BR112020022713A2 - métodos para aumentar a biodisponibilidade e exposição de uma abertura de canal de potássio dependente de voltagem - Google Patents

Abstract

  Em certas modalidades, a presente invenção é dirigida a métodos e usos para tratar distúrbios convulsivos em um humano, em que os métodos e usos compreendem administrar oralmente uma quantidade terapeuticamente eficaz do modulador alostérico de canal de potássio dependente de voltagem, N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida (Composto A), ao humano em necessidade do mesmo, por exemplo, sob condições de alimentação. A presente invenção é dirigida adicionalmente a vários métodos melhorados de terapia e administração de Composto A.

Description

MÉTODOS PARA AUMENTAR A BIODISPONIBILIDADE E EXPOSIÇÃO DE UM ABRIDOR DE CANAL DE POTÁSSIO DEPENDENTE DE VOLTAGEM

1. FUNDAMENTOS

[001]Epilepsia é um distúrbio neurológico comum, com uma prevalência mundial estimada de 0,7 % da população (50 milhões de pessoas) (verver Hirtz, D. et al., Neurology. (2007), 68:326 - 337). É caracterizada por atividades elétricas anormais no cérebro levando a convulsões. Para propósitos epidemiológicos, a definição requer mais do que uma convulsão não provocada de qualquer tipo.

[002]Pacientes com epilepsia têm um risco de mortalidade aumentado comparado com a população geral devido principalmente à etiologia da doença. Entretanto, em pacientes com epilepsia não controlada, o maior risco de mortalidade relacionado à convulsão é devido à morte súbita inesperada em epilepsia (SUDEP) (ver, Hitiris, N. et al., Epilepsy and Behavior (2007), 10:363 -

376. Pacientes que participam em testes clínicos de fármacos antiepilépticos (AEDs) em investigação geralmente tiveram epilepsia por mais do que 10 anos e falharam em terapias múltiplas de AED.

[003]A fisiopalogia da maioria das formas de epilepsia permanece deficientemente entendida, mas é conhecido que convulsões epilépticas surgem de um disparo excessivamente sincronizado e sustentado de um grupo de neurônios. O aumento persistente na excitabilidade neuronal é comum a todas as síndromes epilépticas. A estratégia terapêutica em tratar epilepsia envolve reduzir a excitabilidade neuronal através de várias vias mecanísticas. Nas últimas duas décadas, vários novos AEDs foram desenvolvidos e comercializados para expandir o espectro terapêutico alvejando-se diferentes mecanismos de ação e para melhorar o perfil risco/benefício. AEDs atualmente disponíveis são considerados agir por inibição da glicoproteína da vesícula sináptica, potenciação da neurotransmissão GABAérgica inibitória, redução da neurotransmissão excitatória mediada por glutamato ou inibição de canais de sódio ou cálcio dependentes de voltagem. Apesar disso, até 30 % de pacientes permanecem refratários ao tratamento convencional e continuam a ter convulsões não controladas (ver Brown, D.A. et al., Nature (1980), 283:673 - 676 e Elger, C.E. et al., Epilepsy Behav. (2008), 12:501 - 539. A qualidade de vida em pacientes refratários é deficiente; eles não podem dirigir um carro e eles têm dificuldade de trabalhar ou viver independentemente. Adicionalmente, muitos pacientes têm perturbações comportamentais, neurológicas e/ou intelectuais como sequelas de seu distúrbio convulsivo. Os agentes atuais têm efeitos mínimos a nenhum efeito sobre os canais neuronais dependentes de potássio, apesar do fato de que estes canais têm um papel principal no controle de excitabilidade neuronal. Medicamentos com novos mecanismos de ação ou medicamentos que aperfeiçoam os AEDs já comercializados são, portanto, necessários para direcionar a necessidade clínica não satisfeita significativa para o controle de convulsão em pacientes com epilepsia resistente ao tratamento.

[004]N-[4-(6-Fluoro-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3- dimetilbutanamida (na presente invenção referido como “Composto A”) é uma molécula pequena atualmente sendo desenvolvida para o tratamento de distúrbios convulsivos. O Composto A e seu uso como um modulador de canal de potássio é revelado na Patente dos EUA No 8.293.911 e Patente dos EUA No

8.993.593, cujas revelações são na presente invenção incorporadas por referência em suas totalidades.

[005]Os canais de potássio dependentes de voltagem Kv7.2 e Kv7.3 (Kv7.2/Kv7.3) são importantes em controlar a excitabilidade neuronal. Kv7.2/Kv7.3 são a base da “corrente M” neuronal, denominada de acordo com sua caracterização inicial como uma corrente neuronal diminuída em resposta a agonistas muscarínicos/colinérgicos (ver Brown, D.A. et al., Nature (1980),

283:673 - 676). A corrente M é uma corrente não inativante, hiperpolarizante, conhecida atualmente por agir como um freio na hiperexcitabilidade neuronal. Consequentemente, uma diminuição na corrente M mediada por Kv7.2, por exemplo através de preda de função genética, pode causar despolarização neuronal e um aumento na excitabilidade de membrana e neuronal que pode levar à surtos de potencial de ação que se manifestam como convulsões epilépticas. Ao contrário, um aumento da corrente M mediada por Kv7.2 pode hiperpolarizar a membrana celular e desse modo reduzir a excitabilidade neuronal e impedir o início e a propagação de surtos de potencial de ação e as convulsões resultantes. O aumento do estado aberto de canais Kv7.2/Kv7.3 em neurônios favorece um estado de repouso hiperpolarizado, que reduz o pico de potencial de ação rápido (isto é, disparo de surtos). Tal aumento pode fornecer um efeito estabilizante sobre neurônios excitáveis, particularmente hiperexcitáveis e, portanto, ser útil no tratamento de certos distúrbios convulsivos. Este aumento foi clinicamente provado como sendo eficaz para o tratamento de distúrbios convulsivos, tais como convulsões de início parcial em adultos com epilepsia, com retigabina (ezogabina), um abridor de Kv7.2/Kv7.3 conhecido.

[006]Retigabina tem a seguinte estrutura:

[007]Retigabina foi primeiro identificada como um análogo do composto analgésico flupirtina no final dos anos 1980. Retigabina demonstrou atividade de espectro amplo em estudos designados para identificar novos agentes anti- convulsivantes usando uma bateria de modelos de convulsão de roedor (ver

Kupferberg, H., Epilepsia (1989), 30 (Suppl. 1):S51-S56). Foi aprovada para convulsões de início parcial em 2011, mas foi removido do mercado em 2017 por razões comerciais seguindo de advertências de caixa preta relacionadas à descoloração da pele, lábios, unhas e mudanças pigmentares na retina que parecem estar relacionadas à formação de dímeros cromofóricos de retigabina depois do uso a longo prazo (Prescott, J.S. e Evans, C.A., “Pigmentary abnormalities (discoloration) associated with ezogabine/retigabine treatment: nonclinical aspects, Poster 2.324 presented at the 68th Annual Meeting of the American Epilepsy Society (AES), Seattle, Washington, U.S.A., 5 a 9 de dezembro de 2014).

[008]Embora avanços significativos tenham sido feitos neste campo, particularmente no contexto de Composto A e seu uso no tratamento de distúrbios convulsivos, permanece uma necessidade substancial de métodos melhorados para aumentar a biodisponibilidade e a exposição do Composto A quando admistrada oralmente a humanos tendo distúrbios convulsivos, tais como epilepsia.

2. SUMÁRIO

[009]Em algumas modalidades, a presente invenção é direcionada a um método para tratar uma doença, distúrbio ou condição associados com disfunção do canal de potássio Kv7 em um humano em necessidade do mesmo, compreendendo administrar oralmente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ao humano sob condições de alimentação ou entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos. Em certas instancias, a doença, distúrbio ou condição associados com disfunção do canal de potássio Kv7 é um distúrbio convulsivo, tal como epilepsia de início focal.

[010]Em algumas modalidades, a presente invenção é direcionada a um composto para o uso no tratamento de uma doença, distúrbio ou condição associados com disfunção do canal de potássio Kv7 em um humano em necessidade do mesmo, em que o composto é o Composto A e uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto é admistrada oralmente ao humano sob condições de alimentação ou entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos. Em certas instancias, a doença, distúrbio ou condição associados com disfunção do canal de potássio Kv7 é um distúrbio convulsivo, tal como epilepsia de início focal.

[011]Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método de tratar um distúrbio convulsivo em um humano em necessidade do mesmo, compreendendo administrar oralmente uma quantidade de Composto A ao humano sob condições de alimentação ou entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos, em que a quantidade do Composto A é suficiente para tratar o distúrbio convulsivo no humano.

[012]Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto para o uso no tratamento de um distúrbio convulsivo em um humano em necessidade do mesmo, em que o composto é o Composto A e o composto é administrado oralmente ao humano sob condições de alimentação ou entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos.

[013]Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método de tratar um distúrbio convulsivo em um humano em necessidade do mesmo, compreendendo administrar oralmente uma quantidade de Composto A ao humano sob condições de alimentação ou entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos, em que a quantidade do Composto A é de 2 a 200 mg.

[014]Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método de aumentar um ou mais de Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz do Composto A em um humano que recebe uma administração oral do Composto A, compreendendo administrar oralmente uma quantidade de Composto A ao humano sob condições de alimentação ou entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos, em que o método aumenta um ou mais de Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz em comparação a quando a mesma quantidade do Composto A é admistrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

[015]Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto para uso no aumento de um ou mais de Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz do composto em um humano que recebe uma administração oral do composto, em que o composto é o Composto A e o composto é administrado oralmente ao humano sob condições de alimentação ou entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos e em que a administração oral aumenta um ou mais de Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz em comparação a quando a mesma quantidade do Composto A é admistrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

[016]Em certas modalidades, a presente invenção fornece um método de aumentar a biodisponibilidade ou um ou mais de Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz do Composto A em um humano que recebe uma administração oral do Composto A, compreendendo (a) informar o humano que administrar oralmente o Composto A sob condições de alimentação ou entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos aumenta a biodisponibilidade ou um ou mais de Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz do Composto A; e (b) com base na etapa (a), administrar oralmente o Composto A sob condições de alimentação ou entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos.

[017]Em certas modalidades, a probabilidade de que (b) ocorra (isto é, a administração ocorra sob condições de alimentação ou entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos) é aumentada em relação ao método na ausência da etapa (a).

[018]Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método de administrar oralmente o Composto A a um humano em necessidade do mesmo, compreendendo administrar oralmente o Composto A ao humano sob condições de alimentação ou entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos, em que o método aumenta um ou mais de Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz do Composto A em comparação a quando a mesma quantidade do Composto A é admistrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

[019]Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método de reduzir uma dose do Composto A que é admistrada oralmente a um humano em necessidade do mesmo como parte de um regime de tratamento, compreendendo administrar oralmente uma dose reduzida do Composto A ao humano sob condições de alimentação ou entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos, em que a dose reduzida é uma dose mais baixa do que seria necessário para obter um ou mais dos mesmos Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz do Composto A quando admistrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

[020]Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto para uso na redução de uma dose do composto que é admistrada oralmente a um humano em necessidade do mesmo como parte de um regime de tratamento, em que o composto é o Composto A e o composto é administrado oralmente ao humano sob condições de alimentação ou entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos e em que a dose reduzida é uma dose mais baixa do que seria necessário para obter um ou mais dos mesmos

Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz do Composto A quando admistrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

[021]Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método de tratar um distúrbio convulsivo em um humano em necessidade do mesmo, compreendendo administrar oralmente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ao humano. Em certas modalidades, o método produz, para o Composto A, um ou mais de: uma Cmax de pelo menos 40 ng/mL, uma AUCinf de pelo menos 2500 h•ng/mL, um Tmax de pelo menos 3,25 h, ou um t½λz de pelo menos 130 h.

[022]Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto para uso no tratamento de um distúrbio convulsivo em um humano em necessidade do mesmo, em que o composto é o Composto A e o composto é administrado oralmente ao humano. Em certas modalidades, a administração oral produz, para o Composto A, um ou mais de: uma Cmax de pelo menos 40 ng/mL; uma AUCinf de pelo menos 2500 h•ng/mL, um Tmax de pelo menos 3,25 h, ou um t½λz de pelo menos 130 h.

[023]Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método de aumentar o limiar motor em repouso (RMT) ou o limiar motor ativo (AMT) em um humano em necessidade do mesmo, compreendendo administrar oralmente uma quantidade de Composto A ao humano, opcionalmente sob condições de alimentação ou entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos, em que a quantidade do Composto A é suficiente para aumentar RMT ou AMT no humano ou a quantidade do Composto A é de 2 a 200 mg.

[024]Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto para uso no aumento de RMT ou AMT em um humano em necessidade do mesmo, em que o composto é o Composto A e uma quantidade do composto é admistrada oralmente ao humano, opcionalmente sob condições de alimentação ou entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos e em que a quantidade do Composto A é suficiente para aumentar RMT ou AMT no humano ou a quantidade do Composto A é de 2 a 200 mg.

[025]Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método para diminuir a excitabilidade corticoespinhal ou cortical em um humano em necessidade do mesmo, compreendendo administrar oralmente uma quantidade de Composto A ao humano, opcionalmente sob condições de alimentação ou entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos, em que a quantidade do Composto A é suficiente para aumentar a excitabilidade corticoespinhal ou cortical no humano ou a quantidade do Composto A é de 2 a 200 mg.

[026]Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto para uso na diminuição da excitabilidade corticoespinhal ou cortical em um humano em necessidade do mesmo, em que o composto é o Composto A e uma quantidade do composto é admistrada oralmente ao humano, opcionalmente sob condições de alimentação ou entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos e em que a quantidade do Composto A é suficiente para aumentar a excitabilidade corticoespinhal ou cortical no humano ou a quantidade do Composto A é de 2 a 200 mg.

[027]Em certas modalidades, a presente invenção geralmente fornece métodos para aumentar a biodisponibilidade e a exposição do Composto A quando administrado oralmente.

[028]Consequentemente, um aspecto da presente invenção é um método para tratar um distúrbio convulsivo em um humano, em que o método compreende administrar oralmente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ao humano em necessidade do mesmo sob condições de alimentação.

[029]Outro aspecto da presente invenção é um método para aumentar a biodisponibilidade e a exposição do Composto A em um humano que recebe uma administração oral de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A para o tratamento de um distúrbio convulsivo, em que o método compreende administrar oralmente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ao humano sob condições de alimentação.

[030]Outro aspecto da presente invenção é um método para aumentar a extensão da absorção e exposição do Composto A em um humano depois da administração oral do Composto A ao humano, em que o método compreende administrar oralmente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ao humano sob condições de alimentação.

[031]Estes e outros aspectos da presente invenção estarão evidentes após referência à descrição detalhada seguinte. Para esta finalidade, várias referências são apresentadas na presente invenção que descrevem em mais detalhe certas informações e procedimentos de base e são, por meio desta, incorporadas por referência em sua totalidade.

3. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[032]A FIG. 1 ilustra os níveis de concentração plasmática médios do Composto A em um estudo de efeito alimentar em macacos cinomolgos, como descrito abaixo na Tabela 5 do Exemplo 1, que mostra a concentração de Composto A (ng/mL) (eixo y) com o passar do tempo (horas) (eixo x).

[033]A FIG. 2 ilustra os níveis de concentração plasmática médios do Composto A em um estudo de efeito alimentar em humanos, como descrito abaixo no Exemplo 2, que mostra a concentração de Composto A (ng/mL) (eixo y) com o passar do tempo (horas) (eixo x).

[034]A FIG. 3 inclui imagens gráficas que descrevem a modulação induzida do Composto A de limiar motor em repouso que mostra pós-pré RMT (eixo y) ao longo de 3 doses (10 mg, 15 mg e 20 mg) em 2 e 4 horas pós-entrada de fármaco (eixo x) (A); e modulação induzida do Composto A de limiar motor ativo que mostra pós-pré AMT (eixo y) ao longo de 3 doses (10 mg, 15 mg e 20 mg) 2 e 4 horas pós-entrada de fármaco (eixo x) (B).

[035]A FIG. 4 inclui imagens gráficas que descrevem o perfil espaço- temporal de TEPs depois do tratamento com placebo e Composto A. O painel A mostra gráficos borboleta em média geral (n=16) antes (Pré) e depois (Pós) da entrada do placebo (esquerda) e Composto A (direita). Cada linha representa TEPs registrados em um único canal de EEG. As distribuições topográficas do couro cabeludo da amplitude (µV) dos principais componentes de TEP (N15-P25, N45, N100 e P180) antes e depois da entrada de fármaco são mostradas no painel B e C respectivamente. O painel D representa mapas estatísticos t da amplitude de TEP que mostra as diferenças pós-dose versus pré-dose. “n.s” significa os resultados não significativos e os “x”s brancos nas distribuições topográficas de couro cabeludo indicam as regiões de amplitude e estatística t positivas, ao passo que as regiões escuras sem “x”s indicam amplitude e estatística t negativas.

[036]A FIG. 5 inclui imagens gráficas que descrevem a modulação de Composto A de amplitude de TEPs em concentração mais alta. TEPs calculado em média geral em canais que mostraram efeitos induzidos por fármaco significativos. Comparado à pré-dose, o Composto A induziu a supressão do componente N15-P25, componentes N45 e P180. Dados de TEP são calculados em média em 16 participantes com condições pós-dose selecionadas na exposição mais alta ao fármaco durante a avaliação de TMS. “x”s brancos nas distribuições topográficas de couro cabeludo indicam regiões de estatística t positiva, ao passo que as regiões escuras sem “x”s indicam estatística t negativa.

[037]A FIG. 6 é uma imagem gráfica de TEPs após o tratamento com Composto A e o placebo mostrando amplitude de TEP (µV) (eixo y) em pontos de tempo de N15-P25, N45 e P180 depois do pulso de TMS (eixo x).

[038]A FIG. 7 inclui imagens gráficas que descrevem o efeito do Composto A sobre TEPs em 2, 4 e 6 horas depois da dosagem. São mostrados TEPs calculados em média geral registrados antes da dosagem (Pré) e em 2 h após a dosagem (2 h), 4 h após a dosagem (4 h) e 6 h após a dosagem (6 h). As impressões digitais do Composto A que incluem a redução dos componentes N15-P25, N45 e P180 refletem o aumento da exposição do plasma com o passar do tempo.

[039]A FIG. 8 ilustra modulações induzidas por fármaco de oscilações cerebrais espontâneas antes e depois do tratamento com Composto A. O painel A mostra o espectro de potência calculado em média geral (n=16) antes (Pré) e depois (Pós) da entrada do Composto A. O aumento significativo das potências delta, teta e beta são indicados por asterisco e mostrado para cada banda de frequência específica nos painéis inferiores A1, A2 e A3, respectivamente.

[040]A FIG. 9 ilustra modulações induzidas por fármaco de oscilações cerebrais espontâneas com o passar do tempo depois da entrada do Composto A. O painel A mostra o espectro de potência calculado em média geral (n=16) (n=16) antes (Pré), em 2 h (após 2 h) e em 4 h (após 4 h) depois da entrada do Composto A. O aumento significativo das potências delta, teta e beta são indicados por asterisco e mostrado para cada banda de frequência específica nos painéis inferiores A1, A2 e A3, respectivamente.

[041]A FIG. 10 é uma imagem gráfica que descreve o tempo de efeito do Composto A de limiar motor em repouso mostrando mudança de RMT do valor de referência (% de saída máxima do estimulador [%MSO]) (eixo y esquerdo) e concentração de Composto A (ng/mL) (eixo y direito) com o passar do tempo (horas) (eixo x). Para o Composto A, n=19, 20 e 16 em 2, 4 e 6 h pós-dose, respectivamente. Para o placebo, n=20, 20 e 16 em 2, 4 e 6 h pós-dose, respectivamente. Média ± SEM é mostrado.

[042]A FIG. 11 é uma imagem gráfica que descreve o efeito da concentração de Composto A de modulação de RMT mostrando RMT delta (Pós-Pré; %MSO) (eixo y) e Composto A e placebo (eixo x). Alta concentração média do Composto A = 45 ng/mL.

[043]A FIG. 12 inclui imagens gráficas que descrevem o efeito da concentração de pré-dose (Pré) versus pós-dose de Composto A mostrando potência de campo médio global (GMFP) (uv2) (eixo y) com o passar do tempo (segundos) (eixo x) (A) e o tempo de efeito de pré-dose (Pré) versus pós-dose em 2 e 4 horas do Composto A mostrando GMFP (uv2) (eixo y) com o passar do tempo (segundos) (eixo x) (B). Alta concentração média do Composto A = 45 ng/mL.

4. DESCRIÇÃO DETALHADA

[044]O efeito do alimento sobre um fármaco pode impactar significativamente os resultados do paciente afetando-se a farmacocinética e a farmacodinâmica do fármaco. Esta interação pode potencialmente levar a absorção reduzida do fármaco e eficácia diminuída ou absorção aumentada do fármaco e eficácia aumentada. O alimento pode ter também um efeito positivo ou negativo sobre a incidência e severidade de eventos adversos associados com o uso de fármacos. Se a biodisponibilidade de um fármaco e ou a exposição a um paciente é afetada pela entrada de alimentos não é prognosticável sem teste extensivo. Ver, para exemplo, Heimbach, T. et al., “Case Studies for Practical Food Effect Assessments across BCS/BDDCS Class Compounds using In Silico, In Vitro, and Preclinical In Vivo Data”, The AAPS Journal (2012), Vol. 15, No 1, páginas 143 - 158.

[045]Em certas modalidades, a presente invenção fornece métodos melhorados de terapia e administração que são fundamentados na aplicação da descoberta inesperada de que a administração oral do Composto A a um humano sob condições de alimentação (isto é, com alimento ou em proximidade temporal à ingestão de alimentos) aumenta significativamente a biodisponibilidade e a exposição do Composto A em comparação à administração oral do Composto A a um humano sob condições de jejum (isto é, sem alimento ou em proximidade temporal à ingestão de alimentos). Esta descoberta é inesperada devido aos resultados de um estudo em primata não humano em que a biodisponibilidade e a exposição do Composto A não foram aumentadas quando Composto A foi administrado oralmente sob condições de alimentação em comparação a condições de jejum.

[046]Esta descoberta é também inesperada devido à falta de efeito alimentar sobre a biodisponibilidade e a exposição de retigabina, um outro abridor de canal de potássio, como descrito acima, depois da administração oral (ver, para exemplo, página 2 do United States Food and Drug Administration (FDA) Approved Labeling Text, datado de 15/3/2012, para Potiga, o nome comercial para retigabina; e Harris, J.A e Murphy, J.A., “Retigabine (ezogabine) as add-on therapy for partial onset seizures: an update for clinicians”, Therapeutic Advances in Chronic Disease (2011), 2(6), páginas 371 - 376).

[047]Além disso, o Composto A não pode formar dímeros cromofóricos análogos aos dímeros cromofóricos formados por retigabina. Portanto, a descoloração azul-acinzentada da pele, lábios ou unhas e mudanças na pigmentação da retina em pacientes humanos que aparece depois do uso a longo prazo de retigabina não seriam esperadas ocorrer depois do uso a longo prazo do Composto A.

[048]Na invenção seguinte, certos detalhes específicos são apresentados de modo a fornecer um entendimento completo de várias modalidades. Entretanto, um técnico no assunto entenderá que os métodos e usos descritos na presente invenção podem ser praticados sem estes detalhes. Em outras instancias, estruturas bem conhecidas não foram mostradas ou descritas em detalhe para evitar obscruir desnecessariamente as descrições das modalidades. A menos que o contexto requeira de outro modo, ao longo do relatório descritivo e reivindicações que seguem, a palavra “compreendem” e variações da mesma, tal como, “compreende” e “compreendendo” devem ser interpretadas em um sentido aberto e inclusivo, isto é, como “incluindo, mas não limitado a”. Além disso, os títulos fornecidos na presente invenção são para conveniência apenas e não interpretam o escopo ou significado da invenção reivindicada.

[049]Referência ao longo deste relatório descritivo a “uma modalidade” ou “uma modalidade” significa que um aspecto, estrutura ou característica particulares descritos em relação à modalidade são incluídos em pelo menos uma modalidade. Assim, os aparecimentos das frases “em uma modalidade” ou “em uma modalidade” em vários locais ao longo deste relatório descritivo não são necessariamente todos se referindo à mesma modalidade. Além disso, os aspectos, estruturas ou características particulares podem ser combinados em qualquer maneira adequada em uma ou mais modalidades. Também, como usado neste relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas no singular “um”, “uma” e “o”, “a” incluem referentes no plural a menos que o conteúdo claramente dite de outro modo. Também deve ser observado que o termo “ou” é geralmente utilizado em seu sentido incluindo “e/ou” a menos que o conteúdo claramente dite de outro modo. Além disso, o termo “cerca de” como usado na presente invenção significa ± 20 % do valor estabelecido e em modalidades mais específicas significa ± 10 %, ± 5 %, ± 2 % e ± 1 % do valor estabelecido.

4.1. Definições

[050]Como usado no relatório descritivo e nas reivindicações anexas, a menos que especificado ao contrário, os termos e abreviações seguintes têm o significado indicado:

[051]“Composto A” se refere ao composto tendo a seguinte fórmula: ; e tendo um nome químico de N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2- il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida. A preparação do Composto A e seu uso como um abridor de Kv7.2/Kv7.3 (KCNQ2/3) são revelados na Patente dos EUA No 8.293.911 e Patente dos EUA No 8.993.593. O mecanismo de ação do Composto A é diferente dos AED’s mais conhecido em que ele envolve potenciação ou abertura realçada dos canais de potássio dependentes de voltagem Kv7.2 e Kv7.3 (Kv7.2/Kv7.3), que são importantes no controle da excitabilidade neuronal. O Composto A é usado nos métodos e usos descritos na presente invenção.

[052]“AUC” se refere à área sob a curva de concentração plasmática versus tempo. A AUC reflete a exposição sistêmica real ao Composto A depois da administração extravascular de uma dose do Composto A e é expressa em horas vezes a concentração do Composto A no plasma. Para os propósitos da presente invenção, a AUC é expressa em tempo em horas ng/mL.

[053]“AUCinf” se refere à AUC do tempo zero ao infinito.

[054]“AUCinfobs” se refere à AUC do tempo zero ao infinito como observado.

[055]“AUCfinal” se refere à AUC do tempo zero até a última concentração plasmática detectável.

[056]“%AUCext” se refere à AUC extrapolada do tempo zero ao infinito como uma porcentagem de AUC total.

[057]“Biodisponibilidade” se refere à taxa e extensão às quais o Composto A é absorvido e se torna disponível sistemicamente para distribuição adicional ao sítio de ação.

[058]“Cmax” se refere à concentração plasmática máxima observada.

[059]“h” se refere a hora ou horas.

[060]“Refeição com alto teor de gordura” se refere a qualquer produto alimentício, sólido ou líquido, com aproximadamente 50 por cento do teor calórico total do produto alimentício proveniente de gordura.

[061]“Refeição com alto teor calórico” se refere a qualquer refeição tendo aproximadamente 800 a 1000 calorias. Uma refeição com alto teor calórico e alto teor de gordura representativa deve derivar aproximadamente 150, 250 e 500 a 600 calorias de proteína, carboidrato e gordura, respectivamente.

[062]“SD” se refere a desvio padrão.

[063]“Distúrbios convulsivos” se refere a convulsões e transtornos associados com convulsões tais como convulsões de início parcial (focal), epilepsia fotossensível, síncope auto-induzida, epilepsia intratável, síndrome de Angelman, epilepsia rolândica benigna, transtorno de CDKL5, epilepsia de ausência infantil e juvenil, síndrome de Dravet, síndrome de lobo frontal, síndrome da deficiência de Glut1, hamartoma hipotalâmico, espasmos infantis/síndrome de West, epilepsia mioclônica juvenil, síndrome de Landau-

Kleffner, síndrome de Lennox-Gastaut (LGS), epilepsia com ausências mioclônicas, síndrome de Ohtahara, síndrome de Panayiotopoulos, epilepsia de PCDH19, epilepsias mioclônicas progressivas, síndrome de Rasmussen, síndrome do cromossomo 20 em anel, epilepsias reflexas, epilepsias de lobo temporal, epilepsia mioclônica progressiva de Lafora, síndromes neurocutâneas, complexo de esclerose tuberosa, encefalopatia epiléptica infantil precoce, encefalopatia epiléptica de início precoce, epilepsia generalizada com convulsões febris +, síndrome de Rett, esclerose múltipla, doença de Alzheimer, autismo, ataxia, hipotonia e discinesia paroxismal. Em certas modalidades, o termo “distúrbio convulsivo” se refere a epilepsia de início focal, também conhecida como epilepsia de início parcial (focal).

[064]“t½λz” se refere à meia-vida de eliminação terminal do Composto A do plasma (isto é, o tempo necessário para que a concentração plasmática do Composto A seja reduzida pela metade durante a fase de eliminação terminal).

[065]“Tmax se refere ao tempo para atingir a concentração plasmática máxima (pico) seguindo a administração extravascular do Composto A.

[066]“Quantidade terapeuticamente eficaz” como usado na presente invenção se refere a uma quantidade de Composto A que é suficiente para tratar a doença, transtorno ou condição indicados ou tem o efeito estabelecido desejado, incluindo melhora ou prevenção da doença,distúrbio ou condição ou um ou mais mecanismos subjacentes à doença, distúrbio ou condição. Em certas modalidades, quando o Composto A é administrado para o tratamento de um distúrbio convulsivo, a quantidade terapeuticamente eficaz se refere a uma faixa de quantidades do Composto A que, após a administração a um humano, trata, melhora ou previne um distúrbio convulsivo no humano ou exibe um efeito terapêutico ou preventivo detectável no humano tendo um distúrbio convulsivo. O efeito é detectado, por exemplo, por uma redução nas convulsões (frequência)

ou pela severidade das convulsões (qualidade). A quantidade terapeuticamente eficaz precisa para ser fornecida ao humano dependerá do tamanho e saúde do humano, da natureza e extensão do distúrbio convulsivo, da presença de quaisquer medicações concomitantes e outras variáveis conhecidas àqueles técnicos no assunto. A quantidade terapeuticamente eficaz para uma situação fornecida pode ser determinada por experimentação de rotina e está dentro das capacidades do clínico.

[067]“Tratamento” como usado na presente invenção se refere a aplicações terapêuticas associadas com a administração do Composto A que melhoram ou previnem a doença, distúrbio ou condição indicados ou um ou mais mecanismos subjacentes da referida doença, distúrbio ou condição, incluindo retardo ou parada da progressão da doença, distúrbio ou condição ou um ou mais dos mecanismos subjacentes. Em certas modalidades, quando o Composto A é administrado para o tratamento de um distúrbio convulsivo, o tratamento se refere a aplicações terapêuticas para retardar ou parar a progressão de um distúrbio convulsivo, aplicação profilática para impedir o desenvolvimento de um distúrbio convulsivo e/ou reversão de um distúrbio convulsivo. A reversão de um distúrbio convulsivo difere de uma aplicação terapêutica que retarda ou para um distúrbio convulsivo em que com um método de reversão, não apenas a progressão de um distúrbio convulsivo é completamente interrompida, o comportamento celular é movido até algum grau para um estado normal que seria observado na ausência do distúrbio convulsivo.

[068]“Sob condições de alimentação” se refere à condição de ter consumido alimento durante o período de tempo entre cerca de 4 horas antes da administração oral de uma quantidade eficaz (por exemplo, dentro da faixa de dose terapeuticamente eficaz) do Composto A a cerca de 4 horas depois da administração do Composto A. O alimento pode ser um sólido, líquido ou mistura de alimentos sólidos e líquidos com volume e teor de gordura suficientes de modo que ele não seja rapidamente dissolvido e absorvido no estômago. Em alguns exemplos, o alimento é uma refeição, tal como café da manhã, almoço, jantar ou, alternativamente, alimento para bebês (por exemplo, fórmula ou leite materno). A quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A pode ser admistrada oralmente ao indivíduo, por exemplo, entre cerca de 30 minutos antes de cerca de 2 horas depois de comer uma refeição, o mais vantajosamente, a unidade de dosagem do Composto A é admistrada oralmente durante uma refeição ou dentro de 15 minutos depois de comer uma refeição.

[069]“Sob condições de jejum” se refere à condição de não ter consumido alimento durante o período de tempo entre pelo menos 4 horas antes da administração oral de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A a cerca de 4 horas depois da administração do Composto A.

4.2. Modalidades

[070]Em algumas modalidades, a presente invenção é direcionada a um método para tratar uma doença, distúrbio ou condição associados com disfunção do canal de potássio Kv7 em um humano em necessidade do mesmo, compreendendo administrar oralmente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ao humano sob condições de alimentação. Em certas instancias, a doença, distúrbio ou condição associados com disfunção do canal de potássio Kv7 é um distúrbio convulsivo, tal como epilepsia de início focal.

[071]Em certas modalidades, a presente invenção é direcionada a um método para tratar uma doença, distúrbio ou condição associados com disfunção do canal de potássio Kv7 em um humano em necessidade do mesmo, compreendendo administrar oralmente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ao humano entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos. Em certas instancias, a doença, distúrbio ou condição associados com disfunção do canal de potássio Kv7 é um distúrbio convulsivo, tal como epilepsia de início focal.

[072]Em algumas modalidades, a presente invenção é direcionada a um composto para o uso no tratamento de uma doença, distúrbio ou condição associados com disfunção do canal de potássio Kv7 em um humano em necessidade do mesmo, em que o composto é o Composto A e uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto é admistrada oralmente ao humano sob condições de alimentação. Em certas instancias, a doença, distúrbio ou condição associados com disfunção do canal de potássio Kv7 é um distúrbio convulsivo, tal como epilepsia de início focal.

[073]Em certas modalidades, a presente invenção é direcionada a um composto para o uso no tratamento de uma doença, distúrbio ou condição associados com disfunção do canal de potássio Kv7 em um humano em necessidade do mesmo, em que o composto é o Composto A e uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto é admistrada oralmente ao humano entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos. Em certas instancias, a doença, distúrbio ou condição associados com disfunção do canal de potássio Kv7 é um distúrbio convulsivo, tal como epilepsia de início focal.

[074]Em modalidades direcionadas a uma doença, distúrbio ou condição associados com disfunção do canal de potássio Kv7, em alguns exemplos, o método realça a abertura de um canal de potássio Kv7, tal como um ou mais de Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 e Kv7.5. Em certas instancias, o método ou uso é seletivo para aumentar a abertura de um canal de potássio Kv7 selecionado a partir de um ou mais de Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 e Kv7.5 sobre Kv7.1. Em algumas modalidades, o método ou uso é seletivo para Kv7.2, opcionalmente sobre Kv7.1. Em outras modalidades, o método ou uso é seletivo para Kv7.3, opcionalmente sobre Kv7.1. Ainda em outras modalidades, o método ou uso é seletivo para Kv7.4, opcionalmente sobre Kv7.1. Ainda em outras modalidades adicionais, o método ou uso é seletivo para Kv7.5, opcionalmente sobre Kv7.1. Em certas modalidades, o método ou uso é seletivo para Kv7.2 e Kv7.3, opcionalmente sobre Kv7.1.

[075]Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método para tratar um distúrbio convulsivo em um humano em necessidade do mesmo, compreendendo administrar oralmente uma quantidade de Composto A ao humano sob condições de alimentação, em que a quantidade do Composto A é suficiente para tratar o distúrbio convulsivo no humano. Em certas modalidades, a quantidade é suficiente para reduzir a severidade de convulsões, a frequência das convulsões ou ambas.

[076]Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto para o uso no tratamento de um distúrbio convulsivo em um humano em necessidade do mesmo, em que o composto é o Composto A e o composto é administrado oralmente ao humano sob condições de alimentação. Em certas modalidades, a quantidade é suficiente para reduzir a severidade de convulsões, a frequência de convulsões ou ambas.

[077]Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método de tratar um distúrbio convulsivo em um humano em necessidade do mesmo, compreendendo administrar oralmente uma quantidade de Composto A ao humano entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos, em que a quantidade do Composto A é suficiente para tratar o distúrbio convulsivo no humano. Em certas modalidades, a quantidade é suficiente para reduzir a severidade de convulsões, a frequência de convulsões ou ambas.

[078]Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto para o uso no tratamento de um distúrbio convulsivo em um humano em necessidade do mesmo, em que o composto é o Composto A e o composto é administrado oralmente ao humano entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos. Em certas modalidades, a quantidade é suficiente para reduzir a severidade de convulsões, a frequência de convulsões ou ambas.

[079]Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método para tratar um distúrbio convulsivo em um humano em necessidade do mesmo, compreendendo administrar oralmente uma quantidade de Composto A ao humano sob condições de alimentação, em que a quantidade do Composto A é de 2 a 200 mg.

[080]Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método para tratar um distúrbio convulsivo em um humano em necessidade do mesmo, compreendendo administrar oralmente uma quantidade de Composto A ao humano entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos, em que a quantidade do Composto A é de 2 a 200 mg.

[081]Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método para aumentar um ou mais de Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz do Composto A em um humano que recebe uma administração oral do Composto A, compreendendo administrar oralmente uma quantidade de Composto A ao humano sob condições de alimentação. Em certas modalidades, o método aumenta um ou mais de Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz em comparação a quando a mesma quantidade do Composto A é admistrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

[082]Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto para uso no aumento de um ou mais de Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz do composto em um humano que recebe uma administração oral do composto, em que o composto é o Composto A e o composto é administrado oralmente ao humano sob condições de alimentação. Em certas modalidades, a administração oral aumenta um ou mais de Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz em comparação a quando a mesma quantidade do Composto A é admistrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

[083]Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método para aumentar um ou mais de Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz do Composto A em um humano que recebe uma administração oral do Composto A, compreendendo administrar oralmente uma quantidade de Composto A ao humano entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos. Em certas modalidades, o método aumenta um ou mais de Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz em comparação a quando a mesma quantidade do Composto A é admistrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

[084]Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto para uso no aumento de um ou mais de Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz do composto em um humano que recebe uma administração oral do composto, em que o composto é o Composto A e o composto é administrado oralmente ao humano entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos. Em certas modalidades, a administração oral aumenta um ou mais de Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz em comparação a quando a mesma quantidade do Composto A é admistrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

[085]Em certas modalidades, a presente invenção fornece um método para aumentar a biodisponibilidade ou um ou mais de Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz do Composto A em um humano que recebe uma administração oral do Composto A, compreendendo (a) informar o humano que administrar oralmente o Composto A sob condições de alimentação ou entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos aumenta a biodisponibilidade ou um ou mais de Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz do Composto A; e (b) com base na etapa (a), administrar oralmente o Composto A sob condições de alimentação ou entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos.

[086]Em certas modalidades, a probabilidade de que (b) ocorra (isto é, a administração ocorra sob condições de alimentação ou entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos) é aumentada em relação ao método na ausência da etapa (a).

[087]Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método para administrar oralmente o Composto A a um humano em necessidade do mesmo, compreendendo administrar oralmente o Composto A ao humano sob condições de alimentação. Em certas modalidades, o método aumenta um ou mais de Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz do Composto A em comparação a quando a mesma quantidade do Composto A é admistrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

[088]Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método para administrar oralmente o Composto A a um humano em necessidade do mesmo, compreendendo administrar oralmente o Composto A ao humano entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos. Em certas modalidades, o método aumenta um ou mais de Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz do Composto A em comparação a quando a mesma quantidade do Composto A é admistrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

[089]Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método para reduzir uma dose do Composto A que é admistrada oralmente a um humano em necessidade do mesmo como parte de um regime de tratamento, compreendendo administrar oralmente uma dose reduzida do Composto A ao humano sob condições de alimentação. Em certas modalidades, a dose reduzida é uma dose mais baixa do que seria necessário para obter um ou mais dos mesmos Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz do Composto A quando admistrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

[090]Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto para uso na redução de uma dose do composto que é admistrada oralmente a um humano em necessidade do mesmo como parte de um regime de tratamento, em que o composto é o Composto A e o composto é administrado oralmente ao humano sob condições de alimentação. Em certas modalidades, a dose reduzida é uma dose mais baixa do que seria necessário para obter um ou mais dos mesmos Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz do Composto A quando admistrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

[091]Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método para reduzir uma dose do Composto A que é admistrada oralmente a um humano em necessidade do mesmo como parte de um regime de tratamento, compreendendo administrar oralmente uma dose reduzida do Composto A ao humano entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos. Em certas modalidades, a dose reduzida é uma dose mais baixa do que seria necessário para obter um ou mais dos mesmos Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz do Composto A quando admistrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

[092]Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto para uso na redução de uma dose do composto que é admistrada oralmente a um humano em necessidade do mesmo como parte de um regime de tratamento, em que o composto é o Composto A e o composto é administrado oralmente ao humano entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos. Em certas modalidades, a dose reduzida é uma dose mais baixa do que seria necessário para obter um ou mais dos mesmos Cmax, AUCinf,

Tmax ou t½λz do Composto A quando admistrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

[093]Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método para tratar um distúrbio convulsivo em um humano em necessidade do mesmo, compreendendo administrar oralmente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ao humano. Em certas modalidades, o método produz, para o Composto A, um ou mais de: uma Cmax de pelo menos 40 ng/mL, tal como pelo menos 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 ou 80 ng/mL, uma AUCinf de pelo menos 2500 h•ng/mL, tal como pelo menos 2600, 2700, 2800, 2900, 3000, 3100, 3300, 3500, 3700 ou 4000 h•ng/mL, um Tmax de pelo menos 3,25 h, tal como pelo menos 3,5, 3,75, 4, 4,25 ou 4,5 h, ou um t½λz de pelo menos 130 h, tal como pelo menos 150, 170, 190 ou 210.

[094]Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto para o uso no tratamento de um distúrbio convulsivo em um humano em necessidade do mesmo, em que o composto é o Composto A e o composto é administrado oralmente ao humano. Em certas modalidades, a administração oral produz, para o Composto A, um ou mais de: uma Cmax de pelo menos 40 ng/mL, tal como pelo menos 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 ou 80 ng/mL; uma AUCinf de pelo menos 2500 h•ng/mL, tal como pelo menos 2600, 2700, 2800, 2900, 3000, 3100, 3300, 3500, 3700 ou 4000 h•ng/mL, um Tmax de pelo menos 3,25 h, tal como pelo menos 3,5, 3,75, 4, 4,25 ou 4,5 h, ou um t½λz de pelo menos 130 h, tal como pelo menos 150, 170, 190 ou 210.

[095]Em certas modalidades, o aumento em um ou mais de Cmax, AUCinf,

Tmax ou t½λz do Composto A efetuado pelos presentes métodos e usos não é dependente do tipo de alimento consumido pelo humano, por exemplo, o alimento pode incluir ou não uma refeição com alto teor de gordura ou alto teor calórico.

[096]Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método para aumentar o limiar motor em repouso (RMT) ou o limiar motor ativo (AMT) em um humano em necessidade do mesmo, compreendendo administrar oralmente uma quantidade de Composto A ao humano, opcionalmente sob condições de alimentação ou entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos. Em certas modalidades, a quantidade do Composto A é suficiente para aumentar RMT ou AMT no humano.

[097]Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto para uso no aumento do limiar motor em repouso (RMT) ou o limiar motor ativo (AMT) em um humano em necessidade do mesmo, em que o composto é o Composto A e uma quantidade do composto é admistrada oralmente ao humano, opcionalmente sob condições de alimentação ou entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos. Em certas modalidades, a quantidade do Composto A é suficiente para aumentar RMT ou AMT no humano. Em certas modalidades, a quantidade do Composto A é de 2 a 200 mg.

[098]Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método para aumentar o limiar motor em repouso (RMT) ou o limiar motor ativo (AMT) em um humano em necessidade do mesmo, compreendendo administrar oralmente uma quantidade de Composto A ao humano, opcionalmente sob condições de alimentação ou entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos. Em certas modalidades, a quantidade do Composto A é de 2 a 200 mg.

[099]Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método para diminuir a excitabilidade corticoespinhal ou cortical em um humano em necessidade do mesmo, compreendendo administrar oralmente uma quantidade de Composto A ao humano, opcionalmente sob condições de alimentação ou entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos, em que a quantidade do Composto A é suficiente para aumentar a excitabilidade corticoespinhal ou cortical no humano.

[0100]Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto para uso na diminuição da excitabilidade corticoespinhal ou cortical em um humano em necessidade do mesmo, em que o composto é o Composto A e uma quantidade do composto é admistrada oralmente ao humano, opcionalmente sob condições de alimentação ou entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos, em que a quantidade do Composto A é suficiente para aumentar a excitabilidade corticoespinhal ou cortical no humano. Em certas modalidades, a quantidade do Composto A é de 2 a 200 mg.

[0101]Em uma modalidade, a presente invenção fornece um método para diminuir a excitabilidade corticoespinhal ou cortical em um humano em necessidade do mesmo, compreendendo administrar oralmente uma quantidade de Composto A ao humano, opcionalmente sob condições de alimentação ou entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos, em que a quantidade do Composto A é de 2 a 200 mg.

[0102]Em uma modalidade da presente invenção, a administração oral do Composto A a um humano sob condições de alimentação realça a biodisponibilidade e a exposição do Composto A após a administração oral. Tais condições foram surpreendentemente descobertas para aumentar significativamente a biodisponibilidade e a exposição do Composto A em humanos após a administração oral. Em modalidades mais específicas, sob condições de alimentação compreende o consumo de um produto alimentício simultaneamente com ou em proximidade imediata à, a administração oral do Composto A.

[0103]Em algumas, mas não todas, modalidades da presente invenção, o produto alimentício é uma refeição com alto teor de gordura e alto teor calórico. Refeições com alto teor de gordura representativas têm aproximadamente 50 por cento de teor calórico total da refeição proveniente de gordura e refeições com alto teor calórico representativas têm aproximadamente 800 a 1000 calorias. Uma refeição representativa deveria derivar aproximadamente 150, 250 e 500 a 600 calorias de proteína, carboidrato e gordura, respectivamente. A quantidade de produto alimentício consumido com ou em proximidade temporal à, a administração oral do Composto A deve ser suficiente tal que a biodisponibilidade e a exposição realçadas do Composto A sejam obtidas.

[0104]Em algumas modalidades, a administração oral do Composto A a um humano em necessidade do mesmo de acordo com os métodos e usos descritos na presente invenção é entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos. Em alguns aspectos, a administração oral pode ocorrer de cerca de 60, 45, 30, 25, 20, 15, 10 ou 5 minutos antes de consumir alimentos a cerca de 5, 10, 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 135, 150, 165, 180, 195, 210, 225 ou 240 minutos depois de consumir alimentos. Em alguns aspectos, o Composto A pode ser administrado simultaneamente com o consumo de alimento ou até 15 minutos de ter consumido alimento.

[0105]Em algumas modalidades, a administração oral do Composto A a um humano em necessidade do mesmo de acordo com os métodos descritos na presente invenção aumenta um ou mais de Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz do Composto A em comparação a quando a mesma quantidade do Composto A é admistrada oralmente ao humano sob condições de jejum. Em algumas modalidades, a administração oral do Composto A ao humano aumenta a Cmax do Composto A em comparação a quando a mesma quantidade do Composto A é admistrada oralmente ao humano sob condições de jejum. Em alguns aspectos, a administração oral aumenta AUCinf comparado a condições de jejum. Em alguns aspectos, a administração oral aumenta Tmax comparado a condições de jejum. Em alguns aspectos, a administração oral aumenta t½λz comparado a condições de jejum. Em alguns aspectos, a administração oral aumenta Cmax e AUCinf comparado a condições de jejum. Em alguns aspectos, a administração oral aumenta Cmax e Tmax comparado a condições de jejum. Em alguns aspectos, a administração oral aumenta Cmax e t½λz comparado a condições de jejum. Em alguns aspectos, a administração oral aumenta AUCinf e Tmax comparado a condições de jejum. Em alguns aspectos, a administração oral aumenta AUCinf e t½λz comparado a condições de jejum. Em alguns aspectos, a administração oral aumenta Tmax e t½λz comparado a condições de jejum. Em alguns aspectos, a administração oral aumenta Cmax, AUCinf e Tmax comparado a condições de jejum. Em alguns aspectos, a administração oral aumenta Cmax, AUCinf e t½λz comparado a condições de jejum. Em alguns aspectos, a administração oral aumenta Cmax, Tmax e t½λz comparado a condições de jejum. Em alguns aspectos, a administração oral aumenta AUCinf, Tmax e t½λz comparado a condições de jejum. Em alguns aspectos, a administração oral aumenta Cmax, AUCinf, Tmax e t½λz comparado a condições de jejum.

[0106]Em algumas modalidades, a administração oral do Composto A a um humano em necessidade do mesmo de acordo com os métodos descritos na presente invenção aumenta a Cmax do Composto A em comparação a quando a mesma quantidade do Composto A é admistrada oralmente ao humano sob condições de jejum. Em alguns aspectos, o aumento em Cmax é pelo menos 50 %,

tal como pelo menos 60 %, 75 %, 85 %, 100 %, 125 %, 150 %, 200 %, 250 % ou 300 %. Em alguns aspectos, o aumento em Cmax é pelo menos 100 %, 150 % ou 200 %, tal como pelo menos 100 %. Em alguns aspectos, o aumento em Cmax pode variar de cerca de 50 % a cerca de 500 %, por exemplo, de cerca de 50 % a cerca de 400 %, de cerca de 60 % a cerca de 350 %, de cerca de 70 % a cerca de 300 %, de cerca de 80 % a cerca de 250 % ou de cerca de 100 % a cerca de 200 %, tal como de cerca de 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % ou 100 % a cerca de 200 %, 250 %, 300 %, 350 %, 400 %, 450 % ou 500 %, incluindo cerca de ou pelo menos cerca de 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, 110 %, 120 %, 130 %, 140 %, 150 %, 160 %, 170 %, 180 %, 190 % ou 200 %.

[0107]Em uma modalidade da presente invenção, a razão da Cmax a seguir da administração oral do Composto A sob condições de alimentação para a Cmax a seguir da administração oral do Composto A sob condições de jejum é maior do que 1,2. Em modalidades específicas, a razão é maior do que 1,3, maior do que 1,5, maior do que 2,0, maior do que 2,5, maior do que 3,0, maior do que 3,5, maior do que 4,0, maior do que 4,5, maior do que 5,0, maior do que 5,5, maior do que 6,0 ou maior do que 6,5.

[0108]Em algumas modalidades, a Cmax do Composto A é aumentada para pelo menos 40 ng/mL. Em alguns aspectos, a Cmax do Composto A pode aumentar para uma faixa de 20 ng/mL a cerca de 200 ng/mL, por exemplo, de cerca de 25 a cerca de 200 ng/mL, de cerca de 30 a cerca de 200 ng/mL, de cerca de 35 a cerca de 200 ng/mL, de cerca de 40 a cerca de 175 ng/mL, de cerca de 40 a cerca de 150 ng/mL, de cerca de 40 a cerca de 125 ng/mL, de cerca de 40 a cerca de 100 ng/mL, de cerca de 40 a cerca de 90 ng/mL, de cerca de 40 a cerca de 80 ng/mL, de cerca de 40 a cerca de 70 ng/mL, de cerca de 40 a cerca de 60 ng/mL ou de cerca de 40 a cerca de 50 ng/mL, tal como cerca de 40 ng/mL, 41 ng/mL, 42 ng/mL, 43 ng/mL, 44 ng/mL, 45 ng/mL, 46 ng/mL, 47 ng/mL, 48 ng/mL, 49 ng/mL, 50 ng/mL, 51 ng/mL, 52 ng/mL, 53 ng/mL, 54 ng/mL, 55 ng/mL, 56 ng/mL, 57 ng/mL, 58 ng/mL, 59 ng/mL, 60 ng/mL, 61 ng/mL, 62 ng/mL, 63 ng/mL, 64 ng/mL, 65 ng/mL, 66 ng/mL, 67 ng/mL, 68 ng/mL, 69 ng/mL, 70 ng/mL, 71 ng/mL, 72 ng/mL, 73 ng/mL, 74 ng/mL, 75 ng/mL, 76 ng/mL, 77 ng/mL, 78 ng/mL, 79 ng/mL, 80 ng/mL, 81 ng/mL, 82 ng/mL, 83 ng/mL, 84 ng/mL, 85 ng/mL, 86 ng/mL, 87 ng/mL, 88 ng/mL, 89 ng/mL, 90 ng/mL, 91 ng/mL, 92 ng/mL, 93 ng/mL, 94 ng/mL, 95 ng/mL, 96 ng/mL, 97 ng/mL, 98 ng/mL, 99 ng/mL ou 100 ng/mL.

