KR20240004238A - 발작 장애를 치료하기 위한 합동 요법 - Google Patents
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Abstract
특정 실시양태에서, 본 개시는 이를 필요로 하는 인간의 발작 장애를 치료하는 방법 및 용도에 관한 것이고, 여기서 상기 방법 및 용도는 N-[4-(6-플루오로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2,6-디메틸페닐]-3,3-디메틸부탄아미드(화합물 A) 및 항경련제(ASM)를 공동으로 투여할 때에 치료학적으로 효과적인 양으로 인간에게 공동으로 투여하는 것을 포함한다. 본 개시는 추가로 화합물 A의 다양한 개선된 치료 및 투여 방법에 관한 것이다.
Description
간질(epilepsy)은 일반적 신경 장애이고, 전 세계적으로 인구의 0.7%(즉, 약 5천만 명)의 유병률이 추정되고 있다[참조: Hirtz , D. et al., Neurology, (2007), 68:326-337]. 이는 발작을 유도하는 뇌의 비정상 전기적 활동을 특징으로 한다. 역학적 목적을 위해, 이 정의에는 임의 유형의 자극되지 않은 발작이 1회 이상 필요하다.
간질 환자는 주로 질환의 원인으로 인해 일반 모집단과 비교하여 사망 위험이 증가한다. 그러나, 조절되지 않는 간질의 환자에서, 사망률의 최대 발작-관련된 위험은 간질의 돌연사(SUDEP)로 인한 것이다[참조: Hitiris, N. et al., Epilepsy and Behavior (2007), 10:363-376]. 연구중의 항경련제(antiseizure medication; ASM)의 임상 시험에 참가하는 환자는 일반적으로 10년 이상 간질을 앓고 있으며, 복수의 ASM 치료에 실패하고 있다.
대부분의 간질 형태의 병태생리학은 아직 잘 이해되고 있지 않지만, 간질 발작은 뉴런 그룹의 과도하게 동기적이고 지속적 발화로부터 발생하는 것으로 공지되어 있다. 뉴런 흥분성의 지속적 증가는 모든 간질 증후군에 공통적이다. 간질의 치료에서 치료 전략에는 다양한 기계적 경로를 통해 뉴런 흥분성을 감소시키는 것이 포함된다. 과거 20년에 걸쳐, 상이한 작용 메커니즘을 표적화하여 위험/이익 프로파일을 개선함으로써 치료 스펙트럼을 확장하기 위해 몇몇 신규 ASM이 개발 및 시판되었다. 현재 이용 가능한 ASM은 시냅스 소포 당단백질의 억제, 억제성 GABA 작동성 신경전달의 강화, 글루탐산염-매개(glutamate-mediated) 흥분성 신경전달의 감소 또는 전압-게이트 나트륨 또는 칼슘 채널의 억제에 의해 작용하는 것으로 간주된다. 그럼에도 불구하고, 최대 30%의 환자는 종래 치료에 불응성을 유지하고, 조절되지 않는 발작을 계속 갖는다[참조: Brown, D.A. et al., Nature (1980), 283:673-676, and Elger, C.E. et al., Epilepsy Behav. (2008), 12:501-539]. 난치성 환자의 삶의 질은 열악하고; 이들은 자동차를 운전할 수 없으며, 독립적으로 일하거나 생활하는 데 곤란을 겪는다. 추가로, 다수의 환자들은 발작 장애(seizure disorder)의 후유증으로서 행동학적 장애, 신경학적 장애 및/또는 지적 장애를 갖고 있다. 현재의 약제는, 이들 채널이 뉴런 흥분성의 조절에 중요한 역할을 가짐에도 불구하고, 뉴런 칼륨 채널-게이트 채널에 영향이 최소이거나 전혀 없다. 따라서, 치료-내성 간질 환자의 발작 조절에 대한 중요한 임상적 미충족 니즈(need)를 해결하기 위해, 신규 작용 메커니즘을 갖는 의약품 또는 이미 시판되고 있는 ASM을 개선한 의약품이 필요하다.
전압-게이트 칼륨 채널 Kv7.2 및 Kv7.3(Kv7.2/Kv7.3)은 뉴런 흥분성의 조절에 중요하다. Kv7.2/Kv7.3은, 무스카린/콜린성 작용제에 반응하여 감소하는 신경 전류로서 이의 초기 특성화에 따라 명명된 뉴런 "M-전류"의 기초가 된다[참조: Brown, D.A. et al., Nature (1980), 283:673-676]. M-전류는 뉴런 과흥분성에 대한 브레이크로서 작용하는 것으로 공지된 비-불활성, 과분극 전류이다. 따라서, 예를 들면, 유전적 기능-상실을 통해 Kv7.2 매개 M-전류의 감소는 뉴런의 탈분극과, 간질 발작으로서 나타나는 활동 전위 버스트를 유도할 수 있는 막 및 뉴런 흥분성의 증가를 유발할 수 있다. 대조적으로, Kv7.2-매개 M-전류의 증가는 세포 막을 과분극화하고, 이에 의해 뉴런 흥분성을 감소시키고, 활동 전위 버스트의 개시와 전파 및 생성되는 발작을 예방할 수 있다. 뉴런에서 Kv7.2/Kv7.3 채널의 개방(open) 상태를 강화(enhancing)하면, 과분극화된 휴식 상태가 조장되고, 이는 신속한 활동 전위 스파이크(즉, 버스트 발화)를 감소시킨다. 이러한 강화는 흥분성, 특히 과흥분성 뉴런에 대한 안정화 효과를 제공할 수 있고, 따라서 특정 발작 장애의 치료에 유용할 수 있다. 이러한 강화는 Kv7.2/Kv7.3 개방제로 공지된 레티가빈(에조가빈)을 수반하는 간질 성인의 부분 발증 발작과 같은 발작 장애의 치료에 효과적인 것으로 임상적으로 입증되었다.
이 분야, 특히 하기 정의된 화합물 A의 문맥 및 발작 장애의 치료에 대한 이의 용도에서 상당한 진보가 이루어졌지만, 발작 장애의 치료를 위한 추가 옵션을 환자에게 제공할 실질적 필요성은 여전히 남아 있다.
본 개시는 소분자 N-[4-(6-플루오로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2,6-디메틸페닐]-3,3-디메틸부탄아미드(이하 "화합물 A"라 함)의 특정 방법 및 용도에 대해 설명한다.
일 실시양태에서, 본 개시는, 화합물 A와 ASM을 공동으로 투여(conjointly administering)할 때에 치료학적으로 효과적인 양으로 인간에게 공동으로 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간의 발작 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 마찬가지로, 일부 실시양태에서, 본 개시는 이를 필요로 하는 인간의 발작 장애의 치료에서, 화합물 A 및 ASM을 공동으로 투여할 때에 치료학적으로 효과적인 양으로 사용하는 것에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 개시는, ASM과 함께 투여될 때에 이러한 감소를 달성하는 데 효과적인 화합물 A의 양을 인간에게 ASM과 공동으로 투여하는 것을 포함하여, 발작 장애를 앓고 있는 인간에서 치료 효능에 필요한 ASM의 양을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 마찬가지로, 일부 실시양태에서, 본 개시는, 예를 들면, ASM과 함께 투여될 때에 이러한 감소를 달성하는 데 효과적인 양의 화합물 A를 인간에게 ASM과 공동으로 투여함으로써, 발작 장애를 앓고 있는 인간에서 치료 효능에 필요한 ASM 양의 감소에서 화합물 A의 용도에 관한 것이다. 이들 실시양태의 특정 예에서, ASM은 발프로산, 레베티라세탐, 페니토인(phenytoin), 라코사미드, 세노바메이트, 또는 이들의 조합, 특히 발프로산이다.
일 실시양태에서, 본 개시는, 화합물 A와 함께 투여될 때에 이러한 감소를 달성하는 데 효과적인 ASM의 양을 화합물 A와 공동으로 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 발작 장애를 앓고 있는 인간에서 치료 효능에 필요한 화합물 A의 양을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 마찬가지로, 일부 실시양태에서, 본 개시는, 예를 들면, 화합물 A와 함께 투여될 때에 이러한 감소를 달성하는 데 효과적인 양의 ASM을 화합물 A와 공동으로 인간에게 투여함으로써 발작 장애를 앓고 있는 인간에서 치료 효능에 필요한 화합물 A 양의 감소에서 ASM의 용도에 관한 것이다. 이들 실시양태의 특정 예에서, ASM은 발프로산, 레베티라세탐, 페니토인, 라코사미드, 세노바메이트, 또는 이들의 조합, 특히 페니토인이다.
일부 측면에서, 본 명세서에 기재된 인간의 발작 장애를 치료하는 방법 및 용도, 치료 효능에 필요한 ASM의 양을 감소시키는 방법 및 용도, 치료 효능에 필요한 화합물 A의 양을 감소시키는 방법 및 용도, 또는 발작 장애를 효과적으로 치료하면서 인간의 혈장 또는 뇌로 투여된 양의 화합물 A의 흡수를 감소시키는 방법 및 용도는 인간의 Kv7 칼륨 채널의 개방을 증강(enhancing)시키는 것을 포함한다.
일 실시양태에서, 본 개시는, 발작 장애를 갖는 경우와 같이, 화합물 A와 ASM을 공동으로 투여할 때에 치료학적으로 효과적인 양으로 인간에게 공동으로 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 Kv7 칼륨 채널의 개방을 증강시키는 방법에 관한 것이다. 마찬가지로, 일부 실시양태에서, 본 개시는, 예를 들면, 발작 장애를 갖는 인간과 같이, 인간에게 Kv7 칼륨 채널의 개방을 증강시키는 데 있어서, 공동으로 투여될 때에 치료학적으로 효과적인 양으로 화합물 A 및 ASM의 용도에 관한 것이다.
일부 측면에서, Kv7 칼륨 채널은 Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4, 또는 Kv7.5 중 하나 이상이다. 특정 예에서, Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 또는 Kv7.5 칼륨 채널 중 하나 이상의 개방 또는 증강된 개방은 Kv7.1에 비해 선택적이다. 다른 경우에서, 이 방법은 Kv7.2/Kv7.3(KCNQ2/3) 칼륨 채널의 개방 또는 증강된 개방을 포함한다.
본 방법 및 용도의 일부 측면에서, ASM은 벤조디아제핀, 카바마제핀, 세노바메이트, 펠바메이트, 가바펜틴, 라코사미드, 라모트리진, 레베티라세탐, 옥스카바제핀, 페노바비탈, 페니토인, 프레가발린, 루피나마이드, 티아가빈, 토피라메이트, 발프로산, 비가바트린, 조니사마이드 또는 이들의 조합이다. 특정 측면에서, 항경련 약물은 발프로산, 레베티라세탐, 페니토인, 라코사미드, 세노바메이트 또는 이들의 조합이다. 특정 경우에, 항경련제는 인간에서 Kv7 칼륨 채널의 개방을 증강시키지 않는다.
일부 실시양태에서, ASM은 인간의 나트륨 채널을 차단하여 뉴런 흥분(neuronal excitation)을 감소시키고, 인간의 칼슘 채널을 차단하여 뉴런 흥분을 감소시키고, 인간의 시냅스 소포 당단백질 2A(SV2A)에 결합하여 뉴런 흥분을 감소시키거나, 인간의 뉴런 억제를 증가시킨다.
일부 측면에서, ASM은 글루탐산 작동성 제제(glutamatergic agent)이다. 다른 측면에서, ASM은 GABA 작동성 제제(GABAergic agent)이다.
일부 경우에, 본 방법에 의해 치료되거나 본 방법과 관련된 발작 장애는 Kv7 칼륨 채널 기능 장애와 관련되어 있다. 다른 경우에, 발작 장애는 초점성 발증 간질(focal onset epilepsy)이다.
본 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 화합물 A는 인간에게 경구 투여된다. 본 방법 및 용도의 특정 실시양태에서, ASM은 인간에게 경구 투여된다. 본 방법 및 용도의 다른 실시양태에서, 화합물 A 및 ASM은 모두 인간에게 경구 투여된다.
본 방법 및 용도의 일부 측면에서, 화합물 A는, 예를 들면, 경구, ASM과 공동으로, 1 내지 200mg의 화합물 A의 용량(dose)으로 인간에게, 2 내지 100mg의 화합물 A의 용량으로 인간에게, 5 내지 50mg의 화합물 A의 용량으로 인간에게, 5, 10, 15, 20 또는 25mg의 화합물 A의 용량으로 인간에게, 또는 20mg의 화합물 A의 용량으로 인간에게 투여된다. 다른 측면에서, 화합물 A는, 예를 들면, 경구, ASM과 공동으로, 적어도 10mg의 화합물 A의 용량으로 인간에게, 적어도 20mg의 화합물 A의 용량으로 인간에게, 또는 적어도 50mg의 화합물 A의 용량으로 인간에게 투여된다. 다른 측면에서, 화합물 A는, 예를 들면, 경구, ASM과 공동으로, 1일 5 내지 1000mg의 화합물 A의 용량으로 인간에게, 1일 5 내지 500mg의 화합물 A의 용량으로 인간에게, 1일 5 내지 250mg의 화합물 A의 용량으로 인간에게, 1일 20 내지 150mg의 화합물 A의 용량으로 인간에게, 또는 1일 100mg의 화합물 A의 용량으로 인간에게 투여된다. 다른 경우에, 화합물 A는, 예를 들면, 경구, ASM과 공동으로, 0.01 내지 2.0mg/kg의 화합물 A의 용량으로 인간에게, 0.03 내지 1.0mg/kg의 화합물 A의 용량으로 인간에게, 또는 0.05 내지 0.5mg/kg의 화합물 A의 용량으로 인간에게 투여된다.
본 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 화합물 A는 식전 약 30분부터 식후 약 2시간 사이에 경구 투여되고, 예를 들면, 화합물 A는 식사 동안에 또는 식후 15분 이내에 경구 투여될 수 있다.
본 방법 및 용도의 또 다른 실시양태에서, ASM은 발프로산이다. 일부 측면에서, 발프로산은 화합물 A와 공동으로 2 내지 16mg/kg의 발프로산의 용량으로 인간에게 투여되고, 예를 들면, 발프로산은 4 내지 12mg/kg의 용량으로 인간에게 투여될 수 있다.
본 방법 및 용도의 또 다른 실시양태에서, ASM은 페니토인이다. 일부 측면에서, 페니토인은 화합물 A와 공동으로 인간에게 0.05 내지 5mg/kg의 페니토인 용량으로 투여되고, 예를 들면, 페니토인은 인간에게 0.1 내지 1mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다.
본 방법 및 용도의 또 다른 실시양태에서, ASM은 라코사미드이다. 일부 측면에서, 라코사미드는 화합물 A와 공동으로 0.1 내지 5mg/kg의 라코사미드 용량으로 인간에게 투여되고, 예를 들면, 라코사미드는 0.5 내지 1mg/kg의 용량으로 인간에게 투여된다.
본 방법 및 용도의 또 다른 실시양태에서, ASM은 세노바메이트이다. 일부 측면에서, 세노바메이트는 화합물 A와 공동으로 0.05 내지 5mg/kg의 세노바메이트 용량으로 인간에게 투여되고, 예를 들면, 세노바메이트는 0.1 내지 1mg/kg의 용량으로 인간에게 투여된다.
본 방법 및 용도의 특정 실시양태에서, 화합물 A와 ASM(예를 들면, 발프로산, 페니토인, 레베티라세탐, 라코사미드, 세노바메이트 또는 이들의 조합)의 공동 투여는 화합물 A 또는 ASM 단독의 개별 투여에 비해 개선된 효능(예: 발작 에피소드 수의 감소 또는 인간의 발작 에피소드의 중증도의 감소를 증가시킴)을 제공한다. 이러한 특정 실시양태에서, 공동 투여는 부가 효과를 제공하며, 여기서 부가 효과는 화합물 A 및 ASM 투여의 개별 효과의 합계를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 공동 투여는 상승 효과를 제공하며, 여기서 상승 효과는 화합물 A 및 ASM 투여의 개별 효과의 합계보다 더 큰 효과를 지칭한다.
다른 실시양태에서, 본 개시는 화합물 A, 항경련제(ASM) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물의 일부 측면에서, ASM은 벤조디아제핀, 카바마제핀, 세노바메이트, 펠바메이트, 가바펜틴, 라코사미드, 라모트리진, 레베티라세탐, 옥스카바제핀, 페노바비탈, 페니토인, 프레가발린, 루피나마이드, 티아가빈, 토피라메이트, 발프로산, 비가바트린, 조니사마이드 또는 이들의 조합이다.
화합물 A는 현재 발작 장애의 치료를 위해 개발 중인 소분자이고, 칼륨 채널 조절제로서의 용도는 미국 특허 제8,293,911호 및 제8,993,593호와 미국 출원 일련번호 제16/409,684호 및 제16/410,851호에 개시되어 있으며, 이의 개시는 이의 전체가 본 명세서에 참조에 의해 통합되어 있다.
본 개시의 이러한 측면 및 기타 측면은 하기의 상세한 설명을 참조하면 명백해질 것이다. 이를 위해, 특정 배경 정보 및 절차를 보다 상세히 설명하는 다양한 참조 문헌이 본 문서에 기재되어 있으며, 각 참조 문헌은 그 전체가 참조에 의해 통합되어 있다.
도 1은 CF-1 마우스(그룹당 n=7)에서 검정 2시간 전에 1, 2, 4, 8mg/kg의 화합물 A 또는 비히클의 PO 투여에 대한 결과를 나타낸다. 상부 그래프: MES 테스트 동안에 뒷다리 강신근 성분을 나타내는 마우스의 비율. 각 바는 평균 반응 ±SEM을 나타낸다. 하부 그래프: 강직성 발작으로부터 보호된 마우스의 백분율. 이 수치 및 다른 모든 수치에서 단일 별표는 0.01<p<0.05를 나타낸다. "Mpk"는 이 수치이며, 다른 모든 수치는 mg/kg이다.
도 2는 CF-1 마우스에서 검정 0.5시간 전에 1, 2, 4, 8mg/kg의 화합물 A 또는 비히클의 PO 투여에 대한 결과를 나타낸다(용량 그룹당 n=7, 비히클 단독의 경우 n=5). 상부 그래프: 동물당 강직성 발작 동안 뒷다리 강신근 성분의 존재 또는 부재. 하부 그래프: 보호된 마우스의 비율.
도 3은 마우스 MES 검정에서 화합물 A의 약물동태(PK) 및 약력학(PD) 특성을 나타낸다. 수평 오차 바는 혈장 또는 뇌 농도의 S.E.M.을 나타낸다. 보이지 않는 경우, 이는 이들이 평균값을 나타내는 기호보다 작기 때문이다. 투여 2시간 후에 수집된 각 데이터 세트를 통한 실선 곡선은 농도-반응 곡선에 대한 최적 적합이다. 뇌 및 혈장 농도를 기준으로 한 IC50은 각각 275nM 및 154nM였다. 투여 후 0.5시간에서 측정된 효능은 투여 후 2시간에서 결정된 PK-PD 관계와 일치했다.
도 4는 CF-1 마우스에서 검정 2시간 전에 1mg/kg의 화합물 A의 PO 투여, 및 검정 0.5시간 전에 30, 56 또는 100mg/kg의 발프로산의 IP 투여에 대한 결과를 나타낸다(단일 용량 그룹: n=15 화합물 A 1mg/kg, n=15 발프로산 100mg/kg, n=7 발프로산 30 및 56mg/kg; 복합 용량 그룹: n=15 화합물 A + 발프로산 100mg/kg, n=8 화합물 A + 발프로산 30 및 56mg/kg; n=15 비히클). 상부 그래프: 동물당 강직성 발작 동안에 뒷다리 강신근 성분의 존재 또는 부재. 하부 그래프: 화합물 A와 발프로산의 단일 용량 또는 병용(combination) 투여의 비교. 4개 별표는 p<0.0001을 나타낸다.
도 5는 마우스 MES 검정에서 1mg/kg의 화합물 A를 포함하거나 포함하지 않은 발프로산의 PK/PD를 나타낸다. 실선 곡선은 1mg/kg의 화합물 A를 포함하거나 포함하지 않은 발프로산의 농도-반응 곡선에 대한 최적 적합을 나타낸다. 이 곡선은 발프로산 단독의 최대 100% 발작 및 1mg/kg 화합물 A의 73.3% 발작으로 적합시켜 이 용량에서 화합물 A 단독의 효능을 반영했다. 화합물 A와 공-투여의 효과는 발프로산의 IC50를 1440μM에서 608μM로 감소시키는 것이었다.
도 6은 마우스에서 검정 2시간 전에 1 또는 1.5mg/kg의 화합물 A의 PO 투여, 및 검정 2시간 전에 120 또는 150mg/kg의 레베티라세탐의 IP 투여에 대한 결과를 나타낸다. 상부 그래프: 동물당 강직성 발작 동안에 뒷다리 강신근 성분의 존재 또는 부재. 하부 그래프: 화합물 A와 레베티라세탐의 단일 용량 또는 병용 투여의 비교.
도 7은 검정 2시간 전에 0.25, 0.75, 1, 1.5 또는 2.5mg/kg의 화합물 A의 PO 투여, 및 검정 2시간 전에 2mg/kg의 페니토인의 IP 투여에 대한 결과를 나타낸다. 단일 용량: 화합물 A, 용량당 n=8, 페니토인 2mg/kg, n=24; 병용 용량: 그룹당 n=8, 비히클당 n=24. 상부 그래프: 동물당 강직성 발작 동안에 뒷다리 강신근 성분의 존재 또는 부재. 하부 그래프: 화합물 A와 페니토인의 단일 용량 또는 병용 투여의 비교. 2개 별표는 0.001<p<0.01을 나타낸다.
도 8은 마우스 MES 검정에서 2mg/kg의 페니토인의 존재 및 부재하에 화합물 A의 PK/PD를 나타낸다. 실선 곡선은 2mg/kg 페니토인의 존재 및 부재하에 화합물 A의 농도-반응 곡선에 대한 최적 적합을 나타낸다. 곡선은 화합물 A 단독에서 최대 94.1% 발작, 페니토인 2mg/kg에서 75% 발작으로 적합시켜 2mg/kg의 페니토인 단독의 효능을 반영한다. 이러한 상위 값은 수평 점선으로 표시되어 있다. 화합물 A와 페니토인 공-투여의 효과는 화합물 A의 IC50을 147nM에서 39.7nM으로 감소시키는 것이다.
도 9는 다양한 용량의 화합물 A에 대해 발작하는 마우스의 분율, 및 화합물 A가 마우스 AC-MES 검정에서 용량-의존적 효능을 제공하는 것을 나타낸다(A, B 및 C). CF-1 마우스에서 검정 0.5시간 전에 1, 3, 5, 7.5, 10mg/kg으로 화합물 A를 PO 투여했다(그룹: n=8 화합물 A 1mg/kg, n=8 화합물 A 3mg/kg, n=16 화합물 A 5mg/kg, n=7 화합물 A 7.5mg/kg, n=17 화합물 A 10mg/kg; n=24 비히클). 결과는 임의의 소정 용량 그룹에서 발작하는 동물의 분율로 표시된다. 화합물 A-처리 그룹에서 발작하는 동물의 분율은 3개 연구 모두에서 비히클-처리 그룹과 유의적으로 상이했다(각각의 p-값은 도 9A-C에 도시됨). 힐 랭뮤어(Hill Langmuir) 방정식에 근거한 화합물 A의 혈장(D) 및 뇌 조직(E) 농도-반응 곡선은 효능이 농도-의존성인 것을 나타낸다. 화합물 A의 농도 반응 곡선 분석은 혈장에서 0.30μM의 EC50, 및 뇌 조직에서 0.47μM의 EC50을 나타냈다. 말기 혈장 및 뇌 샘플은 화합물 A를 투여한 후 0.5시간에서 수득되었다. D 및 E의 각 데이터 포인트는 각 용량 그룹의 평균 농도 수준에서 발작하는 동물의 분율을 나타낸다.
도 10은 라코사미드가 마우스 AC-MES 검정에서 용량-의존적 효능을 제공하는 것을 나타낸다(A, B, C, D). 라코사미드는 CF-1 마우스에서 검정 2시간 전에 6, 8, 10, 20mg/kg으로 PO 투여했다(그룹: n=16 라코사미드 6mg/kg, n=8 라코사미드 8mg/kg, n=16 라코사미드 10mg/kg, n=8 라코사미드 20mg/kg, n=32 비히클). 결과는 임의의 소정 용량 그룹에서 발작하는 동물의 분율로 표현된다(n=8). 연구 2D에서, 20mg/kg 라코사미드 처리 그룹에서 발작하는 동물의 분율은 비히클-처리 그룹과 유의적으로 상이했다(p-값은 도 10A에 도시됨). 힐 랭뮤어 방정식에 기반한 라코사미드의 혈장(E) 및 뇌 조직(F) 농도-반응 곡선은 효능이 농도-의존성인 것을 나타낸다. 라코사미드의 농도 반응 곡선 분석은 혈장에서 21.6μM의 EC50, 및 뇌 조직에서 22.2μM의 EC50을 나타냈다. 말단 혈장 및 뇌 샘플은 라코사미드의 투여 후 2시간에서 수득했다. E 및 F의 각 데이터 포인트는 각 용량 그룹(n=8)의 평균 농도 수준에서 발작하는 동물의 분율을 나타낸다.
도 11은 마우스 AC-MES 검정에서 화합물 A 및 라코사미드의 조합의 결과를 나타낸다(A). 화합물 A는 검정 0.5시간 전에 3mg/kg으로 PO 투여되었고; 라코사미드는 검정 2시간 전에 10mg/kg으로 CF-1 마우스에 PO 투여되었다(단일 용량 그룹: n=8 화합물 A 3mg/kg, n=8 라코사미드 10mg/kg; 병용 용량 그룹: n=8 화합물 A 3mg/kg + 라코사미드 10mg/kg; n=8 비히클). 결과는 임의의 소정 용량 그룹에서 발작하는 동물의 분율로 표현된다(n=8). 라코사미드-처리 그룹과 병용 그룹 사이의 차이는 통계적으로 유의했다(p-값은 도 11A에 도시됨). 마우스 AC-MES 검정에서 10mg/kg 라코사미드의 존재 및 부재하에 화합물 A의 약물동태-약력학 관계(PK/PD) 및 3mg/kg 화합물 A의 존재 및 부재하에 라코사미드의 PK/PD는 B와 C에 도시되어 있다. B와 C의 각 데이터 포인트는 단일 동물에서 수득된 개별 농도, 및 동물에서 강직성 발작이 관찰되었는지 여부를 나타낸다. 말단 혈장 및 뇌 샘플은 화합물 A를 PO 투여한 후 0.5시간, 및 라코사미드를 PO 투여한 후 2시간에서 수득했다.
도 12는 단일 경구 투여 1시간 후에 마우스 6Hz 정신운동 검정에서 화합물 A의 용량 반응을 나타낸다. 발작 검정 1시간 전에 화합물 A의 PO 투여는 용량-의존적 효능(A)을 나타냈고, 8mg/kg의 용량에서 유의한 효과에 도달했다(**p=0.0081 대 비히클). 랭뮤어 힐 방정식에 근거한 용량 반응 곡선(B)은 힐 계수 n = -3.09에서 6.48mg/kg의 ED50 및 4.13mg/kg의 ED20을 투영한다.
도 13은 단일 경구 투여 1시간 후에 마우스 6Hz 정신운동 검정에서 화합물 A의 농도 반응을 나타낸다. 화합물 A의 단일 PO 투여 후 1시간에서 개별 동물 혈장(A) 및 뇌(B) 노출은 6Hz 발작 검정에서 화합물 A 조직 농도 및 효능 사이에 명확한 관계를 입증한다. 진전을 경험하고 접촉시에 차가웠던 동물은 최고 노출을 갖고, 원으로 표시되어 있다. 힐 랭뮤어 방정식에 기반한 혈장(C) 및 뇌(D) 농도 반응 곡선은 힐 계수 n = -1.95에서 0.35μM의 혈장 EC50, 힐 계수 n = -2.17에서 0.54μM의 뇌 EC50을 투영한다.
도 14는 투여 1시간 후에 6Hz 정신운동 발작 검정에서 화합물 A 및 레베티라세탐의 단독 및 병용의 효능을 나타낸다. (A) 화합물 A(경구 투여) 및 레베티라세탐(복강내 투여) 단독은 2개 연구에서 각각 상이한 수준의 효능을 입증했다(연구 3B에서는 보호 없음, 연구 3C에서는 최대 25% 보호). 각 연구에서, 화합물 A 및 레베티라세탐의 조합은 화합물 단독과 비교하여 및 비히클과 비교하여 발작에 대한 유의하게 증가된 증가를 초래했다(*p=0.034; **p<0.01; ***p=0.0002). (B) 양 연구를 조합한 경우, 화합물 단독으로 최대 효능은 14/16 발작에서 레베티라세탐으로 도달되었고, 양쪽 화합물의 조합은 5/15 동물 발작을 초래했다. 따라서, 화합물 A 및 레베티라세탐의 조합은 66.7%의 동물을 발작으로부터 보호했고, 이는 비히클(****p<0.0001) 및 어느 한 화합물 단독(***p<0.001)과 유의하게 상이했다.
도 15는 CD-1 마우스에서 투여 후 1시간에서 화합물 A 및 레베티라세탐의 단독 및 조합의 약물동태를 나타낸다. (A) 모든 실험 그룹에서 화합물 A(경구 투여)와 레베티라세탐(복강내 투여)의 혈장 농도의 비교는 연구 3B와 비교하여 연구 3C에서 투여 후 1시간에서 화합물 A의 12배 높은 혈장 농도에 도달했음을 나타낸다. 레베티라세탐의 혈장 농도는 2개 연구 사이에서 동등했다. 화합물 A와 레베티라세탐의 조합(combination) 투여(콤보)는 어느 한 화합물의 노출을 유의하게 변화시키지 않았다. 연구 3C에서 조합 그룹의 1마리 동물은 혈장 중의 레베티라세탐의 측정 가능한 농도를 갖지 않았고, 제외되었다(제시되지 않음). (B) 모든 실험 그룹에서 화합물 A(경구 투여)와 레베티라세탐(복강내 투여)의 뇌 농도의 비교는 연구 3B와 비교하여 연구 3C에서 투여 후 1시간에서 화합물 A의 11배 높은 뇌 농도에 도달했음을 나타낸다. 레베티라세탐의 뇌 농도는 2개 연구 사이에서 동등했다. 화합물 A와 레베티라세탐의 조합 투여(콤보)는 어느 한 화합물의 노출을 유의하게 변화시키지 않았다. 연구 3C에서 조합 그룹의 1마리 동물은 뇌에서 레베티라세탐의 측정 가능한 농도를 갖지 않았고, 제외되었다(제시되지 않음).
도 16은 조합 투여 후에 화합물 A와 레베티라세탐의 효능에서 약물동태-약력학적 변화를 나타낸다. LEV: 레베티라세탐. 화합물 A(경구 투여)를 레베티라세탐(복강내 투여, 개방 원)과 조합 투여한 경우, 양쪽 그룹 모두가 혈장(A)과 뇌(B)에서 화합물 A의 농도와 유사하지만(충전 원), 발작하는 동물의 분율은 단독 투여된 화합물 A(충전 원)과 비교하여 감소된다. 마찬가지로, 양쪽 그룹 모두가 혈장(C)과 뇌(D)에서 유사한 농도의 레베티라세탐을 갖지만, 발작하는 동물의 분율은 레베티라세탐 단독(충전 사각형)과 비교하여 조합 용량 그룹(개방 사각형)에서 감소된다.
도 17은 마우스 AC-MES 검정에서 단일 경구 용량 후에 화합물 A의 용량 및 농도 반응을 나타낸다. 화합물 A와 비히클 그룹 데이터는 표시된 연구로부터 제시된다. 화합물 A는 마우스 AC-MES 검정에서 용량-의존적 효능을 나타낸다(A, B, C 및 D). 화합물 A는 CF-1 마우스에서 검정 0.5시간 전에 1, 2, 3, 5, 7.5, 10mg/kg으로 PO 투여했다(그룹: n=8 화합물 A 1mg/kg, n=8 화합물 A 2mg/kg, n=8 화합물 A 3mg/kg, n=16 화합물 A 5mg/kg, n=7 화합물 A 7.5mg/kg, n=17 화합물 A 10mg/kg; n=24 비히클). 결과는 임의의 소정 용량 그룹에서 발작하는 동물의 분율로 표시된다. 화합물 A-처리 그룹에서 발작하는 동물의 분율은 3/4 연구에서 비히클-처리 그룹으로부터 유의적으로 상이했다(각각의 p-값이 제시됨). 힐 랭뮤어 방정식에 근거한 화합물 A의 혈장(E) 및 뇌 조직(F) 농도-반응 곡선은 효능이 농도-의존성인 것을 나타낸다. 화합물 A의 농도 반응 곡선 분석은 혈장에서 0.296μM의 EC50, 및 뇌 조직에서 0.471μM의 EC50을 나타냈다. 말단 혈장 및 뇌 샘플은 화합물 A를 투여한 후 0.5시간에서 수득했다. E와 F의 각 데이터 포인트는 각 용량 그룹의 평균 농도 수준에서 발작하는 동물의 분율을 나타낸다.
도 18은 마우스 AC-MES 검정에서 단일 경구 용량 후에 세노바메이트의 용량 및 농도 반응을 나타낸다. 세노바메이트와 비히클 그룹 데이터는 표시된 연구로부터 제시된다. 세노바메이트는 마우스 AC-MES 검정에서 용량-의존적 효능을 나타낸다(A, B 및 C). 세노바메이트는 CF-1 마우스에서 검정 2시간 전에 3, 5, 7.5, 10, 30mg/kg으로 PO 투여되었다(그룹: n=15 세노바메이트 3mg/kg, n=15 세노바메이트 5mg/kg, n=8 세노바메이트 7.5mg/kg, n=8 세노바메이트 10mg/kg, n=8 세노바메이트 30mg/kg, n=24 비히클). 결과는 임의의 소정 용량 그룹에서 발작하는 동물의 분율로 표시된다. 세노바메이트-처리 그룹에서 발작하는 동물의 분율은 2/3 연구에서 비히클-처리 그룹으로부터 유의적으로 상이했다(p-값이 제시됨). 힐 랭뮤어 방정식에 기반한 세노바메이트의 혈장(D) 및 뇌 조직(E) 농도-반응 곡선은 효능이 농도-의존성인 것을 나타낸다. 세노바메이트의 농도 반응 곡선 분석은 혈장에서 70.5μM의 EC50, 및 뇌 조직에서 25.2μM의 EC50을 나타냈다. 말단 혈장 및 뇌 샘플은 세노바메이트의 투여 후 2시간에서 수득되었다. D와 E의 각 데이터 포인트는 각 용량 그룹에 대한 평균 농도 수준에서 발작하는 동물의 분율을 나타낸다.
도 19는 마우스 AC-MES 검정에서 화합물 A와 세노바메이트 조합의 항경련 효과를 나타낸다. 마우스 AC-MES 검정에서 화합물 A와 세노바메이트의 조합(A 및 B). 화합물 A는 검정 0.5시간 전에 0.5, 1, 2mg/kg으로 PO 투여했고; 세노바메이트는 CF-1 마우스에서 검정 2시간 전에 5mg/kg으로 PO 투여했다(단일 용량 그룹: n=8 화합물 A 2mg/kg, n=8 세노바메이트 5mg/kg, 조합 용량 그룹: n=8 화합물 A 2mg/kg + 세노바메이트 5mg/kg; n=8 화합물 A 1mg/kg + 세노바메이트 5mg/kg; n=8 화합물 A 0.5mg/kg + 세노바메이트 5mg/kg; n=8 비히클). 결과는 임의의 소정 용량 그룹에서 발작하는 동물의 분율로서 표시된다. 연구 4F에서, 세노바메이트-처리 그룹과 조합 그룹 사이의 차이는 통계적으로 유의한 반면, 화합물 A-처리 그룹과 조합 그룹 사이의 차이는 통계적으로 유의하지 않았다. 연구 4G에서, 비히클 그룹과 조합 그룹 사이의 차이가 통계적으로 유의했다. P-값이 제시된다. 혈장 및 뇌 농도에 의한 세노바메이트의 존재 및 부재하에 화합물 A의 약물동태-약력학 관계(PK/PD)는 C와 D에 제시되어 있다. C와 D의 각 데이터 포인트는 각 용량 그룹에 대한 평균 농도 수준에서 발작하는 동물의 분율을 나타낸다. 말단 혈장 및 뇌 샘플은 화합물 A의 PO 투여 후 0.5시간, 및 세노바메이트의 PO 투여 후 2시간에서 수득했다.
도 2는 CF-1 마우스에서 검정 0.5시간 전에 1, 2, 4, 8mg/kg의 화합물 A 또는 비히클의 PO 투여에 대한 결과를 나타낸다(용량 그룹당 n=7, 비히클 단독의 경우 n=5). 상부 그래프: 동물당 강직성 발작 동안 뒷다리 강신근 성분의 존재 또는 부재. 하부 그래프: 보호된 마우스의 비율.
도 3은 마우스 MES 검정에서 화합물 A의 약물동태(PK) 및 약력학(PD) 특성을 나타낸다. 수평 오차 바는 혈장 또는 뇌 농도의 S.E.M.을 나타낸다. 보이지 않는 경우, 이는 이들이 평균값을 나타내는 기호보다 작기 때문이다. 투여 2시간 후에 수집된 각 데이터 세트를 통한 실선 곡선은 농도-반응 곡선에 대한 최적 적합이다. 뇌 및 혈장 농도를 기준으로 한 IC50은 각각 275nM 및 154nM였다. 투여 후 0.5시간에서 측정된 효능은 투여 후 2시간에서 결정된 PK-PD 관계와 일치했다.
도 4는 CF-1 마우스에서 검정 2시간 전에 1mg/kg의 화합물 A의 PO 투여, 및 검정 0.5시간 전에 30, 56 또는 100mg/kg의 발프로산의 IP 투여에 대한 결과를 나타낸다(단일 용량 그룹: n=15 화합물 A 1mg/kg, n=15 발프로산 100mg/kg, n=7 발프로산 30 및 56mg/kg; 복합 용량 그룹: n=15 화합물 A + 발프로산 100mg/kg, n=8 화합물 A + 발프로산 30 및 56mg/kg; n=15 비히클). 상부 그래프: 동물당 강직성 발작 동안에 뒷다리 강신근 성분의 존재 또는 부재. 하부 그래프: 화합물 A와 발프로산의 단일 용량 또는 병용(combination) 투여의 비교. 4개 별표는 p<0.0001을 나타낸다.
도 5는 마우스 MES 검정에서 1mg/kg의 화합물 A를 포함하거나 포함하지 않은 발프로산의 PK/PD를 나타낸다. 실선 곡선은 1mg/kg의 화합물 A를 포함하거나 포함하지 않은 발프로산의 농도-반응 곡선에 대한 최적 적합을 나타낸다. 이 곡선은 발프로산 단독의 최대 100% 발작 및 1mg/kg 화합물 A의 73.3% 발작으로 적합시켜 이 용량에서 화합물 A 단독의 효능을 반영했다. 화합물 A와 공-투여의 효과는 발프로산의 IC50를 1440μM에서 608μM로 감소시키는 것이었다.
도 6은 마우스에서 검정 2시간 전에 1 또는 1.5mg/kg의 화합물 A의 PO 투여, 및 검정 2시간 전에 120 또는 150mg/kg의 레베티라세탐의 IP 투여에 대한 결과를 나타낸다. 상부 그래프: 동물당 강직성 발작 동안에 뒷다리 강신근 성분의 존재 또는 부재. 하부 그래프: 화합물 A와 레베티라세탐의 단일 용량 또는 병용 투여의 비교.
도 7은 검정 2시간 전에 0.25, 0.75, 1, 1.5 또는 2.5mg/kg의 화합물 A의 PO 투여, 및 검정 2시간 전에 2mg/kg의 페니토인의 IP 투여에 대한 결과를 나타낸다. 단일 용량: 화합물 A, 용량당 n=8, 페니토인 2mg/kg, n=24; 병용 용량: 그룹당 n=8, 비히클당 n=24. 상부 그래프: 동물당 강직성 발작 동안에 뒷다리 강신근 성분의 존재 또는 부재. 하부 그래프: 화합물 A와 페니토인의 단일 용량 또는 병용 투여의 비교. 2개 별표는 0.001<p<0.01을 나타낸다.
도 8은 마우스 MES 검정에서 2mg/kg의 페니토인의 존재 및 부재하에 화합물 A의 PK/PD를 나타낸다. 실선 곡선은 2mg/kg 페니토인의 존재 및 부재하에 화합물 A의 농도-반응 곡선에 대한 최적 적합을 나타낸다. 곡선은 화합물 A 단독에서 최대 94.1% 발작, 페니토인 2mg/kg에서 75% 발작으로 적합시켜 2mg/kg의 페니토인 단독의 효능을 반영한다. 이러한 상위 값은 수평 점선으로 표시되어 있다. 화합물 A와 페니토인 공-투여의 효과는 화합물 A의 IC50을 147nM에서 39.7nM으로 감소시키는 것이다.
도 9는 다양한 용량의 화합물 A에 대해 발작하는 마우스의 분율, 및 화합물 A가 마우스 AC-MES 검정에서 용량-의존적 효능을 제공하는 것을 나타낸다(A, B 및 C). CF-1 마우스에서 검정 0.5시간 전에 1, 3, 5, 7.5, 10mg/kg으로 화합물 A를 PO 투여했다(그룹: n=8 화합물 A 1mg/kg, n=8 화합물 A 3mg/kg, n=16 화합물 A 5mg/kg, n=7 화합물 A 7.5mg/kg, n=17 화합물 A 10mg/kg; n=24 비히클). 결과는 임의의 소정 용량 그룹에서 발작하는 동물의 분율로 표시된다. 화합물 A-처리 그룹에서 발작하는 동물의 분율은 3개 연구 모두에서 비히클-처리 그룹과 유의적으로 상이했다(각각의 p-값은 도 9A-C에 도시됨). 힐 랭뮤어(Hill Langmuir) 방정식에 근거한 화합물 A의 혈장(D) 및 뇌 조직(E) 농도-반응 곡선은 효능이 농도-의존성인 것을 나타낸다. 화합물 A의 농도 반응 곡선 분석은 혈장에서 0.30μM의 EC50, 및 뇌 조직에서 0.47μM의 EC50을 나타냈다. 말기 혈장 및 뇌 샘플은 화합물 A를 투여한 후 0.5시간에서 수득되었다. D 및 E의 각 데이터 포인트는 각 용량 그룹의 평균 농도 수준에서 발작하는 동물의 분율을 나타낸다.
도 10은 라코사미드가 마우스 AC-MES 검정에서 용량-의존적 효능을 제공하는 것을 나타낸다(A, B, C, D). 라코사미드는 CF-1 마우스에서 검정 2시간 전에 6, 8, 10, 20mg/kg으로 PO 투여했다(그룹: n=16 라코사미드 6mg/kg, n=8 라코사미드 8mg/kg, n=16 라코사미드 10mg/kg, n=8 라코사미드 20mg/kg, n=32 비히클). 결과는 임의의 소정 용량 그룹에서 발작하는 동물의 분율로 표현된다(n=8). 연구 2D에서, 20mg/kg 라코사미드 처리 그룹에서 발작하는 동물의 분율은 비히클-처리 그룹과 유의적으로 상이했다(p-값은 도 10A에 도시됨). 힐 랭뮤어 방정식에 기반한 라코사미드의 혈장(E) 및 뇌 조직(F) 농도-반응 곡선은 효능이 농도-의존성인 것을 나타낸다. 라코사미드의 농도 반응 곡선 분석은 혈장에서 21.6μM의 EC50, 및 뇌 조직에서 22.2μM의 EC50을 나타냈다. 말단 혈장 및 뇌 샘플은 라코사미드의 투여 후 2시간에서 수득했다. E 및 F의 각 데이터 포인트는 각 용량 그룹(n=8)의 평균 농도 수준에서 발작하는 동물의 분율을 나타낸다.
도 11은 마우스 AC-MES 검정에서 화합물 A 및 라코사미드의 조합의 결과를 나타낸다(A). 화합물 A는 검정 0.5시간 전에 3mg/kg으로 PO 투여되었고; 라코사미드는 검정 2시간 전에 10mg/kg으로 CF-1 마우스에 PO 투여되었다(단일 용량 그룹: n=8 화합물 A 3mg/kg, n=8 라코사미드 10mg/kg; 병용 용량 그룹: n=8 화합물 A 3mg/kg + 라코사미드 10mg/kg; n=8 비히클). 결과는 임의의 소정 용량 그룹에서 발작하는 동물의 분율로 표현된다(n=8). 라코사미드-처리 그룹과 병용 그룹 사이의 차이는 통계적으로 유의했다(p-값은 도 11A에 도시됨). 마우스 AC-MES 검정에서 10mg/kg 라코사미드의 존재 및 부재하에 화합물 A의 약물동태-약력학 관계(PK/PD) 및 3mg/kg 화합물 A의 존재 및 부재하에 라코사미드의 PK/PD는 B와 C에 도시되어 있다. B와 C의 각 데이터 포인트는 단일 동물에서 수득된 개별 농도, 및 동물에서 강직성 발작이 관찰되었는지 여부를 나타낸다. 말단 혈장 및 뇌 샘플은 화합물 A를 PO 투여한 후 0.5시간, 및 라코사미드를 PO 투여한 후 2시간에서 수득했다.
도 12는 단일 경구 투여 1시간 후에 마우스 6Hz 정신운동 검정에서 화합물 A의 용량 반응을 나타낸다. 발작 검정 1시간 전에 화합물 A의 PO 투여는 용량-의존적 효능(A)을 나타냈고, 8mg/kg의 용량에서 유의한 효과에 도달했다(**p=0.0081 대 비히클). 랭뮤어 힐 방정식에 근거한 용량 반응 곡선(B)은 힐 계수 n = -3.09에서 6.48mg/kg의 ED50 및 4.13mg/kg의 ED20을 투영한다.
도 13은 단일 경구 투여 1시간 후에 마우스 6Hz 정신운동 검정에서 화합물 A의 농도 반응을 나타낸다. 화합물 A의 단일 PO 투여 후 1시간에서 개별 동물 혈장(A) 및 뇌(B) 노출은 6Hz 발작 검정에서 화합물 A 조직 농도 및 효능 사이에 명확한 관계를 입증한다. 진전을 경험하고 접촉시에 차가웠던 동물은 최고 노출을 갖고, 원으로 표시되어 있다. 힐 랭뮤어 방정식에 기반한 혈장(C) 및 뇌(D) 농도 반응 곡선은 힐 계수 n = -1.95에서 0.35μM의 혈장 EC50, 힐 계수 n = -2.17에서 0.54μM의 뇌 EC50을 투영한다.
도 14는 투여 1시간 후에 6Hz 정신운동 발작 검정에서 화합물 A 및 레베티라세탐의 단독 및 병용의 효능을 나타낸다. (A) 화합물 A(경구 투여) 및 레베티라세탐(복강내 투여) 단독은 2개 연구에서 각각 상이한 수준의 효능을 입증했다(연구 3B에서는 보호 없음, 연구 3C에서는 최대 25% 보호). 각 연구에서, 화합물 A 및 레베티라세탐의 조합은 화합물 단독과 비교하여 및 비히클과 비교하여 발작에 대한 유의하게 증가된 증가를 초래했다(*p=0.034; **p<0.01; ***p=0.0002). (B) 양 연구를 조합한 경우, 화합물 단독으로 최대 효능은 14/16 발작에서 레베티라세탐으로 도달되었고, 양쪽 화합물의 조합은 5/15 동물 발작을 초래했다. 따라서, 화합물 A 및 레베티라세탐의 조합은 66.7%의 동물을 발작으로부터 보호했고, 이는 비히클(****p<0.0001) 및 어느 한 화합물 단독(***p<0.001)과 유의하게 상이했다.
도 15는 CD-1 마우스에서 투여 후 1시간에서 화합물 A 및 레베티라세탐의 단독 및 조합의 약물동태를 나타낸다. (A) 모든 실험 그룹에서 화합물 A(경구 투여)와 레베티라세탐(복강내 투여)의 혈장 농도의 비교는 연구 3B와 비교하여 연구 3C에서 투여 후 1시간에서 화합물 A의 12배 높은 혈장 농도에 도달했음을 나타낸다. 레베티라세탐의 혈장 농도는 2개 연구 사이에서 동등했다. 화합물 A와 레베티라세탐의 조합(combination) 투여(콤보)는 어느 한 화합물의 노출을 유의하게 변화시키지 않았다. 연구 3C에서 조합 그룹의 1마리 동물은 혈장 중의 레베티라세탐의 측정 가능한 농도를 갖지 않았고, 제외되었다(제시되지 않음). (B) 모든 실험 그룹에서 화합물 A(경구 투여)와 레베티라세탐(복강내 투여)의 뇌 농도의 비교는 연구 3B와 비교하여 연구 3C에서 투여 후 1시간에서 화합물 A의 11배 높은 뇌 농도에 도달했음을 나타낸다. 레베티라세탐의 뇌 농도는 2개 연구 사이에서 동등했다. 화합물 A와 레베티라세탐의 조합 투여(콤보)는 어느 한 화합물의 노출을 유의하게 변화시키지 않았다. 연구 3C에서 조합 그룹의 1마리 동물은 뇌에서 레베티라세탐의 측정 가능한 농도를 갖지 않았고, 제외되었다(제시되지 않음).
도 16은 조합 투여 후에 화합물 A와 레베티라세탐의 효능에서 약물동태-약력학적 변화를 나타낸다. LEV: 레베티라세탐. 화합물 A(경구 투여)를 레베티라세탐(복강내 투여, 개방 원)과 조합 투여한 경우, 양쪽 그룹 모두가 혈장(A)과 뇌(B)에서 화합물 A의 농도와 유사하지만(충전 원), 발작하는 동물의 분율은 단독 투여된 화합물 A(충전 원)과 비교하여 감소된다. 마찬가지로, 양쪽 그룹 모두가 혈장(C)과 뇌(D)에서 유사한 농도의 레베티라세탐을 갖지만, 발작하는 동물의 분율은 레베티라세탐 단독(충전 사각형)과 비교하여 조합 용량 그룹(개방 사각형)에서 감소된다.
도 17은 마우스 AC-MES 검정에서 단일 경구 용량 후에 화합물 A의 용량 및 농도 반응을 나타낸다. 화합물 A와 비히클 그룹 데이터는 표시된 연구로부터 제시된다. 화합물 A는 마우스 AC-MES 검정에서 용량-의존적 효능을 나타낸다(A, B, C 및 D). 화합물 A는 CF-1 마우스에서 검정 0.5시간 전에 1, 2, 3, 5, 7.5, 10mg/kg으로 PO 투여했다(그룹: n=8 화합물 A 1mg/kg, n=8 화합물 A 2mg/kg, n=8 화합물 A 3mg/kg, n=16 화합물 A 5mg/kg, n=7 화합물 A 7.5mg/kg, n=17 화합물 A 10mg/kg; n=24 비히클). 결과는 임의의 소정 용량 그룹에서 발작하는 동물의 분율로 표시된다. 화합물 A-처리 그룹에서 발작하는 동물의 분율은 3/4 연구에서 비히클-처리 그룹으로부터 유의적으로 상이했다(각각의 p-값이 제시됨). 힐 랭뮤어 방정식에 근거한 화합물 A의 혈장(E) 및 뇌 조직(F) 농도-반응 곡선은 효능이 농도-의존성인 것을 나타낸다. 화합물 A의 농도 반응 곡선 분석은 혈장에서 0.296μM의 EC50, 및 뇌 조직에서 0.471μM의 EC50을 나타냈다. 말단 혈장 및 뇌 샘플은 화합물 A를 투여한 후 0.5시간에서 수득했다. E와 F의 각 데이터 포인트는 각 용량 그룹의 평균 농도 수준에서 발작하는 동물의 분율을 나타낸다.
도 18은 마우스 AC-MES 검정에서 단일 경구 용량 후에 세노바메이트의 용량 및 농도 반응을 나타낸다. 세노바메이트와 비히클 그룹 데이터는 표시된 연구로부터 제시된다. 세노바메이트는 마우스 AC-MES 검정에서 용량-의존적 효능을 나타낸다(A, B 및 C). 세노바메이트는 CF-1 마우스에서 검정 2시간 전에 3, 5, 7.5, 10, 30mg/kg으로 PO 투여되었다(그룹: n=15 세노바메이트 3mg/kg, n=15 세노바메이트 5mg/kg, n=8 세노바메이트 7.5mg/kg, n=8 세노바메이트 10mg/kg, n=8 세노바메이트 30mg/kg, n=24 비히클). 결과는 임의의 소정 용량 그룹에서 발작하는 동물의 분율로 표시된다. 세노바메이트-처리 그룹에서 발작하는 동물의 분율은 2/3 연구에서 비히클-처리 그룹으로부터 유의적으로 상이했다(p-값이 제시됨). 힐 랭뮤어 방정식에 기반한 세노바메이트의 혈장(D) 및 뇌 조직(E) 농도-반응 곡선은 효능이 농도-의존성인 것을 나타낸다. 세노바메이트의 농도 반응 곡선 분석은 혈장에서 70.5μM의 EC50, 및 뇌 조직에서 25.2μM의 EC50을 나타냈다. 말단 혈장 및 뇌 샘플은 세노바메이트의 투여 후 2시간에서 수득되었다. D와 E의 각 데이터 포인트는 각 용량 그룹에 대한 평균 농도 수준에서 발작하는 동물의 분율을 나타낸다.
도 19는 마우스 AC-MES 검정에서 화합물 A와 세노바메이트 조합의 항경련 효과를 나타낸다. 마우스 AC-MES 검정에서 화합물 A와 세노바메이트의 조합(A 및 B). 화합물 A는 검정 0.5시간 전에 0.5, 1, 2mg/kg으로 PO 투여했고; 세노바메이트는 CF-1 마우스에서 검정 2시간 전에 5mg/kg으로 PO 투여했다(단일 용량 그룹: n=8 화합물 A 2mg/kg, n=8 세노바메이트 5mg/kg, 조합 용량 그룹: n=8 화합물 A 2mg/kg + 세노바메이트 5mg/kg; n=8 화합물 A 1mg/kg + 세노바메이트 5mg/kg; n=8 화합물 A 0.5mg/kg + 세노바메이트 5mg/kg; n=8 비히클). 결과는 임의의 소정 용량 그룹에서 발작하는 동물의 분율로서 표시된다. 연구 4F에서, 세노바메이트-처리 그룹과 조합 그룹 사이의 차이는 통계적으로 유의한 반면, 화합물 A-처리 그룹과 조합 그룹 사이의 차이는 통계적으로 유의하지 않았다. 연구 4G에서, 비히클 그룹과 조합 그룹 사이의 차이가 통계적으로 유의했다. P-값이 제시된다. 혈장 및 뇌 농도에 의한 세노바메이트의 존재 및 부재하에 화합물 A의 약물동태-약력학 관계(PK/PD)는 C와 D에 제시되어 있다. C와 D의 각 데이터 포인트는 각 용량 그룹에 대한 평균 농도 수준에서 발작하는 동물의 분율을 나타낸다. 말단 혈장 및 뇌 샘플은 화합물 A의 PO 투여 후 0.5시간, 및 세노바메이트의 PO 투여 후 2시간에서 수득했다.
본 개시는, 무엇보다도, 경구 투여를 포함하여, 화합물 A와 항경련제(ASM)를 인간에게 공동으로 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간의 발작 장애를 치료하기 위한 신규한 및 개선된 방법 및 용도에 관한 것이다.
하기의 개시에서, 다양한 실시양태에 대한 완전한 이해를 제공하기 위해, 특정의 특정 상세가 기재되어 있다. 그러나, 당업자는 본 명세서에 기재된 방법 및 용도가 이러한 상세 없이도 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 다른 예에서, 실시양태에 대한 불필요하게 모호해지는 기재를 회피하기 위해, 공지된 구조는 상세하게 도시되거나 설명되지 않았다. 문맥에서 달리 요구하지 않는 한, 본 명세서 및 이어지는 청구범위 전체에서, "포함하다(comprise)"라는 단어 및 그 변형어들, 예를 들면, "포함하다(comprises)" 및 "포함하는(comprising)"는 개방적이고 포괄적인 의미, 즉 "포함하지만 이들로 한정되지 않는"으로 해석되어야 한다. 추가로, 본 명세서에 제공된 제목은 편의를 위한 것이며, 청구된 발명의 범위 또는 의미를 해석하지 않는다.
본 명세서 전체에서 "일 실시양태" 또는 "실시양태"에 대한 언급은 실시양태와 관련하여 기재된 특정 특징, 구조 또는 특성이 적어도 하나의 실시양태에 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다수의 장소에서 "일 실시양태에서" 또는 "실시양태에서"라는 문구의 출현은 반드시 모두 동일한 실시양태를 지칭하는 것은 아니다. 더욱이, 특정 특징, 구조 또는 특성은 하나 이상의 실시양태에서 임의의 적절한 방식으로 조합될 수 있다. 또한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태인 "a", "an" 및 "the"는 내용이 명확하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 또한, "또는"이라는 용어는 내용이 달리 명시하지 않는 한 일반적으로 "및/또는"을 포함하는 의미로 사용된다는 점에 유의해야 한다.
4.1. 정의
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 하기 용어 및 약어는 표시된 의미를 갖는다:
"화합물 A"는 하기 화학식을 갖고 화학명 N-[4-(6-플루오로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2,6-디메틸페닐]-3,3-디메틸부탄아미드를 갖는 화합물을 지칭한다:
.
화합물 A의 제조 및 Kv7.2/Kv7.3(KCNQ2/3) 개방제로서의 용도는 미국 특허 제8,293,911호 및 제8,993,593호 및 미국 출원 일련 번호 제16/409,684호 및 제16/410,851호에 개시되어 있다. 화합물 A는 뉴런 흥분성의 조절에 중요한 전압-게이트 칼륨 채널 Kv7.2 및 Kv7.3(Kv7.2/Kv7.3)의 개방을 강화 및 증강시킨다는 점에서 대부분의 공지된 항경련제와 상이하다. 화합물 A는 본 명세서에 기재된 방법 및 용도에 사용된다. 본 개시에 언급된 화합물 A 또는 임의의 ASM에 대한 언급은 이의 약제학적으로 허용되는 염(예를 들면, 발프로산은 또한 발프로산 나트륨 또는 발프로산 반나트륨 형태일 수도 있음)도 포함하는 것으로 이해될 것이다.
