KR20240049578A - 트리카프릴린을 이용한 편두통 및 관련 두통 증상 치료 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 편두통 및 관련된 두통과 같은 두통의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 본 방법은 편두통 및 관련된 두통과 같은 두통의 예방 또는 치료에 효과적인 양으로 투여되는 케톤체 농도를 상승시킬 수 있는 적어도 하나의 화합물 (예를 들어, 케톤 생성 화합물)을 포함하는 조성물을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일 양태에 있어서, 조성물은 트리카프릴린과 같은 중쇄 중성지방 (medium chain triglycerides, MCT)을 포함한다.
Description
본 발명은 2021년 8월 16일에 제출된 미국 가출원 번호 63/233,552, 2022년 5월 19일에 제출된 미국 가출원 번호 63/343,893, 2022년 6월 13일에 제출된 미국 가출원 번호 63/351,684에 우선권(benefit)를 주장하며, 그 공개는 본 명세서상에 전체적으로 참조로 통합되어 있다.
본 발명은 편두통의 치료 및 예방 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 편두통의 발생을 치료하고 예방하기 위한 케톤생성 제제 (ketogenic agent)의 사용에 관한 것이다.
편두통은 유병률이 높고 장애를 유발하며 비용이 많이 드는 신경계 질환 (neurological disorder)이다. 편두통의 일과성 형태 (episodic form)는 재발성 (한달에 0 내지 14일 두통이 발생하는 경우) 4 내지 72시간동안 지속되는 중간 (moderate) 내지 극심한 (severe) 강도의 두통 발작을 특징으로 한다. 두통은 신체 활동에 의해 악화되며 광 관련 (photo-), 소리 관련 (phono-) 또는 삼투압 (osmophobia), 메스꺼움 (nausea) 또는 이들의 복합적인 증상을 동반한다. 편두통은 인생에서 가장 생산적인 시기의 젊은 성인에게 발병률이 가장 높으며 사회에 상당한 비용을 초래한다. 현재의 편두통 치료의 선택지 (treatment options)는 일반적으로 효과가 제한적이며 부작용이 종종 있다.
편두통의 주요 발병 기전은 아직 밝혀지지 않았으나, 케톤생성 식단 (Ketogenic diets, KD)이 편두통 치료에 효과가 있는 것으로 나타났다. 케톤생성 식단 (KD)은 1921년 약물 내성 간질 치료를 위하여 도입되었다. 케톤생성 식단은 고지방 저탄수화물 저단백 식단으로, 금식을 모방하여 대상체 (subjects)의 케톤증 (ketosis) 상태를 유도하는 식단이다. 케톤생성 식단은 체중 감량에 도움이 되는 것으로 나타났으며, 다른 신경학적 질환에도 효과가 있는 것으로 나타났다.
편두통에서 KD에 대한 최초의 보고는 1928년 슈나벨 (Schnabel)이 23명의 편두통 환자에서 KD를 검사한 것으로 알려져 있다. 23명의 환자 중 9명은 어느 정도 호전되었다고 보고했지만, 편두통이 재발한 환자 중 3명은 식단을 중단했다고 고백했고 소변에서 케톤증을 감지하지 못하였다. 저자들은 "우리 환자 그룹을 보면 성인이 케톤생성 식단을 유지하는 것은 어려운 문제인 것 같다"며 "고지방 식단을 계속하는 것이 충분히 권장된다"고 결론지었다.
2010년에 코스소프 (Kossoff)와 공동 저자들은 두통이 잦은 청소년을 대상으로 수정된 앳킨스 식단 (Atkin's diet)의 효과를 조사하였다. 수정된 앳킨스 식단은 전통적인 케톤생성 식단과 유사한 케톤증을 유도하지만 단백질에 제한을 가하지 않았다. 이 연구는 최소 3개월 동안 주당 15회 이상의 두통이 있는 8명의 대상체를 대상으로 진행되었다. 대상체 중 3명은 중증의 두통과 삶의 질은 개선되었지만 매일 편두통이 지속되어 약물 치료가 필요하다고 보고하였다. 저자들은 "만성적 매일의 두통이 있는 청소년의 치료에서 수정된 앳킨스 식단은 명확한 이점이 없는 것으로 보인다. 또한, 이 파일럿 연구에서 개선 효과가 나타났더라도 이 식단은 너무 제한적인 것으로 인식되어 대부분의 청소년이 시도하기를 거부하였다."라고 결론지었다.
2013년에 디로렌조 (Di Lorenzo) 등은 체중 감량을 위해 각각 KD를 시작한 두 쌍둥이 자매에 대해 보고하였다. 이 자매는 각각 한달에 5 내지 6회씩 발작을 일으키는 고빈도 편두통 (MIGRAINE)을 앓고 있었다. 환자들은 최대 72시간 동안 지속되는 심한 욱신거리는 두통을 호소하였다. 두통은 움직일수록 심해졌으며 발작 시 광과민증 (photophonophobia), 메스꺼움 (nausea), 때때로 구토 (vomiting)를 동반하였다. 환자들은 편두통 일기를 성실히 작성했으며 편두통은 만성 (15개월 이상)으로 간주되지 않았고 약물 과다 사용 두통(MOH)의 기준을 충족하지 않았으며, 두통 발작을 치료하기 위해 복용한 진통제가 오히려 통증의 원인이 되는 임상 상태로 간주되었다. 환자들의 체질량지수(BMI)도 28.65와 26.81로 과체중이었다. 체중 감량을 위해 매일 세 끼와 육류 또는 생선 한 끼로 구성된 식사 대용 제품(탄수화물 <1g/kg/일, 단백질 1.2-1.6g/kg/일)을 사용하여 SDM Genola에서 생산한 체중 감량 KD를 시작하였다. 환자들은 4주 동안 이 식단을 따른 후 2개월 동안 저칼로리, 비케톤성, 저탄수화물 식단으로 전환하였다. 이 주기는 원하는 BMI에 도달할 때까지 3회 반복되었다 (~21). 두 경우 모두 환자들은 케톤생성 식단을 하는 동안 편두통이 사라졌다가 전환된 식단 (transitional diets)을 하는 동안 편두통이 재발했다고 보고하였다.
같은 보고서에서 디로렌조 2013 저자들은 이탈리아 두통 연구 학회에서 발표된 예비 데이터를 설명하였다. 이 연구에서 108명의 편두통 환자 (52명은 KD로 치료하고 56명은 저칼로리 식단으로 치료)는 "체중 감량이 아닌 케톤 생성이 편두통을 개선하는 것으로 보인다: 1개월간 KD를 시행하는 동안 매우 높은 반응률 (약 90%)을 보였으며, 4주간의 케톤 생성 기간 후 2개월이 지난 후에도 KD 그룹은 두통 감소 측면에서 표준 식단 그룹과 차이가 없었다"
2015년에 후속 연구에서 디 로렌조 등은 과체중 여성 편두통 환자 96명을 다이어트 클리닉에 등록하여 1개월 동안 저칼로리 표준 식단(SD) 또는 6개월 동안 KD를 제공하도록 하였다. 식이 요법 시작 전과 1, 2, 3, 6개월 후에 월 평균 발작 빈도, 두통 발생 일수, 정제 섭취량을 평가하였다. KD 그룹의 경우, 식이 요법 첫 달 이후 기준치 발작 빈도 (월 2.9회), 두통 일수 (월 5.11일) 및 정제 섭취량 (월 4.91정)이 유의하게 감소하였다 (각각 0.71, 0.91, 0.51; 전체, KD 대 기준치, P <0.0001).
전환기 (첫 번째와 두 번째 달) 동안 KD 그룹은 각 임상 두통 변수의 일시적인 악화 (각각 2.60, 3.60, 3.07)를 보였으나, 베이스라인에 비해 개선되었으며, 6개월째까지 지속적으로 개선 (각각 2.16, 2.78, 3.71) 되었다.
SD 그룹에서는 두통 일수와 태블릿 섭취량이 3개월째부터 유의미한 감소가 관찰되었고(P <0.0001), 6개월째에는 두통 빈도에 유의미한 감소가 관찰되었다 (P <0.0001).
2015년 브라카그리아 (Bracaglia) 등은 편두통에서 케톤생성 식단 효과에 대한 잠재적 메커니즘을 조사하였다. 저자는 16명의 편두통 환자를 대상으로 1개월간 케톤생성 식단을 시행하기 전과 후에 시각 (visual, VEP) 및 체성감각 (somatosensory, SSEP) 유발 가능성을 기록하였다. 1개월간의 KD 후에, 평균 편두통 발작 빈도 (월 평균 4.1회에서 1.4회로, p <0.001)와 지속 시간 (월 51.9시간에서 16.3시간으로, p <0.001)이 유의하게 감소한 것으로 관찰되었다.
KD는 100회 스윕 (sweeps)의 첫 번째 SSEP 및 VEP 블록을 변경하지 않았지만, 후속 블록 동안 간헐적으로 감소한 VEP (+0.09에서 -0.14, p = 0.017) 및 SSEP (0.38에서 -0.48, p = 0.002) 습관화의 정상화를 유의미하게 유도하였다.
저자들은 "편두통의 개선과 동시에 피질 수준에서 KD에 의한 변화에 대한 증거를 발견하였다. KD는 자극 반복 동안 초기 진폭 반응을 크게 변화시키지 않고 정상적인 EP 습관화 곡선을 회복시킬 수 있었으므로, 우리는 KD가 후기 GABA 억제를 강화하여 습관화에 작용한다는 가설을 세웠다."
