MX2013011295A - Composiciones para el tratamiento de trastornos neurologicos. - Google Patents

Composiciones para el tratamiento de trastornos neurologicos.

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MX2013011295A
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placebo
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MX2013011295A
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Marios Pantzaris
Ioannis Patrikios
Georgios Loukaidis
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Palupa Medical Ltd
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Abstract

La presente invención se relaciona con composiciones que comprenden DHA, EPA, LA y LGA, las composiciones además pueden comprender PUFAs omega-3, MUFAsm SEAs, tocoferol gamma, Vitamina A y Vitamina E, las composiciones son útiles para tratar trastornos neurológicos. Las composiciones se administran crónicamente para la prevención y/o tratamiento de esclerosis múltiple (MS) y otros trastornos degenerativos.

Description

COMPOSICIONES PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS NEUROLOGICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a formulaciones para el tratamiento de trastornos neurológicos , enfermedades neurodegenerativas es decir, trastornos autoinmunes y esclerosis múltiple.
Antecedentes de la Invención Enfermedad neurológica es una disfunción del sistema nervioso central o periférico. Puede tomar muchas formas tales como degeneración de células nerviosas, enfermedades autoinmunes y esclerosis múltiple. La enfermedad autoinmune es provocada por anticuerpos o linfocitos activados (Células T) que atacan moléculas, células o tejidos del mismo mamífero que los produce. Las células T activadas de la sangre periférica migran hacia el sistema nervioso central (SNC) y posteriormente activa los macrófagos dentro del parénquima cerebral en áreas perivenulares que se forman por el proceso inflamatorio de las así llamadas placas (lesiones) por esclerosis múltiple (EM) . Las células B reflejan la inmunidad de células T anormales pero también tienen efectos sobre la regulación inmune y la destrucción del cerebro. Las células B secretan interleucina-6 (IL-ß) , interleucina-10 (IL-10), el factor de necrosis tumoral de (TNF-a) quimiocinas. Las células B en EM expresan altos Niveles de Moléculas co-estimuladoras (CD80) . Como Resultado, son potentes células presentadoras de antigeno (APC) debido a que están exquisitamente enfocadas a antigenos específicos. Nuevas pistas sugieren la apoptosis de oligodendrocitos (degeneración) como un evento primario acompañado de la activación de la microglia. Los Mecanismos patológicos más importantes involucrados en la EM incluyen la respuesta inmune mediada por la inflamación, estrés oxidativo y excitotoxicidad. Estos mecanismos pueden contribuir a oligodendrocitos y daño neuronal e incluso la muerte celular, por tanto favoreciendo el progresión de la enfermedad.
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante y degenerativa del Sistema Nervioso que ataca pacientes relativamente jóvenes de entre 20 a 40 años de edad. Aproximadamente 85% de todos los casos con EM empiezan con el tipo recaída-remisión de la enfermedad. Los oligodendrocitos, las células formadoras de mielina del SNC, son las células objetivo en la patogénesis de la EM. En la Actualidad, la etiología exacta de la EM se desconoce pero las células T y los macrófagos son considerados involucrados en la desmielinización a través de diversos mecanismos.
Para la mayoría de las personas que padecen EM, la enfermedad progresa lentamente con una serie de recaídas imprevisibles (Ataques de Síntomas Neurológicos) . Pero para algunos, el progreso de la enfermedad es rápida. Las recaídas a Menudo conducen a aumentar y hacer las discapacidades más severas como dificultades para caminar, debilidad muscular, en el habla o problemas de vista y muchos otros. Más del 50% de los pacientes con recaídas de EM eventualmente desarrollarán severas desventajas de 10 a 15 años después del inicio de la enfermedad. En la actualidad, no existe ningún fármaco ni otra terapia que confiera una remisión prolongada de EM. Los agentes terapéuticos actuales (interferones, acetato glateramer, fingolimod y anticuerpos monoclonales ) son eficaces solamente de manera parcial. Los efectos beneficiosos a largo plazo de los tratamientos existentes son inciertos y a menudo, se ha reportado que con efectos colaterales perjudiciales. Por ejemplo, las muertes se han asociado con anticuerpos monoclonales como Tysabri®. Por lo Tanto, existe una clara necesidad de enfoques seguros y eficaces para tratar tanto EM como otras enfermedades neurodegenerativas.
Compendio de la Invención En una modalidad, la presente invención se relaciona al uso de la alta dosis de ácidos grasos específicos poliinsaturados, es decir, ácidos grasos Omega-3 (ácido eicosapentanóico (EPA) y ácido docosahexanóico (DHA) ) , y omega-6 (ácido linoleico (LA) y ácido gamma-linolénico (GLA) ) en una cierta proporción que resulta en la normalización del contenido de ácidos grasos esenciales en la membranas de las células. Más particularmente, la presente invención se relaciona con una combinación de EPA, DHA y GLA. Además, la composición puede comprender vitamina E, gamma-tocoferol y/o vitamina A.
En otra modalidad, la presente invención comprende el tratamiento de sujetos humanos que tienen enfermedades neurodegenerativas, enfermedad autoinmunes y EM empleando las formulaciones anteriores. En una modalidad, el método utiliza un periodo de cuatro a seis meses de pre-tratamiento con las formulaciones anteriores para calibrar la dieta de los pacientes y normalizar las membranas de las células de interés. En otra modalidad, la invención es una composición farmacéutica liquida oral, que comprende: (a) Una fracción de cadena larga de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA), que comprende ácido eicosapentenóico (EPA) , ácido docosahexaenóico (DHA), ácido linoleico (LA) y ácido gamma linolénico (GLA); (b) uno o más de otros omega-3 PUFAs (como se definen más abajo) ; y (c) uno o más ácidos grasos monoinsaturados ( UFA) .
La composición además puede comprender un ácido graso insaturado (SFA) y una vitamina seleccionada del grupo que consiste de vitamina A, vitamina E y gamma-tocoferol . El EPA puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 5,000 mg. El DHA puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 1,000 mg a aproximadamente 12,000 mg, El LA puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 1,000 mg a aproximadamente 10,600 mg. El GLA puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 1,000 mg a aproximadamente 16,000 mg.
Aún en otra modalidad, la EPA, el DHA y otros ácidos grasos Omega-3, se administran en una forma estructural de triglicéridos para mejorar la absorción por el intestino delgado. Por ejemplo, se emplean los ácidos grasos monoinsaturados en combinación con ácidos grasos poliinsaturados (PUFAs) y gamma-tocoferol para mejorar la remielinización .
Otros objetos, características y ventajas si pondrán de manifiesto en la Descripción Detallada que sigue, y en parte se harán aparentes a partir de la descripción o pueden ser aprendidos mediante la práctica de las modalidades aquí descritas. Estos objetos y ventajas se pueden realizar y alcanzar mediante los procedimientos y composiciones particularmente indicadas en la descripción escrita y las reivindicaciones de la misma.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es una gráfica del tratamiento convencional de la población en estudio vs . la entrada por no tratamiento en la linea de base.
La Figura 2 es una gráfica del tratamiento convencional de la población en estudio vs . la entrada por no tratamiento en la linea de base.
La Figura 3 es una gráfica del tratamiento convencional de la población con la intención de tratar (ITT) vs la entrada por no tratamiento en la linea de base.
La Figura 4 es una gráfica de 24 meses de recaídas previas a la entrada vs . 24 meses posteriores a las recaídas de poblaciones en estudio a tiempo completo en donde los números 22, 27, 16 y 20 indican el número de recaídas del grupo respectivo durante los dos años antes de la linea de base. Los Números 17, 8, 13 y 25 indican el número de recaídas del grupo respectivo durante los dos años después de la entrada de línea de base (en tratamiento) .
La Figura 5 es una gráfica del número de recaídas del Grupo B vs. placebo durante los períodos de tiempo de 0-12 meses y 12 a 24 meses en tratamiento; con 4 recaídas reportadas en cada período de tiempo dentro del Grupo B pero con 10 y 15 recaídas reportadas por cada período de tiempo respectivamente dentro del grupo placebo.
La Figura 6 es un gráfico del Grupo C que muestra la dispersión y la frecuencia de las recaídas durante el período de tratamiento (recaídas/mes).
La Figura 7 es una gráfica del Grupo B con el número de recaídas en cada período de seis meses desde la entrada de la línea de base hasta la finalización del Estudio, frente las 27 recaídas que fueron reportadas por el período de entrada de dos años .
La Figura 8 es una gráfica del Grupo A que muestra la dispersión y la frecuencia de las recaídas durante el período de tratamiento (recaídas/mes) .
La Figura 9 es una gráfica del Grupo B que muestra la dispersión y la frecuencia de las recaídas durante el período de tratamiento (recaídas/mes) .
La Figura 10 es una gráfica del período de tratamiento por cada seis meses por grupo. La primera columna de cada juego de columnas por grupo denota el número de recaídas durante un período de tratamiento de 0-6 meses; la segunda columna de cada conjunto de columnas por grupo indica el número de recaídas durante el período de 7 a 12 meses en tratamiento; la tercera columna de cada conjunto de columnas por grupo indica el número de recaídas durante el período de 13 a 18 meses en tratamiento y la cuarta columna de cada juego de columnas por grupo indica el número de recaídas durante el período de 19 a 24 mes.
La Figura 11 es una gráfica de la tasa anual de recaídas (ARR) x 10 en la entrada de línea de base (2 años pre período ARR) vs . , ARR de cada período de seis meses en tratamiento para la población en estudio durante todo el tiempo del estudio. La primera columna de cada juego de columnas representa el ARR del Grupo A, la segunda columna de cada conjunto de columnas representa el ARR del Grupo B, la tercera columna de cada conjunto de columnas representa la ARR del Grupo C y la cuarta columna de cada juego de columnas representa la ARR del Grupo D (el placebo) .
La Figura 12 es una gráfica de ARR x 10 del Grupo B vs. placebo en diferentes ventanas de tiempo para poblaciones en estudio a tiempo completo. La primera columna de cada juego de columnas representa el Grupo B.
La Figura 13 es una gráfica de la Progresión de la Discapacidad (Promedio EDSS Por Mes) de toda la población en estudio a tiempo completo por tratamiento.
Tomando el eje del Progreso de la Discapacidad, la línea superior representa el Grupo A (empieza a 2.65 y termina hasta 3.3 EDSS en promedio), entonces está la linea para el Grupo B (comienza en 2.4 y termina en 2.7 EDSS promedio), a continuación, está la linea del Grupo D (placebo) (empieza a 2.16 y termina hasta EDSS 3.33 promedio) y la linea inferior representa el Grupo C que comienza en 2.11 y termina en 2.72 EDSS en promedio.
La Figura 14 es una gráfica de Kaplan-Meier para la Progresión Sostenida de la discapacidad a tiempo completo de la Población en Estudio. Comenzando a partir de la linea superior que representa Placebo a la baja es entonces la linea que representa el Grupo A, luego, la linea para el Grupo C y, finalmente, la linea inferior que representa el Grupo B sólo con el 10% de la progresión de la discapacidad acumulada.
La Figura 15 es una gráfica Kaplan-Meier de la Progresión ADSS Acumulada vs . , el Tiempo de la población en estudio a tiempo completo. La linea superior representa el Grupo D (Placebo) , luego, la linea para el Grupo C, luego la linea para el Grupo A y la linea inferior que representa el Grupo B.
La Figura 16 es una gráfica del Grupo D (Placebo) que muestra la dispersión y la frecuencia de las recaídas durante el período de tratamiento (recaídas/mes).
DESCRIPCIÓN DETALLADA No obstante la presente invención puede tomar diferentes formas, la descripción de varias modalidades de más adelante se hace bajo el entendido de que la presente descripción se considerará como un ejemplo de la invención, no debe limitarse la invención a las modalidades especificas que se ilustran. Los encabezados se proporcionan para conveniencia solamente no para limitar la invención de manera alguna. Las modalidades ilustradas bajo cualquier encabezado pueden combinarse con modalidades ilustradas bajo cualquier otro encabezado.
Definiciones El termino "interferir" incluye ya sea la activación, inhibición, regulación o des-regulación de cualquier mecanismo fisiopatológico involucrado y / o vía metabólica en el proceso de la inflamación (desmielinación) , remielinación, neuroprotección, apoptosis, excitotoxicidad, el estrés oxidativo, el gen de la activación, ligando del receptor de enlace a la membrana, para la EM y otras enfermedades degenerativas .
El termino "compartir mecanismos fisiopatológicos comunes y/o Vías Metabólicas" se refiere a desmielinizante, degenerativas, enfermedades autoinmunes, cardiovasculares, neurológicas, enfermedades metabólicas y enfermedades o trastornos genéticos.
Los Términos "Ácidos Grasos poliinsaturados" o "PUFA" o "LCPUFA" como se usa en la presente , a menos que se especifique de otra forma, se refiere a cualquier cadena larga de ácido graso poliinsaturado o una fuente del mismo, que tiene al menos 18 átomos de carbono por cadena de ácidos grasos que tienen dos o más dobles enlaces carbono-carbono.
Los Términos "Ácidos Grasos monoinsaturados" o "MUFA" o "LCMUFA" como e usan en la presente, a menos que se especifique lo contrario, se refieren a cualquier ácido graso monoinsaturado de cadena larga o una fuente de los mismos, que tiene al menos 18 átomos de carbono por cadena de ácidos grasos que tienen un doble enlace carbono-carbono.
Los términos "Otros ácidos grasos omega-3," u "otros ácidos grasos omega-3", "otro PUFA, " u "otro LCPUFA" como se utiliza en la presente, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a cualquier ácido graso poliinsaturado o fuente del mismo, que tiene al menos 18 átomos de carbono por cadena de ácidos grasos que tienen dos o más dobles enlaces carbono-carbono, cuando el primer doble enlace insaturado entre el tercer y cuarto átomo de carbono contando desde el grupo metilo terminal de la cadena de ácido graso, excluyendo EPA y DHA.
Los términos "ácidos grasos omega-3" o "n-3" y "?-3" como se usan en la presente , a menos que se especifique lo contrario, se refiere a cualquier ácido graso poliinsaturado o a la fuente de los mismos, que tienen al menos 18 átomos de carbono por cadena de ácidos grasos de que tienen dos o más dobles enlaces carbono-carbono, con el primer doble enlace insaturado entre el tercero y cuarto átomo de carbono contando a partir del grupo metilo terminal de la cadena del ácido graso .
Los términos "ácidos grasos omega-6" o "n-6," y "?-6", como se usan en la presente, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a cualquier ácido graso poliinsaturado o a la fuente de los mismos, que tiene al menos 18 átomos de carbono por cadena de ácidos grasos que tiene dos o más dobles enlaces carbono-carbono, con el primer doble enlace insaturado entre el sexto y séptimo átomo de carbono contando a partir del extremo del grupo metilo de la cadena de ácido graso.
Los términos "ácidos grasos saturados" o "SFA" como se usan en la presente, a menos que se especifique lo contrario , se refieren a cualquier ácido graso saturado o fuente de los mismos, que tienen al menos 16 átomos de carbono por cadena de ácidos grasos que no tienen ningún doble enlace carbono-carbono .
Los términos "ácidos grasos de cadena corta" como se usa en la presente, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a cualquier ácido graso saturado y/o insaturado y/o poliinsaturado o fuente de los mismos, que tienen menos de 14 átomos de carbono por cadena de ácidos grasos que no tiene ningún enlace sencillo, doble o de más dobles enlaces carbono-carbono .
El termino "invención" o "intervención", como se utiliza en la presente, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a formulaciones para la prevención y el tratamiento de la esclerosis múltiple y/o otras enfermedades o síndromes degenerativos y/o autoinmunes.
El Término "tratamiento" cubre e incluye (a) prevenir que ocurra la enfermedad en un sujeto que pudiese estar predispuesto a la enfermedad pero que no ha sido diagnosticado como que la padece, (b) inhibir la enfermedad, es decir, detener el desarrollo, o (c) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión y/o la eliminación de la enfermedad y/o sus síntomas o las condiciones.
Agentes Activos Empleados en Las Formulaciones El ácido Eicosapentanóico (EPA) EPA es un omega-3 importante, un ácido graso poliinsaturado de la cadena alimenticia marina que sirve como precursor para las familias de prostaglandinas-3 y tromboxano- 3. Merck Index en 3562 (13a Ed. 2001) . La EPA también se conoce como 20:5 (n-3) ; ácido timnodónico; ácido todo-cis-eicosa-5 , 8, 11, 14, 17-pentenoico; y ácido 5 Z, 8 Z, 11 Z, 14 Z, 17 Z-eicosa-5, 8, 11, 14, 17-pentenoico. EPA existe como un aceite incoloro. Tal se utiliza en la presente invención, la dosis diaria total de EPA varía de alrededor de 500 Alrededor de 4000 mg. Se obtiene a partir de peces y microalgas o se produce sintéticamente. En algunas formas modalidades, la EPA está en la forma de triglicerol re-esterificado (rTG) en la cantidad de aproximadamente 10% al 30% (peso/peso) .
El ácido Docosahexanóico (DHA) El DHA es un ácido graso omega-3 que se encuentra en los aceites de peces marinos y en muchos fosfolípidos . Existe como un aceite transparente, ligeramente amarillo. Index Merck en 3432 (13a Ed. 2001) . Tal se del como utiliza en la presente invención, la dosis total diaria oral de DHA varía de aproximadamente 1,000 a 15,000 mg. El DHA también se conoce como ácido cervónico; ácido todo-cis-docosa-4 , 7, 10, 13, 16, 19-hexanóico; 22:6 (n-3); o ácido 4 Z, 7 Z, 10 Z, 13 Z, 16 Z, 7, 10, 13, 16, 19-Z docosa-4, 7, 10, 13, 16, 19-hexaoico. Los aceites de pescado oceánico de aguas frías son ricos en DHA. La mayoría de los DHA en peces se origina en microalgas fotosintéticas y heterotróficas . El DHA también está disponible comercxalmente a partir de microalgas ( Crypthecodinium cohnii y Schizochyirium. También puede ser producido sintéticamente. En algunas modalidades, el DHA está en la forma de rTG en la cantidad de aproximadamente 30% a 70% (peso/peso) .
El ácido linoleico (LA) LA es un ácido graso omega-6 esencial, y se obtiene por la extracción de varios aceites vegetales tales como el aceite cártamo. Se presenta como un aceite incoloro a un aceite colorido de amarillo claro.
Handbook of Pharmaceutical Excipients, 414-415 (5th Ed., 2006) . Tal se del como utiliza en la presente invención, la dosis diaria total oral está en el intervalo de aproximadamente 1000 a 12000 mg. LA también se conoce como ácido cis, cis-9, ácido 12-octadecadienoico . Se encuentra en los lípidos de las membranas celulares. Es abundante en muchos aceites vegetales, comprende mas de la mitad (en peso) de semilla de amapola, cártamo, girasol, Aceites de maíz y el aceite de borraja. También puede producirse sintéticamente. En algunas modalidades, el contenido de triglicéridos esterificados de LA es de aproximadamente 20% al 60% (peso/peso) .
Acido Gamma-linolénico (GLA) ; GLA Es un ácido omega-6 poliinsaturados del aceite de borraja. También puede encontrarse de forma natural, en el pescado, órganos de animales, tales como el hígado, Y algunas semillas se plantas. Se presenta como un líquido. Como se usa en la presente invención, la dosis diaria oral total es de aproximadamente 1,000 a aproximadamente 18,000 mg. El GLA también es conocido como ácido gamoleico ácido todo-cis-6, 9, 12-oetadecatrienoico . El GLA se obtiene a partir de vegetales y aceites de semilla tales como la onagra (Oenothera biennis) , aceite de semilla de grosella negra, aceite de borraja y el aceite de semilla de cáñamo. El GLA se encuentra también en cantidades considerables en semillas de cáñamo comestibles y de espirulina, una cianobacteria . También puede producirse sintéticamente. En algunas modalidades, el Contenido de triglicéridos esterificados es de aproximadamente 30% al 60% (peso/peso) .
Otros Omega-3 PUFAs La invención también puede comprender uno o más de 18:3, 18:4, 20:4 o 22:5 de omega-3 PÜFA con una dosis oral diaria en el intervalo de aproximadamente 100 a 2500 mg.
Los Acido Grasos Monoinsaturados (MUFA) La invención también puede comprender uno o más de MUFA 18: 1, 20:1, 22:1, o 24:1 con una dosis diaria oral total en el intervalo de aproximadamente 10 a 3500 mg. Ácidos Grasos Saturados (SFAs) La invención también puede comprender uno o más de SFA 16:0 o 18:0 con una dosis diaria total oral en el intervalo de aproximadamente 50 a 2000 mg.
Gamma (?) -tocoferol El ?-tocoferol es una grasa soluble y es una de las formas que se presentan de manera natural de la vitamina E. Se presenta como un aceite viscoso de color amarillo pálido. Merck Index en 9573 (13a Ed. 2001) . Tal se del como utiliza en la presente invención, la dosis diaria total oral está en el intervalo de aproximadamente 300 a aproximadamente 3000 mg.
Vitamina E La vitamina E, que típicamente se refiere a la isoforma del alfa-tocoferol , es una vitamina soluble en grasa y como se utiliza en la presente invención, se administra oralmente en una cantidad de aproximadamente 10 a 800 mg por día.
La vitamina A La vitamina A es una vitamina soluble en grasa representada principalmente por la vitamina A (retinol) con una fórmula empírica de C20 H30O y cuyos cuatro dobles enlaces conjugados en la cadena lateral están en forma trans. Remington: The Science and Practice de Pharmacy de 1799 (20th Ed. 2000.). Se presenta como cristales solvatados de disolventes polares como metanol o formato de etilo. Merck Index en 10073 (13a Ed. 2001) . Alfa-caroteno (a-caroteno) es un precursor de la vitamina A. Las mejores fuentes de ambos isómeros a- y ß- son zanahorias, aceites de palma y hojas verdes de diversas especies. El a-caroteno se encuentra en las aguas madre después de la cristalización de ß-caroteno. Se presenta como prismas de color púrpura. índice de Merck en 1865 (13th Ed. 2001) . Tal como se usa en la presente invención, la dosis diaria total oral está en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5 mg.
Otros ingredientes pueden incluir fosfolipidos, serina, inosidol, colina, etanolamina, ácido ascórbico, la melatonina, testosterona, -, ß- y ?-tocotrienoles micronutrientes y antioxidantes tales como selenio, extractos de Ginko biloba, coenzima Q10, otros PUFAs, otros MUFAs, ácido alfa-linolénico (LNA) , vitamina D, vitamina C y ácido alfa-lipoico .
La presente descripción también incluye metabolitos de los anteriores. Por ejemplo, las formulaciones pueden comprender metabolitos LA para PUFA omega-6 y LNA (ácido alfa-linolénico) . En otro ejemplo, las formulaciones pueden comprender una cantidad eficaz de un metabolito de LA seleccionado a partir del grupo que consiste de GLA, DGLA (ácido dihomo-gamma-linolénico) , un ácido grasos esencial 22:4n-6 y 22:5n-6 y/o una cantidad efectiva de un metabolito del ácido alfa-linolénico seleccionado a partir del grupo que consiste de ácidos grasos esenciales 18:4n-3, 20:4n-3, 20:5n-3, 22:5n-3 y 22:6 n-3.
Panorama General de Formulaciones y Uso de los Mismos La combinación de los ingredientes anteriores ha demostrado que inesperadamente controla, modula, promueve y/o activa, sinérgicamente las vías metabólicas que conducen a la reducción de la desmielinización, a la promoción de la remielinización y a la promoción de la neuroprotección en la EM, mostrando un efecto estadísticamente significativo positivo sobre los síntomas patológicos totales de EM, tales como (a) la reducción de la tasa anual de recaídas (ARR) , (b) la reducción de la frecuencia de las recaídas; (c) la reducción del avance de la discapacidad (reducción de la probabilidad del Status de Discapacidad Expandida (EDSS) aumento del puntaje por un punto) ; y (d) la reducción del desarrollo de nuevas lesiones T-2 o lesiones agrandadas del cerebro en Imágenes de Resonancia Magnética (MRI), y sin ningún efecto secundarios significativo. Un objeto de la presente invención es mejorar el estado físico de los pacientes que experimentan una enfermedad autoinmune neurodegenerativa, acumulando progresivamente la discapacidad y lo porción del tanto la calidad de vida.
Sin estar ligado a la teoría, los ácidos omega-3 y omega-6 linoleico ácido (LA) /ácido gamma-linolénico (GLA) EPA/DHA, se cree que pueden estar involucrados en, y modulan casi todas las vias conocidas de en el repertorio de la patofisiologia de la EM. Por ejemplo, los PUFA omega-3 y omega-6 pueden inhibir la producción de citoquinas pro-inflamatorias. La proliferación de Células T se puede reducir por la administración de suplementos ya sea con PUFAs omega-6 u omega-3 PUFA. El DHA puede prevenir la maduración de las células dendríticas, la estimulación de células T y la diferenciación (involucrados en la autoinmunidad tal como en la EM) y la apoptosis de células T. La alta ingesta de DHA y EPA en la dieta puede reducir la expresión de genes relacionados con el proceso pro-inflamatorio y la aterogénica. La EPA y DHA tienen efectos neuroprotectores en el cerebro envejecido, son ligandos endógenos de los receptores de retinoides X (RXRs) y del receptor activado del proliferador de peroxisomas de (PPAR), y pueden revertir las disminuciones relacionadas con la edad en los receptores nucleares y aumentar la neurogénesis . In-vitro, los omega-3 PUFA han demostrado que previenen las acumulaciones neuronales de Ca2+, que pueden desencadenar una cascada celular destructiva de acontecimientos que conduce a un daño neuronal y la muerte, el DHA es un neuroprotector contra la excitotoxicidad, la inflamación y el estrés oxidativo, que son la mayor parte de los mecanismos patogénicos. La diferenciación de los progenitores en oligodendrocitos formadores de mielina madura se acompañan por una extensa formación de nuevas membranas de células de oligodendrocitos para volver a aislar los axones desmielinizados y PUFA puede apoyar en este proceso. Sin estar ligado a una teoría, la formulación de la EPA/DHA/LA/GLA es capaz de controlar y/o incluso detener un evento denominado "estrés" del retículo endoplásmico ("estrés" ER) , probablemente responsable e involucrado en la apoptosis neuronal y de los oligodendrocitos así como en la neurodegeneracion.
Vitamina E (considerado como alfa-tocoferol ) y gamma-tocoferol ambos están involucrados de manera eficiente en la captación de radicales con gamma-tocoferol por ser altamente eficaz para atrapar radicales de óxido de nitrógeno. Tanto la vitamina E como el gamma-tocoferol también ejercen propiedades no-antioxidantes, incluyendo la modulación de la señalización celular, la regulación de la transcripción de genes (es decir, genes involucrados en la modulación de proteínas extracelulares y genes involucrados con la adhesión y la inflamación) , la modulación de la función inmune y la inducción de la apoptosis.
Las preparaciones de acuerdo con la invención pueden utilizarse en el tratamiento y/o prevención específicamente de la EM, pero también es posible que se usen para otras enfermedades y síndromes neurodegenerativos y autoninmune.
También puede ser benéfico para la recuperación de una lesión de la médula espinal.
Muchos síndromes degenerativos y autoinmunes además de la EM encuentran su causa fundamental en los mecanismos comunes disfuncionales y/o vías metabólicas que podrían todas, ser el resultado de la misma causa. En general, los estos son: mecanismos disfuncionales comunes y/o la disfunción de vías metabólicas del sistema inmune, la inflamación, desmielinización, aumento de las condiciones apoptóticas, el estrés oxidativo degenerativo no controlado, la inactivación o la incapacidad funcional para la remielinización y neuroprotección . Por consiguiente, La presente invención puede ser útil en el tratamiento de tales enfermedades. Algunos de los parámetros muy comunes que llevan a la patogénesis de todas estas enfermedades se basan en las vías específicas que todos ellos comparten. Por ejemplo, los fosfolípidos son los componentes principales de las membranas celulares nerviosas. En las membranas celulares nerviosas, el átomo de carbono medio de los fosfolípidos, conocido como Sn2, está generalmente unido a una larga cadena de ácido graso poliinsaturado (LCPUFA) como el DHA, ácido araquidónico (AA) , y, a veces la EPA, LCPUFA son ácidos grasos que contienen 18 a 26 átomos de carbono con tres o más dobles enlaces. Cuando las células nerviosas son activadas, la actividad de un grupo de enzimas conocidas como fosfolipasas A2 (PLA2) es incrementada. La PLA2 libera la LCPUFA desde la posición Sn2, y una molécula de lo que se conoce como lisofosfolipido (LyPL) (un fosfolipido desacilado sin un ácido graso unido a la posición Sn2 (o a la posición Sn-1)) de la cadena principal de glicerol) también se libera. El lisofosfolipido puede jugar un papel muy en el mantenimiento de la inflamación debido a la activación transcripcional de los genes que codifican para moléculas de adhesión, citocinas y factores de crecimiento. Ambas de estas moléculas son agentes de señalamiento de células altamente activas y pueden cambiar la función celular en muchas maneras diferentes. Además, la LCPUFA puede convertirse en moléculas de vida corta, como prostaglandinas , leucotrienos, hidroxiácidos , que regulan la función neuronal, el crecimiento y el desarrollo celular.
Para la función de las células normales, es importante que esta activación sea temporal y debe terminarse cuando se elimina la LCPUFA y la LyPL. Si esto no puede ser posible por alguna razón entonces, este proceso resulta en daño a las membranas debido a la LyPL que puede ser destructivo. Además, el LCPUFA libre es fácilmente oxidado hasta generar radicales libres altamente activos que pueden dar lugar a un daño neuronal y celular. Hay un aumento en la creencia de que estos daños de membrana son la base patológica más importante para muchos trastornos neurodegenerativos, incluyendo la esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, otros síndromes de demencia, la enfermedad de Parkinson, y la enfermedad de Huntington además de otros.
Los procesos de transducción de Señal que involucran LCPUFA y LyPLs son terminados en su mayoría cuando LCPUFA se enlazan a la coenzima A (CoA) por un grupo de enzimas conocidas como acil-CoA sintetasas. Los derivados de LCPUFA-CoA se enlazan luego a la LyPL por un grupo de enzimas conocidas como acil CoA: acil transferasas de lisofosfolípidos . Por Tanto, esta secuencia elimina la célula nerviosa de LCPUFA y la LyPLs y la señal de transducción activa eventos que llegan al final, preparando así la neurona para el siguiente estimulo.
En las condiciones neurodegenerativas parece ser una activación descontrolada de las enzimas que degradan la membrana como las fosfolipasas, acopladas con la formación incrementada de radicales libres con la oxidación de LCPUFA y el daño de la membrana producido por LyPL. El daño de la membrana asociado con el exceso de actividad de las fosfolipasas, ha sido bien descrito para la EM, la enfermedad de Alzheimer y otras demencias, en la enfermedad de Parkinson, en la epilepsia, la enfermedad de Huntington y otros.
En todas estas situaciones, por lo tanto, existe evidencia del incremento de la actividad de las fosfolipasas y la actividad de la transducción de señales que no puede ser terminada en una forma normal. La observación común de que los materiales enriquecidos de EPA son benéficos en trastornos psiquiátricos pueden explicarse de una forma ya que EPA es conocida por inhibir la fosfolipasa A2 principalmente por inhibición competitiva frente AA. La EPA tiene una afinidad inusualmente alta por la enzima específica del cerebro humano más que AA. Esto significa que la EPA entrará al círculo más fácilmente que la otra LCPUFA, a partir de un derivado de EPA-CoA, unido a LyPL y termina el proceso y a cambio termina la actividad de LyPL libre. Obviamente la EPA detendrá más efectivamente que las otras LCPUFA, la activación una vez que ha comenzado. Debido a que la EPA competirá con el AA para la incorporación en la posición Sn2 de los fosfolípidos , el EPA reducirá también la cantidad de incorporación de AA en esta posición. La EPA por sí misma es una LCPUFA que puede convertirse en compuestos protectores deseables como prostaglandina PGI 3 y la prostaglandina PGE 3, ambas moléculas son moléculas anti-inflamatorias . Los Compuestos derivados de EPA parecen ser mucho menos potencialmente dañinos que los compuestos equivalentes derivados de AA. La sustitución de AA por EPA es por lo tanto probable que sea de valor especial en todos los trastornos neurodegenerativos anteriormente descritos, en los que al menos parte del daño es debido a posfolipasas hiperactivas que liberan AA que pueden convertirse en compuestos pro-inflamatorios.
Se ha sugerido ampliamente, tanto como hemos discutido que un amplio intervalo de enfermedades/trastornos neurológicos, (neuro) degenerativos, psicológicos y autoinmunes que incluyen la enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y otras demencias que resultan de mecanismos patogénicos comunes con los principales, el daño oxidativo de las membranas, estrés oxidativo y la activación de fosfolipasas . Las diferencias entre la enfermedad se relaciona con la naturaleza de las proteínas y el sitio de las neuronas más afectado, pero los procesos globales son similares. Algunos de los enfoques terapéuticos potenciales sugeridos incluyen inhibidores de la liberación de glutamato y eliminadores de radicales. Sin embargo, el arte previo no describe una formulación que incluye fuertes agentes antioxidantes junto con los principales bloques de construcción de la membrana y agentes de regulación del mecanismo relacionados para conseguir un efecto del tratamiento simultáneo y sinérgico. La presente invención puede afectar simultanea y sinérgicamente y reparar las membranas, puede inhibir las fosfolipasas y puede aumentar las defensas antioxidantes. La presente invención puede usarse como un adyuvante para los fármacos convencionales existentes para todas estas enfermedades y síndromes.
Cada vez hay más evidencia de que algunas de las anomalías que causan trastornos psiquiátricos y neurológicos no están al nivel de neurotransmisores o receptores, sino en el nivel de transducción de señales post-receptor . Considerando que el mecanismo de acción de fármacos convencionales para EM, podemos concluir que los efectos secundarios como la depresión de los pacientes que reciben estos fármacos podrían resultar de la transducción de señales post-receptor. La presente invención contiene moléculas específicas (por ejemplo, EPA y DHA son moléculas activas con una incrementada afinidad por la enzima del cerebro, como la EPA, para la enzima del cerebro humano FACL-4, que están relacionados con trastornos psicopatológicos como la depresión) que pueden interferir directamente con la posibilidad de terminar el proceso de la depresión relacionada con fármacos y otros efectos secundarios.
Los procesos fisiopatológicos de estos síndromes específicos y específicamente, EM muestran y comparten un común denominador. Sin estar ligado a la teoría, se cree que el común denominador es LCPUFA. La LCPUFA específica muestran faltar y el mismo LCPUFA también se muestran, de una o de otra forma, capaces de interferir dinámicamente positiva o negativamente con todas las vías involucradas. Estos mismos LCPUFA a veces están involucrados como inhibidores de enzimas o activadores, promotores de señal, ligandos de receptor, activadores de genes, productos intermedios de la via, neuroprotectores, bloques de construcción de membrana, los principales constituyentes de la mielina, antioxidantes, involucrados en la apoptosis y mecanismos de excitotoxicidad. Además, estos mismos LCPUFA que son componentes clave de lipidos de la membrana se encuentran en cantidades extremadamente bajas en comparación con los contenidos de las membranas fisiológicas en estos pacientes. Por consiguiente, la presente invención se enfoca a que se pueden interferir de forma sinérgica y simultánea y efectuar el tratamiento.
La forma de re-esterificados de las moléculas pueden usarse en la presente invención. El termino "re-esterificados" se utiliza parar los productos elaborados a partir de aceite de cuerpo de pescado (FBO), en el que el contenido del triglicérido (TG) es transferido a esteres de etilo y luego molecularmente destilado para eliminar la cadena corta y los ácidos grasos saturados aumentando la contenido de EPA y de DHA. Los esteres de etilo son entonces enzimáticamente reconvertidos en glicéridos. El procedimiento de re-esterificación enzimática es bien conocido en la técnica. Preferiblemente, de cadena corta y las cantidades en exceso de SFA se eliminan, ya que pueden ser un factor de interferencia no deseado de las vias metabólicas y o mecanismos que deben ser normalizados por los agentes en la invención. En general, existe la posibilidad de interferencia en todos lados de la acción. La disponibilidad de cadenas cortas y el exceso de cantidades de SFA también puede interferir con el objetivo de normalizar el contenido de por si, no fisiológico de las membranas celulares en los pacientes especialmente con EM y/o otras enfermedades o trastornos neurodegenerativos y/o autoinmunes. El uso de estas moléculas especificas rTG asegura una elevada actividad además de un producto relativamente estable. El Procedimiento enzimático de re-esterificación es bien conocido en el arte previo.
En una modalidad, los inventores de la presente han determinado ahora de forma inesperada y sorprendente que el tratamiento con una formulación comprende triglicerol re-esterificado (rTG) EPA, DHA, acompañado con otros ácidos grasos omega-3 dentro de la estructura rTG, TG LA, GLA, acompañado de MUFAs y SFA dentro de la estructura TG, gamma-tocoferol , vitamina A y vitamina E, entre los agentes de la invención, proporciona resultados positivos estadísticamente significativas en todas las características del tratamiento de evaluación de la E .
Los hallazgos inesperados de que la invención es capaz de mantener a los pacientes en el remisión (RR) junto con el tratamiento convencional de primera Línea (interferones, acetato de glatiramere) por un período mucho más largo que el tratamiento convencional solo, resulta en la progresión retrasada de la enfermedad, cuando se utilicen medicamentos de segunda línea mucho más tóxicos. Como resultado, la presente invención proporciona una valiosa contribución al tratamiento de pacientes y a la calidad de vida de los pacientes.
Por lo tanto, la presente invención proporciona preparaciones útiles para la prevención y/o tratamiento de la EM, para el tratamiento de cualquier enfermedad neurodegenerativa o que se esté en riesgo de desarrollar alguna enfermedad neurodegenerativa, cualquier enfermedad psiquiátrica o que se esté en riesgo de desarrollar cualquier enfermedad psiquiátrica, cualquier enfermedad degenerativa o que se esté en riesgo de desarrollar cualquier enfermedad degenerativa, una enfermedad autoinmune o que se esté en riesgo de desarrollar cualquier enfermedad autoinmune, cualquier inflamación mediada por inmunidad, o que se esté en riesgo de desarrollar cualquier inflamación mediada por inmunidad, cualquier enfermedad cardiovascular o que se esté en riesgo de desarrollar cualquier enfermedad cardiovascular, epileptogénesis y epilepsia o que se esté en riesgo de desarrollar cualquier epileptogénesis o epilepsia. En una forma de realización, la formulación líquida oral de la invención comprende las siguientes fracciones: Fracción (a) que comprende omega-3 de cadena larga de ácidos grasos poliinsaturados (LCPUFA) ; La Fracción (b) que comprende de omega-6 LCPUFA, cuya fracción contiene de 3 a 4 (o más) moléculas diferentes UFA seleccionadas del grupo de LC UFA con una cadena de no más de 24 carbonos y una cadena de no menos de 18 carbono, cuya fracción contiene al menos 1 a 2 moléculas de ácidos grasos saturados diferentes (SFA) seleccionados a partir del grupo de ácidos grasos de cadena larga con no más de 20 carbonos y no menos de una cadena de 16 carbono; La Fracción (c) comprende gamma-tocoferol, y La Fracción (d) comprende un antioxidante.
Como se describen más adelante, la invención puede ser un fármaco, nutricional, alimento médico, alimento funcional, clínica dietética, nutrición médica o preparación médica. La invención puede estar en la forma de un líquido, polvo, barra, galleta, postre, concentrado, pasta, salsa, gel, emulsión, tableta, cápsula de gel blando, cápsula de gelatina dura, otro tipo de cápsula u otra forma de dosis diaria de los componentes bioactivos ya sea como una sola dosis o en dosis múltiples. Los compuestos también pueden ser administrados parenteralmente, ya sea en forma directa o formulados en diversos aceites o en emulsiones o dispersiones, usando ya sea vías intravenosa, intraperitoneal, intramuscular o subcutánea. Los productos pueden ser empacados aplicando métodos conocidos en el arte, para mantener los productos estables durante el almacenamiento y permitir el uso fácil a la administración.
La administración de la invención resulta en el tratamiento y la prevención de la EM y en el tratamiento de cualquier enfermedad neurodegenerativa o que se esté riesgo de desarrollar cualquier enfermedad neurodegenerativa, cualquier enfermedad psiquiátrica o que se esté en riesgo de desarrollar cualquier enfermedad psiquiátrica, cualquier otra enfermedad degenerativa o que se esté en riesgo de desarrollar cualquier enfermedad degenerativa o que se esté en riesgo de desarrollar cualquier enfermedad degenerativa, cualquier enfermedad autoinmune o que se esté en riesgo de desarrollar cualquier enfermedad autoinmune, cualquier inflamación mediada por inmunidad o que se esté en riesgo de desarrollar cualquier inflamación mediada inmunidad, cualquier enfermedad cardiovascular o que se esté en riesgo de desarrollar cualquier enfermedad cardiovascular, epileptogénesis y la epilepsia o que se esté en riesgo de desarrollar epileptogénesis o epilepsia. Sin estar ligado por la teoría, la invención provoca la interferencia simultanea de los mecanismos involucrados en patogénesis de la EM y la orquestación de los mecanismos involucrados en la resolución, la normalización, la restauración, la remielinación, degeneración y neuroprotección para la EM. En concreto, los mecanismos involucrados en relación con la patogénesis de la Enfermedad es inflamación relacionada con la inmunidad, desmielinación, estrés oxidativo, excitoxicidad, degeneración, remielinización y neuroprotección.
La Fracción (a) comprende ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga, preferiblemente ácidos grasos Omega-3.
La Fracción (b) comprende ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga, por ejemplo, ácidos grasos omega-6. Además los ácidos grasos que pueden estar presentes son MUFA y SFA.
La mezcla de ácidos grasos omega-3 (de EPA y DHA) y omega-6 (de LA y GLA) ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (LCPUFA) pueden estar incluidos en una proporción de omega-3 LCPÜFA a omega-6 LCPUFA de alrededor de 1 a 1 (peso/peso) .
Una modalidad incluye omega-3 LCPUFA como una mezcla de la EPA y DHA omega-3 LCPUFA, junto con el otro omega-3 LCPUFA. Otra modalidad incluye omega-6 (LA y GLA) con una mezcla de AMUFA y SFA.
Se obtienen resultados del tratamiento ventajosos cuando DHA y EPA se incluyen en una proporción de DHA a EPA de alrededor de 1 a 1, 1 a 2, l a 3r 1 a 4, 1 a 5, de 2 a 1, 3 a 1, 4 a 1, o 5 a 1 (peso/peso) . Además, otros ácidos omega-3 LCPUFA pueden estar presentes son el (ácido alfa-linolénico) 18:3, (ácido estearidónico) 18.4, (ácido eicosatetraenoico) 20:04, (ácido doeosapentaenoico) 22:05 y otras moléculas de ácidos grasos omega-3 LCPUFA.
En una modalidad, los omega-6 LCPUFA son el ácido linoleico (LA) y el ácido gamma-linolénico (GLA) . Se obtienen resultados ventajosos cuando se incluyen LA y GLA en una proporción de LA con respecto a GLA de alrededor de 3 a 1, 2 a 1, 1 a 1 (peso/peso) . Además, los ácidos grasos adicionales que pueden estar presentes son los MUFAs 18:1 (ácido oleico) , 20:1 (ácido eicosenoico) , 22:1 (ácido docosenoico) , y 24: 1 (ácido tetracosénico) , y SFAs 16:00 (ácido palmitico) , y 18:00 (ácido esteárico) .
En una modalidad preferida de la invención, LA y GLA en la composición de ácido graso están presentes en la composición en una proporción de LA con respecto a GLA de aproximadamente 1 a 1 hasta 5 a 1 (peso/peso) . En otra modalidad la proporción de LA con respecto a GLA en la composición de ácido graso es de aproximadamente 1 a 1 hasta 3 a 1 (peso/peso) .
En otra forma de realización especifica de la invención, los omega-3 LCPUFA, el DHA, EPA y los otros ácidos grasos omega-3, comprenden de una combinación de EPA, DHA y los otros ácidos grasos Omega-3 en triglicéridos re-esterificados (valor mínimo del 60%), diglicérido (aproximadamente 33%), monoglicérido (aproximadamente 2%) mezcla de forma estructural y aproximadamente el 2% de etil éster. Todas las fracciones de glicéridos contienen EPA, DHA y otros ácidos grasos omega-3. Se obtienen resultados ventajosos cuando la invención comprende de EPA, DHA y otros ácidos grasos omega-3 en al menos 60% de forma de triglicerol re-esterificados .
Se obtienen resultados ventajosos cuando el omega-3 LCPUFA están en forma de triglicerol re-esterificados (rTG) con no menos del 80% de contenido de rTG para ser DHA y EPA, preferiblemente en el intervalo de al menos aproximadamente 80-96%, como resultado de la re-esterificación de triglicéridos LCPUFA del cuerpo de peces (FBO) , se obtienen resultados beneficiosos cuando el total de otros omega-3 como el contenido de rTG no es menor de aproximadamente 4% a 20%.
Una forma de realización, el valor del contenido de la EPA rTG es de aproximadamente 8% (alrededor del 72 mg/g de la fracción (a) ) a 26% (234 mg/g de la fracción (A) ) , o el valor del contenido EPA rTG es de aproximadamente 17% (153 mg/g de la fracción (A) ) . El valor del contenido de DHA rTG de preferencia de alrededor de 24% (216 mg/g de la Fracción (a) ) a 78% (702 mg/g de la fracción (a) ) , más preferiblemente de aproximadamente 50% (459 mg/g de la fracción (a)). Además, la presencia de LCPUFA está presente en esta forma de realización y se obtienen mejores resultados cuando no menos de 2, o 3 o 4 LCPUFA de los 18:3 de (ácido alfa-linolénico) , 18:4 (ácido estearidónico) , 20:4 (ácido eicosatetraenoico) , 22:5 (ácido docosapentaenoico) omega-3 LCPUFA ocupa la(s) posición (es) Sn libre en el triglicérido re-esterificado junto con EPA y DHA.
De preferencia un total de (EPA + DHA + otros Omega-3) omega-3 LCPUFA como valor rTG de aproximadamente 60-85% (preferiblemente 66%, mínimo 600 mg/g de la fracción (a)). Se obtienen resultados ventajosos cuando el proceso de re-esterificación enzimática es el método de re-esterificación con EPA y DHA colocado al azar en el glicerol, es decir, aproximadamente el 33% de EPA y DHA en la posición Snl, el 33% de EPA y de DHA en Sn2 33% de EPA y DHA en la posición Sn3.
En una forma de realización específica de la invención el LCPUFA omega-3 puede ser natural o producidos químicamente en la forma de esteres etílicos, ácidos grasos libres, mono-, Di- o tri-glicéridos, fosfolípidos, amidas o sales de ácidos grasos como moléculas libres añadidas individualmente o suplementadas a través de la adición de aceites específicamente marinos o químicamente compuestos con componentes de un contenido molecular dentro de los intervalos y estructura molecular como se indica.
Se obtienen resultados beneficiosos cuando los omega-6 están en forma de triglicerol esterificado (TG) con no menos de 30 a 70% de contenido de LA y GLA o aproximadamente 55-65%. Aproximadamente 20-60% de la TG debe tener LA en la posición Sn-1 o Sn-3, de preferencia al menos 35%. Aproximadamente el 20% - 60% de la TG debe tener LA en la posición Sn-2, preferiblemente al menos 40%. Se obtienen resultados benéficos cuando el total del contenido de la LA TG es 20-45% (200 mg/g a 450 mg/g de la fracción (b) ) , preferiblemente al menos 35-42% (350 mg/g a 420 mg/g de la Fracción (b) ) y más preferiblemente 380 mg/g de la fracción (b) , el total del contenido de GLA TG es 15-40% (150 mg/g a 400 mg/g de la fracción (b) ) preferiblemente de al menos 15 - 22% (150 mg/g a 220 mg/g de la fracción (b) ) y más preferiblemente 180 mg/g. La presencia adicional de MUFA se puede utilizar y pueden obtenerse resultados ventajosos cuando se seleccionan no menos del 2 o 3 o 4 moléculas MUFA diferentes son seleccionadas a partir del grupo de 18:1 (oleico ácido), 20:1 (ácido eicosenoico) , 22:1 (ácido docosenoico) , 24:1 (ácido tetracosenico) moléculas MUFA y ambos 16:0 (ácido palmitico) , 18:0 (ácido esteárico) Moléculas SFA, para ocupar la(s) posición (es) Sn libres en la TG.
En otras modalidades, se obtienen resultados benéficos cuando 10-30% del contenido de TG es MUFA en donde el ácido oleico es de preferencia al menos 14-20%. Se obtienen excelentes resultados cuando otro MUFA (ácido eicosenoico, docosenoico ácido, ácido tetracosenico) es de aproximadamente 3-15% y más preferiblemente 5-10%, y el contenido de SFA, 4-16% es ácido palmitico y 1-10% es ácido esteárico y más preferiblemente 8-12% ácido palmitico y 2.5% ácido esteárico.
La dosis diaria oral del total de EPA + DHA + AL + GLA en una modalidad de realización es de aproximadamente 3,000 a 22, 000 mg. En otra forma de realización, la dosis es de 12000 mg por día, que comprende de aproximadamente 4650 mg de DHA, alrededor de 1650 mg de EPA, aproximadamente 2000 mg de GLA y 3850 mg de LA.
