CN117979964A

CN117979964A - 使用三辛精治疗偏头痛和有关头痛症状的方法

Info

Publication number: CN117979964A
Application number: CN202280063279.0A
Authority: CN
Inventors: J·瓦尔科 S·T·汉德森; S·T·汉德森; J·瓦尔科
Original assignee: Rising Co
Current assignee: Rising Co
Priority date: 2021-08-16
Filing date: 2022-08-15
Publication date: 2024-05-03
Also published as: KR20240049578A; CA3229103A1; IL310680A; EP4387606A1; JP2024532156A; WO2023022984A1; AU2022329943A1

Abstract

本公开内容涉及治疗或预防头痛(诸如偏头痛和有关头痛)的方法。所述方法包括施用组合物，所述组合物包含至少一种能够在有此需要的受试者中升高酮体浓度的化合物(例如，生酮化合物)，其以有效治疗或预防头痛(诸如偏头痛和有关的头痛)的量施用。在一个实施方案中，所述组合物包括中链甘油三酯(MCT)，诸如三辛精。

Description

使用三辛精治疗偏头痛和有关头痛症状的方法

对相关申请的交叉参考

本申请要求2021年8月16日提交的美国临时申请号63/233,552、2022年5月19日提交的美国临时申请号63/343,893和2022年6月13日提交的美国临时申请号63/351,684的权益，每篇的公开内容各自特此通过引用整体并入。

发明领域

本发明涉及偏头痛的治疗和预防领域。更具体地，本发明涉及生酮剂用于治疗和预防偏头痛发生的用途。

发明背景

偏头痛是一种非常普遍的、致残的且费用大的神经学障碍。其发作形式的特征在于反复发作(每月0至14个头痛天)中度至重度头痛，持续4至72小时。头痛会被体育活动加剧，并伴有恐光症、恐响症、恐嗅症、恶心或这些的组合。偏头痛在生命中最具生产力的年龄段的年轻成年人中具有最高发病率，并给社会造成了巨大的损失。目前的偏头痛治疗选择具有通常有限的效力并且经常具有副作用。

偏头痛的主要致病机制仍然在很大程度上是未知的，但生酮饮食在治疗偏头痛方面已经显示出一些有限的效力。生酮饮食(KD)于1921年被介绍用于治疗耐药性癫痫。生酮饮食是高脂肪、低碳水化合物、低蛋白饮食，其模仿禁食并诱导受试者的酮病状态。生酮饮食还已经被证明有利于重量减轻，并在其它神经学病症中显示出潜力。

第一个已知的KD在偏头痛中的报告似乎是Schnabel在1928年做出，Schnabel在23名偏头痛患者中试验了KD。在23名患者中的9名报告一些改善，但在复发的患者中，3名承认改变了饮食习惯并且在尿液中未检测到酮病。作者得出的结论是，“从我们的患者群体判断，保持生酮饮食对于成年人来说似乎是一件困难的事情”并且“充分鼓励他们继续采用高脂肪方法”。

在2010年，Kossoff和合著者检查了改良的Atkin氏饮食对经常头痛的青少年的效力。与传统的生酮饮食类似，改良的Atkins饮食会引起酮病，但不会产生蛋白限制。该研究检查了8名受试者，他们每周至少头痛15次，持续至少3个月。其中三名受试者报告头痛严重程度和生活质量的改善，但仍每天出现偏头痛并需要药物治疗。作者得出的结论是“改良的Atkins饮食在治疗患有慢性每日头痛的青少年方面似乎没有任何明显的益处。此外，即使在这项初步研究中发现了改善，这种饮食也被认为过于严格，并且大多数青少年拒绝尝试”。

在2013年，Di Lorenzo等人报道了两个双胞胎姐妹分别开始进行KD重量减轻。姐妹俩也遭受高频偏头痛，每个月各发作5-6次。患者描述了持续长达72小时的严重搏动性头痛。运动会加重严重程度，并且发作伴有畏光、恶心和偶尔的呕吐。患者勤奋地记录偏头痛日记，并且偏头痛从未被视为慢性偏头痛(>15个月)，并且它们从未符合药物过度使用性头痛(MOH)的标准，在这种临床病症中，服用大量对症镇痛药来治疗头痛发作变成了疼痛的原因。所述患者也超重，BMI分别为28.65和26.81。为了减轻重量，他们开始使用SDM Genola生产的代餐产品(由<1g/kg/天的碳水化合物、1.2-1.6g/kg/天的蛋白组成)进行监督重量减轻KD，包括每日三餐加上每日一顿肉或鱼。患者遵循这种饮食4周，然后改用低卡路里、非生酮、低碳水化合物饮食两个月。将该循环重复3次，直到达到期望的BMI(约21)。在两种情况下，患者都报告在生酮饮食期间偏头痛的消失，并且在过渡饮食期间再次出现。

在同一份报告中，Di Lorenzo等人于2013年描述了意大利头痛研究学会提供的初步数据。在这项研究中，108名偏头痛患者(52名接受KD治疗，56名接受低卡路里饮食)似乎表明“生酮作用而不是重量减轻改善偏头痛：在一个月KD期间，存在非常高的应答率(约90％)，而在为期4周的生酮期后两个月，KD组在头痛减轻方面与标准饮食组没有差异。”

在一项后续研究中，Di Lorenzo等人于2015年在饮食临床中招募了96名超重女性偏头痛患者，要么接受为期1个月的KD、随后接受低卡路里标准饮食(SD)，要么接受为期6个月的SD。在饮食开始之前以及饮食开始之后1、2、3和6个月评估平均每月发作频率、头痛天数和片剂摄入量。在KD组中，在饮食的第一个月之后，基线发作频率(每月2.9次发作)、头痛天数(每月5.11天)和片剂摄入量(每月4.91剂)显著减少(分别为0.71、0.91、0.51；总体而言，KD相对于基线，P<0.0001)。

在过渡期中(第一个月相对于第二个月)，KD组表现出每个临床头痛变量的短暂恶化(分别为2.60、3.60、3.07)，尽管与基线相比有所改善，并且持续改善直至第6个月(分别为2.16、2.78、3.71)。