2018년 디로렌조 등은 약물 내성 군발성 두통에 대한 3개월의 수정된 앳킨스 식단(modified Atkins diet, MAD)의 효과를 조사한 추가 연구를 진행하였다. 18명의 약물 내성 군발성 두통 환자에게 12주 동안 MAD를 실시하였다. 18명의 환자 중 15명이 반응자로 간주되었으며, 11명은 두통이 완전히 해결되었다. 월 평균 두통 횟수는 108.71회에서 12주 말에는 31.44회로 감소하였다.
KD에 의한 편두통 및 군발성 두통 감소에 대한 작용 기전 (mechanism of action, MOA)은 아직 완전히 밝혀지지 않았다. 그러나 몇몇 저자들은 MOA에 대해 추측하고 도파민 자극 (dopaminergic stimulation)과 가바 신경 활성 (GABAergic activity)의 증가라는 두 가지 주요 경로에 초점을 맞추었다.
2018년에 디로렌조 등은 편두통과 군발성 두통의 개선을 매개하는 두 가지 메커니즘에 대하여 예측하였다. 첫째, KD는 마우스 (mice)에서 뇌 도파민 활성의 증가를 유도할 수 있으며, 이는 군발성 두통 (cluster HEADACHE) 및 편두통과 관련된 손상된 도파민 자극을 교정할 수 있다. 둘째, 케톤체는 마우스 (rat)의 뇌에서 가바 작용을 증가시킬 수 있으며, GHB는 가바 작용제로서 CH 발작을 예방하는 것으로 나타났다. GABA와 글루탐산은 중추 신경계의 주요 억제 및 흥분성 신경 전달 물질이다. 다른 기능 중에서도 중추 신경계의 통증 역치를 조절한다. 이러한 이유로 가바 및 글루타메이트 전환의 이상이 편두통 발병에 영향을 미칠 수 있다는 가설을 제기하였다. 이 외에도 염증 감소, 산화 스트레스 억제, ATP 수치 개선, 뇌 혈류 개선 등의 추가적인 MOA가 있을 수 있다.
US 2018/0200220 A1은 케톤 생성 중쇄 중성 지방 (ketogenic medium chain triglycerides, KMCT)의 사용에 대해 다음과 같이 공개하고 있다: "본 발명자들은 편두통 발작을 자주 겪는 환자에게 케톤 생성 중쇄 중성 지방 (KMCT)을 제공하면 현재 이러한 목적으로 사용되는 약물의 부작용 없이 편두통 발병 빈도를 줄이고 편두통 증상을 줄일 수 있다는 사실을 놀랍게도 발견하였다. KMCT는 간에서 대사되어 신체, 특히 뇌의 탄소 및 에너지원으로 대사될 수 있는 케톤체의 풍부한 공급원을 제공한다” 하지만 이 출원은 공개된 KMCT 혼합물의 효능에 대한 예측에 국한되어 있다.
케톤 생성 식단 및 케톤 생성제 사용과 관련된 추가 연구 및 치료 옵션이 필요한 실정이다.
일 측면에 있어서, 본 발명은 적어도 95 %의 순수 트리카프릴린 (tricaprylin)을 포함하는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체 (subject)에게 투여하는 단계를 포함하는 두통의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
특정 일 양태에 있어서, 방법은 편두통 및 관련 두통 (예를 들어, 삼차 자율성 두통)의 예방 또는 치료를 위한 것이다.
일 양태에 있어서, 본 방법은 대상체에서 만성 편두통의 예방 또는 치료를 위한 것으로, 상기 대상체는 연속된 30일을 기준으로 적어도 15회의 편두통 두통을 경험한다.
본 발명의 공개된 방법에 따라, 예방 또는 치료에는 두통 증상 중 하나 이상의 개선, 예방 또는 치료, 두통 일수의 감소, 두통 약물 사용의 감소 등이 포함될 수 있다.
일 양태에 있어서, 방법은 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월 동안 등 치료 후 한 달 (연속 30일) 동안 편두통 일수가 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 2.5일, 적어도 3일, 적어도 3.5일, 적어도 4일, 적어도 4.5일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일, 적어도 8일, 적어도 9일, 적어도 10일, 적어도 11일, 적어도 12일, 적어도 13일, 적어도 14일, 적어도 15일 이상 감소하는 것을 제공한다.
다른 일 양태에 있어서, 방법은 치료 1, 2 또는 3개월 동안 편두통 지속기간을 기준으로 한 변화 (change); 치료 1, 2 또는 3개월 동안 중간 (moderate) 내지 극심한 (Severe) 강도의 편두통 지속기간을 기준으로 한 변화; 치료 1, 2 또는 3개월 동안 편두통 두통 일수를 기준으로 50 % 감소한 참가자의 비율 (proportion); 치료 1, 2 또는 3개월 동안 편두통 두통 일수를 기준으로 75 % 감소한 참가자의 비율; 치료 1, 2 또는 3개월 동안 편두통 두통 일수를 기준으로 90 % 감소한 참가자의 비율; 치료 1, 2 또는 3개월 동안 월간 급성 편두통약 (acute MIGRAINE medicine) 사용량을 기준으로 한 변화; 치료 1, 2 또는 3개월 동안 급성 편두통약 (acute MIGRAINE medication)의 첫 사용까지의 시간 변화를 기준으로 한 변화; 1, 2 또는 3개월 말의 두통 영향 테스트 (HIT-6) 점수를 기준으로 한 변화 (예를 들어, Yang M, Rendas-Baum R, Varon SF, Kosinski M. Validation of the HEADACHE Impact Test (HIT-6™) across episodic and chronic MIGRAINE Cephalalgia. 2011 Feb;31(3):357-67, 공개 내용 전체가 여기에 통합되어 있음); 조짐 (aura, 전조), 메스꺼움, 구토를 포함하는 편두통 발생 관련 부작용 (adverse events)으로부터 선택되는 하나 이상의 편두통 증상의 개선 (improvement) 또는 호전 (amelioration)을 제공한다.
일 측면에 있어서, 트리카프릴린은 약 10g/kg/일에서 약 60g/kg/일 범위의 양으로 경구 투여되며, 단일 (single) 또는 분할 (divided) 용량 (doses)으로 경구 투여된다. 일 양태에 있어서, 조성물은 하루에 한 번, 두 번 또는 세 번 투여한다.
일 측면에 있어서, 조성물은 트리카프릴린이 전체 조성물 중 적어도 30 중량%로 포함되며, 하나 이상의 에멀젼 형성 부형제가 대기 (ambient) 조건에서 적어도 1개월 동안 안정한 에멀젼 (stable emulsions)을 형성하기에 충분한 농도로 존재한다.
일 양태에 있어서, 조성물의 하나 이상의 에멀젼 형성 부형제는 레시틴 (lecithin), 수소화 피마자유 (hydrogenated castor oils), 카프릴레이트 에스테르 (caprylate esters), 소듐 올레이트 글리세롤 (sodium oleate, glycerol), 모노글리세라이드 (monoglycerides) 및 디글리세라이드 (diglycerides)의 구연산 에스테르 (citric acid esters), 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 (Propylene Glycol Monocaprylate)를 포함하는 지방산의 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹에서 선택된다.
일 양태에 있어서, 트리카프릴린은 전체 조성물의 중량 대비 약 30 중량% 내지 약 60 중량%로 조성물에 존재한다. 일 양태에 있어서, 하나 이상의 에멀젼 형성 부형제는 전체 조성물의 중량 대비 약 1 중량% 내지 약 10 중량%로 조성물 내에 존재한다. 일 양태에 있어서, 안정한 에멀젼은 대기 조건에서 적어도 1개월 동안 평균 입자 직경이 0.5 um 미만, 바람직하게는 대기 조건에서 적어도 1개월 동안 0.3 um 미만, 바람직하게는 대기 조건에서 적어도 1개월 동안 0.2 um 미만을 나타낸다.
다수의 일 양태가 개시되어 있지만, 본 발명의 또 다른 일 양태는 본 발명의 예시적인 일 양태를 나타내며 설명하는 다음의 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 이해되는 바와 같이, 본 발명은 본 발명의 사상 및 범위를 모두 벗어나지 않고 다양한 측면에서 변형이 가능하다. 따라서 상세한 설명은 본질적으로 예시적인 것이며 제한적이지 않은 것으로 간주되어야 한다.
일 측면에 있어서, 본 발명은 두통 (HEADACHE)의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 이의 예방 또는 치료를 위한 방법으로서, 상기 방법은 다음을 포함한다: 체내 케톤체 농도를 상승시킬 수 있는 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
일 양태에 있어서, 방법은 편두통 (MIGRAINE) 또는 관련 두통 (예를 들어, 삼차 자율 신경계 두통 (trigeminal autonomic cephalgia)의 예방 또는 치료를 위한 방법이다.
일 양태에 있어서, 방법은 대상체에서 만성 편두통 (chronic MIGRAINE) 치료를 위한 것이며, 상기 대상체는 연속된 30일을 기준으로 적어도 15회의 편두통 두통 (또는 14회 이상의 편두통 두통)을 경험하는 것이다.
공개된 방법에 따라, 예방 또는 치료에는 두통 증상 중 하나 이상의 개선, 예방 또는 치료, 두통 일수의 감소, 두통 약물 사용의 감소 등이 포함될 수 있다.
일 양태에 있어서, 본 방법은 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월 등 동안 치료 후 적어도 1, 적어도 2, 적어도 2.5, 적어도 3, 적어도 3.5, 적어도 4, 적어도 4.5, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 11, 적어도 12, 적어도 13, 적어도 14, 적어도 15의 편두통 일 수의 감소 (연속된 30일을 기준으로)를 제공한다.
