NO343575B1

NO343575B1 - Derivater av 4-(N-azacykloalkyl)-anilider, fremgangsmåte for fremstilling av slike forbindelser, preparater omfattende slike forbindelser samt anvendelse av slike forbindelser for forhindring eller behandling av sykdom

Info

Publication number: NO343575B1
Application number: NO20091183A
Authority: NO
Inventors: Jim Zhen Wu; Martha Alicia De La Rosa; Jean-Michel Vernier; Huanming Chen; Ian Wayne Cheney; Gary Lee Larson
Original assignee: Xenon Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2006-08-23
Filing date: 2009-03-20
Publication date: 2019-04-08
Also published as: CN101563085A; PL2061465T3; EP2061465A2; ZA200901977B; EP2061465B1; NZ575652A; WO2008024398B1; IL197161A; CA2661462A1; JP5419691B2; IL197161A0; AR062508A1; RU2009110172A; PT2061465E; BRPI0716715A2; DK2061465T3; US8293911B2; US20080139610A1; JP2010501568A; WO2008024398A3

Description

Oppfinnelsens område

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser, fremstilling av slike, preparater omfattende slike samt anvendelse for behandling og forebygging av sykdommer og lidelser som blir påvirket av modulering av kaliumionkanaler. Én slik lidelse er attakk-lidelse.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Epilepsi er en velkjent nevrologisk sykdom, funnet hos ca.3% av populasjonen. Omtrent 30% av pasienter med epilepsi responderer ikke på for tiden tilgjengelige terapier. Slike uheldige pasienter – som utgjør hundretusener av mennesker over hele verden - må kjempe med både ukontrollerte anfall og resulterende innsnevring av deres alternativer på slike viktige områder av livet som helseforsikring, arbeid og bilkjøring.

Retigabin (N-[2-amino-4-(4-fluorbenzylamino)fenyl]karbaminsyre-etylester) (U.S. Patent nr.

5,384,330) er funnet å være en effektiv behandling av anfallslidelser og er også funnet anvendelige for behandling av smerte. Retigabin er funnet å være spesielt kraftig i modeller for medikament-motstandsdyktige typer av epilepsi. Bialer, M. et al., Epilepsy Research 1999, 34, 1-41; Blackburn-Munro og Jensen, Eur. J. Pharmacol.2003, 460, 109-116; Wickenden, A.D. et al., Expert Opin. Ther. Patents, 2004, 14(4).

"Godartede familiære neonatale kramper", en nedarvet form av epilepsi, har vært assosiert med mutasjoner i KCNQ2/3-kanalene. Biervert, C. et al., Science 1998, 27, 403-06; Singh, N.A., et al., Nat. Genet,1998, 18, 25-29; Charlier, C. et al., Nat. Genet.1998, 18, 53-55; Rogawski, Trends in Neurosciences 2000, 23, 393-398. Påfølgende undersøkelser har etablert at ett viktig virkningssted for retigabin er KCNQ2/3-kanalen. Wickenden, A.D. et al., Mol. Pharmacol.2000, 58,591-600; Main, M.J. et al., MoI. Pharmacol.2000, 58, 253-62. Retigabin er vist å øke konduktansen av kanalene ved hvilende membran-potensiale, med en mulig mekanisme som involverer binding av den aktiverende port av KCNQ2/3 kanalen. Wuttke, T. V., et al., MoI.

Pharmacol. 2005. I tillegg er retigabin vist å øke neuronale M-strømmer og å øke kanalåpning sannsynlighet av KCNQ2/3 kanaler. Delmas, P. og Brown, D.A. Nat. Revs Neurosci., vol. 6, 2005, 850-62; Tatulian, L. og Brown, D.A., J. Physiol, (2003) 549, 57-63.

Anfalls-typen som er mest resistent mot terapi er såkalt "komplekst partielt anfall".

Retigabin er aktiv i mange anfallsmodeller, omfattende, som angitt ovenfor, modeller for medikament-motstandsdyktig epilepsi. På grunn av retigabins brede spektrum av aktivitet og dens uvanlige molekylære mekanisme, er det håp for at retigabin vil være effektiv for kontroll av mange anfallstyper, omfattende komplekst partielt anfall, som er resistent mot behandling. Porter, R. J., Nohria, V. og Rundfeldt, C, Neurotherapeutics, 2007, vol.4, 149-154.

Erkjennelse av retigabin som en kaliumkanal-åpner har inspirert til et søk blant forbindelser med strukturelle trekk felles med retigabin for andre forbindelser som kan påvirke åpning av eller på annen måte modulere, kaliumion-kanaler.

Kort beskrivelse av oppfinnelsen

I deres anstrengelser for å utforme en kaliumkanal-modulerende forbindelse som er bedre enn retigabin, vist nedenfor, som er et benzyl-aminderivat,

har oppfinnerene oppdaget overraskende og eksepsjonelt lovende egenskaper i en serie av tetrahydroisokinolinderivater, spesifikt para-Λ/-(1,2,3,4-tetrahydro)-isokinolyl-anilider og -karbamater og deres mange svovelanaloger, med strukturen med formel IA nedenfor.

Disse tetrahydroisokinolinderivater er selvfølgelig benzyl-aminer som er begrenset til spesielle konformasjoner fordi benzyl-nitrogenet er et medlem av en andre ring kondensert til fenylringen. Videre har oppfinnerene videre oppdaget at erstatning av den primære aminogruppen i retigabin med substituenter så som halogen, C1-C3alkyl, OC1-C3alkyl og trifluormetyl også gir overraskende og ønskelige egenskaper.

Således tilveiebringer eller omfatter foreliggende oppfinnelse i én utførelsesform en forbindelse med formel IA

hvor

R1og R2, variere uavhengig og er valgt fra gruppen bestående av H, halogen, OH, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, C1-C6alkyl, C(=O)C1-C6alkyl; C(=O)OC1-C6alkyl, OC(=O)C1-C6alkyl og OC1-C6alkyl;

R' er valgt fra gruppen bestående av H, halogen og C1-C3alkyl;

R3og R4variere uavhengig og er valgt fra gruppen bestående av H, halogen, CF3, OCF3, OC1-C3alkyl og C1-C3alkyl;

X er O eller S;

Y er O eller S;

q = 1 eller null; og

R5er valgt fra gruppen bestående av C1-C6alkyl, (CHR6)wC3-C6cykloalkyl, (CHR6)wCH2C3-C6cykloalkyl og CH2(CHR6)wC3-C6cykloalkyl,

hvor

w = null, 1, 2 eller 3; og

R6er valgt fra gruppen bestående av H eller C1-C3alkyl;

hvor alle alkyl og cykloalkyl grupper i R1, R2, R', R3, R4, R5og R6eventuelt er substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av C1-C3alkyl, halogen, OH, OEt, OMe, CN, CH2F, OCF3og CF3; og

hvor, i tillegg, alle cykloalkylgrupper eventuelt er substituert med en karbonylgruppe, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller solvat derav.

Foretrukket er forbindelse ifølge krav 1, hvor:

R1og R2, variere uavhengig og er valgt fra gruppen bestående av H, halogen, CF3, OC1-C3alkyl, C1-C6alkyl, C(=O)OC1-C3alkyl, OC(=O)C1-C3alkyl og C(=O)C1-C3alkyl;

R' er valgt fra gruppen bestående av H, F, CH3og etyl;

R3og R4variere uavhengig og er valgt fra gruppen bestående av H, F, Cl, CF3, OCF3, OC1-C3alkyl og C1-C3alkyl; og

R5er C1-C6alkyl, (CHR6)wC3-C6cykloalkyl, (CHR6)wCH2C3-C6cykloalkyl eller CH2(CHR6)wC3-C6cykloalkyl.

Også foretrukket er forbindelse ifølge krav 1, hvor:

R2er H eller F;

R' er H;

R3er valgt fra gruppen bestående av H, CH3, OCH3, CF3, OCF3og Cl;

R4er valgt fra gruppen bestående av CH3, OCH3, CF3, OCF3og Cl; og

R5er C3-C6alkyl eller (CH2)wC3-C6cykloalkyl.

Ytterligere foretrukket er forbindelse ifølge krav 1 eller krav 2, hvor:

R1er halogen eller CF3;

R2er H eller F;

R' er H;

R3og R4variere uavhengig og er valgt fra gruppen bestående av H, CH3, OCH3, CF3, OCF3eller Cl; og

R5er valgt fra gruppen bestående av C1- C6alkyl, (CHR6)wC3-C6cykloalkyl, (CHR6)wCH2C3-C6cykloalkyl og CH2(CHR6)wC3-C6cykloalkyl.

Også foretrukket er forbindelse ifølge krav 1 som er en forbindelse med formel IA-1

IA-1

hvor:

R1er valgt fra gruppen bestående av H, halogen, CF3, C1-C6alkyl, OCH3, (C=O)OCH3og O(C=O)CH3, OCF3;

R2er valgt fra gruppen bestående av H, F, OCH3, CH3og CF3;

R3og R4variere uavhengig og er valgt fra gruppen bestående av H, F, Cl, CF3, OCF3, OC1-C3alkyl eller C1-C3alkyl; og

hvor w = 0 – 3; og

R6er H eller C1-C3alkyl;

hvor alle alkyl og cykloalkyllgrupper i R1, R2, R3, R4, R5og R6eventuelt er substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av C1-C3alkyl, halogen, OCH3, OCH2CH3, CN og CF3;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller solvat derav.

Ytterligere foretrukket er forbindelse ifølge krav 5, hvor:

R1er valgt fra gruppen bestående av H, F, Cl, Br, CF3, C1-C6alkyl og OCH3;

R' er valgt fra gruppen bestående av H, CH3, CH2CH3eller halogen;

R3og R4variere uavhengig og er valgt fra gruppen bestående av H, F, Cl, CF3, OCF3, OCH3og CH3; og

R5er valgt fra gruppen bestående av C1-C6alkyl, CH2C3-C6cykloalkyl og CH2CH2C3-C6cykloalkyl;

hvor w = 1 eller 2;

hvor alle alkyl og cykloalkyl grupper i R1, R2, R3, R4, R5og R6eventuelt er substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av CH3, halogen, OCH3, OCH2CH3, CN og CF3.

Enda ytterligere foretrukket er forbindelse ifølge krav 6, hvor:

R1er valgt fra gruppen bestående av F, CF3, Cl, CH3, CH2CH3, OCH3og H;

R2er valgt fra gruppen bestående av H, F, Cl, CH3og OCH3;

R' er valgt fra gruppen bestående av H, F, CH2CH3og CH3;

R3og R4variere uavhengig og er valgt fra gruppen bestående av H, Cl, CH3, CF3, OCH3og OCF3; og

R5er valgt fra gruppen bestående av C4-C6alkyl og CH2CH2C5-C6cykloalkyl.

Videre foretrukket er forbindelse ifølge krav 7, hvor:

R1er valgt fra gruppen bestående av F, CF3, Cl, CH3, OCH3og H;

R2er valgt fra gruppen bestående av H, F, CH3og Cl;

R' er H;

R3er valgt fra gruppen bestående av H, Cl, CH3, CF3, OCH3og OCF3;

R4er valgt fra gruppen bestående av Cl, OCH3og CH3; og

R5er C4-C6alkyl eller 2-cyklopentyletyl.

Ytterligere foretrukket er forbindelse ifølge krav 8, hvor R3og R4begge er CH3eller begge er OCH3; og R5er C5-C6alkyl.

Også foretrukket er forbindelse ifølge krav 1, hvor:

R' og R2er H;

R3og R4begge er CH3; og

R5er C5-C6alkyl eller (CH2)wC5-C6cykloalkyl;

hvor w er 1, 2 eller 3.

Spesielt foretrukket er forbindelse ifølge krav 1, hvor nevnte forbindelse er én av de følgende:

N-(2-klor-4-(3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-6-(trifluormetyl)fenyl)-3,3-dimetylbutanamid; N-(4-(3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimetylfenyl)-3,3-dimetylbutanamid;

N-(2-klor-4-(3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-6-(trifluormetyl)fenyl)-3-cyklopentylpropanamid; N-(2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-6-(trifluormetylfenyl)-3,3-dimetylbutanamid;

N-[2-klor-4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2- yl)-6-metyl fenyl]-3,3-dimetylbutanamid;

N-[2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetyl fenyl]-3-cyklopentylpropionamid;

N-[2,6-dimetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-6-trifluormetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid;

N-[2-klor-4-(6-klor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetyl fenyl]-3,3-dimetylbutanamid;

N-[4-(6-klor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid;

N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetyl fenyl]-3,3-dimetylbutanamid;

N-[2-klor-4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid;

N-[4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid;

N-[2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-6-metyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid;

N-[2-klor-4-(6-klor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid;

N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-metyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid;

N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-trifluormetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-trifluormetyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; 3,3-dimetyl-N-[2-trifluormetyl-4-(7-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]butanamid;

N-[4-(6-metoksy-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-metoksy-6-metyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid;

N-[2-klor-4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetoksy-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetoksy-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid;

N-[2,6-dimetyl-4-(7-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2yl)-fenyl]-3,3-dimetyl butanamid; N-[2,6-dimetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetyltiobutanamid;

[2,6-dimetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-karbaminsyre-etylester; eller

N-[2, 6-dimetyl-4-(7-trifluormetyl-3, 4- dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3, 3-dimetyl butanamid,

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Ytterligere foretrukket er forbindelse ifølge krav 11 som er N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Oppfinnelsen omfatter også preparat omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og én eller flere av de følgende:

i. en forbindelse med formel IA eller IA-1;

ii. et farmasøytisk akseptabelt solvat av en forbindelse med formel IA eller IA-1;

iii. et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel IA eller IA-1; og

iv. en farmasøytisk akseptabel ester av en forbindelse med formel IA eller IA-1.