[0109]Em algumas modalidades, a administração oral do Composto A a um humano em necessidade do mesmo de acordo com os métodos revelados na presente invenção aumenta a AUCinf do Composto A em comparação a quando a mesma quantidade do Composto A é admistrada oralmente ao humano sob condições de jejum. Em alguns aspectos, o aumento em AUCinf é pelo menos 50 %, tal como pelo menos 60 %, 75 %, 85 %, 100 %, 125 %, 150 %, 200 % ou 250 %. Em alguns aspectos, o aumento em AUCinf é pelo menos 75 % ou 100 %. Em alguns aspectos, o aumento em AUCinf pode variar de cerca de 50 % a cerca de 500 %, por exemplo, de cerca de 50 % a cerca de 400 %, de cerca de 60 % a cerca de 350 %, de cerca de 70 % a cerca de 300 %, de cerca de 80 % a cerca de 250 % ou de cerca de 100 % a cerca de 200 %, tal como de cerca de 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % ou 100 % a cerca de 200 %, 250 %, 300 %, 350 %, 400 %, 450 % ou 500 %, incluindo cerca de ou pelo menos cerca de 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 100 %, 110 %, 120 %, 130 %, 140 %, 150 %, 160 %, 170 %, 180 %, 190 % ou 200 %.

[0110]Em algumas modalidades, a razão da AUCinf a seguir da administração oral do Composto A sob condições de alimentação para a AUCinf a seguir da administração oral do Composto A sob condições de jejum é maior do que 1,2. Em modalidades específicas, a razão é maior do que 1,3, maior do que 1,5, maior do que 1,8, maior do que 2,0, maior do que 2,5, maior do que 3,0, maior do que

3,5, maior do que 4,0, maior do que 4,5, maior do que 5,0, maior do que 5,5, maior do que 6,0 ou maior do que 6,5.

[0111]Em uma modalidade da presente invenção, a razão da AUC a seguir da administração oral do Composto A sob condições de alimentação para a AUC a seguir da administração oral do Composto A sob condições de jejum é maior do que 1,2. Em modalidades específicas, a razão é maior do que 1,3, maior do que 1,5, maior do que 2,0, maior do que 2,5, maior do que 3,0, maior do que 3,5, maior do que 4,0, maior do que 4,5, maior do que 5,0, maior do que 5,5, maior do que 6,0 ou maior do que 6,5.

[0112]Em algumas modalidades, a AUCinf do Composto A é aumentada para pelo menos 2500 h•ng/mL. Em alguns aspectos a AUCinf do Composto A pode aumentar para uma faixa de 2000 h•ng/mL a cerca de 5000 h•ng/mL, por exemplo, de cerca de 2500 a cerca de 5000 h•ng/mL, de cerca de 2500 a cerca de 4500 h•ng/mL, de cerca de 2500 a cerca de 4250 h•ng/mL, de cerca de 2500 a cerca de 4000 h•ng/mL, de cerca de 2500 a cerca de 3750 h•ng/mL, de cerca de 2500 a cerca de 3500 h•ng/mL, de cerca de 2500 a cerca de 3250 h•ng/mL, de cerca de 2500 a cerca de 3000 h•ng/mL ou de cerca de 2500 a cerca de 2750 h•ng/mL, tal como cerca de 2500 h•ng/mL, 2600 h•ng/mL, 2700 h•ng/mL, 2800 h•ng/mL, 2900 h•ng/mL, 3000 h•ng/mL, 3100 h•ng/mL, 3200 h•ng/mL, 3300 h•ng/mL, 3400 h•ng/mL, 3500 h•ng/mL, 3600 h•ng/mL, 3700 h•ng/mL, 3800 h•ng/mL, 3900 h•ng/mL, 4000 h•ng/mL, 4100 h•ng/mL, 4200 h•ng/mL, 4300 h•ng/mL, 4400 h•ng/mL, 4500 h•ng/mL, 4600 h•ng/mL, 4700 h•ng/mL, 4800 h•ng/mL, 4900 h•ng/mL ou 5000 h•ng/mL.

[0113]Em algumas modalidades, a administração oral do Composto A a um humano em necessidade do mesmo de acordo com os métodos revelados na presente invenção aumenta o Tmax do Composto A em comparação a quando a mesma quantidade do Composto A é admistrada oralmente ao humano sob condições de jejum. Em alguns aspectos, o aumento em Tmax é pelo menos 50 %, tal como pelo menos 60 %, 75 %, 85 %, 100 %, 125 %, 150 %, 200 % ou 250 %. Em alguns aspectos, o aumento em Tmax é pelo menos 75 % ou 100 %. Em alguns aspectos, o aumento em Tmax pode variar de cerca de 50 % a cerca de 500 %, por exemplo, de cerca de 50 % a cerca de 400 %, de cerca de 60 % a cerca de 350 %, de cerca de 70 % a cerca de 300 %, de cerca de 80 % a cerca de 250 % ou de cerca de 100 % a cerca de 200 %, tal como de cerca de 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % ou 100 % a cerca de 200 %, 250 %, 300 %, 350 %, 400 %, 450 % ou 500 %, incluindo cerca de ou pelo menos cerca de 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 100 %, 110 %, 120 %, 130 %, 140 %, 150 %, 160 %, 170 %, 180 %, 190 % ou 200 %.

[0114]Em algumas modalidades, a razão do Tmax a seguir da administração oral do Composto A sob condições de alimentação para o Tmax a seguir da administração oral do Composto A sob condições de jejum é maior do que 1,2. Em modalidades específicas, a razão é maior do que 1,3, maior do que 1,5, maior do que 1,8, maior do que 2,0, maior do que 2,5, maior do que 3,0, maior do que 3,5, maior do que 4,0, maior do que 4,5, maior do que 5,0, maior do que 5,5, maior do que 6,0 ou maior do que 6,5.

[0115]Em algumas modalidades, o Tmax do Composto A é aumentado para pelo menos 3,25 h. Em alguns aspectos o Tmax do Composto A pode aumentar para uma faixa de 3 h a cerca de 15 h, por exemplo, de cerca de 3,25 h a cerca de 15 h, de cerca de 3,25 h a cerca de 14,5 h, de cerca de 3,25 h a cerca de 14 h, de cerca de 3,25 h a cerca de 13,5 h, de cerca de 3,25 h a cerca de 13 h, de cerca de 3,25 h a cerca de 12,5 h, de cerca de 3,25 h a cerca de 12 h, de cerca de 3,25 h a cerca de 11,5 h, de cerca de 3,25 h a cerca de 11 h, de cerca de 3,25 h a cerca de 10,5 h, de cerca de 3,25 h a cerca de 10 h, de cerca de 3,25 h a cerca de 9,5 h, de cerca de 3,25 h a cerca de 9 h, de cerca de 3,25 h a cerca de 8,5 h, de cerca de 3,25 h a cerca de 8 h, de cerca de 3,25 h a cerca de 7,5 h, de cerca de 3,25 h a cerca de 7 h, de cerca de 3,25 h a cerca de 6,5 h, de cerca de 3,25 h a cerca de 6 h, de cerca de 3,25 h a cerca de 5,5 h, de cerca de 3,25 h a cerca de 5 h ou de cerca de 3,25 h a cerca de 4,5 h, tal como cerca de 3,25 h, 3,5 h, 3,75 h, 4 h, 4,25 h, 4,5 h, 4,75 h, 5 h, 5,25 h, 5,5 h, 5,75 h, 6 h, 6,25 h, 6,5 h, 6,75 h, 7 h, 7,25 h, 7,5 h, 7,75 h, 8 h, 8,25 h, 8,5 h, 8,75 h, 9 h, 9,25 h, 9,5 h, 9,75 h ou 10 h.

[0116]Em algumas modalidades, a administração oral do Composto A a um humano em necessidade do mesmo de acordo com os métodos revelados na presente invenção aumenta o t½λz do Composto A em comparação a quando a mesma quantidade do Composto A é admistrada oralmente ao humano sob condições de jejum em pelo menos 40 % ou 50 %, tal como pelo menos 60 %, 75 % ou 100 %. Em alguns aspectos, o aumento em t½λz é pelo menos 75 %. Em alguns aspectos, o aumento em t½λz pode variar de cerca de 50 % a cerca de 500 %, por exemplo, de cerca de 50 % a cerca de 400 %, de cerca de 60 % a cerca de 350 %, de cerca de 70 % a cerca de 300 %, de cerca de 80 % a cerca de 250 % ou de cerca de 100 % a cerca de 200 %, tal como de cerca de 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % ou 100 % a cerca de 200 %, 250 %, 300 %, 350 %, 400 %, 450 % ou 500 %, incluindo cerca de ou pelo menos cerca de 60 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 100 %, 110 %, 120 %, 130 %, 140 %, 150 %, 160 %, 170 %, 180 %, 190 % ou 200 %.

[0117]Em algumas modalidades, a razão do t½λz a seguir da administração oral do Composto A sob condições de alimentação para o t½λz a seguir da administração oral do Composto A sob condições de jejum é maior do que 1,2. Em modalidades específicas, a razão é maior do que 1,3, maior do que 1,5, maior do que 1,8, maior do que 2,0, maior do que 2,5, maior do que 3,0, maior do que 3,5, maior do que 4,0, maior do que 4,5, maior do que 5,0, maior do que 5,5, maior do que 6,0 ou maior do que 6,5.

[0118]Em algumas modalidades, o t½λz do Composto A é aumentado para pelo menos 130 h. Em alguns aspectos o t½λz do Composto A pode aumentar para uma faixa de 100 h a cerca de 500 h, por exemplo, de cerca de 110 h a cerca de 500 h, de cerca de 120 h a cerca de 500 h, de cerca de 130 h a cerca de 500 h, de cerca de 130 h a cerca de 490 h, de cerca de 130 h a cerca de 480 h, de cerca de 130 h a cerca de 470 h, de cerca de 130 h a cerca de 460 h, de cerca de 130 h a cerca de 450 h, de cerca de 130 h a cerca de 440 h, de cerca de 130 h a cerca de 430 h, de cerca de 130 h a cerca de 420 h, de cerca de 130 h a cerca de 410 h, de cerca de 130 h a cerca de 400 h, de cerca de 130 h a cerca de 390 h, de cerca de 130 h a cerca de 380 h, de cerca de 130 h a cerca de 370 h, de cerca de 130 h a cerca de 360 h, de cerca de 130 h a cerca de 350 h, de cerca de 130 h a cerca de 340 h, de cerca de 130 h a cerca de 330 h, de cerca de 130 h a cerca de 320 h, de cerca de 130 h a cerca de 310 h, de cerca de 130 h a cerca de 300 h, de cerca de 130 h a cerca de 290 h, de cerca de 130 h a cerca de 280 h, de cerca de 130 h a cerca de 270 h, de cerca de 130 h a cerca de 260 h, de cerca de 130 h a cerca de 250 h, de cerca de 130 h a cerca de 240 h, de cerca de 130 h a cerca de 230 h, de cerca de 130 h a cerca de 220 h, de cerca de 130 h a cerca de 210 h ou de cerca de 130 h a cerca de 200 h, tal como cerca de 130 h, 140 h, 150 h, 160 h, 170 h, 180 h, 190 h, 200 h, 210 h, 220 h, 230 h, 240 h, 250 h, 260 h, 270 h, 280 h, 290 h, 300 h, 310 h, 320 h, 330 h, 340 h, 350 h, 360 h, 370 h, 380 h, 390 h ou 400 h.

[0119]Em uma modalidade, o Composto A é fornecido em uma forma unitária de dosagem adequada para administração oral. O Composto A está presente na forma unitária de dosagem em um nível variando de cerca de 0,05 mg/kg a cerca de 2,0 mg/kg. Níveis representativos mais específicos incluem 0,05 mg/kg, 0,10 mg/kg, 0,20 mg/kg, 0,30 mg/kg, 0,40 mg/kg, 0,5 mg/kg, 0,6 mg/kg, 0,7 mg/kg, 0,80 mg/kg, 0,90 mg/kg, 1,0 mg/kg, 1,1 mg/kg, 1,2 mg/kg, 1,3 mg/kg,

1,4 mg/kg, 1,5 mg/kg, 1,6 mg/kg, 1,7 mg/kg, 1,8 mg/kg, 1,9 mg/kg e 2,0 mg/kg. Em alguns aspectos, o método inclui administrar oralmente 0,1 a 1,0 mg/kg do Composto A. Em alguns aspectos, o método inclui administrar oralmente 0,2 a 0,5 mg/kg do Composto A.

[0120]Em algumas modalidades, os métodos e usos descritos na presente invenção, tal como o método ou uso no tratamento de um distúrbio convulsivo em um humano em necessidade do mesmo de acordo com os métodos e usos descritos na presente invenção, são obtidos administrando-se oralmente 2 a 200 mg do Composto A. Por exemplo, o método pode incluir administrar oralmente cerca de 2 mg, cerca de 3 mg, cerca de 4 mg, cerca de 5 mg, cerca de 6 mg, cerca de 7 mg, cerca de 8 mg, cerca de 9 mg, cerca de 10 mg, cerca de 11 mg, cerca de 12 mg, cerca de 13 mg, cerca de 14 mg, cerca de 15 mg, cerca de 16 mg, cerca de 17 mg, cerca de 18 mg, cerca de 19 mg, cerca de 20 mg, cerca de 21 mg, cerca de 22 mg, cerca de 23 mg, cerca de 24 mg, cerca de 25 mg, cerca de 26 mg, cerca de 27 mg, cerca de 29 mg, cerca de 30 mg, cerca de 31 mg, cerca de 32 mg, cerca de 33 mg, cerca de 34 mg, cerca de 35 mg, cerca de 36 mg, cerca de 37 mg, cerca de 38 mg, cerca de 39 mg, cerca de 40 mg, cerca de 41 mg, cerca de 42 mg, cerca de 43 mg, cerca de 44 mg, cerca de 45 mg, cerca de 46 mg, cerca de 47 mg, cerca de 48 mg, cerca de 49 mg, cerca de 50 mg, cerca de 51 mg, cerca de 52 mg, cerca de 53 mg, cerca de 54 mg, cerca de 55 mg, cerca de 56 mg, cerca de 57 mg, cerca de 58 mg, cerca de 59 mg, cerca de 60 mg, cerca de 61 mg, cerca de 62 mg, cerca de 63 mg, cerca de 64 mg, cerca de 65 mg, cerca de 66 mg, cerca de 67 mg, cerca de 68 mg, cerca de 69 mg, cerca de 70 mg, cerca de 71 mg, cerca de 72 mg, cerca de 73 mg, cerca de 74 mg, cerca de 75 mg, cerca de 76 mg, cerca de 77 mg, cerca de 78 mg, cerca de 79 mg, cerca de 80 mg, cerca de 81 mg, cerca de 82 mg, cerca de 83 mg, cerca de 84 mg, cerca de 85 mg, cerca de 86 mg, cerca de 87 mg, cerca de 88 mg, cerca de 89 mg, cerca de 90 mg, cerca de 91 mg, cerca de 92 mg, cerca de 93 mg, cerca de 94 mg, cerca de 95 mg, cerca de 96 mg, cerca de 97 mg, cerca de 98 mg, cerca de 99 mg, cerca de 100 mg, cerca de 101 mg, cerca de 102 mg, cerca de 103 mg, cerca de 104 mg, cerca de 105 mg, cerca de 106 mg, cerca de 107 mg, cerca de 108 mg, cerca de 109 mg, cerca de 110 mg, cerca de 111 mg, cerca de 112 mg, cerca de 113 mg, cerca de 114 mg, cerca de 115 mg, cerca de 116 mg, cerca de 117 mg, cerca de 118 mg, cerca de 119 mg, cerca de 120 mg, cerca de 121 mg, cerca de 122 mg, cerca de 123 mg, cerca de 124 mg, cerca de 125 mg, cerca de 126 mg, cerca de 127 mg, cerca de 129 mg, cerca de 130 mg, cerca de 131 mg, cerca de 132 mg, cerca de 133 mg, cerca de 134 mg, cerca de 135 mg, cerca de 136 mg, cerca de 137 mg, cerca de 138 mg, cerca de 139 mg, cerca de 140 mg, cerca de 141 mg, cerca de 142 mg, cerca de 143 mg, cerca de 144 mg, cerca de 145 mg, cerca de 146 mg, cerca de 147 mg, cerca de 148 mg, cerca de 149 mg, cerca de 150 mg, cerca de 151 mg, cerca de 152 mg, cerca de 153 mg, cerca de 154 mg, cerca de 155 mg, cerca de 156 mg, cerca de 157 mg, cerca de 158 mg, cerca de 159 mg, cerca de 160 mg, cerca de 161 mg, cerca de 162 mg, cerca de 163 mg, cerca de 164 mg, cerca de 165 mg, cerca de 166 mg, cerca de 167 mg, cerca de 168 mg, cerca de 169 mg, cerca de 170 mg, cerca de 171 mg, cerca de 172 mg, cerca de 173 mg, cerca de 174 mg, cerca de 175 mg, cerca de 176 mg, cerca de 177 mg, cerca de 178 mg, cerca de 179 mg, cerca de 180 mg, cerca de 181 mg, cerca de 182 mg, cerca de 183 mg, cerca de 184 mg, cerca de 185 mg, cerca de 186 mg, cerca de 187 mg, cerca de 188 mg, cerca de 189 mg, cerca de 190 mg, cerca de 191 mg, cerca de 192 mg, cerca de 193 mg, cerca de 194 mg, cerca de 195 mg, cerca de 196 mg, cerca de 197 mg, cerca de 198 mg, cerca de 199 mg ou cerca de 200 mg.

Em alguns aspectos, a administração oral inclui 5 a 50 mg do Composto A.

Em alguns aspectos, a administração oral inclui 10, 20 ou 25 mg do Composto A.

Em alguns aspectos, a administração oral inclui 20 mg do Composto A.

Em alguns aspectos, a administração oral inclui pelo menos 20 mg do Composto A.

[0121]Em algumas modalidades, os métodos e usos descritos na presente invenção, tal como o método ou uso no tratamento de um distúrbio convulsivo em um humano em necessidade do mesmo de acordo com os métodos e usos descritos na presente invenção, é obtido administrando-se oralmente 5 a 1000 mg do Composto A por dia, tal como 5 a 500 mg ou 5 a 250 mg do Composto A por dia. Por exemplo, o método pode incluir administrar oralmente cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de 35 mg, cerca de 40 mg, cerca de 45 mg, cerca de 50 mg, cerca de 55 mg, cerca de 60 mg, cerca de 65 mg, cerca de 70 mg, cerca de 75 mg, cerca de 80 mg, cerca de 85 mg, cerca de 90 mg, cerca de 95 mg, cerca de 100 mg, cerca de 105 mg, cerca de 110 mg, cerca de 115 mg, cerca de 120 mg, cerca de 125 mg, cerca de 130 mg, cerca de 135 mg, cerca de 140 mg, cerca de 145 mg, cerca de 150 mg, cerca de 155 mg, cerca de 160 mg, cerca de 165 mg, cerca de 170 mg, cerca de 175 mg, cerca de 180 mg, cerca de 185 mg, cerca de 190 mg, cerca de 195 mg, cerca de 200 mg, cerca de 205 mg, cerca de 210 mg, cerca de 215 mg, cerca de 220 mg, cerca de 225 mg, cerca de 230 mg, cerca de 235 mg, cerca de 240 mg, cerca de 245 mg, cerca de 250 mg, cerca de 255 mg, cerca de 260 mg, cerca de 265 mg, cerca de 270 mg, cerca de 275 mg, cerca de 280 mg, cerca de 285 mg, cerca de 290 mg, cerca de 295 mg, cerca de 300 mg, cerca de 305 mg, cerca de 310 mg, cerca de 315 mg, cerca de 320 mg, cerca de 325 mg, cerca de 330 mg, cerca de 335 mg, cerca de 340 mg, cerca de 345 mg, cerca de 350 mg, cerca de 355 mg, cerca de 360 mg, cerca de 365 mg, cerca de 370 mg, cerca de 375 mg, cerca de 380 mg, cerca de 385 mg, cerca de 390 mg, cerca de 395 mg, cerca de 400 mg, cerca de 405 mg, cerca de 410 mg, cerca de 415 mg, cerca de 420 mg, cerca de 425 mg, cerca de 430 mg, cerca de 435 mg, cerca de 440 mg, cerca de 445 mg, cerca de 450 mg, cerca de 455 mg, cerca de 460 mg,

cerca de 465 mg, cerca de 470 mg, cerca de 475 mg, cerca de 480 mg, cerca de 485 mg, cerca de 490 mg, cerca de 495 mg, cerca de 500 mg ou cerca de 1000 mg por dia. Em alguns aspectos, a administração oral inclui administrar oralmente 10 a 200 mg do Composto A por dia, tal como 10, 15, 20, 25, 30, 35 ou 40 mg a 75, 100, 125, 150, 175 ou 200 mg do Composto A por dia, incluindo 20 a 150 mg por dia. Em alguns aspectos, a administração oral inclui 50, 75, 100 ou 125 mg do Composto A por dia, tal como 100 mg por dia.

[0122]Em certas instancias, as doses diárias acima do Composto A são admistradas oralmente como doses múltiplas por dia, tal como em duas, três, quatro ou cinco doses por dia. Por exemplo, uma dose diária de 100 mg, pode ser administrada em quatro doses de 25 mg ao longo do dia.

[0123]Em algumas modalidades, as doses diárias acima do Composto A são admistradas oralmente como uma dose única. Por exemplo, cerca de 5, 10, 15, 20, 25 ou 30 mg a cerca de 50, 65, 75, 100, 125 ou 150 mg do Composto A por dia podem ser administrados oralmente como uma dose única, incluindo 10 a 25 mg, 10 a 30 mg e 10 a 40 mg por dia como uma dose única, tal como 10 a 25 mg por dia como uma dose única.

[0124]Em certas modalidades, os métodos e usos descritos na presente invenção, quando do uso da dosagem diária revelada na presente invenção, obtêm um estado estacionário para o Composto A dentro de 6 a 9 dias, tal como em cerca de 1 semana.

[0125]Em algumas instancias, a presente invenção fornece um método para aumentar os níveis séricos do Composto A em um humano em necessidade do mesmo, compreendendo administrar oralmente o Composto A ao humano sob condições de alimentação ou entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos. Em modalidades similares, a presente invenção fornece o Composto A para uso no aumento de níveis séricos do

Composto A em um humano em necessidade do mesmo, em que o Composto A é administrado ao humano sob condições de alimentação ou entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos.

[0126]Em uma modalidade da presente invenção, a administração do Composto A, tal como para tratar um distúrbio convulsivo, que se beneficiaria da abertura do canal de potássio Kv7.2/Kv7.3 (KCNQ2/3). O Composto A é um abridor de Kv7.2/Kv7.3 (KCNQ2/3). Em certas modalidades, a presente invenção fornece um método para abertura do canal de potássio Kv7.2/Kv7.3 (KCNQ2/3) em um humano em necessidade do mesmo compreendendo administrar uma quantidade de Composto A. Em modalidades similares, a presente invenção fornece o Composto A para o uso na abertura do canal de potássio Kv7.2/Kv7.3 (KCNQ2/3) em um humano em necessidade do mesmo.

[0127]Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratar, melhorar ou prevenir uma doença, distúrbio ou condição afetados por modulação de pelo menos um canal de potássio selecionado a partir de Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 (KCNQ4) e Kv7.5 (KCNQ5) em um humano em necessidade do mesmo, tal como abrindo-se um ou mais dos referidos canais de potássio, compreendendo administrar oralmente o Composto A ao humano, opcionalmente sob condições de alimentação ou entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos. Em modalidades similares, a presente invenção fornece o Composto A para o uso no tratamento, melhora ou prevenção de uma doença, distúrbio ou condição afetados por modulação de pelo menos um canal de potássio selecionado a partir de Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 e Kv7.5 em um humano em necessidade do mesmo, tal como abrindo-se um ou mais dos referidos canais de potássio, em que o Composto A é administrado oralmente ao humano, opcionalmente sob condições de alimentação ou entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos. Em certas modalidades, a administração oral do Composto A não abre o canal de potássio Kv7.1 (KCNQ1). Em outras palavras, em certas instancias, o Composto A é seletivo para um ou mais de Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 e Kv7.5 sobre Kv7.1.

[0128]Em algumas modalidades, a administração oral do Composto A a um humano em necessidade do mesmo de acordo com os métodos descritos na presente invenção aumenta o limiar motor em repouso (RMT) ou o limiar motor ativo (AMT). Em algumas modalidades, o aumento em RMT ou AMT é em proporção à concentração plasmática do Composto A. Em algumas modalidades, a administração oral do Composto A a um humano em necessidade do mesmo diminui a excitabilidade corticoespinhal ou cortical como determinado usando estimulação magnética transcraniana (TMS).

[0129]Em certas modalidades, a presente invenção fornece um método para administrar oralmente o Composto A a um humano exibindo RMT ou AMT diminuído em relação a um humano médio, compreendendo administrar oralmente o Composto A, opcionalmente sob condições de alimentação ou entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos, aumentando desse modo o RMT ou o AMT no humano exibindo RMT ou AMT diminuído.

[0130]Em algumas modalidades, a administração oral do Composto A de acordo com os métodos e usos descritos na presente invenção pode modular potenciais (TEPs) de eletroencefalografia (EEG) evocados por TMS e diminuir a excitabilidade cortical. Em alguns aspectos, em certas concentrações plasmáticas (por exemplo, 50 ng/mL ou mais alto), o Composto A diminui a amplitude de um ou mais componentes de TEP iniciais incluindo 15 a 35 ms (N15- P25), 45 ms (N45) ou 180 ms (P180) depois do pulso de TMS (por exemplo, em 50 % ou mais) comparado ao placebo. Em alguns aspectos, em 2, 4 e 6 h pós-

dose, o Composto A diminui a amplitude de um ou mais componentes de TEP iniciais, incluindo 15 a 35 ms (N15-P25), 45 ms (N45) ou 180 ms (P180) depois do pulso de TMS (por exemplo, em 30 % ou mais) comparado ao placebo.

[0131]Em algumas modalidades, a administração oral do Composto A de acordo com os métodos e usos descritos na presente invenção pode modular oscilações induzidas por TMS e atividade oscilatória contínua. Em alguns aspectos, em certas concentrações plasmáticas (por exemplo, 50 ng/mL ou mais alto), o Composto A diminui as oscilações teta (4 a 7 Hz) iniciais induzidas por TMS (30 a 390 ms) ou oscilações alfa (8 a 12 Hz) induzidas por TMS (220 a 400 ms) (por exemplo, em 40 % ou mais) e/ou aumenta a potência induzida por TMS beta (13 a 30 Hz) (220 a 310 ms) depois do pulso de TMS (por exemplo, em 40 % ou mais) comparado ao placebo. Em alguns aspectos, em 2 h pós-dose, o Composto A diminui as oscilações teta iniciais induzidas por TMS depois do pulso de TMS (por exemplo, em 30 % ou mais) comparado ao placebo. Em alguns aspectos, em 4 h pós-dose, o Composto A diminui as oscilações alfa induzidas por TMS depois do pulso de TMS (por exemplo, em 30 % ou mais) comparado ao placebo. Em alguns aspectos, em 6 h pós-dose, o Composto A diminui as oscilações teta induzidas por TMS depois do pulso de TMS (por exemplo, em 30 % ou mais) comparado ao placebo.

[0132]Em algumas modalidades, a administração oral do Composto A de acordo com os métodos e usos descritos na presente invenção pode modular EEG em estado de repouso. Em alguns aspectos, em certas concentrações plasmáticas (por exemplo, 50 ng/mL ou mais alto), o Composto A aumenta a potência de uma ou mais das bandas delta, teta ou beta (por exemplo, em 50 % ou mais) comparado ao placebo. Em alguns aspectos, em 2, 4 e 6 h pós-dose, o Composto A aumenta a potência de uma ou mais bandas delta, teta, delta, beta ou alfa (por exemplo, em 40 % ou mais) comparado ao placebo.

[0133]Em certas modalidades, os métodos e usos descritos na presente invenção administram o Composto A na forma de uma composição oral farmaceuticamente aceitável que compreende o Composto A e um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A quantidade do Composto A incluído nestas composições corresponde a uma ou mais das quantidades descritas na presente invenção. Em algumas modalidades, as composições são uma dose unitária.

[0134]Exemplos de composições orais farmaceuticamente aceitáveis que compreendem o Composto A incluem formulações sólidas (tais como comprimidos, cápsulas, pastilhas, drágeas, grânulos, pós, multiparticulados e películas) e formulações líquidas (tais como soluções aquosas, elixires, tinturas, suspensões e dispersões). Em uma modalidade, uma composição oral farmaceuticamente aceitável do Composto A inclui uma suspensão pediátrica ou granulado. Todas as quantidades observadas acima do Composto A podem ser incluídas em tais formulações, por exemplo, uma cápsula compreendendo 5, 10, 15, 10, 25, 30 ou 35 mg do Composto A.

[0135]Em uma outra modalidade, kits são fornecidos para a administração oral do Composto A sob condições de alimentação para aumentar a biodisponibilidade e a exposição do Composto A após a administração oral. Tais kits compreendem uma pluralidade de formas unitárias de dosagem oral do Composto A em combinação com instruções para administrar oralmente o Composto A sob condições de alimentação.

[0136]Em uma modalidade da presente invenção, a administração oral de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A resulta em um aumento da concentração plasmática máxima (Cmax) do Composto A e um aumento na exposição (AUC) do Composto A em comparação a Cmax do Composto A e AUC do Composto A quando administrado oralmente sob condições de jejum.

[0137]Em uma modalidade da presente invenção, a razão da Cmax a seguir da administração oral de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A sob condições de alimentação para a Cmax a seguir da administração oral de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A sob condições de jejum é maior do que 1,3.

[0138]Em uma modalidade da presente invenção, a razão da AUC a seguir da administração oral de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A sob condições de alimentação para a AUC a seguir da administração oral de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A sob condições de jejum é maior do que 1,3.

[0139]Em uma modalidade da presente invenção, a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A é de cerca de 0,05 mg/kg a cerca de 2,0 mg/kg.

[0140]Em certas modalidades na presente invenção, em que uma comparação é feita envolvendo um humano administrado oralmente com o Composto A sob condições de jejum, uma comparação análoga pode ser feita envolvendo um humano que não consumiu alimento durante um período de tempo entre cerca de 4 horas antes da administração oral do Composto A a cerca de 4 horas depois da administração oral do Composto A, tal como entre cerca de 4, 3, 2, 1,5, 1 ou 0,5 horas antes da administração oral do Composto A a cerca de 0,5, 1, 1,5, 2, 3 ou 4 horas depois da administração oral do Composto A.

[0141]Em certas modalidades quando um distúrbio convulsivo é tratado na presente invenção, o distúrbio convulsivo é selecionado a partir de convulsões de início parcial (focal), epilepsia fotossensível, síncope auto-induzida, epilepsia intratável, síndrome de Angelman, epilepsia rolândica benigna, distúrbio de CDKL5, epilepsia de ausência infantil e juvenil, síndrome de Dravet, síndrome de lobo frontal, síndrome da deficiência de Glut1, hamartoma hipotalâmico, espasmos infantis/síndrome de West, epilepsia mioclônica juvenil, síndrome de Landau-Kleffner, síndrome de Lennox-Gastaut (LGS), epilepsia com ausências mioclônicas, síndrome de Ohtahara, síndrome de Panayiotopoulos, epilepsia de PCDH19, epilepsias mioclônicas progressivas, síndrome de Rasmussen, síndrome do cromossomo 20 em anel, epilepsias reflexas, epilepsias de lobo temporal, epilepsia mioclônica progressiva de Lafora, síndromes neurocutâneas, complexo de esclerose tuberosa, encefalopatia epiléptica infantil precoce, encefalopatia epiléptica de início precoce, epilepsia generalizada com convulsões febris +, síndrome de Rett, esclerose múltipla, doença de Alzheimer, autismo, ataxia, hipotonia e discinesia paroxismal. Em certas modalidades, o distúrbio convulsivo é epilepsia de início focal, também conhecida como epilepsia de início parcial (focal).

[0142]Modalidades e exemplos adicionais da presente invenção são descritos na presente invenção. Estas modalidades e exemplos são ilustrativos e não devem ser interpretados como limitando o escopo da invenção reivindicada.

4.3. Modalidades Numeradas

[0143]Modalidade 1. Um método para tratar uma doença, distúrbio ou condição associados com disfunção do canal de potássio Kv7 em um humano em necessidade do mesmo, compreendendo administrar oralmente uma quantidade terapêutica do Composto A ao humano sob condições de alimentação; em que o Composto A é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin- 2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida.

[0144]Modalidade 2. Um método para tratar uma doença, distúrbio ou condição associados com disfunção do canal de potássio Kv7 em um humano em necessidade do mesmo, compreendendo administrar oralmente uma quantidade terapêutica do Composto A ao humano entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos; em que o Composto A é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]- 3,3-dimetilbutanamida.

[0145]Modalidade 3. O método da modalidade 1 ou modalidade 2, em que o método realça a abertura de um canal de potássio Kv7.

[0146]Modalidade 4. O método da modalidade 3, em que o canal de potássio Kv7 é selecionado a partir de um ou mais de Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 e Kv7.5.

[0147]Modalidade 5. O método da modalidade 4, em que o método é seletivo para aumentar a abertura de um canal de potássio Kv7 selecionado a partir de um ou mais de Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 e Kv7.5 sobre Kv7.1.

[0148]Modalidade 6. O método para qualquer uma das modalidades 1 a 5, em que a doença, distúrbio ou condição é um distúrbio convulsivo.

[0149]Modalidade 7. O método da modalidade 6, em que o distúrbio convulsivo é epilepsia de início focal.

[0150]Modalidade 8. Um método para tratar um distúrbio convulsivo em um humano em necessidade do mesmo, compreendendo administrar oralmente uma quantidade de Composto A ao humano sob condições de alimentação; em que o Composto A é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6- dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; e em que a quantidade do Composto A é suficiente para tratar o distúrbio convulsivo no humano.

[0151]Modalidade 9. Um método para tratar um distúrbio convulsivo em um humano em necessidade do mesmo, compreendendo administrar oralmente uma quantidade de Composto A ao humano entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos; em que o Composto A é N- [4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3- dimetilbutanamida; e em que a quantidade do Composto A é suficiente para tratar o distúrbio convulsivo no humano.

[0152]Modalidade 10. Um método para tratar um distúrbio convulsivo em um humano em necessidade do mesmo, compreendendo administrar oralmente uma quantidade de Composto A ao humano sob condições de alimentação; em que o Composto A é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6- dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; e em que a quantidade do Composto A é de 2 a 200 mg.

[0153]Modalidade 11. Um método para tratar um distúrbio convulsivo em um humano em necessidade do mesmo, compreendendo administrar oralmente uma quantidade de Composto A ao humano entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos; em que o Composto A é N- [4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3- dimetilbutanamida; e em que a quantidade do Composto A é de 2 a 200 mg.

[0154]Modalidade 12. Em um método para tratar um distúrbio convulsivo em um humano em necessidade do mesmo, compreendendo administrar oralmente o Composto A ao humano, em que o Composto A é N-[4-(6-fluoro- 3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; a melhoria compreendendo administrar oralmente o referido Composto A ao referido humano sob condições de alimentação.

[0155]Modalidade 13. Em um método para tratar um distúrbio convulsivo em um humano em necessidade do mesmo, compreendendo administrar oralmente o Composto A ao humano, em que o Composto A é N-[4-(6-fluoro- 3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; a melhoria compreendendo administrar oralmente o referido Composto A ao referido humano entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos.

[0156]Modalidade 14. Em um método para administrar oralmente o Composto A a um humano em necessidade do mesmo, em que o Composto A é

N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3- dimetilbutanamida; a melhoria compreendendo administrar oralmente o referido Composto A ao referido humano sob condições de alimentação.

[0157]Modalidade 15. Em um método para administrar oralmente o Composto A a um humano em necessidade do mesmo, em que o Composto A é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3- dimetilbutanamida; a melhoria compreendendo administrar oralmente o referido Composto A ao referido humano entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos.

[0158]Modalidade 16. O método para qualquer uma das modalidades 8 a 15, em que o método aumenta um ou mais de Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz do Composto A em comparação a quando a mesma quantidade do Composto A é admistrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

[0159]Modalidade 17. Um método para aumentar um ou mais de Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz do Composto A em um humano que recebe uma administração oral do Composto A, compreendendo administrar oralmente uma quantidade de Composto A ao humano sob condições de alimentação; em que o Composto A é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]- 3,3-dimetilbutanamida; e em que o método aumenta um ou mais de Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz em comparação a quando a mesma quantidade do Composto A é admistrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

[0160]Modalidade 18. Um método para aumentar um ou mais de Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz do Composto A em um humano que recebe uma administração oral do Composto A, compreendendo administrar oralmente uma quantidade de Composto A ao humano entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos; em que o Composto A é N- [4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-

dimetilbutanamida; em que o método aumenta um ou mais de Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz em comparação a quando a mesma quantidade do Composto A é admistrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

[0161]Modalidade 19. Um método para administrar oralmente o Composto A a um humano em necessidade do mesmo, compreendendo administrar oralmente o Composto A ao humano sob condições de alimentação; em que o Composto A é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]- 3,3-dimetilbutanamida; e em que o método aumenta um ou mais de Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz do Composto A em comparação a quando a mesma quantidade do Composto A é admistrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

[0162]Modalidade 20. Um método para administrar oralmente o Composto A a um humano em necessidade do mesmo, compreendendo administrar oralmente o Composto A ao humano entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos; em que o Composto A é N- [4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3- dimetilbutanamida; e em que o método aumenta um ou mais de Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz do Composto A em comparação a quando a mesma quantidade do Composto A é admistrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

[0163]Modalidade 21. Um método para reduzir uma dose do Composto A que é admistrada oralmente a um humano em necessidade do mesmo como parte de um regime de tratamento, compreendendo administrar oralmente uma dose reduzida do Composto A ao humano sob condições de alimentação; em que o Composto A é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]- 3,3-dimetilbutanamida; e em que a dose reduzida é uma dose mais baixa do que seria necessário para obter um ou mais dos mesmos Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz do Composto A quando admistrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

[0164]Modalidade 22. Um método para reduzir uma dose do Composto A que é admistrada oralmente a um humano em necessidade do mesmo como parte de um regime de tratamento, compreendendo administrar oralmente uma dose reduzida do Composto A ao humano entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos; em que o Composto A é N- [4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3- dimetilbutanamida; e em que a dose reduzida é uma dose mais baixa do que seria necessário para obter um ou mais dos mesmos Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz do Composto A quando admistrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

[0165]Modalidade 23. O método de qualquer uma das modalidades 16 a 22, em que a administração oral do Composto A ao humano aumenta a Cmax do Composto A em comparação a quando a mesma quantidade do Composto A é admistrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

[0166]Modalidade 24. O método da modalidade 23, em que a razão da Cmax a seguir da administração oral do Composto A para a Cmax a seguir da administração oral do Composto A sob condições de jejum é maior do que 1,3.

[0167]Modalidade 25. O método da modalidade 23, em que a razão da Cmax a seguir da administração oral do Composto A para a Cmax a seguir da administração oral do Composto A sob condições de jejum é maior do que 2.

[0168]Modalidade 26. O método da modalidade 23, em que a razão da Cmax a seguir da administração oral do Composto A para a Cmax a seguir da administração oral do Composto A sob condições de jejum é maior do que 3.

[0169]Modalidade 27. O método da modalidade 23, em que o aumento da Cmax do Composto A é pelo menos 50 %.

[0170]Modalidade 28. O método da modalidade 23, em que o aumento da Cmax do Composto A é pelo menos 100 %.

[0171]Modalidade 29. O método de qualquer uma das modalidades 16 a 28, em que a administração oral do Composto A ao humano aumenta a AUCinf do Composto A em comparação a quando a mesma quantidade do Composto A é admistrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

[0172]Modalidade 30. O método da modalidade 29, em que a razão da AUCinf a seguir da administração oral do Composto A para a AUCinf a seguir da administração oral do Composto A sob condições de jejum é maior do que 1,3.

[0173]Modalidade 31. O método da modalidade 29, em que a razão da AUCinf a seguir da administração oral do Composto A para a AUCinf a seguir da administração oral do Composto A sob condições de jejum é maior do que 1,5.

[0174]Modalidade 32. O método da modalidade 29, em que a razão da AUCinf a seguir da administração oral do Composto A para a AUCinf a seguir da administração oral do Composto A sob condições de jejum é maior do que 1,8.

[0175]Modalidade 33. O método da modalidade 29, em que o aumento da AUCinf do Composto A é pelo menos 50 %.

[0176]Modalidade 34. O método da modalidade 29, em que o aumento da AUCinf do Composto A é pelo menos 75 %.

[0177]Modalidade 35. O método de qualquer uma das modalidades 16 a 34, em que a administração oral do Composto A ao humano aumenta o Tmax do Composto A em comparação a quando a mesma quantidade do Composto A é admistrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

[0178]Modalidade 36.O método da modalidade 35, em que a razão do Tmax a seguir da administração oral do Composto A para o Tmax a seguir da administração oral do Composto A sob condições de jejum é maior do que 1,3.

[0179]Modalidade 37. O método da modalidade 35, em que a razão do Tmax a seguir da administração oral do Composto A para o Tmax a seguir da administração oral do Composto A sob condições de jejum é maior do que 1,8.

[0180]Modalidade 38. O método da modalidade 35, em que a razão do Tmax a seguir da administração oral do Composto A para o Tmax a seguir da administração oral do Composto A sob condições de jejum é maior do que 2.

[0181]Modalidade 39. O método da modalidade 35, em que o aumento do Tmax do Composto A é pelo menos 50 %.

[0182]Modalidade 40. O método da modalidade 35, em que o aumento do Tmax do Composto A é pelo menos 75 %.

[0183]Modalidade 41. O método de qualquer uma das modalidades 16 a 40, em que a administração oral do Composto A ao humano aumenta o t½λz do Composto A em comparação a quando a mesma quantidade do Composto A é admistrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

[0184]Modalidade 42. O método da modalidade 41, em que a razão do t½λz a seguir da administração oral do Composto A para o t½λz a seguir da administração oral do Composto A sob condições de jejum é maior do que 1,2.

[0185]Modalidade 43. O método da modalidade 41, em que a razão do t½λz a seguir da administração oral do Composto A para o t½λz a seguir da administração oral do Composto A sob condições de jejum é maior do que 1,4.

[0186]Modalidade 44. O método da modalidade 41, em que o aumento do t½λz do Composto A é pelo menos 20 %.

[0187]Modalidade 45. O método da modalidade 41, em que o aumento do t½λz do Composto A é pelo menos 35 %.

[0188]Modalidade 46. Um método para tratar um distúrbio convulsivo em um humano em necessidade do mesmo, compreendendo administrar oralmente o Composto A ao humano; em que o Composto A é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; e em que o método produz, para o Composto A, um ou mais de uma Cmax de pelo menos 40 ng/mL, uma AUCinf de pelo menos 2500 h•ng/mL, um Tmax de pelo menos 3,25 h, ou um t½λz de pelo menos 130 h.

[0189]Modalidade 47. Um método para aumentar o limiar motor em repouso (RMT) ou o limiar motor ativo (AMT) em um humano em necessidade do mesmo, compreendendo administrar oralmente uma quantidade de Composto A ao humano; em que o Composto A é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; e em que a quantidade do Composto A é suficiente para aumentar RMT ou AMT no humano.

[0190]Modalidade 48. Um método para aumentar o limiar motor em repouso (RMT) ou o limiar motor ativo (AMT) em um humano em necessidade do mesmo, compreendendo administrar oralmente uma quantidade de Composto A ao humano; em que o Composto A é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; e em que a quantidade do Composto A é 2 a 200 mg.

[0191]Modalidade 49. O método da modalidade 47 ou 48, em que o aumento em RMT ou AMT é em proporção à concentração plasmática do Composto A.

[0192]Modalidade 50. Um método para diminuir a excitabilidade corticoespinhal ou cortical em um humano em necessidade do mesmo, compreendendo administrar oralmente uma quantidade de Composto A ao humano; em que o Composto A é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2- il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; e em que a quantidade do Composto A é suficiente para diminuir a excitabilidade corticoespinhal ou cortical no humano.

[0193]Modalidade 51. Um método para diminuir a excitabilidade corticoespinhal ou cortical em um humano em necessidade do mesmo, compreendendo administrar oralmente uma quantidade de Composto A ao humano; em que o Composto A é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-

il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; e em que a quantidade do Composto A é 2 a 200 mg.

[0194]Modalidade 52. O método de qualquer uma das modalidades 1 a 7, compreendendo administrar oralmente 2 a 200 mg do Composto A.

[0195]Modalidade 53. O método de qualquer uma das modalidades 8 a 52, compreendendo administrar oralmente 2 a 100 mg do Composto A.

[0196]Modalidade 54. O método da modalidade 53, compreendendo administrar oralmente 5 a 50 mg do Composto A.

[0197]Modalidade 55. O método da modalidade 53, compreendendo administrar oralmente 10, 20 ou 25 mg do Composto A.

[0198]Modalidade 56. O método da modalidade 53, compreendendo administrar oralmente 20 mg do Composto A.

[0199]Modalidade 57. O método de qualquer uma das modalidades 8 a 54, compreendendo administrar oralmente pelo menos 20 mg do Composto A.

[0200]Modalidade 58. O método de qualquer uma das modalidades 8 a 57, compreendendo administrar oralmente 5 a 500 mg do Composto A por dia.

[0201]Modalidade 59. O método da modalidade 58, compreendendo administrar oralmente 20 a 150 mg do Composto A por dia.

[0202]Modalidade 60. O método da modalidade 58, compreendendo administrar oralmente 100 mg do Composto A por dia.

[0203]Modalidade 61. O método para qualquer uma das modalidades 1 a 60, compreendendo administrar oralmente 0,05 a 2,0 mg/kg do Composto A.

[0204]Modalidade 62. O método da modalidade 61, compreendendo administrar oralmente 0,1 a 1,0 mg/kg do Composto A.

[0205]Modalidade 63. O método da modalidade 61, compreendendo administrar oralmente 0,2 a 0,5 mg/kg do Composto A.

[0206]Modalidade 64. Um composto para o uso no tratamento de uma doença, distúrbio ou condição associados com disfunção do canal de potássio Kv7 em um humano em necessidade do mesmo; em que o composto é N-[4-(6- fluoro-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; em que o composto é administrado oralmente ao humano sob condições de alimentação.

[0207]Modalidade 65. Um composto para o uso no tratamento de uma doença, distúrbio ou condição associados com disfunção do canal de potássio Kv7 em um humano em necessidade do mesmo; em que o composto é N-[4-(6- fluoro-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; em que o composto é administrado oralmente ao humano entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos.

[0208]Modalidade 66. O composto para o uso da modalidade 63 ou modalidade 64, em que o método realça a abertura de um canal de potássio Kv7.

[0209]Modalidade 67. O composto para o uso da modalidade 65, em que o canal de potássio Kv7 é selecionado a partir de um ou mais de Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 e Kv7.5.

[0210]Modalidade 68. O composto para o uso da modalidade 66, em que o método é seletivo para aumentar a abertura de um canal de potássio Kv7 selecionado a partir de um ou mais de Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 e Kv7.5 sobre Kv7.1.

[0211]Modalidade 69. O composto para o uso de qualquer uma das modalidades 63 a 67, em que a doença, distúrbio ou condição é um distúrbio convulsivo.

[0212]Modalidade 70. O composto para o uso da modalidade 68, em que o distúrbio convulsivo é epilepsia de início focal.

[0213]Modalidade 71. Um composto para o uso no tratamento de um distúrbio convulsivo em um humano em necessidade do mesmo; em que o composto é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-

3,3-dimetilbutanamida; e em que o composto é administrado oralmente ao humano sob condições de alimentação.

[0214]Modalidade 72. Um composto para o uso no tratamento de um distúrbio convulsivo em um humano em necessidade do mesmo; em que o composto é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]- 3,3-dimetilbutanamida; e em que o composto é administrado oralmente ao humano entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos.

[0215]Modalidade 73. O composto para o uso da modalidade 56 ou 57, em que administrar oralmente o composto aumenta um ou mais de Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz do composto em comparação a quando a mesma quantidade do composto é admistrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

[0216]Modalidade 74. Um composto para uso no aumento de um ou mais de Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz do composto em um humano que recebe uma administração oral do composto; em que o composto é N-[4-(6-fluoro-3,4-di- hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; em que o composto é administrado oralmente ao humano sob condições de alimentação; e em que a administração oral do composto aumenta um ou mais de Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz em comparação a quando a mesma quantidade do composto é admistrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

[0217]Modalidade 75. Um composto para uso no aumento de um ou mais de Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz do composto em um humano que recebe uma administração oral do composto; em que o composto é N-[4-(6-fluoro-3,4-di- hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; em que o composto é administrado oralmente ao humano entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos; e em que a administração oral do composto aumenta um ou mais de Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz em comparação a quando a mesma quantidade do composto é admistrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

[0218]Modalidade 76. Um composto para uso na redução de uma dose do composto que é admistrado a um humano em necessidade do mesmo como parte de um regime de tratamento; em que o composto é N-[4-(6-fluoro-3,4-di- hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; em que uma dose reduzida do composto é admistrada oralmente ao humano sob condições de alimentação; e em que a dose reduzida é uma dose mais baixa do que seria necessário para obter um ou mais dos mesmos Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz do composto quando admistrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

[0219]Modalidade 77. Um composto para uso na redução de uma dose do composto que é admistrada oralmente a um humano em necessidade do mesmo como parte de um regime de tratamento; em que o composto é N-[4-(6-fluoro- 3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; em que uma dose reduzida do composto é admistrada oralmente ao humano entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos; e em que a dose reduzida é uma dose mais baixa do que seria necessário para obter um ou mais dos mesmos Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz do composto quando admistrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

[0220]Modalidade 78. O composto para o uso de qualquer uma das modalidades 73 a 77, em que a administração oral do composto ao humano aumenta a Cmax do composto em comparação a quando a mesma quantidade do composto é admistrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

[0221]Modalidade 79. O composto para o uso da modalidade 78, em que a razão da Cmax a seguir da administração oral do composto para a Cmax a seguir da administração oral do composto sob condições de jejum é maior do que 1,3.

[0222]Modalidade 80. O composto para o uso da modalidade 78, em que a razão da Cmax a seguir da administração oral do composto para a Cmax a seguir da administração oral do composto sob condições de jejum é maior do que 2.

[0223]Modalidade 81. O composto para o uso da modalidade 78, em que a razão da Cmax a seguir da administração oral do composto para a Cmax a seguir da administração oral do composto sob condições de jejum é maior do que 3.

[0224]Modalidade 82. O composto para o uso da modalidade 78, em que o aumento da Cmax do composto é pelo menos 50 %.

[0225]Modalidade 83. O composto para o uso da modalidade 78, em que o aumento da Cmax do composto é pelo menos 100 %.

[0226]Modalidade 84. O composto para o uso de qualquer uma das modalidades 73 a 78, em que a administração oral do composto ao humano aumenta a AUCinf do composto em comparação a quando a mesma quantidade do composto é admistrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

[0227]Modalidade 85. O composto para o uso da modalidade 84, em que a razão da AUCinf a seguir da administração oral do composto para a AUCinf a seguir da administração oral do composto sob condições de jejum é maior do que 1,3.

[0228]Modalidade 86. O composto para o uso da modalidade 84, em que a razão da AUCinf a seguir da administração oral do composto para a AUCinf a seguir da administração oral do composto sob condições de jejum é maior do que 1,5.

[0229]Modalidade 87. O composto para o uso da modalidade 84, em que a razão da AUCinf a seguir da administração oral do composto para a AUCinf a seguir da administração oral do composto sob condições de jejum é maior do que 1,8.

[0230]Modalidade 88. O composto para o uso da modalidade 84, em que o aumento da AUCinf do composto é pelo menos 50 %.

[0231]Modalidade 89. O composto para o uso da modalidade 84, em que o aumento da AUCinf do composto é pelo menos 75 %.

[0232]Modalidade 90. O composto para o uso de qualquer uma das modalidades 73 a 89, em que a administração oral do composto ao humano aumenta o Tmax do composto em comparação a quando a mesma quantidade do composto é admistrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

[0233]Modalidade 91. O composto para o uso da modalidade 90, em que a razão do Tmax a seguir da administração oral do composto para o Tmax a seguir da administração oral do composto sob condições de jejum é maior do que 1,3.

[0234]Modalidade 92. O composto para o uso da modalidade 90, em que a razão do Tmax a seguir da administração oral do composto para o Tmax a seguir da administração oral do composto sob condições de jejum é maior do que 1,8.

[0235]Modalidade 93. O composto para o uso da modalidade 90, em que a razão do Tmax a seguir da administração oral do composto para o Tmax a seguir da administração oral do composto sob condições de jejum é maior do que 2.

[0236]Modalidade 94. O composto para o uso da modalidade 75, em que o aumento do Tmax do composto é pelo menos 50 %.

