ES2420960T3 - Derivados de 4-(N-azacicloalquil)anilidas como moduladores de los canales de potasio - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula IA en la que R1 y R2 son, independientemente, H, CN, halógeno, CH2CN, OH, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, alquilo C1-C6, C(>=O)-alquilo C1-C6, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)-alquilo C1-C6, NHC(>=O)alquilo C1-C6, C(>=O)N(CH3)2, C(>=O)N(Et)2, C(>=O)NH2, C(>=O)NH-alquilo C1-C6, SO2NH2, NHSO2-alquilo C1-C6, C(>=O)O-alquilo C1-C6, OC(>=O)alquilo C1-C6, O-alquilo C1-C6, S-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, (CH2)m-cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3- C6, (CH2)m-cicloalquenilo C3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Ar, (CH2)m-tienilo, (CH2)m-imidazolilo, (CH2)m-pirazilo, (CH2)m-oxazolilo, (CH2)m-isoxazolilo, (CH2)m-tiazolilo, (CH2)m-isotiazolilo, (CH2)m-fenilo, (CH2)m-pirrolilo, (CH2)m-piridilo o (CH2)m-pirimidilo, donde m es cero, 1 o 2, Ar es un grupo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene opcionalmente 1-4 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente de entre N, O y S; o R1 y R2, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están unidos, forman un anillo condensado de 5 o 6 miembros, anillo que puede ser saturado, insaturado o aromático, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de entre O, N y S; R' es H, halógeno, fenilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilo, CF3, O-alquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; R3 y R4 son, independientemente, H, CN, halógeno, CF3, OCF3, O-alquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; X >= O o S; Y es O o S; q >= 1 o cero; R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, CR6>=CH-cicloalquilo C3-C6, CH>=CR6- cicloalquilo C3-C6, (CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Ar, (CHR6)w-Ar, CH2(CHR6)w-Ar o (CHR6)wCH2-Ar, donde w >= cero, 1, 2 o 3, Ar es un grupo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene opcionalmente 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de entre N, O y S; R6 es H o alquilo C1-C3; donde todos los grupos cicloalquilo y cicloalquenilo contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de entre N, O y S; donde todos los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo de R1, R2, R', R3, R4, R5, R6 y Ar están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo C1-C3, halógeno, OH, OEt, OMe, CN, CH2F, OCF3 y CF3; y donde, además, todos los grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con un grupo carbonilo.
Description
Derivados de 4-(N-azacicloalquil)anilidas como moduladores de los canales de potasio
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos que activan o modulan de otro modo los canales de potasio regulados por voltaje. Los compuestos son útiles para el tratamiento y la prevención de enfermedades y trastornos que se ven afectados por la modulación de los canales iónicos de potasio. Una de dichas afecciones son los trastornos convulsivos.
La epilepsia es una enfermedad neurológica muy conocida que se encuentra en aproximadamente 3% de la población. Aproximadamente 30% de los pacientes con epilepsia no responden a las terapias actualmente disponibles. Dichos desafortunados pacientes - que suman cientos de miles de personas en todo el mundo - deben lidiar tanto con convulsiones incontroladas como con la consiguiente limitación de sus opciones en aspectos cruciales de la vida tales como el seguro médico, el empleo y la conducción.
Se ha descubierto que la retigabina (etiléster de ácido N-[2-amino-4-(4-fluorobencilamino)fenil]-carbámico) (patente de Estados Unidos Nº 5.384.330) es un tratamiento eficaz para los trastornos convulsivos, y también se ha encontrado útil en el tratamiento del dolor. La retigabina ha resultado ser particularmente potente en modelos para los tipos refractarios a fármacos de la epilepsia. Bialer, M. et al., “Epilepsy Research” 1999, 34, 1-41; Blackbum-Munro y Jensen, Eur. J. Pharmacol., 2003, 460, 109-116; Wickenden, A. D. et al., Expert Opin. Ther. Patents, 2004, 14(4).
Las “convulsiones neonatales familiares benignas”, una forma de epilepsia hereditaria, se han asociado con
mutaciones en los canales KCNQ 2/3. Biervert, C. et al., Science 1998, 27, 403-06; Singh, N. A. et al., Nat. Genet., 1998, 18, 25-29; Charlier, C. et al., Nat. Genet. 1998, 18, 53-55; Rogawski, Trends in Neurosciences 2000, 23, 393
398. Investigaciones posteriores han establecido que un sitio importante de acción de la retigabina es el canal KCNQ 2/3. Wickenden, A. D. et al., Mol. Pharmacol. 2000, 58, 591-600; Main, M. J. et al., Mol. Pharmacol. 2000, 58, 253
62. Se ha demostrado que la retigabina aumenta la conductancia de los canales en el potencial de reposo de la membrana con un posible mecanismo que implica la unión de la puerta de activación del canal KCNQ 2/3. Wuttke, T.
V. et al., Mol. Pharmacol., 2005. Además, se ha demostrado que la retigabina aumenta las corrientes M neuronales y que aumenta la probabilidad de apertura de los canales KCNQ 2/3. Delmas, P. y Brown, D. A. Nat. Revs Neurosci. vol. 6, 2005, 850-62; Tatulian, L. y Brown, D. A., J. Physiol. (2003) 549, 57-63.
El tipo de convulsión que ha sido más resistente a la terapia es la denominada "convulsión parcial compleja". La retigabina es activa en varios modelos de convulsiones, incluyendo, como se ha indicado anteriormente, los modelos para la epilepsia refractaria a fármacos. Debido al amplio espectro de actividad de la retigabina y a su inusual mecanismo molecular, hay esperanzas de que la retigabina sea eficaz en el tratamiento de varios tipos de convulsiones, incluyendo la convulsión parcial compleja, que han sido resistentes al tratamiento. Porter, R. J., Nohria, V. y Rundfeldt, C., Neurotherapeutics, 2007, vol. 4,149-154.
En este contexto, Fodor et al., (Fodor, G. et al., Journal of the Chemical Society, número 0, 1949, pág. 1681 y 1682) describen la síntesis de 6:7-dietoxi-3-alquil- y 6:7-dietoxi-3-fenil-isoquinolinas. Además, el documento US 2005/070570 A1 describe derivados de 6,8-dimetoxi-isoquinolina moduladores de los canales de potasio. Es más, Beeby y Mann (Beeby, M. H. y Mann, F. G., Journal of the Chemical Society, número 0, 1949, pág. 1799 a 1803) describen la síntesis de 1:2:3,4-tetrahidroisoquinolinas 2:7-disustituidas, así como las propiedades de las mismas. Finalmente, el documento WO 00/55137 A1 describe compuestos que modulan el receptor estrogénico, así como el uso de dichos compuestos en el tratamiento de diversas enfermedades.
El reconocimiento de la retigabina como un agente de apertura de los canales de potasio ha inspirado la búsqueda entre los compuestos con características estructurales en común con la retigabina de otros compuestos que puedan afectar a la apertura de, o modular de otra manera, los canales iónicos de potasio.
Breve descripción de la invención
En sus esfuerzos para diseñar un compuesto modulador de los canales de potasio que sea superior a la retigabina, mostrada a continuación, que es un derivado de bencilamina,
los presentes inventores han descubierto propiedades sorprendentes y excepcionalmente prometedoras en una serie de derivados de tetrahidroisoquinolina, específicamente, para-N-(1,2,3,4-tetrahidro)isoquinolil-anilidas y carbamatos, y sus varios análogos de azufre, de estructura de fórmula IA que se muestra a continuación.
Estos derivados de tetrahidroisoquinolina son, por supuesto, bencilaminas que se limitan a determinadas configuraciones, porque el nitrógeno bencílico es un miembro de un segundo anillo condensado al anillo fenilo. Por otra parte, los presentes inventores han descubierto además que la sustitución del grupo amino primario de la retigabina con sustituyentes como halógeno, alquilo C1-C3, O-alquilo C1-C3 y trifluorometilo también confiere propiedades sorprendentes y deseables.
Así pues, en una realización, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA:
en la que R1 y R2 son, independientemente, H, CN, halógeno, CH2CN, OH, NO2, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, alquilo C1-C6, C(=O)-alquilo C1-C6; NH2, NH-alquilo C1-C6; N(alquilo C1-C6)-alquilo C1-C6, NHC(=O)alquilo C1-C6, C(=O)N(CH3)2, C(=O)N(Et)2, C(=O)NH2, C(=O)NH-alquilo C1-C6, SO2NH2, NHSO2-alquilo C1-C6; C(=O)O-alquilo C1-C6, OC(=O)alquilo C1-C6, O-alquilo C1-C6, S-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, (CH2)m-cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, (CH2)m-cicloalquenilo C3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Ar, (CH2)m-tienilo, (CH2)m-furilo, (CH2)mimidazolilo, (CH2)m-pirazilo, (CH2)m-oxazolilo, (CH2)m-isoxazolilo, (CH2)m-tiazolilo, (CH2)m-isotiazolilo, (CH2)m-fenilo, (CH2)m-pirrolilo, (CH2)m-piridilo o (CH2)m-pirimidilo, conteniendo dichos grupos cicloalquilo y cicloalquenilo opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de entre O, N y S, y estando opcionalmente sustituidos según lo descrito más adelante; cuando m es cero, 1 o 2, Ar es un grupo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene opcionalmente 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O y S; o R1 y R2, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están unidos, forman un anillo condensado de 5 o 6 miembros, anillo que puede ser saturado, insaturado o aromático, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de entre O, N y S, y que está opcionalmente sustituido según lo descrito más adelante; R' es H, halógeno, fenilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilo, CF3, O-alquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; R3 y R4 son, independientemente, H, CN, halógeno, CF3, O-alquilo C1-C3 o alquilo C1-C6; X = O o S; Y es O o S; q = 1 o cero; R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wcicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Ar, (CHR6)w-Ar, CH2(CHR6)w-Ar o (CHR6)wCH2-Ar, donde w = cero, 1, 2 o 3, Ar es un grupo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene opcionalmente 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de entre N, O y S; R6 es H o alquilo C1-C3; donde todos los grupos cicloalquilo y cicloalquenilo contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de entre N, O y S; donde todos los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo de R1, R2, R’, R3, R4, R5, R6 y Ar están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo C1-C3, halógeno, CN, OH, OMe, OEt, CN, CH2F y trifluorometilo; y donde, además, todos los grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con un grupo carbonilo. Dichos compuestos son activadores o moduladores de los canales de potasio.
La presente invención contempla esencialmente todas las combinaciones de las diversas variables de la fórmula IA.
En otra realización, la presente invención proporciona o contempla una composición que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los siguientes: una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula IA, una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula IA, un solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula IA y un éster farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula IA.
En otra realización más, la presente invención proporciona o contempla una composición farmacéutica pediátrica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, un jarabe de uso pediátrico y al menos uno de los siguientes: una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula IA, una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula IA, un éster farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula IA y un solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula IA.
En otra realización más, la presente invención proporciona o contempla un comprimido masticable, adecuado para un uso farmacéutico pediátrico, que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los siguientes: una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula IA, una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula IA, un solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula IA y un éster farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula IA.
En otra realización más, la presente invención proporciona o contempla un método de prevención o tratamiento de una enfermedad o trastorno que se ve afectado por la activación de los canales de potasio regulados por voltaje, que comprende administrar a un paciente en necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula IA, o una sal o un éster o un solvato del mismo.
La presente invención incluye todos los tautómeros y las sales de los compuestos de la presente invención. La presente invención también incluye todos los compuestos de la presente invención en los que uno o más átomos están reemplazados por un isótopo radiactivo de los mismos.
La presente invención proporciona o contempla compuestos de fórmula IA anterior en la que el grupo NH-C(=X)(Y)q-R5 es cada uno de los siguientes: NHC(=O)R5, NHC(=O)OR5, NHC(=S)R5, NHC(=S)SR5, NHC(=S)OR5 y NHC(=O)SR5.
Así pues, en una realización, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que NH-C(=X)-(Y)q-R5 es NHC(=O)R5.
En otra realización, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que NHC(=X)-(Y)q-R5 es NHC(=S)R5.
En otra realización, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que NHC(=X)-(Y)q-R5 es NHC(=S)SR5.
En otra realización, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que NHC(=X)-(Y)q-R5 es NHC(=O)OR5.
En otra realización, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que NHC(=X)-(Y)q-R5 es NHC(=S)OR5.
En otra realización, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que NHC(=X)-(Y)q-R5 es NHC(=O)SR5.
En otra realización genérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que q es cero y R5 es alquilo C1-C6 o (CHR6)W-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R' es H, metilo, etilo o halógeno.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R' es fenilo.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R' es O-alquilo C1-C3.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R' es 2-dimetilaminoetilo.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R' es H.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R' es halógeno.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R' es metilo o etilo.
En otra realización subgenérica, R1 está ubicado como se muestra a continuación:
En otra realización subgenérica, R1 está ubicado como se muestra a continuación:
En otra realización subgenérica, R1 está ubicado como se muestra a continuación:
En otra realización subgenérica, R1 está ubicado como se muestra a continuación:
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de la estructura que se muestra a continuación.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de la estructura que se muestra a continuación.
En una realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de la estructura que se muestra a continuación, en la que R5 es alquilo C5-C6 o (CH2)w-cicloalquilo C5-C6.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de la estructura que se muestra a continuación, en la que R5 es alquilo C5-C6 o (CH2)W-cicloalquilo C5-C6.
En otra realización subgenérica específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de la estructura que se muestra a continuación, en la que R3 y R4 son, independientemente, H, metilo o metoxi.
En una realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de la estructura que se muestra a continuación, en la que R3 y R4 son, independientemente, H, metilo o metoxi, y R5 es alquilo C5-C6 o (CH2)W-cicloalquilo C5-C6.
En una realización subgenérica todavía más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de la estructura que se muestra a continuación, en la que R5 es alquilo C5-C6 o (CH2)W-cicloalquilo C5-C6.
En otra realización subgenérica específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de la 10 estructura que se muestra a continuación, en la que R3 y R4 son, independientemente, H, metilo o metoxi.
En otra realización subgenérica específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de la estructura que se muestra a continuación, en la que R3 y R4 son, independientemente, H, metilo o metoxi.
15 En una realización subgenérica todavía más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de la estructura que se muestra a continuación, en la que R5 es alquilo C5-C6 o (CH2)w-cicloalquilo C5-C6.
En otra realización subgenérica específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de la estructura que se muestra a continuación, en la que R3 y R4 son, independientemente, H, metilo CI, CF3, OCF3 o metoxi.
En una realización subgenérica todavía más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de la estructura que se muestra a continuación, en la que R5 es alquilo C5-C6 o (CH2)w-cicloalquilo C5-C6.
10 En otra realización subgenérica específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de la estructura que se muestra a continuación, en la que R3 y R4 son, independientemente, H, metilo CI, CF3, OCF3 o metoxi.
En una realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de la 15 estructura que se muestra a continuación, en la que R5 es alquilo C5-C6 o (CH2)w-cicloalquilo C5-C6.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de la estructura que se muestra a continuación, en la que R5 es alquilo C5-C6 o (CH2)w-cicloalquilo C5-C6.
En todavía otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de la estructura que se muestra a continuación, en la que R5 es (CH2)w-Ar o alquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de la estructura que se muestra a continuación, en la que R3 y R4 son, independientemente, H, metilo CI, CF3, OCF3 o metoxi.
10 En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de la estructura que se muestra a continuación, en la que R3 y R4 son, independientemente, H, metilo CI, CF3, OCF3 o metoxi, y en la que R5 es (CH2)w-Ar o alquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la 15 que R5 es (CH2)w-Ar o alquilo C3-C6.
En incluso otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de la estructura que se muestra a continuación, en la que R3 y R4 son, independientemente, H, metilo, CI, CF3, OCF3 o metoxi, y en la que R5 es (CH2)w-Ar o alquilo C3-C6
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R2 es H.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R2 es halógeno.
10 En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R2 es Cl o F.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R2 es trifluorometilo.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la 15 que R3 y R4 son, independientemente, H, CI, metilo, etilo, trifluorometilo o metoxi.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que q es cero; y R3 y R4 son CI, etilo, metoxi o metilo.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que q es cero; y R3 y R4 son ambos metilo.
20 En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R' es metilo, halógeno o H; y R3 y R4 son, independientemente, H, Cl, etilo, metoxi o metilo.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R' es metoxi; y R3 y R4 son, independientemente, H, Cl, etilo, metoxi o metilo.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de 25 fórmula IA, en la que R' es H; y R3 y R4 son, independientemente, H, Cl, etilo o metilo.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R' es H; q es cero; y R5 es alquilo C1-C6 o (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R' es H; q es 1; Y es O; y R5 es alquilo C1-C6 o (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
30 En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R' es H; q es 1; Y es S; y R5 es alquilo C1-C6 o (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En una realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R' y R2 son H; y R5 es alquilo C1-C6 o (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6
En una realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R' y R2 son H; y R5 es Ar, (CHR6)w-Ar, CH2(CHR6)w-Ar o (CHR6)wCH2-Ar.
En una realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R' y R2 son H; y R5 es (CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6.
En una realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R' y R2 son H; y R5 es CR6=CH-cicloalquilo C3-C6 o CH=CR6-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R' es halógeno; y R3 y R4 son H, Cl, etilo o metilo.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R' es Cl o F; y R3 y R4 son H, Cl, etilo o metilo.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R' es Cl o F; y R3 y R4 son H, Cl, etilo o metilo; y R5 es alquilo C1-C6 o (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R' es fenilo opcionalmente sustituido.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R' es 1-fenilo opcionalmente sustituido.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R' es 4-fenilo opcionalmente sustituido.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R' es fenilo opcionalmente sustituido; y R5 es alquilo C1-C6 o (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R1 es NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)-alquilo C1-C6, C(=O)NH-alquilo C1-C6, NHC(=O)alquilo C1-C6, O-alquilo C1-C6, C(=O)-alquilo C1-C6, C(=O)O-alquilo C1-C6 o OC(=O)-alquilo C1-C6; R’ es fenilo opcionalmente sustituido: y R5 es alquilo C1-C6 o (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R' es H, metilo o etilo; y R1 es NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)-alquilo C1-C6, C(=O)NH-alquilo C1-C6 o NHC(=O)alquilo C1-C6.
En otra realización subgenérica más, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R' es H, metilo o etilo; y R1 es C(=O)O-alquilo C1-C6, OC(=O)-alquilo C1-C6 o O-alquilo C1-C6.
En otra realización subgenérica específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R1 es H, metilo, metoxi o halógeno; y R’ es metilo o etilo.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R1 es H, metilo, metoxi o halógeno; y R’ es fenilo.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R1 es H, metilo, metoxi o halógeno; y R’ es F.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R1 es metoxi, metoximetilo, etoximetilo o metoxietilo.
En una realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R1 es metoxi, metoximetilo, etoximetilo o metoxietilo; R2 es H, metilo o halógeno; y R3 es metilo
o Cl.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R’ es 4-fenilo opcionalmente sustituido; y R2 es H, metilo, metoxi o halógeno.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R’ es CF3 o alquilo C1-C3; y R2 es H, metilo, metoxi o halógeno.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R’ es metoxi; y R2 es H, metilo, metoxi o halógeno.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R’ es 2-dimetilaminoetilo; y R2 es H, metilo, metoxi o halógeno.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que q es cero; R2 es H, metilo, metoxi o halógeno; R’ es 1-fenilo opcionalmente sustituido; y R3 y R4 son H, Cl, etilo o metilo.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de 5 fórmula IA, en la que q es cero; R2 es H, metilo, metoxi o halógeno; R’ es 4-fenilo opcionalmente sustituido; y R3 y R4 son H, Cl, etilo o metilo.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que q es cero; R2 es H, metilo, metoxi o halógeno; R’ es CF3 o alquilo C1-C3; y R3 y R4 son H, Cl, etilo o metilo.
