NO343575B1 - Derivater av 4-(N-azacykloalkyl)-anilider, fremgangsmåte for fremstilling av slike forbindelser, preparater omfattende slike forbindelser samt anvendelse av slike forbindelser for forhindring eller behandling av sykdom - Google Patents
Derivater av 4-(N-azacykloalkyl)-anilider, fremgangsmåte for fremstilling av slike forbindelser, preparater omfattende slike forbindelser samt anvendelse av slike forbindelser for forhindring eller behandling av sykdom Download PDFInfo
- Publication number
- NO343575B1 NO343575B1 NO20091183A NO20091183A NO343575B1 NO 343575 B1 NO343575 B1 NO 343575B1 NO 20091183 A NO20091183 A NO 20091183A NO 20091183 A NO20091183 A NO 20091183A NO 343575 B1 NO343575 B1 NO 343575B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dihydro
- isoquinolin
- dimethylbutanamide
- chloro
- phenyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 184
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 18
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 2
- 229940051881 anilide analgesics and antipyretics Drugs 0.000 title 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 title 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 99
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 60
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 33
- 101100244083 Arabidopsis thaliana PKL gene Proteins 0.000 claims description 30
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 28
- ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-dicyclohexylphosphanylphenyl)-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- -1 2-cyclopentylethyl Chemical group 0.000 claims description 15
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 15
- OUNTYCMSLMESTI-UHFFFAOYSA-N n-[2,6-dimethyl-4-[7-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]phenyl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC1=C(NC(=O)CC(C)(C)C)C(C)=CC(N2CC3=CC(=CC=C3CC2)C(F)(F)F)=C1 OUNTYCMSLMESTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 13
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 13
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- FJNPZKZPWVVSON-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6-fluoro-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC1=C(NC(=O)CC(C)(C)C)C(C)=CC(N2CC3=CC=C(F)C=C3CC2)=C1 FJNPZKZPWVVSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BUNUTIAYMZWFOP-UHFFFAOYSA-N n-[2,6-dimethyl-4-[6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]phenyl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC1=C(NC(=O)CC(C)(C)C)C(C)=CC(N2CC3=CC=C(C=C3CC2)C(F)(F)F)=C1 BUNUTIAYMZWFOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- JURDKTFYHWIOLE-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-4-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-6-(trifluoromethyl)phenyl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(NC(=O)CC(C)(C)C)=C(Cl)C=C1N1CC2=CC=CC=C2CC1 JURDKTFYHWIOLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003526 tetrahydroisoquinolines Chemical class 0.000 claims description 9
- WJLOXTPZZKOJPH-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-n-[2-(trifluoromethyl)-4-[7-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]phenyl]butanamide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(NC(=O)CC(C)(C)C)=CC=C1N1CC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2CC1 WJLOXTPZZKOJPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- ILASNVQYHYJIFT-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[2,6-dimethyl-4-[6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]phenyl]carbamate Chemical compound C1=C(C)C(NC(=O)OCC)=C(C)C=C1N1CC2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2CC1 ILASNVQYHYJIFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- NWQBIMDKXBZSID-UHFFFAOYSA-N n-[2,6-dimethyl-4-[6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]phenyl]-3,3-dimethylbutanethioamide Chemical compound CC1=C(NC(=S)CC(C)(C)C)C(C)=CC(N2CC3=CC=C(C=C3CC2)C(F)(F)F)=C1 NWQBIMDKXBZSID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IHLMAWNDSKTHJS-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-4-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-6-(trifluoromethoxy)phenyl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C(NC(=O)CC(C)(C)C)=C(Cl)C=C1N1CC2=CC=CC=C2CC1 IHLMAWNDSKTHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WSVPGQIOIVUVDN-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-4-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-6-(trifluoromethyl)phenyl]-3-cyclopentylpropanamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(N2CC3=CC=CC=C3CC2)=CC(Cl)=C1NC(=O)CCC1CCCC1 WSVPGQIOIVUVDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QEQSCTBTOWAMGI-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-4-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-6-methylphenyl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound ClC1=C(NC(=O)CC(C)(C)C)C(C)=CC(N2CC3=CC=CC=C3CC2)=C1 QEQSCTBTOWAMGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RHIVKINPKAPVFG-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-4-(6-chloro-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-6-(trifluoromethyl)phenyl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(NC(=O)CC(C)(C)C)=C(Cl)C=C1N1CC2=CC=C(Cl)C=C2CC1 RHIVKINPKAPVFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GVEWDAHCLFVWMC-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-4-(6-chloro-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-6-methylphenyl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound ClC1=C(NC(=O)CC(C)(C)C)C(C)=CC(N2CC3=CC=C(Cl)C=C3CC2)=C1 GVEWDAHCLFVWMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- AKMBUNDQKZOKEY-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-4-(6-fluoro-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-6-(trifluoromethyl)phenyl]-3-cyclopentylpropanamide Chemical compound C1CC2=CC(F)=CC=C2CN1C(C=C1C(F)(F)F)=CC(Cl)=C1NC(=O)CCC1CCCC1 AKMBUNDQKZOKEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XUHYQDMOGPLCHO-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-4-(6-fluoro-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-6-methylphenyl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound ClC1=C(NC(=O)CC(C)(C)C)C(C)=CC(N2CC3=CC=C(F)C=C3CC2)=C1 XUHYQDMOGPLCHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZXBSPGYOICSREC-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-4-(6-fluoro-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)phenyl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)CC(C)(C)C)=CC=C1N1CC2=CC=C(F)C=C2CC1 ZXBSPGYOICSREC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IMRNLRWJFWXHIF-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-4-(7-fluoro-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-6-(trifluoromethyl)phenyl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(NC(=O)CC(C)(C)C)=C(Cl)C=C1N1CC2=CC(F)=CC=C2CC1 IMRNLRWJFWXHIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BZACFVHATUEBMX-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-4-(7-fluoro-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-6-methylphenyl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound ClC1=C(NC(=O)CC(C)(C)C)C(C)=CC(N2CC3=CC(F)=CC=C3CC2)=C1 BZACFVHATUEBMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RMPCHGWCNFMAHK-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-6-(trifluoromethyl)-4-[6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]phenyl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(NC(=O)CC(C)(C)C)=C(Cl)C=C1N1CC2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2CC1 RMPCHGWCNFMAHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KEBOLMNDHWAEOH-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-6-methyl-4-[6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]phenyl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound ClC1=C(NC(=O)CC(C)(C)C)C(C)=CC(N2CC3=CC=C(C=C3CC2)C(F)(F)F)=C1 KEBOLMNDHWAEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WPUMBENDZFWLRX-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-2-methoxy-6-methylphenyl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC1=C(NC(=O)CC(C)(C)C)C(OC)=CC(N2CC3=CC=CC=C3CC2)=C1 WPUMBENDZFWLRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XTXQZLKZKXJJGF-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6-chloro-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC1=C(NC(=O)CC(C)(C)C)C(C)=CC(N2CC3=CC=C(Cl)C=C3CC2)=C1 XTXQZLKZKXJJGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ABTRCHMHHBOXFV-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6-fluoro-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-2-(trifluoromethyl)phenyl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(NC(=O)CC(C)(C)C)=CC=C1N1CC2=CC=C(F)C=C2CC1 ABTRCHMHHBOXFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LWSAVPZPBLUVQM-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6-fluoro-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-2-methylphenyl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound C1=C(NC(=O)CC(C)(C)C)C(C)=CC(N2CC3=CC=C(F)C=C3CC2)=C1 LWSAVPZPBLUVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZIVMHLHITXTGRE-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6-methoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound C1CC2=CC(OC)=CC=C2CN1C1=CC(C)=C(NC(=O)CC(C)(C)C)C(C)=C1 ZIVMHLHITXTGRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- AYTUSFFMOMITAH-UHFFFAOYSA-N n-[4-(7-fluoro-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC1=C(NC(=O)CC(C)(C)C)C(C)=CC(N2CC3=CC(F)=CC=C3CC2)=C1 AYTUSFFMOMITAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MGZUTAIZUGWMSW-UHFFFAOYSA-N n-[4-(7-fluoro-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-2-(trifluoromethyl)phenyl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(NC(=O)CC(C)(C)C)=CC=C1N1CC2=CC(F)=CC=C2CC1 MGZUTAIZUGWMSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- JLKZQPXSHYGHBK-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-4-[6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl]phenyl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound C1=C(Cl)C(NC(=O)CC(C)(C)C)=CC=C1N1CC2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2CC1 JLKZQPXSHYGHBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PXVUSPQWZDZSJK-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-2,6-dimethoxyphenyl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound COC1=C(NC(=O)CC(C)(C)C)C(OC)=CC(N2CC3=CC=CC=C3CC2)=C1 PXVUSPQWZDZSJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- AMEVBSOCKOSCAX-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC1=C(NC(=O)CC(C)(C)C)C(C)=CC(N2CC3=CC=CC=C3CC2)=C1 AMEVBSOCKOSCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH2] VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 208000033001 Complex partial seizures Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 claims description 2
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 95
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 58
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 29
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 28
- BUTKIHRNYUEGKB-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)CC(Cl)=O BUTKIHRNYUEGKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- XEVJQEIJAXJBKV-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromo-2,6-dimethylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC1=CC(Br)=CC(C)=C1NC(=O)CC(C)(C)C XEVJQEIJAXJBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- GAOGWONUOUYZFD-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chloro-6-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=C(Cl)C=C(Br)C=C1C(F)(F)F GAOGWONUOUYZFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-isoquinoline Natural products C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QGLAYJCJLHNIGJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,6-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC(Br)=CC(C)=C1N QGLAYJCJLHNIGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N ezogabine Chemical compound C1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YJCOLSSFOXCVQM-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromo-2-chloro-6-methylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC1=CC(Br)=CC(Cl)=C1NC(=O)CC(C)(C)C YJCOLSSFOXCVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- QRHHSFCJTGZUMH-UHFFFAOYSA-N n-[4-bromo-2-chloro-6-(trifluoromethyl)phenyl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC(C)(C)CC(=O)NC1=C(Cl)C=C(Br)C=C1C(F)(F)F QRHHSFCJTGZUMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 229960003312 retigabine Drugs 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- OTRRSPQJZRCMDA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=C(Cl)C=CC=C1C(F)(F)F OTRRSPQJZRCMDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DIXGIKZIIZRFKE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chloro-6-methylaniline Chemical compound CC1=CC(Br)=CC(Cl)=C1N DIXGIKZIIZRFKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YSICEHWFFMXFAP-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1NCCC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C21 YSICEHWFFMXFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010006746 KCNQ2 Potassium Channel Proteins 0.000 description 5
- 102100034354 Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 2 Human genes 0.000 description 5
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LOJNQXIJLCPQDR-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCC2=CC(F)=CC=C21 LOJNQXIJLCPQDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 4
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 4
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- PHXGKHTWEOPCEW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1C(F)(F)F PHXGKHTWEOPCEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JYBBJCVTCJWZRU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-dimethoxy-2-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC(Br)=CC(OC)=C1[N+]([O-])=O JYBBJCVTCJWZRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IQGWYVRWBOWTQJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1[NH2+]CCC2=CC(Cl)=CC=C21 IQGWYVRWBOWTQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010011185 KCNQ1 Potassium Channel Proteins 0.000 description 3
- 108010038888 KCNQ3 Potassium Channel Proteins 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 3
- 102100037444 Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 1 Human genes 0.000 description 3
- 102100034360 Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 3 Human genes 0.000 description 3
- 241000269368 Xenopus laevis Species 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- HKUZIWRBRAOLCN-UHFFFAOYSA-N n-[4-bromo-2-(trifluoromethyl)phenyl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC(C)(C)CC(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1C(F)(F)F HKUZIWRBRAOLCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTXHEBVAXDFIHD-UHFFFAOYSA-N n-[4-bromo-2-chloro-6-(trifluoromethyl)phenyl]-3-cyclopentylpropanamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(Br)=CC(Cl)=C1NC(=O)CCC1CCCC1 BTXHEBVAXDFIHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 3
- YZZYUSWAVQIZSP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-2-methoxy-6-methylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound COC1=CC(Br)=CC(C)=C1C(C(N)=O)C(C)(C)C YZZYUSWAVQIZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZQVEGOXJYTLLB-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1CCCC1 SZQVEGOXJYTLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INMZDDDQLHKGPF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1Cl INMZDDDQLHKGPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTRIPTAVYRAWRG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxy-6-methylaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC(C)=C1N MTRIPTAVYRAWRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGFFEMNFESMQQW-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2=CC(F)=CC=C21 IGFFEMNFESMQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXZXFMKDFFJUCA-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1NCCC2=CC(F)=CC=C21 YXZXFMKDFFJUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAYARJVVFMRVQJ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3,4-dihydro-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound O=C1NCCC2=CC(F)=CC=C21 QAYARJVVFMRVQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAYKKSBELWYSON-UHFFFAOYSA-N 7-(trifluoromethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C21 KAYKKSBELWYSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 101000974726 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily E member 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000994648 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000994656 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 5 Proteins 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022755 Potassium voltage-gated channel subfamily E member 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100034363 Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 4 Human genes 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- AKZWRTCWNXHHFR-PDIZUQLASA-N [(3S)-oxolan-3-yl] N-[(2S,3S)-4-[(5S)-5-benzyl-3-[(2R)-2-carbamoyloxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-4-oxo-3H-pyrrol-5-yl]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound NC(=O)O[C@@H]1Cc2ccccc2C1C1C=N[C@](C[C@H](O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)O[C@H]2CCOC2)(Cc2ccccc2)C1=O AKZWRTCWNXHHFR-PDIZUQLASA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- YYIFYTOIDVFSJM-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(4-bromo-2,6-dimethylphenyl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=C(C)C=C(Br)C=C1C YYIFYTOIDVFSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIPXEGZPZRRKME-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromo-2-chlorophenyl)-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC(C)(C)CC(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1Cl XIPXEGZPZRRKME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORFBJKQTXCNFHM-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-4-(6-fluoro-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-6-(trifluoromethyl)phenyl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(NC(=O)CC(C)(C)C)=C(Cl)C=C1N1CC2=CC=C(F)C=C2CC1 ORFBJKQTXCNFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- FGDZQCVHDSGLHJ-UHFFFAOYSA-M rubidium chloride Chemical compound [Cl-].[Rb+] FGDZQCVHDSGLHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- CCMHRVVSKFCHAX-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-azanylmethylbenzene Chemical compound [N]CC1=CC=CC=C1 CCMHRVVSKFCHAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRWRFIMBWRVMKE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3,5-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(Br)=CC(OC)=C1 KRWRFIMBWRVMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONMSBNJJCUCYED-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1Br ONMSBNJJCUCYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKOJYPPTIPJZAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-methylaniline Chemical compound COC1=CC=CC(C)=C1N HKOJYPPTIPJZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- UJGUWWZOHPAMAJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,6-dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC(OC)=C1N UJGUWWZOHPAMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBYDCLRHYHXERY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chloro-6-(trifluoromethoxy)aniline Chemical compound NC1=C(Cl)C=C(Br)C=C1OC(F)(F)F CBYDCLRHYHXERY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHYYOCUCGCSBU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylaniline Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1N PCHYYOCUCGCSBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPLVZHZIUJGIDQ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2=C1C=CC=C2F HPLVZHZIUJGIDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVPPBVAMKNQXJA-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound FC1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 WVPPBVAMKNQXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQXHQPZDSGKULZ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1CNCC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 WQXHQPZDSGKULZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIUIKPQXMJJOQT-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1[NH2+]CCC2=CC(OC)=CC=C21 QIUIKPQXMJJOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQOUGGPGOWRLPX-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2=CC(C)=CC=C21 JQOUGGPGOWRLPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 206010011953 Decreased activity Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000012893 Hill function Methods 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 102100034365 Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 5 Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000320380 Silybum Species 0.000 description 1
- 235000010841 Silybum marianum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PPWHTZKZQNXVAE-UHFFFAOYSA-N Tetracaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 PPWHTZKZQNXVAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M Thiocarbamate Chemical compound NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000001479 atomic absorption spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 1
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 230000021824 exploration behavior Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940044170 formate Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- FKQQHTJADXIUDW-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromo-2,6-dimethoxyphenyl)-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound COC1=CC(Br)=CC(OC)=C1NC(=O)CC(C)(C)C FKQQHTJADXIUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEAKIAPDPPTEFZ-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromo-2-methylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1NC(=O)CC(C)(C)C HEAKIAPDPPTEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYYJXJAOWGZXQF-UHFFFAOYSA-N n-[4-bromo-2-chloro-6-(trifluoromethoxy)phenyl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC(C)(C)CC(=O)NC1=C(Cl)C=C(Br)C=C1OC(F)(F)F ZYYJXJAOWGZXQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000012346 open field test Methods 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000012910 preclinical development Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010825 rotarod performance test Methods 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000010496 thistle oil Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
- C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser, fremstilling av slike, preparater omfattende slike samt anvendelse for behandling og forebygging av sykdommer og lidelser som blir påvirket av modulering av kaliumionkanaler. Én slik lidelse er attakk-lidelse.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Epilepsi er en velkjent nevrologisk sykdom, funnet hos ca.3% av populasjonen. Omtrent 30% av pasienter med epilepsi responderer ikke på for tiden tilgjengelige terapier. Slike uheldige pasienter – som utgjør hundretusener av mennesker over hele verden - må kjempe med både ukontrollerte anfall og resulterende innsnevring av deres alternativer på slike viktige områder av livet som helseforsikring, arbeid og bilkjøring.
Retigabin (N-[2-amino-4-(4-fluorbenzylamino)fenyl]karbaminsyre-etylester) (U.S. Patent nr.
5,384,330) er funnet å være en effektiv behandling av anfallslidelser og er også funnet anvendelige for behandling av smerte. Retigabin er funnet å være spesielt kraftig i modeller for medikament-motstandsdyktige typer av epilepsi. Bialer, M. et al., Epilepsy Research 1999, 34, 1-41; Blackburn-Munro og Jensen, Eur. J. Pharmacol.2003, 460, 109-116; Wickenden, A.D. et al., Expert Opin. Ther. Patents, 2004, 14(4).
"Godartede familiære neonatale kramper", en nedarvet form av epilepsi, har vært assosiert med mutasjoner i KCNQ2/3-kanalene. Biervert, C. et al., Science 1998, 27, 403-06; Singh, N.A., et al., Nat. Genet,1998, 18, 25-29; Charlier, C. et al., Nat. Genet.1998, 18, 53-55; Rogawski, Trends in Neurosciences 2000, 23, 393-398. Påfølgende undersøkelser har etablert at ett viktig virkningssted for retigabin er KCNQ2/3-kanalen. Wickenden, A.D. et al., Mol. Pharmacol.2000, 58,591-600; Main, M.J. et al., MoI. Pharmacol.2000, 58, 253-62. Retigabin er vist å øke konduktansen av kanalene ved hvilende membran-potensiale, med en mulig mekanisme som involverer binding av den aktiverende port av KCNQ2/3 kanalen. Wuttke, T. V., et al., MoI.
Pharmacol. 2005. I tillegg er retigabin vist å øke neuronale M-strømmer og å øke kanalåpning sannsynlighet av KCNQ2/3 kanaler. Delmas, P. og Brown, D.A. Nat. Revs Neurosci., vol. 6, 2005, 850-62; Tatulian, L. og Brown, D.A., J. Physiol, (2003) 549, 57-63.
Anfalls-typen som er mest resistent mot terapi er såkalt "komplekst partielt anfall".
Retigabin er aktiv i mange anfallsmodeller, omfattende, som angitt ovenfor, modeller for medikament-motstandsdyktig epilepsi. På grunn av retigabins brede spektrum av aktivitet og dens uvanlige molekylære mekanisme, er det håp for at retigabin vil være effektiv for kontroll av mange anfallstyper, omfattende komplekst partielt anfall, som er resistent mot behandling. Porter, R. J., Nohria, V. og Rundfeldt, C, Neurotherapeutics, 2007, vol.4, 149-154.
Erkjennelse av retigabin som en kaliumkanal-åpner har inspirert til et søk blant forbindelser med strukturelle trekk felles med retigabin for andre forbindelser som kan påvirke åpning av eller på annen måte modulere, kaliumion-kanaler.
Kort beskrivelse av oppfinnelsen
I deres anstrengelser for å utforme en kaliumkanal-modulerende forbindelse som er bedre enn retigabin, vist nedenfor, som er et benzyl-aminderivat,
har oppfinnerene oppdaget overraskende og eksepsjonelt lovende egenskaper i en serie av tetrahydroisokinolinderivater, spesifikt para-Λ/-(1,2,3,4-tetrahydro)-isokinolyl-anilider og -karbamater og deres mange svovelanaloger, med strukturen med formel IA nedenfor.
Disse tetrahydroisokinolinderivater er selvfølgelig benzyl-aminer som er begrenset til spesielle konformasjoner fordi benzyl-nitrogenet er et medlem av en andre ring kondensert til fenylringen. Videre har oppfinnerene videre oppdaget at erstatning av den primære aminogruppen i retigabin med substituenter så som halogen, C1-C3alkyl, OC1-C3alkyl og trifluormetyl også gir overraskende og ønskelige egenskaper.
Således tilveiebringer eller omfatter foreliggende oppfinnelse i én utførelsesform en forbindelse med formel IA
hvor
R1og R2, variere uavhengig og er valgt fra gruppen bestående av H, halogen, OH, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, C1-C6alkyl, C(=O)C1-C6alkyl; C(=O)OC1-C6alkyl, OC(=O)C1-C6alkyl og OC1-C6alkyl;
R' er valgt fra gruppen bestående av H, halogen og C1-C3alkyl;
R3og R4variere uavhengig og er valgt fra gruppen bestående av H, halogen, CF3, OCF3, OC1-C3alkyl og C1-C3alkyl;
X er O eller S;
Y er O eller S;
q = 1 eller null; og
R5er valgt fra gruppen bestående av C1-C6alkyl, (CHR6)wC3-C6cykloalkyl, (CHR6)wCH2C3-C6cykloalkyl og CH2(CHR6)wC3-C6cykloalkyl,
hvor
w = null, 1, 2 eller 3; og
R6er valgt fra gruppen bestående av H eller C1-C3alkyl;
hvor alle alkyl og cykloalkyl grupper i R1, R2, R', R3, R4, R5og R6eventuelt er substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av C1-C3alkyl, halogen, OH, OEt, OMe, CN, CH2F, OCF3og CF3; og
hvor, i tillegg, alle cykloalkylgrupper eventuelt er substituert med en karbonylgruppe, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller solvat derav.
Foretrukket er forbindelse ifølge krav 1, hvor:
R1og R2, variere uavhengig og er valgt fra gruppen bestående av H, halogen, CF3, OC1-C3alkyl, C1-C6alkyl, C(=O)OC1-C3alkyl, OC(=O)C1-C3alkyl og C(=O)C1-C3alkyl;
R' er valgt fra gruppen bestående av H, F, CH3og etyl;
R3og R4variere uavhengig og er valgt fra gruppen bestående av H, F, Cl, CF3, OCF3, OC1-C3alkyl og C1-C3alkyl; og
R5er C1-C6alkyl, (CHR6)wC3-C6cykloalkyl, (CHR6)wCH2C3-C6cykloalkyl eller CH2(CHR6)wC3-C6cykloalkyl.
Også foretrukket er forbindelse ifølge krav 1, hvor:
R2er H eller F;
R' er H;
R3er valgt fra gruppen bestående av H, CH3, OCH3, CF3, OCF3og Cl;
R4er valgt fra gruppen bestående av CH3, OCH3, CF3, OCF3og Cl; og
R5er C3-C6alkyl eller (CH2)wC3-C6cykloalkyl.
Ytterligere foretrukket er forbindelse ifølge krav 1 eller krav 2, hvor:
R1er halogen eller CF3;
R2er H eller F;
R' er H;
R3og R4variere uavhengig og er valgt fra gruppen bestående av H, CH3, OCH3, CF3, OCF3eller Cl; og
R5er valgt fra gruppen bestående av C1- C6alkyl, (CHR6)wC3-C6cykloalkyl, (CHR6)wCH2C3-C6cykloalkyl og CH2(CHR6)wC3-C6cykloalkyl.
Også foretrukket er forbindelse ifølge krav 1 som er en forbindelse med formel IA-1
IA-1
hvor:
R1er valgt fra gruppen bestående av H, halogen, CF3, C1-C6alkyl, OCH3, (C=O)OCH3og O(C=O)CH3, OCF3;
R2er valgt fra gruppen bestående av H, F, OCH3, CH3og CF3;
R3og R4variere uavhengig og er valgt fra gruppen bestående av H, F, Cl, CF3, OCF3, OC1-C3alkyl eller C1-C3alkyl; og
R5er valgt fra gruppen bestående av C1-C6alkyl, (CHR6)wC3-C6cykloalkyl, (CHR6)wCH2C3-C6cykloalkyl og CH2(CHR6)wC3-C6cykloalkyl,
hvor w = 0 – 3; og
R6er H eller C1-C3alkyl;
hvor alle alkyl og cykloalkyllgrupper i R1, R2, R3, R4, R5og R6eventuelt er substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av C1-C3alkyl, halogen, OCH3, OCH2CH3, CN og CF3;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller solvat derav.
Ytterligere foretrukket er forbindelse ifølge krav 5, hvor:
R1er valgt fra gruppen bestående av H, F, Cl, Br, CF3, C1-C6alkyl og OCH3;
R' er valgt fra gruppen bestående av H, CH3, CH2CH3eller halogen;
R3og R4variere uavhengig og er valgt fra gruppen bestående av H, F, Cl, CF3, OCF3, OCH3og CH3; og
R5er valgt fra gruppen bestående av C1-C6alkyl, CH2C3-C6cykloalkyl og CH2CH2C3-C6cykloalkyl;
hvor w = 1 eller 2;
hvor alle alkyl og cykloalkyl grupper i R1, R2, R3, R4, R5og R6eventuelt er substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av CH3, halogen, OCH3, OCH2CH3, CN og CF3.
Enda ytterligere foretrukket er forbindelse ifølge krav 6, hvor:
R1er valgt fra gruppen bestående av F, CF3, Cl, CH3, CH2CH3, OCH3og H;
R2er valgt fra gruppen bestående av H, F, Cl, CH3og OCH3;
R' er valgt fra gruppen bestående av H, F, CH2CH3og CH3;
R3og R4variere uavhengig og er valgt fra gruppen bestående av H, Cl, CH3, CF3, OCH3og OCF3; og
R5er valgt fra gruppen bestående av C4-C6alkyl og CH2CH2C5-C6cykloalkyl.
Videre foretrukket er forbindelse ifølge krav 7, hvor:
R1er valgt fra gruppen bestående av F, CF3, Cl, CH3, OCH3og H;
R2er valgt fra gruppen bestående av H, F, CH3og Cl;
R' er H;
R3er valgt fra gruppen bestående av H, Cl, CH3, CF3, OCH3og OCF3;
R4er valgt fra gruppen bestående av Cl, OCH3og CH3; og
R5er C4-C6alkyl eller 2-cyklopentyletyl.
Ytterligere foretrukket er forbindelse ifølge krav 8, hvor R3og R4begge er CH3eller begge er OCH3; og R5er C5-C6alkyl.
Også foretrukket er forbindelse ifølge krav 1, hvor:
R' og R2er H;
R3og R4begge er CH3; og
R5er C5-C6alkyl eller (CH2)wC5-C6cykloalkyl;
hvor w er 1, 2 eller 3.
Spesielt foretrukket er forbindelse ifølge krav 1, hvor nevnte forbindelse er én av de følgende:
N-(2-klor-4-(3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-6-(trifluormetyl)fenyl)-3,3-dimetylbutanamid; N-(4-(3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimetylfenyl)-3,3-dimetylbutanamid;
N-(2-klor-4-(3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-6-(trifluormetyl)fenyl)-3-cyklopentylpropanamid; N-(2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-6-(trifluormetylfenyl)-3,3-dimetylbutanamid;
N-[2-klor-4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2- yl)-6-metyl fenyl]-3,3-dimetylbutanamid;
N-[2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetyl fenyl]-3-cyklopentylpropionamid;
N-[2,6-dimetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-6-trifluormetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid;
N-[2-klor-4-(6-klor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetyl fenyl]-3,3-dimetylbutanamid;
N-[4-(6-klor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid;
N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetyl fenyl]-3,3-dimetylbutanamid;
N-[2-klor-4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid;
N-[4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid;
N-[2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-6-metyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid;
N-[2-klor-4-(6-klor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid;
N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-metyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid;
N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-trifluormetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-trifluormetyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; 3,3-dimetyl-N-[2-trifluormetyl-4-(7-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]butanamid;
N-[4-(6-metoksy-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-metoksy-6-metyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid;
N-[2-klor-4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetoksy-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetoksy-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid;
N-[2,6-dimetyl-4-(7-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2yl)-fenyl]-3,3-dimetyl butanamid; N-[2,6-dimetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetyltiobutanamid;
[2,6-dimetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-karbaminsyre-etylester; eller
N-[2, 6-dimetyl-4-(7-trifluormetyl-3, 4- dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3, 3-dimetyl butanamid,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Ytterligere foretrukket er forbindelse ifølge krav 11 som er N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Oppfinnelsen omfatter også preparat omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og én eller flere av de følgende:
i. en forbindelse med formel IA eller IA-1;
ii. et farmasøytisk akseptabelt solvat av en forbindelse med formel IA eller IA-1;
iii. et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel IA eller IA-1; og
iv. en farmasøytisk akseptabel ester av en forbindelse med formel IA eller IA-1.
Foretrukket er preparatet ifølge krav 13, hvor:
R1er valgt fra gruppen bestående av F, CF3, Cl og H;
R2er H;
R' er H;
R3og R4er CH3eller OCH3; og
R5er C4-C6alkyl eller 2-cyklopentyletyl.
Også foretrukket er preparat ifølge krav 13 omfattende N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Oppfinnelsen omfatter også forbindelse ifølge krav 1 for anvendelse i forhindring eller behandling av et anfall eller anfallsidelser,
Foretrukket er forbindelse ifølge krav 16, hvor forbindelsen med formel IA er valgt fra gruppen bestående av:
N-(2-klor-4-(3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-6-(trifluormetyl)fenyl)-3,3-dimetylbutanamid; N-(4-(3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimetylfenyl)-3,3-dimetylbutanamid;
N-(2-klor-4-(3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-6-(trifluormetyl)fenyl)-3-cyklopentylpropanamid; N-(2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-6-(trifluormetylfenyl)-3,3-dimetylbutanamid;
N-[2-klor-4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metylfenyl]-3,3-dimetyl-butanamid;
N-[2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H- isokinolin-2-yl)-6-trifluormetylfenyl]-3-cyklopentylpropionamid;
N-[2,6-dimetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-6-trifluormetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid;
N-[2-klor-4-(6-klor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetylfenyl]-3,3-dimetyl butanamid;
N-[4-(6-klor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid;
N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid;
N-[2-klor-4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid;
N-[4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid;
N-[2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-6-metyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)fenyl]-3,3-dimetylbutanamid;
N-[2-klor-4-(6-klor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid;
N-[2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)fenyl]-3,3-dimetylbutanamid;
N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid;
N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-trifluormetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)fenyl]-3,3-dimetylbutanamid;
N-[4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-trifluormetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; 3,3-dimetyl-N-[2-trifluormetyl-4-(7-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]butanamid;
N-[4-(6-metoksy-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-metoksy-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid;
N-[2-klor-4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetoksyfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetoksyfenyl]-3,3-dimetylbutanamid;
N-[2,6-dimetyl-4-(7-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2yl)-fenyl]-3,3-dimetyl butanamid; N-[2,6-dimetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetyltiobutanamid;
[2,6-dimetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-karbaminsyre-etylester og
N-[2, 6-dimetyl-4-(7-trifluormetyl-3, 4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3, 3-dimetyl butanamid,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Oppfinnelsen angår også forbindelse ifølge krav 1 for anvendelse i forhindring eller behandling av epilepsi.
Oppfinnelsen angår også forbindelse ifølge krav 1 for anvendelse i forhindring eller behandling av komplekse partielle anfall.
Oppfinnelsen angår videre forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 18 eller 19 hvor forbindelsen administrert er en forbindelse valgt fra gruppen bestående av:
N-(2-klor-4-(3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-6-(trifluormetyl)fenyl)-3,3-dimetylbutanamid; N-(4-(3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimetylfenyl)-3,3-dimetylbutanamid;
N-(2-klor-4-(3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-6-(trifluormetyl)fenyl)-3-cyklopentylpropanamid; N-(2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-6-(trifluormetylfenyl)-3,3-dimetylbutanamid;
N-[2-klor-4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid;
N-[2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetylfenyl]-3-cyklopentylpropionamid;
N-[2,6-dimetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-6-trifluormetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid;
N-[2-klor-4-(6-klor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(6-klor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid;
N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid;
N-[2-klor-4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid;
N-[4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid;
N-[2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid;
N-[2-klor-4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid;
N-[2-klor-6-metyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)fenyl]-3,3-dimetylbutanamid;
N-[2-klor-4-(6-klor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid;
N-[2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)fenyl]-3,3-dimetylbutanamid;
N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid;
N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-trifluormetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid;
N-[2-klor-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2- yl)-2-trifluormetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; 3,3-dimetyl-N-[2-trifluormetyl-4-(7-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]butanamid;
N-[4-(6-metoksy-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-metoksy-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid;
N-[2-klor-4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetoksyfenyl]-3,3-dimetyl-butanamid; N-[4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetoksyfenyl]-3,3-dimetylbutanamid;
N-[2,6-dimetyl-4-(7-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2yl)-fenyl]-3,3-dimetyl butanamid; N-[2,6-dimetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetyltiobutanamid;
[2,6-dimetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-karbaminsyre-etylester; og
N-[2, 6-dimetyl-4-(7-trifluormetyl-3, 4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3, 3-dimetyl butanamid;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
21. Forbindelse ifølge krav 12 for anvendelse i forhindring eller behandling av anfall eller anfallslidelser.
Oppfinnelsen angår også forbindelse ifølge krav 12 for anvendelse i forhindring eller behandling av epilepsi.
Oppfinnelsen angår også forbindelse ifølge krav 12 for anvendelse i forhindring eller behandling av komplekse partielle anfall.
Oppfinnelsen omfatter også fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel IA eller IA-I omfattende: omsetning av, i nærvær av bis(dibenzylidineaceton)palladium, (2'-dicykloheksyl fosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimetylamin og kalium t-butoksid i tørr toluen, en forbindelse med formel IV med a tetrahydroisokinolinderivat med formel Q nedenfor
hvor:
R1og R2variere uavhengig og er valgt fra gruppen bestående av H, halogen, OH, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, C1-C6alkyl, C(=O)C1-C6alkyl; C(=O)OC1-C6alkyl, OC(=O)C1-C6alkyl, OC1-C6alkyl,
R' er valgt fra gruppen bestående av H, halogen og C1-C3alkyl;
for dannelse av en forbindelse med formel IA eller IA-1, med følgende strukturformler:
IA-1
hvor
R1og R2, variere uavhengig og er valgt fra gruppen bestående av H, halogen, OH, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, C1-C6alkyl, C(=O)C1-C6alkyl, C(=O)OC1-C6alkyl, OC(=O)C1-C6alkyl, OC1-C6alkyl;
R' er valgt fra gruppen bestående av H, halogen og C1-C3alkyl;
R3og R4variere uavhengig og er valgt fra gruppen bestående av H, halogen, CF3, OCF3, OC1-C3alkyl og C1-C3alkyl;
X er O eller S;
Y er O eller S;
q = 1 eller null; og
R5er valgt fra gruppen bestående av C1-C6alkyl, (CHR6)wC3-C6cykloalkyl, (CHR6)wCH2C3-C6cykloalkyl og CH2(CHR6)wC3-C6cykloalkyl,
hvor
w = null, 1, 2 eller 3; og
R6er valgt fra gruppen bestående av H eller C1-C3alkyl;
hvor alle alkyl og cykloalkylgrupper i R1, R2, R', R3, R4, R5og R6eventuelt er substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av C1-C3alkyl, halogen, OH, OMe, OEt, CN, CH2F, OCF3og CF3; og
hvor, i tillegg, alle cykloalkylgrupper eventuelt er substituert med en karbonylgruppe.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Som omfattet av foreliggende oppfinnelse er forbindelser med formel IA utformet for oral eller intravenøs dosering med opptil 2000 mg pr. dag. Allikevel indikerer de høye aktiviteter av mange av disse forbindelsene at dosering på mindre enn 1200 mg pr. dag - det aktuelle forventede doseringsnivå av retigabin hos voksne - er mulig. Således omfatter foreliggende oppfinnelse tabletter, kapsler, løsninger og suspensjoner av forbindelser med formel IA som er formulert for oral administrering. Tilsvarende er løsninger og suspensjoner egnet for oral pediatrisk administrering, omfattende i tillegg til forbindelser med formel IA, en sirup så som sorbitol eller propylenglykol, blant mange andre eksempler, også omfattet. Mer spesifikt er løsninger og suspensjoner omfattende, i tillegg til forbindelser med formel IA, en sirup så som sorbitol eller propylenglykol, sammen med fargemidler og smaksmidler egnet for oral pediatrisk administrering, også omfattet. I tillegg er både tyggbare og ikke- tyggbare tabletter omfattende forbindelser med formel IA, sammen med farmasøytisk akseptable tabletteringsmidler og andre farmasøytisk akseptable bærere og tilsetningsmidler, også omfattet. Som anvendt her omfatter betegnelsen farmasøytisk akseptabel bærer slike tilsetningsmidler, bindemidler, glattemidler, tabletteringsmidler, desintegreringsmidler, konserveringsmidler, antioksidanter, smaksmidler og fargemidler som typisk blir anvendt på området formulering av farmasøytiske midler. Eksempler på slike midler omfatter stivelse, kalsiumkarbonat, dibasisk kalsiumfosfat, dikalsiumfosfat, mikrokrystallinsk cellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose-laktose, polyetylenglykoler, polysorbater, glykoler, fargetistelolje, sesamolje, soyabønneolje og Povidon. I tillegg er desintegreringsmidler så som natrium-stivelse-glykolat; glattemidler så som magnesiumstearat, stearinsyre og SiO2; og oppløselighetsforbedrere så som cyklodekstriner, blant en stor mengde andre eksempler for hver gruppe, omfattet. Slike materialer og metodene for anvendelse av dem er velkjente på det farmasøytiske området. Ytterligere eksempler er gitt i Kibbe, Handbook of Pharmaceutical Excipients, London, Pharmaceutical Press, 2000.
Som anvendt her angir betegnelsen "farmasøytisk akseptable syresalter" syreaddisjonssalter dannet fra syrer som gir ikke-toksiske anioner. De farmasøytisk akseptable anioner omfatter acetat, aspartat, benzoat, bikarbonat, karbonat, bisulfat, sulfat, klorid, bromid, benzen-sulfonat, metylsulfonat, fosfat, syrefosfat, laktat, maleat, malat, malonat, fumarat, laktat, tartrat, borat, kamsylat, citrat, edisylat, esylat, formiat, fumarat, gluceptat, glukuronat, glukonatoksalat, palmitat, pamoat, sakkarat, stearat, succinat, tartrat, tosylat og trifluoracetatsalter, blant en stor mengde andre eksempler. Hemi-salter omfattende hemi-sulfat-salter, er likeledes omfattet.
