JP2020105224A - ω−３組成物、剤形および使用法 - Google Patents
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Abstract
【課題】ω−３組成物、剤形、および使用方法を提供すること。【解決手段】ω−３組成物および剤形は、ＤＨＡおよびＥＰＡを、約５：２の比で含み得る。本明細書で開示されるω−３組成物および剤形は、再エステル化されたトリグリセリドを含み得る。上記組成物および剤形を使用する処置方法もまた、開示される。ω−３多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）を包含する脂肪酸を含む海産物油を含む組成物であって、ここで４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）および５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）は、該ＰＵＦＡのうちの少なくとも一部を構成し、ＤＨＡ 対 ＥＰＡの比は、約３：２〜約４：１である、組成物。【選択図】なし
Description
（関連出願）
本願は、２０１４年６月６日提出で「OMEGA-3 COMPOSITIONS, DOSAGE FORMS, AND
METHODS OF USE」との表題の米国仮出願第６２／００９，１４５号および２０１４年
６月３０日提出で「OMEGA-3 COMPOSITIONS, DOSAGE FORMS, AND METHODS OF USE
」との表題の米国仮出願第６２／０１９，２８９号の両方に対する優先権を主張する。こ
れらの出願はいずれも、その全体が本明細書に参考として援用される。
本願は、２０１４年６月６日提出で「OMEGA-3 COMPOSITIONS, DOSAGE FORMS, AND
METHODS OF USE」との表題の米国仮出願第６２／００９，１４５号および２０１４年
６月３０日提出で「OMEGA-3 COMPOSITIONS, DOSAGE FORMS, AND METHODS OF USE
」との表題の米国仮出願第６２／０１９，２８９号の両方に対する優先権を主張する。こ
れらの出願はいずれも、その全体が本明細書に参考として援用される。
（技術分野）
本発明の実施形態は、一般に、医薬組成物、ならびにより具体的には、ω−３組成物、
剤形、および使用法に関する。
本発明の実施形態は、一般に、医薬組成物、ならびにより具体的には、ω−３組成物、
剤形、および使用法に関する。
（背景）
哺乳動物は、ω−３脂肪酸合成能が限られているので、一般に、５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，
１４Ｚ，１７Ｚ−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）および４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，
１６Ｚ，１９Ｚ−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を得るためには他の供給源に頼っている
。
哺乳動物は、ω−３脂肪酸合成能が限られているので、一般に、５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，
１４Ｚ，１７Ｚ−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）および４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，
１６Ｚ，１９Ｚ−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を得るためには他の供給源に頼っている
。
ω−３脂肪酸は、心疾患からの保護を含め、多くの健康上の利益と関連する。いくつか
の研究によって、自己免疫疾患、炎症性腸疾患、およびがんを含めた他の状態についても
潜在的な利益が同定された。
の研究によって、自己免疫疾患、炎症性腸疾患、およびがんを含めた他の状態についても
潜在的な利益が同定された。
（詳細な説明）
種々の実施形態の以下の詳細な説明は、本開示の範囲を限定することを意図せず、種々
の実施形態の代表であるに過ぎない。本開示は、医薬組成物、およびより具体的には、ω
−３組成物、剤形、および使用法に関する。
種々の実施形態の以下の詳細な説明は、本開示の範囲を限定することを意図せず、種々
の実施形態の代表であるに過ぎない。本開示は、医薬組成物、およびより具体的には、ω
−３組成物、剤形、および使用法に関する。
用語「約（ａｂｏｕｔ）」とは、組成物、剤形、もしくはこれらの一部の１もしくはこ
れより多くの要素の比、量、もしくはパーセンテージに関して使用される場合、上記要素
の（測定されるとおりの）実際の比、量、およびパーセンテージならびに標準的補正方法
を使用する（例えば、各成分に関するフレームイオン化検出応答を補償するための）補正
後の比、量、およびパーセンテージの両方を包含する。例えば、脂肪酸（ω−３多価不飽
和脂肪酸（omega-3 polyunsaturated fatty acid；ＰＵＦＡ）を包含する）を含む海
産物油（ｍａｒｉｎｅ ｏｉｌ）であって、ここで上記脂肪酸のうちの少なくとも約５０
％がトリグリセリド（ＴＧ）である海産物油は、上記脂肪酸のうちの少なくとも約５０％
（補正ベースもしくは非補正ベースのいずれでも）がＴＧである海産物油を包含する。
れより多くの要素の比、量、もしくはパーセンテージに関して使用される場合、上記要素
の（測定されるとおりの）実際の比、量、およびパーセンテージならびに標準的補正方法
を使用する（例えば、各成分に関するフレームイオン化検出応答を補償するための）補正
後の比、量、およびパーセンテージの両方を包含する。例えば、脂肪酸（ω−３多価不飽
和脂肪酸（omega-3 polyunsaturated fatty acid；ＰＵＦＡ）を包含する）を含む海
産物油（ｍａｒｉｎｅ ｏｉｌ）であって、ここで上記脂肪酸のうちの少なくとも約５０
％がトリグリセリド（ＴＧ）である海産物油は、上記脂肪酸のうちの少なくとも約５０％
（補正ベースもしくは非補正ベースのいずれでも）がＴＧである海産物油を包含する。
本明細書で開示される一部の組成物は、脂肪酸（ω−３多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）
を包含する）を含む海産物油を含む。これら組成物において、４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３
Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）および５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ
，１７Ｚ−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）は、上記ＰＵＦＡのうちの少なくとも一部を
構成し、ＤＨＡ 対 ＥＰＡの比は、約３：２〜約４：１であり得る。例えば、一部の組
成物において、ＤＨＡ 対 ＥＰＡの比は、約５：２である。
を包含する）を含む海産物油を含む。これら組成物において、４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３
Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）および５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ
，１７Ｚ−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）は、上記ＰＵＦＡのうちの少なくとも一部を
構成し、ＤＨＡ 対 ＥＰＡの比は、約３：２〜約４：１であり得る。例えば、一部の組
成物において、ＤＨＡ 対 ＥＰＡの比は、約５：２である。
一部の組成物において、上記脂肪酸のうちの少なくとも約５０％（より具体的には、約
５５〜７０％）は、トリグリセリド（ＴＧ）である。一部の実施形態において、上記脂肪
酸のうちの少なくとも約５５％は、ＴＧである。
５５〜７０％）は、トリグリセリド（ＴＧ）である。一部の実施形態において、上記脂肪
酸のうちの少なくとも約５５％は、ＴＧである。
一部の組成物において、上記脂肪酸のうちの約２５％〜約４５％は、ジグリセリド（Ｄ
Ｇ）である。一部の組成物において、上記脂肪酸のうちの約０％〜約５％は、モノグリセ
リド（ＭＧ）である。一部の組成物において、上記脂肪酸のうちの約５％もしくは約５％
未満（または、より具体的には、約１％もしくは約１％未満）は、エチルエステルである
。一部の組成物において、上記脂肪酸のうちの約６０％は、ＰＵＦＡである。一部の組成
物において、上記脂肪酸のうちの少なくとも約５５％は、ω−３ ＰＵＦＡである。一部
の組成物において、上記脂肪酸のうちの少なくとも約５０％は、ＤＨＡもしくはＥＰＡの
いずれかである。
Ｇ）である。一部の組成物において、上記脂肪酸のうちの約０％〜約５％は、モノグリセ
リド（ＭＧ）である。一部の組成物において、上記脂肪酸のうちの約５％もしくは約５％
未満（または、より具体的には、約１％もしくは約１％未満）は、エチルエステルである
。一部の組成物において、上記脂肪酸のうちの約６０％は、ＰＵＦＡである。一部の組成
物において、上記脂肪酸のうちの少なくとも約５５％は、ω−３ ＰＵＦＡである。一部
の組成物において、上記脂肪酸のうちの少なくとも約５０％は、ＤＨＡもしくはＥＰＡの
いずれかである。
一部の組成物において、上記脂肪酸のうちの約０％〜約３５％は、一価不飽和脂肪酸（
mono-unsaturated fatty acid）である。一部の組成物において、上記脂肪酸のうちの
約０％〜約５％は、飽和脂肪酸である。一部の組成物において、上記ＰＵＦＡのうちの少
なくとも約８０％は、ＤＨＡおよびＥＰＡである。一部の組成物において、上記海産物油
のうちの少なくとも約１５％は、頭足類油に由来する。一部の組成物において、上記海産
物油のうちの約１０％〜約２５％は、頭足類油に由来し、その残りは、魚油に由来する。
一部の組成物において、上記海産物油のうちの約２５％〜約５０％は、頭足類油に由来し
、その残りは、魚油に由来する。一部の組成物において、上記海産物油のうちの少なくと
も約５０％は、頭足類油に由来する。
mono-unsaturated fatty acid）である。一部の組成物において、上記脂肪酸のうちの
約０％〜約５％は、飽和脂肪酸である。一部の組成物において、上記ＰＵＦＡのうちの少
なくとも約８０％は、ＤＨＡおよびＥＰＡである。一部の組成物において、上記海産物油
のうちの少なくとも約１５％は、頭足類油に由来する。一部の組成物において、上記海産
物油のうちの約１０％〜約２５％は、頭足類油に由来し、その残りは、魚油に由来する。
一部の組成物において、上記海産物油のうちの約２５％〜約５０％は、頭足類油に由来し
、その残りは、魚油に由来する。一部の組成物において、上記海産物油のうちの少なくと
も約５０％は、頭足類油に由来する。
一部の組成物において、ＤＨＡ 対 ＥＰＡの比は、約５：２であり、上記脂肪酸のう
ちの約５５％〜約７０％は、再エステル化された（ｒｅ−ｅｓｔｅｒｉｆied）トリグリ
セリド（ｒＴＧ）であり、上記脂肪酸のうちの約２５％〜約４５％は、再エステル化され
たジグリセリド（ｒＤＧ）である。
ちの約５５％〜約７０％は、再エステル化された（ｒｅ−ｅｓｔｅｒｉｆied）トリグリ
セリド（ｒＴＧ）であり、上記脂肪酸のうちの約２５％〜約４５％は、再エステル化され
たジグリセリド（ｒＤＧ）である。
本明細書で記載される実施形態において、上記トリグリセリド、ジグリセリド、および
／もしくはモノグリセリドのうちの一部または全ては、再エステル化され得る。例えば、
一部の組成物において、上記脂肪酸のうちの少なくとも約５０％は、ｒＴＧである。
／もしくはモノグリセリドのうちの一部または全ては、再エステル化され得る。例えば、
一部の組成物において、上記脂肪酸のうちの少なくとも約５０％は、ｒＴＧである。
本明細書で開示される一部の剤形は、脂肪酸（ω−３ ＰＵＦＡを包含する）を含む海
産物油を含み、ここでＤＨＡおよびＥＰＡは、上記ＰＵＦＡのうちの少なくとも一部を構
成する。このような剤形において、ＤＨＡの量は、少なくとも約４５０ｍｇであり得、Ｅ
ＰＡの量は、少なくとも約１５０ｍｇであり得る。
産物油を含み、ここでＤＨＡおよびＥＰＡは、上記ＰＵＦＡのうちの少なくとも一部を構
成する。このような剤形において、ＤＨＡの量は、少なくとも約４５０ｍｇであり得、Ｅ
ＰＡの量は、少なくとも約１５０ｍｇであり得る。
一部の剤形において、ＤＨＡ 対 ＥＰＡの比は、約３：２〜約４：１（例えば、約５
：２）であり得る。
：２）であり得る。
一部の剤形において、上記脂肪酸のうちの少なくとも約５０％は、トリグリセリドであ
る。
る。
一部の剤形において、上記脂肪酸のうちの少なくとも約５０％は、再エステル化された
トリグリセリドである。
トリグリセリドである。
一部の剤形において、ＤＨＡの量は、約４５０ｍｇ〜約７００ｍｇである。一部の剤形
において、ＥＰＡの量は、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇである。
において、ＥＰＡの量は、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇである。
一部の実施形態において、上記剤形は、カプセル剤（例えば、液体充填カプセル剤）で
あり、ここで上記液体は、本明細書で開示される海産物油である。
あり、ここで上記液体は、本明細書で開示される海産物油である。
一部の実施形態において、上記剤形は液剤であり、例えば、１５０ミリリットルボトル
で届けられる。このような実施形態において、上記海産物油は、風味付けされたキャリア
中に分散されてもよい。
で届けられる。このような実施形態において、上記海産物油は、風味付けされたキャリア
中に分散されてもよい。
一部の実施形態において、上記剤形の質量は、約１２００ｍｇ〜約１６００ｍｇである
。
。
一部の剤形において、上記脂肪酸のうちの少なくとも約５５％は、ＴＧである。一部の
剤形において、上記脂肪酸のうちの約５５％〜約７０％は、ＴＧである。