"공동으로 투여"는 본 명세서에서 2개 이상의 상이한 치료 화합물의 임의 형태의 투여를 지칭하고, 제1 투여된 치료 화합물이 체내에서 여전히 효과적일 때에 제2 투여된 화합물이 투여된다(예를 들면, 2개 화합물이 환자에게 동시에 효과적이며, 이는 2개 화합물의 부가적 또는 상승적 효과를 포함할 수 있다). 예를 들면, 본 명세서에 개시된 화합물 A 및 항경련 약물은 동일한 제형 또는 별도의 제형으로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 명세서에 개시된 화합물 A 및 항경련제는 서로 1시간, 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 72시간 또는 1주일 이내에 투여될 수 있다. 따라서, 이러한 치료를 받는 개인은 상이한 치료 화합물의 조합 효과로부터 혜택을 받을 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "뉴런 흥분(excitation)의 감소" 또는 "뉴런 흥분성(excitability)의 감소"는 환자에게 발작 장애의 부재하에 관찰될 수 있는 정상 생리학적 상태로 어느 정도 감소하는 뉴런 세포 활성의 수준을 지칭한다. 뉴런 흥분성을 감소시키는 특정 약제에는 뉴런 세포에서 발현된 채널 및 수용체에 작용하여 뉴런의 흥분성 수준을 직접 감소시키는 약제가 포함된다. 반대로, 약제는 세포 이벤트의 캐스케이드를 개시하여 뉴런의 흥분성 수준을 감소시키기 위해 간접적으로 작용할 수 있으며, 이의 다운스트림 효과는 뉴런의 흥분성의 감소를 초래한다. 뉴런 흥분성을 감소시켜 뉴런 활동의 생리학적 수준을 회복시키는 특정 항경련제가 본 명세서에 기재되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 "뉴런 억제의 증가"는 환자에서 발작 장애의 부재하에 관찰될 수 있는 정상 생리학적 상태를 어느 정도 증가시키는 뉴런 억제의 수준을 지칭한다. 뉴런 억제를 증가시켜 뉴런 활성의 생리학적 수준을 회복시키는, GABA 작동성 제제와 같은 특정 항경련 의약이 본 명세서에 기재되어 있다.
"발작 장애"는 부분 발증(국소) 발작, 광과민성 간질(photosensitive epilepsy), 자가-유발 실신(self-induced syncope), 난치성 간질(intractable epilepsy), 엔젤만 증후군(Angelman syndrome), 양성 로랜딕 간질(benign rolandic epilepsy), CDKL5 장애, 소아 및 청소년 부재 간질(childhood and juvenile absence epilepsy), 드라베 증후군(Dravet syndrome), 전두엽 간질(frontal lobe epilepsy), Glut1 결핍 증후군(Glut1 deficiency syndrome), 시상하부 하마종(hypothalamic hamartoma), 영아 경련/웨스트 증후군(infantile spasms/West's syndrome), 청소년 근간대성 간질(juvenile myoclonic epilepsy), 랜도-클레프너 증후군(Landau-Kleffner syndrome), 레녹스-가스토 증후군(Lennox-Gastaut syndrome; LGS), 근간대성 결석을 동반한 간질(epilepsy with myoclonic-absences), 오타하라 증후군(Ohtahara syndrome), 파나이오토풀로스 증후군(Panayiotopoulos syndrome), PCDH19 간질, 진행성 근간대성 간질(progressive myoclonic epilepsies), 라스무센 증후군(Rasmussen's syndrome), 고리 염색체 20 증후군(ring chromosome 20 syndrome), 반사 간질(reflex epilepsies), 측두엽 간질(temporal lobe epilepsy), 라포라 진행성 근간대성 간질(Lafora progressive myoclonus epilepsy), 신경피부 증후군(neurocutaneous syndromes), 결절성 경화증 복합체(tuberous sclerosis complex), 초기 영아 간질성 뇌병증(early infantile epileptic encephalopathy), 조기 발증 간질성 뇌병증(early onset epileptic encephalopathy), 열성 발작을 동반한 전신성 간질(generalized epilepsy with febrile seizures) +, 레트 증후군(Rett syndrome), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 자폐증(autism), 운동 실조증(ataxia), 저긴장증(hypotonia) 및 발작성 운동 이상증(paroxysmal dyskinesia)와 같은 발작 및 발작과 연관된 장애를 지칭한다. 특정 실시양태에서, "발작 장애"라는 용어는 부분 발증(초점) 간질로도 공지된 초점성 발증 간질을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 "치료 유효량"은 기재된 질환, 장애 또는 병태를 치료하거나 질환, 장애 또는 병태 또는 인간 대상체의 질환, 장애 또는 병태의 기저에 있는 하나 이상의 메커니즘에 대해 원하는 기재된 효과를 갖기에 충분한 화합물 A의 양, ASM의 양 또는 화합물 A의 양 및 ASM의 양 모두를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 화합물 A가 발작 장애의 치료를 위해 ASM과 공동으로 투여되는 경우, 치료학적 유효량은, 인간에 대한 공동 투여시, 인간의 발작 장애를 치료 또는 개선하거나 발작 장애를 갖는 인간에서 검출 가능한 치료 효과를 나타내는 화합물 A의 양 및 ASM의 양을 모두 지칭한다. 이러한 효과는, 예를 들면, 발작 에피소드의 회수의 감소 또는 발작 에피소드의 중증도의 감소에 의해 검출할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "치료"는, 인간 대상체에서 질환, 장애 또는 상태의 진행 또는 하나 이상의 기저 메커니즘을 늦추거나 정지시키는 것을 포함하여, 표시된 질환, 장애 또는 상태 또는 상기 질환, 장애 또는 상태의 하나 이상의 기저 메커니즘을 개선하는 화합물 A 및 ASM의 공동 투여와 관련된 치료적 적용을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 화합물 A와 ASM이 발작 장애의 치료를 위해 공동으로 투여되는 경우, 치료는 발작 장애의 진행을 늦추거나 정지시키고/시키거나 발작 장애의 역전을 위한 치료적 적용을 지칭한다. 발작 장애의 역전은 발작 장애의 진행이 정지될 뿐만 아니라, 발작 장애의 부재하에 관찰될 수 있는 정상 상태로 세포 행동이 어느 정도 이동된다는 점에서 발작 장애를 늦추거나 정지시키는 치료적 적용과 상이하다. 일부 실시양태에서, 화합물 A와 ASM의 공동 투여를 포함하는 발작 장애의 치료는 하나 이상의 Kv7 칼륨 채널(예를 들면, Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 및/또는 Kv7.5, 특히 Kv7.2 및/또는 Kv7.3, 임의로 Kv7.1에 비해)의 세포 활성을 발작 장애의 부재하에 관찰되는 정상 수준으로 변경하는 것을 수반한다.
"섭식 상태하"는 화합물 A의 유효량(예: 치료 유효량 범위 내)을 경구 투여하기 약 4시간 전부터 화합물 A의 투여 후 약 4시간 사이의 기간 동안 음식을 소비한 상태를 지칭한다. 음식물은 위장에서 신속하게 용해 및 흡수되지 않는 충분한 용적 및 지방 함량을 갖는 고체, 액체 또는 고체 및 액체 음식물의 혼합물일 수 있다. 일부 경우에, 음식물은 아침, 점심, 저녁과 같은 식사이거나, 또는 이유식(예: 분유 또는 모유)일 수 있다. 치료학적 유효량의 화합물 A는, 예를 들면, 식전 약 30분부터 식후 약 2시간 사이에 대상체에게 경구 투여될 수 있으며, 가장 유리하게는 화합물 A의 투여 단위는 식사 동안에 또는 식후 15분 이내에 경구 투여된다.
"공복 상태하"는 치료학적 유효량의 화합물 A의 경구 투여 전 적어도 4시간부터 화합물 A의 투여 후 약 4시간 사이의 기간 동안 음식물을 소비하지 않은 상태를 지칭한다.
4.2. 실시양태
일부 실시양태에서, 본 개시는, 화합물 A와 항경련제(ASM)를 공동으로 투여할 때에 치료학적으로 효과적인 양으로 인간에게 (예를 들면, 경구) 공동으로 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간의 발작 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 마찬가지로, 일부 실시양태에서, 본 개시는 이를 필요로 하는 인간의 발작 장애의 치료에서 공동으로 투여할 때에 치료학적으로 효과적인 양으로 화합물 A와 ASM의 용도에 관한 것이다. 공동 투여는 화합물 A를 ASM의 투여와 동시에, 전에 또는 후에 투여할 수 있다는 것을 고려한다. 특정 예에서, 화합물 A와 ASM의 공동 투여를 포함하는 치료되는 발작 장애는 초점성 발증 간질이다.
본 명세서에서 발작 장애가 치료되는 추가 실시양태에서, 발작 장애는 초점성 발증 발작(focal onset epilepsy), 광과민성 간질(photosensitive epilepsy), 자가-유발 실신(self-induced syncope), 난치성 간질(intractable epilepsy), 엔젤만 증후군(Angelman syndrome), 양성 로랜딕 간질(benign rolandic epilepsy), CDKL5 장애, 소아 및 청소년 부재 간질(childhood and juvenile absence epilepsy), 드라베 증후군(Dravet syndrome), 전두엽 간질(frontal lobe epilepsy), Glut1 결핍 증후군(Glut1 deficiency syndrome), 시상하부 하마종(hypothalamic hamartoma), 영아 경련/웨스트 증후군(infantile spasms/West's syndrome), 청소년 근간대성 간질(juvenile myoclonic epilepsy), 랜도-클레프너 증후군(Landau-Kleffner syndrome), 레녹스-가스토 증후군(Lennox-Gastaut syndrome; LGS), 근간대성 결석을 동반한 간질(epilepsy with myoclonic-absences), 오타하라 증후군(Ohtahara syndrome), 파나이오토풀로스 증후군(Panayiotopoulos syndrome), PCDH19 간질, 진행성 근간대성 간질(progressive myoclonic epilepsies), 라스무센 증후군(Rasmussen's syndrome), 고리 염색체 20 증후군(ring chromosome 20 syndrome), 반사 간질(reflex epilepsies), 측두엽 간질(temporal lobe epilepsy), 라포라 진행성 근간대성 간질(Lafora progressive myoclonus epilepsy), 신경피부 증후군(neurocutaneous syndromes), 결절성 경화증 복합체(tuberous sclerosis complex), 초기 영아 간질성 뇌병증(early infantile epileptic encephalopathy), 조기 발증 간질성 뇌병증(early onset epileptic encephalopathy), 열성 발작을 동반한 전신성 간질(generalized epilepsy with febrile seizures) +, 레트 증후군(Rett syndrome), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 자폐증(autism), 운동 실조증(ataxia), 저긴장증(hypotonia) 및 발작성 운동 이상증(paroxysmal dyskinesia)으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 발작 장애는 부분 발증(초점성) 간질이라고도 공지된 초점성 발증 간질이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 ASM과 함께 투여될 때에 이러한 감소를 달성하는 데 효과적인 화합물 A의 양을, ASM과 공동으로, 인간에게 (예를 들면, 경구) 투여하는 것을 포함하는, 발작 장애를 앓고 있는 인간에서 치료 효능에 필요한 ASM의 양을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 마찬가지로, 일부 실시양태에서, 본 개시는, 예를 들면, ASM과 함께 투여될 때에 이러한 감소를 달성하는 데 효과적인 양의 화합물 A를, ASM과 공동으로, 인간에게 투여함으로써 발작 장애를 앓고 있는 인간에서 치료 효능에 필요한 ASM 양의 감소에서 화합물 A의 용도에 관한 것이다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, 본 개시는 화합물 A와 화합물 A를 공동으로 (예를 들면, 경구) 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체(예를 들면, 인간)의 발작 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 투여되는 ASM의 양은 화합물 A 투여의 부재하에 발작 에피소드의 회수의 동일하거나 유사한 감소 또는 발작 에피소드의 중증도의 감소를 달성하는 데 필요한 ASM의 양보다 적다. 일부 실시양태에서, ASM은 발프로산, 레베티라세탐, 페니토인, 라코사미드, 세노바메이트 또는 이들의 조합, 특히 발프로산이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는, 화합물 A와 함께 투여될 때에 이러한 감소를 달성하는 데 효과적인 ASM의 양을, 화합물 A와 공동으로, 인간에게 (예를 들면, 경구) 투여하는 것을 포함하는, 발작 장애를 앓고 있는 인간에서 치료 효능에 필요한 화합물 A의 양을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 마찬가지로, 일부 실시양태에서, 본 개시는, 예를 들면, 화합물 A와 함께 투여될 때에 이러한 감소를 달성하는 데 효과적인 양의 ASM을, 화합물 A와 공동으로, 인간에게 투여함으로써, 발작 장애를 앓고 있는 인간에서 치료 효능에 필요한 화합물 A의 양의 감소에서 ASM의 용도에 관한 것이다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, 본 개시는, 화합물 A와 ASM을 공동으로 (예를 들면, 경구) 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체(예를 들면, 인간)에서 발작 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 투여되는 화합물 A의 양은 ASM 투여의 부재하에 발작 에피소드 회수의 동일하거나 유사한 감소 또는 발작 에피소드의 중증도의 감소를 달성하는 데 필요한 화합물 A의 양보다 적다. 일부 실시양태에서, ASM은 발프로산, 레베티라세탐, 페니토인, 라코사미드, 세노바메이트 또는 이들의 조합, 특히 페니토인이다.
일부 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 이를 필요로 하는 인간의 발작을 치료하고, 치료 효능에 필요한 ASM의 양을 감소시키거나, 치료 효능에 필요한 화합물 A의 양을 감소시키는 방법 및 용도는 인간의 Kv7 칼륨 채널의 개방을 증강시키는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 개시는, ASM과 공동으로 유효량의 화합물 A를 투여함으로써, 이를 필요로 하는 인간에서 Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 및/또는 Kv7.5 칼륨 채널, 특히 Kv7.2/Kv7.3(KCNQ2/3) 칼륨 채널의 개방 또는 개방의 증강을 포함하는 방법 또는 용도를 제공한다. 이러한 일부 실시양태에서, 인간은 본 명세서에 기재된 것과 같은 발작 장애를 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 방법 또는 용도는 Kv7.1에 비해 Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 또는 Kv7.5 중 하나 이상과 같은 Kv7 칼륨 채널의 개방을 선택적으로 개방 또는 증강시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이 방법 또는 용도는 Kv7.1에 비해 Kv7.2에 대해 선택적이다. 다른 실시양태에서, 이 방법 또는 용도는 Kv7.1에 비해 Kv7.3에 대해 선택적이다. 또 다른 실시양태에서, 이 방법 또는 용도는 Kv7.1에 비해 Kv7.4에 대해 선택적이다. 또 다른 실시양태에서, 이 방법 또는 용도는 Kv7.1에 비해 Kv7.5에 대해 선택적이다. 특정 실시양태에서, 이 방법 또는 용도는 Kv7.1에 비해 Kv7.2 및 Kv7.3에 대해 선택적이다. 특정 실시양태에서, 이 방법 또는 용도는 다른 Kv7 칼륨 채널에 비해 Kv7.2 및 Kv7.3에 대해 선택적이다. 특정 실시양태에서, 이 방법 또는 용도는 Kv7.4 및 Kv7.5에 비해 Kv7.2 및 Kv7.3에 대해 선택적이다.
일 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 방법 및 용도, 예컨대, 이를 필요로 하는 인간의 발작 장애를 치료하는 방법 또는 용도는, 예컨대, 약 0.01mg/kg 내지 약 2.0mg/kg의 화합물 A와 같은 화합물 A의 양을 ASM과 공동으로 (예를 들면, 경구) 투여함으로써 달성된다. 화합물 A의 보다 구체적인 대표적 양은 0.05mg/kg, 0.10mg/kg, 0.20mg/kg, 0.30mg/kg, 0.40mg/kg, 0.5mg/kg, 0.6mg/kg, 0.7mg/kg, 0.80mg/kg, 0.90mg/kg, 1.0mg/kg, 1.1mg/kg, 1.2mg/kg, 1.3mg/kg, 1.4mg/kg, 1.5mg/kg, 1.6mg/kg, 1.7mg/kg, 1.8mg/kg, 1.9mg/kg 및 2.0mg/kg 또는 전술한 양 중 2개를 종점으로 사용하여 생성되는 임의 범위의 양을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 이 방법 또는 용도는 0.03 내지 1.0mg/kg의 화합물 A를 개시된 양의 ASM과 공동으로 (예를 들면, 경구) 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 이 방법은 0.05 내지 0.5mg/kg의 화합물 A를 개시된 양의 ASM과 공동으로 (예를 들면, 경구) 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 방법 및 용도, 예컨대, 이를 필요로 하는 인간의 발작 장애를 치료하는 방법 또는 용도는 단일 또는 분할 용량으로 2 내지 200mg의 화합물 A와 같은 화합물 A의 양을 ASM과 공동으로 (예를 들면, 경구) 투여함으로써 달성된다. 예를 들면, 이 방법은 화합물 A를 단일 또는 분할 용량으로 약 2mg, 약 3mg, 약 4mg, 약 5mg, 약 6mg, 약 7mg, 약 8mg, 약 9mg, 약 10mg, 약 11mg, 약 12mg, 약 13mg, 약 14mg, 약 15mg, 약 16mg, 약 17mg, 약 18mg, 약 19mg, 약 20mg, 약 21mg, 약 22mg, 약 23mg, 약 24mg, 약 25mg, 약 26mg, 약 27mg, 약 29mg, 약 30mg, 약 31mg, 약 32mg, 약 33mg, 약 34mg, 약 35mg, 약 36mg, 약 37mg, 약 38mg, 약 39mg, 약 40mg, 약 41mg, 약 42mg, 약 43mg, 약 44mg, 약 45mg, 약 46mg, 약 47mg, 약 48mg, 약 49mg, 약 50mg, 약 51mg, 약 52mg, 약 53mg, 약 54mg, 약 55mg, 약 56mg, 약 57mg, 약 58mg, 약 59mg, 약 60mg, 약 61mg, 약 62mg, 약 63mg, 약 64mg, 약 65mg, 약 66mg, 약 67mg, 약 68mg, 약 69mg, 약 70mg, 약 71mg, 약 72mg, 약 73mg, 약 74mg, 약 75mg, 약 76mg, 약 77mg, 약 78mg, 약 79mg, 약 80mg, 약 81mg, 약 82mg, 약 83mg, 약 84mg, 약 85mg, 약 86mg, 약 87mg, 약 88mg, 약 89mg, 약 90mg, 약 91mg, 약 92mg, 약 93mg, 약 94mg, 약 95mg, 약 96mg, 약 97mg, 약 98mg, 약 99mg, 약 100mg, 약 101mg, 약 102mg, 약 103mg, 약 104mg, 약 105mg, 약 106mg, 약 107mg, 약 108mg, 약 109mg, 약 110mg, 약 111mg, 약 112mg, 약 113mg, 약 114mg, 약 115mg, 약 116mg, 약 117mg, 약 118mg, 약 119mg, 약 120mg, 약 121mg, 약 122mg, 약 123mg, 약 124mg, 약 125mg, 약 126mg, 약 127mg, 약 129mg, 약 130mg, 약 131mg, 약 132mg, 약 133mg, 약 134mg, 약 135mg, 약 136mg, 약 137mg, 약 138mg, 약 139mg, 약 140mg, 약 141mg, 약 142mg, 약 143mg, 약 144mg, 약 145mg, 약 146mg, 약 147mg, 약 148mg, 약 149mg, 약 150mg, 약 151mg, 약 152mg, 약 153mg, 약 154mg, 약 155mg, 약 156mg, 약 157mg, 약 158mg, 약 159mg, 약 160mg, 약 161mg, 약 162mg, 약 163mg, 약 164mg, 약 165mg, 약 166mg, 약 167mg, 약 168mg, 약 169mg, 약 170mg, 약 171mg, 약 172mg, 약 173mg, 약 174mg, 약 175mg, 약 176mg, 약 177mg, 약 178mg, 약 179mg, 약 180mg, 약 181mg, 약 182mg, 약 183mg, 약 184mg, 약 185mg, 약 186mg, 약 187mg, 약 188mg, 약 189mg, 약 190mg, 약 191mg, 약 192mg, 약 193mg, 약 194mg, 약 195mg, 약 196mg, 약 197mg, 약 198mg, 약 199mg 또는 약 200mg 투여하거나, 또는 상기 언급된 양 중 2개를 종점으로 사용하여 생성된 임의 범위의 양을 (예를 들면, 경구) 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 이 방법 또는 용도는 2 내지 100 또는 5 내지 50mg의 화합물 A를 개시된 양의 ASM과 공동으로 단일 또는 분할 용량으로 경구 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 이 방법 또는 용도는 5, 10, 15, 20, 또는 25mg의 화합물 A의 단일 또는 분할 용량을 개시된 양의 ASM과 공동으로 경구 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 이 방법 또는 용도는 20mg의 화합물 A의 단일 또는 분할 용량을 개시된 양의 ASM과 공동으로 경구 투여하는 것을 포함한다.
일부 측면에서, 본 명세서에 기재된 방법 및 용도, 예컨대, 이를 필요로 하는 인간의 발작 장애를 치료하는 방법 또는 용도는 적어도 10mg의 화합물 A, 예컨대, 적어도 20, 30, 40, 50, 75 또는 100mg의 화합물 A를 개시된 양의 ASM과 공동으로 (예를 들면, 경구) 투여함으로써 달성된다. 일부 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 방법 및 용도, 예컨대, 이를 필요로 하는 인간의 발작 장애를 치료하는 방법 또는 용도는 적어도 50mg의 화합물 A, 예컨대, 적어도 75, 100, 125, 150, 175 또는 200mg의 화합물 A를 개시된 양의 ASM과 공동으로 (예를 들면, 경구) 투여함으로써 달성된다.
일부 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 방법 및 용도, 예컨대, 이를 필요로 하는 인간의 발작 장애를 치료하는 방법 또는 용도는 1일당 화합물 A의 양, 예컨대, 1일당 5 내지 1000mg의 화합물 A, 예컨대, 1일당 5 내지 500mg 또는 1일당 5 내지 250mg의 화합물 A를 ASM과 공동으로 (예를 들면, 경구) 투여함으로써 달성된다. 예를 들면, 이 방법 또는 용도에는 1일당 약 5mg, 약 10mg, 약 15mg, 약 20mg, 약 25mg, 약 30mg, 약 35mg, 약 40mg, 약 45mg, 약 50mg, 약 55mg, 약 60mg, 약 65mg, 약 70mg, 약 75mg, 약 80mg, 약 85mg, 약 90mg, 약 95mg, 약 100mg, 약 105mg, 약 110mg, 약 115mg, 약 120mg, 약 125mg, 약 130mg, 약 135mg, 약 140mg, 약 145mg, 약 150mg, 약 155mg, 약 160mg, 약 165mg, 약 170mg, 약 175mg, 약 180mg, 약 185mg, 약 190mg, 약 195mg, 약 200mg, 약 205mg, 약 210mg, 약 215mg, 약 220mg, 약 225mg, 약 230mg, 약 235mg, 약 240mg, 약 245mg, 약 250mg, 약 255mg, 약 260mg, 약 265mg, 약 270mg, 약 275mg, 약 280mg, 약 285mg, 약 290mg, 약 295mg, 약 300mg, 약 305mg, 약 310mg, 약 315mg, 약 320mg, 약 325mg, 약 330mg, 약 335mg, 약 340mg, 약 345mg, 약 350mg, 약 355mg, 약 360mg, 약 365mg, 약 370mg, 약 375mg, 약 380mg, 약 385mg, 약 390mg, 약 395mg, 약 400mg, 약 405mg, 약 410mg, 약 415mg, 약 420mg, 약 425mg, 약 430mg, 약 435mg, 약 440mg, 약 445mg, 약 450mg, 약 455mg, 약 460mg, 약 465mg, 약 470mg, 약 475mg, 약 480mg, 약 485mg, 약 490mg, 약 495mg, 약 500mg 또는 약 1000mg의 화합물 A를 (예를 들면, 경구) 투여하거나, 또는 상기 언급한 2개 양을 종점으로 사용하여 생성된 범위의 양을 1일당 (예를 들면, 경구) 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 이 방법 또는 용도는 1일당 5 내지 250mg의 화합물 A, 예컨대, 1일당 20 내지 150mg을 포함하여, 1일당 10, 15, 20, 25, 30, 35, 또는 40mg 내지 75, 100, 125, 150, 175, 또는 200mg의 화합물 A를 개시된 양의 ASM과 공동으로 경구 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서는, 경구 투여는 1일당 50, 75, 100 또는 125mg의 화합물 A, 예컨대, 개시된 양의 ASM과 공동으로 1일당 100mg을 포함한다.
특정 예에서, 상기 화합물 A의 1일 용량은 1일당 2, 3, 4 또는 5회 용량과 같이 1일당 복수회 용량으로 (예: 경구) 투여된다. 예를 들면, 1일 100mg의 용량은 개시된 양의 ASM과 공동으로 1일 중에 5개의 20mg, 4개의 25mg, 3개의 33.3mg 또는 2개의 50mg으로 투여할 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 1일 용량의 화합물 A는 단일 용량의 화합물 A로서 또는 단일 용량의 화합물 A를 단일 용량의 ASM과 공동으로 (예를 들면, 경구) 투여된다. 예를 들면, 1일당 약 5, 10, 15, 20, 25 또는 30mg 내지 약 50, 65, 75, 100, 125 또는 150mg의 화합물 A는 단일 용량으로 경구 투여할 수 있으며, 단일 용량으로서 1일당 10 내지 25mg, 10 내지 30mg 및 10 내지40mg, 예컨대, 단일 용량으로서 1일당 10 내지 25mg을 포함한다. 이와 관련하여, 이전 단락에서 논의된 화합물 A의 임의 용량은 단위 투여 형태에 포함될 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 용량의 화합물 A는 1주당 2, 3, 4, 5, 10, 15 또는 20회 용량과 같이 1주당 복수회 용량으로 (예를 들면, 경구) 투여된다. 예를 들면, 100mg의 1주당 용량은 개시된 양의 ASM과 공동으로 1주에 걸쳐 5개 20mg, 4개 25mg 또는 2개 50mg으로 투여할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 명세서에 개시된 1일 용량을 사용할 경우, 본 명세서에 개시된 방법 및 용도는 화합물 A에 대해 6 내지 9일, 예컨대, 약 1주일 이내에 정상 상태에 도달한다.
