CN112384216A - 用于增强生物利用度和电压门控钾离子通道开放暴露的方法 - Google Patents

Abstract

在某些实施方案中，本公开内容涉及用于在人中治疗癫痫类疾病的方法和用途，其中所述方法和用途包括例如在给食条件下，向需要的人口服施用治疗有效量的电压门控钾离子通道变构调节剂，N‑[4‑(6‑氟‑3,4‑二氢‑1H‑异喹啉‑2‑基)‑2,6‑二甲基苯基]‑3,3‑二甲基丁酰胺(化合物A)。本公开进一步指向多种改进的化合物A的治疗和施用方法。

Description

用于增强生物利用度和电压门控钾离子通道开放暴露的方法

1.背景技术

癫痫病是一种常见的神经系统疾病，全世界估计患病率是人口的0.7％(5,000万人)(参见Hirtz，D.等人“神经学(Neurology。(2007年)，68：326-337)。它的特征是大脑中导致发作的异常的电活动。出于流行病学的目的，该定义要求一个以上的任何类型的无端发作。

主要是由于该病的病因，与普通人群相比，癫痫患者的死亡风险增加。然而，在患有不可控癫痫病的患者中，最高的发作相关的死亡风险是因为癫痫猝死(SUDEP)(请参见Hitiris,N.等人,癫痫和行为(Epilepsy and Behavior)(2007)，10:363-376。参加研究性抗癫痫药物(AED)临床试验的患者通常患有癫痫病超过10年，并且多次AED治疗均无效。

大多数形式的癫痫的病理生理学仍知之甚少，但已知癫痫性发作是由一组神经元过度同步和持续放电引起的。神经元兴奋性的持续增加是所有癫痫综合症的共同特征。治疗癫痫的治疗策略涉及通过各种机制通路降低神经元兴奋性。在过去的二十年中，开发了几种新的AED并投放市场，为了通过针对不同的作用机制扩大治疗范围和改善风险/获益状况。当前可用的AED被认为通过抑制突触小泡糖蛋白、增强抑制性GABA能神经传递、减少谷氨酸介导的兴奋性神经传递或抑制电压门控钠或钙通道而起作用。尽管如此，多达30％的患者仍对常规治疗无效，并继续具有不可控的发作(参见Brown，D.A.等人，自然(1980)，283：673-676，和Elger，C.E.等人，癫痫和行为(Epilepsy Behav.)(2008)，12：501-539。难治性患者的生活质量较差；他们不能开车，也很难独立工作或生活。另外，因癫痫类疾病(seizure disorder)的后遗症，许多患者具有行为、神经和/或智力障碍。尽管神经元钾门通道在控制神经元兴奋性中起主要作用，但目前的药物对这些通道几乎没有影响。因此，需要具有新颖作用机制的药物或对已经上市的AED进行改进的药物，以解决对患有难治性癫痫患者发作控制的有意义的未满足的临床需求。

N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺(本文称为化合物A)是目前正在开发的用于治疗癫痫类疾病的小分子。美国专利号8,293,911和美国专利号8,993,593中公开了化合物A及其作为钾离子通道调节剂的用途，其公开内容通过引用整体并入本文。

电压门控钾离子通道Kv7.2和Kv7.3(Kv7.2/Kv7.3)在控制神经元兴奋性中很重要。Kv7.2/Kv7.3是神经元“M电流”("M-current")的基础，根据其响应毒蕈碱(muscarinic)/胆碱能激动剂的神经元电流降低的初始特征命名(参见Brown，D.A.等人,自然(1980)，283：673-676)。M电流是一种非失活、超极化电流，已知会起到阻止神经元过度兴奋的作用。因此，Kv7.2介导的M电流的降低(例如通过遗传功能丧失)可引起神经元去极化以及膜和神经元兴奋性增加，从而导致表现为癫痫发作的动作电位爆发。相比之下，Kv7.2介导的M电流的增加可以使细胞膜超极化，从而降低神经元兴奋性，并阻止动作电位爆发的发生和传播以及由此引起的发作。增强神经元中Kv7.2/Kv7.3通道的开放状态有利于超极化的静息状态(resting state)，这会降低快速动作电位的尖峰(即爆发放电)。这种增强可以对易兴奋的，特别是过度易兴奋的神经元提供稳定作用，因此可用于治疗某些癫痫类疾病。这种增强作用已在临床上被证明在使用瑞替加滨(retigabine)(依佐他滨(ezogabine))(一种已知的Kv7.2/Kv7.3开放剂)来治疗癫痫类疾病(例如患有癫痫的成人的部分性发作)时有效。

瑞替加滨具有以下结构：

瑞替加滨在1980年代后期首次被确定为镇痛化合物氟吡汀的类似物。瑞替加滨在旨在使用一系列啮齿动物发作模型鉴定新型抗惊厥药的研究中展示了广谱活性(参见Kupferberg，H.，癫痫(Epilepsia)(1989)，第30期(增刊1)：S51-S56)。其于2011年被批准用于部分性发作，但由于与皮肤、嘴唇、指甲和视网膜色素变色有关的黑盒警告，这似乎与长期施用后发色的瑞替加滨二聚体的形成有关，该药物于2011年因商业原因从市场上撤出(Prescott，JS和Evans，C.A“与依佐他滨/瑞替加滨治疗有关的色素异常(变色)：非临床方面，在美国华盛顿州西雅图市2014年12月5日至9日第68届美国癫痫学会(AES)年会上展示的海报2.324)。

尽管在该领域中已经取得了重大进展，尤其是在化合物A及其在治疗癫痫病中的应用方面，但是仍然存在着向患有癫痫类疾病(如癫痫)的人口服施用时，对改进以提升化合物A的生物利用度和暴露的方法的实质需求。

2.发明简述

在一些实施方案中，本公开涉及一种在需要的人中治疗与Kv7钾离子通道功能障碍有关的疾病、病症或病状的方法，其包括：在给食条件下或在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间，向人口服施用治疗有效量的化合物A。在某些情况下，与Kv7钾离子通道功能障碍有关的疾病、病症或病状是癫痫类疾病，例如局灶性发作癫痫(focal onsetepilepsy)。

在一些实施方案中，本公开涉及一种化合物，其用于在有需要的人中治疗与Kv7钾离子通道功能障碍有关的疾病、病症或病状，其中，所述化合物是化合物A，并且治疗有效量的该化合物在给食条件下或在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间被口服施用给人。在某些情况下，与Kv7钾离子通道功能障碍有关的疾病、病症或病状是癫痫类疾病，例如局灶性发作癫痫(focal onset epilepsy)。

在一个实施方案中，本公开提供了一种在有需要的治疗人癫痫类疾病的方法，其包括在给食条件下或在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间，向人口服施用一定量的化合物A，其中，所述一定量的化合物A足以治疗人癫痫类疾病。

在一个实施方案中，本公开提供了一种化合物，其用于在有需要的人中治疗癫痫类疾病，其中，所述化合物是化合物A，并且该化合物在给食条件下或在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间被口服施用给人。

在一个实施方案中，本公开提供了一种在有需要的人中治疗癫痫类疾病的方法，其包括在给食条件下或在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间，给人口服施用一定量的化合物A，其中，化合物A的量为2至200mg。

在一个实施方案中，本公开提供了一种在接受口服施用化合物A的人中提升化合物A的C_最大、AUC_无穷、T_最大、或t1/2_λz中的一种或多种的方法，所述方法包括在给食条件下或在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间，向人口服施用一定量的化合物A，其中，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的化合物A，所述方法提升C_最大、AUC_无穷、T_最大、或t1/2_λz中的一种或多种。

在一个实施方案中，本公开提供了一种化合物，其用于在接受该化合物口服施用的人中提升该化合物的C_最大、AUC_无穷、T_最大、或t1/2_λz中的一种或多种，其中，所述化合物是化合物A，并且该化合物在给食条件下或在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间被口服施用给人，并且其中，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的化合物A，所述口服施用提升C_最大、AUC_无穷、T_最大、或t1/2_λz中的一种或多种。

在某些实施方案中，本公开提供了一种在接受口服施用化合物A的人中提升生物利用度或化合物A的C_最大、AUC_无穷、T_最大、或t1/2_λz中的一种或多种的方法，所述方法包括

(a)告知人在给食条件下或在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间口服施用化合物A会提升生物利用度或化合物A的C_最大、AUC_无穷、T_最大、或t1/2_λz中的一种或多种；和

(b)依赖于步骤(a)，在给食条件下或在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间口服施用化合物A。

在某些这样的实施方案中，相对于不存在步骤(a)的方法，(b)发生(即在给食条件下或在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间施用发生)的可能性增加了。

在一个实施方案中，本公开提供了一种向有需要的人口服施用化合物A的方法，其包括在给食条件下或在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间，向人口服施用化合物A，其中，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的化合物A，所述方法提升化合物A的C_最大、AUC_无穷、T_最大、或t1/2_λz中的一种或多种。

在一个实施方案中，本公开提供了一种降低作为部分治疗方案而口服施用给有需要的人化合物A的剂量的方法，包括在给食条件下或在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间，向人口服施用降低的量的化合物A，其中，所述降低的量是相比在禁食条件下向人口服施用将需要来获得相同的化合物A的C_最大、AUC_无穷、T_最大或t1/2_λz的更低的剂量。

在一个实施方案中，本公开提供了一种化合物，其用于降低作为部分治疗方案而口服施用给有需要的人的该化合物的剂量，其中，所述化合物是化合物A，并且该化合物在给食条件下或在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间被口服施用给人，并且其中，所述降低的量是相比在禁食条件下向人口服施用将需要来获得相同的化合物C_最大、AUC_无穷、T_最大或t1/2_λz的更低的剂量。

在一个实施方案中，本公开提供了一种在有需要的人中治疗癫痫类疾病的方法，其包括向人口服施用治疗有效量的化合物A。在某些实施方案中，该方法下化合物A产生以下一种或多种效果：

至少40ng/mL的C_最大，

至少2500h·ng/mL的AUC_无穷，

至少3.25小时的T_最大，或

至少130小时的t1/2_λz。

在一个实施方案中，本公开提供了化合物在有需要的人中治疗癫痫类疾病中的用途，其中，所述化合物是化合物A，并且所述化合物被口服施用给人。在某些实施方案中，口服施用化合物A产生以下一种或多种：

至少40ng/mL的C_最大，

至少为2500h·ng/mL的AUC_无穷，

至少3.25小时的T_最大，或

至少130小时的t1/2_λz。

在一个实施方案中，本公开提供了一种在有需要的人中提升静息运动阈值(RMT)或活动运动阈值(AMT)的方法，其包括任选的在给食条件下或在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间，向人口服施用一定量的化合物A，其中，化合物A的量足以在人中提升RMT或AMT,或者化合物A的量为2至200mg。

在一个实施方案中，本公开提供了一种化合物，其用于在有需要的人中提升RMT或AMT，其中，所述化合物是化合物A，并且一定量的该化合物任选的在给食条件下或在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间被口服施用给人，并且其中，化合物A的量足以在人中提升RMT或AMT，或者化合物A的量为2至200mg。

在一个实施方案中，本公开提供了一种在有需要的人中降低皮质脊髓或皮质兴奋性的方法，其包括：任选的在给食条件下或在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间，向人口服施用一定量的化合物A，其中，化合物A的量足以提升人的皮质脊髓或皮质兴奋性或者化合物A的量为2至200mg。

在一个实施方案中，本公开提供了一种化合物，其用于在有需要的人中降低皮质脊髓或皮质兴奋性，其中，所述化合物是化合物A，并且一定量的该化合物任选的在给食条件下或在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间被口服施用给人，并且其中，化合物A的量足以提升人的皮质脊髓或皮质兴奋性，或者化合物A的量为2至200mg。

在某些实施方案中，本公开通常提供了当口服施用时增强化合物A的生物利用度和暴露的方法。

因此，本公开的一个方面是一种治疗人的癫痫类疾病的方法，其中所述方法包括在给食条件下向有需要的人口服给予治疗有效量的化合物A。

本公开的另一方面是一种在接受口服施用治疗有效量的化合物A来治疗癫痫类疾病的人中增强化合物A的生物利用度和暴露的方法，其中所述的方法包括在给食条件下，向人口服施用治疗有效量的化合物A。

本公开的另一方面是一种在向人口服施用化合物A后提高化合物A在人中的吸收和暴露程度的方法，其中所述的方法包括在给食条件下，向人口服施用治疗有效量的化合物A。

参考后文的详细描述，本公开的这些和其他方面将变得显而易见。为此，本文提出了各种参考文献，其更详细地描述了某些背景信息和过程，并且各自通过引用将其整体并入本文。

3.附图简要说明

图1阐释了在食蟹猴的食物影响研究中化合物A的平均血浆浓度水平，如后文实施例1的表5中所述，其显示了相对时间(小时)(x轴)的化合物A浓度(ng/mL)(y轴)。

图2阐释了在人的食物影响研究中化合物A的平均血浆浓度水平，如后文实施例2中所述，其显示了相对时间(小时)(x轴)的化合物A浓度(ng/mL)(y轴)。

图3包括描述化合物A诱导调整静息运动阈值的图形图像，其显示了药物摄入后2小时和4小时相对3种剂量(10mg，15mg和20mg)(x轴)的后-前RMT(y轴)(A)；以及描述化合物A诱导调整活动运动阈值的图形图像，其显示了在药物摄入后2和4小时相对3种剂量(10mg，15mg和20mg)(x轴)的后-前AMT(y轴)(B)。

图4包括描述安慰剂和化合物A治疗后TEP的时空特性的图形图像。图A显示了在服用安慰剂(左)和化合物A(右)之前(Pre)和之后(Post)的总平均值(n＝16)地形图。每行代表在单个EEG通道记录的TEP。图B和C分别显示了摄入药物之前和之后主要TEP成分(N15-P25、N45、N100和P180)的波幅(μV)的局部解剖头皮分布(topographical scalpdistribution)。图D代表了TEP波幅的t统计图，其显示了给药后相对给药前的差异。“n.s”表示非显著的结果，以及局部解剖头皮分布上的白色“x”表示正波幅和t统计的区域，而没有“x”的深色区域为负波幅和t统计。

图5包括描绘在最高浓度下化合物A调节TEP波幅的图形图像。TEP相对通道计算总平均，其显示出显著的药物诱导作用。与给药前相比，化合物A诱导了对N15-P25成分，N45和P180成分的抑制。TEP数据相对TMS评估期间最高药物暴露下选择的给药后条件的16名参与者进行平均。局部解剖头皮分布上的白色“x”表示正t统计的区域，而没有“x”的深色区域为负t统计。

图6是用化合物A和安慰剂治疗后的TEP的图形图像，其显示了在TMS脉冲(x轴)后的N15-P25、N45和P180时间点的TEP波幅(μV)(y轴)。

图7包括描述在给药后2、4和6小时时化合物A对TEP的影响的图形图像。显示的是给药前(Pro)和给药后2小时(2hr)、给药后4小时(4hr)和给药后6小时(6hr)记录的TEP的总平均。化合物A指纹图谱(包括N15-P25、N45和P180成分的减少)反映了随时间的血浆暴露增加。

图8阐释了用化合物A治疗之前和之后药物诱导调整自发性脑波幅。图A显示了摄入化合物A之前(Pro)和之后(Post)的总平均频谱(n＝16)。用星号指示了Δ、θ和β功率显著的提升，并且在下部面板A1、A2和A3中分别显示了每个特定频段。

图9阐示了在摄入化合物A之后，随时间变化的药物诱导自发性脑波幅。图A显示了在摄入化合物A之前(Pro)、2h时(2hr后)和4h时(4hr后)总平均(n＝16)频谱(n＝16)。Δ、θ和β功率的显著提升由星号表示，以及在下部图A1、A2和A3中分别显示了每个特定频段。

图10是描述了化合物A静息运动阈值的时间效应的图形图像，其显示了相对于基线RMT(％最大刺激物输出[％MSO](左y轴)和化合物A浓度(ng/mL)(右y轴)的随时间(小时)(x轴)的变化。对于化合物A，分别为n＝19、20和16在给药后2、4和6小时。对于安慰剂，分别为n＝20、20和16在给药后2、4和6小时。显示了平均值±SEM。

图11是描述了RMT调节的化合物A浓度效果的图形图像，其显示了RMTΔ(后-前；％MSO)(y轴)以及化合物A和安慰剂(x轴)。化合物A的平均高浓度＝45ng/mL。

图12包括描述化合物A给药前(Pre)相对给药后的浓度效应的图形图像，其显示了随时间(秒)(x轴)的总体平均场功率(GMFP)(uv2)(y轴)(A)，以及描述化合物A给药前(Pre)相对给药后2和4小时的时间效应的图形图像，其显示了随时间(秒)(x轴)变化的GMFP(uv2)(y轴)(B)。化合物A的平均高浓度＝45ng/mL。

4.具体实施方式

食物对药物的影响可通过影响药物的药代动力学和药效学来显着影响患者的预后。这种相互作用有可能导致药物吸收减少和功效降低，或者药物吸收增加和功效增加。食物还会对与药物使用相关的不良反应的发生率和严重性产生正面或负面影响。如果不进行大量测试，就无法预期药物的生物利用度和或暴露于患者是否会受到食物摄入的影响。参见，例如，Heimbach，T.等人，“使用计算机模拟，体外和临床前体内数据对BCS/BDDCS类化合物进行实用食品效果评估的案例研究(Case Studies for Practical Food EffectAssessments across BCS/BDDCS Class Compounds using In Silico,In Vitro,andPreclinical In Vivo Data)”，AAPS期刊(The AAPS Journal)(2012)，第15卷第1号，第143-158页。

在某些实施方案中，本公开提供了改进的治疗和给药方法，其基于以下意外发现的申请：与在禁食条件下(即没有食物或没有时间上接近的食物的摄入)向人口服施用化合物A相比，在给食条件下(即与食物一起或时间上接近食物的摄入)向人口服给药化合物A显著增强了化合物A的生物利用度和暴露。考虑到非人灵长类动物研究的结果，该发现是意料之外的，在该研究中，相比在禁食条件下，当在给食条件下口服施用化合物A时，化合物A的生物利用度和暴露没有得到增强。

考虑到口服施用后缺乏食物对瑞替加滨(如上所述，另一种钾离子通道开放剂)的生物利用度和的暴露没有食物影响，这一发现也是出乎意料的(例如，见美国食品和药物管理局(FDA)2012年3月15日批准的波蒂加(Potiga)(瑞替加滨(retigabine)的商品名)标签文本第2页；以及Harris,J.A.和Murphy,J.A.，“瑞替加滨(依佐加滨)作为部分发作性痉挛的附加疗法：临床医生的最新情况(Retigabine(ezogabine)as add-on therapy forpartial onset seizures:an update for clinicians)”，《慢性病治疗进展(TherapeuticAdvances in Chronic Disease)》(2011年)，2(6)，第371-376页)。

另外，化合物A不能形成类似于瑞替加滨所形成的发色二聚体那样的发色二聚体。因此，人患者长期使用瑞替加滨后出现的皮肤、嘴唇或指甲变色和视网膜色素沉着变化预计不会在长期使用化合物A后发生。

在以下公开中，阐述了某些具体细节以提供对各种实施例的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解，可以在没有这些细节的情况下实践本文描述的方法和用途。在其他情况下，未示出或详细描述公知结构，以避免不必要地混淆实施例的描述。除非上下文另外要求，否则在以下整个说明书和权利要求书中，词语“包括”及其变体(例如“包括了”和“包含”)应以开放，包容的含义来解释，即“包括，但不限于”。此外，本文提供的标题仅是为了方便，并不解释所要求保护的发明的范围或含义。

在整个说明书中，对“一个实施例”或“一个实施方案”的引用意味着结合该实施例描述的特定特征、结构或特性包括在至少一个实施例中。因此，在整个说明书中各处出现的短语“在一个实施方案中”或“在一个实施例中”不一定都指的是同一实施例。此外，在一个或多个实施方案中，特定特征、结构或特性可以以任何合适的方式组合。同样，在本说明书和所附权利要求书中所用的单数形式“一”、“一个”和“所述”包括复数对象，除非内容中另有明确规定。还应该注意的是，除非内容清楚地另外指出，否则术语“或”通常以包括“和/或”的意义使用。此外，本文所用的术语“约”是指所述值的±20％，并且在更具体的实施方案中是指所述值的±10％、±5％、±2％和±1％。

