PT2061465E - Derivados de 4-(n-azacicloalquil)anilidas como moduladores do canal de potássio - Google Patents

Derivados de 4-(n-azacicloalquil)anilidas como moduladores do canal de potássio Download PDF

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PT2061465E
PT2061465E PT78371994T PT07837199T PT2061465E PT 2061465 E PT2061465 E PT 2061465E PT 78371994 T PT78371994 T PT 78371994T PT 07837199 T PT07837199 T PT 07837199T PT 2061465 E PT2061465 E PT 2061465E
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dimethylbutanamide
dihydro
isoquinolin
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Jean-Michel Vernier
Martha Alicia De La Rosa
Huanming Chen
Jim Zhen Wu
Gary Lee Larson
Ian Wayne Cheney
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Valeant Pharmaceuticals Int
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Description

DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DE 4-(N-AZACICLOALQUIL)ANILIDAS COMO MODULADORES DO CANAL DE POTÁSSIO"
Campo da Invenção
Esta invenção refere-se a novos compostos que activam, ou modulam de outra forma, os canais de potássio controlados por tensão. Os compostos são úteis para o tratamento e prevenção de doenças e distúrbios que são afectados pela modulação dos canais de iões de potássio. Um estado desse tipo é distúrbios apoplécticos.
Antecedentes da Invenção A epilepsia é uma doença neurológica bem conhecida, presente em cerca de 3% da população. Aproximadamente 30% dos doentes com epilepsia não respondem às terapias actualmente disponíveis. Esses doentes desafortunados - que ascendem a centenas de milhares de pessoas em todo o mundo - têm de lidar com ataques apoplécticos descontrolados e com a limitação resultante nas suas opções em áreas cruciais da vida, tais como seguro de saúde, emprego e condução. A retigabina (ácido N-[2-amino-4-(4-fluorobenzilamino)fenil]carbâmico, éster etílico) (Patente U.S. n° 5384330) tem sido considerada um tratamento eficaz dos distúrbios apoplécticos e tem sido também considerada útil no 1 tratamento de dor. A retigabina foi considerada particularmente potente em modelos dos tipos de epilepsia refractária a fármacos. Bialer, M. et al., Epilepsy Research 1999, 34, 1-41;
Blackburn-Munro e Jensen, Eur. J. Pharmacol. 2003, 460, 109-116;
Wickenden, A.D. et al., Expert Opin. Ther. Patents, 2004, 14(4).
As "convulsões neonatais familiares benignas", uma forma herdada de epilepsia, foram associadas a mutações nos canais KCNQ2/3. Biervert, C. et al., Science 1998, 27, 403-06; Singh, N.A., et al., Nat. Genet. 1998, 18, 25-29; Charlier, C. et al.,
Nat. Genet. 1998, 18, 53-55; Rogawski, Trends in Neurosciences 2000, 23, 393-398. Investigações posteriores estabeleceram que um sítio importante de acção da retigabina é o canal KCNQ2/3. Wickenden, A.D. et al., Mol. Pharmacol. 2000, 58, 591-600; Main, M.J. et al., Mol. Pharmcol. 2000, 58, 253-62. Foi demonstrado que a retigabina aumenta a condutância dos canais no potencial de repouso da membrana, com um possível mecanismo que envolve a ligação da porta de activação do canal KCNQ 2/3. Wuttke, T.V., et ai., Mol. Pharmacol. 2005. Adicionalmente, foi demonstrado que a retigabina aumenta as correntes M neuronais e aumenta a probabilidade de abertura de canal dos canais KCNQ 2/3. Delmas, P. e Brown, D.A. Nat. Revs Neurosci., vol. 6, 2005, 850-62;
Tatulian, L. e Brown, D.A., J. Physiol., (2003) 549, 57-63. O tipo de ataque apopléctico que tem sido mais resistente a terapia é o chamado "ataque apopléctico parcial complexo". A retigabina é activa em vários modelos de ataque apopléctico, incluindo, como indicado acima, os modelos para a epilepsia refractária a fármacos. Devido ao largo espectro de actividade da retigabina e ao seu mecanismo molecular invulgar, existe uma esperança de que a retigabina será eficaz no tratamento de vários tipos de ataque apopléctico, incluindo o ataque 2 apopléctico parcial complexo que tem sido resistente a tratamento. Porter, R. J., Nohria, V. e Rundfeldt, C., Neurotherapeutics, 2007, vol. 4, 149-154.
Neste contexto, Fodor et al. (Fodor, G. et al., Journal of the Chemical Society, Fascículo 0, 1949, p. 1681 e 1682) descrevem a síntese de 6:7-dietoxi-3-alquil- e 6:7-dietoxi-3-fenil-isoquinolinas. Além disso, o documento US 2005/070570 Al descreve derivados de 6,8-dimetoxi-isoquinolina moduladores do canal de potássio. Além disso, Beeby e Mann (Beeby, Μ. H. e Mann, F. G., Journal of the Chemical Society, Fascículo 0, 1949, p. 1799 a 1803) descrevem a síntese de 1:2:3,4-tetra-hidroisoquinolinas dissubstituídas nas posições 2:7, bem como as propriedades das mesmas. Finalmente, o documento WO 00/55137 Al descreve compostos que modulam o receptor de estroqénio, bem como a utilização dos referidos compostos no tratamento de várias doenças. O reconhecimento da retigabina como um abridor de canal de potássio inspirou uma pesquisa entre os compostos com características estruturais em comum com a retigabina como outros compostos que podem afectar a abertura, ou modular de outra forma, os canais de iões de potássio.
Breve Descrição da Invenção
Nos seus esforços para conceber um composto de modulação do canal de potássio que é superior à retigabina, mostrada abaixo, a qual é um derivado de benzilamina, 3
F a presente requerente encontrou propriedades surpreendentes e excepcionalmente promissoras numa série de derivados de tetra-hidroisoquinolina, especif icamente, para-IV- (1,2,3, 4-tetra-hidro) isoquinolil-anilidas e carbamatos, e seus vários análogos de enxofre, da estrutura de fórmula IA abaixo
Estes derivados de tetra-hidroisoquinolina são, evidentemente, benzilaminas que estão restringidas a conformações particulares, porque o azoto benzilico é um membro de um segundo anel fundido com o anel de fenilo. Além do mais, a presente requerente verificou ainda que a substituição do grupo amino primário da retigabina por substituintes como halogéneo, alquilo C1-C3, Oalquilo C1-C3 e trifluorometilo também confere propriedades surpreendentes e desejáveis.
Assim, numa forma de realização, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA
IA em que Ri e R2, sao, independentemente, H, CN, halogéneo, CH2CN, OH, N02, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, alquilo Ci-C6, C(=0) alquilo Ci-C6; NH2, NH-alquilo Ci-C6; N(alquil Ci-C6) -alquilo Ci-C6, 4 NHC (=0) alquilo Ci-C6, C (=0) N (CH3) 2, C(=0)N(Et)2, C(=0)NH2, C (=0) NH-alquilo Ci-C6, S02NH2, NHS02-alquilo Ci-C6; C (=0) Oalquilo Ci-Cg, OC (=0) alquilo Ci-C6, Oalquilo C3-Cg,
Salquilo Ci-Cg, cicloalquilo C3-C6, (CH2) mcicloalquilo C3-C6, cicloalcenilo C3-C6, (CH2) mcicloalcenilo C3-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-Cg, Ar, (CH2) mtienilo, (CH2) mfurilo, (CH2) mimidazolilo, (CH2) mpirazilo, (CH2) moxazolilo, (CH2) misoxazolilo, (CH2) mtiazolilo, (CH2) misotiazolilo, (CH2) mfenilo, (CH2) mpirrolilo, (CH2) mpiridilo ou (CH2) mpirimidilo, cujo cicloalquilo e os referidos grupos cicloalcenilo Contêm opcionalmente um ou dois heteroátomos independentemente seleccionados de 0, N e S, e os quais estão opcionalmente substituídos como descrito abaixo; em que m é zero, 1 ou 2, Ar é um grupo mono- ou bicíclico aromático de 5 a 10 membros, contendo opcionalmente 1-4 heteroátomos endocíclicos independentemente seleccionados de N, 0 e S; ou Ri e R2, em conjunto com os átomos de carbono endocíclicos aos quais estão ligados, formam um anel fundido de 5 ou 6 membros, anel esse que pode ser saturado, insaturado ou aromático, o qual contém opcionalmente um ou dois heteroátomos independentemente seleccionados de 0, N e S, e o qual está opcionalmente substituído como descrito abaixo; R' é H, halogéneo, fenilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilo, CF3, Oalquilo Ci-C3 ou alquilo Ci-C3; R3 e R4 são, independentemente, H, CN, halogéneo, CF3, 0CF3, Oalquilo Ci-C3 ou alquilo Ci-Cg; X = 0 ou S; Y é 0 ou S; q = 1 ou zero; R5 é alquilo Ci-C6, (CHR6) «cicloalquilo C3-C6, (CHR6) wCH2cicloalquilo C3-Cg, CH2 (CHRg) «cicloalquilo C3-C6, CRg=CH-cicloalquilo C3-Cg, CH=CRg-cicloalquilo C3-Cg, (CHRg) wcicloalcenilo C5-C6, CH2 (CHRg) wcicloalcenilo C5-Cg, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-Cg, Ar, (CHRg)wAr, CH2(CHR6)wAr ou (CHRg) wCH2Ar, em que w = zero, 1, 2 ou 3, Ar é um grupo mono- ou bicíclico aromático de 5 a 10 membros, contendo opcionalmente 1-4 heteroátomos endocíclicos independentemente seleccionados 5 de Ν, 0 e S; R6 é H ou alquilo Ci-C3; em que todos os grupos cicloalquilo e cicloalcenilo Contêm opcionalmente um ou dois heteroátomos endocíclicos independentemente seleccionados de N, 0 e S; em que todos os grupos alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalcenilo, alcinilo, arilo e heteroarilo em Ri, R2, R', R3, R4, R5, R6 e Ar estão opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes independentemente seleccionados de alquilo C1-C3, halogéneo, CN, OH, OMe, OEt, CN, CH2F e trif luorometilo; e em que, adicionalmente, todos os grupos cicloalquilo e heterocicloalquilo estão opcionalmente substituídos com um grupo carbonilo. Tais compostos são activadores ou moduladores do canal de potássio.
Essencialmente todas as combinações das várias variáveis na fórmula IA são consideradas por esta invenção.
Noutra forma de realização, esta invenção proporciona ou considera uma composição compreendendo um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um dos seguintes: uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de fórmula IA, um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula IA, um solvato farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula IA e um éster farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula IA.
Ainda noutra forma de realização, esta invenção proporciona ou considera uma composição farmacêutica pediátrica compreendendo um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, um xarope para utilização pediátrica e, pelo menos, um dos seguintes: uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de fórmula IA, um sal farmaceuticamente aceitável de um 6 composto de fórmula IA, um éster farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula IA e um solvato farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula IA.
Ainda noutra forma de realização, esta invenção proporciona ou considera um comprimido para mastigar, adequado para utilização farmacêutica pediátrica, compreendendo um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável e, pelo menos, um dos seguintes: uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de fórmula IA, um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula IA, um solvato farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula IA e um éster farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula IA.
Ainda noutra forma de realização, esta invenção proporciona ou considera um método de prevenção ou tratamento de uma doença ou distúrbio que é afectado pela activação dos canais de potássio controlados por tensão, compreendendo administrar a um doente necessitado do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula IA ou um seu sal ou éster ou solvato.
Esta invenção inclui todos os tautómeros e sais de compostos desta invenção. Esta invenção inclui também todos os compostos desta invenção em que um ou mais átomos estão substituídos por um isótopo radioactivo do mesmo.
Esta invenção proporciona ou considera compostos de fórmula IA acima em que o grupo NH-C (=X) - (Y) q-R5 é cada dos seguintes: NHC(=0)R5, NHC(=0)0Rs, NHC (=S ) R5, NHC(=S) SRs, NHC( = S)OR5 e NHC(=0)SR5 . 7
Assim, numa forma de realização, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que NH-C(=X)- (Y)q-Rs é NHC(=0)R5.
Noutra forma de considera um composto realização, de fórmula esta invenção proporciona ou IA, em que NH-C(=X)- (Y) q-Rs é NHC( = S)R5.
Noutra forma de considera um composto realização, de fórmula esta invenção proporciona ou IA, em que NH-C(=X)- (Y)q-Rs é NHC(=S)SR5.
Noutra forma de realização, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que NH-C (=X) - (Y) q-Rs é, cada, NHC(=0)0RS.
Noutra forma de considera um composto realização, de fórmula esta invenção proporciona ou IA, em que NH-C (=X) - (Y) q-Rs é NHC( = S)OR5.
Noutra forma de realização, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que NH-C(=X)- (Y) q-Rs é NHC(=0)SR5.
Noutra forma de realização genérica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que q é zero e R5 é alquilo Ci-C6 ou (CHR6) wcicloalquilo C3-C6.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que R' é H, metilo, etilo ou halogéneo.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que R' é fenilo.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que R' é Oalquilo C1-C3.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que R' é 2-dimetilaminoetilo.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que R' é H.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que R' halogéneo.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que R' é metilo ou etilo.
Noutra forma de realização secundária, Ri está localizado como mostrado abaixo
(Υλ.
Rs 9
Noutra forma de realizaçao secundária, Ri está localizado como mostrado abaixo
(YX, *5 localizado
Noutra forma de realizaçao secundária, Ri está como mostrado abaixo
localizado
Noutra forma de realizaçao secundária, Ri está como mostrado abaixo
invenção mostrada
Noutra forma de realização secundária, esta proporciona ou considera um composto da estrutura abaixo. 10
<Y>Q r5 invenção mostrada
Noutra forma de realização secundária, esta proporciona ou considera um composto da estrutura abaixo.
Rs ica, esta estrutura 5-C6 ou
Numa forma de realização secundária mais específ invenção proporciona ou considera um composto da mostrada abaixo, em que R5 é alquilo C (CH2)wCicloalquilo C5-C6.
Noutra forma de realização secundária mais especi invenção proporciona ou considera um composto da mostrada abaixo, em que R5 é alquilo < (CH2)wCicloalquilo C5-C6. :ica, esta estrutura 5-C6 ou 11
Noutra forma de realização secundária específica, esta invenção proporciona ou considera um composto da estrutura mostrada abaixo, em que R3 e R4 são, independentemente, H, metilo ou metoxilo.
Numa forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto da estrutura mostrada abaixo, em que R3 e R4 são, independentemente, H, metilo ou metoxilo, e R5 é alquilo C5-C6 ou (CH2) wcicloalquilo C5-C6.
Numa forma de realização secundária ainda mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto da estrutura mostrada abaixo, em que R5 é alquilo C5-C6 ou (CH2) wcicloalquilo C5-C6. 12
Noutra forma de realização secundária específica, esta invenção proporciona ou considera um composto da estrutura mostrada abaixo, em que R3 e R4 são, independentemente, H, metilo ou metoxilo.
Noutra forma de realização secundária específica, esta invenção proporciona ou considera um composto da estrutura mostrada abaixo, em que R3 e R4 são, independentemente, H, metilo ou metoxilo.
Numa forma de realização secundária ainda mais especifica, esta invenção proporciona ou considera um composto da estrutura mostrada abaixo, em que R5 é alquilo C5-C6 ou (CH2)wcicloalquilo C5-C6. 13 ΙΜθ
Noutra forma de realização secundária específica, esta invenção proporciona ou considera um composto da estrutura mostrada abaixo, em que R3 e R4 são, independentemente, H, metilo, Cl, CF3, OCF3 ou metoxilo.
Numa forma de realização secundária ainda mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto da estrutura mostrada abaixo, em que R5 é alquilo C5-C6 ou (CH2) wcicloalquilo C5-C6.
Noutra forma de realização secundária específica, esta invenção proporciona ou considera um composto da estrutura mostrada abaixo, em que R3 e R4 são, independentemente, H, metilo, Cl, CF3, OCF3 ou metoxilo. 14
Numa forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto da estrutura mostrada abaixo, em que R5 é alquilo C5-C6 ou (CH2) „cicloalquilo C5-C6.
Noutra forma de realização secundária mais especifica, esta invenção proporciona ou considera um composto da estrutura mostrada abaixo, em que R5 é alquilo C5-C6 ou (CH2) wCicloalquilo C5-C6.
Ainda noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto da estrutura mostrada abaixo, em que R5 é (CH2)wAr ou alquilo C3-C6. 15
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto da estrutura mostrada abaixo, em que R3 e R4 são, independentemente, H, metilo, Cl, CF3, OCF3 ou metoxilo.
00q
Rs
Numa forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto da estrutura mostrada abaixo, em que R3 e R4 são, independentemente, H, metilo, Cl, CF3, OCF3 ou metoxilo e R5 é (CH2)wAr ou alquilo C3-C6.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto da estrutura mostrada abaixo, em que R5 é (CH2)wAr ou alquilo C3-C6. 16 Η
Ainda noutra forma de realização secundária mais especifica, esta invenção proporciona ou considera um composto da estrutura mostrada abaixo, em que R3 e R4 são, independentemente, H, metilo, Cl, CF3, OCF3 ou metoxilo e em que R5 é (CH2)wAr ou alquilo C3-C6.
Noutra proporciona
forma de realizaçao secundária, ou considera um composto de fórmula esta invenção IA, em que R2 é H.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que R2 é halogéneo.
Noutro, forma de realização secundária mais especifica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que R2 é Cl ou F. 17
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que R2 é trifluorometilo. esta invenção IA, em que R3 e trifluorometilo
Noutra forma de realização secundária, proporciona ou considera um composto de fórmula R4 são, independentemente, H, Cl, metilo, etilo, ou metoxilo.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que q é zero e R3 e R4 são Cl, etilo, metoxilo ou metilo.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que q é zero e R3 e R4 são ambos metilo.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que R' é metilo, halogéneo ou H; e R3 e R4 são, independentemente, H, Cl, etilo, metoxilo ou metilo.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que R' é metoxilo; e R3 e R4 são, independentemente, H, Cl, etilo, metoxilo ou metilo.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que R' é H; e R3 e R4 são, independentemente, H, Cl, etilo ou metilo. 18
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que R' é H, q é zero, e R5 é alquilo C^-Cg ou (CHRg) «cicloalquilo C3-C6.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que R' é H; q é 1; Y é 0; e R5 é alquilo Ci-C6 ou (CHR6) «cicloalquilo C3-C6.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que R' é H; q é 1; Y é S; e R5 é alquilo Ci-C6 ou (CHR6) «cicloalquilo C3-C6.
Numa forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que R' e R2 são H e R5 é alquilo Ci-C6 ou (CHR6) wCicloalquilo C3-C6.
Numa forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que R' e R2 são H e R5 é Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr ou (CHR6)wCH2Ar .
Numa forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que R' e R2 são H e R5 é (CHR6) «cicloalcenilo C5-C6, CH2 (CHRg) «cicloalcenilo C5-C6, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6.
Numa forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que R' e R2 são H e R5 é CR6=CH-cicloalquilo C3-C6 ou CH=CR6- cicloalquilo C3-C6. 19
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que R' é halogéneo; e R3 e R4 são H, Cl, etilo ou metilo.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que R' é Cl ou F; e R3 e R4 são H, Cl, etilo ou metilo.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que R' é Cl ou F; R3 e R4 são H, Cl, etilo ou metilo; e R5 é alquilo C4-C6 ou (CHR6) «cicloalquilo C3-C6.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que R' é fenilo, opcionalmente substituído.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que R' é 1-fenilo, opcionalmente substituído.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que R' é 4-fenilo, opcionalmente substituído.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que R' é fenilo, opcionalmente substituído, e R5 é alquilo Ci-C6 ou (CHR6) «cicloalquilo C3-C6. 20
Noutra forma de realização secundária mais especifica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que Ri é NH-alquilo Ci-C6, N(alquil Ci-C6) -alquilo Ci-C6, C(=0)NH-alquilo Ci-C6, NH-C(=0)alquilo Ci-C6; 0-alquilo Ci-C6, C (=0)-alquilo Ci~C4, C (=0)-Oalquilo Ci-C6, ou OC (=0) alquilo Ci-C6; R' é fenilo, opcionalmente substituído, e R5 é alquilo C1-C6 ou (CHR6) wCicloalquilo C3-C6.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que R' é H, metilo ou etilo; e Ri é NH-alquilo C1-C6, N(alquil Ci-Cê)-alquilo C1-C6, C(=0)NH-alquilo C1-C6 ou NH-C(=0)alquilo C1-C6.
Ainda noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que R' é H, metilo, ou etilo; e Ri é C (=0) Oalquilo Ci-Cê, OC(=0)alquilo Ci-Cõ), ou Oalquilo Ci-Cê.
Noutra forma de realização secundária específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que Ri é H, metilo, metoxilo ou halogéneo, e R' é metilo ou etilo.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que Ri é H, metilo, metoxilo ou halogéneo, e R' é fenilo.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que Ri é H, metilo, metoxilo ou halogéneo, e R' é F. 21
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que Ri é metoxilo, metoximetilo, etoximetilo ou metoxietilo.
Numa forma de realização secundária mais especifica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que Ri é metoxilo, metoximetilo, etoximetilo ou metoxietilo; R2 é H, metilo ou halogéneo; e R3 é metilo ou Cl.
Noutra forma de realização secundária mais especifica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que R' é 4-fenilo, opcionalmente substituído, e R2 é H, metilo, metoxilo ou halogéneo.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que R' é CF3 ou alquilo C1-C3, e R2 é H, metilo, metoxilo ou halogéneo.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que R' é metoxilo, e R2 é H, metilo, metoxilo ou halogéneo.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que R' é 2-dimetilaminoetilo, e R2 é H, metilo, metoxilo ou halogéneo. 22
Noutra forma de realização secundária mais especifica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que q é zero, R2 é H, metilo, metoxilo ou halogéneo, R' é 1-fenilo, opcionalmente substituído; e R3 e R4 são H, Cl, etilo ou metilo.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que q é zero, R2 é H, metilo, metoxilo ou halogéneo, R' é 4-fenilo, opcionalmente substituído; e R3 e R4 são H, Cl, etilo ou metilo.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que q é zero, R2 é H, metilo, metoxilo ou halogéneo; R' é CF3 ou alquilo C2-C3; e R3 e R4 são H, Cl, etilo ou metilo.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que q é zero, R2 é H, metilo, metoxilo ou halogéneo; R' é metoxilo; e R3 e R4 são H, Cl, etilo ou metilo.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que q é zero; R' é (2-dimetilamino) etilo; R2 é H, metilo, metoxilo ou halogéneo; e R3 e R4 são H, Cl, etilo ou metilo.
Numa forma de realização secundária mais específica, a invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1 abaixo. 23 esta invenção 2 abaixo.
Noutra forma de realizaçao mais específica, proporciona ou considera um composto de fórmula IA
esta invenção 3 abaixo.
Noutra forma de realizaçao mais específica, proporciona ou considera um composto de fórmula IA
esta invenção
Noutra forma de realizaçao mais específica, proporciona ou considera um composto de fórmula IA-4 abaixo.
Noutra proporciona forma de realizaçao mais específica, esta invenção ou considera um composto de fórmula IA-5 abaixo.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1 ou fórmula IA-3, em que R2 é H, alquilo ou halogéneo; e R5 é alquilo Ci-C6, (CHR6) «cicloalquilo C3-C6, (CHR6) wCH2cicloalquilo C3-C6 ou CH2 (CHR6) wCicloalquilo C3-C6.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1 ou fórmula IA-3, em que Ri é (CH2)mcicloalquilo C3-C6; R2 é H, alquilo ou halogéneo; e R5 é alquilo Ci-Cê, (CHR6) «cicloalquilo c3-c6, (CHR6) wCH2cicloalquilo C3-C6 ou CH2 (CHR6) «cicloalquilo C3-C6.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1 ou 25 fórmula IA-3, em que Ri é metoxilo, metoximetilo ou metoxietilo; R2 é H, alquilo ou halogéneo; e R5 é alquilo Ci-Cg, (CHRg) «cicloalquilo C3-Cg, (CHRg) wCH2CÍcloalquilo C3-C6 ou CH2 (CHRg) wcicloalquilo C3-Cg.
