TW200827339A - Derivatives of 4-(N-azacycloalkyl anilides as potassium channel modulators - Google Patents

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Jean-Michel Vernier
La Rosa Martha Alicia De
huan-ming Chen
Jim Zhen Wu
Gary Lee Larson
Ian Wayne Cheney
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Valeant Pharmaceuticals Int
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Description

200827339 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於活化或以其他方式調節電壓閘控卸通道之 新颖化合物。該等化合物適用於治療及預防受調節鉀離子 通道影響之疾病及病症。一種該病狀為癲癇發作病症 (seizure disorders) 〇 【先前技術】 癲癇症（Epilepsy)為熟知之神經疾病，存在於約3%之人 群中。約30%患有癲癇症之患者不對目前可用療法起反 應。δ亥專不幸患者（其數夏在全世界範圍内達到數十萬人） 須與不受控痙攣（癲癇發作）（seizures)與由此所引起之其在 諸如健康保險、職業及駕駛之生活之至關重要領域中的選 擇變窄作鬥爭。 已發現瑞替加濱（Retigabine)(N-[2-胺基-4-(4-氟苄基胺 基）苯基]胺基甲酸乙酯）（美國專利第5,384,330號）可有效治 療癲癇發作病症且亦已發現其適用於治療疼痛。已發現瑞 替加濱在藥物難治癒型癲癇症之模型中尤其有效。Bialer， Μ·等人，1999，34，1-41 ; Blackburn-Munro^ Jensen, Eur. J· Pharmacol. 2003， 460， 109-116 ； Wickenden，A.D·等人，五；φβ" OpM. 77^r· Pwwh，2004, 14(4)。 n良性家族性新生兒驚厥”（遺傳型癲癇症）與KCNQ 2/3通 道之突變相關。Biervert，C.等人，&/^(^ 1998，27，403-06 ; Singh，N.A.，等人，Λ^ί·仏⑽?· 1998，18，25-29 ; 124034.doc 200827339
Charlier，C.等人，#如· Gewei. 1998，18，53-55 ; Rogawski， 7>π办 M TVewr似2000, 23, 3 93-398。隨後之研究已 確定瑞替加濱作用之一重要位點為KCNQ 2/3通道。 Wickenden, A.D.等人，从〇/./>/2(2，所加〇/.2000，58,591-600 ; Main，M.J.等人，Mo/. P/zarmco/· 2000，58, 253-62。 已證明瑞替加濱增加休止膜電位下通道之電導率，其可能 機制涉及KCNQ 2/3通道之活化閘之結合。Wuttke，T. V.， 等人，Mo/· P/mrmaco/· 2005。另外，已證明瑞替加濱增加 神經元Μ電流且增加KCNQ 2/3通道之通道開放機率。 Delmas，P·及 Brown，D.A. iVai· A^ewrc^c^··，第 6 卷， 2005，850-62 ; Tatulian，L.及 Brown，D.A·，J· (2003) 549, 57-63 ° 對療法最具抵抗性之痙攣類型為所謂”複雜部分性痙攣’’。 瑞替加濱在包括如上文所指示之藥物難治癒型癲癇症之模 型的若干痙攣模型中具有活性。由於瑞替加濱之廣泛活性 範圍及其不尋常之分子機制，對瑞替加濱將有效控制已對 治療具有抵抗性包括複雜部分性痙攣之若干痙攣類型存在 希望。Porter，R· J.，Nohria，V·，及Rundfeldt，C” 2007 ，第 4卷，149-154 。 瑞替加濱作為鉀通道開放劑之認知已激發在具有與瑞替 加濱相同之結構特徵之化合物中尋求可影響鉀離子通道開 放或以其他方式調節鉀離子通道之其他化合物。 【發明内容】 在其設計優於瑞替加濱之鉀通道調節化合物之成果中， 124034.doc 200827339 如下所示，其為苄基胺衍生物，
本發明者已在具有下式IA結構之一系列四氫異喹啉衍生 物，尤其對-#_(1，2,3,4-四氫）異喹啉基醯苯胺及胺基甲酸 酯及其若干硫類似物中發現令人驚訝及格外有前景之特 性。 當然，此等四氫異喹啉衍生物為限於特定構形之苄基 版’此係由於苄基氮為與苯環稠合之第二環之成員。此 外，本發明者已進一步發現以如鹵素、Ci_c3烧基、〇cle C3烧基及三氟曱基之取代基置換瑞替加濱之第一胺基亦職 予令人驚訝及合乎需要之特性。 因此，在一實施例中，本發明提供或涵蓋式认化合物：
IA， 其中Ri及R2獨立地為Η、CN、_素、CH2CN、OH、N02、 CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、CVCj 基、CpCOCVC^ 基、NH2、NH-Ci-Cs 烷基、Ν((ν(：6 烷基 hCVCs 烷基、 NHC(=0)CVC6 烷基、C(=〇)N(CH3)2、C(=0)N(Et)2、 124034.doc 200827339 C(=0)NH2、ChCONH-CVCe烷基、S02NH2、NHSOyCV。 燒基、ChCOOCrC^烷基、0(:(=0)(^-(:6烷基、CKVC6 烷 基、SCVC6烷基、C3-C6環烷基、（CH2)mC3-C6環烷基、c3-c6環烯基、（CH2)mc3_c6環烯基、C2-C6稀基、c2-cv^ 基、 Ar、（CH2)m嗟吩基、（CH2)m呋喃基、（CH2)m咪唑基、
(CH2)m°比嗤基、（CH2)m噁唑基、（CH2)m異噁唑基、（CH2)m 嗟唾基、（CH2)m異噻唑基、（CH2)m苯基、（CH2)n^t咯基、 (CH2)mn比咬基或（CH2)m嘧啶基，該等環烷基及該等環烯基 視情況含有一或兩個獨立地選自Ο、N及s之雜原子，且其 視情況如下所述經取代；其中爪為〇、1或2，^為視情況 含有1-4個獨立地選自N、〇及s之環雜原子之5員至1〇員單 環或雙環芳族基；或心及尺2連同其所連接之環碳原子形成 5員或6員稠環，該環可為飽和、不飽和或芳族環，其視情 況含有一或兩個獨立地選自〇、N及S之雜原子，且其視情 況如下所述經取代；R，為H、鹵素、苯基、2_(N，N•二甲基 胺基）乙基、cf3、〇Cl_C3烷基或Cl_C3烷基；心及心獨立 地為 Η、CN、齒素、Cf3、0Cf3、〇Ci_C3烷基或 Ci_h烷 基，X=0或 S ; Y為 0或 s ; q=l 或 ο ; R5aCi_c6 燒基、 (chr6)wc3-c6 環烧基、（CHR6)wCH2C3_c6 環烧基、 CH2(CHR6)WC3-C6 環烧基、CR6=CH-C3-C6 環燒美 CH=CR6-C3-C4燒基、（CHR6)wC5-C4烯基、CH2(CHR6) c c6 環烯基、c2-c6 烯基、C2-C6 炔基、Ar、（CHR6) Ar 5 CH2(CHR6)wAr 或（CHR6)wCH2Ar，其中 w=〇、 、2或3 ， Ar 為視情況含有1 -4個獨立地選自n、O及S之環雜原子 η " 之5員 124034.doc -10- 200827339 f 10員單環或雙環芳族基；R6為Η或CVC成基；其中所有 衣烷基及％烯基視情況含有一或兩個獨立地選自N、〇及S 之環雜原子；其中HR’、m、RdAr中之 所有烷基、環烷基、烯基、環烯基、雜環烷基、雜環烯 基、块基、芳基及雜芳基視情況經—或兩個獨立地選自 C】-C3院基、_素、CN、〇H、〇Me、〇Et、CN、CHJ及三 氟甲基之取代基取代，·且其中，另外所有環烧基及雜環: 基視情況《基取代。料化合物為鉀通道活化劑或調節 劑。 基本上式IA中若干變數之所有組合由本發明所涵蓋。 在另一實施例中，本發明提供或涵蓋包含醫藥學上可接 ，之載劑或稀釋劑及以下各物中之至少一者之組合物·醫 樂有效量之式IA化合物、式IA化合物之醫藥學上可接受之 鹽、式^匕合物之醫藥學上可接受之溶劑合物，及式⑽ 合物之醫藥學上可接受之酯。 在又-實施例中，本發明提供或涵蓋包含醫藥學上可接 受之載劑或稀釋劑、小兒用糖漿及以下各物中之至少一者 之小兒用醫藥組合物：醫藥有效量之式认化合物、式认化 合物之醫藥學上可接受之鹽、式以化合物之醫藥學上可接 受之酯，及式IA化合物之醫藥學上可接受之溶劑合物。 在又一實施例中’本發明提供或涵蓋適於小兒醫藥用途 之口且嚼錠劑’其包含醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑及以 下各物中之至少一者：醫藥有效量之式IA化合物、式！八化 合物之醫藥學上可接受之鹽、式^化合物之醫藥學上可接 124034.doc -11 - 200827339 受之溶劑合物，及式ΙΑ化合物之醫藥學上可接受之酯。 在又一實施例中，本發明提供或涵蓋預防或治療受活化 電壓閘控鉀通道影響之疾病或病症之方法，其包含投與需 要其之患者治療有效量之式ΙΑ化合物或其鹽或酯或溶劑合 物。 本發明包括本發明化合物之所有互變異構體及鹽。本發 明亦包括一或多個原子經其放射性同位素置換之本發明之 所有化合物。 本發明提供或涵蓋上述式IΑ化合物，其中基團ΝΗ-C(=X)_(Y)q_R5為以下各基團中之每一者：NHC( = 0)R5、 nhc(=o)or5、nhc(=s)r5、nhc(=s)sr5、nhc(=s)or5 及nhc(=o)sr5。 因此，在一實施例中，本發明提供或涵蓋式IA化合物， 其中 NH-C(=X)-(Y)q-R5 為 NHC(=0)R5。 在另一實施例中，本發明提供或涵蓋式IA化合物，其中 NH-C(=X)-(Y)q-R5 為 NHC( = S)R5。 在另一實施例中，本發明提供或涵蓋式IA化合物，其中 NH-C(=X)-(Y)q-R5 為 NHC( = S)SR5。 在另一實施例中，本發明提供或涵蓋式IA化合物，其中 NH-C(=X)-(Y)q-R5各自為 NHC( = 0)0R5。 在另一實施例中，本發明提供或涵蓋式IA化合物，其中 NH-C(=X)-(Y)q-R5 為 nhc( = s)or5。 在另一實施例中，本發明提供或涵蓋式IA化合物，其中 NH-C(=XHY)q-R5 為 NHC( = 0)SR5。 124034.doc -12- 200827339 在另一類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA化合物，其 中q為0且R^Ci-Cs烷基或（CHR6)wc3-c_烧基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式“化合物， 其中R為Η、甲基、乙基或_素。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式“化合物， 其中R’為苯基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式〗八化合物 其中R1為OCVC3烷基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式“化合物， 其中R’為2-二甲基胺基乙基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式^化合物， 其中R’為Η。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式“化合物， 其中R*為鹵素。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式认化合物， 其中R’為甲基或乙基。 在另一亞類實施例中，心係如下所示定位
在另一亞類實施例中，&係如下所示定位 124034.doc -13- 200827339
在另一亞類實施例中，心係如下所示定位
ί 在另一亞類實施例中，1^係如下所示定位
本發明提供或 在另一亞類實施例中 之結構之化合物。 ’函蓋具有如下所示
在另一亞類實施例中 之結構之化合物。 本發明提供或涵蓋 具有如 下所示 124034.doc -14- 200827339
所一更特疋亞類實施例中，本發明提供或涵蓋具有如下 斤不之結構之化合物，1
環烧基。 -中R4C5-C6烧基或(CH2)wc5_C6
在另更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋具有如 下所不之結構之化合物，其中1為^<6烷基或 C6環烷基。 5
在另一特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋具有如下 所不之結構之化合物，其中R3及R4獨立地為Η、甲基或甲 氧基。 124034.doc -15- 200827339
在更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋具有如下 所不之結構之化合物，其中尺3及R4獨立地為Η、甲基或甲 氧基’且尺5為ΙΑ烧基或（CH2)WC5-C6環烷基。
在更特定亞類實施例中，纟發明提供或涵！具有如下 所不之結構之化合物，盆中L為Γ Γ P笪—、 環烧基。 -中R4C5-C6烧基或（CH2)wC”C6
VR5 在另 特定亞類實施例中，本發 所示之結構之务人& 乃权仏次涵盍具有如下 氧基。 5物’其中獨立地為H、甲基或甲
124034.doc _ 16 _ 200827339 在另一特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋具有如下 所示之結構之化合物，其中R3及R4獨立地為Η、甲基或甲 氧基。
在一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋具有如下 所不之結構之化合物，其中r5為C5-C6烷基或（CH2)WC5^ 壞烧基。
在另一特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋具有如下 v 所不之結構之化合物，其中I及R4獨立地為Η、曱基、 ci cp3、〇cf3或甲氧基。
在更特定亞類實施例中 所不之結構之化合物，其中 壤烧基。 ’本發明提供或涵蓋具有如下 R5 為 C5-C；6烧基或（CH2)wC5-C6 124034.doc -17- 200827339
在另一特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋具有如下 所不之結構之化合物，其中R3及R4獨立地為Η、甲基、 el、CF3、〇CF3或甲氧基。
C 在一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋具有如下 所示之結構之化合物，其中Rs為C”C6烷基或（CH2)wC”c6 環烷基。
在另一 下所示之 C6環烷基 更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋具有如 、、、。構之化合物，其中R54c5_C6烷基或（CH2)wC5_
124034.doc -18 - 200827339 在又一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋具有如 下所不之結構之化合物，其中Rs為（CH2)wAi^C3_C6烷 基0
在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋具有如下所示 之結構之化合物，其中Rs及L獨立地為H、甲基、、 CF3、OCF3或甲氧基。
在一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋具有如下 所不之結構之化合物，其中R3及R4獨立地為Η、甲基、 C1、、ocf3或甲氧基且R^(CH2)wAr或C3-C6燒基。
〇 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋具有如下所示 之結構之化合物，其中Rs為（CH2)wAl^c3_C6烷基。 124034.doc -19- 200827339
在又一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋具有如 下所示之結構之化合物，其中R3及R4獨立地為Η、甲基、 Cl、CF3、OCR或曱氧基且其中1為（(：：11山沿或C3_Ca 基。
在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式“化合物， 其中R2為Η。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式〗八化合物， 其中R2為_素。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式认化 合物，其中R2為C1或F。 在另-亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式⑽合物， 其中R2為三氟甲基。 在另-亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式㈣合物， 其中R3及r4獨立地為Η、α、甲基、乙基、三氟甲基或甲 氧基。 124034.doc •20- 200827339 ^ I特疋亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA化 “勿，：中q為。且…心卜乙基、甲氧基或甲基。 ，另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式缝 &物，其中q為0且&與I均為甲基。 另亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式⑷匕合物， 其中R，為甲基、_素或H;且R3及114獨立地為Η、α、乙 基、甲氧基或甲基。 ( 在另亞類實施例中’本發明提供或涵蓋式ΙΑ化合物， 八中R為甲氧基；且心及汉4獨立地為H、C1、乙基、甲氧 基或甲基。 _在另更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式…匕 口物，其中R，為Η ;且r3&R4獨立地aH、cl、乙基或甲 基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式“化合物， 〆、中R為H，q為〇，烷基或（CHR6)wC3_C6環烷 基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式〗八化合物， 其中R為Η，q為1 ; Y為〇 ;且尺5為C1_C6烷基或 c6環烷基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式〗八化合物， 其中 R’為 Η ; q為 1 ; Y為 s ; aR54Ci_c6烷基或（CHR6)wCy c6環烷基。 在一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA化合 物，其中R’及112為11，且RACrCs烷基或（CHR6)WC3-C6環 !24034.α〇ς -21 - 200827339 烷基。 在一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式ΙΑ化合 物’其中 R，及 r2 為 Η，且 R5 為 Ar、（CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr 或(CHR6)wCH2Ar。 在一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式ΙΑ化合 物’其中R，及R2為Η，且R5為（CHR6)WC5-C6環烯基、 CH2(CHR6)wC5_C4烯基、C2-C6 烯基或 c2_C6 炔基。 在一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA化合 物’其中R，及I為Η，且R5為CR6=CH_C3-C6環烷基或 CH=CR6-C3-C6環烷基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式认化 合物，其中R，為鹵素；且R3及R4為Η、cn、乙基或甲基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式〗八化 合物’其中R，為C1或F ;且R3及R4為η、C卜乙基或甲基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式〗八化 合物，其中R，為C1或F ; Rs及&為H、C卜乙基或甲基；且 RACVC6 燒基或（CHR6)wC3_c6 環烷基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式〗八化合物， 其中R’為視情況經取代之苯基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式〗八化 合物，其中R’為視情況經取代之丨_苯基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式认化 ά物，其中R’為視情況經取代之4_苯基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式〗八化 124034.doc -22- 200827339 合物，其中R，為視情況經取代之苯基，且心為^ —匕烷基或 (CHR6)WC3-C6環烧基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式以化 合物，其中laNH-CVC6烷基、N(Cl_C6烷基）_Ci_C6烷 基、C(=0)NH_C丨·c6烷基、nh_c(=〇)Ci C6烷基、0 C1_C6 烷基 CC-OhCVC^烷基、（:(=0)-0(:,-(:6烷基或 ocpcocv C6烷基；RI為視情況經取代之苯基；且心為。/^烷基或 (CHR6)wC3-C6環烷基。 % 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA化合物， 其中R為H、甲基或乙基；且尺丨為nh_Ci_c6烷基、N(Ci_C6 烷基）-cvc6烷基、c(=0)nh_Ci_C6烷基或 nh_c(=〇)Ci_C6 烷基。 在又一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式“化合物， 其中R為H、甲基或乙基；且尺〗為c(=〇)〇c丨_c6烷基、 OCpCOCVC^烷基或0CVC6烷基。 L 在另一特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式〗八化合 物，其中R^H、甲基、甲氧基或幽f，且&，為甲基或乙 基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式^化 合物，其中1^為11、甲基、甲氧基或_素，且R，為苯基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式〗八化 合物，其中1為11、甲基、甲氧基或鹵素，且以，為17。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式“化合物， 其中1為甲氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或甲氧基乙 124034.doc •23 - 200827339 基 在一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋以化合 物其中心為甲氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或甲氧基 乙基，R2為H、甲基或_素；且R3為甲基或cn。 在另I特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式工入化 口物’其中R|為視情況經取代之苯基，且h為Η、甲 基、甲氧基或!S素。 / 在另I特疋亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式工八化 合物’其中R，為CF3或烧基，且R2為H、甲基、甲氧 基或鹵素。 另更特疋亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式〗八化 合物，其中R，為帀氨| 素。 ”、、為η、甲基、甲氧基或齒 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式以化 θ物-中R為2-二甲基胺基乙基，且R^H、甲基、甲 氧基或幽素。 在另更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式〗八化 二物：其中q為0 ; RAH、曱基、甲氧基或顧素；R,為視 月况經取代之1_苯基；且1及R4為Η、α、乙基或甲基。 人在另更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IAt 二物，其中q為0 ’· R^H、甲基、甲氧基或*素；R,為視 ’月況經:代之4·苯基，·且R3及R4H、a、乙基或甲基。 人在另一更特定亞類實施例中’本發明提供或涵蓋式工八化 合物’其中q為0; RAH、甲基、甲氧基或齒素；R，為CF3 124034.doc -24- 200827339 或CVC3烷基，·且心及化為^!、CM、乙基或甲基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式“化 ，物，其中q為0; R^H、甲基、甲氧基或幽素；R，為甲 氧基；且R3及R4為Η、C1、乙基或甲基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式以化合物， 中q為0, R為（2_二甲基胺基）乙基；&為η、甲基、甲氧 基或鹵素；且Rs及&為Η、C卜乙基或甲基。 在一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋下式ΙΑ-1 之化合物。
在另一更特定實施例中，本發明提供或涵蓋下式〗八_2之 化合物。
在另更特定實施例中，本發明提供或涵蓋下式ια-3之 化合物。 124034.doc 25- 200827339
在另一更特定實施例中， 化合物。 IA_3 本發明提供或涵蓋下式IA-4之
本發明提供或涵蓋下式IA-5之 在另一更特定實施例中 化合物。
