ES2964409T3 - Procedimientos para potenciar la biodisponibilidad y la exposición de un abridor de canal de potasio dependiente de voltaje - Google Patents
Procedimientos para potenciar la biodisponibilidad y la exposición de un abridor de canal de potasio dependiente de voltaje Download PDFInfo
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Abstract
En ciertas realizaciones, la presente divulgación se dirige a métodos y usos para tratar trastornos convulsivos en un ser humano, en donde los métodos y usos comprenden administrar por vía oral una cantidad terapéuticamente eficaz del modulador alostérico del canal de potasio dependiente de voltaje, N-[4-(6). -fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida (Compuesto A), al ser humano que lo necesite, por ejemplo, en condiciones de alimentación. La presente divulgación se dirige además a diversos métodos mejorados de terapia y administración del Compuesto A. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimientos para potenciar la biodisponibilidad y la exposición de un abridor de canal de potasio dependiente de voltaje
1. Antecedentes
La epilepsia es un trastorno neurológico común, con una prevalencia mundial estimada del 0,7% de la población (50 millones de personas) (véase Hirtz, D. et al., Neurology. (2007), 68:326-337). Se caracteriza por actividades eléctricas anormales en el cerebro que se traducen en convulsiones. Para fines epidemiológicos, la definición requiere más de una convulsión no provocada de cualquier tipo.
Los pacientes con epilepsia tienen un mayor riesgo de mortalidad en comparación con la población general debido principalmente a la etiología de la enfermedad. Sin embargo, en pacientes con epilepsia no controlada, el mayor riesgo de mortalidad relacionado con las convulsiones se debe a la muerte súbita inesperada en epilepsia (SUDEP) (véase, Hitiris, N. et al., Epilepsy and Behavior (2007), 10:363-376. Los pacientes que participan en ensayos clínicos de fármacos antiepilépticos (FAE) en investigación generalmente han tenido epilepsia durante más de 10 años y han fracasado en múltiples terapias con FAE.
La fisiopatología de la mayor parte de las formas de epilepsia sigue siendo poco conocida, pero se sabe que las crisis epilépticas aparecen por una activación excesivamente sincrónica y mantenida de un grupo de neuronas. El aumento persistente de la excitabilidad neuronal es común a todos los síndromes epilépticos. La estrategia terapéutica en el tratamiento de la epilepsia implica reducir la excitabilidad neuronal por medio de diversas vías mecanicistas. Durante las últimas dos décadas, se han desarrollado y comercializado varios FAE nuevos para ampliar el espectro terapéutico al tener estos como objetivo diferentes mecanismos de acción y mejorar el perfil riesgo/beneficio. Se considera que los FAE disponibles actualmente actúan mediante la inhibición de la glucoproteína de las vesículas sinápticas, la potenciación de la neurotransmisión inhibidora GABAérgica, la reducción de la neurotransmisión excitadora mediada por glutamato o la inhibición de los canales de sodio o calcio dependientes de voltaje. A pesar de esto, hasta el 30% de los pacientes siguen siendo refractarios al tratamiento convencional y continúan teniendo convulsiones no controladas (véase Brown, DA. et al., Nature (1980), 283 :673-676, y Elger, C.E. et al., Epilepsy Behav. (2008), 12:501 -539. La calidad de vida de los pacientes refractarios es mala; no pueden conducir un automóvil y tienen dificultades para trabajar o vivir de forma independiente. Además, muchos pacientes tienen alteraciones del comportamiento, neurológicas y/o intelectuales como secuelas de su trastorno convulsivo. Los agentes actuales tienen efectos mínimos o nulos sobre los canales neuronales dependientes de potasio, a pesar de que estos canales tienen un papel importante en el control de la excitabilidad neuronal. Por lo tanto, se necesitan medicamentos con mecanismos de acción novedosos o medicamentos que mejoren los FAE ya comercializados para abordar la importante necesidad clínica insatisfecha de control de las convulsiones en pacientes con epilepsia resistente al tratamiento.
La N-[4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida (denominada en el presente documento "Compuesto A") es una pequeña molécula que se está desarrollando actualmente para el tratamiento de trastornos convulsivos. El Compuesto A y su uso como modulador del canal de potasio se divulga en la patente de Estados Unidos N° 8.293.911 y la patente de Estados Unidos N° 8.993.593.
Los canales de potasio dependientes de voltaje Kv7.2 y Kv7.3 (Kv7.2/Kv7.3) son importantes para controlar la excitabilidad neuronal. Los Kv7.2/Kv7.3 subyacen a la "corriente M" neuronal, denominada según su caracterización inicial como una corriente neuronal disminuida en respuesta a agonistas muscarínicos/colinérgicos (véase Brown, D.A. et al., Nature (1980), 283:673-676). La corriente M es una corriente hiperpolarizante no inactivante que se sabe que actúa como un freno a la hiperexcitabilidad neuronal. En consecuencia, una disminución en la corriente M mediada por Kv7.2, por ejemplo por medio de una pérdida de función genética, puede causar despolarización neuronal y un aumento en la excitabilidad neuronal y de membrana que puede dar lugar a ráfagas de potencial de acción que se manifiestan como crisis epilépticas. Por el contrario, un aumento en la corriente M mediada por Kv7.2 puede hiperpolarizar la membrana celular y, por lo tanto, reducir la excitabilidad neuronal y prevenir el inicio y la propagación de ráfagas de potencial de acción y las convulsiones resultantes. Potenciar el estado abierto de los canales Kv7.2/Kv7.3 en las neuronas favorece un estado de reposo hiperpolarizado, que reduce los picos del potencial de acción rápido (es decir, activación en ráfaga). Dicha potenciación puede proporcionar un efecto estabilizante sobre las neuronas excitables, particularmente las hiperexcitables, y por lo tanto ser útil en el tratamiento de determinados trastornos convulsivos. Se ha demostrado clínicamente que esta potenciación es eficaz para el tratamiento de trastornos convulsivos, tales como las convulsiones de inicio parcial en adultos con epilepsia, con retigabina (ezogabina), un conocido abridor de Kv7.2/Kv7.3.
La retigabina tiene la estructura siguiente:
La retigabina se identificó por primera vez como un análogo del compuesto analgésico flupirtina a finales de la década de 1980. La retigabina demostró una actividad de amplio espectro en estudios diseñados para identificar nuevos agentes anticonvulsivos utilizando una batería de modelos de convulsiones en roedores (véase Kupferberg, H., Epilepsia (1989), 30 (Supl. 1): S51-S56). Se aprobó para las convulsiones de inicio parcial en 2011, pero se retiró del mercado en 2017 por motivos comerciales tras advertencias en el recuadro negro relacionadas con la decoloración de la piel, los labios, las uñas y cambios pigmentarios de la retina que parecen estar relacionados con la formación de dímeros cromofóricos de retigabina después de un uso prolongado (Prescott, J.S. y Evans, C.A., "Pigmentary abnormalities (discoloration) associated with ezogabine/retigabine treatment: nonclinical aspects, póster 2.324 presentado en la 68§ reunión anual de la American Epilepsy Society (AES), Seattle, Washington, Estados Unidos, del 5 al 9 de diciembre de 2014).
Los documentos WO 2008/024398 A2 y WO 2011 /094186 A1 describen compuestos de la fórmula (1 A) siguiente, en la que X es O o S, Y es O o S y q es 1 o 0. Estos documentos enseñan que dichos compuestos pueden afectar a la apertura de los canales de potasio dependientes de voltaje o modular de otro modo los mismos, y que son útiles para el tratamiento y la prevención de enfermedades y trastornos que se ven afectados por la activación o la modulación de los canales iónicos de potasio, uno de los cuales son los trastornos convulsivos.
Si bien se han logrado avances significativos en este campo, particularmente en el contexto del Compuesto A y su uso en el tratamiento de trastornos convulsivos, sigue existiendo una necesidad sustancial de procedimientos mejorados para aumentar la biodisponibilidad y la exposición del Compuesto A cuando se administra por vía oral a seres humanos que padecen trastornos convulsivos, tales como la epilepsia.
2. Sumario
La presente invención proporciona un compuesto para su uso tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Serán evidentes aspectos de la presente invención haciendo referencia a la descripción detallada siguiente. Con este fin, en el presente documento se establecen diversas referencias que describen con más detalle determinada información de antecedentes y procedimientos.
3. Breve descripción de las figuras
La figura 1 ilustra los niveles medios de concentración plasmática del Compuesto A en un estudio del efecto de los alimentos en monos cynomolgus, tal como se describe más adelante en la tabla 5 del ejemplo 1, que muestra la concentración del Compuesto A (ng/ml) (eje y) a lo largo del tiempo (horas) (eje x).
La figura 2 ilustra los niveles medios de concentración plasmática del Compuesto A en un estudio del efecto de los alimentos en seres humanos, tal como se describe más adelante en el ejemplo 2, que muestra la concentración del Compuesto A (ng/ml) (eje y) a lo largo del tiempo (horas) (eje x).
La figura 3 incluye imágenes gráficas que representan la modulación inducida por el Compuesto A del umbral motor en reposo que muestra el RMT posdosis y predosis (eje y) a 3 dosis (10 mg, 15 mg y 20 mg) a las 2 y 4 horas posteriores a la ingesta del fármaco (eje x) (A); y la modulación inducida por el Compuesto A del umbral motor activo que muestra el AMT posdosis y predosis (eje y) a 3 dosis (10 mg, 15 mg y 20 mg) a las 2 y 4 horas posteriores a la ingesta del fármaco (eje x) (B).
La figura 4 incluye imágenes gráficas que representan el perfil espacio-temporal de los TEP después del tratamiento con placebo y Compuesto A. El panel A muestra gráficos de mariposas del promedio general (n=16) antes (predosis) y después (posdosis) de la ingesta de placebo (izquierda) y Compuesto A (derecha).
Cada línea representa los TEP registrados en un único canal de EEG. Las distribuciones topográficas en el cuero cabelludo de la amplitud (pV) de los componentes principales de TEP (N15-P25, N45, N100 y P180) antes y después de la ingesta del fármaco se muestran en los paneles B y C, respectivamente. El panel D representa mapas estadísticos t de la amplitud de TEP que muestran diferencias después de la dosis frente a antes de la dosis. "n.s" representa resultados no significativos y las "x" blancas en las distribuciones topográficas en el cuero cabelludo indican regiones de amplitud y estadísticas t positivas, mientras que las regiones oscuras sin "x" indican amplitud y estadísticas t negativas.
La figura 5 incluye imágenes gráficas que representan la modulación de la amplitud de los TEP por el Compuesto A a la concentración más alta. Los TEP promediados en general a lo largo de los canales que mostraron efectos significativos inducidos por fármacos. En comparación con antes de la dosis, el Compuesto A indujo la supresión del componente N15-P25, los componentes N45 y P180. Los datos de TEP se promedian entre 16 participantes con condiciones posteriores a la dosis seleccionadas con la mayor exposición al fármaco durante la evaluación de la TMS. Las "x" blancas en las distribuciones topográficas en el cuero cabelludo indican regiones con estadísticas t positivas, mientras que las regiones oscuras sin "x" indican estadísticas t negativas.
La figura 6 es una imagen gráfica de los TEP después del tratamiento con el Compuesto A y el placebo que muestra la amplitud de los TEP (pV) (eje y) en los puntos temporales N15-P25, N45 y P180 después del pulso de la TMS (eje x).
La figura 7 incluye imágenes gráficas que representan el efecto del Compuesto A sobre los TEP a las 2, 4 y 6 horas después de la dosificación. Se muestran los TEP promediados en general registrados antes de la dosificación (Predosis) y 2 h después de la dosificación (2 h posdosis), 4 h después de la dosificación (4 h posdosis) y 6 h después de la dosificación (6 h posdosis). Las huellas dactilares del Compuesto A que incluyen la reducción de los componentes N15-P25, N45 y P180 reflejan una exposición plasmática creciente a lo largo del tiempo.
La figura 8 ilustra las modulaciones de oscilaciones cerebrales espontáneas inducidas por fármacos antes y después del tratamiento con el Compuesto A. El panel A muestra el espectro de potencia promediado en general (n=16) antes (Pre) y después (Post) de la ingesta del Compuesto A. El aumento significativo de las potencias delta, theta y beta se indican con un asterisco y se muestran para cada banda de frecuencia específica en los paneles inferiores A1, A2 y A3, respectivamente.
La figura 9 ilustra modulaciones inducidas por fármacos de oscilaciones cerebrales espontáneas a lo largo del tiempo después de la ingesta del Compuesto A. El panel A muestra el espectro de potencia (n=16) promediado en general (n=16) antes (Pre), a las 2 h (Post 2 hr) y a 4 h (Post 4 hr) después de la ingesta del Compuesto A. El aumento significativo de las potencias delta, theta y beta se indican con un asterisco y se muestran para cada banda de frecuencia específica en los paneles inferiores A1, A2 y A3, respectivamente.
La figura 10 es una imagen gráfica que representa el efecto con el tiempo del Compuesto A sobre el umbral motor en reposo que muestra el cambio desde el RMT inicial (% de salida máxima del estimulador [%MSO]) (eje y izquierdo) y la concentración del Compuesto A (ng/ml) (eje y derecho)) a lo largo del tiempo (horas) (eje x). Para el Compuesto A, n = 19, 20 y 16 a las 2, 4 y 6 h después de la dosis, respectivamente. Para placebo, n = 20, 20 y 16 a las 2, 4 y 6 h después de la dosis, respectivamente. Se muestra la media ± SEM.
La figura 11 es una imagen gráfica que representa el efecto de la concentración del Compuesto A sobre la modulación del RMT que muestra el RMT delta (posdosis-predosis;%MSO) (eje y) y el Compuesto A y placebo (eje x). Concentración alta promedio del Compuesto A = 45 ng/ml.
La figura 12 incluye imágenes gráficas que representan el efecto de la concentración del Compuesto A antes de la dosis (predosis) frente a después de la dosis que muestra la potencia de campo media global (GMFP) (uv2) (eje y) a lo largo del tiempo (segundos) (eje x) (A) y el efecto temporal de antes de la dosis (Predosis) frente a después de la dosis a las 2 y 4 horas del Compuesto A que muestra la GMFP (uv2) (eje y) a lo largo del tiempo (segundos) (eje x) (B). Concentración alta promedio del Compuesto A = 45 ng/ml.
4. Descripción detallada
El efecto de los alimentos sobre un fármaco puede afectar significativamente a los resultados de los pacientes al afectar a la farmacocinética y la farmacodinámica del fármaco. Esta interacción puede dar lugar potencialmente a una reducción de la absorción del fármaco y una disminución de la eficacia, o a un aumento de la absorción del fármaco y una mayor eficacia. Los alimentos también pueden tener un efecto positivo o negativo sobre la incidencia y la gravedad de los eventos adversos asociados con el uso de los fármacos. No es posible predecir si la biodisponibilidad de un fármaco o la exposición a un paciente se ven afectadas por la ingesta de alimentos sin pruebas exhaustivas. Véase, por ejemplo, Heimbach, T. et al., "Case Studies for Practical Food Effect Assessments across BCS/BDDCS Class Compounds using In Silico, In Vitro, and Preclinical In Vivo Data", The AAPS Journal (2012), vol. 15, N° 1, páginas 143-158.
En determinadas formas de realización, la presente divulgación proporciona compuestos para su uso en procedimientos mejorados de terapia y administración que se basan en la aplicación del hallazgo inesperado de que la administración oral del Compuesto A a un ser humano en condiciones de alimentación (es decir, con alimentos o en proximidad temporal a la ingestión de alimentos) potencia significativamente la biodisponibilidad y la exposición del Compuesto A en comparación con la administración oral del Compuesto A a un ser humano en condiciones de ayuno (es decir, sin alimentos o sin encontrarse en proximidad temporal a la ingestión de alimentos). Este hallazgo es inesperado en vista de los resultados de un estudio con primates no humanos en el que no se potenciaron la biodisponibilidad y la exposición del Compuesto A cuando el Compuesto A se administró por vía oral en condiciones de alimentación en comparación con condiciones de ayuno.
Este hallazgo también es inesperado en vista de la falta de efecto de los alimentos sobre la biodisponibilidad y la exposición de retigabina, otro abridor de los canales de potasio, tal como se ha descrito anteriormente, después de una administración oral (véase, por ejemplo, la página 2 del texto de etiquetado aprobado por la United States Food and Drug Administration (FDA), con fecha del 15 de marzo de 2012, para Potiga, el nombre comercial de retigabina; y Harris, J.A y Murphy, J.A., "Retigabine (ezogabine) as add-on therapy for partial onset seizures: an update for clinicians", Therapeutic Advances in Chronic Disease (2011), 2(6), páginas 371-376).
Además, el Compuesto A no puede formar dímeros cromofóricos análogos a los dímeros cromofóricos formados por retigabina. Por lo tanto, no es de esperar que la decoloración azul grisácea de la piel, los labios o las uñas y los cambios en la pigmentación de la retina en pacientes humanos que aparecen después del uso prolongado de retigabina se produzcan después del uso prolongado del Compuesto A.
En la siguiente divulgación, se exponen determinados detalles específicos para proporcionar una comprensión profunda de varias formas de realización. Sin embargo, un experto en la técnica entenderá que los procedimientos y los usos descritos en el presente documento pueden ponerse en práctica sin estos detalles. En otros casos, no se han mostrado ni descrito en detalle estructuras ampliamente conocidas para evitar complicar innecesariamente las descripciones de las formas de realización. A menos que el contexto requiera lo contrario, a lo largo de la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones posteriores, la palabra "comprender" y sus variaciones, tales como "comprende" y "que comprende" deben interpretarse en un sentido abierto e inclusivo, es decir, como "que incluye, pero sin limitación". Además, los encabezados se proporcionan en el presente documento solo por conveniencia y no interpretan el alcance o el significado de la invención reivindicada.
La referencia a lo largo de la presente memoria descriptiva a "una forma de realización" significa que una característica, estructura o característica particular descrita con respecto a la forma de realización está incluida en al menos una forma de realización. Por lo tanto, las apariciones de la frase "en una forma de realización" en varios lugares a lo largo de la presente memoria descriptiva no necesariamente se refieren todas a la misma forma de realización. Además, los rasgos, estructuras o características particulares se pueden combinar de cualquier manera adecuada en una o más formas de realización. Además, tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", "el" y "la" incluyen referentes en plural a menos que el contenido dicte claramente lo contrario. También cabe señalar que el término "o" se emplea generalmente en el sentido que incluye "y/o", a menos que el contenido indique claramente lo contrario. Además, el término "aproximadamente", tal como se utiliza en el presente documento, significa ± 20% del valor establecido, y en formas de realización más específicas significa ± 10%, ± 5%, ± 2% y ± 1% del valor establecido.