Ainda noutra forma de realização secundária mais especifica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-2, em que R5 é alquilo Ci-CG, (CHRg) wcicloalquilo C3-Cg, (CHRg) wCH2cicloalquilo C3-C6 ou CH2 (CHRg) wcicloalquilo C3-Cg.
Ainda noutra forma de realização secundária mais especifica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-2, em que R5 é Ar, (CHRg) wAr, CH2(CHRg)wAr ou (CHRg) wCH2Ar .
Ainda noutra forma de realização secundária mais especifica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-2, em que R5 é CRg=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CRg-cicloalquilo C3-Cg, (CHRg) wcicloalcenilo C5-C6, CH2 (CHR6) wCicloalcenilo C5-Cg, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-Cg.
Ainda noutra forma de realização secundária mais especifica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-3, em que R2 e R' são H; R3 é metilo; e R5 é alquilo Ci-Cg, (CHR6) wcicloalquilo C3-C6, (CHRg) wCH2cicloalquilo C3-C6 ou CH2 (CHRg) wcicloalquilo C3-C6 .
Numa forma de realização secundária ainda mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que Ri é H, F, Cl, Br, metoxilo, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo ou trifluorometilo; R3 é metilo; e R5 é 26 ou alquilo C4-C6, (CHRg) wCH2cicloalquilo C5-C6 CH2 (CHR6) wcicloalquilo C5-Cg.
Noutra forma de realização secundária ainda especifica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-2, em que R5 é alquilo C4-C6, (CHR6) «cicloalquilo C5-C6 ou CH2 (CHR6) wcicloalquilo C5-C6; e R4 é H, F, Cl, Br, metoxilo, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo ou trifluorometilo.
Noutra forma de realização secundária ainda mais especifica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-3, em que Ri é H, F, Cl, Br, metoxilo, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo ou trifluorometilo; R2 é H, metilo ou F; R' é H ou metilo; R3 é metilo; e R5 é alquilo C4-C6, (CHRg) wcicloalquilo C5-C6 ou CH2 (CHRg) wcicloalquilo C5-C6.
Noutra forma de realização mais genérica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R4 é (CH2) mcicloalquilo C3-C6, cicloalcenilo C3-C6 ou (CH2) mcicloalcenilo C3-C6; R' é halogéneo; e R3 é metilo ou Cl.
Noutra forma de realização secundária mais especifica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R4 é (CH2) mcicloalquilo C3-C6, cicloalcenilo C3-Cg ou (CH2)mcicloalcenilo C3-C6; e R' é F ou Cl.
Noutra forma de realização secundária mais especifica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R4 é metoxilo, metoximetilo, etoximetilo; ou metoxietilo; R2 é H ou F; R3 é metilo; R4 é metilo ou Cl; e R5 é (CHRg) «cicloalcenilo C5-C6 ou (CHRg)wAr. 27
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que Ri é fenilo, opcionalmente substituído.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que Ri é metilo, halometilo, etilo ou haloetilo.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R' é 2-(dimetilamino)etilo.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R' é 1-metilo ou 1-etilo.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R' é 1-fluoro, R5 é alquilo C4-C6, (CHR6) «cicloalquilo C5-C6 ou CH2 (CHR6) «cicloalquilo C5-C6; e R4 é H, F, Cl, Br, metoxilo ou trifluorometilo.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R' é 4-fluoro, R5 é alquilo C4-C6, (CHR6) «cicloalquilo C5-C6 ou CH2 (CHR6) «cicloalquilo C5-C6; e R4 é H, F, Cl, Br, metoxilo ou trifluorometilo.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R4 é (CH2) mirnidazolilo, (CH2) mpirazilo, (CH2)mfurilo, (CH2) mtienilo, (CH2) moxazolilo, (CH2) misoxazolilo, (CH2) mtiazolilo, 28 (CH2) misotiazolilo, (CH2) mfenilo, (CH2) mpirrolilo, (CH2) mpiridilo ou (CH^mpirimidilo; e R2 e R' são H.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que Ri é (CH2) inimidazolilo, (CH2) mpirazilo, (CH2) mfurilo, (CH2) mtienilo, (CH2) moxazolilo, (CH2) misoxazolilo, (CH2) mtiazolilo, (CH2) misotiazolilo, (CH2) mfenilo, (CH2) mpirrolilo, (CH2)mpiridilo ou (CH2) mpirimidilo; e R' é 4-fenilo, opcionalmente substituído.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R' é CF3 ou alquilo Ci-C3; R5 é alquilo C4-C6, (CHR6) «cicloalquilo C5-C6 ou CH2 (CHR6) «cicloalquilo C5-C6; e R2 é H, F, Cl, Br, metoxilo ou trifluorometilo.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R' é 4-metilo ou 4-etilo; e R5 é alquilo C4-C6, (CHR6) «cicloalquilo C5-C6 ou CH2 (CHR6) «cicloalquilo C5-C6; e R4 é H, F, Cl, Br, metoxilo ou trifluorometilo.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R' é metoxilo ou etoxilo; e R5 é alquilo C4-C6, (CHR6) wCicloalquilo C5-C6 ou CH2 (CHR6) «cicloalquilo C5-C6; e R4 é H, F, Cl, Br, metoxilo ou trifluorometilo.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R' é 1-fenilo, opcionalmente substituído; R5 é alquilo C4-C6, (CHR6) wcicloalquiloC5-C6 ou 29 CH2 (CHRg) wcicloalquilo C5-Cg; e Ri é H, F, Cl, Br, metoxilo ou trifluorometilo.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R' é 4-fenilo, opcionalmente substituído; R5 é alquilo C4-C6, (CHRg ) wcicloalquilo C5-C6 ou CH2 (CHRg) wcicloalquilo C5-C6; e Ri é H, F, Cl, Br, metoxilo ou trifluorometilo.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R' é CF3 ou alquilo C1-C3; R5 é alquilo C4-C6, (CHR6) wcicloalquilo C5-C6 ou CH2 (CHRg) «cicloalquilo C5-C6; e Ri é H, F, Cl, Br, metoxilo ou trifluorometilo.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R' é 4-metilo ou 4-etilo; R5 é alquilo C4-C6, (CHRg) wcicloalquilo C5-C6 ou CH2 (CHRg) «cicloalquilo C5-C6; e Rg é H, F, Cl, Br, metoxilo ou trifluorometilo.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R' é metoxilo ou etoxilo, r5 é alquilo C4-C6, (CHRg) wcicloalquilo C5-C6 ou CH2 (CHRg) „cicloalquilo C5-C6; e Rg é H, F, Cl, Br, metoxilo ou trifluorometilo.
Noutra forma de realização secundária mais especifica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-4, em que Rg é H, F, Cl, Br, metoxilo ou trif luorometilo; R5 é alquilo C4-Cg, (CHR6) wcicloalquilo C5-Cg ou 30 CH2 (CHR6) wcicloalquilo C5-C6; e Ri é H, F, Cl, Br, metoxilo ou trifluorometilo.
Noutra forma de realização secundária mais especifica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-4, em que R2 é H, F ou metilo; R5 é alquilo C4-C6, (CHR6) wCicloalquilo C5-C6 ou CH2 (CHR6) «cicloalquilo C5-C6; e Ri é H, F, Cl, Br, metoxilo ou trifluorometilo.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-2, em que R' é H.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-2, em que R' é halogéneo.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-2, em que R' é F.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-2, em que R' é metilo ou etilo.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-2, em que R' é metilo ou etilo; R5 é alquilo C4-C6, (CHR6) wcicloalquilo C5-C6 ou CH2 (CHR6) «cicloalquilo C5-C6; e Ri é H, F, Cl, Br, metoxilo ou trifluorometilo. 31
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-2, em que R' é halogéneo; R5 é alquilo C4-C6, (CHR6) «cicloalquilo C5-C6 ou CH2 (CHR6) «cicloalquilo C5-C6; e Ri é H, F, Cl, Br, metoxilo ou trifluorometilo.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-2, em que R' é H; R5 é alquilo C4-C6, (CHR6) wcicloalquilo C5-C6 ou CH2 (CHR6) «cicloalquilo C5-C6; e Ri é H, F, Cl, Br, metoxilo ou trifluorometilo.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-2, em que R' é 1-fenilo, opcionalmente substituído.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-2, em que R' é 4-fenilo, opcionalmente substituído.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-2, em que R' é CF3 ou alquilo C1-C3.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-3, em que R' é H; R5 é alquilo C4-C6, (CHR6) «cicloalquilo C5-C6 ou CH2 (CHR6) «cicloalquilo C5-C6; e R2 é H, F, Cl, Br, metoxilo ou trifluorometilo. 32
Noutra forma de realização secundária mais especifica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-3, em que R' é F; R5 é alquilo C4-C6, (CHR6) «cicloalquilo C5-Ce ou CH2 (CHR6) wcicloalquilo C5-C6; e Ri é H, F, Cl, Br, metoxilo ou trifluorometilo.
Noutra forma de realização secundária mais especifica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-3, em que R' é 1-fenilo, opcionalmente substituído; R5 é alquilo C4-C6, (CHR6) «cicloalquilo C5-C6 ou CH2 (CHR6) wcicloalquilo C5-C6; e Ri é H, F, Cl, Br, metoxilo ou trifluorometilo.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-3, em que R' é 4-fenilo, opcionalmente substituído; R5 é alquilo C4-C6, (CHR6) «cicloalquilo C5-C6 ou CH2 (CHR6) wcicloalquilo C5-C6; e Ri é H, F, Cl, Br, metoxilo ou trifluorometilo.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-3, em que R' é CF3 ou alquilo Ci-C3; R5 é alquilo C4-C6, (CHR6) wcicloalquilo C5-C6 ou CH2 (CHR6) «cicloalquilo C5-C6; e R3 é H, F, Cl, Br, metoxilo ou trifluorometilo.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R2 e R2, são, independentemente, H, CN, F, Cl, Br, CH2CN, OCH3, CH2OCH3, CH2 CH2OCH3, CH2OCH2CH3, CH2F, CHF 2, CF3, CF2CF3 ou alquilo Ci-C6 e R5 é alquilo Ci-C6 ou CH2 (CHR6) «cicloalquilo C3-C6, em que w = 0, 1 ou 2. 33
Noutra forma de realizaçao secundária ainda mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, R2 é H, CN, F, 1—1 0 Br, CH2CN, OCH3, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2 ch3, ch2f, chf2, cf3, CF2CF3 ou alquilo Ci-Cg; R2 é H, F, Cl ou metilo; R3 é metilo ou cloro; e R5 é alquilo Ci-C6 ou CH2 (CHRg) wcicloalquilo C3 -C6, em que Rg é H ou metilo e w = 1 ou 2.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que R5 é Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr ou (CHR6) wCH2Ar.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-2, em que R5 é Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)„Ar ou (CHRg)wCH2Ar!.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-3, em que R5 é Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr ou (CHRg) „CH2Ar .
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera compostos de fórmula IA-1, IA-2, IA-3, IA-4 ou IA-5, em que R2 e R2, são, independentemente, metilo, etilo, F, Cl, CF3, metoxilo ou metoximetilo, R' é metilo, e R5 é alquilo C4-C6, (CHR6) wcicloalquilo C5-C6 ou CH2 (CHR6) wcicloalquilo C5-C6.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que R5 é CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CRg-cicloalquilo C3-C6, (CHRg) «cicloalcenilo C5-C6, CH2 (CHRg) wcicloalcenilo C5-C6, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6. 34
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que R5 é haloalquilo. secundária, esta invenção de fórmula IA-1, em que R5 é
Noutra forma de realização proporciona ou considera um composto haloalquilo.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-2, em que R5 é haloalquilo.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-3, em que R5 é haloalquilo. invenção que R5 é
Noutra forma de realização secundária, esta proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em metoxialquilo.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que R5 é cianoalquilo.
Numa forma de realização secundária mais específica, a invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-4, em que R5 é haloalquilo.
Numa forma de realização secundária mais específica, a invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que R5 é CH2-cicloalquilo ou CH2CH2-cicloalquilo. 35
Numa forma de realização secundária mais especifica, a invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-4, em que R5 é CH2-cicloalquilo ou CH2CH2-cicloalquilo.
Numa forma de realização secundária mais específica, a invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-5, em que R5 é CH2-cicloalquilo ou CH2CH2-cicloalquilo.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R3 e R4 são cloro, metoxilo ou metilo e R5 é CH2-cicloalquilo.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R3 e R4 são cloro, metoxilo ou metilo e R5 é haloalquilo, hidroxialquilo ou metoxialquilo.
Numa forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R3 e R4 são cloro, metoxilo ou metilo e R5 é metoxialquilo.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-2, em que R3 e R4 são cloro, metoxilo ou metilo e R5 é cloroalquilo.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-2, em que R3 e R4 são cloro, metoxilo ou metilo e R5 é metoxialquilo. 36
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R3 e R4 são ambos metilo e R5 é 2-(2-halo ciclopentil)etilo.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R3 e R4 são ambos metilo e R5 é 2-(2-furil)etilo.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R3 e R4 são ambos metilo e R5 é 2-(2-tetra-hidrofuril)etilo.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R3 e R4 são ambos metilo e R5 é 2-feniletilo.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R3 e R4 são ambos metilo e R5 é 3-fenilpropilo.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R3 e R4 são ambos metilo e R5 é 2-fenilpropilo.
Noutra forma de realização secundária mais especifica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R5 é alquilo C1-C6, (CHR6) wcicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2cicloalquilo C3-C6 ou CH2 (CHR6) wcicloalquilo C3-C6; R' é haloqéneo ou alquilo Ci-C3; e R2 é halogéneo. 37
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R5 é alquilo Ci-C6, (CHR6) «cicloalquilo C3-C6, (CHR6) wCH2cicloalquilo C3-C6 ou CH2 (CHR6) «cicloalquilo C3-C6; R' é halogéneo ou alquilo Ci~C3; R2 é H ou halogéneo; e R2 é halogéneo.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R5 é alquilo Ci-C6, (CHR6) «cicloalquilo C3-C6, (CHRe) wCH2cicloalquilo C3-C6 ou CH2 (CHR6) wcicloalquilo C3-C6; R' é fenilo, opcionalmente substituído; R2 é H ou halogéneo; e Ri é halogéneo.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R5 é alquilo C1-C6, (CHRg) wcicloalquilo C3-C6, (CHR6) wCH2cicloalquilo C3-C6 ou CH2 (CHR6) «cicloalquilo C3-C6; R' é halogéneo ou alquilo C1-C3; R2 é H ou halogéneo; e Ri é halogéneo.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-2, em que R5 é alquilo Ci-C6, (CHR6) «cicloalquilo C3-C6, (CHR6) «CH2cicloalquilo C3-C6 ou CH2 (CHR6) «cicloalquilo C3-C6; R' é halogéneo ou alquilo C2-C3; e R2 é halogéneo.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-3, em que R5 é alquilo Ci-C6, (CHR6) «cicloalquilo C3-C6, (CHR6) «CH2cicloalquilo C3-C6 ou CH2 (CHR6) «cicloalquilo C3-C6; R' é halogéneo ou alquilo Ci-C3; e R2 é halogéneo. 38
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que R5 é CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6) wcicloalcenilo C5-C6, CH2 (CHR6) wcicloalcenilo C5-C6, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que R5 é Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr ou (CHR6) wCH2Ari.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-3, em que R3 é haloalquilo; R2 é H ou F; R3 e R4 são Cl, metoxilo ou metilo; e R5 é alquilo Ci-C6, (CHR6) «cicloalquilo C3-C6, (CHR6) „CH2cicloalquilo C3-C6 ou CH2 (CHR6) «cicloalquilo C3-C6.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que Ri é alquilo C2-C3, halogéneo ou haloalquilo; R2 é H ou F; R3 e R4 são H, metilo ou Cl; e R5 é CH2CR6-cicloalquilo C3-C6, CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6) «cicloalcenilo C5-C6, CH2 (CHR6) «cicloalcenilo C5-C6, alquilo C4-C6, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6.
Noutra forma de realização secundária mais especifica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R2 é alquilo C2-C3, halogéneo ou haloalquilo; R2 é H ou F; R3 e R4 são H, metilo ou Cl; e R5 é CH2CR6-cicloalquilo C3-C6, CR6=H-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6) «cicloalcenilo C5-C6, CH2 (CHR6) «cicloalcenilo C5-C6, alquilo C4-C6, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6. 39
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-3, em que Ri é alquilo C1-C3, halogéneo ou haloalquilo; R2 é H ou F; R3 e R4 são H, metilo ou Cl; e R5 é CH2CR6-cicloalquilo C3-C6, CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)-cicloalcenilo C5-C6 CH=CRg-cicloalquilo C3-C6 CH2 (CHR6) «cicloalcenilo C5-C6 alquilo C4-C6, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que Ri é alquilo C1-C3, halogéneo ou haloalquilo; R2 é H ou F; R3 e R4 são H, metilo ou Cl; e R5 é CH2CR6-cicloalquilo C3-C6 ou alquilo C2-C6.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-3, em que Ri é alquilo C1-C3, halogéneo ou haloalquilo; R2 é H ou F; R3 e R4 são H, metilo ou Cl; e R5 é CH2CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6) wcicloalcenilo C5-C6, CH2 (CHR6) wcicloalcenilo C5-C6, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6·
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-3, em que R3 é halogéneo ou haloalquilo; R2 é H ou F; e R5 é CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6) wcicloalcenilo C5-C6, CH2 (CHR6) wcicloalcenilo C5-C6, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-3, em que R3 é halogéneo ou haloalquilo; R2 é H ou F; e R5 é CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, 40 (CHR6) wCicloalcenilo C5-C6, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6. CH2 (CHR6) wCicloalcenilo C5-C6,
Noutra forma de realização secundária mais especifica esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-3 em que Ri é halogéneo ou haloalquilo; R2 é H ou F; r3 e R4 são Cl metoxilo ou metilo; e R5 é alquilo C1-C6 (CHR6) «cicloalquilo C3-C6, (CHR6) wCH2cicloalquilo C3-C6 0u CH2 (CHR6)cicloalquilo C3-C6.
Noutra forma de realização secundária mais especifica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-3 em que Ri é halogéneo ou haloalquilo; R2 é H ou F; e R5 é CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=R6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6) wCicloalcenilo C5-C6, CH2 (CHR6) «cicloalcenilo C5-C6, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6.
Noutra forma de realização secundária mais especifica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-3, em que R3 é metilo, fluoro ou fluoroalquilo; R2 é H ou F; e R5 é alquilo Ci-C6, (CHR6) «cicloalquilo C3-C6, (CHR6) wCH2cicloalquilo C3-C6 ou CH2 (CHR6) «cicloalquilo C3-C6.
Noutra forma de realização secundária mais especifica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-3, em que Ri é Cl, F ou CF3; R2 é H ou F; R' é H ou CH3; e R5 é CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6) «cicloalcenilo C5-C6, CH2 (CHR6) «cicloalcenilo C5-C6, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6. 41
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-3, em que Rj é Cl, F ou CF3; R2 é H ou F; R' é H ou CH3; e R5 é Ar, (CHR6) wAr, CH2(CHR6)wAr ou (CHR6) wCH2Ar .
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-4, em que R3 e R4 são H, metilo ou Cl; e R5 é alquilo C4-C6, (CHR6) «cicloalquilo C3-C6, (CHR6) wCH2cicloalquilo C3-C6 ou CH2 (CHR6) «cicloalquilo C3-C6.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-5, em que R3 e R4 são H, metilo ou Cl; e R5 é CR6=H-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6) «cicloalcenilo C5-C6, CH2 (CHR6) «cicloalcenilo C5-C6, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R3 e R4 são H, metilo ou Cl; e em que R4 e R2, em carbonos adjacentes, formam um anel de seis membros.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R3 e R4 são H, metilo ou Cl; em que R5 é alquilo C2-C6, CH2-cicloalquilo C5-C6, CH2CH2-cicloalquilo C5-C6, CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6 ou alcenilo C2-C6; e em que R4 e R2, estão em carbonos adjacentes, e são ambos diferentes de H. 42
Noutra forma de realização secundária mais especifica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R3 e R4 são H, metilo ou Cl; em que R5 é alquilo C2-C6, CH2-cicloalquilo C5-C6, CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH2CH2-cicloalquilo C5-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6 ou ou alcenilo C2-C6; e em que Ri e R2, em carbonos adjacentes, sao ambos halogéneo.
Noutra forma de realização secundária mais especifica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R3 e R4 são H, metilo ou Cl; em que R5 é alquilo C2-C6, CH2-cicloalquilo C5-C6, CH2CH2-cicloalquilo C5-C6, CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6 ou alcenilo C2-C6; e em que Ri e R2, em carbonos adjacentes, são ambos flúor.
Numa forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R' é F, metilo ou H; R3 e R4 são H, metilo ou Cl; e R5 é alquilo Ci-C6, (CHR6) wcicloalquilo C3-C6, (CHR6) wCH2cicloalquilo C3-C6 ou CH2 (CHR6) wcicloalquilo C3-C6.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R' é F, metilo ou H; R5 é CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6) wcicloalcenilo C5-C6, CH2 (CHR6) wcicloalcenilo C5-C6, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R' é halogéneo e R5 é Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr ou (CHR6) wCH2Ar 1. 43
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que Ri e R2 estão em átomos de carbono adjacentes e são ambos diferentes de H.
Numa forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que Ri e R2, em átomos de carbono adjacentes são, independentemente trifluorometilo ou haloqéneo; e em que R5 é alquilo C1-C6, (CHR6) „cicloalquilo C3-C6, (CHRg) wCH2cicloalquilo C3-C6 ou CH2 (CHRg) «cicloalquilo C3-C6 .
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R5 é (CHRg) wCicloalcenilo C5-C6, CH2 (CHRg) «cicloalcenilo Cs-Cg, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que Ri é halogéneo e R2 é H, ou Ri e R2, em átomos de carbono adjacentes são, independentemente trifluorometilo ou halogéneo; e em que R5 é CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHRg) «cicloalcenilo C5-C6, CH2 (CHRg) «cicloalcenilo C5-Cg, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R5 é Ar, (CHRg) «Ar, CH2(CHR6)„Ar ou (CHRg) «CHzAr!.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que Ri é halogéneo ou trifluorometilo e R2 é H, ou Ri e R2, em 44 átomos de carbono adjacentes são, independentemente trif luorometilo ou halogéneo; e em que R5 é Ar, (CHR6)wAr, CH2 (CHR6) wAr ou (CHR6) wCH2Ar .
Noutra forma de realização secundária mais especifica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que X é S, q =1, Y é 0, e R5 é alquilo Ci-C6, (CHR6 ) wCicloalquilo C3-C6, (CHR6 ) „CH2cicloalquilo C3-C6 ou CH2 (CHR6)wCicloalquilo C3-C6.
Noutra forma de realização secundária mais especifica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que X é S, q =1, Y é 0, e R5 é CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wcicloalcenilo C5-C6, CH2 (CHR6)«cicloalcenilo C5-C6, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6.
Noutra forma de invenção proporciona que X é S, q =1, Y (CHR6)wCH2Ar. realização secundária mais especifica, esta ou considera um composto de fórmula IA, em é 0, e R5 é Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr ou
Noutra forma de realização secundária mais especifica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que X é S, q zero, e R5 é alquilo Ci-C6, (CHR6) wcicloalquilo C3-C6, (CHR6) wCH2cicloalquilo C3-C6 ou CH2 (CHR6)wCicloalquilo C3-C6.