剤形において、上記脂肪酸のうちの約５５％〜約７０％は、ＴＧである。
一部の剤形において、上記ＰＵＦＡのうちの約２５％〜約４５％は、ＤＧである。
一部の剤形において、上記脂肪酸のうちの約０％〜約５％は、ＭＧである。
一部の剤形において、上記脂肪酸のうちの約５％もしくは約５％未満（例えば、１％も
しくは１％未満）は、エチルエステルである。一部の剤形において、上記脂肪酸のうちの
約１％未満は、エチルエステルである。
しくは１％未満）は、エチルエステルである。一部の剤形において、上記脂肪酸のうちの
約１％未満は、エチルエステルである。
一部の剤形において、上記脂肪酸のうちの少なくとも約６０％は、ＰＵＦＡである。
一部の剤形において、上記脂肪酸のうちの少なくとも約５５％は、ω−３ ＰＵＦＡで
ある。
ある。
一部の剤形において、上記脂肪酸のうちの少なくとも約５０％は、ω−３ ＰＵＦＡで
ある。
ある。
一部の剤形において、上記脂肪酸のうちの約０％〜約３５％は、一価不飽和脂肪酸であ
る。
る。
一部の剤形において、上記脂肪酸のうちの約０％〜約５％は、飽和脂肪酸である。
一部の剤形において、上記ＰＵＦＡのうちの少なくとも約８０％は、ＤＨＡおよびＥＰ
Ａである。
Ａである。
一部の剤形において、上記海産物油のうちの少なくとも約１５％（例えば、少なくとも
約５０％）は、頭足類油に由来する。一部の剤形において、上記海産物油のうちの約１０
％〜約２５％は、頭足類油に由来し、その残りは、魚油に由来する。一部の剤形において
、上記海産物油のうちの約２５％〜約５０％は、頭足類油に由来し、その残りは、魚油に
由来する。
約５０％）は、頭足類油に由来する。一部の剤形において、上記海産物油のうちの約１０
％〜約２５％は、頭足類油に由来し、その残りは、魚油に由来する。一部の剤形において
、上記海産物油のうちの約２５％〜約５０％は、頭足類油に由来し、その残りは、魚油に
由来する。
前述の組成物および剤形（ならびに本明細書で開示される他の組成物および剤形）は、
処置方法において使用され得る。例えば、本開示は、本明細書で開示される組成物もしく
は剤形を投与することを包含する、被験体における死亡率のリスクを低減する方法を包含
する。
処置方法において使用され得る。例えば、本開示は、本明細書で開示される組成物もしく
は剤形を投与することを包含する、被験体における死亡率のリスクを低減する方法を包含
する。
本開示は、本明細書で開示される組成物もしくは剤形を投与することを包含する、被験
体の寿命を延ばす方法を包含する。
体の寿命を延ばす方法を包含する。
本開示は、本明細書で開示される組成物もしくは剤形を投与することを包含する、被験
体における冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）のリスクを低減する方法を包含する。
体における冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）のリスクを低減する方法を包含する。
本開示は、本明細書で開示される組成物もしくは剤形を投与することを包含する、被験
体における心臓突然死（ＳＣＤ）のリスクを低減する方法を包含する。
体における心臓突然死（ＳＣＤ）のリスクを低減する方法を包含する。
本開示は、本明細書で開示される組成物もしくは剤形を投与することを包含する、被験
体における心停止のリスクを低減する方法を包含する。
体における心停止のリスクを低減する方法を包含する。
本開示は、本明細書で開示される組成物もしくは剤形を投与することを包含する、被験
体の血液中の非絶食時トリグリセリドレベルを低下させる方法を包含する。
体の血液中の非絶食時トリグリセリドレベルを低下させる方法を包含する。
本開示は、本明細書で開示される組成物もしくは剤形を投与することを包含する、被験
体の血液中の絶食時トリグリセリドレベルを低下させる方法を包含する。
体の血液中の絶食時トリグリセリドレベルを低下させる方法を包含する。
本開示は、本明細書で開示される組成物もしくは剤形を投与することを包含する、被験
体の赤血球におけるω−３インデックスを増大させる方法を包含する。このような実施形
態のうちの一部は、上記被験体の赤血球における約８％ ＥＰＡおよび／もしくはＤＨＡ
という平均よりも低い被験体を同定することをさらに包含する。
体の赤血球におけるω−３インデックスを増大させる方法を包含する。このような実施形
態のうちの一部は、上記被験体の赤血球における約８％ ＥＰＡおよび／もしくはＤＨＡ
という平均よりも低い被験体を同定することをさらに包含する。
本開示は、本明細書で開示される組成物もしくは剤形を投与することを包含する、被験
体の安静時心拍数を低下させる方法を包含する。
体の安静時心拍数を低下させる方法を包含する。
本開示は、本明細書で開示される組成物もしくは剤形を投与することを包含する、被験
体における高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−ｃ）を増大させる方法を包含
する。
体における高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−ｃ）を増大させる方法を包含
する。
本開示は、本明細書で開示される組成物もしくは剤形を投与することを包含する、被験
体における非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ−ｃ）を低下させる方法を
包含する。
体における非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ−ｃ）を低下させる方法を
包含する。
本開示は、本明細書で開示される組成物もしくは剤形を投与することを包含する、被験
体における総コレステロールを低下させる方法を包含する。
体における総コレステロールを低下させる方法を包含する。
本開示は、本明細書で開示される組成物もしくは剤形を投与することを包含する、被験
体の血液中のアポリポタンパク質Ｂ（Ａｐｏ−Ｂ）を低下させる方法を包含する。
体の血液中のアポリポタンパク質Ｂ（Ａｐｏ−Ｂ）を低下させる方法を包含する。
本開示は、本明細書で開示される組成物もしくは剤形を投与することを包含する、被験
体における収縮期血圧を低下させる方法を包含する。
体における収縮期血圧を低下させる方法を包含する。
本開示は、本明細書で開示される組成物もしくは剤形を投与することを包含する、被験
体における拡張期血圧を低下させる方法を包含する。
体における拡張期血圧を低下させる方法を包含する。
本開示は、本明細書で開示される組成物もしくは剤形を投与することを包含する、被験
体における高トリグリセリド血症を処置する方法を包含する。より具体的には、本明細書
で開示される組成物もしくは剤形を使用して高トリグリセリド血症を処置するための一部
の方法は、高トリグリセリド血症を有する被験体を同定することを包含する。
体における高トリグリセリド血症を処置する方法を包含する。より具体的には、本明細書
で開示される組成物もしくは剤形を使用して高トリグリセリド血症を処置するための一部
の方法は、高トリグリセリド血症を有する被験体を同定することを包含する。
本明細書で開示される処置方法の各々の一部の実施形態において、ＤＨＡの用量は、少
なくとも約１８００ｍｇ／日（例えば、約１８００ｍｇ／日〜約２４００ｍｇ／日）であ
る。一部のこのような実施形態において、ＤＨＡの用量は、少なくとも約１８００ｍｇ／
日であり、ＥＰＡの用量は、約７００ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日である。このような
実施形態のうちの一部において、ＤＨＡの用量は、約９００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、１日
２回であり、ＥＰＡの用量は、約３５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、１日２回である。
なくとも約１８００ｍｇ／日（例えば、約１８００ｍｇ／日〜約２４００ｍｇ／日）であ
る。一部のこのような実施形態において、ＤＨＡの用量は、少なくとも約１８００ｍｇ／
日であり、ＥＰＡの用量は、約７００ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日である。このような
実施形態のうちの一部において、ＤＨＡの用量は、約９００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、１日
２回であり、ＥＰＡの用量は、約３５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、１日２回である。
本明細書で開示される方法または処置の各々の一部の実施形態は、被験体の血液中のア
ポリポタンパク質Ｂ（Ａｐｏ−Ｂ）を低減させ得、そして被験体の血液中のアポリポタン
パク質Ａ−１（Ａｐｏ−Ａ−１）を増大させ得、それによって、Ａｐｏ−Ｂ 対 Ａｐｏ
−Ａ−１の比を低下させ得る。
ポリポタンパク質Ｂ（Ａｐｏ−Ｂ）を低減させ得、そして被験体の血液中のアポリポタン
パク質Ａ−１（Ａｐｏ−Ａ−１）を増大させ得、それによって、Ａｐｏ−Ｂ 対 Ａｐｏ
−Ａ−１の比を低下させ得る。
本明細書で開示される組成物および組成物の前駆物質は、任意の適切な方法によって製
造され得る。例えば、一部の組成物は、少なくとも部分的に、粗製魚油もしくは粗製頭足
類（例えば、イカ）油から製造され得る。魚油および／もしくはイカ油を加工処理するた
めの以下の方法および／もしくは工程は、例示であり、本開示の範囲を限定することを意
味しない。
造され得る。例えば、一部の組成物は、少なくとも部分的に、粗製魚油もしくは粗製頭足
類（例えば、イカ）油から製造され得る。魚油および／もしくはイカ油を加工処理するた
めの以下の方法および／もしくは工程は、例示であり、本開示の範囲を限定することを意
味しない。
一部の方法において、粗製のイカ油もしくは魚油は、１もしくは１より多くの塩基（例
えば、ＮａＯＨ）での処理によって脱酸され得、それによって、油の酸度を低下させる。
より具体的には、一部の方法において、水性ＮａＯＨは、上記粗製の魚油もしくはイカ油
に添加され、次いで、上記粗製油は、水相／有機相の分離および蒸留のうちの１もしくは
１より多くによって単離される。一部の方法において、塩基の添加後、揮発性物質（例え
ば、遊離脂肪酸）は、ストリッピングガス（ｓｔｒｉｐｐｉｎｇ ｇａｓ）（例えば、高
温かつ低圧のスチーム）によってストリッピングされ得る。
えば、ＮａＯＨ）での処理によって脱酸され得、それによって、油の酸度を低下させる。
より具体的には、一部の方法において、水性ＮａＯＨは、上記粗製の魚油もしくはイカ油
に添加され、次いで、上記粗製油は、水相／有機相の分離および蒸留のうちの１もしくは
１より多くによって単離される。一部の方法において、塩基の添加後、揮発性物質（例え
ば、遊離脂肪酸）は、ストリッピングガス（ｓｔｒｉｐｐｉｎｇ ｇａｓ）（例えば、高
温かつ低圧のスチーム）によってストリッピングされ得る。
一部の方法において、エチルエステルは、上記脱酸された魚油もしくはイカ油との化学
反応によって、上記魚油もしくはイカ油から生成され得る。例えば、上記脱酸された魚油
もしくはイカ油は、エタノールと（例えば、ナトリウムエトキシド触媒性エステル交換反
応を通じて）反応させられて、エチルエステルを形成し得る。さらにもしくは代わりに、
一部の実施形態において、微生物のリパーゼは、このようなエステル交換反応のために使
用され得る。
反応によって、上記魚油もしくはイカ油から生成され得る。例えば、上記脱酸された魚油
もしくはイカ油は、エタノールと（例えば、ナトリウムエトキシド触媒性エステル交換反
応を通じて）反応させられて、エチルエステルを形成し得る。さらにもしくは代わりに、
一部の実施形態において、微生物のリパーゼは、このようなエステル交換反応のために使
用され得る。
一部の方法において、その得られるエチルエステルは、次いで、分子蒸留によって濃縮
され得る。一部の方法において、上記エチルエステルは、さらにもしくは代わりに、尿素
複合体化を通じて濃縮され得る。一部の尿素複合体化手順において、エチルエステルは、
適度に加熱しながら、尿素のエタノール性溶液と混合される。次いで、上記混合物は冷却
され、尿素が結晶化するようにされる。尿素は、直鎖飽和脂肪酸を収容するのに適切なサ
イズのチャネルを有する六方晶系の構造へと結晶化するので、低い不飽和度を有する脂肪
酸は、上記尿素と複合体化したままである一方で、より高い飽和度を有する脂肪酸（例え
ば、ＤＨＡおよびＥＰＡ）は、上記溶液中で分離され、濾過によって単離され得る。
され得る。一部の方法において、上記エチルエステルは、さらにもしくは代わりに、尿素
複合体化を通じて濃縮され得る。一部の尿素複合体化手順において、エチルエステルは、
適度に加熱しながら、尿素のエタノール性溶液と混合される。次いで、上記混合物は冷却
され、尿素が結晶化するようにされる。尿素は、直鎖飽和脂肪酸を収容するのに適切なサ
イズのチャネルを有する六方晶系の構造へと結晶化するので、低い不飽和度を有する脂肪
酸は、上記尿素と複合体化したままである一方で、より高い飽和度を有する脂肪酸（例え
ば、ＤＨＡおよびＥＰＡ）は、上記溶液中で分離され、濾過によって単離され得る。
粗製の魚油もしくはイカ油を加工処理する方法は、エチルエステル脂肪酸を再エステル
化して、再エステル化されたトリグリセリドを生成することを包含し得る。例えば、エチ
ルエステルは、酵素によりトリグリセリドへと変換され得る。
化して、再エステル化されたトリグリセリドを生成することを包含し得る。例えば、エチ
ルエステルは、酵素によりトリグリセリドへと変換され得る。
一部の方法において、魚油もしくはイカ油（エチルエステル形態にあるかもしくは再エ
ステル化されたトリグリセリドとしてのいずれか）は、ある時点で、漂白プロセスを経験
し得る。例えば、上記油は、加熱され得（例えば、およそ８０〜８５℃へと）、活性化漂
白粘土および／もしくは活性炭と混合され得る。上記漂白粘土、活性炭、もしくは他の漂
白剤は、石鹸、イオウ含有化合物、微量金属、顔料、および／もしくは他の成分を吸着し
得る。
ステル化されたトリグリセリドとしてのいずれか）は、ある時点で、漂白プロセスを経験
し得る。例えば、上記油は、加熱され得（例えば、およそ８０〜８５℃へと）、活性化漂
白粘土および／もしくは活性炭と混合され得る。上記漂白粘土、活性炭、もしくは他の漂
白剤は、石鹸、イオウ含有化合物、微量金属、顔料、および／もしくは他の成分を吸着し