10 En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que q es cero; R2 es H, metilo, metoxi o halógeno; R’ es metoxi; y R3 y R4 son H, Cl, etilo o metilo
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que q es cero; R’ es (2-dimetilamino)etilo; R2 es H, metilo, metoxi o halógeno; y R3 y R4 son H, Cl, etilo o metilo.
En una realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de 15 fórmula IA-1 que se presente a continuación.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-2 que se presente a continuación.
20 En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-3 que se presente a continuación.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-4 que se presente a continuación.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-5 que se presente a continuación.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1 o de fórmula IA-3, en las que R2 es H, alquilo o halógeno; y R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2cicloalquilo C3-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1 o de fórmula IA-3, en las que R1 es (CH2)m-cicloalquilo C3-C6; R2 es H, alquilo o halógeno; y R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1 o de fórmula IA-3, en las que R1 es metoxi, metoximetilo o metoxietilo; R2 es H, alquilo o halógeno; y R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En incluso otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-2, en la que R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6
o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En incluso otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-2, en la que R5 es Ar, (CHR6)w-Ar, CH2(CHR6)w-Ar o (CHR6)wCH2-Ar.
En incluso otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-2, en la que R5 es CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wcicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6.
En incluso otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-3, en la que R2 y R’ son H; R3 es metilo; y R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En una realización subgenérica incluso más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R1 es H, F, Cl, Br, metoxi, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo o trifluorometilo; R3 es metilo; y R5 es alquilo C4-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C5-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C5-C6.
En otra realización subgenérica incluso más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-2, en la que R5 es alquilo C4-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C5-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C5-C6; y R1 es H, F, Cl, Br, metoxi, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo o trifluorometilo.
En otra realización subgenérica incluso más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-3, en la que R1 es H, F, Cl, Br, metoxi, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo o trifluorometilo; R2 es H, metilo o F; R’ es H o metilo; R3 es metilo; y R5 es alquilo C4-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C5-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C5-C6.
En otra realización más genérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R1 es (CH2)m-cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6 o (CH2)m-cicloalquenilo C3-C6; R’ es halógeno; y R3 es metilo o Cl.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R1 es (CH2)m-cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6 o (CH2)m-cicloalquenilo C3-C6; y R’ es F
o Cl.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R1 es metoxi, metoximetilo, etoximetilo o metoxietilo; R2 es H o F; R3 es metilo; R4 es metilo o Cl; y R5 (CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6 o (CHR6)w-Ar.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R1 es 1-fenilo opcionalmente sustituido.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R1 es metilo, halometilo, etilo o haloetilo.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R’ es 2-(dimetilamino)etilo.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R’ es 1-metilo o 1-etilo.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R’ es 1-fluoro; R5 es alquilo C4-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C5-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C5-C6; y R1 es H, F, Cl, Br, metoxi o trifluorometilo.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R’ es 4-fluoro; R5 es alquilo C4-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C5-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C5-C6; y R1 es H, F, Cl, Br, metoxi o trifluorometilo.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R1 es (CH2)m-imidazolilo, (CH2)m-pirazilo, (CH2)m-furilo, (CH2)m-tienilo, (CH2)m-oxazolilo, (CH2)m-isoxazolilo, (CH2)m-tiazolilo, (CH2)m-isotiazolilo, (CH2)m-fenilo, (CH2)m-pirrolilo, (CH2)m-piridilo o (CH2)mpirimidilo; y R2 y R' son H.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R1 es (CH2)m-imidazolilo, (CH2)m-pirazilo, (CH2)m-furilo, (CH2)m-tienilo, (CH2)m-oxazolilo, (CH2)m-isoxazolilo, (CH2)m-tiazolilo, (CH2)m-isotiazolilo, (CH2)m-fenilo, (CH2)m-pirrolilo, (CH2)m-piridilo o (CH2)mpirimidilo; y R' es 4-fenilo opcionalmente sustituido.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R’ es CF3 o alquilo C1-C3; R5 es alquilo C4-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C5-C6 o CH2(CHR6)wcicloalquilo C5-C6; y R1 es H, F, Cl, Br, metoxi o trifluorometilo.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R’ es 4-metilo o 4-etilo; y R5 es alquilo C4-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C5-C6 o CH2(CHR6)wcicloalquilo C5-C6; y R1 es H, F, Cl, Br, metoxi o trifluorometilo.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R’ es metoxi o etoxi; R5 es alquilo C4-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C5-C6 o CH2(CHR6)wcicloalquilo C5-C6; y R1 es H, F, Cl, Br, metoxi o trifluorometilo.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R’ es 1-fenilo opcionalmente sustituido; R5 es alquilo C4-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C5-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C5-C6; y R1 es H, F, Cl, Br, metoxi o trifluorometilo.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R’ es 4-fenilo opcionalmente sustituido; R5 es alquilo C4-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C5-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C5-C6; y R1 es H, F, Cl, Br, metoxi o trifluorometilo.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R’ es CF3 o alquilo C1-C3; R5 es alquilo C4-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C5-C6 o CH2(CHR6)wcicloalquilo C5-C6; y R1 es H, F, Cl, Br, metoxi o trifluorometilo.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R’ es 4-metilo o 4-etilo; R5 es alquilo C4-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C5-C6 o CH2(CHR6)wcicloalquilo C5-C6; y R1 es H, F, Cl, Br, metoxi o trifluorometilo.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R’ es metoxi o etoxi; R5 es alquilo C4-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C5-C6 o CH2(CHR6)wcicloalquilo C5-C6; y R1 es H, F, Cl, Br, metoxi o trifluorometilo.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-4, en la que R1 es H, F, Cl, Br, metoxi o trifluorometilo; R5 es alquilo C4-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C5-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C5-C6; y R1 es H, F, Cl, Br, metoxi o trifluorometilo.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-4, en la que R2 es H, F o metilo; R5 es alquilo C4-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C5-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C5-C6; y R1 es H, F, Cl, Br, metoxi o trifluorometilo.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-2, en la que R' es H.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-2, en la que R' es halógeno.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-2, en la que R' es F.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-2, en la que R' es metilo o etilo.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-2, en la que R' es metilo o etilo; R5 es alquilo C4-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C5-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C5-C6; y R1 es H, F, Cl, Br, metoxi o trifluorometilo.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-2, en la que R' es halógeno; R5 es alquilo C4-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C5-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C5-C6; y R1 es H, F, Cl, Br, metoxi o trifluorometilo.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-2, en la que R' es H; R5 es alquilo C4-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C5-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C5-C6; y R1 es H, F, Cl, Br, metoxi o trifluorometilo.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-2, en la que R’ es 1-fenilo opcionalmente sustituido.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-2, en la que R’ es 4-fenilo opcionalmente sustituido.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-2, en la que R’ esCF3 o alquilo C1-C3.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-3, en la que R' es H; R5 es alquilo C4-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C5-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C5-C6; y R1 es H, F, Cl, Br, metoxi o trifluorometilo.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-3, en la que R' es F; R5 es alquilo C4-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C5-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C5-C6; y R1 es H, F, Cl, Br, metoxi o trifluorometilo.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-3, en la que R' es 1-fenilo opcionalmente sustituido; R5 es alquilo C4-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C5-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C5-C6; y R1 es H, F, Cl, Br, metoxi o trifluorometilo.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-3, en la que R' es 4-fenilo opcionalmente sustituido; R5 es alquilo C4-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C5-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C5-C6; y R1 es H, F, Cl, Br, metoxi o trifluorometilo.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-3, en la que R' es CF3 o alquilo C1-C3; R5 es alquilo C4-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C5-C6 o CH2(CHR6)wcicloalquilo C5-C6; y R1 es H, F, Cl, Br, metoxi o trifluorometilo.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R1 y R2 son, independientemente, H, CN, F, Cl, Br, CH2CN, OCH3, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3 o alquilo C1-C6; y R5 es alquilo C1-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, en el que w = 0, 1
o 2.
En otra realización subgenérica aún más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R1 es H, CN, F, Cl, Br, CH2CN, OCH3, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3 o alquilo C1-C6; R2 es H, F, Cl o metilo; R3 es metilo o cloro; y R5 es alquilo C1-C6 o CH2(CHR6)wcicloalquilo C3-C6, en el que R6 es H o metilo y w = 1 o 2
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R5 es Ar, (CHR6)w-Ar, CH2(CHR6)w-Ar o (CHR6)wCH2-Ar.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-2, en la que R5 es Ar, (CHR6)w-Ar, CH2(CHR6)w-Ar o (CHR6)wCH2-Ar1.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-3, en la que R5 es Ar, (CHR6)w-Ar, CH2(CHR6)w-Ar o (CHR6)wCH2-Ar.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla compuestos de fórmula IA-1, IA-2, IA-3, IA-4 o IA-5, en las que R1 y R2 son, independientemente, metilo, etilo, F, Cl, CF3, metoxi o metoximetilo; R’ es metilo y R5 es alquilo C4-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C5-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C5-C6.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R5 es CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R5 es haloalquilo.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R5 es haloalquilo.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-2, en la que R5 es haloalquilo.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-3, en la que R5 es haloalquilo.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R5 es metoxialquilo.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R5 es cianoalquilo.
En una realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-4, en la que R5 es haloalquilo.
En una realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R5 es CH2-cicloalquilo o CH2CH2-cicloalquilo.
En una realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-4, en la que R5 es CH2-cicloalquilo o CH2CH2-cicloalquilo.
En una realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-5, en la que R5 es CH2-cicloalquilo o CH2CH2-cicloalquilo.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R3 y R4 son cloro, metoxi o metilo; y R5 es CH2-cicloalquilo.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R3 y R4 son cloro, metoxi o metilo; y R5 es haloalquilo, hidroxialquilo o metoxialquilo.
En una realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R3 y R4 son cloro, metoxi o metilo; y R5 es metoxialquilo.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-2, en la que R3 y R4 son cloro, metoxi o metilo; y R5 es cloroalquilo.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-2, en la que R3 y R4 son cloro, metoxi o metilo; y R5 es metoxialquilo.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R3 y R4 son ambos metilo; y R5 es 2-(2-halociclopentil)etilo.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R3 y R4 son ambos metilo; y R5 es 2-(2-furil)etilo.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R3 y R4 son ambos metilo; y R5 es 2-(2-tetrahidrofuril)etilo.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R3 y R4 son ambos metilo; y R5 es 2-feniletilo.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R3 y R4 son ambos metilo; y R5 es 3-fenilpropilo.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R3 y R4 son ambos metilo; y R5 es 2-fenilpropilo.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6; R’ es halógeno o alquilo C1-C3; y R1 es halógeno.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6; R’ es halógeno o alquilo C1-C3; R2 es H o halógeno; y R1 es halógeno.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6; R’ es fenilo opcionalmente sustituido; R2 es H o halógeno; y R1 es halógeno.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6; R’ es halógeno o alquilo C1-C3; R2 es H o halógeno; y R1 es halógeno.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-2, en la que R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6; R’ es halógeno o alquilo C1-C3; y R1 es halógeno.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-3, en la que R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6; R’ es halógeno o alquilo C1-C3; y R1 es halógeno.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R5 es CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)w-cicloalquenilo C3-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R5 es Ar, (CHR6)w-Ar, CH2(CHR6)w-Ar o (CHR6)wCH2-Ar1.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-3, en la que R1 es haloalquilo; R2 es H o F; R3 y R4 son Cl, metoxi o metilo; y R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R1 es alquilo C1-C3, halógeno o haloalquilo; R2 es H o F; R3 y R4 son H, metilo o Cl; y R5 es CH2CR6-cicloalquilo C3-C6, CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquilo C4-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R1 es alquilo C1-C3, halógeno o haloalquilo; R2 es H o F; R3 y R4 son H, metilo o Cl; y R5 es CH2CR6-cicloalquilo C3-C6, CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquilo C4-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-3, en la que R1 es alquilo C1-C3, halógeno o haloalquilo; R2 es H o F; R3 y R4 son H, metilo o Cl; y R5 es CH2CR6-cicloalquilo C3-C6, CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquilo C4-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R1 es alquilo C1-C3, halógeno o haloalquilo; R2 es H o F; R3 y R4 son H, metilo o Cl; y R5 es CH2CR6-cicloalquilo C3-C6 o alquilo C2-C6.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-3, en la que R1 es alquilo C1-C3, halógeno o haloalquilo; R2 es H o F; R3 y R4 son H, metilo o Cl; y R5 es CH2CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-3, en la que R1 es halógeno o haloalquilo; R2 es H o F; y R5 es CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6cicloalquilo C3-C6, (CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-3, en la que R1 es halógeno o haloalquilo; R2 es H o F; y R5 es CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6cicloalquilo C3-C6, (CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-3, en la que R1 es halógeno o haloalquilo; R2 es H o F; R3 y R4 son Cl, metoxi o metilo; y R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-3, en la que R1 es halógeno o haloalquilo; R2 es H o F; y R5 es CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6cicloalquilo C3-C6, (CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-3, en la que R1 es metilo, fluoro o fluoroalquilo; R2 es H o F; y R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-3, en la que R1 es Cl, F o CF3; R2 es H o F; R’ es H o CH3; y R5 es CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6cicloalquilo C3-C6, (CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-3, en la que R1 es Cl, F o CF3; R2 es H o F; R’ es H o CH3; y R5 es Ar, (CHR6)w-Ar, CH2(CHR6)w-Ar o (CHR6)wCH2-Ar.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-4, en la que R3 y R4 son H, metilo o Cl; y R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2cicloalquilo C3-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-5, en la que R3 y R4 son H, metilo o Cl; y R5 es CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R3 y R4 son H, metilo o Cl; y R1 y R2, en carbonos adyacentes, forman un anillo de seis miembros.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R3 y R4 son H, metilo o Cl; en la que R5 es alquilo C2-C6, CH2-cicloalquilo C5-C6, CH2CH2cicloalquilo C5-C6, CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6 o alquenilo C2-C6; y en la que R1 y R2 están en carbonos adyacentes y ambos son distintos de H.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R3 y R4 son H, metilo o Cl; en la que R5 es alquilo C2-C6, CH2-cicloalquilo C5-C6, CH2CH2cicloalquilo C5-C6, CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6 o alquenilo C2-C6; y en la que R1 y R2, en carbonos adyacentes, son ambos halógeno.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R3 y R4 son H, metilo o Cl; en la que R5 es alquilo C2-C6, CH2-cicloalquilo C5-C6, CH2CH2cicloalquilo C5-C6, CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6 o alquenilo C2-C6; y en la que R1 y R2, en carbonos adyacentes, son ambos flúor.
En una realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R’ es F, metilo o H; R3 y R4 son H, metilo o Cl; y R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R’ es F, metilo o H; y R5 es CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wcicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R’ es halógeno; y R5 es Ar, (CHR6)w-Ar, CH2(CHR6)w-Ar o (CHR6)wCH2-Ar1.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R1 y R2 están en átomos de carbono adyacentes y ambos son distintos de H.
En una realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R1 y R2, en átomos de carbono adyacentes, son, independientemente, trifluorometilo o halógeno; y en la que R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6 o CH2(CHR6)wcicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R5 es (CHR6)w-cicloalquenilo C3-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que en la que R1 es halógeno y R2 es H, o R1 y R2, en átomos de carbono adyacentes, son, independientemente, trifluorometilo o halógeno; y en la que R5 es CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R5 es Ar, (CHR6)w-Ar, CH2(CHR6)w-Ar o (CHR6)wCH2-Ar1.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R1 es halógeno o trifluorometilo y R2 es H, o R1 y R2, en átomos de carbono adyacentes, son, independientemente, trifluorometilo o halógeno; y en la que R5 es Ar, (CHR6)w-Ar, CH2(CHR6)w-Ar o (CHR6)wCH2-Ar.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que X es S; q = 1; Y es O; y R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2cicloalquilo C3-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que X es S; q = 1; Y es O; y R5 es CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que X es S; q = 1; Y es O; y R5 es Ar, (CHR6)w-Ar, CH2(CHR6)w-Ar o (CHR6)wCH2-Ar.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que X es S; q = cero; y R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6 o CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que X es S; q = cero; y R5 es CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wcicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-2, en la que R5 es alquilo C1-C6 o (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-3, en la que R5 es alquilo C1-C6 o (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-2, en la que R1 es halógeno o trifluorometilo; y R2 es H, o R1 y R2, en átomos de carbono adyacentes, son, independientemente, halógeno o trifluorometilo; y en la que R5 es alquilo C1-C6 o (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-3, en la que R1 es halógeno o trifluorometilo; y R2 es H, o R1 y R2, en átomos de carbono adyacentes, son, independientemente, halógeno o trifluorometilo; y en la que R5 es alquilo C1-C6 o (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-2, en la que R1 y R2 son, independientemente, metilo, metoxi, trifluorometilo, F, Cl o H; y R5 es alquilo C1-C6 o (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-3, en la que R1 y R2 son, independientemente, metilo, metoxi, trifluorometilo, F, Cl o H; R’ es H; y R5 es alquilo C1-C6 o (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1 o IA-2
o IA-3, en la que R1 es halógeno, alquilo C1-C6, mono-haloalquilo C1-C6, di-haloalquilo C1-C6, CF3, CN o O-alquilo C1-C6; R’ es metilo o etilo; y R5 es alquilo C5-C6 o CH2-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1 o IA-2 o IA-3, en la que R1 es H, halógeno, ciano, CF3 o metoxi; R2 es H, F o metilo; R’ es H, halógeno, metilo, etilo o metoxi; y R5 es alquilo C5-C6 o CH2-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R1 es F, Cl o CF3; R2 es H; y R’ es halógeno, metilo, etilo o metoxi; R3 y R4 son H, metilo o Cl; y R5 es alquilo C5-C6 o CH2-cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R1 es halógeno o CF3; R2 es H, F o metilo; R’ es fenilo; R3 y R4 son H, metilo o Cl; y R5 es alquilo C5-C6 o CH2cicloalquilo C3-C6.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R1 es halógeno o CF3; R2 es H, F o metilo; R’ es halofenilo; R3 y R4 son H, metilo o Cl; y R5 es alquilo C5-C6 o CH2-cicloalquilo C5-C6.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R1 es NH2, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)-alquilo C1-C6, NHC(=O)alquilo C1-C6, C(=O)N(CH3)2, C(=O)N(Et)2, C(=O)NH2, C(=O)NH-alquilo C1-C6, SO2NH2, NHSO2-alquilo C1-C6.
