CN106687113B - ω-3组合物、剂型及使用方法 - Google Patents

ω-3组合物、剂型及使用方法 Download PDF

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Abstract

本文公开了ω‑3组合物、剂型及使用方法。本文公开的ω‑3组合物和剂型可包括比例为约5:2的DHA和EPA。本文公开的ω‑3组合物和剂型可包括再酯化三酸甘油酯。还公开了使用该组合物和剂型的治疗方法。

Description

ω-3组合物、剂型及使用方法
相关申请案
本案主张2014年6月6日申请名称为“ω-3组合物、剂型及使用方法”的美国临时申请案第62/009,145号以及2014年6月30日申请名称为“ω-3组合物、剂型及使用方法”的美国临时申请案第62/019,289号两者的优先权。此等申请案均整体以引用方式并入本文。
技术领域
本发明的实施方案大致涉及医药组合物，更具体地涉及ω-3组合物、剂型及使用方法。
背景技术
哺乳动物仅具有有限的合成ω-3脂肪酸的能力，因而通常倚赖其他来源以获得5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-二十碳五烯酸(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-eicosapentaenoic acid)(EPA)以及4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-二十二碳六烯酸(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-docosahexaenoic acid)(DHA)。
ω-3脂肪酸与许多健康益处有关，包括预防心脏疾病。某些研究确认其对其他状况也有潜在益处，包括自体免疫疾病、发炎性肠道疾病、及癌症。
发明内容
以下各种实施方案的详述非意欲限制本发明的范畴，仅作为各种实施方案的代表。本发明涉及医药组合物，更具体地，涉及ω-3组合物、剂型及使用方法。
在关于组合物、剂型、或其部分的一种或多种成份的比率、量、或百分率(percentage)时所使用的用语“约”，包括成份的实际比率、量、及百分率(所测得的)，以及以标准校正法(例如，以抵销(compensate)各组分的火焰离子化侦测反应(flameionization detection response))校正后的比率、量、及百分率。举例来说，含脂肪酸的水产动物油包括ω-3多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid)(PUFA)，其中至少约50％的脂肪酸为三酸甘油酯(TG)，涵盖了其中至少约50％的脂肪酸(基于经校正的或者未校正的)为TG的水产动物油。
附图说明
图1为盒须图(box-and-whisker plot)，显示在实施例1公开的研究中，血清中三酸甘油酯值的变化。
图2为直方图，为于实施例1公开的研究的开始与结尾时所测的非空腹三酸甘油酯值中位数(median non-fasting triglyceride level)。
图3为直方图，绘出于实施例1公开的研究的开始与结尾时所测的非空腹三酸甘油酯值中位数的变化。
图4为直方图，为于实施例1公开的研究的开始与结尾时所测的经校正的非空腹三酸甘油酯值中位数(median corrected non-fasting triglyceride level)。
图5为直方图，绘出于实施例1公开的研究的开始与结尾时所测的经校正的非空腹三酸甘油酯值中位数的变化。
图6为直方图，提供实施例1公开的研究的各实验组别中的全死因死亡率(all-cause mortality)的风险比(hazard ratio)。
图7为盒须图，为实施例1公开的研究的整个过程中的ω-3指数(omega-3 index)的变化。
图8为直方图，绘出实施例1公开的研究的各组别的平均ω-3指数(mean omega-3index)，包括治疗之前和之后。
图9为直方图，绘出实施例1公开的研究的整个过程中的ω-3指数的变化。
图10为直方图，绘出实施例1公开的研究的各组别的平均剂量-校正ω-3指数(mean dose-corrected omega-3 index)，包括治疗之前和之后。
图11为直方图，绘出实施例1公开的研究的整个过程中的ω-3指数的剂量-校正变化(dose-corrected changes in omega-3 index)。
图12为散布图(scatter plot)，为实施例1公开的研究的整个过程中的三酸甘油酯值(triglyceride level)的变化，以及于同一研究的整个过程中所观测的ω-3指数的变化。
图13为直方图，绘出实施例1公开的研究的开始与结尾时的红血球中的平均EPA值(mean EPA level)。
图14为直方图，绘出于实施例1公开的研究的开始与结尾时的红血球中的平均DHA值(mean DHA level)。
图15为盒须图，为实施例1公开的研究的整个过程中所观测的心率(heart rate)的变化。
图16为直方图，绘出实施例1公开的研究的各组别的心率的平均变化。
图17为盒须图，绘出实施例1公开的研究的整个过程中的高密度脂蛋白-胆固醇浓度的变化。
图18为直方图，绘出于实施例1公开的研究的开始与结尾时的平均高密度脂蛋白-胆固醇浓度。
图19为直方图，绘出实施例1公开的研究的整个过程中的平均高密度脂蛋白-胆固醇浓度的变化。
图20为直方图，为实施例1公开的研究的各组别的平均非-高密度脂蛋白-胆固醇浓度。
图21为直方图，绘出实施例1公开的研究的各组别的平均总胆固醇值。
图22为直方图，绘出实施例1公开的研究的各组别的平均载脂蛋白B(apolipoprotein B)浓度。
图23为直方图，绘出实施例1公开的研究的整个过程中的载脂蛋白B浓度的平均变化。
图24为直方图，绘出实施例1公开的研究的各组别的载脂蛋白B与载脂蛋白A之比。
图25为直方图，绘出实施例1公开的研究的整个过程的载脂蛋白B与载脂蛋白A之比的变化。
图26为直方图，绘出实施例1公开的研究的各组别中的收缩(血)压。
图27为直方图，绘出实施例1公开的研究的各组别中的舒张(血)压。
图28为直方图，绘出实施例1公开的研究的各组别中的C-反应蛋白(C-reactiveprotein)的平均浓度。
图29为直方图，绘出实施例1公开的研究的整个过程中的各种测量结果及所测定数值的百分率变化。
图30为实施例1公开的研究的再酯化三酸甘油酯组别中所用的油的层析图(chromatogram)。
具体实施方式
本文所公开的一些组合物包括含脂肪酸的水产动物油(marine oil)，包括ω-3多不饱和脂肪酸(PUFA)。在此类组合物中，4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-二十二碳六烯酸(DHA)以及5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-二十碳五烯酸(EPA)构成至少一部分PUFA，DHA与EPA之比可为约3:2至约4:1。例如，在一些组合物中，DHA与EPA之比为约5:2。
在一些组合物中，至少约50％(尤其是约55-70％)的脂肪酸为三酸甘油酯(TG)。于一些实施方案中，至少约55％的脂肪酸为TG。
在一些组合物中，约25％至约45％的脂肪酸为二甘油酯(diglyceride)(DG)。在一些组合物中，约0％至约5％的脂肪酸为单甘油酯(monoglyceride)(MG)。在一些组合物中，约5％或以下(或者，尤其是约1％或以下)的脂肪酸为乙酯类。在一些组合物中，约60％的脂肪酸为PUFA。在一些组合物中，至少约55％的脂肪酸为ω-3 PUFA。在一些组合物中，至少约50％的脂肪酸为DHA或EPA。
在一些组合物中，约0％至约35％的脂肪酸为单不饱和脂肪酸(mono-unsaturatedfatty acid)。在一些组合物中，约0％至约5％的脂肪酸为饱和脂肪酸。在一些组合物中，至少约80％的PUFA为DHA和EPA。在一些组合物中，至少约15％的水产动物油(marine oil)源自头足类动物油(cephalopod oil)。在一些组合物中，约10％至约25％的水产动物油源自头足类动物油且其余的水产动物油源自鱼油。在一些组合物中，约25％至约50％的水产动物油源自头足类动物油且其余的水产动物油源自鱼油。在一些组合物中，至少约50％的水产动物油源自头足类动物油。
在一些组合物中，DHA与EPA之比为约5:2，约55％至约70％的脂肪酸为再酯化三酸甘油酯(re-esterified triglyceride)(rTG)，以及，约25％至约45％的脂肪酸为再酯化二甘油酯(re-esterified diglyceride)(rDG)。
在本文所述的实施方案中，一部分或全部的三酸甘油酯、二甘油酯(diglyceride)、和/或单甘油酯(monoglyceride)可为再酯化的(re-esterified)。例如，在一些组合物中，至少约50％的脂肪酸为rTG。
本文所公开的一些剂型为：包括含脂肪酸的水产动物油(marine oil)，包含ω-3PUFA，其中，DHA及EPA构成至少一部分PUFA。在此类剂型中，DHA的量可为至少约450mg，而EPA的量可为至少约150mg。
在一些剂型中，DHA与EPA之比可为约3:2至约4:1(例如，约5:2)。
在一些剂型中，至少约50％的脂肪酸为三酸甘油酯。
在一些剂型中，至少约50％的脂肪酸为再酯化三酸甘油酯。
在一些剂型中，DHA的量为约450mg至约700mg。在一些剂型中，EPA的量为约150mg至约300mg。
在一些实施方案中，该剂型为胶囊，诸如液体充填胶囊(liquid-filledcapsule)，其中该液体为本文公开的水产动物油(marine oil)。
