KR20140074268A

KR20140074268A - 고순도 epa를 함유하는 항비만제

Info

Publication number: KR20140074268A
Application number: KR1020147000293A
Authority: KR
Inventors: 타카유키 이시다; 히로유키 카와노
Original assignee: 모찌다 세이야쿠 가부시끼가이샤
Priority date: 2011-07-07
Filing date: 2012-07-06
Publication date: 2014-06-17
Also published as: EP2730281A1; EP2730281B1; JPWO2013005834A1; US9345681B2; CA2840985A1; EP2730281A4; WO2013005834A1; CN103813789A; US20140155442A1

Abstract

본 발명은 간지질 형성의 항진 또는 지방간이 경도인, 바람직하게는 인정되지 않는 비만에 대한, EPA 및 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 에스테르 및 유도체로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나를 유효성분으로서 함유하는 체중증가 억제(저하)제 또는 항비만제를 제공한다.

Description

고순도 EPA를 함유하는 항비만제{ANTI-OBESITY AGENT COMPRISING HIGH-PURITY EPA}

본 발명은 이코사펜타에노산을 함유하는 비만에 있어서의 체중증가 억제(저하)제 및 항비만제에 관한 것이다.

최근, 일본인의 생활양식의 구미화에 따라, 고지방식의 섭취가 증가의 일로를 걷고 있다. 2008년 국민건강ㆍ영양조사보고에 의하면, 에너지 섭취량 중의 지질 에너지비의 평균값은 24.9%이고, 중성지방값(>110mg/dl)이나 콜레스테롤값(>200mg/dl)이 높은 사람의 비율은 40세 이상에서 약 50∼60%에 달한다는 보고가 있다(비특허문헌 1 참조).

지방의 과잉섭취 등이 원인이 되는 비만은 그 환자수의 증가나 건강상의 리스크로부터 큰 사회적 관심사가 되고 있다. 비만이란 지방조직이 과잉으로 축적된 상태를 말한다. 그 기준은 나라에 따라 다르지만, 일본 비만학회의 진단 기준으로는 비만도 지수(body-mass index; 이하 「BMI」라고 약기한다.)가 25 이상을 비만으로 하고 있고, 또, 그 중에서, 비만에 기인 또는 관련되는 건강장애(2형 당뇨병, 지방질 대사이상 및 고혈압을 포함하는 10항목 중 적어도 한 개)를 합병하거나, 그 합병이 예측되어, 의학적으로 감량을 필요로 하는 병태, 및 BMI 25 이상이고 상반신 비만이 의심되고, 배꼽부 CT 검사에 의해 확정 진단된 내장 지방형 비만을 비만증과 규정하고 있다(비특허문헌 2 참조).

이러한 원인에 의해 발생하는 체중증가(비만)는 지질 이상증(고콜레스테롤혈증 또는 고트리글리세라이드 혈증(이하 「고TG혈증」이라고 약기한다. )을 말한다. 본 명세서에 있어서, 이하 동일함.), 고혈압, 동맥 경화, 당뇨병, 비만 등으로 소견되는 메타볼릭 신드롬 발병의 위험인자이기도 하고, 메타볼릭 신드롬을 예방하기 위해서는 우선 체중증가(비만)를 예방하는 것이 중요하다. 메타볼릭 신드롬은 말초혈행장애, 허혈성 심질환이나 뇌경색 등의 혈관합병증을 유발하고, 평생에 걸쳐서 생활의 질을 현저하게 손상시킨다(비특허문헌 3 참조).

비만에는 성인(成因)별로 본태성 비만(단순성 비만)과 증후성 비만(수반성 비만)의 2종류가 있다. 본태성 비만은 섭취 칼로리가 소비 칼로리를 상회하는 것으로, 잉여의 에너지원이 지방으로 축적되는 비만을 말하고, 비만의 90% 이상이 이 타입으로 판단되고 있다. 원인으로서는 운동부족, 잘못된 섭식 패턴, 스트레스, 지방질 대사이상(장애), 인슐린의 과잉분비, 지방세포의 증대, 갈색 지방세포의 부족 등을 들 수 있다. 한편, 증후성 비만은 내분비성 비만, 유전성 비만, 시상하부성 비만, 약물성 비만 등, 다른 질환이 원인이 되어 발병한다(비특허문헌 4 참조).

본태성 비만에서는 지방이 붙는 방법에 따라, 피하지방형 비만(말초형 비만)과 내장지방형 비만(중심형 비만)의 2가지 타입이 있다. 피하지방은 피부의 바로 아래에 붙든 지방으로, 지방세포의 수가 증가하기 쉽다. 한편, 내장지방은 복강내의 장간막에 붙는 지방으로, 지방세포는 하나하나의 세포 안에 지방을 축적하기 쉽다. 내장지방이 증가하면, 대사이상이 발생하기 쉽고, 당뇨병, 고혈압증, 동맥경화, 고지혈증, 지방간 등의 질환을 발생시키기 쉽다고 이야기 되고 있다.

지방간이란 간장, 특히 간세포 안에 지방(주로 중성지방)이 과잉으로 축적된 상태로, 의학적으로는 간세포의 30% 이상에서 지방공포가 인정되는 상태, 또는, 간세포 내에 지방이 10질량% 이상 포함되어 있는 상태, 또는, 간세포 내에 지방방울이 간세포의 1/3 이상 인정되는 상태를 의미한다. 또, 발병원인의 하나로 생각되고 있는 간장에 있어서의 지질형성의 항진을 동반하고 있는 상태도 의미한다(비특허문헌 5, 6).

지방간의 원인으로서는 과영양, 비만, 알코올의 과잉섭취, 당뇨병을 들 수 있다. 또, 다른 내분비 질환이나 대사성 질환, 어떤 종류의 약제섭취, 드물게 과도한 영양저하를 원인으로 하는 경우가 있다. 더욱, 상세하게 기술하면 지방간의 원인에는, (1) 식사성의 지방 또는 당질의 과잉섭취, (2) 간장에 있어서의 지질형성의 항진, (3) 간장에 있어서의 중성지방 형성의 항진, (4) 간장에 있어서의 지방산 및 중성지방 분해의 장애, (5) 간장으로의 유리 지방산의 유입양 증가, 및 (6) 간장으로부터의 리포단백의 혈중으로의 분비장애 등이 관여하고 있는 것으로 보고 있다(비특허문헌 5, 6).

체중증가(비만)의 예방법으로서는 운동에 의한 섭취 칼로리의 소비 및/또는 식사제한에 의한 섭취 칼로리 저감이 유효하다. 후자의 경우, 이 방법에 있어서는 엄밀한 영양지도와 관리를 필요로 하고, 일상생활에 있어서 확실하게 실행하는 것은 곤란할 것으로 예상된다. 또, 약물요법도 그 선택지의 한 가지이지만, 부작용이 있는 것 등의 문제가 있다. 때문에, 안전 또한 건강적으로 식사 유래의 지방의 체내축적을 억제하는 것이 가능하다면, 비만 및 그것에 관련되는 질환(지질 이상증, 고혈압, 동맥 경화, 당뇨병 등)의 치료 또는 건강증진을 위한 현실적이어 유용한 방책이 된다.

ω3 지방산이 비만에 미치는 효과에 대해서는 많은 보고가 있다(예를 들면, 비특허문헌 7). 그러나, 아직 논의의 여지가 남아 있다. Bryhn들은 마우스에 고지방식을 섭취시키고, ω3 지방산 조성물(이코사펜타에노산(이하 「EPA」라고 약기한다. )및 도코사헥사엔산(이하 「DHA」라고 약기한다. )의 혼합물)을 투여하고, 그 체중증가 억제에 관한 실험보고를 하고 있다. 그러나, 그들은 유효성분을 충분하게 동정하고 있지 않고, DHA가 체중증가 억제의 활성본체라고 주장하고 있다(특허문헌 1 참조).

Satoh들은 고지방 고자당식을 계속 섭취시키고, 간지질 형성의 항진 또는 지방간을 수반하는 비만을 발병한 마우스 모델에 있어서는, 고순도 이코사펜타에노산 에틸에스테르(이하 「EPA-E」라고 약기한다. )가 체중증가 억제작용에 유효하지만, 고지방식을 계속 섭취하고, 간지질 형성의 항진 또는 지방간을 수반하지 않는 비만을 발병한 마우스 모델에서는 무효인 것을 보고했다(비특허문헌 8 참조).

식사에 의한 지질관련의 파라미터(체중, 혈장 중 지질마커)에 미치는 영향에 관한, 조절ㆍ메커니즘을 검토하는 동시에, 햄스터가 좋은 실험동물이고, 본질적으로 인간에게서 보여지는 현상과도 대응된다는 보고가 있다(비특허문헌 9, 10 또는 11 참조).

인간의 혈장 중 콜레스테롤에스테르 전송단백(이하 「CETP」라고 약기한다.)이 고밀도 리포단백 콜레스테롤값(이하 「HDL-C값」이라고 약기한다. )를 조정하는 보고가 있다. CETP 활성은 마우스, 랫트 및 개에서는 거의 없고, 햄스터, 래빗 및 원숭이에서 확인되며, 이것에 의거해 CETP 활성에 관한 연구가 이루어지고 있다.(비특허문헌 12).

일본 공개특허공보 2007-514733호

2008년 국민건강ㆍ영양조사보고 제3부 신체상황조사의 결과, P183∼236(후생노동부 2011년 01월) 비만연구, 2000년, 6권, 1호, 18쪽 미나미야마도 「의학대 사전」 19판, 미나미야마도, 2006년 3월: 2265 일본 내과학회 잡지, 2006년, 96권, 917쪽 소화기now, No44, p4-5(재단법인 일본소화기병학회, 2009년 3월 20일) 임상소화기내과, 2000년, 15권, 147-155쪽 Molecular Nutrition & Food Research, 52권, p631-645, 2008년 Diabetes, 59권, p2495-2504, 2010년 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 80권, p3499-3503, 1983년 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 82권, p4526-4530, 1985년 The Journal of Clinical Investigation, 77권, p1474-1481, 1986년 Biological & Pharmaceutical Bulletin, 24권, 5호, p579-581, 2001년

비만, 특히, 간지질 형성의 항진 또는 지방간이 경도인, 바람직하게는 인정되지 않는 비만에 대한, EPA 함유의 체중증가 억제(저하)제 또는 항비만제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의연구를 실시한 결과, 지방질 대사계의 실험에 있어서는, 통상 범용되고 있지만, CETP를 결여하는 마우스 및 랫트보다도, CETP를 가지고, 인간에 더욱 가까운 모델 동물로 생각되는 햄스터가 적합하다는 것에 착안했다. 그리고 고지방식 부하 비만모델 햄스터에 있어서, EPA-E가 매우 강력한 체중증가 억제(저하)작용 및 CETP 활성 및 저밀도 리포단백 콜레스테롤(이하 「LDL-C」라고 약기한다. )의 상승 억제작용을 나타내는 것을 발견했다. 또, 동종의 불포화 지방산인 도코사헥사엔산 에틸에스테르(이하 「DHA-E」라고 약기한다.)는 체중증가 억제작용을 나타내지 않고, 오히려 LDL-C값 및 CETP 활성의 상승작용을 가지는 것, 및 LDL-C값과 CETP 활성값 사이에는 상관성이 인정되는 것을 발견하고, 본 발명을 완성했다. 이러한 본 발명의 형태를 이하에 나타낸다.

(1) 비만, 특히, 간지질 형성의 항진 또는 지방간이 경도인, 바람직하게는 인정되지 않는 비만에 대한, EPA 및 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 에스테르 및 유도체로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나를 유효성분으로서 함유하는 체중증가 억제(저하)제 또는 항비만제.

여기에서, 본 발명이 대상으로 하는 비만은 「BMI 25 이상의 비만으로, 간지질 형성의 항진 또는 지방간이 경도의 비만 및 간지질 형성의 항진 또는 지방간이 인정되지 않는 비만으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 비만」이다.

(2) 상기 (1)에서, 그 유효성분이 EPA-E인 체중증가 억제(저하)제 또는 항비만제.

(3) 상기 (1) 또는 (2)에서, 그 유효성분의 순도가 90질량% 이상(고순도)인 체중증가 억제(저하)제 또는 항비만제.

(4) 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에서, 그 유효성분의 CETP 활성 및/또는 LDL-C값의 상승을 억제하기 위한 유효용량을 함유하는 체중증가 억제(저하)제 또는 항비만제.

(5) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에서, DHA 및 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 에스테르 및 유도체를 실질적으로 함유하지 않는 체중증가 억제(저하)제 또는 항비만제.

(6) 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에서, 그 비만이 고지방식의 섭취, 특히 계속 섭취에 의해 유도되는 체중증가 억제(저하)제 또는 항비만제.

(7) 제2 유효성분으로서, CETP 저해제로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 화합물과 병용하기 위한, EPA 및 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 에스테르 및 유도체로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나를 유효성분으로서 함유하는 체중증가 억제(저하)제 또는 항비만제.

(8) 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에서, 제2 유효성분으로서, CETP 저해제의 적어도 하나를 함유하는 체중증가 억제(저하)제 또는 항비만제.

(9) 상기 (1) 내지 (8) 중 어느 하나에서, 그 CETP 저해제가 달세트라피브 또는 아나세트라피브인 체중증가 억제(저하)제 또는 항비만제.

(10) 비만, 특히, 간지질 형성의 항진 또는 지방간이 경도인, 바람직하게는 인정되지 않는 비만의 피검자에게, EPA 및 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 에스테르 및 유도체로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나를 유효성분으로서 함유하는 체중증가 억제(저하)제 또는 항비만제를 투여하는 것을 포함하는, 체중증가 억제 혹은 체중저하 또는 비만의 예방, 개선 혹은 치료를 위한 방법.

(11) 상기 (10)에서, 그 유효성분이 EPA-E인 체중증가 억제 혹은 체중저하 또는 비만의 예방, 개선 혹은 치료를 위한 방법.

(12) 상기 (10) 또는 (11)에서, 그 유효성분의 순도가 90질량% 이상(고순도)인 체중증가 억제 혹은 체중저하 또는 비만의 예방, 개선 혹은 치료를 위한 방법.

(13) 상기 (10) 내지 (12) 중 어느 하나에서, 그 유효성분의 CETP 활성 및/또는 LDL-C값의 상승을 억제하기 위한 유효용량을 투여하는 것을 포함하는 체중증가 억제 혹은 체중저하 또는 비만의 예방, 개선 혹은 치료를 위한 방법.

(14) 상기 (10) 내지 (13) 중 어느 하나에서, 그 유효성분이 DHA 및 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 에스테르 및 유도체를 실질적으로 함유하지 않는 체중증가 억제 혹은 체중저하 또는 비만의 예방, 개선 혹은 치료를 위한 방법.

(15) 상기 (10) 내지 (14) 중 어느 하나에서, 그 비만이 고지방식의 섭취, 특히 계속 섭취에 의해 유도되는 체중증가 억제 혹은 체중저하 또는 비만의 예방, 개선 혹은 치료를 위한 방법.

(16) 제2 유효성분으로서 CETP 저해제로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물과 병용하기 위한, EPA 및 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 에스테르 및 유도체로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나를 유효성분으로서 함유하는 체중증가 억제 혹은 체중저하 또는 비만의 예방, 개선 혹은 치료를 위한 방법.

(17) 상기 (10) 내지 (16) 중 어느 하나에서, 제1의 유효성분으로서, EPA 및 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 에스테르 및 유도체로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나, 및 제2 유효성분으로서, CETP 저해제로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나를 함유하는 배합제를 투여하는 것을 포함하는 체중증가 억제 혹은 체중저하 또는 비만의 예방, 개선 혹은 치료를 위한 방법.

(18) 상기 (10) 내지 (17) 중 어느 하나에서, 그 CETP 저해제가 달세트라피브 또는 아나세트라피브인 체중증가 억제 혹은 체중저하 또는 비만의 예방, 개선 혹은 치료를 위한 방법.

(19) 비만, 특히, 간지질 형성의 항진이 인정되지 않는 비만 또는 지방간이 경도인, 바람직하게는 인정되지 않는 비만에 대한, EPA 및 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 에스테르 및 유도체로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나를 유효성분으로서 포함하는, 체중증가 억제 혹은 체중저하 또는 비만의 예방, 개선 혹은 치료를 위한, 기능성식품, 건강식품, 특정 보건용 식품, 경장영양식품, 다이어트식품 혹은 음식 서플리먼트 또는 다른 기능성 식품, 건강식품, 특정 보건용 식품, 경장영양식품, 다이어트식품 혹은 음식 서플리먼트에 대한 첨가제.