En otra modalidad de realización, la dosificación diaria del total de 18:3, 18:4, 20:4, 22:5 otro omega-3 LCPUFA es de aproximadamente 300 mg a 2400 mg, o aproximadamente 600-1000 mg. Sin embargo, la proporción de la cantidad total de 18:3, 18:4, 20:4, 22:5 LCPUFA con respecto a la cantidad total de EPA + DHA + LA + GLA debe ser mayor de 0.04 peso/peso, pero no mayor de 0.10 peso/peso. Se obtuvieron resultados benéficos con aproximadamente 0.06 peso/peso.
La dosificación diaria del total de 18:1, 20:1, 22:1, 24:1 moléculas MUFA es alrededor de 1500 mg a 3500 mg o aproximadamente 2500 mg, con 18:1 (oleico ácido) aproximadamente 1300 mg, y el resto de MUFA (20:1, 22:1, 24:1) alrededor de 500 mg.
La dosis diaria del total de moléculas SFA de 16:0, 18:0 es de aproximadamente 500 mg al 2000 mg, o aproximadamente 1300 mg, con 16:0 aproximadamente 650 mg a 1000 y 18:0 aproximadamente de 150 mg a 450 mg. Sin embargo, la proporción de la cantidad de MUFA con respecto a SFA debe ser mayor que 1.0 peso/peso.
La proporción de 18:1, 20:1, 22:1, 24:1 MUFA con respecto a las cantidades totales de EPA + DHA + La + GLA no debe ser mayor que 0.20 en peso/peso, y la proporción de 16:0, 18:00 SFA con respecto al total de EPA + DHA + LA + GLA no debe ser mayor que 0.10 en peso/peso.
Omega-6 LCPUFA, MUFA y SFA pueden ser producidos de manera naturales o producidos químicamente en forma de ésteres de etilo, ácidos grasos libres, mono-, di-tri-glicéridos, amidas, fosfolipidos o sales de ácidos grasos como moléculas libres individualmente añadidas o suministradas a través de la adición de cualquier aceite vegetal o compuesto químicamente con un contenido molecular de componentes dentro de la gama del intervalo y estructura molecular como se hace notar.
Sin estar ligado a la teoría, la función de la fracción (a) y (b) es suministrar al sujeto con una dosis alta de omega-3 y omega-6 (de aproximadamente 1 a 1 en peso/peso) qué está por encima de los hábitos de consumo de dieta diaria, en relación con estos contenidos PUFA, de la población de todos los países. Uno de los objetivos es equilibrar la ingesta del sujeto de PUFA con un promedio de ácidos grasos omega-3 y omega-6 consumidos diariamente dentro de la proporción de alrededor de 1 a 1 peso/peso.
Esto es para asegurar la normalización y la adaptación del sujeto de acuerdo con la proporción diaria recomendada de ácidos grasos omega-3 con respecto a omega-6, alrededor de 1 a 1 peso/peso independientemente de su consumo diario normal por la población a través de hábitos dietéticos (en relación con omega-3 y/o omega-6). Por ejemplo, en los países industrializados y específicamente en E.U. hoy La proporción de ácidos grasos Omega-3 con respecto a omega-6 ha alcanzado la proporción muy por encima de la proporción normal 1 a 15 peso/peso. La normalización de la dieta resultará en la normalización del contenido de la membrana celular con respecto a estos LCPUFA específicos y específicamente, de las células de interés, en relación con la MS y al mismo tiempo a su interferencia con todos los mecanismos implicados en el tratamiento de la EM. La composición de ácido graso de los fosfolípidos determina las características biofísicas (y funcional) de las membranas (por ejemplo, la fluidez de la membrana, el transporte, etc.), y juega un papel importante en la integridad celular promedio y en la comunicación intra-e ínter-celular (señalización) .
Los omega-3 y omega-6 LCPUFA juegan un papel fundamental en mecanismos relacionados y en las vías biológicas en relación con la fisiopatología de la EM: inflamación, la desmielinización, la excitotoxicidad, la degeneración, la apoptosis, la neuroprotección y la remielinación . En general, los ácidos grasos pueden afectar la función de los leucocitos por diferentes mecanismos de acción: (a) la activación de vías de señalización intracelular, (b) la activación de las proteínas asociadas a lípidos, (c) enlace a receptores tipo Toll (TLR) , (d) regulación de la expresión génica; (e) la activación de factores de transcripción, (f) la inducción de la muerte celular, (g) la producción de eicosanoides ; (h) producción de especies reactivas a oxígeno (ROS) , y (i) la producción de especies reactivas a nitrógeno (RNS) . Los PUFA también pueden interferir con la producción de ciertas metaloproteinasas de Matriz (MMP) que pueden ser la causa de la ruptura de la barrera hematoencefálica (BBB) que normalmente protege las neuronas del cerebro.
Los ácidos grasos Omega-3 EPA y DHA que tienen efectos neuroprotectores son ligandos endógenos del receptor X de retinol (RXR) y receptores activados de peroxisomas (PPAR) , activarán gamma-RXR que es un regulador positivo de la diferenciación y remielinización del precursor endógeno de oligodendrocitos . La administración de suplementos de DHA aumentará también la posible expresión del receptor como resultado de cualquier mecanismo adicional que pudiese tener efectos neuroprotectores y de remielinización de ácidos grasos omega-3 y/o EPA/DHA en los mecanismos de neuroprotección y/o remielinización y/o de vías metabólicas.
Los Omega-3 LCPUFA estarán involucrados en la neuroprotección pero también en los mecanismos de control del estrés oxidativo, la reacción inflamatoria, la supervivencia neuronal y de oligodendrocitos así como en la recuperación del daño axonal. La peroxidación lipídica, la oxidación de proteínas y la oxidación de ARN/ADN todas reducirán significativamente la administración de DHA. En tal caso, el aumento de las cantidades de DHA y/o EPA requiere la presencia de moléculas antioxidantes, como la Vitamina A, Vitamina E y gamma-tocoferol para evitar el exceso de peroxidación de membranas. La inducción de la ciclooxigenasa COX-2 en presencia de Omega-3 LCPUFA resultará en la inhibición de la producción de citosinas inflamatorias, quimiocinas y moléculas de adhesión. Como resultado, el reclutamiento de macrófagos se reducirá y neuronal y la supervivencia neuronal y de oligodendrocitos se incrementará sustancialmente .
La LCPUFA inducirá y acelerará la mielogénesis y esto es un razonamiento adicional para el uso de LCPUFA en los enfoques terapéuticos de enfermedades desmielinizantes . LCPUFA alterará la función de los oligodendrocitos al afectar sus composiciones de membranas y la polarización de la membrana favoreciendo la fosforilación de proteínas de la proteína básica de la mielina por PUFA omega-6 en oligodendrocitos, un acontecimiento importante en la mielinización . LCPUFA regulará la producción de los niveles de ARNm de proteínas de mielina de los oligodendrocitos específicas para la remielinización. Los niveles de la proteína proteolipídica, proteína básica de la mielina y los ARNm de la proteína de mielina de oligodendrocitos se aumentará en casi todas las regiones del cerebro. La LCPUFA además resultará en mayores niveles de la proteina de la mielinizacion CNPasa.
Se requiere un aumento en la cantidad de DHA para normalizar las células neuronales patógenas que normalmente están compuestas por DHA PCPUFA. Como resultado, una mayor cantidad de DHA adicionada se usará para esta acción (altos niveles dietéticos de ácido alfa linolénicos (LNA) aumentan el LNA pero no el contenido de DHA en el cerebro de ratas lactantes. Por lo Tanto, cuando se requiere un aumento de DHA en el cerebro, debe administrarse DHA no LNA. Esta es la razón de no utilizar LNA como componente principal de fórmula de la invención) . Además, algunos de los suplementos de DHA pueden ser la fuente de EPA asi como, a través del mecanismo de la retro-conversión y esta es otra razón para el incremento en el uso de DHA en relación con EPA.
Sin estar ligado a la teoría, la función y el papel de la LCPUFA que fue adicionalmente añadid a MUFA y SFA, además de la EPA, el DHA, LA y GLA de las fracciones (a) y (b) es proporcionar una fuente directa de fosfolípidos neuronales celulares, para la reconstrucción de la mielina, la remielinización y neuroprotección, que son los bloques de construcción de toda nueva mielina fisiológica y también de otras membranas celulares. Una fracción de estas moléculas también será usada en parte como fuente de energía necesaria para la formación de células normales y para la función normal. Las membrana celulares de doble capa no pueden estar compuestos y formadas exclusivamente por PUFA debido a que estas membranas celulares se caracterizarán con una fluidez altamente anormal y las células se reventarán, como resultado de las saturaciones de las cadenas de PUFA y su conformación estructural dentro de la bicapa. Cantidades limitadas de SFA con MUFA y PUFA equilibrarán el contenido de la composición fisiológica de las biomembranas recién formadas junto con el colesterol y proteínas estructurales disponibles. La SFA encontrada habitualmente en biomembranas normales como parte de los fosfolípidos son: ácido esteárico y ácido palmitico (uno de los dos ácidos grasos se encuentra en la columna vertebral de los fosfolípidos) . El MUFA más habitual que se encuentra en las biomembranas normales de nuevo como parte de un fosfolípido es el ácido oleico. La formación de mielina nueva requiere que sea constituida de diferente LCPUFA, de PUFA, de MUFA y en menores cantidades de algunos SFA para tener fluidez fisiológica, movilidad e integridad para mostrar funciones y fisiología normales. La disponibilidad de estas moléculas apoyará las capacidades de prevención de la fórmula de la invención por medio de la normalización de sus contenidos en las células de las neuronas existentes y en todas las otras membranas celulares. En una forma en que puedan considerarse como agentes necesarios para ayudar y que funcionan como neuroprotectores . Estas moléculas adicionales serán parte de fosfolipidos asi como la LCPUFAs, DHA, EPA, LA, y GLA. En las condiciones patológicas en las la causa del mecanismo patogénico se debe parcialmente xal contenido no fisiológico de los componentes de la membrana celular, la expectativa de revertir estas condiciones sin tratar la causa es irreal. En tales condiciones los componentes del ácido graso lipido de la membrana celular fisiológica tienen que estar disponibles para su uso y para revertir los mecanismos patogénicos. Algunas de estas moléculas necesarias para la normalización del contenido de ácidos grasos lípidos de las membranas pueden producirse a través de diferentes vías metabólicas, pero aun asi el material de partida apropiado tiene que ser proporcionado y esta presente en un lado y ninguna otra condición puede garantizar esto sino solamente la normalización de la dieta consumida. Además, sus disponibilidades cuando son necesarias no pueden asegurarse, especialmente para la reforma de una estructura fisiológicamente funcional tal como la mielina dentro de un organismo que experimenta problemas como resultado de la deficiencia molecular de los componentes relacionados. Las enzimas especificas del metabolismo de los lipidos puede también puede ser deficientes dentro de estos pacientes con EM y como resultado las moléculas necesarias deben ser consumidas a través de la dieta en lugar de formarse como se requiere por el organismo. Después de toda cantidad limitada y balance de SFA, se requiere de una longitud de la cadena de carbono especifica para la formación de membranas celulares con fluidez normal, la movilidad, La integridad y las funciones fisiológicas, Como describió anteriormente, la fracción (c) comprende gamma-tocoferol . La dosis diaria de gamma-tocoferol puede ser de aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 1000 mg, o aproximadamente 1500 mg. Se obtuvieron resultados benéficos cuando se utilizaron alrededor de 760 mg de la isoforma gamma-tocoferol natural en las formulaciones de la invención. La gamma-tocoferol también puede proporcionarse como sintetizado químicamente en forma de gamma-tocoferol libre, sal, o esterificado, o como gamma-tocoferol naturales o en forma esterificada o como una sal.
La fracción (d) proporciona propiedades anti-oxidantes y comprende los antioxidantes Vitamina A de preferencia en la forma de beta-carotenos y la vitamina E (isoforma alfa-tocoferol) . La dosis diaria de Vitamina A está entre aproximadamente 0.1 mg a 5 mg, aproximadamente 0.6 mg a 1.5 mg, o aproximadamente 0.6 mg. La dosis diaria de vitamina E está entre aproximadamente 15 mg a 50 mg, o aproximadamente 22 mg, cualquier otro carotenoide o ácido lipoico puede usarse. La Vitamina C y Sales de Selenio también pueden incluirse.
La invención puede contener cualquier agente único o combinado diferente adicional que comprende cualquier interferón natural y/o químicamente, y/o molecularmente y/o preparado de cualquier otra manera y/o interferones y/o acetato de glatiramere y/o mitoxantrona, y/o natalizumab y/o daclizumab, y/o alemtuzumab y/o el rituximab, y/o otro cualquier anticuerpo monoclonal y/o cladribine, y/o fingolimod y/o BG-12 y/o fumarato de dimetilo y/o teriflunomide y/o antilingo y/o neurotrofinas y/o deshidroepiandrosterona neuroesteroide (DHEA) y/o vitamina D y/o el agente antibiótico y/o agente inmunosupresor y/o preparado químicamente, molecularmente y/o de cualquier otra forma y/o sustancia sintetizado por el tratamiento de la EM y/o cualquier otro, enfermedades/síndromes autoinmunes , degenerativos.
El PUFA y/o MUFA y/o los componentes de SFA de la composición líquida podría comprender además, en adición al EPA + DHA + LA + GLA LCPUFA especifico y el 18:3 + 18:4 +20:4 + 22:5 otros omega-3 y el 18:1+ 20:1 + 22:1 + 24:1 MUFA y los componentes SFA 16:0 + 18:0 como se describieron anteriormente, cualquier otro lipido y/o ácidos grasos adecuados para usarse en un producto oral nutricional y/o farmacéutico. Estos otros lipidos y/o ácidos grasos adecuados para usarse en la composición liquida pueden incluir la adición de otros MUFA que el 18:1, 20:1, 22:1, 24:1 otros omega-3 PUFA diferentes de 18:3, 18:4, 20:4, 22:5, otros omega-6 PUFA, diferentes del LA, tales como DGLA, y/u otro SFA del 18:0 y 16:0 o cadena corta (menos de 6 átomos de carbono) , media (de 6 a 16 átomos de carbono) o cadena larga de ácido grasos (al menos 18 átomos de carbono) o utilizarse como sustituto de los Fas indicados.
Los ejemplos de Formulación 1-10 En otras modalidades, las composiciones se preparan de acuerdo con los ejemplos de formulación de más abajo.
En otras modalidades, las composiciones se preparan de acuerdo con el ejemplo de formulación a continuación. Pueden emplearse sustitutos para, y metabolitos de, omega-6 y omega-3.
La via metabólica omega-6 se expone de la siguiente manera: 18:2 LA (ácido linoleico) a 18:3 GLA-gamma-linolénico a 20:3 DGLA (ácido dihomo-gamma-linolénico) a un ácido Araquidónico que no es de interés (inflamatoria) . La via metabólica de los omega-3 se establece de la siguiente manera: 18:3 ácido alfa-linolénico a 18.4 de ácido estearidónico a 20:4 de ácido eicosatetraenoico a 20:5 de ácido eicosapentanóico a 22:5 de ácido docosapentanóico a 24:5 tetracosapentaenoico a 24:6 tetracosahexanoico a 22:6 de ácido docosahexanoico, Por ejemplo, la presente invención se relaciona con un método para tratar deficiencias de ácido graso insaturado en enfermedades neurodegenerativas y enfermedades autoinmunes y pacientes con EM que comprende administrar a estos aceites: (a) Una cantidad eficaz de un metabolito de 18:2 n-6 (ácido linoleico (LA) ) seleccionado a partir del grupo que consiste de 18:3 n-6 (ácido-gamma linolénico (GLA) ) , y 20:3 n-6 (ácido dihomo-gamma-linolénico (DGLA) ) ; (b) Una cantidad efectiva de un metabolito de 18:3 (alfa-linolénico (ALA)) seleccionado del grupo que consiste de 18:3 n-3 (alfa-linolénico (ALA)), 18:4n-3 (Acido estearidónico (SA) ) , 20:4n-3 (ácido eicosatetraenoico (ETA) ) , 20:5 n-3 (Ácido eicosapentaenoico (EPA) ) , 22 : 5n-3 (docosapentaenoico (DPA) ) , 24:5n-3 (tetracosapentaenoico (TPA) ) , 24:6 n-3 (tetracosahexoenoico (THA) ) , y 22:6n-3 (docosahexaenoico (DHA) ) ácidos grasos esenciales; (c) Una cantidad efectiva de gamma-tocoferol , y/o (d) Una cantidad eficaz de vitamina A (alfa o beta-caroteno) y vitamina E.
Por ejemplo, SFA puede ser 14:00 y/o 20:0. Todo lo anterior puede estar en forma de fosfolipidos, mono, di, o tri-glicerol de ácido graso libre, éster de metilo o etilo, o sales de ácidos grasos producidos de forma natural o químicamente, como moléculas libres añadidas o suministradas individualmente aunque la adición de cualquier vegetal o aceite compuesto químicamente con componentes de contenido molecular dentro de las gamas de valores y estructura molecular se describen como en el presente documento.
Los omega-3 y omega-6 PUFA tienen un efecto poderoso adicional sobre el metabolismo de la grasa y pueden reducir los niveles de insulina en el cuerpo en más de 50%. Dado que la insulina inhibe el metabolismo de la grasa almacenada para obtener energía esto puede llevar a una considerable pérdida de peso. La insulina aumenta la actividad de una enzima conocida por promover el almacenamiento de grasa. La insulina inhibe la acción de la lipasa sensible a hormonas, que es responsable de metabolizar la grasa almacenada y prepararla para su uso como energía. La insulina también activa una enzima, la cual, junto con la síntesis de ácidos grasos, es responsable de la conversión de carbohidratos en grasa. Los altos niveles de insulina hacen que sea menos probable que el cuerpo use la grasa almacenada como fuente de combustible. La caída en los niveles de insulina permite que se use más grasa para obtener energía .
La invención también puede ser útil en el antienvejecimiento, para aumentar la libido, en el crecimiento del cabello, en el síndrome premenstrual, asma, artritis reumatoide, otros tipos de artritis, diabetes, cáncer y enfermedades de la piel.
Además de nuestros agentes propuestos, pueden utilizase como parte de la fórmula o como sustitutos: fosfolipidos, fosfatidil etanolamina, fosfatidil serina, fosfatidil inositol, fosfatidil colina, serina, inosidol, colina, etanolamina, "otros" PUFA y MUFA, ácido alfa-linolénico, mono y/o poli hidroxil PUFA, mono y/o poli hidroxil MUFA, mono y/o poli hidroxil omega-3 y/o omega 6 u "otro" mono y/o polihidroxil PUFA y MUFA y o mono y/o poli hidroxil SFA, mono y/o omega-3 y/o omega-6 y/o "otro" PUFA y MUFA y/o fosfolipidos SFA y/o en cualquier combinación de aquellos lipidos como columna de lipidos, PUFA y/o MUFA y/o dimeros de SFA y/o polímeros, y/o mono, di, tri gliceroles, y/o como ácidos grasos libres y/o sales, y/o como ésteres de metilo o etilo, Vitamina D, Vitamina C, melatonina, testosterona, micronutrientes y antioxidantes tales como selenio, extractos de Gingko biloba, coenzima Q10, ácido alfa lipóico, glutatión, antioxidantes basados en tiol, flavonoides, curcumina a partir de cúrcuma longa (diferuloil metano), cualquier a-, ß-, ?-, d-tocotrienoles, ß -, d-tocoferol, N-acetilcisteína, ácido dihidrolipoico, alfa-caroteno, quercetina (un flavonoide fitoestrógeno) , apigenina, kaempferol, naringenina, estrógeno, la luteolina y cannabis, aceite Echium, un aceite vegetal natural rico en ácidos grasos omega-3 de cadena corta poliinsaturados (Echium plantagineum, generalmente conocido como Bugloss Púrpura de Víbora o Paterson Curse) , o extractos de ácidos grasos polinsaturados omega-3 de aceite de pescado o de cualquier otra fuente, o de cadena corta, extractos de ácidos grasos omega-6 poliinsaturados de aceite de borraja o de botánica o de cualquier otra fuente.
Nuestros agentes propuestos y los otros agentes anteriores se pueden utilizar como un todo o como parte de la fórmula o algunos sustituyentes, micelas o como hojas o películas de dos capas.
La fórmula de la invención puede ventajosamente en algunos pacientes ser coadministrada y usada con otros fármacos en neurología y psiquiatría. Tales medicamentos pueden incluir fármacos del tipo neurolépticos típicos como clorpromazine, haloperidol, tioxanteno, sulpirida, pimozida, entre otros; fármacos de la clase de neurolépticos atípicos incluyendo sertindol, ziprasidona, quetiapina, zotepina y amisulprida; fármacos que tienen acciones antidepresivas incluyendo antidepresivos relacionados, inhibidores de la recaptación de noradrenalina, inhibidores de la recaptación de serotonina, de la monoamino oxidasa y fármacos con acciones atípicas antidepresivos: fármacos para los trastornos del sueño, trastornos de ansiedad, trastornos de pánico, fobias sociales, trastornos de personalidad, entre otros; los fármacos para cualquier forma de demencia, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, demencia vascular y demencias multi-infarto, enfermedad con cuerpos de Lewy y otras demencias; Medicamentos para cualquier forma de enfermedad neurológica incluyendo la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y otros trastornos neurodegenerativos.
En cada uno de los casos anteriores, el compuesto de la invención y el otro fármaco podrían administrarse por separado, cada uno en su propia formulación. Pueden empacarse por separado o estar presentes en el mismo paquete global. Alternativamente, usando técnicas bien conocidas para los expertos en el arte, la dosis de la fórmula de la invención y otro fármaco pueden formularse juntos, de modo que una dosis diaria de la fórmula de la invención como se describió anteriormente se proporciona con la dosis diaria normal del otro fármaco.
La Composición descritas en el presente documento puede prepararse en gran variedad de formas y contiene ingredientes adicionales a los descritos anteriormente.
Los excipientes Farmacéuticos Varias modalidades pueden, si se desea, incluir uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente. El termino "excipiente" en este documento significa cualquier sustancia, no por si mismo un agente terapéutico, usado como vehículo para suministrar un agente terapéutico a un sujeto o añadido un una composición farmacéutica para mejorar sus propiedades de manejo y almacenamiento o para permitir o facilitar la formación de una unidad de dosis de la composición. Los excipientes incluyen, a modo de ilustración y no así, de limitación, diluyentes, desintegrantes, agentes aglutinantes, adhesivos, agentes humectantes, lubricantes, deslizantes, agentes modificadores de la superficie, sustancias añadidas para enmascarar o contrarrestar el sabor o el olor, colorantes, fragancias, y sustancias añadidas para mejorar la apariencia de la composición. Cualquiera de tales excipientes puede utilizarse en cualquier forma de dosificación de acuerdo con la presente descripción, incluyendo las formas de dosificación líquidas, solidas o semi-solidas .
Los excipientes opcionalmente empleados en diversas formas de realización o modalidades de la invención pueden ser sólidos, semi-sólidos, líquidos o combinaciones de los mismos. Las composiciones de la divulgación incluyen excipientes que pueden prepararse mediante diversas técnicas farmacéuticas tales como mezclar un excipiente con un fármaco o agente terapéutico .
En varias modalidades, las composiciones comprenden opcionalmente, uno del o de los diluyentes farmacéuticamente aceptables como excipientes. Los diluyentes adecuados incluyen de manera ilustrativa, sin limitación pecado, ya sea individualmente o en combinación, lactosa, incluyendo lactosa anhidra y monohidrato de lactosa; almidones, incluyendo almidón directamente compresible y almidones hidrolizados (por ejemplo, Celutab™ y Emdex™) ; manitol; sorbitol; xilitol, dextrosa (por ejemplo, Cerelosa™ 2000) y monohidrato de dextrosa; dihidrato dibásico de fosfato de cálcio; diluyentes basados en sacarosa; azúcar de pastelería; monohidrato monobásico de sulfato de calcio, sulfato de calcio dihidrato, trihidrato granular de lactato de calcio; dextratos; inositol; sólidos de cereales hidrolizados; amilosa; celulosas incluyendo celulosa macrocristalina, fuentes de celulosa de grado alimenticio de celulosa alfa y amorfa (por ejemplo, Rexcel™) y celulosa en polvo; carbonato de calcio; glicina; bentonita; polivinilpirrolidona y similares. Tales diluyentes, si están presentes, pueden constituir en total aproximadamente el 5% a aproximadamente el 99%, aproximadamente 10% a aproximadamente 85%, o aproximadamente 20% a aproximadamente 80%, del peso total de la composición. En diversas formas de realización, el diluyente o diluyentes seleccionados pueden exhibir propiedades de flujo adecuadas y cuando se desea compresibilidad.
El uso de celulosa microcristalina extragranular (es decir, celulosa microcristalina añadida a una composición granulada después de una etapa de secado) puede utilizarse para alterar o controlar la dureza (para comprimidos) y / o tiempo de desintegración.
En varias modalidades, las composiciones comprenden opcionalmente, uno o más desintegrantes o disgregantes farmacéuticamente aceptables como excipientes, tales como en la formulación de comprimidos.