For en oversikt over egnede salter, se "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use " av Stahl og Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Tyskland, 2002).
Som det er velkjent kan farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med formel I fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel I med den ønskede syre; ved fjerning av en beskyttelsesgruppe fra en egnet forløper av forbindelsen med formel I eller ved ring-åpning av en egnet cyklisk forløper, for eksempel et lakton eller laktam, ved anvendelse av den ønskede syre eller base; og ved omdannelse av ett salt av forbindelsen med formel I til et annet ved omsetning med en passende syre eller base eller ved passering gjennom en passende ionebytterkolonne.
Som anvendt her refererer betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt solvat" til beskrivelse av et molekylært kompleks omfattende forbindelsen ifølge oppfinnelsen og en støkiometrisk mengde av ett eller flere farmasøytisk akseptable løsningsmiddel-molekyler, omfattende vann og etanol. Således omfatter betegnelsen solvat et hydrat som ett eksempel og et etanolat som et annet eksempel.
Som anvendt her angir modulering av ionekanaler aktivering av ione-kanaler, for å påvirke kinetikken av åpning og lukking av ionekanaler eller forårsaking av hvilken som helst forandring i kanalåpnings-sannsynlighet for ionekanalene.
Fremstilling av forbindelser
Generell strategi
Seksjon I. Fremstilling av forbindelser med formel VI er beskrevet i Skjema 1, hvor, av praktiske grunner, et substituert tetrahydroisokinolin,
er symbolisert av struktur V.
Slike substituerte tetrahydroisokinoliner er enten kommersielt tilgjengelige eller blir fremstilt fra kommersielt tilgjengelige materialer. En stor mengde substituerte tetrahydroisokinoliner er kjent, omfattende mange kondenserte isotiazol-, piperidino- og pyrrolidin-derivater. Således kan for eksempel forbindelser med formel IA hvor R1er 5-fluor- fremstilles ved å starte med 5-fluor-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin. Tilsvarende, som et annet blant mange eksempler, kan forbindelser med formel IA hvor R1eller R2er 6-metyl- fremstilles ved å starte med 6-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin, og, igjen, i to ytterligere eksempler blant mange, kan forbindelser med formel IA hvor R1og R2er henholdsvis 6- og 7-klor, fremstilles ved å starte med 6-, 7-diklor-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin; og forbindelser med en substituent i 9-stilling kan fremstilles ved å starte med det passende 9-substituerte tetrahydroisokinolin. Analogt kan forbindelser med R' forskjellig fra H fremstilles ved å starte med de passende 1-, 3- eller 4- substituerte tetrahydroisokinoliner. For eksempler, er forbindelser hvor, i 1- og 4-stillinger, R' er fenyl, metoksy, etyl, metyl, F eller 2-(N-,N-dimetylamino)etyl tilgjengelige via de kommersielt tilgjengelige 1- og 4-substituerte tetrahydroisokinoliner.
Skjema 1:
I denne prosedyren blir det aromatiske amin I bromert i henhold til standard prosedyrer, omfattende, men ikke begrenset til, omsetning med slike reagenser som N- bromsuccinimid i et aprotisk løsningsmiddel så som acetonitril. Reaksjonsblandingen blir typisk oppvarmet under tilbakeløp i en periode på fra omtrent 8 til omtrent 48 timer.
I en typisk prosedyre blir det resulterende bromderivat II renset ved filtrering av den rå reaksjonsblandingen gjennom Celite. Om ønsket, kan andre standard rensningsteknikker, omfattende ”flash” kromatografi, anvendes.
I det følgende trinn, gir omsetning av en forbindelse II med det passende acylklorid III i et aprotisk løsningsmiddel så som acetonitril, amidet med den generelle formel IV. Denne reaksjonen blir typisk utført ved romtemperatur i en periode på fra omtrent 4 til omtrent 48 timer.
Det resulterende amid med den generelle formel IV kan renses ved en standard kromatografisk teknikk så som ”flash” kromatografi eller tynnskiktskromatografi.
Neste trinn av reaksjonssekvensen er å fremstille det ønskede produkt med den generelle formel VI ved anvendelse av den velkjente palladium-koblingsreaksjon, ved anvendelse av en fosfinligand så som kommersielt tilgjengelig dicykloheksyl-fosfino-2'-(N,N-dimetylamino)bifenyl. Således kan aminet med den generelle formel V kobles til bromderivatet med den generelle formel IV ved anvendelse av et palladiumderivat så som, for eksempel bis(dibenzylidinaceton)palladium, en base så som kalium-tert-butoksid og liganden dicykloheksyl-fosfino-2'-(N,N-dimetylamino)bifenyl i et aprotisk løsningsmiddel. Reaksjonsblandingen blir typisk oppvarmet i et oljebad ved 90 ºC i en periode på fra omtrent 8 til omtrent 48 timer eller den kan oppvarmes ved anvendelse av et mikrobølgeapparat (Horizon unit, Biotage) ved et temperaturområde på fra omtrent 90° til omtrent 250 ºC. Den ønskede forbindelse med den generelle formel VI blir renset ved standard kromatografiske teknikker, så som ”flash” kromatografi eller tynnskiktskromatografi. Den kan også omkrystalliseres fra toluen.
Seksjon II. Fremstilling av forbindelser med formel IX er beskrevet i Skjema 2. Skjema 2:
I reaksjoner i seksjon II blir forbindelsene med den generelle formel IX fremstilt på en måte lignende den anvendt i seksjon I. Anilinderivat II (seksjon I) blir kombinert med halogenalkylforbindelsen VII under standard betingelser for å produsere den ønskede tioester med den generelle formel VIII. Reaksjonen blir typisk utført ved en temperatur på fra omtrent 20° til omtrent 90 ºC i en periode på fra omtrent 8 til omtrent 48 timer eller i et mikrobølge-apparat (Horizon unit, Biotage) ved et temperaturområde på fra omtrent 90° til omtrent 250 ºC. Som i den tidligere sekvens kan tioesteren renses ved standard kromatografiske teknikker så som ”flash” kromatografi eller tynnskiktskromatografi. Det endelige trinn, en palladium-koblingsreaksjon for å produsere forbindelsen med den generelle formel IX, er identisk med den beskrevet i det tilsvarende trinn i Seksjon I.
Seksjon III. Fremstilling av en forbindelse med formel XII er beskrevet i Skjema 3.
Skjema 3:
I seksjon III blir karbamatderivatet med den generelle formel XI oppnådd fra anilinderivatet med den generelle formel II (se seksjon I) ved anvendelse av standard betingelser. Typisk får anilinet reagere med et anhydrid-derivat med den generelle formel X i nærvær av en base så som trietylamin eller diisopropyletylamin i et aprotisk løsningsmiddel så som metylenklorid. Reaksjonen blir utført ved en temperatur i området fra omtrent -20° til omtrent 40 ºC i en periode på fra omtrent 30 min til omtrent 48 timer, avhengig av de spesielle substrater. Det resulterende karbamatderivat med den generelle formel XI kan renses ved vanlige kromatografiske teknikker, så som ”flash” kromatografi eller tynnskiktskromatografi. Som i seksjoner I og II er det endelige trinn en palladium-kobling.
Seksjon IV. Fremstilling av en forbindelse med formel XIII er beskrevet i Skjema 4.
Skjema 4:
Her blir en forbindelse med den generelle formel XII, oppnådd som i seksjon III, omsatt med Lawesson's reagens i et aprotisk løsningsmiddel så som metylenklorid for å produsere tiokarbamatet. Avhengig av substratene involvert blir reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur eller blir oppvarmet under tilbakeløp i en periode på fra omtrent 2 til omtrent 48 timer. Den resulterende forbindelse XIII kan renses ved vanlige kromatografiske teknikker, så som ”flash” kromatografi eller tynnskiktskromatografi.
Seksjon V. Fremstilling av en forbindelse med formel XIV er beskrevet i Skjema 5.
Skjema 5:
Forbindelsen med den generelle formel XIV blir oppnådd under samme betingelser som beskrevet i seksjon IV. Reaksjonsblandingen blir typisk oppvarmet under tilbakeløp eller omrørt ved romtemperatur i en periode på fra omtrent 2 til omtrent 48 timer. Det resulterende derivat med den generelle formel XIV kan renses ved vanlige kromatografiske teknikker, så som ”flash” kromatografi eller tynnskiktskromatografi.
Eksempler på forbindelser
Utgangsmaterialer: bromdimetylanilin ble oppnådd fra enten Alfa Aesar eller Sigma Aldrich. Substituerte tetrahydroisokinoliner kommersielt tilgjengelige; de anvendt i eksempler på reaksjoner her ble oppnådd fra ASW MedChem Inc., av New Brunswick, NJ. Andre substituerte tetrahydroisokinoliner kan syntetiseres fra kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer via standard synteseteknikker.
Eksempel 1
N-(2-klor-4-(3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yI)-6-(trifluormetyl)fenyl)-3,3- dimetylbutanamid
Trinn A: 4-brom-2-klor-6-trifluormetyl)anilin
N-bromsuccinimid (910 mg, 5,1 mmol) ble satt til en løsning av 2-klor-6-(trifluormetyl)anilin (1,0 g, 5,1 mmol) og eddiksyre (3 ml) i acetonitril (10 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp, med omrøring, i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom Celite og konsentrert, hvilket ga tittelforbindelsen, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn B: N-(4-brom-2-klor-6-(trifluormetyl)fenyl)-3,3-dimetylbutanamid:
3,3-dimetylbutanoylklorid (1,08 g, 8,0 mmol) ble satt til en løsning av 4- brom-2-klor-6-(trifluormetyl)anilin (2,0 g, 7,3 mmol) i acetonitril (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble tilsatt og blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Rensning ved kolonnekromatografi i diklormetan ga tittelforbindelsen som et pulver (1,22 g, 65% over de to trinn).
Trinn C: N-(2-klor-4-(3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-6-(trifluormetyl)fenyl)-3,3-dimetylbutanamid:
Bis(dibenzylidinaceton)palladium (2 mg, 0,0035 mmol) og (2'-dicykloheksyl-fosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimetylamin (3,3 mg, 0,0084 mmol) ble satt til tørr toluen (10 ml spylt med argon) og løsningen ble omrørt i 15 minutter under argon. Kalium-tert-butoksid (122 mg, 1,08 mmol), 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin (87 mg, 0,65 mmol) og N-(2-klor-4-(3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-6-(trifluormetyl)fenyl)-3,3-dimetylbutanamid (200 mg, 0,54 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90 ºC natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, konsentrert og renset ved tynnskiktskromatografi (diklormetan:metanol 5%), hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff. (106 mg, 47%).<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,02 (s, 9H), 2,07 (s, 3H), 2,17 (s, 2H), 2,92 (t, J= 5,4 Hz, 2H), 3,62 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 7,33 (m, 6H), 9,30 (s, 1H).
Eksempel 2
N-(4-(3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimetylfenyl)-3,3-dimetyl-butanamid
Trinn A: N-(4-brom-2,6-dimetyl-fenyl)-3,3-dimetyl-butanamid:
3,3-dimetylbutanoylklorid (3,37 g, 3,5 ml, 25 mmol) og trietylamin (2,53 g, 3,5 ml, 25 mmol) ble satt til en løsning av 4-brom-2,6-dimetyl-fenylamin (5,0 g, 25 mmol) i acetonitril (30 ml).
Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Vann ble satt til blandingen og fellingen som ble dannet ble oppsamlet, hvilket ga tittelforbindelsen som et pulver (7,46 g, 100% utbytte).
Trinn B: N-(4-(3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimetylfenyl)-3>3- dimetylbutanamid:
Bis(dibenzylidinaceton)palladium (2 mg, 0,0035 mmol) og (2'-dicykloheksyl-fosfanylbifenyl-2-yl)-dimetylamin (3,3 mg, 0,0084 mmol) ble satt til tørr toluen (10 ml spylt med argon) og omrørt i 15 minutter under argon. Kalium-tert-butoksid (150 mg, 1,34 mmol), 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin (107 mg, 0,8 mmol) og N-(4-brom-2,6-dimetyl-fenyl)-3,3-dimetyl-butanamid (200 mg, 0,67 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90 ºC natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, konsentrert og renset ved tynnskiktskromatografi (diklormetan:metanol 5%), hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff. (113,20 mg, 50%).
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,03 (s, 9H), 2,08 (s, 6H), 2,15 (s, 2H), 2,89 (t, J= 5,7 Hz, 2H), 3,49 (t, J= 5,7 Hz, 2H), 4,31 (s, 2H), 6,68 (s, 2H), 7,2 (m, 4H), 8,86 (s, 1H).
Eksempel 3
N-(2-klor-4-(3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-6-(trifluormetyl)fenyl)-3-cyklopentyl-propanamid
Trinn A: 4-brom-2-klor-6-(trifluormetyl)anilin:
N-bromsuccinimid (910 mg, 5,1 mmol) ble satt til en løsning av 2-klor-6- (trifluormetyl)anilin (1,0 g, 5,1 mmol) og eddiksyre (3 ml) i acetonitril (10 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom Celite og konsentrert, hvilket ga tittelforbindelsen, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn B: N-(4-brom-2-klor-6-trifluormetyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionamid:
3-cyklopentyl-propionylklorid (1,28 g, 8,0 mmol) ble satt til en løsning av 4-brom-2-klor-6-(trifluormetyl)anilin (2,0 g, 7,3 mmol) i acetonitril (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble tilsatt og blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Rensning ved kolonnekromatografi (100% DCM) ga tittelforbindelsen som et pulver.
Trinn C: N-(2-klor-4-(3,4-dihydroisokinolin- 2(1H)-yl)-6-(trifluormetyl)fenyl)-3-cyklopentylpropanamid:
Bis(dibenzylidinaceton)palladium (2 mg, 0,0035 mmol) og (2'-dicykloheksyl-fosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimetylamin (3,3 mg, 0,0084 mmol) ble satt til tørr toluen (10 ml spylt med argon) og omrørt i 15 minutter under argon. Kalium-tert-butoksid (150 mg, 1,34 mmol), 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin (107 mg, 0,8 mmol) og N-(4-brom-2-klor-6-trifluormetyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionamid (200 mg, 0,5 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90 ºC natten over.
Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, konsentrert og renset ved tynnskiktskromatografi (diklormetan: metanol 5%), hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff. Utbytte: 28%.<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,15 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,85 (m, 4H), 2,44 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 3,01 (t, J= 5,7 Hz, 2H), 3,6 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 6,72 (s, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,24 (m, 4H).
Eksempel 4
N-(2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-6-(trifluormetyl)fenyl)-3,3-dimetylbutanamid:
Trinn A: 6-fluor-3,4-dihydroisokinolin-1(2H)-on:
Natriumazid (0,870 g, 13,33 mmol) ble satt i porsjoner til en omrørt løsning av 5-fluor-1-indanon (1,0 g, 6,67 mmol) og metansulfonsyre (4 ml) i diklormetan (4 ml) ved 0 ºC.
Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til 0 ºC og nøytralisert med 2N NaOH. Lagene ble separert, det vandige laget ekstrahert med diklormetan og de samlede organiske lag ble tørket over Na2SO4og konsentrert, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver. Råproduktet ble anvendt i neste trinn.
Trinn B: 6-fluor-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin:
Diboran (1M, THF, 24 ml) ble tilsatt ved 0 ºC til en løsning av 6-fluor-3,4- dihydroisokinolin-1(2H)-on (1,14 g, 6,9 mmol) i THF (8 ml). Blandingen ble omrørt ved tilbakeløp i 18 timer. Den ble avkjølt til romtemperatur og vann ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan og det organiske laget ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Rensning ved kolonnekromatografi (heksaner: etylacetat 1:1) ga tittelforbindelsen.
Trinn C: N-(2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-6- (trifluormetyl)fenyl)-3,3-dimetylbutanamid:
Bis(dibenzylidinaceton)palladium (2 mg, 0,0035 mmol) og (2'-dicykloheksyl-fosfanyl-bifenyl-2-yl)dimetylamin (3,3 mg, 0,0084 mmol) ble satt til tørr toluen (10 ml spylt med argon) og omrørt i 15 minutter under argon. Kalium-tert-butoksid (122 mg, 1,08 mmol), 6-fluor-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin (96 mg, 0,65 mmol) og N-(4-brom-2-klor-6-(trifluormetyl)fenyl)-3,3-dimetylbutanamid (200 mg, 0,54 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90 ºC natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, konsentrert og renset ved tynnskiktskromatografi (diklormetan:metanol 5%), hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff, m/z = 441 [M-1]-.
Eksempel 5
N-[2-klor-4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metyl-fenyl]-3,3-dimetyl- butanamid
Trinn A: N-(4-brom-2-klor-6-metylfenyl)-3,3-dimetyl-butanamid:
3,3-dimetylbutanoylklorid (3,37 g, 3,5 ml, 25 mmol) og trietylamin (2,53 g, 3,5 ml, 25 mmol) ble satt til en løsning av 4-brom-2-klor-6-metyl-fenylamin (5,0 g, 25 mmol) i acetonitril (30 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Vann ble satt til blandingen og fellingen som ble dannet ble oppsamlet, hvilket ga tittelforbindelsen som et pulver (7,46 g, 100% utbytte).
Trinn B: N-[2-klor-4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metyl-fenyl]-3,3-dimetyl-butanamid:
Syntesen av denne forbindelsen ble utført som beskrevet i eksempel 4, trinn C.
<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,03 (s, 9H), 2,12 (s, 3H), 2,15 (s, 2H), 2,89 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 6,87 (d, J= 9,6, 2H), 7,2 (m, 4H), 9,08 (s, 1H).
Eksempel 6
N-[2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetyl-fenyl]-3-cyklopentyI-propionamid
Trinn A: 4-brom-2-klor-6-(trifluormetyl)anilin:
N-bromsuccinimid (910 mg, 5,1 mmol) ble ved romtemperatur satt til en løsning av 2-klor-6-(trifluormetyl)anilin (1,0 g, 5,1 mmol) og eddiksyre (3 ml) i acetonitril (10 ml). Blandingen ble omrørt ved tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom celite og konsentrert, hvilket ga tittelforbindelsen, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn B: N-(4-brom-2-klor-6-trifluormetyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionamid:
3-cyklopentyl-propionylklorid (1,28 g, 8,0 mmol) ble satt til en løsning av 4-brom-2-klor-6-(trifluormetyl)anilin (2,0 g, 7,3 mmol) i acetonitril (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble satt til blandingen, som deretter ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Rensning ved kolonnekromatografi (100% DCM) ga tittelforbindelsen som et pulver.
Trinn C: N-[2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetyl-fenyl]-3-cyklopentylpropionamid:
Bis(dibenzylidinaceton)palladium (2 mg, 0,0035 mmol) og (2'-dicykloheksyl-fosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimetylamin (3,3 mg, 0,0084 mmol) ble satt til tørr toluen (10 ml spylt med argon) og omrørt i 15 minutter under argon. Kalium-tert-butoksid (140 mg, 1,25 mmol), 6-fluor-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-hydrokloridsalt (150 mg, 0,8 mmol) og N-(4-brom-2-klor-6-trifluormetyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionamid (200 mg, 0,5 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90 ºC natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, konsentrert og renset ved tynnskiktskromatografi (diklormetan:metanol 5%), hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,07 (m, 2H), 1,57 (m, 6H), 1,75 (m, 3H), 2,31 (m, 2H), 2,93 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 3,60 (t, J= 5,4 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 7,06 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 9,39 (s, 1H).