[0237]Modalidade 95. O composto para o uso da modalidade 90, em que o aumento do Tmax do composto é pelo menos 75 %.

[0238]Modalidade 96. O composto para o uso de qualquer uma das modalidades 73 a 95, em que a administração oral do composto ao humano aumenta o t½λz do composto em comparação a quando a mesma quantidade do composto é admistrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

[0239]Modalidade 97. O composto para o uso da modalidade 96, em que a razão do t½λz a seguir da administração oral do composto para o t½λz a seguir da administração oral do composto sob condições de jejum é maior do que 1,2.

[0240]Modalidade 98. O composto para o uso da modalidade 96, em que a razão do t½λz a seguir da administração oral do composto para o t½λz a seguir da administração oral do composto sob condições de jejum é maior do que 1,4.

[0241]Modalidade 99. O composto para o uso da modalidade 96, em que o aumento do t½λz do composto é pelo menos 20 %.

[0242]Modalidade 100. O composto para o uso da modalidade 96, em que o aumento do t½λz do composto é pelo menos 35 %.

[0243]Modalidade 101. Um composto para o uso no tratamento de um distúrbio convulsivo em um humano em necessidade do mesmo; em que o composto é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]- 3,3-dimetilbutanamida; em que o composto é administrado oralmente ao humano; e em que a administração oral do composto produz, para o composto, um ou mais de uma Cmax de pelo menos 40 ng/mL, uma AUCinf de pelo menos 2500 h•ng/mL, um Tmax de pelo menos 3,25 h, ou um t½λz de pelo menos 130 h.

[0244]Modalidade 102. Um composto para uso no aumento de o limiar motor em repouso (RMT) ou o limiar motor ativo (AMT) em um humano em necessidade do mesmo; em que o composto é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-1H- isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; em que o composto é administrado oralmente ao humano.

[0245]Modalidade 103. O composto para o uso da modalidade 102, em que o aumento em RMT ou AMT é em proporção à concentração plasmática do composto.

[0246]Modalidade 104. Um composto para uso na diminuição da excitabilidade corticoespinhal ou cortical em um humano em necessidade do mesmo; em que o composto é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)- 2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; em que o composto é administrado oralmente ao humano.

[0247]Modalidade 105. O composto para o uso de qualquer uma das modalidades 64 a 89, em que 2 a 200 mg do composto é administrado.

[0248]Modalidade 106. O composto para o uso da modalidade 105, em que 2 a 100 mg do composto é administrado.

[0249]Modalidade 107. O composto para o uso da modalidade 105, em que 5 a 50 mg do composto é administrado.

[0250]Modalidade 108. O composto para o uso da modalidade 105, em que 10, 20 ou 25 mg do composto é administrado.

[0251]Modalidade 109. O composto para o uso da modalidade 105, em que 20 mg do composto é administrado.

[0252]Modalidade 110. O composto para o uso de qualquer uma das modalidades 64 a 107, em que pelo menos 20 mg do composto é administrado.

[0253]Modalidade 111. O composto para o uso de qualquer uma das modalidades 64 a 110, em que 5 a 500 mg do composto é administrado por dia.

[0254]Modalidade 112. O composto para o uso da modalidade 111, em que 20 a 150 mg do composto é administrado por dia.

[0255]Modalidade 113. O composto para o uso da modalidade 111, em que 100 mg do composto é administrado por dia.

[0256]Modalidade 114. O composto para o uso de qualquer uma das modalidades 64 a 113, em que 0,05 a 2,0 mg/kg do composto é administrado.

[0257]Modalidade 115. O composto para o uso da modalidade 114, em que 0,1 a 1,0 mg/kg do composto é administrado.

[0258]Modalidade 116. O composto para o uso da modalidade 114, em que 0,2 a 0,5 mg/kg do composto é administrado.

4.4. Modalidades Numeradas Adicionais

[0259]Modalidade 1a. Um método para tratar um distúrbio convulsivo em um humano, em que o método compreende administrar oralmente uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ao humano em necessidade do mesmo sob condições de alimentação.

[0260]Modalidade 2a. O método da modalidade 1a em que a administração oral de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ao humano resulta em um aumento da biodisponibilidade e da exposição do Composto A, em comparação à biodisponibilidade e à exposição do Composto A quando administrado oralmente sob condições de jejum.

[0261]Modalidade 3a. O método da modalidade 2a em que a administração oral de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A resulta em um aumento da concentração plasmática máxima (Cmax) do Composto A e um aumento na exposição (AUC) do Composto A, em comparação à Cmax do Composto A e à AUC do Composto A quando administrado oralmente sob condições de jejum.

[0262]Modalidade 4a. O método da modalidade 3a em que a razão da Cmax a seguir da administração oral de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A sob condições de alimentação para a Cmax a seguir da administração oral de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A sob condições de jejum é maior do que 1,3.

[0263]Modalidade 5a. O método da modalidade 3a em que a razão da AUC a seguir da administração oral de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A sob condições de alimentação para a AUC a seguir da administração oral de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A sob condições de jejum é maior do que 1,3.

[0264]Modalidade 6a. O método de qualquer uma das modalidades 1a a 5a em que a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A é de cerca de 0,05 mg/kg a cerca de 2,0 mg/kg.

[0265]Modalidade 7a. Um método para aumentar a biodisponibilidade e a exposição do Composto A em um humano que recebe uma administração oral de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A para o tratamento de um distúrbio convulsivo, em que o método compreende administrar oralmente a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A ao humano sob condições de alimentação.

[0266]Modalidade 8a. O método da modalidade 7a em que a administração oral de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A resulta em um aumento da concentração plasmática máxima (Cmax) do Composto A e um aumento na exposição (AUC) do Composto A, em comparação à Cmax do Composto A e à AUC do Composto A quando administrado oralmente sob condições de jejum.

[0267]Modalidade 9a. O método da modalidade 8a em que a razão da Cmax a seguir da administração oral de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A sob condições de alimentação para a Cmax a seguir da administração oral de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A sob condições de jejum é maior do que 1,3.

[0268]Modalidade 10a. O método da modalidade 8a em que a razão da AUC a seguir da administração oral de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A sob condições de alimentação para a AUC a seguir da administração oral de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A sob condições de jejum é maior do que 1,3.

[0269]Modalidade 11a. O método para qualquer uma das modalidades 7a a 10a em que a quantidade terapeuticamente eficaz do Composto A é de cerca de 0,05 mg/kg a cerca de 2,0 mg/kg.

5. EXEMPLOS

[0270]Os estudos seguintes foram conduzidos para determinar o efeito alimentar, se algum, sobre a biodisponibilidade e a exposição do Composto A quando o Composto A é administrado oralmente. Estudos adicionais foram conduzidos para acessar o efeito que o Composto A exibiu, se algum, sobre a excitabilidade cortical usando estimulação magnética transcraniana (TMS).

5.1. Exemplo 1. Estudo Em Primata Não Humano

[0271]O estudo seguinte foi conduzido para determinar o efeito do alimento quando o Composto A é administrado oralmente a um primata não humano.

5.1.1. Animais Do Estudo

[0272]Três (n = 3) Macacos cinomolgos de origem vietnamita foram usados neste estudo. No momento da administração da dose inicial, os macacos pesaram 4,7 a 5,1 kg e tinham de cerca de 4,5 anos de idade.

[0273]Uma dieta certificada de primata (Teklad® Certified Diet 2050C) foi fornecida durante o estudo. Para o Grupo 1, os três macacos jejuaram durante a noite com o alimento devolvido 4 horas pós-dose. Para o Grupo 2, os mesmos três macacos jejuaram durante a noite e foram oferecidos com alimento cerca de 1 hora antes da dosagem e o alimento foi devolvido em 4 horas pós-dose. A Tabela 1 seguinte fornece o consumo de alimentos para o Grupo 2: Tabela 1: Consumo De Alimentos Do Grupo 2 Grupo 2 Animal #1 Animal #2 Animal #3 1 Tempo de alimento oferecido 8:19 8;19 8:19 Biscoitos oferecidos 7 7 7 Biscoitos remanescentes? 7 7 4 Banana Remanescente? (S/N) N N N Pão remanescente? (S/N) Parcial N N Tempo de consumo de alimentos 9,07 9,07 9,07 registrado Tempo dosado 9,34 9,37 9,39 1 Todos os animais jejuaram na noite anterior à da dosagem. Aproximadamente 1 hora antes da dosagem, os animais foram oferecidos com ½ banana, fatia de pão e ½ ração diária de biscoitos. O consumo de alimentos foi registrado. O alimento foi devolvido a seguir das 4 horas após as coletas de dose.

5.1.2. Unidades De Dosagem Oral

[0274]As unidades de dosagem oral consistiram em cerca de 3 mg/kg do Composto A em uma cápsula. As cápsulas foram enchidas na manhã da administração da dose e mantidas na temperatura ambiente até a dosagem. As cápsulas remanescentes foram colocadas no armazenamento a -20 °C.

5.1.3. Administração Das Unidades De Dosagem Oral

[0275]As cápsulas foram colocadas o mais atrás possível na boca do animal usando uma pistola de pílulas ou um tubo de gavagem modificado. Aproximadamente 10 mL de água foram administrados por intermédio de seringa para garantir a liberação completa da dose intencionada. Cada animal recebeu 1 cápsula por dose. Os mesmos animais foram dosados duas vezes com um período de eliminação de 96 horas entre as doses. Ver a Tabela 2 abaixo para detalhes.

[0276]Grupo 1: Todos os animais foram pesados na tarde anterior à da administração da dose. O Animal #2 lutou com a dosagem. Depois de várias tentativas, o animal foi fornecido com uma pausa curta e finalmente dosado com êxito.

[0277]Grupo 2: Todos os animais foram pesados na manhã da administração da dose. Todos os animais foram dosados sem incidente. Tabela 2: Unidades De Dosagem Oral Grupo Animal Peso do animal Dose Administrada Unidade de dosagem # # (kg) (mg) (mg/kg) 1 1 4,695 14,30 3,05 1 2 5,116 15,40 3,01 1 3 5,217 16,40 3,14 2 1 4,698 14,30 3,04 2 2 5,057 15,40 3,05

Grupo Animal Peso do animal Dose Administrada Unidade de dosagem # # (kg) (mg) (mg/kg) 2 3 5,133 15,30 2,98

5.1.4. Coleta de Sangue

[0278]O sangue total (~2,0 mL) foi coletado usando seringa e agulha das veias cefálicas ou safenas e transferido em tubos vacutainer contendo K2EDTA e mantido em gelo úmido até que fosse processado para o plasma. Amostras de sangue foram coletadas no momento da dosagem (0,0 horas, tempo zero) e em 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 24 e 48 horas pós-dose.

5.1.5. Processamento da amostra de sangue

[0279]As amostras de sangue total foram colocadas em um tubo K2EDTA e centrifugadas em 3200 RPM por 10 minutos a aproximadamente 5 °C. Amostras de plasma foram divididas em 2 alíquotas e cada alíquota diretamente transferida para tubos individuais apropriadamente rotulados contendo o número do estudo, o ponto de tempo da coleta, o número de ID do animal e a descrição da amostra. Uma alíquota foi colocada em armazenamento a -20 ± 5 °C até o envio para análise. A outra alíquota foi mantida a -20 ± 5 °C. As hemácias foram descartadas.

[0280]Todas as amostras foram processadas por protocolo padrão para a análise bioanalítica.

5.1.6. Resultados Tabela 3: Concentrações Do Composto A no Plasma de Macacos Cinomolgos Machos Em Jejum A Seguir da Administração Oral de Uma Dose Unitária De 3 Mg/Kg do Composto A Grupo Animal # Tempo (h) Concentração (ng/mL) 0 0 1 1 0,5 0 1 0

Grupo Animal # Tempo (h) Concentração (ng/mL) 2 6,00 4 12,6 8 38,4 12 38,3 24 22,5 48 3,13 0 0 0,5 0 1 15,6 2 23,5 2 4 19,2 8 63,1 12 75,1 24 53,2 48 12,5 0 0 0,5 0 1 5,07 2 16,4 3 4 18,1 8 48,1 12 53,7 24 51,8 48 11,2 Tabela 4: Concentrações do Composto A no Plasma De Macacos Cinomolgos Machos Alimentados A Seguir da Administração de Cápsula a 3 Mg/Kg Grupo Animal # Tempo (h) Concentração (ng/mL) 0 0 0,5 0 1 1,48 2 11,8 1 4 34,8 1 8 50,4 12 48,8 24 24,2 48 4,26 2 0 0

Grupo Animal # Tempo (h) Concentração (ng/mL) 0,5 1,05 1 1,05 2 0 4 19,9 8 52,2 12 67,5 24 61,9 48 16,9 0 0 0,5 0 1 1,21 2 11,4 3 4 78,2 8 63,7 12 42,2 24 48,8 48 13,5 Tabela 5: Sumário de Parâmetros Farmacocinéticos para o Composto A no Plasma De Macacos Cinomolgos Machos em Jejum Versus Alimentados A Seguir da Administração de Cápsula a 3 Mg/Kg Tempo Média SD Grupo N (h) (ng/mL) (ng/mL) 0 0 0 3 0,5 0 0 3 1 6,89 7,96 3 2 15,3 8,8 3 1 4 16,6 3,54 3 8 49,9 12,4 3 12 55,7 18,5 3 24 42,5 17,3 3 48 8,94 5,08 3 0 0 0 3 0,5 0,35 0,61 3 1 1,25 0,22 3 2 2 7,73 6,7 3 4 44,3 30,3 3 8 55,4 7,22 3

Tempo Média SD Grupo N (h) (ng/mL) (ng/mL) 12 52,8 13,1 3 24 45 19,1 3 48 11,6 6,54 3 Tabela 6: Sumário dos Parâmetros Farmacocinéticos para o Composto A no Plasma de Macacos Cinomolgos Machos em Jejum Vs Alimentados A Seguir da Administração De Cápsula a 3 Mg/Kg t½λz Tmax Cmax AUCfinal AUCinfobs Grupo Indivíduo (h) (h) (ng/mL) (h X ng/mL) (h X ng/mL) 1 9,7 8 38,4 869 913 2 — 12 75,1 1940 — 1 3 — 12 53,7 1650 — Média 9,7 10,7 55,7 1490 913 SD — 2,3 18,4 556 — 1 10,1 8 50,4 1120 1180 2 — 12 67,5 2010 — 2 3 — 4 78,2 1790 — Média 10,1 8 65,4 1640 1180 SD — 4 14 466 —

5.1.7. Discussão

[0281]Nenhum efeito alimentar significativo sobre a Cmax ou a AUC do Composto A foi observado neste estudo quando o Composto A foi administrado oralmente a um primata não humano. A FIG. 1 mostra os dados na Tabela 5 em forma gráfica.

5.2. Exemplo 2. Estudo em humano

[0282]Para avaliar os efeitos do alimento sobre a biodisponibilidade e a exposição do Composto A, um estudo cruzado com alimento/jejum, aberto, randomizado, de dois períodos foi realizado com nove indivíduos humanos, homens e mulheres não tabagistas, adultos, saudáveis (apenas potencial não reprodutivo) da idade de ≥18 a ≤55 anos.

[0283]O estudo consistiu em dois Períodos de Tratamento, Período 1 e

Período 2. Cada Período de Tratamento consistiu em 7 dias, com a dosagem do Composto A ocorrendo no Dia 1. Os dois períodos de tratamento foram separados por um período de lavagem de 10 dias. Os indivíduos foram randomizados em dois grupos. Durante o Período de Tratamento 1, um grupo recebeu uma dose oral do Composto A enquanto em jejum e o outro grupo recebeu uma dose oral do Composto A quando alimentado. O grupo que jejuou no Período de Tratamento 1 foi alimentado no Período de Tratamento 2 e vice- versa.

[0284]No Dia 1 de cada Período de Tratamento, cada indivíduo recebeu oralmente 20 mg do Composto A (4 cápsulas com 5 mg do Composto A em cada cápsula).

[0285]Durante o período alimentado, a seguir de um jejum noturno de pelo menos 10 horas, um café da manhã padrão de alto teor de gordura e alto teor calórico foi fornecido como por orientação do FDA; o café da manhã foi fornecido 30 minutos antes do tempo de dosagem programado e foi concluído 10 minutos antes da dosagem. Um café da manhã representativo incluiu 2 fatias de torrada com manteiga, 2 ovos fritos, 2 tiras de bacon, 113,398g (4 oz.) de batatas hash brown e 236,588mL (8 oz.) de leite integral. Os Indivíduos não comeram por pelo menos 4 horas a seguir da dosagem.

[0286]Durante o período de jejum, a dosagem ocorreu depois de um jejum noturno de pelo menos 10 horas. Nenhum alimento foi permitido por 4 horas pós-dose no período alimentado ou de jejum. Água foi permitida conforme desejado exceto por uma hora antes e depois da dosagem.

[0287]Para todos os indivíduos, amostras de sangue para a determinação da concentração de Composto A plasmática foram coletadas na dosagem (0,0 horas (tempo zero)) e em 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 12,0, 24,0, 32,0, 48,0 e 144,0 horas pós-dose.

5.2.1. Resultados

[0288]As concentrações plasmáticas (ng/mL) do Composto A nos indivíduos que recebem a dose oral do Composto A sob condições de alimentação são mostradas abaixo na Tabela 7.

[0289]As concentrações plasmáticas (ng/mL) do Composto A nos indivíduos que recebem a dose oral do Composto A sob condições de jejum são mostradas abaixo na Tabela 8.

[0290]As concentrações plasmáticas médias (ng/mL) do Composto A nos indivíduos que recebem a dose oral do Composto A sob condições de alimentação versus as concentrações plasmáticas médias (ng/mL) do Composto A nos indivíduos que recebem a dose oral do Composto A sob condições de jejum são ilustradas na FIG. 2.

[0291]Os parâmetros farmacocinéticos dos indivíduos que recebem oralmente 20 mg do Composto A sob condições de alimentação são mostrados abaixo na Tabela 9.

[0292]Os parâmetros farmacocinéticos de indivíduos que recebem oralmente 20 mg do Composto A sob condições de jejum são mostrados abaixo na Tabela 10.

Tabela 7: Concentração Sanguínea de Indivíduos que Recebem Oralmente 20 Mg do Composto A sob Condições de Alimentação

Tempo nominal (h)

0,00 0,50 1,0 1,5 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0 12,0 24,0 32,0 48,0 144,0

Período Indivídu de Condição Concentração de Composto A (ng/mL) o No Tratam ento alimentad 1 1 0,00 0,00 1,07 6,07 23,8 57,5 60,0 31,0 22,3 14,7 11,9 11,6 8,76 5,06 o alimentad 2 2 1,28 1,16 4,66 11,7 23,7 70,6 77,5 63,6 41,9 24,5 12,5 10,6 7,89 3,68 o alimentad 3 2 1,71 1,56 4,59 18,7 37,2 66,1 59,7 46,3 25,6 15,6 13,5 11,3 9,54 6,15 o alimentad 4 2 2,92 2,56 2,74 4,34 5,63 12,1 39,2 38,1 52,0 35,6 15,8 12,6 12,3 8,82 o

Tempo nominal (h)

0,00 0,50 1,0 1,5 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0 12,0 24,0 32,0 48,0 144,0

Período Indivídu de Condição Concentração de Composto A (ng/mL) o oN Tratam ento alimentad 5 1 0,00 0,00 7,27 22,3 24,6 58,5 52,7 44,6 33,1 24,6 14,5 10,9 8,44 3,99 o alimentad 6 2 2,05 4,06 30,6 58,3 57,7 104 81,0 56,7 36,5 23,0 17,4 15,6 13,6 7,91 o alimentad 7 1 0,00 0,00 0,00 0,00 3,94 46,1 39,2 33,3 22,1 17,7 10,5 8,60 6,77 5,33 o alimentad 8 2 1,43 1,30 1,62 1,91 2,90 7,50 14,7 16,4 39,2 24,0 11,4 10,0 8,03 5,56 o alimentad 9 1 0,00 0,00 5,89 33,3 60,6 90,3 66,7 46,4 35,3 28,0 16,9 14,6 12,5 6,89 o

Tempo nominal (h)

0,00 0,50 1,0 1,5 2,0 3,0 4,0 6,0 8,0 12,0 24,0 32,0 48,0 144,0

Período Indivídu de Condição Concentração de Composto A (ng/mL) o oN Tratam ento

Número de indivíduos 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

Média 1,04 1,18 6,49 17,4 26,7 57,0 54,5 41,8 34,2 23,1 13,8 11,8 9,76 5,93

Desvio padrão 1,09 1,41 9,34 18,8 21,7 32,0 20,9 14,1 9,82 6,53 2,48 2,21 2,42 1,71

Erro padrão 0,36 0,47 3,11 6,26 7,24 10,7 6,97 4,71 3,27 2,18 0,83 0,74 0,81 0,57

Mínimo 0,00 0,00 0,00 0,00 2,90 7,50 14,7 16,4 22,1 14,7 10,5 8,60 6,77 3,68

Mediano 1,28 1,16 4,59 11,7 23,8 58,5 59,7 44,6 35,3 24,0 13,5 11,3 8,76 5,56

Máximo 2,92 4,06 30,6 58,3 60,6 104 81,0 63,6 52,0 35,6 17,4 15,6 13,6 8,82

Média geométrica 17,0 44,0 49,5 39,3 33,0 22,3 13,6 11,6 9,50 5,72

Média geométrica em CV % 166 113 56,1 41,7 29,9 29,1 18,1 18,6 24,6 29,7

Tabela 8: Concentração Sanguínea de Indivíduos que Recebem Oralmente 20 Mg do Composto A sob Condições de Jejum

Tempo nominal (h)

0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 3,00 4,00 6,00 8,00 12,0 24,0 32,0 48,0 144

Indivíd Período de Condi Concentração de Composto A (ng/mL) uo No Tratamento ção em 1 2 2,05 4,02 10,1 14,5 13,8 9,72 8,27 6,15 5,75 7,65 11,7 9,37 8,66 4,24 jejum em 2 1 0,00 0,00 10,7 12,7 11,7 8,61 8,03 5,08 6,08 9,05 8,87 10,8 6,42 1,95 jejum em 3 1 0,00 0,00 4,66 9,21 10,9 10,6 6,93 3,75 3,62 4,28 4,28 5,67 4,74 2,64 jejum em 4 1 0,00 0,00 33,3 37,1 29,8 21,4 15,6 10,2 8,32 8,62 9,53 7,60 7,14 4,21 jejum em 5 2 1,82 2,47 17,4 11,6 13,9 11,1 10,5 8,59 8,97 8,78 9,83 8,81 8,19 3,09 jejum

Tempo nominal (h)

0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 3,00 4,00 6,00 8,00 12,0 24,0 32,0 48,0 144

Indivíd Período de Condi Concentração de Composto A (ng/mL) uo No Tratamento ção em 6 1 0,00 0,00 12,3 15,7 19,8 22,4 17,6 9,46 7,26 6,25 11,2 9,30 8,80 3,16 jejum em 7 2 4,45 4,48 10,3 15,6 16,2 16,0 15,4 9,35 8,65 10,1 12,3 12,0 10,1 - jejum em 8 1 0,00 0,00 8,24 9,62 10,2 8,21 7,10 4,16 3,71 2,71 6,09 5,09 4,42 2,06 jejum em 9 2 2,44 2,96 7,62 11,9 21,1 15,8 18,0 12,7 9,97 13,2 13,0 11,3 12,1 5,91 jejum

Número de indivíduos 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 8

Média 1,20 1,55 12,7 15,3 16,4 13,8 11,9 7,72 6,93 7,85 9,64 8,88 7,84 3,41

Desvio padrão 1,60 1,92 8,47 8,50 6,30 5,40 4,66 3,07 2,29 3,13 2,89 2,40 2,47 1,33

Erro padrão 0,532 0,640 2,82 2,83 2,10 1,80 1,55 1,02 0,762 1,04 0,965 0,799 0,823 0,468

Tempo nominal (h)

0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 3,00 4,00 6,00 8,00 12,0 24,0 32,0 48,0 144

Indivíd Período de Condi Concentração de Composto A (ng/mL) uo No Tratamento ção

0,0 0,0 4,6 9,2 10, 8,2 6,9 3,7 3,6 2,7 4,2 5,0 4,4 1,9 Mínimo 0 0 6 1 2 1 3 5 2 1 8 9 2 5

Mediano 0,00 0,00 10,3 12,7 13,9 11,1 10,5 8,59 7,26 8,62 9,83 9,30 8,19 3,13

Máximo 4,45 4,48 33,3 37,1 29,8 22,4 18,0 12,7 9,97 13,2 13,0 12,0 12,1 5,91

Média geométrica 11,0 14,0 15,5 12,9 11,1 7,14 6,54 7,18 9,16 8,56 7,48 3,20

Média geométrica em CV % 59,4 43,1 36,3 39,4 41,7 45,2 38,7 51,1 37,7 30,6 34,3 39,4 Tabela 9: Parâmetros Farmacocinéticos de Indivíduos que Recebem Oralmente 20 Mg do Composto A sob Condições de Alimentação

AUCfinal AUCinf t½λ Indivíduo Período de Tmax Cmax Condição (h × (h × %AUCext z # tratamento (h) (ng/mL) ng/mL) ng/mL) (%) (h)

alimentado 1 alimentado 4,00 60,0 1410 2130 33,9 98,7

AUCfinal AUCinf t½λ Indivíduo Período de Tmax Cmax Condição (h × (h × %AUCext z # tratamento (h) (ng/mL) ng/mL) ng/mL) (%) (h)

2 alimentado 4,00 77,5 1530 1950 21,2 77,7

2 alimentado 3,00 66,1 1590 2790 43,0 135

2 alimentado 8,00 52,0 2020 4710 57,1 211

1 alimentado 3,00 58,5 1500 1960 23,7 80,9

2 alimentado 3,00 104 2230 3560 37,5 117

1 alimentado 3,00 46,1 1230 2690 54,3 190

2 alimentado 8,00 39,2 1330 2500 46,9 146

1 alimentado 3,00 90,3 2050 3110 33,9 106

Média 4,33 66,0 1650 2820 39,1 129

0,70 Erro padrão 7,04 119 296 4,16 15,5 7

Mínimo 3,00 39,2 1230 1950 21,2 77,7

AUCfinal AUCinf t½λ Indivíduo Período de Tmax Cmax Condição (h × (h × %AUCext z # tratamento (h) (ng/mL) ng/mL) ng/mL) (%) (h)

Mediano 3,00 60,0 1530 2690 37,5 117

Máximo 8,00 104 2230 4710 57,1 211

Média geométrica 3,98 63,1 1620 2710 37,2 122

Tabela 10: Parâmetros Farmacocinéticos de Indivíduos que Recebem Oralmente 20 Mg do Composto A sob Condições de Jejum

Tmax Cmax AUCfinal AUCinf %AUCext t½λz Indivíduo # Período de tratamento Condição (h) (ng/mL) (ng × h/mL) (ng × h/mL) (%) (h)

1 2 em jejum 1,50 14,5 1060 1640 35,8 96,2

2 1 em jejum 1,50 12,7 816 960 15,0 51,1

3 1 em jejum 2,00 10,9 593 995 40,4 105

4 1 em jejum 1,50 37,1 1010 1800 43,7 129

5 2 em jejum 1,00 17,4 979 1300 24,7 72,1

6 1 em jejum 3,00 22,4 1040 1350 22,9 67,7

7 2 em jejum 2,00 16,2 541 1720 68,5 80,8

8 1 em jejum 2,00 10,2 547 803 31,9 86,3

9 2 em jejum 2,00 21,1 1460 2410 39,5 111

Média 1,83 18,1 894 1440 35,8 89,0

Erro padrão 0,10 2,76 101 169 5,14 8,09

Tmax Cmax AUCfinal AUCinf %AUCext t½λz Indivíduo # Período de tratamento Condição (h) (ng/mL) (ng × h/mL) (ng × h/mL) (%) (h)

Mínimo 1,00 10,2 541 803 15,0 51,1

Mediano 2,00 16,2 979 1350 35,8 86,3

Máximo 3,00 37,1 1460 2410 68,5 129

Média geométrica 1,76 16,7 848 1370 33,0 85,9

[0293]Como os resultados farmacocinéticos deste estudo demonstraram, a biodisponibilidade e a exposição do Composto A foram significativamente realçadas quando administrado oralmente sob condições de alimentação em comparação à biodisponibilidade e à exposição do Composto A quando administrado oralmente sob condições de jejum. Estes resultados foram inesperados devido aos resultados do estudo em primata não humano como apresentado acima no Exemplo 1 onde nenhum efeito alimentar foi observado.

5.3. Exemplo 3. Estudo de SAD e MAD em humano

[0294]Um primeiro estudo em humanos foi conduzido para avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética (PK) de doses ascendentes únicas e múltiplas (SAD e MAD) de Composto A oral.

5.3.1. Métodos

[0295]Na fase de SAD, 32 voluntários saudáveis foram randomizados (3:1) ao Composto A (5, 15, 20, 25 ou 30 mg) ou placebo. O estudo apresentou um design adaptativo. Um coorte cruzado de efeito alimentar (N=10) foi também concluído com doses únicas de 20 mg. Um subconjunto de 8 indivíduos masculinos foi também avaliado com Estimulação Magnética Transcraniana (TMS) quanto aos efeitos sobre a excitabilidade cortical (ver os Exemplos 4 e 5).

[0296]Doses de repetição do Composto A (15 mg QD) foram avaliadas em um estado de jejum e alimentado durante 7 e 10 dias, respectivamente. Doses de repetição do Composto A (25 mg QD) foram também avaliadas em um estado alimentado durante 10 dias.

[0297]O Composto A foi formulado como uma cápsula de liberação imediata. Amostras PK seriais de plasma foram coletadas para todos os coortes. Avaliações de segurança por todo o estudo incluíram monitoramento de evento adverso (AE), testes clínicos laboratoriais, sinais vitais, ECGs, examinações físicas e Columbia-Suicide Severity Rating Scale Escala de Classificação de Gravidade de

Suicídio de Columbia.

5.3.2. Farmacocinética

[0298]O Composto A exibiu um perfil PK adequado para dosagem uma vez por dia com baixa razão de pico para vale. O Composto A teve menos do que exposição proporcional à dose no estado de jejum, com absorção realçada por alimento (~1,8 vezes para AUCinf). Com doses múltiplas no estado alimentado, a exposição aumentou em proporção à dose. Estado estacionário aparente foi obtido no Dia 6 a 9, com base no CI de 90 % para a razão de exposição de dia sucessivo dentro da faixa de 0,8 a 1,25. Tabela 11: Parâmetros Farmacocinéticos no Plasma (Média ± SD) para Coorte de SAD Composto Composto Composto Composto Composto Parâmetro A 5 mga A 15 mga A 20 mga A 25 mgb A 30 mga (N=3) (N=3) (N=6) (N=6) (N=6) Tmax (h) 3,17 ± 2,47 4,50 ± 2,60 3,69 ± 2,05 4,51 ± 1,22 3,17 ± 1,48 Cmax 7,13 ± 6,12 27,3 ± 11,1 31,5 ± 21,1 45,8 ± 14,3 35,5 ± 33,5 (ng/mL) T1/2 (h) 49,2 ± 31,1 41,9 ± 31,1 48,9 ± 14,7 97,2 ± 18,0 63,4 ± 28,2 AUC0-24 74,6 ± 50,5 328 ± 141 376 ± 220 482 ± 130 369 ± 219 (ng*h/mL AUC0-t 91,3 ± 54,2 397 ± 166 709 ± 337 1470 ± 270 837 ± 280 (ng*h/mL)c a Em jejum por 8 horas antes da dosagem e 1 hora depois da dosagem. b Alimentado com um café da manhã padrão 30 minutos antes da dosagem seguido por nenhum alimento por 4 horas. c tFinal foi 32 h para coortes de 5 e 15 mg, 72 h para coortes de 20 e 30 mg e 146 h para coorte de 25 mg. Tabela 12: Parâmetros Farmacocinéticos no Plasma (Média ± SD) para Coorte de MAD Composto A 15 mg Composto A 15 mg Composto A 25 mg Parâmetro QD Em jejuma Alimentadoa (N=6) QD Alimentadoa

(N=6) (N=6) Dia Dia 1 Dia 7 Dia 1 Dia 10 Dia 1 Dia 10 2,68 ± 2,69 ± 4,37 ± 3,69 ± 4,38 ± 4,99 ± Tmax (h) 1,15 1,19 1,85 0,506 1,86 1,69 10,5 ± 45,1 ± 35,9 ± 60,8 ± 49,6 ± Cmax (ng/mL) 96,7 ± 8,6 2,01 11,4 11,9 11,2 15,7 167 ± 239 ± T1/2 (h) -- -- -- 218 ± 136 36,8 179 AUC0-24 125 ± 757 ± 353 ± 1020 ± 592 ± 1720 ± (ng*h/mL 32,9 200 105 246 133 198 AUC0-t 4260 ± 4950 ± 8010 ± -- -- -- (ng*h/mL) 992 1250 1520 a Nos Dias 1 e 7, em jejum por 8 horas antes da dosagem e 4 horas depois da dosagem. Nos Dias 2 a 6, em jejum por 8 horas antes da dosagem e 1 hora depois da dosagem. b Alimentado com um café da manhã padrão 30 minutos antes da dosagem em cada dia de dosagem seguido por nenhum alimento por 4 horas.

5.3.3. Segurança

[0299]Doses únicas e múltiplas do Composto A foram bem toleradas em níveis de Cmax individuais até 104 ng/mL e 107 ng/mL, respectivamente. A maioria das AEs foram leves ou moderadas, resolvidas espontaneamente e foram compatíveis com fármacos antiepilépticos desta classe (por exemplo, vertigem, sedação). Não houve nenhum SAE, morte ou ECG clinicamente significativo ou descoberta laboratorial.

[0300]Os resultados sugerem que o Composto A é seguro e bem tolerado até as doses examinadas (doses únicas de até 30 mg e doses múltiplas de 25 mg QD).

[0301]O perfil PK (incluindo uma meia-vida eficaz >24 horas) suporta um programa de dosagem de uma vez por dia usando uma formulação de liberação imediata, com alcance do estado estacionário em 1 semana sem a necessidade de titulação.

5.4. Exemplo 4. Estudo Piloto de Estimulação Magnética Transcraniana

[0302]Estimulação magnética transcraniana (TMS), em combinação com eletromiografia (EMG) e eletroencefalografia (EEG), permite a medição de limiar motor em repouso e ativo (RMT/AMT) e potenciais de EEG evocados por TMS (TEPs), o que pode indicar os efeitos do fármaco sobre a excitabilidade corticoespinhal e cortical, respectivamente. Vários fármacos antiepilépticos (AEDs) mostraram aumentar significativamente valores de RMT e modular TEPs, indicando um deslocamento para inibição corticoespinhal/cortical.

[0303]Em um estudo piloto TMS foi usado para determinar não invasivamente se o Composto A (10, 15 e 20 mg) afeta a excitabilidade cortical. O estudo piloto de TMS foi designado para informar o cálculo do tamanho da amostra para um estudo de cruzamento de TMS maior randomizado, duplo-cego e controlado por placebo (N=20) com Composto A.

5.4.1 Métodos

[0304]Oito indivíduos masculinos destros e saudáveis (de idade de 21 a 35 anos, 62,4 a 95,4 kg) de um primeiro estudo de Fase 1em humanos foram inscritos neste estudo piloto de TMS aberto. RMT, TEPs e EEGs foram registrados antes do Composto A, 2 e 4 h pós-dose. Análise espectral foi realizada em EEGs de repouso. Análises de nível de indivíduo único foram realizadas por intermédio de múltiplos testes t de amostra independente para determinar os efeitos do Composto A sobre a amplitude de TEPs. Comparações múltiplas foram contabilizadas para usar análise de permutação com base em agrupamento.

5.4.2. Resultados

[0305]O Composto A, em 4 h após 20 mg (Cplasma = 50 ± 10 ng/mL), surprimiu a amplitude de TEPs em latências tardias (por exemplo, o pico em 180 ms (P180) depois de TMS por 1,92 ± 0,03 µV, p<0,01, N=3). As dosagens de 10 mg (N=2) e 15 mg (N=3), com níveis plasmáticos médios de 23,1 e 36,3 ng/mL de

Composto A em 4 horas, não mostraram modulação de TEP significativa e robusta. Em 4 h após 20 mg, RMT aumentou 4,3 ± 0,6 % a partir do valor de referência (Poster 3.282) e a potência teta aumentou em rEEG. A dose de 20 mg do Composto A foi selecionada para o uso no estudo cruzado de TMS, controlado por placebo, duplo-cego.

[0306]A FIG. 3 mostra que o Composto A aumentou os limiares motores (mas não SICI) avaliados com TMS/EMG. As barras pretas mostram o efeito em 2 horas pós-entrada de fármaco, as barras cinzas representam 4 horas pós- fármaco (mudança a partir do valor de referência como % de rendimento de estimulador máximo, média ± SEM). N=2 para 10 mg, N=3 para 15 mg e 20 mg. 10 mg de Composto A não mudou AMT. N=2 para 10 mg, N=3 para 15 mg e 20 mg.

5.5. Exemplo 5. Estudo Cruzado de Estimulação Magnética Transcraniana

[0307]Um estudo cruzado randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de estimulação magnética transcraniana (TMS) investigou a segurança, tolerabilidade, farmacocinética (PK) e farmacodinâmica (PD) de doses únicas do Composto A em indivíduos masculinos destros saudáveis.

[0308]Os objetivos do estudo foram 1) avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética de doses únicas do Composto A em indivíduos masculinos saudáveis e 2) caracterizar os efeitos do Composto A sobre as medidas de excitabilidade cortical avaliadas com eletroencefalograma de TMS (EEG) e eletromiograma de TMS (EMG) em comparação ao placebo.

[0309]Vinte indivíduos masculinos destros saudáveis foram inscritos e randomizados em uma forma cega para receber uma única dose oral de 20 mg de Composto A ou placebo (razão de randomização de 1:1) no Dia 1, depois foram cruzados para receber uma dose única do outro tratamento no Dia 7.

[0310]Os indivíduos foram triados dentro de 27 dias antes de entrar no estudo no Dia 1. Para o Período 1, os indivíduos foram admitidos à unidade de estudo e dosados no Dia 1 e descartados no Dia 2. Para o Período 2, a seguir de uma eliminação de 6 dias, os mesmos indivíduos foram novamente admitidos à unidade de estudo e dosados no Dia 7 e descartados no Dia 8. Todos os indivíduos voltaram à unidade clínica para uma visita ambulatorial no Dia 14 e receberam uma chamada telefônica de acompanhamento no Dia 37.

[0311]Os indivíduos foram dosados em um estado alimentado, mas a cronometragem da dosagem em relação às refeições foi mudada durante o estudo e variou entre uma refeição de alto teor de gordura ou padrão comida 2 h ou 30 minutos antes da dosagem e uma refeição de alto teor de gordura ou padrão comida 1 h ou 2,5 h depois da dosagem.

[0312]As avaliações de segurança incluíram eventos adversos (AEs), avaliações clínicas laboratoriais, sinais vitais, ECG de 12 derivações, exame físico e a Escala de Classificação de Gravidade de Suicídio de Columbia (C-SSRS).

[0313]Variáveis PK incluíram concentração plasmática máxima (Cmax), tempo de concentração plasmática máxima (Tmax), meia-vida de eliminação terminal (t1/2), constante de taxa de eliminação (λz), área sob a curva de 0 a 24 h (AUC0-24h), área sob a curva do tempo zero até a última concentração quantificável (AUC0-tfinal), área sob a curva do tempo zero ao infinito (AUC0-inf), a porcentagem de AUC que é devido à extrapolação de tfinal até o infinito (%AUCextrap), depuração corporal total aparente a seguir da administração oral (CL/F), CL/F normalizada por peso corpóreo, tempo de permanência médio do tempo zero até a última concentração quantificável (MRTfinal), tempo de permanência médio extrapolada até o infinito (MRTinf), volume aparente de distribuição durante a fase terminal (Vz/F) e Vz/F normalizado por peso corpóreo.

[0314]Avaliações PD incluíram eletroencefalograma no estado de repouso

(RS-EEG); medições de TMS-EMG incluindo limiar motor em repouso (RMT), limiar motor ativo (AMT) e inibição intracortical de intervalo curto (SICI); e medições de TMS-EEG.

5.5.1. Análise Farmacocinética

[0315]Os parâmetros PK para este estudo foram resumidos em dois modos. Primeiramente, parâmetros PK foram calculados, onde possível, usando as amostras PK coletadas durante cada período de amostragem de 24 h para o Período 1 e o Período 2 separadamente. Em segundo lugar, parâmetros PK foram determinados usando amostras além do período de amostragem de 24 h (isto é, do Dia 7/8 e/ou Dia 14). Para indivíduos que receberam o Composto A no primeiro período, amostras PK tomadas antes do tratamento com placebo forneceram pontos de tempo PK adicionais em >24 h. Para os indivíduos que receberam o Composto A no segundo período, não houve nenhum ponto de tempo PK >24 h até que uma amostra PK no Dia 14 foi adicionada. Assim, indivíduos randomizados para receber o Composto A no segundo período que foram inscritos antes da implementação da amostra PK adicional no Dia 14 não tiveram dados PK além de 24 h. Os dados PK de perfil completo consistem nos 16 indivíduos para os quais as amostras PK foram tomadas em >24 h pós-dose. Para a discussão dos parâmetros PK abaixo, o conjunto de dados PK de perfil completo foi geralmente usado, porque isto permitiu a examinação mais exata de parâmetros PK.

[0316]Inicialmente, indivíduos foram dosados 2 horas depois de uma refeição de alto teor de gordura com um almoço com teor de gordura relativamente alto fornecido 1 hora depois da dosagem. Depois da revisão cega dos perfis PK nos 8 indivíduos iniciais, o teor de gordura do almoço foi reduzido em uma tentativa de reduzir o tempo para Tmax, de modo que a Cmax falharia dentro do prazo das medições de TMS. Além disso, a cronometragem da refeição em relação à dose foi mudada de 2 horas antes, para 30 minutos antes da dose e subsequentemente o teor de gordura do café da manhã foi reduzido. Todas estas mudanças foram feitas em tentativas de fornecer níveis plasmáticos mais altos durante os períodos de avaliação de TMS. A cronometragem e o tipo de refeição para cada indivíduo são especificados na Tabela 13. Em geral, não houve nenhuma diferença clara em Cmax ou Tmax apesar das mudanças na composição e cronometragem da refeição em relação à dose. Como tal, o dado PK é apresentado sem categorização de acordo com o teor da refeição ou cronometragem relativa da refeição. Tabela 13. Tipo e cronometragem de refeições em relação à dosagem Pré-dose Refeição Pós-dose Refeição Indivíduos Tipo Tempo Tipo Tempo Alto teor de 2h pré- Alto 1h pós- 901, 908, 910, 907 a gordura dose gordura dose Alto teor de 2h pré- 1h pós- 912, 919, 914, 918 Padrão gordura dose dose Alto teor de 0,5h pré- 2,5h pós- 927, 925, 928, 924 Padrão gordura dose dose 930, 934, 933, 937, 938, 0,5h pré- 2,5h pós- Padrão Padrão 941, 940, 942 dose dose a Exceto o Indivíduo 910 teve café da manhã padrão antes da dosagem

5.5.1.1. Concentrações plasmáticas

[0317]As concentrações plasmáticas do Composto A com o passar do tempo para o perfil PK completo foram registradas. Nos pontos de tempo de TMS de 2 h, 4 h e 6 h as concentrações plasmáticas médias ± SD foram 15,9 ± 21,4 ng/mL, 30,2 ± 21,1 ng/mL e 42,1 ± 19,1 ng/mL, respectivamente.

[0318]Não houve nenhuma diferença em Cmax ou Tmax média entre os períodos (Tabela 14). O tempo global para concentrações plasmáticas de pico variou de 1,9 a 12 h, com um tempo mediano de 7,8 h, indicando que avaliações de TMS realizadas em 2, 4 e 6 h ocorreram antes de Tmax na maioria dos indivíduos.

[0319]Indivíduos que receberam placebo no Período 2 tiveram níveis de Composto A baixos, mas mensuráveis no início do período de tratamento com placebo, com uma Cmax média de 5,84 ng/mL (faixa de 3,34 a 9,61 ng/mL). Tabela 14. Parâmetros Farmacocinéticos por Período, Globais Para Perfil PK Completo 20 mg de Composto A Perfil PK Parâmetro Estatística Período 1 Período 2 Global completo (N=10) (N=10) (N=20) (N=16) Média ± 60,2 ± 58,3 ± 59,2 ± 60,1 ± 14,9 SD 17,3 9,94 13,8 Cmax (ng/mL) 29,9 - Faixa 29,9 - 77,1 46,2 - 79,4 29,9 - 79,4 79,4 Mediano 6,94 7,83 7,83 6,83 Tmax (h) Faixa 1,92 - 12 1,92 - 8,15 1,92 - 12 1,92 - 12 Média ± 687 ± 693 ± 184 681 ± 142 692 ± 151 AUC0-24 SD 160 (ng*h/mL) 358 - Faixa 383 - 951 358 - 869 383 - 951 951 Média ± 16,4 ± 16,4 ± 16,4 ± 4,52 ± 1,82 SD 5,61 3,87 4,69 Cfinal (ng/mL) 7,1 - Faixa 10,1 - 27,8 7,1 - 21,3 1,33 - 7,67 27,8 Média ± 23,8 ± 23,8 ± 23,8 ± 235 ± 81,5 SD 0,375 0,213 0,299 Tfinal (h) 23,1 - Faixa 23,1 - 24,3 23,5 - 24,1 142 - 360 24,3 Média ± 11,1 ± 11,4 ± 2,6 10,6 ± 2,9 127 ± 84,6 SD 2,6 T1/2 (h) 8,01 - Faixa 8,46 - 14,9 8,01 - 14,3 48,2 - 306 14,9

5.5.1.2. Outros Parâmetros Farmacocinéticos para Perfil PK Completo

[0320]Um resumo de outros parâmetros PK é fornecido na Tabela 15. A AUCfinall média foi 2370 ng*h/mL, que incluiu amostras PK de visitas de acompanhamento quando disponíveis. A AUCinf do mesmo conjunto de dados foi

3155 ng*h/mL e a área extrapolada mediana (faixa) foi 19,9 % (faixa de 10,6 a 40,5 %). Este nível relativamente alto de área extrapolada em alguns indivíduos sugere que os parâmetros calculados a partir de λz (tal como meia-vida, MRTinf, depuração e volume de distribuição) devem ser analisados com cuidado e podem ter variância inerente mais alta em seu cálculo.

[0321]O volume normalizado médio de distribuição (Vz/F) de 16,3 L/kg foi bem acima do volume de sangue total para o peso corpóreo médio de 72,3 kg, indicando que o fármaco distribui fora do plasma em tecidos circundantes.

[0322]A depuração normalizada de peso corpóreo (CL/F) foi 97,5 mL/h/kg (equivalente a aproximadamente 1,6 mL/min/kg). Este valor é a depuração do plasma, não a depuração do sangue; entretanto, mesmo ajustando para hematócrito, está bem abaixo do fluxo de sangue hepático total de 17 mL/min/kg (Carlisle et al., Gut 1992, 33:92 - 97), sugerindo um fármaco de extração baixa. Tabela 15. Parâmetros Farmacocinéticos (Conjunto de dados de PK completo) Conjunto de dados de perfil PK completo de 20 mg Parâmetro de Composto A (N=16) Média ± SD Faixa AUCfinal (ng*h/mL) 2370 ± 680 1583 - 4400 AUCinf (ng*h/mL) 3155 ± 1341 1923 - 7393 Vz/F normalizado 16,3 ± 9,06 6,4 - 33,8 (L/kg) t1/2 (h) 127 ± 84,6 48,2 - 306 MRTfinal (h) 77,4 ± 23,7 48,2 - 122 MRTinf (h) 102 ± 84,8 33 - 304 CL/F normalizado 97,5 ± 25,7 40,3 - 136 (mL/h/kg)

5.5.1.3. Conclusões Farmacocinéticas

[0323]O Composto A foi lentamente absorvido depois de uma dose oral de 20 mg com concentrações plasmáticas de pico medianas ocorrendo aproximadamente 8 horas depois da administração. Após a absorção, ele foi distribuído fora do plasma em tecidos circundantes e foi lentamente depurado da circulação sistêmica em taxas bem abaixo do fluxo de sangue hepático, indicando extração hepática mínima (metabolismo). O mesmo exibiu uma meia- vida média de 127 h (faixa de 48,2 a 306 h) e tempo de permanência médio de 102 h (faixa de 33 a 304 h) que pode ser uma subestimação visto que vários indivíduos tiveram valores de %AUCextrap acima de 20 % e tão altos quanto 40 %.

[0324]A eliminação entre os períodos não foi longa o bastante para permitir que níveis de Composto A caíssem abaixo do limite de quantificação em indivíduos que receberam placebo no Período 2 (média de 3,1 ng/mL, faixa de 1,3 a 6,8 ng/mL).

5.5.2. Análise farmacodinâmica

[0325]Todos os 20 indivíduos passaram por sessões de TMS-EMG e TMS- EEG antes da dosagem nos Dias 1 e 7 e em 2 e 4 h depois da dosagem. Devido a uma fase de absorção prolongada para o Composto A revelada por análise farmacocinética, medições extras foram adicionadas em 6 horas depois da entrada de fármaco. Para o ponto de tempo de 6 h, RMT foi realizado para 16 indivíduos e AMT, estado de repouso de EEG e TMS-EEG foi realizado para 8 indivíduos.

[0326]O Indivíduo 912 não passou por qualquer uma das avaliações PD no ponto de tempo de 2 h no período de tratamento com Composto A devido aos efeitos colaterais (vômito). Procedimentos de TMS podem não ser concluídos para o Indivíduo 940 em 2 h no período de tratamento com placebo devido a problemas técnicos, assim em 2 h este indivíduo apenas passou por procedimentos de RMT e EEG em estado de repouso.

[0327]A modulação induzida por Composto A de marcadores PD foi avaliada como um efeito de tempo (comparações de 2, 4 e 6 h pós-dose vs. pré-

dose) e de concentração (usando a medida pós-dose tomada durante exposição ao fármaco mais alta vs. valor de referência).

[0328]As análises foram realizadas para todos os indivíduos (n=20) e para os indivíduos (n=16) que mostraram níveis plasmáticos de fármaco mais altos do que a concentração mais alta detectada como o efeito de repercussão no braço de placebo (Tabela 16). Tabela 16. Concentrações Plasmáticas de Composto A Individuais Obtidas 5 minutos Antes das Medições de TMS-EMG/EEG Concentração plasmática de Composto A Período de Tratamento com Período de tratamento com Indivíduo Composto A placebo 2h 4h 6h 2h 4h 6h a b 901 0 6,08 -- 0 0 --b 908 64,2 76,5 --b 6,05 7 --b 910 47,2 38,7 --b 0 0 --b 907 1,55 8,92 --b 4,96 4,35 --b 912 34 48,4 49,7 0 0 0 919 0 16,5 71,2 5,27 4,48 5,56 914 55,2 50 48,5 6,28 5,51 5,75 918 10,6 24,5 47,0 0 0 0 927 47,1 38 39,1 3,81 3,6 3,42 a 925 0 4,91 37,6 0 0 0 a 928 0 2,54 4,43 0 0 0 924 3,1 29,8 51,9 5,74 5,36 5,61 a 930 1,95 4,06 6,23 3,94 3,66 3,44 934 25,7 60,7 57,6 0 0 0 933 0 22,3 53,2 0 0 0 937 2,74 32,7 54,9 7,44 6,83 6,67 938 10,7 52,1 52,2 0 0 0 941 0 8,77 25,1 8,04 8,15 8,22 940 2,52 41,9 79,4 0 0 0 942 8,01 35,7 32,8 3,11 2,77 2,87 Média 15,88 30,15 42,08 5,46 5,17 5,28 SD 21,41 21,09 19,13 1,58 1,73 1,70 a Indivíduos que não atingiram concentrações mais altas do que o efeito de repercussão observado no braço de placebo (nível do efeito de repercussão foi 8,22 ng/mL, observado no Indivíduo 941 em 6 h pós-dose em período de tratamento com placebo). Indivíduos 901, 925, 928 e 930 não foram incluídos na análise de concentração e tempo para TEPs, oscilações induzidas por TMS e EEG em estado de repouso (n=16). O Indivíduo 925 atingiu uma concentração de 37,6 ng/mL em 6 h pós-dose, mas apenas teve RMT avaliado neste ponto de tempo. b Indivíduos foram tratados antes que o protocolo fosse alterado para adicionar o ponto de tempo de 6 h.

5.5.2.1. Potenciais de EGG evocados por TMS

[0329]Os potenciais de EEG evocado por TMS (TEPs) foram calculados calculando-se a média de ensaios de EEG livre de artefato nas diferentes condições experimentais (Tabela 17). Tabela 17. Número de Ensaios Livres de Artefato Número de Ensaios de EEG Livres de Artefato (Média ± SD) Pré-dose 2 h Pós-dose 4 h Pós-dose 6 h Pós-dose Placebo 128±13 121±10 125±10 125±13 Composto A 130±11 124±11 123±11 131±11

[0330]Os componentes de TEP seguintes (P=positivo, N=negativo) de acordo com a literatura foram estudados, o valor em parênteses é o tempo de interesse (TOI): P25 (15 a 35 ms), N45 (35 a 70 ms), P70 (70 a 80 ms), N100 (80 a 145 ms) e P180 (145 a 230 ms). TOIs foram escolhidos com base nos TEPs calculados em média geral e mantidos idênticos durante a análise de medições pré-dose e pós-dose e entre as condições. Para analisar a modulação induzida por fármaco de TEPs, nós selecionamos uma região de interesse (ROI) que foi composta de 27 canais acima e em torno do sítio de estimulação (esquerda M1) e do sítio contralateral correspondente (‘FC1’, ‘FC3’, ‘FC5’, ‘C1’, ‘C3’, ‘C5’, ‘CP1’, ‘CP3’, ‘CP5’, ‘P1’, ‘P3’, ‘P5’, ‘Cz’, ‘CPz’, ‘Pz’, ‘FC2’, ‘FC4’, ‘FC6’, ‘C2’, ‘C4’, ‘C6’, ‘CP2’, ‘CP4’, ‘CP6’, ‘P2’, ‘P4’, ‘P6’).

[0331]Para analisar a significância de modulações de amplitude de TEP induzidas pelo Composto A, múltiplas comparações de teste t dependentes de amostra (pós-dose vs. pré-dose) foram aplicadas para cada TOI em todos os eletrodos dentro do ROI indicado. Para corrigir as comparações múltiplas (isto é, eletrodos, pontos de tempo), nós conduzimos uma análise de permutação com base em agrupamento não paramétrica como implementado em FieldTrip.

[0332]O perfil espaço-temporal dos potenciais de EEG evocados por TMS está alinhado com relatos prévios na literatura (FIG. 4-A). Os componentes iniciais (N15, P25) estão predominantemente localizados no M1 esquerdo estimulado, seguido por uma negatividade pronunciada sobre o sítio contralateral correspondendo ao potencial de N45. Finalmente, os componentes N100 e P180 confirmam sua reprodutibilidade topográfica ideal sobre as regiões central esquerda e centro frontal, respectivamente (FIG. 4-B). A comparação entre condições pré-dose (placebo versus Composto A) não mostrou diferenças significativas (p>0,05). Estes resultados aplicam-se para os conjuntos de dados n=20 e n=16. A FIG. 4 mostra que o Composto A produziu modulação significativa de TEPs iniciais (N45 e P180).

[0333]Análise de concentração (N=16): A análise de permutação com base em agrupamento foi aplicada entre condições pós-dose e pré-dose para testar o efeito do Composto A na concentração plasmática mais alta disponível durante os pontos de tempo de avaliação de TMS. Embora o placebo combinado por tempo não tenha mostrado quaisquer mudanças significativas, o Composto A diminuiu a amplitude dos componentes de TEP iniciais medidos de 15 a 35 ms (amplitude de pico-a-pico do complexo inicial N15-P25: 4,5 vs 6,0 µV, p<0,05), em 45 ms (N45: -2,3 vs -3,0 µV, p<0,01) e em 180 ms (P180: 2,2 vs 3,0 µV, p<0,01) depois do pulso de TMS (FIG. 4-D, FIG. 5). A FIG. 6 mostra que o Composto A modula significativamente TEPs e diminui a excitabilidade cortical.

[0334]Análise de tempo (indivíduos com exposição a fármaco no tempo de medição): A análise de permutação com base em agrupamento foi aplicada entre condições pós-dose e pré-dose para testar os efeitos do Composto A em 2 h (n=15), 4 h (n=16) e 6 h (n=7) depois da dosagem em indivíduos com exposição adequada ao Composto A durante as primeiras 6 h. Comparado à pré-dose, o primeiro complexo de N15-P25 foi diminuído em 2 h (p=0,008) e 4 h (p=0,02). Além disso, em 4 h depois da dosagem o Composto A suprimiu significativamente o N45 (p=0,03), o N100 (p=0,04) e o P180 (p=0,004) (FIG. 7).

[0335]Outras comparações não foram estatisticamente significativas (p>0,05) e o placebo não induziu mudanças significativas (p>0,05).

[0336]Análise de tempo (todos os indivíduos disponíveis): A análise de permutação com base em agrupamento foi aplicada entre as condições pós-dose e pré-dose para testar os efeitos do Composto A em 2 h (n=19), 4 h (n=20) e 6 h (n=8) depois da dosagem em todos os indivíduos disponíveis. Comparado a pré- dose, o primeiro complexo de N15-P25 foi diminuído em 2 h (p=0,006) e 4h (p=0,01). Além disso, em 4h depois da dosagem o Composto A surprimiu significativamente o N45 (p=0,03) e o P180 (p=0,02). Isto mostra que o Composto A modula TEPs e diminui a excitabilidade cortical.

[0337]Outras comparações não foram estatisticamente significativas (p>0,05) e o placebo não induziu mudanças significativas (p>0,05).

5.5.2.2. Oscilações induzidas por TMS

[0338]TMS de pulso único aplicado sobre o córtex motor esquerdo resultou em uma série de mudanças na potência da atividade oscilatória contínua. Antes da entrada de fármaco, no valor de referência, TMS induziu um aumento inicial da potência teta/alfa seguido por uma diminuição na potência beta (dessincronização) e uma resposta final tardia de potência beta aumentada.

[0339]Os efeitos do composto ativo sobre as oscilações induzidas por TMS foram depois analisados por meio de uma análise de permutação com base em agrupamento seguindo o mesmo procedimento como adotado na análise de TEPs. Oscilações teta (4 a 7 Hz), alfa (8 a 12 Hz) e beta (13 a 30 Hz) induzidas por TMS foram comparadas de 30 ms (o primeiro ponto de tempo-frequência considerado livre de artefato) a 800 ms entre as condições do fármaco. Este método foi preferido ao invés de uma janela de conjunto de tempo predeterminada, contanto que a ausência de um consenso para a janela de tempo de interesse seja usada na análise de oscilação induzida por TMS. Também, a presente abordagem estatística com base em agrupamento é apropriada para análises exploratórias, visto que ela minimiza falso-positivos envolvidos em pontos de tempo múltiplos de teste.

[0340]Análise de concentração (N=16): A análise de permutação com base em agrupamento foi aplicada entre condições pós-dose e pré-dose para testar o efeito do Composto A na concentração plasmática mais alta presente durante a avaliação de TMS. O Composto A surprimiu oscilações teta iniciais induzidas por TMS (p<0,001; efeitos significativos de 30 a 390 ms), oscilações alfa induzidas por TMS (p=0,02; efeitos significativos de 220 a 400 ms) e potência induzida por TMS beta aumentada (p=0,04; efeitos significativos de 220 a 310 ms)

[0341]Outras comparações não foram estatisticamente significativas (p>0,05) e o placebo não induziu mudanças significativas (p>0,05).

[0342]Análise de tempo (indivíduos com exposição a fármaco no tempo de medição): A análise de permutação com base em agrupamento foi aplicada entre condições pós-dose e pré-dose para testar os efeitos do Composto A em 2 h (n=15), 4 h (n=16) e 6 h (n=7) depois da dosagem. Comparado a pré-dose, o Composto A não modulou as oscilações registradas 2 h pós-dose ao passo que em 4 h o Composto A surprimiu oscilações teta iniciais induzidas por TMS (p=0,03; efeitos significativos de 30 a 180 ms), oscilações alfa induzidas por TMS

(p=0,03; efeitos significativos de 250 a 390 ms) e aumentou a dessincronização induzida por TMS beta (p=0,04; efeitos significativos de 250 a 330 ms). Finalmente, em 6 h pós-dose, os resultados mostraram uma depressão significativa de oscilações induzidas por teta (p<0,001; efeitos significativos de 30 a 280 ms).

[0343]Outras comparações não foram estatisticamente significativas (p>0,05) e o placebo não induziu mudanças significativas (p>0,05).

[0344]Análise de tempo (todos os indivíduos disponíveis): A análise de permutação com base em agrupamento foi aplicada entre as condições pós-dose e pré-dose para testar os efeitos do Composto A em 2 h (n=19), 4 h (n=20) e 6 h (n=8) depois da dosagem. Comparado a pré-dose, o Composto A mostrou uma tendência a suprimir as oscilações teta induzidas por TMS em 2 h pós-dose. Em 4 h o Composto A surprimiu as oscilações alfa induzidas por TMS (p=0,03; efeitos significativos de 250 a 400 ms). Finalmente, em 6 h pós-dose, os resultados mostraram uma depressão significativa de oscilações induzidas por teta (p=0,03; efeitos significativos de 80 a 300 ms) e uma tendência a suprimir a banda alfa (tendência a p=0,07; 270 a 390 ms).

[0345]Outras comparações não foram estatisticamente significativas (p>0,05) e o placebo não induziu mudanças significativas (p>0,05).

5.5.2.3. EEG em Estado de Repouso

[0346]A atividade de frequência delta (2 a 4 Hz), teta (4 a 7 Hz), alfa (8 a 12 Hz) e beta (13 a 30 Hz) de nível sensorial foi estimada usando uma abordagem de Transformada Rápida de Fourier (FFT). A potência de todas as frequências entre 2 e 30 Hz foram estimadas, usando uma resolução de frequência de 0,5 Hz. Um teste t de amostras dependente não paramétrico com base em uma abordagem de permutação (1500 permutações) foi usada para testar as diferenças entre as condições do fármaco em todos os sensores de EEG.

[0347]Análise de concentração (N=16): Durante a alta exposição do plasma ao Composto A, a atividade oscilatória no estado de repouso foi significativamente modulada mostrando um aumento na potência em delta (p<0,001), teta (p=0,01) e beta (p=0,005). O placebo induziu um aumento na potência teta (p=0,001) e todas as outras comparações não mostraram nenhum resultado significativo.

[0348]Computou-se as diferenças entre estados de pós-dose e pré-dose dentro de cada condição de fármaco e depois comparou-se estatisticamente as diferenças calculadas (pós-dose menos pré-dose) entre o Composto A e o placebo. Comparado ao placebo, o Composto A induziu um aumento global de potência para delta (p<0,001), teta (p=0,02) e beta (p=0,003) (FIG. 8).

[0349]Análise de tempo (indivíduos com exposição a fármaco no tempo de medição): A análise de permutação com base em agrupamento foi aplicada entre condições pós-dose e pré-dose para testar os efeitos do Composto A em 2 h (n=15), 4 h (n=16) e 6 h (n=7) depois da dosagem.

[0350]Comparado ao estado pré-dose, o Composto A aumentou significativamente a potência de oscilações de baixa frequência (2 h pós-dose versus pré-dose: delta, p=0,001; teta, p=0,01; 4 h pós-dose versus pré-dose: delta, p<0,001; teta, p=0,01) e de banda beta (2 h pós-dose versus pré-dose: p=0,01; 4 h pós-dose versus pré-dose: p<0,001) (FIG. 9).

[0351]O placebo causou um aumento na banda teta 4 horas depois da entrada de fármaco (p=0,003) ao passo que todas as outras comparações não foram estatisticamente significativas (p>0,05).

[0352]Análise de tempo (todos os indivíduos disponíveis): A análise de permutação com base em agrupamento foi aplicada entre condições pós-dose e pré-dose para testar os efeitos do Composto A em 2 h (n=19), 4 h (n=20) e 6 h (n=8) depois da dosagem.

[0353]Comparado ao estado pré-dose, o Composto A aumentou significativamente a potência de oscilações de baixa frequência (2 h pós-dose versus pré-dose: delta, p<0,001; teta, p=0,006; 4 h pós-dose versus pré-dose: delta, p<0,001; teta, dois agrupamentos em p=0,008 e p=0,03) e de banda beta (2 h pós-dose versus pré-dose: p=0,005; 4 h pós-dose versus pré-dose: p<0,001; 6 pós-dose versus pré-dose: p=0,009).

[0354]O placebo causou um aumento em delta (2 h pós-dose versus pré- dose: dois agrupamentos p=0,02 e p=0,04; 4 h pós-dose versus pré-dose: dois agrupamentos p=0,004 e p=0,01; 6 h pós-dose versus pré-dose: p=0,05) e potência de banda teta (4 h pós-dose versus pré-dose: p<0,001; 6 h pós-dose versus pré-dose: p=0,009), banda alfa (6 h pós-dose versus pré-dose: p=0,04) e banda beta (6 h pós-dose versus pré-dose: p=0,04), ao passo que todas as outras comparações não foram estatisticamente significativas (p>0,05).

5.5.2.4. TMS-EMG

[0355]Os valores de RMT e AMT são relatados como porcentagens de saída máxima do estimulador (%MSO). Modulações induzidas por fármaco de parâmetros de TMS-EMG foram avaliadas durante os 3 pontos de tempo (2, 4 e 6h) e durante o ponto de tempo com a exposição a fármaco mais alta.

5.5.2.4.1. Limiar Motor em Repouso

[0356]Valores de RMT individuais e calculados em média em valor de referência e mudança de cada ponto de tempo para o Composto A e placebo para todos os 20 indivíduos são apresentados na Tabela 18. Quatro indivíduos (901, 925, 928 e 930) não tiveram alta exposição ao fármaco durante as medições de TMS. Além disso, RMT não pode ser registrado para o Indivíduo 912 em 2 horas depois da entrada do Composto A. Tabela 18. Limiar Motor em Repouso (%MSO) Antes e Depois do tratamento

Limiar Motor em Repouso (%MSO) Placebo Composto A Mudança Pós-dose a Mudança Pós-dose a Indivíduo Valor Valor partir do valor de partir do valor de Pré- Pré- referência referência dose dose 2h 4h 6h 2h 4h 6h a b 901 47 0 0 -- 47 0 1 --b 908 49 -1 -1 --b 51 3 7 --b 910 44 -3 -3 --b 41 1 1 --b 907 62 1 3 --b 62 0 0 --b 912 63 0 0 0 61 --c 6 8 919 65 0 0 1 66 0 0 4 914 39 0 0 0 38 2 3 4 918 52 2 3 2 52 3 5 6 927 78 1 1 1 77 3 10 10 a 925 49 -1 0 0 48 1 1 4 a 928 52 4 5 3 52 2 1 1 924 47 2 3 2 47 1 2 1 a 930 48 1 1 1 49 0 0 0 934 45 0 2 2 46 3 3 7 933 48 0 0 0 48 0 0 3 937 66 0 0 2 63 0 2 7 938 57 0 0 1 55 0 3 3 941 79 0 0 0 77 6 6 6 940 39 0 -1 -1 39 2 4 8 942 54 1 1 2 54 1 7 7 Média 54,2 0,4 0,7 0,9 53,7 1,5 3,1 4,9 SD 11,4 1,4 1,8 1,1 11,1 1,6 2,9 2,8 a Indivíduos que tiveram níveis plasmáticos baixos do Composto A durante avaliações de TMS, como mostrado na Tabela 16. b Indivíduos foram tratados antes da adição do ponto de tempo de 6 h. c RMT não pode ser registrado para o Indivíduo 912 neste ponto de tempo.

[0357]Não houve nenhuma diferença significativa entre os valores de referência em nenhum grupo. O tratamento com Composto A resultou em um aumento significativo em RMT indicando excitabilidade corticoespinhal reduzida (FIG.s 10 e 11). Houve uma relação forte entre o efeito de PD e as concentrações plasmáticas médias de Composto A, com um efeito sobre RMT de >4 % em 6 h pós-dose. A FIG. 8 mostra que RMT aumentou em proporção à concentração de Composto A plasmática com um aumento de média ± SEM de 4,9 ± 0,7 % em 6 h. Este aumento significativo em RMT indica excitabilidade corticoespinhal reduzida e assim representa um forte relacionamento entre PK-PD.

5.5.2.4,2. Limiar Motor Ativo

[0358]AMT foi registrado enquanto indivíduos apertavam um manômetro em 20 % de força de contração máxima de cada indivíduo. A Tabela 19 mostra os valores de AMT individuais e calculados em média em cada ponto de tempo para o Composto A e placebo. AMT não pode ser registrado para os Indivíduos 912 e 940 em 2 horas depois da entrada de Composto A e placebo, respectivamente.

[0359]Não houve nenhuma diferença significativa entre os valores de referência em nenhum grupo. AMT aumentou a seguir do tratamento com Composto A. a mudança a partir do valor de referência em AMT para o Composto A foi significativamente diferente do placebo em 6 h pós-dose (p<0,01). Tabela 19. Limiar Motor Ativo (%MSO) Antes e Depois da Dosagem Limiar Motor Ativo (%MSO) Placebo Composto A Mudança pós-dose a Mudança pós-dose a Indivíduo Valor Valor partir do valor de partir do valor de pré- pré- referência referência dose dose 2h 4h 6h 2h 4h 6h 901a 37 0 0 -- b 38 0 0 --b 908 39 1 1 --b 40 2 2 --b 910 34 0 0 --b 31 4 4 --b 907 46 -1 -1 --b 46 0 0 --b 912 52 -4 -12 -12 45 --c 0 0 919 50 0 0 0 50 0 0 0 914 30 1 1 1 29 3 3 6 918 42 1 1 0 41 1 1 1 927 55 0 0 0 57 2 3 0

925a 37 0 0 0 37 1 0 0 a 928 37 5 5 5 38 0 0 2 924 37 0 2 1 35 1 3 3 a 930 39 0 0 0 40 0 0 1 934 36 1 1 1 36 0 2 3 933 36 0 1 1 36 0 0 4 937 53 -1 -1 -1 51 0 0 1 938 43 0 0 0 41 0 2 3 941 55 0 0 0 56 1 1 2 940 33 --c -1 -1 35 2 2 3 942 42 0 0 0 41 1 3 3 Média 41,7 0,2 -0,2 -0,3 41,2 0,9 1,3 2,0 SD 7,7 1,6 3,1 3,3 7,6 1,2 1,4 1,7 a Indivíduos que tiveram níveis plasmáticos baixos do Composto A durante avaliações de TMS, como mostrado na Tabela 16. b Indivíduos foram tratados antes da adição do ponto de tempo de 6 h. c AMT não pode ser registrado neste ponto de tempo.

5.5.2.4.3. Inibição Intracortical de Intervalo Curto

[0360]A inibição intracortical de intervalo curto (SICI) foi medida usando 15 pares de estímulos de teste de condicionamento fornecidos em uma ordem aleatória em um intervalo interestímulo (ISI) de 2 ms. O estímulo de condicionamento foi ajustado para 80 % de AMT e o estímulo supralimiar de 120 % de RMT.

[0361]O cálculo de SICI utilizou scripts personalizados para medir as amplitudes de potenciais evocados por motor condicionados e não condicionados (MEPs) e para expressar SICI como a razão de MEPs condicionados médios sobre MEPs não condicionados médios.

[0362]Valores de SICI (MEPs condicionados médios/MEPs não condicionados médios) são relatados para cada indivíduo, sessão experimental e dose de Composto A (Tabela 20). Média e SD são também relatados para cada condição. Não houve nenhuma descoberta significativa.

Tabela 20. Valores de SICI Antes e Aepois da Dosagem Inibição Intracortical Curta (MEP Condicionado Médio/MEP Não Condicionado Médio) Indivíduo Placebo Composto A Pré-dose 2h 4h Pré-dose 2h 4h a 901 1,32 1,18 0,91 1,56 0,85 1,07 908 0,79 0,76 0,54 0,53 0,67 1,02 910 1,11 0,83 0,86 0,90 0,71 1,03 907 0,90 0,98 0,86 0,75 0,72 0,93 b 912 1,12 0,96 0,91 1,15 -- --b 919 1,09 1,33 0,82 0,94 1,29 0,54 914 1,03 1,04 1,08 1,48 0,91 1,20 918 1,02 0,83 0,75 0,79 0,94 1,68 927 1,10 0,59 0,93 1,18 1,11 1,64 a 925 1,17 1,22 0,85 1,20 0,96 0,86 a 928 1,13 1,20 0,78 1,22 1,18 0,61 924 1,38 1,14 1,18 0,79 2,68 1,01 930a 1,02 1,00 1,22 0,84 0,92 1,53 934 1,13 0,77 1,05 1,32 0,91 1,04 933 0,83 1,22 0,91 1,18 0,92 1,03 937 0,63 1,08 2,03 1,20 0,97 1,17 938 0,62 1,34 1,06 1,13 1,12 0,89 941 0,53 0,86 0,87 1,47 1,31 1,27 b b 940 1,29 -- -- 0,78 1,09 0,87 942 1,18 0,71 1,00 1,65 1,03 0,75 Média 1,02 1,00 0,98 1,05 1,07 1,06 SD 0,23 0,22 0,30 0,29 0,43 0,31 a Indivíduos que tiveram níveis plasmáticos do Composto A baixos durante avaliações de TMS, como mostrado na Tabela 16. b Dados não disponíveis para este ponto de tempo.

5.5.2.5. Conclusões Farmacodinâmicas

[0363]Avaliações farmacodinâmicas foram realizadas para determinar os efeitos agudos do Composto A abridor de canal de potássio sobre a excitabilidade corticoespinhal e cortical como medido com TMS-EMG e TMS- EEG, respectivamente.

5.5.3. Medidas de TMS-EMG

[0364]O limiar motor (no repouso e sob contração muscular ativa) foi ligado à condutividade do canal iônico e consequentemente à excitabilidade de membrana neural, visto que ele foi aumentado por vários fármacos antiepilépticos (AEDs) agindo em canais de sódio (isto é lamotrigina, carbamazepina; Ziemann et al., J. Int. Fed. Clin. Neurophys. 2015, 126:1847 - 1868) e canais de potássio (isto é retigabina; Ossemann et al., Epilepsy Res. 2016, 126:78 - 82).

[0365]Além disso, a inibição intracortical pode ser testada por SICI, um paradigma de pulso pareado de TMS bem estabelecido. SICI pode avaliar a excitabilidade sináptica de interneurônios dentro do córtex motor estimulado e estava associado à neurotransmissão mediada por receptor GABA-A.

[0366]Os resultados mostraram que o Composto A afetou significativamente o limiar motor indicando uma excitabilidade corticoespinhal reduzida. O RMT foi particularmente modulado em uma maneira dependente de tempo e concentração plasmática em comparação ao placebo. Em 2, 4 e 6 h pós- dose, uma única dose de 20 mg do Composto A aumentou RMT a partir do valor de referência comparado ao placebo combinado por tempo. Além disso, os aumentos em RMT em cada ponto de tempo correlacionaram com o aumento na exposição sistêmica do Composto A.

[0367]O AMT foi modulado a uma extensão mais baixa e foi significativamente diferente do placebo apenas em 6 h pós-dose. A natureza da discrepância entre os resultados de RMT e AMT não é conhecida, entretanto está alinhado com outros AEDs (Ziemann et al., Ann. Neuro. 1996, 40:367 - 378). Durante a ativação muscular voluntária, acredita-se que uma diminuição no limiar motor ocorra através de uma excitabilidade aumentada da saída corticoespinhal ou neurônios motores espinhais ou ambos. A ativação sublimiar dos elementos prévios, que são provavelmente também alvejados por TMS, explica porque AMT aumenta menos do que RMT por fármacos que agem nos canais iônicos da membrana. Durante a ativação muscular voluntária, muitos elementos fisiológicos e anatômicos além do que é diretamente ativado por TMS desempenham um papel e isto explicaria porque a modulação induzida por fármaco do AMT é mais limitada do que RMT. Finalmente, a falta de um efeito sobre SICI indica que o Composto A não altera a inibição intracortical mediada por receptor GABA-A. Este resultado está alinhado com o relato de TMS-EMG de retigabina (Ossemann et al., 2016) e bloqueadores de canal de sódio (Ziemann et al., 1996).

5.5.4. Medidas de TMS-EEG

[0368]O Composto A modulou significativamente a saída de TMS-EEG e EEG em estado de repouso mostrando um único perfil na concentração plasmática de fármaco mais alta. Além disso, a modulação induzida por fármaco seguiu a exposição do plasma ao fármaco com os efeitos mais fortes em 4 horas depois da entrada de fármaco (Tabela 21). Tabela 21. Modulação Induzida por Composto A de TEPs, Oscilações Induzidas por TMS e Bandas de EEG em Estado de Repouso Modulação Induzida por Composto A No tempo depois da Em concentração plasmática dosagem de Composto A mais alta 2h 4h ↓ N15- ↓ N15-P25 ↓ N15-P25 P25 Não TEPs ↓ N45 ↓ N45 significativo Não ↓ P180 ↓ P180 significativo oscilações Não ↓ Teta 30 ↓ Teta 30 - 390 ms induzidas por significativo - 180 ms TMS ↓ Alfa 220 - 400 ms Não ↓ Alfa 250 significativo - 390 ms ↑ Beta Não ↑ Beta 210 - 310 ms 250 - 330 significativo ms ↑ Delta ↑ Delta ↑ Delta EEG em estado ↑ Teta ↑ Teta ↑ Teta de repouso ↑ Beta ↑ Beta

[0369]Medidas adicionais de excitabilidade cortical incluindo potência de campo médio global foram similarmente afetadas. A potência de campo médio global (GMFP) mostra a quantidade global de atividade elétrica induzida por TMS. A FIG. 12 mostra que o Composto A causa a redução da excitabilidade cortical com o passar do tempo com absorção prolongada. O Composto A também deslocou os espectros de potência de EEGs em estado de repouso para frequências mais baixas.

[0370]TMS-EEG permite a medição do efeito farmacológico de fármacos que agem no cérebro. Este aspecto é particularmente atraente para pesquisa de epilepsia onde apesar da ampla faixa de AEDs, convulsões são refratárias ao tratamento em 30 % dos casos e efeito terapêutico a longo prazo não pode ser predito (Kwan e Brodie, N. Engl. J. Med. 2000, 342:314 - 319). Lamotrigina e levetiracetam, dois dos AEDs mais prescritos, foram previamente avaliados com TMS-EEG. Lamotrigina é um bloqueador do canal de Na+ dependente de voltagem, ao passo que levetiracetam se liga à proteína 2A de vesículas sinápticas (SV2A) para inibir a liberação de neurotransmissor excitatório (Rogawski e Löscher, Nat. Rev. Neurosci. 2004, 5:553 - 564). A nível sistêmico, ambos os fármacos aumentaram a amplitude do N45 e suprimiram o componente P180 (Premoli et al., Epilepsy 2016, 58:42 - 50).

