CN102834397B - 作为凝血因子xia抑制剂的大环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式化合物(I)，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所有的变量都如本文所定义。这些化合物是选择性的凝血因子XIa抑制剂或XIa和血浆激肽释放酶的双重抑制剂。本发明还涉及含有这些化合物的药用组合物和用其治疗血栓栓塞和/或炎性障碍的方法。

Description

作为凝血因子XIA抑制剂的大环化合物
发明领域
本发明一般涉及为凝血因子XIa和/或血浆激肽释放酶的抑制剂的新的大环化合物及其类似物、含有它们的组合物及使用它们用于例如治疗或预防血栓栓塞性疾病的方法。
发明背景
尽管可使用抗凝血药诸如华法林(COUMADIN)、肝素、低分子量肝素(LMWH)和合成五糖和抗血小板药诸如阿司匹林和氯吡格雷(PLAVIX)，血栓栓塞性疾病仍然是发达国家中死亡的主要原因。口服抗凝血药华法林抑制凝血因子VII、IX、X和凝血酶原的转译后成熟并已经证明对静脉和动脉血栓二者有效。然而，由于其狭窄的治疗指数、治疗作用起效慢、食物和药物间相互作用大及需要监测和剂量调整，其用途受到限制。因此，发现和开发安全和有效的口服抗凝血药以预防和治疗广泛范围的血栓栓塞性疾病已经变得日益重要。
一种途径是通过靶向抑制凝血因子XIa(FXIa)抑制凝血酶生成。凝血因子Xia是涉及血液凝固调节的血浆丝氨酸蛋白酶，调节由组织因子(TF)结合到因子VII(FVII)以生成凝血因子VIIa(FVIIa)而体内引发。生成的TF:FVIIa复合物激活因子IX(FIX)和导致凝血因子Xa(FXa)生成的因子X(FX)。在该通道被组织因子通道抑制剂(TFPI)关闭之前，生成的FXa催化凝血酶原转化为少量的凝血酶。然后，凝固过程经催化量的凝血酶的反馈激活凝血因子V、VIII和XI而进一步扩散(Gailani，D.等，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，27：2507-2513(2007))。大量爆发性(burst)生成的凝血酶使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，其聚合形成血液凝结的结构骨架，并激活作为凝结的关键细胞组分的血小板(Hoffman，M.，BloodReviews，17：S1-S5(2003))。因此，凝血因子XIa在传递这种放大环路中起关键作用，并因此成为抗血栓形成治疗中有吸引力的目标。
发明概述
本发明提供新的大环化合物、其类似物，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，它们可用作丝氨酸蛋白酶，尤其是凝血因子XIa和/或血浆激肽释放酶的选择性抑制剂。
本发明还提供制备本发明化合物的方法和中间体。
本发明还提供含有药学上可接受的载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物的药用组合物。
本发明化合物可用于治疗和/或预防血栓栓塞性疾病。
本发明化合物可用于疗法中。
本发明化合物可用于治疗和/或预防血栓栓塞性疾病的药物的制备。
本发明化合物可单独使用、与本发明的其它化合物联合或与一种或多种，优选1-2种其它药物联合使用。
本发明的这些和其它特征将随着本公开的继续以扩展的形式阐明。
发明详述
I.本发明化合物
在第一方面，本发明特别提供式(I)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
环A独立地为C3-10碳环或含有碳原子和选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的1-4个杂原子的5-10元杂环；
环B独立地为苯环或含有碳原子和选自N、O和S(O)p的1-4个杂原子的5-6元杂芳基；
环C独立地为苯环或含有碳原子和选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的1-4个杂原子的5-10元杂环；
L1独立地选自：键、-CHR5-、-CHR5CHR5-、-CR5＝CR5-、-C≡C-、-OCH2-、-CHR5NH-、-CH2O-、-SCH2-、-SO2CH2-、-CH2NH-和-CR5R5-；
L独立地选自：-C1-6亚烷基-(C3-8碳环)-C0-4亚烷基-和-C1-6亚烷基-(5-6元杂环)-C0-4亚烷基-；其中所述的杂环包括：碳原子和选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的1-4个杂原子；其中所述的亚烷基被0-2个R7取代，所述亚烷基的一个或多个碳原子可任选地被O、S、NH、N(C1-4烷基)、CO、CONH、NHCO、OCONH、NHCO2、SO2NH、NHSO2、CON(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)CO替换；其中所述的碳环和杂环被0-2个R7a取代；
Y独立地选自：CH2、CH(C1-4烷基)、C(C1-4烷基)2、O、S、NH、N(C1-4烷基)、N(CO2(C1-4烷基))、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2-、-CON(C1-4烷基)CH2-、-OCONH-、-OCON(C1-4烷基)-、-NHCONH-、-SO2NH-、-NHCO2-和-NHSO2-；
R1在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、OH、C1-4卤代烷基、OCH2F、OCHF2、OCF3、CN、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(＝NH)NH2和被0-2个Ra取代的苯基；
R2独立地为含有碳原子和选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的1-4个杂原子的5-7元杂环，其中所述的杂环被0-2个R2a取代；
R2a在每次出现时独立地选自：C1-4烷基、-CH2OH、C1-4烷氧基、OH、CF3、OCF3、CN、NH2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、COC1-4烷基、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)和-SO2N(C1-4烷基)2；
R3独立地选自：H、卤素、OH、NH2、CN、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、-CH2CO2H和C3-6环烷基；
R4独立地选自：H和C1-4烷基；
R5在每次出现时独立地选自：H、卤素、OH和C1-4烷基；
R6在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基、CN、OH、CF3、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2CO2(C1-4烷基)、-(CH2)2CO2(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)、-CH2NH2、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2CH2CH(C1-4烷基)O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NH(C1-4烷基)、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-C(O)NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CH2CONH2和
R7和R7a在每次出现时独立地选自：卤素、OH、NH2、CH2NH2、CH2F、CHF2，CF3、OCH2F、OCHF2、OCF3、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2O(CH2)1-4O(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、CONH2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、-OCO(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)(CH2)2N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、-(CO)0-1(CH2)0-1-C3-6碳环和-(CO)0-1(CH2)0-1-(含有碳原子和选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的1-4个杂原子的4-6元杂环；其中所述的碳环和杂环被0-2个R8取代；
R8在每次出现时独立地选自：卤素、OH、CHF2、CF3、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2和C1-4烷基；
R9是含有碳原子和选自N、NH、N(C1-4烷基)、N(CO2(C1-4烷基))、O和S(O)p的1-4个杂原子的4-6元杂环；
Ra在每次出现时独立地选自：卤素、OH、CF3、C1-4烷氧基和C1-4烷基；
p在每次出现时独立地选自：0、1和2。
在第二方面，本发明提供在第一方面范围内的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
环A独立地为含有碳原子和选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的1-3个杂原子的6元碳环、9-10元碳环或5-10元杂环；
环B独立地选自：咪唑、噁唑、噁二唑、三唑、吡啶、哒嗪、嘧啶和苯；和
环C独立地选自：苯、吡啶、吲唑、吲哚、苯并咪唑、喹啉、异喹啉和喹唑啉。
在第三方面，本发明提供在第一或第二方面范围内的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
环A独立地选自：苯、环己烷、茚满、四氢化萘、萘、二氢异噁唑、异噁唑、吡唑、咪唑、三唑、哌啶、吲唑、吲哚、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、四氢喹啉和四氢异喹啉；
独立地选自：
独立地选自：
在第四方面，本发明提供式(II)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
独立地选自：
L1独立地选自：键、-CHR5CHR5-、-CR5＝CHR5-、-C≡C-、-OCH2-、-CHR5NH-、-CH2O-、-SCH2-、-SO2CH2-、-CH2NH-和-CR5R5-；
L独立地选自：-C1-6亚烷基-(C3-8碳环)-C0-4亚烷基-和-C1-6亚烷基-(5-6元杂环)-C0-4亚烷基-；其中所述的杂环包含：碳原子和选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的1-4个杂原子；其中所述的亚烷基被0-2个R7取代，所述亚烷基的一个或多个碳原子可任选地被O、S、NH、N(C1-4烷基)、CO、CONH、NHCO、OCONH、SO2NH或CON(C1-4烷基)替换；其中所述的碳环和杂环被0-2个R7a取代；
Y独立地选自：CH2、CH(C1-4烷基)、C(C1-4烷基)2、O、S、NH、N(C1-4烷基)、N(CO2(C1-4烷基))、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2-、-CON(C1-4烷基)CH2-、-OCONH-、-OCON(C1-4烷基)-、-NHCONH-和-SO2NH-；
R1在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、OH、CH2F、CHF2、CF3、OCH2F、OCHF2、OCF3、CN、NH2，NH(C1-4烷基)2、N(C1-4烷基)2、CO2(C1-4烷基)、CO(C1-4烷基)、-OCH2CO2H、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-SO2NH2和-C(＝NH)NH2；
R2独立地为含有碳原子和选自N、NH、O和S(O)p的1-4个杂原子的5-6元杂环，其中所述的杂环被0-2个R2a取代；
R2a在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基、-CH2OH、C1-4烷氧基、OH、CF3、OCF3、CN、NH2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、COC1-4烷基、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)和-CON(C1-4烷基)2；
R3独立地选自：H、卤素、OH、NH2、CN、CF3，C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2和-CH2CO2H；
R4独立地选自：H和C1-4烷基；
R5在每次出现时独立地选自：H、卤素、OH和C1-4烷基；
R6在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基、CN、OH、CF3、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2CO2(C1-4烷基)、-(CH2)2CO2(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)、-CH2NH2、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2CH2CH(C1-4烷基)O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NH(C1-4烷基)、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-C(O)NH(CH2)2O(C1-4烷基)、CONH2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、-CH2CONH2和
R7和R7a在每次出现时独立地选自：卤素、OH、CHF2、CF3、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、CONH2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、-OCO(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)(CH2)2N(C1-4烷基)2、C1-4烷基和-(CO)0-1-(含有碳原子和选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的1-4个杂原子的4-6元杂环)；其中所述杂环被0-2个R8取代；
R8在每次出现时独立地选自：卤素、OH、CHF2、CF3、C1-4烷氧基和C1-4烷基；和
p在每次出现时独立地选自：0、1和2。
在第五方面，本发明提供在第四方面范围内的式(IIa)或式(IIb)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
在第六方面，本发明提供式(IIc)或式(IId)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
在第七方面，本发明提供在第六方面范围内的式(IIe)或式(IIf)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
在第八方面，本发明包括在任何以上各方面的范围内的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物、其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
L1独立地选自：键、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C(Me)＝CH-、-C≡C-和-CH2NH-；
L独立地选自：-(CH2)1-2-(亚苯基)-(CH2)0-3-、-CH2O(CH2)1-4-(亚苯基)-(CH2)0-3-、-(CH2)1-2-(亚苯基)-CONH(CH2)0-2-、-(CH2)1-2-亚苯基-CON(C1-4烷基)(CH2)0-2-、-(CH2)1-2-(亚吡啶基)-(CH2)0-3-、-CH2-亚嘧啶基-(CH2)0-3-、其中各个环部分被0-2个R7a取代；
Y独立地选自：CH2、CH(C1-4烷基)、C(C1-4烷基)2、O、S、NH、N(C1-4烷基)、N(CO2(C1-4烷基))、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2-、-CON(C1-4烷基)CH2-、-OCONH-、-NHCONH-和-SO2NH-；
R1在每次出现时独立地选自：卤素、CN、OH、CH2F、CHF2、CF3、OCH2F、OCHF2、OCF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CO(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)2、N(C1-4烷基)2、-C(＝NH)NH2、-C(O)NH2、-CH2NH2、-CH2NHCO2(C1-4烷基)和-SO2NH2；
R3独立地选自：H、卤素、OH、NH2、CN、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2和-CH2CO2H；和
R6在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基、CN、OH、CF3、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2CO2(C1-4烷基)、-(CH2)2CO2(C1-4烷基)、NH2、-CH2NH2、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2CH2CH(C1-4烷基)O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NH(C1-4烷基)、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、CONH2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2和
在第九方面，本发明包括在任何以上各方面的范围内的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
L1独立地选自：键、-CH2CH2-和-CH＝CH-；
R1在每次出现时独立地选自：卤素、CN、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、CH2F、CHF2，CF3、OCH2F、OCHF2、OCF3、CO(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)2、N(C1-4烷基)2、-CH2NH2、-CH2NHCO2(C1-4烷基)和-C(＝NH)NH2；
R3独立地选自：H、卤素、CN、CF3、CO2H、CO2(C1-4烷基)和C1-4烷基；和
R6在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基、CN、OH、CF3、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-CH2CO2H、-CH2CO2(C1-4烷基)、NH2、-CH2NH2、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-CONH2、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2CH2CO2H、-NHCO2CH2CH(C1-4烷基)O(C1-4烷基)和
在第十方面，本发明包括在任何以上方面的范围内的式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
L独立地选自：-CH2-亚苯基-(CH2)0-3-、-CH2O(CH2)2-4-亚苯基-(CH2)0-1-、-CH2-亚苯基-CONH(CH2)0-2-、-CH2-亚苯基-CON(C1-4烷基)(CH2)0-2-、-CH2-亚吡啶基-(CH2)0-3-、-CH2-亚嘧啶基-(CH2)0-3-、其中各个环部分被0-1个R7a取代；
Y独立地选自：CH2、O、NH、N(C1-4烷基)、N(CO2(C1-4烷基))、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2-、-CON(C1-4烷基)CH2-、-OCONH-、-NHCONH-和-SO2NH-；和
L1独立地选自：键和-CH＝CH-；
R1在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、CO(C1-4烷基)、CN、CH2F、CHF2、OCHF2、NH2、N(C1-4烷基)2、-CH2NH2、-CH2NHCO2(C1-4烷基)和-C(＝NH)NH2；
R3独立地选自：H、卤素、C1-4烷基和CN；
R6在每次出现时独立地选自：卤素、NH2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2CH2CO2H、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2CH2CH(C1-4烷基)O(C1-4烷基)和和
R7a独立地选自：卤素、C1-4烷基和N(C1-4烷基)2。
在第十一方面，本发明包括式(III)或式(IIIa)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，
其中：
L独立地选自：
其中各个环部分被0-1个R7a取代；
Y独立地选自：CH2、O、NH、N(C1-4烷基)、N(CO2(C1-4烷基))、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2-、-CON(C1-4烷基)CH2-、-OCONH-、-NHCONH-和-SO2NH-；
L1独立地选自：键和-CH＝CH-；
R1在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、CO(C1-4烷基)、CN、CH2F、CHF2、OCHF2、NH2、N(C1-4烷基)2、-CH2NH2、-CH2NHCO2(C1-4烷基)和-C(＝NH)NH2；
R1b独立地选自：H和卤素；
R2是独立地选自三唑基和四唑基的5元杂环；
R3独立地选自：H、卤素、C1-4烷基和CN；
R6a独立地选自：H、卤素、NH2、CO2H、CONH2、CO2(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2CH2CO2H、-NHCO2CH2CH(C1-4烷基)O(C1-4烷基)和
R7a独立地选自：卤素、C1-4烷基和N(C1-4烷基)2。
在第十二方面，本发明包括式(IIIb)或式(IIIc)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，
其中：
L独立地选自：
其中各个环部分被0-1个R7a取代；
Y独立地选自：CH2、O、NH、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2-、-CON(C1-4烷基)CH2-、-OCONH-、-NHCONH-和-SO2NH-；
L1独立地选自：键和-CH＝CH-；
R1在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、CO(C1-4烷基)、CN、CH2F、CHF2、OCHF2、-CH2NH2、-CH2NHCO2(C1-4烷基)和-C(＝NH)NH2；
R1b独立地选自：H和卤素；
R3独立地选自：H、卤素、C1-4烷基和CN；
R6a独立地选自：H、卤素、NH2、CO2H、CONH2、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2CH2CH(C1-4烷基)O(C1-4烷基)和
R7a独立地选自：卤素、C1-4烷基和N(C1-4烷基)2。
在第十三方面，本发明包括式(IIIc)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，
其中：
L-Y独立地选自：
其中各个环部分被0-1个R7a取代；
L1独立地选自：键和-CH＝CH-；
R1在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CO(C1-4烷基)、CN、CHF2和OCHF2；
R1b独立地选自：H和卤素；
R2独立地为5元杂环，其选自：吡唑基、咪唑基、三唑基和四唑基；
R3独立地选自：H和卤素；
R6a独立地选自：H、卤素、NH(C1-4烷基)和NHCO2(C1-4烷基)；和
R7a独立地选自：卤素、C1-4烷基、N(C1-4烷基)2。
在第十四方面，本发明包括在第十三方面范围内的式(IIIc)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
L-Y独立地选自：
其中各个环部分被0-1个R7a取代；
R2独立地为三唑基或四唑基；和
R6a独立地选自：H、卤素和NHCO2(C1-4烷基)。
在第十五方面，本发明包括在第十三方面和第十四方面范围内的式(IIIc)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
L-Y独立地选自：
R1独立地选自：F、Cl、Me、OMe、COMe、CN、CHF2和OCHF2；
R1b独立地选自：H和F；
R2是四唑基；
R3独立地选自：H和Cl；和
R6a独立地选自：H、F和NHCO2Me。
在第十六方面，本发明包括在第一、第二或第三方面的范围内的式(V)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，
其中：
环B独立地选自：咪唑和吡啶；和
R1独立地选自：C1-4烷基和CH2NH2。
另一方面，本发明包括式(V)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
环B独立地选自：
L独立地为-CH2-2，6-(3-F-亚吡啶基)-(CH2)2-；
Y独立地选自：-CH2-、-CONH-和NH；
R3独立地选自：H、F、Cl和Me；和
R6a独立地选自：H和-NHCO2Me。
在第十七方面，本发明提供选自示例性实施例的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
另一方面，本发明提供选自在第二十四个方面范围内的化合物的任何亚组列表的化合物。
另一方面，本发明提供在第四方面范围内的式(I)、(II)、(IIa)、(IIc)或(IIe)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
独立地选自： 另一方面，其中：独立地选自：另一方面，其中：是
另一方面，本发明提供在第四方面的范围内的式(I)、(II)、(IIa)、(IIc)或(IIe)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
独立地选自： 另一方面，其中：
独立地选自： 另一方面，其中：独立地选自：另一方面，其中：是另一方面，其中：是
另一方面，本发明包括在任何以上各方面的范围内的式(I)、(II)、(IIa)或(IIb)化合物、其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R2独立地为被0-1个R2a取代的5元杂环，其中所述杂环选自：吡唑基、咪唑基、三唑基和四唑基；和
R2a在每次出现时独立地选自：卤素、OH、NH2、CH2OH、CO2H、C1-4烷基、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)和-CON(C1-4烷基)2。
另一方面，本发明包括在任何以上各方面的范围内的式(I)、(II)、(IIa)或(IIb)化合物、其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R2独立地选自：三唑基和四唑基。
在另一个实施方案中，环A独立地选自：苯基、环己基和5，6，7，8-四氢异喹啉基。
在另一个实施方案中，环A是苯基。
在另一个实施方案中，环A是环己基。
在另一个实施方案中，环A是四氢异喹啉。
另一方面，环A是其中R1在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、CO(C1-4烷基)、CN、CH2F、CHF2、OCHF2、NH2、N(C1-4烷基)2、-CH2NH2、-CH2NHCO2(C1-4烷基)和-C(＝NH)NH2。
另一方面，环A是其独立地选自：
在另一个实施方案中，环B独立地选自：咪唑、噁二唑、吡啶、哒嗪和苯。
在另一个实施方案中，独立地选自：
在另一个实施方案中，独立地选自：
在另一个实施方案中，是
在另一个实施方案中，是
在另一个实施方案中，独立地选自：
在另一个实施方案中，独立地选自：
在另一个实施方案中，是
在另一个实施方案中，是
在另一个实施方案中，是
在另一个实施方案中，是
在另一个实施方案中，L1独立地选自：键、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C(Me)＝CH-、-C≡C-和-CH2NH-。
在另一个实施方案中，L1独立地选自：键、-CH2CH2-、-CH＝CH-和-C(Me)＝CH。
在另一个实施方案中，L1独立地选自：键、-CH2CH2-和-CH＝CH-。
在另一个实施方案中，L1是键。
在另一个实施方案中，L1是-CH＝CH-。
在另一个实施方案中，L独立地选自：-(CH2)1-2-(亚苯基)-(CH2)0-3-、-CH2O(CH2)1-4-(亚苯基)-(CH2)0-3-、-(CH2)1-2-(亚苯基)-CONH(CH2)0-2-、-(CH2)1-2-亚苯基-CON(C1-4烷基)(CH2)0-2-、-(CH2)1-2-(亚吡啶基)-(CH2)0-3-、-CH2-亚嘧啶基-(CH2)0-3-、 其中各个环部分被0-2个R7a取代。
在另一个实施方案中，L独立地选自：-(CH2)1-2-(亚苯基)-(CH2)0-3-、-(CH2)1-2-(亚吡啶基)-(CH2)0-3-、-CH2O(CH2)1-3-(亚苯基)-(CH2)0-3-、-(CH2)1-2-(亚苯基)-CONHCH2-和其中所述亚苯基和亚吡啶基任选被1-2个R7取代；所述亚烷基和亚链烯基的一个或多个碳原子可任选被O、S、NH、N(C1-4烷基)、CONH-或CON(C1-4烷基)替换。
在另一个实施方案中，L独立地选自：-(CH2)1-2-(亚苯基)-(CH2)0-3-、-(CH2)1-2-(亚吡啶基)-(CH2)0-3-、-CH2O(CH2)1-3-(亚苯基)-(CH2)0-3-、-(CH2)1-2-(亚苯基)-CONHCH2-和其中所述亚苯基和亚吡啶基任选被1-2个R7取代；所述亚烷基和亚链烯基的一个或两个碳原子可任选被O、NH、N(C1-4烷基)、CONH或CON(C1-4烷基)替换。
在另一个实施方案中，L独立地选自：-(CH2)1-2-(亚苯基)-(CH2)0-3-、-(CH2)1-2-(亚吡啶基)-(CH2)0-3-、-CH2O(CH2)1-3-(亚苯基)-(CH2)0-3-、-(CH2)1-2-(亚苯基)-CONHCH2-和其中所述的亚苯基和亚吡啶基任选被1-2个R7取代。
在另一个实施方案中，L独立地选自：-(CH2)1-2-(亚苯基)-(CH2)0-3-、-CH2O(CH2)1-3-(亚苯基)-(CH2)0-3-和-(CH2)1-2-(亚苯基)-CONHCH2-；其中所述亚苯基任选被1-2个R7取代。
在另一个实施方案中，L是-(CH2)1-2-(亚吡啶基)-(CH2)0-3-；其中所述亚吡啶基任选被1-2个R7取代。
在另一个实施方案中，Y独立地选自：-CH2-、O、NH、N(C1-4烷基)、-NHCO-、-CONH-、-CONHCH2-、-CON(C1-4烷基)CH2-、-OCONH-、-NHCONH-和-SO2NH-。
在另一个实施方案中，Y独立地选自：-CH2-、O、NH、NMe、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2-、-CONMeCH2-、-OCONH-、-NHCONH-和-SO2NH-。
在另一个实施方案中，Y是-CONH-。
在另一个实施方案中，R1在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、OH、CH2F、CHF2、CF3、OCH2F、OCHF2、OCF3、CN、NH2、NH(C1-4烷基)2、N(C1-4烷基)2、CO2(C1-4烷基)、CO(C1-4烷基)、-OCH2CO2H、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-SO2NH2和-C(＝NH)NH2。
在另一个实施方案中，R1在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、OH、CHF2、CF3、OCF3、CN、NH2、CO2(C1-4烷基)、CO(C1-4烷基)、-OCH2CO2H、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-SO2NH2和-C(＝NH)NH2。
在另一个实施方案中，R1在每次出现时独立地选自：卤素、CN、OH、CH2F、CHF2、CF3、OCH2F、OCHF2、OCF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CO(C1-4烷基)、NH2、NH(C1-4烷基)2、N(C1-4烷基)2、-C(＝NH)NH2、-C(O)NH2、-CH2NH2、-CH2NHCO2(C1-4烷基)和-SO2NH2。
在另一个实施方案中，R1在每次出现时独立地选自：卤素、CN、OH、OCF3、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CO(C1-4烷基)、NH2、-C(＝NH)NH2、-C(O)NH2、-CH2NH2和-SO2NH2。
在另一个实施方案中，R1选自：卤素、C1-4烷基、CHF2和CO(C1-4烷基)。
在另一个实施方案中，R2是被0-1个R2a取代的5元杂环，其中所述的杂环独立地选自：吡唑基、咪唑基、三唑基和四唑基。
在另一个实施方案中，R2独立地选自：三唑基和四唑基。
在另一个实施方案中，R2是四唑基。
在另一个实施方案中，R3独立地选自：H、C1-4烷基和卤素。
在另一个实施方案中，R3独立地选自：H和卤素。
在另一个实施方案中，R3独立地选自：H和Cl。
在另一个实施方案中，R3是H。
在另一个实施方案中，R3是Cl。
在另一个实施方案中，R4是H。
在另一个实施方案中，R5在每次出现时独立地选自：H和C1-4烷基。
在另一个实施方案中，R5在每次出现时独立地选自：H和甲基。
在另一个实施方案中，R6在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基、CN、OH、CF3、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2CO2(C1-4烷基)、-(CH2)2CO2(C1-4烷基)、NH2、-CH2NH2、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2CH2CH(C1-4烷基)O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NH(C1-4烷基)、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-C(O)NH(CH2)2O(C1-4烷基)、CONH2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、-CH2CONH2和
在另一个实施方案中，R6在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基、CN、OH、CF3、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2CO2(C1-4烷基)、-(CH2)2CO2(C1-4烷基)、NH2、-CH2NH2、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NH(C1-4烷基)、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)和-CONH2。
在另一个实施方案中，R6在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基、CN、OH、CF3、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-CH2CO2H、-CH2CO2(C1-4烷基)、NH2、-CH2NH2、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-CONH2、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2CH2CO2H、-NHCO2CH2CH(C1-4烷基)O(C1-4烷基)和
在另一个实施方案中，R6在每次出现时独立地选自：卤素、NH2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2CH2CO2H、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2CH2CH(C1-4烷基)O(C1-4烷基)和
在另一个实施方案中，R6在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基、CN、OH、CF3、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-CH2CO2H、-CH2CO2(C1-4烷基)、NH2、-CH2NH2、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-CH2NHCO2(C1-4烷基)和-CONH2。
在另一个实施方案中，R6在每次出现时独立地选自：卤素、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NH2、NHCO2(C1-4烷基)和-CH2NHCO2(C1-4烷基)。
在另一个实施方案中，R6在每次出现时独立地选自：卤素、NH2、NHCO2(C1-4烷基)和-CH2NHCO2(C1-4烷基)。
在另一个实施方案中，R6在每次出现时独立地选自：F、NH2、NHCO2Me和-CH2NHCO2Me。
在另一个实施方案中，R6a独立地选自：H、卤素、NH2、CO2H、CONH2、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2CH2CH(C1-4烷基)O(C1-4烷基)和
在另一个实施方案中，R6a独立地选自：H、卤素、NH(C1-4烷基)和NHCO2(C1-4烷基)。
在另一个实施方案中，R6a独立地选自：H、卤素和NHCO2(C1-4烷基)。
在另一个实施方案中，R6a独立地选自：H、F和NHCO2Me。
在另一个实施方案中，R7独立地选自：卤素、C1-4烷基和N(C1-4烷基)2。
在另一个实施方案中，R7独立地选自：卤素和C1-4烷基。
在另一个实施方案中，R7a独立地选自：卤素、C1-4烷基和N(C1-4烷基)2。
在另一个实施方案中，R7a独立地选自：卤素和C1-4烷基。
另一方面，本发明特别提供式(I-1)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，
其中：
环A是C3-10碳环或含有碳原子和选自N、O和S(O)p的1-4个杂原子的5-10元杂环；
环B是苯环或含有碳原子和选自N、O和S(O)p的1-4个杂原子的5-6元杂芳基；
环C是苯环或含有碳原子和选自N、O和S(O)p的1-4个杂原子的5-10元杂环；
L1选自：键、-CHR5CHR5-、-CR5＝CR5-、-C≡C-、-OCH2-、-CHR5NH-、-CH2O-、-SCH2-、-SO2CH2-、-CH2NH-和-CR5R5-；
L选自：-C1-6亚烷基-(C3-8碳环)-C0-4亚烷基-和-C1-6亚烷基-(5-6元杂环)-C0-4亚烷基-；其中所述杂环包含碳原子和选自N、O和S(O)p的1-4个杂原子；其中所述碳环和杂环任选被1-2个R7取代；所述亚烷基和亚链烯基的一个或多个碳原子可任选被O、S、NH、N(C1-4烷基)、CO、CONH、NHCO、OCONH、SO2NH或CON(C1-4烷基)替换；
Y选自：O、S、NH、N(C1-4烷基)、CH2、CH(C1-4烷基)、C(C1-4烷基)2、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2-、-CON(C1-4烷基)CH2-、-OCONH-、-OCON(C1-4烷基)-、-NHCONH-、-SO2NH-、-NHCO2-和-NHSO2-；
R1在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、OH、CHF2、CF3、OCF3、CN、NH2、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2和-C(＝NH)NH2；
R2是含有碳原子和选自N、O和S(O)p的1-4个杂原子的5-7元杂环，其中所述的杂环被0-2个R2a取代；
R2a在每次出现时独立地选自：C1-4烷基、-CH2OH、C1-4烷氧基、OH、CF3、OCF3、CN、NH2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、COC1-4烷基、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)和-SO2N(C1-4烷基)2；
R3选自：H、卤素、OH、NH2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2和-CH2CO2H；
R4选自：H和C1-4烷基；
R5在每次出现时独立地选自：H、卤素、OH和C1-4烷基；
R6在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基、CN、OH、CF3、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2CO2(C1-4烷基)、-(CH2)2CO2(C1-4烷基)、NH2、-CH2NH2、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NH(C1-4烷基)、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2和-CH2CONH2；
R7在每次出现时独立地选自：卤素、OH、NH2、-CH2NH2、CHF2、CF3、-NH(C1-4烷基)、-N((C1-4烷基)2、C1-4烷氧基和C1-4烷基；和
p在每次出现时独立地选自：0、1和2。
另一方面，本发明提供式(I-1)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
环A是6元碳环或5，6，7，8-四氢异喹啉；
环B选自：咪唑、噁二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶和苯；和
环C选自：苯和吡啶。
另一方面，本发明提供式(Ia)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
环A选自：苯、环己烷和5，6，7，8-四氢异喹啉；
选自： 选自：
另一方面，本发明提供式(II-1)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，
其中：
选自：
L1选自：键、-CHR5CHR5-、-CR5＝CHR5-、-C≡C-、-OCH2-、-CHR5NH-、-CH2O-、-SCH2-、-SO2CH2-、-CH2NH-和-CR5R5-；
L选自：-(CH2)1-2-(亚苯基)-(CH2)0-3-、-(CH2)1-2-(亚吡啶基)-(CH2)0-3-、-CH2O(CH2)1-3-(亚苯基)-(CH2)0-3-、-(CH2)1-2-(亚苯基)-CONHCH2-和其中所述亚苯基和亚吡啶基任选被1-2个R7取代；所述亚烷基和亚链烯基的一个或两个碳原子可任选被O、S、NH、N(C1-4烷基)、CONH-或CON(C1-4烷基)替换；
Y选自：CH2、CH(C1-4烷基)、C(C1-4烷基)2、O、S、NH、N(C1-4烷基)、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2-、-CON(C1-4烷基)CH2-、-OCONH-、-OCON(C1-4烷基)-、-NHCONH-和-SO2NH-；
R1在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、OH、CHF2、CF3、OCF3、CN、NH2、CO2(C1-4烷基)、CO(C1-4烷基)、-OCH2CO2H、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-SO2NH2和-C(＝NH)NH2；
R2是含有碳原子和选自N、O和S(O)p的1-4个杂原子的5-6元杂环，其中所述杂环被0-2个R2a取代；
R2a在每次出现时独立地选自：C1-4烷基、-CH2OH、C1-4烷氧基、OH、CF3、CN、NH2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、COC1-4烷基、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)和-CON(C1-4烷基)2；
R3选自：H、卤素、OH、NH2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2和-CH2CO2H；
R4选自：H和C1-4烷基；
R5在每次出现时独立地选自：H、卤素、OH和C1-4烷基；
R6在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基、CN、OH、CF3、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2CO2(C1-4烷基)、-(CH2)2CO2(C1-4烷基)、NH2、-CH2NH2、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NH(C1-4烷基)、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-CONH2、-C(O)NH(CH2)2O(C1-4烷基)和-CH2CONH2；
R7在每次出现时独立地选自：卤素、OH、CF3、C1-4烷氧基和C1-4烷基；和
p在每次出现时独立地选自：0、1和2。
另一方面，本发明提供式(I)、(II)、(IIa)、(IIc)或(IIe)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
选自：
另一方面，本发明提供式(I-1)、(II-1)、(IIa)、(IIc)或(IIe)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
是
另一方面，本发明提供式(I-1)、(II-1)、(IIa)、(IIc)或(IIe)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
选自：
另一方面，本发明提供式(I-1)、(II-1)、(IIa)、(IIc)或(IIe)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
选自：
另一方面，本发明提供式(I-1)、(II-1)、(IIa)、(IIc)或(IIe)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
是
另一方面，本发明提供式(I-1)、(II-1)、(IIa)、(IIc)或(IIe)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
是
另一方面，本发明包括式(I-1)、(II-1)、(IIa)或(IIb)化合物、其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R2是被0-1个R2a取代的5元杂环，其中所述杂环选自：吡唑基、咪唑基、三唑基和四唑基；和
R2a在每次出现时独立地选自：OH、NH2、CH2OH、CO2H、C1-4烷基、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)和-CON(C1-4烷基)2。
另一方面，本发明包括式(I-1)、(II-1)、(IIa)或(IIb)化合物、其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
R2选自：三唑基和四唑基。
另一方面，本发明包括式(I-1)、(II-1)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物、其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
L1选自：键、-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C(Me)＝CH-、-C≡C-和-CH2NH-；
L选自：-(CH2)1-2-(亚苯基)-(CH2)0-3-、-(CH2)1-2-(亚吡啶基)-(CH2)0-3-、-CH2O(CH2)1-3-(亚苯基)-(CH2)0-3-、-(CH2)1-2-(亚苯基)-CONHCH2-和其中所述的亚苯基和亚吡啶基任选被1-2个R7取代；所述亚烷基和亚链烯基的一个或两个碳原子可任选被O、NH、N(C1-4烷基)、CONH或CON(C1-4烷基)替换；
Y选自：CH2、CH(C1-4烷基)、C(C1-4烷基)2、O、S、NH、N(C1-4烷基)、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2-、-CON(C1-4烷基)CH2-、-OCONH-、-NHCONH-和-SO2NH-；
R1在每次出现时独立地选自：卤素、CN、OH、OCF3、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CO(C1-4烷基)、NH2、-C(＝NH)NH2、-C(O)NH2、-CH2NH2和-SO2NH2；
R3选自：H、卤素、OH、NH2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2和-CH2CO2H；和
R6在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基、CN、OH、CF3、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2CO2(C1-4烷基)、-(CH2)2CO2(C1-4烷基)、NH2、-CH2NH2、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NH(C1-4烷基)、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)和-CONH2。
另一方面，本发明包括式(I-1)、(II-1)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
L1选自：键、-CH2CH2-和-CH＝CH-；
R1在每次出现时独立地选自：卤素、CN、C1-4烷基、CHF2、CF3、CO(C1-4烷基)、NH2、-CH2NH2和-C(＝NH)NH2；
R3选自：H、卤素、CF3、CO2H、CO2(C1-4烷基)和C1-4烷基；和
R6在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基、CN、OH、CF3、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-CH2CO2H、-CH2CO2(C1-4烷基)、NH2、-CH2NH2、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-CH2NHCO2(C1-4烷基)和-CONH2。
另一方面，本发明包括式(I-1)、(II-1)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
L1选自：键、-CH2CH2-和-CH＝CH-；
L选自：-CH2-1，3-亚苯基-、-CH2-1，4-亚苯基-、-CH2-1，3-(4-卤代-亚苯基)-、-CH2-1，4-(3-卤代-亚苯基)-、-CH2-1，4-亚苯基-(CH2)2-、-CH2-1，3-(4-卤代-亚苯基)-(CH2)2-、-CH2-1，3-亚苯基-(CH2)3-、-CH2-1，4-亚苯基-(CH2)3-、-CH2O(CH2)3-1，3-亚苯基-、-CH2-1，3-亚苯基-CONHCH2-、-CH2-2，6-亚吡啶基-(CH2)2-、-CH2-2，6-(3-卤代-亚吡啶基)-(CH2)2-和
Y选自：-CH2-、O、NH、N(C1-4烷基)、-NHCO-、-CONH-、-CONHCH2-、-CON(C1-4烷基)CH2-、-OCONH-、-NHCONH-、和-SO2NH-；
R3选自：H、C1-4烷基和卤素；和
R6在每次出现时独立地选自：卤素、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NH2、NHCO2(C1-4烷基)，和-CH2NHCO2(C1-4烷基)。
另一方面，本发明包括式(I-1)、(II-1)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
L选自：-CH2-1，3-亚苯基-、-CH2-1，4-亚苯基-、-CH2-1，3-(4-卤代-亚苯基)-、-CH2-1，4-亚苯基-(CH2)2-、-CH2-1，3-(4-卤代-亚苯基)-(CH2)2-、-CH2-1，3-亚苯基-(CH2)3-、-CH2-1，4-亚苯基-(CH2)3-、-CH2O(CH2)3-1，3-亚苯基-、-CH2-1，3-亚苯基-CONHCH2-、-CH2-2，6-亚吡啶基-(CH2)2-、-CH2-2，6-(3-卤代-亚吡啶基)-(CH2)2-和
Y选自：CH2、O、NH、N(C1-4烷基)、-NHCO-、-CONH-、-CONHCH2-、-CON(C1-4烷基)CH2-、-OCONH-、-NHCONH-和-SO2NH-；
R1选自：卤素、C1-4烷基、CHF2、CN和CO(C1-4烷基)；
R3选自：H、C1-4烷基和卤素；和
R6在每次出现时独立地选自：卤素、NH2、NHCO2(C1-4烷基)和-CH2NHCO2(C1-4烷基)。
另一方面，本发明包括式(I-1)、(II-1)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
L选自：-CH2-1，3-亚苯基-、-CH2-1，4-亚苯基-、-CH2-1，3-亚苯基-(CH2)2-、-CH2-1，3-(4-F-亚苯基)-、-CH2-1，4-亚苯基-(CH2)2-、-CH2-1，3-(4-F-亚苯基)-(CH2)2-、-CH2-1，3-亚苯基-(CH2)3-、-CH2-1，4-亚苯基-(CH2)3-、-CH2O(CH2)3-1，3-亚苯基-、-CH2-1，3-亚苯基-CONHCH2-、-CH2-2，6-亚吡啶基-(CH2)2-、-CH2-2，6-(3-F-亚吡啶基)-(CH2)2-和
Y选自：CH2、O、NH、NMe、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2-、-CONMeCH2-、-OCONH-、-NHCONH-和-SO2NH-；
R1选自：H、F、Cl、Me、COMe和CHF2；
R3选自：H、Me和Cl；和
R6在每次出现时独立地选自：F、NH2、NHCO2Me和-CH2NHCO2Me。
另一方面，本发明包括在以上方面的任何一个的范围内的式(I-1)、(II-1)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
L选自：-CH2-1，3-亚苯基-、-CH2-1，3-亚苯基-(CH2)2-、-CH2-1，3-(4-F-亚苯基)-、-CH2-1，3-(4-F-亚苯基)-(CH2)2-、-CH2-1，3-亚苯基-(CH2)3-、-CH2-1，4-亚苯基-(CH2)3-、-CH2-2，6-亚吡啶基-(CH2)2-和-CH2-2，6-(3-F-亚吡啶基)-(CH2)2-；
Y选自：CH2、O、NH、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2-、-CONMeCH2-、-OCONH-、-NHCONH-和-SO2NH-；和
R3选自：H和Cl。
另一方面，本发明包括式(IIe)或(IIf)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
选自：
另一方面，本发明包括式(I-1)、(II-1)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
L选自：-CH2-1，3-亚苯基-、-CH2-1，4-亚苯基-、-CH2-1，3-亚苯基-(CH2)2-、-CH2-1，3-(4-F-亚苯基)-、-CH2-1，4-亚苯基-(CH2)2-、-CH2-1，3-(4-F-亚苯基)-(CH2)2-、-CH2-1，3-亚苯基-(CH2)3-、-CH2-1，4-亚苯基-(CH2)3-、-CH2O(CH2)3-1，3-亚苯基-、-CH2-1，3-亚苯基-CONHCH2-、-CH2-2，6-亚吡啶基-(CH2)2-、-CH2-2，6-(3-F-亚吡啶基)-(CH2)2-和
Y选自：CH2、O、NH、NMe、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2-、-CONMeCH2-、-OCONH-、-NHCONH-和-SO2NH-；
R1选自：H、F、Cl、Me、COMe和CHF2；
R3选自：H、Me和Cl；和
R6在每次出现时独立地选自：F、NH2、NHCO2Me和-CH2NHCO2Me。
另一方面，本发明包括式(I-1)、(II-1)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
L选自：-CH2-1，3-亚苯基-、-CH2-1，3-亚苯基-(CH2)2-、-CH2-1，3-(4-F-亚苯基)-、-CH2-1，3-(4-F-亚苯基)-(CH2)2-、-CH2-1，3-亚苯基-(CH2)3-、-CH2-1，4-亚苯基-(CH2)3-、-CH2-2，6-亚吡啶基-(CH2)2-和-CH2-2，6-(3-F-亚吡啶基)-(CH2)2-；
Y选自：CH2、O、NH、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2-、-CONMeCH2-、-OCONH-、-NHCONH-和-SO2NH-；和
R3选自：H和Cl。
另一方面，本发明包括式(IIe)或(IIf)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：选自：
另一方面，本发明包括式(III)化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
L选自：-CH2-1，3-亚苯基-、-CH2-1，4-亚苯基-、-CH2-1，3-亚苯基-(CH2)2-、-CH2-1，3-(4-F-亚苯基)-、-CH2-1，4-亚苯基-(CH2)2-、-CH2-1，3-(4-F-亚苯基)-(CH2)2-、-CH2-1，3-亚苯基-(CH2)3-、-CH2-1，4-亚苯基-(CH2)3-、-CH2O(CH2)3-1，3-亚苯基-、-CH2-1，3-亚苯基-CONHCH2-、-CH2-2，6-亚吡啶基-(CH2)2-、-CH2-2，6-(3-F-亚吡啶基)-(CH2)2-和
Y选自：CH2、O、NH、NMe、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2-、-CONMeCH2-、-OCONH-、-NHCONH-和-SO2NH-；
R1b选自：H和F；
R3选自：H、Me和Cl；和
R6a选自：H、F、NH2和NHCO2Me。
另一方面，本发明包括式(III)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
L选自：-CH2-1，3-亚苯基-、-CH2-1，3-亚苯基-(CH2)2-、-CH2-1，3-(4-F-亚苯基)-、-CH2-1，3-(4-F-亚苯基)-(CH2)2-、-CH2-1，3-亚苯基-(CH2)3-、-CH2-1，4-亚苯基-(CH2)3-、-CH2-2，6-亚吡啶基-(CH2)2-和-CH2-2，6-(3-F-亚吡啶基)-(CH2)2-；
Y选自：CH2、O、NH、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH2-、-CONMeCH2-、-OCONH-、-NHCONH-和-SO2NH-；
R1b选自：H和F；
R3选自：H和Cl；和
R6a选自：H、F、NH2和NHCO2Me。
另一方面，本发明包括式(III)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
L选自：-CH2-1，3-亚苯基-、-CH2-1，3-亚苯基-(CH2)2-、-CH2-1，3-(4-F-亚苯基)-(CH2)2-、-CH2-1，3-亚苯基-(CH2)3-、-CH2-1，4-亚苯基-(CH2)3-、-CH2-2，6-亚吡啶基-(CH2)2-和-CH2-2，6-(3-F-亚吡啶基)-(CH2)2-；
Y选自：CH2、O、NH、-CONH-、-NHCO-、-OCONH-、-NHCONH-、-CONHCH2-和-SO2NH-；和
R3选自：H和Cl。
另一方面，本发明包括式(V)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
环B选自：
L是-CH2-2，6-(3-F-亚吡啶基)-(CH2)2-；
Y选自：CH2和-CONH-；
R3选自：H和Cl；和
R6a选自：H和-NHCO2Me。
在另一个实施方案中，本发明化合物的凝血因子XIaKi值≤10μM。
在另一个实施方案中，本发明化合物的凝血因子XIaKi值≤1μM。
在另一个实施方案中，本发明化合物的凝血因子XIaKi值≤0.5μM。
在另一个实施方案中，本发明化合物的凝血因子XIaKi值≤0.1μM。
II.本发明其它实施方案
在另一个实施方案中，本发明提供含有至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物的组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供含有药学上可接受的载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物的药用组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供含有药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物的药用组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供制备本发明化合物的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供制备本发明化合物的中间体。
在另一个实施方案中，本发明提供还含有其它治疗剂的药用组合物。在一个优选实施方案中，本发明提供药用组合物，其中其它治疗剂是抗血小板药或其组合。优选地，抗血小板药为氯吡格雷和/或阿司匹林，或其组合。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗和/或预防血栓栓塞性疾病的方法，其包括给予需要这样的治疗和/或预防的患者治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗和/或预防血栓栓塞性疾病的疗法中的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一个实施方案中，本发明还提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物在治疗和/或预防血栓栓塞性疾病的药物制备中的用途。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗和/或预防血栓栓塞性疾病的方法，其包括：给予有需要的患者治疗有效量的第一种和第二种治疗剂，其中的第一种治疗剂是本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，第二种治疗剂是选自第二种凝血因子Xa抑制剂、抗凝剂、抗血小板药、凝血酶抑制剂、溶栓剂和纤溶剂的至少一种药剂。优选地，第二种治疗剂为选自华法林、未分级肝素、低分子量肝素、合成五糖、水蛭素、阿加曲班、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲芬那酸酯、屈噁昔康、双氯芬酸、达比加群、磺吡酮、吡罗昔康、噻氯匹定、氯吡格雷、替罗非班、依替巴肽、阿昔单抗、美拉加群、脱硫水蛭素、组织型纤维蛋白溶酶原激活剂、经修饰的组织纤维蛋白溶酶原激活剂、阿尼普酶、尿激酶和链激酶的至少一种药剂。优选地，第二种治疗剂为至少一种抗血小板药。优选地，该抗血小板药为氯吡格雷和/或阿司匹林或它们的组合。
血栓栓塞性疾病包括动脉心血管血栓栓塞性疾病、静脉心血管血栓栓塞性疾病、动脉脑血管血栓栓塞性疾病和静脉脑血管血栓栓塞性疾病。血栓栓塞性疾病的实例包括，但不限于，不稳定型心绞痛、急性冠脉综合征、心房颤动、初次心肌梗塞、复发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、周围动脉闭塞性疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和源于医学移植物、装置或其中血流暴露于促使血栓形成的人工表面的手术的血栓形成。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗和/或预防炎性障碍的方法，其包括：给予需要这样的治疗和/或预防的患者治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。炎性障碍的实例包括，但不限于，脓毒病，急性呼吸窘迫综合征和全身炎症反应综合征。
在另一个实施方案中，本发明提供本发明化合物与同时、单独或相继用于治疗的其它治疗剂的组合制备。
在另一个实施方案中，本发明提供为同时、单独或相继用于治疗和/或预防血栓栓塞性疾病的本发明化合物与其它治疗剂的组合制剂。
可不脱离其精神或基本特征，以其它具体方式实现本发明。本发明涵盖本文提及的发明的各优选方面的全部组合。应理解，本发明的任何和全部实施方案可与其它任何一个或多个实施方案结合，以描述另外的实施方案。还应理解，各实施方案的各个独特的要素是其拥有的独立实施方案。而且，打算使实施方案的任何要素与来自任何实施方案的任何和所有其它要素结合，以描述另外的实施方案。
III.化学
贯穿说明书和所附权利要求书全文给出的化学式或名称涵盖它们的所有立体和光学异构体和其中存在这类异构体的外消旋体。除非另有说明，所有手性(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式都在本发明范围内。C＝C双键、C＝N双键、环系统等的许多几何异构体也可存在于化合物中，且所有这类稳定的异构体都为本发明所预期。本发明化合物的顺式-和反式-(或E-和Z-)几何异构体被描述并可作为异构体混合物或作为分开的异构体形式而被分离。本化合物可被分离成光学活性或外消旋形式。可通过外消旋形式的拆分或通过由光学活性起始原料合成，制备光学活性形式。用于制备本发明化合物和其中制备的中间体的所有工艺都被认为是本发明的一部分。当制备对映异构体或非对映异构体产物时，可通过常规方法，例如，通过层析法或分级结晶来分离它们。根据工艺条件，得到或者呈游离(中性)形式或呈盐形式的本发明最终产物。这些最终产物的游离形式和盐都在本发明的范围内。如需要这样，可将一种形式的化合物转化为另一种形式。可将游离碱或酸转化为盐；可将盐转化为游离化合物或另一种盐；可将本发明的同分异构化合物的混合物分离成单独的异构体。本发明化合物、其游离形式和盐都可以多种互变异构形式存在，其中氢原子被移位至分子的其它部分，分子的各原子之间的化学键并因此重排。应理解，在它们可能存在的范围内的所有互变异构形式都涵盖在本发明内。
术语“立体异构体”指其原子在空间的排列有所不同的相同构成的异构体。对映异构体和非对映异构体是立体异构体的实例。术语“对映异构体”指一对彼此互为镜像且不可叠加的分子对(pairofmolecularspecies)中的一个。术语“非对映异构体”指为非镜像的立体异构体。术语“外消旋体”或“外消旋混合物”指由等摩尔量的两种对映异构体组成的组合物，其中的组合物没有光学活性。
符号“R”和“S”表示围绕手性碳原子的取代基的构型。如本文描述的，异构体描述符“R”和“S”用来指相对于核心分子的原子构型，并打算如文献中所定义的那样采用(IUPAC推荐1996，PureandAppliedChemistry，68：2193-2222(1996)).
术语“手性”指使其不可能叠加在其镜像上的分子的结构特征。术语“纯手性”指对映异构体纯的状态。术语“光学活性”指纯手性分子或各手性分子的非外消旋混合物使偏振光平面偏转的程度。
如本文用的，术语“烷基”或“亚烷基”打算包括具有指定数量的碳原子的支链和直链饱和脂肪烃基团二者。例如，“C1至C10烷基”或“C1-10烷基”(或亚烷基)，打算包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。此外，例如，“C1至C6烷基”或“C1-C6烷基”指具有1-6个碳原子的烷基。烷基可未被取代或被由另一个化学基团替换的至少一个氢取代。示例的烷基包括，但不限于，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)和戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)。当采用“C0烷基”或“C0亚烷基”时，其意欲指直接键。
“链烯基”或“亚链烯基”打算包括具有指定碳原子数和可能沿着链的任何稳定点中出现的一个或多个，优选1-2个碳-碳双键的直链或支链构型的烃链。例如，“C2至C6链烯基”或“C2-6链烯基”(或亚链烯基)，打算包括C2、C3、C4、C5和C6链烯基。链烯基的实例包括，但不限于，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。
“炔基”或“亚炔基”打算包括具有可能出现在沿着链的任何稳定点中的一个或多个，优选1-3个碳-碳三键的直链或支链构型的烃链。例如，“C2至C6炔基”或“C2-6炔基”(或亚炔基)打算包括C2、C3、C4、C5和C6炔基；诸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”指-O-烷基。“C1至C6烷氧基”或“C1-6烷氧基”(或烷基氧基)打算包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。示例的烷氧基包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)和叔丁氧基。类似地，“烷硫基”或“硫代烷氧基”表示带经硫桥连接的指定数量碳原子的如上定义的烷基；例如甲基-S-和乙基-S-。
“卤代”或“卤素”包括氟代、氯代、溴代和碘代，“卤代烷基”打算包括具有被1个或多个卤素取代的指定数量碳原子的支链和直链饱和脂肪烃基团二者。卤代烷基的实例包括，但不限于，氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2，2，2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例还包括“氟代烷基”，其打算包括具有被一个或多个氟原子取代的指定数量碳原子的支链和直链饱和脂肪烃基团二者。
“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示带有指定数量的经氧桥连接的碳原子的如上定义的卤代烷基。例如，“C1至C6卤代烷氧基”或“C1-6卤代烷氧基”打算包括C1、C2、C3、C4、C5和C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括，但不限于，三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。类似地，“卤代烷硫基”或“硫代卤代烷氧基”表示带指定数量的经硫桥连接的碳原子的如上定义的卤代烷基；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。
术语“环烷基”指包括单、双或多环系统的环化烷基。“C3至C7环烷基”或“C3-7环烷基”打算包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。示例的环烷基包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和降冰片烷基。支链环烷基诸如1-甲基环丙基和2-甲基环丙基包含在“环烷基”的定义中。
如本文用的，“碳环”或“碳环基”意欲指任何稳定的3-、4-、5-、6-、7-或8元单环或双环或7-、8-、9-、10-、11-、12-或13元双环或三环，它们中的任何一个可为饱和、部分饱和、不饱和或芳族的。这类碳环的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷(萘烷)、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基(1，2，3，4-四氢化萘)。如上所示，桥环也包含在碳环(例如，[2.2.2]双环辛烷)的定义中。除非另有说明，优选的碳环有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基和茚满基。当采用术语“碳环”时，它打算包括“芳基”。当一个或多个碳原子连接两个不相邻碳原子时，出现桥环。优选的桥是一个或两个碳原子。应注意，桥往往将单环转变为三环。当环被桥连时，对该环列举的取代基也可出现在桥上。
如本文用的，术语“双环碳环”或“双环碳环基团”意欲指稳定的9-或10元碳环系统，其含有两个稠合环并由碳原子组成。两个稠合环中，一个环是稠合至第二个环的苯并环；第二个环是饱和、部分饱和或不饱和的5或6元碳环。双环碳环基团可连接至其在任何碳原子上的侧基，形成稳定的结构。如果生成的化合物是稳定的，本文描述的双环碳环基团可在任何碳上被取代。双环碳环基团的实例有，但不限于，萘基、1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基和茚满基。
“芳基”指单环或多环芳族烃，包括，例如，苯基、萘基和菲基。芳基部分是熟知的并描述于，例如，Hawley’sCondensedChemicalDictionary(13版)，Lewis，R.J.，编辑，J.Wiley&Sons，Inc.，NewYork(1997)。“C6或C10芳基”或“C6-10芳基”指苯基和萘基。除非另有说明，“芳基”、“C6或C10芳基”或“C6-10芳基”或“芳基残基”可未取代或被选自以下的1-5个基团，优选1-3个基团取代：OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(＝O)CH3、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H和CO2CH3。
如本文用的术语“苄基”，指甲基上的一个氢原子被苯基替换，其中所述的苯基可任选被选自以下的1-5基团，优选1-3个基团取代：OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(＝O)CH3、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H和CO2CH3。
如本文用的术语“杂环”或“杂环基”意欲指稳定的3-、4-、5-、6-或7元单环或双环或7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14元多环杂环，其为饱和、部分不饱和或完全不饱和的，其含有碳原子和独立地选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子；并包括任何多环基团，其中以上定义的任何杂环被稠合至苯环。氮和硫杂原子可任选被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p是0、1或2)。氮原子可取代或未取代(即，N或NR，其中R是H或另一个取代基，如限定)。杂环可连至其在任何杂原子或碳原子上的侧基，形成稳定结构。本文描述的杂环可在碳原子上或在氮原子被取代，如果生成的化合物是稳定的。杂环中的氮可任选被季化。优选，当杂环中的S和O原子的总数超过1时，那么这些杂原子彼此不相邻。优选，杂环中的S和O原子的总数不超过1。当采用术语“杂环”时，打算包括杂芳基。
杂环的实例包括，但不限于，吖啶基、氮杂环丁烷基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、二氢吲哚基(indolenyl)、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基萘嵌间二氮杂苯基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、酚氧硫杂环己二烯基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。还包括的有含有例如，以上杂环的稠合环和螺环化合物。
5-10元杂环的实例包括，但不限于，吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基。
5-6元杂环的实例包括，但不限于，吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和三唑基。还包括的有含有例如，以上杂环的稠合环和螺环化合物。
如本文用的，术语“双环杂环”或“双环杂环基团”意欲指含有两个稠合环并由碳原子和独立地选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子的组成的稳定的9或10元杂环系统。在两个稠合环中，一个环为含有各自稠合第二个环的5元杂芳基环、6元杂芳基环或苯并环的5或6元单环芳族环。第二个环是饱和、部分不饱和或不饱和的5或6元单环，并包括5元杂环、6元杂环或碳环(前提是，当第二个环是碳环时，第一个环是非苯并环)。
双环杂环基团可连至在其任何杂原子或碳原子上的侧基，这形成稳定结构。如果生成的化合物是稳定的，本文描述的双环杂环基团可在碳原子或在氮原子上被取代。优选地，当杂环中的S和O原子的总数超过1时，那么，这些杂原子彼此并不相邻。优选杂环中的S原子和O原子总数不超过1。
双环杂环基团的实例有，但不限于，喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、5，6，7，8-四氢-喹啉基、2，3-二氢-苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、1，2，3，4-四氢-喹喔啉基和1，2，3，4-四氢-喹唑啉基。
如本文用的，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意欲指含有至少一个杂原子环成员诸如硫、氧或氮的稳定单环和多环芳烃。杂芳基包括，但不限于，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、苯并二氧戊环基和苯并二噁烷。杂芳基为取代或未取代的。氮原子为取代或未取代的(即，N或NR，其中R是H或另一个取代基，如果限定的话)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p是0、1或2)。
桥环也包含在杂环的定义中。当一个或多个原子(即，C、O、N或S)连着两个不相邻碳或氮原子时，出现桥环。桥环的实例包括，但不限于，一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。应注意，桥往往将单环转变为三环。当环被桥连时，对环列举的取代基也可出现在桥上。
用术语“抗衡离子”表示带负电类型诸如氯化物、溴化物、氢氧化物、醋酸盐和硫酸盐。
当在环结构中采用虚线表示的环时，它表示环结构可能是饱和、部分饱和或不饱和的。
如本文提及的，术语“取代”指至少一个氢原子被非氢基团替代，前提是保持正常化学价和取代生成稳定的化合物。当取代基是酮基(即，＝O)时，那么该原子上的2个氢被取代。酮基取代基不出现在芳族部分。当说环系统(例如，碳环或杂环)被羰基或双键取代时，就预期羰基或双键是环的一部分(即，在其中)。如本文用的，环双键是在两个相邻环原子(例如，C＝C，C＝N或N＝N)间形成的双键。
在有氮原子(例如，胺)在本发明化合物上的情况下，可用氧化剂(例如，mCPBA和/或过氧化氢)处理，使这些转化为N-氧化物，得到本发明的其它化合物。因此，认为显示和要求的氮原子涵盖显示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物二者。
当化合物的任何组成或结构式的任何变化不止一次时，其在各种情况下的定义与每一次其它情况下的定义无关。因此，例如，如果基团表明被0-3个R基团取代，那么所述的基团可任选被至多3个R基团取代，且在每种情况下，R独立选自R的定义。而且，取代基和/或变量的组合仅在这类组合产生稳定的化合物时，才是允许的。
当连着取代基的键表现出横跨连着环中两个原子的键时，那么，这样的取代基可连至环上的任何原子。当列出的取代基连至给定式的化合物的其余部分的并未指明的原子时，那么在这类取代中，这样的取代基可经任何原子连接。取代基和/或变量的组合仅在这类组合产生稳定化合物时，才是允许的。
短语“药学上可接受的”本文中用来指那些化合物、原料、组合物和/或剂型，在正确的医学判断范围内，适用于接触人和动物的组织而无过分的毒性、刺激、过敏反应和/或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
如本文用的，“药学上可接受的盐”指公开的化合物的衍生物，其中通过使用它的酸或碱盐修饰母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括，但不限于，碱性基团诸如胺的无机酸或有机酸盐；酸性基团诸如羧酸的碱或有机盐。药学上可接受的盐包括生成自例如，无毒无机酸或有机酸的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，这类常规无毒盐包括衍生自无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的那些；和由有机酸诸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、顺丁烯二酸、羟基顺丁烯二酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸(sulfanilic)、2-乙酸基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸和羟乙磺酸制备的盐。
可通过常规化学方法，由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成本发明药学上可接受的盐。一般说来，可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在这两种的混合物中反应，制备这类盐；一般说来，优选不含水的介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适用的盐的名单参见Remington氏药物科学，18版，Mack出版公司，Easton，PA(1990)，其公开通过引用结合于本文中。
此外，式I化合物可具有前药形式。可体内转化，得到生物活性剂(即，式I化合物)的任何化合物是本发明范围和精神内的前药。各种形式的前药为本领域熟知。这类前药衍生物的实例，参见：
a)前药设计，Bundgaard，H.，编辑.，Elsevier(1985)和酶化学方法，112：309-396，Widder，K.等，编辑.，AcademicPress(1985)；
b)Bundgaard，H.第5章，“前药的设计和应用”，药物设计和开发手册，113-191页，Krosgaard-Larsen，P.等，编辑.，HarwoodAcademicPublishers(1991)；
c)Bundgaard，H.，Adv.DrugDeliv.Rev.，8：1-38(1992)；
d)Bundgaard，H.等，J.Pharm.Sci.，77：285(1988)；and
e)Kakeya，N.等、CHem.Pharm.Bull.，32：692(1984).
含有羧基的化合物可形成可生理水解的酯，其用作通过体内水解生成式I化合物本身的前药。这类前药优选口服，因为在许多情况下水解主要发生在消化酶的影响下。在酯本身是活性或在水解发生在血液中的那些情况下，可采用肠胃外给药。可生理上水解的式I化合物的酯的实例包括C1-6烷基、C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰氧基-C1-6烷基(例如，乙酰氧基甲基、特戊酰氧基甲基或丙酰氧基甲基)、C1-6烷氧基碳酰氧基-C1-6烷基(例如，甲氧基羰基氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘氨酰氧基甲基、苯基甘氨酰氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)-甲基)和用于例如，青霉素和头孢菌素领域的其它熟知的可生理上可水解的酯。可通过本领域已知的常规技术制备这类酯。
前药的制备为本领域熟知并描述于，例如，医药化学：原理和实践，King，F.D.，编辑.TheRoyalSocietyofChemistry，Cambridge，UK(1994)；Testa，B.等，药物和前药代谢中的水解.化学、生物化学和酶学，VCHA和Wiley-VCH，Zurich，Switzerland(2003)；医药化学的实践，WermutH、C.G.，编辑.，AcademicPress，SanDiego，CA(1999)。