일 양태에 있어서, 본 발명은 다음에서부터 선택된 편두통 증상 중 하나 이상을 개선하거나 개선하는 방법을 제공한다: 치료 1, 2 또는 3개월 동안 편두통 지속기간을 기준으로 한 변화 (change); 치료 1, 2 또는 3개월 동안 중간 (moderate) 내지 극심한 (Severe) 강도의 편두통 지속기간을 기준으로 한 변화; 치료 1, 2 또는 3개월 동안 편두통 두통 일수를 기준으로 50 % 감소한 참가자의 비율 (proportion); 치료 1, 2 또는 3개월 동안 편두통 두통 일수를 기준으로 75 % 감소한 참가자의 비율; 치료 1, 2 또는 3개월 동안 편두통 두통 일수를 기준으로 90 % 감소한 참가자의 비율; 치료 1, 2 또는 3개월 동안 월간 급성 편두통약 (acute MIGRAINE medicine) 사용량을 기준으로 한 변화; 치료 1, 2 또는 3개월 동안 급성 편두통약 (acute MIGRAINE medication)의 첫 사용까지의 시간 변화를 기준으로 한 변화; 1, 2 또는 3개월 말의 두통 영향 테스트 (HIT-6) 점수를 기준으로 한 변화; 조짐 (aura, 전조), 메스꺼움, 구토를 포함하는 편두통 발생 관련 부작용 (adverse events) 등.
일 양태에 있어서, 본 발명에 개시된 방법과 관련하여 유용한 조성물은 트리카프릴린을 포함할 수 있다. 트리카프릴린은 중쇄중성지방 (medium chain triglycerides, MCT)으로 알려진 화합물 계열에 속한다. MCT는 지방산 길이가 6 내지 12탄소인 트리아실글리세롤이다. 트리카프릴린의 경우 지방산의 95%, 97%, 98%, 99% 이상은 8개의 탄소(C8)로 구성된 옥탄산 (octanoic acid)이다. 나머지 지방산은 C6, C10 등일 수 있다. 특정 일 양태에 있어서, 지방산의 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 미만이 C10이다.
본 발명의 MCT는 직접 에스테르화 (esterification), 재배열 (rearrangement), 분별 (fractionation), 에스테르 교환 (transesterification) 등과 같이 당업자에게 공지된 임의의 공정에 의해 제조될 수 있다. MCT의 공급원은 반합성, 합성 또는 천연의 임의의 적절한 공급원을 포함한다. 트리카프릴린의 예시적인 공급원으로는 MIGLYOL® 808 또는 NEOBEE® 895가 있다. 코코넛 (coconuts)과 코코넛 오일 (coconut oil), 팜 커널 (palm kernels)과 팜 커널 오일 (palm kernel oils)과 같은 식물성 공급원과 염소와 같은 다양한 종의 우유와 같은 동물성 공급원이 천연 MCT의 예이다. 예를 들어, 코코넛 오일과 같은 식물성 오일을 재배열하여 지질을 제조할 수 있다. 사슬 길이의 길이와 분포는 원료 오일에 따라 다를 수 있다. 예를 들어, 1% 내지 10% C6, 30% 내지 60% C8, 30-60% C10, 1-10% C10을 함유하는 MCT는 일반적으로 팜유와 코코넛 오일에서 추출한다. 트리카프릴린의 대표적인 공급원으로는 MIGLYOL® 808 또는 NEOBEE® 895가 있다.
특정 일 양태에 있어서, 트리카프릴린은 약학적 조성물로서 투여될 수 있다. 특정 일 측면에 있어서, 트리카프릴린은 트리카프릴린의 높은 약물 로딩 및 적어도 하나의 계면활성제 (surfactant)를 포함하는 약학적 조성물로서 투여될 수 있다. 일 양태에 있어서, 약학적 조성물은 대기 조건에서 적어도 약 4시간, 대기 조건에서 적어도 24시간, 대기 조건에서 적어도 2주, 대기 조건에서 적어도 1개월 동안 안정한 에멀젼을 형성한다.
특정 일 양태에 있어서, 에멀젼은 평균 액적 직경이 약 1000 nm 미만이지만 약 100 nm보다 클 수 있으며, 예를 들어, 약 100 nm에서 약 500 nm 사이, 약 200 nm에서 약 300 nm 사이, 약 160 nm에서 약 190 nm 사이 등 일 수 있다. 일부 일 양태에 있어서, 안정화된 에멀젼은 대기 조건에서 적어도 1개월 동안 평균 입자 직경이 0.5 μm 미만, 바람직하게는 대기 조건에서 적어도 1개월 동안 0.3 μm 미만, 바람직하게는 대기 조건에서 적어도 1개월 동안 0.2 μm 미만의 평균 입자 직경을 나타낸다. 다른 일 측면에 있어서, 에멀젼은 평균 입자 직경이 약 1000 nm 미만이지만 약 100 nm 이상, 예를 들어 약 100 nm에서 약 500 nm 사이, 약 200 nm에서 약 300 nm 사이, 약 160 nm에서 약 190 nm 사이 등일 수 있다.
특정 일 양태에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물은 평균 직경이 약 5 ㎛ 내지 약 50 ㎛, 약 5 ㎛ 내지 약 30 ㎛, 약 5 ㎛ 내지 약 20 ㎛, 약 5 ㎛ 내지 약 10 ㎛ 등의 직경을 갖는 분무 건조 입자를 포함할 수 있다.
특정 일 양태에 있어서, 약학적 조성물은 전체 조성물의 약 20 %, 전체 조성물의 약 25 %, 전체 조성물의 약 30 % 중량비, 전체 조성물의 약 40 % 중량비, 전체 조성물의 약 30 % 중량비 내지 전체 조성물의 약 65 % 중량비, 전체 조성물의 약 30 % 중량비 내지 전체 조성물의 약 60 % 중량비, 전체 조성물의 약 40 % 중량비 내지 전체 조성물의 약 50 % 중량비, 저네 조성물의 약 40 % 중량비 내지 전체 조성물의 약 45 % 중량비 등의 트리카프릴린의 높은 약물 부하를 포함할 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명에서 사용되는, "중량 기준 %"는 "전체 구성의 중량 기준 %"를 의미한다.
특정 일 양태에 있어서, 트리카프릴린 및/또는 약학적 조성물을 경구 투여할 수 있다. 치료적으로 효과적인 트리카프릴린의 양은 원하는 효과를 가져오기에 충분한 임의의 양 또는 용량일 수 있으며, 부분적으로는 질환의 중증도 및 단계, 환자의 크기 및 상태, 당업자에게 쉽게 알려진 기타 요인에 따라 달라질 수 있다. 투여량은 본 명세서의 다른 부분에서 논의된 바와 같이 단일 용량 또는 여러 용량, 예를 들어, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 등으로 투여할 수 있다.
특정 일 측면에 있어서, 트리카프릴린은 대기조건에서 에멀젼을 형성하기에 충분한 농도로 존재하는 트리카프릴린의 높은 약물 로딩과 하나 이상의 에멀젼 형성 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 본 명세서에 기술된 바와 같은 양으로 성분을 포함할 수 있다. 일 양태에 있어서 약학적 조성물은 안정한 액체 에멀젼 (liquid emulsion)을 형성할 수 있다.
본 발명에서 설명된 바와 같이, 본 발명의 약학적 조성물은 액체 에멀젼을 형성할 수 있다. 에멀젼은 물 또는 다른 수성 매질로 희석하고 부드럽게 혼합하면 평균 액적 직경이 약 5μm 미만이지만 약 100 nm (예를 들어, 0.35 μm 내지 1.2 μm)보다 큰 안정적인 오일/물 에멀젼을 생성하고 일반적으로 다분산되는 조성물을 의미한다. 이러한 에멀젼은 안정적이므로 눈에 띄게 감지할 수 있는 상 분리가 없고 눈에 띄게 감지할 수 있는 결정화가 없다.
본 발명에서 사용되는 “부드럽게 혼합된”은 표준 실험실 혼합기에서의 반복적인 반전과 같이 손으로(또는 기계로) 부드럽게 혼합하여 에멀젼을 형성하는 것을 지칭하는 것으로 당업자에게 이해된다. 에멀젼을 형성하기 위해 높은 전단 혼합 (Shear mixing)이 필요하지 않는다. 이러한 에멀젼 조성물은 일반적으로 수성 사용 환경에 도입되면 거의 자연적으로 유화된다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 약학적 조성물은 수성 사용 환경, 예를 들어 물, 약학적으로 적합한 수용액 또는 생체 내 투여 시 안정적인 에멀젼을 형성할 수 있다. 예를 들어, 에멀젼은 적어도 약 24시간, 적어도 약 1일, 적어도 약 5일, 적어도 약 10일, 적어도 약 1개월 동안 주변 조건에서 안정할 수 있다. 특정 일 양태에 있어서, 형성된 에멀젼은 안정성 기간 동안 상 분리되지 않는다. 특정 일 양태에 있어서, 에멀젼은 평균 액적 직경이 약 5 μm 미만이지만 약 100 nm (예를 들어, 0.35 μm 내지 1.2 μm)보다 클 수 있다.