[0371]Na porção TMS-EEG do estudo, 20 mg do Composto A produziu modulações estatisticamente significativas de TEPs em uma maneira compatível com reduções na excitabilidade cortical. Em relação ao placebo combinado por tempo, no tempo dos níveis plasmáticos mais altos durante as avaliações de TMS o Composto A diminuiu a amplitude do primeiro complexo de N15-P25, do N45 e dos potenciais de P180 oferecendo um único perfil. O componente N15 é gerado no córtex pré-motor ipsilateral ao passo que a origem de P25 é menos clara, mas pode refletir a atividade em torno do limite do córtex sensorimotor/pré-motor ipsilateral, na parede superior do giro cingulado ipsilateral ou área motora suplementar e no córtex contralateral (Maki e Ilmoniemi, Neurosci. Lett. 2010, 478:24 - 28). O complexo de N15-P25 estava inversamente correlacionado com a amplitude de MEP, fornecendo assim informação sobre a excitabilidade da área estimulada. Seguindo esta interpretação, a redução da amplitude de pico-a-pico destes componentes iniciais pode refletir a redução da excitabilidade cortical induzida por fármaco. Com o passar do tempo, o Composto A surprimiu a amplitude de N45 que foi ligada à neurotransmissão mediada por receptor GABA-A por experiências que manipularam TEPs com benzodiazepinas como moduladores positivos GABAérgicos (Premoli et al., J. Neurosci.: J. Soc. Neurosci. 2014, 34:5603 - 5612; Darmani et al., J. Neurosci.: J. Soc. Neurosci. 2016, 36:12312 - 12320). A redução do N45 pode refletir menor inibição mediada por receptor GABA-A devido à ativação de receptor GABA-A pré-sináptico que diminui a liberação de GABA na fenda sináptica. Como uma explanação alternativa, a resposta de TMS não propagada ao hemisfério contralateral forneceu o aumento global na inibição cortical e isto envolve uma redução da amplitude de N45 sobre sítios distantes. Finalmente, a redução do componente P180 está alinhado com a observação de outros AEDs (Premoli et al., 2016).

[0372]Além de TEPs, respostas do cérebro a TMS podem ser investigadas aplicando-se uma análise de tempo-frequência em nível experimental único removendo o componente evocado (isto é, TEP) do sinal. As oscilações induzidas por TMS são o resultado desta abordagem analítica e elas fornecem informação neural não bloqueada em fase (Premoli et al., Neuroimage 2017, 163:1 - 12). O impacto dos compostos que agem para a neurotransmissão GABAérgica em oscilações induzidas por TMS mostrou que a α-sincronização inicial foi aumentada pelos fármacos GABA-Aérgicos e diminuída pelo fármaco GABA- Bérgico, a α-dessincronização tardia foi aumentada pelo fármaco GABA-Bérgico e a β-dessincronização tardia foi aumentada pelos fármacos GABA-Aérgicos e GABA-Bérgicos.

[0373]O Composto A mostrou um único perfil de modulação de respostas induzidas consistindo em supressão de potência induzida por TMS e ainda aumento da dessincronização induzida por TMS beta. Na ausência de estimulação de TMS, durante o repouso, a atividade oscilatória cerebral espontânea é modulada mostrando um aumento de potência para as bandas delta, teta e beta.

[0374]Os resultados de TMS-EMG e TMS-EEG mostram que 20 mg do Composto A, uma vez através da barreira sangue-cérebro, afeta a excitabilidade cortical como demonstrado pela modulação do arranjo de marcadores PD. As propriedades intrínsecas da membrana neuronal e o nível de excitação e inibição corticais são pontos relevantes na epileptogênese. Portanto, estes pontos finais de estudo podem desempenhar um papel crucial quando da determinação dos efeitos terapêuticos do Composto A em pacientes com epilepsia. Por exemplo, o RMT é mais baixo em pacientes ingênuos (naive) de fármaco comparado a controles saudáveis e a inibição intracortical é prejudicada. Para este composto específico, mudanças em RMT e outros marcadores PD antes e depois do tratamento podem ser usadas para avaliar a responsividade terapêutica do Composto A. *****

[0375]Todas as patentes dos EUA, publicações de pedido de patente dos EUA, pedidos de patente dos EUA, patentes estrangeiras, pedidos de patente estrangeiros e publicações depatente não referidos neste relatório descritivo são incorporados na presente invenção a título de referência em suas totalidades, incluindo o pedido provisório dos EUA no 62/670.354, depositado em 11 de maio de 2018.

[0376]Embora as composições, métodos e usos precedentes tenham sido descritos em algum detalhe para facilitar entendimento, estará evidente que certas mudanças e modificações podem ser praticadas dentro do escopo das reivindicações anexas. Consequentemente, as modalidades descritas devem ser consideradas como ilustrativas e não restritivas e a invenção reivindicada não deve ser limitada aos detalhes fornecidos na presente invenção, mas pode ser modificada dentro do escopo e equivalentes das reivindicações anexas.

Claims (116)

REIVINDICAÇÕES

1. Método de tratar uma doença, transtorno ou condição associados com disfunção do canal de potássio Kv7 em um humano em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar oralmente uma quantidade terapeuticamente eficaz de Composto A ao humano sob condições de alimentação; em que o Composto A é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6- dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida.

2. Método de tratar uma doença, transtorno ou condição associados com disfunção do canal de potássio Kv7 em um humano em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar oralmente uma quantidade terapeuticamente eficaz de Composto A ao humano entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos; em que o Composto A é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6- dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida.

3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o método aumenta a abertura de um canal de potássio Kv7.

4. Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o canal de potássio Kv7 é selecionado a partir de um ou mais de Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4, e Kv7.5.

5. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o método é seletivo para aumentar a abertura de um canal de potássio Kv7 selecionado a partir de um ou mais de Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4, e Kv7.5 sobre Kv7.1.

6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a doença, transtorno ou condição é um distúrbio convulsivo.

7. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o distúrbio convulsivo é epilepsia de início focal.

8. Método de tratar um distúrbio convulsivo em um humano em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar oralmente uma quantidade de Composto A ao humano sob condições de alimentação; em que o Composto A é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6- dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; e em que a quantidade de Composto A é suficiente para tratar o distúrbio convulsivo no humano.

9. Método de tratar um distúrbio convulsivo em um humano em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar oralmente uma quantidade de Composto A ao humano entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos; em que o Composto A é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6- dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; e em que a quantidade de Composto A é suficiente para tratar o distúrbio convulsivo no humano.

10. Método de tratar um distúrbio convulsivo em um humano em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar oralmente uma quantidade de Composto A ao humano sob condições de alimentação; em que o Composto A é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6- dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; e em que a quantidade de Composto A é de 2 a 200 mg.

11. Método de tratar um distúrbio convulsivo em um humano em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar oralmente uma quantidade de Composto A ao humano entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos; em que o Composto A é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6- dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; e em que a quantidade de Composto A é de 2 a 200 mg.

12. Método de tratar um distúrbio convulsivo em um humano em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar oralmente o Composto A ao humano, em que o Composto A é N-[4-(6-fluoro- 3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; a melhoria compreendendo administrar oralmente o referido Composto A ao referido humano sob condições de alimentação.

13. Método de tratar um distúrbio convulsivo em um humano em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar oralmente o Composto A ao humano, em que o Composto A é N-[4-(6-fluoro- 3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; a melhoria compreendendo administrar oralmente o referido Composto A ao referido humano entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos.

14. Método, caracterizado pelo fato de que compreende administrar oralmente o Composto A a um humano em necessidade do mesmo, em que o Composto A é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]- 3,3-dimetilbutanamida; a melhoria compreendendo administrar oralmente o referido Composto A ao referido humano sob condições de alimentação.

15. Método, caracterizado pelo fato de que compreende administrar oralmente o Composto A a um humano em necessidade do mesmo, em que o Composto A é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]- 3,3-dimetilbutanamida; e a melhoria compreendendo administrar oralmente o referido Composto A ao referido humano entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos.

16. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 15, caracterizado pelo fato de que o método aumenta um ou mais de Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz de Composto A em comparação a quando a mesma quantidade de Composto A é administrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

17. Método de aumentar um ou mais de Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz de Composto A em um humano que recebe uma administração oral de Composto A, caracterizado pelo fato de que compreende administrar oralmente uma quantidade de Composto A ao humano sob condições de alimentação; em que o Composto A é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6- dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; e em que o método aumenta um ou mais de Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz em comparação a quando a mesma quantidade de Composto A é administrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

18. Método de aumentar um ou mais de Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz de Composto A em um humano que recebe uma administração oral de Composto A, caracterizado pelo fato de que compreendendo administrar oralmente uma quantidade de Composto A ao humano entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos; em que o Composto A é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6- dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; em que o método aumenta um ou mais de Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz em comparação a quando a mesma quantidade de Composto A é administrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

19. Método de administrar oralmente o Composto A a um humano em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar oralmente o Composto A ao humano sob condições de alimentação; em que o Composto A é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6- dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; e em que o método aumenta um ou mais de Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz de Composto A em comparação a quando a mesma quantidade de Composto A é administrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

20. Método de administrar oralmente o Composto A a um humano em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar oralmente o Composto A ao humano entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos; em que o Composto A é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6- dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; e em que o método aumenta um ou mais de Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz de Composto A em comparação a quando a mesma quantidade de Composto A é administrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

21. Método de reduzir uma dose de Composto A que é administrada oralmente a um humano em necessidade do mesmo como parte de um regime de tratamento, caracterizado pelo fato de que compreende administrar oralmente uma dose reduzida de Composto A ao humano sob condições de alimentação; em que o Composto A é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6- dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; e em que a dose reduzida é uma dose mais baixa do que seria necessário para obter um ou mais dos mesmos Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz de Composto A quando administrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

22. Método de reduzir uma dose de Composto A que é administrada oralmente a um humano em necessidade do mesmo como parte de um regime de tratamento, caracterizado pelo fato de que compreende administrar oralmente uma dose reduzida de Composto A ao humano entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos; em que o Composto A é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6- dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida, e em que a dose reduzida é uma dose mais baixa do que seria necessário para obter um ou mais dos mesmos Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz de Composto A quando administrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

23. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 22, caracterizado pelo fato de que a administração oral de Composto A ao humano aumenta a Cmax de Composto A em comparação a quando a mesma quantidade de Composto A é administrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

24. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a razão da Cmax a seguir da administração oral de Composto A para a Cmax a seguir da administração oral de Composto A sob condições de jejum é maior do que 1,3.

25. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a razão da Cmax a seguir da administração oral de Composto A para a Cmax a seguir da administração oral de Composto A sob condições de jejum é maior do que 2.

26. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a razão da Cmax a seguir da administração oral de Composto A para a Cmax a seguir da administração oral de Composto A sob condições de jejum é maior do que 3.

27. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o aumento da Cmax de Composto A é pelo menos 50 %.

28. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o aumento da Cmax de Composto A é pelo menos 100 %.

29. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 28, caracterizado pelo fato de que a administração oral de Composto A ao humano aumenta a AUCinf de Composto A em comparação a quando a mesma quantidade de Composto A é administrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

30. Método de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a razão da AUCinf a seguir da administração oral de Composto A para a AUCinf a seguir da administração oral de Composto A sob condições de jejum é maior do que 1,3.

31. Método de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a razão da AUCinf a seguir da administração oral de Composto A para a AUCinf a seguir da administração oral de Composto A sob condições de jejum é maior do que 1,5.

32. Método de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a razão da AUCinf a seguir da administração oral de Composto A para a AUCinf a seguir da administração oral de Composto A sob condições de jejum é maior do que 1,8.

33. Método de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o aumento da AUCinf de Composto A é pelo menos 50 %.

34. Método de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o aumento da AUCinf de Composto A é pelo menos 75 %.

35. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 34, caracterizado pelo fato de que a administração oral de Composto A ao humano aumenta o Tmax de Composto A em comparação a quando a mesma quantidade de Composto A é administrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

36. Método de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a razão do Tmax a seguir da administração oral de Composto A para o Tmax a seguir da administração oral de Composto A sob condições de jejum é maior do que 1,3.

37. Método de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a razão do Tmax a seguir da administração oral de Composto A para o Tmax a seguir da administração oral de Composto A sob condições de jejum é maior do que 1,8.

38. Método de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que a razão do Tmax a seguir da administração oral de Composto A para o Tmax a seguir da administração oral de Composto A sob condições de jejum é maior do que 2.

39. Método de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o aumento do Tmax de Composto A é pelo menos 50 %.

40. Método de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o aumento do Tmax de Composto A é pelo menos 75 %.

41. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 40, caracterizado pelo fato de que a administração oral de Composto A ao humano aumenta o t½λz de Composto A em comparação a quando a mesma quantidade de Composto A é administrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

42. Método de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que a razão do t½λz a seguir da administração oral de Composto A para o t½λz a seguir da administração oral de Composto A sob condições de jejum é maior do que 1,2.

43. Método de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que a razão do t½λz a seguir da administração oral de Composto A para o t½λz a seguir da administração oral de Composto A sob condições de jejum é maior do que 1,4.

44. Método de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que o aumento do t½λz de Composto A é pelo menos 20 %.

45. Método de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que o aumento do t½λz de Composto A é pelo menos 35 %.

46. Método de tratar um distúrbio convulsivo em um humano em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar oralmente o Composto A ao humano; em que o Composto A é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6- dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida, e em que o método produz, para o Composto A, um ou mais de uma Cmax de pelo menos 40 ng/mL, uma AUCinf de pelo menos 2500 h•ng/mL, um Tmax de pelo menos 3,25 h, ou um t½λz de pelo menos 130 h.

47. Método de aumentar o limiar motor em repouso (RMT) ou o limiar motor ativo (AMT) em um humano em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar oralmente uma quantidade de Composto A ao humano; em que o Composto A é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6- dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; e em que a quantidade de Composto A é suficiente para aumentar o RMT ou o AMT no humano.

48. Método de aumentar o limiar motor em repouso (RMT) ou o limiar motor ativo (AMT) em um humano em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar oralmente uma quantidade de Composto A ao humano; em que o Composto A é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6-

dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; e em que a quantidade de Composto A é 2 a 200 mg.

49. Método de acordo com a reivindicação 47 ou 48, caracterizado pelo fato de que o aumento em RMT ou AMT é em proporção à concentração plasmática de Composto A.

50. Método de diminuir a excitabilidade corticoespinhal ou cortical em um humano em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar oralmente uma quantidade de Composto A ao humano; em que o Composto A é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6- dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; e em que a quantidade de Composto A é suficiente para diminuir a excitabilidade corticoespinhal ou cortical no humano.

51. Método de diminuir a excitabilidade corticoespinhal ou cortical em um humano em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar oralmente uma quantidade de Composto A ao humano; em que o Composto A é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,6- dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; e em que a quantidade de Composto A é 2 a 200 mg.

52. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que compreende administrar oralmente 2 a 200 mg de Composto A.

53. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 52, caracterizado pelo fato de que compreende administrar oralmente 2 a 100 mg de Composto A.

54. Método de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que compreende administrar oralmente 5 a 50 mg de Composto A.

55. Método de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que compreende administrar oralmente 10, 20 ou 25 mg de Composto A.

56. Método de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que compreende administrar oralmente 20 mg de Composto A.

57. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 54, caracterizado pelo fato de que compreende administrar oralmente pelo menos 20 mg de Composto A.

58. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 57, caracterizado pelo fato de que compreende administrar oralmente 5 a 500 mg de Composto A por dia.

59. Método de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que compreende administrar oralmente 20 a 150 mg de Composto A por dia.

60. Método de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que compreende administrar oralmente 100 mg de Composto A por dia.

61. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 60, caracterizado pelo fato de que compreende administrar oralmente 0,05 a 2,0 mg/kg de Composto A.

62. Método de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo fato de que compreende administrar oralmente 0,1 a 1,0 mg/kg de Composto A.

63. Método de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelo fato de que compreende administrar oralmente 0,2 a 0,5 mg/kg de Composto A.

64. Composto para uso no tratamento de uma doença, transtorno ou condição associados com disfunção do canal de potássio Kv7 em um humano em necessidade do mesmo; caracterizado pelo fato de que o composto é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida,

em que o composto é administrado oralmente ao humano sob condições de alimentação.

65. Composto para uso no tratamento de uma doença, transtorno ou condição associados com disfunção do canal de potássio Kv7 em um humano em necessidade do mesmo; caracterizado pelo fato de que o composto é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida, em que o composto é administrado oralmente ao humano entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos.

66. Composto para uso de acordo com a reivindicação 64 ou 65, caracterizado pelo fato de que o método aumenta a abertura de um canal de potássio Kv7.

67. Composto para uso de acordo com a reivindicação 66, caracterizado pelo fato de que o canal de potássio Kv7 é selecionado a partir de um ou mais de Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4, e Kv7.5.

68. Composto para uso de acordo com a reivindicação 67, caracterizado pelo fato de que o método é seletivo para aumentar a abertura de um canal de potássio Kv7 selecionado a partir de um ou mais de Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4, e Kv7.5 sobre Kv7.1.

69. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 68, caracterizado pelo fato de que a doença, transtorno ou condição é um distúrbio convulsivo.

70. Composto para uso de acordo com a reivindicação 69, caracterizado pelo fato de que o distúrbio convulsivo é epilepsia de início focal.

71. Composto para uso no tratamento de um distúrbio convulsivo em um humano em necessidade do mesmo; caracterizado pelo fato de que o composto é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro-

1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida, e em que o composto é administrado oralmente ao humano sob condições de alimentação.

72. Composto para uso no tratamento de um distúrbio convulsivo em um humano em necessidade do mesmo; caracterizado pelo fato de que o composto é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida, e em que o composto é administrado oralmente ao humano entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos.

73. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 72, caracterizado pelo fato de que administrar oralmente o composto aumenta um ou mais de Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz do composto em comparação a quando a mesma quantidade do composto é administrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

74. Composto para uso no aumento de um ou mais de Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz do composto em um humano que recebe uma administração oral do composto; caracterizado pelo fato de que o composto é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; em que o composto é administrado oralmente ao humano sob condições de alimentação; e em que a administração oral do composto aumenta um ou mais de Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz em comparação a quando a mesma quantidade do composto é administrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

75. Composto para uso no aumento de um ou mais de Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz do composto em um humano que recebe uma administração oral do composto;

caracterizado pelo fato de que o composto é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; em que o composto é administrado oralmente ao humano entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos; e em que a administração oral do composto aumenta um ou mais de Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz em comparação a quando a mesma quantidade do composto é administrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

76. Composto para uso na redução de uma dose do composto que é administrada oralmente a um humano em necessidade do mesmo como parte de um regime de tratamento; caracterizado pelo fato de que o composto é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; em que uma dose reduzida do composto é administrada oralmente ao humano sob condições de alimentação; e em que a dose reduzida é uma dose mais baixa do que seria necessário para obter um ou mais dos mesmos Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz do composto quando administrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

77. Composto para uso na redução de uma dose do composto que é administrada oralmente a um humano em necessidade do mesmo como parte de um regime de tratamento; caracterizado pelo fato de que o composto é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; em que uma dose reduzida do composto é administrada oralmente ao humano entre 30 minutos antes de consumir alimentos até 2 horas depois de consumir alimentos; e em que a dose reduzida é uma dose mais baixa do que seria necessário para obter um ou mais dos mesmos Cmax, AUCinf, Tmax ou t½λz do composto quando administrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

78. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 73 a 77, caracterizado pelo fato de que a administração oral do composto ao humano aumenta a Cmax do composto em comparação a quando a mesma quantidade do composto é administrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

79. Composto para uso de acordo com a reivindicação 78, caracterizado pelo fato de que a razão da Cmax a seguir da administração oral do composto para a Cmax a seguir da administração oral do composto sob condições de jejum é maior do que 1,3.

80. Composto para uso de acordo com a reivindicação 78, caracterizado pelo fato de que a razão da Cmax a seguir da administração oral do composto para a Cmax a seguir da administração oral do composto sob condições de jejum é maior do que 2.

81. Composto para uso de acordo com a reivindicação 78, caracterizado pelo fato de que a razão da Cmax a seguir da administração oral do composto para a Cmax a seguir da administração oral do composto sob condições de jejum é maior do que 3.

82. Composto para uso de acordo com a reivindicação 78, caracterizado pelo fato de que o aumento da Cmax do composto é pelo menos 50 %.

83. Composto para uso de acordo com a reivindicação 78, caracterizado pelo fato de que o aumento da Cmax do composto é pelo menos 100 %.

84. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 73 a 78, caracterizado pelo fato de que a administração oral do composto ao humano aumenta a AUCinf do composto em comparação a quando a mesma quantidade do composto é administrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

85. Composto para uso de acordo com a reivindicação 84, caracterizado pelo fato de que a razão da AUCinf a seguir da administração oral do composto para a AUCinf a seguir da administração oral do composto sob condições de jejum é maior do que 1,3.

86. Composto para uso de acordo com a reivindicação 84, caracterizado pelo fato de que a razão da AUCinf a seguir da administração oral do composto para a AUCinf a seguir da administração oral do composto sob condições de jejum é maior do que 1,5.

87. Composto para uso de acordo com a reivindicação 84, caracterizado pelo fato de que a razão da AUCinf a seguir da administração oral do composto para a AUCinf a seguir da administração oral do composto sob condições de jejum é maior do que 1,8.

88. Composto para uso de acordo com a reivindicação 84, caracterizado pelo fato de que o aumento da AUCinf do composto é pelo menos 50 %.

89. Composto para uso de acordo com a reivindicação 84, caracterizado pelo fato de que o aumento da AUCinf do composto é pelo menos 75 %.

90. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 73 a 89, caracterizado pelo fato de que a administração oral do composto ao humano aumenta o Tmax do composto em comparação a quando a mesma quantidade do composto é administrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

91. Composto para uso de acordo com a reivindicação 90, caracterizado pelo fato de que a razão do Tmax a seguir da administração oral do composto para o Tmax a seguir da administração oral do composto sob condições de jejum é maior do que 1,3.

92. Composto para uso de acordo com a reivindicação 90, caracterizado pelo fato de que a razão do Tmax a seguir da administração oral do composto para o Tmax a seguir da administração oral do composto sob condições de jejum é maior do que 1,8.

93. Composto para uso de acordo com a reivindicação 90, caracterizado pelo fato de que a razão do Tmax a seguir da administração oral do composto para o Tmax a seguir da administração oral do composto sob condições de jejum é maior do que 2.

94. Composto para uso de acordo com a reivindicação 75, caracterizado pelo fato de que o aumento do Tmax do composto é pelo menos 50 %.

95. Composto para uso de acordo com a reivindicação 90, caracterizado pelo fato de que o aumento do Tmax do composto é pelo menos 75 %.

96. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 73 a 95, caracterizado pelo fato de que a administração oral do composto ao humano aumenta o t½λz do composto em comparação a quando a mesma quantidade do composto é administrada oralmente ao humano sob condições de jejum.

97. Composto para uso de acordo com a reivindicação 96, caracterizado pelo fato de que a razão do t½λz a seguir da administração oral do composto para o t½λz a seguir da administração oral do composto sob condições de jejum é maior do que 1,2.

98. Composto para uso de acordo com a reivindicação 96, caracterizado pelo fato de que a razão do t½λz a seguir da administração oral do composto para o t½λz a seguir da administração oral do composto sob condições de jejum é maior do que 1,4.

99. Composto para uso de acordo com a reivindicação 96, caracterizado pelo fato de que o aumento do t½λz do composto é pelo menos 20 %.

100. Composto para uso de acordo com a reivindicação 96, caracterizado pelo fato de que o aumento do t½λz do composto é pelo menos 35 %.

101. Composto para uso no tratamento de um distúrbio convulsivo em um humano em necessidade do mesmo; caracterizado pelo fato de que o composto é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; em que o composto é administrado oralmente ao humano; e em que a administração oral do composto produz, para o composto, um ou mais de uma Cmax de pelo menos 40 ng/mL, uma AUCinf de pelo menos 2500 h•ng/mL, um Tmax de pelo menos 3,25 h, ou um t½λz de pelo menos 130 h.

102. Composto para uso no aumento do limiar motor em repouso (RMT) ou limiar motor ativo (AMT) em um humano em necessidade do mesmo; caracterizado pelo fato de que o composto é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; em que o composto é administrado oralmente ao humano.

103. Composto para uso de acordo com a reivindicação 102, caracterizado pelo fato de que o aumento em RMT ou AMT é em proporção à concentração plasmática do composto.

104. Composto para o uso na diminuição da excitabilidade corticoespinhal ou cortical em um humano em necessidade do mesmo; caracterizado pelo fato de que o composto é N-[4-(6-fluoro-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolin-2-il)-2,6-dimetilfenil]-3,3-dimetilbutanamida; em que o composto é administrado oralmente ao humano.

105. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 89, caracterizado pelo fato de que 2 a 200 mg do composto é administrado.

106. Composto para uso de acordo com a reivindicação 105, caracterizado pelo fato de que 2 a 100 mg do composto é administrado.

107. Composto para uso de acordo com a reivindicação 105, caracterizado pelo fato de que 5 a 50 mg do composto é administrado.

108. Composto para uso de acordo com a reivindicação 105, caracterizado pelo fato de que 10, 20 ou 25 mg do composto é administrado.

109. Composto para uso de acordo com a reivindicação 105, caracterizado pelo fato de que 20 mg do composto é administrado.

110. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 107, caracterizado pelo fato de que pelo menos 20 mg do composto é administrado.

111. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 110, caracterizado pelo fato de que 5 a 500 mg do composto é administrado por dia.

112. Composto para uso de acordo com a reivindicação 111, caracterizado pelo fato de que 20 a 150 mg do composto é administrado por dia.

113. Composto para uso de acordo com a reivindicação 111, caracterizado pelo fato de que 100 mg do composto é administrado por dia.

114. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 64 a 113, caracterizado pelo fato de que 0,05 a 2,0 mg/kg do composto é administrado.

115. Composto para uso de acordo com a reivindicação 114, caracterizado pelo fato de que 0,1 a 1,0 mg/kg do composto é administrado.

116. Composto para uso de acordo com a reivindicação 114, caracterizado pelo fato de que 0,2 a 0,5 mg/kg do composto é administrado.