CN114786658A

CN114786658A - Kv7钾离子通道开放剂治疗疼痛的用途

Info

Publication number: CN114786658A
Application number: CN202080084722.3A
Authority: CN
Inventors: J·P·小约翰逊; G·N·比奇
Original assignee: Xenon Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Xenon Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2019-12-06
Filing date: 2020-12-04
Publication date: 2022-07-22
Also published as: WO2021113757A1; CL2022001477A1; TW202133847A; AU2020397173A1; PE20221169A1; JP2023504166A; BR112022010733A2; EP4069211A1; KR20220113411A; MX2022006877A; IL293504A; CA3159436A1; CR20220318A

Abstract

在某些实施方式中，本公开涉及用于治疗受试者例如人的疼痛的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者口服施用治疗有效量的N‑[4‑(6‑氟‑3,4‑二氢‑1H‑异喹啉‑2‑基)‑2,6‑二甲基苯基]‑3,3‑二甲基丁酰胺(化合物A)。本公开进一步涉及化合物A的各种改进的治疗和施用方法。

Description

KV7钾离子通道开放剂治疗疼痛的用途

1.背景技术

疼痛是影响美国近1.2亿人的主要医学问题。药物治疗是所有年龄组(包括新生儿、婴儿和儿童)急性和慢性疼痛的主要治疗方法。美国疼痛协会将止痛药分为三大类：1)非阿片类镇痛剂(例如，对乙酰氨基酚)和非甾体抗炎药(NSAIDs)(例如，阿司匹林)，2)阿片类镇痛剂，和3)联合镇痛剂(co-analgesics)。

钠通道阻滞剂已被证明可用于治疗疼痛，包括急性、慢性、炎性和神经性疼痛(参见例如Wood,J.N.等人，J.Neurobiol.(2004),61(1),55-71)。临床前证据表明，钠通道阻滞剂可以抑制外周和中枢感觉神经元的神经元放电，正是通过这种机制，它们被认为可用于缓解疼痛。

许多疼痛患者，尤其是那些患有慢性疼痛的患者，无法得到有效治疗。疼痛治疗无效的后果包括行动不便、功能受限、睡眠不佳和整体生活质量低下。本领域仍然需要新的和有效的疼痛治疗，包括神经性疼痛和伤害性疼痛，例如炎性痛。本发明通过提供用于治疗疼痛的组合物、方法和用途解决了这种需要，并提供了其他相关优点。

本申请的背景技术部分中的任何参考文献的引用不应被解释为承认此类参考文献是本申请的现有技术。

2.发明内容

本发明公开描述了小分子N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺(本文中称为“化合物A”)的某些方法和用途。

在一个实施方式中，本公开涉及一种治疗有需要的受试者(优选哺乳动物，例如人)的疼痛的方法，包括向受试者施用治疗有效量的化合物A。在某些情况下，通过施用化合物A治疗的疼痛为伤害性疼痛、神经性疼痛或其组合。在某些实施方式中，通过施用化合物A治疗的疼痛为伤害性疼痛，例如神经根痛、躯体痛、内脏痛、软组织痛、炎性痛、术后痛或其组合，特别是术后痛。

在另一个实施方式中，治疗疼痛的方法包括施用治疗有效量的化合物A进一步包括增强受试者(例如人)中Kv7钾离子通道的开放。

在另一个实施方式中，本公开涉及在受试者(优选哺乳动物，例如人)中打开或增强Kv7钾离子通道的打开的方法，包括向受试者施用有效量的化合物A，其中受试者患有疼痛，例如本文所述的各种类型的疼痛，包括伤害性疼痛、神经性疼痛或其组合，特别是炎性痛。

在一些方面，Kv7钾离子通道是Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4或Kv7.5中的一种或多种。在某些情况下，相对于Kv7.1，开放或增强Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4或Kv7.5中一种或多种钾离子通道的开放是选择性。在其他情况下，该方法包括打开或增强打开Kv7.2/Kv7.3(KCNQ2/3)钾离子通道。

在一个实施方式中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者(优选哺乳动物，例如人)的疼痛的方法，其中，将化合物A施用(优选口服)给受试者。在某些情况下，对受试者的给药包括每次给药2至200mg化合物A的剂量。在其他情况下，对受试者的施用包括每天5-1000mg的剂量。在其他的情况下，对受试者的施用的剂量包括0.05-20mg/kg，例如0.1-10mg/kg。

在本发明方法和用途的一些实施方式中，化合物A在进餐前约30分钟至进餐后约2小时之间口服施用于受试者(优选哺乳动物，例如人)，例如，化合物A可以在进餐期间或进餐后15分钟内对受试者口服给药。

在某些实施方式中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者(优选哺乳动物，例如人)的疼痛的方法，包括向受试者联合施用(例如，口服)治疗有效量的化合物A与一种或多种其他的镇痛剂，例如阿片类镇痛剂。

在另外的实施方式中，本公开提供了一种减少向有需要的受试者(优选哺乳动物，例如人)施用的阿片类镇痛剂的剂量(例如维持剂量)的方法，包括向受试者施用(例如，口服)治疗有效量的化合物A，例如，由此有效量的化合物A减少了在受试者中所需的阿片类镇痛剂的剂量，以达到疼痛缓解的目的。

化合物A是目前正在开发用于治疗癫痫症的小分子，其作为钾离子通道调节剂的用途公开于美国专利号8,293,911和8,993,593以及美国申请序列号16/409,684和16/410,851，其公开的全部内容通过引用并入本文。

本公开的这些和其他方面在参考以下详细描述时将是显而易见的。为此，本文阐述了各种参考文献，这些参考文献更详细地描述了某些背景信息和程序，并且每个参考文献都通过引用整体并入本文。

3.附图说明

图1显示了乙酸诱导的内脏痛小鼠模型的结果，对于研究1(左上)，研究2(右上)，研究1和研究2的组合(左下)，以及显示了大脑和血浆中化合物A浓度与观察到的疗效之间的PK/PD相关性(右下)，y轴表示伤害性事件，x轴表示溶媒(vehicle)、1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg的化合物A的给药量。

图2为治疗前第13天各组大鼠非损伤和损伤爪的电子冯·弗雷(von Frey)实验结果，y轴表示缩爪诱导力(g)，x轴表示待实施的给药治疗：溶媒、8mg/kg、16mg/kg和24mg/kg化合物A、20mg/kg瑞替加滨和128mg/kg吗啡口服给药。配对T检验((Paired Student’s t-test)(相对于非损伤爪)：NS＝不显著；*＝p<0.05；**＝p<0.01；***＝p<0.001。

图3显示了对大鼠损伤爪的(在第14天和第18天进行的触觉异常性疼痛评价)电子冯·弗雷实验结果，y轴表示缩爪诱导力(相对基线的增量)的变化(g)，x轴表示溶媒、8mg/kg、16mg/kg和24mg/kg化合物A、20mg/kg瑞替加滨和128mg/kg吗啡口服给药。组间比较(相对于溶媒(口服))：NS＝不显著；*＝P<0.05；**＝P<0.01；***＝P<0.001。

图4显示了对大鼠损伤爪进行冷板测试的结果(在第14天2小时进行热异常性疼痛评估)，y轴表示第一次缩爪的潜伏期(s)，x轴表示溶媒、8mg/kg,、16mg/kg和24mg/kg化合物A、20mg/kg瑞替加滨和128mg/kg吗啡口服给药。组间比较(相对于溶媒(口服))：NS＝不显著；*＝P<0.05；**＝P<0.01；***＝P<0.001。

图5显示了对大鼠损伤爪进行冷板测试的结果(在第14天2小时进行热异常性疼痛评估)，y轴表示缩爪反应的次数，x轴表示溶媒、8mg/kg、16mg/kg和24mg/kg化合物A、20mg/kg瑞替加滨和1 28mg/kg吗啡口服给药。组间比较(相对于溶媒(口服))：NS＝不显著；*＝P<0.05；**＝P<0.01；***＝P<0.001。

图6显示了对大鼠损伤爪进行冷板测试的结果(在第14天2小时进行热异常性疼痛评估)，y轴表示缩爪反应的总持续时间(s)，x轴表示溶媒、8mg/kg、16mg/kg和24mg/kg化合物A、20mg/kg瑞替加滨和128mg/kg吗啡口服给药。组间比较(相对于溶媒(口服))：NS＝不显著；*＝P<0.05；**＝P<0.01；***＝P<0.001。

图7显示了对大鼠损伤爪进行冷板测试的结果(在第18天2小时进行热异常性疼痛评估)，y轴表示第一次缩爪的潜伏期(s)，x轴表示溶媒、8mg/kg、16mg/kg和24mg/kg化合物A、20mg/kg瑞替加滨和128mg/kg吗啡口服给药。组间比较(相对于溶媒(口服))：NS＝不显著；*＝P<0.05；**＝P<0.01；***＝P<0.001。

图8显示了对大鼠损伤爪进行冷板测试的结果(在第18天2小时进行热异常性疼痛评估)，y轴表示缩爪反应的次数，x轴表示溶媒、8mg/kg、16mg/kg和24mg/kg化合物A、20mg/kg瑞替加滨和128mg/kg吗啡口服给药。组间比较(相对于溶媒(口服))：NS＝不显著；*＝P<0.05；**＝P<0.01；***＝P<0.001。

图9显示了对大鼠损伤爪进行冷板测试的结果(在第18天2小时进行热异常性疼痛评估)，y轴表示缩爪反应的总持续时间(s)，x轴表示溶媒、8mg/kg、16mg/kg和24mg/kg化合物A、20mg/kg瑞替加滨和128mg/kg吗啡口服给药。组间比较(相对于溶媒(口服))：NS＝不显著；*＝P<0.05；**＝P<0.01；***＝P<0.001。

4.具体实施方式

本公开涉及化合物A的新的和改进的方法和用途，特别是通过将化合物A通过口服给药或通过其他途径给予有需要的受试者(优选哺乳动物，例如人)来治疗疼痛。

在以下公开中，阐述了某些特定细节以便提供对各种实施例的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解，可以在没有这些细节的情况下实践本文所述的方法和用途。在其他情况下，没有详细示出或描述众所周知的结构以避免不必要地模糊实施例的描述。除非上下文另有要求，否则在随后的说明书和权利要求书中，“包括”一词及其变体，例如“包括”和“包含”，应以开放、包容的意义解释，即“包括，但不限于”。此外，此处提供的标题仅为方便起见，并不解释要求保护的发明的范围或含义。

在本说明书中引用到“一个实施方式”或“一种实施方式”意味着结合该实施方式描述的特定特征。结构或特性被包括在至少一个实施方式中。因此，在整个说明书中的不同位置出现短语“在一个实施方式中”和“在一种实施方式中”不必然全部参考同一实施方式。此外，在一个或多个实施方式中，可以以任何合适的方式组合特定特征。结构或特性。此外，如在本说明书和所附权利要求中使用的，单数形式“一”、“一种”和“那种”包括复数指示物，除非内容另有明确规定。还应注意，术语“或”通常在其意义上使用，包括“和/或”，除非内容另有明确规定。

4.1定义

如在说明书和所附权利要求书中使用的，除非另有说明，否则以下术语和缩写具有所指示的含义：

“化合物A”是指具有下式的化合物：

化学名称为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺。美国专利号8,293,911和8,993,593以及美国申请序列号16/409,684和16/410,851中公开了化合物A的制备及其作为Kv7.2/Kv7.3(KCNQ2/3)开放剂的用途。化合物A增强并提高电压门控钾离子通道Kv7.2和Kv7.3(Kv7.2/Kv7.3)的开放，这对于控制神经元的兴奋性很重要。化合物A用于本文所述的方法和用途。

本文中，“急性疼痛”是指最近发作的疼痛。急性疼痛通常会在短时间内(例如，几天、几小时或几分钟)下降，并跟随身体受伤，并且通常在身体受伤愈合时消失。

如本文所用，“爆发性疼痛”是指患者经历的基线或背景疼痛以上疼痛的暂时增加。在这种情况下，“基线疼痛”是指患者经历或报告为12小时或更长时间的平均疼痛强度的疼痛。

如本文所用，“慢性疼痛”是指持续至少一周的疼痛。通常，慢性疼痛会持续三到六个月或更长时间。

如本文在施用化合物A的上下文中使用的短语“联合”是指同时或顺序施用化合物A与一种或多种另外的治疗剂，例如一种或多种其他疼痛治疗、方案或镇痛剂。例如，将化合物A与另一种治疗剂组合施用是指化合物A可以与另一种治疗剂以单独的单位剂型(例如，作为多剂量方案的一部分)或以单一单位剂型一起同时或顺序施用。如果顺序施用另外的治疗剂和化合物A，那么这可以在彼此之间长达24小时的时间段内，例如0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、18、20、21、22、23或24小时或更短。

如本文所用，“疼痛”是指所有类别的疼痛并且包括但不限于神经性疼痛、炎性痛、伤害性疼痛、特发性疼痛、神经痛、颌面痛、烧伤疼痛、灼口综合征、躯体疼痛、内脏痛、肌筋膜痛、牙痛、癌痛、化疗痛、创伤疼痛、手术痛、术后痛、分娩痛、产痛、反射性交感神经营养不良、臂丛神经撕脱、神经源性膀胱功能障碍、急性疼痛(例如，肌肉骨骼和术后疼痛)、慢性疼痛、持续性疼痛、外周介导性疼痛、中枢性疼痛、慢性头痛、偏头痛、家族性偏瘫性偏头痛、与头部疼痛相关的疾病、窦性头痛、紧张性头痛、幻肢痛、外周神经损伤、中风后疼痛、丘脑病变、神经根病、HIV疼痛、疱疹后疼痛、非心源性胸痛、肠易激综合征和与肠道疾病和消化不良相关的疼痛，及其组合。

如本文所用，“治疗有效量”是指足以治疗所述疾病、病症或症状或对所述疾病、病症或症状或疾病、病症或症状潜在的一种或多种机制具有期望的所述效果的化合物A的量。在某些实施方式中，当化合物A被施用用于治疗疼痛时，治疗有效量是指化合物A的量，其在施用至受试者后治疗或减轻受试者的疼痛，或在受试者中表现出可检测的治疗效果，导致疼痛减轻。可以通过使用疼痛等级量表来测量患者所经历的疼痛变化，并且这种量表在日常临床实践中用于测量疼痛强度。常用的疼痛测量量表包括视觉模拟量表(VAS)、图形评定量表(GRS)、简单描述量表(SDS)、数字评定量表(NRS)和面部评定量表(FRS)。所有这些量表都被记录为疼痛强度的有效度量。

如本文所用，“治疗”是指与施用化合物A相关的治疗应用，其改善所述的疾病、病症或症状(例如疼痛)或所述疾病、病症或症状的一种或多种潜在机制，包括减缓或停止受试者中疾病、病症或症状或一种或多种潜在机制的进展。在某些实施方式中，当施用化合物A用于治疗疼痛时，治疗是指用于减缓或停止疼痛增加(即稳定疼痛水平)和/或减轻或消除疼痛的治疗性应用。在一些实施方式中，疼痛的治疗包括施用化合物A，伴随着一种或多种Kv7钾离子通道(例如，Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4和/或Kv7.5，特别是Kv7.2和/或Kv7.3，任选地超过Kv7.1)细胞活性的改变，这种改变趋向在没有疼痛的情况下观察到的正常水平。

“在进食条件下”是指在从口服给药有效量(例如，在治疗有效剂量范围内)化合物A之前约4小时到给药之后约4小时之间的时间段内进食食物的状态。食物可以是固体、液体或固体和液体的混合物，具有足够的体积和脂肪含量，不会在胃中迅速溶解和吸收。在一些情况下，食物是一顿饭，例如早餐、午餐、晚餐，或者，婴儿食品(例如，配方奶或母乳)。治疗有效量的化合物A可以口服给予受试者，例如，在用餐前约30分钟至用餐后约2小时之间，最有利地，化合物A在用餐期间或用餐后15分钟内口服给予。

“在禁食条件下”是指在从口服治疗有效量的化合物A之前至少4小时到化合物A给药之后约4小时之间的时间段内没有进食的状态。

4.2.实施方式

在一些实施方式中，本公开涉及治疗有需要的受试者(优选哺乳动物，例如人)的疼痛的方法，包括向受试者施用(例如，口服)治疗有效量的化合物A。在某些情况下，通过施用化合物A治疗的疼痛是伤害性疼痛、神经性疼痛或其组合。

在一些情况下，疼痛为伤害性疼痛，例如神经根痛、躯体痛、内脏痛、软组织痛、炎性痛或其组合，特别是炎性痛，包括与炎性疾病或病症相关的炎性痛，例如器官移植排斥反应；器官移植导致的再氧合损伤(参见Grupp等人，J.Mol，Cell Cardiol.31:297-303(1999))包括但不限于心脏、肺、肝或肾的移植；关节的慢性炎症性疾病，包括关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和与骨吸收增加有关的骨病；炎症性肠病，如回肠炎、溃疡性结肠炎、巴雷特综合征和克罗恩病；炎症性肺病，如哮喘和成人呼吸窘迫综合征；眼部炎症性疾病，包括角膜营养不良、沙眼、盘尾丝虫病、葡萄膜炎、交感性眼炎和眼内炎；牙龈的慢性炎症性疾病，包括牙龈炎和牙周炎；结核；麻风；肾脏炎症性疾病，包括尿毒症并发症、肾小球肾炎和肾病；皮肤炎症性疾病，包括硬皮炎、牛皮癣和湿疹；中枢神经系统的炎症性疾病，包括神经系统的慢性脱髓鞘疾病、多发性硬化症、艾滋病相关的神经变性、传染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化和病毒性或自身免疫性脑炎；自身免疫性疾病，包括I型和II型糖尿病；糖尿病并发症，包括但不限于青光眼、视网膜病变、肾病(例如微量铝尿症和进行性糖尿病肾病)、足部坏疽、动脉粥样硬化性冠状动脉疾病、外周动脉疾病、足部溃疡、关节问题以及皮肤或粘液膜并发症(如感染、胫骨斑、念珠菌感染或糖尿病脂质坏死)、免疫复合物血管炎和系统性红斑狼疮(SLE)；心脏炎症性疾病，如心肌病、缺血性心脏病、高胆固醇血症和心包炎；以及可能具有显著炎症成分的各种其他疾病，包括先兆子痫、慢性肝功能衰竭、脑和脊髓损伤以及癌症。本发明的方法和化合物A的用途还可以用于治疗与炎性疾病相关的疼痛，所述炎性疾病可以是例如身体的全身性炎症，例如革兰氏阳性或革兰氏阴性休克、出血性或过敏性休克，或响应促炎细胞因子的癌症化疗引起的休克，例如与促炎细胞因子相关的休克。

在某些实施方式中，疼痛为神经性疼痛，包括选自与脊髓损伤、脊髓或脑中风、多发性硬化症、癌症、带状疱疹、带状疱疹后神经痛、红斑性肢痛(包括遗传性红斑性肢痛)、化疗引起的神经病变、奥沙利铂引起的神经病变、三叉神经痛、幻痛、幻肢痛、神经根病、复杂区域疼痛综合征、灼痛、反射性交感神经营养不良、下背痛、周围神经损伤、疱疹病毒感染、糖尿病、糖尿病神经病变、神经丛撕脱、神经瘤、截肢、血管炎、慢性酒精中毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、尿毒症、维生素缺乏症、盆腔疼痛或其组合。在一些实施方式中，神经性疼痛为慢性神经性疼痛，例如由外周或中枢神经组织损伤引起的疼痛。在一些实施方式中，神经性疼痛是神经病变，例如本文所述的那些之一。

在一些实施方式中，神经性疼痛选自与脊髓损伤、脊髓或脑中风、带状疱疹后神经痛、红斑肢痛(包括遗传性红斑肢痛)、三叉神经痛、神经根病、复杂区域疼痛综合征、灼痛、反射性交感神经营养不良、外周神经损伤、糖尿病性神经病变、神经丛撕脱、神经瘤、血管炎或其组合。

在某些实施方式中，神经性疼痛选自与带状疱疹、多发性硬化症、癌症、化疗诱发的神经病、奥沙利铂诱发的神经病、疱疹病毒感染、糖尿病、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、甲状腺功能减退症、尿毒症或其组合，特别是与多发性硬化或癌症相关的疼痛。在某些实施方式中，神经性疼痛选自与带状疱疹或疱疹病毒感染相关的疼痛。在一些实施方式中，神经性疼痛选自与癌症、化疗诱导的神经病变或奥沙利铂诱导的神经病变相关的疼痛。

在一些实施方式中，神经性疼痛选自与幻痛、幻肢痛、下背痛、截肢、慢性酒精中毒、维生素缺乏症、骨盆痛或其组合相关的疼痛，特别是幻痛、幻肢痛，或与截肢有关的疼痛。

在某些情况下，通过将治疗有效量的化合物A施用于受试者(优选哺乳动物，例如人)所治疗的疼痛是急性疼痛。在一些实施方式中，所述疼痛为慢性疼痛。这样的施用可以是，例如，通过口服、舌下、含服、发生、耳部、阴道、直肠、皮肤、局部或透皮施用；通过静脉内、肌肉内、鞘内或皮下注射；或通过植入。

在一些情况下，通过将治疗有效量的化合物A施用于受试者(优选哺乳动物，例如人)所治疗的疼痛为轻度、中度或重度疼痛。在某些实施方式中，疼痛为中度或重度疼痛，或中度至重度疼痛。这样的施用可以是，例如，通过口服、舌下、含服、发生、耳部、阴道、直肠、皮肤、局部或透皮施用；通过静脉内、肌肉内、鞘内或皮下注射；或通过植入。

在某些情况下，通过向受试者(例如，人)施用(例如，口服)治疗有效量的化合物A治疗的疼痛与疾病状态或其他病症相关，例如癌痛、风湿性疼痛、关节炎疼痛、骨痛、分娩痛、心肌梗塞痛、胰腺痛、绞痛、术后痛、头痛、肌肉痛、与牙周病(包括牙龈炎和牙周炎)相关的疼痛，或其组合。在一些实施方式中，疼痛由肿瘤引起。在其他实施方式中，疼痛由非肿瘤引起。在某些实施方式中，疼痛与偏头痛相关，包括无先兆偏头痛(“普通偏头痛”)、有先兆偏头痛(“经典偏头痛”)、无头痛偏头痛、基底偏头痛、家族性偏瘫性偏头痛、偏头痛性梗塞、先兆期延长的偏头痛或其组合。

在一些实施方式中，通过向受试者(例如，人)施用(例如，口服)治疗有效量的化合物A治疗的疼痛是爆发性疼痛。

在一些实施方式中，通过施用治疗有效量的化合物A来治疗疼痛的方法包括增强受试者(优选哺乳动物，例如人)中Kv7钾离子通道的开放。

在某些实施方式中，本公开提供了一种方法或用途，包括通过施用有效量的化合物A在有此需要的受试者中打开或增强Kv7钾离子通道，例如Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4和/或Kv7.5钾离子通道，特别是Kv7.2/Kv7.3(KCNQ2/3)钾离子通道。在一些这样的实施方式中，受试者遭受疼痛，例如本文所述类型的疼痛，包括神经性疼痛或伤害性疼痛，例如炎性痛。

在某些情况下，本文所述的方法或用途包括选择性地打开或增强Kv7钾离子通道的打开，例如，相对于Kv7.1，选择性地打开Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4或Kv7.5中的一种或多种。在一些实施方式中，该方法或用途对Kv7.2选择性优于Kv7.1。在其他实施方式中，该方法或用途对Kv7.3的选择性优于Kv7.1。在又一些实施方式中，该方法或用途对Kv7.4的选择性优于Kv7.1。在另外的其他实施方式中，该方法或用途对Kv7.的选择性优于Kv7.1。在某些实施方式中，该方法或用途对Kv7.2和Kv7.3的选择性优于Kv7.1。在某些实施方式中，该方法或用途对Kv7.2和Kv7.3的选择性高于其他Kv7钾离子通道。在某些实施式案中，该方法或用途对Kv7.2和Kv7.3的选择性高于Kv7.4和Kv7.5。

作为口服给药的替代方式，在某些情况下，化合物A的其他给药途径可用于本文所述的方法和用途，例如肠胃外给药。肠胃外给药途径包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术或通过植入。例如，化合物A可以通过注射给药，例如通过静脉内、肌肉内、鞘内或皮下注射。在某些实施方式中，化合物A的上述剂量旨在用于口服给药，并且可以通过减少口服剂量，例如减少约一半，转变为适合肠胃外给药的剂量，包括通过注射给药。

适合根据本文所述的方法和用途施用化合物A的其他施用途径包括舌下和颊部(例如，用在舌下或脸颊内侧溶解在口中的薄膜或其他组合物)、眼部(例如，滴眼剂)、耳部(例如，通过滴耳剂)、经口或鼻腔吸入(例如，通过吹入或雾化)、皮肤或局部(例如，通过霜剂或洗剂)，或经皮(例如，通过皮肤贴剂)。除口服给药外，化合物A可使用其他肠内给药途径，包括阴道和直肠(例如，通过软膏、栓剂、灌肠剂)。

目前描述的涉及给予化合物A以治疗疼痛的方法和用途还可以包括将化合物A与一种或多种其他治疗剂组合施用，例如一种或多种其他疼痛治疗、方案或镇痛剂。例如，在一些实施方式中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者(例如人)中的疼痛的方法，包括向受试者施用(例如口服)治疗有效量的化合物A以及一种或更多其他的镇痛剂。

在一些实施方式中，所述一种或多种另外的镇痛剂包括阿片类镇痛剂，例如阿片类激动剂、混合激动剂-拮抗剂或部分激动剂，包括但不限于阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄基吗啡、苯晴米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯硝胺咪、可待因、地索吗啡、右旋吗拉胺、地佐辛、双胺丙酰胺、二乙酰吗啡、二氢可待因、二氢吗啡、地吗沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、丁酸二氧杂庚酯、地匹哌酮、依他佐辛、乙庚嗪、乙基甲基噻丁烯、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟基哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡烷、左苯酰吗啉、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他辛、美沙酮、美托朋、吗啡、麦罗芬、罂粟碱、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、纳洛啡、纳布芬、去甲吗啡、去甲哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、罂粟碱、喷他佐辛、非那多酮、苯吗喃、非那佐辛、苯哌啶、去痛定、氰苯双哌酰胺、丙庚嗪、普罗美多、普罗哌啶、丙氧芬、舒芬太尼、替利定和曲马多，包括任何上述物质的混合物和任何上述物质的药学上可接受的盐。在具体的实施方式中，其他的镇痛剂包括阿片样激动剂，例如丁丙诺啡、可待因、氢可酮、氢吗啡酮、美沙酮、吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、替利定和曲马多，包括任何上述物质的混合物和任何上述物质的药学上可接受的盐。在一些实施方式中，其他的镇痛剂为羟考酮或其药学上可接受的盐，例如盐酸羟考酮。

在其他实施方式中，一种或多种其他的镇痛剂包括非阿片类药物治疗，例如阿司匹林；对乙酰氨基酚；非甾体抗炎药(“NSAIDS”)，例如布洛芬、酮洛芬、萘普生等；N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，例如吗啡喃，例如右美沙芬或右啡烷，或氯胺酮；环氧合酶-2抑制剂(“COX-II抑制剂”)，例如塞来昔布、罗非昔布和依托考昔；和/或甘氨酸受体拮抗剂。

在一些实施方式中，将化合物A与一种或多种其他的镇痛剂组合施用允许减少其他的镇痛剂的剂量而不降低所提供的疼痛缓解或镇痛功效的水平。例如，在一些实施方式中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者(例如，人)的疼痛的方法，包括向受试者施用(例如，口服)治疗有效量的化合物A以及一种或多种其他镇痛剂的量，其中其他镇痛剂的量小于在不给药化合物A的情况下实现相同或相似水平的疼痛缓解或镇痛功效所需的其他镇痛剂的量。在某些这样的实施方式中，一种或多种其他的镇痛剂为阿片类镇痛剂，例如丁丙诺啡、可待因、氢可酮、氢吗啡酮、美沙酮、吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、替利定和曲马多，包括上述任何一种的混合物和任何前述物质的药学上可接受的盐。在一些实施方式中，其他的镇痛剂为羟考酮或其药学上可接受的盐，例如盐酸羟考酮。

在相关实施方式中，本公开提供了一种减少向有需要的受试者(优选哺乳动物，例如人)施用的阿片类镇痛剂的剂量(例如维持剂量)的方法，包括将治疗有效量的化合物A施用(例如，口服)给受试者，由此化合物A的有效量抵消了阿片类镇痛剂剂量的减少，从而维持受试者所经历的疼痛缓解或镇痛功效水平。在某些这样的实施方式中，阿片类镇痛剂选自丁丙诺啡、可待因、氢可酮、氢吗啡酮、美沙酮、吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、替利定和曲马多，包括任何前述物质的混合物和任何前述物质的药学上可接受的盐。在一些实施方式中，阿片类镇痛剂是羟考酮或其药学上可接受的盐，例如盐酸羟考酮。

在另外的实施方式中，本公开提供了一种减少向有需要的受试者(优选哺乳动物，例如人)施用的阿片类镇痛剂的剂量(例如维持剂量)的方法，包括向受试者施用(例如，口服)治疗有效量的化合物A，例如，由此有效量的化合物A减少了在受试者中所需的阿片类镇痛剂的剂量，以达到疼痛缓解的目的。在某些这样的实施方式中，阿片类镇痛剂选自丁丙诺啡、可待因、氢可酮、氢吗啡酮、美沙酮、吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、替利定和曲马多，包括任何前述物质的混合物和任何前述物质的药学上可接受的盐。在一些实施方式中，阿片类镇痛剂为羟考酮或其药学上可接受的盐，例如盐酸羟考酮。

在一个实施方式中，本文所述的方法和用途，例如治疗有需要的受试者(优选哺乳动物，例如人)的疼痛的方法或用途，是通过施用(例如，口服)治疗有效量的化合物A来实现的，例如从约0.05mg/kg至约20mg/kg，包括从约0.05mg/kg至约10mg/kg，从约0.1mg/kg至约20mg/kg，从约0.1mg/kg至约10mg/kg，从约0.05mg/kg至约5mg/kg，从约0.1mg/kg至约5mg/kg，从约0.05mg/kg至约2mg/kg，或从约0.1mg/kg至约2mg/kg。更具体的代表量包括0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、1.1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、2mg/kg、5mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、12mg/kg、15mg/kg、18mg/kg或20mg/kg或通过使用两个上述数量作为端点创建的任何数量范围。在一些方面，该方法或用途包括施用(例如，口服)0.1-1mg/kg的化合物A。在某些方面，该方法包括施用(例如，口服)0.2-0.5mg/kg的化合物A。在一些方面，该方法或用途包括施用(例如，口服)0.05-20mg/kg的化合物A。在某些方面，该方法包括施用(例如，口服)1-10mg/kg的化合物A。

在某些情况下，本公开提供了一种治疗有需要的受试者(优选哺乳动物，例如人)的疼痛的方法，包括向受试者施用(例如，口服)治疗有效量的化合物A，其中所述疼痛为伤害性疼痛，例如本文所述的那些，包括炎性痛，并且其中化合物A以0.05-5mg/kg的剂量施用于受试者，例如0.1-5mg/kg、0.05-2mg/kg，或0.1-2mg/kg，包括约0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.24mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.75mg/kg、0.8mg/kg、0.81mg/kg、0.85mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、1.2mg/kg、1.5mg/kg、1.8mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg或5mg/kg或通过使用两个上述数量作为端点创建的任何数量范围。

在一些情况下，本公开提供了治疗有需要的受试者(例如人)中的疼痛的方法，包括向受试者施用(例如，口服)治疗有效量的化合物A，其中所述疼痛为神经性疼痛，例如如本文所述的那些，并且其中化合物A以0.5-10mg/kg的剂量施用于受试者，例如0.5-8mg/kg、1-10mg/kg或1-8mg/kg，包括约0.5mg/kg、0.8mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg、2mg/kg、2.5mg/kg、2.6mg/kg、2.8mg/kg、3mg/kg、3.5mg/kg、4mg/kg、4.5mg/kg、5mg/kg、5.2mg/kg、5.5mg/kg、6mg/kg、6.5mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg或10mg/kg或通过使用两个上述数量作为端点创建的任何数量范围。

在一些实施方式中，本文所述的方法和用途，例如治疗有需要的受试者(例如人)中的疼痛的方法或用途，通过施用(例如，口服)治疗有效量的化合物A来实现，例如在单个或多个剂量单位中的2至200mg的化合物A。例如，该方法可以包括以单个或多个剂量单位施用(例如，口服)约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约24mg、约25mg、约26mg、约27mg、约29mg、约30mg、约31mg、约32mg、约33mg、约34mg、约35mg、约36mg、约37mg、约38mg、约39mg、约40mg、约41mg、约42mg、约43mg、约44mg、约45mg、约46mg、约47mg、约48mg、约49mg、约50mg、约51mg、约52mg、约53mg、约54mg、约55mg、约56mg、约57mg、约58mg、约59mg、约60mg、约61mg、约62mg、约63mg、约64mg、约65mg、约66mg、约67mg、约68mg、约69mg、约70mg、约71mg、约72mg、约73mg、约74mg、约75mg、约76mg、约77mg、约78mg、约79mg、约80mg、约81mg、约82mg、约83mg、约84mg、约85mg、约86mg、约87mg、约88mg、约89mg、约90mg、约91mg、约92mg、约93mg、约94mg、约95mg、约96mg、约97mg、约98mg、约99mg、约100mg、约101mg、约102mg、约103mg、约104mg、约105mg、约106mg、约107mg、约108mg、约109mg、约110mg、约111mg、约112mg、约113mg、约114mg、约115mg、约116mg、约117mg、约118mg、约119mg、约120mg、约121mg、约122mg、约123mg、约124mg、约125mg、约126mg、约127mg、约129mg、约130mg、约131mg、约132mg、约133mg、约134mg、约135mg、约136mg、约137mg，约138mg、约139mg、约140mg、约141mg、约142mg、约143mg、约144mg、约145mg、约146mg、约147mg、约148mg、约149mg、约150mg、约151mg、约152mg、约153mg、约154mg、约155mg、约156mg、约157mg、约158mg、约159、约160mg、约161mg、约162mg、约163mg、约164mg、约165mg、约166mg、约167mg、约168mg、约169mg、约170mg、约171mg、约172mg、约173mg、约174mg、约175mg、约176mg、约177mg、约178mg、约179mg、约180mg、约181mg、约182mg、约183mg、约184、约185mg、约186mg、约187mg、约188mg、约189mg、约190mg、约191mg、约192mg、约193mg、约194mg、约195mg、约196mg、约197mg、约198mg、约199mg或约200mg或施用(例如，口服)通过使用两个上述数量作为端点创建的任何数量范围。在一些方面，该方法或用途包括以单个或多个剂量单位口服施用5至50mg化合物A至受试者(例如，人)。在一些方面，该方法或用途包括将10、20或25mg的化合物A以单个或多个剂量单位口服给予受试者(例如，人)。在一些方面，该方法或用途包括以单个或多个剂量单位口服给予受试者(例如人)20mg化合物A。

在一些方面，本文所述的方法和用途，例如治疗有需要的受试者(例如人)中的疼痛的方法或用途，是通过施用(例如，口服)至少20mg的化合物A来实现的，例如至少25、30、35、50、75或100mg的化合物A。在一些实施方式中，本文所述的方法和用途，例如治疗有需要的受试者的疼痛的方法或用途，是通过向受试者(例如，人)施用(例如口服)每天至少50mg化合物A，例如每天至少60、75、85、100、125、150、175或200mg化合物A来实现。

在一些实施方式中，本文所述的方法和用途，例如治疗有需要的受试者(例如人)中的疼痛的方法或用途，通过每天施用(例如，口服)治疗有效量的化合物A来实现，例如每天5至1000mg的化合物A，例如每天5至500mg或5至250mg的化合物A。例如，该方法或用途可以包括每天施用(例如，口服)约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约155mg、约160mg、约165mg、约170mg、约175mg、约180mg、约185mg、约190mg、约195mg、约200mg、约205mg、约210mg、约215mg、约220mg、约225mg、约230mg、约235mg、约240mg、约245mg、约250mg、约255mg、约260mg、约265mg、约270mg、约275mg、约280mg、约285mg、约290mg、约295mg,约300mg,约305mg,约310mg,约315mg,约320mg,约325mg,约330mg,约335mg,约340、约345mg、约350mg、约355mg、约360mg、约365mg、约370mg、约375mg、约380mg、约385mg、约390mg、约395mg、约400mg、约405mg、约410mg、约415mg、约420mg、约425mg、约430mg、约435mg、约440mg、约445mg、约450mg、约455mg、约460mg、约465mg、约470mg、约475mg、约480mg、约485mg、约490mg、约495mg、约500mg或约1000mg的化合物A，或每天施用(例如，口服)通过使用两个上述数量作为端点创建的任何数量范围。在一些方面，该方法或用途包括每天给受试者(例如人)口服施用10至200mg的化合物A，例如每天10、15、20、25、30、35或40mg至75、100、125、150、175或200mg的化合物A，包括每天20至150mg。在一些方面，给受试者(例如，人)口服施用包括每天50、75、100或125mg的化合物A，例如每天100mg。

在某些情况下，化合物A的上述日剂量以每天多次剂量施用(例如，口服)，例如每天两次、三次、四次或五次剂量。例如，100mg的日剂量，可以在全天以5次20mg、4次25mg、3次33.3mg或2次50mg剂量给药。

在一些实施方式中，化合物A的上述每日剂量作为单剂量施用(例如，口服)。例如，每天可以单剂量口服施用约5、10、15、20、25或30mg至约50、65、75、100、125或150mg的化合物A，包括每天10-25mg、10-30mg和10-40mg作为单次剂量，例如每天10-25mg作为单次剂量。相关地，前面段落中讨论的化合物A的任何剂量可以包含在单个单位剂型或多个单位剂型中，例如两个、三个或四个单位剂型。

在某些实施方式中，本文所述的方法和用途，当使用本文公开的每日给药时，化合物A在6至9天内，例如在约1周内达到稳态。

在一些实施方式中，本文所述的通过施用(例如，口服)化合物A来治疗疼痛的方法和用途包括按照12小时(即，一天两次)、24小时(即，一天一次)、48小时(即，每两天一次)、72小时、96小时、5天、6天、1周或2周的给药方案施用，特别是12小时，24小时或48小时的给药方案。此类方案可包含施用任何上述剂量或每日剂量。例如，本公开提供了治疗有需要的受试者(例如人)的疼痛的方法，包括根据12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、5天、6天、1周或2周间隔向受试者施用(例如口服)治疗有效量的化合物A，特别是12小时、24小时或48小时间隔，其中化合物A的量对应于任何上述剂量或每日剂量。在某些此类实施方式中，在进食条件下，例如，在进餐前约30分钟至进餐后约2小时之间，包括进餐期间或进餐后15分钟内，向人类受试者口服施用化合物A。

在另外的实施方式中，通过施用治疗有效量的化合物A来治疗疼痛的上述方法或用途包括在进食条件下，例如，在进餐前约30分钟至进餐后约2小时之间，包括进餐期间或进餐后15分钟内，向人类受试者口服施用化合物A。在一些实施方式中，与在禁食条件下向受试者口服施用化合物A相比，在进食条件下向人类受试者口服施用化合物A显着提高了化合物A的生物利用度和暴露。在一些实施方式中，与在禁食条件下对受试者口服给药相同量的化合物A相比，在进食条件下向人类受试者口服给予化合物A增加了化合物A的一种或多种药代动力学参数(例如，C_max、AUC_inf、T_max、t¹/_2λz等)。

在某些实施方式中，本文所述的方法和用途以药学上可接受的口服组合物形式施用化合物A，所述口服组合物包含化合物A和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。这些组合物中包含的化合物A的量可以对应于本文所述的一种或多种量。在一些实施方式中，组合物是单位剂量。

包含化合物A的药学上可接受的口服组合物的实例包括固体制剂(例如片剂、胶囊、锭剂、糖衣丸、颗粒剂、粉剂、薄片剂、多颗粒和膜剂)、液体制剂(例如水溶液、酏剂、酊剂、浆、混悬剂和分散剂)和雾化制剂(例如雾剂和喷雾剂)。在一个实施方式中，化合物A的药学上可接受的口服组合物包括小儿混悬剂或颗粒剂。所有上述量的化合物A可包含在此类制剂中，例如包含5、10、15、10、25、30或35mg化合物A的胶囊。

适合于肠胃外施用化合物A的组合物的实例包括无菌注射溶液、悬浮液或分散体，包括水性或油性制剂，特别是水性制剂。在一些实施方式中，化合物A根据本文所述的方法或用途在可注射的无菌水性制剂中施用，所述水性制剂包括肠胃外可接受的稀释剂或溶剂，例如水、林格氏液、等渗氯化钠溶液、缓冲水溶液和含有可混溶醇的水溶液，例如1,3-丁二醇。用于化合物A的肠胃外制剂的其他合适的赋形剂包括甘油单酯或甘油二酯；脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物；天然药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，包括它们的聚氧乙烯化形式；长链醇稀释剂或分散剂，例如烷基纤维素，包括羧甲基纤维素；和表面活性剂，例如吐温、司盘和其他乳化剂或生物利用度增强剂。

在另一个实施方式中，提供了用于口服给予化合物A以治疗疼痛的试剂盒。此类试剂盒包含化合物A的多种口服单位剂型以及用于口服施用化合物A的说明书。

本文描述了本公开的另外的实施方式和实施例。这些实施方式和实施例是说明性的并且不应被解释为限制所要求保护的发明的范围。

5.实施例

进行研究以确定化合物A在啮齿动物疼痛模型中的作用(例如，乙酸诱导的内脏疼痛小鼠模型和神经性疼痛的大鼠脊神经结扎/钟氏(Chung)神经痛模型。如果有的话，进行另外的研究以确定化合物A在公认的疼痛模型中的作用。

5.1.实施例1.乙酸诱导的内脏痛小鼠模型

目的：进行乙酸测试以评估化合物A在炎性疼痛的乙酸扭体(AAW)模型中的潜在疗效。如先前所述进行AAW测试(Yeping Bi等人，“前脑特异性抑制小鼠固有Kv7/KCNQ/M电流致内脏痛觉过敏(Visceral hyperalgesia induced by forebrain-specificsuppression of native Kv7/KCNQ/M-current in mice.)”《分子疼痛(Mol.Pain)》2011,7:84；Gabriela F.Pavao-de-Souza等人，“乙酸和苯基对苯醌诱导的小鼠明显的疼痛样行为取决于脊髓MAP激酶、PI3K和小胶质细胞的激活情况(Acetic acid-and phenyl-p-benzoquinone-induced overt pain-like behavior depends on spinal activation ofMAP kinases,PI3K and microglia in mice.)”《药理学、生物化学和行为学(Pharmacol.Biochem.Behav.)》.101(2012)320–328；Kazufumi Hirano等人，“Kv7.2-7.5电压门控钾离子通道(KCNQ2-5)开放剂，瑞替加滨，减少辣椒素诱导的小鼠内脏疼痛(Kv7.2–7.5 voltage-gated potassium channel(KCNQ2–5)opener,retigabine,reducescapsaicin-induced visceral pain in mice.)”《神经科学通信(Neurosci.Lett)》.413(2007)159–162；Mosad A.Ghareeb等人，“艳山姜(姜科)叶提取物的多酚类成分及其体内抗炎、抗伤害和退热活性的HPLC-ESI-MS/MS分析(HPLC-ESI-MS/MS Profiling ofPolyphenolics of a Leaf Extract from Alpinia zerumbet(Zingiberaceae)and ItsAnti-Inflammatory,Anti-Nociceptive,and Antipyretic Activities In Vivo.)”《分子(Molecules)》23(2018)3238；和Yaroslav A.Andreev等人，“酸感离子通道3(ASIC3)抑制剂:海葵肽Ugr9-1和APETx2对低分子量化合物的镇痛活性(Analgesic Activity of Acid-Sensing Ion Channel 3(ASIC3)Inhibitors:Sea Anemones Peptides Ugr9-1 andAPETx2versus Low Molecular Weight Compounds.)”《海洋药物(Mar.Drugs)》16(2018),500)。

研究设计：简而言之，在6-7周龄的CD1小鼠中腹腔内注射0.4％浓度的乙酸。注射乙酸后，将动物置于室内，并对其随后的扭动行为进行视频记录。扭体被定义为伴随着身体伸长和后肢伸展或躯干旋转的腹部肌肉收缩。注射乙酸后5-15分钟之间计算扭体次数。

乙酸剂量的选择：根据乙酸在CD1小鼠中的浓度反应(0.2-0.8％)，选择EC75浓度(0.4％)以产生最佳的扭体反应。双氯芬酸用作乙酸模型中的阳性对照。

结果：第一项研究(图1，研究1)显示，通过剂量组(溶媒、1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg化合物A)观察到伤害性事件数量的剂量响应性降低。第二项研究(图1，研究2)显示在10mg/kg化合物A时，伤害性事件的数量减少。在脑和血浆中的化合物A浓度与观察到的疗效之间显示出PK/PD相关性(图1，PK/PD相关性)。血浆和脑中的EC50(使伤害性事件减少50％的有效浓度)分别为0.25μM和0.4μM。

5.2.实施例2.脊神经结扎诱导的大鼠神经病理性疼痛模型

目的：使用神经性疼痛的大鼠脊神经结扎(SNL)/钟氏(Chung)神经痛模型评价化合物A的疗效。大鼠SNL模型的建立如前所述(Chung JM,Kim HK,Chung K.“神经性疼痛的节段性脊神经结扎模型(Segmental spinal nerve ligation model of neuropathicpain.)”《分子医学研究(Methods Mol.Med)》.99(2004)35–45).

表1.SNL模型材料

^a预处理时间。

研究设计：简而言之，在第0天，冯·弗雷和冷板测试分别用于触觉和冷异常性疼痛的基线测量。基线后测量，大鼠(171-209g雄性Sprague Dawley)被麻醉，并在L4-S2水平进行切口以暴露左L5神经。一根结扎线紧紧地绑在L5神经周围(Chung et al.；R.Dost等人,“瑞替加滨的抗痛觉活性是由KCNQ钾离子通道激活介导的(The anti-hyperalgesicactivity of Retigabine is mediated by KCNQ potassium channel activation.)”《瑙恩-施米德伯格的药理学档案(Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.)》369(2004)382-390；Gordon Blackburn-Munro等人,“抗惊厥药瑞替加滨减轻持续性和神经性疼痛大鼠模型的伤害性行为(The anticonvulsant retigabine attenuates nociceptivebehaviors in rat models of persistent and neuropathic pain.)”《欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.)》460(2003)109-116；and Wu YJ等人,“发现(S,E)-3-(2-氟苯基)-N-(1-(3-(吡啶-3-氧基)苯基)乙基)-丙烯酰胺作为治疗神经性疼痛的强效和有效的KCNQ2(Kv7.2)开放剂(Discovery of (S,E)-3-(2-fluorophenyl)-N-(1-(3-(pyridin-3-yloxy)phenyl)ethyl)-acrylamide as a potent and efficacious KCNQ2(Kv7.2)opener forthe treatment of neuropathic pain.)”《生物有机化学与医药化学通讯(BioorgMed.Chem.Lett.)》23(2013)6188-91)。然后缝合伤口，让大鼠恢复。在第13天，测量了触觉和冷异常性疼痛的术后基线以验证神经性疼痛。根据术后基线评分将动物分配到治疗组。表2和图2显示了在用溶媒、化合物A、瑞替加滨或吗啡治疗前，第13天大鼠触觉异常性疼痛冯·弗雷实验的结果。

表2.第13天预处理测试：电子冯·弗雷实验

配对T检验：NS＝不显著；*＝p<0.05；**＝p<0.01；***＝p<0.001

剂量：为进行疗效测试，从第14-18天连续5天每天一次口服给药化合物A。在给予化合物A两小时后的第14天和第18天，再次评估动物的触觉和热异常性疼痛。吗啡用作阳性对照。表3显示了测试期间大鼠的体重。

表3.体重

^a吗啡组第14天和第18天分别进行1次治疗。

5.2.1使用电子冯·弗雷测试评估触觉异常性疼痛

将大鼠置于网格地板上的倒置丙烯酸塑料盒下。然后将电子冯·弗雷探针的尖端以越来越大的力施加到手术后爪上，并自动记录诱导爪缩回所需的力。该程序进行3次并计算平均缩爪力。实验者对治疗是双盲的。

结果：表4-5和图3显示了第14天和第18天的触觉异常性疼痛冯·弗雷评估结果。与吗啡相比，化合物A和瑞替加滨对触觉异常性疼痛终点的影响都不大。这对于Kv7.2机制来说并不奇怪(参见Blackburn-Munro and Jensen,Eur J Pharmacol,460(2-3):109-116(2003)).

表4.第14天的触觉异常性疼痛评估：损伤爪的电子冯·弗雷实验

组间比较：NS＝不显著；*＝p<0.05；**＝p<0.01；***＝p<0.001。

^a吗啡组第14天和第18天分别进行1次治疗。

^b给药后1小时测试。

^c对于测试物质处理组：以组为因子的单因素方差分析。

^d当单因素方差分析显著时进行Dunnetts检验。

表5.第18天的触觉异常性疼痛评估：损伤爪的电子冯·弗雷实验

组间比较：NS＝不显著；*＝p<0.05；**＝p<0.01；***＝p<0.001。

a吗啡组第14天和第18天分别进行1次治疗。

^b给药后1小时测试。

^c对于测试物质处理组：以组为因子的单因素方差分析。

^d当单因素方差分析显著时进行Dunnetts检验。

5.2.2使用冷板测试的热异常性疼痛评估

冷板装置保持在4±1℃并被丙烯酸玻璃外壳包围。将大鼠放在板上5分钟。记录手术后爪的第一次缩爪的潜伏期、缩爪的总次数和缩爪反应的总持续时间。

结果：表6-7和图4-9显示了第14天和第18天的热异常性疼痛冯·弗雷评估结果。图7-9显示在16和24mg/kg时，化合物A在热异常性疼痛终点方面优于吗啡(128mg/kg)。

表6.第14天的热异常性疼痛评估：损伤爪的冷板试验

组间比较：NS＝不显著；*＝p<0.05；**＝p<0.01；***＝p<0.001。

^a吗啡组第14天和第18天分别进行1次治疗。

^b给药后1小时测试。

^c对于测试物质处理组：以组为因子的单因素方差分析。对于对照治疗组：非配对T检验。

^d当单因素方差分析显著时进行Dunnetts检验。

表7.第18天的热异常性疼痛评估：损伤爪的冷板试验

组间比较：NS＝不显著；*＝p<0.05；**＝p<0.01；***＝p<0.001。

^a吗啡组第14天和第18天分别进行1次治疗。

^b给药后1小时测试。

^d当单因素方差分析显著时进行Dunnetts检验。

5.3.实施例3.药代动力学分析的交叉研究

在一项随机、双盲、安慰剂对照、经颅磁刺激(TMS)交叉研究中研究了单剂量化合物A在健康右手男性受试者中的药代动力学(PK)、安全性和耐受性。

该研究的一个目的是评价单剂量化合物A在健康男性受试者中的安全性、耐受性和药代动力学。

招募了20名健康的右手男性受试者，并在第1天以盲法随机接受单次口服剂量的20mg化合物A或安慰剂(1:1随机化比)，然后在第7天交叉接受单次剂量的的其他治疗。

在进入研究第1天之前的27天内对受试者进行了筛选。对于第1阶段，受试者进入研究单元并在第1天给药，并在第2天出院。对于第2阶段，经过6天的清除后，相同的受试者再次进入研究单元并在第7天给药，并在第8天出院。所有受试者在第14天返回临床单位进行门诊就诊，并在第37天接到随访电话。

受试者在进食状态下给药，但在研究期间相对于进餐的给药时间发生了变化，在给药前2小时或30分钟进食高脂肪或标准餐，以及给药后1小时或2.5小时进食高脂肪或标准餐之间发生了变化。

PK变量包括最大血浆浓度(C_max)、最大血浆浓度时间(T_max)、终末消除半衰期(t_1/2)、消除速率常数(λz)、0至24小时的曲线下面积(AUC_0-24h)，从时间0至最后可计量浓度的曲线下面积(AUC_0-tlast)，从时间0至无穷大的曲线下面积(AUC_0-inf))，从tlast外推到无穷大的AUC的百分比(％AUC_extrap)、口服给药后的表观全身清除率(CL/F)、按体重归一化的CL/F、从时间0到最后可计量浓度的平均停留时间(MRT_last)、外推至无穷大的平均停留时间(MRT_inf)、终末期的表观分布容积(Vz/F)和按体重归一化的Vz/F。

5.3.1.药代动力学分析

本研究的PK参数以两种方式总结。首先，在可能的情况下，使用在第1和第2阶段的每个24小时采样期间收集的PK样本分别计算PK参数。其次，使用超过24小时采样期(即从第7/8天和/或第14天)的样本确定PK参数。对于在第一阶段接受化合物A的受试者，在安慰剂治疗之前采集的PK样品在>24小时提供了额外的PK时间点。对于在第二阶段接受化合物A的受试者，在添加第14天PK样品之前没有>24小时的PK时间点。因此，在第14天实施额外PK样品之前登记的在第二阶段随机接受化合物A的受试者没有超过24小时的PK数据。完整的PK概况数据集由16名受试者组成，他们在给药后24小时以上采集了PK样本。为了讨论下面的PK参数，通常使用完整的PK曲线数据集，因为它允许更准确地估计PK参数。

最初，受试者在高脂肪餐后2小时给药，并在给药后1小时提供相对高脂肪的午餐。在对最初8名受试者的PK曲线进行盲审后，减少了午餐的脂肪含量，以试图缩短达到T_max的时间。此外，相对于剂量的进餐时间从给药前2小时更改为给药前30分钟，随后早餐的脂肪含量减少。每个受试者的用餐时间和类型在表8中指定。总体而言，尽管膳食成分和时间相对于剂量发生了变化，但Cmax或Tmax没有明显差异。因此，PK数据在没有根据膳食内容或膳食的相对时间进行分类的情况下呈现。

表8.与剂量有关的膳食类型和时间

^a除受试者910在给药前吃标准早餐外

5.3.1.1.血浆浓度

记录完整PK曲线随时间变化的血浆浓度。在2小时、4小时和6小时时间点，血浆浓度的平均值±SD分别为15.9±21.4ng/mL、30.2±21.1ng/mL和42.1±19.1ng/mL。

不同阶段的平均C_max或T_max没有差异(表9)。达到血浆浓度峰值的总时间为1.9至12小时，中位时间为7.8小时。

在第2阶段接受安慰剂的受试者在安慰剂治疗期开始时具有低但可测量的化合物A水平，平均C_max为5.84ng/mL(范围3.34-9.61ng/mL)。

表9.阶段、总体和完整PK曲线的药代动力学参数

5.3.1.2.完整PK曲线的其他药代动力学参数

其他PK参数的总结如表10所示。平均AUC_last为2370ng*h/mL，其中包括随访获得的PK样本(如可获得)。来自同一数据集的AUC_inf为3155ng*h/mL，中值(范围)外推面积为19.9％(范围10.6-40.5％)。某些受试者的外推面积水平相对较高，这表明根据λz计算的参数(如半衰期、MRT_inf、清除率和分布容积)应谨慎分析，并且在其计算中可能具有较高的固有方差。

16.3L/kg的平均标准化分布容积(Vz/F)远高于平均体重72.3kg的总血容量，表明药物从血浆中分布到周围组织中。

体重标准化清除率(CL/F)为97.5mL/h/kg(相当于约1.6mL/min/kg)。该值是血浆清除率，而不是血液清除率；然而，即使根据血细胞比容进行调整，它也远低于17mL/min/kg的总肝血流量(Carlisle等人，Gut 1992，33:92-97)，表明药物提取率低。

表10.药代动力学参数(完整的PK数据集)

5.3.2.药代动力学结论

化合物A在20mg口服剂量后被缓慢吸收，中位峰血浆浓度在给药后约8小时出现。吸收后，它从血浆中分布到周围组织中，并以远低于肝血流量的速率从体循环中缓慢清除，表明肝脏提取(代谢)最少。它的平均半衰期为127小时(范围48.2-306小时)，平均停留时间为102小时(范围33-304小时)，这可能是一个低估值，因为许多受试者的％AUC_extrap值高于20％，甚至高达40％。

在阶段2中接受安慰剂的受试者中，阶段之间的清除时间不足以使化合物A水平降至定量限以下(平均3.1ng/ml，范围1.3-6.8ng/ml)。

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本说明书中提及的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利公开物，包括2019年12月6日提交的美国临时申请No.62/945,093和2019年12月13日提交的美国临时申请No.62/948,010,其全文以引用方式并入本文。

尽管为了便于理解已经详细描述了前述组合物、方法和用途，但显然可以在所附权利要求的范围内实施某些改变和修改。因此，所描述的实施例被认为是说明性的而不是限制性的，并且要求保护的发明不限于这里给出的细节，而是可以在所附权利要求的范围和等同物内进行修改。

Claims

1.一种治疗有需要的人的疼痛的方法，包括向人施用治疗有效量的化合物A；

其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺。

2.一种治疗有需要的人的疼痛的方法，包括将治疗有效量的化合物A与阿片类镇痛剂联合施用于人；

3.一种减少向有需要的人施用阿片类镇痛剂剂量的方法，包括向人施用治疗有效量的化合物A，由此，有效量的化合物A减少所需的阿片类镇痛剂的剂量，以达到人的疼痛缓解的目的；

4.如权利要求2或3所述的方法，其中，所述阿片类镇痛剂选自：丁丙诺啡、可待因、氢可酮、氢吗啡酮、美沙酮、吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、替利定和曲马多，包括任何上述物质的混合物和任何上述物质的药学上可接受的盐。

5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，所述方法包括增强人体内Kv7钾离子通道的开放。

6.一种增强人体内Kv7钾离子通道开放的方法，包括向人施用有效量的化合物A；

其中，化合物A为N-[4-(6-氟-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2,6-二甲基苯基]-3,3-二甲基丁酰胺；和

其中，所述的人正在遭受疼痛。

7.如权利要求5或6所述的方法，其中，所述Kv7钾离子通道为Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4或Kv7.5中的一种或多种。

8.如权利要求7所述的方法，其中，所述方法相对于Kv7.1，选择性地增强Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4或Kv7.5中的一种或多种的开放。

9.如权利要求5或6所述的方法，其中，所述方法包括打开Kv7.2/Kv7.3(KCNQ2/3)钾离子通道。

10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中，所述疼痛为伤害性疼痛、神经性疼痛或其组合。

11.如权利要求10所述的方法，其中，所述疼痛为伤害性疼痛。

12.如权利要求11所述的方法，其中，所述伤害性疼痛为神经根痛、躯体痛、内脏痛、软组织痛、炎性痛或其组合。

13.如权利要求12所述的方法，其中，所述伤害性疼痛为炎性痛。

14.如权利要求13所述的方法，其中，所述炎性痛与炎性疾病相关，例如肠、肺、眼、牙龈、肾、皮肤、中枢神经系统或心脏的炎性疾病。

15.如权利要求12所述的方法，其中，所述伤害性疼痛为内脏痛。

16.如权利要求10所述的方法，其中，所述疼痛为神经性疼痛。

17.如权利要求16所述的方法，其中，所述神经性疼痛是与脊髓损伤、脊髓或脑中风、多发性硬化、癌症、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、幻痛、灼痛、反射性交感神经营养不良、下背痛、外周神经创伤、疱疹病毒感染、糖尿病、糖尿病性神经病变、神经丛撕脱、神经瘤、截肢、血管炎、慢性酒精中毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、甲状腺功能减退、尿毒症、维生素缺乏、骨盆疼痛、复杂性局部疼痛综合征，或其组合有关的疼痛。

18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中，所述疼痛为急性疼痛。

19.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中，所述疼痛为慢性疼痛。

20.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中，所述疼痛为轻度、中度或重度疼痛。

21.如权利要求20所述的方法，其中，所述疼痛为中度或重度疼痛。

22.如权利要求21所述的方法，其中，所述疼痛为癌痛、风湿痛、关节炎痛、骨痛、分娩痛、心肌梗塞痛、胰腺痛、绞痛、术后痛、头痛、肌肉痛、与牙周病相关的疼痛(包括牙龈炎和牙周炎)，或其组合。

23.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中，所述疼痛是由肿瘤引起的。

24.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中，所述疼痛由非肿瘤引起的。

25.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中，所述疼痛为爆发性疼痛。

26.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中，所述疼痛与偏头痛相关，包括无先兆偏头痛(“普通偏头痛”)、有先兆偏头痛(“经典偏头痛”)、无头痛偏头痛、基底偏头痛、家族性偏瘫偏头痛、偏头痛性梗死、先兆延长的偏头痛或其组合。

27.如权利要求1-26中任一项所述的方法，其中，将化合物A口服施用于人。

28.如权利要求1-27中任一项所述的方法，其中，将化合物A以2至200mg的剂量施用于人。

29.如权利要求28所述的方法，其中，化合物A以2至100mg的剂量施用于人。

30.如权利要求28所述的方法，其中，化合物A以5至50mg的剂量施用于人。

31.如权利要求28所述的方法，其中，化合物A以10、20或25mg的剂量施用于人。

32.如权利要求28所述的方法，其中，将化合物A以20mg的剂量施用于人。

33.如权利要求1-27中任一项所述的方法，其中，将化合物A以至少20mg的剂量施用于人。

34.如权利要求33所述的方法，其中，将化合物A以至少50mg的剂量施用于人。

35.如权利要求33所述的方法，其中，将化合物A以至少100mg的剂量施用于人。

36.如权利要求1-27中任一项所述的方法，其中，化合物A以每天5-1000mg的剂量施用于人。

37.如权利要求36所述的方法，其中，将化合物A以每天5-500mg的剂量施用于人。

38.如权利要求36所述的方法，其中，将化合物A以每天5-250mg的剂量施用于人。

39.如权利要求36所述的方法，其中，将化合物A以每天20-150mg的剂量施用于人。

40.如权利要求36所诉的方法，其中，将化合物A以每天100mg的剂量施用于人。

41.如权利要求1-40中任一项所述的方法，其中，将化合物A以0.05-20mg/kg的剂量施用于人。

42.如权利要求41所述的方法，其中，将化合物A以0.1-10mg/kg的剂量施用于人。

43.如权利要求11-15中任一项所述的方法，其中，将化合物A以0.05-5mg/kg的剂量口服施用于人。

44.如权利要求11-15中任一项所述的方法，其中，将化合物A以0.1-2mg/kg的剂量口服施用于人。

45.如权利要求16或17所述的方法，其中，将化合物A以0.5-10mg/kg的剂量施用于人。

46.如权利要求16或17所述的方法，其中，将化合物A以1-8mg/kg的剂量口服施用于人。

47.如权利要求1-46中任一项所述的方法，其中，在进餐前约30分钟至餐后约2小时之间将化合物A口服施用于人。

48.如权利要求47所述的方法，其中，化合物A在进餐期间或进餐后15分钟内口服施用于人。

49.化合物A在制备用于治疗有需要的人的疼痛的药物中的用途；

50.化合物A与阿片类镇痛剂组合在制备用于治疗有需要的人的疼痛的药物中的用途；

51.化合物A在制备用于减少向有需要的人施用阿片类镇痛剂剂量的药物中的用途；

52.如权利要求50或51所述的用途，其中，所述阿片类镇痛剂选自：丁丙诺啡、可待因、氢可酮、氢吗啡酮、美沙酮、吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、替利定和曲马多，包括任何上述物质的混合物和任何上述物质的药学上可接受的盐。

53.如权利要求49-52中任一项所述的用途，其中所述用途包括增强人体内Kv7钾离子通道的开放。

54.化合物A在制备用于增强人体内Kv7钾离子通道开放的药物中的用途；

其中，所述的人正在遭受疼痛。

55.如权利要求53或54所述的用途，其中，所述Kv7钾离子通道为Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4或Kv7.5中的一种或多种。

56.如权利要求55所述的用途，其中，相对于Kv7.1，增强Kv7钾离子通道的开放对增强Kv7.2、Kv7.3、Kv7.4或Kv7.5中的一种或多种的开放是选择性的。

57.如权利要求53或54所述的用途，其中，增强Kv7钾离子通道的开放包括开放Kv7.2/Kv7.3(KCNQ2/3)钾离子通道。

58.如权利要求49-57中任一项所述的用途，其中，所述疼痛为伤害性疼痛、神经性疼痛或其组合。

59.如权利要求58所述的用途，其中，所述疼痛为伤害性疼痛。

60.如权利要求59所述的用途，其中，所述伤害性疼痛为神经根痛、躯体痛、内脏痛、软组织痛、炎性痛或其组合。

61.如权利要求60所述的用途，其中，所述伤害性疼痛为炎性痛。

62.如权利要求61所述的用途，其中，所述炎性痛与炎性疾病相关，例如肠、肺、眼、牙龈、肾、皮肤、中枢神经系统或心脏的炎性疾病。

63.如权利要求60所述的用途，其中，所述伤害性疼痛为内脏痛。

64.如权利要求58所述的用途，其中，所述疼痛为神经性疼痛。

65.如权利要求64所述的用途，其中，所述神经性疼痛是与脊髓损伤、脊髓或脑中风、多发性硬化、癌症、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、幻痛、灼痛、反射性交感神经营养不良、下背痛、外周神经创伤、疱疹病毒感染、糖尿病、糖尿病性神经病变、神经丛撕脱、神经瘤、截肢、血管炎、慢性酒精中毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、甲状腺功能减退、尿毒症、维生素缺乏、骨盆疼痛、复杂性局部疼痛综合征，或其组合有关的疼痛。

66.如权利要求49-65中任一项所述的用途，其中，所述疼痛为急性疼痛。

67.如权利要求49-65中任一项所述的用途，其中，所述疼痛为慢性疼痛。

68.如权利要求49-65中任一项所述的用途，其中，所述疼痛为轻度、中度或重度疼痛。

69.如权利要求68所述的用途，其中，所述疼痛为中度或重度疼痛。

70.如权利要求69所述的用途，其中，所述疼痛为癌痛、风湿痛、关节炎痛、骨痛、分娩痛、心肌梗塞痛、胰腺痛、绞痛、术后痛、头痛、肌肉痛、与牙周病相关的疼痛(包括牙龈炎和牙周炎)，或其组合。

71.如权利要求49-57中任一项所述的用途，其中，所述疼痛是由肿瘤引起的。

72.如权利要求49-57中任一项所述的用途，其中，所述疼痛由非肿瘤引起的。

73.如权利要求49-57中任一项所述的用途，其中，所述疼痛为爆发性疼痛。

74.如权利要求49-57中任一项所述的用途，其中，所述疼痛与偏头痛相关，包括无先兆偏头痛(“普通偏头痛”)、有先兆偏头痛(“经典偏头痛”)、无头痛偏头痛、基底偏头痛、家族性偏瘫偏头痛、偏头痛性梗死、先兆延长的偏头痛或其组合。

75.如权利要求49-74中任一项所述的用途，其中，将化合物A口服施用于人。

76.如权利要求49-75中任一项所述的用途，其中，将化合物A以2至200mg的剂量施用于人。

77.如权利要求76所述的用途，其中，将化合物A以2至100mg的剂量施用于人。

78.如权利要求76所述的用途，其中，将化合物A以5至50mg的剂量施用于人。

79.如权利要求76所述的用途，其中，将化合物A以10、20或25mg的剂量施用于人。

80.如权利要求76所述的用途，其中，将化合物A以20mg的剂量施用于人。

81.如权利要求49-75中任一项所述的用途，其中，将化合物A以至少20mg的剂量施用于人。

82.如权利要求81所述的用途，其中，将化合物A以至少50mg的剂量施用于人。

83.如权利要求81所述的用途，其中，将化合物A以至少100mg的剂量施用于人。

84.如权利要求49-75中任一项所述的用途，其中，将化合物A以每天5-1000mg的剂量施用于人。

85.如权利要求84所述的用途，其中，将化合物A以每天5-500mg的剂量施用于人。

86.如权利要求84所述的用途，其中，将化合物A以每天5-250mg的剂量施用于人。

87.如权利要求84所述的用途，其中，将化合物A以每天20-150mg的剂量施用于人。

88.如权利要求84所述的用途，其中，将化合物A以每天100mg的剂量施用于人。

89.如权利要求49-88中任一项所述的用途，其中，将化合物A以0.05-20mg/kg的剂量施用于人。

90.如权利要求89所述的用途，其中，将化合物A以0.1-10mg/kg的剂量施用于人。

91.如权利要求59-63中任一项所述的用途，其中，将化合物A以0.05-5mg/kg的剂量口服施用于人。

92.如权利要求59-63中任一项所述的用途，其中，将化合物A以0.1-2mg/kg的剂量口服施用于人。

93.如权利要求64或65所述的用途，其中，将化合物A以0.5-10mg/kg的剂量施用于人。

94.如权利要求64或65所述的用途，其中，将化合物A以1-8mg/kg的剂量口服施用于人。

95.如权利要求49-94中任一项所述的用途，其中，化合物A在进餐前约30分钟至进餐后约2小时之间口服施用于人。

96.如权利要求95所述的用途，其中，化合物A在进餐期间或进餐后15分钟内口服施用于人。