在一些实施方案中，该剂型为液体，如在150毫升瓶中递送。在此类实施方案中，水产动物油可分散于调味载体(flavored carrier)中。
在一些实施方案中，剂型的质量为约1200mg至约1600mg。
在一些剂型中，至少约55％的脂肪酸为TG。在一些剂型中，约55％至约70％的脂肪酸为TG。
在一些剂型中，约25％至约45％的PUFA为DG。
在一些剂型中，约0％至约5％的脂肪酸为MG。
在一些剂型中，约5％或以下(例如，1％或以下)的脂肪酸为乙酯类。在一些剂型中，少于约1％的脂肪酸为乙酯类。
在一些剂型中，至少约60％的脂肪酸为PUFA。
在一些剂型中，至少约55％的脂肪酸为ω-3 PUFA。
在一些剂型中，至少约50％的脂肪酸为ω-3 PUFA。
在一些剂型中，约0％至约35％的脂肪酸为单不饱和脂肪酸(mono-unsaturatedfatty acid)。
在一些剂型中，约0％至约5％的脂肪酸为饱和脂肪酸。
在一些剂型中，至少约80％的PUFA为DHA和EPA。
在一些剂型中，至少约15％(例如，至少约50％)的水产动物油(marine oil)源自头足类动物油(cephalopod oil)。在一些剂型中，约10％至约25％的水产动物油源自头足类动物油且其余的水产动物油源自鱼油。在一些剂型中，约25％至约50％的水产动物油源自头足类动物油且其余的水产动物油源自鱼油。
前述的组合物和剂型(以及本文公开的其他组合物和剂型)可用于治疗方法。例如，本发明包括降低个体死亡率风险的方法，其包含施用本文公开的组合物或剂型。
本发明包括延长个体寿命的方法，其包含施用本文公开的组合物或剂型。
本发明包括降低个体的冠状动脉心脏病(coronary heart disease)(CHD)风险的方法，其包含施用本文公开的组合物或剂型。
本发明包括降低个体的心因性猝死(sudden cardiac death)(SCD)风险的方法，其包含施用本文公开的组合物或剂型。
本发明包括降低个体的心跳停止(cardiac arrest)风险的方法，其包含施用本文公开的组合物或剂型。
本发明包括降低个体血中的非空腹三酸甘油酯值(non-fasting triglyceridelevel)的方法，其包含施用本文公开的组合物或剂型。
本发明包括降低个体血中的空腹三酸甘油酯值(fasting triglyceride level)的方法，其包含施用本文公开的组合物或剂型。
本发明包括增加个体红血球中的ω-3指数(omega-3 index)的方法，其包含施用本文公开的组合物或剂型。一些此类实施方案还包括确认(identifying)个体红血球中具有少于平均值约8％(less than an average of about 8％)EPA及/或DHA的个体。
本发明包括降低个体的静息心率(resting heart rate)的方法，其包含施用本文公开的组合物或剂型。
本发明包括增加个体的高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoproteincholesterol)(HDL-c)的方法，其包含施用本文公开的组合物或剂型。
本发明包括降低个体的非-高密度脂蛋白胆固醇(非-HDL-c)的方法，其包含施用本文公开的组合物或剂型。
本发明包括降低个体的总胆固醇的方法，其包含施用本文公开的组合物或剂型。
本发明包括降低个体血中的载脂蛋白B(apolipoprotein B)(Apo-B)的方法，其包含施用本文公开的组合物或剂型。
本发明包括降低个体的收缩(血)压的方法，其包含施用本文公开的组合物或剂型。
本发明包括降低个体的舒张(血)压的方法，其包含施用本文公开的组合物或剂型。
本发明包括治疗个体的高三酸甘油脂血症(hypertriglyceridemia)的方法，其包含施用本文公开的组合物或剂型。更具体地，使用本文公开的组合物或剂型的一些治疗高三酸甘油脂血症的方法包括确认(identifying)具有高三酸甘油脂血症的个体。
在本文公开的各治疗方法的一些实施方案中，DHA的剂量为至少约1800mg/天(例如，约1800mg/天至约2400mg/天)。在一些此类实施方案中，DHA的剂量为至少约1800mg/天，EPA的剂量为约700mg/天至约1000mg/天。在一些此类实施方案中，DHA的剂量为约900mg至约1200mg，每日两次；EPA的剂量为约350mg至约500mg，每日两次。
本文公开的各方法或治疗的一些实施方案可降低个体血中的载脂蛋白B(Apo-B)，以及增加个体血中的载脂蛋白A-1(Apo-A-1)，以降低Apo-B对Apo-A-1之比。
本文公开的组合物的组成及前驱物(precursor)可藉由任何适当方法制造。例如，一些组合物(至少部分)可由粗鱼油(crude fish oil)或粗头足类动物(例如，乌贼(squid))油制得。以下用于处理鱼及/或乌贼油的方法及/或步骤仅为示例，并非意欲限制本发明的范围。
