JP2006306820A - 低密度リポタンパク質（ｌｄｌ）酸化抑制剤 - Google Patents

Abstract

【課題】日常的に連用可能で、安全かつ十分なＬＤＬ酸化抑制効果を示すＬＤＬ酸化抑制剤を提供する。
【解決手段】ビタミンＥ、α−リポ酸およびブドウ種子エキスを含有することを特徴とするＬＤＬ酸化抑制剤を提供する。本発明のビタミンＥ、α−リポ酸およびブドウ種子エキスの摂取量は、ビタミンＥが１〜１０００ｍｇ／日、α−リポ酸が１〜１０００ｍｇ／日、ブドウ種子エキス１〜１０００ｍｇ／日が望ましい。本発明に係るＬＤＬ酸化抑制剤の形態は特に問わず、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、飲料などの通常の食品および医薬品の形態を採用できる。

Description

本発明は、α−リポ酸またはその誘導体およびビタミンＥ、そしてさらにブドウ種子エキスを含有することを特徴とする低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）酸化抑制剤およびこれらを含有した食品または医薬品に関するものである。

近年、アテローマ性動脈硬化症の発症に関しては、生体内で過剰に生成した活性酸素により酸化されたＬＤＬが急速にマクロファージに取り込まれることにより、細胞内に大量のコレステロールエステルを蓄積して泡沫化することが主な原因であると考えられている。

ＬＤＬは中心部にコレステロールエステル、トリグリセリドを含む核を形成し、外側にはコレステロールとリン脂質が1重膜を形成し、その膜間をアポリポタンパク質Ｂ１００が存在している。ＬＤＬは他のリポタンパク質と比較してコレステロールエステルを多く含有しており、またＬＤＬのコレステロールエステルやリン脂質の脂肪酸部分にはリノール酸、アラキドン酸等の高度不飽和脂肪酸を多く含有しているため、容易に酸化を受ける。

酸化を受けた不飽和脂肪酸は脂質過酸化反応により分解し、ＬＤＬのタンパク質部分であるアポリポタンパク質Ｂ１００に修飾付加反応をきたすことでＬＤＬ陰性電荷が増加し、ＬＤＬ粒子全体の酸化変性につながる。生体内ではこのようなＬＤＬの酸化を防ぐ為、ＬＤＬ中にビタミンＥやカロテノイドといった生体内抗酸化剤を微量に含んでいる（非特許文献１参照）。

その一方で、健常者の血液中においても酸化ＬＤＬは検出されており、血液中の酸化ＬＤＬ量と疾病との関係が示唆されている（非特許文献２参照）。このため加齢や生活習慣の悪化によりＬＤＬの酸化変性が起こり、その結果動脈硬化症をはじめとする重篤な疾病へとつながっていくことが推定される。

従って、動脈硬化症をはじめとする生活習慣病を予防するにはＬＤＬの酸化を予防することが有効である。

従来の技術として、アスタキサンチン（特許文献１参照）、リコピンとビタミンＥ（特許文献２参照）、２”−Ｏ−グルコシルイソビテキシン（特許文献３参照）等によるＬＤＬ酸化抑制効果が挙げられる。

α−リポ酸はチオクト酸ともいわれ、植物および動物中に広く分布しておりエネルギー代謝に関連する酵素の補酵素として作用する。また解毒作用も高いことが知られている。α−リポ酸は生体内で速やかにジヒドロリポ酸へと還元されて抗酸化剤としても働く。

従来の技術として、ビタミンＥによるＬＤＬ酸化抑制について報告がなされている（非特許文献３参照）。また、ジヒドロリポ酸によるＬＤＬ酸化抑制について報告がなされている（非特許文献４参照）。更に、ブドウ種子エキスの主成分であるプロアントシアニジンによる、高コレステロール食ウサギの動脈硬化予防効果について報告がなされている（非特許文献５参照）。しかしそれらの効果は十分ではなく、また、これらを組み合わせて効果が相乗的に高まることは報告されていない。

特開平１０−１５５４５９ 特表２００２−５０４９２８ 特開平９−６７２５５ Ｈ.Ｅｓｔｅｒｂａｕｅｒ ａｎｄ Ｐ．Ｒａｍｏｓ，Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ.Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.，１９９５，１２７，３１−６４ Ｔｏｓｈｉｍａ Ａ．ｅｔ ａｌ，ＡｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒＴｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ．，２０００，２０，２２４３−２２４７ Ｋｏｕｔｕｓｈ，Ａ eｔ aｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，２７１，１１１０６−１１１１２ Ｊｏｈｎ Ｋ．Ｌｏｄｇｅ，Ｆｒｅｅ.Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，２５，２８７−２９７，１９９８ ＹａｍａｋｏｓｈｉＹ.ｅｔ．ａｌ，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，１９９９，１４２，１，１３９−１４９

動脈硬化を予防するという目的で、十分な効果を得るには日常的かつ継続的に摂取する必要がある。そこで本発明の目的は、ＬＤＬの酸化を効果的に防止し、かつ、長期間服用しても安全な食品を提供することにある。

本発明者は、上記課題について鋭意研究した結果、抗酸化作用を持つα−リポ酸に着目し、ビタミンＥと組み合わせることで、ＬＤＬの酸化が相乗的に抑制されることを見出し、本発明を完成するに至った。

本発明に係るビタミンＥは、全ての細胞の維持に必須であり、主な機能としては細胞膜等の脂質の酸化を抑制する。ビタミンＥとしては、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、またはδ−トコフェロール、これらの酢酸エステル、ニコチン酸エステル等が挙げられる。本発明で用いるビタミンＥは、医薬品および食品などの原料として市販されているものを利用できる。

本発明に係るα−リポ酸の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩等が挙げられる。また、本発明において用いるリポ酸の誘導体としては、アルキル又はアルケニルエステル類、アミド類、および還元体のジヒドロリポ酸、そのアルキル又はアルケニルエステル類、アミド類を含む。

本発明に係るブドウ種子エキスは、ブドウの種子から抽出されたプロアントシアニジンを主成分とするものである。本発明で用いるブドウ種子エキスは、食品原料として市販されているものを利用できる。

本発明に係るビタミンＥ、α−リポ酸およびブドウ種子エキスの摂取量は、形態、症状、年齢、体重などによって異なるが、ビタミンＥは１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは５〜５００ｍｇ／日である。α−リポ酸は１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは５〜３００ｍｇ／日、ブドウ種子エキスは１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは５〜２００ｍｇ／日である。

本発明に係るＬＤＬ酸化抑制剤の形態は特に問わない。例えば、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、粉末剤、飲料、ガム、チョコレート、飴、麺、パン、ケーキ、ビスケット、缶詰、レトルト食品、畜肉食品、水産練食品、マーガリン、バター、マヨネーズなどの通常の医薬品、食品の形態を採用することができる。中でも、摂取量を調節しやすいカプセル剤、錠剤、顆粒剤、飲料などが好ましい。

本発明に係るＬＤＬ酸化抑制剤には、発明の効果を損なわない範囲において、生薬、ビタミン、ミネラル、アミノ酸などの他に、乳糖、デンプン、セルロース、マルチトール、デキストリンなどの賦形剤、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルなどの界面活性剤、ゼラチン、プルラン、シェラック、ツェインなどの被膜剤、小麦胚芽油、米胚芽油、サフラワー油などの油脂類、ミツロウ、米糠ロウ、カルナウバロウなどのワックス類、ショ糖、ブドウ糖、果糖、ステビア、サッカリン、スクラロースなどの甘味料、並びにクエン酸、リンゴ酸、グルコン酸などの酸味料などを適宜配合することができる。生薬としては、高麗人参、アメリカ人参、田七人参、霊芝、プロポリス、アガリクス、ブルーベリー、イチョウ葉及びその抽出物などが挙げられる。ビタミンとしては、ビタミンＤ、Ｋなどの油溶性ビタミン、ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６、Ｂ１２、Ｃ、ナイアシン、パントテン酸、葉酸、ビオチンなどの水溶性ビタミンが挙げられる。

ビタミンＥと、α−リポ酸そしてさらにブドウ種子エキスを組み合わせると、優れたＬＤＬ酸化抑制効果を示した。

次に、本発明を実施するための最良の形態として実施例を挙げるが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、実施例に示す（％）は重量（％）を示す。

カプセル剤
＜処方＞ 配合量（％）
１．ビタミンＥ ４．０
（ｄ−α−トコフェロール４０％、総トコフェロール８０％）
２．α−リポ酸 ４．０
３．ブドウ種子エキス １．０
４．コーンスターチ ８８．０
５．ショ糖脂肪酸エステル ３．０
＜製法＞
成分１〜５を混合し、２号硬カプセルに２６０ｍｇ充填してカプセル剤を得る。当該カプセル剤は、１日３カプセル摂取することで、ビタミンＥを総トコフェロールとして２５ｍｇ／日、α−リポ酸を３１ｍｇ／日、ブドウ種子エキスを７．８ｍｇ／日摂取できる。

錠剤
＜処方＞ 配合量（％）
１．ビタミンＥ粉末製剤（ｄ−α−トコフェロール２５％） ８．０
２．α−リポ酸 ６．０
３．ブドウ種子エキス ２．０
４．乳糖 ５７．０
５．還元麦芽糖水飴 ２４．０
６．ショ糖脂肪酸エステル ３．０
＜製法＞
成分１〜５に７０％エタノールを適量加えて練和し、押出し造粒した後に乾燥して顆粒を得る。成分６を加えて打錠成形し、３００ｍｇの錠剤を得る。当該錠剤を１日３錠摂取することで、ビタミンＥをｄ−α−トコフェロールとして１８ｍｇ／日、α−リポ酸を５４ｍｇ／日、ブドウ種子エキスを１８ｍｇ／日摂取できる。

顆粒剤
＜処方＞ 配合量（％）
１．ビタミンＥ粉末製剤（ｄ−α−トコフェロール２５％） ９．０
２．α−リポ酸 ３．０
３．ブドウ種子エキス ３．０
４．乳糖 ７０．０
５．セルロース １５．０
＜製法＞
成分１〜５に７０％エタノールを適量加えて練和して押出し造粒し、乾燥して顆粒剤を得る。当該顆粒剤は、１回１ｇずつ１日２回摂取することで、ビタミンＥをｄ−α−トコフェロールとして４５ｍｇ／日、α−リポ酸を６０ｍｇ／日、ブドウ種子エキスを６０ｍｇ／日摂取できる。

飲料
＜処方＞ 配合量（ｇ）
１．ビタミンＥ乳化製剤（ｄ−α−トコフェロール４％） ６．０
２．α−リポ酸乳化製剤（０．５％） ３０．０
３．ブドウ種子エキス ３．０
４．ショ糖 ６０．０
５．クエン酸 ７．０
６．香料 適量
７．精製水で全量を１０００とする。
＜製法＞
成分７に成分１〜６を加え、撹拌溶解して濾過し、加熱殺菌して１０００ｍＬとし、これを５０ｍＬガラス瓶に充填する。当該飲料は、１日１本摂取することでビタミンＥをｄ−α−トコフェロールとして１２ｍｇ／日、α−リポ酸を７．５ｍｇ／日、ブドウ種子エキスを１５０ｍｇ／日摂取できる。

試験例：ＬＤＬの酸化抑制効果
硫酸銅により誘導されるヒトＬＤＬの酸化に対するビタミンＥ、α−リポ酸、ブドウ種子エキスの阻害効果について以下のように測定した。ビタミンＥはｄｌ−α−トコフェロールを用いた。α−リポ酸は生体内で速やかにジヒドロリポ酸へと還元されて効果を発揮することから、ここではジヒドロリポ酸を用いてＬＤＬ酸化抑制効果を検証した。ＬＤＬ２５０ｍｇ、ＣｕＳＯ_４１０μＭを含むリン酸緩衝液（ｐＨ.７.４）中にビタミンＥ、ジヒドロリポ酸、ブドウ種子エキスを添加し、３７℃で４時間インキュベートした。試料を添加するかわりにリン酸緩衝液を等量添加したものをコントロールとした。ＢＨＴを最終濃度１ｍＭ、ＥＤＴＡを１００μＭになるように加えて反応を停止し、ＴＢＡ法によりＬＤＬの酸化度を測定した。マロンジアルデヒドを標準として、酸化ＬＤＬ中に生成する脂質過酸化物とＴＢＡが反応して形成される赤色物質の量をＯ．Ｄ．５３４ｎｍの測定により定量した。

表１に示すように、ビタミンＥ、ジヒドロリポ酸、およびブドウ種子エキスの単独添加においてもある程度のＬＤＬ酸化抑制効果が認められた。ビタミンＥとジヒドロリポ酸を添加すると、ビタミンＥあるいはジヒドロリポ酸単独よりもＬＤＬ酸化抑制効果が増大し相乗効果が認められた。さらに、ビタミンＥ、ジヒドロリポ酸およびブドウ種子エキスと併せて添加すると、ＬＤＬの酸化は著しく抑制され、優れた相乗作用を発揮することが確認された。

本発明のＬＤＬ酸化抑制剤は、ＬＤＬ酸化障害にともなって引き起こされる動脈硬化およびその他の疾患の予防及び治療に適用できる。

Claims (2)

1. α−リポ酸およびビタミンＥを含有することを特徴とする低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）酸化抑制剤。
2. ブドウ種子エキスをさらに加えたことを特徴とする請求項１の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）酸化抑制剤。