En una realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R1 es NH2, NH-alquilo C1-C6 o N(alquilo C1-C6)-alquilo C1-C6; y R2 es H o halógeno.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R1 es NHC(=O)alquilo C1-C6, C(=O)N(CH3)2, C(=O)N(Et)2, C(=O)NH2 o C(=O)NH-alquilo C1-C6.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R1 es NHC(=O)alquilo C1-C6, C(=O)N(CH3)2, C(=O)N(Et)2, C(=O)NH2 o C(=O)NH-alquilo C1-C6.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R1 es SO2NH2 o NHSO2-alquilo C1-C6.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-2, en la que R1 es SO2NH2 o NHSO2-alquilo C1-C6.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R1 es C(=O)O-alquilo C1-C6, OC(=O)alquilo C1-C6, O-alquilo C1-C6 o S-alquilo C1-C6.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R1 es (CH2)m-cicloalquenilo C3-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R1 es CH2OCH3, CH2OCH2CH3, O-alquilo C1-C6, o S-alquilo C1-C6.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R1 es C(=O)O-alquilo C1-C6, OC(=O)alquilo C1-C6, O-alquilo C1-C6, o S-alquilo C1-C6.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R1 es CH2OCH3, CH2OCH2CH3, O-alquilo C1-C6, o S-alquilo C1-C6.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R1 es C (=O)O-alquilo C1-C6, OC(=O)alquilo C1-C6, O-alquilo C1-C6 o S-alquilo C1-C6; R2 es H, F o metilo; R' es halógeno o metilo; y R5 es alquilo C5-C6 o CH2-cicloalquilo C5-C6.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R1 es NH2, NH-alquilo C1-C6 o N(alquilo C1-C6)-alquilo C1-C6; R2 es H, F o metilo; R' es halógeno o metilo; y R5 es alquilo C5-C6 o CH2-cicloalquilo C5-C6.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R1 es NHC(=O)alquilo C1-C6, C(=O)N(CH3)2, C(=O)N(Et)2, C(=O)NH2, C(=O)NH-alquilo C1-C6, SO2NH2 o NHSO2-alquilo C1-C6; R2 es H, F o metilo; R’ es halógeno o metilo; y R5 es alquilo C5-C6 o CH2cicloalquilo C5-C6.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R1 es alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R1 y R2 forman un anillo condensado que contiene nitrógeno.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R1 y R2 forman un anillo condensado que contiene oxígeno.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R1 y R2 forman un grupo tiazolo o isotiazolo condensado.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R1 y R2 forman un ciclopentano condensado opcionalmente sustituido.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R1 y R2 forman un ciclohexano condensado opcionalmente sustituido.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA -1 o IA2, en la que R1 y R2 forman un anillo condensado que contiene nitrógeno.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA -1 o IA2, en la que R1 y R2 forman un anillo condensado que contiene oxígeno.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1 o IA2, en la que R1 y R2 forman un grupo tiazolo o isotiazolo condensado.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1 o IA2, en la que R1 y R2 forman un ciclopentano condensado opcionalmente sustituido.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1 o IA2, en la que R1 y R2 forman un ciclohexano condensado opcionalmente sustituido.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1 o IA2, en la que R1 y R2 forman un anillo condensado que contiene nitrógeno; y R5 es alquilo C5-C6 o CH2-cicloalquilo C5-C6.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1 o IA2, en la que R1 y R2 forman un anillo condensado que contiene oxígeno; y R5 es alquilo C5-C6 o CH2-cicloalquilo C5-C6.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1 o IA2, en la que R1 y R2 forman un grupo tiazolo o isotiazolo condensado; y R5 es alquilo C5-C6 o CH2-cicloalquilo C5-C6.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-a o IA2, en la que R1 y R2 forman un ciclopentano condensado opcionalmente sustituido; y R5 es alquilo C5-C6 o CH2cicloalquilo C5-C6.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1 o IA2, en la que R1 y R2 forman un ciclohexano condensado opcionalmente sustituido; y R5 es alquilo C5-C6 o CH2cicloalquilo C5-C6.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R1 es halógeno; R2 es H, F o metilo; R’ es halógeno o metilo; y R5 es alquilo C5-C6 o CH2cicloalquilo C5-C6.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R1 es halógeno; R2 es H, F o metilo; R’ es 2-(dimetilamino)etilo; y R5 es alquilo C5-C6 o CH2cicloalquilo C5-C6.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R1 es halógeno; R2 es H, halógeno o metilo; R’ es H; y R5 es alquilo C5-C6 o CH2-cicloalquilo C5-C6.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-2, en la que R1 es halógeno; R2 es H o metilo; R’ es halógeno o metilo; y R5 es alquilo C5-C6 o CH2cicloalquilo C5-C6.
C(=O)O-alquilo C1-C5, OC(=O)alquilo C1-C6, O-alquilo C1-C6. En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1. En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R1 es trifluorometilo; R2 es H o metilo; R’ es halógeno o metilo; y R5 es alquilo C5-C6 o CH2-cicloalquilo C5-C6.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-2, en la que R1 es trifluorometilo; R2 es H o metilo; R’ es halógeno o metilo; y R5 es alquilo C5-C6 o CH2cicloalquilo C5-C6.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-3, en la que R1 es trifluorometilo; R2 es H o metilo; R’ es halógeno o metilo; y R5 es alquilo C5-C6 o CH2cicloalquilo C5-C6.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-4 o IA-5, en la que R1 es trifluorometilo; R2 es H o metilo; R’ es halógeno o metilo; y R5 es alquilo C5-C6 o CH2-cicloalquilo C5-C6.
En otra realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-2, en el que R1 es trifluorometilo; R2 es F; R’ es halógeno o metilo; y R5 es alquilo C5-C6 o CH2-cicloalquilo C5-C6.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R1 o R5 es CH2Ar o CH2CH2-Ar, donde Ar es fenilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo o tiazolilo.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R1 es F.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R1 es Cl.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R1 es Br.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R1 es F.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R1 es Cl.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R1 es Br.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R1 es F y R2 es H, OCH3 o F.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R1 es F; R3 y R4 son ambos metilo; y R’ es H.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R1 es CF3; R3 y R4 son ambos metilo; y R’ es H.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R1 y R2 son ambos F.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R1 es mono-, di- o tri-halometilo.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R1 es CH2F, CHF2 o CF3.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R1 es CH2Cl.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R1 es CH2Br.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R1 y R2 son ambos F; R3 y R4 son ambos metilo; y R’ es H.
En otra realización subgenérica, la presente invención, proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-2, en la que R1 es F.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-2, en la que R1 y R2 son ambos F.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-3, en la que R1 es F.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-3, en la que R1 y R2 son ambos F.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R1 o R5 es CH2Ar o CH2CH2-Ar, donde Ar es isoxazolilo o isotiazolilo.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R1 o R5 es CH2Ar o CH2CH2-Ar, donde Ar es quinolilo o isoquinolilo.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R1 o R5 es CH2Ar o CH2CH2-Ar, donde Ar es pirimidilo o purinilo.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R1 o R5 es CH2Ar o CH2CH2-Ar, donde Ar es indolilo, isoindolilo o bencimidazolilo.
En una realización más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R1 o R5 es CH2Ar o CH2CH2-Ar, donde Ar es halofenilo.
En otra realización más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R1 o R5 es CH2Ar o CH2CH2-Ar, donde Ar es dihalofenilo o dihalopiridilo.
En otra realización más específica, invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R1 o R5 es CH2Ar o CH2CH2-Ar, donde Ar es mono-o di-halotienilo, mono-o di-halofurilo, mono-o di-halobenzotienilo o mono-o di-halobenzofurilo.
En otra realización más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R1 o R5 es CH2Ar o CH2CH2-Ar, donde Ar es o-, m- o p-xililo u o-, m-o p-anisilo.
En otra realización más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R1 o R5 es CH2Ar o CH2CH2-Ar, donde Ar es m- o p-cianofenilo o m- o p-cianometilfenilo.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R3 y R4 son halógeno, CF3 o alquilo C1-C3; y R5 es alquilo C1-C6, donde el grupo alquilo está sustituido con uno
o dos grupos seleccionados, independientemente, de entre OH, OMe, OEt, F, CF3, Cl o CN.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA, en la que R3 y R4 son halógeno, CF3, OCF3, alquilo C1-C3 o O-alquilo C1-C3; y R5 es (CH2)w-cicloalquilo C3-C6, donde w es 1 o 2, donde el grupo cicloalquilo está sustituido con Me, OH, OMe, OEt, F, CF3, Cl o CN.
En una realización subgenérica más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R3 y R4 son halógeno, CF3 o alquilo C1-C3; y R5 es (CH2)w-cicloalquilo C5-C6 opcionalmente sustituido o (CH2)w-heterocicloalquilo C5-C6 opcionalmente sustituido.
En otra realización más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R1 es CH2-fenilo o CH2CH2-fenilo.
En otra realización más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R1 es Ar, CH2Ar o CH2CH2-Ar, donde Ar es 3,5-diclorofenilo o 3,5-difluorofenilo.
En una realización más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr o (CHR6)wCH2Ar, donde Ar es fenilo o piridilo; R3 y R4 son H o alquilo C1-C6 no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de OH, OMe; y R6 es CN, CH2CN o halógeno.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr o (CHR6)wCH2Ar, donde Ar es fenilo o piridilo; y R1 es F, CH2F, CHF2, CF3 o CF2CF3.
En una realización más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr o (CHR6)wCH2Ar, donde Ar es fenilo o piridilo; y R1 es O-alquilo C1-C6 o C(=O)alquilo C1-C6.
En una realización más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr o (CHR6)wCH2Ar, donde Ar es fenilo o piridilo; y R1 es C(=O)O-alquilo C1-C6 o OC(=O)alquilo C1-C6.
En una realización más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr o (CHR6)wCH2Ar, donde Ar es fenilo o piridilo; R1 es alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6; q es 1; y X e Y son ambos O.
En una realización más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr o (CHR6)wCH2Ar, donde Ar es fenilo o piridilo; y R1 es S-alquilo C1-C6.
En una realización más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr o (CHR6)wCH2Ar, donde Ar es fenilo o piridilo; R3 y R4 son H, Cl, metoxi o alquilo C1-C3; y R1 es alquilo C1-C6.
En una realización más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-2, en la que R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr o (CHR6)wCH2Ar, donde Ar es fenilo o piridilo; R3 y R4 son H, Cl, metoxi o alquilo C1-C2 no sustituido o sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre OH, OMe; y R1 es CN, CH2CN
o halógeno.
En otra realización subgenérica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-2, en la que R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr o (CHR6)wCH2Ar, donde Ar es fenilo o piridilo; y R1 es F, CH2F, CHF2, CF3 o CF2CF3.
En una realización más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-1, en la que R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr o (CHR6)CH2Ar, donde Ar es fenilo o piridilo; y R1 es O-alquilo C1-C6 o C(=O)alquilo C1-C6.
En una realización más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-2, en el que R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr o (CHR6)wCH2Ar, donde Ar es fenilo o piridilo; y R1 es O-alquilo C1-C6 o C(=O)alquilo C1-C6.
En una realización más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-3, en la que R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr o (CHR6)wCH2Ar, donde Ar es fenilo o piridilo; y R1 es O-alquilo C1-C6 o C(=O)alquilo C1-C6.
En una realización más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-3, en la que R’ es fenilo o metoxi; R2 es H y R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr o (CHR6)wCH2Ar, donde Ar es fenilo o piridilo; y R1 es C(=O)O-alquilo C1-C6 o OC(=O)alquilo C1-C6.
En una realización más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-2, en el que R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr o (CHR6)CH2Ar, donde Ar es fenilo o piridilo; y R1 es S-alquilo C1-C6.
En una realización más específica, la presente invención proporciona o contempla un compuesto de fórmula IA-2, en la que R5 es Ar, (CHR6)wAr, CH2(CHR6)wAr o (CHR6)CH2Ar, donde Ar es fenilo o piridilo; R3 y R4 son H o alquilo C1-C3; y R1 es alquilo C1-C6.
En otra realización, la presente invención proporciona o contempla un método de tratamiento o prevención de una enfermedad, un trastorno o una afección que se ve afectado por la modulación de los canales iónicos de potasio en un paciente que comprende la administración de un compuesto de la fórmula IA en una cantidad de hasta a
2.000 mg al día.
En otra realización, la presente invención proporciona o contempla un método de tratamiento o prevención de una enfermedad, un trastorno o una afección que se ve afectado por la modulación de los canales iónicos de potasio en un paciente que comprende la administración de un compuesto de fórmula IA en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2.000 mg al día.
En una realización más específica, la presente invención proporciona o contempla un método de tratamiento o prevención de una enfermedad, un trastorno o una afección que se ve afectado por la modulación de los canales iónicos de potasio en un paciente que comprende la administración de un compuesto de fórmula IA-1 en una cantidad de hasta aproximadamente 2.000 mg al día.
En una realización más específica, la presente invención proporciona o contempla un método de tratamiento o prevención de un trastorno convulsivo en un paciente que comprende la administración de un compuesto de fórmula IA en una cantidad de hasta aproximadamente 2.000 mg al día.
En otra realización, la presente invención proporciona o contempla un método de tratamiento o prevención de un trastorno convulsivo en un paciente que comprende la administración de un compuesto de fórmula IA en una cantidad de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 2.000 mg al día.
En otra realización, la presente invención proporciona o contempla un método de tratamiento o prevención de un trastorno convulsivo en un paciente que comprende la administración de un compuesto de fórmula IA en una cantidad de de aproximadamente 300 mg al día a aproximadamente 2.000 mg al día.
En otra realización, la presente invención proporciona o contempla un método de tratamiento o prevención de un trastorno convulsivo en un paciente que comprende la administración de un compuesto de fórmula IA en una cantidad de de aproximadamente 300 mg al día a aproximadamente 1.200 mg al día.
En otra realización más específica, la presente invención proporciona o contempla un método de tratamiento o prevención de un trastorno convulsivo en un paciente que comprende la administración de un compuesto de fórmula IA-1 en una cantidad de hasta 2.000 mg al día.
En otra realización, la presente invención proporciona o contempla un método de tratamiento o prevención de un trastorno convulsivo en un paciente que comprende la administración de un compuesto de fórmula IA-1 en una cantidad de de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 2.000 mg al día.
En otra realización, la presente invención proporciona o contempla un método de tratamiento o prevención de un trastorno convulsivo en un paciente que comprende la administración de un compuesto de fórmula IA-1 en una cantidad de de aproximadamente 300 mg al día a aproximadamente 2.000 mg al día.
En otra realización, la presente invención proporciona o contempla un método de tratamiento o prevención de un trastorno convulsivo en un paciente que comprende la administración de un compuesto de fórmula IA-1 en una cantidad de de aproximadamente 300 mg al día a aproximadamente 1.200 mg al día.
Descripción detallada de la invención
Según lo contemplado por la presente invención, los compuestos de fórmula IA están diseñados para la dosificación oral o intravenosa de hasta 2.000 mg al día. Sin embargo, las altas actividades de muchos de estos compuestos indican que es posible administrar dosis inferiores a 1.200 mg al día - el nivel de dosis previsto actual de la retigabina en adultos. Por lo tanto, la presente invención comprende comprimidos, cápsulas, soluciones y suspensiones de los compuestos de fórmula IA que se formulan para la administración oral. Del mismo modo, también se contemplan las soluciones y suspensiones adecuadas para la administración pediátrica oral que comprenden, además de los compuestos de fórmula IA, un jarabe tal como sorbitol o propilenglicol, entre otros muchos ejemplos. Más específicamente, también se contemplan las soluciones y suspensiones que comprenden, además de los compuestos de fórmula IA, un jarabe tal como sorbitol o propilenglicol, junto con colorantes y aromatizantes adecuados para la administración pediátrica oral. Además, también se contemplan los comprimidos tanto masticables como no masticables que comprenden compuestos de fórmula IA, junto con agentes de formación de comprimidos farmacéuticamente aceptables, y otros vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables. Como se usa en la presente memoria, la expresión vehículo farmacéuticamente aceptable comprende los excipientes, aglutinantes, lubricantes, agentes de formación de comprimidos, disgregantes, conservantes, antioxidantes, saborizantes y colorantes que se usan normalmente en la técnica de formulación de productos farmacéuticos. Los ejemplos de dichos agentes incluyen, pero sin limitación, almidón, carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico, fosfato dicálcico, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa, polietilenglicoles, polisorbatos, glicoles, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de soja y Povidona. Se contemplan además disgregantes tales como glicolato de almidón de sodio; lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, y SiO2; y potenciadores de la solubilidad tales como las ciclodextrinas, entre un gran número de otros ejemplos de cada grupo. Dichos materiales y los métodos de uso de los mismos son bien
conocidos en la técnica farmacéutica. En Kibbe, “Handbook of Pharmaceutical Excipients”, Londres, Pharmaceutical
Press, 2000, se proporcionan otros ejemplos.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "sales de ácidos farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición de ácidos formadas a partir de ácidos que proporcionan aniones no tóxicos. Los aniones farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, acetato, aspartato, benzoato, bicarbonato, carbonato, bisulfato, sulfato, cloruro, bromuro, sulfonato de benceno, sulfonato de metilo, fosfato, fosfato de ácido, lactato, maleato, malato, malonato, fumarato, lactato, tartrato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, glucuronato, oxalato de gluconato, palmitato, pamoato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato, entre un gran número de otros ejemplos. Asimismo, también se contemplan las hemi-sales, incluyendo pero sin limitación, sales de hemi-sulfato.
Para consultar una revisión sobre las sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Como es bien sabido, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula I con el ácido deseado; mediante la eliminación de un grupo protector de un precursor adecuado del compuesto de fórmula I o mediante la apertura del anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido o base deseado; y mediante la conversión de una sal del compuesto de fórmula I en otra mediante la reacción con un ácido o una base apropiado o pasando a través de una columna de intercambio iónico adecuada.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "solvato farmacéuticamente aceptable" se refiere a describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptable, incluyendo pero sin limitación agua y etanol. Por lo tanto, el término solvato incluye un hidrato como ejemplo y un etanolato como otro ejemplo.
Como se usa en la presente memoria, la modulación de los canales iónicos se refiere a la activación de los canales iónicos, a afectar a la cinética de apertura y cierre de los canales iónicos o a causar cualquier cambio en la probabilidad de apertura de los canales iónicos.
Preparación de los compuestos
Estrategia General
Apartado I. En el Esquema 1, se describe la preparación de compuestos de fórmula VI, en el que, por conveniencia,
una tetrahidroisoquinolina sustituida,
se simboliza por la estructura V.
Dichas tetrahidroisoquinolinas sustituidas bien están disponibles en el mercado o se preparan a partir de materiales
10 disponibles en el mercado. Se conoce un gran número de tetrahidroisoquinolinas sustituidas, incluyendo muchos derivados de isotiazol, piperidino y pirrolidino condensados. Así pues, por ejemplo, los compuestos de fórmula IA en la que R1 es 5-fluoro- se pueden preparar a partir de 5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Del mismo modo, como otro entre muchos ejemplos, los compuestos de fórmula IA en la que R1 o R2 es 6-metil- se pueden preparar a partir de 6-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y, de nuevo, en dos ejemplos más entre muchos, los compuestos de fórmula
15 IA en la que R1 y R2 son 6- y 7-cloro, respectivamente, se pueden preparar a partir de 6-, 7-dicloro-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina; y los compuestos con un sustituyente en la posición 9 se pueden preparar a partir de la tetrahidroisoquinolina 9-sustituida apropiada. De manera análoga, los compuestos con R' distinto de H se pueden preparar a partir de las tetrahidroisoquinolinas 1 -, 3 - o 4-sustituidas apropiadas. Por ejemplo, los compuestos en los que, en las posiciones 1 y 4, R’ es fenilo, metoxi, etilo, metilo, F o 2 - (N-,N-dimetilamino)etilo son accesibles a través
20 de las tetrahidroisoquinolinas 1- y 4-sustituidas disponibles en el mercado.
Esquema 1:
En este procedimiento, la amina aromática I es bromada de acuerdo con procedimientos estándar, incluyendo, pero sin limitación, la reacción con reactivos tales como N-bromosuccinimida en un disolvente aprótico tal como
25 acetonitrilo. La mezcla de reacción se calienta típicamente a reflujo durante un período de aproximadamente 8 a aproximadamente 48 horas.
En un procedimiento típico, el derivado de bromo II resultante se purifica mediante la filtración de la mezcla de reacción bruta a través de celita. Si se desea, se pueden usar otras técnicas de purificación estándar, incluyendo cromatografía ultrarrápida.
En la siguiente etapa, la reacción de un compuesto II con el cloruro de acilo III apropiado en un disolvente aprótico tal como acetonitrilo produce la amida de fórmula general IV. Esta reacción se lleva a cabo típicamente a temperatura ambiente durante un período de aproximadamente 4 a aproximadamente 48 horas. La amida resultante de fórmula general IV se puede purificar mediante una técnica cromatográfica estándar tal como cromatografía
5 ultrarrápida o cromatografía en capa fina.
La siguiente etapa de la secuencia de reacción consiste en preparar el producto deseado de fórmula general VI usando la conocida reacción de acoplamiento basado en paladio, que emplea un ligando de fosfina tal como el diciclohexil-fosfin-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo disponible en el mercado. Por lo tanto, la amina de fórmula general V se puede acoplar al derivado de bromo de fórmula general IV usando un derivado de paladio tal como, por ejemplo, 10 bis(dibencilidinoacetona)paladio, una base tal como terc-butóxido de potasio y el ligando diciclohexil-fosfin-2'-(N,Ndimetilamino)bifenilo en un disolvente aprótico. La mezcla de reacción se calienta típicamente en un baño de aceite a 90 ºC durante un período de aproximadamente 8 a aproximadamente 48 horas o se puede calentar usando un aparato de microondas (unidad de Horizon, Biotage) a un intervalo de temperatura de aproximadamente 90 ºC a aproximadamente 250 ºC. El compuesto deseado de fórmula general VI se purifica mediante técnicas
15 cromatográficas estándar tales como cromatografía ultrarrápida o cromatografía en capa fina. También se puede recristalizar en tolueno.
Apartado II. En el Esquema 2, se resume la preparación de compuestos de fórmula IX.
Esquema 2:
20 En las reacciones del Apartado II, los compuestos de fórmula general IX se preparan de una manera similar a la empleada en el Apartado I. El derivado de anilina II (Apartado I) se combina con el compuesto de haloalquilo VII en condiciones estándar para producir el tioéster deseado de fórmula general VIII. La reacción se lleva a cabo típicamente a una temperatura de aproximadamente 20 ºC a aproximadamente 90 ºC durante un período de aproximadamente 8 a aproximadamente 48 horas o en un aparato de microondas (unidad de Horizon, Biotage) a un
25 intervalo de temperatura de aproximadamente 90 ºC a aproximadamente 250 ºC. Como en la secuencia anterior, el tioéster se puede purificar mediante técnicas cromatográficas estándar tales como cromatografía ultrarrápida o cromatografía en capa fina. La etapa final, una reacción de acoplamiento basado en paladio para producir el compuesto de fórmula general IX, es idéntica a la descrita en la etapa correspondiente del Apartado I.
Apartado III. En el Esquema 3, se resume la preparación del compuesto de fórmula XII.
Esquema 3:
En el Apartado III, se obtiene el derivado de carbamato de fórmula general XI a partir del derivado de anilina de
fórmula general II (véase la Apartado I) usando condiciones estándar. Típicamente, se deja reaccionar la anilina con
5 un derivado de anhídrido de la fórmula general X en presencia de una base tal como trietilamina o
diisopropiletilamina en un disolvente aprótico tal como cloruro de metileno. La reacción se lleva a cabo a una
temperatura en el intervalo de aproximadamente -20 ºC a aproximadamente 40 ºC durante un período de
aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 48 horas, dependiendo de los sustratos usados en concreto. El
derivado de carbamato resultante de fórmula general XI se puede purificar mediante las técnicas cromatográficas 10 habituales tales como cromatografía ultrarrápida o cromatografía en capa fina. Al igual que en los Apartados I y II, la
última etapa es un acoplamiento basado en paladio.
Apartado IV. En el Esquema 4, se resume la preparación del compuesto de fórmula XIII.
Esquema 4:
15 En este caso, se hace reaccionar un compuesto de Fórmula general XII, obtenido como en el Apartado III, con el reactivo de Lawesson en un disolvente aprótico tal como cloruro de metileno para producir el tiocarbamato. Dependiendo de los sustratos usados, la reacción se agita a temperatura ambiente o se calienta a reflujo durante un período de aproximadamente 2 a aproximadamente 48 horas. El compuesto XIII resultante se puede purificar mediante las técnicas cromatográficas habituales tales como cromatografía ultrarrápida o cromatografía en capa
20 fina.
Apartado V. En el Esquema 5, se resume la preparación del compuesto de fórmula XIV.
Esquema 5:
El compuesto de Fórmula general XIV se obtiene en las mismas condiciones descritas en la Apartado IV. La 5
reacción se calienta típicamente a reflujo o se agita a temperatura ambiente durante un período de aproximadamente 2 a aproximadamente 48 horas. El derivado resultante de fórmula general XIV se puede purificar mediante las técnicas cromatográficas habituales tales como cromatografía ultrarrápida o cromatografía en capa fina.
Materiales de partida: la bromodimetilanilina se obtuvo en uno cualquiera de entre Alfa Aesar o Sigma Aldrich.
Tetrahidroisoquinolinas sustituidas disponibles en el mercado; las usadas en las reacciones ejemplares de la presente memoria se obtuvieron en ASW MedChem Inc., de New Brunswick, NJ. Otras tetrahidroisoquinolinas sustituidas se pueden sintetizar a partir de materiales de partida disponibles en el mercado mediante técnicas sintéticas estándar.
Ejemplo 1 N-(2-Cloro-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-(trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida
Etapa A: 4-Bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)anilina
Se añadió N-bromo-succinimida (910 mg, 5,1 mmol) a una solución de 2-cloro-6-(trifluorometil)anilina (1,0 g, 5,1 mmol) y ácido acético (3 ml) en acetonitrilo (10 ml) a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla a reflujo, con agitación, durante 18 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de celita y se concentró, dando el compuesto del título, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa B: N-(4-Bromo-2-cloro-6-trifluorometil)fenil-3,3-dimetilbutanamida
Se añadió cloruro de 3,3-dimetilbutanoílo (1,08 g, 8,0 mmol) a una solución de 4-bromo-2-cloro-6(trifluorometil)anilina (2,0 g, 7,3 mmol) en acetonitrilo (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua, y luego se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación por cromatografía en columna en diclorometano proporcionó el compuesto del título en forma de un polvo (1,22 g, 65% durante las dos etapas).
Etapa C: N-(2-Cloro-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-(trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida
Se añadieron bis(dibencilidinacetona)paladio (2 mg, 0,0035 mmol) y (2'-diciclohexil-fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) a tolueno seco (10 ml purgados con argón), y se agitó la solución durante 15 minutos en atmósfera de argón. A continuación, se añadieron terc-butóxido de potasio (122 mg, 1,08 mmol), 1,2,3,4tetrahidroisoquinolina (87 mg, 0,65 mmol) y N-(2-cloro-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-(trifluorometil)fenil)-3,3dimetilbutanamida (200 mg, 0,54 mmol), y se agitó la mezcla de reacción a 90 ºC durante una noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se concentró y se purificó mediante cromatografía en capa fina (diclorometano:metanol 5%), dando el compuesto del título en forma de sólido. (106 mg, 47%). RMN de 1H (DMSOd6, 300 MHz) 8 1,02 (s, 9H), 2,07 (s, 3H), 2,17 (s, 2H), 2,92 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,62 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 7,33 (m, 6H), 9,30 (s, 1H).
Se añadieron cloruro de 3,3-dimetilbutanoílo (3,37 g, 3,5 ml, 25 mmol) y trietilamina (2,53 g, 3,5 ml, 25 mmol) a una solución de 4-bromo-2,6-dimetil-fenilamina (5,0 g, 25 mmol) en acetonitrilo (30 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua a la mezcla, y se recogió el precipitado que se formó, dando el compuesto del título en forma de un polvo (7,46 g, rendimiento de 100%).
Etapa B: N-(4-3,4-Dihidroisoquinolin-2(1H)-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamida
Se añadieron bis(dibencilidinacetona)paladio (2 mg, 0,0035 mmol) y (2'-diciclohexil-fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) a tolueno seco (10 ml purgado con argón) y se agitó durante 15 minutos en atmósfera de argón. A continuación, se añadieron terc-butóxido de potasio (150 mg, 1,34 mmol), 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (107 mg, 0,8 mmol) y N-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,3-dimetil-butanamida (200 mg, 0,67 mmol), y se agitó la mezcla
15 de reacción a 90 ºC durante una noche. Luego se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se concentró y se purificó mediante cromatografía en capa fina (diclorometano:metanol 5%), dando el compuesto del título como un sólido. (113,20 mg, 50%).
RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 8 1,03 (s, 9H), 2,08 (s, 6H), 2,15 (s, 2H), 2,89 (t, J = 5,7 Hz, 2H ), 3,49 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,31 (s, 2H), 6,68 (s, 2H), 7,2 (m, 4H), 8,86 (s, 1 H).
20 Ejemplo 3
N-(2-Cloro-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-(trifluorometil)fenil)-3-ciclopentil-propanamida
Etapa A: 4-Bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)anilina
Se añadió N-bromosuccinimida (910 mg, 5,1 mmol) a una solución de 2-cloro-6-(trifluorometil)anilina (1,0 g,
25 5,1 mmol) y ácido acético (3 ml) en acetonitrilo (10 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a reflujo durante 18 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de celita y se concentró, dando el compuesto del título, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa B: N-(4-Bromo-2-cloro-6-trifluorometil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida
Se añadió cloruro de 3-ciclopentil-propionilo (1,28 g, 8,0 mmol) a una solución de 4-bromo-2-cloro-6(trifluorometil)anilina (2,0 g, 7,3 mmol) en acetonitrilo (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua, y luego se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (100% de DCM) produjo el compuesto del título en forma de un polvo.
Etapa C: N-(2-Cloro-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H)-il)-6-(trifluorometil)fenil)-3-ciclopentil-propanamida
Se añadieron bis(dibencilidinacetona)paladio (2 mg, 0,0035 mmol) y (2'-diciclohexil-fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) a tolueno seco (10 ml purgados con argón) y se agitó durante 15 minutos en atmósfera de argón. A continuación, se añadió terc-butóxido de potasio (150 mg, 1,34 mmol), 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (107 mg, 0,8 mmol) y N-(4-bromo-2-cloro-6-trifluorometil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida (200 mg, 0,5 mmol), y se agitó la mezcla de reacción a 90 ºC durante una noche. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se concentró y se purificó mediante cromatografía en capa fina (diclorometano:metanol 5%), dando el compuesto del título en forma de un sólido.
Rendimiento: 28%. RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 8 1,15 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,85 (m, 4H), 2,44 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,6 (t, J = 5,7. Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 6,72 (s, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,24 (m, 4H).
Ejemplo 4
N-(2-Cloro-4-(6-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-(trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida
Etapa A: 6-Fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-1 (2H)-ona
Se añadió azida de sodio (0,870 g, 13,33 mmol) en porciones a una solución agitada de 5-fluoro-1-indanona (1,0 g, 6,67 mmol) y ácido metanosulfónico (4 ml) en diclorometano (4 ml) a 0 ºC. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h. Después, se enfrió la mezcla hasta 0 ºC y se neutralizó con NaOH 2 N. Se separaron las capas, se extrajo la capa acuosa con diclorometano y se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentraron, dando el compuesto del título en forma de un polvo blanco. El producto bruto se usó en la siguiente etapa.
Etapa B: 6-Fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Se añadió diborano (1 M, THF, 24 ml) a 0 ºC a una solución de 6-fluoro-3,4-dihidro-isoquinolin-1(2H)-ona (1,14 g, 6,9 mmol) en THF (8 ml). Se agitó la mezcla a reflujo durante 18 h. Se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió agua. Se extrajo la mezcla con diclorometano y se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (hexanos:acetato de etilo 1:1) proporcionó el compuesto del título.
Etapa C: N-(2-Cloro-4-(6-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-(trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida Se añadieron bis(dibencilidinacetona)paladio (2 mg, 0,0035 mmol) y (2'-diciclohexil-fosfanil-bifenil-2-il)dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) a tolueno seco (10 ml purgados con argón), y se agitó durante 15 minutos en atmósfera de argón. A continuación se añadieron terc-butóxido de potasio (122 mg, 1,08 mmol), 6-fluoro-1,2,3,4
5 tetrahidroisoquinolina (96 mg, 0,65 mmol) y N-(4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,54 mmol), y se agitó la mezcla de reacción a 90 ºC durante una noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se concentró y se purificó mediante cromatografía en capa fina (diclorometano:metanol 5%), dando el compuesto del título en forma de un sólido. m/z = 441 [M-1]-.
Ejemplo 5
10 N-[2-Cloro-4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-metil-fenil]-3,3-dimetil-butanamida
Etapa A: N-(4-Bromo-2-cloro-6-metilfenil)-3,3-dimetil-butanamida
Se añadieron cloruro de 3,3-dimetilbutanoílo (3,37 g, 3,5 ml, 25 mmol) y trietilamina (2,53 g, 3,5 ml, 25 mmol) a una solución de 4-bromo-2-cloro-6-metil-fenilamina (5,0 g, 25 mmol) en acetonitrilo (30 ml). Se agitó la mezcla de 15 reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua a la mezcla y se recogió el precipitado que se formó, dando el compuesto del título en forma de un polvo (7,46 g, rendimiento de 100%).
Etapa B: N-[2-Cloro-4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-metil-fenil-3,3-dimetil-butanamida
La síntesis de este compuesto se realizó según lo descrito en el Ejemplo 4, Etapa C.
20 RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 8 1,03 (s, 9H), 2,12 (s, 3H), 2,15 (s, 2H), 2,89 (t, J = 5,7 Hz, 2H ), 3,53 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 6,87 (d, J = 9,6, 2H), 7,2 (m, 4H), 9,08 (s, 1H).
Ejemplo 6 N-[2-Cloro-4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida Etapa A: 4-Bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)anilina
Se añadió N-bromosuccinimida (910 mg, 5,1 mmol) a temperatura ambiente a una solución de 2-cloro-6(trifluorometil)anilina (1,0 g, 5,1 mmol) y ácido acético (3 ml) en acetonitrilo (10 ml). Se agitó la mezcla a reflujo durante 18 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de celita y se concentró, dando el compuesto del título, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
30 Etapa B: N-(4-Bromo-2-cloro-6-trifluorometil-fenil)-3-ciclopentil-propionamida
Se añadió cloruro de 3-ciclopentil-propionilo (1,28 g, 8,0 mmol) a una solución de 4-bromo-2-cloro-6(trifluorometil)anilina (2,0 g, 7,3 mmol) en acetonitrilo (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua a la mezcla, que después se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (100% de DCM) produjo el compuesto del título en forma de un polvo.
Etapa C: N-[2-Cloro-4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometil-fenil]-3-ciclopentil-propionamida
Se añadieron bis(dibencilidinacetona)paladio (2 mg, 0,0035 mmol) y (2'-diciclohexil-fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) a tolueno seco (10 ml purgados con argón), y se agitó durante 15 minutos en atmósfera de argón. A continuación, se añadieron terc-butóxido de potasio (140 mg, 1,25 mmol), sal clorhidrato de 6-fluoro1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (150 mg, 0,8 mmol) y N-(4-bromo-2-cloro-6-trifluorometil-fenil)-3-ciclopentilpropionamida (200 mg, 0,5 mmol), y se agitó la mezcla de reacción a 90 ºC durante una noche. Luego se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se concentró y se purificó mediante cromatografía en capa fina (diclorometano:metanol 5%), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido.
RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 8 1,07 (m, 2H), 1,57 (m, 6H), 1,75 (m, 3H), 2,31 (m, 2H), 2,93 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 7,06 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 9,39 (s, 1H).
Ejemplo 7
N-[2,6-Dimetil-4-(6-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetil-butanamida
Etapa A: N-(4-Bromo-2-dimetil-6-fenil)-3,3-dimetil-butanamida
Se añadieron cloruro de 3,3-dimetilbutanoílo (3,37 g, 3,5 ml, 25 mmol) y trietilamina (2,53 g, 3,5 ml, 25 mmol) a una solución de 4-bromo-2,6-dimetil-fenilamina (5,0 g, 25 mmol) en acetonitrilo (30 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua a la mezcla y se recogió el precipitado que se formó, dando el compuesto del título en forma de un polvo (7,46 g, rendimiento de 100%).
Etapa B: N-[2,6-Dimetil-4-(6-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetil-butanamida
Se añadieron bis(dibencilidinacetona)paladio (390 mg, 0,68 mmol) y (2’-diciclohexil-fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (800 mg, 2,0 mmol) a tolueno seco (150 ml purgados con argón), y se agitó durante 30 minutos en atmósfera de argón. A continuación se añadieron terc-butóxido de potasio (4,75 mg, 42,3 mmol), sal clorhidrato de 6-trifluorometil1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (4,82 g, 20,3 mmol) y N-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,3-dimetil-butanamida (5 g, 16,8 mmol), y se agitó la mezcla de reacción a 80 ºC durante una noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se recristalizó en tolueno, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido. (5,55 g, 79%).
RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz) 8 1,03 (s, 9H), 2,09 (s, 6H), 2,15 (s, 2H), 2,98 (t, J = 5,0 Hz, 2H ), 3,52 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H), 6,71 (s, 2H), 7,45 (d, J = 8,0, IH), 7,52 (m, 2H), 8,87 (s, 1H).
Ejemplo 8 N-[2-Cloro-6-trifluorometil-4-(6-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetil-butanamida Etapa A: 4-Bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)anilina
Se añadió N-bromosuccinimida (910 mg, 5,1 mmol) a una solución de 2-cloro-6-(trifluorometil)anilina (1,0 g, 5,1 mmol) en acetonitrilo (10 ml) y ácido acético (3 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a reflujo durante 18 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de celita y se concentró, dando el compuesto del título que se usó en la
10 siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa B: N-(4-Bromo-2-cloro-6(trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida
Se añadió cloruro de 3,3-dimetilbutanoílo (1,08 g, 8,0 mmol) a una solución de 4-bromo-2-cloro-6(trifluorometil)anilina (2,0 g, 7,3 mmol) en acetonitrilo (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente
15 durante una noche. Se añadió agua a la mezcla y después se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (100% de DCM) proporcionó el compuesto del título en forma de un polvo (1,22 g, 65%) en las dos etapas.
Etapa C: N-[2-Cloro-6-trifluorometil-4-(6-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetil-butanamida
20 Se añadieron bis(dibencilidinacetona)paladio (2 mg, 0,0035 mmol) y (2’-diciclohexil-fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) a tolueno seco (10 ml purgados con argón) y se agitó durante 15 minutos en atmósfera de argón. A continuación, se añadieron terc-butóxido de potasio (197 mg, 1,75 mmol), 6-trifluoro-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina (154 mg, 0,65 mmol) y N-(4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,54 mmol), y se agitó la mezcla de reacción a 90 ºC durante una noche. Se enfrió la mezcla de reacción a
25 temperatura ambiente, se concentró y se purificó mediante cromatografía en capa fina (diclorometano:metanol 5%), dando el compuesto del título en forma de un sólido.
RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz) 8 1,03 (s, 9H), 2,17 (s, 2H), 3,02 (t, J = 5,35 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,61 (s, 2H), 7,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H ), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 9,32 (s, 1H).