4.1. Definiciones
Tal como se utilizan en la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos y abreviaturas tienen el significado indicado:
"Compuesto A" se refiere al compuesto que tiene la fórmula siguiente:
y que tiene el nombre químico de N-[4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida. La preparación del Compuesto A y su uso como abridor de Kv7.2/Kv7.3 (KCNQ2/3) se divulga en la patente de Estados Unidos N° 8.293.911 y la patente de Estados Unidos N° 8.993.593. El mecanismo de acción del Compuesto A es diferente de la mayor parte de los FAE conocidos en que implica la potenciación o la apertura potenciada de los canales de potasio dependientes de voltaje Kv7.2 y Kv7.3 (Kv7.2/Kv7.3), que son importantes para controlar la excitabilidad neuronal. El compuesto A se utiliza como compuesto para su uso en los procedimientos descritos en el presente documento.
"AUC" se refiere al área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo. El AUC refleja la exposición sistémica real al Compuesto A después de la administración extravascular de una dosis del Compuesto A y se expresa en horas multiplicado por la concentración del Compuesto A en el plasma. Para los fines de la presente divulgación, el AUC se expresa en horas multiplicado por ng/ml.
"AUCinf" se refiere a las AUC desde el tiempo cero hasta el infinito.
"AUCinfobs" se refiere al AUC desde el tiempo cero hasta el infinito tal como se observa.
"AUCúltima" se refiere al AUC desde el momento cero hasta la última concentración plasmática detectable.
"% de AUCext" se refiere al AUC extrapolada desde el tiempo cero al infinito como porcentaje del AUC total.
"Biodisponibilidad" se refiere a la velocidad y la medida a las que el Compuesto A se absorbe y se vuelve disponible sistémicamente para su posterior distribución en el sitio de acción.
"Cmáx" se refiere a la concentración plasmática máxima observada.
"h" se refiere a hora u horas.
"Comida rica en grasas" se refiere a cualquier producto alimenticio, sólido o líquido, en el que aproximadamente el 50 por ciento del contenido calórico total del producto alimenticio proviene de la grasa.
"Comida alta en calorías" se refiere a cualquier comida que tenga aproximadamente entre 800 y 1000 calorías. Una comida representativa rica en grasas y alta en calorías debería aportar aproximadamente 150, 250 y 500-600 calorías de proteínas, carbohidratos y grasas, respectivamente.
"SD" se refiere a la desviación estándar.
"Trastornos convulsivos" se refiere a convulsiones y trastornos asociados con convulsiones tales como convulsiones de inicio parcial (focales), epilepsia fotosensible, síncope autoinducido, epilepsia intratable, síndrome de Angelman, epilepsia rolándica benigna, trastorno CDKL5, epilepsia de ausencia infantil y juvenil, síndrome de Dravet, epilepsia del lóbulo frontal, síndrome de deficiencia de Glut1, hamartoma hipotalámico, espasmos infantiles/síndrome de West, epilepsia mioclónica juvenil, síndrome de Landau-Kleffner, síndrome de Lennox-Gastaut (LGS), epilepsia con ausencias mioclónicas, síndrome de Ohtahara, síndrome de Panayiotopoulos, epilepsia PCDH19, epilepsias mioclónicas progresivas, síndrome de Rasmussen, síndrome del cromosoma 20 en anillo, epilepsias reflejas, epilepsia del lóbulo temporal, epilepsia mioclónica progresiva de Lafora, síndromes neurocutáneos, complejo de esclerosis tuberosa, encefalopatía epiléptica infantil temprana, encefalopatía epiléptica de inicio temprano, epilepsia generalizada con crisis convulsivas febriles, síndrome de Rett, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, autismo, ataxia, hipotonía y discinesia paroxística. En determinadas formas de realización, el término "trastorno convulsivo" se refiere a epilepsia de inicio focal, también conocida como epilepsia de inicio parcial (focal).
"t<1/2>Az" se refiere a la semivida de eliminación terminal del Compuesto A del plasma (es decir, el tiempo requerido para que la concentración plasmática del Compuesto A se reduzca a la mitad durante la fase de eliminación terminal).
"Tmáx" se refiere al tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (pico) después de la administración extravascular del Compuesto A.
"Cantidad terapéuticamente eficaz", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una cantidad de Compuesto A que es suficiente para tratar la enfermedad, trastorno o afección indicado o tener el efecto establecido deseado, incluyendo mejorar o prevenir la enfermedad, trastorno o afección o uno o más mecanismos subyacentes a la enfermedad, trastorno o afección. En determinadas formas de realización, cuando el Compuesto A se administra para el tratamiento de un trastorno convulsivo, la cantidad terapéuticamente eficaz se refiere a un intervalo de cantidades de Compuesto A que, tras la administración a un ser humano, trata, mejora o previene un trastorno convulsivo en el ser humano, o muestra un efecto terapéutico o preventivo detectable en el ser humano que sufre un trastorno convulsivo. El efecto se detecta, por ejemplo, mediante una reducción de las convulsiones (frecuencia) o de la gravedad de las convulsiones (calidad). La cantidad terapéuticamente eficaz precisa para un ser humano determinado dependerá del tamaño y la salud del ser humano, de la naturaleza y el grado del trastorno convulsivo, de la presencia de cualquier medicación concomitante y de otras variables conocidas por los expertos en la técnica. La cantidad terapéuticamente eficaz para una situación determinada puede determinarse mediante experimentación rutinaria y se encuentra dentro de las capacidades del médico.
"Tratamiento", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a aplicaciones terapéuticas asociadas con la administración del Compuesto A que mejoran o previenen la enfermedad, trastorno o afección indicada o uno o más mecanismos subyacentes de dicha enfermedad, trastorno o afección, incluyendo ralentizar o detener la progresión de la enfermedad, trastorno o afección o uno o más de los mecanismos subyacentes. En determinadas formas de realización, cuando el Compuesto A se administra para el tratamiento de un trastorno convulsivo, el tratamiento se refiere a aplicaciones terapéuticas para retardar o detener la progresión de un trastorno convulsivo, a la aplicación profiláctica para prevenir el desarrollo de un trastorno convulsivo y/o a la reversión de un trastorno convulsivo. La reversión de un trastorno convulsivo difiere de una aplicación terapéutica que ralentiza o detiene un trastorno convulsivo en que con un procedimiento de reversión no solo se detiene por completo la progresión de un trastorno convulsivo, sino que el comportamiento celular se mueve en una determinada medida hacia el estado normal que se observaría en ausencia del trastorno convulsivo.
"En condiciones de alimentación" se refiere a la condición de haber consumido alimentos durante el periodo de tiempo desde aproximadamente 4 horas antes de la administración oral de una cantidad eficaz (por ejemplo, dentro del intervalo de dosis terapéuticamente eficaz) del Compuesto A hasta aproximadamente 4 horas después de la administración oral del Compuesto A. El alimento puede ser sólido, líquido o una mezcla de alimentos sólidos y líquidos con suficiente volumen y contenido de grasa para que no se disuelva ni se absorba rápidamente en el estómago. En algunos casos, el alimento es una comida, tal como un desayuno, un almuerzo, una cena o, alternativamente, comida para bebés (por ejemplo, fórmula o leche materna). La cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto A se puede administrar por vía oral al sujeto, por ejemplo, entre aproximadamente 30 minutos antes y aproximadamente 2 horas después de ingerir una comida, de la forma más ventajosa la unidad de dosificación del Compuesto A se administra por vía oral durante una comida o dentro de un periodo de 15 minutos después de ingerir una comida.
"En condiciones de ayuno" se refiere a la condición de no haber consumido alimentos durante el periodo de tiempo entre al menos 4 horas antes de la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto A y aproximadamente 4 horas después de la administración del Compuesto A.
4.2. Formas de realización
En algunas formas de realización, la presente divulgación se dirige a un compuesto para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección asociada con la disfunción del canal de potasio Kv7 en un ser humano que lo necesita, en la que el compuesto es el Compuesto A y una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto se administra por vía oral al ser humano en condiciones de alimentación. En determinados casos, la enfermedad, trastorno o afección asociada con la disfunción del canal de potasio Kv7 es un trastorno convulsivo, tal como epilepsia de inicio focal.
En determinadas formas de realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección asociada con la disfunción del canal de potasio Kv7 en un ser humano que lo necesita, en el que el compuesto es el Compuesto A y una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto se administra por vía oral al ser humano desde 30 minutos antes de consumir alimentos hasta 2 horas después de consumir alimentos. En determinados casos, la enfermedad, trastorno o afección asociada con la disfunción del canal de potasio Kv7 es un trastorno convulsivo, tal como epilepsia de inicio focal.
En formas de realización que se refieren al Compuesto A para su uso en un procedimiento para tratar una enfermedad, trastorno o afección asociada con una disfunción del canal de potasio Kv7, en algunos casos, el procedimiento potencia la apertura de un canal de potasio Kv7, tal como uno o más de Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 y Kv7.5. En determinados casos, el compuesto para su uso es selectivo para potenciar la apertura de un canal de potasio Kv7 seleccionado de entre uno o más de Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 y Kv7.5 sobre Kv7.1. En algunas formas de realización, el compuesto para su uso es selectivo para Kv7.2, opcionalmente sobre Kv7.1. En otras formas de realización, el compuesto para su uso es selectivo para Kv7.3, opcionalmente sobre Kv7.1. En otras formas de realización más, el compuesto para su uso es selectivo para Kv7.4, opcionalmente sobre Kv7.1. En otras formas de realización más, el compuesto para su uso es selectivo para Kv7.5, opcionalmente sobre Kv7.1. En determinadas formas de realización, el compuesto para su uso es selectivo para Kv7.2 y Kv7.3, opcionalmente sobre Kv7.1.
En una forma de realización, la presente divulgación proporciona un compuesto para su uso en el tratamiento de un trastorno convulsivo en un ser humano que lo necesita, en el que el compuesto es el Compuesto A y el compuesto se administra por vía oral al ser humano en condiciones de alimentación. En determinadas formas de realización, la cantidad es suficiente para reducir la gravedad de las convulsiones, la frecuencia de las convulsiones o ambas.
En una forma de realización, la presente divulgación proporciona un compuesto para su uso en el tratamiento de un trastorno convulsivo en un ser humano que lo necesita, en la que el compuesto es el Compuesto A y el compuesto se administra por vía oral al ser humano desde 30 minutos antes de consumir alimentos hasta 2 horas después de consumir alimentos. En determinadas formas de realización, la cantidad es suficiente para reducir la gravedad de las convulsiones, la frecuencia de las convulsiones o ambas.
En una forma de realización, la presente divulgación proporciona el Compuesto A para su uso en un procedimiento para tratar un trastorno convulsivo en un ser humano que lo necesita, que comprende administrar por vía oral una cantidad de Compuesto A al ser humano en condiciones de alimentación, en el que la cantidad de Compuesto A es de 2 a 200 mg.
En una forma de realización, la presente divulgación proporciona el Compuesto A para su uso en un procedimiento para tratar un trastorno convulsivo en un ser humano que lo necesita, que comprende administrar por vía oral una cantidad del Compuesto A al ser humano desde 30 minutos antes de consumir alimentos hasta 2 horas después de consumir alimentos, en la que la cantidad de Compuesto A es de 2 a 200 mg.
En una forma de realización, la presente divulgación proporciona un compuesto para su uso para aumentar uno o más de Cmáx, AUCinf, Tmáx o t/xz del compuesto en un ser humano que recibe una administración oral del compuesto, en la que el compuesto es el Compuesto A y el compuesto se administra por vía oral al ser humano en condiciones de alimentación. En determinadas formas de realización, la administración oral aumenta uno o más de Cmáx, AUCinf, Tmáx o t/xz en comparación con cuando se administra por vía oral la misma cantidad de Compuesto A al ser humano en condiciones de ayuno.
En una forma de realización, la presente divulgación proporciona un compuesto para su uso para aumentar uno o más de Cmáx, AUCinf, Tmáx o t/xz del compuesto en un ser humano que recibe una administración oral del compuesto, en la que el compuesto es el Compuesto A y el compuesto se administra por vía oral al ser humano desde 30 minutos antes de consumir alimentos hasta 2 horas después de consumir alimentos. En determinadas formas de realización, la administración oral aumenta uno o más de Cmáx, AUCinf, Tmáx o t/xz en comparación con cuando se administra por vía oral la misma cantidad de Compuesto A al ser humano en condiciones de ayuno.
En determinadas formas de realización, la presente divulgación proporciona el Compuesto A para su uso en un procedimiento para aumentar la biodisponibilidad o uno o más de Cmáx, AUCinf, Tmáx o t/xz del Compuesto A en un ser humano que recibe una administración oral del Compuesto A, que comprende
(a) informar al ser humano que la administración oral del Compuesto A en condiciones de alimentación o desde 30 minutos antes de consumir alimentos hasta 2 horas después de consumir alimentos aumenta la biodisponibilidad de uno o más de Cmáx, AUCinf, Tmáx o t/xz del Compuesto A; y
(b) basándose en la etapa (a), administrar por vía oral el Compuesto A en condiciones de alimentación o desde 30 minutos antes de consumir alimentos hasta 2 horas después de consumir alimentos.
En determinadas formas de realización de este tipo, la probabilidad de que se produzca (b) (es decir, que la administración tenga lugar en condiciones de alimentación o desde 30 minutos antes de consumir alimentos hasta 2 horas después de consumir alimentos) aumenta con respecto al procedimiento en ausencia de la etapa (a).
En una forma de realización, la presente divulgación proporciona el Compuesto A para su uso en un procedimiento de tratamiento mediante terapia de un ser humano que lo necesita, que comprende administrar por vía oral el Compuesto A al ser humano en condiciones de alimentación. En determinadas formas de realización, el procedimiento aumenta uno o más de Cmáx, AUCinf, Tmáx o t/xz del Compuesto A en comparación con cuando se administra por vía oral la misma cantidad de Compuesto A al ser humano en condiciones de ayuno.
En una forma de realización, la presente divulgación proporciona el Compuesto A para su uso en un procedimiento de tratamiento mediante terapia de un ser humano que lo necesita, que comprende administrar por vía oral el Compuesto A al ser humano desde 30 minutos antes de consumir alimentos hasta 2 horas después de consumir alimentos. En determinadas formas de realización, el procedimiento aumenta uno o más de Cmáx, AUCinf, Tmáx o t/xz del Compuesto A en comparación con cuando se administra por vía oral la misma cantidad de Compuesto A al ser humano en condiciones de ayuno.
En una forma de realización, la presente divulgación proporciona un compuesto para su uso para reducir una dosis del compuesto que se administra por vía oral a un ser humano que lo necesita como parte de un régimen de tratamiento, en la que el compuesto es el Compuesto A y el compuesto se administra por vía oral al ser humano en condiciones de alimentación. En determinadas formas de realización, la dosis reducida es una dosis más baja que la que sería necesaria para lograr uno o más de los mismos Cmáx, AUCinf, Tmáx o t/xz del Compuesto A cuando se administra por vía oral al ser humano en condiciones de ayuno.
En una forma de realización, la presente divulgación proporciona un compuesto para su uso para reducir una dosis del compuesto que se administra por vía oral a un ser humano que lo necesita como parte de un régimen de tratamiento, en la que el compuesto es el Compuesto A y el compuesto se administra por vía oral al humano desde 30 minutos antes de consumir alimentos hasta 2 horas después de consumirlos. En determinadas formas de realización, la dosis reducida es una dosis más baja que la que sería necesaria para lograr uno o más de los mismos Cmáx, AUCinf, Tmáx o t/xz del Compuesto A cuando se administra por vía oral al ser humano en condiciones de ayuno.
En una forma de realización, la presente divulgación proporciona un compuesto para su uso en el tratamiento de un trastorno convulsivo en un ser humano que lo necesita, en la que el compuesto es el Compuesto A y el compuesto se administra por vía oral al ser humano. En determinadas formas de realización, la administración oral produce, para el Compuesto A, uno o más de:
una Cmáx de al menos 40 ng/ml, tal como al menos 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 u 80 ng/ml;
un AUCinf de al menos 2500 hng/ml, tal como al menos 2600, 2700, 2800, 2900, 3000, 3100, 3300, 3500, 3700 o 4000 hng/ml,
un Tmáx de al menos 3,25 h, tal como al menos 3,5, 3,75, 4, 4,25 o 4,5 h, o
una t/xz de al menos 130 h, tal como al menos 150, 170, 190 o 210.
En determinadas formas de realización, el aumento en uno o más de Cmáx, AUCinf, Tmáx o t/xz del Compuesto A efectuado por el presente compuesto para su uso no depende del tipo de alimento consumido por el ser humano, por ejemplo, el alimento puede incluir una comida rica en grasas o alta en calorías o no.
En una forma de realización, la presente divulgación proporciona un compuesto para su uso para aumentar el umbral motor en reposo (RMT) o el umbral motor activo (AMT) en un ser humano que lo necesita, en el que el compuesto es el Compuesto A y una cantidad del compuesto se administra por vía oral al ser humano, opcionalmente en condiciones de alimentación o desde 30 minutos antes de consumir alimentos hasta 2 horas después de consumir alimentos. En determinadas formas de realización, la cantidad de Compuesto A es suficiente para aumentar el RMT o el AMT en el ser humano. En determinadas formas de realización, la cantidad de Compuesto A es de 2 a 200 mg.
En una forma de realización, la presente divulgación proporciona un compuesto para su uso en la disminución de la excitabilidad corticoespinal o cortical en un ser humano que lo necesita, en la que el compuesto es el Compuesto A y una cantidad del compuesto se administra por vía oral al ser humano, opcionalmente en condiciones de alimentación o desde 30 minutos antes de consumir alimentos hasta 2 horas después de consumir alimentos, en el que la cantidad de Compuesto A es suficiente para aumentar la excitabilidad corticoespinal o cortical en el ser humano. En determinadas formas de realización, la cantidad de Compuesto A es de 2 a 200 mg.
En una forma de realización de la presente divulgación, la administración oral del Compuesto A a un ser humano en condiciones de alimentación potencia la biodisponibilidad y la exposición del Compuesto A tras la administración oral. Sorprendentemente, se ha descubierto que dichas condiciones aumentan significativamente la biodisponibilidad y la exposición del Compuesto A en seres humanos tras la administración oral. En formas de realización más específicas, en condiciones de alimentación comprende el consumo de un producto alimenticio simultáneamente con, o en una proximidad cercana de, la administración oral del Compuesto A.
En algunas formas de realización, pero no en todas, de la presente divulgación, el producto alimenticio es una comida rica en grasas y alta en calorías. En las comidas representativas ricas en grasas aproximadamente el 50 por ciento del contenido calórico total de la comida proviene de grasas y las comidas representativas altas en calorías tienen aproximadamente de 800 a 1000 calorías. Una comida representativa debe aportar aproximadamente 150, 250 y 500 600 calorías de proteínas, carbohidratos y grasas, respectivamente. La cantidad de producto alimenticio consumido con, o en proximidad temporal de, la administración oral del Compuesto A debe ser suficiente para que se logre una mayor biodisponibilidad y exposición del Compuesto A.
En algunas formas de realización, la administración oral del Compuesto A a un ser humano que lo necesita según el compuesto para su uso descrito en el presente documento es desde 30 minutos antes de consumir alimentos hasta 2 horas después de consumir alimentos. En algunos aspectos, la administración oral puede realizarse desde aproximadamente 60, 45, 30, 25, 20, 15, 10 o 5 minutos antes de consumir alimentos hasta aproximadamente 5, 10, 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 135, 150, 165, 180, 195, 210, 225 o 240 minutos después de consumir alimentos. En algunos aspectos, el Compuesto A se puede administrar simultáneamente con el consumo de alimentos, o hasta 15 minutos después de haber consumido los alimentos.
En algunas formas de realización, la administración oral del Compuesto A a un ser humano que lo necesita según el compuesto para uso descrito en el presente documento aumenta uno o más de Cmáx, AUCinf, Tmáx o t/xz del Compuesto A en comparación con cuando se administra por vía oral la misma cantidad de Compuesto A al ser humano en condiciones de ayuno. En algunas formas de realización, la administración oral del Compuesto A al ser humano aumenta la Cmáx del Compuesto A en comparación con cuando se administra por vía oral la misma cantidad de Compuesto A al ser humano en condiciones de ayuno. En algunos aspectos, la administración oral aumenta el AUCinf en comparación con condiciones de ayuno. En algunos aspectos, la administración oral aumenta el Tmáx en comparación con condiciones de ayuno. En algunos aspectos, la administración oral aumenta la t/xz en comparación con condiciones de ayuno. En algunos aspectos, la administración oral aumenta la Cmáx y el AUCinf en comparación con condiciones de ayuno. En algunos aspectos, la administración oral aumenta la Cmáx y el Tmáx en comparación con condiciones de ayuno. En algunos aspectos, la administración oral aumenta la Cmax y la t/xz en comparación con condiciones de ayuno. En algunos aspectos, la administración oral aumenta el AUC¡nf y el Tmáx en comparación con condiciones de ayuno. En algunos aspectos, la administración oral aumenta el AUCinf y la t / xz en comparación con condiciones de ayuno. En algunos aspectos, la administración oral aumenta el Tmax y la t / xz en comparación con condiciones de ayuno. En algunos aspectos, la administración oral aumenta la Cmáx, el AUCinf y el Tmáx en comparación con condiciones de ayuno. En algunos aspectos, la administración oral aumenta la Cmáx, el AUCinf y la t / xz en comparación con condiciones de ayuno. En algunos aspectos, la administración oral aumenta la Cmáx, el Tmáx y la t / xz en comparación con condiciones de ayuno. En algunos aspectos, la administración oral aumenta el AUCinf, el Tmáx y la t / xz en comparación con condiciones de ayuno. En algunos aspectos, la administración oral aumenta la Cmáx, el AUCinf, el Tmáx y la t / xz en comparación con condiciones de ayuno.
En algunas formas de realización, la administración oral del Compuesto A a un ser humano que lo necesita según el compuesto para su uso descrito en el presente documento aumenta la Cmáx del Compuesto A en comparación con cuando se administra por vía oral la misma cantidad de Compuesto A al ser humano en condiciones de ayuno. En algunos aspectos, el aumento de Cmáx es al menos el 50%, tal como al menos el 60%, 75%, 85%, 100%, 125%, 150%, 200%, 250% o 300%. En algunos aspectos, el aumento de Cmáx es al menos el 100%, 150% o 200%, tal como al menos el 100%. En algunos aspectos, el aumento de Cmáx puede variar de aproximadamente el 50% a aproximadamente el 500%, por ejemplo, de aproximadamente el 50% a aproximadamente el 400%, de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 350%, de aproximadamente el 70% a aproximadamente el 300%, de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 250%, o de aproximadamente el 100% a aproximadamente el 200%, tal como de aproximadamente el 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o 100% a aproximadamente el 200%, 250%, 300%, 350%, 400%, 450%, o 500%, incluyendo aproximadamente o al menos aproximadamente el 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190% o 200%.
En una forma de realización de la presente divulgación, la relación entre la Cmáx después de la administración oral del Compuesto A en condiciones de alimentación y la Cmáx después de la administración oral del Compuesto A en condiciones de ayuno es superior a 1,2. En formas de realización específicas, la relación es superior a 1,3, superior a 1.5, superior a 2,0, superior a 2,5, superior a 3,0, superior a 3,5, superior a 4,0, superior a 4,5, superior a 5,0, superior a 5,5, superior a 6,0 o superior a 6,5.
En algunas formas de realización, la Cmáx del Compuesto A se aumenta hasta al menos 40 ng/ml. En algunos aspectos, la Cmáx del Compuesto A puede aumentar hasta un intervalo de 20 ng/ml a aproximadamente 200 ng/ml, por ejemplo, de aproximadamente 25 a aproximadamente 200 ng/ml, de aproximadamente 30 a aproximadamente 200 ng/ml, de aproximadamente 35 a aproximadamente 200 ng/ml, de aproximadamente 40 a aproximadamente 175 ng/ml, de aproximadamente 40 a aproximadamente 150 ng/ml, de aproximadamente 40 a aproximadamente 125 ng/ml, de aproximadamente 40 a aproximadamente 100 ng/ml, de aproximadamente 40 a aproximadamente 90 ng/ml, de aproximadamente 40 a aproximadamente 80 ng/ml, de aproximadamente 40 a aproximadamente 70 ng/ml, de aproximadamente 40 a aproximadamente 60 ng/ml, o de aproximadamente 40 a aproximadamente 50 ng/ml, tal como aproximadamente 40 ng/ml, 41 ng/ml, 42 ng/ml, 43 ng/ml, 44 ng/ml, 45 ng/ml, 46 ng/ml, 47 ng/ml, 48 ng/ml, 49 ng/ml, 50 ng/ml, 51 ng/ml, 52 ng/ml, 53 ng/ml, 54 ng/ml, 55 ng/ml, 56 ng/ml, 57 ng/ml, 58 ng/ml, 59 ng/ml, 60 ng/ml, 61 ng/ml, 62 ng/ml, 63 ng/ml, 64 ng/ml, 65 ng/ml, 66 ng/ml, 67 ng/ml, 68 ng/ml, 69 ng/ml, 70 ng/ml, 71 ng/ml, 72 ng/ml, 73 ng/ml, 74 ng/ml, 75 ng/ml, 76 ng/ml, 77 ng/ml, 78 ng/ml, 79 ng/ml, 80 ng/ml, 81 ng/ml, 82 ng/ml, 83 ng/ml, 84 ng/ml, 85 ng/ml, 86 ng/ml, 87 ng/ml, 88 ng/ml, 89 ng/ml, 90 ng/ml, 91 ng/ml, 92 ng/ml, 93 ng/ml, 94 ng/ml, 95 ng/ml, 96 ng/ml, 97 ng/ml, 98 ng/ml, 99 ng/ml o 100 ng/ml.
En algunas formas de realización, la administración oral del Compuesto A a un ser humano que lo necesita según el compuesto para su uso divulgado en el presente documento aumenta el AUCinf del Compuesto A en comparación con cuando se administra por vía oral la misma cantidad de Compuesto A al ser humano en condiciones de ayuno. En algunos aspectos, el aumento de AUCinf es al menos el 50%, tal como al menos el 60%, 75%, 85%, 100%, 125%, 150%, 200% o 250%. En algunos aspectos, el aumento del AUCinf es al menos el 75% o 100%. En algunos aspectos, el aumento del AUCinf puede variar de aproximadamente el 50% a aproximadamente el 500%, por ejemplo, de aproximadamente el 50% a aproximadamente el 400%, de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 350%, de aproximadamente el 70% a aproximadamente el 300%, de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 250%, o de aproximadamente el 100% a aproximadamente el 200%, tal como de aproximadamente el 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o 100% a aproximadamente el 200%, 250%, 300%, 350%, 400%, 450%, o 500%, incluyendo aproximadamente o al menos aproximadamente el 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190% o 200%.
En algunas formas de realización, la relación del AUCinf después de la administración oral del Compuesto A en condiciones de alimentación al AUCinf después de la administración oral del Compuesto A en condiciones de ayuno es superior a 1,2. En formas de realización específicas, la relación es superior a 1,3, superior a 1,5, superior a 1,8, superior a 2,0, superior a 2,5, superior a 3,0, superior a 3,5, superior a 4,0, superior a 4,5, superior a 5,0, superior a 5.5, superior a 6,0 o superior a 6,5.
En una forma de realización de la presente divulgación, la relación del AUC después de la administración oral del Compuesto A en condiciones de alimentación al AUC después de la administración oral del Compuesto A en condiciones de ayuno es superior a 1,2. En formas de realización específicas, la relación es superior a 1,3, superior a 1,5, superior a 2,0, superior a 2,5, superior a 3,0, superior a 3,5, superior a 4,0, superior a 4,5, superior a 5,0, superior a 5,5, superior a 6,0 o superior a 6,5.
En algunas formas de realización, el AUCinf del Compuesto A se aumenta hasta al menos 2500 hmg/ml. En algunos aspectos el AUCinf del Compuesto A puede aumentar hasta un intervalo de 2000 hmg/ml a aproximadamente 5000 hmg/ml, por ejemplo, de aproximadamente 2500 a aproximadamente 5000 hmg/ml, de aproximadamente 2500 a aproximadamente 4500 hmg/ml, de aproximadamente 2500 a aproximadamente 4250 hmg/ml, de aproximadamente 2500 a aproximadamente 4000 hmg/ml, de aproximadamente 2500 a aproximadamente 3750 hmg/ml, de aproximadamente 2500 a aproximadamente 3500 hmg/ml, de aproximadamente 2500 a aproximadamente 3250 hmg/ml, de aproximadamente 2500 a aproximadamente 3000 hmg/ml, o de aproximadamente 2500 a aproximadamente 2750 hmg/ml, tal como aproximadamente 2500 hmg/ml, 2600 hmg/ml/ml, 2700 hmg/ml, 2800 hmg/ml, 2900 hmg/ml, 3000 hmg/ml, 3100 hmg/ml, 3200 hmg/ml, 3300 hmg/ml, 3400 hmg/ml, 3500 hmg/ml, 3600 hmg/ml, 3700 hmg/ml, 3800 hmg/ml, 3900 hmg/ml, 4000 hmg/ml, 4100 hmg/ml, 4200 hmg/ml, 4300 hmg/ml, 4400 hmg/ml, 4500 hmg/ml, 4600 hmg/ml, 4700 hmg/ml, 4800 hmg/ml, 4900 hmg/ml o 5000 hmg/ml.
En algunas formas de realización, la administración oral del Compuesto A a un ser humano que lo necesita según el compuesto para su uso divulgado en el presente documento aumenta el Tmáx del Compuesto A en comparación con cuando se administra por vía oral la misma cantidad de Compuesto A al ser humano en condiciones de ayuno. En algunos aspectos, el aumento de Tmáx es al menos el 50%, tal como al menos el 60%, 75%, 85%, 100%, 125%, 150%, 200% o 250%. En algunos aspectos, el aumento del Tmáx es al menos el 75% o 100%. En algunos aspectos, el aumento de Tmáx puede variar de aproximadamente el 50% a aproximadamente el 500%, por ejemplo, de aproximadamente el 50% a aproximadamente el 400%, de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 350%, de aproximadamente el 70% a aproximadamente el 300%, de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 250%, o de aproximadamente el 100% a aproximadamente el 200%, tal como de aproximadamente el 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o 100% a aproximadamente el 200%, 250%, 300%, 350%, 400%, 450%, o 500%, incluyendo aproximadamente o al menos aproximadamente el 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190% o 200%.
En algunas formas de realización, la relación de Tmáx después de la administración oral del Compuesto A en condiciones de alimentación al Tmáx después de la administración oral del Compuesto A en condiciones de ayuno es superior a 1,2. En formas de realización específicas, la relación es superior a 1,3, superior a 1,5, superior a 1,8, superior a 2,0, superior a 2,5, superior a 3,0, superior a 3,5, superior a 4,0, superior a 4,5, superior a 5,0, superior a 5,5, superior a 6,0 o superior a 6,5.
En algunas formas de realización, el Tmáx del Compuesto A se aumenta hasta al menos 3,25 h. En algunos aspectos el Tmáx del Compuesto A puede aumentar hasta un intervalo de 3 h a aproximadamente 15 h, por ejemplo, de aproximadamente 3,25 h a aproximadamente 15 h, de aproximadamente 3,25 h a aproximadamente 14,5 h, de aproximadamente 3,25 h a aproximadamente 14 h, de aproximadamente 3,25 h a aproximadamente 13,5 h, de aproximadamente 3,25 h a aproximadamente 13 h, de aproximadamente 3,25 h a aproximadamente 12,5 h, de aproximadamente 3,25 h a aproximadamente 12 h, de aproximadamente 3,25 h a aproximadamente 11,5 h, de aproximadamente 3,25 h a aproximadamente 11 h, de aproximadamente 3,25 h a aproximadamente 10,5 h, de aproximadamente 3,25 h a aproximadamente 10 h, de aproximadamente 3,25 h a aproximadamente 9,5 h, de aproximadamente 3,25 h a aproximadamente 9 h, de aproximadamente 3,25 h a aproximadamente 8,5 h, de aproximadamente 3,25 h a aproximadamente 8 h, de aproximadamente 3,25 h a aproximadamente 7,5 h, de aproximadamente 3,25 h a aproximadamente 7 h, de aproximadamente 3,25 h a aproximadamente 6,5 h, de aproximadamente 3,25 h a aproximadamente 6 h, de aproximadamente 3,25 h a aproximadamente 5,5 h, de aproximadamente 3,25 h a aproximadamente 5 h, o de aproximadamente 3,25 h a aproximadamente 4,5 h, tal como aproximadamente 3,25 h, 3,5 h, 3,75 h, 4 h, 4,25 h, 4,5 h, 4,75 h, 5 h, 5,25 h, 5,5 h, 5,75 h, 6 h, 6,25 h, 6,5 h, 6,75 h, 7 h, 7,25 h, 7,5 h, 7,75 h, 8 h, 8,25 h, 8,5 h, 8,75 h, 9 h, 9,25 h, 9,5 h, 9,75 h o 10 h.
En algunas formas de realización, la administración oral del Compuesto A a un ser humano que lo necesita según el compuesto para su uso descrito en el presente documento aumenta la t/xz del Compuesto A en comparación con cuando se administra por vía oral la misma cantidad de Compuesto A al ser humano en condiciones de ayuno en al menos el 40% o el 50%, tal como al menos el 60%, el 75% o el 100%. En algunos aspectos, el aumento de la t/xz es al menos el 75%. En algunos aspectos, el aumento de la t/xz puede variar de aproximadamente el 50% a aproximadamente el 500%, por ejemplo, de aproximadamente el 50% a aproximadamente el 400%, de aproximadamente el 60% a aproximadamente el 350%, de aproximadamente el 70% a aproximadamente el 300%, de aproximadamente el 80% a aproximadamente el 250%, o de aproximadamente el 100% a aproximadamente el 200%, tal como de aproximadamente el 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o 100% a aproximadamente el 200%, 250%, 300%, 350%, 400%, 450%, o 500%, incluyendo aproximadamente o al menos aproximadamente el 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190% o 200%.
En algunas formas de realización, la relación de la t/xz después de la administración oral del Compuesto A en condiciones de alimentación a la t/xz después de la administración oral del Compuesto A en condiciones de ayuno es superior a 1,2. En formas de realización específicas, la relación es superior a 1,3, superior a 1,5, superior a 1,8, superior a 2,0, superior a 2,5, superior a 3,0, superior a 3,5, superior a 4,0, superior a 4,5, superior a 5,0, superior a 5,5, superior a 6,0 o superior a 6,5.
En algunas formas de realización, el t/^z del Compuesto A se aumenta hasta al menos 130 h. En algunos aspectos la t/*z del Compuesto A puede aumentar hasta un intervalo de 100 h a aproximadamente 500 h, por ejemplo, de aproximadamente 110 h a aproximadamente 500 h, de aproximadamente 120 h a aproximadamente 500 h, de aproximadamente 130 h a aproximadamente 500 h, de aproximadamente 130 h a aproximadamente 490 h, de aproximadamente 130 h a aproximadamente 480 h, de aproximadamente 130 h a aproximadamente 470 h, de aproximadamente 130 h a aproximadamente 460 h, de aproximadamente 130 h a aproximadamente 450 h, de aproximadamente 130 h a aproximadamente 440 h, de aproximadamente 130 h a aproximadamente 430 h, de aproximadamente 130 h a aproximadamente 420 h, de aproximadamente 130 h a aproximadamente 410 h, de aproximadamente 130 h a aproximadamente 400 h, de aproximadamente 130 h a aproximadamente 390 h, de aproximadamente 130 h a aproximadamente 380 h, de aproximadamente 130 h a aproximadamente 370 h, de aproximadamente 130 h a aproximadamente 360 h, de aproximadamente 130 h a aproximadamente 350 h, de aproximadamente 130 h a aproximadamente 340 h, de aproximadamente 130 h a aproximadamente 330 h, de aproximadamente 130 h a aproximadamente 320 h, de aproximadamente 130 h a aproximadamente 310 h, de aproximadamente 130 h a aproximadamente 300 h, de aproximadamente 130 h a aproximadamente 290 h, de aproximadamente 130 h a aproximadamente 280 h, de aproximadamente 130 h a aproximadamente 270 h, de aproximadamente 130 h a aproximadamente 260 h, de aproximadamente 130 h a aproximadamente 250 h, de aproximadamente 130 h a aproximadamente 240 h, de aproximadamente 130 h a aproximadamente 230 h, de aproximadamente 130 h a aproximadamente 220 h, de aproximadamente 130 h a aproximadamente 210 h, o de aproximadamente 130 h a aproximadamente 200 h, tal como aproximadamente 130 h, 140 h, 150 h, 160 h, 170 h, 180 h, 190 h, 200 h, 210 h, 220 h, 230 h, 240 h, 250 h, 260 h, 270 h, 280 h, 290 h, 300 h, 310 h, 320 h, 330 h, 340 h, 350 h, 360 h, 370 h, 380 h, 390 h o 400 h.
En una forma de realización, el Compuesto A se proporciona en una forma de dosificación unitaria adecuada para administración oral. El compuesto A está presente en la forma unitaria de dosificación en un nivel que varía de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 2,0 mg/kg. Niveles representativos más específicos incluyen 0,05 mg/kg, 0,10 mg/kg, 0,20 mg/kg, 0,30 mg/kg, 0,40 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,6 mg/kg, 0,7 mg/kg, 0,80 mg/kg, 0,90 mg/kg, 1,0 mg/kg, 1,1 mg/kg, 1,2 mg/kg, 1,3 mg/kg, 1,4 mg/kg, 1,5 mg/kg, 1,6 mg/kg, 1,7 mg/kg, 1,8 mg/kg, 1,9 mg/kg y 2,0 mg/kg. En algunos aspectos, el procedimiento incluye la administración oral de 0,1-1,0 mg/kg del Compuesto A. En algunos aspectos, el procedimiento incluye la administración oral de 0,2-0,5 mg/kg del Compuesto A.
En algunas formas de realización, el compuesto para su uso descrito en el presente documento, tal como el compuesto para su uso en un procedimiento para tratar un trastorno convulsivo en un ser humano que lo necesita según el compuesto para su uso descrito en el presente documento, es para su uso en un procedimiento que se realiza mediante la administración oral de 2 a 200 mg de Compuesto A. Por ejemplo, el procedimiento puede incluir administrar por vía oral aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 9 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 11 mg, aproximadamente 12 mg, aproximadamente 13 mg, aproximadamente 14 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 16 mg, aproximadamente 17 mg, aproximadamente 18 mg, aproximadamente 19 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 21 mg, aproximadamente 22 mg, aproximadamente 23 mg, aproximadamente 24 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 26 mg, aproximadamente 27 mg, aproximadamente 29 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 31 mg, aproximadamente 32 mg, aproximadamente 33 mg, aproximadamente 34 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 36 mg, aproximadamente 37 mg, aproximadamente 38 mg, aproximadamente 39 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 41 mg, aproximadamente 42 mg, aproximadamente 43 mg, aproximadamente 44 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 46 mg, aproximadamente 47 mg, aproximadamente 48 mg, aproximadamente 49 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 51 mg, aproximadamente 52 mg, aproximadamente 53 mg, aproximadamente 54 mg, aproximadamente 55 mg, aproximadamente 56 mg, aproximadamente 57 mg, aproximadamente 58 mg, aproximadamente 59 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 61 mg, aproximadamente 62 mg, aproximadamente 63 mg, aproximadamente 64 mg, aproximadamente 65 mg, aproximadamente 66 mg, aproximadamente 67 mg, aproximadamente 68 mg, aproximadamente 69 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 71 mg, aproximadamente 72 mg, aproximadamente 73 mg, aproximadamente 74 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 76 mg, aproximadamente 77 mg, aproximadamente 78 mg, aproximadamente 79 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 81 mg, aproximadamente 82 mg, aproximadamente 83 mg, aproximadamente 84 mg, aproximadamente 85 mg, aproximadamente 86 mg, aproximadamente 87 mg, aproximadamente 88 mg, aproximadamente 89 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 91 mg, aproximadamente 92 mg, aproximadamente 93 mg, aproximadamente 94 mg, aproximadamente 95 mg, aproximadamente 96 mg, aproximadamente 97 mg, aproximadamente 98 mg, aproximadamente 99 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 101 mg, aproximadamente 102 mg, aproximadamente 103 mg, aproximadamente 104 mg, aproximadamente 105 mg, aproximadamente 106 mg, aproximadamente 107 mg, aproximadamente 108 mg, aproximadamente 109 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 111 mg, aproximadamente 112 mg, aproximadamente 113 mg, aproximadamente 114 mg, aproximadamente 115 mg, aproximadamente 116 mg, aproximadamente 117 mg, aproximadamente 118 mg, aproximadamente 119 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 121 mg, aproximadamente 122 mg, aproximadamente 123 mg, aproximadamente 124 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 126 mg, aproximadamente 127 mg, aproximadamente 129 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 131 mg, aproximadamente 132 mg, aproximadamente 133 mg, aproximadamente 134 mg, aproximadamente 135 mg, aproximadamente 136 mg, aproximadamente 137 mg, aproximadamente 138 mg, aproximadamente 139 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 141 mg, aproximadamente 142 mg, aproximadamente 143 mg, aproximadamente 144 mg, aproximadamente 145 mg, aproximadamente 146 mg, aproximadamente 147 mg, aproximadamente 148 mg, aproximadamente 149 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 151 mg, aproximadamente 152 mg, aproximadamente 153 mg, aproximadamente 154 mg, aproximadamente 155 mg, aproximadamente 156 mg, aproximadamente 157 mg, aproximadamente 158 mg, aproximadamente 159 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 161 mg, aproximadamente 162 mg, aproximadamente 163 mg, aproximadamente 164 mg, aproximadamente 165 mg, aproximadamente 166 mg, aproximadamente 167 mg, aproximadamente 168 mg, aproximadamente 169 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 171 mg, aproximadamente 172 mg, aproximadamente 173 mg, aproximadamente 174 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 176 mg, aproximadamente 177 mg, aproximadamente 178 mg, aproximadamente 179 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 181 mg, aproximadamente 182 mg, aproximadamente 183 mg, aproximadamente 184 mg, aproximadamente 185 mg, aproximadamente 186 mg, aproximadamente 187 mg, aproximadamente 188 mg, aproximadamente 189 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 191 mg, aproximadamente 192 mg, aproximadamente 193 mg, aproximadamente 194 mg, aproximadamente 195 mg, aproximadamente 196 mg, aproximadamente 197 mg, aproximadamente 198 mg, aproximadamente 199 mg o aproximadamente 200 mg. En algunos aspectos, la administración oral incluye de 5 a 50 mg del Compuesto A. En algunos aspectos, la administración oral incluye 10, 20 o 25 mg del Compuesto A. En algunos aspectos, la administración oral incluye 20 mg del Compuesto A. En algunos aspectos, la administración oral incluye al menos 20 mg del Compuesto A.
En algunas formas de realización, el compuesto para su uso descrito en el presente documento, tal como el compuesto para su uso en un procedimiento para tratar un trastorno convulsivo en un ser humano que lo necesita según el compuesto para su uso descrito en el presente documento, es para su uso en un procedimiento que se realiza mediante la administración oral de 5 a 1000 mg de Compuesto A por día, tal como de 5 a 500 mg o de 5 a 250 mg de Compuesto A por día. Por ejemplo, el procedimiento puede incluir administrar por vía oral aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 55 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 65 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 85 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 95 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 105 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 115 mg , aproximadamente 120 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 135 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 145 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 155 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 165 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 185 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 195 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 205 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 215 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 235 mg, aproximadamente 240 mg , aproximadamente 245 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 255 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 265 mg, aproximadamente 270 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 280 mg, aproximadamente 285 mg, aproximadamente 290 mg, aproximadamente 295 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 305 mg, aproximadamente 310 mg, aproximadamente 315 mg, aproximadamente 320 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 330 mg, aproximadamente 335 mg, aproximadamente 340 mg, aproximadamente 345 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 355 mg, aproximadamente 360 mg, aproximadamente 365 mg , aproximadamente 370 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 380 mg, aproximadamente 385 mg, aproximadamente 390 mg, aproximadamente 395 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 405 mg, aproximadamente 410 mg, aproximadamente 415 mg, aproximadamente 420 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 430 mg, aproximadamente 435 mg, aproximadamente 440 mg, aproximadamente 445 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 455 mg, aproximadamente 460 mg, aproximadamente 465 mg, aproximadamente 470 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 480 mg, aproximadamente 485 mg, aproximadamente 490 mg, aproximadamente 495 mg, aproximadamente 500 mg o aproximadamente 1000 mg por día. En algunos aspectos, la administración oral incluye administrar por vía oral de 10 a 200 mg del Compuesto A por día, tal como de 10, 15, 20, 25, 30, 35 o 40 mg a 75, 100, 125, 150, 175 o 200 mg de Compuesto A por día, incluyendo de 20 a 150 mg por día. En algunos aspectos, la administración oral incluye 50, 75, 100 o 125 mg de Compuesto A por día, tal como 100 mg por día.
En determinados casos, las dosis diarias anteriores del Compuesto A se administran por vía oral como dosis múltiples por día, tal como en dos, tres, cuatro o cinco dosis por día. Por ejemplo, una dosis diaria de 100 mg, puede administrarse en cuatro dosis de 25 mg a lo largo del día.
En algunas formas de realización, las dosis diarias anteriores del Compuesto A se administran por vía oral como una dosis única. Por ejemplo, se pueden administrar por vía oral aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25 o 30 mg a aproximadamente 50, 65, 75, 100, 125 o 150 mg del Compuesto A por día como una dosis única, incluyendo 10-25 mg, 10-30 mg y 10-40 mg por día como dosis única, tal como 10-25 mg por día como una dosis única.
En determinadas formas de realización, el compuesto para su uso descrito en el presente documento, cuando se utiliza la dosificación diaria divulgada en el presente documento, alcanza un estado estacionario para el Compuesto A en un plazo de 6 a 9 días, tal como en aproximadamente 1 semana.
En algunos casos, la presente divulgación proporciona el Compuesto A para su uso para aumentar los niveles séricos del Compuesto A en un ser humano que lo necesita, en el que el Compuesto A se administra al ser humano en condiciones de alimentación o desde 30 minutos antes de consumir alimentos hasta 2 horas después de consumir alimentos.
En una forma de realización de la presente divulgación, la administración del Compuesto A, tal como para tratar un trastorno convulsivo, se beneficiaría de la apertura del canal de potasio Kv7.2/Kv7.3 (KCNQ2/3). El compuesto A es un abridor Kv7.2/Kv7.3 (KCNQ2/3). En determinadas formas de realización, la presente divulgación proporciona el Compuesto A para su uso en la apertura del canal de potasio Kv7.2/Kv7.3 (KCNQ2/3) en un ser humano que lo necesita.
En algunas formas de realización, la presente divulgación proporciona el Compuesto A para su uso en el tratamiento, la mejora o la prevención de una enfermedad, trastorno o afección afectada por la modulación de al menos un canal de potasio seleccionado de entre Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 y Kv7.5 en un ser humano que lo necesita, tal como mediante la apertura uno o más de dichos canales de potasio, en la que el Compuesto A se administra por vía oral al ser humano, opcionalmente en condiciones de alimentación o desde 30 minutos antes de consumir alimentos hasta 2 horas después de consumir alimentos. En determinadas formas de realización, la administración oral del Compuesto A no abre el canal de potasio Kv7.1 (KCNQ1). En otras palabras, en determinados casos, el Compuesto A es selectivo para uno o más de Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 y Kv7.5 sobre Kv7.1.
En algunas formas de realización, la administración oral del Compuesto A a un ser humano que lo necesita según el compuesto para su uso descrito en el presente documento aumenta el umbral motor en reposo (RMT) o el umbral motor activo (AMT). En algunas formas de realización, el aumento de RMT o AMT es proporcional a la concentración plasmática del Compuesto A. En algunas formas de realización, la administración oral del Compuesto A a un ser humano que lo necesita disminuye la excitabilidad corticoespinal o cortical según se determina mediante el uso de estimulación magnética transcraneal (TMS).
En determinadas formas de realización, la presente divulgación proporciona el Compuesto A para su uso en un procedimiento de administración oral del Compuesto A a un ser humano que muestra una disminución del RMT o del AMT con respecto a un ser humano promedio, que comprende administrar por vía oral el Compuesto A, opcionalmente en condiciones de alimentación o desde 30 minutos antes de consumir alimentos hasta 2 horas después de consumir alimentos, aumentando así el RMT o el AMT en el ser humano que muestra una disminución del RMT o del AMT.
En algunas formas de realización, la administración oral del Compuesto A según el compuesto para su uso descrito en el presente documento puede modular los potenciales de electroencefalografía (EEG) evocados por TMS (TEP) y disminuir la excitabilidad cortical. En algunos aspectos, a determinadas concentraciones plasmáticas (por ejemplo de 50 ng/ml o superiores), el Compuesto A disminuye la amplitud de uno o más componentes tempranos de TEP, incluidos de 15 a 35 ms (N15-P25), 45 ms (N45) o 180 ms (P180) después del pulso de TMS (por ejemplo, en un 50% o más) en comparación con el placebo. En algunos aspectos, 2, 4 y 6 horas después de la dosis, el Compuesto A disminuye la amplitud de uno o más componentes tempranos de TEP, incluidos de 15 a 35 ms (N15-P25), 45 ms (N45) o 180 ms (P180) después del pulso de TMS (por ejemplo, en un 30% o más) en comparación con el placebo.
En algunas formas de realización, la administración oral del Compuesto A según el compuesto para su uso descrito en el presente documento puede modular las oscilaciones inducidas por TMS y la actividad oscilatoria en curso. En algunos aspectos, a determinadas concentraciones plasmáticas (por ejemplo, de 50 ng/ml o superiores), el Compuesto A disminuye las oscilaciones theta tempranas inducidas por TMS (4-7 Hz) (30 a 390 ms) o las oscilaciones alfa inducidas por TMS (8-12 Hz) (220 a 400 ms) (por ejemplo, en un 40% o más), y/o aumenta la potencia beta inducida por TMS (13-30 Hz) (220 a 310 ms) después del pulso de TMS (por ejemplo, en un 40% o más) en comparación con el placebo. En algunos aspectos, a las 2 horas después de la dosis, el Compuesto A disminuye las oscilaciones tempranas theta inducidas por TMS después del pulso de TMS (por ejemplo, en un 30% o más) en comparación con el placebo. En algunos aspectos, a las 4 horas después de la dosis, el Compuesto A disminuye las oscilaciones alfa inducidas por TMS después del pulso de TMS (por ejemplo, en un 30% o más) en comparación con el placebo. En algunos aspectos, a las 6 horas después de la dosis, el Compuesto A disminuye las oscilaciones theta inducidas por TMS después del pulso de TMS (por ejemplo, en un 30% o más) en comparación con el placebo.
En algunas formas de realización, la administración oral del Compuesto A según el compuesto para su uso descrito en el presente documento puede modular el EEG en estado de reposo. En algunos aspectos, a determinadas concentraciones plasmáticas (por ejemplo, 50 ng/ml o más), el Compuesto A aumenta la potencia de una o más bandas delta, theta o beta (por ejemplo, en un 50% o más) en comparación con el placebo. En algunos aspectos, a las 2, 4 y 6 horas después de la dosis, el Compuesto A aumenta la potencia de una o más bandas delta, theta, delta, beta o alfa (por ejemplo, en un 40% o más) en comparación con el placebo.
En determinadas formas de realización, el compuesto para su uso descrito en el presente documento es para su uso en un procedimiento que administra el Compuesto A en forma de una composición oral farmacéuticamente aceptable que comprende el Compuesto A y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. La cantidad de Compuesto A incluida en estas composiciones corresponde a una o más de las cantidades descritas en el presente documento. En algunas formas de realización, las composiciones son una dosis unitaria.
Los ejemplos de composiciones de uso oral farmacéuticamente aceptables que comprenden el Compuesto A incluyen formulaciones sólidas (tales como comprimidos, cápsulas, pastillas, grageas, gránulos, polvos, multipartículas y películas) y formulaciones líquidas (tales como soluciones acuosas, elixires, tinturas, suspensiones, y dispersiones). En una forma de realización, una composición de uso oral farmacéuticamente aceptable del Compuesto A incluye una suspensión o granulado pediátrico. Todas las cantidades mencionadas anteriormente de Compuesto A pueden incluirse en dichas formulaciones, por ejemplo, una cápsula que comprende 5, 10, 15, 10, 25, 30 o 35 mg de Compuesto A.
En otra forma de realización, se proporcionan kits para la administración oral del Compuesto A en condiciones de alimentación para potenciar la biodisponibilidad y la exposición del Compuesto A tras la administración oral. Dichos kits comprenden una pluralidad de formas unitarias de dosificación oral del Compuesto A en combinación con instrucciones para la administración oral del Compuesto A en condiciones de alimentación.
En una forma de realización de la presente divulgación, la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto A da como resultado un aumento de la concentración plasmática máxima (Cmáx) del Compuesto A y un aumento en la exposición (AUC) del Compuesto A en comparación con la Cmáx del Compuesto A y el AUC del Compuesto A cuando se administra por vía oral en condiciones de ayuno.
En una forma de realización de la presente divulgación, la relación de la Cmáx después de la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto A en condiciones de alimentación a la Cmáx después de la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto A en condiciones de ayuno es superior a 1.3.
En una forma de realización de la presente divulgación, la relación entre el AUC después de la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto A en condiciones de alimentación y el AUC después de la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto A en condiciones de ayuno es superior a 1.3.
En una forma de realización de la presente divulgación, la cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto A es de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 2,0 mg/kg.
En determinadas formas de realización del presente documento, en las que se realiza una comparación que involucra un Compuesto A administrado a un ser humano por vía oral en condiciones de ayuno, se puede realizar una comparación análoga que involucra a un ser humano que no ha consumido alimentos durante un periodo de tiempo desde aproximadamente 4 horas antes de la administración oral del Compuesto A hasta aproximadamente 4 horas después de la administración oral del Compuesto A, tal como desde aproximadamente 4, 3, 2, 1,5, 1 o 0,5 horas antes de la administración oral del Compuesto A hasta aproximadamente 0,5, 1, 1,5, 2, 3, o 4 horas después de la administración oral del Compuesto A.
En determinadas formas de realización, cuando en el presente documento se trata un trastorno convulsivo, el trastorno convulsivo se selecciona de entre convulsiones de inicio parcial (focales), epilepsia fotosensible, síncope autoinducido, epilepsia intratable, síndrome de Angelman, epilepsia rolándica benigna, trastorno CDKL5, epilepsia de ausencia infantil y juvenil, síndrome de Dravet, epilepsia del lóbulo frontal, síndrome de deficiencia de Glut1, hamartoma hipotalámico, espasmos infantiles/síndrome de West, epilepsia mioclónica juvenil, síndrome de Landau-Kleffner, síndrome de Lennox-Gastaut (LGS), epilepsia con ausencias mioclónicas, síndrome de Ohtahara, síndrome de Panayiotopoulos, epilepsia PCDH19, epilepsias mioclónicas progresivas, síndrome de Rasmussen, síndrome del cromosoma 20 en anillo, epilepsias reflejas, epilepsia del lóbulo temporal, epilepsia mioclónica progresiva de Lafora, síndromes neurocutáneos, complejo de esclerosis tuberosa, encefalopatía epiléptica infantil temprana, encefalopatía epiléptica de inicio temprano, epilepsia generalizada con crisis convulsivas febriles, síndrome de Rett, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, autismo, ataxia, hipotonía y discinesia paroxística. En determinadas formas de realización, el trastorno convulsivo es epilepsia de inicio focal, también conocida como epilepsia de inicio parcial (focal).
En el presente documento se describen formas de realización y ejemplos adicionales de la presente divulgación. Estas formas de realización y ejemplos son ilustrativos y no deben interpretarse como limitativos del alcance de la invención reivindicada.
.3. Formas de realización numeradas
La "Forma de realización 1" es un compuesto para su uso en un procedimiento para tratar un trastorno convulsivo en un ser humano que lo necesita, que comprende administrar por vía oral una cantidad del Compuesto A al ser humano en condiciones de alimentación; en el que el compuesto es el compuesto A, y el compuesto A es N-[4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; y en el que la cantidad de Compuesto A es suficiente para tratar el trastorno convulsivo en el ser humano.
La "Forma de realización 2" es un compuesto para su uso en un procedimiento para tratar un trastorno convulsivo en un ser humano que lo necesita, que comprende administrar por vía oral una cantidad del Compuesto A al ser humano desde 30 minutos antes de consumir alimentos hasta 2 horas después de consumir alimentos; en el que el compuesto es el compuesto A, y el Compuesto A es N-[4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; y en el que la cantidad de Compuesto A es suficiente para tratar el trastorno convulsivo en el ser humano.
La "Forma de realización 3" es un compuesto para su uso en un procedimiento para tratar un trastorno convulsivo en un ser humano que lo necesita, que comprende administrar por vía oral una cantidad del Compuesto A al ser humano en condiciones de alimentación; en el que el compuesto es el compuesto A, y el compuesto A es N-[4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; y en el que la cantidad de Compuesto A es de 2 a 200 mg.
La "Forma de realización 4" es un compuesto para su uso en un procedimiento para tratar un trastorno convulsivo en un ser humano que lo necesita, que comprende administrar por vía oral una cantidad del Compuesto A al ser humano desde 30 minutos antes de consumir alimentos hasta 2 horas después de consumir alimentos; en el que el compuesto es el compuesto A, y el Compuesto A es N-[4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; y en el que la cantidad de Compuesto A es de 2 a 200 mg.
La "Forma de realización 5" es un compuesto para su uso que tiene las características de una cualquiera de las formas de realización 1 a 4 y, en la forma de realización 5, el procedimiento aumenta uno o más de Cmáx, AUCinf, Tmáx o t/xz del Compuesto A en comparación con cuando se administra por vía oral la misma cantidad de Compuesto A al ser humano en condiciones de ayuno.
La "Forma de realización 6" es un compuesto para su uso en un procedimiento para disminuir la excitabilidad corticoespinal o cortical en un ser humano que lo necesita, que comprende administrar por vía oral una cantidad del Compuesto A al ser humano; en el que el compuesto es el compuesto A, y el Compuesto A es N-[4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; y en el que la cantidad de Compuesto A es suficiente para disminuir la excitabilidad corticoespinal o cortical en el ser humano.
La "Forma de realización 7" es un compuesto para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección asociada con la disfunción del canal de potasio Kv7 en un ser humano que lo necesita; en el que el compuesto es N-[4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; en el que el compuesto se administra por vía oral al ser humano en condiciones de alimentación.
La "Forma de realización 8" es un compuesto para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección asociada con la disfunción del canal de potasio Kv7 en un ser humano que lo necesita; en el que el compuesto es N-[4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; en el que el compuesto se administra por vía oral al ser humano desde 30 minutos antes de consumir alimentos hasta 2 horas después de consumir alimentos.
La "Forma de realización 9" es un compuesto para su uso que tiene las características de la forma de realización 7 y, en la forma de realización 9, el procedimiento potencia la apertura de un canal de potasio Kv7.
La "Forma de realización 10" es un compuesto para su uso que tiene las características de la forma de realización 8 y, en la forma de realización 10, el canal de potasio Kv7 se selecciona de entre uno o más de Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 y Kv7.5.
La "Forma de realización 11" es un compuesto para su uso que tiene las características de la forma de realización 9 y, en la forma de realización 11, el procedimiento es selectivo para potenciar la apertura de un canal de potasio Kv7 seleccionado de entre uno o más de Kv7.2, Kv7.3, Kv7. 4 y Kv7.5 sobre Kv7.1.
La "Forma de realización 12" es un compuesto para su uso que tiene las características de una cualquiera de las formas de realización 7 a 10 y, en la forma de realización 12, la enfermedad, trastorno o afección es un trastorno convulsivo.
La "Forma de realización 13" es un compuesto para su uso que tiene las características de la forma de realización 11 y, en la forma de realización 13, el trastorno convulsivo es epilepsia de inicio focal.
La "Forma de realización 14" es un compuesto para su uso en el tratamiento de un trastorno convulsivo en un ser humano que lo necesita; en el que el compuesto es N-[4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; y en el que el compuesto se administra por vía oral al ser humano en condiciones de alimentación.
La "Forma de realización 15" es un compuesto para su uso en el tratamiento de un trastorno convulsivo en un ser humano que lo necesita; en el que el compuesto es N-[4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; y en el que el compuesto se administra por vía oral al ser humano desde 30 minutos antes de consumir alimentos hasta 2 horas después de consumir alimentos.
La "Forma de realización 16" es un compuesto para su uso para aumentar uno o más de Cmáx, AUCinf, Tmáx o t/xz del compuesto en un ser humano que recibe una administración oral del compuesto; en el que el compuesto es W-[4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; en el que el compuesto se administra por vía oral al ser humano en condiciones de alimentación; y en el que la administración oral del compuesto aumenta uno o más de Cmáx, AUCinf, Tmáx o t/xz en comparación con cuando se administra por vía oral la misma cantidad del compuesto al ser humano en condiciones de ayuno.
La "Forma de realización 17" es un compuesto para su uso para aumentar uno o más de Cmáx, AUCinf, Tmáx o t/xz del compuesto en un ser humano que recibe una administración oral del compuesto; en el que el compuesto es N-[4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; en el que el compuesto se administra por vía oral al ser humano desde 30 minutos antes de consumir alimentos hasta 2 horas después de consumir alimentos; y en el que la administración oral del compuesto aumenta uno o más de Cmáx, AUCinf, Tmáx o t/xz en comparación con cuando se administra por vía oral la misma cantidad del compuesto al ser humano en condiciones de ayuno.
La "Forma de realización 18" es un compuesto para su uso en la reducción de una dosis del compuesto que se administra por vía oral a un ser humano que lo necesita como parte de un régimen de tratamiento; en el que el compuesto es W-[4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; en el que se administra por vía oral una dosis reducida del compuesto al ser humano en condiciones de alimentación; y en el que la dosis reducida es una dosis menor que la que sería necesaria para lograr uno o más de los mismos Cmáx, AUCinf, Tmáx o t/xz del compuesto cuando se administra por vía oral al ser humano en condiciones de ayuno.
La "Forma de realización 19" es un compuesto para su uso en la reducción de una dosis del compuesto que se administra por vía oral a un ser humano que lo necesita como parte de un régimen de tratamiento; en el que el compuesto es W-[4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; en el que se administra por vía oral una dosis reducida del compuesto al ser humano desde 30 minutos antes de consumir alimentos hasta 2 horas después de consumir alimentos; y en el que la dosis reducida es una dosis menor que la que sería necesaria para lograr uno o más de los mismos Cmáx, AUCinf, Tmáx o t/xz del compuesto cuando se administra por vía oral al ser humano en condiciones de ayuno.
La "Forma de realización 20" es un compuesto para su uso que tiene las características de una cualquiera de las formas de realización 15 a 19 y, en la forma de realización 20, la administración oral del compuesto al ser humano aumenta la Cmáx del compuesto en comparación con cuando se administra por vía oral la misma cantidad del compuesto al ser humano en condiciones de ayuno.
La "Forma de realización 21" es un compuesto para su uso que tiene las características de la forma de realización 20 y, en la forma de realización 21, la relación de la Cmáx tras la administración oral del compuesto a la Cmáx tras la administración oral del compuesto en condiciones de ayuno es superior a 1,3.
La "Forma de realización 22" es un compuesto para su uso que tiene las características de la forma de realización 20 y, en la forma de realización 22, la relación de la Cmáx tras la administración oral del compuesto a la Cmáx tras la administración oral del compuesto en condiciones de ayuno es superior a 2.
La "Forma de realización 23" es un compuesto para su uso que tiene las características de la forma de realización 20 y, en la forma de realización 23, la relación de la Cmáx tras la administración oral del compuesto a la Cmáx tras la administración oral del compuesto en condiciones de ayuno es superior a 3.
La "Forma de realización 24" es un compuesto para su uso que tiene las características de la forma de realización 20 y, en la forma de realización 24, el aumento de la Cmáx del compuesto es de al menos el 50%.
La "Forma de realización 25" es un compuesto para su uso que tiene las características de la forma de realización 20 y, en la forma de realización 25, el aumento de la Cmáx del compuesto es de al menos el 100%.
La "Forma de realización 26" es un compuesto para su uso que tiene las características de una cualquiera de las formas de realización 16 a 20 y, en la forma de realización 26, la administración oral del compuesto al ser humano aumenta el AUCinf del compuesto en comparación con cuando se administra por vía oral la misma cantidad del compuesto al ser humano en condiciones de ayuno.
La "Forma de realización 27" es un compuesto para su uso que tiene las características de la forma de realización 26 y, en la forma de realización 27, la relación del AUCinf tras la administración oral del compuesto al AUCinf tras la administración oral del compuesto en condiciones de ayuno es superior a 1,3.
La "Forma de realización 28" es un compuesto para su uso que tiene las características de la forma de realización 26 y, en la forma de realización 28, la relación del AUCinf tras la administración oral del compuesto al AUCinf tras la administración oral del compuesto en condiciones de ayuno es superior a 1,5.
La "Forma de realización 29" es un compuesto para su uso que tiene las características de la forma de realización 26 y, en la forma de realización 29, la relación del AUCinf tras la administración oral del compuesto al AUCinf tras la administración oral del compuesto en condiciones de ayuno es superior a 1,8.
La "Forma de realización 30" es un compuesto para su uso que tiene las características de la forma de realización 26 y, en la forma de realización 30, el aumento del AUCinf del compuesto es de al menos el 50%.
La "Forma de realización 31" es un compuesto para su uso que tiene las características de la forma de realización 26 y, en la forma de realización 31, el aumento del AUCinf del compuesto es de al menos el 75%.
La "Forma de realización 32" es un compuesto para su uso que tiene las características de una cualquiera de las formas de realización 16 a 31 y, en la forma de realización 32, la administración oral del compuesto al ser humano aumenta el Tmáx del compuesto en comparación con cuando se administra por vía oral la misma cantidad del compuesto al ser humano en condiciones de ayuno.
La "Forma de realización 33" es un compuesto para su uso que tiene las características de la forma de realización 32 y, en la forma de realización 33, la relación del Tmáx tras la administración oral del compuesto al Tmáx tras la administración oral del compuesto en condiciones de ayuno es superior a 1,3.
La "Forma de realización 34" es un compuesto para su uso que tiene las características de la forma de realización 32 y, en la forma de realización 34, la relación del Tmáx tras la administración oral del compuesto al Tmáx tras la administración oral del compuesto en condiciones de ayuno es superior a 1,8.
La "Forma de realización 35" es un compuesto para su uso que tiene las características de la forma de realización 32 y, en la forma de realización 35, la relación del Tmáx tras la administración oral del compuesto al Tmáx tras la administración oral del compuesto en condiciones de ayuno es superior a 2.
La "Forma de realización 36" es un compuesto para su uso que tiene las características de la forma de realización 17 y, en la forma de realización 36, el aumento del T máx del compuesto es de al menos el 50%.
La "Forma de realización 37" es un compuesto para su uso que tiene las características de la forma de realización 32 y, en la forma de realización 37, el aumento del T máx del compuesto es de al menos el 75%.
La "Forma de realización 38" es un compuesto para su uso que tiene las características de una cualquiera de las formas de realización 16 a 37 y, en la forma de realización 38, la administración oral del compuesto al ser humano aumenta la t/Az del compuesto en comparación con cuando se administra por vía oral la misma cantidad del compuesto al ser humano en condiciones de ayuno.
La "Forma de realización 39" es un compuesto para su uso que tiene las características de la forma de realización 38 y, en la forma de realización 39, la relación de la t/*z tras la administración oral del compuesto a la t/*z tras la administración oral del compuesto en condiciones de ayuno es superior a 1,2.
La "Forma de realización 40" es un compuesto para su uso que tiene las características de la forma de realización 38 y, en la forma de realización 40, la relación de la t/*z tras la administración oral del compuesto a la t/*z tras la administración oral del compuesto en condiciones de ayuno es superior a 1,4.
La "Forma de realización 41" es un compuesto para su uso que tiene las características de la forma de realización 38 y, en la forma de realización 41, el aumento de la t/*z del compuesto es de al menos el 20%.
La "Forma de realización 42" es un compuesto para su uso que tiene las características de la forma de realización 38 y, en la forma de realización 42, el aumento de la t/*z del compuesto es de al menos el 35%.
La "Forma de realización 43" es un compuesto para su uso en el tratamiento de un trastorno convulsivo en un ser humano que lo necesita; en el que el compuesto es W-[4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; y en el que el compuesto se administra por vía oral al ser humano; y en el que la administración oral del compuesto produce, para el compuesto, uno o más de
una Cmáx de al menos 40 ng/ml,
un AUCinf de al menos 2500 hmg/ml,
un Tmáx de al menos 3,25 h o
una t1/<2>Az de al menos 130 h.
La "Forma de realización 44" es un compuesto para su uso para aumentar el umbral motor en reposo (RMT) o el umbral motor activo (AMT) en un ser humano que lo necesita; en el que el compuesto es N-[4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; en el que el compuesto se administra por vía oral al ser humano.
La "Forma de realización 45" es un compuesto para su uso que tiene las características de la forma de realización 44 y, en la forma de realización 45, el aumento de RMT o AMT es proporcional a la concentración plasmática del compuesto.
La "Forma de realización 46" es un compuesto para su uso en la disminución de la excitabilidad corticoespinal o cortical en un ser humano que lo necesita; en el que el compuesto es N-[4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; en el que el compuesto se administra por vía oral al ser humano.
La "Forma de realización 47" es un compuesto para su uso que tiene las características de una cualquiera de las formas de realización 7 a 31 y, en la forma de realización 47, se administran de 2 a 200 mg del compuesto.
La "Forma de realización 48" es un compuesto para su uso que tiene las características de la forma de realización 47 y, en la forma de realización 48, se administran de 2 a 100 mg del compuesto.
La "Forma de realización 49" es un compuesto para su uso que tiene las características de la forma de realización 47 y, en la forma de realización 49, se administran de 5 a 50 mg del compuesto.
La "Forma de realización 50" es un compuesto para su uso que tiene las características de la forma de realización 47 y, en la forma de realización, se administran 50, 10, 20 o 25 mg del compuesto.
La "Forma de realización 51" es un compuesto para su uso que tiene las características de la forma de realización 47 y, en la forma de realización 51, se administran 20 mg del compuesto.
La "Forma de realización 52" es un compuesto para su uso que tiene las características de una cualquiera de las formas de realización 7 a 49 y, en la forma de realización 52, se administran al menos 20 mg del compuesto.
La "Forma de realización 53" es un compuesto para su uso que tiene las características de una cualquiera de las formas de realización 7 a 52 y, en la forma de realización 53, se administran de 5 a 500 mg del compuesto por día. La "Forma de realización 54" es un compuesto para su uso que tiene las características de la forma de realización 53 y, en la forma de realización 54, se administran 20-150 mg del compuesto por día.
La "Forma de realización 55" es un compuesto para su uso que tiene las características de la forma de realización 53 y, en la forma de realización 55, se administran 100 mg del compuesto por día.
La "Forma de realización 56" es un compuesto para su uso que tiene las características de una cualquiera de las formas de realización 7 a 55 y, en la forma de realización 56, se administran 0,05-2,0 mg/kg del compuesto.
La "Forma de realización 57" es un compuesto para su uso que tiene las características de la forma de realización 56 y, en la forma de realización 57, se administran 0,1-1,0 mg/kg del compuesto.
La "Forma de realización 58" es un compuesto para su uso que tiene las características de la forma de realización 56 y, en la forma de realización 58, se administran 0,2-0,5 mg/kg del compuesto.
4.4. Formas de realización numeradas adicionales
La "Forma de realización 1 a" es un compuesto para su uso en un procedimiento para tratar un trastorno convulsivo en un ser humano, en la que el compuesto es el Compuesto A y el procedimiento comprende administrar por vía oral una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto A al ser humano que lo necesita en condiciones de alimentación. La "Forma de realización 2a" es un compuesto para su uso que tiene las características de la forma de realización 1a y, en la forma de realización 2a, la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto A al ser humano da como resultado una potenciación de la biodisponibilidad y la exposición del Compuesto A, en comparación con la biodisponibilidad y la exposición del Compuesto A cuando se administra por vía oral en condiciones de ayuno.
La "Forma de realización 3a" es un compuesto para su uso que tiene las características de la forma de realización 2a y, en la forma de realización 3a, la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto A da como resultado un aumento de la concentración plasmática máxima (Cmáx) del Compuesto A y un aumento en la exposición (AUC) del Compuesto A, en comparación con la Cmáx del Compuesto A y el AUC del Compuesto A cuando se administra por vía oral en condiciones de ayuno.
La "Forma de realización 4a" es un compuesto para su uso que tiene las características de la forma de realización 3a y, en la forma de realización 4a, la relación de la Cmáx después de la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto A en condiciones de alimentación a la Cmáx después de la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto A en condiciones de ayuno es superior a 1,3.
La "Forma de realización 5a" es un compuesto para su uso que tiene las características de la forma de realización 3a y, en la forma de realización 5a, la relación del AUC después de la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto A en condiciones de alimentación con respecto al AUC después de la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto A en condiciones de ayuno es superior a 1.3.
La "Forma de realización 6a" es un compuesto para su uso que tiene las características de una cualquiera de las formas de realización 1 a-5a y, en la forma de realización 6a, la cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto A es de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 2,0 mg/kg.
La "Forma de realización 7a" es un compuesto para su uso en un procedimiento para potenciar la biodisponibilidad y la exposición del Compuesto A en un ser humano que recibe una administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto A para el tratamiento de un trastorno convulsivo, en el que el procedimiento comprende administrar por vía oral la cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto A al ser humano en condiciones de alimentación.
La "Forma de realización 8a" es un compuesto para su uso que tiene las características de la forma de realización 7a y, en la forma de realización 8a, la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto A da como resultado un aumento de la concentración plasmática máxima (Cmáx) del Compuesto A y un aumento en la exposición (AUC) del Compuesto A, en comparación con la Cmáx del Compuesto A y el AUC del Compuesto A cuando se administra por vía oral en condiciones de ayuno.
La "Forma de realización 9a" es un compuesto para su uso que tiene las características de la forma de realización 8a y, en la forma de realización 9a, la relación de la Cmáx después de la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto A en condiciones de alimentación a la Cmáx después de la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto A en condiciones de ayuno es superior a 1,3.
La "Forma de realización 10a" es un compuesto para su uso que tiene las características de la forma de realización 8a y, en la forma de realización 10a, la relación del AUC después de la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto A en condiciones de alimentación con respecto al AUC después de la administración oral de una cantidad terapéuticamente eficaz de Compuesto A en condiciones de ayuno es superior a 1.3.
La "Forma de realización 11a" es un compuesto para su uso que tiene las características de una cualquiera de las formas de realización 7a-10a y, en la forma de realización 11a, la cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto A es de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 2,0 mg/kg.
5. EJEMPLOS
Se realizaron los siguientes estudios para determinar el efecto de los alimentos, si lo hubiera, sobre la biodisponibilidad y la exposición del Compuesto A cuando el Compuesto A se administra por vía oral. Se realizaron más estudios para acceder al efecto que mostró el Compuesto A, si lo hubo, sobre la excitabilidad cortical usando estimulación magnética transcraneal (TMS).
5.1. Ejemplo 1. Estudio en primates no humanos
El siguiente estudio se realizó para determinar el efecto de los alimentos cuando el Compuesto A se administra por vía oral a un primate no humano.
5.1.1. Animales de estudio
En este estudio se utilizaron tres (n = 3) monos Cynomolgus de origen vietnamita. En el momento de la administración de la dosis inicial, los monos pesaban entre 4,7 y 5,1 kg y tenían aproximadamente 4,5 años de edad.
Durante el estudio se alimentó a los animales con una dieta certificada para primates (Teklad® Certified Diet 2050C). En el Grupo 1, los tres monos se mantuvieron en ayunas durante la noche y se les devolvió los alimentos 4 horas después de la dosis. Para el Grupo 2, los mismos tres monos se mantuvieron en ayunas durante la noche y se les ofreció alimento aproximadamente 1 hora antes de la dosificación y se les devolvió los alimentos 4 horas después de la dosis. La tabla 1 siguiente muestra el consumo de alimentos para el Grupo 2:
Tabla 1: Consumo de alimento en el Grupo 2
5.1.2. Unidades de dosificación oral
Las unidades de dosificación oral consistieron en aproximadamente 3 mg/kg de Compuesto A en una cápsula. Las cápsulas se llenaron la mañana de la administración de la dosis y se mantuvieron a temperatura ambiente hasta la dosificación. Las cápsulas restantes se dispusieron en almacenamiento a -20 °C.
5.1.3. Administración de unidades de dosificación oral
Las cápsulas se colocaron lo más atrás posible en la boca del animal utilizando una pistola de pastillas o un tubo de sonda nasogástrica modificado. Se administraron aproximadamente 10 ml de agua mediante una jeringa para garantizar la administración completa de la dosis prevista. Cada animal recibió 1 cápsula por dosis. Los mismos animales recibieron dos dosis con un periodo de lavado de 96 horas entre dosis. Véase la tabla 2 a continuación para más detalles.
Grupo 1: Todos los animales se pesaron la tarde anterior a la administración de la dosis. El animal número 2 tuvo problemas con la dosificación. Después de varios intentos, se le dio al animal un breve descanso y finalmente se le administró la dosis con éxito.
Grupo 2: Todos los animales se pesaron la mañana de la administración de la dosis. A todos los animales se les administró la dosis sin incidentes.
Tabla 2: Unidades de dosificación oral
5.1.4. Recolección de sangre
Se recogió sangre completa (~2,0 ml) utilizando una jeringa y una aguja de las venas cefálicas o safenas y se transfirió a tubos vacutainer que contenían K<2>EDTA y se mantuvo en hielo húmedo hasta su procesamiento para obtener plasma. Se recogieron muestras de sangre en el momento de la administración (0,0 horas, tiempo cero) y a las 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24 y 48 horas después de la dosis.
5.1.5. Procesamiento de muestras de sangre
Las muestras de sangre completa se colocaron en un tubo con K<2>EDTA y se centrifugaron a 3200 rpm durante 10 minutos a aproximadamente 5 °C. Las muestras de plasma se dividieron en 2 partes alícuotas y cada parte alícuota se transfirió directamente a tubos individuales debidamente etiquetados que contenían el número de estudio, el punto temporal de recolección, el número de identificación del animal y la descripción de la muestra. Una parte alícuota se almacenó a -20 ± 5 °C hasta el envío para su análisis. La otra parte alícuota se mantuvo a -20 ± 5 °C. Se eliminaron los glóbulos rojos.
Todas las muestras se procesaron según el protocolo estándar para análisis bioanalítico.
5.1.6. Resultados
Tabla 3: Concentraciones del Compuesto A en el plasma de monos Cynomolgus macho en ayunas después de la administración oral de una dosis unitaria de 3 m /k del Compuesto A
Tabla 4: Concentraciones del Compuesto A en el plasma de monos Cynomolgus macho alimentados después de la administración de cápsulas a 3 mg/kg
Tabla 5: Resumen de los parámetros farmacocinéticos del compuesto A en el plasma de monos Cynomolgus macho en a unas frente a alimentados después de la administración de cápsulas a 3 m /k
Tabla 6: Resumen de los parámetros farmacocinéticos del compuesto A en el plasma de monos Cynomolgus macho en a unas frente a alimentados después de la administración de cápsulas a 3 m /k
5.1.7. Análisis
No se observó ningún efecto significativo de los alimentos sobre la Cmáx o el AUC del Compuesto A en este estudio cuando el Compuesto A se administró por vía oral a un primate no humano. La figura 1 muestra los datos de la tabla 5 en forma gráfica.
5.2. Ejemplo 2. Estudio en seres humanos
Para evaluar los efectos de los alimentos sobre la biodisponibilidad y la exposición del Compuesto A, se llevó a cabo un estudio cruzado, abierto, aleatorizado, de dos periodos, con alimentación/ayuno, con nueve sujetos humanos adultos, sanos, hombres y mujeres, no fumadores (con potencial no reproductor solamente), con edades > 18 a < 55 años.
El estudio consistió en dos Periodos de tratamiento, Periodo 1 y Periodo 2. Cada Periodo de tratamiento consistió en 7 días, teniendo lugar la dosificación del Compuesto A el Día 1. Los dos periodos de tratamiento estuvieron separados por un periodo de lavado de 10 días. Los sujetos se distribuyeron al azar en dos grupos. Durante el Periodo de tratamiento 1, un grupo recibió una dosis oral del Compuesto A en ayunas y el otro grupo recibió una dosis oral del Compuesto A cuando estaba alimentado. El grupo que ayunó en el Periodo de tratamiento 1 se alimentó en el Periodo de tratamiento 2 y viceversa.
El Día 1 de cada Periodo de tratamiento, cada sujeto recibió por vía oral 20 mg del Compuesto A (4 cápsulas con 5 mg del Compuesto A en cada cápsula).
Durante el periodo de alimentación, después de un ayuno nocturno de al menos 10 horas, se administró un desayuno estándar rico en grasas y calorías según las directrices de la FDA; el desayuno se administró 30 minutos antes de la hora de dosificación programada y se completó 10 minutos antes de la dosificación. Un desayuno representativo incluía 2 rebanadas de pan tostado con mantequilla, 2 huevos fritos, 2 tiras de tocino, 4 onzas de patatashash browny 8 onzas de leche entera. Los sujetos no comieron durante al menos 4 horas después de la dosificación.
Durante el periodo de ayuno, la dosificación se produjo después de un ayuno nocturno de al menos 10 horas. No se permitió ningún alimento durante 4 horas después de la dosis, ni en el periodo de alimentación ni en el de ayuno. Se permitió agua según se deseaba excepto una hora antes y después de la dosificación.
Para todos los sujetos, se recogieron muestras de sangre para la determinación de la concentración plasmática del Compuesto A en el momento de la dosificación (0,0 horas (tiempo cero)) y a las 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 12,0, 24,0, 32,0, 48,0 y 144,0 horas después de la dosis.
5.2.1. Resultados
Las concentraciones plasmáticas (ng/ml) del Compuesto A en los sujetos que recibieron la dosis oral del Compuesto A en condiciones de alimentación se muestran a continuación en la tabla 7.
Las concentraciones plasmáticas (ng/ml) del Compuesto A en los sujetos que recibieron la dosis oral del Compuesto A en condiciones de ayuno se muestran a continuación en la tabla 8.
Las concentraciones plasmáticas medias (ng/ml) del Compuesto A en los sujetos que recibieron la dosis oral del Compuesto A en condiciones de alimentación frente a las concentraciones plasmáticas medias (ng/ml) del Compuesto A en los sujetos que recibieron la dosis oral del Compuesto A en condiciones de ayuno se ilustran en la figura 2. Los parámetros farmacocinéticos de los sujetos que recibieron por vía oral 20 mg del Compuesto A en condiciones de alimentación se muestran a continuación en la tabla 9.
Los parámetros farmacocinéticos de los sujetos que recibieron por vía oral 20 mg del Compuesto A en condiciones de ayuno se muestran a continuación en la tabla 10.
Tabla 9: Parámetros farmacocinéticos de sujetos que recibieron por vía oral 20 mg del Compuesto A en condiciones de alimentación
Tabla 10: Parámetros farmacocinéticos de sujetos que recibieron por vía oral 20 mg del Compuesto A en condiciones de a uno
Tal como demostraron los resultados farmacocinéticos de este estudio, la biodisponibilidad y la exposición del Compuesto A se potenciaron significativamente cuando se administró por vía oral en condiciones de alimentación en comparación con la biodisponibilidad y la exposición del Compuesto A cuando se administró por vía oral en condiciones de ayuno. Estos resultados fueron inesperados en vista de los resultados del estudio con primates no humanos expuestos anteriormente en el ejemplo 1, en los que no se observó ningún efecto de los alimentos.
5.3. Ejemplo 3. Estudio de SAD y MAD en seres humanos
Se realizó un primer estudio en seres humanos para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética (PK) de dosis ascendentes únicas y múltiples (SAD y MAD) del Compuesto A de uso oral.
5.3.1. Procedimientos
En la fase SAD, 32 voluntarios sanos se asignaron al azar (3: 1) al Compuesto A (5, 15, 20, 25 o 30 mg) o al placebo. El estudio presentó un diseño adaptativo. También se completó una cohorte cruzada de efectos de los alimentos (N=10) con dosis únicas de 20 mg. También se evaluó un subconjunto de 8 sujetos varones con estimulación magnética transcraneal (TMS) para determinar los efectos sobre la excitabilidad cortical (véanse los ejemplos 4 y 5). Se evaluaron dosis repetidas del Compuesto A (15 mg una vez al día) en estado de ayuno y de alimentación durante 7 y 10 días, respectivamente. También se evaluaron dosis repetidas del Compuesto A (25 mg una vez al día) en estado de alimentación durante 10 días.
El compuesto A se formuló como una cápsula de liberación inmediata. Se recogieron muestras seriadas de PK plasmática de todas las cohortes. Las evaluaciones de seguridad a lo largo del estudio incluyeron la supervisión de eventos adversos (EA), pruebas de laboratorio clínico, signos vitales, ECG, exámenes físicos y la escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia.
5.3.2. Farmacocinética
El compuesto A mostró un perfil PK adecuado para una dosificación una vez al día con una relación pico a valle baja. El compuesto A tuvo una exposición menor que la proporcional a la dosis en estado de ayuno, con una absorción potenciada por los alimentos (~1,8 veces para el AUCinf). Con dosis múltiples en estado de alimentación, la exposición aumentó en proporción a la dosis. El estado estacionario aparente se alcanzó entre los días 6 y 9, basándose en el IC del 90% para la relación de exposición del día sucesivo dentro del intervalo de 0,8 a 1,25.
T l 11: P r m r f rm in i n l m m i ± D r l h r AD
Tabla 12: Parámetros farmacocinéticos en plasma media ± SD para la cohorte MAD
5.3.3. Seguridad
Las dosis únicas y múltiples del Compuesto A fueron bien toleradas en el individuo con niveles de Cmáx de hasta 104 ng/ml y 107 ng/ml, respectivamente. La mayor parte de los EA fueron leves o moderados, se resolvieron espontáneamente y fueron compatibles con los fármacos antiepilépticos de esta clase (por ejemplo, mareos, sedación). No ha habido EAG, muertes ni hallazgos de laboratorio o ECG clínicamente significativos.
Los resultados sugieren que el Compuesto A es seguro y bien tolerado hasta las dosis examinadas (dosis únicas de hasta 30 mg y dosis múltiples de 25 mg una vez al día).
El perfil PK (incluida una semivida eficaz > 24 horas) respalda un esquema de dosificación de una vez al día utilizando una formulación de liberación inmediata, con el logro del estado estacionario en 1 semana sin necesidad de titulación.
5.4. Ejemplo 4. Estudio piloto de estimulación magnética transcraneal
La estimulación magnética transcraneal (TMS), en combinación con electromiografía (EMG) y electroencefalografía (EEG), permite medir el umbral motor activo y en reposo (RMT/AMT) y los potenciales de e Eg evocados por TMS (TEP), que pueden indicar efectos de los fármacos sobre la excitabilidad corticoespinal y cortical, respectivamente. Se ha demostrado que varios fármacos antiepilépticos (FAE) aumentan significativamente los valores de RMT y modulan los TEP, lo que indica un cambio hacia la inhibición corticoespinal/cortical.
En un estudio piloto, se utilizó TMS para determinar de forma no invasiva si el Compuesto A (10, 15 y 20 mg) afecta a la excitabilidad cortical. El estudio piloto de TMS se diseñó para informar el cálculo del tamaño de la muestra para un estudio cruzado de TMS, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo más grande (N=20) con el Compuesto A.
5.4.1 Procedimientos
En este estudio piloto abierto de TMS se inscribieron ocho sujetos varones sanos y diestros (de 21 a 35 años, de 62,4 a 95,4 kg) de un estudio de fase 1 por primera vez en seres humanos. Se registraron RMT, TEP y EEG antes del Compuesto A y 2 y 4 h después de la dosis. El análisis espectral se realizó en EEG en reposo. Se realizaron análisis de nivel de un solo sujeto mediante múltiples pruebas t de muestras independientes para determinar los efectos del Compuesto A sobre las amplitudes de TEP. Se consideraron comparaciones múltiples mediante análisis de permutación basado en grupos.
5.4.2. Resultados
El compuesto A, a las 4 h después de 20 mg (Cplasma = 50 ±10 ng/ml), suprimió las amplitudes de TEP en latencias tardías (por ejemplo, el pico a 180 ms (P180) después de TMS en 1,92 ± 0,03 pV, p<0,01, N=3). Las dosis de 10 mg (N=2) y 15 mg (N=3), con niveles plasmáticos medios de 23,1 y 36,3 ng/ml de Compuesto A a las 4 horas, no mostraron una modulación TEP significativa y robusta. A las 4 h después de 20 mg, el RMT aumentó el 4,3 ± 0,6% desde el valor inicial (Póster 3.282) y la potencia theta aumentó en el EEGr. La dosis de 20 mg del Compuesto A se seleccionó para su uso en el estudio cruzado de TMS, doble ciego, controlado con placebo.
La figura 3 muestra que el Compuesto A aumentó los umbrales motores (pero no SICI) evaluados con TMS/EMG. Las barras negras muestran el efecto 2 horas después de la ingesta del fármaco, las barras grises representan 4 horas después de la ingesta del fármaco (cambio desde el valor inicial como % de producción máxima del estimulador, media ± SEM). N=2 para 10 mg, N=3 para 15 mg y 20 mg. 10 mg. El compuesto A no cambió el AMT. N=2 para 10 mg, N=3 para 15 mg y 20 mg.
5.5. Ejemplo 5. Estudio cruzado de estimulación magnética transcraneal
Un estudio cruzado de estimulación magnética transcraneal (TMS), aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, investigó la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética (PK) y farmacodinámica (PD) de dosis únicas del Compuesto A en sujetos varones diestros sanos.
Los objetivos del estudio fueron 1) evaluar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de dosis únicas del Compuesto A en sujetos varones sanos, y 2) caracterizar los efectos del Compuesto A en las medidas de excitabilidad cortical evaluadas con TMS-electroencefalograma (EEG) y TMS-electromiograma (EMG) en comparación con el placebo. Se inscribieron y se distribuyeron al azar de forma ciega veinte sujetos varones diestros sanos para recibir una dosis oral única de 20 mg del Compuesto A o el placebo (relación de aleatorización 1: 1) el día 1, después se cruzaron para recibir una dosis única del otro tratamiento el día 7.
Los sujetos se examinaron dentro de un periodo de 27 días antes de ingresar en el estudio el Día 1. Para el Periodo 1, los sujetos se admitieron en la unidad de estudio y se les administró la dosis el Día 1 y se les dio de alta el Día 2. Para el Periodo 2, después de un periodo de lavado de 6 días, los mismos sujetos se admitieron de nuevo en la unidad de estudio y se les administró la dosis el Día 7 y se les dio de alta el Día 8. Todos los sujetos regresaron a la unidad clínica para una visita ambulatoria el día 14 y recibieron una llamada telefónica de seguimiento el día 37.
Los sujetos recibieron la dosis en estado alimentado, pero el momento de la dosificación con respecto a las comidas se modificó durante el estudio y varió entre una comida con alto contenido en grasas o estándar consumida 2 h o 30 minutos antes de la dosificación, y una comida con alto contenido en grasas o estándar consumida 1 h o 2,5 h después de la dosificación.
Las evaluaciones de seguridad incluyeron eventos adversos (EA), evaluaciones de laboratorio clínico, signos vitales, ECG de 12 derivaciones, examen físico y la escala de calificación de gravedad del suicidio de Columbia (C-SSRS).
Las variables PK incluyeron la concentración plasmática máxima (Cmáx), tiempo de concentración plasmática máxima (Tmáx), semivida de eliminación terminal (t<1/2>), constante de tasa de eliminación (Az), área bajo la curva de 0 a 24 h (AUC0-24h), área bajo la curva desde el tiempo cero hasta la última concentración cuantificable (AUCü-última), área bajo la curva desde el tiempo cero hasta el infinito (AUC<0>-inf), el porcentaje de AUC que se debe a la extrapolación desde túltimo hasta el infinito (%AUCextrap), aclaramiento corporal total aparente tras la administración oral (CL/F), CL/F normalizado por el peso corporal, tiempo medio de residencia desde el tiempo cero hasta la última concentración cuantificable (MRTúltima), tiempo medio de residencia extrapolado al infinito (MRTinf), volumen de distribución aparente durante la fase terminal (Vz/F) y Vz/F normalizado por el peso corporal.
Las evaluaciones farmacodinámicas incluyeron electroencefalograma en estado de reposo (RS-EEG); mediciones de TMS-EMG que incluyen umbral motor en reposo (RMT), umbral motor activo (AMT) e inhibición intracortical de intervalo corto (SICI); y mediciones TMS-EEG.
5.5.1. Análisis farmacocinético
Los parámetros PK para este estudio se resumieron de dos maneras. En primer lugar, los parámetros PK se calcularon cuando fue posible utilizando las muestras PK recolectadas durante cada periodo de muestreo de 24 h para el Periodo 1 y el Periodo 2 por separado. En segundo lugar, los parámetros PK se determinaron utilizando muestras más allá del periodo de muestreo de 24 h (es decir, del día 7/8 y/o del día 14). Para los sujetos que recibieron el Compuesto A en el primer periodo, las muestras PK tomadas antes del tratamiento con placebo proporcionaron puntos temporales PK adicionales a >24 h. Para los sujetos que recibieron el Compuesto A en el segundo periodo, no hubo un punto temporal PK >24 h hasta que se añadió una muestra PK el día 14. Por lo tanto, los sujetos asignados al azar para recibir el Compuesto A en el segundo periodo que se inscribieron antes de la implementación de la muestra PK adicional el día 14 no tenían datos PK más allá de las 24 h. El conjunto completo de datos del perfil PK consta de 16 sujetos a quienes se les tomaron muestras farmacocinéticas >24 h después de la dosis. Para el análisis de los parámetros PK a continuación, generalmente se utilizó el conjunto completo de datos del perfil PK, porque permitió una estimación más precisa de los parámetros PK.
Inicialmente, los sujetos recibieron la dosis 2 horas después de una comida rica en grasas y se les proporcionó un almuerzo relativamente rico en grasas 1 hora después de la dosificación. Después de una revisión ciega de los perfiles PK en los 8 sujetos iniciales, se redujo el contenido de grasa del almuerzo en un intento de reducir el tiempo hasta Tmáx, de modo que la Cmáx entrara dentro del marco temporal de las mediciones de TMS. Además, el horario de la comida con respecto a la dosis se cambió de 2 horas antes a 30 minutos antes de la dosis y posteriormente se redujo el contenido de grasa del desayuno. Todos estos cambios se realizaron en un intento de proporcionar niveles plasmáticos más altos durante los periodos de evaluación de TMS. El horario y el tipo de comida para cada sujeto se especifican en la tabla 13. En general, no hubo una diferencia clara en Cmáx o Tmáx a pesar de los cambios en la composición de las comidas y el horario con respecto a la dosis. Como tales, los datos PK se presentan sin categorización según el contenido de la comida o el horario relativo de la comida.
Tabla 13. Tipo horario de las comidas con respecto a la dosificación
5.5.1.1. Concentraciones plasmáticas
Se registraron las concentraciones plasmáticas del compuesto A a lo largo del tiempo para el perfil farmacocinético completo. En los puntos temporales de TMS de 2 h, 4 h y 6 h, las concentraciones plasmáticas medias ± SD fueron 15,9 ± 21,4 ng/ml, 30,2 ± 21,1 ng/ml y 42,1 ± 19,1 ng/ml, respectivamente.
No hubo diferencias en Cmáx media o Tmáx entre periodos (tabla 14). El tiempo total para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas osciló entre 1,9 y 12 h, con una mediana de tiempo de 7,8 h, lo que indica que las evaluaciones de TMS realizadas a las 2, 4 y 6 h se produjeron antes del Tmáx en la mayor parte de los sujetos.
Los sujetos que recibieron placebo en el Periodo 2 tenían niveles bajos pero medibles del Compuesto A al inicio del periodo de tratamiento con placebo, con una Cmáx media de 5,84 ng/ml (intervalo 3,34-9,61 ng/ml).
Tabla 14. Parámetros farmacocinéticos por periodo, en eneral para el perfil farmacocinético completo
5.5.I.2. Otros parámetros farmacocinéticos para el perfil PK completo
En la tabla 15 se proporciona un resumen de otros parámetros PK. El AUCúltima medio fue de 2370 ng*h/ml, que incluyó muestras farmacocinéticas de visitas de seguimiento cuando estuvieron disponibles. El AUCinf del mismo conjunto de datos fue 3155 ng*h/ml y la mediana (intervalo) del área extrapolada fue del 19,9% (intervalo del 10,6-40,5%). Este nivel relativamente alto de área extrapolada en algunos sujetos sugiere que los parámetros calculados a partir de Az (tales como la semivida, MRTinf, aclaramiento y volumen de distribución) deben analizarse con cautela y pueden tener una mayor varianza inherente en su cálculo.
El volumen de distribución normalizado medio (Vz/F) de 16,3 l/kg estuvo muy por encima del volumen sanguíneo total para el peso corporal medio de 72,3 kg, lo que indica que el fármaco se distribuye fuera del plasma a los tejidos circundantes.
El aclaramiento normalizado del peso corporal (CL/F) fue de 97,5 ml/h/kg (equivalente a aproximadamente 1,6 ml/min/kg). Este valor es el aclaramiento plasmático, no el aclaramiento sanguíneo; sin embargo, incluso ajustando el hematocrito, se encuentra muy por debajo del flujo sanguíneo hepático total de 17 ml/min/kg (Carlisle et al., Gut 1992, 33:92-97), lo que sugiere un fármaco de baja extracción.
Tabla 15. Parámetros farmacocinéticos (conjunto completo de datos PK)
5.5.I.3. Conclusiones farmacocinéticas
El compuesto A se absorbió lentamente después de una dosis oral de 20 mg, produciéndose medianas de concentraciones plasmáticas máximas aproximadamente 8 horas después de la administración. Tras la absorción, se distribuyó fuera del plasma hacia los tejidos circundantes y se eliminó lentamente de la circulación sistémica a velocidades muy inferiores al flujo sanguíneo hepático, lo que indica una extracción hepática mínima (metabolismo). Mostró una semivida media de 127 h (intervalo de 48,2-306 h) y un tiempo de residencia medio de 102 h (intervalo de 33-304 h), lo que puede ser una subestimación ya que varios sujetos tenían valores de % de AUCextrap superiores al 20% y hasta el 40%.
El lavado entre periodos no fue lo suficientemente largo como para permitir que los niveles del Compuesto A cayeran por debajo del límite de cuantificación en los sujetos que recibieron placebo en el Periodo 2 (media 3,1 ng/ml, intervalo de 1,3-6,8 ng/ml).
5.5.2. Análisis farmacodinámico
Los 20 sujetos se sometieron a sesiones de TMS-EMG y TMS-EEG antes de la dosificación los días 1 y 7 y a las 2 y 4 h después de la dosificación. Debido a una fase de absorción prolongada del Compuesto A revelada por el análisis farmacocinético, se añadieron mediciones adicionales 6 horas después de la ingesta del fármaco. Para el punto temporal de 6 h, se realizó RMT en 16 sujetos y AMT, EEG en estado de reposo y TMS-EEG en 8 sujetos.
El sujeto 912 no se sometió a ninguna de las evaluaciones de PD en el punto temporal de 2 h en el periodo de tratamiento con el Compuesto A debido a efectos secundarios (vómitos). Los procedimientos de TMS no se pudieron completar para el sujeto 940 a las 2 h en el periodo de tratamiento con placebo debido a problemas técnicos, por lo que a las 2 h este sujeto solo se sometió a procedimientos de RMT y EEG en estado de reposo.
La modulación de los marcadores PD inducida por el compuesto A se evaluó como un efecto del tiempo (comparaciones de 2, 4 y 6 h después de la dosis frente a antes de la dosis) y de la concentración (usando la medida posterior a la dosis tomada durante la exposición más alta al fármaco frente al valor inicial).
Se realizaron análisis para todos los sujetos (n=20) y para los sujetos (n=16) que mostraron niveles plasmáticos del fármaco superiores a la concentración más alta detectada como efecto de arrastre en el brazo de placebo (tabla 16).
Tabla 16. Concentraciones plasmáticas individuales del compuesto A obtenidas 5 minutos antes de las mediciones TMS-EMG/EEG
5.5.2.I. Potenciales de EEG evocados por TMS
Los potenciales de EEG evocados por TMS (TEP) se calcularon promediando ensayos de EEG sin artefactos en las diferentes condiciones experimentales (tabla 17).
Tabla 17. Número de ensa os sin artefactos
Se estudiaron los siguientes componentes del TEP (P=positivo, N=negativo) de acuerdo con la literatura, el valor entre paréntesis es el tiempo de interés (TOI): P25 (15-35 ms), N45 (35-70 ms), P70 (70-80 ms), N100 (80-145 ms) y P180 (145-230 ms). Los TOI se eligieron sobre la base de los TEP promediados en general y se mantuvieron idénticos durante el análisis de las mediciones previas y posteriores a la dosis y en todas las condiciones. Para analizar la modulación de los TEP inducida por fármacos, seleccionamos una región de interés (ROI) que estaba compuesta por 27 canales sobre y alrededor del sitio de estimulación (M1 izquierdo) y el sitio contralateral correspondiente ('FC1', 'FC3', 'FC5', 'C1', 'C3', 'C5', 'CP1', 'CP3', 'CP5', 'P1', 'P3', 'P5', 'Cz', 'CPz', 'Pz', 'FC2', 'FC4', 'FC6', 'C2', 'C4', 'C6', 'CP2', 'CP4', 'CP6', 'P2', 'P4', 'P6').
Para analizar la importancia de las modulaciones de amplitud de TEP inducidas por el Compuesto A, se aplicaron múltiples comparaciones de pruebas t de muestras dependientes (después de la dosis frente a antes de la dosis) para cada TOI en todos los electrodos dentro del ROI indicado. Para corregir comparaciones múltiples (es decir, electrodos, puntos temporales), realizamos un análisis de permutación no paramétrico basado en grupos tal como se implementa en FieldTrip.
El perfil espacio-temporal de los potenciales de EEG evocados por TMS está en línea con informes anteriores de la literatura (figura 4-A). Los componentes tempranos (N15, P25) se ubican predominantemente en el M1 izquierdo estimulado, seguido de una negatividad pronunciada sobre el sitio contralateral correspondiente al potencial N45. Finalmente, los componentes N100 y P180 confirman su reproducibilidad topográfica óptima en las regiones central izquierda y centrofrontal, respectivamente (figura 4-B). La comparación entre las condiciones antes de la dosis (placebo frente a Compuesto A) no mostró diferencias significativas (p>0,05). Estos resultados se aplican para conjuntos de datos con n=20 y n=16. La figura 4 muestra que el Compuesto A produjo una modulación significativa de los TEP tempranos (N45 y P180).
Análisis de concentración (N=16): El análisis de permutación basado en grupos se aplicó entre las condiciones posteriores a la dosis y previas a la dosis para probar el efecto del Compuesto A a la concentración plasmática más alta disponible durante los puntos temporales de evaluación de TMS. Aunque el placebo ajustado al tiempo no mostró ningún cambio significativo, el Compuesto A disminuyó la amplitud de los componentes tempranos de TEP medidos de 15 a 35 ms (amplitud de pico a pico del complejo temprano N15-P25: 4,5 frente a 6,0 pV, p< 0,05), a 45 ms (N45: -2,3 frente a -3,0 pV, p<<0>,<0 1>) y a<18 0>ms (P180: 2,2 frente a 3,0 pV, p<<0>,<0 1>) después del pulso TMS (figura 4-D, figura 5). La figura<6>muestra que el Compuesto A modula significativamente los TEP y disminuye la excitabilidad cortical.
Análisis temporal (sujetos con exposición al fármaco en el momento de la medición): El análisis de permutación basado en grupos se aplicó entre las condiciones posteriores a la dosis y previas a la dosis para evaluar los efectos del Compuesto A a las 2 h (n=15), 4 h (n =16), y<6>h (n=7) después de la dosificación en sujetos con exposición adecuada al Compuesto A durante las primeras<6>h. En comparación con antes de la dosis, el primer complejo N15-P25 disminuyó a las 2 h (p=0,008) y a las 4 h (p=0,02). Además, 4 h después de la dosificación, el Compuesto A suprimió significativamente el N45 (p=0,03), el N100 (p=0,04) y el P180 (p=0,004) (figura 7).
Otras comparaciones no fueron estadísticamente significativas (p>0,05) y el placebo no indujo cambios significativos (p>0,05).
Análisis temporal (todos los sujetos disponibles): El análisis de permutación basado en grupos se aplicó entre las condiciones posteriores a la dosis y previas a la dosis para evaluar los efectos del Compuesto A a las 2 h (n=19), 4 h (n=20) y<6>h (n=<8>) después de la dosificación en todos los sujetos disponibles. En comparación con antes de la dosis, el primer complejo N15-P25 disminuyó a las 2 h (p=0,006) y a las 4 h (p=0,01). Además, 4 h después de la dosificación, el Compuesto A suprimió significativamente el N45 (p=0,03) y el P180 (p=0,02). Esto muestra que el Compuesto A modula los TEP y disminuye la excitabilidad cortical.
Otras comparaciones no fueron estadísticamente significativas (p>0,05) y el placebo no indujo cambios significativos (p>0,05).
5.5.2.2. Oscilaciones inducidas por TMS
La TMS de pulso único aplicada sobre la corteza motora izquierda dio como resultado una serie de cambios en el poder de la actividad oscilatoria en curso. Antes de la ingesta del fármaco, al inicio del estudio, la TMS indujo un aumento temprano de la potencia theta/alfa seguido de una disminución de la potencia beta (desincronización) y una respuesta tardía final de aumento de la potencia beta.
Después se analizaron los efectos del compuesto activo sobre las oscilaciones inducidas por TMS mediante un análisis de permutación basado en grupos siguiendo el mismo procedimiento adoptado en el análisis de los TEP. Se compararon las oscilaciones inducidas por TMS theta (4-7 Hz), alfa (8-12 Hz) y beta (13-30 Hz) desde 30 ms (el primer punto de tiempo-frecuencia considerado libre de artefactos) hasta 800 ms entre condiciones de fármaco. Se prefirió este procedimiento en lugar de un conjunto predeterminado de ventanas temporales, dada la ausencia de un consenso sobre las ventanas temporales de interés que se utilizarán en el análisis de oscilación inducida por TMS. Además, el actual enfoque estadístico basado en grupos es apropiado para análisis exploratorios, dado que minimiza los falsos positivos involucrados en las pruebas de múltiples puntos temporales.
Análisis de concentración (N=16): El análisis de permutación basado en grupos se aplicó entre las condiciones posteriores a la dosis y previas a la dosis para evaluar el efecto del Compuesto A a la concentración plasmática más alta presente durante la evaluación de TMS. El compuesto A suprimió las oscilaciones tempranas inducidas por theta TMS (p<0,001; efectos significativos de 30 a 390 ms), las oscilaciones inducidas por alfa TMS (p=0,02; efectos significativos de 220 a 400 ms) y aumentó la potencia inducida por beta TMS (p =0,04; efectos significativos de 220 a 310 ms)
Otras comparaciones no fueron estadísticamente significativas (p>0,05) y el placebo no indujo cambios significativos (p>0,05).
Análisis temporal (sujetos con exposición al fármaco en el momento de la medición): El análisis de permutación basado en grupos se aplicó entre las condiciones posteriores a la dosis y previas a la dosis para evaluar los efectos del Compuesto A a las 2 h (n=15), 4 h (n =16), y<6>h (n=7) después de la dosificación. En comparación con antes de la dosis, el Compuesto A no moduló las oscilaciones registradas 2 h después de la dosis, mientras que a las 4 h el Compuesto A suprimió las oscilaciones tempranas inducidas por theta TMS (p = 0,03; efectos significativos de 30 a 180 ms), oscilaciones inducidas por alfa TMS (p=0,03; efectos significativos de 250 a 390 ms) y un aumento de la desincronización inducida por beta TMS (p=0,04; efectos significativos de 250 a 330 ms). Finalmente, a las 6 h después de la dosis, los resultados mostraron una depresión significativa de las oscilaciones inducidas por theta (p<0,001; efectos significativos de 30 a 280 ms).
Otras comparaciones no fueron estadísticamente significativas (p>0,05) y el placebo no indujo cambios significativos (p>0,05).
Análisis temporal (todos los sujetos disponibles): El análisis de permutación basado en grupos se aplicó entre las condiciones posteriores a la dosis y previas a la dosis para evaluar los efectos del Compuesto A a las 2 h (n=19), 4 h (n =20), y 6 h (n=8) después de la dosificación. En comparación con antes de la dosis, el Compuesto A mostró una tendencia a suprimir las oscilaciones inducidas por theta TMS 2 h después de la dosis. A las 4 h, el Compuesto A suprimió las oscilaciones inducidas por alfa TMS (p = 0,03; efectos significativos de 250 a 400 ms). Finalmente, a las 6 h después de la dosis, los resultados mostraron una depresión significativa de las oscilaciones inducidas por theta (p=0,03; efectos significativos de 80 a 300 ms) y una tendencia a suprimir la banda alfa (tendencia p=0,07; 270-390 ms).
Otras comparaciones no fueron estadísticamente significativas (p>0,05) y el placebo no indujo cambios significativos (p>0,05).
5.5.2.3. EEG en estado de reposo
La actividad de frecuencia delta (2-4 Hz), theta (4-7 Hz), alfa (8-12 Hz) y beta (13-30 Hz) a nivel de sensor se estimó utilizando un enfoque de transformada rápida de Fourier (FFT). Se estimó la potencia de todas las frecuencias entre 2 y 30 Hz, utilizando una resolución de frecuencia de 0,5 Hz. Se utilizó una prueba t de muestras dependientes no paramétrica basada en un enfoque de permutación (1500 permutaciones) para evaluar las diferencias entre las condiciones del fármaco en todos los sensores de EEG.
Análisis de concentración (N=16): Durante una exposición plasmática elevada del Compuesto A, la actividad oscilatoria en estado de reposo se moduló significativamente mostrando un aumento en la potencia en delta (p<0,001), theta (p=0,01) y beta (p=0,005). El placebo indujo un aumento en la potencia theta (p=0,001) y todas las demás comparaciones no mostraron resultados significativos.
Se calcularon las diferencias entre los estados posteriores a la dosis y previos a la dosis dentro de cada condición de fármaco, y después se compararon estadísticamente las diferencias calculadas (después de la dosis menos antes de la dosis) entre el Compuesto A y el placebo. En comparación con el placebo, el Compuesto A indujo un aumento general de la potencia para delta (p<0,001), theta (p=0,02) y beta (p=0,003) (figura 8).
Análisis temporal (sujetos con exposición al fármaco en el momento de la medición): El análisis de permutación basado en grupos se aplicó entre las condiciones posteriores a la dosis y previas a la dosis para evaluar los efectos del Compuesto A a las 2 h (n=15), 4 h (n =16), y 6 h (n=7) después de la dosificación.
En comparación con el estado previo a la dosis, el Compuesto A aumentó significativamente la potencia de las oscilaciones de baja frecuencia (2 h después de la dosis frente a antes de la dosis: delta, p = 0,001; theta, p = 0,01; 4 h después de la dosis frente a antes de la dosis): delta, p<0,001; theta, p=0,01) y de banda beta (2 h después de la dosis frente a antes de la dosis: p=0,01; 4 h después de la dosis frente a antes de la dosis: p<0,001) (figura 9).
El placebo provocó un aumento en la banda theta 4 horas después de la ingesta del fármaco (p=0,003), mientras que todas las demás comparaciones no fueron estadísticamente significativas (p>0,05).
Análisis temporal (todos los sujetos disponibles): El análisis de permutación basado en grupos se aplicó entre las condiciones posteriores a la dosis y previas a la dosis para evaluar los efectos del Compuesto A a las 2 h (n=19), 4 h (n =20), y 6 h (n=8) después de la dosificación.
En comparación con el estado anterior a la dosis, el Compuesto A aumentó significativamente la potencia de las oscilaciones de baja frecuencia (2 h después de la dosis frente a antes de la dosis: delta, p<0,001; theta, p=0,006; 4 h después de la dosis frente a antes de la dosis: delta , p<0,001; theta, dos grupos en p=0,008 y p=0,03) y de la banda beta (2 h después de la dosis frente a antes de la dosis: p=0,005; 4 h después de la dosis frente a antes de la dosis: p<0,001 ; 6 después de la dosis frente a antes de la dosis: p=0,009).
El placebo provocó un aumento en delta (2 h después de la dosis frente a antes de la dosis: dos grupos p=0,02 y p=0,04; 4 h después de la dosis frente a antes de la dosis: dos grupos p=0,004 y p=0,01; 6 h después de la dosis frente a antes de la dosis: p=0,05) y potencia de la banda theta (4 h después de la dosis frente a antes de la dosis: p<0,001; 6 h después de la dosis frente a antes de la dosis: p=0,009), banda alfa (6 h después de la dosis frente a antes de la dosis: p=0,04) y banda beta (6 h después de la dosis frente a antes de la dosis: p=0,04), mientras que todas las demás comparaciones no fueron estadísticamente significativas (p>0,05).
5.5.2.4. TMS-EMG
Los valores RMT y AMT se notifican como porcentajes de la salida máxima del estimulador (%MSO). La modulación inducida por fármacos de los parámetros TMS-EMG se evaluó durante los 3 puntos temporales (2, 4 y 6 h) y para el punto temporal con la mayor exposición al fármaco.
5.5.2.4.1. Umbral motor en reposo
Los valores de RMT individuales y promediados al inicio del estudio y el cambio en cada punto temporal para el Compuesto A y el placebo para los 20 sujetos se presentan en la tabla 18. Cuatro sujetos (901, 925, 928 y 930) no tuvieron una alta exposición al fármaco durante las mediciones de TMS. Además, no se pudo registrar RMT para el sujeto 9122 horas después de la ingesta del Compuesto A.
Tabla 18. Umbral motor en reposo %MSO antes después del tratamiento
No hubo diferencias significativas entre los valores iniciales en ninguno de los grupos. El tratamiento con el Compuesto A dio como resultado un aumento significativo en el RMT, lo que indica una excitabilidad corticoespinal reducida (figuras 10 y 11). Hubo una fuerte relación entre el efecto PD y las concentraciones plasmáticas medias del Compuesto A, con un efecto sobre el RMT >4% a las 6 h después de la dosis. La figura 8 muestra que el RMT aumentó en proporción a la concentración plasmática del Compuesto A con un aumento medio ± SEM de 4,9 ± 0,7% a las 6 h. Este aumento significativo en RMT indica una excitabilidad corticoespinal reducida y, por lo tanto, representa una fuerte relación PK-PD.
5.5.2.4.2. Umbral motor activo
El AMT se registró mientras los sujetos apretaban un manómetro al 20% de la fuerza de contracción máxima de cada individuo. La tabla 19 muestra los valores de AMT individuales y promediados en cada punto temporal para el Compuesto A y el placebo. El AMT no pudo registrarse para los sujetos 912 y 9402 horas después de la ingesta del Compuesto A y del placebo, respectivamente.
No hubo diferencias significativas entre los valores iniciales en ninguno de los grupos. La AMT aumentó después del tratamiento con el Compuesto A. El cambio desde el valor inicial en AMT para el Compuesto A fue significativamente diferente del placebo a las 6 h después de la dosis (p<0,01).
Tabla 19. Umbral motor activo %MSO antes después de la dosificación
5.5.2.4.3. Inhibición intracortical de intervalo corto
La inhibición intracortical de intervalo corto (SICI) se midió utilizando 15 pares de estímulos de prueba de acondicionamiento administrados en orden aleatorio en un intervalo entre estímulos (ISI) de 2 ms. El estímulo de acondicionamiento se estableció en el 80% de AMT y el estímulo supraumbral en el 120% de RMT.
El cálculo de SICI utilizó secuencias de comandos personalizadas para medir las amplitudes de los potenciales evocados motores (MEP) condicionados y no condicionados y para expresar SICI como la relación de los MEP condicionados medios sobre los MEP no condicionados medios.
Los valores de SICI (MEP medios condicionados/MEP medios no condicionados) se notifican para cada sesión experimental individual y dosis del Compuesto A (tabla 20). También se notifican el promedio y la SD para cada condición. No hubo hallazgos significativos.
Tabla 20. Valores de SICI antes después de la dosificación
5.5.2.5. Conclusiones farmacodinámicas
Se realizaron evaluaciones farmacodinámicas para determinar los efectos agudos del compuesto A, abridor de canales de potasio, sobre la excitabilidad corticoespinal y cortical medida con TMS-EMG y TMS-EEG, respectivamente.
5.5.3. Mediciones TMS-EMG
El umbral motor (en reposo y bajo contracción muscular activa) se ha relacionado con la conductividad de los canales iónicos y, por tanto, con la excitabilidad de la membrana neural, ya que aumenta con varios fármacos antiepilépticos (FAE) que actúan sobre los canales de sodio (por ejemplo, lamotrigina, carbamazepina; Ziemann et al., J. Int. Fed. Clin. Neurophys. 2015, 126:1847-1868) y canales de potasio (por ejemplo, retigabina; Ossemann et al., Epilepsy Res.
2016, 126:78-82).
Además, la inhibición intracortical puede evaluarse mediante SICI, un paradigma de pulsos emparejados de TMS bien establecido. El SICI puede evaluar la excitabilidad sináptica de las interneuronas dentro de la corteza motora estimulada y se ha asociado con la neurotransmisión mediada por el receptor GABA-A.
Los resultados mostraron que el Compuesto A afectó significativamente al umbral motor, lo que indica una excitabilidad corticoespinal reducida. El RMT se moduló particularmente de forma dependiente del tiempo y de la concentración plasmática en comparación con el placebo. A las 2, 4 y 6 h después de la dosis, una dosis única de 20 mg del Compuesto A aumentó el RMT desde el valor inicial en comparación con el placebo en el mismo tiempo. Además, los aumentos en RMT en cada punto temporal se correlacionaron con el aumento en la exposición sistémica al Compuesto A.
La AMT se moduló en menor medida y fue significativamente diferente del placebo solo 6 h después de la dosis. Se desconoce la naturaleza de la discrepancia entre los resultados de RMT y AMT, sin embargo, está en línea con otros FAE (Ziemann et al., Ann. Neuro. 1996, 40:367-378). Durante la activación muscular voluntaria, se cree que se produce una disminución del umbral motor por medio de un aumento de la excitabilidad de la producción corticoespinal o de las neuronas motoras espinales, o de ambas. La activación subumbral de los elementos anteriores, que probablemente también son objetivo del TMS, explica por qué el AMT aumenta menos que el RMT mediante fármacos que actúan sobre los canales iónicos de la membrana. Durante la activación muscular voluntaria, muchos elementos fisiológicos y anatómicos además de lo que se activa directamente por TMS desempeñan un papel y esto explicaría por qué la modulación de el AMT inducida por fármacos es más limitada que el RMT. Finalmente, la falta de efecto sobre SICI indica que el Compuesto A no altera la inhibición intracortical mediada por el receptor GABA-A. Este resultado está en línea con el informe TMS-EMG de retigabina (Ossemann et al., 2016) y bloqueadores de los canales de sodio (Ziemann et al., 1996).
5.5.4. Mediciones TMS-EEG
El compuesto A moduló significativamente el TMS-EEG y la salida del EEG en estado de reposo, lo que muestra una huella dactilar única en la concentración plasmática más alta del fármaco. Además, la modulación inducida por el fármaco siguió a la exposición plasmática del fármaco con efectos más fuertes 4 horas después de la ingesta del fármaco (tabla 21).
Tabla 21. Modulación inducida por el Compuesto A de TEP, oscilaciones inducidas por TMS y bandas de EEG en estado de reposo
Las medidas adicionales de excitabilidad cortical, incluida la potencia de campo media global, se vieron afectadas de forma similar. La potencia de campo media global (GMFP) muestra la cantidad total de actividad eléctrica inducida por TMS. La figura 12 muestra que el Compuesto A provoca una reducción de la excitabilidad cortical con el tiempo con una absorción prolongada. El Compuesto A también desplazó los espectros de potencia de los EEG en estado de reposo hacia frecuencias más bajas.
TMS-EEG permite medir el efecto farmacológico de los fármacos que actúan en el cerebro. Este aspecto es particularmente atractivo para la investigación de la epilepsia, en la que a pesar de la amplia gama de FAE, las convulsiones son refractarias al tratamiento en el 30% de los casos y no se puede predecir el resultado terapéutico a largo plazo (Kwan y Brodie, N. Engl. J. Med. 2000, 342:314-319). La lamotrigina y el levetiracetam, dos de los FAE más recetados, se evaluaron previamente con TMS-EEG. La lamotrigina es un bloqueador de los canales de Na+ dependientes de voltaje, mientras que el levetiracetam se une a la proteína 2A de las vesículas sinápticas (SV2A) para inhibir la liberación del neurotransmisor excitador.Rogawski y Loscher, Nat. Rev. Neurosci. 2004, 5:553-564). A nivel sistémico, ambos fármacos aumentaron la amplitud del N45 y suprimieron el componente P180 (Premoli et al., Epilepsia 2016, 58:42-50).
En la parte de TMS-EEG del estudio, 20 mg de Compuesto A produjeron modulaciones estadísticamente significativas de los TEP de una forma consistente con reducciones en la excitabilidad cortical. Con respecto al placebo adaptado al tiempo, en el momento de los niveles plasmáticos más altos durante las evaluaciones de TMS, el Compuesto A disminuyó la amplitud del primer complejo N15-P25, ofreciendo los potenciales N45 y P180 una huella dactilar única. El componente N15 se genera en la corteza premotora ipsilateral, mientras que el origen de P25 es menos claro, pero puede reflejar actividad alrededor del borde de la corteza sensorimotora/premotora ipsilateral, en la pared superior de la circunvolución del cingulado o área motora suplementaria ipsilateral, y en la corteza contralateral (Maki e Ilmoniemi, Neurosci. Lett. 2010, 478:24-28). El complejo N15-P25 se ha correlacionado inversamente con la amplitud del MEP, proporcionando así información sobre la excitabilidad del área estimulada. Siguiendo esta interpretación, la reducción de la amplitud pico a pico de estos primeros componentes puede reflejar la reducción de la excitabilidad cortical inducida por el fármaco. Con el tiempo, el Compuesto A suprimió la amplitud N45 que se ha relacionado con la neurotransmisión mediada por el receptor GABA-A mediante ensayos que manipularon los TEP con benzodiazepinas como moduladores positivos GABAérgicos (Premoli et al., J. Neurosci.: J. Soc. Neurosci. 2014, 34:5603-5612; Darmani et al., J. Neurosci.: J. Soc. Neurosci. 2016, 36:12312-12320). La reducción del N45 podría reflejar una menor inhibición mediada por el receptor GABA-A debido a la activación del receptor GABA-A presináptico que disminuye la liberación de GABA en la hendidura sináptica. Como explicación alternativa, la respuesta TMS no se propagó al hemisferio contralateral dado el aumento general de la inhibición cortical y esto implica una reducción de la amplitud de N45 en sitios distantes. Finalmente, la reducción del componente P180 está en línea con la observación de otros FAE (Premoli et al., 2016).
Además de los TEP, las respuestas cerebrales al TMS se pueden investigar aplicando un análisis de tiempo-frecuencia a nivel de ensayo único eliminando el componente evocado (es decir, TEP) de la señal. Las oscilaciones inducidas por TMS son el resultado de este enfoque analítico y proporcionan información neuronal sin bloqueo de fase (Premoli et al., Neuroimage 2017, 163:1-12). El efecto de los compuestos que actúan hacia la neurotransmisión GABAérgica sobre las oscilaciones inducidas por TMS mostró que la sincronización a temprana aumentó con los fármacos GABA-Aérgicos y disminuyó con el fármaco GABA-Bérgico, la desincronización a tardía aumentó con el fármaco GABA-Bérgico. , y la desincronización p tardía aumentó con los fármacos GABA-Aérgicos y GABA-Bérgicos.
El compuesto A mostró un perfil único de modulación de las respuestas inducidas que consiste en la supresión de la potencia inducida por theta y alfa TMS y un aumento adicional de la desincronización inducida por beta TMS. En ausencia de estimulación TMS, durante el reposo, la actividad oscilatoria cerebral espontánea se modula mostrando un aumento de potencia para las bandas delta, theta y beta.
Los resultados de TMS-EMG y TMS-EEG muestran que 20 mg del Compuesto A, una vez que atraviesan la barrera hematoencefálica, afectan a la excitabilidad cortical, como lo demuestra la modulación de la serie de marcadores de PD. Las propiedades intrínsecas de la membrana neuronal y el nivel de excitación e inhibición cortical son puntos relevantes en la epileptogénesis. Por lo tanto, estos criterios de valoración del estudio pueden desempeñar un papel crucial a la hora de determinar los efectos terapéuticos del Compuesto A en pacientes con epilepsia. Por ejemplo, el RMT es menor en pacientes que no han recibido tratamiento previo en comparación con controles sanos y la inhibición intracortical está alterada. Para este compuesto específico, se pueden usar cambios en RMT y otros marcadores de PD antes y después del tratamiento para evaluar la capacidad de respuesta terapéutica del Compuesto A.
Aunque los compuestos anteriores para su uso se han descrito con cierto detalle para facilitar la comprensión, será evidente que se pueden poner en práctica determinados cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. En consecuencia, las formas de realización descritas deben considerarse ilustrativas y no restrictivas, y la invención reivindicada no debe limitarse a los detalles proporcionados en el presente documento, sino que puede modificarse dentro del alcance y equivalentes de las reivindicaciones adjuntas.
Claims (15)
1. Un compuesto para su uso en un procedimiento de tratamiento mediante terapia de un ser humano que lo necesita; en el que el compuesto es W-[4-(6-fluoro-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; y en el que el compuesto se administra por vía oral en condiciones de alimentación.
2. El compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto se administra por vía oral a dicho ser humano desde 30 minutos antes de consumir alimentos hasta 2 horas después de consumir alimentos.
3. El compuesto para su uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el procedimiento aumenta uno o más de la Cmáx o el AUCinf del compuesto en comparación con cuando se administra por vía oral la misma cantidad de Compuesto A al ser humano en condiciones de ayuno.
4. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto es para su uso en el tratamiento de un trastorno convulsivo, preferentemente en el que el trastorno convulsivo es epilepsia de inicio focal.
5. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el uso potencia la apertura de un canal de potasio Kv7, preferentemente en el que el canal de potasio Kv7 se selecciona de entre uno o más de Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 y Kv7.5, de forma más preferida cuando el uso es selectivo para potenciar la apertura de un canal de potasio Kv7 seleccionado de entre uno o más de Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 y Kv7.5 sobre Kv7.1.
6. El compuesto para su uso según la reivindicación 5, en el que el uso potencia la apertura del canal de potasio Kv7.2/Kv7.3.
7. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el procedimiento de tratamiento comprende administrar al ser humano una dosis del compuesto que es inferior a la que sería necesaria para lograr uno o más de los mismos Cmáx o AUCinf del compuesto cuando se administra por vía oral al ser humano en condiciones de ayuno.
8. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, en el que la administración oral del compuesto al ser humano aumenta la Cmáx del compuesto en comparación con cuando se administra por vía oral la misma cantidad del compuesto al ser humano en condiciones de ayuno, preferentemente en el que:
(a) la relación de Cmáx tras la administración oral del compuesto a la Cmáx tras la administración oral del compuesto en condiciones de ayuno es superior a 1,3, de forma más preferida superior a 2, de forma aún más preferida superior a 3; o
(b) la administración oral del compuesto al ser humano aumenta la Cmáx del compuesto en al menos el 50%, de forma más preferida en al menos el 100%, en comparación con cuando se administra por vía oral la misma cantidad del compuesto al ser humano en condiciones de ayuno.
9. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, en el que la administración oral del compuesto al ser humano aumenta la Cmáx del compuesto en comparación con cuando se administra la misma cantidad del compuesto por vía oral al ser humano en condiciones de ayuno y en el que la relación de Cmáx tras la administración oral del compuesto a la Cmáx tras la administración oral del compuesto en condiciones de ayuno es superior a 1,2, de forma más preferida superior a 1,3.
10. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9, en el que la administración oral del compuesto al ser humano aumenta el AUCinf del compuesto en comparación con cuando se administra por vía oral la misma cantidad del compuesto al ser humano en condiciones de ayuno, preferentemente en el que:
(a) la relación de AUCinf tras la administración oral del compuesto al AUCinf tras la administración oral del compuesto en condiciones de ayuno es superior a 1,3, de forma más preferida superior a 1,5, de forma aún más preferida superior a 1,8;o
(b) la administración oral del compuesto al ser humano aumenta el AUCinf del compuesto en al menos el 50%, de forma más preferida en al menos el 75%, en comparación con cuando se administra por vía oral la misma cantidad del compuesto al ser humano en condiciones de ayuno.
11. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9, en el que la administración oral del compuesto al ser humano aumenta el AUCinf del compuesto en comparación con cuando se administra la misma cantidad del compuesto por vía oral al ser humano en condiciones de ayuno y en el que la relación de AUCinf tras la administración oral del compuesto al AUCinf tras la administración oral del compuesto en condiciones de ayuno es superior a 1,2, de forma más preferida superior a 1,3.
12. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto es para su uso para aumentar el umbral motor en reposo (RMT) o el umbral motor activo (AMT) en un ser humano que lo necesita, preferentemente en el que el aumento en RMT o AMT es proporcional a la concentración plasmática del compuesto.
13. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto es para su uso en la disminución de la excitabilidad corticoespinal o cortical en un ser humano que lo necesita.
14. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que:
(a) se administran de 2 a 200 mg, preferentemente de 2 a 100 mg, de forma más preferida de 5 a 50 mg, de forma aún más preferida 10, 20 o 25 mg, de forma incluso más preferida 20 mg del compuesto;
(b) se administran 5-500 mg, preferentemente 20-150 mg, de forma aún más preferida 100 mg del compuesto por día; o
(c) se administran 0,1 -1,0 mg/kg, preferentemente 0,2-0,5 mg/kg del compuesto.
15. El compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que se administran 0,05-2,0 mg/kg del compuesto.
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