4.1.定义

如说明书和所附权利要求书中所用，除非有相反的说明，否则下列术语和缩写具有所指示的含义：

“化合物A”是指具有下式的化合物：

并具有N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺的化学名。美国专利号8,293,911和美国专利号8,993,593公开了化合物A的制备及其作为Kv7.2/Kv7.3(KCNQ2/3)开放剂的用途。化合物A的作用机理与大多数已知的AED不同，其涉及强化或增强在控制神经元兴奋性中重要的电压门控钾离子通道Kv7.2和Kv7.3Kv7.2和Kv7.3(Kv7.2/Kv7.3)的开放。化合物A用于本文所述的方法和用途。

“AUC”是指血浆浓度-时间曲线下的面积。AUC反映了在血管外给药一定剂量的化合物A后对化合物A的实际全身暴露，并以小时乘以血浆中化合物A的浓度表示。出于本公开的目的，AUC以小时乘以ng/mL表示。

“AUC_无穷(AUC_inf)”是指从零时间到无穷大的AUC。

“AUC_无穷观察(AUC_infobs)”是指观察到的从零时间到无穷大的AUC。

“AUC_最后(AUC_last)”是指从零时间到最后可检测到的血浆浓度的AUC。

“％AUC^外推(％AUC^ext)”是指从零时间到无穷大处外推的AUC占总AUC的百分比。

“生物利用度”是指化合物A被吸收并全身可用以进一步分布到作用部位的速率和程度。

“C_最大(C_max)”是指观察到的最大血浆浓度。

“h”是指小时。

“高脂膳食”是指任何固体或液体食品，其中食品总热量中的约50％来自脂肪。

“高热量膳食”是指具有约800至1000卡路里的任何餐。代表性的高脂肪、高热量膳食应分别从蛋白质、碳水化合物和脂肪中获取大约150、250和500-600卡路里的热量。

“SD”是指标准偏差。

“癫痫类疾病”是指痉挛和与痉挛相关的疾病，例如部分发作(局灶性)痉挛、光敏性癫痫、自诱导昏厥、难治性癫痫、天使综合征(Angelman syndrome)、良性罗兰多癫痫(benign rolandic epilepsy)、CDKL5疾病、儿童和青少年缺乏性癫痫、Dravet综合症、额叶癫痫、Glut1缺陷综合症、下丘脑错构瘤、婴儿痉挛症/西氏综合症、少年肌阵挛性癫痫、兰达-克莱夫纳综合症(Landau-Kleffner syndrome)、兰诺克斯综合征(Lennox-Gastautsyndrome)、肌阵挛失神癫痫、大田原综合征(Ohtahara syndrome)、帕纳伊奥托普洛斯综合症(Panayiotopoulos syndrome)、PCDH19癫痫、进行性肌阵挛性癫痫症、拉斯穆森氏综合症(Rasmussen’s syndrome)、环状染色体20综合症、反射性癫痫、颞叶癫痫、拉福拉进行性肌阵挛性癫痫(Lafora progressive myoclonus epilepsy)、神经皮肤综合征(neurocutaneous syndromes)、结节性硬化症、早期婴儿癫痫性脑病、早发性癫痫性脑病、全身性癫痫伴高热惊厥+、雷特氏综合症(Rett syndrome)、多发性硬化、阿尔茨海默氏病、自闭症、运动失调(ataxia)、肌张力低下和阵发性运动障碍。在某些实施方案中，术语“癫痫类疾病”是指局灶性癫痫，也称为部分发作(局灶性)癫痫。

“t1/2_λz”是指来自血浆的化合物A的末端消除半衰期(即，在末端消除阶段化合物A的血浆浓度降低一半所需的时间)。

“T_最大是指在化合物A在血管外给药后达到最大(峰值)血浆浓度的时间。

如本文所用，“治疗有效量”是指化合物A的量，该量足以治疗所指示的疾病、病症或病状或具有期望的所述效果，包括改善或预防所述疾病、病症或病状或一种或多种疾病、病症或病状的潜在机制。在某些实施方案中，当施用化合物A以治疗癫痫类疾病时，治疗有效量是指一定范围的化合物A的量，其在施用于人后可治疗、改善或预防人的癫痫类疾病，或在患有癫痫类疾病的人中表现出可检测的治疗或预防效果。通过例如痉挛的减少(频率)或痉挛的严重程度(质量)来检测效果。给定的人的确切治疗有效量将取决于人的大小和健康状况、癫痫类疾病的性质和程度、任何伴随药物的存在，以及本领域技术人员已知的其他变量。用于给定情况的治疗有效量可以通过常规实验确定并且是在临床医生的能力范围内的。

如本文所用，“治疗”是指与施用化合物A相关的治疗应用，其改善或预防所指示的疾病、病症或病状或所述疾病、病症或病状的一种或多种潜在机制，包括减慢或停止疾病、病症或病病况或一种或多种潜在机制的进展。在某些实施方案中，当施用化合物A用于治疗癫痫类疾病时，治疗是指减缓或停止癫痫类疾病进展的治疗应用，预防癫痫类疾病发展的预防性应用，和/或癫痫类疾病的逆转。癫痫类疾病的逆转与减缓或停止癫痫类疾病的治疗应用的不同之处在于：通过逆转方法，不仅会完全停止癫痫类疾病的进展，而且细胞行为也会在一定程度上向在癫痫类疾病不存在下所观察到的正常状态转变。

“在给食条件下”是指在口服施用有效量(在治疗有效剂量范围内)的化合物A之前约4小时到施用化合物A后约4的时间段内食用食物。食物可以是固体、液体或固体和液体食物的混合物，其具有足够的块和脂肪含量，因此不能迅速溶解并吸收到胃中。在某些情况下，食物是一顿饭，例如早餐、午餐、晚餐或可选地婴儿食品(“例如配方乳或母乳)。治疗有效量的化合物A可以在例如在进餐前约约30分钟至进餐后约2小时之间被口服施用给受试者，最有利地，化合物A的单位剂量在进餐期间或在进餐后15分钟内被口服施用。

“在禁食条件下”是指在口服施用治疗有效量的化合物A至少4小时之前至施用化合物A约4小时之后的时间段内没有食用食物的条件。

4.2.实施方式

在一些实施方案中，本公开直接涉及一种在需要的人中治疗与Kv7钾离子通道功能障碍有关的疾病、病症或病状的方法，其包括：在给食条件下，向人口服施用治疗有效量的化合物A。在某些情况下，与Kv7钾离子通道功能障碍有关的疾病、病症或病状是癫痫类疾病，例如局灶性发作癫痫。

在某些实施方案中，本公开涉及一种在需要的人中治疗与Kv7钾离子通道功能障碍有关的疾病、病症或病状的方法，其包括：在进食条件下或进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间，给人口服施用治疗有效量的化合物A。在某些情况下，与Kv7钾离子通道功能障碍有关的疾病、病症或病状是癫痫类疾病，例如局灶性发作癫痫。

在一些实施方案中，本公开涉及一种化合物，其用于在有需要的人中治疗与Kv7钾离子通道功能障碍有关的疾病、病症或病状，其中，所述化合物是化合物A，并且治疗有效量的该化合物在给食条件下被口服施用给人。在某些情况下，与Kv7钾离子通道功能障碍有关的疾病、病症或病状是癫痫类疾病，例如局灶性发作癫痫。

在某些实施方案中，本公开涉及一种化合物，其用于在有需要的人中治疗与Kv7钾离子通道功能障碍有关的疾病、病症或病状，其中，所述化合物是化合物A，并且治疗有效量的该化合物在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间被口服施用给人。在某些情况下，与Kv7钾离子通道功能障碍有关的疾病、病症或病状是癫痫类疾病，例如局灶性发作癫痫。

在涉及与Kv7钾离子通道功能障碍相关的疾病、病症或病状的实施方案中，在某些情况下，所述方法增强Kv7钾离子通道(例如，Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4和Kv7.5中的一种或多种)的开放。在某县情况下，相比Kv7.1，所述方法或用途选择性地用于增强选自Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4和Kv7.5中的一种或多种的Kv7钾通道的开放。在一些实施方案中，可选地相比Kv7.1，所述方法或用途选择性地用于Kv7.2。在其他实施方案中，可选地相比Kv7.1，所述方法或用途选择性地用于Kv7.3。在仍其他实施方案中，可选地相比Kv7.1，所述方法或用途选择性地用于Kv7.4。在仍进一步的其他实施方案中，可选地相比Kv7.1，所述方法或用途选择性地用于Kv7.5。在某些实施方案中，可选地相比Kv7.1，所述方法或用途选择性地用于Kv7.2和Kv7.3。

在一个实施方案中，本公开提供了一种在有需要的人中治疗癫痫类疾病的方法，其包括在给食条件下，向人口服施用一定量的化合物A，其中，所述一定量的化合物A足以在人中治疗癫痫类疾病。在某些实施方案中，所述量足以降低发作的严重程度，发作的频率或两者。

在一个实施方案中，本公开提供了一种化合物，其用于在有需要的人中治疗癫痫类疾病，其中，所述化合物是化合物A，并且该化合物在给食条件下被口服施用给人。在某些实施方案中，所述量足以降低发作的严重程度，发作的频率或两者。

在一个实施方案中，本公开提供了一种在有需要的人中治疗癫痫类疾病的方法，其包括在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间，向人口服施用一定量的化合物A，其中，所述一定量的化合物A足以在人中治疗癫痫类疾病。在某些实施方案中，所述量足以降低发作的严重程度，发作的频率或两者。

在一个实施方案中，本公开提供了一种化合物，其用于在有需要的人中治疗癫痫类疾病，其中，所述化合物是化合物A，并且该化合物在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间被口服施用给人。在某些实施方案中，所述量足以降低发作的严重程度，发作的频率或两者。

在一个实施方案种，本公开提供了一种在有需要的人中治疗癫痫类疾病的方法，其包括在给食条件下，向人口服施用一定量的化合物A，其中，化合物A的量为2至200mg。

在一个实施方案中，本公开提供了一种在有需要的人中治疗癫痫类疾病的方法，其包括在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间，向人口服施用一定量的化合物A，其中，化合物A的量为2至200mg。

在一个实施方案中，本公开提供了一种在接受口服施用化合物A的人中提升化合物A的C_最大、AUC_无穷、T_最大、或t1/2_λz中的一种或多种的方法，包括：在给食条件下，向人口服施用一定量的化合物A。在某些试试方案中，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的化合物A，所述方法提升C_最大、AUC_无穷、T_最大、或t1/2_λz中的一种或多种。

在一个实施方案中，本公开提供了一种化合物，其用于在接受该化合物口服施用的人中提升该化合物的C_最大、AUC_无穷、T_最大、或t1/2_λz中的一种或多种，其中，所述化合物是化合物A，并且所述化合物在给食条件下被口服施用给人。在某些实施方案中，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的化合物A，所述口服施用提升C_最大、AUC_无穷、T_最大、或t1/2_λz中的一种或多种。

在一个实施方案中，本公开提供了一种在接受口服施用化合物A的人中提升生物利用度或化合物A的C_最大、AUC_无穷、T_最大、或t1/2_λz中的一种或多种的方法，所述方法包括在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间，向人口服施用一定量的化合物A。在某些实施方案中，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的化合物A，所述方法提升C_最大、AUC_无穷、T_最大、或t1/2_λz中的一种或多种。

在一个实施方案中，本公开提供了一种化合物，其用于在接受该化合物口服施用的人中提升该化合物的C_最大、AUC_无穷、T_最大、或t1/2_λz中的一种或多种，其中，所述化合物是化合物A，并且所述化合物在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间被口服施用给人。在某些实施方案中，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的化合物A，所述口服施用提升C_最大、AUC_无穷、T_最大、或t1/2_λz中的一种或多种。

在某些实施方案中，本公开提供了一种在接受口服施用化合物A的人中提升生物利用度或化合物A的C_最大、AUC_无穷、T_最大、或t1/2_λz中的一种或多种的方法，所述方法包括：

(a)告知人在给食条件下或在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间口服施用化合物A会提升生物利用度或化合物A的C_最大、AUC_无穷、T_最大、或t1/2_λz中的一种或多种；和

(b)依赖于步骤(a)，在给食条件下或在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间口服施用化合物A。

在某些这种实施方案中，相对于不存在步骤(a)的方法，(b)发生(即在给食条件下或在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间施用发生)的可能性增加了。

在一个实施方案中，本公开提供了一种向有需要的人口服施用化合物A的方法，其包括在给食条件下，向人口服施用化合物A。在某些实施方案中，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的化合物A，所述方法提升化合物A的C_最大、AUC_无穷、T_最大、或t1/2_λz中的一种或多种。

在一个实施方案中，本公开提供了一种向有需要的人口服施用化合物A的方法，其包括：在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间，向人口服施用化合物A。在某些实施方案中，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的化合物A，所述方法提升化合物A的C_最大、AUC_无穷、T_最大、或t1/2_λz中的一种或多种。

在一个实施方案中，本公开提供了一种降低作为部分治疗方案而口服施用给有需要的人化合物A的剂量的方法，包括在给食条件下，向人口服施用降低剂量的化合物A。在某些实施方案中，所述降低的量是相比在禁食条件下向人口服施用将需要来获得相同的化合物A的C_最大、AUC_无穷、T_最大、或t1/2_λz中的一种或多种更低的剂量。

在一个实施方案中，本公开提供了一种化合物，其用于降低作为部分治疗方案而口服施用给有需要的人的该化合物的剂量，其中，所述化合物是化合物A，并且该化合物在给食条件下被口服施用给人。在某些实施方案中，所述降低的量是相比在禁食条件下向人口服施用将需要来获得相同的化合物A的C_最大、AUC_无穷、T_最大、或t1/2_λz中的一种或多种更低的剂量。

在一个实施方案中，本公开提供了一种降低作为部分治疗方案而口服施用给有需要的人化合物A的剂量的方法，包括在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间，向人口服施用降低剂量的化合物A。在某些实施方案中，所述降低的量是相比在禁食条件下向人口服施用将需要来获得相同的化合物A的C_最大、AUC_无穷、T_最大、或t1/2_λz中的一种或多种更低的剂量。

在一个实施方案中，本公开提供了一种化合物，其用于降低作为部分治疗方案而口服施用给有需要的人的该化合物的剂量，其中，所述化合物是化合物A，并且该化合物在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间被口服施用给人。在某些实施方案中，所述降低的量是相比在禁食条件下向人口服施用将需要来获得相同的化合物A的C_最大、AUC_无穷、T_最大、或t1/2_λz中的一种或多种更低的剂量。

在一个实施方案中，本公开提供了一种在有需要的人中治疗癫痫类疾病的方法，其包括向人口服施用治疗有效量的化合物A。在某些实施方案中，所述方法为化合物A产生以下的一种或多种：

至少40ng/mL，例如至少45、50、55、60、65、70、75、或80ng/mL的C_最大，

至少2500h·ng/mL，例如至少2600、2700、2800、2900、3000、3100、3300、3500、3700或4000h·ng/mL的的AUC_无穷，

至少3.25小时，例如至少3.5、3.75、4、4.25或4.5小时的T_最大，或

至少130小时，例如至少150、170、190或210的t1/2_λz。

在一个实施方案中，本公开提供了一种化合物，其用于在有需要的人中治疗癫痫类疾病，其中，所述化合物是化合物A，并且该化合物被口服施用给人。在某些实施方案中，所述口服施用为化合物A产生以下的一种或多种：

至少40ng/mL，例如至少45、50、55、60、65、70、75、或80ng/mL的C_最大，

至少2500h·ng/mL，例如至少2600、2700、2800、2900、3000、3100、3300、3500、3700或4000h·ng/mL的的AUC_无穷，

至少3.25小时，例如至少3.5、3.75、4、4.25或4.5小时的T_最大，或

至少130小时，例如至少150、170、190或210的t1/2_λz。

在某些实施方案中，通过本发明的方法和用途实现的化合物A的C_最大、AUC_无穷、T_最大或t^1/2 _λz中的一种或多种的增加不取决于人类所食用食物的类型，例如，食物可以包括高脂或高热量膳食或可不是。

在一个实施方案中，本公开提供了一种在有需要的人中提升静息运动阈值(RMT)或活动运动阈值(AMT)的方法，其包括任选的在给食条件下或在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间，向人口服施用一定量的化合物A。在某些实施方案中，化合物A的量足以在人中提升RMT或AMT。

在一个实施方案中，本公开提供了一种化合物，其用于在有需要的人中提升静息运动阈值(RMT)或活动运动阈值(AMT)，其中，所述化合物是化合物A，并且一定量的该化合物任选地在给食条件下或在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间被口服施用给人。在某些实施方案中，化合物A的量足以在人中提升RMT或AMT。在某些实施方案中，化合物A的量为2至200mg。

在一个实施方案中，本公开提供了一种在有需要的人中提升静息运动阈值(RMT)或活动运动阈值(AMT)的方法，其包括任选的在给食条件下或在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间，向人口服施用一定量的化合物A。在某些实施方案中，化合物A的量为2至200mg。

在一个实施方案中，本公开提供了一种在有需要的人中降低皮质脊髓或皮质兴奋性的方法，其包括任选的在给食条件下或在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间，向人口服施用一定量的化合物A，其中，化合物A的量足以在人中提升皮质脊髓或皮质兴奋性。

在一个实施方案中，本公开提供了一种化合物，其用于在有需要的人中降低皮质脊髓或皮质兴奋性，其中，所述化合物是化合物A，并且一定量的该化合物任选的在给食条件下或在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间被口服施用给人，其中，化合物A的量足以在人中提升皮质脊髓或皮质兴奋性。在某些实施方案中，化合物A的量为2至200mg。

在一个实施方案中，本公开提供了一种在有需要的人中降低皮质脊髓或皮质兴奋性的方法，其包括任选的在给食条件下或在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间，向人口服施用一定量的化合物A，其中，化合物A的量为2至200mg。

在本公开的一个实施方案中，在给食条件下向人口服施用化合物A增强了口服施用后化合物A的生物利用度和暴露。令人惊奇的是，这些条件显著提升了口服施用后化合物A在人体内的生物利用度和暴露。在更具体的实施方案中，在给食条件下包括与口服施用化合物A同时或接近时间消耗食品。

在本公开的一些但非全部实施方案中，实施食物为高脂、高热量膳食。代表性的高脂膳食的膳食中总热量的约50％来自脂肪，以及代表性的高热量膳食约含800至1000卡路里。代表性的膳食应分别从蛋白质、碳水化合物和脂肪中获取大约150、250和500-600卡路里的热量。与口服施用化合物A一起或在时间上接近口服施用化合物A时食用的食品量应该足以获得增强的化合物A的生物利用率和暴露。

在一些实施方案中，根据本文所述的方法和用途，将化合物A口服施用给有需要的人是在消耗食物前30分钟至消耗食物后2小时之间。在一些方面，口服施用可以在食用食物之前约60、45、30、25、20、15、10或5分钟至约食用食物后5、10、15、30、45、60、75、90、105、120、135、150、165、180、195、210、225或240分钟发生。在一些方面，可以与食用食物同时或在食用食物后最多15分钟施用化合物A。

在一些实施方案中，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的化合物A，根据本文所述方法向有需要的人口服施用化合物A提升化合物A的C_最大、AUC_无穷、T_最大或t1/2_λz中的一种或多种。在一些实施方案中，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的化合物A，向人口服施用化合物A提升化合物A的C_最大。在一些方面，与禁食条件相比，所述口服施用可以增加AUC_无穷。在一些方面，与禁食条件相比，所述口服施用可以增加T_最大。在一些方面，与禁食条件相比，所述口服施用可以增加t1/2_λz。在一些方面，与禁食条件相比，所述口服施用可以增加C_最大和AUC_无穷。在一些方面，与禁食条件相比，所述口服施用可以增加C_最大和T_最大。在一些方面，与禁食条件相比，所述口服施用可以增加C_最大和t1/2_λz。在一些方面，与禁食条件相比，所述口服施用可以增加AUC_无穷和T_最大。在一些方面，与禁食条件相比，所述口服施用可以增加AUC_无穷和t1/2_λz。在一些方面，与禁食条件相比，所述口服施用可以增加T_最大和t1/2_λz。在一些方面，与禁食条件相比，所述口服施用可以增加C_最大、AUC_无穷和T_最大。在一些方面，与禁食条件相比，所述口服施用可以增加C_最大、AUC_无穷和t1/2_λz。在一些方面，与禁食条件相比，所述口服施用可以增加C_最大、T_最大和t1/2_λz。在一些方面，与禁食条件相比，所述口服施用可以增加AUC_无穷、T_最大和t1/2_λz。在一些方面，与禁食条件相比，所述口服施用可以增加C_最大、AUC_无穷、T_最大和t1/2_λz。

