WO2014000694A1

WO2014000694A1 - 苯并杂环衍生物

Info

Publication number: WO2014000694A1
Application number: PCT/CN2013/078407
Authority: WO
Inventors: 陈焕明; 梁波; 曹文杰; 赵忠强; 张贵平; 张鹏; 江兆建
Original assignee: 上海先声药物研究有限公司; 江苏先声药物研究有限公司
Priority date: 2012-06-29
Filing date: 2013-06-28
Publication date: 2014-01-03
Also published as: CN103508960B; CN103508960A

Abstract

提供一种作为钾通道调节剂的通式（I）化合物或其药学上可接受的等价物。该化合物可用于制备增加哺乳动物钾通道中离子流量的药物，或用于制备治疗对钾通道离子流量增加敏感疾病的药物。

Description

苯并杂环衍生物技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种苯并杂环衍生物及其应用。背景技术说

KCNQ钾通道为钾离子通道超家族的重要分支，目前共发现 KCNQ1~5 五种类型，其基因突变与许多遗传性疾病有关 (Jentsch, Nature Reviews Neuroscience, 2000, 1, 21-30)。其中， KCNQ1( KvLQT)主要分布于心肌， 50% 的遗传性 LQT综合征与 KCNQ1突变有关。 KCNQ2-5

书

主要分布于中枢神经系统、内耳（KCNQ4) 和肌肉组织（KCNQ5 )。 KCNQ2禾 B KCNQ3 是构成神经细胞 M 型钾离子通道的分子基础，良性家族性新生儿惊厥症（BFNC ) 与 KCNQ2、 KCNQ3基因突变后引起的 M电流下调有关。 KCNQ4高表达于与听觉有关的神经传导通路、神经核团及内耳毛细胞，遗传性耳聋症（DFNA ) 与 KCNQ4基因突变有关。

瑞替加滨化学结构为 Λ/-2-氨基 -4-( 4-氟苯甲基) -氨基甲酸乙酯，对顽固性癫痫的部分性发作具有显著效果，于 2011年 6月被美国 FDA批准上市，作为辅助用药治疗成人癫痫部分性发作。瑞替加滨对 KCNQ钾通道具有开放作用，能够有效激活 M型钾电流，降低神经元的兴奋性，具有广谱和有效的抗惊厥作用，在遗传性癫痫和不同的点燃模型中均有效，对最大电惊厥（MES)、由戊四唑（PTZ)、 Ν-甲基 -D-天冬氨酸（NM DA)、印防己毒素、红藻氨酸盐、青霉素、钾盐镁矾、音原性刺激诱发的啮齿类动物的发作均表现出抗惊厥活性 ( Luszczki J丄 Pharmacol Rep, 2009, 61, 197- 216)。

瑞替加滨对神经性疼痛的动物模型表现出有益效果（Blackburn-Munro et al, European Journal of Pharmacology, 2003, 460, 109-116)，提示 KCNQ钾通道开放齐 U可用于治疗疼痛性疾病。 KCNQ2~5钾通道 RNA在三叉神经节、背根神经节和三叉神经尾状核的表达意味着这些通道开放剂可能影响偏头痛的感觉过程 ( Goldstein et a I, Society for Neuroscience Abstracts, 2003, 53)。体内外研究表明，瑞替加滨对焦虑、脑卒中、神经变性疾病等也具有潜在的治疗效果。

瑞替加滨的成功上市和体内体外的优异表现证明 KCNQ钾通道作为药物靶点具有重要意义。 KCNQ钾通道开放剂成为抗癫痫药物研究的新方向，同时，由于 KCNQ钾通道生理功能广泛，其开放剂也具有十分广阔的应用前景。发明内容

本发明的目的是一类苯并杂环衍生物或其药学上可接受的等价物。

本发明的另一目的在于提供该类苯并杂环衍生物或其药学上可接受的等价物单独使用或和其他药物联合使用在治疗癫痫或神经疼痛中的应用。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一类具有以下通式（ I ) 的化合物或其药学上可接受的等价物：

( I )

其中，

A为 4-7元饱和或不饱和的含有 1-2个杂原子 N、 S或 0的杂环；

n为 0-6的整数；

和[¾4各自独立地为氢、卤素、硝基、氰基、 Ci— ₆烷基、 d— ₆烷氧基、 d— ₆烷基氨基、 c₃— ₆环烷基、 C₃— ₆环烯基、 C₆— _1Q芳基、 C₃— ₁₍₅杂芳基或 C₄— ₈杂环烷基，其中所述 d— ₆烷基、 d— ₆ 烷氧基、 c₃— ₆环烷基、 c₃— ₆环烯基、 c₆— _1Q芳基、 c₃— ₁₍₅杂芳基或 c₄— ₈杂环烷基，独立可选地被一个或多个选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、 ₆烷基、 d— ₆卤代烷基、 d— ₆烷氧基或 ₆ ^代烷氧基的取代基所取代；

^和^各自独立地为氢、卤素、硝基、氰基、 Ci— ₆烷基、 d— ₆烷氧基、 d— ₆烷基氨基、 6卤代烷基、 d— ₆卤代烷氧基或 C₃— ₆环烷基。

在本发明的一种优选方案中：

A优选为 5-6元饱和或不饱和的含有 1-2个杂原子 N、 S或 0的杂环，进一步优选为 5-6元饱和或不饱和的含有 1-2个杂原子 N或 0的杂环。更进一步的， A优选采用下述基

其中上述优选 A基团的右侧两个连接键连接式 (I)结构中与 A相邻的苯环，实际上构成

A骈合苯环的结构。上述 A基团左侧或下侧的连接键连接式 (I)中的 H 基团。

n优选为 0-3的整数，进一步优选为 0-2的整数，最优选为 0或 1。

优选为氢、卤素、 Ci— ₃烷基或 d— ₃卤代烷基，进一步优选为氢、氟、氯、溴、甲基或三氟甲基。

R₄优选为氢、卤素、 Ci— ₃烷基或 d— ₃卤代烷基，进一步优选为氢、氟、氯、溴、甲基或三氟甲基。

R₂优选为氢、 ₆烷基或 d— ₆烷氧基，更优选为氢、 d— ₃烷基或 d— ₃烷氧基，进一步优选为氢或烷基，更进一步优选为烷基，最优选为甲基。

R₃优选为氢、 ₆烷基或 d— ₆烷氧基，更优选为氢、 d— ₃烷基或 d— ₃烷氧基，进一步优选为氢或烷基，更进一步优选为烷基，最优选为甲基。

本发明提供下述优选的通式（ I ) 的化合物，具体为：

术语定义:

"4-7元饱和或不饱和的含有 1-2个杂原子 N、 S或 0的杂环"表示具有 4-7个主环链原子的饱和或不饱和的杂芳环或非芳环，其中环原子是碳和 1-2个杂原子，该杂原子任选自氮、硫或氧，包括但不限于吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、噻吩、恶唑、吡啶、哌啶。 "5-6 元饱和或不饱和的含有 1-2个杂原子 N或 0的杂环"除环原子数不同外，也具有上述相同定义。

"5-6元饱和或不饱和的含有 1-2个杂原子 N或 0的杂环"表示具有 5或 6个主环链原子的饱和或不饱和的杂芳环或非芳环，其中环原子是碳和 1-2个杂原子，该杂原子任选自氮或氧，包括但不限于吡咯、咪唑、吡唑、恶唑、吡啶、哌啶。

"卤素"表示氟、氯、溴或碘。

" C^ ₆烷基"表示具有 1-6个碳原子的支链或直连烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙 -1-基、丙 -2-基、 _2-甲基-丙 -1-基、 ₂-甲基-丙 -₂-基、 2,2-二甲基-丙 -1-基、丁 -1-基、丁 -2- 基、 3-甲基-丁 -1-基、 3-甲基-丁 -2-基、戊 -1-基、戊 -2-基、戊 -3-基、己 -1-基、己 -2-基、己 -3- 基。

" Cw烷基"表示具有 1-3个碳原子的支链或直连烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙 -1-基、丙 -2-基。

"卤代 ₆烷基"表示被一个或多个卤素原子取代的烷基，包括但不限于三氟甲基和 3,3,3-三氟 -1-丙基。

" C₃— ₆环烷基"表示具有 3-6个碳原子的单环烷基，并且该环不具有完全连接的 71电子系统，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基。

" d— ₆烷氧基"表示 -0- (未取代的烷基）和 -0- (未取代的 C₃— ₆环烷基），包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。

"卤代 ₆烷氧基"表示被一个或多个卤素原子取代的烷氧基，包括但不限于三氟甲氧基和 3,3,3-三氟 -1-丙氧基。

" C ₆烷基氨基"表示 -NH- (未取代的烷基）和 -N H- (未取代的 C₃— ₆环烷基），包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基。

"环烯基' '是指具有至少一个环碳碳双键的单环或多环烃基取代基。术语" C₃-C₆环烯基" 是指 3至 6个碳原子的环烯基。 C₃-C₆环烯基包括但不限于环戊烯基、环丁烯基。

"C₆— _1Q芳基' '表示 6到 10个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的 71电子系统。典型地包括但不限于苯环基、萘环基。

"杂芳基"表示单环或稠合环基团，含有一个、两个、三个或四个选自 N、 0或 S的环杂原子，其余环原子是 C，另外具有完全共轭的 π电子系统。术语" C₃-C_1Q杂芳基 "是指在其环中含有 3至 10个碳原子的杂芳基，包括但不局限于呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、嘧啶、吡啶、吲哚、喹啉。

"杂环烷基"表示含 1个或多个 N、 0或 S的杂原子的单环或稠合的饱和环状基团。术语' 'C₄-C₈杂环基 "是指在其环中含有 4至 8个碳原子的杂环基。 C₄-C₈杂环基包括但不限于哌嗪子基、吗啉代基、哌啶子基、吡咯烷基等。

"药学上可接受的等价物"包括但不限于药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、代谢物、前药。许多药学上可接受的等价物具有与本发明化合物相同或相似的体外或体内活性。

"药学上可接受的盐"指的是本发明化合物的酸式盐或碱式盐，所述盐具有所期望的药学活性并且在生物学上和在其它方面的均没有不合要求之处。酸式盐包括无机酸盐和有机酸盐。无机酸包括但不限于盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸，有机酸包括但不限于乙酸、三氯乙酸、丙酸、丁酸、马来酸、对甲苯磺酸、苹果酸、丙二酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、樟脑酸、二葡糖酸、天冬氨酸、酒石酸。

"前药"指的是本发明化合物的衍生物，其在表现其药理学效用之前经过生物转化，如代谢。前药由改善化学稳定性、改善患者接受和依从度、改善生物利用度、延长作用时间、改善器官选择性、改善制剂（如增强水溶性），和 /或减少副作用（如毒性）的物质配制而成。