Foretrukket er preparatet ifølge krav 13, hvor:

R1er valgt fra gruppen bestående av F, CF3, Cl og H;

R2er H;

R' er H;

R3og R4er CH3eller OCH3; og

R5er C4-C6alkyl eller 2-cyklopentyletyl.

Også foretrukket er preparat ifølge krav 13 omfattende N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.

Oppfinnelsen omfatter også forbindelse ifølge krav 1 for anvendelse i forhindring eller behandling av et anfall eller anfallsidelser,

Foretrukket er forbindelse ifølge krav 16, hvor forbindelsen med formel IA er valgt fra gruppen bestående av:

N-[2-klor-4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metylfenyl]-3,3-dimetyl-butanamid;

N-[2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H- isokinolin-2-yl)-6-trifluormetylfenyl]-3-cyklopentylpropionamid;

N-[2,6-dimetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-6-trifluormetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid;

N-[2-klor-4-(6-klor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetylfenyl]-3,3-dimetyl butanamid;

N-[4-(6-klor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid;

N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid;

N-[2-klor-4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid;

N-[4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid;

N-[2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-6-metyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)fenyl]-3,3-dimetylbutanamid;

N-[2-klor-4-(6-klor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid;

N-[2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)fenyl]-3,3-dimetylbutanamid;

N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid;

N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-trifluormetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)fenyl]-3,3-dimetylbutanamid;

N-[4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-trifluormetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; 3,3-dimetyl-N-[2-trifluormetyl-4-(7-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]butanamid;

N-[4-(6-metoksy-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-metoksy-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid;

N-[2-klor-4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetoksyfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetoksyfenyl]-3,3-dimetylbutanamid;

[2,6-dimetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-karbaminsyre-etylester og

N-[2, 6-dimetyl-4-(7-trifluormetyl-3, 4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3, 3-dimetyl butanamid,

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Oppfinnelsen angår også forbindelse ifølge krav 1 for anvendelse i forhindring eller behandling av epilepsi.

Oppfinnelsen angår også forbindelse ifølge krav 1 for anvendelse i forhindring eller behandling av komplekse partielle anfall.

Oppfinnelsen angår videre forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 18 eller 19 hvor forbindelsen administrert er en forbindelse valgt fra gruppen bestående av:

N-[2-klor-4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid;

N-[2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetylfenyl]-3-cyklopentylpropionamid;

N-[2-klor-4-(6-klor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(6-klor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid;

N-[2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid;

N-[2-klor-4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid;

N-[2-klor-6-metyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)fenyl]-3,3-dimetylbutanamid;

N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-trifluormetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid;

N-[2-klor-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2- yl)-2-trifluormetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; 3,3-dimetyl-N-[2-trifluormetyl-4-(7-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]butanamid;

N-[2-klor-4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetoksyfenyl]-3,3-dimetyl-butanamid; N-[4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetoksyfenyl]-3,3-dimetylbutanamid;

[2,6-dimetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-karbaminsyre-etylester; og

N-[2, 6-dimetyl-4-(7-trifluormetyl-3, 4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3, 3-dimetyl butanamid;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

21. Forbindelse ifølge krav 12 for anvendelse i forhindring eller behandling av anfall eller anfallslidelser.

Oppfinnelsen angår også forbindelse ifølge krav 12 for anvendelse i forhindring eller behandling av epilepsi.

Oppfinnelsen angår også forbindelse ifølge krav 12 for anvendelse i forhindring eller behandling av komplekse partielle anfall.

Oppfinnelsen omfatter også fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel IA eller IA-I omfattende: omsetning av, i nærvær av bis(dibenzylidineaceton)palladium, (2'-dicykloheksyl fosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimetylamin og kalium t-butoksid i tørr toluen, en forbindelse med formel IV med a tetrahydroisokinolinderivat med formel Q nedenfor

hvor:

R1og R2variere uavhengig og er valgt fra gruppen bestående av H, halogen, OH, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, C1-C6alkyl, C(=O)C1-C6alkyl; C(=O)OC1-C6alkyl, OC(=O)C1-C6alkyl, OC1-C6alkyl,

R' er valgt fra gruppen bestående av H, halogen og C1-C3alkyl;

for dannelse av en forbindelse med formel IA eller IA-1, med følgende strukturformler:

IA-1

hvor

R1og R2, variere uavhengig og er valgt fra gruppen bestående av H, halogen, OH, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, C1-C6alkyl, C(=O)C1-C6alkyl, C(=O)OC1-C6alkyl, OC(=O)C1-C6alkyl, OC1-C6alkyl;

R' er valgt fra gruppen bestående av H, halogen og C1-C3alkyl;

X er O eller S;

Y er O eller S;

q = 1 eller null; og

hvor

w = null, 1, 2 eller 3; og

R6er valgt fra gruppen bestående av H eller C1-C3alkyl;

hvor alle alkyl og cykloalkylgrupper i R1, R2, R', R3, R4, R5og R6eventuelt er substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av C1-C3alkyl, halogen, OH, OMe, OEt, CN, CH2F, OCF3og CF3; og

hvor, i tillegg, alle cykloalkylgrupper eventuelt er substituert med en karbonylgruppe.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Som omfattet av foreliggende oppfinnelse er forbindelser med formel IA utformet for oral eller intravenøs dosering med opptil 2000 mg pr. dag. Allikevel indikerer de høye aktiviteter av mange av disse forbindelsene at dosering på mindre enn 1200 mg pr. dag - det aktuelle forventede doseringsnivå av retigabin hos voksne - er mulig. Således omfatter foreliggende oppfinnelse tabletter, kapsler, løsninger og suspensjoner av forbindelser med formel IA som er formulert for oral administrering. Tilsvarende er løsninger og suspensjoner egnet for oral pediatrisk administrering, omfattende i tillegg til forbindelser med formel IA, en sirup så som sorbitol eller propylenglykol, blant mange andre eksempler, også omfattet. Mer spesifikt er løsninger og suspensjoner omfattende, i tillegg til forbindelser med formel IA, en sirup så som sorbitol eller propylenglykol, sammen med fargemidler og smaksmidler egnet for oral pediatrisk administrering, også omfattet. I tillegg er både tyggbare og ikke- tyggbare tabletter omfattende forbindelser med formel IA, sammen med farmasøytisk akseptable tabletteringsmidler og andre farmasøytisk akseptable bærere og tilsetningsmidler, også omfattet. Som anvendt her omfatter betegnelsen farmasøytisk akseptabel bærer slike tilsetningsmidler, bindemidler, glattemidler, tabletteringsmidler, desintegreringsmidler, konserveringsmidler, antioksidanter, smaksmidler og fargemidler som typisk blir anvendt på området formulering av farmasøytiske midler. Eksempler på slike midler omfatter stivelse, kalsiumkarbonat, dibasisk kalsiumfosfat, dikalsiumfosfat, mikrokrystallinsk cellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose-laktose, polyetylenglykoler, polysorbater, glykoler, fargetistelolje, sesamolje, soyabønneolje og Povidon. I tillegg er desintegreringsmidler så som natrium-stivelse-glykolat; glattemidler så som magnesiumstearat, stearinsyre og SiO2; og oppløselighetsforbedrere så som cyklodekstriner, blant en stor mengde andre eksempler for hver gruppe, omfattet. Slike materialer og metodene for anvendelse av dem er velkjente på det farmasøytiske området. Ytterligere eksempler er gitt i Kibbe, Handbook of Pharmaceutical Excipients, London, Pharmaceutical Press, 2000.

Som anvendt her angir betegnelsen "farmasøytisk akseptable syresalter" syreaddisjonssalter dannet fra syrer som gir ikke-toksiske anioner. De farmasøytisk akseptable anioner omfatter acetat, aspartat, benzoat, bikarbonat, karbonat, bisulfat, sulfat, klorid, bromid, benzen-sulfonat, metylsulfonat, fosfat, syrefosfat, laktat, maleat, malat, malonat, fumarat, laktat, tartrat, borat, kamsylat, citrat, edisylat, esylat, formiat, fumarat, gluceptat, glukuronat, glukonatoksalat, palmitat, pamoat, sakkarat, stearat, succinat, tartrat, tosylat og trifluoracetatsalter, blant en stor mengde andre eksempler. Hemi-salter omfattende hemi-sulfat-salter, er likeledes omfattet.

For en oversikt over egnede salter, se "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use " av Stahl og Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Tyskland, 2002).

Som det er velkjent kan farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med formel I fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel I med den ønskede syre; ved fjerning av en beskyttelsesgruppe fra en egnet forløper av forbindelsen med formel I eller ved ring-åpning av en egnet cyklisk forløper, for eksempel et lakton eller laktam, ved anvendelse av den ønskede syre eller base; og ved omdannelse av ett salt av forbindelsen med formel I til et annet ved omsetning med en passende syre eller base eller ved passering gjennom en passende ionebytterkolonne.

Som anvendt her refererer betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt solvat" til beskrivelse av et molekylært kompleks omfattende forbindelsen ifølge oppfinnelsen og en støkiometrisk mengde av ett eller flere farmasøytisk akseptable løsningsmiddel-molekyler, omfattende vann og etanol. Således omfatter betegnelsen solvat et hydrat som ett eksempel og et etanolat som et annet eksempel.

Som anvendt her angir modulering av ionekanaler aktivering av ione-kanaler, for å påvirke kinetikken av åpning og lukking av ionekanaler eller forårsaking av hvilken som helst forandring i kanalåpnings-sannsynlighet for ionekanalene.

Fremstilling av forbindelser

Generell strategi

Seksjon I. Fremstilling av forbindelser med formel VI er beskrevet i Skjema 1, hvor, av praktiske grunner, et substituert tetrahydroisokinolin,

er symbolisert av struktur V.

Slike substituerte tetrahydroisokinoliner er enten kommersielt tilgjengelige eller blir fremstilt fra kommersielt tilgjengelige materialer. En stor mengde substituerte tetrahydroisokinoliner er kjent, omfattende mange kondenserte isotiazol-, piperidino- og pyrrolidin-derivater. Således kan for eksempel forbindelser med formel IA hvor R1er 5-fluor- fremstilles ved å starte med 5-fluor-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin. Tilsvarende, som et annet blant mange eksempler, kan forbindelser med formel IA hvor R1eller R2er 6-metyl- fremstilles ved å starte med 6-metyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin, og, igjen, i to ytterligere eksempler blant mange, kan forbindelser med formel IA hvor R1og R2er henholdsvis 6- og 7-klor, fremstilles ved å starte med 6-, 7-diklor-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin; og forbindelser med en substituent i 9-stilling kan fremstilles ved å starte med det passende 9-substituerte tetrahydroisokinolin. Analogt kan forbindelser med R' forskjellig fra H fremstilles ved å starte med de passende 1-, 3- eller 4- substituerte tetrahydroisokinoliner. For eksempler, er forbindelser hvor, i 1- og 4-stillinger, R' er fenyl, metoksy, etyl, metyl, F eller 2-(N-,N-dimetylamino)etyl tilgjengelige via de kommersielt tilgjengelige 1- og 4-substituerte tetrahydroisokinoliner.

Skjema 1:

I denne prosedyren blir det aromatiske amin I bromert i henhold til standard prosedyrer, omfattende, men ikke begrenset til, omsetning med slike reagenser som N- bromsuccinimid i et aprotisk løsningsmiddel så som acetonitril. Reaksjonsblandingen blir typisk oppvarmet under tilbakeløp i en periode på fra omtrent 8 til omtrent 48 timer.

I en typisk prosedyre blir det resulterende bromderivat II renset ved filtrering av den rå reaksjonsblandingen gjennom Celite. Om ønsket, kan andre standard rensningsteknikker, omfattende ”flash” kromatografi, anvendes.

I det følgende trinn, gir omsetning av en forbindelse II med det passende acylklorid III i et aprotisk løsningsmiddel så som acetonitril, amidet med den generelle formel IV. Denne reaksjonen blir typisk utført ved romtemperatur i en periode på fra omtrent 4 til omtrent 48 timer.

Det resulterende amid med den generelle formel IV kan renses ved en standard kromatografisk teknikk så som ”flash” kromatografi eller tynnskiktskromatografi.

Neste trinn av reaksjonssekvensen er å fremstille det ønskede produkt med den generelle formel VI ved anvendelse av den velkjente palladium-koblingsreaksjon, ved anvendelse av en fosfinligand så som kommersielt tilgjengelig dicykloheksyl-fosfino-2'-(N,N-dimetylamino)bifenyl. Således kan aminet med den generelle formel V kobles til bromderivatet med den generelle formel IV ved anvendelse av et palladiumderivat så som, for eksempel bis(dibenzylidinaceton)palladium, en base så som kalium-tert-butoksid og liganden dicykloheksyl-fosfino-2'-(N,N-dimetylamino)bifenyl i et aprotisk løsningsmiddel. Reaksjonsblandingen blir typisk oppvarmet i et oljebad ved 90 ºC i en periode på fra omtrent 8 til omtrent 48 timer eller den kan oppvarmes ved anvendelse av et mikrobølgeapparat (Horizon unit, Biotage) ved et temperaturområde på fra omtrent 90° til omtrent 250 ºC. Den ønskede forbindelse med den generelle formel VI blir renset ved standard kromatografiske teknikker, så som ”flash” kromatografi eller tynnskiktskromatografi. Den kan også omkrystalliseres fra toluen.