得る。
一部の実施形態において、魚油もしくはイカ油は、とりわけ、遊離脂肪酸、アルデヒド
、およびケトンまたは他の化合物もしくは物質を除去するために脱臭され得る。このよう
な脱臭の非存在下では、上記魚油は、不快な風味および／もしくは臭い特性を有し得る。
一部の実施形態において、揮発性物質は、ストリッピングガス（例えば、高温かつ低圧の
スチーム）によってストリッピングされる。
、およびケトンまたは他の化合物もしくは物質を除去するために脱臭され得る。このよう
な脱臭の非存在下では、上記魚油は、不快な風味および／もしくは臭い特性を有し得る。
一部の実施形態において、揮発性物質は、ストリッピングガス（例えば、高温かつ低圧の
スチーム）によってストリッピングされる。
本明細書で開示される一部の組成物は、別個の供給源に由来する油の混合物を含む。例
えば、一部の組成物もしくは剤形は、頭足類油および／もしくは魚油を含み得る。一部の
実施形態において、頭足類油は、魚油と組み合わされ得る。一部の状況において、上記油
は、大きな容器の中で組み合わされ得、それは、より小さな容器（例えば、消費者に個々
に販売するための窒素フラッシュしたボトル）に詰めるために使用される。さらに、一部
の実施形態において、抗酸化剤、矯味矯臭剤、トコフェロール、もしくは他の添加剤が、
エンドユーザーへの流通のために上記容器を密閉する前に添加され得る。
えば、一部の組成物もしくは剤形は、頭足類油および／もしくは魚油を含み得る。一部の
実施形態において、頭足類油は、魚油と組み合わされ得る。一部の状況において、上記油
は、大きな容器の中で組み合わされ得、それは、より小さな容器（例えば、消費者に個々
に販売するための窒素フラッシュしたボトル）に詰めるために使用される。さらに、一部
の実施形態において、抗酸化剤、矯味矯臭剤、トコフェロール、もしくは他の添加剤が、
エンドユーザーへの流通のために上記容器を密閉する前に添加され得る。
一部の実施形態に関して、上記で開示される加工処理工程のうちのごく一部が行われ得
ることは、理解されるべきである。さらに、一部の組成物もしくは剤形は、上記の方法に
よって加工処理されなくてもよく、当該分野で公知の代替プロセスによって加工処理され
てもよい。また、一部の組成物もしくは剤形は、既に精製された油をブレンドすることに
よって加工処理され得る。
ることは、理解されるべきである。さらに、一部の組成物もしくは剤形は、上記の方法に
よって加工処理されなくてもよく、当該分野で公知の代替プロセスによって加工処理され
てもよい。また、一部の組成物もしくは剤形は、既に精製された油をブレンドすることに
よって加工処理され得る。
本明細書で開示される組成物および剤形のうちの一部の実施形態は、再エステル化され
たＥＰＡおよびＤＨＡを包含する再エステル化されたトリグリセリド（ｒＴＧ）を含む。
ｒＴＧは、他の脂肪酸（例えば、ＥＰＡおよびＤＨＡのエチルエステル形態）と比較して
治療状況において利点を有し得る。例えば、以下の実施例１に示されるように、再エステ
ル化されたトリグリセリドを有する組成物を受容する群のトリグリセリドレベルは、ＥＰ
ＡおよびＤＨＡのエチルエステル形態を受容した群のトリグリセリドレベルよりも大きな
程度で低下した。さらに、再エステル化されたＥＰＡおよびＤＨＡを有する組成物を受容
する群は、ＥＰＡおよびＤＨＡのエチルエステル形態を受容した群と比較して、より低い
心拍数、より低いハザード比、より低い収縮期血圧および拡張期血圧、より高いω−３イ
ンデックス、増大したＨＤＬ−ｃレベル、より低い非ＨＤＬ−ｃレベル、およびより低い
コレステロールレベルを有した。
たＥＰＡおよびＤＨＡを包含する再エステル化されたトリグリセリド（ｒＴＧ）を含む。
ｒＴＧは、他の脂肪酸（例えば、ＥＰＡおよびＤＨＡのエチルエステル形態）と比較して
治療状況において利点を有し得る。例えば、以下の実施例１に示されるように、再エステ
ル化されたトリグリセリドを有する組成物を受容する群のトリグリセリドレベルは、ＥＰ
ＡおよびＤＨＡのエチルエステル形態を受容した群のトリグリセリドレベルよりも大きな
程度で低下した。さらに、再エステル化されたＥＰＡおよびＤＨＡを有する組成物を受容
する群は、ＥＰＡおよびＤＨＡのエチルエステル形態を受容した群と比較して、より低い
心拍数、より低いハザード比、より低い収縮期血圧および拡張期血圧、より高いω−３イ
ンデックス、増大したＨＤＬ−ｃレベル、より低い非ＨＤＬ−ｃレベル、およびより低い
コレステロールレベルを有した。
ＤＨＡ 対 ＥＰＡの比較的高い比を含む、組成物および剤形は、ＤＨＡ 対 ＥＰＡ
のより低い比を有する組成物と比較して、１もしくは１より多くの利点を有し得る。例え
ば、以下の実施例１に示されるように、約５：２ ＤＨＡ：ＥＰＡを受容した患者は、約
４：５ ＤＨＡ：ＥＰＡ（匹敵する総ω−３ ＰＵＦＡ量において）を受容した患者と比
較して、低下したトリグリセリドレベル、より低い心拍数、低下した血圧、および増大し
たω−３インデックスを有した。
のより低い比を有する組成物と比較して、１もしくは１より多くの利点を有し得る。例え
ば、以下の実施例１に示されるように、約５：２ ＤＨＡ：ＥＰＡを受容した患者は、約
４：５ ＤＨＡ：ＥＰＡ（匹敵する総ω−３ ＰＵＦＡ量において）を受容した患者と比
較して、低下したトリグリセリドレベル、より低い心拍数、低下した血圧、および増大し
たω−３インデックスを有した。
実施例１
中程度の絶食時高トリグリセリド血症（すなわち、１５０ｍｇ トリグリセリド／ｄＬ
血漿（１．７ｍＭ）〜５００ｍｇ トリグリセリド／ｄＬ血漿（５．６５ｍＭ））と診断
された１１９名の個体を、３種の異なる親油性組み合わせへのこのような個体の応答を８
週間の期間にわたって調査するために採用した。
血漿（１．７ｍＭ）〜５００ｍｇ トリグリセリド／ｄＬ血漿（５．６５ｍＭ））と診断
された１１９名の個体を、３種の異なる親油性組み合わせへのこのような個体の応答を８
週間の期間にわたって調査するために採用した。
上記１１９名の個体（メジアン年齢は６４歳）を、１：１：１比において３つの別個の
群へと無作為に割り当てた。第１の群（これは、再エステル化されたトリグリセリド（ｒ
ＴＧ）群と本明細書でいわれる）は、１日あたりＬＩＰＯＭＡＲＴＭ ５．５ｇ（２個の
１．３７５ｇカプセル剤を、１日に２回摂取）を処方された。処方されたＬＩＰＯＭＡＲ
ＴＭ ５．５ｇは、７６７ｍｇ ＥＰＡおよび１９３０ｍｇ ＤＨＡ（すなわち、ＥＰＡ
とＤＨＡとを合わせて２６９６ｍｇ）を含んだ。上記ＬＩＰＯＭＡＲＴＭカプセル剤の油
は、精製されかつ再エステル化されたイカ油および魚油のブレンドであった。第２の群（
これは、エチルエステル（ＥＥ）群と本明細書でいわれる）は、ＬＯＶＡＺＡＴＭ ４．
０ｇ（２個の１．０ｍｇカプセル剤を、１日に２回摂取）を処方された。処方されたＬＯ
ＶＡＺＡＴＭ ４．０ｇは、エチルエステル形態の１７０２ｍｇ ＥＰＡおよび１３８２
ｍｇ ＤＨＡを含んだ（すなわち、ＥＰＡとＤＨＡとを合わせて３０８５ｍｇ）。第３の
群（プラセボ群と本明細書でいわれる）は、１日あたりオリブ油（ＯＯ） ４．０ｇを受
容した（２個の１．０ｍｇカプセル剤を１日に２回摂取）。
群へと無作為に割り当てた。第１の群（これは、再エステル化されたトリグリセリド（ｒ
ＴＧ）群と本明細書でいわれる）は、１日あたりＬＩＰＯＭＡＲＴＭ ５．５ｇ（２個の
１．３７５ｇカプセル剤を、１日に２回摂取）を処方された。処方されたＬＩＰＯＭＡＲ
ＴＭ ５．５ｇは、７６７ｍｇ ＥＰＡおよび１９３０ｍｇ ＤＨＡ（すなわち、ＥＰＡ
とＤＨＡとを合わせて２６９６ｍｇ）を含んだ。上記ＬＩＰＯＭＡＲＴＭカプセル剤の油
は、精製されかつ再エステル化されたイカ油および魚油のブレンドであった。第２の群（
これは、エチルエステル（ＥＥ）群と本明細書でいわれる）は、ＬＯＶＡＺＡＴＭ ４．
０ｇ（２個の１．０ｍｇカプセル剤を、１日に２回摂取）を処方された。処方されたＬＯ
ＶＡＺＡＴＭ ４．０ｇは、エチルエステル形態の１７０２ｍｇ ＥＰＡおよび１３８２
ｍｇ ＤＨＡを含んだ（すなわち、ＥＰＡとＤＨＡとを合わせて３０８５ｍｇ）。第３の
群（プラセボ群と本明細書でいわれる）は、１日あたりオリブ油（ＯＯ） ４．０ｇを受
容した（２個の１．０ｍｇカプセル剤を１日に２回摂取）。
上記研究の開始時に、各個体の安静時心拍数および血圧を測定した。さらに、各患者の
１もしくは１より多くの血液サンプルを採取し、血液成分の濃度および／もしくは比を評
価するために使用した。例えば、上記患者の血液を、非絶食時トリグリセリドレベル、コ
レステロールレベル、赤血球膜のω−３インデックス、ならびに血中で見出される種々の
タンパク質およびリポタンパク質の濃度および／もしくは比を決定するために検査した。
血漿に対する他の検査もまた、行った。表１は、上記研究の各実験アームにおけるものの
特性のまとめを提供する。
１もしくは１より多くの血液サンプルを採取し、血液成分の濃度および／もしくは比を評
価するために使用した。例えば、上記患者の血液を、非絶食時トリグリセリドレベル、コ
レステロールレベル、赤血球膜のω−３インデックス、ならびに血中で見出される種々の
タンパク質およびリポタンパク質の濃度および／もしくは比を決定するために検査した。
血漿に対する他の検査もまた、行った。表１は、上記研究の各実験アームにおけるものの
特性のまとめを提供する。
４週間の処置後および８週間の処置後に、各群の個体を元の状態に戻し（ｒｅｔｕｒｎ
ｅｄ）、上記研究の開始時に行った測定および検査を繰り返した。これら結果のまとめは
、以下の本文、ならびにその中で言及される表および図面の中に示される。
ｅｄ）、上記研究の開始時に行った測定および検査を繰り返した。これら結果のまとめは
、以下の本文、ならびにその中で言及される表および図面の中に示される。
図１〜３は、上記研究の各アームにおけるトリグリセリドレベルの変化に関するデータ
のグラフ表示を提供する。より具体的には、図１は、各群内で、上記研究の開始時に測定
されたベースラインレベルと上記研究の終結時に測定された血清トリグリセリドレベルと
の間の血清トリグリセリドレベルの変化を示す箱ひげ図を提供する。上記箱ひげ図は、メ
ジアン、上四分位値および下四分位値、ならびに最大値および最小値（外れ値を除く）を
示す。外れ値データは、丸もしくはアスタリスクで示される。
のグラフ表示を提供する。より具体的には、図１は、各群内で、上記研究の開始時に測定
されたベースラインレベルと上記研究の終結時に測定された血清トリグリセリドレベルと
の間の血清トリグリセリドレベルの変化を示す箱ひげ図を提供する。上記箱ひげ図は、メ
ジアン、上四分位値および下四分位値、ならびに最大値および最小値（外れ値を除く）を
示す。外れ値データは、丸もしくはアスタリスクで示される。
図２は、上記研究の開始時（すなわち、ベースラインレベル）におよび上記研究の終結
時に測定される場合のメジアン非絶食時トリグリセリドレベル（ｍｇ／ｄＬ）の棒グラフ
を提供する。図３は、上記研究の終結時に測定された場合のメジアン非絶食時トリグリセ
リドレベルと比較した、上記研究の開始時に測定された場合のメジアン非絶食時トリグリ
セリドレベル（ｍｇ／ｄＬ）の変化を示す。これら図に示されるように、上記研究のｒＴ
ＧアームおよびＥＥアームに関するメジアン非絶食時トリグリセリドレベルは、ベースラ
インレベルより低下した（上記ｒＴＧアームに関しては２．７９±１．１２ｍＭ〜１．８
１±０．８２ｍＭ、および上記ＥＥアームに関しては２．７０±１．３９ｍＭ〜２．１０
±１．２３ｍＭ）。その一方で、上記プラセボアームに関するメジアン非絶食時トリグリ
セリドレベルは、低下しなかった（２．４６±１．３８ｍＭから２．６９±１．６２ｍＭ
へと変化）。
時に測定される場合のメジアン非絶食時トリグリセリドレベル（ｍｇ／ｄＬ）の棒グラフ
を提供する。図３は、上記研究の終結時に測定された場合のメジアン非絶食時トリグリセ
リドレベルと比較した、上記研究の開始時に測定された場合のメジアン非絶食時トリグリ
セリドレベル（ｍｇ／ｄＬ）の変化を示す。これら図に示されるように、上記研究のｒＴ
ＧアームおよびＥＥアームに関するメジアン非絶食時トリグリセリドレベルは、ベースラ
インレベルより低下した（上記ｒＴＧアームに関しては２．７９±１．１２ｍＭ〜１．８
１±０．８２ｍＭ、および上記ＥＥアームに関しては２．７０±１．３９ｍＭ〜２．１０
±１．２３ｍＭ）。その一方で、上記プラセボアームに関するメジアン非絶食時トリグリ
セリドレベルは、低下しなかった（２．４６±１．３８ｍＭから２．６９±１．６２ｍＭ
へと変化）。
ベースラインレベルと比較した、上記ｒＴＧアームおよびＥＥアームに関するトリグリ
セリドレベルにおける低下は、統計的に有意であった（ｐ値＜０．００１）。上記ｒＴＧ
アームおよびＥＥアームの両方におけるトリグリセリドレベルの低下はまた、オリブ油を
受容するプラセボ群と比較した場合に統計的に有意であった（ｐ値＜０．００１）。上記
プラセボ群内のトリグリセリドレベルの変化は、統計的に有意ではなかった（ｐ値＝０．
５２）。
セリドレベルにおける低下は、統計的に有意であった（ｐ値＜０．００１）。上記ｒＴＧ
アームおよびＥＥアームの両方におけるトリグリセリドレベルの低下はまた、オリブ油を
受容するプラセボ群と比較した場合に統計的に有意であった（ｐ値＜０．００１）。上記
プラセボ群内のトリグリセリドレベルの変化は、統計的に有意ではなかった（ｐ値＝０．
５２）。
ＥＰＡとＤＨＡとを合わせての総量（重量で）は、上記研究の２つの実験アームにおい
て異なる。より具体的には、上記エチルエステル処置アーム（すなわち、ＬＯＶＡＺＡ）
は、再エステル化されたトリグリセリドを受容する群より、重量でＥＰＡとＤＨＡとを合
わせて１４％多く受容する。図４および図５は、図２および図３に類似であるが、供給さ
れるＥＰＡとＤＨＡとの総量におけるこの差を補正する。これら図に示されるように、上
記研究のｒＴＧアームに関するメジアントリグリセリドレベルの低下は、ＥＰＡとＤＨＡ
とを合わせた総量（重量で）における差を考慮に入れるためにデータを補正する場合に、
さらにより顕著である。
て異なる。より具体的には、上記エチルエステル処置アーム（すなわち、ＬＯＶＡＺＡ）
は、再エステル化されたトリグリセリドを受容する群より、重量でＥＰＡとＤＨＡとを合
わせて１４％多く受容する。図４および図５は、図２および図３に類似であるが、供給さ
れるＥＰＡとＤＨＡとの総量におけるこの差を補正する。これら図に示されるように、上
記研究のｒＴＧアームに関するメジアントリグリセリドレベルの低下は、ＥＰＡとＤＨＡ