일부 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 방법 및 용도, 예컨대, 이를 필요로 하는 인간의 발작 장애를 치료하는 방법 또는 용도는 화합물 A와 공동으로 소정 양의 ASM, 예컨대, 약 0.01mg/kg 내지 약 2.0mg/kg의 ASM을 (예를 들면, 경구) 투여함으로써 달성된다. ASM의 보다 구체적인 대표적 양은 0.05mg/kg, 0.10mg/kg, 0.20mg/kg, 0.30mg/kg, 0.40mg/kg, 0.5mg/kg, 0.6mg/kg, 0.7mg/kg, 0.80mg/kg, 0.90mg/kg, 1.0mg/kg, 1.1mg/kg, 1.2mg/kg, 1.3mg/kg, 1.4mg/kg, 1.5mg/kg, 1.6mg/kg, 1.7mg/kg, 1.8mg/kg, 1.9mg/kg 및 2.0mg/kg, 또는 상기 언급한 2개 양을 종점으로 사용하여 생성된 임의 범위의 양을 포함한다. 일부 측면에서, 이 방법 또는 용도는 화합물 A와 공동으로 0.03 내지 1.0mg/kg의 ASM을 (예를 들면, 경구) 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 이 방법은 화합물 A와 공동으로 0.05 내지 0.5mg/kg의 ASM을 (예를 들면, 경구) 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 방법 및 용도, 예컨대, 이를 필요로 하는 인간의 발작 장애를 치료하는 방법 또는 용도는 화합물 A와 공동으로 소정 양의 ASM, 예컨대, 2 내지 200mg의 ASM을 단일 또는 분할 용량으로 (예를 들면, 경구) 투여함으로써 달성된다. 예를 들면, 이 방법은 ASM을, 단일 또는 분할 용량으로, 약 2mg, 약 3mg, 약 4mg, 약 5mg, 약 6mg, 약 7mg, 약 8mg, 약 9mg, 약 10mg, 약 11mg, 약 12mg, 약 13mg, 약 14mg, 약 15mg, 약 16mg, 약 17mg, 약 18mg, 약 19mg, 약 20mg, 약 21mg, 약 22mg, 약 23mg, 약 24mg, 약 25mg, 약 26mg, 약 27mg, 약 29mg, 약 30mg, 약 31mg, 약 32mg, 약 33mg, 약 34mg, 약 35mg, 약 36mg, 약 37mg, 약 38mg, 약 39mg, 약 40mg, 약 41mg, 약 42mg, 약 43mg, 약 44mg, 약 45mg, 약 46mg, 약 47mg, 약 48mg, 약 49mg, 약 50mg, 약 51mg, 약 52mg, 약 53mg, 약 54mg, 약 55mg, 약 56mg, 약 57mg, 약 58mg, 약 59mg, 약 60mg, 약 61mg, 약 62mg, 약 63mg, 약 64mg, 약 65mg, 약 66mg, 약 67mg, 약 68mg, 약 69mg, 약 70mg, 약 71mg, 약 72mg, 약 73mg, 약 74mg, 약 75mg, 약 76mg, 약 77mg, 약 78mg, 약 79mg, 약 80mg, 약 81mg, 약 82mg, 약 83mg, 약 84mg, 약 85mg, 약 86mg, 약 87mg, 약 88mg, 약 89mg, 약 90mg, 약 91mg, 약 92mg, 약 93mg, 약 94mg, 약 95mg, 약 96mg, 약 97mg, 약 98mg, 약 99mg, 약 100mg, 약 101mg, 약 102mg, 약 103mg, 약 104mg, 약 105mg, 약 106mg, 약 107mg, 약 108mg, 약 109mg, 약 110mg, 약 111mg, 약 112mg, 약 113mg, 약 114mg, 약 115mg, 약 116mg, 약 117mg, 약 118mg, 약 119mg, 약 120mg, 약 121mg, 약 122mg, 약 123mg, 약 123mg, 약 124mg, 약 125mg, 약 126mg, 약 127mg, 약 129mg, 약 130mg, 약 131mg, 약 132mg, 약 133mg, 약 134mg, 약 135mg, 약 136mg, 약 137mg, 약 138mg, 약 139mg, 약 140mg, 약 141mg, 약 142mg, 약 143mg, 약 144mg, 약 145mg, 약 146mg, 약 147mg, 약 148mg, 약 149mg, 약 150mg, 약 151mg, 약 152mg, 약 153mg, 약 154mg, 약 155mg, 약 156mg, 약 157mg, 약 158mg, 약 159mg, 약 160mg, 약 161mg, 약 162mg, 약 163mg, 약 164mg, 약 165mg, 약 166mg, 약 166mg, 약 167mg, 약 168mg, 약 169mg, 약 170mg, 약 171mg, 약 172mg, 약 173mg, 약 174mg, 약 175mg, 약 176mg, 약 177mg, 약 178mg, 약 179mg, 약 180mg, 약 181mg, 약 182mg, 약 183mg, 약 184mg, 약 185mg, 약 186mg, 약 187mg, 약 188mg, 약 189mg, 약 190mg, 약 191mg, 약 192mg, 약 193mg, 약 194mg, 약 195mg, 약 196mg, 약 197mg, 약 198mg, 약 199mg 또는 약 200mg (예를 들면, 경구) 투여하거나, 또는 상기 언급된 2개 양을 종점으로 사용하여 생성된 임의 범위의 양을 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 이 방법 또는 용도는 화합물 A와 공동으로 2 내지 100 또는 5 내지 50mg의 ASM을 단일 또는 분할 용량으로 경구 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 이 방법 또는 용도는 화합물 A와 공동으로 5, 10, 15, 20 또는 25mg의 ASM을 단일 또는 분할 용량으로 경구 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 이 방법 또는 용도는 개시된 양의 화합물 A와 공동으로 20mg의 ASM을 단일 또는 분할 용량으로 경구 투여하는 것을 포함한다.
일부 측면에서, 본 명세서에 기재된 방법 및 용도, 예컨대, 이를 필요로 하는 인간의 발작 장애를 치료하는 방법 또는 용도는 화합물 A와 공동으로 적어도 10mg의 ASM, 예컨대, 적어도 20, 30, 40, 50, 75 또는 100mg의 ASM을 (예를 들면, 경구) 투여함으로써 달성된다. 일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 인간의 발작 장애를 치료하는 방법 또는 용도와 같이 본 명세서에 기재된 방법 및 용도는 화합물 A와 공동으로 적어도 50mg의 ASM, 예컨대, 적어도 75, 100, 125, 150, 175 또는 200mg의 ASM을 (예를 들면, 경구) 투여함으로써 달성된다.
일부 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 방법 및 용도, 예컨대, 이를 필요로 하는 인간의 발작 장애를 치료하는 방법 또는 용도는 화합물 A와 공동으로 1일당 소정 양의 ASM, 예컨대, 1일당 5 내지 1000mg의 ASM, 예컨대, 5 내지 500mg 또는 5 내지 250mg의 ASM을 (예를 들면, 경구) 투여함으로써 달성된다. 예를 들면, 이 방법 또는 용도는 1일당 약 5mg, 약 10mg, 약 15mg, 약 20mg, 약 25mg, 약 30mg, 약 35mg, 약 40mg, 약 45mg, 약 50mg, 약 55mg, 약 60mg, 약 65mg, 약 70mg, 약 75mg, 약 80mg, 약 85mg, 약 90mg, 약 95mg, 약 100mg, 약 105mg, 약 110mg, 약 115mg, 약 120mg, 약 125mg, 약 130mg, 약 135mg, 약 140mg, 약 145mg, 약 150mg, 약 155mg, 약 160mg, 약 165mg, 약 170mg, 약 175mg, 약 180mg, 약 185mg, 약 190mg, 약 195mg, 약 200mg, 약 205mg, 약 210mg, 약 215mg, 약 220mg, 약 225mg, 약 230mg, 약 235mg, 약 240mg, 약 245mg, 약 250mg, 약 255mg, 약 260mg, 약 265mg, 약 270mg, 약 275mg, 약 280mg, 약 285mg, 약 290mg, 약 295mg, 약 300mg, 약 305mg, 약 310mg, 약 315mg, 약 320mg, 약 325mg, 약 330mg, 약 335mg, 약 340mg, 약 345mg, 약 350mg, 약 355mg, 약 360mg, 약 365mg, 약 370mg, 약 375mg, 약 380mg, 약 385mg, 약 390mg, 약 395mg, 약 400mg, 약 405mg, 약 410mg, 약 415mg, 약 420mg, 약 425mg, 약 430mg, 약 435mg, 약 440mg, 약 445mg, 약 450mg, 약 455mg, 약 460mg, 약 465mg, 약 470mg, 약 475mg, 약 480mg, 약 485mg, 약 490mg, 약 495mg, 약 500mg 또는 약 1000mg의 ASM을 (예를 들면, 경구) 투여하거나, 또는 상기 언급한 2개 양을 종점으로 사용하여 생성된 범위의 양을 1일당 (예를 들면, 경구) 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 이 방법 또는 용도는, 화합물 A와 공동으로 1일당 20 내지 150mg을 포함하여, 1일당 5 내지 250mg의 ASM, 예컨대, 1일당 10, 15, 20, 25, 30, 35 또는 40mg 내지 75, 100, 125, 150, 175 또는 200mg의 ASM을 경구 투여하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 경구 투여는 화합물 A와 공동으로 1일당 100mg과 같이 1일당 50, 75, 100 또는 125mg의 ASM을 포함한다.
특정 예에서, ASM의 상기 1일 용량은 1일당 2, 3, 4 또는 5회 용량과 같이 1일당 복수회 용량으로서 (예를 들면, 경구) 투여된다. 예를 들면, 100mg의 1일 용량은 화합물 A와 공동으로 1일에 걸쳐 5개의 20mg, 4개의 25mg, 3개의 33.3mg 또는 2개의 50mg으로 투여할 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 1일 용량의 ASM은 화합물 A와 공동으로 단일 용량으로 (예를 들면, 경구) 투여된다. 예를 들면, 1일당 약 5, 10, 15, 20, 25 또는 30mg 내지 약 50, 65, 75, 100, 125 또는 150mg의 ASM은 단일 용량으로서 경구 투여될 수 있으며, 예컨대, 화합물 A와 공동으로 단일 용량으로서 1일당 10 내지 25mg과 같이 단일 용량으로서 10 내지 25mg, 10 내지 30mg 및 10-40mg을 포함하여 단일 용량으로서 경구 투여될 수 있다. 이와 관련하여, 이전 단락에서 논의된 ASM의 임의의 용량은 단위 투여 형태에 포함될 수 있다.
본 명세서에 기재된 본 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 화합물 A와 공동으로 투여되는 ASM은 벤조디아제핀(예를 들면, 클로라제페이트, 클로바잠, 클로나제팜, 디아제팜, 로라제팜, 니트라제팜 등), 카바마제핀, 세노바메이트, 펠바메이트, 가바펜틴, 라코사미드, 라모트리진, 레베티라세탐, 옥스카바제핀, 페노바비탈, 페니토인, 프레가발린, 루피나마이드, 티아가빈, 토피라메이트, 발프로산, 비가바트린 또는 조니사미드 중 하나 이상이다. 일부 실시양태에서, 화합물 A와 공동으로 투여되는 ASM은 발프로산, 레베티라세탐, 페니토인, 라코사미드, 세노바메이트 또는 이들의 조합이다.
본 명세서에 기재된 본 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, ASM은 인간의 Kv7 칼륨 채널의 개방을 증강시키지 않음으로써 특허발명의 발작 장애를 치료한다(예를 들면, 화합물 A와 상이한 메커니즘에 의해 특허발명의 발작 장애를 치료함). 일부 실시양태에서, ASM은 인간의 나트륨 채널을 차단함으로써 뉴런 흥분을 감소시킨다. 나트륨 채널 차단제로 공지된 ASM에는, 예를 들면, 카바마제핀, 라코사미드, 라모트리진, 옥스카바제핀, 페니토인, 루피나마이드, 토피라메이트 및 조니사미드가 포함된다. 일부 실시양태에서, 나트륨 채널 차단제는 불활성화를 촉진하고 축삭 초기 세그먼트(AIS) 및 축삭 자체에서 전기적 활성에 대한 기여를 감소시킴으로써 뉴런 작용 전위 발화 및 전달을 억제한다.
일부 실시양태에서, 본 개시는, 화합물 A와 카바마제핀을 공동으로 투여할 때에 치료학적으로 효과적인 양으로 인간에게 공동으로 (예를 들면, 경구) 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간의 발작 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는, 화합물 A와 라코사미드를 공동으로 투여할 때에 치료학적으로 효과적인 양으로 인간에게 공동으로 (예를 들면, 경구) 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간의 발작 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는, 화합물 A 및 라모트리진을 공동으로 투여할 때에 치료학적으로 효과적인 양으로 인간에게 공동으로 (예를 들면, 경구) 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간의 발작 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는, 화합물 A와 옥스카바제핀을 공동으로 투여할 때에 치료학적으로 효과적인 양으로 인간에게 공동으로 (예를 들면, 경구) 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간의 발작 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는, 화합물 A와 페니토인을 공동으로 투여할 때에 치료학적으로 효과적인 양으로 인간에게 공동으로 (예를 들면, 경구) 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간의 발작 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는, 화합물 A와 루피나마이드를 공동으로 투여할 때에 치료학적으로 효과적인 양으로 인간에게 공동으로 (예를 들면, 경구) 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간의 발작 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는, 화합물 A와 토피라메이트를 공동으로 투여할 때에 치료학적으로 효과적인 양으로 인간에게 공동으로 (예를 들면, 경구) 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간의 발작 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는, 화합물 A와 조니사마이드를 공동으로 투여할 때에 치료학적으로 효과적인 양으로 인간에게 공동으로 (예를 들면, 경구) 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간의 발작 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 본 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, ASM은 인간의 칼슘 채널을 차단함으로써 뉴런 흥분을 감소시킨다. 칼슘 채널 차단제로 공지된 ASM은, 예를 들면, 가바펜틴, 페노바르비탈, 프레가발린 및 조니사마이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 칼슘 채널 차단제는 칼슘 의존적 프로세스인 시냅스전 신경전달물질의 방출을 감소시킴으로써 흥분성 전달을 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 본 개시는, 화합물 A와 가바펜틴을 공동으로 투여할 때에 치료학적으로 효과적인 양으로 인간에게 공동으로 (예를 들면, 경구) 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간의 발작 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는, 화합물 A와 페노바르비탈을 공동으로 투여할 때에 치료학적으로 효과적인 양으로 인간에게 공동으로 (예를 들면, 경구) 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간의 발작 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는, 화합물 A와 프레가발린을 공동으로 투여할 때에 치료학적으로 효과적인 양으로 인간에게 공동으로 (예를 들면, 경구) 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간의 발작 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는, 화합물 A와 가바펜틴을 공동으로 투여할 때에 치료학적으로 효과적인 양으로 인간에게 공동으로 (예를 들면, 경구) 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간의 발작 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 본 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, ASM은 인간의 시냅스 소포 당단백질 2A(SV2A)에 결합함으로써 뉴런 흥분을 감소시킨다. SV2A에 결합하는 것으로 공지된 ASM은, 예를 들면, 레베티라세탐을 포함한다. 일부 실시양태에서, SV2A 결합제는 시냅스전 신경전달물질 방출을 감소시킴으로써 흥분성 전달을 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 본 개시는, 화합물 A와 레베티라세탐을 공동으로 투여할 때에 치료학적으로 효과적인 양으로 인간에게 공동으로 (예를 들면, 경구) 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간의 발작 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 본 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, ASM은 인체의 뉴런 억제를 증가시킨다. 뉴런 억제를 증가시키는 것으로 공지된 ASM은, 예를 들면, 벤조디아제핀(예: 클로라제페이트, 클로바잠, 클로나제팜, 디아제팜, 로라제팜, 니트라제팜 등), 펠바메이트, 페노바르비탈, 티아가빈, 토피라메이트, 발프로산 및 비가바트린을 포함한다. 일부 실시양태에서, ASM은 글루탐산 작동성 제제이다. 일부 측면에서, 글루탐산 작동성 제제는 시냅스후 막의 AMPA 또는 NMDA 수용체에 대한 이 신경전달물질의 효과를 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 글루탐산 작동성 제제는 카바마제핀, 펠바메이트, 라모트리진, 프레가발린, 페니토인, 프레가발린, 티아가빈 또는 토피라메이트이다. 다른 실시양태에서, ASM은 GABA 작동성 제제이다. 일부 측면에서, GABA 작동성 제제는 벤조디아제핀(예를 들면, 클로라제페이트, 클로바잠, 클로나제팜, 디아제팜, 로라제팜, 니트라제팜 등), 펠바메이트, 페노바르비탈, 티아가빈, 토피라메이트, 발프로산 또는 비가바트린이다. 일부 예에서, GABA 작동성 제제는 GABA 수용체 활성의 직접적 양성 알로스테릭 조절에 의해 GABA 수용체에 영향을 미칠 수 있다(예: 벤조디아제핀). 다른 예에서, GABA 작동성 제제는 GABA 트랜스아미나제(예: 비가바트린) 또는 GABA 수송체-1(GAT1, 예를 들면, 티아가빈)의 억제를 통해 GABA의 수준을 간접적으로 증가시킴으로써 GABA 수용체에 영향을 미칠 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시는 화합물 A와 벤조디아제핀(예를 들면, 클로라제페이트, 클로바잠, 클로나제팜, 디아제팜, 로라제팜, 니트라제팜 등)을 공동으로 투여할 때에 치료학적으로 효과적인 양으로 인간에게 공동으로 (예를 들면, 경구) 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간의 발작 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는, 화합물 A와 펠바메이트를 공동으로 투여할 때에 치료학적으로 효과적인 양으로 공동으로 (예를 들면, 경구) 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간의 발작 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는, 화합물 A와 페노바르비탈을 공동으로 투여할 때에 치료학적으로 효과적인 양으로 인간에게 공동으로 (예를 들면, 경구) 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간의 발작 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는, 화합물 A와 티아가빈을 공동으로 투여할 때에 치료학적으로 효과적인 양으로 인간에게 공동으로 (예를 들면, 경구) 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간의 발작 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는, 화합물 A와 토피라메이트를 공동으로 투여할 때에 치료학적으로 효과적인 양으로 인간에게 공동으로 (예를 들면, 경구) 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간의 발작 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는, 화합물 A와 발프로산을 공동으로 투여할 때에 치료학적으로 효과적인 양으로 인간에게 공동으로 (예를 들면, 경구) 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간의 발작 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본 개시는, 화합물 A와 비가바트린을 공동으로 투여할 때에 치료학적으로 효과적인 양으로 인간에게 공동으로 (예를 들면, 경구) 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간의 발작 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 화합물 A와 공동으로 투여되는 ASM은 발프로산이다. 일부 측면에서, 발프로산은 상기 단락에서 논의된 ASM의 임의 용량으로 화합물 A와 공동으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 발프로산은 화합물 A와 공동으로 2 내지 16mg/kg의 용량으로 인간에게 투여되며, 예를 들면, 발프로산은 4 내지 12mg/kg의 용량으로 인간에게 투여될 수 있다.
본 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 화합물 A와 공동으로 투여되는 ASM은 페니토인이다. 일부 측면에서, 페니토인은 상기 단락에서 논의된 ASM의 임의 용량으로 화합물 A와 공동으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 페니토인은 화합물 A와 공동으로 0.05 내지 5mg/kg의 용량으로 인간에게 투여되며, 예를 들면, 페니토인은 인간에게 0.1 내지 1mg/kg의 용량으로 (예를 들면, 경구) 투여될 수 있다.
본 방법 및 용도의 일부 실시양태에서, 화합물 A와 공동으로 투여되는 ASM은 라코사미드이다. 일부 측면에서, 라코사미드는 상기 단락에서 논의된 ASM의 임의 용량으로 화합물 A와 공동으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 라코사미드는 화합물 A와 공동으로 0.1 내지 5mg/kg의 용량으로 인간에게 투여되며, 예를 들면, 라코사미드는 0.5 내지 1mg/kg의 용량으로 인간에게 (예를 들면, 경구) 투여된다.
본 방법 및 용도의 다른 실시양태에서, 화합물 A와 공동으로 투여되는 ASM은 세노바메이트이다. 일부 측면에서, 세노바메이트는 상기 단락에서 논의된 ASM의 임의 용량으로 화합물 A와 공동으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 세노바메이트는 화합물 A와 공동으로 0.05 내지 5mg/kg의 용량으로 인간에게 투여되며, 예를 들면, 세노바메이트는 0.1 내지 1mg/kg의 용량으로 인간에게 (예를 들면, 경구) 투여된다.
본 방법 및 용도의 특정 실시양태에서, 화합물 A와 ASM(예를 들면, 발프로산, 페니토인, 레베티라세탐, 라코사미드 또는 세노바메이트)의 공동 투여는 화합물 A 또는 ASM 단독의 개별 투여에 비해 향상된 효능(예: 발작 에피소드 회수의 감소 또는 인간의 발작 에피소드의 중증도의 감소를 증가)을 제공한다. 이러한 특정 실시양태에서, 공동 투여는 부가적 효과를 제공하며, 여기서 부가적 효과는 화합물 A의 투여 및 하나 이상의 ASM의 투여의 개별 효과의 합계를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 공동 투여는 상승 효과를 제공하며, 여기서 상승 효과는 화합물 A의 투여 및 하나 이상의 ASM의 투여의 개별 효과의 합계보다 큰 효과를 지칭한다.
추가 실시양태에서, 화합물 A를 (예를 들면, 경구) 투여함으로써 발작 장애를 치료하는 상기 논의된 방법 및 용도는 섭식 조건하에서 인간에게 화합물 A를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 섭식 조건하에서(즉, 음식물과 함께 또는 음식물 섭취와 시간적으로 근접한 상태에서) 인간에게 화합물 A의 경구 투여는 공복 조건하에서(즉, 음식물이 없거나 음식물 섭취와 시간적으로 근접하지 않은 상태에서) 인간에게 화합물 A의 경구 투여와 비교하여 화합물 A의 생체이용률 및 노출을 현저하게 증강시킨다. 일부 실시양태에서, 음식물 섭식 조건하에서 인간에게 화합물 A의 경구 투여는 동일한 양의 화합물 A를 공복 조건하에서 인간에게 경구 투여할 때와 비교하여 화합물 A에 대한 하나 이상의 약물동태 파라미터(예: Cmax, AUCinf, Tmax, t½λz 등)를 증가시킨다.
특정 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 방법 및 용도는 경우에 따라 화합물 A, ASM, 또는 화합물 A와 ASM 모두를 포함하는 약제학적으로 허용되는 경구용 조성물의 형태로 화합물 A, ASM, 또는 화합물 A와 ASM 모두를 투여하고, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다. 이들 조성물에 포함된 화합물 A, ASM, 또는 화합물 A와 ASM 모두의 양은 본 명세서에 기재된 양 중 하나 이상에 상응할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 단위 용량이다.
화합물 A, ASM 또는 화합물 A와 ASM 모두를 포함하는 약제학적으로 허용되는 경구용 조성물의 예로는 고체 제형(예: 정제, 캡슐, 로젠지, 당의정, 과립, 분말, 스프링클, 웨이퍼, 다중-입자 및 필름), 액체 제형(예: 수용액, 엘릭서, 팅크제, 강장제, 슬러리, 현탁액 및 분산액) 및 분무 제형(예: 미스트 및 스프레이)이 포함된다. 일 실시양태에서, 화합물 A의 약제학적으로 허용되는 경구용 조성물은 소아용 현탁액 또는 과립을 포함한다. 상기 언급된 모든 양의 화합물 A, ASM, 또는 화합물 A 및 ASM이 모두 이러한 제형에 포함될 수 있으며, 예를 들면, 캡슐은 5, 10, 15, 10, 25, 30, 또는 35mg의 화합물 A를 포함하거나, 캡슐은 5, 10, 15, 10, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 75, 85, 90, 95, 또는 100mg의 ASM을 포함하거나, 또는 캡슐은 5, 10, 15, 10, 25, 30 또는 35mg의 화합물 A와 5, 10, 15, 10, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 75, 85, 90, 95 또는 100mg의 ASM을 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법 및 용도에 따라 화합물 A, ASM 또는 화합물 A와 ASM 모두를 투여하기에 적합한 기타 투여 경로에는 설하 및 협측(예를 들면, 혀 아래 또는 뺨 안쪽에 입안에서 용해되는 필름 또는 기타 조성물로), 안구(예: 점안액), 이관(예: 점이액), 경구 또는 비강 흡입(예: 흡입 또는 분무), 피부 또는 국소(예: 크림 또는 로션) 또는 경피(예: 피부 패치)가 포함된다. 경구 투여 이외에, 질 및 직장(예: 연고, 좌약, 관장)을 포함한 기타 장내 투여 경로가 화합물 A, ASM 또는 화합물 A와 ASM 모두에 사용될 수 있다.
화합물 A, ASM, 또는 화합물 A와 ASM 모두를 비경구 투여하기에 적합한 조성물의 예로는, 수성 또는 유성 제제, 특히 수성을 포함하는 멸균 주사 가능한 용액, 현탁액 또는 분산액을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 A, ASM 또는 화합물 A와 ASM 모두는 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액, 완충 수용액 및 1,3-부탄디올과 같은 혼화 가능한 알코올을 포함하는 수용액과 같은 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매를 포함하는 주사 가능한 멸균 수용액 제형에서 본 명세서에 기재된 방법 또는 용도에 따라 투여된다. 화합물 A, ASM 또는 화합물 A와 ASM 모두의 비경구 제형에 적합한 추가 부형제로는 모노- 또는 디-글리세라이드; 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산; 이들의 폴리옥시에틸화 버전을 포함하여 올리브유 또는 피마자유와 같은 천연 약제학적으로 허용되는 오일; 카복시메틸 셀룰로오스를 포함한 알킬 셀룰로오스와 같은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제; 트윈, 스판 및 기타 유화제 또는 생체이용률 증강제와 같은 계면활성제가 포함된다.
다른 실시양태에서, 경구 투여시 우울 장애의 치료를 위해 화합물 A와 ASM을 공동으로 경구 투여하기 위한 키트가 제공된다. 이러한 키트는 화합물 A, ASM, 또는 화합물 A와 ASM 둘 다의 복수의 경구 투여 단위 형태, 및 화합물 A와 ASM을 공동으로 경구 투여하기 위한 지침을 포함한다.
본 개시의 추가 실시양태 및 실시예가 본 명세서에 기재되어 있다. 이러한 실시양태 및 실시예는 예시적인 것이며, 청구된 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
4.3. 넘버링된 실시양태
실시양태 1. 화합물 A와 항경련제(ASM)를 공동으로 투여할 때에 치료학적으로 효과적인 양으로 인간에게 공동으로 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간의 발작 장애를 치료하는 방법으로서, 화합물 A가 N-[4-(6-플루오로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2,6-디메틸페닐]-3,3-디메틸부탄아미드인, 방법.
실시양태 2. ASM과 공동으로 투여할 때에 이러한 감소를 달성하는 데 효과적인 양의 화합물 A를 ASM과 공동으로 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 발작 장애를 앓고 있는 인간에서 치료 효능에 필요한 항경련제(ASM)의 양을 감소시키는 방법으로서, 화합물 A가 N-[4-(6-플루오로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2,6-디메틸페닐]-3,3-디메틸부탄아미드인, 방법.
실시양태 3. 화합물 A와 공동으로 투여할 때에 이러한 감소를 달성하는 데 효과적인 양의 항경련제(ASM)를 화합물 A와 공동으로 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 발작 장애를 앓고 있는 인간에서 치료 효능에 필요한 화합물 A의 양을 감소시키는 방법으로서, 화합물 A가 N-[4-(6-플루오로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2,6-디메틸페닐]-3,3-디메틸부탄아미드인, 방법.
실시양태 4. 실시양태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법이 인간에서 Kv7 칼륨 채널의 개방을 증강시키는 것을 포함하는, 방법.
실시양태 5. 화합물 A 및 항경련제(ASM)를 공동으로 투여할 때에 치료학적으로 효과적인 양으로 인간에게 공동으로 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 Kv7 칼륨 채널의 개방을 증강시키는 방법으로서, 화합물 A가 N-[4-(6-플루오로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2,6-디메틸페닐]-3,3-디메틸부탄아미드이고, 인간이 발작 장애를 갖는, 방법.
실시양태 6. 실시양태 4 또는 실시양태 5에 있어서, 상기 Kv7 칼륨 채널이 Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 또는 Kv7.5 중 하나 이상인, 방법.
실시양태 7. 실시양태 6에 있어서, 상기 방법이 Kv7.1에 비해 Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 또는 Kv7.5 중 하나 이상의 개방의 증강에 대해 선택적인, 방법.
실시양태 8. 실시양태 4 또는 5에 있어서, 상기 방법이 Kv7.2/Kv7.3(KCNQ2/3) 칼륨 채널의 개방을 포함하는, 방법.
실시양태 9. 실시양태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 ASM이 벤조디아제핀, 카바마제핀, 세노바메이트, 펠바메이트, 가바펜틴, 라코사미드, 라모트리진, 레베티라세탐, 옥스카바제핀, 페노바비탈, 페니토인, 프레가발린, 루피나마이드, 티아가빈, 토피라메이트, 발프로산, 비가바트린, 조니사마이드 또는 이들의 조합인, 방법.
실시양태 10. 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 상기 ASM이 발프로산, 레베티라세탐, 페니토인, 라코사미드 또는 세노바메이트인, 방법.
실시양태 11. 실시양태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 ASM이 인간의 Kv7 칼륨 채널의 개방을 증강시키지 않는, 방법.
실시양태 12. 실시양태 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 ASM이 인간의 뉴런 흥분을 감소시키는, 방법.
실시양태 13. 실시양태 12에 있어서, 상기 ASM이 인간의 나트륨 채널을 차단함으로써 뉴런 흥분을 감소시키는, 방법.
실시양태 14. 실시양태 12에 있어서, 상기 ASM이 인간의 칼슘 채널을 차단함으로써 뉴런 흥분을 감소시키는, 방법.
실시양태 15. 실시양태 12에 있어서, 상기 ASM이 인간의 시냅스 소포 당단백질 2A(SV2A)에 결합함으로써 뉴런 흥분을 감소시키는, 방법.
실시양태 16. 실시양태 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 ASM이 인간의 뉴런 억제를 증가시키는, 방법.
실시양태 17. 실시양태 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 ASM이 글루탐산 작동성 제제인, 방법.
실시양태 18. 실시양태 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 ASM이 GABA 작동성 제제인, 방법.
실시양태 19. 실시양태 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 상기 발작 장애가 Kv7 칼륨 채널 기능장애와 관련되는, 방법.
실시양태 20. 실시양태 1 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 상기 발작 장애가 초점성 발증 간질(focal onset epilepsy)인, 방법.
실시양태 21. 실시양태 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 화합물 A가 인간에게 경구 투여되는, 방법.
실시양태 22. 실시양태 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 상기 ASM이 인간에게 경구 투여되는, 방법.
실시양태 23. 실시양태 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 화합물 A가 인간에게 1 내지 200mg의 용량으로 투여되는, 방법.
실시양태 24. 실시양태 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 화합물 A가 인간에게 2 내지 100mg의 용량으로 투여되는, 방법.
실시양태 25. 실시양태 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 화합물 A가 인간에게 5 내지 50mg의 용량으로 투여되는, 방법.
실시양태 26. 실시양태 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 화합물 A가 인간에게 5, 10, 15, 20 또는 25mg의 용량으로 투여되는, 방법.
실시양태 27. 실시양태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 화합물 A가 인간에게 20mg의 용량으로 투여되는, 방법.
실시양태 28. 실시양태 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 화합물 A가 인간에게 적어도 10mg의 용량으로 투여되는, 방법.
실시양태 29. 실시양태 28에 있어서, 화합물 A가 인간에게 적어도 20mg의 용량으로 투여되는, 방법.
실시양태 30. 실시양태 28에 있어서, 화합물 A가 인간에게 적어도 50mg의 용량으로 투여되는, 방법.
실시양태 31. 실시양태 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 화합물 A가 1일당 5 내지 1000mg의 용량으로 인간에게 투여되는, 방법.
