JP5225098B2 - 第ＸＩａ因子インヒビターとしてのアリールプロピオンアミド、アリールアクリルアミド、アリールプロピンアミド、またはアリールメチルウレアアナログ - Google Patents
第ＸＩａ因子インヒビターとしてのアリールプロピオンアミド、アリールアクリルアミド、アリールプロピンアミド、またはアリールメチルウレアアナログ Download PDFInfo
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Description
本出願は、米国仮出願番号６０／７５０,１３０号（２００５年１２月１４日出願）；６０／８２１,１６３号（２００６年８月２日出願）；および、６０／８６５,２１１号（２００６年１１月１０日出願）（これらは各々、引用によって本明細書中に取り込む）の優先権の利益を主張する。
本発明は一般的に、凝固カスケードおよび／または接触活性化システムのセリンプロテアーゼ酵素（例えば、トロンビン、第ＸＩａ因子、第Ｘａ因子、第ＩＸａ因子、および／または第ＶＩＩａ因子、および／または血漿カリクレイン）の選択的インヒビターとして有用である、新規なアリールプロピオンアミド、アリールアクリルアミド、アリールプロピンアミド、またはアリールメチルウレアの化合物およびそれらのアナログに関する。特に、本発明は、選択的な第ＸＩａ因子インヒビターまたは第ＸＩａ因子および血漿カリクレインの二重インヒビターである化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含有する医薬組成物、および該化合物の使用方法に関する。
第ＸＩａ因子は、血液凝固の調節に関与する血漿セリンプロテアーゼである。血液凝固は生物の止血の調節にとって必須であるが、それはまた多数の病理的な状態に関与する。血栓症においては、血塊または血栓が形成し、そしてこれらは局所的に循環を妨害し、それにより虚血および臓器損傷を引き起こし得る。別に、塞栓症として知られるプロセスにおいては、血塊は除去され、その後に遠位の血管中で捕捉され得て、そこで、再び虚血および臓器損傷を引き起こす。病理的な血栓形成から生じる疾患は、血栓性疾患または血栓塞栓性疾患としてまとめて呼称され、そしてこれは、急性冠症候群、不安定狭心症、心筋梗塞、心臓の腔中での血栓症、虚血性卒中、深部静脈血栓症、末梢閉塞性動脈疾患、一過性脳虚血発作、および肺塞栓症を含む。加えて、血栓症は、血液と接触する人工表面（例えば、カテーテルおよび人工心臓弁を含む）上で生じる。従って、血液凝固を阻害する薬物または抗凝固薬は、「血栓塞栓性疾患の予防および治療のための中心的な薬物」である（Hirsh, J.ら著, Blood 2005, 105, 453-463）。血栓塞栓性疾患は、産業世界において死亡率および身体障害の最大の原因である。
血液凝固は、組織因子（ＴＦ）と第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）との結合によってインビボで開始されて、第ＶＩＩａ因子（ＦＶＩＩａ）を生成する。その結果生成するＴＦ：ＦＶＩＩａ複合体は、第ＩＸ因子（ＦＩＸ）および第Ｘ因子（ＦＸ）を活性化し、これにより、第Ｘａ因子（ＦＸａ）の産生を生じる。生成するＦＸａは、この経路が組織因子経路インヒビター（ＴＦＰＩ）によって閉鎖される前に、プロトロンビンの少量のトロンビンへの変換を触媒する。次いで、凝固のプロセスは更に、触媒量のトロンビンによる第Ｖ因子、第ＶＩＩＩ因子、および第ＸＩ因子のフィードバック活性化によって伝播する（Walsh, P. N.著, Thromb. Haemostasis. 1999, 82, 234-242）。その結果発生するトロンビンのバーストは、フィブリノゲンをフィブリンへ転換し、これは重合して血塊の構造的なフレームワークを形成し、そして血小板（これは、凝固の重要な細胞成分である）を活性化する（Hoffman, M著, Blood Reviews 2003, 17, S1-S5）。第ＸＩａ因子は、この増幅ループを伝播するのに重要な役割を果たしており、従って抗血栓性療法のための魅力ある標的である。
凝固の開始の別様式は、血液が人工表面に曝露されるときに（例えば、血液透析の間、「オン−ポンプ」心臓血管外科手術、血管移植片、細菌性敗血症）、細胞表面、細胞受容体、および細胞外マトリック上で作用する。このプロセスはまた、接触活性化とも呼ばれる。第ＸＩＩ因子の表面吸着により、該第ＸＩＩ因子分子における立体構造の変化を生じ、これは、タンパク質分解性活性第ＸＩＩ因子分子（第ＸＩＩａ因子および第ＸＩＩｆ因子）への活性化を促進する。第ＸＩＩａ因子（または、第ＸＩＩｆ因子）は、多数の標的タンパク質（例えば、血漿プレカリクレインおよび第ＸＩ因子を含む）を有する。活性血漿カリクレインは更に第ＸＩＩ因子を活性化し、これにより、接触活性化の増幅を生じる。別に、該セリンプロテアーゼプロリルカルボキシペプチダーゼは細胞およびマトリックスの表面上で形成される多タンパク質中で高分子量キニノーゲンと複合体化した血漿カリクレインを活性化することができる（Shariat-Madarら著, Blood 2006, 108, 192-199）。