EA044821B1 - Способ увеличения биологической доступности и степени воздействия активатора потенциал-зависимых калиевых каналов - Google Patents
Способ увеличения биологической доступности и степени воздействия активатора потенциал-зависимых калиевых каналов Download PDFInfo
- Publication number
- EA044821B1 EA044821B1 EA202092720 EA044821B1 EA 044821 B1 EA044821 B1 EA 044821B1 EA 202092720 EA202092720 EA 202092720 EA 044821 B1 EA044821 B1 EA 044821B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- substance
- hours
- orally
- meal
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 181
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 title claims description 63
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 title description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 claims description 202
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 191
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 131
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 99
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 78
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 70
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 40
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 claims description 39
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 39
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 36
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 claims description 35
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 claims description 35
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 claims description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 101000994667 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 2 Proteins 0.000 claims description 24
- 102100034354 Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 2 Human genes 0.000 claims description 24
- 101000994663 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 3 Proteins 0.000 claims description 23
- 230000002594 corticospinal effect Effects 0.000 claims description 22
- 102100034360 Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 3 Human genes 0.000 claims description 19
- 101000994648 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 4 Proteins 0.000 claims description 13
- 102100034363 Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 4 Human genes 0.000 claims description 13
- 101000994656 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 5 Proteins 0.000 claims description 12
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 claims description 11
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 11
- 102100037444 Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 1 Human genes 0.000 claims description 10
- 108010006746 KCNQ2 Potassium Channel Proteins 0.000 claims description 8
- 102000005453 KCNQ2 Potassium Channel Human genes 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 108010038888 KCNQ3 Potassium Channel Proteins 0.000 claims description 3
- 102000015686 KCNQ3 Potassium Channel Human genes 0.000 claims description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 594
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 594
- 238000011491 transcranial magnetic stimulation Methods 0.000 description 104
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 84
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 78
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 76
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 72
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 65
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 65
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 59
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 54
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 46
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 42
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 37
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 30
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 26
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 24
- 238000000537 electroencephalography Methods 0.000 description 22
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 19
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 18
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 17
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 17
- PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N ezogabine Chemical compound C1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960003312 retigabine Drugs 0.000 description 16
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 15
- 230000008859 change Effects 0.000 description 14
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 14
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 14
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 13
- 238000002567 electromyography Methods 0.000 description 13
- 238000007621 cluster analysis Methods 0.000 description 12
- FJNPZKZPWVVSON-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6-fluoro-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC1=C(NC(=O)CC(C)(C)C)C(C)=CC(N2CC3=CC=C(F)C=C3CC2)=C1 FJNPZKZPWVVSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 11
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 11
- 238000001558 permutation test Methods 0.000 description 10
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 10
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 9
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 9
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 8
- 102100034365 Potassium voltage-gated channel subfamily KQT member 5 Human genes 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 7
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 7
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 7
- 230000003534 oscillatory effect Effects 0.000 description 7
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 230000008587 neuronal excitability Effects 0.000 description 5
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 5
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 208000003554 absence epilepsy Diseases 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 4
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 201000008186 generalized epilepsy with febrile seizures plus Diseases 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 201000005070 reflex epilepsy Diseases 0.000 description 4
- -1 small molecule compound Chemical class 0.000 description 4
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 3
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 3
- 201000006792 Lennox-Gastaut syndrome Diseases 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 3
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 3
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 3
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 3
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 3
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 3
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 3
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 101150040471 19 gene Proteins 0.000 description 2
- LINZZISWCNKFEM-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC(C)(C)CC(N)=O LINZZISWCNKFEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052075 Acquired epileptic aphasia Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 208000009575 Angelman syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 2
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 2
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- 201000001913 Childhood absence epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 2
- 108010025454 Cyclin-Dependent Kinase 5 Proteins 0.000 description 2
- 201000007547 Dravet syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000001654 Drug Resistant Epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 201000008009 Early infantile epileptic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010071545 Early infantile epileptic encephalopathy with burst-suppression Diseases 0.000 description 2
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000016132 Epilepsy with myoclonic absences Diseases 0.000 description 2
- 102000018711 Facilitative Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091052347 Glucose transporter family Proteins 0.000 description 2
- 206010021750 Infantile Spasms Diseases 0.000 description 2
- 208000035899 Infantile spasms syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000008189 Juvenile absence epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 206010071082 Juvenile myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 108010011185 KCNQ1 Potassium Channel Proteins 0.000 description 2
- 102000014021 KCNQ1 Potassium Channel Human genes 0.000 description 2
- 208000005870 Lafora disease Diseases 0.000 description 2
- 201000005802 Landau-Kleffner Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000234295 Musa Species 0.000 description 2
- 208000036572 Myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 208000037158 Partial Epilepsies Diseases 0.000 description 2
- 208000033063 Progressive myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 206010071141 Rasmussen encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 208000004160 Rasmussen subacute encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010073677 Severe myoclonic epilepsy of infancy Diseases 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 101710084141 Synaptic vesicle glycoprotein 2A Proteins 0.000 description 2
- 208000026911 Tuberous sclerosis complex Diseases 0.000 description 2
- 201000006791 West syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000007177 brain activity Effects 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 208000015134 congenital hypothalamic hamartoma syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 208000013257 developmental and epileptic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 2
- 238000002565 electrocardiography Methods 0.000 description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 2
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 2
- 235000021471 food effect Nutrition 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 208000034287 idiopathic generalized susceptibility to 7 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 229960004002 levetiracetam Drugs 0.000 description 2
- HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N levetiracetam Chemical compound CC[C@H](C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000000337 motor cortex Anatomy 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 208000022145 neurocutaneous syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 201000003040 photosensitive epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 201000001204 progressive myoclonus epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 2
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 201000008914 temporal lobe epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000018405 transmission of nerve impulse Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVPWJMCABCPUQY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]benzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NC1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 BVPWJMCABCPUQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 102100034746 Cyclin-dependent kinase-like 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100026805 Cyclin-dependent-like kinase 5 Human genes 0.000 description 1
- 208000035859 Drug effect increased Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002877 Epileptic Syndromes Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 101000945692 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase-like 5 Proteins 0.000 description 1
- 101001072243 Homo sapiens Protocadherin-19 Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N Muscarine Chemical compound C[C@@H]1O[C@H](C[N+](C)(C)C)C[C@H]1O UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N N-[2-amino-6-[(4-fluorophenyl)methylamino]-3-pyridinyl]carbamic acid ethyl ester Chemical compound N1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 102100036389 Protocadherin-19 Human genes 0.000 description 1
- 208000035208 Ring chromosome 20 syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 241000657513 Senna surattensis Species 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 208000023944 Sudden Unexpected Death in Epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- 206010063894 Sudden unexplained death in epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 102000016913 Voltage-Gated Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010053752 Voltage-Gated Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003616 anti-epidemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000015241 bacon Nutrition 0.000 description 1
- 235000021015 bananas Nutrition 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004638 bioanalytical method Methods 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 210000004720 cerebrum Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 208000028329 epileptic seizure Diseases 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 229960003667 flupirtine Drugs 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004326 gyrus cinguli Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 235000020256 human milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004251 human milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010832 independent-sample T-test Methods 0.000 description 1
- 210000001153 interneuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000011201 multiple comparisons test Methods 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 description 1
- 231100000822 oral exposure Toxicity 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940017430 potiga Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 239000000790 retinal pigment Substances 0.000 description 1
- 210000002427 ring chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000013515 script Methods 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000002504 synaptic vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000012731 temporal analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- JZBRFIUYUGTUGG-UHFFFAOYSA-J tetrapotassium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O JZBRFIUYUGTUGG-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 235000008939 whole milk Nutrition 0.000 description 1
Description
1. Уровень техники
Эпилепсия - довольно обычное заболевание; его распространенность оценивается в 0,7%, то есть во всем мире им страдают приблизительно 50 млн человек (см. Hirtz, D. et al., Neurology. (2007), 68:326337). Это заболевание отличается аномальной электрической активностью в мозгу, вызывающей характерные судороги. По эпидемиологическим соображениям для распознавания эпилепсии у индивида требуются достоверные сведения о более чем одном эпизоде неспровоцированных судорог любого типа (эпилептическом приступе).
Для больных эпилепсией повышен риск смерти по сравнению с населением в целом, что определяется в основном этиологией заболевания. Без лечения при эпилепсии наибольший риск летального исхода, связанного с судорогами, обусловлен синдромом внезапной смерти (SUDEP) (см. Hitiris, N. et al., Epilepsy and Behavior (2007), 10:363-376). В клинических исследованиях противоэпилептических препаратов (AED), как правило, принимают участие больные, страдающие эпилепсией более 10 лет и не получившие облегчения от различных вариантов медикаментозной терапии.
Патофизиологические механизмы большинства форм эпилепсии остаются мало понятными, однако известно, что судороги при этом заболевании возникают вследствие чрезмерного одновременного и стойкого разряда группы нейронов. При всех эпилептических синдромах обычно имеет место постоянно повышенный уровень возбудимости нейронов. Основная стратегия лечения эпилепсии подразумевает снижение возбудимости нейронов через различные биохимические механизмы. В последние два десятилетия были разработаны и появились в продаже несколько новых противоэпилептических препаратов, расширивших возможности лечения этого заболевания благодаря своему прицельному воздействию на различные механизмы, что улучшило соотношение польза/риск. Те противоэпилептические препараты, которые доступны для применения в настоящее время, действуют, как считается, путем ингибирования гликопротеинов синаптических пузырьков, усиления тормозного эффекта передачи нервных импульсов с участием гамма-аминомасляной кислоты (GABA), ослабления возбуждающего эффекта передачи нервных импульсов с участием глутаминовой кислоты или ингибирования потенциал-зависимых натриевых или кальциевых каналов. Но несмотря на применение таких лечебных средств до 30% случаев эпилепсии не поддается существующим на сегодняшний день методам лечения, и у больных не проходят неуправляемые судорожные приступы (см. Brown, D.A. et al., Nature (1980), 283:673-676, and Elger, C.E. et al., Epilepsy Behav. (2008), 12:501-539). У больных эпилепсией, не поддающейся лечению, низкое качество жизни: они не могут водить автомобиль, им трудно работать и вести независимый образ жизни. У многих из них также имеются неврологические расстройства, а также нарушения поведения и/или умственной деятельности, обусловленные судорожным синдромом. Современные противоэпилептические средства не влияют или очень слабо влияют на потенциал-зависимые ионные каналы нейронов, а ведь эти структуры играют важную роль в регуляции возбудимости нервных клеток. Следовательно, для того, чтобы удовлетворить значительную потребность в купировании судорог у больных с эпилепсией, не поддающейся существующим методам лечения, нужны лекарственные препараты с новым механизмом действия или же средства, улучшающие эффект имеющихся в продаже противоэпилептических лекарств.
Недавно для лечения судорожных расстройств было разработано низкомолекулярное соединение, называемое N-[4-(6-фтор-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]-3,3-диметилбутанамидом (в настоящем документе оно также называется соединение А). Это вещество и его применение в качестве модулятора калиевых каналов описывается в патентах США №№ 8293911 и 8993593, содержание которых полностью включается в настоящий документ путем отсылки.
В регуляции возбудимости нейронов важную роль играют потенциал-зависимые калиевые каналы Kv7.2 и Kv7.3 (Kv7.2/Kv7.3). Каналы Kv7.2/Kv7.3 - основные в механизме нейронного М-тока, который получил свое название по блокированию А-рецепторов ацетилхолина, чувствительных к мускарину (см. Brown, D.A. et al., Nature (1980), 283:673-676). Известно, что М-ток, будучи не инактивирующим и гипер поляризующим, служит как бы перерывом в гипервозбудимости нейронов. Следовательно, уменьшение М-тока, в котором участвуют Kv7.2, например при генетически обусловленной утрате функциональности этих каналов, может приводить к деполяризации, смещению мембранного потенциала в (+)-сторону и повышению возбудимости нейронов, которая ведет к возникновению и распространению потенциала действия - разрядам нейронов, проявляющимся как эпилептические судороги. И наоборот, увеличение М-тока с участием каналов Ху7.2-приведет к гиперполяризации мембраны нервной клетки и соответственно к снижению возбудимости нейронов, а значит предотвратит возникновение/распространение потенциалов действия и тем самым появление судорог. Активация (повышение вероятности открытого состояния) каналов Kv7.2/Kv7.3 в нейронах способствует состоянию гиперполяризации, в котором не генерируется потенциал действия, таким образом сокращается возможность быстрого всплеска мембранного потенциала, то есть нейронного разряда. Такая активация может создать стабилизирующий эффект в возбудимых, особенно в гипервозбудимых нейронах, и таким образом помочь лечить некоторые судорожные расстройства. Имеются клинические доказательства эффективности известного активатора каналов Kv7.2/Kv7.3, называемого ретигабином (эзогабином), для лечения судорожных расстройств, например парциальных припадков у взрослых больных эпилепсией.
- 1 044821
Молекула ретигабина имеет следующее строение:
Ретигабин впервые идентифицировали как аналог анальгетика флупиртина в конце 1980-х годов. Исследования с использованием различных экспериментальных моделей судорог у грызунов, проведенные с целью выявить новые противосудорожные агенты, продемонстрировали широкий спектр действия ретигабина (см. Kupferberg, H., Epilepsia (1989), 30 (Suppl. 1):S51-S56). В 2011 г. это лекарство было одобрено применительно к парциальным припадкам при эпилепсии, но в 2017 г. его сняли с продажи по коммерческим соображениям из-за того, что в инструкции по применению указывались такие негативные побочные эффекты, как нарушение окраски кожи, губ и ногтей, а также пигментные изменения сетчатки, которые связаны с образованием хромофорных димеров ретигабина при длительном приеме препарата (Prescott, J.S. and Evans, С.Л., Pigmentary abnormalities (discoloration) associated with ezogabine/retigabine treatment: nonclinical aspects, Poster 2.324 presented at the 68th Annual Meeting of the American Epilepsy Society (AES), Seattle, Washington, U.S.A., December 5-9, 2014).
Хотя в данной области знаний достигнуты значительные успехи, в частности в отношении соединения А и его использования при лечении судорожных расстройств, сохраняется большая потребность в усовершенствованных методах увеличения биологической доступности и степени воздействия соединения А при пероральном приеме у больных с судорожными расстройствами, например с эпилепсией.
2. Раскрытие изобретения
В некоторых своих воплощениях настоящее описание относится к способу лечения заболевания, расстройства или состояния, связанного с дисфункцией калиевых каналов Kv7, у нуждающихся в этом лечении индивидов, который включает введение больному терапевтически эффективного количества соединения А пероральным путем во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после этого. В некоторых случаях заболевание, расстройство или состояние, связанное с дисфункцией калиевых каналов Kv7, является судорожным расстройством, например эпилепсией с фокальными приступами в дебюте заболевания.
В некоторых своих воплощениях настоящее описание относится к веществу, используемому при лечении заболевания, расстройства или состояния, связанного с дисфункцией калиевых каналов Kv7, у нуждающихся в этом лечении индивидов, который включает введение больному терапевтически эффективного количества соединения А пероральным путем во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после этого. В некоторых случаях заболевание, расстройство или состояние, связанное с дисфункцией калиевых каналов Kv7, является судорожным расстройством, например эпилепсии с фокальными приступами в дебюте заболевания.
В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ лечения судорожного расстройства у нуждающихся в этом лечении людей, который включает введение больному некоторого количества соединения А пероральным путем во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после этого, причем вводимое количество соединения А достаточно для лечения судорожного расстройства у данного индивида.
В одном из воплощений настоящего описания предлагается вещество для использования при лечении судорожного расстройства у нуждающегося в том человека, причем это вещество является соединением А по данному изобретению и его вводят больному пероральным путем во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после этого.
В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ лечения судорожного расстройства у нуждающегося в том людей, который включает введение больному некоторого количества соединения А пероральным путем во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после этого, причем вводимое количество соединения А составляет от 2 мг до 200 мг.
В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ увеличения одного или более из следующих фармакокинетических показателей для соединения А по данному изобретению у человека, принимающего перорально соединение A: Cmax, AUCinf, Tmax или ί1/2λΖ, - который включает введение указанному индивиду пероральным путем некоторого количества соединения А пероральным путем во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после этого, причем указанный способ увеличивает один или более из показателей Cmax, AUCinf, Tmax или ί1/2λΖ, по сравнению с тем, когда то же количество соединения А данный индивид принимает перорально натощак.
В одном из воплощений настоящего описания предлагается вещество для использования при увеличении одного или более из следующих фармакокинетических показателей для этого вещества у чело- 2 044821 века, принимающего его перорально: Cmax, AUCinf, Tmax или ί1/2λΖ, причем указанное вещество является соединением А и вводится в организм пероральным путем во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после этого и пероральное введение этого вещества приводит к увеличению одного или более из показателей Cmax, AUCinf, Tmax, или ?/2λΖ, по сравнению с тем, когда то же количество соединения А данный индивид принимает перорально натощак.
В некоторых воплощениях настоящего описания предлагается способ увеличения биологической доступности соединения А или улучшения одного либо более его фармакокинетических показателей Cmax, AUCinf, Tmax, или ?/2λΖ, у человека, принимающего перорально соединение А, причем указанный способ включает:
(a) информирование индивида о том, что введение в организм соединения А пероральным путем во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после этого повышает биологическую доступность указанного вещества или улучшает один или более из его фармакокинетических показателей Cmax, AUCinf, Tmax или t%z, и (b) с учетом этапа (а) введение данному индивиду соединения А пероральным путем во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после этого.
В некоторых воплощениях данного изобретения вероятность осуществления этапа (b) (то есть приема соединения А во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после этого) больше, нежели в случае отсутствия в указанном способе этапа (а).
В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ перорального введения соединения А нуждающемуся в том человеку, включающий введение соединения А в организм пероральным путем во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после этого и улучшающий один или более из фармакокинетических показателей соединения A Cmax, AUCinf, Tmax или ?/2λΖ у данного индивида по сравнению с тем, когда он принимает такое же количество соединения А перорально натощак.
В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ уменьшения дозы соединения А, принимаемого перорально нуждающимся в том человеком в рамках схемы лечения, включающей введение соединения А в сниженной дозе пероральным путем во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после этого, причем эта сниженная доза меньше, чем та доза, которая потребовалась бы, чтобы фармакокинетические показатели соединения A Cmax, AUCinf, Tmax или ?/2λΖ, достигли таких же значений, при пероральном приеме указанного вещества натощак.
В одном из воплощений настоящего описания предлагается вещество для использования при снижении дозы этого вещества, которое вводится нуждающемуся в том человеку пероральным путем в рамках схемы лечения, в которой указанное вещество является соединением А по данному изобретению вводится в организм пероральным путем во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после этого, причем эта сниженная доза меньше, чем та доза, которая потребовалась бы, чтобы фармакокинетические показатели соединения A Cmax, AUCinf, Tmax или ?/2λΖ, достигли таких же значений, при пероральном приеме соединения А натощак.
В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ лечения судорожного расстройства у нуждающихся в том людей, который включает введение в организм терапевтически эффективного количества соединения А. В некоторых воплощениях настоящего описания в результате применения предлагаемого способа достигается один или более из следующих фармакокинетических показателей для соединения А:
Cmax>или=40 нг/мл,
AUCinf>или=2500 нг-ч-мл’1,
Tmax>или=3,25 ч или t1/2λZ>или=130 ч.
В одном из воплощений настоящего описания предлагается вещество для использования при лечении судорожного расстройства у нуждающегося в том человека, которое является соединением А по данному изобретению и вводится в организм пероральным путем. В некоторых воплощениях данного изобретения пероральный прием соединения А приводит к достижению одного или более из следующих фармакокинетических показателей этого соединения:
Cmax>или=40 нг/мл,
AUCinf>или=2500 нг-ч-мл’1,
Tmax>или=3,25 ч или t1/2λZ>или= 130 ч.
В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ увеличения пассивного порога моторного ответа (RMT) или активного порога моторного ответа (АМТ) у нуждающихся в том людей, включающий включающей введение в организм некоторого количества соединения А пероральным путем при необходимости во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после этого, причем вводимое количество соединения А достаточно для того, чтобы у данного индивида повысился RMT или АМТ, либо это количество составляет от 2 мг до 200 мг.
- 3 044821
В одном из воплощений настоящего описания предлагается вещество для использования при увеличении пассивного порога моторного ответа (RMT) или активного порога моторного ответа (АМТ) у нуждающихся в том людей, которое является соединением А по данному изобретению и некоторое его количество вводится в организм нуждающегося в том человека пероральным путем при необходимости во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после этого, причем вводимое количество соединения А достаточно для того, чтобы у данного индивида повысился RMT или АМТ, либо это количество составляет от 2 мг до 200 мг.
В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ снижения кортикоспинальной или кортикальной возбудимости у нуждающегося в том человека, включающий введение в организм некоторого количества соединения А пероральным путем при необходимости во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после этого, причем вводимое количество соединения А достаточно для того, чтобы у данного индивида повысилась кортикоспинальная или кортикальная возбудимость, или это количество составляет от 2 мг до 200 мг.
В одном из воплощений настоящего описания предлагается вещество для использования при снижении кортикоспинальной или кортикальной возбудимости у нуждающегося в том человека, являющееся соединением А по данному изобретению, которое вводится в организм пероральным путем при необходимости во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после этого, причем вводимое количество соединения А достаточно для того, чтобы у данного индивида повысилась кортикоспинальная или кортикальная возбудимость, или это количество составляет от 2 мг до 200 мг.
В некоторых воплощениях настоящего описания как правило, предлагаются способы увеличения биологической доступности и повышения степени воздействия соединения А при его введении в организм нуждающегося в том индивида пероральным путем.
Таким образом, одним из аспектов данного изобретения является способ лечения судорожного расстройства у человека, включающий пероральное (во время или после) введение терапевтически эффективного количества соединения А нуждающемуся в том индивиду.
Другим аспектом данного изобретения является способ увеличения биологической доступности и повышения степени воздействия соединения А у человека, принимающего перорально терапевтически эффективное количество соединения А для лечения судорожного расстройства; указанный способ включает пероральный прием данным индивидом терапевтически эффективного количества соединения А во время или после еды.
Другим аспектом данного изобретения является способ увеличения степени поглощения соединения А и его воздействия у человека после перорального приема этого вещества; указанный способ включает пероральный прием данным индивидом терапевтически эффективного количества соединения А во время или после еды.
Эти и другие аспекты данного изобретения раскрываются в нижеследующем разделе Осуществление изобретения. Для ясности в настоящем документе приводятся различные ссылки, которые позволяют получить более подробную информацию как теоретического, так и практического свойства; содержание этих публикаций полностью включается в настоящий документ путем отсылки.
3. Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет изменение концентрации соединения А в плазме крови у макаков-крабоедов во времени в разных условиях перорального введения препарата (натощак либо после еды), как описано в примере 1 (см. также табл. 5). По оси ординат - концентрация соединения А (нг/мл), по оси абсцисс время (в часах).
Фиг. 2 представляет изменение концентрации соединения А в плазме крови у человека во времени в разных условиях перорального введения препарата (натощак либо после еды), как описано в примере 2. По оси ординат - концентрация соединения А (нг/мл), по оси абсцисс - время (в часах).
Фиг. 3 представляет диаграммы, демонстрирующие вызванные соединением А изменения пассивного порога моторного ответа (А) и активного порога моторного ответа (B) при разных дозах препарата (10 мг, 15 мг и 20 мг) через 2 ч и 4 ч после его перорального введения. По оси ординат - разница в значении порога, измеренного до и после введения препарата (см. текст).
Фиг. 4 представляет графическое изображение результатов пространственно-временного анализа потенциалов, вызванных транскраниальной магнитной стимуляцией, после приема плацебо и соединения А. На фиг. А показаны графики типа бабочка общего среднего (n=16) амплитуды TMS-вызванных осцилляций до и после приема плацебо (слева) и соединения А (справа). Каждая кривая соответствует TMS-вызванным потенциалам, зарегистрированным с одного канала EEG. На фиг. В и С показано амплитудное (мкВ) распределение по поверхности головы колебаний основных компонентов TMS-вызванных потенциалов (N15-P25, N45, N100 и Р180) до (В) и после (C) приема препарата. На фиг. D представлены карты амплитудного распределения TMSвызванных потенциалов, демонстрирующие разницу между результатами, полученными до и после введения препарата (статистическая обработка с использованием t-критерия). Результаты, не имеющие статистической значимости, обозначены n.s.; на картах амплитудного распределения по поверхности головы белым крестиком помечены области положительных значений потенциала, темные участки без крестика - области отрицательных значений потенциала.
- 4 044821
Фиг. 5 представляет графическое изображение изменения амплитуды TMS-вызванных потенциалов при наибольшей концентрации соединения А в плазме крови. Общее среднее этой величины по каналам EEG демонстрирует значительный эффект соединения А. По сравнению с данными, полученными до введения препарата, прием соединения А вызывал подавление компонентов N15-P25, N45 и Р180. Данные усреднялись для 16 испытуемых, которым проводили TMS при наибольшей концентрации соединения А в плазме крови. На картах амплитудного распределения по поверхности головы белым крестиком отмечены области с положительными результатами статистического анализа с использованием tкритерия; темные участки без крестика -области, для которых результаты статистического анализа были отрицательные.
Фиг. 6 графически иллюстрирует влияние соединения А на TMS-вызванные потенциалы, измеренные после его введения, в сравнении с приемом плацебо. Представлены данные о амплитуде (мкВ по оси ординат) в моменты появления компонентов N15-P25, N45 и Р180 после магнитного импульса.
Фиг. 7 содержит графики, иллюстрирующие влияние соединения А на TMS-вызванные потенциалы через 2, 4 и 6 ч после его введения. Представлены усредненные данные (общее среднее) по TMSвызванным потенциалам, зарегистрированным до приема препарата и через 2, 4 и 6 ч после этого Специфические признаки, обусловленные соединением А, которые включают подавление компонентов N15P25, N45 и Р180, отражают возрастание концентрации соединения А в плазме крови.
Фиг. 8 иллюстрирует вызванные соединением А изменения спонтанной осцилляторной активности мозга (сравнивали осцилляции до и после приема препарата). На фиг. А представлены данные о спектральной мощности (общее среднее; n=16) до и после введения соединения А. Значительное усиление осцилляции в дельта-, тета- и бета-диапазонах частот помечено звездочкой и показано для каждого диапазона ниже на фиг. A1, A2 и A3.
Фиг. 9 иллюстрирует вызванные соединением А изменения спонтанной осцилляторной активности мозга (сравнивали осцилляции до приема препарата и через 2, 4 и 6 ч после этого). На фиг. А представлены данные о спектральной мощности (общее среднее; n=16) до приема соединения А и через 2, 4 и 6 ч после этого. Значительное усиление осцилляции в дельта-, тета- и бета-диапазонах частот помечено звездочкой и показано для каждого диапазона ниже на фиг. A1, A2 и A3.
Фиг. 10 графически изображает влияние соединения А на пассивный порог моторного ответа во времени, левой оси ординат отложены изменения RMT по сравнению с исходным уровнем (отношение в процентах к максимальному выходу стимулятора[%MSO]), по правой оси ординат - концентрация соединения А (нг/мл), по оси абсцисс - время (ч). В случае соединения А n=19, 20 и 16 через 2, 4 и 6 ч соответственно. В случае плацебо n=20, 20 и 16 через 2, 4 и 6 ч соответственно. Приведены средние значения ± стандартная ошибка среднего (SEM).