Los disgregantes adecuados incluyen sin limitarse a ellos, ya sea individualmente o en combinación, almidones, incluyendo polivinilpirrolidona reticulada (crospovidona USP/NF) , carboximetil celulosa (CMC sódica) , quitina, quitosano, glicolato sódico de almidón (por ejemplo, Explotab™ de Pen West) y los almidones de maiz pregelatinizados (por ejemplo, nacional™ 1551, National™ 1550, y Colocorn™ 1500), arcillas (por ejemplo Veegum™ HV) , celulosas purificada tales como celulosa, celulosa microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, croscarmelosa de sodio (por ejemplo, Ac-Di-Sol™ de FMC) , alginatos y gomas tales como agar, guar, xantáno, de goma de semilla de algarroba, karaya, pectina y de tragacanto.
Los desintegrantes o disgregantes pueden añadirse en cualquier etapa adecuada durante la preparación de la composición, particularmente antes de una etapa de granulación o durante una etapa de lubricación antes de la compresión. Tales disgregantes, si están presentes, pueden constituir en total aproximadamente de 0.2% a aproximadamente 30%, el aproximadamente 0.2% a aproximadamente 10%, o de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 5%, del peso total de la composición.
En una modalidad, la polivinilpirrolidona reticulada (crospovidona USP/NF) es un disgregante opcional para la desintegración de la tableta o cápsula, y, si no está presente, opcionalmente puede constituir aproximadamente 1% a aproximadamente 5% del peso total de la composición.
En otra modalidad, la quitina es un disgregante opcional para la desintegración de la tableta o cápsula.
Todavía en otra modalidad, el quitosano es un disgregante opcional para la desintegración de la tableta o cápsula.
Todavía en otra modalidad, la carboximetil celulosa (CMC de sodio) es un disgregante opcional para la desintegración de la tableta o cápsula.
En otra modalidad, la croscarmelosa sódica es un disgregante para la desintegración de tabletas o cápsulas y, si está presente, opcionalmente puede constituir de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 10%, el aproximadamente 0.2% a aproximadamente 7% , o aproximadamente 0.2% a aproximadamente 5%, del peso total de la composición.
Diversas modalidades descritas en la presente invención comprenden opcionalmente uno o más agentes de enlace farmacéuticamente aceptables o adhesivos como excipientes, particularmente para formulaciones de comprimidos o tabletas. Tales agentes aglutinantes y adhesivos pueden impartir suficiente cohesión al polvo siendo comprimidos para permitir las operaciones normales de procesamiento tales como dimensionamiento, lubricación, compresión y empaque, pero aún así permiten que el comprimido se desintegre y la composición se absorba posterior a la ingestión. Agentes aglutinantes y adhesivos adecuados incluyen, sin limitación, ya sea individualmente o en combinación, goma arábiga, tragacanto, sacarosa, gelatina; glucosa; almidones tales como pero sin limitarse a ellos, almidones pregelatinizados (por ejemplo, Nacional 151™ 1 y Nacional™ 1500) ; celulosas tales como, pero sin limitarse a, metilcelulosa y carmelosa sódica (por ejemplo Tylose™) ; ácido alginico y sales de ácido alginico; silicato de magnesio y aluminio; PEG; goma de guar, ácidos polisacáridos ; bentonitas; povidona; por ejemplo povidona K-15, K-30 y K 29/32: polimetacrilatos; HP C; hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, Klucel™) , y etilcelulosa (por ejemplo, Ethocel™) . Tales agentes aglutinantes y/o adhesivos, si están presentes, pueden constituir en total aproximadamente 0.5% a aproximadamente 25%, aproximadamente un 0.75% a aproximadamente 15%, o aproximadamente 1% a aproximadamente 10%, del peso total de la composición.
Las composiciones descritas en el presente documento comprenden opcionalmente, uno de o más agentes humectantes farmacéuticamente aceptables como excipientes. Ejemplos no limitantes de agentes tensioactivos que pueden usarse como agentes humectante en diversas composiciones incluyen compuestos de amonio cuaternario, por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y cloruro de cetilpiridinio, dioctil sulfosuccinato de sodio, éteres de alquilfenilo de polioxietileno, por ejemplo nonoxinol 9, nonoxinol 10 y octoxinol 9, poloxámeros (copolimeros de bloque de polioxietileno y polioxípropileno) , glicéridos y aceites de ácidos grasos de polioxietileno, por ejemplo, polioxietileno (8) , mono- y diglicéridos de ácido cáprico/caprilico (por ejemplo, Labrasol™ de Gattefossé) , polioxietilen (35) , aceite de ricino y polioxietileno (40) aceite de ricino hidrogenado; éteres de polioxietileno alquilo, por ejemplo, éter de polioxietilen (20) cetoestearilico, esteres de ácidos grasos de polioxietileno, por ejemplo, estearato de polioxietileno (40) ésteres de sorbitán de polioxietileno, polisorbato 20 y polisorbato 80 (por ejemplo, Tween™ 80 de ICI), ésteres de ácidos grasos de propilenglicol, por ejempl laurato de propilenglicol (por ejemplo, Lauroglycol™ de Gattefossé), lauril sulfato de sodio, ácidos grasos y sales de los mismos por ejemplo: ácido oleico, oleato de sodio y oleato de trietanolamina, ésteres de ácidos grasos de glicerilo, por ejemplo: monoestearato de glicerilo, esteres de sorbitán, por ejemplo: monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán y monoestearato de sorbitán, tiloxapol, y mezclas de los mismos. Tales agentes humectantes, si están presentes, pueden constituir en total aproximadamente de 0.25% a aproximadamente 15%, aproximadamente 0.4% a aproximadamente 10%, o aproximadamente 0.5% a aproximadamente 5%, del peso total de la composición.
Las composiciones descritas en la presente comprenden opcionalmente uno o más lubricantes farmacéuticamente aceptables (incluyendo antiad erentes y/o deslizantes) como excipientes. Los lubricantes adecuados incluyen, sin limitación, ya sea individualmente o en combinación, behapato de glicerilo (por ejemplo, Compritol™ 888), ácido esteárico y sales de los mismos, incluyendo magnesio (estearato de magnesio) , calcio y estearatos de calcio y de sodio; aceites vegetales hidrogenados (por ejemplo, Sterotex™) ; de sílice coloidales; talco; ceras; ácido bórico; benzoato de sodio; acetato de sodio: fumarato de sodio, cloruro de sodio, DL-leucina; PEG (por ejemplo, Carbowax™ 4000 y Carbowax™ 6000); oleato de sodio, lauril sulfato de sodio y lauril sulfato magnesio. Tales lubricantes, si están presentes, pueden constituir en aproximadamente total de 0.1% a aproximadamente 10%, aproximadamente 0.2% a aproximadamente 8%, o aproximadamente 0.25% a aproximadamente 5%, del peso total de la composición.
Antiadherentes adecuados incluyen sin limitación talco, almidón de maíz, DL-leucina, lauril sulfato de sodio y estearatos metálicos. El talco es un antiadherente o deslizantes usado, como por ejemplo, para reducir en la formulación que se pegue a las superficies del equipo y también para reducir la estática en la mezcla. El talco, si está presente, puede constituir aproximadamente de 0.1% a aproximadamente 10%, aproximadamente 0.25% a aproximadamente 5%, o aproximadamente 0.5% a aproximadamente 2%, del peso total de la composición.
Pueden usarse deslizantes para promover el flujo de polvo de una formulación sólida. Los deslizantes adecuados incluyen, sin limitación, dióxido de silicio coloidal, almidón, talco, fosfato de calcio tribásico, celulosa en polvo y trisilicato de magnesio .
Las composiciones descritas en la presente pueden comprender uno o más agentes aromatizantes, agentes edulcorantes, y/o colorantes. Los agentes saborizantes útiles en las modalidades de la presente incluyen, sin limitarse a ellos, jarabe de acacia, alitamo, anís, manzana, aspartame, plátano, crema de Bavaria, baya, grosella negra, mantequilla, manteca de pacana, dulce de azúcar con mantequilla, citrato de calcio, alcanfor, caramelo, cereza, crema de cereza, chocolate, canela, cítricos, ponche de cítricos, crema de cítricos, cacao, café, refrescos de cola, cereza fresca, cítricos frescos, ciclamato, cilamato, dextrosa, eucalipto, eugenol, fructosa, ponche de frutas, jengibre, glicirretinato, glieirrhiza (regaliz) jarabe, uva, pomelo, miel, isomalta, limón, lima, crema de limón, MagnaSweet®, maltol, manitol, maple, mentol, menta, crema de menta, mezcla de bayas, nueces, naranja, mantequilla de mani, pera, menta, crema de menta, ProSweet® en Polvo, frambuesa, cerveza de raíz, ron, sacarina, el safrol, sorbitol, menta verde, crema de menta verde, fresa, crema de fresa, stevia, sucralosa, sacarosa, suiza crema, tagatosa, mandarina, taumatina, tutti fruitti, vainilla, nuez, sandia, cerezo silvestre, Gaulteria, xilitol y combinaciones de los mismos, por ejemplo, anis-mentol, cereza-anis, canela-naranja, cereza-canela, chocolate-menta, miel-limón, lima-limón, limón-menta, mentol-eucalipto, crema de naranja, vainilla-menta, etc.
Los agentes edulcorantes que pueden utilizarse en la presente modalidad de la invención incluyen, a modo de ejemplo sin limitarse a, acesulfamo de potasio (acesulfamo K) , alitamo, aspartamo, ciclamato, cilamato, dextrosa, isomalta, MagnaSweet®, maltitol, manitol, neohesperidina DC, neotamo, ProSweet® en polvo, sacarina, sorbitol, estevia, sucralosa, sacarosa, tagatosa, taumatina, xilitol, y similares.
Los anteriores excipientes pueden, por ejemplo ser útiles en mútiples tareas. Por ejemplo, el almidón puede servir como un relleno o carga asi como desintegrante. La clasificación de los excipientes listados en la presente no deben limitarse de ninguna manera.
Formas de Dosificación Farmacéutica La invención puede ser farmacéutica, nutricional, de alimentación médica o preparación dietética. La invención puede estar en la forma de un liquido, polvo, barra, galleta, postre, concentrado, pasta, salsa, gel, emulsión, comprimido, cápsula, etc., para proporcionar la dosis diaria de los componentes bioactivos tales como una dosis única o en dosis múltiples. Los compuestos también pueden administrarse parenteralmente, ya sea de manera directa o formulados en diversos aceites o en emulsiones o dispersiones, ya sea usando vías intravenosa, intraperitoneal, intramuscular o subcutánea. Los Productos pueden ser empacados aplicando métodos conocidos en la técnica, para mantener estable el producto durante la vida de anaquel y permitir una fácil administración y uso.
En diversas modalidades, las composiciones se pueden formular como formas de dosificación sólidas, liquida o semisólidas, orales. En una modalidad, dichas composiciones están en la forma de formas de dosificación discretas, unidades de dosis o unidades de dosificación (por ejemplo, tabletas o comprimidos, cápsula) . Los términos "forma de dosificación" "Unidad de dosis" y/o "unidad de dosificación" se refieren en este documento a una porción de una composición farmacéutica que contiene una cantidad de un agente terapéutico adecuado para una única administración para proporcionar un efecto terapéutico. Tales unidades de dosificación pueden ser administradas una a una pluralidad pequeña (es decir, 1 a aproximadamente 4) veces por dia, o tantas veces como sea necesario para aumentar una respuesta terapéutica. Una forma de dosis en particular, puede ser seleccionada para acomodar cualquier frecuencia de administración deseada para lograr una dosis diaria especificada. Normalmente una unidad de dosis, o una pequeña pluralidad (es decir, hasta aproximadamente 4) unidades de dosis, proporcionan una cantidad suficiente de agente (s) activo (s) para dar como resultado la respuesta o el efecto deseado.
En otra modalidad, una sola unidad de dosis, sea sólida o liquida, comprende una cantidad terapéutica y/o profilácticamente efectiva de agente (s) activo (s). El término "cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad terapéutica y/o profilácticamente efectiva" como se utiliza en la presente se refiere a una cantidad de compuesto o agente que es suficiente para provocar la respuesta terapéutica y/o profiláctica requerida o deseada, como el contexto del tratamiento en particular puede requerir.
Se entenderá que una cantidad terapéutica y/o profilácticamente efectiva de un agente para un sujeto depende, entre otras cosas, del peso corporal del sujeto. Un "Sujeto" en el presente documento al cual un agente terapéutico o una composición del mismo pueden administrarse, incluye un sujeto humano de cualquier sexo y de cualquier edad y también incluye cualquier animal no humano particularmente, un animal doméstico o de compañía, ilustrativamente un gato, perro o un caballo. Formas de Dosificación Solidas En diversas modalidades, las composiciones de la descripción están en la forma de formas o unidades de dosificación solidas. Ejemplos no limitativos de formas de dosificación solidas adecuadas incluyen cápsulas rellenas de liquido, comprimidos o tabletas (por ejemplo, comprimidos en suspensión, comprimidos suspensión, comprimidos de dispersión rápida, tabletas masticables, tabletas efervescentes, tabletas o comprimidos de dos capas, etc.), caplets, cápsulas (por ejemplo, una cápsula de gelatina suave o dura) , polvo (por ejemplo, polvo envasado, polvo prescindibles o un polvo efervescente) , pastillas, sobres, sellos, trociscos, perlas o pelotillas, gránulos, microgránulos, microgránulos encapsulados, formulaciones de polvo en aerosol, o cualquier otra forma de dosificación sólida razonablemente adaptada para administración oral.
En otra modalidad, una composición de la invención está en la forma de un articulo moldeado, por ejemplo, perlas o pelotillas. El termino "articulo moldeado" en la presente se refiere a una forma de dosificación discreta que puede formarse por compresión, extrusión u otros procesos similares. En una modalidad, el articulo moldeado es moldeable. El término "moldeable" en el contexto de la presente significa que puede ser moldeado o conformado a mano. Un articulo moldeable en la presente tendrá por tanto, una dureza menor que un comprimido farmacéutico convencional. Tal articulo moldeable también será capaz de ser masticado por un sujeto.
Tal articulo comprende, además de los agentes activos y otros excipientes descritos en la presente descripción, una carga o relleno, un edulcorante y un agente saborizante. La extrusión es un proceso de conformación de material forzándolo a fluir a través de una abertura de forma en un troquel u otra forma sólida. El material extruido emerge a medida que un articulo alargado sustancialmente con el mismo perfil que la abertura del troquel.
En otra modalidad, las composiciones descritas en el presente documento pueden estar en la forma de unidades o formas de dosificaciones liquidas. Los ejemplos no limitantes de formas de dosificación liquidas adecuadas incluyen soluciones, suspensiones, elixires, jarabes, emulsiones y geles .
En una modalidad, una forma de dosificación liquida oral se preparó de acuerdo con la siguiente fórmula: Ejemplo 11 Estabilidad al Almacenamiento En una modalidad, las composiciones están en la forma de un liquido que finalmente será administrado a un sujeto. Las composiciones de la descripción se considera que presentan una estabilidad al almacenamiento mejorada.
Administración y Biodisponibilidad En una modalidad, las composiciones de la descripción son apropiadas para una absorción y efecto terapéutico inmediato. Las preparaciones según la invención pueden usarse en el tratamiento y/o prevención específicamente de la EM, pero también es posible que se usen para otras enfermedades o síndromes neurodegenerativos y/o autoinmunes, También es posible que resulte beneficioso para la recuperación de lesiones de la médula espinal y para la estimulación de la formación de mielina.
Aplicaciones Veterinarias Se entenderá que cuando surge un trastorno del tipo que puede involucrar el tratamiento en animales, mientras que la invención en principio describe en términos de medicina humana y del tratamiento que es igualmente aplicable en el campo de la veterinaria .
Tratamiento de Enfermedades Neurológicas Y Enfermedades Autoinmunes Como se describe adicionalmente en la presente, entre otras cosas, emplea la administración por vía oral concomitante de EPA, DHA, LA y GLA. La formulación además puede comprender vitamina A, gamma-tocoferol y la vitamina E. Sin estar ligado por la teoría, se cree el componente GLA promueve la fosforilación y la incorporación de DHA en las membranas celulares, ayudando en la producción de mielina (en donde el DHA es el más importante constituyente del ácido graso de mielina) . La combinación facilita la normalización de la concentración de FUFA dentro de la membrana de la célula inmune y su función. Además, la LA se convierte en ácido dihomo-gamma linolénico (DGLA) , que regula la producción de prostaglandina . Es bien sabido que las prostaglandinas tienen propiedades anti-inflamatorias. LA es un componente para preparar lecitina (di-LA-fosfatidil colina) , que es otra molécula esencial para la composición de mielina.
Empleando altas dosis de los agentes descritos en la presente, se postula que la presente invención evita cantidades en exceso de ácido araquidónico (AA) de ser incorporado en las membranas celulares. Mientras menos AA se libera de las membranas celulares, el proceso inflamatorio no es tan exagerado. Además, cantidades excesivas de los PUFA específicos de la invención inhibirán competitivamente las vías enzimáticas en que AA se está utilizando para aumentar sus propiedades inflamatorias .
La combinación de los PUFA específicos junto con los gamma-tocoferóles optimizan la actividad de los PUFA debido a que el gamma-tocoferol actúa sobre ROS y en los genes que regulan el proceso inflamatorio. De hecho, las combinaciones terapéuticas de la presente invención facilitan la incorporación de gamma-tocoferol en la membrana celular. Esto resulta en una acción extendida del gamma-tocoferol y en que su eliminación del cuerpo sea más lenta.
Se cree que los ingredientes de la formulación actúan de forma aditiva o sinérgica para promover y/o activar las cascadas metabólicas que conducen a la reducción de la desmielinización, la promoción de la remielinización y la promoción de la neuroprotección en la EM y otras enfermedades neurodegenerativas. Al usar las altas dosis de los agentes descritos en el presente documento y a través de todas las capacidades de los aditivos y/o los ingredientes de la formulación, se postula que la presente invención es superior a tratamientos anteriores debido a que es la única capaz de prevenir y/o influir positivamente y/o tratar la EM y/o otros procesos patogénicos de enfermedades neurodegenerativas tales como depósitos de hierro en el cerebro como consecuencia de la mala circulación de la sangre debido a insuficiencia venosa cerebroespinal crónica (CCSVI) . La presente invención también puede prevenir e influir en la CCSVI como un evento primario; a través de las capacidades de sus ingredientes constituyentes y de la composición de la formulación para (a) afectar y/o prevenir y/o regular la composición de lipoproteinas , la expresión de moléculas de adhesión y otros factores pro-inflamatorios, y la trombogenicidad asociada con el desarrollo de la aterosclerosis; (b) afectar y/o prevenir y/o regular la actividad inflamatoria persistente de la proteinasa que lleva a la insuficiencia venosa crónica avanzada (CVI) y la formación de úlceras que resultan de la interacción compleja de la hipertensión venosa sostenida, la inflamación, la activación de citocinas y de la matriz metaloproteinasa (MMP) y la función celular alterada, (c) prevenir y/o regular el daño endotelial producido por el hierro al nivel de la barrera hematoencefálica que además conduce a un incremento en la infamación y neurodegeneración, (d) prevenir y/o regular la obstrucción del flujo venoso de salida y del reflujo venoso en el sistema nervioso central que resulta en deposiciones de hierro patológicas que conducen a la inflamación y neurodegeneración; (e) prevenir y/o regular las proteínas asociadas con la inflamación (citocinas) que alteran los mecanismos que regulan los niveles de hierro en la sangre, que a su vez, pueden tener un impacto en el sistema inmune, ya que tanto la deficiencia de hierro como la sobrecarga de hierro puede influir en la proliferación de Linfocitos B y T; (f) contribuir a la reducción de enfermedades arteriales y normalizar el estado protrombótico por una reducción en la activación de plaquetas, una disminución de triglicéridos en plasma y factores de coagulación y/o una disminución en el tono vascular y/o por efecto de la dieta sobre factores hemostáticos y de lípidos implicados en la regulación de la transcripción de múltiples genes, tal vez en una manera dependiente del sujeto, y (g) prevenir y/o regular la aterosclerosis mediante la mejora de los niveles de lipoproteinas-colesterol de alta densidad y del deterioro de los niveles de colesterol-lipoproteínas de baja densidad, la susceptibilidad de las lipoproteínas de baja densidad a la oxidación, el estrés oxidativo celular, generación de trombos o trombogenicidad y la formación de placas de ateroma por el uso de MUFA específico y por el incremento de los niveles colesterol-lipoproteínas de alta densidad y por la reducción de la trombogenicidad, la formación de placas de ateroma y la proliferación de células de músculo liso vascular por el uso de los PUFA específicos.
Cuando se administran a paciente EM, las composiciones resultan en una reducción estadísticamente significativa de la tasa anual de recaídas, la reducción de la frecuencia de las recaídas, una reducción estadísticamente significativa de la progresión de la discapacidad (es decir, de la reducción de la probabilidad de un aumento en un punto en la Escala del Estado de Discapacidad Expandida (EDSS) ) , y la reducción del desarrollo de nuevas lesiones o la ampliación de lesiones T-2 del cerebro en las Imágenes de Resonancia Magnética (MRI), sin ningún efecto colateral importante.
De hecho, la presente invención da lugar a un tratamiento superior de la EM sobre el arte previo. Puede prevenir que ocurra la enfermedad en un sujeto, que puede estar predispuesto a la enfermedad pero que aun no ha sido diagnosticada; puede detener su desarrollo y puede provocar la regresión e incluso eliminar la enfermedad o sus síntomas.
En varias modalidades, la presente descripción proporciona la terapia de diversas enfermedades y trastornos. Tales enfermedades y trastornos incluyen, entre otras cosas, trastornos neurológicos y, en concreto, enfermedades neurodegenerativas tales como la esclerosis múltiple (EM) . Además, la presente descripción proporciona terapia para enfermedades autoinmunes. Además, la invención en la presente descripción puede ser útil para tratar enfermedades psiquiátricas, enfermedades o trastornos inflamatorios, enfermedades cardiovasculares, epilepsia y la epileptogénesis .
El termino "terapia" como se utiliza en la presente descripción, se refiere al tratamiento y/o prevención de un desorden o trastorno, tal como un trastorno neurológico o enfermedad autoinmune.
El termino "tratar" o "tratamiento" como se usa en la presente descripción se refiere a cualquier tratamiento de una enfermedad o trastorno, e incluye pero no sin limitación a, prevenir el trastorno o la enfermedad de producirse en un sujeto que puede estar predispuesto al trastorno o enfermedad, pero aun no se ha diagnosticado que tiene el trastorno o la enfermedad; inhibir el trastorno o la enfermedad, por ejemplo, detener el desarrollo del trastorno o la enfermedad; aliviar el trastorno o la enfermedad, por ejemplo, provocar la regresión de la enfermedad o el trastorno; o aliviar la condición causada por la enfermedad o trastorno, por ejemplo, deteniendo los síntomas de la enfermedad o trastorno.
El termino "prevenir" o "prevención", en relación con un trastorno o enfermedad, significa el inicio del desarrollo del trastorno o la enfermedad si ninguno hubiera ocurrido o evitar el desarrollo de un trastorno o enfermedad adicional si el trastorno o la enfermedad ya estuvieron presentes.
Las composiciones de la presente descripción pueden estar en la forma de una unidad de dosificación oralmente administrable . Los términos "administración oral" u "oralmente administrable" en la presente descripción incluyen cualquier forma de entrega de un agente terapéutico o una composición del mismo a un sujeto en donde el agente o composición se coloca en la boca del sujeto, independientemente de si el agente o la composición son ingeridos. Por lo tanto, "administración oral" incluye bucal y sublingual así como, administración esofágica.
Las listas anteriores de trastornos o enfermedades están destinadas a ser ilustrativas y no exhaustivas, como reconocería una persona con conocimientos promedio en el técnica, existen otros trastornos o enfermedades a las cuales las modalidades de la presente descripción pueden tratar y/o prevenir .
En una modalidad, las composiciones proporcionan un método para tratar yo prevenir una enfermedad o trastorno mediante la administración de una composición farmacéutica que comprende cantidades terapéuticamente efectivas de EPA, DHA, GLA y LA.
Aun, en otra modalidad, las composiciones proporcionan un método para tratar y/o prevenir un trastorno o enfermedad mediante la administración, por vía oral de una composición farmacéutica que comprende cantidades terapéuticamente efectivas de EPA, DHA, GLA y LA, y opcionalmente, gamma-tocoferol, Vitamina E y Vitamina A.
En otra modalidad, las composiciones proporcionan un método para tratar y/o prevenir un trastorno o enfermedad administrando oralmente, una composición farmacéutica a un sujeto en necesidad de la misma, que comprende una de las formulaciones de ejemplificadas anteriormente.