EPA 및 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 에스테르 및 유도체로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나에 의해, 간지질 형성의 항진 또는 지방간이 경도인, 바람직하게는 인정되지 않는 비만에 대한, 체중증가 억제(저하)제 또는 항비만제 및 그 사용방법을 제공할 수 있다.

본 발명에 의하면, 매우 효과가 높은 체중증가 억제(저하)제 또는 항비만제가 제공된다. 구체적으로는, 고지방식의 섭취 계속 시에 있어서도, 본 발명의 EPA를 섭취하는 것에 의해, 체중증가 또는 비만이 억제되는 것이 기대된다.

본 발명의 EPA의 투여에 대해서, 가장 중요한 주목해야 하는 것은, 고지방식과 DHA를 섭취했을 경우, 게다가 보통식을 섭취했을 경우와 비교하면, 현저한 체중증가 억제(저하)작용이 발생하는 것이다. 이것은, 지금까지 인식되어 않았던 것이다. 즉, 이것은 저칼로리식 또는 저지방식의 섭취에 의존하지 않고, 즉, 식사의 칼로리값을 저하시키지 않고, 체중증가 억제(저하)를 달성할 수 있다는 것을 의미한다.

또, 본 발명의 EPA는 체중증가 또는 비만에 의해 발생되는 위험성이 높은 생활 습관병(예를 들면, 지질 이상증 등)을 예방할 수 있고, 지방축적이 관여하는 질병ㆍ증상을 예방ㆍ개선하는 것도 기대된다. 구체적으로는 본 발명의 EPA는 혈중 총 콜레스테롤(이하 「TC」라고 약기한다. ), 트리글리셀라이드(이하 「TG」라고 약기한다. ), LDL-C, 고밀도 리포단백 콜레스테롤(이하 「HDL-C」라고 약기한다. ) 및 비HDL-C 등의 혈장 중 지질마커의 개선, CETP 활성 상승억제 등에 의해, 생활 습관병의 개선 또는 치료효과를 나타내는 것이 기대된다.

또, 본 발명의 EPA는 독성이 매우 낮기 때문에 안전성이 높다.

도 1은 햄스터에 고지방식(HF), 고지방식+EPA-E(HF+EPA), 고지방식+DHA-E(HF+DHA) 또는 표준식(Standard)을 섭취시켰을 때의 체중 증가율에 관한 그래프이다.
도 2는 햄스터에 고지방식(HF), 고지방식+EPA-E(HF+EPA), 고지방식+DHA-E(HF+DHA) 또는 표준식(Standard)을 섭취시켰을 때의, 21일째의 부고환 지방량에 관한 4∼8마리의 평균값을 나타내는 막대그래프이다.
도 3은 햄스터에 고지방식(HF), 고지방식+EPA-E(HF+EPA), 고지방식+DHA-E(HF+DHA) 또는 표준식(Standard)을 섭취시켰을 때의, 21일째의 LDL-C값에 관한 4∼8마리의 평균값을 나타내는 막대그래프이다.
도 4는 햄스터에 고지방식(HF), 고지방식+EPA-E(HF+EPA), 고지방식+DHA-E(HF+DHA) 또는 표준식(Standard)을 섭취시켰을 때의, 21일째의 CETP 활성값에 관한 4∼8마리의 평균값을 나타내는 막대그래프이다. 고지방식(HF)의 활성값을 기준으로 해서, 각 그룹의 활성값을 산출하고 있다.
도 5는 햄스터에 고지방식(HF), 고지방식+EPA-E(HF+EPA), 고지방식+DHA-E(HF+DHA) 또는 표준식(Standard)을 섭취시켰을 때의, 21일째의 LDL-C값 및 CETP 활성값의 상관도이다.

이하에 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 발명은 EPA 및 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 에스테르 및 유도체로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나를 유효성분으로 사용하는 간지질 형성의 항진 또는 지방간이 경도인, 바람직하게는 인정되지 않는 비만에 대한, 체중증가 억제(저하)제 또는 항비만제 및 그 사용방법이다.

또, 본 발명은 EPA 및 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 에스테르 및 유도체로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나를 유효성분으로서 사용하고, CETP 활성상승을 억제하고, LDL-C값상승을 억제하는 EPA함유 체중증가 억제(저하)제 또는 항비만제, 및 그 사용방법이다.

본 발명의 체중증가 억제(저하)제 또는 항비만제의 유효성분인 EPA 및 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 에스테르 및 유도체로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나는 CETP 저해제와의 조합약(병용약) 또는 조합 조성물(배합약)로 할 수 있다.

본 발명에 있어서, 「고지방식」이란 중량당의 지방 함유량이 약 20% 이상의 식사를 의미한다. 또, 총대사 에너지(Kcal)에 대한 지방에 의한 에너지의 비율에 의해 고지방식을 정의할 수도 있다. 예를 들면, 본 발명에서 사용하는 「고지방식」이나 그것에 유사한 용어는 총 칼로리에 대한 지방에 의한 칼로리의 비율이 약 40% 이상인 식사를 의미한다. 본 발명에서 사용하는 고지방식은 통상 지방식 혹은 관리식 또는 고지방식, 활성식 혹은 기능식으로서 시판되고 있는 종래의 동물식(펫푸드 등)등 일 수도 있다.

본 발명에 있어서, 「고지방 고자당식」이란 중량당의 지방 함유량이 약 20% 이상 및 자당 함유량이 약 30% 이상의 식사를 의미한다. 본 발명에서 사용하는 고지방 고자당식은 통상 지방식 혹은 관리식 또는 고지방식, 고지방 고자당식, 활성식 혹은 기능식으로서 시판되고 있는 종래의 동물식(펫푸드 등)등 일 수도 있다.

고지방식의 계속 섭취란, 중량당의 지방 함유량이 약 20% 이상의 식사를 매회 1일 3식 21일 이상 계속해서 섭취하는 경우를 의미한다. 그러나, 중량당의 지방 함유량이 약 20% 이상의 식사를 1일 1회 이상 60일 이상 계속해서 섭취하는 경우, 계속하지 않고, 합계로 60일 이상 6개월 이내에 섭취하는 경우를 포함한다.

본 발명에 있어서, 「비만」이란, 지방조직이 과잉으로 축적된 상태를 의미한다. BMI에 의해 정의했을 경우, 「비만」은 바람직하게는 BMI가 25 이상, 더 바람직하게는 30 이상, 더욱 바람직하게는 35 이상인 상태를 의미한다. BMI는 질환의 위험성을 계측하는 하나의 지표로서 사용할 수 있다. 체중(kilogram)을 신장(m)의 2승으로 나누는 것에 의해 BMI(kg/㎡)가 수득된다.

비만에는 성인별로 본태성 비만(단순성 비만)과 증후성 비만의 2종류가 있다. 지방이 붙는 방법에 따라서, 피하지방형 비만(말초형 비만)과 내장지방형 비만(중심형 비만)의 2개의 타입으로 분류된다.

본 발명에 있어서의 「비만」은 반드시 한정되는 것이 아니라, 상기 모두를 포함한다.

본 발명에 있어서, 「지방간」이란 간장, 특히 간세포 안에 지방(주로 중성지방)이 과잉으로 축적된 상태를 의미한다. 의학적으로는 간세포의 30% 이상에서 지방공포가 인정되는 상태로 정의되고 있다. 또, 간장은 흡수된 영양분부터 중성지방을 형성하고, 그 일부를 간세포 내에 대비하고 있어, 건강한 간장에서도 3∼5%의 지방이 포함되어 있으며, 여러 원인에 의해, 지나친 지방이 간세포 내에 축적되고, 간세포 내에 지방이 10질량% 이상 포함되어 있는 경우에도 지방간이라 한다. 또, 「지방간」에서는 지방간 조직을 현미경으로 관찰하면, 간세포 내에 지방방울(구상의 지방)이 이상하게 증가하고 있는 것을 확인할 수 있고, 지방방울이 간세포의 1/3 이상 인정된다고 이야기 된다.

본 발명에 있어서, 「지방간이 경도」란, 간세포의 30% 이하, 바람직하게는 20% 이하, 더 바람직하게는 10% 이하로 지방공포가 인정되는 상태를 의미한다. 또, 「지방간이 경도」란, 간세포 내에 지방이 10질량% 이하, 바람직하게는 8질량% 이하 포함되는 경우도 의미한다. 또, 「지방간이 경도」란, 지방방울이 간세포의 1/3 이하, 바람직하게는 1/5이하, 더 바람직하게는 1/10이하밖에 인정되지 않는 경우도 의미한다. 또, 초음파화상(에코)에 있어서, 지방침윤의 불균일(반점상 지방간)하고, 넓게 인정되는 경우도 의미한다.