Seksjon II. Fremstilling av forbindelser med formel IX er beskrevet i Skjema 2. Skjema 2:

I reaksjoner i seksjon II blir forbindelsene med den generelle formel IX fremstilt på en måte lignende den anvendt i seksjon I. Anilinderivat II (seksjon I) blir kombinert med halogenalkylforbindelsen VII under standard betingelser for å produsere den ønskede tioester med den generelle formel VIII. Reaksjonen blir typisk utført ved en temperatur på fra omtrent 20° til omtrent 90 ºC i en periode på fra omtrent 8 til omtrent 48 timer eller i et mikrobølge-apparat (Horizon unit, Biotage) ved et temperaturområde på fra omtrent 90° til omtrent 250 ºC. Som i den tidligere sekvens kan tioesteren renses ved standard kromatografiske teknikker så som ”flash” kromatografi eller tynnskiktskromatografi. Det endelige trinn, en palladium-koblingsreaksjon for å produsere forbindelsen med den generelle formel IX, er identisk med den beskrevet i det tilsvarende trinn i Seksjon I.

Seksjon III. Fremstilling av en forbindelse med formel XII er beskrevet i Skjema 3.

Skjema 3:

I seksjon III blir karbamatderivatet med den generelle formel XI oppnådd fra anilinderivatet med den generelle formel II (se seksjon I) ved anvendelse av standard betingelser. Typisk får anilinet reagere med et anhydrid-derivat med den generelle formel X i nærvær av en base så som trietylamin eller diisopropyletylamin i et aprotisk løsningsmiddel så som metylenklorid. Reaksjonen blir utført ved en temperatur i området fra omtrent -20° til omtrent 40 ºC i en periode på fra omtrent 30 min til omtrent 48 timer, avhengig av de spesielle substrater. Det resulterende karbamatderivat med den generelle formel XI kan renses ved vanlige kromatografiske teknikker, så som ”flash” kromatografi eller tynnskiktskromatografi. Som i seksjoner I og II er det endelige trinn en palladium-kobling.

Seksjon IV. Fremstilling av en forbindelse med formel XIII er beskrevet i Skjema 4.

Skjema 4:

Her blir en forbindelse med den generelle formel XII, oppnådd som i seksjon III, omsatt med Lawesson's reagens i et aprotisk løsningsmiddel så som metylenklorid for å produsere tiokarbamatet. Avhengig av substratene involvert blir reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur eller blir oppvarmet under tilbakeløp i en periode på fra omtrent 2 til omtrent 48 timer. Den resulterende forbindelse XIII kan renses ved vanlige kromatografiske teknikker, så som ”flash” kromatografi eller tynnskiktskromatografi.

Seksjon V. Fremstilling av en forbindelse med formel XIV er beskrevet i Skjema 5.

Skjema 5:

Forbindelsen med den generelle formel XIV blir oppnådd under samme betingelser som beskrevet i seksjon IV. Reaksjonsblandingen blir typisk oppvarmet under tilbakeløp eller omrørt ved romtemperatur i en periode på fra omtrent 2 til omtrent 48 timer. Det resulterende derivat med den generelle formel XIV kan renses ved vanlige kromatografiske teknikker, så som ”flash” kromatografi eller tynnskiktskromatografi.

Eksempler på forbindelser

Utgangsmaterialer: bromdimetylanilin ble oppnådd fra enten Alfa Aesar eller Sigma Aldrich. Substituerte tetrahydroisokinoliner kommersielt tilgjengelige; de anvendt i eksempler på reaksjoner her ble oppnådd fra ASW MedChem Inc., av New Brunswick, NJ. Andre substituerte tetrahydroisokinoliner kan syntetiseres fra kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer via standard synteseteknikker.

Eksempel 1

N-(2-klor-4-(3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yI)-6-(trifluormetyl)fenyl)-3,3- dimetylbutanamid

Trinn A: 4-brom-2-klor-6-trifluormetyl)anilin

N-bromsuccinimid (910 mg, 5,1 mmol) ble satt til en løsning av 2-klor-6-(trifluormetyl)anilin (1,0 g, 5,1 mmol) og eddiksyre (3 ml) i acetonitril (10 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp, med omrøring, i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom Celite og konsentrert, hvilket ga tittelforbindelsen, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.

Trinn B: N-(4-brom-2-klor-6-(trifluormetyl)fenyl)-3,3-dimetylbutanamid:

3,3-dimetylbutanoylklorid (1,08 g, 8,0 mmol) ble satt til en løsning av 4- brom-2-klor-6-(trifluormetyl)anilin (2,0 g, 7,3 mmol) i acetonitril (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble tilsatt og blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Rensning ved kolonnekromatografi i diklormetan ga tittelforbindelsen som et pulver (1,22 g, 65% over de to trinn).

Trinn C: N-(2-klor-4-(3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-6-(trifluormetyl)fenyl)-3,3-dimetylbutanamid:

Bis(dibenzylidinaceton)palladium (2 mg, 0,0035 mmol) og (2'-dicykloheksyl-fosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimetylamin (3,3 mg, 0,0084 mmol) ble satt til tørr toluen (10 ml spylt med argon) og løsningen ble omrørt i 15 minutter under argon. Kalium-tert-butoksid (122 mg, 1,08 mmol), 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin (87 mg, 0,65 mmol) og N-(2-klor-4-(3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-6-(trifluormetyl)fenyl)-3,3-dimetylbutanamid (200 mg, 0,54 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90 ºC natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, konsentrert og renset ved tynnskiktskromatografi (diklormetan:metanol 5%), hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff. (106 mg, 47%).<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,02 (s, 9H), 2,07 (s, 3H), 2,17 (s, 2H), 2,92 (t, J= 5,4 Hz, 2H), 3,62 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 7,33 (m, 6H), 9,30 (s, 1H).

Eksempel 2

N-(4-(3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimetylfenyl)-3,3-dimetyl-butanamid

Trinn A: N-(4-brom-2,6-dimetyl-fenyl)-3,3-dimetyl-butanamid:

3,3-dimetylbutanoylklorid (3,37 g, 3,5 ml, 25 mmol) og trietylamin (2,53 g, 3,5 ml, 25 mmol) ble satt til en løsning av 4-brom-2,6-dimetyl-fenylamin (5,0 g, 25 mmol) i acetonitril (30 ml).

Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Vann ble satt til blandingen og fellingen som ble dannet ble oppsamlet, hvilket ga tittelforbindelsen som et pulver (7,46 g, 100% utbytte).

Trinn B: N-(4-(3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimetylfenyl)-3>3- dimetylbutanamid:

Bis(dibenzylidinaceton)palladium (2 mg, 0,0035 mmol) og (2'-dicykloheksyl-fosfanylbifenyl-2-yl)-dimetylamin (3,3 mg, 0,0084 mmol) ble satt til tørr toluen (10 ml spylt med argon) og omrørt i 15 minutter under argon. Kalium-tert-butoksid (150 mg, 1,34 mmol), 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin (107 mg, 0,8 mmol) og N-(4-brom-2,6-dimetyl-fenyl)-3,3-dimetyl-butanamid (200 mg, 0,67 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90 ºC natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, konsentrert og renset ved tynnskiktskromatografi (diklormetan:metanol 5%), hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff. (113,20 mg, 50%).

<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,03 (s, 9H), 2,08 (s, 6H), 2,15 (s, 2H), 2,89 (t, J= 5,7 Hz, 2H), 3,49 (t, J= 5,7 Hz, 2H), 4,31 (s, 2H), 6,68 (s, 2H), 7,2 (m, 4H), 8,86 (s, 1H).

Eksempel 3

N-(2-klor-4-(3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-6-(trifluormetyl)fenyl)-3-cyklopentyl-propanamid

Trinn A: 4-brom-2-klor-6-(trifluormetyl)anilin:

N-bromsuccinimid (910 mg, 5,1 mmol) ble satt til en løsning av 2-klor-6- (trifluormetyl)anilin (1,0 g, 5,1 mmol) og eddiksyre (3 ml) i acetonitril (10 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom Celite og konsentrert, hvilket ga tittelforbindelsen, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.

Trinn B: N-(4-brom-2-klor-6-trifluormetyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionamid:

3-cyklopentyl-propionylklorid (1,28 g, 8,0 mmol) ble satt til en løsning av 4-brom-2-klor-6-(trifluormetyl)anilin (2,0 g, 7,3 mmol) i acetonitril (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble tilsatt og blandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Rensning ved kolonnekromatografi (100% DCM) ga tittelforbindelsen som et pulver.

Trinn C: N-(2-klor-4-(3,4-dihydroisokinolin- 2(1H)-yl)-6-(trifluormetyl)fenyl)-3-cyklopentylpropanamid:

Bis(dibenzylidinaceton)palladium (2 mg, 0,0035 mmol) og (2'-dicykloheksyl-fosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimetylamin (3,3 mg, 0,0084 mmol) ble satt til tørr toluen (10 ml spylt med argon) og omrørt i 15 minutter under argon. Kalium-tert-butoksid (150 mg, 1,34 mmol), 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin (107 mg, 0,8 mmol) og N-(4-brom-2-klor-6-trifluormetyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionamid (200 mg, 0,5 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90 ºC natten over.

Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, konsentrert og renset ved tynnskiktskromatografi (diklormetan: metanol 5%), hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff. Utbytte: 28%.<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1,15 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,85 (m, 4H), 2,44 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 3,01 (t, J= 5,7 Hz, 2H), 3,6 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 6,72 (s, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,24 (m, 4H).

Eksempel 4

N-(2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-6-(trifluormetyl)fenyl)-3,3-dimetylbutanamid:

Trinn A: 6-fluor-3,4-dihydroisokinolin-1(2H)-on:

Natriumazid (0,870 g, 13,33 mmol) ble satt i porsjoner til en omrørt løsning av 5-fluor-1-indanon (1,0 g, 6,67 mmol) og metansulfonsyre (4 ml) i diklormetan (4 ml) ved 0 ºC.

Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til 0 ºC og nøytralisert med 2N NaOH. Lagene ble separert, det vandige laget ekstrahert med diklormetan og de samlede organiske lag ble tørket over Na2SO4og konsentrert, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver. Råproduktet ble anvendt i neste trinn.

Trinn B: 6-fluor-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin:

Diboran (1M, THF, 24 ml) ble tilsatt ved 0 ºC til en løsning av 6-fluor-3,4- dihydroisokinolin-1(2H)-on (1,14 g, 6,9 mmol) i THF (8 ml). Blandingen ble omrørt ved tilbakeløp i 18 timer. Den ble avkjølt til romtemperatur og vann ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan og det organiske laget ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Rensning ved kolonnekromatografi (heksaner: etylacetat 1:1) ga tittelforbindelsen.

Trinn C: N-(2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-6- (trifluormetyl)fenyl)-3,3-dimetylbutanamid:

Bis(dibenzylidinaceton)palladium (2 mg, 0,0035 mmol) og (2'-dicykloheksyl-fosfanyl-bifenyl-2-yl)dimetylamin (3,3 mg, 0,0084 mmol) ble satt til tørr toluen (10 ml spylt med argon) og omrørt i 15 minutter under argon. Kalium-tert-butoksid (122 mg, 1,08 mmol), 6-fluor-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin (96 mg, 0,65 mmol) og N-(4-brom-2-klor-6-(trifluormetyl)fenyl)-3,3-dimetylbutanamid (200 mg, 0,54 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90 ºC natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, konsentrert og renset ved tynnskiktskromatografi (diklormetan:metanol 5%), hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff, m/z = 441 [M-1]-.

Eksempel 5

N-[2-klor-4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metyl-fenyl]-3,3-dimetyl- butanamid

Trinn A: N-(4-brom-2-klor-6-metylfenyl)-3,3-dimetyl-butanamid:

3,3-dimetylbutanoylklorid (3,37 g, 3,5 ml, 25 mmol) og trietylamin (2,53 g, 3,5 ml, 25 mmol) ble satt til en løsning av 4-brom-2-klor-6-metyl-fenylamin (5,0 g, 25 mmol) i acetonitril (30 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Vann ble satt til blandingen og fellingen som ble dannet ble oppsamlet, hvilket ga tittelforbindelsen som et pulver (7,46 g, 100% utbytte).

Trinn B: N-[2-klor-4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metyl-fenyl]-3,3-dimetyl-butanamid:

Syntesen av denne forbindelsen ble utført som beskrevet i eksempel 4, trinn C.

<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,03 (s, 9H), 2,12 (s, 3H), 2,15 (s, 2H), 2,89 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 6,87 (d, J= 9,6, 2H), 7,2 (m, 4H), 9,08 (s, 1H).

Eksempel 6

N-[2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetyl-fenyl]-3-cyklopentyI-propionamid

Trinn A: 4-brom-2-klor-6-(trifluormetyl)anilin:

N-bromsuccinimid (910 mg, 5,1 mmol) ble ved romtemperatur satt til en løsning av 2-klor-6-(trifluormetyl)anilin (1,0 g, 5,1 mmol) og eddiksyre (3 ml) i acetonitril (10 ml). Blandingen ble omrørt ved tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom celite og konsentrert, hvilket ga tittelforbindelsen, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.

Trinn B: N-(4-brom-2-klor-6-trifluormetyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionamid:

3-cyklopentyl-propionylklorid (1,28 g, 8,0 mmol) ble satt til en løsning av 4-brom-2-klor-6-(trifluormetyl)anilin (2,0 g, 7,3 mmol) i acetonitril (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble satt til blandingen, som deretter ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Rensning ved kolonnekromatografi (100% DCM) ga tittelforbindelsen som et pulver.