실시양태 32. 실시양태 31에 있어서, 화합물 A가 1일당 5 내지 500mg의 용량으로 인간에게 투여되는, 방법.
실시양태 33. 실시양태 31에 있어서, 화합물 A가 1일당 5 내지 250mg의 용량으로 인간에게 투여되는, 방법.
실시양태 34. 실시양태 31에 있어서, 화합물 A가 1일당 20 내지 150mg의 용량으로 인간에게 투여되는, 방법.
실시양태 35. 실시양태 31에 있어서, 화합물 A가 1일당 100mg의 용량으로 인간에게 투여되는, 방법.
실시양태 36. 실시양태 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 화합물 A가 인간에게 0.01 내지 2.0mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
실시양태 37. 실시양태 36에 있어서, 화합물 A가 인간에게 0.03 내지 1.0mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
실시양태 38. 실시양태 36에 있어서, 화합물 A가 인간에게 0.05 내지 0.5mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
실시양태 39. 실시양태 1 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 화합물 A가 식전 약 30분부터 식후 약 2시간 사이에 인간에게 경구 투여되는, 방법.
실시양태 40. 실시양태 39에 있어서, 화합물 A가 식사 동안에 또는 식후 15분 이내에 인간에게 경구 투여되는, 방법.
실시양태 41. 실시양태 1 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 상기 ASM이 발프로산인, 방법.
실시양태 42. 실시양태 41에 있어서, 상기 발프로산이 인간에게 2 내지 16mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
실시양태 43. 실시양태 41에 있어서, 상기 발프로산이 인간에게 4 내지 12mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
실시양태 44. 실시양태 1 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 상기 ASM이 페니토인인, 방법.
실시양태 45. 실시양태 44에 있어서, 상기 페니토인이 인간에게 0.05 내지 5mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
실시양태 46. 실시양태 44에 있어서, 상기 페니토인이 인간에게 0.1 내지 1mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
실시양태 47. 실시양태 1 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 상기 ASM이 라코사미드인, 방법.
실시양태 48. 실시양태 47에 있어서, 상기 라코사미드가 인간에게 0.1 내지 5mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
실시양태 49. 실시양태 47에 있어서, 상기 라코사미드가 인간에게 0.5 내지 1mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
실시양태 50. 실시양태 1 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 상기 ASM이 세노바메이트인, 방법.
실시양태 51. 실시양태 50에 있어서, 상기 세노바메이트가 인간에게 0.05 내지 5mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
실시양태 52. 실시양태 50에 있어서, 상기 세노바메이트가 인간에게 0.1 내지 1mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
실시양태 53. 실시양태 1 내지 52 중 어느 하나에 있어서, 화합물 A와 ASM의 공동 투여가 화합물 A 또는 ASM 단독의 개별 투여에 비해 개선된 효능을 제공하는, 방법.
5. 실시예
연구는 화합물 A가 다른 ASM에 미치는 효과를 결정하기 위해 수행되었다.
5.1. 실시예 1. 화합물 A 단독 및 일반적 ASM과의 조합의 항경련제 효과
화합물 A와 다른 ASM의 상호작용은 마우스 최대 전기충격(MES) 검정에서 경구 투여 후에 평가하여 일부 조합이 유리한지 불리한지를 결정했다. 각막 자극 후의 강직성 뒷다리 발작을 갖는 동물의 분율을 계산하여 효능을 정량화했다.
5.1.1 화합물 A
단독으로 투여하는 경우, 화합물 A(1, 2, 4 또는 8mg/kg)는 경구 투여 후에 0.5시간 및 2시간 양쪽에서 MES 검정에서 강직성 발작의 발생을 감소시켰다. 농도 반응 관계는 혈장 농도 154nM의 IC50 및 뇌 농도 275nM의 IC50(용량당, 시점당 n=7)를 갖는 결합 등온선에 적합했다.
화합물 제조: 화합물 A는 먼저 DMSO에 용해시켰다. 이어서, 이 용액을 0.5% 메틸 셀룰로오스 용액에 첨가하여 보다 균일하고 덜 응집된 화합물 현탁액을 생성했다. 연속 희석액은 가장 높은 화합물 A를 갖는 튜브에서 제조하고, 동물에게 투여하기 전에 화합물 현탁액을 추가로 와동시켰다. DMSO의 최종 농도는 5%이고, MES 검정에서 명백한 독성 또는 신경보호가 없는 양이었다. 페니토인 및 발프로산은 100% 생리식염수(0.9%)에 용해했다. 레베티라세탐은 탈이온수 중의 0.5% 메틸 셀룰로오스 및 0.2% 트윈 80에 용해했다.
동물: 하를란-엔비고(Harlan-Envigo)에서 구입한 성체 수컷 CF-1 알비노 마우스(25-35g)를 사용했다. 마우스에는 케이지당 4마리를 수용되었으며, 실험 중에 여과된 물 및 고형사료를 무제한으로 이용할 수 있었다.
MES 검정: 화합물은 달리 명시되지 않는 한 테스트 전에 급식에 의해 경구 투여되었다. MES 테스트 동안, 60Hz 교류(50mA)가 마우스에게 각막 전극을 통해 0.2초 동안 전달되었다. 전류가 전달되기 전에 0.5% 알카인 용액의 액적을 눈에 배치했다. 그 후, 전극을 동물의 눈에 온화하게 배치하고, 전기 충격은 발-페달 활성화기를 통해 유발함으로써 개시했다. 동물은 손으로 구속하고, 충격이 전달되고 발작이 개시되면, 온화하게 방출시켰다. 이 테스트의 종점으로서 뒷다리 강직 확장에 대해 동물을 모니터링했다.
통계 분석: 모든 통계는 프리즘 버전 7 소프트웨어(그래프패드 소프트웨어)를 사용하여 계산했다. 각 실험에 사용된 방법은 결과 섹션에 표시되어 있다. 농도-반응 곡선은 하기 방정식에 최적 적합으로 계산되었다.
Y=하부 + (상부-하부)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
여기서, X는 혈장 농도의 로그이다. 달리 명시되지 않는 한, 하부는 0으로 제한되었다. 상부는 비히클 조절 측정에 의해 실험적으로 결정된 값으로 제한되었다.
화합물 A 용량 반응: 1, 2, 4 또는 8mg/kg 화합물 A의 경구 투여 후의 용량 반응은 2개의 상이한 시점에서 마우스 MES 검정에서 평가되었다: 경구 투여 후 0.5시간 및 2시간(도 1 및 도 2). 동물은 비히클(2시간에 n=7, 0.5시간에 n=5) 또는 상이한 용량 그룹(용량당, 시점당 n=7)에 랜덤으로 할당되었으며, MES 검정은 처리 조건에 대해 블라인드된 실험자에 의해 수행되었다.
2시간 시점에서, 화합물 A는 뒷다리 확장에 의해 평가된 강직성 발작 회수의 용량-의존적 감소를 나타냈다. 8mg/kg의 용량은 비히클 처리 마우스에 비해 유의한 보호를 제공했다(강직성 발작을 갖는 마우스 수/테스트된 총 수: 1mg/kg: 5/7 (p=0.939), 2mg/kg: 4/7 (p=0.598), 4mg/kg: 2/7 (p=0.085), 8mg/kg: 1/7 (p=0.023), 비히클: 6/7. - p 값은 둔넷의 다중 비교 테스트를 사용하여 일방향 ANOVA(one-way ANOVA)에 의해 계산했다). 동일한 데이터를 사용하여, 뒷다리 강직성 확장으로부터 보호된 마우스의 비율을 계산했다(1mg/kg: 28.6% (p>0.999), 2mg/kg: 42.9% (p>0.999), 4mg/kg: 71.4% (p=0.103), 8mg/kg: 85.7% (p=0.029), 비히클: 14.3%; 피셔의 정확한 테스트에 의해 계산된 p 값). 뇌 및 혈장 샘플을 효능 테스트 직후에 마우스로부터 수집하고, UHPLC-ESI-MS/MS를 사용하여 분석했다(표 1).
[표 1]
화합물 A의 혈장 및 뇌 농도
1mg/kg의 총 뇌 및 혈장 농도: 각각, 0.19μM(70.2ng/g) 및 0.1μM(35.8ng/mL), 2mg/kg: 0.21μM(75.8ng/g) 및 0.13μM(46.7ng/mL), 4mg/kg: 0.36μM(131.3ng/g) 및 0.23μM(83ng/mL), 8mg/kg: 0.56μM(207.7ng/g) 및 0.43μM(157.8ng/mL).
0.5시간 시점에서, 1, 2 및 4mg/kg의 용량은 뒷다리 확장을 수반하는 강직성 발작 회수의 용량-의존적 감소를 나타냈으며, 4mg/kg은 비히클 처리 마우스에 비해 유의한 보호를 제공했다(1mg/kg: 4/7(p=0.449), 2mg/kg: 2/7(p=0.088), 4mg/kg: 1/7(p=0.032), 8mg/kg: 3/7(p=0.215), 비히클: 5/5; 둔넷의 다중 비교 테스트를 사용하여 계산된 일방향 ANOVA). 8mg/kg에서, 1/7의 동물은 자극 후에 뒷다리 확장을 수반하는 2개의 강직성 발작을 갖고, 이 발생은 다른 용량 그룹 또는 비히클 처리 마우스에서는 나타나지 않았다. 유사한 용량 의존적 효능은 강직성 발작의 뒷다리 강신근 성분으로부터 보호된 마우스에서 관찰되었다(1mg/kg: 42.9%(p>0.205), 2mg/kg: 71.4%(p=0.028), 4mg/kg: 85.7%(p=0.015), 8mg/kg: 71.4%(p=0.028), 비히클: 0%; 피셔의 정확한 테스트를 사용하여 계산). 뇌 및 혈장 샘플을 효능 테스트 직후에 마우스에서 수집하고, UHPLC-ESI-MS/MS를 사용하여 분석했다(표 2).
[표 2]
화합물 A의 혈장 및 뇌 농도
각 용량 그룹의 평균 총 뇌 및 혈장 농도는 다음과 같다: 각각, 1mg/kg: 0.27μM(97.9ng/g) 및 0.13μM(48.9ng/mL), 2mg/kg: 0.36μM(132ng/g) 및 0.22μM(80.7ng/mL), 4mg/kg: 0.64μM(234.7ng/g) 및 0.42μM(154.4ng/mL), 8mg/kg: 1.09M(402ng/g) 및 0.71μM(261.3ng/mL).
도 3은 MES 검정에서 화합물 A에 대한 모든 PK-PD 데이터를 요약한 농도-반응 관계를 나타낸다. 상부 패널은 혈장 농도의 함수로서 강직성 발작의 억제를 나타내고, 하부 패널은 뇌 농도의 함수로서 억제를 나타낸다. 더 높은 뇌 및 혈장 노출은 2시간 전처리 시간에 비해 0.5시간에서 관찰되었지만, 각 노출 수준에서 관찰된 효능은 투여 후의 시간에 관계없이 뇌 또는 혈장 농도를 반영했다(도 3). 화합물 A의 2시간 전처리에 의한 명확한 용량 반응에 기인하여, 이 시점에서 추가 연구를 위해 선택했다. 투여 후 2시간에서 수집된 데이터는 IC50 및 힐 계수만이 최적 적합을 위해 변화하는 농도-반응 곡선에 적합했다. 수평 점선은 비히클 중의 강직성 발작의 발생률을 나타낸다: 94.1±0.03%(평균±S.E.M., n=85). 이 값은 곡선의 상부로 취득하고, 하부는 0(완전 억제)으로 제한했다. 뇌 및 혈장 농도에 기반하는 IC50 추정치는 각각 275nm 및 154nm였다.
5.1.2 화합물 A 및 발프로산의 조합
화합물 A의 경우 2시간 전처리와 함께 1mg/kg PO의 용량, 및 발프로산의 경우 0.5시간 전처리와 함께 100mg/kg IP의 용량이 초기 조합 연구를 위해 선택했다. 제2 실험은, 화합물 A(1mg/kg PO)에 의해 생성되는 추가 효능의 정도를 정량화하기 위해, 제1 연구의 결과를 반복하고 추가 용량의 발프로산(30 및 56mg/kg IP)을 테스트하도록 수행되었다. 이 2개 실험의 결과는 하기에 설명되어 있다.
동물을 랜덤으로 할당하여 효능 테스트 2시간 전에 화합물 A 또는 비히클을 경구 투여한 후, 효능 테스트 0.5시간 전에 발프로산 또는 비히클을 IP 투여했다. 이 실험 설계에 기초하여, 단일 용량 대조군 또는 비히클 대조군의 동물은 각각 2개 용량(화합물 A + 비히클, 비히클 + 발프로산, 화합물 A + 발프로산, 또는 비히클 + 비히클)을 제공받았다.
100mg/kg으로 화합물 A 및 발프로산의 공-투여는 화합물 A 단일 용량 처리 마우스에 비해 뒷다리의 확장을 갖는 강직성 발작이 없는 마우스 수의 유의한 증가를 유도했다(화합물 A + 발프로산 100mg/kg: 10/15 대 화합물 A 1mg/kg + 비히클: 4/15 (p=0.021), 대조군 + 발프로산 100mg/kg: 5/15 (p=0.059); p 값은 쌍방향 ANOVA(two-way ANOVA) 및 이어서 둔넷 다중 비교 테스트에 의해 계산했다. 강직성 발작에 대한 보호 효과의 증가 경향은 화합물 A 및 발프로산 56mg/kg의 조합 투여에 의해 확인되는 반면, 화합물 A 및 발프로산 30mg/kg의 조합은 차이가 확인되지 않았다: 화합물 A + 발프로산 56mg/kg: 4/8 대 화합물 A 1mg/kg + 비히클: 4/15 (p=0.396) 및 비히클 + 발프로산 56mg/kg: 1/7 (p=0.226); 화합물 A + 발프로산 30mg/kg: 2/8 대 화합물 A 1mg/kg + 비히클: 4/15 (p=0.995) 및 비히클 + 발프로산 56mg/kg: 0/8 (p=0.463) (도 4).
화합물 A(1mg/kg)+발프로산 56 및 100mg/kg의 조합 투여 그룹은 모두 비히클 처리 동물과 비교했을 때 유의한 보호를 유도했다: 화합물 A + 발프로산 100mg/kg: 10/15 (p=0.0001), 및 화합물 A + 발프로산 56mg/kg: 4/8 (p=0.0381), 대 비히클 + 비히클: 0/15; p 값은 일방향 ANOVA 및 이어서 둔넷 다중 비교 테스트에 의해 계산했다.
효능 테스트 직후에 마우스에서 혈장 및 뇌 샘플을 수집하고, UHPLC-ESI-MS/MS를 사용하여 분석했다(표 3).
[표 3]
화합물 A와 발프로산의 혈장 및 뇌 농도
단독으로 또는 발프로산과 공-투여한 경우, 화합물 A의 혈장 또는 뇌 농도에는 유의한 차이가 없었다. 화합물 A의 평균 총 혈장 및 뇌 농도(1mg/kg)는 단독 투여시: 0.066μM(24ng/mL) 및 0.16μM(59 ng/g)이고, 발프로산(30mg/kg)과 조합 투여 시: 0.038μM(14ng/mL) 및 0.075μM(28ng/g)이고, 발프로산(56mg/kg)과 조합 투여 시: 0.050μM(18ng/mL) 및 0.117μM(43ng/g)이고, 발프로산(100mg/kg)과 조합 투여시: 0.042μM(15ng/mL) 및 0.097μM(36ng/g)이다. 마찬가지로, 화합물 A와 조합했을 때에 테스트된 3개 용량에서 발프로산의 혈장 또는 뇌 농도에는 유의한 변화가 없었다.
화합물 A 및 VA의 공-투여 실험은 또한 VA의 농도-반응 관계에 대한 화합물 A의 효과로서 분석하여 VA에 의한 강직성 발작 억제에 대한 IC50에 대한 효과를 정량화했다(도 5).
5.1.3 화합물 A 및 레베티라세탐의 조합
레베티라세탐은 MES 검정에서는 비활성(ED50 > 500mg/kg)이지만, 6Hz, 32mAmp 검정에서는 활성(ED50 = 19.4mg/kg)인 것으로 보고되었다[참조: Barton et al., Epilepsy Res. 2001, 47:217-227]. 생물학적 활성을 갖는 것으로 공지된 고용량의 레베티라세탐이 선택되었다.
레베티라세탐은 120 및 150mg/kg의 IP 투여에 의해 MES 검정에서 평가되었다. 이러한 용량은 각각 1001μM(170.3μg/ml) 및 1154μM(196.4μg/mL)의 혈장 농도를 초래하고, 583μM(99.2μg/g) 및 540μM(91.9μg/g)의 뇌 농도를 초래했다(표 4).
[표 4]
화합물 A 및 레베티라세탐의 혈장 및 뇌 농도
이들 용량은 비히클 처리 마우스에 비해 강직성 발작이 없는 마우스 분율의 유의한 증가를 생성하지 않았다: 120mg/kg: 0/6 (p=0.98), 150mg/kg 2/8 (p=0.93), 비히클: 2/18; p 값은 둔넷의 다중 비교 테스트에 의한 일방향 ANOVA로 계산되었다(도 6).
1 또는 1.5mg/kg 화합물 A와의 공-투여는 레베티라세탐의 혈장 또는 뇌 수준에는 영향을 미치지 않았다: 혈장 957μM(163μg/mL) 및 뇌 554μM(943μg/g)(LEV 120mg/kg + 1mg/kg 화합물 A); 혈장 1235μM(210μg/mL) 및 뇌 531μM(90.4μg/g)(LEV 150mg/kg + 1.5mg/kg 화합물 A). 화합물 A를 1mg/kg 단독 투여하거나 레베티라세탐 120mg/kg과 공-투여한 경우의 노출 값은 혈장에서 각각 0.03μM(11.1ng/mL) 및 0.03μM(11.1ng/mL)이고, 뇌에서 각각 0.06μM(20.9ng/g) 및 0.05μM(20.0ng/g)이었다. 화합물 A를 1.5mg/kg 단독 투여하거나 레베티라세탐 150mg/kg과 공-투여한 경우의 노출 값은 혈장에서 각각 0.04μM(15ng/mL) 및 0.07μM(25ng/mL)이고, 뇌에서 각각 0.08μM(31ng/g) 및 0.14μM(52ng/g)이었다.
어느 용량 조합에서 강직성 발작이 없는 마우스의 분율 증가는 화합물 A 단독의 효과보다 유의하게 크지 않았다: 화합물 A 1mg/kg: 2/11 대 화합물 A 1mg/kg + LEV 120mg/kg: 2/5, p=0.578; 및 화합물 A 1.5mg/kg: 3/8 대 화합물 A 1.5mg/kg + LEV 150mg/kg: 4/8, p=0.805; p 값은 둔넷의 다중 비교 테스트에 의한 쌍방향 ANOVA로 계산되었다(도 6).
5.1.4 화합물 A 및 페니토인의 조합
KV 7 채널은 NaV 1.6 및 NaV 1.2 채널과 축삭 초기 세그먼트에서 공-국재화한다. 화합물 A는 KV 7 채널을 활성화하고 페니토인은 전압 게이트 나트륨 채널을 억제하기 때문에, 양호한 상호작용이 예상되었지만, 그 크기는 공지되지 않았다.
2시간의 전처리 시간으로 PO 투여한 화합물 A(0.25, 0.75, 1, 1.5 및 2.5mg/kg)의 용량 반응은 사전 결정된 일정 용량의 페니토인(2mg/kg, IP, 2시간 전처리)의 존재 또는 부재하에 MES 검정에서 테스트되었다.
비히클 처리 동물과 비교하여, 화합물 A의 단일 용량은 강직성 발작이 없는 동물의 분율의 용량 의존적 증가를 유도했다: 화합물 A 0.25mg/kg: 0/8 (p=0.999), 0.75mg/kg: 2/8 (p=0.948), 1mg/kg: 2/8 (p=0.948), 1.5mg/kg: 2/8 (p=0.948), 2.5mg/kg: 4/8 (p=0.12); 페니토인 2mg/kg: 6/24 (p=0.72); 비히클 2/24. 페니토인과 공-투여한 경우, 0.75, 1, 1.5 및 2.5mg/kg 용량의 화합물 A는 비히클 처리 동물과 비교했을 때 강직성 발작이 없는 동물의 분율의 유의한 증가를 유도했다: 화합물 A 0.25mg/kg + 페니토인 2mg/kg: 3/8 (p=0.48), 화합물 A 0.75mg/kg + 페니토인 2mg/kg: 5/8 (p=0.018), 화합물 A 1mg/kg + 페니토인 2mg/kg: 6/8 (p=0.002), 화합물 A 1.5mg/kg + 페니토인 2mg/kg: 6/8 (p=0.002), 화합물 A 2.5mg/kg + 페니토인 2mg/kg: 7/8 (p=0.0001); p 값은 일방향 ANOVA 둔넷의 다중 비교 테스트에 의해 계산했다(도 7).
화합물 A를 단일 용량으로 투여한 동물과, 화합물 A와 페니토인을 공-투여한 그룹의 비교는 1 및 1.5mg/kg의 용량에서 공-용량 그룹에서 강직성 발작이 없는 동물의 분율의 유의한 증가를 나타냈다. 단일 용량의 페니토인을 공-용량 그룹과 비교하는 경우에도 유사한 경향이 관찰되었고, 화합물 A 1, 1.5 및 2.5mg/kg에서 유의한 발작 자유도가 관찰되었다: 화합물 A 0.25 + 페니토인 2mg/kg 조합: 3/8 대 화합물 A 단일 용량(0.25mg/kg): 0/8(p=0.165) 및 6/24 페니토인(2mg/kg; p=0.715), 화합물 A 0.75 + 페니토인 2mg/kg 조합: 5/8 대 화합물 A 단일 용량(0.75mg/kg): 2/8(p=0.165) 및 6/24 페니토인(2mg/kg; p=0.074), 화합물 A 1 + 페니토인 2mg/kg 조합: 6/8 대 화합물 A 단일 용량(1mg/kg): 2/8 (p=0.048) 및 6/24 페니토인(2mg/kg; p=0.012), 화합물 A 1.5 + 페니토인 2mg/kg 조합: 6/8 대 화합물 A 단일 용량(1.5mg/kg): 2/8(p=0.048) 및 6/24(페니토인 2mg/kg; p=0.012), 화합물 A 2.5 + 페니토인 2mg/kg 조합: 7/8 대 화합물 A 단일 용량(2.5mg/kg): 4/8(p=0.165) 및 6/24 페니토인(2mg/kg; p=0.001); p 값은 쌍방향 ANOVA 및 이어서 둔넷의 다중 비교 테스트에 의해 계산했다(도 7).
화합물 A의 존재 또는 부재하에 투여한 경우, 페니토인에 대한 혈장 또는 뇌 농도의 유의한 변화는 확인되지 않았다(표 4).
[표 4]
화합물 A 및 페니토인의 혈장 및 뇌 농도
페니토인 2mg/kg 단독 용량의 혈장 및 뇌 노출: 4.1μM(1019ng/mL) 및 4.2μM(1052ng/g), 화합물 A 0.25mg/kg와 조합: 4.0μM(1014ng/mL) 및 4.2μM(1055ng/g), 화합물 A 0.75mg/kg과 조합: 4.1μM(1025ng/mL) 및 2.9μM(1070ng/g), 화합물 A 1mg/kg과 조합: 3.9μM(989ng/mL) 및 5.0μM(1263ng/g), 화합물 A 1.5mg/kg과 조합: 4.8μM(1210ng/mL) 및 4.8μM(1196ng/g), 및 화합물 A 2.5mg/kg과 조합: 3.9μM(971ng/mL) 및 2.9μM(1051ng/g).
유사하게는, 화합물 A를 단독으로 또는 페니토인과 조합하여 투여한 경우 혈장 및 뇌 농도에는 유의한 변화가 없었다(표 5).
[표 5]
화합물 A 및 페니토인의 혈장 및 뇌 농도
화합물 A를 혈장 및 뇌에 단일 용량으로 0.25mg/kg 투여한 경우 대 페니토인(2mg/kg)과 조합 투여한 경우: 0.01μM(4.3ng/mL) 및 0.04μM(14.8ng/g) 대 0.02μM(5.6ng/mL) 및 0.05μM(18.4ng/g), 0.75mg/kg 단일 용량 대 조합: 0.03μM(11.7ng/mL) 및 0.12μM(43.8ng/g) 대 0.04μM(16.0ng/mL) 및 0.15μM(56.7ng/g), 1mg/kg 단독 용량 대 조합: 0.05μM(17.0ng/mL) 및 0.10μM(35.0ng/g) 대 0.05μM(19.0ng/mL) 및 0.10μM(37.0ng/g), 1.5mg/kg 단독 용량 대 조합: 0.05μM(19.5ng/mL) 및 0.08μM(30.8ng/g) 대 0.06μM(23.4ng/mL) 및 0.11μM(42ng/g), 2.5mg/kg 단독 용량 대 조합: 0.12μM(45.1ng/mL) 및 0.39μM(144.1ng/g) 대 0.16μM(58.4ng/mL) 및 0.51μM(186.5ng/g).
화합물 A 및 페니토인의 공-투여 실험은 화합물 A의 농도-반응 관계에 대한 페니토인의 효과로서 분석하여 화합물 A에 의한 강직성 발작의 억제를 위한 IC50에 대한 효과를 정량화했다.
5.1.5 결론
화합물 A는 혈장 및 뇌 노출 값과 양호하게 상관하는 마우스 MES 검정에서 용량-의존적 효능을 입증했다. 화합물 A 및 발프로산 100mg/kg 또는 페니토인 2mg/kg의 조합은 화합물 단독으로 관찰된 것보다 MES 검정에서 관찰된 더 높은 효능을 유도했다. 화합물 A와 레베티라세탐의 공-투여는 화합물 A 단독 투여와 비교했을 때 MES 검정에서 효능의 현저한 개선을 제공하지 않았다.
발프로산(30, 56 또는 100mg/kg IP, MES 0.5시간 전에 투여): 화합물 A(1mg/kg PO, MES 2시간 전에 투여)와 100mg/kg으로 투여한 발프로산(VA)의 조합은 화합물 A를 단독 투여했을 경우보다 더 큰 억제를 생성했다(화합물 A 1mg/kg + 발프로산 100mg/kg: 10/15 대 화합물 A 1mg/kg + 비히클: 4/15 (p=0.021)) (단일 용량 그룹: n=15 화합물 A 1mg/kg, n=15 발프로산 100mg/kg, n=7 발프로산 30 및 56mg/kg; 조합 용량 그룹: n=15 화합물 A 1mg/kg + 발프로산 100mg/kg, n=8 화합물 A + 발프로산 30 및 56mg/kg; n=15 비히클). 1mg/kg으로 투여된 화합물 A는 MES 검정에서 강직성 발작에 대한 보호에 필요한 발프로산의 혈장 수준이 감소시켰다. 발프로산 단독의 IC50는 1440μM이었다. 1mg/kg 화합물 A와 조합했을 때, 발프로산의 IC50은 608μM이고, 2.37배 감소했다. 단독으로 투여한 경우의 1mg/kg에서 화합물 A의 평균 총 혈장 농도: 0.07μM(24.2ng/mL), 및 발프로산(30mg/kg)과 함께 투여한 경우: 0.04μM(14.0ng/mL), 발프로산(56mg/kg)과 함께 투여한 경우: 0.03μM(12.0ng/mL), 발프로산(100mg/kg)과 함께 투여한 경우: 0.04μM (15.0ng/mL).
레베티라세탐(120 및 150mg/kg IP, MES 2시간 전에 투여): 화합물 A 1mg/kg의 용량은 66±14nM(평균±SEM, n=15)의 혈장 농도를 생성했고, 강직성 발작을 갖는 분율을 26.7% 감소시켰다. 화합물 A와 레베티라세탐(LEV)의 공-투여는 화합물 A 단독과 비교했을 때 강직성 발작에 대한 보호의 개선을 제공하지 못했다: 화합물 A(1mg/kg): 2/11 대 화합물 A(1mg/kg) + LEV(120mg/kg): 2/5, p=0.578; 화합물 A 1.5mg/kg: 3/8 대 화합물 A(1.5mg/kg) + LEV(150mg/kg): 4/8, p=0.805. 화합물 A를 1mg/kg 단독 투여하거나 LEV 120mg/kg와 공-투여한 경우의 혈장 농도는 각각 0.03μM(11.1ng/mL) 및 0.03μM(11.1ng/mL)이고, 1.5mg/kg 단독 투여하거나 LEV 150mg/kg과 공-투여한 경우는 각각 0.041μM(15ng/mL) 및 0.068μM(25ng/mL)이었다.
페니토인(2mg/kg IP, MES 2시간 전에 투여): 화합물 A와 2mg/kg으로 투여된 페니토인의 조합은 화합물 A를 단독으로 투여한 경우보다 더 큰 억제를 나타냈다. MES 2시간 전에 페니토인과 공-투여한 경우, 0.75, 1, 1.5 및 2.5mg/kg의 경구 용량의 화합물 A는 비히클 처리 동물과 비교했을 때 강직성 발작이 없는 마우스의 분율의 유의한 증가를 유도했다: 화합물 A 0.25mg/kg + 페니토인 2mg/kg: 3/8(p=0.48), 화합물 A 0.75mg/kg + 페니토인 2mg/kg: 5/8(p=0.013), 화합물 A 1mg/kg + 페니토인 2mg/kg: 6/8(p=0.002), 화합물 A 1.5mg/kg + 페니토인 2mg/kg: 6/8(p=0.002), 화합물 A 2.5mg/kg + 페니토인 2mg/kg: 7/8 (p=0.0001). 화합물 A 단독의 IC50은 147nM이었다. 2mg/kg 페니토인과 조합한 경우, 화합물 A의 IC50은 39.7nM이었다. 화합물 A를 단독으로 투여하거나 페니토인과 조합하여 투여했을 때 혈장 농도에는 유의한 변화가 없었다: 화합물 A 단독 용량 0.25mg/kg 대 페니토인(2mg/kg)과 조합: 0.01μM(4.3ng/mL) 대 0.02μM(5.6ng/mL), 0.75mg/kg 단독 용량 대 조합: 0.03μM(11.7ng/mL) 대 0.04μM(16ng/mL), 1mg/kg 단독 용량 대 조합: 0.05μM(17ng/mL) 대 0.05μM(19ng/mL), 1.5mg/kg 단독 용량 대 조합: 0.05μM(19.5ng/mL) 대 0.06μM(23.4ng/mL), 2.5mg/kg 단독 용량 대 조합: 0.12μM(45.1ng/mL) 대 0.16μM(58.4ng/mL).
5.2. 실시예 2. 단독 및 라코사미드와 조합한 화합물 A의 항경련 효과
화합물 A의 효능 및 라코사미드와의 이의 약리학적 상호작용은 마우스 최대 전기충격 발작(AC-MES) 검정에서 경구 투여 후에 평가되었다.
이 연구의 목적은 화합물 A의 용량-의존적 항경련 활성 및 화합물의 단일 경구 투여 후에 마우스의 AC-MES 검정에서 라코사미드와의 이의 약리학적 상호작용을 특성화하는 것이었다. AC-MES 검정은 일반적으로 비선택적 나트륨 채널 차단제 및 칼륨 채널 개방제에 반응하며, 부분 발작에 대한 해석 동물 모델로서 사용되어 왔다. MES 검정은 신규 항경련 화합물의 스크리닝 및 특성화에 광범위하게 사용되어 왔다[참조: Loscher et al., Epilepsy Res. 1991, 8(2):79-94; Piredda et al., J Pharmacol Exp Ther. 1985, 232(3):741-745; and White et al., Ital J Neurol Sci. 1995, 16(1-2):73-77]. 충분히 높은 전류에서 전기충격 자극 후에, 마우스 및 랫트는 강직성 확장을 나타내고, 이어서 뒷다리 클로너스를 나타낸다. 테스트 화합물이 강직성 확장을 방지할 수 있는 경우, 이는 보호적인 것으로 간주된다.
화합물 A 및 라코사미드의 항경련 효능, 및 화합물 A와 라코사미드의 조합 효과는 단일 PO 용량 후에 수컷 CF-1 마우스의 AC-MES 검정에서 테스트했다. 약물 농도와 효능 사이의 관계를 이해하기 위해 혈장 및 뇌 샘플이 수득되었다.
5.2.1 재료 및 방법
테스트 화합물 - 화합물 A
테스트 화합물 - 라코사미드
비히클 F1: 탈이온수(DI) 중의 0.5% 메틸 셀룰로오스 및 0.2% 트윈-80. 0.8L의 DI 물을 최대 70℃로부터 80℃까지 가열했다. 메틸 셀룰로오스 5g을 칭량하고, 가열된 DI 물에 작은 부분으로 서서히 첨가했다. 혼합물을 균일한 유백색 현탁액이 형성될 때까지 교반했다. 현탁액을 냉장실로 옮기고, 밤새 교반하여 투명한 용액을 수득했다. 투명한 용액에 트윈-80 2mL를 첨가하고, DI 물로 최대 1L까지 희석했다. 비히클 용액을 2℃ 내지 8℃에서 보관했다.
비히클 F2: 5% 디메틸 설폭사이드(DMSO) 및 F1. 5% DMSO가 F1 비히클에 첨가되었다.
용량 제형: 화합물 A 및 라코사미드를 별도의 바이알에 칭량했다. 화합물 A는 F2 비히클에서 제형화하고, 라코사미드는 F1 비히클에서 제형화했다. 적절한 양의 비히클을 화합물 A 및 라코사미드 분말에 첨가하고, IKA T-18 울트라-투락스(Ultra-Turrax) 균질화기에서 혼합하여 원하는 농도의 균일한 현탁액을 생성했다. 이어서, 바이알을 알루미늄 호일로 감싸서 광으로부터 보호하고, 투여 시간까지 교반 플레이트 위에 배치했다.
테스트 시스템
실험 설계: 표 6, 표 7, 표 8 및 표 9에 표시된 바와 같이 동물을 처리 그룹에 할당했다.
3개 연구는 화합물 A로 수행하고, 4개 연구는 라코사미드로 수행되었다. 각각의 연구 일자는 표 6 내지 표 9에 제시되어 있다.
[표 6]
실험 그룹 - 연구 2A
PO: 경구.
[표 7]
실험 그룹 - 연구 2B
PO: 경구
[표 8]
실험 그룹 - 연구 2C
PO: 경구.
[표 9]
실험 그룹 - 연구 2D
PO: 경구.
블라인드 및 랜덤화: 화합물을 투여하는 실험자는 각 동물을 랜덤으로 치료 그룹에 할당했다. 치료 그룹 배정에 대해 블라인드된 다른 실험자가 테스트를 수행했다. 또한, 화합물 투여 및 MES 테스트는 상이한 룸에서 수행하여, 테스트를 수행하는 실험자가 치료에 대해 완전히 블라인드되는 것을 확인했다. 소정 실험에서 테스트된 모든 동물은 임의의 치료 그룹에 동등한 할당 기회를 가졌다.
임상 관찰: 모든 동물에게 화합물 A와 라코사미드를 투여한 후 동물에게 투여한 실험자에 의해 10분 동안 비정상 거동을 관찰했고, 동물을 테스트한 실험자에 의해 자극 시점에 다시 관찰했다. 정상 거동으로부터의 임의의 질적 변화를 기록했다.
AC-MES 검정: MES 테스트는 항경련제 물질의 검색에 광범위하게 사용되어 왔다[참조: Piredda et al., Loscher et al., and White et al.]. MES 테스트는 전신 강직-클론성(GTC) 발작에 대한 모델로 간주되며, 발작 확산을 방지하는 화합물의 능력을 나타낸다. AC-MES 모델에서, 교류(60Hz, 40mA)의 전기충격을 각막 전극(HSE-HA 설치류 전기충격기, 하버드 장치, 모델 번호: 73-0105)에 의해 0.2초 동안 전달했다. CF-1 마우스는 전기충격 검정 0.5시간 전에 비히클 또는 화합물 A를 (표준 작업 절차 (SOP) TECH-006에 따라) PO 투여했다. 전기충격 자극의 직전에, 0.5% 알카인 용액(프로파라카인 하이드로클로라이드, 눈당 1개 액적)을 국소 도포하여 동물의 눈을 마취시켰다. 이어서, 마우스를 고정하고, 각막 전극을 적용하고, 충격을 가했다. 나이브 동물에서, 발작은 뒷다리 강신근 성분을 갖는 초기 전신 강직성 발작에 의해 특성화된다. 동물은 발작의 뒷다리 강직성 신근 성분의 폐지시에 MES-유발 발작으로부터 보호된 것으로 간주되며, 이어서 "0"으로 스코어링된다. 마우스가 강직성 뒷다리 확장을 나타내면, "1"로 스코어링된다. 마우스는 혈장 및 뇌 수집을 위해 전기충격 후의 초기 발작 스코어 평가 직후에 안락사되었다.
샘플 수집 및 제조: 마우스는 마취의 외과적 평면에 도달할 때까지 이소플루란 흡입에 의해 마취(SOP TECH-018에 따라)했다. 이어서, 주사기(22게이지 바늘을 갖는 1mL 주사기)를 흉골 하부 심장에 삽입했다(SOP TECH-031에 따라). 약 0.5mL의 혈액을 채취하고, K2EDTA 튜브에 침적하고, 아이스 상에 보관했다. 이어서, 동물은 경추 탈구에 의해 안락사시켰다. 뇌를 제거하고, 사전-칭량된 바이알에 넣고, 드라이아이스에 스냅 냉동시켰다. 샘플 수집의 종료시, 혈액을 4℃에서 10분간 4000rpm으로 원심분리하고, 혈장을 표지된 튜브에 피펫팅했다. 모든 샘플은 바이오분석의 시점까지 -80℃ 냉동고에 보관했다.
혈장 샘플: 혈장 샘플의 추출은 아세토니트릴을 사용하여 단백질 침전에 의해 수행했다. 희석된 혈장 샘플(50μL)을 1:1 아세토니트릴:물(v:v)의 내부 표준(IS) 용액 50μL과 혼합하고, 이어서 200μL의 아세토니트릴을 첨가했다. 샘플을 30초 동안 와동시키고, 13,000rpm에서 20분간 원심분리하고, 96-웰 플레이트에 경사분리하고, 4000rpm에서 20분간 추가 원심분리했다. 샘플은 하기 바이오분석 절차에 기재된 바와 같이 초고성능 액체 크로마토그래피 전기분무 이온화 탠덤 질량 분석법(UHPLC-ESI-MS/MS)에 의해 분석했다.
뇌 샘플: 추출하기 전에, 사전-칭량된 전체 뇌는, IKA T18 울트라-투락스(Ultra-Turrax) 균질화기를 사용하여 약 1분간 4의 설정으로 1:1 아세토니트릴:물(v:v)로 균질화했다(마우스 뇌당 2mL). 균질물을 13,000rpm에서 20분간 원심분리하고, 상청액 50μL를 혈장 샘플에 대해 상기 기재된 바와 동일하게 처리했다.
바이오분석 절차: 혈장 및 뇌 균질 추출물을 포함한 모든 샘플(교정 표준 및 K2EDTA 마우스 혈장에서 제조된 품질 관리(QC) 샘플을 포함)은 단백질 침전에 의해 추출했다. 각 50μL의 샘플에, IS 용액(물:아세토니트릴(1:1) 중의 라코사미드 2500ng/mL) 및 물 중의 6%(v:v) 인산 50μL를 첨가하고, 이어서 아세토니트릴 200μL를 첨가했다. 1.7mL 튜브 중의 샘플을 와동-혼합하고, 이어서 13,000rpm에서 20분간 원심분리했다. 상청액 50마이크로리터를 96 웰 플레이트에서 물:아세토니트릴(1:1) 150μL와 혼합하고, 혼합 후 4000rpm에서 20분간 원심분리했다. 이어서, 샘플은 UHPLC-MS/MS 분석에 사용할 준비가 되었다.
샘플은 하기 수록된 조건을 사용하여 연구-등급 UHPLC-MS/MS 방법에 의해 화합물 A에 대해 분석했다.
장치:
Sciex TQ-5500
매트릭스:
마우스 혈장(K2EDTA)
마우스 뇌 균질물
분석물:
화합물 A
내부 표준(IS):
(S)-5-클로로-4-((1-(5-클로로-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-플루오로-N-(피라진-2-일)벤젠설폰아미드
MS 조건:
ESI: 양성
화합물 A: [M+H]+ m/z 369.2/247.2
(S)-5-클로로-4-((1-(5-클로로-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-플루오로-N-(피라진-2-일)벤젠설폰아미드(IS): [M+H]+ m/z 458.793/157
UHPLC 조건:
이동상 A: 물 중의 0.1% 포름산
이동상 B: 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산
보정 표준:
표준은 2.34, 4.69, 9.38, 18.8, 37.5, 75.0, 150, 300, 600, 1200, 2400 및 4800ng/mL로 제조되었다.
QC 샘플:
QC 샘플은 14.0, 225 및 3600ng/mL로 제조하여 3중으로 분석했다.
샘플은 하기 수록된 조건을 사용하여 연구-등급 UHPLC-MS/MS 방법에 의해 라코사미드에 대해 분석했다.
장치:
Sciex TQ-5500
매트릭스:
마우스 혈장(K2EDTA)
마우스 뇌 균질물
분석물:
라코사미드
내부 표준(IS):
(S)-5-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-6-메틸-N-(티아졸-4-일)피리딘-2-설폰아미드
MS 조건:
ESI: 양성
라코사미드: [M+H]+ m/z 251.168/91
(S)-5-((1-벤질피롤리딘-3-일)(메틸)아미노)-6-메틸-N-(티아졸-4-일)피리딘-2-설폰아미드(IS): [M+H]+ m/z 551.1/214.0
UHPLC 조건:
이동상 A: 물 중의 0.1% 포름산
이동상 B: 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산
보정 표준:
표준은 2.34, 4.69, 9.38, 18.8, 37.5, 75.0, 150, 300, 600, 1200, 2400 및 4800ng/mL로 제조되었다.
QC 샘플:
QC 샘플은 14.0, 225 및 3600ng/mL로 제조하여 3중으로 분석했다.
샘플 농도는 표준 샘플의 분석물 대 IS 피크 면적 비율을 이들의 각 농도로 회귀시켜 생성된 선형 또는 이차 보정 함수인 최적 적합 모델(가중치 1/x)을 사용하여 결정했다. 분석 실행에 대한 허용 기준은 허용 기준이 ±25%인 최저 표준 또는 정량 하한(LLOQ)을 제외하고는 표준 및 QC 샘플의 역-계산된 값이 이들의 공칭 값의 ±20% 이내여야 했다. 교정이 인정되기 위해서는 12개 표준 포인트 중 최소 6개 포인트가 이들의 공칭 농도의 ±20% 이내에서 역-계산된 값을 나타내야 한다. 전체 샘플 배치가 유효해지기 위해서는 적어도 3개의 QC 샘플(각 농도에서 1개)이 이들의 공칭 농도의 ±20% 이내에서 역-계산된 값을 나타내야 한다.
데이터 처리 및 분석: 모든 통계는 그래프패드 프리즘 버전 8 소프트웨어를 사용하여 계산되었다. 농도 반응 곡선은 힐 랭뮤어 방정식을 사용하여 생성되었다:
방정식 1
Y = B + (T - B) Х x n / (IC 50 n + x n ),
여기서,
· B = 하부, 0으로 설정.
· T = 상부, 1로 설정.
· n = 힐 계수, 0 미만으로 제한.
· IC 50 = 시험관내에서 50% 억제에 필요한 화합물의 농도.
모든 그룹 데이터는 평균으로 표시되었다. 그룹간 차이는 크러스칼-월리스(Kruskal-Wallis) 및 이어서 던 다중 비교 테스트를 사용하여 분석했다. 통계적 유의성은 p<0.05 값에 도달했다.
바이오 분석: 모든 시스템 적합성 테스트(SST), QC, 매트릭스 및 용매 블랭크는 SOP MTD-066에 기재된 허용 기준을 충족했다. 화합물 A 및 라코사미드에 대한 LLOQ는 연구 2C에서 2.34ng/mL, 연구 2D 및 2A에서 양 화합물 모두에 대해 4.69ng/mL, 및 연구 2B에서 라코사미드 및 화합물 A에 대해 각각 2.34ng/mL 및 4.69ng/mL였다. 정량 상한(ULOQ)은 모든 연구에서 양쪽 화합물 모두에서 4800ng/mL였다.
AC-MES 검정의 효능: 마우스에서 AC-MES-유발 발작 연구의 결과는 표 10, 표 11, 표 12, 및 표 13과 도 9, 도 10, 및 도 11에 제시되어 있다.
화합물 A의 용량 및 농도 반응: 화합물 A의 용량 및 농도 반응은 도 9에 제시되어 있다. 3개 효능 연구(2A, 2B, 및 2C) 모두에서, 비히클-처리된 CF-1 마우스의 100%는 뒷다리의 확장을 갖는 강직성 발작을 나타냈다. 연구 2A에서, AC-MES 자극에 대해 강직성 발작 반응을 나타낸 화합물 A를 투여한 동물의 비율은 1mg/kg에서 8/8, 5mg/kg에서 7/8, 10mg/kg에서 3/8로 감소했고, 이는 효능의 용량-의존적 증가를 시사한다. 연구 2B에서, 5mg/kg 및 10mg/kg 용량은 각각 0/8 및 1/9 동물 발작을 갖고 연구 2A보다 더 큰 효능을 나타냈고, 이는 연구 2A(평균 혈장 농도: 5mg/kg에서 0.276μM 및 10mg/kg에서 0.366μM)보다 연구 2B에서 달성된 더 높은 혈장 농도(평균 혈장 농도: 5mg/kg에서 0.470μM 및 10mg/kg에서 0.553μM)를 초래할 수 있다. 또한, 연구 2A 및 2B는 서로 1주일 간격으로 수행되었고, 이는 또한 효능의 차이를 설명할 수 있다. 연구 2C에서, 3mg/kg 용량의 화합물 A는 평균 혈장 농도 0.284μM에서 발작하는 2/8 동물을 나타냈다. 3개 연구(2A, 2B 및 2C) 모두에서, 화합물 A-처리 그룹 및 비히클-투여 그룹 사이의 차이는 통계학적으로 유의한 수준에 도달했다(p-값은 도 9에 제시됨).
연구 2A의 10mg/kg 그룹의 마우스 1마리 및 연구 2B의 마우스 3마리(10mg/kg 그룹 마우스 2마리 및 7.5mg/kg 그룹 마우스 1마리)는 행동 징후(진전, 활동성 감소, 뒷다리 벌리기)를 나타냈다(혈장 농도: 2A: 0.391μM; 2B: 10mg/kg: 0.608 및 0.516μM, 7.5mg/kg: 0.746μM). 뇌 조직 및 혈장에서 도달한 화합물 A의 농도는 용량 선형이었다(도 9).
3개 연구로부터 화합물 A의 복합 농도 반응 곡선은 혈장에 대해 0.300μM의 EC50, 및 뇌 조직에 대해 0.471μM의 EC50을 나타냈다(도 9).
5.2.2 결과
AC-MES 모델에서 라코사미드와 조합된 화합물 A의 테스트 전에, 라코사미드는 전체 용량 반응을 확립하기 위해 별도의 연구(2D)에서 상이한 용량으로 테스트되었고, 상기 화합물 A에 대해 요약된 연구 내에서 별도의 마우스 그룹에 대해 테스트되었다. 이들 4개 연구로부터 라코사미드의 복합 용량 및 농도 반응은 도 10에 제시되어 있다. 라코사미드는 AC-MES-유발된 강직성 발작에 대해 용량 및 농도-의존적 효과를 나타냈고, 20mg/kg에서 최대 효과를 나타내고 3/8 동물이 발작했다(평균 혈장 농도 23.9μM). 20mg/kg 라코사미드-처리 그룹에서 발작하는 동물의 분율은 비히클-처리 그룹과 유의적으로 상이했다(p-값 = 0.0052). 라코사미드의 농도-반응 곡선 분석은 혈장에 대해 21.6μM의 EC50, 및 뇌 조직에 대해 22.2μM의 EC50를 나타냈다. 화합물 A + 라코사미드의 조합 연구인 연구 2C의 경우, 라코사미드 10mg/kg 및 화합물 A 3mg/kg의 용량이 선택되었고, 이들 둘 다는 AC-MES 모델에서 단독 투여한 경우에 최소 효능을 나타냈다.
화합물 A(AC-MES 0.5시간 전에 3mg/kg PO 투여) 및 라코사미드(AC-MES 2시간 전에 10mg/kg PO 투여)의 조합은 강직성 발작을 폐지시켰다(표 12). 라코사미드-처리 그룹(라코사미드 단독 10mg/kg, 6/8 동물 발작) 및 조합 그룹(화합물 A + 라코사미드, 0/8 동물 발작)의 차이는 통계학적으로 유의한 반면(p 값 = 0.0189), 화합물 A-처리 그룹(화합물 A 단독 3mg/kg, 2/8 동물 발작) 및 조합 그룹 사이의 차이는 통계학적으로 유의하지 않았다. 화합물 A(3mg/kg 투여) 및 라코사미드(10mg/kg 투여)의 혈장 농도는 단독 또는 조합 투여 여부에 관계없이 유사했으며, 이는 조합 그룹에서 관찰된 더 큰 효능이 어느 하나의 화합물의 더 높은 노출의 결과가 아님을 시사한다. 달성된 평균 혈장 농도는 다음과 같다: 단독으로 3mg/kg 투여한 경우에 화합물 A의 0.284μM; 라코사미드와 조합하여 3mg/kg 투여한 경우에 화합물 A의 0.279μM; 단독으로 10mg/kg 투여한 경우에 라코사미드의 17.1μM; 화합물 A와 조합하여 10mg/kg 투여한 경우에 라코사미드의 15.5μM.
[표 10]
연구 2A: 단일 경구 용량 후에 마우스 AC-MES에서 화합물 A 및 라코사미드의 항경련 효과의 요약
B/P: 뇌 대 혈장 비율; n/a: 해당 없음.
[표 11]
연구 2B: 단일 경구 투여 후에 마우스 AC-MES에서 화합물 A 및 라코사미드의 항경련 효과의 요약
B/P: 뇌 대 혈장 비율; n/a: 해당 없음.
[표 12]
연구 2C: 단일 경구 투여 후에 마우스 AC-MES에서 화합물 A 및 라코사미드의 항경련 효과의 요약
B/P: 뇌 대 혈장 비율; n/a: 해당 없음.
[표 13]
연구 2D: 단일 경구 투여 후에 마우스 AC-MES에서 라코사미드의 항경련 효과의 요약
B/P: 뇌 대 혈장 비율; n/a: 해당 없음.
5.2.1 결론
화합물 A 및 라코사미드는 CF-1 마우스 AC-MES 검정에서 농도-의존적 효능을 입증했다. 농도-반응 곡선 분석으로부터 투영된 혈장 및 뇌 화합물 A EC50 값은 각각 0.30μM 및 0.47μM이었다. 화합물 A 3mg/kg 및 라코사미드 10mg/kg의 조합은 마우스 AC-MES 검정에서 화합물 A 또는 라코사미드를 단독으로 투여했을 때의 부분적 억제와 비교하여 강직성 발작의 완전한 억제를 유도했다.
화합물 A의 5개 경구(PO) 용량을 각각 AC-MES 모델에서 테스트했다. 수컷 CF-1 마우스(체중 28.2 내지 43.8g)에게 경구 섭취를 통해 화합물 A 1mg/kg(n=8), 3mg/kg(n=8), 5mg/kg(n=16), 7.5mg/kg(n=7), 및 10mg/kg(n=17)의 투여 30분 후, 마우스는 60Hz 각막 전기 자극(0.2초 지속, 40mA)을 받도록 했다. 이 자극은 모든 비히클-투여 동물에서 강직성 뒷다리 확장을 유도했다. 전기 자극에 반응하여 뒷다리 확장을 나타내지 않은 동물은 모두 보호된 것으로 간주했다. 내약성 스크린으로서 관찰적 신경학적 평가(정성적 검사)도 테스트 시점에 수행했다. 모든 동물로부터 말기 혈장 및 뇌 샘플을 수집하여, 화합물 A 농도의 수준을 수득하고 효능 및 약물 농도 사이의 관계를 이해했다.
단일 경구 용량 후, 화합물 A는 0.47μM의 혈장 농도에서 발작하는 0/8 동물의 최대 효과(5mg/kg의 연구 2B에서)로 AC-MES-유도된 강직성 발작에 대해 농도-의존적 효과를 나타냈다. 연구 2A(1mg/kg, n=8; 5mg/kg, n=8; 및 10mg/kg, n=8; 연구 일자 2019년 3월 28일)에서, 화합물 A로 30분 전처리한 후에 AC-MES 자극에 대해 강직성 발작 반응을 나타낸 동물의 분율은 8/8(평균 혈장 농도 0.0815μM; 1mg/kg)로부터 7/8(평균 혈장 농도 0.28μM; 5mg/kg) 및 3/8(평균 혈장 농도 0.37μM; 10mg/kg)로 감소했다. 연구 2B(5mg/kg, n=8; 7.5mg/kg, n=7 및 10mg/kg, n=9; 연구 일자 2019년 6월 5일)에서, 5mg/kg(평균 혈장 농도 0.47μM) 및 10mg/kg(평균 혈장 농도 0.55μM) 용량의 화합물 A는 강력한 효능(각각 0/8 및 1/9 동물 발작)을 나타냈다. 연구 2C(3mg/kg, n=8, 연구 일자 2019년 6월 11일)에서, 3mg/kg 용량의 화합물 A는 0.28μM의 혈장 농도에서 발작하는 2/8 동물을 나타냈다. 3개 효능 연구(2A, 2B, 및 2C) 모두에서, 화합물 A-처리 그룹과 비히클-투여 그룹 사이의 차이는 통계학적 유의성에 도달했다. 3개 연구의 데이터는, 단독 투여한 경우의 화합물 A의 농도-반응 곡선 분석을 위해 조합했다. 화합물 A의 농도-반응 곡선은 혈장에서 0.30μM의 절반-최대 유효 농도(EC50) 및 뇌 조직에서 0.47μM의 EC50를 나타냈다.
연구 2A의 10mg/kg 그룹의 마우스 1마리 및 연구 2B의 마우스 3마리(10mg/kg 그룹의 마우스 2마리 및 7.5mg/kg 그룹의 마우스 1마리)는 행동 징후(진전, 활동성 감소, 뒷다리 벌리기)를 나타냈다(혈장 농도: 2A: 0.39μM; 2B: 10mg/kg: 0.61 및 0.52μM, 7.5mg/kg: 0.75μM).
AC-MES 모델에서 라코사미드와 조합된 화합물 A의 테스트 전에(연구 2C), 라코사미드를 상이한 용량으로 단독 테스트하여 전체 용량-반응을 확립했다. AC-MES 모델에서 라코사미드의 4개 PO 용량을 각각 개별적으로(연구 2D: 6mg/kg 및 20mg/kg, 그룹당 n=8, 연구 일자 2019년 3월 14일; 연구 2A: 6mg/kg 및 8mg/kg, 그룹당 n=8, 연구 일자 2019년 5월 28일; 연구 2B: 10mg/kg, n=8, 연구 일자 2019년 6월 5일; 및 연구 2C: 10mg/kg, n=8, 연구 일자 2019년 6월 11일) 및 연구의 일부로서 테스트했다. 수컷 CF-1 마우스(체중 28.2 내지 43.8g)에게 경구 섭취를 통해 라코사미드 6mg/kg(n=16), 8mg/kg(n=8), 10mg/kg(n=16) 및 20mg/kg(n=8)의 투여 2시간 후, 마우스는 AC-MES 자극을 받았다. 라코사미드는 AC-MES-유도 강직성 발작에 대한 용량- 및 농도-의존적 효과를 나타냈고, 3/8 동물 발작(평균 혈장 농도 23.9μM)과 함께 20mg/kg에서 최대 효과, 및 6, 8 및 10mg/kg의 저용량에서 최소 효과를 나타냈다. 4개 연구(2A, 2B, 2C 및 2D)의 데이터는 모두 단독으로 투여한 경우의 라코사미드의 농도 반응 곡선 분석을 위해 조합했다. 라코사미드의 농도 반응 곡선은 혈장에 대해 21.6μM의 EC50, 및 뇌 조직에 대해 22.2μM의 EC50을 나타냈다. 용량-반응 연구에 기초하여, AC-MES 모델에서 조합 연구를 위해 단독 투여한 경우에 최소 효능을 나타낸 라코사미드 10mg/kg 및 화합물 A 3mg/kg의 용량이 선택되었다.
수컷 CF-1 마우스에게 화합물 A(3mg/kg PO, AC-MES 0.5시간 전) 및 라코사미드(10mg/kg PO, AC-MES 2시간 전)의 조합은, 화합물 A 또는 라코사미드를 단독으로 투여한 경우의 부분적 억제와 비교하여 강직성 발작을 완전히 억제했다(화합물 A 단독 3mg/kg: 2/8 동물 발작; 라코사미드 단독 10mg/kg: 6/8 동물 발작; 화합물 A + 라코사미드: 0/8 동물 발작; 비히클: 8/8 동물 발작). 화합물 A(3mg/kg) 및 라코사미드(10mg/kg)의 혈장 농도는 단독 또는 조합 투여의 여부에 관계없이 유사했고, 이는 조합 그룹에서 관찰된 최대 효능이 어느 한 화합물의 더 높은 노출의 결과가 아님을 시사한다. 달성된 평균 총 혈장 농도는 다음과 같다: 화합물 A 3mg/kg을 단독 투여한 경우: 0.283μM; 화합물 A 3mg/kg을 조합 투여한 경우: 0.279μM; 라코사미드 10mg/kg을 단독 투여한 경우: 17.1μM; 라코사미드 10mg/kg을 조합 투여한 경우: 15.5μM.
5.3. 실시예 3. 6Hz 정신운동 발작 검정에서 화합물 A 단독 및 레베티라세탐과의 조합
이 연구의 목적은 각 화합물에 민감한 발작의 마우스 모델인 6Hz 정신운동 발작 검정에서 화합물 A와 레베티라세탐의 상호작용을 평가하는 것이었다[참조: Barton et al., Epilepsy Res. 2001; 47(3):217-227]. 양쪽 화합물의 조합이 화합물 A 및 레베티라세탐을 각각 단독 및 조합하여 각각 자체로 최대 이하의 효능을 생성하는 용량으로 투여함으로써 효능에 유리한지 불리한지를 평가했다. 화합물 A 및 레베티라세탐은 각각 자체로 6Hz 검정에서 최대 이하의 효능을 생성하는 용량으로 투여하여, 이들 화합물을 조합했을 때에 어느 방향에서든 효능의 변화를 검출할 수 있도록 했다. 화합물 A 및 레베티라세탐의 조합이 약물동태 및 약력학에 어떠한 영향을 미칠 수 있는지를 이해하기 위해 혈장 및 뇌 샘플을 분석했다.