在SD组中，仅从第3个月开始就观察到头痛天数和片剂摄入量的显著减少(P<0.0001)，并且在第6个月时发作频率显著减少(P<0.0001)。

在2015年，Bracaglia等人研究了生酮饮食对偏头痛的有效性的潜在机制。作者记录了16名偏头痛患者在KD干预之前和干预1个月之后的视觉(VEP)和体感(SSEP)诱发电位。1个月的KD之后，观察到平均偏头痛频率(平均值从4.1至1.4次发作/月，p<0.001)和持续时间(从51.9至16.3小时/月，p<0.001)的显著降低。

KD没有改变100次扫描的第一个SSEP和VEP块，但在后续块中显著诱导发作间期降低的VEP(从+0.09到-0.14，p＝0.017)和SSEP(从0.38到-0.48，p＝0.002)习惯的归一化。

作者得出的结论是“我们发现了KD-诱导的皮质水平变化与偏头痛改善同时发生的证据。由于KD能够在刺激重复过程中恢复正常的EP习惯曲线而不显著改变早期振幅应答，因此我们假设KD通过晚期GABA抑制的增强来作用于习惯。”

在另一个研究中，Di Lorenzo等人于2018年检查了三个月改良的Atkins饮食(MAD)对耐药性丛集性头痛的影响。18名耐药性丛集性头痛患者接受MAD 12周。在18名患者中，15名被考虑为应答者，11名经历头痛的完全缓解。在12周结束时，平均每月头痛次数从108.71次减少到31.44次。

KD减轻偏头痛和丛集性头痛的作用机理(MOA)尚未完全阐明。但是，几个作者对MOA进行了推测，并重点关注两个主要途径：多巴胺能刺激和GABA能活性的增加。

Di Lorenzo等人于2018年推测了两种介导偏头痛和丛集性头痛改善的机制。首先，KD可以诱导小鼠中脑多巴胺能活性的增加，并且这会纠正与丛集性头痛和偏头痛相关的多巴胺能刺激受损。其次，酮体可以增加大鼠脑中的GABA能活性，并且GHB是已经被证明会预防CH攻击的GABA激动剂。GABA和谷氨酸是中枢神经系统的主要抑制性和兴奋性神经递质。除其它功能外，它们还调节中枢神经系统中的疼痛阈值。由于该原因，已经假定，GABA和谷氨酸盐周转的异常可能在偏头痛发病机制中发挥作用。另外的MOA也可能包括炎症的减少、氧化性应激的抑制、ATP水平的提高和脑血流量的改善。

US2018/0200220 A1公开了如下生酮中链甘油三酯(KMCT)的用途：“本发明的发明人已经惊奇地发现，向患有频繁偏头痛发作的患者提供生酮中链甘油三酯(KMCT)可以降低偏头痛发作频率并减轻偏头痛症状，没有目前用于此目的的药物的副作用。KMCT在肝脏中代谢以提供丰富的酮体来源，所述酮体可以代谢为身体、特别是脑的碳和能量来源”。但是，该申请限于对所公开的KMCT混合物的效力的推测。

需要与生酮饮食和生酮剂的使用相关的进一步研究和治疗选择。

发明概述

在一个方面，本公开内容涉及在有此需要的受试者中治疗或预防头痛的方法，所述方法包含给有此需要的受试者施用有效量的包含至少95％纯三辛精的组合物。

在某些方面，所述方法用于治疗或预防偏头痛和有关头痛(例如，三叉神经自主性头痛)。在某些实施方案中，所述方法用于治疗或预防受试者中的慢性偏头痛，其中所述受试者在基线时在连续30天期间经历至少15次偏头痛。

根据本公开内容的方法，治疗或预防可以包括治疗、预防或改善头痛的一种或多种症状、头痛天数的减少、头痛药物使用的减少等。

在某些实施方案中，在治疗至少一个月、至少2个月、至少3个月等以后，所述方法提供每个月(连续30天)至少1、至少2、至少2.5、至少3、至少3.5、至少4、至少4.5、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15个偏头痛天数的减少。

在其它实施方案中，所述方法提供选自以下的一种或多种偏头痛症状的改善或好转：在治疗第1、2或3个月期间偏头痛持续时间相对于基线的变化；在治疗第1、2或3个月期间中度至重度强度偏头痛持续时间相对于基线的变化；在治疗第1、2或3个月期间偏头痛天数相对于基线减少50％的参与者的比例；在治疗第1、2或3个月期间偏头痛天数相对于基线减少75％的参与者的比例；在治疗第1、2或3个月期间偏头痛天数相对于基线减少90％的参与者的比例；在治疗第1、2或3个月期间每月急性偏头痛药物使用相对于基线的变化；在治疗第1、2或3个月期间从基线到首次使用急性偏头痛药物的时间的变化；在第1、2或3个月结束时与基线头痛影响试验(HIT-6)评分相比的变化(参见例如，Yang M,Rendas-Baum R,Varon SF,Kosinski M.Validation of the Headache Impact Test(HIT-6^TM)acrossepisodic and chronic migraine.Cephalalgia.2011年2月；31(3):357-67，其公开内容整体并入本文)；偏头痛相关的不利事件的发生，包括先兆、恶心、呕吐。

在某些方面，所述三辛精在所述组合物中以约10g/kg/天至约60g/kg/天的范围内的量的化合物施用，以单剂量或分剂量口服施用。在某些实施方案中，所述组合物每天施用一次、两次或三次。

在某些方面，所述组合物包含按总组合物的重量计至少约30％的三辛精和一种或多种乳液形成赋形剂，所述乳液形成赋形剂以足以形成在环境条件下稳定至少一个月的乳液的浓度存在。

在某些实施方案中，所述组合物的一种或多种乳液形成赋形剂选自卵磷脂、氢化蓖麻油、辛酸酯、油酸钠、甘油、甘油单酯和甘油二酯的柠檬酸酯、脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯(包括丙二醇单辛酸酯)和它们的组合。

在某些实施方案中，所述三辛精以按总组合物的重量计约30％至约60％之间的量存在于所述组合物中。在某些实施方案中，所述一种或多种乳液形成赋形剂以按总组合物的重量计约1％至约10％之间的量存在于所述组合物中。在某些实施方案中，所述稳定乳液表现出在环境条件下持续至少一个月小于0.5μm的平均粒径，优选在环境条件下持续至少一个月小于0.3μm的平均粒径，优选在环境条件下持续至少一个月小于0.2μm的平均粒径。