本发明打算包括出现在本化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但不同质量数的那些原子。通过普通实例并不限于，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本文描述的那些工艺，采用适当的同位素示踪剂(isotopically-labeledreagent)代替别处采用的非示踪剂，制备本发明的同位素示踪化合物。这类化合物具有多种潜在用途，例如，作为确定潜在药用化合物结合至目标蛋白或受体的能力或设想本发明化合物体内或体外结合至生物学受体的标准和试剂。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意欲指充分稳固地经受从反应混合物中分离至有用纯度，并被配制为有效治疗剂的化合物。优选地，本发明化合物不含有N-卤代、S(O)2H或S(O)H基团。
术语“溶剂合物”指本发明化合物与无论是有机还是无机的一个或多个溶剂分子的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情况下，溶剂合物将能被分离，例如当一个或多个溶剂分子结合成晶状固体的晶格时。溶剂合物中的溶剂分子可呈规则排列和/或无序排列。溶剂合物可包含或者化学计算量或者非化学计算量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物二者。示例的溶剂合物包括，但不限于，水合物，乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法为本领域广泛了解。
如本文所用的缩略词定义如下：“1x”表示一次，“2x”表示两次，“3x”表示三次，“℃”指摄氏度，“eq”指当量，“g”指克，“mg”指毫克，“L”指升，“mL”指毫升，“μL”指微升，“N”指正常，“M”指摩尔，“mmol”指毫摩尔，“min”指分钟，“h”指小时，“rt”室温，“RT”指保留时间，“atm”指大气，“psi”指磅每平方英寸，“conc.”指浓缩，“sat”或“sat’d“指饱和，“MW”指分子量，“mp”指熔点。“ee”对对映异构体过量，“MS”或“MassSpec”指质谱，“ESI”指电喷雾电离质谱，“HR”指高分辩，“HRMS”指高分辩质谱，“LCMS”指液相层析质谱，“HPLC”指高效液相层析，“RPHPLC”指反相HPLC，“TLC”或“tlc”指薄层层析，“NMR”指核磁共振谱，“nOe”指核欧沃豪斯效应1谱，“1H”指质子，“δ”指delta，“s”指单峰，“d”指双峰，“t”指三重峰，“q”指四重峰，“m”指多重峰，“br”指宽峰，“Hz”指赫兹和“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”是本领域技术人员熟悉的立体化学名称。
可用有机合成领域的技术人员已知的多种方法制备本发明化合物。可采用下述方法，与合成有机化学领域已知的合成方法一起，或者通过本领域技术人员了解的它们的变化，合成本发明化合物。优选的方法包括，但不限于，下述这些方法。在适合于采用的试剂和原料并适于要进行的转化的溶剂或溶剂混合物中进行反应。有机合成领域的技术人员应理解，存在于分子中的官能团应与打算的转化相一致。这有时将需要判断，以修改合成步骤的顺序或越过另一个流程选择一个特定工艺流程以得到想要的本发明化合物。
还应认识到，在计划本领域的任何合成途径中的另一个主要考虑是明智地选择用于保护存在于本发明中描述的化合物的反应性官能团的保护基。为受过训练的从业者描述许多选择方案的权威论述是Greene等(有机合成中的保护基，第4版，Wiley-Interscience(2006))。
可根据概述于流程1中的通用方法，合成用于合成本发明化合物的咪唑衍生物(Contour-Galcera等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，11(5)：741-745(2001))。用适当取代的α-溴代酮1b(环C是芳基或杂芳基)使适当保护或衍生的α氨基酸1a的羧酸钾或羧酸铯钯烷基化，生成酮酸酯1c。通过在过量醋酸铵的存在下，在合适的溶剂，诸如甲苯或二甲苯中加热酮酸酯1c至回流，采用Dean-Stark分水器除去水，形成咪唑1d。也可通过在合适的溶剂，诸如二甲苯或乙醇或各溶剂诸如二甲基甲酰胺和乙醇(1∶1)的组合中，并采用微波加热，合并酮酸酯1c和醋酸铵，生成咪唑。然后，用适用的保护基保护咪唑1d。例如，在碱诸如氢化钠或二环己基甲胺的存在下，和在溶剂诸如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，使咪唑1d与SEM-Cl反应，得到1e。
流程1
可根据流程2制备含有咪唑的本发明大环化合物，其中Y是-CH2-。在升高的温度下，在氧化银(I)和碱诸如碳酸钾的存在下，在溶剂诸如四氢呋喃中，采用预催化剂(precatalyst)诸如Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2络合物，进行如在流程1中描述般制备的2a和适当取代的烷基硼酸2b之间的Suzuki-Miyaura偶合，得到2c(Falck，J.R.，TetrahedronLetters，42：7213(2001))。采用经修改的Lovely描述的程序(TetrahedronLetters，44：1379(2003))，在用对甲苯磺酸预处理2c后，生成咪唑离子，可采用催化剂，诸如Grubbs(II)，在合适的溶剂，诸如二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯中，在升高的温度下，经环合复分解作用环化，得到作为烯烃异构体(E-烯2d和Z-烯2e)的混合物的含有咪唑的大环。可分离烯烃，然后在升高的温度下，用5M盐酸在甲醇或乙醇中的水溶液，对Boc和SEM基团去保护，得到胺2f和2g。作为选择，可在无水条件下，在升高的温度下，用在二氧杂环己烷中的4M盐酸进行去保护。可用氢在披钯碳或氧化铂上还原烯烃异构体(E-烯2d和Z-烯2e)的混合物，随后如上述般去保护，得到饱和胺2h。采用适用的偶合试剂诸如EDCI、HOBt和碱，使胺2f-h和适当取代的羧酸2k之间进行酰胺偶合，生成2m-o(关于作为选择的偶合剂，参见：Han，S.-Y.等，Tetrahedron，60：2447(2004))。作为选择，在碱，诸如Hunig氏碱的存在下，在溶剂诸如二甲基甲酰胺中，胺2f-h可与活化的羧酸酯2l偶合，得到2m-o。可采用合适的溶剂，诸如二氯甲烷、乙腈或氯仿，用N-氯代琥珀酰亚胺氯化咪唑环的C-5，使其它官能团结合在咪唑环上，得到化合物2p-r。也可采用合适的溶剂，诸如二甲基甲酰胺，在碱，诸如碳酸钠的存在下，用Accufluor氟化咪唑环的C-5，将其它官能团结合到咪唑环上。
流程2
可根据流程3制备其中Y是NH、NHC(O)、NHCO2、NHC(O)NH和NHSO2的本发明的含咪唑的大环化合物。可采用经修改的Ma描述的程序(Synthesis，3：496(2005))，采用碘化铜(I)和L-脯氨酸，在碱诸如碳酸钾的存在下，在溶剂诸如二甲亚砜中，在升高的温度下，使溴化物2a与适当取代的胺3a偶合，得到取代苯胺3g。作为选择，在类似反应条件下，可使溴化物2a转化为未取代苯胺3b(Chang，S.，Chem.Commun.，3052(2008))。然后采用在溶剂诸如乙酸乙酯或二甲基甲酰胺中的T3P，使苯胺3b与适当取代的羧酸3c偶合，得到酰胺3h。苯胺3b也可与适当取代的氯甲酸酯3d、异氰酸酯3e或磺酰氯3f偶合，分别得到氨基甲酸酯3k、脲3l和氨磺酰3m。式3g、3H和3k-m化合物可根据流程2转化为化合物3n-r。为制备式3n化合物，如在流程2中描述的，除去Boc和SEM的优选的方法采用在二氧杂环己烷中的无水4M盐酸，在升高的温度下，用半胱氨酸或O-甲基羟胺作为甲醛清除剂。
流程3
可根据流程4制备其中Y是C(O)NH的本发明的含咪唑的大环化合物。使2a经甲基锂处理，随后与正丁基锂进行金属-卤素交换，用二氧化碳猝灭中间体阴离子，得到羧酸4a。如先前对3b转化为3h描述的，酰胺与适当取代的胺4b偶合，得到酰胺4c。酰胺4c可根据流程2转化为化合物4d-f。
流程4
用于合成本发明的咪唑化合物的手性氨基酸1a或者通过商业途径得到，或者可通过多种本领域已知的方法中的任一种制备。例如，如在流程5中显示的，采用经修改的Burk程序(J.Am.Chem.Soc.，113：8518(1991))，式5a的二脱氢氨基酸衍生物可在手性催化剂诸如(S，S)-EtDuPhosRh(I)的存在下经氢化还原，得到受保护的式5b的(S)-氨基酸。例如，可采用经修改的等的程序(Synthesis，414(1989))，经数种方法，诸如在芳基碘化物、溴化物或式5c的三氟甲磺酸酯和Boc二脱氢丙氨酸苄酯之间的Heck偶合，制备式5a的二脱氢氨基酸衍生物。作为选择，可采用修改的文献程序(Wang等，Tetrahedron，58：3101(2002))，经适当取代的式5d的醛与Boc-甲基-2-(二甲基膦酰基)甘氨酸酯的Horner-Emmons型缩合，制备受保护的式5a的二脱氢氨基酸。也可采用类似于O’Donnell等描述的程序(Tetrahedron，55：6347(1999))，在手性cinchonidinium催化剂的存在下，在合适的溶剂诸如二氯甲烷中，用适当取代的苄基溴化物5e使2-(二苯基亚甲基氨基)乙酸甲酯烷基化，随后用温和酸后整理，根据本领域技术人员已知的方法用Boc基团进行氨基官能团的再保护，制备式5b的受保护氨基酸。在流程5中，用杂芳基溴化物或碘化物代替5c，用杂芳基醛代替5d和用杂芳基烷基代替5e，将生成用于合成本发明的咪唑化合物的其它手性氨基酸。
流程5
如在流程6中描述的，可从可通过商业途径得到的起始原料合成不可经商业途径得到的某些2-溴代乙酰苯类似物(1b，C＝芳基)。可用溴化试剂诸如溴在溶剂诸如氯仿中处理乙酰苯衍生物6a，得到6b。作为选择，可在升高的温度下用在溶剂诸如乙酸乙酯中的溴化铜(II)，或在低温下用在溶剂诸如四氢呋喃中的苯基三甲基铵三溴化物，处理乙酰苯衍生物6a，得到6b。可继续用在合适的溶剂诸如含有几滴DMF的二氯甲烷中的草酰氯，处理苯甲酸衍生物6c，然后用在合适的溶剂或溶剂组合，诸如乙腈和己烷中的三甲基甲硅烷基重氮甲烷处理。分离中间体重氮酮，用氢溴酸水溶液和二氯甲烷处理，得到6b。作为选择，苯甲酸衍生物6c可以如在流程6中描述的三个步骤转化为乙酰苯衍生物6a。作为选择，用钯催化剂，诸如二氯化双-(三苯膦)钯，在合适的溶剂诸如甲苯中，在升高的温度下，在适当取代的芳基卤或三氟甲磺酸盐和三丁基-(1-乙氧基乙烯基)锡烷之间经Stille偶合，生成烯醇醚6e。生成的烯醇醚6e可用N-溴代琥珀酰亚胺转化为6b。
流程6
如流程2中概述的用于合成本发明酰胺化合物(其中A＝芳基和其中L1＝-CH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-OCH2-、-S(O)pCH2-或-CH2NH-)的适当取代的式2k羧酸的合成描述于09/17/2009公开的PCT国际申请号WO2009/114677中，其通过引用全文结合于本文中。此外，如流程2中概述的用于本发明酰胺化合物合成的1-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉-6-羧酸描述于12/22/2005公开的美国专利申请号2005/0282805中，其通过引用全文结合于本文中。
可如流程7中表明的制备代表性的本发明的含有吡啶(环B＝吡啶)的大环化合物，其中Y是NHCO。在溶剂诸如二氯甲烷中的无水硫酸铜的存在下，根据修改的Negi描述的程序(Synthesis，991(1996))制备的醛7a与(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(sulfinamide)缩合，得到亚磺酰亚胺(sulfinimine)7b(Ellman，J.，J.Org.Chem.，64：1278(1999))。采用修改的Kuduk描述的程序(TetrahedronLetters，45：6641(2004))，可将适当取代的Grignard试剂，例如溴化烯丙基镁加至亚磺酰亚胺7b中，得到作为非对映异构体混合物的亚磺酰胺7c，其可在按顺序的各个阶段分离。在溶剂混合物如二甲亚砜和水或二甲基甲酰胺中的碱诸如磷酸钾的存在下，采用预催化剂诸如Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2络合物，使4-氯代吡啶7c和适当取代的芳基或杂芳基硼酸或酯7d之间进行Suzuki-Miyaura偶合，得到7e。可在两个步骤中实现保护基的互变，得到7f。然后采用丙烷膦酸酐(T3P)，使苯胺7f与适当取代的羧酸3c偶合，得到酰胺7g。如先前在流程2中描述的环合复分解得到作为E-烯的含有吡啶的大环7h。用二氯甲烷中的TFA或二氧杂环己烷中的4M盐酸对7h上的Boc去保护，得到胺7k。作为选择，氢化7h，随后用二氯甲烷中的TFA使Boc去保护，得到胺7l。化合物7k和7l可根据流程2转化为化合物3m和3n。
流程7
可通过用适当取代的氯甲酸酯3d、异氰酸酯3e或磺酰氯3f替代3c，根据流程7制备其它含有吡啶(环B＝吡啶)的本发明大环化合物，其中Y是NHCO2、NHC(O)NH和NHSO2。可通过类似顺序制备流程7中描述的含区域异构吡啶骨架的其它大环化合物。
用作制备本发明化合物的起始原料的各种取代的吡啶化合物的合成方法为本领域熟知，并已经有大量的文献综述(用于制备吡啶起始原料的方法的实例参见：Kroehnke，F.，Synthesis，1(1976)；“吡啶及其衍生物”，杂环化合物化学，14(Suppl.1-4)，Abramovitch，R.A.，编辑.，JohnWiley&Sons，NewYork(1974)；综合杂环化学，2：165-524，Boulton，A.J.等，编辑.，PergamonPress，NewYork(1984)；综合杂环化学，5：1-300，McKillop，A.，编辑.，PergamonPress，NewYork(1996))。
在适当取代的硼酸不可经商业途径得到的情况下，可对该途径的作出改变，其中采用Ishiyama，T.等的方法(J.Org.Chem.，60(23)：7508-7510(1995))，使芳基卤经钯介导的与二硼类诸如二硼酸二频哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)或二硼酸二新戊基乙二醇酯(bis(neopentylglycolato)diboron)偶合，得到相应的4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷或5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷中间体。作为选择，可如Murata等描述的(J.Org.Chem.，62(19)：6458-6459(1997))，通过使中间体卤化物与相应的二烷氧基氢化硼烷(dialkoxyhydroborane)反应，制备这种相同的中间体。硼酸频哪醇酯(boronpinacolate)中间体可用于代替硼酸而偶合至芳基/杂芳基卤化物或三氟甲磺酸酯，或者硼酸频哪醇酯中间体可被转化为硼酸。作为选择，可通过芳基/杂芳基卤化物的金属-卤素交换，用三烷氧基硼酸酯试剂猝灭和水整理，得到硼酸，制备相应的硼酸(Miyaura，N.等，Chem.Rev.，95：2457(1995))。
还应理解，中间体合成的范围可进一步延伸至超出Suzuki-Miyaura偶合方法学的使用范围，因为上述前体芳基卤或三氟甲磺酸酯也是用于Stille、Negishi、Hiyama和Kumada-型交联偶合方法学的前体(Tsuji，J.，过渡金属试剂和催化剂：有机合成中的创新，JohnWiley&Sons(2000)；Tsuji，J.，钯试剂和催化剂：有机合成中的创新，JohnWiley&Sons(1996))。
可如流程8中表明的制备代表性的本发明含有苯基(环B＝苯基)的大环化合物，其中Y是NHCO。采用修改的Hart描述的程序(J.Org.Chem.，48(3)：289-294(1983))，由适当取代的苯甲醛8a和双(三甲基甲硅烷基)氨化锂原位生成N-三甲基甲硅烷基醛亚胺，随后加入Grignard或烷基锂试剂8b，例如溴化烯丙基镁，在水整理后，得到胺8c。可将胺保护为Boc。可按照流程7中描述的顺序，通过用8d代替7c，制备式8e和8f化合物。
流程8
可如流程9中表明的制备代表性的本发明含有哒嗪(环B＝哒嗪)的大环化合物，其中Y是NHCO。可在升高的温度下，在硝酸银、过硫酸铵和酸，诸如三氟乙酸的存在下，在溶剂，诸如水或水/二甲基甲酰胺混合物中，采用修改的Cowden描述的Minisci反应(Org.Lett.，5：4497-4499(2003))，使适当保护或衍生的α氨基酸1a和3，6-二氯哒嗪9a偶合，得到式9b化合物。可通过用sec-BuLi去质子和随后用适当取代的烷基卤化物，例如烯丙基溴烷基化，使采用适当保护的1a的甘氨酸衍生物制备的其中R＝H的化合物9b进一步官能化，得到化合物9c。在碱诸如在溶剂混合物，如二甲亚砜和水或二甲基甲酰胺中的磷酸钾的存在下，采用预催化剂诸如Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2络合物，在氯代哒嗪9c和适当取代的芳基或杂芳基硼酸或酯7d之间进行Suzuki-Miyaura偶合，得到9d。可按流程7中描述的顺序，用9d代替7f，制备式9e和9f化合物。
流程9
用于制备本发明化合物的各种取代的哒嗪的合成方法为本领域熟知。(用于制备哒嗪起始原料方法的实例参见：“哒嗪”，杂环化合物的化学(TheChemtstryofhetrocyclicCompounds)，28卷，Castle，R.N.，编辑.，JohnWiley&Sons，NewYork(1973)；“哒嗪”，杂环化合物的化学(TheChemistryofhetrocyclicCompounds)，57(增刊1)，Brown，D.J.，编辑.，JohnWiley&Sons，NewYork(2000)；综合杂环化学II，6：1-93，Boulton，A.J.，编辑.，ElsevierScienceInc.，NewYork(1996))。
流程10
用于合成本发明化合物的噁二唑衍生物可根据流程10中概述的通用方法合成。在偶合试剂诸如HATU或T3P的存在下，将适当保护的氨基酸1a偶合至式10a的酰肼，得到酰基酰肼10b，在合适的溶剂诸如THF中的Burgess试剂的存在下，通过加热，其被环化成相应的噁二唑10c。
流程10a
代表性的本发明含有噁二唑(环B＝噁二唑)的大环化合物(其中Y是NHCO)可如流程10a中表明的制备。因此，可从N-Boc-烯丙基甘氨酸和适当取代的2-硝基苯基酰肼，得到式10d化合物，然后采用类似于流程7中上述的化学转化为本发明的大环化合物。
有机合成领域的技术人员应理解，可通过供选择的环化策略(其不限于流程2中描述的环合复分解作用策略)，制备本发明的其它大环化合物。例如，也可如流程11中描述的，采用大环内酰胺化(macrolactamization)。向BOP试剂在二氯甲烷和DMF混合物中的溶液缓慢加入溶液11a和DMF中的Hunig氏碱溶液，得到大环11b。Cbz的氢解得到胺11c。如流程2中描述的，胺11c与2k或2l的酰胺偶合和全面去保护，得到11d。
流程11
代表性的本发明含咪唑的大环化合物(其中L含有吡啶环)可根据流程12制备。可从12a或12b制备初始氨基酸12d。用NBS/AIBN溴化12a，随后加入2-乙酰氨基丙二酸二乙酯，得到化合物12c。使12c脱羧基，随后经Boc保护氨基，得到12d。也可通过流程5中描述的程序，随后水解，由12b得到氨基酸12d。化合物12d可经流程1中描述的程序转化为咪唑12f。12f与丙烯酸甲酯的Heck偶合，得到12g。氢化12g，得到12h。作为选择，可通过苄酯生成，随后与丙烯酸甲酯进行Heck偶合，氢化，以及流程3中描述的胺化，从12d制备12h。水解12h，随后用BOP/DMAP/DIEA大环化，生成大环12n。用TFA使Boc基团去保护，然后按照流程2中描述的程序，得到化合物12o和12p。
流程12
也可将流程12应用于代表性的本发明的含有咪唑的大环化合物，其中L含有苯环，这里N被CH替换。
代表性的本发明的含有咪唑的大环化合物，其中L含有嘧啶环，可根据流程13，然后按照流程12中描述的相同的程序制备。关键的氨基酸衍生物13g可从13a制备。13a与丙烯酸叔丁酯的Heck偶合，得到13c。用LiBH4还原13c中的甲酯，得到醇13d，其可被氧化成醛13e。按照流程5中的程序用磷酸甘氨酸还原13e，生成13f。用Duphos催化剂还原13f，得到13g，其可用于按照流程12中的程序制备嘧啶大环化合物。
流程13
本发明的含有咪唑的大环化合物，其中Y是NH，可根据流程14制备。可采用修改的Ma描述的程序(Synthesis，3：496(2005))，采用碘化铜(I)和L-脯氨酸，在碱诸如碳酸钾的存在下，在溶剂诸如二甲亚砜中，在升高的温度下，使溴化物2a与适当取代的胺或氨基酸(R7＝CO2H)14a偶合，随后用烷基碘诸如甲基碘使羧酸部分烷基化，得到取代苯胺14b。作为选择，可采用修改的Zhao描述的程序(Synthesis，19：3189(2006))制备14b。在顺丁烯二酸和烯丙基三丁基锡的存在下，使苯胺3b与适当取代的醛14c化合，得到14b。作为选择，苯胺3b可与三氟乙醛乙基半缩醛缩合，随后加入Grignard试剂，诸如溴化烯丙基镁，得到14d。式14b和14d化合物可根据流程2转化为化合物14e和14f。为制备式14e和14f化合物，如流程2中描述的，除去Boc和SEM二者的优选方法采用在二氧杂环己烷中的无水4M盐酸，在升高的温度下，用或者半胱氨酸或者O-甲基羟胺作为甲醛清除剂。采用有机合成领域中的技术人员已知的方法对R7上的官能团作进一步的处理，将得到本发明的其它化合物。
流程14
其中R3是CN的本发明的其它咪唑大环化合物可根据流程15制备。使中间体15g和15h去保护，随后经如上所述的酰胺偶合，将生成本发明的其它化合物。Furthermanipulationoffunctionalgroupsat采用有机合成领域中的技术人员已知的方法对R7和R3上的官能团进行进一步处理，和如在以下给出的具体实施例中示例的，将得到本发明的其它化合物。
流程15
本发明的含其它咪唑的大环化合物可根据流程16制备。用SEM-Cl区域选择性保护2，4-二溴代咪唑，得到16b。16b与n-BuLi经金属-卤素交换，随后用二甲基甲酰胺猝灭，得到C2和C4醛的混合物。在溶剂诸如二氯甲烷中的无水硫酸铜的存在下，C2-醛与(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺缩合，得到亚磺酰亚胺16c。可将适当取代的Grignard试剂，例如溴化烯丙基镁加至亚磺酰亚胺16c中，得到作为非对映异构体混合物的亚磺酰胺16d，其可在按顺序的各阶段分离。作为选择，可根据上述四步骤顺序将2，4，5-三溴代咪唑16e转化为16h。16h与氯化异丙基镁经区域选择性卤素-镁交换，随后用饱和氯化铵猝灭，得到16d。在碱例如碳酸钾的存在下，在溶剂如二氧杂环己烷中，采用催化剂诸如Pd(tBu3P)2，溴代咪唑16d和适当取代的芳基或杂芳基硼酸或酯7d之间的Suzuki-Miyaura偶合，得到16k。可在两个步骤中进行保护基的互相转换，得到3b。化合物3b可根据流程3转化为化合物3o。
流程16
可如流程17中表示的制备代表性的本发明的含有吡啶酮(环B＝吡啶酮)的大环化合物。可根据修改的Resmini描述的程序(Resmini，M.等，TetrahedronAsymmetry，15：1847(2004))用两个步骤制备化合物17d。可用二甲基甲基膦酸锂处理，使适当取代的氨基酯17a转化为相应的β-酮基磷酸酯17b。在碱诸如碳酸钾的存在下，在溶剂诸如乙醇或四氢呋喃中，17b和适当取代的醛17c经Horner-Wadsworth-Emmons反应，得到α，β-不饱和酮17d。在醋酸铵的存在下，在溶剂诸如乙醇或冰乙酸中，17d与氯化1-(乙氧基羰基甲基)-吡啶或氯化1-(氨基甲酰基甲基)-吡啶缩合，生成吡啶酮17e。可用甲醇中的锌和氯化铵将硝基还原成苯胺17f。作为选择，用甲基碘使吡啶酮17e的铯盐烷基化，随后如上所述的还原硝基，可生成N-Me吡啶酮衍生物17g。根据流程7，式17f和17g化合物可转化为化合物17h-k，或根据流程14，转化为化合物17l-m。
流程17
代表性的本发明的含有嘧啶(环B＝嘧啶)的大环化合物可如流程18中显示的制备。在碱性条件诸如在甲醇中的甲脒和甲醇钠的存在下，根据修改的Maibaum程序(J.Org.Chem.，53：869(1988))制备的β-酮酸酯18b与适当取代的脒缩合，生成嘧啶酮18c。可用三氯氧磷，然后用Boc-酐再保护胺的这两个步骤使嘧啶酮转化为氯代嘧啶18d。作为选择，可用氢化钠和N-苯基三氟甲磺酰亚胺将嘧啶酮直接转化为相应的三氟甲磺酸酯18e。在碱诸如磷酸钾的存在下，在溶剂混合物，如二甲亚砜和水或二甲基甲酰胺中，采用预催化剂诸如Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2络合物，18d或18e和适当取代的芳基或杂芳基硼酸或酯7d之间的Suzuki-Miyaura偶合，得到18f。式18f化合物可根据流程7转化为化合物18g-h，或根据流程14转化为化合物18i。
流程18
代表性的本发明的含有哒嗪酮(环B＝哒嗪酮)的大环化合物可如流程19中表示的制备。在溶剂诸如四氢呋喃中，17b的钾盐与或者通过商业途径得到或采用经修改的Domagala描述的程序(TetrahedronLett.，21：4997-5000)制备的适当取代的α-酮酸酯19a缩合，生成α，β-不饱和酮衍生物，然后其与适当取代的肼衍生物缩合，得到哒嗪酮19b。可用甲醇中的锌和氯化铵将硝基还原为苯胺19c。式19c化合物可根据流程14转化为化合物19d。
流程19
应意识到，采用本领域已知的方法，对经流程1-19得到的化合物进行其它去保护步骤和其它官能团处理，将得到本发明的其它化合物。
经正相或反相层析法纯化中间体和最终产物。采用预装有SiO2的柱体，用或者己烷和乙酸乙酯或者二氯甲烷和甲醇的梯度液洗脱，进行正相层析，除非另有说明。采用C18柱进行反相制备型HPLC，用梯度溶剂A(90％水，10％甲醇，0.1％TFA)和溶剂B(10％水，90％甲醇，0.1％TFA，UV220nm)的梯度液或用溶剂A(90％水，10％乙腈，0.1％TFA)和溶剂B(10％水，90％乙腈，0.1％TFA，UV220nm)的梯度，或用溶剂A(98％水，2％乙腈，0.05％TFA)和溶剂B(98％乙腈，2％水，0.05％TFA，UV254nm)的梯度液洗脱。
除非另有说明，通过采用WatersSunFire柱(3.5μmC18，3.0x150mm)的反相分析型HPLC分析最终产物。用10-100％溶剂B进行12min然后100％溶剂B进行3min的梯度洗脱(1.0mL/min)。溶剂A是(95％水，5％乙腈，0.05％TFA)和溶剂B是(5％水，95％乙腈，0.05％TFA，UV254nm)。方法B：AgilentZORBAX(3.5μmC18，4.6x75mm)，从100％A-100％B(A：10％甲醇，89.9％水，0.1％H3PO4；B：10％水，89.9％甲醇，0.1％H3PO4，UV220nm)的梯度液8min，以2.5mL/min洗脱。方法C：WatersSunFire柱(3.5μmC18，4.6x150mm)，用10-100％溶剂B10min，然后100％溶剂B的梯度液5min以1mL/min洗脱。(A：0.01MNH4HCO3在水∶甲醇95∶5中.B：0.01MNH4HCO3在水∶甲醇5∶95中.UV254nm)。方法D：WatersSunFire柱(3.5μmC18，3.0x150mm)。用10-100％溶剂B10min，然后100％溶剂B5min梯度洗脱(1.0mL/min)。溶剂A是(95％水，5％乙腈，0.05％TFA)和溶剂B是(5％水，95％乙腈，0.05％TFA，UV254nm)。
IV.生物学
尽管血液凝结对控制有机体止血是必要的，但它也涉及许多病理学疾病。在血栓形成中，血块或血栓可形成并局部地阻塞循环，造成缺血和器官损伤。作为选择，在称为栓塞的过程中，血块可排出，随后被截留在末梢血管，在那里它再次引起缺血和器官损伤。病理学血栓形成引起的疾病统称为血栓栓塞性疾病，并包括急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、心肌梗死、心腔中血栓形成、缺血性中风、深静脉血栓形成、周围动脉闭塞性疾病、短暂性脑缺血发作和肺栓塞。此外，血栓形成出现在与血液接触的人造物包括导管、支架、人工心脏瓣膜和血液透析膜表面。
某些病症促成发展血栓形成的风险。例如，血管壁的变化、血流变化和血管腔隙组成的变化。这些风险因素统称为Virchow三因素(止血和血栓形成，基本原理和临床实践，5版，853页，Colman，R.W.等，编辑.，LippincottWilliams&Wilkins(2006))。
由于存在来自Virchow三因素的一个或多个素因性的风险因素，往往给予处于发展血栓栓塞性疾病风险的患者抗血栓形成药，以预防闭塞性血栓的形成(一级预防)。例如，在整形手术(例如，臀和膝置换)情况下，往往在外科手术前给予抗血栓形成药。抗血栓形成药抵消因涉及手术的急性期反应引起的血流变化(停滞)、潜在的手术血管壁损伤以及血液组成的变化施加的血栓前刺激。将抗血栓形成药用于一级预防的另一个实例是给予处于发展血栓形成的心血管疾病的患者阿司匹林，一种血小板活化抑制剂。这种情况下公认的风险因素包括老年、男性、高血压、糖尿病、血脂异常和肥胖。
在最初的血栓形成事件后，抗血栓形成药也适用于二级预防。例如，给予具有凝血因子V(也称为凝血因子VLeiden)突变和其它风险因素(例如，怀孕)的患者抗凝血药，以预防静脉血栓形成的复发。另一个实例是患有急性心肌梗死或急性冠状动脉综合征病史的患者需要心血管事件的二级预防。在临床情况下，可联合使用阿司匹林和氯吡格雷(或其它噻吩并吡啶)预防第二次血栓形成事件。
在疾病已经开始之后，也给予抗血栓形成药治疗它(即，通过阻止其发展)。例如，用抗凝血药(即，肝素、华法林或LMWH)治疗表现出深静脉血栓的患者，以预防静脉闭塞的进一步发展。随着时间的过去，这些药物也使病情减退，因为血栓形成前因素和抗凝血药/纤溶酶原通道之间的平衡向有利于后者变化。动脉血管床的实例包括用阿司匹林和氯吡格雷治疗患有急性心肌梗死或急性冠状动脉综合征的患者，以预防血管闭塞进一步发展并最终导致血栓形成性闭塞的减退。
因此，抗血栓形成药广泛用于血栓栓塞性疾病的一级和二级预防(即，预防或降低风险)，以及治疗已经存在的血栓形成过程。抑制血液凝固的药物或抗凝血药是“预防和治疗血栓栓塞性疾病的关键药物”(Hirsh，J.等，Blood，105：453-463(2005))。
引起凝结的作为选择的途径是手术，当血液暴露于人工表面时(例如，在血液透析、“停跳(on-pump)”心血管手术、血管移植、细菌性脓毒病期间)，在细胞表面、细胞受体、细胞碎片、DNA、RNA和细胞外基质上。这个过程也称为接触活化作用。因子XII的表面吸收导致因子XII分子的构象变化，从而促进活化成蛋白水解活性的凝血因子XII分子(因子XIIa和因子XIIf)。因子XIIa(或XIIf)具有多个靶蛋白，包括血浆前激态释放酶和因子XI。活性血浆激肽释放酶进一步活化因子XII，导致接触活化作用扩大。作为选择，丝氨酸蛋白酶丙羧基肽酶可活化与在细胞和基质表面形成的多蛋白复合体中的高分子量激肽原复合的血浆激肽释放酶(Shariat-Madar等，Blood，108：192-199(2006))。接触活化作用是部分负责血栓形成和炎症的调节的表面介导的过程，并至少部分受纤溶-、补体-、激肽原/激肽-和其它体液和细胞通道介导(综述，Coleman，R.，“接触活化作用通道”，止血和血栓形成，103-122页，LippincottWilliams&Wilkins(2001)；Schmaier，A.H.，“接触活化作用”，血栓形成和出血，105-128页(1998))。血栓栓塞性疾病的接触活化作用系统的生物学相关性受到凝血因子XII缺陷小鼠显型的支持。更具体地说，在几种血栓形成模型以及中风模型中，凝血因子XII缺陷小鼠受保护而免于血栓形成的血管闭塞，XII缺陷小鼠显型与XI缺陷小鼠相同(Renne等，J.Exp.Med.，202：271-281(2005)；Kleinschmitz等，J.Exp.Med.，203：513-518(2006))。因子XI是来自与XII和XI缺陷小鼠的相同显型结合的因子XIIa的下游的事实表明，接触活化系统可在因子XI体外活化中起主要作用。
凝血因子XI是胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的酶原并以相对低的浓度存在于血浆中。在内部R369-I370键的蛋白水解的活化生成重链(369个氨基酸)和轻链(238个氨基酸)。后者含有代表性的胰蛋白酶样催化三联体(H413、D464和S557)。认为因子XI被凝血酶活化出现在带负电荷的表面，最可能在被激活的血小板的表面。血小板含有针对活化因子XI的高亲和(0.8nM)特异位点(130-500个/血小板)。激化后，因子XIa保持表面结合并接受因子IX作为其标准大分子底物(Galiani，D.，TrendsCardiovasc.Med.，10：198-204(2000))。
除上述反馈激活机制外，凝血酶还活化凝血酶激活的纤溶抑制剂(TAFI)，一种裂解纤维蛋白上的C-端赖氨酸和精氨酸残基的血浆羧肽酶，减少纤维蛋白促进组织型纤溶酶原激活剂(tPA)依赖的血纤蛋白溶酶原活化的能力。在FXIa的抗体的存在下，血块溶解可不依赖血浆TAFI浓度而更加快速地出现(Bouma，B.N.等，Thromb.Res.，101：329-354(2001))。因此，预期凝血因子Xia的抑制剂是抗凝血药和纤溶酶原。
靶向凝血因子XI的抗血栓栓塞作用的其它证据源于凝血因子XI缺陷小鼠。已经证实，完全fXI缺陷保护的小鼠免于氯化铁(FeCl3)介导的颈动脉血栓形成(Rosen等，Thromb.Haemost.，87：774-777(2002)；Wang等，J.Thromb.Haemost.，3：695-702(2005))。而且，凝血因子XI缺陷挽救完全蛋白质C缺陷的围产期致命显型(Chan等，Amer.J.Pathology，158：469-479(2001))。而且，狒狒交叉反应的对人凝血因子XI的功能阻断性抗体使狒狒免于动脉-静脉分流血栓形成(Gruber等，Blood，102：953-955(2003))。凝血因子Xia的小分子抑制剂的抗血栓形成作用的证据也公开在公布的美国专利申请号2004/0180855A1中。一并考虑，这些研究表明，靶向凝血因子XI将减轻血栓形成和血栓栓塞性疾病的倾向。
遗传证据表明，正常动态平衡并不需要凝血因子XI，意味着与竞争性抗血栓形成机制相比，凝血因子XI机制的较高的安全特性(profile)。与血友病A(凝血因子VIII缺陷)或血友病B(凝血因子IX缺陷)相比，凝血因子XI基因突变引起的凝血因子XI缺陷(血友病C)只导致轻微至中度的出血素质，其主要特征体现在手术后或外伤后，但极少自发性出血。手术后出血通常出现在具有高浓度的内源性纤溶活性的组织(例如，口腔和泌尿生殖系统)中。偶然通过没有任何在先出血史的aPTT(内在系统)的术前延长，辨认出大部分病例。
抗凝结治疗的XIa抑制的安全性的增加进一步受到完全没有可检测出的因子XI蛋白的因子XI基因敲除小鼠经历正常发育，并具有正常寿命的事实的支持。未关注到自发性出血的迹象。aPTT(内在系统)以基团因剂量依赖的方式被延长。有趣地，即使在严重刺激凝结系统(切尾)后，与野生型和杂合子同窝仔(heterozygouslittermates)相比，出血时间并无显著延长(Gailani，D.，FrontiersinBioscience，6：201-207(2001)；Gailani，D.等，BloodCoagulationandFibrinolysis，8：134-144(1997))。一并考虑，这些观察表明，高水平的凝血因子的XIa抑制是完全耐受的。这与采用除凝血因子XII外的其它凝血因子的基因靶向试验相比形成对照。
可通过与或者C1抑制剂或者α1抗胰蛋白酶的复合物形成，确定因子XI的体内活化。在患急性心肌梗死(AMI)的50位患者的研究中，约25％的患者的值超出复合物ELISA的正常范围上限。可将该研究看作至少在AMI患者的亚群体中，因子XI活化促成凝血酶形成的证据(Minnema，M.C.等，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，20：2489-2493(2000))。第二项研究确定冠状动脉硬化程度和与α1抗胰蛋白酶的复合物中的因子XIa之间的正相关(Murakami，T.等，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，15：1107-1113(1995))。在另一项研究中，超过90％的患者的凝血因子XI水平涉及2.2倍增加的静脉血栓形成风险(Meijers，J.C.M.等，N.Engl.J.Med.，342：696-701(2000))。
血浆激肽释放酶是胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的酶原并以35-50μg/mL出现在血浆中。基因结构类似于凝血因子XI的结构。总的说来，血浆激肽释放酶的氨基酸序列具有与凝血因子XI的58％同源性。凝血因子XIIa在内部I389-R390键引起的蛋白水解的活化，生成重链(371个氨基酸)和轻链(248个氨基酸)。血浆激肽释放酶的活性位点包含在轻链中。血浆激肽释放酶的轻链与蛋白酶抑制剂，包括α2巨球蛋白和C1-抑制剂反应。有趣地，肝素通过抗凝血酶III，在高分子量激肽原(HMWK)的存在下，显著促进血浆激肽释放酶的抑制。在血液中，多数血浆激肽释放酶循环于与HMWK的复合物中。血浆激肽释放酶裂解HMWK以释放缓激肽。缓激肽释放导致血管通透性的增加和血管舒张(参见，Coleman，R.，“接触活化作用途径”，止血和血栓形成，103-122页，LippincottWilliams&Wilkins(2001)；SchmaierA.H.，“接触活化作用”，血栓形成和出血，105-128页(1998))。
而且，优选寻找与已知的丝氨酸蛋白酶抑制剂相比，在体外凝结试验，诸如活化部分凝血活酶时间(aPTT)或凝血酶原时间(PT)试验中，具有改善的活性的新的化合物(针对aPTT和PT试验的描述，参见，Goodnight，S.H.等，“止血筛选试验”，血栓形成障碍和止血：临床指南，第2版，41-51页，McGraw-Hill，NewYork(2001))。
在作为实例给出并不意欲限于其的一个或多个以下类别，寻找与已知的丝氨酸蛋白酶抑制剂相比具有优势和改善的特性的化合物也是想要和优选的：(a)药物动力学性质，包括口服生物利用率、半衰期和清除率；(b)药用性质；(c)剂量要求；(d)降低血药浓度从峰至谷特性的因素；(e)提高受体的活性药物浓度的因素；(f)降低临床药物-药物间相互作用的倾向的因素；(g)减少不利副作用的可能性因素，包括相对于其它生物靶的选择性；和(h)改善制备成本或可行性的因素。
动脉血栓的兔和大鼠模型的临床前研究表现出，维持止血的剂量下的小分子凝血因子XIa抑制剂的显著的抗血栓形成作用(WongP.C.等，AmericanHeartAssociationScientificSessions，AbstractNo.6118，November12-15，2006；Schumacher，W.等，JournalofThrombosisandHaemostasis，卷3(增刊1)：1228页(2005)；Schumacher，W.A.等，EuropeanJournalofPharmacology，167-174页(2007))。而且，在我们的血栓形成模型中观察到，特异性XIa抑制剂体外引起的aPTT延长是疗效良好的预报器(predictor)。因此，体外aPTT试验可用作体内疗效的替代品。
如本文所用的，术语“患者”涵盖所有哺乳动物种类。
如本文用的、“治疗”或“处理”涵盖对哺乳动物尤其是人的病况的治疗，包括：(a)抑制疾病状态，即，阻止其发展；和/或(b)缓解疾病状态，即，造成疾病状态的消退。
如本文所用的，“预防”或“防止”涵盖以临床疾病状态的出现概率的下降为目的的哺乳动物，尤其是人的亚临床疾病状态的预防性治疗。根据已知的会较一般人群增加患临床疾病状态的风险的因素，选择进行预防性治疗的患者。“预防”治疗可划分为(a)一级预防和(b)二级预防。一级预防定义为尚未出现临床疾病状态的受治者的治疗，而二级预防定义为预防相同或相似临床疾病状态的第二次出现。
如本文所用的，“风险降低”涵盖降低临床疾病状态的发展的发生率的治疗。一级和二级预防治疗本身就是风险降低的实例。
“治疗有效量”打算包括当单独或联合给药以抑制凝血因子XIa和/或血浆激肽释放酶和/或预防或治疗本文列举的障碍时的有效的本发明化合物的量。当应用于联合用药时，该术语指产生预防或治疗效果的活性成分的合并的量，无论联合、相继或同时给药。
如本文用的术语“血栓形成”指血栓(复数，血栓)的形成或出现；可导致由血管供应的组织的缺血或梗死的血管内的凝块。如本文用的术语“栓塞”指动脉被已经被血流带至其沉淀部位的血块或异物突然阻断。如本文用的术语“血栓栓塞”指含被血流从起点位置带来以栓塞另一根血管的血栓形成物质的血管的阻断。术语“血栓栓塞性疾病”导致“血栓形成”和“栓塞”障碍(上面定义的)。
如本文用的术语“血栓栓塞性疾病”包括动脉心血管血栓栓塞性疾病，静脉心血管或脑血管血栓栓塞性疾病和在心腔或在外周循环中的血栓栓塞性疾病。如本文用的术语“血栓栓塞性疾病”还包括，选自，但不限于以下的特定疾病：不稳定型心绞痛或其它急性冠状动脉综合征、心房颤动、首次或复发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉硬化、周围动脉闭塞性疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和医学移植物、装置或其中血液暴露于促进血栓形成的人工物表面的手术引起的血栓形成。医学移植物或装置包括，但不限于：人工心脏瓣膜、人工瓣膜、留置导管、支架、血液供氧器、分流器、血管接入管、心室辅助装置和人工心脏或心室和血管移植。手术包括，但不限于：心肺转流术、经皮冠状动脉介入和血液透析。在另一个实施方案中，术语“血栓栓塞性疾病”包括急性冠状动脉综合征、中风、深静脉血栓和肺栓塞。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗血栓栓塞性疾病的方法，其中的血栓栓塞性疾病选自不稳定型心绞痛、急性冠脉综合征、心房颤动、心肌梗死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、周围动脉闭塞性疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和医学移植物、装置或其中血液暴露于促进血栓形成的人工物表面的手术引起的血栓形成。在另一个实施方案中，本发明提供治疗血栓栓塞性疾病的方法，其中血栓栓塞性疾病选自急性冠状动脉综合征、中风、静脉血栓形成、心房颤动和医学移植物和装置引起的血栓形成。
在另一个实施方案中，本发明提供血栓栓塞性疾病的一级预防方法，其中的血栓栓塞性疾病选自不稳定型心绞痛、急性冠脉综合征、心房颤动、心肌梗死、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、周围动脉闭塞性疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和医学移植物、装置或其中血液暴露于促进血栓形成的人工物表面的手术引起的血栓形成。在另一个实施方案中，本发明提供血栓栓塞性疾病的一级预防方法，其中的血栓栓塞性疾病选自急性冠状动脉综合征、中风、静脉血栓形成和医学移植物和装置引起的血栓形成。
在另一个实施方案中，本发明提供血栓栓塞性疾病的二级预防方法，其中的血栓栓塞性疾病选自不稳定型心绞痛、急性冠脉综合征、心房颤动、复发性心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、周围动脉闭塞性疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和医学移植物、装置或其中血液暴露于促进血栓形成的人工物表面的手术引起的血栓形成。在另一个实施方案中，本发明提供血栓栓塞性疾病的二级预防方法，其中的血栓栓塞性疾病选自急性冠状动脉综合征、中风、心房颤动和静脉血栓形成。
如本文用的术语“中风”指颈总动脉、颈内动脉或颅内动脉中的闭塞性血栓形成引起的脑栓塞性脑卒中或动脉粥样硬化血栓形成性脑卒中。
应注意，血栓形成包括血管闭塞(例如，旁路术后)再闭塞(例如，在经皮腔内冠状动脉血管成形术期间或之后)。血栓栓塞性疾病可源自包括但不限于动脉粥样硬化、手术或手术并发症、长期卧床、动脉纤维化、遗传性易栓症、癌症、糖尿病、药物或激素作用和妊娠并发症的疾病。