Trinn C: N-[2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetyl-fenyl]-3-cyklopentylpropionamid:

Bis(dibenzylidinaceton)palladium (2 mg, 0,0035 mmol) og (2'-dicykloheksyl-fosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimetylamin (3,3 mg, 0,0084 mmol) ble satt til tørr toluen (10 ml spylt med argon) og omrørt i 15 minutter under argon. Kalium-tert-butoksid (140 mg, 1,25 mmol), 6-fluor-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-hydrokloridsalt (150 mg, 0,8 mmol) og N-(4-brom-2-klor-6-trifluormetyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionamid (200 mg, 0,5 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90 ºC natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, konsentrert og renset ved tynnskiktskromatografi (diklormetan:metanol 5%), hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,07 (m, 2H), 1,57 (m, 6H), 1,75 (m, 3H), 2,31 (m, 2H), 2,93 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 3,60 (t, J= 5,4 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 7,06 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 9,39 (s, 1H).

Eksempel 7

N-[2,6-dimetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3- dimetylbutanamid

Trinn A: N-(4-brom-2,6-dimetyl-fenyl)-3,3-dimetyl-butanamid:

Trinn B: N-[2,6-dimetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid:

Bis(dibenzylidinaceton)palladium (390 mg, 0,68 mmol) og (2'-dicykloheksyl-fosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimetylamin (800 mg, 2,0 mmol) ble satt til tørr toluen (150 ml spylt med argon) og omrørt i 30 minutter under argon. Kalium-tert-butoksid (4,75 mg, 42,3 mmol), 6-trifluormetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-hydrokloridsalt (4,82 g, 20,3 mmol) og N-(4-brom-2,6-dimetyl-fenyl)-3,3-dimetyl-butanamid (5 g, 16,8 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80 ºC natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og omkrystallisert fra toluen, hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff (5,55 g, 79%).

<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1,03 (s, 9H), 2,09 (s, 6H), 2,15 (s, 2H), 2,98 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,52 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H), 6,71 (s, 2H), 7,45 (d, J = 8,0, 1H), 7,52 (m, 2H), 8,87 (s, 1H).

Eksempel 8

N-[2-klor-6-trifluormetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid

Trinn A: 4-brom-2-klor-6-(trifluormetyl)anilin:

N-bromsuccinimid (910 mg, 5,1 mmol) ble satt til en løsning av 2-klor-6-(trifluormetyl)anilin (1,0 g, 5,1 mmol) i acetonitril (10 ml) og eddiksyre (3 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom celite og konsentrert, hvilket ga tittelforbindelsen som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.

Trinn B: N-(4-brom-2-klor-6-(trifluormetyl)fenyl)-3,3-dimetylbutanamid:

3,3-dimetylbutanoylklorid (1,08 g, 8,0 mmol) ble satt til en løsning av 4- brom-2-klor-6-(trifluormetyl)anilin (2,0 g, 7,3 mmol) i acetonitril (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble satt til blandingen og deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat og konsentrert. Rensning ved kolonnekromatografi (100% DCM) ga tittelforbindelsen som et pulver (1,22 g, 65%) over de to trinn.

Trinn C: N-[2-klor-6-trifluormetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetyl-butanamid:

Bis(dibenzylidinaceton)palladium (2 mg, 0,0035 mmol) og (2'-dicykloheksyl-fosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimetylamin (3,3 mg, 0,0084 mmol) ble satt til tørr toluen (10 ml spylt med argon) og omrørt i 15 minutter under argon. Kalium-tert-butoksid (197 mg, 1,75 mmol), 6-trifluor-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin (154 mg, 0,65 mmol) og N-(4-brom-2-klor-6-(trifluormetyl)fenyl)-3,3-dimetylbutanamid (200 mg, 0,54 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90 ºC natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, konsentrert og renset ved tynnskiktskromatografi (diklormetan:metanol 5%), hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff.<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1,03 (s, 9H), 2,17 (s, 2H), 3,02 (t, J = 5,35 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,61 (s, 2H), 7,19 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 9,32 (s, 1H).

Eksempel 9

N-[2-klor-4-(6-klor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid

Trinn A: 4-brom-2-klor-6-(trifluormetyl)anilin:

Trinn B: N-(4-brom-2-klor-6-(trifluormetyl)fenyI)-3,3-dimetylbutanamid:

Trinn C: N-[2-klor-4-(6-klor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid:

Bis(dibenzylidinaceton)palladium (2 mg, 0,0035 mmol) og (2'-dicykloheksyl-fosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimetylamin (3,3 mg, 0,0084 mmol) ble satt til tørr toluen (10 ml spylt med argon) og omrørt i 15 minutter under argon. Kalium-tert-butoksid (151 mg, 1,35 mmol), 6-klor-1,2,3,4-tetrahydroisokinolinhydroklorid (133 mg, 0,65 mmol) og N-(4-brom-2-klor-6-(trifluormetyl)fenyl)-3,3-dimetylbutanamid (200 mg, 0,54 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90 ºC natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, konsentrert og renset ved tynnskiktskromatografi (diklormetan:metanol 5%), hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff

<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1,02 (s, 9H), 2,17 (s, 2H), 2,92 (t, J = 5,35 Hz, 2H), 3,61 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 4,47 (s, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,29 (m, 3H), 7,34 (s, 1H), 9,31 (s, 1H).

Eksempel 10

N-[4-(6-klor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetyl-fenyl]-3,3-dimetyl- butanamid Trinn A: N-(4-brom-2,6-dimetyl-fenyl)-3,3- dimetyl-butanamid:

Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Vann ble satt til blandingen og fellingen dannet oppsamlet, hvilket ga tittelforbindelsen som et pulver (7,46 g, 100% utbytte).

Trinn B: N-[4-(6-klor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetyl-fenyl]-3,3-dimetyl-butanamid:

Bis(dibenzylidinaceton)palladium (2 mg, 0,0035 mmol) og (2'-dicykloheksyl-fosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimetylamin (3,3 mg, 0,0084 mmol) ble satt til tørr toluen (5 ml spylt med argon) og omrørt i 15 minutter under argon. Kalium-tert-butoksid (188 mg, 1,7 mmol), 6-klor-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-hydrokloridsalt (165 mg, 0,8 mmol) og N-(4-brom-2,6-dimetylfenyl)-3,3-dimetylbutanamid (200 mg, 0,67 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80 ºC natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og filtrert gjennom silikagel. Rensning ved preparativ tynnskiktskromatografi ga tittelforbindelsen som et fast stoff.<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1,03 (s, 9H), 2,08 (s, 6H), 2,15 (s, 2H), 2,89 (t, J= 5,25 Hz, 2H), 3,47 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 4,30 (s, 2H), 6,68 (s, 2H), 7,25 (m, 3H), 8,85 (s, 1H).

Eksempel 11

N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetyl-fenyl]-3,3-dimetyl-butanamid

Trinn A: N-(4-brom-2,6-dimetyl-fenyl)-3,3-dimetyl-butanamid:

3,3-dimetylbutanoylklorid (3,37 g, 3,5 ml, 25 mmol) og trietylamin

(2,53 g, 3,5 ml, 25 mmol) ble satt til en løsning av 4-brom-2,6-dimetyl-fenylamin (5,0 g, 25 mmol) i acetonitril (30 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Vann ble satt til blandingen og fellingen som dannet ble oppsamlet, hvilket ga tittelforbindelsen som et pulver (7,46 g, 100% utbytte).

Trinn B: N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetylfenyl]-3,3-dimetyl-butanamid:

Bis(dibenzylidinaceton)palladium (390 mg, 0,68 mmol) og (2'-dicykloheksyl-fosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimetylamin (800 mg, 2,0 mmol) ble satt til tørr toluen (150 ml spylt med argon i 30 minutter) og omrørt i 30 minutter under argon. Kalium-tert-butoksid (4,75 mg, 42,3 mmol), 6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-hydrokloridsalt (3,2 g, 17,0 mmol) og N-(4-brom-2,6-dimetyl-fenyl)-3,3-dimetyl-butanamid (5 g, 16,8 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80 ºC natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og omkrystallisert fra toluen, hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff. (5,11 g, 83%).

<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1,03 (s, 9H), 2,08 (s, 6H), 2,15 (s, 2H), 2,89 (t, J= 5,25 Hz, 2H), 3,47 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 4,30 (s, 2H), 6,68 (s, 2H), 6,99 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 8,84 (s, 1H).

Eksempel 12

N-[2-klor-4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid

Trinn A: 4-brom-2-klor-6-(trifluormetyl)anilin:

N-bromsuccinimid (910 mg, 5,1 mmol) ble satt til en løsning av 2-klor-6- (trifluormetyl)anilin (1,0 g, 5,1 mmol) i acetonitril (10 ml) og eddiksyre (3 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom Celite og konsentrert, hvilket ga tittelforbindelsen, som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.

Trinn B: N-(4-brom-2-klor-6-(trifluormetyl)fenyl)-3,3-dimetylbutanamid:

Trinn C: N-[2-klor-4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid:

Bis(dibenzylidinaceton)palladium (2 mg, 0,0035 mmol) og (2'-dicykloheksyl-fosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimetylamin (3,3 mg, 0,0084 mmol) ble satt til tørr toluen (10 ml spylt med argon) og omrørt i 15 minutter under argon. Kalium-tert-butoksid (151 mg, 1,35 mmol), 7-fluor-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin- hydroklorid (122 mg, 0,65 mmol) og N-(4-brom-2-klor-6-(trifluormetyl)fenyl)-3,3-dimetylbutanamid (200 mg, 0,54 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90 ºC natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, konsentrert og renset ved tynnskiktskromatografi (diklormetan:metanol 5%), hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff.

<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1,02 (s, 9H), 2,17 (s, 2H), 2,89 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,61 (t, J= 5,7 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 7,03 (dd, J= 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,16 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,33 (d, J = 2,6, 1H), 9,30 (s, 1H).

Eksempel 13

N-[4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetyI-fenyI]-3,3-dimetyl- butanamid

Trinn A: N-(4-brom-2,6-dimetyl-fenyl)-3,3-dimetyl-butanamid:

3,3-dimetylbutanoylklorid (3,37 g, 3,5 ml, 25 mmol) og trietylamin (2,53 g, 3,5 ml, 25 mmol) ble satt til en løsning av 4-brom-2,6-dimetyl-fenylamin (5,0 g, 25 mmol) i acetonitril (30 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Vann ble satt til blandingen og fellingen dannet oppsamlet, hvilket ga tittelforbindelsen som et pulver (7,46 g, 100% utbytte).

Trinn B: N-[4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetyl-fenyl]-3,3-dimetyl-butanamid:

Bis(dibenzylidinaceton)palladium (156 mg, 0,28 mmol) og (2'-dicykloheksyl-fosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimetylamin (320 mg, 0,8 mmol) ble satt til tørr toluen (60 ml spylt med argon) og omrørt i 15 minutter under argon. Kalium-tert-butoksid (1,9 g, 16,25 mmol), 7-fluor-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-hydrokloridsalt (1,28 g, 6,8 mmol) og N-(4-brom-2,6-dimetyl-fenyl)-3,3-dimetylbutanamid (5 g, 6,8 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80 ºC natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og omkrystallisert fra toluen, hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff. (1,9 g, 76%).

<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,05 (s, 9H), 2,10 (s, 6H), 2,17 (s, 2H), 2,89 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 3,49 (t, J= 5,7 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 6,70 (s, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 8,9 (s, 1H).

Eksempel 14

N-[2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metylfenyl]-3,3- dimetylbutanamid

Trinn A: N-(4-brom-2-klor-6-metyl-fenyl)-3,3-dimetyl-butanamid:

3,3-dimetylbutanoylklorid (3,37 g, 3,5 ml, 25 mmol) og trietylamin (2,53 g, 3,5 ml, 25 mmol) ble satt til en løsning av 4-brom-2-klor-6-metyl-fenylamin (5,0 g, 25 mmol) i acetonitril (30 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Vann ble satt til blandingen og fellingen dannet oppsamlet, hvilket ga tittelforbindelsen som et pulver (7,46 g, 100% utbytte).

Trinn B: N-[2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid:

Bis(dibenzylidinaceton)palladium (2 mg, 0,0035 mmol) og (2'-dicykloheksyl-fosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimetylamin (3,3 mg, 0,0084 mmol) ble satt til tørr toluen (10 ml spylt med argon) og omrørt i 15 minutter under argon. Kalium-tert-butoksid (197 mg, 1,75 mmol), 6-fluor-1,2,3,4-tetτahydroisokinolin-hydrokloridsalt (121 mg, 0,65 mmol) og N-(4-brom-2-klor-6-metylfenyl)-3,3-dimetylbutanamid (200 mg, 0,63 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90 ºC natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, konsentrert og renset ved tynnskiktskromatografi (diklormetan:metanol 5%), hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff.

<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,05 (s, 9H), 2,14 (s, 3H), 2,17 (s, 2H), 2,91 (t, J = 5,25 Hz, 2H), 3,52 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,3 (m, 1H), 9,10 (s, 1H).

Eksempel 15

N-[2-klor-4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid:

Trinn A: N-(4-brom-2-klor-6-metyl-fenyl)-3,3-dimetyl-butanamid:

Trinn B: N-[2-klor-4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid:

Bis(dibenzylidinaceton)palladium (2 mg, 0,0035 mmol) og (2'-dicykloheksyl-fosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimetylamin (3,3 mg, 0,0084 mmol) ble satt til tørr toluen (10 ml spylt med argon) og omrørt i 15 minutter under argon. Kalium-tert-butoksid (197 mg, 1,75 mmol), 7-fluor-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-hydrokloridsalt (121 mg, 0,65 mmol) og N-(4-brom-2-klor-6-metylfenyl)-3,3-dimetylbutanamid (200 mg, 0,63 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90 ºC natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, konsentrert og renset ved tynnskiktskromatografi (diklormetan:metanol 5%), hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff.