지방간은 신체증상이 거의 없고, 건강진단이나 혈액검사 등에서 우연하게 간장애로 지적되어, 발견되는 경우가 많다. 지방간에서는 아스파라긴산 아미노트란스페라제(AST(GOT)), 아라닌아미노트란스페라제(ALT(GPT)) 등의 간기능 검사값이 높은 값을 나타내지만, 다른 간장질환과는 달리, 지방간에 특징적인 패턴이 있는 것이 아니라, 검사수치의 이상만으로 지방간이라고 진단되는 경우는 없다. 복부초음파(에코)검사를 실시함으로써, 지방간은 정상사람의 간장에 비해서 희게 묘출된다. 통상, 간장은 우신장과 접하고 있어, 양자의 흑백의 정도(간신장 콘트라스트)는 동일 정도이지만, 지방간의 경우, 흑백의 정도에 명확한 차이를 확인할 수 있다. 이것에 합쳐서, 간장내부의 혈관의 소견으로부터, 지방간이 진단된다.

본 발명에 있어서, 「제약학상 허용할 수 있는」이란, 어떤 물질 또는 조성물이 처방 중의 다른 성분 및/또는 그 처방에 의해 치료되는 포유류에 대해서, 화학적 및/또는 독성학적으로 적합 가능한 것을 나타낸다.

본 발명에 있어서, 「치료 유효량」이란, (i) 특정 질환, 병 혹은 장애를 치료 또는 예방하는, (ii) 특정 질환, 병 혹은 장애의 하나 이상의 증상을 경감, 개선 혹은 해소하는, 또는 (iii) 특정 질환, 병 혹은 장애의 하나 이상의 증상의 발현을 예방 혹은 늦추는 (예를 들면, 섭식량 또는 식욕을 감소시키는)것과 같은, 화합물의 양을 의미한다.

본 발명에 있어서, 본 발명의 체중증가 억제(저하)제 및/또는 항비만제를 투여하는 「피험자」란 특별하게 한정되지 않지만, 인간 및 농경(농업)동물, 개, 고양이, 기타 가축 등의 포유동물, 마우스, 랫트, 모르모트, 햄스터, 래빗 등을 의미하고, 바람직하게는 인간, 햄스터, 래빗, 원숭이 등의 CETP를 가지는 동물을 의미하고, 더 바람직하게는 인간을 의미한다.

본 발명에 있어서, 「치료」란 예를 들면, 총체중을 감소시키거나, 지방량을 감소시키거나 하는 것에 의해, 관련 질환의 중독도를 저하시키는 것을 의미한다.

본 발명에 있어서, 「예방」이란 비만(체중증가)의 발생을 방지하는 것, 즉, 본 발명의 화합물을 비만상태의 발병 전에 투여하는 것을 가리킨다. 이것은, 본 발명의 화합물을 예방약으로서 사용하고, 체중증가를 방해하는 것 또는 체중증가에 의해 발병할 가능성이 있는 질병을 방해하는 것을 의미한다.

EPA는 탄소수 20이고 분자 내에 5개의 탄소-탄소 이중결합을 가지고, 메틸기측에서 세서 3번째의 위치에 최초의 이중결합이 있는 ω3 다가 불포화 지방산의 전체 시스5, 8, 11, 14, 17이코사펜타에노산(all cis-5, 8, 11, 14, 17-Icosapentaenoic acid)이다. 본 발명에 있어서의 「EPA」라는 용어는 특별히 언급하지 않는 한은, EPA뿐만 아니라, 그 제약상 허용되는 염, 에스테르 및 아미드, 인 지질, 글리세라이드 등의 EPA 유도체도 포함하는 의미로 사용할 수 있는 경우가 있다.

본 발명에서 사용할 수 있는 EPA는 합성품, 반합성품 또는 천연품의 어느 것일 수도 있고, 이것들을 함유하는 천연오일의 형태일 수도 있다. 여기에서, 천연품이란, EPA를 함유하는 천연오일로부터 공지의 방법에 의해 추출된 것, 조 정제된 것, 또는 그것들을 추가로 고도로 정제한 것을 의미한다. 반합성품은 미생물 등에 의해 생산된 다가 불포화 지방산을 포함하고, 또 그 다가 불포화 지방산 또는 천연의 다가 불포화 지방산에 에스테르화, 에스테르 교환 등의 화학처리를 실시한 것도 포함된다. 본 발명에서는 EPA로서, 이들 중의 1종을 단독으로, 또는 2종 이상을 조합시켜서 사용할 수 있다.

본 발명에서는 EPA로서 구체적으로는 EPA, 그 제약학상 허용할 수 있는 염으로서 나트륨염, 칼륨 염등의 무기염기, 벤질아미노염, 디에틸아민염 등의 유기염기, 아르기닌염, 리신염 등의 염기성 아미노산과의 염 및 에스테르로서 에틸에스테르 등의 알킬에스테르나 모노-, 디- 및 TG 등의 에스테르가 예시된다. 바람직하게는 에틸에스테르 즉 EPA-E이다.

EPA의 순도는 특별하게 한정되지 않지만, 통상, 본제 조성물의 전체 지방산 중의 EPA의 함량으로서, 바람직하게는 45질량% 이상, 더 바람직하게는 70질량% 이상, 더욱 바람직하게는 85질량% 이상, 더 더욱 바람직하게는 90질량% 이상, 더욱 더 바람직하게는 95질량% 이상, 특히 바람직하게는 96.5질량% 이상이다. 즉, 본제 조성물은 EPA의 순도가 높은 것이 더 바람직하다.

또, 본제 조성물은 DHA, 도코사펜타엔산(DPA), α리놀렌산 등의 EPA 이외의 ω3 다가 불포화 지방산, 그것들의 제약학상 허용되는 염 또는 에스테르를 포함할 수도 있다. 단, EPA 이외의 지방산 함량은 적은 것이 바람직하고, DHA에 대해서는, 2질량% 미만, 바람직하게는 1질량% 미만, 더욱 바람직하게는 실질적으로 포함하지 않는, 또는 검출한계 이하인 형태가 특히 바람직하다. 또, 장쇄 불포화 지방산에서도 ω6 다가 불포화 지방산, 특히 아라키돈산 함량은 적은 것이 소망되며, 2질량% 미만이 바람직하고, 1질량% 미만이 더욱 바람직하고, 아라키돈산을 실질적으로 포함하지 않는, 또는 검출한계 이하인 형태가 특히 바람직하다. 본 발명에 있어서의 「ω3다가 불포화 지방산」, 「DHA」, 「DPA」 및 「α리놀렌산」의 의미는 특별히 언급하지 않는 한은, 유리 지방산 뿐만 아니라, 그 제약상 허용되는 염, 에스테르 및 아미드, 인 지질, 글리세라이드 등의 지방산 유도체도 포함하는 의미로 사용되는 경우가 있다.

본 발명의 개선 또는 치료약에 사용되는 EPA-E는 어유 또는 어유의 농축물에 비해서, 포화 지방산, 아라키돈산 등의 심혈관 이벤트에 대해서 바람직하지 못한 불순물이 적고, 영양과다 또는 비타민A 과잉섭취의 문제도 없고 작용효과를 발휘하는 것이 가능하다. 또, 에스테르체이기 때문에 주로 TG체인 어유 등에 비해서 산화 안정성이 높고, 통상의 산화방지제 첨가에 의해 충분하게 안정된 조성물을 얻는 것이 가능하다.

이 EPA-E는 일본에서, ASO(폐색성 동맥경화) 및 고지혈증치료약으로서 입수 가능한 고순도 EPA-E(96.5질량% 이상) 함유 연캡슐제(상품명: 에파델, MOCHIDA PHARMACEUTICAL CO., LTD.)을 사용할 수 있다.

본 발명의 체중증가 억제(저하)제 또는 항비만제에는 유효성분으로서, EPA 및 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 에스테르 및 유도체로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나를 사용해서 치료효과가 수득되는 형태로 사용하면, 그 사용형태는 제한되지 않는다. 예를 들면, EPA만을 사용하는 것을 특징으로 하는 것 이외에, 또 다른 1이상의 유효성분을 조합시켜서 사용하는 체중증가 억제(저하)제 또는 항비만제도 포함된다.