Tal como se usa en la presente, "sinergismo" , "sinergia", "efecto sinérgico" o "efecto aditivo" se refieren a la mejoría en la acción o el efecto de dos o más fármacos particulares utilizados juntos en comparación con los efectos individuales de cada fármaco cuando se usan individualmente. Sin estar ligado a la teoría, se cree que los ingredientes de las formulaciones de la invención muestran sinergismo en el tratamiento de la enfermedad o trastorno del sujeto.
El uso de la presente invención como adyuvante para fármacos existentes convencionales para todas estas enfermedades y síndromes, se cree que proporcionan resultados mejorados. Por consiguiente, la presente invención puede administrarse simultáneamente con otros medicamentos.
Las formulaciones descritas en la presente descripción, reducen el progreso de la enfermedad activa, son capaces de activar la remielinización y también mantener los componentes lipidíeos de la membrana clave que de otra forma son específica y significativamente reducidos en la EM, sugiriendo una corrección en un defecto metabólico que de otra manera no sería tratado con ninguna terapia existente y/o disponible.
Es posible utilizar esta intervención específica en monoterapia como tratamiento de primera línea o tan pronto como existan indicios de una enfermedad neurológica en curso (fase prodrómica) . También es posible el uso de la invención para la prevención de poblaciones en riesgo.
Tal formulación tiene la ventaja de crear las condiciones necesarias para la inhibición de la formación de lesiones y para la reparación de la lesión y la remielinización, algo que no se ha logrado con ningún medicamento previamente proporcionado para EM.
EJEMPLOS CLINICOS Introducción Un estudio aleatorio doble ciego, controlado con placebo se condujo para evaluar la seguridad y la eficacia de tres formulaciones contra placebo en pacientes con EM remitente con recaídas ( (RR) ) . La EM es una enfermedad inflamatoria crónica del Sistema Nervioso Central (SNC) . Con mayor frecuencia afecta a personas de entre veinte y cuarenta años de edad y en un número mayor a mujeres que a hombres (3-2) . En la EM, una pérdida de la mielina que recubre los axones de los nervios evita que los axones de los nervios realicen de manera eficiente la acción de conducción y los potenciales sinápticos. Como resultado del daño de los oligodendrocitos (las células productoras de mielina) , se produce una desmielinización subsiguiente de los axones lo cual es un sello distintivo de esta enfermedad. El tejido cicatricial (placas o lesiones) se forma en los puntos de encuentro donde ocurre la desmielinización en el cerebro y en la médula espinal. Se involucran diferentes mecanismos patogénicos, por ejemplo, la inflamación mediada inmunológicamente, el estrés oxidativo y la excitotoxicidad, están involucrados en la inmunopatologia de la EM. Se han observado el ácido graso poliinsaturado (PUFA) y las deficiencias de los antioxidantes junto con la disminución de la eficiencia de los mecanismos de defensa antioxidantes de las células en pacientes con EM. Además, disminuyeron el tratamiento con antioxidante y con PUFA en la encefalomielitis alérgica experimental (EAE) , un modelo animal de la EM, disminuyó los signos clínicos de la enfermedad. Los antioxidantes de bajo peso molecular pueden apoyar las defensas antioxidantes de las células en varias formas, incluyendo la eliminación de radicales, que interfiere con la transcripción de los genes, la expresión de proteínas, la actividad enzimática por quelación y templado de metales. Los PUFAs son capaces de controlar la inflamación inmune mediada a través de su incorporación en células inmunes, pero también pueden afectar la función celular dentro del SNC. Tanto los antioxidantes dietéticos como los PUFAs tienen el potencial de reducir la gravedad y actividad de los síntomas de la enfermedad al fijar como objetivo mecanismos patogénicos específicos y soportar la recuperación en la EM (remielinación) .
El presente estudio es único debido a que: (a) es la única investigación que somete a prueba las formulaciones de los PUFAs específicos junto con ?-tocoferol en pacientes con EM, (b) la cantidad/calidad de los ingredientes de la formulación usados son significativamente diferentes que cualquier trabajo reportado previo; (c) todos los abandonos son continuados para ser clínicamente seguidos; (d) el diseño del estudio es completamente diferente que cualquier estudio reportado previo de los PUFAs con criterios de inclusión y exclusión; (e) el concepto del estudio sigue las normas de la Administración de Alimentos y fármacos (FDA) de los Estados Unidos de América para ensayos clínicos de fármacos y los Lineamientos de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) y el Comité para Productos Medicinales para Uso Humano (Lineamiento en los Ensayos Clínicos en la Pequeña Población) ; (f ) el diseño disminuye todos los sesgos posibles; (g) se usan métodos nuevos, más de dos, estadísticos para el análisis de resultados para mejores conclusiones; (h) se llevan a cabo múltiples puntos finales y múltiples análisis de comparación para minimizar los resultados falsos y alimentar estadísticamente los resultados; (i) todos los métodos comúnmente usados para el análisis de recaídas y progreso de la discapacidad de pacientes con EM también se usan; y (j) el diseño cumple los lineamientos internacionalmente aceptados para las reglas de proyecto clínico de eficacia de tratamiento de EM por CONSORT 2010 (verificar lista), y está de acuerdo con los lineamientos de la Buena Práctica Clínica (GCP) . Es el primer estudio conocido que evalúa las intervenciones basado en el carácter multifactorial complejo de la enfermedad compuesta por medicinas de sistemas a través de la biología de sistemas y filosofía de biología de sistemas nutricionales .
Las formulaciones administradas en el estudio fueron las siguientes : Fórmula de Intervención A Solución oral administrada en una dosis diaria de aproximadamente 19.5 mi diariamente durante 30 meses. La solución contiene aproximadamente: 1650 mg/dosis de EPA 4650 mg/dosis de DHA 2000 mg/dosis de GLA 3850 mg/dosis de LA 600 mg/dosis de otros PUFAs omega 3, que comprenden: 37 mg/dosis de ácido alfa-linolénico (C18:3n-3) 73 mg/dosis de ácido estearidónico (C18:4n-3) 98 mg/dosis de ácido eicosatetraenoico (C2():4n-3) 392 mg/dosis de ácido docosapentaenoico (C22:5n-3) MUFAs, que comprenden: 18: 1 1300 mg/dosis 20: 1 250 mg dosis 22: 1 82 mg/dosis 24: 1 82 mg/dosis SFAs, que comprenden: 160 mg/dosis 650 mg/dosis mg/dosis de Vitamina A 22 mg/dosis de Vitamina E Extracto de cítricos es para 19.5 mi Formulación de Intervención B Solución oral administrada en una dosis diaria de aproximadamente 19.5 mi diariamente durante 30 meses. La solución contiene aproximadamente: 1650 mg/dosis de EPA 4650 mg/dosis de DHA 2000 mg/dosis de GLA 3850 mg/dosis de LA 600 mg dosis de otros PUFAs omega 3, que comprenden; 37 mg/dosis de ácido alfa-linolénico (C18:3n-3) 73 mg/dosis de ácido estearidónico (C18:4n-3) 98 mg/dosis eicosatetraenoico (C20:4n-3) 392 mg/dosis de ácido docosapentaenoico (C22;5n~3) MUFAs, que comprenden: 18:1- 1300 mg/dosis 20:1- 250 mg/dosis 22: 1- 82 mg/dosis 24:1- 82 mg/dosis SFAs, que comprenden: 18:0— 160 mg dosis 16:0— 650 mg/dosis 0.6 mg/dosis de Vitamina A 22 mg dosis de Vitamina E 760 mg/dosis de gamma-tocoferol Extracto de cítricos es. ag. para 19.5 mi Formula de Intervención C Solución oral administrada en una dosis diaria de 19.5 mi durante 30 meses. La solución contiene aproximadamente; 760 mg/dosis de gamma-tocoferol 16137 mg de aceite de oliva virgen puro Extracto de cítricos es. ag. para 19.5 mi Formulación de Intervención D (Placebo) Solución oral administrada en una dosis diaria de 19.5 mi durante 30 meses. La solución contiene aceite de oliva virgen puro (16930 mg) y extracto de cítricos.
MÉTODOS Pacientes Ochenta pacientes que representan aproximadamente 20% de la población con EM total en Chipre con RR EM elegible para tratamiento se enrolaron en este estudio de ensayo clínico de diseño de cuarto (4) brazos de tratamiento paralelos en el Instituto Chipriota de Neurología y Genéticas (estudio único centrado) en Julio de 2007. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito. El periodo de enrolamiento hasta el 31 de Diciembre de 2007 se usó para el periodo de normalización (como se describe a continuación) y el estudio se prolongó hasta el 31 de Diciembre de 2009.
El protocolo del estudio se desarrolló por los investigadores y se aprobó por los comités de Bioéticas Nacionales de Chipre de acuerdo con los lineamientos de la Unión Europea (ÜE) . Los datos del estudio se recolectaron por los investigadores y se guardaron por la Helix Incubator Organization de la Universidad de Nicosia (organización de autoridad legal asignada por el Gobierno) que también mantuvo los códigos en ciego del estudio. El análisis estadístico se analizó de manera ciega por estadísticas en Universidad de Chipre y Ioannina, Escuela de Medicina, Grecia.
El enrolamiento se limitó a hombres y mujeres quienes estaban entre las edades de 18 y 65 años y tuvieron un diagnóstico de RR EM; quienes tuvieron un registro de 0.0 a 5.5 en la Escala Expandida del Estado de Incapacidad (EDSS) , una calificación que varía de 0 a 10, con registros más altos que indican enfermedad más grave; quienes se habían sometido a formación de imágenes por resonancia magnética (MRI) que muestra lesiones consistentes con esclerosis ¦ múltiple; quienes habían tenido por lo menos una recaída médicamente documentada dentro de los 24 meses antes del inicio del estudio; y quienes habían estado recibiendo aproximadamente el mismo tratamiento médico o sin tratamiento durante los dos años antes del enrolamiento. Los pacientes se excluyeron debido a terapia de inmunosupresores previa o anticuerpos monoclonales, embarazo o lactancia, la presencia de esclerosis múltiple progresiva, o cualquier enfermedad grave diferente a la esclerosis múltiple, que comprometa la función de los órganos. Los criterios de exclusión adicionales incluyeron lo siguiente: consumo de cualquier fórmula de suplemento alimenticio adicional, vitamina de cualquier tipo o cualquier forma de PUFA (omega 3 u omega 6) durante el ensayo. Los pacientes que tienen un historial reciente de abuso de drogas o alcohol también se excluyeron. Los pacientes que pierden el seguimiento (con datos faltantes completos) se excluyeron por el protocolo del análisis de intención de tratamiento. Cualquier paciente que cambió el tipo de la enfermedad, es decir, de RR EM a EM progresiva secundaria, durante el estudio, también se excluyeron por el protocolo del análisis para eliminar cambios notables del fenómeno de incremento de discapacidad sin recaída. Si alguno estuvo usando cualquier otro suplemento de cualquier tipo en cualquier momento durante el estudio, fue una razón para la interrupción permanente del estudio. El resto de los abandonos (excluyendo las tres categorías anteriores) continuó siendo médicamente seguido para el análisis de intensión de tratamiento. Los abandonos, en cualquier momento y aún los abandonos que nunca recibieron las intervenciones asignadas, se siguieron como todos los otros participantes. A los pacientes se les alentó en gran medida a permanecer en el estudio para evaluaciones de seguimiento aún si había descontinuado la fórmula de intervención del estudio asignada.
Diseño del Estudio y Aleatorizacion Aleatorizacion Los pacientes se asignaron de manera aleatoria igualmente a cuatro grupos de intervención (tres para los grupos de intervención y uno para placebo) en una relación de 1:1:1:1 al lanzar un moneda al aire, se estratificaron por género (mujeres a hombres, 3:1). El esquema de aleatorizacion se generó y se almacenó con seguridad por Helix Incubator Organization de la Universidad de Nicosia (HIONU) . 80 enrolados y aleatoriamente asignados a los grupos de estudio 20 asignados para 20 asignados para 20 asign 1ados para 20 asignados para recibir PUFA recibir ?-tocoferol recibir PUFA + ?- recibir placebo tocoferol 2 pérdidas al 1 pérdida al 1 pérdida al 1 pérdida al seguimiento seguimiento seguimiento seguimiento Al grupo A se le administró una composición de la Fórmula de Intervención A descrita en lo anterior en una dosis de 19.5 mi durante 913 días (30 meses). Al grupo B se le administró una composición que consiste de la Fórmula de Intervención B (PLP10) descrita en lo anterior en una dosis de 19.5 mi durante 913 días (30 meses); Al Grupo C se le administró una composición de la Fórmula de Intervención C descrita en lo anterior en una dosis de 19.5 mi durante 913 días (30 meses); y el Grupo D, el grupo de control, se le administró una composición de la Fórmula de Intervención D descrita en lo anterior en una dosis de 19.5 mi durante 913 dias (30 meses). Todos los jarabes de la fórmula se aromatizaron con aroma de extracto de cítricos. Todas las diferentes fórmulas y el placebo fueron líquidos y tuvieron apariencia y olor idénticos. Las botellas que contienen el jarabe se etiquetaron (por el farmacéutico quien también se le cubrió los ojos para el ensayo) con números de códigos de medicamento que fueron identificables para los pacientes así como los investigadores.
Todo el personal del estudio y los pacientes implicados en la conducción del estudio así como el estadístico y los investigadores no sabían de las asignaciones del tratamiento durante todo el estudio. El grupo A consistió de 20 pacientes (15 mujeres y 5 hombres) con RR EM. Tienen una edad media de 37.95 años, una duración de enfermedad media de 9.00 años, una tasa de recaída anual (intervalo) de 1.17 (1 a 6), un registro de escala del estado de discapacidad expandida de valor de referencia (EDSS) (intervalo) medio de 2.52 (3.0 a 5.5) y 55% estuvieron en el tratamiento convencional (tratamiento modificado por enfermedad (DMT) ) y 45% no estuvieron en el DMT, el Grupo B consistió de 20 pacientes (15 mujeres y 5 hombres) con RR EM. Tienen una edad media de 36.90 años, una duración de la enfermedad media de 8.55 años, una tasa de recaía anual (intervalo) de 1.21 (1 a 7), un registro EDSS de valor de referencia (intervalo) medio de 2.15 (1.0 a 4.0) y 45% estuvieron en el tratamiento convencional (DMT) y 55% no estuvieron en el DMT. El Grupo C consistió de 20 pacientes (15 mujeres y 5 hombres) con RRMS participante. Tienen una edad media de 37.65 años, una duración de la enfermedad media de 8.55 años, una tasa de recaída anual (intervalo) de 1.16 (l a 6), registro EDSS de valor de referencia (intervalo) medio de 2.42 (0.0 a 5.0) y 60% estuvieron en el tratamiento convencional (DMT) y 40% no estuvieron en el DMT. El Grupo D consistió de 20 pacientes (15 mujeres y 5 hombres) con RR EM. Tienen una edad media de 38.10 años, duración de la enfermedad media de 7.65 años y tasa de recaída anual (intervalo) de 1.05 (1 a 4), un registro EDSS de valor de referencia (intervalo) medio de 2.39 (1.0 a 4.0) y 50% estuvieron en el tratamiento convencional (DMT) y 50% no estuvieron en DMT.
Tabla 1. Características de Valor de Referencia Demográficas y de Pre-Estudio para la Población del Estudio total por el brazo de tratamiento.
Características Grupo A Grupo B Grupo C Placebo valor P (n=20) (n=20) <n=20) (n=20) Sexo Hombre 5 (25%) 5 (25%) 5 (25%) 5 (25%) Muj er 15 (75%) 15 (75%) 15 (75%) 15 (75%) 1.000 Edad (años) Medio 37.95 36.90 37.65 38.10 0.982 Intervalo 22-65 25-61 24-54 21-58 Duración de la enfermedad pre-estudio (años) Medio 00 55 8.55 7.65 0.908 Intervalo 37 20 3-24 2-25 Tasa de Recaídas pre-estudio Medio 2.33 2.41 2.31 10 .0946 Intervalo 1-6 1-7 1-6 4 Tasa de recaídas anual 1.17 1.21 1.16 05 Registro EDSS de valor de referencia de Estudio Medio 2.52 2.15 2.42 2.39 0.775 Intervalo 1.0-5.5 1.0-4.0 0.0-5.0 1.0 -4.0 No hubo diferencias significativas estadísticas entre los cuatro Grupos con respecto a los datos epidemiológicos (véase los valores p de la Tabla 1) . No se descubrieron diferencias presentes entre los datos de tratamiento convencionales entre todos los Grupos de tratamiento.
Diseño del Estudio Los ácidos grasos esenciales EPA y DHA muestran que son constituyentes de la mayoría de membranas celulares y neuronas y son cruciales para las diferentes funciones fisiológicas celulares y moleculares, como se plantea en lo anterior; pero se descubrió que se disminuyen notablemente en pacientes con trastornos neurológicos autoinmunitarios tales como EM. El objetivo de los inventores fue someter a prueba el efecto benéfico posible del EPA y DHA con o sin tocoferol gamma pero en presencia de LA, GLA, y Vitaminas A y E cuando estas moléculas se usan como ingredientes de preparación/nutricionales farmacéuticos para uso médico en una intervención de fórmula con cantidades de relación especifica y calidad; y para normalizar los niveles de EPA y DHA en estos pacientes por un ensayo clínico de eficacia enfocado con puntos finales primarios específicos en la tasa de recaída y puntos finales secundarios en el progreso de la discapacidad cuando se usan como terapia de adyuvantes y como monoterapia para pacientes con EM. El estudio consistió de una fase de normalización (pre-tratamiento) . Los pacientes estuvieron en normalización desde el momento del enrolamiento, Julio de 2007, hasta el 31 de Diciembre de 2007. Este intervalo de período de tiempo se consideró la normalización/calibración de los sujetos y el período de adaptación puesto que (a) la incorporación del PUFA dietético en el sistema inmunitario es un proceso de tiempo prolongado (b) los linfocitos T se producen en una velocidad muy lenta en la edad adulta y aún mucho más lentos en personas de más edad, (c) en ensayos clínicos de suplementación se observa que los sujetos experimentales necesitan de 4-6 meses para calibrar sus hábitos de dieta completamente diferentes y necesitan tiempo para acostumbrarse al sabor, olor y tiempo de ingesta, (d) el PUFA dietético necesita de 4 a 6 meses para tener influencia pronunciada en las citoquinas y eicosanoides y la producción del factor alfa de necrosis tumoral y receptores de IL-2 solubles en suero en células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) de pacientes con EM y una disminución significativa en los niveles de IL-1 beta y TNF-alfa, y (e) debido a que existen reportes que indican que los suplementos dietéticos de PUFA orales necesitan de 4-6 meses para tener un efecto neurológico en contraste con la administración intravenosa. Los inventores desearon corregir cualquier deficiencia de PUFA probable y normalizar tanto como sea posible, de modo que los inventores serian capaces de registrar con precisión la eficacia como resultado de las intervenciones aunque los pacientes bajo tratamiento médico fueron aleatorios sin ningunas diferencias significativas dentro de los cuatro brazos de tratamiento, y finalmente (f) eliminar cualquier efecto y regresión de placebo al medio.
El método usado para la confirmación de la incorporación de PUFAs en la membrana de RBCs se basó en un protocolo estándar (Fatty Acid Analysis Protocol, 2003, Institute of Brain Chemistry and Human Nutrition. London Metropolitan University) . La incorporación de PUFA en la membrana RBC se evaluó por Cromatografía de Gas (GC) . Se recolectó muestra de sangre de todos los pacientes enrolados en el momento del enrolamiento, a 3 meses y en cada evaluación clínica programada del valor de referencia de entrada al final del ensayo. La sangre también se recolectó durante las recaídas. Los resultados de este estudio estuvieron disponibles en el Helix Incubator para evaluación y se abrió a los investigadores después de la finalización del ensayo de modo que el desconocimiento no se puso en peligro. El aislamiento, caracterización y cuantificación del PUFA se llevaron a cabo usando el protocolo estándar mencionado en lo anterior. En paralelo a los análisis de ácido graso, el análisis de prueba de sangre hematológico y bioquímico de rutina se llevó a cabo regularmente para análisis de evaluación de seguridad. Se sugiere que la eficiencia de PUFA necesita ser corregida y las cosas se normalizan tanto como sea posible antes de obtener el efecto del fármaco.
Los datos de pre-entrada de dos años se recolectaron de los registros de archivos médicos de los pacientes. El período de 24 meses entre el 1 de Enero de 2008 y el 31 de Diciembre de 2009, se define como el período de tratamiento actual. Los efectos positivos (mejora de la tasa de recaída y efecto actual en el sistema inmunitario y SNC) de dieta de PUFA específica requieren de 4-6 meses para obtener un efecto.
Se usaron cuatro fórmulas de intervención como regímenes de cóctel de agentes nutricionales para uso médico y se tomaron diariamente. Este estudio es una prueba del ensayo específico de eficacia por protocolo, de concepto sin inclusión del análisis de intensión de tratamiento.
Los inventores consideraron que la discapacidad se empeora cuando el paciente empeoró por al menos 1.0 punto EDSS entre dos evaluaciones clínicas sucesivas; estables cuando se mantuvieron lo mismo o se incrementó o se disminuyó por 0.5 punto EDSS; y mejora cuando disminuyeron por 1.0 punto EDSS que se mantuvo durante 24 semanas (el progreso no se podría confirmar durante una recaída) . El registro EDSS para el progreso de la discapacidad es un evento progresivo (todos los eventos futuros tienen un valor agregado en el registro previo (positivamente o negativamente) .
Los abandonos, en cualquier momento y aún los abandonos que nunca recibieron las intervenciones asignadas se mantuvieron similares a los otros participantes. El estudio se diseñó para dar resultados de calidad de peso y se llevaron a cabo diferentes procedimientos a la interpretación de los resultados. El estudio se diseñó para finalizar 30 meses después del enrolamiento y se programaron evaluaciones clínicas en el Valor de referencia de entradas, 3, 9, 15, 21 y 24 meses en el tratamiento. Los pacientes también se evaluaron clínicamente por el neurólogo implicado dentro de 48 horas después del inicio de los nuevos síntomas neurológicos . El neurólogo revisó los efectos adversos o secundarios, examinó a los pacientes, e hizo todas las decisiones médicas. El mismo neurólogo determinó el registro EDSS.
Los pacientes fueron capaces de visitar la clínica o ponerse en contacto con el neurólogo en cualquier momento cuando se sospechó una recaída, si hubo cualquier evento secundario adverso o reacción alérgica. La posibilidad de que un neurólogo asignado individual estuvo teniendo un efecto de sesgo en los resultados no fue actualmente cierto puesto que este estudio específico incluye el grupo de placebo y otros tres grupos por lado (paralelos); fue imposible para el neurólogo saber a cerca del tratamiento al que cada uno de los pacientes se sometió a ensayo con y dentro del cual uno de los grupos se había enrolado.
Los puntos finales primarios fueron recaídas totales, número medio de recaídas por paciente en cada seis meses desde el valor de referencia de entrada hasta la finalización del estudio, y el ARR. Una recaída se definió como nuevos síntomas neurológicos o recurrentes no asociados con fiebre o infección, que duró por lo menos 24 horas y fue acompañada por nuevos signos neurológicos. Las recaídas se trataron con metil-prednisolona en una dosis de 1 g intravenosa al día, durante tres días y con prednisona oralmente en una dosis de lmg/kg de peso al día en un esquema de estrechamiento durante tres semanas. El punto final secundario clave en los dos años fue el tiempo al progreso de la discapacidad confirmada, definida como un incremento de 1.0 o más en EDSS, confirmado después de seis meses (el progreso no se podría confirmar durante una recaída) . El registro EDSS final se confirmó seis meses después del final del estudio. Se llevó a cabo un análisis post-hoc que evalúa la proporción de pacientes libres de lesiones nuevas o T2 de agrandamiento en los escaneos MRI cerebrales al final del estudio para los participantes por protocolo del grupo que recibe la invención efectiva más alta contra placebo. La comparación se hizo contra los escaneos MRI de archivo ya disponibles hasta tres meses antes de la fecha de enrolamiento. Los escaneos MRI se llevaron a cabo y se analizaron en ciego en un centro de evaluación MRI. Los pacientes continuaron siendo seguidos durante 12 meses adicionales después de la finalización del ensayo y se registraron las recaídas. A los pacientes se les alentó en gran medida permanecer en el estudio para evaluaciones de seguimiento aún si habían descontinuado la fórmula de intervención de estudio asignada.
Las mediciones de seguridad se evaluaron desde el tiempo de enrolamiento hasta 12 meses después de la finalización del estudio. Las pruebas hematológicas y bioquímicas se llevaron a cabo en el enrolamiento y cada 12 meses, incluyendo pruebas de función renal y de hígado, colesterol, triglicéridos, glucosa y electrolitos .