在一些方法中，粗乌贼油(crude squid oil)或粗鱼油(crude fish oil)可藉由以一或多种碱类(诸如NaOH)处理而脱酸(deacidify)，以降低油的酸性(acidity)。更具体地，在一些方法中，NaOH水溶液添加至该粗鱼或乌贼油中，随后该粗油利用水/有机相分离及蒸馏法中的一种或多种来加以分离。在一些方法中，在添加碱之后，挥发性物质(例如，游离脂肪酸(free fatty acid))可藉由汽提气(stripping gas)(例如，高温低压的气流)来取出(strip)。
在一些方法中，乙酯类可利用与经脱酸的鱼或乌贼油的化学反应而由鱼或乌贼油制得。例如，经脱酸的鱼或乌贼油可与乙醇反应(例如，透过乙氧钠(sodium ethoxide)-催化的转酯化反应(transesterification reaction))以形成乙酯类。另外或或者，在一些实施方案中，可将微生物脂酶(microbial lipases)用于此转酯化反应。
在一些方法中，所得乙酯类可随后藉由分子蒸馏(molecular distillation)而浓缩。在一些方法中，乙酯类可另外或或者通过尿素复合法(urea complexation)而浓缩。在一些尿素复合法程序中，乙酯类与尿素的乙醇溶液(ethanolic solution of urea)在适度加热下混合。随后让混合物冷却，使得尿素结晶。由于尿素结晶成六角结构(hexagonalstructure)其具有适当尺寸的通道以容纳直链饱和脂肪酸，因此，低度不饱和(low degreeof unsaturation)的脂肪酸仍与尿素复合，而较高饱和度的脂肪酸(例如，DHA和EPA)则于溶液中分离且可藉由过滤而分离。
处理粗鱼或乌贼油的方法可包括将乙酯脂肪酸(ethyl ester fatty acid)再酯化(re-esterification)以产生再酯化三酸甘油酯(re-esterified triglyceride)。例如，可将乙酯类催化转化(enzymatically convert)成三酸甘油酯。
在一些方法中，鱼或乌贼油(为乙酯型(ethyl ester form)或为再酯化三酸甘油酯)可(在某些点)进行漂白处理(bleaching process)。例如，可将该油加热(如，至约80-85℃)并与活性漂白黏土(activated bleaching clay)和/或活性碳(activated carbon)混合。漂白黏土、活性碳、或其他漂白剂可吸收皂类(soap)、含硫化合物、微量金属(tracemetal)、色素(pigments)、和/或其他成分。
在一些实施方案中，鱼或乌贼油可经除臭(deodorize)以去除，尤其是，游离脂肪酸、醛类、及酮类或者其他化合物或物质。若未进行此除臭，鱼油会具有令人反感的味道和/或气味特性。在一些实施方案中，挥发性物质藉由汽提气(例如，高温低压的气流)来取出。
一些本文公开的组合物包括来自不同来源的油的混合物。例如，一些组合物或剂型可包括头足类动物油(cephalopod oil)和/或鱼油。在一些实施方案中，头足类动物油可与鱼油组合。在一些情况中，可将油组合于大容器中，其可再用于装较小的容器(例如，个别贩卖给消费者的氮-冲洗瓶(nitrogen-flushed bottle))。再者，在一些实施方案中，在密封容器以销给末端使用者之前可添加抗氧化剂、香料、生育酚(tocopherol)、或其他添加剂。
应了解，在一些实施方案中仅一部分上述的处理步骤会实施。另外，一些组合物或剂型可不以上述方法处理，而是以本领域所知的其他方法处理。再者，一些组合物或剂型可藉由掺混已纯化的油而处理。
本文公开的组合物及剂型的一些实施方案包括再酯化三酸甘油酯(rTG)，包含再酯化(re-esterified)EPA及DHA。rTG可在医疗处置(therapeutic setting)上较其他脂肪酸(诸如乙酯型EPA及DHA)更为有利。例如，如以下的实施例1所示，接受具有再酯化三酸甘油酯的组合物的组的三酸甘油酯值(triglyceride level)，比起接受乙酯型EPA及DHA的组的三酸甘油酯值，较大程度地降低。再者，接受具有再酯化EPA及DHA的组合物的组，相对于接受乙酯型EPA及DHA的组，具有较低的心率(heart rate)、较低的风险比(hazard ratio)、较低的收缩和舒张(血)压、较高的ω-3指数(omega-3 index)、提高的HDL-c值、较低的非-HDL-c值、以及较低的胆固醇值。
含有较高的DHA对EPA比率的组合物和剂型，相对于具较低的DHA对EPA比率的组合物，可具有一或更多优点。例如，如以下的实施例1所示，接受约5:2DHA:EPA的患者，与接受约4:5DHA:EPA(以相当的总ω-3 PUFA量)的患者相比，具有降低的三酸甘油酯值、较低的心率、降低的血压、以及提高的ω-3指数。
实施例1