式（I ) 化合物可以通过多种方法制备得到。当 A环为饱和环时可通过氢化相应的不饱和环结构的化合物制备；或者在氢化相应的不饱和环结构的中间体化合物后再与其他基团反应。当 A为不饱和环时，可以根据 A环中所含有的杂原子的不同，采用具有不同的取代基的含苯中间体，合成出 A并苯环的结构，再和其他化合物反应加成相应的取代基制备式 I化合物。前述含苯中间体上可以提前具有部分式 I化合物的上相应基团，也可在合成 A并苯环的结构后再与相应基团反应制备式 I化合物。也可以直接使用现有的 A并苯环结构的化合物与具有相应取代基的化合物反应制备式 I化合物。

本发明还提供一种药物组合物，它以本发明上述保护的任意一种化合物或其药学上可接受的等价物为活性成分，同时含有一种或多种药学上可以接受的载体或稀释剂。

本发明所指 "药学上可以接受的载体或稀释剂"选自药物制剂中常用的赋形剂、辅料或溶剂，包括但不限于乳糖、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸镁、硬脂酸、纤维素的低级烷基醚、玉米淀粉、马铃薯淀粉、树胶、脂肪酸、脂肪酸胺、单硬脂酸甘油或二硬脂酸甘油脂、磷脂、橄榄油、花生油、糖浆、着色剂、矫味剂、防腐剂、水、乙醇、丙醇、生理盐水、葡萄糖溶液。

本发明化合物的使用剂量以实际效果为准，其一般在 0.001〜200mg/kg范围内。本发明还提供上述各化合物或其药学上可接受的等价物在制备增加哺乳动物如人的钾通道中离子流量药物方面的用途，特别是在制备 KCNQ钾通道开放剂中的应用，尤其是在制备治疗对钾通道离子流增加敏感的疾病，更特别地是在制备治疗中枢神经系统疾病药物方面。所述的 "中枢神经系统疾病"包括但不限于癫痫、炎症性疼痛、神经性疼痛、偏头痛、神经变性疾病、焦虑障碍、脑卒中、可卡因滥用、尼古丁戒断、酒精戒断或耳鸣。

换言之，本发明提供苯并杂环衍生物或其药学上的等价物单独使用或与其他药物联用在治疗中枢神经系统疾病中的应用。能与本发明所述化合物或其药学上可接受的等价物联合使用的药物包括但不限于至少一种：卡马西平、丙戊酸钠、苯巴比妥、苯妥英钠、氯硝西泮、乙琥胺、非氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、托吡酯、奥卡西平、替加滨、氨己烯酸、左乙拉西坦、唑尼沙胺。

本发明中所述化合物或其药学上可接受的盐可以通过电生理实验、原子吸收 Rb+流出高通量测定实验等方法检测其药理活性。

电生理膜片钳技术被称为研究离子通道的"金标准"，是离子通道功能学研究最重要的技术。膜片钳技术运用微玻管电极接触细胞膜，以千兆欧姆以上的阻抗使之对接，使与电极尖开口处相接的细胞膜小片区域（膜片）与其周围在电学上分隔，在此基础上固定电位，对此膜片上的离子通道的离子电流进行检测记录。运用膜片钳技术对 KCNQ钾通道调节剂进行功能学验证。

原子吸收 Rb+流出测定技术在钾离子通道调节剂的高通量筛选中更加快速、可靠，并且具有直接反映离子通道活性及调节剂调节作用的特点。 Rb+与 K+有相近的原子大小，并且钾离子通道对于 Rb+具有通透性，可以通过检测 Rb+流出的浓度来测定钾通道的开放或关闭。 Rb+在 780nm有特异的原子吸收，可以通过原子吸收的方法检测 Rb+浓度。故可以采用原子吸收光谱测定法通过测定 Rb+流出的高通量测定技术用于筛选钾通道的开放剂或阻断剂。

本发明中所述化合物或其药学上可接受的盐通过电生理实验、原子吸收 Rb+流出高通量测定实验等方法证实其具有钾离子通道开放的药理活性。具体实施方式

为了更详细说明本发明，给出下述制备实例，但本发明的范围并非限定于此。

实施例一、 Λ/-(2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基苯并 [c/]咪唑 -6-基) -3,3-二甲基叔丁酰胺（化合物 1) 的制备

4-氟 -2,6-二甲基苯胺（化合物 1A)

将 4-氟 -2,6-二甲基硝基苯（340mg, 2.0mmol ) 溶于甲醇和水的混合溶剂中（甲醇 \水 =10\1)，加入保险粉（2.8g, le.Ommol ) 后于 90°C封管反应 3h。反应结束加入 50mL乙酸乙酯稀释，无水硫酸镁干燥。过滤除去固体不溶物，滤液减压浓縮后得产物（290mg, 收率 99%)。

Λ/-(4-氟 -2,6-二甲基苯基) -3,3-二甲基叔丁酰胺（化合物 1B )

0 °C下将叔丁基乙酰氯（321mg, 2.4mmol ) 的二氯甲烷溶液缓慢滴加到化合物 1A ( 280mg, 2.0mmol ) 和三乙胺（404mg, 4.0mmol ) 的二氯甲烷溶液中，加毕逐渐升至室温反应 l h。反应结束加饱和碳酸氢钠萃灭反应，分液，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓縮，柱层析（石油醚\乙酸乙酯 =5\1 ) 后得产物（320mg, 产率 67%)。

Λ/-(4-氟 -2,6-二甲基 -3-硝基苯基) -3,3-二甲基叔丁酰胺（化合物 1C)

-10°C下，将化合物 IB ( 200mg, 0.84mmol ) 溶于浓硫酸（2.0mL) 中，搅拌至完全溶解后缓慢滴加浓硝酸及浓硫酸的混合溶液（1.0mL\1.0mL)，滴毕，逐渐升至室温反应 lh 后将反应液倾入冰水中，乙酸乙酯萃取（20mL X 3)，合并有机相，干燥，减压浓縮，所得白色固体产物（200mg, 产率 84%)，未经进一步处理直接用于后续反应。

Λ/-(4-(4甲氧基苄基氨基) -2,6-二甲基 -3-硝基苯基) -3,3-二甲基叔丁酰胺（化合物 1D ) 将化合物 1C ( lOOmg, 0.35mmol ), 对甲氧基苄胺（69μΙ_, 0.53mmol )及三乙胺（147μΙ_, 1.05mmol )溶于无水乙醇中，于 90°C封管反应 48h。反应结束，减压浓縮后直接柱层析（石油醚 \乙酸乙酯 =5\1 ) 得产物（130mg, 93%)。

Λ/-(3,4-二氨基 -2,6-二甲基苯基) -3,3-二甲基叔丁酰胺（化合物 1E )

将化合物 ID ( 135mg, 0.4mmol ) 溶于甲醇中，加入钯碳催化剂后氢气保护下升温至 40°C反应 12h，反应结束，过滤除去固体不容物，有机层减压浓縮后得产物为白色固体 ( 84mg, 产率 99%)，未经进一步处理直接用于下一步反应。

Λ/-(2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基苯并 [c/]咪唑 -6-基) -3,3-二甲基叔丁酰胺（化合物 1 ) 将化合物 IE ( 56mg, 0.22mmol ) 和对氟苯甲酸 ( 30uL, 0.28mmol ) 溶于 2mL硝基苯中，逐渐升温至回流反应 1.5h，反应结束，冷却至室温，反应体系直接柱层析（石油醚\ 乙酸乙酯 =5\1-1\1 ) 得产物 (60mg, 77%) MS: 369.2 (M+H+)。 ^XH NMR (400 MHz,CDCI₃) δ: 7.30-7.02 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 3H), 5.45 (m, 2H), 2.35(s, 8H), 1.17 (s, 9H)。

实施例二、 Λ/-(2-(4-氟苯基 )-4,6-二甲基苯并 [c/]恶唑 -5-基) -3,3-二甲基丁基酰胺（化合物 2) 的制备

Λ/-(4-甲氧基 -2,6-二甲基 -3-硝基苯基) -3,3-二甲基丁基酰胺（化合物 2Α)

将甲醇钠（96mg, 1.77mmol ) 加入到 Λ/-(4-氟 -2,6-二甲基 -3-硝基苯基) -3,3-二甲基叔丁基酰胺（lOOmg, 0.35mmol ) 的甲醇溶液中，逐渐升温至回流，持续搅拌 12h后将反应液倾入冰水中，乙酸乙酯萃取（20 mLx3)，合并有机相，干燥，减压浓縮后柱层析（石油醚 \乙酸乙酯 =3\1) 得白色固体产物（80mg, 78%产率）。

Λ/-(4-羟基 -2,6-二甲基 -3-硝基苯基) -3,3-二甲基丁基酰胺（化合物 2Β)

-40 °C下将三溴化硼（0.82mL, 0.82mmol)缓慢滴加到 Λ/-(4-甲氧基 -2,6-二甲基 -3-硝基苯基) -3,3-二甲基丁基酰胺（80mg, 0.27mmol ) 的二氯甲烷溶液中，滴毕逐渐升至室温持续搅拌 3 h后加入 0.5mL甲醇萃灭反应，加入水（l mL)和二氯甲烷（10 mLx3 )萃取，合并有机相，干燥，减压浓縮后所得固体产物直接用于一步反应（30 mg, 40%产率）。

Λ/-(3-氨基 -4-羟基 -2,6-二甲基苯基) -3,3-二甲基丁基酰胺（化合物 2C)

钯碳催化剂（2 mg) 加入到 Λ/-(4-羟基 -2,6-二甲基 -3-硝基苯基) -3,3-二甲基丁基酰胺 ( 14mg, 0.05 mmol ) 的甲醇溶液中，氢气保护下室温搅拌 12h，反应完毕过滤除去固体不溶物，滤液减压浓縮后所得油状产物直接用于下一步反应（12mg, 99%产率）

Λ/-(2-(4-氟苯基 )-4,6-二甲基苯并 [c/]恶唑 -5-基) -3,3-二甲基丁基酰胺（化合物 2) 本品由 Λ/-(3-氨基 -4-羟基 -2,6-二甲基苯基) -3,3-二甲基丁基酰胺和对氟苯甲醛，按照实施例一中 Λ/-(2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -1Η-苯并 [d]咪唑 -6-基) -3,3-二甲基叔丁酰胺的制备方法合成，产率 75%。 MS: 355.2 (M+H+J H NMR (400 MHz, CDCI₃) δ: 8.22 (s, 2H), 7.20 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.35 (d, J = 4.8 Hz ,5H), 2.30 (s, 2H), 1.19(s, 9H)。

实施例三、 Λ/-(2-(4-氟苄基 )-5,7-二甲基苯并 [c/]咪唑 -6-基) -3,3-二甲基叔丁酰胺（化合物 3) 的制备

本品由 Λ/-(3,4-二氨基 -2,6-二甲基苯基) -3,3-二甲基叔丁基酰胺和对氟苯乙酸，按照化合物 1的伟备方法合成，产率 75%。 MS: 368·2[Μ+Η]+。 NM R (400 MHz,CDCI₃) δ: 7.16 (t, J =8·9Ηζ, 2H), 6.94 (m, 4H), 5.30 (s, IH), 4.06 (s, 2H), 1.13 (s, 8H), 2.27 (s, 3H), 1.17 (s, 9H)。