Фиг. 11 графически представляет влияние соединения А на пассивный порог моторного ответа. По оси ординат отложена разница уровней RMT до и после введения препарата, выраженная как отношение (в процентах) к максимальному выходу стимулятора (%MSO), для соединения А и для плацебо. Концентрация соединения А (средняя высшая) 45 нг/мл.
Фиг. 12 графически представляет влияние соединения А (средняя высшая концентрация 45 нг/мл) на общую среднюю мощность поля ЭЭГ [по оси ординат - общая средняя мощность поля (GMFP; мкВ2), по оси абсцисс - время (секунды)]. На фиг. А сравнение данных до и после приема препарата. На фиг. В сравнение данных до приема препарата и через 2 и 4 ч после этого.
4. Осуществление изобретения
Эффект лекарства нередко существенно зависит от потребления индивидом пищи, которая влияет на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственного вещества. Это влияние может проявляться в ухудшении всасывания лекарственного препарата и снижении его эффективности или же в усилении всасывания и повышении эффективности. Пища также может как положительно, так и отрицательно сказываться на частоте возникновения и тяжести негативных явлений, обусловленных использованием лекарства. Без тщательной проверки опытным путем невозможно предсказать, повлияет ли прием пищи на биологическую доступность лекарственного вещества и степень его воздействия на организм (см., например, работу Heimbach, Т. et al., Case Studies for Practical Food Effect Assessments across BCS/BDDCS Class Compounds using In Silico, In Vitro, and Preclinical In Vivo Data, The AAPS Journal (2012), Vol. 15, No. 1, pp. 143-158).
В некоторых воплощениях данного изобретения предлагаются усовершенствованные способы лечения и введения лечебных средств, основанные на применении того неожиданного наблюдения, что если человек принимает соединение А перорально во время или после еды (а именно, проглатывает с пищей или вскоре после нее) значительно увеличивает биологическую доступность этого вещества и степень его воздействия на индивида по сравнению с приемом натощак (а именно, без пищи или до ее проглатывания). Этот факт трудно было ожидать, поскольку результаты исследований на других приматах свидетельствовали, что биологическая доступность соединения А и степень его воздействия на организм при пероральном приеме во время или после еды не превышают таковые при приеме натощак.
Обнаруженный нами факт влияния приема пищи на эффект соединения А выглядит также неожиданным в свете того, что пища никак не влияет на биологическую доступность и степень воздействия
- 5 044821 другого активатора калиевых каналов - ретигабина (см. с. 2 документа Approved Labeling Text Управления по контролю качества пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств США (FDA) от
3/15/2012 о препарате Potiga (торговое название ретигабина), а также работу Harris, J.A., Murphy, J.A.,
Retigabine (ezogabine) as add-on therapy for partial onset seizures: an update for clinicians, Therapeutic Advances in Chronic Disease (2011), 2(6), pp. 371-376).
Кроме того, соединение А не способно к образованию хромофорных димеров, какие существуют у ретигабина. Значит, серовато-голубая окраска кожных покровов, губ и ногтей и пигментные изменения сетчатки у людей, появляющиеся после длительного применения ретигабина, не должны возникать после длительного приема соединения А.
Далее в настоящем документе для лучшего понимания различных воплощений данного изобретения приводятся некоторые специфические детали. Впрочем, специалисту в данной области техники будет очевидно, что способы и их применения, описанные в настоящем документе, можно осуществить на практике и без этих деталей. В других случаях не показаны или не описаны хорошо известные в данной области техники объекты, чтобы избежать ненужного загромождения описаний воплощений изобретения. В настоящем описании и в формуле изобретения слово (включает/содержит и его производные (например, включающий/содержащий) имеют значение открытого множества (то есть включает, но включенным не ограничивается), если только по контексту не требуется иного. Также отметим, что имеющиеся в настоящем документе заголовки и рубрики служат только для удобства и никак не влияют на объем или содержание объектов изобретения, определенных в его формуле.
Когда в настоящем документе употребляются словосочетания одно из воплощений данного изобретения (англ. a или one), имеется в виду, что некий конкретный признак, или конкретная структура, или конкретное свойство, описанные в связи с данным воплощением, включаются по меньшей мере в одно воплощение данного изобретения. Таким образом, употребление указанного словосочетания в разных местах настоящего описания вовсе не означает, что речь идет об одном и том же воплощении. Кроме того, конкретные признаки, структуры или свойства могут комбинироваться любым подходящим образом в одном или более воплощениях изобретения. Также в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения артикли в форме единственного числа (a, an, the) включают смысл множественного числа, если только по контексту не требуется иное значение. Следует отметить и то, что союз или употребляется, как правило, в смысле, включающем значение и/или, если только по контексту не требуется иное значение. Предлог около в настоящем документе означает ±20% от приведенного значения, а в некоторых воплощениях данного изобретения он означает ±10%, ±5%, ±2% и ±1% от приведенного значения.
4.1. Определения.
В настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения термины и сокращения употребляются в значениях, указанных ниже (если особо не оговорено иного).
Термин Соединение А относится к соединению, соответствующему следующей формуле:
и называемому согласно химической номенклатуре №[4-(6-фтор-3,4-дигидро-Ш-изохинолин-2-ил)2,6-диметилфенил]-3,3-диметилбутанамидом. Получение соединения А и его применение в качестве активатора Kv7.2/Kv7.3 (KCNQ2/3) описаны в патентах США №№ 8293911 и 8993593. Механизм действия соединения А отличается от механизма действия большинства известных противоэпилептических лекарств тем, что включает потенциацию или повышает вероятность открытого состояния потенциалзависимых калиевых каналов Kv7.2 и Kv7.3 (Kv7.2/Kv7.3), которые играют важную роль в регуляции возбудимости нейронов. Соединение А используется в способах и применениях, описанных в настоящем документе.
Сокращение AUC обозначает площадь под кривой зависимости концентрации вещества в плазме крови от времени. Эта величина отражает реальное общее воздействие (системный эффект) соединения А на организм после его внесосудистого введения в той или иной дозе; AUC выражается произведением концентрации вещества в плазме крови (например, мг/л или ммоль/л) и времени (в часах). По данному изобретению размерность AUC нг-ч-мл’1.
AUCinf - это AUC от нуля до бесконечности.
AUCinf obs - это AUC от нуля до бесконечности по данным наблюдений.
AUClast - это AUC от нуля до последней определимой концентрации вещества в плазме крови.
%AUCext - это AUC, экстраполированная от нуля до бесконечности как доля от суммарной AUC (в процентах).
- 6 044821
Биологическая доступность - это скорость и степень всасывания соединения А, в результате которого оно оказывается в кровотоке и может далее распространиться к месту действия.
Cmax - это наблюдаемая максимальная концентрация вещества в плазме крови.
Сокращение ч означает час или часы.
Термин пища с высоким содержанием жиров относится к любому пищевому продукту (твердому или жидкому), в котором приблизительно 50% заключенной в нем общей энергии (в калориях) приходится на жиры.
Термин высококалорийная пища относится к любой пище, энергосодержание которой составляет 800-1000 калорий. В типичной высококалорийной пище с высоким содержанием жиров на белки приходится приблизительно 150 калорий, на углеводы 250 калорий и на жиры 500-600.
Сокращение SD означает стандартное отклонение.
Термин судорожное расстройство относится к судорогам и состояниям, связанным с судорогами, как, например, парциальный (фокальный, локальный) эпилептический припадок, фотогенная эпилепсия, самопроизвольный обморок, инкурабельная или фармакорезистентная эпилепсия, синдром Ангельмана, доброкачественная эпилепсия с пиками в центрально-височной области, синдром, обусловленный мутацией в гене циклин-зависимой киназы 5, детская и юношеская абсансная эпилепсия, синдром Драве, лобная эпилепсия, синдром дефицита транспортера глюкозы 1-го типа, гипоталамическая гамартома, младенческие судороги/синдром Веста, ювенильная миоклоническая эпилепсия, синдром ЛандауКлеффнера, синдром Леннокса-Гасто (LGS), эпилепсия с миоклоническими абсансами, синдром Отахара, синдром Панайотопулоса, эпилепсия, обусловленная мутацией в гене протокадерина 19, прогрессирующая миоклоническая эпилепсия, синдром Расмуссена, синдром кольцевой хромосомы 20, рефлекторная эпилепсия, височная эпилепсия, прогрессирующая миоклоническая эпилепсия Лафора, нейрокутанные синдромы, комплекс туберозного склероза, эпилептическая энцефалопатия с ранним дебютом, генерализованная эпилепсия с фебрильными судорогами плюс (GEFS+), синдром Ретта, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, аутизм, атаксия, гипотония и пароксизмальные дискинезии. В некоторых воплощениях данного изобретения термин судорожное расстройство относится к парциальным (называемым также фокальными или локальными) эпилептическим припадкам.
Обозначение ν/2λΖ - это сокращение термина конечный период полувыведения; оно относится к промежутку времени, в течение которого в процессе конечной элиминационной фазы концентрация соединения А в плазме крови уменьшается вдвое.
Tmax - это промежуток времени, в течение которого достигается максимальная концентрация (пик концентрации) соединения А в плазме крови после его внесосудистого введения в организм.
Термин терапевтически эффективное количество в настоящем документе относится к количеству соединения А, которое достаточно для лечения указанного заболевания, расстройства или состояния либо оказывает желаемое действие, включая снижение степени тяжести или предотвращение заболевания, расстройства или состояния или одного либо более механизмов, лежащих в основе данного заболевания, расстройства или состояния. В некоторых воплощениях данного изобретения в тех случаях, когда соединение А вводится человеку для лечения судорожного расстройства, термин терапевтически эффективное количество относится к диапазону количеств соединения А, после введения которых человеку судорожное расстройство, от которого он страдает, лечится, ослабевает или предотвращается, или в этих количествах соединение А обладает выявляемым терапевтическим или профилактическим действием. Эффект соединения А выявляется, например, по уменьшению выраженности (качественная оценка) или частоты возникновения (количественная оценка) судорог. Точное значение терапевтически эффективного количества соединения А для данного индивида зависит от его массы тела и общего состояния здоровья, от природы и степени тяжести судорожного расстройства, от сопутствующего медикаментозного лечения и других варьирующих факторов, известных специалистам в данной области техники. В каждом конкретном случае терапевтически эффективное количество определяется лечащим врачом экспериментальным путем посредством стандартных процедур.
Термин лечение в настоящем документе относится к лечебным мероприятиям, связанным с введением соединения А в организм человека, которые ослабляют или предотвращают указанное заболевание, расстройство или состояние или действие одного либо более механизмов, лежащих в основе данного заболевания, расстройства или состояния, включая замедление или прекращение прогрессирования этого заболевания, расстройства или состояния или действие одного либо более механизмов, обусловливающих данное заболевание, расстройство или состояние. В некоторых воплощениях данного изобретения в тех случаях. Когда соединение А вводится человеку для лечения судорожного расстройства, термин лечение относится к терапевтическим применениям, имеющим целью замедлить или остановить прогрессирование судорожного расстройства, к профилактическим применениям с целью предотвратить развитие судорожного расстройства и/или к вылечиванию судорожного расстройства. Под вылечиванием в настоящем документе понимается не то же самое, что и терапевтическое применение: терапевтические мероприятия замедляют или останавливают судорожное расстройство, а вылечить значит не только остановить прогрессирование заболевания, но и в некоторой степени восстановить нормальную деятельность клеток, которая бы наблюдалась в отсутствии данного расстройства.
- 7 044821
Выражение во время или после еды/приема пищи относится к состоянию, когда пища находится в организме в период от около 4 ч до перорального введения эффективного количества (то есть в диапазоне терапевтически эффективных доз) соединения А до около 4 ч после введения. Пища может быть в твердом, жидком или смешанном виде, но в достаточном объеме и с достаточным содержанием жиров, чтобы не слишком быстро разбавляться и всасываться в желудочно-кишечном тракте. В некоторых случаях прием пищи - это обычная трапеза в течение дня (завтрак, обед или ужин) либо акт питания грудного ребенка (грудным молоком или детской питательной смесью) Терапевтически эффективное количество соединения А индивид может принимать, например, в промежуток времени от около 30 мин перед приемом пищи до около 2 ч после приема пищи, наиболее предпочтительно, чтобы разовую дозу соединения А человек принимал (перорально) в процессе еды или не позже чем через 15 мин после него.
Выражение натощак относится к ситуациям, когда в организме нет пищи в течение периода времени от по меньшей мере 4 ч до перорального приема терапевтически эффективного количества соединения А до около 4 ч после этого.
4.2. Воплощения изобретения.
В некоторых своих воплощениях настоящее описание относится к способу лечения заболевания, расстройства или состояния, связанного с дисфункцией калиевых каналов Kv7, у нуждающихся в этом лечении индивидов, который включает введение больному терапевтически эффективного количества соединения А пероральным путем во время или после приема пищи. В некоторых случаях заболевание, расстройство или состояние, связанное с дисфункцией калиевых каналов Kv7, является судорожным расстройством, например эпилепсией с фокальными приступами в дебюте заболевания.
В некоторых своих воплощениях настоящее описание относится к способу лечения заболевания, расстройства или состояния, связанного с дисфункцией калиевых каналов Kv7, у нуждающихся в этом лечении индивидов, который включает введение индивиду терапевтически эффективного количества соединения А пероральным путем в период времени от около 30 мин перед приема пищи до 2 ч после него. В некоторых случаях заболевание, расстройство или состояние, связанное с дисфункцией калиевых каналов Kv7, является судорожным расстройством, например эпилепсией с фокальными приступами в дебюте заболевания.
В некоторых своих воплощениях настоящее описание относится к веществу для использования при лечении заболевания, расстройства или состояния, связанного с дисфункцией калиевых каналов Kv7, у нуждающихся в этом лечении индивидов, которое является соединением А по данному изобретению и вводится индивиду в терапевтически эффективном количестве пероральным путем во время или после приема пищи. В некоторых случаях заболевание, расстройство или состояние, связанное с дисфункцией калиевых каналов Kv7, является судорожным расстройством, например эпилепсией с фокальными приступами в дебюте заболевания.
В некоторых своих воплощениях настоящее описание относится к веществу для использования при лечении заболевания, расстройства или состояния, связанного с дисфункцией калиевых каналов Kv7, у нуждающихся в этом лечении индивидов, которое является соединением А по данному изобретению и вводится индивиду в терапевтически эффективном количестве пероральным путем в период времени от около 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после него. В некоторых случаях заболевание, расстройство или состояние, связанное с дисфункцией калиевых каналов Kv7, является судорожным расстройством, например эпилепсией с фокальными приступами в дебюте заболевания.
В воплощениях данного изобретения, относящихся к заболеванию, расстройству или состоянию, связанному с дисфункцией калиевых каналов Kv7, в некоторых случаях способ по данному изобретению повышает вероятность открытого состояния калиевых каналов Kv7, например одного или более из следующих типов: Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 и Kv7.5. В некоторых случаях способ или применение по данному изобретению избирателен в отношении активации калиевого канала Kv7 который выбирают из одного или более из следующих типов: Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 и Kv7.5 и в добавление Kv7.1. В некоторых воплощениях данного изобретения способ или применение избирательны в отношении Kv7.2 и при необходимости также Kv7.1. В других воплощениях данного изобретения способ или применение избирательны в отношении Kv7.3 и при необходимости также Kv7.1. Еще в некоторых других воплощениях данного изобретения способ или применение избирательны в отношении Kv7.4 и при необходимости также Kv7.1. Еще в некоторых других воплощениях данного изобретения способ или применение избирательны в отношении Kv7.5 и при необходимости также Kv7.1. В определенных воплощениях данного изобретения способ или применение избирательны в отношении Kv7.2 и Kv7.3 и при необходимости также Kv7.1.
В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ лечения судорожного состояния у нуждающихся в том людей, включающий пероральное введение в организм некоторого количества соединения А во время или после приема пищи, причем вводимое количество соединения А достаточно для лечения судорожного расстройства у данного индивида. В некоторых воплощениях данного изобретения вводимое человеку количество соединения А достаточно для снижения частоты или степени тяжести судорог, или того и другого вместе.
В одном из воплощений настоящего описания предлагается вещество для использования при лечении судорожного состояния у нуждающихся в том людей, которое является соединением А по данному
- 8 044821 изобретению и вводится индивиду в терапевтически эффективном количестве пероральным путем во время или после приема пищи. В некоторых воплощениях данного изобретения количество соединения
А, вводимое индивиду, достаточно для снижения частоты или степени тяжести судорог, или того и другого вместе.
В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ лечения судорожного состояния у нуждающихся в том людей, включающий пероральное введение в организм некоторого количества соединения А в период времени от около 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после него, причем вводимое количество соединения А достаточно для лечения судорожного расстройства у данного индивида. В некоторых воплощениях данного изобретения вводимое человеку количество соединения А достаточно для снижения частоты или степени тяжести судорог, или того и другого вместе.
В одном из воплощений настоящего описания предлагается вещество для использования при лечении судорожного состояния у нуждающихся в том людей, которое является соединением А по данному изобретению и вводится индивиду пероральным путем в период времени от около 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после него. В некоторых воплощениях данного изобретения количество соединения А, вводимое индивиду, достаточно для снижения частоты или степени тяжести судорог, или того и другого вместе.
В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ лечения судорожного состояния у нуждающихся в том людей, включающий пероральное введение в организм некоторого количества соединения А во время или после приема пищи, причем вводимое количество соединения А составляет от 2 мг до 200 мг.
В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ лечения судорожного состояния у нуждающихся в том людей, включающий пероральное введение в организм некоторого количества соединения А в период времени от около 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после него. В, причем вводимое количество соединения А составляет от 2 мг до 200 мг.
В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ увеличения одного или более из следующих фармакокинетических показателей соединения А у человека, принимающего его перорально: Cmax, AUCinf, Tmax или t1/2λZ, этот способ включает введение некоторого количества соединения А в организм пероральным путем во время или после приема пищи. В некоторых воплощениях данного изобретения в результате применения указанного способа увеличиваются один или более из показателей Cmax, AUCinf, Tmax, или t1/2λZ, по сравнению с тем, когда то же количество соединения А данный индивид принимает перорально натощак.
В одном из воплощений настоящего описания предлагается вещество для использования с целью увеличения одного или более из следующих фармакокинетических показателей соединения А у человека, принимающего его перорально: Cmax, AUCinf, Tmax или ί1/2λΖ, причем это вещество является соединением А и вводится человеку перорально во время или после еды. В некоторых воплощениях данного изобретения в результате указанного введения соединения А увеличиваются один или более из следующих фармакокинетических показателей соединения A: Cmax, AUCinf, Tmax или ί1/2λΖ, по сравнению с тем, когда то же количество соединения А данный индивид принимает перорально натощак.
В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ увеличения одного или более из следующих фармакокинетических показателей соединения А у человека, принимающего его перорально: Cmax, AUCinf, Tmax или ί1/2λΖ, этот способ включает введение некоторого количества соединения А в организм пероральным путем в период времени от около 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после него. В некоторых воплощениях данного изобретения в результате применения указанного способа увеличиваются один или более из показателей Cmax, AUCinf, Tmax, или ί1/2λΖ, по сравнению с тем, когда то же количество соединения А данный индивид принимает перорально натощак.
В одном из воплощений настоящего описания предлагается вещество для использования с целью увеличения одного или более из следующих фармакокинетических показателей соединения А у человека, принимающего его перорально: Cmax, AUCinf, Tmax или ί1/2λΖ, причем это вещество является соединением А и вводится человеку пероральным путем в период времени от около 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после него. В некоторых воплощениях данного изобретения в результате указанного введения соединения А увеличиваются один или более из следующих фармакокинетических показателей соединения A: Cmax, AUCinf, Tmax или t1/2λZ, по сравнению с тем, когда то же количество соединения А данный индивид принимает перорально натощак.
В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ увеличения биологической доступности или одного (или более) из следующих фармакокинетических показателей соединения А у человека, принимающего его перорально: Cmax, AUCinf, Tmaxили t1/^ этот способ включает:
(a) информирование индивида о том, что введение в организм соединения А пероральным путем во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после этого повышает биологическую доступность указанного вещества или улучшает один или более из его фармакокинетических показателей Cmax, AUCinf, Tmax или t1/2λz, и (b) с учетом этапа (а) введение данному индивиду соединения А пероральным путем во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после этого. В некоторых воплощениях
- 9 044821 данного изобретения вероятность осуществления этапа (b) (то есть приема соединения А во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после этого) больше, нежели в случае отсутствия в указанном способе этапа (а).
В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ перорального введения соединения А нуждающемуся в том человеку, включающий введение соединения А в организм пероральным путем во время или после приема пищи. В некоторых воплощениях данного изобретения в результате применения указанного способа увеличиваются один или более из фармакокинетических показателей соединения A Cmax, AUCinf, Tmax или t1/2λZ, у данного индивида по сравнению с тем, когда он принимает такое же количество соединения А перорально натощак.
В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ перорального введения соединения А нуждающемуся в том человеку, включающий введение соединения А в организм пероральным путем в период времени от около 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после него. В некоторых воплощениях данного изобретения в результате применения указанного способа увеличиваются один или более из фармакокинетических показателей соединения A Cmax, AUCinf, Tmax или ?/2λΖ, у данного индивида по сравнению с тем, когда он принимает такое же количество соединения А перорально натощак.
В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ уменьшения дозы соединения А, принимаемого перорально нуждающимся в том человеком в рамках схемы лечения, включающей введение соединения А в сниженной дозе пероральным путем во время или после приема пищи. В некоторых воплощениях данного изобретения эта сниженная доза меньше, чем та доза, которая потребовалась бы, чтобы фармакокинетические показатели соединения A Cmax, AUCinf, Tmax или ?/2λΖ, достигли таких же значений, при пероральном приеме указанного вещества натощак.
В одном из воплощений настоящего описания предлагается вещество для использования при снижении дозы этого вещества, которое вводится нуждающемуся в том человеку пероральным путем в рамках схемы лечения, в которой указанное вещество является соединением А по данному изобретению и вводится в организм пероральным путем во время или после приема пищи. В некоторых воплощениях данного изобретения эта сниженная доза меньше, чем та доза, которая потребовалась бы, чтобы фармакокинетические показатели соединения A Cmax, AUCinf, Tmax или ?/2λΖ, достигли таких же значений, при пероральном приеме соединения А натощак.
В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ уменьшения дозы соединения А, принимаемого перорально нуждающимся в том человеком в рамках схемы лечения, включающей введение соединения А в сниженной дозе пероральным путем в период времени от около 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после него. В некоторых воплощениях данного изобретения эта сниженная доза меньше, чем та доза, которая потребовалась бы, чтобы фармакокинетические показатели соединения A Cmax, AUCinf, Tmax или ?/2λΖ достигли таких же значений, при пероральном приеме указанного вещества натощак.
В одном из воплощений настоящего описания предлагается вещество для использования при снижении дозы этого вещества, которое вводится нуждающемуся в том человеку пероральным путем в рамках схемы лечения, в которой указанное вещество является соединением А по данному изобретению и вводится в организм пероральным путем в период времени от около 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после него. В некоторых воплощениях данного изобретения эта сниженная доза меньше, чем та доза, которая потребовалась бы, чтобы фармакокинетические показатели соединения A Cmax, AUCinf, Tmax или ?/2λΖ достигли таких же значений, при пероральном приеме соединения А натощак.
В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ лечения судорожного расстройства у нуждающихся в этом лечении людей, который включает пероральное введение индивиду терапевтически эффективного количества соединения А. В некоторых воплощениях данного изобретения этот способ предполагает следующие фармакокинетические показатели для соединения А:
Cmax=или>40 нг/мл, например=или>45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 или 80 нг/мл;
AUCinf=или>2500 нг-ч-мл’1, например=или>2600, 2700, 2800, 2900, 3000, 3100, 3300, 3500, 3700 или 4000 нг-ч-мл’1;
Tmax=или>3,25 ч, например=или>3,5; 3,75; 4; 4,25 или 4,5 ч или t1/2λZ=или>130 ч, например=или>150, 170, 190 или 210.
В одном из воплощений настоящего описания предлагается вещество для использования при лечении судорожного состояния у нуждающихся в том людей, которое является соединением А и вводится индивиду пероральным путем. В некоторых воплощениях данного изобретения пероральный прием соединения А приводит к достижению следующих фармакокинетических показателей для соединения А:
Cmax=или>40 нг/мл, например=или>45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 или 80 нг/мл;
AUCinf=или>2500 нг-ч-мл’1, например=или>2600, 2700, 2800, 2900, 3000, 3100, 3300, 3500, 3700 или 4000 нг-ч-мл-1;
Tmax=или>3,25 ч, например=или>3,5; 3,75; 4; 4,25 или 4,5 ч или ί1/2λΖ =или>130 ч, например=или>150, 170, 190 или 210.
В некоторых воплощениях данного изобретения увеличение одного или более из следующих показателей для соединения A: Cmax, AUCinf, Tmax или ί1/2λΖ, - произошедшее в результате применения спосо- 10 044821 бов по данному изобретению, не зависит от характера съеденной человеком пищи, например эта пища может включать или не включать высококалорийные продукты или продукты с высоким содержанием жиров.
В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ увеличения пассивного порога моторного ответа (RMT) или активного порога моторного ответа (АМТ) у нуждающихся в том людей, включающий введение в организм некоторого количества соединения А пероральным путем при необходимости во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после него. В некоторых воплощениях данного изобретения вводимое индивиду количество соединения А достаточно для увеличения у него пассивного порога моторного ответа (RMT) или активного порога моторного ответа (АМТ).
В одном из воплощений настоящего описания предлагается вещество для использования при увеличении пассивного порога моторного ответа (RMT) или активного порога моторного ответа (АМТ) у нуждающихся в том людей, которое является соединением А и некоторое его количество вводится индивиду пероральным путем при необходимости во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после него. В некоторых воплощениях данного изобретения количество соединения А, вводимое индивиду, достаточно для увеличения у него пассивного порога моторного ответа (RMT) или активного порога моторного ответа (АМТ). В некоторых воплощениях данного изобретения соединение А вводится индивиду в количестве от 2 мг до 200 мг.
В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ увеличения пассивного порога моторного ответа (RMT) или активного порога моторного ответа (АМТ) у нуждающихся в том людей, включающий введение в организм некоторого количества соединения А пероральным путем при необходимости во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после него. В некоторых воплощениях данного изобретения вводимое индивиду количество соединения А составляет от 2 мг до 200 мг.
В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ снижения кортико-спинальной или кортикальной возбудимости у нуждающихся в том людей, включающий введение в организм некоторого количества соединения А пероральным путем при необходимости во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после него. В некоторых воплощениях данного изобретения вводимое индивиду количество соединения А достаточно для увеличения у него кортико-спинальной или кортикальной возбудимости.
В одном из воплощений настоящего описания предлагается вещество для использования при снижения кортико-спинальной или кортикальной возбудимости у нуждающихся в том людей, которое является соединением А и некоторое его количество вводится индивиду пероральным путем при необходимости во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после него, причем это количество достаточно для увеличения кортико-спинальной или кортикальной возбудимости у данного человека. В некоторых воплощениях данного изобретения вводимое индивиду количество соединения А составляет от 2 мг до 200 мг.
В одном из воплощений настоящего описания предлагается способ снижения кортико-спинальной или кортикальной возбудимости у нуждающихся в том людей, включающий введение в организм некоторого количества соединения А пероральным путем при необходимости во время или после еды, или в период от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после него, причем вводимое индивиду количество соединения А составляет от 2 мг до 200 мг.
В одном из воплощений настоящего описания пероральное введение соединения А человеку во время или после еды приводит к увеличению биологической доступности и степени воздействия соединения А после перорального введения. Такие условия введения, как было обнаружено, значительно увеличивают биологическую доступность и степень воздействия соединения А после его перорального введения. В более частных воплощениях данного изобретения условие во время или после еды включает съедание пищевого продукта одновременно или почти одновременно с пероральным введением соединения А.
В некоторых (но не во всех) воплощениях настоящего описания пищевой продукт является высококалорийным и содержит много жиров. В типичной пище такого типа 50% суммарного энергосодержания (в калориях) приходится на жиры. Типичный прием высококалорийной пищи дает организму приблизительно 800-1000 калорий. Из них приблизительно 150 калорий, приходится на белки, 250 - на углеводы и 500-600 - на жиры. Количество пищи, потребляемое одновременно с пероральным приемом соединения А должно быть достаточным, чтобы увеличились биологическая доступность и степень воздействия соединения А у данного индивида.
В некоторых воплощениях данного изобретения пероральное введение соединения А нуждающемуся в том человеку согласно изложенным в настоящем описании способам и применениям осуществляется в период времени от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после него. В некоторых вариантах пероральное введение соединения А осуществляется в период времени от около 60, 45, 30, 25, 20, 15, 10 или 5 мин перед приемом пищи до около 5, 10, 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 135, 150, 165, 180, 195, 210, 225 или 240 после него. В некоторых вариантах соединение А вводится одновременно с приемом пищи или не более чем через 15 мин после него.
- 11 044821
В некоторых воплощениях данного изобретения в результате перорального введения соединения А нуждающемуся в том человеку согласно изложенным в настоящем описании способам и применениям увеличиваются показатели Cmax, AUCinf, Tmax или ?/2λΖ, для соединения А по сравнению с тем, когда такое же количество соединения А данный индивид принимает перорально натощак. В некоторых воплощениях данного изобретения в результате перорального приема соединения А у человека увеличивается показатель Cmax для соединения А по сравнению с тем, когда такое же количество соединения А данный индивид принимает перорально натощак. В некоторых вариантах пероральное введение соединения А приводит к увеличению AUCinf по сравнению с приемом натощак. В некоторых вариантах пероральное введение соединения А приводит к увеличению Tmax по сравнению с приемом натощак. В некоторых вариантах пероральное введение соединения А приводит к увеличению ι/2λζ, по сравнению с приемом натощак. В некоторых вариантах пероральное введение соединения А приводит к увеличению Cmax и AUCinf по сравнению с приемом натощак. В некоторых вариантах пероральное введение соединения А приводит к увеличению Cmax и Tmax по сравнению с приемом натощак. В некоторых вариантах пероральное введение соединения А приводит к увеличению Cmax и ί1/2λΖ по сравнению с приемом натощак. В некоторых вариантах пероральное введение соединения А приводит к увеличению AUCinf и Tmax по сравнению с приемом натощак. В некоторых вариантах пероральное введение соединения А приводит к увеличению AUCinf и t1/2λζ по сравнению с приемом натощак. В некоторых вариантах пероральное введение соединения А приводит к увеличению Tmax и ?/2λΖ, по сравнению с приемом натощак. В некоторых вариантах пероральное введение соединения А приводит к увеличению Cmax, AUCinf, и Tmax по сравнению с приемом натощак. В некоторых вариантах пероральное введение соединения А приводит к увеличению Cmax, AUCinf, и ί1/2λΖ, по сравнению с приемом натощак. В некоторых вариантах пероральное введение соединения А приводит к увеличению Cmax, Tmax, и ί1/2λζ, по сравнению с приемом натощак. В некоторых вариантах пероральное введение соединения А приводит к увеличению AUCinf, Tmax, и ύ/2λζ, по сравнению с приемом натощак. В некоторых вариантах пероральное введение соединения А приводит к увеличению Cmax, AUCinf, Tmax, и ί1/2λζ, по сравнению с приемом натощак.
В некоторых воплощениях данного изобретения в результате перорального введения соединения А нуждающемуся в том человеку согласно изложенным в настоящем описании способам и применениям увеличивается показатель Cmax для соединения А по сравнению с тем, когда такое же количество соединения А данный индивид принимает перорально натощак. В некоторых вариантах увеличение Cmax составляет по меньшей мере 50%, например по меньшей мере 60%, 75%, 85%, 100%, 125%, 150%, 200%, 250% или 300%. В некоторых вариантах увеличение Cmax составляет по меньшей мере 100%, 150% или 200%, например по меньшей мере 100%. В некоторых вариантах увеличение Cmax может варьировать от около 50% до около 500%, например от около 50% до около 400%, от около 60% до около 350%, от около 70% до около 300%, от около 80% до около 250% или от около 100% до около 200%, например от около 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100% до около 200%, 250%, 300%, 350%, 400%, 450% или 500%, в том числе около или по меньшей мере около 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190% или 200%.
В одном из воплощений настоящего описания отношение значения Cmax после перорального введения человеку соединения А во время или после приема пищи к значению этого показателя после перорального введения соединения А натощак превышает 1,2. В некоторых воплощениях данного изобретения указанное отношение превышает 1,3; превышает 1,5; превышает 2,0; превышает 2,5; превышает 3,0; превышает 3,5; превышает 4,0; превышает 4,5; превышает 5,0; превышает 5,5; превышает 6,0 или превышает 6,5.
В некоторых воплощениях данного изобретения Cmax для соединения А увеличивается до по меньшей мере 40 нг/мл. В некоторых вариантах Cmax для соединения А увеличивается от 20 нг/мл до около 200 нг/мл, например от около 25 до около 200 нг/мл, от около 30 до около 200 нг/мл, от около 35 до около 200 нг/мл, от около 40 до около 175 нг/мл, от около 40 до около 150 нг/мл, от около 40 до около 125 нг/мл, от около 40 до около 100 нг/мл, от около 40 до около 90 нг/мл, от около 40 до около 80 нг/мл, от около 40 до около 70 нг/мл, от около 40 до около 60 нг/мл, or от около 40 до около 50 нг/мл, например около 40 нг/мл, 41 нг/мл, 42 нг/мл, 43 нг/мл, 44 нг/мл, 45 нг/мл, 46 нг/мл, 47 нг/мл, 48 нг/мл, 49 нг/мл, 50 нг/мл, 51 нг/мл, 52 нг/мл, 53 нг/мл, 54 нг/мл, 55 нг/мл, 56 нг/мл, 57 нг/мл, 58 нг/мл, 59 нг/мл, 60 нг/мл,61 нг/мл, 62 нг/мл, 63 нг/мл, 64 нг/мл, 65 нг/мл, 66 нг/мл, 67 нг/мл, 68 нг/мл, 69 нг/мл, 70 нг/мл, 71 нг/мл,72 нг/мл, 73 нг/мл, 74 нг/мл, 75 нг/мл, 76 нг/мл, 77 нг/мл, 78 нг/мл, 79 нг/мл, 80 нг/мл, 81 нг/мл, 82 нг/мл,83 нг/мл, 84 нг/мл, 85 нг/мл, 86 нг/мл, 87 нг/мл, 88 нг/мл, 89 нг/мл, 90 нг/мл, 91 нг/мл, 92 нг/мл, 93 нг/мл,94 нг/мл, 95 нг/мл, 96 нг/мл, 97 нг/мл, 98 нг/мл, 99 нг/мл, or 100 нг/мл.
В некоторых воплощениях данного изобретения в результате перорального введения соединения А нуждающемуся в том человеку согласно изложенным в настоящем описании способам увеличивается показатель AUCinf для соединения А по сравнению с тем, когда такое же количество соединения А данный индивид принимает перорально натощак. В некоторых вариантах увеличение AUCinf составляет по меньшей мере 50%, например по меньшей мере 60%, 75%, 85%, 100%, 125%, 150%, 200% или 250%. В некоторых вариантах увеличение AUCinf составляет по меньшей мере 75% или 100%. В некоторых вари
- 12 044821 антах увеличение AUCinf может варьировать от около 50% до около 500%, например от около 50% до около 400%, от около 60% до около 350%, от около 70% до около 300%, от около 80% до около 250% или от около 100% до около 200%, например от около 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100% до около 200%, 250%, 300%, 350%, 400%, 450% или 500%, в том числе около или по меньшей мере около 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190% или 200%.
В некоторых воплощениях данного изобретения отношение значения AUCinf после перорального введения человеку соединения А во время или после приема пищи к значению этого показателя после перорального введения соединения А натощак превышает 1,2. В некоторых воплощениях данного изобретения указанное отношение превышает 1,3; превышает 1,5; превышает 1,8; превышает 2,0; превышает 2,5; превышает 3,0; превышает 3,5; превышает 4,0; превышает 4,5; превышает 5,0; превышает 5,5; превышает 6,0 или превышает 6,5.
В одном из воплощений настоящего описания отношение значения AUC после перорального введения человеку соединения А во время или после приема пищи к значению этого показателя после перорального введения соединения А натощак превышает 1,2. В некоторых воплощениях данного изобретения указанное отношение превышает 1,3; превышает 1,5; превышает 1,8; превышает 2,0; превышает 2,5; превышает 3,0; превышает 3,5; превышает 4,0; превышает 4,5; превышает 5,0; превышает 5,5; превышает 6,0 или превышает 6,5.
В некоторых воплощениях данного изобретения значение AUCinf для соединения А увеличивается по меньшей мере до 2500 нг-ч-мл-1. В некоторых вариантах значение AUCinf для соединения А увеличивается от около 2000 нг-ч-мл-1 до около 5000 нг-ч-мл-1, например от около 2500 до около 5000 нг-ч-мл-1, от около 2500 до около 4500 нг-ч-мл-1, от около 2500 до около 4250 нг-ч-мл-1, от около 2500 до около 4000 нг-ч-мл-1, от около 2500 до около 3750 нг-ч-мл-1, от около 2500 до около 3500 нг-ч-мл-1, от около 2500 до около 3250 нг-ч-мл-1, от около 2500 до около 3000 нг-ч-мл-1, или от около 2500 до около 2750 нг-ч-мл-1, например около 2500 нг-ч-мл-1, 2600 нг-ч-мл-1, 2700 нг-ч-мл-1, 2800 нг-ч-мл-1, 2900 нг-ч-мл-1, 3000 нг-ч-мл-1,
3100 нг-ч-мл-1, 3200 нг-ч-мл-1, 3300 нг-ч-мл-1, 3400 нг-ч-мл-1, 3500 нг-ч-мл-1, 3600 нг-ч-мл-1, 3700 нг-ч-мл-1,
3800 нг-ч-мл-1, 3900 нг-ч-мл-1, 4000 нг-ч-мл-1, 4100 нг-ч-мл-1, 4200 нг-ч-мл-1, 4300 нг-ч-мл-1, 4400 нг-ч-мл-1,
4500 нг-ч-мл-1, 4600 нг-ч-мл-1, 4700 нг-ч-мл-1, 4800 нг-ч-мл-1, 4900 нг-ч-мл-1 или 5000 нг-ч-мл-1.
В некоторых воплощениях данного изобретения в результате перорального введения соединения А нуждающемуся в том человеку согласно изложенным в настоящем описании способам увеличивается показатель Tmax для соединения А по сравнению с тем, когда такое же количество соединения А данный индивид принимает перорально натощак. В некоторых вариантах увеличение Tmax составляет по меньшей мере 50%, например по меньшей мере 60%, 75%, 85%, 100%, 125%, 150%, 200% или 250%. В некоторых вариантах увеличение Tmax составляет по меньшей мере 75% или 100%. В некоторых вариантах увеличение Tmax варьирует по меньшей мере от около 50% до около 500%, например от около 50% до около 400%, от около 60% до около 350%, от около 70% до около 300%, от около 80% до около 250% или от около 100% до около 200%, например от около 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100% до около 200%, 250%, 300%, 350%, 400%, 450%, или 500%, в том числе около или по меньшей мере около 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190%, или 200%.
В некоторых воплощениях данного изобретения отношение значения Tmax после перорального введения соединения А во время или после приема пищи к значению Tmax после перорального введения соединения А натощак превышает 1,2. В некоторых воплощениях данного изобретения указанное отношение превышает 1,3, превышает 1,5, превышает 1,8, превышает 2,0, превышает 2,5, превышает 3,0, превышает 3,5, превышает 4,0, превышает 4,5, превышает 5,0, превышает 5,5, превышает 6,0 или превышает 6,5.
В некоторых воплощениях данного изобретения значение Tmax для соединения А увеличивается по меньшей мере до 3,25 ч. В некоторых вариантах Tmax для соединения А увеличивается до значения от 3 ч до около 15 ч, например от около 3,25 ч до около 15 ч, от около 3,25 ч до около 14,5 ч, от около 3,25 ч до около 14 ч, от около 3,25 ч до около 13,5 ч, от около 3,25 ч до около 13 ч, от около 3,25 ч до около 12,5 ч, от около 3,25 ч до около 12 ч, от около 3,25 ч до около 11,5 ч, от около 3,25 ч до около 11 ч, от около 3,25 ч до около 10,5 ч, от около 3,25 ч до около 10 ч, от около 3,25 ч до около 9,5 ч, от около 3,25 ч до около 9 ч, от около 3,25 ч до около 8,5 ч, от около 3,25 ч до около 8 ч, от около 3,25 ч до около 7,5 ч, от около 3,25 ч до около 7 ч, от около 3,25 ч до около 6,5 ч, от около 3,25 ч до около 6 ч, от около 3,25 ч до около 5,5 ч, от около 3,25 ч до около 5 ч или от около 3,25 ч до около 4,5 ч, например около 3,25 ч, 3,5 ч, 3,75 ч, 4 ч, 4,25 ч, 4,5 ч, 4,75 ч, 5 ч, 5,25 ч, 5,5 ч, 5,75 ч, 6 ч, 6,25 ч, 6,5 ч, 6,75 ч, 7 ч, 7,25 ч, 7,5 ч, 7,75 ч, 8 ч, 8,25 ч, 8,5 ч, 8,75 ч, 9 ч, 9,25 ч, 9,5 ч, 9,75 ч или 10 ч.
В некоторых воплощениях данного изобретения в результате перорального введения соединения А нуждающемуся в том человеку согласно изложенным в настоящем описании способам показатель ί1/2λΖ, для соединения А увеличивается по сравнению с тем, когда такое же количество соединения А данный индивид принимает перорально натощак, по меньшей мере на 40% или 50%, например по меньшей мере
- 13 044821 на 60%, 75%, или 100%. В некоторых вариантах увеличение t1/^ составляет по меньшей мере 75%. В некоторых вариантах увеличение ί1/2λζ варьирует от около 50% до около 500%, например от около 50% до около 400%, от около 60% до около 350%, от около 70% до около 300%, от около 80% до около 250% или от около 100% до около 200%, например от около 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100% до около 200%, 250%, 300%, 350%, 400%, 450% или 500%, в том числе около или по меньшей мере около 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190% или 200%.
В некоторых воплощениях данного изобретения отношение значения ?/2λΖ после перорального введения соединения А во время или после приема пищи к значению Tmax после перорального введения соединения А натощак превышает 1,2. В некоторых воплощениях данного изобретения указанное отношение превышает 1,3, превышает 1,5, превышает 1,8, превышает 2,0, превышает 2,5, превышает 3,0, превышает 3,5, превышает 4,0, превышает 4,5, превышает 5,0, превышает 5,5, превышает 6,0 или превышает 6,5.
В некоторых воплощениях данного изобретения значение t1/2^Z, для соединения А увеличивается по меньшей мере до 3,25 ч. В некоторых вариантах ?/2λΖ для соединения А увеличивается до значения от 100 ч до около 500 ч, например от около 110 ч до около 500 ч, от около 120 ч до около 500 ч, от около 130 ч до около 500 ч, от около 130 ч до около 490 ч, от около 130 ч до около 480 ч, от около 130 ч до около 470 ч, от около 130 ч до около 460 ч, от около 130 ч до около 450 ч, от около 130 ч до около 440 ч, от около 130 ч до около 430 ч, от около 130 ч до около 420 ч, от около 130 ч до около 410 ч, от около 130 ч до около 400 ч, от около 130 ч до около 390 ч, от около 130 ч до около 380 ч, от около 130 ч до около 370 ч, от около 130 ч до около 360 ч, от около 130 ч до около 350 ч, от около 130 ч до около 340 ч, от около 130 ч до около 330 ч, от около 130 ч до около 320 ч, от около 130 ч до около 310 ч, от около 130 ч до около 300 ч, от около 130 ч до около 290 ч, от около 130 ч до около 280 ч, от около 130 ч до около 270 ч, от около 130 ч до около 260 ч, от около 130 ч до около 250 ч, от около 130 ч до около 240 ч, от около 130 ч до около 230 ч, от около 130 ч до около 220 ч, от около 130 ч до около 210 ч, or от около 130 ч до около 200 ч, например около 130 ч, 140 ч, 150 ч, 160 ч, 170 ч, 180 ч, 190 ч, 200 ч, 210 ч, 220 ч, 230 ч, 240 ч, 250 ч, 260 ч, 270 ч, 280 ч, 290 ч, 300 ч, 310 ч, 320 ч, 330 ч, 340 ч, 350 ч, 360 ч, 370 ч, 380 ч, 390 ч или 400 ч.
В одном из воплощений данного изобретения предлагается лекарственная форма в виде отдельных единиц дозы, пригодная для перорального введения. Уровень дозирования составляет от около 0,05 мг/кг до около 2,0 мг/кг. Более частные примеры уровня дозирования в предлагаемой лекарственной форме включают 0,05 мг/кг, 0,10 мг/кг, 0,20 мг/кг, 0,30 мг/кг, 0,40 мг/кг, 0,5 мг/кг, 0,6 мг/кг, 0,7 мг/кг, 0,80 мг/кг, 0,90 мг/кг, 1,0 мг/кг, 1,1 мг/кг, 1,2 мг/кг, 1,3 мг/кг, 1,4 мг/кг, 1,5 мг/кг, 1,6 мг/кг, 1,7 мг/кг, 1,8 мг/кг, 1,9 мг/кг и 2,0 мг/кг, В некоторых вариантах способ по данному изобретению включает пероральное введение соединения А в дозе 0,1-1,0 мг/кг. В некоторых вариантах способ по данному изобретению включает пероральное введение соединения А в дозе 0,2-0,5 мг/кг.
В некоторых воплощениях данного изобретения описанные в настоящем документе способы и применения, например способ лечения или применение при лечении судорожного расстройства у нуждающихся в том людей, осуществляются путем перорального приема индивидом соединения А в количестве 2-200 мг. Например, такой метод включает пероральный прием соединения А в количестве около 2 мг, около 3 мг, около 4 мг, около 5 мг, около 6 мг, около 7 мг, около 8 мг, около 9 мг, около 10 мг, около 11 мг, около 12 мг, около 13 мг, около 14 мг, около 15 мг, около 16 мг, около 17 мг, около 18 мг, около 19 мг, около 20 мг, около 21 мг, около 22 мг, около 23 мг, около 24 мг, около 25 мг, около 26 мг, около 27 мг, около 29 мг, около 30 мг, около 31 мг, около 32 мг, около 33 мг, около 34 мг, около 35 мг, около36 мг, около 37 мг, около 38 мг, около 39 мг, около 40 мг, около 41 мг, около 42 мг, около 43 мг, около44 мг, около 45 мг, около 46 мг, около 47 мг, около 48 мг, около 49 мг, около 50 мг, около 51 мг, около52 мг, около 53 мг, около 54 мг, около 55 мг, около 56 мг, около 57 мг, около 58 мг, около 59 мг, около60 мг, около 61 мг, около 62 мг, около 63 мг, около 64 мг, около 65 мг, около 66 мг, около 67 мг, около68 мг, около 69 мг, около 70 мг, около 71 мг, около 72 мг, около 73 мг, около 74 мг, около 75 мг, около76 мг, около 77 мг, около 78 мг, около 79 мг, около 80 мг, около 81 мг, около 82 мг, около 83 мг, около84 мг, около 85 мг, около 86 мг, около 87 мг, около 88 мг, около 89 мг, около 90 мг, около 91 мг, около92 мг, около 93 мг, около 94 мг, около 95 мг, около 96 мг, около 97 мг, около 98 мг, около 99 мг, около 100 мг, около 101 мг, около 102 мг, около 103 мг, около 104 мг, около 105 мг, около 106 мг, около 107 мг, около 108 мг, около 109 мг, около 110 мг, около 111 мг, около 112 мг, около 113 мг, около 114 мг, около 115 мг, около 116 мг, около 117 мг, около 118 мг, около 119 мг, около 120 мг, около 121 мг, около 122 мг, около 123 мг, около 124 мг, около 125 мг, около 126 мг, около 127 мг, около 129 мг, около 130 мг, около 131 мг, около 132 мг, около 133 мг, около 134 мг, около 135 мг, около 136 мг, около 137 мг, около 138 мг, около 139 мг, около 140 мг, около 141 мг, около 142 мг, около 143 мг, около 144 мг, около 145 мг, около 146 мг, около 147 мг, около 148 мг, около 149 мг, около 150 мг, около 151 мг, около 152 мг, около 153 мг, около 154 мг, около 155 мг, около 156 мг, около 157 мг, около 158 мг, около 159 мг, около 160 мг, около 161 мг, около 162 мг, около 163 мг, около 164 мг, около 165 мг, около 166 мг, около 167 мг, около 168 мг, около 169 мг, около 170 мг, около 171 мг, около 172 мг, около 173 мг, около 174 мг, около 175 мг, около
- 14 044821
176 мг, около 177 мг, около 178 мг, около 179 мг, около 180 мг, около 181 мг, около 182 мг, около 183 мг, около 184 мг, около 185 мг, около 186 мг, около 187 мг, около 188 мг, около 189 мг, около 190 мг, около 191 мг, около 192 мг, около 193 мг, около 194 мг, около 195 мг, около 196 мг, около 197 мг, около 198 мг, около 199 мг или около 200 мг. В некоторых вариантах перорально вводится 5 - 50 мг соединения А. В некоторых вариантах перорально вводится 10, 20 или 25 мг соединения А. В некоторых вариантах перорально вводится 20 мг соединения А. В некоторых вариантах перорально вводится по меньшей мере 20 мг соединения А.
В некоторых воплощениях данного изобретения описанные в настоящем документе способы и применения, например способ лечения или применение при лечении судорожного расстройства у нуждающихся в том людей, осуществляются путем перорального приема индивидом соединения А в количестве 5 - 1000 мг соединения А в сутки, например 5 - 500 мг/сут или 5 - 250 мг/сут. Например, такой метод включает пероральный прием соединения А в количестве около 5 мг, около 10 мг, около 15 мг, около 20 мг, около 25 мг, около 30 мг, около 35 мг, около 40 мг, около 45 мг, около 50 мг, около 55 мг, около 60 мг, около 65 мг, около 70 мг, около 75 мг, около 80 мг, около 85 мг, около 90 мг, около 95 мг, около 100 мг, около 105 мг, около 110 мг, около 115 мг, около 120 мг, около 125 мг, около 130 мг, около 135 мг, около 140 мг, около 145 мг, около 150 мг, около 155 мг, около 160 мг, около 165 мг, около 170 мг, около 175 мг, около 180 мг, около 185 мг, около 190 мг, около 195 мг, около 200 мг, около 205 мг, около 210 мг, около 215 мг, около 220 мг, около 225 мг, около 230 мг, около 235 мг, около 240 мг, около 245 мг, около 250 мг, около 255 мг, около 260 мг, около 265 мг, около 270 мг, около 275 мг, около 280 мг, около 285 мг, около 290 мг, около 295 мг, около 300 мг, около 305 мг, около 310 мг, около 315 мг, около 320 мг, около 325 мг, около 330 мг, около 335 мг, около 340 мг, около 345 мг, около 350 мг, около 355 мг, около 360 мг, около 365 мг, около 370 мг, около 375 мг, около 380 мг, около 385 мг, около 390 мг, около 395 мг, около 400 мг, около 405 мг, около 410 мг, около 415 мг, около 420 мг, около 425 мг, около 430 мг, около 435 мг, около 440 мг, около 445 мг, около 450 мг, около 455 мг, около 460 мг, около 465 мг, около 470 мг, около 475 мг, около 480 мг, около 485 мг, около 490 мг, около 495 мг, около 500 мг или около 1000 мг в сутки. В некоторых вариантах перорально вводится 10-200 мг соединения А в сутки, например от 10, 15, 20, 25, 30, 35 или 40 мг/сут до 75, 100, 125, 150, 175 или 200 мг/сут, в том числе 20 - 150 м/сут. В некоторых вариантах перорально вводится 50, 75, 100 или 125 мг соединения А в сутки, например 100 мг/сут.
В некоторых случаях указанные выше суточные дозы соединения А вводятся перорально по частям в несколько приемов, например два, три, четыре или пять раз в день. Например, суточная доза 100 мг вводится в четыре приема по 25 мг, распределенных в течение дня.
В некоторых воплощениях данного изобретения указанные выше суточные дозы соединения А вводятся в один прием. Например, один раз в сутки человек принимает от около 5, 10, 15, 20, 25 или 30 мг до около 50, 65, 75, 100, 125 или 150 мг соединения А, включая 10-25 мг, 10-30 мг и 10-40 мг в сутки в один прием, например 10-25 мг/сут в один прием.
В некоторых воплощениях данного изобретения описанные в настоящем документе способы и применения, включающие использование указанной здесь суточной дозировки, позволяют достичь равновесного состояния соединения А в организме за 6-9 суток, например через 1 неделю или около того.
В некоторых случаях данным изобретением предлагается способ увеличения содержания соединения А в сыворотке крови человека, нуждающегося в лечении этим веществом, включающий пероральное введение соединения А данному индивиду во время или после еды или в период времени от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после него. В сходных воплощениях данного изобретения предлагается соединение А для использования при увеличении содержания соединения А в сыворотке крови человека, нуждающегося в лечении этим веществом, причем соединение А вводится данному индивиду перорально во время или после еды или в период времени от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после него.
В одном из воплощений данного изобретения предлагается введение соединения А, например для лечения судорожного расстройства, при котором было бы полезно повысить вероятность открытого состояния калиевых каналов Kv7.2/Kv7.3 (KCNQ2/3). Соединение А является активатором каналы Kv7.2/Kv7.3 (KCNQ2/3). В некоторых воплощениях настоящего описания предлагается способ активации калиевых каналов Kv7.2/Kv7.3 (KCNQ2/3) у нуждающихся в том людей, включающий введение в организм человека некоторого количества соединения А. В сходных воплощениях данного изобретения предлагается соединение А для использования при активации калиевых каналов Kv7.2/Kv7.3 (KCNQ2/3) у нуждающихся в том людей.
В некоторых воплощениях настоящего описания предлагается способ лечения, ослабления или предотвращения заболевания, расстройства или состояния, на которое влияет изменение функционирования по меньшей мере одного калиевого канала, выбираемого из каналов Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 (KCNQ4) и Kv7.5 (KCNQ5), у нуждающихся в том людей путем, например, активации одного или более из указанных калиевых каналов; указанный способ включает пероральное введение в организм соединения А при необходимости во время или после еды или в период времени от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после него. В сходных воплощениях настоящего описания предлагается соединение А для использования при лечении, ослаблении или предотвращении заболевания, расстройства или состояния, на которое влияют изменения функционирования по меньшей мере одного калиевого канала, выбираемого из каналов
- 15 044821
Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 и Kv7.5 у нуждающихся в том людей, путем, например, активации одного или более из указанных калиевых каналов, причем соединение А вводится человеку перорально при необходимости во время или после еды или в период времени от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после него. В некоторых воплощениях данного изобретения перорально введение соединения А не приводит к активации калиевого канала Kv7.1 (KCNQ1). Иными словами, в некоторых случаях соединение А действует избирательно в отношении одного или более калиевых каналов из числа Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 и Kv7.5, а также Kv7.1.