<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,04 (s, 9H), 2,14 (s, 3H), 2,18 (s, 2H), 2,88 (t, J= 5,25 Hz, 2H), 3,55 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 4,4 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 9,10 (s, 1H).

Eksempel 16

N-[2-klor-6-metyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid

Trinn A: N-(4-brom-2-klor-6-metyl-fenyl)-3,3-dimetyl-butanamid:

3,3-dimetylbutanoylklorid (3,37 g, 3,5 ml, 25 mmol) og trietylamin (2,53 g, 3,5 ml, 25 mmol) ble satt til en løsning av 4-brom-2-klor-6-metyl-fenylamin (5,0 g, 25 mmol) i acetonitril (30 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Vann ble satt til blandingen og fellingen dannet ble oppsamlet, hvilket ga tittelforbindelsen som et pulver (7,46 g, 100% utbytte).

Trinn B: N-[2-klor-6-metyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid:

Bis(dibenzylidinaceton)palladium (2 mg, 0,0035 mmol) og (2'-dicykloheksyl-fosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimetylamin (3,3 mg, 0,0084 mmol) ble satt til tørr toluen (10 ml spylt med argon) og omrørt i 15 minutter under argon. Kalium-tert-butoksid (197 mg, 1,75 mmol), 6-trifluormetyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-hydrokloridsalt (154 mg, 0,65 mmol) og N-(4-brom-2-klor-6-metylfenyl)-3,3-dimetylbutanamid (200 mg, 0,63 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90 ºC natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, konsentrert og renset ved tynnskiktskromatografi (diklormetan:metanol 5%), hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff.

<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,08 (s, 9H), 2,17 (s, 3H), 2,21 (s, 2H), 3,0 (t, J = 5,25 Hz, 2H), 3,6 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,5 (s, 2H), 6,9 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 9,13 (s, 1H).

Eksempel 17

N-[2-klor-4-(6-klor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metyl-fenyl]-3,3- dimetylbutanamid

Trinn A: N-(4-brom-2-klor-6-metyl-fenyl)-3,3-dimetyIbutanamid:

Trinn: N-[2-klor-4-(6-klor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid:

Bis(dibenzylidinaceton)palladium (2 mg, 0,0035 mmol) og (2'-dicykloheksyl-fosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimetylamin (3,3 mg, 0,0084 mmol) ble satt til tørr toluen (10 ml spylt med argon) og omrørt i 15 minutter under argon. Kalium-tert-butoksid (197 mg, 1,75 mmol), 6-klor-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-hydrokloridsalt (133 mg, 0,65 mmol) og N-(4-brom-2-klor-6-metylfenyl)-3,3-dimetylbutanamid (200 mg, 0,63 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90 ºC natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, konsentrert og renset ved tynnskiktskromatografi (diklormetan:metanol 5%), hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff.

<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,06 (s, 9H), 2,14 (s, 3H), 2,18 (s, 2H), 2,9 (t, J= 5,25 Hz, 2H), 3,5 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 4,4 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,25 (m, 3H), 9,1 (s, 1H).

Eksempel 18

N-[2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H- isokinolin-2-yl)-fenyl]-3r3-dimetylbutanamid

Trinn A: N-(4-brom-2-klor-fenyl)-3,3-dimetyl-butanamid:

3,3-dimetylbutanoylklorid (717 mg, 0,74 ml, 5,32 mmol) ble satt til en løsning av 4-brom-2-klor-fenylamin (1,0 g, 4,84 mmol) i acetonitril (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble satt til blandingen og fellingen dannet ble oppsamlet, hvilket ga tittelforbindelsen som et pulver (1,04 g, 72% utbytte).

Trinn B: N-[2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3- dimetylbutanamid:

Syntesen av denne forbindelsen ble utført som beskrevet i eksempel 4, trinn C.

<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,04 (s, 9H), 2,19 (s, 2H), 2,93 (t, J= 8 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,96 (dd, J = 4, 12 Hz, 1H), 7,04 (m, 3H), 7,27 (m, 1H), 7,34 (d, J= 8 Hz, 1H), 9,17 (s, 1H).

Eksempel 19

N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-metyl-fenyl]-3,3- dimetylbutanamid

Trinn A: N-(4-brom-2-metyl-fenyl)-3,3-dimetylbutanamid:

3,3-dimetylbutanoylklorid (724 mg, 0,75 ml, 5,4 mmol) ble satt til en løsning av 4-brom-2-metyl-fenylamin (1,0 g, 5,4 mmol) i acetonitril (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble satt til blandingen og fellingen dannet ble oppsamlet, hvilket ga tittelforbindelsen som et pulver (830 mg, 56% utbytte).

Trinn B: N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-metyl-fenyl]-3,3- dimetylbutanamid: Syntesen av denne forbindelsen ble utført som beskrevet i eksempel 4, trinn C.

<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,04 (s, 9H), 2,14 (s, 3H), 2,16 (s, 2H), 2,91 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,48 (t, J= 8 Hz, 2H), 4,31 (s, 2H), 6,8 (dd, J= 4, 12 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,09 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,3 (m, 1H), 8,98 (s, 1H).

Eksempel 20

N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-trifluormetylfenyl]-3,3- dimetylbutanamid

Trinn A: N-(4-brom-2-trifluormetyl-fenyl)-3,3-dimetylbutanamid:

3,3-dimetylbutanoylklorid (617 mg, 0,64 ml, 4,6 mmol) ble satt til en løsning av 4-brom-2-trifluormetyl-fenylamin (1,0 g, 4,16 mmol) i acetonitril (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Vann ble satt til blandingen og fellingen dannet ble oppsamlet, hvilket ga tittelforbindelsen som et pulver (1,1 g, 79% utbytte).

Trinn B: N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-trifluormetyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid:

Syntesen av denne forbindelsen ble utført som beskrevet i eksempel 4, trinn C.

<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,02 (s, 9H), 2,18 (s, 2H), 2,94 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,59 (t, J= 8 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,17 (m, 3H), 7,3 (m, 1H), 9,18 (s, 1H).

Eksempel 21

N-[2-klor-4-(6-trifluormetyI-3,4-dihydro-1H-isokinoIin-2-yl)-fenyl]-3,3- dimetylbutanamid Trinn A: N-(4-brom-2-klor-fenyl)-3,3-dimetylbutanamid:

Trinn B: N-[2-klor-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid:

Bis(dibenzylidinaceton)palladium (2 mg, 0,0035 mmol) og (2'-dicykloheksyl-fosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimetylamin (3,3 mg, 0,0084 mmol) ble satt til tørr toluen (10 ml spylt med argon) og omrørt i 15 minutter under argon. Kalium-tert-butoksid (197 mg, 1,75 mmol), 6-trifluormetyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-hydrokloridsalt (154 mg, 0,65 mmol) og N-(4-brom-2-klor)-3,3-dimetylbutanamid (200 mg, 0,66 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90 ºC natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, konsentrert og renset ved tynnskiktskromatografi (diklormetan:metanol 5%), hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff.

<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,03 (s, 9H), 2,19 (s, 2H), 2,99 (t, J= 8 Hz, 2H), 3,58 (t, J= 8 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,99 (dd, J= 4, 8 Hz, 1H), 7,08 (d, J= 4 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 4, 8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J= 4, 8 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 9,19 (s, 1H).

Eksempel 22

N-[4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-trifluormetyI-fenyl]-3,3- dimetylbutanamid Trinn A: N-(4-brom-2-trifluormetyl-fenyl)-3,3-dimetyl-butanamid:

Trinn B: N-[4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-trifluormetyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid:

Bis(dibenzylidinaceton)palladium (2 mg, 0,0035 mmol) og (2'-dicykloheksyl-fosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimetylamin (3,3 mg, 0,0084 mmol) ble satt til tørr toluen (10 ml spylt med argon) og omrørt i 15 minutter under argon. Kalium-tert-butoksid ( 197 mg, 1,75 mmol), 7-fluor-1,2,3 ,4-tetrahydroisokinolin-hydrokloridsalt (122 mg, 0,65 mmol) og N-(4-brom-2-trifluormetyl)-3,3-dimetylbutanamid (200 mg, 0,59 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90 ºC natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, konsentrert og renset ved tynnskiktskromatografi (diklormetan 100%), hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff.

<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,02 (s, 9H), 2,18 (s, 2H), 2,90 (t, J= 8 Hz, 2H), 3,60 (t, J= 8 Hz, 2H), 4,46 (s, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,23 (m, 5H), 9,17 (s, 1H).

Eksempel 23

3,3-dimetyl-N-[2-trifluormetyI-4-(7-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-butanamid

Trinn A: N-(4-brom-2-trifluormetyl-fenyl)-3,3-dimetylbutanamid:

Trinn B: 3,3-dimetyl-N-[2-trifluormetyl-4-(7- trifluormetyl-3,4-dihydro-1H- isokinolin-2-yl)-fenyl]-butanamid:

Bis(dibenzylidinaceton)palladium (2 mg, 0,0035 mmol) og (2'-dicykloheksyl-fosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimetylamin (3,3 mg, 0,0084 mmol) ble satt til tørr toluen (10 ml spylt med argon) og omrørt i 15 minutter under argon. Kalium-tert-butoksid (197 mg, 1,75 mmol), 7-trifluormetyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-hydrokloridsalt (154 mg, 0,65 mmol) og N-(4-brom-2-trifluormetyl)-3,3-dimetylbutanamid (200 mg, 0,59 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90 ºC natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, konsentrert og renset ved tynnskiktskromatografi (diklormetan 100%), hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff.

<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,02 (s, 9H), 2,18 (s, 2H), 3,01 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,62 (t, J= 8 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 7,24 (m, 3H), 7,44 (d, J= 4 Hz, 1H), 7,52 (d, J= 4 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 9,18 (s, 1H).

Eksempel 24

N-[4-(6-metoksy-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetyl-fenyl]-3,3-dimetyl-butanamid

Trinn A: N-(4-brom-2,6-dimetyl-fenyl)-3,3-dimetyl-butanamid:

3,3-dimetylbutanoylklorid (3,37 g, 3,5 ml, 25 mmol) og trietylamin

(2,53 g, 3,5 ml, 25 mmol) ble satt til en løsning av 4-brom-2,6-dimetylfenylamin (5,0 g, 25 mmol) i acetonitril (30 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Vann ble satt til blandingen og fellingen dannet ble oppsamlet, hvilket ga tittelforbindelsen som et pulver (7,46 g, 100% utbytte).

Trinn B: N-[4-(6-metoksy-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid:

Bis(dibenzylidinaceton)palladium (2 mg, 0,0035 mmol) og (2'-dicykloheksyl-fosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimetylamin (3,3 mg, 0,0084 mmol) ble satt til tørr toluen (10 ml spylt med argon) og omrørt i 15 minutter under argon. Kalium-tert-butoksid (197 mg, 1,75 mmol), 6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-hydrokloridsalt (134 mg, 0,67 mmol) og N-(4-brom-2,6-dimetylfenyl)-3,3-dimetylbutanamid (200 mg, 0,67 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80 ºC natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, konsentrert, filtrert gjennom et sjikt av silikagel og omkrystallisert fra toluen, hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff.

<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,05 (s, 9H), 2,10 (s, 6H), 2,14 (s, 2H), 2,87 (t, J= 8 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,26 (s, 2H), 6,68 (s, 2H), 6,79 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 8,85 (s, 1H).

Eksempel 25

N-[2,6-dimetyl-4-(7-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3- dimetylbutanamid

Trinn A: N-(4-brom-2,6-dimetyl-fenyl)-3,3-dimetylbutanamid:

Trinn B: N-[2,6-dimetyl-4-(7-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid:

Bis(dibenzylidinaceton)palladium (390 mg, 0,68 mmol) og (2'-dicykloheksyl-fosfanylbifenyl-2-yl)-dimetylamin (800 mg, 2,0 mmol) ble satt til tørr toluen (150 ml spylt med argon) og omrørt i 15 minutter under argon. Kalium-tert-butoksid (4,75 g, 42,3 mmol), 7-trifluormetyl-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-hydrokloridsalt (4,82 g, 20,3 mmol) og N-(4-brom-2,6-dimetyl-fenyl)-3,3-dimetyl-butanamid (5 g, 16,8 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80 ºC natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, filtrert gjennom silikagel og omkrystallisert fra toluen, hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff. (5,94 g, 85%).

<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,06 (s, 9H), 2,11 (s, 6H), 2,18 (s, 2H), 2,89 (t, J = 4 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 4 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H), 6,73 (s, 2H), 7,40 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,51 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,87 (s, 1H).

Eksempel 26

N-[4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-metoksy-6-metyl-fenyl]-3,3-dimetyl- butanamid

Trinn A: 4-brom-2-metoksy-6-metyl-anilin:

Til en isvann-avkjølt løsning av 2-metoksy-6-metylanilin (10 g, 72,9 mmol) i 30 ml metanol og 10 ml eddiksyre ble satt dråpevis brom (3,75 ml, 72,9 mmol). Reaksjonsblandingen fikk stå natten over. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble suspendert i 60 ml 1N NaOH og ekstrahert med etylacetat og tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet, hvilket ga rødaktig råprodukt, som ble omkrystallisert fra heksan, hvilket ga rent produkt (14,3 g, 91%).