实施例四、 Λ/-(2-(4-氟苯基 )-4,6-二甲基苯并 [d]恶唑 -5-基) -3,3-二甲基丁酰胺（化合物 4) 的制备

本品由 Λ/-(3-氨基 -4-羟基 -2,6-二甲基苯基) -3,3-二甲基叔丁基酰胺和对氟苯乙醛，按照化合物 1的制备方法合成，产率 95%。MS: 368.2 (M+H+^H NMR (400 M Hz,CDCI₃) δ: 7.32-7.06 (m, 2H), 7.17 (s, IH), 7.01 ( = 8.9Hz, 2H), 6.68 (s, IH), 4.22 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.33 (s, 5H), 1.17 (s, 9H)。

实施例五、 Λ/-(1-(4-氟苯基 )-4,6-二甲基 -IH-苯并 [c/]咪唑 -5-基) -3,3-二甲基丁酰胺（化合物 5 ) 的制

Λ/-(4,6-二甲基苯并 [c/]咪唑 -5-基) -3,3-二甲基丁酰胺（化合物 5Α)

Λ/-(3,4-二氨基 -2,6-二甲基苯基) -3,3-二甲基叔丁酰胺（120mg， 0.48mmol ) 溶于 20mL 原甲酸三甲酯中，逐渐升温至回流，持续搅拌 3h后，将反应体系直接减压浓縮，所得白色固体产物未经进一步纯化直接用于下一步反应（120mg)。

Λ/-(1-(4-氟苯基 )-4,6-二甲基苯并 [c/]咪唑 -5-基) -3,3-二甲基丁酰胺（化合物 5 ) 冰浴下将氢化钠（llmg， 0.28mmol ) 加入到化合物 5A ( 60mg, 0.23mmol ) 的 Λ/, Ν- 二甲基甲酰胺（DM F )溶液中，加毕持续搅拌 30min后加入对氟苄基溴（53mg， 0.28mmol ) , 加毕持续反应 3h后加入 1.5mL水萃灭反应，乙酸乙酯萃取（10mL X 3)，合并有机相，干燥，减压浓縮，所得粗产品经柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 =20/1 ) 后得产物（70mg， 83%产率）。 MS: 354.2 (M+H+)。 NMR (400 M Hz,CDCI₃) δ: 7.98 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8.6 Hz,, 2H), 7.00 (s, IH), 6.96 (s, IH), 2.40-2.07(m, 8H), 1.17 (s, 9H)。

实施例六、 Λ/-(1-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -IH-吲唑 -6-基) -3,3-二甲基丁酰胺（化合物 6 )的制备

2,4,6-三甲基 -3-硝基苯胺（化合物 6A)

将 2,4,6-三甲基苯胺溶于浓硫酸（20 mL)中，然后在冰水浴下，缓慢加入浓硝酸（2.8g, 1.1 eq)。反应 4小时后，将反应混合物倒入冰水中，过滤，收集黄色固体，水洗，烘干，得到的粗产品直接投入下一步反应。

5,7-二甲基 -6-硝基吲唑（化合物 6B )

将亚硝酸钠（0.69g, lOmmol) 溶于水（2.0 mL) 中，然后在冰水浴下，加入 2,4, 6-三甲基 -3-硝基苯胺（1.8g, 10 mmol) 的醋酸（10 mL) 溶液。反应混合物室温搅拌 18小时，然后加入水淬灭反应，过滤，将滤饼进行柱层析纯化分别得到产物（0.40 g, 21%)。 MS: 192.1 [M+H]+。

1-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -6-硝基吲唑（化合物 6C)

将 5,7-二甲基 -6-硝基吲唑 (330 mg, 1.73 mmol), 氢氧化钾 (145 mg, 1.5 eq)溶于 DMF (15 mL) 中，加热到 60°C搅拌 1小时，然后缓慢加入 1-溴甲基 -4-氟苯（0.26 mL, 1.2 eq)。反应 4小时后，加入水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓縮，柱层析纯化得产物和 2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -6-硝基吲唑，粗产品直接投入下一步反应。

1-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -6-氨基吲唑（化合物 6D)

将 1-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -6-硝基吲唑和 2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -6-硝基吲唑的混合物（1.73 mmol) 和保险粉（3.00 g, 17.3 mmol) 溶于甲醇（26 mL) 和水（2.6 mL) 的混合溶剂中。封管加热到 90 °C反应 4小时。冷却至室温，过滤，滤液浓縮得产物和 2-(4- 氟苯基 )-5,7-二甲基 -6-氨基吲唑，粗产品直接投入下一步反应。

Λ/-(1-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基吲唑 -6-基) -3,3-二甲基丁酰胺（化合物 6)

向 1-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -6-氨基吲唑和 2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -6-氨基吲唑的混合物（1.73 mmol) 的四氢呋喃（15 mL)溶液中加入碳酸钾（720 mg,3eq)和叔丁基乙酰氯（0.24 mL, 1.0 eq) ，在室温下反应 4小时。加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取（3 X 30 mL) ，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干柱层析得到产物 ( 280 mg, 45%) 。 MS: 368.5 [M+H]+。 NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 7.99 (s, IH), 7.49 (s, IH), 6.98 (m, 4H), 5.84 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.33 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.13 (s, 9H)。

NOESY(H→H): CH, δ_Η= 7.99 (CH, δ_Η= 7.49); CH, δ_Η= 7.49 (CH, δ_Η= 7.99; CH₃, δ_Η= 2.30); CH₂, δ_Η= 5.84 (CH X 2, δ_Η= 6.98; CH₃, δ_Η= 2.40)。

实施例七、 Λ/-(2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -IH-吲唑 -6-基) -3,3-二甲基丁酰胺（化合物 7 )的制

2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -6-硝基吲唑（化合物 7A)

本品由 5,7-二甲基 -6-硝基吲唑和 1-溴甲基 -4-氟苯，按照化合物 6C的制备方法合成，粗产品直接投入下一步反应。

2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -6-氨基吲唑（化合物 7B)

本品由 1-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -6-硝基吲唑和 2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -6-硝基吲唑的混合物和保险粉，按照化合物 6D的制备方法合成，粗产品直接投入下步反应。

Λ/-(2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基吲唑 -6-基) -3,3-二甲基丁酰胺（化合物 7)

本品由 1-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -6-氨基吲唑和 2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -6-氨基吲唑的混合物和叔丁基乙酰氯，按照化合物 6 的制备方法合成，产率 12%。 MS: 368.5 [M+H]+。 NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 8.15 (s, IH), 7.38 (s, IH), 7.12 (dd, Λ = 8.4 Hz, J₂ = 2.1 Hz, 2H), 6.85 (dd, Λ = 8.4 Hz, J₂ = 2.1 Hz, 2H), 5.60 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.36 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.16 (s, 9H)。

NOESY(H→H): CH, δ_Η= 8.15 (CH, δ_Η= 7.39; CH₂, δ_Η= 5.60); CH, δ_Η= 7.39 (CH, δ_Η= 8.15; CH₃, δ_Η= 2.28); CH₂, δ_Η= 5.60 (CH, δ_Η= 8.15; CH X 2, δ_Η= 7.32)。实施例八、 Λ/-(1-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基吲唑 -4-基) -3,3-二甲基丁酰胺（化合物 8 )的

5,7-二甲基 -4-硝基吲唑（化合物 8A )

本品由 2,4,6-三甲基 -3-硝基苯胺和亚硝酸钠，按照实施例六中 5,7-二甲基 -6-硝基吲唑的制备方法合成，产率 63%。 MS: 192.1 [M+H

1-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -4-硝基吲唑（化合物 8B )

本品由 5,7-二甲基 -4-硝基 -1H-吲唑和 1-溴甲基 -4-氟苯，按照实施例六中 1-(4-氟苯基) -5,7-二甲基 -6-硝基吲唑的制备方法合成，产率 58%。

1-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -4-胺基吲唑（化合物 8C )

本品由 1-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -4-硝基吲唑和保险粉，按照实施例六中 1-(4-氟苯基) -5,7-二甲基 -6-氨基吲唑的制备方法合成，产率 95%。

Λ/-(1-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基吲唑 -4-基) -3,3-二甲基丁酰胺（化合物 8 )

本品由 1-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -4-胺基吲唑和叔丁基乙酰氯，按照实施例六中 Λ/-(1-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基吲唑 -6-基) -3,3-二甲基丁酰胺的制备方法合成，产率 80%。 MS: 368.5 [M+H]+。 ^XH NMR (400 M Hz, CD₃OD) δ: 7.95 (s, 1H), 7.33 (dd, = 8.0 Hz, J₂ = 2.4 Hz, 2H), 7.06 (dd, Λ = 8.4 Hz, J₂ = 2.1 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.33(s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.16 (s, 9H

实施例九、 Λ/-(2-(4-氟苯基 )-6,8-二甲基喹啉 -7-基) -3,3-二甲基丁酰胺（化合物 9 ) 的制

Λ/-(4-溴 -2,6-二甲基 -3-硝基苯基) -3,3-二甲基丁酰胺（化合物 9Α)

Ν- ( 4-溴代 -2,6-二甲基苯基) -3,3-二甲基丁酰胺 ( 1.5 g, 5mmol ) 溶于 15 ml 98%的浓硫酸中，在 0 °C下，慢慢加入 0.33 ml 68%硝酸。室温反应 1小时。反应结束后倒入 20 ml 冰水中，乙酸乙酯萃取（3x50 mL)，干燥，浓縮得产物（1.5 g, 88%收率）。 MS: 345 [M+H]+。 (f)-3-(4-(3,3-二甲基丁酰基 )-3,5-二甲基 -2-硝基苯基)丙烯酸（化合物 9B)

Λ/-(4-溴 -2,6-二甲基 -3-硝基苯基) -3,3-二甲基丁酰胺（344 mg, 1 mmol )禾口丙烯酸（0.36 mL,

5 mmol )溶于 10 mL DMF，加入醋酸钯 ( 23 mg, 0.1 mmol ) ，三邻甲基苯基磷 ( 34 mg, 0.1 mmol ) 和三乙胺（1.4 mL， 10 mmol ) 。在 95 °C氮气保护条件下搅拌反应 16小时。倒入

20 mL水中，乙酸乙酯萃取（3x20 mL)。水相用 1N盐酸酸化后，乙酸乙酯萃取（3x20 mL)，干燥浓縮得产物（210 mg， 63% 收率）。 MS: 335 [M+H]+。

(f)-3-(2-氨基 -4-(3,3-二甲基丁酰基 )-3,5-二甲基苯基)丙烯酸（化合物 9C)

(f)-3-(4-(3,3 二甲基丁酰基 )-3,5-二甲基 -2-硝基苯基)丙烯酸（210 mg, 0.63 mmol )溶于

10 mL甲醇禾 B l mL水中，加入保险粉（l.l g， 6.3 mmol ) 。在 90 °C封管反应 2小时，过滤浓縮得产物（180 mg, 94%收率）。 MS: 305 [M+H]+。

Λ/-(6,8-二甲基 -2-氧杂 -1,2-二氢喹啉 -7-基) -3,3-二甲基丁酰胺（化合物 9D)

(f)-3-(2-氨基 -4-(3,3-二甲基丁酰基 )-3,5-二甲基苯基)丙烯酸（180 mg, 0.59 mmol ) 溶于

10 mL四氢呋喃和 5 mL水中，加入浓盐酸 5 ml。在 100 °C反应 16小时，乙酸乙酯萃取（3x50 mL) ，干燥浓縮得产物 ( 150 mg, 88% 收率）。 MS: 287 [M+H]+。

Λ/-(2-氯 -6,8-二甲基喹啉 -7-基) -3,3-二甲基丁酰胺（化合物 9Ε)

Λ/-(6,8-二甲基 -2-氧杂 -1,2-二氢喹啉 -7-基) -3,3-二甲基丁酰胺溶于 10ml 三氯氧磷，在 90°C反应 3小时，冷到室温倒入 10 mL冰水中，乙酸乙酯萃取（3x50 mL) ，干燥浓縮得产物（140 mg， 89% 收率） MS: 305 [M+H]+。

Λ/-(2-(4-氟苯基 )-6,8-二甲基喹啉 -7-基) -3,3-二甲基丁酰胺（化合物 9)

Λ/-(2-氯 -6,8-二甲基喹啉 -7-基) -3,3-二甲基丁酰胺（50 mg, 0.16 mmol )禾卩 4-氟苯硼酸（22 mg, 0.16 mmol ) 溶于 1,4-二氧六环 5ml禾口水 0.1ml。力口入碳酸钠 ( 34 mg, 0.32mmol ) 禾口四 (三苯基）磷钯（19mg, 0.016 mmol ) 。 90°C微波反应 1小时得产物（45 mg, 77%收率）。 MS:365 [M+H]+。 ^XH NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.54(s, 1H), 8.32-8.39(m, 3H), 8.11(d, J = 8.4 Hz, lH),7.68(m, 1H), 7.39(m, 2H), 2.68(m, 3H), 2.37(s, 3H), 2.32(s, 2H), l.ll(s, 9H)。

实施例十、 Λ/-(2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基喹啉 -6-基) -3,3-二甲基丁酰胺（化合物 10) 的制备

Λ/-(4-甲氧基苄基) -3,5-二甲基 -4-硝基苯胺（化合物 10A)

5-氟 -1,3-二甲基 -2-硝基苯（1.7 g,10 mmol )和对甲氧基苄胺（2 g, 15 mmol ) 溶于 50 ml

DMSO。加入碳酸钾（2.7 g， 20 mmol ), 在 100°C搅拌反应 3小时。过柱得产物（2.5 g， 87% 收率）。 MS: 287 [M+H]+。

3,5-二甲基 -4-硝基苯胺（化合物 10B)

Λ/-(4-甲氧基苄基) -3,5-二甲基 -4-硝基苯胺（2.5 g,8.7 mmol ) 溶于 40 mL三氟乙酸，在 80°C搅拌 3小时，浓縮后加入碳酸氢钠饱和溶液，乙酸乙酯萃取，干燥，浓縮得产物（1.2 g, 83%) 。 MS: 167 [M+H]+。

2-溴 -3,5-二甲基 -4-硝基苯胺（化合物 10C)

3,5-二甲基 -4-硝基苯胺（1.2 g, 7 mmol ) 溶于 20 mL乙腈，在室温条件下慢慢加入 N- 溴代琥珀酰亚胺（l g, 6 mmol )。在室温搅拌 10分钟，过柱得产物（1.3 g, 76%) 。 MS: 245 [M+H]+。

(f)-3-(6-氨基 -2,4-二甲基 -3-硝基苯基)丙烯酸（化合物 10D)

本品由 2-溴 -3,5-二甲基 -4-硝基苯胺和丙烯酸，按照实施例九中 (f)-3-(4-(3,3-二甲基丁酰基) -3,5-二甲基 -2-硝基苯基)丙烯酸的制备方法合成，产率 74%。 MS: 237 [M+H]+。

5,7-二甲基 -6-硝基喹啉 -2(1H)-酮（化合物 10E )

本品由 (f)-3-(6-氨基 -2,4-二甲基 -3-硝基苯基)丙烯酸，按照实施例九中 Λ/-(6,8-二甲基 -2- 氧杂 -1,2-二氢喹啉 -7-基) -3,3-二甲基丁酰胺的制备方法合成，产率 84%。 MS: 219 [M+H]+。

2-氯 -5,7-二甲基 -6-硝基喹啉（化合物 10F)

本品由 5,7-二甲基 -6-硝基喹啉 -2(1AV)-酮，按照实施例九中 Λ/-(2-氯 -6,8-二甲基喹啉 -7- 基) -3,3-二甲基丁酰胺的制备方法合成，产率 85%。 MS: 237 [M+H]+。

2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -6-硝基喹啉（化合物 10G )

本品由 2-氯 -5,7-二甲基 -6-硝基喹啉和 4-氟苯硼酸，按照实施例 9中 Λ/-(2-(4-氟苯基 )-6,8- 二甲基喹啉 -7-基) -3,3-二甲基丁酰胺的制备方法合成，产率 77%。 MS: 297 [M+H]+。

2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -6-氨基喹啉（化合物 10H )

2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -6-硝基喹啉（65 mg, 0.22 mmol ) 溶于 10 ml甲醇和 1 mL水中，加入保险粉（382 mg， 2.2 mmol )。 90°C封管反应 2小时，过滤浓縮得产物（50 mg, 85% 收率）。 MS: 267 [M+H]+。

Λ/-(2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基喹啉 -6-基) -3,3-二甲基丁酰胺的制备（化合物 10)

0°C和氮气保护下，在 2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -6-氨基喹啉（50 mg, 0.19 mmol ) 的无水四氢呋喃溶液中慢慢滴加入氢化钠（10 mg, 0.4 mmol ) ，室温反应 0.5h，加入叔丁基乙酰氯（0.47 ml, 3.4 mmol ), 继续室温反应 12小时，反应结束后，用水终止反应，乙酸乙酯萃取（3 X 20 mL) ，合并有机相，用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干过柱得到产物 ( 20 mg, 29% 收率）。 MS: 365 [M+H]+。 ^XH NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.50(s, IH), 8.55(d, J = 9.2 Hz, IH), 8.32-8.36 (m, 2H), 8.10(m, IH), 7.82(m, IH), 7.37-7.42(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.32(s, 2H), l.ll(s, 9H)。

实施例十一、 Λ/-(1-(4-氟苄基 )-6,8-二甲基 -1,2,3,4-四氢喹啉 -7-基) -3,3-二甲基丁酰胺（化合物 11)

Λ/-(6,8-二甲基 -1,2,3,4-四氢喹啉 -7-基) -3,3-二甲基丁酰胺（化合物 11A)

Λ/-(2-氯 -6,8-二甲基喹啉 -7-基) -3,3-二甲基丁酰胺 ( 80 mg, 0.26 mmol ) 溶于 5 mL甲醇后，加入 50 mg 10%的二氧化铂，在常压常温下氢化还原 48 h。过滤除去催化剂，将滤液减压旋干得到白色固体，该粗产物使用乙醇 /甲基叔丁基醚重结晶得到化合物为白色固体 ( 65 mg, 91%收率）。 MS: 274 [M+H]+。

Λ/-(1-(4-氟苄基 )-6,8-二甲基 -1,2,3,4-四氢喹啉 -7-基) -3,3-二甲基丁酰胺（化合物 11 ) Λ/-(6,8-二甲基 -1,2,3,4-四氢喹啉 -7-基) -3,3-二甲基丁酰胺（65 mg, 0.24 mmol ) 禾口 4- 氟苄溴 (49 mg, 0.26 mmol ) 溶于 DMF ( 10 ml ), 力口入碳酸钾 ( 66 mg,0.48 mmol ) ,在 90°C 反应 3h。制备得产物 (60 mg, 65% 收率）。 MS: 383 [M+H]+。 NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.1(s, IH), 7.50-7.54(m, 2H), 7.20-7.25(m, 2H), 6.81(s, IH), 3.95(s, IH), 2.89(s, IH), 2.73-2.76(ΙΎΊ_; 2H), 2.20(m, 2H), 2.08-2.10(m, 6H), 1.79-1.81(m, 2H), 1.05(s, 9H)。

实施例十二、 Λ/-(2-(4-氟苯基 )-6,8-二甲基 -1,2,3,4-四氢喹啉 -7-基) -3,3-二甲基丁酰胺（化合物 12) 的制备

本品由 Λ/-(2-(4-氟苯基 )-6,8-二甲基喹啉 -7-基) -3,3-二甲基丁酰胺，按照化合物 11A的制备方法合成，产率 55%。MS: 369 [M+HJ+ H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.98(s, 1H), 7.35-7.39(m, 2H), 7.13-7.18(m, 2H), 6.61(s, 1H), 5.17(s, 1H), 4.49(m, 1H), 2.71(m, 1H), 2.20(m, 2H), 1.90-2.00(m, 8H), 1.80(m, 1H), 1.06(s, 9H)。

实施例十三、 Λ/-(1-(4-氟苯基 )-4, 6-二甲基吲唑 -5-基) -3,3-二甲基丁酰胺（化合物 13 ) 的制备

2-溴 -1, 4, 5-三甲基 -3-硝基苯（化合物 13A)

将 2-溴 -1,4,5-三甲基苯 (10 g, 50 mmol)溶于浓硫酸 (20 mL)中，然后在冰水浴下，缓慢加入浓硝酸 (3.5 g, l.l eq)。反应 5小时后，将反应混合物倒入冰水中，过滤，收集黄色固体，水洗，然后柱层析 (石油醚 /乙酸乙酯 =50/1)得化合物 13A ( 2.3 g, 产率 19%)。

2-溴 -3, 5, 6-三甲基苯胺（化合物 13B)

将化合物 13A(2.0 g, 8.2 mmol)和保险粉 (7.5 g, 10 eq)溶于甲醇 (36 mL)和水 (4 mL)的混合溶剂中。封管加热到 90 °C反应 8小时。冷却至室温，过滤，滤液浓縮得化合物 13B (1.65 g, 收率 95%)，粗产品直接投入下一步反应。

2-溴 -3, 5, 6-三甲基 -4-硝基苯胺（化合物 13C)

将 2-溴 -3, 5, 6-三甲基苯胺 (1.0 g, 4.7 mmol)溶于浓硫酸 (10 mL)中，然后在冰水浴下，缓慢加入浓硝酸 (0.4 mL, l.l eq)。反应 4小时后，将反应混合物倒入冰水中，然后缓慢加入冷的 NaOH水溶液，调 PH值至 8-9，将洗出的固体过滤，收集黄色固体，水洗得化合物 13C ( 1.2 g, 产率 98%)。

7-溴 -4,6-二甲基 -5-硝基吲唑（化合物 13D )

将亚硝酸钠 (0.3 g, l eq)溶于水 (2.0 mL)中，然后在冰水浴下，加入至 2-溴 -3, 5, 6-三甲基 -4-硝基苯胺 (1.2 g, 4.5 mmol)的醋酸 (15 mL)溶液。反应混合物室温搅拌 5小时，然后加入水淬灭反应，过滤，水洗得化合物 13D ( 1.2 g, 产率 99%)。 MS: 270.1 [M+H]⁺.

