CN114667146A

CN114667146A - 治疗抑郁症的方法

Info

Publication number: CN114667146A
Application number: CN202080077815.3A
Authority: CN
Inventors: C·L·哈登; G·N·比奇
Original assignee: Xenon Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Xenon Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2019-11-08
Filing date: 2020-11-06
Publication date: 2022-06-24
Also published as: PE20221766A1; CL2022001102A1; EP4054580A1; WO2021092439A1; CA3155812A1; TW202128162A; KR20220098746A; AU2020380961A1; CO2022008001A2; JP2022553569A; MA56607A1; US20210161886A1; BR112022008580A2; MX2022005490A; IL292678A; CR20220250A

Abstract

在某些实施例中，本发明涉及用于治疗人类抑郁症的方法，其中所述方法包括给需要的人口服给药治疗有效量的N‑[4‑(6‑氟‑3,4‑二氢‑1H‑异喹啉‑2‑基)‑2,6‑二甲基苯基]‑3,3‑二甲基丁酰胺(化合物A)。本发明还涉及化合物A的各种改进的治疗和给药方法。

Description

治疗抑郁症的方法

背景技术

在美国，有超过两千万的成年人患有抑郁症。抑郁症具有严重或持续的悲伤，严重到足以干扰功能，经常是对活动的兴趣或乐趣降低的特征。第五版《精神障碍诊断与统计手册》(DSM-5)根据具体的症状对一些抑郁症进行了分类，如重度抑郁症(通常称为重郁症)或持续抑郁症(精神抑郁)，而另一些则根据病因进行分类，如经前情绪障碍、其他疾病引起的抑郁症，或物质/药物引起的抑郁症。另一种类型的抑郁症包括双相情感障碍(躁郁症)。抑郁症的确切病因尚不清楚，但已知遗传和环境因素与之有关。

抑郁症的一线治疗通常包括一种或多种支持、心理治疗和抗抑郁药物。几种药物种类和药物可用于治疗抑郁症，如选择性血清素再吸收抑制剂(SSRIs)、血清素调节剂(5-HT₂阻断剂)、血清素去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRIs)、去甲肾上腺素-多巴胺重摄取抑制剂、非典型抗抑郁药、三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、褪黑激素抗抑郁药和氯胺酮类药物，SSRIs通常是首选药物。但是对很多人来说，找到合适的抗抑郁药物治疗抑郁症可通过采取试错的方法，因为一些抗抑郁药只有部分有效，并且有额外的限制，包括缓慢发作的治疗作用和不良副作用。大多数已获批准的抗抑郁药具有相同的羟色胺能和去甲肾上腺素能通路，这些通路限制了机制的多样性，几乎没有机会改善患者预后或个性化治疗方法。

由于受影响的成年人的数量，疾病类别的数量和复杂性，以及一线抗抑郁药物的无效性和机械同质性，本领域仍需要一种新颖和有效的治疗包括重郁症在内的抑郁症的方法。本发明通过提供用于治疗抑郁症的组合物、方法和用途解决了这种需要，并提供了其它相关的优点。

发明内容

本发明描述了小分子N-[4-(6-氟-3、4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺(本文称为“化合物A”)的某些方法和用途。

在一个实施例中，本发明涉及一种治疗有需要的人类的抑郁症的方法，包括对人类给药治疗有效量的化合物A。在某些情况下，给药化合物A治疗的抑郁症为重性抑郁症(MDD)、破坏性情绪失调障碍、持续性抑郁症、双相谱系障碍、产后抑郁症、经前情绪障碍(PMDD)、季节性情绪失调(SAD)、非典型抑郁、难治性抑郁症、与激动或焦虑有关的抑郁、抑郁心境的适应障碍、长期抑郁反应，或其组合。在某些实施例中，给药化合物A治疗的抑郁症为重性抑郁症(MDD)。

在另一实施例中，治疗抑郁症的方法包括给药治疗有效量的化合物A，进一步包括加强人体内Kv7钾通道的开放。

在另一实施例中，本发明涉及一种打开或加强人体内Kv7钾通道的开放的方法，包括给人施用有效量的化合物A，其中人患有如本文所述的那些抑郁症。

在某些方面，Kv7钾通道是Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4或Kv7.5的一个或多个钾通道。在某些情况下，一种或多种Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4或Kv7.5钾通道的开放或增强开放比Kv7.1具有选择性。在其他情况下，所述方法包括打开或加强Kv7.2/Kv7.3(KCNQ2/3)钾通道的打开。

在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有需要的人的抑郁症的方法，其中化合物A口服施用于人。在某些情况下，给人的口服剂量包括每次给药2-200mg的化合物A。在其他情况下，给人的口服剂量为每天5-1000mg。

化合物A是一种目前正在研发的用于治疗癫痫疾病的小分子，其用作钾通道调节剂的用途已在美国专利号8,293,911和8,993,593以及美国申请系列号16/409,684和16/410,851中公开，在此引用其全部内容作为参考。

参考以下详细说明，本发明的这些方面和其他方面将变得显而易见。为此，本文中列出了各种参考文献，这些参考文献更详细地描述了某些背景信息和过程，并在此全部引用作为参考。

附图说明

图1显示了小鼠强迫游泳试验的结果，包括载体从潜伏(秒，y轴)到静止的平均时间、化合物A1mg/kg、化合物A 3mg/kg和丙咪嗪剂量(x轴)的图形表示。

图2显示了小鼠强迫游泳试验的结果，包括图形表示的载体的平均静止时间(2-6分钟)(秒，y轴)，1mg/kg化合物A、3mg/kg化合物A和丙咪嗪剂量(x轴)。

图3显示了小鼠强迫游泳试验的结果，包括图形表示的载体的平均静止时间(0-6分钟)(秒，y轴)，1mg/kg化合物A、3mg/kg化合物A和丙咪嗪剂量(x轴)。

图4显示了1mg/kg和3mg/kg剂量下(x轴)的化合物A在血浆和脑中的浓度(y轴，μM)的图示。

详细说明

本发明涉及化合物A的新颖和改进的方法和用途，特别是通过向需要的人类患者施用化合物A，包括通过口服给药来治疗抑郁症。

在以下公开中，为了提供对各种实施例的透彻了解，阐述了某些特定细节。然而，本领域的技术人员将理解，可以在没有这些细节的情况下实施本文所述的方法和用途。在其他实施例中，未详细显示或描述已知结构，以避免对实施例进行不必要的模糊描述。除非上下文另有要求，在随后的说明书和权利要求中，“包括”一词及其变体，如“包括了”和“包含的”应以开放、包容的意义解释，即“包括但不限于”。此外，本文提供的标题仅以方便起见，并不解释要求保护的本发明的范围或含义。