특정 일 양태에 있어서, 형성된 에멀젼은 위장 pH (stomach pH), 예를 들어, 약 1 내지 약 3, 약 1.2 내지 약 2.9 등의 pH에서 안정할 수 있다. 특정 일 양태에 있어서, 형성된 에멀젼은 장 (intestinal) 및/또는 결장 (colon) pH, 예를 들어, 약 5 내지 약 7, 약 5.5 내지 약 6.9 등의 pH에서 안정할 수 있다. 특정 일 양태에 있어서, 형성된 에멀젼은 약 1/2 내지 약 1시간 후에 위 pH에서 분해되거나 상 분리되기 시작할 수 있지만, 장 또는 결장 pH까지는 캡슐화된 트리카프릴린을 방출하지 않는다. 이와 관련하여 이론에 국한되지 않고 체외 소화 분석에 따르면 캡슐화된 트리카프릴린은 지질 소화 효소의 주요 위치인 장 또는 결장의 pH에서 에멀젼에서 방출되는 것으로 나타났다. 본 발명의 특정 일 측면에 따라, 위보다는 장 및/또는 결장에서 트리카프릴린이 우선적으로 방출되는 것은 이러한 부위의 지질 소화 효소의 위치를 고려할 때 트리카프릴린의 생체 이용률을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 특정 일 측면에 있어서, 약학적 조성물은 사용자의 하부 위장관에서 트리카프릴린의 높은 약물 로딩을 우선적으로 방출하는 것을 제공한다. 이론적으로 제한할 의도는 없으나, 결장을 포함한 하부 위장관에서 트리카프릴린을 우선적으로 방출하면 비제형 MCT 오일의 표준 투여에 비해 위장 장애 및 관련 부작용이 감소할 수 있다. 또한, 트리카프릴린의 생체 이용률이 개선되면 일반적으로 비제형 MCT 오일의 표준 투여와 비교하여 생체 내 케톤체 생성이 증가될 수 있다.
특정 일 측면에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 에멀젼 형성 부형제를 포함한다. 특정 일 양태에 있어서, 하나 이상의 에멀젼 형성 부형제는 MCT 오일과 에멀젼을 형성할 수 있는 임의의 유화제일 수 있다. 예를 들어, 레시틴 (예를 들어, 포스포리폰 (Phospholipon) 90G), 폴리옥실 40 피마자유 (예를 들어, 콜리퍼 (Kolliphor) RH40)를 포함하는 수소화 피마자유 (hydrogenated castor oils), 카프릴레이트 에스테르 (caprylate esters), 올레산나트륨 (sodium oleate), 글리세롤 (glycerol), 모노글리세라이드 및 디글리세라이드의 구연산 에스테르 (예를 들어, 시트렘 (Citrem)), 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 (예를 들어, Capmul PG-8)를 포함한 지방산의 모노글리세리드 및 디글리세리드 및 이들의 조합. 에멀젼 형성 부형제는 원하는 에멀젼 형성을 제공하기에 충분한 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 특정 일 양태에 있어서, 에멀젼 형성 부형제는 전체 조성물의 중량 기준으로 약 1% 내지 약 10%, 약 1.3% 내지 약 10% 등의 양으로 존재할 수 있다.
특정 일 양태에 있어서, 에멀젼 형성 부형제는 레시틴 (lecithin), 콜리퍼 RH40 (Kolliphor RH40) 및 카프릴레이트 에스테르 유화제 (caprylate ester emulsifiers)의 조합을 포함할 수 있다. 다른 일 양태에 있어서, 에멀젼 형성 부형제는 레시틴, 올레산나트륨 및 글리세롤의 조합을 포함할 수 있다. 또 다른 일 양태에 있어서, 에멀젼 형성 부형제는 시트렘 (Citrem) 단독 또는 지방산의 모노글리세라이드 및 디글리세라이드와 조합하여 포함할 수 있다.
비제한적인 일 예로서, 하기 표 1은 예시적인 액상 약학적 제형의 속성 및 특성을 제공한다.
[표 1]
비제한적인 일 예로서, 본 발명의 에멀젼 형성 부형제로서 유용한 적합한 레시틴은 임의의 적합한 공급원, 예를 들어, 계란 또는 대두로부터 유래될 수 있다. 비제한적인 일 예로서, 적합한 레시틴은 대두 PC, 95%, 아반티 번호 441601; 계란 PC, 95%, 아반티 번호 131601; 등으로부터 선택될 수 있다.
지방산의 임의의 적합한 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드는 본 발명의 에멀젼 형성제로서 사용될 수 있으며, 예를 들어, 지방산의 모노 및 디글리세라이드의 구연산 에스테르(Citrem) E472C; 지방산의 모노 및 디글리세라이드 E471; 등이 이에 해당한다.
다른 일 양태에 있어서, 약학적 조성물은 트리카프릴린의 높은 약물 로딩, 적어도 하나의 계면활성제, 흡착제 및 필름 형성 폴리머를 포함할 수 있다. 약학적 조성물은 공동 계면활성제를 더 포함할 수 있다. 일 양태에 있어서, 약학적 조성물은 적어도 2개의 계면활성제를 포함한다. 특정 일 양태에 있어서, 조성물은 자기 유화 분무 건조 조성물이다.
일 측면에 있어서, 상기 적어도 하나의 계면활성제는 폴리옥실 수소화 피마자유 (polyoxyl hydrogenated castor oil), 폴리옥실 스테아레이트 (polyoxyl stearate), 폴리옥실 하이드록시스테아레이트 (polyoxyl hydroxystearate), 레시틴 (lecithin), 포스파티딜콜린 (phosphatidylcholine) 및 이들의 조합 중에서 선택된다. 특정 일 양태에 있어서, 고체 조성물은 적어도 2개의 계면활성제를 포함하며, 폴리옥실 수소화 피마자유, 폴리옥실 스테아레이트, 폴리옥실 하이드록시스테아레이트, 레시틴, 포스파티딜콜린 및 이들의 조합 중에서 선택될 수 있다. 특정 일 양태에 있어서, 적어도 2개의 계면활성제 중 적어도 하나는 폴리옥실 하이드로제네이티드 캐스터 오일 또는 폴리옥실 스테아레이트 계면활성제이다. 적어도 2개의 계면활성제는 서로에 대해 2:1 내지 1:1의 비율로 존재할 수 있다.
특정 일 측면에 있어서, 흡착제는 실리카 화합물, 예를 들어 콜로이드 이산화규소 (colloidal silicon dioxide)(AEROSIL®, CAB-O-SIL®), 비정질 실리카겔 (amorphous silica gel)(SYLOID®, SYLYSIA®), 과립 이산화규소 (granulated silicon dioxide)(AEROPERL®), 실리카 에어로겔 (silica aerogel), 마그네슘 알루미노 메타규산염 (magnesium alumino metasilicates)(NEUILIN®), 칼슘 규산염 (calcium silicate)(FLORITE® 및 정렬 메조다공성 실리케이트 (ordered mesoporous silicates) 등이다.
특정 일 측면에 있어서, 필름 형성 중합체 (film forming polymer)는 폴리비닐피롤리돈 (polyvinylpyrrolidone, PVP), 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 (polyvinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer, PVP-VA), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (hydroxypropyl methylcellulose, HPMC), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙신산염 (hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, HPMCAS), 다양한 분자량 (예를 들어, 10000, 40000, 70000, 500000 등)의 덱스트랜스 (dextrans) 등이 될 수 있다. 특정 일 양태에 있어서, 필름 형성 폴리머는 PVP 또는 PVP-VA이고, 다른 일 양태에 있어서, 필름 형성 폴리머는 PVP-VA이다.
본 발명의 약학적 조성물을 제조하기 위하여 임의의 적절한 방법이 사용될 수 있다.
일 양태에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물은 편두통 및 관련 두통 (예를 들어, 삼차 자율성 두통) 및 두통 증상을 치료하는 데 필요한 용량으로 투여된다. 적절한 용량은 당업자에 의해 결정될 수 있다. 일 양태에 있어서, 본 발명의 약학적 조성물의 경구 투여는 고케톤혈증 (hyperketonemia)을 초래한다. 일 양태에 있어서, 고케톤혈증은 편두통 및 관련 두통 (예를 들어, 삼차 자율 두통) 및 두통 증상 치료에 케톤체가 활용될 수 있는 결과를 초래한다.
투여는 필요에 따라 또는 원하는 대로, 예를 들어 월 1회, 주 1회, 매일 또는 매일 1회 이상 실시할 수 있다. 마찬가지로, 관리는 격일, 주 또는 월, 매 3일, 주 또는 월, 매 4일, 주 또는 월 등이 될 수 있다. 투여는 하루에 여러 번 할 수 있다. 투여는 음식과 함께 또는 음식 없이 제공될 수 있다.
본 명세서에 제공된 약학 조성물은 일 양태에 있어서 '장기' 투여를 목적으로 하며, 본 명세서에서는 '연장된' 기간으로 지칭되기도 한다. 본 명세서에서 사용되는 "장기" 투여는 일반적으로 1개월을 초과하는 기간을 지칭한다. 2개월, 3개월 또는 4개월보다 긴 기간은 본 발명의 일 양태를 구성한다. 또한 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개월보다 긴 기간을 포함하는 것 보다 연장된 기간으로 구성된 일 양태도 포함된다. 11개월 또는 1년을 초과하는 기간도 포함된다. 1년, 2년, 3년 또는 그 이상의 장기 사용도 본 명세서에서 고려된다. 본 발명에 있어서 "정기적으로"는 적어도 매주, 조성물을 투여하거나 섭취하는 것을 의미한다. 주 2회 또는 3회와 같이 더 빈번한 투여 또는 섭취도 포함된다. 또한 적어도 매일 1회 섭취로 구성된 요법도 포함된다. 숙련된 당업자는 달성된 케톤체 또는 특정 케톤체의 혈중 농도가 투약 빈도를 측정하는 유용한 척도가 될 수 있음을 인식할 것이다. 본 명세서에 명시적으로 예시되었는지 여부에 관계없이, 측정된 화합물의 혈중 농도를 허용 범위 내에서 유지할 수 있는 임의의 빈도는 본 명세서에서 유용한 것으로 간주될 수 있다. 당업자는 투여 빈도가 소비 또는 투여되는 조성물의 함수이며, 일부 조성물은 측정된 화합물(예를 들어, 케톤체)의 원하는 혈중 수준을 유지하기 위해 더 자주 또는 덜 자주 투여해야 할 수 있음을 인식할 것이다.