7-溴 -1-(4-氟苄基 )-4,6-二甲基 -5-硝基吲唑（化合物 13E) 将 7-溴 -4,6-二甲基 -5-硝基吲唑 (540 mg, 2 mmol), KOH (160 mg, 1.5 eq)溶于 DMF (lO mL)中，加热到 60 °C搅拌 1小时，然后缓慢加入 1-溴甲基 -4-氟苯 (0.3 mL, 1.2 eq)。反应

4小时后，加入水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓縮，柱层析纯化得极性较小的化合物 13E (280 mg, 产率 37%)。

1-(4-氟苄基 )-4,6-二甲基 -5-胺基吲唑（化合物 13F)

将化合物 13E (70 mg, 0.2 mmol)用 10%钯炭（10 mg)在甲醇 (10 mL)溶液中氢化还原得化合物 13 F (50 mg, 产率 93%)。

Λ/-(1-(4-氟苯基 )-4, 6-二甲基吲唑 -5-基) -3,3-二甲基丁酰胺（化合物 13 )

向化合物 13F (50 mg, 0.18 mmol) 的四氢呋喃（10 mL) 溶液中加入 K₂C0₃ (80 mg, 3 eq) 和叔丁基乙酰氯（35 L, 1.2 eq)，在室温下反应 2小时。加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干柱层析得到化合物 13 (58 mg, 收率 85%)。 MS: 368.3 [Μ+Η]+· ^XH NMR (400 MHz, CD₃OD) δ: 8.06 (s, IH), 7.24 (s, IH), 7.20 (dd, j = 8.8 Hz, J₂ = 2.4 Hz, 2H), 7.01 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.54 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.34(s, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.14 (s, 9H).

NOESY(H→H): CH, δ_Η= 8.06 (CH₃, δ_Η= 2.44); CH, δ_Η= 7.24 (CH₂, δ_Η= 5.54; CH₃, δ_Η= 2.32); CH₂, δ_Η= 5.54 (CH, δ_Η= 7.24; CHx2, δ_Η= 7.16-7.20);

实施例十四、 Λ/-(1-(4-氟苄基 )-5,7-二甲基 -1,2,3,4-四氢喹啉) -3,3-二甲基丁酰胺（化合物 14) 的制备

3-(3,6-二氨基 -2,4-二甲基苯基)丙酸（化合物 14A)

化合物 (Ε)-(6-氨基 -2,4-二甲基 -3硝基苯基)丙烯酸（300 mg,1.27mmol)溶于 10 m甲醇，加入六水合氯化镍 (30 mg,0.13mmol),在 0度搅拌 10分钟，然后慢慢加入硼氢化钠（96 mg,2.54 mmol ) ,常温反应 1小时,备用。 MS: 209 (M+H+).

6-氨基 -5,7-二甲基 -3,4-二氢化喹啉 -2-酮（化合物 14B )

在反应液 14A中加入 5M盐酸 5 ml,常温搅拌 2小时，用乙酸乙酯萃取干燥，浓縮得化合物 14B(210 mg,87%收率）。 MS: 191 (M+H+).

6-氨基 -1- ( 4-氟苄基） -5,7-二甲基 -3,4-二氢化喹啉 -2-酮（化合物 14C )

化合物 14B(200 mg,1.05 mmol)溶于 DM F 10ml，慢慢加入钠氢 ( 80 mg,60%, 2 mmol ) ，常温搅拌 20分钟，然后加入对氟苄溴（283 mg,1.5 mmol ) ， 60度搅拌 2小时。用乙酸乙酯萃取干燥，浓縮得化合物 14C，粗品直接做下一步。

1-(4-氟苄基 )-5,7-二甲基 -1,2,3,4-四氢喹啉 -6-胺（化合物 14D )

化合物 14C溶于四氢呋喃 10 ml,加入硼烷四氢呋喃溶液 1M ( 5 ml,5 mmol ) , 加热回流 2小时。恢复室温，慢慢滴加乙醇 5ml，然后加热回流 1小时。浓縮得化合物 14D , 粗品直接做下一步。

N-(l-(4-氟苄基 )-5,7-二甲基 -1,2,3,4-四氢喹啉) -3,3-二甲基丁酰胺（化合物 14) 化合物 14D溶于四氢呋喃 10 ml,加入碳酸钾（278 mg,2 mmol ) ,常温搅拌 4小时。用乙酸乙酯萃取干燥，浓縮干过硅胶柱得目标化合物 240 mgo MS: 383 (M+H+)。 ^XH NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.79(s, 1H), 7.26-7.30(m, 2H), 7.12-7.16(m, 2H), 6.25(s, 1H), 4.35(s, 2H), 3.32(t, 2H), 2.64(t, 2H), 2.20(s, 2H), 1.98(m, 8H), 1.04(s, 9H).

实施例十五、 Λ/-(2-(4-氟苯基 )-6,8-二甲基 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -7-基) -3,3-二甲基丁酰胺 ( 15 ) 的制备

3,5-二甲基苯甲醇（化合物 15A)

在三口烧瓶中加入四氢铝锂（15.2 g,100 mmol ) , 四氢呋喃（lOOmL) , 3,5-二甲基苯甲酸（15g ) 的四氢呋喃（lOOmL)溶液缓慢滴加到反应溶液中。室温搅拌 2小时。加水淬灭，过滤，四氢呋喃洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，真空干燥得到化合物 3,5-二甲基苯甲醇 ( 13.6g, 100%)。 3,5-二甲基苯甲醛（化合物 15B)

在圆底烧瓶中加入化合物 15A (13.4g， lOOmmol), 二氧化锰（43.5g， 500 mmol), 二氯甲烷（lOOmL), 回流 5小时。过滤，乙酸乙酯洗涤，减压蒸出溶剂得到化合物 15B (13g, 97%)。

(E)-l,3-二甲基 -5-(2-硝基乙烯基)苯（化合物 15C)

在圆底烧瓶中加入化合物 15B(9g， 67mmol)，醋酸铵（6.19g,80mmol),硝基甲烷（80 mL)，回流 4小时，减压蒸出溶剂，加入 200mL乙酸乙酯，水洗（50mL)，饱和食盐水洗涤（50mL)，有机相用无水硫酸钠干燥。石油醚柱层析得化合物 15C (7.4 g, 62%)。 LCMS: 178[M+H]+。

2-(3,5-二甲基苯)乙胺（化合物 15D)

在三口烧瓶中加入四氢铝锂（5.5 g， 149 mmol),四氢呋喃（150mL)，化合物 15C(6.6g， 37.2mmol) 的四氢呋喃溶液 lOOmL缓慢滴加到反应溶液中，回流 16小时。将水缓慢滴加到反应溶液中淬灭，过滤，乙酸乙酯洗涤，减压蒸出溶剂的化合物 15D (5.2g, 94.5%)。 LCMS: 150 [M+H]+。

6,8-二甲基 -3,4-二氢异喹啉 -1(2H)-酮（化合物 15E)

在圆底烧瓶中加入化合物 15D (4.5g, 30mmol)，二氯甲烷（20mL)，三光气（3.5g， 12 mmol)溶在 20m L二氯甲烷溶液中，缓慢滴加到反应液中，冷却到 0°C，三乙胺（6.06g， 60mmol) 缓慢滴加到反应液中，室温搅拌 2小时，过滤，二氯甲烷洗涤，将滤液缓慢滴加到三氯化铝（15.9g， 120mmol)和二氯甲烷（lOOmL) 的悬浮液中，继续搅拌 16小时，加水淬灭，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，柱层析（乙酸乙酯：石油醚 =1:1) 得到化合物 15E (1.9g， 36%) LCMS: 176 [M+H]+。

6,8-二甲基 -7-硝基 -3,4-二氢异喹啉 -1(2H)-酮（化合物 15F)

在圆底烧瓶中加入化合物 15E (1.75g， lOmmol), 三氯甲烷（20mL)，冷却到 0°C，将硝酸钾（l.llg, llmmol)溶在 20mL浓硫酸中，缓慢滴加到反应液中， 0°C搅拌 1小时，缓慢升到室温。加入 lOOmL乙酸乙酯，冰水洗涤，饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，乙酸乙酯：石油醚 1:1柱层析得化合物 15F (1.2 g， 55%) LCMS: 221。 ^NMR (400MHz, DMSO-d6 6： 8.17 (s， 1H) , 7.28 (s, 1H), 3.30-3.26 (m, 2H), 2.89-2.86 (t, 2H, =6.4Hz), 2.45 (s, 6H),2.23 (s, 3H).

2-(4-氟苯基 )-6,8-二甲基 -7-硝基 -3,4-二氢异喹啉 -1(2H)-酮（化合物 15G)

在圆底烧瓶中加入化合物 15F (264mg, 1.2mmol), DMF (lOmL), 氢化钠 (72mg, 1.8mmol)，室温搅拌 30分钟，对氟苄溴（227mg， 1.2mmol) 滴加到反应液中，继续搅拌 1小时。加入 lOOmL乙酸乙酯，水洗（50mL)，饱和食盐水洗（50mL*2)，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂得化合物 15G (328mg, 83%)。 LCMS 329 [M+H]⁺.

2-(4-氟苯基 )-6,8-二甲基 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -7-胺（化合物 15H)

在圆底烧瓶中加入化合物 15G (328mg, lmmol), 四氢呋喃（10mL)，将四氢铝锂 (380mg, lOmmol) 的四氢呋喃悬浊液滴加到反应液中，，回流 1小时。加水淬灭，过滤，乙酸乙酯洗涤，减压蒸出溶剂得化合物 15H (270mg, 95%)。 LCMS: 285 [M+H]+。

N-(2-(4-氟苯基 )-6,8-二甲基 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -7-yl)-3,3-二甲基丁酰胺（化合物 15) 在圆底烧瓶中加入化合物 15H(270mg，0.95mmol)，二氯甲烷（10mL)，三乙胺（288mg， 2.85mmol), 3,3-二甲基丁酰氯（127mg， 0.95mmol) 缓慢滴加到反应液中，室温搅拌 30 分钟，减压蒸出溶剂，柱层析（乙酸乙酯：石油醚 =1:1)得产品（220mg， 60.6%)。 LCMS: 383 [M+H]⁺. ^NMR^OOMHz, DMSO-d6) δ: 9.08 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.17 (t, 2H, =8.8Hz), 6.81 (S,1H), 3.67 (s, 2H), 3.45 (s,2H), 2.74 (t,2H, =5.2Hz), 2.58(t,2H, =5.2Hz), 2.21 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.05(s, 9H)。

实施例十六、 Λ/-(2-(4-氟苯基 )-6,8-二甲基 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -7-基) -3,3-二甲基丁酰胺 (

2-(4-氟苯基 )-6,8-二甲基 -7-硝基 -3,4-二氢异喹啉 -1(2AV)-酮（化合物 16A)

在圆底烧瓶中加入 6,8-二甲基 -7-硝基 -3,4-二氢异喹啉 -1(2H)-酮（500mg， 2.27mmol), 4-氟碘苯（550mg， 2.49mmol), 碘化亚铜（47.7mg， 0.25mmol),碳酸钾（626mg， 4.54mmol) 氮气保护， 140°C搅拌 6小时。加入 lOOmL乙酸乙酯，水洗（lOOmL), 无水硫酸钠干燥，，减压蒸出溶剂，柱层析得化合物 16A (630mg, 88%)。 LCMS 315 [M+H]⁺.

2-(4-氟苯基 )-6,8-二甲基 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -7-胺（化合物 16B)

在圆底烧瓶中加入四氢铝锂（237mg， 6.4mmol)，化合物 16A (200mg, 0.64mmol) 的四氢呋喃（40mL) 溶液缓慢滴加到反应液中，加热到 60°C，搅拌 4小时。用水淬灭，过滤，乙酸乙酯洗涤，减压蒸出溶剂得 2-(4-氟苯基 )-6,8-二甲基 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -7- 胺，160mg， 92%)。 LCMS: 270 [M+H]+。

N-(2-(4-氟苯基 )-6,8-二甲基 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -7-yl)-3,3-二甲基丁酰胺（化合物 16) 在圆底烧瓶中加入化合物 16B(135mg， 0.50mmol),二氯甲烷（10mL)，三乙胺（76mg， 0.75mmol), 3,3-二甲基丁酰氯（81mg， 0.60mmol) 缓慢滴加到反应液中，室温搅拌 1小时，减压蒸出溶剂，高效液相色谱制备得 N-(2-(4-氟苯基 )-6,8-二甲基 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -7-yl)-3,3-二甲基丁酰胺 (80mg, 43%)。 LCMS: 369 [M+H]⁺. ^NMRi^OMHz, DMSO-d6) δ: 9.13 (s, IH) ,7.09(s, 2H), 7.07 (s,2H), 6.89(s,lH), 4.17(s,2H), 3.42 (t,2H, =6Hz), 2.86 (t,2H, J=5.6Hz), 2.23(s,2H), 2.11(s,3H), 2.07(s,3H), 1.07(s,9H)。

实施例十七、 Λ/-(2-(4-氟苯基 )-6,8-二甲基 -1-氧 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -7-基) -3,3-二甲基丁酰胺（

7-胺 -2-(4-氟苯基 )-6,8-二甲基 -3,4-二氢异喹啉 -1(2AV)-酮（化合物 17A)

在封管中加入 2-(4-氟苯基 )-6,8-二甲基 -7-硝基 -3,4-二氢异喹啉 -1(2Η)-酮（370mg， 1.13mmol), 连二亚硫酸钠 (1.96g, 11.3mmol), 甲醇（20mL)，水（2mL) 90 °C搅拌 4小时，减压蒸出溶剂，加入乙酸乙酯 50mL，过滤，乙酸乙酯洗涤，减压蒸出溶剂得 7-胺 -2-(4- 氟苯基 )-6,8-二甲基 -3,4-二氢异喹啉 -1(2H)-酮 (320mg, 95%)。 LCMS: 299 [M+H]+。

N-(2-(4-氟苯基 )-6,8-二甲基 -1-氧 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -7-基) -3,3-二甲基丁酰胺（化合物

17)

在圆底烧瓶中加入化合物 17A(200mg， 0.68mmol)，二氯甲烷（10mL)，三乙胺（140mg， 1.36mmol), 3,3-二甲基丁酰氯（88mg， 0.68mmol) 缓慢滴加到反应液中，室温搅拌 30 分钟，减压蒸出溶剂，加入乙酸乙酯（50mL) , 水洗（10mL)，饱和食盐水洗（5mL)，高效液相色谱制备得 N-(2-(4-氟苯基 )-6,8-二甲基 -1-氧 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -7-基) -3,3-二甲基丁酰胺 (200mg, 50%)。 LCMS: 397 [Μ+Η]+· ^NMR^OOMHz, DMSO-d6) δ: 9.19 (s, IH) , 7.38-7.34(m, 2H), 7.17(t, 2H, J=8.8Hz), 6.99(s,lH), 4.68(s,2H), 3.42(t,2H,J=6Hz), 2.80(t,2H, J=6Hz), 2.44(s, 3H), 2.24(s, 2H), 2.16(s, 3H) , 1.07(s, 9H)。

实施例十八、 Λ/-(2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -1-氧 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -8-基) -3,3-二甲基丁酰胺（化合物 18) 的制备

8-胺 -2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -3,4-二氢异喹啉 -1(2H)-酮（化合物 18A)

在封管中加入 2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -8-硝基 -3,4-二氢异喹啉 -1(2H)-酮（220mg， 0.67mmol)，连二亚硫酸钠 (1.16g, 6.7 mmol), 甲醇（10mL)，水（lmL) 90°C搅拌 4小时，减压蒸出溶剂，加入乙酸乙酯 50mL，过滤，乙酸乙酯洗涤，减压蒸出溶剂得 8-胺 -2-(4- 氟苯基 )—5,7-二甲基 -3,4-二氢异喹啉 -1(2H)-酮 (160mg, 80%)。 LCMS: 299 [M+H]+。

Λ/-(2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -1-氧 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -8-基) -3,3-二甲基丁酰胺（化合物

18)

在圆底烧瓶中加入化合物 18A (160mg， 0.54 mmol), 二氯甲烷（10 mL)，三乙胺（109 mg, 1.08 mmol), 3,3-二甲基丁酰氯（73 mg， 0.54 mmol) 缓慢滴加到反应液中，室温搅拌 30分钟，减压蒸出溶剂，加入乙酸乙酯（50mL)，水洗（10 mL)，饱和食盐水洗（5 mL)，减压蒸出溶剂，高效液相色谱制备得产品（160 mg, 75%)。 LCMS: 397 [M+H]+.

DMSO-d6) δ: 10.31(s, 1Η), 7.40-7.35(m, 2H), 7.21-7.14(m, 3H), 4.69(s, 2H), 3.45(t, 2H, =6.0Hz), 2.76(t, 2H, =6.0Hz), 2.20(s, 3H), 2.19(s, 2H), 2.13(s, 3H), 1.04(s, 9H).

实施例十九、 Λ/-(2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -8-基) -3,3-二甲基丁酰胺 (化合物 19) 的制备

(f)-2,4-二甲基 -1-(2-硝基乙烯基)苯（化合物 19A)

在圆底烧瓶中加入 2,4-二甲基苯甲醛（13.4g， lOOmmol)，醋酸铵（9.24g, 120mmol), 硝基甲烷（50 mL)， 80°C搅拌 16小时，加入 200mL乙酸乙酯，水洗，有机相用无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，石油醚柱层析得化合物 19A (8.8 g， 49.7%)。

2-(2,4-二甲基苯)乙胺（化合物 19B)

在三口烧瓶中加入四氢铝锂（7.14 g， 188 mmol), 四氢呋喃（150mL)，化合物 19A (8.4g， 47mmol) 的四氢呋喃溶液 200mL缓慢滴加到反应溶液中，回流 3天。将水缓慢滴加到反应溶液中淬灭，过滤，乙酸乙酯洗涤，减压蒸出溶剂的化合物 19B (6.6g， 94%) LCMS: 150 [M+H]+。 5,7-二甲基 -3,4-二氢异喹啉 -1(2H)-酮（化合物 19C)

在圆底烧瓶中加入 2-(2,4-二甲基苯)乙胺 (5.526g, 37.1mmol)，三光气 (4.33g, 14.6 mmol) 溶在 20mL二氯甲烷溶液中，缓慢滴加到反应液中，冷却到 0°C，三乙胺（7.49g， 74.2 mmol) 缓慢滴加到反应液中，室温搅拌 2小时，过滤，少量二氯甲烷洗涤，将滤液缓慢滴加到三氯化铝（9.87 g， 74.2 mmol) 和二氯甲烷（lOOmL) 的悬浮液中，继续室温搅拌 16小时，加水淬灭，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，柱层析（乙酸乙酯：石油醚 =1:1) 得至 IJ化合物 19C (4.8g, 74%)。 LCMS: 176 [M+H]+。

5,7-二甲基 -8-硝基 -3,4-二氢异喹啉 -1(2H)-酮（化合物 19D)

在圆底烧瓶中加入化合物 19C(1.2g, 6.68mmol)，三氯甲烷 (20mL)，冷却到 0°C，将硝酸钾 (693mg, 6.89 mmol) 溶在 16mL浓硫酸中，缓慢滴加到反应液中， 0°C搅拌 2小时，缓慢升到室温。加入 lOOmL 乙酸乙酯，冰水洗涤，饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥。柱层析得化合物 19D (l.lg, 75%)。 LCMS: 221[M+H]⁺. ^NMRi^OMHz, DMSO-d6) 6： 8.29(s, 1H), 7.44(s, 1H) , 3.37-3.33(m, 2H), 2.83(t, 2H, =6.4Hz), 2.30(s, 3H), 2.16(s,3H)。

2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -8-硝基 -3,4-二氢异喹啉 -1(2H)-酮（化合物 19E)

在圆底烧瓶中加入化合物 19D (220mg, l.Ommol), Ν,Ν-二甲基甲酰胺（10mL)，氢化钠（60mg， 1.5mmol), 室温搅拌 30分钟，对氟苄溴（189mg， lmmol)滴加到反应液中，继续搅拌 1小时。加入 40mL乙酸乙酯，水洗（10mL)，饱和食盐水洗（10mL*2)，无水硫酸钠干燥，，减压蒸出溶剂得化合物 19E (320mg, 98%)。 LCMS 329 [M+H]+。

2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -8-胺（化合物 19F)

在圆底烧瓶中加入化合物 19E (lOOmg, 0.3 mmol), 四氢呋喃（10mL)，将四氢铝锂 (232mg, 6.0mmol) 的四氢呋喃悬浊液滴加到反应液中，回流 1小时。加水淬灭，过滤，乙酸乙酯洗涤，减压蒸出溶剂得化合物 19F (80mg, 93%)。 LCMS: 285 [M+H]+。

N-(2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -8-基 -3,3-二甲基丁酰胺（化合物 134) 在圆底烧瓶中加入化合物 19F(80 mg, 0.28mmol)，二氯甲烷 (lOmL),三乙胺（56mg， 0.56 mmol), 3,3-二甲基丁酰氯（38mg， 0.28mmol) 缓慢滴加到反应液中，室温搅拌 30 分钟，减压蒸出溶剂，柱层析（乙酸乙酯：石油醚 =1:1)得化合物 19 (60mg, 56%)。 LCMS: 383 [M+H]⁺. ^NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 10.22 (s, 1H) , 9.21 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.36-7.32 (t, 2H, =8.8Hz), 7.10 (S,1H), 4.60-4.44 (m, 3H), 4.09-3.96 (m, 2H), 3.75-3.74 (m,lH), 3.00-2.92 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 0.97(s,9H).