Eksempel 7
N-[2,6-dimetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3- dimetylbutanamid
Trinn A: N-(4-brom-2,6-dimetyl-fenyl)-3,3-dimetyl-butanamid:
3,3-dimetylbutanoylklorid (3,37 g, 3,5 ml, 25 mmol) og trietylamin (2,53 g, 3,5 ml, 25 mmol) ble satt til en løsning av 4-brom-2,6-dimetyl-fenylamin (5,0 g, 25 mmol) i acetonitril (30 ml).
Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Vann ble satt til blandingen og fellingen som ble dannet ble oppsamlet, hvilket ga tittelforbindelsen som et pulver (7,46 g, 100% utbytte).
Trinn B: N-[2,6-dimetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid:
Bis(dibenzylidinaceton)palladium (390 mg, 0,68 mmol) og (2'-dicykloheksyl-fosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimetylamin (800 mg, 2,0 mmol) ble satt til tørr toluen (150 ml spylt med argon) og omrørt i 30 minutter under argon. Kalium-tert-butoksid (4,75 mg, 42,3 mmol), 6-trifluormetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-hydrokloridsalt (4,82 g, 20,3 mmol) og N-(4-brom-2,6-dimetyl-fenyl)-3,3-dimetyl-butanamid (5 g, 16,8 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80 ºC natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og omkrystallisert fra toluen, hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff (5,55 g, 79%).
<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1,03 (s, 9H), 2,09 (s, 6H), 2,15 (s, 2H), 2,98 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,52 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H), 6,71 (s, 2H), 7,45 (d, J = 8,0, 1H), 7,52 (m, 2H), 8,87 (s, 1H).
Eksempel 8
N-[2-klor-6-trifluormetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid
Trinn A: 4-brom-2-klor-6-(trifluormetyl)anilin:
N-bromsuccinimid (910 mg, 5,1 mmol) ble satt til en løsning av 2-klor-6-(trifluormetyl)anilin (1,0 g, 5,1 mmol) i acetonitril (10 ml) og eddiksyre (3 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom celite og konsentrert, hvilket ga tittelforbindelsen som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn B: N-(4-brom-2-klor-6-(trifluormetyl)fenyl)-3,3-dimetylbutanamid:
3,3-dimetylbutanoylklorid (1,08 g, 8,0 mmol) ble satt til en løsning av 4- brom-2-klor-6-(trifluormetyl)anilin (2,0 g, 7,3 mmol) i acetonitril (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble satt til blandingen og deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Rensning ved kolonnekromatografi (100% DCM) ga tittelforbindelsen som et pulver (1,22 g, 65%) over de to trinn.
Trinn C: N-[2-klor-6-trifluormetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetyl-butanamid:
Bis(dibenzylidinaceton)palladium (2 mg, 0,0035 mmol) og (2'-dicykloheksyl-fosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimetylamin (3,3 mg, 0,0084 mmol) ble satt til tørr toluen (10 ml spylt med argon) og omrørt i 15 minutter under argon. Kalium-tert-butoksid (197 mg, 1,75 mmol), 6-trifluor-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin (154 mg, 0,65 mmol) og N-(4-brom-2-klor-6-(trifluormetyl)fenyl)-3,3-dimetylbutanamid (200 mg, 0,54 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90 ºC natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, konsentrert og renset ved tynnskiktskromatografi (diklormetan:metanol 5%), hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff.<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1,03 (s, 9H), 2,17 (s, 2H), 3,02 (t, J = 5,35 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,61 (s, 2H), 7,19 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 9,32 (s, 1H).
Eksempel 9
N-[2-klor-4-(6-klor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid
Trinn A: 4-brom-2-klor-6-(trifluormetyl)anilin:
N-bromsuccinimid (910 mg, 5,1 mmol) ble satt til en løsning av 2-klor-6-(trifluormetyl)anilin (1,0 g, 5,1 mmol) i acetonitril (10 ml) og eddiksyre (3 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom Celite og konsentrert, hvilket ga tittelforbindelsen som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn B: N-(4-brom-2-klor-6-(trifluormetyl)fenyI)-3,3-dimetylbutanamid:
3,3-dimetylbutanoylklorid (1,08 g, 8,0 mmol) ble satt til en løsning av 4- brom-2-klor-6-(trifluormetyl)anilin (2,0 g, 7,3 mmol) i acetonitril (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble satt til blandingen og deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Rensning ved kolonnekromatografi (100% DCM) ga tittelforbindelsen som et pulver (1,22 g, 65%) over de to trinn.
Trinn C: N-[2-klor-4-(6-klor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid:
Bis(dibenzylidinaceton)palladium (2 mg, 0,0035 mmol) og (2'-dicykloheksyl-fosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimetylamin (3,3 mg, 0,0084 mmol) ble satt til tørr toluen (10 ml spylt med argon) og omrørt i 15 minutter under argon. Kalium-tert-butoksid (151 mg, 1,35 mmol), 6-klor-1,2,3,4-tetrahydroisokinolinhydroklorid (133 mg, 0,65 mmol) og N-(4-brom-2-klor-6-(trifluormetyl)fenyl)-3,3-dimetylbutanamid (200 mg, 0,54 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90 ºC natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, konsentrert og renset ved tynnskiktskromatografi (diklormetan:metanol 5%), hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff
<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1,02 (s, 9H), 2,17 (s, 2H), 2,92 (t, J = 5,35 Hz, 2H), 3,61 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 4,47 (s, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,29 (m, 3H), 7,34 (s, 1H), 9,31 (s, 1H).
Eksempel 10
N-[4-(6-klor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetyl-fenyl]-3,3-dimetyl- butanamid Trinn A: N-(4-brom-2,6-dimetyl-fenyl)-3,3- dimetyl-butanamid:
3,3-dimetylbutanoylklorid (3,37 g, 3,5 ml, 25 mmol) og trietylamin (2,53 g, 3,5 ml, 25 mmol) ble satt til en løsning av 4-brom-2,6-dimetyl-fenylamin (5,0 g, 25 mmol) i acetonitril (30 ml).
Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Vann ble satt til blandingen og fellingen dannet oppsamlet, hvilket ga tittelforbindelsen som et pulver (7,46 g, 100% utbytte).
Trinn B: N-[4-(6-klor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetyl-fenyl]-3,3-dimetyl-butanamid:
Bis(dibenzylidinaceton)palladium (2 mg, 0,0035 mmol) og (2'-dicykloheksyl-fosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimetylamin (3,3 mg, 0,0084 mmol) ble satt til tørr toluen (5 ml spylt med argon) og omrørt i 15 minutter under argon. Kalium-tert-butoksid (188 mg, 1,7 mmol), 6-klor-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-hydrokloridsalt (165 mg, 0,8 mmol) og N-(4-brom-2,6-dimetylfenyl)-3,3-dimetylbutanamid (200 mg, 0,67 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80 ºC natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og filtrert gjennom silikagel. Rensning ved preparativ tynnskiktskromatografi ga tittelforbindelsen som et fast stoff.<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1,03 (s, 9H), 2,08 (s, 6H), 2,15 (s, 2H), 2,89 (t, J= 5,25 Hz, 2H), 3,47 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 4,30 (s, 2H), 6,68 (s, 2H), 7,25 (m, 3H), 8,85 (s, 1H).
Eksempel 11
N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetyl-fenyl]-3,3-dimetyl-butanamid
Trinn A: N-(4-brom-2,6-dimetyl-fenyl)-3,3-dimetyl-butanamid:
3,3-dimetylbutanoylklorid (3,37 g, 3,5 ml, 25 mmol) og trietylamin
(2,53 g, 3,5 ml, 25 mmol) ble satt til en løsning av 4-brom-2,6-dimetyl-fenylamin (5,0 g, 25 mmol) i acetonitril (30 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Vann ble satt til blandingen og fellingen som dannet ble oppsamlet, hvilket ga tittelforbindelsen som et pulver (7,46 g, 100% utbytte).
Trinn B: N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetylfenyl]-3,3-dimetyl-butanamid:
Bis(dibenzylidinaceton)palladium (390 mg, 0,68 mmol) og (2'-dicykloheksyl-fosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimetylamin (800 mg, 2,0 mmol) ble satt til tørr toluen (150 ml spylt med argon i 30 minutter) og omrørt i 30 minutter under argon. Kalium-tert-butoksid (4,75 mg, 42,3 mmol), 6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-hydrokloridsalt (3,2 g, 17,0 mmol) og N-(4-brom-2,6-dimetyl-fenyl)-3,3-dimetyl-butanamid (5 g, 16,8 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80 ºC natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og omkrystallisert fra toluen, hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff. (5,11 g, 83%).
<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1,03 (s, 9H), 2,08 (s, 6H), 2,15 (s, 2H), 2,89 (t, J= 5,25 Hz, 2H), 3,47 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 4,30 (s, 2H), 6,68 (s, 2H), 6,99 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 8,84 (s, 1H).
Eksempel 12
N-[2-klor-4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid
Trinn A: 4-brom-2-klor-6-(trifluormetyl)anilin:
N-bromsuccinimid (910 mg, 5,1 mmol) ble satt til en løsning av 2-klor-6- (trifluormetyl)anilin (1,0 g, 5,1 mmol) i acetonitril (10 ml) og eddiksyre (3 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom Celite og konsentrert, hvilket ga tittelforbindelsen, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn B: N-(4-brom-2-klor-6-(trifluormetyl)fenyl)-3,3-dimetylbutanamid:
3,3-dimetylbutanoylklorid (1,08 g, 8,0 mmol) ble satt til en løsning av 4- brom-2-klor-6-(trifluormetyl)anilin (2,0 g, 7,3 mmol) i acetonitril (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble satt til blandingen og deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Rensning ved kolonnekromatografi (100% DCM) ga tittelforbindelsen som et pulver (1,22 g, 65%) over de to trinn.
Trinn C: N-[2-klor-4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid:
Bis(dibenzylidinaceton)palladium (2 mg, 0,0035 mmol) og (2'-dicykloheksyl-fosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimetylamin (3,3 mg, 0,0084 mmol) ble satt til tørr toluen (10 ml spylt med argon) og omrørt i 15 minutter under argon. Kalium-tert-butoksid (151 mg, 1,35 mmol), 7-fluor-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin- hydroklorid (122 mg, 0,65 mmol) og N-(4-brom-2-klor-6-(trifluormetyl)fenyl)-3,3-dimetylbutanamid (200 mg, 0,54 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90 ºC natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, konsentrert og renset ved tynnskiktskromatografi (diklormetan:metanol 5%), hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff.
<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1,02 (s, 9H), 2,17 (s, 2H), 2,89 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,61 (t, J= 5,7 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 7,03 (dd, J= 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,16 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,33 (d, J = 2,6, 1H), 9,30 (s, 1H).
Eksempel 13
N-[4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetyI-fenyI]-3,3-dimetyl- butanamid
Trinn A: N-(4-brom-2,6-dimetyl-fenyl)-3,3-dimetyl-butanamid:
3,3-dimetylbutanoylklorid (3,37 g, 3,5 ml, 25 mmol) og trietylamin (2,53 g, 3,5 ml, 25 mmol) ble satt til en løsning av 4-brom-2,6-dimetyl-fenylamin (5,0 g, 25 mmol) i acetonitril (30 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Vann ble satt til blandingen og fellingen dannet oppsamlet, hvilket ga tittelforbindelsen som et pulver (7,46 g, 100% utbytte).
Trinn B: N-[4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetyl-fenyl]-3,3-dimetyl-butanamid:
Bis(dibenzylidinaceton)palladium (156 mg, 0,28 mmol) og (2'-dicykloheksyl-fosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimetylamin (320 mg, 0,8 mmol) ble satt til tørr toluen (60 ml spylt med argon) og omrørt i 15 minutter under argon. Kalium-tert-butoksid (1,9 g, 16,25 mmol), 7-fluor-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-hydrokloridsalt (1,28 g, 6,8 mmol) og N-(4-brom-2,6-dimetyl-fenyl)-3,3-dimetylbutanamid (5 g, 6,8 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80 ºC natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og omkrystallisert fra toluen, hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff. (1,9 g, 76%).
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,05 (s, 9H), 2,10 (s, 6H), 2,17 (s, 2H), 2,89 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 3,49 (t, J= 5,7 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 6,70 (s, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 8,9 (s, 1H).
Eksempel 14
N-[2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metylfenyl]-3,3- dimetylbutanamid
Trinn A: N-(4-brom-2-klor-6-metyl-fenyl)-3,3-dimetyl-butanamid:
3,3-dimetylbutanoylklorid (3,37 g, 3,5 ml, 25 mmol) og trietylamin (2,53 g, 3,5 ml, 25 mmol) ble satt til en løsning av 4-brom-2-klor-6-metyl-fenylamin (5,0 g, 25 mmol) i acetonitril (30 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Vann ble satt til blandingen og fellingen dannet oppsamlet, hvilket ga tittelforbindelsen som et pulver (7,46 g, 100% utbytte).
Trinn B: N-[2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid:
Bis(dibenzylidinaceton)palladium (2 mg, 0,0035 mmol) og (2'-dicykloheksyl-fosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimetylamin (3,3 mg, 0,0084 mmol) ble satt til tørr toluen (10 ml spylt med argon) og omrørt i 15 minutter under argon. Kalium-tert-butoksid (197 mg, 1,75 mmol), 6-fluor-1,2,3,4-tetτahydroisokinolin-hydrokloridsalt (121 mg, 0,65 mmol) og N-(4-brom-2-klor-6-metylfenyl)-3,3-dimetylbutanamid (200 mg, 0,63 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90 ºC natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, konsentrert og renset ved tynnskiktskromatografi (diklormetan:metanol 5%), hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,05 (s, 9H), 2,14 (s, 3H), 2,17 (s, 2H), 2,91 (t, J = 5,25 Hz, 2H), 3,52 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,3 (m, 1H), 9,10 (s, 1H).
Eksempel 15
N-[2-klor-4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid:
Trinn A: N-(4-brom-2-klor-6-metyl-fenyl)-3,3-dimetyl-butanamid:
3,3-dimetylbutanoylklorid (3,37 g, 3,5 ml, 25 mmol) og trietylamin (2,53 g, 3,5 ml, 25 mmol) ble satt til en løsning av 4-brom-2-klor-6-metyl-fenylamin (5,0 g, 25 mmol) i acetonitril (30 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Vann ble satt til blandingen og fellingen dannet oppsamlet, hvilket ga tittelforbindelsen som et pulver (7,46 g, 100% utbytte).
Trinn B: N-[2-klor-4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid:
Bis(dibenzylidinaceton)palladium (2 mg, 0,0035 mmol) og (2'-dicykloheksyl-fosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimetylamin (3,3 mg, 0,0084 mmol) ble satt til tørr toluen (10 ml spylt med argon) og omrørt i 15 minutter under argon. Kalium-tert-butoksid (197 mg, 1,75 mmol), 7-fluor-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-hydrokloridsalt (121 mg, 0,65 mmol) og N-(4-brom-2-klor-6-metylfenyl)-3,3-dimetylbutanamid (200 mg, 0,63 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90 ºC natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, konsentrert og renset ved tynnskiktskromatografi (diklormetan:metanol 5%), hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,04 (s, 9H), 2,14 (s, 3H), 2,18 (s, 2H), 2,88 (t, J= 5,25 Hz, 2H), 3,55 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 4,4 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 9,10 (s, 1H).
Eksempel 16
N-[2-klor-6-metyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid
Trinn A: N-(4-brom-2-klor-6-metyl-fenyl)-3,3-dimetyl-butanamid:
3,3-dimetylbutanoylklorid (3,37 g, 3,5 ml, 25 mmol) og trietylamin (2,53 g, 3,5 ml, 25 mmol) ble satt til en løsning av 4-brom-2-klor-6-metyl-fenylamin (5,0 g, 25 mmol) i acetonitril (30 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Vann ble satt til blandingen og fellingen dannet ble oppsamlet, hvilket ga tittelforbindelsen som et pulver (7,46 g, 100% utbytte).
Trinn B: N-[2-klor-6-metyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid:
Bis(dibenzylidinaceton)palladium (2 mg, 0,0035 mmol) og (2'-dicykloheksyl-fosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimetylamin (3,3 mg, 0,0084 mmol) ble satt til tørr toluen (10 ml spylt med argon) og omrørt i 15 minutter under argon. Kalium-tert-butoksid (197 mg, 1,75 mmol), 6-trifluormetyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-hydrokloridsalt (154 mg, 0,65 mmol) og N-(4-brom-2-klor-6-metylfenyl)-3,3-dimetylbutanamid (200 mg, 0,63 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90 ºC natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, konsentrert og renset ved tynnskiktskromatografi (diklormetan:metanol 5%), hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,08 (s, 9H), 2,17 (s, 3H), 2,21 (s, 2H), 3,0 (t, J = 5,25 Hz, 2H), 3,6 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,5 (s, 2H), 6,9 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 9,13 (s, 1H).
Eksempel 17
N-[2-klor-4-(6-klor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metyl-fenyl]-3,3- dimetylbutanamid
Trinn A: N-(4-brom-2-klor-6-metyl-fenyl)-3,3-dimetyIbutanamid:
3,3-dimetylbutanoylklorid (3,37 g, 3,5 ml, 25 mmol) og trietylamin (2,53 g, 3,5 ml, 25 mmol) ble satt til en løsning av 4-brom-2-klor-6-metyl-fenylamin (5,0 g, 25 mmol) i acetonitril (30 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Vann ble satt til blandingen og fellingen dannet ble oppsamlet, hvilket ga tittelforbindelsen som et pulver (7,46 g, 100% utbytte).
Trinn: N-[2-klor-4-(6-klor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid:
Bis(dibenzylidinaceton)palladium (2 mg, 0,0035 mmol) og (2'-dicykloheksyl-fosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimetylamin (3,3 mg, 0,0084 mmol) ble satt til tørr toluen (10 ml spylt med argon) og omrørt i 15 minutter under argon. Kalium-tert-butoksid (197 mg, 1,75 mmol), 6-klor-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-hydrokloridsalt (133 mg, 0,65 mmol) og N-(4-brom-2-klor-6-metylfenyl)-3,3-dimetylbutanamid (200 mg, 0,63 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90 ºC natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, konsentrert og renset ved tynnskiktskromatografi (diklormetan:metanol 5%), hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,06 (s, 9H), 2,14 (s, 3H), 2,18 (s, 2H), 2,9 (t, J= 5,25 Hz, 2H), 3,5 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 4,4 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,25 (m, 3H), 9,1 (s, 1H).
Eksempel 18
N-[2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H- isokinolin-2-yl)-fenyl]-3r3-dimetylbutanamid
Trinn A: N-(4-brom-2-klor-fenyl)-3,3-dimetyl-butanamid:
3,3-dimetylbutanoylklorid (717 mg, 0,74 ml, 5,32 mmol) ble satt til en løsning av 4-brom-2-klor-fenylamin (1,0 g, 4,84 mmol) i acetonitril (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble satt til blandingen og fellingen dannet ble oppsamlet, hvilket ga tittelforbindelsen som et pulver (1,04 g, 72% utbytte).
Trinn B: N-[2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3- dimetylbutanamid:
Syntesen av denne forbindelsen ble utført som beskrevet i eksempel 4, trinn C.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,04 (s, 9H), 2,19 (s, 2H), 2,93 (t, J= 8 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,96 (dd, J = 4, 12 Hz, 1H), 7,04 (m, 3H), 7,27 (m, 1H), 7,34 (d, J= 8 Hz, 1H), 9,17 (s, 1H).