예를 들어 환자의 치료 요법의 일부로 정기적으로 투여할 수 있다. 치료 요법은 환자의 인지 기능, 기억력 및 행동을 향상시키는데 효과적인 양의 본 발명의 약학적 조성물을 환자에게 정기적으로 섭취하게 하는 것을 포함할 수 있다. 규칙적인 섭취는 하루에 한 번, 또는 매일 또는 매주 하루에 두 번, 세 번, 네 번 또는 그 이상일 수 있다. 마찬가지로 정기 투여는 격일 또는 주 단위, 3일 또는 주 단위, 4일 또는 주 단위, 5일 또는 주 단위, 6일 또는 주 단위가 될 수 있으며, 이러한 요법에서는 하루에 여러 번 투여할 수 있다. 정기 투여의 목표는 본 명세서에 예시된 바와 같이, 본 발명의 약학적 조성물의 최적 용량을 환자에게 제공하는 것이다.
일 양태에 있어서, 상기 조성물은 포유류 또는 환자에서 적어도 한 가지 유형의 케톤체의 순환 농도를 증가시킨다. 일 양태에 있어서, 순환 케톤체는 D-베타-하이드록시부티레이트 (D-beta-hydroxybutyrate)이다. 순환 케톤체의 양은 투여 후 여러 번 측정할 수 있으며, 일 양태에 있어서, 혈액 내 최고 농도에 근접할 것으로 예측되는 시간에 측정되지만, 예측된 최고 혈중 농도 수준 이전 또는 이후에 측정할 수도 있다. 그런 다음 이러한 사용량이 적은 시간에 측정된 양을 선택적으로 조정하여 예상 피크 시간에 예측된 수준을 반영한다. 일 양태에 있어서, 예상되는 피크 시간은 약 2시간이다. 최고 순환 혈중 농도 및 시기는 당업자에게 알려진 개인의 소화 속도, 음식, 음료 등의 동시 섭취 또는 섭취 전 또는 후를 포함하여 당업자에게 알려진 요인에 따라 달라질 수 있으며, 이는 당업자에게 공지된 바와 같다. 일 양태에 있어서, D-베타-하이드록시부티레이트 (D-beta-hydroxybutyrate)의 최고 혈중 농도에 도달하는 것은 약 0.05 밀리몰 (mM)에서 약 50mM 사이이다. D-베타-하이드록시부티레이트의 혈중 농도가 약 0.05 mM 내지 약 50 mM로 상승하는지 여부를 결정하는 또 다른 방법은 약 5 mg/dL 내지 약 160 mg/dL 범위의 D-베타-하이드록시부티레이트 소변 배설물을 측정하는 것이다. 다른 일 양태에 있어서, 피크 혈중 레벨은 약 0.1 mM 내지 약 50mM, 약 0.1 mM 내지 약 20 mM, 약 0.1 mM 내지 약 10 mM, 약 0.1 mM 내지 약 5 mM, 더 바람직하게는 약 0.15 mM 내지 약 2 mM, 약 0.15 mM 내지 약 0.3 mM 및 약 0.2 mM 내지 약 5 mM로 상승되지만, 예를 들어 전술한 바와 같이 조성 및 호스트에 따라 반드시 변화가 발생할 수 있다. 다른 일 양태에 있어서, D-베타-하이드록시부티레이트의 최고 혈중 농도는 적어도 약 0.05 mM, 적어도 약 0.1 mM, 적어도 약 0.15 mM, 적어도 약 0.2 mM, 적어도 약 0.5 mM, 적어도 약 1 mM, 적어도 약 1.5 mM, 적어도 약 2 mM, 적어도 약 2 mM, 약 2.5 mM, 적어도 약 3 mM, 적어도 약 4 mM, 적어도 약 5 mM, 적어도 약 10 mM, 적어도 약 15 mM, 적어도 약 20 mM, 적어도 약 30 mM, 적어도 약 40 mM 및 적어도 약 50 mM 일 수 있다.
본 발명의 조성물에 대한 화합물의 유효 투여량, 즉 편두통 및/또는 관련 두통 증상의 치료에 효과적인 양으로 케톤체 농도를 상승시킬 수 있는 화합물은 당업자에게 명백할 것이다. 상술한 바와 같이, 이러한 유효량은 공개된 혈중 케톤 수치에 비추어 결정될 수 있다.
일 양태에 있어서, 투여되는 트리카프릴린의 양은 약 0.05g/kg/일에서 약 60g/kg/일 범위이다. 다른 일 양태에 있어서, 투여되는 트리카프릴린의 양은 적어도 10g/일, 15g/일, 20g/일, 30g/일, 40g/일, 50g/일, 60g/일이다. 다른 일 양태에 있어서, 트리카프릴린의 복용량은 약 0.25g/kg/일에서 약 20g/kg/일 범위이다. 다른 일 양태에 있어서, 트리카프릴린의 복용량은 약 0.5g/kg/일에서 약 20g/kg/일 범위가 될 것이다. 다른 일 양태에 있어서, 복용량은 약 0.1g/kg/일에서 약 10g/kg/일 범위가 될 것이다. 다른 일 양태에 있어서, 트리카프릴린의 복용량은 적어도 0.05g/kg/일, 적어도 약 0.1g/kg/일, 적어도 약 0.15g/kg/일, 적어도 약 0.2g/kg/일, 적어도 약 0.5g/kg/일, 적어도 약 1g/kg/일, 적어도 약 1.5g/kg/일, 적어도 약 2g/kg/일, 적어도 약 2g/kg/일, 적어도 약 5g/kg/일, 적어도 약 3g/kg/일, 적어도 약 4g/kg/일, 적어도 약 5g/kg/일, 적어도 약 10g/kg/일, 적어도 약 15g/kg/일, 적어도 약 20g/kg/일, 적어도 약 30g/kg/일, 적어도 약 40g/kg/일, 적어도 약 50g/kg/일과 같다. 하루에 한 번, 두 번, 세 번 등 1회 또는 분할 투여할 수 있다.
편리한 단위 투여량 용기 및/또는 조성물에는 스프레이 건조 입자, 정제, 캡슐, 로젠지, 트로치, 하드 캔디, 영양 바, 영양 음료, 계량 스프레이, 크림 및 좌약 등의 향 주머니 또는 용기가 포함된다. 상기 조성물은 젤라틴, 오일 및/또는 기타 약학적으로 허용되는 부형제와 결합될 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 대상 화합물과 다른 치료 또는 예방제와 유리하게 결합 및/또는 조합하여 사용할 수 있다. 많은 경우, 대상 조성물과 함께 투여하면 이러한 약제의 효능이 향상된다. 예를 들어, 이 화합물은 다른 편두통 또는 두통 치료제 (예를 들어, 트립탄 또는 CGRP 길항제) 또는 포도당 이용의 효율성을 향상시키는 화합물 및 이들의 혼합물과 함께 사용하는 것이 유리할 수 있다.
트리카프릴린의 일일 복용량은 피험자의 체중(BW) 1 kg당 트리카프릴린 그램으로 측정할 수도 있다. 트리카프릴린의 일일 투여량은 대상체의 체중 기준 약 0.01 g/kg에서 약 10.0 g/kg BW까지 다양하다. 바람직하게는, 트리카프릴린의 일일 투여량은 대상체의 약 0.1 g/kg에서 약 5 g/kg BW이다. 더욱 바람직하게는, 트리카프릴린의 일일 투여량은 대상체의 약 0.2 g/kg에서 약 3g/kg이다. 더욱 바람직하게는, 트리카프리린의 일일 투여량은 대상체의 약 0.5 g/kg에서 약 2g/kg이다.
다음 일 양태는 예시적인 목적으로만 제공되며 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것은 아니다.
도 1은 본 발명의 임상 프로토콜에 따른 예시적인 투여 (dosing) 및 적정 (titration) 방식을 보여주는 도이다.
도 2는 기준 인구 통계 (FAS)를 보여주며, 본 발명의 일 양태에 따르면, 치료군 사이의 대부분의 균형을 나타내고; 트리카프릴린 투여군은 남성의 비율이 더 높았다.
도 3은 기준 인구 통계 (FAS)를 보여주며, 본 발명의 일 양태에 따르면 트리카프릴린 투여군은 BMI는 비슷했지만 평균 체중이 더 높은 것으로 나타났다.
도 4는 편두통 두통 기준 일수를 보여주며, 본 발명의 일 양태에 따르면 만성 편두통을 가진 트리카프릴린 투여군에서 더 높은 비율의 대상체가 나타났다.
도 5는 1차 효능 분석을 보여준다: 본 발명의 일 양태에 따르면, 효능 세트 (efficacy set, EEITS)에 대해 평가 가능한 의도된 적정 (intended titration)은 2개월 째에 효능을 보이고, 3개월째에 긍정적인 경향을 보인다.