接触活性化は、血栓症および炎症の調節にいくらか関与する表面媒介性プロセスであり、そしてこれは、線維素溶解性−、補体−、キニノーゲン／キニン−、並びに他の体液性および細胞−の経路によって少なくともいくらか媒介される（総説としては、Coleman, R.著, Contact Activation Pathway, 103-122頁 in Hemostasis and Thrombosis, Lippincott Williams & Wilkins 2001; Schmaier A. H.著, Contact Activation, 105-128頁 in Thrombosis and Hemorrhage, 1998）。血栓塞栓性疾患についての接触活性化システムの生物学的な関連性は、第ＸＩＩ因子欠損マウスの表現型によって支持されている。より具体的には、第ＸＩＩ因子欠損マウスは、いくつかの血栓症モデル並びに卒中モデルにおいて血栓性血管閉塞から保護され、そして該第ＸＩＩ因子欠損マウスの表現型は第ＸＩ因子欠損マウスの表現型と同一である（Renneら著, J. Exp. Medicine 2005, 202, 271-281; Kleinschmitzら著, J. Exp.l Medicine, 2006, 203, 513-518）。第ＸＩ因子が第ＸＩＩａ因子からの下流であるとの事実は、第ＸＩＩ因子および第ＸＩ因子欠損マウスの表現型が同一であることと合わせると、該接触活性化システムがインビボでの第ＸＩ因子の活性化において大きな役割を果し得ることを示唆する。
第ＸＩ因子はトリプシン様セリンプロテアーゼのチモーゲンであり、そしてこれはかなり低濃度で血漿中に存在する。内部Ｒ３６９−Ｉ３７０結合でのタンパク質分解性活性化により、重鎖（３６９アミノ酸）および軽鎖（２３８アミノ酸）を与える。後者は典型的なトリプシン様触媒の三主徴（Ｈ４１３、Ｄ４６４、およびＳ５５７）を含む。第ＸＩ因子のトロンビンによる活性化は、負電荷の表面上、最もおそらくは活性化血小板の表面上で起こると考えられている。血小板は、活性化第ＸＩ因子に対して高い結合力（０．８ｎＭ）の特有の部位（１３０〜５００／血小板）を含む。活性化後に、第ＸＩａ因子は表面に結合したままで、その通常の高分子基質である第ＩＸ因子を認識する（Galiani, D.著, Trends Cardiovasc. Med. 2000, 10, 198-204）。
上記のフィードバック活性化機構に加えて、トロンビンはトロンビン活性化繊維素溶解性インヒビター（ＴＡＦＩ）、フィブリン上のＣ−末端リシンおよびアルギニン残基を切断する血漿カルボキシペプチダーゼを活性化し、これにより、組織タイププラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）依存性のプラスミノーゲン活性化を増大するフィブリンの能力を低下する。ＦＸＩａに対する抗体の存在下では、血塊溶解は、血漿ＴＡＦＩ濃度とは無関係により速く生じ得る（Bouma, B. N.ら著, Thromb. Res. 2001, 101, 329-354）。従って、第ＸＩａ因子のインヒビターは、抗凝固であって且つ線維素溶解促進性であると予想される。
第ＸＩ因子を標的とすることについての抗血栓塞栓性効果における更なる証拠は、第ＸＩ因子が欠損したマウスから導かれる。完全なｆＸＩ欠損は、マウスを三価鉄（ＦｅＣｌ３）−誘発性頚動脈血栓症から保護することが実証されている（Rosenら著, Thromb Haemost 2002, 87, 774-77; Wangら著, J Thromb Haemost 2005, 3, 695-702）。また、第ＸＩ因子欠損は、完全プロテインＣ欠損症の出生時致死性表現型を救出する（Chanら著, Amer. J. Pathology 2001, 158, 469-479）。その上、ヒヒ交差反応性のヒト第ＸＩ因子抗体を遮断する機能は、ヒヒの動脈−静脈シャント血栓症から保護する（Gruberら著, Blood 2003, 102, 953-955）。第ＸＩａ因子の小分子インヒビターについての抗血栓性効果における証拠はまた、公開された米国特許出願US20040180855A1に開示されている。そのことと合わせると、これらの研究は、標的化第ＸＩ因子が血栓性疾患および血栓塞栓性疾患についての性向を低下することを示唆する。
遺伝的な証拠は、第ＸＩ因子が正常なホメオスタシスを要しないことを示しており、このことは、競合的な抗血栓性機構と比較して第ＸＩ因子の機構の優れた安全性プロファイルを暗示している。血友病Ａ（第ＶＩＩＩ因子欠損症）または血友病Ｂ（第ＩＸ因子欠損症）と対比して、第ＸＩ因子欠損症（血友病Ｃ）を引き起こす第ＸＩ因子遺伝子の突然変異は、術後または外傷後を主に特徴とする弱から中程度の出血素因のみを生じるが、まれに同時出血を生じる。術後の出血は、内因性繊維素溶解性活性の高濃度を有する組織（例えば、口腔および泌尿生殖器システム）中で主として生じる。該症例の大部分は、いずれの前出血病歴を伴わないＡＰＴＴ（内因性システム）の術前延長によって偶然に同定されている。