とを合わせた総量（重量で）における差を考慮に入れるためにデータを補正する場合に、
さらにより顕著である。
図６は、上記研究の各実験アームにおける全ての原因による死亡率に関するハザード比
を提供する棒グラフである。上記ハザード比は、Ｔｈｏｍｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｌｏ
ｗ Ｎｏｎｆａｓｔｉｎｇ Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ ａｎｄ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ａ
ｌｌ−Ｃａｕｓｅ Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ： Ａ Ｍｅｎｄｅｌｉａｎ Ｒａｎｄｏｍｉｚ
ａｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｙ， ６０ Ｃｌｉｎ． Ｃｈｅｍ ７３７-４６ （２０１４）
（これは、本明細書に参考として援用される）に示されるように決定および定義される。
上記ハザード比は、上記ＥＥ群および上記プラセボ群の両方において上記研究全体を通じ
て一定のままであった。しかし、上記ｒＴＧ群におけるものに関するハザード比は、上記
研究の開始時のハザード比と比較して上記研究の終結時に低下した。
を提供する棒グラフである。上記ハザード比は、Ｔｈｏｍｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｌｏ
ｗ Ｎｏｎｆａｓｔｉｎｇ Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ ａｎｄ Ｒｅｄｕｃｅｄ Ａ
ｌｌ−Ｃａｕｓｅ Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ： Ａ Ｍｅｎｄｅｌｉａｎ Ｒａｎｄｏｍｉｚ
ａｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｙ， ６０ Ｃｌｉｎ． Ｃｈｅｍ ７３７-４６ （２０１４）
（これは、本明細書に参考として援用される）に示されるように決定および定義される。
上記ハザード比は、上記ＥＥ群および上記プラセボ群の両方において上記研究全体を通じ
て一定のままであった。しかし、上記ｒＴＧ群におけるものに関するハザード比は、上記
研究の開始時のハザード比と比較して上記研究の終結時に低下した。
図７、図８、および図９は、上記研究集団のメンバーのω−３インデックスの変化に関
するデータのグラフ表示を提供する。上記ω−３インデックスは、測定された赤血球膜に
おける全ての脂肪酸（ＥＰＡおよびＤＨＡを包含する）の総数と比較して、測定された赤
血球膜におけるＥＰＡ脂肪酸とＤＨＡ脂肪酸との合わせた数の比として定義される。上記
比は、比もしくはパーセンテージのいずれかとして表される。図７は、上記研究の開始時
に測定されるベースラインレベルと上記研究の終結時に測定されるレベルとの間のω−３
インデックスの変化の箱ひげ図を提供する。上記箱ひげ図は、メジアン、上四分位値、お
よび下四分位値、ならびに最大値および最小値（外れ値を除く）を示す。ｒＴＧ処置アー
ムおよびエチルエステル処置アームには、外れ値は存在しなかった。上記コントロール群
の４つの外れ値は、対応する箱ひげ図において丸およびアスタリスクで示される。図７に
示されるように、上記ｒＴＧ処置アームおよびＥＥ処置アームにおけるもののω−３イン
デックスは、一般に増大される一方で、上記プラセボ（オリブ油）群におけるもののω−
３インデックスは、一般に増大しなかった。
するデータのグラフ表示を提供する。上記ω−３インデックスは、測定された赤血球膜に
おける全ての脂肪酸（ＥＰＡおよびＤＨＡを包含する）の総数と比較して、測定された赤
血球膜におけるＥＰＡ脂肪酸とＤＨＡ脂肪酸との合わせた数の比として定義される。上記
比は、比もしくはパーセンテージのいずれかとして表される。図７は、上記研究の開始時
に測定されるベースラインレベルと上記研究の終結時に測定されるレベルとの間のω−３
インデックスの変化の箱ひげ図を提供する。上記箱ひげ図は、メジアン、上四分位値、お
よび下四分位値、ならびに最大値および最小値（外れ値を除く）を示す。ｒＴＧ処置アー
ムおよびエチルエステル処置アームには、外れ値は存在しなかった。上記コントロール群
の４つの外れ値は、対応する箱ひげ図において丸およびアスタリスクで示される。図７に
示されるように、上記ｒＴＧ処置アームおよびＥＥ処置アームにおけるもののω−３イン
デックスは、一般に増大される一方で、上記プラセボ（オリブ油）群におけるもののω−
３インデックスは、一般に増大しなかった。
図８は、処置前および上記処置期間の終結時の両方での、上記研究の各アームに関する
平均ω−３インデックスを示す。図９は、上記研究の過程を通しての平均ω−３インデッ
クスの変化を示す。これら図に示されるように、上記ｒＴＧ処置アームおよびＥＥ処置ア
ームにおける平均ω−３インデックスは、上記プラセボ群および各群内のベースラインレ
ベルの両方と比較して増大した。上記ｒＴＧ処置アームおよびＥＥ処置アームの両方にお
けるω−３インデックス値の増大は、上記プラセボ群およびベースライン値の両方と比較
して統計的に有意であった（ｐ値＜０．００１）。上記ＥＥ群と比較した、上記ｒＴＧ群
に関するω−３インデックス値の増大は、これら図に示されるように、統計的に有意でな
かった。さらに、ベースライン値と比較した上記プラセボ群におけるω−３インデックス
の変化は、統計的に有意でなかった。
平均ω−３インデックスを示す。図９は、上記研究の過程を通しての平均ω−３インデッ
クスの変化を示す。これら図に示されるように、上記ｒＴＧ処置アームおよびＥＥ処置ア
ームにおける平均ω−３インデックスは、上記プラセボ群および各群内のベースラインレ
ベルの両方と比較して増大した。上記ｒＴＧ処置アームおよびＥＥ処置アームの両方にお
けるω−３インデックス値の増大は、上記プラセボ群およびベースライン値の両方と比較
して統計的に有意であった（ｐ値＜０．００１）。上記ＥＥ群と比較した、上記ｒＴＧ群
に関するω−３インデックス値の増大は、これら図に示されるように、統計的に有意でな
かった。さらに、ベースライン値と比較した上記プラセボ群におけるω−３インデックス
の変化は、統計的に有意でなかった。
図１０および図１１は、図８および図９に類似であるが、ＥＰＡおよびＤＨＡの総量に
ついて補正した。これら図に示されるように、ベースライン値と比較した平均ω−３イン
デックス値の増大は、処置アームにおいてＥＰＡとＤＨＡとの合わせた総量（重量で）に
おける差を考慮に入れるために上記データを補正する場合に、さらにより顕著である。
ついて補正した。これら図に示されるように、ベースライン値と比較した平均ω−３イン
デックス値の増大は、処置アームにおいてＥＰＡとＤＨＡとの合わせた総量（重量で）に
おける差を考慮に入れるために上記データを補正する場合に、さらにより顕著である。
図１２は、上記研究の開始時に測定されるトリグリセリドレベル（すなわち、ベースラ
イン）からの上記研究の終了時に測定されるトリグリセリドレベル（ｍｇ／ｄＬ）の差を
ｙ軸に、およびω−３インデックスの差（すなわち、上記研究の終結時のω−３インデッ
クスレベルから上記研究の開始時に測定されるベースラインω−３インデックスレベルを
引く）をｘ軸に示す散布図を提供する。ベストフィットラインの負の傾きによって証明さ
れるように、このプロットは、これら２つの変数の間の負の相関を示す（Ｒ２値＝０．２
３３）。
イン）からの上記研究の終了時に測定されるトリグリセリドレベル（ｍｇ／ｄＬ）の差を
ｙ軸に、およびω−３インデックスの差（すなわち、上記研究の終結時のω−３インデッ
クスレベルから上記研究の開始時に測定されるベースラインω−３インデックスレベルを
引く）をｘ軸に示す散布図を提供する。ベストフィットラインの負の傾きによって証明さ
れるように、このプロットは、これら２つの変数の間の負の相関を示す（Ｒ２値＝０．２
３３）。
図１３は、上記研究の開始時および上記研究の終結時の赤血球における平均ＥＰＡレベ
ル（ｍｇ／ｄＬ）を示す棒グラフを提供する。図１３に示されるように、平均ＥＰＡ濃度
は、上記研究の過程を通してｒＴＧ処置アームおよびＥＥ処置アームの両方において増大
した一方で、上記プラセボ群の平均ＥＰＡ濃度は増大しなかった。両方の処置群に関する
ＥＰＡ濃度の増大は、ベースラインレベルと比較して統計的に有意であった（ｐ値＜０．
００１）。上記ＥＥアームにおけるＥＰＡ濃度の増大は、上記ｒＴＧ群におけるＥＰＡ濃
度の増大より有意に大きかった（ｐ値＜０．０４３）。上記プラセボ群の変化は、統計的
に有意ではなかった。
ル（ｍｇ／ｄＬ）を示す棒グラフを提供する。図１３に示されるように、平均ＥＰＡ濃度
は、上記研究の過程を通してｒＴＧ処置アームおよびＥＥ処置アームの両方において増大
した一方で、上記プラセボ群の平均ＥＰＡ濃度は増大しなかった。両方の処置群に関する
ＥＰＡ濃度の増大は、ベースラインレベルと比較して統計的に有意であった（ｐ値＜０．
００１）。上記ＥＥアームにおけるＥＰＡ濃度の増大は、上記ｒＴＧ群におけるＥＰＡ濃
度の増大より有意に大きかった（ｐ値＜０．０４３）。上記プラセボ群の変化は、統計的
に有意ではなかった。
図１４は、処置前および処置後の赤血球における平均ＤＨＡレベル（ｍｇ／ｄＬ）を示
す棒グラフを提供する。図１４に示されるように、平均ＤＨＡ濃度は、上記研究の過程を
通して上記ｒＴＧ処置アームおよびＥＥ処置アームの両方において増大した一方で、上記
コントロール群における平均ＤＨＡ濃度は、増大しなかった。両方の処置群に関するＤＨ
Ａ濃度の増大は、ベースラインレベルと比較して統計的に有意であった（ｐ値＜０．００
１）。上記ｒＴＧアームにおけるＤＨＡ濃度の増大は、上記ＥＥアームにおけるＤＨＡ濃
度の増大より有意に大きかった（ｐ値＜０．００１）。上記オリブ油プラセボ群の変化は
、統計的に有意ではなかった。
す棒グラフを提供する。図１４に示されるように、平均ＤＨＡ濃度は、上記研究の過程を
通して上記ｒＴＧ処置アームおよびＥＥ処置アームの両方において増大した一方で、上記
コントロール群における平均ＤＨＡ濃度は、増大しなかった。両方の処置群に関するＤＨ
Ａ濃度の増大は、ベースラインレベルと比較して統計的に有意であった（ｐ値＜０．００
１）。上記ｒＴＧアームにおけるＤＨＡ濃度の増大は、上記ＥＥアームにおけるＤＨＡ濃
度の増大より有意に大きかった（ｐ値＜０．００１）。上記オリブ油プラセボ群の変化は
、統計的に有意ではなかった。
図１５および図１６は、上記研究の間に集めた心拍数データのグラフ表示を提供する。
より具体的には、図１５は、上記研究の開始時に測定されるベースライン心拍数と上記研
究の終結時に測定される心拍数との間の心拍数の変化（拍動／分）の箱ひげ図を提供する
。上記箱ひげ図は、メジアン、上四分位値および下四分位値、ならびに最大値および最小
値（外れ値を除く）を示す。外れ値は、丸もしくはアスタリスクとして示される。図１５
に示されるように、心拍数レベルは、一般に、上記ｒＴＧ群において低下した一方で、上
記ＥＥ群およびプラセボ群（オリブ油）のものの心拍数は、低下しなかった。
より具体的には、図１５は、上記研究の開始時に測定されるベースライン心拍数と上記研
究の終結時に測定される心拍数との間の心拍数の変化（拍動／分）の箱ひげ図を提供する
。上記箱ひげ図は、メジアン、上四分位値および下四分位値、ならびに最大値および最小
値（外れ値を除く）を示す。外れ値は、丸もしくはアスタリスクとして示される。図１５
に示されるように、心拍数レベルは、一般に、上記ｒＴＧ群において低下した一方で、上
記ＥＥ群およびプラセボ群（オリブ油）のものの心拍数は、低下しなかった。
図１６は、上記研究の各群に関する平均心拍数変化（拍動／分で表される）を示す棒グ
ラフである。上記ｒＴＧアームにおけるものに関する平均心拍数は、１分あたり拍動２．
５回より多く低下した一方で、上記ＥＥ群およびプラセボ群では低下は観察されなかった
。上記ｒＴＧ群における心拍数の低下は、上記プラセボ群（ｐ値＝０．０４５）および処
置前の上記ベースライン値（ｐ値＝０．０３８）の両方と比較して有意であった。ベース
ライン値と比較した上記ＥＥ群およびプラセボ群における心拍数の変化は、統計的に有意
ではなかった。
ラフである。上記ｒＴＧアームにおけるものに関する平均心拍数は、１分あたり拍動２．
５回より多く低下した一方で、上記ＥＥ群およびプラセボ群では低下は観察されなかった
。上記ｒＴＧ群における心拍数の低下は、上記プラセボ群（ｐ値＝０．０４５）および処
置前の上記ベースライン値（ｐ値＝０．０３８）の両方と比較して有意であった。ベース
ライン値と比較した上記ＥＥ群およびプラセボ群における心拍数の変化は、統計的に有意
ではなかった。
図１７、図１８、および図１９は、上記研究の間に測定した場合の高密度リポタンパク
質−コレステロール（ＨＤＬ−ｃ）濃度レベルのグラフ表示を提供する。より具体的には
、図１７は、各群内で、上記研究の開始時に測定されるベースラインレベルと上記研究の
終結時に測定されるレベルとの間の血漿ＨＤＬ−ｃレベル（ｍＭ）の変化を示す箱ひげ図
を提供する。上記箱ひげ図は、メジアン、上四分位値および下四分位値、ならびに最大値
および最小値（外れ値を除く）を示す。外れ値は、丸もしくはアスタリスクで示される。
質−コレステロール（ＨＤＬ−ｃ）濃度レベルのグラフ表示を提供する。より具体的には
、図１７は、各群内で、上記研究の開始時に測定されるベースラインレベルと上記研究の
終結時に測定されるレベルとの間の血漿ＨＤＬ−ｃレベル（ｍＭ）の変化を示す箱ひげ図
を提供する。上記箱ひげ図は、メジアン、上四分位値および下四分位値、ならびに最大値
および最小値（外れ値を除く）を示す。外れ値は、丸もしくはアスタリスクで示される。
図１７に示されるように、上記ｒＴＧ群およびエチルエステル群におけるものの血漿中
のＨＤＬ−ｃ濃度は一般に増大した一方で、上記プラセボ群におけるもののＨＤＬ−ｃ濃
度は一般に増大しなかった。
のＨＤＬ−ｃ濃度は一般に増大した一方で、上記プラセボ群におけるもののＨＤＬ−ｃ濃
度は一般に増大しなかった。
図１８は、上記研究の各アームに関する平均ＨＤＬ−ｃレベルの棒グラフを提供する。
図１９は、上記研究の過程を通しての、各群内の平均ＨＤＬ−ｃ濃度の変化を示す棒グラ