30 Ejemplo 9
N-[2-Cloro-4-(6-cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometil-fenil]-3,3-dimetil-butanamida
Etapa A: 4-Bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)anilina Se añadió N-bromosuccinimida (910 mg, 5,1 mmol) a una solución de 2-cloro-6-(trifluorometil)anilina (1,0 g, 5,1 mmol) en acetonitrilo (10 ml) y ácido acético (3 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a reflujo durante 18 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de celita y se concentró, dando el compuesto del título que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa B: N-(4-Bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida
Se añadió cloruro de 3,3-dimetilbutanoílo (1,08 g, 8,0 mmol) a una solución de 4-bromo-2-cloro-6(trifluorometil)anilina (2,0 g, 7,3 mmol) en acetonitrilo (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente
10 durante una noche. Se añadió agua a la mezcla y después se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (100% de DCM) proporcionó el compuesto del título en forma de un polvo (1,22 g, 65%) en las dos etapas.
Etapa C: N-[2-Cloro-4-(6-cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometil-fenil]-3,3-dimetil-butanamida
15 Se añadieron bis(dibencilidinacetona)paladio (2 mg, 0,0035 mmol) y (2’-diciclohexil-fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) a tolueno seco (10 ml purgados con argón), y se agitó durante 15 minutos en atmósfera de argón. A continuación, se añadieron terc-butóxido de potasio (151 mg, 1,35 mmol), 6-cloro-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina (133 mg, 0,65 mmol) y N-(4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,54 mmol), y se agitó la mezcla de reacción a 90 ºC durante una noche. Luego se enfrió la mezcla de
20 reacción hasta la temperatura ambiente, se concentró y se purificó mediante cromatografía en capa fina (diclorometano:metanol 5%), dando el compuesto del título en forma de un sólido.
RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz) 8 1,02 (s, 9H), 2,17 (s, 2H), 2,92 (t, J = 5,35 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,47 (s, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,29 (m, 3H), 7,34 (s, 1H), 9,31 (s, 1H).
Ejemplo 10
25 N-[4-(6-Cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetil-fenil]-3,3-dimetil-butanamida
Etapa A: N-(4-Bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,3-dimetil-butanamida
Se añadieron cloruro de 3,3-dimetilbutanoílo (3,37 g, 3,5 ml, 25 mmol) y trietilamina (2,53 g, 3,5 ml, 25 mmol) a una solución de 4-bromo-2,6-dimetil-fenilamina (5,0 g, 25 mmol) en acetonitrilo (30 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 30 temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua a la mezcla y se recogió el precipitado formado, dando el compuesto del título en forma de un polvo (7,46 g, rendimiento de 100%).
Etapa B: N-[4-(6-Cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetil-fenil]-3,3-dimetil-butanamida
Se añadieron bis(dibencilidinacetona)paladio (2 mg, 0,0035 mmol) y 2'-diciclohexilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) a tolueno seco (5 ml purgados con argón), y se agitó durante 15 minutos en atmósfera de argón. A continuación, se añadieron terc-butóxido de potasio (188 mg, 1,7 mmol), sal clorhidrato de 6-cloro-1,2,3,4
5 tetrahidro-isoquinolina (165 mg, 0,8 mmol) y N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,67 mmol), y se agitó la mezcla de reacción a 80 ºC durante una noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se filtró a través de gel de sílice. La purificación mediante cromatografía en capa fina preparativa proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido.
RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz) 8 1,03 (s, 9H), 2,08 (s, 6H), 2,15 (s, 2H), 2,89 (t, J = 5,25 Hz, 2H ), 3,47 (t, J = 5,6 10 Hz, 2H), 4,30 (s, 2H), 6,68 (s, 2H), 7,25 (m, 3H), 8,85 (s, 1H).
Ejemplo 11
N-[4-(6-Fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetil-fenil]-3,3-dimetil-butanamida
Etapa A: N-(4-Bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,3-dimetil-butanamida
15 Se añadieron cloruro de 3,3-dimetilbutanoílo (3,37 g, 3,5 ml, 25 mmol) y trietilamina (2,53 g, 3,5 ml, 25 mmol) a una solución de 4-bromo-2,6-dimetilfenilamina (5,0 g, 25 mmol) en acetonitrilo (30 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua a la mezcla y se recogió el precipitado que se formó, dando el compuesto del título en forma de un polvo (7,46 g, rendimiento de 100%).
Etapa B: N-[4-(6-Fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetil-fenil-3,3-dimetil-butanamida
Se añadieron bis(dibencilidinacetona)paladio (390 mg, 0,68 mmol) y (2’-diciclohexil-fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (800 mg, 2,0 mmol) a tolueno seco (150 ml purgados con argón durante 30 minutos), y se agitó durante 30 minutos en atmósfera de argón. A continuación, se añadieron terc-butóxido de potasio (4,75 mg, 42,3 mmol), sal clorhidrato de 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (3,2 g, 17,0 mmol) y N-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,3-dimetil-butanamida
25 (5 g, 16,8 mmol), y se agitó la mezcla de reacción a 80 ºC durante una noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se recristalizó en tolueno, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido. (5,11 g, 83%).
RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz) 8 1,03 (s, 9H), 2,08 (s, 6H), 2,15 (s, 2H), 2,89 (t, J = 5,25 Hz, 2H ), 3,47 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,30 (s, 2H), 6,68 (s, 2H), 6,99 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 8,84 (s, 1H).
30 Ejemplo 12
N-[2-Cloro-4-(7-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida
Etapa A: 4-Bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)anilina Se añadió N-bromosuccinimida (910 mg, 5,1 mmol) a una solución de 2-cloro-6-(trifluorometil)anilina (1,0 g, 5,1 mmol) en acetonitrilo (10 ml) y ácido acético (3 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a reflujo durante 18 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de celita y se concentró, dando el compuesto del título, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa B: N-(4-Bromo-2-cloro-6-trifluorometil)fenil-3,3-dimetilbutanamida
Se añadió cloruro de 3,3-dimetilbutanoílo (1,08 g, 8,0 mmol) a una solución de 4 bromo-2-cloro-6(trifluorometil)anilina (2,0 g, 7,3 mmol) en acetonitrilo (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua a la mezcla y después se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica
10 sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía en columna (100% de DCM) proporcionó el compuesto del título en forma de un polvo (1,22 g, 65%) en las dos etapas.
Etapa C: N-[2-Cloro-4-(7-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometil-fenil]-3,3-dimetil-butanamida
Se añadieron bis(dibencilidinacetona)paladio (2 mg, 0,0035 mmol) y (2’-diciclohexil-fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina
15 (3,3 mg, 0,0084 mmol) a tolueno seco (10 ml purgados con argón), y se agitó durante 15 minutos en atmósfera de argón. A continuación, se añadieron terc-butóxido de potasio (151 mg, 1,35 mmol), clorhidrato de 7-fluoro-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina (122 mg, 0,65 mmol) y N-(4-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,54 mmol), y se agitó la mezcla de reacción a 90 ºC durante una noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se concentró y se purificó mediante cromatografía en capa fina
20 (diclorometano:metanol 5%), dando el compuesto del título en forma de un sólido.
RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz) 8 1,02 (s, 9H), 2,17 (s, 2H), 2,89 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 7,03 (dd, J = 8,6; 2,3 Hz, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,33 (d, J = 2,6, 1H), 9,30 (s, 1H).
Ejemplo 13
25 N-[4-(7-Fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetil-fenil]-3,3-dimetil-butanamida
Etapa A: N-(4-Bromo-2,6-dimetil-fenil-3,3-dimetil-butanamida
Se añadieron cloruro de 3,3-dimetilbutanoílo (3,37 g, 3,5 ml, 25 mmol) y trietilamina (2,53 g, 3,5 ml, 25 mmol) a una solución de 4-bromo-2,6-dimetil-fenilamina (5,0 g, 25 mmol) en acetonitrilo (30 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 30 temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua a la mezcla y se recogió el precipitado formado, dando el compuesto del título en forma de un polvo (7,46 g, rendimiento de 100%).
Etapa B: N-[4-(7-Fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetil-fenil]-3,3-dimetil-butanamida
Se añadieron bis(dibencilidinacetona)paladio (156 mg, 0,28 mmol) y (2’-diciclohexil-fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (320 mg, 0,8 mmol) a tolueno seco (60 ml purgados con argón), y se agitó durante 15 minutos en atmósfera de argón. A continuación, se añadieron terc-butóxido de potasio (1,9 g, 16,25 mmol), sal clorhidrato de 7-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolina (1,28 g, 6,8 mmol) y N-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,3-dimetil-butanamida (5 g, 6,8 mmol), y se agitó la mezcla de reacción a 80 ºC durante una noche. Luego se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se recristalizó en tolueno, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido (1,9 g, 76%).
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 1,05 (s, 9H), 2,10 (s, 6H), 2,17 (s, 2H), 2,89 (t, J = 5,1 Hz, 2H ), 3,49 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 6,70 (s, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 8,9 (s, 1H).
Ejemplo 14
N-[2-Cloro-4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida
Etapa A: N-(4-Bromo-2-cloro-6-metil-fenil-3,3-dimetil-butanamida
Se añadieron cloruro de 3,3-dimetilbutanoílo (3,37 g, 3,5 ml, 25 mmol) y trietilamina (2,53 g, 3,5 ml, 25 mmol) a una solución de 4-bromo-2-cloro-6-metilfenilamina (5,0 g, 25 mmol) en acetonitrilo (30 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua a la mezcla y se recogió el precipitado formado, dando el compuesto del título en forma de un polvo (7,46 g, rendimiento de 100%).
Etapa B: N-[2-Cloro-4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida
Se añadieron bis(dibencilidinacetona)paladio (2 mg, 0,0035 mmol) y (2’-diciclohexil-fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) a tolueno seco (10 ml purgados con argón), y se agitó durante 15 minutos en atmósfera de argón. A continuación, se añadieron terc-butóxido de potasio (197 mg, 1,75 mmol), sal clorhidrato de 6-fluoro1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (121 mg, 0,65 mmol) y N-(4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,63 mmol), y se agitó la mezcla de reacción a 90 ºC durante una noche. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se concentró y se purificó mediante cromatografía en capa fina (diclorometano:metanol 5%), dando el compuesto del título en forma de un sólido.
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 1,05 (s, 9H), 2,14 (s, 3H), 2,17 (s, 2H), 2,91 (t, J = 5,25 Hz, 2H ), 3,52 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,3 (m, 1H), 9,10 (s, 1H).
Ejemplo 15
N-[2-Cloro-4-(7-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida
Etapa A: N-(4-Bromo-2-cloro-6-metil-fenil-3,3-dimetil-butanamida
Se añadieron cloruro de 3,3-dimetilbutanoílo (3,37 g, 3,5 ml, 25 mmol) y trietilamina (2,53 g, 3,5 ml, 25 mmol) a una solución de 4-bromo-2-cloro-6-metil-fenilamina (5,0 g, 25 mmol) en acetonitrilo (30 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua a la mezcla y se recogió el precipitado formado, dando el compuesto del título en forma de un polvo (7,46 g, rendimiento de 100%).
Etapa B: N-[2-Cloro-4-(7-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida Se añadieron bis(dibencilidinacetona)paladio (2 mg, 0,0035 mmol) y (2’-diciclohexil-fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) a tolueno seco (10 ml purgados con argón), y se agitó durante 15 minutos en atmósfera de argón. A continuación, se añadieron terc-butóxido de potasio (197 mg, 1,75 mmol), sal clorhidrato de 7-fluoro
5 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (121 mg, 0,65 mmol) y N-(4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,63 mmol), y se agitó la mezcla de reacción a 90 ºC durante una noche. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se concentró y se purificó mediante cromatografía en capa fina (diclorometano:metanol 5%), dando el compuesto del título en forma de un sólido.
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 1,04 (s, 9H), 2,14 (s, 3H), 2,18 (s, 2H), 2,88 (t, J = 5,25 Hz, 2H), 3,55 (t, J = 5,6 10 Hz, 2H), 4,4 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 9,10 (s, 1H).
Ejemplo 16
N-[2-Cloro-6-metil-4-(6-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida
Etapa A: N-(4-Bromo-2-cloro-6-metil-fenil-3,3-dimetil-butanamida
15 Se añadieron cloruro de 3,3-dimetilbutanoílo (3,37 g, 3,5 ml, 25 mmol) y trietilamina (2,53 g, 3,5 ml, 25 mmol) a una solución de 4-bromo-2-cloro-6-metilfenilamina (5,0 g, 25 mmol) en acetonitrilo (30 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua a la mezcla y se recogió el precipitado formado, dando el compuesto del título en forma de un polvo (7,46 g, rendimiento de 100%).
Etapa B: N-[2-Cloro-6-metil-4-(6-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida
Se añadieron bis(dibencilidinacetona)paladio (2 mg, 0,0035 mmol) y (2-diciclohexil-fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) a tolueno seco (10 ml purgados con argón), y se agitó durante 15 minutos en atmósfera de argón. A continuación, se añadieron terc-butóxido de potasio (197 mg, 1,75 mmol), sal clorhidrato de 6-trifluorometil1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (154 mg, 0,65 mmol) y N-(4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg,
25 0,63 mmol), y se agitó la mezcla de reacción a 90 ºC durante una noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se concentró y se purificó mediante cromatografía en capa fina (diclorometano:metanol 5%), dando el compuesto del título en forma de un sólido.
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 1,08 (s, 9H), 2,17 (s, 3H), 2,21 (s, 2H), 3,0 (t, J = 5,25 Hz, 2H ), 3,6 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,5 (s, 2H), 6,9 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 9,13 (s, 1H).
30 Ejemplo 17
N-[2-Cloro-4-(6-cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-metil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida
Etapa A: N-(4-Bromo-2-cloro-6-metil-fenil-3,3-dimetilbutanamida Se añadieron cloruro de 3,3-dimetilbutanoílo (3,37 g, 3,5 ml, 25 mmol) y trietilamina (2,53 g, 3,5 ml, 25 mmol) a una solución de 4-bromo-2-cloro-6-metil-fenilamina (5,0 g, 25 mmol) en acetonitrilo (30 ml). Se agitó la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua a la mezcla y se recogió el precipitado formado, dando el compuesto del título en forma de un polvo (7,46 g, rendimiento de 100%).
Etapa: N-2-Cloro-4-(6-cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-metil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida
Se añadieron bis(dibencilidinacetona)paladio (2 mg, 0,0035 mmol) y (2’-diciclohexil-fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) a tolueno seco (10 ml purgados con argón, y se agitó durante 15 minutos en atmósfera de argón. A continuación, se añadieron terc-butóxido de potasio (197 mg, 1,75 mmol), sal clorhidrato de 6-cloro-1,2,3,4
10 tetrahidroisoquinolina (133 mg, 0,65 mmol) y N-(4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,63 mmol), y se agitó la mezcla de reacción a 90 ºC durante una noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se concentró y se purificó mediante cromatografía en capa fina (diclorometano:metanol 5%), dando el compuesto del título en forma de un sólido.
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 1,06 (s, 9H), 2,14 (s, 3H), 2,18 (s, 2H), 2,9 (t, J = 5,25 Hz, 2H ), 3,5 (t, J = 5,6 Hz, 15 2H), 4,4 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,25 (m, 3H), 9,1 (s, 1H).
Ejemplo 18
N-[2-Cloro-4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida
Etapa A: N-(4-Bromo-2-cloro-fenil)-3,3-dimetil-butanamida
20 Se añadió cloruro de 3,3-dimetilbutanoílo (717 mg, 0,74 ml, 5,32 mmol) a una solución de 4-bromo-2-clorofenilamina (1,0 g, 4,84 mmol) en acetonitrilo (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua a la mezcla y se recogió el precipitado formado, dando el compuesto del título en forma de un polvo (1,04 g, rendimiento de 72%).
Etapa B: N-[2-Cloro-4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida
25 La síntesis de este compuesto se realizó según lo descrito en el Ejemplo 4, Etapa C.
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 1,04 (s, 9H), 2,19 (s, 2H), 2,93 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,96 (dd, J = 4; 12 Hz, 1H), 7,04 (m, 3H), 7,27 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8 Hz, 1H), 9,17 (s, 1H).
Ejemplo 19
Se añadió cloruro de 3,3-dimetilbutanoílo (724 mg, 0,75 ml, 5,4 mmol) a una solución de 4-bromo-2-metil-fenilamina (1,0 g, 5,4 mmol) en acetonitrilo (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua a la mezcla y se recogió el precipitado formado, dando el compuesto del título en forma de un polvo (830 mg, rendimiento de 56%).
Etapa B: N-[4-(6-Fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-metil-fenil-3,3-dimetilbutanamida
La síntesis de este compuesto se realizó según lo descrito en el Ejemplo 4, Etapa C.
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 1,04 (s, 9H), 2,14 (s, 3H), 2,16 (s, 2H), 2,91 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,31 (s, 2H), 6,8 (dd, J = 4, 12 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,3 (m, 1H), 8,98 (s,
10 1H). Ejemplo 20 N-[4-(6-Fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-trifluorometil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida Etapa A: N-(4-Bromo-2-trifluorometil-fenil-3,3-dimetilbutanamida
15 Se añadió cloruro de 3,3-dimetilbutanoílo (617 mg, 0,64 ml, 4,6 mmol) a una solución de 4-bromo-2-trifluorometilfenilamina (1,0 g, 4,16 mmol) en acetonitrilo (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua a la mezcla y se recogió el precipitado formado, dando el compuesto del título en forma de un polvo (1,1 g, rendimiento de 79%).
Etapa B: N-[4-(6-Fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-trifluorometil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida
20 La síntesis de este compuesto se realizó según lo descrito en el Ejemplo 4, Etapa C. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 1,02 (s, 9H), 2,18 (s, 2H), 2,94 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,43 (s, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,17 (m, 3H), 7,3 (m, 1H), 9,18 (s, 1H).
Ejemplo 21 25 N-[2-Cloro-4-(6-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida Etapa A: N-(4-Bromo-2-cloro-fenil)-3,3-dimetilbutanamida
Se añadió cloruro de 3,3-dimetilbutanoílo (717 mg, 0,74 ml, 5,32 mmol) a una solución de 4-bromo-2-clorofenilamina (1,0 g, 4,84 mmol) en acetonitrilo (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente 30 durante una noche. Se añadió agua a la mezcla y se recogió el precipitado formado, dando el compuesto del título en forma de un polvo (1,04 g, rendimiento de 72%).
30 Etapa B: N-[2-Cloro-4-(6-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida
Se añadieron bis(dibencilidinacetona)paladio (2 mg, 0,0035 mmol) y (2’-diciclohexil-fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) a tolueno seco (10 ml purgados con argón), y se agitó durante 15 minutos en atmósfera de argón. A continuación, se añadieron terc-butóxido de potasio (197 mg, 1,75 mmol), sal clorhidrato de 6-trifluorometil1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (154 mg, 0,65 mmol) y N-(4-bromo-2-cloro)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,66 mmol), y se agitó la mezcla de reacción a 90 ºC durante una noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se concentró y se purificó mediante cromatografía en capa fina (diclorometano:metanol 5%), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido.
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 1,03 (s, 9H), 2,19 (s, 2H), 2,99 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,58 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,99 (dd, J = 4; 8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 4; 8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 4; 8 Hz, 1H), 7,56 (m, 2H), 9,19 (s, 1H).
Ejemplo 22
N-[4-(7-Fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-trifluorometil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida
Etapa A: N-(4-Bromo-2-trifluorometil-fenil-3,3-dimetil-butanamida
Se añadió cloruro de 3,3-dimetilbutanoílo (617 mg, 0,64 ml, 4,6 mmol) a una solución de 4-bromo-2-trifluorometilfenilamina (1,0 g, 4,16 mmol) en acetonitrilo (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua a la mezcla y se recogió el precipitado formado, dando el compuesto del título en forma de un polvo (1,1 g, rendimiento de 79%).
