CN110101690B - 一种神经细胞保护剂及其在癫痫防治中的应用 - Google Patents

一种神经细胞保护剂及其在癫痫防治中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于神经细胞保护的药物制剂。该药物制剂由活性成分和药用辅料制备而成，活性成分包含乙胺丁醇可药用盐，药用辅料包含白陶土，活性成分与白陶土的重量用量比优选为1：(1.3～2.5)。本发明解决了药物因具有较强引湿性而导致压片时易粘冲的问题，同时增强了制剂的稳定性，而且有利于药物在体内缓慢释放。

Description

一种神经细胞保护剂及其在癫痫防治中的应用
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种固体口服制剂，尤其涉及一种用于神经细胞保护的口服片剂及其在癫痫防治中的应用。
背景技术
癫痫是一类常见的神经系统疾病，为慢性反复发作性短暂脑功能失调综合征，以脑神经元异常放电引起的痫性发作为特征。其中超过30％的癫痫患者，临床上常用的抗癫痫药物很难控制其发作，被称为难治性癫痫。癫痫的发病机制非常复杂，其全部机制至今也未能完全明了，不过关于其发病的部分重要环节已有所探知：癫痫发病的电生理基础是神经元高度同步化异常放电，癫痫的发作是由致痫灶而不是癫痫病理灶直接导致的；异常高频的痫性放电是通过突触联系及强直后的异化作用反复诱发周边至远处的神经元同步放电，从而连续传播的；痫性放电终止的可能机制是通过脑内层结构的主动抑制作用，但目前尚未完全清楚。有学者认为，癫痫不仅仅是一种神经系统疾病，更是一种系统性功能障碍引起的癫痫发作和并发症的总和，这个系统包含一些基本的的病理生理过程，如炎症、应激、糖基化和甲基化能力等(Yuen A W C,Keezer MR,Sander J W.Epilepsy is aneurological and a systemic disorder[J].Epilepsy Behav,2018,78(57-61.)。
癫痫的治疗主要以药物为主，然而常用的抗癫痫药物仅对70％的癫痫患者，长期服用药物的安全性也存在问题；尤其对于难治性癫痫患者，现有的抗癫痫药物的作用更是有限，虽然适当的手术治疗也被用来减轻患者的发作，但手术适应症、高风险、高费用等问题使其受到很大限制。因此，针对于不同作用机制研发靶向抗癫痫药物显得非常有必要。近年来，抗癫痫的新药物也取得了较大进展。不少实验研究及临床研究发现，脑部炎症是癫痫发生的一个重要因素。于是，针对于白细胞介素-1β(IL-1β)和转化生长因子β(TGF-β)的靶向药物相继在研究开发中；红藻氨酸诱导癫痫发作的C57BL-6小鼠中，IL-1β的抑制剂VX-765通过抑制ICE/caspase-1和调节NMDA受体表现出潜在的抗癫痫作用(Maroso M,BalossoS,Ravizza T,et al.Interleukin-1 βBiosynthesis Inhibition Reduces AcuteSeizures and Drug Resistant Chronic Epileptic Activity in Mice[J].Neurotherapeutics the Journal of the American Society for ExperimentalNeurotherapeutics，2011,8(2):304-315.)。
目前，还没有文献报道盐酸乙胺丁醇可用于抗癫痫，也没有文献报道将低剂量盐酸乙胺丁醇联用丙戊酸钠用于难治性癫痫患者的治疗。另外，丙戊酸钠及盐酸乙胺丁醇均具有较强的引湿性，导致压片时易粘冲，同时制备的药物制剂的稳定性差。
发明内容
本发明人在临床上应用盐酸乙胺丁醇治疗肺结核合并癫痫患者时意外地发现，低剂量的盐酸乙胺丁醇可增强丙戊酸钠的抗癫痫作用。
盐酸乙胺丁醇被广泛用于与其他抗结核药联合治疗结核杆菌所致的肺结核，亦可用于结核性脑膜炎及非典型分枝杆菌感染的治疗。发明人随后通过体外试验证实了盐酸乙胺丁醇的抗癫痫生物活性，以及通过体内试验验证了小剂量盐酸乙胺丁醇联用丙戊酸钠在抗癫痫中的协同增效作用。为了便于在临床上使用该药物，本发明通过大量试验研究，最终获得了一种稳定性好的药物制剂，解决了丙戊酸钠及盐酸乙胺丁醇具有较强引湿性而导致压片时易粘冲的问题。