Eksempel 19
N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-metyl-fenyl]-3,3- dimetylbutanamid
Trinn A: N-(4-brom-2-metyl-fenyl)-3,3-dimetylbutanamid:
3,3-dimetylbutanoylklorid (724 mg, 0,75 ml, 5,4 mmol) ble satt til en løsning av 4-brom-2-metyl-fenylamin (1,0 g, 5,4 mmol) i acetonitril (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble satt til blandingen og fellingen dannet ble oppsamlet, hvilket ga tittelforbindelsen som et pulver (830 mg, 56% utbytte).
Trinn B: N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-metyl-fenyl]-3,3- dimetylbutanamid: Syntesen av denne forbindelsen ble utført som beskrevet i eksempel 4, trinn C.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,04 (s, 9H), 2,14 (s, 3H), 2,16 (s, 2H), 2,91 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,48 (t, J= 8 Hz, 2H), 4,31 (s, 2H), 6,8 (dd, J= 4, 12 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,09 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,3 (m, 1H), 8,98 (s, 1H).
Eksempel 20
N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-trifluormetylfenyl]-3,3- dimetylbutanamid
Trinn A: N-(4-brom-2-trifluormetyl-fenyl)-3,3-dimetylbutanamid:
3,3-dimetylbutanoylklorid (617 mg, 0,64 ml, 4,6 mmol) ble satt til en løsning av 4-brom-2-trifluormetyl-fenylamin (1,0 g, 4,16 mmol) i acetonitril (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble satt til blandingen og fellingen dannet ble oppsamlet, hvilket ga tittelforbindelsen som et pulver (1,1 g, 79% utbytte).
Trinn B: N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-trifluormetyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid:
Syntesen av denne forbindelsen ble utført som beskrevet i eksempel 4, trinn C.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,02 (s, 9H), 2,18 (s, 2H), 2,94 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,59 (t, J= 8 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,17 (m, 3H), 7,3 (m, 1H), 9,18 (s, 1H).
Eksempel 21
N-[2-klor-4-(6-trifluormetyI-3,4-dihydro-1H-isokinoIin-2-yl)-fenyl]-3,3- dimetylbutanamid Trinn A: N-(4-brom-2-klor-fenyl)-3,3-dimetylbutanamid:
3,3-dimetylbutanoylklorid (717 mg, 0,74 ml, 5,32 mmol) ble satt til en løsning av 4-brom-2-klor-fenylamin (1,0 g, 4,84 mmol) i acetonitril (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble satt til blandingen og fellingen dannet ble oppsamlet, hvilket ga tittelforbindelsen som et pulver (1,04 g, 72% utbytte).
Trinn B: N-[2-klor-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid:
Bis(dibenzylidinaceton)palladium (2 mg, 0,0035 mmol) og (2'-dicykloheksyl-fosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimetylamin (3,3 mg, 0,0084 mmol) ble satt til tørr toluen (10 ml spylt med argon) og omrørt i 15 minutter under argon. Kalium-tert-butoksid (197 mg, 1,75 mmol), 6-trifluormetyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-hydrokloridsalt (154 mg, 0,65 mmol) og N-(4-brom-2-klor)-3,3-dimetylbutanamid (200 mg, 0,66 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90 ºC natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, konsentrert og renset ved tynnskiktskromatografi (diklormetan:metanol 5%), hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,03 (s, 9H), 2,19 (s, 2H), 2,99 (t, J= 8 Hz, 2H), 3,58 (t, J= 8 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,99 (dd, J= 4, 8 Hz, 1H), 7,08 (d, J= 4 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 4, 8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J= 4, 8 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 9,19 (s, 1H).
Eksempel 22
N-[4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-trifluormetyI-fenyl]-3,3- dimetylbutanamid Trinn A: N-(4-brom-2-trifluormetyl-fenyl)-3,3-dimetyl-butanamid:
3,3-dimetylbutanoylklorid (617 mg, 0,64 ml, 4,6 mmol) ble satt til en løsning av 4-brom-2-trifluormetyl-fenylamin (1,0 g, 4,16 mmol) i acetonitril (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble satt til blandingen og fellingen dannet ble oppsamlet, hvilket ga tittelforbindelsen som et pulver (1,1 g, 79% utbytte).
Trinn B: N-[4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-trifluormetyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid:
Bis(dibenzylidinaceton)palladium (2 mg, 0,0035 mmol) og (2'-dicykloheksyl-fosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimetylamin (3,3 mg, 0,0084 mmol) ble satt til tørr toluen (10 ml spylt med argon) og omrørt i 15 minutter under argon. Kalium-tert-butoksid ( 197 mg, 1,75 mmol), 7-fluor-1,2,3 ,4-tetrahydroisokinolin-hydrokloridsalt (122 mg, 0,65 mmol) og N-(4-brom-2-trifluormetyl)-3,3-dimetylbutanamid (200 mg, 0,59 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90 ºC natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, konsentrert og renset ved tynnskiktskromatografi (diklormetan 100%), hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,02 (s, 9H), 2,18 (s, 2H), 2,90 (t, J= 8 Hz, 2H), 3,60 (t, J= 8 Hz, 2H), 4,46 (s, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,23 (m, 5H), 9,17 (s, 1H).
Eksempel 23
3,3-dimetyl-N-[2-trifluormetyI-4-(7-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-butanamid
Trinn A: N-(4-brom-2-trifluormetyl-fenyl)-3,3-dimetylbutanamid:
3,3-dimetylbutanoylklorid (617 mg, 0,64 ml, 4,6 mmol) ble satt til en løsning av 4-brom-2-trifluormetyl-fenylamin (1,0 g, 4,16 mmol) i acetonitril (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble satt til blandingen og fellingen dannet ble oppsamlet, hvilket ga tittelforbindelsen som et pulver (1,1 g, 79% utbytte).
Trinn B: 3,3-dimetyl-N-[2-trifluormetyl-4-(7- trifluormetyl-3,4-dihydro-1H- isokinolin-2-yl)-fenyl]-butanamid:
Bis(dibenzylidinaceton)palladium (2 mg, 0,0035 mmol) og (2'-dicykloheksyl-fosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimetylamin (3,3 mg, 0,0084 mmol) ble satt til tørr toluen (10 ml spylt med argon) og omrørt i 15 minutter under argon. Kalium-tert-butoksid (197 mg, 1,75 mmol), 7-trifluormetyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-hydrokloridsalt (154 mg, 0,65 mmol) og N-(4-brom-2-trifluormetyl)-3,3-dimetylbutanamid (200 mg, 0,59 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90 ºC natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, konsentrert og renset ved tynnskiktskromatografi (diklormetan 100%), hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,02 (s, 9H), 2,18 (s, 2H), 3,01 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,62 (t, J= 8 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 7,24 (m, 3H), 7,44 (d, J= 4 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 4 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 9,18 (s, 1H).
Eksempel 24
N-[4-(6-metoksy-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetyl-fenyl]-3,3-dimetyl-butanamid
Trinn A: N-(4-brom-2,6-dimetyl-fenyl)-3,3-dimetyl-butanamid:
3,3-dimetylbutanoylklorid (3,37 g, 3,5 ml, 25 mmol) og trietylamin
(2,53 g, 3,5 ml, 25 mmol) ble satt til en løsning av 4-brom-2,6-dimetylfenylamin (5,0 g, 25 mmol) i acetonitril (30 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Vann ble satt til blandingen og fellingen dannet ble oppsamlet, hvilket ga tittelforbindelsen som et pulver (7,46 g, 100% utbytte).
Trinn B: N-[4-(6-metoksy-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid:
Bis(dibenzylidinaceton)palladium (2 mg, 0,0035 mmol) og (2'-dicykloheksyl-fosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimetylamin (3,3 mg, 0,0084 mmol) ble satt til tørr toluen (10 ml spylt med argon) og omrørt i 15 minutter under argon. Kalium-tert-butoksid (197 mg, 1,75 mmol), 6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-hydrokloridsalt (134 mg, 0,67 mmol) og N-(4-brom-2,6-dimetylfenyl)-3,3-dimetylbutanamid (200 mg, 0,67 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80 ºC natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, konsentrert, filtrert gjennom et sjikt av silikagel og omkrystallisert fra toluen, hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,05 (s, 9H), 2,10 (s, 6H), 2,14 (s, 2H), 2,87 (t, J= 8 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,26 (s, 2H), 6,68 (s, 2H), 6,79 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 8,85 (s, 1H).
Eksempel 25
N-[2,6-dimetyl-4-(7-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3- dimetylbutanamid
Trinn A: N-(4-brom-2,6-dimetyl-fenyl)-3,3-dimetylbutanamid:
3,3-dimetylbutanoylklorid (3,37 g, 3,5 ml, 25 mmol) og trietylamin (2,53 g, 3,5 ml, 25 mmol) ble satt til en løsning av 4-brom-2,6-dimetyl-fenylamin (5,0 g, 25 mmol) i acetonitril (30 ml).
Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Vann ble satt til blandingen og fellingen som ble dannet ble oppsamlet, hvilket ga tittelforbindelsen som et pulver (7,46 g, 100% utbytte).
Trinn B: N-[2,6-dimetyl-4-(7-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid:
Bis(dibenzylidinaceton)palladium (390 mg, 0,68 mmol) og (2'-dicykloheksyl-fosfanylbifenyl-2-yl)-dimetylamin (800 mg, 2,0 mmol) ble satt til tørr toluen (150 ml spylt med argon) og omrørt i 15 minutter under argon. Kalium-tert-butoksid (4,75 g, 42,3 mmol), 7-trifluormetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-hydrokloridsalt (4,82 g, 20,3 mmol) og N-(4-brom-2,6-dimetyl-fenyl)-3,3-dimetyl-butanamid (5 g, 16,8 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80 ºC natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, filtrert gjennom silikagel og omkrystallisert fra toluen, hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff. (5,94 g, 85%).
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,06 (s, 9H), 2,11 (s, 6H), 2,18 (s, 2H), 2,89 (t, J = 4 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 4 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 6,73 (s, 2H), 7,40 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,51 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,87 (s, 1H).
Eksempel 26
N-[4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-metoksy-6-metyl-fenyl]-3,3-dimetyl- butanamid
Trinn A: 4-brom-2-metoksy-6-metyl-anilin:
Til en isvann-avkjølt løsning av 2-metoksy-6-metylanilin (10 g, 72,9 mmol) i 30 ml metanol og 10 ml eddiksyre ble satt dråpevis brom (3,75 ml, 72,9 mmol). Reaksjonsblandingen fikk stå natten over. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble suspendert i 60 ml 1N NaOH og ekstrahert med etylacetat og tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet, hvilket ga rødaktig råprodukt, som ble omkrystallisert fra heksan, hvilket ga rent produkt (14,3 g, 91%).
Trinn B: (4-brom-2-metoksy-6-metyl-fenyl)-3,3-dimetyl-butanamid:
Til en løsning av 4-brom-2-metoksy-6-metyl-anilin (2,2 g, 10 mmol) og trietylamin (1,5 g, 15 mmol) i vannfri diklormetan (50 ml) ble satt dråpevis tert-butylacetylklorid (1,6 g, 12 mmol) med omrøring ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, deretter ble reaksjonsblandingen fortynnet med diklormetan og vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagel-kolonne (ISCO, heksan/EtOAc, 0-40%, 40 min), hvilket ga et hvitt, fast stoff (2,8 g, 89%).
Trinn C: N-[4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-metoksy-6-metyl-fenyl]-3,3-dimetyl-butanamid:
Toluen (6 ml) ble avgasset med nitrogen i 15 min i et 10 ml mikrobølge-rør, deretter ble (4-brom-2-metoksy-6-metyl-fenyl)-3,3-dimetyl-butanamid (188 mg, 0,6 mmol) og 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin (96 mg, 0,72 mmol) tilsatt, fulgt av kalium-tert-butoksid (101 mg, 0,9 mmol), bis(dibenzyliden-aceton)palladium (17 mg, 0,03 mmol) og 2-dicykloheksyfosfino-2-(N,N-dimetylamino)bifenyl (24 mg, 0,06 mmol). Reaksjonsrøret ble lukket og reagert i mikrobølger ved 100 ºC i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble renset med silikagel-kolonne (ISCO, heksan/EtOAc, 0-40%, 40 min), hvilket ga ren forbindelse som et hvitt, fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,64 (brs, 1H, utskiftbar med D2O), 7,20 (m, 4H), 6,48 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,52 (t, J=6,0Hz, 2H), 2,92 (t, J=6,0Hz, 2H), 2,13 (s, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,04 (s, 9H). MS: 367 (M+1).
Eksempel 27
N-[2-klor-4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetoksy-fenyl]-3,3-dimetyl-butanamid
Trinn A: N-(4-brom-2-klor-6-trifluormetoksy-fenyl)-3,3-dimetyl-butanamid:
Til en løsning av 4-brom-2-klor-6-trifluormetoksy-anilin (2,9 g, 10 mmol) og trietylamin (1,5 g, 15 mmol) i vannfri diklormetan (50 ml) ble satt dråpevis tert-butylacetylklorid (1,6 g, 12 mmol) med omrøring ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, deretter ble reaksjonsblandingen fortynnet med diklormetan og vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagel-kolonne (ISCO, heksan/EtOAc, 0-40%, 40 min), hvilket ga et hvitt, fast stoff (3,6 g, 93%).
Trinn B: N-[2-klor-4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetoksy-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid:
Syntetisert i henhold til eksempel 26:<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,28 (brs, 1H, utskiftbar med D2O), 7,20 (m, 4H), 7,10 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,57 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,92 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,18 (s, 2H), 1,04 (s, 9H). MS: 441 (M+1).
Eksempel 28
N-[4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetoksy-fenyI]-3,3-dimetyl- butanamid
Trinn A: 5-brom-1,3-dimetoksy-2-nitro-benzen:
1-brom-3,5-dimetoksybenzen (10,9 g, 50 mmol) ble oppløst i 100 ml eddiksyreanhydrid og avkjølt til 0 ºC. En avkjølt løsning av 70% HNO3(6,4 ml, 100 mmol) i 20 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt dråpevis og den resulterende blandingen ble omrørt i 1 time ved 0 ºC og i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble hellet i isvann med sterk omrøring og det gule faste stoffet ble filtrert og vasket med vann. Det faste stoffet som en blanding av to isomerer ble separert med silikagel-kolonne (ISCO, heksan/EtOAc, 0-30%, 40 min), hvilket ga 3,3 g (25%) av ren 5-brom-1,3-dimetoksy-2-nitro-benzen som en gult fast stoff.
<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,17 (s, 2H), 3,89 (s, 6H).
Trinn B: 5-brom-1,3-dimetoksy-2-amino-benzen:
5-brom-1,3-dimetoksy-2-nitro-benzen (2,6 g, 10 mmol) ble oppløst i 200 ml metanol og 40 ml vann ble tilsatt, fulgt av 2,5 g Fe-pulver og 2,5 g ammoniumklorid. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp ved 80 ºC i 2 timer og den avkjølte reaksjonsblandingen ble filtrert og vasket med metanol. Filtratet ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga råproduktet, som ble anvendt for neste trinn uten ytterligere rensning.
Trinn C: N-(4-brom-2,6-dimetoksy-fenyl)-3,3-dimetyl-butanamid:
Til en løsning av det rå 5-brom-1,3-dimetoksy-2-arnino-benzen ovenfor og trietylamin (1,5 g, 15 mmol) i vannfri diklormetan (50 ml) ble satt dråpevis tert-butyl-acetylklorid (1,6 g, 12 mmol) med omrøring ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen fortynnet med diklormetan, vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagel-kolonne (ISCO, heksan/EtOAc, 0-40%, 40 min), hvilket ga et hvitt, fast stoff (3,0 g, 91%).
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,69 (brs, 1H, utskiftbar med D2O), 6,87 (s, 2H), 3,73 (s, 6H), 2,11 (s, 2H), 1,02 (s, 9H).
Trinn D: N-[4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetoksy-fenyl]-3,3-dimetyl-butanamid:
Toluen (6 ml) ble avgasset med nitrogen i 15 min i et 10 ml mikrobølge-rør, deretter ble N-(4-brom-2,6-dimetoksy-fenyl)-3,3-dimetyl-butanamid (200 mg, 0,6 mmol) og 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin (96 mg, 0,72 mmol) tilsatt, fulgt av kalium-tert-butoksid (101 mg, 0,9 mmol), bis(dibenzyliden-aceton)palladium (17 mg, 0,03 mmol) og 2-dicykloheksylfosfino-2-(N,N-dimetylamino)bifenyl (24 mg, 0,06 mmol). Reaksjonsrøret ble lukket og reagert i mikrobølger ved 100 ºC i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble renset med silikagel-kolonne (ISCO, heksan/EtOAc, 0-40%, 40 min), hvilket ga ren forbindelse som et hvitt, fast stoff.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,36 (brs, 1H, utskiftbar med D2O), 7,20 (m, 4H), 6,25 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,72 (s, 6H), 3,55 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,95 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,07 (s, 2H), 1,03 (s, 9H). MS: 383 (M+1).
Eksempel 28
N-[2,6-dimetyI-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3- dimetyltiobutanamid
Trinn A: N-(4-brom-2,6-dimetyl-fenyl-3,3-dimetyl-butyramid:
3,3-dimetylbutanoylklorid (3,37 g, 3,5 ml, 25 mmol) og trietylamin (2,53 g, 3,5 ml, 25 mmol) ble satt til en løsning av 4-brom-2,6-dimetyl-fenylamin (5,0 g, 25 mmol) i acetonitril (30 ml).
Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Vann ble satt til blandingen og fellingen dannet ble oppsamlet, hvilket ga tittelforbindelsen som et pulver (7,46 g, 100% utbytte).
Trinn B: N-[2,6-dimetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid:
Bis(dibenzylidinaceton)palladium (390 mg, 0,68 mmol) og (2'- dicykloheksylfosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimetylamin (800 mg, 2,0 mmol) ble satt til tørr toluen (150 ml spylt med argon) og omrørt i 15 minutter under argon. Kalium-tert-butoksid (4,75 mg, 42,3 mmol), 6-trifluormetyl-1,2,3,4-tetrahydro- isokinolin-hydrokloridsalt (4,82 g, 20,3 mmol) og N-(4-brom-2,6-dimetyl-fenyl)-3,3-dimetyl-butyramid (5 g, 16,8 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80 ºC natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og omkrystallisert fra toluen, hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff (5,55 g, 79%).
<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1,03 (s, 9H), 2,09 (s, 6H), 2,15 (s, 2H), 2,98 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,52 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H), 6,71 (s, 2H), 7,45 (d, J= 8,0, 1H), 7,52 (m, 2H), 8,87 (s, 1H).
Trinn C: N-[2,6-dimetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetyltiobutanamid:
Til en løsning av N-[2,6-dimetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H- isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetyl-butyramid (200 mg, 0,48 mmol) i dikloretan (10 ml) ble satt Lawesson's reagens (193 mg, 0,48 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og konsentrert. Rensning ved preparativ tynnskiktskromatografi (diklormetan 100%) ga den ønskede forbindelse som et fast stoff.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,12 (s, 9H), 2,11 (s, 6H), 2,73 (s, 2H), 3,0 (t, J= 5,0 Hz, 2H), 3,57 (t, J= 4,0 Hz, 2H), 4,46 (s, 2H), 6,75 (s, 2H), 7,47 (d, J = 8,0, 1H), 7,56 (m, 2H), 10,7 (s, 1H).
Eksempel 29
[2,6-dimetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]- karbaminsyre-etylester:
Trinn A: (4-brom-2,6-dimetyl-fenyl)-karbaminsyre-etylester:
Etylklorformiat (0,55 g, 0,48 ml, 5 mmol) ble satt til en løsning av 4- brom-2,6-dimetylfenylamin (1,0 g, 5 mmol) i acetonitril (20 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved tilbakeløp i 16 timer. Vann ble satt til blandingen og fellingen dannet ble oppsamlet, hvilket ga tittelforbindelsen som et pulver (1,32 g, 97% utbytte).