В некоторых воплощениях данного изобретения пероральное введение соединения А нуждающемуся в том человеку согласно способам, описанным в настоящем документе, приводит к увеличению пассивного порога моторного ответа (RMT) или активного порога моторного ответа (АМТ). В некоторых воплощениях данного изобретения увеличение RMT или АМТ пропорционально концентрации соединения А в плазме крови. В некоторых воплощениях данного изобретения пероральное введение соединения А нуждающемуся в том человеку приводит к снижению кортико-спинальной или кортикальной возбудимости, измеренной методом транскраниальной магнитной стимуляции (TMS).
В некоторых воплощениях настоящего описания предлагается способ перорального введения соединения А человеку, у которого понижен пассивный порог моторного ответа (RMT) или активный порог моторного ответа (АМТ) по сравнению со средними для людей значениями; указанный способ включает пероральное введение соединения А при необходимости во время или после еды или в период времени от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после него, в результате чего у индивида с пониженным RMT или АМТ этот показатель увеличивается.
В некоторых воплощениях данного изобретения пероральное введение соединения А человеку согласно способам и применениям, описанным в настоящем документе, приводит к изменению потенциалов, вызванных транскраниальной магнитной стимуляцией (TMS-вызванных потпенциалов) в сочетании с электроэнцефалографией (EEG) и снижению кортикальной возбудимости. В некоторых вариантах при определенных концентрациях соединения А в плазме крови (например, 50 нг/мл или больше) наблюдается уменьшение (по сравнению с плацебо) амплитуды одного или более ранних компонентов потенциалов, вызванных транскраниальной магнитной стимуляцией (ТЕР), включая возникающие через 15-35 мс (N15-P25), 45 мс (N45) или 180 мс (Р180) после магнитного импульса (например на 50% или более). В некоторых вариантах через 2, 4 и 6 ч после введения дозы соединения А уменьшается (по сравнению с плацебо) амплитуда одного или более ранних компонентов TMS-вызванных потенциалов, включая возникающие через 15-35 мс (N15-P25), 45 мс (N45) или 180 мс (Р180) после магнитного импульса (например на 30% или более).
В некоторых воплощениях данного изобретения пероральное введение соединения А человеку согласно способам и применениям, описанным в настоящем документе, приводит к изменению индуцированных при транскраниальной магнитной стимуляции колебаний электрического потенциала (осцилляций) и последующей осцилляторной активности. В некоторых вариантах при определенных концентрациях соединения А в плазме крови (например, 50 нг/мл или больше) наблюдается сокращение (на 40% или более по сравнению с плацебо) индуцированной TMS ранней (30-390 мс после стимула - магнитного импульса) осцилляции в тета-диапазоне (4-7 Гц) или осцилляции (220-400 мс после стимула) в альфадиапазоне (8-12 Гц) и/или увеличение (на 40% или более по сравнению с плацебо) мощности осцилляции (220-310 мс после стимула) в бета-диапазоне (13-30 Гц). В некоторых вариантах через 2 ч после введения дозы соединения А наблюдается сокращение (на 30% и более по сравнению с плацебо) индуцированной магнитным стимулом ранней осцилляции в тета-диапазоне В некоторых вариантах через 4 ч после введения дозы соединения А наблюдается сокращение (на 30% и более по сравнению с плацебо) индуцированной магнитным стимулом осцилляции в альфа-диапазоне. В некоторых вариантах через 6 ч после введения дозы соединения А наблюдается сокращение (на 30% и более по сравнению с плацебо) индуцированной магнитным стимулом осцилляции в тета-диапазоне.
В некоторых воплощениях данного изобретения пероральное введение соединения А человеку согласно способам и применениям, описанным в настоящем документе, приводит к изменению фоновой электроэнцефалограммы (EEG покоя). В некоторых вариантах при определенных концентрациях соединения А в плазме крови (например, 50 нг/мл или больше) наблюдается увеличение (например, на 50% или более по сравнению с плацебо) мощности электрической активности в одном или более диапазонах частот дельта, тета или бета. В некоторых вариантах через 2, 4 и 6 ч после введения соединения А наблюдается увеличение (например, на 40% или более по сравнению с плацебо) мощности электрической активности в одном или более диапазонах частот дельта, тета, бета или альфа.
В определенных воплощениях данного изобретения способы и применения, описанные в настоящем документе, предполагают введение соединения А человеку в виде фармацевтически приемлемой композиции для перорального введения, содержащей соединение А и один или более фармацевтически приемлемых носителей или иных эксципиентов. Количество соединения А в составе такой композиции соответствует одному или более из приведенных в настоящем документе вводимых человеку количеств соединения А. В некоторых воплощениях данного изобретения предлагаемая композиция представлена лекарственной формой в виде отдельных разовых доз.
- 16 044821
Примеры фармацевтически приемлемых композиций для перорального введения, содержащих соединение А, включают твердые лекарственные формы (например, таблетки, капсулы, таблетки для рассасывания, драже, гранулы, порошки, препараты в виде множества отдельных частиц и пленки) и жидкие составы (например, водные растворы, эликсиры, настойки, суспензии и дисперсии). В одном из воплощений данного изобретения предлагаемая фармацевтически приемлемая композиция для перорального введения, содержащая соединение А, включает суспензии для детей или грануляты. В таких препаратах соединение А может содержаться во всех приведенных выше количествах, например одна капсула может содержать 5, 10, 15, 10, 25, 30 или 35 мг соединения А.
В другом воплощении данного изобретения предлагаются наборы для перорального введения соединения А во время или после еды с целью увеличения биологической доступности и степени воздействия соединения А при пероральном применении. Такие наборы включают некоторое количество препарата, содержащего соединение А, в виде отдельных разовых доз и инструкции по его пероральному приему во время или после еды.
В одном из воплощений настоящего описания в результате перорального введения терапевтически эффективного количества соединения А увеличиваются максимальная концентрация соединения А в плазме крови (Cmax) и его воздействие, оцениваемое по площади под кривой концентрация-время (AUC) по сравнению со значениями этих показателей при пероральном введении соединения А натощак.
В одном из воплощений настоящего описания отношение значения Cmax после перорального введения терапевтически эффективного количества соединения А во время или после еды к значению этого показателя после перорального введения такого же количества соединения А натощак превышает 1,3.
В одном из воплощений настоящего описания отношение значения AUC после перорального введения терапевтически эффективного количества соединения А во время или после еды к значению этого показателя после перорального введения такого же количества соединения А натощак превышает 1,3.
В одном из воплощений настоящего описания терапевтически эффективное количество соединения А составляет от около 0,05 мг/кг до около 2 мг/кг.
В некоторых описанных в настоящем документе воплощениях данного изобретения результаты применения перорального введения соединения А человеку сравнивали с введением этого вещества натощак; аналогично, можно проводить сравнение с пероральным введением соединения А таким образом, что человек не принимает пищу в период от около 4 ч перед введением соединения А до 4 ч после введения, например от около 4, 3, 2, 1.5, 1 или 0,5 ч перед пероральным введением соединения до около 0,5; 1; 1,5; 2; 3 или 4 ч после перорального введения соединения А.
В некоторых воплощениях данного изобретения судорожное расстройство, подлежащее лечению, описанному в настоящем документе, выбирают из следующих расстройств: парциальный (фокальный, локальный) эпилептический припадок, фотогенная эпилепсия, самопроизвольный обморок, инкурабельная или фармакорезистентная эпилепсия, синдром Ангельмана, доброкачественная эпилепсия с пиками в центрально-височной области, синдром, обусловленный мутацией в гене циклин-зависимой киназы 5 (CDKL5), детская и юношеская абсансная эпилепсия, синдром Драве, лобная эпилепсия, синдром дефицита транспортера глюкозы 1-го типа., гипоталамическая гамартома, младенческие судороги/синдром Веста, ювенильная миоклоническая эпилепсия, синдром Ландау-Клеффнера, синдром Леннокса-Гасто (LGS), эпилепсия с миоклоническими абсансами, синдром Отахара, синдром Панайотопулоса, эпилепсия, обусловленная мутацией в гене протокадерина 19 (PCDH19), прогрессирующая миоклоническая эпилепсия, синдром Расмуссена, синдром кольцевой хромосомы 20, рефлекторная эпилепсия, височная эпилепсия, прогрессирующая миоклоническая эпилепсия Лафора, нейрокутанные синдромы, комплекс туберозного склероза, эпилептическая энцефалопатия с ранним дебютом (в том числе детская), генерализованная эпилепсия с фебрильными судорогами плюс (GEFS+), синдром Ретта, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, аутизм, атаксия, гипотония и пароксизмальные дискинезии. В некоторых воплощениях данного изобретения термин судорожное расстройство относится к парциальным (называемым также фокальными или локальными) эпилептическим припадкам.
В настоящем документе описаны также дополнительные воплощения данного изобретения и примеры. Эти воплощения и примеры носят иллюстративный характер и не ограничивают объем изобретения, определяемый его формулой.
4.3. Пронумерованные воплощения.
Воплощение 1. Способ лечения заболевания, расстройства или состояния, связанного с дисфункцией калиевых каналов Kv7, у нуждающихся в этом лечении индивидов, который включает введение больному терапевтически эффективного количества соединения А пероральным путем во время или после еды, причем соединение А является N-[4-(6-фтор-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]3,3-диметилбутанамидом.
Воплощение 2. Способ лечения заболевания, расстройства или состояния, связанного с дисфункцией калиевых каналов Kv7, у нуждающихся в этом лечении индивидов, который включает введение больному терапевтически эффективного количества соединения А пероральным путем в период времени от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после приема пищи, причем соединение А является К-[4-(6-фтор-3,4дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]-3,3-диметилбутанамидом.
- 17 044821
Воплощение 3. Способ по воплощению 1 или 2, который повышает вероятность открытого состояния калиевых каналов Kv7.
Воплощение 4. Способ по воплощению 3, в котором калиевый канал Kv7 выбирают из одного или более каналов Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 и Kv7.5.
Воплощение 5. Способ по воплощению 4, который является избирательным в отношении активации калиевых каналов Kv7, выбираемых из одного или более каналов Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 и Kv7.5, а также Kv7.1.
Воплощение 6. Способ по любому из воплощений 1-5, в котором заболевание, расстройство или состояние является судорожным расстройством.
Воплощение 7. Способ по воплощению 6, в котором судорожное расстройство является эпилепсией с фокальными приступами в дебюте заболевания.
Воплощение 8. Способ лечения судорожного расстройства у нуждающегося в том человека, включающий введение этому человеку некоторого количества соединения А пероральным путем во время или после еды, причем соединение А является №[4-(6-фтор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2,6диметилфенил]-3,3-диметилбутанамидом, а вводимое количество указанного вещества достаточно для лечения судорожного расстройства у данного индивида.
Воплощение 9. Способ лечения судорожного расстройства у нуждающегося в том человека, включающий введение этому человеку некоторого количества соединения А пероральным путем в период времени от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после приема пищи, причем соединение А является N-[4(6-фтор-3,4-дигидро-1 H-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил] -3,3-диметилбутанамидом, а вводимое количество указанного вещества достаточно для лечения судорожного расстройства у данного индивида.
Способ лечения судорожного расстройства у нуждающегося в том человека, включающий введение этому человеку некоторого количества соединения А пероральным путем во время или после еды, причем соединение А является N-[4-(6-фтор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]-3,3диметилбутанамидом, а вводимое количество соединения А составляет от 2 мг до 200 мг.
Воплощение 11. Способ лечения судорожного расстройства у нуждающегося в том человека, включающий введение этому человеку некоторого количества соединения А пероральным путем в период времени от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после приема пищи, причем соединение А является N-[4(6-фтор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]-3,3-диметилбутанамидом, а вводимое количество соединения А составляет от 2 мг до 200 мг.
Воплощение 12. Способ лечения судорожного расстройства у нуждающегося в том человека, включающий введение соединения А в организм пероральным путем, причем соединение А является N-[4-(6фтор-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил] -3,3-диметилбутанамидом, а пероральное введение этого вещества указанному индивиду осуществляется во время или после еды.
Воплощение 13. Способ лечения судорожного расстройства у нуждающегося в том человека, включающий введение соединения А в организм пероральным путем, причем соединение А является N-[4-(6фтор-3,4-дигидро-1 H-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил] -3,3-диметилбутанамидом, а пероральное введение этого вещества указанному индивиду осуществляется в период времени от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после приема пищи.
Воплощение 14. Способ перорального введения соединения А нуждающемуся в том человеку, в котором соединение А является N-[4-(6-фтор-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]-3,3диметилбутанамидом, а пероральное введение этого вещества указанному индивиду осуществляется во время или после еды.
Воплощение 15. Способ перорального введения соединения А нуждающемуся в том человеку, в котором соединение А является N-[4-(6-фтор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]-3,3диметилбутанамидом, а пероральное введение этого вещества указанному индивиду осуществляется в период времени от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после приема пищи.
Воплощение 16. Способ по любому из воплощений 8-15, в котором возрастают один или более из показателей Cmax, AUCinf, Tmax или ί1/2λΖ, для соединения А по сравнению с пероральным введением человеку такого же количества соединения А натощак.
Воплощение 17. Способ увеличения одного или более показателей Cmax, AUCinf, Tmax или ί1/2λΖ, для соединения А у человека, принимающего это вещество перорально, который включает пероральное введение соединения А человеку во время или после еды, причем соединение А является N-[4-(6-фтор-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]-3,3-диметилбутанамидом и в результате применения указанного способа увеличиваются один или более из показателей Cmax, AUCinf, Tmax или ί1/2λΖ, для соединения А по сравнению с пероральным введением человеку такого же количества соединения А натощак.
Воплощение 18. Способ увеличения одного или более показателей Cmax, AUCinf, Tmax или ί1/2λΖ, для соединения А у человека, принимающего это вещество перорально, который включает пероральное введение соединения А человеку в период времени от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после приема пищи, причем соединение А является N-[4-(6-фтор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]3,3-диметилбутанамидом и в результате применения указанного способа увеличиваются один или более
- 18 044821 из показателей Cmax, AUCinf, Tmax или ?/2λΖ, для соединения А по сравнению с пероральным введением человеку такого же количества соединения А натощак.
Воплощение 19. Способ перорального введения соединения А нуждающемуся в том человеку, включающий введение соединения А в организм пероральным путем во время или после еды, в котором соединение А является К-[4-(6-фтор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]-3,3диметилбутанамидом, и в результате применения указанного способа увеличиваются один или более из показателей Cmax, AUCinf , Tmax или t'/.Z, для соединения А по сравнению с пероральным введением человеку такого же количества соединения А натощак.
Воплощение 20 Способ перорального введения соединения А нуждающемуся в том человеку, включающий введение соединения А в организм пероральным путем в период времени от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после приема пищи, в котором соединение А является К-[4-(6-фтор-3,4-дигидро1Н-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]-3,3-диметилбутанамидом, и в результате применения указанного способа увеличиваются один или более из показателей Cmax, AUCinf, Tmax или t'/.Z, для соединения А по сравнению с пероральным введением человеку такого же количества соединения А натощак.
Воплощение 21. Способ снижения дозы соединения А, которое вводится нуждающемуся в том человеку пероральным путем в рамках схемы лечения, включающей пероральное введение сниженной дозы соединения А во время или после еды, причем соединения А является П-[4-(6-фтор-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]-3,3-диметилбутанамидом, а сниженная доза меньше, чем та доза, которая потребовалась бы для достижения таких же значений одного или более из показателей Cmax, AUCinf, Tmax или t'/.Z, для соединения А при его пероральном введением данному индивиду натощак.
Воплощение 22. Способ снижения дозы соединения А, которое вводится нуждающемуся в том человеку пероральным путем в рамках схемы лечения, включающей пероральное введение сниженной дозы соединения А в период времени от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после приема пищи, причем соединение А является К-[4-(6-фтор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]-3,3диметилбутанамидом, а сниженная доза меньше, чем та доза, которая потребовалась бы для достижения таких же значений одного или более из показателей Cmax, AUCinf, Tmax или t'/.Z, для соединения А при его пероральном введением данному индивиду натощак.
Воплощение 23. Способ по любому из воплощений 16-22, в котором пероральное введение соединения А человеку приводит к увеличению показателя Cmax для соединения А по сравнению с пероральным введением такого же количества этого вещества натощак.
Воплощение 24. Способ по воплощению 23, в котором отношение значения Cmax для соединения А после его перорального введения к значению Cmax после его перорального введения натощак превышает 1,3.
Воплощение 25. Способ по воплощению 23, в котором отношение значения Cmax для соединения А после его перорального введения к значению Cmax после его перорального введения натощак превышает 2.
Воплощение 26. Способ по воплощению 23, в котором отношение значения Cmax для соединения А после его перорального введения к значению Cmax после его перорального введения натощак превышает 3.
Воплощение 27. Способ по воплощению 23, в котором увеличение Cmax для соединения А составляет по меньшей мере 50%.
Воплощение 28. Способ по воплощению 23, в котором увеличение Cmax для соединения А составляет по меньшей мере 100%.
Воплощение 29. Способ по любому из воплощений 16-28, в котором пероральное введение соединения А человеку приводит к увеличению показателя AUCinf для соединения А по сравнению с пероральным введением такого же количества этого вещества натощак.
Воплощение 30. Способ по воплощению 29, в котором отношение значения AUCinf для соединения А после его перорального введения к значению AUCinf после его перорального введения натощак превышает 1,3.
Воплощение 31. Способ по воплощению 29, в котором отношение значения AUCinf для соединения А после его перорального введения к значению AUCinf после его перорального введения натощак превышает 1,5.
Воплощение 32. Способ по воплощению 29, в котором отношение значения AUCinf для соединения А после его перорального введения к значению AUCinf после его перорального введения натощак превышает 1,8.
Воплощение 33. Способ по воплощению 29, в котором увеличение AUCinf для соединения А составляет по меньшей мере 50%.
Воплощение 34. Способ по воплощению 29, в котором увеличение AUCinf для соединения А составляет по меньшей мере 75%.
Воплощение 35. Способ по любому из воплощений 16-34, в котором пероральное введение соединения А человеку приводит к увеличению показателя Tmax для соединения А по сравнению с пероральным введением такого же количества этого вещества натощак.
- 19 044821
Воплощение 36. Способ по воплощению 35, в котором отношение значения Tmax для соединения А после его перорального введения к значению Tmax после его перорального введения натощак превышает
1,3.
Воплощение 37. Способ по воплощению 35, в котором отношение значения Tmax для соединения А после его перорального введения к значению Tmax после его перорального введения натощак превышает 1,8.
Воплощение 38. Способ по воплощению 35, в котором отношение значения Tmax для соединения А после его перорального введения к значению Tmax после его перорального введения натощак превышает 2.
Воплощение 39. Способ по воплощению 35, в котором увеличение Tmax для соединения А составляет по меньшей мере 50%.
Воплощение 40. Способ по воплощению 35, в котором увеличение Tmax для соединения А составляет по меньшей мере 75%.
Воплощение 41. Способ по любому из воплощений 16-40, в котором пероральное введение соединения А человеку приводит к увеличению показателя t1/2^Z для соединения А по сравнению с пероральным введением такого же количества этого вещества натощак.
Воплощение 42. Способ по воплощению 41, в котором отношение значения υ/2λΖ, для соединения А после его перорального введения к значению t1/2^Z, после его перорального введения натощак превышает 1,2.
Воплощение 43. Способ по воплощению 41, в котором отношение значения ?/2λΖ, для соединения А после его перорального введения к значению ?/2λΖ после его перорального введения натощак превышает 1,4.
Воплощение 44. Способ по воплощению 41, в котором увеличение ?/2λΖ для соединения А составляет по меньшей мере 20%.
Воплощение 45. Способ по воплощению 41, в котором увеличение t1/2^Z, для соединения А составляет по меньшей мере 35%.
Воплощение 46. Способ лечения судорожного расстройства у нуждающегося в том человека, включающий пероральное введение соединения А в организм, причем соединение А является К-[4-(6-фтор3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]-3,3-диметилбутанамидом, а в результате применения этого способа один или более из фармакокинетических показателей для соединения А принимает следующие значения:
Cmax=или>40 нг/мл;
AUCinf=или>2500 нг-ч-мл’1
Tmax=или>3,25 ч или t1/2λZ=или>130 ч.
Воплощение 47. Способ повышения пассивного порога моторного ответа (RMT) или активного порога моторного ответа (АМТ) у нуждающегося в том человека, включающий пероральное введение некоторого количества соединения А в организм, причем соединение А является К-[4-(6-фтор-3,4-дигидро1Н-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]-3,3-диметилбутанамидом, а вводимое количество этого вещества достаточно для того, чтобы у данного индивида увеличился RMT или АМТ.
Воплощение 48. Способ повышения пассивного порога моторного ответа (RMT) или активного порога моторного ответа (АМТ) у нуждающегося в том человека, включающий пероральное введение некоторого количества соединения А в организм, причем соединение А является К-[4-(6-фтор-3,4-дигидро1Н-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]-3,3-диметилбутанамидом, а вводимое количество этого вещества составляет 2-200 мг.
Воплощение 49. Способ по воплощению 47 или 48, в котором повышения пассивного порога моторного ответа (RMT) или активного порога моторного ответа (АМТ) пропорционально концентрации соединения А в плазме крови.
Воплощение 50. Способ снижения кортико-спинальной или кортикальной возбудимости у нуждающегося в том человека, включающий пероральное введение некоторого количества соединения А в организм, причем соединение А является К-[4-(6-фтор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2,6диметилфенил]-3,3-диметилбутанамидом, а вводимое количество этого вещества достаточно для того, чтобы у данного индивида уменьшилась кортико-спинальная или кортикальная возбудимость.
Воплощение 51. Способ снижения кортико-спинальной или кортикальной возбудимости у нуждающегося в том человека, включающий пероральное введение некоторого количества соединения А в организм, причем соединение А является К-[4-(6-фтор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2,6диметилфенил]-3,3-диметилбутанамидом, а вводимое количество этого вещества составляет 2-200 мг.
Воплощение 52. Способ по любому из воплощений 1-7, включающий пероральное введение человеку соединения А в количестве 2-200 мг.
Воплощение 53. Способ по любому из воплощений 8-52, включающий пероральное введение человеку соединения А в количестве 2-100 мг.
- 20 044821
Воплощение 54. Способ по воплощению 53, включающий пероральное введение человеку соединения А в количестве 5-50 мг.
Воплощение 55. Способ по воплощению 53, включающий пероральное введение человеку соединения А в количестве 10, 20 или 25 мг.
Воплощение 56. Способ по воплощению 53, включающий пероральное введение человеку соединения А в количестве 20 мг.
Воплощение 57. Способ по любому из воплощений 8-54, включающий пероральное введение человеку соединения А в количестве по меньшей мере 20 мг.
Воплощение 58. Способ по любому из воплощений 8-57, включающий пероральное введение человеку соединения А в количестве 5-500 мг в сутки.
Воплощение 59. Способ по воплощению 58, включающий пероральное введение человеку соединения А в количестве 20-150 мг в сутки.
Воплощение 60. Способ по воплощению 58, включающий пероральное введение человеку соединения А в количестве 100 мг в сутки.
Воплощение 61. Способ по любому из воплощений 1-60, включающий пероральное введение человеку соединения А в дозе 0,05-2,0 мг/кг.
Воплощение 62. Способ по воплощению 61, включающий пероральное введение человеку соединения А в дозе 0,1-1,0 мг/кг.
Воплощение 63. Способ по воплощению 61, включающий пероральное введение человеку соединения А в дозе 0,2-0,5 мг/кг.
Воплощение 64. Вещество для использования при лечении заболевания, расстройства или состояния, связанного с дисфункцией калиевых каналов Kv7, у нуждающегося в этом лечении человека, которое является К-[4-(6-фтор-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил] -3,3-диметилбутанамидом и вводится указанному индивиду пероральным путем во время или после еды.
Воплощение 65. Вещество для использования при лечении заболевания, расстройства или состояния, связанного с дисфункцией калиевых каналов Kv7, у нуждающегося в этом лечении человека, которое является К-[4-(6-фтор-3,4-дигидро-Ш-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]-3,3-диметилбутанамидом и вводится указанному индивиду пероральным путем в период времени от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после приема пищи.
Воплощение 66. Вещество для применения по воплощению 63 или 64, причем способ по данному изобретению приводит к активации калиевых каналов Kv7.
Воплощение 67. Вещество для применения по воплощению 65, в котором калиевый канал Kv7 выбирают из одного или более каналов Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 и Kv7.5.
Воплощение 68. Вещество для применения по воплощению 66, причем способ по данному изобретению избирателен в отношении активации калиевого канала Kv7, выбираемого из одного или более Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 и Kv7.5, а также Kv7.1.
Воплощение 69. Вещество для применения по любому из воплощений 63-67, в котором заболевание, расстройство или состояние является судорожным расстройством.
Воплощение 70. Вещество для применения по воплощению 68, в котором судорожное расстройство является эпилепсией с фокальными приступами в дебюте заболевания.
Воплощение 71. Вещество для использования при лечении судорожного расстройства у нуждающегося том человека, которое является К-[4-(6-фтор-3,4-дигидро-Ш-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]3,3-диметилбутанамидом и вводится указанному индивиду пероральным путем во время или после еды.
Воплощение 72. Вещество для использования при лечении судорожного расстройства у нуждающегося том человека, которое является К-[4-(6-фтор-3,4-дигидро-Ш-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]3,3-диметилбутанамидом и вводится указанному индивиду пероральным путем в период времени от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после приема пищи.
Воплощение 73. Вещество для применения по воплощению 56 или 57, пероральное введение которого человеку приводит к увеличению значений одного или более из показателей Cmax, AUCinf, Tmax или t1/2λζ, для этого вещества у данного индивида по сравнению со значениями этих показателей при пероральном приеме такого же количества этого вещества натощак.
Воплощение 74. Вещество для использования при увеличении значений одного или более из показателей Cmax, AUCinf, Tmax или ί1/2λζ для этого вещества у человека, перорально принимающего это вещество, которое является К-[4-(6-фтор-3,4-дигидро-Ш-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]-3,3диметилбутанамидом и вводится указанному индивиду пероральным путем во время или после еды, в результате чего увеличиваются значения одного или более из показателей Cmax, AUCinf, Tmax или t1/24Z для этого вещества у данного индивида по сравнению со значениями указанных показателей при пероральном приеме такого же количества этого вещества натощак.
Воплощение 75 Вещество для использования при увеличении значений одного или более из показателей Cmax, AUCinf, Tmax или ?/2λζ для этого вещества у человека, перорально принимающего это вещество, которое является К-[4-(6-фтор-3,4-дигидро-Ш-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]-3,3-диметил- 21 044821 бутанамидом и вводится указанному индивиду пероральным путем в период времени от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после приема пищи, в результате чего увеличиваются значения одного или более из показателей Cmax, AUCinf, Tmax или ί1/2λΖ, для этого вещества у данного индивида по сравнению со значениями указанных показателей при пероральном приеме такого же количества этого вещества натощак.
Воплощение 76. Вещество для использования при снижении его дозы, которое вводится нуждающемуся в том человеку пероральным путем в рамках схемы лечения и является К-[4-(6-фтор-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]-3,3-диметилбутанамидом, причем сниженная доза вводится перорально во время или после еды и она меньше, чем та доза, которая потребовалась бы для достижения таких же значений одного или более из показателей Cmax, AUCinf, Tmax или ?/2λΖ, для этого вещества при его пероральном введением данному индивиду натощак.