血栓栓塞性疾病往往与动脉粥样硬化患者相关。动脉硬化的风险因素包括但不限于男性、老年、高血压、血脂异常和糖尿病。动脉粥样硬化的风险因素同时也是动脉粥样硬化并发症，即，血栓栓塞性疾病的风险因素。
类似地，动脉纤维化往往涉及血栓栓塞性疾病。动脉纤维化和随后的血栓栓塞性疾病的风险因素包括心血管病、风湿性心脏病、非风湿性二尖瓣病、高血压性心血管疾病、慢性肺病和多种其它的心脏异常以及甲状腺毒症。
糖尿病往往涉及动脉硬化和血栓栓塞性疾病。更常见的2型糖尿病的风险因素包括但不限于家族史、肥胖症、体力活动缺乏、人种/种族源渊、先前空腹血糖调节或葡萄糖耐量试验受损、妊娠期糖尿病史或“大婴儿”分娩史、高血压、低HDL胆固醇和多囊卵巢综合征。
遗传性血栓形成倾向的风险因素包括凝血因子的功能突变的获得或抗凝血药-或纤溶途径的功能突变的丧失。
血栓形成已经涉及多种肿瘤类型，例如，胰腺癌、乳癌、脑瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃肠道恶性肿瘤和何杰金或非何杰金淋巴瘤。最近的研究表明，血栓形成患者的癌症发生次数反映出普通人群的特定癌症类型的发生率(Levitan，N.等，Medicine(Baltimore)，78(5)：285-291(1999)；LevineM.等，N.Engl.J.Med.，334(11)：677-681(1996)；Blom，J.W.等，JAMA，293(6)：715-722(2005))。因此，男性中与血栓形成相关的最常见癌是前列腺癌、结肠直肠癌、脑癌和肺癌，女性中是乳癌、卵巢癌和肺癌。癌症患者的静脉血栓栓塞(VTE)观察到的发生率是显著的。不同肿瘤类型之间的VTE不同发生率极可能涉及患者人群的选择。处于血栓形成风险的癌症患者可能具有任何或全部以下风险因素：(i)癌症阶段(即，出现转移)，(ii)存在中心静脉导管，(iii)手术和抗癌治疗包括化疗和(iv)激素类和抗血管增生药。因此，常见的临床实践是给予患晚期肿瘤的患者肝素或低分子肝素，以预防血栓栓塞性疾病。许多低分子肝素制剂已经被FDA批准用于这些适应证。
当考虑预防医疗癌症患者的VTE时，有三种主要临床情形：(i)患者长期卧床；(ii)能走动患者正接受化疗或放射；和(iii)患者带留置的中心静脉导管。未分级肝素(UFH)和低分子量肝素(LMWH)是进行手术的癌症患者的有效抗血栓形成药(Mismetti，页等，BritishJournalofSurgery，88：913-930(2001))。
A.体外试验
分别采用相关的纯化丝氨酸蛋白酶和适当的合成底物确定作为凝血因子XIa、VIIa、IXa、Xa、XIIa、血浆激肽释放酶或凝血酶的抑制剂的本发明化合物的效果。测定不存在和存在本发明化合物时的相关丝氨酸蛋白酶水解发色体或荧光团底物的速度。底物水解引起pNA(对硝基苯胺)的释放，其通过测量405nm处吸光率的增加经光荧光计监测，或通过测量AMC(氨基甲基香豆素)的释放，其通过测量伴有380nm处激发的460nm处的辐射的增加经荧光分光光度法监测。在抑制剂的存在下，吸光率的下降或荧光变化表明酶抑制。这类方法为本领域技术人员所知。这种试验的结果表达为抑制常数Ki。
在含有145mMNaCl、5mMKCl和0.1％PEG8000(聚乙二醇；JTBakerorFisherScientific)、pH7.4的50mMHEPES缓冲液中，进行凝血因子XIa测定。采用纯化人凝血因子XIa以最终浓度25-200pM(HaematologicTechnologies)和0.0002-0.001M浓度的合成底物S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA；CHROMOGENIXorAnaSpec)，进行测定。
在0.005M氯化钙、0.15M氯化钠、含有0.1％PEG8000、pH7.5的0.05MHEPES缓冲液中进行凝血因子VIIa测定。采用最终测定浓度为0.5-10nM的纯化人凝血因子VIIa(HaematologicTechnologies)或重组人凝血因子VIIa(NovoNordisk)、浓度为10-40nM的重组可溶性组织因子和浓度为0.001-0.0075M的合成底物H-D-Ile-Pro-Arg-pNA(S-2288；CHROMOGENIXorBMPM-2；AnaSpec)，进行测定。
在0.005M氯化钙、0.1M氯化钠、0.0000001MRefludan(Berlex)、0.05MTRIS碱和pH7.4的0.5％PEG8000中测定凝血因子IXa。加入Refludan以抑制人凝血因子IXa的商业制剂中的少量凝血酶。采用最终测定浓度为20-100nM的纯化人凝血因子IXa(HaematologicTechnologies)和浓度为0.0004-0.0005M的合成底物PCIXA2100-B(CenterChem)或PefafluorIXa3688(H-D-Leu-Ph′Gly-Arg-AMC；CenterChem)，进行测定。
在含有0.2M氯化钠和0.5％PEG8000、pH7.5的0.1M磷酸钠缓冲液中测定凝血因子Xa。采用最终测定浓度为150-1000pM的纯化人凝血因子Xa(HaematologicTechnologies)和浓度为0.0002-0.00035M的合成底物S-2222(Bz-Ile-Glu(gamma-OMe，50％)-Gly-Arg-pNA；CHROMOGENIX)进行测定。
在含有145mMNaCl、5mMKCl和0.1％PEG8000、pH7.4的50mMHEPES缓冲液中测定凝血因子XIIa。采用最终浓度为4nM的纯化人凝血因子XIIa(AmericanDiagnostica)和浓度为0.00015M的合成底物SPECTROZYME#312(H-D-CHT-Gly-L-Arg-pNA.2AcOH；AmericanDiagnostica)，进行测定。
在含有0.1-0.2M氯化钠和0.5％PEG8000、pH7.5的0.1M磷酸钠缓冲液中，测定血浆激肽释放酶。采用最终测定浓度为200pM的纯化人激肽释放酶(EnzymeResearchLaboratories)pM和浓度为0.00008-0.0004M的合成底物S-2302(H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA；CHROMOGENIX)，进行测定。用于计算Ki的Km值为0.00005-0.00007M。
在含有0.2M氯化钠和0.5％PEG8000的pH7.5的0.1M磷酸钠缓冲液中，测定凝血酶。采用最终测定浓度为200-250pM的纯化人α凝血酶(HaematologicTechnologiesorEnzymeResearchLaboratories)和浓度为0.0002-0.0004M的合成底物S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA；CHROMOGENIX或AnaSpec)，进行测定。
25℃下，采用Lineweaver和Burk方法，测定底物被各种蛋白酶水解的Michaelis常数Km。通过在抑制剂的存在下，使蛋白酶与底物反应，测定Ki值。反应进行20-180分钟时间(取决于蛋白酶)，测定速度(吸光率或荧光变化对时间的比率)。用以下关系计算Ki值：(vO-vS)/vS＝I/(Ki(1+S/Km))针对带一个结合位点的竞争性抑制剂；或vS/vO＝A+((B-A)/1+((IC50/(I)n)))；和
Ki＝IC50/(1+S/Km)针对竞争性抑制剂
其中：
vO是在无抑制剂存在下的对照物的速度；
vS是在抑制剂的存在下的速度；
I是抑制剂浓度；
A是最小活性残余(通常锁定在零)；
B是最大活性残余(通常锁定在1.0)；
n是Hill系数，潜在抑制剂结合位点的数量和协同效应的度计量；
IC50是在试验条件下产生50％抑制的抑制剂浓度；
Ki是酶：抑制剂络合物的离解常数；
S是底物浓度；和
Km是底物的Michaelis常数。
采用给定蛋白酶的Ki值与感兴趣的蛋白酶的Ki值之比可评价化合物的选择性(即，FXIa对蛋白酶P的选择性＝蛋白酶P的Ki/FXIa的Ki)。认为选择性比＞20的化合物具有选择性。优选具有选择性比＞100的化合物，更优选具有选择性比＞500的化合物。
可采用标准或经修饰的凝血试验确定本发明化合物作为凝结抑制剂的效果。在抑制剂的存在下，血浆凝固时间的增加为抗凝作用的指证。相对凝固时间为在抑制剂的存在下的凝固时间除以无抑制剂下的凝固时间。该试验的结果可表示为增加凝固时间50％或100％分别所需的抑制剂浓度IC1.5x或IC2x。采用跨度IC1.5x或IC2x的抑制剂浓度，根据相对凝固时间对抑制剂浓度图，经线性插值法找到IC1.5x或IC2x。
采用柠檬酸化的正常人血浆以及得自多个实验室动物种类(例如，大鼠或兔子)的血浆，确定凝固时间。以10mMDMSO原液开始，将化合物稀释进血浆。DMSO的最终浓度小于2％。用自动凝结分析仪(Sysmex，Dade-Behring，Illinois)进行血浆凝血实验。类似地，可由给予本发明化合物的实验室动物种类或人确定凝固时间。
按照包装插页中的用法说明，采用ALEXIN(TrinityBiotech，Ireland)或ACTIN(Dade-Behring，Illinois)，确定活化部分凝血活酶时间(aPTT)。加热血浆(0.05mL)至37℃经1分钟。将ALEXIN或ACTIN(0.05mL)加至血浆并孵化另外2-5分钟。将氯化钙(25mM，0.05mL)加至反应以介导凝结。凝固时间是自加入氯化钙的时刻起直到发现血块的时间(秒)。
按照包装插页中的用法说明，采用凝血活酶(凝血活酶CPlus，Dade-Behring，Illinois)，确定凝血酶原时间(PT)。加热血浆(0.05mL)至37℃经1分钟。将凝血活酶(0.1mL)加至血浆以介导凝结。凝固时间是加入凝血活酶的时刻起直到发现血块的时间(秒)。
在上述凝血因子XIa试验中测试以下公开的示例性实施例，并发现具有凝血因子XIa抑制活性。观察到≤10μM(10000nM)的一系列凝血因子XIa抑制活性(Ki值)。下表1列出对以下实施例测出的凝血因子XIaKi值。
表1
B.体内试验
可采用相关的体内血栓形成模型，包括体内电致颈动脉血栓形成模型和体内兔动静脉旁路血栓形成模型，确定本发明化合物作为抗血栓形成药的效果。
a.体内电致颈动脉血栓形成(ECAT)模型
Wong等描述的兔ECAT模型(J.Pharmacol.Exp.Ther.，295：212-218(2000))可用于本研究。用氯胺酮(50mg/kg+50mg/kg/hIM)和赛拉嗪(10mg/kg+10mg/kg/hIM)麻醉雄性新西兰白兔。按需要补充这些麻醉剂。将电磁流探针放在一段隔离的颈动脉上以监测血液流量。在开始介导血栓形成之前或之后给予测试剂或赋形剂(i.v.、i.p.、s.c或口服)。在开始介导血栓形成之前的药物处理以用于测试剂预防或降低血栓形成风险的能力的模型中，而在开始介导后给药以用于治疗现有血栓形成疾病的能力的模型中。采用外用不锈钢双极性电极，以4mA电刺激颈动脉3min，介导血栓形成。连续测量颈动脉血流量经90min时间，以监测血栓介导的闭塞。经梯形法则计算经90min的颈动脉总血流量。然后将经90min的颈动脉总血流量转化为如果已经连续保持对照血流量90min就会产生的对照颈动脉总血流量的百分比，确定经90min的平均颈动脉流量。采用HillsigmoidEmax方程式(DeltaGraph；SPSSInc.，Chicago，IL)，经非线性最小二乘回归程序，估算化合物的ED50(经90min的平均颈动脉血流量增加到对照的50％的剂量)。
b)兔动静脉(AV)旁路血栓形成体内模型
Wong等描述的兔AV旁路模型(Wong，P.C.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.292：351-357(2000))可用于该研究。用氯胺酮(50mg/kg+50mg/kg/hIM)和赛拉嗪(10mg/kg+10mg/kg/hIM)麻醉雄性新西兰白兔。按需要补充这些麻醉剂。分离股动脉、颈动脉和股静脉并插入导管。将填充有盐水的AV旁路装置连接在股动脉套管和股静脉套管之间。AV旁路装置由聚乙烯管的外部部件(长＝8cm；内径＝7.9mm)和管内部部件(长＝2.5cm；内径＝4.8mm)组成。AV旁路还含有8cm长的2-0丝线(Ethicon，Somerville，NJ)。血从股动脉经AV-旁路流入股静脉。流动的血暴露于丝线介导明显的血栓形成。40分钟后，旁路断开，对血栓覆盖的丝线称重。在打开AV旁路前，给予测试剂或媒介物(i.v.、i.p.、s.c或口服)。针对各治疗组，确定血栓形成的抑制百分率。采用HillsigmoidEmax方程式，经非线性最小二乘回归程序(DeltaGraph；SPSSInc.，Chicago，IL)，估算ID50值(产生血栓形成的50％抑制的剂量)。
采用C1-基酯酶抑制剂缺陷小鼠，用伊文思蓝染料外渗试验，表明这些化合物的抗炎效果。在该模型中，给予小鼠本发明化合物，经尾静脉注入伊文思蓝染料，经光谱光度测量方法确定组织提取物的蓝色染料的外渗。
可用较大哺乳动物包括犬和狒狒的体外灌注系统或通过停跳外科手术，测试本发明化合物降低或预防例如，如在停跳心血管手术期间观察到的全身炎症反应综合征的能力。评价本发明化合物益处的读数包括例如减少的血小板损失、减少的血小板/白细胞复合物、血浆中减少的嗜中性粒细胞弹性蛋白酶水平、减少活化的补体因子和减少接触活化作用蛋白(血浆激肽释放酶、凝血因子XII、凝血因子XI、高分子量激肽原、C1-基酯酶抑制剂)的活化和/或消耗。
本发明化合物还可用作其它丝氨酸蛋白酶，尤其是人凝血酶、人血浆激肽释放酶和人纤溶酶的抑制剂。由于其的抑制作用，预示着这些化合物用于预防或治疗生理学反应，包括血液凝固、纤维蛋白溶解、血压调节和炎症，和前述的酶种类促进的创伤愈合。具体说来，化合物具有作为治疗前述丝氨酸蛋白酶的升高的凝血酶活性引起的疾病，诸如心肌梗死的药物和作为在为诊断和其它商业目的加工血液成血浆中用作抗凝血药的试剂的效用。
V.药用组合物、制剂和组合
可以给予呈诸如片剂、胶囊剂(其分别包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂和乳剂的口服剂型的本发明化合物。它们也可按静脉内(大丸剂或输液剂)、腹膜内、皮下或肌内形式给予，全部使用剂型为制药领域普通技术人员所熟知。它们可单独，但通常与根据选择的给药途径和标准制药实践选择的药用载体一起给予。
术语“药用组合物”指含有与至少一种另外的药学上可接受的载体一起的本发明化合物的组合物。“药学上可接受的载体”指根据给药方式的性质和剂型，递送生物学活性剂给动物，特别是哺乳动物的本领域广泛接受的介质，包括，即，辅助剂、赋形剂或媒介物，诸如稀释剂、防腐剂、填料、流动调节剂、崩解剂、湿润剂、乳化剂、助悬剂、增甜剂、矫味剂、香味剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂。根据完全在本领域普通技术人员见识内的许多因素，配制药学上可接受的载体。这些包括，不限于：配制的活性剂的类型和性质；含有活性剂的组合物要给予的对象；打算的给予组合物的途径；和靶向的治疗适应症。药学上可接受的载体包括含水和不含水液体介质，以及多种固体和半固体剂型。除活性成分外，这类载体还可包括多种不同的成分和添加剂，因本领域技术人员熟知的种种理由例如，活性剂、粘合剂的稳定等，在制剂中包括这类其它成分。例如，能在易于得到的来源诸如，Remington药物科学，第18版.(1990)中发现适用的药学上可接受的载体和涉及它们的选择的因素的描述。
当然，本发明化合物的剂量方案将随已知因素，诸如特定试剂的药效特性及其给药方法和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康、医学病症和体重；症状的性质和程度；同时治疗的类型；治疗次数；给药途径、患者的肾功能和肝功能和想要的效果而变。医生或兽医可确定并开具需要的有效量的药物的处方，以预防、对抗或阻止血栓栓塞性疾病的发展。
作为一般性指导，各种活性成分的口服日剂量，当用于指定效果时，将介于约0.001-约1000mg/kg体重，优选约0.01-约100mg/kg体重每日之间和最优选在约0.1-约20mg/kg/日之间。静脉注射时，在恒速输注期间，最优选的剂量将介于约0.001-约10mg/kg分钟之间。可按单一日剂量给予本发明化合物，或者按每日两次、三次或四次的分开的剂量给予每日总剂量。
也可经肠胃外(例如，静脉内、动脉内、肌内或皮下)给予本发明化合物。当静脉内或动脉内给药时，可连续或间歇地给予剂量。而且，可开发确保逐渐释放活性药用成分的肌内和皮下递送的制剂。
可经局部采用适用的鼻内赋形剂，以鼻内的形式或采用经皮给药的皮肤贴剂，经皮给药途径，给予本发明化合物。当以经皮递药系统给予时，当然，整个剂量方案将是连续而不是间歇的。
典型地给予与就打算的给药形式，例如，口服片剂、胶囊剂、酏剂和糖浆剂而适当选择并与常规制药实践相一致的适用的药用稀释剂、赋形剂或载体(本文统称为药用载体)混合的化合物。
例如，对于呈片剂或胶囊剂形式的口服给药，活性药物组分可与口服、无毒、药学上可接受的惰性载体诸如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇等结合；对于液体形式的口服给药，口服药物组分可与任何口服、无毒、药学上可接受的惰性载体诸如乙醇、甘油、水等结合。而且，当希望或需要时，适用的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂也可掺入混合物中。适用的粘合剂包括淀粉，明胶，天然糖诸如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂，天然和合成树胶诸如阿拉伯胶、黄芪胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
也可以脂质体递药系统，诸如小的单层囊泡、大的单层囊泡和多层囊泡，给予本发明化合物。可由多种磷脂，诸如胆固醇、硬脂胺或卵磷脂形成脂质体。
本发明化合物也可与作为可靶向的药物载体的可溶解聚合物偶合。这类聚合物可包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺-酚、聚羟乙基天冬酰胺酚，或被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-多聚赖氨酸。而且，本发明化合物可偶合至用于实现药物控制释放的一类可生物降解的聚合物，例如，聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。
适用于给药的剂型(药用组合物)的每剂量单位可含有约1毫克-约1000毫克的活性成分。在这些药用组合物中，活性成分通常将以基于组合物总重量的约0.1-95％重量的量存在。
明胶胶囊剂可含有活性成分和粉状载体，诸如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可用类似的稀释剂制备压制片剂。片剂和胶囊剂都可制备成持续释放产物，以提供超过数小时时间的持续释放的药物。压制片剂可以是糖包衣或薄膜包衣的，以掩蔽任何讨厌的味道和使片剂不接触大气，或是针对在胃肠道中的选择性崩解的肠衣。
口服液体剂型可含有着色剂和矫味剂，以增加患者的接受性。
通常，水、适用的油、盐水、右旋糖(葡萄糖)水溶液和相关的糖溶液和二醇类诸如丙二醇或聚乙二醇是胃肠外溶液剂的适用载体。胃肠外给药的溶液剂优选含有活性成分的水溶性盐，适用的稳定剂，以及如需要，可含有缓冲液物质。抗氧化剂诸如单独或组合的亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸是适用的稳定剂。采用的还有柠檬酸及其盐和EDTA钠。此外，胃肠外溶液剂可含有防腐剂，诸如苯扎氯铵、甲基-或丙基-对羟基苯甲酸酯和氯丁醇。
适用的药用载体描述于Remington’s药物科学，Mack出版公司，该领域的标准参考教科书。
如果本发明化合物与其它抗凝血药组合，例如，日剂量可为约0.1-约100毫克的本发明化合物和约0.1-约100毫克每公斤患者体重。对于片剂剂型，本发明化合物通常可以约5-约100毫克每剂量单位的量存在和第二种抗凝血剂的量为约1-约50毫克每剂量单位。
如果经由一般指导，与抗血小板药联合给予本发明化合物，代表性的日剂量可为约0.01-约25毫克本发明化合物和约50-约150毫克抗血小板药，优选约0.1-约1毫克本发明化合物和约1-约3毫克抗血小板药每公斤患者体重。
如果与溶栓剂联合给予本发明化合物，代表性的日剂量可为约0.1-约1毫克本发明化合物每公斤患者体重，而在溶栓剂的情况下，与本发明化合物一起给予时，比单独给予时的溶栓剂的通常剂量减少约50-80％。
特别地，当作为单一剂量单位提供时，可能存在组合的各活性成分间的化学相互作用。为此理由，当本发明化合物和第二种治疗剂组合在单一剂量单位中时，这样配制它们，使得尽管各活性成分组合在单一剂量单位中，但各活性组分间的物理接触被最少化(即，降低)。例如，一种活性成分可被包有肠衣。一种活性成分包有肠衣，可能不仅使组合的各活性成分之间的接触最小，而且，可能控制这些组分中的一种在胃肠道中的释放，以使这些组分中的一种在胃中不释放而在肠中释放。一种活性成分也可用贯穿胃肠道时实现持续释放同时还使组合的活性成分之间的物理接触降至最小的材料包衣。而且，持续释放组分可另外包有肠衣，以使该组分的释放只发生在肠内。还有的其它途径将涉及组合产物的配制，其中一种组分用持续和/或肠释放聚合物包衣，而另一种组分也用聚合物诸如低粘度级别的羟丙基甲基纤维素(HPMC)或本领域已知的其它适当材料包衣，以进一步分开各活性组分。聚合物包衣用来形成与其它组分相互作用的额外的屏障。
一旦有了本公开，这些以及使本发明组合产物各组分之间接触减至最小的其它方法，无论以单一剂型给予还是以分开的形式但同时以相同方式给予，对于本领域技术人员而言都是显而易见的。
在另一个实施方案中，本发明提供进一步含有选自钾通道开放剂、钾通道阻断剂、钙通道阻断剂、钠氢交换体抑制剂、抗心律失常药、抗动脉粥样硬化药、抗凝血药、抗血栓形成药、促溶栓剂、纤维蛋白原拮抗剂、利尿剂、抗高血压药、ATPase抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、抗糖尿病药、抗炎药、抗氧化剂、血管再生术调节剂、抗骨质疏松药、激素代替疗法、激素受体调节剂、口服避孕药、抗肥胖药、抗抑郁药、抗焦虑药、精神抑制药、抗增殖药、抗肿瘤药、抗溃疡药和胃食管反流病药、生长激素药和/或生长激素促分泌素、甲状腺模拟物、抗感染药、抗病毒药、抗菌药、抗真菌药、胆固醇/降脂药和血脂谱疗法和模拟缺血预处理和/或心肌顿抑(stunning)的药物或它们的组合的其它治疗剂的药用组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供进一步含有选自抗心律失常药、抗高血压药、抗凝剂、抗血小板药、凝血酶抑制剂、溶栓剂、纤溶剂、钙通道阻断剂、钾通道阻断剂、胆固醇/降脂药，或它们的组合的其它治疗剂的药用组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供进一步含有选自华法林，未分级肝素、低分子量肝素、合成五糖、水蛭素、阿加曲班、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲芬那酸酯(mefenamate)、双嘧达莫、屈噁昔康、双氯芬酸、磺吡酮、吡罗昔康、噻氯匹定、氯吡格雷、替罗非班、依替巴肽、阿昔单抗、美拉加群、希美加群、二硫酸根合水蛭素、组织型纤维蛋白溶酶原激活剂、改良的组织型纤维蛋白溶酶原激活剂、阿尼普酶、尿激酶和链激酶，或它们的组合的其它治疗剂的药用组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供药用组合物，其中的其它治疗剂是选自ACE抑制剂、AT-1受体拮抗剂、β-肾上腺素受体拮抗剂、ETA受体拮抗剂、双ETA/AT-1受体拮抗剂、肾素抑制剂(alliskerin)和血管肽酶抑制剂的抗高血压药，选自IKur抑制剂的抗心律失常药，选自凝血酶抑制剂、抗凝血酶-III激活剂、肝素辅因子II激活剂、其它因子XIa抑制剂、其它激肽释放酶抑制剂、血纤蛋白溶酶原激活剂抑制剂(PAI-1)拮抗剂、凝血酶活化纤溶抑制剂(TAFI)抑制剂、因子VIIa抑制剂、因子IXa抑制剂和因子Xa抑制剂的抗凝血药或选自GPIIb/IIIa阻断剂、GPIb/IX阻断剂、蛋白酶活化受体1(PAR-1)拮抗剂、蛋白酶活化受体4(PAR-4)拮抗剂、前列腺素E2受体EP3拮抗剂、胶原蛋白受体拮抗剂、磷酸二酯酶-III抑制剂、P2Y1受体拮抗剂、P2Y12拮抗剂、凝血噁烷受体拮抗剂、环氧合酶-1抑制剂和阿司匹林的抗血小板药或它们的组合。
在另一个实施方案中，本发明提供药用组合物，其中的其它治疗剂是抗血小板药或它们的组合。
在另一个实施方案中，本发明提供药用组合物，其中的其它治疗剂是抗血小板药氯吡格雷。
可单独或与一种或多种其它治疗剂联合，给予本发明化合物。“联合给药”或“联合治疗”是指本发明化合物和一种或多种其它治疗剂同时给予要治疗的哺乳动物。当联合给药时，各组分可同时或以任何顺序在不同的时间点相继给予。因此，可分别但在时间上充分接近地给予各组分，以提供想要的治疗效果。
可与本发明化合物联合给药的化合物包括，但不限于，抗凝血药、抗凝血酶药、抗血小板药、纤溶剂、降血脂药、抗高血压药和抗缺血药。
可与本发明化合物联合使用的其它抗凝血药(或凝结抑制剂)包括华法林、肝素(或未分级肝素或可通过商业途径得到的任何低分子量肝素，例如LOVENOX)、合成五糖、直接作用的凝血酶抑制剂包括水蛭素和阿加曲班，以及其它凝血因子VIIa抑制剂、凝血因子IXa抑制剂、凝血因子Xa抑制剂(例如，ARIXTRA阿哌沙班、利伐沙班、LY-517717、DU-176b、DX-9065a和WO98/57951、WO03/026652、WO01/047919和WO00/076970中公开的那些)、凝血因子XIa抑制剂和本领域已知的活化TAFI和PAI-1的抑制剂。
如本文用的术语抗血小板药(或血小板抑制剂)指例如，通过抑制血小板聚集、粘连或带颗粒的分泌而抑制血小板功能的药物。这类药包括，但不限于，各种已知的非类固醇抗炎药(NSAIDs)诸如乙酰氨基苯酚、阿司匹林、可待因、双氯芬酸、屈噁昔康、芬太尼、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、甲芬那酸酯、吗啡、萘普生、非那西丁、吡罗昔康、舒芬太尼、磺吡酮、舒林酸和它们的药学上可接受的盐或前药。在NSAID中，优选阿司匹林(乙酰水杨酸或ASA)和吡罗昔康。适用的其它血小板抑制剂包括糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂(例如，替罗非班、依替巴肽、阿昔单抗和integrelin)、凝血噁烷-A2-受体拮抗剂(例如，伊非曲班)、凝血噁烷-A-合成酶抑制剂、磷酸二酯酶-III(PDE-III)抑制剂(例如，双嘧达莫，西洛他唑)和PDE-V抑制剂(诸如西他那非)、蛋白酶活化受体1(PAR-1)拮抗剂(例如，E-5555、SCH-530348、SCH-203099、SCH-529153和SCH-205831)和它们的药学上可接受的盐或前药。
带或不带阿司匹林，与本发明化合物联合使用的适用抗血小板药的其它实例有ADP(二磷酸腺苷)受体拮抗剂、优选的嘌呤能受体P2Y1和P2Y12拮抗剂，P2Y12甚至是更加优选的。优选的P2Y12受体拮抗剂包括氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷、ticagrelor和坎格雷洛和它们的药学上可接受的盐或前药。噻氯匹定和氯吡格雷也是优选的化合物，由于已知它们比阿司匹林在使用中对胃肠道更加温和。氯吡格雷甚至是更优选的药物。
优选的实例是本发明化合物、阿司匹林和另一种抗血小板药的三重联合。优选地，抗血小板药是氯吡格雷或普拉格雷，更优选氯吡格雷。
如本文用的术语凝血酶抑制剂(或抗凝血酶药)指丝氨酸蛋白酶凝血酶的抑制剂。通过抑制凝血酶，扰乱各种凝血酶介导的过程，诸如凝血酶介导的血小板活化(即，例如，血小板聚集和/或血小板颗粒内容物包括血清素的分泌)和/或纤维蛋白形成。多种凝血酶抑制剂为本领域技术人员所知，设计使这些抑制剂与本化合物联合采用。这类抑制剂包括，但不限于，boroarginine衍生物、boropeptides、肝素、水蛭素、阿加曲班、达比加群、AZD-0837和WO98/37075和WO02/044145中公开的那些和它们的药学上可接受的盐和前药。Boroarginine衍生物和boropeptides包括硼酸的N-乙酰基和肽衍生物，诸如赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、高精氨酸和它们的相应的异硫脲类似物的C-末端a-氨基硼酸衍生物。如本文用的术语水蛭素包括适用的本文中称为比伐卢定的水蛭素衍生物或类似物，诸如二硫酸根合水蛭素。
如本文用的术语溶栓(或纤溶)药(或溶栓剂或纤溶剂)指溶解血凝块(血栓)的药物。这类药物包括组织型纤维蛋白溶酶原激活剂(TPA，天然或重组)及其修饰形式、阿尼普酶、尿激酶、链激酶、替奈普酶(TNK)、拉诺替普酶(nPA)、凝血因子VIIa抑制剂、凝血酶抑制剂、凝血因子Ixa、Xa和Xia抑制剂、PAI-I抑制剂(即，组织型纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂的钝化剂)、激活TAFI的抑制剂、α-2-抗纤溶酶抑制剂和茴酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物，包括它们的药学上可接受的盐或前药。如本文用的术语阿尼普酶(anistreplase)指如在例如，欧洲专利申请号028,489中描述的茴酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物，其公开通过引用结合于本文中。如本文用的术语尿激酶意欲指双和单链尿激酶二者，后者在本文中也称为尿激酶原。
与本发明化合物联合使用的适用的胆固醇/降脂药和脂谱治疗的实例包括HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀和其它他汀类药物)、低密度脂蛋白(LDL)受体活性调节性(例如，HOE-402、PCSK9抑制剂)、胆汁酸螯合剂(例如，消胆胺和考来替泊)、烟酸或其衍生物(例如，NIASPAN)、GPR109B(烟酸受体)调节剂、非诺贝酸衍生物(例如，吉非贝齐、氯贝特、非诺贝特和苯扎贝特(benzafibrate))和其它过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)α调节剂、PPARδ调节剂(例如，GW-501516)、PPARγ调节剂(例如，罗格列酮)、具有调节PPARα、PPARγχ和PPARδ的各种组合的活性的多种功能的化合物、普罗布考或其衍生物(例如，AGI-1067)、胆固醇吸收抑制剂和/或Niemann-PickC1-样转运蛋白抑制剂(例如，依泽麦布)、胆固醇酯转运蛋白抑制剂(例如，CP-529414)、鲨烯合酶抑制剂和/或鲨烯环加氧酶抑制剂或它们的混合物、酰基辅酶A：胆固醇基酰基转移酶(ACAT)1抑制剂、ACAT2抑制剂、双重ACAT1/2抑制剂、回肠胆汁酸转运抑制剂(或项端钠共依赖性胆汁酸转运抑制剂)、微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂、肝-X-受体(LXR)α调节剂、LXRβ调节剂、LXR双重α/β调节剂、FXR调节剂、Ω3脂肪酸(例如，3-PUFA)、植物固醇和/或植物固醇的脂肪酸酯(例如，用于BENECOL人造黄油的谷甾醇酯)、内皮脂肪酶抑制剂和活化胆固醇反向转运的HDL功能模拟物(例如，apoAI衍生物或apoAI肽模拟物)。
本发明化合物还可用作涉及凝血酶、凝血因子VIIa、Ixa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的抑制测试或试验中的标准或参照化合物，例如作为质量标准或对照。这类化合物也可以商品试剂盒提供，例如，可以用于与凝血酶、凝血因子VIIa、Ixa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶Xia有关的药物研究中。例如，本发明化合物可以在将其已知活性与具有未知活性的化合物进行比较的试验中用作参照物。这将确保实验者正确地进行实验，并提供比较的基础，尤其是如果试验化合物是参照化合物的衍生物时。当开发新的试验或方案时，根据本发明的化合物可用来测试它们的效果。
本发明化合物也可用于涉及凝血酶、凝血因子VIIa、Ixa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的鉴别试验。例如，可通过向含有测试试样和任选的一种本发明化合物的一系列溶液添加相关的发色底物，例如针对凝血因子XIa的S2366，确定于未知试样中的凝血酶、凝血因子VIIa、Ixa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶存在。如果在含有测试试样的溶液中观察到pNA的生成，但并非在本发明化合物的存在下，那么人们可以得出不存在凝血因子XIa的结论。
非常有效和选择性的本发明化合物，Ki值对靶蛋白酶小于或等于0.001μM和对其它蛋白酶大于或等于0.1μM的那些，也可用于涉及凝血酶、凝血因子VIIa、Ixa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶在血清试样中的定量的判断试验。例如，可在相关发色底物S2366的存在下，通过用有效和选择性的本发明凝血因子XIa抑制剂小心滴定蛋白酶活性，确定凝血因子Xia在血清试样中的量。
本发明还涵盖制备的产品。如本文用的制备的产品打算包括，不限于，药剂盒和包装。本发明制备的产品包含：(a)第一个容器；(b)放在第一个容器中的药用组合物，其中的组合物包含：含有本发明化合物或其药学上可接受的盐形式的第一种治疗剂；和，(c)表明药用组合物可用于治疗血栓栓塞和/或炎性障碍(如先前定义的)的包装插页。在另一个实施方案中，包装插页指明，药用组合物可与第二种治疗剂联合(如先前定义的)使用，以治疗血栓栓塞和/或炎性障碍。制备的产品可进一步包括：(d)第二个容器，其中的组分(a)和(b)装在第二个容器中，组分(c)装在第二个容器的里面或外面。装在第一个和第二个容器内意味着各个容器将物品包含在其边界内。
第一个容器是用来放置药用组合物的容器。该容器可用于制备、贮存、运输和/或单个/批量销售。第一个容器打算涵盖瓶子、罐子、小瓶、烧杯、注射器、管(例如，针对乳箱制剂)或用来制备、容纳、贮存或分发药用制品的任何其它容器。
第二个容器是用来容纳第一个容器和任选的包装插页。第二个容器的实例包括，但不限于，箱(例如，纸板或塑料)、柳条箱、盒、袋(例如，纸或塑料袋)、小袋和大袋。包装插页可经胶带、胶水、U形钉或附着的其它方法物理附着在第一个容器的外部，或者它可不用附着到第一个容器的任何物理途径放在第二个容器的内部。作为选择，包装插页放在第二个窗口的外侧上。当放在第二个容器的外侧上时，优选包装插页经胶带、胶水、U形钉或其它附着方法物理附着。作为选择，它可不物理附着地挨着或接触第二个容器的外侧。
包装插页是列举涉及装在第一个容器内的药用组合物的信息的标记、标签、标识等。列举的信息将通常由控制制备的产品要出售的地区的管理机构确定(例如，美国食品和药品管理局)。优选地，包装插页明确列举针对已经被核准的药用组合物的说明。包装插页可由任何材料制备，人们可在其上读到包含在其中或其上的信息。优选地，包装插页是可印刷材料(例如，纸、塑料、纸板、箔、背面可粘着纸或塑料等)，在其上已经形成想要的信息(例如，印刷或施加)。
在以下给出用于举例说明本发明而不打算限制其的示例性实施方案的描述过程中，本发明的其它特征将变得显而易见。已经采用本文公开的方法，对以下实施例进行制备、分离和特征化。
中间体1.3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸(E)-2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯
如在09/17/2009出版的PCT国际申请号WO2009/114677中的中间体1的描述合成。
中间体2.(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酸
如在09/17/2009出版的PCT国际申请号WO2009/114677中的中间体1B的描述合成。
中间体3.(E)-3-(3-氯-2-氟-6-四唑-1-基-苯基)-丙烯酸2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯
中间体3A.(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸：中间体3A的合成如在09/17/2009出版的PCT国际申请号WO2009/114677中的中间体7的描述。
中间体3.向略微混浊的中间体3A(1.0g，3.72mmol)在THF(18.70mL)和DMF(1.870mL)中的混合物加入1-羟基吡咯烷-2，5-二酮(0.471g，4.09mmol)和DIC(0.638mL，4.09mmol)。rt下搅拌反应，随时间的推移形成白色沉淀。经吸滤收集固体，用MeOH、水、MeOH洗涤，风干和真空干燥，得到呈白色固体的中间体3(0.98g，72.0％得率)。MS(ESI)m/z：366.2(M+H)+.
中间体4.(E)-3-(2-乙酰基-5-氯代苯基)丙烯酸
中间体4A.3-(2-乙酰基-5-氯代苯基)丙烯酸(E)-叔丁酯：向1-(2-溴-4-氯代苯基)乙酮(1.0g，4.28mmol)、三丁胺(2.041mL，8.57mmol)和丙烯酸叔丁酯(1.255mL，8.57mmol)在DMF(10mL)中的脱气溶液加入披钯碳(0.456g，0.428mmol)和乙酸钯(II)(0.096g，0.428mmol)。加热反应混合物至100℃。16h后，冷却反应至rt。过滤反应，用DMF漂洗固体。用EtOAc稀释滤液，用水(2x)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩。经正相层析法纯化，得到呈褐色油的中间体4A(0.760g，63％)。MS(ESI)m/z：225.0(M-C4H8+H)+.
中间体4.Rt下搅拌中间体4A(0.048g，0.171mmol)的50％TFA/DCM(2mL)溶液。1h后，浓缩反应，得到呈黄色固体的中间体4(0.038g，100％得率)。不进一步纯化使用原料。MS(ESI)m/z：225.1(M+H)+.
中间体5.1-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉-6-羧酸
如12/22/2005出版的美国专利申请号2005/0282805中的实施例147E部分的描述合成。
中间体6.2-溴-1-(2-(丁-3-烯基氧基)苯基)乙酮
中间体6A.1-(2-丁-3-烯基氧基-苯基)-乙酮：向碳酸钾(15.2g，110mmol)在丙酮(29.4mL)中的白色悬液加入5-溴代丁-1-烯(3.73mL，36.7mmol)和1-(2-羟基苯基)乙酮(4.42mL，36.7mmol)。加热生成的灰白色悬液至回流并搅拌过夜。冷却反应至rt，过滤并浓缩滤液。将残余物分配在水和EtOAc之间，分离各层。含水层经EtOAc萃取(2x20mL)。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。经正相层析法纯化，得到呈深紫色油的1.12g(15％)中间体6A。MS(ESI)m/z：205.2(M+H)+.
中间体6.加热中间体6A(1.1153g，5.86mmol)和溴化铜(II)在EtOAc(10.47mL)中的悬液(2.62g，11.73mmol)至回流。1h后，冷却悬液至rt，过滤并浓缩滤液，得到微绿一褐色残余物。使微绿-褐色残余物溶于EtOAc(100mL)中，并用水(2x100mL)洗涤。然后用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经正相层析法纯化，得到呈黄色油的0.773g(44％)中间体6。MS(ESI)m/z：271.1(M+H)+.
中间体7.4-(2-溴代乙酰基)-3-(丁-3-烯基氧基)苯基氨基甲酸甲酯
中间体7A.1-(4-氨基-2-(丁-3-烯基氧基)苯基)乙酮：60℃下，在密封管中加热1-(4-氨基-2-羟基苯基)乙酮(3g，19.85mmol)，4-溴代丁-1-烯(6.04mL，59.5mmol)和K2CO3(16.46g，119mmol)在丙酮(30mL)中的悬液。18h后，加入另一份2当量的4-溴代丁-1-烯，60℃下加热反应18h。再次重复该过程，冷却反应至rt，用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩。经正相层析法纯化，得到呈黄色固体的1.055g(14.24％)中间体7A。MS(ESI)m/z：206.0(M+H)+.
中间体7B.4-乙酰基-3-(丁-3-烯基氧基)苯基氨基甲酸甲酯：向中间体7A(1.055g)的DCM(9.42mL)和吡啶(0.252mL，3.11mmol)的经冷却(0℃)的、澄清黄色溶液逐滴加入氯甲酸甲酯(0.230mL，2.97mmol)。0℃下搅拌生成的黄色悬液2h。将反应分配在EtOAc/饱和碳酸氢钠之间，分离各层。含水层经EtOAc萃取(1x)。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体。通过自DCM中研制，纯化固体。经Buchner漏斗过滤收集固体，用DCM漂洗(3x2mL)，风干和真空干燥，得到呈白色固体的0.91g中间体7B。MS(ESI)m/z：264.0(M+H)+.
用中间体7B替代中间体6A，按照中间体6中描述的程序制备中间体7。该原料无需进一步纯化而使用。MS(ESI)m/z：341.9(M+H)+和343.9(M+2+H)+.
中间体8.[3-溴-4-(2-溴-乙酰基)-苯基]-氨基甲酸甲酯
中间体8A.1-(4-氨基-2-溴代苯基)乙酮：(小心，可能的爆炸危险！)将1-(2-溴-4-氟代苯基)乙酮(22.8g，0.105mol)的DMSO(105mL)和氢氧化铵(68.2mL，0.526mol)的澄清、无色溶液分配到19个20-mL微波小瓶中。密封各瓶，150℃下微波1.5H然后冷却至rt。合并全部反应，分配在DCM和水(400mL)之间，分离各层。用DCM萃取含水层(2x)。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到呈橙色油的35g中间体8A。将原料不经进一步纯化带入下一步骤。MS(ESI)m/z：212.4(M+H)+和214.4(M+2+H)+.
通过用中间体8A替代中间体7A，按照中间体7中描述的程序制备中间体8。MS(ESI)m/z：352.1(M+H)+和354.1(M+2+H)+.中间体8的供选择的制备强调于下：
供选择的中间体8A.1-(4-氨基-2-溴代苯基)乙酮：向中间体10C(19g，0.077mol)的乙醇(400mL)溶液分批加入氯化锡(II)(74g，0.39mol)。加入后，加热反应至回流过夜。浓缩反应，使残余物溶解于10％氢氧化钠水溶液(200mL)。用乙酸乙酯萃取溶液(2x200mL)。用盐水洗涤合并的有机层，浓缩，得到油。加入石油醚(25mL)，得到悬液。滗析石油醚，使固体悬浮于20％乙酸乙酯/石油醚中。收集固体，得到14g中间体8A。
供选择的中间体8B.(4-乙酰基-3-溴-苯基)-氨基甲酸甲酯：供选择的中间体8A(14g，0.065mol)和Hunig氏碱(12.7g，0.098mol)在无水二氧杂环己烷(140mL)中的经冷却(10℃)混合物逐滴加入氯甲酸甲酯(7.4g，0.078m)。3h后，用水(100mL)猝灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(2x150mL)。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩。经自异丙醇中研制，得到14g供选择的中间体8B。MS(ESI)m/z：271.7(M+H)+.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.50(s，3H)，3.71(s，3H)，7.53-7.56(m，1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，1H)，7.86(d，J＝2.0Hz，1H)，10.14(s，1H).
供选择的中间体8.经1h向供选择的中间体8B(90g，0.33mol)的无水二氧杂环己烷(900mL)的经冷却(10℃)溶液逐滴加入溴(52.9g，0.33mol)的二氧杂环己烷(430mL)溶液。2h后，加入冰冷的水(500mL)，用乙酸乙酯萃取反应(2x500mL)。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到110g粗产物。将粗产物在乙醇(1L)中的悬液加热至50℃。在澄清溶液形成后，逐滴加入水(1.0L)，将混合物逐渐冷却至35℃。经过滤收集沉淀出的固体，用乙醇(200mL)洗涤，风干，然后于50℃真空下干燥30min，得到70g供选择的中间体8。
中间体9.4-(2-溴代乙酰基)-3-硝基苯基氨基甲酸甲酯
中间体9A.4-碘-3-硝基苯基氨基甲酸甲酯：向4-碘-3-硝基苯胺(8.46g，32.0mmol)在DCM(320mL)和吡啶(2.85mL，35.2mmol)中的经冷却(0℃)的黄色悬液逐滴加入氯甲酸甲酯(2.61mL，33.6mmol)。0℃下搅拌生成的澄清浅黄色溶液。1.5h后，用DCM稀释反应，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。使残余物溶解于极少量DCM(约100mL)中，然后加入己烷(600mL)，得到黄色悬液。悬液经过滤，用己烷漂洗固体，然后干燥，得到呈黄色固体的中间体9A(10.3g，100％)。MS(ESI)m/z：321.3(M-H)-.
中间体9B.4-(1-乙氧基乙烯基)-3-硝基苯基氨基甲酸甲酯：110℃下，加热中间体9A(6g，18.63mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(7.55mL，22.36mmol)和氯化双(三苯膦)钯(II)(0.654g，0.932mmol)的甲苯(37.3mL)溶液。2h后，冷却反应至rt。反应混合物经0.45微米GMF过滤，用EtOAc漂洗。浓缩滤液。经正相层析法纯化，得到呈褐色固体的中间体9B(3.59g，72.4％得率)。MS(ESI)m/z：267.4(M+H)+.
中间体9.向中间体9B(3.59g，13.48mmol)在THF(20mL)和水(7mL)中的略微浑浊的橙色混合物加入NBS(2.400g，13.48mmol)。Rt下搅拌生成的澄清黄色溶液20min，然后将反应分配在EtOAc/盐水之间。分离各层，用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到呈黄色泡沫的中间体9(4.28g，100％得率)。该原料无需进一步纯化而使用。MS(ESI)m/z：317.3(M+H)+，319.3(M+2+H)+.
作为选择，根据中间体6中描述的程序，中间体9B可用1NHCl水溶液水解，得到甲基酮，然后用溴化铜(II)溴化它。
中间体10.2-溴-1-(2-溴-4-硝基苯基)乙酮
中间体10A.2-溴-4-硝基-苯甲酸：向温热(80℃)的吡啶(500mL)和水(1.0L)溶液加入4-硝基-2-溴代甲苯(100g，0.46mol)。搅拌生成的悬液，直到变成澄清溶液。接着，经1.5h分批加入KMnO4(600g，3.8mol)。搅拌反应过夜。冷却反应混合物至RT，然后加入10％氢氧化钠水溶液(200mL)。15min后，过滤反应，除去固体。用10％氢氧化钠水溶液漂洗固体(5x100mL)。用MTBE萃取滤液(3x250mL)。冷却澄清含水层至10℃，然后用浓HCl酸化它。用MTBE萃取含水层(4x500mL)。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到72g中间体10A。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.96(d，J＝8Hz，1H)，8.28-8.48(m，1H)，8.49(d，J＝2.4Hz，1H)，14.1(br.s，1H).
中间体10B.2-(2-溴-4-硝基-苯甲酰)-丙二酸二乙酯：向中间体10A(50g，0.2mol)的甲苯(500mL)溶液加入三乙胺(24.6g，0.24mol)。冷却反应至15℃，加入氯甲酸乙酯(24g，0.22mol)。45min后，将混合酐溶液冷却至0℃。
在单独的烧杯中：向Mg屑(5.4g)在无水醚(300mL)中的悬液加入乙醇(3.0mL)、四氯化碳(2.0mL)和丙二醇二乙基酯(34mL，0.22mol)。40℃下搅拌混合物1小时，确保镁完全溶解。在反应变成澄清溶液后，将其加至混合酐的经冷却溶液。2h后，用2N硫酸(200mL)猝灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(4X100mL)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到80g中间体10B。其无需进一步纯化而用于下一步骤。
中间体10C.1-(2-溴-4-硝基-苯基)-乙酮：105℃下，搅拌中间体10B(80g，0.2mol)在乙酸(400mL)和硫酸(400mL)中的混合物。3h后，冷却反应至RT，然后用乙酸乙酯萃取(2x500mL)。用20％氢氧化钠水溶液洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到43.0g中间体10C。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：2.66(s，3H)，7.57(d，J＝8Hz，1H)，8.21-8.24(dd，1H)，8.48(d，J＝2.0Hz，1H).
中间体10.经1.5h向中间体10C(43g，0.17mol)的无水二氧杂环己烷(430mL)的经冷却(10℃)溶液逐滴加入溴(31g)的二氧杂环己烷(430mL)溶液。搅拌反应30min，然后加入冰冷水(150mL)。用乙酸乙酯萃取反应(2x200mL)。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩。经正相层析法纯化(石油醚/乙酸乙酯)，得到30g中间体10。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.46(s，2H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，8.25-8.27(dd，1H)，8.50(d，J＝2.4Hz，1H).
中间体11.4-(2-溴代乙酰基)-3-(戊-4-烯基氧基)苯基氨基甲酸甲酯
通过用5-溴代戊-1-烯替代4-溴代丁-1-烯，按照中间体7中描述的程序制备该化合物。MS(ESI)m/z：355.9(M+H)+，357.9(M+2+H)+.
中间体12.2-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-5-硝基-苯胺
向火焰干燥、配有回流冷凝器的、含有2-溴-5-硝基苯胺(10.0g，46.1mmol)、双(新戊基乙二醇基)二硼(bis(neopentylglycolato)diboron)(13.01g，57.6mmol)、乙酸钾(13.57g，138mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.941g，1.152mmol)的烧杯加入DMSO(132mL)。用氩使生成的深红褐色悬液脱气30min，然后加热反应至80℃。4h后，停止反应，并冷却至rt。将反应缓慢倾入剧烈搅拌的冰冷水(300mL)中，得到褐色悬液。在搅拌10min后，悬液经过滤，以收集固体。用水漂洗固体(3x125mL)，风干，然后真空干燥，得到褐色固体。经正相层析法纯化，得到呈橙色固体的4.36g中间体12。
MS(ESI)m/z：183.1(M-C5H8+H)+.
中间体13.4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯
中间体13A.4-溴-3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯：0℃下，向4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯(2.0g，8.66mmol)和2-(2-溴代乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(2.419g，9.52mmol)的DMF(10mL)溶液以小分量加入NaH(0.866g，21.64mmol)。0℃、氩气下搅拌反应2h。加热反应至60℃并搅拌4h。冷却至rt后，用EtOAc稀释反应混合物，用1MHCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩。经正相层析法纯化，得到呈白色固体的中间体13A(0.36g，10.3％得率)。MS(ESI)m/z：404.0/406.0(M+H)+.
通过用中间体13A替代2-溴-5-硝基苯胺，在90℃下，乙腈中进行反应，按照中间体12中描述的程序制备中间体13。MS(ESI)m/z：352.1(M+H)+.
中间体14.[3-[(苄氧基羰基-甲基-氨基)-甲基]-4-(2-溴-乙酰基)-苯基]-氨基甲酸甲酯
中间体14A.5-氨基-2-溴代苄基(甲基)氨基甲酸苄酯：0℃下，向2-溴-5-硝基苄基(甲基)氨基甲酸苄酯(3.0g，7.91mmol)在MeOH(60mL)中的混合物加入氯化铵(2.116g，39.6mmol)和锌(2.59g，39.6mmol)。加热反应混合物至rt，并在氩气下搅拌3h。滤出固体，除去溶剂，得到呈浅褐色固体的中间体14A(2.72g，98％得率)。MS(ESI)m/z：350.8(M+H)+.
通过用中间体14A替代4-碘-3-硝基苯胺，按照中间体9中描述的程序制备中间体14。MS(ESI)m/z：449.0(M+H)+.
中间体15.(E)-3-(3-氯-2，6-二氟-苯基)-丙烯酸
中间体15A.3-氯-2，6-二氟苯甲醛：向(3-氯-2，6-二氟苯基)甲醇(1.07g，5.99mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液加入Dess-Martin高碘烷(3.05g，7.19mmol)。2h后，浓缩反应。经正相层析法纯化，得到呈白色固体的中间体15A(0.94g，89％得率)。MS(ESI)m/z：177.1(M+H)+.
中间体15B.3-(3-氯-2，6-二氟苯基)丙烯酸(E)-叔丁酯：向中间体15A(0.94g，5.32mmol)的THF(30ml)溶液加入2-(二甲氧基磷酰基)乙酸叔丁酯(1.194g，5.32mmol)和KOtBu(0.896g，7.99mmol)。2h后，用EtOAc稀释反应，用H2O、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。经正相层析法纯化，得到呈澄清无色油的中间体15B(0.866g，59.2％得率)。MS(ESI)m/z：219.2(M-tBu+H)+.
中间体15.向中间体15B(0.866g，3.15mmol)的DCM(7.0ml)溶液加入TFA(3.0mL，38.9mmol)。1.5h后，浓缩反应，真空干燥残余物，得到呈灰白色固体的中间体15(0.689g，100％得率)。MS(ESI)m/z：219.1(M+H)+.
中间体16.3-[2-氨基-2-(4-氯-吡啶-2-基)-乙基]-苯甲酸甲酯，2TFA盐
中间体16A.4-氯-吡啶-2-羰基氯：向4-氯-吡啶-2-羧酸(2.0g，12.8mmol)在二氯乙烷(43mL)中的悬液加入亚硫酰氯(2.8mL，38.5mmol)和DMF(2-3滴)。加热悬液至85℃。1h后，冷却生成的澄清、黄色溶液至rt并浓缩。使残余物溶解于DCE并浓缩。另外重复该过程两次，得到黄色液体，其放置结晶，得到黄色固体。
中间体16B.3-[2-(4-氯-吡啶-2-基)-2-氧代-乙基]-苯甲酸甲酯：(苄基锌试剂的制备)向火焰干燥的烧杯加入锌粉(100目，0.570g，8.73mmol)。烧杯配有冷凝器，用氩气吹洗系统数分钟。接着，先后加入THF(1.75mL)、1，2-二溴乙烷(0.075mL，0.87mmol)。用空气加热枪加热悬液，直到观察到微微起泡，使反应冷却至rt。重复以上过程两次。接着，加入TMS-Cl(0.089mL，0.698mmol)，观察到伴有起泡的放热。2min后，冷却锌悬液至0-5℃。接着，用注射泵经1h45min逐滴加入(约每6-8秒一滴的速度)3-溴代甲基-苯甲酸甲酯(1.0g，4.36mmol)的THF(4.4mL)溶液，保持温度低于5℃。加入后，停止搅拌，允许锌沉淀。1.5h后，将上清液用于下一步骤。
向中间体16A(0.767g，4.36mmol)的THF(4.4mL)的经冷却(-9℃)溶液逐滴加入上面制备的苄基锌试剂，在加入期间保持温度低于5℃。向生成的橙色溶液加入四(三苯膦)钯(0)(0.126g，0.109mmol)，反应温度增加至19℃，但下降至0-5℃并保护在该温度范围。45min后，用1.0MHCl(15mL)猝灭反应，然后用EtOAc萃取(3x)。用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到重量为1.28g的橙色残余物。经正相层析法纯化，得到呈黄色油状固体的0.646g(51％)中间体16B。MS(ESI)m/z：290.20(M+H)+和292.20(M+2+H)+.
中间体16.向中间体16B(0.570g，1.97mmol)在甲醇(7.9mL)中的橙黄色悬液加入羟胺盐酸盐(0.411g，5.91mmol)。16.5h后，浓缩反应，然后将残余物分配在EtOAc和饱和碳酸氢钠之间。分离各层，含水层经EtOAc萃取(1x)。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色固体的0.536g肟。向肟的TFA(4.5mL)的经冷却(0-5℃)溶液分批加入锌粉(每10min一份，0.620g，9.5mmol)。加热反应至15℃，加入另外的TFA(4.5mL)，以促进混合。4.5h后，过滤反应以除去锌，用TFA漂洗，浓缩生成的滤液，以除去大部分TFA。将混合物逐滴加至冷(0℃)1.0M氢氧化钠。用EtOAc萃取混合物(2x)。过滤合并的有机层，以除去乳液，然后用盐水洗涤滤液，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到橙色残余物。经反相层析法纯化，得到呈灰白色泡沫的0.409g(39％)中间体。16MS(ESI)m/z：291.2(M+H)+和293.2(M+2+H)+.
中间体17.2-溴-1-(2-溴-4-氟-苯基)-乙酮
如02/17/2005出版的PCT国际申请号WO2005/014566中的92页的方法A-1，描述合成。
中间体18.(E)-3-(6-乙酰基-3-氯-2-氟-苯基)-丙烯酸
中间体18A.2-溴-4-氯-3-氟代苯甲酸：向DIEA(4.9mL，48mmol)的THF经冷却(-78℃)溶液逐滴加入n-BuLi(132mL，2.3eq，2.5M溶液)。-30℃下搅拌混合物30min。再次冷却反应混合物至-78℃和经1h加入4-氯-3-氟代苯甲酸(25g，143mmol)的THF溶液。-78℃下搅拌反应过夜。次日，加入1，2-二溴-1，1，2，2-四氯乙烷(87g，267mmol)的THF溶液，-78℃下搅拌反应另外2h，然后RT下搅拌4h。用水猝灭反应混合物，分离各层，用Et2O洗涤含水层。用1.5NHCl酸化含水层，然后用EtOAc萃取(2x200mL)。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到中间体18A(30g，83.3％)。MS(ESI)m/z：252.6(M-H)+.
中间体18B.2-((2-溴-4-氯-3-氟代苯基)(羟基)亚甲基)丙二醇二乙基酯：向中间体18A(14.6g，57mmol)在DCM(200mL)的悬液加入亚硫酰氯(6.6mL，88mmol)。回流下搅拌混合物3h。除去溶剂，真空干燥残余物，得到呈浅褐色固体的酰基氯。
向氢化钠(3.66g(60％)，91.5mmol)在THF中的经冷却(0℃)悬液加入丙二醇二乙基酯(0.612g，3.82mmol)的THF(5mL)溶液。10min后，缓慢加入酰基氯(16.4g，60mmol)的THF(160mL)溶液。加入后，加热反应至RT。30min后，除去溶剂，用冷(0℃)1.2MHCl(150mL)处理残余物。用EtOAc萃取混合物(3x250mL)。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的中间体18B(20g，87％)。MS(ESI)m/z：395/397(M+H)+.
中间体18C.1-(2-溴-4-氯-3-氟代苯基)乙酮：110℃下，搅拌中间体18B(18.6g，47mmol)的乙酸(200mL)、H2O(150mL)和H2SO4(2.0mL)溶液4h。除去大部分溶剂，用EtOAc(400mL)稀释残余物，用水(5x20mL)、饱和NaHCO3、1NNaOH和盐水洗涤。除去溶剂，得到低熔点固体的中间体18C(10g，84％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.42(q，J＝6.8，6.4Hz，1H)，7.24(q，J＝6.4，5.2Hz，1H)，2.5(s，3H).
中间体18D.3-(6-乙酰基-3-氯-2-氟代苯基)丙烯酸(E)-叔丁酯：向中间体18C(50g，198mmol)、丙烯酸叔丁酯(50.9g，397mmol)和TEA(55mL，397mmol)在DMF(500mL)中的混合物加入Pd(OAc)2(8.9g，39.7mmol)。90℃下搅拌生成的混合物过夜。冷却反应至RT，过滤并浓缩滤液。经正相层析法纯化，得到呈浅黄色固体的中间体18D(30g，50.8％)。MS(ESI)m/z：242.7(M+H)+.
中间体18.rt下搅拌中间体18D(25g，84mmol)的DCM(330mL)和TFA(330mL)溶液。1.5h后，浓缩溶剂，得到呈白色固体的中间体18(19.5g，97.0)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.69(bs，1H)，7.80-7.76(m，2H)，7.62(d，J＝12.1Hz，1H)，6.30(dd，J＝2.4，2.0Hz，1H)，2.6(s，3H).MS(ESI)m/z：241(M-H)+.
中间体19.(E)-3-(5-氯-2-(二氟甲基)苯基)丙烯酸
中间体19A.2-溴-4-氯-1-(二氟甲基)苯：0℃下，向2-溴-4-氯代苯甲醛(1g，4.56mmol)的DCM(15mL)溶液加入DAST(0.903mL，6.83mmol)。加热反应至rt并搅拌过夜。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到呈澄清油的中间体19A(0.88g.80％得率)。MS(ESI)m/z：261.2(M+Na)+.
中间体19B.3-(5-氯-2-(二氟甲基)苯基)丙烯酸(E)-叔丁酯：向中间体19A(0.88g，3.64mmol)的DMF(10mL)溶液加入丙烯酸叔丁酯(1.401g，10.93mmol)、TEA(1.270mL，9.11mmol)和乙酸钯(0.082g，0.364mmol)。加热反应至90℃。5h后，冷却反应至rt，然后过滤除去固体。用EtOAc稀释滤液，用1MHCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经正相层析法纯化，得到呈黄褐色油的中间体19B(232mg，22％得率)。MS(ESI)m/z：233.1(M-tBu)+.
中间体19.将中间体19B(232mg，0.804mmol)的DCM(2.0mL)溶液加至TFA(2.0mL，26.0mmol)。rt、氩气下搅拌反应。1h后，除去溶剂，干燥残余物，得到呈黄褐色固体的中间体19(191mg，100％得率)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.99(dt，J＝15.8，1.5Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.60(d，J＝8.3Hz，1H)，7.55-7.48(m，1H)，7.01(t，J＝54.6Hz，1H)，6.51(d，J＝15.8Hz，1H).19FNMR(376MHz，CD3OD)δ-111.67(s，2F).MS(ESI)m/z：233.1(M+H)+.
中间体24.(E)-3-(5-氯-2-二氟甲氧基-苯基)-丙烯酸
中间体24A.(E)-3-(5-氯-2-二氟甲氧基-苯基)-丙烯酸叔丁酯：向叔丁醇钾(0.407g，3.63mmol)的THF(10mL)经冷却(0℃)溶液加入2-(二甲氧基磷酰基)乙酸叔丁酯(0.528mL，2.66mmol)和5-氯-2-(二氟甲氧基)苯甲醛(0.50g，2.420mmol)。加热反应至RT。4h后，加入饱和氯化铵猝灭反应。用EtOAc稀释反应，用饱和氯化铵、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤和浓缩。经正相层析法纯化，得到呈白色固体的550mg(74％)中间体24A。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm7.77(1H，d，J＝16.31Hz)，7.58(1H，d，J＝2.51Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.66，2.64Hz)，7.12(1H，d，J＝8.78Hz)，6.52(1H，t，J＝72.78Hz)6.40(1H，d，J＝16.31Hz)，1.53(9H，s).19FNMR(376MHz，CDCl3)δppm-81.11.MS(ESI)m/z：327.0(M+Na)+.
中间体24.向中间体24A(458mg，1.503mmol)的DCM(4.0mL)溶液加入TFA(2.0mL，26.0mmol)。RT、氩气下搅拌反应1h。除去溶剂，得到呈白色固体的中间体。24MS(ESI)m/z：249.0(M+H)+.
中间体25.3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙酸
如06/21/2007出版的PCT国际申请号WO2007/070826中的实施例63A描述合成。
中间体40.(E)-3-(3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)丙烯酸
通过用3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯甲醛替代5-氯-2-(二氟甲氧基)苯甲醛，按照中间体24中描述的程序制备中间体40。MS(ESI)m/z：292(M+Na)+.1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm7.87(1H，dd，J＝16.17，2.02Hz)，7.49-7.62(2H，m)，6.67(1H，dd，J＝16.30，1.39Hz).
实施例1.
(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-N-(E)-(S)-8-氧杂-16，18-二氮杂-三环[13.2.1.02，7]十八碳-1(17)，2，4，6，11，15(18)-己烯-14-基-丙烯酰胺，1TFA盐
1A.(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-戊-4-烯酸2-(2-丁-3-烯基氧基-苯基)-2-氧代-乙酯：rt下搅拌(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-烯酸(515mg，2.394mmol)和碳酸氢钾(0.288g，2.87mmol)在DMF(12.00mL)中的悬液20min。然后冷却反应至0℃，加入中间体6(0.773g，2.87mmol)。加热生成的黄色溶液至rt。搅拌过夜后，冷却反应至0℃，然后倒入冷水，得到白色悬液。然后用EtOAc萃取白色悬液(3x75mL)。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到呈黄色油的1.072g1A。其不经进一步纯化使用。MS(ESI)m/z：304.3(M-C5H8O2+H)+.
1B.{(S)-1-[4-(2-丁-3-烯基氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-丁-3-烯基}-氨基甲酸叔丁酯：使化合物1A(1.07g，2.66mmol)溶解于二甲苯(26.6mL)并均匀分入2个20-mL微波小瓶。接着，将醋酸铵(2.047g，26.6mmol)加至各小瓶。140℃下微波加热小瓶30min。合并生成的亮橙色溶液，分配在EtOAc和饱和NaHCO3之间，分离各层。含水层经EtOAc萃取(2x100mL)。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到桃红色残余物。经正相层析法纯化，得到呈粘性黄色固体的0.626g(62％)1B。MS(ESI)m/z：384.4(M+H)+.
1C.{(S)-1-[4-(2-丁-3-烯基氧基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-丁-3-烯基}-氨基甲酸叔丁酯：向NaH(58.7mg，1.468mmol)在DMF(2.06mL)中的经冷却(0℃)悬液逐滴加入1B(536.2mg，1.40mmol)的DMF(1.3mL)溶液。加热生成的橙色溶液至rt。1h后，冷却反应至0℃，逐滴加入SEMCl(0.27mL，1.52mmol)。加热生成的桃红色溶液至rt。1h45min后，冷却混浊的黄色混合物至0℃，用水(20mL)猝灭。用EtOAc萃取反应(3x20mL)。用水洗涤合并的有机层(3x6mL)，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。经正相层析法纯化，得到呈浅黄色油的462.5mg(64％)1C。MS(ESI)m/z：514.3(M+H)+.
1D.[(E)-(S)-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-8-氧杂-16，18-二氮杂-三环[13.2.1.02，7]十八碳-1(17)，2，4，6，11，15(18)-己烯-14-基]-氨基甲酸叔丁酯，1TFA盐；和1E.[(Z)-(S)-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-8-氧杂-16，18-二氮杂-三环[13.2.1.02，7]十八碳-1(17)，2，4，6，11，15(18)-己烯-14-基]-氨基甲酸叔丁酯，1TFA盐：(烧杯1)：向火焰干燥的RBF加入Grubbs(II)(681mg，0.802mmol)。烧杯用氩气脱气数分钟，然后加入脱气DCM(10mL)，得到澄清紫红色溶液。(烧杯2)：向单独的火焰干燥的RBF加入1C(412mg，0.802mmol)、pTsOH一水合物(168mg，0.882mmol)和DCM(779mL)。烧杯配有回流冷凝器，溶液用氩气脱气30min。接着，加热反应至40℃。1h后，逐滴加入Grubbs溶液(II)。1h后，冷却反应至rt，用NaHCO3、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤和浓缩。经正相层析法纯化，得到浅褐色油。经反相层析法进一步纯化，得到呈浅褐色油的78.6mg(20％)1D(E-烯)和呈浅褐色油的33.2mg(9％)1E(Z-烯)。对于1D：MS(ESI)m/z：486.5(M+H)+.对于1E：MS(ESI)m/z：486.5(M+H)+.
1F.(E)-(S)-(8-Pxa-16，18-二氮杂-三环[13.2.1.02，7]十八碳-1(17)，2，4，6，11，15(18)-己烯-14-基)胺，2TFA：将1D(59.2mg，0.122mmol)的5MHCl(2.50mL，82mmol)和EtOH(2.44mL)的黄色溶液加热至50℃。搅拌过夜后，浓缩反应，除去EtOH，用饱和K2CO3调节残余含水层至pH＞10。用EtOAc萃取反应(3x)。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到褐色残余物。经反相层析法纯化，得到呈澄清无色油的0.0246g(42％)的1F。MS(ESI)m/z：256.3(M+H)+.
1G.实施例1：向中间体1(33.5mg，0.096mmol)和1F(24.6mg，0.096mmol)的DMF(0.321mL)溶液加入Hunig氏碱(0.084mL，0.482mmol)。45min后，加入水，得到悬液。经过滤收集固体。经反相层析法纯化，浓缩和冻干后得到呈白色固体的0.0195g(33％)实施例1。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm2.40-2.71(m，3H)，2.76-2.88(m，1H)，3.68-3.84(m，1H)，4.21-4.42(m，1H)，5.13-5.28(m，2H)，5.77-5.91(m，1H)，6.81(d，J＝15.9Hz，1H)，7.14-7.23(m，2H)，7.29(dd，J＝8.2，1.1Hz，1H)，7.47(td，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.57-7.62(m，2H)，7.69(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，8.00(d，J＝2.2Hz，1H)，9.54(s，1H).MS(ESI)m/z：488.3(M+H)+.分析型HPLC：RT＝5.35min.
实施例2.
(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-N-(S)-16，18-二氮杂-三环[13.2.1.02，7]十八碳-1(17)，2，4，6，15(18)-戊烯-14-基-丙烯酰胺，1TFA盐
2A.2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-烯酸(S)-2-(2-溴代苯基)-2氧代乙酯：向(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-烯酸(3.33g，15.47mmol)的DMF(38.7mL)的澄清、无色溶液加入碳酸氢钾(1.859g，18.57mmol)。rt下搅拌反应20min，然后将其冷却至0℃。接着，逐滴加入2-溴-1-(2-溴代苯基)乙酮(4.3g，15.47mmol)的DMF(38.7mL)溶液，加热反应至rt。3h后，冷却反应至0℃，倒入冰冷的水中，然后用EtOAc萃取(3x)。用水(1x)、盐水(1x)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色油的2A(6.37g)，其在冰箱中贮存固化。MS(ESI)m/z：410.2(M-H)-，412.2(M+2-H)-.原料不进一步纯化而用于下一步骤。
2B.1-(5-(2-溴代苯基)-1H-咪唑-2-基)丁-3-烯基氨基甲酸(S)-叔丁酯：向2A(6.37g，15.45mmol)的二甲苯(155mL)的澄清、黄色溶液加入醋酸铵(11.91g，155mmol)。用Dean-Stark分水器加热反应混合物至回流，共沸除去水。4h后，冷却反应至rt，用EtOAc(500mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到褐色残余物。经正相层析法纯化，得到呈黄色固体的2B(2.768g，45.7％)。MS(ESI)m/z：392.3(M+H)+，394.3(M+2+H)+.
2C.1-(4-(2-溴代苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)丁-3-烯基氨基甲酸(S)-叔丁酯：向NaH(矿物油中的60％分散体，0.299g，7.48mmol)在THF(10.0mL)中的经冷却(0℃)悬液逐滴加入2B(2.668g，6.80mmol)的THF(15.0mL)溶液。观察到放气。用THF(2.2mL)漂洗含有2B的烧杯，然后将该溶液加入反应混合物。0℃下搅拌生成的澄清橙色溶液30min，然后逐滴加入SEM-Cl(1.206mL，6.80mmol)，生成的橙色溶液保持在0℃。3h后，用饱和氯化铵猝灭反应，用EtOAc(200mL)和水稀释。分离各层，含水层经EtOAc萃取(1x)。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到澄清的橙色油。经正相层析法纯化，得到呈黄色油的2C(2.76g，78％)。MS(ESI)m/z：522.5(M+H)+，524.5(M+2+H)+.
2D.1-(4-(2-(戊-4-烯基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)丁-3-烯基氨基甲酸(S)-叔丁酯：向火焰干燥的厚壁小瓶放入2C(1.085g，2.076mmol)、戊-4-烯基硼酸(0.757g，6.64mmol)、氧化银(1.203g，5.19mmol)、碳酸钾(1.722g，12.46mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.170g，0.208mmol)。用氩气吹洗小瓶数分钟，然后加入脱气THF(8.3mL)。用涂有特氟隆的螺丝帽密封小瓶，加热黑色悬液至80℃。16h后，冷却反应至rt。用EtOAc稀释反应混合物，用水、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到橙色-褐色残余物。经正相层析法纯化，得到澄清的无色油，其为2D和初始原料的混合物。原料经反相层析法进一步纯化。用饱和碳酸氢钠中和纯流分，然后浓缩以除去有机溶剂。用EtOAc萃取剩余的残余物(2x)。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈澄清的无色油的2D(0.21g，20％)。MS(ESI)m/z：512.6(M+H)+.
2E.[(E)-(S)-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-16，18-二氮杂-三环[13.2.1.02，7]十八碳-1(17)，2，4，6，11，15(18)-己烯-14-基]-氨基甲酸叔丁酯和2F.[(Z)-(S)-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-16，18-二氮杂-三环[13.2.1.02，7]十八碳-1(17)，2，4，6，11，15(18)-己烯-14-基]-氨基甲酸叔丁酯：(烧杯1)：向火焰干燥的烧杯加入Grubbs(II)(0.139g，0.164mmol)。烧杯用氩气脱气数分钟，然后加入脱气DCM(2mL)，得到澄清的紫红色溶液。(烧杯2)：向单独的火焰干燥的RBF加入2D(0.21g，0.410mmol)、对甲苯磺酸一水合物(0.086g，0.451mmol)和DCM(420mL)。烧杯配有回流冷凝器，溶液用氩气脱气30min。加热反应至40℃。1h后，逐滴加入Grubbs(II)溶液。1h后，冷却反应至rt，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到褐色泡沫。经反相层析法纯化，在如2D中描述的中和和萃取整理后，得到呈黄色固体的2E(0.09g，45.3％，E-烯)和呈黄色固体的2F(0.035g，17.6％，Z-烯)。对于2E：MS(ESI)m/z：484.6(M+H)+。对于2F：MS(ESI)m/z：484.6(M+H)+.
2G.[(S)-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-16，18-二氮杂-三环[13.2.1.02，7]十八碳-1(17)，2，4，6，15(18)-戊烯-14-基]-氨基甲酸叔丁酯：向2E和2F(E/Z异构体的混合物)(0.049g，0.101mmol)的MeOH(3mL)溶液加入10％披钯碳(10.78mg，10.13μmol)。在H2-气球下搅拌反应混合物。2h后，经0.45μm玻璃微纤维滤器(GMF)过滤反应，用MeOH漂洗Pd/C。浓缩滤液，得到呈澄清的无色残余物的2G(0.046g，93％)。MS(ESI)m/z：486.7(M+H)+.不进一步纯化将原料用于下一步骤。
2H.通过用2G替代1D；按照在步骤1F中描述的程序，随后经步骤1G，制备实施例2。1HNMR(500MHz，50℃，CD3OD)δppm9.47(s，1H)，7.96(d，J＝2.2Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43-7.49(m，3H)，7.32-7.39(m，2H)，7.18(d，J＝16.0Hz，1H)，6.76(dd，J＝15.7，3.6Hz，1H)，4.99-5.04(m，1H)，2.52-2.60(m，1H)，2.40-2.48(m，1H)，2.18-2.26(m，1H)，1.84-1.90(m，1H)，1.31-1.58(m，4H)，1.21-1.29(m，2H)，0.87-1.01(m，1H)，0.40-0.54(m，1H).MS(ESI)m/z：488.0(M+H)+.分析型HPLC：RT＝5.78min.
实施例3.2TFA盐
3A.(E)-(S)-(16，18-二氮杂-三环[13.2.1.02，7]十八碳-1(17)，2，4，6，11，15(18)-己烯-14-基)胺，2TFA盐：通过用2E替代1D，按照1F中描述的程序制备该化合物。MS(ESI)m/z：254.5(M+H)+.
3B.{4-[(E)-(S)-(16，18-二氮杂-三环[13.2.1.02，7]十八碳-1(17)，2，4，6，11，15(18)-己烯-14-基)氨基甲酰基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯：向3A(0.014g，0.029mmol)的DMF(0.5mL)溶液加入(1r，4r)-4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)环己烷羧酸(8.23mg，0.032mmol)、EDC(0.011g，0.058mmol)、HOBt(8.91mg，0.058mmol)和Hunig氏碱(0.015g，0.116mmol)。rt下搅拌反应6h，然后用水猝灭，得到悬液。经过滤收集固体，然后用水漂洗固体，风干，然后在真空炉(50℃)中干燥2h，得到呈白色固体的3B(0.010g，69.8％)。MS(ESI)m/z：293.7(M+H)+。不进一步纯化将原料用于下一步骤。
3C.实施例3：向3B(0.01g，0.020mmol)的DCM(0.3mL)溶液加入TFA(0.3mL，3.89mmol)。rt下搅拌反应1H，然后浓缩。经反相层析法纯化，得到呈白色固体的实施例3(0.0095g，73.7％)。1HNMR(500MHz，50℃，CD3OD)δppm7.40-7.45(m，2H)，7.38(s，1H)，7.29-7.37(m，2H)，5.48-5.56(m，1H)，5.07-5.15(m，1H)，5.01(dd，J＝10.4，4.9Hz，1H)，2.75-2.84(m，3H)，2.58-2.66(m，1H)，2.43-2.51(m，2H)，2.35-2.45(m，1H)，1.82-2.03(m，6H)，1.44-1.69(m，4H)，1.20-1.30(m，1H)，1.06-1.18(m，2H).MS(ESI)m/z：393.6(M+H)+.分析型HPLC：RT＝3.70min.
实施例8.
{(S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰氨基]-8-氧杂-16，18-二氮杂-三环[13.2.1.02，7]十八碳-1(17)，2，4，6，15(18)-戊烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
通过用中间体7替代2-溴-1-(2-溴代苯基)乙酮，按照步骤2A中描述的程序；随后经步骤2B-2C；2E/2F-2G；1F，通过用甲醇替代乙醇，经75℃下进行反应；和1G，制备实施例8。1HNMR(500MHz，CD3OD)δppm9.52(s，1H)，7.98(d，J＝2.2Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，7.48-7.52(m，2H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.16(d，J＝15.9Hz，1H)，6.78(d，J＝15.9Hz，1H)，5.14(dd，J＝10.4，6.0Hz，1H)，3.82-3.88(m，1H)，3.75(s，3H)，3.67-3.72(m，1H)，2.19-2.28(m，1H)，1.84-1.99(m，2H)，1.46-1.62(m，2H)，1.35-1.45(m，1H)，1.11-1.21(m，1H)，0.88-0.99(m，1H).MS(ESI)m/z：562.9(M+H)+.分析型HPLC：RT＝5.65min.
实施例9.
{(S)-17-氯-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰氨基]-8-氧杂-16，18-二氮杂-三环[13.2.1.02，7]十八碳-1(17)，2，4，6，15(18)-戊烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
向实施例8(0.013g，0.019mmol)的乙腈(0.5mL)/氯仿(0.500mL)溶液加入Hunig氏碱(6.69μL，0.038mmol)。rt下搅拌反应10min，然后加入NCS(3.08mg，0.023mmol)。用涂有特氟隆的螺丝帽密封小瓶，加热反应至65℃。4h后，加入另外的NCS(3.08mg，0.023mmol)。另外2h后，冷却反应至rt，然后浓缩。经反相层析法纯化，得到呈黄色固体的0.0050g(35.5％)实施例9。1HNMR(500MHz，CD3OD)δppm9.52(s，1H)，7.98(d，J＝2.2Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.58(d，J＝8.3Hz，1H)，7.47-7.51(m，2H)，7.20(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.15(d，J＝15.4Hz，1H)，6.77(d，J＝15.4Hz，1H)，5.05(dd，J＝10.4，6.0Hz，1H)，3.80-3.85(m，1H)，3.75(s，3H)，3.64-3.70(m，1H)，2.13-2.22(m，1H)，1.81-1.92(m，2H)，1.49-1.61(m，2H)，1.30-1.41(m，1H)，1.10-1.20(m，1H)，0.89-1.01(m，1H).MS(ESI)m/z：597.0(M+H)+.分析型HPLC：RT＝8.09min.
实施例10.
{(S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰氨基]-9-氧代-8，16，18-三氮杂-三环[13.2.1.02，7]十八碳-1(17)，2，4，6，15(18)-戊烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
10A.{3-溴-4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-3H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：通过用中间体8替代2-溴-1-(2-溴代苯基)乙酮，按照步骤2A中描述的程序，随后经步骤2B，制备该化合物。MS(ESI)m/z：467.1(M+2+H)+.
10B.{3-溴-4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：(以下是针对程序2C的供选择的程序)。向10A(15g，32.2mmol)的THF(77mL)的经冷却(0℃)溶液加入N，N-二环己基甲基胺(7.52mL，35.5mmol)，随后逐滴加入SEM-Cl(6.29mL，35.5mmol)。0℃下搅拌反应2h，然后将其缓慢加热至rt。18h后，用EtOAc稀释黄色悬液，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤和浓缩。经正相层析法纯化，得到呈灰白色固体的12.24g(63.8％)10B。MS(ESI)m/z：595.1(M+H)+和597.2(M+2+H)+.
10C.{3-氨基-4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：含有DMSO(6.72mL)中的10B(2g，3.36mmol)、碘化铜(I)(0.128g，0.672mmol)、L-脯氨酸(0.155g，1.343mmol)和碳酸钾(1.392g，10.07mmol)的厚壁小瓶被抽真空，并回填充氩气三次。然后加入28％氢氧化铵水溶液(0.607mL，4.37mmol)。用涂有特氟隆的螺丝帽密封小瓶，加热反应至85℃。20h后，冷却反应至rt，用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩。经正相层析法纯化，得到呈黄色固体的1.05g(58.8％)10C。MS(ESI)m/z：532.5(M+H)+.
10C(供选择的途径)。将化合物10B(1.0g，1.679mmol)、碘化铜(I)(0.032g，0.168mmol)、L-脯氨酸(0.058g，0.504mmol)和叠氮化钠(0.131g，2.015mmol)加至35mL压力管。接着，加入EtOH(2.52mL)、水(0.839mL)和1NNaOH(0.504mL，0.504mmol)。反应容器被抽真空，回填充氩气三次。用含有vitonO形环的特氟隆螺丝帽密封压力管，然后加热反应至95℃。20h后，冷却反应至rt和加入另外的叠氮化钠(0.131g，2.015mmol)、L-脯氨酸(0.058g，0.504mmol)、碘化铜(I)(0.032g，0.168mmol)、NaOH(0.504mL，0.504mmol)和EtOH(2.52mL)。密封容器，加热反应至95℃。另外24h后，冷却反应至rt，用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩。经正相层析法纯化，得到呈橙色固体的0.475g(53.2％)10C。MS(ESI)m/z：532.4(M+H)+.
10D.{3-丁-3-烯酰氨基-4-[2-((S)-1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：向Hunig氏碱(0.300mL，1.715mmol)、丁-3-烯酸(0.049g，0.572mmol)和10C(0.304g，0.572mmol)的乙酸乙酯(16.34mL)的经冷却(-10℃)溶液加入1-丙烷膦酸环酐(T3P)(50％EtOAc中，0.674mL，1.143mmol)。5min后，加热反应至rt。Rt下1h后，浓缩反应。经正相层析法纯化，得到呈黄色固体的0.30g(87％)10D。MS(ESI)m/z：600.3(M+H)+.
10E.[(E)-(S)-14-叔丁氧基羰基氨基-9-氧代-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-8，16，18-三氮杂-三环[13.2.1.02，7]十八碳-1(17)，2，4，6，11，15(18)-己烯-5-基]-氨基甲酸甲酯；和10F.[(Z)-(S)-14-叔丁氧基羰基氨基-9-氧代-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-8，16，18-三氮杂-三环[13.2.1.02，7]十八碳-1(17)，2，4，6，11，15(18)-己烯-5-基]-氨基甲酸甲酯：通过用10D替代2D，按照2E/2F中描述的程序制备化合物10E、E-烯和化合物10F、Z-烯。MS(ESI)m/z：572.2(M+H)+.
10G.[(S)-14-叔丁氧基羰基氨基-9-氧代-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-8，16，18-三氮杂-三环[13.2.1.02，7]十八碳-1(17)，2，4，6，15(18)-戊烯-5-基]-氨基甲酸甲酯：向10E(0.25g，0.437mmol)的MeOH(10mL)/EtOAc(5mL)悬液加入10％披钯碳(0.047g，0.044mmol)。氢气鼓泡经过反应混合物5min，然后在氢气氛(气球)下，剧烈搅拌反应。24h后，经0.45μmGMF过滤反应，用MeOH、DCM和EtOAc漂洗。浓缩滤液和经反相层析法纯化，得到呈灰白色固体的0.220g(88％)10G。MS(ESI)m/z：574.4(M+H)+.
10H.((S)-14-氨基-9-氧代-8，16，18-三氮杂-三环[13.2.1.02，7]十八碳-1(17)，2，4，6，15(18)-戊烯-5-基)-氨基甲酸甲酯，2HCl盐：50℃下，加热密封管中的10G(0.099g，0.173mmol)和4MHCl在二氧杂环己烷(2mL，8.00mmol)的混合物。2h后，冷却黄色悬液至rt，然后浓缩。使残余物悬浮于MeOH(0.2mL)和Et2O。经过滤收集固体。用Et2O漂洗固体。风干(非常吸湿)，得到呈黄色固体的0.053g(73.8％)10H。MS(ESI)m/z：344.2(M+H)+.
10I.通过用10H替代1F，按照1G中描述的程序制备实施例10。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm9.51(s，1H)，7.97(d，J＝2.2Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.55-7.60(m，2H)，7.50(d，J＝8.2Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.42(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.13(d，J＝15.4Hz，1H)，6.76(d，J＝15.9Hz，1H)，5.13(dd，J＝10.2，6.3Hz，1H)，3.75(s，3H)，2.42-2.52(m，1H)，2.17-2.29(m，1H)，2.05-2.15(m，1H)，1.96(m，1H)，1.51-1.71(m，2H)，1.36-1.49(m，1H)，0.92-1.07(m，1H).MS(ESI)m/z：576.3(M+H)+.分析型HPLC：RT＝4.60min.
实施例15.
(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-N-((S)-9-氧代-8，16，18-三氮杂-三环[13.2.1.02，7]十八碳-1(17)，2，4，6，15(18)-戊烯-14-基)-丙烯酰胺，1TFA盐
15A.{(S)-1-[4-(2-硝基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-丁-3-烯基}-氨基甲酸叔丁酯：按照步骤2A中描述的程序通过用2-溴-1-(2-硝基苯基)乙酮替代2-溴-1-(2-溴代苯基)乙酮；随后经步骤2B，通过用甲苯替代二甲苯；和2C，制备该化合物。MS(ESI)m/z：489.4(M+H)+.
15B.{(S)-1-[4-(2-氨基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-丁-3-烯基}-氨基甲酸叔丁酯：向15A(1.0441g，2.137mmol)的MeOH(14.15mL)黄色溶液加入锌粉(1.397g，21.37mmol)和氯化铵(1.143g，21.37mmol)。Rt下剧烈搅拌灰白色悬液。1h后，烧杯配有回流冷凝器，加热反应至60℃。1h后，冷却反应至rt，搅拌过夜。经0.45μmGMF过滤反应，用甲醇洗脱。浓缩滤液，得到黄色固体。将固体分配在EtOAc和0.5MHCl(aq)之间。分离各层，含水层经EtOAc萃取(1x)。合并的有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到橙色油。经正相层析法纯化，得到呈黄色泡沫的0.818g(83％)15B。MS(ESI)m/z：459.4(M+H)+.
15C.(S)-14-氨基-8，16，18-三氮杂-三环[13.2.1.02，7]十八碳-1(17)，2，4，6，15(18)-戊烯-9-酮，2HCl：通过用15B替代10C，按照步骤10D中的程序；随后经步骤2E/2F；2G，通过用氢(50-55psi)替代氢气球；和10H，制备该化合物。MS(ESI)m/z：489.4(M+H)+.
15D.实施例15：rt下，搅拌中间体2(0.074g，0.296mmol)、15C(0.113g，0.329mmol)、EDC(0.095g，0.494mmol)和HOBT(0.076g，0.494mmol)在DMF(1.65mL)和Hunig氏碱(0.172mL，0.988mmol)中的悬液过夜。将水加至褐色溶液，得到悬液。用EtOAc萃取混合物(2x)。合并各有机层，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。经反相层析法纯化，得到呈白色固体的0.0964g(47％)实施例15。1HNMR(500MHz，CD3OD)δppm0.96-1.13(m，1H)，1.37-1.50(m，1H)，1.51-1.72(m，2H)，1.90-2.01(m，1H)，2.05-2.15(m，1H)，2.18-2.28(m，1H)，2.44-2.50(m，1H)，5.13(dd，J＝10.2，6.3Hz，1H)，6.75(d，J＝15.7Hz，1H)，7.14(d，J＝15.7Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.8，0.7Hz，1H)，7.44(td，J＝7.6，1.1Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.53(td，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.97(d，J＝2.2Hz，1H)，9.50(s，1H).MS(ESI)m/z：503.3(M+H)+.分析型HPLC：RT＝4.72min.
实施例23.
{(S)-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰氨基]-11-甲基-12-氧代-11，16，18-三氮杂-三环[13.2.1.02，7]十八碳-1(17)，2，4，6，15(18)-戊烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
23A.(S)-3-[4-(2-溴-4-甲氧基羰基氨基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-3-叔丁氧基羰基氨基-丙酸苄酯：通过用(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-琥珀酸4-苄酯替代(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-烯酸，通过用中间体8替代2-溴-1-(2-溴代苯基)乙酮，和通过用碳酸钾替代碳酸氢钾，按照2A中描述的程序；随后经步骤2B，通过用甲苯替代二甲苯；和10B，制备该化合物。MS(ESI)m/z：703.3，705.3(M+H)+.
23B.甲基-丙-2-炔基-氨基甲酸苄酯：0℃下，向N-甲基丙-2-炔-1-胺(3.50g，50.6mmol)的DCM(50mL)溶液逐滴加入TEA(8.47mL，60.8mmol)和Cbz-Cl(7.95mL，55.7mmol)。0℃、氩气下搅拌反应1h。用CH2Cl2稀释反应混合物，用1MHCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到呈澄清油的23B(10.02g，97％得率)。MS(ESI)m/z：204.1(M+H)+.
23C.(S)-3-[4-{2-[3-(苄氧基羰基-甲基-氨基)-丙-1-炔基]-4-甲氧基羰基氨基-苯基}-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-3-叔丁氧基羰基氨基-丙酸苄酯：向23A(200mg，0.284mmol)的DMF(5mL)溶液加入23B(69.3mg，0.341mmol)、CuI(10.83mg，0.057mmol)、TEA(0.119mL，0.853mmol)和Pd(Ph3P)4(32.8mg，0.028mmol)。用氩气吹洗反应3min，然后90℃、氩气下搅拌6h。冷却反应至rt，用EtOAc稀释。用饱和NaHCO3和盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经正相层析法纯化，得到呈固体的23C(205mg，87％得率)。LC-MS(ESI)m/z：826.5(M+H)+.
23D.(S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(4-(甲氧基羰基氨基)-2-(3-(甲基氨基)丙基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)丙酸，TFA盐：通过用23C替代2E，按照2G中描述的程序制备该化合物。MS(ESI)m/z：606.4(M+H)+.
23E.[(S)-5-甲氧基羰基氨基-11-甲基-12-氧代-16-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-11，16，18-三氮杂-三环[13.2.1.02，7]十八碳-1(17)，2，4，6，15(18)-戊烯-14-基]-氨基甲酸叔丁酯：rt下，用注射泵，经1.5h，向DMAP(23.19mg，0.190mmol)、DIEA(0.166mL，0.949mmol)和BOP(168mg，0.380mmol)的DCM(20mL)溶液加入23D(115mg，0.190mmol)的DMF(2mL)溶液。一旦加入，就搅拌反应另外30min，除去溶剂。粗产物经反相层析法纯化，得到呈固体的23E(44mg，39.4％得率)。MS(ESI)m/z：588.4(M+H)+.
23F.按照步骤1F中描述的程序，通过用23E替代1D，通过用甲醇替代乙醇，随后经步骤1G，制备实施例23。1HNMR(400MHz，CD3OD，旋转异构体)δppm9.52(两个单峰，1H)，9.36(s，1H)，8.00(d，J＝1.8Hz，1H)，7.68(ddd，J＝8.6，6.3，2.3Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.5，5.5Hz，1H)，7.49-7.43(m，1H)，7.41-7.33(m，3H)，7.19(两个双峰，J＝16.0Hz，1H)，6.81(两个双峰，J＝15.6Hz，1H)，5.49(dd，J＝8.7，4.8Hz，1H)，4.12(ddd，J＝7.3，6.0，3.7Hz，1H)，3.75(两个单峰，3H)，3.55-3.43(m，J＝9.2，7.6，5.9Hz，1H)，3.00(两个单峰，3H)，2.81(dd，J＝13.9，4.8Hz，1H)，2.69-2.57(m，2H)，2.48-2.28(m，1H)，1.91-1.76(m，1H)，1.64-1.44(m，1H).LC-MS(ESI)m/z：590.2(M+H)+.分析型HPLC：RT＝5.328min.
实施例52.
{(R)-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰氨基]-9-氧代-13-氧杂-8，17，19-三氮杂-三环[14.2.1.02，7]十九碳-1(18)，2，4，6，16(19)-戊烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
52A.(S)-3-烯丙基氧基-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸甲酯：按照OrganicLetters，10(17)：3883(2008)中描述的程序制备该化合物。向N-(叔丁氧基羰基)-L-丝氨酸甲酯(0.781mL，3.85mmol)的THF(15mL)溶液加入碳酸烯丙基酯甲酯(0.524mL，4.61mmol)。用N2吹洗溶液，随后加入四(三苯膦)钯(0)(444mg，0.385mmol)。密封容器，60℃下加热过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。浓缩有机层。经正相层析法纯化，得到呈黄色油的52A(550mg，55.2％得率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm5.75-5.94(m，1H)5.32-5.47(m，1H)5.11-5.29(m，2H)4.35-4.53(m，1H)3.92-4.03(m，2H)3.80-3.89(m，1H)3.76(m，3H)3.61-3.70(m，1H)1.46(m，9H).
52B.(S)-3-烯丙基氧基-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸：rt下搅拌52A(1000mg，3.86mmol)和氢氧化锂(486mg，11.57mmol)的THF、水和MeOH的溶液4h。采用水中的5MHCl(pH约3)酸化溶液。用EtOAc萃取混合物。浓缩合并的有机层，得到呈黄色油的52B(0.96g，100％得率)。MS(ESI)m/z：146.0(M+H-boc)+.
52C.(S)-3-烯丙基氧基-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸2-(2-溴-4-硝基-苯基)-2-氧代-乙酯：向52B(0.95g，3.87mmol)和中间体10(1.376g，4.26mmol)的DMF(20mL)溶液加入碳酸氢钾(0.465g，4.65mmol)。Rt下1.5h后，用EtOAc稀释反应，先后用水、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到呈稠的橙色油的52C(1.82g，96％得率)。MS(ESI)m/z：389.0(M+H-boc)+.
52D.(S)-3-烯丙基氧基-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸2-(4-氨基-2-溴-苯基)-2-氧代-乙酯：向52C(1700mg，3.49mmol)和铁(3896mg，69.8mmol)在乙醇(15mL)和水(15.00mL)中的混合物加入12M浓HCl(0.204mL，2.442mmol)。50°下加热悬液2hr。过滤黑色悬液，用甲醇洗涤并浓缩，得到52D(1.7g，100％).MS(ESI)m/z：359.0(M+H-boc)+.
52E.(S)-3-烯丙基氧基-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸2-(2-溴-4-甲氧基羰基氨基-苯基)-2-氧代-乙酯：向52D(1670mg，3.65mmol)和吡啶(0.325mL，4.02mmol)的二氯甲烷(50mL)经冷却(冰浴)的溶液加入氯甲酸甲酯(0.297mL，3.83mmol)。搅拌反应混合物10min，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到呈黄色泡沫的52E(1.8g，96％得率)。MS(ESI)m/z：417.1(M+H-boc)+.
52F.{4-[2-((R)-2-烯丙基氧基-1-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-3-氨基-苯基}-氨基甲酸甲酯：通过用52E替代1A，按照步骤1B中描述的程序；随后经步骤10B；和10C(供选择的)，制备该化合物。MS(ESI)m/z：562.3(M+H)+.
52G.{3-丙烯酰氨基-4-[2-((R)-2-烯丙基氧基-1-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：在冰浴冷却52F(50mg，0.089mmol)和DIEA(50μL，0.286mmol)的THF(2mL)溶液。将丙烯酰氯(10μL，0.123mmol)一次性加入溶液。然后，移去冰浴，rt下搅拌反应混合物1hr。向反应混合物加入饱和NaHCO3，用EtOAc萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层并浓缩，得到油状残余物，其具有不溶解于CH2Cl2的凝胶类材料。经正相层析法纯化残余物的可溶解部分，得到52G(43mg，78％得率)。MS(ESI)m/z：616.4(M+H)+.
52H.通过用52G替代2D，按照步骤2E/2F中描述的程序；随后经步骤2G；10H；和1G，制备实施例52。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm8.94(s，1H)7.79(s，1H)7.50-7.62(m，1H)7.42(t，J＝7.91Hz，2H)7.10(br.s.，1H)6.60(d，J＝15.31Hz，1H)5.22(br.s.，1H)4.04-4.18(m，1H)3.92-4.02(m，1H)3.78(s，4H)3.60(d，J＝6.27Hz，2H)3.28-3.49(m，1H)2.81(t，J＝7.28Hz，1H)2.34(s，1H)2.05(d，J＝5.02Hz，2H)1.63(br.s.，1H)0.88(t，J＝6.90Hz，2H).MS(ESI)m/z：592.3(M+H)+.分析型HPLC：RT＝5.16min.
实施例72.
{(S)-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰氨基]-12-甲基-13-氧代-12，17，19-三氮杂-三环[14.2.1.02，7]十九碳-1(18)，2，4，6，16(19)-戊烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，1TFA盐
72A.(S)-3-[4-(2-烯丙基-4-甲氧基羰基氨基-苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-3-叔丁氧基羰基氨基-丙酸苄酯：将23A(0.30g，0.426mmol)、烯丙基三丁基锡烷(0.282g，0.853mmol)、CsF(0.162g，1.065mmol)、Pd2dba3(0.020g，0.021mmol)和三-(叔丁基)膦(0.173g，0.085mmol)与二氧杂环己烷(10mL)一起加入。氩下加热混合物至90℃。2.5h后，加入另外两个当量的烯丙基三丁基锡烷和CsF和催化量的Pd2dba3和三-(叔丁基)膦。90℃、氩气下搅拌混合物3h。除去溶剂，将残余物分配在EtOAc和水之间。用盐水洗涤EtOAc溶液。经Na2SO4干燥，并浓缩。粗产物经正相层析法纯化，得到72A(0.26g，92％得率)。MS(ESI)m/z：665.3(M+H)+.
72B.(S)-3-(4-(2-烯丙基-4-(甲氧基羰基氨基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸：使72A(0.26g，0.39mmol)溶解于THF(6mL)，加入2NLiOH(2mL)。Rt、氩气下搅拌混合物20h。除去溶剂，用水稀释残余物，并用1NHCl酸化至pH约5。用EtOAc萃取混合物。用盐水洗涤合并的EtOAc溶液，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到72B(0.24g，100％得率)。MS(ESI)m/z：575.3(M+H)+.
72C.{3-烯丙基-4-[2-[(S)-2-(烯丙基-甲基-氨基甲酰基)-1-叔丁氧基羰基氨基-乙基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：向72B的DMF(4mL)溶液加入PyBOP(0.26g，0.47mmol)、Et3N(0.22mL，1.56mmol)和甲基烯丙基胺(0.71g，0.998mmol)。Rt、氩气下搅拌混合物1.5h。加入水，用EtOAc萃取混合物。用盐水洗涤合并的EtOAc溶液，经Na2SO4干燥，并浓缩。粗产物经正相层析法纯化，得到72C(0.16g，64％得率)。MS(ESI)m/z：628.4(M+H)+.
72D.按照步骤2E/2F中描述的程序通过用72C替代2D；随后经步骤2G；1F，通过用甲醇替代乙醇；和1G，制备实施例72。1HNMR(400MHz，CD3OD，旋转异构体)δppm9.52(s，1H)，9.30(s，1H)，8.00(dd，J＝14.56和2.26Hz，1H)，7.64-7.77(m，1H)，7.55-7.63(m，1H)，7.46(dd，J＝10.42和2.13Hz，1H)，7.36-7.43(m，1H)，7.35(d，J＝1.25Hz，1H)，7.30(d，J＝8.03Hz，1H)，7.21(dd，J＝15.69和5.14Hz，1H)，5.67(m，1H)，5.53(m，1H)，4.46(m，1H)，3.75(两个单峰，3H)，3.47(m，1H)，3.28(m，2H)，3.25(m，1H)，2.92(两个单峰，3H)，2.68(m，2H)，2.29(m，1H)，1.29(m，1H).LC-MS(ESI)m/z：604.3(M+H)+.分析型HPLC：RT＝6.22/6.49min(两个旋转异构体).
实施例79.
{(S)-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰氨基]-13-氧代-8，12，17，19-四氮杂-三环[14.2.1.02，7]十九碳-1(18)，2，4，6，16(19)-戊烯-5-基}-氨基甲酸甲酯，2TFA盐
79A.3-(4-(2-(3-(苄氧基羰基氨基)丙基氨基)-4-(甲氧基羰基氨基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(S)-苄酯：向23A(200mg，0.284mmol)的DMSO溶液加入3-氨基丙基氨基甲酸苄酯、HCl盐(83mg，0.341mmol)、L-脯氨酸(6.54mg，0.057mmol)、CuI(5.41mg，0.028mmol)和K2CO3(118mg，0.853mmol)。用氩气吹洗反应3min。80℃下搅拌反应16h。冷却反应至rt，然后用EtOAc稀释，用H2O、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经正相层析法纯化，得到呈浅褐色固体的79A(47mg，20％得率)。LC-MS(ESI)m/z：831.4(M+H)+.
79B.通过用79A替代2E，按照步骤2G中描述的程序；随后经步骤23E；1F，通过用甲醇替代乙醇；1G，制备实施例79。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm9.52(1H，s)，7.99(1H，d，J＝2.26Hz)，7.83(1H，s)，7.64-7.71(2H，m)，7.55-7.62(2H，m)，7.25(1H，dd，J＝8.53，2.01Hz)，7.21(1H，d，J＝15.56Hz)，6.74(1H，d，J＝15.56Hz)，5.60(1H，dd，J＝9.29，4.27Hz)，3.77(3H，s)，3.61-3.71(1H，m)，3.43-3.51(1H，m)，3.34-3.40(2H，m)，2.85-2.94(1H，m)，2.75-2.84(1H，m)，2.13-2.27(2H，m).LC-MS(ESI)m/z：591.2(M+H)+.分析型HPLC：RT＝4.836min.
实施例86.2TFA盐
通过用3-(氨基甲基)吡咯烷-1-羧酸(S)-苄酯替代3-氨基丙基氨基甲酸苄酯HCl盐，按照在步骤79A中描述的程序；随后经步骤2G；23E；1F，通过用甲醇替代乙醇；和1G，制备实施例86。1HNMR(构象异构体，400MHz，CD3OD)δppm9.50-9.60(1H，m)，7.91-8.15(1H，m)，7.47-7.86(4H，m)，7.14-7.39(2H，m)，6.58-7.02(2H，m)，5.50-5.84(1H，m)，3.55-4.53(6H，m)，3.37-3.53(2H，m)，3.10-3.23(1H，m)，2.73-2.84(1H，m)，2.57-2.72(1H，m)，1.64-2.48(2H，m)，1.21-1.46(1H，m).LC-MS(ESI)m/z：617.2(M+H)+.分析型HPLC：RT＝5.481min.
实施例89.
{(E)-17-氯-15-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰氨基]-9-氧代-8，18，19-三氮杂-三环[14.3.1.02，7]二十碳-1(20)，2，4，6，12，16，18-庚烯-5-基}-氨基甲酸甲酯
89A.1-(3，6-二氯哒嗪-4-基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯：向通过按照文献程序(Cowden，C.J.、Org.Lett.，4497-4499(2003))制备的(3，6-二氯哒嗪-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(3.28g，11.79mmol)的THF(15mL)的经冷却(-78℃)溶液加入TMEDA(1.780mL，11.79mmol)。然后于-78℃下逐滴加入仲丁基锂(1.4M环己烷中，21.06mL，29.5mmol)。在将其冷却至-78℃前经30min加热反应至-40℃。-78℃下加入烯丙基溴(1.496mL，17.69mmol)。-78℃、氩气下搅拌反应30min，然后用NH4Cl溶液猝灭。用EtOAc稀释反应混合物，用1MHCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经正相层析法纯化，得到呈固体的89A(1.49g，40％得率)。LC-MS(ESI)m/z：318.1(M+H)+.
89B.1-(6-(2-氨基-4-硝基苯基)-3-氯代哒嗪-4-基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯：用氩气吹洗含有89A(1.49g，4.68mmol)、2-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-5-硝基苯胺(1.756g，7.02mmol)和Cs2CO3(3.81g，11.71mmol)的烧杯。Rt下，向其中加入二氧杂环己烷(40mL)、三叔丁基膦四氢硼酸盐(0.204g，0.702mmol)和Pd2dba3(0.429g，0.468mmol)。90℃、氩气下搅拌反应3h。冷却反应至rt。滤出固体，除去溶剂，得到黑色固体。粗产物经正相层析法纯化，得到呈深褐色固体的89B(0.66g，34％得率)。LC-MS(ESI)m/z：420.2(M+H)+.
89C.1-(3-氯-6-(4-硝基-2-戊-4-烯酰氨基苯基)哒嗪-4-基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯：0℃下，向89B(0.66g，1.572mmol)的DCM(20mL)溶液加入TEA(0.438mL，3.14mmol)和戊-4-烯酰氯(0.208mL，1.886mmol)。0℃、氩气下搅拌反应1.5h。用DCM稀释反应混合物，用1MHCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈褐色固体的89C(0.79g，100％得率)。LC-MS(ESI)m/z：502.2(M+H)+.
89D.1-(6-(4-氨基-2-戊-4-烯酰氨基苯基)-3-氯代哒嗪-4-基)丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯：0℃下，向89C(0.79g，1.574mmol)的甲醇(30mL)溶液加入锌粉(0.515g，7.87mmol)和氯化铵(0.842g，15.74mmol)。rt、氩气下搅拌反应4h。经CELITE垫过滤固体，浓缩滤液，得到呈深褐色固体的89D(0.74g，100％得率)。LC-MS(ESI)m/z：472.4(M+H)+.
89E.{4-[5-(1-叔丁氧基羰基氨基-丁-3-烯基)-6-氯-哒嗪-3-基]-3-戊-4-烯酰基氨基-苯基}-氨基甲酸甲酯：0℃下，向89D(0.74g，1.568mmol)的DCM(20mL)和DMF(2mL)(为使其更可溶解)溶液加入吡啶(0.254mL，3.14mmol)和氯甲酸甲酯(0.121mL，1.568mmol)。0℃、氩气下搅拌反应30min。加入水猝灭反应。蒸发出大部分DCM。用EtOAc稀释反应混合物，用1MHCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物经正相层析法纯化，得到呈褐色固体的89E(501mg，60％得率)。LC-MS(ESI)m/z：530.3+.
89F.((E)-17-氯-5-甲氧基羰基氨基-9-氧代-8，18，19-三氮杂-三环[14.3.1.02，7]二十碳-1(20)，2，4，6，12，16，18-庚烯-15-基)-氨基甲酸叔丁酯：rt下，向89E(350mg，0.660mmol)的DCM(100mL)溶液加入Grubbs(II)(168mg，0.198mmol)。用氩气吹洗溶液3min，然后在氩气下回流下搅拌1h。除去溶剂。使残余物溶解于EtOAc，其用水和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到黑色固体。粗产物经正相层析法纯化，得到呈褐色固体的89F(185mg，56％得率)。LC-MS(ESI)m/z：502.3(M+H)+.
89G.通过用89F替代3B，按照步骤3C中描述的程序；随后经步骤1G，制备实施例89。1HNMR(400MHz，MeOD)δppm9.48(s，1H)，8.67(d，J＝4.3Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.00(s，1H)，7.92(s，1H)，7.64(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.55(d，J＝8.6Hz，1H)，7.45(dd，J＝14.0，7.6Hz，1H)，7.07(d，J＝15.6Hz，1H)，6.59(d，J＝15.8Hz，1H)，5.34-5.11(m，2H)，4.58-4.36(m，1H)，3.76(s，3H)，3.10-2.96(m，1H)，2.64-2.51(m，1H)，2.19(dd，J＝17.9，11.0Hz，3H)，1.30(t，J＝7.3Hz，1H).LC-MS(ESI)m/z：634.3(M+H)+.分析型HPLC：RT＝7.596min.
实施例94.
16-氯-14-[(E)-3-(5-氯-2-四唑-1-基-苯基)-丙烯酰氨基]-12-氧代-8-氧杂-11，17，18-三氮杂-三环[13.3.1.02，7]十九碳-1(19)，2，4，6，15，17-己烯-5-羧酸甲酯
94A.4-[5-(2-苄氧基羰基-1-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-6-氯-哒嗪-3-基]-3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯：向按照文献程序(Cowden，C.J.、Org.Lett.，4497-4499(2003))制备的3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3，6-二氯哒嗪-4-基)丙酸苄酯(200mg，0.469mmol)的二氧杂环己烷(10mL)溶液加入中间体13(308mg，0.704mmol)、Cs2CO3(382mg，1.173mmol)和三叔丁基膦四氟硼酸酯(13.61mg，0.047mmol)。用氩气吹洗溶液2min，然后加入Pd2dba3(21.48mg，0.023mmol)。90℃、氩气下搅拌反应2h。滤出固体，除去溶剂。粗混合物经正相层析法纯化，得到呈黄色固体的94A(128mg，38％得率)。LC-MS(ESI)m/z：715.2(M+H)+.
94B.4-[5-(1-叔丁氧基羰基氨基-2-羧基-乙基)-6-氯-哒嗪-3-基]-3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯：向94A(128mg，0.179mmol)的MeOH(5mL)和乙酸乙酯(5mL)(更加溶解于EtOAc)溶液加入催化量的10％Pd/C。Rt、氢气球下搅拌反应3h。滤去催化剂，除去溶剂，得到呈黄色固体的94B(102mg，91％得率)。LC-MS(ESI)m/z：625.2(M+H)+.
94C.3-(2-氨基-乙氧基)-4-[5-(1-叔丁氧基羰基氨基-2-羧基-乙基)-6-氯-哒嗪-3-基]-苯甲酸甲酯，TFA盐：rt下，向94B(102mg，0.163mmol)的EtOH(5mL)溶液加入酰肼(0.1mL，3.19mmol)。回流、氩气下搅拌反应30min，除去溶剂。经反相层析法纯化，得到呈固体的94C(25mg，25.2％得率)。LC-MS(ESI)m/z：495.1(M+H)+.
94D.14-叔丁氧基羰基氨基-16-氯-12-氧代-8-氧杂-11，17，18-三氮杂-三环[13.3.1.02，7]十九碳-1(19)，2，4，6，15，17-己烯-5-羧酸甲酯：rt下，通过注射泵，经2h向BOP试剂(36.3mg，0.082mmol)、DIEA(0.036mL，0.205mmol)和DMAP(5.02mg，0.041mmol)的DCM(30mL)溶液加入94C(25mg，0.041mmol)的DMF(2.0mL)溶液。一加入就搅拌反应另外30min，除去溶剂。粗产物经反相层析法纯化，得到呈褐色固体的94D(3.0mg，15.32％得率)。LC-MS(ESI)m/z：477.1(M+H)+.
94E.通过用94D替代3B，按照在步骤3C中描述的程序；随后经步骤1G，制备实施例94。1HNMR(400MHz，DMF-d7)δppm9.84(1H，s)，8.80(1H，d，J＝8.03Hz)，8.33(1H，s)，8.19-8.28(1H，m)，8.11(1H，s)，7.83(1H，d，J＝8.28Hz)，7.73-7.80(4H，m)，7.00-7.09(1H，m)，6.90-6.99(1H，m)，5.47-5.63(1H，m)，4.24(2H，dd，J＝5.65，1.88Hz)，3.94(3H，s)，3.61(2H，t，J＝5.90Hz)，3.03-3.14(2H，m).LC-MS(ESI)m/z：609.2(M+H)+.分析型HPLC：RT＝7.620min.
实施例97.1TFA盐
97A.3-(2-(4-(2-溴-4-(甲氧基羰基氨基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)苯甲酸(S)-甲酯：通过用(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-(甲氧基羰基)苯基)丙酸替代(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-烯酸，通过用中间体8替代2-溴-1-(2-溴代苯基)乙酮，按照2A中描述的程序；和2B，制备该化合物。MS(ESI)m/z：573.0(M+H)+.
97B.(S)-3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-(2-氰基-4-(甲氧基羰基氨基)苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)苯甲酸甲酯：向20mL微波小瓶加入97A(500mg，0.872mmol)、二氰基锌(dicyanozinc)(205mg，1.744mmol)和DMF(7mL)。使混合物(悬液)脱气5min和加入四(三苯膦)钯(0)(101mg，0.087mmol)。140℃下在微波炉中加热反应混合物7min。用EtOAc(50mL)稀释反应，然后用2M氢氧化铵、水和盐水洗涤。其经Na2SO4干燥，浓缩。残余物经正相层析法纯化，得到浅黄色固体(297mg，65.6％得率)。MS(ESI)m/z：520.0(M+H)+.
97C.(S)-3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-(2-氰基-4-(甲氧基羰基氨基)苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)苯甲酸：rt下，将氢氧化锂(21.76mg，0.908mmol)的1mL水溶液加至97B(118mg，0.227mmol)的THF(2.5mL)溶液中。一旦加入碱，无色溶液就变成略微浑浊的溶液。2h后，加入更多LiOH(21.76mg，0.908mmol在1mLH2O中)。搅拌混合物另外5h。除去THF，用EtOAc(20mL)稀释残余物。剧烈搅拌下将1NHCl(1.476ml，1.476mmol)加至混合物。分离各有机层，用EtOAc萃取含水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经Na2SO4干燥，浓缩并真空干燥，得到浅黄色固体(116mg，100％)。MS(ESI)m/z：506.1(M+H)+.
97D.(S)-3-(2-(4-(2-(氨基甲基)-4-(甲氧基羰基氨基)苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)苯甲酸：使97C(115mg，0.227mmol)溶解于水和NH4OH(2∶1；12mL)中。向其中加入催化量的RaneyNi。55psi下将混合物置于氢化装置上48h。经过滤除去催化剂。浓缩滤液，得到白色固体(116mg，100％得率)。MS(ESI)m/z：510.1(M+H)+.
97E.rt下，通过注射泵经7.5h，向BOP(0.195g，0.440mmol)和DMAP(0.108g，0.880mmol)的DCM(30mL)和DMF(3.00mL)溶液加入97D(0.112g，0.22mmol)和DIPEA(0.115mL，0.660mmol)的DMF(7mL)溶液。向混合物加入0.5NHCl(30mL)，搅拌混合物10min。分离两层，用DCM萃取含水层。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，浓缩。其经反相HPLC纯化，得到呈白色固体的想要的产物(0.120g，90％得率)。MS(ESI)m/z：492.0(M+H)+.
97F.通过用97E替代3B，按照步骤3C中描述的程序；随后经步骤1G，制备实施例97。1HNMR(400Hz，MeOH-d4)δppm9.58-9.50(2H，m)，8.00(1H，d，J＝2.01Hz)，7.69(2H，dd，J＝8.53，2.26Hz)，7.52-7.64(5H，m)，7.46-7.34(3H，m)，7.15(1H，d，J＝15.56Hz)，6.81(1H，d，J＝15.56Hz)，5.85(1H，s)，4.93(1H，m)，4.14-4.02(2H，m)，3.76(3H，s)，3.48-3.57(1H，m)，3.35(1H，td，J＝3.14，1.25Hz).MS(ESI)m/z：624.0(M+H)+.分析型HPLC：RT＝4.85min.
实施例98.1TFA盐
98A.向97E(15mg，0.025mmol)的乙腈(1.5mL)溶液加入NCS(3.97mg，0.030mmol)。冷却反应混合物至0-10℃和加入TEA(5.18μL，0.037mmol)。一旦加入碱，反应物的颜色就从无色变化为浅褐-黄色溶液。在10min内完成反应。混合物经浓缩并经正相层析法纯化，得到呈无色油的98A(5.5mg，42.2％得率)。MS(ESI)m/z：526.2(M+H)+.
98B.通过用98A替代3B，按照3C中描述的程序；随后经步骤1G，制备实施例98。1HNMR(400MHz，MeOH-d4))δppm9.53(1H，s)，9.45(1H，s)，8.02(1H，s)，7.67(1H，dd，J＝8.53，2.26Hz)，7.58(3H，d，J＝8.53Hz)，7.41-7.51(3H，m)，7.31(2H，s)，7.14(1H，d，J＝15.56Hz)，6.83(1H，d，J＝15.81Hz)，5.82(1H，s)，4.85-4.89(1H，m)，3.93-4.03(2H，m)，3.75(3H，s)，3.15-3.27(2H，m).MS(ESI)m/z：658.1(M+H)+.分析型HPLC：RT＝6.97min.
实施例99.1TFA盐
99A.2-氟-5-甲酰基苯甲酸甲酯：rt下，向2-氟-5-甲酰基苯甲酸(1.0g，5.65mmol)的甲苯(27mL)和MeOH(9.14mL，226mmol)溶液逐滴加入(重氮甲基)三甲基硅烷(4.24mL，8.48mmol)。在rt、氩气下搅拌反应混合物50min。除去溶剂，得到白色固体(1.05g，100％得率)。MS(ESI)m/z：183.1(M+H)+.
99B.5-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基-3氧代丙-1-烯基)-2-氟代苯甲酸(E)-甲酯：向99A(1.05g，6.04mmol)和2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(1.984g，6.34mmol)的混合物加入DCM(30.2mL)。将其冷却至0℃和加入DBU(1.183mL，7.85mmol)。加热混合物至rt和搅拌12h。用DCM稀释反应混合物，用NH4Cl水溶液猝灭。用水和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，浓缩并真空干燥，得到呈黄色油的想要的产物(2.3g，97％得率)。MS(ESI)m/z：254.2(M-Boc+H)+.
99C.(S)-5-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基-3氧代丙基)-2-氟代苯甲酸甲酯：使99B(2.3g，6.04mmol)溶解于MeOH(30.2mL)，加入(+)-1，2-双((2S，5S)-2，5-二乙基磷烷基(phospholano))苯(环辛二烯)铑(I)三氟甲磺酸盐(0.153g，0.211mmol)。在50psi下将反应混合物置于氢化装置上48h。除去溶剂，得到浅褐色油(2.4g，100％得率)，其直接用于下一步骤。MS(ESI)m/z：256.1(M-Boc+H)+.
99D.(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-氟-3-(甲氧基羰基)苯基)丙酸：将99C(1.5g，3.80mmol)、MeOH(7mL)、碳酸钾(0.788g，5.70mmol)和水(7.00mL)的混合物加热至回流3.5h。用水(50mL)稀释反应，用DCM萃取。用浓HCl酸化含水层至pH2，用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，经Na2SO4干燥，浓缩并真空干燥，得到呈黄色固体的99D(910mg，59.7％得率)。MS(ESI)m/z：242.1(M-Boc+H)+.
99E.按照步骤2A中描述的程序，通过用99D替代(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-烯酸，通过用中间体14替代2-溴-1-(2-溴代苯基)乙酮；随后经步骤2B；2G；97E；3C；和1G制备实施例99。1HNMR(400MHz，MeOH-d4))δppm9.52(s，1H)8.01(d，J＝2.01Hz，1H)7.67-7.74(m，3H)7.53-7.63(m，4H)7.30(t，J＝8.91Hz，2H)7.16(d，J＝15.56Hz，1H)6.78(d，J＝15.56Hz，1H)5.80(m，1H)4.51(d，J＝14.05Hz，1H)4.09(d，J＝14.05Hz，1H)3.74(s，3H)3.35(dt，J＝3.26，1.63Hz，1H)3.16-3.26(m，1H)2.76(s，3H).MS(ESI)m/z：656.1(M+H)+.分析型HPLC：RT＝5.53min.
实施例100.1TFA盐
通过用DIPEA替代TEA，通过用实施例99替代97E，按照98A中描述的程序制备实施例100。1HNMR(400MHz，MeOH-d4))δppm9.50-9.56(m，1H)8.02(d，J＝2.01Hz，1H)7.64-7.70(m，3H)7.58(d，J＝8.53Hz，1H)7.45-7.52(m，2H)7.17-7.27(m，2H)7.13(d，J＝15.56Hz，1H)6.81(d，J＝15.56Hz，1H)5.87(dd，J＝6.27，1.76Hz，1H)4.67(dd，J＝12.05，4.52Hz，1H)4.53(d，J＝13.80Hz，1H)3.97(d，J＝13.80Hz，1H)3.76(s，3H)3.33-3.38(m，1H)3.13(t，J＝12.05Hz，1H)2.77(s，3H).MS(ESI)m/z：690.0(M+H)+.分析型HPLC：RT＝7.76min.
实施例101.1TFA盐
101A.{3-溴-4-[2-[(S)-2-(3-溴-苯基)-1-叔丁氧基羰基氨基-乙基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：按照步骤2A中描述的程序，通过用(S)-3-(3-溴-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸替代(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-烯酸，通过用中间体8替代2-溴-1-(2-溴代苯基)乙酮，随后经步骤2B；和1C，制备该化合物。MS(ESI)m/z：725.0(M+H)+.
101B.{3-烯丙基-4-[2-[(S)-2-(3-烯丙基-苯基)-1-叔丁氧基羰基氨基-乙基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：向5mL微波小瓶放入101A(110mg，0.152mmol)、2-烯丙基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(255mg，1.518mmol)、THF(1.5mL)、碳酸钾(420mg，3.04mmol)、水(1.2ml)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(24.80mg，0.030mmol)。用氩气吹洗小瓶数分钟并密封。120℃下在微波炉中加热生成的混合物12min。混合物经浓缩并经反相层析法纯化，得到呈棕色油的101B(30mg，30.5％得率)。MS(ESI)m/z：647.3(M+H)+.
101C.按照步骤2E/2F中描述的程序，通过用101B替代2D；随后经步骤2G；1F，通过用甲醇替代乙醇作为溶剂；和1G，制备实施例101。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm9.53(1H，s)，8.01(1H，d，J＝2.26Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.53，2.26Hz)，7.59-7.62(1H，m)，7.41(1H，s)，7.39(1H，s)，7.35(1H，dd，J＝8.28，2.26Hz)，7.24-7.31(2H，m)，7.18(1H，d，J＝10.29Hz)，7.15(1H，d，J＝3.01Hz)，7.08(1H，d，J＝7.53Hz)，6.79(1H，d，J＝15.81Hz)，6.46(1H，s)，5.10(1H，dd，J＝11.80，4.77Hz)，3.73(3H，s)，3.52(1H，dd，J＝12.67，4.89Hz)，3.10-3.17(1H，m)，2.51-2.63(3H，m)，2.36(1H，s)，1.73(2H，s)，1.22(1H，s)，0.96(1H，s).MS(ESI)m/z：623.2(M+H)+.分析型HPLC：RT＝6.99min.
实施例102.1TFA盐
通过用DIPEA替代TEA，和通过用实施例101替代97E，按照98A中描述的程序制备实施例102。1HNMR(400MHz，MeOH-d4))δppm9.54(1H，s)，8.02(1H，d，J＝2.26Hz)，7.65-7.70(1H，m)，7.57-7.61(1H，m)，7.35(1H，d，J＝1.51Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.16，2.13Hz)，7.23(1H，t，J＝7.53Hz)，7.18(1H，d，J＝4.52Hz)，7.14-7.16(1H，m)，7.06(1H，d，J＝8.28Hz)，7.02(1H，d，J＝7.53Hz)，6.81(1H，d，J＝15.56Hz)，6.39(1H，s)，4.92-4.98(1H，m)，3.73(3H，s)，3.25-3.28(1H，m)，3.08-3.15(1H，m)，2.54-2.65(2H，m)，2.51(1H，m)，2.30(1H，m)，1.76(2H，m)，1.20(1H，m)，0.96(1H，m).MS(ESI)m/z：657.1(M+H)+.分析型HPLC：RT＝9.39min.
实施例103.1TFA盐
103A.(4-{2-[(S)-2-(3-溴-苯基)-1-叔丁氧基羰基氨基-乙基]-1H-咪唑-4-基}-3-硝基-苯基)-氨基甲酸甲酯：按照步骤2A中描述的程序，通过用(S)-3-(3-溴-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸替代(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-烯酸，和通过用中间体9替代2-溴-1-(2-溴代苯基)乙酮；随后经步骤2B，制备该化合物。MS(ESI)m/z：560.0(M+H)+.
103B.3-(3-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-(4-(甲氧基羰基氨基)-2-硝基苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)苯基)丙烯酸(S，E)-甲酯：使103A(180mg，0.321mmol)、丙烯酸甲酯(0.087mL，0.964mmol)、三邻甲苯基膦(39.1mg，0.128mmol)、二乙酰氧基钯(21.63mg，0.096mmol)和DIEA(0.196mL，1.124mmol)在乙腈(0.5mL)中的混合物脱气并用氩气吹洗。将其置于150℃的微波炉中9min。滤去催化剂，并用EtOAc漂洗。浓缩滤液并经正相析法纯化，得到作为橙色油的103B(130mg，71.6％得率)。MS(ESI)m/z：566.1(M+H)+.
103C.按照步骤2G中描述的程序，通过用103B替代2E，通过用THF替代甲醇，和通过用氢(55psi)替代氢气球；随后经步骤97C；采用注射泵经4h加入97E；经3C；和1G，制备实施例103。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm9.52(s，1H)7.99(d，J＝2.26Hz，1H)7.66-7.71(m，1H)7.58-7.61(m，1H)7.56(d，J＝1.76Hz，1H)7.29-7.36(m，3H)7.23-7.27(m，2H)7.12-7.18(m，2H)6.76(d，J＝15.56Hz，1H)6.53(s，1H)5.08(dd，J＝11.54，4.52Hz，1H)3.74(s，3H)3.43-3.49(m，1H)3.07-3.15(m，1H)2.88-2.94(m，1H)2.82-2.87(m，1H)2.70-2.82(m，1H)2.47-2.55(m，1H).MS(ESI)m/z：638.2(M+H)+.分析型HPLC：RT＝5.59min.
实施例104.1TFA盐
按照步骤2A中描述的程序，通过用(S)-3-(3-溴-4-氟-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸替代(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-烯酸，和通过用中间体9替代2-溴-1-(2-溴代苯基)乙酮；随后经步骤2B；103B；2G，通过用THF替代甲醇，和通过用氢(55psi)替代氢气球；97C；采用注射泵经4h加入97E；经3C；和1G，制备实施例104。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm9.51(s，1H)7.99(d，J＝2.26Hz，1H)7.69(dd，J＝8.53，2.26Hz，1H)7.58-7.62(m，1H)7.54(d，J＝1.76Hz，1H)7.33-7.38(m，1H)7.23-7.32(m，3H)7.07-7.17(m，2H)6.75(d，J＝15.56Hz，1H)6.56(dd，J＝7.03，2.26Hz，1H)5.06(dd，J＝11.67，4.89Hz，1H)3.75(s，3H)3.42-3.49(m，1H)2.90-3.25(m，2H)2.71-2.82(ddd，J＝15.50，7.72，2.38Hz，2H)2.54(ddd，J＝15.37，10.85，2.38Hz，1H).MS(ESI)m/z：656.3(M+H)+.分析型HPLC：RT＝5.69min.
实施例105.2TFA盐
按照步骤2A中描述的程序，通过用(S)-3-(6-溴-吡啶-2-基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸替代(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-烯酸，通过用中间体9替代2-溴-1-(2-溴代苯基)乙酮；随后经步骤2B；103B；2G，通过用THF替代甲醇，和通过用氢(55psi)替代氢气球；97C；采用注射泵经4h加入97E；3C；和1G，制备实施例105。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm9.42(s，1H)7.87(d，J＝2.26Hz，1H)7.48-7.59(m，4H)7.20-7.27(m，2H)7.10-7.17(m，2H)7.04-7.07(m，1H)6.62(d，J＝15.56Hz，1H)5.46(dd，J＝10.79，4.77Hz，1H)3.65(s，3H)3.50-3.59(m，1H)3.36-3.44(m，1H)3.02-3.09(m，1H)2.98(dd，J＝8.03，2.51Hz，1H)2.83-2.93(m，1H)2.66-2.75(m，1H).MS(ESI)m/z：639.2(M+H)+.分析型HPLC：RT＝4.75min.
实施例106.2TFA盐
106A.2-乙酰氨基-2-((6-溴-5-氟吡啶-2-基)甲基)丙二醇二乙基酯：共同加入2-溴-3-氟-6-甲基吡啶(2.24g，11.79mmol)、NBS(2.34g，13.15mmol)、CCl4(40mL)和AIBN(0.10g，0.609mmol)，并在氩气下加热至回流4.5h。除去CCl4。使残余物溶解于EtOAc，用水和盐水洗涤。其经Na2SO4干燥，和浓缩，得到2-溴-6-(溴代甲基)-3-氟代吡啶，其不经纯化用于下一步骤。MS(ESI)m/z：269.9(M+H)+.将NaH(0.707g60％分散体，17.69mmol)与15mLDMF一起置于三颈烧杯。其在冰浴中冷却。经加料漏斗逐滴加入2-乙酰氨基丙二醇二乙基酯(3.59g，11.79mmol)的15mLDMF溶液。加入后，形成白色泡沫，并在冰浴中搅拌混合物20分钟。经加料漏斗逐滴加入2-溴-6-(溴代甲基)-3-氟代吡啶的10mLDMF溶液。移去冰浴，rt、氩气下搅拌其2h。其用水猝灭并用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤EtOAc溶液，经Na2SO4干燥，浓缩。其经正相层析法纯化，得到呈灰白色固体的106A(2.39g，50％)。MS(ESI)m/z：405.0(M+H)+.
106B.2-氨基-3-(6-溴-5-氟吡啶-2-基)丙酸：使106A(2.36g，5.82mmol)悬浮于20mL水中和加入20ml48％HBr水溶液。氩下加热混合物至回流7h。除去溶剂，得到呈灰白色固体的106B(1.80g，100％得率)。该原料不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)m/z：263.0(M+H)+.
106C.3-(6-溴-5-氟吡啶-2-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸：与30mL二氧杂环己烷一起加入106B(1.53g，5.82mmol)。加入1NNaOH水溶液(30mL)，生成浅黄色溶液。向其中加入二碳酸二叔丁酯(2.3g，10.54mmol)。rt、氩气下搅拌混合物。30分钟后，混合物变稠，其难以搅拌。加入更多的二氧杂环己烷(20mL)，搅拌混合物2.5h。除去二氧杂环己烷。用1NHCl调节水溶液pH至约4。然后经EtOAc萃取之。用盐水洗涤EtOAc萃取物，经Na2SO4干燥，和浓缩，得到呈灰白色固体的106C(1.86g，86％)。MS(ESI)m/z：263.0(M+H-Boc)+.
106D.N-{19-氟-11-[(甲氧基羰基)氨基]-15-氧代-5，14，22，23-四氮杂四环[16.3.1.14，7.08，13]二十三碳(tricosa)-1(22)，4(23)，6，8，10，12，18，20-辛烯-3-基}氨基甲酸叔丁酯：通过用106C替代(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-烯酸，按照步骤2A中描述的程序，通过用中间体9替代2-溴-1-(2-溴代苯基)乙酮；随后经步骤2B；103B；2G，和通过用THF替代甲醇，和通过用氢(55psi)替代氢气球；97C；和采用注射泵经4h加入97E，制备该化合物。MS(ESI)m/z：525.2(M+H)+.
106E.N-{3-氨基-19-氟-15-氧代-5，14，22，23-四氮杂四环[16.3.1.14，7.08，13]二十三碳-1(22)，4(23)，6，8，10，12，18，20-辛烯-11-基}氨基甲酸甲酯：通过用106D替代3B，按照3C中描述的程序制备该化合物。MS(ESI)m/z：425.2(M+H)+.
106F.实施例106：通过用106E替代1F，按照1G中描述的程序制备该化合物。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm9.43(s，1H)9.41(s，1H)7.86(d，J＝2.26Hz，1H)7.58(dd，J＝8.53，2.26Hz，1H)7.47-7.52(m，2H)7.31-7.37(m，1H)7.18-7.27(m，3H)7.14(s，1H)7.08(d，J＝15.81Hz，1H)6.60(d，J＝15.56Hz，1H)5.44(dd，J＝11.04，4.77Hz，1H)3.66(s，3H)3.51-3.58(m，1H)3.37-3.45(m，1H)3.02-3.13(m，1H)2.86-2.96(m，2H)2.71-2.80(m，1H).MS(ESI)m/z：657.2(M+H)+.分析型HPLC：RT＝5.52min.
实施例107.对映异构体A，2TFA盐
实施例108.对映异构体B，2TFA盐
经手性HPLC(手性CELOD-HODH，恒溶剂(Isocratic)，70％B经20min.A＝含0.1％DEA的庚烷，B＝含0.1％DEA的MeOH/EtOH(50∶50))分离实施例106，得到实施例107和实施例108。实施例107：1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δppm9.03(s，1H)8.83(d，J＝8.03Hz，1H)7.78-7.81(m，2H)7.49-7.55(m，2H)7.42(d，J＝8.53Hz，1H)7.18-7.26(m，3H)7.00-7.06(m，2H)6.97(d，J＝15.56Hz，1H)6.58(d，J＝15.56Hz，1H)5.74(td，J＝8.85，5.65Hz，1H)3.62(s，3H)3.37-3.47(m，2H)2.92-3.04(m，2H)2.82-2.92(m，1H)2.77(td，J＝7.72，3.39Hz，1H).MS(ESI)m/z：657.2(M+H)+.分析型HPLC：RT＝5.35min.实施例108：1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δppm9.03(s，1H)8.78(d，J＝8.03Hz，1H)7.76-7.84(m，2H)7.49-7.55(m，2H)7.42(d，J＝8.53Hz，1H)7.18-7.26(m，3H)7.00-7.06(m，2H)6.97(d，J＝15.56Hz，1H)6.58(d，J＝15.56Hz，1H)5.74(td，J＝8.85，5.65Hz，1H)3.61(s，3H)3.37-3.47(m，2H)2.92-3.04(m，2H)2.82-2.92(m，1H)2.76(td，J＝7.72，3.39Hz，1H).MS(ESI)m/z：657.2(M+H)+.分析型HPLC：RT＝5.46min.
实施例109.1TFA盐
按照步骤2A中描述的程序，通过用4-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-2-羧基-乙基)-苯甲酸甲酯替代(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-烯酸，通过用中间体8替代2-溴-1-(2-溴代苯基)乙酮；随后经步骤2B；97B-E；3C；和1G，制备实施例109。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm9.54(1H，s)，8.02(1H，d，J＝2.26Hz)，7.90(2H，d，J＝8.28Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.53，2.26Hz)，7.59-7.63(1H，m)，7.43(2H，s)，7.31-7.37(3H，m)，7.16-7.25(2H，m)，6.81(1H，d，J＝15.56Hz)，5.35(1H，dd，J＝12.05，5.27Hz)，3.68-3.78(2H，m)，3.64(3H，s)，3.35(1H，ddd，J＝3.58，2.26，1.94Hz)，3.23-3.27(1H，m).MS(ESI)m/z：624.3(M+H)+.分析型HPLC：RT＝5.92min.
实施例110.1TFA盐
通过用DIPEA替代TEA，和通过用实施例109替代97E，按照98A中描述的程序，制备实施例110。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm9.54(1H，s)，8.03(1H，d，J＝2.01Hz)，7.84(2H，d，J＝8.28Hz)，7.65-7.71(1H，m)，7.57-7.61(1H，m)，7.27-7.38(4H，m)，7.15-7.21(2H，m)，6.84(1H，d，J＝15.56Hz)，5.19(1H，dd，J＝11.80，5.02Hz)，3.63(3H，s)，3.45-3.51(2H，m)，3.17-3.27(2H，m).MS(ESI)m/z：659.1(M+H)+.分析型HPLC：RT＝8.58min.
实施例111.1TFA盐
通过用101A中的(S)-3-(4-溴-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸替代(S)-3-(3-溴-苯基)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸，按照实施例101中描述的程序制备实施例111。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm9.52(1H，s)，8.01(1H，d，J＝2.26Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.53，2.26Hz)，7.58-7.62(1H，m)，7.44(1H，d，J＝1.00Hz)，7.26-7.32(4H，m)，7.09-7.18(2H，m)，6.98(1H，s)，6.77(1H，d，J＝15.56Hz)，6.71(1H，d，J＝1.00Hz)，5.15(1H，dd，J＝11.29，6.53Hz)，3.73(3H，s)，3.65-3.40(2H，dd，J＝12.42，6.65Hz)，3.07(1H，t，J＝12.05Hz)，2.79(1H，m)，2.60(1H，m)，1.86-1.98(3H，m)，1.63-1.70(1H，m)，1.39-1.50(1H，m).MS(ESI)m/z：623.1(M+H)+.分析型HPLC：RT＝7.09min.
实施例112.1TFA盐
112A.3-(2-{4-[2-(2-苄氧基羰基氨基-乙酰基氨基)-4-硝基-苯基]-吡啶-2-基}-2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-苯甲酸甲酯：按照步骤89B中描述的程序，通过用中间体16替代89A；随后经步骤10D，通过用2-(苄氧基羰基氨基)乙酸替代丁-3-烯酸，和通过用TEA替代Hunig氏碱，制备该化合物。MS(ESI)m/z：684.3(M+H)+.
112B.3-(2-{4-[4-氨基-2-(2-苄氧基羰基氨基-乙酰基氨基)-苯基]-吡啶-2-基}-2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-苯甲酸甲酯：rt下，向112A(87mg，0.127mmol)的MeOH(10mL)的溶液加入NH4Cl(68.1mg，1.272mmol)和SnCl2.2H2O(144mg，0.636mmol)。rt、氩气下搅拌反应5h。滤出固体，除去溶剂，按定量得率地得到呈黄色固体的112B。MS(ESI)m/z：654.3(M+H)+.
112C.按照步骤89E中描述的程序，通过用112B替代89D；随后经步骤72B；2G；94D；3C；和1G，制备实施例112。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm9.52(s，1H)，8.88-8.35(m，2H)，7.99(d，J＝1.9Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，7.59(t，J＝9.8Hz，2H)，7.55-7.35(m，4H)，7.37-7.21(m，1H)，7.14(t，J＝13.8Hz，2H)，6.83(d，J＝15.2Hz，1H)，6.73-6.21(m，1H)，5.36(dd，J＝11.9，5.4Hz，1H)，4.37-3.80(m，1H)，3.75(s，3H)，3.42-3.20(m，2H).LC-MS(ESI)m/z：678.2(M+H)+.分析型HPLC：RT＝6.258min.
实施例114.1TFA盐
通过用52F替代10C，通过用3-乙烯基苯甲酸替代丁-3-烯酸，按照步骤10D中描述的程序；随后经步骤2E/2F；2G；10H；和1G，制备实施例114。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm9.36-9.68(m，2H)8.23(br.s.，1H)7.83-8.03(m，1H)7.08-7.76(m，10H)6.95(br.s.，1H)5.49(s，1H)3.87-4.18(m，2H)3.66-3.89(m，3H)2.64-2.95(m，2H)1.99-2.22(m，1H)1.71-1.92(m，1H).MS(ESI)m/z：668.4(M+H)+.分析型HPLC：RT＝6.75min.
实施例139.
(2E)-3-[5-氯-2-(1H-1，2，3，4-四唑-1-基)苯基]-N-{19-氟-15-氧代-5，14，22，23-四氮杂四环[16.3.1.14，7.08，13]二十三碳-1(22)，4(23)，6，8，10，12，18，20-辛烯-3-基}丙-2-烯酰胺，2TFA盐
139A.3-(6-溴-5-氟吡啶-2-基)-2-(二苯基亚甲基氨基)丙酸乙酯：采用根据106A中描述的程序合成的2-溴-6-(溴代甲基)-3-氟代吡啶，按照文献程序(Ansari，A.M.等，SyntheticCommunications，38：2330-2340(2008))制备139A。MS(ESI)m/z：455.1(M+H)+.
139B.3-(6-溴-5-氟吡啶-2-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸乙酯.Rt下，向含有水(10mL)中的139A(1.703g，3.74mmol)的烧杯加入TFA(5.0mL，64.9mmol)。rt、氩气下搅拌反应3h。除去溶剂，得到褐色油。MS(ESI)m/z：292.9(M+H)+。Rt下，向以上油在乙酸乙酯(30mL)中的悬液加入TEA(2.61mL，18.70mmol)和BOC2O(0.955mL，4.11mmol)。rt、氩气下搅拌反应1.5h。用EtOAc稀释反应混合物，用1MHCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产物经正相层析法纯化，得到呈褐色油的139B(884mg，经4个步骤得自2-溴-3-氟-6-甲基吡啶的总得率60％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm7.33(1H，d，J＝8.03Hz)，7.12(1H，dd，J＝8.03，3.26Hz)，5.37(1H，d，J＝5.77Hz)，4.62(1H，d，J＝6.02Hz)，4.15-4.28(2H，m)，3.28(2H，d，J＝3.76Hz)，1.42(9H，s)，1.26(3H，t，J＝7.03Hz).19FNMR(376MHz，CDCl3)δppm-115.64(1F，s).MS(ESI)m/z：391.0/393.0(M+H)+.
139C.3-(6-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-乙氧基-3氧代丙基)-3-氟吡啶-2-基)丙烯酸(E)-叔丁酯。通过用丙烯酸叔丁基酯替代丙烯酸甲酯，按照103B中描述的程序制备139C。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm7.77(1H，dd，J＝15.56，1.51Hz)，7.34(1H，dd，J＝9.54，8.53Hz)，7.12(1H，dd，J＝8.41，3.64Hz)，6.92(1H，d，J＝15.56Hz)，5.67(1H，d，J＝7.53Hz)，4.57-4.77(1H，m)，4.07-4.25(2H，m)，3.21-3.42(2H，m)，1.54(9H，s)，1.43(9H，s)，1.23(3H，t，J＝7.03Hz).19FNMR(376MHz，CDCl3)δppm-127.70(1F，s).MS(ESI)m/z：439.1(M+H)+.
139D.3-(6-(3-叔丁氧基-3氧代丙基)-5-氟吡啶-2-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸。0℃下，向139C(0.68g，1.551mmol)的THF(10mL)和水(3mL)溶液加入LiOH(0.074g，3.10mmol)。0℃、氩气下搅拌反应2hr。加入1.0NHCl(3.1mL)以中和反应。用EtOAc稀释反应混合物，用H2O和盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到(E)-3-(6-(3-叔丁氧基-3氧代丙-1-烯基)-5-氟吡啶-2-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸的褐色固体。MS(ESI)m/z：411.1(M+H)+。向以上得到的中间体加入催化量的10％Pd/C和MeOH(15mL)。在rt、氢气球下搅拌反应混合物1h。滤出催化剂，除去溶剂，得到呈褐色固体的139D。MS(ESI)m/z：413.1(M+H)+.
139E.3-(6-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-(2-硝基苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-3-氟吡啶-2-基)丙酸叔丁酯。通过用2A中的139D替代(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-烯酸，按照2A和2B中描述的程序制备139A。
139F.3-(6-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-(2-硝基苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-3-氟吡啶-2-基)丙酸。Rt下，向139E(220mg，0.396mmol)的DCM(7mL)溶液加入TFA(3.0mL，38.9mmol)。rt、氩气下搅拌反应1.5h。除去溶剂，得到褐色固体，其不进一步纯化使用。MS(ESI)m/z：400.1(M+H)+。使以上得到的产物溶解于二氧杂环己烷(15mL)，rt下，向其中加入NaOH(1.980mL，1.980mmol)和BOC2O(0.138mL，0.594mmol)。搅拌2h后，MS表明反应完全。用EtOAc稀释反应混合物，用1MHCl和盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到呈褐色油的139F。MS(ESI)m/z：500.1(M+H)+.
139G.3-(6-(2-(4-(2-氨基苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-3-氟吡啶-2-基)丙酸，TFA盐.根据15B中描述的程序制备139G。粗产物经反相层析法纯化，得到呈褐色固体的139G。MS(ESI)m/z：470.1(M+H)+.
139H.通过用139G替代23D，按照23E、1G和3C中描述的程序制备实施例139。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm9.50(1H，s)，7.96(1H，d，J＝2.26Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.53，2.26Hz)，7.56-7.61(1H，m)，7.48-7.54(1H，m)，7.41-7.48(2H，m)，7.34-7.40(1H，m)，7.25-7.34(3H，m)，7.18(1H，d，J＝15.56Hz)，6.70(1H，d，J＝15.56Hz)，5.55(1H，dd，J＝11.04，4.77Hz)，3.59-3.70(1H，m)，3.46-3.57(1H，m)，3.12-3.21(1H，m)，2.94-3.07(2H，m)，2.80-2.90(1H，m).19FNMR(376MHz，CD3OD)δppm-77.55(11.8F，s，TFA)、-130.00(1F，s).MS(ESI)m/z：584.2(M+H)+.分析型HPLC：RT＝5.756min.
实施例140.
N-{3-[(2E)-3-(2-乙酰基-5-氯代苯基)丙-2-烯酰氨基]-19-氟-15-氧代-5，14，22，23-四氮杂四环[16.3.1.14，7.08，13]二十三碳-1(22)，4(23)，6，8，10，12，18，20-辛烯-11-基}氨基甲酸甲基酯，2TFA盐
通过用106E替代1F，通过用中间体4替代中间体1，通过采用EDC、HOBt和三乙胺，按照1G中描述的程序，制备实施例140。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm9.42(s，1H)7.89(d，J＝15.81Hz，1H)7.79(d，J＝8.28Hz，1H)7.53(d，J＝2.01Hz，1H)7.47(d，J＝1.76Hz，1H)7.41(dd，J＝8.28，2.01Hz，1H)7.29-7.36(m，1H)7.19-7.27(m，3H)7.14(s，1H)6.39(d，J＝15.56Hz，1H)5.48(dd，J＝11.04，4.77Hz，1H)3.64(s，3H)3.52-3.60(m，1H)3.42(dd，J＝14.18，11.17Hz，1H)3.03(d，J＝10.04Hz，1H)2.84-2.95(m，2H)2.70-2.80(m，1H)2.48(s，3H).MS(ESI)m/z：631.2(M+H)+.分析型HPLC：RT＝6.0min.
实施例141.
N-{3-[(2E)-3-(2-乙酰基-5-氯-6-氟代苯基)丙-2-烯酰氨基]-19-氟-15-氧代-5，14，22，23-四氮杂四环[16.3.1.14，7.08，13]二十三碳-1(22)，4(23)，6，8，10，12，18，20-辛烯-11-基}氨基甲酸甲酯，2TFA盐
通过用106E替代1F，通过用中间体18替代中间体1，通过采用EDC、HOBt和三乙胺，按照1G中描述的程序制备实施例141。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm7.68-7.76(m，2H)7.60-7.67(m，2H)7.43-7.50(m，1H)7.33-7.41(m，3H)7.28(s，1H)6.64(dd，J＝16.06，2.01Hz，1H)5.61(dd，J＝11.29，4.77Hz，1H)3.78(s，3H)3.65-3.73(m，1H)3.55(dd，J＝14.18，11.17Hz，1H)3.14-3.24(m，1H)2.98-3.09(m，2H)2.84-2.93(m，1H)2.61(s，3H).MS(ESI)m/z：649.2(M+H)+.分析型HPLC：RT＝6.1min.
实施例142.
N-{3-[(2，6-二氟-4-甲基苯)酰氨基]-19-氟-15-氧代-5，14，22，23-四氮杂四环[16.3.1.14，7.08，13]二十三碳-1(22)，4(23)，6，8，10，12，18，20-辛烯-11-基}氨基甲酸甲酯，2TFA盐
通过用106E替代1F，通过用2，6-二氟-4-甲基苯甲酸替代中间体1，通过采用EDC、HOBt和三乙胺，按照1G中描述的程序，制备实施例142。1HNMR(400MHz，CD3CN)δppm7.86(s，1H)7.43(d，J＝1.76Hz，1H)7.27-7.34(m，1H)7.22-7.27(m，2H)7.16(dd，J＝8.41，3.89Hz，1H)7.11-7.13(m，1H)6.78(d，J＝9.03Hz，2H)5.78-5.85(m，1H)3.62(s，3H)3.52(d，J＝7.78Hz，2H)2.98-3.08(m，1H)2.89-2.97(m，1H)2.72-2.84(m，2H)2.26(s，3H).MS(ESI)m/z：579.1(M+H)+.分析型HPLC：RT＝5.6min.
实施例143.
N-{19-氟-3-[(4-甲基环己烷)酰氨基]-15-氧代-5，14，22，23-四氮杂四环[16.3.1.14，7.08，13]二十三碳-1(22)，4(23)，6，8，10，12，18，20-辛烯-11-基}氨基甲酸甲酯，2TFA盐
通过用106E替代1F，通过用(1r，4r)-4-甲基环己烷羧酸替代中间体1，和通过采用EDC、HOBt和三乙胺，按照1G中描述的程序制备实施例143。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm7.60(d，J＝1.25Hz，1H)7.42-7.49(m，1H)7.34-7.39(m，2H)7.29-7.34(m，1H)7.25(s，1H)5.44(dd，J＝11.54，4.77Hz，1H)3.78(s，3H)3.54-3.63(m，1H)3.46(dd，J＝14.05，11.54Hz，1H)3.14-3.23(m，1H)2.97-3.07(m，2H)2.83-2.91(m，1H)2.22(ddd，J＝12.23，8.85，3.51Hz，1H)1.75-1.86(m，3H)1.42-1.52(m，2H)1.32-1.42(m，1H)0.95-1.06(m，2H)0.92(d，J＝6.53Hz，3H).MS(ESI)m/z：549.2(M+H)+.分析型HPLC：RT＝6.0min.
实施例146.
(2E)-N-{6-氯-19-氟-15-氧代-5，14，22，23-四氮杂四环[16.3.1.14，7.08，13]二十三碳-1(22)，4(23)，6，8，10，12，18，20-辛烯-3-基}-3-[5-氯-2-(1H-1，2，3，4-四唑-1-基)苯基]丙-2-烯酰胺，2TFA盐
通过用实施例139替代实施例8，通过在rt下进行反应，按照实施例9中描述的程序制备实施例146。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm9.51(1H，s)，7.98(1H，d，J＝2.26Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.53，2.26Hz)，7.57(1H，d，J＝8.53Hz)，7.50(1H，dd，J＝7.65，1.38Hz)，7.38-7.47(2H，m)，7.33(1H，td，J＝7.59，1.38Hz)，7.30(1H，dd，J＝7.91，0.88Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.28，3.76Hz)，7.17(1H，d，J＝15.56Hz)，6.75(1H，d，J＝15.56Hz)，5.49(1H，dd，J＝10.16，4.64Hz)，3.52(1H，dd，J＝14.31，4.52Hz)，3.44(1H，dd，J＝14.31，10.29Hz)，3.03-3.17(2H，m)，2.91(2H，t，J＝6.02Hz).MS(ESI)m/z：618.1(M+H)+.分析型HPLC：RT＝7.368min.
实施例147.
N-{3-[(2E)-3-(3-氯-2，6-二氟苯基)丙-2-烯酰氨基]-19-氟-15-氧代-5，14，22，23-四氮杂四环[16.3.1.14，7.08，13]二十三碳-1(22)，4(23)，6，8，10，12，18，20-辛烯-11-基}氨基甲酸甲酯，2TFA盐
通过用106E替代1F，通过用中间体15替代中间体1，通过采用EDC、HOBt和Hunig氏碱，按照1G中描述的程序制备实施例147。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm9.55(s，1H)7.68(d，J＝16.06Hz，1H)7.53-7.63(m，2H)7.43-7.50(m，1H)7.32-7.41(m，3H)7.28(s，1H)7.09-7.16(m，1H)7.01(d，J＝16.06Hz，1H)5.61(dd，J＝11.29，4.77Hz，1H)3.78(s，3H)3.69(dd，J＝14.18，4.64Hz，1H)3.55(dd，J＝14.05，11.29Hz，1H)3.14-3.25(m，1H)2.98-3.09(m，2H)2.85-2.93(m，1H).MS(ESI)m/z：625.1(M+H)+.分析型HPLC：RT＝6.07min.
实施例148.
N-{6-氯-19-氟-15-氧代-3-[(2E)-3-(3-氯-2，6-二氟苯基)丙-2-烯酰氨基]-5，14，22，23-四氮杂四环[16.3.1.14，7.08，13]二十三碳-1(22)，4(23)，6，8，10，12，18，20-辛烯-11-基}氨基甲酸甲酯，2TFA盐
148A.N-{6-氯-19-氟-11-[(甲氧基羰基)氨基]-15-氧代-5，14，22，23-四氮杂四环[16.3.1.14，7.08，13]二十三碳-1(22)，4(23)，6，8，10，12，18，20-辛烯-3-基}氨基甲酸叔丁酯：通过用106D替代实施例8，将反应温度降低至10-20度，按照实施例9中描述的程序制备该化合物。MS(ESI)m/z：559.1(M+H)+.
148B.N-{3-氨基-6-氯-19-氟-15-氧代-5，14，22，23-四氮杂四环[16.3.1.14，7.08，13]二十三碳-1(22)，4(23)，6，8，10，12，18，20-辛烯-11-基}氨基甲酸甲酯：通过用148A替代3B，按照3C中描述的程序制备该化合物。MS(ESI)m/z：459.1(M+H)+.
148C.通过用148B替代1F，通过用中间体15替代中间体1，通过采用EDC、HOBt和Hunig氏碱，按照1G中描述的程序制备实施例148。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm7.56(d，J＝16.06Hz，1H)7.40-7.51(m，2H)7.27-7.37(m，2H)7.20(ddd，J＝14.81，8.53，3.01Hz，2H)6.95-7.03(m，1H)6.90(d，J＝16.06Hz，1H)5.41(dd，J＝10.79，4.52Hz，1H)3.66(s，3H)3.44-3.51(m，1H)3.31-3.41(m，1H)3.01-3.11(m，1H)2.97(d，J＝7.28Hz，1H)2.74-2.86(m，2H).MS(ESI)m/z：659.1(M+H)+.分析型HPLC：RT＝8.05min.
实施例149
N-{6-氯-3-[(2，6-二氟-4-甲基苯)酰氨基]-19-氟-15-氧代-5，14，22，23-四氮杂四环[16.3.1.14，7.08，13]二十三碳-1(22)，4(23)，6，8，10，12，18，20-辛烯-11-基}氨基甲酸甲酯，2TFA盐
通过用148B替代1F，通过用2，6-二氟-4-甲基苯甲酸替代中间体1，通过采用EDC、HOBt和Hunig氏碱，按照1G中描述的程序制备实施例149。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm7.61(d，J＝1.76Hz，1H)7.41-7.50(m，2H)7.29-7.39(m，2H)6.92(d，J＝9.03Hz，2H)5.61(dd，J＝11.29，5.02Hz，1H)3.78(s，3H)3.53-3.64(m，2H)3.11-3.21(m，1H)2.99-3.10(m，1H)2.87-2.98(m，2H)2.40(s，3H).MS(ESI)m/z：613.1(M+H)+.分析型HPLC：RT＝7.12min.
实施例150.
N-{6-氯-19-氟-3-[(4-甲基环己烷)酰氨基]-15-氧代-5，14，22，23-四氮杂四环[16.3.1.14，7.08，13]二十三碳-1(22)，4(23)，6，8，10，12，18，20-辛烯-11-基}氨基甲酸甲酯，2TFA盐
通过用148B替代1F，通过用(1r，4r)-4-甲基环己烷羧酸替代中间体1，采用EDC、HOBt和Hunig氏碱，按照1G中描述的程序制备实施例150。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm7.61(s，1H)7.42-7.49(m，1H)7.32-7.41(m，2H)7.29(dd，J＝8.28，3.76Hz，1H)5.33(dd，J＝11.04，4.77Hz，1H)3.78(s，3H)3.47-3.57(m，1H)3.40(dd，J＝14.05，11.04Hz，1H)3.13-3.23(m，1H)2.96-3.06(m，2H)2.80-2.89(m，1H)2.18-2.28(m，1H)1.86(s，1H)1.74-1.83(m，3H)1.44-1.53(m，2H)1.35-1.42(m，1H)0.95-1.06(m，2H)0.92(d，J＝6.53Hz，3H).MS(ESI)m/z：583.1(M+H)+.分析型HPLC：RT＝7.47min.