フである。これら棒グラフは、上記ｒＴＧ処置アームおよびＥＥ処置アームにおけるもの
に関する平均ＨＤＬ−ｃ濃度の増大を示し、一方で、上記プラセボ群におけるものの平均
ＨＤＬ−ｃ濃度は、低下した。上記ｒＴＧ群内のＨＤＬ−ｃ濃度の増大は、上記プラセボ
群（ｐ値＜０．００１）および処置前のベースライン値（ｐ値＜０．００１）の両方と比
較して統計的に有意であった。上記ＥＥ群内のＨＤＬ−ｃ濃度の増大はまた、上記プラセ
ボ群（ｐ＝０．０２５）および処置前のベースライン値（ｐ値＝０．０２６）の両方と比
較して統計的に有意であった。
図１９は、上記研究の過程を通しての、各群内の平均ＨＤＬ−ｃ濃度の変化を示す棒グラ
フである。これら棒グラフは、上記ｒＴＧ処置アームおよびＥＥ処置アームにおけるもの
に関する平均ＨＤＬ−ｃ濃度の増大を示し、一方で、上記プラセボ群におけるものの平均
ＨＤＬ−ｃ濃度は、低下した。上記ｒＴＧ群内のＨＤＬ−ｃ濃度の増大は、上記プラセボ
群（ｐ値＜０．００１）および処置前のベースライン値（ｐ値＜０．００１）の両方と比
較して統計的に有意であった。上記ＥＥ群内のＨＤＬ−ｃ濃度の増大はまた、上記プラセ
ボ群（ｐ＝０．０２５）および処置前のベースライン値（ｐ値＝０．０２６）の両方と比
較して統計的に有意であった。
図２０は、上記研究の各アームに関する平均非ＨＤＬ−ｃ濃度（ｍｇ／ｄＬ）の棒グラ
フである。この棒グラフは、ベースライン（すなわち、処置前（ｐｒｅ−ｔｒｅａｔｍｅ
ｎｔ））値と比較して、上記ｒＴＧ処置アームおよびＥＥ処置アームにおけるものに関す
る平均非ＨＤＬ−ｃ濃度の低下を示す。ベースライン値と比較した平均非ＨＤＬ−ｃレベ
ルの低下は、上記ｒＴＧ群およびＥＥ群の両方に関して統計的に有意である（ｐ値≦０．
００１）。さらに、上記ｒＴＧ群に関する平均ＨＤＬ−ｃ濃度の低下は、上記プラセボ群
と比較して有意であり（ｐ＝０．０２７）、一方で、上記ＥＥ群に関する平均ＨＤＬ−ｃ
濃度の低下は、上記プラセボ群と比較して統計的に有意ではなかった（ｐ値＝０．０６４
）。上記プラセボ群内の非ＨＤＬ−ｃ濃度の変化は、統計的に有意ではなかった。
フである。この棒グラフは、ベースライン（すなわち、処置前（ｐｒｅ−ｔｒｅａｔｍｅ
ｎｔ））値と比較して、上記ｒＴＧ処置アームおよびＥＥ処置アームにおけるものに関す
る平均非ＨＤＬ−ｃ濃度の低下を示す。ベースライン値と比較した平均非ＨＤＬ−ｃレベ
ルの低下は、上記ｒＴＧ群およびＥＥ群の両方に関して統計的に有意である（ｐ値≦０．
００１）。さらに、上記ｒＴＧ群に関する平均ＨＤＬ−ｃ濃度の低下は、上記プラセボ群
と比較して有意であり（ｐ＝０．０２７）、一方で、上記ＥＥ群に関する平均ＨＤＬ−ｃ
濃度の低下は、上記プラセボ群と比較して統計的に有意ではなかった（ｐ値＝０．０６４
）。上記プラセボ群内の非ＨＤＬ−ｃ濃度の変化は、統計的に有意ではなかった。
図２１は、上記研究の開始時（すなわち、ベースライン値）および上記研究の終結時の
両方での上記研究の各アームに関する平均総コレステロールレベル（ｍｇ／ｄＬ）を示す
棒グラフである。この棒グラフは、ベースライン（すなわち、処置前）値と比較した上記
ｒＴＧ処置アームおよびＥＥ処置アームにおけるものに関する平均総コレステロールレベ
ルの低下を示す。ベースラインレベルと比較したこれら群における総コレステロールレベ
ルの低下は、統計的に有意であった（ｐ値＜０．０５）。しかし、上記プラセボコントロ
ール（オリブ油）と比較した上記ｒＴＧ群とＥＥ群との間の総コレステロールレベルの低
下も、ベースラインレベルと比較しての上記プラセボ群内のコレステロールレベルの低下
も、統計的に有意ではなかった。同様に、上記ＥＥ群と比較した上記ｒＴＧ群内の総コレ
ステロールレベルの変化における差は、統計的に有意ではなかった。
両方での上記研究の各アームに関する平均総コレステロールレベル（ｍｇ／ｄＬ）を示す
棒グラフである。この棒グラフは、ベースライン（すなわち、処置前）値と比較した上記
ｒＴＧ処置アームおよびＥＥ処置アームにおけるものに関する平均総コレステロールレベ
ルの低下を示す。ベースラインレベルと比較したこれら群における総コレステロールレベ
ルの低下は、統計的に有意であった（ｐ値＜０．０５）。しかし、上記プラセボコントロ
ール（オリブ油）と比較した上記ｒＴＧ群とＥＥ群との間の総コレステロールレベルの低
下も、ベースラインレベルと比較しての上記プラセボ群内のコレステロールレベルの低下
も、統計的に有意ではなかった。同様に、上記ＥＥ群と比較した上記ｒＴＧ群内の総コレ
ステロールレベルの変化における差は、統計的に有意ではなかった。
図２２および図２３は、上記研究の各アームにおける血漿アポリポタンパク質Ｂ（Ａｐ
ｏ−Ｂ）濃度レベル（ｍｇ／ｄＬ）に関するデータのグラフ表示を提供する。より具体的
には、図２２は、上記研究の開始時（すなわち、ベースラインレベル）および上記研究の
終結時の各アームに関する平均Ａｐｏ−Ｂ濃度を示す棒グラフである。図２３は、上記研
究を通しての各アームにおける平均Ａｐｏ−Ｂ濃度の変化を示す棒グラフである。これら
図に示される平均Ａｐｏ−Ｂ濃度の低下は、ベースライン（すなわち、処置前）レベルと
比較して上記ｒＴＧ群およびＥＥ群の両方において有意であった（ｐ値＜０．０１）。上
記オリブ油プラセボ群と比較して上記ｒＴＧ群およびＥＥ群において見出される平均Ａｐ
ｏ−Ｂ濃度の変化は、統計的に有意ではなかった。ベースライン（すなわち、処置前）値
と比較して上記オリブ油プラセボ群において見出されるＡｐｏ−Ｂ濃度の低下もまた、統
計的に有意ではなかった。
ｏ−Ｂ）濃度レベル（ｍｇ／ｄＬ）に関するデータのグラフ表示を提供する。より具体的
には、図２２は、上記研究の開始時（すなわち、ベースラインレベル）および上記研究の
終結時の各アームに関する平均Ａｐｏ−Ｂ濃度を示す棒グラフである。図２３は、上記研
究を通しての各アームにおける平均Ａｐｏ−Ｂ濃度の変化を示す棒グラフである。これら
図に示される平均Ａｐｏ−Ｂ濃度の低下は、ベースライン（すなわち、処置前）レベルと
比較して上記ｒＴＧ群およびＥＥ群の両方において有意であった（ｐ値＜０．０１）。上
記オリブ油プラセボ群と比較して上記ｒＴＧ群およびＥＥ群において見出される平均Ａｐ
ｏ−Ｂ濃度の変化は、統計的に有意ではなかった。ベースライン（すなわち、処置前）値
と比較して上記オリブ油プラセボ群において見出されるＡｐｏ−Ｂ濃度の低下もまた、統
計的に有意ではなかった。
図２４および図２５は、上記研究の各アームにおけるものの血漿中のＡｐｏ−Ｂおよび
アポリポタンパク質Ａ（Ａｐｏ−Ａ）の相対濃度に関するデータのグラフ表示を提供する
。より具体的には、図２４は、上記研究の開始時および終結時の両方での、各群における
Ａｐｏ−Ｂ 対 Ａｐｏ−Ａの平均比を示す棒グラフである。図２５は、上記研究の過程
を通しての平均Ａｐｏ−Ｂ／Ａｐｏ−Ａ濃度の変化を示す棒グラフである。これら図は、
上記ｒＴＧ群およびＥＥ群の両方に関する平均Ａｐｏ−Ｂ／Ａｐｏ−Ａ比の低下を示す。
上記ｒＴＧ群およびＥＥ群の両方におけるベースライン比と比較した平均Ａｐｏ−Ｂ／Ａ
ｐｏ−Ａ比の低下は、統計的に有意であり、それぞれ、ｐ値は、０．００３および０．０
０８であった。上記ｒＴＧ群に関する平均Ａｐｏ−Ｂ／Ａｐｏ−Ａ比の低下はまた、上記
プラセボ群と比較して統計的に有意であった（ｐ値＝０．０２７）。上記ＥＥ群に関する
平均Ａｐｏ−Ｂ／Ａｐｏ−Ａ比の低下は、上記プラセボ群と比較して統計的に有意ではな
かった（ｐ値＝０．１８２）。ベースライン値と比較しての上記プラセボ群内のＡｐｏ−
Ｂ／Ａｐｏ−Ａ比の変化は、統計的に有意ではなかった。
アポリポタンパク質Ａ（Ａｐｏ−Ａ）の相対濃度に関するデータのグラフ表示を提供する
。より具体的には、図２４は、上記研究の開始時および終結時の両方での、各群における
Ａｐｏ−Ｂ 対 Ａｐｏ−Ａの平均比を示す棒グラフである。図２５は、上記研究の過程
を通しての平均Ａｐｏ−Ｂ／Ａｐｏ−Ａ濃度の変化を示す棒グラフである。これら図は、
上記ｒＴＧ群およびＥＥ群の両方に関する平均Ａｐｏ−Ｂ／Ａｐｏ−Ａ比の低下を示す。
上記ｒＴＧ群およびＥＥ群の両方におけるベースライン比と比較した平均Ａｐｏ−Ｂ／Ａ
ｐｏ−Ａ比の低下は、統計的に有意であり、それぞれ、ｐ値は、０．００３および０．０
０８であった。上記ｒＴＧ群に関する平均Ａｐｏ−Ｂ／Ａｐｏ−Ａ比の低下はまた、上記
プラセボ群と比較して統計的に有意であった（ｐ値＝０．０２７）。上記ＥＥ群に関する
平均Ａｐｏ−Ｂ／Ａｐｏ−Ａ比の低下は、上記プラセボ群と比較して統計的に有意ではな
かった（ｐ値＝０．１８２）。ベースライン値と比較しての上記プラセボ群内のＡｐｏ−
Ｂ／Ａｐｏ−Ａ比の変化は、統計的に有意ではなかった。
図２６は、上記研究の開始時および終結時の両方での各群における平均収縮期血圧を示
す棒グラフである。図２７は、上記研究の開始時および終結時の両方での各群における平
均拡張期血圧を示す類似の棒グラフである。ベースラインレベルと比較しての上記ｒＴＧ
群およびＥＥ群内での収縮期血圧および拡張期血圧の低下は、統計的に有意であった（ｐ
値＜０．０５）。上記プラセボ群（オリブ油）と比較しての上記ｒＴＧ群およびＥＥ群に
おける収縮期血圧および拡張期血圧の変化は、統計的に有意ではなかった。
す棒グラフである。図２７は、上記研究の開始時および終結時の両方での各群における平
均拡張期血圧を示す類似の棒グラフである。ベースラインレベルと比較しての上記ｒＴＧ
群およびＥＥ群内での収縮期血圧および拡張期血圧の低下は、統計的に有意であった（ｐ
値＜０．０５）。上記プラセボ群（オリブ油）と比較しての上記ｒＴＧ群およびＥＥ群に
おける収縮期血圧および拡張期血圧の変化は、統計的に有意ではなかった。
図２８は、上記研究の開始時および終結時の両方での上記研究の各アームにおけるＣ反
応性タンパク質（ｍｇ／Ｌ）の平均濃度を示す棒グラフである。Ｃ反応性タンパク質の平
均値は、上記ｒＴＧ群および上記オリブ油プラセボ群の両方において低下したが、上記Ｅ
Ｅ群では増大した。上記ｒＴＧ群およびＥＥ群のこれら変化はいずれも、ベースライン値
と比較しても上記プラセボ群と比較しても有意ではなかった。
応性タンパク質（ｍｇ／Ｌ）の平均濃度を示す棒グラフである。Ｃ反応性タンパク質の平
均値は、上記ｒＴＧ群および上記オリブ油プラセボ群の両方において低下したが、上記Ｅ
Ｅ群では増大した。上記ｒＴＧ群およびＥＥ群のこれら変化はいずれも、ベースライン値
と比較しても上記プラセボ群と比較しても有意ではなかった。
図２９は、ベースライン（すなわち、処置前）レベルと比較して、以下の測定値もしく
は値のパーセント変化を示す棒グラフである：トリグリセリド濃度、ＨＤＬ−ｃ濃度、非
ＨＤＬ−ｃ濃度、ω−３インデックス、心拍数、およびＡｐｏ−Ｂ 対 Ａｐｏ−Ａの比
。
は値のパーセント変化を示す棒グラフである：トリグリセリド濃度、ＨＤＬ−ｃ濃度、非
ＨＤＬ−ｃ濃度、ω−３インデックス、心拍数、およびＡｐｏ−Ｂ 対 Ａｐｏ−Ａの比
。
表２は、群間分析（すなわち、ＡＮＯＶＡで導出されるｐ値）および群内分析（すなわ
ち、対応のあるｔ検定から導出されるｐ値）に関する統計データを提供する。上記で示さ
れる測定値、値、およびインデックスに加えて、上記表は、アラニントランスアミナーゼ
（ＡＬＡＴ）、アルカリホスファターゼ、ビリルビン、およびＨｇｂＡ１ｃのレベルの変
化に関する統計データを提供する。上記表はまた、上記研究におけるものの血液の凝固傾
向（ＩＮＲ検査を使用して測定されるとおり）およびボディーマスインデックス（ＢＭＩ
）の変化に関する統計データを提供する。
ち、対応のあるｔ検定から導出されるｐ値）に関する統計データを提供する。上記で示さ
れる測定値、値、およびインデックスに加えて、上記表は、アラニントランスアミナーゼ
（ＡＬＡＴ）、アルカリホスファターゼ、ビリルビン、およびＨｇｂＡ１ｃのレベルの変
化に関する統計データを提供する。上記表はまた、上記研究におけるものの血液の凝固傾
向（ＩＮＲ検査を使用して測定されるとおり）およびボディーマスインデックス（ＢＭＩ
）の変化に関する統計データを提供する。
図３０および表３は、上記研究のｒＴＧアームにおけるものに処方された油の脂肪酸組
成に関する情報を提供する。上記油を、気-液クロマトグラフィーによって分析して、脂
肪酸組成プロフィールを生成し、上記油中の脂肪酸の相対濃度を決定した。得られるクロ
マトグラムは、図３０に示され、上記クロマトグラムに対応するデータは、表３に示され
る。表３に報告されるパーセンテージは、検出される脂肪酸の総量と比較してであり、上
記油組成物の総質量と必ずしも対応しない。この図に示されるように、上記油は、種々の
長さの複数の脂肪酸組成を含む。上記組成物中の２つの最も優勢な脂肪酸は、ＤＨＡ（ピ
ーク２９）およびＥＰＡ（ピーク２２）である。
成に関する情報を提供する。上記油を、気-液クロマトグラフィーによって分析して、脂
肪酸組成プロフィールを生成し、上記油中の脂肪酸の相対濃度を決定した。得られるクロ
マトグラムは、図３０に示され、上記クロマトグラムに対応するデータは、表３に示され
る。表３に報告されるパーセンテージは、検出される脂肪酸の総量と比較してであり、上
記油組成物の総質量と必ずしも対応しない。この図に示されるように、上記油は、種々の
長さの複数の脂肪酸組成を含む。上記組成物中の２つの最も優勢な脂肪酸は、ＤＨＡ（ピ
ーク２９）およびＥＰＡ（ピーク２２）である。
本明細書で開示される任意の方法は、その記載される方法を行うために、１もしくは１
より多くの工程または行為を含み得る。上記方法の工程および／もしくは行為は、互いに
交換され得る。言い換えると、工程もしくは行為の特定の順序が上記実施形態の適切な操
作にとって必要とされるのでなければ、特定の工程および／もしくは行為の順序および／
もしくは使用は、改変されてもよい。さらに、本明細書で記載される方法のうちのサブル
ーチン（ｓｕｂ ｒｏｕｔｉｎｅｓ）もしくは一部のみが、本開示の範囲内の別個の方法
であってもよい。別段述べられる場合には、一部の方法は、より詳述される方法において
記載される工程のうちの一部のみを含んでいてもよい。
より多くの工程または行為を含み得る。上記方法の工程および／もしくは行為は、互いに
交換され得る。言い換えると、工程もしくは行為の特定の順序が上記実施形態の適切な操
作にとって必要とされるのでなければ、特定の工程および／もしくは行為の順序および／
もしくは使用は、改変されてもよい。さらに、本明細書で記載される方法のうちのサブル
ーチン（ｓｕｂ ｒｏｕｔｉｎｅｓ）もしくは一部のみが、本開示の範囲内の別個の方法
であってもよい。別段述べられる場合には、一部の方法は、より詳述される方法において
記載される工程のうちの一部のみを含んでいてもよい。
本開示の根底にある原理から逸脱することなく、上記の実施形態の詳細に対して変更が
行われ得ることは、当業者に明らかである。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
ω−３多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）を包含する脂肪酸を含む海産物油を含む組成物であって、ここで４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）および５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）は、該ＰＵＦＡのうちの少なくとも一部を構成し、ＤＨＡ 対 ＥＰＡの比は、約３：２〜約４：１である、組成物。
（項目２）
ＤＨＡ 対 ＥＰＡの前記比は、約５：２である、項目１に記載の組成物。
（項目３）
前記脂肪酸のうちの少なくとも約５０％は、トリグリセリド（ＴＧ）である、項目１または２に記載の組成物。
（項目４）
前記ＴＧは、再エステル化されたＴＧ（ｒＴＧ）である、項目３に記載の組成物。
（項目５）
前記脂肪酸のうちの少なくとも約５５％は、ＴＧである、項目１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
（項目６）
前記脂肪酸のうちの約５５％〜約７０％は、ＴＧである、項目１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
（項目７）
前記脂肪酸のうちの約２５％〜約４５％は、ジグリセリド（ＤＧ）である、項目１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
（項目８）
前記脂肪酸のうちの約０％〜約５％は、モノグリセリド（ＭＧ）である、項目１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目９）
前記脂肪酸のうちの約５％もしくは約５％未満は、エチルエステルである、項目１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１０）
前記脂肪酸のうちの約１％未満は、エチルエステルである、項目１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１１）
前記脂肪酸のうちの少なくとも約６０％は、ＰＵＦＡである、項目１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１２）
前記脂肪酸のうちの少なくとも約５５％は、ω−３ ＰＵＦＡである、項目１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１３）
前記脂肪酸のうちの少なくとも約５０％は、ＤＨＡもしくはＥＰＡのいずれかである、項目１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１４）
前記脂肪酸のうちの約０％〜約３５％は、一価不飽和脂肪酸である、項目１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１５）
前記脂肪酸のうちの約０％〜約５％は、飽和脂肪酸である、項目１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１６）
前記ＰＵＦＡのうちの少なくとも約８０％は、ＤＨＡおよびＥＰＡである、項目１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１７）
前記海産物油のうちの少なくとも約１５％は、頭足類油に由来する、項目１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１８）
前記海産物油のうちの約１０％〜約２５％は、頭足類油に由来し、その残りは、魚油に由来する、項目１〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１９）
前記海産物油のうちの約２５％〜約５０％は、頭足類油に由来し、その残りは、魚油に由来する、項目１〜１７のいずれかに記載の組成物。
（項目２０）
前記海産物油のうちの少なくとも約５０％は、頭足類油に由来する、項目１〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２１）
ＤＨＡ 対 ＥＰＡの前記比は、約５：２であり、前記脂肪酸のうちの約５５％〜約７０％は、トリグリセリド（ＴＧ）であり、前記脂肪酸のうちの約２５％〜約４５％は、ジグリセリド（ＤＧ）であり、該ＴＧおよびＤＧは、それぞれ、再エステル化されたトリグリセリド（ｒＴＧ）および再エステル化されたジグリセリド（ｒＤＧ）である、項目１〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２２）
ω−３多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）を包含する脂肪酸を含む海産物油を含む剤形であって、ここで４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）および５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）は、該ＰＵＦＡのうちの少なくとも一部を構成し、そしてここでＤＨＡの量は、少なくとも約４５０ｍｇであり、ＥＰＡの量は、少なくとも約１５０ｍｇである、剤形。
（項目２３）
ＤＨＡ 対 ＥＰＡの比は、約３：２〜約４：１である、項目２２に記載の剤形。
（項目２４）
ＤＨＡ 対 ＥＰＡの比は、約５：２である、項目２２〜２３のいずれか１項に記載の剤形。
（項目２５）
前記脂肪酸のうちの少なくとも約５０％は、トリグリセリド（ＴＧ）である、項目２２〜２４のいずれか１項に記載の剤形。
（項目２６）
前記ＴＧは、再エステル化されたＴＧ（ｒＴＧ）である、項目２５に記載の剤形。
（項目２７）
ＤＨＡの前記量は、約４５０ｍｇ〜約７００ｍｇである、項目２２〜２６のいずれか１項に記載の剤形。
（項目２８）
ＥＰＡの前記量は、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇである、項目２２〜２７のいずれか１項に記載の剤形。
（項目２９）
前記剤形は、カプセル剤である、項目２２〜２８のいずれか１項に記載の剤形。
（項目３０）
前記剤形は、液体充填カプセル剤である、項目２２〜２８のいずれか１項に記載の剤形。（項目３１）
前記剤形は、液剤である、項目２２〜２８のいずれか１項に記載の剤形。
（項目３２）
前記剤形の質量は、約１２００ｍｇ〜約１６００ｍｇである、項目２２〜３１のいずれか１項に記載の剤形。
（項目３３）
前記脂肪酸のうちの少なくとも約５５％は、ＴＧである、項目２２〜３２のいずれか１項に記載の剤形。
（項目３４）
前記脂肪酸のうちの約５５％〜約７０％は、ＴＧである、項目２２〜３３のいずれか１項に記載の剤形。
（項目３５）
前記ＰＵＦＡのうちの約２５％〜約４５％は、ジグリセリド（ＤＧ）である、項目２２〜３４のいずれか１項に記載の剤形。
（項目３６）
前記脂肪酸のうちの約０％〜約５％は、モノグリセリド（ＭＧ）である、項目２２〜３５のいずれか１項に記載の剤形。
（項目３７）
前記脂肪酸のうちの約５％もしくは約５％未満が、エチルエステルである、項目２２〜３６のいずれか１項に記載の剤形。
（項目３８）
前記脂肪酸のうちの約１％未満は、エチルエステルである、項目２２〜３７のいずれか１項に記載の剤形。
（項目３９）
前記脂肪酸のうちの少なくとも約６０％は、ＰＵＦＡである、項目２２〜３８のいずれか１項に記載の剤形。
（項目４０）
前記脂肪酸のうちの少なくとも約５５％は、ω−３ ＰＵＦＡである、項目２２〜３９のいずれか１項に記載の剤形。
（項目４１）
前記脂肪酸のうちの少なくとも約５０％は、ＤＨＡもしくはＥＰＡのいずれかである、項目２２〜４０のいずれか１項に記載の剤形。
（項目４２）
前記脂肪酸のうちの約０％〜約３５％は、一価不飽和脂肪酸である、項目２２〜４１のいずれか１項に記載の剤形。
（項目４３）
前記脂肪酸のうちの約０％〜約５％は、飽和脂肪酸である、項目２２〜４２のいずれか１項に記載の剤形。
（項目４４）
前記ＰＵＦＡのうちの少なくとも約８０％は、ＤＨＡおよびＥＰＡである、項目２２〜４３のいずれか１項に記載の剤形。
（項目４５）
前記海産物油のうちの少なくとも約１５％は、頭足類油に由来する、項目２２〜４４のいずれか１項に記載の剤形。
（項目４６）
前記海産物油のうちの約１０％〜約２５％は、頭足類油に由来し、その残りは、魚油に由来する、項目２２〜４５のいずれか１項に記載の剤形。
（項目４７）
前記海産物油のうちの約２５％〜約５０％は、頭足類油に由来し、その残りは、魚油に由来する、項目２２〜４５のいずれか１項に記載の剤形。
（項目４８）
前記海産物油のうちの少なくとも約５０％は、頭足類油に由来する、項目２２〜４５のいずれか１項に記載の剤形。
（項目４９）
被験体における死亡率のリスクを低減する方法であって、該方法は、項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物もしくは項目２２〜４８のいずれか１項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
（項目５０）
被験体の寿命を延ばす方法であって、該方法は、項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物もしくは項目２２〜４８のいずれか１項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
（項目５１）
被験体における冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）のリスクを低減する方法であって、該方法は、項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物もしくは項目２２〜４８のいずれか１項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
（項目５２）
被験体における心臓突然死（ＳＤＣ）のリスクを低減する方法であって、該方法は、項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物もしくは項目２２〜４８のいずれか１項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
（項目５３）
被験体における心停止のリスクを低減する方法であって、該方法は、項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物もしくは項目２２〜４８のいずれか１項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
（項目５４）
被験体における高トリグリセリド血症を処置する方法であって、該方法は、項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物もしくは項目２２〜４８のいずれか１項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
（項目５５）
高トリグリセリド血症を有する被験体を同定することをさらに包含する、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
被験体の血液中のトリグリセリドを低下させる方法であって、該方法は、項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物もしくは項目２２〜４８のいずれか１項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
（項目５７）
被験体の赤血球におけるω−３インデックスを増大させる方法であって、該方法は、項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物もしくは項目２２〜４８のいずれか１項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
（項目５８）
前記被験体の赤血球において約８％ ＥＰＡおよび／もしくはＤＨＡという平均よりも低い被験体を同定することをさらに包含する、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
被験体の安静時心拍数を低下させる方法であって、該方法は、項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物もしくは項目２２〜４８のいずれか１項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
（項目６０）
被験体における高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−ｃ）を増大させる方法であって、該方法は、項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物もしくは項目２２〜４８のいずれか１項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
（項目６１）
被験体における非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ−ｃ）を低下させる方法であって、該方法は、項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物もしくは項目２２〜４８のいずれか１項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
（項目６２）
被験体における総コレステロールを低下させる方法であって、該方法は、項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物もしくは項目２２〜４８のいずれか１項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