Noutra forma de realização secundária mais especifica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que X é S, q zero, e R5 é CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, CH2 (CHR6) wcicloalcenilo C5-C6, (CHR6) wcicloalcenilo C5-C6, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6. 45
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-2, em que R5 é alquilo Ci-C6 ou (CHR6) wcicloalquilo C3-C6.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-3, em que R5 é alquilo C1-C6 ou (CHRe) wcicloalquilo C3-C6.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-2, em que Ri é halogéneo ou trifluorometilo e R2 é H ou Ri e R2, em átomos de carbono adjacentes, são, independentemente, halogéneo ou trif luorometilo; e R5 é alquilo C1-C6 ou (CHRg) wcicloalquilo C3-C6.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-3, em que Ri é halogéneo ou trif luorometilo e R2 é H ou Ri e R2, em átomos de carbono adjacentes, são, independentemente, halogéneo ou trif luorometilo; e R5 é alquilo C1-C6 ou (CHR6) wcicloalquilo C3-C6.
Noutra forma de realização secundária mais especifica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-2, em que Ri e R2 são, independentemente, metilo, metoxilo, trif luorometilo, F, Cl ou H; e R5 é alquilo Ci-Cõ ou (CHR6) wcicloalquilo C3-C6.
Noutra forma de realização secundária mais especifica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-3, em que Ri e R2 são, independentemente, metilo, metoxilo, trif luorometilo, F, Cl ou H; R' é H; e R5 é alquilo C1-C6 ou (CHR6) wcicloalquilo C3-C6. 46
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1 ou IA-2 ou IA-3, em que Ri é halogéneo, alquilo C1-C6, mono-haloalquilo C1-C6, CN, di-haloalquilo C2-C6, CF3, CN ou O-alquilo Ci-C6; R' é metilo ou etilo; e R5 é alquilo C5-C6 ou CH2-cicloalquilo C3-C6.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1 ou IA-2 ou IA-3, em que Ri é H, halogéneo, ciano, CF3 ou metoxilo, R2 é H, F ou metilo, R' é H, halogéneo, metilo, etilo ou metoxilo, e R5 é alquilo C5-C6 ou CH2-cicloalquilo C3-C6.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que Ri é F, Cl ou CF3; R2 é H; e R' é halogéneo, metilo, etilo ou metoxilo; R3 e R4 são H, metilo ou Cl; e R5 é alquilo C5-C6 ou CH2-cicloalquilo C3-C6.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que Ri é halogéneo ou CF3; R2 é H, F ou metilo, R' é fenilo; R3 e R4 são H, metilo ou Cl; e R5 é alquilo C5-C6 ou CH2-cicloalquilo C5-Cg.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que Ri é halogéneo ou CF3; R2 é H, F ou metilo, R' é halofenilo; R3 e R4 são H, metilo ou Cl; e R5 é alquilo C5-C6 ou CH2-cicloalquilo C5-C6. 4 7
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que Ri é NH2, NH-alquilo Ci-C6; N(alquil Ci-C6)-alquilo Ci-C6, NHC (=0) alquilo C2-C6, C (=0) N (CH3) 2, C(=0)N(Et)2, C(=0)NH2, C(=0)NH-alquilo 02-06, S02NH2, NHS02-alquilo 02-06.
Numa forma de realização secundária mais especifica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA em que Ri é NH2, NH-alquilo Ci-C6; ou N(alquil C2-C6) -alquilo Ci-Cõ,* e R2 é H ou halogéneo.
Noutra forma de realização secundária mais especifica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA em que Ri é NHC (=0) alquilo Ci-C6, C (=0) N (CH3) 2, C(=0)N(Et)2, C(=0)NH2 ou C(=0)NH-alquilo C1-C6.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que Ri é NHC (=0) alquilo Ci-C6, C (=0) N (CH3) 2, C(=0)N(Et)2, C(=0)NH2 ou C(=0)NH-alquilo Ci-Cg.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R2 é S02NH2 ou NHS02-alquilo Ci-C6.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-2, em que Ri é S02NH2 ou NHS02-alquilo Ci-C6. 48
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que Ri é C(=0)Oalquilo C1-C6, OC(=0)alquilo C1-C6, Oalquilo C1-C6 ou Salquilo Ci-C6.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que Ri é (CH2)mcicloalcenilo C3-C6, alcenilo C2-C6 ou alcinilo C2-C6·
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que Ri é CH2OCH3, CH2OCH2CH3, Oalquilo C1-C6 ou Salquilo C1-C6.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que Ri é C (=0) Oalquilo C1-C6, OC (=0) alquilo Ci-Cô,
Oalquilo C1-C6 ou Salquilo C1-C6.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que Ri é CH2OCH3, CH2OCH2CH3, Oalquilo Ci-C6 ou Salquilo Ci-C6.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que Ri é C (=0) Oalquilo Ci-C6, OC (=0) alquilo Ci-C6,
Oalquilo C1-C6 ou Salquilo Ci-C6; R2 é H, F ou metilo, R' é halogéneo ou metilo; e R5 é alquilo C5-C6 ou CH2-cicloalquilo C5-C6.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que Ri é NH2, NH-alquilo Ci-Cô; ou N(alquil C1-C6)- 49 alquilo Ci-Cô; R2 é H, F ou metilo, R' é halogéneo ou metilo; e R5 é alquilo C5-C6 ou CH2-cicloalquilo C5-C6.
Noutra forma de realização secundária mais especifica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que Ri é NHC (=0) alquilo Ci-C6, C (=0) N (CH3) 2, C(=0)N(Et)2, C(=0)NH2, C (=0) NH—alquilo Ci-C6, S02NH2 ou NHS02-alquilo Ci-C6; R2 é H, F ou metilo, R' é halogéneo ou metilo; e R5 é alquilo C5-C6 ou CH2-cicloalquilo C5-C6.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que Ri é alcinilo C2-C6, opcionalmente substituído.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que Ri e R2 formam um anel contendo azoto, fundido.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que Ri e R2 formam um anel contendo oxigénio, fundido.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que Ri e R2 formam um grupo tiazolo ou isotiazolo fundido.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que Ri e R2 formam um ciclopentano fundido, opcionalmente substituído. 50
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que Ri e R2 formam um ciclo-hexano fundido, opcionalmente substituído.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1 ou IA-2, em que Ri e R2 formam um anel contendo azoto, fundido.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1 ou IA-2, em que Ri e R2 formam um anel contendo oxigénio, fundido.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1 ou IA-2, em que Ri e R2 formam um grupo tiazolo ou isotiazolo fundido.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1 ou IA-2, em que Ri e R2 formam um ciclopentano fundido, opcionalmente substituído. Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1 ou IA-2, em que Ri e R2 formam um ciclo-hexano fundido, opcionalmente substituído. Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1 ou IA-2, em que Ri e R 2 formam um anel contendo azoto, fundido; e Rs é alquilo C5-C6 ou CH2-cicloalquilo C5-C6. 51
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1 ou IA-2, em que Ri e R2 formam um anel contendo oxigénio, fundido; e R5 é alquilo C5-C6 ou CH2-cicloalquilo C5-C6.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1 ou IA-2, em que Ri e R2 formam um grupo tiazolo ou isotiazolo fundido; e R5 é alquilo C5-C6 ou CH2-cicloalquilo C5-C6.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1 ou IA-2, em que Ri e R2 formam um ciclopentano fundido, opcionalmente substituído; e R5 é alquilo C5-C6 ou CH2-cicloalquilo C5-C6.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1 ou IA-2, em que Ri e R2 formam um ciclo-hexano fundido, opcionalmente substituído; e R5 é alquilo C5-C6 ou CH2-cicloalquilo C5-C6.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R2 é halogéneo; R2 é H, F ou metilo, R' é halogéneo ou metilo; e R5 é alquilo C5-C6 ou CH2-cicloalquilo C5-C6·
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que Ri é halogéneo; R2 é H, F ou metilo, R' é 2-(dimetilamino)etilo; e R5 é alquilo C5-C6 ou CH2-cicloalquilo C5-C6. 52
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que Ri é halogéneo; R2 é H, halogéneo ou metilo, R' é H; e R5 é alquilo C5-C6 ou CH2-cicloalquilo C5-C6.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-2, em que Ri é halogéneo; R2 é H ou metilo, R' é halogéneo ou metilo; e R5 é alquilo C5-C6 ou CH2-cicloalquilo C5-C6. C(=0)Oalquilo Ci-C6, 0C(=0)alquilo Ci-C6, Oalquilo Ci-C6 Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que Ri é trifluorometilo; R2 é H ou metilo, R' é halogéneo ou metilo; e R5 é alquilo C5-C6 ou CH2-cicloalquilo C5-C6.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-2, em que R2 é trifluorometilo; R2 é H ou metilo, R' é halogéneo ou metilo; e R5 é alquilo C5-C6 ou CH2-cicloalquilo C5-C6.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-3, em que R2 é trifluorometilo; R2 é H ou metilo, R' é halogéneo ou metilo; e R5 é alquilo C5-C6 ou CH2-cicloalquilo C5-C6. 53
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-4 ou IA—5, em que Ri é trif luorometilo; R2 é H ou metilo, R' é halogéneo ou metilo; e R5 é alquilo C5-C6 ou CH2-cicloalquilo C5-C6.
Noutra forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-2, em que Ri é trifluorometilo; R2 é F; R' é halogéneo ou metilo; e R5 é alquilo C5-C6 ou CH2-cicloalquilo C5-C6.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que Ri ou R5 é CH2Ar ou CH2CH2-Ar, em que Ar é fenilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo ou tiazolilo.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que Ri é F.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que Ri é Cl.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que Ri é Br.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que Ri é F. 54
Noutra forma de realizaçao secundária, esta proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em
Cl.
Noutra forma de realização secundária, esta proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em Br.
Noutra forma de realização secundária, esta proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em F e R2 é H, OCH3 ou F.
Noutra forma de realização secundária, esta proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em F; R3 e R4 são ambos metilo; e R' é H.
Noutra forma de realização secundária, esta proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em CF3; R3 e R4 são ambos metilo; e R' é H.
Noutra forma de realização secundária, esta proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em R2 são ambos F.
Noutra forma de realização secundária, esta proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em mono-, di- ou tri-halometilo.
Noutra forma de realizaçao secundária, esta proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em CH2F, CHF2 ou CF3. invenção que Ri é invenção que Ri é invenção que Ri é invenção que Ri é invenção que Ri é invenção que Ri e invenção que Ri é invenção que Ri é 55
Noutra proporciona forma de realização secundária, ou considera um composto de fórmula esta invenção IA, em que Ri é CH2C1.
Noutra proporciona forma de realização secundária, esta invenção ou considera um composto de fórmula IA, em que Ri é CH2Br.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que Ri e R2 são ambos F; R3 e R4 são ambos metilo; e R' é H.
Noutra forma de realizaçao secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-2, em que Ri é F.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-2, em que Ri e R2 são ambos F.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-3, em que Ri é F.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-3, em que Ri e R2 são ambos F.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que Ri ou Rs é CH2Ar ou CH2CH2-Ar, em que Ar é isoxazolilo ou isotiazolilo. 56
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que Ri ou Rs é CH2Ar ou CH2CH2-Ar, em que Ar é quinolilo ou isoquinolilo.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que Ri ou Rs é CH2Ar ou CH2CH2-Ar, em que Ar é pirimidilo ou purinilo.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que Ri ou R5 é CH2Ar ou CH2CH2-Ar, em que Ar é indolilo, isoindolilo ou benzimidazolilo.
Numa forma de realização mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que Ri ou Rs é CH2Ar ou CH2CH2-Ar, em que Ar é halofenilo.
Noutra forma de realização mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que Ri ou Rs é CH2Ar ou CH2CH2-Ar, em que Ar é di-halof enilo ou di-halopiridilo.
Noutra forma de realização mais específica, invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que R2 ou R5 é CH2Ar ou CH2CH2-Ar, em que Ar é mono- ou di-halotienilo, mono- ou di-halofurilo, mono- ou di-halobenzotienilo, ou mono-ou di-halobenzofurilo.
Noutra forma de realização mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que R2 ou R5 é CH2Ar ou CH2CH2-Ar, em que Ar é o-, m-, ou p-xililo ou o-, m-, ou p-anisilo. 57
Noutra forma de realização mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que Ri ou R5 é CH2Ar ou CH2CH2-Ar, em que Ar é m- ou p-cianofenilo ou m- ou ρ-cianometilfenilo.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que R3 e R4 são halogéneo, CF3 ou alquilo C1-C3 e R5 é alquilo C1-C6, em que o grupo alquilo está substituído com um ou dois grupos seleccionados, independentemente, de OH, OMe, OEt, F, CF3, Cl ou CN.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA, em que R3 e R4 são halogéneo, CF3, OCF3, alquilo C1-C3 ou Oalquilo C1-C3, e R5 é (CH2) wcicloalquilo C3-C6, em que w é 1 ou 2, em que o grupo cicloalquilo está substituído com Me, OH, OMe, OEt, F, CF3, Cl ou CN.
Numa forma de realização secundária mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R3 e R4 são halogéneo, CF3 ou alquilo C1-C3, e R5 é (CH2) w-cicloalquilo C5-C6, opcionalmente substituído, ou (CH2) w-heterocicloalquilo C5-C6, opcionalmente substituído.
Noutra forma de realização mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que Ri é CH2f enilo ou CH2CH2-f enilo . 58
Noutra forma de realização mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que Ri é Ar, CH2Ar ou CH2CH2-Ar, em que Ar é 3,5-diclorofenilo ou 3,5-difluorofenilo.
Numa forma de realização mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R5 é Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr ou (CHR6) wCH2Ar, em que Ar é f enilo ou piridilo; R3 e R4 são H ou alquilo C1-C6, não substituído ou substituído com um ou dois grupos seleccionados de OH, OMe; e R6 é CN, CH2CN ou halogéneo.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R5 é Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr ou (CHR6) wCH2Ar, em que Ar é f enilo ou piridilo; e Rx é F, CH2F, CHF2, CF3 ou CF2CF3.
Numa forma de realização mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R5 é Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr ou (CHR6) „CH2Ar, em que Ar é f enilo ou piridilo, e Ri é Oalquilo C1-C6 ou C(=0) alquilo C1-C6.
Numa forma de realização mais especifica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R5 é Ar, (CHR6) wAr, CH2(CHR6)wAr ou (CHR6) wCH2Ar, em que Ar é fenilo ou piridilo, e Ri é C (=0) Oalquilo C1-C6 ou OC (=0) alquilo Ci-C6.
Numa forma de realização mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R5 é Ar, (CHR6) wAr, CH2(CHR6)wAr ou (CHN6) wCH2Ar, em que Ar é fenilo ou piridilo, Ri é alcenilo C2-C6 ou alcinilo 02-0ε, q é 1, e X e Y são ambos 0. 59
Numa forma de realização mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R5 é Ar, (CHR6) wAr, CH2(CHR6)wAr ou (CHR6) wCH2Ar, Ar é fenilo ou piridilo, e Ri é Salquilo Ci-C6.
Numa forma de realização mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R5 é Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr ou (CHR6) wCH2Ar, em que Ar é fenilo ou piridilo, R3 e R4 são H, Cl, metoxilo ou alquilo C1-C3, e Ri é alquilo C1-C6.
Numa forma de realização mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-2, em que R5 é Ar, (CHRe)wAr, CH2(CHR6)wAr ou (CHR6) wCH2Ar, em que Ar é fenilo ou piridilo; R3 e R4 são H, Cl, metoxilo ou alquilo C4-C2, não substituído ou substituído com um ou dois qrupos seleccionados de OH, OMe; e Ri é CN, CH2CN ou halogéneo.
Noutra forma de realização secundária, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-2, em que R5 é Ar, (CHR6) wAr, CH2(CHR6)wAr ou (CHR6) wCH2Ar, em que Ar é fenilo ou piridilo; e R4 é F, CH2F, CHF2, CF3 ou CF2CF3.
Numa forma de realização mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-1, em que R5 é Ar, (CHR6) wAr, CH2(CHR6)wAr ou (CHR6) wCH2Ar, em que Ar é fenilo ou piridilo, e Ri é Oalquilo Ci-C6 ou C(=0)alquilo Ci-C6.
Numa forma de realização mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-2, em que R5 é Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr ou (CHR6) wCH2Ar, em que Ar é fenilo OU piridilo, e Ri é Oalquilo C4-C6 ou C(=0)alquilo C4-C6. 60
Numa forma de realização mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-3, em que R5 é Ar, (CHR6) wAr, CH2(CHR6)wAr ou (CHR6) wCH2Ar, em que Ar é fenilo ou piridilo, e Ri é Oalquilo C1-C6 ou C(=0)alquilo C1-C6.
Numa forma de realização mais especifica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-3, em que R' é fenilo ou metoxilo, R2 é H, e R5 é Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr ou (CHR6) wCH2Ar, em que Ar é fenilo ou piridilo, e Ri é C(=0)Oalquilo C1-C6 ou OC(=0)alquilo Ci-Cê.
Numa forma de realização mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-2, em que R5 é Ar, (CHR6) wAr, CH2(CHR6)„Ar ou (CHRg) wCH2Ar, Ar é fenilo ou piridilo, e Ri é Salquilo C1-C6.
Numa forma de realização mais específica, esta invenção proporciona ou considera um composto de fórmula IA-2, em que R5 é Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr ou (CHR6) wCH2Ar, em que Ar é fenilo ou piridilo, R3 e R4 são H ou alquilo C1-C3, e R2 é alquilo C1-C6·
Noutra forma de realização, esta invenção proporciona ou considera um método de tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou estado que é afectado pela modulação dos canais de iões de potássio num doente compreendendo a administração de um composto de fórmula IA numa quantidade de até 2000 mg por dia.
Noutra forma de realização, esta invenção proporciona ou considera um método de tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou estado que é afectado pela modulação dos canais de iões de potássio num doente compreendendo a administração de um 61 composto de fórmula IA numa quantidade de desde cerca de 10 mg até cerca de 2000 mg por dia.
Numa forma de realização mais específica, esta invenção proporciona ou considera um método de tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou estado que é afectado pela modulação dos canais de iões de potássio num doente compreendendo a administração de um composto de fórmula IA-1 numa quantidade de até cerca de 2000 mg por dia.
Numa forma de realização mais específica, esta invenção proporciona ou considera um método de tratamento ou prevenção de um distúrbio apopléctico num doente compreendendo a administração de um composto de fórmula IA numa quantidade de até cerca de 2000 mg por dia.
Noutra forma de realização, esta invenção proporciona ou considera um método de tratamento ou prevenção de um distúrbio apopléctico num doente compreendendo a administração de um composto de fórmula IA numa quantidade de desde cerca de 10 mg por dia até cerca de 2000 mg por dia.
Noutra forma de realização, esta invenção proporciona ou considera um método de tratamento ou prevenção de um distúrbio apopléctico num doente compreendendo a administração de um composto de fórmula IA numa quantidade de desde cerca de 300 mg por dia até cerca de 2000 mg por dia.
Noutra forma de realização, esta invenção proporciona ou considera um método de tratamento ou prevenção de um distúrbio apopléctico num doente compreendendo a administração de um 62 composto de fórmula IA numa quantidade de desde cerca de 300 mg por dia até cerca de 1200 mg por dia.
Noutra forma de realização mais especifica, esta invenção proporciona ou considera um método de tratamento ou prevenção de um distúrbio apopléctico num doente compreendendo a administração de um composto de fórmula IA-1 numa quantidade de até 2000 mg por dia.
Noutra forma de realização, esta invenção proporciona ou considera um método de tratamento ou prevenção de um distúrbio apopléctico num doente compreendendo a administração de um composto de fórmula IA-1 numa quantidade de desde cerca de 10 mg por dia até cerca de 2000 mg por dia.
Noutra forma de realização, esta invenção proporciona ou considera um método de tratamento ou prevenção de um distúrbio apopléctico num doente compreendendo a administração de um composto de fórmula IA-1 numa quantidade de desde cerca de 300 mg por dia até cerca de 2000 mg por dia.
Noutra forma de realização, esta invenção proporciona ou considera um método de tratamento ou prevenção de um distúrbio apopléctico num doente compreendendo a administração de um composto de fórmula IA-1 numa quantidade de desde cerca de 300 mg por dia até cerca de 1200 mg por dia.
Descrição Detalhada da Invenção
Como considerados por esta invenção, os compostos de fórmula IA são concebidos para administração oral ou intravenosa 63 de até 2000 mg por dia. Contudo, as altas actividades de muitos destes compostos indicam que é possível a administração de menos de 1200 mg por dia - o nível de dosagem antecipado corrente para a retigabina em adultos. Assim, esta invenção compreende comprimidos, cápsulas, soluções e suspensões de compostos de fórmula IA, os quais são formulados para administração oral. Analogamente, são também consideradas soluções e suspensões adequadas para administração pediátrica oral, compreendendo, além dos compostos de fórmula IA, entre muitos outros exemplos, um xarope, tais como sorbitol ou propilenoglicol. Mais especificamente, são também consideradas soluções e suspensões compreendendo, além dos compostos de fórmula IA, um xarope, tais como sorbitol ou propilenoglicol, juntamente com corantes e aromatizantes adequados para administração pediátrica oral. Adicionalmente, são também considerados comprimidos para mastigar e não mastigáveis compreendendo os compostos de fórmula IA, juntamente com agentes de formulação de comprimidos farmaceuticamente aceitáveis e outros veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Como aqui utilizado, a expressão veículo farmaceuticamente aceitável compreende excipientes, aglutinantes, lubrificantes, agentes de formulação de comprimidos, desintegrantes, conservantes, antioxidantes, aromatizantes e corantes como são tipicamente utilizados na técnica de formulação de produtos farmacêuticos. Os exemplos de tais agentes incluem - mas não estão limitados a - amido, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, fosfato dicálcico, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose lactose, polietilenoglicóis, polissorbatos, glicóis, óleo de cártamo-bastardo, óleo de sésamo, óleo de soja e Povidona. Adicionalmente, são considerados desintegrantes tal como amidoglicolato de sódio; lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico 64 e Si02; e intensificadores da solubilidade, tal como ciclodextrinas, entre um grande número de muitos outros exemplos para cada grupo. Tais materiais e os métodos de utilização dos mesmos são bem conhecidos na técnica farmacêutica. Exemplos adicionais são proporcionados em Kibbe, Handbook of Pharmaceutical Excipients, London, Pharmaceutical Press, 2000.
Como aqui utilizado, a expressão "sais de ácido farmaceuticamente aceitável" refere-se a sais de adição de ácido preparados a partir de ácidos que proporcionam aniões não tóxicos. Os aniões farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sais de acetato, aspartato, benzoato, bicarbonato, carbonato, bissulfato, sulfato, cloreto, brometo, benzeno sulfonato, metilsulfonato, fosfato, hidrogenofosfato, lactato, maleato, malato, malonato, fumarato, lactato, tartarato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, glucuronato, gluconato oxalato, palmitato, pamoato, sacarato, estearato, succinato, tartarato, tosilato e trifluoroacetato; entre um grande número de muitos outros exemplos. Do mesmo modo, são considerados os hemi-sais, incluindo mas não estando limitados aos sais de hemi-sulfato.
Para uma revisão sobre os sais adequados, ver "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002).
Como é bem conhecido, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula I com o ácido desejado; por remoção de um grupo de protecção a partir de um precursor adequado do composto de fórmula I ou por abertura de anel de um precursor cíclico adequado, por exemplo, uma lactona ou lactama, utilizando o 65 ácido ou base desejado; e por conversão de um sal do composto de fórmula I noutro sal por reacção com um ácido ou base apropriado ou por passagem através de uma coluna de troca iónica apropriada.
Como aqui utilizado, a expressão "solvato farmaceuticamente aceitável" refere-se a um complexo molecular compreendendo o composto da invenção e uma quantidade estequiométrica de uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitável, incluindo mas não estando limitado a água e etanol. Assim, o termo solvato inclui um hidrato, como um exemplo, e um etanolato, como outro exemplo.
Como aqui utilizada, a modulação de canais iónicos refere-se à activação dos canais iónicos, à modificação da cinética de abertura e fecho dos canais iónicos ou à produção de qualquer alteração na probabilidade de abertura de canal dos canais iónicos.