Воплощение 77. Вещество для использования при снижении его дозы, которое вводится нуждающемуся в том человеку пероральным путем в рамках схемы лечения и является К-[4-(6-фтор-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]-3,3-диметилбутанамидом, причем сниженная доза вводится перорально в период времени от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после приема пищи, и она меньше, чем та доза, которая потребовалась бы для достижения таких же значений одного или более из показателей Cmax, AUCinf, Tmax или ί1/2λΖ, для этого вещества при его пероральном введением данному индивиду натощак.
Воплощение 78. Вещество для применения по любому из воплощений 73-77, в котором пероральное введение этого вещества человеку приводит к увеличению Cmax для этого вещества у данного индивида по сравнению со значением этого показателя при пероральном приеме такого же количества этого вещества натощак.
Воплощение 79. Вещество для применения по воплощению 78, в котором отношение значения Cmax после перорального приема этого вещества по данному изобретению к значению указанного показателя после перорального приема такого же количества этого вещества натощак превышает 1,3.
Воплощение 80. Вещество для применения по воплощению 78, в котором отношение значения Cmax после перорального приема этого вещества по данному изобретению к значению указанного показателя после перорального приема такого же количества этого вещества натощак превышает 2.
Воплощение 81. Вещество для применения по воплощению 78, в котором отношение значения Cmax после перорального приема этого вещества по данному изобретению к значению указанного показателя после перорального приема такого же количества этого вещества натощак превышает 3.
Воплощение 82. Вещество для применения по воплощению 78, в котором увеличение значения Cmax составляет по меньшей мере 50%.
Воплощение 83. Вещество для применения по воплощению 78, в котором увеличение значения Cmax составляет по меньшей мере 100%.
Воплощение 84. Вещество для применения по любому из воплощений 73-78, в котором пероральное введение этого вещества по данному изобретению человеку приводит к увеличению AUCinf для этого вещества у данного индивида по сравнению со значением указанного показателя при пероральном приеме такого же количества этого вещества натощак.
Воплощение 85. Вещество для применения по воплощению 84, в котором отношение значения AUCinf после перорального приема этого вещества по данному изобретению к значению указанного показателя после перорального приема такого же количества этого вещества натощак превышает 1,3.
Воплощение 86. Вещество для применения по воплощению 84, в котором отношение значения AUCinf после перорального приема этого вещества по данному изобретению к значению указанного показателя после перорального приема такого же количества этого вещества натощак превышает 1,5.
Воплощение 87. Вещество для применения по воплощению 84, в котором отношение значения AUCinf после перорального приема этого вещества по данному изобретению к значению указанного показателя после перорального приема такого же количества этого вещества натощак превышает 1,8.
Воплощение 88. Вещество для применения по воплощению 84, в котором увеличение значения AUCinf составляет по меньшей мере 50%.
Воплощение 89. Вещество для применения по воплощению 84, в котором увеличение значения AUCinf составляет по меньшей мере 75%.
Воплощение 90. Вещество для применения по любому из воплощений 73-89, в котором пероральное введение человеку этого вещества по данному изобретению приводит к увеличению Tmax для этого вещества у данного индивида по сравнению со значением указанного показателя при пероральном приеме такого же количества этого вещества натощак.
Воплощение 91. Вещество для применения по воплощению 90, в котором отношение значения Tmax после перорального приема этого вещества по данному изобретению к значению указанного показателя после перорального приема такого же количества этого вещества натощак превышает 1,3.
Воплощение 92. Вещество для применения по воплощению 90, в котором отношение значения Tmax после перорального приема этого вещества по данному изобретению к значению указанного показателя после перорального приема такого же количества этого вещества натощак превышает 1,8.
- 22 044821
Воплощение 93. Вещество для применения по воплощению 90, в котором отношение значения Tmax после перорального приема этого вещества по данному изобретению к значению указанного показателя после перорального приема такого же количества этого вещества натощак превышает 2.
Воплощение 94. Вещество для применения по воплощению 75, в котором увеличение значения Tmax составляет по меньшей мере 50%.
Воплощение 95. Вещество для применения по воплощению 90, в котором увеличение значения Tmax составляет по меньшей мере 75%.
Воплощение 96. Вещество для применения по любому из воплощений 73-95, в котором пероральное введение человеку этого вещества по данному изобретению приводит к увеличению t1/2λZ, для этого вещества у данного индивида по сравнению со значением указанного показателя при пероральном приеме такого же количества этого вещества натощак.
Воплощение 97. Вещество для применения по воплощению 96, в котором отношение значения t1/2λZ после перорального приема вещества по данному изобретению к значению указанного показателя после перорального приема такого же количества этого вещества натощак превышает 1,2.
Воплощение 98. Вещество для применения по воплощению 96, в котором отношение значения t1/2λZ после перорального приема вещества по данному изобретению к значению указанного показателя после перорального приема такого же количества этого вещества натощак превышает 1,4.
Воплощение 99. Вещество для применения по воплощению 96, в котором увеличение значения t1/2λZ составляет по меньшей мере 20%.
Воплощение 100. Вещество для применения по воплощению 96, в котором увеличение значения t1/2λZ составляет по меньшей мере 35%.
Воплощение 101. Вещество для использования при лечении судорожного расстройства у нуждающегося в том человека, которое является К-[4-(6-фтор-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2,6диметилфенил]-3,3-диметилбутанамидом и вводится в организм перорально, в результате чего один или более из фармакокинетических показателей для этого вещества принимает следующие значения:
Cmax=или>40 нг/мл;
AUCinf=или>2500 нг-ч-мл’1
Tmax=или>3,25 ч или t1/2λZ=или>130 ч.
Воплощение 102. Вещество для использования при повышении пассивного порога моторного ответа (RMT) или активного порога моторного ответа (АМТ) у нуждающегося в том человека, которое является К-[4-(6-фтор-3,4-дигидро-1 Н-изохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил] -3,3-диметилбутанамидом и вводится в организм перорально.
Воплощение 103. Вещество для применения по воплощению 102, в котором повышение пассивного порога моторного ответа (RMT) или активного порога моторного ответа (АМТ) пропорционально концентрации этого вещества в плазме крови.
Воплощение 104. Вещество для использования при снижении кортикоспинальной или кортикальной возбудимости у нуждающегося в том человека, которое является К-[4-(6-фтор-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-ил)-2,6-диметилфенил]-3,3-диметилбутанамидом и вводится в организм перорально.
Воплощение 105. Вещество для применения по любому из воплощений 64-89, которое вводится человеку в количестве 2-200 мг.
Воплощение 106. Вещество для применения по воплощению 105, которое вводится человеку в количестве 2-100 мг.
Воплощение 107. Вещество для применения по воплощению 105, которое вводится человеку в количестве 5-50 мг.
Воплощение 108. Вещество для применения по воплощению 105, которое вводится человеку в количестве 10, 20 или 25 мг.
Воплощение 109. Вещество для применения по воплощению 105, которое вводится человеку в количестве 20 мг.
Воплощение 110. Вещество для применения по любому из воплощений 64-107, которое вводится человеку в количестве по меньшей мере 20 мг.
Воплощение 111. Вещество для применения по любому из воплощений 64-110, которое вводится человеку в количестве 5-500 мг в сутки.
Воплощение 112. Вещество для применения по воплощению 111, которое вводится человеку в количестве 20-150 мг в сутки.
Воплощение 113. Вещество для применения по воплощению 111, которое вводится человеку в количестве 100 мг в сутки.
Воплощение 114. Вещество для применения по любому из воплощений 64-113, которое вводится человеку в дозе 0,05-2,0 мг/кг.
Воплощение 115. Вещество для применения по воплощению 114, которое вводится человеку в дозе 0,1-1,0 мг/кг.
- 23 044821
Воплощение 116. Вещество для применения по воплощению 114, которое вводится человеку в дозе
0,2-0,5 мг/кг.
4.4. Дополнительные пронумерованные воплощения.
Воплощение 1а. Способ лечения судорожного расстройства у нуждающегося в том человека, включающий введение ему терапевтически эффективного количества соединения А пероральным путем во время или после еды.
Воплощение 2а. Способ по воплощению 1а, в котором пероральное введение терапевтически эффективного количества соединения А человеку приводит к увеличению биологической доступности и степени воздействия соединения А по сравнению с этими параметрами при пероральном введении этого вещества натощак.
Воплощение 3а. Способ по воплощению 2а, в котором пероральное введение терапевтически эффективного количества соединения А человеку приводит к увеличению максимальной концентрации этого вещества в плазме крови (Cmax) и степени его воздействия на организм, оцениваемому по площади под кривой концентрация-время (AUC) по сравнению с указанными показателями при пероральном введении соединения А натощак.
Воплощение 4а. Способ по воплощению 3а, в котором отношение значения Cmax после перорального введения терапевтически эффективного количества соединения А во время или после еды к значению указанного показателя после перорального введения терапевтически эффективного количества этого вещества натощак превышает 1,3.
Воплощение 5а. Способ по воплощению 3а, в котором отношение значения AUC после перорального введения терапевтически эффективного количества соединения А во время или после еды к значению указанного показателя после перорального введения терапевтически эффективного количества этого вещества натощак превышает 1,3.
Воплощение 6а. Способ по любому из воплощений 1а-5а, в котором терапевтически Эффективное количество соединения А составляет от около 0,05 мг/кг до около 2,0 мг/кг.
Воплощение 7а. Способ увеличения биологической доступности и степени воздействия соединения А у человека, принимающего это вещество перорально в терапевтически эффективном количестве для лечения судорожного расстройства, причем указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения А пероральным путем во время или после еды.
Воплощение 8а. Способ по воплощению 7а, в котором пероральное введение терапевтически эффективного количества соединения А приводит к увеличению максимальной концентрации этого вещества в плазме крови (Cmax) и степени его воздействия на организм, оцениваемому по площади под кривой концентрация-время (AUC) по сравнению с указанными показателями при пероральном введении соединения А натощак.
Воплощение 9а. Способ по воплощению 8а, в котором отношение значения Cmax после перорального введения терапевтически эффективного количества соединения А во время или после еды к значению указанного показателя после перорального введения терапевтически эффективного количества этого вещества натощак превышает 1,3.
Воплощение 10а. Способ по воплощению 8а, в котором отношение значения AUC после перорального введения терапевтически эффективного количества соединения А во время или после еды к значению указанного показателя после перорального введения терапевтически эффективного количества этого вещества натощак превышает 1,3.
Воплощение 11а. Способ по любому из воплощений 7а-10а, в котором терапевтически эффективное количество соединения А составляет от около 0,05 мг/кг до около 2,0 мг/кг.
5. Примеры
Описанные ниже исследования проводились с целью определить влияние пищи (если оно имеется) на биологическую доступность и степень воздействия соединения А при его пероральном введении в организм человека. Дальнейшие исследования проводились с целью оценить эффект соединения А (если он имеется) на кортикальную возбудимость, применяя метод транскраниальной магнитной стимуляции (TMS).
5.1. Пример 1. Исследование на приматах, отличных от человека.
Описанное ниже исследование проводилось с целью определить эффект пищи при пероральном введении соединения А приматам, отличным от человека.
5.1.1. Подопытные животные.
В этом исследовании использовали макаков-крабоедов (Масаса fascicularis) из Вьетнама (n=3). На момент исследования этим трем особям было примерно по 4,5 года, масса тела составляла 4,7-5,1 кг.
В течение исследования подопытные животные получали сертифицированный корм для приматов (Teklad® Certified Diet 2050C). В группе 1 трех обезьян не кормили в течение ночи и давали еду через 4 ч после введения препарата. В группе 2 те же три особи не ели в течение ночи, после чего получали корм за примерно 1 ч до введения препарата и потом через 4 ч после введения препарата. В табл. 1 представлены данные о потреблении животными предложенной пищи в группе 2.
- 24 044821
Таблица 1
Потребление пищи в группе 2
| Группа 2 | Особь #1 | Особь #2 | Особь#3 |
| Момент времени приема пищи1 | 8:19 | 8: 19 | 8:19 |
| Количество предложенных галет | 7 | 7 | 7 |
| Не съеденные галеты? | 7 | 7 | 4 |
| Не съеденные бананы? (есть/нет) | нет | нет | нет |
| Не съеденный хлеб? (есть/нет) | Частично | нет | нет |
| Момент времени оценки потребления пищи | 9,07 | 9,07 | 9,07 |
| Время введения дозы препарата | 9,34 | 9,37 | 9,39 |
Асе обезьяны не ели с вечера, предшествующего введению препарата. Примерно за 1 ч до введения препарата животным давали полбанана, ломтик хлеба и половину суточной нормы галет. Регистрировали, сколько чего съедено. Через 4 ч после введения препарата животным снова давали пищу.
5.1.2. Единицы дозирования для перорального приема.
Единицы дозирования для перорального введения представляли собой капсулы, содержавшие соединение А в количестве около 3 мг/кг. Капсулы заполняли утром перед введением препарата и держали при комнатной температуре вплоть до момента введения животному. Оставшиеся капсулы хранили при 20°С.
5.1.3. Введение препарата.
Капсулы вводили животным как можно глубже в полость рта при помощи шприца-пистолета для введения таблеток животным или видоизмененного зонда для принудительного кормления. Для обеспечения полного проглатывания капсулы после нее обезьяне в рот вводили шприцем 10 мл воды Каждая особь получала одну капсулу на прием. Одни и те же особи принимали препарат дважды с интервалом 96 ч между приемами (отмывка). (См. табл. 2.)
Группа 1. Накануне введения препарата во второй половине дня всех обезьян взвешивали. Особь #2 сопротивлялась введению препарата. После нескольких попыток этому животному дали передышку, после чего удалось ввести препарат.
Группа 2. В день введения препарата всех животных утром взвешивали. Все особи приняли препарат без приключений.
Таблица 2 Вводимое количество и дозы препарата
| Группа # | Особь # | Масса тела (кг) | Введенное количество (мг) | Доза (мг/кг) |
| 1 | 1 | 4,695 | 14,30 | 3,05 |
| 1 | 2 | 5,116 | 15,40 | 3,01 |
| 1 | 3 | 5,217 | 16,40 | 3,14 |
| 2 | 1 | 4,698 | 14,30 | 3,04 |
| 2 | 2 | 5,057 | 15,40 | 3,05 |
| 2 | 3 | 5,133 | 15,30 | 2,98 |
5.1.4. Забор крови.
У подопытных животных при помощи шприца с иглой брали образцы крови (около 2,0 мл) из большой подкожной вены бедра или латеральной подкожной вены предплечья, помещали в вакуумные пробирки, содержащие этилендиаминтетраацетат калия (K2EDTA) и держали на влажном льду до момента отделения плазмы. Забор крови проводили в момент введения препарата (время ноль; 0,0 ч) и через 0,5; 1; 2; 4; 8; 12; 24 и 48 ч после введения препарата.
- 25 044821
5.1.5. Обработка образцов крови.
Цельную кровь помещали в пробирки с K2EDTA и центрифугировали со скоростью 3200 об/мин в течение 10 мин при температуре приблизительно 5°С. Полученные образцы плазмы делили каждый на две аликвоты и каждую аликвоту тотчас переносили в надписанную пробирку; надпись содержала номер опыта, время забора крови, идентификационный номер (ID) животного и описание образца. Одну из двух аликвот каждого образца держали при температуре -20±5°С до отправки на анализ. Другую аликвоту хранили при -20±5°С. Эритроциты утилизовали.
Все образцы подвергали стандартной обработке для исследования биоаналитическими методами.
5. 6. Результаты.
Таблица 3
Концентрация соединения А в плазме крови у самцов макаков-крабоедов после перорального введения соединения А в разовой дозе 3 мг/кг натощак
| Группа | Особь# | Время (ч) | Концентрация (нг/мл) |
| 1 | 1 | 0 | 0 |
| 0,5 | 0 | ||
| 1 | 0 | ||
| 2 | 6,00 | ||
| 4 | 12,6 | ||
| 8 | 38,4 | ||
| 12 | 38,3 | ||
| 24 | 22,5 | ||
| 48 | 3,13 | ||
| 2 | 0 | 0 | |
| 0,5 | 0 | ||
| 1 | 15,6 | ||
| 2 | 23,5 | ||
| 4 | 19,2 | ||
| 8 | 63,1 | ||
| 12 | 75,1 | ||
| 24 | 53,2 | ||
| 48 | 12,5 | ||
| 3 | 0 | 0 | |
| 0,5 | 0 | ||
| 1 | 5,07 | ||
| 2 | 16,4 | ||
| 4 | 18,1 | ||
| 8 | 48,1 | ||
| 12 | 53,7 | ||
| 24 | 51,8 | ||
| 48 | И,2 |
- 26 044821
Таблица 4
Концентрация соединения А в плазме крови у самцов макаков-крабоедов после перорального введения капсулы с соединением А в дозе 3 мг/кг после еды
| Группа | Особь # | Время (ч) | Концентрация (нг/мл) |
| 1 | 1 | 0 | 0 |
| 0,5 | 0 | ||
| 1 | 1,48 | ||
| 2 | И,8 | ||
| 4 | 34,8 | ||
| 8 | 50,4 | ||
| 12 | 48,8 | ||
| 24 | 24,2 | ||
| 48 | 4,26 | ||
| 2 | 0 | 0 | |
| 0,5 | 1,05 | ||
| 1 | 1,05 | ||
| 2 | 0 | ||
| 4 | 19,9 | ||
| 8 | 52,2 | ||
| 12 | 67,5 | ||
| 24 | 61,9 | ||
| 48 | 16,9 | ||
| 3 | 0 | 0 | |
| 0,5 | 0 | ||
| 1 | 1,21 | ||
| 2 | И,4 | ||
| 4 | 78,2 | ||
| 8 | 63,7 | ||
| 12 | 42,2 | ||
| 24 | 48,8 | ||
| 48 | 13,5 |
Таблица 5
Сводка фармакокинетических показателей для соединения А в плазме крови у самцов макаков-крабоедов после перорального введения этого вещества в форме капсул в дозе 3 мг/кг во время или после еды (группа 2) либо натощак (группа 1)
| Время (ч) | Среднее значение (нг/мл) | Стандартное отклонение (нг/мл) | N | |
| 1 | 0 | 0 | 0 | 3 |
| 0,5 | 0 | 0 | 3 | |
| 1 | 6,89 | 7,96 | 3 | |
| 2 | 15,3 | 8,8 | 3 | |
| 4 | 16,6 | 3,54 | 3 | |
| 8 | 49,9 | 12,4 | 3 | |
| 12 | 55,7 | 18,5 | 3 |
-27044821
| 24 | 42,5 | 17,3 | 3 | |
| 48 | 8,94 | 5,08 | 3 | |
| 2 | 0 | 0 | 0 | 3 |
| 0,5 | 0,35 | 0,61 | 3 | |
| 1 | 1,25 | 0,22 | 3 | |
| 2 | 7,73 | 6,7 | 3 | |
| 4 | 44,3 | 30,3 | 3 | |
| 8 | 55,4 | 7,22 | 3 | |
| 12 | 52,8 | 13,1 | 3 | |
| 24 | 45 | 19,1 | 3 | |
| 48 | И,6 | 6,54 | 3 |
N - количество особей.
Таблица 6
Сводка фармакокинетических показателей для соединения А в плазме крови у самцов макаков-крабоедов после перорального введения этого вещества в форме капсул в дозе 3 мг/кг во время или после еды (группа 2) либо натощак (группа 1)
| Группа | Особь | t^z (ч) | Ттах (ч) | Стах (нг/мл) | AUClast (нг-ч-мл4) | AU Cinfobs (нг-ч-мл'1) |
| 1 | 1 | 9,7 | 8 | 38,4 | 869 | 913 |
| 2 | — | 12 | 75,1 | 1940 | — | |
| 3 | — | 12 | 53,7 | 1650 | — | |
| Среднее | 9,7 | 10,7 | 55,7 | 1490 | 913 | |
| SD | — | 2,3 | 18,4 | 556 | — | |
| 2 | 1 | 10,1 | 8 | 50,4 | 1120 | 1180 |
| 2 | — | 12 | 67,5 | 2010 | — | |
| 3 | — | 4 | 78,2 | 1790 | — | |
| Среднее | 10,1 | 8 | 65,4 | 1640 | 1180 | |
| SD | — | 4 | 14 | 466 | — |
SD - стандартное отклонение.
5.1.7. Обсуждение.
В исследовании на приматах, отличных от человека, не наблюдалось существенного влияния пищи на показатели Cmax или AUC для соединения А при пероральном введении этого вещества. Данные, приведенные в таблице 5 представлены в графической форме на фиг. 1.
5.2. Пример 2. Исследование на людях.
Чтобы определить влияние пищи на биологическую доступность и степень воздействия соединения А на организм человека было проведено открытое рандомизированное перекрестное исследование в двух периодах со сравнением условий приема препарата (натощак/во время или после еды), в котором приняли участие 9 здоровых взрослых некурящих мужчин и женщин (последние - только без детородного потенциала) не моложе 18 и не старше 55 лет.
Данное исследование состояло из двух периодов воздействия - периода 1 и периода 2. Каждый из них продолжался 7 суток; соединение А вводили в день 1. Между этими двумя периодами был интервал (период отмывки) 10 суток. Испытуемых разделили случайным образом на две группы. В ходе периода 1 в одной группе испытуемые получали перорально препарат (соединение А) натощак, а в другой группе -такую же дозу этого вещества во время или после еды. Та группа, в которой в периоде 1 препарат давали натощак, в периоде 2 получала его во время или после еды; и наоборот.
В обоих периодах исследования в день 1 каждый испытуемый принимал перорально 20 мг соединения А (4 капсулы, содержащие по 5 мг соединения А).
В том периоде, когда испытуемый принимал препарат (капсулы с соединением А) на сытый желудок, он не ел в течение ночи (по меньшей мере 10 ч), после чего получал на завтрак высококалорийную пищу с высоким содержанием жиров соответственно рекомендациям Управления по контролю качества пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств США (FDA). Завтрак начинался за 30 мин и завершался за 10 мин до приема препарата. Как правило, завтрак включал 2 ломтика подсушенного хлебы со сливочным маслом, яичницу из 2 яиц, 2 кусочка бекона, 4 унции жареного картофеля и 8 унций цельного молока. После приема препарата испытуемый не ел в течение по меньшей мере 4 ч.
В том периоде, когда испытуемый принимал капсулы с соединением А натощак, он не ел в течение ночи (по меньшей мере 10 ч), после чего проглатывал препарат и не ел еще 4 ч. В обоих периодах испытуемым разрешалось пить воду по желанию, за исключением 1 ч до и 1 ч после приема препарата.
- 28 044821
У всех испытуемых брали образцы крови для определения концентрации соединения А в плазме.
Забор крови проводился в момент приема препарата (время ноль; 0,0 ч) и через 0,5; 1,0; 1,5; 2,0; 3,0;
4,0; 6,0; 8,0; 12,0; 24,0; 32,0; 48,0 и 144,0 ч после приема препарата.
5.2.1. Результаты.
Данные о концентрации соединения А в плазме крови (нг/мл) у испытуемых, принимавших соединение А перорально после еды, представлены в табл. 7.
Данные о концентрации соединения А в плазме крови (нг/мл) у испытуемых, принимавших соединение А перорально натощак, представлены в табл. 8.
Сравнение средних значений концентрации соединения А в плазме крови (нг/мл) у испытуемых, принимавших его после еды, и у тех, кто принимал такой же препарат натощак, иллюстрируются фиг. 2.
Фармакокинетические показатели для соединения А у испытуемых, принимавших 20 мг этого вещества после еды, представлены в табл. 9.
Фармакокинетические показатели для соединения А у испытуемых, принимавших 20 мг этого вещества натощак, представлены в табл. 10.
Таблица 7
Концентрация соединения А в плазме крови испытуемых, принимавших 20 мг этого вещества перорально после еды
| Номинальное время (ч) | ||||||||||||||||
| 0,00 | 0,50 | 1,0 | 1,5 | 2,0 | з,о | 4,0 | 6,0 | 8,0 | 12,0 | 24,0 | 32,0 | 48,0 | 144,0 | |||
| Индивид (№) | Период | Условия приема | Концентрация соединения А (нг/мл) | |||||||||||||
| 1 | 1 | после еды | 0,00 | 0,00 | 1,07 | 6,07 | 23,8 | 57,5 | 60,0 | 31,0 | 22,3 | 14,7 | И,9 | 11,6 | 8,76 | 5,06 |
| 2 | 2 | после еды | 1,28 | 1,16 | 4,66 | И,7 | 23,7 | 70,6 | 77,5 | 63,6 | 41,9 | 24,5 | 12,5 | 10,6 | 7,89 | 3,68 |
| 3 | 2 | после еды | 1,71 | 1,56 | 4,59 | 18,7 | 37,2 | 66,1 | 59,7 | 46,3 | 25,6 | 15,6 | 13,5 | 11,3 | 9,54 | 6,15 |
| 4 | 2 | после еды | 2,92 | 2,56 | 2,74 | 4,34 | 5,63 | 12,1 | 39,2 | 38,1 | 52,0 | 35,6 | 15,8 | 12,6 | 12,3 | 8,82 |
| 5 | 1 | после еды | 0,00 | 0,00 | 7,27 | 22,3 | 24,6 | 58,5 | 52,7 | 44,6 | 33,1 | 24,6 | 14,5 | 10,9 | 8,44 | 3,99 |
| 6 | 2 | после еды | 2,05 | 4,06 | 30,6 | 58,3 | 57,7 | 104 | 81,0 | 56,7 | 36,5 | 23,0 | 17,4 | 15,6 | 13,6 | 7,91 |
| 7 | 1 | после еды | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 3,94 | 46,1 | 39,2 | 33,3 | 22,1 | 17,7 | 10,5 | 8,60 | 6,77 | 5,33 |
| 8 | 2 | после еды | 1,43 | 1,30 | 1,62 | 1,91 | 2,90 | 7,50 | 14,7 | 16,4 | 39,2 | 24,0 | И,4 | 10,0 | 8,03 | 5,56 |
| 9 | 1 | после еды | 0,00 | 0,00 | 5,89 | 33,3 | 60,6 | 90,3 | 66,7 | 46,4 | 35,3 | 28,0 | 16,9 | 14,6 | 12,5 | 6,89 |
| Количество испытуемых | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | ||
| Среднее | 1,04 | 1,18 | 6,49 | 17,4 | 26,7 | 57,0 | 54,5 | 41,8 | 34,2 | 23,1 | 13,8 | 11,8 | 9,76 | 5,93 | ||
| Стандартное отклонение | 1,09 | 1,41 | 9,34 | 18,8 | 21,7 | 32,0 | 20,9 | 14,1 | 9,82 | 6,53 | 2,48 | 2,21 | 2,42 | 1,71 | ||
| Стандартная ошибка | 0,36 | 0,47 | з,и | 6,26 | 7,24 | 10,7 | 6,97 | 4,71 | 3,27 | 2,18 | 0,83 | 0,74 | 0,81 | 0,57 | ||
| Минимальное значение | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 2,90 | 7,50 | 14,7 | 16,4 | 22,1 | 14,7 | 10,5 | 8,60 | 6,77 | 3,68 | ||
| Медианное значение | 1,28 | 1,16 | 4,59 | И,7 | 23,8 | 58,5 | 59,7 | 44,6 | 35,3 | 24,0 | 13,5 | и,з | 8,76 | 5,56 | ||
| Максимальное значение | 2,92 | 4,06 | 30,6 | 58,3 | 60,6 | 104 | 81,0 | 63,6 | 52,0 | 35,6 | 17,4 | 15,6 | 13,6 | 8,82 | ||
| Среднее геометрическое | 17,0 | 44,0 | 49,5 | 39,3 | 33,0 | 22,3 | 13,6 | И,6 | 9,50 | 5,72 | ||||||
| Коэффициент вариации (%) | 166 | ИЗ | 56,1 | 41,7 | 29,9 | 29,1 | 18,1 | 18,6 | 24,6 | 29,7 | ||||||
| среднего геометрического |
- 29 044821
Таблица 8
Концентрация соединения А в плазме крови испытуемых, принимавших 20 мг этого вещества перорально натощак
| Номинальное время (ч) | ||||||||||||||||
| 0,00 | 0,50 | 1,00 | 1,50 | 2,00 | 3,00 | 4,00 | 6,00 | 8,00 | 12,0 | 24,0 | 32,0 | 48,0 | 144,0 | |||
| Индивид (№) | Период | Условия приема | Концентрация соединения А (нг/мл) | |||||||||||||
| 1 | 2 | натощак | 2,05 | 4,02 | ЮЛ | 14,5 | 13,8 | 9,72 | 8,27 | 6,15 | 5,75 | 7,65 | 11,7 | 9,37 | 8,66 | 4,24 |
| 2 | 1 | натощак | 0,00 | 0,00 | 10,7 | 12,7 | 11,7 | 8,61 | 8,03 | 5,08 | 6,08 | 9,05 | 8,87 | 10,8 | 6,42 | 1,95 |
| 3 | 1 | натощак | 0,00 | 0,00 | 4,66 | 9,21 | 10,9 | 10,6 | 6,93 | 3,75 | 3,62 | 4,28 | 4,28 | 5,67 | 4,74 | 2,64 |
| 4 | 1 | натощак | 0,00 | 0,00 | 33,3 | 37,1 | 29,8 | 21,4 | 15,6 | 10,2 | 8,32 | 8,62 | 9,53 | 7,60 | 7,14 | 4,21 |
| 5 | 2 | натощак | 1,82 | 2,47 | 17,4 | И,6 | 13,9 | И,1 | 10,5 | 8,59 | 8,97 | 8,78 | 9,83 | 8,81 | 8,19 | 3,09 |
| 6 | 1 | натощак | 0,00 | 0,00 | 12,3 | 15,7 | 19,8 | 22,4 | 17,6 | 9,46 | 7,26 | 6,25 | И,2 | 9,30 | 8,80 | 3,16 |
| 7 | 2 | натощак | 4,45 | 4,48 | 10,3 | 15,6 | 16,2 | 16,0 | 15,4 | 9,35 | 8,65 | Ю,1 | 12,3 | 12,0 | Ю,1 | - |
| 8 | 1 | натощак | 0,00 | 0,00 | 8,24 | 9,62 | 10,2 | 8,21 | 7,10 | 4,16 | 3,71 | 2,71 | 6,09 | 5,09 | 4,42 | 2,06 |
| 9 | 2 | натощак | 2,44 | 2,96 | 7,62 | И,9 | 21,1 | 15,8 | 18,0 | 12,7 | 9,97 | 13,2 | 13,0 | и,з | 12,1 | 5,91 |
| Количество испытуемых | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 | 8 | ||
| Среднее | 1,20 | 1,55 | 12,7 | 15,3 | 16,4 | 13,8 | П,9 | 7,72 | 6,93 | 7,85 | 9,64 | 8,88 | 7,84 | 3,41 | ||
| Стандартное отклонение | 1,60 | 1,92 | 8,47 | 8,50 | 6,30 | 5,40 | 4,66 | 3,07 | 2,29 | 3,13 | 2,89 | 2,40 | 2,47 | 1,33 | ||
| Стандартная ошибка | 0,532 | 0,640 | 2,82 | 2,83 | 2,10 | 1,80 | 1,55 | 1,02 | 0,762 | 1,04 | 0,965 | 0,799 | 0,823 | 0,468 | ||
| Минимальное значение | 0,00 | 0,00 | 4,66 | 9,21 | 10,2 | 8,21 | 6,93 | 3,75 | 3,62 | 2,71 | 4,28 | 5,09 | 4,42 | 1,95 | ||
| Медианное значение | 0,00 | 0,00 | 10,3 | 12,7 | 13,9 | И,1 | 10,5 | 8,59 | 7,26 | 8,62 | 9,83 | 9,30 | 8,19 | 3,13 | ||
| Максимальное значение | 4,45 | 4,48 | 33,3 | 37,1 | 29,8 | 22,4 | 18,0 | 12,7 | 9,97 | 13,2 | 13,0 | 12,0 | 12,1 | 5,91 | ||
| Среднее геометрическое | и,о | 14,0 | 15,5 | 12,9 | И,1 | 7,14 | 6,54 | 7,18 | 9,16 | 8,56 | 7,48 | 3,20 | ||||
| Коэффициент вариации (%) среднего геометрического | 59,4 | 43,1 | 36,3 | 39,4 | 41,7 | 45,2 | 38,7 | 51,1 | 37,7 | 30,6 | 34,3 | 39,4 |
Таблица 9
Фармакокинетические показатели у испытуемых, принимавших 20 мг соединения А перорально после еды
| Индивид # | Период | Условия приема | Tmax (ч) | Стах (нг/мл) | AUClast (нг/) | AUCinf (нг-ч-мл'1) | %AUCext (%) | t^z (ч) |
| После еды | 1 | после еды | 4,00 | 60,0 | 1410 | 2130 | 33,9 | 98,7 |
| 2 | после еды | 4,00 | 77,5 | 1530 | 1950 | 21,2 | 77,7 | |
| 2 | после еды | 3,00 | 66,1 | 1590 | 2790 | 43,0 | 135 | |
| 2 | после еды | 8,00 | 52,0 | 2020 | 4710 | 57,1 | 211 | |
| 1 | после еды | 3,00 | 58,5 | 1500 | 1960 | 23,7 | 80,9 | |
| 2 | после еды | 3,00 | 104 | 2230 | 3560 | 37,5 | 117 | |
| 1 | после еды | 3,00 | 46,1 | 1230 | 2690 | 54,3 | 190 | |
| 2 | после еды | 8,00 | 39,2 | 1330 | 2500 | 46,9 | 146 | |
| 1 | после еды | 3,00 | 90,3 | 2050 | 3110 | 33,9 | 106 | |
| Среднее | 4,33 | 66,0 | 1650 | 2820 | 39,1 | 129 | ||
| Стандартная ошибка | 0,707 | 7,04 | 119 | 296 | 4,16 | 15,5 | ||
| Минимальное значение | 3,00 | 39,2 | 1230 | 1950 | 21,2 | 77,7 | ||
| Медианное значение | 3,00 | 60,0 | 1530 | 2690 | 37,5 | 117 | ||
| Максимальное значение | 8,00 | 104 | 2230 | 4710 | 57,1 | 211 | ||
| Среднее геометрическое | 3,98 | 63,1 | 1620 | 2710 | 37,2 | 122 |
- 30 044821
Таблица 10
Фармакокинетические показатели у испытуемых, принимавших 20 мг соединения А перорально натощак
| Индивид # | Период | Условия приема | Tmax (ч) | Стах (нг/мл) | AUClast нг-ч-мл4) | AUCinf (нг-ч-мл4) | %AUCext (%) | ΐ%λζ (ч) |
| 1 | 2 | натощак | 1,50 | 14,5 | 1060 | 1640 | 35,8 | 96,2 |
| 2 | 1 | натощак | 1,50 | 12,7 | 816 | 960 | 15,0 | 51,1 |
| 3 | 1 | натощак | 2,00 | 10,9 | 593 | 995 | 40,4 | 105 |
| 4 | 1 | натощак | 1,50 | 37,1 | 1010 | 1800 | 43,7 | 129 |
| 5 | 2 | натощак | 1,00 | 17,4 | 979 | 1300 | 24,7 | 72,1 |
| 6 | 1 | натощак | 3,00 | 22,4 | 1040 | 1350 | 22,9 | 67,7 |
| 7 | 2 | натощак | 2,00 | 16,2 | 541 | 1720 | 68,5 | 80,8 |
| 8 | 1 | натощак | 2,00 | 10,2 | 547 | 803 | 31,9 | 86,3 |
| 9 | 2 | натощак | 2,00 | 21,1 | 1460 | 2410 | 39,5 | 111 |
| Среднее | 1,83 | 18,1 | 894 | 1440 | 35,8 | 89,0 | ||
| Стандартная ошибка | 0,10 | 2,76 | 101 | 169 | 5,14 | 8,09 | ||
| Минимальное значение | 1,00 | 10,2 | 541 | 803 | 15,0 | 51,1 | ||
| Медианное значение | 2,00 | 16,2 | 979 | 1350 | 35,8 | 86,3 | ||
| Максимальное значение | 3,00 | 37,1 | 1460 | 2410 | 68,5 | 129 | ||
| Среднее геометрическое | 1,76 | 16,7 | 848 | 1370 | 33,0 | 85,9 |
Как свидетельствуют полученные в этом исследовании фармакокинетические данные, биологическая доступность и степень воздействия на организм для соединения А значительно возрастали, когда это вещество вводили перорально после еды, по сравнению с приемом натощак. Такой результат трудно было ожидать, исходя из аналогичных экспериментов с другими приматами (не Homo sapiens), результаты которых, представленные выше в примере 1, не показали никакого эффекта пищи.
5.3. Пример 3. Исследование действия однократных и многокартных нарастающих доз соединения А на людях.
Первое исследование действия соединения А с участием людей было проведено с целью оценить безопасность, переносимость и фармакокинетику этого вещества при пероральном приеме в однократных и многократных нарастающих дозах (SAD и MAD соответственно).
5.3.1. Методы.
В фазе однократного введения (SAD) 32 здоровых добровольца были случайным образом разделены (соотношение рандомизации 3:1) на две группы: в одной группе испытуемые принимали соединение А перорально в нарастающей дозе (5, 15, 20, 25 или 30 мг), а в другой - плацебо. В этом исследовании был предусмотрен адаптивный план. В когорте по перекрестному плану оценки эффекта пищи (N=10) испытуемые получали однократную дозу 20 мг. Также в подгруппе из 8 испытуемых мужского пола определяли кортикальную возбудимость методом транскраниальной магнитной стимуляции (TMS) (см. примеры 4 и 5).
Оценивали эффект многократного перорального приема соединения А (по 15 мг один раз в сутки) натощак (на протяжении 7 суток) и после еды (на протяжении 10 суток). Также определяли эффект многократного приема соединения А по 25 мг один раз в сутки после еды на протяжении 10 суток.
Соединение А испытуемые получали в форме капсул с немедленным высвобождением содержимого. Во всех когортах брали серийные образцы плазмы крови для определения фармакокинетических показателей. Оценка безопасности в ходе всего исследования включала отслеживание негативных явлений (АЕ), проведение клинических лабораторных анализов, определение основных показателей состояния организма, электрокардиографию, физикальное обследование и оценку по шкале выраженности суицидальных тенденций Колумбийского университета.
5.3.2. Фармакокинетика.
При введении соединения А раз в день фармакокинетический профиль характеризовался низким отношением пикового действия к остаточному. При введении натощак степень воздействия соединения А была меньше пропорционального дозе, причем поглощение соединения А увеличивалось под влиянием пищи (AUCinf возрастала приблизительно в 1,8 раза). При многократном введении соединения А перорально после еды степень его воздействия возрастала пропорционально дозе. На 6-е - 9-е сутки достигалось явное стационарное состояние, судя по тому, что 90% доверительный интервал (CI) для соотношения экспозиции препарата (AUC) в последовательные дни составлял 0,8-1,25.
- 31 044821
Таблица 11
Фармакокинетические показатели в плазме крови (среднее ± SD) для когорты однократного приема в нарастающих дозах (SAD)
| Показатель | Соединение А 5 мга (N=3) | Соединение А 15 мга (N=3) | Соединение А 20 мга (N=6) | Соединение А 25 мгь (N=6) | Соединение А 30 мга (N=6) |
| Tmax (ч) | 3,17 ±2,47 | 4,50 ± 2,60 | 3,69 ±2,05 | 4,51 ± 1,22 | 3,17 ± 1,48 |
| Стах (нг/мл) | 7,13 ±6,12 | 27,3 ± 11,1 | 31,5 ±21,1 | 45,8 ± 14,3 | 35,5 ±33,5 |
| Т1/2 (h) | 49,2 ±31,1 | 41,9 ± 31,1 | 48,9 ± 14,7 | 97,2 ± 18,0 | 63,4 ± 28,2 |
| AUCo-24 (нг-ч-мл4) | 74,6 ± 50,5 | 328±141 | 376 ±220 | 482±130 | 369 ±219 |
| AUCo-t (нг-ч-мл4)с | 91,3 ± 54,2 | 397±166 | 709 ±337 | 1470 ±270 | 837 ±280 |
а Испытуемый не ел 8 ч до и 1 ч после приема препарата.
Эа 30 мин до приема препарата испытуемый съедал стандартный завтрак, после приема препарата не ел 4 ч.
ctLast=32 ч в когортах с дозой 5 и 15 мг; 72 ч в когортах с дозой 20 и 30 мг; 146 ч в когорте с дозой 25 мг.
SD - стандартное отклонение.
Таблица 12
Фармакокинетические показатели в плазме крови (среднее ± SD) для когорты многократных нарастающих доз (MAD)
| Показатель | Соединение A 15 мг раз в день натощака (N=6) | Соединение А 15 мг после едыа (N=6) | Соединение А 25 мг раз в день после едыа (N=6) | |||
| День | День 1 | День 7 | День 1 | День 10 | День 1 | День 10 |
| Tmax (h) | 2,68 ± 1,15 | 2,69 ± 1,19 | 4,37 ± 1,85 | 3,69 ± 0,506 | 4,38 ± 1,86 | 4,99 ± 1,69 |
| Стах (ng/mL) | 10,5 ± 2,01 | 45,1 ± 11,4 | 35,9 ± И,9 | 60,8 ± 11,2 | 49,6 ± 15,7 | 96,7 ± 8,6 |
| Ti/2 (h) | — | 167 ±36,8 | — | 239±179 | — | 218 ±136 |
| AUCo-24 (нг-ч-мл4) | 125 ± 32,9 | 757 ±200 | 353 ±105 | 1020 ±246 | 592± 133 | 1720± 198 |
| AUCo-t (нг-ч-мл1) | — | 4260 ±992 | — | 4950 ± 1250 | — | 8010 ± 1520 |
аВ дни 1 и 7 испытуемый не ел 8 ч до и 4 ч после приема препарата, в дни 2-6 испытуемый не ел 8 ч до и 1 ч после приема препарата
Эа 30 мин до приема препарата испытуемый съедал стандартный завтрак, после приема препарата не ел 4 ч.
SD - стандартное отклонение.
5.3.3. Безопасность.
Как однократное, так и многократное введение соединения А испытуемые переносили хорошо при Cmax до 104 нг/мл (при однократном введении) и 107 нг/мл (при многократном введении). Имевшие место негативные явления в большинстве своем были умеренно или слабо выраженными и проходили сами по себе; эти проявления были сходны с негативными эффектами противоэпилептических лекарств того же типа, что и соединение А (например, головокружение, седативный эффект). Не отмечалось тяжелых побочных эффектов, не было случаев смерти, клинически значимых изменений электрокардиограммы иди отклонений от нормы в результатах лабораторных анализов.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что соединение А безопасно и хорошо переносится при исследованных дозах (до 30 мг при однократном введении и до 25 мг один раз в сутки при многократном введении).
Наблюдавшийся фармакокинетический профиль (включая период эффективной полужизни>24 ч) указывает на предпочтительность схемы введения соединения А один раз в сутки в форме препарата с немедленным высвобождением, обеспечивающей достижение стационарного состояния через неделю приема, причем нет необходимости в титровании.
5.4. Пример 4. Пилотное исследование с применением транскраниальной магнитной стимуляции.
Транскраниальная магнитная стимуляция (TMS) в сочетании с электромиографией (EMG) и электроэнцефалографией (EEG) позволяет определить пассивный и активный пороги моторного ответа (RMT/AMT) и TMS-вызванные потенциалы головного мозга (ТЕР), а эти данные говорят о влиянии лекарства на кортико-спинальную и кортикальную возбудимость. Некоторые противоэпилептические лекарства, как было показано, вызывают значительное увеличение пассивного порога моторного ответа и влияют на вызванные магнитной стимуляцией потенциалы, что указывает на сдвиг в сторону кортикоспинального/кортикального торможения.
В пилотном исследовании применяли метод TMS для того, чтобы неинвазивным путем определить, влияет ли соединение А (в дозах 10, 15 и 20 мг) на кортикальную возбудимость. Это исследование долж- 32 044821 но было дать информацию для расчета размера выборки в более обширном рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании эффекта соединения А с плацебо-контролем и применением метода
TMS (N=20).
5.4.1. Методы.
В это открытое пилотное исследование с применением метода TMS взяли восемь здоровых мужчин-правшей в возрасте 21-35 лет с массой тела 62,4-95,4 кг, которые участвовали в фазе 1 первого исследования эффекта перорального введения соединения А с участием людей. Перед тем, как испытуемый принимал соединение А, и через 2 и 4 ч после этого регистрировали пассивный порог моторного ответа, вызванные потенциалы и электроэнцефалограмму. Делали спектральный анализ электроэнцефалограммы в состоянии покоя Для того, чтобы определить влияние соединения А на амплитуду TMS-вызванных потенциалов, проводили анализ эксперимента с односубъектным дизайном с использованием t-критерия применительно к множеству независимых выборок. Для кластерного анализа использовали множественные сравнения и перестановочный критерий.
5.4.2. Результаты.
Через 4 ч после приема 20 мг соединения А (Св плазме=50±10 нг/мл) наблюдалось уменьшение амплитуды длиннолатентных (поздних) потенциалов, вызванных магнитной стимуляцией (например, пиков на 180-й миллисекунду (Р180) после стимула 1,92±0,03 мкВ; р<0,01; N=3). В дозах 10 мг (N=2) и 15 мг (N=3) при средней концентрации в плазме крови 23,1 нг/мл и 36,3 нг/мл соответственно соединение А не вызывало через 4 ч после стимуляции значительных и стойких изменений TMS-вызванных потенциалов. При дозе соединения А 20 мг через 4 ч после стимуляции пассивный порог (RMT) моторного ответа возрастал на 4,3±0<6% по сравнению с исходным уровнем (стендовый доклад 3.282) и на электроэнцефалограмме в состоянии покоя увеличивалась мощность осцилляции в тета-диапазоне. Доза 20 мг соединения А была выбрана для перекрестного исследования двойным слепым методом при плацебо-контроле с использованием транскраниальной магнитной стимуляции.
На фиг. 3 можно видеть, что соединение А вызывает увеличение порогов моторного ответа (но не короткоинтервального внутрикоркового торможения (SICI)), определяемых путем транскраниальной магнитной стимуляции в сочетании с электромиографией (TMS/EMG). Черные столбики соответствуют эффекту (изменению величины порога по сравнению с исходным значением, выраженное как доля в процентах от максимально возможного выхода магнитного стимулятора; среднее значение ± стандартная ошибка среднего) через 2 ч после приема препарата, серые - через 4 ч. При дозе 10 мг N=2; при дозе 15 мг N=3. В дозе 10 мг соединение А не вызывало изменения активного порога моторного ответа. При дозе 10 мг N=2; при дозах 15 и 20 мг N=3).
5.5. Пример 5. Перекрестное исследование с использованием транскраниальной магнитной стимуляции.
В рандомизированном исследовании двойным слепым методом при плацебо-контроле с использованием транскраниальной магнитной стимуляции изучали безопасность, переносимость, фармакокинетику и фармакодинамику однократного введения соединения А у здоровых мужчин-правшей.
Целью исследования было 1) оценить безопасность и переносимость, а также определить фармакокинетические показатели для соединения А при его однократном пероральном введении у здоровых мужчин; 2) охарактеризовать эффекты соединения А на основании данных о кортикальной возбудимости, полученных путем применения метода транскраниальной стимуляции в сочетании с электроэнцефалографией и электромиографией, в сравнении с плацебо.
В этом исследовании участвовали 20 здоровых мужчин-правшей, которых случайным образом разделили на группы (соотношение рандомизации 1:1). В День 1 в одной группе испытуемые принимали один раз 20 мг соединение А, в другой плацебо. Затем в день 7 тем, кто принимал препарат, давали плацебо и наоборот (перекрестное исследование).
Испытуемых начинали отбирать за 27 суток до дня 1. Для периода 1 исследования отобранных индивидов приглашали в место проведения исследования, где они получали препарат (соединение А либо плацебо) в день 1, а в день 2 уходили. Затем следовал период отмывки продолжительностью 6 суток, после чего для периода 2 исследования тех же испытуемых опять приглашали в лабораторию и в день 7 давали им препарат или плацебо в указанном выше порядке и в день 8 они уходили. В день 14 все испытуемые посещали клиническое отделение для амбулаторного обследования, в день 37 их опрашивали по телефону.
Испытуемые принимали препарат во время или после еды, но момент времени его введения относительно приема пищи менялся на протяжении исследования: пищу с высоким содержанием жиров давали в период от 2 ч перед введением препарата до 1 ч после введения, пищу стандартного состава - в период от 30 мин перед введением препарата до 2,5 ч после введения.
Изучение безопасности включало регистрацию негативных явлений, клинические лабораторные анализы, определение основных показателей состояния организма, электрокардиографию, физикальное обследование и оценку по шкале выраженности суицидальных тенденций Колумбийского университета
Изучение фармакокинетики включало определение следующих показателей: максимальной концентрации вещества в плазме крови (Cmax), промежутка времени, в течение которого достигается максималь- 33 044821 ная концентрация (Tmax), конечного периода полувыведения (t1/2), константы скорости выведения (λZ), площади под кривой концентрация-время от 0 до 24 ч (AUC0-24h), площади под кривой концентрациявремя от 0 до момента достижения последней количественно определимой концентрации (AUC0-tlast), площади под кривой концентрация-время от 0 до бесконечности (AUC0.inf), доли (в процентах) от площади под кривой концентрация-время, обусловленной экстраполяцией от tlast до бесконечности infinity (%AUCextrap), кажущийся общий клиренс после перорального введения (CL/F), CL/F, нормализованный по массе тела, среднее время удержания от 0 до последней количественно определимой концентрации (MRTlast), среднее время удержания, экстраполированное к бесконечности (MRTinf), кажущийся объем распределения в конечной фазе (VZ/F) и VZ/F, нормализованный по массе тела.
Изучение фармакодинамики включало электроэнцефалографию в состоянии покоя (RS-EEG); определение пассивного и активного порогов моторного ответа (RMT и АМТ) и короткоинтервального внутрикоркового торможения (SICI)) путем транскраниальной магнитной стимуляции в сочетании с электромиографией (TMS-EMG), а также эксперименты с использованием транскраниальной магнитной стимуляции в сочетании с электроэнцефалографией (TMS-EEG).
5.5.1. Фармакокинетический анализ.
В этом исследовании фармакокинетические показатели обобщали двумя способами. Во-первых, их рассчитывали, если это оказывалось возможным, используя образцы крови, собранные в течение каждого из 24-часовых периодов (24 ч после приема препарата) забора образцов, для периодов исследования 1 и 2 по отдельности. Во-вторых, фармакокинетические показатели определяли, используя образцы, собранные помимо 24-часовых периодов забора образцов (например, в дни 7/8 и/или 14). У тех испытуемых, которые получали соединение А в первом периоде исследования, образцы для определения фармакокинетических показателей, взятые до приема плацебо, давали дополнительные моменты времени после 24 часового периода. У тех индивидов, которые получали соединение А во втором периоде исследования, не было дополнительных моментов для фармакокинетических определений после 24-часового периода до дня 14, когда брали дополнительный образец. Таким образом, для испытуемых, которые попали в группу, где соединение А давали во втором периоде исследования, прежде, чем проводился дополнительный забор образцов в день 14, не имелось фармакокинетических данных для моментов времени вне 24-часового периода. Полный набор данных для фармакокинетического профиля состоял из данных, полученных для 16 индивидов, у которых образцы брали и после 24-часового периода. В приведенном ниже обсуждении фармакокинетических показателей использовался, как правило, полный набор данных для фармакокинетического профиля, поскольку он позволял более точно определить фармакокинетические показатели.
Вначале испытуемые получали препарат через 2 ч после приема пищи с высоким содержанием жиров и через 1 ч после введения препарата съедали относительно жирный обед. После просмотра фармакокинетических профилей (вслепую, то есть без привязки к индивидам) для первых 8 испытуемых было решено снизить содержание жиров в пище на обед с целью сократить промежуток времени до Tmax, так чтобы Cmax оказалось в пределах временных рамок измерений методом транскраниальной магнитной стимуляции. Также изменили расписание приемов пищи относительно моментов введения препарата: перед введением препарата прием пищи назначили не за 2 ч, а за 30 мин. Кроме того, снизили содержание жиров в пище на завтрак. Все эти изменения были сделаны ради того, чтобы был выше уровень препарата в плазме крови в течение периодов применения транскраниальной магнитной стимуляции. Расписание и характер пищи для каждого индивида указаны в табл. 13. В целом, несмотря на изменения состава пищи и времени ее приема относительно момента введения препарата не наблюдалось четкой разницы в Cmax или Tmax. Фармакокинетические данные представлены здесь без категоризации по содержанию пищи или времени ее приема относительно момента введения препарата.
Таблица 13
Характеристика пищи и расписание ее приема относительно момента введения препарата
| Индивиды | Прием пищи перед введением препарата | Прием пищи после введения препарата | ||
| Пища | Время приема | Пища | Время приема | |
| 901, 908, 910, 907 | С высоким содержанием жирова | За 2 часа до введения препарата | С высоким содержанием жиров | 1 час после введения препарата |
| 912, 919, 914, 918 | С высоким содержанием жиров | За 2 часа до введения препарата | Стандартная | 1 час после введения препарата |
| 927, 925, 928, 924 | С высоким содержанием жиров | За 0,5 часа до введения препарата | Стандартная | 2,5 часа после введения препарата |
- 34 044821
| 930, 934, 933, 937, 938, 941, 940, 942 | Стандартная | За 0,5 часа до введения препарата | Стандартная | 2,5 часа после введения препарата |
''Кроме индивида 910, который получал стандартную пищу до введения препарата.
5.5.1.1. Концентрация соединения А в плазме крови.
Для составления фармакокинетического профиля определяли концентрацию соединения А в плазме крови в зависимости от времени. В те моменты времени, когда проводилась транскраниальная магнитная стимуляция (через 2, 4 и 6 ч после введения препарата) средние значения концентрации соединения А составляли (± стандартное отклонение) соответственно 15,9 ± 21,4 нг/мл; 30,2 ± 21,1 нг/мл и 42,1 ± 19,1 нг/мл.
Между периодами исследования 1 и 2 разницы в средних значениях Cmax или Tmax не наблюдалось (см. табл. 14). Общее время до достижения максимальной концентрации соединения А в плазме крови варьировало от 1,9 до 12 ч, причем среднее время составляло 7,8 ч; это указывало на то, что у большинства испытуемых проведение транскраниальной стимуляции через 2, 4 и 6 ч после введения соединения А попадает в период до Tmax.
У испытуемых, которые в периоде 2 исследования получали плацебо, наблюдались низкие, но измеримые уровни соединения А в начале этого периода, причем Cmax составляло от 3,34 нг/мл до 9,61 нг/мл (среднее значение 5,84 нг/мл).
Таблица 14
Фармакокинетические показатели по периодам исследования, в целом и для полного фармакокинетического профиля
| Показатель | Статистический параметр | Доза соединения А 20 мг | |||
| Период 1 (N=10) | Период 2 (N=10) | Оба периода (N=20) | Полный фармакокинетический профиль (N=16) | ||
| Стах (нг/мл) | Среднее ± SD | 60,2±17,3 | 58,3± 9,94 | 59,2± 13,8 | 60,1± 14,9 |
| От-до | 29,9-77,1 | 46,2-79,4 | 29,9-79,4 | 29,9-79,4 | |
| Ттах (ч) | Медианное | 6,94 | 7,83 | 7,83 | 6,83 |
| От-до | 1,9 -12 | 1,92-8,15 | 1,92-12 | 1,92-12 | |
| AUCo-24 (нг-ч-мл-1) | Среднее ± SD | 693±184 | 681± 142 | 687± 160 | 692± 151 |
| От-до | 383-951 | 358-869 | 358-951 | 383-951 | |
| Clast (нг/мл) | Среднее ± SD | 16,4± 5,61 | 16,4± 3,87 | 16,4± 4,69 | 4,52± 1,82 |
| От-до | 10,1-27,8 | 7,1-21,3 | 7,1-27,8 | 1,33-7,67 | |
| Tiast (ч) | Среднее ± SD | 23,8± 0,375 | 23,8± 0,213 | 23,8± 0,299 | 23 5± 81,5 |
| От-до | 23,1-24,3 | 23,5-24,1 | 23,1-24,3 | 142-360 | |
| Т1/2 (ч) | Среднее ± SD | 11,4± 2,6 | 10,6± 2,9 | 11,1± 2,6 | 127± 84,6 |
| От-до | 8,46-14,9 | 8,01-14,3 | 8,01-14,9 | 48,2-306 |
SD - стандартное отклонение.
5.5.1.2. Другие показатели для полного фармакокинетического профиля.
Сводка других фармакокинетических показателей представлена в табл. 15. Среднее значение AUClast составило 2370 нг-ч-мл-1, включая образцы, полученные при наблюдении испытуемых после проведения периодов 1 и 2 исследования, если таковые были взяты. Значение AUCinf по тому же объему данных составило 3155 нг-ч-мл-1; медианное значение экстраполированной части площади составило 19,9% (от 10,6 до 40,5%). Относительно высокое значение экстраполированной части площади у некоторых испытуемых указывает на то, что показатели, рассчитанные по λZ (например, полувыведение, MRTinf, клиренс и объем распределения) следует анализировать с осторожностью; возможно, они имеют более высокую естественную вариабельность между индивидами.
Среднее значение нормализованного объема распределения (VZ/F), составляющее 16,3 л/кг, намного превышает общий объем крови при средней массе тела 72,3 кг, что указывает на распределение соединения А не только в плазме крови, но и в окружающих тканях.
Клиренс, нормализованный по массе тела (CL/F), составил 97,5 мл/ч/кг (что равно примерно 1,6 мл/мин/кг). Эта величина отражает клиренс из плазмы, а не из цельной крови. Однако даже с учетом гематокрита она гораздо меньше общего печеночного кровотока, составляющего 17 мл/мин/кг (Carlisle K.M. et al., Gut 1992, 33:92-97), что указывает на малое выведение вещества.
- 35 044821
Таблица 15
Фармакокинетические показатели (полный набор данных)
| Показатель | Данные полного фармакокинетического профиля при дозе соединения А 20 мг (N=16) | |
| Среднее ± SD | От - до | |
| AUClast (нг-ч-мл4) | 2370 ± 680 | 1583 -4400 |
| AUCinf (нг-ч-мл4) | 3155 ±1341 | 1923 -7393 |
| Vz/F нормализованный (л/кг) | 16,3 ± 9,06 | 6,4-33,8 |
| tl/2 (ч) | 127 ± 84,6 | 48,2-306 |
| MRTiast (ч) | 77,4 ± 23,7 | 48,2 - 122 |
| MRTinf (ч) | 102 ± 84,8 | 33 -304 |
| CL/F нормализованный(мл/ч/кг) | 97,5 ±25,7 | 40,3 - 136 |
SD - стандартное отклонение.
5.5.1.3. Выводы.
Соединение А после перорального введения в организм в количестве 20 мг медленно поглощается, и медианное значение максимальной концентрации в плазме крови достигается приблизительно через 8 ч после введения. Будучи поглощено, оно распределяется из плазмы крови в окружающие ткани и медленно исчезает из общего кровотока со скоростью ниже печеночного кровотока, что указывает на минимальное удаление (метаболическое превращение) в печени. Среднее время полужизни соединения А составляет 127 ч (от 48,2 ч до 306 ч), среднее время удержания - 102 ч (от 33 до 304 ч), причем эти значения, возможно, занижены, так как у ряда испытуемых отмечены значения %AUCextrap более 20% вплоть до 40%.
Продолжительность отмывки между периодами 1 и 2 исследования не была достаточной для того, чтобы у испытуемых, получавших плацебо в периоде 2, уровень соединения А в организме, составлявший в среднем 3,1 нг/мл (от 1,3 нг/мл до 6,8 нг/мл) стал ниже границы количественного определения.
5.5.2. Фармакодинамический анализ.
Всем 20 испытуемым делали транскраниальную магнитную стимуляцию в сочетании с электромиографией и электроэнцефалографией в день 1 и в день 7 до введения препарата и через 2 и 4 ч после введения. Из-за того, что фармакокинетический анализ выявил длительную фазу поглощения соединения А, проводили дополнительные измерения через 6 ч после введения препарата. Дополнительные измерения через 6 ч включали определение пассивного порога моторного ответа у 16 испытуемых, определение активного порога моторного ответа у 8 испытуемых, которым также делали электроэнцефалограмму в состоянии покоя и транскраниальную магнитную стимуляцию в сочетании с электроэнцефалографией.
Индивиду 912 в период приема соединения А не делали никаких процедур для фармакодинамического анализа через 2 ч после введения препарата, так как у него имел место выраженный побочный эффект (рвота). Индивиду 940 в период приема плацебо через 2 ч после приема препарата не делали транскраниальную магнитную стимуляцию из-за технических проблем; ему делали только электроэнцефалограмму в состоянии покоя и определили пассивный порог моторного ответа.
Определяли, как изменяется эффект соединения А, а именно его влияние на фармакодинамические маркеры, во времени (сравнивали результаты измерений, сделанные через 2, 4 и 6 ч после введения препарата с аналогичными данными, полученными до приема препарата) и в зависимости от его концентрации (сравнивали результаты измерений, сделанных после введения препарата в течение фазы его наибольшего воздействия, с исходными значениями).
Указанные аналитические методы применяли ко всем испытуемым (n=20) и к тем индивидам (n=16), у которых уровень соединения А в плазме крови превышал наибольшую концентрацию, установленную как эффект переноса в периоде приема плацебо (см. табл. 16).
Таблица 16. Индивидуальные значения концентрации соединения А в плазме крови, полученные за 5 мин до применения метода транскраниальной магнитной стимуляции в сочетании с электромиографией и электроэнцефалографией.
- 36 044821
| Индивид | Концентрация соединения А в плазме крови | |||||
| Период приема соединения А | Период приема плацебо | |||||
| 2ч | 4ч | 6 ч | 2ч | 4ч | 6 ч | |
| 901а | 0 | 6,08 | __ь | 0 | 0 | __ь |
| 908 | 64,2 | 76,5 | __ь | 6,05 | 7 | __ь |
| 910 | 47,2 | 38,7 | __ь | 0 | 0 | __ь |
| 907 | 1,55 | 8,92 | __ь | 4,96 | 4,35 | __ь |
| 912 | 34 | 48,4 | 49,7 | 0 | 0 | 0 |
| 919 | 0 | 16,5 | 71,2 | 5,27 | 4,48 | 5,56 |
| 914 | 55,2 | 50 | 48,5 | 6,28 | 5,51 | 5,75 |
| 918 | 10,6 | 24,5 | 47,0 | 0 | 0 | 0 |
| 927 | 47,1 | 38 | 39,1 | 3,81 | 3,6 | 3,42 |
| 925а | 0 | 4,91 | 37,6 | 0 | 0 | 0 |
| 928а | 0 | 2,54 | 4,43 | 0 | 0 | 0 |
| 924 | 3,1 | 29,8 | 51,9 | 5,74 | 5,36 | 5,61 |
| 93 0а | 1,95 | 4,06 | 6,23 | 3,94 | 3,66 | 3,44 |
| 934 | 25,7 | 60,7 | 57,6 | 0 | 0 | 0 |
| 933 | 0 | 22,3 | 53,2 | 0 | 0 | 0 |
| 937 | 2,74 | 32,7 | 54,9 | 7,44 | 6,83 | 6,67 |
| 938 | 10,7 | 52,1 | 52,2 | 0 | 0 | 0 |
| 941 | 0 | 8,77 | 25,1 | 8,04 | 8,15 | 8,22 |
| 940 | 2,52 | 41,9 | 79,4 | 0 | 0 | 0 |
| 942 | 8,01 | 35,7 | 32,8 | з,и | 2,77 | 2,87 |
| Среднее | 15,88 | 30,15 | 42,08 | 5,46 | 5,17 | 5,28 |
| Стандартное отклонение | 21,41 | 21,09 | 19,13 | 1,58 | 1,73 | 1,70 |
а Индивиды, у которых концентрация соединения А в плазме крови не превышала уровня эффекта переноса, наблюдавшегося в период приема плацебо (уровень эффекта переноса составлял 8,22 нг/мл, наблюдался у индивида 941 через 6 ч после введения препарата в период приема плацебо). Индивидов 901, 925, 928 и 930 не включили в анализ зависимости TMSвызванных потенциалов и осцилляций от времени и от концентрации препарата и им не делали электроэнцефалограмму в состоянии покоя (n=16). У индивида 925 концентрация соединения А в плазме крови через 6 ч после его введения достигала 37,6 нг/мл, но ему определяли только пассивный порог моторного ответа в этот момент времени.
b Эти индивиды получали препарат и процедуры до того, как в протокол исследования был включен дополнительный момент времени для измерений (6 ч после приема препарата).
5.5.2.1. Электрические потенциалы, вызванные транскраниальной магнитной стимуляцией.
Электрические потенциалы, вызванные транскраниальной магнитной стимуляцией (ТЕР), рассчитывали путем усреднения электроэнцефалограмм без артефактов, снятых в различных условиях эксперимента (см. табл. 17).
Таблица 17
Электроэнцефалограммы без артефактов
| Количество электроэнцефалограмм без артефактов (среднее +/- SD) | ||||
| До введения препарата | Через 2 ч после введения препарата | Через 4 ч после введения препарата | Через 6 ч после введения препарата | |
| Плацебо | 128±13 | 121±Ю | 125±10 | 125±13 |
| Соединение А | 130±11 | 124±11 | 123±11 | 131±11 |
SD - стандартное отклонение.
Рассматривались следующие компоненты TMS-вызванных потенциалов (Р - положительные пики, N - отрицательные) согласно литературным источникам: Р25 (15-35 мс), N45 (35-70 мс), Р70 (70-80 мс), N100 (80-145 мс) и Р180 (145-230 мс), где в скобках указан взятый интервал времени (TOI). Значения TOI выбирали на основании объединенного среднего, полученного путем усреднения вызванных потенциалов, и придерживались этих значений в ходе анализа данных измерений, сделанных до введения препарата и после введения. Для анализа изменений TMS-вызванных потенциалов в результате приема препарата мы выбрали искомую область (ROI), состоявшую из 27 каналов над и вокруг точки стимуляции (левая точка Ml) и соответствующей контрлатеральной точки ('FC1', 'FC3', 'FC5', 'С1', 'С3', 'С5', 'С1', 'СР3', 'СР5', 'Р1', 'Р3', 'Р5', 'Cz', 'CPz', 'Pz', 'FC2', 'FC4', 'FC6', 'С2', 'С4', 'С6', 'СР2', 'СР4', 'СР6', 'Р2', 'Р4', 'Р6').
Для анализа значимости изменений амплитуды TMS-вызванных потенциалов под влиянием соединения А использовали множественные сравнения и t-критерий для зависимых выборок (данные до приема препарата в сравнении с данными после приема препарата) применительно к каждому значению TOI для всех электродов в пределах указанной искомой области (ROI). Для коррекции при множественных
- 37 044821 сравнениях (например, электроды, моменты времени) проводили кластерный анализ, используя непараметрические и перестановочный критерии, как это делается в программном комплексе FieldTrip.
Полученная совокупность пространственно-временных параметров электрических потенциалов, вызванных транскраниальной магнитной стимуляцией, согласуется с ранее описанным в литературе (фиг. 4-А). Ранние компоненты потенциалов (N15, Р25) локализуются преимущественно в стимулированной левой точке M1, за ними следует выраженная отрицательность над контрлатеральной точкой, соответствующая N45. Компоненты N100 и Р180 подтверждают оптимальную топографическую воспроизводимость над левой центральной и центральной фронтальной областями соответственно (фиг. 4-В). При сравнении данных, полученных до введения препарата (плацебо в сравнении с соединением А), не выявлено существенной разницы (р>0,05). Эти результаты относятся к наборам данных для 20 испытуемых (n=20) и 16 (n=16). Фиг. 4 демонстрирует, что прием соединения А приводит к значительному изменению ранних TMS-вызванных потенциалов (N45 и Р180).
Концентрационный анализ (N=16). Для оценки эффекта соединения А при наивысшей его концентрации в плазме крови, наблюдавшейся в те моменты времени, в которые делали транскраниальную магнитную стимуляцию, сравнивали данные, полученные до введения препарата и после его введения, применяя кластерный анализ и используя перестановочный критерий. Соответственные данные для плацебо не показывали каких-либо существенных изменений, а вот для соединения А отмечалось снижение амплитуды ранних компонентов TMS-вызванных потенциалов, измеренных через 15-35 мс (размах амплитуды раннего комплекса N15-P25: 4,5 мкВ по сравнению с 6,0 мкВ; р<0,05), через 45 мс (N45: -2,3 мкВ по сравнению с -3,0 мкВ; р<0,01) и через 180 мс (Р180: 2,2 мкВ по сравнению с 3,0 мкВ; р<0,01) после магнитного импульса (фиг. 4-D, фиг. 5). Фиг. 6 демонстрирует, что соединение А вызывает значительные изменения TMS-вызванных потенциалов и снижение кортикальной возбудимости.
Временной анализ (индивиды, испытывавшие воздействие соединения А на момент измерений). Сравнивали данные измерений, сделанных до приема соединения А и после его приема, чтобы оценить эффект через 2 ч (n=15), 4 ч (n=16) и 6 ч (n=7) после введения препарата у индивидов с адекватным воздействием соединения А в первые 6 ч; при этом применяли кластерный анализ и перестановочный критерий. По сравнению с данными, полученными до введения соединения А, через 2 и 4 ч после введения первый комплекс N15-P25 был снижен (р=0,008 и р=0,02 соответственно). Также через 4 ч после введения соединения А наблюдалось значительное подавление N45 (р=0,03), N100 (р=0,04) и Р180 (р=0,004) (см. фиг. 7).
Другие сравнения не имели статистической значимости (р>0,05). Плацебо не вызывало существенных изменений (р>0,05).
Временной анализ (все индивиды, доступные для проведения TMS). Сравнивали данные измерений, сделанных до приема соединения А и после его приема, чтобы оценить эффект через 2 ч (n=19), 4 ч (n=20) и 6 ч (n=8) после введения препарата у всех индивидов, доступных для проведения TMS; при этом применяли кластерный анализ и перестановочный критерий. По сравнению с данными, полученными до введения соединения А, через 2 и 4 ч после введения первый комплекс N15-P25 был снижен (р=0,006 и р=0,01 соответственно). Также через 4 ч после введения соединения А наблюдалось значительное подавление N45 (р=0,03), и Р180 (р=0,02). Эти результаты свидетельствуют, что соединение А влияет на TMSвызванные потенциалы и снижает кортикальную возбудимость.
Другие сравнения не имели статистической значимости (р>0,05). Плацебо не вызывало существенных изменений (р>0,05).
5.5.2.2. Электрическая активность, вызванная транскраниальной магнитной стимуляцией.
При стимуляция моторной коры левого полушария одиночными магнитными импульсами наблюдался ряд изменений в последующей осцилляторной активности. До приема соединения А (исходный уровень активности) магнитные импульсы вызывали раннее возрастание мощности осцилляции в тета/альфа-диапазоне частот, после чего снижалась мощность осцилляции в бета-диапазоне (десинхронизация) и в конце отмечалось позднее увеличение мощности осцилляции в бета-диапазоне.
Данные о влиянии соединения А на TMS-вызванную осцилляцию оценивали путем кластерного анализа, используя перестановочный критерий, таким же образом, как и в случае TMS-вызванных потенциалов. TMS-вызванную осцилляцию до и после приема соединения А сравнивали в тета- (4-7 Гц), альфа- (8-12 Гц) и бета- (13-30 Гц) диапазонах частот в интервале времени от 30 мс (первая точка частотновременной плоскости без артефактов) до 800 мс. Мы предпочли этот метод заранее определяемому набору временных окон, поскольку не было единого мнения, какие временные окна нужны при анализе TMSвызванной осцилляции. Кроме того, применявшийся нами статистический подход на основе кластерного анализа подходит для предварительного анализа эффекта лекарственного препарата, так как сводит к минимуму ложно-положительные результаты в случае множества временных точек.
Концентрационный анализ (N=16). Сравнивали данные измерений при транскраниальной магнитной стимуляции, сделанных до приема соединения А и после его приема, чтобы оценить эффект препарата при наивысшей его концентрации в плазме крови на момент проведения измерений; при этом применяли кластерный анализ и перестановочный критерий. Соединение А вызывало подавление ранней TMS-вызванной осцилляции в тета-диапазоне частот (р<0,001; значительный эффект наблюдался от
- 38 044821 мс до 390 мс), в альфа-диапазоне (р=0,02; значительный эффект наблюдался от 220 мс до 400 мс) и возрастание мощности TMS-вызванной осцилляции в бета-диапазоне частот (р=0,04; значительный эффект наблюдался от 220 мс до 310 мс).
Другие сравнения не имели статистической значимости (р>0,05). Плацебо не вызывало существенных изменений (р>0,05).
Временной анализ (индивиды, испытывавшие воздействие соединения А на момент измерений). Сравнивали данные измерений, сделанных до приема соединения А и после его приема, чтобы оценить эффект через 2 ч (n=15), 4 ч (n=16) и 6 ч (n=7) после введения препарата; при этом применяли кластерный анализ и перестановочный критерий. По сравнению с данными, полученными до введения соединения А, через 2 ч после введения соединение А не влияло на TMS-вызванную осцилляцию, тогда как через 4 ч оно вызывало подавление ранней TMS-вызванной осцилляции в тета-диапазоне частот (р=0,03; значительный эффект наблюдался от 30 мс до 180 мс), в альфа-диапазоне (р=0,03; значительный эффект наблюдался от 250 мс до 390 мс) и усиление TMS-вызванной десинхронизации в бета-диапазоне частот (р=0,04; значительный эффект наблюдался от 250 мс до 330 мс). Наконец, через 6 ч после приема соединения А наблюдалось значительное подавление осцилляции в тета-диапазоне (р<0,001; значительный эффект наблюдался от 30 мс до 280 мс).
Другие сравнения не имели статистической значимости (р>0,05). Плацебо не вызывало существенных изменений (р>0,05).
Временной анализ (все индивиды, доступные для проведения TMS). Сравнивали данные измерений, сделанных до приема соединения А и после его приема, чтобы оценить эффект через 2 ч (n=19), 4 ч (n=20) и 6 ч (n=8) после введения препарата; при этом применяли кластерный анализ и перестановочный критерий. По сравнению с данными, полученными до введения соединения А, через 2 ч после введения наблюдалась тенденция к подавлению TMS-вызванной осцилляции в тета-диапазоне. Через 4 ч после введения соединения наблюдалось подавление TMS-вызванной осцилляции в альфа-диапазоне (р=0,03; значительный эффект наблюдался от 250 мс до 400 мс) Через 6 ч после приема соединения А отмечалось значительное подавление осцилляции в тета-диапазоне (р=0,03; значительный эффект наблюдался от 80 мс до 300 мс) и тенденция к подавлению в альфа-диапазоне (для тенденции к подавлению р=0,07; 270390 мс).
Другие сравнения не имели статистической значимости (р>0,05). Плацебо не вызывало существенных изменений (р>0,05).
5.5.2.3. Электроэнцефалограмма в состоянии покоя.
Концентрационный анализ (N=16). При высокой концентрации соединения А в плазме крови осцилляторная активность в состоянии покоя существенно изменялась, а именно усиливалась осцилляция в дельта- (р<0,001), тета- (р=0,01) и бета- (р=0,005) диапазонах частот. Плацебо вызывало усиление осцилляции в тета-диапазоне (р=0,001); все другие сравнения не показали существенных результатов.
Рассчитывали разницу между данными, полученными до приема соединения А и после него, и затем проводили статистическое сравнение расчетных значений разницы (величина после введения препарата минус величина до введения препарата) для соединения А и для плацебо. В сравнении с плацебо соединение А вызывало общее усиление осцилляторной активности в дельта- (р<0,001), тета- (р=0,02) и бета- (р=0,003) диапазонах частот (см. фиг. 8).
Временной анализ (индивиды, испытывавшие воздействие соединения А на момент измерений). Сравнивали данные измерений, сделанных до приема соединения А и после его приема, чтобы оценить эффект через 2 ч (n=15), 4 ч (n=16) и 6 ч (n=7) после введения препарата; при этом применяли кластерный анализ и перестановочный критерий.
При сравнении данных, полученных до и после введения соединения А, обнаруживалось значительное усиление низкочастотной осцилляции (для разницы через 2 ч после приема препарата в дельтадиапазоне р=0,001, в тета-диапазоне р=0,01; для разницы через 4 ч после приема препарата в дельтадиапазоне р<0,001, в тета-диапазоне р=0.01) и осцилляции в бета-диапазоне частот (для разницы через 2 ч после приема препарата р=0.01; для разницы через 4 ч после приема препарата р<0,001) (см. фиг. 9).
Что касается плацебо, то через 4 ч после его приема отмечалось усиление осцилляции в тетадиапазоне (р=0,003). Другие сравнения не имели статистической значимости (р>0,05).
Временной анализ (все индивиды, доступные для проведения TMS). Сравнивали данные измерений, сделанных до приема соединения А и после его приема, чтобы оценить эффект через 2 ч (n=19), 4 ч (n=20) и 6 ч (n=8) после введения препарата; при этом применяли кластерный анализ и перестановочный критерий.
При сравнении данных, полученных до и после введения соединения А, обнаруживалось значительное усиление низкочастотной осцилляции (для разницы через 2 ч после приема препарата в дельтадиапазоне р<0,001, в тета-диапазоне р=0,006; для разницы через 4 ч после приема препарата в дельтадиапазоне р<0,001, в тета-диапазоне два кластера - с р=0,08 и р=0,03) и осцилляции в бета-диапазоне частот (для разницы через 2 ч после приема препарата р=0,005; для разницы через 4 ч после приема препарата р<0,001; для разницы через 6 ч после приема препарата р=0,009).
После приема плацебо усиливалась осцилляция в дельта-диапазоне (для разницы через 2 ч после приема плацебо два кластера - с р=0,02 и р=0,04; для разницы через 4 ч после приема плацебо два кла- 39 044821 стера - с р=0,004 и р=0,01), в тета-диапазоне (для разницы через 4 ч после приема плацебо р<0,001; для разницы через 6 ч после приема плацебо р=0,009), в альфа-диапазоне (для разницы через 6 ч после приема плацебо р=0,04) и в бета-диапазоне (для разницы через 6 ч после приема плацебо р=0,04). Другие сравнения не имели статистической значимости (р>0,05).
5.5.2.4. Транскраниальная магнитная стимуляция в сочетании с электромиографией.
Пассивный и активный пороги моторного ответа выражают как отношение к максимальному выходу стимулятора (%MSO). Вызванное лекарственным препаратом (соединением А) изменение показателей, определяемых при транскраниальной стимуляции в сочетании с электромиографией (TMS-EMG), оценивали в три момента времени (через 2, 4 и 6 ч после приема препарата) и в тот момент времени, когда воздействие лекарства на организм наибольшее (при наивысшей концентрации соединения А в плазме крови).
5.5.2.4.1. Пассивный порог моторного ответа.
Отдельные и усредненные значения исходного уровня пассивного порога моторного ответа (RMT) и его изменения на каждый из указанных моментов времени для всех 20 испытуемых представлены в табл. 18. У четырех индивидов (901, 925, 928 и 930) не наблюдалось значительного воздействия соединения А по данным транскраниальной магнитной стимуляции. У индивида 912 не удалось зарегистрировать пассивный порог моторного ответа через 2 ч после приема соединения А.
Таблица 18
Значения пассивного порога моторного ответа (RMT), выраженные как отношение (в процентах) к максимальному выходу стимулятора (%MSO), до и после приема соединения А/плацебо
| Индивид | Пассивный порог моторного ответа (%MSO) | |||||||
| Плацебо | Соединение А | |||||||
| До приема | Изменение после приема | До приема | Изменение после приема | |||||
| 2ч | 4ч | 6 ч | 2ч | 4ч | 6 ч | |||
| 901а | 47 | 0 | 0 | __ь | 47 | 0 | 1 | __ь |
| 908 | 49 | -1 | -1 | __ь | 51 | 3 | 7 | __ь |
| 910 | 44 | -3 | -3 | __ь | 41 | 1 | 1 | __ь |
| 907 | 62 | 1 | 3 | __ь | 62 | 0 | 0 | __ь |
| 912 | 63 | 0 | 0 | 0 | 61 | __с | 6 | 8 |
| 919 | 65 | 0 | 0 | 1 | 66 | 0 | 0 | 4 |
| 914 | 39 | 0 | 0 | 0 | 38 | 2 | 3 | 4 |
| 918 | 52 | 2 | 3 | 2 | 52 | 3 | 5 | 6 |
| 927 | 78 | 1 | 1 | 1 | 77 | 3 | 10 | 10 |
| 925а | 49 | -1 | 0 | 0 | 48 | 1 | 1 | 4 |
| 928а | 52 | 4 | 5 | 3 | 52 | 2 | 1 | 1 |
| 924 | 47 | 2 | 3 | 2 | 47 | 1 | 2 | 1 |
| 93 0а | 48 | 1 | 1 | 1 | 49 | 0 | 0 | 0 |
| 934 | 45 | 0 | 2 | 2 | 46 | 3 | 3 | 7 |
| 933 | 48 | 0 | 0 | 0 | 48 | 0 | 0 | 3 |
| 937 | 66 | 0 | 0 | 2 | 63 | 0 | 2 | 7 |
| 938 | 57 | 0 | 0 | 1 | 55 | 0 | 3 | 3 |
| 941 | 79 | 0 | 0 | 0 | 77 | 6 | 6 | 6 |
| 940 | 39 | 0 | -1 | -1 | 39 | 2 | 4 | 8 |
| 942 | 54 | 1 | 1 | 2 | 54 | 1 | 7 | 7 |
| Среднее | 54,2 | 0,4 | 0,7 | 0,9 | 53,7 | 1,5 | 3,1 | 4,9 |
| SD | И,4 | 1,4 | 1,8 | 1,1 | 11,1 | 1,6 | 2,9 | 2,8 |
а Индивиды, у которых был низкий уровень соединения А в плазме крови на момент транскраниальной магнитной стимуляции (см. табл. 16).
b Индивиды, получавшие препарат до того, как в дизайн эксперимента был добавлен момент времени через 6 ч после приема препарата.
