CN105228996A - 作为因子XIa抑制剂的含取代唑类的四氢异喹啉 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)化合物：

Description

作为因子XIa抑制剂的含取代唑类的四氢异喹啉
相关申请的交叉引用
根据35U.S.C.§119(e)，本申请享有2013年3月25日提交的美国临时专利申请No.61/804,883、2013年6月28日提交的美国临时专利申请No.61/840,736和2013年10月23日提交的美国临时专利申请No.61/894,607的优先权，它们以其整体并入本文中。
技术领域
本发明总的说来涉及作为因子XIa和/或血浆激肽释放酶的抑制剂的新颖取代的四氢异喹啉化合物及其类似物，含有它们的组合物，以及使用它们例如用于治疗或预防血栓栓塞(thromboembolic)病症，或用于治疗与糖尿病视网膜病变和糖尿病黄斑水肿相关的视网膜血管通透性的方法。
背景技术
尽管有抗凝血剂例如华法林(warfarin)(COUMADIN?)、肝素、低分子量肝素(LMWH)和合成五醣以及抗血小板剂例如阿司匹林和氯吡格雷(clopidogrel)(PLAVIX?)可供利用，但血栓栓塞疾病仍为发达国家领先的死亡原因。口服抗凝血剂华法林抑制凝血因子VII、IX、X和凝血酶原(prothrombin)的转译后成熟，且已经证明在静脉和动脉血栓形成中均有效。然而，其使用因其治疗指数窄、治疗作用起效缓慢、众多饮食与药物相互作用且需要监测和剂量调整而受到限制。因此，发现并开发安全且有效的口服抗凝血剂用于预防和治疗宽广范围的血栓栓塞病症变得日益重要。
一种方法为通过以抑制凝血因子XIa(FXIa)为目标来抑制凝血酶产生。因子XIa为参与调节体内由组织因子(TF)与因子VII(FVII)结合产生因子VIIa(FVIIa)而引发的凝血的血浆丝氨酸蛋白酶。所产生的TF:FVIIa复合物使因子IX(FIX)和因子X(FX)活化，引起因子Xa(FXa)的产生。所产生的FXa催化凝血酶原转化成少量凝血酶，然后此途径由组织因子途径抑制剂(TFPI)关闭。凝血过程随后进一步经由催化量的凝血酶使因子V、VIII和XI反馈活化而传播。(Gailani,D.等人,Arterioscler.　Thromb.　Vasc.　Biol.,　27:2507-2513(2007)。)所引起的凝血酶爆发使纤维蛋白原转化成纤维蛋白，该纤维蛋白聚合形成血凝块的结构骨架，且活化作为凝血关键细胞组分的血小板(Hoffman,M.,Blood　Reviews,17:S1-S5(2003))。因此，因子XIa在传播此放大环中发挥关键作用，且因此为抗血栓形成疗法的有吸引力的目标。
血浆前激肽释放酶为胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的酶原并以35至50μg/mL存在于血浆中。基因结构类似于因子XI的基因结构。总体说来，血浆前激肽释放酶的氨基酸序列与因子XI具有58%同源性。血浆前激肽释放酶被认为在很多炎性病症中起作用。血浆前激肽释放酶的主要抑制剂为serpinC1酯酶抑制剂。在C1酯酶抑制剂中具有基因缺失的患者患有遗传性血管性水肿(HAE)，其导致面部、手、咽喉、胃肠道和生殖器的间歇性肿胀。在急性发作期间形成的水疱含有高量血浆前激肽释放酶，其裂解释放导致血管通透性提高的缓激肽的高分子量激肽原。采用大蛋白血浆激肽释放酶抑制剂的治疗已经示出通过预防导致血管通透性提高的缓激肽的释放而有效治疗HAE(Lehmann,A.,"Ecallantide(DX-88),aplasmakallikreininhibitorforthetreatmentofhereditaryangioedemaandthepreventionofbloodlossinon-pumpcardiothoracicsurgery",ExpertOpin.Biol.Ther.,8:1187-1199(2008))。
血浆胰舒血管素-激肽系统在具有老年糖尿病黄斑水肿的患者中异常地多。目前已经发表了血管激肽释放酶促使糖尿病大鼠中视网膜血管功能障碍(Clermont,A.等人,"Plasmakallikreinmediatesretinalvasculardysfunctionandinducesretinalthickeningindiabeticrats",Diabetes,60:1590-1598(2011))。此外，血管激肽释放酶抑制剂ASP-440的给药减缓了糖尿病大鼠中视网膜血管通透性和视网膜血流异常。因此，血管激肽释放酶抑制剂应该起到治疗作用以降低与糖尿病视网膜病变和糖尿病黄斑水肿相关的视网膜血管通透性。糖尿病的其他并发症例如脑出血、肾病、心肌病和神经病（其全部都与血浆激肽释放酶相关）也可能被认为是血浆激肽释放酶抑制剂的靶标。
至今为止，尚未批准小分子合成血浆激肽释放酶抑制剂用于医疗用途。大蛋白质血浆激肽释放酶抑制剂存在过敏反应的危险，如Ecallantide已经报道的。因此，仍然需要抑制血浆激肽释放酶的化合物，其没有诱发过敏性反应并且为可口服的。此外，已知领域中的分子的特征在于高极性和可电离胍或脒功能。熟知此类功能可能限制肠渗透并因此限制可口服性能。
发明概述
本发明提供新颖的取代的四氢异喹啉化合物、它们的类似物，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其可用作丝氨酸蛋白酶、尤其是因子XIa和/或血浆激肽释放酶的选择性抑制剂。
本发明还提供制备本发明化合物的方法和中间体。
本发明还提供包含药学上可接受的载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物的药物组合物。
本发明化合物可用于治疗和/或预防血栓栓塞病症。
本发明化合物可以用于治疗与糖尿病视网膜病变和糖尿病黄斑水肿相关的视网膜血管渗透性。
本发明化合物可用于治疗。
本发明化合物可用于制备用于治疗和/或预防血栓栓塞病症的药物。
本发明化合物可单独使用，与本发明其它化合物组合使用，或与一种或多种、优选一至两种其它药剂组合使用。
本发明的这些及其它特征将在后续公开内容中展开阐述。
发明详述
I.本发明化合物
一方面，本发明尤其提供式(I)的化合物：
(I)
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或前药，其中：
环A独立地选自：C3-10碳环和含有碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-至10-元杂环，各自在价态允许的情况下任选被一个或多个R1取代；
环B为包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-至6-元杂环，并在价态允许的情况下任选被一个或多个R2取代；
环C独立地选自：苯基和包含碳原子和1-4个选自N、NR6、O和S(O)p的杂原子的5-至6-元杂环，并在价态允许的情况下任选被一个或多个R5取代；
Q独立地选自：C,CH,和N；
----为任选的键；条件是当Q为N时，不存在所述任选的键；
R1独立地选自：H,卤素,NO2,OH,CN,C1-6烷基,C1-4烷氧基,-CHF2,-CF3,-CH2NH2,-OCHF2,-CO(C1-4烷基),-CONH2,-COOH,和5-至7-元杂环；
R2独立地选自：H,=O,OH,NH2,CF3,卤素,C1-4烷基(任选被OH取代),C1-3烷氧基,和C(O)C1-3烷基；
R3独立地选自：被1-3个R3a取代的C1-6烷基、被1-3个R3a取代的C3-10碳环、和含有碳原子和1-4个选自N、NR7、O和S(O)p的杂原子的5-10元杂环；其中所述杂环被1-3个R3a取代；
R3a独立地选自：H,卤素,C1-4烷基,-OH,=O,-CH2OH,C1-4烷氧基,-CN,-NH2,-NH(C1-4烷基),-N(C1-4烷基)2,-CO2H,-CH2CO2H,-CO2(C1-4烷基),-CH2CO2(C1-4烷基),-CO2-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基),-CO2-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2,-CO2-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2,-CO2-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基),-CONH2,-CONH(C1-6烷基),-CON(C1-4烷基)2,-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基),-CONHCO2C1-4烷基,-CONH-C1-4亚烷基-NHCO(C1-4烷基),-CONH-C1-4亚烷基-CONH2,-NHCOC1-4烷基,-NHCO2(C1-4烷基),Rc,-CONHRc,和-CO2Rc；
R4独立地选自：H,卤素,和C1-4烷基；
R5独立地选自：H,卤素,被1-2个Rb取代的C1-4烷基,被1-2个Rb取代的C2-4烯基,被1-2个Rb取代的C2-4炔基,OH,CN,NH2,-NH(C1-4烷基),N(C1-4烷基)2,C1-4烷氧基,-OCO(C1-4烷基),-O-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基),-O-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2,-CO2H,-CO2(C1-4烷基),-CONH2,-(CH2)2CONH2,-CONR9(C1-4烷基),-CONR9-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基),-CON(C1-4烷基)2,-CONR9-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2,-CON(C1-4烷基)-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基),-CONR9-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基),-NR9COC1-4烷基,-NR9CO2C1-4烷基,-NR9CONH(C1-4烷基),-NR9CONR9-C1-4亚烷基-CO2C1-4烷基,-NR9-C1-4亚烷基-OH,-NR9-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2,R8,-OR8,-O-C1-4亚烷基-R8,-COR8,-CO2R8,-CONR9R8,-NR9COR8,-NR9R8,-NR9CO2R8,和-NR9CONR9R8；
R6独立地选自：H,C1-4烷基,C1-4烷基,COC1-4烷基,CO2C1-4烷基,CO2Bn,苯基,和苄基；
R7独立地选自：H和C1-4烷基；
R8独立地选自：-(CH2)n-C3-10碳环和含有碳原子和1-4个选自N、NRa、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-5-至10-元杂环；其中所述碳环或杂环被1-3个Rb取代；
R9独立地选自：H和C1-4烷基；
Ra独立地选自：H,被1-2个Rd取代的C1-4烷基,-(CH2)nOH,CO(C1-4烷基),COCF3,CH2CF3,CO2(C1-4烷基),-CONH2,-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基),C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基),Rc,CO2Rc,和CONHRc；
Rb独立地选自：H,=O,卤素,CN,OH,NO2,被1-2个Rd取代的C1-4烷基,C1-4烷氧基,OCF3,-(CH2)nNH2,-(CH2)nN(C1-4烷基)2,CO(C1-4烷基),CO(C1-4卤代烷基),CO2(C1-4烷基),-(CH2)n-CONH2,-(CH2)n-CONH(C1-4烷基),-(CH2)n-CON(C1-4烷基)2,-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基),-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2,-NHCO(C1-4烷基),-NHCO2(C1-4烷基),-S(O)2NH2,-S(O)2NH(C1-4烷基),S(O)2N(C1-4烷基)2,Rc,CORc,CO2Rc,-S(O)2NH(C1-4烷基)Rc,NHCONHRc,和CONHRc；
任选地，Rb和Rb与它们都连接的碳原子一起形成含有碳原子和1-4个选自NRa、O和S(O)p的杂原子的5-6元杂环；其中所述杂环任选被=O取代；
或Ra和Rb结合形成含有碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-6元杂环，并任选被1-3个Re取代；
Rc独立地选自：-(CH2)n-C3-6环烷基,-(CH2)n-苯基,和含有碳原子和1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-5-至6-元杂环；其中各环部分被1-3个Rd取代；
Rd独立地选自：H,=O,卤素,-OH,C1-4烷基,NH2,NH(C1-4烷基),N(C1-4烷基)2,任选被OH取代的C1-8烷氧基,和-NHCO(C1-4烷基),和含有碳原子和1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子的杂环；
Re独立地选自：H,卤素,C1-4烷基,C1-4烷氧基,OCF3,NH2,NO2,N(C1-4烷基)2,CO(C1-4烷基),CO(C1-4卤代烷基),CO2(C1-4烷基),CONH2,-CONH(C1-4烷基),-CON(C1-4烷基)2,-NHCO2(C1-4烷基),-(CH2)n-C3-6环烷基,-(CH2)n-苯基,和-(CH2)n-5-至6-元杂环；
n独立地选自0、1、2、3和4；和
p独立地选自0、1和2。
在另一方面，本发明提供式(II)的化合物：
(II)
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或前药，其中：
环A选自：芳基和含有碳原子和1-3个选自N、NH、NC1-4烷基、O和S(O)p的杂原子的5-至10-元杂环，各自任选被1-3个R1取代；
环B为包含碳原子和1-4个选自N、NH、S(O)p和O的杂原子并任选被1-3个R2取代的5-至6-元杂环；
R5选自：H,卤素,被1-2个Rb取代的C1-4烷基,被1-2个Rb取代的C2-4烯基,OH,CN,NH2,C1-4烷氧基,-O-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基),-NR9COC1-4烷基,-NR9CO2C1-4烷基,-NR9CONH(C1-4烷基),-NR9CONR9-C1-4亚烷基-CO2C1-4烷基,-NR9-C1-4亚烷基-OH,R8,NR9R8,-OR8,和-CONR9R8；和
R8选自：-(CH2)n-芳基,-(CH2)n-C3-6环烷基和含有碳原子和1-4个选自N、NRa、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-5-至10-元杂环；其中所述碳环或杂环被1-3个Rb取代；
其他变量如上文式(I)中定义。
在另一方面，本发明提供式(III)的化合物：
(III)
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或前药，其中：
----为任选的键；
W选自：CRbRb,N,NRa,O,和S(O)p；
J,K,P,U,和V各自独立地选自：N,NH,O,S(O)p,CR2,和CR2R2；
R2选自：H,=O,OH,NH2,CF3,卤素,和C1-4烷基；
R4a,R4b,R4c,和R4d独立地选自：H,F,和C1-4烷基；
Ra选自：H,被1-2个Rd取代的C1-4烷基,-(CH2)nOH,CH2CF3,CO2(C1-4烷基),-CONH2,和Rc；
Rb选自：H,=O,卤素,C1-4烷基,C1-4烷氧基,OCF3,NH2,NO2,N(C1-4烷基)2,CO(C1-4烷基),CO(C1-4卤代烷基),CO2(C1-4烷基),CONH2,-CONH(C1-4烷基),-CON(C1-4烷基)2,-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基),-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2,-NHCO2(C1-4烷基),Rc,CORc,CO2Rc,和CONHRc；
任选地，Rb和Rb与它们都连接的碳原子一起形成含有碳原子和1-4个选自NRa、O和S(O)p的杂原子的5-6元杂环；其中所述杂环任选被=O取代；
或Ra和Rb一起形成含有碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子并被1-3个Re取代的5-6元杂环；
Rc选自：-(CH2)n-C3-6环烷基,-(CH2)n-苯基,和含有碳原子和1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-5-至6-元杂环；其中各环部分被1-2个Rd取代；
Rd选自：H,=O,卤素,-OH,C1-4烷基,NH2,NH(C1-4烷基),N(C1-4烷基)2,C1-4烷氧基,和-NHCO(C1-4烷基),和含有碳原子和1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子的杂环；
Re选自：H,卤素,C1-4烷基,C1-4烷氧基,OCF3,NH2,N(C1-4烷基)2,CO(C1-4烷基),CO(C1-4卤代烷基),CO2(C1-4烷基),CONH2,-CONH(C1-4烷基),-CON(C1-4烷基)2,-NHCO2(C1-4烷基),-(CH2)n-C3-6环烷基,-(CH2)n-苯基,和-(CH2)n-5-至6-元杂环；
q选自0、1和2；和
r选自0、1和2；
其他变量如上文式(II)中定义。
在另一方面，本发明提供式(IV)的化合物：
(IV)
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或前药，其中：
选自：,,
,,,,,,
,,,和；
选自：,,
,,,,,,
,,,,,,
和；
R1a选自：H,卤素,CN,OH,C1-4烷氧基,-CHF2,-CF3,-CH2NH2,-OCHF2,-CO(C1-4烷基),-CONH2,和-COOH；
R1b选自：H和卤素；
R1c选自：H,卤素,烷基,和甲氧基；
R3选自：被1-2个R3a取代的苯基,被1-2个R3a取代的吡啶基,被1-2个R3a取代的喹啉基,被1-2个R3a取代的四氢喹啉基,被1-2个R3a取代的异喹啉基,被1-2个R3a取代的吲哚啉基,被1-2个R3a取代的C3-6环烷基,和被1-2个R3a取代的二环[2,2,2]辛烷；和
R4c和R4d独立地选自：H和Me；
其他变量如上文式(III)中定义。
在另一方面，本发明提供式(IV)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或前药，其中：
选自：,
,,,,,
,,,,,,
,,,,,和
；
R3a选自：H,卤素,C1-4烷基,OH,CH2OH,C1-4烷氧基,CN,NH2,-CO2H,-CH2CO2H,-CO2(C1-4烷基),-CO2(CH2)1-2O(C1-4烷基),-CO2(CH2)1-2CON(C1-4烷基)2,-CONH2,CONH(C1-4烷基),-CON(C1-4烷基)2,-NHCO2(C1-4烷基),R8,-CONHR8,和-CO2R8；
Rb选自：H,C1-4烷基,OH,CN,NH2,-N(C1-4烷基)2,C1-4烷氧基,-OCO-C1-4烷基,-CO2H,-CO2(C1-4烷基),-CONH2,-CONR9(C1-4烷基),-CON(C1-4烷基)2,R8,-OR8,-COR8,和-CO2R8；和
任选地，Rb和Rb与它们都连接的碳原子一起形成含有碳原子和1-4个选自NRa、O和S(O)p的杂原子的5-6元杂环；其中所述杂环未被取代或被=O取代；和
Re选自：H,卤素,C1-4烷基,C1-4烷氧基,OCF3,NH2,NO2,N(C1-4烷基)2,CO(C1-4烷基),CO(C1-4卤代烷基),CO2(C1-4烷基),CONH2,-CONH(C1-4烷基),-CON(C1-4烷基)2,-NHCO2(C1-4烷基),-(CH2)n-C3-6环烷基,-(CH2)n-苯基,和-(CH2)n-5-至6-元杂环。
在另一方面，本发明提供式(IV)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或前药，其中：
R1b选自：H和F；和
R3a选自：H,卤素,CN,=O,CH2OH,CO2H,-CO2(C1-4烷基),-CO2(CH2)1-2CON(C1-4烷基)2,-CONH2,-CONH(C1-4烷基),-NHCO2(C1-4烷基),咪唑,吡唑,和三唑；
其他变量如上文式(IV)中定义。
在另一方面，本发明提供式(IV)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或前药，其中：
R1a选自：H,F,Cl,CN,COMe,OH,OMe,OCHF2,CHF2,和CF3；
R1b选自：H和F；
选自：,,
,,,,,
,,,,,
,,,,,,
,,,和；
R3选自：,,
,,,,和
；
R3a选自：H,F,Cl,CN,=O,CO2H,-CH2CO2H,CO2Me,-CO2Et,-CO2(i-Pr),-CO2(t-Bu),-CO2(n-Bu),-CO2(i-Bu),-CO2(CH2)2OMe,-CO2CH2CON(Me)2,-NHCO2Me,-CO2(CH2)2-三唑,和-CO2(环戊基)；
Rb选自：H,F,Me,Et,异丙基,CN,OH,-OMe,-CO2Me,-CO2Et,-CON(Me)2,NH2,-N(Me)2,-O(CH2)N(Me)2,-O(CH2)OMe,,,, ,,,,和；和
Re选自：H,卤素,C1-4烷基,C1-4烷氧基,OCF3,NH2,CO(C1-4烷基),CO(C1-4卤代烷基),CO2(C1-4烷基),CONH2,-CONH(C1-4烷基),-CON(C1-4烷基)2,-NHCO2(C1-4烷基),-(CH2)n-C3-6环烷基,和-(CH2)n-苯基；
其他变量如上文式(IV)中定义。
在另一方面，本发明提供式(V)的化合物：
(V)
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或前药，其中：
----为任选的键；
R1a选自：H,F,Cl,CHF2,和CF3；
R1b选自：H,F,和Cl；
R1c选自：H和Cl；
R3a选自：H,F,Cl,CN,CO2H,-CH2CO2H,CO2Me,-CO2Et,-CO2(i-Pr),-CO2(t-Bu),-CO2(n-Bu),-CO2(i-Bu),-和NHCO2Me；
q为1或2；和
r为1或2；
其他变量如上文式(III)中定义。
在另一方面，本发明提供式(II)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或前药，其中：
R3选自：被1-2个R3a取代的苯基,被1-2个R3a取代的C3-6环烷基,和被1-2个R3a取代的杂环；
R3a选自：H,卤素,-OH,-O(C1-4烷基),-CN,-CO2H,-CONH2,-CO2(C1-4烷基),-CO2-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基),-CO2-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2,-CO2-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2,-CO2-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基),-NHCO2(C1-4烷基),Rc,和-CO2Rc；
R5选自：H,R8,-OR8,COR8,-CONHR8,和NHCONHR8；
R8选自：-(CH2)n-C3-6环烷基,-(CH2)n-苯基和含有碳原子和1-4个选自N、NRa、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-5-至10-元杂环；其中所述环烷基、苯基和杂环被1-3个Rb取代；
Ra选自：H,C1-4烷基,-(CH2)nOH,CO(C1-4烷基),COCF3,CH2CF3,CO2(C1-4烷基),-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基),C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基),Rc,和CO2Rc；
Rb选自：H,=O,卤素,CN,OH,NO2,被1-2个Rd取代的C1-4烷基,C1-4烷氧基,OCF3,-(CH2)nNH2,-(CH2)nN(C1-4烷基)2,CO(C1-4烷基),CO(C1-4卤代烷基),CO2(C1-4烷基),-(CH2)n-CONH2,-(CH2)n-CONH(C1-4烷基),-(CH2)n-CON(C1-4烷基)2,-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基),-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2,-NHCO(C1-4烷基),-NHCO2(C1-4烷基),-S(O)2NH2,-S(O)2NH(C1-4烷基),Rc,CORc,CO2Rc,-S(O)2NH(C1-4烷基)Rc,NHCONHRc,和CONHRc；和
Rc选自：-(CH2)n-C3-6环烷基,-(CH2)n-苯基,和含有碳原子和1-4个选自N、NH、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-5-至6-元杂环；其中各环部分被1-2个Rd取代；
其他变量如上文式(II)中定义。
在另一方面，本发明提供式(VI)的化合物：
(VI)
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或前药，其中：
选自：,,
,,,,,,
,,,,,,
和；
R1a选自：H,F,Cl,CN,OH,C1-4烷氧基,-CHF2,-CF3,-CH2NH2,-OCHF2,-CO(C1-4烷基),-CONH2,和-COOH；
R1b选自：H和卤素；
R1c选自：H,卤素,C1-2烷基,和甲氧基；
R2选自：H,=O,OH,NH2,CF3,卤素,和C1-4烷基；
R3选自：被1-2个R3a取代的苯基,被1-2个R3a取代的吡啶基,被1-2个R3a取代的喹啉基,被1-2个R3a取代的四氢喹啉基,被1-2个R3a取代的异喹啉基,被1-2个R3a取代的吲哚啉基,被1-2个R3a取代的C3-6环烷基,和被1-2个R3a取代的二环[2,2,2]辛烷；和
R3a选自：H,卤素,-OH,=O,-O(C1-4烷基),-CN,-CO2H,-CONH2,-CO2(C1-4烷基),-CO2-(CH2)1-4-O(C1-4烷基),-CO2-(CH2)1-4-N(C1-4烷基)2,-CO2-(CH2)1-4-O-(CH2)1-4-N(C1-4烷基)2,-CO2-(CH2)1-4-O-(CH2)1-4-O(C1-4烷基),-NHCO2(C1-4烷基),Rc,和-CO2Rc；
其他变量如上文式(II)中定义。
在另一方面，本发明提供式(VI)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或前药，其中：
R1a选自：H,F,CF3,和CO(C1-4烷基)；
R1b选自：H和F；
R1c为Cl；
R3选自：,,
,,,,和
；
R3a选自：F,-OH,-OMe,-OEt,-CN,-CO2H,-CONH2,-CO2Me,-CO2Et,-CO2(叔丁基),-CO2(CH2)2OMe,-CO2(CH2)2N(C1-4烷基)2,-CO2(CH2)2O(CH2)2N(C1-4烷基)2,-CO2(CH2)2O(CH2)2OMe,-NHCO2Me,Rc,和-CO2Rc；
R5选自：,,,
,,,,,,
,,,.,,
,,,,,
,,,,
,,,,
,,,,,
,,,和；
Ra选自：H,Me,Et,-(CH2)3OH,COCF3,COMe,CO2Me,CO2Et,CO2(叔丁基),-CONH(CH2)2CO2(C1-4烷基),Rc,和CO2Rc；
Rb选自：H,Me,Et,Cl,OMe,OCF3,NO2,NH2,N(Me)2,CO2Me,CO2Et,CONH2,-CONH(C1-4烷基),-CON(C1-4烷基)2,-CONH(CH2)1-2O(C1-4烷基),-CONH(CH2)1-2N(C1-4烷基)2,-NHCO2(C1-4烷基),Rc,CORc,CONHRc；和
Rc选自：-(CH2)n-C3-6环烷基,-(CH2)n-苯基,和-(CH2)n-5-至6-元杂环,其中各环部分被1-2个Rd取代。
在另一方面，本发明提供式(VI)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或前药，其中：
R1a选自：H,F,CF3,和C(O)Me；
R1b选自：H和F；
R1c为Cl；
R3a选自：F和-CO2H；
Rb选自：Cl,OMe,OCF3,NO2,CONH2,-CONHMe,-CONHEt,-CON(Me)2,-CON(Et)2,-CONH(CH2)1-2O(C1-4烷基),-CONH(CH2)1-2N(C1-4烷基)2,NHCO2Me,NHCO2Et,和CORc；和
Rc选自：-(CH2)n-C3-6环烷基,-(CH2)n-苯基,和-(CH2)n-5-至6-元杂环,其中各环部分被1-2个Rd取代；
其他变量如上文式(VI)中定义。
在另一方面，本发明提供式(II)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或前药，其中：
R3选自：被1-2个R3a取代的苯基和被1-2个R3a取代的吡啶基；
R5选自：H,卤素,被1-2个Rb取代的C1-4烷基,被1-2个Rb取代的C2-4烯基,-OH,CN,-NH2,-N(C1-4烷基)2,-NH2-C1-4亚烷基-OH,-O-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基),-O-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2,-NHCO(C1-4烷基),-NHSO2(C1-4烷基)；
R3a选自：CH2OH和-CO2H；
Rb选自：NH2,CONH2,CO2(C1-4烷基),Rc,和CORc；和
Rc选自：-(CH2)n-C3-6环烷基,-(CH2)n-苯基,和-(CH2)n-5-至6-元杂环；
其他变量如上文式(VI)中定义。
在另一方面，本发明提供式(II)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或前药，其中：
R5选自：H,被1-2个Rb取代的C1-4烷基,被1-2个Rb取代的C2-4烯基,-N(Me)2,-O(CH2)2N(Me)2,O(CH2)2OMe,CONH(CH2)2N(Me)2,-NHSO2Me,,,,,
,,,,,,
,,,,,
,,,,
,,,,和；
R3a选自：F,CN,CH2OH,CO2H,CO2Me,CO2Et,CO2(i-Bu),和NHCO2Me；
Ra选自：H,甲基,-(CH2)0-3OH,COMe,COCF3,CO2Me,Rc,和CO2Rc；
Rb选自：H,Cl,OMe,OCF3,NO2,NH2,-N(Me)2,-CO2Me,-CO2Et,CONH2,-CONHMe,-CONHEt,-CON(Me)2,-CONH(CH2)2OMe,-CONH(CH2)2N(Me)2,-NHCO2Et,-NHCO2Me,Rc,CORc,和CONHRc；
Rc选自：-(CH2)0-1苯基,吡咯烷,吡唑,咪唑,三唑,-(CH2)0-2吗啉,哌啶,甲基哌啶,和甲基哌嗪,其中各环部分被1-2个Rd取代；和
Rd选自：H,=O,吡咯烷,和N(Me)2。
在另一方面，本发明提供式(VII)、(VIII)和(IX)的化合物：
(VII)(VIII)
(IX)
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物、或前药，其中：
环A选自：C3-10碳环和含有碳原子和1-3个选自N、NH、NC1-4烷基、O和S(O)p的杂原子的5-至10-元杂环，各自在价态允许的情况下任选被一个或多个R1取代；
J,K,P,U,和V各自独立地选自：N,NH,O,S(O)p,CR2,和CHR2；
R1选自：H,卤素,NO2,C1-6烷基,OH,OMe,和CN；
R2选自：H,=O,OH,NH2,CF3,卤素,C1-4烷基(任选被OH取代),C1-3烷氧基,和C(O)C1-3烷基；
R3选自：被1-3个R3a取代的C1-6烷基、被1-3个R3a取代的C3-10碳环、和含有碳原子和1-4个选自N、NR7、O和S(O)p的杂原子的5-10元杂环；其中所述杂环被1-3个R3a取代；
R3a选自：H,卤素,C1-4烷基,-OH,C1-4烷氧基,-CN,-NH2,-NH(C1-4烷基),-N(C1-4烷基)2,-CO2H,-CH2CO2H,-CO2(C1-4烷基),-CO2-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基),-CO2-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2,-CO2-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2,-CO2-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基),-CONH2,-CONH(C1-6烷基),-CON(C1-4烷基)2,-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基),-CONHCO2C1-4烷基,-CONH-C1-4亚烷基-NHCO(C1-4烷基),-CONH-C1-4亚烷基-CONH2,-NHCOC1-4烷基,-NHCO2(C1-4烷基),Rc,-CONHRc,和-CO2Rc；
R4a,R4b,R4c,和R4d独立地选自：H,F,和C1-4烷基；
R5选自：H,卤素,C1-4烷基,和-NH2；和
R6选自：H和C1-4烷基。
在另一实施方案中，本发明化合物的因子XIa或血浆激肽释放酶Ki值≤10μM。
在另一实施方案中，本发明化合物的因子XIa或血浆激肽释放酶Ki值≤1μM。
在另一实施方案中，本发明化合物的因子XIa或血浆激肽释放酶Ki值≤0.5μM。
在另一实施方案中，本发明化合物的因子XIa或血浆激肽释放酶Ki值≤0.1μM。
II．本发明的其它实施方案
在另一实施方案中，本发明提供包含至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物的组合物。
在另一实施方案中，本发明提供包含药学上可接受的载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含：药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明提供制备本发明化合物的方法。
在另一实施方案中，本发明提供用于制备本发明化合物的中间体。
在另一实施方案中，本发明提供另外包含一种或多种其它治疗剂的药物组合物。在一个优选实施方案中，本发明提供药物组合物，其中所述一种或多种其它治疗剂为抗血小板剂或其组合。优选所述一种或多种抗血小板剂为氯吡格雷(clopidogrel)和/或阿司匹林(aspirin)或其组合。
在另一实施方案中，本发明提供治疗和/或预防血栓栓塞病症的方法，该方法包括向需要此类治疗和/或预防的患者给予治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明提供用于治疗的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一实施方案中，本发明提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，其用于治疗和/或预防血栓栓塞病症的疗法中。
在另一实施方案中，本发明还提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物的用途，其用于制备用于治疗和/或预防血栓栓塞病症的药物。
在另一实施方案中，本发明提供治疗和/或预防血栓栓塞病症的方法，该方法包括：向有此需要的患者给予治疗有效量的第一和第二治疗剂，其中该第一治疗剂为本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物，且该第二治疗剂为至少一种选自因子Xa抑制剂例如阿哌沙班、利伐沙班、背曲西班、依度沙班、抗凝血剂、抗血小板剂、凝血酶抑制剂例如达比加群、溶血栓剂和纤维蛋白溶解剂的药剂。优选该第二治疗剂为至少一种选自以下的药剂：华法林、未分级肝素(unfractionatedheparin)、低分子量肝素(lowmolecularweightheparin)、合成五醣、水蛭素(hirudin)、阿加曲班(argatroban)、阿司匹林、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、舒林酸(sulindac)、吲哚美辛(indomethacin)、美芬纳特(mefenamate)、屈噁昔康(droxicam)、双氯芬酸(diclofenac)、磺吡酮(sulfinpyrazone)、吡罗昔康(piroxicam)、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷、替罗非班(tirofiban)、埃替菲巴肽(eptifibatide)、阿昔单抗(abciximab)、美拉加群(melagatran)、去硫酸水蛭素(desulfatohirudin)、组织纤溶酶原活化剂(tissueplasminogenactivator)、改性的组织纤溶酶原活化剂、阿尼普酶(anistreplase)、尿激酶(urokinase)和链激酶(streptokinase)。优选该第二治疗剂为至少一种抗血小板剂。优选所述一种或多种抗血小板剂为氯吡格雷和/或阿司匹林，或其组合。
所述血栓栓塞病症包括动脉心血管血栓栓塞病症、静脉心血管血栓栓塞病症、动脉脑血管血栓栓塞病症和静脉脑血管血栓栓塞病症。血栓栓塞病症的实例包括(但不限于)非稳定性心绞痛(unstableangina)、急性冠状动脉综合征(acutecoronarysyndrome)、心房纤维性颤动(atrialfibrillation)、初发性心肌梗塞(firstmyocardialinfarction)、复发性心肌梗塞(recurrentmyocardialinfarction)、缺血性猝死(ischemicsuddendeath)、短暂缺血性发作(transientischemicattack)、中风、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、周围闭塞性动脉疾病(peripheralocclusivearterialdisease)、静脉血栓形成(venousthrombosis)、深静脉血栓形成(deepveinthrombosis)、血栓性静脉炎(thrombophlebitis)、动脉栓塞(arterialembolism)、冠状动脉血栓形成(coronaryarterialthrombosis)、脑动脉血栓形成(cerebralarterialthrombosis)、脑栓塞(cerebralembolism)、肾栓塞(kidneyembolism)、肺栓塞(pulmonaryembolism)和由其中血液暴露于促进血栓形成的人工表面的医学植入物、装置或手术所引起的血栓形成。
在另一实施方案中，本发明提供治疗和/或预防炎性病症的方法，该方法包括：向需要此类治疗和/或预防的患者给予治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂合物。炎性病症的实例包括(但不限于)脓毒症(sepsis)、急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome)和全身性炎性反应综合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome)。
在另一实施方案中，本发明提供用于预防其中涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病症的方法，包括向有此治疗和/或预防需要的患者给予治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、或溶剂合物。
其中涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病症包括但不限于受损视敏度、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿、遗传性血管性水肿、糖尿病、胰腺炎、肾病、心肌病、神经病、炎性肠病、关节炎、炎症、感染性休克、低血压、癌症、成人呼吸窘迫综合症、弥散性血管内凝血、和心肺转流术手术(cardiopulmonarybypasssurgery)。
在另一实施方案中，本发明提供本发明化合物与一种或多种其它治疗剂在疗法中同时、分开或相继使用的联合制剂。
在另一实施方案中，本发明提供本发明化合物与一种或多种其它治疗剂在治疗和/或预防血栓栓塞病症中同时、分开或相继使用的联合制剂。
在不脱离本发明的精神或本质属性的情况下，本发明可以以其它特定形式实施。本发明涵盖本文中所述的本发明优选方面的所有组合。应了解，本发明的任何和所有实施方案均可与任何其它一种或多种实施方案结合在一起来描述另外的实施方案。还应了解，实施方案的各个别要素为自身独立的实施方案。此外，实施方案的任何要素意欲与来自任何实施方案的任何和所有其它要素组合来描述另外的实施方案。
III.化学
在整篇说明书和所附权利要求中，指定化学式或名称将涵盖所有立体和光学异构体和存在此类异构体的其外消旋物。除非另外指出，否则所有手性(对映异构和非对映异构的)和外消旋形式均在本发明的范围内。化合物中还可存在C=C双键、C=N双键、环体系等诸如此类的多种几何异构体，且所有此类稳定异构体涵盖于本发明中。描述了本发明化合物的顺式和反式(或E-和Z-)几何异构体，且其可以以异构体混合物的形式或以单独的异构的形式分离。本发明化合物可以以光学活性或外消旋形式分离。光学活性形式可通过拆分外消旋形式或通过从光学活性起始物质合成来制备。认为制备本发明化合物所使用的所有方法和其中所制得的中间体为本发明的一部分。当制得对映异构或非对映异构产物时，它们可通过常规方法，例如通过色谱法或分步结晶分离。根据方法条件，本发明的最终产物以游离(中性)或盐形式获得。这些最终产物的游离形式和盐均在本发明的范围内。必要时，化合物的一种形式可转化为另一形式。游离碱或酸可转化为盐；盐可转化为游离化合物或另一盐；本发明的异构化合物的混合物可分离成单个异构体。本发明化合物、其游离形式和盐可以以多重互变异构形式存在，其中氢原子换位至分子的其它部分且分子的原子之间的化学键随之而重排。应了解，所有互变异构形式(只要其可存在)包括在本发明中。
术语“立体异构体”是指构成相同但它们原子的空间排列不同的异构体。对映异构体与非对映异构体为立体异构体的实例。术语“对映异构体”是指一对彼此互为镜像且不可重叠的分子物质中的一个。术语“非对映异构体”是指不为镜像的立体异构体。术语“外消旋物”或“外消旋混合物”是指由等摩尔量的两种对映异构物质构成的组合物，其中该组合物无光学活性。
符号“R”和“S”表示一个或多个手性碳原子周围的取代基的构型。如本文所述的异构描述符“R”和“S”用于指示相对于核心分子的一种或多种原子构型且意欲如文献(IUPACRecommendations1996,　Pure　and　Applied　Chemistry,68:2193-2222(1996))中所定义来使用。
术语“手性”是指分子的使其不可能与其镜像叠加的结构特征。术语“纯手性”是指对映异构纯的状态。术语“光学活性”是指纯手性分子或手性分子的非外消旋混合物使偏振光平面旋转的程度。
如本文中所使用，术语“烷基”或“亚烷基”意欲包括具有指定数目的碳原子的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C1-C10烷基”或“C1-10烷基”(或亚烷基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。另外，例如，“C1-C6烷基”或“C1-C6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可未取代或被取代，其中至少一个氢被另一化学基团替代。实例烷基包括(但不限于)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、叔丁基)和戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)。当使用“C0烷基”或“C0亚烷基”时，意欲表示直接键。
“烯基”或“亚烯基”意欲包括具有指定数目的碳原子和一个或多个(优选1至2个)碳碳双键的直链或支链构型的烃链，该碳碳双键可存在于沿链的任何稳定点处。例如，“C2-C6烯基”或“C2-6烯基”(或亚烯基)意欲包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。烯基的实例包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。
“炔基”或“亚炔基”意欲包括具有一个或多个(优选1至3个)碳碳三键的直链或支链构型的烃链，该碳碳三键可存在于沿链的任何稳定点处。例如，“C2-C6炔基”或“C2-6炔基”(或亚炔基)意欲包括C2、C3、C4、C5和C6炔基；例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。“C1-C6烷氧基”或“C1-6烷氧基”(或烷基氧基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。实例烷氧基包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)和叔丁氧基。类似地，“烷硫基”或“硫代烷氧基”表示具有经由硫桥连接的指定数目碳原子的如上文所定义的烷基；例如甲基-S-和乙基-S-。
“卤素(halo)”或“卤素(halogen)”包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。“卤代烷基”意欲包括具有指定数目碳原子的被一个或多个卤素取代的支链和直链饱和脂族烃基。卤代烷基的实例包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例还包括“氟烷基”，其意欲包括具有指定数目碳原子的被一个或多个氟原子取代的支链和直链饱和脂族烃基。
“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示具有经由氧桥连接的指定数目碳原子的如上文所定义的卤代烷基。例如，“C1-C6卤代烷氧基”或“C1-6卤代烷氧基”意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括(但不限于)三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。类似地，“卤代烷硫基”或“硫卤代烷氧基”表示具有经由硫桥连接的指定数目碳原子的如上文所定义的卤代烷基；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。
术语“烷基羰基”是指与羰基键合烷基或取代烷基。
术语“羰基”是指C(=O)。
术语“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”是指OH。
术语“环烷基”是指环化烷基，其包括单环、双环或多环体系。“C3-C7环烷基”或“C3-7环烷基”意欲包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。实例环烷基包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基和降冰片基(norbornyl)。支链环烷基(例如1-甲基环丙基和2-甲基环丙基)包括在“环烷基”的定义中。
如本文中所使用，“碳环”或“碳环残基”意欲表示任何稳定的3-、4-、5-、6-、7-或8-元单环或双环或7-、8-、9-、10-、11-、12-或13-元双环或三环烃环，其中任一者可为饱和、部分不饱和、不饱和或芳族环。此类碳环的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷(十氢化萘)、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、1,2-二氢化茚基、金刚烷基、蒽基和四氢化萘基(1,2,3,4-四氢化萘)。如上所示，桥接环也包括在碳环的定义中(例如[2.2.2]双环辛烷)。除非另有说明，否则优选的碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基和1,2-二氢化茚基。当使用术语“碳环”时，其意欲包括“芳基”。当一个或多个碳原子连接两个不相邻碳原子时，出现桥接环。优选的桥为一或两个碳原子。应注意，桥总是将单环转变成三环。当环经桥接时，关于该环所述的取代基还可存在于桥上。
如本文中所使用，术语“双环碳环”或“双环碳环基”意欲表示含有两个稠合的环且由碳原子组成的稳定的9-或10-元碳环体系。在该两个稠合的环中，一个环为与第二环稠合的苯并环；且该第二环为饱和、部分不饱和或不饱和的5-或6-元碳环。双环碳环基可在产生稳定结构的任何碳原子处与其侧基连接。如果所得化合物稳定，则本文中所述的双环碳环基可在任何碳上经取代。双环碳环基的实例为(但不限于)萘基、1,2-二氢化萘基、1,2,3,4-四氢化萘基和1,2-二氢化茚基。
“芳基”是指单环或多环芳族烃，包含例如苯基、萘基和菲基。芳基部分为已知的且描述于例如Lewis,R.J.编,Hawley's　Condensed　Chemical　Dictionary(第13版),JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork(1997)中。“C6或C10芳基”或“C6-10芳基”是指苯基和萘基。除非另外指出，否则“芳基”、“C6或C10芳基”或“C6-10芳基”或“芳族残基”可未取代或被1至5个以下基团、优选1至3个以下基团OH,OCH3,Cl,F,Br,I,CN,NO2,NH2,N(CH3)H,N(CH3)2,CF3,OCF3,C(=O)CH3,SCH3,S(=O)CH3,S(=O)2CH3,CH3,CH2CH3,CO2H,和CO2CH3取代。
如本文所使用的术语“苄基”是指一个氢原子被苯基替代的甲基，其中所述苯基可任选被1至5个基团、优选1至3个基团。
如本文所使用的术语“杂环”或“杂环基”意欲表示饱和、部分不饱和或完全不饱和且含有碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子的稳定的3-、4-、5-、6-或7-元单环或双环或7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元多环杂环；且包括其中任何以上所定义的杂环稠合于苯环的任何多环基团。氮和硫杂原子可任选被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。氮原子可被取代或未取代(即N或NR，其中R为H或为另一取代基，若有定义)。杂环可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基连接。若所得化合物为稳定的，则本文中所述的杂环可在碳或氮原子上被取代。杂环中的氮可任选被季铵化。优选的是，当杂环中S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。优选杂环中S和O原子的总数不超过1。当使用术语“杂环”时，意欲包括杂芳基。
杂环的实例包括(但不限于)吖啶基、氮杂环丁烷基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、吲哚烯基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、1,5-二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基萘嵌间二氮杂苯基(oxazolidinylperimidinyl)、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基(phthalazinyl)、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基(piperonyl)、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基(thiophenyl)、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。还包括含有例如上述杂环的稠合环和螺化合物。
5-至10-元杂环的实例包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基。
5-至6-元杂环的实例包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和三唑基。还包括含有例如上述杂环的稠合环和螺化合物。
如本文所使用的术语“双环杂环”或“双环杂环基”意欲表示含有两个稠合的环且由碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子组成的稳定的9-或10-元杂环体系。在两个稠合的环中，一个环为5-或6-元单环芳族环，包括5-元杂芳基环、6-元杂芳基环或苯并环，各自稠合于第二环。该第二环为饱和、部分不饱和或不饱和的5-或6-元单环且包括5-元杂环、6-元杂环或碳环(前提是当第二环为碳环时，第一环不为苯并环)。
双环杂环基可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基连接。若所得化合物稳定，则本文中所述的双环杂环基可在碳或氮原子上被取代。优选当杂环中S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。优选杂环中S和O原子的总数不超过1。
双环杂环基的实例为(但不限于)喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉基、2,3-二氢-苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、1,2,3,4-四氢-喹喔啉基和1,2,3,4-四氢-喹唑啉基。
如本文中所使用，术语“芳族杂环基”或“杂芳基”意欲表示包括至少一个杂原子环成员(例如硫、氧或氮)的稳定的单环和多环芳族烃。杂芳基包括(但不限于)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、苯并二氧戊环基和苯并二噁烷。杂芳基可被取代或未取代。氮原子可被取代或未取代(即N或NR，其中R为H或另一取代基，若有定义)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即，N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。
桥接环也包括在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻碳或氮原子时，出现桥接环。桥接环的实例包括(但不限于)一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。应注意，桥总是将单环转变成三环。当环经桥接时，关于该环所述的取代基还可存在于桥上。
术语“抗衡离子”用于表示带负电荷的物质，例如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根和硫酸根。
当在环结构中使用虚线标记的环时，其指示该环结构可为饱和、部分饱和或不饱和的。
如本文中所提及，术语“(被)取代(的)”表示至少一个氢原子被非氢基团替代，条件是保持正常价数且取代作用产生稳定化合物。当取代基为酮基(即，=O)时，则原子上的2个氢被替代。酮基取代基不会出现在芳族部分上。当提及环体系(例如碳环或杂环)被羰基或双键取代时，意指羰基或双键为环的一部分(即在环内)。如本文中所使用，环双键为在两个相邻环原子之间所形成的双键(例如C=C、C=N或N=N)。
在本发明化合物上存在氮原子(例如胺类)的情况中，其可通过用氧化剂(例如mCPBA和/或过氧化氢)处理而转化成N-氧化物，从而得到本发明的其它化合物。因此，认为所显示和要求保护的氮原子涵盖所显示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。
当任何变量在化合物的任何组成部分或式中出现多于一次时，其定义在每次出现时独立于其在所有其它情况下出现时的定义。因此，例如，如果基团显示被0-3个R基团取代，则所述基团可任选被至多3个R基团取代，且R在每次出现时独立地选自R的定义。此外，允许取代基和/或变量的组合，只要此类组合产生稳定化合物。
当取代基的键显示与环中连接两个原子的键交叉时，则这样的取代基可键合于该环上的任何原子。当列出取代基而未指明此类取代基与指定式的化合物中其余部分键合时所利用的原子时，则这样的取代基可经由此类取代基中的任何原子键合。允许取代基和/或变量的组合，只要此类组合产生稳定化合物。
词组“药学上可接受的”在本文中用于指在合理医学判断范围内、适于与人类和动物的组织接触使用而无过多毒性、刺激、过敏反应和/或其它问题或并发症，与合理效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所使用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制成其酸盐或碱盐而改性。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性基团(例如胺)的无机或有机酸盐；和酸性基团(例如羧酸)的碱盐或有机盐。药学上可接受的盐包括由例如无毒性的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括衍生自无机酸的那些，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨磺酸、磷酸和硝酸；和从有机酸制备的盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙二酸和羟乙基磺酸。
本发明的药学上可接受的盐能够通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般而言，此类盐可通过使这些化合物的游离酸或游离碱形式与化学计量量的适当碱或酸在水或有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；一般而言，非水性介质如醚(ether)、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。适合盐的列表参见Remington's　Pharmaceutical　Sciences,第18版,MackPublishingCompany,Easton,PA(1990)，其公开内容以引用的方式并入本文中。
另外，式I化合物可具有前药形式。将在体内转化以提供生物活性剂(即式I化合物)的任何化合物为本发明范围和精神内的前药。各种形式的前药在本领域中为已知的。关于此类前药衍生物的实例，请参见：
a)Bundgaard,H.编,Design　of　Prodrugs,Elsevier(1985),和Widder,K.等人编,Methods　in　Enzymology,112:309-396,AcademicPress(1985)；
b)Bundgaard,H.,第5章,“DesignandApplicationofProdrugs,”Krosgaard-Larsen,P.等人编,A　Textbook　of　Drug　Design　and　Development,第113-191页,HarwoodAcademicPublishers(1991)；
c)Bundgaard,H.,Adv.　Drug　Deliv.　Rev.,8:1-38(1992)；
d)Bundgaard,H.等人,J.　Pharm.　Sci.,77:285(1988)；和
e)Kakeya,N.等人,Chem.　Pharm.　Bull.,32:692(1984)。
含有羧基的化合物可形成因在体内水解产生式I化合物本身而用作前药的生理学上可水解的酯。由于水解在许多情况下主要在消化酶的影响下发生，因此此类前药优选经口给药。当酯本身有活性时，或在水解在血液中发生的那些情况下，可使用非经肠给药。式I化合物的生理学上可水解的酯的实例包括C1-6烷基酯、C1-6烷基苄基酯、4-甲氧基苄基酯、1,2-二氢化茚基酯、邻苯二甲酰基酯、甲氧基甲基酯、C1-6烷酰氧基-C1-6烷基酯(例如乙酰氧基甲基酯、新戊酰氧基甲基酯或丙酰氧基甲基酯)、C1-6烷氧基羰氧基-C1-6烷基酯(例如甲氧基羰基-氧基甲基酯或乙氧基羰氧基甲基酯)、甘氨酰氧基甲基酯、苯基甘氨酰氧基甲基酯、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基酯)和例如青霉素(penicillin)和头孢菌素(cephalosporin)技术中所用的其它公知的生理学上可水解的酯。此类酯可通过本领域中已知的常规技术制备。
前药的制备在本领域中为已知的且描述于例如以下文献中：King,F.D.,编，Medicinal　Chemistry:　Principles　and　Practice,TheRoyalSocietyofChemistry,Cambridge,UK(1994)；Testa,B.等人,Hydrolysis　in　Drug　and　Prodrug　Metabolism.　Chemistry,　Biochemistry　and　Enzymology,VCHAandWiley-VCH,Zurich,Switzerland(2003)；Wermuth,C.G.,编，The　Practice　of　Medicinal　Chemistry,AcademicPress,SanDiego,CA(1999)。
本发明意欲包括本发明化合物中所存在的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子序数但质量数不同的原子。作为一般实例且非限制性的，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。
经同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述的那些类似的方法使用适当的经同位素标记的试剂替代所另外使用的未经标记的试剂来制备。此类化合物具有多种潜在用途，例如作为测定潜在药物化合物结合目标蛋白质或受体的能力的标准物和试剂，或用于使与体内或体外的生物受体结合的本发明化合物成像。
“稳定化合物”和“稳定结构”意欲指示化合物足够稳固以能够从反应混合物分离至适用纯度和配制成有效治疗剂。优选地，本发明化合物不含N-卤素、S(O)2H或S(O)H基团。
术语“溶剂合物”表示本发明化合物与一个或多个溶剂分子(有机或无机)的物理缔合。此物理缔合包括氢键结。在某些情况下，例如当一个或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时，溶剂合物将能够分离。溶剂合物中的溶剂分子可以规则排列和/或无序排列而存在。溶剂合物可包含化学计量或非化学计量量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物二者。例示性溶剂合物包括(但不限于)水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法在本领域内通常为已知的。
如本文中所使用的缩写如以下所定义：“1×”是指一次；“2×”是指两次；“3×”是指三次；“℃”是指摄氏度；“eq”是指当量；“g”是指克；“mg”是指毫克；“L”是指升；“mL”是指毫升；“μL”是指微升；“N”是指当量浓度；“M”是指摩尔浓度；“mmol”是指毫摩尔；“min”是指分钟；“h”是指小时；“rt”是指室温；“RT”是指保留时间；“RBF”是指圆底烧瓶，“atm”是指大气压；“psi”是指磅/平方英寸；“conc.”是指浓的；“sat”是指饱和的；“MW”是指分子量；“mp”是指熔点；“ee”是指对映体过量；“MS”或“MassSpec”是指质谱；“ESI”是指电喷雾电离质谱；“HR”是指高分辨率；“HRMS”是指高分辨率质谱；“LCMS”是指液相色谱质谱；“HPLC”是指高压液相色谱；“RPHPLC”是指反相HPLC；“TLC”或“tlc”是指薄层色谱；“NMR”是指核磁共振光谱；“nOe”是指核奥氏效应(nuclearOverhausereffect)光谱；“1H”是指质子；“δ”是指delta；“s”是指单峰；“d”是指双峰；“t”是指三重峰；“q”是指四重峰；“m”是指多重峰；“br”是指宽峰；“Hz”是指赫兹；和“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”为本领域技术人员熟悉的立体化学符号。
Me甲基
Et乙基
Pr丙基
i-Pr异丙基
Bu丁基
i-Bu异丁基
t-Bu叔丁基
Ph苯基
Bn苄基
Boc叔丁氧基羰基
Boc2O二碳酸二叔丁酯
AcOH或HOAc乙酸
AlCl3氯化铝
AIBN偶氮二异丁腈
BBr3三溴化硼
BCl3三氯化硼
BEMP2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1,3-二甲基全氢-1,3,2-二氮杂膦
BOP试剂苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐
Burgess试剂1-甲氧基-N-三乙铵基磺酰基-甲亚氨酸酯(methanimidate)
CBz苄氧羰基
CH2Cl2二氯甲烷
CH3CN或ACN乙腈
CDCl3氘代氯仿
CHCl3氯仿
mCPBA或m-CPBA间氯过氧苯甲酸
Cs2CO3碳酸铯
Cu(OAc)2乙酸铜(II)
Cy2NMeN-环己基-N-甲基环己胺
DBU1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCE1,2二氯乙烷
DCM二氯甲烷
DEA二乙胺
Dess-Martin1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰(beniziodoxol)-3-(1H)-酮
DIC或DIPCDI二异丙基碳二亚胺
DIEA,DIPEA或Hunig氏碱二异丙基乙胺
DMAP4-二甲基氨基吡啶
DME1,2-二甲氧基乙烷
DMF二甲基甲酰胺
DMSO二甲亚砜
cDNA互补DNA
Dppp(R)-(+)-1,2-双(二苯基膦基)丙烷
DuPhos(+)-1,2-双((2S,5S)-2,5-二乙基磷杂环戊烷基(diethylphospholano))苯
EDCN-(3-二甲基氨基丙基)-N?-乙基碳二亚胺
EDCIN-(3-二甲基氨基丙基)-N?-乙基碳二亚胺盐酸盐
EDTA乙二胺四乙酸
(S,S)-EtDuPhosRh(I)(+)-1,2-双((2S,5S)-2,5-二乙基磷杂环戊烷基)苯(1,5-环辛二烯)铑(I)三氟甲磺酸盐
Et3N或TEA三乙胺
EtOAc乙酸乙酯
Et2O乙醚
EtOH乙醇
GMF玻璃超细纤维过滤器
Grubbs(II)(1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑烷叉基)二氯(苯基亚甲基)(三环己基膦)钌
HCl盐酸
HATUO-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HEPES4-(2-羟基乙基)哌嗪(piperaxine)-1-乙磺酸
Hex己烷
HOBt或HOBT1-羟基苯并三唑
H2SO4硫酸
Jones试剂CrO3在H2SO4水溶液中,2M
K2CO3碳酸钾
K2HPO4磷酸氢二钾
KOAc乙酸钾
K3PO4磷酸钾
LAH氢化铝锂
LG离去基团
LiOH氢氧化锂
MeOH甲醇
MgSO4硫酸镁
MsOH或MSA甲基磺酸
NaCl氯化钠
NaH氢化钠
NaHCO3碳酸氢钠
Na2CO3碳酸钠
NaOH氢氧化钠
Na2SO3亚硫酸钠
Na2SO4硫酸钠
NBSN-溴代琥珀酰亚胺
NCSN-氯代琥珀酰亚胺
NH3氨
NH4Cl氯化铵
NH4OH氢氧化铵
NH4COOH甲酸铵
OTf三氟甲烷磺酸盐或三氟甲磺酸盐
Pd2(dba)3三(二苄叉基丙酮)二钯(0)
Pd(OAc)2乙酸钯(II)
Pd/C碳载钯
Pd(dppf)Cl2[1,1?-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Ph3PCl2三苯基二氯化膦
PG保护基
POCl3三氯氧磷
i-PrOH或IPA异丙醇
PS聚苯乙烯
SEM-Cl2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯
SiO2二氧化硅
SnCl2氯化锡(II)
TBAI四正丁基碘化铵
TEA三乙胺
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
TMSCHN2三甲基甲硅烷基重氮甲烷
T3P丙烷膦酸酐
TRIS三(羟基甲基)氨基甲烷
pTsOH对甲苯磺酸。
本发明化合物可以以有机合成领域的技术人员已知的多种方式制备。
IV.生物学
尽管凝血对调节生物体的止血是必要的，但其还牵涉于许多病理学病状中。在血栓形成中，血液凝块或血栓可能局部形成且阻塞循环，引起缺血和器官损伤。或者，在称为栓塞的过程中，凝块可能移动并随后截留于远程血管中，在此处，凝块再次引起缺血和器官损伤。由病理学血栓形成引起的疾病总称为血栓栓塞病症且包括急性冠状动脉综合征、非稳定性心绞痛、心肌梗塞、心腔内血栓形成(thrombosisinthecavityoftheheart)、缺血性中风、深静脉血栓形成、周围闭塞性动脉疾病、短暂缺血性发作和肺栓塞。另外，血栓形成发生在与血液接触的人工表面上，包括导管、支架、人工心脏瓣膜和血液透析膜。
一些条件促成发展血栓形成的风险。例如，血管壁变化、血液流量改变和血管腔隙的组成变化。这些风险因素总称为魏克氏三征(Virchow'striad)。(Colman,R.W.等人,编,Hemostasis　and　Thrombosis,　Basic　Principles　and　Clinical　Practice,第5版,第853页,LippincottWilliams&Wilkins(2006))。
抗血栓剂通常给予因存在魏克氏三征中的一种或多种诱病风险因素而处于发展血栓栓塞疾病的风险中的患者，来预防闭塞性血栓的形成(初级预防)。例如，在矫形外科手术环境(例如髋和膝替换)下，通常在外科手术之前给予抗血栓剂。抗血栓剂平衡血管流量变化(郁积)、潜在的外科手术血管壁损伤以及由于与外科手术有关的急性期反应所致的血液组成变化所施加的促血栓刺激。使用抗血栓剂进行初级预防的另一实例为对处于发展血栓性心血管疾病风险中的患者给予阿司匹林、血小板活化抑制剂。该环境中的公认风险因素包括年龄、男性性别、高血压、糖尿病、脂质变化和肥胖症。
抗血栓剂还指定用于初次血栓发作之后的二级预防。例如，具有因子V(还称为因子VLeiden)突变及其它风险因素(例如妊娠)的患者被给药抗凝血剂，以预防静脉血栓形成复发。另一实例为对具有急性心肌梗塞或急性冠状动脉综合征病史的患者的二级预防心血管事件。在临床环境中，可使用阿司匹林和氯吡格雷(或其它噻吩并吡啶类)的组合来预防二次血栓性事件。
还给予抗血栓剂，以在疾病病况已开始之后对其加以治疗(即阻止其发展)。例如，用抗凝血剂(即肝素、华法林或LMWH)治疗呈现深静脉血栓形成的患者，以预防静脉闭塞的进一步发展。这些药剂随时间还引起疾病病况消退，因为促血栓因子和抗凝血/促纤维蛋白溶解途径之间的平衡变得有利于后者。有关动脉血管床的实例包括用阿司匹林和氯吡格雷治疗患有急性心肌梗塞或急性冠状动脉综合征的患者，以预防血管闭塞进一步发展，且最终引起血栓性闭塞消退。
因此，抗血栓剂广泛用于初级和二级预防(即防治或降低风险)血栓栓塞病症，以及治疗已经存在的现有血栓过程。抑制凝血的药物或抗凝血剂为“预防和治疗血栓栓塞病症的关键药剂”(Hirsh,J.等人,Blood,105,453-463(2005))。
引起凝血的另一方式为当血液暴露于人工表面时(例如血液透析、“体外循环(on-pump)”心血管外科手术、血管移植、细菌性脓毒症期间)，在细胞表面、细胞受体、细胞碎片、DNA、RNA和细胞外基质上发生。该过程还称为接触活化。因子XII的表面吸收引起因子XII分子的构象变化，由此促进活化成蛋白水解活性因子XII分子(因子XIIa和因子XIIf)。因子XIIa(或XIIf)具有多种目标蛋白质，包括血浆前激肽释放酶(plasmaprekallikrein)和因子XI。活性血浆激肽释放酶进一步活化因子XII，引起接触活化的放大。或者，丝氨酸蛋白酶脯氨酰基羧基肽酶可活化细胞和基质表面上所形成的多蛋白质复合物中的与高分子量激肽原(kininogen)复合的血浆激肽释放酶(Shariat-Madar等人,Blood,108:192-199(2006))。接触活化为部分负责调节血栓形成和发炎的表面介导的过程，且至少部分由纤维蛋白溶解、补体、激肽原/激肽及其它体液和细胞途径介导(用于回顾，Coleman,R.,“ContactActivationPathway”,Hemostasis　and　Thrombosis,103-122页,LippincottWilliams&Wilkins(2001)；Schmaier,A.H.,“ContactActivation”,Thrombosis　and　Hemorrhage,第105-128页(1998))。接触活化系统对血栓栓塞疾病的生物学相关性得到因子XII缺乏小鼠的表型支持。更具体的，因子XII缺乏小鼠在数个血栓形成模型以及中风模型中被保护以防止血栓性血管闭塞，且XII缺乏小鼠的表型和XI缺乏小鼠相同(Renne等人,J.　Exp.　Med.,　202:271-281(2005)；Kleinschmitz等人,　J.　Exp.　Med.,203:513-518(2006))。因子XI在因子XIIa下游的事实结合XII和XI缺乏小鼠的表型相同表明，接触活化系统可能在体内因子XI活化中扮演重要角色。
因子XI为胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的酶原且以相对低的浓度存在于血浆中。内部R369-I370键处的蛋白水解活化产生重链(369个氨基酸)和轻链(238个氨基酸)。后者含有典型的胰蛋白酶样催化性三合物(triad)(H413、D464和S557)。据信，凝血酶对因子XI的活化发生在带负电的表面上，很可能发生在活化的血小板的表面上。血小板含有对活化的因子XI具有高亲和力(0.8nM)的特异性位点(130-500个/血小板)。活化后，因子XIa保持表面结合并将因子IX识别为其正常大分子底物。(Galiani,D.,Trends　Cardiovasc.　Med.,10:198-204(2000))。
除上述反馈活化机制外，凝血酶活化凝血酶活化的纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI)，其为分裂纤维蛋白上的C末端赖氨酸和精氨酸残基的血浆羧肽酶，从而降低纤维蛋白增强组织型纤维蛋白溶酶原活化因子(tPA)依赖性纤维蛋白溶酶原活化的能力。在针对FXIa的抗体存在下，凝块溶解可独立于血浆TAFI浓度更快速地发生。(Bouma,B.N.等人,Thromb.　Res.,101:329-354(2001)。)因此，预期因子XIa的抑制剂为抗凝血剂和促纤维蛋白溶解剂。
有关靶向因子XI的抗血栓栓塞作用的其它证据来源于缺乏因子XI的小鼠。已证明，完全fXI缺乏防止小鼠发生氯化铁(FeCl3)诱发的颈动脉血栓形成(Rosen等人,Thromb.　Haemost.,87:774-777(2002)；Wang等人,　J.　Thromb.　Haemost.,3:695-702(2005))。此外，因子XI缺乏拯救完全蛋白质C缺乏的产期致死表型(Chan等人,Amer.　J.　Pathology,158:469-479(2001))。此外，针对人类因子XI的狒狒交叉反应性功能阻断抗体防止狒狒发生动脉-静脉分流血栓形成(arterial-venousshuntthrombosis)(Gruber等人,Blood,102:953-955(2003))。公布的美国专利申请No.2004/0180855A1中还公开了因子XIa的小分子抑制剂的抗血栓作用的证据。总之，这些研究表明，靶向因子XI将降低发展血栓和血栓栓塞疾病的倾向。
遗传证据指示因子XI不是正常内环境稳定所需的，暗示与竞争性抗血栓机制相比，因子XI机制的安全性概况更优。与A型血友病(因子VIII缺乏)或B型血友病(因子IX缺乏)相比，引起因子XI缺乏(C型血友病)的因子XI基因的突变仅导致主要特征在于手术后或创伤后出血的轻度至中度出血素质，而很少产生自发性出血。手术后出血大多数发生在具有高浓度内源性纤维蛋白溶解活性的组织(例如口腔和泌尿生殖系统)中。大多情况因外科手术前aPTT(固有系统)延长而偶然鉴别出，而无任何先前出血病史。
将抑制XIa作为抗凝血疗法的安全性增加进一步得到如下事实支持：没有可检测因子XI蛋白质的因子XI基因敲除小鼠经历正常发育且具有正常寿命。未注意到自发性出血迹象。aPTT(固有系统)以基因剂量依赖性方式延长。有趣的是，即使在强烈刺激凝血系统(尾部横切(tailtransection))之后，与野生型和杂合(heterozygous)同窝仔畜(littermate)相比，出血时间没有显著延长。(Gailani,D.,Frontiers　in　Bioscience,6:201-207(2001)；Gailani,D.等人,Blood　Coagulation　and　Fibrinolysis,8:134-144(1997)。)总之，这些观察结果表明，对因子XIa进行高水平的抑制应会良好耐受。这与利用排除因子XII以外的其它凝血因子进行的基因靶向实验形成对比。
因子XI的体内活化可通过与C1抑制剂或α1抗胰蛋白酶形成复合物来测定。在50位急性心肌梗塞(AMI)患者的研究中，约25%的患者的值高于复合物ELISA的正常范围上限。该研究可视为至少在具有AMI的患者子群中因子XI活化促使凝血酶形成的证据(Minnema,M.C.等人,Arterioscler.　Thromb.　Vasc.　Biol.,20:2489-2493(2000))。第二研究建立冠状动脉硬化程度和因子XIa与α1抗胰蛋白酶复合之间的正相关性(Murakami,T.等人,Arterioscler.　Thromb.　Vasc.　Biol.,15:1107-1113(1995))。在另一研究中，发现患者中因子XI含量高于90%与静脉血栓形成风险增加2.2倍相关联(Meijers,J.C.M.等人,N.　Engl.　J.　Med.,342:696-701(2000))。
此外，优选在体外凝固检验中发现与已知丝氨酸蛋白酶抑制剂相比活性改进的新颖化合物，例如活化的部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)或凝血酶原时间(PT)检验。(关于aPTT和PT检验的描述，请参见Goodnight,S.H.等人,“ScreeningTestsofHemostasis”,Disorders　of　Thrombosis　and　Hemostasis:　A　Clinical　Guide,第2版,第41-51页,McGraw-Hill,NewYork(2001))。
还合意且优选的是找到与已知丝氨酸蛋白酶抑制剂相比，在以下类别中的一种或多种中具有有利且改进特性的化合物，所述类别以实例给出且并不欲加以限制：(a)药物动力学性质，包括口服生物利用率、半衰期和清除率；(b)药物性质；(c)剂量需求；(d)降低血液浓度峰谷特性的因素；(e)增加受体处活性药物浓度的因素；(f)降低临床药物-药物相互作用倾向性的因素；(g)降低不利副作用的可能性的因素，包括相对其它生物目标的选择性；和(h)改进制备成本或可行性的因素。
临床前研究证明小分子因子XIa抑制剂在动脉血栓形成的兔子和大鼠模型中在保持止血的剂量下具有明显的抗血栓作用。(WongP.C.等人,American　Heart　Association　Scientific　Sessions,AbstractNo.6118,2006年11月12-15日；Schumacher,W.等人,Journal　of　Thrombosis　and　Haemostasis,3(Suppl.1):P1228(2005)；Schumacher,W.A.等人,European　Journal　of　Pharmacology,167-174(2007))。此外，观察到在体外由特异性XIa抑制剂带来的aPTT延长是在我们血栓形成模型中功效的良好预测因子。因此，体外aPTT测试可用作体内功效的替代。
如本文所使用的术语“患者”涵盖所有哺乳动物物种。
如本文所使用的“治疗”涵盖治疗哺乳动物、尤其人类的疾病病况，且包括：(a)抑制疾病病况，即阻止其发展；和/或(b)减轻疾病病况，即引起疾病病况消退。
如本文所使用的“预防(prophylaxis)”或“预防(prevention)”涵盖预防性治疗哺乳动物、尤其人类的亚临床疾病病况，旨在降低发生临床疾病病况的可能性。基于已知与一般群体相比患临床疾病病况的风险增加的因素，选择用于预防性疗法的患者。“预防”疗法可分为(a)初级预防(primaryprevention)和(b)二级预防(secondaryprevention)。初级预防定义为治疗尚未呈现临床疾病病况的个体，而二级预防定义为预防相同或类似临床疾病病况的二次发生。
如本文所使用的“风险降低”涵盖降低发展临床疾病病况的发病率的疗法。因而，初级和二级预防疗法为风险降低的实例。
“治疗有效量”意欲包括本发明化合物在单独或组合给予时有效抑制因子XIa和/或血浆激肽释放酶和/或预防或治疗本文所列的病症的量。当应用于组合时，该术语是指产生预防性或治疗性效果的活性成分的组合量，无论是连续或同时组合给予。
如本文中所使用，术语“血栓形成”是指血栓的形成或存在；可能引起缺血的血管内凝固或由血管供给的组织的梗塞。如本文中所使用，术语“栓塞”是指由被血流带至沉积位置的凝块或外来物质所引起的动脉突发性阻塞。如本文中所使用，术语“血栓栓塞”是指由被血流自初始位置运载而堵塞另一血管的血栓性物质所引起的血管阻塞。术语“血栓栓塞病症”指“血栓”和“栓塞”病症(如上文所定义)。
如本文所使用，术语“血栓栓塞病症”包括动脉心血管血栓栓塞病症、静脉心血管或脑血管血栓栓塞病症和心脏腔室或周围循环中的血栓栓塞病症。如本文中所使用，术语“血栓栓塞病症”还包括选自(但不限于)以下的特定病症：非稳定性心绞痛或其它急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、初发性或复发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂缺血性发作、中风、动脉粥样硬化、周围闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由其中血液暴露于促进血栓形成的人工表面的医学植入物、装置或手术所引起的血栓形成。医学植入物或装置包括(但不限于)：修复瓣膜、人工瓣膜、留置导管(indwellingcatheter)、支架、血液充氧器、支路(shunts)、血管接口、心室辅助装置和人工心脏或心脏腔室和血管移植物。手术包括(但不限于)：心肺分流术、经皮冠状动脉介入术(percutaneouscoronaryintervention)和血液透析。在另一实施方案中，术语“血栓栓塞病症”包括急性冠状动脉综合征、中风、深静脉血栓形成和肺栓塞。
在另一实施方案中，本发明提供治疗血栓栓塞病症的方法，其中所述血栓栓塞病症选自非稳定性心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、心肌梗塞、短暂缺血性发作、中风、动脉粥样硬化、周围闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由其中血液暴露于促进血栓形成的人工表面的医学植入物、装置或手术所引起的血栓形成。在另一实施方案中，本发明提供治疗血栓栓塞病症的方法，其中所述血栓栓塞病症选自急性冠状动脉综合征、中风、静脉血栓形成、心房纤维性颤动以及由医学植入物和装置所引起的血栓形成。
在另一实施方案中，本发明提供初级预防血栓栓塞病症的方法，其中所述血栓栓塞病症选自非稳定性心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、心肌梗塞、缺血性猝死、短暂缺血性发作、中风、动脉粥样硬化、周围闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由其中血液暴露于促进血栓形成的人工表面的医学植入物、装置或手术所引起的血栓形成。在另一实施方案中，本发明提供初级预防血栓栓塞病症的方法，其中所述血栓栓塞病症选自急性冠状动脉综合征、中风、静脉血栓形成以及由医学植入物和装置所引起的血栓形成。
在另一实施方案中，本发明提供二级预防血栓栓塞病症的方法，其中所述血栓栓塞病症选自非稳定性心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、复发性心肌梗塞、短暂缺血性发作、中风、动脉粥样硬化、周围闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由其中血液暴露于促进血栓形成的人工表面的医学植入物、装置或手术所引起的血栓形成。在另一实施方案中，本发明提供二级预防血栓栓塞病症的方法，其中所述血栓栓塞病症选自急性冠状动脉综合征、中风、心房纤维性颤动和静脉血栓形成。
如本文中所使用，术语“中风”是指由颈总动脉(carotidcommunis)、颈内动脉(carotidinterna)或脑内动脉中的闭塞性血栓形成所引起的栓塞性中风或动脉硬化性血栓形成中风(atherothromboticstroke)。
应注意，血栓形成包括血管闭塞(例如在分流术后)和再闭塞(例如在经皮经腔冠状动脉血管成形术期间或之后)。血栓栓塞病症可由包括(但不限于)以下的病状引起：动脉粥样硬化、外科手术或外科手术并发症、长期固定、动脉纤维性颤动、先天性血栓形成倾向(congenitalthrombophilia)、癌症、糖尿病、药物或激素的作用和妊娠并发症。
血栓栓塞病症通常与患有动脉粥样硬化的患者相关联。动脉粥样硬化的风险因素包括(但不限于)男性性别、年龄、高血压、脂质病症和糖尿病。动脉粥样硬化的风险因素同时为动脉粥样硬化并发症(即血栓栓塞病症)的风险因素。
类似地，动脉纤维性颤动通常与血栓栓塞病症相关联。动脉纤维性颤动和继发的血栓栓塞病症的风险因素包括心血管疾病、风湿性心脏病、非风湿性二尖瓣病、高血压心血管疾病、慢性肺病和多种混杂心脏异常以及甲状腺毒症。
糖尿病通常与动脉粥样硬化和血栓栓塞病症相关联。更常见的2型的风险因素包括(但不限于)家族史、肥胖症、身体不活动性、种族/人种、先前空腹血糖或葡萄糖耐量测试异常(impairedfastingglucoseorglucosetolerancetest)、妊娠期糖尿病病史或分娩“巨型儿(bigbaby)”、高血压、低HDL胆固醇和多囊卵巢综合征。
先天性血栓形成倾向的风险因素包括凝血因子功能突变增加或抗凝血剂或纤维蛋白溶解途径中的功能突变损失。
已发现血栓形成与多种肿瘤类型相关联，例如胰腺癌、乳腺癌、脑肿瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃肠恶性疾病和何杰金氏(Hodgkins)或非何杰金氏(non-Hodgkins)淋巴瘤。最近研究表明，患血栓形成的患者中癌症的发生率反映一般群体中特定癌症类型的发生率(Levitan,N.等人,Medicine(Baltimore),78(5):285-291(1999)；LevineM.等人,N.　Engl.　J.　Med.,　334(11):677-681(1996)；Blom,J.W.等人,JAMA,293(6):715-722(2005))。因此，男性中与血栓形成相关的最常见的癌症为前列腺癌、结肠直肠癌、脑癌和肺癌，而在女性中为乳腺癌、卵巢癌和肺癌。在癌症患者中所观察到的静脉血栓栓塞(VTE)率是显著的。不同肿瘤类型之间不同的VTE率很可能与患者群体的选择有关。处于血栓形成风险的癌症患者可能具有任何或所有以下风险因素：(i)癌症阶段(即，存在转移)，(ii)存在中央静脉导管，(iii)外科手术和抗癌疗法，包括化学疗法，和(iv)激素和抗血管生成药物。因此，常见的临床实践为给予晚期肿瘤患者肝素或低分子肝素以预防血栓栓塞病症。已有多种低分子肝素制剂经FDA批准用于这些适应症。
当考虑预防医学癌症患者的VTE时，存在三种主要的临床情形：(i)患者卧床不起持续一段较长时间；(ii)非卧床患者正接受化学疗法或辐射；和(iii)患者中存在中央静脉导管。未分级肝素(UFH)和低分子量肝素(LMWH)对接受手术的癌症患者而言为有效的抗血栓剂。(Mismetti,P.等人,British　Journal　of　Surgery,88:913-930(2001)。)
A.体外检验
本发明化合物作为凝血因子XIa、VIIa、IXa、Xa、XIIa、血浆激肽释放酶或凝血酶的抑制剂的功效可分别使用相关经纯化的丝氨酸蛋白酶和适当的合成底物来测定。相关丝氨酸蛋白酶的发色或荧光底物的水解速率可在没有和有本发明化合物两种情况下测定。底物的水解导致pNA(对硝基苯胺)的释放，所述pNA通过以分光光度法测定405nm下吸光度的增加来监测，或释放AMC(氨基甲基香豆素)，所述AMC通过以分光荧光法测定在460nm下发射(其中在380nm下激发)的增加来监测。在抑制剂存在下吸光度或荧光变化的速率减小表明酶抑制。此类方法为本领域技术人员所已知。该检验的结果表述为抑制常数Ki。
因子XIa测定在含有145mMNaCl、5mMKCl和0.1%PEG8000(聚乙二醇；JTBaker或FisherScientific)的50mMHEPES缓冲液(pH7.4)中进行。测定使用最终浓度为25-200pM的经纯化的人类因子XIa(HaematologicTechnologies)和浓度为0.0002-0.001M的合成底物S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA；CHROMOGENIX?或AnaSpec)进行。
因子VIIa测定在含有0.1%PEG8000的0.005M氯化钙、0.15M氯化钠、0.05MHEPES缓冲液(pH7.5)中进行。测定使用最终检验浓度为0.5-10nM的经纯化的人类因子VIIa(HaematologicTechnologies)或重组人类因子VIIa(NovoNordisk)、浓度为10-40nM的重组可溶性组织因子和浓度为0.001-0.0075M的合成底物H-D-Ile-Pro-Arg-pNA(S-2288；CHROMOGENIX?或BMPM-2；AnaSpec)进行。
因子IXa测定在0.005M氯化钙、0.1M氯化钠、0.0000001MRefludan(Berlex)、0.05MTRIS碱和0.5%PEG8000(pH7.4)中进行。添加Refludan以抑制人类因子IXa的商业制剂中的少量凝血酶。测定使用最终检验浓度为20-100nM的经纯化的人类因子IXa(HaematologicTechnologies)和浓度为0.0004-0.0005M的合成底物PCIXA2100-B(CenterChem)或PefafluorIXa3688(H-D-Leu-Ph'Gly-Arg-AMC；CenterChem)进行。
因子Xa测定在含有0.2M氯化钠和0.5%PEG8000的0.1M磷酸钠缓冲液(pH7.5)中进行。测定利用最终检验浓度为150-1000pM的经纯化的人类因子Xa(HaematologicTechnologies)和浓度为0.0002-0.00035M的合成底物S-2222(Bz-Ile-Glu(γ-OMe,50%)-Gly-Arg-pNA；CHROMOGENIX?)进行。
因子XIIa测定在含有0.145MNaCl、0.005MKCl和0.1%PEG8000的0.05MHEPES缓冲液(pH7.4)中进行。测定利用最终浓度为4nM的经纯化的人类因子XIIa(AmericanDiagnostica)和浓度为0.00015M的合成底物SPECTROZYME?#312(H-D-CHT-Gly-L-Arg-pNA.2AcOH；AmericanDiagnostica)进行。
血浆激肽释放酶测定在含有0.1-0.2M氯化钠和0.5%PEG8000的0.1M磷酸钠缓冲液(pH7.5)中进行。测定利用最终检验浓度为200pM的经纯化的人类血浆激肽释放酶(EnzymeResearchLaboratories)和浓度为0.00008-0.0004M的合成底物S-2302(H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA；CHROMOGENIX?)进行。
凝血酶测定在含有0.2M氯化钠和0.5%PEG8000的0.1M磷酸钠缓冲液(pH7.5)中进行。测定利用最终检验浓度为200-250pM的经纯化的人类α凝血酶(HaematologicTechnologies或EnzymeResearchLaboratories)和浓度为0.0002-0.0004M的合成底物S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA；CHROMOGENIX?或AnaSpec)进行。
各蛋白酶水解底物的米氏常数(Michaelisconstant)Km在25℃或37℃下在不存在抑制剂下测定。Ki值通过使蛋白酶与底物在抑制剂存在下反应来测定。使得反应进行20-180分钟(取决于蛋白酶)，并测定速度(吸光度或荧光随时间变化的速率)。使用以下关系式来计算Ki值：
(Vmax*S)/(Km+S)；
(vo-vs)/vs=I/(Ki(1+S/Km))，用于具有一个结合位点的竞争性抑制剂；或
vs/vo=A+((B-A)/1+((IC50/(I)n)))；和
Ki=IC50/(1+S/Km)，用于竞争性抑制剂
其中：
vo为抑制剂不存在下的对照的速度；
vs为在抑制剂存在下的速度；
Vmax为最大反应速度；
I为抑制剂的浓度；
A为保留的最小活性(通常锁定为零)；
B为保留的最大活性(通常锁定为1.0)；
n为希尔系数(Hillcoefficient)，可能的抑制剂结合位点的数目和协同性的量度；
IC50为在检验条件下产生50%抑制的抑制剂浓度；
Ki为酶:抑制剂复合物的解离常数；
S为底物浓度；且
Km为底物的米氏常数。
化合物的选择性可通过获取指定蛋白酶的Ki值与所研究蛋白酶的Ki值的比率来评估(即，对FXIa相对于蛋白酶P的选择性=蛋白酶P的Ki/FXIa的Ki)。认为选择性比率>20的化合物是选择性的。
本发明化合物作为凝血抑制剂的功效可利用标准或修改的凝固检验来测定。在抑制剂存在下血浆凝固时间的增加指示了抗凝血作用。相对凝固时间为抑制剂存在下的凝固时间除以抑制剂不存在下的凝固时间。该检验的结果可表述为IC1.5×或IC2×，分别表示使凝固时间增加50%或100%所需的抑制剂浓度。利用涵盖IC1.5×或IC2×的抑制剂浓度，从相对凝固时间对抑制剂浓度曲线图由线性内插法得知IC1.5×或IC2×。
利用含柠檬酸盐的正常人类血浆以及从多个实验室动物物种(例如大鼠或兔子)获得的血浆测定凝固时间。将化合物稀释于血浆中，以10mMDMSO储备溶液开始。DMSO的最终浓度小于2%。在自动化凝血分析仪(Sysmex?,Dade-Behring,Illinois)中进行血浆凝固检验。类似地，可测定给药本发明化合物的实验室动物物种或人类的凝固时间。
活化的部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)利用ALEXIN?(TrinityBiotech,Ireland)或ACTIN?(Dade-Behring,Illinois)遵循药品说明书中的指导测定。使血浆(0.05mL)升温至37℃维持1分钟。向血浆中添加ALEXIN?或ACTIN?(0.05mL)并培育另外2至5分钟。向反应中添加氯化钙(25mM，0.05mL)以引发凝血。凝固时间为从添加氯化钙的时刻起直至检测到凝固的时间，以秒计。
凝血酶原时间(PT)利用促凝血酶原激酶(ThromboplastinCPlus或INNOVIN?，Dade-Behring,Illinois)遵循药品说明书中的指导测定。使血浆(0.05mL)升温至37℃维持1分钟。向血浆中添加促凝血酶原激酶(0.1mL)以引发凝血。凝固时间为从添加促凝血酶原激酶的时刻起直至检测到凝固的时间，以秒计。
在上述因子XIa检验中测试下文所公开的例示性实施例，并发现具有因子XIa抑制活性。观察到因子XIa抑制活性(Ki值)范围为≤10μM(10000nM)。下表A列出关于以下实施例在25℃下测定的因子XIaKi值。
表A
下文中公开的示例性实施例在上文所述的血浆激肽释放酶分析中测试并被发现具有血浆激肽释放酶抑制活性。观察到≤10μM(10000nM)的血浆激肽释放酶抑制活性(Ki值)。下表B列举对于下文实施例的在25℃或37℃(*)下测试的血浆激肽释放酶Ki值。
表B
B.体内检验
本发明化合物作为抗血栓剂的功效可使用相关体内血栓形成模型(包括体内电诱发的颈动脉血栓形成模型(InVivoElectrically-inducedCarotidArteryThrombosisModels)和体内兔动静脉支路血栓形成模型(InVivoRabbitArterio-venousShuntThrombosisModels))来测定。
a.体内电诱发的颈动脉血栓形成(ECAT)模型
在该研究中可使用Wong等人(J.　Pharmacol.　Exp.　Ther.,295:212-218(2000))所述的兔ECAT模型。将雄性新西兰白兔(NewZealandWhiterabbit)用氯胺酮(ketamine)(50mg/kg+50mg/kg/hIM)和甲苯噻嗪(xylazine)(10mg/kg+10mg/kg/hIM)麻醉。需要时补充这些麻醉剂。将电磁流量探针放置于分离的颈动脉的区段上以监测血液流量。测试剂或媒介物将在引发血栓形成之前或之后给予(i.v.,i.p.,s.c.或经口)。引发血栓形成之前的药物处理用来模拟测试剂预防血栓形成和降低血栓形成风险的能力，而引发之后的给药用来模拟治疗现有血栓疾病的能力。通过在4mA下使用外部不锈钢双极性电极电刺激颈动脉3min来诱发血栓形成。经90min时间连续测定颈动脉血液流量以监测血栓诱发的闭塞。由梯形法则(trapezoidalrule)计算90min内的总颈动脉血液流量。随后通过将90min内的总颈动脉血液流量换算成总对照颈动脉血液流量的百分比来测定90min内的平均颈动脉流量，其中所述总对照颈动脉血液流量在对照血液流量连续维持90min时获得。由非线性最小二乘法回归程序利用HillS形Emax方程(DeltaGraph；SPSSInc.,Chicago,IL)估算化合物的ED50(使90min内的平均颈动脉血液流量增加至对照的50%的剂量)。
b.体内兔动静脉(AV)支路血栓形成模型
在该研究中可使用Wong等人(Wong,P.C.等人,　J.　Pharmacol.　Exp.　Ther.,292:351-357(2000))所述的兔AV支路模型。将雄性新西兰白兔用氯胺酮(50mg/kg+50mg/kg/hIM)和甲苯噻嗪(10mg/kg+10mg/kg/hIM)麻醉。需要时补充这些麻醉剂。将股动脉、颈静脉和股静脉分离并插入导管。在股动脉和股静脉插管之间连接经生理盐水填充的AV支路装置。该AV支路装置由外部聚乙烯管(tygontubing)件(长度=8cm，内径=7.9mm)和内部管件(长度=2.5cm，内径=4.8mm)组成。AV支路还含有8cm长的2-0丝线(Ethicon,Somerville,NJ)。血液从股动脉经由AV支路流至股静脉中。流动的血液暴露于丝线诱发明显血栓的形成。40分钟后，将支路断开并称量由血栓覆盖的丝线。测试剂或媒介物将在打开AV支路之前给予(i.v.,i.p.,s.c.或经口)。对于各处理组测定血栓形成的抑制百分比。由非线性最小二乘法回归程序使用希尔S形Emax方程(DeltaGraph；SPSSInc.,Chicago,IL)估算ID50值(产生血栓形成的50%抑制的剂量)。
这些化合物的消炎作用可在伊文思蓝染料(EvansBluedye)外渗检验中利用C1酯酶抑制剂缺乏小鼠来展示。在该模型中，给予小鼠本发明化合物，经由尾静脉注射伊文思蓝染料，并通过分光光度装置从组织萃取物中测定蓝色染料的外渗。
本发明化合物降低或预防全身性炎性反应综合征(例如如体外循环(on-pump)心血管手术期间所观察到的)的能力可在体外输注系统中或在较大哺乳动物(包括狗和狒狒)中利用体外循环外科手术测试。评估本发明化合物的益处的结果包括例如血小板损失减少、血小板/白细胞复合体减少、血浆中中性粒细胞弹性蛋白酶含量降低、补体因子的活化降低、以及接触活化蛋白质(血浆激肽释放酶、因子XII、因子XI、高分子量激肽原、C1酯酶抑制剂)的活化和/或消耗降低。
本发明化合物还可用作其它丝氨酸蛋白酶，尤其人类凝血酶，人类血浆激肽释放酶和人类纤维蛋白溶酶的抑制剂。由于这些化合物的抑制作用，因此它们被指出可用于预防或治疗生理反应，包括凝血、纤维蛋白溶解、血压调节和发炎，以及由上述类别的酶催化的创伤愈合。特别地，所述化合物具有作为药物来治疗由前述丝氨酸蛋白酶的凝血酶活性升高引起的疾病(例如心肌梗塞)和作为试剂在血液加工成血浆以用于诊断及其它商业目的的过程中用作抗凝血剂的效用。
V.药物组合物、制剂和组合
本发明化合物可以以例如片剂、胶囊(其各自包括持续释放或按时释放的制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬液、糖浆和乳液的口服剂型来给药。它们还可以以静脉内(推注或输注)、腹膜内、皮下或肌肉内形式来给药，其所有均使用医药领域普通技术人员所已知的剂型。它们可单独给药，但一般将连同基于所选给药途径和标准医药实践所选择的药物载体一起给药。
术语“药物组合物”表示包含本发明化合物以及至少一种其它药学上可接受的载体的组合物。“药学上可接受的载体”是指用于将生物活性剂递送至动物、尤其是哺乳动物的本领域普遍接受的介质，其包括(即)佐剂、赋形剂或媒介物，例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，取决于给药模式和剂型的性质。根据完全处于本领域普通技术人员的技能范围内的许多因素来配制药学上可接受的载体。这些因素包括(但不限于)：所配制活性剂的类型和性质；含药剂的组合物所给予的个体；组合物的预定给药途径和所靶向的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质二者，以及多种固体和半固体剂型。此类载体除活性剂以外还可包括多种不同成分和添加剂，此类其它成分出于本领域普通技术人员所公知的多种原因(例如使活性剂稳定、粘结剂等)而包括在制剂中。适合的药学上可接受的载体的描述及其选择中所涉及的因素参见多种可容易获得的资源中，例如Remington’s　Pharmaceutical　Sciences,第18版(1990)。
当然，本发明化合物的给药方案将视已知因素而变，例如特定药剂的药物动力学特征及其给药模式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康情况、医学状况和体重；症状的性质和程度；并行治疗的种类；治疗频率；给药途径；患者的肾脏和肝脏功能；和期望效果。医师或兽医可确定和规定预防、逆转或阻止血栓栓塞病症发展所需的药物的有效量。
作为一般指导，当用于指定效果时，各活性成分的日口服剂量范围为约0.001至约1000毫克/千克体重、优选为约0.01至约100毫克/千克体重/日，且最优选为约0.1至约20毫克/千克/日。静脉内给药时，在恒定速率输注期间，最优选剂量范围为约0.001至约10毫克/千克/分钟。本发明化合物可以以单次日剂量来给药，或总日剂量可以以每日两次、三次或四次的分剂量给药。
本发明化合物还可通过非经肠给药(例如静脉内、动脉内、肌肉内或皮下)来给药。当静脉内或动脉内给药时，剂量可连续或间歇给予。此外，制剂可经开发用于肌肉内和皮下递送以便确保活性药物成分逐渐释放。本发明化合物可以以鼻内形式经由局部使用适当的鼻内媒介物或经由透皮途径使用透皮皮肤贴片来给药。当以透皮递送系统的形式给药时，剂量给药在整个给药方案中当然将为连续而非间歇性的。
化合物通常与针对预定给药形式(例如口服片剂、胶囊、酏剂和糖浆)和与常规药物实践相一致而适当选择的适宜的药物稀释剂、赋形剂或载体(在本文中总称为药物载体)混合给药。
例如，对于以片剂或胶囊形式经口给药，活性药物组分可与例如以下口服、无毒、药学上可接受的惰性载体组合：乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露糖醇、山梨糖醇等；对于以液体形式经口给药，口服药物组分可与例如以下任何口服、无毒、药学上可接受的惰性载体组合：乙醇、甘油、水等。此外，在合意或必要时，还可将适宜的粘结剂、润滑剂、崩解剂和着色剂并入混合物中。适合的粘结剂包括淀粉；明胶；天然糖，例如葡萄糖或β-乳糖；玉米甜味剂；天然和合成胶，例如阿拉伯胶(acacia)、黄蓍胶(tragacanth)或海藻酸钠；羧甲基纤维素；聚乙二醇；蜡；等。这些剂型中所使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括(但不限于)淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
本发明化合物还可以以脂质体递送系统的形式来给药，例如单层小囊泡、单层大囊泡和多层囊泡。脂质体可由多种磷脂例如胆固醇、硬脂酰胺(stearylamine)或磷脂酰胆碱形成。
本发明化合物还可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物结合。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或聚氧化乙烯-经棕榈酰基残基取代的聚赖氨酸。此外，本发明化合物可与例如以下用于实现药物控制释放的一类可生物降解的聚合物结合：聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-已内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。固体分散体也称为固态分散体。在一些实施方案中，本文中所述的任何化合物都配制成喷雾干燥的分散体(SDD)。SDD为在聚合物基质中药物的单相非晶分子分散体。其为通过溶解药物和聚合物在溶剂（例如丙酮、甲醇等）中并喷雾干燥该溶液制备的固溶体。该溶剂快速从液滴蒸发，该液滴使以非晶形式捕获药物的聚合物和药物混合物快速凝固成非晶分子分散体。
适于给药的剂型(药物组合物)每剂量单位可含有约1毫克至约1000毫克活性成分。在这些药物组合物中，活性成分的存在量一般为以组合物的总重量计约0.1-95重量%。
明胶胶囊可含有活性成分和粉状载体，例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可使用类似稀释剂来制造压制片剂。片剂和胶囊都可制造为持续释放产品以提供药物在数小时时期内的连续释放。压制片剂可经糖衣包覆或薄膜包覆以掩盖任何令人不快的味道且保护片剂免受大气影响，或经肠溶衣包覆以使其在胃肠道中选择性崩解。
用于经口给药的液体剂型可含有着色剂和调味剂以增加患者接受度。
一般而言，水、适当的油、生理盐水、水性右旋糖(葡萄糖)和相关糖溶液和二醇(例如丙二醇或聚乙二醇)为用于非经肠溶液的适合载体。用于非经肠给药的溶液优选含有活性成分的水溶性盐、适合的稳定剂，且必要时含有缓冲物质。单独或组合的抗氧化剂，例如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸为适合的稳定剂。还使用柠檬酸及其盐和EDTA钠盐。另外，非经肠溶液可含有防腐剂，例如苯扎氯铵(benzalkoniumchloride)、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和氯丁醇。
适合的药物载体描述于Remington’s　Pharmaceutical　Sciences,MackPublishingCompany(本领域中的标准参考著作)中。
在将本发明化合物与其它抗凝血剂组合的情况中，例如日剂量可为约0.1至约100毫克本发明化合物和约0.1至约100毫克每千克患者体重。对于片剂剂型，本发明化合物的存在量一般可为每剂量单位约5至约100毫克，且第二抗凝血剂的量为每剂量单位约1至约50毫克。
在本发明化合物与抗血小板剂组合给药的情况中，作为一般指导，通常日剂量可为每千克患者体重约0.01至约25毫克本发明化合物和约50至约150毫克抗血小板剂，优选为约0.1至约1毫克本发明化合物和约1至约3毫克抗血小板剂。
在本发明化合物与血栓溶解剂组合给药的情况中，通常日剂量可为每千克患者体重约0.1至约1毫克本发明化合物，且在血栓溶解剂的情况下，当和本发明化合物一起给药时，单独给药时的血栓溶解剂的常用剂量可减少约50-80%。
特别地，当以单一剂量单位的形式提供时，组合的活性成分之间存在化学相互作用的可能性。出于此原因，当本发明化合物与第二治疗剂组合在单一剂量单位中时，它们经配制以使得尽管将活性成分组合在单一剂量单位中，但活性成分之间的物理接触被最小化(即，减少)。例如，一种活性成分可用肠衣包覆。通过使活性成分之一经肠衣包覆，有可能不仅使组合的活性成分之间的接触最小化，而且还可能控制这些组分之一在胃肠道中的释放，以使得这些组分之一不在胃中释放而是在肠中释放。活性成分之一还可用影响整个胃肠道中的持续释放且还用来使组合的活性成分之间的物理接触最小的材料包覆。此外，持续释放的组分可另外经肠衣包覆以使得此组分的释放仅在肠中发生。又一方法将涉及组合产品的制剂，其中一种组分用持续和/或肠内释放聚合物包覆，且其它组分还用聚合物(例如低粘度级羟丙基甲基纤维素(HPMC)或本领域中已知的其它适当物质)包覆以进一步隔开活性组分。聚合物包覆用来形成与其它组分的相互作用的另外的屏障。
使本发明的组合产品的组分(无论是以单一剂型给药还是以分开形式但以相同方式同时给药)之间的接触最小化的这些以及其它方式对本领域技术人员而言根据本发明公开将显而易见。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其进一步包含选自以下的一种或多种其它治疗剂：钾通道开启剂、钾通道阻断剂、钙通道阻断剂、钠氢交换子抑制剂、抗心律不齐剂、抗动脉粥样硬化剂、抗凝血剂、抗血栓剂、凝血酶原溶解剂、纤维蛋白原拮抗剂、利尿剂、抗高血压剂、腺苷三磷酸酶(ATPase)抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、抗糖尿病剂、消炎剂、抗氧化剂、血管生成调节剂、抗骨质疏松剂、激素替代治疗剂、激素受体调节剂、口服避孕剂、抗肥胖剂、抗抑郁剂、抗焦虑剂、抗精神病剂、抗增生剂、抗肿瘤剂、抗溃疡和胃食道逆流病剂、生长激素剂和/或生长激素促分泌素、甲状腺模拟剂、抗感染剂、抗病毒剂、抗细菌剂、抗真菌剂、胆固醇/脂质降低剂和脂质分布治疗剂，和模拟缺血预处理和/或心肌顿抑(myocardialstunning)的药剂，或其组合。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其进一步包含选自以下的一种或多种其它治疗剂：抗心律不齐剂、抗高血压剂、抗凝血剂、抗血小板剂、凝血酶抑制剂、血栓溶解剂、纤维蛋白溶解剂、钙通道阻断剂、钾通道阻断剂、胆固醇/脂质降低剂，或其组合。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其进一步包含选自以下的一种或多种其它治疗剂：华法林(warfarin)、未分级肝素、低分子量肝素、合成五糖、水蛭素、阿加曲班(argatroban)、阿司匹林、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、舒林酸(sulindac)、吲哚美辛(indomethacin)、甲灭酸盐(mefenamate)、双嘧达莫(dipyridamol)、屈噁昔康(droxicam)、双氯芬酸(diclofenac)、磺吡酮(sulfinpyrazone)、吡罗昔康(piroxicam)、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)、替罗非班(tirofiban)、埃替非巴肽(eptifibatide)、阿昔单抗(abciximab)、美拉加群(melagatran)、希美加群(ximelagatran)、二硫酸水蛭素(disulfatohirudin)、组织纤溶酶原活化剂、改性的组织纤溶酶原活化剂、阿尼普酶(anistreplase)、尿激酶和链激酶，或其组合。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其中其它治疗剂为抗高血压药剂，选自ACE抑制剂、AT-1受体拮抗剂、β-肾上腺素能受体拮抗剂、ETA受体拮抗剂、双重ETA/AT-1受体拮抗剂、肾素抑制剂(阿利吉仑(alliskerin))和血管肽酶抑制剂；抗心律不齐剂，选自IKur抑制剂；抗凝血剂，选自凝血酶抑制剂、抗凝血酶III活化剂、肝素辅因子II活化剂、其它因子XIa抑制剂、其它激肽释放酶抑制剂、纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂(PAI-1)拮抗剂、凝血酶活化性纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI)抑制剂、因子VIIa抑制剂、因子IXa抑制剂和因子Xa抑制剂；或抗血小板剂，选自GPIIb/IIIa阻断剂、GPIb/IX阻断剂、蛋白酶活化的受体1(PAR-1)拮抗剂、蛋白酶活化的受体4(PAR-4)拮抗剂、前列腺素E2受体EP3拮抗剂、胶原蛋白受体拮抗剂、磷酸二酯酶-III抑制剂、P2Y1受体拮抗剂、P2Y12拮抗剂、血栓烷(thromboxane)受体拮抗剂、环加氧酶-1抑制剂和阿司匹林；或其组合。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其中一种或多种其它治疗剂为抗血小板剂或其组合。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其中其它治疗剂为抗血小板剂氯吡格雷。
本发明化合物可单独给药或与一种或多种其它治疗剂组合给药。“组合给药”或“组合疗法”表示将本发明化合物和一种或多种其它治疗剂共同给予所治疗的哺乳动物。当组合给药时，各组分可同时或以任意次序在不同时间点相继给药。因此，各组分可分开但在时间上充分接近地给药以提供期望的治疗效果。
可与本发明化合物组合给药的化合物包括(但不限于)抗凝血剂、抗凝血酶剂、抗血小板剂、纤维蛋白溶解剂、降血脂剂、抗高血压剂和抗缺血剂。
可与本发明化合物组合使用的其它抗凝血剂(或凝血抑制剂)包括华法林、肝素(未分级肝素或任何可商购获得的低分子量肝素，例如LOVENOX?)、合成五糖、直接作用凝血酶抑制剂(包括水蛭素和阿加曲班)，以及其它因子VIIa抑制剂、因子IXa抑制剂、因子Xa抑制剂(例如ARIXTRA?、阿哌沙班(apixaban)、利伐沙班(rivaroxaban)、LY-517717、DU-176b、DX-9065a，和WO98/57951、WO03/026652、WO01/047919和WO00/076970中所公开的那些)、因子XIa抑制剂，和本领域中已知的活化的TAFI和PAI-1的抑制剂。
如本文中所使用，术语抗血小板剂(或血小板抑制剂)表示抑制血小板功能的药剂，例如通过抑制血小板凝集、粘着或粒状内含物分泌。此类药剂包括(但不限于)各种已知的非甾体抗炎药(NSAID)，例如对乙酰氨基酚(acetaminophen)、阿司匹林、可待因(codeine)、双氯芬酸、屈噁昔康、芬太尼(fentaynl)、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸(ketorolac)、甲灭酸盐、吗啡(morphine)、萘普生、非那西汀(phenacetin)、吡罗昔康、舒芬太尼(sufentanyl)、磺吡酮、舒林酸，及其药学上可接受的盐或前药。在NSAID中，阿司匹林(乙酰水杨酸或ASA)和吡罗昔康是优选的。其它适合的血小板抑制剂包括糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂(例如替罗非班、埃替非巴肽、阿昔单抗和依替巴肽(integrelin))、血栓烷-A2-受体拮抗剂(例如伊非曲班(ifetroban))、血栓烷-A-合成酶抑制剂、磷酸二酯酶-III(PDE-III)抑制剂(例如双嘧达莫、西洛他唑(cilostazol))，和PDE-V抑制剂(例如西地那非(sildenafil))、蛋白酶活化的受体1(PAR-1)拮抗剂(例如E-5555、SCH-530348、SCH-203099、SCH-529153和SCH-205831)，及其药学上可接受的盐或前药。
适合在有或没有阿司匹林下与本发明化合物组合使用的抗血小板剂的其它实例为ADP(二磷酸腺苷)受体拮抗剂，优选为嘌呤型受体P2Y1和P2Y12的拮抗剂，其中P2Y12甚至是更优选的。优选的P2Y12受体拮抗剂包括氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定、普拉格雷(prasugrel)、替卡格雷(ticagrelor)和坎格雷洛(cangrelor)及其药学上可接受的盐或前药。噻氯匹定和氯吡格雷也是优选的化合物，因为已知它们在使用中比阿司匹林对胃-肠道的作用更加温和。氯吡格雷为甚至更优选的药剂。
优选实例为本发明化合物、阿司匹林和另一抗血小板剂的三重组合。所述抗血小板剂优选为氯吡格雷或普拉格雷，更优选为氯吡格雷。
如本文中所使用，术语凝血酶抑制剂(或抗凝血酶剂)表示丝氨酸蛋白酶凝血酶的抑制剂。通过抑制凝血酶，各种凝血酶介导的过程，例如凝血酶介导的血小板活化(即例如血小板凝集，和/或血小板颗粒内含物(包括血清素)的分泌)和/或纤维蛋白形成受到干扰。许多凝血酶抑制剂是本领域技术人员已知的且预期这些抑制剂与本发明化合物组合使用。此类抑制剂包括(但不限于)硼精氨酸衍生物、硼肽(boropeptide)、肝素、水蛭素、阿加曲班、达比加群(dabigatran)、AZD-0837，和WO98/37075和WO02/044145中所公开的那些，及其药学上可接受的盐和前药。硼精氨酸衍生物和硼肽包括硼酸的N-乙酰基和肽衍生物，例如赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、高精氨酸及其相应异硫脲鎓类似物的C末端a-氨基硼酸衍生物。如本文中所使用，术语水蛭素包括在本文中称作水蛭肽(hirulog)的水蛭素的适合衍生物或类似物(例如二硫酸水蛭素)。
如本文中所使用，术语血栓溶解(或纤维蛋白溶解)剂(或血栓溶解剂或纤维蛋白溶解剂)表示溶解血凝块(血栓)的药剂。此类药剂包括组织纤溶酶原活化剂(TPA，天然或重组)及其改性形式、阿尼普酶(anistreplase)、尿激酶、链激酶、替奈普酶(tenecteplase)(TNK)、兰替普酶(lanoteplase)(nPA)、因子VIIa抑制剂、凝血酶抑制剂、因子IXa、Xa和XIa的抑制剂、PAI-I抑制剂(即组织纤溶酶原活化剂抑制剂的钝化剂)、活化的TAFI的抑制剂、α-2-抗纤维蛋白溶酶抑制剂和甲氧苯甲酰基化的(anisoylated)纤溶酶原链激酶活化剂复合物，包括其药学上可接受的盐或前药。如本文中所使用，术语阿尼普酶是指甲氧苯甲酰基化的纤溶酶原链激酶活化剂复合物，如例如欧洲专利申请No.028,489中所述，该申请的公开内容以引用的方式并入本文中。如本文中所使用，术语尿激酶意欲表示双链和单链尿激酶，后者在本文中还称作尿激酶原。
与本发明化合物组合使用的适合的胆固醇/脂质降低剂和脂质分布治疗剂的实例包括HMG-CoA还原酶抑制剂(例如普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)及其它他汀(statin))、低密度脂蛋白(LDL)受体活性调节剂(例如HOE-402、PCSK9抑制剂)、胆酸多价螯合剂(例如考来烯胺(cholestyramine)和考来替泊(colestipol))、烟碱酸或其衍生物(例如NIASPAN?)、GPR109B(烟碱酸受体)调节剂、非诺贝酸(fenofibricacid)衍生物(例如吉非贝齐(gemfibrozil)、氯贝特(clofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)和苯扎贝特(benzafibrate))及其它过氧化物酶体增殖物活化的受体(PPAR)α调节剂、PPARδ调节剂(例如GW-501516)、PPARγ调节剂(例如罗格列酮(rosiglitazone))、具有调节PPARα、PPARγ和PPARδ的各种组合的活性的多重功能的化合物、普罗布考(probucol)或其衍生物(例如AGI-1067)、胆固醇吸收抑制剂和/或尼曼-皮克(Niemann-Pick)C1样转运体抑制剂(例如依泽替米贝(ezetimibe))、胆固醇酯转移蛋白抑制剂(例如CP-529414)、角鲨烯合成酶抑制剂和/或角鲨烯环氧酶抑制剂或其混合物、酰基辅酶A:胆固醇基酰基转移酶(ACAT)1抑制剂、ACAT2抑制剂、双重ACAT1/2抑制剂、回肠胆酸转运抑制剂(或顶端钠共依赖性胆酸转运抑制剂)、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂、肝脏-X-受体(LXR)α调节剂、LXRβ调节剂、LXR双重α/β调节剂、FXR调节剂、ω3脂肪酸(例如3-PUFA)、植物甾醇(stanol)和/或植物甾醇的脂肪酸酯(例如用于BENECOL?人造黄油中的二氢谷甾醇酯)、内皮脂肪酶抑制剂、和活化逆胆固醇转运的HDL功能模拟剂(例如apoAI衍生物或apoAI肽模拟剂)。
本发明化合物还可用作标准或参考化合物，例如作为在涉及抑制凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的测试或检验中的质量标准或对照。此类化合物可在商业试剂盒中提供，例如用于涉及凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的医药研究。XIa.例如，本发明化合物可在检验中用作参考物以将其已知活性与具有未知活性的化合物作比较。尤其当测试化合物是参考化合物的衍生物时，这将使实验者确保检验适当进行且提供用于比较的基础。当开发新的检验或方案时，可使用本发明化合物以测试其功效。
本发明化合物还可用于涉及凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的诊断检验中。例如，在未知样品中凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的存在可通过将相关发色底物(例如对于因子XIa而言使用S2366)添加至一系列含有测试样品和任选的本发明化合物之一的溶液中来测定。若在含有测试样品的溶液中观测到pNA产生，但在本发明化合物存在下未观测到，则推断存在因子XIa。
针对目标蛋白酶的Ki值小于或等于0.001μM且针对其它蛋白酶的Ki值大于或等于0.1μM的极有效且具选择性的本发明化合物还可用于涉及定量血清样品中的凝血酶、因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的诊断检验中。例如，血清样品中因子XIa的量可通过在相关发色底物S2366存在下用本发明的有效且因子XIa抑制剂小心滴定蛋白酶活性来测定。
本发明还涵盖制品。如本文中所使用，制品意欲包括(但不限于)试剂盒和包装。本发明的制品包含：(a)第一容器；(b)位于该第一容器内的药物组合物，其中该组合物包含：第一治疗剂，其包含：本发明化合物或其药学上可接受的盐形式；和(c)声明该药物组合物可用于治疗血栓栓塞和/或炎性病症(如先前所定义)的药品说明书。在另一实施方案中，药品说明书声明该药物组合物可与第二治疗剂组合(如先前所定义)使用以治疗血栓栓塞和/或炎性病症。所述制品可进一步包含：(d)第二容器，其中组分(a)和(b)位于该第二容器内且组分(c)位于该第二容器内部或外部。位于第一和第二容器内表示各个容器将物品容纳在其边界内。
第一容器为用于容纳药物组合物的容器。此容器可用于制造、储存、运送和/或个别/成批出售。第一容器意欲包括瓶、广口瓶、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如用于乳膏制剂)或任何其它用于制造、容纳、储存或分配药物产品的容器。
第二容器为用于容纳第一容器和任选的药品说明书的容器。第二容器的实例包括(但不限于)盒子(例如纸板或塑料的)、板条箱、纸板箱、袋子(例如纸袋或塑料袋)、小袋(pouch)和包(sack)。药品说明书可经由胶带、胶水、钉或其它附着方法物理附着于第一容器外部，或可将其放置于第二容器内部而不借助于任何物理方式附着于第一容器。或者，药品说明书位于第二容器外部。当位于第二容器外部时，优选药品说明书经由胶带、胶水、钉或其它附着方法物理附着。或者，其可与第二容器外部相邻或接触而非物理附着。
药品说明书为陈述与位于第一容器内的药物组合物相关的信息的标记、标签、标志等。所陈述的信息通常由管理制品欲出售地区的管理机构(例如美国食品和药物管理局(UnitedStatesFoodandDrugAdministration))来确定。优选地，药品说明书具体陈述药物组合物已经批准可用的适应症。药品说明书可由任何材料制成，人可读取其中或其上所含的信息。优选地，药品说明书为上面已形成(例如打印或施涂)所需信息的可打印材料(例如纸张、塑料、纸板、箔片、背粘性纸张或塑料等)。
本发明的其它特征将在描述以下例示性实施方案的过程中变得显而易见，所述例示性实施方案出于说明本发明而给出，而不意欲限制本发明。以下实施例已使用本文中所公开的方法来制备、分离和表征。
VI.通用合成方案
本发明化合物可通过有机化学领域技术人员可获得的多种方法合成(Maffrand,J.P.等人,Heterocycles,16(1):35-37(1981))。下面描述用于制备本发明化合物的通用合成方案。这些方案是说明性的，并不意在限制本领域技术人员可用来制备本文所公开化合物的可能的技术。制备本发明化合物的不同方法对本领域技术人员来说是显而易见的。此外，合成中的各步骤可以以可交替的顺序进行以得到一种或多种目标化合物。
在下文所述的中间体和实施例部分给出由通用方案中所述的方法制备的本发明化合物的实施例。实施例化合物典型地制备成外消旋混合物。纯手性实施例的制备可通过本领域技术人员已知的技术实施。例如，可通过手性相制备型HPLC分离外消旋产物来制备纯手性化合物。或者，可通过已知得到对映异构富集产物的方法制备实施例化合物。这些包括(但不限于)，将手性助剂官能团引入用来控制转化的非对映立体选择性的外消旋中间体，在裂解手性助剂后提供对映富集的产物。
本发明的三唑酸例如1c、1d、1e和1f能够容易地从方案1中概括的易达到的苯胺容易地制备。通过重氮化进行的芳基叠氮化物1b中间体的形成和采用叠氮化钠的置换然后用合适的炔属化合物进行的缩合和本领域技术人员已知的保护基的除去获得中间体例如1c。采用丙二酸酯或酮酯进行的芳基叠氮化物缩合然后水解应该获得本发明的中间体例如1d、1e和1f。在其中苯胺不可获得的情况下，可以使用相应的芳基羧酸，其然后通过Curtius重排转化成苯胺。或者，卤代芳基中间体可以通过胺化反应转化成苯胺。
方案1
本发明的取代的肼2a可以从商购来源获得或可以从相应的苯胺通过重氮化然后采用氯化锡还原制备。这些可以直接与合适的丙二腈反应或分离之后与合适的丙二腈反应以获得氨基吡唑例如化合物2b。本发明的氨基吡唑中间体可以通过酯2b的水解获得。2b在升高的温度下在THF中采用亚硝酸异戊酯的处理应该提供必需的吡唑中间体，其水解获得本发明的吡唑酸中间体例如2e。适当地，取代的肼可以与(E)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯缩合以在水解之后提供甲基吡唑衍生物2d。此外，本发明的羟基吡唑中间体2g可以通过2a的酰化然后与2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯缩合获得。获得吡唑的替代途径也可以通过Chan-Lam偶联获得(Lam,P.Y.S.等人,Synthesis,6:829-856(2011))。必需的吡唑2i和适当取代的硼酸2h是商购的。或者，这些实体可以通过Ullman偶联方法采用CuI、K2CO3在DMSO中在130℃下偶联。在这些情况下，硼酸衍生物采用芳基溴化物或碘化物取代。
方案2
本发明的咪唑酸例如3j和3k可以按照方案3中概述地制备。适当取代的咪唑3g和适当取代的芳基卤化物3i之间的Ullman偶联可以在一步中提供咪唑衍生物3d和3e。酯的水解形成咪唑酸3j和3k。或者，适当取代的咪唑3g可以使用Sreedhar所述的改良方法偶联至适当取代的芳基硼酸3i(Synthesis,5:795(2008))。可以使用Gomez-Sanchez所述的改良方法实现获得咪唑衍生物3j和3k的替代途径(J.HeterocyclicChem.,24:1757(1987))。硝基乙酸乙酯、原甲酸三乙酯、和适当取代的苯胺3l的缩合可以提供3-芳基氨基-2-硝基丙烯酸乙酯3b。可以通过3-乙氧基-2-硝基巴豆酸乙酯3f与适当取代的苯胺3l反应制备3-芳基氨基-2-硝基巴豆酸乙酯衍生物3c。在升高的温度下在氢气气氛下化合物3b和3c与原甲酸三乙酯和碳载铂的反应能够获得咪唑衍生物3d和3e。酯的水解生成咪唑酸3j和3k。
方案3
本发明的异噁唑啉和异噁唑酸例如4f、4g、4j和4k可以如方案4中概述地制备。异噁唑啉4d和4e可以通过可以源自苯甲醛4a的肟4b的[3+2]环加成方法获得。手性分离然后4d和4e的水解获得异噁唑啉4f和4g。或者，氯代肟4b的环加成可以采用丙炔酸甲酯环化，提供酯位置异构体4h和4i，其在水解之后提供异噁唑酸4j和4k。
方案4
本发明的吡咯烷酮和吡咯烷酸例如5b和5d可以按照方案5中概述地制备。吡咯烷酮酸可以一步从苯胺5b和2-亚甲基戊二酸的缩合获得。酸5b的酯化然后酰胺的还原提供吡咯烷5c。甲酯的水解提供吡咯烷酸5d。
方案5
本发明的噁唑酸例如6c可以按照方案6中概述地制备。噁唑6b可以从酰胺6a和3-溴-2-氧代丙酸乙酯的缩合获得。酯6b的水解提供噁唑酸6c。
方案6
方案7描述用于制备四氢异喹啉中间体7c和7e的方法。方法A使用Bischler-Napieralski环化以获得化合物例如中间体7c(Al-Hiari,Y.M.等人,JournalofHeterocyclicChemistry,42(4):647-659(2005))或7e(Zalan,Z.等人,Tetrahedron,62(12):2883-2891(2006))。方法B使用Friedel-Crafts烷基化反应以获得化合物例如中间体7c(Topsom,R.D.等人,JournaloftheChemicalSociety[Section]D:ChemicalCommunications,15:799(1971))。或者，如方法C中所述，中间体7h和3-氨基丙醇的环化可以提供7i。采用NaBH4的还原，然后PCC氧化提供β-氨基醛，其可以在碱性条件下转化成7c(Umetsu,K.等人,TetrahedronLetters,49(17):2722-2725(2008))。在方法D中，内酰胺7k可以通过Beckmann重排从酮合成。7k的还原可以提供中间体7c(Vernier,J.等人,WO2008/024398(2008))。在方法E中，二氢异喹啉甲醛7m在碱性条件下转化成7c(Martin,S.等人,WO2006/134143(2006))。在方法F中，通过用溴代丙烯处理硫酮7n然后用高氯酸和硼氢化钠处理而使二氢异喹啉硫酮转化成7c(Mohinder,B.等人,IndianJournalofChemistry,SectionB:OrganicChemistryIncludingMedicinalChemistry,18B(4):312-315(1979))。
方案7
方案8描述用于制备四氢吡啶并吡唑中间体8d、8e、8h和四氢吡啶并嘧啶中间体8l的方法。方法A和B使用缩合然后环化以获得化合物例如中间体8b、8c和8g。随后的脱保护提供四氢吡啶并吡唑中间体8d、8e和8h。在方法C中，四氢吡啶并嘧啶中间体8l可以从二酮8i和中间体8j的环化然后脱保护制备(Forsblom,R.等人,WO2010/053438(2010))。
方案8
方案9描述通过偶联反应例如Suzuki、Buchward、Chan-Lam、Ullman或Mitsunobu反应或取代反应（当卤素和羟基在芳环上存在时）在9a和9d上的官能化。使用文献条件例如H2/PtO2还原异喹啉9e(Schlittler,E.等人,Helv.Chim.Acta.,31:914-924(1948)),Na/NH3(TheBirchreductionofaromaticcompounds.Rabideau,P.W.等人,OrganicReactions,42(1992))可以产生四氢异喹啉9f。酯或酰胺9i从商购酯9g合成或可以通过标准反应包括卤素与CO2的有机金属反应获得。应该理解为对于其中苯基被5-或6-元杂环替代的其他THQ类化合物，可以容易地采用同样的反应顺序。在这些情况下，可以采用有机合成领域中技术人员已知的适当步骤制备本发明的中间体化合物。
方案9
方案10示例合成式(I)化合物的一些途径。酰胺10c可以使用文献中通常使用的方法例如T3P/碱、HOAt/EDC/碱和/或POCl3、吡啶通过商购或容易获得的酸10a和容易获得苯胺10b的酰胺偶联制备。使用有机合成领域那些技术人员已知的适当条件进行的保护基PG1的脱保护然后与酸10d的偶联可以提供式(I)化合物。或者，胺10e与酸10d的偶联然后脱保护可以提供酸10f。酸10f与胺10b在标准肽偶联程序下的偶联能够提供式(I)化合物。在本发明中使用的中间体的适当官能化以制备式(I)化合物可以通过Suzuki、Buchwald、Ullman或Mitsunobu反应或本领域技术人员已知的简单反应实现。
方案10
方案11描述获得本发明的式(I)化合物的替代方法。酸11a、异腈11b、和亚胺11c的反应可以提供Ugi产物I(Schuster,I.等人,LettersinOrganicChemistry,4(2):102-108(2007))。使用已知方法例如MnO2进行的四氢异喹啉11d的选择性氧化(Aoyama,T.等人,Synlett,1:35-36(1998))能够获得亚胺11c，其可以然后通过上述三组分Ugi偶联方法使用。或者，TFA可以在Ugi反应中使用以提供酰胺11e。胺11f可以从酰胺11e与NaBH4反应获得。从胺11f，式I可以通过方案10中所述的方法合成。所述Ugi偶联方法可以采用本发明中含有的其他亚氨基衍生的中间体而广泛地应用。Ugi衍生的产物的进一步操作可以获得本发明化合物。
方案11
方案12描述获得本发明式(I)化合物的替代方法。本发明中使用的中间体12a的适当官能化以制备式(I)化合物可以通过Suzuki、Buchwald、或Ullman反应或本领域那些技术人员已知的简单反应实现。
方案12
方案13描述获得本发明式(I)化合物的替代方法。中间体13d可以从亚胺13a、异腈13b和酸13c的Ugi反应合成。本发明中使用的中间体13d的适当官能化以制备式(I)化合物可以通过Suzuki、Buchwald、Chan-Lam或Ullman反应或本领域中那些技术人员已知的简单反应实现。
方案13
中间体和最终产物的纯化经由正相或反相层析法进行。除非另外指出，否则正相层析法利用预填充的SiO2料筒用己烷和EtOAC或DCM和MeOH的梯度洗脱来进行。反相制备型HPLC利用C18柱用溶剂A(90%H2O、10%MeOH、0.1%TFA)和溶剂B(10%H2O、90%MeOH、0.1%TFA，UV220nm)的梯度或用溶剂A(90%H2O、10%ACN、0.1%TFA)和溶剂B(10%H2O、90%ACN、0.1%TFA，UV220nm)的梯度或用溶剂A(98%H2O、2%ACN、0.05%TFA)和溶剂B(98%ACN、2%H2O、0.05%TFA，UV220nm)的梯度洗脱(或)SunfirePrepC18OBD5u30x100mm,25min0-100%B的梯度(A=H2O/ACN/TFA90:10:0.1.B=ACN/H2O/TFA90:10:0.1)洗脱来进行。
除非另外说明，否则最终产物的分析通过反相分析型HPLC进行。
方法A：大部分分析HPLC运行为：SunFire(4.6x150mm)(15min梯度-95:5H2O/ACN-至95:5ACN/H2O-0.05%TFA)。
方法B:：小部分分析HPLC运行为：ZORBAX?(4.6x75mm)(8min梯度-10:90MeOH/H2O至90:10MeOH/H2O,0.2%H3PO4)。
方法C:：多个分析HPLC运行为：WatersAcquityUPLCBEH(C18,2.1x50mm):5:95乙腈:水（含10mM乙酸铵）至95:5乙腈:水（含10mM乙酸铵）(3min梯度)。
方法D:：多个分析HPLC运行为：WatersAcquityUPLCBEH(C18,2.1x50mm):5:95乙腈:水（含10mM乙酸铵）至95:5乙腈:水（含10mM乙酸铵）(4min梯度)。
方法E:：多个分析HPLC运行为：WatersAcquityUPLCBEH(C18,2.1x50mm):2:98乙腈:水（含0.05%TFA）至98:2乙腈:水（含0.05%TFA）(1min梯度)。
使用PHENOMENEX?LunaC18(2x30mm)(2min梯度90%H2O/10%MeOH/0.1%TFA至90%MeOH/10%H2O/0.1%TFA)运行大部分质谱运行。
中间体1:4-异氰基苯甲酸叔丁酯
中间体1A.4-甲酰胺基苯甲酸叔丁酯:合并4-氨基苯甲酸叔丁酯(15.3g,79mmol),DMAP(1.935g,15.84mmol),N-甲基吗啉(15.67mL,143mmol)在DCM(120mL)中并在冷却至0℃之后缓慢添加甲酸(9.11mL,238mmol)。在搅拌18h之后，浓缩该反应，然后用1NHCl(100mL)和EtOAc(200mL)分配。用EtOAc(100mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层并干燥(MgSO4)。收集黄色浆料形式的需要的产物(16g)。
中间体1:向THF(300mL)中的中间体1A中添加TEA(33mL,238mmol)并在冷却至0℃之后缓慢添加POCl3(7.3mL,79mmol)并在室温下搅拌该反应。在24h之后，该反应在EtOAc(200mL)和NaHCO3水溶液(100mL)之间分配。用EtOAc(100mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层并干燥(MgSO4)。通过正向层析法的纯化提供10.4g(64.6%)的绿色固体形式的中间体1。
中间体2:4-异氰基苯甲酸甲酯
中间体2A.4-甲酰胺基苯甲酸甲酯:将4-氨基苯甲酸甲酯(3.5g,23.2mmol)溶解于甲酸(3.55mL,93mmol)中并搅拌。之后，按份添加甲酸钠(0.306g,4.63mmol)。在搅拌14h之后，沉淀物悬浮在冰水中，过滤，用冰水洗涤，在真空下干燥以提供白色固体形式的中间体2A。MS(ESI)m/z:180(M+H)+。
中间体2.4-异氰基苯甲酸甲酯:将中间体2A和DIPEA(17.59mL,101mmol)添加至二氧杂环己烷(11.61mL)并冷却至0℃。逐滴添加三氯氧磷(2.70mL,28.9mmol)/二氧杂环己烷(23.21mL)。使该反应混合物经5小时逐渐达到室温。用5%NaHCO3(50mL)淬灭该反应并用EtOAc(3x50mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并有机层，干燥(Na2SO4)，并通过正向层析法纯化以提供深绿色固体形式的4-异氰基苯甲酸甲酯(3.63g,22.52mmol,97%收率)。
中间体3:3,4-二氢异喹啉
中间体3.向1,2,3,4-四氢异喹啉(1.175mL,9.39mmol)/DCM(100mL)中添加二氧化锰(13.05g,150mmol)。在18h之后，通过CELITE?过滤该反应，并用DCM和MeOH洗涤过滤器垫。浓缩滤液以提供0.98g(80%)的琥珀色油形式的中间体3。
中间体4:5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3,4-二氢异喹啉
中间体4A.5-(4-甲氧基哌啶-1-基)异喹啉:向5-溴异喹啉(10.40g,50mmol),4-甲氧基哌啶(4.92mL,50.0mmol),Pd2(dba)3(0.458g,0.500mmol),BINAP(0.934g,1.500mmol),和t-BuONa(6.73g,70.0mmol)中添加脱气的甲苯(60mL)并在N2下加热该反应至85℃持续24h，然后至105℃持续3h。将该反应混合物冷却至室温并添加水。分离各相并用乙酸乙酯萃取水层三次。用盐水洗涤合并的有机物，干燥(Na2SO4)，过滤并通过硅胶层析法纯化以提供6.34g(52.4%)的浅黄色固体形式的中间体4A。MS(ESI)m/z:243.2(M+H)+。
中间体4B.5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉:在氧化铂(IV)(0.595g,2.62mmol)存在下在55psi下将中间体4A(6.344g,26.2mmol)/EtOH(100mL)加氢处理74h。通过CELITE?过滤该反应混合物并蒸发滤液至6.37g(94%)的暗色残余物为中间体3B。MS(ESI)m/z:247.2(M+H)+。
中间体4.按中间体3所述氧化中间体4B以提供6.32g(100%)的黄色粘性油形式的中间体4。MS(ESI)m/z:245.2(M+H)+。
使用Buchwald条件以类似于中间体4的方式从5-溴异喹啉和合适的胺起始制备表1中的以下中间体。
表1
中间体5:1-(3,4-二氢异喹啉-5-基)-4-甲基哌嗪-2-酮
中间体5A.1-(异喹啉-5-基)-4-甲基哌嗪-2-酮:向5-溴异喹啉(1.66g,7.96mmol)和4-甲基哌嗪-2-酮(1,8.76mmol)中添加DMSO(7mL),1,10-邻二氮杂菲(0.144g,0.796mmol),碳酸钾(3.30g,23.89mmol)，并用Ar将该混合物脱气30分钟，添加碘化亚铜(I)(1.213g,6.37mmol)并在130℃中在油浴中加热该反应过夜。将该反应冷却至室温并用NH4OH(10mL)和水(20mL)淬灭并用EtOAc稀释。用EtOAc(2x50mL)、然后用nBuOH(1x30mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层并干燥(MgSO4)。通过硅胶层析法的纯化提供1.5g(78%)黄色固体。MS(ESI)m/z:242.0(M+H)+。
中间体5.1-(3,4-二氢异喹啉-5-基)-4-甲基哌嗪-2-酮:以类似于中间体4的方式从中间体5A(1.5g,6.22mmol)制备标题化合物以提供1.34g(89%)暗色油。MS(ESI)m/z:244.1(M+H)+。
使用Ullmann条件以类似于中间体5的方式从5-溴异喹啉和合适的内酰胺起始制备表2中的以下中间体。
表2
中间体6:5-溴-2-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸
中间体6A.5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸甲酯:在微波中在1,4-二氧杂环己烷(4mL)/EtOH(2mL)/2NNaOH(5mL)中分两份加热5-溴-2-(乙氧基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸(1g,3.05mmol)(Ortwine等人,J.Med.Chem.,35:1345(1992))至150℃持续总共3h。浓缩合并的反应混合物，溶解于MeOH(30mL)中并缓慢添加亚硫酰氯(0.222mL,3.05mmol)。在18h之后，除去溶剂并用EtOAc(50mL)/饱和NaHCO3(30mL)分配残余物，用EtOAc(2x25mL)萃取分离的相和水层。用盐水(25mL)洗涤合并的有机层并干燥(MgSO4)以提供0.56g(80%)的黄色油形式的中间体6A。MS(ESI)m/z:270/272(M+H)+。
中间体6B.5-溴-3,4-二氢异喹啉-1,2(1H)-二甲酸1-甲酯2-叔丁酯:向DCM(10mL)和NaHCO3(0.404g,4.81mmol)中的粗中间体6A(0.65g,2.406mmol)中添加二碳酸二叔丁酯(0.670mL,2.89mmol)。在24h之后，用水(20mL)淬灭该反应并用DCM(3x30mL)萃取。用盐水(15mL)洗涤合并的有机层并干燥(MgSO4)。通过硅胶层析法的纯化提供0.63g(70.7%)的透明油形式的中间体6B。MS(ESI)m/z:391.9(M+Na)+。
中间体6.向中间体6B(5.0g,13.50mmol)在THF(60mL)/MeOH(60mL)中的溶液中添加1NNaOH(40.5mL,40.5mmol)。在24h之后，浓缩该反应混合物并冷却残余水层至0℃并使用1.0NHCl溶液调节pH至5。用EtOAc(3x75mL)萃取该溶液。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩以提供4.75g(99%)的白色固体形式的中间体6。
中间体7:5-溴-1-((4-(叔丁氧基羰基)苯基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯
中间体7.5-溴-1-((4-(叔丁氧基羰基)苯基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯:在0℃下将三氯氧磷(0.861g,5.61mmol)添加至吡啶(11.35mL,140mmol)中的中间体6(2.0g,5.61mmol)和4-氨基苯甲酸叔丁酯(1.085g,5.61mmol)中。在搅拌4h之后，用水(50mL)淬灭该反应混合物。用EtOAc(2x75mL)萃取该溶液，用1.0NHCl溶液、水、盐水洗涤合并有机层几次，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以提供黄褐色固体形式的中间体7(2.78g,5.23mmol,93%收率)。在进一步纯化下，该物质充分纯净以进行接下来的反应。MS(ESI)m/z:531.3(M+H)+。
中间体8:1-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸
中间体8A.1-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯:将溶解于H2O(5mL)中的亚硝酸钠(1.947g,28.2mmol)添加至3-氯苯胺(3.6g,28.2mmol)的冷(<5℃)TFA(20mL)溶液。在0.5h之后，将溶解于H2O(1mL)中的叠氮化钠(1.835g,28.2mmol)逐滴添加至以上的反应混合物。然后，冷搅拌该反应混合物2h，然后用H2O(100mL)淬灭并用EtOAc(2x100mL)萃取有机物。然后经MgSO4干燥有机层并浓缩成棕色油(3.5g)。将来自以上粗产物的大约1g的叠氮化物放入微波烧瓶中。向其中添加丙炔酸乙酯(1.5mL),DMSO(4mL),碳酸钠(0.1g)和L-脯氨酸(0.1g)并在75℃下加热该反应混合物过夜。用H2O淬灭该反应以沉淀出固体。过滤固体并用过量H2O洗涤，然后在真空下干燥以提供1.3g的需要的三唑酯。MS(ESI)m/z:252.1(M+H)+。
中间体8.1-(3-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸:向中间体8A(0.3g,1.192mmol)在THF和H2O(1:1)的混合物中的溶液中添加LiOH并在室温下搅拌1h。在1h之后，用H2O(50mL)淬灭该反应混合物并用EtOAc萃取未反应的起始原料。然后酸化水层并用EtOAc(2×100mL)萃取该酸。然后经MgSO4干燥有机层，并蒸发至棕色油，其在室温下固化。
中间体9:1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸
中间体9.1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸:以与中间体8相同的方式用3-氯-2-氟苯胺替代3-氯苯胺制备中间体9。
中间体10:1-(3-氯-2,6-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸
中间体10.1-(3-氯-2,6-二氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸:以与中间体8相同的方式用3-氯-2,6-二氟苯胺替代3-氯苯胺制备中间体10。
中间体11:1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸
中间体11.1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸:向3-氯-2-氟苯胺(1.7g,11.68mmol)在TFA(10mL)中的溶液中添加水(2mL)并将该反应混合物冷却至0℃。然后，经0.5h向以上溶液中添加亚硝酸钠(0.806g,11.68mmol)。然后向以上混合物中缓慢添加叠氮化钠(1.928g,29.7mmol)在水中的溶液。然后，在0℃下搅拌该反应混合物10min，然后使其温热至室温。在2h之后，通过添加水(100mL)淬灭该反应混合物，并过滤来自该反应混合物的不溶固体，在氮气存在下在抽吸下干燥。然后，向叠氮化物中添加MeOH(12mL)和甲醇中的乙酰乙酸甲酯(1.492g,12.85mmol)，在65℃下在密封管中加热钠衍生物(2.78g,12.85mmol)和该混合物过夜。将该反应混合物冷却至室温，然后冷却至0℃然后添加THF(50mL)。然后，向以上混合物中添加NaOH(58.4mL,58.4mmol)，并将该反应温热至50℃。在2h之后，浓缩有机物并用1.0MHCl溶液酸化剩余水层。过滤所得悬浮液，用水，然后用少量冷MeOH洗涤固体并在炉中干燥过夜(50℃)以提供灰白色固体形式的1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(1.86g,62%)。
中间体12:5-氨基-1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸
中间体12A.5-氨基-1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯:(PCT国际申请No.2006/047516(2006))。在0℃下向NaOEt(4.99g,15.39mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中添加2-氰基乙酸乙酯(1.501mL,14.11mmol)。在0℃下搅拌该反应10min并添加1-叠氮基-3-氯-2-氟苯(2.2g,12.82mmol)。将该反应缓慢温热至室温并搅拌14h。用水(3mL)处理该混合物并用EtOAc(3×30mL)萃取。浓缩合并的萃取物并通过硅胶层析法纯化以提供需要的产物(2.1g,58%)。MS(ESI)m/z:285.1(M+H)+。
中间体12.5-氨基-1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸:向中间体5A(100mg,0.351mmol)在THF(15mL)和MeOH(15.0mL)中的溶液中添加NaOH(70mg,1.756mmol)。在50℃下搅拌该反应2h，然后浓缩。用1NHCl将该混合物酸化至pH~5。过滤所得固体并干燥以获得需要的产物(69mg,77%)。MS(ESI)m/z:257.0(M+H)+。
中间体13:1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸
中间体13A.5-氨基-1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯:在室温下向(3-氯-2-氟苯基)肼盐酸盐(0.67g,3.40mmol),(E)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(0.633g,3.72mmol)和乙酸钠(0.586g,7.12mmol)的混合物中添加AcOH和H2O以形成浆料。该反应混合物在室温下继续搅拌0.25h，然后在100℃下加热过夜。在过夜搅拌之后，用H2O(200mL)淬灭该反应混合物并分离出黄棕色固体。过滤固体并用H2O充分洗涤。将残余物再次溶解在DCM中，干燥并蒸发成需要产物形式的棕色固体(0.76g,78%)。
中间体13.1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸:在100℃下加热中间体13A(0.317g,1.117mmol),亚硝酸异戊酯(1.304g,11.14mmol)在THF(20mL)中的混合物。在2h之后，在真空中浓缩该反应混合物以获得粗产物。向该粗产物中添加NaOH(0.610g,10Eq),MeOH和H2O。在室温下搅拌该反应混合物2h。然后用H2O(100mL)萃取该反应混合物并用EtOAc(2×100mL)萃取未反应的起始原料。用HCl(1N)酸化水层，然后用EtOAc(2×100mL)萃取有机物。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并浓缩以提供棕色固体块形式的中间体12。
中间体14:1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4甲酸
中间体14.1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4甲酸:将1-(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基)乙酮溶解于MeOH和DMSO(5:1)的溶液中。然后，向该溶液中添加NaOMe(2N,10mL)的溶液，然后添加漂白剂(20mL)并在室温下搅拌过夜。在过夜搅拌之后，用H2O(200mL)淬灭该反应混合物并用浓HCl酸化。用EtOAc(2×100mL)萃取有机物并浓缩以获得棕色固体形式的需要的产物。
中间体15:1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
中间体15A.1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯:(参考文献:Herold,P.等人,Tetrahedron,56:6497-6499(2000))在室温下搅拌2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(0.517g,2.79mmol),(3-氯-2-氟苯基)肼盐酸盐(0.500g,2.54mmol)在EtOH(2.54mL)和TEA(0.707mL,5.08mmol)中的溶液。在10min之后，浓缩反应混合物并通过硅胶层析法纯化。获得灰白色固体形式的需要的产物1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(200mg,28%)。MS(ESI)m/z:283.1(M+H)+。
中间体15.1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸:向中间体15A(50mg,0.177mmol)在MeOH(0.884mL)中的溶液中添加1NNaOH(水溶液)(1.061mL,1.061mmol)并在50℃下在密封小瓶中搅拌该反应3h。然后，将该反应混合物冷却至室温并浓缩。然后，残余物在1NHCl(水溶液)和EtOAc之间分配。分离各层并用EtOAc萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，并浓缩以提供灰白色固体形式的中间体15(48mg,107%)。MS(ESI)m/z:255.0(M+H)+。
中间体16:5-氨基-1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸
中间体16A.5-氨基-1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯:将(3-氯-2-氟苯基)肼盐酸盐(0.500g,2.54mmol)和(E)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(0.472g,2.79mmol)在EtOH(2.54mL)和三乙胺(0.707mL,5.08mmol)中的棕色悬浮液温热至85℃。在4.5h之后，停止该反应并冷却至室温。浓缩该反应以提供棕色固体。通过正向层析法的纯化提供灰白色固体形式的中间体16A(0.185g,26%)。MS(ESI)m/z :284.0(M+H)+。
中间体16.5-氨基-1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酸:在室温下搅拌在MeOH(3.24mL)和1.0NNaOH(1.946mL,1.946mmol)中的中间体16A(0.184g,0.649mmol)。在1h之后，将该反应温热至50℃。在8h之后，停止该反应并冷却至室温。浓缩以提供白色固体。该白色固体在EtOAc、水和1.0NNaOH之间分配并分离各层。用EtOAc萃取水层。用1.0NHCl酸化水层，然后用EtOAc(2×)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，然后酸化，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供灰白色固体形式的中间体16(0.153g,92%)。
中间体17:1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-甲酸,HCl盐
中间体17A.1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯,1HCl:真空处理1-氯-2-氟-3-碘代苯(0.549g,2.141mmol),1H-咪唑-4-甲酸乙酯(0.3g,2.141mmol),碘化亚铜(I)(0.082g,0.428mmol),L-脯氨酸(0.099g,0.856mmol),和K2CO3(0.888g,6.42mmol)在DMSO(4.28mL)中的混合物并用氩气反填充三次，然后盖上盖子并在110℃下加热。在20h之后，将该反应混合物冷却至室温并用EtOAc稀释。用H2O、盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。然后，使用反相HPLC层析法纯化粗产物以获得无色油形式的需要的产物(0.01g,1.2%)。MS(ESI)m/z:269.0(M+H)+。
中间体17.1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-甲酸:以与中间体9类似的方式通过中间体17A水解获得中间体10。MS(ESI)m/z:241.0(M+H)+。
中间体18:3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸叔丁酯
中间体18A.(E)-3-氯-2-氟苯甲醛肟:向3-氯-2-氟苯甲醛(9.61g,60.6mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加羟胺盐酸盐(4.21g,60.6mmol)，然后添加TEA(8.45mL,60.6mmol)。在24h之后，用水(200mL)淬灭该反应，用EtOAc(2x100mL)萃取有机物，干燥并蒸发。通过正向层析法纯化以提供无色固体形式的18A(7.5g,71%)。MS(ESI)m/z:174.0(M+H)+。
中间体18.3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸叔丁酯:将NCS(6.92g,51.9mmol)添加至18A的DMF溶液(7.5g,43.2mmol)中并在室温下搅拌。在3h之后，用水(200mL)淬灭该反应混合物，用EtOAc(2x200mL)萃取该有机物，用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发成油。将该物质溶解于DCM(200mL)中，添加丙烯酸叔丁酯(16.61g,130mmol)，然后冷却至0℃。之后，添加TEA(9mL,64mmol)并使其逐渐达到室温。浓缩该反应混合物，用水(100mL)淬灭，用EtOAc(2x200mL)萃取有机物，干燥(MgSO4),并蒸发成油。通过正向层析法纯化粗物质以提供油形式的中间体18(10.4g,80%)。
通过TFA分析获得外消旋甲酸。
中间体19:(R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸
中间体19A.(R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸叔丁酯:使用CHIRALPAK?IC柱(3×25cm,5μM)使用混合物CO2/EtOH:庚烷[1:1(v/v)](93/7)以140mL/min的流速和100bar在40℃下对中间体18(2.0g,6.67mmol)施以手性SFC纯化。分开浓缩各单独的对映异构体并在真空下放置所得淡黄色油过夜。不理会峰1(对映异构体1)(0.87g,43.5%)。峰2(对映异构体2)(0.75g,37.5%),(R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸叔丁酯称为中间体19A。MS(ESI)m/z:300.1(M+H)+,322.1(M+Na)。
中间体19.(R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸:将TFA(2mL)添加至19A(0.75g,2.50mmol)在DCM中的溶液中。在14h之后，浓缩该反应混合物，并在高真空下干燥以提供白色固体形式的中间体19。
通过单分子X射线结晶学鉴定绝对立体化学。
中间体20:1-(3-氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酸
中间体20.1-(3-氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酸:(参考文献:J.Med.Chem.,30:400-405(1987))在120℃(开口烧瓶)下加热3-氯苯胺(2.55g,20mmol)和2-亚甲基琥珀酸(2.60g,20.00mmol)的混合物。在20min之后，将该反应冷却至室温。接下来，添加水并将该反应混合物温热至110℃(密封管)以提供黄色悬浮液。在冷却至室温之后，添加MeOH(20mL)。在1h之后，过滤该混合物并用少量MeOH冲洗固体并空气干燥以提供灰白色固体形式的中间体20(2.5g,52%)。
中间体21:1-(3-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸
中间体21A.1-(3-氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯(参考文献:Tetrahedron,62:4011-4017(2006))。向MeOH(8.35mL)(0℃)的冷溶液中逐滴添加亚硫酰氯(0.335mL,4.59mmol)。在30min之后，添加中间体20(1g,4.17mmol)，并将该反应混合物温热至室温。然后浓缩该反应混合物并将残余物溶解于EtOAc中，用饱和NaHCO3、H2O和盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩以提供黄色油形式的需要的产物(1.04g,98%)。MS(ESI)m/z:254.0(M+H)+。
中间体21B.1-(3-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸甲酯:向20A(0.27g,1.064mmol)在THF(3mL)中的溶液中添加BH3-THF络合物(1.596mL,1.596mmol)(1M在THF中)。在室温下搅拌该反应混合物。在17h之后，通过添加1mLMeOH，然后添加H2O淬灭该反应混合物。然后用EtOAc淬灭上述混合物并用H2O、盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并浓缩。然后使用硅胶层析法纯化粗产物以提供无色油形式的需要的产物(0.175g,68.6%)。MS(ESI)m/z:240.1(M+H)+。
中间体21.1-(3-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸:向20B(0.175g,0.730mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加1NNaOH(1.460mL,1.460mmol)。在室温下搅拌该反应混合物2h。在2h之后，然后浓缩该反应混合物以除去MeOH。然后用1NHCl(2mL)中和残余物并用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。获得白色固体形式的需要的产物(0.15g,91%)。
中间体22:1-(3-氯-2-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酸
中间体22.1-(3-氯-2-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酸:以与中间体20类似的方式用3-氯-2-氟苯胺代替3-氯苯胺制备中间体22。MS(ESI)m/z:258.1/260.0(M+H)+。
中间体23:1-(3-氯-2-氟苯基)吡咯烷-3-甲酸
中间体23.1-(3-氯-2-氟苯基)吡咯烷-3-甲酸:以与中间体21类似的方式用中间体22代替中间体20制备中间体23。MS(ESI)m/z:244.1/245.9(M+H)+。
中间体24:4-(5-溴-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯
中间体24A.5-溴-1,4-二氢异喹啉:用二氧化锰(3.69g,42.4mmol)处理DCM(25mL)中的5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉(0.500g,2.36mmol)。在15h之后，通过CELITE?塞过滤该反应混合物并浓缩滤液。接下来原样使用亚胺。MS(ESI)m/z:209.8(M+H)+。
中间体24.4-(5-溴-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯:将中间体24A(0.100g,0.476mmol),中间体9(0.115g,0.476mmol),中间体1(0.097g,0.476mmol)添加至MeOH(0.952mL)并在50℃下加热过夜。通过过滤收集从该反应沉淀出的固体，采用最少量的MeOH然后用Et2O冲洗，并在真空下干燥以提供中间体24(130mg,42%)。
中间体25:4-(2-(5-溴烟酰基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯
中间体25.4-(2-(5-溴烟酰基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯:向盖上隔板的加压小瓶中装载添加MeOH(无水)(4.9mL)的5-溴烟酸(497mg,2.461mmol)、中间体4(601.2mg,2.461mmol)和中间体4(500mg,2.461mmol)。密封该小瓶并加热至50℃过夜。浓缩该反应混合物，通过正向层析法纯化残余物以提供中间体25(1.19g,74.5%收率)。MS(ESI)m/z:650.9(M+H)+。
中间体26:5-溴-3,4-二氢异喹啉-1,2(1H)-二甲酸2-叔丁酯1-甲酯
中间体26.5-溴-3,4-二氢异喹啉-1,2(1H)-二甲酸2-叔丁酯1-甲酯:向MeOH(100mL)中的中间体6(5g,14.04mmol)中缓慢添加过量亚硫酰氯(6.15mL,84mmol)。在18h之后，添加另外的亚硫酰氯(4eq)。在总共72h之后，将该反应混合物浓缩至干。将残余物与二氧杂环己烷(100mL),碳酸氢钠(7.08g,84mmol),BOC2O(3.26mL,14.04mmol),和TEA(5.87mL,42.1mmol)合并。在搅拌过夜之后，过滤该反应混合物并浓缩滤液。将残余物溶解于EtOAc中，用饱和NaHCO3溶液洗涤。用另外的EtOAc洗涤水层并用盐水(25mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。通过正向层析法的纯化提供透明的琥珀色油形式的中间体26(4.00g,77%收率)，其经时间缓慢固化。MS(ESI)m/z:370/372(M+H)+。
中间体26(替代合成):5-溴-3,4-二氢异喹啉-1,2(1H)-二甲酸2-叔丁酯1-甲酯
中间体26.5-溴-3,4-二氢异喹啉-1,2(1H)-二甲酸2-叔丁酯1-甲酯:在0℃下向MeOH(100mL)和乙腈(300mL)中的中间体6(5g,14.04mmol)中逐滴添加在己烷中的2N三甲基甲硅烷基重氮甲烷(14.04mL,28.08mmol)。在反应完全之后，浓缩该溶液基本至干。将湿残余物溶解于EtOAc中，用饱和NaHCO3溶液洗涤。用另外的EtOAc洗涤水层并用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。通过正向层析法的纯化提供透明油形式的中间体26B(4.3g,83%收率)，其在静置之后固化成白色固体。MS(ESI)m/z:372.1(M+H)+。
中间体27:5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3,4-二氢异喹啉-1,2(1H)-二甲酸2-叔丁酯1-甲酯
中间体27.5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3,4-二氢异喹啉-1,2(1H)-二甲酸2-叔丁酯1-甲酯:向中间体26(0.315g,0.851mmol),4-甲氧基哌啶(0.108g,0.936mmol),BINAP(0.016g,0.026mmol),Cs2CO3(0.554g,1.702mmol)中添加二氧杂环己烷(5mL)并用氩气脱气。在15分钟之后，添加Pd2(dba)3(7.79mg,8.51μmol)并将该混合物加热至90℃。在24h之后，添加另外的BINAP(0.016g,0.026mmol),Cs2CO3(0.554g,1.702mmol),和Pd2(dba)3(7.79mg,8.51μmol)并继续加热。在搅拌5天之后，用EtOAc(25mL)/水(10mL)稀释该反应并浓缩。用EtOAc(2x25mL)萃取分开的水层。用盐水(15mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。通过正向层析法的纯化提供黄色油形式的中间体27(0.359g)。
中间体28:4-(5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯
中间体28A.4-(5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯:向盖上隔板的加压小瓶中装载中间体4(1.985g,8.12mmol)，添加中间体1(1.651g,8.12mmol)和MeOH(无水)(8.25mL)。添加2,2,2-三氟乙酸(0.622mL,8.12mmol)在MeOH(无水)中的溶液(8mL)，将小瓶盖上盖子并将内容物加热至50℃过夜。蒸发反应混合物成粘性残余物，其通过正向层析法纯化以提供白色固体形式的28A(2.62g,4.67mmol,57.4%收率)。MS(ESI)m/z:562.0(M+H)+。
中间体28.4-(5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯:向28A(2.62g,4.67mmol)在MeOH(无水)(49.1mL)中的溶液中添加NaBH4(0.883g,23.33mmol)并在氮气下搅拌该混合物1.5h。用饱和NaHCO3水溶液(100mL)淬灭反应并蒸发大部分MeOH。该混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯(3x)萃取水层并用盐水洗涤合并的有机物，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。通过正向层析法纯化残余物以提供无色固体形式的中间体28(1.81g,3.89mmol,83%收率)。
中间体29:1-(3-氯-2,6-二氟苯基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酸
中间体29.1-(3-氯-2,6-二氟苯基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酸:以与中间体20类似的方式用3-氯-2,6-二氟苯胺代替3-氯苯胺制备中间体29。MS(ESI)m/z:276/278(M+H)+。
中间体30:5-(嘧啶-5-基)-3,4-二氢异喹啉-1,2(1H)-二甲酸2-叔丁酯1-甲酯
中间体30.5-(嘧啶-5-基)-3,4-二氢异喹啉-1,2(1H)-二甲酸2-叔丁酯1-甲酯:用N2吹扫中间体26(0.934g,2.52mmol),嘧啶基-5-硼酸频哪醇酯(0.78g,3.79mmol),磷酸钾,tribasic(1.071g,5.05mmol)和DMSO(16.82mL)的混合物几次。然后添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.206g,0.252mmol)并加热该反应至90℃过夜。将该反应冷却至室温并用EtOAc和水稀释。用EtOAc萃取分开的水层两次。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。通过正向层析法的纯化提供中间体30(0.94g,100%收率)。
中间体31:2-(叔丁氧基羰基)-5-(嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸
中间体31.2-(叔丁氧基羰基)-5-(嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸:在室温下用LiOH单水合物(0.320g,7.63mmol)处理中间体100(0.94g,2.54mmol)在THF(15mL)、水(15mL)和MeOH(5mL)中的混合物过夜。蒸发溶剂并用1NHCl酸化剩余的含水混合物至pH4-5并用EtOAc萃取两次。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩以提供米黄色泡沫形式的中间体31(0.81g,90%收率)。
中间体32:1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸,HCl盐
中间体32A.3-((3-氯-2-氟苯基)氨基)-2-硝基丁-2-烯酸乙酯:使用Gomez-Sanchez.描述的改性程序(参考文献:Gomez-Sanchez,A.等人,AnalesDeQuimica,81(2):139(1985))将硝基乙酸乙酯(4.17mL,37.6mmol)和原乙酸三乙酯(6.93mL,37.6mmol)在甲苯(9.39mL)中的透明的淡黄色溶液加热至110℃。将Dean-Stark分水器用于使乙醇共沸。约每30min，从Dean-Stark除去溶剂并添加另外的甲苯(6mL)至反应烧瓶。在反应过程中，颜色变成透明的暗黄色。在7.5h之后，停止反应并将其冷却至室温。通过蒸发(5mmHg在100℃下)除去过量溶剂和起始原料，剩下橙色液体形式的3-乙氧基-2-硝基丁-2-烯酸乙酯(5.46g)。在室温下搅拌3-氯-2-氟苯胺(5.86g,40.2mmol)和3-乙氧基-2-硝基丁-2-烯酸乙酯(5.45g,26.8mmol)在乙醇(13.41mL)中的橙色溶液。在7h之后，停止反应并浓缩以提供橙色油。用EtOAc稀释该橙色油并用1.0NHCl(2×)、饱和NaHCO3、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供橙色油。通过正向层析法的纯化提供粘性橙黄色油形式的中间体32A(2.90g,36%)。1HNMR表明1:1E:Z混合物。MS(ESI)m/z:325.0(M+H)+。
中间体32B.1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯:使用通过Gomez-Sanchez.描述的改性程序(参考文献:Gomez-Sanchez,A.等人,J.HeterocyclicChem.,24:1757(1987))采用氩气将中间体32A(2.90g,9.58mmol)在原甲酸三乙酯(96mL)中的透明黄色溶液脱气20min。接下来，添加碳载铂(0.935g,0.479mmol)。用回流冷凝器装配烧瓶并用氢气(气球)吹扫该反应几分钟。在氢气气氛下搅拌该反应并将该反应温热至75℃。在总共4h之后，将该反应冷却至室温。在真空下放置该反应几分钟，然后用氮气反填充(5x)。接下来，添加CELITE?并过滤该反应，用乙醇洗涤。浓缩滤液以提供重量为3.17g的透明的黄棕色油。通过正向层析法的纯化提供白色固体形式的中间体32B(1.64g,61%)。MS(ESI)m/z:283.0(M+H)+。
中间体32.1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸,1HCl:向中间体32B(1.64g,5.80mmol)在甲醇(29.0mL)中的透明无色溶液中添加1.0MNaOH(17.40mL,17.40mmol)。在室温下搅拌该反应。在20h之后，在最少加热的同时在高真空下浓缩该反应以提供白色固体。该固体悬浮在水中并添加1.0NHCl直到混合物为pH=1-2。通过过滤收集固体并用水冲洗，空气干燥，并在高真空下干燥以提供白色固体形式的中间体32(1.44g,81%)。
中间体33:4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
在2010年10月21日公开的美国专利公开No.US2010/0267738中如二环胺2(BA-2)的制备描述该合成。
中间体34:4-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯
中间体34.以与中间体28类似的方式从中间体4G起始制备标题化合物。
中间体35:4-(5-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯
中间体35.以与中间体28类似的方式从中间体4P起始制备标题化合物。
中间体36:4-(5-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯
中间体36.以与中间体28类似的方式从中间体4Q起始制备标题化合物。
中间体37和中间体38:2,3-二甲基-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯,和1,3-二甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
中间体37和中间体38.2,3-二甲基-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯,和1,3-二甲基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯:将LHMDS(5.52mL,5.52mmol)添加至NBoc-4-吡啶酮(1g,5.02mmol)的冰冷(0℃)甲苯(15mL)溶液。在该温度下搅拌2分钟之后注射进乙酰氯。该反应混合物变成乳黄色。在该温度下5分钟之后，用AcOH(1:1,10mL)淬灭该反应混合物并在室温下搅拌15min。然后向其中添加甲基肼(0.213mL)并在50℃下加热该反应混合物。在1h之后，粗产物示出位置异构体的混合物。浓缩并通过反相HPLC直接纯化以提供需要的中间体。
通过在甲醇/水中在100℃下加热将各中间体脱保护以获得各吡唑并哌啶类似物。
中间体39.2-甲基-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
中间体39:将甲基肼(0.18g,3.85mmol)添加至(E)-3-((二甲基氨基)亚甲基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.98g,3.85mmol)的AcOH(10mL)溶液中。将该反应混合物加热至55℃。用水(100mL)淬灭该反应并用EtOAc(2x100mL)萃取有机物，干燥并蒸发成油(0.9g)。
通过在甲醇/水中在100℃下加热将各中间体脱保护以提供各吡唑并哌啶类似物。
以与中间体1相同的方式用合适的商购苯胺替代4-氨基苯甲酸叔丁酯制备以下异腈：
中间体40.3-氟-4-异氰基苯甲酸甲酯。
中间体41.1-氟-2-异氰基苯。
中间体42.1-氟-3-异氰基苯。
中间体43.3-异氰基吡啶。
中间体44:4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯
中间体44.4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯:将中间体24(0.500g,0.763mmol),4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.233g,0.916mmol),和乙酸钾(0.150g,1.527mmol)添加至二氧杂环己烷(1.591mL)和DMSO(0.318mL)并脱气10min。之后，添加1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(ii)二氯甲烷络合物(0.019g,0.023mmol)并将该混合物再脱气5min，然后其在105℃下加热2h。冷却该黑色混合物并通过CELITE?过滤。用EtOAc洗涤CELITE?垫。合并滤液并用水和盐水洗涤。分离有机层，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过正向柱层析法纯化以提供白色固体形式的标题化合物(0.459g,0.654mmol,86%收率)。MS(ESI)m/z:702(M+H)+。
中间体45:1-(3-氯-2-氟苯基)-3-羟基-1H-吡唑-4-甲酸
中间体45A.N′-(3-氯-2-氟苯基)乙酰肼:在0℃下向(3-氯-2-氟苯基)肼,HCl(450mg,2.284mmol)在乙醚(10mL)和THF(1mL)中的溶液中添加氢氧化钠(0.228mL,2.284mmol)并在室温下搅拌1h。浓缩该反应混合物，用EtOAc稀释并用盐水洗涤。然后在真空下干燥粗产物并将其用于下一步骤。在0℃下向上文获得的油在乙醚(10mL)中的溶液中逐滴添加乙酸酐(0.215mL,2.284mmol)在乙醚(5mL)中的溶液并在0℃下搅拌30min。浓缩该反应混合物，用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。经MgSO4干燥有机层并浓缩以获得粗产物。然后，将粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI)m/z:203.1(M+H)+。
中间体45B.1-(3-氯-2-氟苯基)-3-羟基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯:向中间体45A(261mg,1.288mmol)中添加三氯氧磷(973μL,10.43mmol)，然后添加2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(351μL,1.739mmol)，并在70℃下加热所得溶液过夜。向该反应混合物中缓慢添加水并搅拌直到该反应混合物冷却回到室温。然后用乙酸乙酯稀释粗产物并用盐水洗涤。经MgSO4干燥有机层并浓缩以获得粗产物，其然后使用硅胶层析法纯化。MS(ESI)m/z:285.0(M+H)+。
中间体45C.1-(3-氯-2-氟苯基)-3-羟基-1H-吡唑-4-甲酸:向中间体45B(52mg,0.183mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加LiOH(0.183mL,0.183mmol)并在室温下搅拌过夜。使用1NHCl酸化该反应混合物，然后用EtOAc萃取。经MgSO4干燥有机层并浓缩以获得粗产物。在不经任何进一步纯化下使用粗产物。MS(ESI)m/z:257.0(M+H)+。
中间体46:3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸
中间体46.3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸:通过外消旋中间体18的TFA水解获得标题化合物。
中间体47:3-(3-氯-2,6-二氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸
中间体47.3-(3-氯-2,6-二氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸:以与中间体18相同的方式用3-氯-2,6-二氟苯甲醛替代3-氯-2-氟苯甲醛制备叔丁酯。将该物质溶解于DCM(10mL)中并用TFA(2mL)处理并搅拌过夜。浓缩并用水(20mL)淬灭并用EtOAc(2x25mL)萃取有机物，干燥并蒸发成膜，其逐渐固化。
中间体48:3-(3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸
中间体48.3-(3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸:以与中间体18相同的方式用3-氯-2-氟-6-(三氟甲基)苯甲醛代替3-氯-2-氟苯甲醛制备叔丁酯。将该物质溶解于DCM(10mL)中并用TFA(2mL)处理并搅拌过夜。浓缩以提供固体，其在随后的反应中直接使用。MS(ESI)m/z:312(M+H)+。
中间体49:3-(3-氯-2,6-二氟苯基)异噁唑-5-甲酸
中间体49A:3-(3-氯-2,6-二氟苯基)异噁唑-5-甲酸甲酯:向3-氯-2,6-二氟苯甲醛肟(348.9mg,1.821mmol)和丙炔酸甲酯(0.304mL,3.64mmol)在四氢呋喃(3.5mL)中并冷却至0℃的混合物中添加5.25%次氯酸钠溶液(7.07mL,6.01mmol)并使该混合物温热至环境温度。在室温下搅拌3天之后，分配该反应并用EtOAc(3x)萃取水层。用饱和Na2SO3、盐水洗涤合并的有机物，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发成残余物。通过正向柱层析法纯化标题化合物。MS(ESI)m/z:274(M+H)+。
中间体49.3-(3-氯-2,6-二氟苯基)异噁唑-5-甲酸:向中间体49A(0.547g,2mmol)在MeOH(12mL)中的溶液中添加氢氧化锂(1Maq.)(4.00mL,4.00mmol)并将该混合物在环境温度下搅拌过夜。部分蒸发反应混合物以除去MeOH，然后用EtOAc(5mL)分配并添加1NHCl以调节pH至~3。用EtOAc(3x)萃取水层并用盐水洗涤有机物，干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发以提供无色固体。
中间体50:3-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸
中间体50A.3-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸甲酯:以与中间体18相同的方式用甲基丙烯酸甲酯代替丙烯酸叔丁酯制备标题化合物。MS(ESI)m/z:272.0/273.9Cl模式(M+H)+。
中间体50.3-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸:以与中间体49类似的方式水解标题化合物。MS(ESI)m/z:256.3(M+H)+。
中间体51:4-(5-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯
中间体51.4-(5-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯:以与中间体28类似的方式从中间体4M起始制备标题化合物。MS(ESI)m/z:507(M+H)+。
中间体52:4-(5-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯
中间体52.4-(5-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯:以与中间体28类似的方式从中间体4V起始制备标题化合物。MS(ESI)m/z:465(M+H)+。
中间体53:4-(5-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯:
中间体53.4-(5-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯:以与中间体28类似的方式从中间体4O起始制备标题化合物。MS(ESI)m/z:523(M+H)+。
中间体54:5-甲氧基-3,4-二氢异喹啉
中间体54.5-甲氧基-3,4-二氢异喹啉:以与中间体4所述类似的方式通过5-甲氧基异喹啉的PtO2氢化和MnO2氧化获得标题化合物。MS(ESI)m/z:162(M+H)+。
中间体55:2-(3-氯-2-氟苯基)噁唑-4-甲酸
中间体55A.2-(3-氯-2-氟苯基)噁唑-4-甲酸乙酯:在回流下搅拌3-氯-2-氟苯甲酰胺(1g,5.76mmol)和3-溴-2-氧代丙酸乙酯(0.723mL,5.76mmol)在二氧杂环己烷(20mL)和甲苯(20mL)中的混合物。在搅拌2天之后，浓缩该反应混合物并通过反相制备型HPLC纯化以提供白色固体(60mg,3.9%)。MS(ESI)m/z:279(M+H)+。
中间体55.在室温下剧烈搅拌中间体55A(30mg,0.111mmol)和氢氧化锂单水合物(0.122mL,0.122mmol)在THF(0.12mL)中的混合物28h。添加0.5mL1NHCl并混合。用EtOAc萃取三次。经MgSO4干燥合并的有机层并过滤。在真空下除去溶剂以提供灰白色固体(22mg,82%)。
中间体56:3-(3-氯苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸
中间体56:3-(3-氯苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸:以与中间体48类似的方式从3-氯苯甲醛起始制备标题化合物。
实施例1
4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸
1A.4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯:通过在含有MeOH(0.762mL,0.50M)的加压小瓶中合并亚胺中间体3(50mg,0.38mmol),甲酸中间体9(92mg,0.38mmol),和异腈中间体1(77mg,0.38mmol)制备1A。在50℃下加热该混合物24h，然后浓缩至干，并在不经进一步纯化下参与接下来的反应。MS(ESI)m/z:576(M+H)+。
实施例1.4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸:用50%TFA/DCM处理1A。在3h之后，浓缩该混合物并通过反相制备型HPLC纯化粗物质并冻干以提供白色固体形式的实施例1(54mg,26%)。
分析HPLC:室温=7.08min(方法B)。
实施例2
(R)-4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸
2A.(R)-4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯:2A为在使用CHIRALPAK?AS-H,21x250mm,5μ，使用25%IPA/75%CO2以45.0mL/min,100bar,和27℃进行1A(200mg)的手性HPLC分离之后的第一化合物。浓缩各级分并参与接下来的反应。
实施例2.(R)-4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸:用50%TFA/DCM处理2A。在2h之后，浓缩该混合物并通过反相制备型HPLC纯化粗物质以提供白色固体形式的实施例2(30mg,32%经两步)。
分析HPLC:RT=7.15min(方法B)。
实施例3
(S)-4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸
3A.(S)-4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯:3A为在使用CHIRALPAK?AS-H,21x250mm,5μ，使用25%IPA/75%CO2以45.0mL/min,100bar和27℃进行1A(200mg)的手性HPLC分离之后的第二化合物。
实施例3.(S)-4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸:用50%TFA/DCM处理3A。在2h之后，浓缩该混合物并通过反相制备型HPLC纯化粗物质以提供白色固体形式的实施例3(36mg,38%经两步)。
分析HPLC:RT=7.12min(方法B)。
实施例4
4-((S)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸
实施例4.4-((S)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸.以与实施例1类似的方式在Ugi反应中用中间体19代替中间体9制备实施例4。在反相制备型HPLC之后分离最终化合物作为第一个洗脱出的非对映异构体并冻干成白色固体。
分析HPLC:RT=6.84min(方法B)。
实施例5
4-((R)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸
实施例5.4-((R)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸:以与实施例1类似的方式在Ugi反应中用中间体19代替中间体9制备实施例5。在反相制备型HPLC之后分离最终化合物作为第二个洗脱出的非对映异构体并冻干成白色固体。
分析HPLC:RT=6.99min(方法B)。
实施例6
4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸
6A.4-(5-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯,TFA盐:用氩气流将中间体7(0.50g,0.94mmol),N-(2-二甲基氨基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(0.36g,1.13mmol),和Cs2CO3(0.92g,2.82mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(12mL)/水(2.40mL)中的搅拌悬浮液脱气15分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(0.11g,0.094mmol)并在120℃下照射该混合物20分钟。通过CELITE?塞过滤该反应混合物。滤液在EtOAc和水之间分配。用EtOAc(2x)再次萃取水层。用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过溶解残余物在EtOAc(10mL)/THF(10mL)中并用HCl(4.0M在二氧杂环己烷中)(1.06mL,4.23mmol)处理选择性除去boc-基过夜。浓缩该反应混合物。通过反相制备型HPLC纯化粗残余物以提供白色固体形式的6A(0.34g,0.518mmol,55.0%收率)。MS(ESI)m/z:543(M+H)+。
实施例6.4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸:将DIPEA(0.036mL,0.21mmol)添加到6A(0.04g,0.052mmol),中间体9(0.019g,0.078mmol),EDC(0.02g,0.10mmol),和HOBt(0.016g,0.104mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液中。在16h之后，用EtOAc稀释该反应混合物，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。用50%TFA/DCM处理残余物。在2h之后，浓缩该反应混合物，通过反相制备型HPLC纯化，并冻干以提供白色固体形式的实施例4(13mg,39%)。
实施例7
4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
实施例7.4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸:以与实施例6类似的方式在酸偶联步骤中用中间体11代替中间体9制备实施例7。
实施例8
4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-羰基)-5-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
实施例8.4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-羰基)-5-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸:以与实施例6类似的方式在酸偶联步骤中用中间体13代替中间体9制备实施例8。
实施例9
4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸
实施例9.4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸:以与实施例7类似的方式在Suzuki偶联步骤中用N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺代替N-(2-二甲基氨基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺制备实施例9。
实施例10
(S)-4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
10A.(S)-4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯:10A为在使用KROMASIL?Cellucoat,4.6x250mmID,5μ，使用45%MeOH-DEA/55%CO2以45.0mL/min,100bar,和40℃进行的实施例5(100mg)的手性HPLC分离之后获得的第一化合物以提供10A(34mg,78%)。
实施例10.(S)-4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸:采用50%TFA/DCM处理10A。在2h之后，浓缩该混合物并通过反相制备型HPLC纯化粗物质以提供白色固体形式的实施例8(23mg,60%)。
实施例11
(R)-4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
11A.(R)-4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯:11A(43mg,99%)为在使用KROMASIL?Cellucoat,4.6x250mmID,5μ，使用45%MeOH-DEA/55%CO2以45.0mL/min,100bar,和40℃进行的实施例5(100mg)的手性HPLC分离之后的第二化合物。
实施例11.(R)-4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基甲酰基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸:采用50%TFA/DCM处理11A。在2h之后，浓缩该混合物并通过反相制备型HPLC纯化粗物质以提供白色固体形式的实施例11(24mg,56%)。
实施例12
4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸
实施例12.4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸:将中间体24(0.050g,0.076mmol),嘧啶-5-基硼酸(0.014g,0.115mmol),和碳酸铯(0.075g,0.229mmol)添加至DME/H2O(5:1；3mL)中并脱气15min。添加四(三苯基膦)钯(0)(8.82mg,7.63μmol)并在120℃下照射完全的混合物15分钟。将该反应混合物倾倒入EtOAc中，并用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。用50%TFA/DCM处理粗物质1h，然后浓缩，通过反相制备型HPLC纯化并冻干。分离白色固体形式的实施例12(20mg,43%)。
实施例13
(R)-4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸
实施例13.(R)-4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸:实施例13为在使用OJ-H柱,2x25cm，使用25%IPA/CO2以75.0mL/min,和100bar进行的实施例12的手性HPLC分离之后的第一化合物以提供白色固体(15mg,21%)。
实施例14
(S)-4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸
实施例14为在使用OJ-H柱,2x25cm，使用25%IPA/CO2以75.0mL/min,和100bar进行的实施例12的手性HPLC分离之后的第二化合物以提供白色固体(12mg,17%)。
实施例15
(R)-4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(6-氰基吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
15A.4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(6-氰基吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯:以与实施例12类似的方式用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-甲腈代替嘧啶-5-基硼酸制备白色固体形式的15A。
实施例15.(R)-4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(6-氰基吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐:实施例15为在使用OJ-H柱,2x25cm，使用30%(1:1)MeCN-IPA-0.1%DEA(v/v)/70%CO2以65.0mL/min,150bar,和35℃进行15A(126mg)的手性HPLC分离，然后采用50%TFA/DCM进行的叔丁酯水解，通过反相制备型HPLC的纯化并冻干之后的较早洗脱出的化合物以提供白色固体(15mg,24%)。
实施例16
(S)-4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(6-氰基吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
实施例16.(S)-4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(6-氰基吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐:在使用OJ-H柱,2x25cm，使用30%(1:1)MeCN-IPA-0.1%DEA(v/v)/70%CO2以65.0mL/min,150bar,和35℃进行15A(126mg)的手性HPLC分离，然后用50%TFA/DCM进行的叔丁酯水解，通过反相制备型HPLC的纯化，并冻干之后，实施例16为较晚洗脱出的化合物以提供白色固体(16mg,26%)。
实施例17
4-((S)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸
17A.将5-(嘧啶-5-基)-3,4-二氢异喹啉:5-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.30g,0.96mmol),嘧啶-5-基硼酸(0.18g,1.44mmol),和Cs2CO3(0.94g,2.88mmol)添加至含有DME/H2O(5:1；12mL)的微波小瓶并脱气15min。添加四(三苯基膦)钯(0)(0.111g,0.096mmol)并在90℃下加热该混合物过夜，然后用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过溶解在MeOH(2.0mL)中并用HCl(12.01mL,48.0mmol)处理来除去boc基团。在1h之后，将该反应混合物浓缩至干。所得残余物在DCM和饱和NaHCO3溶液之间分配。用EtOAc萃取水层。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将游离碱溶解于DCM(30mL)中并用MnO2(1.504g,17.30mmol)处理。通过CELITE?塞过滤该反应混合物并浓缩以提供棕色油形式的17A。MS(ESI)m/z:210(M+H)+。
17B.4-(2-((S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯:将手性中间体19(0.058g,0.239mmol),17A(0.050g,0.239mmol),和中间体1(0.049g,0.239mmol)添加至含有MeOH(0.478mL)的加压小瓶并在50℃下加热18h。将该反应混合物浓缩至干。MS(ESI)m/z:656(M+H)+。
17C.4-((1S)-2-(3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯:在17B的反相制备型HPLC之后分离17C作为第一个洗脱出的非对映异构体。MS(ESI)m/z:656(M+H)+。
实施例17.4-((S)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸:用50%TFA/DCM处理17C达2h，浓缩，通过反相制备型HPLC纯化，并冻干以提供白色固体形式的实施例17(9.2mg,12%经三步)。
实施例18
4-((R)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸
18A.4-((1R)-2-(3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯:在17B的反相制备型HPLC之后分离18A作为第二个洗脱出的非对映异构体。MS(ESI)m/z:656(M+H)+。
实施例18.4-((R)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸:用50%TFA/DCM处理18A达2h，浓缩，通过反相制备型HPLC纯化，并冻干以提供白色固体形式的实施例18(8.1mg,11%经三步)。
以与实施例17类似的方式在Suzuki偶联步骤用合适的硼酸或硼酸酯和在Ugi反应中用合适的异腈代替嘧啶-5-基硼酸制备实施例19至实施例29。
实施例19
4-((S)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
该化合物为在反相制备型HPLC之后较早洗脱出的非对映异构体。
实施例20
4-((R)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
该化合物为在反相制备型HPLC之后较晚洗脱出的非对映异构体。
实施例21
4-((S)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(5-氟吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
该化合物为在反相制备型HPLC之后较早洗脱出的非对映异构体。
实施例22
4-((R)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(5-氟吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
该化合物为在反相制备型HPLC之后较晚洗脱出的非对映异构体。
实施例23
4-((S)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
该化合物为在反相制备型HPLC之后较早洗脱出的非对映异构体。
实施例24
4-((R)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
该化合物为在反相制备型HPLC之后较晚洗脱出的非对映异构体。
实施例25
(R)-4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸甲酯
如上文对实施例6所述在Suzuki反应步骤中用嘧啶-5-基硼酸代替N-(2-二甲基氨基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺并在Ugi反应步骤中用中间体2代替中间体1制备实施例25。在使用KROMASIL?5-Cellucoat,21x250mm,5μ使用35%EtOH/65%CO2以75mL/min,100Bar,和40℃进行的手性纯化之后分离该化合物作为较早洗脱出的对映异构体。
实施例26
(S)-4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸甲酯
如上文对实施例6所述在Suzuki反应步骤中用嘧啶-5-基硼酸代替N-(2-二甲基氨基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺并在Ugi反应步骤中用中间体2代替中间体1制备实施例26。在使用KROMASIL?5-Cellucoat,21x250mm,5μ使用35%EtOH/65%CO2以75mL/min,100Bar,和40℃进行的手性纯化之后分离该化合物作为较晚洗脱出的对映异构体。
实施例27
(S)-4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸甲酯,TFA盐
以与实施例26类似的方式在Suzuki反应步骤中用N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-甲酰胺代替嘧啶-5-基硼酸制备实施例27。在使用KROMASIL?5-Cellucoat,21x250mm,5μ使用35%EtOH/65%CO2以75mL/min,100Bar,和40℃进行的手性纯化之后分离该化合物作为较早洗脱出的对映异构体。
实施例28
4-((S)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸甲酯
以与实施例26类似的方式在Ugi反应步骤中用手性中间体19代替甲酸中间体9制备实施例28。通过反相制备型HPLC进行的纯化之后分离该化合物作为较早洗脱出的非对映异构体。
实施例29
4-((R)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸甲酯
以与实施例26类似的方式在Ugi反应步骤中用手性中间体19代替甲酸中间体9制备实施例29。通过反相制备型HPLC进行的纯化之后分离该化合物作为较晚洗脱出的非对映异构体。
如上文对实施例12所述在Suzuki反应中用合适的硼酸酯/硼酸代替嘧啶-5-基硼酸制备表3中的各实施例。
实施例44
(S)-4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
实施例44.(S)-4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐:以与实施例12类似的方式在Suzuki反应中使用N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-甲酰胺制备实施例45。在使用CHIRALCEL?OD-H柱,21x250mm，使用35%2:1EtOH:ACN/65%CO2以70.0mL/min,100bar,和35℃进行的手性纯化，然后脱保护，反相制备型HPLC和冻干之后分离该化合物作为第一个洗脱出的对映异构体以提供白色固体。
实施例45
(R)-4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
实施例45.(R)-4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐:以与实施例12类似的方式在Suzuki反应中使用N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-甲酰胺制备标题化合物。在使用CHIRALCEL?OD-H柱,21x250mm，使用35%2:1EtOH:ACN/65%CO2以70.0mL/min,100bar,和35℃进行的手性纯化，然后脱保护，反相制备型HPLC和冻干之后分离该化合物作为第二个洗脱出的对映异构体以提供白色固体。
实施例46
4-(2-(5-氨基-1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-羰基)-5-(嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
实施例46.4-(2-(5-氨基-1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-羰基)-5-(嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐:以与实施例6类似的方式在Suzuki反应中使用嘧啶-5-基硼酸并在酰胺偶联步骤中用中间体16代替中间体9制备标题化合物。
实施例47
4-(2-(5-氨基-1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-羰基)-5-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
实施例47.4-(2-(5-氨基-1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-羰基)-5-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐:以与实施例6类似的方式在Suzuki反应中使用N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-甲酰胺并在偶联步骤中用中间体16代替中间体9制备标题化合物。
以与实施例1类似的方式使用由合适的取代亚胺（中间体4、4C-4T、5、5B或5C）、取代的杂环甲酸（中间体8-17或19-23）和异腈（中间体1或2）构成的多组分Ugi反应制备表4中的以下实施例。使用对较晚阶段中间体的手性HPLC，然后所示的脱保护和纯化进行手性分离。
实施例88
(R)-4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-羰基)-5-吗啉代-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
88A.4-(5-吗啉代-2-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯:向小瓶中的中间体4F(0.855g,3.95mmol)和中间体1(0.803g,3.95mmol)中添加TFA(0.496g,4.35mmol)/DCM(6.59mL)。在搅拌过夜之后，浓缩该反应混合物并通过正向层析法纯化以提供黄褐色固体。MS(ESI)m/z:534.1(M+H)+。
88B.4-(5-吗啉代-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯:向在0℃下冷却的88A(0.7g,1.312mmol)在MeOH(10mL)中的悬浮液中添加NaBH4(0.298g,7.87mmol)。在搅拌过夜之后，该混合物在饱和NaHCO3溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。用乙酸乙酯(2x40mL)萃取水层。用盐水(25mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。产物在不经进一步纯化下参与接下来的反应。MS(ESI)m/z:438.1(M+H)+。
88C.(R)-4-(5-吗啉代-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯:该中间体是在使用CHIRALCEL?OJ-H,30x250mmID,5μm，使用25%MeOH/75%CO2以85.0mL/min,100barBP,40℃进行的手性SFC纯化之后的较早洗脱出的对映异构体。
88D.(S)-4-(5-吗啉代-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯:该中间体为在使用CHIRALCEL?OJ-H,30x250mmID,5μm，使用25%MeOH/75%CO2以85.0mL/min,100barBP,40℃进行的手性SFC纯化之后的较晚洗脱出的对映异构体。
实施例88.(R)-4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-羰基)-5-吗啉代-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐:向小瓶中的在0℃下冷却的DMF(0.25mL)中中间体13(15.40mg,0.064mmol)和88C(28mg,0.064mmol)添加T3P/50%EtOAc(0.054mL,0.192mmol)和吡啶(0.021mL,0.256mmol)。使该反应混合物逐渐达到室温并搅拌5h，然后用饱和NaHCO3水溶液(2mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。用盐水(5mL)洗涤合并的有机层,干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。通过用50%TFA/DCM处理2h除去叔丁酯。浓缩该反应混合物，通过反相柱层析法纯化，冻干以提供白色固体形式的实施例88(14mg,29%)。
实施例89
(S)-4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-羰基)-5-吗啉代-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
实施例89.(S)-4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-羰基)-5-吗啉代-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐:以与实施例88相同的方式在最终的酰胺偶联步骤中用88D代替88C制备该化合物以提供白色固体(29mg,48%)。
实施例90
(S)-4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-吗啉代-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
实施例90.(S)-4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-吗啉代-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐:以与实施例89相同的方式在最终的酰胺偶联步骤中用中间体9代替中间体13制备标题化合物以提供白色固体(13mg,38%)。
实施例91
(S)-4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-羰基)-5-吗啉代-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
实施例91.(S)-4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-羰基)-5-吗啉代-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐:以与实施例89相同的方式在最终酰胺偶联步骤中用中间体17代替中间体13制备该化合物以提供白色固体(12mg,59%)。
实施例92
4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-羰基)-5-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
实施例92.4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-羰基)-5-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐:以与实施例88类似的方式在酰胺偶联步骤中从中间体36起始并使用中间体17制备该化合物以提供白色固体(18mg,54%)。
实施例93
2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-羰基)-5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-N-(4-(噁唑-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,双-TFA盐
93A.2-(4-异氰基苯基)噁唑:将4-(噁唑-2-基)苯胺盐酸盐(1.0g,5.09mmol)溶解于甲酸(1.343mL,35.6mmol)中，用甲酸钠(0.069g,1.017mmol)处理并搅拌14h，然后用冰水淬灭。通过过滤收集白色固体，用水冲洗，在真空下在50℃下干燥5h。在0℃下将三氯氧磷(0.545mL,5.85mmol)/二氧杂环己烷(5.10mL)逐滴添加至二氧杂环己烷(2.55mL)中的甲酰胺和DIPEA(3.55mL,20.34mmol)。在室温下搅拌18h之后，用冷稀释NaHCO3(50mL)淬灭该反应并搅拌30分钟。通过过滤收集固体，用水洗涤，并在真空下空气干燥。在进一步纯化下，该异腈(638mg,74%)对于随后的反应是足够纯的。MS(ESI)m/z:171(M+H)+。
实施例93.2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-羰基)-5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-N-(4-(噁唑-2-基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,TFA盐:向盖上隔板的加压小瓶中装载在50℃下搅拌的中间体4E(0.050g,0.194mmol),中间体13(0.047g,0.194mmol),93A(0.033g,0.194mmol),和MeOH(0.389mL)。在20h之后，浓缩该反应混合物，通过反相层析法纯化，并冻干以提供实施例93(35mg,20%)。
如上文对实施例93所述在异腈制备期间用合适的苯胺代替4-(噁唑-2-基)苯胺盐酸盐制备表5中的实施例。
实施例98
2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-N-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,双-TFA盐
实施例98.2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-N-(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,TFA盐:以与实施例93类似的方式在异腈制备期间用4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺代替4-(噁唑-2-基)苯胺盐酸盐并在Ugi反应中使用中间体9制备标题化合物。
实施例99
N-(4-氨基甲酰基苯基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,双-TFA盐
实施例99.N-(4-氨基甲酰基苯基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,TFA盐:将DIPEA(0.168mL,0.961mmol)添加至实施例48的外消旋体(0.14g,0.16mmol),HOBt(0.032g,0.24mmol),EDC(0.046g,0.24mmol),和NH4Cl(0.051g,0.96mmol)在DMF(1.602mL)中的搅拌溶液中。在搅拌16h之后，过滤该反应，通过反相制备型HPLC纯化，并冻干以提供白色固体形式的实施例99(101mg,71%)。
实施例100
(R)-N-(4-氨基甲酰基苯基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,双-TFA盐
实施例100.((R)-N-(4-氨基甲酰基苯基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,双-TFA盐:标题化合物为在使用CHIRALCEL?OD-H,21x250mmID,5μ，使用30%MeOH-DEA(0.1%)/70%CO2以70.0mL/min,100bar,和35℃进行的实施例99的手性HPLC分离之后的较早洗脱出的对映异构体。
实施例101
(S)-N-(4-氨基甲酰基苯基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,双-TFA盐
实施例101.((S)-N-(4-氨基甲酰基苯基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,双-TFA盐:该标题化合物为在使用CHIRALCEL?OD-H,21x250mmID,5μ，使用30%MeOH-DEA(0.1%)/70%CO2以70.0mL/min,100bar,和35℃进行的实施例99的手性HPLC分离之后的较晚洗脱出的对映异构体。
实施例102
N-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,双-TFA盐
102A.N-(4-溴苯基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺:向盖上隔板的加压小瓶中装载在50℃下搅拌的中间体4A(0.250g,0.971mmol),中间体9(235mg,0.971mmol),商购1-溴-4-异氰基苯(0.177g,0.971mmol)和MeOH(1.94mL)。在20h之后，浓缩该反应并通过正向柱层析法纯化以提供固体形式的102A(192mg,29%)。MS(ESI)m/z:680/682(M+H)+；Br同位素。
实施例102.N-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,双-TFA盐:用氩气将102A(0.040g,0.059mmol),4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(0.021g,0.07mmol),和Cs2CO3(0.057g,0.176mmol)在DME(2mL)/水(0.400mL)中的搅拌悬浮液脱气15min。添加四(三苯基膦)钯(0)(6.79mg,5.87μmol)并在120℃下照射该混合物20分钟。通过CELITE?塞过滤该反应混合物并且滤液在EtOAc和水之间分配。用EtOAc(2x)将水层再萃取。用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过采用50%TFA/DCM处理1h除去boc基团，然后浓缩，通过反相制备型HPLC纯化，并冻干以提供白色固体(14mg,25%)。
实施例103
(R)-N-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,双-TFA盐
实施例103.(R)-N-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,双-TFA盐:标题化合物为在使用CHIRALCEL?OD-H,21x250mmID,5μ，使用30-50%MeOH-DEA(0.1%)/CO2以70.0mL/min,100bar,和35℃进行的实施例102的手性HPLC分离之后的较早洗脱出的对映异构体。
实施例104
(S)-N-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,双-TFA盐
实施例104.(S)-N-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,双-TFA盐:该标题化合物为在使用CHIRALCEL?OD-H,21x250mmID,5μ，使用30-50%MeOH-DEA(0.1%)/CO2以70.0mL/min,100bar,和35℃进行的实施例102的手性HPLC分离之后的较晚洗脱出的对映异构体。
实施例105
N-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,双-TFA盐
105A.4-异氰基苯甲腈:以与中间体1相同的方式用4-氨基苯甲腈代替4-氨基苯甲酸叔丁酯制备105A。1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J=8.3Hz,2H),7.87-7.77(m,2H)ppm。
105B.2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-N-(4-氰基苯基)-5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺:向盖上隔板的加压小瓶中装载在60℃下搅拌的中间体4A(0.300g,1.17mmol),中间体9(282mg,1.17mmol),105A(0.149g,1.17mmol)和MeOH(2.33mL)。在20h之后，浓缩该反应并通过正向柱层析法纯化以提供105B(183mg,25%)。MS(ESI)m/z:627(M+H)+。
实施例105.N-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,双-TFA盐:将105B(0.183g,0.292mmol)和三甲基叠氮化锡(0.120g,0.584mmol)添加至甲苯(4.86mL)中并在115℃下加热过夜。冷却该反应并用MeOH(8mL)处理。在1h之后，浓缩该反应混合物。通过反相制备型HPLC纯化粗物质并冻干以提供白色固体形式的实施例105(23mg,8%)。
实施例106
4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
106A.4-(5-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯:向盖上隔板的加压小瓶中装载中间体4R(0.652g,2.19mmol)和中间体1(0.446g,2.19mmol)和DCM(无水)(2.0mL)。添加TFA(0.168mL,2.19mmol)在DCM(无水)(2.38mL)中的溶液，将小瓶盖上盖子并在50℃下加热内容物。在搅拌48h之后，浓缩该反应混合物，通过反相制备型HPLC纯化，并蒸发以提供固体形式的106A(218mg,16%)。MS(ESI)m/z:615(M+H)+。
106B.4-(5-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯(三氟乙酰胺脱保护):在0℃下将NaBH4(0.134g,3.56mmol)添加至106A(0.218g,0.355mmol)在MeOH(11.08mL)中的溶液中。在25℃下搅拌该反应混合物2天，然后用水淬灭。该溶液在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配。用饱和NaHCO3水溶液、盐水再次洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。在不经进一步纯化下，该产物(0.075g,0.145mmol,40.8%收率)足够纯以进行接下来的反应。
实施例106.4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐:将DIPEA(0.054mL,0.308mmol)添加至106B(0.040g,0.077mmol),中间体9(0.028g,0.116mmol),EDC(0.030g,0.154mmol),和HOBt(0.024g,0.154mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中。在3天之后，用EtOAc稀释该反应混合物，用水、1.0MHCl溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。用50%TFA/DCM处理残余物。在3h之后，浓缩该反应混合物。通过反相制备型HPLC纯化残余物并冻干以提供白色固体形式的需要的产物(10mg,16%)。
实施例107
4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-羰基)-5-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
实施例107.4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-羰基)-5-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐:以与实施例106类似的方式在酰胺偶联步骤中用中间体13代替中间体9制备标题化合物。
实施例108
4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-氰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸
108A.4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-氰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯:向DCM(无水)(60mL)中的商购1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲腈(0.30g,1.90mmol)中逐滴添加MnO2(2.97g,34.1mmol)，在环境温度下搅拌该混合物过夜。借助于DCM通过CELITE?垫过滤该反应混合物并蒸发以提供灰白色固体。将亚胺,中间体9(0.458g,1.90mmol),和中间体1(0.385g,1.90mmol)添加至MeOH(3.79mL)并加热至50℃持续18h。通过过滤收集固体，用冷MeOH洗涤，并在真空下干燥以提供108A(0.385g,0.641mmol,33.8%收率)。MS(ESI)m/z:601(M+H)+。
实施例108.4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-氰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸:采用50%TFA/DCM处理109A(0.050g,0.083mmol)。在2h之后，浓缩该反应混合物，通过反相制备型HPLC纯化，并冻干以提供白色固体形式的实施例109(22mg,46%)。
实施例109
4-(5-(氨基甲基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
实施例109.4-(5-(氨基甲基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐:将雷尼镍(在水中的浆液)(9.77mg,0.166mmol)添加至108A(0.100g,0.166mmol)在氨MeOH(10mL)中的溶液中并对其施以氢气气氛(55psi)。在18h之后，通过CELITE?垫过滤该反应混合物并浓缩。采用50%TFA/DCM处理残余物3h，浓缩，通过反向制备型HPLC纯化，并冻干以提供白色固体形式的实施例109(39mg,34%)。
实施例110
4-(5-溴-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸
实施例110.4-(5-溴-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸:用50%TFA/DCM处理中间体24(50mg,0.076mmol)2h，浓缩，通过反相制备型HPLC纯化，并冻干以提供白色固体形式的实施例110(32mg,69%)。
实施例111
4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-((2-羟基乙基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
实施例111.4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-((2-羟基乙基)氨基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐:用氩气吹扫含有K2CO3(0.106g,0.763mmol),2-氨基乙醇(0.019g,0.305mmol),二-叔丁基(2′,4′,6′-三异丙基-3,6-二甲氧基-[1,1′-联苯]-2-基)膦(0.015g,0.031mmol)和三(二苄叉基丙酮)二钯(0)(6.99mg,7.63μmol)的小瓶。采用氩气吹扫含有中间体24(0.100g,0.153mmol),叔丁醇(1.862mL),DMF(1.0mL),和乙酸(1滴)的单独的小瓶通过液体10min。然后，将内容物首先快速添加至第一个小瓶，氩气吹扫通过并密封小瓶并在110℃下加热。在18h之后，过滤该反应混合物，浓缩滤液，并通过反相制备型HPLC纯化残余物。通过采用50%TFA/DCM处理除去叔丁酯3h，浓缩，通过反相制备型HPLC纯化粗物质，冻干以提供白色固体(5mg,4%)。
实施例112
4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(哌啶-4-基氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
112A.4-((3,4-二氢异喹啉-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯:将NaI(0.052g,0.344mmol)添加至5-羟基异喹啉(0.500g,3.44mmol),4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.962g,3.44mmol),和Cs2CO3(2.245g,6.89mmol)在DMF(10mL)中的溶液中并在90℃下加热过夜。在冷却至室温之后，过滤该反应混合物，用DCM(100mL)稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过正向柱层析法纯化残余物以提供棕色油。通过溶解在EtOH(20mL)中，用PtO2(0.039g,0.172mmol)处理，并在氢气(55psi)气氛下搅拌还原杂环。在18h之后，通过CELITE?塞过滤浆液并浓缩滤液。将该物质溶解于DCM(30mL)中，用氧化锰(IV)(5.39g,62.0mmol)处理，并搅拌所得悬浮液20h。通过CELITE?塞过滤该浆液并浓缩滤液以提供琥珀色油，其原样参与接下来的反应。MS(ESI)m/z:331(M+H)+。
实施例112.4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(哌啶-4-基氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐:以与实施例1类似的方式在Ugi反应中用112A代替中间体3制备标题化合物以提供白色固体(89mg,19%)。
实施例113
4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸
实施例113.4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸:以与实施例112类似的方式在5-羟基异喹啉的烷基化期间用甲磺酸2-甲氧基乙基酯代替4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备实施例113。
实施例114和实施例115
4-((S)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,和
4-((R)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸
以与实施例113相同的方式在Ugi反应步骤中用手性中间体19代替中间体9制备实施例114和实施例115。在反相制备型HPLC期间获得实施例114作为较早洗脱出的非对映异构体而实施例115为较晚洗脱出的非对映异构体。
实施例114:4-((S)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸:
分析HPLC:RT=6.83min(方法B)。
实施例1154-((R)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸:
分析HPLC:RT=6.98min(方法B)。
实施例116
2-(4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯基)乙酸乙酯,TFA盐
116A.将2-(4-(5-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯基)乙酸乙酯,2TFA:在-15℃下将POCl3(0.052mL,0.561mmol)逐滴添加至中间体6(0.200g,0.561mmol)和2-(4-氨基苯基)乙酸乙酯(0.111g,0.618mmol)在吡啶(2.0mL)中的混合物中持续30分钟，然后使其逐渐达到室温。用水淬灭该反应，用EtOAc萃取，用1.0NHCl溶液(3x)、水、饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将该物质N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-甲酰胺(0.221g,0.842mmol),和Cs2CO3(0.549g,1.684mmol)添加至DME/H2O(5:1；12mL)并脱气15分钟。添加四-(三苯基膦)钯(0)(0.065g,0.056mmol)并在120℃下照射完全的混合物15分钟。将该反应混合物倾倒入EtOAc中，用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过正向柱层析法纯化粗物质。采用50%TFA/DCM处理2h除去boc基团，浓缩，通过反相制备型HPLC纯化，并浓缩以提供黄褐色固体形式的116A(0.090g,0.128mmol,23%收率)。MS(ESI)m/z:473(M+H)+。
实施例116.2-(4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯基)乙酸乙酯,TFA盐.将1-丙烷膦酸环酐(0.242g,0.381mmol)添加至116A(0.090g,0.190mmol),中间体9(0.046g,0.190mmol),和DIPEA(0.100mL,0.571mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液中。在2h之后，通过反相制备型HPLC纯化该反应混合物并冻干。
实施例117
2-(4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯基)乙酸,TFA盐
实施例117.2-(4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯基)乙酸,TFA盐:采用氢氧化锂单水合物(28mg,0.67mmol,3.5eq.)处理溶解于THF(4mL)和H2O(2mL)中的标题化合物(132mg,0.19mmol)。在搅拌18h之后，浓缩该反应，通过反相制备型HPLC纯化，并冻干以提供白色固体。
实施例118
2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-N-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,TFA盐
118A.2-(叔丁氧基羰基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸:在室温下将氢氧化锂单水合物(0.156g,3.71mmol)添加至中间体27(0.500g,1.236mmol)在THF(10mL)/水(5.00mL)/MeOH(0.500mL)中的溶液中。在18h之后，浓缩该有机物并用冰水处理剩余的水层。采用10%柠檬酸溶液的将该溶液酸化，用EtOAc(3x30mL)萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以提供黄色泡沫(332mg,69%)。MS(ESI)m/z:391.2(M+H)+。
实施例118.2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-N-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,TFA盐:将DIPEA(0.067mL,0.384mmol)添加至118A(0.050g,0.128mmol),苯胺(0.014g,0.154mmol),和BOP(0.057g,0.128mmol)在DMF(3mL)中的溶液中。在1h之后，该反应混合物在EtOAc和水之间分配。用额外的EtOAc(2x)萃取水层。用1.0NHCl溶液、盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。采用50%TFA/DCM处理1h除去boc基团，然后浓缩并在真空下放置过夜。将1-丙烷膦酸环酐(0.122g,0.192mmol)添加至DMF(1.0mL)中的胺TFA盐,中间体9(0.031g,0.128mmol),和DIPEA(0.067mL,0.384mmol)中。在2h之后，通过反相制备型HPLC直接纯化该反应并冻干以提供白色固体(19mg,21%)。
实施例119
5-溴-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-N-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺
以与实施例118类似的方式从中间体6起始制备实施例119。通过反相制备型HPLC的纯化之后分离该化合物成白色固体。
实施例120
5-溴-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-N-(4-(羟基甲基)苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺
以与实施例118相同的方式在初始酰胺偶联步骤期间用(4-氨基苯基)甲醇替代苯胺制备实施例120。通过反相制备型HPLC的纯化之后分离该化合物成白色固体。
实施例121
(R)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-N-(4-(羟基甲基)苯基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺
以与实施例120类似的方式从118A起始用(4-氨基苯基)甲醇代替苯胺制备实施例121。使用CHIRALCEL?OJ-H,30x250mm,5μ使用35%EtOH/65%CO2以85mL/min,100Bar,和40℃的手性纯化之后分离标题化合物作为较早洗脱出的对映异构体。
实施例122
(S)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-N-(4-(羟基甲基)苯基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺
以与实施例120类似的方式从118A起始制备实施例122。在使用CHIRALCEL?OJ-H,30x250mm,5μ使用35%EtOH/65%CO2以85mL/min,100Bar,和40℃的手性纯化之后分离该化合物作为较晚洗脱出的对映异构体。
实施例123
4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸
123A.5-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-3,4-二氢异喹啉:向异喹啉-5-醇(0.500g,3.44mmol)和三苯基膦树脂(3.0mmol/g)(1.5g,5.17mmol)在THF(20mL)中的搅拌悬浮液中逐滴添加(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲醇(0.528g,5.17mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(1.045g,5.17mmol)。在搅拌过夜之后，过滤该反应，滤液在水(20mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。用乙酸乙酯(2x20mL)萃取水层。用盐水(15mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过正向层析法纯化以提供固体。将异喹啉溶解于EtOH中，用PtO2(0.078g,0.344mmol)处理，并对其施以氢气气氛(55psi)。在18h之后，通过CELITE?塞过滤催化剂，浓缩滤液，通过正向层析法纯化。将胺溶解于DCM(20mL)中并用MnO2(5.39g,62.0mmol)处理。在搅拌过夜之后，通过CELITE?塞过滤该反应混合物，浓缩，所得黄色油原样参与接下来的反应。MS(ESI)m/z:232(M+H)+。
实施例123.4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸:向盖上隔板的加压小瓶中装载中间体9(0.095g,0.394mmol),124A(0.080g,0.394mmol),和中间体1(0.080g,0.394mmol)MeOH(无水)(0.787mL)并加热至50℃持续48h。浓缩该反应混合物并用50%TFA/DCM处理残余物。在2h之后，浓缩该混合物，通过反相制备型HPLC纯化，并冻干以提供白色固体(128mg,52%)。
实施例124
4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸
以与实施例123类似的方式用(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲醇代替(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲醇制备实施例124以提供白色固体。
实施例125
2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(喹啉-6-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,TFA盐
125A.5-(嘧啶-5-基)-1-(喹啉-6-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯:在室温下向中间体31(50mg,0.141mmol)和6-氨基喹啉(20.28mg,0.141mmol))在DCM(3mL)和吡啶(0.3mL)中的溶液中逐滴添加POCl3(0.020mL,0.215mmol)。在3h之后，添加饱和NaHCO3并用EtOAc萃取该混合物。过滤不溶性棕色固体并浓缩滤液。通过正向层析法的纯化提供125A(16mg,23.62%收率).MS(ESI)m/z:482.3(M+H)+。
125B.5-(嘧啶-5-基)-N-(喹啉-6-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,2TFA:在室温下将125A(16mg,0.033mmol)在1:1CH2Cl2:TFA(1mL)中搅拌1h。浓缩该混合物至干并与甲苯共蒸发一次以提供126B(19.7mg,23%收率)。MS(ESI)m/z:382.3(M+H)+。
实施例125.2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(嘧啶-5-基)-N-(喹啉-6-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,TFA盐:向125B(19mg,0.050mmol),中间体9(12mg,0.050mmol)和DIPEA(0.043mL,0.249mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加1-丙烷膦酸环酐50%/EtOAc(0.044mL,0.075mmol)。在室温下搅拌该反应过夜。通过反向层析法的纯化提供白色固体形式的实施例125(13mg,36%收率)。
在最初酰胺形成步骤中使用合适的胺以与实施例126类似的方式制备表6中的以下实施例。在最终步骤中在氢氧化锂条件下将酯转化成相应的甲酸。
实施例134和实施例135
(1S)-N-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-2-(3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,TFA盐,和
(1R)-N-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-2-(3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,TFA盐
实施例134和135(S)-N-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,TFA盐和(R)-N-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺TFA盐:以与实施例126相同的方式用手性中间体19代替中间体9制备实施例134和实施例135并通过反相制备型HPLC纯化。
实施例134(较早洗脱出的非对映异构体):
分析HPLC:RT=5.72min(方法A)。
实施例135(较晚洗脱出的非对映异构体):
分析HPLC:RT=5.79min(方法A)。
实施例136
N-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羰基)-5-(嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,2TFA盐
实施例136.N-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羰基)-5-(嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,2TFA:以与实施例125相同的方式用中间体32代替中间体9制备标题化合物。
实施例137
N-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-羰基)-5-(嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,2TFA
实施例137.N-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-4-羰基)-5-(嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,2TFA:以与实施例125相同的方式用中间体17代替中间体9制备标题化合物。
实施例138和实施例139
(S)-N-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,TFA盐,和
(R)-N-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,TFA盐
实施例138和139.(S)-N-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,TFA盐,和(R)-N-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,TFA盐:通过使用CHIRALPAK?AS-H,30x250mmID,5μm采用23%甲醇-0.1%DEA/77%CO2洗脱以85mL/min,150Bar,40℃进行实施例126的手性分离制备该化合物。
实施例140
N-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,2TFA盐
140A.2-(叔丁氧基羰基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸:在40℃下采用氢氧化锂(2Maq.)(425μl,0.850mmol)处理MeOH(3mL)中的中间体27(172mg,0.425mmol)过夜。蒸发溶剂并采用0.5NHCl酸化剩余的含水混合物并用EtOAc萃取两次。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩以提供黄色玻璃状的140A(159mg,96%收率)。MS(ESI)m/z:391.2(M+H)+。
140B.1-((4-(1H-咪唑-2-基)苯基)氨基甲酰基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯:在室温下向140A(159mg,0.407mmol)和4-(1H-咪唑-2基)-苯基胺(64.4mg,0.407mmol))在DCM(3mL)和吡啶(0.3mL)中的溶液中逐滴添加POCl3(0.040mL,0.429mmol)。在30min之后添加另外的POCl3(0.020mL)。一旦消耗起始原料，添加饱和NaHCO3并用EtOAc和DCM萃取该混合物。浓缩合并的有机层至干。MS(ESI)m/z:532.1(M+H)+。该残余物在室温下在1:1CH2Cl2:TFA(1mL)中搅拌1h，浓缩至干并通过反相层析法纯化以提供黄色泡沫形式的140B(55mg,20%收率)。
实施例140.N-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,2TFA:向140B(17mg,0.026mmol),中间体11(5.93mg,0.023mmol)和DIPEA(0.014mL,0.077mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加1-丙烷膦酸环酐50%/DMF(0.011mL,0.039mmol)。在室温下搅拌该反应过夜。通过反相层析法的纯化提供白色固体形式的实施例140(11mg,46%收率)。
实施例141
N-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,
2TFA
实施例141.N-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,2TFA:以与实施例140相同的方式用中间体9代替中间体11制备标题化合物。
实施例142
4-(2-{[1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}-5-(嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酰胺基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯,
TFA盐
142A.1-{[4-(甲氧基羰基)二环[2.2.2]辛-1-基]氨基甲酰基}-5-(嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯:向中间体31(0.030g,0.084mmol),4-氨基二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯,HCl(0.022g,0.101mmol),和TEA(0.118mL,0.844mmol)在乙酸乙酯(0.844mL)和DMF(0.844mL)中的冷(0℃)悬浮液中添加1-丙基膦酸环酐的溶液(50%wt在EtOAc中的溶液,0.075mL,0.127mmol)。在添加之后，使该反应温热至室温。在6h之后，添加另外的4-氨基二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯,HCl(0.022g,0.101mmol),TEA(0.118mL,0.844mmol),和1-丙基膦酸环酐(50%wt在EA中的溶液,0.075mL,0.127mmol)。在16h之后，停止该反应。该反应在水和EtOAc之间分配并分离各层。用EtOAc(2x)萃取水层。合并有机层并用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供灰白色固体形式的142A(0.024g,44%收率)。在接下来的步骤中使用该物质而不经进一步纯化。MS(ESI)m/z:521.2(M+H)+。
实施例142.在两步中使142A转化成标题化合物。根据125B中所述程序采用TFA进行Boc-脱保护然后根据实施例125中所述程序采用中间体酸9偶联提供白色固体形式的实施例142(0.0076g,53.0%收率)。
实施例143
4-(2-{[1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}-5-(嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酰胺基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸,1TFA
向实施例142(0.0050g,6.60μmol)在甲醇(0.275mL)和水(0.055mL)混合物中的透明无色溶液中添加1.0MNaOH(0.013mL,0.013mmol)。在室温下搅拌该透明溶液。在1h之后，将该反应温热至50℃。在1h之后，添加另外的1.0MNaOH(0.013mL,0.013mmol)并将该反应温热至70℃。在3h之后，停止反应并冷却。用4:1DMF:MeOH(1mL)稀释该反应并通过反相层析法直接纯化，其在浓缩和冻干之后提供白色固体形式的实施例143(0.0032g,65%)。
实施例144和实施例145
4-(2-{[1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}-5-(嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酰胺基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸,1TFA(对映异构体A),和
4-(2-{[1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]羰基}-5-(嘧啶-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-酰胺基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸,1TFA(对映异构体B)
向143(0.0351g,0.054mmol)在甲醇(2.271mL)和水(0.454mL)混合物中的透明无色溶液中添加1.0MNaOH(0.218mL,0.218mmol)。将该透明溶液温热至70℃。在4h之后，停止该反应，冷却至室温，并浓缩以提供白色残余物。该残余物在水和EtOAc之间分配并分离各层。用EtOAc(1x)萃取水层。用1.0MHCl酸化水层，然后用EtOAc(3x)萃取。该有机层在酸化之后合并并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供称重为0.0291g(85%)的灰白色固体。通过手性SFC(CHIRALCEL?OD-H,4.6x250mm,5μ,25%MeOH-ACN(1:1)/75%CO2)分离对映异构体。浓缩第一个洗脱出的对映异构体(对映异构体A)并通过反相层析法纯化以提供灰白色固体形式的实施例144(0.0059g,14%收率,>95%ee)。浓缩第二个洗脱出的对映异构体(对映异构体B)并通过反相层析法纯化以提供灰白色固体形式的实施例145(0.0040g,10%收率,80%ee)。
以与实施例125的最终酰胺偶联步骤类似的方式从中间体28起始使用合适的甲酸并在酰胺形成期间用HATU代替T3P制备表7中的以下实施例（库格式）。用50%TFA/DCM处理最终化合物并通过反相层析法纯化。
表7
除了在库格式中在Suzuki反应中用合适的硼酸酯/硼酸代替嘧啶-5-基硼酸之外如上文对实施例12所述制备表8中的实施例。
实施例189
2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-N-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,TFA盐
189A.2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸甲酯:向二氧杂环己烷中的中间体27(0.55g,1.360mmol)中添加HCl(0.340mL,1.360mmol)/二氧杂环己烷。在搅拌过夜之后，将该反应混合物浓缩至干。向DMF(3mL)中的胺和中间体9(0.328g,1.360mmol)中添加T3P/50%EtOAc(0.769mL,2.72mmol)和吡啶(0.660mL,8.16mmol)。在搅拌过夜之后，用饱和NaHCO3溶液(15mL)淬灭该反应并用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。用盐水(15mL)洗涤合并的有机层,干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。通过正向柱层析法纯化粗物质以提供棕色泡沫(0.59g,82%)。
189B.2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸,AcOH盐:向THF/水中的189A(0.58g,1.099mmol)中添加LiOH水合物(0.138g,3.30mmol)。在搅拌过夜之后，浓缩该反应并在乙酸乙酯(30mL)和水之间分配。用AcOH酸化水层至pH5并用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层，过滤，并浓缩以提供黄褐色固体(0.59g,94%)。
实施例189.2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-N-(1-甲基-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,TFA盐:将194B(51mg,0.099mmol),6-氨基-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(17.49mg,0.099mmol),和T3P/50%EtOAc(28.1μl,0.099mmol),和吡啶(48.2μl,0.595mmol)添加至DMF(0.25mL)。在搅拌过夜之后，用饱和NaHCO3溶液(5mL)淬灭该混合物并用EtOAc(3x10mL)萃取。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，通过反相制备型HPLC纯化，并冻干以提供黄色固体形式的实施例189(5mg,6%)。
实施例190
2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-N-(2-氧代吲哚啉-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,TFA盐
实施例190:2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-N-(2-氧代吲哚啉-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,TFA盐:以与实施例189相同的方式用5-氨基吲哚啉-2-酮代替6-氨基-1-甲基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮制备标题化合物。
实施例191
4-(5-乙酰胺基-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸
191A.N-(3,4-二氢异喹啉-5-基)乙酰胺:采用催化量的PtO2将EtOH(25mL)中的N-(异喹啉-5-基)乙酰胺(0.28g,1.504mmol)氢化。在搅拌过夜之后，通过CELITE?过滤浆液并浓缩滤液以提供白色固体形式的胺。采用DCM(10mL)中的MnO2(1.961g,22.56mmol)处理该物质。在搅拌过夜之后，通过CELITE?过滤该悬浮液并浓缩滤液以提供黄褐色固体。MS(ESI)m/z:189(M+H)+。
实施例191.4-(5-乙酰胺基-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸:在小瓶中将中间体9(0.128g,0.531mmol),191A(0.1g,0.531mmol),中间体1(0.108g,0.531mmol)添加至MeOH(0.885mL)并加热至55℃。在搅拌过夜之后，采用50%TFA/DCM将小量等份脱保护，在2h之后浓缩，通过反相制备型HPLC纯化，并冻干以提供白色固体形式的标题化合物。
实施例192
4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-((1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐.