도 6은 주요 효능 분석을 보여준다: 본 발명의 일 양태에 따른 기준으로부터 4 내지 24개의 MHD를 가진 EEITS 하위그룹.
도 7은 1차 평가 변수 (endpoint)를 보여준다: 본 발명의 일 양태에 따른 EES 및 EEITS의 MMRM 분석 결과.
도 8A 내지 8B는 1차 평가 변수를 보여준다: 본 발명의 일 양태에 따른 일과성 (episodic) (도 8A) 및 만성적 대상체 (EES 4 내지 24 MHDs)의 기준으로부터의 변화.
도 9는 이차 평가 변수를 보여준다: 본 발명의 일 양태에 따른 급성 편두통 약물 사용 (EES)에서 기준으로부터의 변화.
도 10은 이차 평가 변수를 보여준다: 본 발명의 일 양태에 따른 급성 편두통 약물 사용 (EEITS)에서 기준으로부터의 변화.
도 11은 이차 평가 변수를 보여준다: 본 발명의 일 양태에 따른 응답자 분석 MHD50, MHD75, MHD90(EES).
도 12는 이차 평가 변수를 보여준다: 본 발명의 일 양태에 따른 응답자 분석 MHD50, MHD75, MHD90 (EEITS).
도 2는 기준 인구 통계 (FAS)를 보여주며, 본 발명의 일 양태에 따르면, 치료군 사이의 대부분의 균형을 나타내고; 트리카프릴린 투여군은 남성의 비율이 더 높았다.
도 3은 기준 인구 통계 (FAS)를 보여주며, 본 발명의 일 양태에 따르면 트리카프릴린 투여군은 BMI는 비슷했지만 평균 체중이 더 높은 것으로 나타났다.
도 4는 편두통 두통 기준 일수를 보여주며, 본 발명의 일 양태에 따르면 만성 편두통을 가진 트리카프릴린 투여군에서 더 높은 비율의 대상체가 나타났다.
도 5는 1차 효능 분석을 보여준다: 본 발명의 일 양태에 따르면, 효능 세트 (efficacy set, EEITS)에 대해 평가 가능한 의도된 적정 (intended titration)은 2개월 째에 효능을 보이고, 3개월째에 긍정적인 경향을 보인다.
도 6은 주요 효능 분석을 보여준다: 본 발명의 일 양태에 따른 기준으로부터 4 내지 24개의 MHD를 가진 EEITS 하위그룹.
도 7은 1차 평가 변수 (endpoint)를 보여준다: 본 발명의 일 양태에 따른 EES 및 EEITS의 MMRM 분석 결과.
도 8A 내지 8B는 1차 평가 변수를 보여준다: 본 발명의 일 양태에 따른 일과성 (episodic) (도 8A) 및 만성적 대상체 (EES 4 내지 24 MHDs)의 기준으로부터의 변화.
도 9는 이차 평가 변수를 보여준다: 본 발명의 일 양태에 따른 급성 편두통 약물 사용 (EES)에서 기준으로부터의 변화.
도 10은 이차 평가 변수를 보여준다: 본 발명의 일 양태에 따른 급성 편두통 약물 사용 (EEITS)에서 기준으로부터의 변화.
도 11은 이차 평가 변수를 보여준다: 본 발명의 일 양태에 따른 응답자 분석 MHD50, MHD75, MHD90(EES).
도 12는 이차 평가 변수를 보여준다: 본 발명의 일 양태에 따른 응답자 분석 MHD50, MHD75, MHD90 (EEITS).
따라서, 본 명세서에 설명된 본 발명의 실시예는 본 발명의 원리의 적용을 예시하는 것에 불과하다는 것을 이해해야 한다. 본 명세서에서 예시된 실시예의 세부 사항에 대한 언급은 본 발명에 필수적인 것으로 간주되는 특징들을 기재하는 청구범위의 범위를 제한하기 위한 것이 아니다.
주요 정의:
편두통은 업계 표준에 따라 조정된 ICHD-3 기준에 따라 정의된다:
편두통: 기운이 있든 없든 30분 이상 지속되는 두통으로, 다음 (가)와 (나)를 모두 충족해야 한다:
(a) 다음 두통 증상 중 2개 이상 (≥):
- 편측성 위치 (Unilateral location);
- 욱신거림 (throbbing)/박동성 품질(pulsatile quality);
- 중간 (moderate) 내지 극심한 (Severe) 강도의 고통;
- 운동/신체 활동이 악화되거나 일상적인 신체 활동을 기피하게 되는 경우;
(b) 두통 중 다음 관련 증상 중 1개 이상 (≥) 발생:
메스꺼움 및/또는 구토;
광과민증 (photophonophobia) 및 소리 과민증 (phonophobia).
편두통 가능성: 기운이 있거나 없는 두통이 30분 이상 지속되지만 편두통의 특징 중 한 가지가 없는 경우.
편두통 두통의 날 (MHD): 편두통 두통 또는 편두통 두통 가능성이 있는 달력상 모든 날.
일과성 편두통 = 월 4 내지 14 MHD/월; 만성적 편두통 = 15 이상 (≥) MHD/월.
실시예 1. 편두통 환자를 위한 트리카프릴린
본 연구는 편두통이 자주 발생하는 참가자의 편두통 감소를 위해 트리카프릴린을 위약과 비교한 무작위 (randomized), 이중맹검 (double-blind), 위약 대조 (placebo-controlled), 평행 그룹 (parallel-group), 다기관 임상시험 (multi-centre study)으로 AC-SD-03으로 진행되었다.
재구성 (reconstitution)을 위한 트리카프릴린 경구용 분말 (Tricaprylin Oral Powder), 제형 AC-SD-03, 재구성을 위한 경구용 분말의 구성
[표 2]
또는, 다음의 액상 제제를 투여하고 위약 (90G: 포스포리폰 (Phospholipon) 90G; RH40: 콜리포르 (Kolliphor) RH40)과 비교할 수 있다:
[표 3]
최대 2주의 스크리닝 기간에 이어 연구 기간은 기준으로 4주간의 측정 기간, 이후 무작위 배정, 12주간의 치료 기간, 1주간의 안전성 추적 기간을 포함하여 17주이다.
본 연구는 두 부분으로 나누어 진행된다. 파트 1에서는 54명의 참가자가 무작위로 배정되어 트리카프릴린 또는 위약을 1:1 비율로 투여 받게 된다. 54명의 참가자가 무작위로 배정되면 무작위로 배정된 참가자가 연구를 완료할 때까지 등록 (enrolment)은 일시 중지된다. 파트 1에서 평가 가능한 모든 환자의 데이터를 블라인드 없이 분석하여 파트 2 (추가 참가자 등록)로 진행할지 여부를 결정한다. 의뢰자는 1차 평가변수 △DMDMth3 분석에 대한 일원적 p값, 파트 1에서 관찰된 안전성 및 내약성 프로파일, 대상체 간 변동성, 시험 수행 가능성 등 여러 가지 요소를 바탕으로 파트 2를 계속 진행할지 여부를 결정하게 된다. 파트 2의 규모는 파트 1에서 관찰된 대상체 간 변동성에 따라 결정되며, 80명에서 180명 사이가 될 것이다.
참가자 수: 파트 1: 약 135명의 참가자는 무작위 배정 참가자 54명과 평가 가능한 참가자 46명 (치료 그룹당 평가 가능한 참가자 약 23명)을 선별할 예정이다. 파트 2로 진행하기로 결정되면 약 200 내지 450명의 참가자를 선별하여 78 내지 180명의 무작위 참가자, 66 내지 152명의 평가 가능한 참가자를 파트 2에 배정한다. 파트 2의 표본 크기는 파트 1에서 관찰된 표준편차 (SD)를 기준으로 결정된다.
임상 시험용 의약품 (Investigational Medicinal Products): AC-SD-03 제형에는 활성 화합물인 트리카프릴린과 부형제가 1:1.5 비율로 함유되어 있다. 따라서 AC-SD-03 75 g에는 트리카프릴린 30 g과 부형제 (담체, 유화제 및 향료) 45 g이 함유되어 있다. 위약 제형인 AC-SD-03P에는 활성 성분인 트리카프릴린 대신 홍화유 30 g과 활성 성분과 동일한 부형제가 함유되어 있다.
치료 그룹 및 기간: 방문을 기준으로, 모든 참가자는 12.5 g의 AC-SD-03 (트리카프릴린 5 g 함유)을 센티널 용량 (sentinel dose)로 투여받게 된다. 이 센티널 용량을 견디지 못하는 참가자는 계속 참여할 수 없다. 센티널 용량을 견디고 다른 자격 기준을 충족하는 참가자는 편두통 당일 임상시험 참가자격을 결정하고 임상시험 기간 동안 평가변수 비교를 위한 기준이 되는 데이터를 구축하기 위해 4주간을 기준으로 측정 기간에 들어간다.
4주간을 기준으로 한 측정 기간 후에, 편두통 발생 일수가 한 달에 4 내지 24일인 사람은 무작위로 AC-SD-03 또는 위약 (AC-SD-03P)을 배정하여 2주에 걸쳐 하루 2회 12.5 g에서 하루 2회 75 g까지 용량을 조절하게 된다. 한 달을 기준으로 두통 일수가 4일 미만 또는 24일 이상인 참가자는 임상시험을 중단시키게 될 것이다. 편향된 보고를 피하기 위해 참자가에게 자격의 기준이 되는 편두통 두통 일수를 알려주어서는 안 된다.