Preparação de compostos
Estratégia Geral
Secção 1. A preparação de compostos de fórmula VI está delineada no Esquema 1, no qual, por conveniência, uma tetra-hidroisoquinolina substituída,
66 é simbolizada pela estrutura V. R*
V
Tais tetra-hidroisoquinolinas substituídas estão comercialmente disponíveis ou são preparadas a partir de materiais comercialmente disponíveis. É conhecido um grande número de muitas tetra-hidroisoquinolinas substituídas, incluindo muitos derivados de isotiazole, piperidino e pirrolidino fundidos. Assim, por exemplo, os compostos de fórmula IA em que Ri é 5-fluoro- podem ser preparados começando com 5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina. Analogamente, como outro entre muitos exemplos, os compostos de fórmula IA em que Ri ou R2 é 6-metil- podem ser preparados começando com 6-metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina. E, mais uma vez, em mais dois exemplos entre muitos, os compostos de fórmula IA em que Ri e R2 são 6- e 7-cloro, respectivamente, podem ser preparados começando com 6-, 7- dicloro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina; e os compostos com um substituinte na posição 9 podem ser preparados começando com a tetra-hidroisoquinolina substituída na posição 9 apropriada. Analogamente, os compostos com R' diferente de H podem ser preparados começando com as tetra-hidroisoquinolinas substituídas na posição 1, 3 ou 4 apropriadas. Por exemplo, os compostos em que, nas posições 1 e 4, R' é fenilo, metoxilo, etilo, metilo, F ou 2-(N-,N-dimetilamino)etilo são acessíveis através das tetra-hidroisoquinolinas substituídas nas posições 1 e 4 comercialmente disponíveis. 67
Esquema 1:
Neste procedimento a amina aromática I é bromada de acordo com procedimentos correntes, incluindo mas não estando limitados à reacção com reagentes tal como N-bromossuccinimida num solvente aprótico tal como acetonitrilo. A mistura reaccional é tipicamente aquecida sob refluxo durante um período desde aproximadamente 8 até aproximadamente 48 horas.
Num procedimento típico, o derivado bromo II resultante é purificado por filtração da mistura reaccional em bruto através de Celite. Se desejado, podem ser utilizadas outras técnicas de purificação correntes, incluindo cromatografia flash.
No passo seguinte, a reacção de um composto II com o cloreto de acilo III apropriado num solvente aprótico tal como acetonitrilo produz a amida de fórmula geral IV. Esta reacção é tipicamente realizada à temperatura ambiente durante um período desde aproximadamente 4 até aproximadamente 48 horas. A amida resultante de fórmula geral IV pode ser purificada por uma técnica cromatográfica corrente, tais como cromatografia flash ou cromatografia em camada fina. 68 0 passo seguinte da sequência reaccional é para preparar o produto desejado de Fórmula geral VI utilizando a reacção de acoplamento de paládio bem conhecida, utilizando um ligando de fosfina tal como a diciclo-hexil fosfino-2'-(N,N, - dimetilamino)bifenilo Comercialmente disponível. Assim, a amina de fórmula geral V pode ser acoplada ao derivado de bromo de fórmula geral IV utilizando um derivado de paládio tal como, por exemplo, bis(dibenzilidinoacetona)paládio, uma base tal como terc-butóxido de potássio e o ligando diciclo-hexil fosfino-2'-(N,N,-dimetilamino)bifenilo num solvente aprótico. A mistura reaccional é tipicamente aquecida num banho de óleo a 90 °C durante um período desde aproximadamente 8 até aproximadamente 48 horas, ou pode ser aquecida utilizando um aparelho de microondas (unidade Horizon, Biotage) a uma gama de temperatura desde aproximadamente 90 °C até aproximadamente 250 °C. O composto desejado de fórmula geral VI é purificado por técnicas cromatográficas correntes, tais como cromatografia flash ou cromatografia em camada fina. Aquele pode ser também recristalizado de tolueno.
Secção II. A preparação de compostos de fórmula IX é delineada no Esquema 2. 69
Esquema 2:
VIQ ιι
RsX. CS 2. CSOH BwNI. dmf vo
Nas reacções na secção II, os compostos de Fórmula geral IX são preparados de um modo semelhante ao utilizado na secção I. 0 derivado de anilina II (secção I) é combinado com o composto de haloalquilo VII sob condições correntes para produzir o tioéster desejado de fórmula geral VIII. A reacção é tipicamente realizada a uma temperatura desde aproximadamente 20 °C até aproximadamente 90 °C durante um período desde aproximadamente 8 até aproximadamente 48 horas, ou num aparelho de microondas (unidade Horizon, Biotage) a uma gama de temperatura desde aproximadamente 90 °C até aproximadamente 250 °C. Como na sequência anterior, o tioéster pode ser purificado por técnicas cromatográficas correntes, tais como cromatografia flash ou cromatografia em camada fina. O passo final, uma reacção de acoplamento de paládio para produzir o composto de Fórmula geral IX, é idêntico ao descrito no passo correspondente na Secção I. 70
Secção III. A preparação de composto de fórmula XII é delineada no Esquema 3.
Esquema 3:
Na secção III, o derivado de carbamato de Fórmula geral XI é obtido a partir do derivado de anilina de Fórmula geral II (ver secção I) utilizando condições correntes. Tipicamente, a anilina é deixada reagir com um derivado anidrido de Fórmula geral X na presença de uma base, tais como trietilamina ou diisopropiletilamina num solvente aprótico tal como cloreto de metileno. A reacção é realizada a uma temperatura na gama desde aproximadamente -20 °C até aproximadamente 40 °C durante um período desde aproximadamente 30 min até aproximadamente 48 horas, dependendo dos substratos particulares. O derivado de carbamato resultante de Fórmula geral XI pode ser purificado pelas técnicas cromatográficas habituais, tais como cromatografia flash ou cromatografia em camada fina. Como nas secções I e II, o passo final é um acoplamento de paládio. 71
Secção IV. A preparação do composto de fórmula XIII é delineada no Esquema 4.
Esquema 4:
reagente de Lawesson
Aqui, um composto de Fórmula geral XII, obtido como na secção III, reage com reagente de Lawesson num solvente aprótico tal como cloreto de metileno para produzir o tiocarbamato. Dependendo dos substratos envolvidos, a reacção é agitada à temperatura ambiente ou é aquecida sob refluxo durante um período desde aproximadamente 2 até aproximadamente 48 horas. 0 composto resultante XIII pode ser purificado pelas técnicas cromatográficas habituais, tais como cromatografia flash ou cromatografia em camada fina.
Secção V. A preparação do composto de fórmula XIV é delineada no Esquema 5.
Esquema 5:
reagente de Lawesson
72 0 composto de Fórmula geral XIV é obtido nas mesmas condições descritas na secção IV. A reacção é tipicamente aquecida sob refluxo ou agitada à temperatura ambiente durante um período desde aproximadamente 2 até aproximadamente 48 horas. 0 derivado resultante de fórmula geral XIV pode ser purificado pelas técnicas cromatográficas habituais, tais como cromatografia flash ou cromatografia em camada fina.
Compostos Ilustrativos
Materiais de partida: a bromodimetilanilina foi obtida de Alfa Aesar ou Sigma Aldrich.
Tetra-hidroisoquinolinas substituídas comercialmente disponíveis; aquelas aqui utilizadas nas reacções ilustrativas foram obtidas de ASW MedChem Inc., de New Brunswick, NJ. Outras tetra-hidroisoquinolinas substituídas podem ser sintetizadas a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis através de técnicas de síntese correntes. 73
Exemplo 1 N-(2-cloro-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-(trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida
Passo A: 4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)anilina B r
NHs
Cl
Foi adicionada N-bromossuccinimida (910 mg, 5,1 mmol) a uma solução de 2-cloro-6-(trifluorometil)anilina (1,0 g, 5,1 mmol) e ácido acético (3 mL) em acetonitrilo (10 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a refluxo, sob agitação, durante 18 h. A mistura reaccional foi então filtrada através de Celite e concentrada para dar o composto em epígrafe, o qual foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação.
Passo B: N-(4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)fenil)-3,3- dimetilbutanamida:
Foi adicionado cloreto de 3,3-dimetilbutanoilo (1,08 g, 8,0 mmol) a uma solução de 4-bromo-2-cloro-6- (trifluorometil)anilina (2,0 g, 7,3 mmol) em acetonitrilo (10 mL) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura 74 ambiente, de um dia para o outro. Foi adicionada água e a mistura foi então extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada. A purificação por cromatografia em coluna em diclorometano proporcionou o composto em epígrafe como um pó (1,22 g, 65% nos dois passos).
Passo C: N-(2-cloro-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(lfí)-il)-6-(trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida:
Foram adicionados bis(dibenzilidinoacetona)paládio (2 mg, 0,0035 mmol)) e (2'-diciclo-hexil-fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) a tolueno seco (10 mL purgado com árgon), e a solução foi agitada durante 15 minutos sob árgon. Foram então adicionados terc-butóxido de potássio (122 mg, 1,08 mmol), 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (87 mg, 0,65 mmol) e N-(2-cloro-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-(trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,54 mmol), e a mistura reaccional foi agitada a 90 °C, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi então arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada e purificada por cromatografia em camada fina (diclorometano:metanol 5%) para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido. (106 mg, 47%) . 75 RMN de XH (DMS0-d6, 300 MHz) δ 1,02 (s, 9H), 2,07 (s, 3H) , 2, 17 (s, 2H) , 2,92 (t, J = 5 ,4 Hz, 2H), 3,62 (t, J = 6 Hz, 2H) , 4, 48 (s, 2H) , 7,33 (m, 6H) , 9 ,30 (s, 1H) .
Exemplo 2 N— (4— (3, 4-di-hidroisoquinolin-2 (lH)-i.l)-2, 6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamida
Passo A: N-(4-Bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,3-dimetil- butanamida:
Foram adicionados cloreto de 3,3-dimetilbutanoilo (3,37 g, 3,5 mL, 25 mmol) e trietilamina (2,53 g, 3,5 mL, 25 mmol) a uma solução de 4-bromo-2,6-dimetil-fenilamina (5,0 g, 25 mmol) em acetonitrilo (30 mL) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Foi adicionada água à mistura, e o precipitado que se formou foi recolhido para dar o composto em epígrafe como um pó (7,46 g, 100% de rendimento). 76 Β:
Passo Β: Ν-(4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1Η)-il)-2,6- dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamida:
Foram adicionados bis(dibenzilidinoacetona)paládio (2 mg, 0,0035 mmol) e (2'-diciclo-hexil-fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) a tolueno seco (10 mL purgado com árgon) e agitados durante 15 minutos sob árgon. Foram então adicionados terc-butóxido de potássio (150 mg, 1,34 mmol), 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (107 mg, 0,8 mmol) e N-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,3-dimetil-butanamida (200 mg, 0,67 mmol), e a mistura reaccional foi agitada a 90 °C, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi então arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada e purificada por cromatografia em camada fina (diclorometanormetanol 5%) para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido. (113,20 mg, 50%). RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 300 MHz ) δ 1,03 (s, 9H) , 2,08 (s, 6H), 2,15 (s, 2H) , 2,89 (t, J = 5, 7 Hz, 2H) , 3, 49 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,31 (s , 2H), 6,68 (s, 2H) , 7,2 (m, 4H) , 8,86 (s, 1H) . 77
Exemplo 3 N-(2-cloro-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-(trifluorometil)fenil)-3-ciclopentilpropanamida
Passo A: 4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)anilina:
Br
nh2 cf3 α
Foi adicionada N-bromossuccinimida (910 mg, 5,1 mmol) a uma solução de 2-cloro-6-(trifluorometil)anilina (1,0 g, 5,1 mmol) e ácido acético (3 mL) em acetonitrilo (10 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a refluxo durante 18 h. A mistura reaccional foi então filtrada através de Celite e concentrada para dar o composto em epígrafe, o qual foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação.
Passo B: N-(4-Bromo-2-cloro-6-trifluorometil-fenil)-3- ciclopentilpropionamida:
Foi adicionado cloreto de 3-ciclopentilpropionilo (1,28 g, 8, 0 mmo1) a uma solução de 4-bromo-2-cloro-6- (trifluorometil)anilina (2,0 g, 7,3 mmol) em acetonitrilo (10 mL). A mistura reaccional foi agitada à temperatura 78 ambiente, de um dia para o outro. Foi adicionada água e a mistura foi então extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada. A purificação por cromatografia em coluna (100% de DCM) proporcionou o composto em epígrafe como um pó.
Passo C: N-(2-cloro-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(lH)-il)-6-(trifluorometil)fenil)-3-ciclopentilpropanamida:
Foram adicionados bis(dibenzilidinoacetona)paládio (2 mg, 0,0035 mmol) e (2'-diciclo-hexil-fosfanil-bifenil-2-il)- dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) a tolueno seco (10 mL purgado com árgon) e agitados durante 15 minutos sob árgon. Foram então adicionados terc-butóxido de potássio (150 mg, 1,34 mmol), 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (107 mg, 0,8 mmol) e N-(4-bromo-2-cloro-6-trifluorometilfenil)-3-ciclopentilpropionamida (200 mg, 0,5 mmol), e a mistura reaccional foi agitada a 90 °C, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi então arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada e purificada por cromatografia em camada fina (diclorometano: metanol 5%) para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido.
Rendimento: 28%. RMN de 1H (CDC13, 300 MHz) δ 1,15 (m, 2H), 1,65 (m, 4H) , 1,85 (m, 4H) , 2,44 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 3,01 (t, J= 5,7, Hz, 2H), 3,6 (t, J = 5,7. Hz, 2H) , 4,43 (s, 2H) , 6,72 (s, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,24 (m, 4H). 79
Exemplo 4 N-(2-cloro-4-(6-fluoro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H) -il)-6-(trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida:
Passo A: 6-fluoro-3,4-di-hidroisoquinolin-l(2H)-ona:
Foi adicionada azida de sódio (0,870 g, 13,33 mmol) em porções a uma solução, mantida sob agitação, de 5-fluoro-l-indanona (1,0 g, 6,67 mmol) e ácido metanossulfónico (4 mL) em diclorometano (4 mL) a 0 °C. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura foi então arrefecida até 0 °C e neutralizada com NaOH 2 N. As camadas foram separadas, a camada aquosa extraída com diclorometano, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4 e concentradas para dar o composto em epígrafe como um pó branco. O produto em bruto foi utilizado no passo seguinte.
Passo B: 6-fluoro-l,2,3,4-tetra-hidroisoguinolina:
Foi adicionado diborano (1 M, THF, 24 mL) a 0 °C a uma solução de 6-fluoro-3,4-di-hidro-isoquinolin-l(2H)-ona (1,14 g, 6,9 mmol) em THF (8 mL). A mistura foi agitada a refluxo durante 80 18 h. Foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi adicionada água. A mistura foi extraída com diclorometano e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada. A purificação por cromatografia em coluna (hexanos: acetato de etilo 1:1) proporcionou o composto em epígrafe.
Passo C: N-(2-cloro-4-(6-fluoro-3,4-di-hidroisoquinolin- 2(lH)-il)-6-(trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida:
Foram adicionados bis(dibenzilidinoacetona)paládio (2 mg, 0,0035 mmol) e (2'-diciclo-hexil-fosfanilbifenil-2-il) dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) a tolueno seco (10 mL purgado com árgon) e agitados durante 15 minutos sob árgon. Foram então adicionados terc-butóxido de potássio (122 mg, 1,08 mmol), 6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (96 mg, 0,65 mmol) e N-(4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,54 mmol) e a mistura reaccional foi agitada a 90 °C, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi então arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada e purificada por cromatografia em camada fina (diclorometanotmetanol 5%) para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido, m/z = 441 [M-l]“. 81
Exemplo 5 N- [2-Cloro-4- (3, 4-di-hidro-l.ff-isoquinolin-2-il) -6-metil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida
Passo A: dimetilbutanamida: N-(4-Bromo-2-cloro-6-metilfenil)-3,3-
Foram adicionados cloreto de 3,3-dimetilbutanoilo (3,37 g, 3,5 mL, 25 mmol) e trietilamina (2,53 g, 3,5 mL, 25 mmol) a uma solução de 4-bromo-2-cloro-6-metilfenilamina (5,0 g, 25 mmol) em acetonitrilo (30 mL). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Foi adicionada água à mistura, e o precipitado que se formou foi recolhido para dar o composto em epígrafe como um pó (7,46 g, 100% de rendimento).
Passo B: N-[2-Cloro-4-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-6-metil-fenil]-3,3-dimetil-butanamida: A síntese deste composto foi realizada como descrita no exemplo 4, passo C.
82 RMN de (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,03 (s, 9H), 2,12 (s, 3H) , 2, 15 (s, 2H) , , 2,89 (t, J = 5, 7 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 5, 7 Hz , 2H) , 4,36 (s, 2H), 6,87 (d, J = 9,6, 2H), 7,2 (m, 4H), 9, 08 (s, 1H) .
Exemplo 6 N- [2-Cloro-4- (6-fluoro-3,4-di-hidro-lJí-isoquinolin-2-il) -6-trifluorometilfenil]-3-ciclopentil-propionamida
Passo A: 4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)anilina:
α NHz CF3
Foi adicionada N-bromossuccinimida (910 mg, 5,1 mmol) à temperatura ambiente a uma solução de 2-cloro-6-(trifluorometil)anilina (1,0 g, 5,1 mmol) e ácido acético (3 mL) em acetonitrilo (10 mL) . A mistura foi agitada a refluxo durante 18 h. A mistura reaccional foi então filtrada através de celite e concentrada para dar o composto em epígrafe, o qual foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. 83
Passo B: N-(4-Bromo-2-cloro-6-trifluorometil-fenil) ciclopentilpropionamida:
Foi adicionado cloreto de 3-ciclopentilpropionilo (1,28 g, 8,0 mmol) a uma solução de 4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)anilina (2,0 g, 7,3 mmol) em acetonitrilo (10 mL). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Foi adicionada água à mistura, a qual foi então extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada. A purificação por cromatografia em coluna (100% de DCM) proporcionou o composto em epígrafe como um pó.
Passo C: N- [2-Cloro-4- (6-fluoro-3, 4-di-hidro-iff- isoquinolin-2-il)-6-trifluorometil-fenil]-3-ciclopentilpropionamida:
Foram adicionados bis(dibenzilidinoacetona)paládio (2 mg, 0,0035 mmol) e (2'-diciclo-hexil-fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) a tolueno seco (10 mL purgado com árgon) e agitados durante 15 minutos sob árgon. Foram então adicionados terc-butóxido de potássio (140 mg, 1,25 mmol), sal 84 de cloridrato de 6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (150 mg, 0,8 mmol) e N-(4-Bromo-2-cloro-6-trifluorometilfenil)-3-ciclopentil-propionamida (200 mg, 0,5 mmol) e a mistura reaccional foi agitada a 90 °C, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi então arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada e purificada por cromatografia em camada fina (diclorometano:metanol 5%) para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido. RMN de ΤΗ (DMSO- 300 MHz) δ (m, 3H) , 2,31 (m, 2H), 2,93 J = 5,4 Hz, 2H), r 4, 45 (s, 2H) , (m, 2H), 9,39 (s, 1H). 1, 07 (m, 2H) , 1, 57 (m, 6H) , 1, 75 (t r J = 5,1 Hz r 2H) , 3,60 (t, 7, 06 (m, 2H) , 7, 15 (s, 1H) , 7,32
Exemplo 7 N-[2,6-Dimetil-4- (6-trifluorometil-3, 4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida
Passo A: N-(4-Bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,3-dimetil- butanamida:
Br
Foram adicionados cloreto de 3,3-dimetilbutanoílo (3,37 g, 3,5 mL, 25 mmol) e trietilamina (2,53 g, 3,5 mL, 25 mmol) a uma solução de 4-Bromo-2,6-dimetil-fenilamina (5,0 g, 25 mmol) em acetonitrilo (30 mL). A mistura reaccional foi agitada à 85 temperatura ambiente durante 4 horas. Foi adicionada água à mistura, e o precipitado que se formou foi recolhido para dar o composto em epígrafe como um pó (7,46 g, 100% de rendimento).
Passo B: N-[2,6-Dimetil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida:
Foram adicionados bis(dibenzilidinoacetona)paládio (390 mg, 0,68 mmol) e (2'-diciclo-hexil-fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (800 mg, 2,0 mmol) a tolueno seco (150 mL purgado com árgon) e agitados durante 30 minutos sob árgon. Foram então adicionados terc-butóxido de potássio (4,75 mg, 42,3 mmol), sal de cloridrato de 6-trifluorometil-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina (4,82 g, 20,3 mmol) e N-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,3-dimetil-butanamida (5 g, 16,8 mmol), e a mistura reaccional foi agitada a 80 °C, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi então arrefecida até à temperatura ambiente e recristalizada de tolueno para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido. (5,55 g, 79%). RMN de ΤΗ (DMSO-dg, 500 MHz) δ 1,03 (s, 9H) , 2,09 (s, 6H) , 2, 15 (s, 2H) , 2,98 (t, J = 5, 0 Hz, 2H), 3, 52 (t, . J = 6, 0 Hz, 2H) , 4, 40 (s, 2H), 6,71 (s, 2H) , 7,45 (d, J= = 8,0, 1H) , 7, 52 (m, 2H) , 8, 87 (s, 1H) . 86
Exemplo δ N-[2-Cloro-6-trifluorometil-4-(6-tritluorometil-3,4-di-hidro-lJí-isoquinolin-2-il) -fenil] -3,3-dimetilbutanamida
Passo A: 4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)anilina:
Foi adicionada N-bromossuccinimida (910 mg, 5,1 mmol) a uma solução de 2-cloro-6-(trifluorometil)anilina (1,0 g, 5,1 mmol) em acetonitrilo (10 mL) e ácido acético (3 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a refluxo durante 18 h. A mistura reaccional foi então filtrada através de celite e concentrada para dar o composto em epígrafe, o qual foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação.
Passo B: N-(4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)fenil)-3,3- dimetilbutanamida:
Foi adicionado cloreto de 3,3-dimetilbutanoilo (1,08 g, 8,0 mmol) a uma solução de 4-bromo-2-cloro-6- (trifluorometil)anilina (2,0 g, 7,3 mmol) em acetonitrilo (10 mL) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura 87 ambiente, de um dia para o outro. Foi adicionada água à mistura e, em seguida, extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada. A purificação por cromatografia em coluna (100% de DCM) proporcionou o composto em epígrafe como um pó (1,22 g, 65%) nos dois passos.
Passo C: N-[2-Cloro-6-trifluorometil-4-(6-trifluorometil- 3, 4-di-hidro-l-H-isoguinolin-2-il) -fenil] -3,3-dimetilbutanamida:
F3C
Foram adicionados bis(dibenzilidinoacetona)paládio (2 mg, 0,0035 mmol) e (2'-diciclo-hexil-fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) a tolueno seco (10 mL purgado com árgon) e agitados durante 15 minutos sob árgon. Foram então adicionados terc-butóxido de potássio (197 mg, 1,75 mmol), 6-trifluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (154 mg, 0,65 mmol) e N-(4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,54 mmol), e a mistura reaccional foi agitada a 90 °C, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi então arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada e purificada por cromatografia em camada fina (diclorometano:metanol 5%) para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido RMN de XH (DMSO-d6r 500 MHz) δ 1,03 (t, J = 5,35 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 7,19 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,38 (d, (s, 9H), 2,1 5,0 Hz, 2H), J = 1,9 Hz, 1H) (s, 2H), 3,02 4,61 (s, 2H), , 7,49 (d, 88 J= 8,0 Hz, 1H), 7:56 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,59 (s, 1H) , 9,32 (s, 1H) .