Trinn B: [2,6-dimetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinoIin-2-yl)-fenyl]-karbaminsyreetylester:
Bis(dibenzylidinaceton)palladium (17 mg, 0,03 mmol) og (2'- dicykloheksylfosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimetylamin (35 mg, 0,09 mmol) ble satt til tørr toluen (5 ml spylt med argon) og omrørt i 15 minutter under argon.
Kalium-tert-butoksid (166 mg, 1,48 mmol), 6-trifluormetyl-1,2,3,4-tetrahydro- isokinolinhydrokloridsalt (176 mg, 0,74 mmol) og (4-brom-2,6-dimetyl-fenyl)-karbaminsyre-etylester (200 mg, 0,74 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80 ºC natten over.
Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, filtrert gjennom silikagel og renset ved preparativ tynnskiktskromatografi (DCM 100%), hvilket ga den ønskede forbindelse som et fast stoff.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,12 (s, 6H), 3,0 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,52 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 4,08 (q, J= 13,6, 8,3 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H) 6,73 (s, 2H), 7,46 (d, J= 7,4, 1H), 7,54 (m, 2H), 8,32 (s, 1H).
Biologiske resultater
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble evaluert for aktivitet mot kaliumkanaler i et celle-basert Rb<+>effluks-forsøk. Denne cellulære bioanalyse er antatt korrekt å representere M-strøm kanal-aktiviteter identifisert med KCNQ2/3 heteromultimerer. De mest aktive forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse har EC50i enkel-sifret nM-område, som representerer en 40 til 400 ganger forbedring over retigabin. I tillegg ble anti-attakk-aktivitet in vivo evaluert i en mus maksimal elektrosjokk attakk- (MES) modell og neurotoksisiteter ble bestemt fra en rotorod neurokognitiv motorisk svekkelse modell.
Metoder:
Rubidium-effluks-test
PC-12 celler ble dyrket ved 37 ºC og 5% CO2i DMEM/F12 medium (Dulbecco's Modifisert Eagle Medium med Nutrient Mix F-12, tilgjengelig fra Invitrogen av Carlsbad, CA), supplert med 10% hesteserum, 5% føtalt bovint serum, 2 mM glutamin, 100 U/ml penicillin og 100 U/ml streptomycin. De ble platet i poly-D-lysin-belagte 96-brønn cellekultur-mikroplater med en densitet på 40.000 celler/brønn og differensiert med 100 ng/ml NGF-7s i 2-5 dager. For forsøket ble mediet aspirert og cellene ble vasket én gang med 0,2 ml i vaskebuffer (25 mM HEPES, pH 7,4, 150 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 0,8 mM NaH2PO4, 2 mM CaCl2). Cellene ble deretter lastet med 0,2 ml Rb<+>lastebuffer (vaskebuffer pluss 5,4 mM RbCl2, 5 mM glukose) og inkubert ved 37 ºC i 2 timer.
Bundede celler ble raskt vasket tre ganger med buffer (samme som Rb<+>lastebuffer, men inneholdende 5,4 mM KCl istedenfor RbCl) for å fjerne ekstracellulær Rb<+>. Umiddelbart etter vasken ble 0,2 ml depolariserende buffer (vaskebuffer pluss 15 mM KCl) med eller uten forbindelser satt til cellene for å aktivere effluks fra kaliumion-kanaler. Etter inkubering i 10 min ved romtemperatur ble supernatanten forsiktig fjernet og oppsamlet. Celler ble lyset ved tilsetning av 0,2 ml lysebuffer (depolariseringsbuffer pluss 0,1% Triton X-100) og cellelysater ble også oppsamlet. Hvis oppsamlede prøver ikke umiddelbart ble analysert for Rb<+>-innhold ved atomabsorpsjon-spektroskopi (se nedenfor), ble de lagret ved 4 ºC uten noen negative effekter på påfølgende Rb<+>-analyse.
Konsentrasjonene av Rb<+>i supernatantene (Rb<+>Sup) og cellelysatene
(Rb<+>Lys) ble kvantifisert ved anvendelse av et ICR8000 flamme atom-absorpsjons-spektrometer (Aurora Biomed Inc., Vancouver, B.C.) under betingelser definert av produsenten. Prøver 0,05 ml i volum ble prosessert automatisk fra mikrotiter-plater ved fortynning med et likt volum av Rb<+>prøve analyse-buffer og injeksjon inn i en luft-acetylen-flamme. Mengden avRb<+>i prøven ble målt ved absorpsjon ved 780 nm ved anvendelse av en hul katode-lampe som lyskilde og en PMT detektor.
En kalibreringskurve som dekker området 0-5 mg/L Rb<+>i prøve-analyse-buffer ble dannet med hvert sett av plater. Prosent Rb<+>effluks (F) ble definert ved
F = [Rb<+>Sup/(Rb<+>Sup+ Rb<+>Lys)] X 100%
hvor Fcer effluks i nærvær av forbindelse i depolariseringsbuffer, Fber effluks i basal buffer og Fser effluks i depolariseringsbuffer og Fcer effluks i nærvær av forbindelse i depolariseringsbuffer. Effluks (F) og forbindelse-konsentrasjon- relasjon ble plottet for å beregne en EC50-verdi, en forbindelses konsentrasjon for 50% av maksimal Rb<+>effluks. Resultatene er vist nedenfor.
Maksimalt elektrosjokk-attakk (MES) og akutt toksisitet-tester
MES-test
MES-testprotokoll er basert på prosedyrer etablert ved the National Institute of Neurological Disorders and Stroke sammen med the Anticonvulsant Screening Program (ASP) ved the University of Utah (White H.S., Woodhead, J.H., Wilcox, K.S., Stables, J.P., Kupferberg, HJ og Wolf, H.H.2002. "General Principles: Discovery and Preclinical Development of Antiepileptic Drugs" i Antiepileptic Drugs, 5. utgave, R.H. Levy, ed.; R.H. Mattson, B.S. Meldrum og E. Perucca. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins.), Målet for testen var rask identifikasjon og karakterisering av in vivo antikonvulsiv aktivitet til hvilke som helst forbindelser som er vist aktive i PC-12 cellulært basert Rb<+>effluks-forsøk.
Voksne CF-1 albino hannmus (18-25 g, Charles River Laboratories) er utelukkende anvendt for intern MES screen av forbindelser. Sprague-Dawley albino hannrotter (100-125 g, Charles River Laboratories) er også anvendt for å teste antikonvulsive forbindelser. Variabilitet av testresultater blir redusert ved anvendelse av dyr av samme kjønn, alder og vekt. Dyr får hvile og komme seg etter transport i minst 48 timer før eksperimentering. Dyr blir anvendt for AED testing bare én gang. I noen tilfeller kan dyrene være anestesert før blodoppsamling og/eller hel hjerneekstraksjon for farmakokinetiske forsøk. Alle dyr blir holdt og håndtert som beskrevet i standard dyreholds-retningslinjer.
I forsøkene blir testforbindelser fremstilt som suspensjoner i 0,5% metylcellulose (Sigma, Kat. # M0512, Viskositet 4000 cP ved 20 ºC) i vann, uansett oppløselighet. Tørre pulverforbindelser blir initielt malt med en glass-stav i et testrør i mange dråper metylcellulose for å skape en pasta og bryte ned eventuelle store klumper. Etter mange minutters maling blir volumet av suspensjonen øket til den endelige ønskede konsentrasjon. Suspensjonen blir deretter ultralydbehandlet ved anvendelse av en Branson sonicator modell 3510 i et vannbad ved romtemperatur i 15 minutter. Forbindelse-suspensjoner blir ytterligere virvlet før dyre-dosering. I noen av tilfellene blir DMSO anvendt for initielt å solubilisere forbindelser i små volumer og deretter blir denne løsningen satt til 0,5% metylcellulose-løsningen for å danne jevnere og mindre aggregerte forbindelse-suspensjoner. Den endelige konsentrasjon av DMSO er 3,75%, en mengde med ingen klar toksisitet eller nevrobeskyttende effekter i våre vanlige rotarod og MES tester. Metylcellulose/DMSO forbindelse-suspensjoner blir identisk fremstilt for dosering intraperitonealt (i.p.) til mus eller oralt (p.o.) til rotte.
Initielt blir dyrene veiet med en elektronisk vekt og deretter merket. Data- registreringsark blir generert for hver forbindelse-bedømmelse. Mus eller rotter blir dosert med forbindelsesuspensjonen med 0,01 ml/g kroppsvekt. Det typiske injeksjonsvolumområdet er mellom 180-250 μl for mus. Forbindelser blir dosert i.p. til mus ved anvendelse av en 25 eller 22 gauge nål, avhengig av viskositeten av suspensjonen. Rotter blir p.o. dosert ved anvendelse av et fleksibelt materør, som typisk starter med en forbindelse-dose på 5 mg/kg.
En Rodent Electroconvulsive Stimulator (Modell 200, Hamit-Darvin-Freesh, Snow Canyon Clinic, Ivins, UT) blir anvendt for MES-testing. En 60 Hz vekselstrøm (50 mA for mus; 150 mA for rotter) blir levert i 0,2 sekunder gjennom korneale elektroder til musene. En dråpe av 0,5% tetracain- (Sigma, Kat. # T-7508) løsning blir plassert på øyet før strømtilføring. Elektrodene blir deretter plassert forsiktig på øynene til dyret og det elektriske sjokk blir initiert ved trigging gjennom en fotpedal-aktivator. Dyrene blir holdt med hånden og forsiktig frigjort ettersom sjokket blir tilført og attakket begynner. Dyr blir overvåket for baklem tonisk ekstensjon som endepunktet for denne test. Strøm-tilføring blir registrert som et mål for totalt attakk-induksjonspotensiale.
Elektrisk strømtilføring kan variere fra omtrent 30-55 mA (mus) eller 90-160 mA (rotter) avhengig av impedans i dyret og kvalitet av strømtilførselen (dvs. korrekt plassering av elektrodene på kornea). Attakk vil med hell bli fremkalt i kontrolldyr gjennom hele dette strømområdet. Tonisk ekstensjon er betraktet avskaffet hvis baklemmene ikke blir fullstendig utstrakt ved 180° med planet av kroppen. Mangel på tonisk ekstensjon indikerer at testforbindelsen har forhindret spredning av attakkutladning gjennom neuralt vev. Selv om unødvendig hos mus, blir rottene prescreenet for attakkinduksjon-potensiale ved anvendelse av MES 24 timer før forbindelse-dosering og den påfølgende MES test. En suksess-grad på 92-100% er bestemt for rotte attakkinduksjonspotensiale. Rotter som ikke utvikler tonisk/klonisk attakk under pre-screeningen blir ikke anvendt for medikament-testing.
For en forbindelse-testing blir tid-til-toppeffekt undersøkelser initielt utført ved anvendelse av 0,5, 1, 2, 4, 8 og 24 timer tidspunkter, typisk ved anvendelse av en enkel 5 eller 25 mg/kg dose. Den bestemte tid-til-topp effekt blir anvendt for ytterligere titrering av en forbindelses potens (ED50, dosen av et medikament som beskytter 50% av dyr fra elektrisk fremkalt attakk) i både mus- og rotte-modeller. For titreringer blir 8 dyr anvendt pr. konsentrasjon og dose (normalt 5 konsentrasjoner) blir variert inntil en full doserespons-kurve kan oppnås. Probit-analyse (ASP-metode) eller ikke-lineær regresjonsanalyse på Graph Pad (ved begrensning av lavere dose/effekt-verdi) blir anvendt for å beregne en ED50-verdi for testforbindelsen.
Rotarod test
Før MES-testing blir forbindelse-doserte mus undersøkt for unormal neurologisk status som definert ved motorisk svekkelse på et langsomt dreiende (6 rpm) rotarod-apparat (Modell 755, Series 8, IITC Life Sciences, Woodland Hills, CA). Den manglende evne til en mus til å opprettholde dens balanse på rotarod over en periode på ett minutt (tre fall = svikt) betyr motorisk svekkelse og således akutt toksisitet. Disse målinger blir utført på samme tidspunkter som MES-forsøket. Ubehandlede normale mus er i stand til å opprettholde balanse på rotarod i minst ett minutt uten å falle. Median toksisitet av en forbindelse (TD50, dosen av et medikament som resulterer i motorisk svekkelse i 50% av dyr) blir bestemt.
Åpent område test
Før MES-testen blir forbindelse-behandlede rotter visuelt observert for akutte toksisitetstegn i omtrent ett minutt i åpent område test. Her blir rotter forsiktig plassert i en plexiglass-innhegning og blir overvåket for adferd i overensstemmelse med toksisitet omfattende ataksi, skjelving, hypoaktivitet (omfattende svikt i å søke veggene), hypersensitivitet, mangel på utforskningsadferd og mangel på unngåelse av det åpne område. Typisk, hvis rottene oppviser to eller flere av disse unormale adferder blir de scoret som toksiske.
TABELL l
AKTIVITETER TIL EKSEMPLER PÅ FORBINDELSER
Forklaring: A: EC50≤ 1 nM; B: = 1 nM < EC50≤ 10 nM; C: 10 nM <EC50≤ 50 nM; D: 50 nM <EC50≤ 500 nM
α:0,12<ED50≤1,2
β: 1,2<ED50≤12
γ:12<ED50
Undersøkelser av KCNQ2/3 åpningsaktivitet og KCNQ undertype selektivitet ved anvendelse av elektrofysiologisk patch clamp i Xenopus oocytter
Ekspresjon i Xenopus laevis oocytter
Hunn Xenopus laevis ekstraherte ovarier ble anskaffet fra eNASCO (LM00935MX, eNASCO Fort Atkinson, WI). Etter manuell disseksjon av oocyttene i mindre grupper, ble oocyttene defollikulert ved enzymatisk behandling med kollagenase type 2 (LS004177, Worthington, Lakewood, NJ) i 1-1/2 time i nærvær av kalsium-fri kulturbad-løsning (88 mM NaCl, 1 mM KCl, 0,82 mM MgSO4, 2,4 mM NaHCO3og 5 mM HEPES, pH 7,5). Oocyttene ble deretter holdt i supplert kulturbad-løsning (88 mM NaCl, 1 mM KCl, 0,82 mM MgSO4,0,9 mM CaCl2, 2,4 mM NaHCO3, 1 mM natriumpyruvat, 0,05 mg/ml Geneticin, 100 U/ml penicillin, 0,1 mg/ml streptomycin og 5 mM HEPES, pH 7,5) ved 19 ºC i 24 timer før injeksjon av cRNA. Omtrent 50 nl cRNA (ca.50 ng) ble injisert for KCNQ1 , KCNQ4 og KCNQ5 ved anvendelse av en Nanoject mikroinjektor (Drummond, Broomall, PA, USA). For ko-ekspresjon av KCNQ2 og KCNQ3 og av KCNQ1 og KCNE1, ble cRNA blandet i like molforhold før injeksjon av omtrent 50 nl.
Blandingene inneholdt henholdsvis ca.10 10 ng og 12,5 2,5 ng cRNA. De mindre mengder er nødvendige fordi større strømmer oppstår når KCNQ2/KCNQ3 og KCNQ1/KCNE1 er ko-uttrykt. Oocytter ble holdt i kulturbad-løsning ved 19 ºC som ble endret daglig og strømmer ble registrert etter 3 til 5 dager.
Elektrofysiologi
KCNQ kanal-strømmer uttrykt i Xenopus laevis oocytter ble registrert ved anvendelse av en to-elektrode spenning clamp. Registreringene ble utført ved romtemperatur i registreringsløsning (96 mM NaCl, 2 mM KCl, 1 mM MgCl2, 1,8 mM CaCl2og 5 mM HEPES, pH 7,5) ved anvendelse av en to-elektrode spenning clamp forsterker (OC-725C, Warner Instrument, Hamden, CT, USA). Oocyttene ble plassert i tilpassede perfusjonskammere forbundet med et kontinuerlig strømsystem og forbundet med en strømelektrode og en spenning clamp elektrode trukket fra borsilikatglass på en Flaming/Brown Micropipette Puller (Sutter Instruments Co, Novato, CA, USA).
Registreringselektroder ble fylt med 3 M KCl og hadde en resistens på 0,5 til 2,5 MΩ.
Forbindelser
Alle forbindelser ble oppløst i DMSO for å oppnå konsentrerte stamløsninger. På dagen for elektrofysiologiske forsøk ble stamløsningene tint og fortynnet i registreringsløsning til deres endelige konsentrasjoner. Den endelige DMSO-konsentrasjon oversteg aldri 0,1%. Forbindelsetilførsel ble utført ved anvendelse av et tilpasset multi-barrel apparat forbundet med strømsystemet.
Beregninger
Data ble oppnådd ved hjelp av Axograph X programvare (Axograph Scientific, Sydney, AU) og analysert ved anvendelse av GraphPad Prism (GraphPad Software Inc., CA, USA).
Konsentrasjon-respons-kurver ble konstruert ved plotting av økningen i stasjonær strøm uttrykt i prosentdeler som en funksjon av medikamentkonsentrasjon. Under forløpet av forsøket, mens forskjellige konsentrasjoner av medikamentet ble dosert, ble hvilespenningen holdt ved -90 mV og pulset til -60 mV, -40 mV og -50 mV i 5 s for henholdsvis KCNQ2/KCNQ3, KCNQ4 og KCNQ5 kanaler. Plottet ble deretter tilpasset til en Hill-funksjon:
Respons = R2 (R1-R2)/[1+(C/EC50)^nH]
hvor R1 er den innledende respons, R2 er maksimal respons, C er medikamentkonsentrasjonen og nH er hellingen (Hill-koeffisient) av kurven.
Effektiviteten av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse sammenlignet med Retigabin (som en positiv kontroll) ble bestemt ved registrering av stasjonær strøm ved anvendelse av spenningsprotokollen ovenfor for kanalene i nærvær av EC75av medikamentene. Etter at stasjonær kanal-strøm var registrert i nærvær av Retigabin ved dens EC75, ble registrert oocytt vasket med registreringsløsning inntil dens stasjonære strøm returnerte til dens normale nivå uten tilstedeværelse av noen som helst medikamenter. Deretter ble kanal stasjonær strøm registrert i nærvær av testforbindelsen ved dens EC75. Prosent effektivitet ble deretter uttrykt som:
% effektivitet = (C2/C1) X 100 %
hvor C2 er registrert stasjonær strøm i nærvær av følgende forbindelse ved dens EC75og C1 er registrert stasjonær strøm i nærvær av Retigabin ved dens EC75.
Claims (24)
- Patentkrav 1. Forbindelse med formel IAhvor R1og R2, variere uavhengig og er valgt fra gruppen bestående av H, halogen, OH, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, C1-C6alkyl, C(=O)C1-C6alkyl; C(=O)OC1-C6alkyl, OC(=O)C1-C6alkyl og OC1-C6alkyl; R' er valgt fra gruppen bestående av H, halogen og C1-C3alkyl; R3og R4variere uavhengig og er valgt fra gruppen bestående av H, halogen, CF3, OCF3, OC1-C3alkyl og C1-C3alkyl; X er O eller S; Y er O eller S; q = 1 eller null; og R5er valgt fra gruppen bestående av C1-C6alkyl, (CHR6)wC3-C6cykloalkyl, (CHR6)wCH2C3-C6cykloalkyl og CH2(CHR6)wC3-C6cykloalkyl, hvor w = null, 1, 2 eller 3; og R6er valgt fra gruppen bestående av H eller C1-C3alkyl; hvor alle alkyl og cykloalkyl grupper i R1, R2, R', R3, R4, R5og R6eventuelt er substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av C1-C3alkyl, halogen, OH, OEt, OMe, CN, CH2F, OCF3og CF3; og hvor, i tillegg, alle cykloalkylgrupper eventuelt er substituert med en karbonylgruppe, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller solvat derav.