Trinn B: (4-brom-2-metoksy-6-metyl-fenyl)-3,3-dimetyl-butanamid:

Til en løsning av 4-brom-2-metoksy-6-metyl-anilin (2,2 g, 10 mmol) og trietylamin (1,5 g, 15 mmol) i vannfri diklormetan (50 ml) ble satt dråpevis tert-butylacetylklorid (1,6 g, 12 mmol) med omrøring ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, deretter ble reaksjonsblandingen fortynnet med diklormetan og vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagel-kolonne (ISCO, heksan/EtOAc, 0-40%, 40 min), hvilket ga et hvitt, fast stoff (2,8 g, 89%).

Trinn C: N-[4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-metoksy-6-metyl-fenyl]-3,3-dimetyl-butanamid:

Toluen (6 ml) ble avgasset med nitrogen i 15 min i et 10 ml mikrobølge-rør, deretter ble (4-brom-2-metoksy-6-metyl-fenyl)-3,3-dimetyl-butanamid (188 mg, 0,6 mmol) og 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin (96 mg, 0,72 mmol) tilsatt, fulgt av kalium-tert-butoksid (101 mg, 0,9 mmol), bis(dibenzyliden-aceton)palladium (17 mg, 0,03 mmol) og 2-dicykloheksyfosfino-2-(N,N-dimetylamino)bifenyl (24 mg, 0,06 mmol). Reaksjonsrøret ble lukket og reagert i mikrobølger ved 100 ºC i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble renset med silikagel-kolonne (ISCO, heksan/EtOAc, 0-40%, 40 min), hvilket ga ren forbindelse som et hvitt, fast stoff.

<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,64 (brs, 1H, utskiftbar med D2O), 7,20 (m, 4H), 6,48 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,52 (t, J=6,0Hz, 2H), 2,92 (t, J=6,0Hz, 2H), 2,13 (s, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,04 (s, 9H). MS: 367 (M+1).

Eksempel 27

N-[2-klor-4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetoksy-fenyl]-3,3-dimetyl-butanamid

Trinn A: N-(4-brom-2-klor-6-trifluormetoksy-fenyl)-3,3-dimetyl-butanamid:

Til en løsning av 4-brom-2-klor-6-trifluormetoksy-anilin (2,9 g, 10 mmol) og trietylamin (1,5 g, 15 mmol) i vannfri diklormetan (50 ml) ble satt dråpevis tert-butylacetylklorid (1,6 g, 12 mmol) med omrøring ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, deretter ble reaksjonsblandingen fortynnet med diklormetan og vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagel-kolonne (ISCO, heksan/EtOAc, 0-40%, 40 min), hvilket ga et hvitt, fast stoff (3,6 g, 93%).

Trinn B: N-[2-klor-4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetoksy-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid:

Syntetisert i henhold til eksempel 26:<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9,28 (brs, 1H, utskiftbar med D2O), 7,20 (m, 4H), 7,10 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,57 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,92 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,18 (s, 2H), 1,04 (s, 9H). MS: 441 (M+1).

Eksempel 28

N-[4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetoksy-fenyI]-3,3-dimetyl- butanamid

Trinn A: 5-brom-1,3-dimetoksy-2-nitro-benzen:

1-brom-3,5-dimetoksybenzen (10,9 g, 50 mmol) ble oppløst i 100 ml eddiksyreanhydrid og avkjølt til 0 ºC. En avkjølt løsning av 70% HNO3(6,4 ml, 100 mmol) i 20 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt dråpevis og den resulterende blandingen ble omrørt i 1 time ved 0 ºC og i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble hellet i isvann med sterk omrøring og det gule faste stoffet ble filtrert og vasket med vann. Det faste stoffet som en blanding av to isomerer ble separert med silikagel-kolonne (ISCO, heksan/EtOAc, 0-30%, 40 min), hvilket ga 3,3 g (25%) av ren 5-brom-1,3-dimetoksy-2-nitro-benzen som en gult fast stoff.

<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,17 (s, 2H), 3,89 (s, 6H).

Trinn B: 5-brom-1,3-dimetoksy-2-amino-benzen:

5-brom-1,3-dimetoksy-2-nitro-benzen (2,6 g, 10 mmol) ble oppløst i 200 ml metanol og 40 ml vann ble tilsatt, fulgt av 2,5 g Fe-pulver og 2,5 g ammoniumklorid. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp ved 80 ºC i 2 timer og den avkjølte reaksjonsblandingen ble filtrert og vasket med metanol. Filtratet ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga råproduktet, som ble anvendt for neste trinn uten ytterligere rensning.

Trinn C: N-(4-brom-2,6-dimetoksy-fenyl)-3,3-dimetyl-butanamid:

Til en løsning av det rå 5-brom-1,3-dimetoksy-2-arnino-benzen ovenfor og trietylamin (1,5 g, 15 mmol) i vannfri diklormetan (50 ml) ble satt dråpevis tert-butyl-acetylklorid (1,6 g, 12 mmol) med omrøring ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen fortynnet med diklormetan, vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble renset med silikagel-kolonne (ISCO, heksan/EtOAc, 0-40%, 40 min), hvilket ga et hvitt, fast stoff (3,0 g, 91%).

<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,69 (brs, 1H, utskiftbar med D2O), 6,87 (s, 2H), 3,73 (s, 6H), 2,11 (s, 2H), 1,02 (s, 9H).

Trinn D: N-[4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetoksy-fenyl]-3,3-dimetyl-butanamid:

Toluen (6 ml) ble avgasset med nitrogen i 15 min i et 10 ml mikrobølge-rør, deretter ble N-(4-brom-2,6-dimetoksy-fenyl)-3,3-dimetyl-butanamid (200 mg, 0,6 mmol) og 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin (96 mg, 0,72 mmol) tilsatt, fulgt av kalium-tert-butoksid (101 mg, 0,9 mmol), bis(dibenzyliden-aceton)palladium (17 mg, 0,03 mmol) og 2-dicykloheksylfosfino-2-(N,N-dimetylamino)bifenyl (24 mg, 0,06 mmol). Reaksjonsrøret ble lukket og reagert i mikrobølger ved 100 ºC i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble renset med silikagel-kolonne (ISCO, heksan/EtOAc, 0-40%, 40 min), hvilket ga ren forbindelse som et hvitt, fast stoff.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,36 (brs, 1H, utskiftbar med D2O), 7,20 (m, 4H), 6,25 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,72 (s, 6H), 3,55 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,95 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,07 (s, 2H), 1,03 (s, 9H). MS: 383 (M+1).

Eksempel 28

N-[2,6-dimetyI-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3- dimetyltiobutanamid

Trinn A: N-(4-brom-2,6-dimetyl-fenyl-3,3-dimetyl-butyramid:

Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Vann ble satt til blandingen og fellingen dannet ble oppsamlet, hvilket ga tittelforbindelsen som et pulver (7,46 g, 100% utbytte).

Bis(dibenzylidinaceton)palladium (390 mg, 0,68 mmol) og (2'- dicykloheksylfosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimetylamin (800 mg, 2,0 mmol) ble satt til tørr toluen (150 ml spylt med argon) og omrørt i 15 minutter under argon. Kalium-tert-butoksid (4,75 mg, 42,3 mmol), 6-trifluormetyl-1,2,3,4-tetrahydro- isokinolin-hydrokloridsalt (4,82 g, 20,3 mmol) og N-(4-brom-2,6-dimetyl-fenyl)-3,3-dimetyl-butyramid (5 g, 16,8 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80 ºC natten over. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og omkrystallisert fra toluen, hvilket ga tittelforbindelsen som et fast stoff (5,55 g, 79%).

<1>H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 1,03 (s, 9H), 2,09 (s, 6H), 2,15 (s, 2H), 2,98 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,52 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H), 6,71 (s, 2H), 7,45 (d, J= 8,0, 1H), 7,52 (m, 2H), 8,87 (s, 1H).

Trinn C: N-[2,6-dimetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetyltiobutanamid:

Til en løsning av N-[2,6-dimetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H- isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetyl-butyramid (200 mg, 0,48 mmol) i dikloretan (10 ml) ble satt Lawesson's reagens (193 mg, 0,48 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og konsentrert. Rensning ved preparativ tynnskiktskromatografi (diklormetan 100%) ga den ønskede forbindelse som et fast stoff.

<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,12 (s, 9H), 2,11 (s, 6H), 2,73 (s, 2H), 3,0 (t, J= 5,0 Hz, 2H), 3,57 (t, J= 4,0 Hz, 2H), 4,46 (s, 2H), 6,75 (s, 2H), 7,47 (d, J = 8,0, 1H), 7,56 (m, 2H), 10,7 (s, 1H).

Eksempel 29

[2,6-dimetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]- karbaminsyre-etylester:

Trinn A: (4-brom-2,6-dimetyl-fenyl)-karbaminsyre-etylester:

Etylklorformiat (0,55 g, 0,48 ml, 5 mmol) ble satt til en løsning av 4- brom-2,6-dimetylfenylamin (1,0 g, 5 mmol) i acetonitril (20 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved tilbakeløp i 16 timer. Vann ble satt til blandingen og fellingen dannet ble oppsamlet, hvilket ga tittelforbindelsen som et pulver (1,32 g, 97% utbytte).

Trinn B: [2,6-dimetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinoIin-2-yl)-fenyl]-karbaminsyreetylester:

Bis(dibenzylidinaceton)palladium (17 mg, 0,03 mmol) og (2'- dicykloheksylfosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimetylamin (35 mg, 0,09 mmol) ble satt til tørr toluen (5 ml spylt med argon) og omrørt i 15 minutter under argon.

Kalium-tert-butoksid (166 mg, 1,48 mmol), 6-trifluormetyl-1,2,3,4-tetrahydro- isokinolinhydrokloridsalt (176 mg, 0,74 mmol) og (4-brom-2,6-dimetyl-fenyl)-karbaminsyre-etylester (200 mg, 0,74 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80 ºC natten over.

Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, filtrert gjennom silikagel og renset ved preparativ tynnskiktskromatografi (DCM 100%), hvilket ga den ønskede forbindelse som et fast stoff.

<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,12 (s, 6H), 3,0 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,52 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 4,08 (q, J= 13,6, 8,3 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H) 6,73 (s, 2H), 7,46 (d, J= 7,4, 1H), 7,54 (m, 2H), 8,32 (s, 1H).

Biologiske resultater

Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ble evaluert for aktivitet mot kaliumkanaler i et celle-basert Rb<+>effluks-forsøk. Denne cellulære bioanalyse er antatt korrekt å representere M-strøm kanal-aktiviteter identifisert med KCNQ2/3 heteromultimerer. De mest aktive forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse har EC50i enkel-sifret nM-område, som representerer en 40 til 400 ganger forbedring over retigabin. I tillegg ble anti-attakk-aktivitet in vivo evaluert i en mus maksimal elektrosjokk attakk- (MES) modell og neurotoksisiteter ble bestemt fra en rotorod neurokognitiv motorisk svekkelse modell.

Metoder:

Rubidium-effluks-test

PC-12 celler ble dyrket ved 37 ºC og 5% CO2i DMEM/F12 medium (Dulbecco's Modifisert Eagle Medium med Nutrient Mix F-12, tilgjengelig fra Invitrogen av Carlsbad, CA), supplert med 10% hesteserum, 5% føtalt bovint serum, 2 mM glutamin, 100 U/ml penicillin og 100 U/ml streptomycin. De ble platet i poly-D-lysin-belagte 96-brønn cellekultur-mikroplater med en densitet på 40.000 celler/brønn og differensiert med 100 ng/ml NGF-7s i 2-5 dager. For forsøket ble mediet aspirert og cellene ble vasket én gang med 0,2 ml i vaskebuffer (25 mM HEPES, pH 7,4, 150 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 0,8 mM NaH2PO4, 2 mM CaCl2). Cellene ble deretter lastet med 0,2 ml Rb<+>lastebuffer (vaskebuffer pluss 5,4 mM RbCl2, 5 mM glukose) og inkubert ved 37 ºC i 2 timer.

Bundede celler ble raskt vasket tre ganger med buffer (samme som Rb<+>lastebuffer, men inneholdende 5,4 mM KCl istedenfor RbCl) for å fjerne ekstracellulær Rb<+>. Umiddelbart etter vasken ble 0,2 ml depolariserende buffer (vaskebuffer pluss 15 mM KCl) med eller uten forbindelser satt til cellene for å aktivere effluks fra kaliumion-kanaler. Etter inkubering i 10 min ved romtemperatur ble supernatanten forsiktig fjernet og oppsamlet. Celler ble lyset ved tilsetning av 0,2 ml lysebuffer (depolariseringsbuffer pluss 0,1% Triton X-100) og cellelysater ble også oppsamlet. Hvis oppsamlede prøver ikke umiddelbart ble analysert for Rb<+>-innhold ved atomabsorpsjon-spektroskopi (se nedenfor), ble de lagret ved 4 ºC uten noen negative effekter på påfølgende Rb<+>-analyse.

Konsentrasjonene av Rb<+>i supernatantene (Rb<+>Sup) og cellelysatene

(Rb<+>Lys) ble kvantifisert ved anvendelse av et ICR8000 flamme atom-absorpsjons-spektrometer (Aurora Biomed Inc., Vancouver, B.C.) under betingelser definert av produsenten. Prøver 0,05 ml i volum ble prosessert automatisk fra mikrotiter-plater ved fortynning med et likt volum av Rb<+>prøve analyse-buffer og injeksjon inn i en luft-acetylen-flamme. Mengden avRb<+>i prøven ble målt ved absorpsjon ved 780 nm ved anvendelse av en hul katode-lampe som lyskilde og en PMT detektor.