Exemplo 9 N— [2—Cloro—4— (6-cloro-3, 4-di-hidro-lií-isoquinolin-2-il) -6-trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida
Passo A: 4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)anilina:
CF3
Foi adicionada N-bromossuccinimida (910 mg, 5,1 mmol) a uma solução de 2-cloro-6-(trifluorometil)anilina (1,0 g, 5,1 mmol), em acetonitrilo (10 mL) e ácido acético (3 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a refluxo durante 18 h. A mistura reaccional foi então filtrada através de Celite e concentrada para dar o composto em epígrafe, o qual foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. 89
Passo B: N-(4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)fenil)-3,3- dimetilbutanamida:
Foi adicionado cloreto de 3,3-dimetilbutanoílo (1,08 g, 8,0 mmol) a uma solução de 4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)anilina (2,0 g, 7,3 mmol) em acetonitrilo (10 mL) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Foi adicionada água à mistura e, em seguida, extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada. A purificação por cromatografia em coluna (100% de DCM) proporcionou o composto em epígrafe como um pó (1,22 g, 65%) nos dois passos.
Passo C: N- [2-Cloro-4- (6-cloro-3, 4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometil-fenil]-3,3-dimetil-butanamida:
Foram adicionados bis(dibenzilidinoacetona)paládio (2 mg, 0,0035 mmol) e (2'-diciclo-hexil-fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) a tolueno seco (10 mL purgado com árgon) e agitados durante 15 minutos sob árgon. Foram então adicionados terc-butóxido de potássio (151 mg, 1,35 mmol), cloridrato de 6-cloro-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (133 mg, 90 0,65 mmol) e N-(4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,54 mmol) e a mistura reaccional foi agitada a 90 °C, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi então arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada e purificada por cromatografia em camada fina (diclorometano:metanol 5%) para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido RMN de ΧΗ (DMSO-d6 , 500 MHz) i δ 1 , 02 (S, 9H) , 2, 17 (s, 2H), 2,92 (t, J = = 5,35 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 5, 6 Hz, 2H) , 4, 47 (s, 2H), 7, 16 (s , 1H), 7,29 (m, 3H), 7,34 (s, 1H) , 9,31 (s, 1H) .
Exemplo 10 N— [4— (6—Cloro—3, 4-di-hidro-lJí-isoquinolin-2-il) -2, 6-dimetil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida
Passo A: N-(4-Bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,3-dimetil- butanamida:
Foram adicionados cloreto de 3,3-dimetilbutanoílo (3,37 g, 3,5 mL, 25 mmol) e trietilamina (2,53 g, 3,5 mL, 25 mmol) a uma solução de 4-bromo-2,6-dimetilfenilamina (5:0 g, 25 mmol) em acetonitrilo (30 mL). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Foi adicionada água à 91 mistura e o precipitado formado recolhido para dar o composto em epigrafe como um pó (7,46 g, 100% de rendimento).
Passo B: N- [4- (6-Cloro-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il) - 2,6-dimetil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida:
Cl
Foram adicionados bis(dibenzilidinoacetona)paládio (2 mg, 0,0035 mmol) e (2'-diciclo-hexil-fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0, 0084 mmol) a tolueno seco (5 mL purgado com árgon) e agitados durante 15 minutos sob árgon. Foram então adicionados terc-butóxido de potássio (188 mg, 1,7 mmol), sal de cloridrato de 6-cloro-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (165 mg, 0,8 mmol) e N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,67 mmol), e a mistura reaccional foi agitada a 80 °C, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi então arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada através de sílica gel. A purificação por cromatografia em camada fina preparativa proporcionou o composto em epígrafe como um sólido. RMN de XH (DMSO-d6 500 MHz) δ 1,03 (s, 9H) , 2 O co (s, 6H), 2,15 (s, 2H), 2,89 (t, J = 5,25 Hz, 2H) , 3 ,47 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,30 (s, 2H), 6,68 (s, 2H) , 7,25 (m, 3 H) i , 8, 85 (s, 1H) . 92
Exemplo 11 N= [4- (6-fluoro-3, 4-di-hidro-l.ff-isoquinolin-2-il) -2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida
Passo A: N-(4-Bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,3-dimetil- butanamida:
Foram adicionados cloreto de 3,3-dimetilbutanoilo (3,37 g, 3,5 mL, 25 mmol) e trietilamina (2,53 g, 3,5 mL, 25 mmol) a uma solução de 4-bromo-2,6-dimetil-fenilamina (5:0 g, 25 mmol) em acetonitrilo (30 mL). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Foi adicionada água à mistura e o precipitado que se formou foi recolhido para dar o composto em epígrafe como um pó (7,46 g, 100% de rendimento).
Passo B: N-[4-(6-Fluoro-3,4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida:
Foram adicionados bis(dibenzilidinoacetona)paládio (390 mg, 0,68 mmol) e (2'-diciclo-hexil-fosfanil-bifenil-2-il)- 93 dimetilamina (800 mg, 2,0 mmol) a tolueno seco (150 mL purgado com árgon durante 30 minutos) e agitados durante 30 minutos sob árgon. Foram então adicionados terc-butóxido de potássio (4,75 mg, 42,3 mmol), sal de cloridrato de 6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina (3,2 g, 17,0 mmol) e N-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,3-dimetil-butanamida (5 g, 16,8 mmol), e a mistura reaccional foi agitada a 80 °C, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi então arrefecida até à temperatura ambiente e recristalizada de tolueno para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido. (5,11 g, 83%). RMN de ΧΗ (DMSO-d6r 500 MHz) δ 1,03 (s, 9H), 2,08 (s, 6H) , 2, 15 (s, 2H) , 2,89 (t, J= 5,25 Hz , 2H), 3 ,47 (t, J= 5,6 Hz, 2H) , 4, 30 (s, 2H) , 6,68 (s, 2H), 6,99 (m, 2H), 7, 25 (m, 1H), 8,84 (s, 1H)
Exemplo 12 N- [2-Cloro-4— (7-fluoro-3, 4-di-hidro-l.ff-isoquinolin-2-il) —6— trifluorometil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida
Passo A: 4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)anilina:
Cl NH2 cf3
Foi adicionada N-bromossuccinimida (910 mg, 5,1 mmol) a uma solução de 2-cloro-6-(trifluorometil)anilina (1,0 g, 5,1 mmol) em acetonitrilo (10 mL) e ácido acético (3 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a refluxo durante 18 h. A mistura reaccional foi então filtrada através de Celite e 94 concentrada para dar o composto em epígrafe, o qual foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação.
Passo B: N-(4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)fenil)-3,3- dimetilbutanamida:
Foi adicionado cloreto de 3,3-dimetilbutanoílo (1,08 g, 8,0 mmol) a uma solução de 4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)anilina (2,0 g, 7,3 mmol) em acetonitrilo (10 mL). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Foi adicionada água à mistura e, em seguida, extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada. A purificação por cromatografia em coluna (100% de DCM) proporcionou o composto em epígrafe como um pó (1,22 g, 65%) nos dois passos.
Passo C: N-[2-Cloro-4-(7-fluoro-3, 4-di-hidro-lH- isoquinolin-2-il)-6-trifluorometil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida:
Foram adicionados bis(dibenzilidinoacetona)paládio (2 mg, 0,0035 mmol) e (2'-diciclo-hexil-fosfanil-bifenil-2-il)- 95 dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) a tolueno seco (10 mL purgado com árgon) e agitados durante 15 minutos sob árgon. Foram então adicionados terc-butóxido de potássio (151 mg, 1,35 mmol), cloridrato de 7-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (122 mg, 0,65 mmol) e N-(4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,54 mmol), e a mistura reaccional foi agitada a 90 °C, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi então arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada e purificada por cromatografia em camada fina (diclorometano:metanol 5%) para proporcionar o composto em epigrafe como um sólido. RMN de (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1,02 (s, 9H) f 2,17 (s, 2H), 2, 89 (t, J= 5, 1 Hz, 2H), 3,61 . (t, J = 5,7 Hz, 2H ) , 4,49 (s, 2H), 7, 03 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H) , 7, 12 (m, 2H ) , 7, 16 (d, J= 2,2 Hz, 1H) , 7, 23 (m, 1H), 7,33 (d, J = 2,6, 1H), 9, 30 (s, 1H). 96
Exemplo 13 N- [4- (7-Fluoro-3, 4-di-hidro-l.ff-isoquinolin-2-il) -2,6-dimetil-fenil]-3,3-dimetil-butanamida
Passo A: N-(4-Bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,3-dimetil- butanamida:
Foram adicionados cloreto de 3,3-dimetilbutanoilo (3,37 g, 3,5 mL, 25 mmol) e trietilamina (2,53 g, 3,5 mL, 25 inmol) a uma solução de 4-Bromo-2,6-dimetil-fenilamina (5,0 g, 25 mmol) em acetonitrilo (30 mL) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Foi adicionada água à mistura e o precipitado formado recolhido para dar o composto em epígrafe como um pó (7,46 g, 100% de rendimento).
Passo B: N-[4-(7-Fluoro-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetil-fenil]-3,3-dimetil-butanamida:
Foram adicionados bis(dibenzilidinoacetona)paládio (156 mg, 0,28 mmol) e (2'-diciclo-hexil-fosfanil-bifenil-2-il)- 97 dimetilamina (320 mg, 0,8 mmol) a tolueno seco (60 mL purgado com árgon) e agitados durante 15 minutos sob árgon. Foram então adicionados terc-butóxido de potássio (1,9 g, 16,25 mmol), sal de cloridrato de 7-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina (1,28 g, 6,8 mmol) e N-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,3-dimetil-butanamida (5 g, 6,8 mmol), e a mistura reaccional foi agitada a 80 °C, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi então arrefecida até à temperatura ambiente e recristalizada de tolueno para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido. (1,9 g, 76%) . RMN de ΧΗ (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1, 05 (s, 9H), 2,10 (s, 6H) , 2, 17 (s, 2H) , 2,8 9 (t, J= 5,1 Hz, 2H ), 3, 49 (t, J = 5, 7 Hz, 2H) , 4, 34 (s, 2H) , 6,70 (s, 2H), 7,0 (m, 1H) , 7,1 (m, 1H) , 7,2 (m, 1H) , 00 (s, 1H) .
Exemplo 14 N— [2—Cloro—4— (6-fluoro-3, 4-di-hidro-l.ff-isoquinolin-2-il) -6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida
Passo A: N-(4-Bromo-2-cloro-6-metil-fenil)-3,3-dimetil- butanamida:
Foram adicionados cloreto de 3,3-dimetilbutanoílo (3,37 g, 3,5 mL, 25 mmol) e trietilamina (2,53 g, 3,5 mL, 25 mmol) a uma 98 solução de 4-Bromo-2-cloro-6-metilfenilamina (5,0 g, 25 mmol) em acetonitrilo (30 mL). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Foi adicionada água à mistura e o precipitado formado recolhido para dar o composto em epígrafe como um pó (7,46 g, 100% de rendimento).
Passo B: N-[2-Cloro-4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida:
Foram adicionados bis(dibenzilidinoacetona)paládio (2 mg, 0,0035 mmol) e (2'-diciclo-hexil-fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) a tolueno seco (10 mL purgado com árgon) e agitados durante 15 minutos sob árgon. Foram então adicionados terc-butóxido de potássio (197 mg, 1,75 mmol), sal de cloridrato de 6-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (121 mg, 0,65 mmol) e N-(4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,63 mmol) e a mistura reaccional foi agitada a 90 °C, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi então arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada e purificada por cromatografia em camada fina (diclorometano:metanol 5%) para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido. 99 RMN de XH (DMSO-dg, 400 MHz) δ 1,05 (s, 9h; >, 2 ,14 (s, 3H), (s, 2H) , 2,91 (t, J = 5, 25 Hz, 2H) , 3,52 (t, J = 5,6 Hz, 4,37 (s, 2H) , 6,85 (s, 1H) , 6, 9 (s, 1H) , 7,0 (m, 2H), 7,3 ffi t—1 9, 10 (s, 1H) .
Exemplo 15 N- [2-Cloro-4- (7-fluoro-3,4-di-hidro-lJí-isoquinolin-l-il) -6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida
Passo A: N-(4-Bromo-2-cloro-6-metil-fenil)-3,3-dimetil- butanamida:
Foram adicionados cloreto de 3,3-dimetilbutanoilo (3,37 g, 3,5 mL, 25 mmol) e trietilamina (2,53 g, 3,5 mL, 25 mmol) a uma solução de 4-Bromo-2-cloro-6-metilfenilamina (5,0 g, 25 mmol) em acetonitrilo (30 mL). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Foi adicionada água à mistura e o precipitado formado recolhido para dar o composto em epígrafe como um pó (7,46 g, 100% de rendimento). 100
Passo B: N-[2-Cloro-4-(7-fluoro-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida:
Foram adicionados bis(dibenzilidinoacetona)paládio (2 mg, 0,0035 mmol) e (2'-diciclo-hexil-fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) a tolueno seco (10 mL purgado com árgon) e agitados durante 15 minutos sob árgon. Foram então adicionados terc-butóxido de potássio (197 mg, 1,75 mmol), sal de cloridrato de 7-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (121 mg, 0,65 mmol) e N-(4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,63 mmol) e a mistura reaccional foi agitada a 90 °C, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi então arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada e purificada por cromatografia em camada fina (diclorometano:metanol 5%) para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido. RMN de ΤΗ (DMSO-dg, 400 MHz) δ 1 ,04 (s, 9H), 2 i—1 (s, 3H), 2,18 (S, 2H) , 2,88 (t, J = 5,25 Hz, 2H) , 3,55 (t, J = 5, 6 Hz, 2H), 4,4 (s, , 2H), 6,88 (s, 1H), 6,9 (S, 1H), 7,0 (m, 1H) , 7,1 (m, 1H) , 7, 2 (m, 1H), 9 ,10 (s, 1H) . 101
Exemplo 16 N-[2-Cloro-6-metil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-l.ff-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida
Passo A: N-(4-Bromo-2-cloro-6-metil-fenil)-3,3-dimetil- butanamida:
Foram adicionados cloreto de 3,3-dimetilbutanoilo (3,37 g, 3,5 mL, 25 mmol) e trietilamina (2,53 g, 3,5 mL, 25 mmol) a uma solução de 4-Bromo-2-cloro-6-metilfenilamina (5,0 g, 25 mmol) em acetonitrilo (30 mL). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Foi adicionada água à mistura e o precipitado formado recolhido para dar o composto em epígrafe como um pó (7,46 g, 100% de rendimento).
Passo B: N-[2-Cloro-6-metil-4-(6-trifluorometil-3,4-di- hidro-iff-isoguinolin-2-il) -fenil] -3,3-dimetilbutanamida:
Foram adicionados 0,0035 mmo1) e bis(dibenzilidinoacetona)paládio (2 mg, (2'-diciclo-hexil-fosfanil-bifenil-2-il)- 102 dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) a tolueno seco (10 mL purgado com árgon) e agitados durante 15 minutos sob árgon. Foram então adicionados terc-butóxido de potássio (197 mg, 1,75 mmol), sal de cloridrato de 6-trifluorometil-1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolina (154 mg, 0,65 mmol) e N-(4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,63 mmol) e a mistura reaccional foi agitada a 90 °C, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi então arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada e purificada por cromatografia em camada fina (diclorometano:metanol 5%) para proporcionar o composto em epigrafe como um sólido. RMN de ΤΗ (DMSO-d 6r 4 0 0 MHz) δ 1 oo o (s, 9H) , 2,17 (s, 3H) , 2,21 (s, 2H) , 3,0 (t, J= 5, 25 Hz, 2h; ) , 3, , 6 (t, J = 5,6 Hz, 2H) # . 4, 5 (S, 2 H) , 6,9 (s, 1H) , 6,95 (S, 1H) , 7, r 3 (m, 1H), 7,5 (m, 2H) , 9,13 (s, 1H).
Exemplo 17 N-[2-Cloro-4- (6-cloro-3, 4-di-hidro-lJí-isoquinolin-2-il) -6-metil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida
Passo A: N-(4-Bromo-2-cloro-6-meti1-fenil)-3,3- dimetilbutanamida:
N H
Foram adicionados cloreto de 3,3-dimetilbutanoílo (3,37 g, 3,5 mL, 25 mmol) e trietilamina (2,53 g, 3,5 mL, 25 mmol) a uma 103 solução de 4-Bromo-2-cloro-6-metilfenilamina (5,0 g, 25 mmol) em acetonitrilo (30 mL). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Foi adicionada água à mistura e o precipitado formado recolhido para dar o composto em epigrafe como um pó (7,46 g, 100% de rendimento).
Passo: N-[2-Cloro-4-(6-cloro-3,4-di-hidro-lH-isiquinolin-2- il)-6-metil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida:
Foram adicionados bis(dibenzilidinoacetona)paládio (2 mg, 0,0035 mmol) e (2'-diciclo-hexil-fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) a tolueno seco (10 mL purgado com árgon) e agitados durante 15 minutos sob árgon. Foram então adicionados terc-butóxido de potássio (197 mg, 1,75 mmol), sal de cloridrato de 6-cloro-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (133 mg, 0,65 mmol) e N-(4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,63 mmol), e a mistura reaccional foi agitada a 90 °C, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi então arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada e purificada por cromatografia em camada fina (diclorometano:metanol 5%) para proporcionar o composto em epigrafe como um sólido. RMN de 1 H (DMSO-d6f 400 MHz) δ 1,06 (s, 9H) , 2,14 (s, 3H), 2,18 (s, 2H) , 2, 9 (t, J = 5, 25 Hz, 2H) , 3,5 (t, J = 5,6 Hz, 2H) , 4,4 (s, 2H) , 6,85 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7, 25 (m, 3H), 9,1 (s, 1H) . 104
Exemplo 18 N- [2-Cloro-4- (6-fluoro-3, 4-di-hidro-l.ff-isoquinolin-2-il) -fenil]-3,3-dimetilbutanamida
Passo A: N-(4-Bromo-2-cloro-fenil)-3,3-dimetil-butanamida:
Foi adicionado cloreto de 3,3-dimetilbutanoilo (717 mg, 0,74 mL, 5,32 mmol) a uma solução de 4-Bromo-2-cloro-fenilamina (1,0 g, 4,84 mmol) em acetonitrilo (10 mL). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Foi adicionada água à mistura e o precipitado formado recolhido para dar o composto em epígrafe como um pó (1,04 g, 72% de rendimento).
Passo B: N- [2-Cloro-4- (6—f luoro-3,4-di-hidro-l.H- isoquinolin-2-il)fenil]-3,3-dimetilbutanamida: A síntese deste composto foi realizada como descrita no exemplo 4, passo C.
105 RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,04 (s, 9H) , 2, 19 (s, 2H) , 2, 93 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,54 (t, , J = 8 Hz, 2H) , 4,37 (s, 2H) , 6,96 (dd, J = 4, 12 Hz, 1H), 7, 04 (m, 3H), 7,27 (m, 1H) , 7,34 (d, J = 8 Hz, 1H), 9,17 (s, 1H).
Exemplo 19 N— [ 4— (6—Fluoro—3, 4-di-hidro-l.ff-isoquinolin-2-il) -2-metil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida
Passo A: N-(4-Bromo-2-metil-fenil)-3,3-dimetilbutanamida:
Foi adicionado cloreto de 3,3-dimetilbutanoilo (724 mg, 0,75 mL, 5,4 mmol) a uma solução de 4-Bromo-2-metil-fenilamina (1,0 g, 5,4 mmol) em acetonitrilo (10 mL) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Foi adicionada água à mistura e o precipitado formado recolhido para dar o composto em epígrafe como um pó (830 mg, 56% de rendimento).
Passo B: N-[4-(6-Fluoro-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-2-metil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida: A síntese deste composto foi realizada como descrita no exemplo 4, passo C. 106
RMN de ΧΗ (DMSO-d6, 400 MHz ) δ (s, 2H) , 2,91 (t, J- = 8 Hz, 2H) , 2H) , 6, 8 (dd, J= 4, 12 Hz, 1H) , (d, J= 8 Hz, 1H), 7,3 (m, 1H), ,04 (s, 9H) , 2,14 (s, 3 H) , 2,16 3,48 (t, J= 8 Hz, 2H) , 4, 31 (s, 6,85 (s, 1H) , 7,0 (m, 2H) , 7,09 8,98 (s, 1H).
Exemplo 20 N— [4- (6-Fluoro-3, 4-di-hidro-lJí-isoquinolin-2-il) —2— trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida
Passo A: dimetilbutanamida: N-(4-Bromo-2-trifluorometil-fenil)-3,3-
Foi adicionado cloreto de 3,3-dimetilbutanoilo (617 mg, 0,64 mL, 4,6 mmol) a uma solução de 4-Bromo-2-trif luorometil-fenilamina (1,0 g, 4,16 mmol) em acetonitrilo (10 mL). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Foi adicionada água à mistura e o precipitado formado recolhido para dar o composto em epígrafe como um pó (1,1 g, 79% de rendimento). 107
Passo B: N- [4- (6-Fluoro-3,4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il) -2-trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida: A síntese deste composto foi realizada como descrita no exemplo 4, passo C.
RMN de (DMSO-d^, 400 MHz) 8 1,02 (s, 9H), 2, 18 (s, 2H) (t, J= 8 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H) , 7 2H) , 7, 17 (m, 3H), 7,3 (m, 1H), 9,18 (s, 1H) .
Exemplo 21 N- [2-Cloro-4- (6-tritluorometil-3, 4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida
Passo A: N-(4-Bromo-2-cloro-fenil)-3,3-dimetilbutanamida:
Foi adicionado cloreto de 3,3-dimetilbutanoílo (717 mg, 0,74 mL, 5,32 mmol) a uma solução de 4-Bromo-2-cloro-fenilamina (1,0 g, 4,84 mmol) em acetonitrilo (10 mL). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Foi 108 adicionada água à mistura e o precipitado formado recolhido para dar o composto em epígrafe como um pó (1,04 g, 72% de rendimento).
Passo B: N-[2-Cloro-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-lH- isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida:
Foram adicionados bis(dibenzilidinoacetona)paládio (2 mg, 0,0035 mmol) e (2'-diciclo-hexil-fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) a tolueno seco (10 mL purgado com árgon) e agitados durante 15 minutos sob árgon. Foram então adicionados terc-butóxido de potássio (197 mg, 1,75 mmol), sal de cloridrato de 6-trifluorometil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (154 mg, 0,65 mmol) e N-(4-bromo-2-cloro)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,66 mmol) e a mistura reaccional foi agitada a 90 °C, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi então arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada e purificada por cromatografia em camada fina (diclorometanormetanol 5%) para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido. RMN de (DMSO-d6r 400 MHz) δ 1,03 (s, 9H), 2,19 (s, 2H), 2,99 (t, J = = 8 Hz, 2H) , 3,58 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,48 (S, 2H), 6,99 (dd, J = 4, 8 Hz , 1H), 7, 08 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 4,8 Hz , 1H), 7, 48 (dd, J = 4,8 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H) , 9,19 (s, 1H). 109
Exemplo 22 N- [4- (7-Fluoro-3, 4-di-hidro-l.ff-isoquinolin-2-il) -2-trifluorometil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida
Passo A: N-(4-Bromo-2-trifluorometil-fenil)-3,3-dimetil- butanamida:
Foi adicionado cloreto de 3,3-dimetilbutanoílo (617 mg, 0,64 mL, 4,6 mmol) a uma solução de 4-Bromo-2-trif luorometil-fenilamina (1,0 g, 4,16 mmol) em acetonitrilo (10 mL). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para o outro. Foi adicionada água à mistura e o precipitado formado recolhido para dar o composto em epigrafe como um pó (1,1 g, 79% de rendimento).
Passo B: N- [4- ( 7-Fluoro-3,4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il) -2-trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida:
Foram adicionados bis(dibenzilidinoacetona)paládio (2 mg, 0,0035 mmol) e (2'-diciclo-hexil-fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) a tolueno seco (10 mL purgado 110 com árgon) e agitados durante 15 minutos sob árgon. Foram então adicionados terc-butóxido de potássio (197 mg, 1,75 mmol), sal de cloridrato de 7-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (122 mg, 0,65 mmol) e N-(4-bromo-2-trifluorometil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,59 mmol) e a mistura reaccional foi agitada a 90 °C, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi então arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada e purificada por cromatografia em camada fina (diclorometano 100%) para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido. RMN de 1H (DMSO-d^, 400 MHz) δ 1,02 (s, 9H), 2, 18 (s, 2H) (t, Ch II co Hz, 2H) , 3,60 (t, J = CM N OO )r 4,46 (s, 2H), 7 1H) , 7,23 (m, 5H) , 9,17(s, 1H):
Exemplo 23 3,3-Dimetil-N-[2-tritluorometil-4-(7-trifluorometil-3,4-di-hidro-l.ff-isoquinolin-2-il) -fenil] -butanamida
Passo A: N-(4-Bromo-2-trifluorometil-fenil)-3,3- dimetilbutanamida:
Foi adicionado cloreto de 3,3-dimetilbutanoílo (617 mg, 0,64 mL, 4,6 mmol) a uma solução de 4-Bromo-2-trif luorometil-fenilamina (1,0 g, 4,16 mmol) em acetonitrilo (10 mL) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente, de um dia para o 111 outro. Foi adicionada água à mistura e o precipitado formado recolhido para dar o composto em epígrafe como um pó (1,1 g, 79% de rendimento).
Passo B: 3,3-Dimetil-N-[2-trifluorometil-4-(7- trifluorometil-3,4-di-hidro-iff-isoguinolin-2-il)-fenil]-butanamida: f3c
Foram adicionados bis(dibenzilidinoacetona)paládio (2 mg, 0,0035 mmol) e (2'-diciclo-hexil-fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) a tolueno seco (10 mL purgado com árgon) e agitados durante 15 minutos sob árgon. Foram então adicionados terc-butóxido de potássio (197 mg, 1,75 mmol), sal de cloridrato de 7-trifluorometil-1,2,3, 4-tetra-hidroisoguinolina (154 mg, 0,65 mmol) e N-(4-bromo-2-trifluorometil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,59 mmol) e a mistura reaccional foi agitada a 90 °C, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi então arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada e purificada por cromatografia em camada fina (Diclorometano a 100%) para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido. RMN de TH (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,02 (s, 9 H), 2,18 (S, 2 H) , 3 \—1 o (t, J = = 8 Hz, 2H) , 3,62 (t, J= 8 Hz, 2h; i , 4,56 (s, 2H) , 7, 24 (m, 3H) , 7, . 44 (d, J = 4 Hz , ih; i, 7,52 (d, N n II h> 1H) , 7, 67 (s, 1H) , 9, 18 (s, 1H) . 112
Exemplo 24 N— [4— (6—Metoxi—3, 4-di-hidro-l.ff-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida
Passo A: N-(4-Bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,3-dimetil- butanamida:
Foram adicionados cloreto de 3,3-dimetilbutanoilo (3,37 g, 3,5 mL, 25 mmol) e trietilamina (2,53 g, 3,5 mL, 25 mmol) a uma solução de 4-Bromo-2,6-dimetil-fenilamina (5,0 g, 25 mmol) em acetonitrilo (30 mL). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Foi adicionada água à mistura e o precipitado formado recolhido para dar o composto em epígrafe como um pó (7,46 g, 100% de rendimento).
Passo B: N-[4-(6-Metoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida:
Foram adicionados bis(dibenzilidinoacetona)paládio (2 mg, 0,0035 mmol) e (2'-diciclo-hexil-fosfanil-bifenil-2-il)- 113 dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) a tolueno seco (10 mL purgado com árgon) e agitados durante 15 minutos sob árgon. Foram então adicionados terc-butóxido de potássio (197 mg, 1,75 mmol), sal de cloridrato de 6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (134 mg, 0,67 mmol) e N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,67 mmol), e a mistura reaccional foi agitada a 80 °C, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi então arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada, filtrada através de uma almofada de sílica gel, e recristalizada de tolueno para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido • RMN de 1 H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,05 (s, 9 H), 2,10 (s , 6H) , 2, 14 (s, 2H) , 2,87 (t, J = 8 Hz, 2H) , 3, 48 (t, J = 8 Hz , 2H) , 3, 72 (s, 3H) , 4,26 (s, 2H) , 6,68 (S, 2H) , 6, 79 (m, 2H), 7, 14 (m, 1H) , LO 00 00 (s, 1H) . 114
Exemplo 25 N— [2, 6-Dimetil-4- (7-trifluorometil-3, 4-di-hidro-lií-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida
Passo A: N-(4-Bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,3 dimetilbutanamida:
Br
Foram adicionados cloreto de 3,3-dimetilbutanoílo (3,37 g, 3,5 mL, 25 mmol) e trietilamina (2,53 g, 3,5 mL, 25 mmol) a uma solução de 4-bromo-2,6-dimetil-fenilamina (5,0 g, 25 mmol) em acetonitrilo (30 mL) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Foi adicionada água à mistura, e o precipitado que se formou foi recolhido para dar o composto em epígrafe como um pó (7,46 g, 100% de rendimento).
Passo B: N-[2,6-Dimetil-4-(7-trifluorometil-3,4-di-hidro- lH-isoquinolin-2-il) -fenil] -3,3-dimetil-butanamida :
Foram adicionados bis(dibenzilidinoacetona)paládio (390 mg, 0, 68 mmol) e (2'-diciclo-hexil-fosfanil-bifenil-2-il)- 115 dimetilamina (800 mg, 2,0 mmol) a tolueno seco (150 mL purgado com árgon) e agitados durante 15 minutos sob árgon. Foram então adicionados terc-butóxido de potássio (4,75 g, 42,3 mmol), sal de cloridrato de 7-trifluorometil-1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolina (4,82 g, 20,3 mmol) e N-(4-Bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,3-dimetil-butanamida (5 g, 16,8 mmol) e a mistura reaccional foi agitada a 80 °C, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi então arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada através de sílica gel, e recristalizada de tolueno para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido. (5,94 g, 85%) . RMN de ΧΗ (DMSO-d^, 400 MHz ) δ 1,06 (s, 9H) , 2,11 (s, 6H) , 2,18 (s, 2H) , 2,89 (t, J = 4 Hz, 2H), 3, . 54 (t, J = 4 Hz, 2H) , 4, 44 (S, 2H) , 6,73 (s, 2H ) , 7, 40 (d, J = = 8 Hz, 1H), 7, 51 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H) , 8,87 (s, 1H) e
Exemplo 26 N- [4- (3, 4-Di-hidro-l.ff-isoquinolin-2-il) -2-metoxi-6-metil-fenil]-3,3-dimetil-butanamida
Passo A: 4-bromo-2-metoxi-6-metil-anilina:
Brv. ^ NH2
O A uma solução metilanilina (10 g, arrefecida em água gelada de 2-metoxi-6-72,9 mmol) em 30 mL de metanol e 10 mL de 116 ácido acético foi adicionado, gota a gota, bromo (3,75 mL, 72,9 mmol) . A mistura reaccional foi deixada em repouso, de um dia para o outro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi suspenso em 60 mL de NaOH 1 N e extraído com acetato de etilo e seco sobre sulfato de sódio e evaporado até à secura para dar um produto em bruto avermelhado, o qual foi recristalizado de hexano para dar produto puro (14,3 g, 91%).
Passo B: (4-Bromo-2-metoxi-6-metil-fenil)-3,3- dimetilbutanamida:
Br A uma solução de 4-bromo-2-metoxi-6-metil-anilina (2,2 g, 10 mmol) e trietilamina (1,5 g, 15 mmol) em diclorometano anidro (50 mL) foi adicionado, gota a gota, cloreto de terc-butilacetilo (1,6 g, 12 mmol) sob agitação à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente, em seguida, a mistura reaccional foi diluída com diclorometano e lavada com água e seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada até à secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel (ISCO, hexano/AcOEt, 0-40%, 40 min) para dar um sólido branco (2,8 g, 89%) . 117
Passo C: N-[4-(3,4-Di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-2-metoxi-6-metil-fenil]-3,3-dimetil-butanamida:
Tolueno (6mL) foi desgaseifiçado com azoto durante 15 min num tubo de microondas de 10 mL, em seguida foram adicionadas (4-bromo-2-metoxi-6-metil-fenil)-3,3-dimetil-butanamida (188 mg, 0,6mmol) e 1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolina (96 mg, 0,72 mmol), seguidas de terc-butóxido de potássio (101 mg, 0,9 mmol), bis(dibenzilidenoacetona)paládio (17 mg, 0,03 mmol) e 2-diciclo-hexilfosfino-2-(N,N-dimetilamino)bifenilo (24 mg, 0,06 mmol). O tubo reaccional foi selado e feito reagir num microondas a 100 °C durante 2 horas. A mistura reaccional foi purificada por coluna de sílica gel (ISCO, hexano/AcOEt, 0-40%, 40 min) para dar o composto puro como um sólido branco. RMN de 1H (DMSO-de, 400 MHz): δ 8,64 (s 1, 1H, permutável com d20) , 7, 20 (m, 4H) , 6 , , 48 (s, 1H), 6,43 (S, 1H) , 4,37 (s, 2H) , 3, 73 (s, 3H) , 3,52 (t, J = = 6,0 Hz 2H), 2, 92 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,13 (s, 2H) , 2, 08 (S, 3H) , 1,04 (s, 9H). MS: 367 (M+l). 118
Exemplo 27 N- [2-Cloro-4- (3, 4-di-hidro-lií-isoquinolin-2-il) -6-trifluorometoxi-fenil]-3,3-dimetil-butanamida
Passo A: N-(4-Bromo-2-cloro-6-trifluorometoxi-fenil)-3,3- dimetilbutanamida:
A uma solução de 4-bromo-2-cloro-6-trifluorometoxi-anilina (2,9 g, 10 mmol) e trietilamina (1,5 g, 15 mmol) em diclorometano anidro (50 mL) foi adicionado, gota a gota, cloreto de terc-butilacetilo (1,6 g, 12 mmol) sob agitação à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente, em seguida a mistura reaccional foi diluída com diclorometano e lavada com água e seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada até à secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel (ISCO, hexano/AcOEt, 0-40%, 40 min) para dar um sólido branco (3,6 g, 93%) . 119
Passo B: N- [2-Cloro-4- (3,4-di-hidro-lff-isoquinolin-2-il) -6-trifluorometoxifenil]-3,3-dimetilbutanamida:
Sintetizado de acordo com o exemplo 26: RMN de ΤΗ (DMSO-dg, 400 MHz) : δ 9,28 (s 1, 1H, permutável com D20) , 7,20 (m, 4H) , 7,10 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,45 (s, 2H) , 3,57 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,92 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,18 (s, 2H) , 1,04 (s, 9H) . MS: 441 (M+l).
Exemplo 28 N-[4- (3, 4-Di-hidro-l.ff-isoquinolin-2-il) -2,6-di.metoxi-fenil]-3,3-dimetil-butanamida
Passo A: 5-Bromo-l,3-dimetoxi-2-nitro-benzeno:
l-Bromo-3,5-dimetoxibenzeno (10,9 g, 50 mmol) foi dissolvido em 100 mL de anidrido acético e arrefecido até 0 °C. Foi adicionada, gota a gota, uma solução arrefecida de HNO3 a 70% (6,4 mL, 100 mmol) em 20 mL de anidrido acético e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora a 0 °C e durante 3 horas à 120 temperatura ambiente. A mistura reaccional foi vertida para gelo-água com agitação forte e o sólido amarelo foi filtrado e lavado com água. 0 sólido, como uma mistura de dois isómeros, foi separado por coluna de sílica gel (ISCO, hexano/AcOEt, 0-30%, 40 min) para dar 3,3 g (25%) de 5-bromo-l,3-dimetoxi-2- nitro-benzeno puro como um sólido amarelo. RMN de ΤΗ (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 7,17 (s, 2H) , 3,89 (s, 6H) .
Passo B: 5-Bromo-l,3-dimetoxi-2-amino-benzeno:
5-Bromo-l,3-dimetoxi-2-nitro-benzeno (2,6 g, 10 mmol) foi dissolvido em 200 mL de metanol e foram adicionados 40 mL de água, seguidos de 2,5 g de Fe em pó e 2,5 g de cloreto de amónio. A mistura foi aquecida a refluxo, a 80 °C, durante 2 horas e a mistura reaccional arrefecida foi filtrada e lavada com metanol. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para dar o produto em bruto, o qual foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. 121
Passo C: N-(4-Bromo-2,6-dimetoxi-fenil)-3,3-dimetil butanamida:
O
A uma solução do 5-bromo-l,3-dimetoxi-2-amino-benzeno em bruto de acima e trietilamina (1,5 g, 15 mmol) em diclorometano anidro (50 mL) foi adicionado, gota a gota, cloreto de terc-butilacetilo (1,6 g, 12 mmol) sob agitação à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reaccional foi diluída com diclorometano, lavada com água, seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada até à secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel (ISCO, hexano/AcOEt, 0-40%, 40 min] ) para dar um sólido branco (3,0 g, 91%) . RMN de 1h (DMSO-d6, 400MHz) : δ 8,69 (s 1, 1H, permutável com D20) , 6, 87 (s, 2H) , 3,73 (s, 6H), 2,11 (S, 2H), 1, 02 (s, 9H) . 122 D:
Passo D: N-[4-(3,4-Di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-2,6- dimetoxi-fenil]-3,3-dimetil-butanamida:
Tolueno (6 mL) foi desgaseifiçado com azoto durante 15 min num tubo de microondas de 10 mL, em seguida foram adicionadas N-(4-bromo-2,6-dimetoxifenil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,6 mmol) e 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (96 mg, 0,72 mmol), seguidas de terc-butóxido de potássio (101 mg, 0,9 mmol), bis(dibenzilidenoacetona)paládio (17 mg, 0,03 mmol) e 2-diciclo-hexilfosfino-2-(N,N-dimetilamino)bifenilo (24 mg, 0,06 mmol). O tubo reaccional foi selado e feito reagir num microondas a 100 °C durante 2 horas. A mistura reaccional foi purificada por coluna de silica gel (ISCO, hexano/AcOEt, 0-40%, 40 min) para dar composto puro como um sólido branco. RMN de 1H (DMSO-d6, 4 0 0MHz) : δ 8,36 (s 1, 1H, permutável com D20) , 7,20 (m, 4H) , 6,25 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 3, 72 (s, 6H) , 3,55 (t, J = 6,0 Hz , 2H), 2, 95 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,07 (s, 2H), 1,03 (s, 9H). MS: 383 (M+l). 123
Exemplo 28 N- [2, 6-Dimetil-4- (6-trifluorometil-3, 4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetil-tiobutanamida
Passo A: N-(4-Bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,3-dimetil- butiramida:
Foram adicionados cloreto de 3,3-dimetilbutanoílo (3,37 g, 3,5 mL, 25 mmol) e trietilamina (2,53 g, 3,5 mL, 25 inmol) a uma solução de 4-Bromo-2,6-dimetil-fenilamina (5,0 g, 25 mmol) em acetonitrilo (30 mL) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Foi adicionada água à mistura e o precipitado formado recolhido para dar o composto em epígrafe como um pó (7,46 g, 100% de rendimento).
Passo B: N-[2,6-Dimetil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro- lH-isoguinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetil-butanamida:
Foram adicionados bis(dibenzilidinoacetona)paládio (390 mg, 0,68 mmol) e (2'-diciclo-hexilfosfanil-bifenil-2-il)- 124 dimetilamina (800 mg, 2,0 mmol) a tolueno seco (150 mL purgado com árgon) e agitados durante 15 minutos sob árgon. Foram então adicionados terc-butóxido de potássio (4,75 mg, 42,3 mmol), sal de cloridrato de 6-trifluorometil-1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolina (4,82 g, 20,3 mmol) e N-(4-Bromo-2, 6-dimetilfenil)-3,3-dimetil-butiramida (5 g, 16,8 mmol) e a mistura reaccional foi agitada a 80 °C, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi então arrefecida até à temperatura ambiente e recristalizada de tolueno para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido. (5,55 g, 79%). RMN de ΤΗ (DMSO-d^ , 500 MHz) δ 1,03 (s, 9H), 2,09 (s, 6H) , 2, 15 (s, 2H) , 2,98 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,52 (t, J= 6,0 Hz, 2H) , 4, 40 (s, 2H) , 6,71 (s, 2H), 7,45 (d, J = 8,0, 1H), 7,52 (m, 2H) , 8, 87 (s, 1H) .
Passo C: N-[2,6-Dimetil-4-(6-trifluorometi1-3,4-di-hidro- lH-isoguinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetil-tiobutanamida:
A uma solução de N-[2,6-Dimetil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetil-butiramida (200 mg, 0,48 mmol) em dicloroetano (10 mL) foi adicionado reagente de Lawesson (193 mg, 0,48 mmol) e a mistura reaccional foi agitada a refluxo durante 2 h. A mistura foi então arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada. A purificação por cromatografia em camada fina preparativa 125 (diclorometano 100%) proporcionou o composto desejado como um sólido. RMN de (DMSO-de, 400 MHz) δ 1,12 (s, 9 H), 2,11 (s, 6H) , 2, 73 (s, 2H) , 3,0 (t, J = 5, 0 Hz, 2H ), 3, 57 C+ II o Hz, 2H) , 4, 46 (s, 2H) , 6, 75 (s, 2H), 7, 47 (d, J = O 00 , 1H), 7,56 (m, 2H) , 10 , 7 (s, 1H).
Exemplo 29 Éster etílico do ácido [2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil-3, 4-di-hidro-l.ff-isoquinolin-2-il) -fenil] -carbâmico:
Passo A: Ester etílico do ácido (4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-carbâmico:
Br
Foi adicionado cloroformato de etilo (0,55g, 0,48 mL, 5 mmol) a uma solução de 4-bromo-2,6-dimetil-fenilamina (1,0 g, 5 mmol) em acetonitrilo (20 mL) . A mistura reaccional foi agitada a refluxo durante 16 horas. Foi adicionada água à mistura e o precipitado formado recolhido para dar o composto em epígrafe como um pó (1,32 g, 97% de rendimento). 126
Passo B: Éster etílico do ácido [2,6-dimetil-4-(6- trifluorometil-3,4-di-hidro-lH-isoguinolin-2-il)-fenil]-carbâmico:
f3c
Foram adicionados bis(dibenzilidinoacetona)paládio (17 mg, 0,03 mmol) e (2'-diciclo-hexilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (35 mg, 0,09 mmol) a tolueno seco (5 mL purgado com árgon) e agitados durante 15 minutos sob árgon. Foram então adicionados terc-butóxido de potássio (166 mg, 1,48 mmol), sal de cloridrato de 6-trifluorometil-1,2,3, 4-tetra-hidroisoquinolina (176 mg, 0,74 mmol) e éster etílico do ácido (4-bromo-2,6-dimetilfenil)-carbâmico (200 mg, 0,74 mmol) e a mistura reaccional foi agitada a 80 °C, de um dia para o outro. A mistura reaccional foi então arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada através de sílica gel e purificada por cromatografia em camada fina preparativa (DCM 100%) para dar o composto desejado como um sólido. RMN de XH (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2, 12 (s 6H) , 3,0 (t, J = 6 ,4 Hz, 2H ) , 3,52 (t, J= 6,3 Hz, 2H), >» O co (q J = 13,6, 8,3 Hz, 2H), 4, 42 (s, 2H) 6,73 (s, 2H), 7, 46 (d J = 7,4, 1H), 7,54 (m, 2H), 8, 32 (s, ih; ) . 127
Resultados Biológicos
Os compostos da fórmula desta invenção foram avaliados quanto à actividade para os canais de potássio num ensaio de efluxo de Rb+ baseado em células. Pensa-se que este bioensaio celular representa fielmente as actividades do canal de corrente M identificado com heteromultimeros de KCNQ2/3. Os compostos mais activos desta invenção têm EC50 na gama dos nM de um único digito, o que representa uma melhoria de 40 a 400 vezes relativamente à retigabina. Adicionalmente, actividade antiapopléctica in vivo foi avaliada num modelo de ataque apopléctico por electrochoque máximo em ratinho (MES), e as neurotoxicidades foram determinadas a partir de um modelo de deficiência motora neurocognitiva em haste rotativa. Métodos:
Teste de Efluxo de Rubidio
Células PC-12 foram cultivadas a 37 °C e 5% de C02 em Meio DMEM/F12 (Meio de Eagle Modificado por Dulbecco com Mistura Nutriente F-12, disponível de Invitrogen de Carlsbad, CA), suplementado com 10% de soro de cavalo, 5% de soro fetal bovino, glutamina 2 mM, 100 U/mL de penicilina e 100 U/mL de estreptomicina. Foram aplicadas em microplacas de cultura de células de 96 poços revestidos com poli-D-lisina a um densidade de 40000 células/poço e diferenciadas com 100 ng/mL de NGF-7s durante 2-5 dias. Para o ensaio, o meio foi aspirado e as células foram lavadas uma vez com 0,2 mL de tampão de lavagem (HEPES 25 mM, pH 7,4, NaCl 150 mM, MgCl2 1 mM, NaH2P04 0, 8 mM, CaCl2 2 mM) . As células foram, em seguida, carregadas com 0,2 mL 128 de tampão de carga de Rb+ (tampão de lavagem com RbCl2 5,4 mM, glucose 5 mM) e incubadas a 37 °C durante 2 h. As células ligadas foram rapidamente lavadas três vezes com tampão (mesmo gue o tampão de carga de Rb+, mas contendo KC1 5,4 mM em vez de RbCl) para remover o Rb+ extracelular. Imediatamente após a lavagem foram adicionados 0,2 mL de tampão de despolarização (tampão de lavagem com KC1 15 mM) com ou sem compostos às células para activar o efluxo dos canais de iões de potássio. Após incubação durante 10 min à temperatura ambiente, o sobrenadante foi cuidadosamente removido e recolhido. As células foram sujeitas a lise pela adição de 0,2 mL de tampão de lise (tampão de despolarização com 0,1 % de Triton X-100) e os lisados celulares foram também recolhidos. Se as amostras recolhidas não fossem imediatamente analisadas em relação aos teores de Rb+ por espectroscopia de absorção atómica (ver abaixo) , elas eram conservadas a 4 °C sem quaisquer efeitos negativos na análise subsequente de Rb+.
As concentrações de Rb+ nos sobrenadantes (Rb+Sup) e nos lisados celulares (Rb+Lys) foram quantificadas utilizando um espectrómetro de absorção atómica de chama ICR8000 (Aurora Biomed Inc., Vancouver, B.C.) sob condições definido pelo fabricante. Amostras com 0,05 mL de volume foram processadas automaticamente a partir das placas microtitulo por diluição com um volume igual de tampão de análise de amostra de Rb+ e injecção numa chama de ar-acetileno. A quantidade de Rb+ na amostra foi medida por absorção a 780 nm utilizando uma lâmpada de cátodo oco como fonte de luz e um detector PMT. Foi gerada uma curva de calibração abrangendo a gama 0-5 mg/L de Rb+ em tampão de análise de amostra com cada conjunto de placas. A percentagem de efluxo de Rb+ (F) foi definida por 129 F = [Rb+Sup / (Rb+Sup + Rb+Lys) ] x 100% em que o Fc é o efluxo na presença de composto em tampão de despolarização, Fh é o efluxo em tampão basal, e Fs é o efluxo em tampão de despolarização e Fc é o efluxo na presença de composto em tampão de despolarização. A relação entre o efluxo (F) e a concentração de composto foi representada graficamente para calcular um valor de EC5o, a concentração de composto para 50% do efluxo máximo de Rb+. Os resultados são mostrados abaixo.
Testes de Ataque Apopléctico por Electrochoque Máximo (MES) e Toxicidade Aguda
Teste de MES O protocolo do teste de MES baseia-se em procedimentos estabelecidos no National Institute of Neurological Disorders and Stroke em conjunto com o Anticonvulsant Screening Program (ASP) da University of Utah (White, H.S., Woodhead, J.H., Wilcox, K.S., Stables, J.P., Kupferberg, H.J e Wolf, H.H. 2002. "General Principies: Discovery and Preclinical Development of Antiepileptic Drugs", em Antiepileptic Drugs, 5a Edição, R.H. Levy, ed.; R.H. Mattson, B.S. Meldrum, e E. Perucca. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins.). O objectivo do teste é o de identificar e caracterizar rapidamente a actividade anticonvulsiva in vivo de quaisquer compostos que mostraram ser activos no ensaio de efluxo de Rb+ baseado em células PC-12. São exclusivamente utilizados ratinhos albinos CF-1 machos adultos (18-25 g, Charles River Laboratories) para o rastreio MES dos compostos no laboratório. São também utilizados ratos 130 albinos Sprague-Dawley machos (100-125 g, Charles River Laboratories) para testar os compostos anticonvulsivantes. A variabilidade dos resultados do ensaio é reduzida utilizando animais do mesmo género, idade e peso. Deixa-se os animais repousar e recuperar do transporte durante, pelo menos, 48 h, antes das experiências. Os animais são utilizados para testar a AED apenas uma vez. Em alguns casos, os animais podem ser anestesiados antes da colheita de sangue e/ou extracção do cérebro inteiro para ensaio farmacocinético. Todos os animais são mantidos e manuseados como delineado nas directrizes correntes de cuidado animal.
Nas experiências, os compostos de ensaio são preparados como suspensões em metilcelulose a 0,5% (Sigma, Cat N° M0512, Viscosidade 4000 cP a 20 °C) em água, independentemente da solubilidade. Os compostos em pó seco são inicialmente triturados com um bastonete de vidro num tubo de ensaio em várias gotas de metilcelulose para criar uma pasta e quebrar quaisquer pedaços grandes. Após vários minutos de trituração, o volume da suspensão é aumentado até à concentração final desejada. A suspensão é em seguida submetida a ultrassons utilizando um aparelho de ultrassons Branson modelo 3510 num banho-maria à temperatura ambiente durante 15 minutos. As suspensões do composto são ainda sujeitas a agitação em vortex antes da administração ao animal. Em alguns casos é utilizado DMSO para solubilizar inicialmente os compostos em pequenos volumes e, em seguida, esta solução é adicionada à solução de metilcelulose a 0,5%, para criar suspensões de composto mais homogéneas e menos agregadas. A concentração final de DMSO é 3,75%, uma quantidade sem efeitos de toxicidade ou neuroprotecção evidentes nos nossos testes habitais de haste rotativa e MES. São preparadas de forma idêntica suspensões de 131 composto em metilcelulose/DMSO para administração por via intraperitoneal (i.p.) a ratinhos ou por via oral (p.o.) a ratos.
Os animais são inicialmente pesados com uma balança electrónica e, em seguida, marcados. São geradas folhas de registo de dados para cada avaliação de composto. Os ratinhos ou ratos são administrados com a suspensão de composto a 0,01 mL/g de peso corporal. A gama típica do volume de injecção é entre 180-250 pL para os ratinhos. Os compostos são administrados por i.p. a ratinhos utilizando uma agulha de calibre 25 ou 22, dependendo da viscosidade da suspensão. Os ratos são administrados por p.o. utilizando um tubo de alimentação flexível, começando tipicamente a uma dose de composto de 5 mg/kg. É utilizado em Estimulador por Electrochoques para Roedores (Modelo 200, Hamit-Darvin-Freesh, Snow Canyon Clinic, Ivins, UT) para o teste de MES. É fornecida uma corrente alterna de 60 Hz (50 mA para ratinhos; 150 mA para ratos) durante 0,2 segundos através de eléctrodos corneanos aos ratinhos. É colocada uma gota de solução de tetracaína a 0,5% (Sigma, Cat. N° T-7508) no olho antes da aplicação da corrente. Os eléctrodos são seguidamente colocados cuidadosamente sobre os olhos do animal e o choque eléctrico é iniciado por activação através de um activador de pedal. Os animais são seguros à mão e ligeiramente libertados à medida que o choque é aplicado e o ataque apopléctico começa. Os animais são seguidos em relação à extensão tónica dos membros posteriores como o ponto de avaliação para este teste. A aplicação de corrente é registada como uma medida do potencial global de indução apopléctica. A aplicação de corrente eléctrica pode variar desde 132 aproximadamente 30-55 mA (ratinhos) ou 90-160 mA (ratos) dependendo da impedância do animal e a qualidade de aplicação da corrente (i.e. colocação correcta dos eléctrodos na córnea). Serão induzidos com sucesso ataques apoplécticos em animais de controlo ao longo desta gama de corrente. A extensão tónica é considerada abolida se os membros posteriores não ficarem completamente estendidos a 180° com o plano do corpo. A ausência de extensão tónica sugere que o composto de ensaio impediu a disseminação da descarga de ataque apopléctico através do tecido nervoso. Embora desnecessário em ratinhos, os ratos são pré-rastreados quanto ao potencial de indução de ataque apopléctico utilizando o MES 24 h antes da administração do composto e do teste de MES posterior. Foi determinada uma taxa de sucesso de 92-100% para o potencial de indução de ataque apopléctico em ratos. Os ratos que não desenvolverem ataques apoplécticos tónicos/clónicos durante o pré-rastreio não são utilizados no teste do fármaco.
Para um teste de composto são inicialmente realizados estudos de tempo para o efeito máximo utilizando pontos no tempo de 0,5, 1, 2, 4, 8 e 24 h, utilizando tipicamente uma dose única de 5 ou 25 mg/kg. O tempo para o efeito máximo determinado é utilizado para titular adicionalmente a potência de um composto (ED50, a dose de um fármaco que protege 50% dos animais do ataque apopléctico induzido electricamente) nos modelos de ratinho e rato. Nas titulações são utilizados 8 animais por concentração e a dose (normal 5 concentrações) é modificada até poder ser obtida uma curva dose resposta completa. É utilizada a análise Probit (método ASP) ou análise de regressão não linear no Graph Pad (restringindo o valor da dose menor/efeito) para calcular um valor de ED50 para o composto de ensaio. 133
Teste de Haste Rotativa
Antes do teste de MES, os ratinhos administrados com composto são investigados em relação a um estado neurológico anómalo como definido por deficiência motora num aparelho de haste rotativa (Modelo 755, Série 8, IITC Life Sciences, Woodland Hills, CA) a rodar lentamente (6 rpm) . A incapacidade de um ratinho em manter o seu equilíbrio na haste rotativa ao longo de um período de um minuto (três quedas = insuficiência) significa deficiência motora e, consequentemente, toxicidade aguda. Estas medições são feitas aos mesmos pontos no tempo que o ensaio de MES. Ratinhos normais não tratados são capazes de manter o equilíbrio na haste rotativa durante, pelo menos, um minuto sem cair. É determinada a toxicidade mediana de um composto (TD50, a dose de um fármaco que resulta em deficiência motora em 50% dos animais).
Teste em Campo Aberto
Antes do teste de MES, os ratos tratados com composto são visualmente observados em relação a sinais de toxicidade aguda durante aproximadamente um minuto no teste de campo aberto. Aqui, os ratos são cuidadosamente colocados num recinto em plexiglass e são seguidos quanto a um comportamento coerente com toxicidade incluindo ataxia, tremores, hipoactividade (incluindo insuficiência de procura das paredes), hipersensibilidade, ausência de comportamento exploratório e ausência de evitar a área aberta. Tipicamente, se os ratos exibirem dois ou mais destes comportamentos anormais, eles são classificados como tóxicos. 134 QUADRO 1
ACTIVIDADES DE COMPOSTOS ILUSTRATIVOS
Legenda: A: EC50 ^ 1 mM; B: = 1 nM < EC50 ^10 nM; C: 10 nM <EC5o ^ 50 nM; D: 50 nM <EC5o ^ 500 nM a: 0,12 < ED50 < 1,2 β: 1,2 < ED50 < 12 γ: 12 < ED50
COMPOSTO Ratinho ED50 (mg/kg) Rato ED50 (mg/kg) ACTIVIDADE EC50 CX^vv^o . ct, H Y NA B oacro CP3 Y NA B co-à"rK β NA C j5:arv Y NA C ÀV* ** β NA B rVW β Oí C 135 (continuação) COMPOSTO Ratinho ED50 (mg/kg) Rato ED50 (mg/kg) ACTIVIDADE EC50 β NA B rSrVx rjGCr^° Y NA B ArVx ..ta^ β NA B CF, .„íxA^ Y NA B „jxArK α α B ,ω^·· Y NA A 03 " NA NA C /frx xcr^ β NA c 136 (continuação)
COMPOSTO Ratinho ED50 (mg/kg) Rato ED5o (mg/kg) ACTIVIDADE ECso çf3 Y ΝΑ C β ΝΑ Β Λτ"ίΤΥ jxr^0 β ΝΑ C A.KOc Y ΝΑ Β ΛγΥυ xcr^ ΝΑ ΝΑ D <?' H ητγγ XCr* Υ ΝΑ D 9F> H rrMY^x fjCO^ ° β ΝΑ. D nr “υύ Υ ΝΑ D 137 (continuação)
COMPOSTO Ratinho ED50 (mg/kg) Rato ED50 (mg/kg) ACTIVIDADE EC50 .«^xxV* a a B xVtt CO^ β NA B " rYyv Y NA B rVw CO r Oí Oí C '^txArv β NA D vCOJ'X'rV Y NA D ?F> H rTNOc XtX^ ° NA NA D 3γΝτ°^ m F3C NA NA C NA NA D 138
Estudos da actividade de abertura de KCNQ2/3 e da selectividade do subtipo de KCNQ utilizando contacto hermético electrofisiológico em oócitos de Xenopus
Expressão em oócitos de Xenopus laevis
Ovários extraídos de Xenopus laevis fêmeas foram adquiridos de eNASCO (LM00935MX, eNASCO Fort Atkinson, WI). Após dissecção manual dos oócitos em grupos mais pequenos, os oócitos foram desfoliculados por enzimático tratamento com colagenase tipo 2 (LS004177, Worthington, Lakewood, NJ) durante 1-1/2 hora na presença de solução de Banho de Cultura isenta de cálcio (NaCl 88 mM, KC1 1 mM, MgS04 0, 82 mM, NaHC03 2, 4 mM e HEPES 5 mM, pH 7,5). Os oócitos foram em seguida mantidos em solução de Banho de Cultura suplementada (NaCl 88 mM, KC1 1 mM, MgS04 0, 82 mM, CaCl2 0,9 mM, NaHC03 2, 4 mM, piruvato de sódio 1 mM, 0,05 mg/mL de Geneticina, 100 U/mL de penicilina, 0,1 mg/mL de estreptomicina e HEPES 5 mM, pH 7,5) a 19 °C durante 24 horas antes da injecção de ARNc. Foram injectados aproximadamente 50 nL de ARNc (cerca de 50 ng) para os KCNQ1, KCNQ4 e KCNQ5 utilizando um microinjector Nanoject (Drummond, Broomall, PA, EUA). Para a co-expressão de KCNQ2 e KCNQ3 e de KCNQ1 e KCNE1, os ARNc foram misturados em proporções molares iguais antes da injecção de aproximadamente 50 nL. As misturas continham cerca de 10 + 10 ng e 12,5 + 2,5 ng de ARNc, respectivamente. São necessárias quantidades mais pequenas porque surgem correntes maiores quando os KCNQ2/KCNQ3 e KCNQ1/KCNE1 são co-expressados. Os oócitos foram mantidos em solução de Banho de Cultura a 19 °C, a qual foi mudada diariamente e as correntes foram registadas após 3 a 5 dias. 139
Electrofisiologia
As correntes do canal KCNQ expresso em oócitos de Xenopus laevis foram registadas utilizando um fixador de tensão de dois eléctrodos. Os registos foram realizados à temperatura ambiente em solução de registo (NaCl 96 mM, KC1 2 mM, MgCl2 1 mM, CaCl2 1,8 mM e HEPES 5 mM, pH 7,5) utilizando um amplificador do fixador de tensão de dois eléctrodos (OC-7225C, Warner Instrument, Hamden, CT, EUA). Os oócitos foram colocados em câmaras de perfusão construídas à medida ligadas a um sistema de fluxo continuo e separadas por um eléctrodo de corrente e um eléctrodo de fixação de tensão extraído de vidro de borossilicato por um Extractor de Micropipetas Flaming/Brown (Sutter Instruments Co, Novato, CA, EUA). Os eléctrodos de registo foram cheios com KC1 3 M e tinham uma resistência de 0,5 a 2,5 ΜΩ.
Compostos
Todos os compostos foram dissolvidos em DMSO para obter soluções-mães concentradas. No dia das experiências electrofisiológicas as soluções-mães foram descongeladas e diluídas em solução de registo até às suas concentrações finais. A concentração final de DMSO nunca excedeu 0,1%. O fornecimento de composto foi realizado utilizando um aparelho de tambores múltiplos construído à medida ligado ao sistema de fluxo. 140 Cálculos
Os dados foram adquiridos por meio de um software Axograph X (Axograph Scientific, Sydney, AU) e analisados utilizando o Graph Pad Prism (GraphPad Software Inc., CA, EUA).
Foram construídas curvas concentração - resposta representando graficamente o aumento da corrente de estado estacionário expressado em percentagem como uma função da concentração de fármaco. Durante o decorrer da experiência, embora tivessem sido administradas várias concentrações de fármaco, a tensão de repouso foi mantida a -90 mV e pulsada até -60 mV, -40 mV e -50 mV durante 5 s para os canais KCNQ2/KCNQ3, KCNQ4 e KCNQ5, respectivamente. O gráfico foi então ajustado a uma função de Hill:
Resposta = R2 + (R1-R2)/[1+(C/EC50)ΛηΗ] em que RI é a resposta inicial, R2 é a resposta máxima, C é a concentração de fármaco e nH é o declive (coeficiente de Hill) da curva. A eficácia dos compostos desta invenção em comparação com a Retigabina (como um controlo positivo) foi determinada registando a corrente estacionária utilizando o protocolo de tensão acima para os canais na presença da EC75 dos fármacos. Depois de ter sido registada a corrente de canal estacionária na presença de Retigabina à sua EC75, o oócito registado foi lavado com a solução de registo até a sua corrente estacionária regressar ao seu nível normal sem a presença de quaisquer fármacos. Em seguida, a corrente de canal estacionária foi 141 registada na presença do composto de ensaio à sua EC75. A percentagem de eficácia foi então expressa como: % de eficácia = (C2/C1) x 100 % em que C2 é a corrente estacionária registada na presença de composto de ensaio à sua EC75 e Cl é a corrente estacionária registada na presença de Retigabina à sua EC75.
Lisboa, 8 de Julho de 2013 142

Claims (33)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula IA
    em que Ri e R2, são, independentemente, H, CN, halogéneo, CH2CN, OH, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, alquilo Ci-C6, C(=0) alquilo Ci~Ce; NH-alquilo Ci-C6; N(alquil Ci-Cô)-alquilo C1-C6, NHC (=0) alquilo C1-C6, C (=0) N (CH3) 2, C (=0) N (Et) 2, C(=0)NH2, C(=0) NH-alquilo Ci-C6, S02NH2, NHS02-alquilo C1-C6; C(=0)Oalquilo C1-C6, OC(=0)alquilo C1-C6, Oalquilo C1-C6, Salquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, (CH2) mcicloalquilo C3-C6, cicloalcenilo C3-C6, (CH2)mcicloalcenilo C3-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, Ar, (CH2) mtienilo, (CH2) mimidazolilo, (CH2) mpirazilo, (CH2) moxazolilo, (CH2) misoxazolilo, (CH2) mtiazolilo, (CH2) misotiazolilo, (CH2) mfenilo, (CH2) mpirrolilo, (CH2) mpiridilo ou (CH2) mpirimidilo, em que m = zero, 1 ou 2, Ar é um grupo mono- ou bicíclico aromático de 5 a 10 membros, contendo opcionalmente 1-4 heteroátomos endocíclicos independentemente seleccionados de N, 0 e S; ou Rx e R2, em conjunto com os átomos de carbono endocíclicos aos quais estão ligados, formam um anel fundido de 5 ou 6 membros, anel esse que pode ser saturado, insaturado ou aromático, o qual contém opcionalmente um ou 1 dois heteroátomos independentemente seleccionados de 0, Ne S; R' é H, halogéneo, fenilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilo, CF3, Oalquilo C1-C3 ou alquilo Ci-C3; R3 e R4 são, independentemente, H, CN, halogéneo, CF3, 0CF3, Oalquilo Ci-C3 ou alquilo Ci-C3; X é 0 ou S; Y é 0 ou S; q = 1 ou zero; R5 é alquilo Ci-C6, (CHR6) «cicloalquilo C3-C6, (CHR6) wCH2ci cl oalquilo C3-C6, CH2 (CHR6) «cicloalquilo C3-C6, CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6) «cicloalcenilo C5-C6, CH2 (CHR6) wcicloalcenilo C5-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr ou (CHR6) «CH2Ar, em que w = zero, 1, 2 ou 3, Ar é um grupo mono- ou biciclico aromático de 5 a 10 membros, contendo opcionalmente 1-4 heteroátomos endocíclicos independentemente seleccionados de N, O e S; R6 é H ou alquilo Ci-C3; em que todos os grupos cicloalquilo e cicloalcenilo Contêm opcionalmente um ou dois heteroátomos endocíclicos independentemente seleccionados de N, O e S; em que todos os grupos alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalcenilo, alcinilo, arilo e heteroarilo em R2, R2, R', R3, R4, R5, R6 e Ar estão opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes independentemente seleccionados de alquilo C1-C3, halogéneo, OH, OEt, OMe, CN, CH2F, 0CF3 e CF3; e em que, adicionalmente, todos os grupos cicloalquilo e heterocicloalquilo estão opcionalmente substituídos com um grupo carbonilo.
  2. 2. Composto da reivindicação 1, em que R4 e R2, são, independentemente, H, halogéneo, CF3, alquilo Ci-C6, C(=0) alquilo Ci-C6, C (=0) Oalquilo Ci-C6, OC (=0) alquilo Ci-C6, Oalquilo Ci-C6, SCH3, cicloalquilo C3-C6, (CH2)mcicloalquilo C3-C6, fenilo, piridilo, pirrolilo, 2 tienilo, (CH2) mfenilo, (CH2) mpirrolilo ou (CH2) mpiridilo, contendo opcionalmente os referidos grupos cicloalquilo um ou dois heteroátomos independentemente seleccionados de 0, N e S, e os referidos grupos alquilo, cicloalquilo, fenilo, pirrolilo e piridilo opcionalmente substituídos com um ou dois grupos seleccionados, independentemente, de halogéneo, metilo, etilo ou trifluorometilo, em que m é zero, 1 ou 2; R' é H, halogéneo, fenilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilo, CF3, Oalquilo C1-C3 ou alquilo C1-C3; em que R3 e R4 são, independentemente, H, halogéneo, CF3, OCF3, Oalquilo C1-C3 ou alquilo C1-C3; X = 0 ou S; Y é 0 ou S; q = 1 ou 0; R5 é alquilo C1-C6, (CHR6) «cicloalquilo C3-C6. (CHR6) wCH2cicloalquilo C3-C6, CH2 (CHR6) wcicloalquilo C3-C6, CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6) «cicloalcenilo C5-C6, CH2 (CH6) «cicloalcenilo C5-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, Ar, (CHR6)wAr, CH2 (CHR6) „Ar, ou (CHR7) wCH2Ar, em que w = 0 - 3, Ar é fenilo, pirimidilo ou piridilo, ou um anel heteroaromático de 5 membros, contendo 1 ou 2 heteroátomos endociclicos independentemente seleccionados de N, 0 e S; Rê é H ou metilo; em que todos os grupos cicloalquilo e cicloalcenilo em R5 contêm opcionalmente um ou dois heteroátomos endociclicos independentemente seleccionados de N, 0 e S; e em que todos os grupos alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalcenilo, alcinilo, arilo e heteroarilo em Ri, R2, R3, R4, r5, r6 e Ar estão opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes independentemente seleccionados de alquilo C1-C3, halogéneo, OEt, OMe e trifluorometilo. 3 3. Composto da reivindicação 1, em que R4 e R2, são, independentemente, H, halogéneo, CF3, alquilo Ci-C6, C(=0) alquilo Ci-Cg, C (=0) Oalquilo Ci-Cg, OC (=0) alquilo Ci-C6, Oalquilo Ci-Cg, SCH3, (CH2)mciclopropilo, (CH2)mciclobutilo, (CH2) mciclopentilo, (CH2) mciclo-hexilo, (CH2) moxazolilo, (CH2) misoxazolilo, (CH2) mtiazolilo, (CH2) misotiazolilo, (CH2) mfenilo, (CH2) mpirrolilo, (CH2) mpiridilo ou (CH2)mpirimidilo, contendo opcionalmente os referidos grupos ciclopentilo e ciclo-hexilo um ou dois heteroátomos endociclicos independentemente seleccionados de 0, N e S, e os referidos grupos alquilo, cicloalquilo, fenilo, pirrolilo e piridilo opcionalmente substituídos com um ou dois grupos seleccionados, independentemente, de halogéneo, CH3, etilo ou CF3, em que m é zero, 1 ou 2; R' é H, halogéneo, CF3 ou alquilo Ci-C3; R3 e R4 são, independentemente, H, halogéneo, CF3, 0CF3, Oalquilo Ci-C3 ou alquilo Ci~C3; X = 0 ou S; alquilo Ci-Cg, (CHRg) wCH2ci cl oalquilo C3-Cg, CRg=CH-cicloalquilo C3-Cg, (CHRg) «cicloalcenilo C5-Cg, Y é 0; q = 1 ou 0; R5 é (CHRg) wcicloalquilo C3-Cg, CH2 (CHRg) wcicloalquilo C3-Cg, CH=CRg-cicloalquilo C3-Cg, CH2 (CHRg) «cicloalcenilo C5-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr ou (CHRg) wCH2Ar, em que w = 0 - 3, Ar é fenilo, piridilo ou um anel heteroaromático de 5 membros, contendo 1 ou 2 heteroátomos endociclicos independentemente seleccionados de N, 0 e S; Rg é H ou metilo; em que todos os grupos cicloalquilo e cicloalcenilo Contêm opcionalmente um ou dois heteroátomos endociclicos independentemente seleccionados de N, 0 e S; em que todos os grupos alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalcenilo, alcinilo, arilo e heteroarilo em Rlf R2, R3, R4, r5, r6 e Ar estão opcionalmente substituídos com 4 um ou dois substituintes independentemente seleccionados de alquilo C1-C3, halogéneo, OMe, OEt e CF3.
  3. 4. Composto da reivindicação 2, em que Ri e R2, são, independentemente, H, halogéneo, CF3, Oalquilo C1-C3, alquilo Ci-C6, C(=0)Oalquilo C4-C3, OC(=0)alquilo C1-C3 ou C(=0) alquilo C4-C3; R' é H, F, CH3 ou etilo; R3 e R4 são, independentemente, H, F, Cl, CF3, 0CF3, Oalquilo C4-C3 ou alquilo Ci-C3; e R5 é alquilo C1-C6, (CHR6) «cicloalquilo C3-C6, (CHR6) wCH2cicloalquilo C3-C6, CH2 (CHR6) wcicloalquilo C3-C6, ou (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr ou (CHR6) wCH2Ar . Composto da reivindicação 1, em que R2 é H ou F; R' é H; R3 é H, CH3, 0CH3, CF3, 0CF3 ou Cl; R4 é CH3, 0CH3, CF3, 0CF3 ou Cl; e R5 é alquilo C3-C6 ou (CH2)«cicloalquilo C3-C6. alquilo Ci-C6, (CHR6) wCH2cicloalquilo C3-C6, CRg=CH-cicloalquilo C3-C6, (CHR6) wcicloalcenilo C5-C6, (CHR6) „cicloalquilo C3-C6, CH2 (CHRg) wcicloalquilo C3-Cg, CH=CRg-cicloalquilo C3-Cg, CH2 (CHRg) wcicloalcenilo C5-Cg,
  4. 6. Composto da reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que Ri é halogéneo ou CF3; R2 é H ou F; R' é H; r3 e R4 são, independentemente, H, CH3, OCH 3, cf3, ocf3 ou Cl; e R5 é alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, Ar, (CHRg)wAr, CH2(CHR6)wAr ou (CHRg) wCH2Ar. 5
  5. 7. Composto da reivindicação 1, o qual é um composto de fórmula IA-1
    em que Ri é H, halogéneo, CN, CH2CN, CF3, alquilo Ci-C6, OCH3, (C=0)0CH3, 0(C=0)CH3, OCF3, (CH2)mCicloalquilo C3-C6, fenilo ou piridilo; R2 é H, F, OCH3, CH3 ou CF3; R3 e R4 são, independentemente, H, F, Cl, CF3, OCF3, Oalquilo Ci-C3 ou C1-C3; e R5 é alquilo Ci-C6, (CHR6) wcicloalquilo C3-C6, (CHR6) «CH2cicloalquilo C3-C6, CH2 (CHR6) wcicloalquilo C3-C6, CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6) wcicloalcenilo C5-C6, CH2 (CHR6) wcicloalcenilo C5-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr ou (CHR6) wCH2Ar, em que w = 0 - 3, Ar é fenilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, tienilo ou piridilo; e Re é alquilo Ci-C3; em que todos os grupos alquilo, cicloalquilo, arilo e heteroarilo em Ri, R2, R3, R4, R5, R6 e Ar estão opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes independentemente seleccionados de alquilo C1-C3, halogéneo, OCH3, OCH2CH3, CN e CF3.