본 발명에 있어서, 제2 유효성분으로서, CETP 저해제(국제공개 제 WO1998/035937호(Japan Tobacco Inc.), 국제공개 제W-2006/014357호(Merck & Co., Inc.) 등에 기재의 화합물 등), 구체적으로는 달세트라피브, 아나세트라피브 등을 병용 및/또는 배합할 수 있다.

본 발명에 있어서, 유효성분의 「병용」이란, 유효성분을 조합해서 사용하는 것으로, EPA 및 제2 유효성분을 함께 포함하는 배합제로서 투여하는 것, 및, EPA와 제2 유효성분이 각각 별개의 제제로서 동시기에 혹은 시간차를 두고 각각 투여되는 것을 포함한다. 「별개인 제제로서 동시기에 혹은 시간차를 두고 각각 투여되는」 형태에는, (1) EPA를 투여되는 환자에게, 제2 유효성분을 함유하는 조성물을 투여하는 형태, 및, (2) 제2 유효성분을 함유하는 조성물을 투여되는 환자에게, EPA를 유효성분으로서 함유하는 조성물을 투여하는 형태가 포함된다. 또, 「병용」이란 반드시 환자의 체내, 예를 들면, 혈중에 있어서 동시에 존재하는 경우에 한정되지 않지만, 본 발명에 있어서 「병용」이란, 어느 한쪽의 유효성분의 작용ㆍ효과가 환자의 체내에 발현하고 있는 상태에서 다른 쪽의 유효성분을 함유하는 조성물을 투여하는 사용형태를 말한다. 본 발명의 개선 또는 치료약을 사용해서 지질 이상증의 개선 또는 치료 효과가 수득되는 것과 같은 사용형태이다. 바람직하게는, 환자의 체내, 예를 들면, 혈중에 있어서 동시에 존재하는 사용형태가 바람직하고, 또 바람직하게는 환자에 대해서, 한쪽의 유효성분을 함유하는 조성물을 투여하고 나서 24시간 이내에 다른 쪽의 유효성분을 함유하는 조성물을 투여하는 사용형태가 바람직하다.

본 발명의 체중증가 억제(저하)제 또는 항비만제에 있어서의 병용형태는 특별하게 한정되지 않고, 유효성분이 조합될 수도 있고, 조합시켜서 사용하는 조합약(병용약), 조합 조성물(배합약) 등을 포함한다. 이러한 제제의 형태로서는 예를 들면, (1) 유효성분을 동시 제제화해서 수득되는 단일 제제를 투여하는 것, (2) 유효성분을 각각 제제화해서 수득되는 2종류의 제제를 조합 키트로 해서, 또는 조합시키지 않고 각각 준비해서, 동일 투여경로로 동시에 투여하는 것, (3) 유효성분을 각각 제제화해서 수득되는 2종류의 제제를 조합 키트로 해서, 또는 조합시키지 않고 각각 준비해서, 동일 투여경로로 시간차를 두고 투여하는 것, (4) 유효성분을 각각 제제화해서 수득되는 2종류의 제제를 조합 키트로 해서, 또는 조합시키지 않고 각각 준비하고, 다른 투여경로(동일환자의 다른 부위로부터 투여한다)로 동시에 투여하는 것, 또는 (5) 유효성분을 각각 제제화해서 수득되는 2종류의 제제를 조합 키트로 해서, 또는 조합시키지 않고 각각 준비해서, 다른 투여경로(동일환자의 다른 부위로부터 투여한다)로 시간차를 두고 투여하는 것을 들 수 있다.

이들 시간차를 두고 투여하는 경우에는, 예를 들면, 최초에 EPA를, 다음에 제2 유효성분의 순서로의 투여, 또는 역순서로의 투여가 있다. 동시에 투여하는 경우, 투여경로가 동일하면 투여 직전에 양쪽 유효성분을 혼합하여도 좋고, 각각 투여해도 좋다. 또 여러 목적으로 계획적으로 투여시기를 달리해서 사용할 수 있다. 구체적인 예로서는, 한쪽의 유효성분을 함유하는 제제를 투여하고, 그 효과가 발현하기 시작하는 시기 혹은 충분하게 발현하고 있는 사이에, 다른 쪽의 유효성분을 함유하는 제제를 투여해서 작용시키는 방법이 있다. 또, 한쪽의 유효성분을 함유하는 제제, 특히 제2 유효성분을 함유하는 제제를 1일 1회 투여로 하고, 다른 쪽의 유효성분을 함유하는 제제, 특히 EPA를 함유하는 제제를 1일 복수 회, 예를 들면, 2 또는 3회 투여로 하여도 좋고, 마찬가지로 1일 1회 투여로 해도 된다. 양쪽 유효성분 함께 1일 1회 투여, 게다가 1일 1회 동시투여 또는 배합제로 하면, 환자의 복약의 부담을 경감하고, 복약 컴플리언스가 향상해서 개선ㆍ치료효과 및 부작용 경감효과도 증가하는 것이 기대되어 바람직하다. 또, 예를 들면, 양쪽 제제를 투여하고, 그 효과가 발현하기 시작하는 시기 또는 충분히 발현하고 있는 시기에, 한쪽의 제제의 투약을 중지하는 방법이 있다. 제제의 투약을 중지하는 경우에는, 단계적으로 유효성분의 용량을 감량할 수 있다. 또, 예를 들면, 한쪽의 제제의 휴약기간에 다른 쪽의 제제를 투여하는 방법을 들 수 있다.

여기에서의 치료효과란, 체중증가 억제(저하)작용 혹은 항비만 작용, 체중증가 혹은 비만이 원인이 되어 발병하는 지질 이상증에 관련되는 생화학적 마커 혹은 병태의 개선 혹은 치료효과, 또는 메타볼릭 신드롬, 심ㆍ뇌혈관 이벤트, 사지말초 궤양 혹은 회저 등으로의 진행 억제라면 특별하게 한정되지 않지만, 예를 들면, 혈장 중 의 지질마커의 농도개선이 예시된다. 혈장 중의 지질마커로서는 TC, TG, LDL-C, HDL-Cho, 초저밀도 리포단백 콜레스테롤(이하 「VLDL-C」라고 약기한다.), 비HDL-C, 중간밀도 리포단백 콜레스테롤(IDL-C), 초고밀도 리포단백 콜레스테롤(VHDL-C), 유리 지방산, 인 지질, 킬로미크론, 아포리포단백B(ApoB), 리포단백(a)(Lp(a)), 렘넌트유사 리포단백 콜레스테롤(RLP-C), 소입자 저밀도 리포단백 콜레스테롤(sdLDL-C) 등이 예시된다. 특히, 치료 효과는 LDL-C값의 상승을 억제하는 것이다. 기타의 지질 이상증에 관련되는 생화학적ㆍ병리학적 또는 병태 파라미터에 의해, 개선 또는 치료효과를 모니터링할 수도 있다.

본 발명의 개선 또는 치료약에 사용되는 EPA의 투여량 및 투여기간은 대상이 되는 작용을 나타내는데 충분한 양 및 기간으로 하지만, 그 제형, 투여방법, 1일당의 투여 횟수, 증상의 정도, 체중, 연령 등에 의해 적당하게 증감할 수 있다. 경구 투여하는 경우에는 예를 들면, EPA-E로서, 0.1∼5g/일, 바람직하게는 0.2∼3g/일, 더 바람직하게는 0.4∼1.8g/일, 더욱 바람직하게는 0.6∼0.9g/일을 1 내지 3회로 나누어서 투여하지만, 필요에 따라서 전량을 1회 또는 수회로 나누어서 투여 하여도 좋다.

본 발명의 EPA는 고지방식섭 취에 의해 유도되는 체중증가를 억제(저하)시키기 위해서, 및/또는, CETP 활성의 상승을 억제하고, LDL-C값의 상승을 억제하기 위해서, 고지방식 중에 약 1∼2% 첨가할 수 있다. 고지방식을 섭취할 때에 EPA를 고지방식에 대해서 약 1∼2%량이 되도록 본 발명의 체중증가 억제(저하)제 또는 항비만제를 병용할 수도 있다.