实施例151.2TFA盐
通过用107替代实施例8，降低反应温度至10-20度，按照实施例9中描述的程序制备实施例151。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm9.53(s，1H)7.99(d，J＝2.26Hz，1H)7.65-7.70(m，1H)7.57-7.62(m，2H)7.37-7.47(m，2H)7.31-7.35(m，1H)7.27(dd，J＝8.28，3.76Hz，1H)7.19(d，J＝15.56Hz，1H)6.76(d，J＝15.56Hz，1H)5.49(dd，J＝10.54，4.77Hz，1H)3.74-3.80(m，3H)3.52-3.59(m，1H)3.42-3.50(m，1H)3.12-3.21(m，1H)3.03(s，1H)2.86-2.96(m，2H).MS(ESI)m/z：691.1(M+H)+.分析型HPLC：RT＝6.93min.
实施例157.2TFA盐
通过用148B替代1F，通过用中间体4替代中间体1，通过采用EDC、HOBt和Hunig氏碱，按照1G中描述的程序制备实施例157。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm7.98(d，J＝15.81Hz，1H)7.87(d，J＝8.53Hz，1H)7.62(d，J＝2.01Hz，1H)7.56(d，J＝2.01Hz，1H)7.49(dd，J＝8.28，2.01Hz，1H)7.39-7.45(m，1H)7.33-7.38(m，1H)7.26-7.32(m，2H)6.50(d，J＝15.56Hz，1H)5.49(dd，J＝10.54，4.77Hz，1H)3.73(s，3H)3.52-3.61(m，1H)3.40-3.49(m，1H)3.09-3.19(m，1H)2.91-3.03(m，2H)2.79-2.89(m，1H)2.55-2.60(m，3H).MS(ESI)m/z：665.1(M+H)+.分析型HPLC：RT＝7.38min.
实施例158.2TFA盐
通过用148B替代1F，通过用中间体18替代中间体1，通过采用EDC、HOBt和Hunig氏碱，按照1G中描述的程序制备实施例158。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm7.56-7.66(m，2H)7.49-7.55(m，2H)7.29-7.38(m，2H)7.19-7.26(m，2H)6.55(dd，J＝16.06，2.01Hz，1H)5.42(dd，J＝10.79，4.52Hz，1H)3.67(s，3H)3.45-3.54(m，1H)3.33-3.42(m，1H)3.05(d，J＝1.76Hz，1H)2.90-2.98(m，1H)2.83(ddd，J＝19.20，8.66，2.76Hz，2H)2.50(s，3H).MS(ESI)m/z：683.1(M+H)+.分析型HPLC：RT＝7.56min.
实施例162.2TFA盐
通过用148B替代1F，按照1G中描述的程序制备实施例162。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm9.40(s，1H)7.85(d，J＝2.26Hz，1H)7.51-7.57(m，1H)7.44-7.49(m，2H)7.23-7.34(m，2H)7.13-7.22(m，2H)7.05(d，J＝15.56Hz，1H)6.62(d，J＝15.56Hz，1H)5.33(dd，J＝10.67，4.64Hz，1H)3.64(s，3H)3.40-3.47(m，1H)3.28-3.37(m，1H)2.98-3.09(m，1H)2.85-2.95(m，1H)2.79-2.84(m，1H)2.70-2.77(m，1H).MS(ESI)m/z：691.0(M+H)+.分析型HPLC：RT＝7.13min.
实施例163.2TFA盐
通过用106E替代1F，通过用中间体19替代中间体1，通过采用EDC、HOBt和Hunig氏碱，按照1G中描述的程序制备实施例163。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm7.92(d，J＝15.56Hz，1H)7.75(s，1H)7.54-7.62(m，2H)7.47-7.53(m，1H)7.38-7.45(m，1H)7.29-7.36(m，3H)7.24(s，1H)6.97(s，1H)6.67(d，J＝15.56Hz，1H)5.59(dd，J＝10.92，4.89Hz，1H)3.74(s，3H)3.61-3.69(m，1H)3.49-3.59(m，1H)3.10-3.20(m，1H)2.94-3.05(m，2H)2.80-2.89(m，1H).MS(ESI)m/z：639.1(M+H)+.分析型HPLC：RT＝6.74min.
实施例164.2TFA盐
通过用148B替代1F，通过用中间体19替代中间体1，通过采用EDC、HOBt和Hunig氏碱，按照1G中描述的程序制备实施例164。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm7.95(d，J＝15.56Hz，1H)7.80(s，1H)7.58-7.65(m，2H)7.50-7.58(m，1H)7.40-7.47(m，2H)7.34(dd，J＝8.53，2.26Hz，1H)7.27(dd，J＝8.28，3.76Hz，1H)7.03(m，1H)6.73(d，J＝15.56Hz，1H)5.56(dd，J＝10.29，4.52Hz，1H)3.77(s，3H)3.54-3.62(m，1H)3.45-3.53(m，1H)3.10-3.21(m，2H)2.92-2.98(m，2H).MS(ESI)m/z：673.0(M+H)+.分析型HPLC：RT＝8.73min.
实施例165.2TFA盐
165A.2-溴-1-(2-溴-4-氟代苯基)乙酮。向20mL微波小瓶加入1-(2-溴-4-氟代苯基)乙酮(1.15g，5.19mmol)、溴化铜(II)(2.320g，10.39mmol)和乙酸乙酯(12ml)。在120℃微波中加热混合物(悬液)17min(固定的保留时间)。反应经Buchner漏斗过滤，除去固体。用EtOAc漂洗固体。用水(2x10mL)、盐水洗涤澄清的绿色滤液，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，经正相层析法纯化，得到呈无色油的165A(1.02g，66.4％得率)。MS(ESI)m/z：295.0(M-H).
165B.3-(6-溴-5-氟吡啶-2-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸苄酯。向106C(1.3g，3.58mmol)的MeOH(13.5mL)/水(1.485mL)澄清、浅黄色溶液加入碳酸铯(0.676g，2.076mmol)。Rt下搅拌反应20min。除去溶剂，通过重复与甲苯共沸蒸馏进一步减少SM铯盐中的残余水。使生成的干燥盐溶解于DMF(10mL)。加入(溴代甲基)苯(0.553mL，4.65mmol)，rt、Ar下搅拌生成的混合物2h。向反应混合物加入冰冷的水然后用EtOAc萃取。用水(2x)、盐水(1x)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩和经正相层析法纯化，得到呈无色油的165B(1.62g，100％得率)。MS(ESI)m/z：453.0(M+H)+.
165C.3-(6-(3-(苄氧基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3氧代丙基)-3-氟吡啶-2-基)丙烯酸(E)-甲酯。通过用165B替代103A，按照103B中描述的程序制备该化合物。MS(ESI)m/z：459.1(M+H)+.
165D.2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(5-氟-6-(3-甲氧基-3氧代丙基)吡啶-2-基)丙酸。通过用165C替代10E，通过用氢(55psi)替代氢气球，按照10F中描述的程序制备该化合物。MS(ESI)m/z：371.1(M+H)+.
165E.2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(5-氟-6-(3-甲氧基-3氧代丙基)吡啶-2-基)丙酸2-(2-溴-4-氟代苯基)-2氧代乙酯。通过用165D替代(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊-4-烯酸，和通过用165A替代2-溴-1-(2-溴代苯基)乙酮，按照2A中描述的程序制备该化合物。MS(ESI)m/z：585.0(M+H)+.
165F.N-(11，19-二氟-15-氧代-5-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-5，14，22，23-四氮杂四环[16.3.1.14，7.08，13]二十三碳-1(22)，4(23)，6，8，10，12，18，20-辛烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯。通过用165E替代2A；10B；10C；97C；97E，按照2B中描述的程序制备该化合物。MS(ESI)m/z：600.2(M+H)+.
165G.3-氨基-11，19-二氟-5，14，22，23-四氮杂四环[16.3.1.14，7.08，13]二十三碳-1(22)，4(23)，6，8，10，12，18，20-辛烯-15-酮。通过用165F替代10G，按照10H中描述的程序制备该化合物。MS(ESI)m/z：370.0(M+H)+.
165H.实施例165：通过用165G替代1F，按照1G中描述的程序制备该化合物。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm9.58(s，1H)8.04(d，J＝2.26Hz，1H)7.74(dd，J＝8.53，2.26Hz，1H)7.63-7.68(m，1H)7.48-7.58(m，2H)7.34-7.41(m，2H)7.15-7.27(m，3H)6.79(d，J＝15.56Hz，1H)5.60(dd，J＝11.04，4.77Hz，1H)3.67-3.76(m，1H)3.58(dd，J＝14.05，11.29Hz，1H)3.19-3.28(m，1H)3.02-3.14(m，2H)2.87-2.96(m，1H).MS(ESI)m/z：602.1(M+H)+.分析型HPLC：RT＝5.98min.
实施例166.2TFA盐
通过用165G替代1F，和通过用中间体3替代中间体1，按照1G中描述的程序制备实施例166。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm9.59(s，1H)7.83-7.89(m，1H)7.48-7.58(m，3H)7.38(dd，J＝8.41，3.64Hz，1H)7.35(s，1H)7.11-7.22(m，3H)6.80(d，J＝15.81Hz，1H)5.59(dd，J＝11.17，4.89Hz，1H)3.65-3.74(m，1H)3.52-3.61(m，1H)3.18-3.28(m，1H)3.02-3.13(m，2H)2.87-2.96(m，1H).MS(ESI)m/z：620.0(M+H)+.分析型HPLC：RT＝5.97min.
除非另有说明，有机合成领域的技术人员可采用上述程序，制备下表列出的化合物。
表III-1：实施例III-1至III-15：
表III-2：实施例III-16至III-21：
III-30.N-[(3S)-3-[(2E)-3-[5-氯-2-(1H-1，2，3，4-四唑-1-基)苯基]丙-2-烯酰氨基]-20-(二甲基氨基)-15-氧代-5，14，19，22，23-五氮杂四环[16.3.1.14，7.08，13]二十三碳-1(22)，4(23)，6，8，10，12，18，20-辛烯-11-基]氨基甲酸甲酯
III-30A.2-(3-叔丁氧基-3氧代丙-1-烯基)-6-(二甲基氨基)嘧啶-4-羧酸(E)-甲酯：向2-氯-6-(二甲基氨基)嘧啶-4-羧酸甲酯(0.8g，3.71mmol)的CH3CN(10mL)溶液加入丙烯酸叔丁酯(1.62mL，11.13mmol)、DIEA(2.59mL，14.84mmol)、三邻甲苯基膦(0.34g，1.11mmol)和乙酸钯(0.167g，0.74mmol)。在145℃下，微波炉中加热反应10min。用EtOAc稀释混合物，经CELITE过滤，用EtOAc洗涤CELITE并浓缩。经正相层析法纯化，得到2-(3-叔丁氧基-3氧代丙-1-烯基)-6-(二甲基氨基)嘧啶-4-羧酸(E)-甲酯(680mg，60％得率)。MS(ESI)m/z：308.2(M+H)+.
III-30B.(E)-3-(4-(二甲基氨基)-6-(羟甲基)嘧啶-2-基)丙烯酸叔丁酯：用乙醚(50mL)使2-(3-叔丁氧基-3-氧代丙-1-烯基)-6-(二甲基氨基)嘧啶-4-羧酸(E)-甲酯(1.91g，6.21mmol)悬浮。分批加入固体硼氢化锂(0.165g，6.84mmol)。RT、氩气下搅拌混合物10min。混合物的颜色从黄变橙。冷却反应至0-10℃并搅拌1h。其用水猝灭。加入EtOAc，搅拌混合物20min。分离两层。用水和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，浓缩和真空干燥，得到呈黄色固体的想要的产物(1.72g，6.16mmol，99％得率)。MS(ESI)m/z：280.2(M+H)+.
III-30C.3-(4-(二甲基氨基)-6-甲酰基嘧啶-2-基)丙烯酸(E)-叔丁酯：使3-(4-(二甲基氨基)-6-(羟甲基)嘧啶-2-基)丙烯酸(E)-叔丁酯(1.72g，6.16mmol)溶解于乙酸乙酯(Volume：50mL)。加入Dess-Martin高碘烷(3.40g，8.00mmol)。RT、氩气下搅拌混合物20min，然后于0-10℃搅拌20min。向反应混合物加入另外50mgDess-Martin高碘烷。10℃-20℃下搅拌反应30min。其经CELITE过滤，用EtOAc洗涤CELITE浓缩EtOAc溶液。经正相层析法纯化，得到标题化合物(1.3g，76％得率)。MS(ESI)m/z：310.2(M+H+MeOH)+.
III-30D.2-(苄氧基羰基氨基)-3-(2-((E)-3-叔丁氧基-3氧代丙-1-烯基)-6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)丙烯酸甲酯：使Cbz-膦酰基甘氨酸(1.660g，5.01mmol)溶解于CH2Cl2(12mL)并在冰浴中冷却。加入DBU(1.511mL，10.02mmol)，搅拌混合物5分钟。加入3-(4-(二甲基氨基)-6-甲酰基嘧啶-2-基)丙烯酸(E)-叔丁酯(1.39g，5.01mmol)在DCM(12.00mL)中的糊状物。移去冰浴，RT、氩气下搅拌混合物1.5h。用CH2Cl2稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并经正相层析法纯化，得到想要的产物(MS(ESI)m/z：483.3(M+H)+。
III-30E.2-(苄氧基羰基氨基)-3-(2-(3-叔丁氧基-3氧代丙基)-6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)丙酸(S)-甲酯：使2-(苄氧基羰基氨基)-3-(2-((E)-3-叔丁氧基-3氧代丙-1-烯基)-6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)丙烯酸甲酯(2.0g，4.14mmol)悬浮于MeOH(50mL)，加入[S，S]EtDuPhosRh[I](0.150g，0.207mmol)。用N2吹洗混合物，然后置于55psiH2下22h。3h后，悬液变为澄清溶液。其经浓缩和真空干燥，得到想要的产物(2.017g，4.14mmol，100％得率)。MS(ESI)m/z：487.3(M+H)+.
III-30F.(S)-2-(苄氧基羰基氨基)-3-(2-(3-叔丁氧基-3氧代丙基)-6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)丙酸：使2-(苄氧基羰基氨基)-3-(2-(3-叔丁氧基-3氧代丙基)-6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)丙酸(S)-甲酯(2.014g，4.14mmol)溶解于THF(15mL)。加入氢氧化锂(0.218g，9.11mmol)的水(5.00mL)溶液。RT、氩气下搅拌混合物1.5h。向反应混合物加入1NHCl调节pH至约7。除去THF，其用EtOAc萃取。合并的有机混合物经硫酸钠干燥，浓缩并真空干燥，得到呈黄色泡沫的想要的产物(2.1g，3.93mmol，95％得率)。MS(ESI)m/z：473.3(M+H)+.
III-30G.(S)-2-(苄氧基羰基氨基)-3-(2-(3-叔丁氧基-3氧代丙基)-6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)丙酸2-(2-溴-4-(甲氧基羰基氨基)苯基)-2氧代乙基酯：向(S)-2-(苄氧基羰基氨基)-3-(2-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)-6-(二甲基氨基)嘧啶-4-基)丙酸(2.1g，4.00mmol)的DMF(16.00ml)澄清溶液加入KHCO3(0.521g，5.20mmol)和水(0.2mL)。RT下，搅拌反应混合物20～30min，然后冷却至0℃。逐滴加入3-溴-4-(2-溴代乙酰基)苯基氨基甲酸甲酯(1.614g，4.60mmol)的DMF(3mL)溶液，经20min加热混合物至RT。rt下搅拌反应80min，加入冰-水，得到白色悬液。加热混合物至RT，然后用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并真空干燥，得到呈黄色泡沫的想要的产物(3.6g，3.88mmol，97％得率)。MS(ESI)m/z：742.4(M+H)+，744.4(M+2+H)+.
III-30H.3-(4-(2-(苄氧基羰基氨基)-2-(4-(2-溴-4-(甲氧基羰基氨基)苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-6-(二甲基氨基)嘧啶-2-基)丙酸(S)-叔丁酯：向来自III-30G部分的产物(3.6g，3.88mmol)的甲苯(50mL)的澄清、黄色溶液加入醋酸铵(8.97g，116mmol)。加热反应混合物至回流4h。冷却反应至RT，用EtOAc(500mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。其经硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到褐色残余物。经正相层析法纯化，得到呈黄色泡沫的想要的产物(0.97g，34.6％)。MS(ESI)m/z：722.4(M+H)+，724.4(M+2+H)+.
III-30I.3-(4-(2-(苄氧基羰基氨基)-2-(4-(2-溴-4-(甲氧基羰基氨基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-6-(二甲基氨基)嘧啶-2-基)丙酸(S)-叔丁酯：使3-(4-(2-(苄氧基羰基氨基)-2-(4-(2-溴-4-(甲氧基羰基氨基)苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-6-(二甲基氨基)嘧啶-2-基)丙酸(S)-叔丁酯(610mg，0.844mmol)溶解于THF(7035μl)并冷却至0℃。向反应加入N，N-二环己基甲基胺(221μl，1.013mmol)，随后逐滴加入(经5min)SEM-Cl(284μl，1.604mmol)。加热反应混合物至RT，并于RT下搅拌70min。其经水猝灭，浓缩除去THF。使残余物溶解于乙酸乙酯，用碳酸氢钠水溶液、水，然后用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，浓缩并真空干燥，得到呈黄色粘性油的想要的产物(0.85g，118％得率)。MS(ESI)m/z：854.5(M+H)+.
III-30J.3-(4-(2-(4-(2-氨基-4-(甲氧基羰基氨基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(苄氧基羰基氨基)乙基)-6-(二甲基氨基)嘧啶-2-基)丙酸(S)-叔丁酯，2TFA盐：使3-(4-(2-(苄氧基羰基氨基)-2-(4-(2-溴-4-(甲氧基羰基氨基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-6-(二甲基氨基)嘧啶-2-基)丙酸(S)-叔丁酯(72mg，0.084mmol)溶解于DMSO(1ml)。加入L-脯氨酸(5.83mg，0.051mmol)、碘化铜(I)(4.82mg，0.025mmol)和碳酸钾(35.0mg，0.253mmol)。用氩气吹洗混合物数分钟，加入氢氧化铵(9.86μl，0.253mmol)。密封混合物，70℃下在油浴中加热3h。呈棕色油的产物经反相层析法纯化(17.17mg，20％得率)。MS(ESI)m/z：789.7(M+H)+.
III-30K.(S)-3-(4-(2-(4-(2-氨基-4-(甲氧基羰基氨基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(苄氧基羰基氨基)乙基)-6-(二甲基氨基)嘧啶-2-基)丙酸，2TFA盐：使3-(4-(2-(4-(2-氨基-4-(甲氧基羰基氨基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(苄氧基羰基氨基)乙基)-6-(二甲基氨基)嘧啶-2-基)丙酸(S)-叔丁酯，2TFA(120mg，0.118mmol)和L-半胱氨酸(71.5mg，0.590mmol)溶解于DCM(5ml)/TFA(1.667ml)。RT、Ar下搅拌混合物1h。浓缩混合物，经反相层析法纯化(65mg，57.3％得率)，呈浅褐色油。MS(ESI)m/z：733.6(M+H)+.
III-30L.N-[(3S)-3-[(2E)-3-[5-氯-2-(1H-1，2，3，4-四唑-1-基)苯基]丙-2-烯酰氨基]-20-(二甲基氨基)-15-氧代-5，14，19，22，23-五氮杂四环[16.3.1.14，7.08，13]二十三碳-1(22)，4(23)，6，8，10，12，18，20-辛烯-11-基]氨基甲酸甲酯：RT下，用注射泵，经3.5h，向BOP(74.8mg，0.169mmol)和DMAP(34.7mg，0.284mmol)的DCM(25mL)和DMF(2.5mL)溶液加入(S)-3-(4-(2-(4-(2-氨基-4-(甲氧基羰基氨基)苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-(苄氧基羰基氨基)乙基)-6-(二甲基氨基)嘧啶-2-基)丙酸，2TFA(65mg，0.068mmol)和DIEA(0.083mL，0.473mmol)的DMF(2mL)溶液。RT下搅拌混合物60min。将其浓缩以除去DCM。将残余物分配在EtOAc/水之间。分离两层。用水洗涤有机层，浓缩和经反相层析法纯化(25mg，44.6％得率)，呈白色固体。MS(ESI)m/z：715.6(M+H)+.
III-30M.N-[(3S)-3-氨基-20-(二甲基氨基)-15-氧代-5-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-5，14，19，22，23-五氮杂四环[16.3.1.14，7.08，13]二十三碳-1(22)，4(23)，6，8，10，12，18，20-辛烯-11-基]氨基甲酸甲酯：使来自III-30L部分的产物(20mg，0.024mmol)溶解于MeOH(3mL)。加入催化量的Pd10％活性碳(3mg)。将混合物置于H2气囊下70min。其被过滤以除去催化剂。浓缩滤液并真空干燥，得到呈固体的想要的产物(14.71mg，74.6％得率)。MS(ESI)m/z：581.5(M+H)+.
III-30N.N-[(3S)-3-氨基-20-(二甲基氨基)-15-氧代-5-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-5，14，19，22，23-五氮杂四环[16.3.1.1^{4，7}.0^{8，13}]二十三碳-1(22)，4(23)，6，8，10，12，18，20-辛烯-11-基]氨基甲酸甲酯：65℃下，加热在密封管中来自III-30M部分的产物(10mg，0.017mmol)和HCl(0.6mL，2.400mmol)(4M在1，4-二氧杂环己烷中)的混合物1h，然后冷却至rt。使悬液溶解于MeOH。其被浓缩并真空干燥，得到呈灰白色固体的想要的产物(9.6mg，100％得率)。MS(ESI)m/z：451.4(M+H)+.
实施例III-30：RT下，向来自III-30N部分的产物(9.52mg，17μmol)的DMF(1mL)溶液加入3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸(E)-2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯(5.91mg，17μmol)，然后于0-10℃逐滴加入DIPEA(0.036mL，0.204mmol)。10min后，移去冷却浴，RT、氩气下搅拌反应混合物2h。粗产物经反相层析法纯化(7.0mg，45.0％得率)，呈白色固体。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm9.56(s，1H)8.03(d，J＝2.01Hz，1H)7.68-7.77(m，2H)7.58-7.67(m，1H)7.32-7.42(m，3H)7.21(d，J＝15.56Hz，1H)6.82-6.92(m，2H)5.51-5.62(m，1H)3.76(s，3H)3.51-3.62(m，1H)3.22-3.31(m，7H)3.01-3.13(m，2H)2.72-2.94(m，2H).MS(ESI)m/z：683.5(M+H)+.分析型HPLC：RT＝4.36min.
表III-3：实施例III-22至III-30：
III-31.N-{3-[(2E)-3-[5-氯-2-(1H-1，2，3，4-四唑-1-基)苯基]丙-2-烯酰氨基]-19-氟-15-氧代-23-氧杂-5，14，22-三氮杂四环[16.3.1.14，7.08，13]二十三碳-1(22)，4，6，8，10，12，18，20-辛烯-11-基}氨基甲酸甲酯
III-31A.2-氨基-1-(2-溴-4-硝基苯基)乙酮，HCl盐：RT下，向2-溴-1-(2-溴-4-硝基苯基)乙酮(1.12g，3.47mmol)的乙腈(15mL)溶液加入二甲酰基氨化钠(0.396g，4.16mmol)。RT、氩气下搅拌反应悬液2h。然后加热反应，过滤。用温乙腈洗涤固体。自滤液除去溶剂，得到黑色焦油。LC-MS(ESI)m/z：286.9(M+H)+。向以上得到的产物加入25mL4NHCl水溶液，将混合物加热至回流。在搅拌1hr后，RT下搅拌反应过夜。除去溶剂，得到黄色固体，其不进一步纯化使用。LC-MS(ESI)m/z：258.9/261.0(M+H)+.
III-31B.3-(6-(3-(2-(2-溴-5-硝基苯基)-2氧代乙基氨基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3氧代丙基)-3-氟吡啶-2-基)丙酸甲酯：向2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(5-氟-6-(3-甲氧基-3氧代丙基)吡啶-2-基)丙酸(393mg，1.061mmol)的DMF(10mL)溶液加入EDC(264mg，1.379mmol)和HOBt(211mg，1.379mmol)、DIEA(0.185mLmg，1.061mmol)。RT下搅拌5min后，RT下加入III-31A(314mg，1.061mmol)和DIEA(0.185mLmg，1.061mmol)(通过将DIEA加入氨基酮的3mLDMF溶液制备的，一加入DIEA其立即变黑)溶液。RT、氩气下搅拌黑色溶液1h。用EtOAc稀释反应混合物，用1MHCl(1x15mL)和盐水(2x15mL)洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物经正相层析法纯化，得到III-31B145mg(22.5％得率)。LC-MS(ESI)m/z：611.0/613.0(M+H)+.
III-31C.3-(6-(2-(5-(2-溴-4-硝基苯基)噁唑-2-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-3-氟吡啶-2-基)丙酸甲酯：RT下，向III-31B(145mg，0.237mmol)的DCM(8mL)溶液加入Burgess试剂(283mg，1.186mmol)。RT、氩气下搅拌反应，变成深红。经搅拌过夜后，将反应加热至回流(约45℃油浴)2h。冷却反应至RT。用DCM稀释反应混合物，用H2O和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物经正相层析法纯化，得到III-31C64mg(46％得率)。LC-MS(ESI)m/z：593.0/594.9(M+H)+.
III-31D.3-(6-(2-(5-(2-溴-4-(甲氧基羰基氨基)苯基)噁唑-2-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-3-氟吡啶-2-基)丙酸甲酯：RT下，向III-31C(64mg，0.108mmol)的MeOH(5mL)溶液加入NH4Cl(57.7mg，1.079mmol)和锌粉(70.5mg，1.079mmol)。RT、氩气下搅拌反应2.5h。固体经过滤，自滤液除去溶剂，得到白色固体。LC-MS(ESI)m/z：563.0/565.0(M+H)+。0℃下，使这样得到的固体溶解于DCM(10mL)，向其中加入吡啶(0.044mL，0.539mmol)和氯甲酸甲酯(8.35μL，0.108mmol)。搅拌15min后，加入水猝灭反应。用DCM稀释反应混合物，用1MHCl和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物经正相层析法纯化，得到III-31D63.6mg(95％得率)。LC-MS(ESI)m/z：621.0/623.0(M+H)+.
III-31E.3-(6-(2-(5-(2-氨基-4-(甲氧基羰基氨基)苯基)噁唑-2-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-3-氟吡啶-2-基)丙酸甲酯：RT下，向III-31D(63mg，0.101mmol)的DMSO(1.5mL)溶液加入NaN3(19.77mg，0.304mmol)、L-脯氨酸(5.84mg，0.051mmol)、CuI(19.31mg，0.101mmol)和K2CO3(42.0mg，0.304mmol)。90℃、氩气下搅拌反应。11h后，冷却反应至RT。用EtOAc和水稀释反应混合物。加入氢氧化铵溶液，使含水相澄清。分离有机相，进一步用盐水(2x)洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈约1∶1比例的想要的产物和相应的叠氮化物中间体的固体混合物49mg。LC-MS(ESI)m/z：558.1(M+H)+.
III-31F.3-(6-(2-(5-(2-氨基-4-(甲氧基羰基氨基)苯基)噁唑-2-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-3-氟吡啶-2-基)丙酸，TFA盐：0℃下，向III-32E的THF/H2O溶液加入LiOH(1.074mg，0.045mmol)。0℃、氩气下搅拌反应2h。用1.0MHCl中和反应混合物，除去大部分溶剂。粗产物经反相层析法纯化，得到III-31F25mg(85％)。LC-MS(ESI)m/z：544.1(M+H)+.
III-31G.N-{19-氟-11-[(甲氧基羰基)氨基]-15-氧代-23-氧杂-5，14，22-三氮杂四环[16.3.1.14，7.08，13]二十三碳-1(22)，4，6，8，10，12，18，20-辛烯-3-基}氨基甲酸叔丁酯：RT下，经注射泵，向DMAP(11.24mg，0.092mmol)的BOP(61.0mg，0.138mmol)的DCM(40mL)溶液加入III-31F(25mg，0.046mmol)和DIEA(0.040mL，0.230mmol)的DMF(2mL)溶液。搅拌过夜后，除去溶剂。粗产物经反相层析法纯化，得到III-31G5.5mg(23％)。LC-MS(ESI)m/z：526.1(M+H)+.
实施例III-31：RT下，向III-31G(5.5mg，10.47μmol)的DCM(1.5mL)溶液加入TFA(0.5mL，6.49mmol)。RT、氩气下搅拌反应1h。除去溶剂，真空干燥残余物。使这样得到的中间体溶解于DMF(1mL)，向其中加入3-(5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酸(E)-2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯(3.64mg，10.47μmol)和DIEA(0.05mL，0.286mmol)。rt下搅拌反应12h。粗产物经反相层析法纯化，得到呈白色固体的III-31。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm9.43(1H，s)，7.92(1H，d，J＝2.26Hz)，7.58(1H，dd，J＝8.41，2.13Hz)，7.46-7.53(2H，m)，7.32(1H，d，J＝8.28Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.28，1.76Hz)，7.20(1H，t，J＝8.91Hz)，7.10(1H，d，J＝15.81Hz)，7.00(1H，s)，6.97(1H，dd，J＝8.66，3.39Hz)，6.69(1H，d，J＝15.56Hz)，5.86(1H，dd，J＝10.16，4.89Hz)，5.80-5.93(1H，m)，3.66(3H，s)，3.37-3.44(2H，m)，3.29-3.35(2H，m)，3.16-3.19(1H，m)，2.78-2.85(1H，m).19FNMR(376MHz，CD3OD)δppm)-77.21(TFA，s)、-130.84(1F，s).LC-MS(ESI)m/z：658.1(M+H)+.分析型HPLC：RT＝7.681min.
表III-4：实施例III-31至III-37：

Claims (22)

1.一种式(I)化合物：
(I)
或其药学上可接受的盐，其中：
环A独立为C3-10碳环；
环B独立选自咪唑、噁唑、噁二唑、三唑；
环C独立为苯环；
L1独立地选自：键、-CR5=CR5-；
L独立地选自：-C1-6亚烷基-(C3-8碳环)-C0-4亚烷基-和-C1-6亚烷基-(5-6元杂环)-C0-4亚烷基-；其中所述的杂环包含：碳原子和1-4个N；其中所述的亚烷基被0-2个R7取代，所述亚烷基的一个或多个碳原子可任选地被CO替代；其中所述的碳环和杂环被0-2个R7a取代；
Y独立地选自：CH2、O、S、NH、-CONH-、-CONHCH2-；
R1在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基、-CO(C1-4烷基)；
R2独立为选自以下的5元杂环：吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基；
R3独立地选自：H、卤素、C1-4烷基；
R4独立地选自：H和C1-4烷基；
R5在每次出现时独立地选自：H、卤素和C1-4烷基；
R6在每次出现时独立地选自：NH(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)；
R7和R7a在每次出现时独立地选自：卤素、CH2F、CHF2、CF3。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
环A独立地为6元碳环或9-10元碳环；
环B独立地选自：咪唑、噁唑、噁二唑、三唑；和
环C独立地为苯。
3.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
环A独立地选自：苯、环己烷、茚满、四氢化萘、萘；
独立地选自：
、、、；和
独立地为：
。
4.一种式(II)化合物：
(II)
或其药学上可接受的盐，其中：
独立地选自：
、、、；
L1独立地选自：键、-CR5=CR5-；
L独立地选自：-C1-6亚烷基-(C3-8碳环)-C0-4亚烷基-和-C1-6亚烷基-(5-6元杂环)-C0-4亚烷基-；其中所述的杂环包含：碳原子和1-4个N；其中所述的亚烷基被0-2个R7取代，所述亚烷基的一个或多个碳原子可任选地被CO替代；其中所述的碳环和杂环被0-2个R7a取代；
Y独立地选自：CH2、O、S、NH、-CONH-、-CONHCH2-；
R1在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基、CO(C1-4烷基)；
R2独立地为选自以下的5元杂环：吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基；
R3独立地选自：H、卤素、C1-4烷基；
R4独立地选自：H和C1-4烷基；
R5在每次出现时独立地选自：H、卤素和C1-4烷基；
R6在每次出现时独立地选自：NH(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)；
R7和R7a在每次出现时独立地选自：卤素、CHF2、CF3。
5.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物具有式(IIa)：
(IIa)。
6.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物具有式(IIb)：
(IIb)。
7.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物具有式(IIc)：
(IIc)。
8.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物具有式(IId)：
(IId)。
9.权利要求1、2、4、5、6、7或8的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物具有式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)，其中：
L1独立地选自：键、-CH=CH-、-C(Me)=CH-；
L独立地选自：-(CH2)1-2-(亚苯基)-(CH2)0-3-、-(CH2)1-2-(亚吡啶基)-(CH2)0-3-、-CH2-亚嘧啶基-(CH2)0-3-、和；其中各个环部分被0-2个R7a取代；
Y独立地选自：CH2、O、S、NH、-CONH-、-CONHCH2-；
R1在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基、CO(C1-4烷基)；
R3独立地选自：H、卤素、C1-4烷基；和
R6在每次出现时独立地选自：-NHCO2(C1-4烷基)。
10.权利要求1、2、4、5、6、7或8的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物具有式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)，其中：
L1独立地选自：键、-CH=CH-；
R1在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基、CO(C1-4烷基)；
R3独立地选自：H、卤素、C1-4烷基；和
R6在每次出现时独立地选自：-NHCO2(C1-4烷基)。
11.权利要求1、2、4、5、6、7或8的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物具有式(I)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)，其中：
L独立地选自：-CH2-亚苯基-(CH2)0-3-、-CH2-亚吡啶基-(CH2)0-3-、-CH2-亚嘧啶基-(CH2)0-3-、和；其中各个环部分被0-1个R7a取代；
Y独立地选自：CH2、O、NH、-CONH-、-CONHCH2-；和
L1独立地选自：键和-CH=CH-；
R1在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基、CO(C1-4烷基)；
R3独立地选自：H、卤素、C1-4烷基；
R6在每次出现时独立地选自：-NHCO2(C1-4烷基)；和
R7a独立地选自：卤素。
12.一种式(III)化合物：
(III)
或其药学上可接受的盐，其中：
L独立地选自：
、、、、、、、
、和；其中各个环部分被0-1个R7a取代；
Y独立地选自：CH2、O、NH、-CONH-、-CONHCH2-；
R1b独立地选自：H和卤素；
R3独立地选自：H、卤素、C1-4烷基；
R6a独立地选自：-NHCO2(C1-4烷基)；和
R7a独立地选自：卤素。
13.一种式(IIIa)化合物：
(IIIa)
或其药学上可接受的盐，其中：
L独立地选自：
,,,,
,,,
,,和；其中各个环部分被0-1个R7a取代；
Y独立地选自：CH2、O、NH、-CONH-、-CONHCH2-；
L1独立地选自：键和-CH=CH-；
R1在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基、CO(C1-4烷基)；
R2独立地为选自三唑基和四唑基的5元杂环；
R3独立地选自：H、卤素、C1-4烷基；
R6a独立地选自：-NHCO2(C1-4烷基)；和
R7a独立地选自：卤素。
14.一种式(IIIb)化合物：
(IIIb)
或其药学上可接受的盐，其中：
L独立地选自：
、、、、
、、和；
其中各个环部分被0-1个R7a取代；
Y独立地选自：CH2、O、NH、-CONH-、-CONHCH2-；
R1b独立地选自：H和卤素；
R3独立地选自：H、卤素、C1-4烷基；
R6a独立地选自：-NHCO2(C1-4烷基)；和
R7a独立地选自：卤素。
15.一种式(IIIc)化合物：
(IIIc)
或其药学上可接受的盐，其中：
L独立地选自：
、、、、
、、和；
其中各个环部分被0-1个R7a取代；
Y独立地选自：CH2、O、NH、-CONH-、-CONHCH2-；
L1独立地选自：键和-CH=CH-；
R1在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基、CO(C1-4烷基)；
R2独立地为选自以下的5元杂环：吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基；
R3独立地选自：H、卤素、C1-4烷基；
R6a独立地选自：-NHCO2(C1-4烷基)；和
R7a独立地选自：卤素。
16.一种式(IIIc)化合物：
(IIIc)
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Y独立地选自：
、、、、
、、、
、、
、
；其中各个环部分被0-1个R7a取代；
L1独立地选自：键和-CH=CH-；
R1在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基、CO(C1-4烷基)；
R1b独立地选自：H和卤素；
R2独立地为5元杂环，选自：吡唑基、咪唑基、三唑基和四唑基；
R3独立地选自：H和卤素；
R6a独立地选自：NH(C1-4烷基)和NHCO2(C1-4烷基)；和
R7a独立地选自：卤素。
17.权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L-Y独立地选自：
、、、、
、、、
；其中各个环部分被0-1个R7a取代；
R2独立地为三唑基或四唑基；和
R6a独立地选自：NHCO2(C1-4烷基)。
18.权利要求16或17的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L-Y独立地选自：
、、、、、、、；
R1独立地选自：F、Cl、Me、COMe；
R1b独立地选自：H和F；
R2是四唑基；
R3独立地选自：H和Cl；和
R6a独立地选自：NHCO2Me。
19.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物具有式(V)：
(V)
其中：
环B独立地为咪唑；和
R1独立地选自：C1-4烷基。
20.选自以下的化合物：
，
，
，
，
，
，
，
，
，
(S)，其中R是，R3是Cl，R6a是NHCO2Me，
(R)，其中R是，R3是Cl，R6a是NHMe,
(S)，其中R是，R3是Cl，R6a是NHMe,
。
21.一种药用组合物，其包含依据权利要求1的一种或多种化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
22.权利要求1-20中任一项的化合物在制备用于治疗血栓栓塞或炎性障碍的药物中的用途。
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