El estudio tuvo puntos finales objetivo en diferentes tiempos pre-especificados . En cada intervalo de seis meses de acuerdo con el protocolo se registró el número de recaídas y EDSS. Específicamente, se diseñó el estudio de modo que el EDSS de cada brazo de tratamiento que se analiza de acuerdo con los puntos finales secundarios y contra el placebo; pero también, al comparar el progreso de la discapacidad dentro de cada brazo de tratamiento durante los 24 meses del período de pre-tratamiento contra el progreso de la discapacidad durante el período de tratamiento. Por el mismo concepto, las recaídas de cada brazo de tratamiento se analizaron de acuerdo con los puntos finales primarios y contra el placebo, pero también al comparar el número de recaídas y ARB entro de cada brazo de tratamiento durante el período de pre-tratamiento de 24 meses contra el número de recaídas y ARR durante el período de tratamiento .
Los pacientes fueron seguidos por 12 meses adicionales (hasta el 32 de Diciembre de 2010) después de la finalización del ensayo (post-estudio) y se reportaron las incidencias de la recaída. El tratamiento médico convencional de los pacientes dentro de los grupos se distribuyó de manera aproximada igualmente (véase el diseño de ensayo aleatorio de diseño de estudio anterior) .
Resultados Población del Estudio Esto es un ensayo clínico aleatorio, de doble ciego, controlado, que especifica los puntos finales clínicos definidos, en un intento de mostrar los efectos terapéuticos posibles y/o terapéuticos adyuvantes en los tratamientos convencionales de tres fórmulas de intervención diferentes compuestas por el uso de una formulación especifica de dosis alta y por una forma estructural especifica de PUFA omega 3/PUFAs omega-6, "otros" omega 3, MUFA, SFA, vitamina A, vitamina E y ?-tocoferol en EM y en combinaciones como se describe previamente. Entre los 80 pacientes, 20 pacientes se asignaron a cada uno de tres grupos para recibir la intervención indicativa A: PUFA omega 3/ PUFAs omega-6, "otros" omega 3, MUFA, SFA, vitamina A, vitamina E, B: PUFA omega 3/PUFAs omega-6, "otros" omega 3, MUFA, SFA, vitamina A, vitamina E y ?-tocoferol, C: ?-tocoferol con aceite de oliva virgen puro como vehículo, y 20 que reciben placebo-aceite de oliva virgen puro. No hubo diferencias significativas en las características básales entre los grupos de tratamiento (Tabla 1) . También, no hubo diferencias significativas en las características básales entre los grupos de tratamiento para los pacientes que finalizaron el estudio 30 meses (todo el tiempo en el estudio) (Tabla 2) .
Tabla 2. Características Demográficas y Básales Pre-Estudio de Población de Estudios Todo el Tiempo en Estudio por el Brazo de Tratamiento Características Grupo A Grupo B Grupo C Placebo Valor P (n=10) (n=10) (ñ=sTj (n=12) Sexo Hombre 5 (50%) 3 (70%) 3 (66.6%) 2 (83.3%) 0.419 Mujer 5 (50%) 7 (30%) 6 (33.3%) 10 (16 Edad (anos) Medio 36.60 34.80 40.89 39.83 Intervalo 22-65 26-43 29-54 21-58 Duración de la enfermedad pre-estud o (años ) Medio 9.70 8.30 11.33 8.67 Intervalo 2—37 2-20 4-24 2-25 Tasa de Recaídas pre-estudio No. de Recaídas 22 27 16 20 Medio 2.20 2.70 1.78 1.67 Tasa de recaídas anual 1.10 1.35 0.89 0.83 Registro EDSS de valor de de Estudio Medio 2.65 2.40 2.11 2.16 Intervalo 1.0-5.5 1.0-4.0 1.0-4.0 1.0-3.
Todos los parámetros se contaron (variantes, co-variantes) en el análisis estadístico y se habían ajustado estadísticamente de modo que los resultados son absolutamente positivo no falso expuesto. Los datos usados para el análisis del resultado en diferentes intervalos de tiempo de acuerdo con el diseño de estudio se muestran en las Tablas 3 a 11 a continuación.
Tabla 3. Puntos Finales Primarios del Primero y Segundo Año de la Tasa de Recaída por Paciente como se Determina por los Resultados Clínicos Basados en el Diseño del Estudio de la Población Todo el Tiempo en el Estudio (Estudio Finalizado) por el Brazo de Tratamiento.
Número de Recaídas durante el 1er año de tratamiento Número de Recaídas durante el 2o año de tratamiento Tabla 4. Puntos Finales Primarios Como se Determina por los Resultados Clínicos Basados en el Diseño de Estudio de la Población de Todo el Tiempo en el Estudio por el Brazo de Tratamiento Características Grupo A Grupo B Grupo C Placebo (N=10) (N=10) (N=9) Periodo del Estudio 0-6m 0-6m 0-6m 0-6m No. de Recaídas 3 1 Tasa de Recaídas Anual 0.60 0.80 0.22 0.67 % de diferencia con-10.4% +19.4$ -67.2% N/A Placebo Periodo del Estudio 0-12m 0-12m 0-12m 0-12m No. de Recaídas 8 10 Tasa de Recaídas Anual 0.80 0, 40 0,77 0.83 % de diferencia con-3.6% -51.81 -7.2% N/A Placebo Periodo del Estudio 0-18m 0-18m 0-18m 0-18m No. de Recaídas 12 11 16 Tasa de Recaídas Anual 0.80 0.33 0.82 0.89 % de diferencia con-10% -62.9¾ -7.9% N/A Placebo Periodo del Estudio 0-24m 0-24m 0-24m 0-24m No. de Recaídas 17 13 25 Tasa de Recaídas Anual 0.85 0.40 0.72 1.04 % de diferencia con-18.3% -61.5% -30.7% N/A Placebo Tabla 5. Puntos Finales Primarios como se Determina por los Resultados Clínicos Basados en el Diseño de Estudio de la Tasa de Recaída Anual para cada Intervalo de Seis Meses de la Población Todo el Tiempo en el Estudio por el Brazo de Tratamiento .
Características Grupo A Grupo B Grupo C Placebo (N=10) (N=10) (N=9) (N=12) Periodo del Estudio 0-6m 0-6m 0-6m 0-6m No. de Recaídas 3 Tasa de Recaídas Anual 0.60 0.80 0.22 0.67 % de diferencia con-10.4% +19.4% -67.2% N/A Placebo Periodo del Estudio 6-12m 6-12m 6-12m 6-12m No. de Recaídas 5 Tasa de Recaídas Anual 1.00 1.33 1.00 % de diferencia con0% -100% +33% N/A Placebo Periodo del Estudio 12-18m 12-18m 12-18m 12-18m No. de Recaídas 4 Tasa de Recaídas Anual 0.80 0.20 0.89 1.00 % de diferencia con-20% -80% -11% N/A Placebo Periodo del Estudio 18-24m 18-24m 18-24m 18-24m No. de Recaídas 5 Tasa de Recaídas Anual 1.00 0.60 0.44 1.50 % de diferencia con-33.3% -60% -70.6% N/A Placebo Tabla 6. Análisis de Puntos Finales Como se Determina por los Resultados Clínicos Basados en el Diseño de Estudio de la Población de Todo el Tiempo en el Estudio por el Brazo de Tratamiento de las Ventanas de Tiempo Dentro del Estudio con la Mayor Diferencia de Tasa de Recaída Anual Contra Placebo.
Características PERIODOS DE VENTANA DE TIEMPO DENTRO DEL ESTUDIO Grupo A No. de Recaídas 3 14 Grupo B No. de Recaídas 4 Grupo C No. de Recaídas 1 10 12 Placebo No. de Recaídas 4 12 21 15 Tasa de 1.0 1.0 1.2 1.0 1.25 1.5 Recaídas Anual Valor de 6 meses 12 meses 18 meses 24 meses referencia D: Valor de referencia a 6 meses E: 6 meses a 12 meses F: 6 meses a 18 meses G: 6 meses a 24 meses H: 12 meses a 24 meses 1: 12 meses a 24 meses 1: 18 meses a 24 meses * Tabla. 7. Comparación de la Tasa de Recaída Pre-estudio a un Año dentro de la Tasa de Recaída de Estudio de la Población de Todo el Tiempo en el estudio.
Características Grupo A Grupo B Grupo C Placebo Punto Final X X X Y (N=10) (N=10) (N=9) (N=12) No. Total de Recaídas 22 8 27 4 16 7 20 10 Tasa de Recaídasl.10 0.80 1.35 0.40 0.88 0.77 0.83 0.83 Anual % de Cambio -27.3 -70.4 -12.5 0.0% X Número total de recaídas de -24 meses antes del Valor de referencia de Entrada Y Número Total de recaídas dentro de un año en el Estudio Tabla 8. Comparación de la Tasa de Recaída Pre-estudio a Dos Años dentro de la Tasa de Recaída de Estudio de la Población de Todo el Tiempo en el estudio.
Características Grupo A Grupo B Grupo C Placebo Punto Final X Y X Y X Y X Y (N=10) (N=10) (N=9) (N=12) No. Total de Recaídas 22 17 27 8 16 13 20 25 Tasa de Recaídas 1.10 0.85 1.35 0.40 0.88 0.72 0.83 1.04 Anual % de Cambio -27.7 -70.4 -18.2 +25.3 Valor P 0.391 0.0006 0.303 0.510 X Número total de recaídas de -24 meses antes del Valor de referencia de Entrada Y Número Total de recaídas dentro de un año en el Estudio Tabla 9. Tasa de Recaída anual dentro de Cada Grupo Durante el Tratamiento de 24 meses y Porcentaje de Diferencia con el Placebo de la Población Todo el Tiempo en el Estudio.
GRUPO A GRUPO B GRUPO C PLACEBO (N=10) (N=10) (N=9) (N=12) Tasa de Recaídas0.85 0.40 0.72 1.04 Anual % de Reducción -18.2% -61.5% -30.8% ?/? Valor P 0.486 0.014 0.175 Tabla 10. Progreso EDSS Media de 24 Meses al Valor d referencia de Entrada y del Valor de referencia de Entrada a Final del Estudio dentro de Cada Grupo de la Población Todo e Tiempo en el Estudio.
GRUPO A GRUPO B GRUPO C PLACEBO (N=10) (N=10) (N=9) (N=12) Discapacidad Media Progreso de Pacientes que finalizaron el estudio de -24 meses al valor de referencia de entrada (Pre) 2.05 a 2. 65 1.70 a 2. .40 2.11 a 2. .11 2.08 a 2. .16 % de Cambio +29.3% +41.2% 0% +3.8% Discapacidad Media Progreso de Pacientes que finalizaron el estudio del valor de referencia al final del estudio (Pos) 2.65 a 3. 30 2.40 a 2. .70 2.11 a 2. .72 2.16 a 3. .33 % de Cambio 424.5% +12.5% +28.9% +54.2% % de Pre a Pos-16.4% -69.7% +28.9 +1326.3% diferencia Tabla 11. Reducción del Riesgo de Incremento de la Discapaci de la Población Todo el Tiempo en el Estudio Reducción de Riesgo de Incremento de la Discapacidad de la Población de todo el Tiempo en el Estudio Grupo Incremento de EDSS por 1 Reducción de Reducción de Valor punto Riesgo Riesgo Absoluta Absoluta (Comparado (Comparado con el con el Placebo) Placebo) A 4/10 (40%) 18% 31% 0.301 B 1/10 (10%) 48% 83% 0.049 C 2/9 (22%) 36% 62% 0.143 D 7/12 (58%) Todos los pacientes, sin considerar la duración en el tratamiento de estudio, se incluyeron en los análisis de tiempo de fracaso (intención de tratar) (Tabla 12 y 13 posterior) .
Tabla 12. Punto Final Primario de Dos Años de Recaídas Basado en el Diseño de Estudio como se Reporta por Pacientes que Abandona (Intención de tratar) por el Brazo de Tratamiento .
Características Grupo A Grupo B Grupo C Placebo (N=8) (N=7) (N=10) (N=7) X Y X Y X Y X Y No. de Recaídas 20 14 14 14 27 26 20 13 Tasa de Recaídas 1.25 0.88 1.00 1.00 1.35 1.30 1.42 0.92 Anual Valor P 0.306 1.0000 0.890 0.226 X Número de recaídas de periodo de pre-entrada Y Número de recaídas dentro del estudio Tabla 13. Puntos Finales Primarios y Secundarios de Dos Años Como se Determina por los Resultados Clínicos Basados en el Diseño de Estudio del Número Total de Pacientes (Intención de Tratar) por el Brazo de Tratamiento. (n=Í8) (n=17) (n=19) (n=19) X Y X Y X Y X Y No. de recaídas 42 31 41 22 43 39 40 38 No. de recaídas medio 2.33 1.72 2.41 1.29 2.26 2.05 2.11 2.00 Tasa de Recaídas Anuall.17 0.86 1.21 0.65 1.13 1.03 1.06 1.00 (ARR) Reducción de ARR (Y a X) -26.5% -46.3% -8.8% -5.7% Valor P 0.200 0.019 0.579 0.443 Reducción de la ARR de- -35% +3% N/A cada grupo Comparado con el Placebo al Final del Estudio (Y de cada grupo a Y del Placebo) Valor P 0.537 0.104 1.000 EDSS de valor de referencia Progreso media de la discapacidad de Todos los Pacientes de -24 meses al Valor de referencia de entrada2.14 a 2.53 1.59 a 2.15 1.97 a 2.42 2.00 a 2.39 (Pre) % de incremento +18.2% +35.2% +22.8% +19.5? Progreso media de la discapacidad de Todos los Pacientes del Valor de referencia de entrada hasta el final del estudio (Pos) 2.53 a 2.94 2.15 a 2.47 2.42 a 2.79 2.39 a 2.97 % de incremento +16.2% +14.9% +15.3% +2 .2% % de pre pos-10.9% -57.7% -32.9% +2 .1% Diferencia X Periodo de -24 meses al Valor de referencia de Entrada Y Periodo de Valor de referencia de Entrada hasta el Final del Estudio Solamente 5 pacientes fueron totalmente de pérdida de seguimiento antes de que su punto final primario se determinara deficientemente y fue imposible ser incluidos en el análisis de intensión de tratamiento de acuerdo con el diseño de estudio. Dos de los pacientes que abandonaron fueron pacientes que se transformaron finalmente de RR EM a EM progresiva secundaria (SPMS) durante los años de estudio de seguimiento y también se excluyeron del análisis de intención de tratamiento de acuerdo con los criterios de exclusión del diseño (no hubo una forma de pre-evaluar un paciente con EM cuando estuvo ingresando a la etapa de progreso secundaria) . Esto fue la razón de porque se cometieron los criterios de requisitos previos para la entrada en el ensayo.
Un total de 41 (51%) pacientes finalizaron todo el estudio de 30 meses, y un total de 39 (49%) pacientes ya sea se retiraron (abandonaron) o perdieron el seguimiento. En el Grupo A, 10 pacientes, en el Grupo B, 10 pacientes, en el Grupo C, 9 pacientes y en el placebo, 12 pacientes finalizaron el estudio. Todos los pacientes que se retiraron, excepto los 5 pacientes que perdieron completamente el seguimiento y los dos pacientes que habían sido EM progresivos secundarios, finalizaron el seguimiento hasta el final del estudio. Estos treinta y dos pacientes (7 recipientes de placebo, 8 del Grupo A, 7 del Grupo B y 10 del Grupo C) continuaron siendo seguidos y evaluados y sus datos del resultado (recaídas y EDSS) se incluyeron en los análisis estadísticos de intensión de tratamiento. Un análisis estadístico en pares entre los grupos y placebo (por lo que los resultados mantienen la potencia como se ha diseñado) así como se siguió una comparación individual de cada grupo contra el placebo .
Eficacia La tasa de recaída anual se calculó como sigue: Para tasa de recaída anual en cualquier punto, el número de recaídas de un paciente en ese período de tiempo se dividió por los días tratados de ese periodo de tiempo especifico. Estas respuestas se multiplicaron por 365 (días) . La tasa de recaída anual ha sido ampliamente reportada por muchos otros autores. Aunque esto es un estándar en el campo, este procedimiento depende de la suposición de que el tiempo a la primera recaída de un paciente es independiente del tiempo de la primera recaída de un paciente a su segunda recaída (es decir, que no hay algunos pacientes con tasas de recaída inherentemente más altas que otros pacientes) . Sin embargo, puesto que este procedimiento se ha usado ampliamente en la literatura, fue necesario incluir la tasa de recaída anual para comparación de los datos en otras publicaciones. Las tasas de recaída anuales también se calcularon para todos los pacientes (al usar el número de recaídas medio) , usando todo el tiempo en el estudio, en la misma manera como en lo anterior. Las Tablas 3 a 9 muestran las recaídas y la tasa de recaída anual media después de la exclusión del dato de los pacientes que abandonan en intervalos de tiempo pre y en el estudio diferente de acuerdo con los puntos finales primarios y secundarios. El diseño del ensayo (anterior) muestra los porcentajes de la población de estudio total que estuvieron recibiendo o no recibiendo el tratamiento convencional en el Valor de referencia de entrada. La Figura 1 muestra los porcentajes del tratamiento convencional de la población del estudio total contra sin tratamiento en el Valor de referencia de entrada.
La Figura 2 muestra los porcentajes de la población de todo el tiempo en el estudio que estuvieron recibiendo o no recibiendo el tratamiento convencional en la linea de base de entrada. Dentro del Grupo A 60% estuvieron en el tratamiento convencional y 40% no en tratamiento, dentro del Grupo B 40% estuvieron en el tratamiento convencional y 60% no en tratamiento, dentro del Grupo C 67% estuvieron en el tratamiento convencional y 33% no en tratamiento y dentro del grupo D 50% estuvieron en tratamiento convencional y 50% no en tratamiento (sin diferencia significativa, p=0.799). La Tabla 13 es para la población total (incluyendo abandonos) , el análisis de intensión de tratamiento. La Figura 3 muestra los porcentajes de la población de intensión de tratamiento que estuvieron recibiendo o no recibiendo tratamiento convencional al final del estudio. Dentro del Grupo A 78% estuvieron en tratamiento convencional y 22% no en tratamiento, dentro del Grupo B 59% estuvieron en tratamiento convencional y 41% no en tratamiento, dentro del Grupo C 74% estuvieron en tratamiento convencional y 26% no en tratamiento y dentro del Grupo D 79% estuvieron en tratamiento convencional y 21% no en tratamiento. A partir de la Figura 3, los inventores se dan cuenta claramente que el tratamiento convencional aplicado en todos los grupos podría tener un efecto significativo en el análisis ITT (análisis en pares) que a su vez podría afectar la evaluación de la eficacia de ITT del Grupo B contra el placebo.
Después de un año de tratamiento, todos los grupos de ensayo excepto el placebo redujeron la tasa anualizada de recaída (punto final primario de un año) (Tabla 3) . Durante el primer año del Grupo de tratamiento A presentó una tasa de recaída anual de 0.8, Grupo B una tasa de recaída anual de 0.4 y el Grupo C una tasa de recaída anual de 0.8 como es comparada con 0.8 de recaída por año en el grupo de placebo (Grupo D) . Durante el segundo año de tratamiento, el Grupo A presentó una tasa de recaída anual de 0.9 (+12.5 por ciento comparado al primer año), el Grupo B mantuvo la tasa de recaída anual de 0.4 recaídas por año (0.0 por ciento comparado al primer año); el Grupo C presentó una tasa de recaída anual de 0.7 recaídas por año (-12.5 por ciento comparado al primer año) y el placebo incrementó la tasa de recaída anual del segundo año 1.25 (+56.3 por ciento comparado al primer año) . La Fórmula de Intervención A tuvo 0.0 por ciento de reducción de tasa de recaída anual (ARRR) en el primer año y 28 por ciento el segundo año comparado con el placebo: la Fórmula de Intervención B tuvo 50 por ciento de ARRR en el primer año y 68 por ciento el segundo año comparado con el placebo; la Fórmula de Intervención C tuvo 0.0 por ciento ARRR en el primer año y 44 por ciento el segundo año comparado con el placebo.
La proporción de menos o igual a una recaída por paciente fue significativamente más alta en el Grupo B de la fórmula de intervención B que en el grupo de placebo; 90 por ciento contra 42 por ciento para el estudio de dos años. Para el Grupo A 50 por ciento contra 42 y para el Grupo C fue 44 por ciento contra 42 por ciento. La fórmula de intervención B presentó una reducción de Riesgo Absoluta de porcentaje de 48 puntos comparado con el placebo. Esto significa que la fórmula de intervención B incrementa la probabilidad de tener una o menos de una recaída durante un período de dos años por 114 por ciento comparado con el placebo. Esta observación es aún más sólida si los inventores comentaron que en el Grupo B en el Valor de referencia hubo solamente dos pacientes con menos de dos recaídas cada una, dos pacientes con dos recaídas cada uno y seis pacientes con igual o más de cuatro recaídas cada uno. Durante el período de ensayo de dos años, en el Grupo B, nueve pacientes finalizaron con igual o menos que una recaída y un paciente tuvo dos recaídas. En el grupo de placebo, en el Valor de referencia hubo seis pacientes con o menos recaída cada uno, dos pacientes con dos recaídas cada uno y cuatro pacientes con tres o más. Durante el tratamiento, en el Grupo de placebo, cinco pacientes finalizaron con una o menos recaídas cada uno, un paciente tuvo dos recaídas y seis pacientes tuvieron tres o más recaídas cada uno.
Los pacientes con dos o más recaídas durante el período de dos años antes del estudio fueron: 7 de 10 (70%) para el Grupo A, 8 de 10 (80%) para el Grupo B, 6 de 9 (67%) para el Grupo C y 6 de 12 (50%) en el Grupo de placebo. Al final del estudio los pacientes con dos o más recaídas fueron: 5 de diez (50%) para el Grupo A, 1 d e 10 (10%) en n el Grupo B, 4 de 9 (44%) en el Grupo C y 7 de 12 (58%) dentro del placebo Grupo. La fórmula de intervención B presentó una Reducción de Riesgo Absoluto de un porcentaje de 70 puntos para un paciente que tiene dos o más recaídas que se compara con los dos años de pre-entrada. La proporción de pacientes dentro de <1 recaída para os dos años en el estudio fue más alta en el grupo B que en el grupo de placebo (90% vs . 42%). La intervención B disminuyó la probabilidad de riesgo de un paciente de tener >1 recaída durante dos años por 83% (p=0.019) comparado con el placebo .
De acuerdo con las características del grupo anteriores y del conocimiento existente de como el historial de recaída funciona en relación con las recaídas futuras en los pacientes con EM, se podrí esperar que los pacientes dentro del grupo de placebo, que ingresaron al estudio con menos actividad de enfermedad (6 pacientes con o igual o menor que una recaída, 2 pacientes con igual o menor que dos recaídas y 4 con igual o más que tres recaídas) , en contraste con los pacientes dentro del Grupo B (solamente 2 pacientes iguales o menores que una recaída, 2 pacientes con igual o menor que dos recaídas y seis con igual o más que tres recaídas) , presentarían la última actividad de la enfermedad durante el tratamiento.
En contraste con la declaración anterior donde se muestra claramente que aunque los pacientes dentro del Grupo B habían ingresado al ensayo con mucho más recaídas básales por paciente y tasa de recaída anual comparado con el placebo, después del tratamiento, los resultados de los inventores mostraron reversión de lo anterior (lo opuesto exacto) . Este resultado muestra un efecto positivo, potente por la fórmula de intervención B (Tabla 9) .
La tasa de recaída anual (ARR) por período de intervalo de 6, 12, 18 y 24 meses durante el tratamiento en el Grupo B comparado con el placebo fue de 0.80 vs . 0.67 en los primeros seis meses (+19.4 por ciento de diferencia con el placebo), 0.40 vs . 0.83 durante 0 a 12 meses (-51.8 por ciento de diferencia con placebo), 0.33 vs. 0.89 durante 0 a 1 8 meses (-62.9 por ciento de diferencia con el placebo) y 0.4 vs . 1.04 durante 0 a 24 meses (-61.5 por ciento de diferencia con el placebo) (Tabla 4) (Figura 7, recaída por período de 6 meses) . Para el Grupo A comparado con el placebo fue de 0.60 vs . 0.67 en los primeros seis meses (-10.4 por ciento de diferencia con el placebo), 0.80 vs . 0.83 durante 0 a 12 meses (-3.6 por ciento de diferencia con el placebo), 0,80 vs . 0.89 durante 0 a 18 meses (-10 por ciento de diferencia con el placebo) y 0.85 vs. 1.04 durante 0 a 24 meses (-18.3 por ciento de diferencia con el placebo) (Tabla 4) . Para el Grupo C comparado con el placebo fue 0.22 vs . 0.67 en los primeros seis meses (-67.2 por ciento de diferencia con el placebo), 0.77 vs . 0.83 durante 0 a 12 meses (-7.2 por ciento de diferencia con el placebo), 0.82 vs. 0.89 durante 0 a 18 meses (-7.9 por ciento de diferencia con el placebo) y 0.72 vs . 1.04 durante 0 a 24 meses (-30.7 por ciento de diferencia con el placebo) (Tabla 4). La tasa de recaída anual por período de intervalo de 6 meses durante el tratamiento en el grupo B comparado con el placebo fue de 0.80 vs. 0.67 en los primeros seis meses (+19.4 por ciento de diferencia con el placebo), 0.00 vs . 1.00 durante los segundos seis meses (-100 por ciento de diferencia con el placebo), 0.20 vs . 1.00 durante los terceros seis meses (-80 por ciento de diferencia con el placebo) y 0.60 vs . 1.50 los últimos seis meses (-60 por ciento de diferencia con el placebo) (Tablas 5, 6). El Grupo A comparado con el control mostró 0.60 vs. 0.67 en los primeros seis meses (-10.4 por ciento de diferencia con el placebo), 1.00 vs . 1.00 durante los segundos seis meses (0 por ciento de diferencia con el placebo), 0.80 vs . 1.00 durante los terceros seis meses (-20 por ciento de diferencia con el placebo) y 1.00 vs . 1.50 durante los últimos seis meses (-33.3 por ciento de diferencia con el placebo) (Tabla 5, 6) . El Grupo 6 comparado con el control mostró 0.22 vs . 0.67 en los primeros seis meses (-67.2 por ciento de diferencia con el placebo), 1.33 vs . 1.00 durante los segundos seis meses (+33 por ciento de diferencia con el placebo), 0.89 vs. 1 ,00 durante los terceros seis meses (-1 1 por ciento de diferencia con el placebo) y 0.44 vs . 1 .50 los últimos seis meses (-70.6 por ciento de diferencia con el placebo) (Tablas 5, 6) .
La comparación de la tasa de recaída anual pre-estudio a un año dentro de la tasa de recaída de estudio de la población de estudio terminada se muestra en la Tabla 7. El Grupo A mostró un -27.3 por ciento de disminución, el Grupo B un -70.4 por ciento de disminución y el Grupo C -12.5 de disminución y el placebo 0.0 de diferencia. La Tabla 8 es para la comparación de una tasa de recaída anual pre-estudio de dos años a dos años dentro de la tasa de recaída anual de estudio de la población de estudio finalizado. El Grupo A mostró -22.7 por ciento de disminución (de 22 recaídas de pre-entrada a dos años a 17 recaídas de dos años dentro del estudio) p=0.391 de 95% de CI, Grupo B -70.4 por ciento de disminución (de 27 recaídas de pre-entrada de dos años a 8 recaídas de dos años dentro del estudio) p=0.0006 de 95% de CI, Grupo C -18.2 por ciento de disminución (de 16 recaídas de pre-entrada de dos años a 13 recaídas de dos años dentro del estudio) p=0.303 de 95% de CI, y Placebo +25.3 por ciento de incremento (de 20 recaídas de pre-entrada de dos años a 25 recaídas de dos años dentro del estudio) p=0.510 de 95% de CI, (Fig. 4) .
Un incremento en la tasa de recaída anual se muestra dentro del grupo de placebo con diferencia significativa comparado con el Grupo B donde la tasa de recaída se reduce notablemente dentro de seis meses y se estabiliza como tal (Figs. 4, 5). Este fenómeno refleja más probablemente el conocimiento científico de que los PUFAs necesitan de 4-6 meses para ejercer sus efectos clínicos. Claramente, ningún efecto de placebo puede tomar en cuenta estos resultados puesto que esto es un ensayo basado controlado y se tratan cuatro grupos paralelos; los primeros seis meses del estudio donde el efecto del placebo tiene un usualmente un efecto, no puede ser caso en este punto puesto que en este ensayo los primeros seis meses se usan para normalización/calibración. Estos efectos de sesgo de placebo solo se pueden tomar en cuenta en ensayos de grupos individuales sin control y sin período de normalización, donde no es válido en este punto. No hay ningún sesgo en este punto del análisis del resultado por otra razón: la existencia en los otros tres grupos tratados paralelos implicados en el estudio que también se incluyen en el análisis estadístico pareado. De acuerdo con el número de sujetos dentro de cada grupo los inventores necesitan plantear que los 80 pacientes con EM (n=20 por Grupo) dentro del estudio representan el 20 por ciento de la población RRMS total quienes fueron candidatos para el tratamiento de DMT en Chipre y esto es un fuerte parámetro para la potencia estadística del estudio. Cuando los ensayos se diseñan apropiadamente y todos los parámetros de estudios clínicos científicos apropiados (propuestos por la FDA y las Agencias de Medicinas Europeas (EMA) ) son seguidos, entonces la potencia de los resultados tiene un gran valor. Además, los tres grupos paralelos en este estudio proporcionan comparación dinámica entre los grupos y placebo.
La conclusión principal de todas las diferentes formas de análisis de resultado es que la fórmula de Intervención B es de mayor valor con la actividad positiva definida en la EM y es estadísticamente significativa (p=0.0006, 95% de intervalo de confidencia, cuando se compara con los dos años antes de la entrada con relación con el placebo y p=0.014, 95% de intervalo de confidencia, cuando se compara con el placebo para los dos años dentro del estudio) . Es claro que los pacientes tratados con la fórmula de Intervención B tuvieron significativamente pocas recaídas. El Grupo A tuvo un p=0.391 cuando se compara con los dos años antes de la entrada con relación con el placebo y p=0.486 cuando se compara con el placebo para los años dentro del estudio y el Grupo C tuvo un p=0.303 cuando se compara con los dos años antes de la entrada en relación con el placebo y p=0.175 cuando se compara con el placebo para los dos años dentro del estudio para el mismo análisis de resultado como el Grupo B (Tablas 8, 9) .
En cuanto a los pacientes en el ensayo, específicamente en el Grupo B, la mayor disminución de porcentaje en la tasa de recaídas contra el placebo se observó entre (a) el 6to al 18avo mes dentro del estudio (disminución del 100 por ciento) ; (b) entre el 6to al 18avo (disminución de 90 por ciento) y (c) entre el 6to y 24avo mes dentro del estudio (disminución de 75 por ciento (Tabla 6) . Estas ventanas de pérdida de tiempo dentro del grupo B mostraron 0.00, 0.10 y 0.30 de tasas de recaída anual respectivamente. Esto significa que en el Grupo B durante en el período de 6to a 12avo mes todos los pacientes no tuvieron recaída, durante el período del 6to al 18avo mes solamente un paciente de 10 tuvo 1 recaída en comparación con el placebo donde cada uno de los pacientes tuvo 1 recaída durante el período del 6to al 12avo mes, durante el período de 6to a 18avo mes una vez más cada uno de los pacientes tuvo 1 recaída y durante el período de 6to a 24avo mes cada uno de los pacientes tuvo 1.2 recaída. Ninguno de los otros dos Grupos paralelos (Grupo A y C) mostraron estos intervalos de recaída libres de tiempo prolongado. Estos análisis de resultado dan la conclusión que la formula B tiene el efecto máximo después de los primeros seis meses dentro del estudio y de ese punto en, existe un efecto máximo hasta el final; es decir se estabiliza la tasa de recaída anual.
El placebo mostró una tasa de recaída anual de 0.67 durante los primeros seis meses y se incrementó a 1.00 en el segundo periodo de seis meses. Después, una tasa de recaída anual de 1.2, con algunas luctuaciones menores pero siempre con 80-100 por ciento de diferencia en la tasa de recaída anual comparado con B (Tabla 6, Fig. 10, 12) se reportó. La Tabla 9 muestra que la tasa de recaída anual dentro de cada grupo durante el tratamiento de 24 meses y el porcentaje de diferencia con el placebo. Para el Grupo A la tasa de recaída anual es 0.85 con una disminución de 18.2 por ciento comparado con el placebo (p=0.486, 95% de confianza), para el Grupo B 0.40 con disminución de 61.5 por ciento (p=0,014, 95% de confianza), para el Grupo C 0.72 con disminución de 30.8 por ciento (p=0.175, 95% de confianza).
Las Figuras 6, 8, 9 y 16 son las recaídas dentro de cada grupo contra el tiempo donde el Grupo B muestra claramente una periodicidad/frecuencia casi regular con ventanas de tiempo libres de recaídas prolongadas. Este fenómeno es importante debido a que es indicativo de todos los fármacos que puedan tener un efecto positivo potente en la enfermedad EM puesto que la regla antes que la excepción para esta enfermedad es la mayor heterogeneidad entre la evolución de la enfermedad de los pacientes .
Esto es único para el Grupo B ya que todos los otros grupos tienen una dispersión irregular de recaídas con placebo que muestran la mayoría de la actividad, con dispersión de recaídas por todo el período de 2 años. En Grupo B todos los pacientes mostraron mejora en la frecuencia de recaída. Entre ellos cuatro pacientes que fueron considerablemente activos con más de 4 recaídas al año antes de la entrada resultó con 3 pacientes con 1 recaída y 1 paciente con 2 recaídas. Un factor importante es que los pacientes en el Grupo B tuvieron una tasa de recaída anual de 1.35 en el Valor de referencia con la mayoría de pacientes que tienen 3 y 4 recaídas antes de la entra y pacientes en la tasa de recaída anual de 0.83 de placebo, con la mayoría de pacientes que tienen una o más recaídas antes de la entrada. Como se plantea en lo anterior, los pacientes que muestran la acumulación de recaídas usualmente muestran más actividad de recaídas en contraste con los pacientes con bajas incidencias de recaídas. Por ejemplo, para pacientes con una recaída en dos años es raro que no tengan ataques en los siguientes dos años; pero no es un fenómeno común con la medicina ya existente y la evolución de la enfermedad para algunos que tuvieron tres o más recaídas en los pasados dos años que tiene cero o una recaída en los siguientes dos años. Después de todo, la fórmula de Intervención B tuvo un efecto positivo potente en la enfermedad considerablemente activa. El efecto clínico anterior se había teorizado previamente durante estudios tempranos de PUFA en EM que establecieron el efecto más pronunciado se puede observar en pacientes con enfermedad más activa. Este resultado de la mayoría de la actividad de recaída dentro del Grupo B en el Valor de referencia fue exclusivamente el resultado de los abandonos puesto que en el Valor de referencia de entrada, de la población enrolada total, todos los grupos tuvieron aproximadamente la misma tasa de recaída anual media.
Los pacientes con menos actividad tuvieron la elección obvia de retirarse del ensayo puesto que algunos pueden haber encontrado el sabor de la formulación indeseable. Por otra parte, los inventores pueden asumir que en el Grupo de placebo más abandono podrían ser el resultado de más recaídas, significa ningún efecto del tratamiento dentro del Grupo específico. En el Grupo de placebo durante el período del tratamiento, como puede haber sido planteado por los inventores en lo anterior, hubo más de 60 por ciento (7 de 12 pacientes) de pacientes que experimentaron incidencias de recaídas masivas lo que significa igual o más que 3 recaídas por paciente. Dos de los pacientes dentro del Grupo placebo cambiaron a un medicamento convencional más agresivo. En el Grupo B solamente un paciente tuvo dos recaídas y el resto del 90 por ciento estuvo sin recaídas o con solo una recaída. Todos los pacientes estuvieron bajo medicación convencional normal y siguieron el protocolo de los lineamientos de tratamiento específicos como se había planteado por los inventores en lo anterior. El número de recaídas en cada período de seis meses durante el tratamiento de todos los grupos se muestra en la Fig. 10. Una ARR comparativa de todos los Grupos durante la pre-entrada contra cada incremento de seis eses ARR se muestra en la Fig. 11. La ARR de la población todo el tiempo en el tratamiento dentro las diferentes ventanas de tiempo del Grupo B como se muestra en la Fig. 12 donde claramente se puede observar que un año completo entre el 6to mes y el 18avo mes hubo solamente una recaída con tasa de recaída anual de 0.1 dentro del Grupo B.
Evaluación Post-Estudio (12 meses) del 1 de Enero del 210 hasta el 31 de Diciembre del 2010. Los pacientes todo el tiempo en el estudio de los cuatro Grupos se siguieron por 12 meses adicionales después de la finalización del estudio (1 de Enero del 2010 hasta el 31 de Diciembre del 2010) . Todas las incidencias de recaídas se recolectaron y se evaluaron. Cinco recaídas se reportaron para el Grupo A, seis recaídas para el Grupo B, cinco recaídas para el Grupo C y 19 recaídas para el Grupo D (placebo) . Durante este período prolongado de 12 meses los pacientes sin recaída fueron: 70 por ciento para el Grupo A, 70 por ciento para el Grupo B, 55 por ciento para el Grupo C y solo siete por ciento (93 por ciento de los pacientes de todo el tiempo en el estudio continuaron con recaídas) para el placebo. Durante este período, dos pacientes del Grupo A, dos pacientes del Grupo B, un paciente del Grupo C y cuatro pacientes del Grupo de placebo D cambiaron a fármacos EM de segunda línea (TysabriMR) , estos resultados se consideran de mayor interés y confirman adicionalmente los resultados de la evaluación de eficacia total del ensayo clínico. Las conclusiones adicionales surgen de estos resultados tales como: a) esto podría ser un resultado de un efecto de larga duración por las intervenciones, b) los pacientes ganarán probablemente muchos más años de calidad de vida, c) podría no ser necesaria la transferencia a fármacos de segunda línea más agresivos, d) esto podría ser una evidencia adicional para la remielinización probable y neuroprotección, e) los pacientes pueden estar en un proceso de remisión prolongado debido a las intervenciones en contraste con los pacientes de solamente de tratamientos de DMT, y finalmente f) el producto es novedoso contra todos los tratamientos existentes que después de su descontinuación hubo un efecto de rebote conocido en las recaídas y la enfermedad progresa inmediatamente.
Intención de Tratamiento La intención de tratamiento se considera en análisis primario para la evaluación de la eficacia de la intervención basado en todos los datos disponibles obtenidos. Es un procedimiento conservador que refleja la práctica clínica real. Aunque el objetivo de los inventores es la eficacia de la intervención (prueba de concepto) , los inventores analizan los resultados de acuerdo con la intención de tratamiento también. Los inventores explican completamente los resultados a fin de ser claros y comprensibles.
El fenómeno del gran número de abandonos de pacientes en los ensayos clínicos con intervenciones que contienen aceites, debido al sabor y olor desagradables, se repite en el ensayo de los inventores así como en todos los ensayos relacionados con aceite reportados previos, aunque los inventores habían tratado enmascarar el olor y sabor con aroma de cítricos como los inventores ya han planteado en lo anterior. De ninguna manera este fenómeno se ha relacionado con efectos adversos o secundarios graves. Un análisis de recaídas de pacientes que abandonan en el Grupo A (n=8), 14 recaídas se reportaron en contraste con 20 antes de la entrada (una ARR de 0.88 vs . 1.25 respectivamente, p=0.306, 95% de CI) ; en los Grupos B (n=7), 14 recaídas se reportaron en contraste con 14 antes de la entrada (una ARR de 1.00 vs . 1.00 respectivamente, p=1.000, 95% de CI),en el Grupo C (n=10) , 26 recaídas se reportaron con 27 antes (una ARR de 1.30 vs . 1.35 respectivamente, p=0.890 de 95% de CI) en la entrada y en el Grupo de placebo (n=7), 13 ataques se reportaron en contraste con 20 antes de la entrada (una ARR de 0.92 vs. 1.42 respectivamente, p=0.226, 95% de CI) (Tabla 12) . La tasa de recaída anual de la población total (incluyendo abandonos) del Grupo A (n=18)5 fue 1.17 antes de la entrada y 0.86 al final del estudio (reducción del 26.5 por ciento) con p=0.200, 95% de CI; la tasa de recaída anual del Grupo B (n=17) fue de 1.21 antes de la entrada y 0.65 al final del estudio (reducción del 46.3 por ciento) p=0.019, 95% de CI, es decir una reducción de ARR estadísticamente significativa para el Grupo B; la tasa de recaída del Grupo C (n=19) fue de 1.13 antes de la entrada y 1.03 al final del estudio (reducción del 8.8 por ciento) p=0.579, 95% de CI y de placebo (n=19), fue de 1.06 antes de la entrada y 1.00 al final del estudio (reducción del 5.7 por ciento) p=0.443, 95% de CI (Tabla 13) . Durante el período de estudio de dos años, en comparación con el placebo, el Grupo A presentó una reducción de 14 por ciento de tasa de recaída anual (p=0.537, 95% de CI), el Grupo B presentó una reducción de 35 por ciento de tasa de recaída anual (p=0.104, 95% de CI) donde el Grupo C presentó un incremento del 3 por ciento de la tasa de recaída anual (p=1.000, 95% de CI) .
Un estimado total de los resultados de los pacientes que abandonan los tres Grupos es que no muestran ningún resultado extremo o inesperado. Una parte principal de los abandonos, dentro del Grupo de placebo, necesitaron empezar a recibir tratamiento convencional que probablemente resultó a una disminución del número de recaídas. Dentro los Grupos A, B y C los inventores tuvieron pacientes con embarazos. Como los inventores ya lo han planteado antes los pacientes no estuvieron cómodos acerca del olor y sabor de la fórmula del jarabe y admitieron que la razón principal para el abandono fue el buen sabor de las formulas y no como resultado de cualquier otro evento adverso o efectos secundarios graves. Como se puede observar (Tabla 13) los pacientes que abandonan cuando se incluyeron en los análisis, específicamente para el Grupo de Placebo, el número de recaídas disminuye durante el período del tratamiento comparado con el pre-tratamiento pero también comparado con otros Grupos de tratamiento a la razón probable para este resultado es el hecho conocido de que los abandonos del Grupo de Placebo comenzaron más frecuentemente el tratamiento convencional. Cuarenta y tres por ciento (43%) de los abandonos del Grupo B estuvieron bajo tratamiento convencional en el Valor de referencia de entrada y se mantuvo lo mismo hasta el final del estudio. Por otra parte, cincuenta y siete por ciento (57%) de abandonos de Grupos de Placebo estuvieron bajo tratamiento convencional en el Valor de referencia de entrada y este porcentaje se incrementó a ochenta y seis por ciento (86%) al final del estudio. Puesto que los Interferones y los anticuerpos monoclonales han mostrado que controlan en un grado las recaídas, los inventores pueden concluir fácilmente que el efecto de estos fármacos, especificamente en los abandonos del Grupo de Placebo, han afectado notablemente el análisis de datos ITT.
En el análisis ITT del progreso de la discapacidad media de la población total del Grupo A se incrementó 18.2 por ciento dentro de los dos años pre-entrada y 16.2 por ciento dentro del periodo del ensayo (reducción de 10.9 por ciento); del Grupo B se incrementó 35.2 por ciento dentro de los dos años pre-entrada y 14.9 por ciento dentro del periodo de ensayo (reducción de 57.7 por ciento); del Grupo C se incrementó 22.8 por ciento dentro de los dos años pre-entrada y 15.3 por ciento dentro del periodo de ensayo (reducción del 32.9 por ciento) y del Grupo D se incrementó 19.5 por ciento dentro de los dos años de pre-entrada y 24.2 por ciento dentro del periodo de ensayo (incremento del 24.1 por ciento) (Tabla 13) . Estos números soportan claramente la declaración previa de que el agente en los grupos de ensayo que estuvieron en la etapa leve de la enfermedad (tasa de recurrencia baja) abandonaron justo antes de que no les gustó el sabor y el olor debido al embarazo. Dentro del Grupo B, 7 pacientes que abandonan tuvieron solamente 14 recaídas antes de la entrada (condición leve) y muestran que reportan el mismo número de ataques durante los siguientes dos años (dentro del período de estudio) . Dentro del Grupo B dos de los pacientes que abandonaron en el inicio del estudio (antes de finalizar exitosamente el período de normalización) , después había sido progresivo secundarios y se habían excluido del análisis de los resultados (criterios de exclusión) . Un paciente perdió el seguimiento. Como los inventores han planteado previamente una proporción de los pacientes que abandonan del grupo de placebo se les puso el medicamento convencional (86% de los abandonos del Grupo de placebo estuvieron en interferón o TysabriMR. El TysabriMR tiene una disminución conocida en la ARR por 68% y disminuye la posibilidad de acumulación de discapacidad por 43%. Este hecho específico afecta positivamente el análisis ITT, en favor del placebo. Estos parámetros y condiciones entre la intervención de placebo y tratamiento si no se explica en el análisis ITT podría resultar a un valor erróneo de otra manera de una intervención de eficacia de tratamiento potente. No se reportaron embarazos dentro del grupo de placebo.
En el análisis ITT se incrementó el progreso de la discapacidad media del Grupo A 18.2 por ciento dentro de los dos años pre-entrada y 16.2 por ciento dentro del periodo de ensayo (c 10.9 por ciento); del Grupo B se incrementó 35.2 por ciento dentro de los dos años pre-entrada y 14.9 por ciento dentro del periodo de ensayo (reducción de 57.7 por ciento): del Grupo C se incrementó 22.8 por ciento dentro de los dos años pre-entrada y 15.3 por ciento dentro del periodo de ensayo (reducción de 32.9 por ciento) y del Grupo D se incrementó 19.5 por ciento dentro de los dos años pre-entrada y 24.2 por ciento dentro del periodo de ensayo (reducción de 24.1 por ciento) (Tabla 13) . Estos número soportan claramente las declaraciones previas basadas en las razones probables para abandonos; limitando aquellos el buen sabor de las intervenciones de fórmula y a la condición física del paciente. Más específicamente, el registro EDSS medio a -24 meses de pre-entrada de pacientes con ITT fue 1.59 para el Grupo B, y 2.00 para placebo (Tabla 13) . En el Valor de referencia de entrada el registro EDSS medio fue 2.53 para el Grupo B, y 2.39 para el placebo (Tabla 13). El porcentaje de incremento para estos años de pre-entrada hasta el Valor de referencia de entrada fue 35.2 por ciento para el Grupo B, y 19.5 por ciento para el placebo (Tabla 13) . Al final de los estudios de tratamiento de dos años el EDSS para el Grupo B fue 2.47, y 2.97 para el placebo. El porcentaje de incremento durante el tratamiento fue 14.9 por ciento para el Grupo B, y 24,2 por ciento para el placebo (Tabla 13) . La comparación del progreso de EDSS del Grupo B a el progreso de EDSS del Grupo D de placebo para el período de dos años antes de la entrada se observa un empeoramiento incrementado del EDSS de pacientes del Grupo B. Cuando se compara con el progreso de EDSS del Grupo B al progreso de EDSS del Grupo D de placebo durante los dos años de tratamiento los inventores aún pueden notar una disminución notable del curso progresivo de discapacidad del Grupo B con la fórmula de intervención B. El porcentaje de diferencia en el progreso de la discapacidad de -24 meses (para el período de dos años antes del estudio) comparado con +24 meses (para el período de dos años durante el estudio) para el Grupo B es una disminución de 57.7 por ciento, y un incremento de 24.1 por ciento para el placebo una diferencia significativa aún para el análisis ITT.
Para el progreso de la discapacidad de la población total (ITT) dentro de cada uno de los grupos, los inventores pueden concluir que varios factores podrían afectar positivamente los resultados principalmente como un resultado de las características de abandono (número de pacientes en los tratamientos convencionales y en el fármaco de segunda línea, TysabriMR) . Todos estos parámetros como se plantea totalmente de manera previa sirvieron como una función de esquema potente en la evaluación del resultado de la eficacia del tratamiento en favor del placebo y contra la intervención B. Aunque todos estos parámetros estuvieron en favor del placebo el análisis ITT prueba la intervención B con actividad significativa potente contra el placebo aún para ITT.
Progreso de la Discapacidad de EDSS antes y Durante el Tratamiento de la Población Todo el Tiempo en el Estudio Un progreso sostenido de la discapacidad durante dos años (punto final de secundaria de dos años) fue significativamente menor en el grupo de la fórmula de intervención B que en el grupo de placebo (véase las Figuras 13 - 15) . A dos años, la probabilidad acumulativa de progreso de un punto en la EDSS (sobre la base del análisis de Kaplan-Meier) fue del 10 por ciento (1/10) en el grupo de la fórmula B y 58 por ciento (7/12) en el grupo de placebo (P=0.049, intervalo de confidencia de 95 por ciento, estadísticamente significativo) , que representa una disminución de puntos de 48 por ciento (reducción de riesgo absoluto) o una disminución de 83 por ciento relativa (reducción de riesgo relativo en el riesgo de un progreso sostenido de discapacidad con la fórmula de intervención B (Tabla 11) . Para el Grupo A, la probabilidad acumulativa del progreso fue de 40 por ciento (4/10) (P=0.301, intervalo de confidencia de 95 por ciento) , que representa una disminución de un porcentaje de 18 puntos (reducción de riesgo absoluta) o una disminución de 31 por ciento relativa (reducción de riesgo relativa) en el riesgo de un progreso sostenido de discapacidad (Tabla 11) . Para el Grupo C, la probabilidad acumulativa del progreso (sobre la base del análisis Kaplan- eier) fue de 22 por ciento (2/9) (P=0.143, intervalo de confidencia del 95 por ciento) , que representa una disminución del porcentaje de 36 putos (reducción de riesgo absoluta) o una disminución de 62 por ciento relativa (reducción de riesgo relativa) en el riesgo de un progreso sostenido de discapacidad (Tabla 11) .
El registro EDSS medio a la pre-entradas de -24 meses de pacientes todo el tiempo en el estudio fue de 2.05 para el Grupo A, 1.70 para el Grupo B, 2.11 para el Grupo C y 2.08 para el placebo (Tabla 10) . En el Valor de referencia de entrada el registro EDSS medio fue 2.65 para el Grupo A. 2.40 para el Grupo B, 2.11 para el Grupo C y 2.16 para el placebo (Tabla 10). El porcentaje de incremento para esos años pre-entrada fue de 29.3 por ciento para el Grupo A, 41.2 por ciento para el Grupo B, 0.0 por ciento para el Grupo C y 3.8 por ciento para el placebo (Tabla 10) . Al final del estudio de dos años la EDSS para el Grupo A fue 3.30, para el Grupo B 2.70, para el Grupo C 2.72 y para el placebo 3.33; el porcentaje de incremento durante el tratamiento fue 24.5 por ciento para el Grupo A, 12.5 por ciento para el Grupo B, 28.9 por ciento para el Grupo C y 54.2 por ciento para el placebo (Tabla 10). La comparación del progreso de EDSS del Grupo B (incremento de 41.2 por ciento) a el progreso de EDSS del Grupo de placebo (incremento de 3.8 por ciento) para el periodo de dos años antes del estudio los inventores observan claramente el empeoramiento notable de la EDSS de pacientes del Grupo B. Cuando se compara el progreso de EDSS de Grupo B dentro del estudio (incremento de 12.5 por ciento) a el progreso de EDSS de Grupo de placebo dentro del estudio (incremento de 54.2 por ciento) los inventores pueden notar una disminución notable del curso progresivo del Grupo B con la fórmula de intervención B. El progreso de la discapacidad dentro del Grupo A disminuyó de 29.3 por ciento (pre-entrada) a 24.5 por ciento (pos-entrada) y para el Grupo C se incrementó de 0 por ciento (pre-entrada) a 28.9 por ciento (pos-entrada). El porcentaje de diferencia en el progreso de la discapacidad de -24 meses (pre-entrada) comparado con +24 meses (pos-entrada) para el Grupo A es una disminución de 16.4 por ciento, disminución de 69.7 por ciento para el Grupo B, incremento de 28.9 por ciento para el Grupo C e incremento de 1326.3 por ciento para el placebo. De diez pacientes en el Grupo A cuatro pacientes tuvieron un incremento de 1 punto en la escala EDSS y 6 permanecieron estables. De diez pacientes en el Grupo B nueve permanecieron estables y 1 empeoró por un punto en EDSS. De nueve pacientes en el Grupo C, dos pacientes empeoraron y siete permanecieron estables y para el placebo de doce pacientes siete personas empeoraron y cinco permanecieron estables. A dos años (duración el ensayo clínico) , la fórmula de intervención B contra el placebo mostró que solamente 37 por ciento de pacientes en el Grupo B habían incrementado el riesgo de empeorar la discapacidad y aproximadamente 83 por ciento de los pacientes permanecieron estables .
MRI La investigación MRI en lesiones nuevas o agrandadas ponderadas T2 se incluyó como un punto final secundario en pacientes que ya tenían escaneos MRI recientes en el momento del enrolamiento (como resultado de su seguimiento médico normal) en relación con los escaneos MRI de los mismos pacientes al final del estudio. Los resultados apoyan la conclusión general del estudio de que la intervención B tiene un efecto positivo en la actividad de la enfermedad puesto que solamente 28 por ciento de los pacientes del Grupo B, pero 67 por ciento de los pacientes del Grupo D de control-placebo, se muestra que han desarrollado lesiones T-2 nuevas o que aumentan de tamaño (aproximadamente una diferencia de un porcentaje de cuarenta puntos), 58% de reducción de resigo relativa. Además, los descubrimientos de MRI muestran que el desarrollo de lesiones nuevas o que aumentan de tamaño se correlacionan con los descubrimientos de la ARR y las diferencias de acumulación de la discapacidad.
Seguridad Durante el curso del estudio de 30 meses no se reportaron eventos adversos significativos de ningún grupo. De acuerdo con un procedimiento interrogador la única etiología para los abandonos fue la falta de sabor y el olor de las preparaciones de la fórmula. Se reportaron nauseas por dos pacientes. No se observaron valores anormales en cualquiera de las pruebas de sangre bioquímicas y hematológicas. No se reportaron reacciones alérgicas .
Análisis Estadístico De acuerdo con lineamientos de análisis estadístico de ensayo clínico de tamaño pequeño, más de un método estadístico tiene que ser aplicado a fin de confirmar la validez del resultado. En este punto, tres métodos estadísticos diferentes se aplican para el análisis de recaídas, envenenamiento, regresión de casi envenenamiento y porcentaje de diferencia, y tres métodos estadísticos diferentes para el análisis de registros EDSS, el progreso de proporción {Kaplan-Meier) , dentro del cambio de población medio EDSS (prueba de clasificación de Wilcoxon) y el método de serie sofisticado que se sugirió por último por un grupo de investigadores de Harvard y se refiere al trabajo de estadista de los inventores (Micha Mandel y colaboradores 2007). Se emplea el modelo de regresión más específicamente logístico al usar métodos de probabilidad y al emplear los métodos de cuadratura Gauss-Hermtte . El porcentaje de diferencia también se llevó a cabo para el progreso de EDSS. Todos los métodos usados dieron aproximadamente el mismo resultado, la eficacia estadísticamente significativa (p<0.05, 95% de CI) de la Intervención B con -80%, una potencia estadística a=0.05 (post-hoc) .
Planteamiento La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante inflamatoria del sistema nervioso central (SNC) que destruye la mielina, oligodendrocitos (células que forman mielina del SNC), y axones con una etiología desconocida. Una vez establecida, la enfermedad se considera que es mediada de manera inmunitaria donde las células inmunitarias atacan las envolturas de mielina de las neuronas. Las células T y macrófagos se cree que se implican en la desmielinación a través de varios mecanismos. Las células B tienen diferentes efectos en la regulación inmunitaria y la destrucción del cerebro. Las células B secretan Interleucina-6 (IL-6) , interleucina-10 (IL-10) , factor de necrosis tumoral (TNF-a) y quimiocinas. También expresan altos niveles de moléculas co-estimuladoras (CD80) en pacientes con EM recidivante. Como resultado, son células que presentan antígenos potentes (APC) debido a que se enfocan exquisitamente contra los antígenos específicos. Nuevas perspectivas sugieren la apoptosis de oligodendrocitos que es un evento primario acompañado por activación microglial. Subsecuentemente, las células T y macrófagos se activan y migran en la el área de lesión. Los mecanismos patológicos importantes implicados en la EM incluyen inflamación mediada de manera inmunitaria, estrés oxidativo y excitotoxicidad . Estos mecanismos pueden contribuir al daño de oligodendrocitos y neuronales y aún la muerte celular, puesto que promueven el progreso de la enfermedad.
La fórmula de intervención B (con el acrónimo "PLP 10") es diferente a cualquier formulación de la técnica previa en que contiene EPA, DHA, LA, GLA, otros PUFA omega 3, MIJFA, SFA, Vitamina A, Vitamina E y ?-tocoferol, y dio por resultado mejoras estadísticamente significativas en el tratamiento a un grado mucho mayor que los tratamientos previos. Redujo la probabilidad de la discapacidad de un paciente a empeorar por un punto en la EDSS por 83% en comparación con el placebo. Esto es un avance significativo sobre las terapias convencionales tales como DMT, que disminuyó la probabilidad por 18%.
En pacientes con esclerosis múltiple recidivante, la fórmula de intervención B redujo significativamente el riesgo de progreso de la discapacidad y la tasa de recaída anualizada durante dos años de tratamiento. El efecto positivo de la Fórmula de Intervención B es mayor que cualquier terapia médica convencional leve y lo mismo o aún mejor que las terapias existentes más tóxicas de segunda línea pero libres de sus efectos secundarios graves. El efecto de la fórmula de intervención B se registró después de seis meses de tratamiento y se sostuvo por todo el estudio. Las terapias de modificación de enfermedad han llegado a ser la piedra angular del tratamiento para pacientes con esclerosis múltiple recidivante durante por lo menos 20 años. Los ensayos de dos años de las terapias que están actualmente disponibles (productos de interferón-beta y acetato de glatirámero) han mostrado que estos agentes reducen la tasa de recaída anualizada por aproximadamente un tercio (PRISMS Study Grupo. 1998, OWIMS 1999, Yong VW, y colaboradores 1998, Beck RW, y colaboradores, 1992). Además, los estudios pos-comercialización, fase IV han mostrado que el 30 por ciento de reducción de tasa de recaída anualizada permanece por aproximadamente 10 a 25 años, hasta la fecha, sin impacto mayor en el progreso de EDSS. Por consiguiente, permanece una necesidad por tratamientos más efectivos para esclerosis múltiple recidivante.
Esta intervención B específica mantiene años de calidad de vida, particularmente cuando se usa de las etapas tempranas de la enfermedad. El estudio de los inventores proporciona fuerte evidencia de que la fórmula de intervención B en pacientes con esclerosis múltiple recidivante reduce significativamente: (a) la probabilidad de riesgo de la enfermedad del progreso de la discapacidad por un punto en EDSS por 83 por ciento comparado con el placebo-control (83 por ciento permaneció estable en relación con el placebo) ; (b) el desarrollo de recaídas clínicas en pacientes con esclerosis múltiple recidivante (aproximadamente 61.5 por ciento contra el placebo y una disminución de más de 70.4 por ciento comparada con la tasa de recaída anual de dos años de pre-entrada) ; y (c) la aparición de nuevas lesiones T-2 o que aumenten de tamaño (aproximadamente una diferencia de porcentaje de 40 puntos con el placebo por RI de cerebro) . Basado en las observaciones previas y en los resultados de los inventores, los inventores creen que el efecto de la fórmula de intervención B en etapas tempranas de la enfermedad es un avance mayor en el tratamiento de la EM.
Debido a su eficacia potente probada, el carácter de la formulación y los efectos secundarios no asociados, la fórmula de intervención B se puede usar como un tratamiento preventivo durante la fase prodromica de la enfermedad, otro avance mayor en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas complejas y la EM.
La fórmula de intervención B podría dar por resultado la remielinación y neuroprotección mejoradas, contribuyendo de esta manera al registro EDSS mejorado en el ensayo de los inventores. Por otra parte, los datos de los inventores indican que la eficacia se observa temprano después de la suplementación y persiste por todo el período de tratamiento.
Dentro del período de evaluación de 30 meses de este ensayo (incluyendo el período de normalización) , la fórmula de intervención B tuvo un resultado de seguridad excelente si ninguno de los eventos adversos graves reportados. La seguridad es una característica importante primaria requerida de un tratamiento, es para asegurar un hecho probado de que la fórmula de los inventores es la única sin ningunos efectos secundarios entre cada clase.
A partir del resultado de este estudio clínico, es más que concluyente que la tasa de recaída anual se disminuye significativamente con esta fórmula de intervención B específica. Las evaluaciones continuadas del tratamiento a largo plazo con la fórmula de intervención B establecerá mejor su lugar en el arsenal de tratamientos para la esclerosis múltiple recidivante. La fórmula B (y las formulaciones similares se describen por toda esta solicitud) parece que es el mejor tratamiento de elección de los agentes de tratamiento existentes limitados para la EM.
Estos resultados del ensayo clínico son de alto valor puesto que no existe otra investigación similar o aún publicada que proporcione fuerte evidencia de enlace entre, los aspectos dietéticos, metabólicos, inmunológicos y neurobiológicos de la EM; por lo tanto por primera vez los inventores pueden comenzar a ser un censo de los beneficios de salud de los aspectos evidentemente no conectados de la EM, particularmente en relación con las grasas dietéticas. La Fórmula de los inventores al final del estudio de 2 años reduce las recaídas por 61.5% en comparación con el placebo.
La Fórmula de los inventores reduce la probabilidad de la discapacidad de un paciente que empeore por un punto en la EDSS por 83% en comparación con el placebo. La Fórmula de los inventores también se diferencia de la técnica previa debido a que indica sorprendentemente que su eficacia también se caracteriza por un período sin recaída prolongado comparado con el placebo (periodicidad y frecuencia regular) .
Existe un efecto de larga duración y casi tiene la misma o aún mejor eficacia cuando se usa como un adyuvante, como los fármacos de segunda línea para la EM. Esto se prueba para la extensión de 12 meses de la recolección de datos (pos-estudio) . Existe una fuerte posibilidad de remielinación y neuroprotección . Un análisis ITT apoya los resultados. Las evaluaciones del ensayo son de más de un total de seguimiento de 5 años (2 años de evaluación pre-estudio + 2 años en el estudio + 1 año de evaluación pos-estudio) de los pacientes e relación con el ensayo que da a este estudio dinámica y potencia en la evaluación y conclusiones del resultado.
La intervención B incrementa la probabilidad de tener una o menos de una recaída durante un período de dos años por 114 por ciento comparado con el placebo. (Véase la Fig. 11, 12) . El progreso sostenido de la discapacidad durante dos años fue significativamente menor en el grupo de la fórmula de intervención B que en el grupo de placebo.
Existe un 83 por ciento de reducción de riesgo relativo de un progreso sostenido de discapacidad comparada con el Placebo. Eso significa, solamente que el 17 por ciento de pacientes en el tratamiento de Intervención B tuvieron riesgo de empeorar la discapacidad y aproximadamente 83 por ciento de pacientes permanecieron estables contra el placebo. Estos resultados por lo tanto confirman y muestran inequívocamente que el régimen de formulación específica tiene un efecto terapéutico potente sin efectos secundarios, mejor que cualquier cosa antes de esta.
Los presentes inventores ahora han descubierto una preparación para el tratamiento de EM que es efectiva debido a que proporciona una actividad simultánea y efectiva en la función de las rutas patofisiológicas totales implicadas de los mecanismos neurodegenerativos, y al mismo tiempo organiza la activación de las rutas de restauración y neuroprotección, que es importante para influir en la etiología y desarrollo de una amplia gama de enfermedades neurodegenerativas y enfermedades/trastornos autoinmunitarios . La presente invención es una preparación para el tratamiento de la EM que considera por primera vez el carácter multifactorial complejo de la enfermedad y la red interconectada de eventos y factores, de acuerdo con el concepto de medicina de sistemas a través de la biología de sistemas y el modelo de procedimiento de biología de sistemas nutricionales, para nuevas avenidas de seguridad y tratamiento más efectivo de enfermedades multifactoriales complejas y la E .
Por otra parte, la intervención B, puede ser efectiva en el tratamiento de otros tipo de EM (progresiva primaria, progresiva secundaria, recidivante progresiva) .
Todas las referencias, incluyendo publicaciones, solicitudes de patente, y patentes, citadas en este documento se incorporan por la presente a manera de referencia al mismo grado como si cada referencia indicará individual y específicamente que se incorpora por referencia y se expuso en su totalidad en la presente.
El uso de los términos "un" y "una", "la" y "el" y referentes similares en el contexto de esta descripción (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) se van a considerar que cubren tanto el singular como el plural, a menos que se indique de otra manera en la presente o se contradiga claramente por el contexto. Todos los métodos descritos en la presente se pueden llevar a cabo en cualquier orden adecuado a menos que se indique de otra manera en la presente o se contradiga de otra manera claramente por el contexto. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o lenguaje ejemplar (por ejemplo, tal como, preferido, de manera preferente, particularmente) proporcionado en la presente, se propone simplemente para ilustrar adicionalmente el contenido de la descripción y no posee una limitación en el alcance de las reivindicaciones. Ningún lenguaje en la especificación se debe considerar por indicar cualquier elemento no reclamado como esencial a la práctica de la invención reclamada.
Las modalidades alternativas de la invención reclamadas se describen en la presente, incluyendo el mejor modo conocido por los inventores para llevar a cabo la invención reclamada. De estas, variaciones de las modalidades dadas a conocer serán evidentes para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo en la lectura de la siguiente descripción. Los inventores esperan que los artífices expertos empleen tales variaciones como apropiadas, y los inventores proponen que la invención reclamada se practique de otra manera que como se describe específicamente en la presente.
Por consiguiente, la invención reivindicada incluye todas las modificaciones y equivalentes del contenido citado en las reivindicaciones adjuntas a la presente como es permitido por la ley aplicable. Por otra parte, cualquier combinación de los elementos descritos en lo anterior en todas las posibles variaciones de los mismos se abarca por la invención reclamada a menos que se indique de otra manera en la presente o se contradiga claramente de otra manera por el contexto.
El uso de valores numéricos individuales se establece como aproximaciones como si los valores fueron precedidos por la palabra "aproximadamente" o "de manera aproximada".
Similarmente, los valores numéricos en los diversos intervalos especificados en esta solicitud, a menos que se indique expresamente de otra manera, se establecen como aproximaciones como si los valores mínimos y máximos dentro de los intervalos establecidos fueran precedidos por la palabra "aproximadamente" o "de manera aproximada". De esta manera, las variaciones por arriba y por debajo de los intervalos establecidos se pueden usar para lograr sustancialmente los mismos resultados como los valores dentro de los intervalos. Como se usa en la presente, los términos "aproximadamente" y "de manera aproximada" cuando se refieren a un valor numérico tendrán sus significados simples y ordinarios para una persona de experiencia ordinaria en el campo a la cual el contenido dado a conocer se relaciona más estrechamente o la técnica relevante al intervalo o elemento en cuestión. La cantidad de la ampliación del límite numérico estricto depende de muchos factores. Por ejemplo, algunos de los factores que se pueden considerar incluyen la trascendencia del elemento y/o el efecto de una cantidad dada de variación tendrá el desempeño del contenido reclamado, así como otras consideraciones conocidas por aquellas personas de experiencia en el campo. Como se usa en este documento, el uso de diferentes cantidades de dígitos significativos para los valores numéricos diferentes no significa limitar como el uso de las palabras "aproximadamente" o "de manera aproximada" servirán para emplear un valor numérico particular. De esta manera, como una materia general, "aproximadamente" o "de manera aproximada" amplían el valor numérico. También, la descripción de los intervalos se propone como un intervalo continuo que incluye cada valor entre los valores mínimos y máximos más la ampliación del intervalo permitido por el uso del término "aproximadamente" o "de manera aproximada". De esta manera, la citación de intervalos de valores en la presente se proponen simplemente para servir como un método abreviado para referirse individualmente a cada valor separado que se encuentra dentro del intervalo, a menos que se indique de otra manera en la presente, y cada valor separado se incorpora en la especificación como si estuviera individualmente citado en la presente .
Se va a entender que cualquiera de los intervalos, relaciones e intervalos de relaciones que se pueden formar por, o derivar de, cualquiera de los datos dados a conocer en la presente representan modalidades adicionales de la presente descripción y se incluyen como parte de la descripción como si se expusieran explícitamente. Esto incluye intervalos que se pueden formar que incluyen o no un límite superior y/o inferior limitado. Por consiguiente, una persona de experiencia ordinaria en el campo, relacionada más estrechamente con un intervalo, relación o intervalo de relaciones particular, apreciará que tales valores son inequívocamente derivables de los datos presentados en la presente.

Claims (30)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica oral liquida, que comprende : una fracción de cadena larga de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) fracción, que comprende ácido eicosapentaenoico (EPA) , ácido docosahexanóico (DHA), ácido linoléico (LA) y ácido gamma linolénico (GLA) ; uno o más de otros ácidos grasos omega-3 PUFA; y uno o más ácidos grasos monoinsaturados (MUFA) .
2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además un ácido graso saturado (SFA) .
3. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además una vitamina seleccionada del grupo que consiste en vitamina A, vitamina E y gamma-tocoferol .
4. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el EPA está presente en una cantidad de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 5000 mg.
5. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el DHA está presente en una cantidad de aproximadamente 1,000 mg a aproximadamente 12,000 mg.
6. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la LA está presente en una cantidad de aproximadamente 1,000 mg a aproximadamente 10.600 mg,
7. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el GLA está presente en una cantidad de aproximadamente 1,000 mg a aproximadamente 16,000 mg.
8. La composición de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende además gamma-tocoferol .
9. La composición de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el gamma-tocoferol está presente en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 3000 mg.
10. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende beta-caroteno.
11. La composición según la reivindicación 10, en donde el beta-caroteno está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 5 mg.
12. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el ácido graso monoinsaturado se selecciona del grupo que consiste de 18:01 (ácido oleico) , 20: 1 (ácido eicosenóico) , 22:01 (ácido docosenóico) , 24: 1 (ácido tetracosénico) y mezclas de los anteriores.
13. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el SFA se selecciona del grupo que consiste de 16:00 (ácido palmitico) y 18:00 (ácido esteárico), y mezclas de los anteriores .
14. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la otra grasa omega-3 PUFA se selecciona del grupo que consiste de 18:03 (ácido alfa linolénico) , 1 8:04 (ácido estearidónico) , 20:04 (ácido eicosatetraenóico) , y 22:5 (ácido docosapentanóico) y mezclas de los anteriores.
15. La composición de la reivindicación 14, en donde el otro omega-3 PUFA está presente en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 2500 mg.
16. La composición de la reivindicación 14, en donde el otro omega-3 PUFA está presente en una cantidad de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 2000 mg.
17. La composición de la reivindicación 14, en donde el otro de omega-3 PUFA está presente, en una cantidad de aproximadamente 600 mg a aproximadamente 1000 mg.
18. La composición de la reivindicación 1, en donde el MUFA está presente en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 3500 mg.
19. La composición de la reivindicación 1, en donde el MUFA está presente en una cantidad de aproximadamente 750 mg a aproximadamente 3500 mg.
20. La composición de la reivindicación 1, en donde el MUFA está presente en una cantidad de aproximadamente 1,500 mg a aproximadamente 3500 mg,
21. La composición de la reivindicación 13, en donde el SFA está presente en una cantidad de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 2000 mg.
22. Una composición liquida oral farmacéutica, que comprende : (a) aproximadamente 1650 mg de EPA; (b) aproximadamente 4650 mg de DHA; (c) aproximadamente 3850 mg de LA; (d) aproximadamente 5850 mg GLA; (e) aproximadamente 760 mg de gamma-tocoferol, y (f) aproximadamente 22 mg de vitamina E.
23. Una composición liquida oral farmacéutica, que comprende : a. EPA 1650 mg/dosis b. DHA sobre 4650 mg / dosis c. GLA aproximadamente 2000 mg / dosis d. LA aproximadamente 3850 mg / dosis e. Otros ácidos grasos PUFAs omega-3 aproximadamente 600 mg / dosis, que comprende: i. Acido alfa-inolénico (Cl8:3n-3) aproximadamente 37 mg / dosis ii. Ácido estearidónico (C18: n-3) aproximadamente 73 mg / dosis iii. Acido eicosatetraénoico (C20:4n-3) iv aproximadamente 98 mg / dosis iv. Ácido Docosapentanóico (C22:5n~ 3) alrededor de 392 mg / dosis f. MUFAs, que comprenden: i. 18:01 aproximadamente 1300 mg / dosis II, 20:1 - aproximadamente 250 mg / dosis iii. 22:01 - sobre 82 mg / dosis iv, 24: 1 - unos 82 mg / dosis g. Los SFAs, que comprende: i. 18:0 - aproximadamente 160 mg/dosis ii. 16:00 - alrededor de 650 mg/dosis h. Vitamina A aproximadamente 0.6 mg/dosis i. Vitamina E aproximadamente 22 mg/dosis J. Gamma-tocoferol aproximadamente 760 mg/dosis
24. Un método de tratamiento o prevención de una enfermedad neurodegenerativa en un sujeto humano en necesidad de la terapia, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de una composición farmacéutica liquida, que comprende: (a) aproximadamente 500 mg a aproximadamente 5000 mg de EPA; (b) aproximadamente 1,000 mg a aproximadamente 12,000 mg de DHA; (c) aproximadamente 1,000 mg a aproximadamente 10,600 mg de LA; y (d) aproximadamente 1,000 mg a aproximadamente 16,000 mg de GLA.
25. El método de acuerdo con la reivindicación 24, en donde la composición se administra una vez al dia.
26. El método de acuerdo con la reivindicación 24, en donde la composición se administra una vez al dia durante más de 30 días.
27. El método de acuerdo con la reivindicación 24, en donde la enfermedad es esclerosis múltiple.
28. El método de acuerdo con la reivindicación 24, en donde la composición comprende: (a aproximadamente 1650 mg de EPA; (b aproximadamente 4650 mg de DHA; (c aproximadamente 3850 mg LA; (d aproximadamente 5850 mg GLA; (e aproximadamente 760 mg de gamma-tocoferol; (f aproximadamente 22 mg de vitamina E; y (g aproximadamente 0.6 mg de beta-caroteno.
29 El método de acuerdo con la reivindicación 24, en donde la composición se administra durante más de 60 días consecutivos
30. El método de acuerdo con la reivindicación 24, en donde la administración resulta en una disminución en el progreso de la enfermedad.
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