EPA-E의 흡수는 식사가 영향을 주기 때문에, 투여시간은 식중 또는 식후가 바람직하고, 식직후(30분 이내) 투여가 더욱 바람직하다. 흡수율을 향상시킬 목적으로, 유제화하는 것, 또는 우루소데옥시콜산, 케노데옥시콜산, 담즙말, 데옥시콜산, 콜산, 담즙엑스, 웅담, 우황 혹은 데하이드로콜산 등의 담즙산 유도체를 병용하는 것도 바람직하다. 유제화하면, 자기 유화형 제제화하면, 또는 담즙산 유도체를 병용하면, 흡수율이 향상하므로, 식중, 식후 또는 식직후 이외의 시간, 예를 들면, 식전, 식직전 혹은 취침전에 투여했을 경우, 장관에서의 흡수능 저하된 환자(고령자, 장질환 환자, 장수술후, 말기암 환자, 리파아제 저해제 복용시 등)에 투여했을 경우, 또는 투여량을 감량했을 경우더라도, 본 발명의 효과를 발현시킬 수 있다.

상기 투여량을 경구 투여하는 경우, 특별하게 한정하지는 않지만, 투여기간은 바람직하게는 1년, 더 바람직하게는 2년, 더욱 바람직하게는 3.5년, 한층 더 바람직하게는 5년이지만, 간지질 형성의 항진 혹은 지방간이 경도인, 또는 간지질 형성의 항진 혹은 지방간이 인정되지 않는 비만이 계속하고 있는 사이, 지질 이상증이나 말초혈행 장애에 관련되는 병태 혹은 생화학적 지표의 이상값 등이 계속하고 있는 사이, 또는 지질 이상증이나 그것에 수반하는 말초 혈행장애의 발병 및/혹은 재발의 위험도가 높은 상태가 계속되고 있는 사이는 투여를 계속하는 것이 바람직하다. 또, 예를 들면, 1일 걸러 투여하는, 1주에 2∼3일 투여하는 형태나, 경우에 따라 1일∼3개월 정도, 바람직하게는 1주간∼1개월 정도의 휴약기간을 둘 수도 있다.

일본 동맥경화학회는 「지질 이상증의 진단기준」으로 LDL-C값(>140mg/dL에서 지질 이상증) 및 HDL-C값(40mg/dL>에서 지질 이상증)을 채용하고 있다. 특히, 동맥 경화성 질환 리스크가 높은 집단의 스크리닝의 진단기준으로서 LDL-C값이 중요한 것을 강조하고 있다. 고콜레스테롤혈증 또는 고LDL-C혈증이 관동맥 질환이나 뇌경색 등의 혈관장애에 밀접하게 관계되고 있는 것이 밝혀지고 있다. 따라서 고LDL-C혈증의 치료에 의해 이것들의 질환을 예방할 수 있다(동맥 경화성 질환예방 가이드라인, 일본 동맥경화학회, 2007년).

고지방식을 계속 섭취했을 경우, 체중증가와 함께 혈장 중 지질마커(TC, TG, LDL-C, HDL-C 등)이 악화되는 경향이 있다.

고지방식을 계속 섭취 시에, EPA를 비롯하는 ω3불포화 지방산을 섭취함으로써, 체중증가 억제(저하)작용과 동시에 LDL-C값의 상승이 억제된다는 보고는 없다. 어유를 투여했을 경우, 체중변화가 없고, LDL-C값이 상승한다는 보고가 있다.( The Journal of Lipid Research), 33권, p263-271, 1992년).

본 발명의 EPA 및 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 에스테르 및 유도체로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나는, 체중증가를 억제(저하)하는 동시에, LDL-C값 상승을 억제한다. 따라서 고지방식의 계속 섭취에 의해 유도되는 간지질 형성의 항진이 인정되지 않는 비만 또는 지방간이 경도인, 바람직하게는 지방간을 동반하지 않는 비만에 대한, EPA 및 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 에스테르 및 유도체로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나를 유효성분으로 한 체중증가 억제(저하)제 또는 항비만제를 사용함으로써, 체중증가의 억제(항비만) 뿐만 아니라, LDL-C값 상승의 억제작용에 의해, 고LDL-C혈증이 원인이 되는 질병, 예를 들면 관동맥 질환이나 뇌경색 등의 혈관장애 등의 예방에 연결된다.

HDL-C값의 저하는 관상동맥성 심질환의 주요한 위험인자의 하나이지만, HDL-C값을 충분하게 상승시키는 치료법은 없다. 최근, CETP를 저해함으로써, HDL-C값이 상승하는 보고가 있고, CETP 저해제의 연구개발도 이루어지고 있다. CETP는 주로 간장 및 소장에서 생산되는 당단백으로, HDL-C 중의 콜레스테롤에스테르를 VLDL-C이나 LDL-C에 전송하는 작용이 있다. HDL-C는 음주, 운동과 같은 환경인자에 의해 증가하지만, 이것들은 CETP 활성의 저하를 수반하고, 또, CETP의 유전자 이상에 의한 완전 결손은 현저한 고HDL-C혈증을 발생시키기 때문에, HDL-C의 증가에는 CETP가 관여하는 것으로 생각된다.

본 발명의 EPA 및 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 에스테르 및 유도체로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나인, 체중증가 억제(저하) 또는 항비만제와, CETP 저해제를 병용함으로써, 고지방식의 계속 섭취 시에 있어서도, LDL-C값의 상승 억제작용과 동시에 HDL-C값의 상승작용을 기대할 수 있고, 이 상승효과에 의해, 지질 이상증, 고혈압, 동맥경화, 당뇨병, 비만 등의 메타볼릭 신드롬의 예방ㆍ개선에 사용하는 것도 기대할 수 있다.

또, EPA가 CETP 활성상승 억제작용을 가지기 때문에, EPA와 CETEP 저해제를 병용하는 것에 의해, 체중증가 억제(저하) 혹은 항비만 작용 또는 LDL-C저하 작용에 있어서, CETP 저해제와의 상승효과 또는 CETP 저해제의 효과증강을 기대할 수 있고, 또, CETP 저해제의 용량을 저감하는 것이 가능하게 되어, CETP 저해제의 부작용을 경감시키는 것도 기대할 수 있다.

본 발명의 체중증가 억제(저하)제 또는 항비만제는 유효성분을 화합물(정제 시에 불가피하게 포함되는 다른 성분을 포함할 경우도 있다.)을 그대로 투여하거나, 또는 일반적으로 사용되는 적당한 담체 혹은 매체, 부형제, 결합제, 활택제, 착색제, 향미제, 필요에 따라서 멸균수 혹은 식물유, 게다가 무해성 유기용매 혹은 무해성 용해보조제(예를 들면, 글리세린, 프로필렌글리콜), 유화제, 현탁화제(예를 들면, Tween 80, 아라비아검 용액), 등장화제, pH조정제, 안정화제, 무통화제, 교미제, 착향제, 보존제, 산화방지제, 완충제, 착색제, 흡수촉진제 등의 첨가제와 적당하게 선택 조합시켜서 적당한 의약용 제제로 조제할 수 있다. 상기 의약용 제제는 첨가제로서 예를 들면, 락토오스, 부분 α화 전분, 하이드록시프로필셀룰로오스, 마크로골, 토코페롤, 경화유, 자당 지방산 에스테르, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 산화티타늄, 탈크, 디메틸폴리실록산, 이산화규소, 카나우바 왁스, 데스옥시콜산 나트륨 등을 함유할 수 있다.

특히, EPA는 고도로 불포화이기 때문에, 유용성의 산화방지제, 예를 들면, 부티레이트화 하이드록시톨루엔, 부틸레이트화 하이드록시아니솔, 프로필갈레이트, 갈릭산 프로필, 의약으로서 허용될 수 있는 퀴논, 아스타크산틴 및 α-토코페롤로부터 선택되는 적어도 1종을 산화방지제로서 유효량 함유시키는 것이 바람직하다. 수분을 포함하는 유제에 있어서는 산화를 받기 쉽고, 특히 유화 방울 직경을 작게 함으로써 산화되기 쉬워지기 때문에, 수용성의 산화방지제 및/또는 유용성의 산화방지제를 산화방지제로서 유효량 함유시키는 것이 바람직하고, 수용성의 산화방지제와 유용성의 산화방지제의 양쪽을 함유시키는 것이 바람직하다. 수용성의 산화방지제로서는 아스코르브산 및 그 유도체, 에리소르빈산 및 그 유도체, 아질산염, 시트르산 등이 예시되고, 유용성의 산화방지제로서는 부티레이트화 하이드록시톨루엔, 부틸레이트화 하이드록시아니솔, 프로필갈레이트, 갈릭산 프로필, 의약으로서 허용될 수 있는 퀴논, 아스타크산틴 및 α-토코페롤 등이 예시된다. 또, 유화 조성물 조제 후는 용기 내를 질소치환해서 밀봉 보존하는 것이 바람직하다. 보존온도는, 실온이 바람직하고, 냉암소가 더욱 바람직하고, 동결되면 유화 안정성이 나빠질 우려기 있기 때문에, 냉동보존은 피하는 것이 바람직하다.

제제의 제형은, 본 발명의 유효성분의 병용형태에 따라서도 다르며, 특별하게 한정되지 않지만, 경구제제로서는 예를 들면, 정제, 필름 코팅정, 캡슐제, 마이크로캡슐제, 과립제, 세립제, 산제, 자기 유화형 제제, 경구용 액체제제, 시럽제, 젤리제, 흡입제의 형태, 비경구제제로서는 예를 들면, 연고, 좌제, 주사제(유탁성, 현탁성, 비수성) 또는 사용시에 유탁 혹은 현탁해서 사용하는 고형주사제, 수액제제, 경피흡수제 등의 외용제, 경구, 정맥 내 혹은 동맥내, 흡입, 직장내, 질내 또는 외용을 막론하고 환자에게 투여되지만, 경구 복용할 수 있는 환자에 대해서는, 간편한 경구제제가 바람직하고, 특히 캡슐, 예를 들면, 연질 캡슐 혹은 마이크로캡슐에 봉입하고, 또는 정제 혹은 필름 코팅정으로서의 경구투여가 바람직하다. 또, 장용제제 또는 서방화제제로서 경구 투여할 수도 있고, 투석환자 또는 연하 곤란한 환자 등에게는 젤리제로서 경구 투여하는 것도 바람직하다.

본 발명의 체중증가 억제(저하)제 또는 항비만제는 제2 유효성분과의 병용 혹은 배합제로 하는 것도 가능하다. 병용의 경우, 본 발명의 체중증가 억제(저하)제 또는 항비만제와 제2 유효성분을 함유하는 제제의 2종류의 제제를 조합시켜서 사용하는 경우에는, 각각 공지의 방법에 의해 제제화한다.

제2 유효성분은 특별하게 한정되지 않지만, 본 발명의 효과를 감쇠하지 않는 것이 바람직하고, 병용 또는 배합의 예로서는, CETP 저해제(국제공개 제 WO1998/035937호(Japan Tobacco Inc.), 국제공개 제WO2006/014357호(Merck & Co., Inc) 등에 기재된 화합물 등), 구체적으로는 달세트라피브, 아나세트라피브 등을 들 수 있다.

본 발명의 체중증가 억제(저하)제/항비만제의 병용 혹은 배합에 사용되는, 제2의 제제의 투여량은 그 제제 단독으로의 용법ㆍ용량의 범위 내에서 사용되는 것이 바람직하지만, 그 종류, 제형, 투여방법, 1일당의 투여 횟수는, 증상의 정도, 체중, 성별, 연령 등에 따라 적당하게 증감할 수 있다. 경구 투여하는 경우에는, 추가 제제의 투여량은 통상은 1일에 체중 1kg당 약 0.001mg∼ 약 100mg이고, 바람직하게는 약 0.1mg∼약 10mg이고, 1회 또는 3회로 나누어서 투여하지만, 필요에 따라서 전량을 수회로 나누어서 투여할 수도 있다.

배합제의 제형은 특별하게 한정되지 않고, 경구제제로서는 예를 들면, 정제, 필름 코팅정, 캡슐제, 마이크로캡슐제, 과립제, 세립제, 산제, 자기 유화형 제제, 경구용 액체제제, 시럽제, 젤리제의 형태, 비경구제제로서는 예를 들면, 주사제, 수액제제, 경피흡수제 등의 외용제로 환자에게 투여된다. 예를 들면, 서방화한 제제, 또는 2제를 시간차로 방출하는 제제 등도 포함한다.

본 발명의 배합제는 유효성분에 부가해서, 약학적으로 허용될 수 있는 부형제를 포함할 수 있다. 적당하게, 공지의 산화방지제, 코팅제, 겔화제, 교미제, 착향제, 보존제, 유화제, pH조정제, 완충제, 착색제 등을 함유시켜도 좋다. 배합제의 바람직한 제형 및 부형제의 형태는 상기의 병용 시의 형태와 같다.

본 발명의 배합제는 통상의 방법에 따라서 제제화하는 것이 가능하다. EPA의 분말은 예를 들면, (A) EPA-E, (B) 식물섬유, (C) 전분 가수분해물 및/또는 저당화 환원 전분 분해물, 및 (D) 수용성 산화방지제를 함유하는 수중유형 유화액을, 고진공 상태에서 건조시키고, 분쇄 처리하는(일본 공개특허공보 H10-99046호)등 공지 방법에 의해 수득된다. EPA-E의 분체와, 니코틴산 또는 그 제약학상 허용할 수 있는 유도체의 분체를 사용해서, 통상의 방법에 따라서, 과립제, 세립제, 산제, 정제, 필름 코팅정, 츄어블정, 서방정, 구강내 붕해정(OD정) 등을 얻을 수 있다.

츄어블정이라면, 예를 들면, EPA-E를 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 수용성 고분자 용액 중에 유화하고, 수득된 유화 액을 락토오스 등의 첨가제에 분무해서 분립체를 얻어(일본 공개특허공보 H08-157362호 참조), 니코틴산 유도체의 분체와 혼합해서 타정하는 것 등 공지의 방법에 의해 얻을 수 있다.

서방정이라면, 예를 들면, (1) EPA-E 및 니코틴산 유도체 중 어느 하나를 내층에, 다른 쪽을 외층에 형성한다, (2) 각 성분을 함유하는 원반상의 매트릭스를 2층에 중첩시킨다, (3) 1성분을 함유하는 입상 캡슐을 다른 쪽의 성분을 함유하는 매트릭스 중에 매몰시킨다, (4) 양제를 미리 혼합한 후에 무엇인가 서방을 위한 궁리가 가해진다, 등을 들 수 있다. 각 유효성분은 방출속도를 조정되어 있는 것이 바람직하고, 양제 동시에 방출될 수도 있고, 각각 시간차로 방출될 수도 있다.

구강내 붕해정이라면, 예를 들면, 일본 공개특허공보 H08-333243호에 기재된 기술 등, 구강용 필름 제제라면, 예를 들면, 일본 공개특허공보 2005-21124호에 기재된 기술 등, 공지의 방법에 준해서 제조할 수 있다. 단순하게는 EPA에 용해되지 않는 니코틴산 유도체이고, 예를 들면, 연캡슐제, 액제 등으로 하는 경우에는 상기와 같은 궁리가 필요하다. 본 발명의 배합제는 이렇게 EPA와 니코틴산 유도체를 1제에 배합하기 위한 궁리를 하고 있는 제제를 포함한다.

본 발명의 배합제는, 유효성분의 약리작용을 발현할 수 있도록, 방출, 흡수되는 것이 바람직하다. 본 발명의 배합제는 유효성분의 방출성이 뛰어난, 유효성분의 흡수성이 뛰어난, 유효성분의 분산성이 뛰어난, 배합제의 보존 안정성이 뛰어난, 환자의 복용 편리성, 또는 컴플리언스가 뛰어나난 제제의 적어도 어느 하나 이상의 효과를 가지는 것이 바람직하다.

본 발명의 EPA 및 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 에스테르 및 유도체로 이루어지는 그룹에서 선택되는 적어도 하나를 유효성분으로 함유하는 체중증가 억제(저하)제 또는 항비만제는, 동물 특히 포유 동물의 지질 이상증의 개선, 치료 혹은 재발 예방, 또는 메타볼릭 신드롬, 심ㆍ뇌혈관 이벤트, 사지말초 궤양 혹은 회저 등으로의 진행억제에도 유효하다. 포유동물이란 예를 들면, 인간이나 소, 말, 돼지 등의 가축동물, 개, 고양이, 토끼, 랫트, 마우스 등의 가정용 동물 등을 들 수 있고, 바람직하게는 인간이다. 특히, 메타볼릭 신드롬 환자 등, 혈중 지질이 증가하고 있는, 인슐린 저항성을 발현하고 있는, 또는 혈압이 상승하고 있는 지질 이상증 환자에 있어서, 체중의 증가 억제(저하)과 함께 상승적인 지질 이상증의 개선 또는 치료효과를 나타내는 것이 기대된다.

또, 제2 유효성분과의 배합제나 키트제로 함으로써 환자의 복약의 부담을 경감시키고, 복약 컴플리언스를 높임으로써, 추가로 개선 또는 치료효과를 높일 수 있다.

EPA-E 등은 식품분야에 있어서도 이미 응용되고 있지만, 본 발명의 체중증가 억제(저하)제/항비만제 등에 대해서도, 식품, 예를 들면, 기능성식품, 건강식품, 특정 보건용식품, 다이어트식품, 음식 서플리먼트 혹은 경장영양식품, 또는, 이것들의 식품 등으로의 첨가제로서 응용이 가능하다.

실시예 1

다음에, 본 발명을 실시예에 더 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이것들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

(햄스터)

6주령의 웅성 Syrian 햄스터(Japna SLC, Inc.)를 12시간 명암주기, 온도(23±3℃)에서 사육하고, 표준사료를 11일간 자유 섭취시킨 후, 표준사료그룹(Standard)(4마리), 고지방식그룹(HF)(8마리), EPA그룹(HF+EPA-E)(8마리), DHA그룹(HF+DHA-E)(7마리)의 4그룹을 설정했다.

(사육사료(질량%))

표준사료는 CLEA Japan, Inc.의 CLEA Rodent Diet CE-2(4.8% 지방)을, 고지방식(HF)은 Wilson사의 Hypercholesterolemic Hamster Diet(자당 9%, 21% 지방)을 사용했다.

(실험예 1)

[고지방식부하 비만 모델 햄스터에 있어서의 체중증가 억제 효과]

고지방식(HF) 사육 햄스터를 사용해서, EPA 및 DHA의 체중증가에 대한 작용을 확인했다.

고지방식 사육기간 동안, EPA그룹에는 고지방식+2% EPA-E(98.24% EPA-E를 함유, Nippon Suisan Kaisha, Ltd.), DHA그룹에는 고지방식+2% DHA-E(Equateq Ltd, 97.4% DHA-E를 함유)을 배합사료 투여(1일 1회 (아침)교환)했다. 대조그룹으로서, 고지방식 혹은 표준사료(4.8% 지방 함유)을 투여(1일 1회 (아침)교환)했다. 투여 개시일로부터 매일 체중을 측정했다. 각 그룹의 21일째의 체중 증가율은 표준사료 그룹과 비교해서 고지방식 그룹에서 높고, 비만상태가 되어 있었지만, EPA 투여그룹에 있어서는 대조인 고지방식그룹과 비교해서 낮고, 또한 표준사료그룹과 동등 이하이며, 현저한 체중증가 억제(저하)작용이 인정되었다. 한편, DHA그룹의 체중 증가율은 표준사료그룹과 비교해서 높고, 또한 고지방식그룹과 거의 동등하고, 체중증가 억제효과는 확인되지 않았다. 이것은 DHA에 의해 억제할 수 없는 제중증가(비만)에 대해서, EPA가 억제효과를 나타내고 있어 유용하다(도 1). 또, 햄스터의 간장의 소견에 있어서는, 모든 각 그룹에 있어서도, 분명한 지방간은 인정되지 않았다.

또, 고지방식그룹, EPA그룹 및 DHA그룹의 1일당의 식이섭취량(에너지 환산)의 사이에 유의한 차이는 인정되지 않았다.

이상에서, EPA-E가 비만, 특히, 간지질 형성의 항진이 인정되지 않는 또는 지방간을 동반하지 않는 비만에 대한, 체중증가 억제(저하) 또는 항비만 작용을 나타내는 것이 확인되었다.

또, 각 그룹의 21일째의 부고환 지방량(도 2)을 측정한 바, EPA그룹에 있어서 지방량의 증가가 유의하게 억제되고 있는 것을 확인할 수 있었다. 이 점으로부터, EPA-E에 의한 체중증가 억제(저하)효과는 지방량의 증가 억제(저하)작용, 즉, 항비만 작용에 의한 것이 확인되었다.

(실험예 2)

[고지방식 햄스터에 있어서의 LDL-C값에 대한 효과]

고지방식사육 햄스터를 사용해서 EPA 및 DHA의 LDL-C값에 대한 작용을 확인했다.

실험예 1의 체중증가 억제작용의 실험에 맞추어서, 투여개시 후, 7, 14 및 21일째에 채혈하고, 원심분리로 혈장을 분리했다. 시판하는 측정시약(Wako Pure Chemical Industries, Ltd., L타입 LDL-C)을 사용해서, 혈장 중 의 LDL-C의 농도를 측정했다. 투여 21일째에 있어서의 혈장 중 LDL-C값 농도를 도 3에 나타냈다.

고지방식그룹 및 DHA그룹에서는, 혈장 중 LDL-C값의 상승 작용이 인정되었다. 한편, 앞의 2그룹과 비교해서, EPA그룹에서는 혈장 중 LDL-C값의 상승 억제작용이 인정되었다.

(실험예 3)

[고지방식 햄스터에 있어서의 CETP 활성값에 대한 효과]

고지방식사육 햄스터를 사용해서 EPA 및 DHA의 CETP 활성값에 대한 작용을 확인했다.

실험예 1의 체중증가 억제작용의 실험에 맞추어서, 투여개시 후, 7, 14 및 21일째에 채혈하고, 원심분리로 혈장을 분리했다. 측정시약(Bio Vision사, CETP activity assay kit)을 사용해서, CETP 활성값을 측정했다. 투여 21일째에 있어서의 CETP 활성값을 도 4에 나타냈다.

고지방식그룹 및 DHA그룹에서는, CETP 활성의 상승이 확인되었다. 한편, EPA그룹에서는 CETP 활성상승에 대한 억제작용을 확인할 수 있었다.

(실험예 4)

[고지방식 햄스터에 있어서의, LDL-C값 및 CETP 활성값의 상관]

LDL-C값과 CETP 활성값에 대한 상관도를 도 5에 나타낸다. 고지방식사육 햄스터에 EPA-E를 섭취시켰을 때에, LDL-C값과, CETP 활성값 사이에는 매우 좋은 상관성이 관측되었다. EPA-E를 섭취하는 것에 의해, CETP 활성상승이 억제되고, 그 결과 LDL-C값의 상승이 억제된 것으로 판단할 수 있다. 따라서 CETP 저해제와의 병용에 의해, LDL-C값의 상승적인 저하를 기대할 수 있다. 통상, 고지방식의 계속 섭취에 있어서는 혈장 중 지질마커값이 악화되지만, EPA-E를 섭취함으로써, 혈장 중 지질마커값의 악화가 억제되었다. 따라서 본 발명의 체중증가 억제(저하)제 또는 항비만제는 고지방식의 계속 섭취시에 있어서도 지질 이상증의 개선 효과를 나타내는 것이 기대되어 유용하다.

Claims

간지질 형성의 항진 혹은 지방간이 경도이거나, 또는 간지질 형성의 항진 혹은 지방간이 인정되지 않는 비만에 대한, 이코사펜타에노산, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 에스테르 및 유도체로부터 선택되는 적어도 하나를 유효성분으로서 함유하는 체중증가 억제(저하)제 또는 항비만제.
제 1 항에 있어서, 유효성분이 이코사펜타에노산 에틸에스테르인 체중증가 억제(저하)제 또는 항비만제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 유효성분의 순도가 90질량% 이상인 체중증가 억제(저하)제 또는 항비만제.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 유효성분의 콜레스테롤에스테르 전송단백(CETP) 활성 및/또는 저밀도 리포단백 콜레스테롤값의 상승을 억제하기 위한 유효용량을 함유하는 체중증가 억제(저하)제 또는 항비만제.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 도코사헥사엔산, 그 제약학상 허용할 수 있는 염, 에스테르 및 유도체를 실질적으로 함유하지 않는 체중증가 억제(저하)제 또는 항비만제.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 비만이 고지방식의 섭취에 의해 유도되는 체중증가 억제(저하)제 또는 항비만제.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 유효성분으로서 콜레스테롤에스테르 전송단백(CETP) 저해제로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물과 병용하기 위한 체중증가 억제(저하)제 또는 항비만제.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 유효성분으로서 콜레스테롤에스테르 전송단백(CETP) 저해제의 적어도 하나를 함유하는 체중증가 억제(저하)제 또는 항비만제.