сУ индивида 912 в данный момент времени не удалось зарегистрировать пассивный порог моторного ответа.
SD - стандартное отклонение.
Не отмечалось существенной разницы в исходных значениях RMT между индивидами, принимавшими соединение А, и теми, кто принимал плацебо. Соединение А вызывало значительное увеличение пассивного порога моторного ответа, что свидетельствовало о снижении кортикальной возбудимости (см. фиг. 10 и 11). Наблюдалась явная связь между эффектом соединения А и его средней концентрацией в плазме крови, причем через 6 ч после введения соединения A RMT изменялся более чем на 4%. Фиг. 8 демонстрирует, что пассивный порог моторного ответа возрастает пропорционально концентрации со- 40 044821 единения А в плазме крови, причем через 6 ч после приема соединения А увеличение RMT составляет в среднем (± стандартная ошибка среднего) 4,9 ± 0,7%. Это значительное повышение пассивного порога моторного ответа свидетельствует о снижении кортико-спинальной возбудимости и тем самым о взаимосвязи фармакокинетики и фармакодинамики препарата.
5.5.2.4.2. Активный порог моторного ответа.
Для определения активного порога моторного ответа (АМТ) испытуемого просили сжимать рукой баллон нагнетателя манометра с силой, составляющей 20% от его индивидуальной максимальной силы сжатия. В таблице 19 представлены индивидуальные и средние значения АМТ для каждого из моментов времени (через 2, 4 и 6 ч) до и после введения соединения А либо плацебо. У индивида 912 при приеме соединения А, и 940 при приеме плацебо, через 2 ч после приема препарата не удалось зарегистрировать АМТ.
Не отмечалось существенной разницы в исходных значениях АМТ между приемом соединения А и приемом плацебо. После приема соединения А наблюдалось возрастание АМТ. Через 6 ч после приема соединения А изменение АМТ, значительно отличалось от такового для плацебо (р<0,01).
Таблица 19
Значения активного порога моторного ответа (АМТ), выраженные как отношение (в процентах) к максимальному выходу стимулятора (%MSO), до и после приема соединения А/плацебо
| Индивид | Активный порог моторного ответа (%MSO) | |||||||
| Плацебо | Соединение А | |||||||
| До приема | Изменение после приема | До приема | Изменение после приема | |||||
| 2ч | 4ч | 6 ч | 2ч | 4ч | 6 ч | |||
| 901а | 37 | 0 | 0 | __ь | 38 | 0 | 0 | __ь |
| 908 | 39 | 1 | 1 | __ь | 40 | 2 | 2 | __ь |
| 910 | 34 | 0 | 0 | __ь | 31 | 4 | 4 | __ь |
| 907 | 46 | -1 | -1 | __ь | 46 | 0 | 0 | __ь |
| 912 | 52 | -4 | -12 | -12 | 45 | __с | 0 | 0 |
| 919 | 50 | 0 | 0 | 0 | 50 | 0 | 0 | 0 |
| 914 | 30 | 1 | 1 | 1 | 29 | 3 | 3 | 6 |
| 918 | 42 | 1 | 1 | 0 | 41 | 1 | 1 | 1 |
| 927 | 55 | 0 | 0 | 0 | 57 | 2 | 3 | 0 |
| 925а | 37 | 0 | 0 | 0 | 37 | 1 | 0 | 0 |
| 928а | 37 | 5 | 5 | 5 | 38 | 0 | 0 | 2 |
| 924 | 37 | 0 | 2 | 1 | 35 | 1 | 3 | 3 |
| 93 0а | 39 | 0 | 0 | 0 | 40 | 0 | 0 | 1 |
| 934 | 36 | 1 | 1 | 1 | 36 | 0 | 2 | 3 |
| 933 | 36 | 0 | 1 | 1 | 36 | 0 | 0 | 4 |
| 937 | 53 | -1 | -1 | -1 | 51 | 0 | 0 | 1 |
| 938 | 43 | 0 | 0 | 0 | 41 | 0 | 2 | 3 |
| 941 | 55 | 0 | 0 | 0 | 56 | 1 | 1 | 2 |
| 940 | 33 | __с | -1 | -1 | 35 | 2 | 2 | 3 |
| 942 | 42 | 0 | 0 | 0 | 41 | 1 | 3 | 3 |
| Среднее | 41,7 | 0,2 | -0,2 | -0,3 | 41,2 | 0,9 | 1,3 | 2,0 |
| SD | 7,7 | 1,6 | 3,1 | 3,3 | 7,6 | 1,2 | 1,4 | 1,7 |
а Индивиды, у которых был низкий уровень соединения А в плазме крови на момент транскраниальной магнитной стимуляции (см. табл. 16).
b Индивиды, получавшие препарат до того, как в дизайн эксперимента был добавлен момент времени через 6 ч после приема препарата, с Индивиды, у которых в данный момент времени не удалось зарегистрировать активный порог моторного ответа.
SD - стандартное отклонение.
5.5.2.4.3. Короткоинтервальное внутрикорковое торможение (SICI). Короткоинтервальное внутрикорковое торможение (SICI) определяли, используя 15 пар стимулов (кондиционирующий-тестовый), которые предъявляли в случайном порядке с интервалом между стимулами (ISI) 2 мс. Кондиционирующий стимул составлял 80% от АМТ, сверхпороговый - 120% RMT.
При расчете SICI использовали пользовательские скрипты, чтобы измерять амплитуды моторных потенциалов, вызванных кондиционирующим и не кондиционирующим стимулами (МЕР); величину SICI выражали как отношение среднего значения МЕР на кондиционирующий стимул к среднему значению МЕР на не кондиционирующий стимул.
- 41 044821
Значения SICI (среднее значение МЕР на кондиционирующий стимул/среднее значение МЕР на не кондиционирующий стимул) получали для каждого индивида, каждой серии опытов и каждой дозы соединения А (см. табл. 20). Также для каждого пункта рассчитывали среднее значение и стандартное отклонение. Каких-либо существенных фактов обнаружено не было.
Таблица 20
Значения короткоинтервального внутрикоркового торможения до и после приема соединения А/плацебо
| Индивид | Короткоинтервальное внутрикорковое торможение (среднее значение МЕР на кондиционирующий стимул / среднее значение МЕР на не кондиционирующий стимул) | |||||
| Плацебо | Compound А | |||||
| До приема | Через 2 ч после приема | Через 4 ч после приема | До приема | Через 2 ч после приема | Через 4 ч после приема | |
| 901а | 1,32 | 1,18 | 0,91 | 1,56 | 0,85 | 1,07 |
| 908 | 0,79 | 0,76 | 0,54 | 0,53 | 0,67 | 1,02 |
| 910 | 1Д1 | 0,83 | 0,86 | 0,90 | 0,71 | 1,03 |
| 907 | 0,90 | 0,98 | 0,86 | 0,75 | 0,72 | 0,93 |
| 912 | 1,12 | 0,96 | 0,91 | 1,15 | __ь | __ь |
| 919 | 1,09 | 1,33 | 0,82 | 0,94 | 1,29 | 0,54 |
| 914 | 1,03 | 1,04 | 1,08 | 1,48 | 0,91 | 1,20 |
| 918 | 1,02 | 0,83 | 0,75 | 0,79 | 0,94 | 1,68 |
| 927 | 1,Ю | 0,59 | 0,93 | 1,18 | 1,И | 1,64 |
| 925а | 1,17 | 1,22 | 0,85 | 1,20 | 0,96 | 0,86 |
| 928а | 1,13 | 1,20 | 0,78 | 1,22 | 1,18 | 0,61 |
| 924 | 1,38 | 1,14 | 1,18 | 0,79 | 2,68 | 1,01 |
| 93 0а | 1,02 | 1,00 | 1,22 | 0,84 | 0,92 | 1,53 |
| 934 | 1,13 | 0,77 | 1,05 | 1,32 | 0,91 | 1,04 |
| 933 | 0,83 | 1,22 | 0,91 | 1,18 | 0,92 | 1,03 |
| 937 | 0,63 | 1,08 | 2,03 | 1,20 | 0,97 | 1,17 |
| 938 | 0,62 | 1,34 | 1,06 | 1,13 | 1,12 | 0,89 |
| 941 | 0,53 | 0,86 | 0,87 | 1,47 | 1,31 | 1,27 |
| 940 | 1,29 | __ь | __ь | 0,78 | 1,09 | 0,87 |
| 942 | 1,18 | 0,71 | 1,00 | 1,65 | 1,03 | 0,75 |
| Среднее | 1,02 | 1,00 | 0,98 | 1,05 | 1,07 | 1,06 |
| SD | 0,23 | 0,22 | 0,30 | 0,29 | 0,43 | 0,31 |
а Индивиды, у которых был низкий уровень соединения А в плазме крови на момент транскраниальной магнитной стимуляции (см. табл. 16).
b Для данного момента времени нет сведений.
SD - стандартное отклонение; МЕР - моторный вызванный потенциал.
5.5.2.5. Заключение.
Фармакодинамическое исследование проводилось с целью оценить немедленное действие соединения А, повышающего вероятность открытого состояния калиевых каналов, на кортико-спинальную кортикальную возбудимость по результатам применения метода транскраниальной магнитной стимуляции в сочетании с электромиографией и электроэнцефалографией.
5.5.3. Применение метода транскраниальной магнитной стимуляции в сочетании с электромиографией.
Пороги моторного ответа (пассивный и при активном мышечном сокращении) связаны с проводимостью ионных каналов, а следовательно, с возбудимостью клеточной мембраны нейронов, так как показано, что они возрастают под действием ряда противоэпилептических лекарств, влияющих на натриевые каналы (например, ламотригин, карбамазепин; см. Ziemann U. et al., J. Int. Fed. Clin. Neurophys. 2015, 126:1847-1868) и калиевых каналов (например, ретигабин; см. Ossemann M. et al., Epilepsy Res. 2016, 126:78-82).
Также путем определения короткоинтервального внутрикоркового торможения (SICI) с помощью парных магнитных стимулов можно изучать процессы торможения в коре. SICI позволяет оценить синаптическую возбудимость вставочных нейронов в стимулируемых участках моторной коры, а внутрикорковое торможение связано с передачей нервных импульсов при участии А-рецепторов гаммааминомасляной кислоты.
Как показывают результаты, полученные этим методом, соединение А значительно повышает моторные пороги, что свидетельствует о снижении кортико-спинальной возбудимости Особенно сильно (по
- 42 044821 сравнению с плацебо) изменяется пассивный порог моторного ответа, причем зависимым от времени и от концентрации соединения А образом. Значения RMT, измеренные через 2, 4 и 6 ч после однократного приема соединения А в количестве 20 мг существенно превышали исходный уровень, чего не наблюдалось в случае плацебо. Также в каждый из указанных моментов времени возрастание RMT коррелировало с увеличением общего воздействия (концентрации в плазме крови) соединения А.
На активный порог моторного ответа соединение А влияет меньше. Тем не менее его значение через 6 ч после приема соединения А значительно отличается от такового в случае плацебо. Неизвестно, почему результаты по RMT и АМТ различаются, но такая картина согласуется с данными о действии других, противоэпидемических средств (Ziemann U. et al., Ann. Neuro. 1996, 40:367-378). Считается, что при произвольном мышечном сокращении снижение порога моторного ответа происходит в силу увеличения возбудимости кортикоспинальных выходных. нейронов или спинальных моторных. нейронов, или тех и других вместе. Тот факт, что под влиянием веществ, действующих на ионные каналы клеточной мембраны, активный порог моторного ответа возрастает меньше, чем пассивный, объясняется подпороговой стимуляцией кортикоспинальных выходных. нейронов, которые, вероятно, также являются мишенью транскраниальной магнитной стимуляции. При произвольной активации мышц играют свою роль многие физиологические и анатомические элементы помимо тех, которые непосредственно активируются транскраниальной магнитной стимуляцией; этим должно объясняться, почему вызываемое лекарственными веществами изменение активного порога моторного ответа менее выражено, чем пассивного. Наконец, отсутствие влияния соединения А на короткоинтервальное внутрикорковое торможение свидетельствует, что это вещество не затрагивает внутрикорковое торможение, опосредованное А-рецепторами гамма-аминомасляной кислоты. Этот наш результат согласуется с данными, полученными путем транскраниальной магнитной стимуляции в сочетании с электромиографией в случае ретигабина (Ossemann M. et al., 2016) и блокаторов натриевых каналов (Ziemann et al., 1996).
5.5.4. Применение метода транскраниальной магнитной стимуляции в сочетании с электроэнцефалографией.
По нашим данным соединение А значительно влияет на результаты транскраниальной стимуляции в сочетании с электроэнцефалографией и на электроэнцефалограмму в состоянии покоя, причем при наивысшей концентрации этого вещества в плазме крови характеристики ЭЭГ индивидуальны. Кроме того, вызванные соединением А изменения наступали после достижения наибольшего его воздействия (определяемого концентрацией в плазме крови), причем максимальный эффект наблюдался через 4 ч после приема препарата (см. табл. 21).
Таблица 21
Изменения TMS-вызванных потенциалов, TMS-вызванной осцилляции и компонентов EEG в состоянии покоя под влиянием соединения А
| Изменения, вызванные соединением А | |||
| При наибольшей концентрации соединения А в плазме крови | Момент времени после приема соединения А | ||
| Через 2 ч | Через 4 ч | ||
| TMS-вызванные потенциалы | fN15-P25 | fN15-P25 | fN15-P25 |
| 1 N45 | Эффект незначительный | 1 Ν45 | |
| 1 Р180 | Эффект незначительный | 1 Р180 | |
| TMS-вызванная осцилляция | f Тета 30-390 мс | Эффект незначительный | f Тета 30-180 мс |
| 1 Альфа 220-400 мс | Эффект незначительный | J, Альфа 250-390 мс | |
| Т Бета 210-310 мс | Эффект незначительный | Т Бета 250-330 мс | |
| Электроэнцефалограмма в состоянии покоя | ΐ Дельта | ΐ Дельта | ΐ Дельта |
| ΐ Тета | ΐ Тета | ΐ Тета | |
| ΐ Бета | ΐ Бета |
Сходным образом изменялись дополнительные параметры, позволяющие судить о кортикальной возбудимости. Общая средняя мощность поля (GMFP) количественно отражает суммарную электрическую активность, вызванную TMS. Фиг. 12 демонстрирует, что соединение А вызывает снижение кортикальной возбудимости во времени с пролонгированным поглощением. Соединение А также вызывает сдвиг спектров мощности электроэнцефалограммы в состоянии покоя в сторону более низких частот.
Метод транскраниальной магнитной стимуляции в сочетании с электроэнцефалографией позволяет количественно оценить фармакологический эффект препарата, действующего в мозгу. Это особенно
- 43 044821 ценно для изучения эпилепсии, которая несмотря на наличие разнообразных противоэпилептических средств в 30% случаев не поддается лечению, и долговременный эффект терапии невозможно предсказать (Kwan P., Brodie M.J., N. Engl. J. Med. 2000, 342:314-319). Ранее с помощью указанного метода изучали действие двух лекарств, наиболее часто назначаемых больным эпилепсией, а именно ламотригина и леветирацетама. Ламотригин является блокатором потенциал-зависимых натриевых (Na+) каналов, а леветирацетам связывается с белком 2А синаптических пузырьков (SV2A) и тем самым подавляет высвобождение возбудительного нейромедиатора (Rogawski M.A., Loscher W., Nat. Rev. Neurosci. 2004, 5:553564). Что касается эффекта на системном уровне, то оба лекарства вызывают увеличение амплитуды компонента N45 и подавление компонента Р180 (Premoli I. et al., Epilepsia 2016, 58:42-50).
В той части нашего исследования, где применялся метод TMS-EEG, соединение А в количестве 20 мг вызывало статистически значимые изменения TMS-вызванных потенциалов, согласовавшиеся со снижением кортикальной возбудимости. По сравнению с действием плацебо, определявшимся в те же моменты времени, соединение А во время его наивысшей концентрации в плазме крови на момент проведения измерений методом TMS-EEG вызывало уменьшение амплитуды первого комплекса N15-P25, причем характеристики потенциалов N45 и Р180 имели индивидуальный характер. Компонент N15 генерируется в ипсилатеральной премоторной коре; происхождение компонента Р25 неясно - возможно, он отражает активность возле границы между ипсилатеральными сенсомоторной и премоторной областями, в верхней стенке ипсилатеральной поясной извилины или в дополнительной моторной области и в коре другого полушария (Maki H., Ilmoniemi R.J., Neurosci. Lett. 2010, 478:24-28). Для комплекса N15-P25 показана обратная корреляция с амплитудой моторных вызванных потенциалов (МЕР), что дает информацию о возбудимости в стимулируемом участке мозга. Из этого следует, что снижение амплитудного размаха этих ранних компонентов, возможно, отражает снижение кортикальной возбудимости, обусловленное введением препарата. Со временем после введения соединения А наступает уменьшение амплитуды N45, что связывают с передачей нервных импульсов при участии А-рецепторов гамма-аминомасляной кислоты, как было показано при исследовании влиянии бензодиазепинов (которые потенцируют действие гамма-аминомасляной кислоты) на TMS-вызванные потенциалы. (Premoli I. et al., J. Neurosci.: J. Soc. Neurosci. 2014, 34:5603-5612; Darmani G. et al., J. Neurosci.: J. Soc. Neurosci. 2016, 36:12312-12320). В уменьшении амплитуды N45, возможно, отражается ослабление торможения при участии А-рецептора гамма-аминомасляной кислоты из-за активации пресинаптических А-рецепторов, сокращающей высвобождение этого нейромедиатора в синаптическую щель. Есть и альтернативное объяснение: ответ на транскраниальную магнитную стимуляцию не распространяется в контрлатеральное полушарие головного мозга ввиду общего усиления коркового торможения и, следовательно, уменьшается амплитуда N45 в удаленных участках. Наконец, уменьшение компонента Р180 согласуется с наблюдениями, сделанными для других противоэпилептических средств (Premoli I. et al., 2016).
В дополнение к TMS-вызванным потенциалам ответные процессы в мозге при транскраниальной магнитной стимуляции можно изучать путем частотно-временного анализа на уровне отдельных откликов, исключая из сигнала вызванный компонент (то есть TMS-вызванный потенциал). В результате такого подхода выявляются TMS-вызванные осцилляции, дающие информацию, не привязанную по фазе (Premoli et al., Neuroimage 2017, 163:1-12). Данные о влиянии веществ, затрагивающих передачу нервных импульсов с участием гамма-аминомасляной кислоты, на TMS-вызванную осцилляцию свидетельствует, что ранняя синхронизация альфа-колебаний увеличивается под действием соединений, влияющих на синаптическую передачу с участием А-рецепторов гамма-аминомасляной кислоты, и уменьшается под действием модуляторов В-рецепторов, поздняя десинхронизация альфа-колебаний увеличивается модуляторами В-рецепторов, а поздняя десинхронизация бета-колебаний увеличивается модуляторами как А-, так и В-рецепторов.
Соединение А обладает специфическим профилем изменений вызванных откликов, состоящим из подавления мощности TMS-вызванной осцилляции в тета- и альфа-диапазонах и дальнейшего увеличения TMS-вызванной десинхронизации бета-колебаний. Без транскраниальной магнитной стимуляции в состоянии покоя спонтанная осцилляторная активность головного мозга изменяется, а именно возрастает мощность осцилляции в дельта-, тета- и бета-диапазонах.
Данные, полученные путем транскраниальной магнитной стимуляции в сочетании с электроэнцефалографией и электромиографией показывают, что соединение А, введенное перорально в количестве 20 мг, проникнув через гемато-энцефалический барьер, влияет на кортикальную возбудимость, что демонстрируется изменением ряда фармакодинамических показателей. К развитию эпилепсии имеют отношение природные свойства клеточной мембраны нейронов и уровень процессов возбуждения и торможения в коре головного мозга. Таким образом, конечные точки данного исследования могут сыграть важную роль в определении терапевтического эффекта соединения А у больных эпилепсией. Например, у лиц, страдающих этим заболеванием, которые не получали лечения соединением А, пассивный порог моторного ответа ниже, чем у здоровых индивидов, а внутрикорковое торможение нарушено. Конкретно для соединения А изменения пассивного порога моторного ответа и другие фармакодинамические показатели до и после его введения можно использовать для оценки отклика на терапию с использованием этого вещества.
-
Claims (22)
- Все упомянутые в данном описании патенты, патентные заявки и публикации патентных заявок, патенты и патентные заявки других стран, а также непатентные публикации полностью включаются в настоящий документ путем отсылки, в том числе предварительная заявка на патент США № 62/670354, поданная 11 мая 2018 г.Хотя указанные в настоящем документе композиции, способы и применения описаны довольно подробно для лучшего понимания данного изобретения, ясно, что возможны определенные их изменения и модификации в пределах объема изобретения согласно его формуле. Соответственно, описанные в настоящем документе воплощения данного изобретения следует рассматривать как иллюстративные и не имеющие ограничительного характера, заявленное изобретение не ограничивается приведенными в настоящем документе подробностями, а может быть изменено в пределах своего объема и формулы изобретения, равноценной прилагаемой к настоящему описанию.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение вещества, которое является К-[4-(6-фтор-3,4-дигидро-Ш-изохинолин-2-ил)-2,6диметилфенил]-3,3-диметилбутанамидом, для лечения судорожного расстройства у нуждающегося в этом лечении человека, в котором указанное вещество вводится указанному человеку пероральным путем во время или после еды.
- 2. Применение по п.1, в котором указанное вещество вводится указанному человеку пероральным путем в период времени от 30 мин перед приемом пищи до 2 ч после приема пищи.
- 3. Применение по п.1 или 2, в котором судорожное расстройство представляет собой эпилепсию с фокальными приступами.
- 4. Применение по любому из пп.1-3, которое приводит к активации калиевых каналов Kv7.
- 5. Применение по п.4, в котором калиевый канал Kv7 выбирают из одного или более каналов Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 и Kv7.5.
- 6. Применение по п.4, которое усиливает открытие калиевых каналов Kv7.2/Kv7.3.
- 7. Применение по п.4, которое избирательно в отношении активации калиевого канала Kv7, выбираемого из одного или более каналов Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 и Kv7.5, а также Kv7.1.
- 8. Применение по любому из пп.1-7, которое включает введение человеку дозы указанного вещества, которая ниже чем необходимо для достижения одной или нескольких одинаковых Cmax или AUCinf соединения при пероральном введении человеку натощак.
- 9. Применение по любому из пп.1-7, в котором пероральное введение указанного вещества человеку приводит к увеличению значений одного или более из показателей Cmax или AUCinf для этого вещества у данного человека по сравнению со значениями этих показателей при пероральном приеме такого же количества этого вещества натощак.
- 10. Применение по п.9, в котором увеличиваются значения Cmax для этого вещества у данного человека по сравнению со значениями указанных показателей при пероральном приеме такого же количества этого вещества натощак, и при этом отношение Cmax после перорального введения соединения к Cmax после перорального введения соединения натощак превышает 1,3.
- 11. Применение по п.9, в котором увеличивается значение AUCinf для этого вещества у данного человека по сравнению со значениями указанных показателей при пероральном приеме такого же количества этого вещества натощак, и при этом отношение AUCinf после перорального введения соединения к AUCinf после перорального введения соединения натощак превышает 1,2.
- 12. Применение по п.11, в котором отношение AUCinf после перорального введения соединения к AUCinf после перорального введения соединения натощак превышает 1,3.
- 13. Применение по любому из пп.1-12 для повышения пассивного порога моторного ответа (RMT) или активного порога моторного ответа (АМТ) у нуждающегося в том человека.
- 14. Применение по п.13, в котором повышение RMT или АМТ пропорционально концентрации этого вещества в плазме крови.
- 15. Применение по любому из пп.1-12 для снижения кортикоспинальной или кортикальной возбудимости у нуждающегося в том человека.
- 16. Применение по любому из пп.1-9, в котором указанное вещество вводится человеку в количестве 2-200 мг.
- 17. Применение по п.16, в котором указанное вещество вводится человеку в количестве 2-100 мг.
- 18. Применение по п.16, в котором указанное вещество вводится человеку в количестве 5-50 мг.
- 19. Применение по п.16, в котором указанное вещество вводится человеку в количестве 10, 20 или 25 мг.
- 20. Применение по п.16, в котором указанное вещество вводится человеку в количестве 20 мг.
- 21. Применение по любому из пп.1-18, в котором указанное вещество вводится человеку в количестве по меньшей мере 20 мг.
- 22. Применение по любому из пп.1-21, в котором указанное вещество вводится человеку в количестве 5-500 мг в сутки.-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62/670,253 | 2018-05-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA044821B1 true EA044821B1 (ru) | 2023-10-04 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20220062266A1 (en) | Methods for enhancing the bioavailability and exposure of a voltage-gated potassium channel opener | |
| US11571397B2 (en) | Compositions and methods for treating seizure-induced sudden death | |
| US20210030665A1 (en) | Synthetic transdermal cannabidiol for the treatment of focal epilepsy in adults | |
| AU2018265353A1 (en) | Methods of treating Doose syndrome using fenfluramine | |
| Natsis et al. | Aerobic exercise and intraocular pressure in normotensive and glaucoma patients | |
| CA2703693C (en) | Anti-fatigue agent comprising amino acid composition | |
| TW202142229A (zh) | 治療雷葛氏症候群之病患的方法 | |
| Hauser et al. | An antispasticity effect of threonine in multiple sclerosis | |
| EP1707194A1 (en) | Stress relieving composition | |
| EA044821B1 (ru) | Способ увеличения биологической доступности и степени воздействия активатора потенциал-зависимых калиевых каналов | |
| WO2012145013A1 (en) | Methods for treating or preventing alcohol-related disorders or craving-related disorders | |
| Murray et al. | Alpha Lipoic Acid Is a Safe, Effective Pharmacologic Therapy of Chronic Orthostatic Hypotension Associated with Low Sympathetic Tone. J | |
| Grant | Side effects of therapies for brain tumours | |
| KR20200121819A (ko) | 하지 불안 증후군을 치료하기 위한 치료제 | |
| Korn et al. | Tyramine pressor sensitivity in healthy subjects during combined treatment with moclobemide and selegiline | |
| US20230149392A1 (en) | Treatment of major depressive disorder | |
| Rojas et al. | Peripheral and autonomic neuropathy in an adolescent with type 1 diabetes mellitus: evidence of symptom reversibility after successful correction of hyperglycemia | |
| Wang et al. | Drugs Commonly Used to Treat Refractory Status Epilepticus in Clinical Practice | |
| CN117979964A (zh) | 使用三辛精治疗偏头痛和有关头痛症状的方法 | |
| TW202206061A (zh) | 苯甲酸或其鹽及衍生物用於預防或治療憂鬱症之用途 | |
| Zernig et al. | Nervous System | |
| Patel | Vestibular migraine | |
| Premkumar | A Study of Renal Function Abnormalities in Patients with HIV Infection/AIDS | |
| Logemann et al. | Accepted (in revised form) by Pharmacology Biochemistry & Behavior | |
| Roller et al. | Disease state management: Epilepsy |