CN104010634A - 用于治疗神经系统病症的组合物 - Google Patents

用于治疗神经系统病症的组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN104010634A
CN104010634A CN201280026514.3A CN201280026514A CN104010634A CN 104010634 A CN104010634 A CN 104010634A CN 201280026514 A CN201280026514 A CN 201280026514A CN 104010634 A CN104010634 A CN 104010634A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
acid
agent
disease
placebo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201280026514.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104010634B (zh
Inventor
马里奥斯·潘特艾瑞斯
杨尼斯·帕特瑞克奥斯
乔治斯·路凯迪斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pa Lupa Medicine Co Ltd
Original Assignee
Pa Lupa Medicine Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46275907&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN104010634(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pa Lupa Medicine Co Ltd filed Critical Pa Lupa Medicine Co Ltd
Publication of CN104010634A publication Critical patent/CN104010634A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104010634B publication Critical patent/CN104010634B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/01—Hydrocarbons
    • A61K31/015—Hydrocarbons carbocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/115—Fatty acids or derivatives thereof; Fats or oils
    • A23L33/12—Fatty acids or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/203—Retinoic acids ; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Abstract

本发明涉及包含DHA、EPA、LA和GLA的组合物。所述组合物可还包含其他ω-3PUFAs、MUFAs、SFAs、γ生育酚、维生素A和维生素E。组合物可用于治疗神经系统病症。组合物被长期施用，以预防和/或治疗多发性硬化(MS)和其他退行性疾病。

Description

用于治疗神经系统病症的组合物
相关申请
本申请要求2011年3月29日提交的美国临时申请No.61/469,081的优先权，所述美国临时申请通过引用整体并入本文。
技术领域
本申请涉及治疗神经系统病症，即神经退行性疾病、自身免疫疾病和多发性硬化的新颖配制物。
技术背景
神经系统疾病是中枢神经系统或外周神经系统的功能障碍。其可以呈现许多形式，例如神经细胞的退化、自身免疫疾病和多发性硬化。自身免疫疾病由抗体或活化的淋巴细胞(T-细胞)引起，所述抗体或活化的淋巴细胞攻击生产它们的同一哺乳动物的分子、细胞或组织。来自外周血的活化的T细胞进入中枢神经系统(CNA)中，随后活化脑实质内静脉周区域的巨噬细胞，通过炎症过程形成所谓的多发性硬化(MS)斑块(病灶)。B细胞反映了异常的T-细胞免疫性，但是也对免疫调节和脑破坏具有直接影响。B-细胞分泌白介素-6(IL-6)、白介素-10(IL-10)、肿瘤坏死因子(TNF-a)和趋化因子。B-细胞在MS中表达高水平的共刺激分子(CD80)。因此，它们是有效的抗原呈递细胞(APC)，因为它们剧烈地集中针对特定的抗原。新的观点指出少突胶质细胞凋亡(退化)是伴随着小胶质细胞活化的原发事件。MS中涉及的重要病理学机制包括免疫介导的炎症、氧化应激和兴奋性中毒。这些机制可均促成少突胶质细胞和神经损伤和甚至细胞死亡，从而促进疾病进展。
多发性硬化(MS)是CNS的一种慢性脱髓鞘性(demyelinating)和退行性疾病，其攻击年龄20到40岁的相对年轻的患者。所有MS病例中约85％以这一疾病的复发-缓解型(relapsing-remitting type)开始。CNS的髓鞘形成细胞-少突胶质细胞是MS发病机制中的靶细胞。目前，MS的确切病因学是未知的，但T-细胞和巨噬细胞被认为通过多种机制涉及脱髓鞘作用。
对患有MS的大部分人而言，疾病缓慢进展，伴有一系列不可预测的复发(神经学症状的攻击)。但是对一些而言，疾病的进展是迅速的。复发通常导致增长和严重的残疾，例如行走损伤、肌肉虚弱、语言损伤或视觉损伤和许多其他残疾。大于50％的复发性MS患者会在疾病开始10到15年后最终发展成严重的残障。目前不存在能够赋予延长的MS缓解的药物或其他疗法。目前的治疗剂(干扰素、醋酸格拉替雷、芬戈莫德(ingolimod))仅部分有效。现存疗法的长期有益效果是不确定的，并且据报道常有有害的副作用。例如，单克隆抗体如与死亡相关。因此，对治疗MS和其他神经退行性疾病的安全和有效的途径存在确切的需求。
发明内容
在一个实施方式中，本发明涉及以某一比例的高剂量的特定多不饱和脂肪酸(即ω-3(二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA))，和ω-6(亚油酸(LA)和γ亚麻酸(GLA)))导致细胞膜中必需脂肪酸含量正常化的用途。更具体地，本发明涉及EPA、DHA、LA和GLA的组合。另外，组合物可还包含维生素E、γ-生育酚和/或维生素A。
在另一个实施方式中，本发明包括使用前述配制物治疗患有神经退行性疾病、自身免疫疾病和MS的人受试者。在一个实施方式中，所述方法利用用前述配制物进行的4到6个月的预治疗阶段，来校准患者的饮食并使感兴趣的细胞膜正常化。在另一实施方式中，本发明是液体口服药物组合物，包含：
(a)长链多不饱和脂肪酸(PUFA)级分，其包含二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、亚油酸(LA)和γ亚麻酸(GLA)；
(b)一种或多种其他ω-3PUFAs(如下文所述)；和
(c)一种或多种单不饱和脂肪酸(MUFA)。
组合物可还包含饱和脂肪酸(SFA)和选自由维生素A、维生素E和γ-生育酚组成的组的维生素。EPA可以约500mg到约5000mg的量存在。DHA可以约1000mg到约12000mg的量存在。LA可以约1000mg到约10600mg的量存在。GLA可以约1000mg到约16000mg的量存在。
在另一实施方式中，EPA和DHA和其他ω-3脂肪酸以甘油三酯的结构形式施用，以增强小肠的吸收。例如，单不饱和脂肪酸与多不饱和脂肪酸(PUFAs)和γ-生育酚组合施用，以增强髓鞘再生。
其他目的、特征和优点将在下文的详细说明中公开，部分可由说明书阐明，或者可通过实施本文公开的实施方式而知晓。这些目的和优点会通过书面说明书及其权利要求书中公开的方法和组合物而被认识和获得。
附图说明
图1是进入基线(entry baseline)上常规治疗与无治疗相比的总研究人群图。
图2是进入基线上常规治疗与无治疗相比的全时间研究人群(all timeon study population)图。
图3是研究结束时常规治疗与无治疗相比的意向性治疗(intention totreat，ITT)人群图。
图4是全时间研究人群的进入前24个月复发与进入后24个月复发相比的图，数字22、27、16和20表示基线之前两年期间各组的复发数。数字17、8、13和25表示进入基线之后(进行治疗)两年期间各组的复发数。
图5是进行治疗的0-12个月和12-24个月阶段期间B组与安慰剂相比的复发数的图；B组中每个阶段报道了4起复发，但是安慰剂组中每个阶段分别报道了10起和15起复发。
图6是C组的图，展示进行治疗阶段期间复发的散布和频率(复发/月)。
图7是B组的图，从进入基线直至研究完成每6个月阶段的复发数，对比进入前两年阶段报道的27次复发。
图8是A组的图，展示进行治疗阶段期间复发的散布和频率(复发/月)。
图9是B组的图，展示进行治疗阶段期间复发的散布和频率(复发/月)。
图10是进行治疗阶段每组每6个月的复发图。每组各列集合的第一列表示进行治疗的0到6个月阶段期间的复发数；每组各列集合的第二列表示进行治疗的7到12个月阶段期间的复发数；每组各列集合的第三列表示进行治疗的13到18个月阶段期间的复发数，每组各列集合的第四列表示19到24个月阶段期间的复发数。
图11是对全时间研究人群而言，基线上的年复发率(ARR)x10(进入前2年阶段的ARR)与进行治疗的每6个月阶段的ARR相比的图。各列集合的第一列表示A组的ARR；各列集合的第二列表示B组的ARR；各列集合的第三列表示C组的ARR；各列集合的第四列表示D组(安慰剂)的ARR。
图12是对全时间研究人群而言不同时间窗口上B组与安慰剂相比的ARR x10的图。各列集合的第一列表示B组。
图13是每种治疗手段的全时间研究人群的残疾进展(每个月的平均EDSS)。采取残疾进展轴时，最上面一条线表示A组(在2.65开始并且到3.3平均EDSS处结束)，然后是B组的线(在2.4开始并且在2.7平均EDSS处结束)，然后是D组(安慰剂)的线(在2.16开始并且在3.33平均EDSS处结束)，最下面的线表示C组，其在2.11开始并且在2.72平均EDSS处结束。
图14是全时间研究人群残疾持续进展的Kaplan Meier图。从最上面代表安慰剂的线开始，然后是代表A组的线，然后是代表C组的线，最后是代表B组的线，仅10％的累积残疾进展。
图15是全时间研究人群的累积性百分比EDSS进展与时间相比的Kaplan Meier图。最上面一条线代表D组(安慰剂)，然后是C组，然后是A组，最下面一条线代表B组。
图16是D组(安慰剂)的图，展示进行治疗阶段期间复发的散布和频率(复发/月)。
发明详述
尽管本发明能够以多种形式实现，但是下面在以下理解的基础上对若干个实施方式进行了说明：本公开内容应当被认为是本发明的举例，不应当将本发明限制为所阐述的特定实施方式。标题只是为了方便而提供的，不被解释为以任何方式限制本发明。在任何标题下阐述的实施方式可与在任何其他标题下阐述的实施方式组合。
定义
对MS和其他退行性疾病而言，术语“干涉(interfering)”包括炎症过程(脱髓鞘作用)、髓鞘再生、神经保护、凋亡、兴奋性中毒、氧化应激、基因活化、膜受体配体结合中任何相关病理生理学机制和/或代谢通路的活化、抑制、调节、上调或下调中的任何一种。
术语“分享共同的病理生理学机制和/或代谢通路”是指脱髓鞘的、退行性的、自身免疫性的、心血管的、神经学的、代谢和遗传的疾病或病症。
在本文中使用时，除非另有说明，术语“多不饱和脂肪酸”或“PUFA”或“LCPUFA”是指任何长链多不饱和脂肪酸或其来源，其每条脂肪酸链具有至少18个碳原子、两个或更多碳-碳双键。
在本文中使用时，除非另有说明，术语“单不饱和脂肪酸”或“MUFA”或“LCMUFA”是指任何长链单不饱和脂肪酸或其来源，其每条脂肪酸链具有至少18个碳原子、具有一个碳-碳双键。
在本文中使用时，除非另有说明，术语“其他ω-3脂肪酸”或“其他ω-3脂肪酸”、“其他PUFA”、或“其他LCPUFA”是指任何多不饱和脂肪酸或其来源，其每条脂肪酸链具有至少18个碳原子、具有两个或更多个碳-碳双键，其中第一个不饱和双键在从脂肪酸链的末端甲基数起的第三和第四个碳原子之间，EPA和DHA除外。
在本文中使用时，除非另有说明，术语“ω-3脂肪酸”或“n-3”和“ω-3”是指任何多不饱和脂肪酸或其来源，其每条脂肪酸链具有至少18个碳原子、具有两个或多个碳-碳双键，其中第一个不饱和双键在从脂肪酸链的末端甲基数起第三个和第四个碳原子之间。
在本文中使用时，除非另有说明，术语“ω-6脂肪酸”或“n-6”和“ω-6”是指任何多不饱和脂肪酸或其来源，每条脂肪酸链具有至少18个碳原子、具有两个或多个碳-碳双键，其中第一个不饱和双键在从脂肪酸链的末端甲基数起第六个和第七个碳原子之间。
在本文中使用时，除非另有说明，术语“饱和脂肪酸”或“SFA”是指任何饱和脂肪酸或其来源，每条脂肪酸链具有至少16个碳原子、不具有任何碳-碳双键。
在本文中使用时，除非另有说明，术语“短链脂肪酸”是指任何饱和和/或不饱和和/或多不饱和的脂肪酸或其来源，每条脂肪酸链具有少于14个碳原子、不具有或具有一个、两个或多个碳-碳双键。
在本文中使用时，除非另有说明，术语“发明”或“干预”是指用于预防MS和/或其他退行性和/或自身免疫性疾病或综合征的配制物。
在本文中使用时，除非另有说明，术语“治疗”覆盖和包括(a)在受试者中预防疾病发生，所述受试者可能对所述疾病易感，但是尚未被诊断为患有所述疾病；(b)抑制疾病，即阻止其发展；或(c)减轻疾病，即引起疾病和/或其综合征或病况的消退和/或消除。
配制物中使用的活性剂
二十碳五烯酸(EPA)
EPA是海洋食物链中一种重要的ω-3多不饱和脂肪酸，其发挥前列腺素-3和血栓素-3家族前体的作用。《默克索引》(Merck Index)(第13版，2001)，3562。EPA还已知为20：5(n-3)；二十碳五烯酸；全顺式-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酸；和5Z，8Z，11Z，14Z，17Z-二十碳-5，8，11，14，17-五烯酸。EPA作为无色的油存在。在本发明中使用时，EPA的总每日剂量范围从约500到约4000mg。其得自鱼和微藻类(microalgae)，或者合成生产。在一些实施方式中，EPA是再酯化的甘油三酯(rTG)(含量约10％到30％(w/w))的形式。
二十二碳六烯酸(DHA)
DHA是在海鱼油和许多磷脂中发现的ω-3脂肪酸。其作为澄清的、微黄色的油存在。《默克索引》(第13版，2001)，3432。在本发明中使用时，DHA的总口服每日剂量范围是约1000到15000mg。DHA还已知为色服尼可酸(cervonic acid)；全顺式-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酸；22∶6(n-3)；或4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酸。冷水海洋鱼油富含DHA。鱼中的大部分DHA源自光合或异养的微藻类。DHA还可由微藻类(Crypthecodinium cohnii和Schizochytrium)商业制造。其也可以合成生产。在一些实施方式中，DHA为rTG的形式(含量约30％到70％(w/w))。
亚油酸(LA)
LA是一种ω-6必需脂肪酸，通过萃取得自多种植物油如红花油。其作为无色到浅黄色的油存在。《药物赋形剂手册》(Handbook ofPharmaceutical Excipients)(第5版，2006)，414-415。在本发明中使用时，总的口服每日剂量范围是从约1000到12000mg。LA还已知为顺式，顺式-9，12-十八碳二烯酸。其在细胞膜的脂质中发现。其在许多植物油中丰富，占罂粟籽油、红花油、向日葵油、玉米油和琉璃苣油的一半之上(按重量计)。其也可以合成生产。在一些实施方式中，LA的酯化的甘油三酯含量为约20％到60％(w/w)。
γ-亚麻酸(GLA)
GLA是来自琉璃苣油的一种ω-6多不饱和脂肪酸。其也可天然存在于鱼、动物器官例如肝和某些植物种子中。其作为液体存在。在本发明中使用时，总的口服每日剂量范围在约1000到约18000mg。GLA还已知为加墨尼可酸(gamoleic acid)；全顺式-6，9，12-十八碳三烯酸。GLA得自蔬菜和种子油，例如月见草(Oenothera biennis)油、黑醋栗种子油、琉璃苣油和麻仁油。GLA还以可观的量存在于可食用的麻仁中和来自于螺旋藻或蓝藻。其还可以合成生产。在一些实施方式中，酯化的甘油三酯含量为约30％到60％(w/w)。
其他ω-3PUFAs
本发明还包括一种或多种18∶3、18：4、20：4或22：5ω-3PUFA，其总口服每日剂量范围从约100到2500mg。
单不饱和脂肪酸(MUFAs)
本发明还包括一种或多种18∶1、20∶1、22：1或24：1MUFA，其总口服每日剂量范围从约10到3500mg。
饱和脂肪酸(SFAs)
本发明还包括一种或多种16：0或18：0SFA，其总口服每日剂量范围从约50到2000mg。
γ-生育酚
γ-生育酚是脂溶性的，并且是维生素E的天然存在的形式之一。其作为淡黄色的、粘稠的油存在。《默克索引》(第13版，2001)，9573。在本发明中使用时，总口服每日剂量范围从约300到约3000mg。
维生素E
维生素E典型地表示α-生育酚异构型，是一种脂溶性维生素，在本发明中使用时，其以每天约10到800mg的量口施用。
维生素A
维生素A是主要由维生素A1(视黄醇)表示的一种脂溶性维生素，具有经验式C20H30O，其侧链中四个共轭的双键是反式排列。《雷明顿：药剂学科学和方法》(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)(第20版，2000)，1799。其作为来自极性溶剂如甲醇或乙酸甲酯的溶剂合物晶体存在。《默克索引》(第13版，2001)，10073。α-胡萝卜素(α-胡萝卜素)是维生素A的前体。对α-和β-两种同分异构体而言最佳的来源是胡萝卜、棕榈油和多种物种的绿叶。α-胡萝卜素存在于结晶β-胡萝卜素之后的母液中。其作为深紫色棱柱存在。《默克索引》(第13版，2001)，1865。在本发明中使用时，总口服每日剂量范围从约0.1到约5mg。
其他成分可包括磷脂、丝氨酸、肌苷、胆碱、乙醇胺、抗坏血酸、褪黑激素、睾酮、α-，β-和γ-生育三烯酚、微量营养物和抗氧化剂例如硒、银杏(Ginko biloba)提取物、辅酶Q10、其他PUFAs、其他MUFAs、α-亚麻酸(LNA)、维生素D、维生素C和α-硫辛酸。
本公开内容还包括前述的代谢产物。例如，配制物可包含ω-6PUFA和LNA(α-亚麻酸)的LA代谢产物。在另一例子中，配制物可包含有效量的选自下组的LA代谢产物，所述组由GLA、DGLA(二高-γ-亚麻酸)、22：4n-6和22：5n-6必需脂肪酸组成，和/或有效量的选自下组的α-亚麻酸代谢产物，所述组由18：4n-3、20：4n-3、20：5n-3、22∶5n-3和22：6n-3必需脂肪酸组成。
配制物及其用途的一般性综述
上述成分的组合通过展示对总MS病理学症状的统计学显著的积极效果，而出乎意料地显示协同地控制、调控、促进和/或引发代谢途径，导致MS中脱髓鞘作用的减少，髓鞘再生的促进和神经保护的促进，所述效果例如：(a)降低年复发率(ARR)；(b)降低复发频率；(c)降低残疾进展(降低扩展残疾状态量表(Expanded Disability Status Scale，EDSS)评分提高一个点的概率)；和(d)降低在磁共振成像(MRI)扫描中脑中新的或扩大化的T-2病灶的产生，并不具有任何显著的副作用。本发明的一个目的是改善经历神经退行性自身免疫疾病、逐渐累积残疾的患者的体格状态，从而改善其生命质量。
不受任何理论束缚，EPA/DHAω-3和ω-6亚油酸(LA)/γ-亚麻酸(GLA)被认为参与并调控MS病理生理学过程的几乎所有已知通路。例如，ω-3和ω-6PUFA能够抑制促炎症细胞因子的生产。通过补充ω-6或ω-3PUFA能够降低T-细胞增殖。DHA能够预防树突细胞成熟、T-细胞刺激和分化(自身免疫如MS中涉及)和T-细胞凋亡。饮食DHA和EPA的高摄入能够降低促炎症和致动脉粥样硬化相关的基因表达。EPA和DHA在年老的脑中具有神经保护作用，是类视黄醇X受体(RXRs)和过氧化物酶体增殖子活化受体(PPAR)的内源性配体，并且它们能够反转核受体中年龄相关的减少并提高神经发生。在体外，ω-3PUFA已显示预防Ca2+的神经元累积，Ca2+的神经元累积能够触发导致神经元损伤和死亡的事件的破坏性细胞级联放大。DHA是神经保护性的，抵抗作为致病机制主要部分的兴奋性中毒、炎症和氧化应激。祖细胞(progenitor)成为成熟的形成髓鞘的少突胶质细胞的分化伴随着新的少突胶质细胞细胞膜的广泛形成，使脱髓鞘的轴突再绝缘(re-insulate)，PUFA可支持这一过程。不受任何理论束缚，EPA/DHA/LA/GLA配制物能够控制和/或甚至终止所谓的内质网“应激”(ER“应激”)事件，该事件可能负责并涉及神经元和少突胶质细胞凋亡和神经退行性变。
维生素E(被认为是α-生育酚)和γ-生育酚均有效地参与自由基的清除，其中γ-生育酚高度有效地捕获氮氧化物自由基。维生素E和γ-生育酚二者均显示非抗氧化剂的特性，包括调控细胞信号转导，调节基因转录(即涉及细胞外蛋白质调控的基因和与粘附和炎症有关的基因)、调控免疫功能和诱导凋亡。
根据本发明的制备物可用于特异性地治疗和/或预防MS，但是其也可能被用于其他神经退行性变和/或自身免疫疾病和综合征。其也可有益于脊髓损伤恢复。
除MS以外，许多退行性的、自身免疫性的综合征在可能均由相同原因导致的共同的功能障碍机制和/或代谢通路中找到它们的基本原因。通常，这些是：共同的免疫系统的功能障碍机制和/或代谢通路功能障碍，炎症，脱髓鞘作用，提高的细胞凋亡病况，不受控制的退行性氧化应激，髓鞘再生和神经保护的失活或功能性无行为能力。因此，本发明可用于治疗此类疾病。导致所有这些疾病的发病机制的一些高度共同的参数依赖于它们所有共享的特定通路。例如，磷脂是神经细胞膜的主要组分。在神经细胞膜中，磷脂的中部碳原子(已知为Sn2)通常与长链多不饱和脂肪酸(LCPUFA)如DHA、花生四烯酸(AA)、有时与EPA结合。LCPUFA是含有18到26个碳原子、具有三个或更多个双键的脂肪酸。神经细胞被活化时，已知为磷脂酶A2(PLA2)的一组酶的活性提高。PLA2从Sn2位置上释放LCPUFA，一种已知为溶血磷脂(LyPL)的分子(脱酰磷脂，甘油骨架的Sn2(或Sn-1位置)位置上无脂肪酸结合)也被释放。溶血磷脂能够在维持由于下述基因的转录活化而导致的炎症中起作用，所述基因编码粘附分子、细胞因子和生长因子。这两种分子均是有高度活性的细胞信号剂，并且能够以许多不同的方式改变细胞功能。另外，LCPUFA可以被转化成调节神经元功能、细胞生长和发育的短生命期的分子，例如前列腺素、白细胞三烯、羟酸。
对正常的细胞功能而言，重要的是活化是暂时性的，并且应当在去除LCPUFA和LyPL时终止。如果因为一些原因不能这样，那么这一过程导致膜损伤，因为LyPL可以是破坏性的。另外，游离的LCPUFA可以容易地被氧化成高活性的游离自由基，其能够导致大的神经元和细胞损伤。人们越来越多地相信，这些膜损伤是许多神经退行性病症包括多发性硬化、阿尔茨海默病、其他痴呆综合征、帕金森病和亨廷顿病及其他的主要病理学基础。
当LCPUFA通过一组已知为乙酰-CoA合成酶的酶与辅酶A(CoA)连接时，涉及LCPUFA和LyPL的信号转导过程大多被终止。LCPUFA-CoA衍生物随后通过一组已知为乙酰CoA：溶血磷脂酰基转移酶的酶与LyPL连接。这一过程藉此从神经细胞中去除LCPUFA和LyPL，信号转导触发事件将达到终点，从而使神经元为下一次刺激做好准备。
在神经退行性病况中，显示存在膜降解酶如磷脂酶的失控的活化，与增加的游离自由基的形成相关联，伴随着LCPUFA的氧化和LyPL产生的膜损伤。伴随着过量磷脂酶活性的膜损伤已针对多发性硬化、阿尔茨海默病和其他痴呆、帕金森病、癫痫中、亨廷顿病及其他充分描述。
因此，在所有这些情况下，存在着不能以正常途径被终止的提高的磷脂酶活性和信号转导活性的一些证据。因此，富含EPA的材料有益于精神病症(psychiatric disorders)的常见观察结果可以如下解释：因为已知EPA主要通过针对AA竞争性抑制来抑制磷脂酶A2。与AA相比，EPA对特定的人脑酶具有异常高的亲和力。这表示与其他LCPUFA相比，EPA会更容易进入循环，形成EPA-CoA衍生物，与LyPL连接并终止该过程，反过来终止游离的LyPL的活性。显然，与其他LCPUFA相比，EPA则会更有效地终止一旦开始的活化。因为EPA会与AA竞争整合进磷脂的Sn2位置，所以EPA还会减少整合进该位置中的AA量。EPA自身是能够被转化成想要的保护性化合物如前列腺素PGI3和前列腺素PGE3的一种LCPUFA，所述两种保护性化合物均为抗炎症分子。源自EPA的化合物显示比源自AA的等效化合物具有少得多的潜在害处。因此，用EPA代替AA很可能在所有上述神经退行性病症中特别有价值，其中上述神经退行性病症中至少部分损伤归因于过度活跃的释放AA的磷脂酶，所述AA可随后被转化成促炎症化合物。
如前文所述，已广泛提出大范围的神经学的、(神经)退行性的、心理和自身免疫的疾病/病症(包括亨廷顿病、帕金森病、阿尔茨海默病和其他痴呆)由共同的致病机制造成，主要是膜的氧化性损伤、氧化应激和磷脂酶的活化。这些疾病之间的差异涉及蛋白质的性质和最受影响的神经元的位点，但是总体过程是类似的。一些建议的可能的治疗途径包括谷氨酸盐/酯释放抑制剂和自由基清除剂。然而，现有技术并未教导包含强抗氧化剂与主要的膜构建块(major membrane building block)和相关机制调节剂以获得同时和协同的治疗效果的配制物。本发明能够影响所有这些疾病共享的这些共同机制。本发明能够同时和协同地影响和修复膜，能够抑制磷脂酶并增强抗氧化剂防御。本发明可以被用作针对所有这些疾病和综合征的常规现存药物的佐剂。
有越来越多的证据表明，引起精神病症和神经病症的一些异常不是在神经递质或受体水平上，而是在受体后信号转导水平上。考虑到MS常规药物的作用机制，我们可以得出结论：副作用如接受这些药物的患者的抑郁可能是受体后信号转导的结果。本发明含有直接干涉并可能终止药物相关抑郁和其他副作用过程的特定的分子(例如EPA和DHA是具有提高的脑酶亲和力的活性分子，如EPA对人脑酶FACL-4，后者与精神病理学病症如抑郁相关)。
这些特定综合征(特别是MS)的精神病理学过程显示并共享共同点。不受任何理论束缚，共同点被认为是LCPUFA。特定的LCPUFA显示缺失，并且相同的LCPUFA通过一种方式或其他方式还显示能够动态地、以正面或负面的方式干涉所有涉及的通路。这些相同的LCPUFA有时被涉及作为酶抑制剂或活化剂、信号启动子、受体配体、基因活化剂、通路中间产物、神经保护剂、膜构建块、主要髓鞘质组分、抗氧化剂，涉及细胞凋亡和兴奋性中毒机制。另外，与这些患者中的生理膜含量相比，属于关键性膜脂质组分的这些相同的LCPUFA以极低的量存在。因此，本发明的技术方案能够协同和同时干涉和完成治疗。
本发明中可以使用分子的再酯化的形式。术语“再酯化的”被用于从鱼体油(FBO)制成的产品，其中甘油三酯(TG)含量被转化成乙酯，然后分子蒸馏，以去除短链和饱和脂肪酸，提高EPA和DHA含量。乙酯随后被酶促再转化成甘油酯。酶促再酯化过程是本领域公知的。优选地，短链和过量的SFA被去除，因为它们可以是必须通过本发明中的制剂被正常化的代谢通路和/或机制的不想要的干涉因素。通常，在所有作用方面中都有干涉的概率。此类短链和过量的SFA的可用性也会干涉下述目的：使患者(特别是患有MS和/或其他神经退行性和/或自身免疫疾病或病症)中已经是非生理学的细胞膜含量正常化。这些特定rTG型分子的使用除了确保相对稳定的产品之外，还确保高度活性。酶促再酯化步骤是本领域公知的。
在一个实施方式中，本发明人出乎预料和惊讶地确定，在MS的所有评价治疗特性中，用下述配制物治疗提供了统计学显著的积极结果，所述配制物包含再酯化的甘油三酯(rTG)EPA、DHA，伴随着rTG结构中的其他ω-3脂肪酸、TG LA、GLA，伴随着TG结构中的MUFA和SFA，γ-生育酚、维生素A和维生素E，以及本发明的其它制剂。
与单独的常规治疗相比，本发明与第一线常规治疗(干扰素、醋酸格拉替雷)一起能够在长得多的时间段中将患者维持在复发缓和(RR)阶段，这一出乎意料的发现导致疾病的进展延迟，其中疾病的进展要使用毒性大得多的二线药物。因此，本发明为患者的治疗和生命质量提供了有价值的贡献。
因此，本发明提供了制备物，其可用于预防和/或治疗MS，用于治疗任何神经退行性疾病或发生任何神经退行性疾病的风险，任何精神疾病或发生任何精神疾病的风险，任何其他退行性疾病或发生任何退行性疾病的风险，任何自身免疫疾病或发生任何自身免疫疾病的风险，任何免疫介导的炎症或发生任何免疫介导的炎症的风险，任何炎症或发生任何炎症的风险，任何心血管疾病或发生任何心血管疾病的风险，癫痫发生(epileptogenesis)和癫痫或发生癫痫发生或癫痫的风险。在一个实施方式中，本发明的口服液体配制物包含以下级分：
·包含ω-3长链多不饱和脂肪酸(LCPUFA)的级分(a)；
·包含ω-6LCPUFA的级分(b)，所述级分含有3到4种(或更多)不同的选自下述LCMUFA组的MUFA分子，所述LCMUFA具有不多于24个碳的链和不少于18个碳的链，所述级分含有至少1到2种不同的选自下述长链脂肪酸组的饱和脂肪酸(SFA)分子，所述长链脂肪酸具有不多于20个碳的链和不少于16个碳的链；
·包含γ-生育酚的级分(c)；和
·包含抗氧化剂的级分(d)。
如上文进一步所述，本发明可以是药物、营养物、药物性食品、功能性食品、临床营养物、药物营养物或饮食制备物。本发明可以是液体、粉末、棒、曲奇、甜点、浓缩物、糊剂、酱汁、凝胶、乳液、片剂、软凝胶胶囊、硬明胶胶囊、其他类型的胶囊或其他剂型的形式，从而将生物活性成分的每日剂量作为单剂量或多剂量提供。化合物也可以以直接的方式或者配制在多种油或乳液或分散系中进行肠胃外施用，使用静脉内、腹膜内、肌内或皮下途径进行。可以通过应用本领域已知的方法包装产品，从而使产品在货架期期间保持稳定并允许简单的使用或施用。
本发明的施用导致MS的治疗和预防，并用于治疗任何神经退行性疾病或发生任何神经退行性疾病的风险，任何精神疾病或发生任何精神疾病的风险，任何其他退行性疾病或发生任何退行性疾病的风险，任何自身免疫疾病或发生任何自身免疫疾病的风险，任何免疫介导的炎症或发生任何免疫介导的炎症的风险，任何炎症或发生任何炎症的风险，任何心血管疾病或发生任何心血管疾病的风险，癫痫发生和癫痫或发生癫痫发生或癫痫的风险。不受理论束缚，本发明引起MS发病中涉及的多个机制的同时干涉，和涉及针对MS的消退、正常化、恢复、髓鞘再生、退化和神经保护的相关机制的共同作用(orchestration)。具体地，与疾病发病相关的多个机制是免疫相关的炎症、脱髓鞘作用、氧化应激、兴奋性中毒、退化、髓鞘再生和神经保护。
级分(a)包含长链多不饱和脂肪酸，优选地包含ω-3脂肪酸。
级分(b)包含长链多不饱和脂肪酸，例如ω-6脂肪酸。可以存在的其他脂肪酸是MUFA和SFA。
ω-3(EPA和DHA)和ω-6(LA和GLA)长链多不饱和脂肪酸(LCPUFA)的混合物可以按照ω-3LCPUFA比ω-6LCPUFA约为1比1(w/w)的比例被包含。
一个实施方式包含ω-3LCPUFA，作为EPA和DHAω-3LCPUFA和其他ω-3LCPUFA的混合物。另一实施方式包含ω-6(LA和GLA)与MUFA和SFA的混合物。
当DHA和EPA以约1比1、1比2、1比3、1比4、1比5、2比1、3比1、4比1或5比1(w/w)的DHA比EPA的比例被包含在内时，获得有利的治疗结果。另外，可以存在的其他ω-3LCPUFA是18：3(α-亚麻酸)、18：4(十八碳四烯酸)、20：4(二十碳四烯酸)、22∶5(二十二碳五烯酸)和其他ω-3LCPUFA分子。
在一个实施方式中，ω-6LCPUFA是亚油酸(LA)和γ-亚麻酸(GLA)。当LA和GLA以约3比1、2比1、1比1(w/w)的LA比GLA比例被包含在内时获得了有利的结果。可以存在的其他脂肪酸是MUFAs18：1(油酸)、20：1(二十碳烯酸)、22：1(二十二碳烯酸)、和24：1(二十四碳烯酸)、和SFAs16：0(棕榈酸)和18：0(硬脂酸)。
在本发明的一个实施方式中，脂肪酸组合物中的LA和GLA以从约1比1到约5比1(w/w)的LA比GLA的比例存在于组合物中。在另一个实施方式中，脂肪酸组合物中的LA比GLA比例为从约1比1到3比1(w/w)。
在本发明的另一个特定的实施方式中，ω-3LCPUFA，即DHA、EPA和其他ω-3脂肪酸由DHA、EPA和其他ω-3脂肪酸的再酯化的甘油三酯(最小值60％)、甘油二酯(约33％)、甘油单酯(约2％)结构形式混合物和约2％乙酯结构形式的组合组成。所有的甘油酯级分含有EPA、DHA和其他ω-3脂肪酸。当本发明由至少60％为再酯化的甘油形式的EPA、DHA和其他ω-3脂肪酸组成时，获得了有利的结果。
当ω-3LCPUFA为下述再酯化的甘油三酯(rTG)形式时获得了有利的结果，所述形式中不少于80％的rTG含量为DHA和EPA，优选地在至少约80-96％的范围内，由鱼体油(FBO)的LCPUFA甘油三酯再酯化得到。当作为rTG含量的其他ω-3的总量为不少于约4％-20％时，获得了有益的结果。
在一个实施方式中，EPA rTG含量值约为8％(约72mg/g级分(a))到26％(234mg/g级分(a))，或EPA rTG含量值为约17％(153mg/g级分(a))。优选的DHA rTG含量值为约24％(216mg/g级分(a))到78％(702mg/g级分(a))，更优选地约50％(459mg/g级分(a))。其他LCPUFA也存在于这一实施方式中，当不少于2种或3种或4种来自18：3(α-亚麻酸)、18：4(十八碳四烯酸)、20：4(二十碳四烯酸)、22：5(二十二碳五烯酸)ω-3分子的LCPUFA与EPA和DHA一起占据再酯化的甘油三酯上的游离Sn位置时获得了最好的结果。
作为rTG值的优选的总(EPA+DHA+其他ω-3)ω-3LCPUFA为约60-85％(优选的66％，最少600mg/g级分(a))。当酶促再酯化方法是用EPA和DHA随机位于甘油上的再酯化方法时获得了有利的结果，这表示约33％的EPA和DHA位于Sn1位置上，33％的EPA和DHA位于Sn2位置上，33％的EPA和DHA位于Sn3位置上。
在本发明的一个特定的实施方式中，ω-3LCPUFA可以是天然或化学生产的乙酯、游离脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯、磷脂、酰胺或脂肪酸盐的形式，作为游离分子单独添加的或通过添加特定海产油或化学组成油而提供的，所述海产油或化学组成油具有所指示的范围内和分子结构的分子含量组分。
当ω-6LCPUFA是酯化的甘油三酯(TG)形式时获得了有益的结果，其中不少于30-70％、或约55-65％的TG含量是LA和GLA。约20-60％的TG应当在Sn-1或Sn-3位置上具有LA，优选地至少35％。约20-60％、优选地至少40％的TG应当在Sn-2位置上具有GLA。下述情况下获得了有益的结果：总LA TG含量为20-45％(200mg/g到450mg/g级分(b))、优选地至少35-42％(350mg/g到420mg/g级分(b))和更优选地380mg/g级分(b)，总GLA TG含量为15-40％(150mg/g到400mg/g级分(b))，优选地至少15-22％(150mg/g到220mg/g级分(b))和更优选地180mg/g。还可利用MUFA的存在，在以下条件下获得有利的结果：不少于2种或3种或4种选自18：1(油酸)、20：1(二十碳烯酸)、22：1(二十二碳烯酸)、24：1(二十四碳烯酸)组的不同MUFA分子和16：0(棕榈酸)以及18：0(硬脂酸)两种SFA分子占据了TG上的游离Sn位置。
在其他实施方式中，在以下条件下获得有益的结果：10-30％的TG含量是MUFA，其中油酸优选地至少为14-20％。在以下条件下获得极佳的结果：其他MUFA(二十碳烯酸、二十二碳烯酸、二十四碳烯酸)含量为约3-15％、最优选地5-10％；SFA含量的4-16％为棕榈酸，1-10％为硬脂酸，最优选的8-12％为棕榈酸和2-5％为硬脂酸。
在一个实施方式中，总EPA+DHA+LA+GLA的每日口服剂量为约3000mg到22000mg。在另一实施方式中，剂量为12000mg每天，包含约4650mg DHA、约1650mg EPA、约2000mg GLA和3850mg LA。
在另一实施方式中，18：3、18：4、20：4、22：5其他ω-3LCPUFA的总每日剂量为约300mg到2400mg，或约600-1000mg。然而，18：3、18：4、20：4、22：5LCPUFA总量与EPA+DHA+LA+GLA总量的比例应当大于0.04wt/wt，但是不大于0.10wt/wt。用约0.06wt/wt获得了有益的结果。
18：1、20：1、22：1、24：1MUFA分子的总每日剂量为约1500mg到3500mg或约2500mg，其中18：1(油酸)约1300mg，其余MUFA(20：1、22：1、24：1)约500mg。
16：0、18：0SFA分子的总每日剂量为约500mg到2000mg、或约1300mg，其中16：0约650mg到1000mg，18：0约150mg到450mg。然而，MUFA与SFA总量的比例应当大于1.0wt/wt。
18：1、20：1、22：1、24：1MUFA与EPA+DHA+LA+GLA总量的比例应当不大于0.20wt/wt，16：0、18：0SFA与总EPA+DHA+LA+GLA的比例应当不大于0.10wt/wt。
ω-6LCPUFA、MUFA和SFA可以是天然或化学生产的乙酯、游离脂肪酸酸、甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯、酰胺、磷脂或脂肪酸盐的形式，作为游离分子单独添加的或通过添加任何下述植物油或化学组成油而提供的，所述植物油或化学组成油具有所指示范围内和所述分子结构的分子含量组分。
不受任何理论束缚，级分(a)和(b)的功能是为受试者提供远高于在所有国家的人群中与这些PUFA含量相关的正常日常饮食消耗习惯的高剂量的ω-3和ω-6(约1比1wt/wt)。一个目的是将受试者的PUFA摄入保持每天消耗的总ω-3和ω-6脂肪酸处于约1比1wt/wt的比例内的平衡。这是为了确保根据推荐的每日ω-3比ω-6脂肪酸比例(约1比1wt/wt)来使受试者正常化和适应，与人群通过饮食习惯(关于ω-3和/或ω-6)的正常每日消耗无关。例如，在工业化的国家，特别是在美国，现今ω-3比ω-6脂肪酸的比例已达到远高于正常比值的1比15wt/wt。饮食的正常化会导致与MS相关的这些特定LCPUFA的细胞膜含量(特别是感兴趣的细胞)的正常化，同时导致它们对涉及MS治疗的所有机制的干涉。磷脂的脂肪酸组成决定了膜的生物物理学(和功能性)特征(例如膜流动性、运输等等)，并且在总体细胞完整性和细胞内与细胞间通信(信号转导)中起重要作用。
ω-3和ω-6LCPUFA在相关机制和与MS病理生理学相关的生物学通路(炎症、脱髓鞘作用、兴奋性中毒、退化、细胞凋亡、神经保护和髓鞘再生)中起基本性的协同作用。总而言之，脂肪酸能够通过不同的作用机制影响白细胞功能：(a)活化细胞内信号转导通路；(b)活化脂筏相关蛋白(1ipid-raft-associated proteins)；(c)与toll样受体(TLR)结合；(d)调节基因表达；(e)活化转录因子；(f)诱导细胞死亡；(g)生产类花生酸(eicosanoids)；(h)生产活性氧物类(reactive oxygenspecies，ROS)；和(i)生产活性氮物类(reactive nitrogen species，RNS)。PUFA也可以干涉某些基质金属蛋白酶(MMP)的生产，所述基质金属蛋白酶可能是破坏通常保护大脑神经元的血脑屏障(BBB)的原因。
具有神经保护效应的ω-3脂肪酸EPA和DHA是视黄醇X受体(RXR)和过氧化物酶体活化受体(PPAR)的内源性配体，其会活化内源性少突胶质细胞前体细胞分化和髓鞘再生的正调节物-RXR-γ。由于ω-3脂肪酸的神经保护和髓鞘再生效应和/或EPA/DHA对神经保护和/或髓鞘再生机制的积极影响下可能潜在的任何其他机制，DHA补充也会提高可能的受体表达。
ω-3LCPUFA会涉及神经保护，但是也会涉及控制氧化应激、炎症反应、神经元和少突胶质细胞存活和轴突损伤修复的机制。脂质过氧化、蛋白质氧化和RNA/DNA氧化均会显著地被DHA施用降低。在这种情况下，提高的DHA和/或EPA量需要存在抗氧化剂分子如维生素A、维生素E和γ-生育酚，以预防过量的膜PUFA的过氧化。在ω-3LCPUFA存在时诱导环氧合酶COX-2导致炎性细胞因子、趋化因子和粘附分子生产的抑制。因此，巨噬细胞募集会被降低，神经元和少突胶质细胞存活会大幅提高。
LCPUFA也会诱导和加速髓鞘形成，这是在脱髓鞘疾病的治疗途径中使用LCPUFA的一个额外的理由。通过少突胶质细胞中ω-6PUFA影响少突胶质细胞的膜组成和髓鞘形成中的重要事件——髓鞘质碱蛋白的有利于膜极化的蛋白质磷酸化，LCPUFA会改变少突胶质细胞的功能。对髓鞘再生而言，LCPUFA会上调特定少突胶质细胞髓鞘质蛋白的mRNA水平的生产。在几乎所有脑区域中，蛋白脂质蛋白(proteolipid protein)、髓鞘质碱蛋白和髓鞘质少突胶质细胞蛋白质mRNA的水平会被提高。LCPUFA会额外地导致提高水平的髓磷脂蛋白CNPase。
通常主要由DHA LCPUFA组成致病性神经元细胞正常化所需要的提高的DHA量。因此，大部分的供应的DHA量会被用于这一作用靶标(高饮食α-亚麻酸(LNA)提高LNA，但是不提高尚未断奶的大鼠脑中的DHA含量。因此，当脑中需要提高的DHA时，应当施用DHA自身而非LNA。这就是为什么不使用LNA作为主要的发明配方组分的原因)。另外，通过逆转机制，一些补充性DHA同样可以是EPA的来源，这是相对于EPA而言提高的DHA用量的另一原因。
不受任何理论束缚，除了级分(a)和(b)的EPA、DHA、LA和GLA以外，额外添加的LCPUFA、MUFA和SFA的功能和作用是提供神经元细胞磷脂的直接来源用于髓鞘质重建、髓鞘再生和神经保护，因为它们同样是任何新的生理学髓鞘质和其他细胞膜的构建块。这些分子的一部分也会被部分用作正常细胞形成和正常功能所需的能量来源。细胞膜双分子层不能完全由PUFA组成和形成，因为这些细胞膜将会具有异常高的流动性特征，PUFA链的饱和以及它们在双分子层中的结构构象会导致细胞爆裂。有限量的SFA结合MUFA和PUFA比例会维持新形成的生物膜与可用的胆固醇和结构蛋白的生理组成含量的平衡。在正常生物膜中作为磷脂部分存在的常见SFA为：硬脂酸和棕榈酸(作为磷脂主链上存在的两种脂肪酸之一)。在正常生物膜也作为磷脂部分存在的最常见的MUFA是油酸。新髓鞘质的形成需要由不同的LCPUFA、PUFA、MUFA和较少量的一些SFA组成，以具有生理流动性、迁移率和完整性，从而显示生理学和正常的功能。通过正常化它们在现存神经元细胞和所有其他细胞膜中的含量，这些分子的可用性也会支持本发明配方的预防能力。在一种方式中，它们可以被认为是帮助神经保护剂和作为神经保护剂发挥作用的必须制剂。这些其他的分子以及LCPUFAs DHA、EPA、LA和GLA会是磷脂的一部分。在致病机制原因部分归因于细胞膜组分的非生理含量的病理状况下，反转这些状况而不治疗所述原因的期望是不现实的。在此类状况下，生理细胞膜脂质-脂肪酸组分必须能够被使用和用于反转致病机制。使膜脂质-脂肪酸含量正常化所需的这些分子中的一些能够通过不同的代谢通路生产，但是适当的原材料仍然需要被提供并且持续存在(be present at theside)，除了被消耗的饮食的正常化以外没有其他状况能够保证这一情况。另外，需要时它们的可用性不能被保证，特别是对于下述生物体中生理功能性结构如髓鞘质的再形成而言，所述生物体经历着由于相关分子组分的缺乏而导致的问题。在这些MS患者中脂质代谢的特定酶也可能是缺乏的，因此所需的分子需要通过饮食消耗而不是根据生物体需要形成。毕竟，为了形成具有正常流动性、迁移率、完整性和生理功能的细胞膜，也需要受限和平衡量的具有特定碳链长度的SFA。
如上文所述，级分(c)包含γ-生育酚。γ-生育酚的每日剂量可以是约100mg、约200mg、约500mg、约1000mg或约1500mg。在本发明的配制物中使用约760mg天然γ-生育酚的异构型时获得有益的结果。也可以以游离的γ-生育酚、盐、或酯化形式以化学合成的方式供应，或者作为酯化形式或作为盐的天然γ-生育酚供应。
级分(d)提供了抗氧化剂性质，并且包含抗氧化剂维生素A，优选地以β-胡萝卜素和维生素E(α-生育酚异构型)的形式。维生素A的每日剂量在约0.1mg到5mg、约0.6mg到1.5mg之间、或约0.6mg。维生素E的每日剂量在约15mg到50mg之间、或约22mg。可以使用任何其他类胡萝卜素或硫辛酸。维生素C和硒盐也可以被包括在内。
本发明可含有任何其他的单一制剂或不同的组合制剂，包括任何天然的和/或化学的、和/或分子的和/或以任何其他途径制备的和/或合成的干扰素和/或醋酸格拉替雷和/或米托葸醌(mitoxantrone)、和/或那他珠单抗(natalizumab)、达利珠单抗(daclizumab)、和/或阿来组单抗(alemtuzumab)、和/或利妥昔单抗(rituximab)、和/或任何其他单克隆抗体和/或克拉屈滨(cladribine)、和/或芬戈莫德和/或BG-12和/或二甲基延胡索酸酯和/或特立氟胺和/或Anti-Lingo和/或神经营养蛋白和/或神经甾体脱氢表雄酮(DHEA)和/或维生素D和/或抗生素和/或免疫抑制剂和/或任何其他化学地、分子地和/或以任何其他方式制备和/或合成的用于治疗MS和/或任何其他退行性、自身免疫疾病和/或综合征的物质。
除了如上文所述的特别指明的EPA+DHA+LA+GLA LCPUFA和18：3+18：4+20：4+22：5的其他ω-3和18：1+20：1+22：1+24：1的MUFA和16：0+18：0的SFA组分，液体组合物的PUFA和/或MUFA和/或SFA组分可还包含适合在口服营养产品和/或药物产品中使用的任何其他脂质和/或脂肪酸。适合在液体组合物中使用的这些其他脂质和/或脂肪酸可包括添加除18：1、20：1、22∶1、24：1以外的其他MUFA，除18：3、18：4、20：4、22：5以外的其他ω-3PUFA，与LA不同的其他ω-6PUFA如DGLA，和/或除18：0和16：0以外的其他SFA，或短链(少于6个碳原子)、中链(6到16个碳原子)或长链脂肪酸(至少18个碳原子)或被用作所指定的FA的替代品。
配制物实施例1-10
在其他实施方式中，根据以下配制物实施例制备组合物。
在其他实施方式中，根据下文的配制物实施例制备组合物。可以使用ω-6和ω-3的替代品和代谢产物。ω-6代谢通路如下所述：18∶2LA(亚油酸)到18：3GLAγ-亚麻酸到20：3DGLA(二高-γ-亚麻酸)到NO感兴趣的花生四烯酸(炎症)。ω-3代谢通路如下所述：18：3α-亚麻酸到18：4十八碳四烯酸到20：4二十碳四烯酸到20∶5二十碳五烯酸到22：5二十二碳五烯酸到24：5二十四五烯酸到24：6二十四碳六烯酸到22：6二十二碳六烯酸。
例如，本发明涉及用于治疗神经退行性疾病和自身免疫疾病和MS患者中多不饱和脂肪酸缺乏的方法，包括对这些患者施用：
(a)有效量的选自下组的18：2n-6(亚油酸(LA))代谢产物，所述组由18：3n-6(γ-亚麻酸(GLA))和20：3n-6(二高-γ-亚麻酸(DGLA))组成；
(b)有效量的选自下组的18：3(α-亚麻酸(ALA))的代谢产物，所述组由18：3n-3(α-亚麻酸(ALA))、18：4n-3(十八碳四烯酸(SA))、20：4n-3(二十碳四烯酸(ETA))、20：5n-3(二十碳五烯酸(EPA))、22：5n-3(二十二碳五烯酸(DPA))、24：5n-3(二十四碳五烯酸(TPA))、24：6n-3(二十四碳六烯酸(THA))和22：6n-3(二十二碳六烯酸(DHA))必需脂肪酸组成；
(c)有效量的γ-生育酚；和/或
(d)有效量的维生素A(α-或β-胡萝卜素)和/或维生素E。
例如，SFA可以是14：0或20：0。上述所有均可以是天然或化学生产的、作为游离分子单独添加的或通过添加任何下述植物油或化学组合油而供应的磷脂、单甘油-、二甘油-、三甘油-游离脂肪酸、甲基酯或乙基酯、或脂肪酸盐，所述植物油或化学组合油具有本文所述范围内的和具有所述分子结构的分子含量组分。
ω-3和ω-6PUFA对脂肪代谢具有另外的有力影响，它们能够将体内胰岛素水平降低多于50％。因为胰岛素抑制针对能量的储存脂肪的代谢，所以这能够导致可观的体重减轻。胰岛素提高下述酶的活性，所述酶已知促进脂肪的储存。胰岛素抑制激素敏感的脂肪酶的作用，所述脂肪酶负责分解储存的脂肪并准备将其用作能量。胰岛素还能够活化酶，所述酶与脂肪酸合成一起负责将碳水化合物转化成脂肪。高水平的胰岛素使得身体更不可能使用储存的脂肪作为燃料来源。胰岛素水平的降低允许更多的脂肪被用作能量。
本发明还可用于抗衰老、提高性欲、毛发生长、经前综合征、哮喘、类风湿性关节炎、其他类型的关节炎、糖尿病、癌症和皮肤病。
除了我们提出的制剂以外，以下可被用作配方的部分或其中一些被用作替代品：磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰胆碱、丝氨酸、肌苷、胆碱、乙醇胺、“其他”PUFA和MUFA、α-亚麻酸、单羟基和/或多羟基PUFA、单羟基和/或多羟基MUFA、单羟基和/或多羟基ω-3和/或ω-6和/或“其他”单羟基和/或多羟基PUFA和MUFA和/或单羟基和/或多羟基SFA、单和/或二PUFA和/或MUFA和/或SFA和/或ω-3和/或ω-6和/或“其他”PUFA和MUFA和/或SFA磷脂和/或这些的作为脂质主链的任何组合、PUFA和/或MUFA和/或SFA二聚体和/或多聚体、单羟基和/或多羟基PUFA和/或MUFA和/或SFA二聚体和/或多聚体、和/或作为甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯、和/或作为游离脂肪酸、和/或作为盐、和/或作为甲酯或乙酯、维生素D、维生素C、褪黑激素、睾酮、微量营养物和抗氧化剂如硒、银杏提取物、辅酶Q10、α-硫辛酸、谷胱甘肽、基于硫醇的抗氧化剂、黄酮、来自姜黄(curcuma longa)的姜黄素(二阿魏甲烷)、任何α-、β-、γ-、δ-生育三烯酚、β-、δ-生育酚、N-乙酰半胱氨酸、二氢硫辛酸、α-胡萝卜素、槲皮素(黄酮类植物雌激素)、芹黄素(apigenin)、山奈酚、柚皮素、雌激素、四羟黄酮和印度大麻(cannabis)、蓝蓟油(Echium oil)、富含短链ω-3多不饱和脂肪酸的天然植物油(车前叶蓝蓟(Echium plantagineum)，通常称为紫花牛舌草(Purple Viper's Bugloss)或佩特森的诅咒(Paterson's Curse))、或来自鱼油和任何其他来源的短链ω-3多不饱和脂肪酸提取物、或来自琉璃苣油或来自植物或任何其他来源的短链ω-6多不饱和脂肪酸提取物。
我们所提出的制剂和上述其他制剂可作为整体被使用，或作为配方的部分使用，或其中一些以脂质体、微胞的形式用作替代品或用作双分子层片层(bilayer sheets)。
本发明的配方可有利地在一些患者中与神经病学和精神病学中使用的其他药物共同施用。此类药物可包括典型的神经安定药类如氯丙嗪、氟哌啶醇、噻吨(thioxanthene)、舒必利、匹莫齐特等等；非典型神经安定药类，包括舍吲哚、齐拉西酮、喹硫平、佐替平(zotepine)和氨磺必利(amisulpiride)；具有抗抑郁作用的药物，包括相关的抗抑郁药、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂和具有非典型抗抑郁作用的药物：用于睡眠障碍、焦虑症、恐慌症、社交恐惧症、人格障碍等等的药物；用于任何形式的痴呆症的药物，所述痴呆症包括阿尔茨海默病、血管和多发性梗塞性痴呆、路易体病和其他痴呆症；任何形式的神经疾病的药物，所述神经疾病包括帕金森氏病、亨廷顿氏病和其它神经退行性病症。
在每一种上述病例中，本发明的化合物和其他药物可以在各自的配制物中被单独施用。它们可以被单独包装，或者存在于相同的总体包装中。或者，使用本领域技术人员公知的技术，本发明的配方制剂和其他药物可以被配制在一起，使得前文所述的本发明配方的每日剂量与其他药物的正常每日剂量一起提供。
本文所述的组合物可以以多种形式制备，且含有上述成分之外的成分。
药物赋形剂
需要时，各种实施方式包含一种或多种药物可接受的赋形剂。术语“赋形剂”在本文中表示自身并非治疗剂的任何物质，其被用作载体(carrier)或载剂(vehicle)，用于将治疗剂递送至受试者或添加至药物组合物以改善治疗剂的加工特性或储存特性或允许或方便形成组合物剂量单位。作为示例而非限制，赋形剂包括稀释剂、崩解剂、结合剂、粘着剂、湿润剂、润滑剂、助流剂、表面修饰剂、被添加以掩蔽或中和不良味道或气味的物质、调味剂、染料、香料和被添加以改善组合物外观的物质。任何此类赋形剂可以在根据本公开内容的任何剂型(包括液体、固体或半固体的剂型)中使用。
在多个实施方式中任选地使用的赋形剂可以是固体、半固体、液体或其组合。可以通过多种制药技术(例如将赋形剂与药物或治疗剂混合)来制备包含赋形剂的本公开内容的组合物。
在多个实施方式中，组合物任选地包含一种或多种药物可接受的稀释剂作为赋形剂。合适的稀释剂示例性地包括但不限于单独或组合的如下物质：乳糖，包括无水乳糖和乳糖单水合物；淀粉，包括直接可压缩的淀粉和经水解的淀粉(例如CelutabTM和EmdexTM)；甘露醇；山梨糖醇；木糖醇；右旋糖(例如CereloseTM2000)和右旋糖单水合物；磷酸氢钙二水合物；基于蔗糖的稀释剂；糖霜；硫酸氢钙单水合物；硫酸钙二水合物；颗粒状乳酸钙三水合物；葡萄糖结合剂(dextrates)；肌醇；经水解的谷物固体；直链淀粉；纤维素，包括微晶纤维素，食品级来源的α和无定形纤维素(例如RexcelTM)和粉末状纤维素；碳酸钙；甘氨酸；膨润土；聚乙烯吡咯酮；等等。如果存在的话，此类稀释剂可构成组合物总重的总计约5％到约99％、约10％到约85％或约20％到约80％。在多个实施方式中，选择的一种或多种稀释剂可显示合适的流动特性，并且在需要片剂时显示合适的可压缩性。
颗粒外微晶纤维素的使用(即，在干燥步骤后向湿润的颗粒状组合物添加微晶纤维素)可被用于改变或控制硬度(对片剂而言)和/或崩解时限。
在多个实施方式中，组合物任选地包含一种或多种药物可接受的崩解剂作为例如片剂配制物中的赋形剂。合适的崩解剂包括但不限于单独或组合的如下物质：淀粉、包括交联的聚乙烯吡咯酮(交聚维酮USP/NF)、羧甲基纤维素(CMC钠)、甲壳质、壳聚糖、羟乙酸淀粉钠(例如PenWest的ExplotabTM)和预胶化的玉米淀粉(例如NationalTM1551、NationalTM1550和ColocornTM1500)、粘土(例如VeegumTM HV)、纤维素例如经纯化的纤维素、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素和羧甲基纤维素钠、交联羧甲纤维素钠(例如FMC的Ac-Di-SolTM)、藻酸盐和胶质例如琼脂、瓜尔胶、黄原胶、刺槐豆胶、卡拉牙胶、果胶和黄蓍胶。
可在组合物制备期间的任何合适步骤添加崩解剂，特别是在颗粒形成步骤之前或压缩之前的润滑步骤期间。如果存在，此类崩解剂可组成组合物总重的总计约0.2％到约30％、约0.2％到约10％或约0.2％到约5％。
在一个实施方式中，交联的聚乙烯吡咯酮(交聚维酮USP/NF)是用于片剂或胶囊崩解的可选的崩解剂，并且如果存在的话，可任选地组成组合物总重的约1％到约5％。
在另一实施方式中，甲壳质是用于片剂或胶囊崩解的可选的崩解剂。
还在另一实施方式中，壳聚糖是用于片剂或胶囊崩解的可选的崩解剂。
还在另一实施方式中，羧甲基纤维素(CMC钠)是用于片剂或胶囊崩解的任选的崩解剂。
在另一实施方式中，交联羧甲基纤维素钠是用于片剂或胶囊崩解的任选的崩解剂，并且如果存在的话，可任选地组成组合物总重的约0.2％到约10％、约0.2％到约7％或约0.2％到约5％。
本文所述的多个实施方式任选地包含一种或多种药物可接受的结合剂或粘着剂作为赋形剂，特别是对片剂配制物而言。此类结合剂和粘着剂可对待制片的粉末赋予足够的内聚力(cohesion)，使得允许正常的加工操作如定型(sizing)、润滑、压缩和包装，但是仍然允许片剂崩解和组合物在摄取后被吸收。合适的结合剂和粘着剂包括但不限于单独或组合的如下物质：阿拉伯胶；西黄蓍胶；蔗糖；明胶；葡萄糖；淀粉例如但不限于预胶化的淀粉(例如NationalTM1511和NationalTM1500)；纤维素例如但不限于甲基纤维素和羧甲纤维素钠(例如TyloseTM)；海藻酸和海藻酸盐；硅酸镁铝；PEG；瓜尔胶；多糖酸；膨润土；聚维酮，例如聚维酮K-15、K-30和K29/32；聚甲基丙烯酸酯；HPMC；羟丙基纤维素(例如KlucelTM)；和乙基纤维素(例如EthocelTM)。如果存在的话，此类结合剂和/或粘着剂可组成组合物总重的总计约0.5％到约25％、约0.75％到约15％、或约1％到约10％。
本文所述的组合物任选地包含一种或多种药物可接受的湿润剂作为赋形剂。在多种组合物中可以用作湿润剂的表面活性剂的非限制性例子包括季胺类化合物，例如苯扎氯铵、苄索氯铵和西吡氯铵；磺基丁二酸酯琥珀酸钠(dioctyl sodium sulfosuccinate)；聚氧乙烯烷基苯基醚，例如壬苯醇醚9(nonoxynol9)、壬苯醇醚10和辛苯昔醇9(octoxynol9)；泊洛沙姆(聚氧乙烯和聚丙乙烯嵌段共聚物)；聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和油，例如聚氧乙烯(8)辛酸/癸酸甘油单酯和甘油二酯(例如Gattefossé的LabrasolTM)、聚氧乙烯(35)蓖麻油和聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油；聚氧乙烯烷基醚，例如聚氧乙烯(20)鲸蜡硬脂醚；聚氧乙烯脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(40)硬脂酸酯；聚氧乙烯山梨聚糖酯，例如聚山梨酯20和聚山梨酯80(例如ICI的TweenTM80)；丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇月桂酸酯(例如Gattefossé的LauroglycolTM)；月桂基硫酸钠；脂肪酸及其盐，例如油酸、油酸钠和油酸三乙醇铵；甘油脂肪酸酯，例如单硬脂酸甘油酯；山梨聚糖酯，例如单月桂酸山梨聚糖酯、单油酸山梨聚糖酯、单棕榈酸山梨聚糖酯、单硬脂酸山梨聚糖酯；泰洛沙泊；及其混合物。如果存在的话，此类湿润剂可组成组合物总重的总计约0.25％到约15％、约0.4％到约10％或约0.5％到约5％。
本文所述的组合物任选地包含一种或多种药物可接受的润滑剂(包括抗粘着剂和/或助流剂)作为赋形剂。合适的润滑剂包括但不限于单独或组合的如下物质：山嵛酸甘油酯(例如CompritolTM888)；硬脂酸及其盐，包括硬脂酸镁(硬脂酸镁)、硬脂酸钙和硬脂酸钠；氢化植物油(例如SterotexTM)；胶体氧化硅；滑石；蜡；硼酸；苯甲酸钠；乙酸钠；延胡索酸钠；氯化钠；DL-亮氨酸；PEG(例如CarbowaxTM4000和CarbowaxTM6000)；油酸钠；月桂基硫酸钠；和月桂基硫酸镁。如果存在的话，此类润滑剂可组成组合物总重的总计约0.1％到约10％、约0.2％到约8％、或约0.25％到约5％。
合适的抗粘附剂包括但不限于滑石、玉米淀粉、DL-亮氨酸、月桂基硫酸钠和硬脂酸金属盐。滑石是例如被用于减少黏着在设备表面的配制物以及减少共混物中静电的抗粘附剂或助流剂。如果存在的话，滑石可构成组合物总重的约0.1％到约10％、约0.25％到约5％或约0.5％到约2％。
助流剂可被用于促进固体配制物的粉末流动。合适的助流剂包括但不限于胶体二氧化硅、淀粉、滑石、磷酸钙、粉末状纤维素和三硅酸镁。
本文所述的组合物可包含一种或多种调味剂、甜味剂和/或着色剂。可用于本发明实施方式中的调味剂包括但不限于阿拉伯胶糖浆、阿力甜、茴香(anise)、苹果、阿斯巴甜、香蕉、巴伐利亚奶油、浆果、黑加仑、黄油、碧根果(butter pecan)、奶油糖(butterscotch)、柠檬酸钙、樟脑、焦糖、樱桃、樱桃奶油、巧克力、肉桂、柑橘、柑橘宾治(citruspunch)、柑橘奶油、可可、咖啡、可乐、冷樱桃、冷柑橘、甜蜜素(cyclamate)、甜精(cylamate)、右旋糖、桉树、丁香酚、果糖、水果宾治、生姜、甘草皂苷、甘草属(甘草)糖浆、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、益寿糖(isomalt)、柠檬、酸橙、柠檬奶油、麦芽糖醇、甘露醇、枫树、薄荷脑、薄荷、薄荷奶油、混合浆果、坚果、橘子、花生酱、梨、欧薄荷、欧薄荷奶油、覆盆子、根啤酒(rootbeer)、朗姆酒、糖精、黄樟素、山梨醇、留兰香、留兰香奶油、草莓、草莓奶油、甜菊素、三氯蔗糖、蔗糖、瑞士奶油、塔格糖、蜜桔、索马甜、什锦水果(tutti fruitti)、香草、核桃、西瓜、野生樱桃、冬青、木糖醇、和它们的组合，例如茴香-薄荷脑、樱桃-茴香、肉桂-橙、樱桃-肉桂、巧克力-薄荷、蜂蜜-柠檬、柠檬-酸橙、柠檬-薄荷、薄荷醇-桉树、橙-奶油、香草-薄荷等等。
作为示例而非限制，可以在本发明的实施方式中使用的甜味剂包括乙酰舒泛钾(乙酰舒泛K)、阿力甜、阿斯巴甜、甜蜜素、甜精(cylamate)、右旋糖、益寿糖、麦芽糖醇、甘露醇、新橙皮糖DC、纽甜(neotame)、糖精、山梨糖醇、甜菊素、三氯蔗糖、蔗糖、塔格糖、索马甜、木糖醇等等。
前述赋形剂可以具有多种作用。例如，淀粉可发挥填充剂以及崩解剂的作用。本文列出的赋形剂的分类不应被理解为以任何方式进行限制。
药物剂型
本发明可以是药物、营养物、医学视频或饮食制备物。本发明可以是液体、粉末、棒、曲奇、甜点、浓缩物、糊剂、酱汁、凝胶、乳液、片剂、胶囊等等的形式，从而将生物活性成分的每日剂量作为单剂量或多剂量提供。化合物也可以以直接的方式或者配制在多种油或乳液或分散系中进行肠胃外施用，使用静脉内、腹膜内、肌内或皮下途径进行。可以通过应用本领域已知的方法包装产品，从而使产品在货架期期间保持稳定并允许简单的使用或施用。
在多个实施方式中组合物可以被配制成口服的固体、液体或半固体剂型。在一个实施方式中，此类组合物是离散剂型、剂量单位或剂型单位(例如片剂、胶囊)的形式。术语“剂型”、“剂量单位”和/或“剂型单位”在本文中是指下述药物组合物的部分，其含有适合进行单次施用以提供治疗效果的量的治疗剂。此类剂型单位可以每天施用一次到数次(即1到约4次)，或者根据需要施用尽可能多的次数以引起治疗性应答。可以选择一种具体的剂型，来适应任何想要的施用频率，以实现特定的每日剂量。典型地，一个剂量单位，或数个(即最多4个)剂量单位提供足够导致想要的应答或效应的活性剂的量。
在另一实施方式中，固体或液体的单一剂型单位包含治疗和/或预防有效量的活性剂。在本文中使用时，术语“治疗有效量”或“治疗和/或预防有效量”表示根据具体的治疗环境可能的要求，足以引起需要或想要的治疗和/或预防应答的化合物或制剂的量。
应当理解，对受试者而言药剂的治疗和/或预防有效量尤其取决于受试者的体重。可以被施以治疗剂或其组合物的“受试者”在本文中包括任一性别和任何年龄的人受试者，也可以包括任何非人动物，特别是家养动物或伴侣动物，例如猫、狗或马。
固体剂型
在多个实施方式中，本公开内容的组合物可以是固体剂型或单位的形式。合适的固体剂型的非限制性例子包括液体填充的胶囊、片剂(例如悬浮液片剂、咬悬片(bite suspension tablet)、快速分散片剂、咀嚼片剂、泡腾片剂、双层片剂(bilayer tablet)等等)、小胶囊(caplets)、胶囊(例如软明胶胶囊或硬明胶胶囊)、粉末(例如经包装的粉末、可分散的粉末或泡腾粉末)、锭剂、囊剂(sachets)、扁囊剂(cachets)、含片(troches)、小药丸(pellets)、颗粒剂、微粒剂、包胶的微粒剂、粉末气溶胶配制物、或合理地适应口服施用的任何其他固体剂型。
在另一实施方式中，本发明的组合物是模塑制品(molded article)的形式，例如是小药丸。术语“模塑制品”在本文中表示可以通过压缩、挤出、或其他类似过程形成的离散剂型。在一个实施方式中，模塑制品是可塑的。术语“可塑的”在本文语境中表示能够通过手被塑形或模塑。因此，可塑制品在本文中具有比常规药物片剂更低的硬度。此类可塑制品也应能够被受试者咀嚼。
除了活性剂和本文所述的其他赋形剂以外，此类制品可包含填充剂、甜味剂和调味剂。挤出是通过强迫材料流经模具或其他固体中成型的开口而使材料成型的过程。被挤出的材料脱出成为伸长的制品，具有与模具开口基本相同的剖面。
液体剂型
在另一实施方式中，本文所述的组合物可以是液体剂型或单位的形式。合适的液体剂型的非限制性例子包括溶液、悬浮液、酏剂、糖浆、乳液和凝胶。
在一个实施方式中，根据以下配方制备口服的液体剂型：
实施例11
成分 总每日剂量的大致量(mg)
EPA 500-2500
DHA 1500-7500
LA 1400-6600
GLA 700-3300
其他ω-3PUFAs 300-2400
MUFAs 80-2000
SFAs 150-1000
γ-生育酚 100-1000
维生素A(β-胡萝卜素) 0-3
维生素E 0-50
总计 4730-26353
储存稳定性
在一个实施方式中，组合物是最终要被施用给受试者的液体形式。本公开内容的组合物被认为显示了改善的储存稳定性。
施用和生物可用度
在一个实施方式中，本公开内容的组合物适用于立即吸收和治疗效应。根据本发明的制备物可以特别地在MS的治疗和/或预防中使用，但是也可能用于其他神经退行性和/或自身免疫疾病或综合征。其还可能对于脊髓损伤恢复和髓鞘质形成的刺激有益。
兽医应用
应当理解，在动物中发生需要治疗的病症时，主要在人药物和治疗方面描述的本发明同样适用于兽医领域。
神经系统病症和自身免疫疾病的治疗
如本文进一步描述的，本发明使用EPA、DHA、LA和GLA的并发性口服施用等。配制物可还包含维生素A、γ-生育酚和维生素E。不受理论束缚，相信GLA组分促进DHA的磷酰化以及整合进细胞膜，协助髓鞘质生产(其中DHA是主要的脂肪酸髓鞘组份)。这样的组合促进免疫细胞的细胞膜中PUFA浓度的正常化及其功能。另外，LA转化成二高-γ亚麻酸(DGLA)，后者上调前列腺素生产。前列腺素具有公知的抗炎特性。LA是卵磷脂(二-LA-磷脂酰胆碱)的构建块，后者是髓鞘组成必需的另一分子。
通过使用高剂量的本文所述的制剂，推测本发明预防过量的花生四烯酸(AA)被整合进细胞膜中。当更少的AA从细胞膜中释放时，炎症过程就不会被那么夸大。另外，本发明的过量的特定PUFA会竞争性抑制AA用于发挥其炎症特性的酶促途径。
特定的PUFA与γ-生育酚一起的组合使PUFA的活性最优化，因为γ-生育酚作用于ROS和调节炎症过程的基因。事实上，本发明的治疗性组合有助于γ-生育酚并入细胞膜中。这导致延长的γ-生育酚作用，因为其从体内的消除被减缓。
相信配制物的成分附加地或协同地发挥作用，以促进和/或引发代谢级联放大，导致MA和其他神经退行性疾病中退髓鞘的减少、髓鞘再生的促进和神经保护的促进。通过使用高剂量的本文所述的制剂和通过配制物成分的协同性和/或附加性能力，推测本发明优于现有疗法，因为这是能够预防和/或积极影响和/或治疗MS和/或其他神经退行性疾病致病过程(例如慢性脑脊髓静脉功能不全(chronic cerebrospinal venous insufficiency，CCSVI)造成的较差血液循环导致的脑中铁沉积(iron deposits))的唯一疗法。通过其组成成分和组合物配制物的以下能力，本发明还能够预防和影响作为主要事件的CCSVI：(a)影响和/或预防和/或调节脂蛋白组成、粘附分子和其他致炎症因子的表达、和与动脉粥样硬化发生相关的血栓生成(thrombogenicity)；(b)影响和/或预防和/或调节持续性炎性蛋白酶活性，所述持续性炎性蛋白酶活性导致由持续静脉高压、炎症、细胞因子和基质金属蛋白酶(MMP)活化和改变的细胞功能的复杂相互作用造成的晚期慢性静脉功能不全(CVI)和溃疡形成；(c)在血脑屏障水平上预防和/或调节铁诱导的内皮损伤，所述铁诱导的内皮损伤进一步导致提高的炎症和神经变性；(d)预防和/或调解中枢神经系统中的静脉流出道梗阻和静脉逆流，所述静脉流出道梗阻和静脉逆流导致病理性铁沉积，造成炎症和神经变性；(e)预防和/或调节炎症相关蛋白质(细胞因子)，所述炎症相关蛋白质(细胞因子)破坏调节血中铁水平的机制，这转而影响免疫系统，因为铁缺乏和铁超负荷均会影响B淋巴细胞和T淋巴细胞的增殖；(f)通过血小板激活的减少、血浆甘油三酯和凝结因子的降低、和/或血管紧张度的降低，和/或通过对涉及多基因的转录调节的止血因子和脂质因子的饮食影响，帮助减少动脉疾病和使得血栓前状态正常化，可能以受试者依赖性的方式进行；和(g)通过使用特定的MUFA增强高密度脂蛋白胆固醇水平和削弱低密度脂蛋白胆固醇水平、低密度脂蛋白对氧化、细胞氧化应激的易感性、血栓形成和粥样斑形成，和通过使用特定PUFA提高高密度脂蛋白胆固醇水平和降低血栓形成、粥样斑形成和血管平滑肌细胞增殖，来预防和/或调节动脉粥样硬化。
施用给MS患者时，组合物导致统计学显著的年复发率的降低、复发频率的降低、统计学显著的残疾发展的降低(即扩展残疾状态量表(Expanded Disability Status Scale，EDSS)上提高一点的概率的降低)、和磁共振成像(MRI)扫描中新的或变大的脑T-2病灶发展的减少，而不具有任何显著的副作用。
事实上，本发明导致优于现有技术的MS治疗。其能够预防受试者中发生疾病，所述受试者可以是对疾病易感但是尚未被诊断的；本发明可能阻止疾病的发展；本发明能够导致疾病或其症状的消退甚至消除。
在多种实施方式中，本公开内容提供了多种疾病和病症的疗法。此类疾病和病症包括但不限于，神经系统病症，尤其是神经退行性疾病，如多发性硬化(MS)。另外，本公开内容提供了自身免疫疾病的疗法。另外，本发明可用于治疗精神病、炎性疾病或病症、心血管疾病、癫痫和癫痫发生(epileptogenesis)。
本文中使用的术语“疗法”是指病症或疾病，例如神经病症或自身免疫疾病的治疗和/或预防。
本文中使用的术语“治疗”是指病症或疾病的任何治疗，包括但不限于在可能对病症或疾病易感但尚未被诊断为患有病症或疾病的患者中预防病症或疾病发生；抑制病症或疾病，例如阻止病症或疾病的发生；缓解病症或疾病，例如导致病症或疾病的消退；或缓解疾病或病症引起的病况，例如终止疾病或病症的症状。
与病症或疾病相关的术语“预防”表示，在未发生时预防病症或疾病发展的发生，或在已经存在病症或疾病时预防进一步的病症或疾病发展。
本公开内容的组合物可以是能够口递送的剂量单位的形式。术语“口施用”或“能够口递送的”在本文中包括治疗剂或其组合物对受试者的任何递送形式，其中治疗剂或组合物被置于受试者的口中，无论治疗剂或组合物是否被咽下。因此，“口施用”包括口腔施用和舌下施用以及食道施用。
前述病症或疾病列表意图是示例性而非穷尽性的，因为本领域技术人员能够明白，存在本公开内容的实施方式能够治疗和/或预防的其他病症或疾病。
在一个实施方式中，组合物提供了通过施用包含治疗有效量的EPA、DHA、GLA和LA的药物组合物，来治疗和/或预防病症或疾病的方法。
在另一个实施方式中，组合物提供了通过口施用包含治疗有效量的EPA、DHA、GLA和LA、和任选地γ-生育酚、维生素E和维生素A的药物组合物，来治疗和/或预防病症或疾病的方法。
在另一实施方式中，组合物提供了通过对有需要的受试者口施用药物组合物来治疗和/或预防病症或疾病的方法，所述药物组合物包含上文示例的配制物之一。
在本文中使用时，“协同效应”、“协同作用”或“附加效应”是指与单独使用时每种药物个体的效果相比，两种或更多一起使用的具体药物的作用或效应的增强。不受理论的束缚，相信本发明的配制物的多种成分在治疗受试者的疾病或病症中显示协同效应。
相信本发明作为针对所有这些疾病和综合征的常规现存药物的佐剂的用途提供了改善的结果。因此，本发明可以与其他药物同时施用。
本文所述的配制物降低活性疾病进展，能够活化髓鞘再生，而且维持在MS中否则会被特异性显著降低的关键膜脂质组分，指示了对代谢缺陷的纠正，所述代谢缺陷未以其他方式被现存的和/或现有的疗法有效地治疗。
可能使用该特定干涉作为单一疗法进行第一线治疗(first-linetreatment)，或者一存在进行性神经疾病的指征(前驱期)就进行治疗。还可能由有风险的人群使用本发明进行预防。
此类配制物具有创造条件的益处，所述条件是病灶形成抑制和病灶修复和髓鞘再生所必需的，这是先前针对MS提供的任何药物均未实现的。
临床实施例
引言
进行随机、双盲、安慰剂作为对照的试验，来评价三种配制物相对于安慰剂在MS患者中的安全性和有效性(复发缓解(Relapsing Remitting，RR))。MS是中枢神经系统(CNS)的一种慢性炎性疾病。其最通常影响年龄在二十和四十岁之间的个体，在女性中数量大于男性(3比2)。在MS中，神经轴突覆盖层髓鞘质的损失阻止了神经轴突有效地传导动作和突触电位。作为少突胶质细胞(髓鞘质生产细胞)损伤的结果，随后的轴突脱髓鞘作用是该疾病的标志。瘢痕组织(斑块或病灶)在脑和脊髓中发生脱髓鞘作用的位点形成。MS的免疫病理学涉及不同的致病机制，例如免疫介导的炎症、氧化应激和兴奋性中毒。在MS患者中观察到多不饱和脂肪酸(PUFA)和抗氧化剂不足以及降低的细胞抗氧化剂防御机制。另外，在MS的动物模型一实验性变性性脑脊髓炎-中的抗氧化剂和PUFA治疗降低了疾病的临床征兆。低分子量抗氧化剂可能以多种方式支持细胞抗氧化剂防御，包括自由基清除、干扰基因转录、蛋白质表达、酶活性和通过金属螯合和淬灭。PUFA能够通过它们进入免疫细胞中的整合来控制免疫介导的炎症，而且可能影响CNS内的细胞功能。饮食抗氧化剂和PUFA二者均具有在MS中通过靶向特定的致病机制和支持恢复(髓鞘再生)而降低疾病症状严重性和活性的潜能。
本研究是独特的，因为：(a)这是在MS患者中测试与γ-生育酚一起的特定的PUFA的配制物的唯一研究，(b)使用的配制物成分的量/品质与任何先前报道的工作显著不同；(c)所有的退出(drop out)继续被临床随访；(d)就纳入和排除标准(inclusion and exclusion criteria)，该研究的设计与任何先前报道的研究完全不同；(e)该研究的概念遵守针对药物临床试验的美国食品药品管理局(U.S.Food and Drug Administration，FDA)标准和国际协调会议(International Conference of Harmonization，ICH)指南和人用医药产品委员会(较小人群中的临床试验指南(Guidelineon Clinical Trials in Small Population))；(f)该设计减小所有可能的偏见；(g)新的、多于两种的统计学方法被用于分析结果以得到更好的结论；(h)进行多终点和多重比较分析，来最小化错误结果并在统计学上增强结果；(i)也使用用于分析MS患者的复发和残疾残疾进展的所有常用的方法；和(j)该设计满足由CONSORT2010(检查表)所示针对MS治疗有效性临床项目规则的国际上接受的指南，并且与优质临床实践(Good Clinical Practice，GCP)指南一致。这是通过系统生物学和营养系统生物学原理，基于疾病的复杂多因素特性评价由系统药物组成的干涉的第一种已知的研究。
在该研究中施用的配制物如下：
干涉配方A
溶液以每天约19.5ml的每日剂量口施用30个月。溶液含有约：
EPA1650mg/剂
DHA4650mg/剂
GLA2000mg/剂
LA3850mg/剂
其他ω-3PUFAs600mg/剂，包含：
α-亚麻酸(C18：3n-3)37mg/剂
十八碳四烯酸(C18：4n-3)73mg/剂
二十碳四烯酸(C20：4n-3)98mg/剂
二十二碳五烯酸(C22：5n-3)392mg/剂
MUFAs，包含：
18：1—1300mg/剂
20：1—250mg/剂
22：1—82mg/剂
24：1-82mg/剂
SFAs，包含：
18：0-160mg/剂
16：0-650mg/剂
维生素A0.6mg/剂
维生素E22mg/剂
柑橘提取物适量至19.5ml
干涉配方B
溶液以每天约19.5ml的每日剂量口施用30个月。溶液含有约：
EPA1650mg/剂
DHA4650mg/剂
GLA2000mg/剂
LA3850mg/剂
其他ω-3PUFAs600mg/剂，包含：
α-亚麻酸(C18：3n-3)37mg/剂
十八碳四烯酸(C18：4n-3)73mg/剂
二十碳四烯酸(C20：4n-3)98mg/剂
二十二碳五烯酸(C22：5n-3)392mg/剂
MUFAs，包含：
18：1-1300mg/剂
20：1—250mg/剂
22：1—82mg/剂
24：1—82mg/剂
SFAs，包含：
18：0-160mg/剂
16：0-650mg/剂
维生素A0.6mg/剂
维生素E22mg/剂
γ-生育酚760mg/剂
柑橘提取物适量添加至19.5ml
干涉配方C
溶液以每天约19.5ml的每日剂量口施用30个月。溶液含有约：
γ-生育酚760mg/剂
纯初榨橄榄油16137mg
柑橘提取物适量添加至19.5ml
干涉配方D(安慰剂)
溶液以19.5ml的每日剂量口施用30个月。溶液含有纯初榨橄榄油(16930mg)和柑橘提取物。
方法
患者
2007年7月在塞浦路斯神经学和遗传学研究所，在该四(4)平行治疗组设计临床试验研究(单中心的研究)中招募患有适合治疗的RR MS的八十名患者，他们代表了塞浦路斯总MS人群的约20％。所有患者给出了书面知情同意书。从招募直到2007年12月31日的阶段被用于标准化阶段(如下文所述)，研究拓展直至2009年12月31日。
研究方案由研究者开发，并且根据欧盟(EU)指南由塞浦路斯国家生物伦理委员会批准。研究数据由研究者收集并由尼科西亚大学的螺旋孵化器组织(政府指定的法律权威组织)保存，所述组织对研究保持不知情。统计学分析由塞浦路斯和约阿尼纳大学、希腊医学院的统计学家在不知情情况下进行分析。
招募被限定在年龄在18和65岁之间并且被诊断为RR MS的男性和女性；他们/她们在范围从0到10分级的扩展残疾状态量表(EDSS)上具有0.0到5.5的评分，更高的评分表示更严重的疾病；他们/她们经历了显示与多发性硬化一致的病灶的磁共振成像(MRI)；他们/她们在开始研究之前24个月内具有至少一次在医学上被记录的复发；他们/她们在招募之前两年期间内接受大致相同的医学治疗或无治疗。患者由于以下原因被排除：先前的免疫抑制剂或单克隆抗体疗法、怀孕或哺乳、存在进展型多发性硬化、或除了多发性硬化以外的损害器官功能的任何严重疾病。其他排除标准包括以下：在试验期间消耗任何其他食物补充剂配方、任何类型的维生素或任何形式的PUFA(ω-3或ω-6)。已知具有近期药物滥用或酒精滥用历史的患者也被排除。失访患者(数据完全丢失)被方案排除在意向性治疗分析外。在研究期间改变疾病类型——即从RR MS变成继发进展型MS——的任何患者也被方案排除在分析之外，以排除增加的残疾而无复发这一现象的巨大改变。如果有人在研究期间任何时间使用任何类型的任何其他补充剂，那么有理由使其永久性终止研究。对所有剩下的退出者(不包括以上三类)继续进行医学随访，以进行意向性治疗分析。任何时间点的退出者，甚至从来没有接受指定干涉的退出者也像所有其他参与者一样被随访。患者被强烈鼓励保留在研究中进行随访评估，即使他们已停止指定的研究干涉配方。
研究设计和随机化
随机化
通过掷硬币，以1：1：1：1的比例将患者随机等分分配至四个干涉组(三个干涉组和一个安慰剂组)，通过性别(女性对男性，3：1)分层。随机化方案由尼科西亚大学螺旋孵化器组织(HIONU)产生并安全地存储。
A组以19.5毫升的剂量施用上述干涉配方A的组合物持续913天(30个月)，B组以19.5毫升的剂量施用由上述干涉配方B组成的组合物(PLP10)，持续913天(30个月)；C组以19.5毫升的剂量施用上述干涉配方C的组合物，持续913天(30个月)；D组以19.5毫升的剂量施用上述干涉配方D的组合物，持续913天(30个月)。用柑橘提取物香料对所有配方糖浆赋予香气。所有不同的配方和安慰剂是液体，并且具有相同的外观和气味。含有糖浆的瓶子被(对试验不知情的药剂师)贴上标签，上面有患者以及研究者无法识别的药物代码。
在整个研究中，研究进行中涉及的所有研究职员和患者，以及统计学家和研究者均对治疗分配不知情。A组由患有RR MS的20个患者(15个女性和5个男性)组成。他们/她们具有37.95岁的平均年龄，9.00年的平均疾病持续时间，1.17(1到6)的年复发率(范围)，2.52(1.0到5.5)的平均(范围)基线扩展残疾状态量表(EDSS)评分，并且55％在进行常规治疗(疾病修饰治疗(disease modified treatment，DMT))，45％不进行DMT。B组由20位患有RR MS的患者组成(15个女性和5个男性)。他们/她们具有36.90岁的平均年龄，8.55年的平均疾病持续时间，1.21(1到7)的年复发率(范围)，2.15(1.0到4.0)的平均(范围)基线EDSS评分，并且45％进行常规治疗(DMT)，55％不进行DMT。C组由20位患有RR MS的参与患者组成(15个女性和5个男性)。他们/她们具有37.65岁的平均年龄，8.55年的平均疾病持续时间，1.16(1到6)的年复发率(范围)，2.42(0.0到5.0)的平均(范围)基线EDSS评分，并且60％进行常规治疗(DMT)，40％不进行DMT。D组由20位患有RR MS的患者组成(15个女性和5个男性)。他们/她们具有38.10岁的平均年龄，7.65年的平均疾病持续时间，1.05(1到4)的年复发率(范围)，2.39(1.0到4.0)的平均(范围)基线EDSS评分，并且50％进行常规治疗(DMT)，50％不进行DMT。
表1.按治疗组，总研究人群的人口统计学和研究前基线特征。
对流行病学数据而言，四组之间不存在统计学显著的差异(见表1的p-值)。所有治疗组之间未发现存在常规治疗数据之间的差异。
研究设计
EPA和DHA必需脂肪酸显示是大部分细胞膜和神经元的组分，并且对不同的细胞和分子生理学功能而言是决定性的，如上文所讨论的；但是，发现在患有自身免疫神经病症如MS的患者中它们大幅降低。我们的目标是，测试这些分子被用作药物制备物/营养成分，用于具有特定比例数量和品质的配方干涉中的医学用途时，含或不含γ-生育酚、但是存在LA、GLA和维生素A和维生素E时，EPA和DHA可能的有益效果；和用作MS患者的佐剂疗法和单一疗法时，通过具有特定的复发率原发性终点和残疾进展继发性终点的集中的有效性临床试验，测试使这些患者中EPA和DHA水平正常化的可能的有益效果。研究由正常化(预治疗)阶段组成。患者从2007年7月招募时到2007年12月31日进行正常化。该时间段间隔被认为是受试者的正常化/校准和适应期，因为(a)饮食PUFA整合在免疫系统上是一个长期过程，(b)在成年期T淋巴细胞以非常低的速率生产，在老年人中甚至更加缓慢，(c)在补充给药(supplementation)的临床试验中观察到，实验受试者需要4-6个月来校准他们/她们完全不同的饮食习惯，并且他们/她们需要时间来习惯口味、气味和摄入时间，(d)饮食PUFA需要4到6个月来对如下产生显著的影响：MS患者的外周血单核细胞(PBMC)中的血清可溶性IL-2受体和细胞因子和类花生酸和肿瘤坏死因子-α生产，以及IL-1β和TNF-a水平的显著降低，和(e)因为有报道指出，与静脉内施用相反，口服PUFA饮食补充需要4-6个月来具有神经学上的效果。我们想要纠正任何可能的PUFA缺乏并尽可能地正常化，因此，即使处于医学治疗下的患者无任何显著差异地被随机分配到四个治疗组内，我们将能够精确地记录干涉造成的有效性，最后(f)消除任何安慰剂效应并回归至平均值。
用于证实PUFA结合到RBC膜中的方法基于标准方案(脂肪酸分析方案，2003，脑化学和人营养研究院，伦敦城市大学(Fatty Acid AnalysisProtocol，2003，Institute of Brain Chemistry and Human Nutrition，LondonMetropolitan University))。通过气相色谱法(GC)来评价PUFA到RBC中的结合。在招募时、3个月时和从进入基线到试验结束时每个排定的临床评价处，从所有招募的患者采集血样。复发期间也采血。在试验完成后，该研究的结果能够被螺旋孵化器获得用于评价并且对研究者开放，从而不损害不知情的状况。使用上述标准方案进行PUFA分离、表征和定量。与脂肪酸分析并行地，定期进行常规的血液学和生物化学血测试分析，用于安全性评价分析。建议纠正PUFA缺乏并且在获得药效之前尽可能地使事物正常化。
从患者医学文件记录中收集进入前两年的数据。2008年1月1日和2009年12月31日之间的24个月的阶段被定义为实际的治疗阶段。来自特定的PUFA饮食的积极作用(复发率的改善和对免疫系统和CNS的实际作用)需要4-6个月生效。
四种干涉配方被用作用于医学用途的营养制剂的鸡尾酒给药法，并且经口采用。该研究是概念性的、符合方案集(per-protoc01)的、包括意向治疗(intent-to-treat)分析在内的有效性特异性试验的证据。
当患者在两个连续的临床评价之间恶化至少1.0个EDSS点时，我们认为残疾在恶化；当他们/她们保持相同或提高或降低0.5个EDSS点时，我们认为残疾是稳定的；当残疾降低1.0个EDSS点，持续24周时(在复发期间不能确认进展)，我们认为残疾改善。残疾进展的EDSS评分是进展型的事件(所有未来的事件均对先前的评分具有添加值，或正或负)。
任何时候的退出者，甚至从未接受所分配的干涉的退出者均像所有其他参与者一样被随访。研究被设计为给出重量质量结果，和进行不同途径的对结果的解释。研究被设计为在招募之后30个月终止，临床评价被设定在进入基线、治疗后3、9、15、21和24个月时。在开始新神经学症状后48小时内由有关的神经学家对患者进行临床评价。神经学家观察不良作用或副作用，检查患者，并作出所有的医学决定。相同的神经学家决定EDSS评分。
如果存在任何不良事件、副作用或过敏反应，在怀疑有复发的任何时间，患者能够抵达诊所或联系神经学家。单个分配的神经学家会对结果有偏向性影响的可能性实际上并非事实，因为该特定的研究包括安慰剂组和另外三个并列(平行)组；神经学家不可能知晓进行试验的患者中的每一个进行何种治疗和被招募进哪一组。
原发性终点是总复发数、从进入基线到研究完成每六个月每个患者的平均复发数、和ARR。复发被定义为与发烧或感染无关的新的、或再发的神经学症状，其持续至少24小时，并且伴随着新的神经学征兆。按如下治疗复发：用甲基-泼尼松龙以每天1g静脉内的剂量，持续三天，和用泼尼松经口以1mg/kg体重每天的剂量，以逐渐变少的方案持续三周。两年中关键的继发性终点是确认残疾进展的时间，残疾进展被定义为在六个月后确认的1.0或更多的EDSS提高(复发期间不能确认进展)。研究结束后六个月确认最终EDSS评分。进行事后分析(post-hoc analysis)，针对接受安慰剂的以及接受最高有效干涉的符合方案集的参与者组，评估研究结束时脑MRI扫描上没有新的或扩大化的T2病灶的患者比例。针对招募日之前多达三个月的已经可以获得的档案MRI扫描进行比较。进行MRI扫描并在MRI评估中心以不知情的方式进行分析。完成试验后继续对患者随访另外的12个月，记录复发。强烈鼓励患者保留在研究中进行随访评价，即使他们/她们已停止所分配的研究干涉配方。
从招募时起到研究完成后12个月评价安全措施。在招募时和每12个月进行血液学和生物化学检验，包括肾功能和肝功能检验、胆固醇、甘油三酯、葡萄糖和电解质。
在不同的预定时间，研究具有客观的终点。根据方案，以每六个月的间隔记录复发数和EDSS。具体地以如下方式设计研究，所述方式使得每个治疗组的EDSS根据继发性终点并针对安慰剂被分析；而且通过将24个月的预治疗阶段期间每个治疗组内的残疾进展与治疗阶段期间的残疾进展进行比较来分析。按相同的概念，根据原发性终点并针对安慰剂分析每个治疗组的复发；而且通过将24个月的预治疗阶段期间每个治疗组内的复发数和ARR与治疗阶段期间的复发数和ARR进行比较来分析。
试验完成后(研究后)对患者额外随访12个月(直至2010年12月31日)，并报告复发发生率。各组内常规医学治疗被大致等分(见上文研究设计随机化试验设计)。
结果
研究人群
这是一个有对照的、双盲的、随机化的临床试验，指定明确的临床终点，试图展示由使用高剂量特定配制物和由过特定结构形式的ω-3PUFA/ω-6PUFAs、“其他”ω-3、MUFA、SFA、维生素A、维生素E和γ-生育酚构成的三种不同干涉配方的常规治疗在MS中和前文所述组合中可能的治疗和/或辅助治疗效果。在80个患者中，20个患者被分配至三组之一中，分别接受指示性的干涉A：ω-3PUFA/ω-6PUFAs、“其他”ω-3、MUFA、SFA、维生素A、维生素E，B：ω-3PUFA/ω-6PUFAs、“其他”ω-3、MUFA、SFA、维生素A、维生素E和γ-生育酚、C：以纯初榨橄榄油作为载剂的γ-生育酚，20个患者接受安慰剂——纯初榨橄榄油。多个治疗组之间的基线特征无显著差异(表1)。另外，完成30个月研究(全时间研究)的患者的治疗组之间的基线特征无显著差异(表2)。
表2.按治疗组，全时间研究人群的人口统计学和研究前基线特征。
所有参数均是统计学分析中的计数(变量(variants)、协变量(co-variants))，并且进行了统计学调整，使得结果绝对不是假阳性暴露。根据研究设计以不同时间间隔进行结果分析所用的数据被示于下表3到表11中。
表3.按治疗组，通过基于全时间研究(完成研究)人群的研究设计的临床结果所测定的，每个患者的第一年和第二年原发性终点复发率。
1y治疗第一年期间的复发数
2y治疗第二年期间的复发数
表4.按治疗组，通过基于全时间研究人群的研究设计的临床结果所测定的原发性终点。
表5.按治疗组，通过基于全时间研究人群的每六个月间隔的年复发率研究设计的临床结果所测定的原发性终点。
表6.在相对于安慰剂具有最大年复发率差异的研究时间窗口中，按治疗组，通过基于全时间研究人群的研究设计的临床结果所测定的终点的分析。
表7.全时间研究人群的研究前复发率与研究内一年复发率的比较。
X进入基线前24个月的复发总数
Y研究中一年内的复发总数
表8.全时间研究人群的研究前复发率与研究内两年复发率的比较。
X进入基线前24个月的复发总数
Y研究内的复发总数
表9.全时间研究人群在24个月治疗期间每一组内的年复发率和与安慰剂相比的差异百分比。
表10.从进入基线前24个月起和从进入基线起到研究结束时，全时间研究人群的每一组内的平均EDSS进展。
表11.
全时间研究人群的残疾提高风险降低
无论进行研究治疗的时间长短，所有患者均包括在失败-时间(意向性治疗)分析中(下表12和13)。
表12.按治疗组，由退出患者(意向性治疗)报告的基于研究设计的复发的两年原发性终点。
X：进入前阶段的复发数
Y：研究内的复发数
表13.按治疗组，由基于患者总数(意向性治疗)的研究设计的临床结果确定的两年原发性和继发性终点。
X：-24个月到基线的阶段
Y：基线到研究结束时的阶段
只有5个患者在最后确定其原发性终点之前完全失访，根据研究设计不可能将其包括在意向性治疗分析中。退出患者中的两个是随后在随访研究的数年期间从RR MS转化成继发性进展型MS(SPMS)的患者，并且根据设计的排除原则也从意向性治疗分析中被排除(没有方法能预评价MS患者何时将会进入继发性进展阶段)。这是他们/她们承诺遵守进入试验的前提标准的理由。
总计41个(51％)患者完成了所有30个月的研究，总计39个(49％)患者或者撤出(退出)或者失访。A组中10个患者，B组中10个患者，C组中9个患者和安慰剂组中12个患者完成了研究。除了完全失访的5个患者和成为继发性进展型MS的2个患者以外，所有撤出的患者完成了随访，直至研究结束。这32个患者(7个安慰剂接受者，8个来自A组，7个来自B组，10个来自C组)包括在意向性治疗统计学分析中。进行多个组和安慰剂之间的配对智能统计学分析(所以结果保持有说服力，如所设计的)，以及每个组针对安慰剂的单独比较。
有效性(Efficacy)
如下计算年复发率：对任一点处的年复发率而言，用患者在该点阶段中的复发数除以该特定时间阶段被治疗的天数。用结果乘以365(天)。许多其他作者广泛地报道了年复发率。尽管这在该领域中是标准的，但是该途径依赖于下述假设：患者第一次复发的时间与患者第一次复发到第二次复发的时间无关(即没有比其他患者本来就具有更高的复发率的一些患者)。然而，因为该途径被如此广泛地应用于文献中，所以为了其他出版物中数据的可比性，必须将年复发率包括在内。以与上文所述相同的方式，使用全时间研究，(通过使用平均复发数)针对所有患者计算年复发率。表3到9展示了根据原发性和继发性终点，将退出患者的数据排除后、不同的研究前(pre-study)和研究中(on-study)时间间隔处的复发和平均年复发率。试验设计(上文)展示了进入基线时接受或不接受常规治疗的总研究人群的百分比。图1展示了进入基线上常规治疗对无治疗相比的总研究人群的百分比。
图2展示了进入基线处接受或不接受常规治疗的全时间研究人群的百分比。A组中60％进行常规治疗，40％无治疗，B组中40％进行常规治疗，60％无治疗，C组中67％进行常规治疗，33％无治疗，D组中50％进行常规治疗，50％无治疗(无显著差异，p=0.799)。表13是针对总人群(包括退出者在内)的意向性治疗分析。图3展示了在研究结束时接受或不接受常规治疗的意向性治疗人群的百分比。A组中78％进行常规治疗，22％无治疗，B组中59％进行常规治疗，41％无治疗，C组中74％进行常规治疗，26％无治疗，D组中79％进行常规治疗，21％无治疗。从图3中可以清楚地看出，应用于所有组的常规治疗可对ITT分析(配对智能分析)具有显著的影响，这继而能够影响B组相对于安慰剂的ITT有效性评价。
治疗一年后，除安慰剂之外所有的试验组都降低了年化的复发率(一年原发性终点)(表3)。在治疗的第一年期间，A组展示0.8的年复发率，B组展示0-4的年复发率，C组展示0.8的年复发率，与之相比，安慰剂组(D组)中展示每年0.8次复发。在治疗的第二年期间，A组展示0.9(与第一年相比+12.5％)的年复发率，B组展示每年0.4次复发(与第一年相比+0.0％)；C组展示每年0.7次复发(与第一年相比-12.5％)，安慰剂组第二年的年复发率提高至1.25(与第一年相比提高+56.3％)。与安慰剂相比，干涉配发A在第一年具有0.0％的年复发率降低(ARRR)，第二年具有28％的年复发率降低；与安慰剂相比，干涉配方B第一年具有50％的ARRR，第二年为68％；与安慰剂相比，干涉配方C第一年具有0.0％的ARRR，第二年为44％。
干涉配方B的B组中每个患者小于或等于一次复发的比例显著高于安慰剂组；两年研究则为90％比42％。A组为50％比42％，C组为44％比42％。干涉配方B展示了与安慰剂相比48％的绝对风险降低。这表示干涉配方B与安慰剂相比，将两年阶段中发生一次或少于一次复发的概率提高了114％。如果我们考虑到在B组中基线时只有两个患者每人具有少于2次复发，4个患者每人具有2次复发，6个患者每人具有等于或多于4次复发，那么这一观察结果甚至更强。在两年的试验阶段中，B组中9个患者结束时有等于或少于一次复发，1个患者有两次复发。在安慰剂组中，基线时6个患者每人有一次或少于一次复发，2个患者每人有两次复发，4个患者有三次或更多复发。在治疗期间，在安慰剂组中，5个患者结束时每人有一次或更少的复发，1个患者有两次复发，6个患者每人有三次或更多复发。
研究前两年阶段期间有两次或更多复发的患者为：A组10人中的7个(70％)，B组10人中的8个(80％)，C组9人中的6个(67％)，安慰剂组12人中的6个(50％)。研究结束时有两次或更多复发的患者为：A组10人中的5个(50％)，B组10人中的1个(10％)，C组9人中的4个(44％)，安慰剂组12人中的7个(58％)。对具有两次或更多复发的患者而言，与进入前的两年相比干涉配方B展示70％的绝对风险降低。研究中两年具有≤1次复发的患者的比例在B组中比在安慰剂组中更高(90％比42％)。与安慰剂相比，干涉B将患者在两年中具有>1次复发的概率风险降低了83％(p=0·019)。
根据上述组特征以及MS患者的复发历史如何作用于未来复发的现有知识可以预期，与B组中的患者(仅2个患者等于或少于一次复发，2个患者等于或少于两次复发，6个患者等于或多于三次复发)相反，在安慰剂组中以较少的疾病活动(等于或少于一次复发的6个患者，等于或少于2次复发的2个患者，和等于或多于三次复发的4个患者)进入研究的患者本应在治疗期间展示最少的疾病活动。
上述陈述清楚地证明，B组中的患者以与安慰剂相比多得多的按患者计的基线复发和年复发率进入试验，但是治疗后，我们的结果显示颠覆了上述陈述(完全相反)。这一结果显示干涉配方B的强积极影响(表9)。
与安慰剂相比，B组中治疗期间每6、12、18和24个月间隔的年复发率(ARR)为：最初六个月中0.80比0.67(与安慰剂差异+19.4％)，0到12个月0.40比0.83(与安慰剂差异-51.8％)，0到18个月0.33比0.89(与安慰剂差异-62.9％)和0到24个月0.4比1.04(与安慰剂差异-61.5％)(表4)(图7，每6个月周期的复发)。与安慰剂相比，A组为：最初六个月0.60比0.67(与安慰剂差异-10.4％)、0到12个月0.80比0.83(与安慰剂差异-3.6％)、0到18个月0.80比0.89(与安慰剂差异-10％)和0到24个月0.85比1.04(与安慰剂差异-18.3％)(表4)。与安慰剂组相比，C组为：最初六个月0.22比0.67(与安慰剂差异-67.2％)、0到12个月0.77比0.83(与安慰剂差异-7.2％)、0到18个月0.82比0.89(与安慰剂差异-7.9％)和0到24个月0.72比1.04(与安慰剂差异-30.7％)(表4)。与安慰剂相比，治疗期间B组中每6个月的间隔阶段的年复发率为：最初六个月0.80比0.67(与安慰剂差异+19.4％)、第二个六个月0.00比1.00(与安慰剂差异-100％)、第三个六个月0.20比1.00(与安慰剂差异-80％)和最后六个月0.60比1.50(与安慰剂差异-60％)(表5、6)。与对照相比，A组显示：最初六个月0.60比0.67(与安慰剂差异-10.4％)、第二个六个月1.00比1.00(与安慰剂差异0％)、第三个六个月0.80VS.1.00(与安慰剂差异-20％)和最后六个月1.00比1.50(与安慰剂差异-33.3％)(表5、6)。与对照相比，C组显示：最初六个月0.22比0.67(与安慰剂差异-67.2％)、第二个六个月期间1.33比1.00(与安慰剂差异+33％)、第三个六个月期间0.89比1.00(与安慰剂差异-11％)和最后六个月0.44比1.50(与安慰剂差异-70.6％)(表5、6)。
表7中展示了完成研究的人群的研究前年复发率与研究中一年复发率的比较。A组显示-27.3％的降低，B组显示-70.4％的降低，C组显示-12.5％降低，安慰剂0.0％差异。表8用于比较完成研究的人群的研究前两年的年复发率与研究中两年的年复发率。A组显示-22.7％的降低(从进入前两年的22次复发到研究中两年的17次复发)，p=0.391CI95％，B组显示-70.4％的降低(从进入前两年的27次复发到研究中两年的8次复发)，p=0.0006CI95％，C组-18.2％降低(从进入前两年的16次复发到研究中两年的13次复发)，p=0.303CI95％，安慰剂显示+25.3％的提高(从进入前两年的20次复发到研究中两年的25次复发)，p=0.510CI95％(图4)。
在安慰剂组中显示与B组相比具有显著差异的年复发率的提高，其中B组中复发率在六个月内大幅降低并稳定在此(图4、5)。这一现象最可能反映了下述科学知识：PUFA需要4-6个月展示其临床效果。显然，这些结果不能用安慰剂效应来解释，因为这是基于对照的试验，并且治疗了四个平行的组；研究的最初六个月(其中安慰剂通常具有效果)不可能是此处的情况，因为在该试验中，最初的六个月被用于正常化/校准。这些安慰剂偏见效应只有在无对照和无正常化阶段的单组试验中才考虑，这在本文中是无效的。出于另一个原因，结果分析的这一点不存在任何偏见，所述原因是：也被包括在配对统计学分析中的、研究中涉及的其他三个平行治疗组的存在。就每组中的受试者数量而言，我们需要讨论的是，研究中的80位MS患者(每组n=20)代表了作为塞浦路斯DMT治疗候选者的总RRMS人群的20％，这是该研究的统计学效力的一个强大参数。当试验得到合适的设计，并且所有适当的科学临床研究参数(由FDA和欧洲药监局(EMA))得到遵守时，结果的效力具有重大价值。另外，该研究中三个平行的组在各组和安慰剂之间给出了动态的比较。
所有不同途径的结果分析的主要结论是，干涉配方B具有巨大的价值——针对MS的确定的积极活性，并且是统计学显著的(与进入前两年相比和相对于安慰剂时，p=0.0006，95％置信区间，对研究中的两年而言，与安慰剂相比时，p=0.014，95％置信区间)。显然用干涉配方B治疗的患者具有显著更少的复发。针对与B组相同的结果分析而言，对A组而言，相对于安慰剂与进入前两年相比时，p=0.391，在研究中两年与安慰剂相比时p=0.486，对C组而言，相对于安慰剂与进入前两年相比时p=0.303，在研究中两年与安慰剂相比时p=0.175(表8、9)。
对试验中的、特别是B组中的患者来说，以下时间观察到相对于安慰剂的最大的复发率降低百分比：(a)研究中第6个月到第12个月之间(降低100％)；(b)研究中第6个月和第18个月之间(降低90％)；(c)研究中第6个月和第24个月之间(降低75％)(表6)。B组中的这些时间阶段窗口分别显示0.00、0.10和0.30的年复发率。这表示在第6个月到第12个月的阶段期间，B组中所有患者无复发，在第6个月到第18个月期间，10个患者中仅1个患者复发，与之相比，安慰剂组中第6个月到第12个月阶段期间每个患者有一次复发，第6个月到第18个月阶段期间每个患者仍然有一次复发，在第6个月到第24个月阶段期间，每个患者有1.2次复发。其他两个平行组(A组和C组)未显示这样长的无复发时间间隔。这些结果分析给出了下述结论：在研究中的最初六个月之后配方B具有最大的效果，从此时起存在最大效果直至结束；即年复发率被稳定化。
安慰剂在最初六个月期间显示0.67的年复发率，并且在接下来的六个月期间提高至1.00。然后报道了1.2的年复发率，虽然有一些较小的波动，但是与B相比年复发率总是有80％-100％的差异(表6，图10、12)。表9显示24个月的治疗期间每组中的年复发率和与安慰剂相比的差异％。对A组而言，年复发率为0.85，与安慰剂相比降低18.2％(p=0.486，95％置信度)，对B组而言，年复发率为0.40，与安慰剂相比降低61.5％(p=0.014，95％置信度)，对C组而言，年复发率为0.72，与安慰剂相比降低30.8％(p=0.175，95％置信度)。
图6、8、9和16是每组的复发对时间的作图，其中B组清楚地显示几乎有规律的周期性/频率，具有较长的无复发时间窗口。这一现象是重要的，因为其是对于能够对MS疾病具有强积极影响的所有药物的指示，因为多个患者疾病进化中的巨大异质性是该疾病的规则而非例外。
这是B组特有的，因为所有其他组具有不规则的复发分布，安慰剂显示最大的活动性，其复发分布遍布在2年的阶段中。在B组中所有患者显示复发频率的改善。在这些患者中，在进入之前每年复发超过4次的、具有可观活性的四个患者中，3个患者复发1次，1个患者复发两次。一个重要的事实是，B组中的患者在基线处具有1.35的年复发率，其中大部分患者在进入前具有3次和4次复发，安慰剂组的患者具有0.83的年复发率，其中大部分患者在进入前具有一次或两次复发。如上文所讨论的，与具有低复发率的患者相反，显示复发累积的患者通常显示更多的复发活动。例如，对两年中具有一次复发的患者而言，在接下来的两年中无攻击并不罕见；但是对过去两年中具有三次或更多次复发的人而言，在现存药物和疾病进化下，在接下来的两年中具有零或一次复发并非是常见的现象。毕竟，干涉配方B对有可观活性的疾病而言具有强的积极影响。上述临床效果先前已经在MS中的早期PUFA研究期间被假设，所述研究指出在患有更具活性的疾病的患者中可能观察到更显著的效果。B组中基线处具有最大复发活性的这一结果完全是退出的结果，因为在基线处，在招募的总人群中，所有组具有大致相同的平均年复发率。
具有较小活动性的患者具有从试验中撤出的明显选择，因为一些患者发现配制物的味道令人不悦。另一方面，我们能够推测，安慰剂组中更多人退出可能是更多次复发的结果，表示在特定组中无治疗效果。如我们上文中所讨论的，在治疗阶段期间的安慰剂组中，多于60％(12个患者中的7个)患者经历了大量的复发率，意味着等于或大于每个患者3次复发。安慰剂组中的两个患者更换成更加激进的常规药物治疗。在B组中，仅一个患者有两次复发，其他90％的患者无复发或者仅有一次复发。所有患者处于正常的常规药物治疗下，他们遵循我们上文所述的特定治疗指南-方案。图10中展示了所有组的治疗期间每六个月阶段的复发数。图11中展示了进入前期间与每六个月的增量ARR相比，所有组的比较性ARR。图12中展示了B组不同时间窗口内全时间治疗人群的ARR，其中我们可以清楚地看出，对第6个月到第18个月之间的一整年而言，B组内仅有一次复发，年复发率为0.1。
从2010年1月1日到2010年12月31日的研究后评估(12个月)。所有四组的全时间研究患者在研究完成后均继续随访12个月(2010年1月1日到2010年12月31日)。收集所有复发事件并进行评估。A组报道了5次复发，B组报道了6次复发，C组报道了5次复发，D组(安慰剂)报道了19次复发。在12个月延伸阶段期间，无复发的患者为：A组70％，B组70％，C组55％，安慰剂组仅7％(全时间研究患者中93％继续复发)。在这一阶段期间，来自A组的两个患者，来自B组的两个患者，来自C组的一个患者和来自安慰剂D组的四个患者变更为二线MS药物。这些结果被认为非常有价值，并且额外地证实了临床试验的总体有效性评估结果。这些结果还得到了其他结论，如：a)这可能是干涉的长效作用的结果，b)患者可能获得多出数年的有品质的生命，c)转为更激进的二线药物可能并不需要，d)这可能是可能的髓鞘再生和神经保护作用的额外证据，e)与仅进行DMT治疗的患者相反，由于干涉患者可能处于较长的缓和过程，和最后f)针对所有现存治疗而言产品是新颖的，所述现存治疗在停止后存在针对复发的反弹作用，并且疾病迅速发展。
意向性治疗(Intention to Treat)
意向性治疗被认为是基于所有可获得的数据来评估干涉效力的初级分析。这是反映真实的临床实践的一种保守途径。尽管我们的目的是干涉的效力(概念的证实)，但是我们也根据意向性治疗来分析结果。我们充分地解释了结果，使其清楚并且能够被理解。
尽管如我们先前所讨论的，我们尝试用柑橘香料掩蔽其为和味道，但是在我们的试验中以及所有先前报道的与油相关的试验中，再次出现了由于令人不悦的味道和气味造成的、使用含油干涉的临床试验中退出患者数量巨大的现象。这一现象与严重的不良作用或副作用没有任何关系。退出患者的复发分析：在A组(n=8)中报道了14次复发，与之相比，进入前报道了20次复发(分别为0.88比1.25的ARR，p=0.306CI95％)；B组(n=7)中报道了14次复发，与之相比，进入前报道了14次复比(分别为1.00比1.00的ARR，p=1.000CI95％)；C组中(n=10)报道了26次复发，与之相比，进入前报道了27次复发(分别为1.30比1.35的ARR，p=0.890CI95％)；安慰剂组(n＝7)中报道了13次复发，与之相比，进入前报道了20次复发(分别为0.92比1.42的ARR，p=0.226CI95％)(表12)。A组总人群(包括退出者)(n=18)的年复发率在进入前为1.17，研究结束时为0.86(降低26.5％)，p=0.200，CI95％；B组(n=17)的年复发率在进入前为1.21，研究结束时为0.65(降低46.3％)，p=0.019，CI95％，这对B组而言是统计学显著的ARR降低；C组(n=19)的年复发率在进入前为1.13，在研究结束时是1.03(降低8.8％)，p=0.579，CI95％；安慰剂组(n=19)的年复发率在进入前是1.06，研究结束时是1.00(降低5.7％)p=0.443，CI95％(表13)。在两年的研究阶段期间，与安慰剂相比，A组展示了14％的年复发率降低(p=0.537CI95％)，B组展示了35％的年复发率降低(p=0.104CI95％)，其中C组展示了3％的年复发率提高(p=1.000CI95％)。
三组退出患者的结果的总体评价是，他们未显示任何极端的或预料之外的结果。安慰剂组内大部分退出者需要开始接受常规治疗，这可能导致复发数量的减少。A组、B组和C组中有怀孕的患者。如之前所讨论的，患者对糖浆配方的气味和味道感到不舒服，他们承认退出的主要原因是配方的适口性，而非任何其他严重的不良事件或副作用的结果。我们可以看出(表13)，退出的患者包括在分析中时，特别是对安慰剂组而言，无论是与预治疗相比还是与其他治疗组相比，治疗阶段期间复发数均降低。该结果的一个可能的原因是下述已知的事实：安慰剂组的退出者最为频繁地开始常规治疗。B组退出者中百分之四十三(43％)在进入基线处进行常规治疗，并且保持不变直至研究结束。另一方面，百分之五十七(57％)的安慰剂组退出者在进入基线处进行常规治疗，这一百分比在研究结束时提高至百分之八十六(86％)。因为干扰素和单克隆抗体已经显示在一定程度上控制复发，所以我们能够容易地得出结论：这些药物的效果(特别是在安慰剂组退出者中)显著地影响了ITT数据分析。
在总人群的ITT分析中，A组的平均残疾进展在进入前两年内提高了18.2％，在试验阶段内提高了16.2％(降低10.9％)；B组的平均残疾进展在进入前两年内提高了35.2％，在试验阶段中提高了14.9％(降低57.7％)；C组的平均残疾进展在进入前两年内提高了22.8％，在试验阶段中提高了15.3％(降低32.9％)；D组的平均残疾进展在进入前两年内提高了19.5％，在试验阶段内提高了24.2％(提高24.1％)(表13)。这些数字清楚地支持了之前的陈述：试验组中处于疾病的温和阶段(低复发率)的人退出仅仅是因为他们不喜欢味道和气味，或者是因为怀孕。在B组中，7个退出患者在进入之前仅有14次复发(温和病况)，他们显示在接下来的两年期间(在研究阶段内)报道了相同数量的共计。在B组中，在研究最初(成功地完成正常化阶段之前)退出的患者中的两个之后成为继发性进展型的，并且已从结果分析中排除(排除规则)。一个患者失去随访。如我们先前所讨论的，显著比例的安慰剂组退出患者进行了常规药物治疗(86％的安慰剂组退出者使用干扰素或)。已知将ARR降低68％，并且将残疾累积的可能性降低43％。这一特定的事实积极地影响了ITT分析，对安慰剂有利。安慰剂和治疗干涉之间的这些参数和条件如果在ITT分析中不解释的话，会导致错误评价(miss-value)另外强有力的治疗效力干涉。安慰剂组中未报道怀孕。
在ITT分析中，A组的平均残疾进展在进入前两年内提高18.2％，在试验阶段中提高16.2％(降低10.9％)；B组的平均残疾进展在进入前两年内提高35.2％，在试验阶段中提高14.9％(降低57.7％)；C组的平均残疾进展在进入前两年内提高22.8％，在试验阶段中提高15.3％(降低32.9％)；D组的平均残疾进展在进入前两年提高19.5％，在试验阶段中提高24.2％(提高24.1％)(表13)。这些数字清楚地支持了先前基于退出者的可能原因作出的陈述；将其限制为配方干涉的适口性和患者的生理条件。更明确地，ITT患者的进入前24个月的平均EDSS评分对B组而言为1.59，对安慰剂而言是2.00(表13)。进入基线处，平均EDSS评分对B组而言为2.53，对安慰剂而言为2.39(表13)。直至进入基线时，这些进入前年份的百分比提高对B组而言为35.2％，对安慰剂而言为19.5％(表13)。在两年治疗研究结束时，对B组而言EDSS为2.47，对安慰剂而言为2.97。治疗期间的百分比提高对B组而言是14.9％，对安慰剂而言是24.2％(表13)。针对进入前两年阶段，将B组的EDSS进展与安慰剂D组EDSS进展相比时，观察到B组患者EDSS的提高的恶化。针对2年治疗期间，将B组EDSS进展与安慰剂D组EDSS进展比较时，我们仍然能够认识到使用干涉配方B的B组中残疾进展过程的可观降低。与+24个月(研究期间的两年阶段)相比，-24个月(研究之前的两年阶段)的残疾进展的百分比差异对B组而言是降低57.7％，对安慰剂而言提高24.1％，甚至进行ITT分析时也有显著差异。
对每组中总人群(ITT)的残疾进展而言，我们能够得出结论：若干因素能够积极地影响结果，这主要由退出者的特征造成(进行常规治疗和使用二线药物的患者数量)。如先前充分讨论过的，所有这些参数在有利于安慰剂并且针对干涉B的治疗效力结果评估中发挥强大的复杂作用。即使所有这些参数均有利于安慰剂，但是ITT分析证实干涉B具有较之安慰剂的强的显著的活性，甚至对于ITT仍然如此。
全时间研究人群的治疗之前和期间的EDSS残疾进展
与安慰剂组相比，干涉配方B组中两年间(两年的继发性终点)持续的残疾进展显著更少(见图13-15)。在两年中，基于EDSS(以KaplanMeier分析为基础)的一点的进展累积可能性在配方B组中为10％(1/10)，在安慰剂组中为58％(7/12)(P=0.049，95％置信区间，统计学显著的)，这代表了使用干涉配方B时残疾持续进展风险的48％点的降低(绝对风险降低)或相对的83％的降低(相对风险降低)(表11)。对A组而言，进展的累积可能性为40％(4/10)(P=0.301，95％置信区间)，这代表了残疾持续进展风险的48％点的降低(绝对风险降低)或相对的83％的降低(相对风险降低)(表11)。对A组而言，进展的累积可能性为40％(4/10)(P=0.301，95％置信区间)，这代表了残疾持续进展风险的18％点的降低(绝对风险降低)或相对的31％的降低(相对风险降低)(表11)。对C组而言，进展的累积可能性(以Kaplan Meier分析为基础)为22％(2/9)(P=0.143，95％置信区间)，这代表了残疾持续进展风险的36％点的降低(绝对风险降低)或相对的62％的降低(相对风险降低)(表11)。
对全时间研究患者而言，进入前24个月的平均EDSS评分对A组而言为2.05，对B组而言为1.70，对C组而言为2.11，对安慰剂而言为2.08(表10)。在进入基线，平均EDSS评分对A组而言是2.65，对B组而言是2.40，对C组而言是2.11，对安慰剂而言是2.16(表10)。对这些进入前年份而言百分比提高对A组而言是29.3％，对B组而言是41.2％，对C组而言是0.0％，对安慰剂而言是3.8％(表10)。两年研究结束时，EDSS对A组而言是3.30，对B组而言是2.70，对C组而言是2.72，对安慰剂而言是3.33；治疗期间的百分比提高对A组而言是24.5％，对B组而言是12.5％，对C组而言是28.9％，对安慰剂而言是54.2％(表10)。针对研究之前两年的阶段将B组EDSS进展(41.2％提高)与安慰剂组EDSS进展(3.8％提高)进行比较，我们清楚地看到B组患者EDSS的显著恶化。将研究内B组EDSS进展(12.5％提高)与研究内安慰剂组EDSS进展(54.2％提高)进行比较时，我们能够认识到使用干涉配方B的B组的进展过程的显著降低。A组内的残疾进展从29.3％(进入前)降低至24.5％(进入后)，C组内的残疾进展从0％(进入前)提高至28.9％(进入后)。与+24个月(进入后)相比，-24个月(进入前)的残疾进展的百分比差异对A组而言是16.4％降低，对B组而言是69.7％降低，对C组而言是28.9％提高，对安慰剂时1326.3％提高。在A组的l0个患者中，四个患者具有1点的EDSS量表提高，6个患者保持稳定。在B组的10个患者中，9个保持稳定，1个的EDSS恶化1点。在C组的9个患者中，两个患者恶化，七个保持稳定，对安慰剂而言，12个患者中7个恶化，5个保持稳定。在两年中(临床试验持续期)，干涉配方B针对安慰剂显示B组中仅17％的患者具有提高的恶化残疾的风险，约83％的患者保持稳定。
MRI
对T2-加权的新的或扩大中的病灶进行的MRI研究被包括在内作为患者的继发性终点，所述患者在招募时已经进行了近期的MRI扫描(作为他们正常医疗随访的结果)，与相同患者在研究结束时的MRI扫描相比。结果支持了从研究得到的总体结论：干涉B对疾病活动具有积极影响，因为仅28％的B组患者，但是67％的安慰剂对照D组患者显示产生了新的或扩大中的T-2病灶(约40％差异)，这是58％的相对风险降低。另外，MRI发现显示，新的或扩大中的病灶的产生与ARR和残疾累积差异的发现相关。
安全性
在30个月研究的过程中，无任何组报告任何显著的不良事件。根据质间者流程，退出者的唯一原因是配方配制物的适口性和气味。两个患者报告恶心。任何生物化学和血液学血液检验均未观察到异常值。没有报告变应性反应。
统计学分析
根据小规模临床试验统计学分析指南，必须使用多于一种统计学方法以证实结果的有效性。此处使用三种不同的统计学方法进行复发的分析——Poisson，Quassi Poisson回归和百分比差异，和三种不同的统计学方法进行EDSS评分的分析——比例进展(Kaplan Meier)、平均人群改变EDSS(Wilcoxon分级检验)和最近由哈佛大学研究员组建议并引用我们的统计学家的工作的复杂的Series方法(Micha Mandel et a1.2007)。更明确地，通过使用似然方法和利用Guass-Hermite矩方法的逻辑回归模型(logisticregression model)被使用。对EDSS进展而言还进行百分比差异。使用的所有方法给出大致相同的结果，即干涉B的统计学显著的效力(p<0.05，CI95％)，具有～80％、α=0.05的统计学有效性(事后(post-hoc))。
讨论
多发性硬化(MS)是中枢神经系统(CNS)的一种炎症脱髓鞘病，它以未知的病因学破坏髓鞘质、少突胶质细胞(CNS的髓鞘形成细胞)和轴突。一旦确立，该疾病被认为是免疫介导的，其中免疫细胞攻击神经元的髓鞘。T细胞和巨噬细胞被认为通过多种机制涉及脱髓鞘作用。B细胞对免疫调节和脑破坏具有直接影响。B细胞分泌白介素-6(IL-6)、白介素-10(IL-10)、肿瘤坏死因子(TNF-a)和趋化因子。在患有复发中的MS的患者中，它们也表达高水平的共刺激分子(CD80)。因此，它们是可能的抗原呈递细胞(APC)，因为它们精巧地专注于针对特定的抗原。新的观点指出少突胶质细胞凋亡是伴随着小神经胶质细胞活化的原发性事件(primaryevent)。随后，T细胞和巨噬细胞被活化，并且迁移进入病灶区。涉及MS的重要的病理学机制包括免疫介导的炎症、氧化应激和兴奋性中毒。这些机制可均有助于少突胶质细胞和神经元损伤甚至细胞死亡，因而促进疾病进展。
干涉配方B(缩写为“PLP10”)与现有技术中的任何配方不同，因为其含有EPA、DHA、LA、GLA、其他ω-3PUFA、MUFA、SFA、维生素A、维生素E和γ-生育酚，并且与现有治疗相比，导致统计学显著的治疗改善至大得多的程度。与安慰剂相比，其将患者残疾按照EDSS恶化一个点的可能性降低了83％。这是优于常规疗法如DMT的显著改进，所述常规疗法将可能性降低18％。
在患有复发中的多发性硬化的患者中，干涉配方B在治疗的两年中显著地降低了残疾进展的风险和年化复发率。干涉配方B的积极效果比任何温和的常规医学疗法更大，与二线更有毒性的现存疗法相比相同或甚至更好，但是没有它们严重的副作用。干涉配方B的效果在治疗六个月后被记录，并且在整个研究期间维持。在过去20年间，对患有复发性多发性硬化的患者而言，病性改善疗法(Disease-modifying therapies)已经成为治疗的基石。目前可用的疗法(干扰素β产品和乙酸格拉默)的两年试验显示，这些试剂将年化复发率降低约三分之一(PRISMS Study Group.1998，OWIMS1999，Yong VW，et a1.1998，Beck RW，et al.1992)。另外，IV期的、市场化后的研究显示，30％的年化复发率降低保持约10到25年，直至今天，对EDSS进展没有大的影响。因此，仍然存在对复发性多发性硬化的更有效的治疗的需要。
这一特定的干涉B保持数年的生命质量，特别是从疾病的早期阶段开始使用时。我们的研究提供了有力的证据：干涉配方B在患有复发性多发性硬化的患者中：
(a)与安慰剂-对照相比，将按EDSS计残疾进展1点的疾病风险可能性显著地降低了83％(相对于安慰剂，83％保持稳定)；
(b)显著地降低了患有复发性多发性硬化的患者中临床复发的发展(相对于安慰剂约61.5％，与进入前两年的年复发率相比降低大于70.4％)；和
(c)显著降低了新的或扩大中的T-2病灶的出现(根据脑MRI，与安慰剂有约40％的差异)。基于先前的观察结果和我们的结果，我们相信干涉配方B对疾病早期阶段的效果是MS治疗中的大幅进步。
由于被证实的有力效力、配制物的性质和不伴随着副作用，干涉配方B可在疾病的前期被用作预防性治疗，这是复杂的神经退行性疾病和MS治疗中的另一巨大进步。
干涉配方B可能导致改善的髓鞘再生和神经保护，从而在我们的试验中有助于改善的EDSS评分。另外，我们的数据指出，效力在补充后早期被观察到，并且持续整个治疗阶段。在该试验的30个月的评估阶段中(包括正常化阶段)，干涉配方B具有极佳的安全性结果，未报道任何严重的不良事件。安全性是治疗所要求的非常重要的特征，可以肯定得到证实的是，我们的配方在所有其他之中是没有任何副作用的唯一配方。
从该临床研究的结果可以得出结论：使用特定的干涉B配方显著降低了年复发率。使用干涉配方B的长期治疗的持续评估会更好地奠定它在复发性多发性硬化的治疗方法库中的地位。配方B(和本申请通篇中描述的与之相似的配制物)显示在对MS有限的现存治疗试剂中是最佳的治疗选择。
该临床试验结果具有很高的价值，因为其他类似的研究并不存在或者被出版过，提供了MS的饮食、代谢、免疫和神经生物学各方面之间有力关联的证据；因此，我们首次使MS的显然无关的多个方面的大量利益具有意义，特别是相对于饮食脂肪而言。我们的配方在2年的研究结束时与安慰剂相比将复发率降低了61.5％。1
与安慰剂相比，我们的配方将患者残疾恶化以EDSS计1个点的可能性降低了83％。我们的配方还与现有技术不同，因为令人惊讶地指出与安慰剂(周期性和规则的频率)相比其效力的另一特征是具有较长的无复发阶段。
这是一种长期持续效果，并且作为佐剂使用时几乎与MS的二线药物具有相同甚至更好的效力。这已由收集数据(研究后)的12个月扩展证实。存在髓鞘再生和神经保护的有力可能性111。ITT分析支持这些结果。试验的评价来自于多于总计5年(2年研究前评估+2年研究+1年研究后评估)的患者随访，相对于基于结果评价和结论给出该研究的动力学和力量的试验作出。
与安慰剂相比，干涉B将两年阶段中具有一次或少于一次复发的可能性提高了114％。(见图11、12)。与安慰剂组中相比，干涉配方B组中两年中残疾的持续进展显著更少。
与安慰剂相比，残疾持续进展存在83％的相对风险降低。这意味着，与安慰剂相反，进行干涉B治疗的患者中仅17％具有残疾恶化的风险，约83％的患者保持稳定。这些结果因此明确地证实并阐明了特定的配制物方案具有有力的疗效，无副作用，比之前的任何都更好。
本发明人目前发现用于治疗MS的配制物，其是有效的，因为其对涉及神经退行性机制的总体病理生理学通路的功能提供了同时和有效的活性，并且同时协同了恢复和神经保护通路的活化，这对于影响大范围神经退行性疾病和自身免疫疾病/病症的病因学和发生是重要的。本发明是用于治疗MS的配制物，其首次考虑到疾病的复杂多因素性质和多个事件和因素的互联的网络，根据系统医学概念、通过系统生物学和营养系统生物学途径模型，为复杂的多因子病和MS提供了更安全的途径和更有效的治疗。
另外，干涉B可以有效地治疗其他类型的MS(原发性进展型、继发性进展型、进展型复发性)。
本文引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利，均通过引用并入本文，程度相当于每个参考文献被单独和明确地指出通过引用并入，并且以其整体在本文中公开。
术语“一个”(“a”、“an”和“the”)和类似的指示词在本公开内容的上下文中(特别是在下文权利要求的上下文中)应当被理解为覆盖单数以及复数，除非本文中另有说明或者与上下文清楚地抵触。本文中描述的所有方法可以按照任何合适的顺序进行，除非本文中另有说明或者以其他方式与上下文清楚地抵触。本文提供的任何和所有实施例、或示范性语言(例如：例如、优选的、优选地、特别地)的使用仅旨在进一步阐述本公开内容的上下文，并非对权利要求的范围进行限制。说明书和权利要求书中的语言不应当被理解为表示任何未要求保护的元素对于要求保护的发明的实施而言必不可少。
要求保护的发明的替代性实施方式在本文中描述，包括发明人已知实施所要保护的发明的最佳方式。其中，所公开的实施方式的变化是本领域常规技术人员在阅读前文的公开内容后明白的。发明人预期本领域技术人员能够适当地使用此类变化，发明人意图使被保护的发明以除了本文具体描述的之外的方式被实施。
因此，如适用的法律所允许的，被保护的发明包括本文所附权利要求书中引用的主题的所有修饰和等同物。另外，在其所有可能的变化中，上述元素的任何组合均被要求保护的发明包括在内，除非本文中另有说明，或者与上下文清楚地抵触。
个体数值的使用被解释为约数，就如同数值之前有词语“约”或“大约”一样。类似地，除非明确地另有说明，本申请中指出的多个范围中的数值被解释为约数，就仿佛所述范围中的最小值和最大值之前都有词语“约”或“大约”一样。通过这种方式，所述范围以上或以下的变化可被用于实现与范围内数值基本相同的结果。在本文中使用时，涉及数值时术语“约”和“大约”应当具有对与所公开的主题最为相关的领域或与所讨论的范围或元素相关的领域中常规技术人员而言普遍和常规的含义。从严格的数值边界扩展的量取决于许多因素。例如，可以考虑的一些因素包括：元素的关键程度，和/或给定量的变化对要保护的主题的性能会带来的影响，以及本领域技术人员已知的其他考虑事项。在本文中使用时，对不同数值使用不同量的有效数字不表示限制词语“约”或“大约”发挥拓宽具体数值的用途。因此，作为一种普遍的方式，“约”或“大约”拓宽数值。另外，范围的公开意图表示连续的范围，包括最小值和最大值之间的每一个值，加上通过使用术语“约”或“大约”提供的范围的拓宽。因此，除非本文中另有说明，本文中数值范围的引用仅意图作为一种简便方法，来单独地涉及落入范围内的每个单独的数值，每个单独的数值被并入说明书和权利要求书中，就好像被单独地引入本文中一样。
应当理解，能够通过本文公开的任何数据形成的、或来自其中的任何范围、比例和比例范围代表了本公开内容的其他实施方式，并且被包括在内作为本公开的一部分，仿佛它们被明确公开一样。这包括能够形成的、包括或不包括有限的上限和/或下限的范围。因此，与具体的范围、比例或比例范围最密切相关的领域中的常规技术人员应当明白，此类数值可毫无疑义地来自于本文所示数据。

Claims (30)

1.液体口服药物组合物，包含：
长链多不饱和脂肪酸(PUFA)级分，其包含二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、亚油酸(LA)和γ-亚麻酸(GLA)；
一种或多种其他ω-3PUFAs；和
一种或多种单不饱和脂肪酸(MUFA)。
2.根据权利要求1所述的组合物，还包含饱和脂肪酸(SFA)。
3.根据权利要求1所述的组合物，还包含选自下组的维生素，所述组由维生素A、维生素E和γ-生育酚组成。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述EPA以约500mg到约5000mg的量存在。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述DHA以约1000mg到约12000mg的量存在。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述LA以约1000mg到约10600mg的量存在。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述GLA以约1000mg到约16000mg的量存在。
8.根据权利要求1所述的组合物，还包含γ-生育酚。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述γ-生育酚以约100mg到约3000mg的量存在。
10.根据权利要求1所述的组合物，还包含β-胡萝卜素。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述β-胡萝卜素以约0.1mg到约5mg的量存在。
12.根据权利要求1所述的组合物，其中所述单不饱和脂肪酸选自下组，所述组由18：1(油酸)、20：1(二十碳烯酸)、22：1(二十二碳烯酸)、24：1(二十四碳烯酸)及其混合物组成。
13.根据权利要求1所述的组合物，其中所述SFA选自下组，所述组由16：0(棕榈酸)和18：0(硬脂酸)及其混合物组成。
14.根据权利要求1所述的组合物，其中所述其他ω-3PUFA选自下组，所述组由18：3(α-亚麻酸)、18：4(十八碳四烯酸)、20：4(二十碳四烯酸)、和22：5(二十二碳五烯酸)及其混合物组成。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述其他ω-3PUFA以约100mg到约2500mg的量存在。
16.根据权利要求14所述的组合物，其中所述其他ω-3PUFA以约300mg到约2000mg的量存在。
17.根据权利要求14所述的组合物，其中所述其他ω-3PUFA以约600mg到约1000mg的量存在。
18.根据权利要求1所述的组合物，其中所述MUFA以约100mg到约3500mg的量存在。
19.根据权利要求1所述的组合物，其中所述MUFA以约750mg到约3500mg的量存在。
20.根据权利要求1所述的组合物，其中所述MUFA以约1500mg到约3500mg的量存在。
21.根据权利要求13所述的组合物，其中所述SFA以约500mg到约2000mg的量存在。
22.液体口服药物组合物，包含：
(a)约1650mg EPA；
(b)约4650mg DHA；
(c)约3850mg LA；
(d)约5850mg GLA；
(e)约760mgγ-生育酚，和
(f)约22mg维生素E。
23.液体口服药物组合物，包含：
a.EPA约1650mg/剂
b.DHA约4650mg/剂
c.GLA约2000mg/剂
d.LA约3850mg/剂
e.其他ω-3PUFAs约600mg/剂，包含：
i.α-亚麻酸(C18：3n-3)约37mg/剂
ii.十八碳四烯酸(C18：4n-3)约73mg/剂
iii.二十碳四烯酸(C20：4n-3)约98mg/剂
iv.二十二碳五烯酸(C22：5n-3)约392mg/剂
f.MUFAs，包含：
i.18：1-约1300mg/剂
ii.20：1-约250mg/剂
iii.22：1-约82mg/剂
iv.24∶1-约82mg/剂
g.SFAs，包含：
i.18：0-约160mg/剂
ii.16：0-约650mg/剂
h.维生素A约0.6mg/剂
i.维生素E约22mg/剂
j.γ-生育酚约760mg/剂。
24.在需要治疗的人受试者中治疗或预防神经退行性疾病的方法，包括对所述受试者施用有效量的液体药物组合物，包含：
(a)约500mg到约5000mg EPA；
(b)约1000mg到约12000mg DHA；
(c)约1000mg到约10600mg LA；和
(d)约1000mg到约16000mg GLA。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述组合物每天施用一次。
26.根据权利要求24所述的方法，其中所述组合物每天施用一次，持续超过30天。
27.根据权利要求24所述的方法，其中所述疾病是多发性硬化。
28.根据权利要求24所述的方法，其中所述组合物包含：
(a)约1650mg EPA；
(b)约4650mg DHA；
(c)约3850mg LA；
(d)约5850mg GLA；
(e)约760mgγ-生育酚；
(f)约22mg维生素E；和
(g)约0.6mgβ-胡萝卜素。
29.根据权利要求24所述的方法，其中所述组合物被连续施用超过60天。
30.根据权利要求24所述的方法，其中所述施用导致所述疾病进展的减小。
CN201280026514.3A 2011-03-29 2012-03-28 用于治疗神经系统病症的组合物 Expired - Fee Related CN104010634B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161469081P 2011-03-29 2011-03-29
US61/469,081 2011-03-29
PCT/IB2012/000824 WO2012131493A1 (en) 2011-03-29 2012-03-28 Compositions for the treatment of neurologic disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104010634A true CN104010634A (zh) 2014-08-27
CN104010634B CN104010634B (zh) 2017-06-09

Family

ID=46275907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280026514.3A Expired - Fee Related CN104010634B (zh) 2011-03-29 2012-03-28 用于治疗神经系统病症的组合物

Country Status (21)

Country Link
US (2) US20120252888A1 (zh)
EP (1) EP2691086B1 (zh)
JP (1) JP6092843B2 (zh)
CN (1) CN104010634B (zh)
AU (1) AU2012235869B2 (zh)
BR (1) BR112013025088B1 (zh)
CA (1) CA2831506C (zh)
CY (1) CY1117828T1 (zh)
DK (1) DK2691086T3 (zh)
EA (1) EA025232B1 (zh)
ES (1) ES2585066T3 (zh)
GE (1) GEP201606568B (zh)
HK (1) HK1194665A1 (zh)
HR (1) HRP20160939T1 (zh)
HU (1) HUE028065T2 (zh)
IL (1) IL228541A (zh)
MX (1) MX2013011295A (zh)
PL (1) PL2691086T3 (zh)
UA (1) UA114706C2 (zh)
WO (1) WO2012131493A1 (zh)
ZA (1) ZA201307256B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109125311A (zh) * 2018-06-26 2019-01-04 东南大学 预防或治疗阿尔茨海默症的药物组合物及其应用

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10709680B2 (en) * 2011-07-18 2020-07-14 Physicians Recommended Nutriceuticals, Llc Methods for treating dry eye
ITMI20130354A1 (it) 2013-03-08 2014-09-09 Again Life Italia Srl Miscela di acidi grassi (f.a.g. fatty acids group) per uso nel trattamento di patologie infiammatorie.
US20160279095A1 (en) * 2013-11-12 2016-09-29 Abbott Laboratories Use of nutritional compositions including natural vitamin e, and polyunsaturated fatty acid
CA2950344C (en) * 2014-06-06 2023-09-19 Marine Ingredients, Llc Omega-3 compositions, dosage forms, and methods of use
MY189402A (en) * 2014-11-07 2022-02-09 Mathew Jolly Vadakkemuri Optimized nutrient fatty acid composition
DE102015109352A1 (de) * 2015-06-12 2016-12-15 K. D. Pharma Bexbach Gmbh Anwendung von Omega-3- und/oder Omega-6-Fettsäure(n)
AR102008A1 (es) * 2015-09-24 2017-01-25 Brix S R L Ingrediente farmacéutico activo (ifa) oleoso para el tratamiento de afecciones de la piel, composiciones que lo comprenden y su uso para prepararlas
WO2017213490A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 N.V. Nutricia Method for controlling neuroinflammation
CA3042592A1 (en) * 2016-11-04 2018-05-11 Immd Sp. Zo.O Inteligent delivery of ingested and absorbed molecules
JP7075869B2 (ja) 2018-10-29 2022-05-26 昭和電工株式会社 ヒートシンクの製造方法
US12048681B2 (en) * 2021-08-09 2024-07-30 Kentucky Equine Research, Inc. Compositions and methods for modulating equine fatty acid profiles

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0234711A2 (en) * 1986-01-21 1987-09-02 Snowflake Systems Limited Information transmission/processing
EP0440341A1 (en) * 1990-01-18 1991-08-07 Scotia Holdings Plc EFA compositions and therapy
CN1282223A (zh) * 1997-12-23 2001-01-31 利尔生公司 脂肪掺合物

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8601915D0 (en) * 1986-01-27 1986-03-05 Efamol Ltd Pharmaceutical compositions
GB8813766D0 (en) 1988-06-10 1988-07-13 Efamol Holdings Essential fatty acid compositions
PH31403A (en) * 1991-03-01 1998-10-29 Warner Lambert Co Therapeutic compositions to protect and recuscitate mammalian cells and methods for preparing same.
GB9111900D0 (en) * 1991-06-03 1991-07-24 Efamol Holdings Fatty acid compositions
JP3283274B2 (ja) * 1991-06-15 2002-05-20 サントリー株式会社 新規組成物
GB9506837D0 (en) * 1995-04-03 1995-05-24 Scotia Holdings Plc Triglycerides
US6048891A (en) * 1998-12-17 2000-04-11 Loma Linda University Medical Center Use of γ-tocopherol and its oxidative metabolite LLU-α in the treatment of natriuretic disease
GB9901809D0 (en) * 1999-01-27 1999-03-17 Scarista Limited Highly purified ethgyl epa and other epa derivatives for psychiatric and neurological disorderes
US6677321B1 (en) * 1999-12-09 2004-01-13 Bruce Levin Methods and compositions for treatment of inflammatory disease
US7045683B2 (en) 2001-05-04 2006-05-16 Abbott Laboratories Δ4-desaturase genes and uses thereof
WO2002096408A1 (en) * 2001-05-30 2002-12-05 Laxdale Limited Coenzyme q and eicosapentaenoic acid (epa)
DE60220415T2 (de) 2001-07-27 2008-02-14 Neptune Technologies & Bioressources Inc., Laval Flavonoide und mehrfach ungesättigte fettsäuren enthaltende natürliche phospholipide maritimen ursprungs sowie deren anwendungen
EP1450787A4 (en) * 2001-11-15 2006-01-25 Galileo Pharmaceuticals Inc FORMULATIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OR AMELIORATION OF INFLAMMATORY CONDITIONS
US20050080109A1 (en) 2003-10-09 2005-04-14 Papas Andreas M. Gamma-tocopherol and gamma-tocotrienol therapy for multiple sclerosis
RU2437583C2 (ru) * 2005-12-21 2011-12-27 Бруди Текнолоджи, С.Л. Применение дгк (dha), эпк (epa) или эпк, полученных из дгк, для лечения патологии, связанной с окислительным повреждением клетки, a также их нетерапевтические применения
US20090196862A1 (en) * 2008-01-22 2009-08-06 William Davis High dosage Vitamin D
JP2010155799A (ja) * 2008-12-26 2010-07-15 Fujifilm Corp 粉末組成物及びそれを含む食品
BRPI0924012A2 (pt) * 2009-04-17 2019-09-24 Cela Vista Pharmaceuticals Ltd processo para obtenção de uma composição rica em ácidos graxos ômega 3 de um óleo de origem marinha, com um teor de af interior 90 mg/g composição, suplemento nutricional produto alimentar, composição farmacêutica, e, uso de um composto

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0234711A2 (en) * 1986-01-21 1987-09-02 Snowflake Systems Limited Information transmission/processing
EP0440341A1 (en) * 1990-01-18 1991-08-07 Scotia Holdings Plc EFA compositions and therapy
CN1282223A (zh) * 1997-12-23 2001-01-31 利尔生公司 脂肪掺合物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109125311A (zh) * 2018-06-26 2019-01-04 东南大学 预防或治疗阿尔茨海默症的药物组合物及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
HK1194665A1 (zh) 2014-10-24
CA2831506C (en) 2019-07-09
AU2012235869A1 (en) 2013-10-17
IL228541A0 (en) 2013-12-31
JP2014512351A (ja) 2014-05-22
ES2585066T3 (es) 2016-10-03
EA201391407A1 (ru) 2014-03-31
GEP201606568B (en) 2016-11-10
UA114706C2 (uk) 2017-07-25
IL228541A (en) 2017-11-30
MX2013011295A (es) 2014-11-10
CN104010634B (zh) 2017-06-09
US20120252888A1 (en) 2012-10-04
EA025232B1 (ru) 2016-12-30
PL2691086T3 (pl) 2016-12-30
CA2831506A1 (en) 2012-10-04
HUE028065T2 (en) 2016-11-28
HRP20160939T1 (hr) 2016-10-07
BR112013025088A2 (pt) 2017-02-14
NZ616554A (en) 2015-10-30
JP6092843B2 (ja) 2017-03-08
EP2691086A1 (en) 2014-02-05
DK2691086T3 (en) 2016-08-15
ZA201307256B (en) 2014-12-23
WO2012131493A1 (en) 2012-10-04
CY1117828T1 (el) 2017-05-17
AU2012235869B2 (en) 2017-04-20
EP2691086B1 (en) 2016-04-27
BR112013025088B1 (pt) 2021-12-14
US20190343774A1 (en) 2019-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104010634A (zh) 用于治疗神经系统病症的组合物
US11395810B2 (en) Memory in subjects with mini-mental state examination of 24-26
Stoll et al. Omega-3 fatty acids and bipolar disorder: a review
EP2773361B1 (en) Method for improving executive function
JPH02104522A (ja) 脂肪酸を含有する医薬用組成物
CA2853971A1 (en) Composition for improving recognition
RU2705208C2 (ru) Способ для оценки и лечения или профилактики нарушенных уровней полярных липидов в плазме
CA2739390C (en) Fat emulsion for artificially feeding seriously ill intensive care patients
US10675292B2 (en) Method for reducing white matter lesions, white matter hyperintensities (WMH), leukoaraiosis or periventricular white matter disease in elderly
AU2012331692B2 (en) Composition for improving neuropsychological test battery score
NZ616554B2 (en) Compositions for the treatment of neurologic disorders
JP2000044470A (ja) 高脂血症薬

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20170609

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee