UA127229C2 - Спосіб збільшення біологічної доступності й ступеня впливу активатора потенціалзалежних калієвих каналів - Google Patents
Спосіб збільшення біологічної доступності й ступеня впливу активатора потенціалзалежних калієвих каналів Download PDFInfo
- Publication number
- UA127229C2 UA127229C2 UAA202007781A UAA202007781A UA127229C2 UA 127229 C2 UA127229 C2 UA 127229C2 UA A202007781 A UAA202007781 A UA A202007781A UA A202007781 A UAA202007781 A UA A202007781A UA 127229 C2 UA127229 C2 UA 127229C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- hours
- drug
- oral administration
- person
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 210
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 title claims description 4
- 102000003734 Voltage-Gated Potassium Channels Human genes 0.000 title abstract 2
- 108090000013 Voltage-Gated Potassium Channels Proteins 0.000 title abstract 2
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 title description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims abstract description 592
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 592
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 94
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 201
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 claims description 133
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 128
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 128
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 90
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 76
- 239000000902 placebo Substances 0.000 claims description 65
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 claims description 65
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 65
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 60
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 59
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 49
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 49
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 claims description 47
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 claims description 47
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 claims description 44
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 claims description 33
- 230000002594 corticospinal effect Effects 0.000 claims description 23
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 22
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 19
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 17
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 14
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 claims description 8
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims description 7
- -1 4-(6-fluoro-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)-2,6-dimethylphenyl Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 6
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 claims description 5
- 201000007186 focal epilepsy Diseases 0.000 claims 2
- YKEQKQZVQARVPS-UHFFFAOYSA-N 12beta-O-Acetyl-7-formyl-7-O-desacetyl-coleon Z Natural products CC1CC11C(=O)C(C(OC=O)C(O)C2C3(CCC(=C)C2=C)C)=C3C(=O)C1OC(C)=O YKEQKQZVQARVPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000010205 Cola acuminata Nutrition 0.000 claims 1
- 244000228088 Cola acuminata Species 0.000 claims 1
- 235000015438 Cola nitida Nutrition 0.000 claims 1
- 235000015854 Heliotropium curassavicum Nutrition 0.000 claims 1
- 244000301682 Heliotropium curassavicum Species 0.000 claims 1
- 241001026509 Kata Species 0.000 claims 1
- 235000000857 Pentadesma butyracea Nutrition 0.000 claims 1
- 240000002134 Pentadesma butyracea Species 0.000 claims 1
- 241001575049 Sonia Species 0.000 claims 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 claims 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 claims 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 claims 1
- 208000018299 prostration Diseases 0.000 claims 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims 1
- 239000004071 soot Substances 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 3
- 229940125516 allosteric modulator Drugs 0.000 abstract 1
- FJNPZKZPWVVSON-UHFFFAOYSA-N n-[4-(6-fluoro-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC1=C(NC(=O)CC(C)(C)C)C(C)=CC(N2CC3=CC=C(F)C=C3CC2)=C1 FJNPZKZPWVVSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000011491 transcranial magnetic stimulation Methods 0.000 description 98
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 73
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 53
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 48
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 43
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 34
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 33
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 30
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 24
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 20
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 19
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 18
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 17
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 16
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 101150033197 AOC gene Proteins 0.000 description 15
- 238000000537 electroencephalography Methods 0.000 description 15
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 15
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 14
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 13
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 13
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 12
- 238000007621 cluster analysis Methods 0.000 description 12
- 238000002567 electromyography Methods 0.000 description 12
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 12
- 229960003312 retigabine Drugs 0.000 description 12
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 11
- PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N ezogabine Chemical compound C1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 11
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 11
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 10
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 8
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 8
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 8
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 7
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 7
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 7
- 230000003534 oscillatory effect Effects 0.000 description 7
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 5
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 208000001654 Drug Resistant Epilepsy Diseases 0.000 description 4
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 4
- 208000033063 Progressive myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- 235000013350 formula milk Nutrition 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 201000001204 progressive myoclonus epilepsy Diseases 0.000 description 4
- 201000005070 reflex epilepsy Diseases 0.000 description 4
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 4
- JDEUUKYNTHHAQH-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutanamide Chemical compound CCC(C)(C)C(N)=O JDEUUKYNTHHAQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 3
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 3
- 208000036572 Myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 3
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 3
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 3
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 3
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 3
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 3
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 230000018405 transmission of nerve impulse Effects 0.000 description 3
- 206010052075 Acquired epileptic aphasia Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 2
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 2
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 2
- 108010025454 Cyclin-Dependent Kinase 5 Proteins 0.000 description 2
- 201000007547 Dravet syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 102000018711 Facilitative Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 description 2
- 208000002091 Febrile Seizures Diseases 0.000 description 2
- 208000003078 Generalized Epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 108091052347 Glucose transporter family Proteins 0.000 description 2
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010071082 Juvenile myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 201000005802 Landau-Kleffner Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000006792 Lennox-Gastaut syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 description 2
- 101710157832 Protocadherin-19 Proteins 0.000 description 2
- 206010071141 Rasmussen encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 208000004160 Rasmussen subacute encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 208000035208 Ring chromosome 20 syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010073677 Severe myoclonic epilepsy of infancy Diseases 0.000 description 2
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 2
- 208000026911 Tuberous sclerosis complex Diseases 0.000 description 2
- 208000003554 absence epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000015134 congenital hypothalamic hamartoma syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 2
- 238000002565 electrocardiography Methods 0.000 description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 208000028329 epileptic seizure Diseases 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 201000001993 idiopathic generalized epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 208000034287 idiopathic generalized susceptibility to 7 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229960004002 levetiracetam Drugs 0.000 description 2
- HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N levetiracetam Chemical compound CC[C@H](C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 2
- 210000000337 motor cortex Anatomy 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 208000022145 neurocutaneous syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 210000004205 output neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 201000003040 photosensitive epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002504 synaptic vesicle Anatomy 0.000 description 2
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 201000008914 temporal lobe epilepsy Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009575 Angelman syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000408923 Appia Species 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 208000035859 Drug effect increased Diseases 0.000 description 1
- 208000016132 Epilepsy with myoclonic absences Diseases 0.000 description 1
- 208000002877 Epileptic Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010053172 Fatal outcomes Diseases 0.000 description 1
- 244000182067 Fraxinus ornus Species 0.000 description 1
- 235000002917 Fraxinus ornus Nutrition 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010021750 Infantile Spasms Diseases 0.000 description 1
- 208000035899 Infantile spasms syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 101100460719 Mus musculus Noto gene Proteins 0.000 description 1
- 240000008790 Musa x paradisiaca Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N Muscarine Chemical compound C[C@@H]1O[C@H](C[N+](C)(C)C)C[C@H]1O UQOFGTXDASPNLL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N N-[2-amino-6-[(4-fluorophenyl)methylamino]-3-pyridinyl]carbamic acid ethyl ester Chemical compound N1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 241000657513 Senna surattensis Species 0.000 description 1
- 241000238370 Sepia Species 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- 206010042458 Suicidal ideation Diseases 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 201000006791 West syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101100187345 Xenopus laevis noto gene Proteins 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 235000015241 bacon Nutrition 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004638 bioanalytical method Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 210000004720 cerebrum Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229940124301 concurrent medication Drugs 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 1
- 229960003667 flupirtine Drugs 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 210000004326 gyrus cinguli Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 235000020256 human milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004251 human milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 210000001153 interneuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000008587 neuronal excitability Effects 0.000 description 1
- 231100000822 oral exposure Toxicity 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 208000014110 ring chromosome 20 Diseases 0.000 description 1
- 238000013515 script Methods 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 238000012731 temporal analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- JZBRFIUYUGTUGG-UHFFFAOYSA-J tetrapotassium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O JZBRFIUYUGTUGG-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
- 235000008939 whole milk Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Винахід стосується способу і застосування для лікування судомних розладів у людини, які включають пероральне введення терапевтично ефективної кількості N-[4-(6-фтор-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-2,6-диметилфеніл]-3,3-диметилбутанаміду індивіда, який цього потребує.
Description
Винахід стосується способу і застосування для лікування судомних розладів у людини, які включають пероральне введення терапевтично ефективної кількості М-(4-(б-фтор-3,4-дигідро- 1Н-ізохінолін-2-іл)-2,6-диметилфеніл|-3,3-диметилбутанаміду індивіда, який цього потребує.
Вплив умов прийому їжі на середню концентрацію сполуки А в плавмі крові людини
З я ей як щи
Кох о щі ше що Ши т Ж "Вона й ь Я ние х їх її 5 і і ЩЕ. виш . Е с "Ех у тт лук ї УК - х КЕ «ве Натщасеврце 120 мор) --.е Після їжі (50 мг) вже ЕК чи у с дивом ух с. у в чи й а «а
Час (години)
Фіг. 2
1. Рівень техніки
Епілепсія - досить звичайне захворювання; його поширеність оцінюється в 0,7 95, тобто в усьому світі на нього страждають приблизно 50 млн людей (див. Ні, О. еї аї., МеигоЇоду. (2007), 68:326-337). Це захворювання відрізняється аномальною електричною активністю в мозку, що викликає характерні судороги. З епідеміологічних міркувань для розпізнавання епілепсії в індивіда потрібні достовірні відомості про більше ніж один епізод неспровокованих судорог будь-якого типу (епілептичний напад).
Для хворих на епілепсію підвищений ризик смерті в порівнянні з населенням у цілому, що визначається в основному етіологією захворювання. Без лікування при епілепсії найбільший ризик летального результату, пов'язаного із судорогами, обумовлений синдромом раптової смерті (ЗООЕР) (див. Нійгі5, М. еї аІ., Еріерзу апа Вепаміог (2007), 10:363-376). У клінічних дослідженнях протиепілептичних препаратів (АЕЮ), як правило, беруть участь хворі, які страждають на епілепсію більше 10 років, і не відчули полегшення від різних варіантів медикаментозної терапії.
Патофізіологічні механізми більшості форм епілепсії залишаються мало зрозумілими, однак відомо, що судороги при цьому захворюванні виникають внаслідок надмірного одночасного й стійкого розряду групи нейронів. При всіх епілептичних синдромах звичайно має місце постійно підвищений рівень збудливості нейронів. Основна стратегія лікування епілепсії має на меті зниження збудливості нейронів через різні біохімічні механізми. В останні два десятиліття були розроблені й з'явилися в продажу декілька нових протиепілептичних препаратів, що розширили можливості лікування цього захворювання завдяки своєму прицільному впливу на різні механізми, що поліпшило співвідношення користь/ризик. Ті протиепілептичні препарати, які доступні для застосування в цей час, діють, як уважається, шляхом інгібування глікопротеїнів синаптичних пухирців, посилення гальмового ефекту передачі нервових імпульсів за участю гамма-аміномасляної кислоти (САВА), ослаблення збудливого ефекту передачі нервових імпульсів за участю глутамінової кислоти або інгібування потенціал-залежних натрієвих або кальцієвих каналів. Але незважаючи на застосування таких лікувальних засобів до 30 95 випадків епілепсії не піддається існуючим на сьогоднішній день методам лікування, і у хворих не проходять некеровані судорожні напади (див. Вгом/п, О.А. еї аї!., Майиге (1980), 283:673-676, апа
Зо ЕІдег, С.Е. єї а!., Еріерзу ВеНаму. (2008), 12:501-539). У хворих на епілепсію, що не піддається лікуванню, низька якість життя: вони не можуть водити автомобіль, їм важко працювати й вести незалежний спосіб життя. У багатьох з них також є неврологічні розлади, а також порушення поведінки й/або розумової діяльності, обумовлені судорожним синдромом. Сучасні протиепілептичні засоби не впливають або дуже слабко впливають на потенціал-залежні іонні канали нейронів, але ж ці структури відіграють важливу роль у регуляції збудливості нервових клітин. Отже, для того, щоб задовольнити значну потребу в купіруванні судорог у хворих з епілепсією, що не піддається існуючим методам лікування, потрібні лікарські препарати з новим механізмом дії або ж засоби, що поліпшують ефект наявних у продажу протиепілептичних ліків.
Недавно для лікування судорожних розладів була розроблена низькомолекулярна сполука, названа М-(4-(6-фтор-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-іл)-2,6-диметилфеніл|-3,3-диметилбутанамідом (у даному документі вона також називається "сполука А"). Ця речовина і її застосування як модулятора калієвих каналів описується в патентах США МоМо 8,293,911 і 8,993,593, зміст яких повністю включається в даний документ шляхом відсилання.
У регуляції збудливості нейронів важливу роль відіграють потенціал-залежні калієві канали
Км7.2 і Км7.3 (Км7.2/Км7.3). Канали Км7.2/Км7.3 - основні в механізмі нейронного М-струму, який одержав свою назву за блокування А-рецепторів ацетилхоліну, чутливих до мускарину (див.
Вгомл, О.А. єї аї., Маште (1980), 283:673-676). Відомо, що М-струм, будучи не інактивуючим і гіперполяризуючим, служить наче перервою в гіперзбудливості нейронів. Отже, зменшення М- струму, у якому беруть участь Км7.2, наприклад при генетично обумовленій втраті функціональності цих каналів, може приводити до деполяризації, зсуву мембранного потенціалу в (8-сторону й підвищення збудливості нейронів, яка веде до виникнення й поширення потенціалу дії - розрядів нейронів, які проявляються як епілептичні судороги. | навпаки, збільшення М-струму за участю каналів Км7.2-приведе до гіперполяризації мембрани нервової клітини й відповідно до зниження збудливості нейронів, а значить запобіжить виникненню/поширенню потенціалів дії й тим самим появі судорог. Активація (підвищення ймовірності відкритого стану) каналів Км7.2/Км7.3 у нейронах сприяє стану гіперполяризації, у якому не генерується потенціал дії, у такий спосіб скорочується можливість швидкого сплеску мембранного потенціалу, тобто нейронного розряду. Така активація може створити стабілізуючий ефект у збудливих, особливо в гіперзбудливих нейронах, і в такий спосіб 60 допомогти лікувати деякі судорожні розлади. Є клінічні докази ефективності відомого активатора каналів Км7.2/Км7.3, названого ретигабіном (езогабіном), для лікування судорожних розладів, наприклад парціальних припадків у дорослих хворих на епілепсію.
Молекула ретигабіна має наступну будову: и
С и ще
Е
Ретигабін уперше ідентифікували як аналог анальгетика флупіртина наприкінці 1980-х років.
Дослідження з використанням різних експериментальних моделей судорог у гризунів, проведені з метою виявити нові протисудорожні агенти, продемонстрували широкий спектр дії ретигабіна (див. Киріегрего, Н., Еріїерзіа (1989), 30 (БЗиррі. 1):551-556). В 2011 р. ці ліки були схвалені стосовно парціальних припадків при епілепсії, але в 2017 р. їх зняли із продажу з комерційних міркувань через те, що в інструкції із застосування вказувалися такі негативні побічні ефекти, як порушення забарвлення шкіри, губів і нігтів, а також пігментні зміни сітківки, які пов'язані з утворенням хромофорних димерів ретигабіна при тривалому прийманні препарату (Ргевзсоїї,
У.5. апа Емапв, С.А., "Рідтепіагу абпогтаїйез (дівсоіогайоп) аззосіаїєд м/ййп егодабріпе/геїїдабвіпе їг'єаїтепі: попсіїпіса! азресів, Ровієг 2.324 ргезепіва аї Ше б68Іп Аппиа! Мееїіпд ої їТе Атегісап
Ерііїєрзу босієїу (АЕ5), Зеаше, УУавзпіпоюп, Ш.5.А., Оесетрбег 5-9, 2014).
Хоча в даній галузі знань досягнуті значні успіхи, зокрема відносно сполуки А і її використання при лікуванні судорожних розладів, зберігається більша потреба в удосконалених методах збільшення біологічної доступності й ступеня впливу сполуки А при пероральному прийманні у хворих із судорожними розладами, наприклад з епілепсією. 2. Розкриття винаходу
У деяких своїх втіленнях даний опис відноситься до способу лікування захворювання, розладу або стану, пов'язаного з дисфункцією калієвих каналів Км7 у лікуванні індивідів, які цього потребують, який включає введення хворому терапевтично ефективної кількості сполуки
А пероральним шляхом під час або після їжі, або в період від 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після цього. У деяких випадках захворювання, розлад або стан, пов'язаний з дисфункцією калієвих каналів Км7, є судорожним розладом, наприклад епілепсією з фокальними нападами в дебюті захворювання.
У деяких своїх утіленнях даний опис відноситься до речовини, використовуваної при лікуванні захворювання, розладу або стану, пов'язаного з дисфункцією калієвих каналів Км7 у лікуванні індивідів, які цього потребують, який включає введення хворому терапевтично ефективної кількості сполуки А пероральним шляхом під час або після їжі, або в період від 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після цього. У деяких випадках захворювання, розлад або стан, пов'язаний з дисфункцією калієвих каналів Км7, є судорожним розладом, наприклад епілепсією з фокальними нападами в дебюті захворювання.
В одному із втілень даного опису пропонується спосіб лікування судорожного розладу в лікуванні людей, які цього потребують, який включає введення хворому деякої кількості сполуки
А пероральним шляхом під час або після їжі, або в період від 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після цього, причому кількість сполуки А, яка вводиться достатня для лікування судорожного розладу в даного індивіда.
В одному із втілень даного опису пропонується Сполука для використання при лікуванні судорожного розладу в людини, яка цього потребує, причому ця речовина є сполукою А за даним винаходом і її вводять хворому пероральним шляхом під час або після їжі, або в період від 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після цього.
В одному із втілень даного опису пропонується спосіб лікування судорожного розладу в людей, які цього потребують, який включає введення хворому деякої кількості сполуки А пероральним шляхом під час або після їжі, або в період від 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після цього, причому кількість сполуки А, яка вводиться становить від 2 мг до 200 мг.
В одному із втілень даного опису пропонується спосіб збільшення одного або більше із наступних фармакокінетичних показників для сполуки А за даним винаходом в людини, що приймає перорально сполуку А: Стах, АОС, Гтах або (ле, - який включає введення зазначеному індивідові пероральним шляхом деякої кількості сполуки А пероральним шляхом під час або після їжі, або в період від 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після цього, причому зазначений спосіб збільшує один або більше з показників Стах, АОС, Птах 260 ї5»» у порівнянні з тим, коли таку саму кількість сполуки А даний індивід приймає перорально натщесерце(натще).
В одному із втілень даного опису пропонується Сполука для використання при збільшенні одного або більше із наступних фармакокінетичних показників для цієї сполуки в людини, що приймає її перорально: Стах, АОСтп, Ттах або ї2»а, причому зазначена речовина є сполукою А і вводиться в організм пероральним шляхом під час або після їжі, або в період від 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після цього й пероральне введення цієї сполуки приводить до збільшення одного або більше з показників Стах, АСім, Гтах, 860 ї2х» у порівнянні з тим, коли таку саму кількість сполуки А даний індивід приймає перорально натще.
У деяких втіленнях даного опису пропонується спосіб збільшення біологічної доступності сполуки А або поліпшення одного або більше її фармакокінетичних показників Стах, АОСтіп, Т тах, або 125»; у людини, що приймає перорально сполуку А, причому зазначений спосіб включає (а) інформування індивіда про те, що введення в організм сполуки А пероральним шляхом під час або після їжі, або в період від 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після цього підвищує біологічну доступність зазначеної речовини або поліпшує один або більше її фармакокінетичних показників Стах, АОС, Птах 260 Гол», (р) з урахуванням етапу (а) уведення даному індивідові сполуки А пероральним шляхом під час або після їжі, або в період від 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після цього.
У деяких втіленнях даного винаходу ймовірність здійснення етапу (Б) (тобто приймання сполуки А під час або після їжі, або в період від 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після цього) більше, ніж у випадку відсутності в зазначеному способі етапу (а).
В одному із втілень даного опису пропонується спосіб перорального введення сполуки А людині, яка цього потребує, що включає введення сполуки А в організм пероральним шляхом під час або після їжі, або в період від 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після цього й поліпшуючий один або більше із фармакокінетичних показників сполуки А Стах, АОСім, ТГтах 260 їх» у даного індивіда в порівнянні з тим, коли він приймає таку саму кількість сполуки А перорально натще.
Зо В одному із втілень даного опису пропонується спосіб зменшення дози сполуки А, прийнятої перорально людиною, яка цього потребує в рамках схеми лікування, що включає введення сполуки А в зниженій дозі пероральним шляхом під час або після їжі, або в період від 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після цього, причому ця знижена доза менша, ніж та доза, яка потрібна була б, щоб фармакокінетичні показники сполуки А Стах, АОСім, Ттах 2бо ї5»» ДОСЯГЛИ таких самих значень, при пероральному прийманні зазначеної речовини натще.
В одному із втілень даного опису пропонується Сполука для використання при зниженні дози цієї сполуки, яка вводиться людині, яка цього потребує пероральним шляхом у рамках схеми лікування, у якій зазначена речовина є сполукою А за даним винаходом вводиться в організм пероральним шляхом під час або після їжі, або в період від 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після цього, причому ця знижена доза менша, ніж та доза, яка потрібна була б, щоб фармакокінетичні показники сполуки А Стах, АОСім, Ттах 2бо ї5»» ДОСЯГЛИ таких самих значень, при пероральному прийманні сполуки А натще.
В одному із втілень даного опису пропонується спосіб лікування судорожного розладу у людей, які цього потребують, який включає введення в організм терапевтично ефективної кількості сполуки А. У деяких втіленнях даного опису в результаті застосування пропонованого способу досягається один або більше із наступних фармакокінетичних показників для сполуки
А:
Стах » або - 40 нг/мл,
АШМсСіп » або - 2500 нг"чмл-ї1,
БО Ттах » або - 3,25 год. або їла » або - 130 год.
В одному із втілень даного опису пропонується Сполука для використання при лікуванні судорожного розладу в людини, яка цього потребує, яка є сполукою А за даним винаходом й уводиться в організм пероральним шляхом. У деяких втіленнях даного винаходу пероральне приймання сполуки А приводить до досягнення одного або більше із наступних фармакокінетичних показників цієї сполуки:
Стах » або - 40 нг/мл,
АШМсСіп » або - 2500 нг-ч:мл-1,
Ттах » або - 3,25 год. або бо їла » або - 130 год.
В одному із втілень даного опису пропонується спосіб збільшення пасивного порога моторної відповіді (КМТ) або активного порога моторної відповіді (АМТ) у людей, які цього потребують, який включає введення в організм деякої кількості сполуки А пероральним шляхом за необхідності під час або після їжі, або в період від 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після цього, причому кількість сполуки А, яка вводиться, достатня для того, щоб у даного індивіда підвищився КМТ або АМТ, або ця кількість становить від 2 мг до 200 мг.
В одному із втілень даного опису пропонується Сполука для використання при збільшенні пасивного порога моторної відповіді (ЕМТ) або активного порога моторної відповіді (АМТ) у людей, які цього потребують, яка є сполукою А за даним винаходом й деяка її кількість уводиться в організм людини, яка цього потребує, пероральним шляхом за необхідності під час або після їжі, або в період від 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після цього, причому кількість сполуки А, яка вводиться достатня для того, щоб у даного індивіда підвищився ЕМТ або АМТ, або ця кількість становить від 2 мг до 200 мг.
В одному із втілень даного опису пропонується спосіб зниження кортикоспинальної або кортикальної збудливості в людини, яка цього потребує, що включає введення в організм деякої кількості сполуки А пероральним шляхом за необхідності під час або після їжі, або в період від 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після цього, причому кількість сполуки А, яка вводиться достатня для того, щоб у даного індивіда підвищилася кортикоспинальна або кортикальна збудливість, або ця кількість становить від 2 мг до 200 мг.
В одному із втілень даного опису пропонується Сполука для використання при зниженні кортикоспинальної або кортикальної збудливості в людини, яка цього потребує, що є сполукою
А за даним винаходом, яка уводиться в організм пероральним шляхом за необхідності під час або після їжі, або в період від 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після цього, причому кількість сполуки А, яка вводиться достатня для того, щоб у даного індивіда підвищилася кортикоспинальна або кортикальна збудливість, або ця кількість становить від 2 мг до 200 мг.
У деяких втіленнях даного опису як правило, пропонуються способи збільшення біологічної доступності й підвищення ступеня впливу сполуки А при її введенні в організм індивіда, який цього потребує пероральним шляхом.
Таким чином, одним з аспектів даного винаходу є спосіб лікування судорожного розладу в
Зо людини, що включає пероральне (під час або після) уведення терапевтично ефективної кількості сполуки А індивіду, який цього потребує.
Іншим аспектом даного винаходу є спосіб збільшення біологічної доступності й підвищення ступеня впливу сполуки А в людини, що приймає перорально терапевтично ефективну кількість сполуки А для лікування судорожного розладу; зазначений спосіб включає пероральне приймання даним індивідом терапевтично ефективної кількості сполуки А під час або після їжі.
Іншим аспектом даного винаходу є спосіб збільшення ступеня поглинання сполуки А і її впливу в людини після перорального приймання цієї сполуки; зазначений спосіб включає пероральне приймання даним індивідом терапевтично ефективної кількості сполуки А під час або після їжі.
Ці й інші аспекти даного винаходу розкриваються в нижченаведеному розділі "Здійснення винаходу". Для ясності в даному документі приводяться різні посилання, які дозволяють одержати більш докладну інформацію як теоретичної, так і практичної властивості; зміст цих публікацій повністю включається в даний документ шляхом відсилання.
Короткий опис ілюстрацій
Фігура 1 представляє зміну концентрації сполуки А в плазмі крові в макак-крабоїдів у часі в різних умовах перорального введення препарату (натще або після їжі), як описано в прикладі 1 (див. також таблицю 5). По осі ординат - концентрація сполуки А (нг/мл), по осі абсцис - час (у годинах)
Фігура 2 представляє зміну концентрації сполуки А в плазмі крові в людини в часі в різних умовах перорального введення препарату (натще або після їжі), як описано в прикладі 2. По осі ординат - концентрація сполуки А (нг/мл), по осі абсцис - час (у годинах)
Фігура З представляє діаграми, які демонструють викликані сполукою А зміни пасивного порога моторної відповіді (А) і активного порога моторної відповіді (В) при різних дозах препарату (10 мг, 15 мг ї 20 мг) через 2 год. і 4 год. після її перорального введення. По осі ординат - різниця в значенні порога, обмірюваного до й після введення препарату (див. текст).
Фігура 4 представляє графічне зображення результатів просторово-часового аналізу потенціалів, викликаних транскраніальною магнітною стимуляцією, після приймання плацебо й сполуки А. На Фіг. А показані графіки типу "метелик" загального середнього (п-16) амплітуди
ТМ5-викликаних осциляцій до й після приймання плацебо (ліворуч) і сполуки А (праворуч). бо Кожна крива відповідає ТМ5-викликаним потенціалам, зареєстрованим з одного каналу ЕЕО.
На Фіг. В й С показаний амплітудний (мкВ) розподіл по поверхні голови коливань основних компонентів ТМе-викликаних потенціалів (М15-Р25, М45, М100 і РІ80) до (В) і після (С) приймання препарату. На Фіг. О представлені карти амплітудного розподілу ТМ5-викликаних потенціалів, що демонструють різницю між результатами, отриманими до й після введення препарату (статистична обробка з використанням і-критерію). Результати, що не мають статистичної значимості, позначені "п.5."; на картах амплітудного розподілу по поверхні голови білим хрестиком позначені області позитивних значень потенціалу, темні ділянки без хрестика - області негативних значень потенціалу.
Фігура 5 представляє графічне зображення зміни амплітуди ТМ5-викликаних потенціалів при найбільшій концентрації сполуки А в плазмі крові. Загальне середнє цієї величини по каналах ЕЕС демонструє значний ефект сполуки А. У порівнянні з даними, отриманими до введення препарату, приймання сполуки А викликало пригнічення компонентів М15-Р25, Ма45 і
Р180. Дані усереднювалися для 16 випробуваних, яким проводили ТМ5 при найбільшій концентрації сполуки А в плазмі крові. На картах амплітудного розподілу по поверхні голови білим хрестиком відзначені області з позитивними результатами статистичного аналізу з використанням і-критерію; темні ділянки без хрестика - області, для яких результати статистичного аналізу були негативні.
Фігура 6 графічно ілюструє вплив сполуки А на ТМ5-викликані потенціали, обмірювані після її введення, у порівнянні із прийманням плацебо. Представлені дані про амплітуду (мкВ по осі ординат) у моменти появи компонентів М15-Р25, Ма45 і Р180 після магнітного імпульсу.
Фігура 7 містить графіки, що ілюструють вплив сполуки А на ТМ5-викликані потенціали через 2, 4 і 6 годин після її введення. Представлені усереднені дані (загальне середнє) по ТМ5- викликаних потенціалах, зареєстрованих до приймання препарату й через 2, 4 і 6 годин після цього. Специфічні ознаки, обумовлені сполукою А, які включають пригнічення компонентів М15-
Р25, М45 і Р180, відбивають зростання концентрації сполуки А в плазмі крові.
Фігура 8 ілюструє викликані сполукою А зміни спонтанної осциляторної активності мозку (порівнювали осциляції до й після приймання препарату). На Фіг. А представлені дані про спектральну потужність (загальне середнє; п-16) до й після введення сполуки А. Значне посилення осциляцій у дельта-, тета- і бета-діапазонах частот позначене зірочкою й показане для кожного діапазону нижче на Фіг. А1, А2 і АЗ.
Фігура 9 ілюструє викликані сполукою А зміни спонтанної осциляторної активності мозку (порівнювали осциляції до приймання препарату й через 2, 4 і 6 годин після цього). На Фіг. А представлені дані про спектральну потужність (загальне середнє; п-16) до приймання сполуки
А і через 2, 4 і 6 годин після цього. Значне посилення осциляцій у дельта-, тета- і бета- діапазонах частот позначене зірочкою й показане для кожного діапазону нижче на Фіг. АТ, А2 і
АЗ.
Фігура 10 графічно зображує вплив сполуки А на пасивний поріг моторної відповіді в часі. По лівій осі ординат відкладені зміни КМТ у порівнянні з вихідним рівнем (відношення у відсотках до максимального виходу стимулятора|дМ5О)Ї), по правій осі ординат - концентрація сполуки А (нг/мл), по осі абсцис - час (год.). У випадку сполуки А п-19, 20 і 16 через 2, 4 і 6 годин відповідно. У випадку плацебо п-20, 20 і 16 через 2, 4 і 6 годин відповідно. Наведені середні значення х стандартна помилка середнього (5ЕМ).
Фігура 11 графічно представляє вплив сполуки А на пасивний поріг моторної відповіді. По осі ординат відкладена різниця рівнів КМТ до й після введення препарату, виражена як відношення (у відсотках) до максимального виходу стимулятора (90М50), для сполуки А ії для плацебо. Концентрація сполуки А (середня вища) 45 нг/мл.
Фігура 12 графічно представляє вплив сполуки А (середня вища концентрація 45 нг/мл) на загальну середню потужність поля ЕЕГ |по осі ординат - загальна середня потужність поля (СМЕР; мкВ), по осі абсцис - час (секунди)). На Фіг. А порівняння даних до й після приймання препарату. На Фіг. В - порівняння даних до приймання препарату й через 2 і 4 год. після цього.
Здійснення винаходу
Ефект ліків нерідко суттєво залежить від споживання індивідом їжі, яка впливає на фармакокінетику й фармакодинаміку лікарської речовини. Цей вплив може проявлятися в погіршенні усмоктування лікарського препарату й зниженні його ефективності або ж у посиленні усмоктування й підвищенні ефективності. їжа також може як позитивно, так і негативно позначатися на частоті виникнення й тяжкості негативних явищ, обумовлених використанням ліків. Без ретельної перевірки дослідним шляхом неможливо передбачити, чи вплине приймання їжі на біологічну доступність лікарської речовини й ступінь її впливу на організм (див., наприклад, роботу Неїтбасиі, Т. еї а!., "Сазе 5ішаїев ог РгасіїсаІ! Росд Епесі А55зез5тепів 60 асюозв ВСБ/ВООС5 Сіаз5 Сотрошпав ивіпу Іп 5іййсо, Іп Міїго, апа Ргесіїпіса! п Мімо Ваїа", ТНе
ААРБ уоштпаї (2012), Мої. 15, Мо. 1, рр. 143-158).
У деяких втіленнях даного винаходу пропонуються вдосконалені способи лікування й уведення лікувальних засобів, засновані на застосуванні того несподіваного спостереження, що якщо людина приймає сполуку А перорально під час або після їжі (а саме, проковтує з їжею або незабаром після неї) значно збільшує біологічну доступність цієї сполуки й ступінь її впливу на індивіда в порівнянні із прийманням натще (а саме, без їжі або до її проковтування). Цей факт важко було очікувати, оскільки результати досліджень на інших приматах свідчили, що біологічна доступність сполуки А і ступінь її впливу на організм при пероральному прийманні під час або після їжі не перевищують такі при прийманні натще.
Виявлений нами факт впливу приймання їжі на ефект сполуки А виглядає також несподіваним у світлі того, що їжа ніяк не впливає на біологічну доступність і ступінь впливу іншого активатора калієвих каналів - ретигабіна (див. стор. 2 документа Арргомеа І абеїїпуд Техі
Управління з контролю якості харчових продуктів, медикаментів і косметичних засобів США (ЕОА) від 3/15/2012 про препарат "Роїїда" (торговельна назва ретигабіна), а також роботу Нагтів,
У.А., Мигрпу, 4.А., "Неїїдабіпе (е2одабіпе) аз ада-оп ІШНегару ог райіа! опзеї зеігигев5: ап ирадаїе ог сіїпісіап5", Тнегарешіс Адмапсез іп Спгопіс Різєавзе (2011), 2(6), рр. 371-376).
Крім того, сполука А не здатна до утворення хромофорних димерів, які існують у ретигабіна.
Отже, сірувато-блакитне забарвлення шкірних покривів, губів і нігтів і пігментні зміни сітківки в людей, що з'являються після тривалого застосування ретигабіна, не повинні виникати після тривалого приймання сполуки А.
Далі в даному документі для кращого розуміння різних втілень даного винаходу приводяться деякі специфічні деталі. Втім, фахівцеві в даній області техніки буде очевидно, що способи і їх застосування, описані в даному документі, можна здійснити на практиці й без цих деталей. В інших випадках не показані або не описані добре відомі в даній області техніки об'єкти, щоб уникнути непотрібного захаращення описів втілень винаходу. У даному описі й у формулі винаходу слово (включає/містить" і його похідні (наприклад, ", який включає/містить") мають значення відкритої множини (тобто включає, але включеним не обмежується), якщо тільки за контекстом не потрібно іншого. Також відзначимо, що наявні в даному документі заголовки й рубрики служать тільки для зручності й ніяк не впливають на обсяг або зміст об'єктів винаходу,
Зо визначених у його формулі.
Коли в даному документі вживаються словосполучення "одне із втілень даного винаходу" (англ. "а" або "опе"), мають на увазі, що якась конкретна ознака, або конкретна структура, або конкретна властивість, описані у зв'язку з даним втіленням, включаються щонайменше в одне втілення даного винаходу. Таким чином, уживання зазначеного словосполучення в різних місцях даного опису зовсім не означає, що мова йде про одне й те саме втілення. Крім того, конкретні ознаки, структури або властивості можуть комбінуватися будь-яким придатним чином в одному або більше втіленнях винаходу. Також у даному описі й прикладеній формулі винаходу артиклі у формі однини ("а," "ап," "пе") включають зазначення множини, якщо тільки за контекстом не потрібно інше значення. Слід зазначити й те, що частка "або" уживається, як правило, у значенні, що включає значення "і/або", якщо тільки за контекстом не потрібно інше значення. Прийменник "близько" у даному документі означає хз 20 95 від наведеного значення, а в деяких втіленнях даного винаходу він означає ж 1095, ж 5905, ж 2 95 ії ж 1 95 від наведеного значення. 4.1. Визначення
У даному описі й прикладеній формулі винаходу терміни й скорочення вживаються в значеннях, зазначених нижче (якщо особливо не застережене іншого).
Термін "Сполука А" відноситься до сполуки, яка відповідає наступній формулі:
Н ваш г о
КО
Е . і називається відповідно до хімічної номенклатури М-І4-(б-фтор-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2- іл)-2,6-диметилфеніл|-3,3-диметилбутанамід. Одержання сполуки А і її застосування як активатора Км7.2/Км7.3 (КСМО2/3) описані в патентах США МоМо 8,293,911 і 8,993,593. Механізм дії сполуки А відрізняється від механізму дії більшості відомих протиепілептичних ліків тим, що включає потенціацію або підвищує ймовірність відкритого стану потенціал-залежних калієвих каналів Км7.2 і Км7.3 (Км7.2/Км7.3), які відіграють важливу роль у регуляції збудливості нейронів.
Сполука А використовується в способах і застосуваннях, описаних у даному документі.
Скорочення "ХАОС" позначає "площу під кривою залежності концентрації речовини в плазмі крові від часу. Ця величина відбиває реальний загальний вплив (системний ефект) сполуки А на організм після її позасудинного введення в тій або іншій дозі; АОС виражається добутком концентрації речовини в плазмі крові (наприклад, мг/л або ммоль/л) і часу (у годинах). За даним винаходом розмірність АОС нгоч:мл-1. "АОсСтп" - це АОС від нуля нескінченно. "АШОсіпосьс" - Це АОС від нуля нескінченно за даними спостережень. "АОбСіаи" - це АОС від нуля до останньої концентрації речовини в плазмі крові, яку можливо визначити. "У АОСех" - це АОС, екстрапольована від нуля нескінченно як частка від сумарної АОС (у відсотках).
Біологічна доступність - це швидкість і ступінь усмоктування сполуки А, у результаті якого вона виявляється в кровотоці й може далі поширитися до місця дії. "Стах"- це спостережувана максимальна концентрація речовини в плазмі крові.
Скорочення "год." означає "година" або "години".
Термін "їжа з високим вмістом жирів" відноситься до будь-якого харчового продукту (твердого або рідкого), у якому приблизно 50 95 загальної енергії, яка міститься в ньому (у калоріях) припадає на жири.
Термін "висококалорійна їжа" відноситься до будь-якої їжі, вміст енергії якої становить 800- 1000 калорій. У типовій висококалорійній їжі з високим вмістом жирів на білки припадає приблизно 150 калорій, на вуглеводи 250 калорій і на жири 500-600.
Скорочення "5ЮО" означає "стандартне відхилення".
Термін "судорожний розлад" відноситься до судорог і станів, пов'язаних із судорогами, як, наприклад, парціальний (фокальний, локальний) епілептичний напад, фотогенна епілепсія,
Зо мимовільна непритомність, інкурабельна або фармакорезистентна епілепсія, синдром
Ангельмана, доброякісна епілепсія з піками у центрально-скроневій області, синдром, обумовлений мутацією в гені циклін-залежної кінази 5, дитяча і юнацька абсансна епілепсія, синдром Драве, лобова епілепсія, синдром дефіциту транспортера глюкози 1-го типу., гіпоталамічна гамартома, дитячі судороги/синдром Весту, ювенільна міоклонічна епілепсія, синдром Ландау-Клефнера, синдром Ленокса-Гасто (055), епілепсія з міоклонічними абсансами, синдром Отахара, синдром Панайотопулоса, епілепсія, обумовлена мутацією в гені протокадерина 19, що прогресує міоклонічна епілепсія, синдром Расмусена, синдром кільцевої хромосоми 20, рефлекторна епілепсія, скронева епілепсія, що прогресує міоклонічна епілепсія
Лафора, нейрокутанні синдроми, комплекс туберозного склерозу, епілептична енцефалопатія з раннім дебютом, генералізована епілепсія з фебрильними судорогами плюс (ЗЕЕ5»), синдром
Ретта, розсіяний склероз, хвороба Альцгеймера, аутизм, атаксія, гіпотонія й пароксизмальні дискінезії. У деяких втіленнях даного винаходу термін "судорожний розлад" відноситься до парціальних (названих також фокальними або локальними) епілептичних нападів.
Позначення "б»»;" - це скорочення терміна "кінцевий період напіввиведення"; воно відноситься до проміжку часу, протягом якого в процесі кінцевої елімінаційної фази концентрація сполуки А в плазмі крові зменшується вдвічі.
Ттах - це проміжок часу, протягом якого досягається максимальна концентрація (пік концентрації) сполуки А в плазмі крові після її позасудинного введення в організм.
Термін "терапевтично ефективна кількість" у даному документі відноситься до кількості сполуки А, якої досить для лікування зазначеного захворювання, розладу або стану або виявляє бажану дію, включаючи зниження ступеня важкості або запобігання захворювання, розладу або стану або одного або більше механізмів, що лежать в основі даного захворювання, розладу або стану. У деяких втіленнях даного винаходу в тих випадках, коли сполука А вводиться людині для лікування судорожного розладу, термін "терапевтично ефективна кількість" відноситься до діапазону кількостей сполуки А, після введення яких людині судорожний розлад, від якого вона страждає, лікується, слабшає або запобігається, або в цих кількостях сполука А виявляє терапевтичну або профілактичну дію. Ефект сполуки А виявляється, наприклад, за зменшенням виразності (якісна оцінка)у або частоти виникнення (кількісна оцінка) судорог. Точне значення терапевтично ефективної кількості сполуки А для 60 даного індивіда залежить від його маси тіла й загального стану здоров'я, від природи й ступеня важкості судорожного розладу, від супутнього медикаментозного лікування й інших факторів, що варіюють, відомих фахівцям у даній області техніки. У кожному конкретному випадку терапевтично ефективна кількість визначається лікарем експериментальним шляхом за допомогою стандартних процедур.
Термін "лікування" у даному документі відноситься до лікувальних заходів, пов'язаних із уведенням сполуки А в організм людини, які послабляють або запобігають зазначеному захворюванню, розладу або стану або дії одного або більше механізмів, що лежать в основі даного захворювання, розладу або стану, включаючи вповільнення або припинення прогресування цього захворювання, розладу або стану або дії одного або більше механізмів, що обумовлюють дане захворювання, розлад або стан. У деяких втіленнях даного винаходу в тих випадках, коли сполука А вводиться людині для лікування судорожного розладу, термін "лікування" відноситься до терапевтичних застосувань, що мають метою сповільнити або зупинити прогресування судорожного розладу, до профілактичних застосувань із метою запобігти розвитку судорожного розладу й/або до вилікування судорожного розладу. Під вилікуванням у даному документі розуміють не те саме, що й терапевтичне застосування: терапевтичні заходи сповільнюють або зупиняють судорожний розлад, а вилікувати значить не тільки зупинити прогресування захворювання, але й до деякої міри відновити нормальну діяльність клітин, яка б спостерігалася за відсутності даного розладу.
Вираз "під час або після їжі/приймання їжі" відноситься до стану, коли їжа перебуває в організмі в період від близько 4 годин до перорального введення ефективної кількості (тобто в діапазоні терапевтично ефективних доз) сполуки А до близько 4 годин після введення. Їжа може бути у твердому, рідкому або змішаному вигляді, але в достатньому обсязі й з достатнім вмістом жирів, щоб не занадто швидко розбавлятися й всмоктуватися в шлунково-кишковому тракті. У деяких випадках приймання їжі - це звичайна трапеза протягом дня (сніданок, обід або вечеря) або акт харчування немовляти (грудним молоком або дитячою поживною сумішшю)
Терапевтично ефективну кількість сполуки А індивід може приймати, наприклад, у проміжок часу від близько 30 хвилин перед прийманням їжі до близько 2 годин після приймання їжі, найбільше переважно, щоб разову дозу сполуки А людина приймала (перорально) у процесі їжі або не пізніше ніж через 15 хвилин після нього.
Зо Вираз "натще" відноситься до ситуацій, коли в організмі немає їжі протягом періоду часу від щонайменше 4 годин до перорального приймання терапевтично ефективної кількості сполуки А до близько 4 годин після цього. 4.2. Втілення винаходу
У деяких своїх втіленнях даний опис відноситься до способу лікування захворювання, 35 розладу або стану, пов'язаного з дисфункцією калієвих каналів Км7, у лікуванні індивідів, які цього потребують, який включає введення хворому терапевтично ефективної кількості сполуки
А пероральним шляхом під час або після приймання їжі. У деяких випадках захворювання, розлад або стан, пов'язане з дисфункцією калієвих каналів Км/, є судорожним розладом, наприклад епілепсією з фокальними нападами в дебюті захворювання. 40 У деяких своїх втіленнях даний опис відноситься до способу лікування захворювання, розладу або стану, пов'язаного з дисфункцією калієвих каналів Км7, у лікуванні індивідів, які цього потребують, який включає введення індивідові терапевтично ефективної кількості сполуки
А пероральним шляхом у період часу від близько 30 хвилин перед приймання їжі до 2 годин після нього. У деяких випадках захворювання, розлад або стан, пов'язане з дисфункцією 45 калієвих каналів Км7, є судорожним розладом, наприклад епілепсією з фокальними нападами в дебюті захворювання.
У деяких своїх втіленнях даний опис відноситься до речовини для використання при лікуванні захворювання, розладу або стану, пов'язаного з дисфункцією калієвих каналів Км7, у лікуванні індивідів, які цього потребують, яка є сполукою А за даним винаходом й уводиться 50 індивідові в терапевтично ефективній кількості пероральним шляхом під час або після приймання їжі. У деяких випадках захворювання, розлад або стан, пов'язане з дисфункцією калієвих каналів Км7, є судорожним розладом, наприклад епілепсією з фокальними нападами в дебюті захворювання.
У деяких своїх втіленнях даний опис відноситься до речовини для використання при 55 лікуванні захворювання, розладу або стану, пов'язаного з дисфункцією калієвих каналів Км7, у лікуванні індивідів, які цього потребують, яка є сполукою А за даним винаходом й уводиться індивідові в терапевтично ефективній кількості пероральним шляхом у період часу від близько хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після нього. У деяких випадках захворювання, розлад або стан, пов'язане з дисфункцією калієвих каналів Км/, є судорожним розладом, 60 наприклад епілепсією з фокальними нападами в дебюті захворювання.
У втіленнях даного винаходу, які відносяться до захворювання, розладу або стану, пов'язаного з дисфункцією калієвих каналів Км7, у деяких випадках спосіб за даним винаходом підвищує ймовірність відкритого стану калієвих каналів Км7, наприклад одного або більше із наступних типів: Км7.2, Км7.3, Км7.4 і Км7.5. У деяких випадках спосіб або застосування за даним винаходом вибірковий відносно активації калієвого каналу Км7 який вибирають із одного або більше із наступних типів: Км7.2, Км7.3, Км7.4 і Км7.5 і на додаток Км7.1. У деяких втіленнях даного винаходу спосіб або застосування вибіркові у відношенні Км7.2 і за необхідності також
Км7.1. В інших втіленнях даного винаходу спосіб або застосування вибіркові у відношенні Км7.3 і за необхідності також Км7.1. Ще в деяких інших втіленнях даного винаходу спосіб або застосування вибіркові у відношенні Км7.4 і за необхідності також Км7.1. Ще в деяких інших втіленнях даного винаходу спосіб або застосування вибіркові у відношенні Км7.5 ії за необхідності також Км7.1.. У певних втіленнях даного винаходу спосіб або застосування вибіркові у відношенні Км7.2 і Км7.3 і за необхідності також Км7 1.
В одному із втілень даного опису пропонується спосіб лікування судорожного стану у людей, які цього потребують, що включає пероральне введення в організм деякої кількості сполуки А під час або після приймання їжі, причому кількість сполуки А, яка вводиться достатня для лікування судорожного розладу в даного індивіда. У деяких втіленнях даного винаходу, кількість сполуки А, яка вводиться людині, достатня для зниження частоти або ступеня тяжкості судорог, або того й іншого разом.
В одному із втілень даного опису пропонується Сполука для використання при лікуванні судорожного стану у людей, які цього потребують, яка є сполукою А за даним винаходом й уводиться індивідові в терапевтично ефективній кількості пероральним шляхом під час або після приймання їжі. У деяких втіленнях даного винаходу кількість сполуки А, що вводиться індивідові, достатня для зниження частоти або ступеня тяжкості судорог, або того й іншого разом.
В одному із втілень даного опису пропонується спосіб лікування судорожного стану у людей, які цього потребують, що включає пероральне введення в організм деякої кількості сполуки А в період часу від близько 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після нього, причому кількість сполуки А, яка вводиться достатня для лікування судорожного розладу в даного індивіда. У деяких втіленнях даного винаходу, кількість сполуки А, яка вводиться людині, достатня для зниження частоти або ступеня тяжкості судорог, або того й іншого разом.
В одному із втілень даного опису пропонується Сполука для використання при лікуванні судорожного стану у людей, які цього потребують, яка є сполукою А за даним винаходом й уводиться індивідові пероральним шляхом у період часу від близько 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після нього. У деяких втіленнях даного винаходу кількість сполуки А, що вводиться індивідові, достатня для зниження частоти або ступеня тяжкості судорог, або того й іншого разом.
В одному із втілень даного опису пропонується спосіб лікування судорожного стану у людей, які цього потребують, що включає пероральне введення в організм деякої кількості сполуки А під час або після приймання їжі, причому кількість сполуки А, яка вводиться становить від 2 мг до 200 мг.
В одному із втілень даного опису пропонується спосіб лікування судорожного стану у людей, які цього потребують, що включає пероральне введення в організм деякої кількості сполуки А в період часу від близько 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після нього, причому кількість сполуки А, яка вводиться становить від 2 мг до 200 мг.
В одному із втілень даного опису пропонується спосіб збільшення одного або більше із наступних фармакокінетичних показників сполуки А в людини, що приймає її перорально: Стах,
АШсСіп, Ттах або і5у;», цей спосіб включає введення деякої кількості сполуки А в організм пероральним шляхом під час або після приймання їжі. У деяких втіленнях даного винаходу в результаті застосування зазначеного способу збільшуються один або більше із показників С тах,
АШМсСіп, Ттах, або СГ»; у порівнянні з тим, коли таку саму кількість сполуки А даний індивід приймає перорально натще.
В одному із втілень даного опису пропонується Сполука для використання з метою збільшення одного або більше із наступних фармакокінетичних показників сполуки А в людини, що приймає її перорально: Стах, АОС, Ттах або 2», причому ця речовина є сполукою А і вводиться людині перорально під час або після їжі. У деяких втіленнях даного винаходу в результаті зазначеного введення сполуки А збільшуються один або більше із наступних фармакокінетичних показників сполуки А: Стах, АОС, Ттах або (2, у порівнянні з тим, коли таку саму кількість сполуки А даний індивід приймає перорально натще. 60 В одному із втілень даного опису пропонується спосіб збільшення одного або більше із наступних фармакокінетичних показників сполуки А в людини, що приймає її перорально: С тах,
АШсСіп, Ттах або і5у;», цей спосіб включає введення деякої кількості сполуки А в організм пероральним шляхом у період часу від близько 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після нього. У деяких втіленнях даного винаходу в результаті застосування зазначеного способу збільшуються один або більше із показників Стах, АОСіп, Ттах, 860 ї5х;» у порівнянні з тим, коли таку саму кількість сполуки А даний індивід приймає перорально натще.
В одному із втілень даного опису пропонується Сполука для використання з метою збільшення одного або більше із наступних фармакокінетичних показників сполуки А в людини, що приймає її перорально: Стах, АОС, Ттах або ї2»;,, причому ця речовина є сполукою А і вводиться людині пероральним шляхом у період часу від близько 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після нього. У деяких втіленнях даного винаходу в результаті зазначеного введення сполуки А збільшуються один або більше із наступних фармакокінетичних показників сполуки А: Стах, АОСтп, Гтах або їх, у порівнянні з тим, коли таку саму кількість сполуки А даний індивід приймає перорально натще.
В одному із втілень даного опису пропонується спосіб збільшення біологічної доступності або одного (або більше) з наступних фармакокінетичних показників сполуки А в людини, що приймає її перорально: Стах, АОСтіп, Ттах або б», цей спосіб включає (а) інформування індивіда про те, що введення в організм сполуки А пероральним шляхом під час або після їжі, або в період від 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після цього підвищує біологічну доступність зазначеної речовини або поліпшує один або більше із її фармакокінетичних показників Стах, АОС, Птах 260 Гол», (р) з урахуванням етапу (а) уведення даному індивідові сполуки А пероральним шляхом під час або після їжі, або в період від 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після цього. У деяких втіленнях даного винаходу ймовірність здійснення етапу (б) (тобто приймання сполуки А під час або після їжі, або в період від 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після цього) більше, ніж у випадку відсутності в зазначеному способі етапу (а).
В одному із втілень даного опису пропонується спосіб перорального введення сполуки А людині, яка цього потребує, що включає введення сполуки А в організм пероральним шляхом під час або після приймання їжі. У деяких втіленнях даного винаходу в результаті застосування
Зо зазначеного способу збільшуються один або більше із фармакокінетичних показників сполуки А
Стах, АОСіп, Ттах або їх»; у даного індивіда в порівнянні з тим, коли він приймає таку саму кількість сполуки А перорально натще.
В одному із втілень даного опису пропонується спосіб перорального введення сполуки А людині, яка цього потребує, що включає введення сполуки А в організм пероральним шляхом у період часу від близько 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після нього. У деяких втіленнях даного винаходу в результаті застосування зазначеного способу збільшуються один або більше із фармакокінетичних показників сполуки А Стах, АСій, Ттах або ї25у; у даного індивіда в порівнянні з тим, коли він приймає таку саму кількість сполуки А перорально натще.
В одному із втілень даного опису пропонується спосіб зменшення дози сполуки А, прийнятого перорально людиною, яка цього потребує в рамках схеми лікування, що включає введення сполуки А в зниженій дозі пероральним шляхом під час або після приймання їжі. У деяких втіленнях даного винаходу ця знижена доза менша за дозу, яка потрібна була б, щоб фармакокінетичні показники сполуки А Стах, АОСім, ТГтах або їх.» досягли таких самих значень при пероральному прийманні зазначеної речовини натще.
В одному із втілень даного опису пропонується Сполука для використання при зниженні дози цієї сполуки, яка вводиться людині, яка цього потребує пероральним шляхом у рамках схеми лікування, у якій зазначена речовина є сполукою А за даним винаходом й уводиться в організм пероральним шляхом під час або після приймання їжі. У деяких втіленнях даного винаходу ця знижена доза менша, за дозу, яка потрібна була б, щоб фармакокінетичні показники сполуки А Стах, АОСтіп, Гтах або ї25х»; досягли таких самих значень при пероральному прийманні сполуки А натще.
В одному із втілень даного опису пропонується спосіб зменшення дози сполуки А, прийнятої перорально людиною, яка цього потребує в рамках схеми лікування, що включає введення сполуки А в зниженій дозі пероральним шляхом у період часу від близько 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після нього. У деяких втіленнях даного винаходу ця знижена доза менша, чим та доза, яка потрібна була б, щоб фармакокінетичні показники сполуки А Стах,
АШсСіп, Ттах або ї5х3; досягли таких самих значень при пероральному прийманні зазначеної речовини натще.
В одному із втілень даного опису пропонується Сполука для використання при зниженні 60 дози цієї сполуки, яка вводиться людині, яка цього потребує пероральним шляхом у рамках схеми лікування, у якій зазначена речовина є сполукою А за даним винаходом й уводиться в організм пероральним шляхом у період часу від близько 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після нього. У деяких втіленнях даного винаходу ця знижена доза менша, чим та доза, яка потрібна була б, щоб фармакокінетичні показники сполуки А Стах, АОСім, Ттах 260 ї5»» ДОСЯГЛИ таких самих значень при пероральному прийманні сполуки А натще.
В одному із втілень даного опису пропонується спосіб лікування судорожного розладу в лікуванні людей, які цього потребують, який включає пероральне введення |індивідові терапевтично ефективної кількості сполуки А. У деяких втіленнях даного винаходу цей спосіб припускає наступні фармакокінетичні показники для сполуки А:
Стах - або » 40 нг/мл, наприклад - або » 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 або 80 нг/мл;
АШсСіп - або » 2500 нгч:мл", наприклад - або » 2600, 2700, 2800, 2900, 3000, 3100, 3300, 3500, 3700 або 4000 нг-ч: мл";
Ттах - або » 3,25 год., наприклад - або » 3,5; 3,75; 4; 4,25 або 4,5 год. або їм - або » 130 год., наприклад - або » 150, 170, 190 або 210.
В одному із втілень даного опису пропонується Сполука для використання при лікуванні судорожного стану у людей, які цього потребують, яка є сполукою А і вводиться індивідові пероральним шляхом. У деяких втіленнях даного винаходу пероральне приймання сполуки А приводить до досягнення наступних фармакокінетичних показників для сполуки А:
Стах - або » 40 нг/мл, наприклад - або » 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 або 80 нг/мл;
АШОсСіп - або » 2500 нг"ч:мл", наприклад - або » 2600, 2700, 2800, 2900, 3000, 3100, 3300, 3500, 3700 або 4000 нг-ч: мл";
Ттах - або » 3,25 год., наприклад - або » 3,5; 3,75; 4; 4,25 або 4,5 год. або
То» - або » 130 год., наприклад - або » 150, 170, 190 або 210.
У деяких втіленнях даного винаходу збільшення одного або більше із наступних показників для сполуки А: Стах, АОС, Ттах або їх», - щО відбулося в результаті застосування способів за даним винаходом, не залежить від характеру з'їденої людиною їжі, наприклад ця їжа може включати або не включати висококалорійні продукти або продукти з високим вмістом жирів.
В одному із втілень даного опису пропонується спосіб збільшення пасивного порога моторної відповіді (КМТ) або активного порога моторної відповіді (АМТ) у людей, які цього
Зо потребують, що включає введення в організм деякої кількості сполуки А пероральним шляхом за необхідності під час або після їжі, або в період від 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після нього. У деяких втіленнях даного винаходу, кількість сполуки А, яка вводиться індивідові, достатня для збільшення в нього пасивного порога моторної відповіді (ЕМТ) або активного порога моторної відповіді (АМТ).
В одному із втілень даного опису пропонується Сполука для використання при збільшенні пасивного порога моторної відповіді (ЕМТ) або активного порога моторної відповіді (АМТ) у людей, які цього потребують, яка є сполукою А і деяка її кількість уводиться індивідові пероральним шляхом за необхідності під час або після їжі, або в період від 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після нього. У деяких втіленнях даного винаходу кількість сполуки А, яка вводиться індивідові, достатня для збільшення в нього пасивного порога моторної відповіді (КМТ) або активного порога моторної відповіді (АМТ). У деяких втіленнях даного винаходу сполука А вводиться індивідові в кількості від 2 мг до 200 мг.
В одному із втілень даного опису пропонується спосіб збільшення пасивного порога моторної відповіді (КМТ) або активного порога моторної відповіді (АМТ) у людей, які цього потребують, що включає введення в організм деякої кількості сполуки А пероральним шляхом за необхідності під час або після їжі, або в період від 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після нього. У деяких втіленнях даного винаходу, кількість сполуки А, яка вводиться індивідові становить від 2 мг до 200 мг.
В одному із втілень даного опису пропонується спосіб зниження кортико-спинальної або кортикальної збудливості у людей, які цього потребують, що включає введення в організм деякої кількості сполуки А пероральним шляхом за необхідності під час або після їжі, або в період від 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після нього. У деяких втіленнях даного винаходу, кількість сполуки А, яка вводиться індивідові, достатня для збільшення в нього кортико-спинальної або кортикальної збудливості.
В одному із втілень даного опису пропонується Сполука для використання при зниженні кортико-спинальної або кортикальної збудливості у людей, які цього потребують, яка є сполукою
А і деяка її кількість уводиться індивідові пероральним шляхом за необхідності під час або після їжі, або в період від 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після нього, причому ця кількість достатня для збільшення кортико-спинальної або кортикальної збудливості в даної 60 людини. У деяких втіленнях даного винаходу, кількість сполуки А, яка вводиться індивідові становить від 2 мг до 200 мг.
В одному із втілень даного опису пропонується спосіб зниження кортико-спинальної або кортикальної збудливості у людей, які цього потребують, що включає введення в організм деякої кількості сполуки А пероральним шляхом за необхідності під час або після їжі, або в період від 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після нього, причому, кількість сполуки А, яка вводиться індивідові становить від 2 мг до 200 мг.
В одному із втілень даного опису пероральне введення сполуки А людині під час або після їжі приводить до збільшення біологічної доступності й ступеня впливу сполуки А після перорального введення. Такі умови введення, як було виявлено, значно збільшують біологічну доступність і ступінь впливу сполуки А після її перорального введення. У більш приватних втіленнях даного винаходу умова "під час або після їжі" включає з'їдання харчового продукту одночасно або майже одночасно з пероральним уведенням сполуки А.
У деяких (але не в усіх) втіленнях даного опису харчовий продукт є висококалорійним і містить багато жирів. У типовій їжі такого типу 50 95 сумарного вмісту енергії (у калоріях) припадає на жири. Типове приймання висококалорійної їжі дає організму приблизно 800-1000 калорій. З них приблизно 150 калорій припадає на білки, 250 - на вуглеводи й 500-600 - на жири.
Кількість їжі, споживана одночасно з пероральним прийманням сполуки А повинна бути достатньою, щоб збільшилися біологічна доступність і ступінь впливу сполуки А в даного індивіда.
У деяких втіленнях даного винаходу пероральне введення сполуки А людині, яка цього потребує згідно викладеним у даному описі способам і застосуванням здійснюється в період часу від 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після нього. У деяких варіантах пероральне введення сполуки А здійснюється в період часу від близько 60, 45, 30, 25, 20, 15, 10 або 5 хвилин перед прийманням їжі до близько 5, 10, 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 135, 150, 165, 180, 195, 210, 225 або 240 після нього. У деяких варіантах сполука А вводиться одночасно із прийманням їжі або не більше ніж через 15 хвилин після нього.
У деяких втіленнях даного винаходу в результаті перорального введення сполуки А людині, яка цього потребує згідно викладеним у даному описі способам і застосуванням збільшуються показники Стах, АОСіп, Ттах або (2; для сполуки А в порівнянні з тим, коли таку саму кількість сполуки А даний індивід приймає перорально натще. У деяких втіленнях даного винаходу в результаті перорального приймання сполуки А в людини збільшується показник Стах Для сполуки А в порівнянні з тим, коли таку саму кількість сполуки А даний індивід приймає перорально натще. У деяких варіантах пероральне введення сполуки А приводить до збільшення АШОсік у порівнянні із прийманням натще. У деяких варіантах пероральне введення сполуки А приводить до збільшення Т тах у порівнянні із прийманням натще. У деяких варіантах пероральне введення сполуки А приводить до збільшення ї5у; у порівнянні із прийманням натще. У деяких варіантах пероральне введення сполуки А приводить до збільшення Стах і
АШсСів у порівнянні із прийманням натще. У деяких варіантах пероральне введення сполуки А приводить до збільшення Стах і Ттах У порівнянні із прийманням натще. У деяких варіантах пероральне введення сполуки А приводить до збільшення Стах і їх» у порівнянні із прийманням натще. У деяких варіантах пероральне введення сполуки А приводить до збільшення А!Шсіт і
Ттах у порівнянні із прийманням натще. У деяких варіантах пероральне введення сполуки А приводить до збільшення АОС і ї»х» у порівнянні із прийманням натще. У деяких варіантах пероральне введення сполуки А приводить до збільшення Т тах і їхла у порівнянні із прийманням натще. У деяких варіантах пероральне введення сполуки А приводить до збільшення Стах,
АШсСіп, і Ттах у порівнянні із прийманням натще. У деяких варіантах пероральне введення сполуки А приводить до збільшення Стах, АОС, і ї2ля у порівнянні із прийманням натще. У деяких варіантах пероральне введення сполуки А приводить до збільшення Стах, Гтах, і Бол» У порівнянні із прийманням натще. У деяких варіантах пероральне введення сполуки А приводить до збільшення АШСї, Ттах, і ї5л» у порівнянні із прийманням натще. У деяких варіантах пероральне введення сполуки А приводить до збільшення Стах, АОСіп, тах, і бхля у порівнянні із прийманням натще.
У деяких втіленнях даного винаходу в результаті перорального введення сполуки А людині, яка цього потребує згідно викладеним у даному описі способам і застосуванням збільшується показник Стах для сполуки А в порівнянні з тим, коли таку саму кількість сполуки А даний індивід приймає перорально натще. У деяких варіантах збільшення Стах становить щонайменше 50 95, наприклад щонайменше 60 95, 75 90, 85 95, 100 95, 125 95, 150 965, 200 965, 250 95 або 300 95. У деяких варіантах збільшення Стах становить щонайменше 100 95, 150 95 або 200 95, наприклад щонайменше 100 95. У деяких варіантах збільшення Стах може варіювати від близько 50 95 до 60 близько 500 95, наприклад від близько 50 95 до близько 400 95, від близько 60 95 до близько
З50 95, від близько 70 95 до близько 300 95, від близько 80 95 до близько 250 95 або від близько 100 95 до близько 200 95, наприклад від близько 50 95, 60 95, 70 95, 80 95, 90 95 або 100 95 до близько 200 95, 250 95, З00 95, 350 Зо, 400 95, 450 95 або 50095, у тому числі близько або щонайменше близько 60 95, 7095, 8095, 9095, 10095, 11095, 12095, 130 95, 14095, 150 95, 160 9», 170 Фо, 180 Фо, 190 95 або 200 9.
В одному із втілень даного опису відношення значення Стах після перорального введення людині сполуки А під час або після приймання їжі до значення цього показника після перорального введення сполуки А натще перевищує 1,2. У деяких втіленнях даного винаходу зазначене відношення перевищує 1,3; перевищує 1,5; перевищує 2,0; перевищує 2,5; перевищує 3,0; перевищує 3,5; перевищує 4,0; перевищує 4,5; перевищує 5,0; перевищує 5,5; перевищує 6,0 або перевищує 6,5.
У деяких втіленнях даного винаходу Стах для сполуки А збільшується до щонайменше 40 нг/мл. У деяких варіантах Стах для сполуки А збільшується від 20 нг/мл до близько 200 нг/мл, наприклад від близько 25 до близько 200 нг/мл, від близько 30 до близько 200 нг/мл, від близько 35 до близько 200 нг/мл, від близько 40 до близько 175 нг/мл, від близько 40 до близько 150 нг/мл, від близько 40 до близько 125 нг/мл, від близько 40 до близько 100 нг/мл, від близько 40 до близько 90 нг/мл, від близько 40 до близько 80 нг/мл, від близько 40 до близько 70 нг/мл, від близько 40 до близько 60 нг/мл, чи від близько 40 до близько 50 нг/мл, наприклад близько 40 нг/мл, 41 нг/мл, 42 нг/мл, 43 нг/мл, 44 нг/мл, 45 нг/мл, 46 нг/мл, 47 нг/мл, 48 нг/мл, 49 нг/мл, 50 нг/мл, 51 нг/мл, 52 нг/мл, 53 нг/мл, 54 нг/мл, 55 нг/мл, 56 нг/мл, 57 нг/мл, 58 нг/мл, 59 нг/мл, 60 нг/мл, 61 нг/мл, 62 нг/мл, 63 нг/мл, 64 нг/мл, 65 нг/мл, 66 нг/мл, 67 нг/мл, 68 нг/мл, 69 нг/мл, 70 нг/мл, 71 нг/мл, 72 нг/мл, 73 нг/мл, 74 нг/мл, 75 нг/мл, 76 нг/мл, 77 нг/мл, 78 нг/мл, 79 нг/мл, 80 нг/мл, 81 нг/мл, 82 нг/мл, 83 нг/мл, 84 нг/мл, 85 нг/мл, 86 нг/мл, 87 нг/мл, 88 нг/мл, 89 нг/мл, 90 нг/мл, 91 нг/мл, 92 нг/мл, 93 нг/мл, 94 нг/мл, 95 нг/мл, 96 нг/мл, 97 нг/мл, 98 нг/мл, 99 нг/мл, або 100 нг/мл.
У деяких втіленнях даного винаходу в результаті перорального введення сполуки А людині, яка цього потребує згідно викладеним у даному описі способам збільшується показник АОс пі для сполуки А в порівнянні з тим, коли таку саму кількість сполуки А даний індивід приймає перорально натще. У деяких варіантах збільшення АШсС;іїй становить щонайменше 50 95,
Зо наприклад щонайменше 60 95, 75 95, 85 95, 100 95, 125 95, 150 95, 200 95 або 250 95. У деяких варіантах збільшення АШсСії становить щонайменше 7595 або 10095. У деяких варіантах збільшення Асі може варіювати від близько 50 95 до близько 500 95, наприклад від близько 50 95 до близько 400 95, від близько 60 95 до близько 350 95, від близько 70 95 до близько 300 95, від близько 80 95 до близько 250 95 або від близько 100 95 до близько 200 95, наприклад від близько 50 95, 60 9, 70 9, 80 Фо, 90 95 або 100 95 до близько 200 95, 250 95, 300 ФУ, 350 Фо, 400 9, 450 95 або 500 95, у тому числі близько або щонайменше близько 60 95, 70 90, 75 У»о, 80 Фо, 85 б, 90 9, 95 90, 100 Фо, 110 ов, 120 95, 130 Ов, 140 9, 150 90, 160 9», 170 90, 180 95, 190 95 або 200 95.
У деяких втіленнях даного винаходу відношення значення АОсС;ій після перорального введення людині сполуки А під час або після приймання їжі до значення цього показника після перорального введення сполуки А натще перевищує 1,2. У деяких втіленнях даного винаходу зазначене відношення перевищує 1,3; перевищує 1,5; перевищує 1,8; перевищує 2,0; перевищує 2,5; перевищує 3,0; перевищує 3,5; перевищує 4,0; перевищує 4,5; перевищує 5,0; перевищує 5,5; перевищує 6,0 або перевищує 6,5.
В одному із втілень даного опису відношення значення АОС після перорального введення людині сполуки А під час або після приймання їжі до значення цього показника після перорального введення сполуки А натще перевищує 1,2. У деяких втіленнях даного винаходу зазначене відношення перевищує 1,3; перевищує 1,5; перевищує 1,8; перевищує 2,0; перевищує 2,5; перевищує 3,0; перевищує 3,5; перевищує 4,0; перевищує 4,5; перевищує 5,0; перевищує 5,5; перевищує 6,0 або перевищує 6,5.
БО У деяких втіленнях даного винаходу значення АШсСії для сполуки А збільшується щонайменше до 2500 нг.ч.мл". У деяких варіантах значення АШсіт для сполуки А збільшується від близько 2000 нг-ч-мл" до близько 5000 нг-ч-мл", наприклад від близько 2500 до близько 5000 нг-ч-мл", від близько 2500 до близько 4500 нг-ч-мл", від близько 2500 до близько 4250 нгч.мл", від близько 2500 до близько 4000 нг.ч-мл"", від близько 2500 до близько 3750 нг.ч-мМл", від близько 2500 до близько 3500 нг-ч-мл", від близько 2500 до близько 3250 нг.-ч-мл"", від близько 2500 до близько 3000 нг-ч-мл", або від близько 2500 до близько 2750 нг-ч.мл", наприклад близько 2500 нг-ч-мл", 2600 нг-ч-мл", 2700 нг-ч-мл", 2800 нг-ч-мл", 2900 нг-ч.мл", 3000 нг-ч.мл", 3100 нг-ч-мл", 3200 нг-ч-мл", 3300 нг-ч.мл", 3400 нг-чемл", 3500 нг.ч-мл", 3600 нг-ч.млу, 3700 нг.-ч-мл"!, 3800 нг-ч-мл", 3900 нг.ч.мл"!, 4000 нг-ч.мл"!, 4100 нг.ч-мл", 4200 нг.ч-мМл", бо 4300 нг-ч.мл", 4400 нг-ч-мл", 4500 нг-ч-мл", 4600 нг-ч-мл", 4700 нг-ч-мл", 4800 нг.-ч-мл", 4900 нгч.мл" або 5000 нг-ч:мМл".
У деяких втіленнях даного винаходу в результаті перорального введення сполуки А людині, яка цього потребує згідно викладеним у даному описі способам збільшується показник Т тах ДЛЯ сполуки А в порівнянні з тим, коли таку саму кількість сполуки А даний індивід приймає перорально натще. У деяких варіантах збільшення Ттах становить щонайменше 50 95, наприклад щонайменше 60 95, 75 95, 85 95, 100 95, 125 95, 150 95, 200 95 або 250 95. У деяких варіантах збільшення Ттах становить щонайменше 7595 або 10095. У деяких варіантах збільшення Ттах варіює щонайменше від близько 50 95 до близько 500 95, наприклад від близько 50 95 до близько 400 95, від близько 60 95 до близько 350 95, від близько 70 95 до близько 300 95, від близько 80 95 до близько 250 95 або від близько 100 95 до близько 200 95, наприклад від близько 50 95, 60 9, 70 9, 80 Фо, 90 95 або 100 95 до близько 200 95, 250 95, 300 ФУ, 350 Фо, 400 9, 450 95, або 500 95, у тому числі близько або щонайменше близько 60 95, 70 9, 75 У, 80 У, 85 Об, 90 Фо, 95 90, 100 Фо, 110 ФУ, 120 9, 130 9, 140 95, 150 90, 160 9, 170 90, 180 95, 190 95, або 200 9.
У деяких втіленнях даного винаходу відношення значення Т тах після перорального введення сполуки А під час або після приймання їжі до значення Ттах після перорального введення сполуки А натще перевищує 1,2. У деяких втіленнях даного винаходу зазначене відношення перевищує 1,3, перевищує 1,5, перевищує 1,8, перевищує 2,0, перевищує 2,5, перевищує 3,0, перевищує 3,5, перевищує 4,0, перевищує 4,5, перевищує 5,0, перевищує 5,5, перевищує 6,0 або перевищує 6,5.
У деяких втіленнях даного винаходу значення Ттах для сполуки А збільшується щонайменше до 3,25 год. У деяких варіантах Ттах для сполуки А збільшується до значення від З год. до близько 15 год., наприклад від близько 3,25 год. до близько 15 год., від близько 3,25 год. до близько 14,5 год., від близько 3,25 год. до близько 14 год., від близько 3,25 год. до близько 13,5 год., від близько 3,25 год. до близько 13 год., від близько 3,25 год. до близько 12,5 год., від близько 3,25 год. до близько 12 год., від близько 3,25 год. до близько 11,5 год., від близько 3,25 год. до близько 11 год., від близько 3,25 год. до близько 10,5 год., від близько 3,25 год. до близько 10 год., від близько 3,25 год. до близько 9,5 год., від близько 3,25 год. до близько 9 год., від близько 3,25 год. до близько 8,5 год., від близько 3,25 год. до близько 8 год., від близько 3,25 год. до близько 7,5 год., від близько 3,25 год. до близько 7 год., від близько 3,25 год. до близько
Зо 6,5 год., від близько 3,25 год. до близько 6 год., від близько 3,25 год. до близько 5,5 год., від близько 3,25 год. до близько 5 год. або від близько 3,25 год. до близько 4,5 год., наприклад близько 3,25 год., 3,5 год., 3,75 год., 4 год., 4,25 год., 4,5 год., 4,75 год., 5 год., 5,25 год., 5,5 год., 5,75 год., 6 год., 6,25 год., 6,5 год., 6,75 год., 7 год., 7,25 год., 7,5 год., 7,75 год., 8 год., 8,25 год., 8,5 год., 8,75 год., 9 год., 9,25 год., 9,5 год., 9,75 год. або 10 год.
У деяких втіленнях даного винаходу в результаті перорального введення сполуки А людині, яка цього потребує згідно викладеним у даному описі способам показник ї5у; для сполуки А збільшується в порівнянні з тим, коли таку саму кількість сполуки А даний індивід приймає перорально натще, щонайменше на 40 95 або 50 95, наприклад щонайменше на 60 95, 75 95, або 100 95. У деяких варіантах збільшення ї5/7; становить щонайменше 75 95. У деяких варіантах збільшення ї25»» варіює від близько 50 95 до близько 500 95, наприклад від близько 50 95 до близько 400 95, від близько 60 95 до близько 350 95, від близько 70 95 до близько 300 95, від близько 80 95 до близько 250 95 або від близько 100 95 до близько 200 95, наприклад від близько 50 90, 60 б, 70 9, 80 95, 90 95 або 100 95 до близько 200 95, 250 95, 300 Фо, 350 Фо, 400 95, 450 9 або 500 95, у тому числі близько або щонайменше близько 60 95, 70 95, 75 У, 80 Ус, 85 У, 90 95, 95 95, 100 Фо, 110 90, 120 Фо, 130 Фо, 140 9, 150 9, 160 9, 170 90, 180 95, 190 95 або 200 95.
У деяких втіленнях даного винаходу відношення значення ї5»; після перорального введення сполуки А під час або після приймання їжі до значення Ттах після перорального введення сполуки А натще перевищує 1,2. У деяких втіленнях даного винаходу зазначене відношення перевищує 1,3, перевищує 1,5, перевищує 1,8, перевищує 2,0, перевищує 2,5, перевищує 3,0, перевищує 3,5, перевищує 4,0, перевищує 4,5, перевищує 5,0, перевищує 5,5, перевищує 6,0 або перевищує 6,5.
У деяких втіленнях даного винаходу значення ї2.»2 для сполуки А збільшується щонайменше до 3,25 год. У деяких варіантах ї5» для сполуки А збільшується до значення від 100 год. до близько 500 год., наприклад від близько 110 год. до близько 500 год., від близько 120 год. до близько 500 год., від близько 130 год. до близько 500 год., від близько 130 год. до близько 490 год., від близько 130 год. до близько 480 год., від близько 130 год. до близько 470 год., від близько 130 год. до близько 460 год., від близько 130 год. до близько 450 год., від близько 130 год. до близько 440 год., від близько 130 год. до близько 430 год., від близько 130 год. до близько 420 год., від близько 130 год. до близько 410 год., від близько 130 год. до близько 400 60 год., від близько 130 год. до близько 390 год., від близько 130 год. до близько 380 год., від близько 130 год. до близько 370 год., від близько 130 год. до близько 360 год., від близько 130 год. до близько 350 год., від близько 130 год. до близько 340 год., від близько 130 год. до близько 330 год., від близько 130 год. до близько 320 год., від близько 130 год. до близько 310 год., від близько 130 год. до близько 300 год., від близько 130 год. до близько 290 год., від близько 130 год. до близько 280 год., від близько 130 год. до близько 270 год., від близько 130 год. до близько 260 год., від близько 130 год. до близько 250 год., від близько 130 год. до близько 240 год., від близько 130 год. до близько 230 год., від близько 130 год. до близько 220 год., від близько 130 год. до близько 210 год., або від близько 130 год. до близько 200 год., наприклад близько 130 год., 140 год., 150 год., 160 год., 170 год., 180 год., 190 год., 200 год., 210 год., 220 год., 230 год., 240 год., 250 год., 260 год., 270 год., 280 год., 290 год., 300 год., 310 год., 320 год., 330 год., 340 год., 350 год., 360 год., 370 год., 380 год., 390 год. або 400 год.
В одному із втілень даного винаходу пропонується лікарська форма у вигляді окремих одиниць дози, придатна для перорального введення. Рівень дозування складає від близько 0,05 мг/кг до близько 2,0 мг/кг. Більш приватні приклади рівня дозування в пропонованій лікарській формі включають 0,05 мг/кг, 0,10 мг/кг, 0,20 мг/кг, 0,30 мг/кг, 0,40 мг/кг, 0,5 мг/кг, 0,6 мг/кг, 0,7 мг/кг, 0,80 мг/кг, 0,90 мг/кг, 1,0 мг/кг, 1,1 мг/кг, 1,2 мг/кг, 1,3 мг/кг, 1,4 мг/кг, 1,5 мг/кг, 1,6 мг/кг, 1,7 мг/кг, 1,8 мг/кг, 1,9 мг/кг їі 2,0 мг/кг, У деяких варіантах спосіб за даним винаходом включає пероральне введення сполуки А в дозі 0,1-1,0 мг/кг. У деяких варіантах спосіб за даним винаходом включає пероральне введення сполуки А в дозі 0,2-0,5 мг/кг.
У деяких втіленнях даного винаходу описані в даному документі способи й застосування, наприклад спосіб лікування або застосування при лікуванні судорожного розладу у людей, які цього потребують, здійснюються шляхом перорального приймання індивідом сполуки А в кількості 2-200 мг. Наприклад, такий метод включає пероральне приймання сполуки А в кількості близько 2 мг, близько З мг, близько 4 мг, близько 5 мг, близько 6 мг, близько 7 мг, близько 8 мг, близько 9 мг, близько 10 мг, близько 11 мг, близько 12 мг, близько 13 мг, близько 14 мг, близько 15 мг, близько 16 мг, близько 17 мг, близько 18 мг, близько 19 мг, близько 20 мг, близько 21 мг, близько 22 мг, близько 23 мг, близько 24 мг, близько 25 мг, близько 26 мг, близько 27 мг, близько 29 мг, близько 30 мг, близько 31 мг, близько 32 мг, близько 33 мг, близько 34 мг, близько 35 мг, близько 36 мг, близько 37 мг, близько 38 мг, близько 39 мг,
Зо близько 40 мг, близько 41 мг, близько 42 мг, близько 43 мг, близько 44 мг, близько 45 мг, близько 46 мг, близько 47 мг, близько 48 мг, близько 49 мг, близько 50 мг, близько 51 мг, близько 52 мг, близько 53 мг, близько 54 мг, близько 55 мг, близько 56 мг, близько 57 мг, близько 58 мг, близько 59 мг, близько 60 мг, близько 61 мг, близько 62 мг, близько 63 мг, близько 64 мг, близько 65 мг, близько 66 мг, близько 67 мг, близько 68 мг, близько 69 мг, близько 70 мг, близько 71 мг, близько 72 мг, близько 73 мг, близько 74 мг, близько 75 мг, близько 76 мг, близько 77 мг, близько 78 мг, близько 79 мг, близько 80 мг, близько 81 мг, близько 82 мг, близько 83 мг, близько 84 мг, близько 85 мг, близько 86 мг, близько 87 мг, близько 88 мг, близько 89 мг, близько 90 мг, близько 91 мг, близько 92 мг, близько 93 мг, близько 94 мг, близько 95 мг, близько 96 мг, близько 97 мг, близько 98 мг, близько 99 мг, близько 100 мг, близько 101 мг, близько 102 мг, близько 103 мг, близько 104 мг, близько 105 мг, близько 106 мг, близько 107 мг, близько 108 мг, близько 109 мг, близько 110 мг, близько 111 мг, близько 112 мг, близько 113 мг, близько 114 мг, близько 115 мг, близько 116 мг, близько 117 мг, близько 118 мг, близько 119 мг, близько 120 мг, близько 121 мг, близько 122 мг, близько 123 мг, близько 124 мг, близько 125 мг, близько 126 мг, близько 127 мг, близько 129 мг, близько 130 мг, близько 131 мг, близько 132 мг, близько 133 мг, близько 134 мг, близько 135 мг, близько 136 мг, близько 137 мг, близько 138 мг, близько 139 мг, близько 140 мг, близько 141 мг, близько 142 мг, близько 143 мг, близько 144 мг, близько 145 мг, близько 146 мг, близько 147 мг, близько 148 мг, близько 149 мг, близько 150 мг, близько 151 мг, близько 152 мг, близько 153 мг, близько 154 мг, близько 155 мг, близько 156 мг, близько 157 мг, близько 158 мг, близько 159 мг, близько 160 мг,
БО близько 161 мг, близько 162 мг, близько 163 мг, близько 164 мг, близько 165 мг, близько 166 мг, близько 167 мг, близько 168 мг, близько 169 мг, близько 170 мг, близько 171 мг, близько 172 мг, близько 173 мг, близько 174 мг, близько 175 мг, близько 176 мг, близько 177 мг, близько 178 мг, близько 179 мг, близько 180 мг, близько 181 мг, близько 182 мг, близько 183 мг, близько 184 мг, близько 185 мг, близько 186 мг, близько 187 мг, близько 188 мг, близько 189 мг, близько 190 мг, близько 191 мг, близько 192 мг, близько 193 мг, близько 194 мг, близько 195 мг, близько 196 мг, близько 197 мг, близько 198 мг, близько 199 мг або близько 200 мг. У деяких варіантах перорально вводиться 5-50 мг сполуки А. У деяких варіантах перорально вводиться 10, 20 або 25 мг сполуки А. У деяких варіантах перорально вводиться 20 мг сполуки А. У деяких варіантах перорально вводиться щонайменше 20 мг сполуки А. 60 У деяких втіленнях даного винаходу описані в даному документі способи й застосування,
наприклад спосіб лікування або застосування при лікуванні судорожного розладу у людей, які цього потребують, здійснюються шляхом перорального приймання індивідом сполуки А в кількості 5-1000 мг сполуки А на добу, наприклад 5-500 мг/доба або 5-250 мг/доба. Наприклад, такий метод включає пероральне приймання сполуки А в кількості близько 5 мг, близько 10 мг, близько 15 мг, близько 20 мг, близько 25 мг, близько 30 мг, близько 35 мг, близько 40 мг, близько 45 мг, близько 50 мг, близько 55 мг, близько 60 мг, близько 65 мг, близько 70 мг, близько 75 мг, близько 80 мг, близько 85 мг, близько 90 мг, близько 95 мг, близько 100 мг, близько 105 мг, близько 110 мг, близько 115 мг, близько 120 мг, близько 125 мг, близько 130 мг, близько 135 мг, близько 140 мг, близько 145 мг, близько 150 мг, близько 155 мг, близько 160 мг, близько 165 мг, близько 170 мг, близько 175 мг, близько 180 мг, близько 185 мг, близько 190 мг, близько 195 мг, близько 200 мг, близько 205 мг, близько 210 мг, близько 215 мг, близько 220 мг, близько 225 мг, близько 230 мг, близько 235 мг, близько 240 мг, близько 245 мг, близько 250 мг, близько 255 мг, близько 260 мг, близько 265 мг, близько 270 мг, близько 275 мг, близько 280 мг, близько 285 мг, близько 290 мг, близько 295 мг, близько 300 мг, близько 305 мг, близько 310 мг, близько 315 мг, близько 320 мг, близько 325 мг, близько 330 мг, близько 335 мг, близько 340 мг, близько 345 мг, близько 350 мг, близько 355 мг, близько 360 мг, близько 365 мг, близько 370 мг, близько 375 мг, близько 380 мг, близько 385 мг, близько 390 мг, близько 395 мг, близько 400 мг, близько 405 мг, близько 410 мг, близько 415 мг, близько 420 мг, близько 425 мг, близько 430 мг, близько 435 мг, близько 440 мг, близько 445 мг, близько 450 мг, близько 455 мг, близько 460 мг, близько 465 мг, близько 470 мг, близько 475 мг, близько 480 мг, близько 485 мг, близько 490 мг, близько 495 мг, близько 500 мг або близько 1000 мг на добу. У деяких варіантах перорально вводиться 10-200 мг сполуки А на добу, наприклад від 10, 15, 20, 25, 30, 35 або 40 мг/доба до 75, 100, 125, 150, 175 або 200 мг/доба, у тому числі 20-150 мг/доба. У деяких варіантах перорально вводиться 50, 75, 100 або 125 мг сполуки А на добу, наприклад 100 мг/доба.
У деяких випадках зазначені вище добові дози сполуки А вводяться перорально вроздріб у кілька приймань, наприклад два, три, чотири або п'ять разів на день. Наприклад, добова доза 100 мг уводиться в чотири приймання по 25 мг, розподілених протягом дня.
У деяких втіленнях даного винаходу зазначені вище добові дози сполуки А вводяться в одне приймання. Наприклад, один раз на добу людина приймає від близько 5, 10, 15, 20, 25 або 30 мг до близько 50, 65, 75, 100, 125 або 150 мг сполуки А, включаючи 10-25 мг, 10-30 мг і 10-40 мг на добу в одне приймання, наприклад 10-25 мг/доба в одне приймання.
У деяких втіленнях даного винаходу описані в даному документі способи й застосування, що включають використання зазначеного тут добового дозування, дозволяють досягти рівноважного стану сполуки А в організмі за 6-9 діб, наприклад через 1 тиждень або близько того.
У деяких випадках даним винаходом пропонується спосіб збільшення вмісту сполуки А в сироватці крові людини, яка потребує лікування цією речовиною, що включає пероральне введення сполуки А даному індивідові під час або після їжі або в період часу від 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після нього. У подібних втіленнях даного винаходу пропонується сполука А для використання при збільшенні вмісту сполуки А в сироватці крові людини, яка потребує лікування цією речовиною, причому сполука А вводиться даному індивідові перорально під час або після їжі або в період часу від 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після нього.
В одному із втілень даного винаходу пропонується введення сполуки А, наприклад для лікування судорожного розладу, при якому було б корисно підвищити ймовірність відкритого стану калієвих каналів Км7.2/Км7.3 (КСМО2/3). Сполука А є активатором каналів Км7.2/Км7.3 (КСМО2/3). У деяких втіленнях даного опису пропонується спосіб активації калієвих каналів
Км7.2/Км7.3 (КСМО2/3) у людей, які цього потребують, який включає введення в організм людини деякої кількості сполуки А. У подібних втіленнях даного винаходу пропонується сполука
А для використання при активації калієвих каналів Км7.2/Км7.3 (КСМО2/3) у людей, які цього потребують.
У деяких втіленнях даного опису пропонується спосіб лікування, ослаблення або запобігання захворювання, розладу або стану, на яке впливає зміна функціонування щонайменше одного калієвого каналу, який обирають з каналів Км7.2, Км7.3, Км7.4 (КСМО4) і
Км7.5 (КСМО5), у людей, які цього потребують шляхом, наприклад, активації одного або більше із зазначених калієвих каналів; зазначений спосіб включає пероральне введення в організм сполуки А за необхідності під час або після їжі або в період часу від 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після нього. У подібних втіленнях даного опису пропонується сполука
А для використання при лікуванні, ослабленні або запобіганні захворювання, розладу або стану, бо на яке впливають зміни функціонування щонайменше одного калієвого каналу, який обирають з каналів Км7.2, Км7.3, Км7.4 і Км7.5 у людей, які цього потребують, шляхом, наприклад, активації одного або більше із зазначених калієвих каналів, причому сполука А вводиться людині перорально за необхідності під час або після їжі або в період часу від 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після нього. У деяких втіленнях даного винаходу пероральне введення сполуки А не приводить до активації калієвого каналу Км7.1 (КСМО1). Іншими словами, у деяких випадках сполука А діє вибірково у відношенні одного або більше калієвих каналів із числа Км7.2, Км7.3, Км7.4 і Км7.5, а також Км7.1.
У деяких втіленнях даного винаходу пероральне введення сполуки А людині, яка цього потребує згідно зі способами, описаними в даному документі, приводить до збільшення пасивного порога моторної відповіді (ЕМТ) або активного порога моторної відповіді (АМТ). У деяких втіленнях даного винаходу збільшення КМТ або АМТ пропорційне концентрації сполуки
А в плазмі крові. У деяких втіленнях даного винаходу пероральне введення сполуки А людині, яка цього потребує приводить до зниження кортико-спинальної або кортикальної збудливості, вимірюваної методом транскраніальної магнітної стимуляції (ТМ5).
У деяких втіленнях даного опису пропонується спосіб перорального введення сполуки А людині, у якої знижений пасивний поріг моторної відповіді (ЕМТ) або активний поріг моторної відповіді (АМТ) у порівнянні із середніми для людей значеннями; зазначений спосіб включає пероральне введення сполуки А за необхідності під час або після їжі або в період часу від 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після нього, у результаті чого в індивіда зі зниженим
ЕМТ або АМТ цей показник збільшується.
У деяких втіленнях даного винаходу пероральне введення сполуки А людині згідно зі способами й застосуванням, описаним у даному документі, приводить до зміни потенціалів, викликаних транскраніальною магнітною стимуляцією (ТМ5-викликаних потенціалів) у комбінації з електроенцефалографією (ЕЕС) і зниження кортикальної збудливості. У деяких варіантах при певних концентраціях сполуки А в плазмі крові (наприклад, 50 нг/мл або більше) спостерігається зменшення (у порівнянні із плацебо) амплітуди одного або більше ранніх компонентів потенціалів, викликаних транскраніальною магнітною стимуляцією (ТЕР), включаючи виникаючі через 15-35 ме (М15-Р25), 45 мс (М45) або 180 мс (Р180) після магнітного імпульсу (наприклад на 50 95 або більше). У деяких варіантах через 2, 4 і 6 годин після введення дози сполуки А
Зо зменшується (у порівнянні із плацебо) амплітуда одного або більше ранніх компонентів ТМ5- викликаних потенціалів, включаючи виникаючі через 15-35 мс (М15-Р25), 45 ме (М45) або 180 мс (Р180) після магнітного імпульсу (наприклад на 30 95 або більше).
У деяких втіленнях даного винаходу пероральне введення сполуки А людині згідно зі способами й застосуванням, описаним у даному документі, приводить до зміни індукованих при транскраніальній магнітній стимуляції коливань електричного потенціалу (осциляцій) і наступної осциляторної активності. У деяких варіантах при певних концентраціях сполуки А в плазмі крові (наприклад, 50 нг/мл або більше) спостерігається скорочення (на 40 95 або більше у порівнянні із плацебо) індукованої ТМ5 ранньої (30-390 мс після стимулу - магнітного імпульсу) осциляції в тета-діапазоні (4-7 Гц) або осциляції (220-400 мс після стимулу) в альфа-діапазоні (8-12 Гц) ілабо збільшення (на 40 95 або більше у порівнянні з плацебо) потужності осциляції (220-310 мс після стимулу) у бета-діапазоні (13-30 Гц). У деяких варіантах через 2 години після введення дози сполука А спостерігається скорочення (на 3095 і більше у порівнянні із плацебо) індукованої магнітним стимулом ранньої осциляції в тета-діапазоні. В деяких варіантах через 4 години після введення дози сполуки А спостерігається скорочення (на 30 95 і більше у порівнянні із плацебо) індукованої магнітним стимулом осциляції в альфа-діапазоні. У деяких варіантах через 6 годин після введення дози сполуки А спостерігається скорочення (на 30 95 і більше у порівнянні із плацебо) індукованої магнітним стимулом осциляції в тета-діапазоні.
У деяких втіленнях даного винаходу пероральне введення сполуки А людині згідно зі способами й застосуванням, описаним у даному документі, приводить до зміни фонової електроенцефалограми (ЕЕС спокою). У деяких варіантах при певних концентраціях сполуки А в плазмі крові (наприклад, 50 нг/мл або більше) спостерігається збільшення (наприклад, на 50 95 або більше у порівнянні із плацебо) потужності електричної активності в одному або більше діапазонах частот дельта, тета або бета. У деяких варіантах через 2, 4 і 6 годин після введення сполуки А спостерігається збільшення (наприклад, на 40 95 або більше у порівнянні із плацебо) потужності електричної активності в одному або більше діапазонах частот дельта, тета, бета або альфа.
У певних втіленнях даного винаходу способи й застосування, описані в даному документі, припускають уведення сполуки А людині у вигляді фармацевтично прийнятної композиції для перорального введення, що містить сполуку А і один або більше фармацевтично прийнятних 60 носіїв або інших ексципієнтів. Кількість сполуки А в складі такої композиції відповідає одній або більше із наведених у даному документі кількостей сполуки А, що вводяться людині. У деяких втіленнях даного винаходу пропонована композиція представлена лікарською формою у вигляді окремих разових доз.
Приклади фармацевтично прийнятних композицій для перорального введення, які містять сполуку А, включають тверді лікарські форми (наприклад, таблетки, капсули, таблетки для розсмоктування, драже, гранули, порошки, препарати у вигляді безлічі окремих часток і плівки) і рідкі склади (наприклад, водяні розчини, еліксири, настойки, суспензії й дисперсії). В одному із втілень даного винаходу пропонована фармацевтично прийнятна композиція для перорального введення, що містить сполуку А, включає суспензії для дітей або грануляти. У таких препаратах сполука А може міститися у всіх наведених вище кількостях, наприклад одна капсула може містити 5, 10, 15, 10, 25, 30 або 35 мг сполуки А.
В іншому втіленні даного винаходу пропонуються набори для перорального введення сполуки А під час або після їжі з метою збільшення біологічної доступності й ступеня впливу сполуки А при пероральному застосуванні. Такі набори включають деяку кількість препарату, що містить сполуку А, у вигляді окремих разових доз і інструкції з її перорального приймання під час або після їжі.
В одному із втілень даного опису в результаті перорального введення терапевтично ефективної кількості сполуки А збільшуються максимальна концентрація сполуки А в плазмі крові (Стах) і її вплив, оцінюваний за площею під кривою концентрація-час (АС) у порівнянні зі значеннями цих показників при пероральному уведенні сполуки А натще.
В одному із втілень даного опису відношення значення Стах після перорального введення терапевтично ефективної кількості сполуки А під час або після їжі до значення цього показника після перорального введення такої ж кількості сполуки А натще перевищує 1,3.
В одному із втілень даного опису відношення значення АС після перорального введення терапевтично ефективної кількості сполуки А під час або після їжі до значення цього показника після перорального введення такої ж кількості сполуки А натще перевищує 1,3.
В одному із втілень даного опису терапевтично ефективна кількість сполуки А становить від близько 0,05 мг/кг до близько 2 мг/кг.
У деяких описаних у даному документі втіленнях даного винаходу результати застосування
Зо перорального введення сполуки А людині порівнювали із уведенням цієї сполуки натще; аналогічно, можна проводити порівняння з пероральним уведенням сполуки А таким чином, що людина не приймає їжу в період від близько 4 годин перед уведенням сполуки А до 4 годин після введення, наприклад від близько 4, 3, 2, 1.5, 1 або 0,5 годин перед пероральним уведенням сполуки до близько 0,5; 1; 1,5; 2; З або 4 годин після перорального введення сполуки
З5 А.
У деяких втіленнях даного винаходу судорожний розлад, що підлягає лікуванню, описаному в даному документі, вибирають із наступних розладів: парціальний (фокальний, локальний) епілептичний напад, фотогенна епілепсія, мимовільна непритомність, інкурабельна або фармакорезистентна епілепсія, синдром Ангельмана, доброякісна епілепсія з піками у центрально-скроневій області, синдром, обумовлений мутацією в гені циклін-залежної кінази 5 (СОКІ 5), дитяча і юнацька абсансна епілепсія, синдром Драве, лобова епілепсія, синдром дефіциту транспортера глюкози 1-го типу, гіпоталамічна гамартома, дитячі судороги/синдром
Весту, ювенільна міоклонічна епілепсія, синдром Ландау-Клефнера, синдром Ленокса-Гасто (5), епілепсія з міоклонічними абсансами, синдром Отахара, синдром Панайотопулоса, епілепсія, обумовлена мутацією в гені протокадерина 19 (РСОН1І9), прогресуюча міоклонічна епілепсія, синдром Расмусена, синдром кільцевої хромосоми 20, рефлекторна епілепсія, скронева епілепсія, прогресуюча міоклонічна епілепсія Лафора, нейрокутанні синдроми, комплекс туберозного склерозу, епілептична енцефалопатія з раннім дебютом (у тому числі дитяча), генералізована епілепсія з фебрильними судорогами плюс (СЕЕ5»ж), синдром Ретта, розсіяний склероз, хвороба Альцгеймера, аутизм, атаксія, гіпотонія й пароксизмальні дискінезії.
У деяких втіленнях даного винаходу термін "судорожний розлад" відноситься до парціальних (які називають також фокальними або локальними) епілептичних припадків.
У даному документі описані також додаткові втілення даного винаходу й приклади. Ці втілення й приклади носять ілюстративний характер і не обмежують обсяг винаходу, обумовлений його формулою. 4.3. Пронумеровані втілення
Втілення 1. Спосіб лікування захворювання, розладу або стану, пов'язаного з дисфункцією калієвих каналів Км7, у лікуванні індивідів, які цього потребують, який включає введення хворому терапевтично ефективної кількості сполуки А пероральним шляхом під час або після бо їжі, причому сполука А є М-І4-(6-фтор-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-іл)-2,6-диметилфеніл|-3,3-
диметилбутанамідом.
Втілення 2. Спосіб лікування захворювання, розладу або стану, пов'язаного з дисфункцією калієвих каналів Км7, у лікуванні індивідів, які цього потребують, який включає введення хворому терапевтично ефективної кількості сполуки А пероральним шляхом у період часу від 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після приймання їжі, причому сполука А є М-(4-(6-фтор-
З,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-іл)-2,6-диметилфеніл|-3,3-диметилбутанамідом.
Втілення 3. Спосіб за втіленням 1 або 2, який підвищує ймовірність відкритого стану калієвих каналів Км7.
Втілення 4. Спосіб за втіленням 3, у якому калієвий канал Км7 вибирають із одного або більше каналів Км7.2, Км7.3, Км7.4 і Км7.5.
Втілення 5. Спосіб за втіленням 4, який є вибірковим відносно активації калієвих каналів
Км7, який обирають з одного або більше каналів Км7.2, Км7.3, Км7.4 і Км7.5, а також Км7.1.
Втілення 6. Спосіб за будь-яким із втілень 1-5, у якому захворювання, розлад або стан є судорожним розладом.
Втілення 7. Спосіб за втіленням 6, у якому судорожний розлад є епілепсією з фокальними нападами в дебюті захворювання.
Втілення 8. Спосіб лікування судорожного розладу в людини, яка цього потребує, що включає введення цій людині деякої кількості сполуки А пероральним шляхом під час або після їжі, причому сполука А є М-І4-(6-фтор-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-іл)-2,6-диметилфеніл|-3,3- диметилбутанамідом, а кількість зазначеної речовини, яка вводиться, достатня для лікування судорожного розладу в даного індивіда.
Втілення 9. Спосіб лікування судорожного розладу в людини, яка цього потребує, що включає введення цій людині деякої кількості сполуки А пероральним шляхом у період часу від 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після приймання їжі, причому сполука А є М-І(4-(6- фтор-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-іл)-2,6-диметилфеніл|-3,3-диметилбутанамідом, а кількість зазначеної речовини, яка вводиться, достатня для лікування судорожного розладу в даного індивіда.
Втілення 10. Спосіб лікування судорожного розладу в людини, яка цього потребує, що включає введення цій людині деякої кількості сполуки А пероральним шляхом під час або після
Зо їжі, причому сполука А є М-І4-(6-фтор-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-іл)-2,6-диметилфеніл|-3,3- диметилбутанамідом, а кількість сполуки А, яка вводиться становить від 2 мг до 200 мг.
Втілення 11. Спосіб лікування судорожного розладу в людини, яка цього потребує, що включає введення цій людині деякої кількості сполуки А пероральним шляхом у період часу від хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після приймання їжі, причому сполука А є М-І(4-(6- фтор-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-іл)-2,6-диметилфеніл|-3,3-диметилбутанамідом, а кількість сполуки А, яка вводиться становить від 2 мг до 200 мг.
Втілення 12. Спосіб лікування судорожного розладу в людини, яка цього потребує, що включає введення сполуки А в організм пероральним шляхом, причому сполука А є М-І4-(6- фтор-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-іл)-2,6-диметилфеніл|-3,3-диметилбутанамідом, а пероральне введення цієї сполуки зазначеному індивідові здійснюється під час або після їжі.
Втілення 13. Спосіб лікування судорожного розладу в людини, яка цього потребує, що включає введення сполуки А в організм пероральним шляхом, причому сполука А є М-І4-(6- фтор-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-іл)-2,6-диметилфеніл|-3,3-диметилбутанамідом, а пероральне введення цієї сполуки зазначеному індивідові здійснюється в період часу від ЗО хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після приймання їжі.
Втілення 14. Спосіб перорального введення сполуки А людині, яка цього потребує, у якій сполука А Є ІМ-(4-(6-фтор-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-іл)-2,6-диметилфеніл|-3,3- диметилбутанамідом, а пероральне введення цієї сполуки зазначеному індивідові здійснюється під час або після їжі.
Втілення 15. Спосіб перорального введення сполуки А людині, яка цього потребує, у якій сполука А Є ІМ-(4-(6-фтор-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-іл)-2,6-диметилфеніл|-3,3- диметилбутанамідом, а пероральне введення цієї сполуки зазначеному індивідові здійснюється в період часу від 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після приймання їжі.
Втілення 16. Спосіб за будь-яким із втілень 8-15, у якому зростають один або більше із показників Стах, АОСіп, Ттах або їх» для сполуки А в порівнянні з пероральним уведенням людині такої ж кількості сполуки А натще.
Втілення 17. Спосіб збільшення одного або більше показників Стах, АОС, Гтах або їх» ДЛЯ сполуки А в людини, що приймає цю речовину перорально, який включає пероральне введення сполуки А людині під час або після їжі, причому сполука А є М-І4-(б-фтор-3,4-дигідро-1 Н- бо ізохінолін-2-іл)-2,6-диметилфеніл|-3,3-диметилбутанамідом і в результаті застосування зазначеного способу збільшуються один або більше із показників Стах, АОСім, Їтах 260 їла» для сполуки А в порівнянні з пероральним уведенням людині такої ж кількості сполуки А натще.
Втілення 18. Спосіб збільшення одного або більше показників Стах, АОС, Гтах або їх» ДЛЯ сполуки А в людини, що приймає цю речовину перорально, який включає пероральне введення сполуки А людині в період часу від 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після приймання їжі, причому сполука А є М-І4-(6-фтор-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-іл)-2,6-диметилфеніл|-3,3- диметилбутанамідом і в результаті застосування зазначеного способу збільшуються один або більше із показників Стах, АС, Ттах або ї;л» для сполуки А в порівнянні з пероральним уведенням людині такої ж кількості сполуки А натще.
Втілення 19. Спосіб перорального введення сполуки А людині, яка цього потребує, що включає введення сполуки А в організм пероральним шляхом під час або після їжі, у якому сполука А Є ІМ-(4-(6-фтор-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-іл)-2,6-диметилфеніл|-3,3- диметилбутанамідом, і в результаті застосування зазначеного способу збільшуються один або більше із показників Стах, АС, Ттах або ї;л» для сполуки А в порівнянні з пероральним уведенням людині такої ж кількості сполуки А натще.
Втілення 20 Спосіб перорального введення сполуки А людині, яка цього потребує, що включає введення сполуки А в організм пероральним шляхом у період часу від 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після приймання їжі, у якому сполука А є М-(4-(б-фтор-3,4-дигідро-1 Н- ізохінолін-2-іл)-2,6-диметилфеніл|-3,3-диметилбутанамідом, і в результаті застосування зазначеного способу збільшуються один або більше із показників Стах, АОСім, Їтах 260 їла» для сполуки А в порівнянні з пероральним уведенням людині такої ж кількості сполуки А натще.
Втілення 21. Спосіб зниження дози сполуки А, яка вводиться людині, яка цього потребує пероральним шляхом у рамках схеми лікування, що включає пероральне введення зниженої дози сполуки А під час або після їжі, причому сполука А є М-(4-(6-фтор-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін- 2-іл)-2,6-диметилфеніл|-3,3-диметилбутанамідом, а знижена доза менша, ніж та доза, яка потрібна була б для досягнення таких самих значень одного або більше із показників С ртах,
АШсСіп, ТГтах або їх» для сполуки А при її пероральному введенні даному індивідові натще.
Втілення 22. Спосіб зниження дози сполуки А, яка вводиться людині, яка цього потребує пероральним шляхом у рамках схеми лікування, що включає пероральне введення зниженої дози сполуки А в період часу від 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після приймання їжі, причому сполука А є М-І4-(6-фтор-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-іл)-2,6-диметилфеніл|-3,3- диметилбутанамідом, а знижена доза менша, ніж та доза, яка потрібна була б для досягнення таких самих значень одного або більше із показників Стах, АОСіп, Птах 260 ї5»; для сполуки А при її пероральному введенні даному індивідові натще.
Втілення 23. Спосіб за будь-яким із втілень 16-22, у якому пероральне введення сполуки А людині приводить до збільшення показника Стах для сполуки А в порівнянні з пероральним уведенням такої ж кількості цієї сполуки натще.
Втілення 24. Спосіб за втіленням 23, у якому відношення значення Стах для сполуки А після її перорального введення до значення Стах після її перорального введення натще перевищує 1,3.
Втілення 25. Спосіб за втіленням 23, у якому відношення значення Стах для сполуки А після її перорального введення до значення Стах після її перорального введення натще перевищує 2.
Втілення 26. Спосіб за втіленням 23, у якому відношення значення Стах для сполуки А після її перорального введення до значення Стах після її перорального введення натще перевищує 3.
Втілення 27. Спосіб за втіленням 23, у якому збільшення Стах для сполуки А становить щонайменше 50 95.
Втілення 28. Спосіб за втіленням 23, у якому збільшення Стах для сполуки А становить щонайменше 100 9.
Втілення 29. Спосіб за будь-яким із втілень 16-28, у якому пероральне введення сполуки А людині приводить до збільшення показника АсС;ім для сполуки А в порівнянні з пероральним уведенням такої ж кількості цієї сполуки натще.
Втілення 30. Спосіб за втіленням 29, у якому відношення значення АсСій для сполуки А після її перорального введення до значення АОС після її перорального введення натще перевищує 1,3.
Втілення 31. Спосіб за втіленням 29, у якому відношення значення АсСій для сполуки А після її перорального введення до значення АОС після її перорального введення натще перевищує 1,5.
Втілення 32. Спосіб за втіленням 29, у якому відношення значення АсСій для сполуки А після її перорального введення до значення АОС після її перорального введення натще бо перевищує 1,8.
Втілення 33. Спосіб за втіленням 29, у якому збільшення АС для сполуки А становить щонайменше 50 95.
Втілення 34. Спосіб за втіленням 29, у якому збільшення АС для сполуки А становить щонайменше 75 95.
Втілення 35. Спосіб за будь-яким із втілень 16-34, у якому пероральне введення сполуки А людині приводить до збільшення показника Ттах для сполуки А в порівнянні з пероральним уведенням такої ж кількості цієї сполуки натще.
Втілення 36. Спосіб за втіленням 35, у якому відношення значення Т тах для сполуки А після її перорального введення до значення тах після її перорального введення натще перевищує 1,3.
Втілення 37. Спосіб за втіленням 35, у якому відношення значення Т тах для сполуки А після її перорального введення до значення тах після її перорального введення натще перевищує 1,6.
Втілення 38. Спосіб за втіленням 35, у якому відношення значення Т тах для сполуки А після її перорального введення до значення Т тах після її перорального введення натще перевищує 2.
Втілення 39. Спосіб за втіленням 35, у якому збільшення Ттах для сполуки А становить щонайменше 50 95.
Втілення 40. Спосіб за втіленням 35, у якому збільшення Ттах для сполуки А становить щонайменше 75 95.
Втілення 41. Спосіб за будь-яким із втілень 16-40, у якому пероральне введення сполуки А людині приводить до збільшення показника ї5л; для сполуки А в порівнянні з пероральним уведенням такої ж кількості цієї сполуки натще.
Втілення 42. Спосіб за втіленням 41, у якому відношення значення 5; для сполуки А після її перорального введення до значення і» після її перорального введення натще перевищує 1,2.
Втілення 43. Спосіб за втіленням 41, у якому відношення значення 15; для сполуки А після її перорального введення до значення і» після її перорального введення натще перевищує 1,4.
Втілення 44. Спосіб за втіленням 41, у якому збільшення їжу» для сполуки А становить щонайменше 20 95.
Втілення 45. Спосіб за втіленням 41, у якому збільшення їжу» для сполуки А становить
Зо щонайменше 35 95.
Втілення 46. Спосіб лікування судорожного розладу в людини, яка цього потребує, що включає пероральне введення сполуки А в організм, причому сполука А є М-І(4-(б-фтор-3,4- дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-2,6-диметилфеніл|-3,3-диметилбутанамідом, а в результаті застосування цього способу один або більше із фармакокінетичних показників для сполуки А приймає наступні значення:
Стах - або » 40 нг/мл;
АШМсСів - або » 2500 нг-ч:мл"
Ттах - або » 3,25 год. або їх»; х або » 130 год.
Втілення 47. Спосіб підвищення пасивного порога моторної відповіді (ЕМТ) або активного порога моторної відповіді (АМТ) у людини, яка цього потребує, що включає пероральне введення деякої кількості сполуки А в організм, причому сполука А є М-І4-(б-фтор-3,4-дигідро- 1Н-ізохінолін-2-іл)-2,6-диметилфеніл|-3,3-диметилбутанамідом, а кількість цієї сполуки, яка вводиться, достатня для того, щоб у даного індивіда збільшився КМТ або АМТ.
Втілення 48. Спосіб підвищення пасивного порога моторної відповіді (ЕМТ) або активного порога моторної відповіді (АМТ) у людини, яка цього потребує, що включає пероральне введення деякої кількості сполуки А в організм, причому сполука А є М-І4-(б-фтор-3,4-дигідро- 1Н-ізохінолін-2-іл)-2,6-диметилфеніл|-3,3-диметилбутанамідом, а кількість цієї сполуки, яка вводиться становить 2-200 мг.
Втілення 49. Спосіб за втіленням 47 або 48, у якому підвищення пасивного порога моторної відповіді (МТ) або активного порога моторної відповіді (АМТ) пропорційне концентрації сполуки А в плазмі крові.
Втілення 50. Спосіб зниження кортико-спинальної або кортикальної збудливості в людини, яка цього потребує, що включає пероральне введення деякої кількості сполуки А в організм, причому сполука А є /М-І4-(б-фтор-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-іл)-2,6-диметилфеніл|-3,3- диметилбутанамідом, а кількість цієї сполуки, яка вводиться, достатня для того, щоб у даного індивіда зменшилася кортико-спинальна або кортикальна збудливість.
Втілення 51. Спосіб зниження кортико-спинальної або кортикальної збудливості в людини, яка цього потребує, що включає пероральне введення деякої кількості сполуки А в організм, бо причому сполука А є /М-І4-(б-фтор-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-іл)-2,6-диметилфеніл|-3,3-
диметилбутанамідом, а кількість цієї сполуки, яка вводиться становить 2-200 мг.
Втілення 52. Спосіб за будь-яким із втілень 1-7, що включає пероральне введення людині сполуки А в кількості 2-200 мг.
Втілення 53. Спосіб за будь-яким із втілень 8-52, що включає пероральне введення людині сполуки А в кількості 2-100 мг.
Втілення 54. Спосіб за втіленням 53, що включає пероральне введення людині сполуки А в кількості 5-50 мг.
Втілення 55. Спосіб за втіленням 53, що включає пероральне введення людині сполуки А в кількості 10, 20 або 25 мг.
Втілення 56. Спосіб за втіленням 53, що включає пероральне введення людині сполуки А в кількості 20 мг.
Втілення 57. Спосіб за будь-яким із втілень 8-54, що включає пероральне введення людині сполуки А в кількості щонайменше 20 мг.
Втілення 58. Спосіб за будь-яким із втілень 8-57, що включає пероральне введення людині сполуки А в кількості 5-500 мг на добу.
Втілення 59. Спосіб за втіленням 58, що включає пероральне введення людині сполуки А в кількості 20-150 мг на добу.
Втілення 60. Спосіб за втіленням 58, що включає пероральне введення людині сполуки А в кількості 100 мг на добу.
Втілення 61. Спосіб за будь-яким із втілень 1-60, що включає пероральне введення людині сполуки А в дозі 0,05-2,0 мг/кг.
Втілення 62. Спосіб за втіленням 61, що включає пероральне введення людині сполуки А в дозі 0,1-1,0 мг/кг.
Втілення 63. Спосіб за втіленням 61, що включає пероральне введення людині сполуки А в дозі 0,2-0,5 мг/кг.
Втілення 64. Сполука для використання при лікуванні захворювання, розладу або стану, пов'язаного з дисфункцією калієвих каналів Км7, у людини, яка потребує такого лікування, яке є
М-(4-(6-фтор-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-іл)-2,6-диметилфеніл|-3,3-диметилбутанамідом і вводиться зазначеному індивідові пероральним шляхом під час або після їжі.
Зо Втілення 65. Сполука для використання при лікуванні захворювання, розладу або стану, пов'язаного з дисфункцією калієвих каналів Км7, у людини, яка потребує такого лікування, яке є
М-(4-(6-фтор-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-іл)-2,6-диметилфеніл|-3,3-диметилбутанамідом і вводиться зазначеному індивідові пероральним шляхом у період часу від ЗО хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після приймання їжі. 35 Втілення 66. Сполука для застосування за втіленням 63 або 64, причому спосіб за даним винаходом приводить до активації калієвих каналів Км7.
Втілення 67. Сполука для застосування за втіленням 65, у якому калієвий канал Км7 вибирають із одного або більше каналів Км7.2, Км7.3, Км7.4 і Км7.5.
Втілення 68. Сполука для застосування за втіленням 66, причому спосіб за даним 40 винаходом вибірковий відносно активації калієвого каналу Км7, який обирають з одного або більше Км7.2, Км7.3, Км7.4 і Км7.5, а також Км7.1.
Втілення 69. Сполука для застосування за будь-яким із втілень 63-67, у якому захворювання, розлад або стан є судорожним розладом.
Втілення 70. Сполука для застосування за втіленням 68, у якому судорожний розлад є 45 епілепсією з фокальними нападами в дебюті захворювання.
Втілення 71. Сполука для використання при лікуванні судорожного розладу у людини, яка цього потребує, яка є /М-І4-(б-фтор-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-іл)-2,6-диметилфеніл|-3,3- диметилбутанамідом і вводиться зазначеному індивідові пероральним шляхом під час або після їжі. 50 Втілення 72. Сполука для використання при лікуванні судорожного розладу у людини, яка цього потребує, яка є /М-І4-(б-фтор-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-іл)-2,6-диметилфеніл|-3,3- диметилбутанамідом і вводиться зазначеному індивідові пероральним шляхом у період часу від хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після приймання їжі.
Втілення 73. Сполука для застосування за втіленням 56 або 57, пероральне введення якої людині приводить до збільшення значень одного або більше із показників Стах, АОСім, Гтах 260 їж» для цієї сполуки в даного індивіда в порівнянні зі значеннями цих показників при пероральному прийманні такої ж кількості цієї сполуки натще.
Втілення 74. Сполука для використання при збільшенні значень одного або більше із показників Стах, АС, Ттах або ї5х» для цієї сполуки в людини, перорально, що приймає цю бо речовину, яка Є ІМ-(4-(6-фтор-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-іл)-2,6-диметилфеніл|-3,3-
диметилбутанамідом і вводиться зазначеному індивідові пероральним шляхом під час або після їжі, у результаті чого збільшуються значення одного або більше із показників Стах, АОСіп, Птах або 2-х» для цієї сполуки в даного індивіда в порівнянні зі значеннями зазначених показників при пероральному прийманні такої ж кількості цієї сполуки натще.
Втілення 75 Сполука для використання при збільшенні значень одного або більше із показників Стах, АШСіп, Ттах або їх» для цієї сполуки в людини, яка приймає цю сполуку перорально, яка Є ІМ-(4-(6-фтор-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-іл)-2,6-диметилфеніл|-3,3- диметилбутанамідом і вводиться зазначеному індивідові пероральним шляхом у період часу від 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після приймання їжі, у результаті чого збільшуються значення одного або більше із показників Стах, АОСіп, ТГтах 260 ї5»» для цієї сполуки в даного індивіда в порівнянні зі значеннями вказаних показників при пероральному прийманні такої ж кількості цієї сполуки натще.
Втілення 76. Сполука для використання при зниженні її дози, яка вводиться людині, яка цього потребує, пероральним шляхом у рамках схеми лікування і є М-І4-(6-фтор-3,4-дигідро-1 Н- ізохінолін-2-іл)-2,6-диметилфеніл|-3,3-диметилбутанамідом, причому знижена доза вводиться перорально під час або після їжі й вона менша, ніж та доза, яка потрібна була б для досягнення таких самих значень одного або більше із показників Стах, АОСім, ТГтах або ї2х» для цієї сполуки при її пероральному введенні даному індивідові натще.
Втілення 77. Сполука для використання при зниженні її дози, яка вводиться людині, яка цього потребує, пероральним шляхом у рамках схеми лікування і є М-І4-(6-фтор-3,4-дигідро-1 Н- ізохінолін-2-іл)-2,6-диметилфеніл|-3,3-диметилбутанамідом, причому знижена доза вводиться перорально в період часу від 30 хвилин перед прийманням їжі до 2 годин після приймання їжі, і вона менша, чим та доза, яка потрібна була б для досягнення таких самих значень одного або більше із показників Стах, АШСін, Гтах або ї5х» для цієї сполуки при її пероральному введенні даному індивідові натще.
Втілення 78. Сполука для застосування за будь-яким із втілень 73-77, у якому пероральне введення цієї сполуки людині приводить до збільшення Стах для цієї сполуки в даного індивіда в порівнянні зі значенням цього показника при пероральному прийманні такої ж кількості цієї сполуки натще.
Зо Втілення 79. Сполука для застосування за втіленням 78, у якому відношення значення С птах після перорального приймання цієї сполуки за даним винаходом до значення вказаного показника після перорального приймання такої ж кількості цієї сполуки натще перевищує 1,3.
Втілення 80. Сполука для застосування за втіленням 78, у якому відношення значення С птах після перорального приймання цієї сполуки за даним винаходом до значення вказаного показника після перорального приймання такої ж кількості цієї сполуки натще перевищує 2.
Втілення 81. Сполука для застосування за втіленням 78, у якому відношення значення С птах після перорального приймання цієї сполуки за даним винаходом до значення вказаного показника після перорального приймання такої ж кількості цієї сполуки натще перевищує 3.
Втілення 82. Сполука для застосування за втіленням 78, у якому збільшення значення Стах становить щонайменше 50 95.
Втілення 83. Сполука для застосування за втіленням 78, у якому збільшення значення Стах становить щонайменше 100 95.
Втілення 84. Сполука для застосування за будь-яким із втілень 73-78, у якому пероральне введення цієї сполуки за даним винаходом людині приводить до збільшення Асі для цієї сполуки в даного індивіда в порівнянні зі значенням вказаного показника при пероральному прийманні такої ж кількості цієї сполуки натще.
Втілення 85. Сполука для застосування за втіленням 84, у якому відношення значення
АШМсСів після перорального приймання цієї сполуки за даним винаходом до значення вказаного показника після перорального приймання такої ж кількості цієї сполуки натще перевищує 1,3.
Втілення 86. Сполука для застосування за втіленням 84, у якому відношення значення
АШМсСів після перорального приймання цієї сполуки за даним винаходом до значення вказаного показника після перорального приймання такої ж кількості цієї сполуки натще перевищує 1,5.
Втілення 87. Сполука для застосування за втіленням 84, у якому відношення значення
АШМсСів після перорального приймання цієї сполуки за даним винаходом до значення вказаного показника після перорального приймання такої ж кількості цієї сполуки натще перевищує 1,8.
Втілення 88. Сполука для застосування за втіленням 84, у якому збільшення значення АШс пі становить щонайменше 50 95.
Втілення 89. Сполука для застосування за втіленням 84, у якому збільшення значення АШОспі становить щонайменше 75 95. бо Втілення 90. Сполука для застосування за будь-яким із втілень 73-89, у якому пероральне введення людині цієї сполуки за даним винаходом приводить до збільшення Ттах для цієї сполуки в даного індивіда в порівнянні зі значенням вказаного показника при пероральному прийманні такої ж кількості цієї сполуки натще.
Втілення 91. Сполука для застосування за втіленням 90, у якому відношення значення Т тах після перорального приймання цієї сполуки за даним винаходом до значення вказаного показника після перорального приймання такої ж кількості цієї сполуки натще перевищує 1,3.
Втілення 92. Сполука для застосування за втіленням 90, у якому відношення значення Т тах після перорального приймання цієї сполуки за даним винаходом до значення вказаного показника після перорального приймання такої ж кількості цієї сполуки натще перевищує 1,8.
Втілення 93. Сполука для застосування за втіленням 90, у якому відношення значення Т тах після перорального приймання цієї сполуки за даним винаходом до значення вказаного показника після перорального приймання такої ж кількості цієї сполуки натще перевищує 2.
Втілення 94. Сполука для застосування за втіленням 75, у якому збільшення значення Т тах становить щонайменше 50 95.
Втілення 95. Сполука для застосування за втіленням 90, у якому збільшення значення Т тах становить щонайменше 75 95.
Втілення 96. Сполука для застосування за будь-яким із втілень 73-95, у якому пероральне введення людині цієї сполуки за даним винаходом приводить до збільшення їх» для цієї сполуки в даного індивіда в порівнянні зі значенням вказаного показника при пероральному прийманні такої ж кількості цієї сполуки натще.
Втілення 97. Сполука для застосування за втіленням 96, у якому відношення значення іа після перорального приймання речовини за даним винаходом до значення вказаного показника після перорального приймання такої ж кількості цієї сполуки натще перевищує 1,2.
Втілення 98. Сполука для застосування за втіленням 96, у якому відношення значення іа після перорального приймання речовини за даним винаходом до значення вказаного показника після перорального приймання такої ж кількості цієї сполуки натще перевищує 1,4.
Втілення 99. Сполука для застосування за втіленням 96, у якому збільшення значення іх» становить щонайменше 20 95.
Втілення 100. Сполука для застосування за втіленням 96, у якому збільшення значення іх»
Зо становить щонайменше 35 95.
Втілення 101. Сполука для використання при лікуванні судорожного розладу в людини, яка цього потребує, яка є М-І4-(б-фтор-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-іл)-2,6-диметилфеніл|-3,3- диметилбутанамідом і вводиться в організм перорально, у результаті чого один або більше із фармакокінетичних показників для цієї сполуки приймає наступні значення:
Стах - або » 40 нг/мл;
АШМсСів - або » 2500 нг-ч:мл"
Ттах - або » 3,25 год. або їх»; х або » 130 год.
Втілення 102. Сполука для використання при підвищенні пасивного порога моторної відповіді (КМТ) або активного порога моторної відповіді (АМТ) у людини, яка цього потребує, яка є М-І(4-(6-фтор-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-іл)-2,6-диметилфеніл|-3,3-диметилбутанамідом і вводиться в організм перорально.
Втілення 103. Сполука для застосування за втіленням 102, у якому підвищення пасивного порога моторної відповіді (КМТ) або активного порога моторної відповіді (АМТ) пропорційне концентрації цієї сполуки в плазмі крові.
Втілення 104. Сполука для використання при зниженні кортико-спинальної або кортикальної збудливості в людини, яка цього потребує, яка є М-І4-(6-фтор-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-іл)-2,6- диметилфеніл|-3,3-диметилбутанамідом і вводиться в організм перорально.
Втілення 105. Сполука для застосування за будь-яким із втілень 64-89, яка вводиться людині в кількості 2-200 мг.
Втілення 106. Сполука для застосування за втіленням 105, яка вводиться людині в кількості 2-100 мг.
Втілення 107. Сполука для застосування за втіленням 105, яка вводиться людині в кількості 5-50 мг.
Втілення 108. Сполука для застосування за втіленням 105, яка вводиться людині в кількості 10, 20 або 25 мг.
Втілення 109. Сполука для застосування за втіленням 105, яка вводиться людині в кількості 20 мг.
Втілення 110. Сполука для застосування за будь-яким із втілень 64-107, яка вводиться 60 людині в кількості щонайменше 20 мг.
Втілення 111. Сполука для застосування за будь-яким із втілень 64-110, яка вводиться людині в кількості 5-500 мг на добу.
Втілення 112. Сполука для застосування за втіленням 111, яка вводиться людині в кількості 20-150 мг на добу.
Втілення 113. Сполука для застосування за втіленням 111, яка вводиться людині в кількості 100 мг на добу.
Втілення 114. Сполука для застосування за будь-яким із втілень 64-113, яка вводиться людині в дозі 0,05-2,0 мг/кг.
Втілення 115. Сполука для застосування за втіленням 114, яка вводиться людині в дозі 0,1- 1,0 мг/кг.
Втілення 116. Сполука для застосування за втіленням 114, яка вводиться людині в дозі 0,2- 0,5 мг/кг. 4.4. Додаткові пронумеровані втілення
Втілення Та. Спосіб лікування судорожного розладу в людини, яка цього потребує, що включає введення їй терапевтично ефективної кількості сполуки А пероральним шляхом під час або після їжі.
Втілення 2а. Спосіб за втіленням 1а, у якому пероральне введення терапевтично ефективної кількості сполуки А людині приводить до збільшення біологічної доступності й ступеня впливу сполуки А в порівнянні із цими параметрами при пероральному уведенні цієї сполуки натще.
Втілення За. Спосіб за втіленням 2а, у якому пероральне введення терапевтично ефективної кількості сполуки А людині приводить до збільшення максимальної концентрації цієї сполуки в плазмі крові (Стах) і ступеня її впливу на організм, оцінюваного за площею під кривою концентрація-час (АС) у порівнянні із зазначеними показниками при пероральному уведенні сполуки А натще.
Втілення 4а. Спосіб за втіленням За, у якому відношення значення Стах після перорального введення терапевтично ефективної кількості сполуки А під час або після їжі до значення вказаного показника після перорального введення терапевтично ефективної кількості цієї сполуки натще перевищує 1,3.
Зо Втілення 5а. Спосіб за втіленням За, у якому відношення значення АОС після перорального введення терапевтично ефективної кількості сполуки А під час або після їжі до значення вказаного показника після перорального введення терапевтично ефективної кількості цієї сполуки натще перевищує 1,3.
Втілення ба. Спосіб за будь-яким із втілень 1а2-5а, у якому терапевтично ефективна кількість сполуки А становить від близько 0,05 мг/кг до близько 2,0 мг/кг.
Втілення 7а. Спосіб збільшення біологічної доступності й ступеня впливу сполуки А в людини, що приймає цю речовину перорально в терапевтично ефективній кількості для лікування судорожного розладу, причому зазначений спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки А пероральним шляхом під час або після їжі.
Втілення ва. Спосіб за втіленням 7а, у якому пероральне введення терапевтично ефективної кількості сполуки А приводить до збільшення максимальної концентрації цієї сполуки в плазмі крові (Стах) і ступеня її впливу на організм, оцінюваного за площею під кривою концентрація-час (АС) у порівнянні із зазначеними показниками при пероральному уведенні сполуки А натще.
Втілення 9а. Спосіб за втіленням 8а, у якому відношення значення Стах після перорального введення терапевтично ефективної кількості сполуки А під час або після їжі до значення вказаного показника після перорального введення терапевтично ефективної кількості цієї сполуки натще перевищує 1,3.
Втілення 1О0а. Спосіб за втіленням 8а, у якому відношення значення АЦС після перорального введення терапевтично ефективної кількості сполуки А під час або після їжі до значення вказаного показника після перорального введення терапевтично ефективної кількості цієї сполуки натще перевищує 1,3.
Втілення 1Т1а. Спосіб за будь-яким із втілень 7а-10а, у якому терапевтично ефективна кількість сполуки А становить від близько 0,05 мг/кг до близько 2,0 мг/кг.
Приклади
Описані нижче дослідження проводилися з метою визначити вплив їжі (якщо він є) на біологічну доступність і ступінь впливу сполуки А при її пероральному уведенні в організм людини. Подальші дослідження проводилися з метою оцінити ефект сполуки А (якщо він є) на кортикальну збудливість, застосовуючи метод транскраніальної магнітної стимуляції (ТМ5). 60 5.1. Приклад 1. Дослідження на приматах, відмінних від людини
Описане нижче дослідження проводилося з метою визначити ефект їжі при пероральному уведенні сполуки А приматам, відмінним від людини. 5.1.1. Піддослідні тварини
У цьому дослідженні використовували макаків-крабоїдів (Масаса Газсісціагів) з
В'єтнаму.(п-3). На момент дослідження цим трьом особинам було приблизно по 4,5 роки, маса тіла становила 4,7-5,1 кг.
Протягом дослідження піддослідні тварини одержували сертифікований корм для приматів (ТеКіааФ Сепійеа ріеї 2050С). У групі 1 трьох мавп не годували протягом ночі й давали їжу через 4 години після введення препарату. У групі 2 ті ж три особини не їли протягом ночі, після чого одержували корм за приблизно 1 годину до введення препарату й потім через 4 години після введення препарату. У таблиці 1 представлені дані про споживання тваринами запропонованої їжі в групі 2.
Таблиця 1
Споживання їжі в групі 2 1 Усі мавпи не їли з вечора, що передує введенню препарату. Приблизно за 1 годину до введення препарату тваринам давали півбанана, скибочку хліба й половину добової норми галет. Реєстрували, скільки чого з'їдене. Через 4 години після введення препарату тваринам знову давали їжу. 5.1.2. Одиниці дозування для перорального приймання
Одиниці дозування для перорального введення представляли собою капсули, які містили сполуку А в кількості близько З мг/кг. Капсули заповнювали вранці перед уведенням препарату й тримали за кімнатної температури аж до моменту введення тварині. капсули, що залишилися, зберігали при -20 б. 5.1.3. Уведення препарату
Капсули вводили тваринам якнайглибше в порожнину рота за допомогою шприца-пістолета для введення таблеток тваринам або видозміненого зонда для примусового годування. Для забезпечення повного проковтування капсули після неї мавпі в рот уводили шприцом 10 мл води. Кожна особина одержувала одну капсулу на приймання. Ті самі особини приймали препарат двічі з інтервалом 96 годин вимивання між дозами. (Див. таблицю 2.)
Група 1. Напередодні введення препарату в другій половині дня всіх мавп зважували.
Особина 22 пручалася введенню препарату. Після декількох спроб цій тварині дали перепочинок, після чого вдалося ввести препарат.
Група 2. У день уведення препарату всіх тварин вранці зважували. Усі особини прийняли
Зо препарат без пригод.
Таблиця 2
Кількість препарату, що вводиться і дози (кг) (мг/кг)
5.1.4. Забір крові
У піддослідних тварин за допомогою шприца з голкою брали зразки крові (близько 2,0 мл) з великої підшкірної вени стегна або латеральної підшкірної вени передпліччя, поміщали у вакуумні пробірки, що містять етилендиамінтетраацетат калію (К»ЕОТА) і тримали на вологому льоді до моменту відділення плазми. Забір крові проводили в момент уведення препарату (час "нуль"; 0,0 годин) і через 0,5; 1; 2; 4; 8; 12; 24 і 48 годин після введення препарату. 5.1.5. Обробка зразків крові
Цільну кров поміщали в пробірки з К"ЕЮОТА і центрифугували зі швидкістю 3200 об/хв протягом 10 хвилин при температурі приблизно 5 "С. Отримані зразки плазми ділили кожний на дві аліквоти й кожну аліквоту негайно переносили в надписану пробірку; напис містив номер досліду, час забору крові, ідентифікаційний номер (ІФ) тварини й опис зразка. Одну із двох аліквот кожного зразка тримали при температурі -20ж25 "С до відправлення на аналіз. Іншу аліквоту зберігали при -20ж5 "С. Еритроцити утилізували.
Усі зразки піддавали стандартній обробці для дослідження біоаналітичними методами. 5.6. Результати
Таблиця З
Концентрація сполуки А в плазмі крові у самців макаків-крабоїдів після перорального введення сполуки А у разовій дозі З мг/кг натще 0101 06111110 нини шин 21111111 6ю ИЙ 1 281117 1111111111111113841 0101 06111110 1 2 нн жиинннннш хни 0101 06111110
З
81
Таблиця 4
Концентрація сполуки А в плазмі крові у самців макаків-крабоїдів після перорального введення капсули зі сполукою А в дозі З мг/кг після їжі
Концентрація (нг/мл) 0101 б5 11111110 1 286171771111111111111150411 0101 а. 1 2 28611152 0101 б5 11111110
З
28617116
Таблиця 5
Зведення фармакокінетичних показників для сполуки А в плазмі крові в самців макаків-крабоїдів після перорального введення цієї сполуки у формі капсул у дозі З мг/кг під час або після їжі (група 2) або натще (група 1)
Час Середнє значення Стандартне М (год.) (нг/мл) відхилення (нг/мл) 01711101 1111111011ї1з3 7705 Її ..ЮюЮЙД0 11 ющЩщ0 |! з ( 1 1178. 499 2 щЩщЩ | 124 | з
Таблиця 5
Зведення фармакокінетичних показників для сполуки А в плазмі крові в самців макаків-крабоїдів після перорального введення цієї сполуки у формі капсул у дозі З мг/кг під час або після їжі (група 2) або натще (група 1) 15 рень (год.) (нг/мл) відхилення (нг/мл) 01711101 1111111011ї1з3 2 12811111 17111111554..... | 722 | з
М - кількість особин
Таблиця 6
Зведення фармакокінетичних показників для сполуки А в плазмі крові в самців макаків-крабоїдів після перорального введення цієї сполуки у формі капсул у дозі З мг/кг під час або після їжі (група 2) або натще (група 1)
Їх» Т тах А!ПШсСіазі АМсСіпоьв 711 97 1 8 1 384 | 869. | щЦ- ІЗ ( 7211-1712 1 75 | 1940 | - 11817171 - 1 12 | 537 | 1650 | - 80 | 5 ющЩфЗ- | 23 | 184 | 56 | - 711 701 118 1 504 | 7120 | 180 72-51 БЮ юж712 1 675 | го | щ - "п 21778 ЇЇ - 1 4 1 7852 | 17900 | - о Середнє | 101 | 8 | 654 | 1640. | 1180 ( 80 | щ- 1 4-4 1 1714 | 46 | - 5О - стандартне відхилення 5.1.7. Обговорення
У дослідженні на приматах, відмінних від людини, не спостерігалося істотного впливу їжі на показники Стах або АОС для сполуки А при пероральному уведенні цієї сполуки. Дані, наведені в таблиці 5 представлені в графічній формі на Фіг. 1. 5.2. Приклад 2. Дослідження на людях
Щоб визначити вплив їжі на біологічну доступність і ступінь впливу сполуки А на організм людини було проведено відкрите рандомізоване перехресне дослідження у двох періодах з порівнянням умов приймання препарату (натще/під час або після їжі), у якому взяли участь 9 здорових дорослих некурящих чоловіків і жінок (останні - тільки без дітородного потенціалу) не молодше 18 і не старше 55 років.
Дане дослідження складалося із двох періодів впливу - періоду 1 і періоду 2. Кожний з них тривав 7 діб; сполуку А вводили в день 1. Між цими двома періодами був інтервал (період "вимивання") 10 діб. Випробуваних розділили випадковим чином на дві групи. У ході періоду 1 в одній групі випробувані одержували перорально препарат (сполуку А) натще, а в іншій групі - таку ж дозу цієї сполуки під час або після їжі. Та група, у якій у періоді 1 препарат давали натще, у періоді 2 одержувала її під час або після їжі; і навпаки.
В обох періодах дослідження в день 1 кожний випробуваний приймав перорально 20 мг сполуки А (4 капсули, що містять по 5 мг сполуки А).
У тому періоді, коли випробуваний приймав препарат (капсули зі сполукою А) "на ситий шлунок", він не їв протягом ночі (щонайменше 10 годин), після чого одержував на сніданок висококалорійну їжу з високим вмістом жирів відповідно до рекомендацій Управління з контролю якості харчових продуктів, медикаментів і косметичних засобів США (ЕБА). Сніданок починався за 30 хвилин і завершувався за 10 хвилин до приймання препарату. Як правило, сніданок включав 2 скибочки підсушеного хліба з вершковим маслом, яєчню з 2 яєць, 2 шматочка бекону, 4 унції смаженої картоплі й 8 унцій незбираного молока. Після приймання препарату випробуваний не їв протягом щонайменше 4 годин.
У тому періоді, коли випробуваний приймав капсули зі сполукою А натще, він не їв протягом ночі (щонайменше 10 годин), після чого проковтував препарат і не їв ще 4 години. В обох періодах випробуваним дозволялося пити воду за бажанням, за винятком 1 години до й 1 години після приймання препарату.
У всіх випробуваних брали зразки крові для визначення концентрації сполуки А в плазмі.
Забір крові проводився в момент приймання препарату (час "нуль"; 0,0 годин) і через 0,5; 1,0; 1,5;2,0;3,0:54,0;56,0; 8,0; 12,0; 24,0; 32,0; 48,0 і 144,0 годин після приймання препарату. 5.2.1. Результати
Дані про концентрації сполуки А в плазмі крові (нг/мл) у випробуваних, які приймали сполуку
А перорально після їжі, представлені в Таблиці 7.
Дані про концентрації сполуки А в плазмі крові (нг/мл) у випробуваних, які приймали сполуку
А перорально натще, представлені в Таблиці 8.
Порівняння середніх значень концентрації сполуки А в плазмі крові (нг/мл) у випробуваних, які приймали її після їжі, і в тих, хто приймав такий же препарат натще, ілюструються фіг. 2.
Фармакокінетичні показники для сполуки А в випробуваних, які приймали 20 мг цієї сполуки після їжі, представлені в Таблиці 9.
Фармакокінетичні показники для сполуки А у випробуваних, які приймали 20 мг цієї сполуки натще, представлені в Таблиці 10.
Таблиця 7
Концентрація сполуки А в плазмі крові випробуваних, які приймали 20 мг цієї сполуки перорально після їжі дит І ОТИТ 0.00 |0,50|1,011,5|2,013,01 4,01 6,0 18,0 |12,024,0132,0 |48,0|144,0
Індивід | Періо Умови . (Ме) д прийман Концентрація сполуки А (нг/мл) ня 1 111 після їжі (0,00 10,0011,07|6,07|23,8157,5160,0131,0122,3114,7 11,9 11,618,761 5,06 5 | 1 (післяїжі 0,00 0,0017,27 (22,3|24,6|58,5|52,7 44,6133,1 24,6 114,5 10,9 18,44 3,99 6 | 2 (післяїжі |2,05 4,06130,6158,3|57,7| 104 |81,0 56,7/36,5 23,0117,4. 15,6 І15,61 7,91 7 1 1.1 після їжі 0,00 10,0010,0010,0013,94|46,1139,2 33,9122,1 17,7 10,5 8,60 16,77 5,33 8 1 2 (післяїжі | 1,43 1,3011,62/1,91|2,9017,50114,7 16,4139,2 24,0111,4.10,018,031 5,56 8 | 1 Цпісляїжі 0,00 0,0015,89133,9160,6190,3|66,7 46,4 135,3 28,0116,9 14,6 | 12,51 6,89
Кількістьвипробуваних| 9 91919191 9191919 919 9191 9 "Мінімальне значення 10,00 (0,0010,0010,00|2,9017,50114,7 16,4 22,1114,7110,5/ 8,60 16,77 3,68 / Максимальне значення |2,92 4,06130,6158,3160,61| 104 |81,0 63,6 152,0 35,6 17,4. 15,6 |15,61 8,82
Середнєгеометричне | | | / (17,0144,0|49,5 39,9133,0 22,3115,6 11,619,501 5,72
Коефіцієнт варіації (95) середнього 166 | 113 |156,1141,7129,9129,1118,1118,6 124,61 29,7 геометричного
Зо
Таблиця 8
Концентрація сполуки А в плазмі крові випробуваних, що приймали 20 мг цієї сполуки перорально натще 11111111 Номінальнийчас(оду.7//://ОССССС:::СК 777 еюівюроюртороюрогог воно ео|рео опо Г
Індиві Умови дивІД Період) прий- Концентрація сполуки А (нг/мл) (Ме) мання 2 | 1 |натще|0,0010,00110,7)12,7|11,7|8,6118,03 5,0816,0819,05|8,87|10,816,42. 1,951
З | 1 |натще|0,0010,0014,6619,21|10,9110,616,93 3,75 |3,62 14,28 |4,28|5,67|4,74 2,64. 4 | 1 |натще|0,0010,00|35,9137,1|29,8|21,4|15,6 10,2|18,32 18,62 |9,5317,6017,14 4,21 6 | 1 |натще|0,0010,00|12,3)15,7|19,8|22,4|17,6 9,46|7,2616,25|11,219,3018,80 3,16. 7 | 2 |натще|4,451448|10,3)15,6|16,2116,0115,4 9,35|8,65 110,1 |12,3|112,01101. Й - 8 | 1 |натще|0,0010,0018,24|9,62|10,218,21|7,10 4,16|13,71 |2,71|6,0915,09Ц14,42 2,06 9 | 2 |натще|244/2,96|7,62|11,9|21,1115,8|118,0 12,719,97 13,2 |15,0111,3112,1 5,91. о ет тт тя: випробуваних відхилення сенкан ЕЕ реве / Мінімальне значення (0,00 10,00 |4,66 19,21 |10,218,211Щ16,93 3,75 | 3,62 (2,71 |4,28|5,09|4,42 1,951 "Медіанне значення 10,0010,00|10,9 | 12,7 |13,9111,1Ц110,58,59|7,2618,62|9,8319,3018,19 3,13 (Середнєгеометричне, | |11,0114,0115,5|12,9|111,1 7,14|6,5417,1819,1618,56|7,48 3,201
Коефіцієнт варіації (90) середнього 59,4143,1 36,31 39,4141,7145,2|38,7151,1137,7| 30,61 34,31 39,4 геометричного
Таблиця 9
Фармакокінетичні показники у випробуваних, які приймали 20 мг сполуки А перорально після їжі - - Умови Т тах Стах А!ПШсСіазі АШсСіп Чо АОСех Тр
Післяїж| 1 | післяїж | 400 | 600 | 1410 2130 777771. 2 | післяїж | 400 | 775 | 1530 1950 7777... | 2 | післяїж | 300 | 661 | 1590 2790 7777... | 2 | післяїж | 800 | 520 | 2020 4710 77771. 1 | післяїж | 3,00 | 585 | 1500 1960 77771. 2 | післяїж | 3,00 | 704 | 2230 3560 77771. 1 | післяїж | 300 | 461 | 1230 2690 7777... | 2 | післяїж | 800 | 392 | 1330 2500 777... 1 | післяїж | 300 | 903 | 2050 3110
Середнє 777771 433 | 660 | 1650 2820 0,707 1230 1950 (Медіаннезначення.д 5300 | 600 | 1530 2690 2230 4710 1620 2710
Таблиця 10
Фармакокінетичні показники у випробуваних, які приймали 20 мг сполуки А перорально натще - - Умови Т тах Стах АШМсСіазі Асі чо АОСехі Гола 72 | 1 | натще | 750 | 7127 | 8І6 | 960 | 150 | Б 6 | 1 | натще | 300 / 224 | 1040 | 1350 | 229 | 677 8 | 1 | натще | 200 | 7102 | 547 | 803 | 319 | 863 9 | 2 | натще | 2600 | 211 | 1460 | 2410 | 395 | 11
Як свідчать отримані в цьому дослідженні фармакокінетичні дані, біологічна доступність і ступінь впливу на організм для сполуки А значно зростали, коли цю речовину вводили перорально після їжі, у порівнянні із прийманням натще. Такий результат важко було очікувати, виходячи з аналогічних експериментів з іншими приматами (не Ното заріеп5), результати яких, представлені вище в прикладі 1, не показали ніякого ефекту їжі. 5.3. Приклад З3.Дослідження дії однократних і багаторазових наростаючих доз сполуки А на людях
Перше дослідження дії сполуки А за участю людей було проведене з метою оцінити безпеку, переносимість і фармакокінетику цієї сполуки при пероральному прийманні в однократних і багаторазових наростаючих дозах (5АБО і МАО відповідно). 5.3.1. Методи
У фазі однократного введення (ЗАЮ) 32 здорових добровольця були випадковим чином розділені (співвідношення рандомізації 3:1) на дві групи: в одній групі випробувані приймали сполуку А перорально в наростаючій дозі (5, 15, 20, 25 або 30 мг), а в іншій - плацебо. У цьому дослідженні був передбачений адаптивний план. У когорті за перехресним планом оцінки ефекту їжі (М-10) випробувані одержували однократну дозу 20 мг. Також у підгрупі з 8 випробуваних чоловічої статі визначали кортикальну збудливість методом транскраніальної магнітної стимуляції (ТМ5) (див. приклади 4 і 5).
Оцінювали ефект багаторазового перорального приймання сполуки А (по 15 мг один раз на добу) натще (протягом 7 діб) і після їжі (протягом 10 діб). Також визначали ефект багаторазового приймання сполуки А по 25 мг один раз на добу після їжі протягом 10 діб.
Сполуку А випробувані одержували у формі капсул з негайним вивільненням умісту. У всіх когортах брали серійні зразки плазми крові для визначення фармакокінетичних показників.
Оцінка безпеки в ході всього дослідження включала відстеження негативних явищ (АЕ), проведення клінічних лабораторних аналізів, визначення основних показників стану організму, електрокардіографію, фізикальне обстеження й оцінку за шкалою вираженості суїцидальних тенденцій Колумбійського університету. 5.3.2. Фармакокінетика
Зо При введенні сполуки А раз на день фармакокінетичний профіль характеризувався низьким відношенням пікової дії до залишкової. При введенні натще ступінь впливу сполуки А був меншим пропорційно дозі, причому поглинання сполуки А збільшувалося під впливом їжі (Ас іп зростала приблизно в 1,8 рази). При багаторазовому уведенні сполуки А перорально після їжі ступінь її впливу зростав пропорційно дозі. На 6-у - 9-у добу досягався явний стаціонарний стан, судячи з того, що 90 95 довірчий інтервал (СІ) для співвідношення експозиції препарату (АС) у послідовні дні становив 0,8 - 1,25.
Таблиця 11
Фармакокінетичні показники в плазмі крові (середнє ж 50) для когорти однократного приймання в наростаючих дозах (ЗА).
Показник Сполука А 5 мгг2| Сполука А 15 | Сполука А 20 | Сполука А 25 | Сполука А 30
М-3 мга (М-З мга (М-6 мг? (М-6 мга (М-6
Т тах (год.) 3,1752,47 4,50-2,60 3,6952,05 4,51-1,22 3,17-41,48
Стах (нг/мл) 7,13-6,12 27,3511,1 31,5521,1 45,8-14,3 35,5ж833,5 49,231,1 41,9531,1 48,9214,7 97,2518,0 63,4х28,2 74,6ж250,5 3281141 3762220 4825130 3695219 нг-ч-Мл
АОСох (нгочмлі| е1,3ж54,2 397166 7095337 14702270 8375280 а Випробуваний не їв 8 годин до й 1 годину після приймання препарату.
Ь За 30 хвилин до приймання препарату випробуваний з'їдав стандартний сніданок, після приймання препарату не їв 4 години. с ан-З32 год. у когортах з дозою 5 і 15 мг; 72 год. у когортах з дозою 20 і 30 мг; 146 год. у когорті з дозою 25 мг. 5О - стандартне відхилення
Таблиця 12
Фармакокінетичні показники в плазмі крові (середнє х 503) для когорти багаторазових наростаючих доз (МАЮ)
Сполука А Сполука А
Сполука А . с.
Показник |) 15 мг раз на день натще? 15 . сла 25 мг раз на день після іжіг
М-6 мг після їжіг (М-6) М-6
День | Деньї | День7 / Деньї | Деньї0 | Деньї | Деньто 2,6841,15 | 2,6941,19 | 4,37-1,85 | 3,690,506 | 4,38:1,86 4,99:-1,69 10,5ж42,01 | 4515411, | 35,9:11,9 60,8а11,2 49,6215,7 96,7-8,6 тиф) | 71 - | 16768 7-1 23954179 | 7 щ--- ющ | 2183136 125532,9 1575200 35324105 10205246 5925133 17204198 нг-ч-Мл аУ дні 1 і 7 випробуваний не їв 8 годин до й 4 години після приймання препарату, у дні 2-6 випробуваний не їв 8 годин до й 1 годину після приймання препарату
Ьь За 30 хвилин до приймання препарату випробуваний з'їдав стандартний сніданок, після приймання препарату не їв 4 години. 5О - стандартне відхилення. 5.3.3. Безпека
Як однократне, так і багаторазове введення сполуки А випробувані переносили добре при
Стах до 104 нг/мл (при однократному уведенні) і 107 нг/мл (при багаторазовому уведенні).
Негативні явища, що мали місце, здебільшого були помірно або слабко вираженими й проходили самі по собі; ці прояви були подібні з негативними ефектами протиепілептичних ліків того ж типу, що й сполука А (наприклад, запаморочення, седативний ефект). Не відзначалося важких побічних ефектів, не було випадків смерті, клінічно значимих змін електрокардіограми або відхилень від норми в результатах лабораторних аналізів.
Отримані результати свідчать про те, що сполука А безпечна й добре переноситься при досліджених дозах (до 30 мг при однократному уведенні й до 25 мг один раз на добу при багаторазовому уведенні).
Фармакокінетичний профіль, що спостерігався (включаючи період ефективного напівжиття » 24 годин), указує на перевагу схеми введення сполуки А один раз на добу у формі препарату з негайним вивільненням, що забезпечує досягнення стаціонарного стану через тиждень приймання, причому немає необхідності в титруванні. 5.4. Приклад 4. Пілотне дослідження з застосуванням транскраніальної магнітної стимуляції.
Транскраніальна магнітна стимуляція (ТМ5) у комбінації з електроміографією (ЕМС) і електроенцефалографією (ЕЕС) дозволяє визначити пасивний і активний пороги моторної відповіді (КМТ/АМТ) і ТМ5-викликані потенціали головного мозку (ТЕР), а ці дані говорять про вплив ліків на кортико-спинальну й кортикальну збудливість. Деякі протиепілептичні ліки, як було показано, викликають значне збільшення пасивного порога моторної відповіді й впливають на викликані магнітною стимуляцією потенціали, що вказує на зрушення убік кортико- спинального/кортикального гальмування.
У пілотному дослідженні застосовували метод ТМ5 для того, щоб неінвазивним шляхом визначити, чи впливає сполука А (у дозах 10, 15 і 20 мг) на кортикальну збудливість. Це дослідження повинне було дати інформацію для розрахунків розміру вибірки в більш великому рандомізованому подвійному сліпому перехресному дослідженні ефекту сполуки А з плацебо- контролем і застосуванням методу ТМ5 (М-20). 5.4.1 Методи
У це відкрите пілотне дослідження із застосуванням методу ТМ5 обрали вісім здорових чоловіків-правшів у віці 21-35 років з масою тіла 62,4 - 95,4 кг, які брали участь у фазі 1 першого дослідження ефекту перорального введення сполуки А за участю людей. Перед тим, як випробуваний приймав сполуку А, і через 2 і 4 години після цього реєстрували пасивний поріг моторної відповіді, викликані потенціали й електроенцефалограму. Робили спектральний аналіз електроенцефалограми в стані спокою. Для того, щоб визначити вплив сполуки А на амплітуду
ТМ5-викликаних потенціалів, проводили аналіз експерименту з односуб'єктним дизайном з використанням І-критерію стосовно до множини незалежних вибірок. Для кластерного аналізу використовували множинні порівняння й перестановочний критерій. 5.4.2. Результати
Через 4 години після приймання 20 мг сполуки А (Св плазмі - 505-410 нг/мл) спостерігалося зменшення амплітуди довголатентних (пізніх) потенціалів, викликаних магнітною стимуляцією (наприклад, піків на 180-й мілісекунді (Р180) після стимулу 1,9220,03 мкВ; р«е0,01; М-3). У дозах 10 мг (М-2) ї 15 мг (М-3) при середній концентрації в плазмі крові 23,1 нг/мл і 36,3 нг/мл
Зо відповідно сполука А не викликала через 4 години після стимуляції значних і стійких змін ТМ5- викликаних потенціалів. При дозі сполуки А 20 мг через 4 години після стимуляції пасивний поріг (КМТ) моторної відповіді зростав на 4,32-50-6 95 у порівнянні з вихідним рівнем (стендова доповідь 3.282) і на електроенцефалограмі в стані спокою збільшувалася потужність осциляцій у тета-діапазоні. Доза 20 мг сполуки А була обрана для перехресного дослідження подвійним сліпим методом при плацебо-контролі з використанням транскраніальної магнітної стимуляції.
На Фіг. З можна бачити, що сполука А викликає збільшення порогів моторної відповіді (але не короткоїнтервального внутрішньокоркового гальмування (5ІСІ)), обумовлених шляхом транскраніальної магнітної стимуляції в комбінації з електроміографією (ТМБ/ЕМО). Чорні стовпчики відповідають ефекту (зміна величини порога в порівнянні з вихідним значенням, виражена як частка у відсотках від максимально можливого виходу магнітного стимулятора; середнє значення ж стандартна помилка середнього) через 2 години після приймання препарату, сірі - через 4 години. При дозі 10 мг М-2; при дозі 15 мг М-3. У дозі 10 мг сполука А не викликала зміни активного порога моторної відповіді. При дозі 10 мг М-2; при дозах 15 і 20 мг
М-8. 5.5. Приклад 5. Перехресне дослідження з використанням транскраніальної магнітної стимуляції
У рандомізованому дослідженні подвійним сліпим методом при плацебо-контролі з використанням транскраніальної магнітної стимуляції вивчали безпеку, переносимість, фармакокінетику й фармакодинаміку однократного введення сполуки А в здорових чоловіків - правшів.
Метою дослідження було 1) оцінити безпеку й переносимість, а також визначити фармакокінетичні показники для сполуки А при її однократному пероральному введенні в здорових чоловіків; 2) охарактеризувати ефекти сполуки А на підставі даних про кортикальну збудливість, отримані шляхом застосування методу транскраніальної стимуляції в комбінації з електроенцефалографією і електроміографією, у порівнянні із плацебо.
У цьому дослідженні брали участь 20 здорових чоловіків-правшів, яких випадковим чином розділили на групи (співвідношення рандомізації 1:11). У День 1 в одній групі випробувані приймали один раз 20 мг сполуки А, в іншій плацебо. Потім у день 7 тим, хто приймав препарат, давали плацебо й навпаки (перехресне дослідження). 60 Випробуваних починали відбирати за 27 діб до дня 1. Для періоду 1 дослідження відібраних індивідів запрошували в місце проведення дослідження, де вони одержували препарат (сполуку
А або плацебо) у день 1, а в день 2 ішли. Потім був період "вимивання" тривалістю 6 діб, після чого для періоду 2 дослідження тих же випробуваних знову запрошували в лабораторію й у день 7 давали їм препарат або плацебо в зазначеному вище порядку й у день 8 вони йшли. У день 14 усі випробувані відвідували клінічне відділення для амбулаторного обстеження, у день 37 їх опитували телефоном.
Випробувані приймали препарат під час або після їжі, але момент часу її введення щодо приймання їжі мінявся протягом дослідження: їжу з високим вмістом жирів давали в період від 2 годин перед уведенням препарату до 1 години після введення, їжу стандартного складу - у період від 30 хвилин перед уведенням препарату до 2,5 годин після введення.
Вивчення безпеки включало реєстрацію негативних явищ, клінічні лабораторні аналізи, визначення основних показників стану організму, електрокардіографію, фізикальне обстеження й оцінку за шкалою вираженості суїцидальних тенденцій Колумбійского університету.
Вивчення фармакокінетики включало визначення наступних показників: максимальної концентрації речовини в плазмі крові (Стах), проміжку часу, протягом якого досягається максимальна концентрація (Ттах), кінцевого періоду напіввиведення (ї/2), константи швидкості виведення (А7), площі під кривою концентрація-час від ОО до 24 годин (АСо-гап), площі під кривою концентрація-час від О до моменту досягнення останньої кількісно визначної концентрації (АОСо-на«), площі під кривою концентрація-час від 0 нескінченно (Асо-п), частки (у відсотках) від площі під кривою концентрація-час, обумовленої екстраполяцією від ав нескінченно іпіпйу (96АШсСехнар), уявний загальний кліренс після перорального введення (СІ /КЕ),
СІ, нормалізований за масою тіла, середній час утримання від 0 до останньої кількісно визначної концентрації (МКТіа»у, середній час утримання, екстрапольований до нескінченності (МАТ) уявний обсяг розподілу в кінцевій фазі (М7/РЕ) і М2/Е, нормалізований за масою тіла.
Вивчення фармакодинаміки включало електроенцефалографію в стані спокою (К5-ЕЕС); визначення пасивного й активного порогів моторної відповіді (КМТ і АМТ), і короткоїнтервального внутрішньокоркового гальмування (5ІСІ)) шляхом транскраніальної магнітної стимуляції в комбінації з електроміографією (ТМ5-ЕМО), а також експерименти з використанням транскраніальної магнітної стимуляції в комбінації з електроенцефалографією (ТМ5-ЕЕС). 5.5.1. Фармакокінетичний аналіз
У цьому дослідженні фармакокінетичні показники узагальнювали двома способами. По- перше, їх розраховували, якщо це виявлялося можливим, використовуючи зразки крові, зібрані протягом кожного з 24-годинних періодів (24 години після приймання препарату) забору зразків, для періодів дослідження 1 і 2 окремо. По-друге, фармакокінетичні показники визначали, використовуючи зразки, зібрані крім 24-годинних періодів забору зразків (наприклад, у дні 7/8 і/або 14). У тих випробуваних, які одержували сполуку А в першому періоді дослідження, зразки для визначення фармакокінетичних показників, узяті до приймання плацебо, давали додаткові моменти часу після 24 годинного періоду. У тих індивідів, які одержували сполуку А в другому періоді дослідження, не було додаткових моментів для фармакокінетичних визначень після 24- годинного періоду до дня 14, коли брали додатковий зразок. Таким чином, для випробуваних, які потрапили в групу, де сполуку А давали в другому періоді дослідження, перш, ніж проводився додатковий забір зразків у день 14, не було фармакокінетичних даних для моментів часу поза 24-годинного періоду. Повний набір даних для фармакокінетичного профілю складався з даних, отриманих для 16 індивідів, у яких зразки брали й після 24-годинного періоду. У наведеному нижче обговоренні фармакокінетичних показників використовувався, як правило, повний набір даних для фармакокінетичного профілю, оскільки він дозволяв більш точно визначити фармакокінетичні показники.
Спочатку випробувані одержували препарат через 2 години після приймання їжі з високим вмістом жирів і через 1 годину після введення препарату з'їдали відносно жирний обід. Після перегляду фармакокінетичних профілів ("наосліп", тобто без прив'язки до індивідів) для перших 8 випробуваних було вирішено знизити вміст жирів у їжі на обід з метою скоротити проміжок часу до Ттах, так щоб Стах виявилося в межах часових рамок вимірювань методом транскраніальної магнітної стимуляції. Також змінили розклад прийому їжі щодо моментів уведення препарату: перед уведенням препарату приймання їжі призначили не за 2 години, а за 30 хвилин. Крім того, знизили вміст жирів у їжі на сніданок. Усі ці зміни були зроблені заради того, щоб був вищим рівень препарату в плазмі крові протягом періодів застосування транскраніальної магнітної стимуляції. Розклад і характер їжі для кожного індивіда зазначено в таблиці 13. У цілому, незважаючи на зміни складу їжі й часу її приймання щодо моменту 60 введення препарату не спостерігалося чіткої різниці в Стах або Ттах. Фармакокінетичні дані представлені тут без категоризації за вмістом їжі або часом її приймання щодо моменту введення препарату.
Таблиця 13
Характеристика їжі й розклад її приймання щодо моменту введення препарату
Індивіди препарат препарат . За 2 години до 1 година після жиріва вмістом жирів препарату препарату
З високим вмістом За 2 години до 1 година після 912, 919, 914, 918 жирів введення Стандартна введення й препарату препарату
З високим вмістом За 0,5 години до 2,5 години після 927, 925, 928, 924 жирів введення Стандартна введення й препарату препарату
За 0,5 години до 2,5 години після 930, 934, 933, 937, Стандартна введення Стандартна введення 938, 941, 940, 942 препарату препарату а Крім індивіда 910, який одержував стандартну їжу до введення препарату 5.5.1.1. Концентрація сполуки А в плазмі крові
Для складання фармакокінетичного профілю визначали концентрацію сполуки А в плазмі крові залежно від часу. У ті моменти часу, коли проводилася транскраніальна магнітна стимуляція (через 2, 4 і 6 год. після введення препарату) середні значення концентрації сполуки
А становили (х стандартне відхилення) відповідно 15,9521,4 нг/мл; 30,2ж221,1 нг/мл і 42,1-191 нг/мл.
Між періодами дослідження 1 і 2 різниці в середніх значеннях Стах або Ттах не спостерігалося (див. таблицю 14). Загальний час до досягнення максимальної концентрації сполуки А в плазмі крові варіював від 1,9 до 12 годин, причому середній час становив 7,8 год.; це вказувало на те, що в більшості випробуваних проведення транскраніальної стимуляції через 2, 4 і 6 годин після введення сполуки А попадає в період до Т тах.
У випробуваних, які в періоді 2 дослідження одержували плацебо, спостерігалися низькі, але вимірні рівні сполуки А на початку цього періоду, причому Стах становило від 3,34 нг/мл до 9,61 нг/мл (середнє значення 5,84 нг/мл).
Таблиця 14
Фармакокінетичні показники за періодами дослідження, у цілому й для повного фармакокінетичного профілю
Доза сполуки А 20 мг
Статистичний . . Обидва Повний
Показник параметр о) о) періоди фармакокінетичний с с М-20 профіль (М-16)
Стах Середнє 5 50 | 60,2517,3 58,3ж29,94 59,2513,8 60,1-114,9 (нг/мл) 29,9-77,1 46,2-79,4 29,9-79,4 29,9-79,4
Ттах (год/) тах «ТОД. 1,9-12 1,92-8,15 1,92-12 1,92-12
АШсСо-га Середнє хз 50 693-184 681-142 687-160 692-151 (нг-ч-мл" 383-951 358-869 358-951 383-951
Сіаві Середнє 5 50 | 16,4ж5,61 16,43,87 16,4-4,69 4,525-1,82 (нг/мл) 10,1-27,8 7,1-21,3 7,1-27,8 1,33-7,67
Тіаві (год) Середнє 5 50 | 23,68ж240,375 | 23,8:30,213 | 23,8:0,299 235581,5
Ал. 23,1-24,3 23,5-24,1 23,1-24,3 142-360
Зб
Таблиця 14
Фармакокінетичні показники за періодами дослідження, у цілому й для повного фармакокінетичного профілю
Показник Статистичний Період 1 Період 2 Обидва Повний - параметр (М-10) (М-10) періоди фармакокінетичний
М-20 профіль (М-16) 5О - стандартне відхилення. 5.5.1.2. Інші показники для повного фармакокінетичного профілю
Зведення інших фармакокінетичних показників представлено в таблиці 15. Середнє значення АШСви склало 2370 нгч:"мл", включаючи зразки, отримані при спостереженні випробуваних після проведення періодів 1 і 2 дослідження, якщо такі були взяті. Значення
АШсСіп за тим же обсягом даних склало 3155 нг"ч:мл"; медіанне значення екстрапольованої частини площі склало 19,9 95 (від 10,6 до 40,5 95). Відносно високе значення екстрапольованої частини площі в деяких випробуваних указує на те, що показники, розраховані по Аз? (наприклад, напіввиведення, МКтТім, кліренс і обсяг розподілу) слід аналізувати з обережністю; можливо, вони мають більш високу природню варіабельність між індивідами.
Середнє значення нормалізованого обсягу розподілу (М727/Б), що становить 16,3 л/кг, набагато перевищує загальний обсяг крові при середній масі тіла 72,3 кг, що вказує на розподіл сполуки А не тільки в плазмі крові, але й у навколишніх тканинах.
Кліренс, нормалізований за масою тіла (СІ /Е), склав 97,5 мл/ч/кг (що дорівнює приблизно 1,6 мл/хв/кг). Ця величина відбиває кліренс із плазми, а не із цільної крові. Однак навіть із обліком гематокрита вона набагато менша загального печіночного кровотока, що становить 17 мл/хв/кг (СагіївІеє К.М. еї аї!., зцї 1992, 33:92-97), що вказує на мале виведення речовини.
Таблиця 15
Фармакокінетичні показники (повний набір даних) дозі сполуки А 20 мг (М-16 11111111 Середнеж5О | Від-до///:УЗ 5О - стандартне відхилення. 5.5.1.3. Висновки
Сполука А після перорального введення в організм у кількості 20 мг повільно поглинається, і медіанне значення максимальної концентрації в плазмі крові досягається приблизно через 8 годин після введення. Будучи поглинена, вона розподіляється із плазми крові в навколишні тканини й повільно зникає із загального кровотока зі швидкістю нижче печіночного кровотока, що вказує на мінімальне видалення (метаболічне перетворення) у печінці. Середній час напівжиття сполуки А становить 127 годин (від 48,2 год. до 306 год.), середній час утримання - 102 год. (від 33 до 304 год.), причому ці значення, можливо, занижені, тому що в ряду випробуваних відзначені показники У5АШОсСехнар більше 20 95 аж до 40 95.
Тривалість "вимивання" між періодами 1 і 2 дослідження не була достатньою для того, щоб
Зо у випробуваних, які одержували плацебо в періоді 2, рівень сполуки А в організмі, що становив у середньому 3,1 нг/мл (від 1,3 нг/мл до 6,8 нг/мл) став нижче границі кількісного визначення.
5.5.2. Фармакодинамічний аналіз
Усім 20 випробуваним робили транскраніальну магнітну стимуляцію в комбінації з електроміографією і електроенцефалографією у день 1 і в день 7 до введення препарату й через 2 і 4 години після введення. Через те, що фармакокінетичний аналіз виявив тривалу фазу поглинання сполуки А, проводили додаткові вимірювання через б годин після введення препарату. Додаткові вимірювання через б годин включали визначення пасивного порога моторної відповіді в 16 випробуваних, визначення активного порога моторної відповіді в 8 випробуваних, яким також робили електроенцефалограму в стані спокою й транскраніальну магнітну стимуляцію в комбінації з електроенцефалографією.
Індивідові 912 у період приймання сполуки А не робили ніяких процедур для фармакодинамічного аналізу через 2 години після введення препарату, тому що в нього мав місце виражений побічний ефект (блювота). Індивідові 940 у період приймання плацебо через 2 години після приймання препарату не робили транскраніальну магнітну стимуляцію через технічні проблеми; йому робили тільки електроенцефалограму в стані спокою й визначили пасивний поріг моторної відповіді.
Визначали, як змінюється ефект сполуки А, а саме її вплив на фармакодинамічні маркери, у часі (порівнювали результати вимірювань, зроблені через 2, 4 і б годин після введення препарату з аналогічними даними, отриманими до приймання препарату) і залежно від його концентрації (порівнювали результати вимірювань, зроблених після введення препарату протягом фази його найбільшого впливу, з вихідними значеннями).
Зазначені аналітичні методи застосовували до всіх випробуваних (п-20) і до тих індивідів (п-16), у яких рівень сполуки А в плазмі крові перевищував найбільшу концентрацію, установлену як ефект переносу в періоді приймання плацебо (див. таблицю 16).
Таблиця 16
Індивідуальні значення концентрації сполуки А в плазмі крові, отримані за 5 хвилин до застосування методу транскраніальної магнітної стимуляції в комбінації з електроміографією і електроенцефалографією
Індивід і 90а | 0 | 608 | щ - | 0 | 0 1 - 908. | 642 | 765 | щ --1 605 | 7 | - 90 | 472 | 387 |. - | 0 | 0 1 - 7907. | т5Б | 892 |ЮДБЮюКЮюЮ - | 496 | 4955 | - / 7912 | 34 | 484 | 497 | 0 | 0 | 0 7919... | ..ЮЦ0 | 165 | 72 | 527 | 448 | 556 918 | 106 | 245 | 470 | 0 | 0 | 0 9255 | 0 | 491 | 376 | 0 | 0 | 0 9288 | 0 | 254 | 443 | 0 | 0 | 0 934 | 257 | 607 | 576 | 0 | 0 | 0 7933. | що | 223 | 5352 | 0 | 0 | 0 938. | 107 | 521 1522 | 0 | 0 | 0 94 | 0 | 877 | Бі | 804 | 815 | 822 940 | 252 | 419 | 794 | 0 | 0 | 0 відхилення а Індивіди, у яких концентрація сполуки А в плазмі крові не перевищувала рівня ефекту переносу, що спостерігався в період приймання плацебо (рівень ефекту переносу становив 8,22 нг/мл, спостерігався в індивіда 941 через 6 годин після введення препарату в період приймання плацебо). Індивідів 901, 925, 928 і 930 не включили в аналіз залежності ТМ5- викликаних потенціалів і осциляцій від часу й від концентрації препарату і їм не робили електроенцефалограму в стані спокою (п-16). В індивіда 925 концентрація сполуки А в плазмі крові через 6 годин після її введення досягала 37,6 нг/мл, але йому визначали тільки пасивний поріг моторної відповіді в цей момент часу ь Ці індивіди одержували препарат і процедури до того, як до протоколу дослідження був включений додатковий момент часу для вимірювань (6 годин після приймання препарату). 5.5.2.1. Електричні потенціали, викликані транскраніальною магнітною стимуляцією
Електричні потенціали, викликані транскраніальною магнітною стимуляцією (ТЕР), розраховували шляхом усереднення електроенцефалограм без артефактів, знятих у різних умовах експерименту (див. таблицю 17).
Таблиця 17
Електроенцефалограми без артефактів
До введення Через 2 год. після | Через 4 год. після | Через 6 год. після препарату введення введення введення препарату препарату препарату 5О - стандартне відхилення.
Розглядалися наступні компоненти ТМ5-викликаних потенціалів (Р - позитивні піки, М - негативні) згідно з літературними джерелами: Р25 (15-35 мс), М45 (35-70 мс), Р7О (70-80 мс),
М1Т00 (80-145 мс) ії РІ80 (145-230 мс), де в дужках зазначений узятий інтервал часу (ТОЇ).
Значення ТОЇ вибирали на підставі об'єднаного середнього, отриманого шляхом усереднення викликаних потенціалів, і дотримувалися цих значень у ході аналізу даних вимірювань, зроблених до введення препарату й після введення. Для аналізу змін ТМ5-викликаних потенціалів у результаті приймання препарату ми вибрали шукану область (КОЇ), яка складалася з 27 каналів над і навколо точки стимуляції (ліва точка М') і відповідної контрлатеральної точки ("ЕС1", "ЕС3", "СБ" "С1", "б3", "05" "СРІ", "ОРЗ", "СРБ", "РІ", "РЗ", "РБ""б2" "бра" "Р", "Еб2г", "Еба" "Об" "б2г", "ба" "6" "бр2", "Ср", "СРБ" "Ра", "РА", "РБ".
Для аналізу значимості змін амплітуди ТМ5-викликаних потенціалів під впливом сполуки А використовували множинні порівняння й і-критерій для залежних вибірок (дані до приймання препарату в порівнянні з даними після приймання препарату) стосовно до кожного значення ТОЇ для всіх електродів у межах зазначеної шуканої області (КОЇ). Для корекції при множинних порівняннях (наприклад, електроди, моменти часу) проводили кластерний аналіз, використовуючи непараметричні й перестановочний критерії, як це робиться в програмному комплексі Рієїа Тгір.
Отримана сукупність просторово-часових параметрів електричних потенціалів, викликаних транскраніальною магнітною стимуляцією, узгоджується з раніше описаним у літературі (Фіг. 4-
А). Ранні компоненти потенціалів (М15, Р25) локалізуються переважно в стимульованій лівій точці М11, за ними іде виражена негативність над контрлатеральною точкою, що відповідає М45.
Зо Компоненти М100 і Р1І80 підтверджують оптимальну топографічну відтворюваність над лівою центральною й центральною фронтальною областями відповідно (Фіг. 4-В). При порівнянні даних, отриманих до введення препарату (плацебо в порівнянні зі сполукою А), не виявлено істотної різниці (р»0,05). Ці результати відносяться до наборів даних для 20 випробуваних (п-20) ї 16 (п-16). Фіг. 4 демонструє, що приймання сполуки А приводить до значної зміни ранніх ТМ5-викликаних потенціалів (М45 і Р180).
Концентраційний аналіз (М-16). Для оцінки ефекту сполуки А при найвищій її концентрації в плазмі крові, що спостерігалася в ті моменти часу, у які робили транскраніальну магнітну стимуляцію, порівнювали дані, отримані до введення препарату й після його введення, застосовуючи кластерний аналіз і використовуючи перестановочний критерій. Відповідні дані для плацебо не показували яких-небудь істотних змін, а от для сполуки А відзначалося зниження амплітуди ранніх компонентів ТМ5-викликаних потенціалів, обмірюваних через 15-35 ме (розмах амплітуди раннього комплексу М15-Р25:4,5 мкВ у порівнянні з 6,0 мкВ; р«0,05), через 45 мо (М45: -2,3 мкВ у порівнянні з -3,0 мкВ; р«е0,01) і через 180 мс (Р180: 2,2 мкВ у порівнянні з 3,0 мкВ; ре0,01) після магнітного імпульсу (Фіг. 4-О, Фіг. 5). Фіг. 6 демонструє, що сполука А викликає значні зміни ТМ5-викликаних потенціалів і зниження кортикальної збудливості.
Часовий аналіз (індивіди, що випробовували вплив сполуки А на момент вимірювань).
Порівнювали дані вимірювань, зроблених до приймання сполуки А і після її приймання, щоб оцінити ефект через 2 години (п-15), 4 години (п-16) і 6 годин (п--7) після введення препарату в індивідів з адекватним впливом сполуки А в перші 6 годин; при цьому застосовували кластерний аналіз і перестановочний критерій. У порівнянні з даними, отриманими до введення сполуки А, через 2 і 4 години після введення перший комплекс М15-Р25 був знижений (р-0,008 і р-0,02 відповідно). Також через 4 години після введення сполуки А спостерігалося значне пригнічення
М45 (р-0,03), М100 (р-0,04) і Р180 (р-0,004) (див. Фіг. 7).
Інші порівняння не мали статистичної значимості (р»0,05). Плацебо не викликало істотних змін (р»0,05).
Часовий аналіз (усі індивіди, доступні для проведення ТМ5). Порівнювали дані вимірювань, зроблених до приймання сполуки А і після її приймання, щоб оцінити ефект через 2 години (п-19), 4 години (п-20) і 6 годин (п-8) після введення препарату у всіх індивідів, доступних для проведення ТМ5; при цьому застосовували кластерний аналіз і перестановочний критерій. У порівнянні з даними, отриманими до введення сполуки А, через 2 і 4 години після введення перший комплекс М15-Р25 був знижений (р-0,006 і р-0,01 відповідно). Також через 4 години після введення сполуки А спостерігалося значне пригнічення М45 (р-0,03), ії Р180 (р-0,02). Ці результати свідчать, що сполука А впливає на ТМ5-викликані потенціали й знижує кортикальну збудливість.
Інші порівняння не мали статистичної значимості (р»0,05). Плацебо не викликало істотних змін (р»0,05).
Зо 5.5.2.2. Електрична активність, викликана транскраніальною магнітною стимуляцією
При стимуляція моторної кори лівої півкулі одиночними магнітними імпульсами спостерігався ряд змін у наступній осциляторній активності. До приймання сполуки А (вихідний рівень активності) магнітні імпульси викликали раннє зростання потужності осциляції в тета/альфа-діапазоні частот, після чого знижувалася потужність осциляції в бета-діапазоні (десинхронізація) і наприкінці відзначалося пізніше збільшення потужності осциляції в бета- діапазоні.
Дані про вплив сполуки А на ТМ5-викликану осциляцію оцінювали шляхом кластерного аналізу, використовуючи перестановочний критерій, у такий же спосіб, як і у випадку ТМ5- викликаних потенціалів. ТМ5-викликану осциляцію до й після приймання сполуки А порівнювали в тета- (4-7 Гц), альфа- (8-12 Гу) і бета- (13-30 Гу) діапазонах частот в інтервалі часу від 30 мс (перша точка частотно-часової площини без артефактів) до 800 мс. Ми віддали перевагу цьому методу заздалегідь обумовленого набору часових вікон, оскільки не було єдиної думки, які часові вікна потрібні при аналізі ТМ5-викликаної осциляції. Крім того статистичний підхід, що застосовувався нами, на основі кластерного аналізу підходить для попереднього аналізу ефекту лікарського препарату, тому що зводить до мінімуму неправильно-позитивні результати у випадку множини часових точок.
Концентраційний аналіз (М-16). Порівнювали дані вимірювань при транскраніальній магнітній стимуляції, зроблених до приймання сполуки А і після її приймання, щоб оцінити ефект препарату при найвищій його концентрації в плазмі крові на момент проведення вимірювань; при цьому застосовували кластерний аналіз і перестановочний критерій. Сполука А викликала пригнічення ранньої ТМ5-викликаної осциляції в тета-діапазоні частот (р«0,001; значний ефект спостерігався від ЗО мс до 390 мс), в альфа-діапазоні (р-0,02; значний ефект спостерігався від 220 мс до 400 мс) і зростання потужності ТМ5-викликаної осциляції в бета- діапазоні частот (р-0,04; значний ефект спостерігався від 220 мс до 310 мс).
Інші порівняння не мали статистичної значимості (р»0,05). Плацебо не викликало істотних змін (р»0,05).
Часовий аналіз (індивіди, що випробовували вплив сполуки А на момент вимірювань).
Порівнювали дані вимірювань, зроблених до приймання сполуки А і після її приймання, щоб оцінити ефект через 2 години (п-15), 4 години (п-16) і 6 годин (п-7) після введення препарату; бо при цьому застосовували кластерний аналіз і перестановочний критерій. У порівнянні з даними,
отриманими до введення сполуки А, через 2 години після введення сполука А не впливала на
ТМ5-викликану осциляцію, тоді як через 4 години вона викликала пригнічення ранньої ТМ5- викликаної осциляції в тета-діапазоні частот (р-0,03; значний ефект спостерігався від 30 мс до 180 мс), в альфа-діапазоні (р-0,03; значний ефект спостерігався від 250 мс до 390 мс) і посилення ТМ5-викликаної десинхронізації в бета-діапазоні частот (р-0,04; значний ефект спостерігався від 250 мс до 330 мс). Нарешті, через б годин після приймання сполуки А спостерігалося значне пригнічення осциляції в тета-діапазоні (р«0,001; значний ефект спостерігався від ЗО мс до 280 мс).
Інші порівняння не мали статистичної значимості (р»0,05). Плацебо не викликало істотних змін (р»0,05).
Часовий аналіз (усі індивіди, доступні для проведення ТМ5). Порівнювали дані вимірювань, зроблених до приймання сполуки А і після її приймання, щоб оцінити ефект через 2 години (п-19), 4 години (п-20) і 6 годин (п-8) після введення препарату; при цьому застосовували кластерний аналіз і перестановочний критерій. У порівнянні з даними, отриманими до введення сполуки А, через 2 години після введення спостерігалася тенденція до пригнічення ТМ5- викликаної осциляції в тета-діапазоні. Через 4 години після введення сполуки спостерігалося пригнічення ТМ5-викликаної осциляції в альфа-діапазоні (р-0,03; значний ефект спостерігався від 250 мс до 400 мс) Через б годин після приймання сполуки А відзначалося значне пригнічення осциляції в тета-діапазоні (р-0,03; значний ефект спостерігався від 80 мс до 300 мс) і тенденція до пригнічення в альфа-діапазоні (для тенденції до пригнічення р-0,07; 270-390
Ме).
Інші порівняння не мали статистичної значимості (р»0,05). Плацебо не викликало істотних змін (р»0,05). 5.5.2.3. Електроенцефалограма в стані спокою
Оцінювали електричну активність на рівні порога спрацьовування ЕЕС-датчика в дельта- (2- 4 Гу), тета- (4-7 Гц), альфа- (8-12 Гу) і бета- (13-30 Гц) діапазонах частот, застосовуючи швидке перетворення Фур'є (ЕЕТ). Оцінювали потужність осциляції на всіх частотах від 2 до 30 Гц із дозволом за частотою 0,5 Гц. Для оцінки відмінностей між показаннями всіх ЕЕс-датчиків до й після приймання сполуки А застосовували непараметричні, перестановочний (1500
Зо перестановок) і І-критерії для залежних вибірок.
Концентраційний аналіз (М-16). При високій концентрації сполуки А в плазмі крові осциляторна активність у стані спокою суттєво змінювалася, а саме підсилювалася осциляція в дельта- (р«0,001), тета (р-0,01) і бета- (р-0,005) діапазонах частот. Плацебо викликало посилення осциляції в тета-діапазоні (р-0,001); усі інші порівняння не показали істотних результатів.
Розраховували різницю між даними, отриманими до приймання сполуки А і після нього, і потім проводили статистичне порівняння розрахункових значень різниці (величина після введення препарату мінус величина до введення препарату) для сполуки А і для плацебо. У порівнянні із плацебо сполука А викликала загальне посилення осциляторної активності в дельта- (р«е0,001), тета- (р-0,02), і бета- (р-0,003) діапазонах частот (див. Фіг. 8).
Часовий аналіз (індивіди, що випробовували вплив сполуки А на момент вимірювань).
Порівнювали дані вимірювань, зроблених до приймання сполуки А і після її приймання, щоб оцінити ефект через 2 години (п-15), 4 години (п-16) і 6 годин (п-7) після введення препарату; при цьому застосовували кластерний аналіз і перестановочний критерій.
При порівнянні даних, отриманих до й після введення сполуки А, виявлялося значне посилення низькочастотної осциляції (для різниці через 2 години після приймання препарату в дельта-діапазоні р-0,001, у тета-діапазоні р-0,01; для різниці через 4 години після приймання препарату в дельта-діапазоні р«0,001, у тета-діапазоні р-0.01) і осциляції в бета-діапазоні частот (для різниці через 2 години після приймання препарату р-0.01; для різниці через 4 години після приймання препарату р«е0,001) (див. Фіг. 9).
Що стосується плацебо, то через 4 години після його приймання відзначалося посилення осциляції в тета-діапазоні (р-0,003). Інші порівняння не мали статистичної значимості (р»0,05).
Часовий аналіз (усі індивіди, доступні для проведення ТМ5). Порівнювали дані вимірювань, зроблених до приймання сполуки А і після її приймання, щоб оцінити ефект через 2 години (п-19), 4 години (п-20) і 6 годин (п-8) після введення препарату; при цьому застосовували кластерний аналіз і перестановочний критерій.
При порівнянні даних, отриманих до й після введення сполуки А, виявлялося значне посилення низькочастотної осциляції (для різниці через 2 години після приймання препарату в дельта-діапазоні р«е0,001, у тета-діапазоні р-0,006; для різниці через 4 години після приймання бо препарату в дельта-діапазоні р«0,001, у тета-діапазоні два кластери - з р-0,08 ії р-0,03) і осциляції в бета-діапазоні частот (для різниці через 2 години після приймання препарату р-0,005; для різниці через 4 години після приймання препарату р«е0,001; для різниці через 6 годин після приймання препарату р-0,009).
Після приймання плацебо підсилювалася осциляція в дельта-діапазоні (для різниці через 2 години після приймання плацебо два кластери - з р-0,02 і р-0,04; для різниці через 4 години після приймання плацебо два кластери - з р-0,004 і р-0,01), у тета-діапазоні (для різниці через 4 години після приймання плацебо р«еб0,001; для різниці через 6 годин після приймання плацебо р-0,009), у альфа-діапазоні (для різниці через 6 годин після приймання плацебо р-0,04) і в бета-діапазоні (для різниці через 6 годин після приймання плацебо р-0,04). Інші порівняння не мали статистичної значимості (р»0,05). 5.5.2.4. Транскраніальна магнітна стимуляція в комбінації з електроміографією
Пасивний і активний пороги моторної відповіді виражають як відношення до максимального виходу стимулятора (95М50). Викликану лікарським препаратом (сполукою А) зміну показників, обумовлених при транскраніальній стимуляції в комбінації з електроміографією (ТМ5-ЕМОС), оцінювали в три моменти часу (через 2, 4 і 6 годин після приймання препарату) і в той момент часу, коли вплив ліків на організм найбільший (при найвищій концентрації сполуки А в плазмі крові). 5.5.2.4.1. Пасивний поріг моторної відповіді
Окремі й усереднені значення вихідного рівня пасивного порога моторної відповіді (ЕМТ) і його зміни на кожний із зазначених моментів часу для всіх 20 випробуваних представлені в таблиці 18. У чотирьох індивідів (901, 925, 928 і 930) не спостерігалося значного впливу сполуки
А за даними транскраніальної магнітної стимуляції. В індивіда 912 не вдалося зареєструвати пасивний поріг моторної відповіді через 2 години після приймання сполуки А.
Таблиця 18
Значення пасивного порога моторної відповіді (ЕМТ), виражені як відношення (у відсотках) до максимального виходу стимулятора (95М50), до й після приймання сполуки А/плацебо
Індивід 7 - - 7 : - 9018 | 47 | 0 | 0 1-1 47 | 0 | 1 | - 808 | 49. | я | 7 1 - 1 51 | 31 7 | - еюо | 44 | з | З | - 1 й | 1 | 1-5 807. | 62 | 1 | 3 | - | 62 | 0 | 0 | - 92 | 63 | 0 | 0 1 0 1 6 | - | 6 | 8 899 | 65 | 0 | 0 її 1 66 | 0 | о | 4 94 | 39 | 0 | 0 1 0 1 з | 2 | з | 4 898 | 52 | 2 | 3 | 2 | 5 | з | 5 | 6 бра | 49 | 1 | 0 її 0 1 БЮ щ 48 | 1 | 1 | 4 930 | 48 | 1 | 1 1 1 1 49 | 0 | о | о 934 | 45 | 0 | 2 1 2 1 46 | з | з | 7 933 | 48 | 0 | 0 її о 48 | 0 | о | з 937 | 66 | 0 | 0 1 2 1 6 | 0 | 2 | 7 938 | 57 | 0 | 0 1 1 1 55 | 0 | з | з 84 | 7 | 0 | 010 7 | 6 | 6 | 6 940 | 39 | 0 | 7 1 7 1 з | 2 | 4 | 8
Середнє | 542 | 04 | 0,7 | 09 |ЙЮюк 537 | 15 | зи | 49 а Індивіди, у яких був низький рівень сполуки А в плазмі крові на момент транскраніальної магнітної стимуляції (див. таблицю 16). ь Індивіди, що одержували препарат до того, як у дизайн експерименту був доданий момент часу "через 6 годин після приймання препарату", с В індивіда 912 у цей момент часу не вдалося зареєструвати пасивний поріг моторної відповіді. 5О - стандартне відхилення.
Не відзначалося істотної різниці у вихідних значеннях КМТ між індивідами, що приймали сполуку А, і тими, хто приймав плацебо. Сполука А викликала значне збільшення пасивного порога моторної відповіді, що свідчило про зниження кортикальної збудливості (див. Фіг. 10 і 11). Спостерігався явний зв'язок між ефектом сполуки А і її середньою концентрацією в плазмі крові, причому через 6 годин після введення сполуки А ЕМТ змінювався більш ніж на 4 95. Фіг. 8 демонструє, що пасивний поріг моторної відповіді зростає пропорційно концентрації сполуки А в плазмі крові, причому через 6 годин після приймання сполуки А збільшення КМТ становить у середньому (7 стандартна помилка середнього) 4,920,7 96. Це значне підвищення пасивного порога моторної відповіді свідчить про зниження кортико-спинальної збудливості й тим самим про взаємозв'язок фармакокінетики й фармакодинаміки препарату. 5.5.2.4.2. Активний поріг моторної відповіді
Для визначення активного порога моторної відповіді (АМТ) випробуваного просили стискати рукою балон нагнітача манометра із силою, що становить 2095 від його індивідуальної максимальної сили стискання. У таблиці 19 представлені індивідуальні й середні значення АМТ для кожного з моментів часу (через 2, 4 і 6 годин) до й після введення сполуки А або плацебо. В індивіда 912 при прийманні сполуки А, і 940 при прийманні плацебо, через 2 години після приймання препарату не вдалося зареєструвати АМТ.
Не відзначалося істотної різниці у вихідних значеннях АМТ між прийманням сполуки А і прийманням плацебо. Після приймання сполуки А спостерігалося зростання АМТ. Через 6 годин після приймання сполуки А зміна АМТ, значно відрізнялася від такого для плацебо (р«е0,01).
Таблиця 19
Значення активного порога моторної відповіді (АМТ), виражені як відношення (у відсотках) до максимального виходу стимулятора (95М50), до й після приймання сполуки А/плацебо
Індивід До До 8013 | 37 | 0 | 0 | - | 38 | 0 | 0 | - 808 | 39 | 1 | 1 | - | 40 | 2 | 2 | - 80 | 94 | 0 | 0 | - | з | 4 | 4 | - 907. | 46 | 7 | 7 | - 1 46 | 0 | 0 | - 912 | 52 | 4 | ле | ла | 45 | - | 0 | о 99 | 50 | 0 | 0 | 0 | 50 | 0 | 0 | о 914 | 30 | 1 | 1 | 1 1 29 | з | з | 6 98 | 42 | 1 | 1 | 0 | м | 1! | 17 | 1 927. | 55 | 0 | 0 | 0 | 57 | 2 | з | о 8253 | 37 | 0 | 0 | 0 | 37 | 1 | 0 | о 88283. | 37 | 5 | 5 | 5 | з38 | 0 | о | 2 924 | 37 | 0 | 2 | 1 | з5 | 1! | з | з 9303 | 39 | 0 | 0 | 0 | 40 | 0 | 0 | т 934 | 936 | 1 | 1 | 1 | з6 | 0 | 2 | з 933 | 96 | 0 | 1 | 1 | з6 | 0 | о | 4 937. | 53 | 7 | 7 | 7 | 5 | 0 | 0 | 1 938 | 43 | 0 | 0 | 0 | м | 0 | 2 | з 9841 | 55 | 0 | 0 | 0 | 56 | 1! | 1! | 2
Таблиця 19
Значення активного порога моторної відповіді (АМТ), виражені як відношення (у відсотках) до максимального виходу стимулятора (95М50), до й після приймання сполуки А/плацебо
Індивід До До 942 | 42 | 0 | 0 | 0 | м | 1 | з | з о Середнє | 41,7 | 02 | -02 | -03 | 412 | 09 | 713 | 20 а Індивіди, у яких був низький рівень сполуки А в плазмі крові на момент транскраніальної магнітної стимуляції (див. таблицю 16). ь Індивіди, що одержували препарат до того, як у дизайн експерименту був доданий момент часу "через 6 годин після приймання препарату", с Індивіди, у яких у цей момент часу не вдалося зареєструвати активний поріг моторної відповіді. 5О - стандартне відхилення. 5.5.2.4.3. Короткоінтервальне внутрішньокоркове гальмування (5ІСІ)
Короткоінтервальне внутрішньокоркове гальмування (5ІСІ) визначали, використовуючи 15 пар стимулів (кондиціонуючий-тестовий), які пред'являли у випадковому порядку з інтервалом між стимулами (І5І) 2 мс. Кондиціонуючий стимул становив 80 95 від АМТ, надпороговий - 120 Фо
ВМТ.
При розрахунках 5ІСІ використовували користувацькі скрипти, щоб вимірювати амплітуди моторних потенціалів, викликаних кондиціонуючим і не кондиціонуючим стимулами (МЕР); величину ІСІ виражали як відношення середнього значення МЕР на кондиціонуючий стимул до середнього значення МЕР на не кондиціонуючий стимул.
Значення 5ІСІ (середнє значення МЕР на кондиціонуючий стимул / середнє значення МЕР на не кондиціонуючий стимул) одержували для кожного індивіда, кожної серії дослідів і кожної дози сполуки А (див. таблицю 20). Також для кожного пункту розраховували середнє значення й стандартне відхилення. Яких-небудь істотних фактів виявлено не було.
Таблиця 20
Значення короткоінтервального внутрішньокоркового гальмування до й після приймання сполуки А/плацебо (середнє значення МЕР на кондиціонуючий стимул / середнє значення МЕР на не кондиціонуючий стимул)
Індивід 4 після після 4 після після приймання - - приймання - . приймання | приймання приймання приймання ее | лі | 083 | 086 | 090 | 071 | то 807 | бео | 098 | 086 | 075 | 072 | 093 912 | ле | 096 | 091 | ли5 | - 1 5 ж - бра | 17 | 122 | 085 | ї2о | 096 | 086
Таблиця 20
Значення короткоінтервального внутрішньокоркового гальмування до й після приймання сполуки А/плацебо
Короткоінтервальне внутрішньокоркове гальмування (середнє значення МЕР на кондиціонуючий стимул / середнє значення МЕР на не кондиціонуючий стимул)
Індивід 4 після після 4 після після приймання - - приймання - . приймання | приймання приймання приймання 840. | 729 | щ-2 5щ | - | 078 | 109 | 087 а Індивіди, у яких був низький рівень сполуки А в плазмі крові на момент транскраніальної магнітної стимуляції (див. таблицю 16). ь Для даного моменту часу немає відомостей.
ЗО-стандартне відхилення; МЕР - моторний викликаний потенціал. 5.5.2.5. Висновок
Фармакодинамічне дослідження проводилося з метою оцінити негайну дію сполуки А, що підвищує ймовірність відкритого стану калієвих каналів, на кортико-спинальну кортикальну збудливість за результатами застосування методу транскраніальної магнітної стимуляції в комбінації з електроміографією і електроенцефалографією. 5.5.3. Застосування методу транскраніальної магнітної стимуляції у комбінації з електроміографією
Пороги моторної відповіді (пасивний і при активному м'язовому скороченні) пов'язані із провідністю іонних каналів, а отже, зі збудливістю клітинної мембрани нейронів, тому що показано, що вони зростають під дією ряду протиепілептичних ліків, що впливають на натрієві канали (наприклад, ламотригін, карбамазепін; див. Летапп М. еї аї., У. Іпі. Ред. Сіїп. Меигорпув. 2015, 126:1847-1868) і калієвих каналів (наприклад, ретигабін; див. О55етапп М. еї аї!., ЕрпПерзу
Вев. 2016, 126:78-82).
Також шляхом визначення короткоінтервального внутрішньокоркового гальмування (51СІ) за допомогою парних магнітних стимулів можна вивчати процеси гальмування в корі. ІСІ дозволяє оцінити синаптичну збудливість вставних нейронів у стимульованих ділянках моторної кори, а внутрішньокоркове гальмування пов'язане з передачею нервових імпульсів за участі А- рецепторів гамма-аміномасляної кислоти.
Як показують результати, отримані цим методом, сполука А значно підвищує моторні пороги, що свідчить про зниження кортико-спинальної збудливості. Особливо сильно (у порівнянні із плацебо) змінюється пасивний поріг моторної відповіді, причому залежним від часу й від концентрації сполуки А чином. Значення ЕМТ, обмірювані через 2, 4 і 6 годин після однократного приймання сполуки А в кількості 20 мг суттєво перевищували вихідний рівень, чого не спостерігалося у випадку плацебо. Також у кожний із зазначених моментів часу зростання КМТ корелювало зі збільшенням загального впливу (концентрації в плазмі крові) сполуки А.
На активний поріг моторної відповіді сполука А впливає менше. Проте її значення через 6 годин після приймання сполуки А значно відрізняється від такого у випадку плацебо. Невідомо,
Зо чому результати за КМТ і АМТ відрізняються, але така картина узгоджується з даними про дію інших протиепілептичних засобів (7іетапп . еї аї., Апп. Мешго. 1996, 40:367-378). Уважається, що при довільному м'язовому скороченні зниження порога моторної відповіді відбувається в силу збільшення збудливості кортико-спинальних вихідних нейронів або спинальних моторних нейронів, або тих і інших разом. Той факт, що під впливом речовин, що діють на іонні канали клітинної мембрани, активний поріг моторної відповіді зростає менше, ніж пасивний, пояснюється підпороговою стимуляцією кортико-спинальних вихідних нейронів, які, імовірно, також є мішенню транскраніальної магнітної стимуляції. При довільній активації м'язів відіграють свою роль багато фізіологічних й анатомічних елементів крім тих, які безпосередньо активуються транскраніальною магнітною стимуляцією; цим повинне пояснюватися, чому викликана лікарськими речовинами зміна активного порога моторної відповіді менше виражена, ніж пасивного. Нарешті, відсутність впливу сполуки А на короткоінтервальне внутрішньокоркове гальмування свідчить, що ця речовина не торкається внутрішьонкоркового гальмування, опосередкованого А-рецепторами гамма-аміномасляної кислоти. Цей наш результат узгоджується з даними, отриманими шляхом транскраніальної магнітної стимуляції в комбінації з електроміографією у випадку ретигабіна (О55етапп М. еї аї., 2016) і блокаторів натрієвих каналів (Летапп еї аї., 1996). 5.5.4. Застосування методу транскраніальної магнітної стимуляції у комбінації з електроенцефалографією
За нашими даними сполука А значно впливає на результати транскраніальної стимуляції в комбінації з електроенцефалографією і на електроенцефалограму в стані спокою, причому при найвищій концентрації цієї сполуки в плазмі крові характеристики ЕЕГ індивідуальні. Крім того, викликані сполукою А зміни наступали після досягнення найбільшого її впливу (обумовленого концентрацією в плазмі крові), причому максимальний ефект спостерігався через 4 години після приймання препарату (див. таблицю 21).
Таблиця 21
Зміни ТМ5-викликаних потенціалів, ТМ5-викликаної осциляції і компонентів ЕЕС у стані спокою під впливом сполуки А
При найбільшій концентрації А -викликані потенціали незначний незначний незначний незначний Мо незначний Мо стані спокою 1111 їБбБета/ | 77777777 | їБета.0
Подібним чином змінювалися додаткові параметри, що дозволяють судити про кортикальну збудливість. Загальна середня потужність поля (СМЕР) кількісно відбиває сумарну електричну активність, викликану ТМ5. Фіг. 12 демонструє, що сполука А викликає зниження кортикальної збудливості в часі із пролонгованим поглинанням. Сполука А також викликає зрушення спектрів потужності електроенцефалограми в стані спокою убік більш низьких частот.
Зо Метод транскраніальної магнітної стимуляції в комбінації з електроенцефалографією дозволяє кількісно оцінити фармакологічний ефект препарату, що діє в мозку. Це особливо цінне для вивчення епілепсії, яка незважаючи на наявність різноманітних протиепілептичних засобів в 30 95 випадків не піддається лікуванню, і довгочасний ефект терапії неможливо передбачити (Кулап Р., Вгодіє М.9., М. Епої. У. Мей. 2000, 342:314-319). Раніше за допомогою зазначеного методу вивчали дію двох ліків, найчастіше призначуваних хворим на епілепсію, а саме ламотригіна й леветирацетама. Ламотригін є блокатором потенціал-залежних натрієвих (Мах) каналів, а леветирацетам зв'язується з білююом 2А синаптичних пухирців (5М2А) і тим самим пригнічує вивільнення збуджувального нейромедіатора (Кодам/5Кі М.А., І б5спег УМ., Маї.
Вех. Мешйговсі. 2004, 5:553-564). Що стосується ефекту на системному рівні, то обоє ліків викликають збільшення амплітуди компонента М45 і пригнічення компонента Р180 (Ргетоїї І. еї а!І., Еріерзіа 2016, 58:42-50).
У тій частині нашого дослідження, де застосовувався метод ТМ5-ЕЕС, сполука А в кількості 20 мг викликала статистично значимі зміни ТМ5-викликаних потенціалів, що узгоджувалися зі зниженням кортикальної збудливості. У порівнянні з дією плацебо, що визначалася в ті ж моменти часу, сполука А під час її найвищої концентрації в плазмі крові на момент проведення вимірювань методом ТМ5-ЕЕС викликала зменшення амплітуди першого комплексу М15-Р25, причому характеристики потенціалів М45 і Р180 мали індивідуальний характер. Компонент М15 генерується в іпсілатеральній премоторній корі; походження компонента Р25 незрозуміле - можливо, він відбиває активність біля границі між іпсілатеральними сенсомоторною і премоторною областями, у верхній стінці іпсілатеральної поясної звивини або в додатковій моторній області й у корі іншої півкулі (Макі Н., Пптопіеті К.У., Мешйгозсі. Гей. 2010, 478:24-28).
Для комплексу М15-Р25 показана зворотна кореляція з амплітудою моторних викликаних потенціалів (МЕР), що подає інформацію про збудливість у стимульованій ділянці мозку. Із цього випливає, що зниження амплітудного розмаху цих ранніх компонентів, можливо, відбиває зниження кортикальної збудливості, обумовлене введенням препарату. Згодом після введення сполуки А наступає зменшення амплітуди М45, що пов'язують із передачею нервових імпульсів за участі А-рецепторів гамма-аміномасляної кислоти, як було показано при дослідженні впливу бензодиазепінів (які потенціюють дію гамма-аміномасляної кислоти) на ТМ5-викликані потенціали. (Ргетоїї І. еї аї., У. Мешговсі.: ). бос. Мешйговзсі. 2014, 34:5603-5612; Багтанпі С. еї аї.,
У. Мешговсі.: ). бос. Мецговсі. 2016, 36:12312-12320). У зменшенні амплітуди М45, можливо, відбивається ослаблення гальмування за участі А-рецептора гамма-аміномасляної кислоти через активацію пресинаптичних А-рецепторів, що скорочує вивільнення цього нейромедіатора в синаптичну щілину. Є й альтернативне пояснення: відповідь на транскраніальну магнітну стимуляцію не поширюється в контрлатеральну півкулю головного мозку через загальне посилення коркового гальмування й, отже, зменшується амплітуда М45 у віддалених ділянках.
Нарешті, зменшення компонента Р180 узгоджується зі спостереженнями, зробленими для інших
Зо протиепілептичних засобів (Ргетиоїї І. еї а!., 2016).
На додаток до ТМ5-викликаних потенціалів відповідні процеси в мозку при транскраніальній магнітній стимуляції можна вивчати шляхом частотно-часового аналізу на рівні окремих відгуків, виключаючи із сигналу викликаний компонент (тобто ТМ5-викликаний потенціал). У результаті такого підходу виявляються ТМ5-викликані осциляції, що дають інформацію, не прив'язану за фазою (Ргетоїї еї аї., Меигоїтаде 2017, 163:1-12). Дані про вплив речовин, що стосуються передачі нервових імпульсів за участю гамма-аміномасляної кислоти, на ТМ5-викликану осциляцію свідчить, що рання синхронізація альфа-коливань збільшується під дією сполук, які впливають на синаптичну передачу за участю А-рецепторів гамма-аміномасляної кислоти, і зменшується під дією модуляторів В-рецепторів, пізня десинхронізація альфа-коливань збільшується модуляторами В-рецепторів, а пізня десинхронізація бета-коливань збільшується модуляторами як А-, так і В-рецепторів.
Сполука А має специфічний профіль змін викликаних відгуків, які складаються із пригнічення потужності ТМ5-викликаної осциляції в тета- і альфа-діапазонах і подальшого збільшення ТМ5- викликаної десинхронізації бета-коливань. Без транскраніальної магнітної стимуляції в стані спокою спонтанна осциляторна активність головного мозку змінюється, а саме зростає потужність осциляцій у дельта-, тета- і бета-діапазонах.
Дані, отримані шляхом транскраніальної магнітної стимуляції в комбінації з електроенцефалографією і електроміографією показують, що сполука А, уведена перорально в кількості 20 мг, проникнувши через гемато-енцефалічний бар'єр, впливає на кортикальну збудливість, що демонструється зміною ряду фармакодинамічних показників. До розвитку епілепсії мають відношення природні властивості клітинної мембрани нейронів і рівень процесів збудження й гальмування в корі головного мозку. Таким чином, кінцеві точки даного дослідження можуть зіграти важливу роль у визначенні терапевтичного ефекту сполуки А у хворих на епілепсію. Наприклад, в осіб, які страждають на це захворювання, і не одержували лікування сполукою А, пасивний поріг моторної відповіді нижчий, ніж у здорових індивідів, а внутрішньокоркове гальмування порушене. Конкретно для сполуки А зміни пасивного порога моторної відповіді й інші фармакодинамічні показники до й після її введення можна використовувати для оцінки відгуку на терапію з використанням цієї сполуки. жо ожжж бо Усі згадані в даному описі патенти, патентні заявки й публікації патентних заявок, патенти й патентні заявки інших країн, а також непатентні публікації повністю включаються в даний документ шляхом відсилання, у тому числі попередня заявка на патент США Мо 62/670,354, подана 11 травня 2018 р.
Хоча зазначені в даному документі композиції, способи й застосування описані досить докладно для кращого розуміння даного винаходу, ясно, що можливі деякі їхні зміни й модифікації в межах обсягу винаходу відповідно до його формули. Відповідно, описані в даному документі втілення даного винаходу слід розглядати як ілюстративні, які не мають обмежувального характеру, заявлений винахід не обмежується наведеними в даному документі подробицями, а може бути змінений в межах свого обсягу й формули винаходу, рівноцінної прикладеній до даного опису.
Claims (22)
1. Застосування терапевтично ефективної кількості сполуки М-(4-(б-фтор-3,4-дигідро-1 Н- ізохінолін-2-іл)-2,6-диметилфеніл|-3,3-диметилбутанаміду в лікуванні людини, яка цього потребує; де сполуку вводять перорально від 4 годин до прийому їжі до 4 годин після прийому їжі.
2. Застосування за п. 1, де сполуку вводять для лікування судомного розладу у людини.
3. Застосування за п. 2, де судомний розлад є пов'язаним з дисфункцією калієвих каналів Км7 у людини, яка цього потребує.
4. Застосування за п. 2 або 3, де судомний розлад являє собою вогнищеву епілепсію.
5. Застосування за будь-яким одним з попередніх пунктів, де сполуку вводять перорально зазначеній людині від 30 хвилин до прийому їжі до 2 годин після прийому їжі.
6. Застосування за будь-яким одним з попередніх пунктів, де лікування включає введення людині дози сполуки: (а) від 2 до 200 мг, переважно від 2 до 100 мг, більш переважно від 5 до 50 мг, ще більш переважно 10, 20 або 25 мг, ще більш переважно 20 мг; (Б) від 5 до 500 мг, переважно 20-150 мг, ще більш переважно 100 мг на день; або (с) від 0,05 до 2,0 мг/кг, переважно 0,1-1,0 мг/кг, більш переважно 0,2-0,5 мг/кг сполуки.
7. Застосування за будь-яким одним з попередніх пунктів для посилення відкриття калієвого каналу Км7, переважно, де калієвий канал Км7 вибирають з одного або декількох з Км7.2, Км7.3,
Км7.4 та Км7.5, більш переважно, коли застосування є селективним для посилення відкриття калієвого каналу Км7, який вибирають з одного або декількох з Км7.2, Км7.3, Км7.4 та Км7.5 щодо Км7.1.
8. Застосування за будь-яким одним з попередніх пунктів для збільшення одного або декількох з Стах, АОСіп, Ттах або Гу» сполуки порівняно з тим, коли така сама кількість Сполуки А вводиться перорально людині натщесерце.
9. Застосування за будь-яким одним з попередніх пунктів, де при пероральному введенні сполуки людині отримують один або декілька з: Стах щонайменше 40 нг/мл, АШсСіп щонайменше 2500 год. нг/мл, Ттах щонайменше 3,25 год. або Т»»; щонайменше 130 год.
10. Застосування за будь-яким одним з попередніх пунктів для підвищення пасивного порогу моторної відповіді (КМТ) або активного порогу моторної відповіді (АМТ) у людини, яка цього потребує, переважно, де підвищення КМТ або АМТ є пропорційним концентрації сполуки в плазмі.
11. Застосування за будь-яким одним з попередніх пунктів для зниження кортико-спінальної або кортикальної збудливості у людини, яка цього потребує.
12. Спосіб лікування людини, яка цього потребує, який включає пероральне введення терапевтично ефективної кількості сполуки М-І(4-(6-фтор-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-іл)-2,6- диметилфеніл|-3,3-диметилбутанаміду від 4 годин до прийому їжі до 4 годин після прийому їжі.
13. Спосіб за п. 12, за яким сполуку вводять для лікування судомного розладу.
14. Спосіб за п. 13, за яким судомний розлад є пов'язаним з дисфункцією калієвих каналів Км7.
15. Спосіб за п. 12 або 13, за яким судомний розлад являє собою вогнищеву епілепсію.
16. Спосіб за будь-яким одним з пп. 12-15, за яким сполуку вводять перорально зазначеній людині від 30 хвилин до прийому їжі до 2 годин після прийому їжі.
17. Спосіб за будь-яким одним з пп. 12-16, де лікування включає введення людині дози сполуки: (а) від 2 до 200 мг, переважно від 2 до 100 мг, більш переважно від 5 до 50 мг, ще більш 60 переважно 10, 20 або 25 мг, ще більш переважно 20 мг;
(Б) від 5 до 500 мг, переважно 20-150 мг, ще більш переважно 100 мг на день; або (с) від 0,05 до 2,0 мг/кг, переважно 0,1-1,0 мг/кг, більш переважно 0,2-0,5 мг/кг сполуки.
18. Спосіб за будь-яким одним з пп. 12-17, за яким посилюється відкриття калієвого каналу Км7, переважно, де калієвий канал Км7 вибирають з одного або декількох з Км7.2, Км7.3, Км7.4 та
Км7.5, більш переважно, коли застосування є селективним для посилення відкриття калієвого каналу Км7, вибраного з одного або декількох з Км7.2, Км7.3, Км7 4 та Км7.5 щодо Км7.1.
19. Спосіб за будь-яким одним з пп. 12-18, за яким підвищується один або декілька з Стах, АШбСіп, Ттах або 17253; сполуки порівняно з тим, коли таку ж кількість Сполуки А вводять перорально людині натщесерце.
20. Спосіб за будь-яким одним з пп. 12-19, за яким пероральне введення сполуки людині надає один або декілька з: Стах щонайменше 40 нг/мл, АШсСіп щонайменше 2500 год. нг/мл, Ттах щонайменше 3,25 год. або Т»»; щонайменше 130 год.
21. Спосіб за будь-яким одним з пп. 12-20, за яким підвищується пасивний поріг моторної відповіді (ЕМТ) або активний поріг моторної відповіді (АМТ) у людини, яка цього потребує, при цьому, переважно, підвищення ЕМТ або АМТ є пропорційним концентрації сполуки в плазмі.
22. Спосіб за будь-яким одним з пп. 12-21, за яким знижується кортико-спінальна або кортикальна збудливість у людини, яка цього потребує. Вплив умов прийому їжі на середню концентранію спонуки А в плавмі крові мавп ВО Х во ши : - Натшесерце ку : лих ' сек Після ЇЖІ Н 1 "Я м : - 5 | й і птн ! в ДИ. З К : я 7 : Туя х Зо і | зе т «3 я : м в 1 се ' Еч жін м, : щ Ій й Но оо Б їм щ Й: ;
ра. я т 0 8 Кв 15 20 25 30 ЗЕ 40 45 Час (години) Фіг
Вплив умов прийому їжі ва середню концентрацію спопуки А в плазмі крові людини ско ТОВ тя З ж а чх а ; ж щі Еш - я Її у С под г ч Х тк М не АХ Пон Б ЕВ "Вони й ча Ї К, Щи в. | 5 пт 1 щі ГЕ С ч х КЕ я ш Сх х КЕ -е Натщесерце (20 мо) чеє Після їжі (20 мг) й х їк За а Час ігодини)
Фіг. 2
ВЗміна пасивного порога моторної відповіді під впливом сполуки й т й ши дерев Я годенм о пісчтя Ж ї Що зву прийому спожУКи й шок - кт, й . жа з МБ Через 5 години після що ї З : фо ет пу З З КЕ ледачих сту іхрух Й ДАН ОО поМИОВУ спОолЛУКИ й ж й їх і і : о. шо б і : Я о З 7 З МОХ ш Ж ш ї ж нни | Я щ 5, ї Ї і з ж Му ї Ох с : Б я їз ОО по. МОХ З ЗК ш її х а сеає БО Е ОО що 5 і ММ Ї дО : МОХ них й і Ох МАО З о Мох її ОХ Я ОК З У 5 мг 15 мг 20 МЕ Аміна активного порога моторної відповідні під валивом сплолумши 5 са Б : М серез да годиня плсля з Ж З Що - ц тех Уйх Х дк палкі чеку Фе че ВЕ ЗО серпез Я годяни після к М й КК Кк З " пон СПпОЗУуКи й ее т У . ге Я Ба: за яд х і ; х її З 5 що хх й З З НОЯ 7 Я т 5 що кх З і В мой й ї : ОКХ хОСШОЄ З З БО хх ОХ жі : Ж: щи ша ! о Ж щ Я здох 4 : МЕМ шо щ З море | ї ОО щої З Ж. - З ОХ Ж Я Я : ОХ и ою З ОО Е 5 ї дрох Її ; : | 4 Е МОБ 10 мг 15 мг 20 ме
Фіг. З
Престоровосчвеожий провіль ТМшШ-генераовевни позенцівлає Після прийому плацебо їі сполуки В ях : Плацяєа хе : Спопука Б х : : : : год і : стояк кола як г, що го оАЖ . ї м хо АВ шо шк ! в 1 ОВК со ДЕК : ОМВК ок их - У дО мех о спон БУ - М с ня - т а В А Б я Ве т й В и С с ч Ме ОО . вв СВЙ 5 ОО ОО ов по! ОС РО В дк Ко ОБ г а я ТЕ ХА ї : : зх М ПИДо : У р З ї і ВООЗ 0 о : Ні . т ї не ч " ї х я Я ж че Же с : я : зе : :ї : К ї че за ; ії Соки жфт кт фай нта Ву кіт тітисе ж тн ДМ дп ок келій поли АН пот КУА ДАК КАТА КИ До ТАТ ДАЙ У А АТ ук пи лоти, У 2 ї т де ТКУ ее я -к х т ХЕ У: ХЕ їх А ; ' "во ід зх ще ; х ве (ші БОКЯ кв ки зкж ЩІ МІВ в яма з шо БК 8» Не х й с сим « х М х р ко Картовацня Кон «МОХ що ОО В ей. хом . з, ет жарту, кое З Ж Х ще Я аж. У В аа СК КМ я що прияийчих БО а ж С ЗБ во, ож ях З Що У ОЙ шо ФУ МК ХО хх С гЕЕтсларату З А КУ о З шо Я Ж ШОВ щш у с 5 що ях ех КУвея а 5 КО з З, ок Я ія пужбеним Б, ЕВ СК ХО х Е с З Зхя ВСЕ КеоКа Ж с після прим у он З Я МКУ У ря и Ж Б У пропарату ХУ Є ЄЕ З я від ке їчНя в ях д д ях З храхуванняюм ся «ле ме Ж ; ху . в - ; ДИН в, ІК, ло В ще й у вх іитатистичнеаї ов. СБ, ; їх ке ща Б Ж Ве ШО серовки З 000 Б і / І І ж з
Фіг. 4 Вплив сполуки А ва змоплізуду ЇМЕ-Кковевровамих потенцізлів за найвишої ковннентрації міввІ наз З ще за щк рн з - іш НО З Боня ц фо А і ЛЮКИ ШО С, дО З шо . МИ ЕОМ р з ПЕ 4 фо зх ШО МИ. ІВ ї
3. к- я ЕЕ 5. ПІК, я ВК з У і ЯК Ж 4 - МИ ще з еВ с у а я й о ди : ей о ; Ки шо ва іш о ЖоУЙ ! ЯК Же ВК В 5 Ще а Ор екс з вус У М й ПЕЖО --е ИИ, т Ви СОТИХ МЕС як о ве а їж М ОВ Он, ОВ і", з г і Оу | 5 0 КЕ Що ОО А ПЕ СХ ЩЕ Ши о о род Ох хі З ШИМИ
Ї. уаеднкка жна сн кання Є - нка . шок сн з ; : я жі й Ві 85 ЩУ вж Б ві 8 «я 83 83 84 ва Ме в у я ; МЕвс (о Часіс Час іс) г -
Фіг. 5
І.
жхМЕ рвемеряваніь потенція Пісня прийому препараву гплаоацебо або сполука й) : З о, ши Пляцевро ЗЕ «| ще с Спейука А - Ж оре г У ве о їж че Ж еодши ще ПЕВ З що ТЕ 8 ЕВ, Як КЕ Кия і ж кова м Вежа : око шя «в в во Ехо В соня огедеютт УК виє ж зма щ Е З Пи ' 5 дя З за ЗЕ я ак вв вх В мер ник Рчю
Фіг. 6 й . йизмв ослодукм й ме вмохісуду ЖМО-гемеровавих потенціалів черетз 8,8 та Б содим пісня її прийову ЕеЕу: Бе яка іб я я 12 ху Р 8. ; ди й т Ро ТЕО Як прик Не во р Р. ї МОВ ек з ку т Р я х їз ПЕОМ 0 п приясиу препарату шк 1535 к т А хо ій ЯК: нку зов а щ В І 55. 'х Ка Коікехе Чирва Я пкодннх після г СЕ КЕ се ЗБ Як Нд БОЮ 0 нена предок не Е г НО вн коня са РЕ он снонк КК лоюгонн в й КВ діучеіюк й ТОМИ пев о я Крнйтнюех фі: КО се м р о б ВН турескокяу попе Ві Жомхеному й В ЕК ОМ ЖЕ ж ВИ стих "Е шо рюово в КО Пани пощЩу що ж з "ПЕК реюю зо ВК кврллкеютью - КТ ле ор їх ее пикменх РОК Кон КО ШЕННЯ щ-і с рес по бдвих : ОН Н З КЕ Ї ХЕ емюке Ї ПН ща я ї . 4 З . за поклін с н 5 та З з м ва 5 жах 33 8 вах за дю о Зж й Б 8 ві 82 З 8я щі я 5 . Ге не І я х в ще ов ши ж І 5 1 є | ще До пряваму а - Мпа і оп 4 1 ПИТИ пр У а ке а а - 5 ї КЛИМ препарату є - КО ї Ох ї пидшим, Ку с: х - а в З зві з 5 в мої, черея б гади після я ро ШК сво ОО б 15 пекйову паеглефату чн шо си ї . я Ж УК й 1 ОКО, мо шроенаюх як Ж ван рн ТВ деен вач ВК стен зе ОЙ 7 ї Б х ОСИ ОБО конк : ВЕ жк ва ух зо 1 Дух за т що Же В ав З і і Ж би пружну кустогоге зя ше ТУ ; в Дан. До одмемку ОБМюгОО а КО 7 ї ПШОНЕ я В У 1 Рол т ПЕКИ с оф енрпнтттнтттннтосентннтнтя пиши ни и «ф Вбннюнмтнюктнун кджкт м чним К а в ві ВЕ я в 5 з а - й в 3 8 жі -- в ям с не Фіг, 7 ва й к Е ж - На: їх їй : що сх ЗЕ дО ш ВЕК, БО : о ; Е БА М Після прийому препарату КД СО с че се ЯК они слопукн А - ен Б Я УКХ є: й й : , й сна ДО прийому препарату х о жи Сполуки А Кк ів й Об з В РО їй 8 я За я сія і ! Мастота (І і ї ї кає з ; вето ! Е ї : Вк Чеакжююю стжчя чужевськкжкн ж ох ду я паж Втютя Я тстю жечхте ж тних етютжтют леж . Ї Дельта-осциляції (2-4 Ге) І Тегакзидяції 147 Го) Ї Бетачосцютюції СБАЮ Кх ш е Я дневах я Ф теков як сх пок йому по й х і Ко МИ кое Воля прийому преперату пр ОК, і кр п ВИКО о НН з НИ ВОДО Я тркйову вренарату "Доприєту пре се То Вбнреюву прерадату ни | чі - я ве ее нее Кути ко тнтптя однак юю, Мастата (ці Частота ці Частота Пд)
Фіг.о Зміна спонканної ссципятопиоі активності мовку да і після прийому сполуки А А «т ВЖЕ» в і. Ж З ак ї Б : Кен Б рн КІ Я: Ж Шин 248 ОВ чан Цврев 4 содиних після: призюму Х ОД рн ра яко і пряму 5 Я тин нарея В подиМУ ЯНВ Прийову Ше вх ДИ ет фнтя тн жолкнконкя ДО прийду Сполики й й і. сажа ана нн ВВ за я 3 І І Частота (ЛЕ її і шеннннинй 1 1 В У ? 2 Н -, з кежжетекежтетеекох да Зеееєеуж ку тюєчвтіня з влити тост дз Же 0 Дельтеориляні о ці З Тетвоселяції -? Гу і Енкти «вом я З Гі рої й мі й я й й Ж - й ваш і Ж ляо бах Ба ж ле - ту ера оно ноя як опа після прийкону Ко нку Софа Я години ПІСЛЯ гурвйекя пед Ж БО ож ша ОС | Допрчясюу ж, 5 з янь КВК ОО ее в ОХ «ж і Обавя ЕКО уряд еннтнннттнння 05 стента й нення т З « зх з ж ях хе їх х хї їх 7 її ЖЕ «к Частота Частота (ГЦ УЧастета (ЦІ
Фіг. о
Пасивний поріг моторної відповіді ш в - В 5 як ква ЕЕ 00 Сполукай (20 мг) -еї Її 5 ре з ! во Фо г Трав ж Оки Плацебо ЕК ! тя я ши Б 4 зойк «Я яю Рівень сполуки А ЗБ ра 8 в плазмі крові че й - Х і Б - І: ! я а їх ДО а що ва шх 5 ! Ей | й ш й їх й в З в о, , Час (годині
Фіг. 10 Зміна пасивноко порогу моторної відповіді б. ! х йя ЕВ ОК кі - в. ї ба що ї з ---- - ож З Вб в 7 Ж ДЕ их «З - В. Я осеннккеннм ВАННЯ окковоккемокьккн НИННННЙ НИМИ... соком о Плацебо Спопука А
ФГ.
кфеакт концентрації в вх
Б. ТЕ ваг мА
Е. п. І | ЕЕ їі -е До прийому препарату ж «ве ПЕ ди . - ; о НЕ л «« Введення сполуки А зач КА Фо века ж г і. Ж ОКО С І я Оу ОО к Є | Ума га КОЖ о За х з т в. й У ї ї "ри Я лооюокюмнахими в моматомананно а меннннДентекснсннсв тенет Вк Мне Час (с Ебект часу В, ї і о -- 2 м " й ев І Б, , . ой | г До прийому препарату Б до БЕЗ я ; : сх ще Пк - Через 2 години після к. 5 За |; Й | КО поиМйОому сполуки А В ко І | її. о у Кия вання Через 4 години після ж Б Б Й, прийому сполуки А Я : ду ЩО З й їх «ож і» дк ее В се се | Би ж ї ж хх кА хе я з І чо З й к З ее. А ро Ж ч ха ж Б. а й Яся се х; т Вл в пеевее ооо пеотопокйпопостнтнодунсепетсотепоб нтеттстестеє ді етпдепетессогй неоегигооповбооспогесеснний кВ в-щ З! 05345 53 ож 85 0 ща Час (с
Фіг. 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862670253P | 2018-05-11 | 2018-05-11 | |
| PCT/US2019/031872 WO2019217924A1 (en) | 2018-05-11 | 2019-05-10 | Methods for enhancing the bioavailability and exposure of a voltage-gated potassium channel opener |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA127229C2 true UA127229C2 (uk) | 2023-06-14 |
Family
ID=66669101
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202007781A UA127229C2 (uk) | 2018-05-11 | 2019-05-10 | Спосіб збільшення біологічної доступності й ступеня впливу активатора потенціалзалежних калієвих каналів |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11135214B2 (uk) |
| EP (2) | EP4279133A3 (uk) |
| JP (1) | JP2021523130A (uk) |
| KR (1) | KR20210020892A (uk) |
| CN (1) | CN112384216A (uk) |
| AU (1) | AU2019265002B2 (uk) |
| BR (1) | BR112020022713A2 (uk) |
| CA (1) | CA3099292A1 (uk) |
| CL (1) | CL2020002932A1 (uk) |
| CO (1) | CO2020015476A2 (uk) |
| CR (1) | CR20200602A (uk) |
| DK (1) | DK3790548T3 (uk) |
| EA (1) | EA202092720A1 (uk) |
| ES (1) | ES2964409T3 (uk) |
| FI (1) | FI3790548T3 (uk) |
| GE (1) | GEP20237527B (uk) |
| HR (1) | HRP20231447T1 (uk) |
| HU (1) | HUE064326T2 (uk) |
| LT (1) | LT3790548T (uk) |
| MA (1) | MA52569B1 (uk) |
| MD (1) | MD3790548T2 (uk) |
| MX (2) | MX2020012008A (uk) |
| PE (1) | PE20211211A1 (uk) |
| PH (1) | PH12020551898A1 (uk) |
| PL (1) | PL3790548T3 (uk) |
| PT (1) | PT3790548T (uk) |
| RS (1) | RS64922B1 (uk) |
| SG (1) | SG11202011102TA (uk) |
| SI (1) | SI3790548T1 (uk) |
| UA (1) | UA127229C2 (uk) |
| WO (1) | WO2019217924A1 (uk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4279133A3 (en) | 2018-05-11 | 2024-02-21 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Methods for enhancing the bioavailability and exposure of a voltage-gated potassium channel opener |
| TW202128627A (zh) | 2019-10-10 | 2021-08-01 | 加拿大商再諾製藥公司 | 選擇性鉀通道調節劑之固態晶型 |
| KR20220113411A (ko) * | 2019-12-06 | 2022-08-12 | 제논 파마슈티칼스 인크. | KV7 칼륨 채널 개방제(opener)의 통증 치료를 위한 용도 |
| US20220288057A1 (en) * | 2021-02-09 | 2022-09-15 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Conjoint therapy for treating seizure disorders |
| CN116847843A (zh) * | 2021-02-09 | 2023-10-03 | 泽农医药公司 | 用于治疗快感缺乏的电压门控的钾通道开放剂 |
| CN113698345B (zh) * | 2021-10-27 | 2022-02-01 | 上海挚盟医药科技有限公司 | 作为钾通道调节剂的化合物及其制备和应用 |
| CA3151863C (en) * | 2021-10-27 | 2024-01-02 | Shanghai Zhimeng Biopharma, Inc. | Compound as potassium channel regulator and preparation and use thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8236861B2 (en) | 2004-02-13 | 2012-08-07 | Hormos Medical Corporation | Method for enhancing the bioavailablity of ospemifene |
| WO2006130686A2 (en) | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Schering Corporation | Hcv protease inhibitors in combination with food |
| US20090318507A2 (en) | 2006-05-02 | 2009-12-24 | Chris Rundfeldt | Potassium Channel Activators for the Prevention and Treatment of Dystonia and Dystonia Like Symptoms |
| US8993593B2 (en) * | 2006-08-23 | 2015-03-31 | Valeant Pharmaceuticals International | N-(4-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimethylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide as potassium channel modulators |
| AU2007288253B2 (en) * | 2006-08-23 | 2013-05-02 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Derivatives of 4-(N-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators |
| US10500216B2 (en) | 2011-11-18 | 2019-12-10 | Corcept Therapeutics, Inc. | Optimizing mifepristone absorption |
| EP4279133A3 (en) | 2018-05-11 | 2024-02-21 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Methods for enhancing the bioavailability and exposure of a voltage-gated potassium channel opener |
-
2019
- 2019-05-10 EP EP23185386.2A patent/EP4279133A3/en active Pending
- 2019-05-10 MX MX2020012008A patent/MX2020012008A/es unknown
- 2019-05-10 CA CA3099292A patent/CA3099292A1/en active Pending
- 2019-05-10 PE PE2020001843A patent/PE20211211A1/es unknown
- 2019-05-10 ES ES19727216T patent/ES2964409T3/es active Active
- 2019-05-10 EA EA202092720A patent/EA202092720A1/ru unknown
- 2019-05-10 MA MA52569A patent/MA52569B1/fr unknown
- 2019-05-10 CR CR20200602A patent/CR20200602A/es unknown
- 2019-05-10 SI SI201930665T patent/SI3790548T1/sl unknown
- 2019-05-10 CN CN201980046273.0A patent/CN112384216A/zh active Pending
- 2019-05-10 FI FIEP19727216.4T patent/FI3790548T3/fi active
- 2019-05-10 RS RS20231089A patent/RS64922B1/sr unknown
- 2019-05-10 PT PT197272164T patent/PT3790548T/pt unknown
- 2019-05-10 HU HUE19727216A patent/HUE064326T2/hu unknown
- 2019-05-10 EP EP19727216.4A patent/EP3790548B1/en active Active
- 2019-05-10 LT LTEPPCT/US2019/031872T patent/LT3790548T/lt unknown
- 2019-05-10 SG SG11202011102TA patent/SG11202011102TA/en unknown
- 2019-05-10 BR BR112020022713-7A patent/BR112020022713A2/pt unknown
- 2019-05-10 KR KR1020207035334A patent/KR20210020892A/ko unknown
- 2019-05-10 WO PCT/US2019/031872 patent/WO2019217924A1/en active Application Filing
- 2019-05-10 UA UAA202007781A patent/UA127229C2/uk unknown
- 2019-05-10 DK DK19727216.4T patent/DK3790548T3/da active
- 2019-05-10 HR HRP20231447TT patent/HRP20231447T1/hr unknown
- 2019-05-10 GE GEAP201915508A patent/GEP20237527B/en unknown
- 2019-05-10 MD MDE20210233T patent/MD3790548T2/ro unknown
- 2019-05-10 PL PL19727216.4T patent/PL3790548T3/pl unknown
- 2019-05-10 AU AU2019265002A patent/AU2019265002B2/en active Active
- 2019-05-10 JP JP2020562201A patent/JP2021523130A/ja active Pending
- 2019-05-13 US US16/410,851 patent/US11135214B2/en active Active
-
2020
- 2020-11-09 PH PH12020551898A patent/PH12020551898A1/en unknown
- 2020-11-10 MX MX2023013247A patent/MX2023013247A/es unknown
- 2020-11-11 CL CL2020002932A patent/CL2020002932A1/es unknown
- 2020-12-11 CO CONC2020/0015476A patent/CO2020015476A2/es unknown
-
2021
- 2021-10-01 US US17/449,785 patent/US20220062266A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA127229C2 (uk) | Спосіб збільшення біологічної доступності й ступеня впливу активатора потенціалзалежних калієвих каналів | |
| Mafi et al. | Improvement in skeletal muscle strength and plasma levels of follistatin and myostatin induced by an 8-week resistance training and epicatechin supplementation in sarcopenic older adults | |
| US20210030665A1 (en) | Synthetic transdermal cannabidiol for the treatment of focal epilepsy in adults | |
| Wheless | Use of the mTOR inhibitor everolimus in a patient with multiple manifestations of tuberous sclerosis complex including epilepsy | |
| Kim et al. | The effects of alcohol on visual evoked potential and multifocal electroretinography | |
| El Bardawil et al. | Postural control and central motor pathway involvement in type 2 diabetes mellitus: dynamic posturographic and electrophysiologic studies | |
| CA2553843A1 (en) | Stress relieving composition | |
| García-Pedraza et al. | Oral fluoxetine treatment changes serotonergic sympatho-regulation in experimental type 1 diabetes | |
| Spadiene et al. | Effect of ginkgo extract on eye microcirculation in patients with diabetes | |
| EA044821B1 (ru) | Способ увеличения биологической доступности и степени воздействия активатора потенциал-зависимых калиевых каналов | |
| CN113795268A (zh) | 治疗眼疾的方法 | |
| Murray et al. | Alpha Lipoic Acid Is a Safe, Effective Pharmacologic Therapy of Chronic Orthostatic Hypotension Associated with Low Sympathetic Tone. J | |
| WO2011089951A1 (ja) | 糖尿病網膜症の予防又は治療剤及び糖尿病網膜症の予防又は治療を目的とした食品、糖尿病網膜症の各種兆候の改善剤及び糖尿病網膜症の各種兆候の改善を目的とした食品並びに糖尿病網膜症の予防又は改善剤の投与時期を決定する方法 | |
| Vojtková et al. | Diabetic microangiopathy—etiopathogenesis, new possibilities in diagnostics and management | |
| US20180055848A1 (en) | Combination of Albuterol and Caffeine as Synergistic Treatment for Obesity or Sarcopenia | |
| Rojas et al. | Peripheral and autonomic neuropathy in an adolescent with type 1 diabetes mellitus: evidence of symptom reversibility after successful correction of hyperglycemia | |
| KR101453448B1 (ko) | 후코이단을 포함하는 우울증 예방 또는 치료용 조성물 | |
| CN117979964A (zh) | 使用三辛精治疗偏头痛和有关头痛症状的方法 | |
| CN118286197A (en) | Application of composition of retigabine and (+) -borneol in antiepileptic | |
| Fedorov et al. | THE ANALYSIS OF THE CLINICAL EFFECTIVENESS OF THE VEGETATIVE ANTIOXIDANT" VASCULAR DOCTOR" INDICATED FOR PATIENTS SUFFERING FROM CARDIOVASCULAR PATHOLOGY | |
| Gillen et al. | Short-Term High-Intensity Interval Training Reduces Hyperglycemia in Type 2 Diabetics | |
| Gatica et al. | Effect of music on 400-m sprint running performance in healthy subjects | |
| Torres et al. | Journal of Research in Diabetes | |
| Koulmann et al. | Recovery Of Skeletal Muscle Phenotype After Notexin Injury: Positive Effects Of Running Exercise. | |
| Hoshino et al. | High-intensity Interval Training Increases The Rate Of Mitochondrial Fatty Acid Oxidation in skeletal muscle |