En kalibreringskurve som dekker området 0-5 mg/L Rb<+>i prøve-analyse-buffer ble dannet med hvert sett av plater. Prosent Rb<+>effluks (F) ble definert ved

F = [Rb<+>Sup/(Rb<+>Sup+ Rb<+>Lys)] X 100%

hvor Fcer effluks i nærvær av forbindelse i depolariseringsbuffer, Fber effluks i basal buffer og Fser effluks i depolariseringsbuffer og Fcer effluks i nærvær av forbindelse i depolariseringsbuffer. Effluks (F) og forbindelse-konsentrasjon- relasjon ble plottet for å beregne en EC50-verdi, en forbindelses konsentrasjon for 50% av maksimal Rb<+>effluks. Resultatene er vist nedenfor.

Maksimalt elektrosjokk-attakk (MES) og akutt toksisitet-tester

MES-test

MES-testprotokoll er basert på prosedyrer etablert ved the National Institute of Neurological Disorders and Stroke sammen med the Anticonvulsant Screening Program (ASP) ved the University of Utah (White H.S., Woodhead, J.H., Wilcox, K.S., Stables, J.P., Kupferberg, HJ og Wolf, H.H.2002. "General Principles: Discovery and Preclinical Development of Antiepileptic Drugs" i Antiepileptic Drugs, 5. utgave, R.H. Levy, ed.; R.H. Mattson, B.S. Meldrum og E. Perucca. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins.), Målet for testen var rask identifikasjon og karakterisering av in vivo antikonvulsiv aktivitet til hvilke som helst forbindelser som er vist aktive i PC-12 cellulært basert Rb<+>effluks-forsøk.

Voksne CF-1 albino hannmus (18-25 g, Charles River Laboratories) er utelukkende anvendt for intern MES screen av forbindelser. Sprague-Dawley albino hannrotter (100-125 g, Charles River Laboratories) er også anvendt for å teste antikonvulsive forbindelser. Variabilitet av testresultater blir redusert ved anvendelse av dyr av samme kjønn, alder og vekt. Dyr får hvile og komme seg etter transport i minst 48 timer før eksperimentering. Dyr blir anvendt for AED testing bare én gang. I noen tilfeller kan dyrene være anestesert før blodoppsamling og/eller hel hjerneekstraksjon for farmakokinetiske forsøk. Alle dyr blir holdt og håndtert som beskrevet i standard dyreholds-retningslinjer.

I forsøkene blir testforbindelser fremstilt som suspensjoner i 0,5% metylcellulose (Sigma, Kat. # M0512, Viskositet 4000 cP ved 20 ºC) i vann, uansett oppløselighet. Tørre pulverforbindelser blir initielt malt med en glass-stav i et testrør i mange dråper metylcellulose for å skape en pasta og bryte ned eventuelle store klumper. Etter mange minutters maling blir volumet av suspensjonen øket til den endelige ønskede konsentrasjon. Suspensjonen blir deretter ultralydbehandlet ved anvendelse av en Branson sonicator modell 3510 i et vannbad ved romtemperatur i 15 minutter. Forbindelse-suspensjoner blir ytterligere virvlet før dyre-dosering. I noen av tilfellene blir DMSO anvendt for initielt å solubilisere forbindelser i små volumer og deretter blir denne løsningen satt til 0,5% metylcellulose-løsningen for å danne jevnere og mindre aggregerte forbindelse-suspensjoner. Den endelige konsentrasjon av DMSO er 3,75%, en mengde med ingen klar toksisitet eller nevrobeskyttende effekter i våre vanlige rotarod og MES tester. Metylcellulose/DMSO forbindelse-suspensjoner blir identisk fremstilt for dosering intraperitonealt (i.p.) til mus eller oralt (p.o.) til rotte.

Initielt blir dyrene veiet med en elektronisk vekt og deretter merket. Data- registreringsark blir generert for hver forbindelse-bedømmelse. Mus eller rotter blir dosert med forbindelsesuspensjonen med 0,01 ml/g kroppsvekt. Det typiske injeksjonsvolumområdet er mellom 180-250 μl for mus. Forbindelser blir dosert i.p. til mus ved anvendelse av en 25 eller 22 gauge nål, avhengig av viskositeten av suspensjonen. Rotter blir p.o. dosert ved anvendelse av et fleksibelt materør, som typisk starter med en forbindelse-dose på 5 mg/kg.

En Rodent Electroconvulsive Stimulator (Modell 200, Hamit-Darvin-Freesh, Snow Canyon Clinic, Ivins, UT) blir anvendt for MES-testing. En 60 Hz vekselstrøm (50 mA for mus; 150 mA for rotter) blir levert i 0,2 sekunder gjennom korneale elektroder til musene. En dråpe av 0,5% tetracain- (Sigma, Kat. # T-7508) løsning blir plassert på øyet før strømtilføring. Elektrodene blir deretter plassert forsiktig på øynene til dyret og det elektriske sjokk blir initiert ved trigging gjennom en fotpedal-aktivator. Dyrene blir holdt med hånden og forsiktig frigjort ettersom sjokket blir tilført og attakket begynner. Dyr blir overvåket for baklem tonisk ekstensjon som endepunktet for denne test. Strøm-tilføring blir registrert som et mål for totalt attakk-induksjonspotensiale.

Elektrisk strømtilføring kan variere fra omtrent 30-55 mA (mus) eller 90-160 mA (rotter) avhengig av impedans i dyret og kvalitet av strømtilførselen (dvs. korrekt plassering av elektrodene på kornea). Attakk vil med hell bli fremkalt i kontrolldyr gjennom hele dette strømområdet. Tonisk ekstensjon er betraktet avskaffet hvis baklemmene ikke blir fullstendig utstrakt ved 180° med planet av kroppen. Mangel på tonisk ekstensjon indikerer at testforbindelsen har forhindret spredning av attakkutladning gjennom neuralt vev. Selv om unødvendig hos mus, blir rottene prescreenet for attakkinduksjon-potensiale ved anvendelse av MES 24 timer før forbindelse-dosering og den påfølgende MES test. En suksess-grad på 92-100% er bestemt for rotte attakkinduksjonspotensiale. Rotter som ikke utvikler tonisk/klonisk attakk under pre-screeningen blir ikke anvendt for medikament-testing.

For en forbindelse-testing blir tid-til-toppeffekt undersøkelser initielt utført ved anvendelse av 0,5, 1, 2, 4, 8 og 24 timer tidspunkter, typisk ved anvendelse av en enkel 5 eller 25 mg/kg dose. Den bestemte tid-til-topp effekt blir anvendt for ytterligere titrering av en forbindelses potens (ED50, dosen av et medikament som beskytter 50% av dyr fra elektrisk fremkalt attakk) i både mus- og rotte-modeller. For titreringer blir 8 dyr anvendt pr. konsentrasjon og dose (normalt 5 konsentrasjoner) blir variert inntil en full doserespons-kurve kan oppnås. Probit-analyse (ASP-metode) eller ikke-lineær regresjonsanalyse på Graph Pad (ved begrensning av lavere dose/effekt-verdi) blir anvendt for å beregne en ED50-verdi for testforbindelsen.

Rotarod test

Før MES-testing blir forbindelse-doserte mus undersøkt for unormal neurologisk status som definert ved motorisk svekkelse på et langsomt dreiende (6 rpm) rotarod-apparat (Modell 755, Series 8, IITC Life Sciences, Woodland Hills, CA). Den manglende evne til en mus til å opprettholde dens balanse på rotarod over en periode på ett minutt (tre fall = svikt) betyr motorisk svekkelse og således akutt toksisitet. Disse målinger blir utført på samme tidspunkter som MES-forsøket. Ubehandlede normale mus er i stand til å opprettholde balanse på rotarod i minst ett minutt uten å falle. Median toksisitet av en forbindelse (TD50, dosen av et medikament som resulterer i motorisk svekkelse i 50% av dyr) blir bestemt.

Åpent område test

Før MES-testen blir forbindelse-behandlede rotter visuelt observert for akutte toksisitetstegn i omtrent ett minutt i åpent område test. Her blir rotter forsiktig plassert i en plexiglass-innhegning og blir overvåket for adferd i overensstemmelse med toksisitet omfattende ataksi, skjelving, hypoaktivitet (omfattende svikt i å søke veggene), hypersensitivitet, mangel på utforskningsadferd og mangel på unngåelse av det åpne område. Typisk, hvis rottene oppviser to eller flere av disse unormale adferder blir de scoret som toksiske.

TABELL l

AKTIVITETER TIL EKSEMPLER PÅ FORBINDELSER

Forklaring: A: EC50≤ 1 nM; B: = 1 nM < EC50≤ 10 nM; C: 10 nM <EC50≤ 50 nM; D: 50 nM <EC50≤ 500 nM

α:0,12<ED50≤1,2

β: 1,2<ED50≤12

γ:12<ED50

Undersøkelser av KCNQ2/3 åpningsaktivitet og KCNQ undertype selektivitet ved anvendelse av elektrofysiologisk patch clamp i Xenopus oocytter

Ekspresjon i Xenopus laevis oocytter

Hunn Xenopus laevis ekstraherte ovarier ble anskaffet fra eNASCO (LM00935MX, eNASCO Fort Atkinson, WI). Etter manuell disseksjon av oocyttene i mindre grupper, ble oocyttene defollikulert ved enzymatisk behandling med kollagenase type 2 (LS004177, Worthington, Lakewood, NJ) i 1-1/2 time i nærvær av kalsium-fri kulturbad-løsning (88 mM NaCl, 1 mM KCl, 0,82 mM MgSO4, 2,4 mM NaHCO3og 5 mM HEPES, pH 7,5). Oocyttene ble deretter holdt i supplert kulturbad-løsning (88 mM NaCl, 1 mM KCl, 0,82 mM MgSO4,0,9 mM CaCl2, 2,4 mM NaHCO3, 1 mM natriumpyruvat, 0,05 mg/ml Geneticin, 100 U/ml penicillin, 0,1 mg/ml streptomycin og 5 mM HEPES, pH 7,5) ved 19 ºC i 24 timer før injeksjon av cRNA. Omtrent 50 nl cRNA (ca.50 ng) ble injisert for KCNQ1 , KCNQ4 og KCNQ5 ved anvendelse av en Nanoject mikroinjektor (Drummond, Broomall, PA, USA). For ko-ekspresjon av KCNQ2 og KCNQ3 og av KCNQ1 og KCNE1, ble cRNA blandet i like molforhold før injeksjon av omtrent 50 nl.

Blandingene inneholdt henholdsvis ca.10 10 ng og 12,5 2,5 ng cRNA. De mindre mengder er nødvendige fordi større strømmer oppstår når KCNQ2/KCNQ3 og KCNQ1/KCNE1 er ko-uttrykt. Oocytter ble holdt i kulturbad-løsning ved 19 ºC som ble endret daglig og strømmer ble registrert etter 3 til 5 dager.

Elektrofysiologi

KCNQ kanal-strømmer uttrykt i Xenopus laevis oocytter ble registrert ved anvendelse av en to-elektrode spenning clamp. Registreringene ble utført ved romtemperatur i registreringsløsning (96 mM NaCl, 2 mM KCl, 1 mM MgCl2, 1,8 mM CaCl2og 5 mM HEPES, pH 7,5) ved anvendelse av en to-elektrode spenning clamp forsterker (OC-725C, Warner Instrument, Hamden, CT, USA). Oocyttene ble plassert i tilpassede perfusjonskammere forbundet med et kontinuerlig strømsystem og forbundet med en strømelektrode og en spenning clamp elektrode trukket fra borsilikatglass på en Flaming/Brown Micropipette Puller (Sutter Instruments Co, Novato, CA, USA).

Registreringselektroder ble fylt med 3 M KCl og hadde en resistens på 0,5 til 2,5 MΩ.

Forbindelser

Alle forbindelser ble oppløst i DMSO for å oppnå konsentrerte stamløsninger. På dagen for elektrofysiologiske forsøk ble stamløsningene tint og fortynnet i registreringsløsning til deres endelige konsentrasjoner. Den endelige DMSO-konsentrasjon oversteg aldri 0,1%. Forbindelsetilførsel ble utført ved anvendelse av et tilpasset multi-barrel apparat forbundet med strømsystemet.

Beregninger

Data ble oppnådd ved hjelp av Axograph X programvare (Axograph Scientific, Sydney, AU) og analysert ved anvendelse av GraphPad Prism (GraphPad Software Inc., CA, USA).

Konsentrasjon-respons-kurver ble konstruert ved plotting av økningen i stasjonær strøm uttrykt i prosentdeler som en funksjon av medikamentkonsentrasjon. Under forløpet av forsøket, mens forskjellige konsentrasjoner av medikamentet ble dosert, ble hvilespenningen holdt ved -90 mV og pulset til -60 mV, -40 mV og -50 mV i 5 s for henholdsvis KCNQ2/KCNQ3, KCNQ4 og KCNQ5 kanaler. Plottet ble deretter tilpasset til en Hill-funksjon:

Respons = R2 (R1-R2)/[1+(C/EC50)^nH]

hvor R1 er den innledende respons, R2 er maksimal respons, C er medikamentkonsentrasjonen og nH er hellingen (Hill-koeffisient) av kurven.

Effektiviteten av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse sammenlignet med Retigabin (som en positiv kontroll) ble bestemt ved registrering av stasjonær strøm ved anvendelse av spenningsprotokollen ovenfor for kanalene i nærvær av EC75av medikamentene. Etter at stasjonær kanal-strøm var registrert i nærvær av Retigabin ved dens EC75, ble registrert oocytt vasket med registreringsløsning inntil dens stasjonære strøm returnerte til dens normale nivå uten tilstedeværelse av noen som helst medikamenter. Deretter ble kanal stasjonær strøm registrert i nærvær av testforbindelsen ved dens EC75. Prosent effektivitet ble deretter uttrykt som:

% effektivitet = (C2/C1) X 100 %

hvor C2 er registrert stasjonær strøm i nærvær av følgende forbindelse ved dens EC75og C1 er registrert stasjonær strøm i nærvær av Retigabin ved dens EC75.

Claims

Patentkrav 1. Forbindelse med formel IA

hvor R1og R2, variere uavhengig og er valgt fra gruppen bestående av H, halogen, OH, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, C1-C6alkyl, C(=O)C1-C6alkyl; C(=O)OC1-C6alkyl, OC(=O)C1-C6alkyl og OC1-C6alkyl; R' er valgt fra gruppen bestående av H, halogen og C1-C3alkyl; R3og R4variere uavhengig og er valgt fra gruppen bestående av H, halogen, CF3, OCF3, OC1-C3alkyl og C1-C3alkyl; X er O eller S; Y er O eller S; q = 1 eller null; og R5er valgt fra gruppen bestående av C1-C6alkyl, (CHR6)wC3-C6cykloalkyl, (CHR6)wCH2C3-C6cykloalkyl og CH2(CHR6)wC3-C6cykloalkyl, hvor w = null, 1, 2 eller 3; og R6er valgt fra gruppen bestående av H eller C1-C3alkyl; hvor alle alkyl og cykloalkyl grupper i R1, R2, R', R3, R4, R5og R6eventuelt er substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av C1-C3alkyl, halogen, OH, OEt, OMe, CN, CH2F, OCF3og CF3; og hvor, i tillegg, alle cykloalkylgrupper eventuelt er substituert med en karbonylgruppe, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller solvat derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor: R1og R2, variere uavhengig og er valgt fra gruppen bestående av H, halogen, CF3, OC1-C3alkyl, C1-C6alkyl, C(=O)OC1-C3alkyl, OC(=O)C1-C3alkyl og C(=O)C1-C3alkyl; R' er valgt fra gruppen bestående av H, F, CH3og etyl; R3og R4variere uavhengig og er valgt fra gruppen bestående av H, F, Cl, CF3, OCF3, OC1-C3alkyl og C1-C3alkyl; og R5er C1-C6alkyl, (CHR6)wC3-C6cykloalkyl, (CHR6)wCH2C3-C6cykloalkyl eller CH2(CHR6)wC3-C6cykloalkyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1, hvor: R2er H eller F; R' er H; R3er valgt fra gruppen bestående av H, CH3, OCH3, CF3, OCF3og Cl; R4er valgt fra gruppen bestående av CH3, OCH3, CF3, OCF3og Cl; og R5er C3-C6alkyl eller (CH2)wC3-C6cykloalkyl.
4. Forbindelse ifølge krav 1 eller krav 2, hvor: R1er halogen eller CF3; R2er H eller F; R' er H; R3og R4variere uavhengig og er valgt fra gruppen bestående av H, CH3, OCH3, CF3, OCF3eller Cl; og R5er valgt fra gruppen bestående av C1-C6alkyl, (CHR6)wC3-C6cykloalkyl, (CHR6)wCH2C3-C6cykloalkyl og CH2(CHR6)wC3-C6cykloalkyl.
5. Forbindelse ifølge krav 1 som er en forbindelse med formel IA-1

IA-1 hvor: R1er valgt fra gruppen bestående av H, halogen, CF3, C1-C6alkyl, OCH3, (C=O)OCH3og O(C=O)CH3, OCF3; R2er valgt fra gruppen bestående av H, F, OCH3, CH3og CF3; R3og R4variere uavhengig og er valgt fra gruppen bestående av H, F, Cl, CF3, OCF3, OC1-C3alkyl eller C1-C3alkyl; og R5er valgt fra gruppen bestående av C1-C6alkyl, (CHR6)wC3-C6cykloalkyl, (CHR6)wCH2C3-C6cykloalkyl og CH2(CHR6)wC3-C6cykloalkyl, hvor w = 0 – 3; og R6er H eller C1-C3alkyl; hvor alle alkyl og cykloalkyllgrupper i R1, R2, R3, R4, R5og R6eventuelt er substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av C1-C3alkyl, halogen, OCH3, OCH2CH3, CN og CF3; eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller solvat derav.
6. Forbindelse ifølge krav 5, hvor: R1er valgt fra gruppen bestående av H, F, Cl, Br, CF3, C1-C6alkyl og OCH3; R' er valgt fra gruppen bestående av H, CH3, CH2CH3eller halogen; R3og R4variere uavhengig og er valgt fra gruppen bestående av H, F, Cl, CF3, OCF3, OCH3og CH3; og R5er valgt fra gruppen bestående av C1-C6alkyl, CH2C3-C6cykloalkyl og CH2CH2C3-C6cykloalkyl; hvor w = 1 eller 2; hvor alle alkyl og cykloalkyl grupper i R1, R2, R3, R4, R5og R6eventuelt er substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av CH3, halogen, OCH3, OCH2CH3, CN og CF3.
7. Forbindelse ifølge krav 6, hvor: R1er valgt fra gruppen bestående av F, CF3, Cl, CH3, CH2CH3, OCH3og H; R2er valgt fra gruppen bestående av H, F, Cl, CH3og OCH3; R' er valgt fra gruppen bestående av H, F, CH2CH3og CH3; R3og R4variere uavhengig og er valgt fra gruppen bestående av H, Cl, CH3, CF3, OCH3og OCF3; og R5er valgt fra gruppen bestående av C4-C6alkyl og CH2CH2C5-C6cykloalkyl.
8. Forbindelse ifølge krav 7, hvor: R1er valgt fra gruppen bestående av F, CF3, Cl, CH3, OCH3og H; R2er valgt fra gruppen bestående av H, F, CH3og Cl; R' er H; R3er valgt fra gruppen bestående av H, Cl, CH3, CF3, OCH3og OCF3; R4er valgt fra gruppen bestående av Cl, OCH3og CH3; og R5er C4-C6alkyl eller 2-cyklopentyletyl.
9. Forbindelse ifølge krav 8, hvor R3og R4begge er CH3eller begge er OCH3; og R5er C5-C6alkyl.
10. Forbindelse ifølge krav 1, hvor: R' og R2er H; R3og R4begge er CH3; og R5er C5-C6alkyl eller (CH2)wC5-C6cykloalkyl; hvor w er 1, 2 eller 3.
11. Forbindelse ifølge krav 1, hvor nevnte forbindelse er én av de følgende: N-(2-klor-4-(3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-6-(trifluormetyl)fenyl)-3,3-dimetylbutanamid; N-(4-(3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimetylfenyl)-3,3-dimetylbutanamid; N-(2-klor-4-(3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-6-(trifluormetyl)fenyl)-3-cyklopentylpropanamid; N-(2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-6-(trifluormetylfenyl)-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metyl fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetyl fenyl]-3-cyklopentylpropionamid; N-[2,6-dimetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-6-trifluormetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(6-klor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetyl fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(6-klor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetyl fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-6-metyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(6-klor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-metyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-trifluormetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-trifluormetyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; 3,3-dimetyl-N-[2-trifluormetyl-4-(7-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]butanamid; N-[4-(6-metoksy-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-metoksy-6-metyl-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetoksy-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetoksy-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2,6-dimetyl-4-(7-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2yl)-fenyl]-3,3-dimetyl butanamid; N-[2,6-dimetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetyltiobutanamid; [2,6-dimetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-karbaminsyreetylester; eller N-[2, 6-dimetyl-4-(7-trifluormetyl-3, 4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3, 3-dimetyl butanamid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
12. Forbindelse ifølge krav 11 som er N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
13. Preparat omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og én eller flere av de følgende: i. en forbindelse med formel IA eller IA-1; ii. et farmasøytisk akseptabelt solvat av en forbindelse med formel IA eller IA-1; iii. et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel IA eller IA-1; og iv. en farmasøytisk akseptabel ester av en forbindelse med formel IA eller IA-1.
14. Preparatet ifølge krav 13, hvor: R1er valgt fra gruppen bestående av F, CF3, Cl og H; R2er H; R' er H; R3og R4er CH3eller OCH3; og R5er C4-C6alkyl eller 2-cyklopentyletyl.
15. Preparat ifølge krav 13 omfattende N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og en farmasøytisk akseptabel bærer.
16. Forbindelse ifølge krav 1 for anvendelse i forhindring eller behandling av et anfall eller anfallsidelser,
17. Forbindelse ifølge krav 16, hvor forbindelsen med formel IA er valgt fra gruppen bestående av: N-(2-klor-4-(3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-6-(trifluormetyl)fenyl)-3,3-dimetylbutanamid; N-(4-(3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimetylfenyl)-3,3-dimetylbutanamid; N-(2-klor-4-(3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-6-(trifluormetyl)fenyl)-3-cyklopentylpropanamid; N-(2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-6-(trifluormetylfenyl)-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metylfenyl]-3,3-dimetyl-butanamid; N-[2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetylfenyl]-3-cyklopentylpropionamid; N-[2,6-dimetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-6-trifluormetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(6-klor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetylfenyl]-3,3-dimetyl butanamid; N-[4-(6-klor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-6-metyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(6-klor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-trifluormetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-trifluormetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; 3,3-dimetyl-N-[2-trifluormetyl-4-(7-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]butanamid; N-[4-(6-metoksy-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-metoksy-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetoksyfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetoksyfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2,6-dimetyl-4-(7-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2yl)-fenyl]-3,3-dimetyl butanamid; N-[2,6-dimetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetyltiobutanamid; [2,6-dimetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-karbaminsyreetylester og N-[2, 6-dimetyl-4-(7-trifluormetyl-3, 4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3, 3-dimetyl butanamid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
18. Forbindelse ifølge krav 1 for anvendelse i forhindring eller behandling av epilepsi.
19. Forbindelse ifølge krav 1 for anvendelse i forhindring eller behandling av komplekse partielle anfall.
20. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 18 eller 19 hvor forbindelsen administrert er en forbindelse valgt fra gruppen bestående av: N-(2-klor-4-(3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-6-(trifluormetyl)fenyl)-3,3-dimetylbutanamid; N-(4-(3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimetylfenyl)-3,3-dimetylbutanamid; N-(2-klor-4-(3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-6-(trifluormetyl)fenyl)-3-cyklopentylpropanamid; N-(2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydroisokinolin-2(1H)-yl)-6-(trifluormetylfenyl)-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetylfenyl]-3-cyklopentylpropionamid; N-[2,6-dimetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-6-trifluormetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(6-klor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(6-klor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-6-metyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(6-klor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(6-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-trifluormetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)fenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(7-fluor-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-trifluormetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; 3,3-dimetyl-N-[2-trifluormetyl-4-(7-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]butanamid; N-[4-(6-metoksy-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2-metoksy-6-metylfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2-klor-4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-6-trifluormetoksyfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[4-(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-2,6-dimetoksyfenyl]-3,3-dimetylbutanamid; N-[2,6-dimetyl-4-(7-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2yl)-fenyl]-3,3-dimetyl butanamid; N-[2,6-dimetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3,3-dimetyltiobutanamid; [2,6-dimetyl-4-(6-trifluormetyl-3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-karbaminsyreetylester; og N-[2, 6-dimetyl-4-(7-trifluormetyl-3, 4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-fenyl]-3, 3-dimetyl butanamid; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
21. Forbindelse ifølge krav 12 for anvendelse i forhindring eller behandling av anfall eller anfallslidelser.
22. Forbindelse ifølge krav 12 for anvendelse i forhindring eller behandling av epilepsi.
23. Forbindelse ifølge krav 12 for anvendelse i forhindring eller behandling av komplekse partielle anfall.
24. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel IA eller IA-I omfattende: omsetning av, i nærvær av bis(dibenzylidineaceton)palladium, (2'-dicykloheksyl fosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimetylamin og kalium t-butoksid i tørr toluen, en forbindelse med formel IV med a tetrahydroisokinolinderivat med formel Q nedenfor

hvor: R1og R2variere uavhengig og er valgt fra gruppen bestående av H, halogen, OH, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, C1-C6alkyl, C(=O)C1-C6alkyl; C(=O)OC1-C6alkyl, OC(=O)C1-C6alkyl, OC1-C6alkyl, R' er valgt fra gruppen bestående av H, halogen og C1-C3alkyl; for dannelse av en forbindelse med formel IA eller IA-1, med følgende strukturformler:

IA-1 hvor R1og R2, variere uavhengig og er valgt fra gruppen bestående av H, halogen, OH, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, C1-C6alkyl, C(=O)C1-C6alkyl, C(=O)OC1-C6alkyl, OC(=O)C1-C6alkyl, OC1-C6alkyl; R' er valgt fra gruppen bestående av H, halogen og C1-C3alkyl; R3og R4variere uavhengig og er valgt fra gruppen bestående av H, halogen, CF3, OCF3, OC1-C3alkyl og C1-C3alkyl; X er O eller S; Y er O eller S; q = 1 eller null; og R5er valgt fra gruppen bestående av C1-C6alkyl, (CHR6)wC3-C6cykloalkyl, (CHR6)wCH2C3-C6cykloalkyl og CH2(CHR6)wC3-C6cykloalkyl, hvor w = null, 1, 2 eller 3; og R6er valgt fra gruppen bestående av H eller C1-C3alkyl; hvor alle alkyl og cykloalkylgrupper i R1, R2, R', R3, R4, R5og R6eventuelt er substituert med én eller to substituenter uavhengig valgt fra gruppen bestående av C1-C3alkyl, halogen, OH, OMe, OEt, CN, CH2F, OCF3og CF3; og hvor, i tillegg, alle cykloalkylgrupper eventuelt er substituert med en karbonylgruppe.