（項目６３）
被験体の血液中のアポリポタンパク質Ｂ（Ａｐｏ−Ｂ）を低下させる方法であって、該方法は、項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物もしくは項目２２〜４８のいずれか１項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
（項目６４）
被験体の血液中のアポリポタンパク質Ａ−１（Ａｐｏ−Ａ−１）を増大させることをさらに包含し、ここでＡｐｏ−Ｂ 対 Ａｐｏ−Ａ−１の比が低下する、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
被験体における収縮期血圧を低下させる方法であって、該方法は、項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物もしくは項目２２〜４８のいずれか１項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
（項目６６）
被験体における拡張期血圧を低下させる方法であって、該方法は、項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物もしくは項目２２〜４８のいずれか１項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
（項目６７）
ＤＨＡの用量は、少なくとも約１８００ｍｇ／日である、項目４９〜６６のいずれか１項に記載の方法。
（項目６８）
ＤＨＡの前記用量は、約１８００ｍｇ／日〜約２４００ｍｇ／日である、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
ＥＰＡの用量は、約７００ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日である、項目６７に記載の方法。
（項目７０）
ＤＨＡの前記用量は、約９００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、１日２回であり、ＥＰＡの前記用量は、約３５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、１日２回である、項目６７に記載の方法。
行われ得ることは、当業者に明らかである。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
ω−３多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）を包含する脂肪酸を含む海産物油を含む組成物であって、ここで４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）および５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）は、該ＰＵＦＡのうちの少なくとも一部を構成し、ＤＨＡ 対 ＥＰＡの比は、約３：２〜約４：１である、組成物。
（項目２）
ＤＨＡ 対 ＥＰＡの前記比は、約５：２である、項目１に記載の組成物。
（項目３）
前記脂肪酸のうちの少なくとも約５０％は、トリグリセリド（ＴＧ）である、項目１または２に記載の組成物。
（項目４）
前記ＴＧは、再エステル化されたＴＧ（ｒＴＧ）である、項目３に記載の組成物。
（項目５）
前記脂肪酸のうちの少なくとも約５５％は、ＴＧである、項目１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
（項目６）
前記脂肪酸のうちの約５５％〜約７０％は、ＴＧである、項目１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
（項目７）
前記脂肪酸のうちの約２５％〜約４５％は、ジグリセリド（ＤＧ）である、項目１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
（項目８）
前記脂肪酸のうちの約０％〜約５％は、モノグリセリド（ＭＧ）である、項目１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目９）
前記脂肪酸のうちの約５％もしくは約５％未満は、エチルエステルである、項目１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１０）
前記脂肪酸のうちの約１％未満は、エチルエステルである、項目１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１１）
前記脂肪酸のうちの少なくとも約６０％は、ＰＵＦＡである、項目１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１２）
前記脂肪酸のうちの少なくとも約５５％は、ω−３ ＰＵＦＡである、項目１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１３）
前記脂肪酸のうちの少なくとも約５０％は、ＤＨＡもしくはＥＰＡのいずれかである、項目１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１４）
前記脂肪酸のうちの約０％〜約３５％は、一価不飽和脂肪酸である、項目１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１５）
前記脂肪酸のうちの約０％〜約５％は、飽和脂肪酸である、項目１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１６）
前記ＰＵＦＡのうちの少なくとも約８０％は、ＤＨＡおよびＥＰＡである、項目１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１７）
前記海産物油のうちの少なくとも約１５％は、頭足類油に由来する、項目１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１８）
前記海産物油のうちの約１０％〜約２５％は、頭足類油に由来し、その残りは、魚油に由来する、項目１〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１９）
前記海産物油のうちの約２５％〜約５０％は、頭足類油に由来し、その残りは、魚油に由来する、項目１〜１７のいずれかに記載の組成物。
（項目２０）
前記海産物油のうちの少なくとも約５０％は、頭足類油に由来する、項目１〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２１）
ＤＨＡ 対 ＥＰＡの前記比は、約５：２であり、前記脂肪酸のうちの約５５％〜約７０％は、トリグリセリド（ＴＧ）であり、前記脂肪酸のうちの約２５％〜約４５％は、ジグリセリド（ＤＧ）であり、該ＴＧおよびＤＧは、それぞれ、再エステル化されたトリグリセリド（ｒＴＧ）および再エステル化されたジグリセリド（ｒＤＧ）である、項目１〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２２）
ω−３多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）を包含する脂肪酸を含む海産物油を含む剤形であって、ここで４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）および５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ，１７Ｚ−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）は、該ＰＵＦＡのうちの少なくとも一部を構成し、そしてここでＤＨＡの量は、少なくとも約４５０ｍｇであり、ＥＰＡの量は、少なくとも約１５０ｍｇである、剤形。
（項目２３）
ＤＨＡ 対 ＥＰＡの比は、約３：２〜約４：１である、項目２２に記載の剤形。
（項目２４）
ＤＨＡ 対 ＥＰＡの比は、約５：２である、項目２２〜２３のいずれか１項に記載の剤形。
（項目２５）
前記脂肪酸のうちの少なくとも約５０％は、トリグリセリド（ＴＧ）である、項目２２〜２４のいずれか１項に記載の剤形。
（項目２６）
前記ＴＧは、再エステル化されたＴＧ（ｒＴＧ）である、項目２５に記載の剤形。
（項目２７）
ＤＨＡの前記量は、約４５０ｍｇ〜約７００ｍｇである、項目２２〜２６のいずれか１項に記載の剤形。
（項目２８）
ＥＰＡの前記量は、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇである、項目２２〜２７のいずれか１項に記載の剤形。
（項目２９）
前記剤形は、カプセル剤である、項目２２〜２８のいずれか１項に記載の剤形。
（項目３０）
前記剤形は、液体充填カプセル剤である、項目２２〜２８のいずれか１項に記載の剤形。（項目３１）
前記剤形は、液剤である、項目２２〜２８のいずれか１項に記載の剤形。
（項目３２）
前記剤形の質量は、約１２００ｍｇ〜約１６００ｍｇである、項目２２〜３１のいずれか１項に記載の剤形。
（項目３３）
前記脂肪酸のうちの少なくとも約５５％は、ＴＧである、項目２２〜３２のいずれか１項に記載の剤形。
（項目３４）
前記脂肪酸のうちの約５５％〜約７０％は、ＴＧである、項目２２〜３３のいずれか１項に記載の剤形。
（項目３５）
前記ＰＵＦＡのうちの約２５％〜約４５％は、ジグリセリド（ＤＧ）である、項目２２〜３４のいずれか１項に記載の剤形。
（項目３６）
前記脂肪酸のうちの約０％〜約５％は、モノグリセリド（ＭＧ）である、項目２２〜３５のいずれか１項に記載の剤形。
（項目３７）
前記脂肪酸のうちの約５％もしくは約５％未満が、エチルエステルである、項目２２〜３６のいずれか１項に記載の剤形。
（項目３８）
前記脂肪酸のうちの約１％未満は、エチルエステルである、項目２２〜３７のいずれか１項に記載の剤形。
（項目３９）
前記脂肪酸のうちの少なくとも約６０％は、ＰＵＦＡである、項目２２〜３８のいずれか１項に記載の剤形。
（項目４０）
前記脂肪酸のうちの少なくとも約５５％は、ω−３ ＰＵＦＡである、項目２２〜３９のいずれか１項に記載の剤形。
（項目４１）
前記脂肪酸のうちの少なくとも約５０％は、ＤＨＡもしくはＥＰＡのいずれかである、項目２２〜４０のいずれか１項に記載の剤形。
（項目４２）
前記脂肪酸のうちの約０％〜約３５％は、一価不飽和脂肪酸である、項目２２〜４１のいずれか１項に記載の剤形。
（項目４３）
前記脂肪酸のうちの約０％〜約５％は、飽和脂肪酸である、項目２２〜４２のいずれか１項に記載の剤形。
（項目４４）
前記ＰＵＦＡのうちの少なくとも約８０％は、ＤＨＡおよびＥＰＡである、項目２２〜４３のいずれか１項に記載の剤形。
（項目４５）
前記海産物油のうちの少なくとも約１５％は、頭足類油に由来する、項目２２〜４４のいずれか１項に記載の剤形。
（項目４６）
前記海産物油のうちの約１０％〜約２５％は、頭足類油に由来し、その残りは、魚油に由来する、項目２２〜４５のいずれか１項に記載の剤形。
（項目４７）
前記海産物油のうちの約２５％〜約５０％は、頭足類油に由来し、その残りは、魚油に由来する、項目２２〜４５のいずれか１項に記載の剤形。
（項目４８）
前記海産物油のうちの少なくとも約５０％は、頭足類油に由来する、項目２２〜４５のいずれか１項に記載の剤形。
（項目４９）
被験体における死亡率のリスクを低減する方法であって、該方法は、項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物もしくは項目２２〜４８のいずれか１項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
（項目５０）
被験体の寿命を延ばす方法であって、該方法は、項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物もしくは項目２２〜４８のいずれか１項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
（項目５１）
被験体における冠状動脈性心疾患（ＣＨＤ）のリスクを低減する方法であって、該方法は、項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物もしくは項目２２〜４８のいずれか１項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
（項目５２）
被験体における心臓突然死（ＳＤＣ）のリスクを低減する方法であって、該方法は、項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物もしくは項目２２〜４８のいずれか１項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
（項目５３）
被験体における心停止のリスクを低減する方法であって、該方法は、項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物もしくは項目２２〜４８のいずれか１項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
（項目５４）
被験体における高トリグリセリド血症を処置する方法であって、該方法は、項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物もしくは項目２２〜４８のいずれか１項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
（項目５５）
高トリグリセリド血症を有する被験体を同定することをさらに包含する、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
被験体の血液中のトリグリセリドを低下させる方法であって、該方法は、項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物もしくは項目２２〜４８のいずれか１項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
（項目５７）