在整个说明书中对“一个实施例”或“实施例”的引用意味着结合实施例描述的特定特征、结构或特性被包括在至少一个实施例中。因此，在本说明书各处出现的短语“在一个实施例中”或“在实施例中”不一定都指同一实施例。此外，可以在一个或多个实施例中以任何合适的方式组合所述特定特征、结构或特性。此外，除非内容明确另有规定，如在本说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指代物。还应注意，术语“或”通常以其意义使用，包括“和/或”，除非内容另有明确规定。

定义

如在本说明书和所附权利要求书所用的，除非另有规定，下列术语和缩写具有所示含义：

“化合物A”指的是具有下列化学式

和化学名称为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺的化合物。化合物A的制备及其作为Kv7.2/Kv7.3(KCNQ2/3)的开放剂的用途见美国专利号8,293,911和8,993,593以及美国申请序列号16/409,684和16/410,851。化合物A不同于大多数已知的AED，因为它加强和增强了电压门控钾离子通道Kv7.2和Kv7.3(Kv7.2/Kv7.3)的开放，这对控制神经元的兴奋性很重要。在本文所述的方法和用途使用了化合物A。

本文所述的“治疗有效量”指的是化合物A足以治疗疾病、障碍或状况的量，或对人体所述疾病、障碍或状况的一种或多种机制具有预期的所述效果的量。在某些实施例中，当为治疗抑郁症而使用化合物A时，治疗有效量是指在给人使用后，治疗或改善人类抑郁症，或在患有抑郁症的人中显示可检测的治疗效果的化合物A的量。这种效果可被检测到，例如，抑郁发作次数的减少或抑郁发作严重程度的降低。

本文所述的“治疗”是指与给药化合物A相关的治疗应用，可改善所述疾病、障碍或状况或上述疾病、障碍或状况的一种或多种潜在机制，包括减缓或阻止人体内疾病、障碍或状况的进展或一种或多种潜在机制。在某些实施例中，当使用化合物A治疗抑郁症时，治疗是指减缓或停止抑郁症的进展和/或逆转抑郁症的治疗应用。抑郁症的逆转不同于减缓或停止抑郁症的治疗应用，因为通过逆转的方法，不仅阻止了抑郁症的进展，细胞行为在一定程度上也向正常状态移动，这在没有抑郁症的情况下是可以观察到的。在一些实施例中，包括给药化合物A的抑郁症的治疗伴随着一个或多个Kv7钾通道(例如Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4和/或Kv7.5，特别是Kv7.2和/或Kv7.3，任选地高于Kv7.1)的细胞活性的改变，接近正常水平，在无抑郁症的情况下可观察到。

“喂食状态”是指口服化合物A的有效剂量(例如在治疗有效剂量范围内)前约4小时至口服化合物A后约4小时期间进食的状态。食物可以是固体、液体或固体和液体食物的混合物，其具有足够的体积和脂肪含量，使其不会在胃中迅速溶解和吸收。在某些情况下，食物是一餐，如早餐、午餐、晚餐，或者婴儿食品(如配方奶和母乳)。治疗有效量的化合物A可口服给受试者，例如，在餐前约30分钟至餐后约2小时之间，最有利的是，在餐中或餐后15分钟内口服单位剂量的化合物A。

“禁食状态”是指口服有效剂量的化合物A前至少约4小时至口服有效剂量的化合物A后约4小时内未进食的状态。

实施例

在一些实施例中，本发明涉及一种治疗有需要的人的抑郁症的方法，包括给药(例如口服)治疗有效量的化合物A给人。在某些情况下，包括给药化合物A治疗的抑郁症为重性抑郁症(MDD)、破坏性情绪失调障碍、持续性抑郁症、双相谱系障碍、产后抑郁症、经前情绪障碍(PMDD)、季节性情绪失调(SAD)、非典型抑郁、难治性抑郁症(TRD)、与激动或焦虑有关的抑郁、抑郁心境的适应障碍、长期抑郁反应，或其组合。在某些实施例中，给药的化合物A的量足以减轻抑郁症的严重程度，降低抑郁症的频率，或两者兼有。在某些实施例中，给药化合物A治疗的抑郁症为重性抑郁症(MDD)。

在一些实施例中，通过给药治疗有效量的化合物A治疗抑郁症的方法包括加强人体内Kv7钾通道的开放。

在进一步的实施例中，本发明涉及一种治疗方法，可治疗强迫症(OCD)、惊恐障碍、社交焦虑障碍、社交恐怖症、旷野恐惧症、伴有惊恐障碍的旷野恐惧症、臆想症、创伤后应激障碍(PTSD)、难治性双相情感障碍、广泛性焦虑障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、双相I型障碍、双相II型障碍、躁狂症、循环性精神障碍和未作特别说明的双相情感障碍、恶劣心境障碍、未作特别说明的抑郁障碍、轻度抑郁、复发性短暂抑郁障碍、抑郁型精神病、冲动控制障碍、精神分裂症、精神分裂症样障碍、分裂情感障碍、帕金森病、痴呆、阿尔茨海默病、亨廷顿病、图雷特氏综合征、好斗情绪、物质使用和/或滥用，或其组合，包括给需要的人服用治疗有效量的化合物A。

在某些实施例中，本发明提供了一种方法或用途，包括打开或加强Kv7钾通道的开放，例如Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4和/或Kv7.5钾通道，特别是通过给药有效量的化合物A来打开或加强有需要的人的Kv7.2/Kv7.3(KCNQ2/3)钾通道。在一些这样的实施例中，人患有如本文所述的那些抑郁症。

在某些情况下，本文所述的方法或用途包括选择性地打开或增加Kv7钾通道的打开，例如Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4或Kv7.5的一个或多个而不是Kv7.1。在一些实施例中，所述方法或用途对于Kv7.2比Kv7.1具有选择性。在其他实施例中，所述方法或用途对于Kv7.3比Kv7.1具有选择性。在其他实施例中，所述方法或用途对于Kv7.4比Kv7.1具有选择性。在进一步的其他实施例中，所述方法或用途对于Kv7.5是选择性的，优于Kv7.1。在某些实施例中，该方法或使用对于Kv7.2和Kv7.3比Kv7.1具有选择性。在某些实施例中，所述方法或用途对Kv7.2和Kv7.3比其他Kv7钾通道具有选择性。在某些实施例中，所述方法或用途对于Kv7.2和Kv7.3比Kv7.4和Kv7.5具有选择性。

在一个实施例中，本文所述的方法和用途，例如治疗有需要的人的抑郁症的方法或用途，是通过给药(例如口服)治疗有效量的化合物A，例如约0.05mg/kg至2.0mg/kg来实现的。更具体的代表量有0.05mg/kg、0.10mg/kg、0.20mg/kg、0.30mg/kg、0.40mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.80mg/kg、0.90mg/kg、1.0mg/kg、1.1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、2.0mg/kg、或者给药上述两个数量作为端点而产生的剂量范围的化合物A。在某些方面，所述方法或用途包括给药(如口服)0.1-1.0mg/kg的化合物A。在某些方面，所述方法包括给药(如口服)0.2-0.5mg/kg的化合物A。

在一些实施例中，本文所述的方法和用途，例如治疗有需要的人的抑郁症的方法或用途，是通过以单位剂量或分剂量给药(如口服)治疗有效量的化合物A，如2-200mg的化合物A来实现的。例如，所述方法可包括以单位剂量或分剂量给药(如口服)，约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约21mg，约22mg、约23mg、约24mg、约25mg、约26mg、约27mg、约29mg、约30mg、约31mg、约32mg、约33mg、约34mg、约35mg、约36mg、约37mg、约38mg、约39mg、约40mg、约41mg、约42mg、约43mg、约44mg、约45mg、约46mg、约47mg、约48mg、约49mg、约50mg、约51mg、约52mg、约53mg、约54mg、约55mg、约56mg、约57mg、约58mg、约59mg、约60mg、约61mg、约62mg、约63mg、约64mg、约65mg、约66mg、约67mg、约68mg、约69mg、约70mg、约71mg、约72mg、约73mg、约74mg、约75mg、约76mg、约77mg、约78mg、约79mg、约80mg、约81mg、约82mg、约83mg、约84mg、约85mg、约86mg、约87mg、约88mg、约89mg、约90mg、约91mg、约92mg、约93mg、约94mg、约95mg、约96mg、约97mg、约98mg、约99mg、约100mg、约101mg、约102mg、约103mg、约104mg、约105mg、约106mg、约107mg、约108mg、约109mg、约110mg、约111mg、约112mg、约113mg、约114mg、约115mg、约116mg、约117mg、约118mg、约119mg、约120mg、约121mg、约122mg、约123mg、约124mg、约125mg，约126mg、约127mg、约129mg、约130mg、约131mg、约132mg、约133mg、约134mg、约135mg、约136mg、约137mg、约138mg、约139mg、约140mg、约141mg、约142mg、约143mg、约144mg、约145mg、约146mg、约147mg、约148mg、约149mg、约150mg、约151mg、约152mg、约153mg、约154mg、约155mg、约156mg、约157mg、约158mg、约159mg、约160mg、约166mg、约163mg、约164mg、约165mg、约166mg、约167mg、约168mg、约169mg、约170mg、约171mg、约172mg、约173mg、约174mg，约175mg、约176mg、约177mg、约178mg、约179mg、约180mg、约181m、约182mg、约183mg、约184mg、约185mg、约186mg、约187mg、约188mg、约189mg、约190mg、约191mg、约192mg、约193mg、约194mg、约195mg、约196mg、约197mg，约198mg、约199mg，或约200mg，或者给药上述两个数量作为端点而产生的剂量范围的化合物A。在某些方面，所述方法或用途包括口服单位剂量或分剂量的5-50mg的化合物A。在某些方面，所述方法或用途包括口服单位剂量或分剂量的10、20或25mg的化合物A。在某些方面，所述方法或用途包括口服单位剂量或分剂量的20mg的化合物A。

在一些方面，本文所述的方法和用途，例如治疗有需要的人的抑郁症的方法或用途，是通过给药(如口服)至少20mg的化合物A，如至少25、30、35、50、75或100mg的化合物A来实现的。在一些实施例中，本文所述的方法和用途，例如治疗有需要的人的抑郁症的方法或用途，是通过每天给药(如口服)至少50mg的化合物A，如每天至少60、75、85、100、125、150或200mg的化合物A来实现的。

在一些实施例中，本文所述的方法和用途，例如治疗有需要的人的抑郁症的方法或用途，是通过每天给药(如口服)治疗有效量的化合物A，如每天5-1000mg的化合物A，每天5-500mg或5-250mg的化合物A。例如，所述的方法或用途包括每天给药(如口服)约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约185mg、约190mg、约195mg、约200mg、约205mg、约210mg、约215mg、约220mg、约225mg、约230mg、约235mg、约240mg、约245mg、约250mg、约255mg、约260mg、约265mg、约270mg、约275mg、约280mg、约285mg、约290mg、约295mg、约300mg、约305mg、约310mg、约315mg、约320mg、约325mg、约330mg、约335mg、约340mg、约345mg、约350mg、约355mg、约360mg、约365mg、约370mg、约375mg、约380mg、约385mg、约390mg、约395mg、约400mg、约405mg、约410mg、约415mg、约420mg、约425mg、约430mg、约435mg、约440mg、约445mg、约450mg、约455mg、约460mg、约465mg、约470mg、约475mg、约480mg、约485mg、约490mg、约495mg、约500mg或约1000mg的化合物A，或者每天给药上述两个数量作为端点而产生的剂量范围的化合物A。在一些方面，所述方法或用途包括每天口服10-200mg的化合物A，例如10、15、20、25、30、35或每天40mg至75、100、125、150、175或200mg的化合物A，包括20-150mg。在一些方面，口服给药包括每天给药50、75、100或125mg的化合物A，例如100mg。

在某些情况下，上述每日剂量的化合物A以每天多次剂量给药(如口服)，例如每天每次、三次、四次或五次。例如，每天服用100mg的剂量，可能每天以5次20mg，4次25mg，3次33.3mg，或2次50mg的剂量给药。

在一些实施例中，上述每日剂量的化合物A以单次剂量给药。例如，约5、10、15、20、25或30mg至50、65、75、100、125或150mg的化合物A可作为单次剂量给药，包括10-25mg、10-30mg和10-40mg每天一剂，如10-25mg每天一剂。与之相关的是，前述段落中讨论的化合物A的任何剂量都可以包括在单位剂型中。