虽然公开了多个实施方案，但是根据显示并描述本公开内容的示例性实施方案的以下详细描述，本公开内容的其它实施方案对于本领域技术人员将变得明显。将会认识到，本发明能够在各方面进行改变而全部不脱离本公开内容的精神和范围。因此，详细描述应被视作在性质上是示例性的而非限制的。

附图简述

图1阐明了根据本公开内容的临床方案的示例性给药和滴定方案。

图2阐明了根据本公开内容的实施方案的基线人口统计(FAS)，显示治疗组之间基本平衡；三辛精组具有更高比例的男性。

图3阐明了根据本公开内容的实施方案的基线人口统计(FAS)，显示三辛精组具有更高的平均体重，尽管BMI相似。

图4阐明了根据本公开内容的实施方案的基线偏头痛天数，显示了在三辛精组中患有慢性偏头痛的受试者的更高比例。

图5阐明了根据本公开内容的实施方案的主要效力分析：可评价效力的预期滴定集(EEITS)，显示第2个月的效力、第3个月的正趋势。

图6阐明了根据本公开内容的实施方案的主要效力分析：在基线时具有4-24个MHD的EEITS亚组。

图7阐明了根据本公开内容的实施方案的主要终点：在EES和EEITS中的MMRM分析的结果。

图8A-8B阐明了根据本公开内容的实施方案的主要终点：在阵发性(图8A)和慢性(图8B)受试者(EES 4-24MHD)中相对于基线的变化。

图9阐明了根据本公开内容的实施方案的次要终点：急性偏头痛药物使用(EES)相对于基线的变化。

图10阐明了根据本公开内容的实施方案的次要终点：急性偏头痛药物使用(EEITS)相对于基线的变化。

图11阐明了根据本公开内容的实施方案的次要终点：应答者分析MHD50、MHD75、MHD90(EES)。

图12阐明了根据本公开内容的实施方案的次要终点：应答者分析MHD50、MHD75、MHD90(EEITS)。

发明详述

在一个方面，本公开内容涉及在有此需要的受试者中治疗或预防头痛的方法，所述方法包含：施用有效量的组合物，其包含能够在有此需要的受试者体内升高酮体浓度的化合物。

在某些实施方案中，所述方法用于治疗或预防偏头痛或有关头痛(例如，三叉神经自主性头痛)。

在某些实施方案中，所述方法用于治疗受试者中的慢性偏头痛，其中所述受试者在基线时在连续30天期间经历至少15次偏头痛(或超过14次偏头痛)。

在某些实施方案中，在治疗至少一个月、至少2个月、至少3个月等之后，所述方法提供每个月(连续30天)至少1、至少2、至少2.5、至少3、至少3.5、至少4、至少4.5、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15个偏头痛天数的减少。

在某些实施方案中，所述方法提供选自以下的一种或多种偏头痛症状的改善或好转：在治疗第1、2或3个月期间偏头痛持续时间相对于基线的变化；在治疗第1、2或3个月期间中度至重度强度偏头痛持续时间相对于基线的变化；在治疗第1、2或3个月期间偏头痛天数相对于基线减少50％的参与者的比例；在治疗第1、2或3个月期间偏头痛天数相对于基线减少75％的参与者的比例；在治疗第1、2或3个月期间偏头痛天数相对于基线减少90％的参与者的比例；在治疗第1、2或3个月期间每月急性偏头痛药物使用相对于基线的变化；在治疗第1、2或3个月期间从基线到首次使用急性偏头痛药物的时间的变化；在第1、2或3个月结束时与基线头痛影响试验(HIT-6)评分相比的变化；偏头痛相关的不利事件的发生，包括先兆、恶心、呕吐等。

在某些实施方案中，可与本公开内容的方法结合使用的组合物可以包含三辛精。三辛精属于中链甘油三酯(MCT)的化合物家族。MCT是三酰甘油，其中脂肪酸的长度为6-12个碳。在三辛精的情况下，大于95％、97％、98％、99％等的脂肪酸是由8个碳(C8)构成的辛酸。其余的脂肪酸可能是C6、C10等。在某些实施方案中，小于5％、4％、3％、2％或1％的脂肪酸是C10。

本公开内容的MCT可以通过本领域已知的任何方法来制备，诸如直接酯化、重排、分级分离、酯交换等。MCT的来源包括任何合适的来源，半合成的、合成的或天然的。三辛精的示例性来源包括808或895。MCT的天然来源的例子包括植物来源，诸如椰子和椰子油、棕榈仁和棕榈仁油，以及动物来源，诸如来自多个物种中的任一种(例如，山羊)的奶。例如，可以通过植物油(诸如椰子油)的重排来制备脂质。链长的长度和分布可以根据来源油而变化。例如，含有1-10％C6、30-60％C8、30-60％C10、1-10％C10的MCT通常源自棕榈油和椰子油。三辛精的示例性来源包括808或895。

在某些实施方案中，所述三辛精可以作为药物组合物施用。在某些方面，所述三辛精可以作为包含高药物负载的三辛精和至少一种表面活性剂的药物组合物施用。在某些实施方案中，所述药物组合物可以包含高药物负载的三辛精和至少两种表面活性剂。在某些实施方案中，所述药物组合物形成乳液，其在环境条件下稳定至少约4小时、在环境条件下稳定至少24小时、在环境条件下稳定至少2周、在环境条件下稳定至少一个月等。

在某些实施方案中，所述乳液可以具有小于约1000nm、但大于约100nm的平均微滴直径，例如约100nm至500nm之间、约200nm至约300nm之间、约160nm至约190nm之间等。在某些实施方案中，所述稳定的乳液表现出在环境条件下持续至少一个月小于0.5μm的平均粒径，优选在环境条件下持续至少一个月小于0.3μm，优选在环境条件下持续至少一个月小于0.2μm。在其它方面，所述乳液可以具有小于约1000nm、但大于约100nm的平均粒径，例如约100nm至500nm之间、约200nm至约300nm之间、约160nm至约190nm之间等。