192A.N-(1-甲基哌啶-4-基)异喹啉-5-甲酰胺:向EtOAc(3mL)/DMF(1mL)中的异喹啉-5-甲酸(0.22g,1.270mmol)和1-甲基哌啶-4-胺(0.145g,1.270mmol)添加TEA(0.48mL,3.464mmol)和T3P(0.306mL,1.082mmol)的50%EtOAc溶液。在24h之后，该反应在水(15mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。用盐水(10mL)洗涤有机层并干燥(MgSO4)。MS(ESI)m/z:270.1(M+H)+。
192B.N-(1-甲基哌啶-4-基)-3,4-二氢异喹啉-5-甲酰胺:氢化粗中间体192A(0.3g,1.114mmol)，然后如191A氧化以提供黄褐色固体(0.13g,43%)。MS(ESI)m/z:272.1(M+H)+。
实施例192.4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-((1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐:以与实施例191相同的方式从192B起始制备标题化合物。
实施例193
4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(3-环戊基脲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸
193A.1-环戊基-3-(3,4-二氢异喹啉-5-基)脲:向DCM(5mL)中的异喹啉-5-胺(0.23g,1.595mmol)添加Hunig氏碱(0.557mL,3.19mmol)和异氰酸根合环戊烷(0.180mL,1.595mmol)。在搅拌过夜之后，用水(15mL)淬灭该反应并用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。氢化获得的粗黄色固体并然后如191A氧化以提供棕色固体(0.34g,83%)。MS(ESI)m/z:258.1(M+H)+。
实施例193.4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(3-环戊基脲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸:以与实施例191相同的方式从193A起始制备标题化合物。
实施例194
4-(5-氯-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸
实施例194.4-(5-氯-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸:以与中间体24相同的方式用5-氯-1,2,3,4-四氢异喹啉代替5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉，然后用50%TFA/DCM将叔丁酯脱保护，通过反相制备型HPLC纯化并冻干制备标题化合物。
实施例195
4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸
实施例195.4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸:以与中间体24相同的方式用5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉代替5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉，然后用50%TFA/DCM将叔丁酯脱保护，通过反相制备型HPLC纯化并冻干制备标题化合物。
实施例196
4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-((S)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
实施例196.4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-((S)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐:以与实施例79类似的方式从中间体5D开始然后用TBAF除去甲硅烷基制备标题化合物。
实施例197
4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(2-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
197A.1-(异喹啉-5-基)-4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-2-酮:向加压小瓶中添加哌嗪-2-酮(0.72g,7.19mmol),Cs2CO3(3.51g,10.79mmol),甲苯(7mL)和三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.6g,7.19mmol)并搅拌30min。用Ar将该反应脱气，然后添加N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.634g,7.19mmol),5-溴异喹啉(0.748g,3.60mmol)和溴化亚铜(I)(0.516g,3.60mmol)。密封该小瓶并将该反应加热至60℃。在24h之后，添加另外的CuBr和脱气的二氧杂环己烷(5mL)并消耗热量。在24h之后，用EtOAc/水的(1:1)混合物(60mL)淬灭该反应并通过纸过滤。用EtOAc(3x30mL)然后通过nBuOH(2x30mL)萃取水层。用盐水(15mL)洗涤合并的有机层并干燥(MgSO4)。通过正向层析法纯化残余物以提供橙色膜形式的产物(172mg,15%)。MS(ESI)m/z:310.2(M+H)+。
197B.1-(3,4-二氢异喹啉-5-基)-4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-2-酮:将197A加氢，然后如195A氧化以提供88mg(50%)的暗色固体。MS(ESI)m/z:312.1(M+H)+。
实施例197.4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(2-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐:以与实施例191类似的方式从197B起始制备标题化合物。
使用容易获得的甲酸与上文所述中间体34、35或36如通过酰氯或EDC偶联方法获得的冻干物制备表9中的以下实施例。使用甲醇/水/TFA梯度采用TFA然后反相制备型HPLC将叔丁基脱保护提供标题化合物。
实施例218
N-(4-氨基甲酰基苯基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,TFA盐
实施例218.N-(4-氨基甲酰基苯基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,TFA盐:溶解吸收在THF(1mL)中的实施例72(9mg)制备标题化合物，并在0℃下向其中添加TEA(0.3mL)和MeCO2Cl(0.1mL)。在1h之后在该温度下添加氯化铵(0.5g)并在环境温度下持续搅拌过夜。浓缩并溶解残余物在MeOH中并通过制备型HPLC纯化并浓缩成白色固体。
实施例219
4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸乙酯,2TFA盐
实施例219.4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸乙酯,2TFA盐:将亚硫酰氯(1mL)逐滴添加至实施例72的EtOH(1mL)溶液中并在室温下搅拌过夜。观察到各化合物的混合物并且需要的产物为HPLC/LCMS可运行的。浓缩并通过反相制备型HPLC直接纯化。收集对应于产物的纯峰并浓缩并冻干。
实施例220
4-(5-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-甲酰胺基)苯甲酸
实施例220.4-(5-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-甲酰胺基)苯甲酸:如采用中间体1和中间体9，然后叔丁酯的TFA脱保护的上文实施例1所述，在脱保护的中间体39的MnO2氧化，随后3-组分Ugi反应之后制成白色冻干物形式的标题化合物。
实施例221
4-(5-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-1,3-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-甲酰胺基)苯甲酸
实施例221.4-(5-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-1,3-二甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-甲酰胺基)苯甲酸:以与实施例220类似的方式从在MeOH(1mL)中在50℃下搅拌过夜的脱保护的中间体38的亚胺(0.02g),中间体1(0.027g),和中间体9(0.032g)起始制备。叔丁酯的最终脱保护和通过反相制备型HPLC使用甲醇/水/TFA梯度纯化该反应混合物提供标题化合物(0.01g)。MS(ESI)m/z:538.0(M+H)+.分析HPLC:RT=6.41min(方法B)。
实施例222
4-(5-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-2,3-二甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-甲酰胺基)苯甲酸
实施例222.4-(5-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-2,3-二甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-甲酰胺基)苯甲酸:以与实施例220类似的方式从中间体37起始制备标题化合物。
实施例223
4-(7-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-3-异丙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-甲酰胺基)苯甲酸
实施例223.4-(7-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-3-异丙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-甲酰胺基)苯甲酸。从商购3-异丙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的MnO2氧化，采用中间体1和中间体9的Ugi反应，随后的叔丁酯基的TFA脱保护和通过反相制备型HPLC的纯化制备标题化合物。
实施例224
4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-羰基)-5-(4-(2-甲氧基丙-2-基)哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
224A.5-(4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯:在小瓶中在甲苯(12mL)中合并2-(哌啶-4-基)丙-2-醇(1g,6.98mmol),商购5-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(1.982g,6.35mmol),叔丁醇钠(0.915g,9.52mmol),BINAP(0.119g,0.190mmol)并用Ar脱气。在15分钟之后，添加Pd2(dba)3(0.058g,0.063mmol)，密封，并加热至85℃过夜。用EtOAc(25mL)/水(10mL)稀释该反应并通过CELITE?过滤。用另外的EtOAc(2x25mL)萃取水层。用盐水(15mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，并通过正向层析法纯化以提供浅黄色泡沫(2.1g,84%)。
224B.5-(4-(2-甲氧基丙-2-基)哌啶-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯:向冰浴中冷却的DMF(4mL)中的224A(0.42g,1.121mmol)和过量的碘甲烷(0.478g,3.36mmol)中添加NaH(0.090g,2.243mmol)。在搅拌48h之后，该反应在水(20mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。用乙酸乙酯(2x20mL)萃取水层。用盐水(15mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，并通过正向层析法纯化以提供黄色油(219mg,50%)。MS(ESI)m/z:389(M+H)+。
224C.5-(4-(2-甲氧基丙-2-基)哌啶-1-基)-3,4-二氢异喹啉:采用50%TFA/DCM将224C(0.219g,0.564mmol)脱保护。在2h之后，浓缩该反应混合物并采用稀NaOH(20mL)和乙酸乙酯(50mL)分配。用乙酸乙酯(2x20mL)萃取水层。用盐水(15mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO)4，并浓缩。用DCM中的MnO2(0.882g,10.15mmol)氧化胺。在24h之后，过滤该反应，浓缩滤液，并参与接下来的反应。
实施例224.4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-羰基)-5-(4-(2-甲氧基丙-2-基)哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐:通过采用224C、中间体1和中间体13的Ugi反应，随后的叔丁酯的TFA脱保护和通过反相制备型HPLC的纯化获得该标题化合物。
实施例225
4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-羰基)-5-(4-(2-(3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙氧基)丙-2-基)哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
实施例225.4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-羰基)-5-(4-(2-(3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙氧基)丙-2-基)哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐:以与实施例224类似的方式用3-(氯甲基)-3-甲基氧杂环丁烷代替CH3I制备标题化合物。
实施例226
4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
226A.5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)异喹啉:向小瓶中添加5-(哌嗪-1-基)异喹啉,HCl(0.48g,1.922mmol),DCM(3mL)和MeOH(3mL)，然后添加氧杂环丁烷-3-酮(0.416g,5.77mmol)。在24h之后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.815g,3.84mmol)并搅拌2h，然后浓缩，用饱和NaHCO3(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。用盐水(5mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，浓缩，并通过正向柱层析法纯化该残余物以提供黄色油形式的标题化合物(70mg,13%)。MS(ESI)m/z:270.2(M+H)+。
226B:5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-3,4-二氢异喹啉:氢化中间体226A(0.1g,0.371mmol)，然后如中间体4的实施例中氧化以提供黄色油(84mg,83%)。MS(ESI)m/z:272.2(M+H)+。
实施例226.4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐:通过采用226B、中间体1和中间体9的Ugi反应，随后的叔丁酯的TFA脱保护和通过反相制备型HPLC的纯化获得标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.79(d,J=2.2Hz,1H),7.91-7.82(m,2H),7.79-7.71(m,1H),7.67-7.52(m,3H),7.38-7.30(m,2H),7.25(t,J=7.9Hz,1H),7.07(d,J=7.7Hz,1H),5.80(s,1H),4.90-4.81(m,2H),4.71-4.58(m,1H),4.48-4.35(m,1H),4.13-3.99(m,1H),3.5-3(m,8H,underMeOD),3.18-3.02(m,4H)ppm.MS(ESI)m/z:660.2(M+H)+.分析HPLC:RT=5.62min(方法A)。
实施例227
4-((S)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,2TFA盐
实施例227.4-((S)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,2TFA盐:以与实施例226类似的方式用手性中间体19代替中间体9制备标题化合物。在反相柱层析法之后分离该化合物作为较早洗脱出的非对映异构体。
实施例228
4-((R)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,2TFA盐
实施例228.4-((R)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,2TFA盐:以与实施例226类似的方式用中间体19代替中间体9制备标题化合物。在反相柱层析法之后分离该化合物作为较晚洗脱出的非对映异构体。
实施例229
4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
229A.5-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)异喹啉:向冷却至0℃的DMF(3mL)中的5-(哌嗪-1-基)异喹啉,HCl(0.265g,1.061mmol)中添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.246g,1.061mmol)和60%NaH(0.127g,3.18mmol)。在48h之后，该反应在水(10mL)和乙酸乙酯(30mL)之间分配。采用EtOAc(2x10mL)萃取水层。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机层并干燥(MgSO4)。通过正向层析法纯化该残余物以提供黄色油(53mg,16.9%)。MS(ESI)m/z:296.1(M+H)+。
实施例229.4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐:以与实施例226类似的方式从229A起始制备标题化合物。
实施例230
4-((S)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,2TFA盐
实施例230.4-((S)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,2TFA盐:以与实施例229类似的方式用中间体19代替中间体9制备标题化合物。在反相柱层析法之后分离该化合物作为较早洗脱出的非对映异构体。
实施例231
4-((R)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,2TFA盐
实施例231.4-((R)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,2TFA盐:以与实施例229类似的方式用手性中间体19代替中间体9制备标题化合物。在反相柱层析法之后分离该化合物作为较晚洗脱出的非对映异构体。
实施例232
4-((S)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸甲酯,
2TFA盐
实施例232.4-((S)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸甲酯,2TFA盐:以与实施例227类似的方式用中间体2代替中间体1制备标题化合物。在反相柱层析法之后分离该化合物作为较早洗脱出的非对映异构体。
实施例233
4-((R)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸甲酯,2TFA盐
实施例233.4-((R)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸甲酯,2TFA盐:以与实施例228类似的方式用中间体2代替中间体1制备标题化合物。在反相柱层析法之后分离该化合物作为较晚洗脱出的非对映异构体。
实施例234
4-((1S)-2-(3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
实施例234.4-((S)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐:使用如实施例1的Ugi反应用中间体4U代替亚胺中间体3并用手性中间体19代替中间体9制备标题化合物。在反相柱层析柱法之后分离该化合物作为较早洗脱出的对映异构体。
使用如实施例1的Ugi反应用异腈中间体40,41,42,43,或商购异腈替代异腈中间体1，用中间体4替代亚胺中间体3，并用中间体19替代中间体9制备表11中的化合物。通过反相制备型HPLC纯化最终化合物并冻干。
实施例245
4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
实施例245.4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐:将中间体44(0.050g,0.071mmol),5-溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(0.017g,0.107mmol)和Na2CO3(2.0Maq.溶液)(0.178mL,0.356mmol)添加至二氧杂环己烷(1.0mL)并脱气15min。添加四(三苯基膦)钯(0)(8.23mg,7.12μmol)并在120℃下照射该混合物15min。将该反应混合物倾倒入EtOAc中，用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。采用50%TFA/DCM的处理除去叔丁酯，浓缩，通过反相制备型HPLC纯化，并冻干以提供白色固体形式的标题化合物(14.3mg,27%)。
实施例246
4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
实施例246.4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐:以与实施例245相同的方式用4-溴-1-甲基-1H-咪唑代替5-溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑制备标题化合物。
实施例247
4-((S)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
247A.5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)异喹啉:使用Varano所述的改良程序(Varano,F.等人,J.Med.Chem.,45(5):1035-1044(2002))。向含等份的异喹啉-5-胺(0.865g,6.0mmol)和N′-甲酰基甲酰肼(0.793g,9mmol)在吡啶(24mL)中的悬浮液的两个大微波瓶中逐滴添加TMSI(5.71mL,45mmol)然后添加TEA(2.84mL,20.4mmol)。密封该反应容器并在100℃下加热4h。将该反应冷却至室温，浓缩，将该残余物溶解于EtOAc中，用1.5M磷酸钾、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过正向柱层析法纯化粗残余物以提供固体(0.467g,39.7%收率)。
实施例247.4-((S)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐:通过与对实施例226所述类似的方法从247A起始制备标题化合物。在反相制备型HPLC之后分离该化合物作为较早洗脱出的非对映异构体。
实施例248
4-((R)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
实施例248.4-((R)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐:在实施例247的反相制备型HPLC之后分离标题化合物作为较晚洗脱出的非对映异构体。
实施例249
4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
实施例249.4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐:通过与对实施例247所述类似的方法从247A起始并在Ugi反应步骤中用中间体9代替中间体19制备标题化合物。
实施例250
4-((S)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
250A.5-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)异喹啉:5-溴异喹啉(0.500g,2.403mmol),3-甲基-1H-1,2,4-三唑(0.599g,7.21mmol),K2CO3(0.996g,7.21mmol),和CuI(0.458g,2.403mmol)在NMP(5.0mL)中的混合物在150℃下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，通过CELITE?塞过滤，用10%MeOH/DCM洗涤滤饼，滤液吸收到硅胶上，通过反相制备型HPLC纯化，并浓缩以提供白色固体(80mg,16%)。
实施例250.4-((S)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐:通过与对实施例226所述类似的方法从250A起始制备标题化合物。在反相制备型HPLC之后分离该化合物作为较早洗脱出的非对映异构体。
实施例251
4-((R)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
实施例251:4-((R)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐在实施例250的反相制备型HPLC之后分离标题化合物作为较晚洗脱出的非对映异构体。
如实施例226中示范的通过常规Ugi反应条件使用合适的取代亚胺(中间体4,4C,4D,4F,4L,4M,4V,5B,54)、取代的杂环甲酸(中间体9,10,11,13,15,16,17,21,22,45,46,47,48,49,或50)、和异腈(中间体1)合成表12中的以下实施例。在大多数情况下，通过正向柱层析法和/或反相制备型HPLC纯化最终化合物。对较晚阶段中间体使用手性HPLC进行手性分离然后如所示的脱保护和纯化。
实施例307
4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)吡咯烷-3-羰基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
实施例307.4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)吡咯烷-3-羰基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐:向1-(3-氯-2-氟苯基)吡咯烷-3-甲酸(12.19mg,0.050mmol)在DCM(无水)(1mL)中和在氮气下的溶液中添加1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(0.024mL,0.175mmol)并使该反应搅拌30min。将该混合物逐滴添加至中间体28(23.3mg,0.050mmol)和TEA(0.035mL,0.250mmol)在DCM(1mL)中的预冷却(0℃)溶液并在0℃下搅拌该混合物30min并然后在环境温度下搅拌过夜。采用EtOAc和H2O稀释反应混合物，相分离并用EtOAc萃取水层3x并用盐水洗涤合并的萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发成残余物，其通过正向柱层析法纯化。采用50%TFA/DCM将叔丁酯裂解，浓缩并通过反相制备型HPLC纯化以提供较早洗脱出的非对映异构混合物形式的标题化合物。
实施例308
4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)吡咯烷-3-羰基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
实施例308.4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)吡咯烷-3-羰基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐:在通过反相制备型HPLC纯化实施例307之后分离标题化合物作为较晚洗脱出的非对映异构混合物。
以与实施例307类似的方式从中间体28起始使用合适的甲酸和常规酰胺形成条件制备表13中化合物。采用50%TFA/DCM处理最终化合物并通过反相层析法纯化。
实施例317
4-(2-(5-氨基-1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-羰基)-5-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
实施例317.4-(2-(5-氨基-1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-羰基)-5-(4-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐:以与实施例309类似的方式从中间体51起始制备标题化合物。
实施例318
4-(2-(5-氨基-1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-羰基)-5-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
实施例318.4-(2-(5-氨基-1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-羰基)-5-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐:以与实施例309类似的方式从中间体52起始制备标题化合物。
实施例319
4-(2-(5-氨基-1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-羰基)-5-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,2TFA盐
实施例319.4-(2-(5-氨基-1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-羰基)-5-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,2TFA盐:以与实施例309类似的方式从中间体53起始制备标题化合物。
实施例320
4-(2-(5-(3-氯苯基)烟酰基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,2TFA盐
实施例320.4-(2-(5-(3-氯苯基)烟酰基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,2TFA盐:以与实施例309类似的方式从中间体34起始并使用商购5-(3-氯苯基)烟酸制备标题化合物。
实施例321
4-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(5-苯基烟酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸
实施例321.4-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(5-苯基烟酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸:以与实施例309类似的方式从中间体34起始并使用商购5-苯基烟酸制备标题化合物。
实施例322
4-(2-(4-(3-氯-2-氟苯基)吡啶-2-甲酰基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,2TFA盐
322A.4-(2-(4-溴吡啶-2-甲酰基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯:向4-溴吡啶-2-甲酸(10.11mg,0.050mmol)在DCM(1mL)中并在氮气下的溶液中添加1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺(0.024mL,0.175mmol)并将该反应搅拌30min。将该混合物逐滴添加至中间体28(23.3mg,0.050mmol)和TEA(0.035mL,0.250mmol)在DCM(1mL)中的预冷却(0℃)溶液中并在0℃下搅拌该混合物30min，然后在环境温度下搅拌过夜。用EtOAc和H2O稀释该反应混合物，相分离并采用EtOAc(3x)萃取水层并用盐水洗涤合并的萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发成残余物，其通过正向柱层析法纯化以提供固体形式的标题化合物(25.4mg,78%收率)。MS(ESI)m/z:649(M+H)+。
322B.4-(2-(4-(3-氯-2-氟苯基)吡啶-2-甲酰基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯:向小瓶中装载322A(25.4mg,0.039mmol),(3-氯-2-氟苯基)硼酸(6.82mg,0.039mmol)和Pd(Ph3P)4(4.52mg,3.91μmol)。用氩气吹扫该小瓶并添加二氧杂环己烷(无水-脱气的)(2mL)和Na2CO3(2M含水–脱气的)(0.059mL,0.117mmol)并将该反应加热至50℃并搅拌过夜。通过正向柱层析法纯化该反应混合物以提供标题化合物(9.8mg,0.014mmol,35.8%收率)。MS(ESI)m/z:699.1(M+H)+。
实施例322.4-(2-(4-(3-氯-2-氟苯基)吡啶-2-甲酰基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,2TFA盐:向DCM(1mL)中的322B(9.8mg,0.014mmol)中添加TFA(1mL,12.98mmol)并在环境温度下在氮气下搅拌该反应2h。蒸发该反应混合物并通过反相制备型HPLC纯化以提供固体形式的需要的产物(5.09mg,39.6%收率)。
实施例323
4-(2-(5-(3-氯-2-氟苯基)烟酰基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,2TFA盐
实施例323.4-(2-(5-(3-氯-2-氟苯基)烟酰基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,2TFA盐:以与实施例322类似的方式用5-溴烟酸代替4-溴吡啶-2-甲酸制备标题化合物。
实施例324
4-(2-(2-(3-氯-2-氟苯基)异烟酰基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,2TFA盐
实施例324.44-(2-(2-(3-氯-2-氟苯基)异烟酰基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,2TFA盐:以与实施例322类似的方式用2-溴异烟酸代替4-溴吡啶-2-甲酸制备标题化合物。
实施例325
4-(2-(6-(3-氯-2-氟苯基)吡啶-2-甲酰基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,2TFA盐
实施例325.4-(2-(6-(3-氯-2-氟苯基)吡啶-2-甲酰基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,2TFA盐:以与实施例322类似的方式用6-溴吡啶-2-甲酸代替4-溴吡啶-2-甲酸制备标题化合物。
实施例326
4-(2-(3-(3-氯-2-氟苯基)哌啶-1-羰基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
326A.3-(3-氯-2-氟苯基)吡啶,HCl:向小瓶中装载3-溴吡啶(500.1mg,3.17mmol),(3-氯-2-氟苯基)硼酸(552mg,3.17mmol)和Pd(Ph3P)4(366mg,0.317mmol)。用氩气吹扫该小瓶并添加二氧杂环己烷(12mL)和Na2CO3(2Maq.)(4.75mL,9.50mmol)并将该反应加热至50℃并在该温度下搅拌过夜。用EtOAc/H2O稀释该反应混合物并且相分离。用EtOAc(3x)进一步萃取水层并用盐水洗涤合并的有机物，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发以提供残余物，其通过正向柱层析法纯化，蒸发，吸收在MeOH中，并用265μL(1eq.)的HCl(浓水溶液)处理。蒸发溶剂以提供无色固体形式的需要的产物(681.1mg,88%收率)。MS(ESI)m/z:208.1(M+H)+。
326B.3-(3-氯-2-氟苯基)哌啶,HCl:向氢化烧瓶中装载326A(110.6mg,0.453mmol)和氧化铂(IV)(72mg,0.317mmol)，用氮气吹扫该小瓶并向该小瓶中添加EtOH(绝对)(4mL)。用氮气再次吹扫该烧瓶(3x)，排空并引入氢气气氛(55psi)并且该反应搅拌1.5h。借助于MeOH通过CELITE?过滤该反应并蒸发成标题化合物的暗色残余物(111.7mg,0.447mmol,99%收率)。MS(ESI)m/z:214.1(M+H)+。
326C.(3-(3-氯-2-氟苯基)哌啶-1-基)(1H-咪唑-1-基)甲酮:向CDI(9.91mg,0.061mmol)在DCM(1mL)中在氮气下的混合物中逐滴添加326B(13.9mg,0.056mmol)和TEA(7.75μL,0.056mmol)在DCM(2mL)中的溶液，并且该混合物在环境温度下搅拌过夜。用DCM和水稀释该反应混合物，相分离并用DCM再萃取水溶液两次。干燥(MgSO4)合并的萃取物，过滤并蒸发以提供无色玻璃状固体形式的需要的产物(14.7mg,85.3%收率)。MS(ESI)m/z:308.0(M+H)+。
326D.1-(3-(3-氯-2-氟苯基)哌啶-1-羰基)-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓,碘化物盐:向326C(14.7mg,0.0478mmol)在MeCN(3mL)中的溶液中添加MeI(13.9μL,0.222mmol)并且该混合物在环境温度下搅拌。蒸发该反应混合物以提供固体形式的需要的产物(18.5mg,74.0%收率)。MS(ESI)m/z:322.0(M+H)+。
326E.4-(2-(3-(3-氯-2-氟苯基)哌啶-1-羰基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯,TFA盐:向327D(18.5mg,0.041mmol)在DCM(1mL)中的混合物中添加中间体28(15.32mg,0.033mmol)和TEA(0.023mL,0.165mmol)，并且该混合物在氮气下在环境温度下搅拌过夜。通过正向柱层析法纯化该反应混合物成固体形式的需要的产物(1.78mg,6.6%收率)。MS(ESI)m/z:705.2(M+H)+。
实施例326.4-(2-(3-(3-氯-2-氟苯基)哌啶-1-羰基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐:向DCM(0.75mL)和MeCN(0.15mL)中的326E(1.78mg,2.173μmol)中添加TFA(0.75mL,9.73mmol)，并且该反应在环境温度下在氮气下搅拌1h。蒸发该反应混合物成残余物，其通过反相制备型HPLC纯化以提供固体形式的需要的产物(0.90mg,51.6%收率)。
实施例327
4-(5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
327A.4-(5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-(1H-吡唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯:向盖上隔板的加压小瓶中装载1H-吡唑-4-甲酸(148mg,1.320mmol),中间体4(322.5mg,1.320mmol)和4-异氰基苯甲酸叔丁酯(268mg,1.320mmol)然后装载MeOH(2.6mL)。密封该小瓶并将内容物加热至50℃持续过夜。蒸发反应混合物并通过正向柱层析法纯化以提供稻草色固体形式的标题化合物(392.0mg,53.1%收率)。MS(ESI)m/z:560.0(M+H)+。
327B.4-(5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯,TFA:向327A(26.4mg,0.047mmol),(2-甲基吡啶-4-基)硼酸(12.92mg,0.094mmol)和Cu(OAc)2(12.85mg,0.071mmol)中添加吡啶(7.63μl,0.094mmol)在DMF(500μl)中的混合物，并且该反应在空气下搅拌。过滤该反应混合物并通过反相制备型HPLC纯化以提供固体形式的需要的产物(27.6mg,0.036mmol,77%收率)。MS(ESI)m/z:651.1(M+H)+。
实施例327.4-(5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-(1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐向DCM(0.75mL)和MeCN(0.15mL)中的327B(27.6mg,0.036mmol)中添加TFA(0.75mL,9.73mmol)，并且该反应在环境温度下在氮气下搅拌1h。蒸发该反应混合物成残余物并通过反相制备型HPLC纯化以提供固体形式的需要的产物(1.62mg,2.286μmol,6.33%收率)。
以与实施例327类似的方式使用合适的硼酸然后叔丁酯的TFA脱保护并通过反相制备型HPLC的纯化制备表14中的实施例（库格式）。
实施例332
4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸
332A.1-((4-(叔丁氧基羰基)苯基)氨基甲酰基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)硼酸:向小瓶中装载中间体24(27.7mg,0.042mmol),4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(12.89mg,0.051mmol),乙酸钾(12.45mg,0.127mmol),和PdCl2(dppf)(3.09mg,4.23μmol)。将该小瓶盖上隔板，并用Ar吹扫该小瓶，并添加二氧杂环己烷(1.5mL)，然后在Ar下加热至85℃。用H2O淬灭该反应，添加EtOAc并且相分离。用EtOAc(3x)进一步萃取水层，并用盐水洗涤合并的有机物，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发成残余物并通过反相制备型HPLC纯化以提供需要的产物((2.5mg,4.0μmol)。MS(ESI)m/z:619.8(M+H)+。
332B.4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯:向DMF-d7(0.75mL)中的332A(2.5mg,4.0μmol)中添加吡啶-2(1H)-酮(0.38mg,4.0μmol)，然后添加吡啶(0.65μl,8.1μmol)在DCM(0.5mL)中的溶液。该混合物搅拌5min，然后添加Cu(OAc)2(1.1mg,6.1μmol)，并且该反应在空气下搅拌过夜。用MeOH稀释该反应混合物并通过反相制备型HPLC纯化以提供固体形式的需要的产物。MS(ESI)m/z:668.9(M+H)+。
实施例332.4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸:向DCM(无水)(0.75mL)和MeCN(无水)(0.15mL)中的332B中添加TFA(0.75mL,9.73mmol)，并且该反应在环境温度下在氮气下搅拌1h。在减压下除去溶剂以获得残余物，其通过制备型HPLC纯化以提供固体形式的需要的产物(0.21mg,0.308μmol)。
实施例333
4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(丙-1-烯-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸
333A.2-(异喹啉-5-基)丙-2-醇:向5-溴异喹啉(980.5mg,4.71mmol)在THF(18mL)中在氮气下并冷却至-78℃的溶液中逐滴添加n-BuLi(1.6M在己烷中)(3.09mL,4.95mmol)。在该温度下搅拌该混合物20分钟，然后添加丙酮(0.381mL,5.18mmol)在THF(2mL)中的溶液并将该混合物温热至0℃。用5mL饱和NH4Cl淬灭该反应并添加乙酸乙酯。分离各相并用乙酸乙酯再萃取水层两次，用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发成残余物，其通过正向柱层析法纯化以提供333A(497.2mg,56.3%收率)。MS(ESI)m/z:188.2(M+H)+。
333B.2-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)丙-2-醇:向50mL氢化烧瓶中装载333A(277.4mg,1.482mmol)和氧化铂(IV)(33.6mg,0.148mmol)，用氮气吹扫该烧瓶并向该烧瓶中添加EtOH(绝对)(15mL)。用氮气再次吹扫该烧瓶(3x)，排空并引入氢气气氛(55psi)，并且该反应搅拌过夜。借助于MeOH通过CELITE?过滤该反应并蒸发以提供淡黄色固体形式的333B(292.2mg,1.375mmol,93%收率)。MS(ESI)m/z:192.2(M+H)+。
333C.2-(3,4-二氢异喹啉-5-基)丙-2-醇:向DCM(15mL)中的338B(292.2mg,1.528mmol)中逐滴添加MnO2(2391mg,27.5mmol)并且该混合物在氮气下在环境温度下搅拌过夜。借助于DCM通过带有1.5cmCELITE?垫的烧结的玻璃漏斗过滤该反应混合物并蒸发以提供固体形式的333C(217.7mg,75%收率)。MS(ESI)m/z:190.1(M+H)+。
333D.4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(2-羟基丙-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯:向盖上隔板的加压小瓶中装载1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(40.3mg,0.167mmol),334C(31.6mg,0.167mmol)和向其中添加MeOH(334μl)的4-异氰基苯甲酸叔丁酯(33.9mg,0.167mmol)。密封该小瓶并且内容物加热至50℃持续过夜。通过正向柱层析法纯化该反应混合物成无色固体形式的333D(56.3mg,0.089mmol,53.2%收率)。MS(ESI)m/z:634.0(M+H)+。
实施例333.4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(丙-1-烯-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸:向DCM(0.75mL)和MeCN(0.15mL)中的333D(3.5mg,5.52μmol)中添加TFA(0.75mL,9.73mmol)，并且该反应在环境温度下在氮气下搅拌1h。在减压下除去溶剂以获得残余物，其通过反相制备型HPLC纯化以提供固体形式的实施例333(2.57mg,79%收率)。
实施例334
4-(5-氨基-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
334A.1,2,3,4-四氢异喹啉-5-胺:在PtO2/EtOH(100mL)存在下氢化异喹啉-5-胺(1.4g,9.71mmol)。过滤该反应混合物并浓缩以提供335A。MS(ESI)m/z:149.0(M+H)+。
334B.5-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯:将334A溶解于二氧杂环己烷(20mL)中，并添加1MNaOH(12.62mL,12.62mmol)和Boc2O(2.26mL,9.71mmol)。蒸发有机溶剂并用水(20mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释剩余的水溶液。用乙酸乙酯(2x20mL)萃取水层并用盐水(15mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)并蒸发以提供浅粉色固体形式的334B(2.4g)。
334C.5-(2,2,2-三氟乙酰胺基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯:向334B(1g,4.03mmol)在DCM(25mL)中的0℃溶液中添加TEA(0.842mL,6.04mmol)和三氟乙酸酐(0.569mL,4.03mmol)。蒸发溶剂并通过正向柱层析法纯化残余物以提供334C(1.27g)。
334D.N-(3,4-二氢异喹啉-5-基)-2,2,2-三氟乙酰胺:将334C(1.27g)与水(10mL)和2,2,2-三氟乙醇(1.5mL)合并，并在微波中在150℃下加热20分钟。蒸发溶剂并将残余物与二氯甲烷合并，并添加MnO2(6.30g,72.5mmol)。通过CELITE?过滤该反应混合物以提供棕色泡沫形式的334D(0.83g)。MS(ESI)m/z:243.0(M+H)+。
334E.4-(2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(2,2,2-三氟乙酰胺基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯:在小瓶中在MeOH(2.4mL)中合并1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(359mg,1.48mmol),334D(0.36g,1.486mmol)和4-异氰基苯甲酸叔丁酯(0.302g,1.486mmol)，并且该混合物加热至50℃持续过夜。通过反相制备型HPLC纯化该反应混合物以提供334E(62.9mg)。MS(ESI)m/z:686.9(M+H)+。
334F.4-(5-氨基-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯:向334E(62.9mg,0.092mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中添加NaBH4(17.32mg,0.458mmol)，并在氮气下搅拌该混合物过夜。添加另外的NaBH4(17.32mg,0.458mmol)并且该混合物在氮气下搅拌2h，在此之后该反应淬灭到NaHCO3中并用EtOAc(3x)萃取，用盐水洗涤合并的有机物，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发成残余物，其通过正向柱层析法纯化以提供固体形式的334F(28.9mg,53.4%收率)。MS(ESI)m/z:591.0(M+H)+。
实施例334.4-(5-氨基-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐:向DCM(0.75mL)和MeCN(0.15mL)中的334F(3.86mg,6.53μmol)中添加TFA(0.75mL,9.73mmol)，并且该反应在环境温度下在氮气下搅拌1h。在减压下除去溶剂以获得残余物，其通过反相制备型HPLC纯化以提供固体形式的实施例334(2.28mg,51.1%收率)。
实施例335
N-(4-氨基甲酰基苯基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,TFA盐
实施例335.N-(4-氨基甲酰基苯基)-2-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-羰基)-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,TFA盐:向实施例215(45.4mg,0.072mmol)在DCM(2mL)中和在氮气下的溶液中添加1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺(9.88μl,0.072mmol)，并且使该反应搅拌30min。向该混合物中逐滴添加氨溶液(7N在MeOH中)(0.102mL,0.717mmol)，并且该混合物在环境温度下搅拌过夜。蒸发该反应混合物成残余物，其通过反相制备型HPLC纯化以提供固体形式的实施例335(3.48mg,6.18%收率)。
实施例336
4-((S)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(3-异丙基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
336A.5-(3-异丙基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)异喹啉:将5-溴异喹啉(5.2g,24.99mmol)和3-异丙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(4.99g,30.0mmol)等份添加至含有甲苯(15mL)的四个的单独的大微波瓶中并用氩气脱气30分钟。添加叔丁醇钠(4.80g,50.0mmol),BINAP(0.467g,0.750mmol)和Pd2(dba)3(0.229g,0.250mmol)，密封该反应并加热至90℃持续3天。在冷却至室温之后，用EtOAc(200mL)/水(100mL)稀释该混合物并过滤。用EtOAc(2x50mL)萃取水层。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过正向柱层析法纯化以提供橄榄色泡沫形式的336A(4.65g,63.4%收率)。MS(ESI)m/z:294(M+H)+。
336B.5-(3-异丙基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉:将1A(5.92g,20.18mmol)和氧化铂(10%mmol催化剂载量)添加至EtOH(200mL)并对其施以氢气气氛(55psi)过夜。通过CELITE?塞过滤悬浮液并浓缩滤液。收率假定定量。原样参与接下来的反应。MS(ESI)m/z:298(M+H)+。
336C.5-(3-异丙基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-3,4-二氢异喹啉:将二氧化锰(10.52g,121mmol)添加至336B(2.0g,6.72mmol)在DCM(75mL)中的搅拌溶液过夜。通过CELITE?塞过滤该反应混合物并浓缩滤液以提供黄褐色泡沫形式的336C(1.54g,5.21mmol,78%收率)。原样参与接下来的反应。MS(ESI)m/z:296(M+H)+。
336D.4-(2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(3-异丙基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯:将336C(1.90g,6.43mmol),4-异氰基苯甲酸叔丁酯(1.31g,6.43mmol),和(R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸(1.57g,6.43mmol)添加至MeOH(12.86ml)中并加热至55℃持续3天。在蒸发过量MeOH之后，通过正向柱层析法纯化粗物质以提供非对映异构混合物形式的336D(3.33g,4.49mmol,69.7%收率)。MS(ESI)m/z:742(M+H)+。
336E.4-((R)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(3-异丙基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯:使用CHIRALPAK?IB,30x250mmID,5μm用45%乙醇-异丙醇/55%CO2洗脱以85mL/min,135Bar,40℃通过336D的手性分离将该化合物分离作为较早洗脱出的非对映异构体。MS(ESI)m/z:742(M+H)+.分析HPLC:RT=7.52min(方法B)。
336F.4-((S)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(3-异丙基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯:使用CHIRALPAK?IB,30x250mmID,5μm用45%乙醇-异丙醇/55%CO2洗脱以85mL/min,135Bar,40℃通过336D的手性分离将该化合物分离作为较晚洗脱出的非对映异构体。通过反相分析HPLC，该非对映异构体相对于其相对非对映异构体较早洗脱出来。MS(ESI)m/z:742(M+H)+.分析HPLC:RT=7.31min(方法B)。
实施例336.4-((S)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(3-异丙基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐:用50%TFA/DCM处理336F(1.0g,1.347mmol)并搅拌过夜。该反应混合物浓缩至干，通过反相层析法纯化，并且冻干产物级分以提供白色固体形式的实施例336(560mg,55%)。
实施例337
4-((R)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(3-异丙基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
实施例337.4-((R)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(3-异丙基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐:以与实施例336类似的方式从336E而非336F起始制备标题化合物。
实施例338
4-((S)-2-((S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(3-异丙基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
338A.4-(5-(3-异丙基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-2-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯:将337C(0.50g,1.69mmol),4-异氰基苯甲酸叔丁酯(0.344g,1.69mmol),TFA(0.193g,1.69mmol),和MeOH(3.39ml)添加至小加压瓶中。密封该小瓶并将该混合物加热至50℃过夜。该反应混合物吸收到硅胶上并通过正向层析法纯化(0.511g,49.3%收率)以提供棕色泡沫形式的338A。MS(ESI)m/z:613.4(M+H)+。
338B.4-(5-(3-异丙基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯,TFA盐:将338A(0.500g,0.816mmol)溶解于冷却至0℃的MeOH(10mL)/DCM(3mL)中，并添加NaBH4(0.175g,4.90mmol)。在2小时之后，浓缩该反应至干。将该残余物溶解于EtOAc中，在1.5MK2HPO4溶液、盐水中洗涤，并经硫酸钠干燥过夜。过滤该溶液，浓缩，并通过反相制备型HPLC纯化以提供透明无色油形式的338B(300mg,42.8%)。MS(ESI)m/z:517.3(M+H)+。
338C.4-((S)-2-((S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(3-异丙基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯:将T3P(0.185g,0.290mmol)添加至338B(0.100g,0.194mmol),(S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-甲酸(0.052g,0.213mmol),和DIPEA(0.101ml,0.581mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液中。在4小时之后，浓缩该反应混合物并通过反相制备型HPLC纯化。在SPEEDVAC?上浓缩过夜之后分离需要的产物作为较早洗脱出的非对映异构体(11.4mg,15.9%)。MS(ESI)m/z:742(M+H)+。
338D.4-((R)-2-((S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(3-异丙基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯:在338C纯化步骤之后分离该化合物作为较晚洗脱出的非对映异构体(13.4mgs,18.7%)。MS(ESI)m/z:742(M+H)+。
实施例338.4-((S)-2-((S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(3-异丙基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐:采用50%TFA/DCM处理338C(0.0103g,10.62μmol)。在2小时之后，浓缩该反应混合物，并通过反相制备型HPLC纯化以提供实施例338(7.3mg,75%)。
实施例339
4-((R)-2-((S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(3-异丙基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
实施例339.4-((R)-2-((S)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(3-异丙基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐:以与实施例338类似的方式从338D而非338C制备标题化合物。
实施例340
4-((S)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(3-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
实施例340.4-((S)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(3-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐:以与实施例336类似的方式在Buchwald反应步骤期间用3-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪代替3-异丙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪制备标题化合物。在反相制备型HPLC期间分离该化合物作为较早洗脱出的异构体。MS(ESI)m/z:659(M+H)+.分析HPLC:RT=5.69min(方法B)。
实施例341
4-((R)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(3-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐
实施例341.4-((R)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-5-(3-甲基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺基)苯甲酸,TFA盐:以与实施例336类似的方式在Buchwald反应步骤期间用3-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪代替3-异丙基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪制备标题化合物。在反相制备型HPLC期间分离该化合物作为较晚洗脱出的异构体。MS(ESI)m/z:659(M+H)+.分析HPLC:RT=5.85min(方法B)。
实施例342
(S)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-N-(4-氟苯基)-5-(3-异丙基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,TFA盐
实施例342.(S)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-N-(4-氟苯基)-5-(3-异丙基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,TFA:以与实施例336类似的方式在Ugi反应步骤中用商购1-氟-4-异氰基苯代替4-异氰基苯甲酸叔丁酯制备标题化合物并通过反相制备型HPLC将其分离作为较早洗脱出的非对映异构体。
实施例343
(R)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-N-(4-氟苯基)-5-(3-异丙基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,TFA盐
实施例343(R)-2-((R)-3-(3-氯-2-氟苯基)-4,5-二氢异噁唑-5-羰基)-N-(4-氟苯基)-5-(3-异丙基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酰胺,TFA盐:以与实施例336类似的方式在Ugi反应步骤中用商购1-氟-4-异氰基苯代替4-异氰基苯甲酸叔丁酯制备标题化合物并通过反相制备型HPLC将其分离作为较晚洗脱出的非对映异构体。

Claims (19)

1.根据式(I)的化合物：
(I)
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
环A独立地选自：C3-10碳环和含有碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-至10-元杂环，各自在价态允许的情况下任选被一个或多个R1取代；
环B为包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-至6-元杂环，并在价态允许的情况下任选被一个或多个R2取代；
环C独立地选自：苯基和包含碳原子和1-4个选自N、NR6、O和S(O)p的杂原子的5-至6-元杂环，并在价态允许的情况下任选被一个或多个R5取代；
Q独立地选自：C、CH、和N；
----为任选的键；条件是当Q为N时，不存在所述任选的键；
R1独立地选自：H、卤素、NO2、OH、CN、C1-6烷基、C1-4烷氧基、-CHF2、-CF3、-CH2NH2、-OCHF2、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-COOH、和5-至7-元杂环；
R2独立地选自：H、=O、OH、NH2、CF3、卤素、C1-4烷基(任选被OH取代)、C1-3烷氧基、和C(O)C1-3烷基；
R3独立地选自：被1-3个R3a取代的C1-6烷基、被1-3个R3a取代的C3-10碳环、和含有碳原子和1-4个选自N、NR7、O和S(O)p的杂原子的5-10元杂环；其中所述杂环被1-3个R3a取代；
R3a独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、-OH、=O、-CH2OH、C1-4烷氧基、-CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CH2CO2(C1-4烷基)、-CO2-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CO2-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CO2-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CO2-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、-CONHCO2C1-4烷基、-CONH-C1-4亚烷基-NHCO(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-CONH2、-NHCOC1-4烷基、-NHCO2(C1-4烷基)、Rc、-CONHRc、和-CO2Rc；
R4独立地选自：H、卤素、和C1-4烷基；
R5独立地选自：H、卤素、被1-2个Rb取代的C1-4烷基、被1-2个Rb取代的C2-4烯基、被1-2个Rb取代的C2-4炔基、OH、CN、NH2、-NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、-OCO(C1-4烷基)、-O-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-O-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-(CH2)2CONH2、-CONR9(C1-4烷基)、-CONR9-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONR9-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CON(C1-4烷基)-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONR9-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、-NR9COC1-4烷基、-NR9CO2C1-4烷基、-NR9CONH(C1-4烷基)、-NR9CONR9-C1-4亚烷基-CO2C1-4烷基、-NR9-C1-4亚烷基-OH、-NR9-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、R8、-OR8、-O-C1-4亚烷基-R8、-COR8、-CO2R8、-CONR9R8、-NR9COR8、-NR9R8、-NR9CO2R8、和-NR9CONR9R8；
R6独立地选自：H、C1-4烷基、C1-4烷基、COC1-4烷基、CO2C1-4烷基、CO2Bn、苯基、和苄基；
R7独立地选自：H和C1-4烷基；
R8独立地选自：-(CH2)n-C3-10碳环和含有碳原子和1-4个选自N、NRa、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-5-至10-元杂环；其中所述碳环或杂环被1-3个Rb取代；
R9独立地选自：H和C1-4烷基；
Ra独立地选自：H、被1-2个Rd取代的C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CH2CF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc、和CONHRc；
Rb独立地选自：H、=O、卤素、CN、OH、NO2、被1-2个Rd取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、-(CH2)nNH2、-(CH2)nN(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONH2、-(CH2)n-CONH(C1-4烷基)、-(CH2)n-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、Rc、CORc、CO2Rc、-S(O)2NH(C1-4烷基)Rc、NHCONHRc、和CONHRc；
任选地，Rb和Rb与它们都连接的一个或多个碳原子一起形成含有碳原子和1-4个选自NRa、O和S(O)p的杂原子的5-6元杂环；其中所述杂环任选被=O取代；
或Ra和Rb结合形成含有碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-6元杂环，并任选被1-3个Re取代；
Rc独立地选自：-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基、和含有碳原子和1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-5-至6-元杂环；其中各环部分被1-3个Rd取代；
Rd独立地选自：H、=O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、任选被OH取代的C1-8烷氧基、和-NHCO(C1-4烷基)、和含有碳原子和1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子的杂环；
Re独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基、和-(CH2)n-5-至6-元杂环；
n独立地选自0、1、2、3和4；和
p独立地选自0、1和2。
2.权利要求1所述的化合物，其具有式(II)：
(II)
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
环A选自：芳基和含有碳原子和1-3个选自N、NH、NC1-4烷基、O和S(O)p的杂原子的5-至10-元杂环，各自任选被1-3个R1取代；
环B为包含碳原子和1-4个选自N、NH、S(O)p和O的杂原子并任选被1-3个R2取代的5-至6-元杂环；
R5选自：H、卤素、被1-2个Rb取代的C1-4烷基、被1-2个Rb取代的C2-4烯基、OH、CN、NH2、C1-4烷氧基、-O-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-NR9COC1-4烷基、-NR9CO2C1-4烷基、-NR9CONH(C1-4烷基)、-NR9CONR9-C1-4亚烷基-CO2C1-4烷基、-NR9-C1-4亚烷基-OH、R8、NR9R8、-OR8、和-CONR9R8；和
R8选自：-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-C3-6环烷基和含有碳原子和1-4个选自N、NRa、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-5-至10-元杂环；其中所述碳环或杂环被1-3个Rb取代。
3.权利要求3所述的化合物，其具有式(III)：
(III)
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
----为任选的键；
W选自：CRbRb、N、NRa、O、和S(O)p；
J、K、P、U、和V各自独立地选自：N、NH、O、S(O)p、CR2、和CR2R2；
R2选自：H、=O、OH、NH2、CF3、卤素、和C1-4烷基；
R4a、R4b、R4c、和R4d独立地选自：H、F、和C1-4烷基；
Ra选自：H、被1-2个Rd取代的C1-4烷基、-(CH2)nOH、CH2CF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、和Rc；
Rb选自：H、=O、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-NHCO2(C1-4烷基)、Rc、CORc、CO2Rc、和CONHRc；
任选地，Rb和Rb与它们都连接的碳原子一起形成含有碳原子和1-4个选自NRa、O和S(O)p的杂原子的5-6元杂环；其中所述杂环任选被=O取代；
或Ra和Rb一起形成含有碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子并被1-3个Re取代的5-6元杂环；
Rc选自：-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基、和含有碳原子和1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-5-至6-元杂环；其中各环部分被1-2个Rd取代；
Rd选自：H、=O、卤素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、和-NHCO(C1-4烷基)、和含有碳原子和1-4个选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S(O)p的杂原子的杂环；
Re选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基、和-(CH2)n-5-至6-元杂环；
q选自0、1和2；和
r选自0、1和2。
4.权利要求3所述的化合物，其具有式(IV)：
(IV)
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
选自：、、
、、、、、、
、、、和；
选自：、、
、、、、、、
、、、、、、
和；
R1a选自：H、卤素、CN、OH、C1-4烷氧基、-CHF2、-CF3、-CH2NH2、-OCHF2、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、和-COOH；
R1b选自：H和卤素；
R1c选自：H、卤素、烷基、和甲氧基；
R3选自：被1-2个R3a取代的苯基、被1-2个R3a取代的吡啶基、被1-2个R3a取代的喹啉基、被1-2个R3a取代的四氢喹啉基、被1-2个R3a取代的异喹啉基、被1-2个R3a取代的吲哚啉基、被1-2个R3a取代的C3-6环烷基、和被1-2个R3a取代的二环[2,2,2]辛烷；和
R4c和R4d独立地选自：H和Me。
5.权利要求4所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
选自：、
、、、、、
、、、、、、
、、、、、和
；
R3a选自：H、卤素、C1-4烷基、OH、CH2OH、C1-4烷氧基、CN、NH2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO2(CH2)1-2O(C1-4烷基)、-CO2(CH2)1-2CON(C1-4烷基)2、-CONH2、CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCO2(C1-4烷基)、R8、-CONHR8、和-CO2R8
Rb选自：H、C1-4烷基、OH、CN、NH2、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、-OCO-C1-4烷基、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONR9(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、R8、-OR8、-COR8、和-CO2R8；和
任选地，Rb和Rb与它们都连接的碳原子一起形成含有碳原子和1-4个选自NRa、O和S(O)p的杂原子的5-6元杂环；其中所述杂环未被取代或被=O取代；和
Re选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基、和-(CH2)n-5-至6-元杂环。
6.权利要求5所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
R1b选自：H和F；和
R3a选自：H、卤素、CN、=O、CH2OH、CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO2(CH2)1-2CON(C1-4烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、咪唑、吡唑、和三唑。
7.权利要求5所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
R1a选自：H、F、Cl、CN、COMe、OH、OMe、OCHF2、CHF2、和CF3；
R1b选自：H和F；
选自：、、
、、、、、
、、、、、、
、、、、、、
、、、和；
R3选自：、、
、、、、和
；
R3a选自：H、F、Cl、CN、=O、CO2H、-CH2CO2H、CO2Me、-CO2Et、-CO2(i-Pr)、-CO2(t-Bu)、-CO2(n-Bu)、-CO2(i-Bu)、-CO2(CH2)2OMe、-CO2CH2CON(Me)2、-NHCO2Me、-CO2(CH2)2-三唑、和-CO2(环戊基)；
Rb选自：H、F、Me、Et、异丙基、CN、OH、-OMe、-CO2Me、-CO2Et、-CON(Me)2、NH2、-N(Me)2、-O(CH2)N(Me)2、-O(CH2)OMe、、、、、、、、
、和；和
Re选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-C3-6环烷基、和-(CH2)n-苯基。
8.权利要求3所述的化合物，其具有式(V)：
(V)
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
----为任选的键；
R1a选自：H、F、Cl、CHF2、和CF3；
R1b选自：H、F、和Cl；
R1c选自：H和Cl；
R3a选自：H、F、Cl、CN、CO2H、-CH2CO2H、CO2Me、-CO2Et、-CO2(i-Pr)、-CO2(t-Bu)、-CO2(n-Bu)、-CO2(i-Bu)、-和NHCO2Me；
q为1或2；和
r为1或2。
9.权利要求2所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
R3选自：被1-2个R3a取代的苯基、被1-2个R3a取代的C3-6环烷基、和被1-2个R3a取代的杂环；
R3a选自：H、卤素、-OH、-O(C1-4烷基)、-CN、-CO2H、-CONH2、-CO2(C1-4烷基)、-CO2-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CO2-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CO2-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CO2-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、Rc、和-CO2Rc；
R5选自：H、R8、-OR8、COR8、-CONHR8、和NHCONHR8；
R8选自：-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基和含有碳原子和1-4个选自N、NRa、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-5-至10-元杂环；其中所述环烷基、苯基和杂环被1-3个Rb取代；
Ra选自：H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CH2CF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、和CO2Rc；
Rb选自：H、=O、卤素、CN、OH、NO2、被1-2个Rd取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、-(CH2)nNH2、-(CH2)nN(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4卤代烷基)、CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONH2、-(CH2)n-CONH(C1-4烷基)、-(CH2)n-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-4烷基)、Rc、CORc、CO2Rc、-S(O)2NH(C1-4烷基)Rc、NHCONHRc、和CONHRc；和
Rc选自：-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基、和含有碳原子和1-4个选自N、NH、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-5-至6-元杂环；其中各环部分被1-2个Rd取代。
10.权利要求9所述的化合物，其具有式(VI)：
(VI)
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
选自：、、
、、、、、、
、、、、、、
和；
R1a选自：H、F、Cl、CN、OH、C1-4烷氧基、-CHF2、-CF3、-CH2NH2、-OCHF2、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、和-COOH；
R1b选自：H和卤素；
R1c选自：H、卤素、C1-2烷基、和甲氧基；
R2选自：H、=O、OH、NH2、CF3、卤素、和C1-4烷基；
R3选自：被1-2个R3a取代的苯基、被1-2个R3a取代的吡啶基、被1-2个R3a取代的喹啉基、被1-2个R3a取代的四氢喹啉基、被1-2个R3a取代的异喹啉基、被1-2个R3a取代的吲哚啉基、被1-2个R3a取代的C3-6环烷基、和被1-2个R3a取代的二环[2,2,2]辛烷；和
R3a选自：H、卤素、-OH、=O、-O(C1-4烷基)、-CN、-CO2H、-CONH2、-CO2(C1-4烷基)、-CO2-(CH2)1-4-O(C1-4烷基)、-CO2-(CH2)1-4-N(C1-4烷基)2、-CO2-(CH2)1-4-O-(CH2)1-4-N(C1-4烷基)2、-CO2-(CH2)1-4-O-(CH2)1-4-O(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、Rc、和-CO2Rc。
11.权利要求10所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
R1a选自：H、F、CF3、和CO(C1-4烷基)；
R1b选自：H和F；
R1c为Cl；
R3选自：、、
、、、、和
；
R3a选自：F、-OH、-OMe、-OEt、-CN、-CO2H、-CONH2、-CO2Me、-CO2Et、-CO2(叔丁基)、-CO2(CH2)2OMe、-CO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-CO2(CH2)2O(CH2)2N(C1-4烷基)2、-CO2(CH2)2O(CH2)2OMe、-NHCO2Me、Rc、和-CO2Rc；
R5选自：、、、
、、、、、、
、、、.、、
、、、、、
、、、、
、、、、
、、、、、
、、、和；
Ra选自：H、Me、Et、-(CH2)3OH、COCF3、COMe、CO2Me、CO2Et、CO2(叔丁基)、-CONH(CH2)2CO2(C1-4烷基)、Rc、和CO2Rc；
Rb选自：H、Me、Et、Cl、OMe、OCF3、NO2、NH2、N(Me)2、CO2Me、CO2Et、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH(CH2)1-2O(C1-4烷基)、-CONH(CH2)1-2N(C1-4烷基)2、-NHCO2(C1-4烷基)、Rc、CORc、CONHRc；和
Rc选自：-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基、和-(CH2)n-5-至6-元杂环，其中各环部分被1-2个Rd取代。
12.权利要求11所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
R1a选自：H、F、CF3、和C(O)Me；
R1b选自：H和F；
R1c为Cl；
R3a选自：F和-CO2H；
Rb选自：Cl、OMe、OCF3、NO2、CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CON(Me)2、-CON(Et)2、-CONH(CH2)1-2O(C1-4烷基)、-CONH(CH2)1-2N(C1-4烷基)2、NHCO2Me、NHCO2Et、和CORc；和
Rc选自：-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基、和-(CH2)n-5-至6-元杂环，其中各环部分被1-2个Rd取代。
13.权利要求2所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
R3选自：被1-2个R3a取代的苯基和被1-2个R3a取代的吡啶基；
R5选自：H、卤素、被1-2个Rb取代的C1-4烷基、被1-2个Rb取代的C2-4烯基、-OH、CN、-NH2、-N(C1-4烷基)2、-NH2-C1-4亚烷基-OH、-O-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-O-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-NHCO(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)；
R3a选自：CH2OH和-CO2H；
Rb选自：NH2、CONH2、CO2(C1-4烷基)、Rc、和CORc；和
Rc选自：-(CH2)n-C3-6环烷基、-(CH2)n-苯基、和-(CH2)n-5-至6-元杂环，其中各环部分被1-2个Rd取代。
14.权利要求2所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
R5选自：H、被1-2个Rb取代的C1-4烷基、被1-2个Rb取代的C2-4烯基、-N(Me)2、-O(CH2)2N(Me)2、O(CH2)2OMe、CONH(CH2)2N(Me)2、-NHSO2Me、、、、、
、、、、、、
、、、、、
、、、、
、、、、和；
R3a选自：F、CN、CH2OH、CO2H、CO2Me、CO2Et、CO2(i-Bu)、和NHCO2Me；
Ra选自：H、甲基、-(CH2)0-3OH、COMe、COCF3、CO2Me、Rc、和CO2Rc；
Rb选自：H、Cl、OMe、OCF3、NO2、NH2、-N(Me)2、-CO2Me、-CO2Et、CONH2、-CONHMe、-CONHEt、-CON(Me)2、-CONH(CH2)2OMe、-CONH(CH2)2N(Me)2、-NHCO2Et、-NHCO2Me、Rc、CORc、和CONHRc；
Rc选自：-(CH2)0-1苯基、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、-(CH2)0-2吗啉、哌啶、甲基哌啶、和甲基哌嗪，其中各环部分被1-2个Rd取代；和
Rd选自：H、=O、吡咯烷、和N(Me)2。
15.权利要求1所述的化合物，其具有式(VII)、(VIII)和(IX)：
(VII)(VIII)
(IX)
或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：
环A选自：C3-10碳环和含有碳原子和1-3个选自N、NH、NC1-4烷基、O和S(O)p的杂原子的5-至10-元杂环，各自在价态允许的情况下任选被一个或多个R1取代；
J、K、P、U、和V各自独立地选自：N、NH、O、S(O)p、CR2、和CHR2；
R1选自：H、卤素、NO2、C1-6烷基、OH、OMe、和CN；
R2选自：H、=O、OH、NH2、CF3、卤素、C1-4烷基(任选被OH取代)、C1-3烷氧基、和C(O)C1-3烷基；
R3选自：被1-3个R3a取代的C1-6烷基、被1-3个R3a取代的C3-10碳环、和含有碳原子和1-4个选自N、NR7、O和S(O)p的杂原子的5-10元杂环；其中所述杂环被1-3个R3a取代；
R3a选自：H、卤素、C1-4烷基、-OH、C1-4烷氧基、-CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO2-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CO2-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CO2-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-N(C1-4烷基)2、-CO2-C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基-O(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-6烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4亚烷基-CO2(C1-4烷基)、-CONHCO2C1-4烷基、-CONH-C1-4亚烷基-NHCO(C1-4烷基)、-CONH-C1-4亚烷基-CONH2、-NHCOC1-4烷基、-NHCO2(C1-4烷基)、Rc、-CONHRc、和-CO2Rc；
R4a、R4b、R4c、和R4d独立地选自：H、F、和C1-4烷基；
R5选自：H、卤素、C1-4烷基、和-NH2；和
R6选自：H和C1-4烷基。
16.一种药物组合物，其包含：药学上可接受的载体和治疗有效量的权利要求1的化合物。
17.一种治疗血栓栓塞或炎性病症的方法，其包括：给予有此需要的患者治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物形式。
18.根据权利要求17的治疗血栓栓塞病症的方法，其中所述血栓栓塞病症选自动脉心血管血栓栓塞病症、静脉心血管血栓栓塞病症和心腔的血栓栓塞病症。
19.根据权利要求18的治疗血栓栓塞病症的方法，其中所述血栓栓塞病症选自非稳定性心绞痛、急性冠状动脉综合症、心房纤维性颤动、第一心肌梗塞、反复性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂缺血性发作、中风、动脉粥样硬化、周围闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由(a)人工心脏瓣膜或其他植入物、(b)留置导管、(c)支架、(d)心肺转流术、(e)血管透析、或(f)其中血液暴露于促进血栓形成的人工表面的其他手术所引起的血栓形成。
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