募集一百一十九名诊断为中度空腹高三酸甘油脂血症(moderate fastinghypertriglyceridemia)的患者(即，150mg三酸甘油酯/每dL的血浆(1.7mM)至500mg三酸甘油酯/每dL的血浆(5.65mM))，调查这些患者对三种不同亲脂组合的反应，历时八周。
119个人(年龄中位数为64)以1:1:1的比例随机分成三个不同的组。第一组，本文中称为再酯化三酸甘油酯(rTG)组，处方每天5.5g的LIPOMARTM(两1.375g胶囊，每天服用两次)。所处方的5.5g的LIPOMARTM含有767mg EPA及1930mg DHA(即，EPA及DHA总共2696mg)。LIPOMARTM胶囊的油为提纯(refined)与再酯化(re-esterified)的乌贼油和鱼油的掺混物。第二组，本文中称为乙酯(EE)组，处方4.0g的LOVAZATM(两个1.0mg胶囊，每天服用两次)。所处方的4.0g的LOVAZATM含有1702mg EPA及1382mg DHA(为乙酯型)(即，EPA及DHA总共3085mg)。第三组，本文中称为安慰剂组(placebo group)，接受每天4.0g的橄榄油(OO)(两1.0mg胶囊，每天服用两次)。
研究开始时，测量每位的静息心率(resting heart rate)及血压。另外，采集每位患者之一或更多血液样本，用于评估血液成分的浓度及/或比率。例如，检测患者的血液以测定非空腹三酸甘油酯值(non-fasting triglyceride level)、胆固醇值、红血球细胞膜的ω-3指数(omega-3 index)、以及在血液中的各种蛋白质和脂蛋白的浓度及/或比率。还进行其他对血浆的检测。表1提供研究的各实验组别者的这些特性的总结。
表1
Figure GDA0001372627170000111
Figure GDA0001372627170000121
1括号内的数字表示符合相关项目的参与者在各组中的百分率。
治疗四及八周后，各组的人返回，且再次进行研究开始时所实施的测量与检测。这些结果的总结于以下内容、表格、及所参照图式中陈述。
图1-3提供关于研究的各组别的三酸甘油酯值变化的数据的图解。更具体地，图1提供盒须图(box-and-whisker plot)，其绘出各组中，在研究开始时所测的基础值(baseline level)与研究结尾时所测的血清三酸甘油酯值之间的血清三酸甘油酯值变化。该盒须图显示中间的(median)、上四分之一和下四分之一的、以及最大和最小的数值(排除离群值(outlier))。离群值数据以圆圈或星号描绘。
图2提供直方图，为研究开始时(即，基础值(baseline level))与研究结尾时所测的非空腹三酸甘油酯值的中位数(mg/dL)。图3绘出研究开始时所测的非空腹三酸甘油酯值的中位数(mg/dL)相对于研究结尾时所测的非空腹三酸甘油酯值的中位数的变化。如这些图所示，研究中的rTG组别与EE组别的非空腹三酸甘油酯值的中位数低于基础值(rTG组别，由2.79±1.12mM变成1.81±0.82mM；EE组别，由2.70±1.39mM变成2.10±1.23mM)，而安慰剂组别的非空腹三酸甘油酯值的中位数(median non-fasting triglyceride level)则未降低(由2.46±1.38mM变成2.69±1.62mM)。
rTG及EE组别的三酸甘油酯值相对于基础值的降低具有统计显著性(p-值<0.001)。rTG及EE两组别的三酸甘油酯值的降低，与接受橄榄油的安慰剂组相比，也具有统计显著性(p-值<0.001)。安慰剂组中的三酸甘油酯值的变化并不具有统计显著性(p-值＝0.52)。
研究的两实验组别的EPA和DHA组合总量(重量)是不同的。更具体地，乙酯治疗组别(即，LOVAZA)，和接受再酯化三酸甘油酯组相比，接受了多14重量％的EPA和DHA组合。图4和5类似于图2和3，但针对所供应EPA和DHA总量的此差异作了校正。如这些图所示，研究的rTG组别的三酸甘油酯值中位数的降低，在针对EPA和DHA组合总重量差异进行数据校正后更为明显。
图6为直方图，提供研究的各实验组别中的全死因死亡率(all-cause mortality)的风险比(hazard ratio)。该风险比根据Thomsen et al.,Low NonfastingTriglycerides and Reduced All-Cause Mortality:A Mendelian RandomizationStudy,60 Clin.Chem 737-46(2014)检测与定义，其以引用方式并入本文。在EE组和安慰剂组两者的研究中的风险比始终保持固定。然而，rTG组者在研究结尾时的风险比则低于在研究开始时的风险比。