基于以上研究成果，本发明的技术方案概况如下：一种保护神经细胞的药物制剂，该药物制剂由活性成分和药用辅料制备而成，所述的活性成分包含乙胺丁醇可药用盐，所述的药用辅料包含白陶土。需要说明的是，白陶土是一种乳白色粉末，该物质无臭，无味，无毒，多孔，吸附性能很强，能吸附有色物质、有机物质。本发明人利用白陶土的吸附性能，将引湿性较强的药物负载于多孔状白陶土中，从而不仅避免了药物在压片时粘冲的问题，增强了制剂的稳定性，而且有利于药物在体内缓慢释放。
在本发明所优选的技术方案中，该药物制剂中的乙胺丁醇可药用盐为盐酸乙胺丁醇。在多个实施例中，本发明的药物制剂以盐酸乙胺丁醇与丙戊酸钠作为活性成分发挥抗难治性癫痫的作用，因此制剂中的活性成分优选由盐酸乙胺丁醇与丙戊酸钠或双丙戊酸钠组成。另外，发明人通过试验对这两种组分的用量比进行了筛选，结果显示丙戊酸钠与盐酸乙胺丁醇的重量用量比为1：0.04～0.2时，二者的协同抗癫痫疗效更为显著，再优选为该药物制剂中丙戊酸钠与盐酸乙胺丁醇的重量用量比为1：0.05～0.1。
值得注意的是，白陶土的用量对药物释放度影响较大，为了克服压片时粘冲的问题，同时保证药物在体内具有一定的缓释性，所述的活性成分与白陶土的重量用量比优选为1：(1.3～2.5)。
本发明人在以往的试验中均通过灌胃的方式给药并发挥了抗难治性癫痫的药效，因此将该药物制剂优先考虑制备成口服制剂，所述的口服制剂选自片剂、胶囊剂、颗粒剂和丸剂。再进一步优选地，如上所述保护神经细胞的药物制剂，其中所述的口服制剂中每一单位制剂含有丙戊酸钠125mg，以及盐酸乙胺丁醇的有效量为5～25mg。再进一步优选地，每一单位口服制剂含有丙戊酸钠125mg，以及盐酸乙胺丁醇的有效量为10～15mg。
进一步优选地，如上所述保护神经细胞的药物制剂，其中的药用辅料还包含填充剂、崩解剂和润滑剂，所述的填充剂选自如下的一种或两种以上：磷酸氢钙、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、糖粉、微晶纤维素；所述的崩解剂选自如下的一种或两种：羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素；所述的润滑剂选自如下的一种或两种：硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶。
另外，本发明还提供了一种保护神经细胞的药物制剂的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)称取盐酸乙胺丁醇，加入水中配制成溶液，然后加入白陶土，持续搅拌使其充分吸附并混合均匀，烘干，过16-20目筛，所得颗粒备用；
(2)称取丙戊酸钠或双丙戊酸钠，加入乙醇溶液中配制成溶液，然后加入白陶土，持续搅拌使其充分吸附并混合均匀，烘干，过16-20目筛，所得颗粒备用；
(3)将步骤(1)所得颗粒、步骤(2)所得颗粒与填充剂、崩解剂和润滑剂混合均匀，压片。
进一步优选地，如上所述保护神经细胞的药物制剂的制备方法，步骤(2)中所述的乙醇溶液的质量分数为70-80％。
进一步优选地，如上所述保护神经细胞的药物制剂的制备方法，步骤(3)干法压片后进行包衣处理，以进一步达到防潮矫味的目的。
与现有技术相比，本发明具有如下优点和显著进步：(1)首次发现低剂量盐酸乙胺丁醇具有抗癫痫作用，并且将该药物与丙戊酸钠或双丙戊酸钠用于难治性癫痫的治疗。(2)由于盐酸乙胺丁醇的用量低，因此毒副作用必然降低，从而降低了患者用药的毒副作用，同时有利于增加患者用药的依存性。(3)丰富了现有技术，为临床上增加了一种潜在的抗难治性癫痫新药，具有非常显著的社会意义和经济意义。(4)制备工艺简单，解决了药物因具有较强引湿性而导致压片时易粘冲的问题，同时增强了制剂的稳定性，而且有利于药物在体内缓慢释放。
附图说明