Etapa B: N-4-(7-Fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-trifluorometil-fenil-3,3-dimetilbutanamida
Se añadieron bis(dibencilidinacetona)paladio (2 mg, 0,0035 mmol) y (2’-diciclohexil-fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) a tolueno seco (10 ml purgados con argón), y se agitó durante 15 minutos en atmósfera de argón. A continuación se añadieron terc-butóxido de potasio (197 mg, 1,75 mmol), sal clorhidrato de 7-fluoro-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina (122 mg, 0,65 mmol) y N-(4-bromo-2-trifluorometil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,59 mmol), y se agitó la mezcla de reacción a 90 ºC durante una noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se concentró y se purificó mediante cromatografía en capa fina (100% de diclorometano), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido.
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 1,02 (s, 911), 2,18 (s, 2H), 2,90 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,46 (s, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,23 (m, 5H), 9,17 (s, 1H).
Ejemplo 23
3,3-Dimetil-N-[2-trifluorometil-4-(7-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin2-il)-fenil]-butanamida
Etapa A: N-(4-Bromo-2-trifluorometil-fenil)-3,3-dimetilbutanamida
Se añadió cloruro de 3,3-dimetilbutanoílo (617 mg, 0,64 ml, 4,6 mmol) a una solución de 4-bromo-2-trifluorometilfenilamina (1,0 g, 4,16 mmol) en acetonitrilo (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua a la mezcla y se recogió el precipitado formado, dando el compuesto del título en forma de un polvo (1,1 g, rendimiento de 79%).
Etapa B: 3,3-Dimetil-N-[2-trifluorometil-4-(7-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-butanamida
Se añadieron bis(dibencilidinacetona)paladio (2 mg, 0,0035 mmol) y (2’-diciclohexil-fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) a tolueno seco (10 ml purgados con argón), y se agitó durante 15 minutos en atmósfera de argón. A continuación se añadieron terc-butóxido de potasio (197 mg, 1,75 mmol), sal clorhidrato de 7-trifluorometil1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (154 mg, 0,65 mmol) y N-(4-bromo-2-trifluorometil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,59 mmol), y se agitó la mezcla de reacción a 90 ºC durante una noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se concentró y se purificó mediante cromatografía en capa fina (100% de diclorometano), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido.
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 1,02 (s, 9H), 2,18 (s, 2H), 3,01 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,62 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 7,24 (m, 3H), 7,44 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H ), 9,18 (s, 1H).
Ejemplo 24
N-[4-(6-Metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetil-fenil]-3,3-dimetil-butanamida
Etapa A: N-(4-Bromo-2,6-dimetil-fenil-3,3-dimetil-butanamida
Se añadieron cloruro de 3,3-dimetilbutanoílo (3,37 g, 3,5 ml, 25 mmol) y trietilamina (2,53 g, 3,5 ml, 25 mmol) a una solución de 4-bromo-2,6-dimetil-fenilamina (5,0 g, 25 mmol) en acetonitrilo (30 ml). Se agitó la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua a la mezcla y se recogió el precipitado formado, dando el compuesto del título en forma de un polvo (7,46 g, rendimiento de 100%).
Etapa B: N-[4-(6-Metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2 6-dimetil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida
Se añadieron bis(dibencilidinacetona)paladio (2 mg, 0,0035 mmol) y (2’-diciclohexil-fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (3,3 mg, 0,0084 mmol) a tolueno seco (10 ml purgados con argón, y se agitó durante 15 minutos en atmósfera de argón. A continuación, se añadieron terc-butóxido de potasio (197 mg, 1,75 mmol), sal clorhidrato de 6-metoxi1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (134 mg, 0,67 mmol) y N-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,3-dimetilbutanamida (200 mg, 0,67 mmol), y se agitó la mezcla de reacción a 80 ºC durante una noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se concentró, se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice y se recristalizó en tolueno, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido.
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 1,05 (s, 9H), 2,10 (s, 6H), 2,14 (s, 2H), 2,87 (t, J = 8 Hz, 2H ), 3,48 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,26 (s, 2H), 6,68 (s, 2H), 6,79 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 8,85 (s, 1H).
Ejemplo 25 N-[2,6-Dimetil-4-(7-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetil-butanamida Etapa A: N-(4-Bromo-2,6-dimetil-fenil-3,3-dimetilbutanamida
Se añadieron cloruro de 3,3-dimetilbutanoílo (3,37 g, 3,5 ml, 25 mmol) y trietilamina (2,53 g, 3,5 ml, 25 mmol) a una solución de 4-bromo-2,6-dimetil-fenilamina (5,0 g, 25 mmol) en acetonitrilo (30 ml). Se agitó la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua a la mezcla y se recogió el precipitado que se formó, dando el compuesto del título en forma de un polvo (7,46 g, rendimiento de 100%).
10 Etapa B: N-[2,6-Dimetil-4-(7-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetil-butanamida
Se añadieron bis(dibencilidinacetona)paladio (390 mg, 0,68 mmol) y (2’-diciclohexil-fosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (800 mg, 2,0 mmol) a tolueno seco (150 ml purgados con argón), y se agitó durante 15 minutos en atmósfera de argón. A continuación, se añadieron terc-butóxido de potasio (4,75 g, 42,3 mmol), sal clorhidrato de 7-trifluorometil
15 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (4,82 g, 20,3 mmol) y N-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,3-dimetil-butanamida (5 g, 16,8 mmol), y se agitó la mezcla de reacción a 80 ºC durante una noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se filtró a través de gel de sílice y se recristalizó en tolueno, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido. (5,94 g, 85%).
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 1,06 (s, 9H), 2,11 (s, 6H), 2,18 (s, 2H), 2,89 (t, J = 4 Hz, 2H ), 3,54 (t, J = 4 Hz, 20 2H), 4,44 (s, 2H), 6,73 (s, 2H), 7,40 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8 Hz, 1H ), 7,62 (s, 1H), 8,87 (s, 1H).
Ejemplo 26
N-[4-(3,4-Dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-metoxi-6-metil-fenil]-3,3-dimetil-butanamida
Etapa A: 4-Bromo-2-metoxi-6-metil-anilina
25 Se añadió gota a gota bromo (3,75 ml, 72,9 mmol) a una solución enfriada con agua con hielo de 2-metoxi-6metilanilina (10 g, 72,9 mmol) en 30 ml de metanol y 10 ml de ácido acético. Se dejó reposar la mezcla de reacción durante toda la noche. Se eliminó el disolvente a presión reducida, y se suspendió el residuo en 60 ml de NaOH 1 N, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta la sequedad, dando el producto bruto rojizo, que se recristalizó en hexano, dando el producto puro (14,3 g, 91%).
30 Etapa B: (4-Bromo-2-metoxi-6-metil-fenil)-3,3-dimetil-butanamida
A una solución de 4-bromo-2-metoxi-6-metil-anilina (2,2 g, 10 mmol) y trietilamina (1,5 g, 15 mmol) en diclorometano anhidro (50 ml), se añadió cloruro de terc-butilacetilo gota a gota (1,6 g, 12 mmol) con agitación a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta la sequedad bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante una columna de gel de sílice (ISCO, hexano/EtOAc, 0-40%, 40 min), dando un sólido blanco (2,8 g, 89%).
Etapa C: N-[4-3,4-Dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-metoxi-6-metil-fenil]-3,3-dimetil-butanamida
Se desgasificó tolueno (6 ml) con nitrógeno durante 15 min en un tubo de microondas de 10 ml. A continuación, se añadieron (4-bromo-2-metoxi-6-metil-fenil)-3,3-dimetil-butanamida (188 mg, 0,6 mmol) y 1,2,3,4tetrahidroisoquinolina (96 mg, 0,72 mmol), seguidas de terc-butóxido de potasio (101 mg, 0,9 mmol), bis(dibencilidenacetona)paladio (17 mg, 0,03 mmol) y 2-diciclohexifosfin-2-(N,N-dimetilamino)bifenilo (24 mg, 0,06 mmol). Se cerró herméticamente el tubo de reacción y se hizo reaccionar en el microondas a 100 ºC durante 2 horas. Se purificó la mezcla de reacción mediante columna de gel de sílice (ISCO, hexano/EtOAc, 0-40%, 40 min), dando el compuesto puro en forma de un sólido de color blanco.
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 8,64 (s ancho, 1H, intercambiable con D2O), 7,20 (m, 4H), 6,48 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,52 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,13 (s, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,04 (s, 9H). EM: 367 (M +1).
Ejemplo 27
N-[2-Cloro-4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometoxi-fenil]-3,3-dimetil-butanamida
Etapa A: N-(4-Bromo-2-cloro-6-trifluorometoxi-fenil)-3,3-dimetil-butanamida
A una solución de 4-bromo-2-cloro-6-trifluorometoxi-anilina (2,9 g, 10 mmol) y trietilamina (1,5 g, 15 mmol) en diclorometano anhidro (50 ml), se añadió cloruro de terc-butilacetilo gota a gota (1,6 g, 12 mmol) con agitación a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente, luego se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta la sequedad bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante columna de gel de sílice (ISCO, hexano/EtOAc, 0-40%, 40 min), dando un sólido blanco (3,6 g, 93%).
Etapa B: N-[2-Cloro-4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il-6-trifluorometoxi-fenil]-3,3-dimetilbutanamida
Sintetizado de acuerdo con el Ejemplo 26: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 9,28 (s ancho, 1H, intercambiable con D2O), 7,20 (m, 4H), 7,10 (s, 1H ), 6,89 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,57 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,18 (s, 2H), 1,04 (s, 9H). MS: 441 (M +1).
Ejemplo 28 N-[4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetoxi-fenil]-3,3-dimetil-butanamida Etapa A: 5-Bromo-1,3-dimetoxi-2-nitro-benceno
5 Se disolvió 1-bromo-3,5-dimetoxibenceno (10,9 g, 50 mmol) en 100 ml de anhídrido acético y se enfrió hasta 0 ºC. Se añadió gota a gota una solución enfriada de HNO3 al 70% (6,4 ml, 100 mmol) en 20 ml de anhídrido acético, y se agitó la mezcla resultante durante 1 hora a 0 ºC y durante 3 horas a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en agua con hielo con fuerte agitación, y se filtró y se lavó con agua el sólido amarillo. Se separó el sólido como una mezcla de dos isómeros mediante columna de gel de sílice (ISCO, hexano/EtOAc, 0-30%, 40 min), dando
10 3,3 g (25%) de 5-bromo-1,3-dimetoxi-2-nitro-benceno puro en forma de un sólido de color amarillo. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 7,17 (s, 2H), 3,89 (s, 6H).
Etapa B: 5-Bromo-1,3-dimetoxi-2-amino-benceno
Se disolvió 5-bromo-1,3-dimetoxi-2-nitro-benceno (2,6 g, 10 mmol) en 200 ml de metanol, y se añadieron 40 ml de
15 agua, seguidos de 2,5 g de Fe en polvo y 2,5 g de cloruro de amonio. Se calentó la mezcla a reflujo a 80 ºC durante 2 horas, y se filtró la mezcla de reacción enfriada y se lavó con metanol. Se evaporó el filtrado a presión reducida, dando el producto bruto, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa C: N-(4-Bromo-2,6-dimetoxi-fenil-3,3-dimetil-butanamida
20 A una solución del 5-bromo-1,3-dimetoxi-2-amino-benceno anterior y trietilamina (1,5 g, 15 mmol) en diclorometano anhidro (50 ml), se añadió gota a gota cloruro de terc-butilacetilo (1,6 g, 12 mmol) con agitación a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó hasta la sequedad bajo presión reducida. Se purificó el residuo mediante una columna de gel de sílice (ISCO,
25 hexano/EtOAc, 0-40%, 40 min), dando un sólido blanco (3,0 g, 91%). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 8,69 (s ancho, 1H, intercambiable con D2O), 6,87 (s, 2H), 3,73 (s, 6H), 2,11 (s, 2H), 1,02 (s, 9H).
Etapa D: N-[4-(3,4-Dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetoxi-fenil-3,3-dimetil-butanamida
Se desgasificó tolueno (6 ml) con nitrógeno durante 15 min en un tubo de microondas de 10 ml. A continuación, se
30 añadieron N-(4-bromo-2,6-dimetoxifenil)-3,3-dimetil-butanamida (200 mg, 0,6 mmol) y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (96 mg, 0,72 mmol), seguidos de terc-butóxido de potasio (101 mg, 0,9 mmol), bis(dibencilidenacetona)paladio (17 mg, 0,03 mmol) y 2-diciclohexifosfin-2-(N,N-dimetilamin)bifenilo (24 mg, 0,06 mmol). Se cerró herméticamente el
tubo de reacción y se hizo reaccionar en el microondas a 100 ºC durante 2 horas. Se purificó la mezcla de reacción mediante una columna de gel de sílice (ISCO, hexano/EtOAc, 0-40%, 40 min), dando el compuesto puro en forma de un sólido de color blanco. RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 8,36 (s ancho, 1H, intercambiable con D2O), 7,20 (m, 4H), 6,25 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,72 (s, 6H), 3,55 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,07 (s, 2H), 1,03 (s, 9H). EM: 383 (M +1).
Ejemplo 28 N-[2,6-Dimetil-4-(6-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetil-tiobutanamida Etapa A: N-(4-Bromo-2,6-dimetil-fenil-3,3-dimetil-butiramida
Se añadieron cloruro de 3,3-dimetilbutanoílo (3,37 g, 3,5 ml, 25 mmol) y trietilamina (2,53 g, 3,5 ml, 25 mmol) a una solución de 4-bromo-2,6-dimetil-fenilamina (5,0 g, 25 mmol) en acetonitrilo (30 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua a la mezcla y se recogió el precipitado formado, dando el compuesto del título en forma de un polvo (7,46 g, rendimiento de 100%).
Etapa B: N-[2,6-Dimetil-4-(6-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetil-butanamida
Se añadieron bis(dibencilidinacetona)paladio (390 mg, 0,68 mmol) y (2'-diciclohexilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (800 mg, 2,0 mmol) a tolueno seco (150 ml purgados con argón), y se agitó durante 15 minutos en atmósfera de argón. A continuación, se añadieron terc-butóxido de potasio (4,75 mg, 42,3 mmol), sal clorhidrato de 6-trifluorometil1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (4,82 g, 20,3 mmol) y N-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,3-dimetil-butiramida (5 g, 16,8 mmol), y se agitó la mezcla de reacción a 80 ºC durante una noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se recristalizó en tolueno, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido. (5,55 g, 79%).
RMN de 1H (DMSO-d6, 500 MHz) 8 1,03 (s, 9H), 2,09 (s, 6H), 2,15 (s, 2H), 2,98 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,40 (s, 2H), 6,71 (s, 2H), 7,45 (d, J = 8,0, 1H), 7,52 (m, 2H), 8,87 (s, 1H).
Etapa C: N-[2,6-Dimetil-4-(6-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetil-tiobutanamida
A una solución de N-[2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetil-butiramida (200 mg, 0,48 mmol) en dicloroetano (10 ml), se añadió reactivo de Lawesson (193 mg, 0,48 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 2 h. Después, se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente y se concentró. La purificación mediante cromatografía en capa fina preparativa (100% de diclorometano) proporcionó el compuesto deseado en forma de un sólido.
RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 1,12 (s, 9H), 2,11 (s, 6H), 2,73 (s, 2H), 3,0 (t, J = 5,0 Hz, 2H ), 3,57 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 4,46 (s, 2H), 6,75 (s, 2H), 7,47 (d, J = 8,0, IH), 7,56 (m, 2H), 10,7 (s, 1H).
Ejemplo 29
Etiléster de ácido [2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-carbámico
Etapa A: Etiléster de ácido (4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-carbámico Se añadió cloroformiato de etilo (0,55 g, 0,48 ml, 5 mmol) a una solución de 4-bromo-2,6-dimetil-fenilamina (1,0 g, 5 mmol) en acetonitrilo (20 ml). Se agitó la mezcla de reacción a reflujo durante 16 horas. Se añadió agua a la mezcla y se recogió el precipitado formado, dando el compuesto del título en forma de un polvo (1,32 g, rendimiento de 97%).
Etapa B: Etiléster de ácido [2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-carbámico
Se añadieron bis(dibencilidinacetona)paladio (17 mg, 0,03 mmol) y (2'-diciclohexilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetilamina (35 mg, 0,09 mmol) a tolueno seco (5 ml purgados con argón), y se agitó durante 15 minutos en atmósfera de argón.
10 A continuación, se añadieron terc-butóxido de potasio (166 mg, 1,48 mmol), sal clorhidrato de 6-trifluorometil-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina (176 mg, 0,74 mmol) y etiléster de ácido (4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-carbámico (200 mg, 0,74 mmol), y se agitó la mezcla de reacción a 80 ºC durante una noche. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se filtró a través de gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa (100% de DCM), dando el compuesto deseado en forma de un sólido.
15 RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,12 (s, 6H), 3,0 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,08 (c, J = 13,6; 8,3 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H) 6,73 (s, 2H), 7,46 (d, J = 7,4, 1H), 7,54 (m, 2H), 8,32 (s, 1H).
Resultados Biológicos
Se evaluó la actividad hacia los canales de potasio de los compuestos de fórmula de la presente invención en un ensayo de salida de Rb+ basado en células. Se cree que este bioensayo celular representa fielmente las actividades
20 del canal de corriente M identificadas con los heteromultímeros KCNQ2/3. Los compuestos más activos de la presente invención tienen valores de CE50 en el intervalo de los nM de un solo dígito, lo que representa una mejora de 40 a 400 veces frente a la retigabina. Además, se evaluó la actividad anticonvulsiva in vivo en un modelo murino de ataques inducidos por electroshock máximo (MES), y se determinaron las neurotoxicidades a partir de un modelo de deterioro motor neurocognitivo con un rota-rod o cilindro giratorio.
Ensayo de salida de rubidio
Se cultivaron células PC-12 a 37 ºC y CO2 al 5% en medio DMEM/F12 (medio Eagle modificado de Dulbecco con la mezcla de nutrientes F-12, disponible en Invitrogen de Carlsbad, CA) complementado con suero de caballo al 10%, suero bovino fetal al 5%, glutamina 2 mM, 100 U/ml de penicilina y 100 U/ml de estreptomicina. Se sembró esto en 30 microplacas de cultivo celular de 96 pocillos revestidas con poli-D-lisina a una densidad de 40.000 células/pocillo y se diferenciaron con 100 ng/ml de NGF-7s durante 2-5 días. Durante el ensayo, se aspiró el medio y se lavaron las células una vez con 0,2 ml de tampón de lavado (HEPES 25 mM, pH 7,4, NaCl 150 mM, MgCl2 1 mM, NaH2PO4 0,8 mM, CaCl2 2 mM). Luego se cargaron las células con 0,2 ml de tampón de carga de Rb+ (tampón de lavado más RbCl2 5,4 mM, glucosa 5 mM) y se incubaron a 37 ºC durante 2 h. Se lavaron rápidamente las células unidas tres 35 veces con tampón (igual que el tampón de carga de Rb+, pero que contenía KCl 5,4 mM en lugar de RbCl) para eliminar el Rb+ extracelular. Inmediatamente después del lavado, se añadieron 0,2 ml de tampón de despolarización (tampón de lavado más KCl 15 mM) con o sin compuestos a las células para activar la salida de los canales iónicos de potasio. Después de la incubación durante 10 min a temperatura ambiente, se eliminó el sobrenadante cuidadosamente y se recogió. Se lisaron las células mediante la adición de 0,2 ml de tampón de lisis (tampón de
40 despolarización más Triton X-100 al 0,1%) y también se recogieron los lisados celulares. Las muestras recogidas en las que no se analizó inmediatamente el contenido de Rb+ mediante espectroscopia de absorción atómica (véase más adelante), se almacenaron a 4 ºC, sin efectos negativos sobre el posterior análisis del Rb+.