在某些实施方案中，本公开内容的药物组合物可以包含喷雾干燥的颗粒，其具有约5μm至约50μm之间直径、约5μm至约30μm之间直径、约5μm至约20μm之间直径、约5μm至约10μm之间直径等的平均直径。

在某些实施方案中，所述药物组合物可以包括高药物载荷的三辛精，为总组合物的至少约20％、总组合物的至少约25％、至少约30％(按总组合物的重量计)、至少约40％(按总组合物的重量计)、约30％(按总组合物的重量计)至约65％(按总组合物的重量计)、约30％(按总组合物的重量计)至约60％(按总组合物的重量计)、约40％(按总组合物的重量计)至约50％(按总组合物的重量计)、约40％(按总组合物的重量计)至约45％(按总组合物的重量计)等。

如本文中使用的，除非另有说明，“重量％”表示“按总组合物的重量计的％”。

在某些实施方案中，所述三辛精和/或药物组合物可以口服施用。三辛精的治疗有效量可以是足以产生所需效果的任何量或剂量，并且部分取决于病症的严重程度和阶段，患者的大小和状况以及本领域技术人员已知的其它因素。所述剂量可以作为单剂量或作为多次剂量施用，例如，每日一次、每日两次、每日三次等，如本文别处讨论的。

在某些方面，所述三辛精可以以药物组合物的形式施用，所述药物组合物包含高药物负载的三辛精和一种或多种乳液形成赋形剂，所述乳液形成赋形剂以足以在室温形成乳液的浓度存在。所述药物组合物可以包含本文所述量的组分。在某些实施方案中，所述药物组合物可以形成稳定的液体乳液。

如本文描述的，本公开内容的药物组合物可以形成液体乳液。乳液表示这样的组合物，当用水或其它水性介质稀释并轻轻混合时，产生稳定的油/水乳液，其具有小于约5μm、但大于约100nm(例如，0.35-1.2μm)的平均微滴直径，并且其通常是多分散的。这样的乳液是稳定的，意味着没有明显可检测到的相分离并且没有明显可检测到的结晶。

本文中使用的“轻轻混合”在本领域中被理解为表示通过温和的手工(或机器)混合形成乳液，诸如通过在标准实验室混合机上重复翻转。形成乳液不需要高剪切混合。当引入水性使用环境时，这样的乳液组合物通常几乎自发地乳化。

如以上所讨论的，在水性使用环境中，例如在水、药学上合适的水溶液中，或当体内施用时，本公开内容的药物组合物可以形成稳定的乳液。举例来说，所述乳液可以在环境条件下稳定至少约24小时、至少约1天、至少约5天、至少约10天、至少约1个月等。在某些实施方案中，形成的乳液在稳定期间不发生相分离。在某些实施方案中，所述乳液可以具有小于约5μm、但大于约100nm(例如，0.35-1.2μm)的平均微滴直径。

在某些实施方案中，形成的乳液可以在胃pH下稳定，例如在约1至约3、约1.2至2.9等的pH下。在某些实施方案中，形成的乳液可以在肠和/或结肠pH下稳定，例如在约5至约7、约5.5至约6.9等的pH下。在某些实施方案中，形成的乳液可以在约1/2至约1小时后在胃pH下开始分解或相分离，但在肠或结肠pH之前不会释放包封的三辛精。在这方面，不希望受理论限制，体外消化测定指示，包封的三辛精在肠和/或结肠pH下从乳液中释放，这是脂质消化酶的主要位置。根据本公开内容的某些方面，考虑到脂质消化酶在这些区域中的位置，三辛精在肠和/或结肠而不是胃中的优先释放可以增加三辛精的生物利用度。

在本公开内容的某些方面，所述药物组合物提供高药物负载的三辛精在使用者的下胃肠道中的优先释放。不希望受理论限制，与非配制的MCT油的标准施用相比，三辛精在下胃肠道(包括结肠)中的优先释放可以减少胃部不适和有关的不利事件。此外，与非配制的MCT油的标准施用相比，三辛精的改善的生物利用度通常可以导致增加的体内酮体产生。

在某些方面，本公开内容的药物组合物包括一种或多种乳液形成赋形剂。在某些实施方案中，所述一种或多种乳液形成赋形剂可以是能够与MCT油形成乳液的任何乳化剂。举例来说，卵磷脂(例如，Phospholipon 90G)、包括聚乙二醇40蓖麻油(例如，KolliphorRH40)在内的氢化蓖麻油、辛酸酯、油酸钠、甘油、甘油单酯和甘油二酯的柠檬酸酯(例如，Citrem)、脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯(包括丙二醇单辛酸酯)(例如Capmul PG-8)和它们的组合。所述乳液形成赋形剂可以以足以提供所需乳液形成的量存在。例如，在某些实施方案中，按总组合物的重量计，所述乳液形成赋形剂可以以约1％至约10％之间、约1.3％至约10％之间等的量存在。

在某些实施方案中，所述乳液形成赋形剂可以包括卵磷脂、Kolliphor RH40和辛酸酯乳化剂的组合。在其它实施方案中，所述乳液形成赋形剂可以包括卵磷脂、油酸钠和甘油的组合。在又其它实施方案中，所述乳液形成赋形剂可以包括单独的或与脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯组合的Citrem。

作为非限制性例子，下面表1提供了示例性的液体药物制剂属性和性能。

表1

作为非限制性例子，可用作本公开内容的乳液形成赋形剂的合适卵磷脂可以源自任何合适的来源，例如，蛋或大豆。作为非限制性例子，合适的卵磷脂可以选自Soy PC,95％,Avanti Number 441601；Egg PC,95％,Avanti Number 131601；等。

脂肪酸的任何合适的甘油单酯或甘油二酯可以用作本公开内容的乳液形成剂，例如，脂肪酸(Citrem)E472C的甘油单酯和甘油二酯的柠檬酸酯；脂肪酸E471的甘油单酯和甘油二酯；等。

在其它实施方案中，所述药物组合物可以包含高药物负载的三辛精；至少一种表面活性剂；吸附剂，和薄膜形成聚合物。所述药物组合物可以进一步包括助表面活性剂。在某些实施方案中，所述药物组合物包含至少两种表面活性剂。在某些实施方案中，所述组合物是自乳化的、喷雾干燥的组合物。