5.3.1 재료 및 방법
테스트 화합물 - 화합물 A
참조 화합물 - 레베티라세탐
비히클: 화합물 A 제형 F2: 5% 디메틸설폭사이드(DMSO), 탈이온수(DI) 중의 0.5% 메틸 셀룰로오스. 레베티라세탐 제형 F1: 0.5% w:w 메틸 셀룰로오스, DI 물 중의 0.2% v:v 트윈 80.
용량 제형: 적절한 양의 화합물 A(순도 보정 없음)를 칭량하고, 의도한 최종 농도의 20배로 DMSO에 용해했다. 화합물 A의 20배 DMSO 스톡 용액을 DI 물 중의 0.5% 메틸 셀룰로오스로 20배 희석하여 원하는 최종 농도를 달성했다. 생성된 화합물 A 현탁액을 교반 또는 와동 혼합하여 균질한 현탁액을 수득했다. 제형을 실온에서 보관하고, 각 용량 투여 전에 지속적으로 교반 또는 와동-혼합했다.
레베티라세탐의 경우, DI 물(0.8L)을 최대 70℃로부터 80℃까지 가열했다. 메틸 셀룰로오스 5g을 칭량하고, 가열된 DI 물에 작은 부분으로 서서히 첨가했다. 혼합물을 균일한 유백색 현탁액을 형성할 때까지 교반했다. 현탁액을 냉장실로 옮기고, 밤새 교반하여 투명한 용액을 수득했다. 투명한 용액에 트윈 80 2mL를 첨가하고, DI 물로 최대 1L까지 희석했다. 비히클 용액을 2℃ 내지 8℃에서 보관했다.
레베티라세탐 분말을 바이알에서 칭량했다. 적절한 양의 용매를 분말에 첨가하고, 이어서 IKA-T18 ULTRA TURRAX 균질화기에서 혼합하여 원하는 농도로 균일한 현탁액을 생성했다. 이어서, 바이알을 알루미늄 호일로 감싸서 이들을 광으로부터 보호하고, 투여할 때까지 교반 플레이트 상에 배치했다.
테스트 시스템
종/혈통: CF-1 마우스
수 및 성별: 104 수컷
공급업체: 챨스 리버 라보라토리즈
투여 개시에서 연령 및 체중:
사육: 동물은 적용 가능한 동물 복지법 및 규정(CCAC)에 따라 케이지에 그룹-사육했다(케이지당 4마리). 온도는 18℃ 내지 25℃로 유지되었고, 상대 습도는 45% 내지 65%로 유지되었다.
순응: 도착시, 동물은 이들의 만족한 건강 상태를 보장하기 위해 검사하고, 연구에 배치하기 적어도 5일 전에 시설에 순응시켰다.
음식물/물: 동물에게는 인증된 설치류 고형사료(Teklad Rodent Chow #2014)를 무제한으로 제공했다. 수돗물은 무제한으로 이용 가능했다.
실험 설계: 동물은 표 14에 표시된 바와 같이 치료 그룹에 할당되었다. 모든 마우스는 발작 유도 1시간 전에 PO 급식(표준 조작 절차(SOP) TECH-006)을 통해 비히클 또는 화합물 A를 투여하고, 발작 유도 1시간 전에 IP 주사(TECH-004)를 통해 비히클 또는 레베티라세탐을 투여했다. 화합물 A의 ED20(4mg/kg)는 조합 실험을 위해 선택되었다(용량 반응 실험, 연구 3A에 기반). 레베티라세탐 300mg/kg의 용량은 이 용량에서 평균 35% 효능을 제공하는 이전 실험에 근거하여 선택되었다.
[표 14]
실험 그룹의 개요
Admin: 관리; Conc.: 농도; Cpmd.: 화합물; IP: 복강내; Lev: 레베티라세탐; N/A: 해당 없음; PO: 경구.
랜덤화 및 블라인딩: 화합물을 투여하는 실험자는 각 동물을 랜덤으로 치료 그룹에 할당했다. 처리 그룹 할당에 대해 블라인드된 상이한 실험자가 테스트를 수행했다. 소정 실험에서 테스트된 모든 동물은 임의의 처리 그룹에 할당될 동등한 기회를 갖는다.
임상 징후의 관찰: 화합물을 투여한 모든 동물에게 투여한 실험자에 의해 투여 후 10분 동안, 및 동물을 테스트한 실험자에 의해 자극 시점에 다시 비정상 행동을 관찰했다. 정상적 행동으로부터 임의의 질적 변화를 기록했다.
6Hz 정신운동 발작 검정: 모든 동물은 전기 자극의 적어도 1시간 전에 실험실에 들어왔다. 검정 직전에, 알카인(프로파라카인 하이드로클로라이드, 0.5%) 액적을 마우스의 각 눈에 적용했다. 이어서, 동물을 단단히 고정하고, 한 쌍의 전극을 눈에 적용했다(전기 경련 치료 유닛 57800, Ugo Basile). 34밀리암페어, 6Hz, 0.2밀리초 펄스 폭의 풋 페달로 3초 자극을 유발했다. 자극의 완료 직후, 동물을 플렉시글라스 실린더에 넣고, 발작 행동(턱 클로너스, 앞다리 클로너스, 스트라우브 꼬리)을 기록했다(TECH-036에 따라). 대조군 동물에서 이 자극 프로토콜에 의해 유도된 3개 전형적 정신운동 발작 행동(턱 클로너스, 앞다리 클로너스, 스트라우브 꼬리) 중 어느 하나도 나타내지 않은 경우, 발작으로부터 보호된 것으로 간주했다.
샘플 수집 및 제조: 마우스는 이소플루란 흡입(TECH-018)에 의해 마취의 수술 면에 도달할 때까지 마취했다. 이어서, 주사기(22게이지 바늘을 갖는 1mL 주사기)를 흉골 하부 심장에 삽입했다(TECH-031). 약 0.5mL의 혈액을 수집하여 K2EDTA 튜브에 침적하고, 아이스 상에 보관했다. 이어서, 동물은 경추 탈구에 의해 안락사시켰다(TECH-018). 뇌를 제거하고, 사전-칭량된 바이알에 넣고, 드라이 아이스 상에 스냅 냉동했다. 샘플 수집의 종료시에, 혈액을 4℃에서 10분간 4000rpm으로 원심분리하고, 혈장을 표지된 튜브에 피펫팅했다. 모든 샘플은 생물분석까지 -80℃ 냉동고에 보관했다(연구 3A 및 3B의 경우에 샘플 수집 8일 후, 연구 3C의 경우 샘플 수집 20일 후).
혈장 및 조직 샘플 분석: 칭량된 뇌 조직을 함유하는 비드 밀 폴리프로필렌 튜브를 실온에서 해동하고, 균질화 용매(물:아세토니트릴(1:1, v:v)) 3mL를 첨가했다. 튜브를 비드 밀 균질화기(비드 럽터 엘리트 모델, Omni International)에 넣고, 3.70m/s의 속도로 30초 동안 단일 사이클 동안 진탕시켰다. 균질화된 튜브를 4000rpm에서 20분간 원심분리하고, 상청액을 1.5mL 에펜도르프 튜브로 옮기고, 분석할 때까지 -80℃에서 냉동 보관했다. 혈장 및 뇌 균질 추출물(K2EDTA 랫트 혈장으로 제조한 보정 및 품질 관리(QC) 샘플을 포함)을 포함하는 모든 샘플은 단백질 침전에 의해 추출했다. 샘플의 각 50μL 분취량에, 50μL의 내부 표준 용액(물/아세토니트릴(1:1) 중의 화합물 A 및 레베티라세탐에 대해 각각 2500ng/mL의 (S)-5-클로로-4-((1-(5-클로로-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-플루오로-N-(피라진-2-일)벤젠설폰아미드 및 4-((2-((7-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)메틸)-6-플루오로벤질)아미노)-2,6-디플루오로-N-(이소티아졸-3-일)벤젠설폰아미드), 물 중의 50μL의 6%(v/v) 인산, 및 이어서 200μL 아세토니트릴을 첨가했다. 1.5mL 튜브의 샘플을 와동 혼합하고, 이어서 13,000rpm에서 20분간 원심분리했다. 상청액 50마이크로리터를 96 웰 플레이트에서 물/아세토니트릴 150μL(1:1)과 혼합하고, 이를 4000rpm에서 20분간 혼합 후에 원심분리하고, 이어서 액체 크로마토그래피 탠덤 질량 분석(LC-MS/MS)에 의한 분석할 준비를 했다.
샘플은 다음과 같이 연구-등급 LC-MS/MS 방법에 의해 분석했다:
장치:
Sciex TQ-5500
매트릭스:
마우스 혈장(K2EDTA)
마우스 뇌 균질화물
분석물:
화합물 A
내부 표준(IS):
(S)-5-클로로-4-((1-(5-클로로-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-플루오로-N-(피라진-2-일)벤젠설폰아미드
MS 조건:
ESI(전기분무 이온화): 양성
화합물 A: [M+H]+ m/z 369.2/247.2
(S)-5-클로로-4-((1-(5-클로로-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-플루오로-N-(피라진-2-일)벤젠설폰아미드(IS): [M+H]+ m/z 458.793/157
초고성능 액체 크로마토그래피(UHPLC) 조건:
A: 물 중의 0.1% 포름산
B: 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산
보정 표준:
표준은 연구 3A 및 3B에 대해 2.34, 4.69, 9.38, 18.8, 37.5, 75, 150, 300, 600, 1200, 2400 및 4800ng/mL에서 제조되었다.
표준은 연구 3C에 대해 0.586, 1.17, 2.34, 4.69, 9.38, 18.8, 36.5, 75.0, 150, 300, 600, 1200 ng/mL에서 제조되었다.
분석물:
레베티라세탐
내부 표준(IS):
4-((2-((7-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)메틸)-6-플루오로벤질)아미노)-2,6-디플루오로-N-(이소티아졸-3-일)벤젠설폰아미드
MS 조건:
ESI: 양성
레베티라세탐: [M+H]+ m/z 171/126
4-((2-((7-아자비사이클로[2.2.1]헵탄-7-일)메틸)-6-플루오로벤질)아미노)-2,6-디플루오로-N-(이소티아졸-3-일)벤젠설폰아미드(IS): [M+H]+ m/z 509/218
UHPLC 조건:
A: 물 중의 0.1% 포름산
B: 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산
보정 표준:
표준은 4.69, 9.38, 18.8, 37.5, 75, 150, 300, 600, 1200, 2400, 4800 및 9600 ng/mL에서 제조되었다.
데이터 처리 및 분석: 통계 데이터 분석은 그래프패드 프리즘(버전 8.2.1)을 사용하여 수행되었다. 용량-반응 데이터는 크러스칼-월리스 테스트 및 이어서 둔 다중 비교를 사용하여 분석했다. p-값 < 0.05는 유의한 것으로 간주했다. 용량- 및 농도-반응 곡선은 힐 랭뮤어 방정식을 사용하여 생성했다:
방정식 1
Y = B + (T - B) × x n / (IC 50 n + x n )
여기서,
· B = 하부, 0으로 설정.
· T = 상부, 1로 설정.
· n = 힐 계수, 0 미만으로 제한.
· IC50 = 시험관내에서 50% 억제에 필요한 화합물의 농도.
모든 데이터는 3개의 중요한 수치로 보고되며, 모든 그룹 데이터는 달리 명시되지 않는 한 평균 ± SD로 보고된다.
5.3.2 결과
바이오분석: 모든 시스템 적합성 테스트, QC 샘플, 매트릭스 및 용매 블랭크는 허용 기준을 충족했다. 분석 파라미터는 표 15에 표로 정리되어 있다. 각 농도 에서의 QC 샘플은 삼중으로 분석되었다.
[표 15]
바이오분석 파라미터
Lev: 레베티라세탐; LLOQ: 정량 하한; n/a: 해당 없음; ULOQ: 정량 상한.
임상 관찰: 8mg/kg 화합물 A(혈장: 1.16μM, 뇌: 1.65μM)를 투여한 동물 1마리는 시험 시점에서 진전을 나타냈고, 접촉시 차가웠다.
6Hz 정신운동 발작 검정에서 화합물 A의 용량 반응(연구 3A): 각막 자극 1시간 전에 PO 투여한 화합물 A는 8/8 동물이 1mg/kg 및 3mg/kg에서 발작하고, 5/8 동물이 5mg/kg에서 발작하고, 3/8 동물이 8mg/kg에서 발작하는 용량-의존적 효능을 나타냈다. 발작 보호는 8mg/kg 화합물 A에서 비히클로부터 유의적으로 상이했다(p=0.0081; 도 12A). 용량 반응 곡선은 힐 계수 n = -3.09에서 6.48mg/kg의 ED50 및 4.13mg/kg의 ED20을 투영한다(도 12B).
개별 동물 혈장 및 뇌 약물동태-약력학 관계는 각각 도 12A 및 도 12B에 제시되어 있다. 그룹에 의한 결과 및 노출은 표 16에 표로 정리되어 있다. 화합물 A의 효능은 각각 n = -1.95 및 n = -2.17의 힐 계수에서 0.35μM의 혈장 EC50 및 0.54μM의 뇌 EC50로 농도-의존적이었다(도 12C 및 도 12D).
[표 16]
CF-1 마우스에 상이한 용량의 단일 PO 투여 후에 화합물 A의 효능 및 노출(연구 3A)
N/A: 해당 없음.
6Hz 정신운동 발작 검정에서 화합물 A 및 레베티라세탐의 조합(연구 3B 및 3C): 화합물 A 및 레베티라세탐의 조합이 6Hz 정신운동 발작 검정에서 효능에 유리한지 불리한지를 평가하기 위해, 각 화합물에 대해 최대 이하 용량이 선택되었다. 화합물 A의 ED20는 상기 용량-반응 실험에서 4mg/kg으로 결정되었다. 이전 연구에서, 평균 35%의 효능이 레베티라세탐 300mg/kg에서 달성되었고, 연구마다 상당한 변동성이 있었다. 동일하게 설계된 2개 실험(연구 3B 및 3C, 상기 및 표 14 참조)에서, 4mg/kg 화합물 A 및 300mg/kg 레베티라세탐의 조합은 어느 한 화합물 단독보다 6Hz 정신운동 발작 검정에서 유의하게 더 효과적이었다(표 16).
연구 3B: 연구 3B에서, 단독 투여한 화합물 A 또는 레베티라세탐은 발작으로부터 보호를 초래하지 않았지만(화합물 A의 혈장 및 뇌 농도는 예상보다 훨씬 낮음), 양쪽 화합물의 조합은 발작으로부터 3/8 동물을 보호했다(도 14A, 표 12). 조합-투여의 이점은 비히클과 비교하여 및 단독 투여된 어느 한 화합물과 비교하여 유의했다(p=0.034). 혈장(화합물 A: 0.014 ± 0.009μM; 레베티라세탐: 1500 ± 320μM) 및 뇌(화합물 A: 0.03 ± 0.02μM; 레베티라세탐: 861 ± 120μM)에서 도달한 화합물 A 및 레베티라세탐의 농도는 단일 용량 및 조합-용량 그룹에 필적했다(도 14, 표 17). 따라서, 화합물 A 및 레베티라세탐 조합의 유익한 효과는 어느 한 화합물의 노출 증가에 의해 설명할 수 없다(도 15).
연구 3C: 연구 3C에서, 연구 3B의 설계를 반복했다. 이번에는, 동일한 용량의 4mg/kg 화합물 A는 연구 3B보다 혈장(0.17 ± 0.09μM 대 0.01 ± 0.01μM) 및 뇌(0.41 ± 0.23μM 대 0.03 ± 0.02μM)에서 10배 이상 높은 화합물 A의 농도를 초래했다(도 15, 표 17). 레베티라세탐의 농도도 또한 연구 3B보다 약간 높았다(뇌: 1130 ± 130μM 대 861 ± 120μM, 혈장: 1770 ± 287μM 대 1500 ± 320μM; 도 15, 표 17). 노출의 증가는 연구 3B에 비해 단독 투여된 어느 한 화합물의 효능 증가로 해석되었다: 4mg/kg의 화합물 A는 1/7 동물을 보호했고, 300mg/kg의 레베티라세탐은 2/8 동물을 발작으로부터 보호했다(도 14A, 표 17). 화합물 A 및 레베티라세탐의 조합은 이 연구에서 테스트된 모든 동물을 보호했다(도 14A, 표 17; n=7; 1마리 동물은 혈장 또는 뇌에서 레베티라세탐의 수준을 측정할 수 없었기 때문에 제외되었다). 화합물 A 및 레베티라세탐을 조합 투여한 후에 완전한 효능에 도달한 경우, 효능에 대한 효과는 비히클(p=0.0002)뿐만 아니라 단독 투여된 어느 한 화합물과도 유의적으로 상이했다(p<0.01). 연구 3B와 유사하게, 혈장과 뇌에 도달한 화합물 A 및 레베티라세탐의 농도는 단일 용량 및 조합 용량 그룹에 필적했다(도 15, 표 17). 따라서, 화합물 A 및 레베티라세탐 조합의 유익한 효과는 어느 한 화합물의 노출 증가에 의해 설명할 수 없다(도 16).
연구 3B 및 3C의 조합: 양쪽 실험의 용량-반응을 조합한 경우, 단독 투여된 화합물 A 또는 레베티라세탐에 의한 최대 효능은 14/16 발작에서 레베티라세탐으로 도달된 반면, 양쪽 화합물의 조합은 5/15 동물 발작을 초래했다. 따라서, 화합물 A 및 레베티라세탐의 조합은 66.7%의 동물을 발작으로부터 보호했으며, 이는 비히클(p<0.0001) 및 어느 한 화합물 단독과는 유의적으로 상이했다(p<0.001, 도 14B, 표 17).
[표 17]
CD-1 마우스에게 단독 또는 조합 투여한 후 1시간에서 화합물 A 및 레베티라세탐의 효능 및 노출
Lev: 레베티라세탐; n/a: 해당 없음. * 2마리 동물은 자극 오류에 기인하여 효능 평가로부터 제외되었다. 자극 동안에 발생한 위반(접촉 상실). ** 1마리 동물은 혈장 또는 뇌에서 레베티라세탐의 농도를 측정할 수 없었기 때문에 제외되었다.
5.3.3 결론
화합물 A는 6.48mg/kg의 ED50으로 마우스 6Hz 정신운동 검정에서 용량-의존적 효능을 입증했다. 효능은 화합물 A의 혈장 및 뇌 농도와 양호하게 상관되어 있었고, 혈장 EC50은 0.35μM이고, 뇌 EC50은 0.54μM였다.
화합물 A 4mg/kg 및 레베티라세탐 300mg/kg의 조합은 이 검정에서 동일하게 설계된 2개의 개별 실험에서 어느 한 화합물 단독으로 관찰된 것보다 유의하게 높은 효능을 유도했다(연구 3B: p=0.034; 연구 3C: p<0.01). 조합 투여는 어느 한 화합물의 혈장 또는 뇌 노출에 유의하게 영향을 미치지 않았다. 레베티라세탐의 필적하는 뇌 농도(1130 ± 130μM 대 1100 ± 265μM; 연구 3C)에서, 레베티라세탐에 대한 화합물 A의 첨가는 효능을 25%(레베티라세탐 단독)로부터 100%(화합물 A + 레베티라세탐)로 증가시켰다.
먼저, 동물의 20%가 발작으로부터 보호되는 용량을 결정하기 위해, 6Hz 정신운동 검정에서 화합물 A에 대한 용량-반응 연구(3A)를 수행했다(ED20). 화합물 A는 수컷 CF-1 마우스(체중: 32.7 내지 46.0g)에게 34밀리암페어(6Hz, 0.2밀리초 펄스 폭)의 3초 각막 자극을 통해 정신운동 발작을 유도하기 1시간 전에 그룹당 8마리 동물에게 1, 3, 5, 및 8mg/kg으로 경구 급식에 의해 투여했다. 이 검정의 효능은 6Hz 자극 후에 발작 행동(턱 클로너스, 앞다리 클로너스 또는 스트라우브 꼬리)으로부터 보호된 각 8마리 그룹 동물의 분율을 계산함으로써 정량화했다. 혈장 및 뇌 샘플을 분석하여 농도-반응 관계를 평가했다.
1mg/kg 및 3mg/kg의 화합물 A는 발작으로부터 보호를 초래하지 못했지만, 5mg/kg을 투여한 동물에서는 발작하는 동물의 분율이 5/8로 감소하고, 8mg/kg 그룹에서는 3/8로 감소했다. 8mg/kg(혈장: 0.47 ± 0.29μM; 뇌: 0.70 ± 0.41μM, 평균 ± SD)에서, 화합물 A는 비히클 그룹(8/8 발작)과 비교하여 유의한 보호(p=0.0081)를 나타냈다. 화합물 A의 용량 및 농도 반응 곡선은 동물의 50%가 발작으로부터 보호되는 6.48mg/kg의 용량(ED50), 동물의 50%가 발작으로부터 보호되는 0.35μM의 혈장 농도(EC50), 0.54μM의 뇌 EC50을 투영한다. 이 검정에서 화합물 A에 대한 ED20은 4.13mg/kg으로 계산되었다.
8mg/kg의 화합물 A를 투여한 동물 한 마리는 진전을 나타냈고, 접촉시 차가웠다. 1.16μM 혈장 및 1.65μM의 뇌 농도에서, 이 동물은 이 실험의 모든 동물 중에서 화합물 A의 최고 노출을 받았다.
최대 이하 효능을 생성하는 용량에서 화합물 A 및 레베티라세탐의 조합은 동일하게 설계된 2개의 개별 실험(연구 3B 및 3C)에서 평가되었다. 이전 실험에서는 자극 1시간 전에 레베티라세탐 300mg/kg의 복강내(IP) 주사가 34밀리암페어 6Hz 자극에서 35% 효능을 생성하는 것으로 확립되었다. 화합물 A를 사용한 용량-반응 실험(연구 3A)은 자극 1시간 전에 화합물 A를 경구(PO) 투여한 경우에 4mg/kg의 ED20를 투영했다. 이어서, 하기 실험 그룹(n=8)은 동일하게 설계된 2개 실험 각각에서 평가했다: 1. 비히클 대조군(PO 및 IP); 2. 4mg/kg PO의 화합물 A 및 비히클 IP; 3. 300mg/kg IP의 레베티라세탐 및 비히클 PO; 4. 4mg/kg PO의 화합물 A 및 300mg/kg IP의 레베티라세탐. 34밀리암페어(6Hz, 0.2밀리초 펄스 폭)에서 3초간 각막 자극은 화합물 투여 후 1시간에서 실시했다. 효능은 발작 행동(턱 클로너스, 앞다리 클로너스 또는 스트라우브 꼬리)으로부터 보호된 동물의 분율을 기준으로 평가했다.
연구 3B에서, 수컷 CF-1 마우스(체중: 29.0 내지 37.3g)에게 단독 투여된 어느 한 화합물은 발작으로부터 보호를 초래하지 않았지만, 양쪽 화합물의 조합은 발작으로부터 3/8 동물을 보호했다(p=0.034). 혈장(화합물 A: 0.014 ± 0.009μM; 레베티라세탐: 1500 ± 320μM) 및 뇌(화합물 A: 0.03 ± 0.02μM; 레베티라세탐: 861 ± 120μM)에서 도달한 화합물 A 및 레베티라세탐의 농도는 단일 용량 및 조합 용량 그룹에 필적했지만, 전체적으로 4mg/kg 용량에서 예상보다 훨씬 낮았다.
수컷 CF-1 마우스(체중: 31.0 내지 40.0g)에서 실시한 연구 3C에서, 4mg/kg 화합물 A는 연구 3B보다 혈장(0.167 ± 0.0897μM 대 0.014 ± 0.009μM) 및 뇌(0.41 ± 0.23μM 대 0.03 ± 0.02μM)에서 10배 이상 높은 화합물 A 농도를 초래했다. 레베티라세탐의 농도도 3B에 비해 약간 높았다(뇌: 1130 ± 130μM 대 861 ± 120μM; 혈장: 1770 ± 287μM 대 1500 ± 320μM). 노출의 증가는 단독 투여된 어느 한 화합물의 효능 증가로 해석되었다: 4mg/kg의 화합물 A는 1/7 동물을 보호했고, 300mg/kg의 레베티라세탐은 2/8 동물을 발작으로부터 보호했다. 화합물 A 및 레베티라세탐의 조합은 어느 한 화합물 단독과 비교하여 이 그룹에서 테스트된 모든 동물을 보호했다(7/7 보호; p<0.01). 레베티라세탐의 필적하는 뇌 농도(1130 ± 130μM 대 1100 ± 265μM, 연구 3C)에서, 레베티라세탐에 대한 화합물 A의 첨가는 효능을 25%(레베티라세탐 단독)에서 100%(화합물 A + 레베티라세탐)로 증가시켰다.
5.4. 실시예 4. CF-1 마우스의 AC-MES 검정에서 화합물 A 단독 및 세노바메이트와의 조합의 항경련 효과
화합물 A의 효능 및 세노바메이트와의 이의 약리학적 상호작용은 마우스 교류 최대 전기충격 발작(AC-MES) 검정에서 경구 투여 후에 평가되었다(실시예 2 참조).
이 연구의 목적은 화합물 A의 용량-의존적 항경련 활성 및 화합물의 단일 경구 투여 후에 마우스의 AC-MES 검정에서 세노바메이트와의 이의 약리학적 상호작용을 특성화하는 것이었다. 화합물 A 및 세노바메이트의 항경련 효능, 및 화합물 A와 세노바메이트의 조합 효과는 단일 PO 용량 후에 수컷 CF-1 마우스의 AC-MES 검정에서 테스트했다. 약물 농도 및 효능 사이의 관계를 이해하기 위해, 혈장 및 뇌 샘플을 수득했다.
5.4.1 재료 및 방법
실시예 4에 사용된 화합물 A, 비히클, 용량 제형 및 테스트 시스템은 라코사미드를 세노바메이트로 치환하는 실시예 2에 사용된 것과 동일했다.
테스트 화합물 - 세노바메이트
실험 설계: 동물은 표 18 내지 표 19에 표시된 바와 같이 처리 그룹으로 할당되었다. 화합물 A 및 세노바메이트를 사용하여 각각 4개 연구가 수행되었다. 각각의 연구 일자는 표 18 내지 표 19에 제시되어 있다.
[표 18]
실험 그룹 - 연구 4A
PO: 경구.
[표 19]
실험 그룹 - 연구 4B
PO: 경구.
[표 20]
실험 그룹 - 연구 4C
PO: 경구.
[표 21]
실험 그룹 - 연구 4F
PO: 경구.
[표 22]
실험 그룹 - 연구 4D
PO: 경구.
[표 23]
실험 그룹 - 연구 4E
PO: 경구.
[표 24]
실험 그룹 - 연구 4G
PO: 경구.
실시예 4의 블라인딩 및 랜덤화, 임상 관찰, AC-MES 검정, 샘플 수집 및 제조, 혈장 및 뇌 샘플 분석 및 바이오분석 절차는 실시예 2에서 사용된 것과 동일하다.
샘플은 하기 수록된 조건을 사용하여 연구-등급 UHPLC-MS/MS 방법에 의해 화합물 A에 대해 분석했다.
장치:
Sciex TQ-5500
매트릭스:
마우스 혈장(K2EDTA)
마우스 뇌 균질화물
분석물:
화합물 A
내부 표준(IS):
(S)-5-클로로-4-((1-(5-클로로-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-플루오로-N-(피라진-2-일)벤젠설폰아미드
MS 조건:
ESI: 양성
화합물 A: [M+H]+ m/z 369.2/247.2
(S)-5-클로로-4-((1-(5-클로로-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-2-플루오로-N-(피라진-2-일)벤젠설폰아미드(IS): [M+H]+ m/z 458.793/157
UHPLC 조건:
이동상 A: 물 중의 0.1% 포름산
이동상 B: 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산
보정 표준:
표준은 4A, 4B, 및 4C에 대해 2.34, 4.69, 9.38, 18.8, 37.5, 75.0, 150, 300, 600, 1200, 2400, 4800ng/mL로 제조되었다.
표준은 4F에 대해 0.586, 1.17, 2.34, 4.69, 9.38, 18.8, 37.5, 75.0, 150, 300, 600, 1200 ng/mL로 제조되었다.
표준은 4G에 대해 0.293, 0.586, 1.17, 2.34, 4.69, 9.38, 18.8, 37.5, 75.0, 150, 300, 600ng/mL로 제조되었다.
QC 샘플:
QC 샘플은 14.0, 225 및 3600ng/mL로 제조되었고, 4A, 4B 및 4C에 대해 삼중으로 분석되었다.
QC 샘플은 3.5, 56.3 및 900ng/mL로 제조되었고, 4F에 대해 삼중으로 분석되었다.
QC 샘플은 1.75, 28.1 및 450ng/mL로 제조되었고, 4G에 대해 삼중으로 분석되었다.