Se cuantificaron las concentraciones de Rb+ en los sobrenadantes (Rb+Sob) y los lisados celulares (Rb+Lis) usando un espectrómetro de absorción atómica de llama ICR8000 (Aurora Biomed Inc., Vancouver, B.C.) en las condiciones 45 definidas por el fabricante. Se procesaron muestras de 0,05 ml de volumen automáticamente desde placas de
microvaloración por dilución con un volumen igual de tampón de análisis de muestras de Rb+ e inyección en una llama de aire-acetileno. Se midió la cantidad de Rb+ de la muestra mediante absorción a 780 nm usando una lámpara de cátodo hueco como fuente de luz y un detector PMT. Se generó una curva de calibración que abarcaba el intervalo de 0-5 mg/l de Rb+ en tampón de análisis de muestras con cada conjunto de placas. El porcentaje de salida de Rb+ (F) se definió mediante
F = [Rb+Sob/ (Rb+Sob + Rb+Lis)] x 100%
en la que Fc es la salida en presencia de compuesto en tampón de despolarización, Fb es la salida en tampón basal y Fs es la salida en tampón de despolarización, y Fc es la salida en presencia de compuesto en tampón de despolarización. Se representó gráficamente la relación entre la salida (F) y la concentración de compuesto para calcular un valor de CE50, una concentración de compuesto para el 50% de salida de Rb+ máxima. Los resultados se muestran a continuación.
Ensayo MES
El protocolo del ensayo MES se basa en los procedimientos establecidos en el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Apoplejía en combinación con el Programa de Detección de Anticonvulsivos (ASP) en la Universidad de Utah (White, H. S., Woodhead, J. H., Wilcox, K. S., Stables, J. P., Kupferberg, H. J. y Wolf, H. H. 2002. "General Principles: Discovery and Preclinical Development of Antiepileptic Drugs" en Antiepileptic Drugs, V edición; R. H. Levy, ed.; R. H. Mattson, B. S. Meldrum y E. Perucca. Filadelfia, Lippincott Williams & Wilkins). El objetivo del ensayo es la rápida identificación y caracterización de la actividad anticonvulsiva in vivo de cualquier compuesto que se haya mostrado activo en el ensayo de salida de Rb+ basado en PC-12 celular.
Se usan exclusivamente ratones albinos CF-1 machos adultos (18-25 g, Charles River Laboratories) para el rastreo interno mediante MES de los compuestos. También se usan ratas albinas Sprague-Dawley (100-125 g, Charles River Laboratories) para probar compuestos anticonvulsivos. La variabilidad de los resultados de la prueba se reduce mediante el uso de animales del mismo sexo, edad y peso. Se deja que los animales descansen y se recuperen del traslado durante al menos 48 horas antes de la experimentación. Los animales se usan para la prueba de AED solamente una vez. En algunos casos, los animales pueden ser anestesiados antes de la extracción de sangre y/o de todo el cerebro para el ensayo farmacocinético. Todos los animales se mantienen y se manejan como se indica en las directrices estándar sobre el cuidado de animales.
En los experimentos, los compuestos de ensayo se preparan en forma de suspensiones en metilcelulosa al 0,5% (Sigma, Nº de cat M0512, Viscosidad 4000 cP a 20 ºC) en agua, independientemente de la solubilidad. Inicialmente, se muelen los compuestos de polvo seco con una varilla de vidrio en un tubo de ensayo en varias gotas de metilcelulosa para crear una pasta y deshacer cualquier trozo grande. Tras varios minutos de molienda, se aumenta el volumen de la suspensión hasta la concentración final deseada. A continuación, se somete la suspensión a sonicación con un aparato de ultrasonidos Branson modelo 3510 en un baño de agua a temperatura ambiente durante 15 minutos. Luego se someten las suspensiones de los compuestos a movimientos vorticiales antes de administrarlos a los animales. En algunos casos, se usa DMSO para disolver inicialmente los compuestos en pequeños volúmenes y luego se añade esta solución a la solución de metilcelulosa al 0,5%, con el fin de crear suspensiones de compuestos menos agregados y más uniformes. La concentración final de DMSO es de 3,75%, una cantidad sin toxicidad ni efectos neuroprotectores aparentes en los ensayos de MES y cilindro giratorio habituales de los presentes inventores. Se prepararon suspensiones de compuestos en metilcelulosa/DMSO de forma idéntica para la administración a ratones por vía intraperitoneal (i.p.) o para la administración a ratas por vía oral (p.o.).
Inicialmente, se pesan los animales con una balanza electrónica, y luego se marcan. Se generan hojas de registro de datos para la evaluación de cada compuesto. Se administra a los ratones o a las ratas la suspensión de compuesto a 0,01 ml/g de peso corporal. El intervalo típico de volumen de inyección es de entre 180-250 !l para los ratones. Los compuestos se administran i.p. a los ratones usando una aguja de calibre 25 o 22, dependiendo de la viscosidad de la suspensión. Las ratas reciben la dosis p.o. mediante un tubo flexible de alimentación, típicamente partiendo de una dosis de compuesto de 5 mg/kg.
Se usa un estimulador electroconvulsivo para roedores (Modelo 200, Hamit-Darvin-Freesh, Snow Canyon Clinic, Ivins, UT) para el ensayo MES. Se aplica una corriente alterna de 60 Hz (50 mA para ratones; 150 mA para ratas) durante 0,2 segundos a través de electrodos corneales a los ratones. Se aplica una gota de tetracaína al 0,5% (Sigma, Nº de cat T-7508) en el ojo antes de la administración de la corriente. Luego se colocan suavemente los electrodos sobre los ojos del animal y se inicia la descarga eléctrica mediante la activación a través de un activador de pedal. Los animales se sujetan con la mano y se liberan suavemente cuando se aplica el choque y comienzan las convulsiones. Como el punto final de este ensayo, se hace un seguimiento de la extensión tónica de las extremidades traseras de los animales. La aplicación de corriente se registra como una medida del potencial total de inducción de convulsiones. La aplicación de corriente eléctrica puede variar de aproximadamente 30-55 mA (ratones) o 90-160 mA (ratas) en función de la impedancia en el animal y de la calidad del suministro de corriente (es decir, la colocación correcta de los electrodos en la córnea). Las convulsiones se inducirán con éxito en animales de control en este intervalo de corriente. La extensión tónica se considera inhibida si las extremidades traseras no se pueden extender por completo a 180º con respecto al plano del cuerpo. La falta de extensión tónica sugiere que el compuesto de ensayo ha impedido la propagación de la descarga de convulsiones por el tejido neuronal. Aunque no hace falta en los ratones, las ratas se seleccionan previamente en base al potencial de inducción de convulsiones usando el MES 24 horas antes de la dosificación del compuesto y del posterior ensayo MES. Se ha determinado una tasa de éxito de 92-100% para el potencial de inducción de convulsiones en ratas. Las ratas que no desarrollan convulsiones tónicas/clónicas durante la preselección no se usan para las pruebas de los fármacos.
Para la prueba de un compuesto, inicialmente, se realizan estudios de los efectos en el tiempo hasta alcanzar el máximo usando puntos temporales de 0,5, 1, 2, 4, 8 y 24 h, típicamente usando una sola dosis de 5 o 25 mg/kg. El efecto en el tiempo hasta alcanzar el máximo determinado se usa para la posterior valoración de la potencia de un compuesto (DE50, la dosis de un fármaco que protege 50% de los animales de la convulsión inducida por electricidad) tanto en los modelos de rata como de ratón. Para las valoraciones, se usan 8 animales por concentración y la dosis (5 concentraciones normales) se varía hasta que se puede obtener una curva de respuesta a la dosis completa. Se usa el análisis Probit (método ASP) o análisis de regresión no lineal en Graph Pad (limitando el valor de dosis/efecto inferior) para calcular un valor de DE50 para el compuesto de ensayo.
Prueba del cilindro giratorio
Antes del ensayo MES, se analizan detenidamente los ratones que han recibido la dosis de compuesto para determinar el estado neurológico anómalo según lo definido por el deterioro motor en un cilindro giratorio que gira lentamente (6 rpm) (Modelo 755, Serie 8, IITC Life Sciences, Woodland Hills, CA). La incapacidad de un ratón para mantener el equilibrio en el cilindro giratorio en un período de un minuto (tres caídas = fracaso) indica deterioro motor y, por consiguiente, toxicidad aguda. Estas mediciones se realizan en los mismos puntos temporales que el ensayo MES. Los ratones normales no tratados son capaces de mantener el equilibrio sobre el cilindro giratorio durante al menos un minuto sin caerse. Se determina la toxicidad media de un compuesto (DT50, la dosis de un fármaco que provoca un deterioro motor en 50% de los animales).
Prueba en campo abierto
Antes del ensayo MES, se observan visualmente las ratas tratadas con compuesto para detectar signos de toxicidad aguda durante aproximadamente un minuto en la prueba en campo abierto. En este caso, se colocan las ratas suavemente en una caja de plexiglás y se hace un seguimiento de su comportamiento como consecuencia de la toxicidad incluyendo ataxia, temblor, hipoactividad (incluyendo la falta de búsqueda de las paredes), hipersensibilidad, falta de conducta exploratoria y falta de evasión del área abierta. Normalmente, si las ratas presentan dos o más de estos comportamientos anómalos se clasifican como intoxicadas.
Leyenda: A: CE50 : 1 nM; B: 1 nM < CE50 : 10 nM;
C: 10 nM < CE50 : 50 nM; D: 50 nM < CE50 : 500 nM;
e: 0,12 < DE50 : 1,2
1: 1,2 < DE50 : 12
y: 12 < DE50
- COMPUESTO
- DE50 de ratón (mg/kg) DE50 de rata (mg/kg) ACTIVIDAD CE50
- y ND B
- y ND B
- 1 ND C
- y ND C
- 1 ND B
- 1 e C
- COMPUESTO
- DE50 de ratón (mg/kg) DE50 de rata (mg/kg) ACTIVIDAD CE50
- 1 ND B
- y ND B
- y ND B
- y ND B
- e e B
- y ND A
- ND ND C
- COMPUESTO
- DE50 de ratón (mg/kg) DE50 de rata (mg/kg) ACTIVIDAD CE50
- 1 ND C
- y NA C
- 1 ND C
- 1 ND C
- y ND B
- ND ND D
- y ND D
- 1 ND D
- COMPUESTO
- DE50 de ratón (mg/kg) DE50 de rata (mg/kg) ACTIVIDAD CE50
- y ND D
- e e B
- 1 ND B
- y ND B
- e e C
- 1 ND D
- y NA D
- ND ND D
- COMPUESTO
- DE50 de ratón DE50 de rata ACTIVIDAD
- (mg/kg)
- (mg/kg)
- CE50
- ND ND C
- ND ND D
Expresión en ovocitos de Xenopus laevis
Se adquirieron ovarios extraídos de hembras de Xenopus laevis en eNASCO (LM00935MX, eNASCO Fort Atkinson,
5 WI). Tras la disección manual de los ovocitos en grupos más pequeños, estos se desfolicularon mediante tratamiento enzimático con colagenasa de tipo 2 (LS004177, Worthington, Lakewood, NJ) durante 1-1/2 horas en presencia de solución de baño de cultivo libre de calcio (NaCl 88 mM, KCl 1 mM, MgSO4 0,82 mM, NaHCO3 2,4 mM y HEPES 5 mM, pH 7,5). Luego, se mantuvieron los ovocitos en solución de baño de cultivo complementada (NaCl 88 mM, KCl 1 mM, MgSO4 0,82 mM, CaCl2 0,9 mM, NaHCO3 2,4 mM, piruvato de sodio 1 mM, 0,05 mg/ml de
10 Geneticina, 100 U/ml de penicilina, 0,1 mg/ml de estreptomicina y HEPES 5 mM, pH 7,5) a 19 ºC durante 24 horas antes de la inyección de ARNc. Se inyectaron aproximadamente 50 nl de ARNc (aproximadamente 50 ng) para KCNQ1, KCNQ4 y KCNQ5 usando un microinyector Nanoject (Drummond, Broomall, Pensilvania, EE.UU.). Para la coexpresión de KCNQ2 y KCNQ3 y de KCNQ1 y KCNE1, se mezclaron los ARNc en proporciones molares iguales antes de la inyección de aproximadamente 50 nl. Las mezclas contenían aproximadamente 10 + 10 ng y 12,5 +
15 2,5 ng de ARNc, respectivamente. Se necesitan las cantidades más pequeñas, porque cuando se expresan conjuntamente KCNQ2/KCNQ3 y KCNQ1/KCNE1, se producen corrientes más altas. Los ovocitos se mantuvieron en solución de baño de cultivo a 19 ºC, que se cambió a diario, siendo las corrientes registradas después de 3 a 5 días.
20 Se registraron las corrientes del canal KCNQ expresadas en ovocitos de Xenopus laevis usando una fijación de voltaje de dos electrodos. Los registros se realizaron a temperatura ambiente en solución de registro (NaCl 96 mM, KCl 2 mM, MgCl2 1 mM, CaCl2 1,8 mM y HEPES 5 mM, pH 7,5) usando un amplificador de fijación de voltaje de dos electrodos (OC-725C, Warner Instrument, Hamden, Connecticut, EE.UU.). Se colocaron los ovocitos en cámaras de perfusión fabricadas a la medida conectadas a un sistema de flujo continuo y atravesadas por un electrodo de
25 corriente y un electrodo de fijación de voltaje extraído de vidrio de borosilicato en un extractor de micropipeta Flaming/Brown (Sutter Instruments Co, Novato, California, EE.UU.). Se llenaron los electrodos de registro con KCl 3 M y tenían una resistencia de 0,5 a 2,5 MQ.
Compuestos
Se disolvieron todos los compuestos en DMSO para obtener soluciones madre concentradas. El día de los
30 experimentos electrofisiológicos, se descongelaron las soluciones madre y se diluyeron en solución de registro hasta sus concentraciones finales. La concentración final de DMSO nunca superó 0,1%. La administración de los compuestos se llevó a cabo usando un aparato de múltiples barriles fabricado a medida, conectado al sistema de flujo.
35 Los datos se obtuvieron por medio del software AxoGraph X (AxoGraph Scientific, Sidney, AU) y se analizaron usando Graph Pad Prism (GraphPad Software Inc., CA, EE.UU.).
Las curvas de concentración-respuesta se trazaron representando el aumento de la corriente de estado estacionario expresada en porcentajes en función de la concentración del fármaco. Durante el experimento, mientras se administraban diversas concentraciones de fármaco, el voltaje de reposo se mantuvo a -90 mV y se pulsó hasta a 40 -60 mV, -40 mV y -50 mV durante 5 s para los canales KCNQ2/KCNQ3, KCNQ4 y KCNQ5 respectivamente. Luego,
se ajustó la gráfica a una función de Hill:
Respuesta = R2 + (R1-R2)/[1 + (C/CE50)�nH]
en la que R1 es la respuesta inicial; R2 es la respuesta máxima, C es la concentración del fármaco y nH es la pendiente (coeficiente de Hill) de la curva.
5 Se determinó la eficacia de los compuestos de la presente invención en comparación con la retigabina (como control positivo) mediante el registro de la corriente constante usando el protocolo de voltaje anterior para los canales en presencia de la CE75 de los fármacos. Una vez registrada la corriente del canal constante en presencia de retigabina a su CE75, se lavó el ovocito registrado con la solución de registro hasta que su corriente constante volvió a su nivel normal sin la presencia de ningún fármaco. A continuación, se registró la corriente constante del canal en presencia
10 del compuesto de ensayo a su CE75. Después, se expresó el porcentaje de eficacia como:
% de eficacia = (C2/C1) x 100
en la que C2 es la corriente constante registrada en presencia del compuesto de seguimiento a su CE75 y C1 es la corriente constante registrada en presencia de retigabina a su CE75.
Claims (40)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto de fórmula IAen la que R1 y R2 son, independientemente, H, CN, halógeno, CH2CN, OH, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, alquilo C1-C6,5 C(=O)-alquilo C1-C6, NH-alquilo C1-C6, N(alquilo C1-C6)-alquilo C1-C6, NHC(=O)alquilo C1-C6, C(=O)N(CH3)2, C(=O)N(Et)2, C(=O)NH2, C(=O)NH-alquilo C1-C6, SO2NH2, NHSO2-alquilo C1-C6, C(=O)O-alquilo C1-C6, OC(=O)alquilo C1-C6, O-alquilo C1-C6, S-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, (CH2)m-cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, (CH2)m-cicloalquenilo C3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Ar, (CH2)m-tienilo, (CH2)m-imidazolilo, (CH2)mpirazilo, (CH2)m-oxazolilo, (CH2)m-isoxazolilo, (CH2)m-tiazolilo, (CH2)m-isotiazolilo, (CH2)m-fenilo, (CH2)m-pirrolilo,10 (CH2)m-piridilo o (CH2)m-pirimidilo, donde m es cero, 1 o 2, Ar es un grupo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene opcionalmente 1-4 heteroátomos del anillo seleccionados independientemente de entre N, O y S; o R1 y R2, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están unidos, forman un anillo condensado de 5o 6 miembros, anillo que puede ser saturado, insaturado o aromático, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de entre O, N y S; R' es H, halógeno, fenilo, 2-(N,N15 dimetilamino)etilo, CF3, O-alquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; R3 y R4 son, independientemente, H, CN, halógeno, CF3, OCF3, O-alquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; X = O o S; Y es O o S; q = 1 o cero; R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6cicloalquilo C3-C6, (CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Ar, (CHR6)w-Ar, CH2(CHR6)w-Ar o (CHR6)wCH2-Ar, donde w = cero, 1, 2 o 3, Ar es un grupo aromático monocíclico o 20 bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene opcionalmente 1-4 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de entre N, O y S; R6 es H o alquilo C1-C3; donde todos los grupos cicloalquilo y cicloalquenilo contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de entre N, O y S; donde todos los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo de R1, R2, R’, R3, R4, R5, R6 y Ar están opcionalmente sustituidos con uno o dos25 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo C1-C3, halógeno, OH, OEt, OMe, CN, CH2F, OCF3 y CF3; y donde, además, todos los grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con un grupo carbonilo.
- 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 y R2 son, independientemente, H, halógeno, CF3, alquilo C1-C6, C(=O)-alquilo C1-C6; C(=O)O-alquilo C1-C6, OC(=O)alquilo C1-C6, O-alquilo C1-C6, SCH3, cicloalquilo C3-C6, (CH2)m30 cicloalquilo C3-C6, fenilo, piridilo, pirrolilo, tienilo, (CH2)m-fenilo, (CH2)m-pirrolilo o (CH2)m-piridilo, conteniendo dichos grupos cicloalquilo opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de entre O, N y S, y estando dichos grupos alquilo, cicloalquilo, fenilo, pirrolilo y piridilo opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, metilo, etilo o trifluorometilo, donde m es cero, 1 o 2; R' es H, halógeno, fenilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilo, CF3, O-alquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; donde R3 y R4 son, 35 independientemente, H, halógeno, CF3, O-alquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; X = O o S; Y es O o S; q = 1 o 0; R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, CR6=CHcicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Ar, (CHR6)w-Ar, CH2(CHR6)w-Ar o (CHR7)wCH2-Ar, donde w = 0-3, Ar es fenilo, pirimidilo o piridilo, o un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo 40 seleccionados independientemente de entre N, O y S; R6 es H o metilo; donde todos los grupos cicloalquilo y cicloalquenilo de R5 contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de entre N, O y S; donde todos los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo de R1, R2, R’, R3, R4, R5, R6 y Ar están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo C1-C3,45 halógeno, OEt, OMe y trifluorometilo.
- 3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 y R2 son, independientemente, H, halógeno, CF3, alquilo C1-C6, C(=O)-alquilo C1-C6; C(=O)O-alquilo C1-C6, OC(=O)alquilo C1-C6, O-alquilo C1-C6, SCH3, (CH2)m-cicloalquilo,(CH2)m-ciclobutilo, (CH2)m-ciclopentilo, (CH2)m-ciclohexilo, (CH2)m-oxazolilo, (CH2)m-isoxazolilo, (CH2)m-tiazolilo,(CH2)m-isotiazolilo, (CH2)m-fenilo, (CH2)m-pirrolilo, (CH2)m-piridilo o CH2)m-pirimidilo, conteniendo dichos grupos ciclopentilo y ciclohexilo opcionalmente uno o dos heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de entre O, N y S, y estando dichos grupos alquilo, cicloalquilo, fenilo, pirrolilo y piridilo opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, CH3, etilo o CF3, donde m es cero, 1 o 2; R' es H, halógeno, CF3 o alquilo C1-C3; R3 y R4 son, independientemente, H, halógeno, CF3, OCF3, O-alquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; X = O o S; Y es O; q = 1 o 0; R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, CR6=CH-cicloalquilo C3-C6; CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wcicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Ar, (CHR6)w-Ar, CH2(CHR6)w-Ar o (CHR6)wCH2-Ar, donde w = 0-3, Ar es fenilo, piridilo o un anillo heteroaromático de 5 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de entre N, O y S; R6 es H o metilo; donde todos los grupos cicloalquilo y cicloalquenilo contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de entre N, O y S; donde todos los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo de R1, R2, R3, R4, R5, R6 y Ar están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo C1-C3, halógeno, OMe, OEt y CF3.
-
- 4.
- El compuesto de la reivindicación 2, en el que R1 y R2 son, independientemente, H, halógeno, CF3, O-alquilo C1-C3, alquilo C1-C6, C(=O)-alquilo C1-C3; OC(=O)O-alquilo C1-C3 o C(=O)alquilo C1-C3; R' es H, F, CH3 o etilo; R3 y R4 son, independientemente, H, F, Cl, CF3, OCF3, O-alquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)wcicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)w-Ar, CH2(CHR6)w-Ar o (CHR6)wCH2-Ar.
-
- 5.
- El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es H o F; R’ es H; R3 es H, CH3, OCH3, CF3, OCF3 o Cl; R4 es CH3, OCH3, CF3, OCF3 o Cl; y R5 es alquilo C3-C6 o (CH2)w-cicloalquilo C3-C6.
-
- 6.
- El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R1 es halógeno o CF3; R2 es H o F; R’ es H; R3 y R4 son, independientemente, H, CH3, OCH3, CF3, OCF3 o Cl; y R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, CR6=CH-cicloalquilo C3-C6; CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Ar, (CHR6)w-Ar, CH2(CHR6)w-Ar o (CHR6)wCH2-Ar.
-
- 7.
- El compuesto de la reivindicación 1 que es un compuesto de fórmula IA-1
en la que R1 es H, halógeno, CN, CH2CN, CF3, alquilo C1-C6, OCH3, (C=O)OCH3, O(C=O)CH3, OCF3, (CH2)mcicloalquilo C3-C6, fenilo o piridilo; R2 es H, F, OCH3, CH3 o CF3; R3 y R4 son, independientemente, H, F, Cl, CF3, OCF3, O-alquilo C1-C3 o C1-C3; y R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Ar, (CHR6)w-Ar, CH2(CHR6)w-Ar o (CHR6)wCH2-Ar, donde w = 0-3, Ar es fenilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, tienilo o piridilo; y R6 es alquilo C1-C3; donde todos los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo de R1, R2, R3, R4, R5, R6 y Ar están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo C1-C3, halógeno, OCH3, OCH2CH3, CN y CF3. -
- 8.
- El compuesto de la reivindicación 7, en el que R1 es H, F, Cl, Br, CF3, alquilo C1-C6, OCH3, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3, OCH2CH3 o CH2OCH3; R’ es H, CH3, CH2CH3 o halógeno; R3 y R4 son, independientemente, H, F, Cl, CF3, OCF3, OCH3 o CH3; y R5 es alquilo C1-C6, CH2-cicloalquilo C3-C6, CH2CH2cicloalquilo C3-C6, CH=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CH-cicloalquenilo C5-C6, CH2-cicloalquenilo C5-C6, CH2CH2cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6 o (CH2)w-Ar, donde w = 1 o 2; Ar es fenilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, furilo, tienilo, pirrolilo o piridilo; donde todos los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo de R1, R2, R3, R4, R5, R6 y Ar están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre CH3, halógeno, OCH3, OCH2CH3, CN y CF3.
-
- 9.
- El compuesto de la reivindicación 1 que es un compuesto de fórmula IA-2
en la que R1 y R2 son, independientemente, H, halógeno, CH2CN, CF3, alquilo C1-C6, (CH2)m-cicloalquilo C3-C6 o fenilo, estando dichos grupos alquilo y cicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados, independientemente, de entre OH, halógeno, CN, CH3, CH2CH3 o CF3, donde m es cero, 1 o 2; R’ es H, F, Cl o 5 alquilo C1-C3; donde R3 y R4 son, independientemente, H, F, Cl, CF3, OCF3, OCH3 o alquilo C1-C3, estando la totalidad de dichos grupos alquilo opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados, independientemente, de entre OH, halógeno, alquilo C1-C3, O-alquilo C1-C3 o CF3; y R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)wcicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6,10 alquinilo C2-C6, Ar, (CHR6)w-Ar, CH2(CHR6)w-Ar o (CHR6)wCH2-Ar, donde w = 0-3, Ar es fenilo, furilo, pirrolilo o piridilo; R6 es alquilo C1-C3; donde todos los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo de R4, R5, R6 y Ar están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo C1-C3, halógeno, OMe, OEt, CN y CF3. - 10. El compuesto de la reivindicación 8, en el que R1 es F, CF3, Cl, CH3, CH2CH3, SCH3, OCH3, CH2OCH3,15 CH2OCH2CH3, OCF3, fenilo, tienilo o H; R2 es H, F, Cl o OCH3; R’ es H, F, CH2CH3 o CH3; R3 y R4 son, independientemente, H, Cl, CH3, CF3, OCH3 o OCF3; y R5 es alquilo C4-C6, (CH2)w-Ar o (CH2)w-cicloalquilo C5-C6, donde w es 1, 2 o 3.
- 11. El compuesto de la reivindicación 10, en el que R1 es F, CF3, Cl, CH3, OCH3, CH2OCH3 o H; R2 es H, F, CH3 o Cl; R’ es H; R3 es H, Cl, CH3, CF3, OCH3 o OCF3; R4 es Cl, OCH3 o CH3; y R5 es alquilo C4-C6 o 2-ciclopentiletilo.20 12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que R3 y R4 son ambos CH3 o ambos OCH3; y R5 es alquilo C5-C6.
- 13. El compuesto de la reivindicación 1 que es un compuesto de fórmula IA-3en la que R1 es F, CF3, Cl, CH3, CH2CH3, SCH3, OCH3, CH2OCH3, CH2OCH2CH3, OCF3, fenilo, tienilo o H; R2 es H, F, Cl o metilo; R’ es H, F etilo o metilo; R3 y R4 son, independientemente, H, Cl, CH3, CF3, OCH3 o OCF3; y R5 es 25 alquilo C4-C6, (CH2)w-Ar o (CH2)w-cicloalquilo C5-C6, donde w es 1, 2 o 3.
-
- 14.
- El compuesto de la reivindicación 1 que es un compuesto de fórmula IA-4
en la que R1 es F, CF3, Cl, CH3, CH2CH3, SCH3, OCH3, CH2OCH3, CH2OCH2CH3, OCF3, fenilo, tienilo o H; R2 es H, F, Cl o metilo; R’ es H, F, etilo o metilo; R3 y R4 son, independientemente, H, Cl, CH3, CF3, OCH3 o OCF3; y R5 es alquilo C4-C6, (CH2)w-Ar o (CH2)w-cicloalquilo C5-C6, donde w es 1, 2 o 3. -
- 15.
- El compuesto de la reivindicación 3, en el que R’ y R2 son H; R3 y R4 son ambos metilo; y R5 es alquilo C5-C6 o (CH2)w-cicloalquilo C5-C6, donde w es 1, 2 o 3.
-
- 16.
- Una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o más de los siguientes:
i. un compuesto de fórmula IA;ii. un solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula IA;iii. una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula IA; yiv. un éster farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula IA. -
- 17.
- La composición de la reivindicación 16, en la que el compuesto de fórmula IA es un compuesto de fórmula IA-1.
-
- 18.
- La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 16 o 17, en la que R1 es F, CF3, Cl o H; R2 es H; R’ es H; R3 y R4 son CH3 o OCH3; y R5 es alquilo C4-C6 o 2-ciclopentiletilo.
-
- 19.
- Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-18 que es uno de los siguientes: N-(2-Cloro-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-(trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida N-(4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,6-dimetilfenil-3,3-dimetilbutanamida N-(2-Cloro-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-(trifluorometil)fenil)-3-ciclopentilpropanamida N-(2-Cloro-4-(6-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-(trifluorometil-fenil)-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometil-fenil]-3-ciclopentilpropionamida N-[2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-6-trifluorometil-4-(6-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(6-cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(6-Cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(6-Fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(7-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(7-Fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(7-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-6-metil-4-(6-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(6-cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(6-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(7-Fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-trifluorometil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida 3,3-dimetil-N-[2-trifluorometil-4-(7-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-butanamida
N-[4-(6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-metoxi-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometoxifenil]-3,3-dimetilbutanamida y N-[4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetoxifenil]-3,3-dimetilbutanamida. -
- 20.
- La composición de la reivindicación 16, en la que el compuesto de fórmula IA está seleccionado de entre los siguientes: N-(2-Cloro-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-(trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida N-(4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,6-dimetilfenil-3,3-dimetilbutanamida N-(2-Cloro-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-(trifluorometil)fenil)-3-ciclopentilpropanamida N-(2-Cloro-4-(6-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-(trifluorometil-fenil)-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometil-fenil]-3-ciclopentilpropionamida N-[2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-6-trifluorometil-4-(6-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(6-cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(6-Cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(6-Fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(7-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(7-Fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(7-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-6-metil-4-(6-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(6-cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(6-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(7-Fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida 3,3-dimetil-N-[2-trifluorometil-4-(7-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-butanamida N-[4-(6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-metoxi-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida
N-[2-Cloro-4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometoxifenil]-3,3-dimetilbutanamida y N-[4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetoxifenil]-3,3-dimetilbutanamida. -
- 21.
- Un compuesto de fórmula IA o una sal o un solvato del mismo para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno que se ve afectado por la modulación de los canales de potasio.
-
- 22.
- Un compuesto de la reivindicación 20, donde el compuesto de fórmula IA es un compuesto de fórmula IA-1.
-
- 23.
- Un compuesto de la reivindicación 20, donde el compuesto de fórmula IA está seleccionado de entre los siguientes:
N-(2-Cloro-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-(trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida N-(4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,6-dimetilfenil-3,3-dimetilbutanamida N-(2-Cloro-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-(trifluorometil)fenil)-3-ciclopentilpropanamida N-(2-Cloro-4-(6-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-(trifluorometil-fenil)-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometil-fenil]-3-ciclopentilpropionamida N-[2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-6-trifluorometil-4-(6-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(6-cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(6-Cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(6-Fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(7-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(7-Fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(7-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-6-metil-4-(6-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(6-cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(6-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(7-Fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida 3,3-dimetil-N-[2-trifluorometil-4-(7-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-butanamida N-[4-(6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-metoxi-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometoxifenil]-3,3-dimetilbutanamida y N-[4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetoxifenil]-3,3-dimetilbutanamida. -
- 24.
- Un compuesto de fórmula IA o una sal o un éster o un solvato del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno que se ve afectado por la activación de los canales de potasio regulados por voltaje.
-
- 25.
- Un compuesto de fórmula IA o una sal de un compuesto de fórmula IA o un solvato de un compuesto de fórmula IA para su uso en la prevención o el tratamiento de una convulsión o un trastorno convulsivo.
-
- 26.
- Un compuesto de fórmula IA o una sal o un solvato del mismo para su uso en el tratamiento o la prevención de un trastorno caracterizado por hiperexcitabilidad del sistema nervioso.
-
- 27.
- Un compuesto de fórmula IA-I o una sal o un solvato del mismo para su uso en el aumento de la probabilidad de apertura de los canales KCNQ2/3 en un mamífero.
-
- 28.
- Un compuesto de fórmula IA-I o una sal, un solvato o un éster del mismo para su uso en el aumento de las corrientes M neuronales en un mamífero.
-
- 29.
- El compuesto para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 24, 25 y 26, donde el compuesto de fórmula IA es un compuesto de fórmula IA-I.
-
- 30.
- El compuesto para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 24, 25, 26, 27 o 28, donde el compuesto es un compuesto seleccionado de entre los siguientes: N-(2-Cloro-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-(trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida N-(4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,6-dimetilfenil-3,3-dimetilbutanamida N-(2-Cloro-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-(trifluorometil)fenil)-3-ciclopentilpropanamida N-(2-Cloro-4-(6-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-(trifluorometil-fenil)-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometil-fenil]-3-ciclopentilpropionamida N-[2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-6-trifluorometil-4-(6-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(6-cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(6-Cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(6-Fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(7-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(7-Fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(7-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-6-metil-4-(6-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(6-cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(6-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(7-Fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida 3,3-dimetil-N-[2-trifluorometil-4-(7-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-butanamida N-[4-(6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-metoxi-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida
N-[2-Cloro-4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometoxifenil]-3,3-dimetilbutanamida y N-[4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetoxifenil]-3,3-dimetilbutanamida. -
- 31.
- Un compuesto de fórmula IA o una sal o un solvato del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad
o un trastorno que se ve afectado por la modulación de los canales de potasio. -
- 32.
- El compuesto para su uso de la reivindicación 31, donde el compuesto de fórmula IA es un compuesto de fórmula IA-I.
-
- 33.
- El compuesto para su uso de la reivindicación 20, donde el compuesto de fórmula IA está seleccionado de entre los siguientes: N-(2-Cloro-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-(trifluorometil)fenil)-3,3-dimetilbutanamida
N-(4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,6-dimetilfenil-3,3-dimetilbutanamida N-(2-Cloro-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-(trifluorometil)fenil)-3-ciclopentilpropanamidaN-(2-Cloro-4-(6-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6-(trifluorometil-fenil)-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometil-fenil]-3-ciclopentilpropionamida N-[2,6-dimetil-4-(6-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-6-trifluorometil-4-(6-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(6-cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(6-Cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(6-Fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(7-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(7-Fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetil-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(7-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-6-metil-4-(6-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(6-cloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(6-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(7-Fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-trifluorometilfenil]-3,3-dimetilbutanamida 3,3-dimetil-N-[2-trifluorometil-4-(7-trifluorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-fenil]-butanamida N-[4-(6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-metoxi-6-metilfenil]-3,3-dimetilbutanamida N-[2-Cloro-4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-trifluorometoxifenil]-3,3-dimetilbutanamida y N-[4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetoxifenil]-3,3-dimetilbutanamida. - 34. El producto resultante de la reacción de N-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-3,3-dimetil-butanamida con un derivado de tetrahidroisoquinolina de la siguiente fórmula Qen la que R1 y R2 son, independientemente, H, CN, halógeno, CH2CN, OH, NO2, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, alquilo C1-C6, C(=O)-alquilo C1-C6; NH2, NH-alquilo C1-C6; N(alquilo C1-C6)-alquilo C1-C6; NHC(=O)alquilo C1-C6, C(=O)N(CH3)2, C(=O)N(Et)2, C(=O)NH2, C(=O)NH-alquilo C1-C6, SO2NH2, NHSO2-alquilo C1-C6; C(=O)O-alquilo C1-C6, OC(=O)alquilo C1-C6, O-alquilo C1-C6, S-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, (CH2)m-cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, (CH2)m-cicloalquenilo C3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, (CH2)m-tienilo, (CH2)m-furilo, (CH2)m-imidazolilo, (CH2)m-pirazilo, (CH2)m-oxazolilo, (CH2)m-isoxazolilo, (CH2)m-tiazolilo, (CH2)m-isotiazolilo, (CH2)m-fenilo, (CH2)mpirrolilo, (CH2)m-piridilo o (CH2)m-pirimidilo, conteniendo dichos grupos cicloalquilo y cicloalquenilo opcionalmente unoo dos heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O y S; donde m es cero, 1 o 2; o R1 y R2, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están unidos, forman un anillo condensado de 5 o 6 miembros, anillo que puede ser saturado, insaturado o aromático, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de entre O, N y S; R' es H, halógeno, fenilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilo, CF3, Oalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; donde todos los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo de R1, R2 y R’ están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo C1-C3, halógeno, CN, OH, OMe, OEt, CN, CH2F y trifluorometilo; y donde, además, todos los grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con un grupo carbonilo; en presencia de bis(dibencilidenacetona)paladio, (2’-diciclohexil-fosfanil-bifenil-2-il)dimetilamina y t-butóxido de potasio en tolueno seco.
-
- 35.
- El producto de la reivindicación 31, en el que R' es H, halógeno, CF3, O-alquilo C1-C3 o alquilo C1-C3.
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- 36.
- Una composición que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, un jarabe para uso pediátrico y una cantidad farmacéuticamente eficaz de al menos uno de los siguientes: un compuesto de fórmula IA, una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula IA y un solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I.
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- 37.
- Un comprimido que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, y una cantidad farmacéuticamente eficaz de al menos uno de entre los siguientes: un compuesto de fórmula IA-I, una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula IA-I y un solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula IA-I.
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- 38.
- El comprimido de la reivindicación 32, donde el comprimido es masticable.
-
- 39.
- Una cápsula que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, y una cantidad farmacéuticamente eficaz de al menos uno de los siguientes: un compuesto de fórmula IA-I, una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula IA-I y un solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula IA-I.
-
- 40.
- El compuesto de la reivindicación I que es un compuesto de fórmula IA-I, en la que R1 y R2 forman un anillo condensado de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con metilo o halógeno, y en la que R3 y R4 son, independientemente, H, F, Cl, CF3, OCF3, O-alquilo C1-C3 o C1-C3; y R5 es alquilo C1-C6, (CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)wCH2-cicloalquilo C3-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquilo C3-C6, CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, CH2(CHR6)w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Ar, (CHR6)w-Ar, CH2(CHR6)w-Ar o (CHR6)wCH2-Ar, donde w = 0-3, Ar es fenilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, tienilo o piridilo; y R6 es alquilo C1-C3; donde todos los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo de R3, R4, R5, R6 y Ar están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo C1-C3, halógeno, OCH3, OCH2CH3, CN y CF3.
-
- 41.
- Un compuesto de fórmula IA en una cantidad de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2.000 mg para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad, un trastorno o una afección que se ve afectado por la modulación de los canales iónicos de potasio.
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