在其它方面，所述至少一种表面活性剂选自聚乙二醇氢化蓖麻油、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇羟基硬脂酸酯、卵磷脂、磷脂酰胆碱和它们的组合。在某些实施方案中，所述固体组合物包含至少两种表面活性剂，其可以选自聚乙二醇氢化蓖麻油、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇羟基硬脂酸酯、卵磷脂、磷脂酰胆碱和它们的组合。在某些实施方案中，至少两种表面活性剂中的至少一种是聚乙二醇氢化蓖麻油或聚乙二醇硬脂酸酯表面活性剂。至少两种表面活性剂可以相对于彼此以2:1至1:1的比例存在。

在某些方面，所述吸附剂是二氧化硅化合物，例如，胶体二氧化硅无定形硅胶粒状二氧化硅二氧化硅气凝胶、偏硅酸镁铝硅酸钙和有序介孔硅酸盐。

在某些方面，所述薄膜形成聚合物可以是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、不同分子量(例如，10000、40000、70000、500000等)的葡聚糖等。在某些实施方案中，所述薄膜形成聚合物是PVP或PVP-VA，在其它实施方案中，薄膜形成聚合物是PVP-VA。

可以使用用于制备本公开内容的药物组合物的任何合适的方法。

在一个实施方案中，本公开内容的药物组合物以治疗偏头痛和有关头痛(例如，三叉神经自主性头痛)和头痛症状所需的剂量施用。本领域技术人员可以确定适当的剂量。在一个实施方案中，本公开内容的药物组合物的口服施用导致高酮血症。在一个实施方案中，高酮血症导致酮体被用于治疗偏头痛和有关头痛(例如，三叉神经自主性头痛)和头痛症状。

施用可以根据需要或根据期望进行，例如，每月一次、每周一次、每天一次或每天超过一次。类似地，施用可以是每隔一天、一周或一个月，每三天、三周或三个月，每四天、四周或四个月等。施用可以是每天多次。可以与或不与食物一起施用。

在一个实施方案中，本文提供的药物组合物意图用于“长期”消耗，有时在本文中被称作“延长的”阶段。本文所用的“长期”施用通常表示超过一个月的阶段。超过两个、三个或四个月的阶段构成了本发明的一个实施方案。还包括的是包含更延长的阶段的实施方案，它们包括超过5、6、7、8、9或10个月。还包括超过11个月或1年的阶段。本文还考虑超过1、2、3年或更多年的更长期使用。本文所用的“定期”表示至少每周一次给药组合物或消耗组合物。包括更频繁的给药或消耗，例如每周两次或三次。还包括包含每天至少一次消耗的方案。熟练的技术人员将理解，所达到的酮体或特定酮体的血液水平可能是给药频率的有价值的量度。允许被测量化合物的血液水平维持在可接受的范围内的任何频率(无论是否在本文中明确举例说明)可以被认为在本文中是有用的。熟练的技术人员将理解，给药频率随所消耗或施用的组合物而变化，并且一些组合物可能需要更频繁或更不频繁施用以维持被测量化合物(例如，酮体)的所期望的血液水平。

可以定期进行施用，例如，作为患者中的治疗方案的一部分。治疗方案可以包含使患者定期以有效增强患者的认知功能、记忆和行为的量摄入本公开内容的药物组合物。定期摄入可以是每天一次，或者每天两次、三次、四次或更多次，以每天或每周为基础进行。类似地，定期施用可以是每隔一天或周，每三天或周，每四天或周，每五天或周，或每六天或周，并且在这种方案中，施用可以是每天多次。如在本文中举例说明的，定期施用的目标是，为患者提供最佳剂量的本公开内容的药物组合物。

在一个实施方案中，所述组合物增加哺乳动物或患者中至少一种类型的酮体的循环浓度。在一个实施方案中，循环酮体是D-β-羟基丁酸盐。可以在施用后多次测量循环酮体的量，并且在一个实施方案中，在预测接近血液中峰值浓度的时间测量，但也可以在预测的峰值血液浓度水平之前或之后测量。然后任选地调整这些非峰值时间的测量量以反映预测的峰值时间的预测水平。在一个实施方案中，预测的峰值时间是在约两小时。峰值循环血液水平和时间可以根据本领域技术人员已知的因素而变化，包括个体消化速率、食物、饮料等的共同摄入或摄入前或摄入后，如本领域技术人员已知的。在一个实施方案中，D-β-羟基丁酸盐达到的峰值血液水平是在约0.05毫摩尔(mM)至约50mM之间。确定D-β-羟基丁酸盐的血液水平是否升高至约0.05至约50mM的另一种方法是通过测量在约5mg/dL至约160mg/dL范围内的D-β-羟基丁酸盐尿排泄。在其它实施方案中，所述峰值血液水平升高至约0.1至约50mM、约0.1至约20mM、约0.1至约10mM、至约0.1至约5mM，更优选地升高至约0.15至约2mM、约0.15至约0.3mM和约0.2至约5mM，尽管根据组合物和宿主必然会发生变化，例如，如上面讨论的。在其它实施方案中，D-β-羟基丁酸盐达到的峰值血液水平将为至少约0.05mM、至少约0.1mM、至少约0.15mM、至少约0.2mM、至少约0.5mM、至少约1mM、至少约1.5mM、至少约2mM、至少约2.5mM、至少约3mM、至少约4mM、至少约5mM、至少约10mM、至少约15mM、至少约20mM、至少约30mM、至少约40mM和至少约50mM。

本发明的组合物的化合物(即，能够将酮体浓度提高至有效治疗偏头痛和/或相关头痛症状的量的化合物)的剂量的有效量，对于本领域技术人员来说将是显而易见的。如上文所讨论的，可以根据所公开的血酮水平确定这样的有效量。

在一个实施方案中，施用的三辛精的量是在约0.05g/kg/天至约60g/kg/天的范围内。在其它实施方案中，施用的三辛精的量是至少10g/天、15g/天、20g/天、30g/天、40g/天、50g/天、60g/天。在其它实施方案中，三辛精的剂量将是在约0.25g/kg/天至约20g/kg/天的范围内。在其它实施方案中，所述三辛精剂量将是在约0.5g/kg/天至约20g/kg/天的范围内。在其它实施方案中，所述剂量将是在约0.1g/kg/天至约10g/kg/天的范围内。在其它实施方案中，三辛精的剂量是至少约0.05g/kg/天、至少约0.1g/kg/天、至少约0.15g/kg/天、至少约0.2g/kg/天、至少约0.5g/kg/天、至少约1g/kg/天、至少约1.5g/kg/天、至少约2g/kg/天、至少约2.5g/kg/天、至少约3g/kg/天、至少约4g/kg/天、至少约5g/kg/天、至少约10g/kg/天、至少约15g/kg/天、至少约20g/kg/天、至少约30g/kg/天、至少约40g/kg/天和至少约50g/kg/天。施用可以是单剂量或分剂量，例如，每天1次、2次或3次。

便利的单位剂量容器和/或组合物包括喷雾干燥的颗粒的药囊或容器、片剂、胶囊剂、锭剂、糖锭、硬糖、营养棒、营养饮料、计量喷雾剂、乳膏剂和栓剂等。所述的组合物可以与药学上可接受的赋形剂诸如明胶、油和/或其它药学活性剂组合。例如，所述组合物可以有利地与不同于主题化合物的其它治疗剂或预防剂组合和/或联合使用。在许多情况下，与主题组合物的联合施用会增强这样的药剂的效力。例如，所述化合物可以有利地与其它偏头痛或头痛药物(例如，triptans或CGRP拮抗剂)或增强葡萄糖利用效率的化合物及其混合物联合使用。

三辛精的每日剂量也可以以每千克受试者体重(BW)的三辛精克数来测量。三辛精的每日剂量可以是约0.01g/kg至约10.0g/kg受试者体重。优选地，三辛精的每日剂量是约0.1g/kg至约5g/kg受试者体重。更优选地，三辛精的每日剂量是约0.2g/kg至约3g/kg受试者。更优选地，三辛精的每日剂量是约0.5g/kg至约2g/kg受试者。

提供以下实施例仅用于说明目的，并不旨在限制本发明的范围。

实施例

因此，应当理解，本文描述的本发明的实施方案仅是本发明原理的应用的示例。本文对所示实施方案的细节的引用并不旨在限制权利要求的范围，权利要求本身叙述了被视为对本发明而言必要的那些特征。

关键定义：

根据按照行业标准改编的ICHD-3标准定义的偏头痛：

偏头痛：有或无先兆的头痛，持续时间≥30分钟，同时满足以下(a)和(b)：

(a)≥2种以下头痛特征：

·单边位置；

·搏动/跳动质量；

·中度至重度疼痛强度；

·因运动/体育活动而加剧或导致日常体育活动的避免；

(b)在头痛期间≥1种以下相关症状：

·恶心和/或呕吐；

·畏光和恐响症。

可能的偏头痛：有或没有先兆的头痛，持续时间≥30分钟，但缺少1种偏头痛特征。

偏头痛天(MHD)：发生偏头痛或可能偏头痛的任何日历天。

阵发性偏头痛＝4-14MHD/月；慢性偏头痛＝≥15MHD/月。

实施例1.在偏头痛患者中的三辛精

这是一项作为AC-SD-03的三辛精(与安慰剂进行对比)用于减轻具有频繁偏头痛的参与者的偏头痛随机的、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心研究。

用于重构的三辛精口服粉末的组合物，制剂AC-SD-03，用于重构的口服粉末

表2

可替换地，可以施用下述液体制剂并与安慰剂(90G:Phospholipon90G；RH40:Kolliphor RH40)进行对比：

表3

在长达2周的筛选期后，研究持续时间为17周，包括4周的基线测量期(此后进行随机化)、12周的治疗期和1周的安全随访期。

该研究将分两部分完成。在第1部分中，54名参与者将按1:1的比例随机接受作为AC-SD-03的三辛精或安慰剂。一旦54名参与者被随机化，招募将暂停，直到随机分配的参与者完成研究。基于对第1部分中所有可评价患者的数据的非盲分析，将决定继续进行第2部分(招募更多参与者)。继续进行第2部分的决定将由申办者根据多种因素做出，所述因素包括主要终点分析的单边p值、ΔMD_Mth3、在第1部分期间观察到的安全性和耐受性概况、观察到的受试者之间的差异性以及试验进行可行性。第2部分的规模将根据在第1部分中观察到的受试者之间的差异性来确定，参与者人数将在80至180人之间。

参与者数目：第1部分：将对约135名参与者进行筛选，以获得54名随机参与者和46名可评价的参与者(每个治疗组约23名可评价的参与者)。如果决定继续进行第2部分，将筛选大约200-450名参与者，以便在第2部分中获得78-180名随机参与者和66-152名可评价的参与者。第2部分的样品规模将根据在第1部分中观察到的标准差(SD)确定。

研究药物产品：制剂AC-SD-03含有1:1.5的活性化合物三辛精和赋形剂。因此，75gAC-SD-03含有30g三辛精和45g赋形剂(载体、乳化剂和调味剂)。安慰剂制剂AC-SD-03P含有30g红花油代替活性化合物三辛精以及与活性制剂相同的赋形剂。

治疗组和持续时间：在基线访视时，所有参与者将接受哨兵剂量的12.5g AC-SD-03(含有5g三辛精)。不能耐受这种哨兵剂量的那些参与者将没有资格继续。能够耐受哨兵剂量并符合其它合格性标准的那些参与者将进入4周的基线测量期，以确定偏头痛天参与者是否有资格参加研究，并建立基线数据以用于在研究期间的终点对比。

在4周基线测量期之后，每月记录4-24天偏头痛的参与者将被随机分配至AC-SD-03或安慰剂(AC-SD-03P)，并将在2周的时间里从每天两次12.5g滴定至每天两次75g。在基线期间每月头痛天数少于4或大于24的参与者将从研究中终止。不应告知参与者合格性所依据的偏头痛天数，以避免偏见报告。

一旦滴定完成，所有参与者将在另外10周维持期内继续服用目标剂量。

在12周双盲安慰剂对照的治疗阶段完成后，将有1周的安全随访期。

主要终点将是在第3个月期间偏头痛天数相对于基线的变化(ΔMD_Mth3)。

次要终点是：

●在治疗的第1个月(ΔMD_Mth1)和第2个月(ΔMD_Mth2)期间偏头痛天数相对于基线的变化以及第1-3个月的总体情况；

●在治疗第1、2和3个月期间中度至重度强度偏头痛持续时间相对于基线的变化；

●在治疗第1、2和3个月期间偏头痛持续时间相对于基线的变化；

●在治疗第1、2和3个月中，偏头痛天数相对于基线减少50％的参与者的比例；

●在治疗第1、2和3个月期间每月急性偏头痛药物使用相对于基线的变化；

●至首次使用急性偏头痛药物的时间；

●在第1、2和3个月结束时头痛影响试验(HIT-6)评分相对于基线的变化；

●不利事件的发生率；

●临床安全性实验室试验；

●生命体征、ECGs、C-SSRS；

探索的目标是：

●慢性偏头痛发作相对于阵发性偏头痛发作的治疗评价；

·在治疗第1、2和3个月期间头痛天数(偏头痛和非偏头痛)相对于基线的变化(ΔHDMth1、ΔHDMth2和ΔHDMth3)；

·在治疗第1、2和3个月期间偏头痛严重程度相对于基线的变化；

·在第1、2和3个月结束时MIDAS评分相对于基线的变化；

·血浆βHB和其它药代动力学参数；

研究结果

在3个月的三辛精治疗之后，预计平均偏头痛频率(从平均4.1次减少到1.4次发作/月,p<0.001)和持续时间(从51.9小时/月减少到16.3小时/月,p<0.001)的显著降低。

关键纳入标准：

·年龄18至70岁；

·频繁(阵发性或慢性)*偏头痛，有或无先兆，持续至少1年(根据ICHD-3-β)，在发病时年龄必须<50岁；

·通过基线测量期确认，参与者每月必须有4 -24天偏头痛；

·阵发性和慢性偏头痛均被包括在内(4-24MHD)，阵发性偏头痛＝4-14MHD/月；慢性偏头痛＝≥15MHD/月；

·如果参与者在筛查前至少2个月服用稳定剂量，则允许使用一种经允许的偏头痛预防药物；

·1-4类偏头痛预防性治疗必须已经失败(无治疗应答)；

·耐受哨兵剂量；

·在基线期间(28天)电子日记合规性达到至少80％

关键排除标准：

·偏瘫性偏头痛、丛集性头痛或其它三叉神经自主性头痛的病史；

·存在慢性疼痛综合征(偏头痛除外)，诸如纤维肌痛；

·使用巴比妥酸盐(和/或含有布他比妥的镇痛药)或阿片样物质(和/或含有阿片样物质的镇痛药)进行偏头痛急性治疗每月≥4天；

·可能影响效力的任何类型的晚期、严重、进行性或不稳定疾病的存在或病史：或者，药物不能较好控制的任何活动性胃肠道疾病，例如憩室炎、克罗恩氏病、重度GERD、消化性溃疡病；

●在过去3个月内使用过CGRP药物、Botox注射、TENS、颅神经传导阻滞、触发点注射、偏头痛专用针灸、输液治疗；

●生酮饮食、低碳水化合物饮食、间歇性禁食(包括5:2饮食)；

关键方案偏差：

●没有预期适应症的受试者(4-24偏头痛天)-研究中的5名受试者；

●注意-在SAP定义的分析中并未排除这些受试者。

主要终点和分析集：

●主要终点-在第3个月期间偏头痛天数相对于基线的变化。

o注意，第1个月和第2个月的ΔMHD的计算方式类似，并且第1个月和第2个月的数据也用在主要终点评价的统计模型中。

●分析集-

o完整分析集(FAS)：所有接受至少一剂IMP的随机受试者，根据预期治疗组进行分析；

o安全集(SAF)：与上述相同，但根据接受的治疗进行分析；

o可评价的效力集(EES)：FAS的子集，在任何基线后月份至少有14/28条日记条目；

o可评价效力的预期滴定集(EEITS)：针对方案修正案3的按方案敏感性分析集。接受21天滴定并在第16天和第21天之间达到不高于40g三辛精/安慰剂的最大每日剂量的EES子集。

o注：关键方案偏差未从上述分析集中排除。

受试者如下招募进研究中(参见图2-3的基线人口统计，图4的基线MMD，图1的给药和滴定方案设计)：

表4

第2个月的结果显示三辛精的临床相关的益处(单侧p＝0.066相对于我们的目标p<0.2)。在第3个月，EEITS显示出积极的临床相关趋势，接近p<0.2(p＝0.269)的目标。(参见图5-7)

在EEITS中在基线时具有4-24MHD的患者的敏感性分析显示出与预先指定的EEITS群体一致的结果。(参见图6)

亚组分析揭示了慢性/阵发性的显著相互作用(p＝0.0076)。(参见图8A-8B)

次要终点分析，包括应答者分析、MHD50、MHD75、MHD90，通常遵循主要终点的轨迹，如图9-12所示。

实施例2:对三辛精有应答的三叉神经自主性头痛

一名67岁男性，有10年左右消长变化左半头痛史。他过去的医疗史包括双侧听力丧失(右侧听力比左侧听力更差)和过去的头晕发作，导致可能梅尼埃病的诊断。他具有通过他汀类药物得到控制的高脂血症。他体重有些超重(BMI 30.8)，是一名素食主义者，并且经常锻炼身体。

头痛被描述为一种钝痛性非搏动性疼痛，当出现时，会持续出现在脸部左侧和左侧头皮上。疼痛出现以眼睛为中心，并且被描述为好像他的眼睛被戳了一样。疼痛还涉及左脸颊和左头皮。他无法确定任何具体的疼痛触发因素，但确实注意到，疼痛伴随着触摸头部左侧头皮的触痛，包括对梳理头发的敏感性。当疼痛出现时，他会在早上醒来后意识到它，并且这种疼痛会持续一整天。

他没有其它头痛类型，并且没有出现鼻塞发作或瞳孔变化。他注意到左眼的偶尔过度流泪。有一次，他接受了潜在的“鼻窦问题”检查，但没有诊断出鼻窦病症。总体而言，头痛较轻，不会影响日常生活活动，与其说是痛苦，不如说是“烦人”。他偶尔使用对乙酰氨基酚进行自我治疗，这起到了一定的缓解作用。他对NSAID不耐受，也没有尝试过吲哚美辛。

他在以前进行过脑部的MRI，结果正常，并接受了10mg阿米替林治疗，这部分减轻了不适程度，但导致疲劳，并且总体而言，感觉效益-风险不为正，因此中断治疗。

家族史包括迟发型痴呆(母亲)和母亲侄女的听力损失。受试者没有患有痴呆或认知紊乱。

受试者开始使用的每日治疗方案，是一种含有活性成分三辛精的医疗食品。在开始每天使用治疗后不久，他注意到服用3个月后他的头痛有所改善，并且不适感完全消失。在中断治疗之后，在一个月内不适再次出现。

讨论

体格检查除听力丧失和轻度超重外无其它异常。ESR和其它炎症性标志物以及筛查化学和血液学实验室均正常。

在就诊时，头痛再次发作至4-6/10的强度，并且他重新开始疗程，从每天5g三辛精开始，在2周内增加到每天20g。

在开始使用的一个月内，最大疼痛水平已经降低至3-4/10，并且在许多天内不再出现疼痛，但之前疼痛所在的区域会出现“麻木感”。

在开始使用的2个月内，包括头皮敏感性在内的所有异常感觉都消失。

在3个月后中断在六周内，疼痛再次出现。第三个疗程的产生了相同的效果，疼痛逐渐减轻和消失。

Claims

1.一种用于在有此需要的受试者中治疗或预防头痛的方法，所述方法包含：

给有此需要的受试者施用有效量的包含至少95％纯三辛精的组合物。

2.权利要求1所述的方法，其中所述头痛是三叉神经自主性头痛。

3.权利要求1所述的方法，其中所述头痛是偏头痛。

4.权利要求1所述的方法，其中所述方法用于治疗或预防受试者中的慢性偏头痛，其中所述受试者在基线时在连续30天期间经历至少15次偏头痛。

5.权利要求3所述的方法，其中所述方法在治疗至少2个月之后提供相对于基线每月至少2个偏头痛天的减少。

6.权利要求3所述的方法，其中所述方法在治疗至少2个月之后提供相对于基线每月至少4个偏头痛天的减少。

7.权利要求4所述的方法，其中所述方法在治疗至少2个月之后提供相对于基线每月至少2个偏头痛天的减少。

8.权利要求4所述的方法，其中所述方法在治疗至少2个月之后提供相对于基线每月至少4个偏头痛天的减少。

9.权利要求4所述的方法，其中所述方法在治疗至少2个月之后提供相对于基线每月至少8个偏头痛天的减少。

10.权利要求4所述的方法，其中所述方法在治疗至少2个月之后提供相对于基线每月至少10个偏头痛天的减少。

11.权利要求3所述的方法，其中所述方法提供选自以下的一种或多种偏头痛症状的改善或好转：在治疗第1、2或3个月期间偏头痛持续时间相对于基线的变化；在治疗第1、2或3个月期间中度至重度强度偏头痛持续时间相对于基线的变化；在治疗第1、2或3个月期间偏头痛天数相对于基线减少50％的参与者的比例；在治疗第1、2或3个月期间偏头痛天数相对于基线减少75％的参与者的比例；在治疗第1、2或3个月期间偏头痛天数相对于基线减少90％的参与者的比例；在治疗第1、2或3个月期间每月急性偏头痛药物使用相对于基线的变化；在治疗第1、2或3个月期间从基线到首次使用急性偏头痛药物的时间的变化；在第1、2或3个月结束时与基线头痛影响试验(HIT-6)评分相比的变化；偏头痛相关的不利事件的发生，包括先兆、恶心、呕吐。

12.权利要求4所述的方法，其中所述方法提供选自以下的一种或多种偏头痛症状的改善或好转：在治疗第1、2或3个月期间偏头痛持续时间相对于基线的变化；在治疗第1、2或3个月期间中度至重度强度偏头痛持续时间相对于基线的变化；在治疗第1、2或3个月期间偏头痛天数相对于基线减少50％的参与者的比例；在治疗第1、2或3个月期间偏头痛天数相对于基线减少75％的参与者的比例；在治疗第1、2或3个月期间偏头痛天数相对于基线减少90％的参与者的比例；在治疗第1、2或3个月期间每月急性偏头痛药物使用相对于基线的变化；在治疗第1、2或3个月期间从基线到首次使用急性偏头痛药物的时间的变化；在第1、2或3个月结束时与基线头痛影响试验(HIT-6)评分相比的变化；偏头痛相关的不利事件的发生，包括先兆、恶心、呕吐。

13.权利要求1所述的方法，其中所述三辛精在所述组合物中以约10g/kg/天至约60g/kg/天的范围内的量的化合物施用。

14.权利要求1所述的方法，其中以单剂量或分剂量口服施用所述组合物。

15.权利要求1所述的方法，其中所述组合物每天施用一次、两次或三次。

16.权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含按总组合物的重量计至少约30％的三辛精和一种或多种乳液形成赋形剂，所述乳液形成赋形剂以足以形成在环境条件下稳定至少一个月的乳液的浓度存在。

17.权利要求16所述的方法，其中所述组合物的一种或多种乳液形成赋形剂选自卵磷脂、氢化蓖麻油、辛酸酯、油酸钠、甘油、甘油单酯和甘油二酯的柠檬酸酯、包括丙二醇单辛酸酯的脂肪酸的甘油单酯和甘油二酯和它们的组合。

18.权利要求16所述的方法，其中所述三辛精以按总组合物的重量计约30％至约60％之间的量存在于所述组合物中。

19.权利要求16所述的方法，其中所述一种或多种乳液形成赋形剂以按总组合物的重量计约1％至约10％之间的量存在于所述组合物中。

20.权利要求16所述的方法，其中所述稳定的乳液表现出在环境条件下持续至少一个月小于0.5μm的平均粒径，优选在环境条件下持续至少一个月小于0.3μm的平均粒径，优选在环境条件下持续至少一个月小于0.2μm的平均粒径。