샘플은 하기 수록된 조건을 사용하여 연구-등급 UHPLC-MS/MS 방법에 의해 세노바메이트에 대해 분석했다.
장치:
Sciex TQ-5500
매트릭스:
마우스 혈장(K2EDTA)
마우스 뇌 균질화물
분석물:
세노바메이트
내부 표준(IS):
(2S,5R)-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)피롤리딘-2-카복스아미드 (4F, 4G); 3급-부틸(2-(아제티딘-1-일메틸)벤질)(3,5-디플루오로-4-(N-(티아졸-4-일)설파모일)페닐)카바메이트(4D, 4E)
MS 조건:
ESI: 양성
세노바메이트: [M+H]+ m/z 267.8/155.1
(2S,5R)-5-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)피롤리딘-2-카복스아미드 (IS): [M+H]+ m/z 315.1/108.9
3급-부틸 (2-(아제티딘-1-일메틸)벤질)(3,5-디플루오로-4-(N-(티아졸-4-일)설파모일)페닐)카바메이트(IS): [M+H]+ m/z 551.1/214
UHPLC 조건:
A: 물 중의 0.1% 포름산
B: 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산
보정 표준: 표준은 4F, 4D, 4E 및 4G에 대해 2.34, 4.69, 9.38, 18.8, 37.5, 75.0, 150, 300, 600, 1200, 2400 및 4800ng/mL로 제조되었다.
QC 샘플: QC 샘플은 14.0, 225 및 3600ng/mL로 제조되었고, 4F, 4D, 4E 및 4G에 대해 삼중으로 분석되었다.
실시예 4의 샘플 농도 측정 및 데이터 처리 및 분석은 실시예 2와 동일하다.
5.4.2 결과
바이오분석: 모든 시스템 적합성 시험(SST), QC, 매트릭스 및 용매 블랭크는 SOP MTD-066에 기재된 허용 기준을 충족했다. 화합물 A 및 세노바메이트에 대한 정량 하한(LLOQ) 및 정량 상한(ULOQ)은 표 25에 제시되어 있다.
[표 25]
화합물 A 및 세노바메이트에 대한 LLOQ 및 ULOQ
LLOQ: 정량 하한. ULOQ: 정량 상한
AC-MES 검정의 효능: 마우스에서 AC-MES-유발 발작 연구의 결과는 표 26 내지 표 32 및 도 17, 도 18, 및 도 19에 제시되어 있다.
화합물 A 단독: 화합물 A의 용량 및 농도 반응으로부터 데이터는 도 17, 표 26, 표 27 및 표 28에 요약되어 있다. 3개 효능 연구(4A, 4B, 4C, 및 4F) 모두에서, 비히클-처리된 CF-1 마우스의 100%는 뒷다리의 확장을 갖는 강직성 발작을 나타냈다. 연구 4A(1mg/kg, n=8; 5mg/kg, n=8; 10mg/kg, n=8)에서, 화합물 A로 30분 전처리한 후에 AC-MES 자극에 대해 강직성 발작 반응을 나타낸 동물의 분율은 8/8(평균 혈장 농도 0.08μM, 1mg/kg)에서 7/8(평균 혈장 농도 0.28μM, 5mg/kg) 및 3/8(평균 혈장 농도 0.37μM, 10mg/kg)로 감소했다. 연구 4B(5mg/kg, n=8; 7.5mg/kg, n=7 및 10mg/kg, n=9)에서, 5mg/kg(평균 혈장 농도 0.47μM) 및 10mg/kg(평균 혈장 농도 0.55μM) 용량의 화합물 A는 강력한 효능(각각 0/8 및 1/9 동물 발작)을 나타냈다. 연구 4C(3mg/kg, n=8)에서, 3mg/kg 용량의 화합물 A는 0.28μM의 혈장 농도에서 발작하는 2/8 동물을 나타냈다. 연구 4F(2mg/kg, n=8)에서, 2mg/kg 용량은 0.11μM의 혈장 농도에서 발작하는 5/8 동물을 나타냈다. 4F를 제외한 모든 효능 연구에서, 화합물 A-처리된 그룹 및 비히클-투여된 그룹 사이의 차이는 통계학적 유의성에 도달했다(p-값은 도 17에 제시됨).
연구 4A의 10mg/kg 그룹 마우스 한 마리 및 연구 4B의 마우스 3마리(10mg/kg 그룹의 마우스 2마리, 및 7.5mg/kg 그룹의 마우스 1마리)는 행동 징후(진전, 활동성 감소, 및 뒷다리 벌림)를 나타냈다(혈장 농도: 4A: 0.39μM; 4B: 10mg/kg: 0.61 및 0.52μM, 7.5mg/kg: 0.75μM).
3개 연구에서 화합물 A의 복합 농도 반응 곡선은 혈장에서 0.30μM의 EC50 및 뇌 조직에서 0.47μM의 EC50을 나타냈다(도 17). 뇌 조직 및 혈장에서 도달한 화합물 A의 농도는 용량-선형적이었다(도 17).
세노바메이트 단독: AC-MES 모델(연구 4F 및 4G)에서 세노바메이트와 조합된 화합물 A의 테스트 전에, 세노바메이트 단독을 상이한 용량으로 테스트하여 전체 용량-반응을 확립했다. 세노바메이트의 용량 및 농도 반응으로부터의 데이터는 도 18, 표 29 및 표 30에 요약되어 있다. 세노바메이트의 7개 PO 용량은 각각 AC-MES 모델에서 개별적으로(연구 4D: 3mg/kg, 10mg/kg, 및 30mg/kg, 그룹당 n=8; 연구 4E: 3mg/kg, 5mg/kg, 7.5mg/kg, n=8; 및 연구 4F: 5mg/kg, n=8) 및 연구의 일부로서 테스트했다. 수컷 CF-1 마우스에게 경구 급식을 통해 3mg/kg(n=15), 5mg/kg(n=7), 7.5mg/kg(n=7), 10mg/kg(n=8), 및 30mg/kg(n=8)의 세노바메이트 투여 2시간 후, 마우스에게 AC-MES 자극을 가했다. 세노바메이트는 7.5mg/kg(평균 혈장 농도 78.1μM)에서 발작하는 3/7 동물, 10mg/kg(평균 혈장 농도 87μM)에서 발작하는 1/8 동물, 30mg/kg(평균 혈장 농도 24μM)에서 발작하는 0/8 동물, 저용량인 3 및 5mg/kg에서 최소 효과로 AC-MES-유도 강직성 발작에 대해 용량 및 농도-의존적 효과를 나타냈다. 3개 연구(4D, 4E, 및 4F)로부터의 데이터는 단독으로 투여한 경우의 세노바메이트의 농도 반응 곡선 분석을 위해 조합했다(도 18). 세노바메이트의 농도 반응 곡선은 혈장에서 70.5μM의 EC50 및 뇌 조직에서 25.2μM의 EC50을 나타냈다.
화합물 A 및 세노바메이트의 조합: 용량-반응 연구에 기초하여, AC-MES 모델에서의 조합 연구를 위해 5mg/kg 세노바메이트의 용량, 및 단독 투여시 최소 효능을 나타낸 0.5, 1, 및 2mg/kg의 화합물 A 용량을 선택했다.
조합 연구로부터의 데이터는 도 19, 표 31 및 표 32에 요약되어 있다. 2개 조합 연구, 즉 4F(화합물 A 2mg/kg 및 세노바메이트 5mg/kg 조합) 및 4G(화합물 A 0.5 및 1mg/kg 및 세노바메이트 5mg/kg 조합)를 수행했다. 수컷 CF-1 마우스에서 화합물 A(0.5, 1, 및 2mg/kg PO, AC-MES 0.5시간 전)와 세노바메이트(5mg/kg PO, AC-MES 2시간 전)의 조합은 5mg/kg 화합물 A에서 발작하는 2/8 동물, 1mg/kg 화합물 A에서 발작하는 1/8 동물, 2mg/kg 화합물 A에서 발작하는 0/8 동물을 나타냈고, 화합물 A(화합물 A를 2mg/kg로 단독 투여한 경우에 발작하는 5/8 동물) 또는 세노바메이트(세노바메이트를 5mg/kg로 단독 투여한 경우에 발작하는 8/8 동물)를 단독 투여한 경우에 부분적으로 또는 효과가 없는 것과 비교했다. 연구 4F에서, 화합물 A(2mg/kg에서 평균 혈장 농도: 단독 투여시 0.11μM, 및 조합 투여시 0.29) 및 세노바메이트(5mg/kg에서 평균 혈장 농도: 단독 투여시 31.3μM, 및 조합 투여시 38.9μM)의 혈장 농도는 단독 투여와 비교하여 조합 투여에서 약간 더 높았다. 연구 4G에서, 달성된 평균 총 혈장 농도는 다음과 같다: 화합물 A 0.5mg/kg 조합 투여: 0.03μM; 화합물 A 1mg/kg 조합 투여: 0.11μM; 세노바메이트 5mg/kg 조합 투여(+0.5mg/kg 화합물 A): 41.1μM; 세노바메이트 5mg/kg 조합 투여(+1mg/kg 화합물 A): 39.7μM. 조합 투여된 화합물 A 및 세노바메이트의 농도 반응 곡선은 화합물 A에 대해 혈장에서 0.01μM 및 뇌 조직에서 0.03μM의 외삽된 EC50을 나타냈다.
[표 26]
연구 4A: 단일 경구 용량 후에 마우스 AC-MES에서 화합물 A의 항경련 효과의 요약
B/P: 뇌 대 혈장 비율; n/a: 해당 없음.
[표 27]
연구 4B: 단일 경구 용량 후에 마우스 AC-MES에서 화합물 A의 항경련 효과의 요약
B/P: 뇌 대 혈장 비율; n/a: 해당 없음.
[표 28]
연구 4C: 단일 경구 용량 후에 마우스 AC-MES에서 화합물 A의 항경련 효과의 요약
B/P: 뇌 대 혈장 비율; n/a: 해당 없음.
[표 29]
연구 4D: 단일 경구 용량 후에 마우스 AC-MES에서 세노바메이트의 항경련 효과의 요약
B/P: 뇌 대 혈장 비율; n/a: 해당 없음.
[표 30]
연구 4E: 단일 경구 용량 후에 마우스 AC-MES에서 세노바메이트의 항경련 효과의 요약
B/P: 뇌 대 혈장 비율; n/a: 해당 없음.
[표 31]
연구 4F: 단일 경구 용량 후에 마우스 AC-MES에서 세노바메이트와 조합된 화합물 A의 항경련 효과의 요약
B/P: 뇌 대 혈장 비율; n/a: 해당 없음.
[표 32]
연구 4G: 단일 경구 용량 후에 마우스 AC-MES에서 세노바메이트와 조합된 화합물 A의 항경련 효과의 요약
5.4.3 결론
화합물 A 및 세노바메이트는 CF-1 마우스 AC-MES 검정에서 농도-의존적 효능을 입증했다. 농도-반응 곡선 분석에서 투영된 혈장 및 뇌 화합물 A EC50 값은 각각 0.30μM 및 0.47μM이었다. 조합하여 투여된 화합물 A 및 세노바메이트의 복합 농도 반응 곡선은 화합물 A에 대해 혈장에서 0.01μM 및 뇌 조직에서 0.03μM의 EC50을 투영했다. 이 결과는 세노바메이트와 조합 투여시 혈장 및 뇌 조직에서 각각 33.3배 및 14.2배의 화합물 A의 효능 증가를 투영한다.
화합물 A의 6개 경구(PO) 용량을 각각 AC-MES 검정에서 테스트했다. 수컷 CF-1 마우스에게 경구 급식을 통해 1mg/kg(n=8), 2mg/kg(n=8), 3mg/kg(n=8), 5mg/kg(n=16), 7.5mg/kg(n=7), 및 10mg/kg(n=17)으로 화합물 A의 투여 30분 후, 마우스에게 60Hz 각막 전기 자극(0.2초 지속, 40mA)을 가했다. 이 자극은 모든 비히클-투여된 동물에서 강직성 뒷다리 확장을 유발했다. 전기 자극에 반응하여 뒷다리 확장을 나타내지 않는 임의의 동물은 보호된 것으로 간주했다. 관찰 신경학적 평가(정성적 검사)도 시험 시점에서 내약성 스크리닝으로서 실시했다. 말기 혈장 및 뇌 샘플을 모든 동물로부터 수집하여, 화합물 A 및 세노바메이트 농도를 측정하고 효능과 약물 농도 사이의 관계를 이해했다.
단일 경구 용량 후, 화합물 A는 0.470μM의 혈장 농도에서 발작하는 0/8 동물의 최대 효과와 함께 AC-MES-유도된 강직성 발작에 대해 농도-의존적 효과를 나타냈다(연구 4B로부터 5mg/kg). 연구 4A(1mg/kg, n=8; 5mg/kg, n=8; 및 10mg/kg, n=8)에서, 화합물 A로 전처리 30분 후에 AC-MES 자극에 대해 강직성 발작 반응을 나타낸 동물의 분율은 8/8(평균 혈장 농도 0.08μM; 1mg/kg)에서 7/8(평균 혈장 농도 0.28μM, 5mg/kg) 및 3/8(평균 혈장 농도 0.37μM, 10mg/kg)로 감소했다. 연구 4B(5mg/kg, n=8; 7.5mg/kg, n=7 및 10mg/kg, n=9)에서, 5mg/kg(평균 혈장 농도 0.47μM) 및 10mg/kg(평균 혈장 농도 0.55μM) 용량의 화합물 A는 강력한 효능(각각 0/8 및 1/9 동물 발작)을 나타냈다. 연구 4C(3mg/kg, n=8)에서, 3mg/kg 용량의 화합물 A는 0.28μM의 혈장 농도에서 발작하는 2/8 동물을 나타냈다. 연구 4F(2mg/kg, n=8)에서, 2mg/kg 용량은 혈장 농도 0.11μM에서 발작하는 5/8 동물을 나타냈다. 4F를 제외한 모든 효능 연구에서, 화합물 A-처리된 그룹 및 비히클-투여된 그룹 사이의 차이는 통계적 유의성에 도달했다(도 17에 제시된 p 값). 4개 연구로부터의 모든 데이터는 단독 투여시 화합물 A의 농도-반응 곡선 분석을 위해 조합했다. 화합물 A의 농도-반응 곡선은 혈장에서 0.30μM의 절반-최대 유효 농도(EC50) 및 뇌 조직에서 0.47μM의 EC50을 나타냈다.
연구 4A의 10mg/kg 그룹의 마우스 1마리 및 연구 4B의 마우스 3마리(10mg/kg 그룹의 마우스 2마리 및 7.5mg/kg 그룹의 마우스 1마리)는 행동 징후(진전, 활동성 감소, 및 뒷다리 벌림)를 나타냈다(혈장 농도: 4A: 0.39μM; 4B: 10mg/kg: 0.61 및 0.52μM, 7.5mg/kg: 0.75μM).
AC-MES 모델에서 세노바메이트와 조합하여 화합물 A를 테스트하기 전에, 세노바메이트는 단독으로 상이한 용량으로 테스트하여 전체 용량-반응을 확립했다. 세노바메이트의 7개 PO 용량을 각각 AC-MES 모델에서 개별적으로(연구 4D: 3mg/kg, 10mg/kg, 및 30mg/kg, 그룹당 n=8; 연구 4E: 3mg/kg, 5mg/kg, 및 7.5mg/kg, n=8; 및 연구 4F: 5mg/kg, n=8) 및 연구의 일부로서 테스트했다. 수컷 CF-1 마우스에게 경구 급식을 통해 3mg/kg(n=15), 5mg/kg(n=7), 7.5mg/kg(n=7), 10mg/kg(n=8), 및 30mg/kg(n=8)으로 세노바메이트의 투여 2시간 후, 마우스에게 AC-MES 자극을 가했다. 세노바메이트는 7.5mg/kg(평균 혈장 농도 78.1μM)에서 발작하는 3/7 동물, 10mg/kg(평균 혈장 농도 87μM)에서 발작하는 1/8 동물, 30mg/kg(평균 혈장 농도 237μM)에서 발작하는 0/8 동물과 함께 AC-MES-유도 강직성 발작에 대해 용량- 및 농도-의존적 효능을 나타냈다. 3 및 5mg/kg의 저용량에서는 7/8 동물 발작과 함께 최소 효과를 가졌다. 세노바메이트-처리 그룹에서 발작하는 동물의 분율은 2/3 연구에서 비히클-처리된 그룹과 유의하게 상이했다(도 18에 제시된 p-값). 3개 연구(4D, 4E, 및 4F)로부터의 데이터는 단독 투여시 세노바메이트의 농도 반응 곡선 분석을 위해 조합했다. 세노바메이트의 농도 반응 곡선은 혈장에서 70.5μM의 EC50 및 뇌 조직에서 25.2μM의 EC50을 나타냈다.
용량 반응 연구에 기초하여, AC-MES 모델에서 조합 연구를 위해 단독 투여시 최소 효능을 나타낸 5mg/kg의 세노바메이트 및 0.5mg/kg, 1mg/kg, 및 2mg/kg의 화합물 A의 용량을 선택했다.
2개 조합 연구, 즉 4F(화합물 A 2mg/kg 및 세노바메이트 5mg/kg 조합) 및 4G(화합물 A 0.5mg/kg 및 1mg/kg과 세노바메이트 5mg/kg 조합)가 수행되었다. 수컷 CF-1 마우스에서 화합물 A(0.5, 1, 및 2mg/kg PO, AC-MES 0.5시간 전)와 세노바메이트(5mg/kg PO, AC-MES 2시간 전)의 조합은 0.5mg/kg 화합물 A에서 발작하는 2/8 동물, 1mg/kg 화합물 A에서 발작하는 1/8 동물, 및 2mg/kg 화합물 A에서 발작하는 0/8 동물을 나타냈고, 화합물 A를 2mg/kg로 단독 투여한 경우에 발작하는 5/8 동물 또는 세노바메이트를 5mg/kg로 단독 투여한 경우에 발작하는 8/8 동물과 비교되었다. 연구 4F에서, 세노바메이트-투여 그룹 및 조흡 그룹 사이의 차이는 통계적으로 유의한 반면, 화합물 A-투여된 그룹 및 조합 그룹 사이의 차이는 통계적으로 유의하지 않았다. 연구 4G에서, 비히클 그룹 및 조합 그룹 사이의 차이는 통계적으로 유의했다(참조: 이 연구에서는 비히클 대조군 그룹 및 화합물 A 및 세노바메이트 단독 용량 대조군 그룹을 사용하지 않았고; p-값은 도 19에 제시되어 있다). 연구 4F에서, 화합물 A(2mg/kg에서 평균 혈장 농도: 단독 투여시 0.11μM, 조합 투여시 0.29) 및 세노바메이트(5mg/kg에서 평균 혈장 농도: 단독 투여시 31.3μM, 조합 투여시 38.9μM)의 혈장 농도는 단독 투여와 비교하여 조합 투여에서 약간 더 높았다. 연구 4G에서, 달성된 평균 총 혈장 농도는 다음과 같다: 0.5mg/kg에서 조합 투여시 화합물 A: 0.03μM; 1mg/kg에서 조합 투여시 화합물 A: 0.11μM; 5mg/kg에서 조합 투여시 세노바메이트(0.5mg/kg 화합물 A): 41.1μM; 5mg/kg에서 조합 투여시 세노바메이트(1mg/kg 화합물 A): 39.7μM.
조합 투여된 화합물 A 및 세노바메이트의 복합 농도 반응 곡선은 혈장에서 0.01μM 및 뇌 조직에서 0.03μM의 화합물 A의 외삽된 EC50을 나타냈다. 이 결과는 세노바메이트와 조합 투여한 경우에 혈장 및 뇌 조직에서 각각 33.3배 및 14.2배의 화합물 A의 효능 증가를 나타낸다.
* * * * *
2021년 2월 9일 출원된 미국 가출원 번호 제63/147,736호을 포함하여, 본 명세서에 언급된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공개, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비특허 공개는 이들의 전체가 본 명세서에서 참조에 의해 통합되어 있다.
전술한 조성물, 방법 및 용도가 이해를 용이하게 하기 위해 일부 상세하게 설명되었지만, 첨부된 청구범위의 범위 내에서 특정 변경 및 수정이 실시될 수 있음이 명백할 것이다. 따라서, 설명된 실시양태는 예시적인 것으로 간주되어야 하고 제한적인 것이 아니며, 청구된 발명은 본 명세서에 제공된 상세로 한정되는 것이 아니라 첨부된 청구항의 범위 및 균등물의 범위 내에서 변경될 수 있다.
Claims (61)
- 화합물 A와 항경련제(antiseizure medication; ASM)를 공동으로 투여할 때에 치료학적으로 효과적인 양으로 인간에게 공동으로 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간의 발작 장애(seizure disorder)의 치료에 사용하기 위한 화합물 A로서,
화합물 A가 N-[4-(6-플루오로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2,6-디메틸페닐]-3,3-디메틸부탄아미드인, 화합물 A. - ASM과 공동으로 투여할 때에 이러한 감소를 달성하는 데 효과적인 양의 화합물 A를 ASM과 공동으로 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 발작 장애를 앓고 있는 인간에서 치료 효능에 필요한 항경련제(ASM) 양의 감소에 사용하기 위한 화합물 A로서,
화합물 A가 N-[4-(6-플루오로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2,6-디메틸페닐]-3,3-디메틸부탄아미드인, 화합물 A. - 화합물 A와 공동으로 투여할 때에 이러한 감소를 달성하는 데 효과적인 양의 항경련제(ASM)를 화합물 A와 공동으로 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 발작 장애를 앓고 있는 인간에서 치료 효능에 필요한 화합물 A 양의 감소에 사용하기 위한 화합물 A로서,
화합물 A가 N-[4-(6-플루오로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2,6-디메틸페닐]-3,3-디메틸부탄아미드인, 화합물 A. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에서 Kv7 칼륨 채널의 개방(opening)을 증강(enhancing)시키는 것을 포함하는, 화합물 A.
- 화합물 A 및 항경련제(ASM)를 공동으로 투여할 때에 치료학적으로 효과적인 양으로 인간에게 공동으로 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 Kv7 칼륨 채널의 개방의 증강에 사용하기 위한 화합물 A로서,
화합물 A가 N-[4-(6-플루오로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2,6-디메틸페닐]-3,3-디메틸부탄아미드이고,
인간이 발작 장애를 갖는, 화합물 A. - 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 Kv7 칼륨 채널이 Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 또는 Kv7.5 중 하나 이상인, 화합물 A.
- 제6항에 있어서, Kv7.1에 비해 Kv7.2, Kv7.3, Kv7.4 또는 Kv7.5 중 하나 이상의 개방의 증강에 대해 선택적인, 화합물 A.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, Kv7.2/Kv7.3(KCNQ2/3) 칼륨 채널의 개방을 포함하는, 화합물 A.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ASM이 벤조디아제핀, 카바마제핀, 세노바메이트, 펠바메이트, 가바펜틴, 라코사미드, 라모트리진, 레베티라세탐, 옥스카바제핀, 페노바비탈, 페니토인, 프레가발린, 루피나마이드, 티아가빈, 토피라메이트, 발프로산, 비가바트린, 조니사마이드 또는 이들의 조합인, 화합물 A.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ASM이 발프로산, 레베티라세탐, 페니토인, 라코사미드 또는 세노바메이트인, 화합물 A.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ASM이 인간의 Kv7 칼륨 채널의 개방을 증강시키지 않는, 화합물 A.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ASM이 인간의 뉴런 흥분(neuronal excitation)을 감소시키는, 화합물 A.
- 제12항에 있어서, 상기 ASM이 인간의 나트륨 채널을 차단함으로써 뉴런 흥분을 감소시키는, 화합물 A.
- 제12항에 있어서, 상기 ASM이 인간의 칼슘 채널을 차단함으로써 뉴런 흥분을 감소시키는, 화합물 A.
- 제12항에 있어서, 상기 ASM이 인간의 시냅스 소포 당단백질 2A(SV2A)에 결합함으로써 뉴런 흥분을 감소시키는, 화합물 A.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ASM이 인간의 뉴런 억제를 증가시키는, 화합물 A.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ASM이 글루탐산 작동성 제제(glutamatergic agent)인, 화합물 A.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ASM은 GABA 작동성 제제(GABAergic agent)인, 화합물 A.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발작 장애가 Kv7 칼륨 채널 기능장애와 관련되는, 화합물 A.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 발작 장애가 초점성 발증 간질(focal onset epilepsy)인, 화합물 A.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A가 인간에게 경구 투여되는, 화합물 A.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ASM이 인간에게 경구 투여되는, 화합물 A.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A가 인간에게 1 내지 200mg의 용량(dose)으로 투여되는, 화합물 A.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A가 인간에게 2 내지 100mg의 용량으로 투여되는, 화합물 A.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A가 인간에게 5 내지 50mg의 용량으로 투여되는, 화합물 A.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A가 인간에게 5, 10, 15, 20 또는 25mg의 용량으로 투여되는, 화합물 A.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A가 인간에게 20mg의 용량으로 투여되는, 화합물 A.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A가 인간에게 적어도 10mg의 용량으로 투여되는, 화합물 A.
- 제28항에 있어서, 화합물 A가 인간에게 적어도 20mg의 용량으로 투여되는, 화합물 A.
- 제28항에 있어서, 화합물 A가 인간에게 적어도 50mg의 용량으로 투여되는, 화합물 A.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A가 1일당 5 내지 1000mg의 용량으로 인간에게 투여되는, 화합물 A.
- 제31항에 있어서, 화합물 A가 1일당 5 내지 500mg의 용량으로 인간에게 투여되는, 화합물 A.
- 제31항에 있어서, 화합물 A가 1일당 5 내지 250mg의 용량으로 인간에게 투여되는, 화합물 A.
- 제31항에 있어서, 화합물 A가 1일당 20 내지 150mg의 용량으로 인간에게 투여되는, 화합물 A.
- 제31항에 있어서, 화합물 A가 1일당 100mg의 용량으로 인간에게 투여되는, 화합물 A.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A가 인간에게 0.01 내지 2.0mg/kg의 용량으로 투여되는, 화합물 A.
- 제36항에 있어서, 화합물 A가 인간에게 0.03 내지 1.0mg/kg의 용량으로 투여되는, 화합물 A.
- 제36항에 있어서, 화합물 A가 인간에게 0.05 내지 0.5mg/kg의 용량으로 투여되는, 화합물 A.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A가 식전 약 30분부터 식후 약 2시간 사이에 인간에게 경구 투여되는, 화합물 A.
- 제39항에 있어서, 화합물 A가 식사 동안에 또는 식후 15분 이내에 인간에게 경구 투여되는, 화합물 A.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ASM이 발프로산인, 화합물 A.
- 제41항에 있어서, 상기 발프로산이 인간에게 2 내지 16mg/kg의 용량으로 투여되는, 화합물 A.
- 제41항에 있어서, 상기 발프로산이 인간에게 4 내지 12mg/kg의 용량으로 투여되는, 화합물 A.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ASM이 페니토인(phenytoin)인, 화합물 A.
- 제44항에 있어서, 상기 페니토인이 인간에게 0.05 내지 5mg/kg의 용량으로 투여되는, 화합물 A.
- 제44항에 있어서, 상기 페니토인이 인간에게 0.1 내지 1mg/kg의 용량으로 투여되는, 화합물 A.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ASM이 라코사미드인, 화합물 A.
- 제47항에 있어서, 상기 라코사미드가 인간에게 0.1 내지 5mg/kg의 용량으로 투여되는, 화합물 A.
- 제47항에 있어서, 상기 라코사미드가 인간에게 0.5 내지 1mg/kg의 용량으로 투여되는, 화합물 A.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ASM이 세노바메이트인, 화합물 A.
- 제50항에 있어서, 상기 세노바메이트가 인간에게 0.05 내지 5mg/kg의 용량으로 투여되는, 화합물 A.
- 제50항에 있어서, 상기 세노바메이트가 인간에게 0.1 내지 1mg/kg의 용량으로 투여되는, 화합물 A.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A와 ASM의 공동 투여가 화합물 A 또는 ASM 단독의 개별 투여에 비해 개선된 효능을 제공하는, 화합물 A.
- 화합물 A, 항경련제(ASM) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서,
화합물 A가 N-[4-(6-플루오로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2,6-디메틸페닐]-3,3-디메틸부탄아미드인, 약제학적 조성물. - 제54항에 있어서, 상기 ASM이 벤조디아제핀, 카바마제핀, 세노바메이트, 펠바메이트, 가바펜틴, 라코사미드, 라모트리진, 레베티라세탐, 옥스카바제핀, 페노바비탈, 페니토인, 프레가발린, 루피나마이드, 티아가빈, 토피라메이트, 발프로산, 비가바트린, 조니사마이드 또는 이들의 조합인, 약제학적 조성물.
- 제55항에 있어서, 상기 ASM이 발프로산, 페니토인, 레베티라세탐, 라코사미드 또는 세노바메이트인, 약제학적 조성물.
- 제56항에 있어서, 상기 ASM이 발프로산인, 약제학적 조성물.
- 제56항에 있어서, 상기 ASM이 페니토인인, 약제학적 조성물.
- 제56항에 있어서, 상기 ASM이 레베티라세탐인, 약제학적 조성물.
- 제56항에 있어서, 상기 ASM이 라코사미드인, 약제학적 조성물.
- 제56항에 있어서, 상기 ASM이 세노바메이트인, 약제학적 조성물.
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