  6. 8. Composto da reivindicação 7, em que Ri é H, F, Cl, Br, CF3, alquilo Ci-C6, OCH3, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, OCH2CH3 ou CH2OCH3,· R' é H, CH3, CH2CH3 ou halogéneo; R3 e R4 são, independentemente, H, F, Cl, CF3, OCF3, OCH3 ou CH3; e R5 é alquilo Ci-C6, CH2cicloalquilo C3-C6, 6 CH2CH2cicloalquilo C3“C6, CH=CH-cicloalcenilo C5-Cg, CH=CH-cicloalquilo C3-C6 CH2cicloalcenilo C5-C6, CH2CH2cicloalcenilo C5-C6, alcenilo C2-C6 ou (CH2)wAr, em que w = 1 ou 2; Ar é fenilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, furilo, tienilo, pirrolilo ou piridilo; em que todos os grupos alquilo, cicloalquilo, arilo e heteroarilo em Rx, R2, r3, r4, r5, r6 e Ar estão opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes independentemente seleccionados de CH3, halogéneo, OCH3, OCH2CH3, CN e CF3.
  7. 9. Composto da reivindicação 1, o qual é um composto de fórmula IA-2.
    em que Rx e R2, são, independentemente, H, halogéneo, CH2CN, CF3, alquilo Cx-C6, (CH2) mcicloalquilo C3-C6 ou fenilo, os referidos grupos alquilo e cicloalquilo opcionalmente substituído com um ou dois grupos seleccionados, independentemente, de OH, halogéneo, CN, CH3, CH2CH3 ou CF3, em que m é zero, 1 ou 2; R' é H, F, Cl ou alquilo C1-C3; em que R3 e R4 são, independentemente, H, F, Cl, CF3, OCF3, OCH3 ou alquilo C1-C3, todos os referidos grupos alquilo opcionalmente substituídos com um ou dois grupos seleccionados, independentemente, de OH, halogéneo, alquilo C1-C3, Oalquilo C1-C3 ou CF3; R5 é alquilo Ci-C6, 7 (CHR6) «cicloalquilo C3“C6, CH2 (CHR6) wcicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2cicloalquilo C3-C6, CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, (CHR6) wcicloalcenilo C5-C6, CH2 (CHR6) «cicloalcenilo C5-C6, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-C6, Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr ou (CHR6) wCH2Ar, em que w = 0 - 3, Ar é fenilo, furilo, pirrolilo ou piridilo; Rê é alquilo C1-C3; em que todos os grupos alquilo, cicloalquilo, arilo e heteroarilo em R4, R5, R6 e Ar estão opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes independentemente seleccionados de alquilo C1-C3, halogéneo, OMe, OEt, CN e CF3.
  8. 10. Composto da reivindicação 8, em que Ri é F, CF3, Cl, CH3, CH2CH3, SCH3, OCH3, CH2OCH3, CH2OCH2CH3, OCF3, fenilo, tienilo ou H; R2 é H, F, Cl OU 0CH3; R' é H, F, CH2CH3 ou CH3; R3 e R4 são, independentemente, H, Cl, CH3, CF3, OCH3 ou OCF3; e R5 é alquilo C4-C6, (CH2)wAr ou (CH2) wcicloalquilo C5-C6, em que w é 1, 2 ou 3.
  9. 11. Composto da reivindicação 10, em que Ri é F, CF3, Cl, CH3, OCH3, CH2OCH3 ou H; R2 é H, F, CH3 ou Cl; R' é H; R3 é H, Cl, CH3, CF3, OCH3 ou OCF 3; R4 é Cl, 0CH3 ou CH3; e Rs é alquilo C4-C6 ou 2-ciclopentiletilo.
  10. 12. Composto da reivindicação 11, em que R3 e R4 são ambos CH3 ou ambos 0CH3; e R5 é alquilo C5-C6. 8 o qual é um composto de
  11. 13. Composto da reivindicação 1 fórmula IA-3
    em que Ri é F, CF3, Cl, CH3, CH2CH3, SCH3, OCH3, CH2OCH3, CH2OCH2CH3, OCF 3, fenilo, tienilo ou H; R2 é H, F, Cl ou metilo; R' é H, F, etilo ou metilo; R3 e R4 são, independentemente, H, Cl, CH3, CF3, OCH3 ou OCF3; e R5 é alquilo C4-C6, (CH2)wAr ou (CH2) «cicloalquilo C5-C6, em que w é 1, 2 ou 3 .
  12. 14. Composto da reivindicação 1, o qual é um composto de fórmula IA-4
    em que R2 é F, cf3, Cl , ch3, ch 2ch3, sch3, och3, CH2OCH2CH3, ocf3, fenilo, tienilo ou H; r2 é H, F metilo; R' é H, F, etilo ou metilo; R3 e independentemente, H, Cl, CH3, CF3, OCH3 ou OCF3; CH2OCH3, , Cl ou R4 são, e Rs é 9 alquilo C4-C6, (CH2)wAr ou (CH2) wcicloalquilo C5-C6, em que w é 1, 2 ou 3.
  13. 15. Composto da reivindicação 3, em que R' e R2 são H; R3 e R4 são ambos metilo; e R5 é alquilo C5-C6 ou (CH2) wcicloalquilo C5-C6, em que w é 1, 2 ou 3.
  14. 16. Composição compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e um ou mais dos seguintes: i. um composto de fórmula IA; ii. um solvato farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula IA; iii. um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula IA; e iv. um éster farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula IA.
  15. 17. Composição da reivindicação 16, em que o composto de fórmula IA é um composto de fórmula IA-1.
  16. 18. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 16 ou 17, em que R3 é F, CF3, Cl ou H; R2 é H; R' é H; R3 e R4 são CH3 ou OCH3; e R5 é alquilo C4-C6 ou 2-ciclopentiletilo.
  17. 19. Composto de acordo com as reivindicações 1-18, o qual é um dos seguintes: N-(2-cloro-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-(trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida. N-(4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(lfí)-il)-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamida 10 Ν-(2-clorο-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-(trifluorometil)fenil)-3-ciclopentilpropanamida N-(2-cloro-4-(6-fluoro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H) il)-6-(trifluorometilfenil)-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) -6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N- [2-cloro-4- (6-fluoro-3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2 il)-6-trifluorometilfenil]-3-ciclopentilpropionamida N- [2, 6-dimetil-4- (β-trif luorometil-3, 4-di-hidro-iií-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-6-trifluorometil-4-(6-trifluorometil-3, 4-di-hidro-iií-isoquinolin-2-il) -fenil] -3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(6-cloro-3, 4-di-hidro-iií-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N- [4- (6-cloro-3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -2,6-dimetil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-(4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -2,6 dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(7-fluoro-3,4-di-hidro-lií-isoquinolin-2 il)-6-trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N- [ 4 - ( 7-f luoro-3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) - 2,6 dimetil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N- [2-cloro-4- (6-fluoro-3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2 il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(7-fluoro-3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2 il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-6-meti1-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N- [2-cloro-4- (6-cloro-3,4-di-hidro-lií-isoquinolin-2-il)-6-metil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida 11 N- [2-cloro-4- (6-fluoro-3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N- [ 4 - (6-f luoro-3,4-di-hidro-lií-isoquinol in-2-i 1) -2-metil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il) -2-trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N- [ 4 - ( 7-f luoro-3, 4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) - 2-trifluorometil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida 3.3- dimetil-N-[2-trifluorometil-4-(7-trifluorometil- 3.4- di-hidro-lH-isoquinolin-2-i1)-fenil]butanamida N- [ 4- (6-metoxi-3,4-di-hidro-lH-i. soquinol in-2 -i 1) -2,6-dimetil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N- [4- (3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -2-metoxi-6-metil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N- [2-cloro-4- (3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) -6-trifluorometoxi-fenil]-3,3-dimetilbutanamida, e N-[4-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetoxi-fenil]-3,3-dimetilbutanamida.
  18. 20. Composição da reivindicação 16, em que o composto de fórmula IA é escolhido dos seguintes: N-(2-cloro-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H) -il) -6-(trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida N-(4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamida N-(2-cloro-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-(trifluorometil)fenil)-3-ciclopentilpropanamida N-(2-cloro-4-(6-fluoro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-(trifluorometilfenil)-3,3-dimetilbutanamida 12 N- [2-cloro-4- (3, 4-di-hidro-l/í-isoquinolin-2-il) -6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N- [2-cloro-4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometilfenil]-3-ciclopentilpropionamida N- [2,6-dimetil-4- (6-trif luorometil-3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-6-trifluorometil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N- [2-cloro-4- (6-cloro-3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(6-cloro-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il) -2,6-dimetil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(7-fluoro-3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida -N-[4-(7-fluoro-3,4-di-hidro-iH-isoquinolin-2-i1)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N- [2-cloro-4- ( 7-f luoro-3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il)-β-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-6-metil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-lií-isoquinolin-2-il) fenil] -3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(6-cloro-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4 - (6-f luoro-3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il)fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(6-fluoro-3, 4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-i1)-2-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida 13 Ν- [ 4 - (6-f luoro-3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -2-trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(7-fluoro-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il) - 2-trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida 3.3- dimetil-N-[2-trifluorometil-4-(7-trifluorometil- 3.4- di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-fenil]butanamida N- [ 4- (6-metoxi-3,4-di-hidro-lií-isoquinolin-2-il·) -2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N- [4 -(3, 4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) -2-metoxi-6-metilfenil]-3,3-dimetil-butanamida N- [2-cloro-4- (3,4-di-hidro-lií-isoquinolin-2-il) -6-trifluoroinetoxifenil]-3,3-dimetil-butanamida, e N- [ 4 - (3, 4-di-hidro-lf?-isoquinolin-2-il) -2,6-dimetoxi-fenil]-3,3-dimetilbutanamida.
  19. 21. Composto de fórmula IA ou um sal ou seu solvato para o tratamento de uma doença ou distúrbio que é afectado pela modulação dos canais de potássio.
  20. 22. Composto da reivindicação 20, em que o composto de fórmula IA é um composto de fórmula IA-I.
  21. 23. Composto da reivindicação 20, em que o composto de fórmula IA é escolhido dos seguintes: N-(2-cloro-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-(trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida N-(4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(lfí)-il)-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamida 14 N-(2-clor0-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-(trifluorometil)fenil)-3-ciclopentilpropanamida N-(2-cloro-4-(6-fluoro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H) il)-6-(trifluorometilfenil)-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2 il)-6-trifluorometilfenil]-3-ciclopentilpropionamida N-[2,6-dimetil-4-(β-trifluorometil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-6-trifluorometi1-4-(β-trifluorometil-3,4-di-hidro-iií-isoquinolin-2-il) -fenil] -3,3-dimetilbutanamida N- [2-cloro-4- (6-cloro-3, 4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(6-cloro-3,4-di-hidro-lií-isoquinolin-2-il) -2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N- [4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) - 2,6 dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(7-fluoro-3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2 il)-6-trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N- [4 - (7-fluoro-3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) - 2,6 dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N- [2-cloro-4- (6-fluoro-3,4-di-hidro-lií-isoquinolin-2 il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N- [ 2-clor o-4-( 7-f luoro-3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2 il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-6-metil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)fenil]-3,3-dimetilbutanamida N- [2-cloro-4- (6-cloro-3, 4-di-hidro-lií-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida 15 N-[2-cloro-4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)fenil]-3,3-dimetilbutanamida N- [4- (6-f luoro-3, 4-di-hidro-lií-isoquinolin-2-il) -2-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N- [4- (6-f luoro-3, 4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) -2- trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N- [ 2-cloro-4- (6-trif luorometil-3, 4-di-hidro-lil- isoquinolin-2-il)fenil]-3,3-dimetilbutanamida N- [ 4 - ( 7-f luoro-3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) -2- trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida 3.3- dimetil-N-[2-trifluorometil-4-(7-trifluorometil- 3.4- di-hidro-lií-isoquinolin-2-il) -fenil ] butanamida N- [ 4 - (6-metoxi-3, 4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N- [4- (3, 4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) -2-metoxi-6- metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N- [2-cloro-4- (3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) -6-trifluorometoxifenil]-3,3-dimetilbutanamida, e N-[4-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetoxifenil]-3,3-dimetilbutanamida.
  22. 24. Composto de fórmula IA ou um seu sal ou éster ou solvato para utilização no tratamento de uma doença ou distúrbio que é afectado pela activaçao dos canais de potássio controlados por tensão.
  23. 25. Composto de fórmula IA, um sal de um composto de fórmula IA ou um solvato de um composto de fórmula IA para utilização na prevenção ou tratamento de um ataque apopléctico ou distúrbio apopléctico. 16 26. Composto de fórmula IA ou um seu sal ou solvato para utilização no tratamento ou prevenção de um distúrbio caracterizado por hiperexcitabilidade do sistema nervoso. 27. Composto de fórmula IA-I ou um seu sal ou solvato para utilização no aumento da probabilidade de abertura de canal dos canais KCNQ2/3 num mamífero. 28. Composto de fórmula IA-I ou um seu sal, solvato ou éster para utilização no aumento das correntes neuronais M num mamífero. 29. Composto para utilização em qualquer das reivindicações 24, 25 e 26, em que o composto de fórmula IA é um composto de fórmula IA-I. 30 . Composto para utilização em qualquer das reivindicações 24, 25, 26, 27 ou 28 em que o composto é um composto escolhido dos seguintes: N-(2-cloro-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(lH)-il)-6-(trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida N-(4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(lH)-il)-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamida N-(2-cloro-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-(trifluorometil)fenil)-3-ciclopentilpropanamida N-(2-cloro-4-(6-fluoro-3,4-di-hidroisoquinolin-2(lfí)-il)-6-(trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida N- [2-cloro-4- (3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) -6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N- [2-cloro-4- (6-fluoro-3, 4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometilfenil]-3-ciclopentilpropionamida 17 Ν-[2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil-3, 4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-6-trifluorometil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-lií-isoquinolin-2-il) -fenil] -3,3-dimetilbutanamida N- [2-cloro-4- (6-cloro-3, 4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(6-cloro-3,4-di-hidro-lH-i.soquinolin-2-i 1) -2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-i1)-2,6 dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N- [2-cloro-4- ( 7-f luoro-3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2 il)-6-trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida. N- [ 4-(7-fluoro-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-i1)-2,6 dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N- [2-cloro-4- (6-fluoro-3,4-di-hidro-lií-isoquinolin-2 il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(7-fluoro-3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2 il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N- [2-cloro-6-metil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)fenil]-3,3-dimetilbutanamida N- [2-cloro-4- (6-cloro-3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N- [2-cloro-4- (6-fluoro-3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2 il)fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) - 2-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il)-2-trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)fenil]-3,3-dimetilbutanamida 18 N-[4-(7-fluoro-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-2-trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida 3.3- dimetil-N-[2-trifluorometil-4-(7-trifluorometil- 3.4- di-hidro-lH-isoquinolin-2-il) -fenil] butanamida N-[4-(6-metoxi-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N- [4- (3, 4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) -2-metoxi-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N- [2-cloro-4- (3,4-di-hidro-l7í-isoquinolin-2-il) -6-trifluorometoxifenil]-3,3-dimetil-butanamida, e N-[4-(3, 4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetoxifenil]-3,3-dimetilbutanamida.
  24. 31. Composto de fórmula IA ou um sal ou seu solvato para utilização no tratamento de uma doença ou distúrbio que é afectado pela modulação dos canais de potássio.
  25. 32. Composto para utilização na reivindicação 31, em que o composto de fórmula IA é um composto de fórmula IA-1.
  26. 33. Composto para utilização na reivindicação 20, em que o composto de fórmula IA é escolhido dos seguintes: N-(2-cloro-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(lfí-il)-6-(trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida N-(4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(iH)-il)-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamida N-(2-cloro-4-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-(trifluorometil)fenil)-3-ciclopentilpropanamida N—(2—cloro—4—(6—fluoro—3,4-di-hidroisoquinolin—2(1H)— il)-6-(trifluorometilfenil)-3,3-dimetilbutanamida 19 N- [2-cloro-4- (3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il) -6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N- [2-cloro-4- (6-fluoro-3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2 il)-6-trifluorometilfenil]-3-ciclopentilpropionamida N- [2,6-dimetil-4- (6-trifluorometil-3, 4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il)fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-6-trifluorometil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N- [2-cloro-4- (6-cloro-3, 4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N- [4-(6-cloro-3,4-di-hidro-lí?-isoquinolin-2-il) -2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida. N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -2,6 dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(7-fluoro-3,4-di-hidro-lií-isoquinolin-2 il)-6-trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(7-fluoro-3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -2,6 dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N- [2-cloro-4- (6-fluoro-3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2 il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N- [ 2-clor o-4-( 7-f luoro-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2 il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N- [2-cloro-6-metil-4-(6-trifluorometil-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolin-2-il)fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-cloro-4-(6-cloro-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2- il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N- [2-cloro-4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2 il)fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-líí-isoquinolin-2-il)-2-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida 20 Ν- [ 4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-2-trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N- [2-cloro-4- (6-trif luorometil-3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il)fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(7-fluoro-3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -2-trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida 3.3- dimetil-N-[2-trifluorometil-4-(7-trifluorometil- 3.4- di-hidro-líí-isoquinolin-2-il) -fenil] butanamida N- [ 4 - (6-metoxi-3, 4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N- [ 4 - (3, 4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) -2-metoxi-6-metil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N- [2-cloro-4- (3,4-di-hidro-lfí-isoquinolin-2-il) -6-trifluorometoxifenil]-3,3-dimetilbutanamida, e N- [4- (3,4-di-hidro-li7-isoquinolin-2-il) -2,6-dimetoxifenil]-3,3-dimetilbutanamida.
  27. 34. Produto resultante da reacção de N-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,3-dimetil-butanamida com um derivado de tetra-hidroisoquinolina de fórmula Q abaixo, em
    em que Ri e R2 sao, independentemente, H, CN, halogéneo, CH2CN, OH, N02, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, alquilo Ci-C6, C(=0) alquilo Ci-C6; NH2, NH-alquilo Ci-C6; N(alquil Ci-C6>-alquilo Ci-C6, NHC (=0) alquilo Ci-C6, C (=0) N (CH3) 2, C (=0) N (Et) 2r C(=0)NH2, C (=0) NH-alquilo Ci-C6, S02NH2, NHS02-alquilo Οχ-Οε; C (=0) Oalquilo Οχ-Οε, OC (=0) alquilo 0χ-0ε, 21 cicloalquilo C3-C6, cicloalcenilo C3-C6, Oalquilo Ci-Cô, Salquilo Ci-Cô, (CH2)mcicloalquilo C3-C6, alcenilo C2-Ce, alcinilo C2-C6, (CH2) mcicloalcenilo C3-C6, alcenil (CH2) mtienilo, (CH2) mpirazilo, (CH2) mtiazolilo, (CH2) mfurilo, (CH2) moxazolilo, (CH2)misotiazolilo, (CH2) mirnidazolilo, (CH2)misoxazolilo, (CH2) mfenilo, (CH2) mpirrolilo, (CH2) mpiridilo ou (CH2) mpirimidilo, cujo cicloalquilo e os referidos grupos cicloalcenilo Contêm opcionalmente um ou dois heteroátomos independentemente seleccionados de 0, N e S; em que m é zero, 1 ou 2; ou Ri e R2, em conjunto com os átomos de carbono endocíclicos aos quais estão ligados, formam um anel fundido de 5 ou 6 membros, anel esse que pode ser saturado, insaturado ou aromático, o qual contém opcionalmente um ou dois heteroátomos independentemente seleccionados de 0, N e S; R' é H, halogéneo, fenilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilo, CF3, Oalquilo Ci-C3 ou alquilo Ci-C3; em que todos os grupos alquilo, cicloalquilo, alcenilo, cicloalcenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalcenilo, alcinilo, arilo e heteroarilo em Rlr R2 e R' estão opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes independentemente seleccionados de alquilo Ci-C3, halogéneo, CN, OH, OMe, OEt, CN, CH2F e trifluorometilo; e em que, adicionalmente, todos os grupos cicloalquilo e heterocicloalquilo estão opcionalmente substituídos com um grupo carbonilo; na presença de bis(dibenzilidinoacetona)paládio, (2'-diciclo-hexil-fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina e t-butóxido de potássio em tolueno seco. 22
  28. 35. Produto para a reivindicação 31, em que R' é H, halogéneo, CF3, Oalquilo C1-C3 ou alquilo C1-C3.
  29. 36. Composição compreendendo um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, um xarope para utilização pediátrica e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de, pelo menos, um dos seguintes: um composto de fórmula IA, um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula IA e um solvato farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula I.
  30. 37. Comprimido compreendendo um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de, pelo menos, um dos seguintes: um composto de fórmula IA-1, um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula IA-1 e um solvato farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula IA-1.
  31. 38. Comprimido da reivindicação 32, em que o comprimido é para mastigar. Cápsula compreendendo um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de, pelo menos, um dos seguintes: um composto de fórmula IA-1, um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula IA-1 e um solvato farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula IA-1.
  32. 40. Composto da reivindicação 1, o qual é um composto de fórmula IA-1, em que Ri e R2 formam um anel de 5 ou 6 membros fundido, opcionalmente substituído com metilo ou halogéneo, e em que R3 e R4 são, independentemente, H, F, 23 Cl, CF3, OCF3, Oalquilo C1-C3 ou CiC3; e R5 é alquilo C1-C6, (CHRg) wcicloalqu ilo C3-C6, CH2 (CHR6) wcicloalquilo C3-C6 CH=CRg-cicloalquilo C3-C6, (CHR6) wCH2cicloalquilo C3-C6, CRg=CH-cicloalquilo C3-Cg, (CHR6) wcicloalcenilo C5-Cg, CH2 (CHR6) wcicloalcenilo C5-Cg, alcenilo C2-C6, alcinilo C2-Cg, Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr ou (CHRg) wCH2Ar, em que w = 0 - 3, Ar é fenilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, tienilo ou piridilo; e Rg é alquilo C1-C3; em que todos os grupos alquilo, cicloalquilo, arilo e heteroarilo em R3, R4, Rs, Rg e Ar estão opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes independentemente seleccionados de alquilo C3-C3, halogéneo, OCH3, OCH2CH3, CN e CF3.
  33. 41. Composto de fórmula IA numa quantidade desde cerca de 10 mg até cerca de 2000 mg para utilização no tratamento ou prevenção de uma doença, distúrbio ou estado que é afectado pela modulação dos canais de iões de potássio. Lisboa, 8 de Julho de 2013 24
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