在某些实施例中，当使用本文所述的每日剂量时，本文所述的方法和用途可在6至9天内实现化合物A的稳定状态，例如在大约1周内。

在其他实施例中，通过给药(如口服)治疗有效量的化合物A来在治疗抑郁症的上述方法或用途包括在喂食状况下给人施用化合物A。在一些实施例中，与在禁食条件下(如没有食物或不在时间接近时摄入食物)给人口服化合物A相比，在喂食条件下(如有食物或在时间接近时摄入食物)给人口服化合物A显著提高了化合物A的生物利用度和曝光时间。在一些实施例中，与在禁食条件下给人口服相同剂量的化合物A相比，在喂食条件下给人口服化合物A提高了一种或多种药代动力学参数(如C_max、AUC_inf、T_max、t1/2λz等)。

在某些实施例中，本文所述的方法和用途以药学上可接受的口服组合物的形式给药化合物A，该组合物包括化合物A或一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。这些组合物中包含的化合物的数量可以对应于本文所述的一个或多个数量。在一些实施例中，所述组合物为单位剂量。

包含化合物A的药学上可接受的口服组合物的示例包括固体制剂(如片剂、胶囊、含片、糖衣丸剂、颗粒、粉末、晶片、多颗粒和薄膜)、液体制剂(如水溶液、酏剂、酊剂、浆液、悬浮液和分散剂)以及雾化制剂(如喷雾和喷剂)。在一个实施例中，化合物A的药学上可接受的的口服组合物包括儿童混悬剂或颗粒。上述所有剂量的化合物A都可以包含在此类制剂中，例如含有5、10、15、20、25、30或35mg的化合物A的胶囊。

在另一实施例中，提供口服化合物A的试剂盒，用于治疗口服给药后的抑郁症。该试剂盒包括多种口服剂量单位形式的化合物A，并结合化合物A的口服给药说明。

本文描述了本发明的其他实施例和示例。这些实施例和示例是说明性的，不应解释为限制所要求保护的本发明的范围。

实施例

研究了化合物A在行为绝望的啮齿动物模型(即小鼠强迫游泳实验)中的作用。进一步的分析确定了强迫游泳测验中化合物A的总脑血浆比。为了确定化合物A在已接受的抑郁模型中的作用，如果有的话，还进行了额外的研究。

实施例1小鼠强迫游泳实验

目的：采取小鼠强迫游泳实验进行研究评价化合物A的潜在疗效。强迫游泳实验是一种行为绝望模型，其对各种类型的抗抑郁药物的检测很敏感(Can等，小鼠强迫游泳实验。J.Vis.Exp.2012(59),e3638,DOI:10.3791/3638)。

研究设计：在实验开始前，40只雄性CD-1小鼠对实验设施进行了为期1周的适应(事件汇总见表1)。每个笼子饲养5只小鼠，不受鼠粮和水的限制(SOP ROD.03.01、SOPROD.04.01、SOP ROD.18)，并保持在12小时/12小时的光/暗循环，所有实验活动在动物的光循环期间发生。所有的动物使用程序按照加拿大动物保护委员会(CCAC)的原则执行。

表1研究事件汇总

化合物A的配制：称量化合物A(纯度为99.4％)(纯度未校正)，并以20x的预期最终浓度溶解于DMSO中。将化合物A的20x DMSO原液用0.5％的甲基纤维素水溶液稀释20倍，达到最终的期望浓度。当化合物A沉淀为细悬浮液时，搅拌或涡旋混合产生均质悬浮液。上述配剂在室温下保存，每次给药前连续搅拌或涡旋混合。测试品汇总如表2所示。

表2测试品

¹预处理时间，²Sigma-Aldrich Catalog#M0430(符合USP测试规范)。

³丙咪嗪是一种已知的三环抗抑郁药，其也可减轻忧虑和焦虑的症状。

强迫游泳实验：40只雄性CD-1小鼠接受适当剂量的载体、测试品或阳性对照(汇总的治疗方法见表3)。在预先确定的预处理时间后(Can等，2012)，动物被轻轻放入装满水(20-25℃)的高玻璃柱中。经过一段时间的剧烈活动后，小鼠采取了一种很容易有特点的和容易识别的固定姿势。游泳实验包括对静止时间的评分。在6分钟的实验中，记录了潜伏期至第一次静止时间(以秒为单位)。还测量了在实验的最后4分钟期间的静止持续时间(以秒为单位)。0-2分钟内活动或不活动未被记录。

表3治疗组的汇总

组	治疗	途径	Ptt	剂量体积	组大小
						A	载体	IP	30min	10mL/kg	N＝10
B	化合物A(1mg/kg)	IP	30min	10mL/kg	N＝10
						C	化合物A(3mg/kg)	IP	30min	10mL/kg	N＝10
D	丙咪嗪(30mg/kg)	IP	30min	10mL/kg	N＝10

结果：强迫游泳实验结果见表4和图1-3。

表4强迫游泳实验结果

统计分析：采用T-检验、单变量检验和Dunnett’s检验检测表4中结果的显著性，结果如表5-13表示。

表5潜伏-静止结果的T检验

表6潜伏期至静止结果(Guadalupe)的单变量显著性检验

表7潜伏期至静止结果(Guadalupe)的Dunnett’s检验

表8 2-6分钟结果的T检验

表9 2-6分钟内结果(Guadalupe)的单变量显著性检验

表10 2-6分钟结果(Guadalupe)的Dunnett’s检验

表11 0-6分钟结果的T检验

表12 0-6分钟结果(Guadalupe)的单因素显著性检验

表13 0-6分钟结果(Guadalupe)的Dunnett’s检验

如表5-13所示，化合物A在小鼠强迫游泳实验模型中显示了显著的统计学效应。例如，对于潜伏-静止期、2-6min和0-6min的结果，3mg/kg剂量的2-尾T检验得分分别为0.042、0.015和0.007(如<0.05)。

血液和大脑采集：在强迫游泳实验结束后，用异物氟醚吸入剂立即麻醉所有给药动物，经心脉穿刺至EDTA钾采血管(SOP ROD.14.02)进行终末采血(～1mL)。在4℃，3000rpm离心5分钟，从全血中分离血浆。一旦分离出来，血浆被放置在冷冻瓶中，冷冻在-80℃，直到装运进行生物分析。采血后，按标准操作程序(SOP ROD.59)对动物进行断头和全脑采集。大脑被称重、速冻，并储存在-80℃，直到运输。血液和大脑中化合物A的浓度如图4所示。1和3mg/kg剂量的总脑血浆比(B/P比)均为2.2，表明在体内有良好的CNS穿透性。

实施例2悬尾实验

悬尾实验(TST)已成为评估小鼠抗抑郁活性最广泛使用的模型之一。这项实验是基于这样一个事实：动物悬尾后受到短期的、无法逃脱的压力，会形成一种不动的姿势。该方案描述于Cryan,J.F.等人，Neurosci.Biobehav.Rev.2005，29:571-625。

描述：该装置由两个悬挂单元组成，每个悬挂单元由三个笼子组成，可以同时对6只老鼠进行测试。每只小鼠的尾巴用胶带挂在一个连接应变仪的钩子上。应变仪捕捉到小鼠的所有动作，并将其传输到一个中央单元，由中央单元将信号数字化。使用led可视地显示信号，这允许在线验证每个单元的良好功能。中央单元包括一个水平过滤装置(从1到9)，可以将其设置为所需的灵敏度，以最大限度地辨别总体运动与动物或其内部器官的其他微运动。

参数：“静止持续时间”是测量的主要参数。这是从动物运动不超过水平滤波装置确定的阈值的累计时间计算出来的。动物在实验过程中消耗的“能量”是通过任意单位的单个运动的累计振幅来测量的。“运动的能量”是由动物在测试过程中消耗的总能量除以动物活动的总时间(任意单位)来计算的。对于这三个参数，计算机提供数据收集、实验计划的生成(随机化)和结果分组(每个治疗组的平均值、中位数和标准误差都是自动计算的)。

实验过程：在测试当天，将小鼠从饲养室移至测试实验室(运输过程中笼子上盖有过滤器)，在实验室立即将过滤器盖取下，并在测试前至少保持小鼠1小时不受干扰。然后对小鼠进行药物处理，然后经过1小时(PO)或30分钟(IP)的处理后，按照随机分组方案，用尾巴(如用胶带)将小鼠悬挂在TST装置中。测试持续6分钟，以获得所有三个参数的测量值。实验在08:00到12:30之间进行。通常，每个治疗组使用12只小鼠。

药物治疗：按上述实施例1中表2所述的浓度配制和给药化合物A和丙咪嗪，并在TST前30分钟给药。对于每个实验，至少包括一个对照组，并在严格相同的实验条件下并行处理和测试。

统计：每个实验都使用单因素方差分析(ANOVA)来评估参数“静止时间”的统计学显著性，然后在适当的时候使用Dunnett’s检验进行事后分析。如果参数“能量”和“运动能量”的正太检验失败，则使用Kruskal-Wallis进行组间比较，在适当的情况下，使用post-hoc检验进行事后分析。对于所有的三个参数，p<0.05时认为有统计学意义。

实施例3蔗糖偏好与颅内自我刺激

蔗糖摄入量和颅内自我刺激(ICSS)是慢性轻度应激(CMS)引起的啮齿动物行为缺陷的享乐性措施。该方案描述于Nielsen,C.K等人，Behav.Brain Res.2000,107:21-33。本研究采用CMS模型评估化合物A的潜在疗效。

研究对象：采用雄性Wistar大鼠和雄性piball Virol Glaxo(PVG)兜帽(hooded)大鼠，研究初始时其体重分别为250-300g和220-240g。大鼠被单独或成对地饲养在聚碳酸酯笼子里，并保持在12小时的光照：黑暗周期中(06：00亮灯)。除试验需要外，动物可以自由获得食物和水。温度(22±1℃)、相对湿度(55±5％)、换气次数(每小时16次)可自动控制。在所有的实验中，每星期测量一次体重。

药物处理：在压力状态和/或颅内自我刺激期间，按上述实施例1中表2所述的浓度，每日配制化合物A和丙咪嗪。对于每个实验，至少包括一个对照组，在严格相同的实验条件下并行处理和测试。

应力状态：使用两种不同的应力状态(CMS-1和CMS-2)。CMS-1每周包括2个阶段(8和19h)的食物剥夺；3期(6、7、19h)不喝水；2周期(7和16h)的网箱倾斜(45°)；两个17h的成对饲养；在一个脏笼子(100克木屑垫层中有200mL水)中放置17h；一个6小时的低强度频闪照明(150次闪光：分钟)；48小时的光：黑暗逆转。CMS-2每周包括一个17h的食物和水剥夺，然后是2h的食物限制；先不喝水17h，然后接触空瓶1h；在一个肮脏的笼子(100克木屑垫料中有200mL水)中成对放置17h；在25×10x10cm的小笼子中囚禁8次，每次1h；一次夜间照明；64h的逆光：周末的黑暗周期。

5.3.1享乐测定

蔗糖摄入量：大鼠(部分实验为Wistar大鼠，其他实验为PVG兜帽大鼠)每周两次(周二和周五)摄入1％的蔗糖溶液。采集包括8-10个1h的基线测试，在20小时的食物和水被剥夺后，在它们的家中笼子里提供蔗糖溶液。蔗糖摄入量是通过测量测试前后瓶子的重量来测定的。在稳定的基线水平之后，在CMS方案中，在类似的条件下，在整个实验过程中，每隔一周(周三)测量蔗糖摄入量。在蔗糖试验前，食物和水的剥夺是一种应激源，在此基础上，CMS状态中包括的后续应激源也会被施加，这种先前的应激史在任何后续分析中都不会被考虑。

颅内自我刺激：成对饲养大鼠(部分实验为Wistar大鼠，其他实验为PVG兜帽大鼠)，并在手术前2周让其适应环境。麻醉后将它们固定在一个立体定位框架中，门牙杆设置于双耳线下2.7mm处。不锈钢双极电极单侧植入腹侧被盖区(VTA)，电极尖端间隔0.5mm。所使用的坐标为距双耳线前3.2mm，距中线外侧0.6mm，距颅骨表面腹侧8.2mm。使用五颗不锈钢螺钉和牙科水泥将电极固定在颅骨上。术后两周，每只大鼠被训练做一个鼻戳来奖励在一个放置在衰减盒中的测试室内的颅内电刺激。将鼻子伸入距离地面1厘米的侧壁上的一个孔(直径2.5厘米)中，可以阻断汇聚的光束，从而启动通过恒流刺激器传递的大脑刺激。每个鼻尖产生一个0.5s的单相方波脉冲序列，每次持续时间为0.1ms。为了避免过度密集的刺激，采用固定间隔1s的强化计划进行刺激。电刺激和数据记录是通过计算机和接口控制的。为了在不引起运动损伤的情况下保持最高的反应率，大鼠最初在固定的70Hz的刺激频率和单独选择的电流强度(70-300mA)下进行训练。他们每天训练40分钟，持续大约3周。随后，通过在保持电流强度不变的情况下逐步改变频率，建立速率-频率曲线。在2分钟间隔内，频率在1.1-1.9log Hz(10-85Hz)范围内以0.05-0.2log单位步长降低然后增加。每个阶段包括15个离散的2分钟试验，每个试验开始时有1个启动刺激。频率的递减序列被用作预热阶段；即，后续的计算只使用升序阶段的数据。频率的增加序列是单独选择的，以便产生一个上升曲线，其中至少有两个相邻的点，分别具有最大和最小响应频率。本研究采用速率-频率型曲线偏移法评估CMS的奖励效应。速率-频率函数的特性，特别是在分离ICSS奖励对操作电机性能能力的影响方面，已经得到了广泛的验证和研究。通过确定支持最大响应率50％的频率，即有效频率(EF₅₀)来评估ICSS行为。根据“折线”原理，建立了估算EF50的数学模型。该方法给出了可靠、稳定的EF50估计。通过将观察到的反应率(鼻戳(NP):2分钟试验)建模为施加频率(F)的log10函数，每个测试日的上升速率-频率曲线为每只大鼠生成。该函数由三条线段组成：一条通过最小响应(NP_min)的水平下渐近线，一条通过最大响应(NP_max)的水平上渐近线，以及两条渐近线之间的线性过渡(a+b*F)。只包括最后一个NP_min和第一个NP_max之间的数据(M)。可以用以下公式来描述：

1.假设M＝{(F,NP(F)|max{F|NP(F)＝NP_min}

≤F≤min{F|NP(F)NP_max}}|

2.用最小二乘法拟合f(f)min(max(a+b*f,NP_min)，NP_max)到M中的数据。如果有歧义，则使用b最小的函数。

确定有效频率(EF₅₀)，定义为支持最大响应率50％的频率被确定。沿模拟频率轴的横向曲线偏移，即EF₅₀的变化，将反映出刺激奖励有效性的变化。额定频率测试每周进行两次(周二和周五)。当EF₅₀变化小于10-12％，最大响应无增减趋势时，可获得稳定的响应。这些动物随后被分配到两个匹配的组。

5.3.2实验设计

暴露于CMS-1状态下的Wistar大鼠对蔗糖摄入量的影响(见上图)：Wistar大鼠在实验开始前4周被带入实验室。除非有压力协议的要求，这些动物是单独饲养的。根据基准蔗糖摄入量，动物被分配到两个匹配的组。一组大鼠接受CMS-16周，而另一组则维持在标准实验室条件下。

暴露于CMS-1状态下的PVG帽鼠对蔗糖摄入量的影响(见上图)：PVG兜帽大鼠在实验开始前3周被带入实验室。除非有压力协议的要求，这些动物是单独饲养的。根据基线蔗糖摄入量，动物被分配到两个匹配的组。一组大鼠接受CMS-19周，而另一组则维持在标准实验室条件下。

在暴露于CMS-2状态的Wistar大鼠中对ICSS的影响(见上文)：将Wistar大鼠分配给一组，单独放置并提交给10周的CMS-2，和在标准实验室条件下成对放置的另一组(对照组)。他们的EF50每周确定两次，并与每只大鼠最后两次基线测试的平均值进行比较。

大鼠应变和应激机制对ICSS行为的影响(见上文)：Wistar大鼠被分配到三个匹配的组；对照组和两组分别进行CMS-1和CMS-2治疗9周。PVG大鼠分为两组；一组接受9周CMS-2治疗，另一组(对照组)维持在标准实验室条件下。对照组是成对的。除非有压力协议的要求，压力组的大鼠是单独居住的。他们的EF50每周确定两次，并与每只大鼠最后两次基线测试的平均值进行比较。

组织学：ICSS试验完成后，处死动物，取出脑组织，80℃保存。在用甲酚紫染色之前，在低温恒温器上切12毫米的切片。电极尖端放置在Paxinos和Watson立体定向寰椎的额平面上。

统计分析：除了比较对照组和压力组测试的正态性或方差同质性之外，蔗糖摄入量和ICSS数据也可以通过非参数统计进行评估。对等级进行双向方差分析(ANOVA)，以天数和处理(压力)作为因素，并在处理中使用动物嵌套，这意味着一组参数只对应于一个观察。因此，所有的观察都是独立的。在ICSS实验中，可能存在应激组的亚分类。如果应激动物的总平均反应超过了对照组的最大平均反应，则将其归为一个亚组。在应激(主、亚组)和对照组之间的比较之前，应激亚组和主组的反应在等级上通过双向方差分析进行比较，以天数和组为因素，并在组中采用动物嵌套。显著的治疗主要效果(p<0.05)后，每天进行非配对t检验。为了清晰起见，蔗糖摄入量数据和ICSS数据都可以用平均值±SEM表示，仍然进行非参数分析。体重数据通过正态性和方差齐性检验后，采用单因素或双因素方差分析进行分析。多重比较由Tukey’s检验和/或Kruskal-Wallis方差分析进行。

实施例4新奇性诱发的少食

对新奇食物的抑制，称为“新环境饮食不足”，提供了一种与焦虑相关的措施，对慢性的，但不是急性或亚慢性的抗抑郁治疗的影响很敏感。该方案描述于Dulawa,S.C.和Hen,R.Neurosci Biobehav Rev.，2005年，29:771-83。

实验对象选择：雄性Balb/cJ小鼠按12l:12d计划饲养(06:00亮灯)，并与同类型小鼠组成5组。食物和水是随意提供的。行为测试发生在光照阶段07:00到17:00之间。