实施例二十、 Λ/-(2-(4-氟苯基 )-6,8-二甲基 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -7-基) -3,3-二甲基丁酰胺

6,8-二甲基 -5-硝基 -3,4-二氢异喹啉 -1(2H)-酮（化合物 20A)

在圆底烧瓶中加入 6,8-二甲基 -3,4-二氢异喹啉 -1(2H)-酮（1.75g， lOmmol), 三氯甲烷 (20mL), 冷却到 0°C，将硝酸钾（l.llg, llmmol) 溶在 20mL浓硫酸中，缓慢滴加到反应液中， 0°C搅拌 1小时，缓慢升到室温。加入 lOOmL乙酸乙酯，冰水洗涤，饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸出溶剂，柱层析得化合物 20A (370mg, 55%)。 LCMS: 221。 ^NMR (400MHz, DMSO-d6 6： 6.13 (s, 1H) , 7.28 (s, 1H), 3.29-3.25 (m, 2H), 2.73 (t, 2H, =6.4Hz), 2.50 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).

2-(4-氟苯基 )-6,8-二甲基 -5-硝基 -3,4-二氢异喹啉 -1(2H)-酮（化合物 20B)

在圆底烧瓶中加入化合物 20A (HOmg, 0.5mmol), Ν,Ν-二甲基甲酰胺（4mL)，氢化钠（24mg， 0.6mmol)，室温搅拌 30分钟，对氟苄溴（113mg， 0.6mmol) 滴加到反应液中，继续搅拌 1小时。加入 lOOmL乙酸乙酯，水洗（lOOmL), 饱和食盐水洗（50mL*2)，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂得化合物 20B (157mg, 96%)。 LCMS: 329 [M+H]⁺.

2-(4-氟苯基 )-6,8-二甲基 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -5-胺（化合物 20C)

在圆底烧瓶中加入四氢铝锂（182mg，4.8mmol)，四氢呋喃（5mL)，化合物 20B(157mg， lmmol) 的四氢呋喃（5mL) 溶液缓慢滴加到反应液中，回流 30分钟。加水淬灭，过滤，四氢呋喃洗涤，减压蒸出溶剂得化合物 20C (99.4mg, 73%)。 LCMS: 285 [M+H]+。

N-(2-(4-氟苯基 )-6,8-二甲基 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -7-基) -3,3-二甲基丁酰胺（化合物 20) 在圆底烧瓶中加入化合物 20C(99.4mg， 0.3mmol)，二氯甲烷（5mL)，三乙胺（106mg， 1.05mmol), 3,3-二甲基丁酰氯（54mg， 0.4mmol) 的二氯甲烷（5mL) 溶液缓慢滴加到反应液中，室温搅拌 30分钟，减压蒸出溶剂，高效液相色制备得化合物 20 (58mg, 43%)。 LCMS: 383 [Μ+Η]⁺.

CDCI₃-dl) δ: 7.52-7.48 (m, 2Η) , 7.42 (S,1H), 7.16 (t, 2H, J=8Hz), 7.01 (s, 1H), 4.36-4.27 (m,4H), 3.91-3.61(m,2H), 3.18-2.90 (m,4H), 2.35 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.15 (s, 9H)。

实施例二十一、 Λ/-(2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -8-基) -3,3-二甲基丁酰胺 (化合物 21) 的制备

2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -8-硝基 -3,4-二氢异喹啉 -1(2H)-酮（化合物 21A)

在圆底烧瓶中加入 5,7-二甲基 -8-硝基 -3,4-二氢异喹啉 -1(2H)-酮（330 mg， 1.5 mmol), 4-氟碘苯（333 mg， 1.5 mmol), 碘化亚铜（29 mg， 0.15 mmol)，碳酸钾（414 mg， 3 mmol) 氮气保护， 140°C搅拌 6小时。加入 lOOmL乙酸乙酯，水洗（lOOmL), 无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，柱层析得产品 (396 mg, 84%)。 LCMS 315 [M+H]+。

2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -8-胺（化合物 21B)

在圆底烧瓶中加入四氢铝锂（237 mg, 6.4 mmol), 化合物 21A (200 mg, 0.64 mmol) 的四氢呋喃（40 mL) 溶液缓慢滴加到反应液中，加热到 60 V，搅拌 4小时。用水淬灭，过滤，乙酸乙酯洗涤，减压蒸出溶剂得化合物 21B (165 mg, 98%)。 LCMS: 270 [M+H]+。

Λ/-(2-(4-氟苯基 )-5,7-二甲基 -1,2,3,4-四氢异喹啉 -8-基) -3,3-二甲基丁酰胺（化合物 21) 在圆底烧瓶中加入化合物 21B (165 mg， 0.61 mmol), 二氯甲烷（10mL)，三乙胺（92 mg, 0.92 mmol), 3,3-二甲基丁酰氯 (82 mg, 0.61 mmol) 缓慢滴加至 lj反应液中，室温搅拌 1小时，减压蒸出溶剂，高效液相色谱制备得化合物 21(160 mg,71%)oLCMS:369 [M+H]+.

DMSO-d6) δ: 9.12 (s, IH) , 7.10-7.03(m, 2H), 7.0-6.94(m, 3H), 4.23-4.03 (m, 2H), 3.55-3.32 (m, 2H), 2.72-2.67 (m,2H), 2.26 (s,2H), 2.16 (s,3H), 2.10 (s, 3H), 1.09 (s,9H). 实施例二十二、 Λ/-(1-(2,4-二氟苯基) -6,8-二甲基 -1,2,3,4-四氢喹啉 -7-基) -3,3-二甲基丁酰胺（化合物 22) 的制备

在圆底烧瓶中加入 Ν-(6,8-二甲基 -1,2,3,4-四氢喹啉 -7-yl)-3,3-二甲基丁酰胺（274mg， lmmol), 2,4-二氟苄漠（248mg, 1.2mmol), 碳酸钾（276mg， 2mmol), 60。C搅摔 6小寸。加入 50 mL 乙酸乙翻水洗（20 mL)，饱和食盐水洗涤（20 mL*2)，无水硫酸钠千燥，减压蒸出溶齐 ij，高效液相色谱制备得到标化合物（210mg,收率 52,5%)。 LCMS： 401 [M+H]. +。 ^M R (400 Hz, DMSO-D6) δ: 9.09 (s, IH), 7.75-7.69 (m, IH), 7.30-7.25 (m, IH), 7.19-7.14 (m, IH), 6.80 (s, IH), 3.94 (s, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.75 (t, 2H, J=6.0Hz), 2.20 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.06 (s,3H), 1.80 (s, 2H), 1.05(s, 9H). VSZ呦醒 -(H)Z-脚 ti¾=-l7'£-(¾Hi=-l7'Z -¾i= ' S-¾¾-⁹

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¾(顆丄

、三 t69000/ 0Z OAV 6-氨基 -5,7-二甲基 -3,4-二氢化喹啉 -2-酮（70 mg,0.37 mmol) 溶于 DM F 10ml，慢慢加入钠氢（28 mg, 60%, 0.7 mmol)，常温搅拌 20分钟，然后加入 2,4-二氟苄溴 (115 mg, 0.56 mmol) , 60度搅拌 2小时。用乙酸乙酯萃取干燥，浓縮得化合物 25A, 粗品直接做下一步。

5,7-二甲基 -1-(2,4-二氟苄基) -1,2,3,4-四氢喹啉 -6-胺（化合物 25B )

化合物 25A溶于四氢呋喃 10 ml，加入硼烷四氢呋喃溶液 1M ( 2 ml , 2 mmol ) , 加热回流 2小时。恢复室温，慢慢滴加乙醇 2ml，然后加热回流 1小时。浓縮得化合物 25B, 粗品直接做下一步。

Λ/-(6-(5,7-二甲基 -1-(2,4-二氟苄基) -1,2,3,4-四氢喹啉)) -3,3-二甲基丁酰胺（化合物 25 ) 化合物 25Β溶于四氢呋喃 10 ml , 加入碳酸钾（97 mg,0.7 mmol ) , 常温搅拌 4小时。用乙酸乙酯萃取干燥，浓縮干过硅胶柱得目标化合物 80 mg o MS: 400 (M+H+)。 ^XH NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.80(s, lH),7.21-7.28(m, 2H) ， 6.99-7.04(m, 1H)， 6.24(s, 1H), 4.47(s, 2H), 3.25(t, 2H), 2.58(t, 2H), 2.26(s, 3H), 2.15(s, 2H), 1.93(m, 8H), 1.04(s, 9H).

实施例二十六、 Λ/-(6-(5,7-二甲基 -l-(4-氯苄基 )-1,2,3,4-四氢喹啉)) -3,3-二甲基丁酰胺（化合物 26

6-氨基 -5,7-二甲基 -1-(4-氯苄基 )-3,4-二氢喹啉 -2(H)-酮（化合物 26A)

6-氨基 -5,7-二甲基 -3,4-二氢化喹啉 -2-酮 (70 mg,0.37 mmol) 溶于 DMF 10ml，慢慢加入钠氢（28 mg,60%, 0.7 mmol )，常温搅拌 20分钟，然后加入对氯苄溴（113 mg,0.56 mmol )，

60度搅拌 2小时。用乙酸乙酯萃取干燥，浓縮得化合物 26A, 粗品直接做下一步。

5,7-二甲基 -1-(4-氯苄基 )-1,2,3,4-四氢喹啉 -6-胺（化合物 26B )

化合物 26A溶于四氢呋喃 10 ml,加入硼烷四氢呋喃溶液 1M ( 2 ml,2 mmol ) , 加热回流 2小时。恢复室温，慢慢滴加乙醇 2ml,然后加热回流 1小时。浓縮得化合物 26B, 粗品直接做下一步。

Λ/-(6-(5,7-二甲基 -1-(4-氯苄基 )-1,2,3,4-四氢喹啉)) -3,3-二甲基丁酰胺（化合物 26 ) 化合物 26Β溶于四氢呋喃 10 ml , 加入碳酸钾（97 mg,0.7 mmol ) ,常温搅拌 4小时。用乙酸乙酯萃取干燥，浓縮干过硅胶柱得目标化合物 80 mg o MS: 400 (M+H+)。 ^XH NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.79(s, 1H), 7.50(d, 2H), 7.20(d, 2H), 6.21(s, 1H), 4.39(s, 2H), 3.26(t, 2H), 2.59(t, 2H), 2.15(s, 2H), 1.93(m, 8H), 1.04(s, 9H). 实施例二十七、 Λ/-(6-(5,7-二甲基 -l-(4-溴苄基 )-1,2,3,4-四氢喹啉)) -3,3-二甲基丁酰胺（化合物

6-氨基 -5,7-二甲基 -1-(4-溴苄基 )-3,4-二氢喹啉 -2(H)-酮（化合物 27A)

6-氨基 -5,7-二甲基 -3,4-二氢化喹啉 -2-酮 (70 mg, 0.37 mmol) 溶于 DMF 10ml，慢慢加入钠氢 (28 mg, 60% 0.7 mmol) , 常温搅拌 20分钟，然后加入对溴苄溴 (140 mg, 0.56 mmol) ,

60度搅拌 2小时。用乙酸乙酯萃取干燥，浓縮得化合物 27A, 粗品直接做下一步。

5,7-二甲基 -1- (4-溴苄基） -1,2,3,4-四氢喹啉 -6-胺（化合物 27B)

化合物 27A溶于四氢呋喃 10 ml，加入硼烷四氢呋喃溶液 1M ( 2 ml , 2 mmol ), 加热回流 2小时。恢复室温，慢慢滴加乙醇 2ml,然后加热回流 1小时。浓縮得化合物 27B, 粗品直接做下一步。

Λ/-(6-(5,7-二甲基 -1-(4-溴苄基 )-1,2,3,4-四氢喹啉)) -3,3-二甲基丁酰胺（化合物 27) 化合物 27Β溶于四氢呋喃 10 ml, 加入碳酸钾（97 mg,0.7 mmol ), 常温搅拌 4小时。用乙酸乙酯萃取干燥，浓縮干过硅胶柱得目标化合物 90 mg o MS: 444 (M+H+)。 ^XH NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.79(s, 1H), 7.50(d, 2H), 7.20(d, 2H), 6.21(s, 1H), 4.39(s, 2H), 3.26(t, 2H), 2.59(t, 2H), 2.15(s, 2H), 1.93(m, 8H), 1.04(s, 9H).

实施例二十八、 Λ/-(6-(5,7-二甲基 -l-(4-甲基苄基) -1,2,3,4-四氢喹啉)) -3,3-二甲基丁酰胺 (化

6-氨基 -5,7-二甲基 -1-(4-甲基苄基) -3,4-二氢喹啉 -2(H)-酮（化合物 28A)

6-氨基 -5,7-二甲基 -3,4-二氢化喹啉 -2-酮（70 mg,0.37 mmol) 溶于 DMF 10ml,慢慢加入钠氢（28 mg, 60%, 0.7 mmol )，常温搅拌 20分钟，然后加入对氯苄溴（103 mg,0.56 mmol )，

60度搅拌 2小时。用乙酸乙酯萃取干燥，浓縮得化合物 28A, 粗品直接做下一步。

5,7-二甲基 -1-(4-甲基苄基) -1,2,3,4-四氢喹啉 -6-胺（化合物 28B)

化合物 28A溶于四氢呋喃 10 ml，加入硼烷四氢呋喃溶液 1M ( 2 ml , 2 mmol ), 加热回流 2小时。恢复室温，慢慢滴加乙醇 2ml，然后加热回流 1小时。浓縮得化合物 28B, 粗品直接做下一步。

Λ/-(6-(5,7-二甲基 -1-(4-甲基苄基) -1,2,3,4-四氢喹啉)) -3,3-二甲基丁酰胺（化合物 28) 化合物 28Β溶于四氢呋喃 10 ml, 加入碳酸钾（97 mg,0.7 mmol), 常温搅拌 4小时。用乙酸乙酯萃取干燥，浓縮干过硅胶柱得目标化合物 76 mgo MS: 379 (M+H+)。 ^XH NMR (400

MHz, DMSO) δ: 8.78(s, IH), 7.12(m, 4H), 6.25(s, IH), 4.41(s, 2H), 3.25(t, 2H), 2.58(t, 2H), 2.26(s,

3H), 2.15(s, 2H), 1.93(m, 6H), 1.04(s, 9H).

实施例二十九、 Λ/-(6-(5,7-二甲基 -l-(4-三氟甲基苄基 )-1,2,3,4-四氢喹啉)) -3,3-二甲基丁酰胺（

6-氨基 -5,7-二甲基 -1- (4-三氟甲基苄基） -3,4-二氢喹啉 -2 (H) -酮（化合物 29A)

6-氨基 -5,7-二甲基 -3,4-二氢化喹啉 -2-酮 (70 mg,0.37 mmol)溶于 DMF 10ml,慢慢加入钠氢（28mg, 60%, 0.7mmol) ，常温搅拌 20分钟，然后加入对三氟甲基苄溴（134mg,0.56 mmol) ， 60度搅拌 2小时。用乙酸乙酯萃取干燥，浓縮得化合物 29A,粗品直接做下一步。

5,7-二甲基 -1- (4-三氟甲基苄基） -1,2,3,4-四氢喹啉 -6-胺（化合物 29B)

化合物 29A溶于四氢呋喃 10 ml,加入硼烷四氢呋喃溶液 1M (2 ml,2 mmol) ,加热回流 2小时。恢复室温，慢慢滴加乙醇 2ml,然后加热回流 1小时。浓縮得化合物 29B, 粗品直接做下一步。

Λ/-(6-(5,7-二甲基 -1-(4-三氟甲基苄基 )-1,2,3,4-四氢喹啉)) -3,3-二甲基丁酰胺（化合物 29) 化合物 29Β溶于四氢呋喃 10 ml,加入碳酸钾（97 mg,0.7 mmol), 常温搅拌 4小时。用乙酸乙酯萃取干燥，浓縮干过硅胶柱得目标化合物 85 mg。 MS:433 (M+H ^XH NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.80(s, IH), 7.75-7.70(m, 4H), 6.20(s, IH), 4.57(s, 2H), 3.29(t, 2H), 2.61(t, 2H), 2.15(s, 2H), 1.93(m, 6H), 1.04(s, 9H).

本发明所有化合物在以下至少一个实验中显示出具有生理及药理活性作用。以下实施例仅用于详述本发明的活性，并非是对未明示的本发明化合物的限定。

实施例三十、原子吸收 Rb+流出高通量测定

(1) 测试方法：将处于对数生长期的稳转 KCNQ C3通道的 CHO细胞以 2χ10⁴个 /孔的密度接种于 96孔培养板。每个浓度设三复孔，并设相应浓度的溶媒对照孔。贴壁生长过夜后，弃培养液，加入 200μΙ_含 RbCI的装载缓冲液，在 37°C、 5%C0₂条件下培养 3小时。然后弃去装载缓冲液，用洗涤缓冲液洗涤 3遍。若筛选通道开放剂，在去极化缓冲液中稀释待测化合物，并将 200μΙ_上述溶液加入细胞中，反应 10分钟。孵育 10分钟后，小心吸取 200μΙ_上清到另一块 96孔板中，用 ICR8000自动高通量原子吸收测定仪测定 780 nm 处的 Rb+原子吸收，计算相对流出量。

( 2) 测定结果：详见表 1，其中 EC_5Q越小，表示相应化合物的活性越高。

实施例三十一、电生理膜片钳测定

( 1)测试方法： CHO细胞瞬时转染 KCNQ2通道，在室温条件记录电流。记录期间，细胞用细胞夕卜液 ( 140 mM NaCI, 5mM KCI, 2mM CaCI₂, 1.5mM MgCI₂, lOmM HEPES and lOmM Glucose, pH 7.4) 灌流。电极（阻抗 3-5兆欧）用高硼硅玻璃吸管拉制（Sutter instrument BF150-86-10 )，并充满细胞內液 ( 145 mM , KCI'lmM MgCI2, 5 EGTA, lOmM HEPES and 5mM Mg²⁺-ATP, pH 7.3 ) 。数据用 Axopatch 200B 放大器 (Molecular Device)采集，信号经过频率 1kHz过滤并用软件 pClamplO交互界面 DigiData 1440AD频率 10kHz采样。系列阻抗经过 60-80%的代偿。在 -80mV钳制细胞，每 10 mV为一步长，电压从 -80mV升到 +50mV刺激 2秒，记录信号。化合物对 KCNQ2通道的作用包括整体电导增加和 V_1/2 (半数最大激活电压)左移。通过标准的指数方程获得电压激活曲线（G-V曲线），并计算 V_1/2。

( 2) 测定结果：详见表 1，其中 l/l_Q和- V_1/2越大，表示相应化合物的活性越高。表 1. 本发明所述的部分化合物以及 Rb+流出测试和电生理膜片钳测定结果

29 ND ND A

注： ND 表示 "未测试"

瑞替加滨， 2011年 6月被美国 FDA批准上市治疗成人癫痫部分性发作，为首个批准上市的 KCNQ开放剂。

在电生理测试中 1/1。越大，表示相应化合物的活性越高，其中，A≥5，2≤B<5，C<2_; - V_1/2 越大，表示相应化合物的活性越高，其中， A≥50， 20≤B<50, C<20 o

在 Rb+流出测试中， EC_5Q越小，表示相应化合物的活性越高，其中 A≤0.1， 0.1<B≤1， C>1。

Claims

权利要求书

1、具有以下通式（ I ) 的化合物或其药学上可接受的等价物:

( I )

其中，

A为 4-7元饱和或不饱和的含有 1-2个杂原子 N、 S或 0的杂环；

n为 0-6的整数；

和1 ₄各自独立地为氢、卤素、硝基、氰基、 — ₆烷基、 — ₆烷氧基、 d— ₆烷基氨基、

C₃— ₆环烷基、 C₃— ₆环烯基、 C₆— _1Q芳基、 C₃— ₁₍₎杂芳基或 C₄— ₈杂环烷基，其中所述 — ₆烷基、 — ₆烷氧基、 C₃— ₆环烷基、 C₃— ₆环烯基、 C₆— _1Q芳基、 C₃— _1Q杂芳基或 C₄— ₈杂环烷基，独立可选地被一个或多个选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、 Ci— ₆烷基、 d— ₆卤代烷基、 — ₆烷氧基或 — ₆卤代烷氧基的取代基所取代；

和各自独立地为氢、卤素、硝基、氰基、 d— ₆烷基、 d— ₆烷氧基、 d— ₆烷基氨基、

Ci_₆卤代烷基、 — ₆卤代烷氧基或 C₃— ₆环烷基。

2、根据权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的等价物，其中

A为 5-6元饱和或不饱和的含有 1-2个杂原子 N或 0的杂环；

n为 0或 1 ;

Rl 和 R4各自独立地为氢、卤素、 d— ₃烷基或 — ₃卤代烷基；

R₂或 R₃各自独立为氢或 d— ₃烷基。

3、根据权利要求 2所述的化合物或其药学上可接受的等价物，其中 A选自下述基团:

4、根据权利要求 2所述的化合物或其药学上可接受的等价物，其中 1^和各自独立地为氢、氟、氯、溴、甲基或三氟甲基。 5、根据权利要求 2所述的化合物或其药学上可接受的等价物，其中 R₂为甲基， R 为甲基。

种药物组合物，其含有药物有效剂量的如权利要求 1-6中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的等价物，和药学上可接受的载体或稀释剂。

8、权利要求 1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的等价物在制备增加哺乳动物特别是人的钾通道中离子流量药物方面的用途。

9、根据权利要求 8所述的用途，其中权利要求 1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的等价物在制备治疗对钾通道离子流增加敏感的疾病，特别是在制备治疗中枢神经系统疾病药物方面的应用。

10、根据权利要求 9所述的用途，其中所述疾病选自癫痫、炎症性疼痛、神经性疼痛、偏头痛、神经变性疾病、焦虑障碍、脑卒中、可卡因滥用、尼古丁戒断、酒精戒断或耳鸣。