图1为实施例1制备的盐酸乙胺丁醇-丙戊酸钠片的药物释放曲线；
图2为实施例2制备的盐酸乙胺丁醇-丙戊酸钠片的药物释放曲线；
图3为实施例3制备的盐酸乙胺丁醇-丙戊酸钠片的药物释放曲线；
图4为实施例4制备的盐酸乙胺丁醇-丙戊酸钠片的药物释放曲线。
具体实施方式
为使本领域技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面结合具体制备例和试验例进一步描述，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但是应理解所述实施例仅是范例性的，不对本发明的保护范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神下可以对技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改或替换均落入本发明的保护范围。
实施例1：盐酸乙胺丁醇-丙戊酸钠片剂的制备
(1)称取盐酸乙胺丁醇10g，加入200mL水中配制成溶液，然后加入白陶土12g，持续搅拌使其充分吸附并混合均匀，50℃低温烘干，过20目筛，得到盐酸乙胺丁醇含药颗粒；
(2)称取丙戊酸钠125g，加入2L75％乙醇溶液中配制成溶液，然后加入白陶土180g，持续搅拌使其充分吸附并混合均匀，烘干，过20目筛，得到丙戊酸钠含药颗粒；
(3)将盐酸乙胺丁醇含药颗粒、丙戊酸钠含药颗粒与50g磷酸氢钙、20g羧甲基淀粉钠和3.2g硬脂酸镁混合均匀，直接压片。压片过程中，无粘冲现象。测定药物在人工胃液(0.1mol/ml盐酸液)中的释放度，结果如图1。
实施例2：盐酸乙胺丁醇-丙戊酸钠片剂的制备
(1)称取盐酸乙胺丁醇12.5g，加入250mL水中配制成溶液，然后加入白陶土15g，持续搅拌使其充分吸附并混合均匀，50℃低温烘干，过20目筛，得到盐酸乙胺丁醇含药颗粒；
(2)称取丙戊酸钠125g，加入2L75％乙醇溶液中配制成溶液，然后加入白陶土200g，持续搅拌使其充分吸附并混合均匀，烘干，过20目筛，得到丙戊酸钠含药颗粒；
(3)将盐酸乙胺丁醇含药颗粒、丙戊酸钠含药颗粒与60g磷酸氢钙、25g羧甲基淀粉钠和3.5g硬脂酸镁混合均匀，直接压片。压片过程中，无粘冲现象。测定药物在人工胃液(0.1mol/ml盐酸液)中的释放度，结果如图2。
实施例3：盐酸乙胺丁醇-丙戊酸钠片剂的制备
(1)称取盐酸乙胺丁醇15g，加入300mL水中配制成溶液，然后加入白陶土15g，持续搅拌使其充分吸附并混合均匀，50℃低温烘干，过20目筛，得到盐酸乙胺丁醇含药颗粒；
(2)称取丙戊酸钠125g，加入2L75％乙醇溶液中配制成溶液，然后加入白陶土200g，持续搅拌使其充分吸附并混合均匀，烘干，过20目筛，得到丙戊酸钠含药颗粒；
(3)将盐酸乙胺丁醇含药颗粒、丙戊酸钠含药颗粒与60g磷酸氢钙、25g羧甲基淀粉钠和3.8g硬脂酸镁混合均匀，直接压片。压片过程中，无粘冲现象。测定药物在人工胃液(0.1mol/ml盐酸液)中的释放度，结果如图3。
实施例4：盐酸乙胺丁醇-丙戊酸钠片剂的制备
(1)称取盐酸乙胺丁醇12.5g，加入250mL水中配制成溶液，然后加入白陶土15g，持续搅拌使其充分吸附并混合均匀，50℃低温烘干，过20目筛，得到盐酸乙胺丁醇含药颗粒；
(2)称取丙戊酸钠125g，加入2L75％乙醇溶液中配制成溶液，然后加入白陶土200g，持续搅拌使其充分吸附并混合均匀，烘干，过20目筛，得到丙戊酸钠含药颗粒；
(3)将盐酸乙胺丁醇含药颗粒、丙戊酸钠含药颗粒与30g磷酸氢钙、30g预胶化淀粉、25g羧甲基淀粉钠和3.6g硬脂酸镁混合均匀，直接压片。压片过程中，无粘冲现象。测定药物在人工胃液(0.1mol/ml盐酸液)中的释放度，结果如图4。
实施例5：盐酸乙胺丁醇联用丙戊酸钠对难治性癫痫大鼠的疗效观察
健康雄性SD大鼠，体质量在18-22g范围内。实验开始后，首先建立氯化锂-盐酸匹罗卡品难治性癫痫模型，方法如下：腹腔注射氯化锂120mg/kg，20h后注射阿托品1mg/kg，30min后腹腔注射匹罗卡品50mg/kg。如未出现癫痫持续状态，则每隔30min继续腹腔注射匹罗卡品10mg/kg，直至大鼠出现4-5级癫痫并持续状态出现60min，腹腔注射水合氯醛300mg/kg终止发作。
癫痫发作急性期维持24h，然后开始为期两周左右的潜伏期，期间每天给予5％葡萄糖氯化钠注射液腹腔注射，2次/d，5ml/次，以补充营养。两周后进入慢性期，将造模成功的大鼠随机分为模型对照组(M)、乙胺丁醇组(EB)、丙戊酸钠组(VPA)、联合用药组(EB-VPA)，每组8只。另取8只未造模的正常小鼠作为空白对照组(C)。然后开始灌胃给药，具体给药剂量如表1所示，共给药6周。自药物治疗开始，记录治疗后6周内大鼠癫痫发作的总次数及总时间，各组的统计结果如表2所示。
表1：实验动物分组及给药
Figure BDA0002070628110000061
表2：各组大鼠癫痫发作总次数和总时间比较
Figure BDA0002070628110000062
与M组比较，*P＜0.05；与EB组比较，#P＜0.05；与VPA组比较，￥P＜0.05。
表2的试验结果显示，空白对照组大鼠未发现有癫痫发作的现象，而造模大鼠癫痫发作总次数显著增加，癫痫发作持续总时间显著延长。与模型对照组比较，各给药组在一定程度上均能减少大鼠癫痫的发作总次数，同时缩短癫痫发作的总时间。尤其值得注意的是，与EB组或VPA组比较，EB-VPA组联合用药后大鼠癫痫发作总次数更低(P＜0.05)，癫痫发作持续总时间更短(P＜0.05)，其差异均具有统计学意义。
通过以上试验结果可以看出，小剂量盐酸乙胺丁醇联用丙戊酸钠的抗癫痫作用明显增强，其效果大于二者之和，而不是二者作用的简单叠加，两者联用具有协同增效作用。

Claims (8)

1.一种保护神经细胞的药物制剂，其特征在于，该药物制剂由活性成分和药用辅料制备而成，所述的活性成分由盐酸乙胺丁醇与丙戊酸钠或双丙戊酸钠组成，所述的药用辅料包含白陶土。
2.根据权利要求1所述保护神经细胞的药物制剂，其特征在于，所述的活性成分由盐酸乙胺丁醇与丙戊酸钠按重量比为（0.04～0.2）：1组成。
3.根据权利要求1所述保护神经细胞的药物制剂，其特征在于，所述的活性成分与白陶土的重量比为1：（1.3～2.5）。
4.根据权利要求1-3任一项所述保护神经细胞的药物制剂，其特征在于，所述的药用辅料还包含填充剂、崩解剂和润滑剂，所述的填充剂选自如下的一种或两种以上：磷酸氢钙、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、糖粉、微晶纤维素；所述的崩解剂选自如下的一种或两种：羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素；所述的润滑剂选自如下的一种或两种：硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶。
5.根据权利要求4所述保护神经细胞的药物制剂，其特征在于，所述的药物制剂为片剂，每一片含有丙戊酸钠125mg，以及盐酸乙胺丁醇的有效量为5～25mg。
6.一种保护神经细胞的药物制剂的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
（1）称取盐酸乙胺丁醇，加入水中配制成溶液，然后加入白陶土，持续搅拌使其充分吸附并混合均匀，烘干，过16-20目筛，所得颗粒备用；
（2）称取丙戊酸钠或双丙戊酸钠，加入乙醇溶液中配制成溶液，然后加入白陶土，持续搅拌使其充分吸附并混合均匀，烘干，过16-20目筛，所得颗粒备用；
（3）将步骤（1）所得颗粒、步骤（2）所得颗粒与填充剂、崩解剂和润滑剂混合均匀，压片。
7.根据权利要求6所述保护神经细胞的药物制剂的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的乙醇溶液的质量分数为70-80%。
8.根据权利要求6所述保护神经细胞的药物制剂的制备方法，其特征在于，步骤（3）干法压片后进行包衣。
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