在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式^」化合物 或式IA-3化合物，其中&為H、烷基或鹵素；且心為^广匕 烷基、（CHR6)WC3_C6環烧基、（CHR6)WCH2C3-C6環烷基或 CH2(CHR6)WC3-C6環烷基。 124034.doc -26- 200827339 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式Μ」 化合物或式IA-3化合物，其中環烷基；r2 為Η、烧基或_素；且尺5為(^1-〇6烧基、（(^11尺6)〜(2；3-〇6環燒 基、（CHR6)WCH2C3-C4烧基或CH2(CHR6)WC3-C6i^ 院基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋κΙΑ-1 化合物或式ΙΑ-3化合物，其中1為甲氧基、甲氧基甲基或 甲氧基乙基；R2為Η、烷基或鹵素；且RsaCl-C6烧基、 (CHR6)WC3_C6 環烧基、（CHR6)wCH2C3-C6 環燒基或 CH2(CHR6)WC3_C6環烧基。 在又一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式ia_2 化合物’其中R5為C1_C6烷基、（CHR6)wC3-C6環烷基、 (CHR6)WCH2C3-C4 烧基或 ch2(chr6)wc3_c6環烷基。 在又一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式ia_2 化合物，其中 Rs 為 Ar、（CHR6)wAr、CH2(chr山Ar 或 (CHR6)wCH2Ar。 在又一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA-2 化 a 物其中以5 為 〇&6=(1；11-(1：3-(1；6環院基、CH=CR6-C3-C6 環烧基、（CHR^CVC6環烯基、CH2(CHR6)wCVC6環烯 基、c2-c6烯基或c2_c6炔基。 在又一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA_3 化合物，其中R2及R，為H，· R3為甲基；且r5為Cl-C6烷基、 (CHR6)wCVC6 環烧基、（CHR6)wCH2c3-c6 環烧基或 CH2(CHR6)wC3_c6環烷基。 在一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋 124034.doc -27- 200827339 甲氧基甲基、乙 合物，其中R^H、F、α、Br、甲氧基 氧基甲基、甲氧基乙基或三氟甲基；1為甲基；且I為 c4-c6烷基、（(^116)/1^(：5-〇：6環烷基或CH2(CHR6)WC5-C6 環烷基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式〗八_2 化合物，其中Rs為C4-C6烷基、（CHR6)WCVC6環烷基或 CH2(CHR6)WC5-C6 環烧基；且 Ri 為 H、F、C1、Br、甲氧 基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基或三就甲基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式〗八_3 化：物，其中RAH、F、a、Br、甲氧基、甲氧基甲基、 乙氧基甲基、甲氧基乙基或三氟甲基；r^h、甲基或F ; R’為Η或甲基；r3為甲基；且R4C4_C丄基、 C6環烧基或ch2(chr6)wcvC4烷基。 在另一更通用實施例中，本發明提供或涵蓋式^」化合 物其中Rl為（CH2)mC3-C6環烷基、C3_C6環烯基或 (CH2)mC3-C6環烯基；R，為齒素；且1為甲基或 在另t特疋亞類實施例中，本發明提供或涵蓋 化口物其中Ri為（CH2)mCrC6環燒基、q_C6環烯基或 (CH2)mC3-C6環烯基；且汉，為f或C1。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式心 ，合物’其中Rl為甲氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或甲 氧基乙基’ RAH或F，· R3為甲基；r4為甲基或C1 ;且〜為 (CHR6)wC”C6環稀基或（CHR6)wAr。 在另I特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式ia」 124034.doc -28- 200827339 化合物’其中Ri為視情況經取代之苯基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式““ 化合物，其中Ri為甲基、鹵甲基、乙基或鹵乙基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式μ」化合 物’其中R，為2-(二甲基胺基）乙基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA_i化合 物’其中R，為1-甲基或丨_乙基。 ^ 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA-1 化口物，其中R，為^氟；R5為C4-C6烷基、（CHR6)WC5-C6環 烧基或 CH2(CHR6)WC5_C6 環烧基；且1為^;、F、Cl、Br、 甲氧基或三氟甲基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA-1 化合物’其中R，為4_氟；R5為C4-C6烷基、（CHR6)wC5-C4 烧基或 CH2(CHR6)wC5-C^烧基；且rah、F、C1、Br、 甲氧基或三氟甲基。 i 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA_ 1 化合物’其中心為（(：^2)〇1咪唑基、（CH2)〆比唑基、（cH2)m 夫南基、（CH2)m噻吩基、（CH2)m噁唑基、（CH2)m異噁唑 基、（CH2)m噻唑基、（CH2)m異噻唑基、（CH2)m苯基、 (CH2)mtn各基、（CH2)m吡啶基或（CH2)m嘧啶基；且心及以 為Η 〇 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA_ i 化合物’其中Ri為（CH2)m咪唑基、（CH2)〆比唑基、（CH2)m 咬喃基、（CH2)m噻吩基、（CH2)mi唑基、（CH2)m異噁唑 124034.doc -29- 200827339 基、（CH2)?S嗤基、（CH2)m異噻唑基、（CH2)m苯基、 (CH2)m^咯基、（CH2)m°比啶基或（CH2)„嘧啶基；且R，為視 情況經取代之4-苯基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式1八_丄 化合物，其中R，為CF3或C「C3烷基；R5為C4-C6烷基、 (0!1116)〜(：5_(36環烷基或ch2(chr6)wc5_c6環烷基；且1為 H、F、Cl、Br、甲氧基或三氟曱基。
在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式认“ 化合物1中R，為4-甲基或4_乙基；且rACA烧基、 (<^!〇16)^546環烷基或CH2(CHR6)wC5_C6環烷基；且心為 H、F、Cl、Br、甲氧基或三氟曱基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式⑹ 化口物丨中R’為曱氧基或乙氧基；且1為。_。6烷基、 (6)wC5_C6j^烷基或CH2(CHR6)w(VC6環烷基；且& 為 H F、Cl、Br、甲氧基或三氟甲基。 於1特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式1A] 化合物，复由p f炎 美、rr; 況經取代之苯基；〜為。铺 "H 6)wC5-C6環燒基或叫(⑽从…環燒基；且 如、—F、Cl、Br、甲氧基或三氟甲基。 化ίΐ—更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA-1 = 情況經取代之4_苯基;一院 6)wC5-Cp^ 烧基或 chjcHR、r 四 rah、 uch2(chR6)wc5-C4燒基；且 —〇、Br、甲氧基或三氟甲基。 更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式工A」 124034.doc -30 - 200827339 化合物，其中R，為eh或Ci_C3烷基；心為^-匕烷基、 (CHR6)wC”C6環炫•基或CH2(CHR6)wC5-C6環院基；且心為 H ' P ' Cl、Br、甲氧基或三氟甲基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式“」 化口物，其中R，為4_甲基或4-乙基；I為C4_C6烷基、 (CHR^cvc：6環烧基或CH2(CHR山C”C6環烧基；且&為 H'F'Cl、Br、曱氧基或三氟甲基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式“^ 化合物，其中R，為甲氧基或乙氧基；心為^^匕烷基、 (CHR6)wCVC6環烷基或CH2(CHR6)WC5_C4烷基；且心為 H、F、CM、Br、甲氧基或三氟甲基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式ia_4 化合物，其中R^H、F、CM、Br、甲氧基或三氟甲基；& 為 C4_c6烷基、（CHR山C5_C4 烷基或 CH2(CHR^C5_C6環 烷基；且1為H、F、C卜Br、甲氧基或三氟甲基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式ia_4 化合物，其中&為Η、F或甲基；R5AC4_c6烷基、 (CHR6)WC5_C0環烧基或 CH2(CHR6)WCVC6環燒基；且1為 H、F、a、Br、甲氧基或三氟甲基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA_2化合 物，其中R/為Η。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式认_2化合 物，其中以為鹵素。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式〗八_2 124034.doc -31- 200827339 化合物，其中R，為F。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA_2 化合物’其中R，為甲基或乙基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA-2 化合物’其中R，為甲基或乙基；&為c4_c6烷基、 (CHR6)wC”C6環烧基或CH2(CHR6)WC5-C0環燒基；且心為 H'P'Cl'Br、甲氧基或三氟甲基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式ia_2 化合物，其中R，為鹵素；R5為C4-C6烷基、（CHR6)wC5_Cyf、 烧基或(1!112((1；11以6)^5-(^6環烧基；且汉1為^}、卩、（1；1、；81·、 甲氧基或三氟甲基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式ia_2 化口物，其中R,為Η ; Μ。·。烷基、(chr山C”C6環烷 基或CH2(CHR6)WC5_C6環烷基；且rah、F、c卜 Br、甲 氧基或三氟甲基。
在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式ia_2 化0物’其中R,為視情況經取代之1 _苯基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式ia_2 化曰物，其中R’為視情況經取代之4-苯基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA_2 化合物，其中R，為CF3或Cl-c3烷基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋SIA_3 化口物，其中R，為Η ; R5為C4-C6烧基、（CHR6)WC5-Ce烧 基或CH2(CHR6)WC5-C6環烷基，·且Ri為H、F、α、以、甲 124034.doc -32- 200827339 氧基或三氟甲基。 在另更特疋亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA_3 化合物，其中R,為F; R5為c4-c6烧基、（CHR6)wC”C6環烧 基或 CH2(CHR6)WC5-C6 環烧基；且 rah、F、α、Br、甲 氧基或三氟甲基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式〗八_3 化合物，其中R，為視情況經取代之丨·苯基；心為匕/^烷 基、（chr6)wc5_c6環烷基 *CH2(CHR6)wC5_c6環烷基；且 R^H、F、C1、Br、甲氧基或三氟甲基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA_3 化。物，其中R’為視情況經取代之4-苯基；115為c4-C6烷 基、（chr6)wC5_C6環烷基或CH2(CHR山C”C6環烷基；且 Rl為H、F、C卜Br、甲氧基或三氟甲基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA_3 化口物，其中R’為CF3或Ci_C3烷基；&為C4_C6烷基、 (CHR6)WC5_C6環烷基或 cH2(CHR6)wC5_Cpf、烷基；且心為 H、F' Cl、Br、甲氧基或三氟甲基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA_丨化合 物，其中RjR2獨立地為Η、CN、F、C卜Br、CH2CN、 〇CH3 CH2OCH3、ch2ch2och3、ch2och2ch3、ch2f、 CHF2、cf3、CF2CFptCi_C6烷基，且心為^-匕烷基或 CH2(CHR6)WC3-C6環烧基，其中 w=〇、1 或2。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA_ J 化合物，h 為 Η、CN、F、C1、Br、Ch2CN、〇CH3、 124034.doc • 33 - 200827339 ch2och3、ch2ch2och3、CH2OCH2CH3、CH2F、CHF2、 CF3、CF2CF3或CVC6烧基；R2為H、F、Cl或甲基；R3為甲 基或氣；且R^Ci-C6烷基或CH2(CHR6)WC3-C6環烷基，其 中R6為Η或甲基且1或2。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式〗八化 合物’其中 R5 為 Ar、（CHR0)wAr、CH2(CHR6)wAr 或 (CHR6)wCH2Ar。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA_2化合 物’其中 R5 為 Ar、（CHR6)wAi·、CH2(CHR6)wAr 或 (CHDwCI^Ari。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA-3化合 物，其中 R5 為 Ar、（CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr 或 (CHR6)wCH2Ar 〇 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA_ 1、IA-2、IA_3、IA-4或IA_5之化合物，其中r^r2獨立地 為甲基、乙基、？、01、€?3、甲氧基或甲氧基曱基，；^，為 甲基’且&為CVC6燒基、（CHR6)wc5_C6環烷基或 ch2(chr6)wc5-c6環烷基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式认化 合物’其中 R5 為 CR6=CH_C3-C4烷基、CH=CR6-C3-C6 環 院基、（CHR0)WC5_C6環烯基、CH2(CHR6)WC5-C6環烯基、 c2-c6烯基或C2-C6炔基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式以化合物， 其中R5為鹵烷基。 124034.doc -34- 200827339 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋sIA-1化合 物，其中R5為鹵烷基。 在另亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式ia-2化合 物，其中R5為鹵烷基。 在另亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式ia-3化合 物，其中R5為鹵烷基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式〗八化合物， 其中R5為甲氧基烷基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式〗八化合物， 其中R5為氰基烷基。 在一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA-4化 合物’其中r5為鹵烷基。 在一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA化合 物’其中為CHy環烷基或CH2CH2•環烷基。 在一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA_4化 合物’其中Rs為〇112_環烷基或CH2CH2-環烷基。 在一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式“乃化 合物’其中Rs為CH2-環烷基或CH2CH2-環烷基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA_i化合 物’其中Rs及R4為氯、甲氧基或甲基，且以5為Ch2-環烷 基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA_丨化合 物’其中以3及尺4為氣、甲氧基或甲基，且r5為鹵烧基、經 烷基或甲氧基烷基。 124034.doc -35- 200827339 在-更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式iA_Hb 合物’其中r3及r4為氣、甲氧基或甲基，且R5為甲氧基烷 基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式ia_2化合 物，其中R3及R4為氯、甲氧基或甲S，j_r5為氣院基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋SIA_2化合 物’其中r3ar4為氯、甲氧基或甲基，且R5為甲氧基烷 基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式“-丨化合 物，其中R3與R4均為甲基，且Rs為2_(2__環戊基）乙基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA-1化合 物，其中R3與R4均為甲基，且Rs為2_(2_呋喃基）乙基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式化合 物’其中R3與R4均為甲基，且為2_(2_四氫吱喃基）乙 基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA_丨化合 物，其中R3與R4均為甲基，且Rs為2_苯基乙基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA-丨化合 物，其中R3與R4均為甲基，且R5為3-苯基丙基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA-丨化合 物，其中R3與R4均為甲基，且心為2-苯基丙基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式ΙΑ-1 化合物，其中R5為C!-C6烷基、（CHR6)WC3-C6環烷基、 (CHR6)WCH2C3-C6環烷基或 ch2(chr6)wc3_c6環烷基；R，為 124034.doc -36- 200827339 函素或Cl_C3烷基；且1^為鹵素。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式ia_工 化合物’其中R5為CVC6烷基、（chr6)wc3_c6環燒基、 (CHR6)wCH2C3_Cyf 烧基或 Ch2(CHR6)wC3-C6環燒基；R，為 鹵素或CVC3烷基；R2為Η或鹵素；且心為_素。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式““ 化合物，其中R5為CVC6烷基、（chr6)wc3-c6環烷基、 r (CHR6)WCH2C3_C6環烧基或 ch2(chr6)wc3_c6環燒基；R，為 % 視情況經取代之苯基；R2為Η或鹵素；且心為鹵素。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式“」 化合物，其中R5為Ci_C6烷基、（CHR6)wC3_C6環烷基、 (chr6)wCh2c3_C6環烷基或CH2(CHR6)wCVC6環烷基；R，為 鹵素或CVC3烷基；R2為H或鹵素；且心為_素。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋SIA_2 化合物，其中R5為Ci-C6烷基、（CHR6)wC3_C6環烷基、 ((CHR6)wCH2C3-C6環烷基或 CH2(CHR6)w(VC6環烷基；R，為 鹵素或CrC3烷基；且1為鹵素。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋SIA_3 化合物，其中R5為Cl_C6烷基、（CHR6)WC3-C6環烷基、 (chr6)wch2c3-c6€烧基或CH2(CHR6)wC3_C6環烧基；R，為 鹵素或Cl-C3烷基；且1為鹵素。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式以化 合物，其中R4CR6=CH-C3-C6環燒基、CH==CR6_C3_C6環 烧基、（CHR6)wCVC6環烯基、CH2(CHR山稀基、 124034.doc 37- 200827339 c2-c6烯基或c2-c6炔基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式〗八化 。物，其中 R5 為 Ar、（CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr 或 (CHR6)wCH2Ari 〇 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式ΙΑ_3 化合物，其中Rl為鹵烷基；5^為11或17 ; 1及1為〇1、甲氧 基或甲基；且r5為Cl_c6烷基、（CHR6)wC3_c6環烷基、 (CHR6)WCH2C3-C6環烷基或 ch2(chr6)wc3_c6環烷基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式〗八化 B物，其中R^Ci-C：3烷基、鹵素或鹵烷基；汉2為]^或17; R3及R4為Η、甲基或C1 ;且1為（：112(^6_〇：3_〇：6環烷基、 cR6=Ch-C3-c6 環烧基、CH=CR6_C3_C6 環烧基、 (CHR6)wC5_C6環烯基、CH2(CHR6)WC5-C6m烯基、〇：4_〇6烷 基、C2-C6烯基或c2-C6炔基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA_ J 化a物，其中R^c^C3烧基、鹵素或鹵烧基；R2為H或 F ; R3及R4gH、甲基或C1 ;且化5為（^2^_〇：3<6環烷基、 CR6=CH-C3_C6 環烧基、CH=CR6_C3_C6 環烧基、 (CHR6)WC5-C6環烯基、CH2(CHR6)WC5-C^烯基、c4-C6烷 基、C2-C6稀基或c2-C6炔基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋SIA_3 化曰物’其中R^Ci_C3烷基、鹵素或鹵烷基；R2為Η或 F ; R3及R4為Η、甲基或C1 ;且1為(：112(^6_(：3_(：6環烷基、 cr6=ch-c3_C6 環烧基、CH=CR6_C3_c6 環燒基、 124034.doc -38- 200827339 (CHR6)WC5-C^烯基、ch2(CHR6)wC5_C^烯基、c4_c^ 基、c2-c6烯基或c2-c6炔基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋SIA-1 化&物其中R^Ci-C3烷基、鹵素或鹵烷基；R2為H或 F; R3及R44H、甲基或C1;且烷基或 C2-C6烧基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式ia_3 化口物，其中R^Ci_C3烷基、鹵素或鹵烷基；尺2為^1或 F ; 1及汉4為H、甲基或C1 ;且1為（^2〇^6<346環烷基、 (chr6)wc”c6€烯基、Ch2(CHR6)wC5_C6環烯基、q_C6稀 基或C2-C6炔基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式ia_3 化合物’其中ri為鹵素或鹵烷基；R2為Η或F;且1^5為 cr6=ch-c3_c6 環烧基、ch=CR6_C3_C6 環燒基、 (chr6)wc5_c6環烯基、CH2(CHR6)wCVC^烯基、a'烯 基或C2-C6炔基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式〗 化合物’其中Ri為鹵素或鹵烷基；R2為Η或F;且1^5為 cr6=ch-c3-c6 環院基、CH=CR6_C3_C6 環燒基、 (CHR6)wC5-C6環婦基、CH2(CHR6)WC5-C6環；)# 基、C2_c6：lf 基或C2-C6炔基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式ia_3 化合物’其中R1為齒素或幽烷基；R2為Η或F; R3及1^4為 C1甲氧基或甲基；且烧基、（CHR6)WC3_C6環燒 124034.doc -39- 200827339 基、（CHR6)WCH2C3_C6環烧基或CH2(CHR6)WC3-C6環烷基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋SIA_3 化合物’其中Rl為齒素或il烷基；R2為Η或F ;且r5為 CR6=CH_C3-C6 環烧基、環燒基、 (chr6)wc5_c6環烯基、CH2(CHR6)wC5_c6環烯基、〇2;烯 基或C2-C6炔基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA_3 化泛物/、中Rl為甲基、氟或氟烷基；R2為Η或F ;且115為 CVC6烷基、（CHR6)wC3_C6環烷基、（CHR6kCH2C3_C6環烷 基或 CH2(CHR1 2 3 4)WC3_C6環烷基。 