일단 적정이 완료되면, 모든 참가자들은 10주간의 추가 유지 기간 동안에 현재 복용중인 목표 용량을 계속 복용하게 된다.
12주간의 이중 맹검 위약 대조 치료 단계 (double-blind placebo-controlled treatment phase)가 완료되면 1주간의 안전성 추적 기간이 있다.
1차 평가지표는 3개월 동안 편두통 두통 일수를 기준 대비 변화 (ΔMDMth3)이다.
평가변수 (endpoints)는 다음과 같다:
- 치료 1개월 (ΔMDMth1) 및 2개월 (ΔMDMth2) 동안의 편두통 두통 일수 및 1 내지 3 개월의 전체 편두통 지속 기간을 기준으로 한 변화;
- 치료 1, 2 및 3 개월 동안 중간에서 극심한 강도의 편두통 지속기간을 기준으로 한 변화;
- 치료 1, 2 및 3개월 동안 편두통 지속기간을 기준으로 한 변화;
- 치료 1, 2 및 3개월 동안 편두통 두통 일수를 기준으로 50 % 감소한 참가자 비율
- 치료 1, 2 및 3개월 동안 월간 급성 편두통약 사용량을 기준으로 한 변화;
- 치료 1, 2 및 3개월 동안 급성 편두통약의 첫 사용까지의 시간 변화를 기준으로 한 변화;
- 1, 2 및 3개월 말의 두통 영향 테스트 (HIT-6) 점수를 기준으로 한 변화;
- 이상 반응의 발생;
- 임상 안전성 실험실 평가;
- 활력 징후 (Vital signs), 심전도 (ECGs), C-SSRS;
연구 목표 (exploratory objectives)는 다음과 같다:
- 만성 (chronic) 편두통 두통 발작과 일과성 (episodic) 편두통 두통 발작의 치료 평가;
- 치료 1, 2 및 3개월 동안 두통 일수 (편두통 및 편두통이 아닌 두통)(ΔHDMth1, ΔHDMth2 및 ΔHDMth3)를 기준으로 한 변화;
- 치료 1, 2 및 3개월 동안 극심한 편두통을 기준으로 한 변화;
- 1, 2 및 3개월 말의 MIDAS 점수를 기준으로 한 변화;
- 혈장 βHB 및 기타 약물동력학 (pharmacokinetic) 매개변수
연구 결과
3개월간의 트리카프릴린 치료 후, 편두통의 평균 발작 횟수 (월 평균 4.1회에서 1.4회로, p<0.001)와 지속 시간 (월 51.9시간에서 16.3시간으로, p<0.001)이 크게 감소할 것으로 예상된다.
주요 포함 기준:
- 18세 내지 70세;
- 최소 1년 (ICHD-3-베타 기준) 동안 기운이 있거나 없는 빈번한 (일과성 또는 만성)* 편두통, 발병 당시 연령이 50세 미만이어야 한다;
- 참가자는 측정기간을 기준으로 편두통이 한 달에 4 내지 24일 발생한 것이 확인되어야 한다;
- 일과성 및 만성 편두통 모두 포함된다 (4 내지 24 MHDs), 일과성 편두통 = 월 4 내지 14 MHDs/월; 만성 편두통 = ≥15 MHDs/월;
- 참가자가 검사 전 최소 2개월 동안 편두통 예방약을 안정적으로 복용한 경우 허용된 편두통 예방약 1개를 사용할 수 있다;
- 1 내지 4가지 편두통 예방 치료에 실패 (치료 반응 없음)한 적이 있어야 한다;
- 센티널 용량 내성;
- 기준이 되는 기간 (28일) 동안 최소 80 % e-다이어리 준수
주요 배제 기준:
- 편마비 편두통 (hemiplegic MIGRAINE), 군발성 두통 (cluster HEADACHE), 또는 기타 삼차 자율성 두통 (trigeminal autonomic cephalgia)의 병력이 있는 경우;
- 섬유근육통 (fibromyalgia)과 같은 만성 통증 증후군 (편두통 제외)이 있는 경우;
- 편두통 급성 치료를 위해 바르비투르산염 (및/또는 부탈비탈 함유 진통제) 또는 오피오이드 (및/또는 오피오이드 함유 진통제)를 월 4일 이상 사용하는 경우;
- 효능을 방해할 수 있는 모든 유형의 진행된 (advanced), 극심한 (severe), 꾸준히 진행된 (progressive) 또는 불안정한 (unstable) 질병의 존재 또는 병력: 또는 게실염 (diverticulitis), 크론병 (Crohn's disease), 중증 위장관 질환 (severe GERD), 소화성 궤양 (peptic ulcer disease) 등 약물로 잘 조절되지 않는 활성 위장관 질환이 있는 경우;
- 최근 3개월 이내에 CGRP 제제 (CGRP agents), 보톡스 주사 (Botox injections), TENS, 뇌신경 차단 (cranial nerve blocks), 트리거 포인트 주사 (trigger-point injections), 편두통 전용 침술 (acupuncture), 수액 요법 등을 사용한 경우;
- 케토제닉 식단 (Ketogenic diet), 저탄수화물 식단 (low-carb diet), 간헐적 단식 (intermittent fasting)(5:2 식단 포함);
주요 프로토콜 오류:
- 의도된 적응증이 없는 대상체 (4 내지 24 편두통 일수)- 연구에서 5;
- 참고 - 이러한 대상체는 SAP에서 정의한 분석에서 제외되지 않았다.
- 1차 평가변수 - 3개월 동안 편두통 두통 일수를 기준으로 한 변화
- 참고, 1개월과 2개월 △MHD는 유사하게 계산되며, 1개월과 2개월의 데이터는 1차 평가변수 평가를 위한 통계 모델에도 사용되었다.
- 분석 세트 -
- 전체 분석 세트 (Full Analysis Set, FAS): 최소 1회 이상 IMP를 투여받은 모든 무작위 대상체를 대상으로 의도된 치료군에 따라 분석하였다;
- 안전 세트 (Safety Set, SAF): 위와 동일하지만 받은 치료에 따라 분석하였다;
- 유효성 세트 (Evaluable for Efficacy Set, EES)에 대한 평가 가능: 기준 월 이후 다이어리 항목이 14/28개 이상인 FAS의 하위 집단이다;
- 유효성 평가를 위한 의도된 적정량 세트 (Intended Titration Evaluable for Efficacy Set, EEITS): 프로토콜 수정안 3에 대한 프로토콜별 민감도 분석 세트이다. 21일간 적정화를 받고 16 내지 21일 사이에 트리카프릴린/위약의 일일 최대 투여량을 40g 이하로 달성한 EES의 하위 집합이다.
- 참고: 주요 프로토콜 편차는 상기 분석 세트에서 제외되지 않았다.
대상체는 다음과 같이 연구에 등록되었다 (기준 인구통계는 도 2 내지 3, 기준 MMD는 도 4, 투약 및 적정 프로토콜 계획은 도 1 참조):
[표 4]
2개월째 결과는 트리카프릴린의 임상적 관련성이 있는 이점 (clinically-relevant benefit)(일-방향 p = 0.066 대 우리의 목표치 p <0.2)을 나타내었다. 3개월째, EEITS는 목표치인 p <0.2 (p = 0.269)에 근접하는 긍정적인 임상적 관련성 추세를 나타내었다 (도 5 내지 7 참조).
4 내지 24 MHD를 가진 환자를 기준으로 한 민감도 분석은 EEITS에서 미리 지정된 (pre-specified) EEITS 집단과 일관된 결과를 보여준다 (도 6 참조).
하위 그룹 분석 결과 만성/일과성인 경우 유의미한 상호작용이 있는 것으로 나타났다 (p=0.0076)(도 8A 내지 8B).
응답자 분석을 포함한 2차 평가지표 분석, MHD50, MHD75, MHD90은 일반적으로 도 9 내지 12에 설명된 것처럼 1차 평가지표의 궤적 (trajectory)을 따른다.
실시예 2
: 트리카프릴린에 반응하는 삼차 자율성 두통
67세 남성이 10년에 걸쳐 왼쪽 반측 두통 (hemi-cephalgia)이 나타났다가 사라지는 병력을 호소하였다. 그의 과거 병력에는 양측성 청력 상실 (오른쪽이 왼쪽보다 더 심함)과 메니에르병 (Menieres disease) 가능성 진단으로 이어진 과거 어지럼증 에피소드가 포함되었다. 고지혈증 (hyperlipedemia)은 스타틴 (statin)으로 조절하고 있었다. 과체중(BMI 30.8)이 약간 있었고 채식주의자이며 신체 활동이 활발하였다.
두통은 얼굴의 왼쪽과 왼쪽 두피에 걸쳐 지속적으로 나타나는 둔하고 욱신거리지 않는 통증으로 설명되었다. 통증은 눈 주위에 집중된 것으로 보였고 눈을 찌르는 듯한 느낌이었다고 설명하였다. 왼쪽 뺨과 왼쪽 두피에도 통증이 있었다. 남성은 통증의 특정 유발 요인을 확인할 수 없었지만 머리 왼쪽 두피의 압통과 함께 머리 빗질에 민감하게 반응하는 등 두피가 만져지는 증상이 동반되었다고 말하였다. 통증이 있을 때 남성은 아침에 일어나자마자 통증을 느꼈으며 하루 종일 통증이 지속되었다.
남성은 다른 두통 유형은 없었으며 코막힘 (nasal stuffiness)이나 동공 변화 (pupillary changes)를 경험한 적이 없었다. 남성은 가끔 왼쪽 눈에 눈물 (lacrimation)이 과도하게 흐른다고 말하였다. 한때 남성은 잠재적인 '부비동 문제 (sinus problems)'에 대한 검사를 받았지만 부비동 질환은 진단되지 않았다. 전반적으로 두통은 경미했고 일상 생활에 지장을 주지 않았으며 통증보다는 '성가신 (annoying)' 정도로 묘사되었다. 남성은 가끔씩 파라세타몰 (paracetamol)로 자가 치료를 하였으며 이는 약간의 증상개선을 나타내었다. 남성은 비스테로이드성 소염진통제 (NSAID)에 대한 내약성이 없었으며 인도메타신 (indomethacin)을 복용해 본 적이 없었다.
남성은 이전에 뇌 MRI 검사 결과가 정상이었고 아미트립틸린 (amitriptyline) 10 mg으로 치료를 받았으나 불편감은 부분적으로 감소했지만 피로를 유발하고 전반적으로 유익성-위험성이 긍정적이지 않아 치료를 중단하였다.
가족력에는 늦게 발병한 치매(어머니)와 외조카의 청력 상실이 포함되었다. 대상체(피시험자)는 치매나 인지 장애를 앓고 있지 않았다.
대상체(피시험자)는 트리카프릴린 성분이 함유된 의료용 식품인 Axona®를 매일 복용하기 시작하였다. Axona®로 매일 치료를 시작한 직후, 남성은 두통이 개선되고 3개월 섭취 후 불편함이 완전히 사라지는 것을 확인하였다. 치료를 중단한 후 한 달 만에 불편함이 재발하였다.
고찰 (Discussion)
신체 검사는 청력 손실과 경미한 과체중을 제외하고는 별다른 이상이 없었다. ESR 및 기타 염증 표지자와 선별 화학 및 혈액학 실험실은 정상이었다.
발표 당시 두통이 4 내지 6/10의 강도로 재발하여 하루 5g 트리카프릴린으로 시작하여 2주에 걸쳐 하루 20g으로 증량하여 Axona®를 다시 복용하기 시작하였다.
Axona®를 시작한 지 한 달 만에 최대 통증 수치가 3 내지 4/10으로 감소하였고 많은 날에 통증이 더 이상 나타나지 않았지만 이전에 통증이 있던 부위에 '저린 감각 (numbing sensation)'이 느껴졌다.
Axona®를 시작한 지 2개월 만에 두피 민감성을 포함한 모든 비정상적인 감각이 사라졌다.
Axona®는 3개월 후 투여를 중단하였다. 6주 만에 통증이 재발하였다. Axona®를 세 번째 투여한 결과 통증이 점차 감소하고 사라지는 등 동일한 효과가 나타났다.
Claims (20)
- 두통 (HEADACHE)의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 이의 예방 또는 치료를 위한 방법으로서, 상기 방법은
적어도 95 %의 순수 트리카프릴린 (tricaprylin)을 포함하는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체 (subject)에게 투여하는 단계를 포함하는 방법. - 제1항에 있어서, 상기 두통은 삼차 자율성 두통 (trigeminal autonomic cephalgia)인 두통의 예방 또는 치료를 위한 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 두통은 편두통 (MIGRAINE)인 두통의 예방 또는 치료를 위한 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 방법은 대상체에서 만성 편두통 (chronic MIGRAINE)의 예방 또는 치료를 위한 것으로, 상기 대상체는 연속된 30일을 기준으로 (consecutive 30 day period at baseline) 적어도 15회의 편두통 두통 (MIGRAINE HEADACHE)을 경험하는 것 (experiences)인 두통의 예방 또는 치료를 위한 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 방법은 적어도 2개월 동안 치료 후를 기준으로 한달에 적어도 2일 편두통 두통이 감소하는 것인 두통의 예방 또는 치료를 위한 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 방법은 적어도 2개월 동안 치료 후를 기준으로 한달에 적어도 4일 편두통 두통이 감소하는 것인 두통의 예방 또는 치료를 위한 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 방법은 적어도 2개월 동안 치료 후를 기준으로 한달에 적어도 2일 편두통 두통이 감소하는 것인 두통의 예방 또는 치료를 위한 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 방법은 적어도 2개월 동안 치료 후를 기준으로 한달에 적어도 4일 편두통 두통이 감소하는 것인 두통의 예방 또는 치료를 위한 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 방법은 적어도 2개월 동안 치료 후를 기준으로 한달에 적어도 8일 편두통 두통이 감소하는 것인 두통의 예방 또는 치료를 위한 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 방법은 적어도 2개월 동안 치료 후를 기준으로 한달에 적어도 10일 편두통 두통이 감소하는 것인 두통의 예방 또는 치료를 위한 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 방법은
치료 1, 2 또는 3개월 동안 편두통 지속기간을 기준으로 한 변화 (change); 치료 1, 2 또는 3개월 동안 중간 (moderate) 내지 극심한 (Severe) 강도의 편두통 지속기간을 기준으로 한 변화; 치료 1, 2 또는 3개월 동안 편두통 두통 일수를 기준으로 50 % 감소한 참가자의 비율 (proportion); 치료 1, 2 또는 3개월 동안 편두통 두통 일수를 기준으로 75 % 감소한 참가자의 비율; 치료 1, 2 또는 3개월 동안 편두통 두통 일수를 기준으로 90 % 감소한 참가자의 비율; 치료 1, 2 또는 3개월 동안 월간 급성 편두통약 (acute MIGRAINE medicine) 사용량을 기준으로 한 변화; 치료 1, 2 또는 3개월 동안 급성 편두통약 (acute MIGRAINE medication)의 첫 사용까지의 시간 변화를 기준으로 한 변화; 1, 2 또는 3개월 말의 두통 영향 테스트 (HIT-6) 점수를 기준으로 한 변화; 조짐 (aura, 전조), 메스꺼움, 구토를 포함하는 편두통 발생 관련 부작용 (adverse events)
으로부터 선택되는 하나 이상의 편두통 증상의 개선 (improvement) 또는 호전 (amelioration)을 제공하는 두통의 예방 또는 치료를 위한 방법. - 제4항에 있어서, 상기 방법은
치료 1, 2 또는 3개월 동안 편두통 지속기간을 기준으로 한 변화 (change); 치료 1, 2 또는 3개월 동안 중간 (moderate) 내지 극심한 (Severe) 강도의 편두통 지속기간을 기준으로 한 변화; 치료 1, 2 또는 3개월 동안 편두통 두통 일수를 기준으로 50 % 감소한 참가자의 비율 (proportion); 치료 1, 2 또는 3개월 동안 편두통 두통 일수를 기준으로 75 % 감소한 참가자의 비율; 치료 1, 2 또는 3개월 동안 편두통 두통 일수를 기준으로 90 % 감소한 참가자의 비율; 치료 1, 2 또는 3개월 동안 월간 급성 편두통약 (acute MIGRAINE medicine) 사용량을 기준으로 한 변화; 치료 1, 2 또는 3개월 동안 급성 편두통약 (acute MIGRAINE medication)의 첫 사용까지의 시간 변화를 기준으로 한 변화; 1, 2 또는 3개월 말의 두통 영향 테스트 (HIT-6) 점수를 기준으로 한 변화; 조짐 (aura, 전조), 메스꺼움, 구토를 포함하는 편두통 발생 관련 부작용 (adverse events)
으로부터 선택되는 하나 이상의 편두통 증상의 개선 또는 호전을 제공하는 두통의 예방 또는 치료를 위한 방법. - 제1항에 있어서, 상기 트리카프릴린은 조성물에서 약 10g/kg/일 내지 약 60g/kg/일 범위의 양으로 투여되는 두통의 예방 또는 치료를 위한 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 단일 (single) 또는 분할 (divided) 용량 (doses)으로 경구 투여되는 (administered orally) 두통의 예방 또는 치료를 위한 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 하루에 한 번, 두 번 또는 세 번 투여되는 두통의 예방 또는 치료를 위한 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 트리카프릴린이 전체 조성물 중 적어도 약 30 중량%로 포함되며, 하나 이상의 에멀젼 형성 부형제가 대기 (ambient) 조건에서 적어도 1개월 동안 안정한 에멀젼 (stable emulsions)을 형성하기에 충분한 농도로 존재하는 두통의 예방 또는 치료를 위한 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 조성물의 하나 이상의 에멀젼 형성 부형제는 레시틴 (lecithin), 수소화 피마자유 (hydrogenated castor oils), 카프릴레이트 에스테르 (caprylate esters), 소듐 올레이트 글리세롤 (sodium oleate, glycerol), 모노글리세라이드 (monoglycerides) 및 디글리세라이드 (diglycerides)의 구연산 에스테르 (citric acid esters), 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트 (Propylene Glycol Monocaprylate)를 포함하는 지방산의 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹에서 선택되는 두통의 예방 또는 치료를 위한 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 트리카프릴린은 전체 조성물의 중량 대비 약 30 중량% 내지 약 60 중량%로 조성물에 존재하는 두통의 예방 또는 치료를 위한 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 하나 이상의 에멀젼 형성 부형제는 전체 조성물의 중량 대비 약 1 중량% 내지 약 10 중량%로 조성물 내에 존재하는 두통의 예방 또는 치료를 위한 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 안정한 에멀젼은 대기 조건에서 적어도 1개월 동안 평균 입자 직경이 0.5 um 미만, 바람직하게는 대기 조건에서 적어도 1개월 동안 0.3 um 미만, 바람직하게는 대기 조건에서 적어도 1개월 동안 0.2 um 미만을 나타내는 두통의 예방 또는 치료를 위한 방법.
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