抗凝固療法としての第ＸＩａ因子の阻害における安全性の増大は更に、第ＸＩ因子ノックアウトマウス（これは、検出可能な第ＸＩ因子タンパク質を有しない）が正常な発生を受けそして正常な寿命を有するという事実によって支持される。同時出血についての証拠は全く記載されていない。該ＡＰＴＴ（内因性システム）は、遺伝子用量依存性の様式で延長される。興味深いことに、該凝固システムの重度の刺激（尾切除）の後でさえも、出血時間は野生型およびヘテロ接合体同腹仔の仲間と比較して有意に延長されない（Gailani, D.著, Frontiers in Bioscience 2001, 6, 201-207; Gailani, D.ら著, Blood Coagulation and Fibrinolysis 1997, 8, 134-144）。そのことと合わせると、これらの観察は、高レベルの第ＸＩａ因子の阻害が十分に許容されることを示唆する。このことは、他の凝固因子を伴う遺伝子ターゲティング実験と対照を成す。
第ＸＩ因子のインビボ活性化は、Ｃ１インヒビターまたはアルファ１アンチトリプシンのいずれかとの複合体形成によって測定することができる。急性心筋梗塞（ＡＭＩ）を有する５０患者の研究において、該患者の約２５％が複合体ＥＬＩＳＡの正常範囲の上限を超える値を有した。この研究は、ＡＭＩを有する患者の亜集団において少なくとも、第ＸＩ因子活性化はトロンビン生成に寄与することの証拠として見ることができる（Minnema, M. C.ら著, Arterioscler, Thromb. Vasc. Biol., 2000, 20, 2489-2493）。第２の研究は、アルファ１アンチトリプシンとの複合体における冠動脈硬化症の程度と第ＸＩａ因子との間の正の相関を確立している（Murakami, Tら著, Arterioscler, Thromb Vasc Biol 1995, 15, 1107-1113）。別の研究において、患者における９０パーセンタイルを越える第ＸＩ因子レベルは、静脈血栓症に対する危険率の２．２倍の増大と関連している（Meijers, J. C.ら著, N. Eng. J. Med. 2000, 342, 696-701）。
血漿カリクレインはトリプシン様セリンプロテアーゼのチモーゲンであり、そしてこれは血漿中に３５〜５０μｇ／ｍＬで存在する。該遺伝子構造は、第ＸＩ因子の構造と同じである。結局、血漿カリクレインのアミノ酸配列は第ＸＩ因子との５８％相同性を有する。内部Ｉ３８９〜Ｒ３９０での第ＸＩＩａ因子によるタンパク質分解性活性化により、重鎖（３７１アミノ酸）および軽鎖（２４８アミノ酸）を与える。血漿カリクレインの活性部位は該軽鎖に含まれる。血漿カリクレインの軽鎖は、プロテアーゼインヒビター（例えば、アルファ２マクログロブリンおよびＣ１−インヒビターを含む）と反応する。興味深いことに、ヘパリンは、高分子量キニノーゲン（ＨＭＷＫ）の存在下で、抗トロンビンＩＩＩによる血漿カリクレインの阻害を有意に加速する。血液中では、血漿カリクレインの大部分がＨＭＷＫとの複合体中で循環する。血漿カリクレインはＨＭＷＫを切断して、ブラジキニンを放出する。ブラジキニンの放出により、血管透過性および血管拡張作用の増大を生じる（総説としては、Coleman, R.著, Contact Activation Pathway, 103-122頁 in Hemostasis and Thrombosis, Lippincott Williams & Wilkins 2001; Schmaier A. H.著, Contact Activation, 105-128頁 in Thrombosis and Hemorrhage, 1998）。
第ＸＩａ因子を阻害すると報告されているタンパク質またはペプチドは、ＷＯ ０１／２７０７９中に開示されている。しかしながら、医薬を製造する際に小有機分子を使用するのには利点があり、例えば小化合物は一般的に、大きいタンパク質またはペプチドと比較して薬物の送達を助けるための製剤を製造した際に良好な経口バイオアベイラビリティーおよび適合性を有する。第ＸＩａ因子の小分子インヒビターは、米国特許出願公報、例えばUS20040235847A1、US20040220206A1、US20050228000A1、US20060009455A1、およびUS20050282805A1中に開示されている。
加えて、公知のセリンプロテアーゼインヒビターと比較して薬物学的な特性が改善された新規な化合物を発見することもまた所望される。例えば、第ＸＩａ因子阻害活性および他のセリンプロテアーゼに対する第ＸＩａ因子の選択性が改善された新規な化合物を発見することが好ましい。また、血漿カリクレイン阻害活性および他のセリンプロテアーゼに対する血漿カリクレインの選択性が改善された新規な化合物を発見することが好ましい。以下のカテゴリー（これは、例として示すが、これらに限定することを意図しない）の１個以上において有利で且つ改善された特性を有する化合物を発見することもまた所望されそして好ましい。該カテゴリーは、（ａ）経口バイオアベイラビリティーを含めた薬物動態学的な性質；（ｂ）医薬的な性質；（ｃ）投与量の要件；（ｄ）血液濃度の最高最低間特性を低下する因子；（ｅ）受容体での活性薬物の濃度を増大する因子；（ｆ）臨床的な薬物−薬物相互作用の傾向を低下する因子；（ｇ）有害な副作用の可能性を低下する因子；および、（ｈ）製造コストまたは製造の実現可能性を改善する因子。
（発明の概要）
本発明は、セリンプロテアーゼ酵素、特に第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインの選択的インヒビターとして有用である、新規なアリールプロピオンアミド、アリールアクリルアミド、アリールプロピンアミド、もしくはアリールメチルウレア化合物およびそれらのアナログ、またはそれらの立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
本発明は、セリンプロテアーゼ酵素、特に第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインの選択的インヒビターとして有用である、新規なアリールプロピオンアミド、アリールアクリルアミド、アリールプロピンアミド、もしくはアリールメチルウレア化合物およびそれらのアナログ、またはそれらの立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
本発明はまた、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを製造するための方法および中間体をも提供する。
本発明はまた、医薬的に許容し得る担体および少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含有する医薬組成物をも提供する。
本発明はまた、処置が必要な宿主に、治療学的に有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、凝固カスケードおよび／または接触活性化システムの変調のための方法をも提供する。
本発明はまた、処置が必要な宿主に、治療学的に有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、血栓塞栓性疾患を処置するための方法をも提供する。
本発明はまた、処置が必要な宿主に、治療学的に有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、炎症性疾患を処置するための方法をも提供する。
本発明はまた、療法において使用するための本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグをも提供する。
本発明はまた、血栓性疾患または血栓塞栓性疾患の処置のための医薬の製造における、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用をも提供する。
本発明はまた、炎症性疾患の処置のための医薬の製造における、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用をも提供する。
本発明のこれらおよび他の特徴は、開示が続くにつれて、拡張された形式で記載されるであろう。
（詳細な記載）
第１態様において、本発明は、とりわけ、式（Ｉ）：
［式中、
Ａは、０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換されたＣ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する５−〜１２−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換される）であり、但し、Ａが１個以上の窒素原子を含有するヘテロ環である場合には、Ａは該Ａ環上の該窒素原子のいずれかによってＬ１と結合せず；
Ｌ１は、−ＣＨ(Ｒ５)ＣＨ２−、−ＣＨ(ＮＲ７Ｒ８)ＣＨ２−、−Ｃ(Ｒ５)＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＲ５Ｒ６ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ１０−、または−ＮＨＮＨ−であり、但し、Ｌ１が−ＣＨ２Ｏ−である場合には、Ａは無置換フェニル以外であり；
Ｍは、
であり；
Ｒ１は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−(ＣＨ２)ｒＯＲａ、−(ＣＨ２)ｒＳＲａ、ＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(＝ＮＲ８)ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、または０〜１個のＲ１ａで置換されたＣ１〜６アルキルであって；
Ｒ１ａは、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、または−(ＣＦ２)ｒＣＦ３であり；そして、
Ｒ２は各々独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲａ、−(ＣＨ２)ｒＳＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲａ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ７Ｒ８、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜１個のＲ２ａで置換されたＣ１〜６アルキル、場合により０〜２個のＲ２ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−３〜７員炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜２個のＲ２ｂで置換される）であるか、あるいは、
Ｒ１基およびＲ２基が隣接原子上の置換基である場合には、それらはそれらが結合する原子と一緒に合わさって、炭素原子および０〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有しそして０〜２個のＲｇで置換された５−〜７−員の炭素環またはヘテロ環を形成し得て；
Ｒ２ａは、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、または−(ＣＦ２)ｒＣＦ３であり；
Ｒ２ｂは各々独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−(ＣＨ２)ｒＯＲａ、−(ＣＨ２)ｒＳＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ７Ｒ８、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲａ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、Ｃ１〜４アルキル、または−(ＣＦ２)ｒＣＦ３であり；
Ｒ３は各々独立して、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１２−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換される）であり；
Ｒ３ａは各々独立して、＝Ｏ、＝ＮＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−(ＣＨ２)ｒＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲ３ｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲ３ｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲ３ｂ、−Ｃ(Ｏ)Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２ＮＨＲ３ｂ、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３ｃ、−ＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒ３ｃ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３ｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８ＣＯ２Ｒ３ｃ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲ３ｃ、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３ｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３ｃ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒ３ｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２Ｒ３ｃ、−ＣＯＮＨＯＲ３ｂ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルオキシ−、Ｒ３ｅによって置換されたＣ１〜６アルキル、Ｒ３ｅによって置換されたＣ２〜６アルケニル、Ｒ３ｅによって置換されたＣ１〜６アルキニル、０〜１個のＲ３ｄによって置換されたＣ３〜６シクロアルキル、０〜３個のＲ３ｄによって置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ６〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜３個のