JP2022553569A - うつ病性障害の治療方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、特定の実施形態では本開示が人間のうつ病性障害を治療するための方法に関し、該方法は治療有効量のＮ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミド（化合物Ａ）を、それを必要とするヒトに経口投与することを含む。本開示は、化合物Ａの治療および投与の様々な改良された方法をさらに対象とする。【選択図】図１
Description
うつ病性障害（Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）は米国の成人２０００万人以上に発症する。うつ病性障害は、機能が妨げられるほど重症の、あるいは持続的な悲しみによって特徴付けられ、しばしば活動に対する興味または喜びが減少する。精神疾患の診断統計マニュアル（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、第５版（ＤＳＭ－５）では、大うつ病性障害（しばしば大うつ病と呼ばれる）や持続性うつ病性障害（気分変調症（ｄｙｓｔｈｙｍｉａ））のように特定の症状によって分類するものと、月経前不快気分障害、他の疾患によるうつ病性障害、または物質／薬物誘発うつ病性障害のように病因によって分類するものがあり、また、双極性障害（躁うつ病）もうつ病の一種である。うつ病性障害の正確な原因は不明であるが、遺伝的および環境的要因が関与していることが知られている。
うつ病性障害の第一選択治療（ｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ）は、一般的に、支援、精神療法、および抗うつ薬のうちの１つ以上を含む。うつ病性障害の治療には選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、セロトニン調節薬（５－ＨＴ２遮断薬）、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、ノルエピネフリン・ドパミン再取り込み阻害薬、非定型抗うつ薬、三環系抗うつ薬、モノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ）、メラトニン作動性抗うつ薬、ケタミン様薬など、いくつかの薬物クラスと薬物が使用でき、ＳＳＲＩがしばしば最初の選択薬となる。しかし、多くの場合、うつ病性障害に対する適切な抗うつ薬治療を見つけることは試行錯誤的なアプローチをとる可能性がある。なぜなら、一部の抗うつ薬は部分的にしか効果がなく、治療作用の発現が遅いことや望ましくない副作用など、さらなる制限を伴うからである。承認されている抗うつ薬のほとんどは、同じセロトニン作動性経路とノルアドレナリン作動性経路を共有しているため、メカニズムの多様性が制限され、患者の転帰の改善や個別化治療アプローチの機会がほとんど残されていない。
罹患した成人数、障害クラスの数および複雑さ、および第一選択の抗うつ薬のしばしばの非効果性および機構的同質性（ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ ｈｏｍｏｇｅｎｅｉｔｙ）に起因して、大うつ病を含むうつ病性障害の新規かつ有効な処置が当該技術分野において依然として必要とされている。本開示はうつ病性障害を治療するための組成物および方法ならびに用途を提供することによって、この必要性に対処し、他の関連する利点を提供する。
本開示は小分子Ｎ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミド（本明細書では、「化合物Ａ」と呼ぶ）の特定方法および用途を記載する。
一実施形態では、本開示は、治療を必要とするヒトにおけるうつ病障害を治療する方法であって、治療有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）の化合物Ａをヒトに投与することを含む方法に関する。ある特定の場合には、化合物Ａの投与によって治療されるうつ病性障害が大うつ病性障害（ＭＤＤ）、破壊性気分調節障害、持続性うつ病性障害、双極性スペクトラム障害、産後うつ病、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、季節性感情障害（ＳＡＤ）、非定型うつ病、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、焦燥（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）または不安を伴ううつ病、抑うつ気分を伴う適応障害、長期抑うつ反応、またはそれらの組み合わせである。特定の実施形態では化合物Ａの投与によって治療されるうつ病性障害は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）である。
追加の実施形態において、治療有効量の化合物Ａを投与することを含む、うつ病性障害を治療する方法は、ヒトにおけるＫｖ７カリウムチャネルの開口を増強することをさらに含む。
別の実施形態では、本開示は、ヒトにおけるＫｖ７カリウムチャネルの開口方法または開口を促進（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）する方法であって、ヒトに有効量の化合物Ａを投与することを含み、ヒトは本明細書に記載されるものなどのうつ病性障害を有する。
いくつかの態様において、Ｋｖ７カリウムチャネルはＫｖ７．２、Ｋｖ７．３、Ｋｖ７．４、またはＫｖ７．５のうちの１つ以上である。特定の例において、Ｋｖ７．２、Ｋｖ７．３、Ｋｖ７．４、またはＫｖ７．５カリウムチャネルのうちの１つ以上の開口または開口促進は、Ｋｖ７．１よりも選択的である。他の例ではこの方法がＫｖ７．２／Ｋｖ７．３（ＫＣＮＱ２／３）カリウムチャネルの開口または開口促進を含む。
一実施形態では、本開示は、治療を必要とするヒトにおけるうつ病性障害を治療する方法を提供し、化合物Ａは、ヒトに経口投与される。特定の例において、ヒトへの経口投与は１回当たり２～２００ｍｇの化合物Ａの用量を含む。他の例ではヒトへの経口投与は、１日当たり５～１０００ｍｇの用量を含む。
化合物Ａは、現在、発作障害の治療のために開発されている小分子であり、カリウムチャネル調節剤としてのその使用は、米国特許第８，２９３，９１１号および第８，９９３，５９３号ならびに米国出願番号１６／４０９，６８４および１６／４１０，８５１に開示されており、これらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示のこれらおよび他の態様は、以下の詳細な説明を参照することにより明らかになるであろう。この目的のために、特定の背景情報および手順をより詳細に記載する様々な参考文献が本明細書中に記載され、各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、化合物Ａのための新規かつ改良された方法および使用、特に、経口投与を含む、それを必要とするヒト患者に化合物Ａを投与することによるうつ病性障害の治療のための方法および使用に関する。
以下の開示では、様々な実施形態の完全な理解を提供するために、特定の具体的な詳細が記載されている。しかしながら、当業者は、本明細書に記載された方法および使用がこれらの詳細を伴わずに実施され得ることを理解するであろう。他の例では、周知の構造が実施形態の説明を不必要に曖昧にすることを避けるために、詳細には示されておらず、説明されていない。文脈上別段の要請がない限り、本明細書及び特許請求の範囲を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語およびその変形、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、オープンな意味で解釈されるものとし、すなわち「含むが、これに限定されない」という意味で解釈されるべきである。さらに、本明細書で提供される見出しは、便宜上のものに過ぎず、特許請求される発明の範囲又は意味を解釈するものではない。
本明細書を通じて、「一実施形態」または「実施形態」という言及は、実施形態に関連して説明した特定の特徴（ｆｅａｔｕｒｅｓ）、構造（ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ）、または特性（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ）が少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。従って、本明細書を通じて様々な場所で「一実施形態において」または「実施形態において」という表現が現れるのは、必ずしも全てが同じ実施形態を指しているとは限らない。さらに、特別な特徴、構造又は特性は１以上の実施形態において任意の適切な方法で組み合わせられ得る。また、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は内容が別段の明示をしない限り、複数の参照語を含む。また、「または」という用語は、内容が明確に定められていない限り、「および／または」を含む意味で用いられることに留意されたい。
４．１．定義
本明細書および添付の特許請求の範囲において、以下の用語および略語は、特に断りのない限り、示された意味を有する。
本明細書および添付の特許請求の範囲において、以下の用語および略語は、特に断りのない限り、示された意味を有する。
「化合物Ａ」は以下の式
を有し、Ｎ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドの化学名を有する化合物を指す。化合物Ａの調製およびＫｖ７．２／Ｋｖ７．３（ＫＣＮＱ２／３）オープナーとしてのその使用は、米国特許第８，２９３，９１１号および第８，９９３，５９３号ならびに米国出願シリアル番号１６／４０９，６８４および１６／４１０，８５１に開示されている。化合物Ａは神経細胞の興奮性の制御に重要な電位依存性カリウムチャネルＫｖ７．２およびＫｖ７．３（Ｋｖ７．２／Ｋｖ７．３）の開口を増強し、促進する点で、最も知られているＡＥＤとは異なる。化合物Ａは、本明細書に記載の方法および用途において使用される。
本明細書で使用される「治療有効量」とは、記載された疾患、障害、もしくは状態を治療するのに十分であるか、またはヒト被験体における疾患、障害、もしくは状態、または疾患、障害、もしくは状態の基礎となる１つ以上の機構に対して所望の記載された効果を有する化合物Ａの量をいう。特定の実施形態では、化合物Ａがうつ病性障害の治療のために投与される場合、治療有効量はヒトへの投与により、ヒトにおけるうつ病性障害を治療もしくは改善するか、またはうつ病性障害を有するヒトにおいて検出可能な治療効果を示す化合物Ａの量を指す。この効果は例えば、うつ病発作の数の減少によって、またはうつ病発作の重症度の減少によって検出することができる。
本明細書で使用される「治療」とは、ヒト対象における疾患、障害、または状態、または１つ以上の基礎的なメカニズムの進行を遅らせるまたは止めることを含む、示された疾患、障害、もしくは状態、または１つ以上の前記疾患、障害、または状態の基礎的なメカニズムを改善する化合物Ａの投与に関連する治療用途をいう。特定の実施形態において、化合物Ａがうつ病性障害の治療のために投与される場合、治療とは、うつ病性障害の進行を遅らせる又は停止させるための治療的適用及び／又はうつ病性障害からの回復を意味する。うつ病性障害の回復は、うつ病性障害の進行を停止させるだけでなく、うつ病性障害がない場合に観察されるであろう正常状態にある程度まで細胞挙動を変化させる点で、うつ病性障害を遅らせるかまたは停止させる治療用途とは異なる。いくつかの実施形態では、化合物Ａの投与を含むうつ病性障害の治療が、うつ病性障害の非存在下で観察されるであろう正常レベルへの、１つ以上のＫｖ７カリウムチャネル（例えば、Ｋｖ７．２、Ｋｖ７．３、Ｋｖ７．４、および／またはＫｖ７．５、特にＫｖ７．２および／またはＫｖ７．３、任意選択でＫｖ７．１を超える）の細胞活性の変化を伴う。
「摂食条件下（Ｕｎｄｅｒ ｆｅｄ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）」とは、化合物Ａの有効量（例えば、治療有効量範囲内）の経口投与の約４時間前から化合物Ａの投与の約４時間後までの間に食品を摂取した状態を指す。食物は、胃内で急速に溶解及び吸収されないような十分なかさ及び脂肪含量を有する固体、液体又は固体及び液体の混合食品であってもよい。いくつかの例では、食品は、朝食、昼食、夕食などの食事、または代替として、ベビーフード（例えば、粉ミルクまたは母乳）である。治療有効量の化合物Ａは、例えば、食事をする約３０分前から約２時間後までの間に対象に経口投与されてもよく、最も有利には、化合物Ａの投薬単位が食事中に、または食事を食べた後１５分以内に経口投与される。
「絶食条件下（Ｕｎｄｅｒ ｆａｓｔｅｄ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）」とは、治療有効量の化合物Ａの経口投与の少なくとも４時間前から化合物Ａの投与の約４時間後までの間に食物を摂取しなかった状態をいう。
４．２．実施形態
いくつかの実施形態では、本開示は、治療を必要とするヒトにおけるうつ病性障害を治療する方法であって、治療有効量の化合物Ａをヒトに（例えば、経口的に）投与することを含む方法を対象とする。特定の場合において、化合物Ａの投与を含み治療されるうつ病性障害は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、破壊性気分調節障害、持続性うつ病性障害、双極性スペクトラム障害、産後うつ病、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、季節性感情障害（ＳＡＤ）、非定型うつ病、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、焦燥または不安に伴ううつ病、またはそれらの組み合わせである。特定の実施形態において、投与される化合物Ａの量は、うつ病性障害の重症度、うつ病性障害の頻度、またはその両方を減少させるのに十分である。特定の実施形態では、化合物Ａの投与を含み治療されるうつ病性障害が大うつ病性障害（ＭＤＤ）である。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療を必要とするヒトにおけるうつ病性障害を治療する方法であって、治療有効量の化合物Ａをヒトに（例えば、経口的に）投与することを含む方法を対象とする。特定の場合において、化合物Ａの投与を含み治療されるうつ病性障害は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、破壊性気分調節障害、持続性うつ病性障害、双極性スペクトラム障害、産後うつ病、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、季節性感情障害（ＳＡＤ）、非定型うつ病、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、焦燥または不安に伴ううつ病、またはそれらの組み合わせである。特定の実施形態において、投与される化合物Ａの量は、うつ病性障害の重症度、うつ病性障害の頻度、またはその両方を減少させるのに十分である。特定の実施形態では、化合物Ａの投与を含み治療されるうつ病性障害が大うつ病性障害（ＭＤＤ）である。
いくつかの実施形態において、治療有効量の化合物Ａを投与することによってうつ病性障害を治療する方法は、ヒトにおけるＫｖ７カリウムチャネルの開口を促進することを含む。
さらなる実施形態において、本開示は、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、社会不安障害、社会恐怖症、広場恐怖症、パニック障害を伴う広場恐怖、心気症、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、治療抵抗性双極性障害、全般性不安障害、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、躁うつ病、気分循環性障害および特定されない双極性障害、ジスチミア性障害特定されないうつ病性障害、小うつ病、再発性短期うつ病性障害、うつ病型精神病、衝動制御障害、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、ハンチントン病、トゥレット症候群、攻撃性、および薬物の使用および／または乱用、またはこれらの組み合わせを治療する方法に向けられており、治療有効量の化合物Ａをそれを必要とする人間に投与することを含む。
特定の実施形態では、本開示は、有効量の化合物Ａを投与することによって、それを必要としているヒトにおいて、Ｋｖ７．２、Ｋｖ７．３、Ｋｖ７．４、および／またはＫｖ７．５カリウムチャネルなどのＫｖ７カリウムチャネル、特にＫｖ７．２／Ｋｖ７．３（ＫＣＮＱ２／３）カリウムチャネルを開口させ又は促進させることを含む方法または使用を提供し、一部のそのような実施形態では、ヒトは本明細書に記載されるようなうつ病性障害を有する。
特定の例では、本明細書に記載される方法または使用は、Ｋｖ７．１を超えるＫｖ７．２、Ｋｖ７．３、Ｋｖ７．４、またはＫｖ７．５のうちの１つ以上のＫｖ７カリウムチャネルの開口を選択的に開くか、または強化することを含む。いくつかの実施形態では、方法または使用は、Ｋｖ７．１よりもＫｖ７．２に対して選択的である。他の実施形態では、方法または使用は、Ｋｖ７．１よりもＫｖ７．３に対して選択的である。さらに他の実施形態では、方法または使用は、Ｋｖ７．１よりもＫｖ７．４に対して選択的である。さらに他の実施形態において、方法または使用は、Ｋｖ７．１よりもＫｖ７．５に対して選択的である。特定の実施形態では、方法または使用は、Ｋｖ７．１よりもＫｖ７．２およびＫｖ７．３に対して選択的である。特定の実施形態では、方法または使用は、他のＫｖ７カリウムチャネルよりもＫｖ７．２およびＫｖ７．３に対して選択的である。特定の実施形態では、方法または使用は、Ｋｖ７．４およびＫｖ７．５よりもＫｖ７．２およびＫｖ７．３に対して選択的である。
一実施形態において、本明細書に記載される方法および使用、例えば、治療を必要とするヒトにおけるうつ病性障害の治療方法またはその治療における使用は、治療有効量の化合物Ａ、例えば、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約２．０ｍｇ／ｋｇを、（例えば、経口的に）投与することによって達成される。より具体的な代表的な量としては、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．１０ｍｇ／ｋｇ、０．２０ｍｇ／ｋｇ、０．３０ｍｇ／ｋｇ、０．４０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８０ｍｇ／ｋｇ、０．９０ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇ、１．３ｍｇ／ｋｇ、１．４ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．６ｍｇ／ｋｇ、１．７ｍｇ／ｋｇ、１．８ｍｇ／ｋｇ、１．９ｍｇ／ｋｇおよび２．０ｍｇ／ｋｇ、または前述の量の２つをエンドポイントとして使用して作成した任意の範囲の量である。いくつかの態様において、方法または使用は、０．１～１．０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを（例えば、経口的に）投与することを包含し、いくつかの態様において、方法は０．２～０．５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを（例えば、経口的に）投与することを包含する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法および使用（例えば、治療を必要とするヒトにおけるうつ病性障害の治療またはその治療における使用）は治療有効量の化合物Ａ（例えば、２～２００ｍｇの化合物Ａ）を、一回または分割して（例えば、経口的に）投与することによって達成される。例えば、方法は単回または分割用量で、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、約５０ｍｇ、約５１ｍｇ、約５２ｍｇ、約５３ｍｇ、約５４ｍｇ、約５５ｍｇ、約５６ｍｇ、約５７ｍｇ、約５８ｍｇ、約５９ｍｇ、約６０ｍｇ、約６１ｍｇ、約６２ｍｇ、約６３ｍｇ、約６４ｍｇ、約６５ｍｇ、約６６ｍｇ、約６７ｍｇ、約６８ｍｇ、約６９ｍｇ、約７０ｍｇ、約７１ｍｇ、約７２ｍｇ、約７３ｍｇ、約７４ｍｇ、約７５ｍｇ、約７６ｍｇ、約７７ｍｇ、約７８ｍｇ、約７９ｍｇ、約８０ｍｇ、約８１ｍｇ、約８２ｍｇ、約８３ｍｇ、約８４ｍｇ、約８５ｍｇ、約８６ｍｇ、約８７ｍｇ、約８８ｍｇ、約８９ｍｇ、約９０ｍｇ、約９１ｍｇ、約９２ｍｇ、約９３ｍｇ、約９４ｍｇ、約９５ｍｇ、約９６ｍｇ、約９７ｍｇ、約９８ｍｇ、約９９ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０１ｍｇ、約１０２ｍｇ、約１０３ｍｇ、約１０４ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１０６ｍｇ、約１０７ｍｇ、約１０８ｍｇ、約１０９ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１１ｍｇ、約１１２ｍｇ、約１１３ｍｇ、約１１４ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１１６ｍｇ、約１１７ｍｇ、約１１８ｍｇ、約１１９ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２１ｍｇ、約１２２ｍｇ、約１２３ｍｇ、約１２４ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１２６ｍｇ、約１２７ｍｇ、約１２９ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３１ｍｇ、約１３２ｍｇ、約１３３ｍｇ、約１３４ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１３６ｍｇ、約１３７ｍｇ、約１３８ｍｇ、約１３９ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４１ｍｇ、約１４２ｍｇ、約１４３ｍｇ、約１４４ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１４６ｍｇ、約１４７ｍｇ、約１４８ｍｇ約１４９ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５１ｍｇ、約１５２ｍｇ、約１５３ｍｇ、約１５４ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１５６ｍｇ、約１５７ｍｇ、約１５８ｍｇ、約１５９ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６１ｍｇ、約１６２ｍｇ、約１６３ｍｇ、約１６４ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１６６ｍｇ、約１６７ｍｇ、約１６８ｍｇ、約１６９ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７１ｍｇ、約１７２ｍｇ、約１７３ｍｇ、約１７４ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１７６ｍｇ、約１７７ｍｇ、約１７８ｍｇ、約１７９ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８１ｍｇ、約１８２ｍｇ、約１８３ｍｇ、約１８４ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１８６ｍｇ、約１８７ｍｇ、約１８８ｍｇ、約１８９ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９１ｍｇ、約１９２ｍｇ、約１９３ｍｇ、約１９４ｍｇ、約１９５ｍｇ、約１９６ｍｇ、約１９７ｍｇ、約１９８ｍｇ、約１９９ｍｇ、または約２００ｍｇを投与することを含むことができ、または、前述の量のうちの２つをエンドポイントとして使用することによって作成される任意の範囲の量を（例えば、経口的に）投与することができる。いくつかの態様において、方法または使用は、単回または分割用量で５～５０ｍｇの化合物Ａを経口投与することを含む。いくつかの態様において、方法または使用は、単回または分割用量で１０、２０、または２５ｍｇの化合物Ａを経口投与することを含む。いくつかの態様において、方法または使用は、単回または分割用量で２０ｍｇの化合物Ａを経口投与することを含む。
いくつかの態様において、本明細書に記載の方法および使用（例えば、治療を必要とするヒトにおけるうつ病性障害の治療方法または使用）は、少なくとも２０ｍｇの化合物Ａ、例えば、少なくとも２５、３０、３５、５０、７５、または１００ｍｇを（例えば、経口的に）投与することによって達成される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法および使用、例えば、治療を必要とするヒトにおけるうつ病性障害の治療方法または使用は、１日当たり少なくとも５０ｍｇの化合物Ａ、例えば、１日当たり少なくとも６０、７５、８５、１００、１２５、１５０、１７５、または２００ｍｇの化合物Ａを（例えば、経口的に）投与することによって達成される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法及び使用は、例えば、治療を必要とするヒトにおけるうつ病性障害の治療方法または使用は、例えば、１日当たり５～１０００ｍｇの化合物Ａ、例えば、１日当たり５～５００ｍｇまたは５～２５０ｍｇの化合物Ａの治療有効量を（例えば、経口）投与することによって達成される。例えば、方法又は使用は、１日当たり約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２５５ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２６５ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２８５ｍｇ、約２９０ｍｇ、約２９５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３０５ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３１５ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３３５ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３４５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３５５ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３６５ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３８５ｍｇ、約３９０ｍｇ、約３９５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４０５ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４１５ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４３５ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４４５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４５５ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４６５ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４８５ｍｇ、約４９０ｍｇ、約４９５ｍｇ、約５００ｍｇ、または約１０００ｍｇの化合物Ａを、（例えば、経口的に）投与することを含むことができ、または前述の量の２つをエンドポイントとして用いることにより作成された量の範囲を（例えば、経口的に） １日当たり投与することができる。いくつかの態様において、方法または使用は、１日当たり１０～２００ｍｇの化合物Ａ、例えば、１日当たり１０、１５、２０、２５、３０、３５、または４０ｍｇ～７５、１００、１２５、１５０、１７５、または２００ｍｇの化合物Ａ（１日当たり２０～１５０ｍｇを含む）を経口投与することを包含する。いくつかの態様において、経口投与は１日当たり５０、７５、１００、または１２５ｍｇの化合物Ａ、例えば、１日当たり１００ｍｇを含む。
特定の例において、化合物Ａの上記の１日用量は１日当たり２回、３回、４回、または５回用量など、１日当たり複数回の用量として（例えば、経口的に）投与される。例えば、１００ｍｇの１日用量は、１日を通して、５回の２０ｍｇ、４回の２５ｍｇ、３回の３３．３ｍｇ、または２回の５０ｍｇ用量で投与されてもよい。
いくつかの実施形態において、化合物Ａの上記の１日用量は単回用量として（例えば、経口的に）投与される。例えば、１日当たり約５、１０、１５、２０、２５、または３０ｍｇ～約５０、６５、７５、１００、１２５、または１５０ｍｇの化合物Ａを単回用量として経口投与でき、単回用量として１日当たり１０～２５ｍｇ、１０～３０ｍｇ、および１０～４０ｍｇ、例えば１日当たり１０～２５ｍｇを単回用量として投与することを含む。関連して、先の段落で論じた化合物Ａの用量のいずれかを単位剤形に含めることができる。
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法および使用は、本明細書に開示される毎日の投薬を使用する場合、６～９日以内、例えば約１週間以内に化合物Ａの定常状態を達成する。
さらなる実施形態において、治療有効量の化合物Ａを（例えば、経口的に）投与することによってうつ病性障害を治療する上記の方法または使用は、摂食条件下でのヒトへの化合物Ａの投与を含む。いくつかの実施形態では、摂食条件下の（すなわち、食物とともに、または食物の摂取に時間的に近接した）ヒトへの化合物Ａの経口投与は、絶食条件下の（すなわち、食物なしで、または食物の摂取に時間的に近接しない）ヒトへの化合物Ａの経口投与と比較して、化合物Ａの生体利用能（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）および曝露を有意に増強する。いくつかの実施形態では、摂食条件下でのヒトへの化合物Ａの経口投与は、同量の化合物Ａを絶食条件下でヒトに経口投与した場合と比較して、化合物Ａに対する１つ以上の薬物動態パラメータ（例えば、Ｃｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、ｔ１／２λｚ等）を増大させる。
特定の実施形態において、本明細書に記載の方法および使用は、化合物Ａおよび１つ以上の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、薬学的に許容される経口組成物の形態で化合物Ａを投与する。これらの組成物に含まれる化合物Ａの量は、本明細書に記載の量の１つ以上に相当し得る。いくつかの実施形態では、組成物は単位用量である。
化合物Ａを含む薬学的に許容される経口組成物の例には、固体製剤（錠剤、カプセル、ロゼンジ、糖衣錠、顆粒、粉末、ウェーハ、多粒子、およびフィルムなど）、液体製剤（水溶液、エリキシル、チンキ剤、スラリー、懸濁液、および分散液など）、ならびにエアロゾル化製剤（ミストおよびスプレーなど）が含まれる。一実施形態では、化合物Ａの薬学的に許容される経口組成物は、小児用懸濁液または顆粒を含む。化合物Ａの上記の全ての量、例えば５、１０、１５、１０、２５、３０、または３５ｍｇの化合物Ａを含むカプセルは、そのような製剤に含まれてもよい。
別の実施形態では、経口投与によるうつ病性障害の治療のために、化合物Ａを経口投与するためのキットが提供される。このようなキットは、化合物Ａを経口投与するための説明書と組み合わせて、化合物Ａの複数の経口投与単位形態を含む。
本開示のさらなる実施形態および例が、本明細書に記載される。これらの実施形態および実施例は例示的なものであり、特許請求される本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
５．実施例
行動的絶望のげっ歯類モデル（ｒｏｄｅｎｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｄｅｓｐａｉｒ）（すなわち、マウス強制水泳試験）における化合物Ａの効果を決定するために研究を行った。さらなる分析により、強制水泳試験における化合物Ａの総全脳－血漿比を決定した。認められたうつ病モデルにおける化合物Ａの効果（もしあれば）を決定するために、さらなる研究を行う。
行動的絶望のげっ歯類モデル（ｒｏｄｅｎｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｄｅｓｐａｉｒ）（すなわち、マウス強制水泳試験）における化合物Ａの効果を決定するために研究を行った。さらなる分析により、強制水泳試験における化合物Ａの総全脳－血漿比を決定した。認められたうつ病モデルにおける化合物Ａの効果（もしあれば）を決定するために、さらなる研究を行う。
実施例１．マウス強制水泳試験
目的：マウス強制水泳試験を用いて、化合物Ａの潜在的有効性を評価するための研究を行った。強制水泳試験は、行動的絶望のモデルであり、様々なクラスの抗うつ薬の検出に感受性がある（Ｃａｎ ｅｔ ａｌ.，Ｔｈｅ Ｍｏｕｓｅ Ｆｏｒｃｅｄ Ｓｗｉｍ Ｔｅｓｔ．Ｊ．Ｖｉｓ．Ｅｘｐ．２０１２（５９），ｅ３６３８，ＤＯＩ：１０．３７９１／３６３８）。
目的：マウス強制水泳試験を用いて、化合物Ａの潜在的有効性を評価するための研究を行った。強制水泳試験は、行動的絶望のモデルであり、様々なクラスの抗うつ薬の検出に感受性がある（Ｃａｎ ｅｔ ａｌ.，Ｔｈｅ Ｍｏｕｓｅ Ｆｏｒｃｅｄ Ｓｗｉｍ Ｔｅｓｔ．Ｊ．Ｖｉｓ．Ｅｘｐ．２０１２（５９），ｅ３６３８，ＤＯＩ：１０．３７９１／３６３８）。
研究デザイン：４０匹の雄ＣＤ－Ｉマウスは、試験開始前に試験設備に１週間順応させた（表１に事象を要約した）。動物は、ケージあたり５匹収容し、ネズミの餌と水を自由に摂取できるようにし（ＳＯＰ ＲＯＤ．０３．０１，ＳＯＰ ＲＯＤ．０４．０１， ＳＯＰ ＲＯＤ．１８）、１２時間／１２時間の明暗周期（ｌｉｇｈｔ／ｄａｒｋ ｃｙｃｌｅ）で維持し、すべての実験活動は動物の明周期で行われた。すべての動物使用手順は、カナダ動物管理協議会（ＣＣＡＣ）の原則に従って実施した。
化合物Ａの製剤化：化合物Ａ（純度９９．４％）を秤量し（純度補正なし）、目的の最終濃度の２０倍でＤＭＳＯに溶解した。化合物Ａの２０×ＤＭＳＯストック溶液を、０．５％メチルセルロース水溶液で２０倍に希釈して、最終的な所望の濃度を達成した。化合物Ａが微細な懸濁液として沈殿した場合に、撹拌またはボルテックス混合により、均質な懸濁液が得られた。上記の製剤を室温に保ち、各用量投与の前に連続的に撹拌するか、またはボルテックス混合した。被験物質を表２に要約する。
強制水泳試験：４０匹の雄のＣＤ－Ｉマウスに、ビヒクル、被験物質またはポジティブコントロール（表３に処置を要約した）を適切な用量で投与した。所定の前処理時間（Ｃａｎ ｅｔ ａｌ.，２０１２）の後、動物を、水（２０～２５℃）で満たした背の高いガラスシリンダーに静かに入れた。マウスは、活発に活動した後、特徴的で容易に識別可能な不動姿勢をとった。水泳試験は、不動の持続時間を計測した。６分間の試験で、最初に不動状態になるまでの潜時を記録した（秒単位）。試験の最後の４分間の間における不動時間（秒）も測定した。０～２分の活動または不活動は記録しなかった。
結果：強制水泳試験の結果を表４および図１～３に示す。
統計分析：表４の結果について、表５～１４に示すように、Ｔ－検定、単変量検定、ダネット検定（Ｄｕｎｎｅｔｔ'ｓ ｔｅｓｔｓ）を用い、有意性を検定した。
表５－１３は、化合物Ａがマウス強制水泳試験モデルにおいて統計的に有意な効果を示すことを示す。例えば、３ｍｇ／ｋｇ用量では、不動状態までの潜時、２～６分、０～６分の結果について、それぞれ０．０４２、０．０１５、０．００７（例えば、＜０．０５）の両側Ｔ－検定スコアが与えられた。
血液と脳の採取：強制水泳試験の直後に、被験物質を投与したすべての動物をイソフルラン吸入剤で麻酔し、心臓穿刺によりカリウムＥＤＴＡ採血管（ＳＯＰ ＲＯＤ．１４．０２）に最終採血（ｔｅｒｍｉｎａｌ ｂｌｏｏｄ ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）（～１ｍｌ）を行った。全血から血漿を３０００ｒｐｍ、４℃、５分間の遠心分離により、単離した。単離後、血漿をクライオバイアル（ｃｒｙｏｖｉａｌｓ）に入れ、バイオ分析のために出荷するまで－８０℃で凍結した。採血後、動物を断頭し、標準操作手順書（ＳＯＰ ＲＯＤ．５９）に従って全脳を採取した。脳は重量を測定後、急速冷凍し、出荷まで－８０℃で保存した。化合物Ａの血中濃度および脳内濃度を図４に示す。１および３ｍｇ／ｋｇ用量での全脳／血漿比（Ｂ／Ｐ比）は、２．２であったことから、インビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）での中枢神経系への浸透は良好であることが示唆される。
５．２．実施例２．尾懸垂試験（Ｔａｉｌ Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ Ｔｅｓｔ）
尾懸垂試験（ＴＳＴ）は、マウスにおける抗うつ剤様活性を評価するための最も広く使用されているモデルの１つとなっている。この試験は、尾によって吊り下げられる短期間の避けられないストレスを受けた動物が不動の姿勢を発達させるという事実に基づいている。プロトコルはＣｒｙａｎ，Ｊ．Ｆ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ．２００５，２９：５７１－６２５に記載されている。
尾懸垂試験（ＴＳＴ）は、マウスにおける抗うつ剤様活性を評価するための最も広く使用されているモデルの１つとなっている。この試験は、尾によって吊り下げられる短期間の避けられないストレスを受けた動物が不動の姿勢を発達させるという事実に基づいている。プロトコルはＣｒｙａｎ，Ｊ．Ｆ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ．２００５，２９：５７１－６２５に記載されている。
説明：装置は３つのケージそれぞれの２つの懸垂装置からなり、６匹のマウスを同時に試験することができる。各マウスは、ストレインゲージに接続されたフックに接着テープで尾部によって吊り下げられる。ストレインゲージはマウスの動きをすべて拾い上げ、これらを中央ユニットに送信し、その信号はデジタル化される。信号はＬＥＤを使用して視覚的に表示され、各ユニットが正常に動作していることをオンラインで確認することができる。中央ユニットには、レベルフィルタリング装置（１～９）があり、このレベルフィルタリング装置は、任意の感度に設定することで、動物や内臓の微小な動きから身体全の動きまでを最大限に識別することができる。
パラメータ：「不動持続時間」は、測定される主なパラメータである。これは、動物の動きがレベルフィルタリング装置によって決定された閾値を超えない時間の累積から計算される。試験中に動物が消費した「エネルギー」は、個々の動作の累積振幅を任意の単位で測定する。「運動の力」は、試験中に動物が消費した総エネルギーを動物が活動している合計時間（任意単位）で割ったものから計算される。３つのパラメータすべてについて、コンピュータはデータ収集、実験スケジュールの生成（無作為化）、および結果のグループ分け（平均値、中央値、およびＳＥＭは各処置群について自動的に計算される）を提供する。
手順：試験当日に、マウスを、ハウジングコロニー室から試験室に移動させ（輸送の間、ケージはフィルターで覆われている）、フィルターの覆いを直ちに取り除き、試験前に少なくとも１時間マウスが妨害されないようにする。次いで、マウスに薬物を投与し、投与１時間後（ＰＯ）または３０分後（ＩＰ）に、無作為化方式に従ってＴＳＴ装置にマウスを尾で吊るす（例えば、粘着テープで）。試験は、３つのパラメータ全てについての測定値を得るために６分間継続する。実験は、０８：００～１２：３０の間に行われる。通常、処置群につき１２匹のマウスを使用する。
薬物処置：化合物Ａおよびイミプラミンを、上記実施例１の表２に記載の濃度で製剤化し、ＴＳＴの３０分前に投与する。各実験について、少なくとも１つの対照群を含めて取り扱い、厳密に同一の実験条件下で並行して試験する。
統計量：各実験について、パラメータ「不動時間」に対する統計量的有意性を一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて評価し、必要に応じて、ダネット検定を用いて事後解析を行う。パラメータ「エネルギー」と「動作の力（ｐｏｗｅｒ ｏｆ ｍｏｖｅｍｅｎｔｓ）」の正規性のテストが失敗した場合、グループ間比較は順位に関するＫｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ一元配置分散分析を用いて実施され、必要に応じてダネット検定を用いて事後解析を行う。３つのパラメータすべてについて、ｐ＜０．０５の値を統計的に有意であるとみなす。
５．３．実施例３ ショ糖嗜好性と頭蓋内自己刺激
ショ糖摂取と頭蓋内自己刺激（ＩＣＳＳ）は、げっ歯類における慢性軽度ストレス（ＣＭＳ）誘発行動障害のための快楽的測定法である。プロトコルはＮｉｅｌｓｅｎ，Ｃ．Ｋ．ら、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２０００，１０７：２１－３３に記載されている。ＣＭＳモデルを用いて化合物Ａの潜在的有効性を評価するために研究を行う。
ショ糖摂取と頭蓋内自己刺激（ＩＣＳＳ）は、げっ歯類における慢性軽度ストレス（ＣＭＳ）誘発行動障害のための快楽的測定法である。プロトコルはＮｉｅｌｓｅｎ，Ｃ．Ｋ．ら、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２０００，１０７：２１－３３に記載されている。ＣＭＳモデルを用いて化合物Ａの潜在的有効性を評価するために研究を行う。
対象：試験開始時に体重２５０～３００ｇおよび２２０～２４０ｇの雄ウィスターラットおよび雄ピエボール・ビロール・グラクソ（ＰＶＧ）フードラットを使用する。ラットを、ポリカーボネートケージ中に個別にまたは一対で収容し、１２時間の明：暗周期（０６：００の明）で維持する。試験によって必要とされる場合を除いて、動物は、食物および水への自由なアクセスを有する。温度（２２±１℃）、相対湿度（５５±５％）、空気交換（１時間に１６回）は自動的に制御されている。体重は、全ての実験の間、毎週測定される。
薬物処置：化合物Ａおよびイミプラミンを製剤化し、上記実施例１の表２に記載の濃度でストレスレジームおよび／または頭蓋内自己刺激中に、毎日投与する。各実験について、少なくとも１つの対照群を含め、取り扱い、厳密に同一の実験条件下で並行して試験する。
ストレスレジーム：２つの異なるストレスレジーム（ＣＭＳ－１およびＣＭＳ－２）を使用する。ＣＭＳ－１の各週は、２回の摂餌制限（８時間および１９時間）、３回の水不足（６、７、１９時間）、２回の４５度ケージ傾斜（７および１６時間）、２回の１７時間ペア飼育、１回の１７時間汚れたケージ（１００ｇおがくず敷料に水２００ｍｌ）、１回の６時間低照度ストロボ照明（１５０閃光：分）、４８時間の明暗反転の期間から構成されている。ＣＭＳ－２の各週は、１７時間の摂餌・摂水制限とその後の２時間の摂餌制限、１７時間の摂水制限とその後の１時間の空瓶暴露、１７時間の汚れたケージでのペア飼育（１００ｇのおがくずに水２００ｍｌ）、１時間の小型ケージへの閉じ込め（２５ｘ１０ｘ１０ｃｍ）、１日の照明、週末に６４時間の明暗周期の反転の期間から構成されている。
５．３．１ ヘドニック測定
ショ糖摂取：ラット（一部の実験ではＷｉｓｔａｒラット、他の実験ではＰＶＧフードラット）に週２回（火曜日および金曜日）、１％ショ糖溶液を摂取するように習得させる。この習得は、２０時間の餌と水不足の後、自宅のケージでショ糖溶液を提示する１時間のベースライン試験８－１０回からなる。ショ糖摂取量は、試験の前後にボトルを秤量することによって測定される。ベースラインレベルが安定した後、ＣＭＳプロトコルの間、同様の条件下で、実験期間中、週１回（水曜日）の間隔でショ糖消費量を測定する。ショ糖試験前の食物および水の欠乏はＣＭＳレジームに含まれるその後のストレッサーが課せられるストレッサーであり、以前のストレッサー履歴は、その後の分析では考慮されない。
ショ糖摂取：ラット（一部の実験ではＷｉｓｔａｒラット、他の実験ではＰＶＧフードラット）に週２回（火曜日および金曜日）、１％ショ糖溶液を摂取するように習得させる。この習得は、２０時間の餌と水不足の後、自宅のケージでショ糖溶液を提示する１時間のベースライン試験８－１０回からなる。ショ糖摂取量は、試験の前後にボトルを秤量することによって測定される。ベースラインレベルが安定した後、ＣＭＳプロトコルの間、同様の条件下で、実験期間中、週１回（水曜日）の間隔でショ糖消費量を測定する。ショ糖試験前の食物および水の欠乏はＣＭＳレジームに含まれるその後のストレッサーが課せられるストレッサーであり、以前のストレッサー履歴は、その後の分析では考慮されない。
頭蓋内自己刺激：ラット（一部の実験はＷｉｓｔａｒラット、その他の実験はＰＶＧフードラット）をペア飼育し、手術前に２週間馴化させる。それらを麻酔し、耳間線の２．７ｍｍ下に切歯棒をセットした定位固定フレームに取り付ける。ステンレス製バイポーラ電極を、腹側被蓋部（ＶＴＡ）に片側ずつ、電極の先端を０．５ｍｍ離して埋め込む。用いられる座標は、耳間線の前方３．２ｍｍ、正中線から横０．６ｍｍ、頭蓋骨表面から腹側８．２ｍｍである。電極アセンブリを頭蓋骨に固定するために、５つのステンレス鋼製ネジと歯科用セメントを使用する。術後２週間、各ラットは、音を減衰させた箱の中に置かれた試験室で、頭蓋内電気刺激の報酬のために鼻を突き刺すように訓練される。床の１ｃｍ上の側壁に位置する穴（直径２．５ｃｍ）に鼻を突き刺すと、収束光線が遮断され、定電流刺激装置による脳刺激が開始される。ノーズポークは０．５秒間の単相性矩形波パルス（各０．１ｍｓ）を発生させる。刺激密度が極端に高くならないように、１秒間の固定間隔の強化スケジュールで刺激を与える。電気刺激およびデータ記録は、コンピュータおよびインターフェースで制御される。ラットは、運動障害を引き起こすことなく可能な限り高い反応率を維持するために、最初は固定刺激周波数７０Ｈｚ、個別に選択した電流強度（７０～３００ｍＡ）で訓練される。ラットは毎日４０分のセッションで約３週間訓練される。その後、電流強度を一定に保ちながら周波数を段階的に変化させて変化率－周波数曲線（ｒａｔｅ－ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｃｕｒｖｅｓ）を確立する。２分間隔で、周波数を減少させ、次いで、１．１～１．９ｌｏｇ Ｈｚ（１０～８５Ｈｚ）の範囲で０．０５～０．２ｌｏｇ単位ステップで周波数を増加させる。各セッションは、各周波数の２分間の試行を１５回行い、各試行の最初にプライミング刺激を１回行う。周波数の減少系列はウォームアップ段階として使用され、つまり、上昇系列で得られたデータのみがその後の計算に使用される。周波数の増加系列は、それぞれ最大と最小の反応率で少なくとも２つの隣接点を持つ上昇曲線が得られるように個別に選択される。本研究では、ＣＭＳの報酬への影響を評価するために、曲線シフト法の変化率－周波数バージョンを採用した。変化率－周波数関数の特性、特に、オペラント運動能力に対するＩＣＳＳ報酬効果の分離に関しては、広範囲に検証され、研究されている。ＩＣＳＳ行動は、最大反応率の５０％をサポートする周波数、有効周波数（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）（ＥＦ５０）を決定することによって評価される。「破線」原理に基づいて、ＥＦ５０を推定するための数学的モデルを説明する。この方法は、信頼性が高く安定したＥＦ５０の推定を可能にする各試験日に、観察された反応率（ノーズポーク（ＮＰ）：２分試験）を課した周波数（Ｆ）のｌｏｇ１０の関数としてモデル化し、各ラットの上昇変化率－周波数曲線が作成される。この関数は３つの線形セグメント、すなわち、最小応答（ＮＰｍｉｎ）を通る水平下側漸近線、最大応答（ＮＰｍａｘ）を通る水平上側漸近線、および漸近線間の線形遷移（ａ＋ｂ＊Ｆ）からなる。最後のＮＰｍｉｎと最初のＮＰｍａｘの間のデータ（Ｍ）のみが含まれる。これは、以下の式で表すことができる：
１．Ｍ＝｛（Ｆ，ＮＰ（Ｆ）｜ｍａｘ｛Ｆ｜ＮＰ（Ｆ）＝ＮＰｍｉｎ｝
≦Ｆ≦ｍｉｎ｛Ｆ｜ＮＰ（Ｆ）ＮＰｍａｘ｝｝｜を考慮し、
２．ｆ（Ｆ）ｍｉｎ（ｍａｘ（ａ＋ｂ＊Ｆ，ＮＰｍｉｎ），ＮＰｍａｘ）を最小二乗法でＭのデータに当てはめる。曖昧な場合には、ｂが最も小さい関数を用いる。
１．Ｍ＝｛（Ｆ，ＮＰ（Ｆ）｜ｍａｘ｛Ｆ｜ＮＰ（Ｆ）＝ＮＰｍｉｎ｝
≦Ｆ≦ｍｉｎ｛Ｆ｜ＮＰ（Ｆ）ＮＰｍａｘ｝｝｜を考慮し、
２．ｆ（Ｆ）ｍｉｎ（ｍａｘ（ａ＋ｂ＊Ｆ，ＮＰｍｉｎ），ＮＰｍａｘ）を最小二乗法でＭのデータに当てはめる。曖昧な場合には、ｂが最も小さい関数を用いる。
最大応答率の５０％をサポートする周波数として定義される有効周波数（ＥＦ５０）が決定される。シミュレーション周波数の軸に沿った横方向の曲線シフト、すなわちＥＦ５０の変化は、刺激の報酬効果の変化を反映する。変化率－周波数試験を週２回（火曜日および金曜日）行う。最大応答が増加または減少傾向を示さず、ＥＦ５０が１０～１２％未満で変化した場合、安定した応答が達成される。その後、動物を２つの一致したグループ（ｍａｔｃｈｅｄ ｇｒｏｕｐｓ）に割り当てる。
５．３．２ 実験計画法
ＣＭＳ－１レジームにさらされたＷｉｓｔａｒラットのるショ糖摂取量への影響（上記参照）：Ｗｉｓｔａｒラットを実験開始の４週間前に実験室に持ち込む。ストレスプロトコルによって必要とされる場合を除き、動物を個別に飼育される。ベースラインのショ糖摂取量に応じて、動物を２つの対応したグループに割り当てる。一方のグループは６週間ＣＭＳ－１にさらされ、もう一方のグループは標準的な実験室条件で維持される。
ＣＭＳ－１レジームにさらされたＷｉｓｔａｒラットのるショ糖摂取量への影響（上記参照）：Ｗｉｓｔａｒラットを実験開始の４週間前に実験室に持ち込む。ストレスプロトコルによって必要とされる場合を除き、動物を個別に飼育される。ベースラインのショ糖摂取量に応じて、動物を２つの対応したグループに割り当てる。一方のグループは６週間ＣＭＳ－１にさらされ、もう一方のグループは標準的な実験室条件で維持される。
ＣＭＳ－１レジームにさらされたＰＶＧフードラットのショ糖摂取量への影響（上記参照）：ＰＶＧフードラットを実験開始の３週間前に実験室に持ち込む。ストレスプロトコルによって必要とされる場合を除き、動物を個別に飼育する。ベースラインのショ糖摂取量に応じて、動物を２つの対応したグループに割り当てる。一方のグループのラットは９週間ＣＭＳ－１にさらされ、もう一方のグループは標準的な実験室条件で維持される。
ＣＭＳ－２レジームにさらされたＷｉｓｔａｒラットにおけるＩＣＳＳへの影響（上記参照）。Ｗｉｓｔａｒラットを、１つのグループに割り当て、個別に飼育し、１０週間のＣＭＳ－２にさらされ、もう一方のグループ（対照群）は、ペアで、標準的な実験室条件で飼育する。それらのＥＦ５０を週２回測定し、最後の２回のベースライン試験の平均値との比較を個々のラットについて行う。
ラットの系統およびストレスレジームがＩＣＳＳの行動に及ぼす影響（上記参照）。Ｗｉｓｔａｒラットを、３つの対応する群、すなわち、対照群および９週間のＣＭＳ－１およびＣＭＳ－２それぞれにさらされた２つの群に振分けられた。ＰＶＧラットを２つの対応する群に割り付ける。一方の群を９週間のＣＭＳ－２にさらされ、もう一方の群（対照群）は標準的な実験室条件下で維持される。対照群は、ペアで飼育される。ストレスプロトコルによって必要とされる場合を除き、ストレス群のラットは単独で飼育される。それらのＥＦ５０を週２回測定し、最後の２回のベースライン試験の平均値との比較が、各個体のラットについて行われる。
組織学：ＩＣＳＳ試験の完了後、動物を殺し、脳を取り出し、８０℃で保存する。１２ｍｍの断面をクライオスタットで切断し、クレジルバイオレットで染色する。電極先端は、ＰａｘｉｎｏｓおよびＷａｔｓｏｎ定位アトラスの前頭葉に設置する。
統計分析：ショ糖摂取量とＩＣＳＳデータの両方について、対照群とストレス群テストとの間の正規性または分散均質性のいずれかの比較に加えて、データはまた、ノンパラメトリック統計によって評価されることもある。二元配置分散分析（ｔｗｏ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）は、日数と処置（ストレス）を因子とし、処置に動物を入れ子にして、順位に関して実施され、これは、パラメータのセットが１つの観察のみに対応することを意味する。したがって、すべての観察結果は独立している。ＩＣＳＳ実験では、ストレスグループのサブ分類があってもよい。ストレスを受けた動物の総平均応答が対照群の最大平均応答を上回る場合は、サブ群に属するものとして分類する。ストレス（サブ群とメイン群）とコントロール群との比較に先立ち、ストレスサブ群とメイン群の反応を、日数と群を因子とし、動物をグループに入れ子にして、順位に関する二元配置分散分析によって比較する。処置に対する有意な主効果（ｐ＜０．０５）に続いて、各日ごとについて対応のないｔ検定を行う。明確化のため、ショ糖摂取量データおよびＩＣＳＳデータの両方を、平均±ＳＥＭとして提示することができ、依然としてノンパラメトリック分析を行う。正規性および分散均質性テストに合格した体重データは、一元配置または二元配置分散分析によって分析される。Ｔｕｋｅｙ’ｓ検定および／または順位に関するＫｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ ＡＮＯＶＡを用いて多重比較を行う。
５．４．実施例４ 新規性誘発性食欲不振（Ｎｏｖｅｌｔｙ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｈｙｐｏｐｈａｇｉａ）
「新奇食物摂取抑制（ｈｙｐｏｎｅｏｐｈａｇｉａ）」と呼ばれる新規性によって生じる摂食の阻害は、急性または亜慢性抗うつ薬治療ではなく、慢性抗うつ薬治療の効果に感受性のある不安関連尺度を提供する。プロトコルは、Ｄｕｌａｗａ，Ｓ．Ｃ．およびＨｅｎ，Ｒ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、Ｂｉｏｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ．２００５，２９：７７１－８３に記載されている。
「新奇食物摂取抑制（ｈｙｐｏｎｅｏｐｈａｇｉａ）」と呼ばれる新規性によって生じる摂食の阻害は、急性または亜慢性抗うつ薬治療ではなく、慢性抗うつ薬治療の効果に感受性のある不安関連尺度を提供する。プロトコルは、Ｄｕｌａｗａ，Ｓ．Ｃ．およびＨｅｎ，Ｒ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、Ｂｉｏｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ．２００５，２９：７７１－８３に記載されている。
対象選択：雄のＢａｌｂ／ｃＪマウスを１２ Ｌ：１２ Ｄスケジュール（０６：００に点灯）で維持し、同型のマウスを用いて５匹のグループに分けて飼育する。食物および水は、自由に提供される。行動テストは、０７：００から１７：００の間の明期に行った。
装置および手順：化合物Ａおよびイミプラミンを、上記実施例１の表２に記載の濃度で製剤化し、試験の少なくとも３０分前に投与する。化合物Ａの血漿濃度を、蛍光検出器付き液体クロマトグラフィーによって決定する。
慢性テスト：雄のＢａｌｂ／ｃＪマウスに（例えば、化合物Ａを１日当たり１および３ｍｇ／ｋｇ）投与する。亜慢性対慢性の実験には、別々のマウス群を用いる。処置の２３日目に、マウスを単独で収容する。マウスを、３日間連続して（２５～２７日目）、甘味をつけたコンデンスミルクを飲むように訓練する。マウスは、毎日３０分間、希釈された加糖練乳（１：３、ミルク：水）を提示される。ミルクは１０ｍｌの血清用ピペットに入れて、パラフィルムを付けたシッパーで与えられる。ミルクを、パラフィルムを付けたシッパーを有する１０ｍｌの血清用ピペット中に提示する。ピペットはゴム栓で閉じ、ワイヤケージの蓋を通して配置する。ホームケージテストは、２８日目にミルクの入ったピペットを置くために、マウスをケージから短時間取り出し、マウスをケージに戻したときに試験を開始する。飲むまでの潜時、および飲用量を、３０分間、５分ごとに記録する。ホームケージテストは、薄暗い場所（約５０ルクス）で行われる。２９日目に新規ケージ試験を実施し、マウスを同じ大きさであるが、削りくずのない清潔なケージに入れ、ミルクを含むピペットを配置した。新規なケージテストは明るい照明の下（約１２００ルクス）の下で行われ、ケージの下には忌避効果を高めるために白い紙が置かれる。３０分間のホームケージ試験で一度も飲まなかったマウスは、訓練中にミルクを飲むことを学習しなかったと推定されるため、実験から除外される。亜慢性テストは、雄Ｂａｌｂ／ｃＪマウスの別個のグループを用いて行われ、（例えば、１日当たり１および３ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ）が投与された。マウスは単独で収容され、そして処置の１日目から牛乳を飲むように訓練される。マウスを、１～３日目に加糖練乳を飲むように訓練する。その後、４日間（ホーム）および５日間（新規）の亜慢性処置後に、新規性誘発性食欲不振テストで試験する。
５．５． 実施例５ 学習ヘルプレスモデル
学習性無力感パラダイムは、動物が予測不可能で制御不能なストレス、例えば、電気ショックにさらされ、その後、回避的だが逃避可能な状況に対する対処不全を発症するうつ病モデルである。プロトコルはＣｈｏｕｒｂａｊｉ，Ｓ．ら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． Ｐｒｏｔｏｃ．２００５，１６：７０－８に記載されている。
学習性無力感パラダイムは、動物が予測不可能で制御不能なストレス、例えば、電気ショックにさらされ、その後、回避的だが逃避可能な状況に対する対処不全を発症するうつ病モデルである。プロトコルはＣｈｏｕｒｂａｊｉ，Ｓ．ら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． Ｐｒｏｔｏｃ．２００５，１６：７０－８に記載されている。
材料：ショック手順は、ステンレス鋼格子床（それぞれの格子の径：０．５ｃｍ、間隔：０．６ｃｍ）を備えた透明なプレキシガラス製のショック室（１８×１８×３０ｃｍ３）中で適用される。二方向性回避試験は、２つのコンパートメントからなるシャトルボックス内で行い、それぞれのコンパートメントの底部には赤外線ビームを設置し、自発的な往復移動と、光刺激（条件付き）と回避的フットショック（無条件）に対する行動反応をそれぞれ観察する。シャトルボックスは、同じサイズのコンパートメント（１８ｘ１８ｘ３０ｃｍ３）で構成され、小さなゲート（幅６ｃｍ、高さ７ｃｍ）で区切られている。シャトルボックスの両コンパートメントには、電流が流れる格子床（各格子の直径：０．５ｃｍ、距離：０．６ｃｍ）と、各コンパートメントの上部にある信号灯が設置されている。ショック手順およびシャトルボックス試験の両方のためのプロトコルチャートがそれぞれ設計される。
ホットプレート：交絡因子として疼痛感受性の変化を除外するために、全てのマウスをホットプレート上で試験する。
薬理学的処置：モデルは、上記実施例１の表２に記載された濃度で製剤化された化合物Ａおよびイミプラミンを試験の少なくとも３０分前に投与して、薬理学的に検証する。化合物Ａの容量を評価して、シャトルボックス内の無力行動を回復させる。
動物：１０週齢の雄のＣ５７ＢＬ／６Ｎマウスを購入し、実験の２週間前に、１２時間の明暗周期および２２℃の平均室温での一定条件で、ポリカーボネートケージ（ＩＩ型）内で、餌と水を自由に与えて、単一のハウジングに順応させる。
回避不能なショック手順：
１．マウスを、それらの活動期（暗期）の間に、避けられないショックに曝露する。動物を、それらのホームケージに入れて実験室に輸送し、次いで、ショックチャンバーに入れる。
２．ショック手順には、２日間連続して３６０回のスクランブルフットショック（０．１５０ｍＡ）が含まれる。フットショックは持続時間（１－３秒）、間隔（１－３秒）を変化させた予測不可能なものであり、総セッション持続時間は約５２分である。衝撃にさらされている間、照明は消灯している。
３．対照動物は、フットショックを受けることなく、同じ取り扱いおよびコンテクストの手順を受ける。７０％エタノールによる徹底的な洗浄により、ショックを受けない対照動物がショックマウスの臭いに悩まされることなくショックチャンバーに触れることができるよう配慮されている。また、石鹸で毎日洗浄することで、潜在的な警報物質の定着を防いでいる。
１．マウスを、それらの活動期（暗期）の間に、避けられないショックに曝露する。動物を、それらのホームケージに入れて実験室に輸送し、次いで、ショックチャンバーに入れる。
２．ショック手順には、２日間連続して３６０回のスクランブルフットショック（０．１５０ｍＡ）が含まれる。フットショックは持続時間（１－３秒）、間隔（１－３秒）を変化させた予測不可能なものであり、総セッション持続時間は約５２分である。衝撃にさらされている間、照明は消灯している。
３．対照動物は、フットショックを受けることなく、同じ取り扱いおよびコンテクストの手順を受ける。７０％エタノールによる徹底的な洗浄により、ショックを受けない対照動物がショックマウスの臭いに悩まされることなくショックチャンバーに触れることができるよう配慮されている。また、石鹸で毎日洗浄することで、潜在的な警報物質の定着を防いでいる。
学習した無力感の評価：２回目のショック処置の２４時間後、動物の暗期にシャトルボックスでの行動を試験することにより、学習性無力感を評価する。各トライアルは５秒間の光刺激で開始し、その後最大１０秒間のフットショック持続時間（強度：０．１５０ｍＡ）を告知するものである。トライアル間の間隔は３０秒である。以下の行動反応を定義した。「回避」は光刺激に対する反応が十分で、すぐに他の区画に移った場合、「逃げる」は電気ショックに対する反応として他の区画に移動した場合、そして「失敗」は逃避しようとしなかった場合である。さらに、フットショックの発生後、他の区画に移動するまでに要した時間を逃避潜時（ｅｓｃａｐｅ ｌａｔｅｎｃｙ）というパラメータで記録する。一般活動量の決定には、最初のフットショック前の往復（初期活動）、ならびにトライアル間の活動（トライアル間活動またはＩＴＩ）を記録する。無力感のテスト時間は合計で約２０～２４分であり、正確な時間は動物の学習能力と適切な反応能力に依存する。各試験の前に、装置を７０％エタノールで完全に洗浄する。ストレスの制御不能に依存する「真の」学習性無力感の影響の評価を強調するために、動物の追加コホートを免疫化のために試験する。これらの動物はシャトルボックス内での学習された無力性試験と同一の事前セッションにさらされ、そこでは制御可能なショック状態を経験する。さらに、さらされる前の初期活動をモニターする。
痛みに対する感受性：電気ショックの効果に影響を及ぼす可能性のある、変化した疼痛感受性による潜在的アーチファクトを排除するために、マウスのサブグループを、５２℃の温度で、学習された無力感手順の前にホットプレート上で試験する。初回反応（ジャンプや後肢を舐める）までの潜時をモニターする。
無力感の定義：行動パラメータの評価に続いて、ショックを受けた動物は、シャトルボックス試験におけるそれらの性能に応じて、「無力」または「耐性」として分類される。失敗と逃避潜時を無力感の指標とし、ｋ平均（ｋ＝２）クラスタリングアルゴリズムを、記載したプロトコルに供したマウスのデータプールに適用する。失敗の数および逃避潜時は、無力感の最も一般的に報告されている指標であるため、個々の動物の成績スコアとして使用される。ここれらの行動指標は、各変数の分布の違いにより偏りが生じるのを防ぎ、また、不注意にクラスタリングプロセスの実行に使用されるのを防ぐために正規化され（すなわち、Ｚスコアに変換される）。この分類は、２段階正準判別分析（ｔｗｏ－ｓｔｅｐ ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｎｔ－ｃａｎｏｎｉｃａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ）の手段によってさらに洗練され、このプロトコルに従って無力／非無力マウスを識別するための分類式も提供される。
薬理学的検証：追加のＣ５７ＢＬ／６Ｎマウスを訓練し、プロトコルで試験する。任意の薬理学的処置の前に、これらのマウスは失敗の回数および逃避潜時を考慮して、以前に得られた分類式（例えば、上記無力感の定義）を使用して、「無力」または「非無力」に分類される。約１０日間の無力感期間は、短時間の、５～６日間隔での化合物Ａ処置期間と決められた。従って、動物は、５日間の化合物Ａ投与計画（ｒｅｇｉｍｅｎ）を行う。６日目に、プロトコルで動物を再試験する。各被験者を分類するために再び分類式が使用されるが、ここでは再試験セッションの値が計算に使用される。化合物Ａ投与後のこのカテゴリー分類の変化（すなわち、マウスの「無力」群から「非無力」群への移行）は与えられた無力感の操作上の定義の感度の指標として考慮される。この分析は化合物Ａ効果のカテゴリー的な指標ではなく連続的な指標を有するため、薬理学的処置の前／後に、非無力感群の重心までの二乗マハラノビス距離の変化量を評価することによって補完される。
本明細書で参照される米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許公開のすべては、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
理解を容易にするために、前述の組成物、方法、および使用をいくらか詳細に説明してきたが、添付の特許請求の範囲内で、特定の変更および修正を実施できることは明らかであろう。したがって、記載された実施形態は例示的であって限定的ではないと考えられるべきであり、特許請求された発明は、本明細書で与えられた詳細に限定されるべきではなく、添付の特許請求の範囲および同等物の範囲内で変更され得るものである。
Claims (50)
- 治療を必要とするヒトにおけるうつ病性障害を治療する方法であって、治療有効量の化合物Ａを前記ヒトに投与することを含み、
化合物Ａは、Ｎ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドである方法。 - 前記方法が、前記ヒトにおけるＫｖ７カリウムチャネルの開口を促進することを含む、請求項１に記載の方法。
- 有効量の化合物Ａをヒトに投与することを含む、ヒトにおけるＫｖ７カリウムチャネルの開口を促進する方法であって、
化合物ＡがＮ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドであり、
前記ヒトがうつ病性障害を有する、方法。 - 前記Ｋｖ７カリウムチャネルが、Ｋｖ７．２、Ｋｖ７．３、Ｋｖ７．４、またはＫｖ７．５のうちの１つ以上である、請求項２または３に記載の方法。
- 前記方法が、Ｋｖ７．１よりもＫｖ７．２、Ｋｖ７．３、Ｋｖ７．４、またはＫｖ７．５のうちの１つ以上の開口を促進するために選択的である、請求項４に記載の方法。
- 前記方法が、Ｋｖ７．２／Ｋｖ７．３（ＫＣＮＱ２／３）カリウムチャネルの開口を含む、請求項２に記載の方法。
- 前記うつ病性障害が、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、破壊性気分調節障害、持続性うつ病性障害、双極性スペクトラム障害、産後うつ病、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、季節性感情障害（ＳＡＤ）、非定型うつ病、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、焦燥または不安を伴ううつ病、抑うつ気分を伴う適応障害、長期抑うつ反応、またはそれらの組み合わせである、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記うつ病性障害が、大うつ病性障害（ＭＤＤ）である、請求項１～７のいずれか一項記載の方法。
- 化合物Ａが、前記ヒトに経口投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物Ａが、前記ヒトに２～２００ｍｇの用量で投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物Ａが、前記ヒトに２～１００ｍｇの用量で投与される、請求項１０に記載の方法。
- 化合物Ａが、前記ヒトに５～５０ｍｇの用量で投与される、請求項１０に記載の方法。
- 化合物Ａが、１０、２０、または２５ｍｇの用量で前記ヒトに投与される、請求項１０に記載の方法。
- 化合物Ａが、２０ｍｇの用量で前記ヒトに投与される、請求項１０に記載の方法。
- 化合物Ａが、少なくとも２０ｍｇの用量で前記ヒトに投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物Ａが、少なくとも５０ｍｇの用量で前記ヒトに投与される、請求項１５に記載の方法。
- 化合物Ａが、少なくとも１００ｍｇの用量で前記ヒトに投与される、請求項１５に記載の方法。
- 化合物Ａが、５～１０００ｍｇ／日の用量で前記ヒトに投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物Ａが、５～５００ｍｇ／日の用量で前記ヒトに投与される、請求項１８に記載の方法。
- 化合物Ａが、５～２５０ｍｇ／日の用量で前記ヒトに投与される、請求項１８に記載の方法。
- 化合物Ａが、２０～１５０ｍｇ／日の用量で前記ヒトに投与される、請求項１８に記載の方法。
- 化合物Ａが、１００ｍｇ／日の用量で前記ヒトに投与される、請求項１８に記載の方法。
- 化合物Ａが、０．０５～２．０ｍｇ／ｋｇの用量で前記ヒトに投与される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物Ａが、０．１～１．０ｍｇ／ｋｇの用量で前記ヒトに投与される、請求項２３に記載の方法。
- 化合物Ａが、０．２～０．５ｍｇ／ｋｇの用量で前記ヒトに投与される、請求項２３に記載の方法。
- 治療を必要とするヒトにおけるうつ病性障害を治療するための医薬の製造における化合物Ａの使用であって、
化合物Ａは、Ｎ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドである、化合物Ａの使用。 - うつ病性障害を治療することが、前記ヒトにおけるＫｖ７カリウムチャネルの開口を促進することを含む、請求項２６に記載の使用。
- ヒトにおけるＫｖ７カリウムチャネルの開口を促進するための医薬の製造における化合物Ａの使用であって、
化合物ＡがＮ－［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）－２，６－ジメチルフェニル］－３，３－ジメチルブタンアミドであり、
前記ヒトがうつ病性障害を有する、化合物Ａの使用。 - 前記Ｋｖ７カリウムチャネルが、Ｋｖ７．２、Ｋｖ７．３、Ｋｖ７．４、またはＫｖ７．５のうちの１つ以上である、請求項２７または請求項２８に記載の使用。
- Ｋｖ７カリウムチャネルの開口を促進することが、Ｋｖ７．１よりもＫｖ７．２、Ｋｖ７．３、Ｋｖ７．４、またはＫｖ７．５のうちの１つ以上の開口を促進するために選択的である、請求項２９に記載の使用。
- Ｋｖ７カリウムチャネルの開口を促進することが、Ｋｖ７．２／Ｋｖ７．３（ＫＣＮＱ２／３）カリウムチャネルの開口を含む、請求項２７に記載の使用。
- 前記うつ病性障害が、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、破壊性気分調節障害、持続性うつ病性障害、双極性スペクトラム障害、産後うつ病、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、季節性感情障害（ＳＡＤ）、非定型うつ病、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、焦燥または不安を伴ううつ病、抑うつ気分を伴う適応障害、長期抑うつ反応、またはこれらの組み合わせである、請求項２６～３１のいずれか一項に記載の使用。
- 前記うつ病性障害が、大うつ病性障害（ＭＤＤ）である、請求項２６～３２のいずれか一項に記載の使用。
- 化合物Ａが、前記ヒトに経口投与される、請求項２６～３３のいずれか一項に記載の使用。
- 化合物Ａが、２～２００ｍｇの用量で前記ヒトに投与される、請求項２６～３４のいずれか一項に記載の使用。
- 化合物Ａが、２～１００ｍｇの用量で前記ヒトに投与される、請求項３５に記載の使用。
- 化合物Ａが、５～５０ｍｇの用量で前記ヒトに投与される、請求項３５に記載の使用。
- 化合物Ａが、１０、２０、または２５ｍｇの用量で前記ヒトに投与される、請求項３５に記載の使用。
- 化合物Ａが、２０ｍｇの用量で前記ヒトに投与される、請求項３５に記載の使用。
- 化合物Ａが、少なくとも２０ｍｇの用量で前記ヒトに投与される、請求項２６～３４のいずれか一項に記載の使用。
- 化合物Ａが、少なくとも５０ｍｇの用量で前記ヒトに投与される、請求項４０に記載の使用。
- 化合物Ａが、少なくとも１００ｍｇの用量で前記ヒトに投与される、請求項４０に記載の使用。
- 化合物Ａが、５～１０００ｍｇ／日の用量で前記ヒトに投与される、請求項２６～３４のいずれか一項に記載の使用。
- 化合物Ａが、５～５００ｍｇ／日の用量で前記ヒトに投与される、請求項４３に記載の使用。
- 化合物Ａが、５～２５０ｍｇ／日の用量で前記ヒトに投与される、請求項４３に記載の使用。
- 化合物Ａが、２０～１５０ｍｇ／日の用量で前記ヒトに投与される、請求項４３に記載の使用。
- 化合物Ａが、１００ｍｇ／日の用量で前記ヒトに投与される、請求項４３に記載の使用。
- 化合物Ａが、０．０５～２．０ｍｇ／ｋｇの用量で前記ヒトに投与される、請求項２６～４７のいずれか一項に記載の使用。
- 化合物Ａが、０．１～１．０ｍｇ／ｋｇの用量で前記ヒトに投与される、請求項４８に記載の使用。
- 化合物Ａが、０．２～０．５ｍｇ／ｋｇの用量で前記ヒトに投与される、請求項４８に記載の使用。
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