图7、8、及9提供与研究群组成员的ω-3指数(omega-3 index)变化相关的数据的图解。ω-3指数定义为所测红血球细胞膜中的EPA和DHA脂肪酸组合量相对于所测红血球细胞膜中的所有脂肪酸(包括EPA和DHA)总量的比。该比例以比率或百分率来表示。图7提供盒须图，其为在研究开始时所测的基础值(baseline level)与研究结尾时所测的值之间的ω-3指数变化。该盒须图显示中间的(median)、上四分之一和下四分之一的、以及最大和最小的数值(排除离群值(outlier))。在rTG和乙酯治疗组别中并无离群值。对照组(controlgroup)中的四个离群值以圆圈和星号描绘于对应的盒形图(box plot)中。如图7所示，在rTG和EE治疗组别中者的ω-3指数大致为增加的，而安慰剂(橄榄油)组中者的ω-3指数则大致未增加。
图8绘出研究的各组别的平均ω-3指数(mean omega-3 index)(在治疗前与在治疗期结尾时)。图9绘出研究的整个过程中的平均ω-3指数的变化。如这些图所示，rTG和EE治疗组别中的平均ω-3指数，相对于安慰剂组与各组中的基础值(baseline level)两者而言，皆是增加的。相对于安慰剂组和基础值两者，rTG和EE治疗组别的ω-3指数(omega-3index)数值的增加，具有统计显著性(p-值<0.001)。如这些图所示，相对于EE组的rTG组的ω-3指数(omega-3 index)数值的增加，则不具有统计显著性。此外，安慰剂组的相对于基础值的ω-3指数变化则不具有统计显著性。
图10和11类似于图8和9，但针对EPA和DHA总量作了校正。如这些图所示，相对于基础值的平均ω-3指数(omega-3 index)数值的增加，在针对治疗组别中的EPA和DHA组合总量(重量)差异进行数据校正后更为明显。
图12提供散布图(scatter plot)，其于y-轴绘出在研究结尾时所测的三酸甘油酯值(mg/dL)与研究开始时所测的三酸甘油酯值(即，基础值)之间的差异，以及于x-轴绘出ω-3指数的差异(即，研究结尾时的ω-3指数的值减掉研究开始时所测的ω-3指数的基础值)。如最适线(best-fit line)的负斜率所示，此图显示此两变量间的负相关(negativecorrelation)(R2值＝0.233)。
图13提供直方图，其绘出于研究开始与研究结尾时的红血球中的平均EPA值(meanEPA level)(mg/dL)。如图13所示，rTG和EE治疗组别两者于整个研究过程的平均EPA浓度是增加的，而安慰剂组的平均EPA浓度则未增加。相对于基础值(baseline level)的两治疗组的EPA浓度的增加具有统计显著性(p-值<0.001)。EE组别的EPA浓度的增加显著大于rTG组的EPA浓度的增加(p-值<0.043)。安慰剂组的变化则不具有统计显著性。
图14提供直方图，绘出治疗前、后的红血球中的平均DHA值(mean DHA level)(mg/dL)。如图14所示，rTG和EE治疗组别两者于整个研究过程的平均DHA浓度是增加的，而对照组的平均DHA浓度则未增加。相对于基础值(baseline level)的两治疗组的DHA浓度的增加具有统计显著性(p-值<0.001)。rTG组别的DHA浓度的增加显著大于EE组别的DHA浓度的增加(p-值<0.001)。橄榄油安慰剂组的变化则不具有统计显著性。
图15和16提供研究期间所收集的心率数据的图标。更具体地，图15提供盒须图，为在研究开始时所测的基础心率(baseline heart rate)与研究结尾时所测的心率的间的心率(下/分钟)变化。盒须图显示中间的(median)、上四分之一和下四分之一的、以及最大和最小的数值(排除离群值(outlier))。离群值以圆圈或星号示之。如图15所示，rTG组的心率值大致为减少的，而EE组和安慰剂(橄榄油)组中者的心率则未减少。
图16为直方图，绘出研究的各组的心率(表示为：下/分钟)的平均变化。rTG组别中者的平均心率(mean heart rate)为每分钟减少2.5下以上，而EE组及安慰剂组则未观察到减少。rTG组的心率减少，相对于安慰剂组(p-值＝0.045)及治疗前的基础值(p-值＝0.038)两者，是显著的。EE组及安慰剂组的相对于基础值的心率变化则不具有统计显著性。
图17、18、及19提供研究期间测量的高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-c)浓度值的图示。更具体地，图17提供盒须图(box-and-whisker plot)，其绘出于各组中，在研究开始时所测的基础值与研究结尾时所测的值之间的血浆HDL-c值(mM)的变化。盒须图显示中间的(median)、上四分之一和下四分之一的、以及最大和最小的数值(排除离群值(outlier))。离群值以圆圈或星号描绘。
如图17所示，rTG和乙酯组中者的血浆中HDL-c浓度大致为增加的，而安慰剂组中者的HDL-c浓度则大致并无增加。
图18提供研究各组别的平均HDL-c值的直方图。图19的直方图绘出整个研究过程中各组内的平均HDL-c浓度的变化。这些直方图显示rTG和EE治疗组别中者的平均HDL-c浓度是增加的，而安慰剂组(placebo group)中者的平均HDL-c浓度则减少。rTG组中的HDL-c浓度的增加，相对于安慰剂组(p-值<0.001)和治疗前的基础值(p-值<0.001)两者，具有统计显著性。EE组中的HDL-c浓度的增加，相对于安慰剂组(p＝0.025)和治疗前的基础值(p-值＝0.026)，也具有统计显著性。
图20的直方图为研究的各组别的平均非-HDL-c浓度(mean non-HDL-cconcentration)(mg/dL)。此直方图显示rTG和EE治疗组别中者的平均非-HDL-c浓度，相对于基础(即，治疗前)数值，是降低的。相对于基础值，rTG和EE组两者的平均非-HDL-c值的降低具有统计显著性(p-值≤0.001)。此外，相对于安慰剂组，rTG组的平均HDL-c浓度的降低是显著的(p＝0.027)；而相对于安慰剂组，EE组的平均HDL-c浓度的降低则不具有统计显著性(p-值＝0.064)。安慰剂组中的非-HDL-c浓度的变化并不具有统计显著性。
图21为直方图，绘出研究开始时(即，基础值)和研究结尾时，研究的各组别的平均总胆固醇值(mg/dL)。此直方图显示，相对于基础(即，治疗前)数值，rTG和EE治疗组别中者的平均总胆固醇值是降低的。相对于基础值的此等组的总胆固醇值的降低具有统计显著性(p-值<0.05)。然而，rTG和EE组相对于安慰剂对照组(橄榄油)间的总胆固醇值的降低、以及安慰剂组中相对于基础值(baseline level)的胆固醇值的降低，均不具有统计显著性。同样的，相对于EE组的在rTG组中的总胆固醇值变化的差异并不具有统计显著性。
图22和23提供关于研究的各组别的血浆载脂蛋白B(Apo-B)浓度值(mg/dL)的数据的图标。更具体地，图22为直方图，绘出各组别的于研究开始时(即，基础值)以及于研究结尾时的平均Apo-B浓度。图23为直方图，绘出各组别于整个研究过程的平均Apo-B浓度变化。这些图显示，rTG和EE组两者的平均Apo-B浓度，相对于基础(即，治疗前)值，显著的降低(p-值<0.01)。rTG和EE组所见的平均Apo-B浓度的变化，相对于橄榄油安慰剂组，不具有统计显著性。橄榄油安慰剂组中所见的相对于基础(即，治疗前)数值的Apo-B浓度的降低也不有具统计显著性。
图24和25提供关于研究的各组别中者的血浆中Apo-B和载脂蛋白A(Apo-A)相对浓度的数据的图标。更具体地，图24为直方图，绘出各组的Apo-B与Apo-A之比的平均值(包括研究开始时以及研究结尾时)。图25为直方图，其绘出整个研究过程的平均Apo-B/Apo-A浓度的变化。这些图显示rTG和EE组两者的平均Apo-B/Apo-A比皆降低。rTG和EE组两者中的平均Apo-B/Apo-A比相对于基础比值(baseline ratio)的降低具有统计显著性，其p-值分别为0.003及0.008。rTG组的平均Apo-B/Apo-A比的降低，相对于安慰剂组，也具有统计显著性(p-值＝0.027)。EE组的平均Apo-B/Apo-A比的降低，相对于安慰剂组，并不具有统计显著性(p-值＝0.182)。安慰剂组之Apo-B/Apo-A比相对于基础值的变化并不具有统计显著性。
图26为直方图，绘出各组的研究开始时与结尾时的平均收缩(血)压。图27为类似的直方图，绘出各组的研究开始时与结尾时的平均舒张(血)压。rTG和EE组中的收缩和舒张(血)压相对于基础值的降低具有统计显著性(p-值<0.05)。rTG和EE组的收缩和舒张(血)压的变化，相对于安慰剂组(橄榄油)，并不具有统计显著性。
图28为直方图，绘出研究开始与结尾时的研究各组别的C-反应蛋白(C-reactiveprotein)平均浓度(mg/L)。rTG组和橄榄油安慰剂组的C-反应蛋白(C-reactive protein)平均数值皆降低，但于EE组则为增加。相对于基础值或安慰剂组，rTG和EE组的此等变化皆不为显著的。
图29为直方图，绘出以下量测或数值的百分率变化(相对于基础(即，治疗前)值)：三酸甘油酯浓度、HDL-c浓度、非-HDL-c浓度、ω-3指数、心率、以及Apo-B与Apo-A之比。
表2提供组间分析(between-group analysis)(即，来自ANOVA的p-值)以及组内分析(within-group analysis)(即，来自成对t检定(paired t-test)的p-值)的统计数据。除了上述的量测、数值、及指数，该表亦提供丙胺酸转胺酶(alanine transaminase)(ALAT)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase)、胆红素(bilirubin)、以及HgbA1c的值的变化的统计数据。该表亦提供研究中者于血液的凝结倾向(clotting tendency)(利用INR测试来量测)以及身体质量指数(body mass index)(BMI)的变化的统计数据。
表2
Figure GDA0001372627170000171
Figure GDA0001372627170000181
图30及表3提供关于处方给研究的rTG组别者的油的脂肪酸组成的信息。该油利用气液层析术(gas-liquid chromatography)分析以作出脂肪酸组成分布(fatty acidcomposition profile)并测定油中的脂肪酸的相对浓度。所得层析图(chromatogram)如图30所示，该层析图的对应数据则如表3所示。表3中所示的百分率为相对于所测的脂肪酸的总量，且不必定与油组分的总质量相符。如于此图所示，该油包括各种长度的多种脂肪酸组分。组成中最主要的两脂肪酸为DHA(峰29)和EPA(峰22)。
表3
Figure GDA0001372627170000182
Figure GDA0001372627170000191
本文中公开的任何方法可包括一个或更多个步骤或动作以实施所述方法。这种方法步骤和/或动作可彼此互换。换言之，除非为了适当操作实施方案而要求步骤或动作的特定顺序，否则可修改具体步骤及/或动作的顺序及/或使用。再者，本文所述方法的部分例行作业或是仅一部分可在本发明的范畴内为独立的方法。除非另外说明，一些方法可仅包含在更详细方法中所述的一部分步骤。
本领域具有通常知识者应了解在不悖离本发明的以下原则的情况下可对上述实施方案的细节进行变化。

Claims (22)

1.一种剂型，其包括：
含脂肪酸酯的水产动物油，所述脂肪酸酯包括ω-3多不饱和脂肪酸(PUFA)的酯，其中，4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z-二十二碳六烯酸(DHA)的再酯化酯以及5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-二十碳五烯酸(EPA)的再酯化酯构成至少一部分PUFA，
其中，DHA的再酯化酯的量为450mg至700mg且EPA的再酯化酯的量为150mg至300mg，其中DHA的再酯化酯与EPA的再酯化酯之比为3:2至4:1，其中至少50％的脂肪酸酯为再酯化三酸甘油酯(rTG)，并且其中，至少55％的所述脂肪酸酯为ω-3PUFA的酯。
2.如权利要求1所述的剂型，其中，所述剂型为胶囊。
3.如权利要求1或2所述的剂型，其中，所述剂型为液体充填胶囊。
4.如权利要求1所述的剂型，其中，所述剂型为液体。
5.如权利要求1或4所述的剂型，其中，所述剂型的质量为1200mg至1600mg。
6.如权利要求1所述的剂型，其中，至少55％的所述脂肪酸酯为再酯化三酸甘油酯。
7.如权利要求1所述的剂型，其中，55％至70％的所述脂肪酸酯为再酯化三酸甘油酯。
8.如权利要求1所述的剂型，其中，25％至45％的所述PUFA的酯为再酯化二甘油酯(rDG)。
9.如权利要求1所述的剂型，其中，0％至5％的所述脂肪酸酯为再酯化单甘油酯(rMG)。
10.如权利要求1所述的剂型，其中，5％或以下的所述脂肪酸酯为乙酯类。
11.如权利要求1所述的剂型，其中，少于1％的所述脂肪酸酯为乙酯类。
12.如权利要求1所述的剂型，其中，至少60％的所述脂肪酸酯为PUFA。
13.如权利要求1所述的剂型，其中，至少50％的所述脂肪酸酯为DHA的再酯化酯或EPA的再酯化酯。
14.如权利要求1所述的剂型，其中，0％至35％的所述脂肪酸酯为单不饱和脂肪酸酯。
15.如权利要求1所述的剂型，其中，0％至5％的所述脂肪酸酯为饱和脂肪酸酯。
16.如权利要求1所述的剂型，其中，至少80％的所述PUFA的酯为DHA和EPA的再酯化酯。
17.如权利要求1所述的剂型，其中，至少15％的所述水产动物油源自头足类动物油。
18.如权利要求1所述的剂型，其中，10％至25％的所述水产动物油源自头足类动物油且其余的水产动物油源自鱼油。
19.如权利要求1所述的剂型，其中，25％至50％的所述水产动物油源自头足类动物油且其余的水产动物油源自鱼油。
20.如权利要求1所述的剂型，其中，至少50％的所述水产动物油源自头足类动物油。
21.包含权利要求1-20中任一项所述的剂型的组合物在制备用于降低个体的静息心率的药物中的用途。
22.包含权利要求1-20中任一项所述的剂型的组合物在制备用于增加个体的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)的药物中的用途。
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Bioavailability of marine n-3 fatty acid formulations;J. Dyerberg;《Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids》;20101231;137-141 *

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