在另更特疋亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA_3 化合物，其中R^C1、F或CF3 ; R2為Η或F ; R，為Η或 中’本發明提供或涵蓋式IA_4 T基或C1 ;且R5為CVC6烷基、 (chh6)wch2c3-c6 環燒基或 在另一更特定亞類實施例中 本發明提供或涵蓋式IA-5 124034.doc 1 心為 CR6—CH-C3_C6 環烷基、CH=CR6-C3-C6 環烷 2 基、（chr6)wCVC4烯基、CH2(CHR山CA環稀基、k C6烯基或c2-c6炔基。 3 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式仏3 化口物，其中Rl為C1、F或CF3 ; R2為Η或F ; RI為Η或 ch3 ;且 R5 為 Ar、（CHR6)wAr、CH2(CHR山Ar 或 (CHR6)wCH2Ar。 4 在另一更特定亞類實施例 化合物’其中R3及R4為H、 (CHH6)W(VC6 環烧基、 CH2(CHR6)wc3_C6環烷基。 200827339 化合物，其中R3及114為11、甲基或Cl;且汉5為(：：116=:(：^(：3_ C6環烧基、CH=CR6-C3_C6環烷基、（CHR6)WC5-C6環烯基、 CH2(CHR6)WC5_C6環稀基、C2-C6烯基或 c2-C6炔基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式^」 化合物，其中R3及R4為Η、甲基或C1;且其中在相鄰碳上 之1及112形成六員環。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式认」 化合物，其中R3及R4為Η、甲基或C1 ;其中心為^-匕烷 基、CH2-(VCd 烧基、Ch2CH2-C5-C6環烧基、Cr6=ch_ C3 〇6環烧基、（^11=€&6-(1；3-(1；6環烧基或C2-C6烯基；且其中 Ri及R2在相鄰碳上且均不為Η。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式^“ 化合物，其中Rs及I為H、甲基或C1 ;其中心為匕-匕烷 基、ch2_c5_c6環烷基、ch2ch2-c5-c6環烷基、cr6=ch_ 。3-(：6環烧基、CH=CR6_C3_C6環烷基4c2_c6烯基；且其中 在相鄰碳上之1及以2均為鹵素。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA_ i 化合物’其中R3及R4為Η、曱基或C1 ;其中心為匕-匕烷 基、CH2-C5_C6環烷基、CH2CH2_C5-Ce 烷基、CR6=CH-CrC6環燒基、CH=CR0_C3_C6環烷基或C2_c6烯基；且其中 在相鄰碳上之1^及以2均為氟。 在一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA-丨化 合物’其中R，為F、甲基或H; R3及R4為Η、甲基或C1 ;且 R5 為 C1-C6烷基、（chr6)wc3-c6環烷基、（chr6)wch2c3-c6 124034.doc -41 - 200827339 環烷基或CH2(CHR6)WC3-Cd^烷基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式以-；! 化合物’其中R，為F、甲基或Η ; R5為CR6=CH-C3_C6環烷 基、CH=CR6-C3_C6 環烷基、（CHR6)WC5-C6 環烯基、 CH2(CHR6)WC5-C6^ 稀基、C2_C6稀基或 C2-C6快基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA_ i 化合物’其中R，為鹵素，且Rs為Ar ' (CHR山Ar、 CH2(CHR6)wAr或（CHR6)wCH2Ari 〇 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式jAd化合 物’其中Ri及R2在相鄰碳原子上且均不為Η。 在一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式ΙΑ-丨化 合物’其中在相鄰碳原子上心及汉2獨立地為三氟甲基或鹵 素；且其中r5為Cl-c6烷基、（CHr6)wC3-C6環烷基、 (CHR6)WCH2C3-C6環烧基或 CH2(CHR6)WC3-C6環烷基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式化合 物，其中 R4(CHR6)wC5-C^稀基、CH2(CHR6)WC5-C4 烯基、c2-c6烯基或c2-c6炔基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA_ i 化合物，其中1^為鹵素且R2為Η，或在相鄰碳原子上之R1 及R2獨立地為三氟甲基或鹵素；且其中115為（：116=(：11<3_(：6 環烧基、CH=CR6-C3-C6m燒基、（CHR6)wCVCVf 烯基、 ch2(chr6)wC5_c6€烯基、C2A烯基或c2_c6炔基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋sIA-1化合 物，其中 R5 為 Ar、（CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr 或 124034.doc -42- 200827339 (CHDwCHzAri 〇 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA-1 化合物’其中R〗為鹵素或三氟甲基且R2為Η，或在相鄰碳 原子上之Ri及R2獨立地為三氟甲基或鹵素；且其中r5為
Ar、（CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr或（CHR6)wCH2Ar。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式〗八化 合物’其中X為S，q=l，Y為Ο，且R5為CVC6烧基、 (CHR6)WC3，C6 環烷基、（CHR6)WCH2C3-C6 環烷基或 ch2(chr6)wc3-c6 環烷基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式〗八化 合物，其中X為S，q=l，Y為0，且R5為CR6 = CH_C3_C6環 烧基、ch=cr6-c3-c6 環烷基、（chr6)wc5_c6環烯基、 CH2(CHR6)WC5-C6環烯基、c2-c6烯基或c2-c6炔基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式〗八化 合物，其中 X為 S，q=l，Y為 〇，且R^Ar、（CHR6)wAr、 CH2(CHR6)wAr或（CHR6)wCH2Ar。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式认化 合物’其中X為S，q=〇，且心為^心烧基、（CHR6)wC3_C6 環烧基、（CHR6)wCH2C3_C6環燒基或CH2(CHR6)wC3-C6環烷 基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式〗八化 合物，其中X為s，q=〇，且汉5為CR6 = CH_C3_C6環烷基、 ch=cr6-c3-c6 環烧基、（CHR6)wC5_c6 環烯基、 CH2(CHR6)WC5-C4 稀基、C2_C6稀基或 c2_c6炔基。 124034.doc -43- 200827339 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA_2化合 物’其中烷基或（CHR6)WC3-C4烷基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA-3化合 物’其中&為Cl-C6烧基或（CHR6)wC3_C6環烷基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA_2化合 物’其中心為鹵素或二氟甲基且I為Η，或在相鄰碳原子 上之心及汉2獨立地為鹵素或三氟甲基；且心為Ci_c6烷基 或（CHR6)WC3-C6環烧基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA_3化合 物，其中R!為鹵素或三氟甲基且1為11，或在相鄰碳原子 上之1及1獨立地為鹵素或三氟甲基；且以5為Cl_C6烷基 或（CHR6)WC3-C6環烷基。 在另更特疋亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA-2 化合物，其中Rl及R2獨立地為甲基、甲氧基、三氟甲基、 F、C1或Η ; aR54Cl_c6烷基或（CHR6)w(VC6環烷基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋sia_3 化合物’其中RjR2獨立地為甲基、甲氧基、三氣甲基、 或H, R為H,且以5為(^-(：6烷基或（CHR6)WC3-C6環烷 基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式认-丨或^之 或1A-3之化合物，其中素、C「c6烧基、單鹵代Cl· 6、一土 CN — i 代 c!_c6燒基、CF3、CN 或 O-CrCb烷 基；R’為甲基或乙基；M4C5_C6烷基或CH2_C3_C6環烷 基。 124034.doc -44· 200827339 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA_ i 或IA_2或IA-3之化合物，其中R^H、鹵素、氰基、CFs或 甲氧基，R2為H、F或甲基，R，為Η、鹵素、甲基、乙基或 甲氧基，及Rs為C5-C6烷基或CH2-C3-Cpf、烷基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式〗八化合物， 其中R^F、C1或CF3 ; R^H ;以，為_素、甲基、乙基或 甲氧基；R3及R4為H、曱基或C1;及115為(：5-(：6烷基或CH2-C3-C6環烷基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA化合物， 其中Ri為鹵素或CL; R2為H、F或甲基；R，為苯基；r3及 R4為Η、甲基或C1 ;及115為C5-C6烷基或CH2-C5-C6環烷 基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式〗八化合物， 其中Ri為鹵素或CF3; R2為H'F或曱基；R，為鹵苯基；r3 及R4為Η、甲基或Cl ;及R5為c5-C6烷基或CH2-C5-C6環烷 基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式〗八化合物， 其中 Ri 為 NH2、NH-CrC^ 基、院基烧基、 NHC(=0)C1-C6烷基、C(=〇)N(CH3)2、C(=0)N(Et)2、C(=0) NH2、CpCONH-CVC^ 烷基、s〇2NH2、通802_(：1_(：6烷 基。 在一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA化合 物’其中心為丽烷基或Ν((ν(：6烷基 基；及R2為Η或鹵素。 124034.doc -45- 200827339 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式“化 合物’其中烷基、c(=〇)N(CH3)2、 C(=0) N(Et)2、C(=〇)Nh2或 C(=0)NH-CVC6燒基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式^“ 化合物，其中 RANHCpCOCrG烷基、C(=〇)n(CH3)2、 C(=0)N(Et)2、C(=〇)Nh2或 CPCONH-CVC^烧基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式^」 化合物，其中1為8〇2ΝΗ24ΝΗ802-(ν(：6燒基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋sIA_2 化合物，其中r^s〇2NH2或NHS〇2_Ci_C6烷基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式^化合物， 其中 RAC(=〇)〇Cl-C6烷基、〇C( = 〇)Cl-C6烷基、〇Cl-c6 烷基或sc「c6烷基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式“化合物， 其中Ri為（CH2)mC3-C6環烯基、c2-c6烯基或C2-C6炔基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式〗八化合物， 其中 RACH2OCH3、CH2OCH2CH3、〇Cl-C6烷基或 SCl_c6 烷基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA_ i 化合物’其中R^CpCOOCi-C^烧基、OCpCOCi-CG烧基、 oCi-Ce烷基或sCrCe烷基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA-1化合 物’其中 Ri 為 CH2OCH3、CH2OCH2CH3、OC^Cg 烷基或 SCi-C6烧基。 124034.doc -46- 200827339 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式ΙΑ-1 化合物，其中RACpCOOCi-G烷基、OCPCOCVG烷基、 〇Ci-C6烧基或SCi_C6炫基；R2為H、F或甲基；R*為鹵素或 甲基；且R5為C5-C6烷基或CH2_C5-Cd^烷基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式ΙΑ-1 化合物，其中Rl為NH2、NH-CVC6烷基或烷基）-(VC6烷基；或甲基；R，為鹵素或甲基；且心為 C5-C6烷基或CH2-C5-C6環烷基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式““ 化合物，其中 h 為 NHCtCOCVC^烷基、C(=0)N(CH3)2、 C(=0)N(Et)2、C(=〇)NH2、ChCONH-CVC^烷基、S02NH2 或NHSCVCVC6烷基；R2為H、F或甲基；r，為鹵素或甲 基’且R5為C5-C6烧基或(11112-(^5_(1；6環烧基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式〗八化合物， 其中R!為視情況經取代之C2-C6炔基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IAt合物， 其中Ri及R2形成稠合含氮環。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式〗八化合物， 其中1及R2形成稠合含氧環。 在另-亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式歸合物， 其中心及尺2形成稠合噻唑幷或異噻唑幷基團。 在另-亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式齡合物， 其中^及心形成視情況經取代之稠合環戊燒。 在另一亞類實施例中，太恭0日 J Τ丰發明提供或涵蓋式ΙΑ化合物， 124034.doc •47- 200827339 其中1^及R2形成視情況經取代之稠合環己燒。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式jA_丨或〖A_2 之化合物，其十心及1形成稠合含氮環。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式以—丨或^。 之化合物，其中1及心形成稠合含氧環。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式 之化合物，其中1^及1^形成稠合噻唑幷或異噻唑幷基團。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA-14IA_2 之化合物，其中1及1形成視情況經取代之稠合環戊烷。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式以“或IA_2 之化合物，其中心及以2形成視情況經取代之稠合環己烷。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式 之化合物，其中心及1形成稠合含氮環；且R5為C5_C6烷 基或CH2-C5-C6環烷基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式以“或^。 之化合物，其中1及以2形成稠合含氧環；且&為C5_C6烷 基或CH2-C5-C6環烧基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA_utIA-2 之化合物，其中1及化2形成稠合噻唑幷或異噻唑幷基團； 且1為c5-c6烷基或ch2-c5-c6環烷基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式以—丨或以。 之化合物，其中心及尺2形成視情況經取代之稠合環戊烷； 且R5為C5-C6烧基或CH2-C5_C6環烧基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式以^或^^ 124034.doc -48- 200827339 之化合物，其中心及尺2形成視情況經取代之稠合環己烷 且R5為c5-c6烷基或CH2-C5_C6環烷基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式“」 化合物，其中Rl為-素；r2為H、F或甲基；R，為齒素或甲 基，且R5為C5-C6烷基或ch2_c5_c6環烷基。 / - \ 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋SIA-1 化合物，其中Rl為鹵素；h為H、F或甲基；R，為W二甲 基胺基）乙基；且I為CVG烷基或CH2_C5_C6環烷基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式认“ 化合物，其中R1為鹵素；R2為Η、鹵素或甲基；R，為Η ;且 R5為c5-c6烷基或CH2_C5_C6環烷基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋sIA-2 化合物’其中Rl為鹵素；R2為Η或甲基；R，為鹵素或甲 基’且R5為C5-C6烧基或CH2-C5-C4烧基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA_ i 化合物，其中R1為三氟甲基；R2為H或甲基；R，為函素或 甲基’且Rs為C5_C0烧基或CH2_C5-Cy^烧基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA-2 化合物’其中Rl為三氟甲基；&為Η或甲基；R，為鹵素或 甲基；且&為C5_C6烷基或CH2_C5-C6環烷基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA-3 化合物’其中Rl為三氟甲基；&為Η或甲基；R，為鹵素或 甲基；且汉5為C5-C6烷基或CH2_C5-C6環烷基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式ia_4 124034.doc -49- 200827339 或ΙΑ 5化合物’其中&為三氟甲基；&為η或曱基；R，為 鹵素或甲基，且Rs為C5_C0烷基或CH2_C^C6環烷基。 在另一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋sIA_2 化合物，其中Rl為三氟甲基；R2為F ; R，為鹵素或曱基； 且R5為c5-c6烷基或（^2-(：5-(：6環烷基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式“化合物， 其中R»或R5為CH2Ar或CH2CH2-Ar，其中Ar為苯基、D比啶 基、吡咯基、咪唑基、噁唑基或噻唑基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式〗八化合物， 其中Ri為F。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式〗入化合物， 其中1為C1。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式〗八化合物， 其中1為Br。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式以」化合 物，其中1為F。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋slA-1化合 物，其中1為C1。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式认」化合 物，其中心為Br。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式认」化合 物’其中Ri為F，且R2為H、〇CH3或F。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式Μ」化合 物，其中1為？ ； 與R4均為甲基；且以，為H。 124034.doc -50- 200827339 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式认-丨化合 物，其中R^CF3; 1與1均為甲基；且以，為η。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式认化合物， 其中Ri與R2均為F。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式“化合物， 其中1為單鹵代甲基、=鹵代甲基或三鹵代甲基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式以化合物， 其中 RACH2F、CHF2*CF3。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式认化合物， 其中1為CH2cn。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式丨八化合物， 其中1為CH2Br。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA-1化合 物，其中1與112均為F ; Rs與&均為甲基；且以，為H。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋sIA_2化合 物，其中心為F。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式〗八_2化合 物，其中R#R2均為F。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式〗八_3化合 物，其中1^為F。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式〗八_3化合 物，其中1^與112均為F。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式“化合物， 其中1或尺5為CHAi*或C^CHrAr，其中Ar為異噁唑基或 124034.doc -51 - 200827339 異嗟嗤基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式〗八化合物， 其中R!或R5為CH2Ar或CH2CH2_Ar，其中Ar為嗤啉基或異 喹琳基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式〗八化合物， 其中R!或R5為CHAr或CHWHyAr，其中Ar為嘧啶基或嘌 呤基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式〗八化合物， 其中Ri或R5為CH2Ar或CH2CH2-Ar，其中Ar為吲哚基、異 吲哚基或苯幷咪唑基。 在一更特定實施例中，本發明提供或涵蓋式IAt合物， 其中R^R^CH2Ar或CH2CH2_Ar，其中Ar為鹵苯基。 在另一更特定實施例中，本發明提供或涵蓋式IA化合 物’其中心或1為（：112八1·或CH2CH2-Ar，其中Ar為二函苯 基或~函°比基。 在另一更特定實施例中，本發明提供或涵蓋式IA化合 物’其中心或1為CHAr或CH2CH2-Ar，其中Ar為單鹵代 嗟吩基或二_代噻吩基、單_代呋喃基或二_代呋喃基、 單函代苯幷噻吩基或二鹵代苯幷噻吩基，或單齒代苯幷呋 喃基或二_代苯幷呋喃基。 在另一更特定實施例中，本發明提供或涵蓋式IA化合 物’其中心或以5為CHMr或CHAHrAr，其中Ar為鄰二甲 苯基、間二甲苯基或對二甲苯基，或鄰甲氧苄基、間甲氧 节基或對甲氧苄基。 124034.doc -52- 200827339 在另一更特定實施例中，本發明提供或涵蓋式IA化合 物’其中1或心為CHA或CH2CH2_Ar，其中Ar為間氰基 苯基或對氰基苯基’或間氰基甲基苯基或對氰基甲基苯 基。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式〗八化合物， 其中R3及R4為鹵素、烷基且115為(：1_〇：6烷基，其 中δ亥烧基經一或兩個獨立地選自〇H、〇Me、〇Et、F、 CF3、Cl或CN之基團取代。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式〗八化合物， 其中R3及R4為鹵素、CF3、〇CF3、c「c3烷基或OCVC3烷 基’且為（CH2)WC3_C6環烧基，其中*為1或2，其中該環 烧基經 Me、OH、OMe、OEt、F、CF3、C1 或 CN 取代。 在一更特定亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA-丨化 合物’其中R3及R4為鹵素、CF^C^C^烷基，且R5為視情 況經取代之（CH2)w-C5-c0環烷基或視情況經取代之（Ch2)w-c5-c6雜環烷基。 在另一更特定實施例中，本發明提供或涵蓋SIA-1化合 物，其中RACH2苯基或CH2CH2-苯基。 在另一更特定實施例中，本發明提供或涵蓋式“-丨化合 物，其中1^為八1*、CH2Ar或CH2CH2-Ar，其中Ar為3,5-二氯 苯基或3,5-二氟苯基。 在一更特定實施例中，本發明提供或涵蓋式化合 物’其中 R5 為 Ar、（CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr 或 (CHR6)wCH2Ar，其中Ar為苯基或口比咬基；尺3及尺4為η或未 124034.doc -53 - 200827339 經取代或經一或兩個選自〇H、〇Me之基團取代之烷 基；且R6為CN、CH2CN或鹵素。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式ΙΑ-1化合 物’其中 R5 為 Ar、（CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr 或 (CHR6)wCH2Ar，其中Ar為苯基或吡啶基；且&為F、 ch2f、chf2、cf3 或 CF2CF3 〇 在一更特定實施例中，本發明提供或涵蓋式I A-1化合 物，其中 R5 為 Ar 、 (CHR6)wAr 、CH2(CHR6)wAr 或 (CHR6)wCH2Ar，其中Ar為苯基或吡啶基；且&為 烷基或ChCOCrC^烷基。 在一更特定實施例中，本發明提供或涵蓋式ΙΑ-1化合 物，其中 R5 為 Ar 、 (CHR6)wAr 、CH2(CHR6)wAr 或 (CHR6)wCH2Ar，其中Ar為苯基或吡啶基；且為 CPCOOCkC^ 烷基或 OChCOCVC^ 烷基。 在一更特定實施例中，本發明提供或涵蓋式IA-；l化合 物，其中 R5 為 Ar 、(CHR6)wAr 、CH2(CHR6)wAr 或 (CHR6)wCH2Ar，其中Ar為苯基或D比啶基；Ri為c2_c6烯基 或C2-C6炔基；q為1 ;且X與γ均為〇。 在一更特定實施例中，本發明提供或涵蓋式jAd化合 物’其中 R5 為 Ar 、（CHR6)wAr 、CH2(CHR6)wAr 或 (CHDwCHzAr，Ar為苯基或吼啶基；且化丨為SCi-C6烧基。 在一更特定實施例中，本發明提供或涵蓋式IA-1化合 物，其中 R5 為 Ar、（CHR6)wAr、cH2(CHR6)wAr 或 (CHR6)wCH2 Ar，其中Ar為苯基或吡啶基；及r4為Η、 124034.doc -54- 200827339 〇、甲氧基*Cl_c3烷基；且R^Cl-c6烷基。 在一更特定實施例中，本發明提供或涵蓋式IA_2化合 物’其中 R5 為 Ar、（CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr 或 (CHR6)WCH2Ar，其中Ar為苯基或吼啶基；r3及r4為Η、 Cl、甲氧基或未經取代或經一或兩個選自〇Η、〇]V[e之基 團取代之Ci_C2烧基；且Ri為CN、CH2CN或鹵素。 在另一亞類實施例中，本發明提供或涵蓋式IA_2化合 物’其中 R5 為 Ar、（CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr 或 (CHR6)wCH2Ar，其中Ar為苯基或π比咬基；且為f、 ch2f、chf2、cf3 或 CF2CF3。 在一更特定實施例中’本發明提供或涵蓋式〖A-丨化合 物’其中 R5 為 Ar 、（CHR6)wAr 、 CH2(CHR6)wAr 或 (CHR6)wCH2Ar，其中Ar為苯基或吡啶基；且Rl為 烷基或烷基。 在一更特定實施例中，本發明提供或涵蓋式IA-2化合 物，其中 R5 為 Ar 、(CHR6)wAr 、CH2(CHR6)wAr 或 (CHR6)wCH2Ar，其中Ar為苯基或吡啶基；且Rl為〇Cl-C6 烧基或C(=〇)Ci-C6烧基。 在一更特定實施例中，本發明提供或涵蓋式IA_3化合 物，其中 R5 為 Ar 、(CHR6)wAr 、 CH2(CHR6)wAr 或 (CHR6)wCH2Ar，其中Ar為苯基或吡啶基；且&為 烷基或¢:( = 0)(^-0:6烷基。 在一更特定實施例中，本發明提供或涵蓋式IA-3化合 物，其中R’為苯基或甲氧基；R2為H;且化5為八1·、 124034.doc -55- 200827339 (CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr或（CHRdwCI^Ar·，其中 Ar為苯 基或吼咬基；且R^CpcOOCrC^烷基或OCpCOCrC^烷 基。 在一更特定實施例中，本發明提供或涵蓋式IA-2化合 物’其中 R5 為 Ar、（CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr 或 (CHR6)wCH2Ar，Ar為苯基或吡啶基；且心為SCi_c6烷基。 在一更特定實施例中，本發明提供或涵蓋式IA_2化合 ，物，其中 R5 為 Ar、（CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr 或 (CHR6)WCH2 Ar，其中Ar為苯基或π比啶基；r3及r4為H或 CVC3烷基；且尺1為〇：1_〇：6烷基。 在另一實施例中，本發明提供或涵蓋治療或預防患者中 受調節鉀離子通道影響之疾病、病症或病狀之方法，其包 含以每日至多2000毫克之量投與式〗八化合物。 在另一實施例中，本發明提供或涵蓋治療或預防患者中 受調節鉀離子通道影響之疾病、病症或病狀之方法，其包 《 含以每日約1〇毫克至約2〇〇〇毫克之量投與式以化合物。 在一更特定實施例中，本發明提供或涵蓋治療或預防患 者中受調節鉀離子通道影響之疾病、病症或病狀之方法， 其包含以每日至多約2000毫克之量投與式认—丨化合物。 在一更特定實施例中，本發明提供或涵蓋治療或預防患 者中癲癇發作病症之方法，其包含以每曰至多約2〇〇〇毫克 之量投與式IA化合物。 在另-實施例中，本發明提供或涵蓋治療或預防患者中 癲癇發作病症之方法，其包含以每日約10毫克至每曰約 124034.doc -56 - 200827339 2000毫克之量投與式ΙΑ化合物。 在另一實施例中，本發明提供或涵蓋治療或預防患者中 癲癇發作病症之方法，其包含以每日約3〇〇毫克至每曰約 2000毫克之量投與式ΙΑ化合物。 在另一實施例中，本發明提供或涵蓋治療或預防患者中 癲癇發作病症之方法，其包含以每日約300毫克至每日約 1200毫克之量投與式以化合物。 在另一更特定實施例中，本發明提供或涵蓋治療或預防 患者中癲癇發作病症之方法，其包含以每曰至多2〇⑼毫克 之量投與式ΙΑ_1化合物。 在另-實施例中，本發明提供或涵蓋治療或預防患者中 癲癇發作病症之方法，其包含以每日約10毫克至每曰約 2000毫克之量投與式丨八-丨化合物。 在另實施例中，本發明提供或涵蓋治療或預防患者中 癲癇發作病症之方法，其包含以每日約300毫克至每日約 2000毫克之量投與合物。 在另-實施例中，本發明提供或涵蓋治療或預防患者中 癲癇發作病症之方法，#包含以每日約300毫克至每日約 1200毫克之量投與式ΙΑ·1化合物。 【實施方式】 如由本發明所涵蓋，式ΙΑ化合物經設計用於以每日至多 2〇〇〇耄克之劑量經口或經靜脈内給藥。但許多此等化合物 之2活性指示每日給藥少於1200毫克（成人中瑞替加濱之 目别預期給藥置）為可能的。因&，本發明包含經調配用 124034.doc •57- 200827339 於經口技藥之式ΙΑ化合物之錠劑、膠囊、溶液及懸浮液。 類似地’在許多其他實例中，亦涵蓋除式ΙΑ化合物以外亦 包含諸如山梨糖醇或丙二醇之糖漿的適於經口小兒投藥之 >谷液及懸浮液。更特定言之，亦涵蓋除式ΙΑ化合物以外亦 包含諸如山梨糖醇或丙二醇之糖漿連同著色劑及調味劑的 適於經口小兒投藥之溶液及懸浮液。另外，亦涵蓋包含式 ΙΑ化合物連同醫藥學上可接受之製錠劑及其他醫藥學上可 f 接叉之載劑及賦形劑的咀嚼錠劑與非咀嚼錠劑。如本文所 用之術語醫藥學上可接受之載劑包含諸如醫藥調配技術中 通常使用之賦形劑、黏合劑、潤滑劑、製錠劑、崩解劑、 防腐劑、抗氧化劑、芳香劑及著色劑。該等藥劑之實例包 括（但不限於）：澱粉、碳酸鈣、磷酸氫二鈣、磷酸二鈣、 微晶纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖、 聚乙二醇、聚山梨醇酯、乙二醇、紅花油、芝麻油、大豆 油及聚乙烯π比略酮（ρ〇νΗ〇ηβ)。另外，在每一組之許多其 , 他實例中，亦涵蓋崩解劑，諸如羥基乙酸澱粉鈉；潤滑 \ ： 劑’諸如硬脂酸鎂、硬脂酸及Si〇2 ;及增溶劑，諸如環糊 精。該等物質及其使用方法為醫藥技術中所熟知。其他實 例 k 供於 KAhbe, Handbook of Pharmaceutical Excipients London，Pharmaceutical Press，2000 中。 如本文所用之術語，，醫藥學上可接受之酸鹽”係指由提供 無毒陰離子之酸所形成之酸加成鹽。在許多其他實例中， 醫藥學上可接受之陰離子包括（但不限於）：乙酸根、天冬 胺酸根、苯甲酸根、碳酸氫根、碳酸根、硫酸氫根、硫酸 124034.doc -58- 200827339 根、氣離子、溴離子、苯磺酸根、甲基磺酸根、磷酸根、 酸式磷酸根'乳酸根、順丁烯二酸根、蘋果酸根、丙二酸 根、反丁烯二酸根、乳酸根、酒石酸根、硼酸根、樟腦石黃 酸根、檸檬酸根、乙二磺酸根、乙磺酸根、甲酸根、反丁 烯二酸根、葡庚糖酸根、葡糖醛酸根、葡糖酸根、草酸 根、棕櫚酸根、雙羥萘酸根、葡糖二酸根、硬脂酸根、丁 二酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根及三氟乙酸根之鹽。亦涵 蓋包括（但不限於）半硫酸鹽之半鹽。 關於對合適之鹽之回顧，參見Stahl及Wermuth之 ’’Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties，Selection， and Use (Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002) 〇 如所熟知，式I化合物之醫藥學上可接受之鹽可由以下 方法來製備：使式I化合物與所要酸反應；自式工化合物之 合適前驅物移除保護基或使用所要酸或鹼使合適環狀前驅 物（例如内S旨或内醯胺）開環；及藉由與適當酸或鹼反應或 藉由流經適當離子交換柱而使式以匕合物之一種鹽轉化成 另一種鹽。 如本文所用之術語”醫藥學上可接受之溶劑合物”係指描 述包含本發明化合物及化學計量之量的一或多種醫藥學上 可接受之溶劑分子（包括但不限於水及乙醇）之分子複合 物因此，術浯溶劑合物包括作為一實例之水合物及作為 另實例之乙醇合物（ethanolate)。 如本文所用之調節離子通道係指活化離子通道、影響離 子通道開放及封閉之動力學或使得離子通道之通道開放機 124034.doc -59- 200827339 率發生任何改變。 製備化合物 一般策略
由結構v表示。
v 該等經取代之四氫異0可在市面上·或自市售物質 裝備。許多經取代之四氫異喹琳為已知的，包括許多稠合 異售唾、.定幷及料咬幷衍生物。因此，舉例而言，& 為5_氣-之式1A化合物可以5_氟十2，〜四氫異啥琳起始來 製備1似地’以許多實例中之另—者說明，^M6_ 甲基-之式1A化合物可以6·甲基，丨，2’3,四氫異㈣起始來 製備’且此外，在許多實例中之另外兩個實例中，m 分別為6·氯及7·氯之式IA化合物可以6,7_二氣·…，心四氣 異喹琳起始來製備；且在9位具有取代基之化合物可以適 當之9位經取代之四氫異㈣起始來製備。類似地，具有 不為Η之R，之化合物可以適當之i位、3位或4位經取代:四 124034.doc 200827339 氮…圭琳起始來製備。舉例而言，在1位及4位上之R，為苯 基、甲氧基、乙基、曱基、F或2-(Ν，Ν·二甲基胺基）乙基之 化口物可經由市售1位及4位經取代之四氫異喹啉獲得。 流程1 :
在此程序中，使芳族胺I根據包括（但不限於）在諸如乙腈 之非質子性溶劑中與諸如Ν-溴代丁二醯亞胺之試劑反應的 標準程序得以溴化。通常將反應混合物在回流下加熱約8 小時至約4 8小時之時期。 在一典型程序中，藉由經矽藻土過濾粗反應混合物來純 化所得溴代衍生物II。必要時，可使用包括急驟層析法之 其他標準純化技術。 在以下步驟中，在諸如乙腈之非質子性溶劑中使化合物 II與適當醯氣III反應產生通式IV之醯胺。此反應通常在室 溫下進行約4小時至約48小時之時期。可由諸如急驟層析 法或薄層層析法之標準層析技術來純化所得通式IV之醯 胺。 反應順序之下一步驟為使用熟知鈀偶合反應、使用諸如 124034.doc -61 - 200827339 市售二環己基膦基-2’-⑽-二甲基胺基)聯笨之膦配位體來 製備所要通式VI之產物。因此’可在非質子性溶劑中使用 諸如雙（二亞苄基丙酮）鈀之鈀衍生物、諸如繁二 ^ 〗醉卸之 鹼及配位體二環己基膦基-2，-(#,沁二甲基胺基）聯苯使通式 V之胺與通式IV之溴衍生物偶合。通常將反應混合物在油 浴中在90°C下加熱約8小時至約48小時之時期，或可使用 微波裝置（Horizon unit，Biotage)在約9(TC至約25(rc之溫产 範圍内將其加熱。由諸如急驟層析法或薄層層析法之標準 層析技術來純化所要通式VI之化合物。亦可使其自甲苯中 再結晶。 部分II·式IX化合物的製備概述於流程2中。 流程2 :
在部分II之反應中，以類似於部分j所使用之彼方式的方 式來製備通式IX之化合物。在標準條件下使苯胺衍生物 π(部分I)與齒烧基化合物VII組合以產生所要通式VIII之石危 酯。該反應通常在約20°c至約90°C之溫度下進行約8小時 至約48小時之時期，或在微波裝置（H〇riz〇n unit，Biotage) 124034.doc -62- 200827339 中在約90°C至約250°C之溫度範圍内進行。如先前順序， 可由諸如急驟層析法或薄層層析法之標準層析技術來純化 硫酯。最終步驟產生通式IX化合物之把偶合反應與部分I 中相應步驟所述之彼反應相同。 部分III·式XII化合物的製備概述於流程3中。 流程3 :
在部分III中，使用標準條件自通之苯胺衍生物（參見 部分I)獲得通式XI之胺基甲酸酯衍生物。通常，在諸如二 氣甲烷之非質子性溶劑中在諸如三乙胺或二異丙基乙胺之 鹼存在下使苯胺與通式X之酐衍生物反應。視特定受質而 疋，該反應在約-20°C至約40°C之範圍内之溫度下進行約3〇 分鐘至約48小時之時期。可由諸如急驟層析法或薄層層析 法之常用層析技術來純化所得通式χι之胺基甲酸酯衍生 物。如部分I及II，最終步驟為鈀偶合。 部分IV·式XIII化合物的製備概述於流程4中。 124034.doc -63 - 200827339 流程4 :
〇R5 此處，如部分ΙΠ中所獲得之通式XII化合物在諸如二氯 甲燒之非質子性溶劑中與Lawesson氏試劑反應以產生硫代 胺基曱酸酯。視所包括之受質而定，將反應物在室溫下授 拌或在回流下加熱約2小時至約48小時之時期。可由諸如 急驟層析法或薄層層析法之常用層析技術來純化所得化合 物 XIII 〇 部分V·式XIV化合物的製備概述於流程5中。 流程5 :
在部分IV所述之相同條件下獲得通式XIV化合物。通常 將反應物在回流下加熱或在室溫下攪拌約2小時至約48小 時之時期。可由諸如急驟層析法或薄層層析法之常用層析 技術來純化所得通式乂1¥衍生物。 例示性化合物 起始物質：溴二甲基苯胺係獲自Alfa Aesar或Sigma 124034.doc -64- 200827339
Aldrich 〇 經取代之四氫異喹啉可市面上購得；此處例示性反應中 所使用之彼專經取代四氫異噎琳係獲自New Brunswick，NJ 之ASW MedChem Inc·。其他經取代之四氫異喹啉可經由 標準合成技術自市售起始物質合成。 實例1 〜(2-氣_4-(3,4-二氩異喹啉_2(/丑)_基）_6-(三氟甲基）苯基）· 3,3-二甲基丁醯胺 步驟A: 4_溴-2-氣-6-(三氟曱基）苯胺 cf3 在室溫下將N-演代丁二醯亞胺（9 1 〇 mg，5 · 1 mmol)添加 至2-氣-6-(三氟曱基）苯胺（10 g，51 mmol)及乙酸（3 mL) 於乙腈（10 mL)中之溶液中。在攪拌下，將混合物在回流 下加熱18 h。接著將反應混合物經矽藻土過濾且濃縮以得 到標題化合物，其未經進一步純化而用於下一步驟中。 步驟B : N_(4-溴-2-氣·6-(三氟甲基）苯基）-3,3_二甲基丁 醯胺：
將3，3-二甲基丁醯氣（1〇8 g，8.0 mmol)添加至4·溴-2 _ 氯_6-(二氟甲基）苯胺（2.0 g，7.3 mmol)於乙腈（1〇 mL)中之 124034.doc -65- 200827339 溶液中。將反應混合物在室温下攪拌隔夜。添加水，且接 著用乙酸乙酯萃取混合物。將有機層經硫酸鈉乾燥且濃 縮。由管柱層析法在二氣曱烷中純化得到呈粉末狀之標題 化合物（1.22 g，65%，經兩個步驟）。 步驟C : N-(2-氣_4·(3,4-二氩異喹啉_2(J丑)-基）_6_(三氟 甲基）苯基）_3,3_二甲基丁醯胺：
將雙（二亞苄基丙酮）鈀（2 mg，0.0035 mmol)及（2，·二環 己基磷基（phosphanyl)•聯苯_2_基）_二甲基胺（3 3 mg， 0.0084 mmol)添加至無水甲苯（1〇 mL，以氬氣淨化）中，且 將溶液在氬氣下攪拌15分鐘。接著添加第三丁醇鉀（122 mg，1.08 mmol)、m心四氳異喹琳（87 mg，〇65 _〇ι) 及N-(2-氯_4_(3，心二氫異喹啉即外基）冬（三氟甲基）苯 基）-3,3-二甲基丁醯胺（2〇〇 mg，〇·54 mm〇1)，且將反應混 合物在9(TC下攪拌隔夜。接著將反應混合物冷卻至室溫， 濃縮，且由薄層層析法（二氣甲烷：甲醇5%)純化以得到呈 固體狀之標題化合物（1G6 mg，47%)。lH NMR (DMs〇-^， 300 MHz) δ 1.02 (s, 9H)5 2.07 (s5 3H)5 2.17 (s, 2H), 2.92 (t, J=5.4 Hz，2H)，3.62(t，Hz，2H)，4.48 (s，2H)，7·33 (m， 6H)，9.30 (s，1H) 〇 實例2 124034.doc -66- 200827339 N-(4_(3,4·二氳異喹啉·2(7 丑)-基）-2,6-二甲基苯基）-3,3-二 甲基丁醯胺 步驟A ·· ]>^(4_溴-2,6•二甲基_苯基广3,3_二甲基_丁醯胺·· 將 3,3_ 二甲基丁醯氯（3.37 g，3.5 mL，25 mm0l)及三乙 胺（2·53 g，3·5 mL，25 mmol)添加至 4-溴-2,6_二甲基-苯基 胺（5·0 g，25 mmol)於乙腈（30 mL)中之溶液中。將反應混 合物在室溫下攪拌4小時。將水添加至混合物中，且收集 所形成之沈澱物以得到呈粉末狀之標題化合物（7·46 g， 100%產率）。 步驟B :沁(4_(3,心二氫異喹啉基二甲基苯 基）_3,3-二甲基丁醯胺··
:雙（亞卞基丙 _ 巴（2 mg，0.0035 mmol)及（2，-二環 己基碟基，聯苯I基）_二甲基胺（3·3 mg，O._4mmol)添加 至無水甲苯（ίο mL，以氬氣淨化）中且在氬氣下攪拌15分 鐘接著添加第二丁醇卸（150 mg，134 m心 四氯異喧琳007 mg，〇·8 mmol)及N-(4-漠-2,6-二甲基-苯 基）3,3-一甲基-丁醯胺（2〇〇 mg，〇·67匪叫，且將反應混 合物在90 C下攪拌隔夜。接著將反應混合物冷卻至室溫， 124034.doc -67- 200827339 濃縮，且由薄層層析法（二氯甲烷：甲醇5%)純化以得到呈 固體狀之標題化合物（113.20 mg，50%)。 4 NMR (DMSO-4 300 MHz) δ 1.03 (s，9H)，2.08 (s，6H)， 2.15 (s，2Η)，2.89 (t，J=5.7 Ηζ，2Η)，3.49 (t，J=5.7 Ηζ，2Η)， 4.31 (s，2H)，6·68 (s，2H)，7.2 (m，4H)，8.86 (s，1H)。 實例3 N-(2_氣-4_(3,4-二氫異喹啉_2(iiy)•基）_6_(三氟甲基）苯基> 3-環戊基丙醯胺 步驟A: 4-溴_2-氣_6_(三氟甲基）苯胺： 仏2 cf3 在室溫下將N-溴代丁二醯亞胺（9 ίο mg，5.1 mmol)添加 至2·氣-6-(二氟甲基）苯胺（1 〇 g，5.1 mmol)及乙酸（3 mL) 於乙腈（10 mL)中之溶液中。將混合物在回流下攪拌丨8 h。 接著將反應混合物經矽藻土過濾且濃縮以得到標題化合 物，其未經進一步純化而用於下一步驟中。 步驟B : N-(4-溴-2-氣-6-三氟甲基·苯基）-3·環戊基·丙醯 胺：
將3-環戊基丙醯氯（ι·28 g，8.0 mmol)添加至4-溴-2-氣_ 6-(三氟甲基）苯胺（2·〇 g，7.3 mmol)於乙腈（1〇 mL)中之溶 124034.doc •68- 200827339 液中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加水，且接著用 乙酸乙酯萃取混合物。將有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮。由管 柱層析法（100% DCM)純化得到呈粉末狀之標題化合物。吕 步驟C ·· N-(2-氣_4_(3,4_二氫異喹啉基广6_(三氟 甲基）苯基）-3-環戊基丙酿胺：
將雙（二亞苄基丙酮）鈀（2 mg，0·0035 mm〇1)及（2，_二環 己基磷基-聯苯-2-基）-二甲基胺（3·3 mg，〇〇〇84mm〇1)添加 至無水甲苯（10 mL，以氬氣淨化）中且在氬氣下攪拌15分 鐘。接著添加第三丁醇鉀（150 mg，1·34 mm〇1)、丨，2,3,4_ 四氫異喹啉（107 mg，〇·8 mmol)及N-(4-溴_2_氣-6_三氟甲 基苯基）-3-環戊基丙醯胺（2〇〇 mg，〇·5 mmol)，且將反應混 合物在90°C下攪拌隔夜。接著將反應混合物冷卻至室溫， 濃縮，且由薄層層析法（二氯甲烷··甲醇5%)純化以得到呈 固體狀之標題化合物。 產率：28%。4 NMR (CDC13，300 ΜΗζ) δ 1.15 (m，2H)， 1.65 (m，4H)，1.85 (m，4H)，2.44 (t，/=7.5 Hz，2H)，3.01 (t， /=5·7· Hz，2H)，3·6 (t，J=5.7· Hz，2H)，4.43 (s，2H)，6.72 (s， 1H)，7.10 (m，2H), 7.24 (m，4H)。 實例4 N-(2-氣-4_(6_氟_3,4_二氩異喹啉_2(/及)_基）-6_(三氟甲基） 苯基）-3,3_二甲基丁醯胺： 124034.doc •69- 200827339 步驟A: 6_氟_3,4-二氩異喹啉·1(2丑分酮··
在〇°c下將疊氮化鈉（0·870 g，13·33 mmol)分批添加至5_ 氟-1-茚滿酮（1.0 g，6·67 mmol)及甲烷磺酸（4 mL)於二氯 甲烷（4 mL)中之攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌 18 h。接著將混合物冷卻至〇。〇且用2 N Na〇H中和。分離 各層’用二氣甲烷萃取水層，且將經組合之有機層經 NazSO4乾燥且濃縮以得到呈白色粉末狀之標題化合物。粗 產物用於下一步驟中。 步驟B:6_氟-l，2,3,4_四氫異喹啉：
在〇C下將一蝴烧（1 M’ THF，24 mL)添加至6_氟-3,4-二 氫異喹啉-1(27/)-酮（1.14 g，6.9 mmol)於 THF(8 mL)中之溶 液中。將混合物在回流下攪拌18 h。將其冷卻至室溫且添 加水。用二氯甲烧萃取混合物，且將有機層經硫酸鈉乾燥 且濃縮。由管柱層析法（己烷：乙酸乙酯丨：1}純化得到標題 化合物。 步驟C : N-(2_氣-4-(6_氟_3,4·二氫異喹啉_2(/丑)_基）_6_ (三氟甲基）苯基）-3,3-二甲基丁醯胺·· 124034.doc -70- 200827339
將雙亞节基丙酮）鈀（2 mg，0.0035 mmol)及（2,-二環 Θ基聯笨_2_基）二甲基胺（3.3 ，00084 mmol)添加 至無水甲苯（10 mL，以氬氣淨化）中且在氬氣下攪拌15分 接者 /4、加第二 丁醇鉀（122 mg，1.08 mmol)、6-氟_ ’’ ’4 四氫異喧琳（96 mg，〇·65 mmol)及 N-(4-漠-2-氯-6· (氟甲基）本基）-3,3_一甲基丁醯胺（2 00 mg，0.54 mmol)， 且將反應混合物在90°C下攪拌隔夜。接著將反應混合物冷 部至室溫，濃縮，且由薄層層析法（二氣甲烷：甲醇5%)純 化以仔到呈固體狀之標題化合物。饥1 [Μ-1 ]_。 實例5 Ν·[2_氣-4·(3,4-二氩_1丑_異喹啉_2_基卜6-甲基苯基卜3 3_二 甲基-丁醯胺 步驟A : Ν-(4·溴-2-氣-6-甲基苯基）-3,3-二甲基丁醯胺：
將 3,3-二甲基 丁醯氣（3·37 g，3·5 mL，25 mmol)及三乙 fe(2.53 g，3.5 mL，25 mmol)添加至 4_溴 _2_ 氣-6_ 甲基-苯 基胺（5.0 g，25 mmol)於乙腈（30 mL)中之溶液中。將反應 混合物在室溫下攪拌4小時。將水添加至混合物中，且收 集所形成之沈澱物以得到呈粉末狀之標題化合物（7·46 g， 124034.doc -71 - 200827339 100%產率）。 步称B: N-[2-氣- 4-(3,4_二氫-iJί^»異喧琳-2-基）-6-甲基-苯基卜3,3-二甲基-丁醯胺： 如實例4步驟C所述進行此化合物的合成。
「 4 NMR (DMSO-4 300 ΜΗζ) δ 1.03 (s，9H)，2.12 (s，3H)， 2.15 (s，2Η)，2.89 (t，J=5.7 Hz, 2Η)，3.53 (t，J=5_7 Ηζ，2Η)， 4·36 (s，2H)，6·87 (d，J=9.6，2H)，7.2 (m，4H)，9.08 (s， 1H)。 實例6 ^-[2_氣_4_(6-氟_3,4-二氫-/好-異喹啉_2_基）_6_三氟甲基-苯 基]-3-環戊基-丙醯胺 步驟A : 4-溴-2_氣_6_(三氟甲基）苯胺： ^?nh2 cf3 在室溫下將N-溴代丁二醯亞胺（910 mg，51 mm〇1)添加 至2_氯二氟甲基）苯胺（1·〇 g，5.1 mmol)及乙酸（3 mL) 於乙腈（1 0 mL)中之溶液中。將混合物在回流下攪拌達i 8 h。接著將反應混合物經矽藻土過濾且濃縮以得到標題化 合物，其未經進一步純化而用於下一步驟中。 124034.doc •72- 200827339 步称B · N-(4-溪-2 -氣-6-三氣甲基-苯基）-3_環戍基丙酿 胺：
將3·環戊基丙醯氯（ι·28 g，8·0 mmol)添加至4-溪-2-氯-6-(三氟甲基）苯胺（2.0 g，7.3 mmol)於乙腈（10 mL)中之溶 液中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將水添加至混合 物中’接著用乙酸乙酯萃取該混合物。將有機層經硫酸鈉 乾燥且濃縮。由管柱層析法（100% DCM)純化得到呈粉末 狀之標題化合物。 步驟 C : N_[2-氣-4-(6•氟-3,4·二氩-if 異喹琳-2-基）-6- 三氟甲基·苯基】·3_環戊基丙醯胺：
〇
CI
、雙（二亞苄基丙酮）鈀（2 mg，〇 〇〇35 mm〇1)及（2，_二環 土 Θ基-聯苯_2·基）-二甲基胺（3·3 mg，0 0084 mm〇1)添加 …、祆甲苯（10 mL，以氬氣淨化）中且在氬氣下攪拌1 5分 鐘。接著添加第三丁醇鉀（14〇 mg，125簡〇1)、6_氣_ ，2^3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽（15〇 ^〇 8 _ 2_虱三氟曱基-苯基）·3_環戊基_丙醯胺（2〇〇 ，0.5 mmo1)，且將反應混合物在9(rc下㈣隔夜。接著將反應 124034.doc -73- 200827339 混合物冷卻至室溫，濃縮，且由薄層層析法（二氣曱烧：甲 醇5%)純化以得到呈固體狀之標題化合物。 4 NMR (DMSO-A，300 ΜΗζ) δ I·07 (m，2H)，L57 (m， 6H)，1·75 (m，3H)，2.31 (m，2H)，2.93 (t，。/-5·1 Hz，2H)， 3.60 (t，J=5.4 Hz，2H)，4.45 (s，2H)，7.06 (m，2H)，7.15 (s， 1H)，7.32 (m，2H)，9.39 (s，1H)。 實例7 N-[2,6_二曱基_4_(6_三氣甲基_3,4-二氮異啥琳_2-基）-苯基]-3,3-二甲基丁醯胺 步称人.]\-(4-淡-2,6-二甲基-苯基）-3,3-一曱基-丁酿胺：
將 3,3_二甲基 丁醯氯（3.37 g，3.5 mL，25 mmol)及三乙 胺（2·53 g，3.5 mL，25 mmol)添加至 4-溴-2,6-二甲基-苯基 胺（5·0 g，25 mmol)於乙腈（30 mL)中之溶液中。將反應混 合物在室溫下授拌4小時。將水添加至混合物中，且收集 所形成之沈澱物以得到呈粉末狀之標題化合物（7 46 g , 100%產率）。 步驟B : N_[2,6_二甲基_4-(6三氟甲基·3,4_二氫·2丑_異喹 淋-2-基）-苯基】-3,3-二甲基丁酿胺：
124034.doc -74- 200827339 將雙（二亞苄基丙酮）鈀（390 mg，0.68 mmol)及（2,·二環 己基磷基-聯苯-2-基）-二甲基胺（800 mg，2.0 mmol)添加至 無水甲苯（150 mL’以氬氣淨化）中且在氬氣下攪拌3〇分 鐘。接著添加第三丁醇鉀（4.75 mg，42.3 mm〇l)、6-三氣 甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉鹽酸鹽（4·82 g，2〇·3 mm〇1)&N_ (4-溴-2,6·二甲基苯基）·3,3_二曱基-丁醯胺（5 g，168 mmol) ’且將反應混合物在8(rc下授拌隔夜。接著將反應 混合物冷卻至室溫且自曱苯中再結晶以得到呈固體狀之標 題化合物。（5.55 g，79。/〇)。 咕 NMR (DMSO-心，500 ΜΗζ) δ 1·03 (s，9H)，2.09 (s，6H)， 2·15 (s，2Η)，2.98 (t，J=5.0 Ηζ，2Η)，3.52 (t，J=6.0 Ηζ，2Η)， 4.40 (s，2H)，6·71 (s，2H)，7.45 (d，J=8.0，1H)，7.52 (m， 2H)，8.87 (s，1H)。 實例8 N_[2_氣-6_三氟甲基_4-(6-三氟甲基-3,4-二氩異喹啉·2_ 基）-苯基]-3,3-二甲基丁醯胺 步驟A : 4-溴-2-氣_6_(三氟甲基）苯胺： 取2 cf3 在室溫下將N-溴代丁二醯亞胺（910 mg，5.1 mmol)添力口 至2-氣-6-(三氟甲基）苯胺（1〇 g，5.1 mmol)於乙腈（10 mL) 及乙酸（3 mL)中之溶液中。將混合物在回流下攪拌達i 8 h。接著將反應混合物經矽藻土過濾且濃縮以得到標題化 124034.doc -75- 200827339 合物’其未經進一步純化而用於下一步驟中。 步驟B : N-(4-溴-2_氣_6_(三氟甲基）苯基）-3,弘二甲基丁 酿胺：
將，二甲基丁醯氣（108 g，8 〇 min〇1)添加至4_漠_2-氣_6_(三氟甲基）苯胺（2.0 g，7.3 mmol)於乙腈（1〇 mL)中之 溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將水添加至混 合物中且接著用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥且 濃縮。由管柱層析法（100% DCM)經兩個步驟純化得到呈 粉末狀之標題化合物（1.22 g，65%)。 步驟C : N_[2-氯_6_三氟甲基_4_(6_三氟甲基_3,4_二氫· /及-異啥琳_2-基）_苯基]_3,3·二甲基丁醯胺：
將雙（二亞苄基丙酮）鈀（2 mg，0.0035 mmol)及（2、二产 己基磷基β聯苯-2-基）_二甲基胺（3.3 mg，0.0084 mmol)添力口 至無水甲苯（1〇 mL，以氬氣淨化）中且在氬氣下攪拌。分 鐘。接著添加第三丁醇鉀（197 mg，175 mm〇l)、6_三氟 1，2,3,4_四氫異喹啉（154 11^，0.65 111111〇1)及>|-(4-溴_2-氣、6 (二氟甲基）苯基）-3,3·二甲基丁醯胺（2〇〇 mg，〇.54瓜瓜…）， 124034.doc -76- 200827339 且將反應混合物在90°C下攪拌隔夜。接著將反應混合物冷 卻至室溫，濃縮，且由薄層層析法（二氯甲烧：甲醇5%)純 化以得到呈固體狀之標題化合物。 4 NMR (DMSO-4 500 ΜΗζ) δ 1.03 (s，9H)，2·17 (s，2H)， 3.02 (t，J-5·35 Ηζ，2Η)，3·65 (t，J=5.0 Ηζ，2Η)，4.61 (s， 2Η)，7.19 (d，/=2.0 Ηζ，1Η)，7·38 (d，J=1.9 Ηζ，1Η)，7·49 (d，J=8.0 Hz，1H)，7·5ό (d，J=8.1 Hz，1H)，7.59 (s，1H)， 9.32 (s，1H)。 實例9 Ν-[2·氣-4_(6_氣-3,4_二氫及-異喹啉·2_基）_6_三氟甲基-苯 基]-3,3·二甲基丁醯胺 步驟A : 4-溴_2_氣-6_(三氟甲基）苯胺：
在室溫下將N-溴代丁二醯亞胺（910 mg，mm〇i)添加 至2-氯_6_(三氟甲基）苯胺（10 g，51 mm〇1)於乙腈（i〇 mL) 及乙酸（3 mL)中之溶液中。將混合物在回流下攪拌達18匕。 接著將反應混合物經矽藻土過濾且濃縮以得到標題化合 物’其未經進一步純化而用於下一步驟中。 步驟B : N_(4-溴_2_氣卜（三氟甲基）苯基）-3,3_二甲基 醯胺：
124034.doc 77- 200827339 ；，一甲基丁醯氯（1·〇8 g, 8·0 mmol)添加至4 -漠_2_ 氯（―氟甲基）苯胺（2.0 g，7.3 mmol)於乙腈（i〇 mL)中之 ’合液中將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將水添加至混 =物中且接著用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥且 濃縮。由管柱層析法（1〇〇% DCMWi兩個步驟純化得到呈 粉末狀之標題化合物（1.22 g，65%)。 步称C ·心[2-氣_4-(6_氣_3,4_二氫]丑_異喹啉_2_基）& 二氟甲基-苯基】_3,3_二甲基-丁醯胺：
將雙（二亞苄基丙酮）鈀（2 mg，〇·〇035 mmol)及（2，_二環 一 T 丞妝（3.3 mg，0.0084 mmol)添加 以氬氣淨化）中且在氬氣下攪拌丨5分 己基磷基_聯苯-2-基）-二甲基胺（3.3 至無水甲苯（1 〇 mL，以氬氣淨化） 鐘。接著添加第三丁醇鉀（151 mg，135匪〇1)、6_氣· 1，2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽（133 mg，〇.65 mm〇i)&N气4_溴_ 氯_6_(二氟甲基）苯基）_3,3·二甲基丁醯胺（200 mg，〇.54 mmol) ’且將反應混合物在9(rc下攪拌隔夜。接著將反應 混合物冷卻至室溫，濃縮，且由薄層層析法（二氣甲烷··甲 醇5%)純化以得到呈固體狀之標題化合物。 咕 NMR (DMSO-4 500 ΜΗζ) δ 1.02 (s，9H)，2.17 (s，2H)， 2.92 (t5 ^5.35 Hz5 2H)? 3.61 (t5 J=5.6 Hz5 2H)5 4.47 (s5 2H)，7.16 (s，1H)，7·29 (m，3H)，7.34 (s，1H)，9.31(s，1H)。’ 124034.doc •78- 200827339 實例ίο ]\^[4-(6-氣-3,4-二氩-/丑_異啥琳_2-基）-2,6-二甲基_笨基] 3,3·二甲基-丁醯胺 步驟A : N_(4-溴-2,6-二甲基-苯基）-3,3-二甲基丁醯胺：
將 3,3-二甲基 丁醯氯（3.37 g，3.5 mL，25 mm〇1)及三乙 胺（2.53 g，3·5 mL，25 mmol)添加至 4-溴-2,6_二甲美苯其 胺（5.0 g，25 mmol)於乙腈（30 mL)中之溶液中。將反廉卞 合物在室溫下攪拌4小時。將水添加至混合物中，且收集 所形成之沈殿物以付到呈粉末狀之標題化合物（7 46 g 100%產率）。 步驟B : Ν·[4·(6-氣_3,4_二氩異喹啉_2_基）-2,6_二甲 基-苯基]-3,3-二甲基丁醯胺：
將雙（一亞节基丙酮）把（2 mg’ 0.0035 mmol)及（2，-二學 己基磷基-聯苯-2-基）-二甲基胺（3.3 mg，0.0084 mmol)添加 至無水甲苯（5 mL，以氬氣淨化）中且在氬氣下攪拌15分 鐘 接著添加第三丁醇卸（1 88 mg，1 ·7 mmol)、6-氣 1，2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽（165 mg，0.8 mmol)及N-(4y臬、 2,6_二甲基笨基）-3,3_二甲基 丁醯胺（2〇〇 mg，0.67 mmol)， 124034.doc -79- 200827339 且將反應混合物在80°C下攪拌隔夜。接著將反應混合物冷 卻至室溫且經矽膠過濾。由製備型薄層層析法純化得到呈 固體狀之標題化合物。 4 NMR (DMSO-A，500 ΜΗζ) δ 1.03 (s，9H)，2.08 (s，6H)， 2.15 (s，2Η)，2.89 (t，/=5.25 Ηζ，2Η)，3·47 (t，*/=5·6 Ηζ， 2Η)，4·30 (s，2Η)，6·68 (s，2Η)，7·25 (m，3Η)，8·85 (s， 1Η)。 實例11 Ν-[4_(6_氟_3,4_二氩異喹啉-2-基）-2,6-二甲基苯基】- 3,3-二甲基丁醯胺 步驟A : Ν-(4-溴_2,6·二甲基-苯基）-3,3-二甲基-丁醯胺：
將 3，3-二甲基丁醯氣（3.37 g，3.5 mL，25 mmol)及三乙 胺（2.53 g，3.5 mL，25 mmol)添加至 4-溴-2,6·二甲基-苯基 胺（5.0 g，25 mmol)於乙腈（30 mL)中之溶液中。將反應混 合物在室溫下擾拌4小時。將水添加至混合物中，且收集 所形成之沈澱物以得到呈粉末狀之標題化合物（7·46 g， 100%產率）。 步称 B : N-[4-(6-氣 _3,4_二氩]仏異 琳 _2_基）_2,6_二甲 基苯基卜3,3-二甲基丁醯胺··
124034.doc -80 - 200827339 將雙（二亞节基丙酮）鈀（390 mg，0.68 mm〇1)& (2,_二環 己基磷基-聯苯-2-基)-二甲基胺_ mg，2〇 添加至 無水甲苯(150 mL，以氬氣淨化3〇分鐘)中且在氬氣下攪拌 3〇分鐘。接著添加第三丁醇卸（4.75 mg，42 3咖叫、^ 氣-1，2,3,4-四氫-異喧淋鹽酸鹽（32 g，17〇 溴-2,6_二甲基-苯基）_3,3_二甲基_ 丁醯胺（5 § , Μ』 mmol)，且將反應混合物在8〇t下攪拌隔夜。接著將反應 混合物冷卻至室溫且自甲苯中再結晶以得到呈固體狀之標 題化合物（5.11 g，83%)。 lH NMR (DMSO-^, 500 MHz) δ 1.03 (s, 9Η), 2.08 (s, 6H), 2.15 (s, 2H), 2.89 (t, /=5.25 Hz, 2H), 3.47 (t, /=5.6 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 6.68 (s, 2H), 6.99 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 8.84 (s，1H)。 ’ 實例12 N-【2-氣-4-(7-氟-3,4·二氩-房·異喹啉基）_6_三氟f基苯 基】-3,3·二甲基丁醯胺 步驟A ·· 4_溴-2_氯_6_(三氟甲基）苯胺：
在室溫下將N-溴代丁二醯亞胺（91〇 mg，51 mm〇1)添加 至2-氯_6-(三氟甲基）苯胺（1·〇 g，5.1 mmol)於乙腈（1〇 mL) 及乙酸（3 mL)中之溶液中。將混合物在回流下攪拌18匕。 接著將反應混合物經矽藻土過濾且濃縮以得到標題化合 124034.doc • 81 - 200827339 其未經進一步純化而用於下一步驟中。 步驟B : N-(4-溴-2·氣-6-(三氟甲基）苯基）_3,3_二甲基丁 醯胺：
氣6 (二氟甲基）苯胺（2〇 g，7·3 mm〇i)於乙腈（1〇 中之 溶液中。反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將水添加至混合 物中且接著用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鈉乾燥且濃 縮。由管柱層析法（100% DCM)純化，經兩個步驟得到呈 粉末狀之標題化合物（1.22 g，65%)。 步驟C : N-[2-氣_4-(7-氟_3,4·二氩_7丑_異喹啉_2_基）-6_ 二氟甲基-苯基】-3,3-二甲基丁酿胺··
將雙（二亞苄基丙酮）鈀（2 mg，0.0035 mmol)及（2’-二環 己基鱗基-聯苯-2-基）-二甲基胺（3· 3 mg，0.0084 mmol)添加 至無水甲苯（10 mL·’以氬氣淨化）中，且在氬氣下攪拌u 分鐘。接著添加第三丁醇鉀（151 mg，U5 mm〇i)、7_氟_ 1，2,3,4-四氫異喹琳鹽酸鹽（122 mg，〇·65 mmol)及N-(4-溴· 2-氣-6-(三氟甲基）苯基）-3,3-二甲基丁醯胺（200 mg，〇 54 124034.doc -82- 200827339 mm〇1)，且反應混合物在90t：下攪拌隔夜。接著將反應混 合物冷卻至室溫，濃縮，且由薄層層析法（二氣甲烷：甲醇 5%)純化以得到呈固體狀之標題化合物。 4 NMR (DMSO-4 500 ΜΗζ) δ 1·02 (s，9H)，2 17 (s，2H), 2.89 (t, /=5.1 Hz? 2H)5 3.61 (t5 J=5.7 Hz, 2H)5 4.49 (s? 2H)? 7.03 (dd，J=8.6, 2,3 Hz，1H)，7·12 (m，2H)，7.16 (d，J=2.2 Hz，1H)，7.23 (m，1H)，7.33 (d，J=2.6, 1H)，9·30 (s，1H)。 實例13 氟_3,4_二氫-7及-異喹琳_2_基）-2,6-二甲基_苯基】_ 3,3-二甲基-丁醯胺 步驟A: N-(4_溴-2,6-二甲基·苯基）_3,3-二甲基_ 丁醯胺： 將 3,3_„ 甲基 丁醢氯（3.37 g’ 3.5 mL，25 mmol)及三乙 胺（2.53 g，3.5 mL，25 mmol)添加至 4_溴-2,6-二甲基-苯基 ( 胺（5.0 g，25 mmol)於乙腈（30 mL)中之溶液中。將反應混 合物在室溫下攪拌4小時。將水添加至混合物中，且收集 所形成之沈澱物以得到呈粉末狀之標題化合物（7 46 g， 100%產率）。 步驟B : ]\-[4_(7_氟_3,4-二氩異喹啉_2_基）_2，一二甲 基-苯基卜3,3-二甲基-丁醯胺：
124034.doc -83- 200827339 將雙（二亞苄基丙酮）鈀（156 mg，0 28 mm〇1)及（2，_二環 己基磷基-聯苯-2-基）-二甲基胺（32〇 mg，〇·8 mm〇1)添加至 無水甲苯（60 mL，以氬氣淨化）中且在氬氣下攪拌15分 鐘。接著添加第三丁醇鉀（1.9 g，16.25 mm〇1)、7_氣· 1，2,3,4-四氫-異喹啉鹽酸鹽（128§，6.8111111〇1)及义（4_溴_ 2,6-二甲基-苯基）-3,3-二甲基·丁 醯胺g，6·8 mm〇1)，且 將反應混合物在80°C下攪拌隔夜。接著將反應混合物冷卻 至室溫且自甲苯中再結晶以得到呈固體狀之標題化合物 (1.9 g，76%) 〇 4 NMR (DMSO-4 400 ΜΗζ) δ 1.05 (s，9H)，2·1〇 (s，6H)， 2.17 (s，2Η)，2.89 (t，《7=5.1 Ηζ，2Η)，3·49 (t，J=5.7 Ηζ，2Η)， 4·34 (s，2Η)，6·70 (s，2Η)，7·0 (m，1Η)，7·1 (m，1Η)，7·2 (m， 1Η)，8.9 (s，1Η) 〇 實例14 N-[2-氣-4-(6-氟-3,4-二氩-7丑-異喹啉-2-基）-6·甲基苯基]-3,3-二甲基丁醯胺 步称A : Ν-(4-溴-2-氣-6·甲基-苯基）-3,3-二甲基-丁醯 胺：
將 3，3-二甲基 丁醯氯（3.37 g，3.5 mL，25 mmol)及三乙 胺（2.53 g，3.5 mL，25 mmol)添加至 4_溴-2-氣-6 -甲基-苯 基胺（5·0 g，25 mmol)於乙腈（30 mL)中之溶液中。將反應 124034.doc -84- 200827339 混合物在室溫下攪拌4小時。將水添加至混合物中，且收 集所形成之沈澱物以得到呈粉末狀之標題化合物（7.46运， 100%產率）。 ’ 步称B ·· N-【2·氣-4-(6-氟-3,4-二氩/丑-異喹啉-2-基）j甲 基苯基】_3,3-二甲基丁醯胺：
ci H 將雙（二亞苄基丙酮）鈀（2 mg，0.0035 mmol)及（2、二學 己基磷基-聯苯-2-基）_二甲基胺（3·3 mg，〇·〇〇84 mm〇1)添加 至無水甲苯（1 〇 mL，以氬氣淨化）中且在氬氣下攪拌丨5分 鐘。接著添加第三丁醇鉀（197 mg，1.75 mm〇1)、6_氟_ I2,3,4·四氫異喹啉鹽酸鹽（121 mg，0.65 mmol)及 N-(4_^_ 2-氣-6-甲基苯基）-3,3-二甲基丁醯胺（200 mg，〇 63 mmol)，且將反應混合物在9(rc下攪拌隔夜。接著將反應 混合物冷卻至室溫，濃縮，且由薄層層析法（二氣甲烷：甲 醇5%)純化以得到呈固體狀之標題化合物。 咕 NMR (DMSO-4 400 ΜΗζ) δ 1.05 (s，9H)，2.14 (s，3H)， 2.17 (s，2Η)，2.91 (t，《7=5·25 Ηζ，2Η)，3.52 (t，J=5.6 Ηζ， 2Η)，4.37 (s，2Η)，6·85 (s，1Η)，6.9 (s，1Η)，7.0 (m，2Η)，7·3 (m，1H)，9·1〇 (s，1H)。 實例15 N_[2-氣-4-(7_氟_3,4_二氫異喹啉·2_基）·6-甲基苯基卜 3,3-二曱基丁醯胺 124034.doc -85- 200827339 步驟A : N-(4_溴_2_氣-6-甲基-苯基）_3,3_二甲基-丁醯 胺：
將 3，3_ 二甲基丁醯氣（3.37 g，3.5 mL，25 mmol)及三乙 胺（2.53 g，3.5 mL，25 mmol)添加至 4-溴·2_氯-6-甲基 _苯 基胺（5·0 g，25 mmol)於乙腈（30 mL)中之溶液中。將反應 混合物在室溫下攪拌4小時。將水添加至混合物中，且收 集所形成之沈澱物以得到呈粉末狀之標題化合物（7 46 g， 100%產率）。 步驟B : N_[2_氣-4_(7_氟_3,4-二氩-/丑-異哈琳基）_6-甲 基苯基]_3,3-二甲基丁醯胺：
將雙（一亞苄基丙_)把（2 mg，0.003 5 mmol)及（2，-二環 己基磷基·聯苯-2-基）-二甲基胺（3.3 mg，0.0084 mmol)添加 至無水甲苯（10 mL，以氬氣淨化）中且在氬氣下攪拌15分 鐘。接著添加第三丁醇鉀（197 mg，：1.75 mmol)、'氟-1，2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽（121 mg，〇·65 2-氣_6-甲基苯基）_3,3_二甲基丁醯胺（2〇〇 mg，〇 63 mmol) ’且將反應混合物在9〇它下攪拌隔夜。接著將反應 &物冷卻至至溫，濃縮，且由薄層層析法（二氣甲烧：甲 124034.doc -86- 200827339 醇5%)純化以得到呈固體狀之標題化合物。 巾 NMR (DMSO-4 400 ΜΗζ) δ 1.04 (s，9H)，2.14 (s，3H)， 2.18 (s，2Η)，2.88 (t，《7=5.25 Ηζ，2Η)，3.55 (t，J=5.6 Ηζ， 2H)，4.4 (s，2H)，6.88 (s，1H)，6.9 (s，1H)，7.0 (m，1H)，7·1 (m，1H)，7.2 (m，1H)，9_10 (s，1H)。 實例16 N-[2_氣_6_甲基_4_(6_三氟甲基-3,4_二氩異喹啉-2-基）-苯基】· 3，3 - 一·甲基丁酿胺 步驟A : Ν-(4·溴-2-氣-6-甲基-苯基）-3,3-二甲基-丁醯 胺：
將 3,3-二甲基 丁醯氯（3·37 g，3·5 mL，25 mm〇l)及三乙 胺（2.53 g，3·5 mL, 25 mm〇i)添加至 4_溴 _2__ 氣 _6 甲基笨 基胺（5·〇 g , 25 mmol)於乙腈（30 mL)中之溶液中。將反應 /匕口物在至溫下攪拌4小時。將水添加至混合物中，且收 集所形成之沈殿物以得到呈粉末狀之標題化合物（Μ 100%產率）。 g 步称Β · Ν·[2·氣·6-甲基冰(6三氧甲基·3,4二氣^ 喹啉-2-基）-苯基卜3,3_二甲基丁醯胺：
124034.doc -87- 200827339 將雙（二亞苄基丙酮）鈀（2 mg，0 0035 mmol)及（2,·二環 己基磷基·聯苯-2-基）-二甲基胺（3_3 mg，〇.〇〇84 mm〇1)添加 至無水甲苯（10 mL，以氬氣淨化）中且在氬氣下攪拌15分 鐘。接著添加第三丁醇鉀（197 mg，175 mm〇1)、6_三氟甲 基-1，2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽（154 mg，〇 65 mm〇l)&N(‘ 溴-2-氣-6-甲基苯基）_3,3_二甲基丁醯胺（2〇〇 ，〇.〇 mmol)，且將反應混合物在9(rc下攪拌隔夜。接著將反應 混合物冷卻至室溫，濃縮，且由薄層層析法（二氣甲烷：甲 醇5%)純化以得到呈固體狀之標題化合物。 4 NMR (DMS0-4 400 ΜΗζ) δ 1.08 (s，9H)，2.17 (s，3H) 2.21 (s, 2H), 3.0 (t, /=5.25 Hz, 2H), 3.6 (t, /=5.6 Hz, 2H), 4.5 (s, 2H), 6.9 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.5 (m, 2H)，9.13 (s，1H)。 實例17 N-[2 -氣_4-(6-氣_3,4_二氫- 異啥琳-2-基）·6_甲基-苯基】 3,3-二甲基丁醯胺 步驟Α· Ν_(4_漠-2-氣-6_甲基-苯基）_3,3_二甲基丁醯胺：
BrY：U 將 3,3-二甲基 丁醯氣（3·37 g，3·5 mL，25 mm〇1)及三乙 胺（2·53 g，3·5 mL，25 mmol)添加至 4_溴 _2_氣-6·甲基-苯 基胺（5.0 g ’ 25 mmol)於乙腈（30 mL)中之溶液中。將反應 混合物在室溫下攪拌4小時。將水添加至混合物中，且收 124034.doc -88- 200827339 集所形成之沈澱物以得到呈粉末狀之標通化合物（7.46 g， 100%產率）。 步称：N-[2-氣-4_(6-氣-3,4-二氫丑-異啥琳基）-6-甲 基-苯基卜3,3-二甲基丁醯胺：
將雙（二亞苄基丙_)|巴（2 mg，0.0035 mmol)及（2，-二環 己基磷基-聯苯_2_基）_二甲基胺（3·3 mg，0.0084 mmol)添加 至無水甲苯（1〇 mL，以氬氣淨化）中且在氬氣下攪拌15分 鐘。接著添加第三丁醇鉀（197 mg，1·75 mmol)、6-氣_ l，2,3,4_ 四氫異喹啉鹽酸鹽 （133 mg， 〇·65 mmol) 及 N_(4-漠-2_氣-6-甲基苯基）_3,3_二甲基丁醯胺（2〇〇 mg，〇.63 mmol)，且將反應混合物在9(TC下攪拌隔夜。接著將反應 混合物冷卻至室溫，濃縮，且由薄層層析法（二氯曱烧·.甲 醇5%)純化以得到呈固體狀之標題化合物。 4 NMR (DMSO-4 400 ΜΗζ) δ 1.06 (s，9H)，2.14 (s，3H)， 2·18 (s，2Η)，2.9 (t，J=5.25 Ηζ，2Η)，3.5 (t，/=5.0 Ηζ，2Η)， 4.4 (s，2H)，6.85 (s，1H)，6.9 (s，1H)，7.25 (m，3H)，9·1 (s， 1H)。 實例18 N-[2-氣-4_(6_氟_3,4_二氫·7及_異喹啉_2_基广苯基】·3,3_二甲 基丁醯胺 124034.doc -89- 200827339 步驟A : N-(4-溴-2-氣-苯基）-3,3-二 基-丁酿胺：
將3,3-_甲基丁醯氣（717叫，〇·74社，m mm〇1)添加 六溴2氯-苯基胺（1〇 g，4·84 於乙猜叫中之
=夜中°將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將水添加至混 口物中’且收集所形成之沈澱物以得到呈粉末狀之標題化 合物（1.04 g，72%產率）。 步称B . N_[2-氣-4_(6-氣-3,4-二氫]丑-異喧琳-2_基）苯 基]·3,3·二甲基丁醯胺： 如實例4步驟C所述進行此化合物的合成。
I 4 NMR (DMSO-4 400 ΜΗζ) δ 1.04 (s，9Η)，2.19 (s，2Η)， 2.93 (t，Ηζ，2Η)，3·54 (t，Ηζ，2Η)，4.37 (s，2Η)， 6.96 (dd，J=4, 12 Hz，1H)，7·04 (m，3H)，7.27 (m，1H)，7.34 (d，J=8 Hz，1H)，9.17 (s，1H)。 實例19 N-[4_(6-氟-3,4_二氫-7丑_異喹啉_2-基）-2-甲基-苯基卜3,3_二 曱基丁醯胺 步驟A : N-(4-溴_2_甲基-苯基）-3,3-二甲基丁醯胺： 124034.doc -90- 200827339
將 3,3-二甲基丁醯氣（724 mg，0.75 mL，5.4 mm〇l)添加 至4_溴_2·甲基·苯基胺（ι·〇 g，5·4 mm〇i)於乙腈（1〇㈤乙）中 之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將水添加至 混合物中，且收集所形成之沈澱物以得到呈粉末狀之標題 化合物（830 mg，56%產率）。 步驟B : Ν·[4-(6-氟-3,4-二氫-/好-異喹啉-2_基卜2-甲基-苯基】-3,3-二甲基丁醯胺： 如實例4步驟C所述進行此化合物的合成。
巾 NMR (DMSO-4 400 ΜΗζ) δ 1·〇4 (s，9H)，2.14 (s，3H)， 2.16 (s5 2H)5 2.91 (t? J=S Hz? 2H), 3.48 (t5 Hz, 2H)5 4.31 (s，2H)，6·8 (dd，《/=4，12 Hz，1H)，6.85 (s，1H)，7.0 (m， 2H)，7.09 (d，Hz，1H)，7.3 (m，1H)，8.98 (s，1H)。 實例20 N-[4_(6-氟-3,4_二氩-1丑-異啥淋-2-基）三故甲基苯基]-3,3_二甲基丁醯胺 步驟A : Ν_(4_溴-2-三氟甲基-苯基）·3,3_二甲基丁醯胺： 124034.doc -91 - 200827339
將3,3-二甲基丁醯氣（617 mg，〇 ό4 mL，4 6匪〇1)添加 至4-溴-2_三氟甲基苯基胺（1〇 g，4 16 mm〇1)於乙腈（ι〇 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將水 添加至混合物中，且收集所形成之沈澱物以得到呈粉末狀 之標題化合物（1.1 g，79%產率）。 (步驟B : N_[4-(6-氟-3,4_二氫_/丑_異喹啉·2-基）_2_彡氟f 基"·苯基】-3,3-二甲基丁酿胺： 如實例4步驟C所述進行此化合物的合成。
4 NMR (DMS0-4 400 ΜΗζ) δ 1.02 (s，9H)，2.18 (s，2田， 2.94 (t，J=8 Ηζ，2Η)，3.59 (t，J=8 Ηζ，2Η)，4.43 (s，2Η)，7 〇 (m，2Η)，7·17 (m，3Η)，7·3 (m，1Η)，9·18 (s，1Η)。 實例21 Ν·[2-氣_4-(6-三氟甲基_3,4-二氩-/好·異喹啉-2-基）-苯基】_ 3,3-二甲基丁醯胺 步驟A: N-(4 -淡-2 -氣-苯基）-3,3 -二甲基丁酿胺：
124034.doc -92· 200827339 將3,3-一 f基丁醯氯（717 mg，〇·74机，5·32麵叫添加 至4 /臭2·氯·苯基胺（ι·0 g，4·84聰〇ι)於乙猜（ι〇紅）中之 溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將水添加至混 ά物中|收集所形成之沈殿物以得到呈粉末狀之標題化 合物（1.04 g，72%產率）。 步称B · N_[2-氣-4_(6-三氟甲基-3,4-二氫-他異喧啉j 基）-求基】-3,3-·一甲基丁釀胺：
將雙（二亞苄基丙酮）鈀（2 mg，〇〇〇35 mm〇1)及（2，_二環 己基磷基-聯苯-2-基）·二甲基胺（3·3 mg，〇•刪彳随叫添加 至無水甲苯（10 mL，以氬氣淨化）中且在氬氣下授掉叫 鐘。接著添加第三丁醇鉀（197 mg，175 mm〇1)、卜三氟甲 基―1，2,3,4·四氫異喹啉鹽酸鹽（154 mg，0.65 mm〇l)&N-(4_ 溴_2_氣）-3,3-二甲基丁醯胺（2〇〇 ^，0.66 _〇1)，且將反 應混合物在90°C下攪拌隔夜。接著將反應混合物冷卻至室 溫，濃縮，且由薄層層析法（二氣甲烷：甲醇5%)純化以得 到呈固體狀之標題化合物。 巾 NMR (DMSO-4 400 ΜΗζ) δ 1·〇3 (s，9H)，2.19 (s，2H) 2.99 (t，J=8 Ηζ，2Η)，3.58 (t，J=8 Ηζ，2Η)，4.48 (s，2Η)，6,99 (dd，J=4, 8 Hz，1H)，7.08 (d, «7=4 Hz，1H)，7·35 (dd，J=4, 8 Hz 1H)，7.48 (dd，*7=4, 8 Hz，1H)，7.56 (m，2H)，9.19 (s，1H)。 124034.doc -93- 200827339 實例22 N-[4-(7-氟-3,4-二氩_7丑·異喹啉-2·基）_2·三氟甲基-苯基卜 3,3-二甲基丁醯胺 步驟A · Ν-(4-溴-2-三氟甲基-苯基）_3,3_二甲基-丁醯 胺：
將 3,3 甲基丁醯氣（617 mg’ 〇·64 mL，4.6 mmol)添加 至4 /臭2 —氟甲基·苯基胺（ι·〇 g，4.16 mmol)於乙腈（1 〇 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將水 添加至混合物中，且收集所形成之沈澱物以得到呈粉末狀 之標題化合物（1.1 g，79%產率）。 步驟B · Ν-[4_(7·氟·3,4_二氩異唉琳_2_基）_2_三氟甲 基·苯基卜3,3_二甲基丁醯胺：
將雙（二亞苄基丙酮）鈀（2 mg，0.0035 mmol)及（2，-二環 己基碟基"聯苯-2-基）-二甲基胺（3.3 mg，0.0084 mmol)添加 至無水甲苯（10 mL，以氬氣淨化）中且在氬氣下攪拌15分 鐘。接著添加第三丁醇鉀（197 mg，1.75 mmol)、7·氣 四氳異喹啉鹽酸鹽（122 mg，〇·65 min()1)&N_(‘壤 124034.doc •94- 200827339 2-三氟甲基）-3,3-二甲基丁醯胺（2〇〇叫，〇59職叫，且 將反應混合物在m:下攪拌隔夜。接著將反應混合物冷卻 至室溫，濃縮，且由薄層層析法（二氯甲烷1〇〇%)純化以得 到呈固體狀之標題化合物。 (s，9Η)，2.18 (s，2Η)， 4 NMR (DMSO-4 400 ΜΗζ) δ 1·〇2 2·90 (t，J=8 Hz，2H)，3.60 (t，j=8 Hz，2H)，4 46 (s, 2H)，7 〇 (m，1H)，7.23 (m，5H)，9.17 (s，iH)。 實例23 f 3,3-二甲基屮-[2-三氟甲基冰('三氟甲基_3,心二氣異 喹啉-2-基）-苯基】-丁醯胺
步驟A N-(4_溪_2_三氟甲基_苯基）-3,3·， 丁醯胺
將3,3-二甲基丁醯氣（617 mg，〇64社，職叫添加 至4-溴-2-三氟甲基-苯基胺〇 〇 g’ 416醜。1)於乙腈⑽ mL)中之溶液中。將反應混合物在室温下擾拌隔夜。將水 添加至混合物中，且收集所形成之沈澱物以得到呈粉末狀 之標題化合物（1.1 g，79%產率）。 步驟B · 3,3-二甲基-N-[2-三氟甲基·4-(7•三敗甲基_3,心 二氫d丑-異喹啉-2-基）-苯基卜丁醯胺··
124034.doc -95- 200827339 將雙（二亞苄基丙酮）鈀（2 mg，〇 〇〇35 mm〇1)及（2，_二環 己基磷基_聯苯-2-基）-二甲基胺（3·3 mg，〇〇〇84 mm〇i)添加 至無水甲苯（ίο mL，以氬氣淨化）中且在氬氣下攪拌15分
鐘。接著添加第三丁醇卸（197 mg 基-1，2,3,4_四氫異喹啉鹽酸鹽（154 mg，〇 65 (肛 溴-2-二氟甲基）-3,3-二甲基 丁醯胺（2〇〇 mg，〇 59 mm〇1)， 且將反應混合物在90°C下攪拌隔夜。接著將反應混合物冷 卻至室溫，濃縮，且由薄層層析法（二氣甲烷1〇〇%)純化以 传到呈固體狀之標題化合物。 H NMR (DMSO-A，400 ΜΗζ) δ 1.02 (s，9H)，2.18 (s，2H)， 3·01 (t，J=8 Ηζ，2Η)，3.62 (t，J=8 Ηζ，2Η)，4.56 (s，2Η)， 7.24 (m，3H)，7·44 (d，Hz，1H)，7.52 (d，J=4 Hz，1H)， 7.67 (s，1H)，9·18 (s，1H) 〇 實例24 Ν-[4·(6_甲氧基_3,4_二氩_/好_異喹啉_2_基）_2,6_二曱基-苯 基】-3,3_二甲基丁醯胺 步称入：]^-(4-溴-2,6-二甲基-苯基）-3,3-二甲基-丁酿胺：
將 3，3-二甲基丁醢氣（3.37 g，3.5 mL，25 mmol)及三乙 胺（2.53@，3.5 1111^，25 111111〇1)添加至4-溴_2,6-二甲基-苯基 胺（5·0 g，25 mmol)於乙腈（30 mL)中之溶液中。將反應混 合物在室溫下擾掉4小時。將水添加至混合物中，且收集 124034.doc •96- 200827339 所形成之沈澱物以得到呈粉末狀之標題化合物（7 46 $， 100%產率）。 步驟B ·· N-[4_(6_甲氧基_3,4-二氫_7丑_異喹啉·2-*)_2,6 二甲基-苯基卜3,3-二甲基丁醯胺：
MeO
(將雙（二亞苄基丙_ )鈀（2 mg，〇 〇〇35 及（2，_二環 己基磷基聯苯！基）-二甲基胺（Μ mg，〇 〇〇84 _〇1)添加 至無水甲苯（10 mL，以氬氣淨化）中且在氬氣下攪拌。分 鐘。接著添加第三丁醇鉀（197 mg，175 mm〇1)、6_甲氧 基·1，2,3,4_四氫異喹啉鹽酸鹽（134 mg，〇 67 mm〇1)&N兴扣 >臭·2,6_二甲基苯基）_3,3_二甲基丁醯胺（2〇〇 ^，〇 67 mmol)，且將反應混合物在8(rc下攪拌隔夜。接著將反應 此a物冷卻至室溫，農縮，經石夕膠概墊過渡，且自甲苯中 C 再結晶以得到呈固體狀之標題化合物。 iH NMR (DMSO-4 400 ΜΗζ) δ 1.05 (s，9H)，2.10 (s，6H)， 2·14 (s，2Η)，2.87 (t，/=8 Ηζ，2Η)，3.48 (t，J=8 Ηζ，2Η)， 3.72 (s，3H)，4·26 (s，2H)，6.68 (s，2H)，6·79 (m，2H)，7.14 (m，1H)，8·85 (s，1H)。 實例25 N-[2,6-二甲基_4_(7-三氟甲基-3,4-二氫“Η·異喹啉-2_基卜 苯基卜3,3-二甲基丁醯胺 124034.doc >97- 200827339 步驟A : N_(4-溴_2,6_二甲基·苯基）·3,3_二甲基丁醯胺：
將 3,3_^_ 曱基丁酿氣（3.37 g’ 3.5 mL’ 25 nirnol)及三乙 胺（2·53 g，3.5 mL，25 mmol)添加至 4_溴-2,6_二曱基-苯基 胺（5 ·〇 g，25 mmol)於乙腈（30 mL)中之溶液中。將反應混 合物在室溫下攪拌4小時。將水添加至混合物中，且收集 所形成之沈澱物以得到呈粉末狀之標題化合物（7.46 g， 100%產率）。 步驟B : Ν-[2,6·二曱基-4_(7_三氟甲基_3,4-二氫_/及_異喹 啉-2-基）_苯基]_3,3_二甲基-丁醯胺：
將雙（二亞苄基丙酮）鈀（390 mg，〇·68 mmol)及（2, ·二環 己基磷基-聯苯-2-基）-二甲基胺（8〇〇 mg 無水甲本（150 mL· ’以氬氣淨化）中且 mg，2.0 mm〇i)添加至
到呈固體狀之標題化合物（5·94 g，85%)。 124034.doc -98- 200827339 NMR (DMSO_4 400 MHz) δ 1.06 (s，9H)，2.11 (s，6H)， 2.18 (s，2H)，2.89 (t，Hz，2H)，3.54 (t，J=4 Hz，2H)， 4.44 (s，2H), 6·73 (s，2H)，7.40 (d，Hz，1H)，7.51 (d， J=8 Hz，1H)，7.62 (s，1H)，8.87 (s，1H) 〇 實例26 N-[4-(3,4_二氫-1H-異喹啉-2-基）-2_甲氧基-6-甲基-苯基卜 二甲基-丁醯胺 步驟A: 4-溪-2·甲氧基-6-甲基-苯胺：
將溴（3.75 mL，72.9 mmol)逐滴添加至2-甲氧基-6_甲基 苯妝（10 g，72·9 mmol)於3 0 mL·甲醇及10 mL·乙酸中之冰水 冷卻溶液中。使反應混合物靜置隔夜。在減壓下移除溶 劑，且將殘餘物懸浮於6〇瓜[之j N Na〇H中且用乙酸乙酯 萃取且經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾燥以得到微紅色粗產物， 使其自己烷中再結晶以得到純產物(14 3g，91%)。 步称B : (4-澳-2_甲氧基-6_甲基苯基）·3,3·二甲基丁醯
g，12 在至溫下於攪拌下，將第三丁基乙醯氯（1.6 124034.doc -99- 200827339 mmol)逐滴添加至4_溴·2_甲氧基_6_甲基- : r ^ (2.2 g , 1〇 及二乙m1.5 g，15匪01)於無水二氣甲烧⑼ 中之溶液中。將反應混合物在室溫下授拌3小時，接 減應混合物用二氯甲烧稀釋且用水洗務且經無水硫：鈉 乾爍且在減壓下蒸發至乾燥。由矽膠管柱（ISCO，己— EtOAc，0-40%，40 min)純化殘餘物以得到白色固體（2 8 ， 89%)。 · g， 步称c : N-[4-(3,4-二氫-他異喧琳_2_基）_2_甲氣基_6甲 基-苯基】-3,3-二甲基-丁醯胺：
在1 0 mL微波管中將甲苯（6 ml)用氮脫氣1 5 min，接著添 加（4-溴-2-甲氧基-6·甲基-苯基）-3,3-二甲基-丁醯胺（188 mg，0.6 mmol)及 1，2,3,4-四氫異喹啉（96 mg，0.72 mmol)，繼而添加第三丁醇卸（1〇1 mg，0.9 mmol)、雙（二 亞苄基丙酮）把（17 mg，0.03 mmol)及2-二環己基膦基-2-(N，N-二甲基胺基）聯苯（24 mg，0.06 mmol)。將反應管密 封且在100°C下在微波中反應2小時。由矽膠管柱（ISCO， 己烧/EtOAc，0-40%，40 min)純化反應混合物以得到呈白 色固體狀之純化合物。 h-NMR (DMSOA，400 ΜΗζ): δ 8.64 (brs，1H，可與 D2〇 124034.doc -100- 200827339 交換），7.20 (m，4H)，6.48 (s，1H)，6.43 (s，1H)，4.37 (s， 2H)，3.73 (s，3H)，3_52 (t，J=6.0 Hz，2H)，2.92 (t，J=6.0 Hz， 2H)，2.13 (s，2H)，2-08 (s，3H)，1.04 (s，9H)。MS: 367 (M+l) 〇 實例27 1^-[2_氣-4-(3,4-二氫-111-異啥琳-2_基）-6-三氟甲氧基-苯 基】-3,3-二甲基-丁醯胺 步称A : 1\_(4_溴_2_氣-6-三氟甲氧基-苯基）-3,3_二甲基_ 丁醯胺：
在罜溫下於撹抨 一、… & 丄a mmo 1)逐滴添加至4-溴-2_氣-6-三氟甲氧基·笨胺（29 g，1〇 mmol)及三乙胺（1.5 g，15 mmol)於無水二氯甲烷（5〇社） 中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，接著將 錢應混合物用二氣甲㈣釋且用水洗滌且經無水硫酸納 乾燥且在減壓下蒸發至乾燥。由矽膠管柱(ISC0，己烷 /EtOAc ’ 0-40。/。，4〇油）純化殘餘物得_自&固體 g，93%) 〇 · 步称B · N-[2_氣邻，心二氣*異啥琳1基）^三氣甲 氧基-苯基卜3,3-二甲基丁醯胺·· 124034.doc 200827339
根據實例 26 合成：W-NMR (DMSO_A，400 MHz): δ 9·28 (brs，1Η，可與 D20 交換），7.20 (m，4Η)，7·10 (s，1Η)，6.89 (s，1H)，4.45 (s，2H)，3.57 (t，J=6.0 Hz，2H)，2.92 (t，J=6.0 Hz，2H)，2·18 (s，2H)，1·〇4 (s，9H)。MS: 441 (M+l)。 實例28 N-[4-(3,4_二氫-1H-異喹啉·2·基）_2,6_二甲氧基·苯基】_3,3· 二甲基-丁醯胺 步驟A : 5·溴-1，3·二甲氧基-2-硝基-苯：
將 臭 _3,5·二甲氧基苯（ι〇·9 g，50 mmol)溶解於 1〇〇 mL
乙酸酐中且冷卻至〇。〇。逐滴添加7〇〇/〇 hn〇3(6.4 mL，100 mmol)於20 mL乙酸酐中之冷卻溶液，且將所得混合物在 〇°C下攪拌1小時且在室溫下攪拌3小時。在強烈攪拌下將 反應混合物傾入冰水中，且將黃色固體過濾且用水洗滌。 由矽膠官柱（ISCO，己烷/EtOAc，0-30。/〇，40 min)使呈兩 種異構體之混合物形式之固體分離以得到3·3 g(25%)呈黃 色固體狀之純5-溴-：l，3_二甲氧基_2_硝基一苯。1h-NMR 124034.doc 200827339 (DMSO-4 400 MHz): δ 7.17 (s，2H)，3.89 (s，6H) 〇 步驟B : 5·溴-1，3-二甲氧基-2·胺基·苯：
νη2 〇、 將5 -漠-1，3-二甲氧基_2_硝基-苯（2.6 g，10 mmol)溶解於 200 mL甲醇中且添加40 mL水，繼而添加2.5 g Fe粉及2.5 g 氯化銨。將混合物在8 0 °C下加熱至回流歷時2小時且將經 冷卻之反應混合物過濾且用甲醇洗滌。在減壓下蒸發遽液 以得到粗產物，其未經進一步純化而用於下一步驟中。 步驟C : Ν·(4-溴-2,6·二甲氧基-苯基）-3,3_二甲基-丁醯 胺： \
室溫下於攪拌下，將第 二丁基乙醯氣（1.6 g 12 mmol)逐滴添加至來自上文之粗：溴-丨^-二甲氧基_2_胺基_ 苯及三乙胺（1.5 g，15 mmol)於無水二氣甲烷（5〇 mL)中之 溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。接著將反應 混合物用二氣甲烷稀釋，用水洗務’經無水硫酸納乾燥， 且在減壓下蒸發至乾燥。由矽膠管柱（lsc〇，己烷/ 到白色固體（3.0 g， δ 8.69 (brs，1H，
EtOAc ’ 0-40%，40 min)純化殘餘物得 91%)。i-NMR (DMSO-4 400 MHZ): 124034.doc -103- 200827339 可與 D20 交換），6·87 (s，2H)，3.73 (s，6H)，2.11 (s，2H)， 1.02 (s，9H) 〇 步驟D : Ν_[4·(3,4-二氫-/及-異喹啉_2·基）-2,6-二甲氧基· 苯基卜3,3-二甲基-丁醯胺：
[在10 mL微波管中將甲苯（6 ml)用氮脫氣15 min，接著添 加N-(4-溴-2,6-二甲氧基苯基）-3,3-二甲基丁醯胺（200 mg， 〇·6 mmol)及 1，2,3,4 -四氫異啥琳（96 mg，0.72 mmol)，繼而 添加第三丁醇鉀（101 mg，0.9 mmol)、雙（二亞苄基丙嗣） 鈀（17 mg，0.03 mmol)及2-二環己基膦基-2-(N，N-二甲基胺 基）聯苯（24 mg，0.06 mmol)。將反應管密封且在l〇〇°C下 在微波中反應2小時。由矽膠管柱（ISCO，己烷/EtOAc，〇-40%，40 min)純化反應混合物得到呈白色固體狀之純化合 、 物。1H-NMR (DMSO-A，400 ΜΗζ): δ 8·36 (brs，1H，可與 D20 交換），7.20 (m，4H)，6.25 (s，2H)，4.41 (s，2H)，3.72 (s， 6H)，3.55 (t，J=6.0 Hz，2H)，2.95 (t，J=6.0 Hz，2H)，2.07 (s， 2H)，1.03 (s，9H)。MS: 383 (M+l) 〇 實例28 N_[2,6_二甲基-4_(6·三氟甲基_3,4_二氩-111_異喹啉-2-基）-苯基卜3,3-二甲基-硫代丁醢胺 步驟A : N_(4-溴二甲基-苯基）-3,3-二甲基·丁醯胺： 124034.doc -104- 200827339
將 3,3-二甲基丁醯氣（3.37 g，3·5 mL，25 mmol)及三乙 胺（2·53 g，3·5 mL，25 mmol)添加至 4-漠-2,6_二甲基-苯基 胺（5.0 g，25 mmol)於乙腈（30 mL)中之溶液中。將反應混 合物在室溫下攪拌4小時。將水添加至混合物中，且收集 所形成之沈澱物以得到呈粉末狀之標題化合物（7.46 g， 100%產率）。 步驟B : Ν·[2,6-二曱基·4_(6_三氟甲基-3,4_二氫-1H_異喹 啉-2-基）_苯基]·3,3-二甲基-丁醯胺：
f3c g，20.3 mmol)及 N-基-丁醯胺（5 g，16.8 覺拌隔夜。接著將反應 晶以得到呈固體狀之標
將雙（二亞苄基丙巴（390 mg，0.68 mmol)及（2，·二環 己基磷基-聯苯-2-基）-二甲基胺（800 mg，2.〇 mm〇l)添加至 \ 無水甲笨（150 mL，以氬氣淨化）中且在氩氣下攪拌丨5分 鐘。接著添加第三丁醇鉀（4_75 mg，42.3 mm〇l)、6_三氟 甲基-1，2,3,4-四氫-異喹啉鹽酸鹽（4.82 g，2(K3 mmQ (4-漠-2,6-二甲基-苯基）_3,3_二甲基-丁醯 mmol)，且將反應混合物在下攪拌隔夜 混合物冷卻至室溫且自甲苯中再結晶以得到 題化合物（5.55 g，79%)。 H NMR (DMS0_4 500 MHz) δ U3 (s，9H)，2 〇9 (s，6h) 124034.doc -105 - 200827339 2·15 (s，2H)，2·98 (t，/=5.0 Hz，2H)，3.52 (t，/=6.0 Hz，2H)， 4·40 (s，2H)，6.71 (s，2H)，7.45 (d，J=8.0，1H)，7.52 (m， 2H), 8.87 (s，1H) 〇 步驟C : N-[2,6-二甲基-4-(6-三氟甲基-3,4_二氫-/及異喹 啉-2-基）-苯基】-3,3-二甲基-硫代丁醯胺：
將 Lawesson 氏試劑（193 mg，0.48 mmol)添加至 N_[2,6-二 甲基-4-(6-三氟甲基-3,4-二氫·1 Η-異啥琳_2_基）_苯基]-3,3· 二甲基-丁醯胺（200 mg，0.48 mmol)於二氣乙烷（1() mL)中 之溶液中且將反應混合物在回流下攪拌2 h。接著將混合 物冷卻至室溫且濃縮。由製備型薄層層析法（二氯甲烧 100%)純化得到呈固體狀之所要化合物。
巾 NMR (DMSO-4 400 ΜΗζ) δ 1.12 (s，9H)，2.11 (s，6H)， 2.73 (s，2Η)，3.0 (t，J=5.0 Ηζ，2Η)，3.57 (t，J=4.0 Ηζ，2Η)， 4.46 (s，2H)，6·75 (s，2H)，7·47 (d，J=8 〇, 1H)，7 % (m，’ 2H)，10·7 (s，1H)。 實例29 [2,6_二甲基_4_(6_三氟甲基-3,4_二氫-1H_異喹啉基）·苯 基】-胺基甲酸乙醋： 步驟A: (4-溴-2,6-二甲基-苯基）-胺基甲酸乙酯： 124034.doc -106- 200827339
將氯甲酸乙酯（0·55 g，0.48 mL，5 _〇1)添加至4| 2,6-一甲基-苯基胺（1〇 g，5 mm〇1)於乙腈（2〇 中之溶 液中。將反應混合物在回流下攪拌16小時。將水添加至混 合物中，且收集所形成之沈澱物以得到呈粉末狀之標題化 合物（1.32 g，97%產率）。 步驟B :【2,6-二甲基_4_(6_三氟甲基_3,4_二氫_1H異喹 啉-2-基）-苯基】-胺基甲酸乙酯··
將雙（二亞苄基丙酮）把（17 mg，〇〇3 mmol)及（2，-二環己 基磷基·聯苯_2_基）-二甲基胺（35 mg，〇·〇9 mmol)添加至無 水甲笨（5 mL，以氬氣淨化）中且在氬氣下攪拌丨5分鐘。接 著添加第三丁醇鉀（166 mg，1.48 mmol)、6-三氟甲基_ 1’2,3，4 -四氫-異喧琳鹽酸鹽（176 mg，0.74 mmol)及（4-演_ 2,6-二甲基-苯基）-胺基甲酸乙酯（2〇〇 mg，0.74 mmol)，且 將反應混合物在80°C下攪拌隔夜。接著將反應混合物冷卻 至室溫，經矽膠過濾且由製備型薄層層析法⑴CM ι〇〇%) 純化以得到呈固體狀之所要化合物。 NMR (DMSO-4 400 ΜΗζ) δ 1.23 (t，J=7.2 Hz, 3H)， 2.i2 (s，6H)，3.0 (t，/=6.4 Hz，2H)，3.52 (t，J=6.3 Hz，2H)， 124034.doc -107- 200827339 4·〇Β (q, /=13.6, 8.3 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H) 6.73 (s, 2H), 7.46 (d，>7.4, 1H)，7.54 (m，2H)，8.32 (s，1H)。 生物學結果 在基於細胞之Rb+流出檢定中評估本發明式之化合物對 鉀11之活丨生。咸彳5此細胞生物檢定如實表示以KCNQ2/3 異源多聚體所鑑別之Μ電流通道活性。本發明之最具活性 之化合物具有在單數位11]^範圍内之£(：5()，其表示比瑞替 加濱提高40倍至4〇〇倍。另外，在小鼠最大電休克驚厥 (MES)模型中評估活體内抗痙攣活性，且由滾輪神經認知 運動功能障礙模型測定神經毒性。 方法： 如流出測試 在37C及5% C〇2下使PC_12細胞在補充有1〇%馬血清、 5%胎牛血清、2 mM麩胺醯胺、1〇〇 u/ml盤尼西林 (penicillin)及1〇〇 U/ml鏈黴素之DMEM/F12培養基（具有營 養混合物F-12之德貝卡改良伊格爾培養基（Duibecco，s Modified Eagle Medium)，講自 Carlsbad，CA之 Invitrogen) 中生長。將其以40,000個細胞/孔之密度塗鋪於經聚-D-離 胺酸塗覆之96孔細胞培養微定量盤中且以1〇〇 ng/ml NGF-7 使其分化2-5日。為進行檢定，吸出培養基，且將細胞以 0.2 ml在洗滌緩衝液（25 mM HEPES，pH 7.4，150 mM NaCn，1 mM MgCl2，0.8 mM NaH2P04，2 mM CaCl2)中洗 滌一次。接著將細胞以0.2 ml Rb+負載緩衝液（洗滌緩衝液 加上5.4 mM RbCl2、5 mM葡萄糖）負載且在37°C下培育2 h。 124034.doc -108 - 200827339 將附著細胞用緩衝液（與Rb+負载緩衝液相同，但含有5 4 mM KC1而非RbCl)快速洗滌三次以移除細胞外Rb+。洗滌 後立即將有或無化合物之〇·2 ml去極化緩衝液（洗滌緩衝液 加上15 mM KC1)添加至細胞中以活化鉀離子通道之流出 物在至’凰下培育1 〇 min後，將上清液小心移除且收集。 藉由添加0.2 ml溶解緩衝液（去極化緩衝液加上〇.1% Tdt〇n X-100)使細胞溶解且亦收集細胞溶解產物。若並不立即由 原子吸收光譜法（見下文）分析所收集之樣本的Rb+含量， 則將其儲存於4艺下而對隨後Rb+分析無任何負面影響。 在由製造商所界定之條件下使用ICR8〇〇〇火焰原子吸收 光 4 儀（Aurora Biomed Inc.，Vancouver，B.C·)量化上清液 中Rb+之濃度（Rb + Sup)及細胞溶解產物中Rb+之濃度 (Rb + Lys)。藉由用等體積之尺^樣本分析緩衝液稀釋且注入 空氣-乙炔火焰中將〇·〇5㈤丨體積之樣本自微量滴定盤自動 處理。藉由使用空心陰極燈作光源及PMT偵測器在780 nm 處吸收來量測樣本中Rb+之量。以每組盤產生覆蓋樣本分 析緩衝液中〇_5 mg/L Rb +範圍之校正曲線。Rb +流出百分率 (F)係由下式定義： [Rb Sup/(Rb + Sup + Rb + Lys)]xl〇〇〇/0。 其中Fc為在化合物存在下去極化緩衝液中之流出量，/^為 基本緩衝液中之流出量，且Fs為去極化緩衝液中之流出 里’且為在化合物存在下去極化緩衝液中之流出量。繪 不流出量（F)及化合物濃度關係以計算五Cm值，該值為達到 最大Rb +流出量之50%之化合物濃度。結果如下所示。 124034.doc 200827339 最大電休克驚厥（MES)及急性毒性測試 MES測試 MES測試方案係基於國立神經失常與中風研究所 (National Institute of Neurological Disorders and Stroke)戶斤 建立之程序以及猶他大學（University of Utah)之抗驚厥篩 檢程式（ASP)(White，H.S·，Woodhead，J.H·，Wilcox，K.S·， Stables，J.P·，Kupferberg，H.J及 Wolf，Η·Η· 2002· "General Principles: Discovery and Preclinical Development of Antiepileptic Drugs，’’ in Drwgs，第 5版，R.H.
Levy，編；R.H. Mattson，B.S. Meldrum，及 E. Perucca. Philadelphia，Lippincott Williams & Wilkins)，該湏丨J 試之目 的為迅速鑑別及表徵在基於PC-12細胞之Rb+流出檢定中展 示活性之任何化合物之活體内抗驚厥活性。 成年雄性CF-1白化小鼠（18-25 g，Charles River Laboratories)專門用於化合物之内部MES篩檢。雄性 Sprague-Dawley 白化大鼠（100-125 g ， Charles River Laboratories)亦用於測試抗驚厥化合物。藉由使用相同性 別、年齡及體重之動物來降低測試結果之可變性。在實驗 前允許動物休息且自運輸恢復至少48小時。對於AED測試 動物僅使用一次。在一些情況下，可在收集血液及/或提 取全腦用於藥物動力學檢定之前使動物麻醉。所有動物皆 如標準動物照看指南所概述來維持及處理。 在實驗中，將測試化合物製備成於水中之0.5%甲基纖維 素（Sigma，目錄號M0512，在20°C下黏度為4000 cP)中之 124034.doc -110- 200827339 心浮液’不考慮溶解度。最初將乾粉化合物在試管中在數 滴甲基纖維素中用玻璃棒研磨以產生糊狀物且打碎任何大 塊。研磨數分鐘後，使懸浮液之體積增至所要最終濃度。 接著在至溫下在水浴中使用Branson超音波處理器35 10型 將芯浮/夜超音波處理丨5分鐘。在給予動物前使化合物懸浮 液進一步渦旋。在一些狀況下，使用dmso以最初使化合 物/谷解於小體積中，且接著將此溶液添加至0.5%甲基纖維 素’谷液中以產生甚至更多及較少聚集之化合物懸浮液。 DMSO之最終濃度為3·75%，該濃度為在吾人常用滾輪及 MES測试中無明顯毒性或神經保護作用之量。同等製備甲 基纖維素/DMSO化合物懸浮液用於經腹膜内（i p )給予小鼠 或經口（Ρ·〇_)給予大鼠。 最初將動物用電子秤稱重且接著加以標記。對於每一化 合物評估形成資料記錄表。以0·01毫升/公克體重用化合物 懸浮液對小鼠或大鼠給藥。對於小鼠而言，典型注射體積 範圍介於180-250 μΐ之間。視懸浮液之黏度而定，使用25 號針或22號針將化合物經腹膜内給予小鼠。通常以5 mg/kg之化合物劑量起始，使用可撓性飼管經口對大鼠給 對於MES測試使用齧齒動物電驚厥刺激器（2〇〇型，
Hamit_Darvin-Freesh，Snow Canyon Clinic，Ivins，UT) 〇 將 60 Hz交流電（對於小鼠為5〇 mA ;對於大鼠為150 mA)歷時 〇·2秒經角膜電極傳遞至小鼠。在電流傳遞之前將一滴 0.5%丁卡因（tetracaine)(Sigma，目錄號Τ-7508)溶液置放於 124034.doc -111- 200827339 眼睛上。隨後將電極輕輕置放於動物之眼睛上且藉由經腳 踏板式活化器觸發而引發電休克。當傳遞休克且痙攣開始 時’以手約束動物且輕輕釋放。在此測試之終點監控動物 之後肢強直擴張。記錄電流傳遞作為全部痙攣誘發電位之 量測。電流傳遞可在約30-5 5 mA(小鼠）或90-160 mA(大鼠） 之間變化，其視動物中阻抗及電流傳遞之品質（亦即電極 於角膜上之正確置放）而定。在整個此電流範圍内在對照 動物中將成功誘發痙攣。若後肢未能變得完全伸展成與身 體平面成180。，則考慮取消強直擴張。強直擴張缺乏表明 測試化合物已防止發作性放電經神經組織散布。儘管在小 鼠中並不必要，但在化合物給藥及隨後MES測試前24小時 使用MES對大鼠之痙攣誘發電位進行預篩檢。對於大鼠痙 攣誘發電位而言已確定92_100%之成功率。在預篩檢期間 未能顯現強直/陣攣發作之大鼠不用於藥物測試。 對於化合物測試而言，最初通常使用單次5瓜以“或Μ mg/kg劑里，使用〇·5、丨、2、4、8及24小時時間點進行達 峰時間作用研究。所測定之達峰時間作用用於在小鼠與大 鼠模型中進一步滴定化合物之效能（EDw，保護5〇%之動物 免於電誘發痙攣之藥物劑量）。對於滴定而言，每一濃度 =用8隻動物且改變劑量（通常5種濃度）直至可獲得完全： 里反應曲線為止。使用基於Graph pad之機率單位分析 (ASP方法）或非線性回歸分析（限制較低劑量/作用幻計算 測試化合物之ED5G值。 滾輪（Rotarod)測試 124034.doc -112- 200827339 在MES測試前，在緩慢轉動（6卬叫滾輪裝置（755型，系 列8 ’ IITC Life Sciences，Woodland HiUs，CA)上仔細觀察 給予化合物之小鼠之如由運動功能障礙所界定之異常神經 狀態。經一分鐘之時期小鼠不能在滾輪上維持其平衡（三 次跌落=失敗）表示運動功能障礙且由此表明急性毒性。此 等量測在與MES檢定相同之時間點處進行。未經處理之正 常小鼠能在滾輪上維持平衡至少一分鐘而不跌落。測定化 合物之中值毒性（TDw，在50%之動物中引起運動功能障礙 之藥物劑量）。 開放場測試 在MES測試前，在開放場測試中視覺上觀測經化合物處 理之大鼠之急性中毒跡象歷時約一分鐘。在此，將大氣輕 輕置放於塑膠玻璃圍場中且監控其與毒性一致之行為，包 括共濟失調、震顫、活動減退（包括不能尋找牆壁）、超敏 性、探索行為缺乏及開放區域逃避性缺乏。通常，若大鼠 展現此等異常行為中之兩者或兩者以上，則將其記為中 毒0 124034.doc -113- 200827339 表1 例示性化合物之活性 t%* 明· A · EC50SI η Μ，B · = 1 η M <EC5〇 幺 10 η Μ ; C : 10 nM<EC5〇<50 ηΜ ； D ^ 50 nM<EC5〇<500 ηΜ α ' 0.12<ED5〇< 1.2 β ： 1.2<ED5〇<12 γ : 12<ED50 化合物 小鼠ed5〇 (mg/kg) 大鼠EDs〇 (mg/kg) 活性 EC5〇 ΟΟ WCI0 1 IAnaJ< cf3 h y ΝΑ Β C〇v^vci〇 γ ΝΑ Β 00从。 P ΝΑ C F^co从 γ ΝΑ C Aw 00从。 β ΝΑ Β 124034.doc -114- 200827339
化合物 小鼠ED50 (mg/kg) 大鼠ED50 (mg/kg) 活性 ECso Aw ρΌΟνΛΛ〇 P a C rVRr>r ΌΟ从 P NA B rVW FJ〇0 从。 γ NA B Aw F3CjCO^c'° γ NA B f3 H /YNrv F3CjOO从 Y NA B F3CjOO从。 a a B fjOG从。 γ NA A 124034.doc 115- 200827339
化合物 小鼠ε〇5〇 (mg/kg) 大鼠ED50 (mg/kg) 活性 ec5〇 co^ 0 NA ΝΑ c α jCO从 β ΝΑ c cf3 rS：HrY αΌΟ从 γ ΝΑ c /rW ΌΟ从。 β ΝΑ B j^XNv〇C cliX从i° P ΝΑ C AKr>r ΌΟ从； Ί ΝΑ B 0 ΝΑ ΝΑ D 124034.doc 116- 200827339
化合物 小鼠ED50 (mg/kg) 大鼠ED50 (mg/kg) 活性 ECs〇 ?' Η Xj fjCO^ y NA D f 3 η jTj Νχ^ fjCO^ β NA D F3CiX从。 γ NA D F3O〇AKrv a a B 〇〇从 P NA B f3c、 Λνχ OG从 y NA B j^NY^X CO 以?。 a a C 9f3 H fc jCj NT^ 0 P NA D 124034.doc -117- 200827339
化合物 小鼠ED50 (mg/kg) 大鼠ED50 (mg/kg) 活性 ec5〇 从 Y NA D ?p3 H FOO^ ° NA NA D rVv0^ F3CjOO^ 0 NA NA C f,j〇cAKtY NA NA D 在爪祷（Xenopus)卵母細胞中使用電生理學膜片鉗對 KCNQ2/3開放活性及KCNQ亞型選擇性的研究 在光滑爪轉（Xenopus laevis)卵母細胞中之表現 雌性光滑爪蟾提取之卵巢係購自eNASCO(LM00935MX， eNASCO Fort Atkinson, WI)。將卵母細胞手工剖開為較小 群後，在無鈣培養浴溶液（88 mM NaCl、1 mM KC1、0.82 mM MgS04、2·4 mM NaHC03及 5 mM HEPES，pH 7.5)存 在下藉由用 2型膠原酶（LS004177，Worthington，Lakewood， NJ)酶促處理一至半小時將卵母細胞除去濾泡膜。接著在 19°C下將卵母細胞維持於經補充之培養浴溶液（88 mM NaCM、1 mM KC 卜 0·82 mM MgS04、0.9 mM CaCl2、2.4 124034.doc -118- 200827339 mM NaHC03、1 mM丙酮酸鈉、0.05 mg/ml遺傳黴素 (Geneticin)、100 U/ml盤尼西林、0· 1 mg/ml鏈黴素及 5 mM HEPES，pH 7.5)中歷時24小時，隨後注射cRNA。使用 Nanoject 微注射器（Drummond，Broomall，PA，USA)對 KCNQ1、KCNQ4及 KCNQ5 注射約 50 nl cRNA(約 50 ng)。 為共同表現KCNQ2及KCNQ3且共同表現KCNQ1及 KCNE1，以等莫耳比將cRNA混合，隨後注射約50 nl。混 合物分別含有約10+10 ng及12.5+2.5 ng cRNA。由於當共 同表現KCNQ2/KCNQ3及KCNQ1/KCNE1時產生較大電流， 因此需要較少量。在19°C下將卵母細胞維持於每日更換之 培養浴溶液中，且3至5日後記錄電流。 電生理學 使用兩電極電壓鉗記錄在光滑爪蟾卵母細胞中表現之 KCNQ通道電流。使用兩電極電壓鉗放大器（OC-725C， Warner Instrument，Hamden，CT，USA)在記錄溶液（96 mM NaCl、2 mM KC1、1 mM MgCl2、1·8 mM CaCl2及 5 mM HEPES，pH 7·5)中在室溫下進行記錄。將卵母細胞置放於 連接至連續流系統之定製灌注腔室中且用自硼矽酸鹽玻璃 於 Flaming/Brown 微電極拉製儀（Sutter Instruments Co5 Novato，CA，USA)上拉出之電流電極及電壓鉗電極刺穿。 將記錄電極填以3 M KC1且其具有0·5 ΜΩ至2·5 ΜΩ之電 阻。 化合物 將所有化合物溶解於DMSO中以獲得濃儲備溶液。在電 124034.doc -119- 200827339 生理學實驗當天，將儲備溶液解凍且在記錄溶液中稀釋至 其最終濃度。最終DMSO濃度決不可超過0.1%。使用連接 至流動系統之定製多管裝置進行化合物傳遞。 計算 資料藉助於 Axograph X 軟體（Axograph Scientific， Sydney，AU)獲得且使用 Graph Pad Prism(GraphPad Software Inc·，CA，USA)加以分析。 藉由繪製作為藥物濃度之函數的以百分率表示之穩態電 流的增加來建構濃度反應曲線。在實驗過程中，當給予各 種濃度之藥物時，將休止電壓保持在-90 mV且對於 KCNQ2/KCNQ3、KCNQ4 及 KCNQ5 通道分別脈衝至-60 mV、-40 mV及-5 0 mV歷時5 s。接著將曲線擬合成Hill函 數： 反應=R2 + (Rl-R2)/[l+(C/EC5〇)AnH] 其中R1為初始反應，R2為最大反應，C為藥物濃度且nH為 曲線之斜率（Hill係數）。 在EC75之藥物存在下藉由使用用於該等通道之上述電壓 方案記錄穩定電流來確定與瑞替加濱（作為陽性對照）相比 本發明之化合物之功效。在處於其EC75之瑞替加濱存在下 記錄穩定通道電流後，將所記錄之印母細胞用記錄溶液洗 滌直至其穩定電流在無任何藥物存在下返回其正常水平。 接著在處於其EC75之測試化合物存在下記錄通道穩定電 流。接著將功效百分率表示成： 功效 ％=(C2/Cl)xl00% 124034.doc -120- 200827339 其中C2為在處於其EC75之相關化合物存在下所記錄之穩定 電流，且C1為在處於其EC75之瑞替加濱存在下所記錄之穩 定電流。 124034.doc -121 -

Claims (1)

  1. 200827339 十、申請專利範圍： 1. 一種式ΙΑ之化合物
    其中R!及R2獨立地為Η、CN、鹵素、NH2、CH2CN、 OH、N02、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3、Ci-Cs烷基、 ¢:(=0)(^-(36烷基、NH-(VC6烷基、Ν((ν〇：6烷基） 烷基、NHCpCOCi-Cs 烷基、C(=0)N(CH3)2 、 C(=0)N(Et)2、C( = 〇)NH2、CPCONH-CVC^ 烷基、 S02NH2、NHSOyCi-C^ 烷基、C( = 〇)〇Ci-C6 ^ &、 〇C(=0)Ci-C6烧基、OC1-C6烧基、SCrCs烧基、C3-C6環 烷基、（CH2)mC3-C6環烷基、（：3-(：6環烯基、（CH2)mC3-C6 環烯基、C2-C6烯基、c2-c6炔基、Ar、（CH2)/S吩基、 ((^‘咪嗤基、（CH2)m%t唑基、（CH2)m噁唑基、（CH2)m 異噁唑基、（(^山噻唑基、（CH2)m異噻唑基、（⑶山苯 基、（CHd’b咯基、（CH2)m吼啶基或（CH2)m嘧啶基，其 中m=0、1或2，Ar為5員至1〇員單環或雙環芳族基，視情 況含有丨-4個獨立地選自N、〇&s之環雜原子；或心及心 連同其所連接之環碳原子一起形成5員或6員稠環，該環 可為飽和、不飽和或芳族擇 甘、H *衣’其視情況含有一或兩個獨 立地選自Ο、N及S之雜7 之雜原子；為H、_素、苯基、2- 124034.doc 200827339 (N，N-二甲基胺基）乙基、CF3、〇c「C3烷基或^-^烷 基；R3及R4獨立地為Η、CN、鹵素、CF3、〇CF3、OCV C3烧基或CbCs烷基；χ為0或s ; γ為〇或s & 為^-丨烷基、（CHR6)w (：3-(：6環烷基、（CHR6)wCH2C3-C6 環烧基、CH2(CHR0)w CrC6 環烧基、CR6=CH-C3-C6 環烷 基、ch=cr6-c3-c6環烧基、（CHR6)wC5_c6m烯基、 CH2(CHR6)WC5-C4稀基、c2-C6烯基、C2-C6炔基、Ar、 (CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr 或（CHR6)wCH2Ar，其中 w=0、1、2或3，Ar為5員至1〇員單環或雙環芳族基，視 情況含有1-4個獨立地選自N、〇及8之環雜原子；R6gH 或<^-(：3烷基；其中所有環烷基及環烯基視情況含有一或 兩個獨立地選自N、〇及8之環雜原子；其中&、&、 R’、R3、R4、Rs、以及Ar中之所有烷基、環烷基、烯 基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、炔基、芳基及雜芳 基視情況經一或兩個獨立地選自Cl_c3烷基、鹵素、 OH、OEt、〇Me、CN、CH2F、〇CF3 及 CF3 之取代基取 代’另外’其中所有環烷基及雜環烷基視情況經一個羰 基取代。 2·如請求項1之化合物，其中Ri及R2獨立地為H、鹵素、 CF3、CVC6 烷基、c(=〇)Ci_C6 烷基、c(=〇)〇Ci_C6 烷 基、〇C卜〇)Cl-C6烧基、OCVC6烧基、SCH3、C3-C6環烷 基、（cH2)mCVC6環烷基、苯基、吡啶基、吡咯基、噻吩 基、（CH2)m苯基、（⑶‘吼咯基或（CH2)〆比啶基，該等 環烷基視情況含有一或兩個獨立地選自〇、N&s之雜原 124034.doc 200827339 子，且該等烷基、環烷基、苯基、吡咯基及吡啶基視情 況經一或兩個獨立地選自鹵素、甲基、乙基或三氟曱基 之基團取代，其中m為〇、1或2; R，為Η、鹵素、苯基、 2-(Ν，Ν-二甲基胺基）乙基、CF3、OCVC3烷基或CVC3烷 基；其中R3及R4獨立地為Η、鹵素、CF3、OCF3、OC!· C3烷基或C!-C3烷基；χ=〇或S ; Y為Ο或S ; q=l或0 ; R5 為心-匕烷基、（CHR6)WC3-C6環烷基、（CHR6)wCH2C3-C6 環烧基、ch2(chr6)wc3-c6環烷基、cr6=ch-c3-c6環烷 基、CH^CRrCVCpf、烧基、（CHR6)WC5-C6環烯基、 CH2(CHR6)WC5-C6環稀基、c2-c6烯基、C2-C6炔基、Ar、 (CHR6)wAr、CH2 (CHR6)wAr或（CHR7)wCH2Ar，其中 w=0· 3 ’ Ar為苯基、嘧啶基或n比啶基，或含有1或2個獨立地 選自Ν、〇及S之環雜原子之5員雜芳環；R6為Η或甲基； 其中I中之所有環烷基及環烯基視情況含有一或兩個獨 立地選自Ν、Ο及S之環雜原子；且其中&、r2、r3、 R4、R5、R6及Ar中之所有烧基、環烧基、稀基、環稀 基、雜環烷基、雜環烯基、炔基、芳基及雜芳基視情況 經一或兩個獨立地選自Cl-C3烷基、鹵素、〇Et、OMe及 三氟甲基之取代基取代。 3·如請求項1之化合物，其中1及以2獨立地為η、鹵素、 CF3、CKC6烷基、C(=〇)Cl_C6烷基、 基、〇C(=〇)CVC6烷基、0Cl_c6烷基、SCh3、（CH2)m環 丙基、（(^山環丁基、（(^山環戊基、（CH2)m環己基、 (⑶‘嗔唾基、（CH2)m異噁唑基、（CH2)〆塞唑基、 124034.doc 200827339 (CH2)m異噻唑基、（CH2)m苯基、（CHJm% 咯基、（CH2)m
    4. 比疋基或（CH2)m^ σ定基’該等環戊基及該等環己基視情 況含有一或兩個獨立地選自〇、Ν及S之環雜原子，且該 等烷基、環烷基、苯基、咄咯基及吡啶基視情況經一或 兩個獨立地選自_素、CHS、乙基或C6之基團取代，其 中m為〇、1或2 ; R，為η、鹵素、烷基；化及 R4 獨立地為Η、_ 素、CFs、0CF3、0Ci_C3 烷基或 Ci_C3 烷基；X=0或S ; Y為〇 ; q=1或〇 ;心為^-匕烷基、 (chr6)wc3-c6 環烧基、(CHR6)wCH2C3_C6 環烧基、 CH2(CHR6)WC3_C6 環燒基、CR6=CH-C3_C6 環燒基、 CH=CR6-C3-C6 環烧基、（CHr6)wC5_C6 環烯基、 CH2(CHR6)WC5-C4烯基、c2-C6烯基、C2-C6炔基、Ar、 (CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr 或（CHR6)wCH2Ar，其中 w=〇 3，Ar為苯基、π比啶基或含有i或2個獨立地選自n、〇及 S之環雜原子之5員雜芳環；1^為11或甲基；其中所有環 烷基及環烯基視情況含有一或兩個獨立地選自ν、〇及$ 之環雜原子，·其中Rl、r2、Rs、R4、Rs、WAr中之所 有烧基u基、縣、環烯基、雜我基、雜環稀 基、炔基、芳基及雜芳基視情況經一或兩個獨立地選自 CVC3烷基、齒素、〇Me、〇Et&CF32取代基取代。 如請求項2之化合物，其中心及心獨立地為H、鹵素、 cf3、ocvc3烧基、Cl_C6烧基、c(，〇Ca烷基、 〇C(=0)CVC3烷基或C(=0)Cl_C3烷基；R，為H、F、匚仏或 乙基；R3 及 1獨立地為 Η、F、〇、CF3、〇CF3、 124034.doc 200827339 烧基或CVC3烧基；及R5gCl-C6烷基、（chr6)wc3-c^ 烧基、（CHR6)wCH2C3_C4 烧基、CH2(CHR6)WC3-C6 環烷 基或（CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr或（CHR6)wCH2Ar。 5 ·如請求項1之化合物，其中r2為η或F ; R，為Η ; R3為Η、 CH3、〇CH3、CF3、〇CF3 或 ci ; R4為 CH3、OCH3、CF3、 〇CF3 或 Cl ;及 R5 為 C3-C6 烷基或（CH2)WC3-C4烷基。 6·如請求項1或請求項2之化合物，其中心為鹵素或cf3 ; R2為Η或F ; R’為Η ; R3及R4獨立地為Η、CH3、OCH3、 CF3、〇CF3 或 Cl ; &R^Cl_c6 烷基、（CHr6)wc3-C6 環烷 基、（CHR6)WCH2C3-C4 烧基、ch2(chr6)wc3-c6環烷 基、cr6=ch-c3_c6環烷基、CH=CR6-C3-C6環烷基、 (CHR6)WC5-C4稀基、CH2(CHR6)WC5_C6環稀基、CrC6 怫基、C2-C6 炔基、Ar、（CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr 或 (CHR6)wCH2Ar。 7.如請求項1之化合物，其為式“—丨之化合物
    其中 Ri 為 Η、鹵素、CN、CH2CN、CF3、CVC6 烷基、 OCH3、（〇〇)〇CH3、〇(C=0)CH3、OCF3、（CH2)mC3-C6 環烧基、苯基或吡啶基；R2為H、F、OCH3、CH3或 CF3 ; 113及尺4獨立地為 H、F、C1、Cf3、〇CF3、〇Ci_c3 124034.doc 200827339 烷基或CVC3 ;及以5為（^-〇:6烷基、（chr6)wc3-c6環烷 基、（chr6)wch2c3_c6環烷基、ch2(chr6)wc3-c6環烷 基、CR6=CH-C3-CP^ 烷基、CH=CR6-C3_C6環烷基、 (CHR6)WC5_C6環烯基、CH2(CHR6)WC5-C4 烯基、c2-c6 烯基、c2-c6炔基、Ar、（CHR6)wAr、CH2(CHR6)wAr 或 (CHR6)wCH2Ar，其中w=0-3，Ar為苯基、吱喃基、ϋ比口各 基、噁唑基、噻唑基、噻吩基或吡啶基；&R6gCl_c3烷 基；其中Ri、R2、R3、r4、r5、尺6及Ar中之戶斤有烧基、 環烧基、芳基及雜芳基視情況經一或兩個獨立地選自C! _ C3烧基、鹵素、OCH3、OCH2CH3、CN及CF32取代基取 代。 8.如請求項7之化合物，其中1為η、F、Cl、Br、CF3、 cvc6烷基、〇ch3、ch2och3、ch2ch2och3、ch2och2 ch3、och2ch3 或 ch2och3 ; r，為 h、ch3、ch2ch34 _ 素，R3&R4獨立地為H、F、Cl、CF3、OCF3、〇CH3 或 ch3 ;及 R5 為 CVC6烷基' ch2c3-c6環烷基、CH2CH2C3-c6環烷基、ch=ch-c3-c6環烷基、ch=ch-c5-c6環烯 基、CH2C5-C6m烯基、CH2CH2C5-C6環烯基、^心烯基 或（CH2)wAr ’其中w=l或2，Ar為苯基、σ惡坐基、σ塞峻 基、異噁唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、咄咯基或 0比σ定基，其中Ri、R2、r3、r4、r5、1及Ar中之所有烧 基、環烧基、芳基及雜芳基視情況經一或兩個獨立地選 自CH3、鹵素、〇CH3、OCH2cH3、CNACf3之取代基取 代。 124034.doc 200827339 9.如請求項1之化合物，其為式ia-2之化合物
    其中1及112獨立地為Η、鹵素、CH2CN、CF3、Ci-G烷 () 基、（cH2)mC3-C6環烷基或苯基，該等烷基及環烷基視情 況經一或兩個獨立地選自〇H、鹵素、CN、CH3、 CH2CH3或CF3之基團取代，其中m為0、1或2; R，為Η、 F、（：1或（VC3烷基；其中r3及化4獨立地為η、F、Cl、 CF3、〇CF3、och34 CrC;烷基，所有該等烷基視情況 經一或兩個獨立地選自OH、鹵素、CVC3烷基、OCVC3 烧基或CF3之基團取代；R^Cl_c6烷基、（CHR6)wC3-C6 環烧基、（CHR6)wCH2C3_C6 環烧基、ch2(chr6)wc3-c6 環 I， 烧基、CR6=CH-C3-Cpf 烧基、CH=CR6-C3-Ce 烷基、 (CHR6)WC5-C4烯基、CH2(CHR6)wC5_c6環稀基、c2_c6 烯基、c2-c6炔基、Ar、（CHR‘Ar、CH2(CHR〇r4 (CHR6)wCH2Ar ’其中w=〇_3，Ar為苯基、呋喃基、σ比咯 基或ϋ比淀基’ R6為CVc3烧基；其中r4、r5、r6及Ar中之 所有炫基、環烧基、芳基及雜芳基視情況經一或兩個獨 立地選自CVC3烧基、鹵素、〇心、〇Et、CN及CF3之取 代基取代。 124034.doc 200827339 1〇·如明求項8之化合物，其中Ri為F、CF3、C1、cH3、 CH2CH3 > SCH3 ' OCH3 > CH2OCH3 > CH2OCH2CH3 > 〇CF3、苯基、噻吩基或H ; R^H、F、Ck〇CH3，· r，為 H、F、CH2CH3或CH3 ; R3及心獨立地為H、c卜ch3、 cf3、〇CH3或0Cf3 ;及&為C4_C6烷基、（⑶山心或 (CH2)wc5-c6環烷基，其中w為1、2或3。 11·如請求項10之化合物，其中1為？、cf3、Cl、CH3、 OCH3、CH2OCH3 或 Η ; R2為 η、F、CH3 或 Cl ; R，為 Η ; R3 為11、a、CH3、CF3、〇CH3 或 〇CF3 ; RAC卜 OCH3 或 CH3 ;及Rs為C4_C6烷基或環戊基乙基。 12·如凊求項11之化合物，其中R3與R4均為CH3或均為 〇CH3 ;及 R^c5-c6 烷基。 13·如請求項化合物，其為式IA_3之化合物
    IA-3 其中 1^為？、CF3、C1、CH3、CH2CH3、SCH3、〇CH3、 ch2och3、ch2och2ch3、OCF3、苯基、噻吩基或H ; R2為H、F、C1或甲基；R，為H、F、乙基或甲基；R3&r4 獨立地為 Η、Cl、CH3、CF3、OCH3 或 OCF3 ;及 115為 c4-c6烷基、（CH2)wAr或（CH2)WC5-C6環烷基，其中W為1、2 或3 〇 124034.doc 200827339 14.如請求項1之化合物，其為式认_4之化合物 Rs
    其中 Ri 為 f、cf3、Cl、ch3、ch2ch3、sch3、OCH] R5