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor: R1og R2, variere uavhengig og er valgt fra gruppen bestående av H, halogen, CF3, OC1-C3alkyl, C1-C6alkyl, C(=O)OC1-C3alkyl, OC(=O)C1-C3alkyl og C(=O)C1-C3alkyl; R' er valgt fra gruppen bestående av H, F, CH3og etyl; R3og R4variere uavhengig og er valgt fra gruppen bestående av H, F, Cl, CF3, OCF3, OC1-C3alkyl og C1-C3alkyl; og R5er C1-C6alkyl, (CHR6)wC3-C6cykloalkyl, (CHR6)wCH2C3-C6cykloalkyl eller CH2(CHR6)wC3-C6cykloalkyl.
- 3. Forbindelse ifølge krav 1, hvor: R2er H eller F; R' er H; R3er valgt fra gruppen bestående av H, CH3, OCH3, CF3, OCF3og Cl; R4er valgt fra gruppen bestående av CH3, OCH3, CF3, OCF3og Cl; og R5er C3-C6alkyl eller (CH2)wC3-C6cykloalkyl.
- 4. Forbindelse ifølge krav 1 eller krav 2, hvor: R1er halogen eller CF3; R2er H eller F; R' er H; R3og R4variere uavhengig og er valgt fra gruppen bestående av H, CH3, OCH3, CF3, OCF3eller Cl; og R5er valgt fra gruppen bestående av C1-C6alkyl, (CHR6)wC3-C6cykloalkyl, (CHR6)wCH2C3-C6cykloalkyl og CH2(CHR6)wC3-C6cykloalkyl.
- 5. Forbindelse ifølge krav 1 som er en forbindelse med formel IA-1IA-1 hvor: R1er valgt fra gruppen bestående av H, halogen, CF3, C1-C6alkyl, OCH3, (C=O)OCH3og O(C=O)CH3, OCF3; R2er valgt fra gruppen bestående av H, F, OCH3, CH3og CF3; R3og R4variere uavhengig og er valgt fra gruppen bestående av H, F, Cl, CF3, OCF3, OC1-C3alkyl eller C1-C3alkyl; og R5er valgt fra gruppen bestående av C1-C6alkyl, (CHR6)wC3-C6cykloalkyl, (CHR6)wCH2C3-C6cykloalkyl og CH2(CHR6)wC3-C6cykloalkyl, hvor w = 0 – 3; og R6er H eller C1-C3alkyl; hvor alle alkyl og cykloalkyllgrupper i R1, R2, R3, R4, R5og R6eventuelt er substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av C1-C3alkyl, halogen, OCH3, OCH2CH3, CN og CF3; eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller solvat derav.
- 6. Forbindelse ifølge krav 5, hvor: R1er valgt fra gruppen bestående av H, F, Cl, Br, CF3, C1-C6alkyl og OCH3; R' er valgt fra gruppen bestående av H, CH3, CH2CH3eller halogen; R3og R4variere uavhengig og er valgt fra gruppen bestående av H, F, Cl, CF3, OCF3, OCH3og CH3; og R5er valgt fra gruppen bestående av C1-C6alkyl, CH2C3-C6cykloalkyl og CH2CH2C3-C6cykloalkyl; hvor w = 1 eller 2; hvor alle alkyl og cykloalkyl grupper i R1, R2, R3, R4, R5og R6eventuelt er substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av CH3, halogen, OCH3, OCH2CH3, CN og CF3.
- 7. Forbindelse ifølge krav 6, hvor: R1er valgt fra gruppen bestående av F, CF3, Cl, CH3, CH2CH3, OCH3og H; R2er valgt fra gruppen bestående av H, F, Cl, CH3og OCH3; R' er valgt fra gruppen bestående av H, F, CH2CH3og CH3; R3og R4variere uavhengig og er valgt fra gruppen bestående av H, Cl, CH3, CF3, OCH3og OCF3; og R5er valgt fra gruppen bestående av C4-C6alkyl og CH2CH2C5-C6cykloalkyl.
- 8. Forbindelse ifølge krav 7, hvor: R1er valgt fra gruppen bestående av F, CF3, Cl, CH3, OCH3og H; R2er valgt fra gruppen bestående av H, F, CH3og Cl; R' er H; R3er valgt fra gruppen bestående av H, Cl, CH3, CF3, OCH3og OCF3; R4er valgt fra gruppen bestående av Cl, OCH3og CH3; og R5er C4-C6alkyl eller 2-cyklopentyletyl.
- 9. Forbindelse ifølge krav 8, hvor R3og R4begge er CH3eller begge er OCH3; og R5er C5-C6alkyl.
- 10. Forbindelse ifølge krav 1, hvor: R' og R2er H; R3og R4begge er CH3; og R5er C5-C6alkyl eller (CH2)wC5-C6cykloalkyl; hvor w er 1, 2 eller 3.
- 11. Forbindelse ifølge krav 1, hvor nevnte forbindelse er én av de følgende: N-(2-klor-4-(3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-6-(trifluormetyl)fenyl)-3,3-dimetylbutanamid; N-(4-(3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimetylfenyl)-3,3-dimetylbutanamid; N-(2-klor-4-(3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-6-(trifluormetyl)fenyl)-3-cyklopentylpropanamid; N-(2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-6-(trifluormetylfenyl)-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metyl fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetyl fenyl]-3-cyklopentylpropionamid; N-[2,6-dimetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-6-trifluormetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(6-klor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetyl fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(6-klor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetyl fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-6-metyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(6-klor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-metyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-trifluormetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-trifluormetyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; 3,3-dimetyl-N-[2-trifluormetyl-4-(7-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]butanamid; N-[4-(6-metoksy-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-metoksy-6-metyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetoksy-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetoksy-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2,6-dimetyl-4-(7-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2yl)-fenyl]-3,3-dimetyl butanamid; N-[2,6-dimetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetyltiobutanamid; [2,6-dimetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-karbaminsyreetylester; eller N-[2, 6-dimetyl-4-(7-trifluormetyl-3, 4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3, 3-dimetyl butanamid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
- 12. Forbindelse ifølge krav 11 som er N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
- 13. Preparat omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og én eller flere av de følgende: i. en forbindelse med formel IA eller IA-1; ii. et farmasøytisk akseptabelt solvat av en forbindelse med formel IA eller IA-1; iii. et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel IA eller IA-1; og iv. en farmasøytisk akseptabel ester av en forbindelse med formel IA eller IA-1.
- 14. Preparatet ifølge krav 13, hvor: R1er valgt fra gruppen bestående av F, CF3, Cl og H; R2er H; R' er H; R3og R4er CH3eller OCH3; og R5er C4-C6alkyl eller 2-cyklopentyletyl.
- 15. Preparat ifølge krav 13 omfattende N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.
- 16. Forbindelse ifølge krav 1 for anvendelse i forhindring eller behandling av et anfall eller anfallsidelser,
- 17. Forbindelse ifølge krav 16, hvor forbindelsen med formel IA er valgt fra gruppen bestående av: N-(2-klor-4-(3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-6-(trifluormetyl)fenyl)-3,3-dimetylbutanamid; N-(4-(3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimetylfenyl)-3,3-dimetylbutanamid; N-(2-klor-4-(3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-6-(trifluormetyl)fenyl)-3-cyklopentylpropanamid; N-(2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-6-(trifluormetylfenyl)-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metylfenyl]-3,3-dimetyl-butanamid; N-[2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetylfenyl]-3-cyklopentylpropionamid; N-[2,6-dimetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-6-trifluormetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(6-klor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetylfenyl]-3,3-dimetyl butanamid; N-[4-(6-klor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-6-metyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(6-klor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-trifluormetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-trifluormetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; 3,3-dimetyl-N-[2-trifluormetyl-4-(7-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]butanamid; N-[4-(6-metoksy-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-metoksy-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetoksyfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetoksyfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2,6-dimetyl-4-(7-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2yl)-fenyl]-3,3-dimetyl butanamid; N-[2,6-dimetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetyltiobutanamid; [2,6-dimetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-karbaminsyreetylester og N-[2, 6-dimetyl-4-(7-trifluormetyl-3, 4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3, 3-dimetyl butanamid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
- 18. Forbindelse ifølge krav 1 for anvendelse i forhindring eller behandling av epilepsi.
- 19. Forbindelse ifølge krav 1 for anvendelse i forhindring eller behandling av komplekse partielle anfall.
- 20. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 18 eller 19 hvor forbindelsen administrert er en forbindelse valgt fra gruppen bestående av: N-(2-klor-4-(3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-6-(trifluormetyl)fenyl)-3,3-dimetylbutanamid; N-(4-(3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimetylfenyl)-3,3-dimetylbutanamid; N-(2-klor-4-(3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-6-(trifluormetyl)fenyl)-3-cyklopentylpropanamid; N-(2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-6-(trifluormetylfenyl)-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetylfenyl]-3-cyklopentylpropionamid; N-[2,6-dimetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-6-trifluormetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(6-klor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(6-klor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-6-metyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(6-klor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-trifluormetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-trifluormetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; 3,3-dimetyl-N-[2-trifluormetyl-4-(7-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]butanamid; N-[4-(6-metoksy-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-metoksy-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetoksyfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetoksyfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2,6-dimetyl-4-(7-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2yl)-fenyl]-3,3-dimetyl butanamid; N-[2,6-dimetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetyltiobutanamid; [2,6-dimetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-karbaminsyreetylester; og N-[2, 6-dimetyl-4-(7-trifluormetyl-3, 4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3, 3-dimetyl butanamid; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
- 21. Forbindelse ifølge krav 12 for anvendelse i forhindring eller behandling av anfall eller anfallslidelser.
- 22. Forbindelse ifølge krav 12 for anvendelse i forhindring eller behandling av epilepsi.
- 23. Forbindelse ifølge krav 12 for anvendelse i forhindring eller behandling av komplekse partielle anfall.
- 24. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel IA eller IA-I omfattende: omsetning av, i nærvær av bis(dibenzylidineaceton)palladium, (2'-dicykloheksyl fosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimetylamin og kalium t-butoksid i tørr toluen, en forbindelse med formel IV med a tetrahydroisokinolinderivat med formel Q nedenforhvor: R1og R2variere uavhengig og er valgt fra gruppen bestående av H, halogen, OH, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, C1-C6alkyl, C(=O)C1-C6alkyl; C(=O)OC1-C6alkyl, OC(=O)C1-C6alkyl, OC1-C6alkyl, R' er valgt fra gruppen bestående av H, halogen og C1-C3alkyl; for dannelse av en forbindelse med formel IA eller IA-1, med følgende strukturformler:IA-1 hvor R1og R2, variere uavhengig og er valgt fra gruppen bestående av H, halogen, OH, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, C1-C6alkyl, C(=O)C1-C6alkyl, C(=O)OC1-C6alkyl, OC(=O)C1-C6alkyl, OC1-C6alkyl; R' er valgt fra gruppen bestående av H, halogen og C1-C3alkyl; R3og R4variere uavhengig og er valgt fra gruppen bestående av H, halogen, CF3, OCF3, OC1-C3alkyl og C1-C3alkyl; X er O eller S; Y er O eller S; q = 1 eller null; og R5er valgt fra gruppen bestående av C1-C6alkyl, (CHR6)wC3-C6cykloalkyl, (CHR6)wCH2C3-C6cykloalkyl og CH2(CHR6)wC3-C6cykloalkyl, hvor w = null, 1, 2 eller 3; og R6er valgt fra gruppen bestående av H eller C1-C3alkyl; hvor alle alkyl og cykloalkylgrupper i R1, R2, R', R3, R4, R5og R6eventuelt er substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av C1-C3alkyl, halogen, OH, OMe, OEt, CN, CH2F, OCF3og CF3; og hvor, i tillegg, alle cykloalkylgrupper eventuelt er substituert med en karbonylgruppe.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US83994106P | 2006-08-23 | 2006-08-23 | |
PCT/US2007/018571 WO2008024398A2 (en) | 2006-08-23 | 2007-08-22 | Derivatives of 4-(n-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20091183L NO20091183L (no) | 2009-05-08 |
NO343575B1 true NO343575B1 (no) | 2019-04-08 |
Family
ID=39107384
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20091183A NO343575B1 (no) | 2006-08-23 | 2009-03-20 | Derivater av 4-(N-azacykloalkyl)-anilider, fremgangsmåte for fremstilling av slike forbindelser, preparater omfattende slike forbindelser samt anvendelse av slike forbindelser for forhindring eller behandling av sykdom |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8293911B2 (no) |
EP (1) | EP2061465B1 (no) |
JP (1) | JP5419691B2 (no) |
KR (1) | KR20090079191A (no) |
CN (1) | CN101563085A (no) |
AR (1) | AR062508A1 (no) |
AU (1) | AU2007288253B2 (no) |
BR (1) | BRPI0716715B1 (no) |
CA (1) | CA2661462C (no) |
CL (1) | CL2007002455A1 (no) |
DK (1) | DK2061465T3 (no) |
ES (1) | ES2420960T3 (no) |
IL (1) | IL197161A (no) |
MX (1) | MX2009002002A (no) |
NO (1) | NO343575B1 (no) |
NZ (1) | NZ575652A (no) |
PL (1) | PL2061465T3 (no) |
PT (1) | PT2061465E (no) |
RU (1) | RU2009110172A (no) |
SG (1) | SG174095A1 (no) |
TW (1) | TW200827339A (no) |
WO (1) | WO2008024398A2 (no) |
ZA (1) | ZA200901977B (no) |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050089559A1 (en) * | 2003-10-23 | 2005-04-28 | Istvan Szelenyi | Combinations of potassium channel openers and sodium channel inhibitors or sodium channel-influencing active compounds for treating pains |
WO2006020049A2 (en) | 2004-07-15 | 2006-02-23 | Amr Technology, Inc. | Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
US7960436B2 (en) | 2006-06-05 | 2011-06-14 | Valeant Pharmaceuticals International | Substituted arylamino-1,2,3,4-tetrahydro naphthalenes and-2,3-dihydro-1H-indenes as potassium channel modulators |
US20080045534A1 (en) * | 2006-08-18 | 2008-02-21 | Valeant Pharmaceuticals North America | Derivatives of 1,3-diamino benzene as potassium channel modulators |
US8993593B2 (en) * | 2006-08-23 | 2015-03-31 | Valeant Pharmaceuticals International | N-(4-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimethylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide as potassium channel modulators |
KR20090079191A (ko) | 2006-08-23 | 2009-07-21 | 밸리언트 파마슈티컬즈 인터내셔널 | 칼륨 채널 조절제로서 4-(n-아자사이클로알킬) 아닐리드의 유도체 |
US8722929B2 (en) * | 2006-10-10 | 2014-05-13 | Valeant Pharmaceuticals International | N-[2-amino-4-(phenylmethoxy)phenyl] amides and related compounds as potassium channel modulators |
JP2010511052A (ja) | 2006-11-28 | 2010-04-08 | バレアント ファーマシューティカルズ インターナショナル | カリウムチャネル調節因子としての1,4ジアミノ二環式レチガビンアナログ |
US8367684B2 (en) * | 2007-06-13 | 2013-02-05 | Valeant Pharmaceuticals International | Derivatives of 4-(N-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators |
US8563566B2 (en) * | 2007-08-01 | 2013-10-22 | Valeant Pharmaceuticals International | Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators |
US7786146B2 (en) * | 2007-08-13 | 2010-08-31 | Valeant Pharmaceuticals International | Derivatives of 5-amino-4,6-disubstituted indole and 5-amino-4,6-disubstituted indoline as potassium channel modulators |
US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
WO2010008894A1 (en) * | 2008-06-24 | 2010-01-21 | Valeant Pharmaceuticals International | Benzyloxy anilide derivatives useful as potassium channel modulators |
TW201041857A (en) * | 2009-05-11 | 2010-12-01 | Lundbeck & Co As H | Stable forms of N-(2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl)-3,3-dimethyl-butyramide |
US8815894B2 (en) | 2009-05-12 | 2014-08-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof |
CN102458123A (zh) | 2009-05-12 | 2012-05-16 | 阿尔巴尼分子研究公司 | 芳基、杂芳基和杂环取代的四氢异喹啉及其用途 |
EA020553B1 (ru) | 2009-05-12 | 2014-12-30 | Олбани Молекьюлар Рисерч, Инк. | 7-([1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-α]ПИРИДИН-6-ИЛ)-4-(3,4-ДИХЛОРФЕНИЛ)-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИН, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ И ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ |
CN102971307A (zh) * | 2010-07-08 | 2013-03-13 | 辉瑞大药厂 | 作为kv7钾通道开放剂的哌啶基嘧啶酰胺 |
ES2572908T3 (es) | 2011-10-14 | 2016-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos como inhibidores del factor XIa |
RS56168B1 (sr) | 2011-10-14 | 2017-11-30 | Bristol Myers Squibb Co | Supstituisana jedinjenja tetrahidroizohinolina kao inhibitori xia faktora |
WO2013056034A1 (en) | 2011-10-14 | 2013-04-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors |
CN103073455B (zh) | 2011-10-25 | 2015-08-19 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类新型的kcnq钾通道激动剂、其制备方法和用途 |
CN103694163A (zh) * | 2012-09-27 | 2014-04-02 | 上海先声药物研究有限公司 | 作为钾通道调节剂的化合物 |
US9738655B2 (en) | 2013-03-25 | 2017-08-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor XIa inhibitors |
KR20190008411A (ko) * | 2016-06-10 | 2019-01-23 | 사이플루어 라이프 사이언시즈, 인크 | 플로오르화 2-아미노-4-(치환된 아미노)페닐 카르밤산염 유도체 |
US10329516B2 (en) * | 2016-12-20 | 2019-06-25 | International Flavors & Fragrances Inc. | Organoleptic compounds |
US10676437B2 (en) | 2017-12-13 | 2020-06-09 | Scifluor Life Sciences, Inc. | Fluorinated 4-(substituted amino)phenyl carbamate derivatives |
JP2021510699A (ja) | 2018-01-10 | 2021-04-30 | アリンキー バイオファーマAllinky Biopharma | テトラヒドロイソキノリン化合物 |
SG11202011102TA (en) | 2018-05-11 | 2020-12-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Methods for enhancing the bioavailability and exposure of a voltage-gated potassium channel opener |
CN110511220B (zh) * | 2018-05-22 | 2022-04-01 | 上海挚盟医药科技有限公司 | 作为钾通道调节剂的对二氨基苯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
WO2020086456A1 (en) | 2018-10-22 | 2020-04-30 | Cadent Therapeutics, Inc. | Crystalline forms of potassium channel modulators |
EP3917907A1 (en) | 2019-01-29 | 2021-12-08 | Universitá Degli Studi Di Salerno | Modulators of potassium ion channels and uses thereof |
TW202128627A (zh) * | 2019-10-10 | 2021-08-01 | 加拿大商再諾製藥公司 | 選擇性鉀通道調節劑之固態晶型 |
CA3155812A1 (en) * | 2019-11-08 | 2021-05-14 | Cynthia Louise HARDEN | Methods of treating depressive disorders |
EP4069211A1 (en) * | 2019-12-06 | 2022-10-12 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Use of a kv7 potassium channel opener for treating pain |
CN114057641A (zh) * | 2020-08-07 | 2022-02-18 | 上海挚盟医药科技有限公司 | 作为钾通道调节剂的四氢异喹啉类化合物及其制备和应用 |
US20220288057A1 (en) | 2021-02-09 | 2022-09-15 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Conjoint therapy for treating seizure disorders |
JP2024508660A (ja) | 2021-02-09 | 2024-02-28 | ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 快感消失の治療に使用するための電位依存性カリウムチャネル開口薬 |
CA3151863C (en) * | 2021-10-27 | 2024-01-02 | Shanghai Zhimeng Biopharma, Inc. | Compound as potassium channel regulator and preparation and use thereof |
CN113698345B (zh) | 2021-10-27 | 2022-02-01 | 上海挚盟医药科技有限公司 | 作为钾通道调节剂的化合物及其制备和应用 |
CN118451079A (zh) * | 2021-12-31 | 2024-08-06 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 苯并哌啶衍生物调节剂、其制备方法和应用 |
CN116478068A (zh) | 2022-01-14 | 2023-07-25 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种高选择性kcnq4钾通道激动剂、其制备方法和用途 |
TW202404583A (zh) * | 2022-06-08 | 2024-02-01 | 加拿大商再諾製藥公司 | 吡啶胺衍生物及其作為鉀通道調節劑之用途 |
WO2024050389A1 (en) * | 2022-08-30 | 2024-03-07 | Biohaven Therapeutics Ltd. | Combination therapies including metal channel activators and nmda receptor antagonists |
WO2024067819A1 (zh) * | 2022-09-30 | 2024-04-04 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 含哌啶多环类衍生物调节剂、其制备方法和应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050070570A1 (en) * | 2003-06-18 | 2005-03-31 | 4Sc Ag | Novel potassium channels modulators |
Family Cites Families (82)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4181803A (en) | 1973-12-14 | 1980-01-01 | Eisai Co., Ltd. | Propiophenone derivatives and preparation thereof |
DE3369315D1 (en) | 1982-10-27 | 1987-02-26 | Degussa | Derivatives of 2-amino-3-acylamino-6-benzylamino pyridine with an anti-epileptic activity |
DE3337593A1 (de) | 1982-10-27 | 1984-05-03 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | 2-amino-3-acylamino-6-benzylamino-pyridin-derivate mit antiepileptischer wirkung |
EP0189788B1 (de) | 1985-01-23 | 1989-09-13 | ASTA Pharma Aktiengesellschaft | Synergistische Kombination von Flupirtin und nicht-steroidalen Antiphlogistika |
ATE43789T1 (de) | 1985-02-23 | 1989-06-15 | Asta Pharma Ag | Kombination von flupirtin und anticholinergisch wirkenden spasmolytika. |
DE3604575A1 (de) | 1985-02-23 | 1986-08-28 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Kombination von flupirtin und anticholinergisch wirkenden spasmolytika |
JP2583067B2 (ja) | 1987-08-04 | 1997-02-19 | 住友化学工業株式会社 | モノアゾ化合物およびそれを用いて疎水性繊維材料を染色または捺染する方法 |
GB8800199D0 (en) | 1988-01-06 | 1988-02-10 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical preparation |
MC2029A1 (fr) | 1988-05-16 | 1990-04-25 | Asta Pharma Ag | (n-heterocyclyl)-3 diamino-2,6 pyridines substituees et leurs n-oxydes,preparation de ces composes et leur application comme medicaments |
US5629307A (en) | 1989-10-20 | 1997-05-13 | Olney; John W. | Use of ibogaine in reducing excitotoxic brain damage |
US6004945A (en) | 1990-05-10 | 1999-12-21 | Fukunaga; Atsuo F. | Use of adenosine compounds to relieve pain |
IN172468B (no) | 1990-07-14 | 1993-08-14 | Asta Medica Ag | |
US5643921A (en) | 1990-09-26 | 1997-07-01 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Cardiopulmonary bypass and organ transplant using a potassium channel activator |
US5234947A (en) | 1991-11-07 | 1993-08-10 | New York University | Potassium channel activating compounds and methods of use thereof |
DE4200259A1 (de) | 1992-01-08 | 1993-07-15 | Asta Medica Ag | Neue 1,2,4-triaminobenzol-derivate und verfahren zu deren herstellung |
US5262419A (en) | 1992-06-11 | 1993-11-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for the prophylaxis and/or treatment of ulcerative gastrointestinal conditions using a potassium channel activator |
CA2115792C (en) | 1993-03-05 | 2005-11-01 | David J. Mayer | Method for the treatment of pain |
US5428039A (en) | 1994-02-20 | 1995-06-27 | The Center For Innovative Technology | Method for electively achieving reversible hyperpolarized cardiac arrest |
JP4097285B2 (ja) | 1994-09-22 | 2008-06-11 | リチャード・アラン・スミス | 種々の頑固な疾患の治療のための医薬の製造に有用な組成物 |
US5679706A (en) | 1994-09-30 | 1997-10-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of a potassium channel activator and an antiarrhythmic agent |
RU2180852C2 (ru) | 1994-12-12 | 2002-03-27 | Омерос Медикл Системс, Инк. | Ингибирующий раствор и способ подавления боли, воспаления или спазма |
DE19539861A1 (de) | 1995-10-26 | 1997-04-30 | Asta Medica Ag | Verwendung von 4-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxy-carbonylaminobenzen zur Prophylaxe und Behandlung der Folgen der akuten und chronischen zerebralen Minderdurchblutung sowie neurodegenerativer Erkrankungen |
DE19701694A1 (de) | 1997-01-20 | 1998-07-23 | Asta Medica Ag | Neue Modifikationen des 2-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-l-ethoxycarbonyl-aminobenzen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
US5760007A (en) | 1997-07-16 | 1998-06-02 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Anticonvulsant derivatives useful in treating neuropathic pain |
DE69832176T2 (de) | 1997-08-08 | 2006-08-03 | Chugai Seiyaku K.K. | Arzneimittel gegen diabetes-komplikationen |
US6265417B1 (en) | 1997-12-18 | 2001-07-24 | Abbott Laboratories | Potassium channel openers |
US6593335B1 (en) | 1997-12-18 | 2003-07-15 | Abbott Laboratories | Potassium channel openers |
US6333337B1 (en) * | 1998-01-27 | 2001-12-25 | Icagen, Inc. | Potassium channel inhibitors |
US6211171B1 (en) | 1998-05-19 | 2001-04-03 | Dalhousie University | Use of antidepressants for local analgesia |
JP3441970B2 (ja) | 1998-06-30 | 2003-09-02 | 株式会社サミー | 豆腐の製造方法及び製造装置 |
JP2000143510A (ja) | 1998-11-16 | 2000-05-23 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 外用組成物 |
CN1149983C (zh) | 1998-12-14 | 2004-05-19 | 赛勒吉药物股份有限公司 | 用于治疗肛门直肠病的组合物和方法 |
US6281211B1 (en) | 1999-02-04 | 2001-08-28 | Euro-Celtique S.A. | Substituted semicarbazides and the use thereof |
GB9903476D0 (en) | 1999-02-17 | 1999-04-07 | Zeneca Ltd | Therapeutic agents |
BR0008847A (pt) | 1999-03-10 | 2001-12-26 | Warner Lambert Co | Composições analgésicas que compreendemcompostos antiepilépticos, e métodos de uso dasmesmas |
CA2367895A1 (en) | 1999-03-17 | 2000-09-21 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for modulation of estrogen receptors |
AT409083B (de) | 1999-04-01 | 2002-05-27 | Sanochemia Pharmazeutika Ag | Pharmazeutische, tolperison enthaltende zubereitung zur oralen verabreichung |
US6610324B2 (en) | 1999-04-07 | 2003-08-26 | The Mclean Hospital Corporation | Flupirtine in the treatment of fibromyalgia and related conditions |
GB9915414D0 (en) | 1999-07-01 | 1999-09-01 | Glaxo Group Ltd | Medical use |
CA2378613C (en) | 1999-07-06 | 2007-10-02 | Eli Lilly And Company | Selective iglur5 receptor antagonists for the treatment of migraine |
US6472165B1 (en) | 1999-08-03 | 2002-10-29 | Arzneimittelwerk Dresden Gmbh | Modulatory binding site in potassium channels for screening and finding new active ingredients |
US6495550B2 (en) | 1999-08-04 | 2002-12-17 | Icagen, Inc. | Pyridine-substituted benzanilides as potassium ion channel openers |
CA2378243C (en) | 1999-08-04 | 2012-05-15 | Icagen, Inc. | Methods for treating or preventing pain and anxiety |
CA2378241A1 (en) | 1999-08-04 | 2001-02-15 | Icagen, Inc. | Benzanilides as potassium channel openers |
US6117900A (en) | 1999-09-27 | 2000-09-12 | Asta Medica Aktiengesellschaft | Use of retigabine for the treatment of neuropathic pain |
US6383511B1 (en) | 1999-10-25 | 2002-05-07 | Epicept Corporation | Local prevention or amelioration of pain from surgically closed wounds |
US6538004B2 (en) | 2000-03-03 | 2003-03-25 | Abbott Laboratories | Tricyclic dihydropyrazolone and tricyclic dihydroisoxazolone potassium channel openers |
US20020015730A1 (en) | 2000-03-09 | 2002-02-07 | Torsten Hoffmann | Pharmaceutical formulations and method for making |
TWI287984B (en) | 2000-10-17 | 2007-10-11 | Wyeth Corp | Pharmaceutical composition for modulating bladder function |
US6589986B2 (en) | 2000-12-20 | 2003-07-08 | Wyeth | Methods of treating anxiety disorders |
US6469042B1 (en) | 2001-02-20 | 2002-10-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Fluoro oxindole derivatives as modulators if KCNQ potassium channels |
AR033095A1 (es) | 2001-04-04 | 2003-12-03 | Wyeth Corp | Metodos para el tratamiento de motilidad gastrica hiperactiva |
HUP0401750A2 (hu) * | 2001-05-31 | 2004-12-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cinnamidszármazékok mint KCNQ káliumcsatorna-modulátorok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
GB0121214D0 (en) | 2001-08-31 | 2001-10-24 | Btg Int Ltd | Synthetic method |
WO2003068769A1 (en) | 2002-02-12 | 2003-08-21 | Pfizer Inc. | Non-peptide compounds affecting the action of gonadotropin-releasing hormone (gnrh) |
AUPS110302A0 (en) * | 2002-03-14 | 2002-04-18 | Biomolecular Research Institute Limited | Novel chalcone derivatives and uses thereof |
JP2005526137A (ja) | 2002-05-17 | 2005-09-02 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | アミノテトラリン−誘動尿素のバニロイドvr1受容体調節剤 |
WO2003106454A1 (en) * | 2002-06-12 | 2003-12-24 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | 1h-isoquinoline-oxazolidinone derivaties and their use as antibacterial agents |
AUPS312602A0 (en) | 2002-06-21 | 2002-07-18 | James Cook University | Organ arrest, protection, preservation and recovery |
US7419981B2 (en) | 2002-08-15 | 2008-09-02 | Pfizer Inc. | Synergistic combinations of an alpha-2-delta ligand and a cGMP phosphodieterse 5 inhibitor |
AU2003294441A1 (en) | 2002-11-22 | 2004-06-18 | Bristol-Myers Squibb Company | 1-aryl-2-hydroxyethyl amides as potassium channel openers |
DE60335028D1 (de) | 2002-12-23 | 2010-12-30 | Icagen Inc | Quinazolinone als kaliumkanalmodulatoren |
US7368472B2 (en) | 2002-12-27 | 2008-05-06 | H. Lundbeck A/S | 1,2,4-Triaminobenzene derivatives useful for treating disorders of the central nervous system |
EP1606247A1 (en) | 2003-03-14 | 2005-12-21 | H. Lundbeck A/S | Substituted aniline derivatives |
BRPI0408437A (pt) | 2003-03-21 | 2006-04-04 | Lundbeck & Co As H | derivados de p-diaminobenzeno substituìdos, composição farmacêutica, e, uso da mesma |
AU2004233941A1 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | H. Lundbeck A/S | Sustituted indoline and indole derivatives |
RS20050868A (en) | 2003-05-27 | 2007-08-03 | Altana Pharma Ag., | Pharmaceutical combinations of a proton pump inhibitor and a compound which modifies gastrointestinal motility |
WO2005025511A2 (en) | 2003-09-10 | 2005-03-24 | Cedars-Sinai Medical Center | Potassium channel mediated delivery of agents through the blood-brain barrier |
CA2539853C (en) * | 2003-09-23 | 2011-04-19 | Merck & Co., Inc. | Isoquinolinone potassium channel inhibitors |
US20050089559A1 (en) | 2003-10-23 | 2005-04-28 | Istvan Szelenyi | Combinations of potassium channel openers and sodium channel inhibitors or sodium channel-influencing active compounds for treating pains |
DE10359335A1 (de) | 2003-10-23 | 2005-05-25 | Viatris Gmbh & Co. Kg | Kombinationen aus Kaliumkanalöffnern und Natriumkanalinhibitoren oder Natriumkanal beeinflussenden Wirkstoffen zur Behandlung von Schmerzzuständen |
ES2235626B1 (es) | 2003-11-10 | 2006-11-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Formas de administracion masticables, no comprimidas dosificadas individualmente. |
TWI357901B (en) | 2004-03-12 | 2012-02-11 | Lundbeck & Co As H | Substituted morpholine and thiomorpholine derivati |
EP1737852A2 (en) | 2004-04-13 | 2007-01-03 | Icagen, Inc. | Polycyclic pyridines as potassium ion channel modulators |
EP1748776A1 (en) | 2004-05-03 | 2007-02-07 | Duke University | Compositions for affecting weight loss |
UA89503C2 (uk) | 2004-09-13 | 2010-02-10 | Х. Луннбек А/С | Заміщені похідні аніліну |
EP1813285A4 (en) | 2004-11-19 | 2010-06-09 | Kissei Pharmaceutical | PROPHYLACTIC OR THERAPEUTIC AGENT AGAINST NEUROPATHIC PAIN |
EP1688141A1 (en) | 2005-01-31 | 2006-08-09 | elbion AG | The use of flupirtine for the treatment of overactive bladder and associated diseases, and for the treatment of irritable bowel syndrome |
WO2006092143A1 (en) | 2005-03-03 | 2006-09-08 | H. Lundbeck A/S | Substituted pyridine derivatives |
US7683058B2 (en) | 2005-09-09 | 2010-03-23 | H. Lundbeck A/S | Substituted pyrimidine derivatives |
KR20090079191A (ko) | 2006-08-23 | 2009-07-21 | 밸리언트 파마슈티컬즈 인터내셔널 | 칼륨 채널 조절제로서 4-(n-아자사이클로알킬) 아닐리드의 유도체 |
JP2010511052A (ja) | 2006-11-28 | 2010-04-08 | バレアント ファーマシューティカルズ インターナショナル | カリウムチャネル調節因子としての1,4ジアミノ二環式レチガビンアナログ |
-
2007
- 2007-08-22 KR KR1020097005943A patent/KR20090079191A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-08-22 NZ NZ575652A patent/NZ575652A/en unknown
- 2007-08-22 DK DK07837199.4T patent/DK2061465T3/da active
- 2007-08-22 MX MX2009002002A patent/MX2009002002A/es active IP Right Grant
- 2007-08-22 US US11/894,877 patent/US8293911B2/en active Active
- 2007-08-22 EP EP07837199.4A patent/EP2061465B1/en active Active
- 2007-08-22 SG SG2011060944A patent/SG174095A1/en unknown
- 2007-08-22 CN CNA2007800392650A patent/CN101563085A/zh active Pending
- 2007-08-22 AU AU2007288253A patent/AU2007288253B2/en active Active
- 2007-08-22 PT PT78371994T patent/PT2061465E/pt unknown
- 2007-08-22 BR BRPI0716715-6A patent/BRPI0716715B1/pt active IP Right Grant
- 2007-08-22 WO PCT/US2007/018571 patent/WO2008024398A2/en active Application Filing
- 2007-08-22 RU RU2009110172/15A patent/RU2009110172A/ru not_active Application Discontinuation
- 2007-08-22 PL PL07837199T patent/PL2061465T3/pl unknown
- 2007-08-22 ES ES07837199T patent/ES2420960T3/es active Active
- 2007-08-22 JP JP2009525618A patent/JP5419691B2/ja active Active
- 2007-08-22 CA CA2661462A patent/CA2661462C/en active Active
- 2007-08-23 CL CL200702455A patent/CL2007002455A1/es unknown
- 2007-08-23 TW TW096131287A patent/TW200827339A/zh unknown
- 2007-08-23 AR ARP070103756A patent/AR062508A1/es unknown
-
2009
- 2009-02-22 IL IL197161A patent/IL197161A/en active IP Right Grant
- 2009-03-20 NO NO20091183A patent/NO343575B1/no unknown
- 2009-03-20 ZA ZA2009/01977A patent/ZA200901977B/en unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050070570A1 (en) * | 2003-06-18 | 2005-03-31 | 4Sc Ag | Novel potassium channels modulators |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
BEEBY ET AL., "The Synthesis and Properties of 2:7-Disubstituted 1:2:3,4-Tetrahydroisoquinolines", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, LONDON, (1949), pages 1799 – 1803, Dated: 01.01.0001 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101563085A (zh) | 2009-10-21 |
PL2061465T3 (pl) | 2014-03-31 |
EP2061465A2 (en) | 2009-05-27 |
ZA200901977B (en) | 2010-02-24 |
EP2061465B1 (en) | 2013-04-10 |
NZ575652A (en) | 2011-08-26 |
WO2008024398B1 (en) | 2008-08-14 |
IL197161A (en) | 2015-07-30 |
CA2661462A1 (en) | 2008-02-28 |
JP5419691B2 (ja) | 2014-02-19 |
IL197161A0 (en) | 2009-12-24 |
AR062508A1 (es) | 2008-11-12 |
RU2009110172A (ru) | 2010-09-27 |
PT2061465E (pt) | 2013-07-15 |
BRPI0716715A2 (pt) | 2013-09-03 |
DK2061465T3 (da) | 2013-07-08 |
US8293911B2 (en) | 2012-10-23 |
US20080139610A1 (en) | 2008-06-12 |
JP2010501568A (ja) | 2010-01-21 |
WO2008024398A3 (en) | 2008-06-26 |
SG174095A1 (en) | 2011-09-29 |
MX2009002002A (es) | 2009-07-22 |
WO2008024398A2 (en) | 2008-02-28 |
NO20091183L (no) | 2009-05-08 |
BRPI0716715B1 (pt) | 2021-07-06 |
CA2661462C (en) | 2015-09-29 |
ES2420960T3 (es) | 2013-08-28 |
CL2007002455A1 (es) | 2008-04-18 |
AU2007288253A1 (en) | 2008-02-28 |
EP2061465A4 (en) | 2011-03-16 |
KR20090079191A (ko) | 2009-07-21 |
AU2007288253B2 (en) | 2013-05-02 |
TW200827339A (en) | 2008-07-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO343575B1 (no) | Derivater av 4-(N-azacykloalkyl)-anilider, fremgangsmåte for fremstilling av slike forbindelser, preparater omfattende slike forbindelser samt anvendelse av slike forbindelser for forhindring eller behandling av sykdom | |
JP5844285B2 (ja) | カリウムチャネルモジュレーターとしての4−(n−アザシクロアルキル)アニリドの誘導体 | |
JP2010501568A5 (no) | ||
DE69427104T2 (de) | Quinazoline Derivate und ihre Anwendung als Krebsmittel | |
JP4676061B2 (ja) | グルココルチコイド選択性薬剤 | |
US8492588B2 (en) | Benzyloxy anilide derivatives useful as potassium channel modulators | |
AU2013211531A1 (en) | Derivatives of 4-(n-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators | |
US6703390B2 (en) | Sulfur containing dihydrophthalazine antagonists of excitatory amino acid receptors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: 1ST ORDER PHARMACEUTICALS, US |
|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: XENON PHARMACEUTICALS, CA |