被験体の赤血球におけるω−３インデックスを増大させる方法であって、該方法は、項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物もしくは項目２２〜４８のいずれか１項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
（項目５８）
前記被験体の赤血球において約８％ ＥＰＡおよび／もしくはＤＨＡという平均よりも低い被験体を同定することをさらに包含する、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
被験体の安静時心拍数を低下させる方法であって、該方法は、項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物もしくは項目２２〜４８のいずれか１項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
（項目６０）
被験体における高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−ｃ）を増大させる方法であって、該方法は、項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物もしくは項目２２〜４８のいずれか１項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
（項目６１）
被験体における非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ−ｃ）を低下させる方法であって、該方法は、項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物もしくは項目２２〜４８のいずれか１項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
（項目６２）
被験体における総コレステロールを低下させる方法であって、該方法は、項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物もしくは項目２２〜４８のいずれか１項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
（項目６３）
被験体の血液中のアポリポタンパク質Ｂ（Ａｐｏ−Ｂ）を低下させる方法であって、該方法は、項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物もしくは項目２２〜４８のいずれか１項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
（項目６４）
被験体の血液中のアポリポタンパク質Ａ−１（Ａｐｏ−Ａ−１）を増大させることをさらに包含し、ここでＡｐｏ−Ｂ 対 Ａｐｏ−Ａ−１の比が低下する、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
被験体における収縮期血圧を低下させる方法であって、該方法は、項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物もしくは項目２２〜４８のいずれか１項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
（項目６６）
被験体における拡張期血圧を低下させる方法であって、該方法は、項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物もしくは項目２２〜４８のいずれか１項に記載の剤形を投与することを包含する、方法。
（項目６７）
ＤＨＡの用量は、少なくとも約１８００ｍｇ／日である、項目４９〜６６のいずれか１項に記載の方法。
（項目６８）
ＤＨＡの前記用量は、約１８００ｍｇ／日〜約２４００ｍｇ／日である、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
ＥＰＡの用量は、約７００ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日である、項目６７に記載の方法。
（項目７０）
ＤＨＡの前記用量は、約９００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、１日２回であり、ＥＰＡの前記用量は、約３５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、１日２回である、項目６７に記載の方法。
Claims (1)
- 本明細書に記載の発明。
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| FR2731015B1 (fr) | 1995-02-24 | 1997-05-30 | Sci Sartone | Procede d'enrichissement enzymatique d'huiles d'origine marine et les triglycerides d'acides gras polyinsatures ainsi obtenus |
| ATE199481T1 (de) * | 1995-11-24 | 2001-03-15 | Loders Croklaan Bv | Zusammensetzung auf basis von fischöl |
| US7799365B2 (en) * | 2001-04-06 | 2010-09-21 | Burnbrae Farms Limited | Liquid egg composition including fish oil with omega-3 fatty acid |
| US7169385B2 (en) | 2003-09-29 | 2007-01-30 | Ronald G. Udell | Solubilized CoQ-10 and carnitine |
| SE0303513D0 (sv) | 2003-12-19 | 2003-12-19 | Pronova Biocare As | Use of a fatty acid composition comprising at least one of epa and dha or any combinations thereof |
| US20070020340A1 (en) * | 2005-07-25 | 2007-01-25 | David Rubin | Fish oil products for reducing cholesterol, low density lipoprotein, and hypertension |
| US20090182050A1 (en) | 2005-10-07 | 2009-07-16 | Ocean Nutrition Canada, Ltd. | Salts of Fatty Acids and Methods of Making and Using thereof |
| EP2364701A1 (en) | 2005-12-20 | 2011-09-14 | Cenestra, Llc | Omega-3 fatty acid formulations |
| MX2008008171A (es) | 2005-12-21 | 2008-11-12 | Brudy Technology S L | Uso de dha epa o epa derivado de dha para tratamiento de una patologia asociada al daño celular oxidante. |
| WO2007149591A2 (en) | 2006-06-23 | 2007-12-27 | The Procter & Gamble Company | Concentrated omega-3 fatty acids and mixtures containing them |
| WO2008036353A2 (en) | 2006-09-19 | 2008-03-27 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Omega-3 diglyceride emulsions |
| WO2008133573A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-11-06 | Patrick Adlercreutz | A polyunsaturated fatty acid (pufa) enriched marine oil comprising eicosapentaenoic acid (epa) and docosahexaenoic acid (dha), and a process of production thereof |
| US20100119600A1 (en) | 2007-06-01 | 2010-05-13 | Joar Opheim | Substances for reducing occurrence of major cardiac events comprising red yeast rice extract and omega-3 polyunsaturated fatty acid or derivative thereof |
| CL2008002020A1 (es) | 2007-07-12 | 2008-11-14 | Ocean Nutrition Canada Ltd | Metodo de modificacion de un aceite, que comprende hidrolizar gliceridos con una solucion de lipasa thermomyces lanuginosus, separar la fraccion de acido graso saturado de la fraccion de glicerido hidrolizado y esterificar los gliceridos hidrolizados en la presencia de candida antarctica lipasa b; y composicion de aceite. |
| EP2172558B1 (en) * | 2007-07-30 | 2017-07-19 | Nippon Suisan Kaisha, Ltd. | Method for production of epa-enriched oil and dha-enriched oil |
| KR101045397B1 (ko) | 2008-07-04 | 2011-06-30 | 주식회사동우산업 | 오메가-3 지방산 함량이 높은 정제 오징어유의 제조방법 |
| GB0813599D0 (en) | 2008-07-24 | 2008-09-03 | Pharma Marine As | Method |
| SI2323647T1 (sl) * | 2008-08-07 | 2015-01-30 | Spa Societa'prodotti Antibiotici S.P.A. | Dolgotrajno zdravljenje simptomatskega srčnega popuščanja |
| US20100236137A1 (en) * | 2008-09-23 | 2010-09-23 | LiveFuels, Inc. | Systems and methods for producing eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid from algae |
| PH12019500030A1 (en) * | 2009-03-09 | 2020-02-10 | Pronova Biopharma Norge As | Compositions comprising a fatty acid oil mixture and a surfactant, and methods and uses thereof |
| CN101695487B (zh) * | 2009-09-22 | 2012-01-18 | 北京百慧生化制药有限责任公司 | 一种高纯度epa-e、dha-e的多烯酸乙酯乳剂 |
| FR2955459B1 (fr) | 2010-01-28 | 2013-11-22 | Polaris | Composition huileuse riche en monoglycerides de dha |
| US20110223246A1 (en) * | 2010-03-10 | 2011-09-15 | Joar Opheim | Docosahexaenoic acid bound in phospholipids and method of recovering same from a natural source |
| WO2011133841A2 (en) | 2010-04-23 | 2011-10-27 | The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. | Intravenous omega-3 fatty acid compositions & method of use |
| KR101904392B1 (ko) * | 2010-09-24 | 2018-10-05 | 프로노바 바이오파마 너지 에이에스 | 오메가-3 지방산을 농축하기 위한 공정 |
| US20120252888A1 (en) * | 2011-03-29 | 2012-10-04 | Palupa Medical Ltd. | Compositions and Methods for Treating Neurologic Disorders |
| WO2013086323A2 (en) * | 2011-12-08 | 2013-06-13 | Metaproteomics, Llc | Supplemented oil compositions and methods for improved health |
| TW201343203A (zh) * | 2011-12-22 | 2013-11-01 | Pronova Biopharma Norge As | 含有ω－３脂肪酸之經明膠／藻酸鹽延緩釋放型膠囊，其製法及用途 |
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