在一些实施方案中，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的化合物A，根据本文所述方法向有需要的人口服施用化合物A提升化合物A的C_最大。在一些方面，T_最大的增加是至少50％，例如至少60％、75％、85％、100％、125％、150％、200％、250％或300％。在一些方面，C0_max的增加是至少100％、150％或200％，例如至少100％。在一些方面，C_最大的增加可以在约50％至约500％(例如，约50％至约400％、约60％至约350％、约70％至约300％、约80％至约250％或约100％至约200％，如自约50％、60％、70％、80％、90％或100％至约200％、250％、300％、350％、400％、450％或500％)的范围内，包括约或至少约60％、70％、80％、90％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％或200％。

在本公开的一个实施方案中，在给食条件下口服施用化合物A后的C_最大与在禁食条件下口服施用化合物A后的C_最大的比大于1.2。在特定实施方案中，该比率大于1.3、大于1.5、大于2.0、大于2.5、大于3.0、大于3.5、大于4.0、大于4.5、大于5.0、大于5.5、大于6.0或大于6.5。

在一些实施方案中，化合物A的C_最大增加至至40ng/mL。在一些方面，化合物A的C_最大可以提升至下述范围：20ng/mL至约200ng/mL，例如约25至约200ng/mL、约30至约200ng/mL、约35至约200ng/mL、约40至约175ng/mL、约40至约150ng/mL、约40至约125ng/mL、约40至约100ng/mL、约40至约90ng/mL、约40至约80ng/mL、约40至约70ng/mL、约40至约60ng/mL，或约40至约50ng/mL，如约40ng/mL、41ng/mL、42ng/mL、43ng/mL、44ng/mL、45ng/mL、46ng/mL、47ng/mL、48ng/mL、49ng/mL、50ng/mL、51ng/mL、52ng/mL、53ng/mL、54ng/mL、55ng/mL、56ng/mL、57ng/mL、58ng/mL、59ng/mL、60ng/mL、61ng/mL、62ng/mL、63ng/mL、64ng/mL、65ng/mL、66ng/mL、67ng/mL、68ng/mL、69ng/mL、70ng/mL、71ng/mL、72ng/mL、73ng/mL、74ng/mL、75ng/mL、76ng/mL、77ng/mL、78ng/mL、79ng/mL、80ng/mL、81ng/mL、82ng/mL、83ng/mL、84ng/mL、85ng/mL、86ng/mL、87ng/mL、88ng/mL、89ng/mL、90ng/mL、91ng/mL、92ng/mL、93ng/mL、94ng/mL、95ng/mL、96ng/mL、97ng/mL、98ng/mL、99ng/mL，或100ng/mL。

在一些实施方案中，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的化合物A，根据本文所述方法向有需要的人口服施用化合物A提升化合物A的AUC_无穷。在一些方面，AUC_无穷的增加是至少50％，例如至少60％、75％、85％、100％、125％、150％、200％或250％。在某些方面，AUC_无穷的增加为至少75％或100％。在一些方面，AUC_无穷的增加可以在约50％至约500％(例如，约50％至约400％、约60％至约350％、约70％至约300％、约80％至约250％，或约100％至约200％，如约50％、60％、70％、80％、90％或100％至约200％、250％、300％、350％、400％、450％或500％)的范围内变化，包括约或至少约60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％或200％。

在一些实施方案中，在给食条件下口服施用化合物A后的AUC_无穷与在禁食条件下口服施用化合物A后的AUC_无穷的比大于1.2。在特定实施方案中，该比率大于1.3、大于1.5、大于1.8、大于2.0、大于2.5、大于3.0、大于3.5、大于4.0、大于4.5、大于5.0、大于5.5、大于6.0或大于6.5。

在本公开的一个实施方案中，在给食条件下口服施用化合物A后的AUC与在禁食条件下口服施用化合物A后的AUC的比大于1.2。在特定实施方案中，该比率大于1.3、大于1.5、大于2.0、大于2.5、大于3.0、大于3.5、大于4.0、大于4.5、大于5.0、大于5.5、大于6.0或大于6.5。

在一些实施方案中，化合物A的AUC_无穷增加至至少2500h·ng/mL。在某些方面，化合物A的AUC_无穷可以增加至2000h·ng/mL至约5000h·ng/mL的范围，例如，约2500至约5000h·ng/mL、约2500至约4500h·ng/mL、约2500至约4250h·ng/mL、约2500至约4000h·ng/mL、约2500至约3750h·ng/mL、约2500至约3500h·ng/mL、约2500至约3250h·ng/mL、约2500至约3000h·ng/mL、或约2500至约2750h·ng/mL，如约2500h·ng/mL、2600h·ng/mL、2700h·ng/mL、2800h·ng/mL、2900h·ng/mL、3000h·ng/mL、3100h·ng/mL、3200h·ng/mL、3300h·ng/mL、3400h·ng/mL、3500h·ng/mL、3600h·ng/mL、3700h·ng/mL、3800h·ng/mL、3900h·ng/mL、4000h·ng/mL、4100h·ng/mL、4200h·ng/mL、4300h·ng/mL、4400h·ng/mL、4500h·ng/mL、4600h·ng/mL、4700h·ng/mL、4800h·ng/mL、4900h·ng/mL或5000h·ng/mL。

在一些实施方案中，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的化合物A，根据本文所述方法向有需要的人口服施用化合物A提升化合物A的T_最大。在某些方面，T_最大的增加是至少50％，例如至少60％、75％、85％、100％、125％、150％、200％或250％。在某些方面，T_最大的增加是至少75％或100％。在一些方面，T_最大的增加可以在约50

％至约500％(例如，约50％至约400％、约60％至约350％、约70％至约300％、约80％至约250％或约100％至约200％，如自约50％、60％、70％、80％、90％或100％至约200％、250％、300％、350％、400％、450％或500％)的范围内，包括约或至少约60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％或200％。

在一些实施方案中，在给食条件下口服施用化合物A后的T_最大与在禁食条件下口服施用化合物A后的T_最大的比大于1.2。在特定实施方案中，该比率大于1.3、大于1.5、大于1.8、大于2.0、大于2.5、大于3.0、大于3.5、大于4.0、大于4.5、大于5.0、大于5.5、大于6.0或大于6.5。

在一些实施方案中，化合物A的T_最大增加至至少3.25小时。在一些方面中，化合物A的T_最大可提升至下述范围3小时至约15小时，例如，约3.25小时至约15小时、约3.25小时至约14.5小时、约3.25小时至约14小时、约3.25小时至约13.5小时、约3.25小时至约13小时、约3.25小时至约12.5小时、约3.25小时至约12小时、约3.25小时至约11.5小时、约3.25小时至约11小时、约3.25小时至约10.5小时、约3.25小时至约10小时、约3.25小时至约9.5小时、约3.25小时至约9小时、约3.25小时至约8.5小时、约3.25小时至约8小时、约3.25小时至约7.5小时、约3.25小时至约7小时、约3.25小时至约6.5小时、约3.25小时至约6小时、约3.25小时至约5.5小时、约3.25小时至约5小时、或约3.25小时至约4.5小时，如约3.25小时、3.5小时、3.75小时、4小时、4.25小时、4.5小时、4.75小时、5小时、5.25小时、5.5小时、5.75小时、6小时、6.25小时、6.5小时、6.75小时、7小时、7.25小时、7.5小时、7.75小时、8小时、8.25小时、8.5小时、8.75小时、9小时、9.25小时、9.5小时、9.75小时、或10小时。

在一些实施方案中，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的化合物A，根据本文所述方法向有需要的人口服施用化合物A提升化合物A的t1/2_λz至少40％、或50％，例如至少60％、75％或100％。在某些方面，t1/2_λz的增加为至少75％。在一些方面，t1/2_λz的增加可以在约50％至约500％(例如，约50％至约400％、约60％至约350％、约70％至约300％、约80％至约250％或约100％至约200％，如自约50％、60％、70％、80％、90％或100％至约200％、250％、300％、350％、400％、450％或500％)的范围内，包括约或至少约60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、110％、120％、130％、140％、150％、160％、170％、180％、190％或200％。

在一些实施方案中，在给食条件下口服施用化合物A后的t1/2_λz与在禁食条件下口服施用化合物A后的t1/2_λz的比大于1.2。在特定实施方案中，该比率大于1.3、大于1.5、大于1.8、大于2.0、大于2.5、大于3.0、大于3.5、大于4.0、大于4.5、大于5.0、大于5.5、大于6.0或大于6.5。

在一些实施方案中，化合物A的t1/2_λz增加至至少130小时。在一些方面中，化合物A的t1/2_λz可提升至下述范围100小时至约500小时，例如，约110小时至约500小时、约120小时至约500小时、约130小时至约500小时、约130小时至约490小时、约130小时至约480小时、约130小时至约470小时、约130小时至约460小时、约130小时至约450小时、约130小时至约440小时、约130小时至约430小时、约130小时至约420小时、约130小时至约410小时、约130小时至约400小时、约130小时至约390小时、约130小时至约380小时、约130小时至约370小时、约130小时至约360小时、约130小时至约350小时、约130小时至约340小时、约130小时至约330小时、约130小时至约320小时、约130小时至约310小时、约130小时至约300小时、约130小时至约290小时、约130小时至约280小时、约130小时至约270小时、约130小时至约260小时、约130小时至约250小时、约130小时至约240小时、约130小时至约230小时、约130小时至约220小时、约130小时至约210小时、或约130小时至约200小时、例如130小时、140小时、150小时、160小时、170小时、180小时、190小时、200小时、210小时、220小时、230小时、240小时、250小时、260小时、270小时、280小时、290小时、300小时、310小时、320小时、330小时、340小时、350小时、360小时、370小时、380小时、390小时、或400小时。

在一个实施方案中，化合物A以适合于口服施用的单位剂型提供。化合物A以剂量单位形式存在，以约0.05mg/kg至约2.0mg/kg之间的水平。更具体的代表性水平包括0.05mg/kg、0.10mg/kg、0.20mg/kg、0.30mg/kg、0.40mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.80mg/kg、0.90mg/kg、1.0mg/kg、1.1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg和2.0mg/kg。在一些方面，所述方法包括口服施用0.1-1.0mg/kg的化合物A。在一些方面，所述方法包括口服施用0.2-0.5mg/kg的化合物A。

在一些实施方案中，本文所述的方法或用途，例如根据本文所述的方法和用途治疗有需要的人的癫痫类疾病的方法或用途，是通过口服施用2至200mg的化合物A来实现的。例如，该方法可以包括口服施用约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约24mg、约25mg、约26mg、约27mg、约29mg、约30mg、约31mg、约32mg、约33mg、约34mg、约35mg、约36mg、约37mg、约38mg、约39mg、约40mg、约41mg、约42mg、约43mg、约44mg、约45mg、约46mg、约47mg、约48mg、约49mg、约50mg、约51mg、约52mg、约53mg、约54mg、约55mg、约56mg、约57mg、约58mg、约59mg、约60mg、约61mg、约62mg、约63mg、约64mg、约65mg、约66mg、约67mg、约68mg、约69mg、约70mg、约71mg、约72mg、约73mg、约74mg、约75mg、约76mg、约77mg、约78mg、约79mg、约80mg、约81mg、约82mg、约83mg、约84mg、约85mg、约86mg、约87mg、约88mg、约89mg、约90mg、约91mg、约92mg、约93mg、约94mg、约95mg、约96mg、约97mg、约98mg、约99mg、约100mg、约101mg、约102mg、约103mg、约104mg、约105mg、约106mg、约107mg、约108mg、约109mg、约110mg、约111mg、约112mg、约113mg、约114mg、约115mg、约116mg、约117mg、约118mg、约119mg、约120mg、约121mg、约122mg、约123mg、约124mg、约125mg、约126mg、约127mg、约129mg、约130mg、约131mg、约132mg、约133mg、约134mg、约135mg、约136mg、约137mg、约138mg、约139mg、约140mg、约141mg、约142mg、约143mg、约144mg、约145mg、约146mg、约147mg、约148mg、约149mg、约150mg、约151mg、约152mg、约153mg、约154mg、约155mg、约156mg、约157mg、约158mg、约159mg、约160mg、约161mg、约162mg、约163mg、约164mg、约165mg、约166mg、约167mg、约168mg、约169mg、约170mg、约171mg、约172mg、约173mg、约174mg、约175mg、约176mg、约177mg、约178mg、约179mg、约180mg、约181mg、约182mg、约183mg、约184mg、约185mg、约186mg、约187mg、约188mg、约189mg、约190mg、约191mg、约192mg、约193mg、约194mg、约195mg、约196mg、约197mg、约198mg、约199mg，或约200mg。在一些方面，所述口服施用包括5至50mg的化合物A。在一些方面，所述口服施用包括10、20或25mg的化合物A。在一些方面，所述口服施用包括至少20mg的化合物A。在一些方面，所述口服施用包括至少20mg的化合物A。

在一些实施方案中，本文所述的方法或用途，例如根据本文所述的方法和用途治疗有需要的人的癫痫类疾病的方法或用途，是通过每天口服施用5至1000mg的化合物A，例如每天5至500mg或5至250mg的化合物A，来实现的。例如，该方法可以包括口服施用每天约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约185mg、约190mg、约195mg、约200mg、约205mg、约210mg、约215mg、约220mg、约225mg、约230mg、约235mg、约240mg、约245mg、约250mg、约255mg、约260mg、约265mg、约270mg、约275mg、约280mg、约285mg、约290mg、约295mg、约300mg、约305mg、约310mg、约315mg、约320mg、约325mg、约330mg、约335mg、约340mg、约345mg、约350mg、约355mg、约360mg、约365mg、约370mg、约375mg、约380mg、约385mg、约390mg、约395mg、约400mg、约405mg、约410mg、约415mg、约420mg、约425mg、约430mg、约435mg、约440mg、约445mg、约450mg、约455mg、约460mg、约465mg、约470mg、约475mg、约480mg、约485mg、约490mg、约495mg、约500mg，或约1000mg。在一些方面，所述口服施用包括每天口服施用10-200mg的化合物A，例如，10、15、20、25、30、35或40mg至75、100、125、150、175或200mg的化合物A，包括每天20到150mg。在一些方面，所述口服施用包括每天50、75、100或125mg的化合物A，例如每天100mg。

在某些情况下，以上化合物A的日剂量以每天多次剂量口服施用，例如每天两次、三次、四次或五次剂量。例如，日剂量为100mg，可以全天四次25mg剂量施用。

在一些实施方案中，上述化合物A的日剂量以单剂量口服施用。例如，每天约5、10、15、20、25或30mg至约50、65、75、100、125或150mg的化合物A可以单剂量口服施用，包括作为单剂量的每天10-25mg、10-30mg和10-40mg，例如作为单剂量的每天10-25mg。

在某些实施方案中，当使用本文公开的每日剂量时，本文所述的方法和用途在6至9天内(例如在约1周内)实现化合物A的稳态。

在一些情况中，本公开提供了一种在有需要的人中提升化合物A的血清水平的方法，其包括在给食条件下或在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间，向人口服施用化合物A。在类似的实施方案中，本公开提供了化合物A，其用于在有需要的人中增加化合物A的血清水平，其中化合物A在给食条件下或在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间被施用给人。

在本公开的一个实施方案中，化合物A的施用，例如用于治疗癫痫类疾病，其将受益于Kv7.2/Kv7.3(KCNQ2/3)钾离子通道的开放。化合物A是Kv7.2/Kv7.3(KCNQ2/3)开放剂(opener)。在某些实施方案中，本公开提供了在有需要的人中打开Kv7.2/Kv7.3(KCNQ2/3)钾离子通道的方法，包括施用一定量的化合物A。在类似的实施方案中，本公开提供了化合物A，其用于在有需要的人中打开Kv7.2/Kv7.3(KCNQ2/3)钾离子通道。

在一些实施方案中，本公开提供了一种有需要的人中治疗、改善或预防受调节选自Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4(KCNQ4)和Kv7.5(KCNQ5)中的至少一个钾离子通道的影响(例如通过打开一个或多个所述钾离子通道)的疾病、病症或病状的方法，包括任选地在给食条件下或在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间，向人口服施用化合物A。在类似的实施方案中，本公开提供了化合物A，其用于在有需要的人中治疗、改善或预防受调节选自Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4和Kv7.5中的至少一个钾离子通道的影响(例如通过打开一个或多个所述钾离子通道)的疾病、病症或病状的方法，其中，任选地在给食条件下或在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间，化合物A被口服施用给人。在某些实施方案中，口服施用化合物A不会打开钾离子通道Kv7.1(KCNQ1)。换句话说，在某些情况下，化合物A对Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4和Kv7.5中的一个或多个相对于Kv7.1具有选择性。

在一些实施方案中，根据本文所述的方法向有需要的人口服施用化合物A提升静息运动阈值(RMT)或活动运动阈值(AMT)。在一些实施方案中，RMT或AMT的提升与化合物A的血浆浓度成比例关系。在一些实施方案中，如经颅磁刺激(TMS)所确定的，向有需要的人口服施用化合物A降低了皮质脊髓或皮质兴奋性。

在某些实施方案中，本公开提供了一种向相对于一般人表现出降低的RMT或AMT的人口服施用化合物A的方法，其包括任选地在给食条件下或在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间，口服施用化合物A，从而在表现出RMT或AMT降低的人中提升RMT或AMT。

在一些实施方案中，根据本文所述的方法和用途口服施用化合物A可调节TMS诱发的脑电图(EEG)电势(TEP)并降低皮层兴奋性。在某些方面，在某些血浆浓度下(例如50ng/mL或以上)，与安慰剂相比，化合物A降低TMS脉冲后一种或多种早期TEP成分(15至35ms(N15-P25)、45ms(N45)或180ms(P180))的波幅(例如，降低50％或更多)。在某些方面，在给药后2、4或6小时，与安慰剂相比，化合物A降低TMS脉冲后一种或多种早期TEP成分(15至35ms(N15-P25)、45ms(N45)或180ms(P180))的波幅(例如，降低30％或更多)。

在一些实施方案中，根据本文所述的方法和用途口服施用化合物A可调节TMS诱导的振荡和持续的振荡活性。在某些方面，在某些血浆浓度下(例如50ng/mL或以上)，与安慰剂相比，化合物A降低了TMS脉冲后早期θ(4-7Hz)TMS诱导的振荡(30至390ms)或α(8-12Hz)TMS-诱导的振荡(220至400ms)(例如，降低增加40％或更多)，和/或增加β(13-30Hz)TMS诱导的功率(220至310ms)(例如，增加40％或更多)。在一些方面，在给药后2小时，与安慰剂相比，化合物A降低TMS脉冲后早期θTMS诱导的振荡(例如，降低30％或更多)。在一些方面，在给药后4小时，与安慰剂相比，化合物A降低TMS脉冲后αTMS诱导的振荡(例如，降低30％或更多)。在一些方面，在给药后6小时，与安慰剂相比，化合物A降低TMS脉冲后θTMS诱导的振荡(例如，降低30％或更多)。

在一些实施方案中，根据本文所述的方法和用途口服施用化合物A可调节静息状态EEG。在某些方面，在某些血浆浓度下(例如50ng/mL或以上)，与安慰剂相比，化合物A增加了Δ、θ或β带中一个或多个的功率(例如，增加50％或更多)。在某些方面，在给药后2、4或6小时，与安慰剂相比，化合物A增加了Δ、θ、β或α带中一个或多个的功率(例如，增加40％或更多)。

在某些实施方案中，本文所述的方法和用途以包含化合物A和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的药学上可接受的口服组合物的形式施用化合物A。这些组合物中包含的化合物A的量对应于本文所述的一种或多种量。在一些实施方案中，所述组合物是单位剂量。

包含化合物A的药学上可接受的口服组合物的实例包括固体制剂(例如片剂、胶囊剂、锭剂、糖衣丸、颗粒剂、散剂，多颗粒剂和膜剂)和液体制剂(例如水溶液、酏剂、酊剂、悬浮剂和分散剂)。在一个实施方案中，化合物A的药学上可接受的口服组合物包括儿科悬浮剂或颗粒剂。所有前述的化合物A的量可包含在此类制剂中，例如包含5、10、15、10、25、30或35mg化合物A的胶囊。

在另一个实施方案中，提供了试剂盒，其用于在给食条件下口服施用化合物A以增强口服施用后化合物A的生物利用度和暴露。这样的试剂盒包含化合物A的多种口服剂量单位形式以及在给食条件下口服施用化合物A的说明。

在本公开的一个实施方案中，相比在禁食条件下口服施用时的化合物A的C_最大和化合物A的AUC，口服施用治疗有效量的化合物A导致化合物A的最大血浆浓度(C_最大)增加和化合物A的暴露(AUC)增加。

在本公开的一个实施方案中，在给食条件下口服施用化合物A后的C_最大与在禁食条件下口服施用化合物A后的C_最大的比大于1.3。

在本公开的一个实施方案中，在给食条件下口服施用化合物A后的AUC与在禁食条件下口服施用化合物A后的AUC的比大于1.3。

在本公开的一个实施方案中，化合物A的治疗有效量为约0.05mg/kg至约2.0mg/kg。

在本文的某些实施方案中，其中进行的比较涉及在禁食条件下被口服施用化合物A的人，可进行的类似的比较涉及人，其在口服施用化合物A之前约4小时至口服施用化合物A之后约4小时期间(例如口服施用化合物A前约4、3、2、1.5、1或0.5小时至口服施用化合物A后约0.5、1、1.5、2、3或4小时)没有食用食物。

在某些实施方案中，当癫痫类疾病本文中被治疗时，所述癫痫类疾病选自：部分发作(局灶性)痉挛、光敏性癫痫、自诱导昏厥、难治性癫痫、天使综合征(Angelmansyndrome)、良性罗兰多癫痫(benign rolandic epilepsy)、CDKL5疾病、儿童和青少年缺乏性癫痫、Dravet综合症、额叶癫痫、Glut1缺陷综合症、下丘脑错构瘤、婴儿痉挛症/西氏综合症、少年肌阵挛性癫痫、兰达-克莱夫纳综合症(Landau-Kleffner syndrome)、兰诺克斯综合征(Lennox-Gastaut syndrome)、肌阵挛失神癫痫、大田原综合征(Ohtahara syndrome)、帕纳伊奥托普洛斯综合症(Panayiotopoulos syndrome)、PCDH19癫痫、进行性肌阵挛性癫痫症、拉斯穆森氏综合症(Rasmussen’s syndrome)、环状染色体20综合症、反射性癫痫、颞叶癫痫、拉福拉进行性肌阵挛性癫痫(Lafora progressive myoclonus epilepsy)、神经皮肤综合征(neurocutaneous syndromes)、结节性硬化症、早期婴儿癫痫性脑病、早发性癫痫性脑病、全身性癫痫伴高热惊厥+、雷特氏综合症(Rett syndrome)、多发性硬化、阿尔茨海默氏病、自闭症、运动失调(ataxia)、肌张力低下和阵发性运动障碍。在某些实施方案中，所述癫痫类疾病为局灶性发作癫痫，也称为部分发作(局灶性)癫痫。

本文描述了本公开的另外的实施方案和实施例。这些实施方案和实施例是说明性的，并且不应解释为限制要求保护的发明的范围。

4.3.编号的实施方案

实施方案1.一种在需要的人中治疗与Kv7钾离子通道功能障碍有关的疾病、病症或病状的方法，其包括：在给食条件下，向人口服施用治疗量的化合物A；其中，化合物为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺。

实施方案2.一种在需要的人中治疗与Kv7钾离子通道功能障碍有关的疾病、病症或病状的方法，其包括：在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间，向人口服施用治疗量的化合物A；其中，化合物为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺。

实施方案3.如实施方案1或实施方案2所述的方法，其中，所述方法增强Kv7钾离子通道的开放。

实施方案4.如实施方案3所述的方法，其中，所述Kv7钾离子通道选自Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4和Kv7.5中的一种或多种。

实施方案5.如实施方案4所述的方法，其中，相比Kv7.1，所述方法选择性地用于增强选自Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4和Kv7.5中的一种或多种的Kv7钾离子通道的开放。

实施方案6.如实施方案1-5任一所述的方法，其中，所述疾病、病症或病状是癫痫类疾病(seizure disorder)。

实施方案7.如实施方案6所述的方法，其中，所述癫痫类疾病是局灶性发作癫痫(focal onset epilepsy)。

实施方案8.一种在有需要的人中治疗癫痫类疾病的方法，其包括在给食条件下，向人口服施用一定量的化合物A；其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且其中，所述一定量的化合物A足以在人中治疗癫痫类疾病。

实施方案9.一种在有需要的人中治疗癫痫类疾病的方法，其包括在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间，向人口服施用一定量的化合物A；其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且其中，所述一定量的化合物A足以在人中治疗癫痫类疾病。

实施方案10.一种在有需要的人中治疗癫痫类疾病的方法，其包括在给食条件下，向人口服施用一定量的化合物A；其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且其中，化合物A的量为2至200mg。

实施方案11.一种在有需要的人中治疗癫痫类疾病的方法，其包括在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间，向人口服施用一定量的化合物A；其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且其中，化合物A的量为2至200mg。

实施方案12.在一种在有需要的人中治疗癫痫类疾病的方法中，其包括向人口服施用化合物A，其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；所述改进包括在给食条件下将化合物A口服施用给所述人。

实施方案13.在一种在有需要的人中治疗癫痫类疾病的方法中，其包括向人口服施用化合物A，其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；所述改进包括在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间，将所述化合物A口服施用给所述人。

实施方案14.一种向有需要的人口服施用化合物A的方法，其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；所述改进包括在进条件下将化合物A口服施用给所述人。

实施方案15.一种向有需要的人口服施用化合物A的方法，其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；所述改进包括在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间，将所述化合物A口服施用给所述人。

实施方案16.如实施方案8-15中任一所述的方法，其中，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的化合物A，所述方法提升化合物A的C_最大、AUC_无穷、T_最大、或t1/2_λz中的一种或多种。

实施方案17.一种在接受口服施用化合物A的人中提升化合物A的C_最大、AUC_无穷、T_最大或t^1/2 _λz中的一种或多种的方法，所述方法包括在给食条件下，向人口服施用一定量的化合物A；其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且其中，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的化合物A，所述方法提升C_最大、AUC_无穷、T_最大、或t1/2_λz中的一种或多种。

实施方案18.一种在接受口服施用化合物A的人中提升化合物A的C_最大、AUC_无穷、T_最大或t^1/2 _λz中的一种或多种的方法，所述方法包括在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间，向人口服施用一定量的化合物A；其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；其中，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的化合物A，所述方法提升C_最大、AUC_无穷、T_最大、或t1/2_λz中的一种或多种。

实施方案19.一种向有需要的人口服施用化合物A的方法，其包括在给食条件下，向人口服施用化合物A；其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且其中，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的化合物A，所述方法提升化合物A的C_最大、AUC_无穷、T_最大、或t1/2_λz中的一种或多种。

实施方案20.一种向有需要的人口服施用化合物A的方法，其包括在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间，向人口服施用化合物A；其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且其中，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的化合物A，所述方法提升化合物A的C_最大、AUC_无穷、T_最大、或t1/2_λz中的一种或多种。

实施方案21.一种降低作为部分治疗方案而口服施用给有需要的人化合物A的剂量的方法，包括在给食条件下，向人口服施用降低剂量的化合物A；其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且其中，所述降低剂量是相比在禁食条件下需要向人口服施用从而获得相同的化合物A的C_最大、AUC_无穷、T_最大或t1/2_λz的剂量更低。

实施方案22.一种降低作为部分治疗方案而口服施用给有需要的人化合物A的剂量的方法，包括在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间，向人口服施用降低剂量的化合物A；其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且其中，所述降低剂量是相比在禁食条件下需要向人口服施用从而获得相同的化合物A的C_最大、AUC_无穷、T_最大或t1/2_λz的剂量更低。

实施方案23.如权利要求16-22任一所述的方法，其中，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的化合物A，向人口服施用化合物A提升化合物A的C_最大。

实施方案24.如权利要求23所述的方法，其中，在口服施用化合物A后的T_最大与在禁食条件下口服施用化合物A后的T_最大的比大于1.3。

实施方案25.如权利要求23所述的方法，其中，在口服施用化合物A后的T_最大与在禁食条件下口服施用化合物A后的T_最大的比大于2。

实施方案26.如权利要求23所述的方法，其中，在口服施用化合物A后的T_最大与在禁食条件下口服施用化合物A后的T_最大的比大于3。

实施方案27.如实施方案23所述的方法，其中，化合物A的T_最大的提升至少为50％。

实施方案28.如实施方案23所述的方法，其中，化合物A的T_最大的提升至少为100％。

实施方案29.如权利要求16-28任一所述的方法，其中，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的化合物A，向人口服施用化合物A提升化合物A的AUC。

实施方案30.如实施方案29所述的方法，其中，在口服施用化合物A后的AUC_无穷与在禁食条件下口服施用化合物A后的AUC_无穷的比大于1.3。

实施方案31.如实施方案29所述的方法，其中，在口服施用化合物A后的AUC_无穷与在禁食条件下口服施用化合物A后的AUC_无穷的比大于1.5。

实施方案32.如实施方案29所述的方法，其中，在口服施用化合物A后的AUC_无穷与在禁食条件下口服施用化合物A后的AUC_无穷的比大于1.8。

实施方案33.如实施方案29所述的方法，其中，化合物A的AUC_无穷的提升至少为50％。

实施方案34.如实施方案29所述的方法，其中，化合物A的AUC_无穷的提升至少为75％。

实施方案35.如权利要求16-34任一所述的方法，其中，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的化合物A，向人口服施用化合物A提升化合物A的T_最大。

实施方案36.如权利要求35所述的方法，其中，在口服施用化合物A后的T_最大与在禁食条件下口服施用化合物A后的T_最大的比大于1.3。

实施方案37.如权利要求35所述的方法，其中，在口服施用化合物A后的T_最大与在禁食条件下口服施用化合物A后的T_最大的比大于1.8。

实施方案38.如权利要求35所述的方法，其中，在口服施用化合物A后的T_最大与在禁食条件下口服施用化合物A后的T_最大的比大于2。

实施方案39.如实施方案35所述的方法，其中，化合物A的T_最大的提升至少为50％。

实施方案40.如实施方案35所述的方法，其中，化合物A的T_最大的提升至少为75％。

实施方案41.如权利要求16-40任一所述的方法，其中，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的化合物A，向人口服施用化合物A提升化合物A的t1/2_λz。

实施方案42.如实施方案41所述的方法，其中，在口服施用化合物A后的T_最大与在禁食条件下口服施用化合物A后的T_最大的比大于1.2。

实施方案43.如实施方案41所述的方法，其中，在口服施用化合物A后的T_最大与在禁食条件下口服施用化合物A后的T_最大的比大于1.4。

实施方案44.如实施方案41所述的方法，其中，化合物A的t1/2_λz的提升至少为20％。

实施方案45.如实施方案41所述的方法，其中，化合物A的t1/2_λz的提升至少为35％。

实施方案46.一种在有需要的人中治疗癫痫类疾病的方法，其包括：向人口服施用化合物A，其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且其中，所述方法为化合物A产生以下的一种或多种：

至少40ng/mL的C_最大，

至少2500h·ng/mL的AUC_无穷，

至少3.25小时的T_最大，或

至少130小时的t_1/2λz。

实施方案47.一种在有需要的人中提升静息运动阈值(RMT)或活动运动阈值(AMT)的方法，其包括：向人口服施用一定量的化合物A；其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且其中，化合物A的量足以在人中提升RMT或AMT。

实施方案48.一种在有需要的人中提升静息运动阈值(RMT)或活动运动阈值(AMT)的方法，其包括：向人口服施用一定量的化合物A；其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且其中，化合物A的量为2至200mg。

实施方案49.如实施方案47或48所述的方法，其中，RMT或AMT的提升与化合物A的血浆浓度成比例关系。

实施方案50.一种在有需要的人中降低皮质脊髓或皮质兴奋性的方法，其包括：向人口服施用一定量的化合物A，其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且其中，化合物A的量足以在人中降低皮质脊髓或皮质兴奋性。

实施方案51.一种在有需要的人中降低皮质脊髓或皮质兴奋性的方法，其包括：向人口服施用一定量的化合物A；其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且其中，化合物A的量为2至200mg。

实施方案52.如实施方案1-7任一所述的方法，其包括：口服施用2至200mg的化合物A。

实施方案53.如实施方案8-52任一所述的方法，其包括：口服施用2至100mg的化合物A。

实施方案54.如实施方案53所述的方法，其包括：口服施用5至50mg的化合物A。

实施方案55.如实施方案53所述的方法，其包括：口服施用10、20或25mg的化合物A。

实施方案56.如实施方案53所述的方法，其包括：口服施用20mg的化合物A。

实施方案57.如实施方案8-54任一所述的方法，其包括：口服施用至少20mg的化合物A。

实施方案58.如实施方案8-57任一所述的方法，其包括：每天口服施用5-500mg的化合物A。

实施方案59.如实施方案58所述的方法，其包括：每天口服施用20-150mg的化合物A。

实施方案60.如实施方案58所述的方法，其包括：每天口服施用100mg的化合物A。

实施方案61.如实施方案1-60任一所述的方法，其包括：口服施用0.05-2.0mg/kg的化合物A。

实施方案62.如实施方案61所述的方法，其包括：口服施用0.1-1.0mg/kg的化合物A。

实施方案63.如实施方案61所述的方法，其包括：口服施用0.2-0.5mg/kg的化合物A。

实施方案64.一种化合物，其用于在有需要的人中治疗与Kv7钾离子通道功能障碍有关的疾病、病症或病状；其中，所述化合物是N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1-H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；其中所述化合物在给食条件下口服施用给人。

实施方案65.一种化合物，其用于在有需要的人中治疗与Kv7钾离子通道功能障碍有关的疾病、病症或病状；其中，所述化合物是N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1-H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；其中所述化合物在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间口服施用给人。

实施方案66.用于如实施方案63或实施方案64所述的用途的化合物，其中，所述方法增强Kv7钾离子通道的开放。

实施方案67.用于如实施方案65所述用途的化合物，其中，所述Kv7钾离子通道选自Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4和Kv7.5中的一种或多种。

实施方案68.用于如实施方案66所述用途的化合物，其中，相比Kv7.1，所述方法选择性地用于增强选自Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4和Kv7.5中的一种或多种的Kv7钾离子通道的开放。

实施方案69.用于如实施方案63-67任一所述用途的化合物，其中，所述疾病、病症或病状是癫痫类疾病(seizure disorder)。

实施方案70.用于如实施方案68所述用途的化合物，其中，所述癫痫类疾病是局灶性发作癫痫(focal onset epilepsy)。

实施方案71.一种化合物，其用于在有需要的人中治疗癫痫类疾病；其中，所述化合物是N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1-H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且其中所述化合物在给食条件下口服施用给人。

实施方案72.一种化合物，其用于在有需要的人中治疗癫痫类疾病；其中，所述化合物是N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1-H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且其中所述化合物在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间被口服施用给人。

实施方案73.用于如实施方案56或57所述用途的化合物，其中，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的该化合物，口服使用该化合物提升该化合物的C_最大、AUC_无穷、T_最大、或t1/2_λz中的一种或多种。

实施方案74.一种化合物，其用于在接受该化合物口服施用的人中提升该化合物的C_最大、AUC_无穷、T_最大、或t1/2_λz中的一种或多种；其中，所述化合物为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；其中，所述化合物在给食条件下被口服施用给人；并且其中，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的所述化合物，所述化合物的口服施用提升C_最大、AUC_无穷、T_最大、或t1/2_λz中的一种或多种。

实施方案75.一种化合物，其用于在接受该化合物口服施用的人中提升该化合物的C_最大、AUC_无穷、T_最大、或t1/2_λz中的一种或多种；其中，所述化合物为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；其中，所述化合物在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间被口服施用给人；并且其中，相比在禁食条件下口服施用相同量的所述化合物给人，所述化合物的口服施用提升C_最大、AUC_无穷、T_最大、或t1/2_λz中的一种或多种。

实施方案76.一种化合物，其用于降低作为部分治疗方案而口服施用给有需要的人的该化合物的剂量；其中，所述化合物为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；其中，降低剂量的所述化合物在给食条件下被口服施用给人；并且其中，所述降低剂量是相比在禁食条件下向人口服施用所述化合物来获得相同的C_最大、AUC_无穷、T_最大或t1/2_λz将需要的更低的剂量。

实施方案77.一种化合物，其用于降低作为部分治疗方案而口服施用给有需要的人的该化合物的剂量；其中，所述化合物为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；其中，降低剂量的所述化合物在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间被口服施用给人；并且其中，所述降低剂量是相比在禁食条件下向人口服施用将需要来获得相同的所述化合物的C_最大、AUC_无穷、T_最大或t1/2_λz的更低的剂量。

实施方案78.用于如实施例73-77任一所述的用途的化合物，其中，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的所述化合物，向人口服施用所述化合物提升所述化合物的C_最大。

实施方案79.用于如实施方案78所述的用途的化合物，其中，所述口服施用该化合物后的C_最大与在禁食条件下口服施用该化合物后的C_最大的比率大于1.3。

实施方案80.用于如实施方案78所述的用途的化合物，其中，所述口服施用该化合物后的C_最大与在禁食条件下口服施用该化合物后的C_最大的比率大于2。

实施方案81.用于如实施方案78所述的用途的化合物，其中，所述口服施用该化合物后的C_最大与在禁食条件下口服施用该化合物后的C_最大的比率大于3。

实施方案82.用于如实施方案78所述的用途的化合物，其中，所述化合物的C_最大的提升至少为50％。

实施方案83.用于如实施方案78所述的用途的化合物，其中，所述化合物的C_最大的提升至少为100％。

实施方案84.用于如实施例73-78任一所述的用途的化合物，其中，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的所述化合物，向人口服施用所述化合物提升所述化合物的AUC_无穷。

实施方案85.用于如实施方案84所述的用途的化合物，其中，所述口服施用该化合物后的AUC_无穷与在禁食条件下口服施用该化合物后的AUC_无穷的比率大于1.3。

实施方案86.用于如实施方案84所述的用途的化合物，其中，所述口服施用该化合物后的AUC_无穷与在禁食条件下口服施用该化合物后的AUC_无穷的比率大于1.5。

实施方案87.用于如实施方案84所述的用途的化合物，其中，所述口服施用该化合物后的AUC_无穷与在禁食条件下口服施用该化合物后的AUC_无穷的比率大于1.8。

实施方案88.用于如实施方案84所述的用途的化合物，其中，t所述化合物的AUC_无穷的提升至少为50％。

实施方案89.用于如实施方案84所述的用途的化合物，其中，所述化合物的AUC_无穷的提升至少为75％。

实施方案90.用于如实施例73-89任一所述的用途的化合物，其中，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的所述化合物，向人口服施用所述化合物提升所述化合物的T_最大。

实施方案91.用于如实施方案90所述的用途的化合物，其中，所述口服施用该化合物后的T_最大与在禁食条件下口服施用该化合物后的T_最大的比率大于1.3。

实施方案92.用于如实施方案90所述的用途的化合物，其中，所述口服施用该化合物后的T_最大与在禁食条件下口服施用该化合物后的T_最大的比大于1.8。

实施方案93.用于如实施方案90所述的用途的化合物，其中，所述口服施用该化合物后的T_最大与在禁食条件下口服施用该化合物后的T_最大的比率大于2。

实施方案94.用于如实施例75所述的用途的化合物，其中，所述化合物的T_最大的提升至少为50％。

实施方案95.用于如实施例90所述的用途的化合物，其中，所述化合物的T_最大的提升至少为75％。

实施方案96.用于如实施例73-95任一所述的用途的化合物，其中，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的所述化合物，向人口服施用所述化合物提升所述化合物的t1/2_λz。

实施方案97.用于如实施方案96所述的用途的化合物，其中，所述口服施用该化合物后的t1/2_λz与在禁食条件下口服施用该化合物后的t1/2_λz的比率大于1.2。

实施方案98.用于如实施方案96所述的用途的化合物，其中，所述口服施用该化合物后的t1/2_λz与在禁食条件下口服施用该化合物后的t1/2_λz的比率大于1.4。

实施方案99.用于如实施例96所述的用途的化合物，其中，所述化合物的t1/2_λz的提升至少为20％。

实施方案100.用于如实施例96所述的用途的化合物，其中，所述化合物的t1/2_λz的提升至少为35％。

实施方案101.一种化合物，其用于在有需要的人中治疗癫痫类疾病；其中，所述化合物为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；其中，所述化合物被口服施用给人；并且其中，口服施用所述化合物为化合物A产生以下的一种或多种：

至少40ng/mL的C_最大，

至少2500h·ng/mL的AUC_无穷，

至少3.25小时的T_最大，或

至少130小时的t1/2_λz。

实施方案102.一种化合物，其用于在有需要的人中提升静息运动阈值(RMT)或活动运动阈值(AMT)；其中，所述化合物为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；其中，所述化合物被口服施用给人。

实施方案103.用于如实施方案102所述用途的化合物，其中，RMT或AMT的提升与该化合物的血浆浓度成比例关系。

实施方案104.一种化合物，其用于在有需要的人中降低皮质脊髓或皮质兴奋性；其中，所述化合物为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；其中，所述化合物被口服施用给人。

实施方案105.用于如实施方案64-89中任一所述用途的化合物，其中，施用2至200mg所述化合物。

实施方案106.用于如实施方案105所述用途的化合物，其中，施用2至100mg所述化合物。

实施方案107.用于如实施方案105所述用途的化合物，其中，施用5至50mg所述化合物。

实施方案108.用于如实施方案105所述用途的化合物，其中，施用10、20或25mg所述化合物。

实施方案109.用于如实施方案105所述用途的化合物，其中，施用20mg所述化合物。

实施方案110.用于如实施方案64-107中任一所述用途的化合物，其中，施用至少20mg所述化合物。

实施方案111.用于如实施方案64-110中任一所述用途的化合物，其中，每天施用5-500mg所述化合物。

实施方案112.用于如实施方案111所述用途的化合物，其中，每天施用20-150mg所述化合物。

实施方案113.用于如实施方案111所述用途的化合物，其中，每天施用100mg所述化合物。

实施方案114.用于如实施方案64-113中任一所述用途的化合物，其中，施用0.05-2.0mg/kg所述化合物。

实施方案115.用于如实施方案114所述用途的化合物，其中，施用0.1-1.0mg/kg所述化合物。

实施方案116.用于如实施方案114所述用途的化合物，其中，施用0.2-0.5mg/kg所述化合物。

4.4.附加编号的实施方案

实施方案1a.一种治疗人的癫痫类疾病的方法，其中所述方法包括在给食条件下向有需要的人口服施用治疗有效量的化合物A。

实施方案2a.如实施方案1a所述的方法，其中，相比在禁食条件下口服施用时的化合物A的生物利用度和暴露，口服施用治疗有效量的化合物A导致化合物A的生物利用度和暴露增强。

实施方案3a.如实施方案2a所述的方法，其中，相比在禁食条件下口服施用时的化合物A的C_最大和化合物A的AUC，口服施用治疗有效量的化合物A导致化合物A的最大血浆浓度(C_最大)增加和化合物A的暴露(AUC)增加。

实施方案4a.如实施方案3a所述的方法，其中，在给食条件下口服施用化合物A后的C_最大与在禁食条件下口服施用化合物A后的C_最大的比大于1.3。

实施方案5a.如实施方案3a所述的方法，其中，在给食条件下口服施用化合物A后的AUC与在禁食条件下口服施用化合物A后的AUC的比大于1.3。

实施方案6a.如实施方案1a-5a任一所述的方法，其中，化合物A的治疗有效量为约0.05mg/kg至约2.0mg/kg。

实施方案7a.一种在接受口服施用治疗有效量的化合物A来治疗癫痫类疾病的人中增强化合物A的生物利用度和暴露的方法，其中，所述方法包括：在给食条件下，向人口服施用治疗有效量的化合物A；

实施方案8a.如实施方案7a所述的方法，其中，相比在禁食条件下口服施用时的化合物A的C_最大和化合物A的AUC，所述口服施用治疗有效量的化合物A导致化合物A的最大血浆浓度(C_最大)增加和化合物A的暴露(AUC)增加。

实施方案9a.如实施方案8a所述的方法，其中，在给食条件下口服施用化合物A后的C_最大与在禁食条件下口服施用化合物A后的C_最大的比大于1.3。

实施方案10a.如实施方案8a所述的方法，其中，在给食条件下口服施用化合物A后的AUC与在禁食条件下口服施用化合物A后的AUC的比大于1.3。

实施方案11a.如实施方案7a-10a任一所述的方法，其中，化合物A的治疗有效量为约0.05mg/kg至约2.0mg/kg。

5.实施例

进行以下研究以确定口服施用化合物A时食物对化合物A的生物利用度和暴露的影响(如果有的话)。进行了进一步的研究使用经颅磁刺激(TMS)获得化合物A对皮质兴奋性的影响(如果有的话)。

5.1.实施例1非人灵长类动物研究

进行以下研究以确定向非人灵长类动物时口服施用化合物A的影响。

5.1.1.研究动物

在这项研究中，使用了三只(n＝3)源于越南的食蟹猴。初次给药时，猴子重4.7至5.1公斤，约4.5岁。

在研究期间，饲喂了经认证的灵长类动物饮食(

认证饮食2050C)。对于第1组，将三只猴子禁食过夜，给药后4小时给予食物。对于第2组，将相同的三只猴子禁食过夜并在给药前约1小时提供食物，并且在给药后4小时给予食物。下表1列出了组2的摄食量：

表1：组2食物消耗量

5.1.2.口服剂量单位

口服剂量单位由胶囊中约3mg/kg的化合物A组成。在给药施用的早晨将胶囊充满，并存放在室温直至给药。将剩余的胶囊放入-20℃的存储器中。

5.1.3.给药口服剂量单位

使用药枪或改良的填喂管将胶囊尽可能地放在动物的嘴后方深处。通过注射器施用约10mL水以确保完全递送预期剂量。每只动物每剂接受1粒胶囊。同样的动物给药两次，给药之间有96小时的清除期。详细信息请参见下表2。

组1：在给药前的下午对所有动物称重。给药动物#2在给药时挣扎。经过几次尝试后，给动物短暂休息并最终成功给药。

组2：在给药的早晨对所有动物称重。给药所有动物，无任何事故。

表2：口服剂量单位

组#	动物#	动物体重(kg)	给药剂量(mg)	剂量单位(mg/kg)
					1	1	4.695	14.30	3.05
1	2	5.116	15.40	3.01
					1	3	5.217	16.40	3.14
2	1	4.698	14.30	3.04
					2	2	5.057	15.40	3.05
2	3	5.133	15.30	2.98

5.1.4.血液收集

使用注射器和针头从头静脉或隐静脉收集全血(约2.0mL)，并将其转移到装有K₂EDTA的真空管中，并置于湿冰上直到进行血浆处理。在给药时(0.0小时，零时)以及给药后0.5、1、2、4、8、12、24和48小时收集血液样品。

5.1.5.血液样本处理

将全血样品放入K₂EDTA管中，并在约5℃下以3200RPM离心10分钟。将血浆样品分成两等份，然后将每等份直接转移到适当标记的独立试管中，包含研究编号、采集时间点、动物ID编号和样品说明。将一份等分试样置于–20±5℃下储存，直至装运分析。将另一等分试样保留在-20±5℃下。红细胞被处置。

按照标准方案处理所有样品，以进行生物分析。

5.1.6.结果

表3：口服单位剂量3mg/kg的化合物A后，禁食雄性食蟹猴血浆中化合物A的浓度

表4：施用3mg/kg胶囊后，给食雄性食蟹猴的血浆中化合物A的浓度

表5：施用3mg/kg胶囊后，禁食雄性食蟹猴相比给食雄性食蟹猴的血浆中化合物A的药代动力学参数概要

表6：施用3mg/kg胶囊后，禁食雄性食蟹猴相比给食雄性食蟹猴的血浆中化合物A的药代动力学参数概要

5.1.7.讨论：

在该研究中，当将化合物A口服施用给非人灵长类动物时，未观察到食物对化合物A的C_最大或AUC的影响。图1以图形形式显示了表5中的数据。

5.2.实施例2人类研究

为了评估对化合物A的生物利用度和暴露的食物影响，对9名健康、成年、非吸烟的男性和女性(仅非孕者)人类受试者(年龄≥18至≤55岁)进行了一项开放标签、随机、两期、喂食/禁食的交叉研究。

该研究包括两个治疗周期，即周期1和周期2。每个治疗周期包括7天，在第1天进行化合物A的给药。两个治疗周期通过10天的清除期分隔。将受试者随机分为两组。在治疗期周期1期间，一组在禁食时接受口服给药的化合物A，而另一组在给食时接受口服给药的化合物A。在治疗周期1中禁食的组在治疗周期2中给食，反之亦然。

在每个治疗周期的第1天，每个受试者口服接受20mg化合物A(4粒胶囊，每粒胶囊含5mg化合物A)。

在给食期间，禁食过夜至少10小时后，根据FDA的指导提供了标准的高脂肪、高卡路里早餐；早餐在预定给药时间之前30分钟提供，并在给药前10分钟完成。代表性早餐包括2片黄油吐司、2份煎鸡蛋、2条培根条、4盎司炸土豆饼和8盎司全脂牛奶。受试者在给药后至少4小时内没有进食。

在禁食期间，至少10小时的禁食过夜后进行给药。给食或禁食期间中在给药后4小时内均不允许进食。除了给药前后的一小时内，根据需要允许饮水。

对于所有受试者，在给药时(0.0小时(零时间))和给药后0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24.0、32.0、48.0和144.0小时时收集用于确定化合物A血浆浓度的血液样品。

5.2.1.结果

下表7显示了在给食条件下接受口服剂量的化合物A的受试者中化合物A的血浆浓度(ng/mL)。

禁食条件下接受口服剂量的化合物A的受试者的化合物A的血浆浓度(ng/mL)如下表8所示。

图2阐释了在给食条件下接受化合物A口服剂量的受试者中化合物A的平均血浆浓度(ng/mL)对比在禁食状态下接受化合物A口服剂量的受试者中化合物A的平均血浆浓度(ng/mL)

下表9显示了在给食条件下口服接受20mg化合物A的受试者的药代动力学参数。

下表10显示了在禁食条件下口服接受20mg化合物A的受试者的药代动力学参数。

表7：在给食条件下口服接受20mg化合物A的受试者的血药浓度

表8：在禁食条件下口服接受20mg化合物A的受试者的血药浓度

表9：在给食条件下口服接受20mg化合物A的受试者的药代动力学参数

表10：在禁食条件下口服接受20mg化合物A的受试者的药代动力学参数

如该研究的药代动力学结果所证明的，相比在禁食条件下口服施用时的化合物A的生物利用度和暴露，在给食条件下口服施用时的化合物A的生物利用度和暴露得到显著增强。鉴于以上实施例1中所述的非人灵长类动物研究的结果(其中没有观察到食物影响)，这些结果是出乎意料的。

5.3.实施例3人SAD和MAD研究

进行首次人体研究以评估口服化合物A的单次和多次递增剂量(SAD和MAD)的安全性、耐受性和药代动力学(PK)。

5.3.1.方法

在SAD阶段，32名健康志愿者随机(3：1)分为化合物A组(5、15、20、25或30mg)或安慰剂组。该研究采用了自适应设计。同时用一次20mg单剂量完成了交叉食物效应群组(N＝10)。在8个男性受试者的亚组中进行了颅磁刺激(TMS)评估了(参见实施例4和5)对皮层兴奋性的影响。

在禁食和给食状态下分别在7天和10天内评估了重复剂量的化合物A(15mg QD)。在给食状态下在10天内评估了重复剂量的化合物A(25mg QD)。

将化合物A配制成速释胶囊。收集所有群组的血浆血浆PK样品。整个研究期间的安全性评估包括不良事件(AE)监测、临床实验检查、生命体征、ECG，体格检查和哥伦比亚自杀严重性等级量表(Columbia-Suicide Severity Rating Scale)。

5.3.2.药代动力学

化合物A显示了适合每天给药一次(低峰谷比)的PK特性。在禁食状态下，化合物A的暴露量少于剂量比例暴露，伴随着通过食物增强的吸收(AUC_无穷约为1.8倍)。在进食状态下多剂量下，暴露量与剂量成比例增加。在第6-9天时达到了明显的稳态，基于连续天的暴露比率在0.8-1.25之间的90％CI。

表11：SAD群组的血浆药代动力学参数(平均值±SD)

^a给药前8小时以及给药后1小时禁食。

^b加药前30分钟给食标准早餐，然后4小时无任何食物。

^ct_最终为32小时(对于5和15mg群组)、72h(20和30mg群群组)、146h(25mg群)。

表12：MAD群组的血浆药代动力学参数(平均值±SD)

^a在第1和第7天，给药前8小时以及给药后4小时禁食。在第2-6天，给药前禁食8小时以及给药后1小时禁食。

^b在每个给药日，给药前30分钟给食标准早餐，然后4小时无任何食物。

5.3.3.安全

化合物A的单剂量和多剂量均能很好地耐受，个体C_最大水平至多分别为104ng/mL和107ng/mL。大多数AE为轻度或中度，自发缓解，且与该类抗癫痫药物一致(如头晕、镇静)。没有SAE、死亡或临床上重要的ECG或实验室发现。

结果表明，化合物A是安全的，并且在所检测的剂量下耐受性良好(高达30mg的单剂量，25mg QD的多剂量)。

PK特性(包括有效半衰期>24小时)支持使用速释制剂的每日一次给药方案，无需滴定即可在1周内达到稳定状态。

5.4.实施例4经颅磁刺激初步研究

经颅磁刺激(TMS)与肌电图(EMG)和脑电图(EEG)结合使用，可以测量静息和活动运动阈值(RMT/AMT)和TMS诱发的EEG电位(TEP)，这可分别指示药物对皮质脊髓和皮层兴奋性的药物影响。已显示几种抗癫痫药(AED)可显著提高RMT值并调节TEP，这表明向皮质脊髓/皮质抑制作用的转变。

在初步研究中，TMS用于非侵袭性地确定化合物A(10、15和20mg)是否会影响皮层兴奋性。TMS初步研究旨在为化合物A进行更大范围的随机、双盲和安慰剂对照TMS交叉研究(N＝20)的样本量计算提供信息。

5.4.1方法

在这项开放标签TMS初期研究中，招募了8名来自首次人体研究一期中的健康的惯用右手的男性受试者(年龄21-35岁，体重62.4-95.4公斤)。在给药化合物A之前、给药后2和4小时记录RMT、TEP和EEG。对静息EEG进行光谱分析。通过多个独立的样本t检验进行单对象水平分析，以确定化合物A对TEP波幅的影响。采用基于集群的置换分析计算多重比较。

5.4.2.结果

在20mg后4小时(血浆＝50±10ng/mL)，化合物A在后期延迟抑制了TEP波幅(例如TMS后180ms(P180)处的峰为1.92±0.03μV，p<0.01，N＝3)。10mg(N＝2)和15mg(N＝3)剂量(4小时时的平均血浆水平分别为23.1和36.3ng/mL化合物A)没有显示出明显且稳定的TEP调节作用。20mg后4小时时，RMT相对基线增加了4.3±0.6％(后者3.282)，且rEEG中θ功率增加。选择20mg剂量的化合物A用于安慰剂对照、双盲、TMS交叉研究。

图3显示了化合物A增加了运动阈值(但不是SICI)，用TMS/EMG评估。黑条表示给药摄入后2小时的效果，灰条表示在给药后4小时(相对于基线的变化，作为最大刺激物输出％，平均值±SEM)。N＝2(对于10mg)、N＝3(对于15mg和20mg)。10mg化合物A未改变AMT。N＝2(对于10mg)、N＝3(对于15mg和20mg)。

5.5.实施例5经颅磁刺激交叉研究

一项随机、双盲、安慰剂对照的经颅磁刺激(TMS)交叉研究研究了单剂量化合物A在健康惯用右手的男性受试者中的安全性、耐受性、药代动力学(PK)和药效学(PD)。

该研究的目的是1)在健康男性受试者中评估单剂量化合物A的安全性、耐受性和药代动力学，和2)表征与安慰剂比较的化合物A对通过TMS脑电图(EEG)和TMS肌电图(EMG)评估的皮质兴奋性测量值(measures)的影响。

二十位健康惯用右手的男性受试者被招募并以盲法随机分组，以在第1天接受20mg化合物A或安慰剂的单次口服剂量(随机比例1：1)，然后交叉以在第7天接受单剂量的其他治疗。

在第1天进入研究之前的27天内对受试者进行了筛选。对于周期1，许可受试者进入研究单位并在第1天给药，并第2天离开。对于周期2，在6天的清除期间之后，许可相同的受试者再次进入研究单位并在第7天给药，并第8天离开。所有受试者在第14天返回临床部门进行门诊就诊，并在第37天接受随访电话。

受试者在进食状态下被给药，但是在研究期间改变了相对于进餐的给药时间，并且在给药前2h或30分钟进食高脂或标准膳食和在给药后1h或2.5h进食高脂或标准餐之间变化。

安全评估包括不良事件(AE)、临床实验评估、生命体征、十二导联心电图、体格检查和哥伦比亚自杀严重性等级量表(C-SSRS)。

PK变量包括最大血浆浓度(C_最大)、最大血浆浓度时间(T_最大)、终端消除半衰期(t_1/2)、消除速率常数(λz)、0至24h的曲线下面积(AUC_0-24h)、从零时间到最后可量化浓度的曲线下面积(AUC_0-t最后)、从零时间到无穷大的曲线下面积(AUC_0-无穷(AUC_0-inf))、由于从t_最终(t_last)到无穷大外推法得出的AUC百分比(％AUC_外推(％AUC_extrap))、口服施用后的表观总体内清除率(CL/F)、按体重归一化的CL/F、从零时间到最后可量化浓度的平均滞留期(MRT_最后)、外推至无穷大的平均滞留期(MRT_无穷(MRT_inf))、终末期的表观分布容积(Vz/F)，以及按体重归一化的Vz/F。

PD评估包括静息状态脑电图(RS-EEG)；TMS-EMG测量包括静息运动阈值(RMT)、活动运动阈值(AMT)和短间隔皮质内抑制(SICI)；和TMS-EEG测量。

5.5.1.药代动力学分析

用于这项研究的PK参数以两种方式总结。首先，在可能的情况下，分别使用周期1和周期2在每个24小时采样期间收集的PK样本来计算PK参数。其次，使用超过24小时采样周期(即从第7/8天和/或第14天开始)的样本确定PK参数。对于在第一周期接受化合物A的受试者，在安慰剂治疗(提供＞24h的额外的PK时间点)之前采集的PK样本。对于第二周期接受化合物A的受试者，直到添加第14天的PK样品之前，没有>24h的PK时间点。因此，被随机为在第二周期中接受化合物A的受试者，他们在第14天实施额外的PK样本之前入组，而没有超过24小时的PK数据。完整的PK特性数据集包含16名受试者，在给药后>24小时采集了这些受试者的PK样本。为了讨论以下PK参数，通常使用完整的PK特性数据集，因为这可以更准确地估算PK参数。

最初，在高脂膳食后2小时给药受试者，给药后1小时提供相对高脂的午餐。在对最初的8位受试者的PK特性进行盲态审核后，减少了午餐的脂肪含量以尝试缩短达到T_最大的时间，以使C_最大落在TMS测量的时间表内。另外，将相对于给药的进餐时间从给药前的2小时改变为给药前的30分钟，并随后降低早餐的脂肪含量。所有这些改变都是为了在TMS评估期间提供更高的血浆水平。表13中详细说明了各受试者的进餐时间和类型。总体而言，尽管膳食成分和相对给药的进餐时间有所变化，但C_最大或T_最大均无明显不同。因此，没有根据膳食内容或相对给药的进餐时间的分类来提供PK数据。

表13相对于给药的膳食的类型和时间

^a除了受试者910在给药前已提供了标准早餐

5.5.1.1.血浆浓度

记录了用于完整PK特性的随时间变化的化合物A血浆浓度。在2小时、4小时和6小时的TMS时间点，平均±SD血浆浓度分别为15.9±21.4ng/mL、30.2±21.1ng/mL和42.1±19.1ng/mL。

各期之间的平均C_max或T_最大没有差异(表14)。达到峰值血药浓度的总时间为1.9至12h，中位时间为7.8h，这表明大多数受试者在第2、4和6h进行的TMS评估在T_最大之前发生。

在第2周期中接受安慰剂的受试者在安慰剂治疗周期开始时具有较低但可测的化合物A水平，平均C_最大为5.84ng/mL(范围3.34-9.61ng/mL)。

表14期间、总体和用于完整PK特性的药代动力学参数

5.5.1.2.完整PK特性的其他药代动力学参数

表15提供了其他PK参数的概要。平均AUC_最后为2370ng*h/mL，其中包括了来自随访的PK样本(如果有)。来自同一数据集的AUC_无穷为3155ng*h/mL，中位(范围)外推面积为19.9％(范围为10.6-40.5％)。在某些受试者中相对较高的外推面积表明应谨慎分析根据λz计算的参数(例如半衰期、MRT_inf、清除率和分布体积)，并且在它们的计算中可能会有更高的固有变异。

16.3L/kg的平均标准化分布体积(Vz/F)远高于72.3kg平均体重的总血容量，这表明该药物从血浆中分布到周围组织中。

体重标准化清除率(CL/F)为97.5mL/h/kg(相当于约1.6mL/min/kg)。这个值是血浆清除率，而不是血液清除率；但是，即使调整血球容积，清除率也远低于17mL/min/kg总肝血流量(Carlisle等人，“Gut，1992，33：92-97)，这表明是低提取药物。

表15药代动力学参数(完整PK数据集)

5.5.1.3.药代动力学结论

口服施用20mg化合物A后，化合物A被缓慢吸收，在给药后约8小时出现中值血浆峰值浓度。吸收后，它从血浆中分布到周围组织中，并以远低于肝血流量的速率从全身循环中缓慢清除，这表明肝提取(新陈代谢)最少。其表现出127h(范围为48.2–306h)的平均半衰期和102h(范围为33-304h)的平均停留时间，其可能被低估，因为许多受试者具有超过20％并高达40％的％AUC_extrap值。

在两个周期之间的清除不够长，以使得第二个周期接受安慰剂的受试者的化合物A的水平降至定量限以下(平均3.1ng/mL，范围1.3-6.8ng/mL)。

5.5.2.药效学分析

在第1天和第7天给药前以及给药后2和4小时，所有20位受试者均接受了TMS-EMG和TMS-EEG期间。由于药代动力学分析所揭露的化合物A的吸收期延长，因此在药物摄入后6小时进行了额外的测量。在6小时的时间点，对16位受试者进行了RMT，对8位受试者进行了AMT、EEG静息状态和TMS-EEG。

由于副作用(呕吐)，受试者912在化合物A治疗期间的2小时时间点未进行任何PD评估。由于技术问题，在安慰剂治疗期间2小时时无法完成对受试者940的TMS程序，因此在2小时时仅对该受试者进行了RMT和静息状态EEG程序。

化合物A诱导的PD标记物的调节作为时间(给药后2、4和6h与给药前的比较)和浓度(使用在最高药物暴露期间相对基线进行的给药后测量)的效果被评估。

对所有受试者(n＝20)和显示出高于在安慰剂组中检测到的作为残留效应的最高浓的血药浓度的受试者(n＝16)进行分析(表16)。

表16在进行TMS-EMG/EEG测量之前5分钟获得的单个化合物A的血浆浓度

^a未达到浓度高于安慰剂组观察到的残留效应的受试者(在安慰剂治疗期间给药6小时后在受试者941中观察到的残留效应水平为8.22ng/mL)。受试者901、925、928和930未包含用于TEP、TMS诱发的振荡和静息状态EEG的浓度和时间分析中(n＝16)。受试者925在给药后6小时达到了37.6ng/mL的浓度，但仅在该时间点评估了RMT。

^b在修改方案以添加6小时时间点之前治疗的受试者。

5.5.2.1.TMS诱发的EGG电位

通过对在不同实验条件下的无人为现象的脑电图试验进行平均，计算出TMS诱发的脑电图电势(TEP)(表17)。

表17无人为现象试验的次数

根据文献研究了以下TEP成分(P＝正，N＝负)，括号中的值为关注的时间(TOI)：P25(15–35ms)、N45(35-70ms)、P70(70–80ms)、N100(80–145ms)和P180(145–230ms)。TOI根据总体平均TEP选择，并且在给药前和给药后测试分析以及各种条件下均保持相同。为了分析药物诱导的TEP调节，我们选择了一个关注的区域(ROI)，该区域由刺激部位(左M1)和相应的对侧部位(‘FC1’、‘FC3’、‘FC5’、‘C1’、‘C3’、‘C5’、‘CP1’、‘CP3’、‘CP5’、‘P1’、‘P3’、‘P5’、‘Cz’、‘CPz’、‘Pz’、‘FC2’、‘FC4’、‘FC6’、‘C2’、‘C4’、‘C6’、‘CP2’、‘CP4’、‘CP6’、‘P2’、‘P4’、‘P6’)上方和周围的27个通道组成。

为了分析由化合物A诱导的TEP波幅调节的重要性，在指定的ROI范围内，对所有电极中的每个TOI进行了多次相关性样本t检验比较(给药后对比给药前)。为了校正多个参比(即电极，时间点)，我们进行了在FieldTrip中实现的非参数的基于集群的置换分析。

TMS诱发的EEG电位的时空分布与文献中先前的报道一致(图4-A)。早期成分(N15、P25)主要位于受刺激的左侧M1，随后在对应于N45电位的对侧位点出现明显阴性。最后，N100和P180成分分别确认了它们在左中央和中央额叶区域上的最佳地形再现性(图4-B)。给药前条件之间的比较(安慰剂对比化合物A)没有显示出显著的差异(p>0.05)。这些结果适用于n＝20和n＝16数据集。图4显示了化合物A产生了对早期TEP(N45和P180)的显著调节。

浓度分析(N＝16)：在给药后和给药前条件之间应用基于集群的置换分析，以测试化合物A在TMS评估时间点期间可用的最高血浆浓度下的效果。尽管时间匹配的安慰剂组未显示任何明显变化，但化合物A降低了TMS脉冲后的早期TEP成分的波幅，由15至35ms(早期复合物N15-P25的峰至峰波幅：4.5vs 6.0μV，p<0.05)、45ms处(N45:-2.3vs-3.0μV,p<0.01)和180ms处(P180:2.2vs 3.0μV,p<0.01)测得(参见图4-D,图5)。图6显示化合物A显著调节了TEP并降低了皮层兴奋性。

时间分析(测量时有药物暴露的受试者)：在给药后和给药前条件之间进行基于集群的置换分析，以测试在最初6个小时期间，在足够化合物A暴露的受试者中给药后2h(n＝15)、4h(n＝16)和6h(n＝7)时化合物A的效果。与给药前相比，在2h(p＝0.008)和4h(p＝0.02)时第一个N15-P25复合物减少。此外，在给药化合物A后4小时显著抑制了N45(p＝0.03)、N100(p＝0.04)和P180(p＝0.004)(图7)。

其他比较无统计学意义(p>0.05)，安慰剂未引起明显变化(p>0.05)。

时间分析(所有可用受试者)：在给药后和给药前条件之间进行基于集群的置换分析，以测试在所有受试者中给药后2h(n＝19)、4h(n＝20)和6h(n＝8)时化合物A的效果。与给药前相比，在2h(p＝0.006)和4h(p＝0.01)时第一个N15-P25复合物减少。此外，在给药化合物A后4小时显著抑制了N45(p＝0.03)和P180(p＝0.02)。这表明化合物A调节了TEP并降低了皮层兴奋性。

其他比较无统计学意义(p>0.05)，安慰剂未引起明显变化(p>0.05)。

5.5.2.2.TMS引起的振荡

应用于左运动皮层的单脉冲TMS导致正在持续的振荡活动的功率中的一系列变化。在药物摄入之前，在基线处，TMS诱导了θ/α功率早期增加，随后使β功率降低(去同步)，以及最后的增加的β功率的后期响应。

然后，按照与TEP分析采用的相同的方法，通过基于集群的置换分析方法来分析活性化合物对TMS诱导的振荡的效果。比较药物条件之间，在30ms(被视为无人为现象的第一个时间频率点)到800ms之间，θ(4-7Hz)、α(8-12Hz)和β(13-30Hz)TMS诱导的振荡。考虑到在TMS诱导的振荡分析中使用的关注时间窗口尚无共识，因此该方法是替代预定的时间窗口集的优选方法。而且，当前的基于集群的统计方法适合于探索性分析，因为它可以最大程度地减少测试多时间点所涉及的假阳性。

浓度分析(N＝16)：在给药后和给药前条件之间应用基于集群的置换分析，以测试化合物A在TMS评估期间出现的最高血浆浓度下的效果。化合物A抑制了θTMS诱导的早期振荡(p<0.001；30到390ms的显著效果)、αTMS诱导的振荡(p＝0.02；220到400ms的显著效果)和增加的βTMS诱导的功率(p＝0.04；220到310ms的显著效果)。

其他比较无统计学意义(p>0.05)，安慰剂未引起明显变化(p>0.05)。

时间分析(测量时有药物暴露的受试者)：在给药后和给药前条件之间进行基于集群的置换分析，以测试给药后2h(n＝15)、4h(n＝16)和6h(n＝7)时化合物A的效果。与给药前相比，化合物A没有调节给药后2小时登记的振荡，然而在4小时时，化合物A抑制了θTMS诱导的早期振荡(p＝0.03；30到180ms的显著效果)、αTMS诱导的振荡(p＝0.03；250到390ms的显著效果)和增加的βTMS诱导的去同步(p＝0.04；250到330ms的显著效果)。最后，在给药后6小时，结果显示对θ诱导的振荡的显著抑制(p<0.001；30至280ms显著效果)。

其他比较无统计学意义(p>0.05)，安慰剂未引起明显变化(p>0.05)。

时间分析(所有可用受试者)：在给药后和给药前条件之间进行基于集群的置换分析，以测试给药后2h(n＝19)、4h(n＝20)和6h(n＝8)时化合物A的效果。与给药前相比，化合物A在给药后2h表现出抑制θTMS诱导的振荡的趋势。在4h时，化合物A抑制了αTMS诱导的振荡(p＝0.03；250至400ms显著效果)。最后，在给药后6小时，结果显示θ诱导的振荡的显著抑制(p＝0.03；80至300ms显著效果)和抑制α带的趋势(趋势p＝0.07；270-390ms)。

其他比较无统计学意义(p>0.05)，安慰剂未引起明显变化(p>0.05)。

5.5.2.3.静息状态EEG

使用快速傅里叶变换(FFT)方法估算传感器水平的Δ(2-4Hz)、θ(4-7Hz)、α(8-12Hz)和β(13-30Hz)频率活动。使用0.5Hz的频率分辨率估算2至30Hz之间所有频率的功率。将基于置换方法(1500个置换)的非参数依赖性样本t检验用于测试所有EEG传感器上药物条件之间的差异。

浓度分析(N＝16)：在高化合物A血浆暴露期间，静息状态振荡活动受到显著调节，并显示出在Δ(p<0.001)、θ(p＝0.01)和β(p＝0.005)处功率增加。安慰剂诱导的θ功率增加(p＝0.001)，以及所有其他比较均未显示出明显结果。

计算每种药物条件下给药后和给药前状态之间的差异，然后统计学比较化合物A和安慰剂之间的计算差异(给药后减去给药前)。与安慰剂相比，化合物A诱导了Δ(p<0.001)、θ(p＝0.02)和β(p＝0.003)的功率总体增加(图8)。

时间分析(测量时有药物暴露的受试者)：在给药后和给药前条件之间进行基于集群的置换分析，以测试给药后2h(n＝15)、4h(n＝16)和6h(n＝7)时化合物A的效果。

与给药前状态相比，化合物A显著提高了低频振荡的功率(给药后2h对比给药前：Δ，p＝0.001；θ，p＝0.01；给药后4h对比给药前：Δ，p＜0.001；θ，p＝0.01)以及β带功率(给药后2小时对比给药前：p＝0.01；给药后4小时对比给药前：p＜0.001)(图9)。

服用药物后4小时，安慰剂导致θ带的增加(p＝0.003)，而所有其他比较均无统计学意义(p>0.05)。

时间分析(所有可用受试者)：在给药后和给药前条件之间进行基于集群的置换分析，以测试给药后2h(n＝19)、4h(n＝20)和6h(n＝8)时化合物A的效果。

与给药前状态相比，化合物A显著提高了低频振荡的功率(给药后2h对比给药前：Δ，p<0.001；θ，p＝0.006；给药后4h对比给药前：Δ，p＜0.001；θ，两个集群在p＝0.008和p＝0.03)以及β带功率(给药后2小时对比给药前：p＝0.005；给药后4小时对比给药前：p＜0.001；给药后6小时对比给药前：p＝0.009)。

安慰剂引起的Δ增加(给药后2h对比给药前：两个集群p＝0.02和p＝0.04；给药后4h对比给药前：两个集群p＝0.004和p＝0.01；给药后6h对比给药前：p＝0.05)以及θ带功率(给药后4h对比给药前：p<0.001；给药后6h对比给药前：p＝0.009)、α带功率(给药后6h对比给药前：p＝0.04)和β带功率(给药后6h对比给药前：p＝0.04)，而所有其他比较均无统计学意义(p>0.05)。

5.5.2.4.TMS-EMG

RMT和AMT值报告为最大刺激器输出的百分比(％MSO)。在3个时间点(2、4和6h)以及最高药物暴露的时间点评估了药物诱导的TMS-EMG参数调节。

5.5.2.4.1.静息运动阈值

表18列出了所有20位受试者在基线时的个体和平均RMT值，以及化合物A和安慰剂在每个时间点的变化。在TMS测量期间，四名受试者(901、925、928和930)没有高药物暴露。此外，受试者912摄入化合物A后2小时的RMT未能登记。

表18治疗前后的静息运动阈值(％MSO)

^aTMS评估期间，化合物A血浆水平较低的受试者，如表16所示。

^b在添加6小时时间点之前进行治疗的受试者。

^c该时间点，受试者912的RMT无法登记。

两组的基线值之间没有显著差异。化合物A的治疗导致RMT的显著增加，这表明了皮质脊髓兴奋性降低(图10和11)。PD效应与平均化合物A血浆浓度之间存在很强的关联性，给药后6小时对RMT的影响>4％。图8显示RMT与化合物A血浆浓度成比例地增加，在6小时时平均±SEM增加了4.9±0.7％。RMT中这样的显著增加表明了皮质脊髓兴奋性降低，因此代表了强PK-PD关联性。

5.5.2.4.2.活动运动阈值

当受试者以每个人最大收缩力的20％挤压压力计时记录AMT。表19显示了化合物A和安慰剂在每个时间点的个体和平均AMT值。在分别摄入化合物A和安慰剂后2小时，受试者912和940的AMT无法登记。

两组的基线值之间没有显著差异。在化合物A治疗后，AMT增加。给药后6小时时，化合物A的AMT相对于基线的变化与安慰剂的有显著差异(p<0.01)。

表19给药前后的活动运动阈值(％MSO)

^aTMS评估期间，化合物A血浆水平较低的受试者，如表16所示。

^b在添加6小时时间点之前进行治疗的受试者。

^c该时间点AMT无法登记。

5.5.2.4.3.短间隔皮质内抑制

使用以2ms的间隔(ISI)随机顺序的15个条件测试刺激对测量短间隔皮质内抑制(SICI)。条件刺激设定为AMT的80％，阈上刺激设定为120％RMT。

SICI的计算使用自定义脚本来测量有条件和绝对运动诱发电位(MEP)的波幅，并将SICI表示为平均有条件MEP与平均绝对MEP的比率。

报告了每个个体、实验会话和化合物A剂量的SICI值(平均有条件MEP/平均未条件绝对MEP)(表20)。还报告每种条件的平均值和标准差。没有重大发现。

表20.给药前后的SICI值

^aTMS评估期间，化合物A血浆水平较低的受试者，如表16所示。

^b该时间点没有可用数据。

5.5.2.5.药效学结论

进行了药效学评估，以确定钾离子通道开放剂化合物A分别通过TMS-EMG和TMS-EEG测量的对皮质脊髓和皮质兴奋性的急性作用。

5.5.3.TMS-EMG测量

因为通过作用于钠通道的几种抗癫痫药(AED)提升，己将运动阈值(静止和处于活跃的肌肉收缩状态)与离子通道电导率相关联，因此与神经膜兴奋性相关。(例如拉莫三嗪(lamotrigine)、卡马西平(lamotrigine)；Ziemann等人，J.Int.Fed.Clin.Neurophys.，2015，126：1847-1868)和钾离子通道(即瑞替加滨；Ossemann等，Epilepsy Res.，2016，126：78-82)。

此外，皮质内抑制可通过SICI(一种确立已久的TMS配对脉冲范例)进行测试。SICI可以评估受刺激的运动皮层的中间神经元的突触兴奋性，它与GABA-A受体介导的神经传递有关。

结果表明，化合物A显着影响运动阈值，这表明皮质脊髓兴奋性降低。与安慰剂相比，RMT特别地以时间和血浆浓度依赖性方式进行调节。与时间匹配的安慰剂相比，在给药后2、4和6小时，单次20mg剂量的化合物A增加了相对于基线的RMT。此外，每个时间点RMT的增加与化合物A全身暴露的增加相关。

将AMT调节至更低程度，仅在给药后6小时才与安慰剂显著不同。RMT和AMT结果之间的差异本质并不清楚，但这与其他AED一致。(Ziemann等人,Ann.Neuro.1996,40:367-378)。在随意肌激活过程中，运动阈值的降低被认为是由于皮质脊髓输出或脊髓运动神经元或两者的兴奋性增加而引起的。前体分子的亚阈值激活(可能也是TMS的靶点)解释了为什么通过药物作用在膜离子通道上，使AMT增加少于RMT。在随意肌激活过程中，除了TMS直接活化的物质外，还有许多生理和解剖学因素也起了作用，这可以解释为什么药物诱导的AMT调节比RMT受到更多限制。最后，缺乏对SICI的作用表明化合物A不会改变GABA-A受体介导的皮层内抑制。该结果与瑞替加滨的TMS-EMG报告(Ossemann等，2016)和钠离子通道阻断剂(Ziemann等，1996)相符。

5.5.4.TMS-EEG测量

化合物A显著调节了TMS-EEG和静息状态EEG输出，这显示了在最高药物血浆浓度下的独特的指纹。此外，药物诱导的调节随药物血浆暴露，在服药后4小时效果最强(表21)。

表21化合物A诱导的TEP调节，TMS诱导的振荡和静息状态EEG谱带

包括总体平均场功率在内的其他皮质兴奋性测量也受到了类似的影响。总体平均场功率(GMFP)显示了TMS诱导的电活动总量。图12显示了包括吸收延长在内的化合物A随着时间变化导致的皮质兴奋性降低。化合物A还使静态EEG的功率谱向低频移动。

TMS-EEG可以测量作用于大脑的药物的药理作用。尽管有种类繁多的AED，这方面对于癫痫研究尤其有吸引力，在30％的病例中癫痫类疾病难于治疗，并且无法预测长期治疗效果(Kwan和Brodie，新英格兰医学日志(N.Engl.J.Med.).2000，342：314-319)。拉莫三嗪和左乙拉西坦(levetiracetam)是处方最多的两种AED，以前曾用TMS-EEG进行过评估。拉莫三嗪是一种电压门控的Na+通道阻断剂，而左乙拉西坦与突触囊泡蛋白2A(SV2A)结合以抑制兴奋性神经递质的释放(Rogawski和

自然评论-神经科学(Nat.Rev.Neurosci).2004，5：553-564)。在全身水平上，两种药物均会增加N45的波幅并抑制P180成分(Premoli等人，癫痫病(Epilepsia)，2016，58：42-50)。

在研究的TMS-EEG部分中，以与皮质兴奋性降低相一致的方式，20mg化合物A产生了具有统计学意义的TEP调节。相对于时间匹配的安慰剂，在TMS评估期间血浆水平最高时，化合物A降低了第一个N15-P25复合物的波幅，提供了独特的指纹的N45和P180电位。N15成分在同侧前运动皮层中产生，而P25的起源尚不清楚，但可能反映了在同侧感觉运动/前运动皮层边界附近，在同侧扣带回的上壁或辅助运动区中,和在对侧皮层中的活动(Maki和Ilmoniemi，神经科学通讯(Neurosci.Lett.)，2010，478：24-28)。N15-P25复合物与MEP波幅成反比，因此可提供有关受刺激区域兴奋性的信息。按照这种解释，这些早期成分的峰至峰波幅的降低可能反映了药物引起的皮层兴奋性降低。随着时间流逝，化合物A抑制了N45波幅，该波幅已通过使用苯二氮卓类药物(benzodiazepine)作为GABA能正向调节剂操纵TEP的试验而与GABA-A受体介导的神经传递关联(Premoli等人，J.Neurosci.:J.Soc.Neurosci.2014,34:5603-5612；Darmani等人，J.Neurosci.:J.Soc.Neurosci.2016,36:12312-12320)。N45的减少可反映出较少的GABA-A受体介导的抑制作用，这是由于突触前GABA-A受体的激活所致，从而减少了GABA释放到突触间隙中。作为另一种解释，鉴于皮质抑制的总体增加，TMS反应没有传递到对侧半球，这意味着在远处N45波幅降低。最后，P180组分的减少与其他AED的观察结果一致(Premoli等，2016)。

除了TEP之外，还可以通过在单个试验级别上进行从信号中去除诱发(即TEP)成分的时频分析来研究对TMS的大脑反应。TMS诱导的振荡是这种分析方法的结果，它们提供了非相位锁定的神经信息(Premoli等人，神经影像(Neuroimage)，2017，163：1-12)。作用于GABA能神经传递的化合物对TMS诱导的振荡的影响表明，GABA-A能药物增加了早期的α同步，GABA-B能药物减少了早期的α同步，GABA-B能药物增加了后期的α去同步，并且GABA-A能和GABA-B能药物增加了晚期β去同步。

化合物A表现出独特的诱导反应调节特性，包括抑制θ和αTMS诱导的功率以及进一步增强βTMS诱导的去同步。在没有TMS刺激的情况下，在休息期间，脑源性振荡活动受到调节，显示出Δ、θ和β谱带的功率增加。

TMS-EMG和TMS-EEG结果表明，如PD标记物阵列的调制所证明的，20mg的化合物A一旦穿过血脑屏障就会影响皮质兴奋性。内在神经元膜特性以及皮层兴奋和抑制的水平是癫痫发生中的相关点。因此，在确定化合物A对癫痫患者的治疗效果时，这些研究终点可能起关键作用。例如，与健康对照组相比，首次用药(drug-native)的患者的RMT更低，并且皮质内抑制作用减弱。对于该特定化合物，治疗前后的RMT和其他PD标志物的变化可用于评估化合物A的治疗反应性。

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本说明书中提及的所有美国专利、美国专利申请公布、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物均通过引用全文并入本文，包括2018年5月11日提交的美国临时申请No.62/600,354。

尽管已经详细描述了前述组合物、方法和用途以促进理解，但是显而易见的是，可以在所附权利要求的范围内进行某些改变和修改。因此，所描述的实施方案应被认为是说明性的而不是限制性的，并且所要求保护的发明不限于本文给出的细节，而是可以在所附权利要求的范围和等同范围内进行修改。

权利要求书(按照条约第19条的修改)

1.一种在需要的人中治疗与Kv7钾通道功能障碍有关的疾病、病症或病状的方法，其包括：在给食条件下，向人口服施用治疗有效量的化合物A；

其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺。

2.一种在需要的人中治疗与Kv7钾通道功能障碍有关的疾病、病症或病状的方法，其包括：在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间，向人口服施用治疗有效量的化合物A；

其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺。

3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的方法增强Kv7钾通道的开放。

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述Kv7钾通道选自Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4和Kv7.5中的一种或多种。

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，相比Kv7.1，所述方法选择性地用于增强选自Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4和Kv7.5中的一种或多种的Kv7钾通道的开放。

6.如权利要求1-5任一所述的方法，其特征在于，所述疾病、病症或病状为癫痫类疾病。

7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述癫痫类疾病是局灶性发作癫痫。

8.一种在有需要的人中治疗癫痫类疾病的方法，其包括在给食条件下，向人口服施用一定量的化合物A；

其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且

其中，所述一定量的化合物A足以在人中治疗癫痫类疾病。

9.一种在有需要的人中治疗癫痫类疾病的方法，其包括在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间，向人口服施用一定量的化合物A；

其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且

其中，所述一定量的化合物A足以在人中治疗癫痫类疾病。

10.一种在有需要的人中治疗癫痫类疾病的方法，其包括在给食条件下，向人口服施用一定量的化合物A；

其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且

其中，化合物A的量为2至200mg。

11.一种在有需要的人中治疗癫痫类疾病的方法，其包括在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间，向人口服施用一定量的化合物A；

其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且

其中，化合物A的量为2至200mg。

12.在一种在有需要的人中治疗癫痫类疾病的方法，其包括向人口服施用化合物A，其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；

所述改进包括在给食条件下将化合物A口服施用给所述人。

13.在一种在有需要的人中治疗癫痫类疾病的方法，其包括向人口服施用化合物A，其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；

所述改进包括在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间，将所述化合物A口服施用给所述人。

14.一种向有需要的人口服施用化合物A的方法，其包括其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；

所述改进包括在给食条件下将化合物A口服施用给所述人。

15.在一种向有需要的人口服施用化合物A的方法，其包括其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；

所述改进包括在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间，将所述化合物A口服施用给所述人。

16.如权利要求8-15任一所述的方法，其特征在于，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的化合物A，所述方法提升化合物A的C_最大、AUC_无穷、T_最大或t1/2_λz中的一种或多种。

17.一种在接受口服施用化合物A的人中提升化合物A的C_最大、AUC_无穷、T_最大或t1/2_λz中的一种或多种的方法，所述方法包括在给食条件下，向人口服施用一定量的化合物A；

其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且

其中，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的化合物A，所述方法提升C_最大、AUC_无穷、T_最大或t1/2_λz中的一种或多种。

18.一种在接受口服施用化合物A的人中提升化合物A的C_最大、AUC_无穷、T_最大或t1/2_λz中的一种或多种的方法，所述方法包括在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间，向人口服施用一定量的化合物A；

其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；

其中，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的化合物A，所述方法提升C_最大、AUC_无穷、T_最大或t1/2_λz中的一种或多种。

19.一种向有需要的人口服施用化合物A的方法，其包括在给食条件下，向人口服施用化合物A；

其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且

其中，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的化合物A，所述方法提升化合物A的C_最大、AUC_无穷、T_最大或t1/2_λz中的一种或多种。

20.一种向有需要的人口服施用化合物A的方法，其包括在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间，向人口服施用化合物A；

其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且

其中，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的化合物A，所述方法提升化合物A的C_最大、AUC_无穷、T_最大或t1/2_λz中的一种或多种。

21.一种降低作为部分治疗方案而口服施用给有需要的人的化合物A的剂量的方法，包括在给食条件下，向人口服施用降低剂量的化合物A；

其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且

其中，所述降低剂量是低于在禁食条件下向人口服施用从而获得相同的化合物A的C_最大、AUC_无穷、T_最大或t1/2_λz的剂量。

22.一种降低作为部分治疗方案而口服施用给有需要的人的化合物A剂量的方法，包括在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间，向人口服施用剂量降低的化合物A；

其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且

其中，降低剂量是低于在禁食条件下向人口服施用从而获得相同的化合物A的C_最大、AUC_无穷、T_最大或t1/2_λz的剂量。

23.如权利要求16-22任一所述的方法，其特征在于，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的化合物A，所述的向人口服施用化合物A提升化合物A的C_最大。

24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，在所述的口服施用化合物A后的C_最大与在禁食条件下口服施用化合物A后的C_max的比大于1.3。

25.如权利要求23所述的方法，其特征在于，在所述的口服施用化合物A后的C_最大与在禁食条件下口服施用化合物A后的C_最大的比大于2。

26.如权利要求23所述的方法，其特征在于，在所述的口服施用化合物A后的C_最大与在禁食条件下口服施用化合物A后的C_最大的比大于3。

27.如权利要求23所述的方法，其特征在于，化合物A的C_最大的提升至少为50％。

28.如权利要求23所述的方法，其特征在于，化合物A的C_最大的提升至少为100％。

29.如权利要求16-28任一所述的方法，其特征在于，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的化合物A，所述的向人口服施用化合物A提升化合物A的AUC_无穷。

30.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述的在口服施用化合物A后的AUC_无穷与在禁食条件下口服施用化合物A后的AUC_无穷比大于1.3。

31.如权利要求29所述的方法，其特征在于，在所述的口服施用化合物A后的AUC_无穷与在禁食条件下口服施用化合物A后的AUC_无穷比大于1.5。

32.如权利要求29所述的方法，其特征在于，在所述的口服施用化合物A后的AUC_无穷与在禁食条件下口服施用化合物A后的AUC_无穷比大于1.8。

33.如权利要求29所述的方法，其特征在于，化合物A的AUC_无穷的提升至少为50％。

34.如权利要求29所述的方法，其特征在于，化合物A的AUC_无穷的提升至少为75％。

35.如权利要求16-34任一所述的方法，其特征在于，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的化合物A，所述的向人口服施用化合物A提升化合物A的T_最大。

36.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述的在口服施用化合物A后的T_最大与在禁食条件下口服施用化合物A后的T_最大的比大于1.3。

37.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述的在口服施用化合物A后的T_最大与在禁食条件下口服施用化合物A后的T_最大的比大于1.8。

38.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述的在口服施用化合物A后的T_最大与在禁食条件下口服施用化合物A后的T_最大的比大于2。

39.如权利要求35所述的方法，其特征在于，化合物A的T_最大的提升至少为50％。

40.如权利要求35所述的方法，其特征在于，化合物A的T_最大的提升至少为75％。

41.如权利要求16-40任一所述的方法，其特征在于，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的化合物A，所述的向人口服施用化合物A提升化合物A的t1/2_λz。

42.如权利要求41所述的方法，其特征在于，在所述的口服施用化合物A后的t1/2_λz与在禁食条件下口服施用化合物A后的t1/2_λz的比大于1.2。

43.如权利要求41所述的方法，其特征在于，在所述的口服施用化合物A后的t1/2_λz与在禁食条件下口服施用化合物A后的t1/2_λz的比大于1.4。

44.如权利要求41所述的方法，其特征在于，化合物A的t1/2_λz的提升至少为20％。

45.如权利要求41所述的方法，其特征在于，化合物A的t1/2_λz的提升至少为35％。

46.一种在有需要的人中治疗癫痫类疾病的方法，其包括向人口服施用化合物A，

其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且

其中所述方法为化合物A产生以下一种或多种：

至少40ng/mL的C_最大，

至少2500h·ng/mL的AUC_无穷，

至少3.25小时的T_最大，或

至少130小时的t1/2_λz。

47.一种在有需要的人中提升静息运动阈值(RMT)或活动运动阈值(AMT)的方法，其包括：向人口服施用一定量的化合物A；

其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且

其中，化合物A的量足以在人中提升RMT或AMT。

48.一种在有需要的人中提升静息运动阈值(RMT)或活动运动阈值(AMT)的方法，其包括：向人口服施用一定量的化合物A；

其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且

其中，化合物A的量为2至200mg。

49.如权利要求47或48所述的方法，其特征在于，RMT或AMT的提升与化合物A的血浆浓度成比例关系。

50.一种在有需要的人中降低皮质脊髓或皮质兴奋性的方法，其包括：向人口服施用一定量的化合物A；

其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且

其中，化合物A的量足以在人中降低皮质脊髓或皮质兴奋性。

51.一种在有需要的人中降低皮质脊髓或皮质兴奋性的方法，其包括：向人口服施用一定量的化合物A；

其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且

其中，化合物A的量为2至200mg。

52.如权利要求1-7任一所述的方法，其包括：口服施用2至200mg的化合物A。

53.如权利要求8-52任一所述的方法，其包括：口服施用2至100mg的化合物A。

54.如权利要求53所述的方法，其包括：口服施用5至50mg的化合物A。

55.如权利要求53所述的方法，其包括：口服施用10、20或25mg的化合物A。

56.如权利要求53所述的方法，其包括：口服施用20mg的化合物A。

57.如权利要求8-54任一所述的方法，其包括：口服施用至少20mg的化合物A。

58.如权利要求8-57任一所述的方法，其包括：每天口服施用5-500mg的化合物A。

59.如权利要求58所述的方法，其包括：每天口服施用20-150mg的化合物A。

60.如权利要求58所述的方法，其包括：每天口服施用100mg的化合物A。

61.如权利要求1-60任一所述的方法，其包括：口服施用0.05-2.0mg/kg的化合物A。

62.如权利要求61所述的方法，其包括：口服施用0.1-1.0mg/kg的化合物A。

63.如权利要求61所述的方法，其包括：口服施用0.2-0.5mg/kg的化合物A。

64.一种化合物，其用于在需要的人中治疗与Kv7钾通道功能障碍有关的疾病、病症或病状；

其中，所述化合物为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；

其中，所述化合物在给食条件下被口服施用给人。

65.一种化合物，其用于在需要的人中治疗与Kv7钾通道功能障碍有关的疾病、病症或病状；

其中，所述化合物为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；

其中，所述化合物在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间被口服施用给人。

66.用于如权利要求64或权利要求65所述的用途的化合物，其中，所述方法增强Kv7钾离子通道的开放。

67.用于如权利要求66所述用途的化合物，其中，所述Kv7钾离子通道选自Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4和Kv7.5中的一种或多种。

68.用于如权利要求67所述用途的化合物，其中，相比Kv7.1，所述方法选择性地用于增强选自Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4和Kv7.5中的一种或多种的Kv7钾离子通道的开放。

69.用于如权利要求64-68任一所述用途的化合物，其中，所述疾病、病症或病状是癫痫类疾病。

70.用于如权利要求69所述用途的化合物，其中，所述癫痫类疾病是局灶性发作癫痫。

71.一种化合物，其用于在有需要的人中治疗癫痫类疾病；

其中，所述化合物为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且

其中，所述化合物在给食条件下被口服施用给人。

72.一种化合物，其用于在有需要的人中治疗癫痫类疾病；

其中，所述化合物为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且

其中，所述化合物在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间被口服施用给人。

73.用于如权利要求64-72所述用途的化合物，其中，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的该化合物，口服使用该化合物提升该化合物的C_最大、AUC_无穷、T_最大、或t1/2_λz中的一种或多种。

74.一种化合物，其用于在接受该化合物口服施用的人中提升该化合物的C_最大、AUC_无穷、T_最大、或t1/2_λz中的一种或多种；

其中，所述化合物为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；

其中，所述化合物在给食条件下被口服施用给人；并且

其中，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的所述化合物，所述化合物的口服施用提升C_最大、AUC_无穷、T_最大、或t1/2_λz中的一种或多种。

75.一种化合物，其用于在接受该化合物口服施用的人中提升该化合物的C_最大、AUC_无穷、T_最大、或t1/2_λz中的一种或多种；

其中，所述化合物为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；

其中，所述化合物在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间被口服施用给人；并且

其中，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的所述化合物，所述化合物的口服施用提升C_最大、AUC_无穷、T_最大、或t1/2_λz中的一种或多种。

76.一种化合物，其用于降低作为部分治疗方案而口服施用给有需要的人的该化合物的剂量；

其中，所述化合物为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；

其中，降低剂量的所述化合物在给食条件下被口服施用给人；并且

其中，所述降低剂量是向人口服施用相比在禁食条件下获得所述化合物的相同的C_最大、AUC_无穷、T_最大、或t1/2_λz所需要的更低的剂量。

77.一种化合物，其用于降低作为部分治疗方案而口服施用给有需要的人的该化合物的剂量的用途；

其中，所述化合物为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；

其中，降低剂量的所述化合物在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间被口服施用给人；并且

其中，所述降低剂量是相比在禁食条件下向人口服施用将需要来获得所述化合物的相同的C_最大、AUC_无穷、T_最大、或t_1/2λz的更低的剂量。

78.用于如权利要求73-77任一所述的用途的化合物，其特征在于，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的所述化合物，所述的向人口服施用所述化合物提升了化合物的C_最大。

79.用于如权利要求78所述的用途的化合物，其特征在于，所述的口服施用所述化合物后的C_最大与在禁食条件下口服施用所述化合物后的C_最大的比率大于1.3。

80.用于如权利要求78所述的用途的化合物，其特征在于，所述的口服施用所述化合物后的C_最大与在禁食条件下口服施用所述化合物后的C_最大的比率大于2。

81.用于如权利要求78所述的用途的化合物，其特征在于，所述口服施用所述化合物后的C_最大与在禁食条件下口服施用所述化合物后的C_最大的比率大于3。

82.用于如权利要求78所述的用途的化合物，其特征在于，所述化合物的C_最大的提升至少为50％。

83.用于如权利要求78所述的用途的化合物，其特征在于，所述化合物的C_最大的提升至少为100％。

84.用于如权利要求73-78任一所述的用途的化合物，其特征在于，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的所述化合物，所述的向人口服施用所述化合物提升化合物的AUC_无穷。

85.用于如权利要求84所述的用途的化合物，其特征在于，所述口服施用所述化合物后的AUC_无穷与在禁食条件下口服施用所述化合物后的AUC_无穷的比率大于1.3。

86.用于如权利要求84所述的用途的化合物，其特征在于，所述口服施用所述化合物后的AUC_无穷与在禁食条件下口服施用所述化合物后的AUC_无穷的比率大于1.5。

87.用于如权利要求84所述的用途的化合物，其特征在于，所述口服施用所述化合物后的AUC_无穷与在禁食条件下口服施用所述化合物后的AUC_无穷的比率大于1.8。

88.用于如权利要求84所述的用途的化合物，其特征在于，所述化合物的C_最大的提升至少为50％。

89.用于如权利要求84所述的用途的化合物，其特征在于，所述化合物的C_最大的提升至少为75％。

90.如权利要求73-89任一所述的方法，其特征在于，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的化合物A，所述的向人口服施用化合物A提升化合物A的T_最大。

91.用于如权利要求90所述的用途的化合物，其特征在于，所述口服施用所述化合物后的T_最大与在禁食条件下口服施用所述化合物后的T_最大的比率大于1.3。

92.用于如权利要求90所述的用途的化合物，其特征在于，所述口服施用所述化合物后的T_最大与在禁食条件下口服施用所述化合物后的T_最大的比率大于1.8。

93.用于如权利要求90所述的用途的化合物，其特征在于，所述口服施用所述化合物后的T_最大与在禁食条件下口服施用所述化合物后的T_最大的比率大于2。

94.用于如权利要求75所述的用途的化合物，其特征在于，所述化合物的T_最大的提升至少为50％。

95.用于如权利要求90所述的用途的化合物，其特征在于，所述化合物的T_最大的提升至少为75％。

96.用于如权利要求73-95任一所述用途的化合物，其特征在于，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的化合物A，所述的向人口服施用化合物A提升化合物A的t1/2_λz。

97.用于如权利要求96所述的用途的化合物，其特征在于，所述口服施用所述化合物后的t1/2_λz与在禁食条件下口服施用所述化合物后的t1/2_λz的比率大于1.2。

98.用于如权利要求96所述的用途的化合物，其特征在于，所述口服施用所述化合物后的t1/2_λz与在禁食条件下口服施用所述化合物后的t1/2_λz的比率大于1.4。

99.用于如权利要求96所述的用途的化合物，其特征在于，所述化合物的t1/2_λz的提升至少为20％。

100.用于如权利要求96所述的用途的化合物，其特征在于，所述化合物的t1/2_λz的提升至少为35％。

101.一种化合物，其用于在有需要的人中治疗癫痫类疾病的用途；

其中，所述化合物为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；

其中，所述化合物被口服施用给人；并且

其中，所述口服施用所述化合物产生化合物A的以下的一种或多种：

至少40ng/mL的C_最大，

至少2500h·ng/mL的AUC_无穷，

至少3.25小时的T_最大，或

至少130小时的t1/2_λz。

102.一种化合物，其用于在有需要的人中提升静息运动阈值(RMT)或活动运动阈值(AMT)的用途；

其中，所述化合物为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；

其中，所述化合物被口服施用给人。

103.用于如权利要求102所述用途的化合物，其特征在于，RMT或AMT的提升与该化合物的血浆浓度成比例关系。

104.一种化合物，其用于在有需要的人中降低皮质脊髓或皮质兴奋性的用途；

其中，所述化合物为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；

其中，所述化合物被口服施用给人。

105.用于如权利要求64-89中任一所述用途的化合物，其特征在于，施用2至200mg所述化合物。

106.用于如权利要求105所述用途的化合物，其特征在于，施用2至100mg所述化合物。

107.用于如权利要求105所述用途的化合物，其特征在于，施用5至50mg所述化合物。

108.用于如权利要求105所述用途的化合物，其特征在于，施用10、20或25mg所述化合物。

109.用于如权利要求105所述用途的化合物，其特征在于，施用20mg所述化合物。

110.用于如权利要求64-107中任一所述用途的化合物，其特征在于，施用至少20mg所述化合物。

111.用于如权利要求64-110中任一所述用途的化合物，其特征在于，每天施用5-500mg所述化合物。

112.用于如权利要求111所述用途的化合物，其特征在于，每天施用20-150mg所述化合物。

113.用于如权利要求111所述用途的化合物，其特征在于，每天施用100mg所述化合物。

114.用于如权利要求64-113中任一所述用途的化合物，其特征在于，施用0.05-2.0mg/kg所述化合物。

115.用于如权利要求114所述用途的化合物，其特征在于，施用0.1-1.0mg/kg所述化合物。

116.用于如权利要求114所述用途的化合物，其特征在于，施用0.2-0.5mg/kg所述化合物。

Claims (116)

1.一种在需要的人中治疗与Kv7钾通道功能障碍有关的疾病、病症或病状的方法，其包括：在给食条件下，向人口服施用治疗有效量的化合物A；

其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺。

2.一种在需要的人中治疗与Kv7钾通道功能障碍有关的疾病、病症或病状的方法，其包括：在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间，向人口服施用治疗有效量的化合物A；

其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺。

3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的方法增强Kv7钾通道的开放。

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述Kv7钾通道选自Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4和Kv7.5中的一种或多种。

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，相比Kv7.1，所述方法选择性地用于增强选自Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4和Kv7.5中的一种或多种的Kv7钾通道的开放。

6.如权利要求1-5任一所述的方法，其特征在于，所述疾病、病症或病状为癫痫类疾病。

7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述癫痫类疾病是局灶性发作癫痫。

8.一种在有需要的人中治疗癫痫类疾病的方法，其包括在给食条件下，向人口服施用一定量的化合物A；

其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且

其中，所述一定量的化合物A足以在人中治疗癫痫类疾病。

9.一种在有需要的人中治疗癫痫类疾病的方法，其包括在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间，向人口服施用一定量的化合物A；

其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且

其中，所述一定量的化合物A足以在人中治疗癫痫类疾病。

10.一种在有需要的人中治疗癫痫类疾病的方法，其包括在给食条件下，向人口服施用一定量的化合物A；

其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且

其中，化合物A的量为2至200mg。

11.一种在有需要的人中治疗癫痫类疾病的方法，其包括在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间，向人口服施用一定量的化合物A；

其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且

其中，化合物A的量为2至200mg。

12.在一种在有需要的人中治疗癫痫类疾病的方法，其包括向人口服施用化合物A，其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；

所述改进包括在给食条件下将化合物A口服施用给所述人。

13.在一种在有需要的人中治疗癫痫类疾病的方法，其包括向人口服施用化合物A，其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；

所述改进包括在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间，将所述化合物A口服施用给所述人。

14.一种向有需要的人口服施用化合物A的方法，其包括其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；

所述改进包括在给食条件下将化合物A口服施用给所述人。

15.在一种向有需要的人口服施用化合物A的方法，其包括其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；

所述改进包括在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间，将所述化合物A口服施用给所述人。

16.如权利要求8-15任一所述的方法，其特征在于，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的化合物A，所述方法提升化合物A的C_最大、AUC_无穷、T_最大或t1/2_λz中的一种或多种。

17.一种在接受口服施用化合物A的人中提升化合物A的C_最大、AUC_无穷、T_最大或t1/2_λz中的一种或多种的方法，所述方法包括在给食条件下，向人口服施用一定量的化合物A；

其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且

其中，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的化合物A，所述方法提升C_最大、AUC_无穷、T_最大或t1/2_λz中的一种或多种。

18.一种在接受口服施用化合物A的人中提升化合物A的C_最大、AUC_无穷、T_最大或t1/2_λz中的一种或多种的方法，所述方法包括在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间，向人口服施用一定量的化合物A；

其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；

其中，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的化合物A，所述方法提升C_最大、AUC_无穷、T_最大或t1/2_λz中的一种或多种。

19.一种向有需要的人口服施用化合物A的方法，其包括在给食条件下，向人口服施用化合物A；

其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且

其中，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的化合物A，所述方法提升化合物A的C_最大、AUC_无穷、T_最大或t1/2_λz中的一种或多种。

20.一种向有需要的人口服施用化合物A的方法，其包括在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间，向人口服施用化合物A；

其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且

其中，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的化合物A，所述方法提升化合物A的C_最大、AUC_无穷、T_最大或t1/2_λz中的一种或多种。

21.一种降低作为部分治疗方案而口服施用给有需要的人的化合物A的剂量的方法，包括在给食条件下，向人口服施用降低剂量的化合物A；

其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且

其中，所述降低剂量是低于在禁食条件下向人口服施用从而获得相同的化合物A的C_最大、AUC_无穷、T_最大或t1/2_λz的剂量。

22.一种降低作为部分治疗方案而口服施用给有需要的人的化合物A剂量的方法，包括在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间，向人口服施用剂量降低的化合物A；

其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且

其中，降低剂量是低于在禁食条件下向人口服施用从而获得相同的化合物A的C_最大、AUC_无穷、T_最大或t1/2_λz的剂量。

23.如权利要求16-22任一所述的方法，其特征在于，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的化合物A，所述的向人口服施用化合物A提升化合物A的C_最大。

24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，在所述的口服施用化合物A后的C_最大与在禁食条件下口服施用化合物A后的C_max的比大于1.3。

25.如权利要求23所述的方法，其特征在于，在所述的口服施用化合物A后的C_最大与在禁食条件下口服施用化合物A后的C_最大的比大于2。

26.如权利要求23所述的方法，其特征在于，在所述的口服施用化合物A后的C_最大与在禁食条件下口服施用化合物A后的C_最大的比大于3。

27.如权利要求23所述的方法，其特征在于，化合物A的C_最大的提升至少为50％。

28.如权利要求23所述的方法，其特征在于，化合物A的C_最大的提升至少为100％。

29.如权利要求16-28任一所述的方法，其特征在于，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的化合物A，所述的向人口服施用化合物A提升化合物A的AUC_无穷。

30.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述的在口服施用化合物A后的AUC_无穷与在禁食条件下口服施用化合物A后的AUC_无穷比大于1.3。

31.如权利要求29所述的方法，其特征在于，在所述的口服施用化合物A后的AUC_无穷与在禁食条件下口服施用化合物A后的AUC_无穷比大于1.5。

32.如权利要求29所述的方法，其特征在于，在所述的口服施用化合物A后的AUC_无穷与在禁食条件下口服施用化合物A后的AUC_无穷比大于1.8。

33.如权利要求29所述的方法，其特征在于，化合物A的AUC_无穷的提升至少为50％。

34.如权利要求29所述的方法，其特征在于，化合物A的AUC_无穷的提升至少为75％。

35.如权利要求16-34任一所述的方法，其特征在于，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的化合物A，所述的向人口服施用化合物A提升化合物A的T_最大。

36.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述的在口服施用化合物A后的T_最大与在禁食条件下口服施用化合物A后的T_最大的比大于1.3。

37.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述的在口服施用化合物A后的T_最大与在禁食条件下口服施用化合物A后的T_最大的比大于1.8。

38.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述的在口服施用化合物A后的T_最大与在禁食条件下口服施用化合物A后的T_最大的比大于2。

39.如权利要求35所述的方法，其特征在于，化合物A的T_最大的提升至少为50％。

40.如权利要求35所述的方法，其特征在于，化合物A的T_最大的提升至少为75％。

41.如权利要求16-40任一所述的方法，其特征在于，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的化合物A，所述的向人口服施用化合物A提升化合物A的t1/2_λz。

42.如权利要求41所述的方法，其特征在于，在所述的口服施用化合物A后的t1/2_λz与在禁食条件下口服施用化合物A后的t1/2_λz的比大于1.2。

43.如权利要求41所述的方法，其特征在于，在所述的口服施用化合物A后的t1/2_λz与在禁食条件下口服施用化合物A后的t1/2_λz的比大于1.4。

44.如权利要求41所述的方法，其特征在于，化合物A的t1/2_λz的提升至少为20％。

45.如权利要求41所述的方法，其特征在于，化合物A的t1/2_λz的提升至少为35％。

46.一种在有需要的人中治疗癫痫类疾病的方法，其包括向人口服施用化合物A，

其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且

其中所述方法为化合物A产生以下一种或多种：

至少40ng/mL的C_最大，

至少2500h·ng/mL的AUC_无穷，

至少3.25小时的T_最大，或

至少130小时的t1/2_λz。

47.一种在有需要的人中提升静息运动阈值(RMT)或活动运动阈值(AMT)的方法，其包括：向人口服施用一定量的化合物A；

其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且

其中，化合物A的量足以在人中提升RMT或AMT。

48.一种在有需要的人中提升静息运动阈值(RMT)或活动运动阈值(AMT)的方法，其包括：向人口服施用一定量的化合物A；

其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且

其中，化合物A的量为2至200mg。

49.如权利要求47或48所述的方法，其特征在于，RMT或AMT的提升与化合物A的血浆浓度成比例关系。

50.一种在有需要的人中降低皮质脊髓或皮质兴奋性的方法，其包括：向人口服施用一定量的化合物A；

其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且

其中，化合物A的量足以在人中降低皮质脊髓或皮质兴奋性。

51.一种在有需要的人中降低皮质脊髓或皮质兴奋性的方法，其包括：向人口服施用一定量的化合物A；

其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且

其中，化合物A的量为2至200mg。

52.如权利要求1-7任一所述的方法，其包括：口服施用2至200mg的化合物A。

53.如权利要求8-52任一所述的方法，其包括：口服施用2至100mg的化合物A。

54.如权利要求53所述的方法，其包括：口服施用5至50mg的化合物A。

55.如权利要求53所述的方法，其包括：口服施用10、20或25mg的化合物A。

56.如权利要求53所述的方法，其包括：口服施用20mg的化合物A。

57.如权利要求8-54任一所述的方法，其包括：口服施用至少20mg的化合物A。

58.如权利要求8-57任一所述的方法，其包括：每天口服施用5-500mg的化合物A。

59.如权利要求58所述的方法，其包括：每天口服施用20-150mg的化合物A。

60.如权利要求58所述的方法，其包括：每天口服施用100mg的化合物A。

61.如权利要求1-60任一所述的方法，其包括：口服施用0.05-2.0mg/kg的化合物A。

62.如权利要求61所述的方法，其包括：口服施用0.1-1.0mg/kg的化合物A。

63.如权利要求61所述的方法，其包括：口服施用0.2-0.5mg/kg的化合物A。

64.一种化合物，其用于在需要的人中治疗与Kv7钾通道功能障碍有关的疾病、病症或病状；

其中，所述化合物为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；

其中，所述化合物在给食条件下被口服施用给人。

65.一种化合物，其用于在需要的人中治疗与Kv7钾通道功能障碍有关的疾病、病症或病状；

其中，所述化合物为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；

其中，所述化合物在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间被口服施用给人。

66.用于如权利要求63或权利要求64所述的用途的化合物，其中，所述方法增强Kv7钾离子通道的开放。

67.用于如权利要求65所述用途的化合物，其中，所述Kv7钾离子通道选自Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4和Kv7.5中的一种或多种。

68.用于如权利要求66所述用途的化合物，其中，相比Kv7.1，所述方法选择性地用于增强选自Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4和Kv7.5中的一种或多种的Kv7钾离子通道的开放。

69.用于如权利要求63-67任一所述用途的化合物，其中，所述疾病、病症或病状是癫痫类疾病。

70.用于如权利要求68所述用途的化合物，其中，所述癫痫类疾病是局灶性发作癫痫。

71.一种化合物，其用于在有需要的人中治疗癫痫类疾病；

其中，所述化合物为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且

其中，所述化合物在给食条件下被口服施用给人。

72.一种化合物，其用于在有需要的人中治疗癫痫类疾病；

其中，所述化合物为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；并且

其中，所述化合物在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间被口服施用给人。

73.用于如权利要求56或57所述用途的化合物，其中，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的该化合物，口服使用该化合物提升该化合物的C_最大、AUC_无穷、T_最大、或t1/2_λz中的一种或多种。

74.一种化合物，其用于在接受该化合物口服施用的人中提升该化合物的C_最大、AUC_无穷、T_最大、或t1/2_λz中的一种或多种；

其中，所述化合物为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；

其中，所述化合物在给食条件下被口服施用给人；并且

其中，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的所述化合物，所述化合物的口服施用提升C_最大、AUC_无穷、T_最大、或t1/2_λz中的一种或多种。

75.一种化合物，其用于在接受该化合物口服施用的人中提升该化合物的C_最大、AUC_无穷、T_最大、或t1/2_λz中的一种或多种；

其中，所述化合物为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；

其中，所述化合物在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间被口服施用给人；并且

其中，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的所述化合物，所述化合物的口服施用提升C_最大、AUC_无穷、T_最大、或t1/2_λz中的一种或多种。

76.一种化合物，其用于降低作为部分治疗方案而口服施用给有需要的人的该化合物的剂量；

其中，所述化合物为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；

其中，降低剂量的所述化合物在给食条件下被口服施用给人；并且

其中，所述降低剂量是向人口服施用相比在禁食条件下获得所述化合物的相同的C_最大、AUC_无穷、T_最大、或t1/2_λz所需要的更低的剂量。

77.一种化合物，其用于降低作为部分治疗方案而口服施用给有需要的人的该化合物的剂量的用途；

其中，所述化合物为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；

其中，降低剂量的所述化合物在进食食物前30分钟至进食食物后2小时之间被口服施用给人；并且

其中，所述降低剂量是相比在禁食条件下向人口服施用将需要来获得所述化合物的相同的C_最大、AUC_无穷、T_最大、或t_1/2λz的更低的剂量。

78.用于如权利要求73-77任一所述的用途的化合物，其特征在于，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的所述化合物，所述的向人口服施用所述化合物提升了化合物的C_最大。

79.用于如权利要求78所述的用途的化合物，其特征在于，所述的口服施用所述化合物后的C_最大与在禁食条件下口服施用所述化合物后的C_最大的比率大于1.3。

80.用于如权利要求78所述的用途的化合物，其特征在于，所述的口服施用所述化合物后的C_最大与在禁食条件下口服施用所述化合物后的C_最大的比率大于2。

81.用于如权利要求78所述的用途的化合物，其特征在于，所述口服施用所述化合物后的C_最大与在禁食条件下口服施用所述化合物后的C_最大的比率大于3。

82.用于如权利要求78所述的用途的化合物，其特征在于，所述化合物的C_最大的提升至少为50％。

83.用于如权利要求78所述的用途的化合物，其特征在于，所述化合物的C_最大的提升至少为100％。

84.用于如权利要求73-78任一所述的用途的化合物，其特征在于，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的所述化合物，所述的向人口服施用所述化合物提升化合物的AUC_无穷。

85.用于如权利要求84所述的用途的化合物，其特征在于，所述口服施用所述化合物后的AUC_无穷与在禁食条件下口服施用所述化合物后的AUC_无穷的比率大于1.3。

86.用于如权利要求84所述的用途的化合物，其特征在于，所述口服施用所述化合物后的AUC_无穷与在禁食条件下口服施用所述化合物后的AUC_无穷的比率大于1.5。

87.用于如权利要求84所述的用途的化合物，其特征在于，所述口服施用所述化合物后的AUC_无穷与在禁食条件下口服施用所述化合物后的AUC_无穷的比率大于1.8。

88.用于如权利要求84所述的用途的化合物，其特征在于，所述化合物的C_最大的提升至少为50％。

89.用于如权利要求84所述的用途的化合物，其特征在于，所述化合物的C_最大的提升至少为75％。

90.如权利要求73-89任一所述的方法，其特征在于，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的化合物A，所述的向人口服施用化合物A提升化合物A的T_最大。

91.用于如权利要求90所述的用途的化合物，其特征在于，所述口服施用所述化合物后的T_最大与在禁食条件下口服施用所述化合物后的T_最大的比率大于1.3。

92.用于如权利要求90所述的用途的化合物，其特征在于，所述口服施用所述化合物后的T_最大与在禁食条件下口服施用所述化合物后的T_最大的比率大于1.8。

93.用于如权利要求90所述的用途的化合物，其特征在于，所述口服施用所述化合物后的T_最大与在禁食条件下口服施用所述化合物后的T_最大的比率大于2。

94.用于如权利要求75所述的用途的化合物，其特征在于，所述化合物的T_最大的提升至少为50％。

95.用于如权利要求90所述的用途的化合物，其特征在于，所述化合物的T_最大的提升至少为75％。

96.用于如权利要求73-95任一所述用途的化合物，其特征在于，相比在禁食条件下向人口服施用相同量的化合物A，所述的向人口服施用化合物A提升化合物A的t1/2_λz。

97.用于如权利要求96所述的用途的化合物，其特征在于，所述口服施用所述化合物后的t1/2_λz与在禁食条件下口服施用所述化合物后的t1/2_λz的比率大于1.2。

98.用于如权利要求96所述的用途的化合物，其特征在于，所述口服施用所述化合物后的t1/2_λz与在禁食条件下口服施用所述化合物后的t1/2_λz的比率大于1.4。

99.用于如权利要求96所述的用途的化合物，其特征在于，所述化合物的t1/2_λz的提升至少为20％。

100.用于如权利要求96所述的用途的化合物，其特征在于，所述化合物的t1/2_λz的提升至少为35％。

101.一种化合物，其用于在有需要的人中治疗癫痫类疾病的用途；

其中，所述化合物为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；

其中，所述化合物被口服施用给人；并且

其中，所述口服施用所述化合物产生化合物A的以下的一种或多种：

至少40ng/mL的C_最大，

至少2500h·ng/mL的AUC_无穷，

至少3.25小时的T_最大，或

至少130小时的t1/2_λz。

102.一种化合物，其用于在有需要的人中提升静息运动阈值(RMT)或活动运动阈值(AMT)的用途；

其中，所述化合物为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；

其中，所述化合物被口服施用给人。

103.用于如权利要求102所述用途的化合物，其特征在于，RMT或AMT的提升与该化合物的血浆浓度成比例关系。

104.一种化合物，其用于在有需要的人中降低皮质脊髓或皮质兴奋性的用途；

其中，所述化合物为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；

其中，所述化合物被口服施用给人。

105.用于如权利要求64-89中任一所述用途的化合物，其特征在于，施用2至200mg所述化合物。

106.用于如权利要求105所述用途的化合物，其特征在于，施用2至100mg所述化合物。

107.用于如权利要求105所述用途的化合物，其特征在于，施用5至50mg所述化合物。

108.用于如权利要求105所述用途的化合物，其特征在于，施用10、20或25mg所述化合物。

109.用于如权利要求105所述用途的化合物，其特征在于，施用20mg所述化合物。

110.用于如权利要求64-107中任一所述用途的化合物，其特征在于，施用至少20mg所述化合物。

111.用于如权利要求64-110中任一所述用途的化合物，其特征在于，每天施用5-500mg所述化合物。

112.用于如权利要求111所述用途的化合物，其特征在于，每天施用20-150mg所述化合物。

113.用于如权利要求111所述用途的化合物，其特征在于，每天施用100mg所述化合物。

114.用于如权利要求64-113中任一所述用途的化合物，其特征在于，施用0.05-2.0mg/kg所述化合物。

115.用于如权利要求114所述用途的化合物，其特征在于，施用0.1-1.0mg/kg所述化合物。

116.用于如权利要求114所述用途的化合物，其特征在于，施用0.2-0.5mg/kg所述化合物。

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