仪器和程序：化合物A和丙咪嗪按上述实施例1中表2所述的浓度配制和给药，至少在测试前30分钟使用。用液相色谱荧光检测法测定血浆中化合物A的含量。

慢性试验：给药雄性Balb/cJ小鼠(例如，每天1和3mg/kg化合物A)。用不同的小鼠组进行亚慢性和慢性实验。在治疗的第23天，单独饲养小鼠。连续三天训练小鼠喝加糖炼乳(第25-27天)。每天喂食小鼠稀释的甜炼乳(1：3；牛奶：水)30分钟。用带有封口膜的吸液器将牛奶至于10mL的血清学移液管中。移液管用橡胶塞关闭，并通过金属丝笼盖定位。家笼测试在第28天进行，将小鼠短暂地从笼中取出以放置含有牛奶的移液器，并在小鼠回到笼中开始测试。在30分钟内，每5分钟记录一次饮水的潜伏期和消耗的容量。家笼测试在昏暗灯光下进行(约50lux)。在第29天进行新的笼子试验，将小鼠放置在尺寸相同但没有刨花的干净笼子中，并放置含有牛奶的移液器。在明亮的灯光下进行新型笼测试(1200lux)，并将白纸放在笼子里以增强厌恶感。在30分钟的家笼子测试中从未喝过牛奶的小鼠被排除在实验之外，因为它们可能从未在训练中学会喝牛奶。亚慢性试验是用一组单独的雄性Balb/cJ小鼠进行的(例如，每天1和3mg/kg化合物A)。单独饲养小鼠，然后从治疗的第一天开始训练喝牛奶。在第1-3天，小鼠被训练喝这种甜炼乳。然后，在经过4天(家庭)和5天(新)的亚慢性治疗后，对他们进行新奇性诱导的少食的测试。

实施例5习得性无助模型

习得性无助范式是一种抑郁模型，在这种模型中，动物暴露在不可预测和无法控制的压力下，例如电击，然后发展出对厌恶但可以逃避的情况的应对缺陷。该方案描述于Chourbaji,S.等人，Brain Res.Protoc.2005,16:70-8。

材料：电击过程是在一个透明的有机玻璃电击室(18x18x30cm³)中进行，并配有不锈钢网格地板(每个网格直径0.5cm，间距0.6cm)。双向回避测试在一个有两个隔间的穿梭箱中进行，每个隔间的底部都装有红外线光束，以分别监测自发的穿梭行为，以及对光线(条件)或厌恶的足部冲击(非条件)刺激的行为反应。梭箱由大小相同的隔间(18x18x30cm³)组成，其由一个6厘米宽、7厘米高的小门隔开。穿梭箱的两个隔间都有一个网格地板(每个网格的直径为0.5cm，距离为0.6cm)，电流通过地板，每个隔间的顶部都有一个信号灯。分别设计了电击试验和梭箱试验方案图。

热板：为了排除疼痛敏感性作为混淆因素的影响，所有小鼠都在热板上进行测试。

药理治疗：该模型经药理学验证，使用上述实施例1中表2所述的浓度配制的化合物A和丙咪嗪，并在测试前至少30分钟使用。化合物A的容量被用来恢复穿梭盒中的无助行为。

动物：购买10周龄的雄性C57BL/6N小鼠，并在实验前在聚碳酸酯笼子(II型)中适应单独饲养，在恒定的条件下，12小时的暗光周期和平均室温22℃下进行2周的实验，自由进食和饮水。

不可避免的冲击过程：

1.小鼠在活动(黑暗)阶段受到不可避免的电击。动物们在家里的笼子里被运送到实验房间，然后被放入电击室。

2.电击步骤包括连续两天进行360次紧急足部电击(0.150mA)。足部电击是不可预测的，其持续时间(1-3秒)和间隔时间(1-15秒)各不相同，总计约为52分钟。在电击暴露过程中，关灯。

3.对照组动物在没有足部电击的情况下，也要进行相同的处理和相关程序。用70％的乙醇彻底清洗后，对照组的动物不会受到电击，它们被暴露在电击室中，不会因为被电击的小鼠的气味而感到痛苦。每天用肥皂清洗可以防止潜在报警物质的固定。

习得性无助性评估：第二次电击程序24h后，在动物黑暗期通过测试梭箱性能来评估习得性无助性。每次试验从5秒的光刺激开始，宣布随后的足部电击最长持续10秒(强度：0.150mA)。间隔时间为30秒。将以下行为反应定义为：“回避”是对光刺激的充分反应，即立即改变到另一个隔间；“逃跑”是对电击的反应，即穿梭到另一个隔间；此外，记录逃逸潜伏期参数，即足部电击发生后进入另一隔室所需的时间。为了确定一般活动，记录第一次足部电击前的活动(初始活动)，以及试验之间的活动(试验间隔活动或ITI)。无助性测试的总时间大约持续20-24分钟，具体时间取决于动物学习范式和正确反应的能力。每次试验前，用70％的乙醇彻底清洗仪器。为了强调“真正的”习得性无助效应的评估，它依赖于压力的不可控性，另外一组动物被测试免疫。这些动物被置于一个前阶段，与在穿梭箱中进行的习得性无助测试相同，在那个阶段，它们经历了一个可控的电击条件。此外，对暴露前的初始活动进行监测。

疼痛敏感性：为了排除可能影响电击效果的疼痛敏感性改变带来的潜在人工制品，在52℃的温度下，在习得的无助过程之前，在热板上对一组小鼠进行了测试。对第一反应(跳跃或舔后爪)的潜伏期进行监测。

无助性定义：通过对行为参数的评估，根据被电击动物在梭箱测试中的表现，将其分为“无助”和“抵抗”两类。将失败和逃避延迟作为无助性的指标，对协议下的小鼠数据池采用k-means(k＝2)聚类算法。失败次数和逃跑延迟次数被用作个体动物的表现分数，因为这些是最常见的无助指数。这些行为指标被标准化(即转化为Z分数)，以防止每个变量的范围存在差异，这可能会产生偏差，然后无意中被用于实现聚类过程。该分类通过两步判别典型分析进一步细化，并提供了根据该协议识别无助/非无助小鼠的分类方程。

药理验证：根据方案对额外的C57BL/6N小鼠进行训练和测试。在接受任何药物治疗之前，根据先前得到的分类方程(例如，上面对无助的定义)，考虑到失败的次数和逃跑的潜伏期，这些小鼠被分为“无助”或“非无助”。大约10天的无助期规定了5-6天的短时间化合物A治疗间隔。因此，这些动物接受5天的化合物A疗法。在第6天，动物按照方案重新进行测试。分类方程再次用于对每个受试者进行分类，但现在计算使用的是复试会话的值。在化合物A治疗后，这种类别取向分类的变化(即小鼠从“无助”组向“非无助”组移动)被认为是对所提供的操作性无助定义的敏感性指标。通过评估药物治疗前/后非无助组到中心的马氏距离的平方变化来补充分析，以获得一个连续的而不是化合物A效果的分类指数。

本说明书中提及的所有美国专利、美国专利申请出版物、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物均通过引用完整地纳入本说明书。

虽然为便于理解，已对上述的组成、方法和用途作了较为详细的描述，但显然，在所附权利要求的范围内，可以进行某些更改和修改。因此，所述实施例被认为是说明性的而不是限制性的，所要求的发明不限于本文给出的细节，而是可以在所附权利要求的范围和等效范围内进行修改。

Claims

1.一种治疗有需要的人的抑郁症的方法，其特征在于，所述方法包括给人施用治疗有效量的化合物A；

其中化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括增强人体中Kv7钾通道的开放。

3.一种增强人体中Kv7钾通道开放的方法，其特征在于，所述方法包括给人施用有效量的化合物A；

其中化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；

其中人患有抑郁症。

4.如权利要求2或权利要求3所述的方法，其特征在于，所述Kv7钾通道为Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4或Kv7.5中的一个或多个。

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述方法是相对于Kv7.1，选择性地增强一个或多个Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4或Kv7.5的开放。

6.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述方法包括Kv7.2/Kv7.3(KCNQ2/3)钾通道的开放。

7.如权利要求1-6中任一所述的方法，其特征在于，所述抑郁症为重性抑郁症(MDD)、破坏性情绪失调障碍、持续性抑郁症、双相谱系障碍、产后抑郁症、经前情绪障碍(PMDD)、季节性情绪失调(SAD)、非典型抑郁、难治性抑郁症(TRD)、与激动或焦虑有关的抑郁、抑郁心境的适应障碍、长期抑郁反应，或其组合。

8.如权利要求1-7中任一所述的方法，其特征在于，所述抑郁症为重性抑郁症(MDD)。

9.如权利要求1-8中任一所述的方法，其特征在于，将所述化合物A口服给药于人。

10.如权利要求1-9中任一所述的方法，其特征在于，所述化合物A以2-200mg的剂量给药于人。

11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述化合物A以2-100mg的剂量给药于人。

12.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述化合物A以5-50mg的剂量给药于人。

13.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述化合物A以10、20或25mg的剂量给药于人。

14.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述化合物A以20mg的剂量给药于人。

15.如权利要求1-9中任一所述的方法，其特征在于，所述化合物A以至少20mg的剂量给药于人。

16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述化合物A以至少50mg的剂量给药于人。

17.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述化合物A以至少100mg的剂量给药于人。

18.如权利要求1-9中任一所述的方法，其特征在于，所述化合物A以每天5-1000mg的剂量给药于人。

19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述化合物A以每天5-500mg的剂量给药于人。

20.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述化合物A以每天5-250mg的剂给药于人。

21.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述化合物A以每天20-150mg的剂量给药于人。

22.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述化合物A以每天100mg的剂量给药于人。

23.如权利要求1-22中任一所述的方法，其特征在于，所述化合物A以0.05-2.0mg/kg的剂量给药于人。

24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述化合物A以0.1-1.0mg/kg的剂量给药于人。

25.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述化合物A以0.2-0.5mg/kg的剂量给药于人。

26.化合物A在制备用于治疗有需要的人的抑郁症的药物中的用途，其特征在于，所述化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺。

27.如权利要26所述的用途，其特征在于，治疗所述抑郁症包括增强人体内Kv7钾通道的开放。

28.化合物A在制备用于增强人体内钾通道开放的药物中的用途，其特征在于，所述化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；和

其中所述的人患有抑郁症。

29.如权利要27或权利要求28所述的用途，其特征在于，所述Kv7钾通道为Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4或Kv7.5中的一个或多个。

30.如权利要29所述的用途，其特征在于，增强所述Kv7钾通道包括相对于Kv7.1，选择性地增强一个或多个Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4或Kv7.5的开放。

31.如权利要求27所述的用途，其特征在于，增强所述Kv7钾通道的开放包括Kv7.2/Kv7.3(KCNQ2/3)钾通道的开放。

32.如权利要26-31中任一所述的用途，其特征在于，所述抑郁症为重性抑郁症(MDD)、破坏性情绪失调障碍、持续性抑郁症、双相谱系障碍、产后抑郁症、经前情绪障碍(PMDD)、季节性情绪失调(SAD)、非典型抑郁、难治性抑郁症(TRD)、与激动或焦虑有关的抑郁、抑郁心境的适应障碍、长期抑郁反应，或其组合。

33.如权利要26-32中任一所述的用途，其特征在于，所述抑郁症为重性抑郁症(MDD)。

34.如权利要26-33中任一所述的用途，其特征在于，将所述化合物A口服给药于人。

35.如权利要26-34中任一所述的用途，其特征在于，所述化合物A以2-200mg的剂量给药于人。

36.如权利要35所述的用途，其特征在于，所述化合物A以2-100mg的剂量给药于人。

37.如权利要35所述的用途，其特征在于，所述化合物A以5-50mg的剂量给药于人。

38.如权利要35所述的用途，其特征在于，所述化合物A以10、20或25mg的剂量给药于人。

39.如权利要35所述的用途，其特征在于，所述化合物A以20mg的剂量给药于人。

40.如权利要求26-34中任一所述的用途，其特征在于，所述化合物A以至少20mg的剂量给药于人。

41.如权利要求40所述的用途，其特征在于，所述化合物A以至少50mg的剂量给药于人。

42.如权利要求40所述的用途，其特征在于，所述化合物A以至少100mg的剂量给药于人。

43.如权利要求26-34中任一所述的用途，其特征在于，所述化合物A以每天5-1000mg的剂量给药于人。

44.如权利要求43所述的用途，其特征在于，所述化合物A以每天5-500mg的剂量给药于人。

45.如权利要求43所述的用途，其特征在于，所述化合物A以每天5-250mg的剂量给药于人。

46.如权利要求43所述的用途，其特征在于，所述化合物A以每天20-150mg的剂量给药于人。

47.如权利要求43所述的用途，其特征在于，所述化合物A以每天100mg的剂量给药于人。

48.如权利要求26-47中任一所述的用途，其特征在于，所述化合物A以0.05-2.0mg/kg的剂量给药于人。

49.如权利要求48所述的用途，其特征在于，所述化合物A以0.1-1.0mg/kg的剂量给药于人。

50.如权利要求48所述的用途，其特征在于，所述化合物A以0.2-0.5mg/kg的剂量给药于人。