    CH2〇CH3、CH2OCH2CH3、ocf3、苯基、噻吩基或 H ; R2為H、f、Cl或甲基；R，為H、F、乙基或甲基；R3&R4 獨立地為 Η、cn、ch3、cf3、〇ch3 或 〇cf3 ;及 r5 為 c4-c6烧基、（CH2)wAr或（CH2)WC5-C6環烷基，其中〜為i、2 或3 0 15. 如請求項3之化合物，其中尺，及尺2為η;心與心均為甲 基；及尺5為C5-C6烷基或（CH2)WC5-C6環烷基，其中以為 1、2 或 3。 16. —種組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及下列一或 多者： i· 式ΙΑ化合物； η.式ΙΑ化合物之醫藥學上可接受之溶劑合物； iii·式ΙΑ化合物之醫藥學上可接受之鹽；及 iv·式IA化合物之醫藥學上可接受之g旨。 17.如請求項16之組合物，其中該式认化合物為式之化 合物。 18·如清求項16或17之組合物，其中r為f /、丫 〜馬 t、CF3、C1或 Η ; 124034.doc -9- 200827339 R2 為 Η ; R’為 Η ; R3 及 R4 為 CH3 或 OCH3 ;及 ^ 5兮匕4-(：6烷 基或2-環戊基乙基。 19 · 一種化合物，其為下列之一： N-(2-氯-4-(3,4-二氫異喹啉-2(77/)-基）-6-(三氟甲基）苯 基）-3,3-二甲基丁醯胺 N-(4-(3,4-二氫異喹啉-2(7丑)-基）-2,6-二甲基苯基）_3,3· 二甲基丁醯胺 N-(2-氯_4-(3,4-二氫異喹啉-2(7/〇-基）-6_(三氟甲基）笨 基）-3-環戊基丙醯胺 N_(2•氯-4-(6-氟-3,4-二氫異喹啉-2(7//)-基）-6_(三就甲 基苯基）-3,3-二甲基丁醯胺 1[2-鼠-4-(3,4-二氫-7丑-異啥琳-2-基）-6-甲基苯基]·» 3,3 - —甲基丁酸胺 N-[2-氯-4_(6-氟-3,4-二氫-7^-異喹啉-2-基）-6-三氟甲 基本基]-3 -環戊基丙醢胺 1[2,6-二甲基_4-(6-三氟甲基-3,4-二氫-///_異喹啉-2-基）_苯基]-3,3-二甲基丁醯胺 Ν·[2-氯-6-三氟甲基-4-(6-三氟曱基_3,4-二氫-7//•異喹 啉-2-基）-苯基]_3,3-二甲基丁醯胺 N-[2 -氣-4-(6 -氣-3,4 -二鼠-7//_ 異啥琳-2 -基）-6-二氣曱 基苯基]-3，3-二甲基丁醯胺 ^^-[4-(6-氯_3,4-二氮-7//-異喧淋-2-基）-2,6-二曱基-苯 基]-3,3-二曱基丁醯胺 1[4-(6-氟-3,4-二氫-7孖-異喹啉-2-基）-2,6-二甲基苯 124034.doc •10- 200827339 基]-3,3-二甲基丁醯胺 N-[2-氣-4-(7-氟-3,4-二氫-7//-異喹啉-2-基）-6-三氟甲 基-苯基]-3,3-二甲基丁醯胺 1[4-(7-氟-3,4-二氫-/77-異喹啉-2-基）-2,6-二曱基-苯 基]-3,3 -二甲基丁酸胺 N-[2-氯-4-(6-氟-3，4·二氫-7//-異喹啉-2-基）-6-曱基苯 基]-3,3 -二甲基丁酿胺 N-[2-氣-4-(7-氟-3，4-二氳-7//-異喹啉-2-基）-6-甲基苯 基]-3,3-二甲基丁酿胺 N-[2-氯-6-甲基-4-(6-三氟甲基-3,4-二氫-7//-異喹啉-2-基）_苯基]-3,3-二甲基丁醯胺 N-[2 -氣- 4- (6 -氣-3,4 -二氮-/7/-異喧琳-2-基）-6-甲基-本 基]-3,3-二甲基丁醯胺 Ν-[2·氯-4-(6-氟·3,4-二氫-///-異喹啉-2-基）-苯基]-3,3- 二曱基丁醯胺 Ν-[4-(6-氟-3，4-二氫-7//-異喹啉-2-基）-2-甲基-苯基]-3,3-二甲基丁醯胺 N-[4-(6-氟-3，4_二氫-7//-異喹啉-2-基）-2-三氟曱基苯 基]-3,3-二曱基丁醯胺 N-[2-氯-4-(6-三氟甲基-3，4-二氫-7//-異喹啉-2-基）-苯 基]-3,3-二甲基丁醯胺 N-[4-(7-氟-3,4-二氫異喹啉-2-基）-2_三氟曱基-苯 基]-3,3-二甲基丁醯胺 3,3-二曱基-1^-[2-二氣甲基-4-(7-二氟甲基-3,4-二氮- 124034.doc -11 - 200827339 7 異喧琳-2 -基）-苯基]丁酿胺 Ν-[4·(6-甲氧基-3,4 -二氮-7異啥淋-2 -基）-2,6 -二甲 基-苯基]-3,3-二甲基丁酸胺 N-[4-(3,4-二氫-7//-異喹啉-2_基）-2-甲氧基-6-甲基-苯 基]-3,3-二甲基丁醯胺 义[2-氯-4-(3,4-二氫-7//-異喹啉-2-基）-6-三氟甲氧基-苯基]-3,3 -二曱基丁酿胺，及 N-[4-(3,4 -二鼠-///異啥琳-2-基）-2，6-二甲乳基-苯基]_ 3.3- 二曱基丁醯胺。 20·如請求項16之組合物，其中該式IA化合物係選自下列： N-(2-氯-4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基）·6-(三氟甲基）苯 基）-3,3-二甲基丁醯胺 Ν·(4-(3,4 -二鼠異 口奎琳-2(1Η)-基）-2，6_ 二甲基苯基）-3，3_ 二甲基丁醯胺 Ν-(2-氯-4-(3,4-二氫異喹啉-2(1Η)-基）-6-(三氟甲基）苯 基）-3-環戊基丙醯胺 1(2_氯-4-(6_氟-3,4-二氫異喹啉-2(111)-基）-6-(三氟甲 基苯基）-3,3-二甲基丁醯胺 Ν·[2-氯-4-(3,4-二氫-lH-異喹啉-2-基）-6-曱基苯基]- 3.3- 二甲基丁醯胺 Ν-[2-氯-4-(6-氟-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-基）-6·三氟甲 基苯基]-3-環戊基丙醯胺 Ν-[2,6-二甲基-4-(6-三氟甲基-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-基）-苯基]-3,3 -二甲基丁酿胺 124034.doc -12- 200827339 N-[2-氯-6-三氟甲基-4-(6-三氟甲基-3，4·二氫-1H-異喹 琳-2 -基）-苯基]-3,3-二甲基丁酷胺 N-[2-氯-4-(6-氯-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）-6-三氟甲 基苯基]-3,3·二甲基丁醯胺 Ν-[4-(6-氯-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-基）-2,6_二甲基-苯 基]-3,3-二甲基丁醯胺 Ν-[4-(6-氟-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-基）-2,6-二甲基苯 基]-3,3-二甲基丁醯胺 Ν-[2-氯-4·(7-氟-3,4-二氫_1Η-異喹啉-2-基）-6-三氟甲 基-苯基]-3,3 -二甲基丁酸胺 N-[4-(7-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）-2,6-二甲基苯 基]-3,3-二甲基丁醯胺 N-[2 -氯-4-(6 -氣-3,4 -二鼠-1Η -異啥淋-2 -基）-6 -甲基苯 基]_3,3-二甲基丁醯胺 Ν·[2-氯-4-(7-氟-3，4-二氫-1Η-異喹啉-2-基）-6-甲基苯 基]-3,3-二甲基丁醯胺 N-[2-氯-6-曱基-4-(6-三氟甲基-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基）苯基]-3,3-二甲基丁醯胺 N-[2-氯-4-(6-氯-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）-6-曱基苯 基]-3,3 -二甲基丁酿胺 N-[2 -氯- 4- (6 -氣- 3,4 -二鼠-1H-異啥琳-2-基）米基]-3,3-二甲基丁醯胺 N-[4-(6-氣-3,4 -二鼠-1Η -異啥琳-2 -基）-2 -曱基苯基]_ 3,3-二甲基丁醯胺 124034.doc -13 - 200827339 N-[4-(6-氟-3,4-二氫_m_異喹啉-2-基）-2-三氟甲基苯 基]-3,3-二曱基丁醯胺 N-|>氯-4-(6-三氟甲基_3,4_二氫_m_異喹啉_2_基）苯 基]-3,3->一曱基丁酸胺 N-[4-(7_氣-3,4-二氫—川-異喹啉-2-基）-2-三氟曱基苯 基]-3,3-二甲基丁醯胺 3,3-二甲基_N_[2-三氟甲基·4_(7-三氟甲基-3,4_二氫- 1Η-異喧琳_2_基）_笨基]丁醯胺 Ν-[4-(6-甲氧基·3,4_二氫_1Η_異喹啉|基）_2,6_二甲基 苯基]-3,3-二甲基丁醯胺 Ν-[4_(3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-基）-2-曱氧基-6-甲基苯 基]-3,3-二甲基-丁酿胺 N-[2-氯-4-(3,4-二氫_1Ημ異喹啉_2_基）_6_三氟甲氧基苯 基]-3,3-一曱基-丁酿胺，及 Ν-[4-(3,4-二氫_1Η_異喹啉_2_基）_2,6_二曱氧基-苯基]一 3,3-二甲基丁醯胺。 21 · —種式IΑ化合物或其鹽或溶劑合物於製造用於預防或治 療文调節鉀通道所影響之疾病或病症之藥物之用途。 22.如請求項21之用途，其中該式IA化合物為式认]之化合 物0 23·如請求項21之用途，其中該式化合物係選自下列· N-(2-氯-4-(3,4_二氫異喧琳_2(1H)_基）、6_(三氟甲基）苯 基）-3,3-二甲基丁醯胺 N-(4-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基）-2,6_二甲基苯基）_3 3 124034.doc -14- 200827339 二甲基丁醯胺 N-(2-氯-4·(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基）-6-(三氟甲基）苯 基）-3-環戊基丙醯胺 N-(2-氯-4-(6-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基）-6-(三氟甲 基苯基）_3,3 -二甲基丁酷胺 N-[2-氯-4-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）-6-甲基苯基]-3,3-二甲基_丁醯胺 N-[2-氯-4_(6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）-6-三氟甲 基苯基]-3 -壞戍基丙酿胺 N-[2,6-二曱基-4-(6_三氟曱基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）苯基]-3,3-二甲基丁醯胺 N-[2-氯-6-三氟甲基-4-(6•三氟甲基-3,4-二氫-1H_異喹 啉-2-基）-苯基]-3，3-二甲基丁醯胺 Ν-[2·氯-4_(6-氯-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）-6-三氟曱 基苯基]_3,3_二甲基丁醯胺 N-[4-(6-氯-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）-2,6_ 二甲基苯 基]-3,3-二甲基丁醯胺 N-[4-(6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）-2,6-二曱基苯 基]_3,3_二甲基丁醯胺 N_[2-氯-4·(7-氟-3,4_二氫-1H-異喹啉-2-基）-6-三氟曱 基苯基]-3，3 -二甲基丁酿胺 N-[4-(7-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2·基）-2,6-二甲基苯 基]-3,3-二甲基丁醯胺 N-[2-氯-4-(6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）-6-曱基苯 124034.doc -15- 200827339 基]-3,3-二甲基丁醯胺 N-[2 -氯-4-(7-象-3,4·二氮-1H-異喧淋-2 -基）-6-曱基苯 基]-3,3-二甲基丁醯胺 N-[2 -氯-6-甲基- 4_(6 -三氣i曱基- 3,4 -二氮-1H -異喧琳-2-基）苯基]-3,3-二甲基丁醯胺 N-[2 -氯-4-(6 -氯- 3,4·二氮-1H-異哇琳-2 -基）·6-曱基苯 基]-3,3-二甲基丁酸胺 Ν-[2·氯-4-(6-氟-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-基）苯基]_3,3-二甲基丁醯胺 Ν_[4_(6-氟-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-基）-2-曱基苯基]-3,3-二甲基丁醯胺 N-[4-(6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）-2-三氟甲基苯 基]-3,3-二曱基丁醯胺 N-[2-氯-4-(6-三氟曱基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）苯 基]-3,3-二甲基丁醯胺 N-[4-(7-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）-2-三氟甲基苯 基]-3,3-二甲基丁醯胺 3,3-二甲基-N-[2-三氟甲基-4-(7-三氟曱基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）-苯基]丁醯胺 Ν-[4·(6-曱氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）-2,6-二曱基 苯基]-3,3-二甲基丁醯胺 ^[4-(3,4-二氫-1!1-異喹啉-2-基）-2-曱氧基-6-曱基苯 基]-3,3-二甲基丁酷胺 Ν·[2-氯-4-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）-6-三氟甲氧基苯 124034.doc -16- 200827339 基]-3,3-二甲基丁醯胺，及 Ν-[4·(3,4_二氫-1H-異喹啉-2-基）-2,6·二甲氧基苯基]_ 3,3-二曱基丁醯胺。 24. —種式ΙΑ化合物或其鹽或酯或溶劑合物於製造用於預防 或治療受電壓閘控鉀通道活化所影響之疾病或病症之藥 物之用途。 25. —種式ΙΑ化合物、式ΙΑ化合物之鹽或式ία化合物之溶劑 合物於製造用於預防或治療痙攣（癲癇發作）（seizure)或癲 癇發作病症（seizure disorder)之藥物之用途。 26· —種式IA化合物或其鹽或溶劑合物於製造用於治療或預 防特徵為神經系統過度興奮之病症之藥物之用途。 27· —種式ΙΑ-1化合物或其鹽或溶劑合物於製造用於增加哺 乳動物KCNQ2/3通道之通道開放機率之藥物之用途。 28. —種式ΙΑ-1化合物或其鹽、溶劑合物或酯於製造用於增 加哺乳動物神經元M電流之藥物之用途。 29·如請求項24、25及26中任一項之用途，其中該式认化合 物為式ΙΑ-1之化合物。 30·如請求項24、25、26、27或28中任一項之用途，其中該 化合物為選自下列之化合物： Ν-(2-氯-4-(3,4-二氫異喹啉-2(1Η)-基）_6_(三氟甲基）苯 基）-3,3·二甲基丁醯胺 Ν-(4-(3,4-二氫異喹啉-2(1Η)-基）-2,6-二甲基苯基）_3,3_ 二甲基丁醯胺 Ν-(2_氯-4_(3,4-二氫異喹啉-2(1Η>基）_6_(三氟甲基）苯 124034.doc -17- 200827339 基）-3-環戊基丙醯胺 N-(2_氯-4-(6-氟_3,4_二氫異喹啉-2(1H)-基）-6-(三氟曱 基苯基）-3,3-二甲基丁醯胺 N-[2-氯-4-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）-6-甲基苯基]-3,3-二甲基丁醯胺 N-[2 -氯 _4-(6 -氣-3,4 -二氮-1H-異哇琳-2·基）-6-二氣曱 基苯基]-3-環戊基丙醯胺 N-[2,6-二甲基_4-(6-三氟曱基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）-苯基]-3,3-二甲基丁酿胺 N-[2_氯-6-三氟甲基-4-(6-三氟甲基-3,4-二氫-1H-異喹 琳-2 -基）-苯基]-3,3-二甲基丁酿胺 N-[2-氯-4-(6-氣-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）-6-三氟甲 基苯基]-3，3-二甲基丁醯胺 N-[4-(6-氣-3，4 -二鼠-1Η -異哇嚇^ - 2 -基）-2，6 -二曱基苯 基]-3,3-二曱基丁醯胺 Ν-[4-(6-氟-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-基）-2,6_ 二曱基苯 基]-3,3-二曱基丁醯胺 Ν-[2-氯-4-(7-氟-3,4-二氫_1Η-異喹啉-2-基）_6_三氟曱 基苯基]-3,3 -二甲基丁酿胺 Ν-[4-(7-氟-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-基）-2,6-二曱基苯 基]-3,3-二曱基丁醯胺 Ν-[2-氯-4-(6-氟-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-基）-6-曱基苯 基]-3,3-二甲基丁醯胺 N-[2-氯-4-(7-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）-6-甲基苯 124034.doc -18 - 200827339 基]-3,3-二甲基丁醯胺 N-[2_氯-6-甲基-4-(6-三氟甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）苯基]-3,3-二甲基丁醯胺 N-[2 -氯-4-(6 -氯- 3,4 -二鼠-1H-異p奎琳-2-基）-6-曱基苯 基]-3,3-二甲基丁醯胺 1^[2_氯-4_(6-氟_3,4-二氫-111-異喹啉-2-基）苯基]-3,3-二甲基丁醯胺 N-[4-(6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）-2-曱基苯基]-、 3,3-二甲基丁醯胺 N-[4-(6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）_2_三氟甲基苯 基]-3,3-二曱基丁醯胺 N-[2-氯-4-(6-三氟曱基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）苯 基]-3,3_二甲基丁醯胺 N_[4-(7-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）-2-三氟甲基苯 基]-3,3-二甲基丁醯胺 3,3-二甲基-1^_[2_三氣甲基-4-(7-二氣曱基-3,4-二鼠- i / 1H-異喹啉-2-基）_苯基]丁醯胺 N-[4-(6-曱氧基-3,4_二氫-1H-異喹啉-2·基）-2,6-二甲基 苯基]-3,3-二甲基丁醯胺 N-[4-(3,4 -二氮-1H-異喧淋-2 -基）-2-甲乳基-6-甲基苯 基]-3,3-二甲基丁醯胺 N-[2-氯-4-(3,4-二氫-1H·異喹啉-2-基）-6-三氟曱氧基苯 基]-3,3-二曱基-丁醯胺，及 N-[4-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）-2,6-二曱氧基苯基]- 124034.doc -19- 200827339 3,3-二甲基丁醯胺。 3 1 · —種式ΙΑ化合物或其鹽或溶劑合物於製造用於預防戈、 療叉調節鉀通道所影響之疾病或病症藥物之用途。 32.如請求項31之方法，其中該式ΙΑ化合物為式认-丨之化合 物0 33·如請求項31之方法，其中該式IA化合物係選自下列： N-(2_氯-4_(3,4_二氫異喹啉-2(1H)-基）_6_(三氟甲基）苯 基）-3,3-二曱基丁醯胺 ^-(4-(3,4-二氫異啥琳-2(1^1)-基）-2,6-二甲基苯基）-3,3-二甲基丁醯胺 N-(2_氯-4_(3,4_二氫異喹啉-2(1H)-基）-6-(三氟甲基）苯 基）-3-環戊基丙醯胺 N_(2 -氯-4-(6 -氟-3,4-二氫異啥琳·2(1 H)-基）·6_(三氟甲 基苯基）-3,3-二甲基丁醯胺 N-[2 -氯- 4-(3，4 -二氫-1H-異喧琳-2-基）-6 -甲基苯基]-3,3 -二甲基-丁醯胺 N-[2_ 氯-4-(6- I - 3,4·二氫-1H-異啥琳-2·基）_6_ 三氟甲 基苯基]-3-環戊基丙醯胺 Ν-[2,6-二甲基-4-(6-三氟曱基-3，4-二氫-1Η-異喹啉-2-基）苯基]-3,3-二曱基丁醯胺 N_[2-氯-6-三氟曱基-4-(6•三氟甲基_3,4-二氫-1H-異喹 啉-2-基）-苯基]-3，3-二甲基丁醯胺 N_[2 -氯-4-(6 -氯-3,4 -二氫-1H-異喧琳-2-基）-6-三氟曱 基苯基]-3,3-二曱基丁醯胺 124034.doc -20- 200827339 N-[4-(6-氯-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）-2,6-二曱基苯 基]-3,3-二甲基丁醯胺 N-[4-(6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）-2,6-二甲基苯 基]-3,3-二甲基丁醯胺 N-[2-氯·4·(7-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）-6_三氟甲 基苯基]-3，3-二甲基丁醯胺 N-[4-(7-氣-3,4-二氮-1H-異喧琳-2 -基）-2,6-二甲基苯 基]-3,3-二甲基丁醯胺 N-[2-氯-4-(6-氟-3,4-二氫-1H-異喹琳-2-基）-6-甲基苯 基]-3,3-二甲基丁醯胺 N-[2-氯-4-(7-氟-3,4-二氳-1H-異喹啉-2-基）-6_甲基苯 基]-3,3-二甲基丁醯胺 N-[2 -氯-6_曱基-4-(6•二氣甲基-3,4 -二鼠-1H-異喧琳-2_ 基）苯基]-3,3-二曱基丁醯胺 N-[2-氯-4-(6-氯-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）-6-甲基苯 基]-3,3-二甲基丁醯胺 N-[2-氯-4-(6-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）苯基]-3,3- 二甲基丁醯胺 N-[4-(6 -氣- 3,4 -二鼠-1H -異喧琳-2-基）-2 -甲基苯基]-3，3 •二甲基丁醯胺 N-[4-(6-氟-3,4·二氫_1Η·異喹啉-2-基）-2-三氟甲基苯 基]-3,3-二甲基丁醯胺 N-[2-氯-4-(6-三氟甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基）苯 基]-3,3-二甲基丁醯胺 124034.doc -21 - 200827339 沁[4-(7_氟-3,4_二氫_11^異喹啉_2_基）_2_三氟甲基苯 基]-3,3-一甲基丁酿胺 3,3_—甲基_：^-[2-三氟甲基_心（7_三氟甲基-3,4_二氫-1H_異喹啉_2_基）_苯基]丁醯胺 N_[4-(6_甲氧基_3,4_二氫_1H_異喹啉_2_基）_2,6_二甲基 苯基]-3,3-二曱基丁醯胺 N-[4-(3,4-二氫-1H_異喹啉_2_基）_2·甲氧基_6_曱基·苯 基]-3,3-二甲基丁醯胺 N [2氯-4-(3,4·二氬-1H-異喹啉_2_基）-6-三氟曱氧基苯 基]-3,3-二甲基丁醯胺，及 Ν-[4-(3,4·二氫_1H-異喹啉_2_基）_2,6_二甲氧基苯基卜 3,3-二曱基丁醯胺。 34. -種產物，其由叫4_填_2,6_二甲基-苯基）_3,3_二甲基_丁 醯胺與下式Q之四氫異喹啉衍生物 :阶 2 π Q 其中Ri及R2獨立地為Η、CN、鹵素、CH2CN、OH、 N02、CH2F、CHF2、CF3、CF2CF3 ' (VC6 烷基、 C(=0)CVC6 烷基、NH2、NH-CrQ 烷基、N(Cl-c6 烷基）_ Ci-C6 烧基、NHCpCOCi-C^ 烧基、C(=0)N(CH3)2、 C(=0)N(Et)2、C(=0)NH2、C(=〇)NH_Cl_c6 烷基、 S02NH2、NHS02-CVC6 烷基、cpcOOCi-C^ 烷基、 00(=0)(^-(:6烷基、OCVC6烷基、sCi-Q烷基、c3_c6環 烷基、（CH2)mC3-C6環烧基、（：3-(：6環烯基、（CH2)mC3_c6 124034.doc -22- 200827339 環烯基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、（CH2)m噻吩基、 (CH2)m吱喃基、（CH2)m咪唑基、（CH2)mii比唑基、（ch山 嗔唾基、（CH2)m異噁唑基、（(:氏‘噻唑基、（CH2)m異噻 σ坐基、（CH2)m苯基、（cH2)m^洛基、（CH2)m^b啶基或 (CH2)m喷咬基，該等環烷基及該等環烯基視情況含有一 或兩個獨立地選自〇、N&s之雜原子；其中瓜為〇、 2;或心及化連同其所連接之環碳原子一起形成5員或6 員稠裱，該環可為飽和、不飽和或芳族環，其視情況含 有一或兩個獨立地選自〇、N&s之雜原子；R，為H、鹵 素、苯基、2-(N，N-二甲基胺基）乙基、Cf3、〇CVC3烷基 或。^^烷基；其中Rl、&及R，中之所有烷基、環烷基、 烯基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、炔基、芳基及雜 芳基視情況經一或兩個獨立地選自Ci_C3烷基、鹵素、 CN、OH、OMe、0Et、CN、CH2f及三i甲基之取代基 取代，·另外，其中所有環烷基及雜環烷基視情況經一個 羰基取代；在雙（二亞节基丙酮）鈀、（2，_二環己基磷基 (Ph〇sphanyl)-聯苯_2_基）_二甲基胺及第三丁醇鉀存在下 在無水甲苯中反應而產生。 35. 如請求項34之產物，其中R•為H、齒素、cF3、〇Ci_C3烷 基或（VC3烷基。 3 70 36. 一種組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑、 小兒用糖衆及醫藥有效量之下列之至少—者：式认化人 物、式1A化合物之醫藥學上可接受之鹽，及式Ϊ化合物： 醫藥學上可接受之溶劑合物。 124034.doc •23- 200827339 3 7 · —種旋劑， i七L S醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑及醫 A t 下歹】之至少一者：式IA-1化合物、式IA-1化 台物之醫雜 —”予上可接受之鹽，及式ΙΑ-1化合物之醫藥學 上可接受之溶劑合物。 月求項37之錠劑，其中該錠劑為咀嚼錠。 39. —種膠囊，1 〃匕έ醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑及醫 樂有效量之下而丨 下歹】之至少一者：式ΙΑ-1化合物、式ΙΑ-1化 合物之醫藥μ > 糸予上可接受之鹽，及式IA_Hb合物之醫藥學 上可接受之溶劑合物。 4〇·如"月求項1之化合物，其為式IA-1之化合物，其中rar2 形成個稠合5員或6員環，視情況經甲基或鹵素取代； 其中尺3及汉4獨立地為Η、F ' C卜CF3、OCF3、OCVC3烧 基或Cl_C3 ;及汉5為Ci_C6烷基、（chr6)wc3-c6環烷基、 (CHR6)wCh2C3-C6環烷基、CH2(CHR6)wc3_c^f 烷基、 cr6=ch-c3-c6 環烷基、CH=CR6_C3-C6 環烷基、 (CHR6)wc5_c6環烯基、CH2(CHR6)WC5-C6環烯基、c2-c6 烯基、C2_c6块基、Ar、（CHR6)wAr、cH2(CHR6)wAr 或 (CHR6)wCH2Ar，其中w=〇_3，Ar為苯基、呋喃基、吡咯 基、噁唑基、噻唑基、噻吩基或吡啶基；及1為(：1_(：；3烷 基，其中R3、R4、Rs、^及Ar中之所有烷基、環烷基、 方基及雜方基視情況經一或兩個獨立地選自C i - c 3烧基、 鹵素、OCH3、〇CH2CH3、CN及CF3之取代基取代。 41 · 一種式IA化合物於製造用於治療或預防患者受調節鉀離 子通道所影響之疾病、病症或病狀之藥物之用途，其中 124034.doc -24- 200827339 該藥物係以提供每日約10毫克至約2000毫克之量的式ΙΑ 化合物的方式投與該患者。 124034.doc -25- 200827339 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    124034.doc
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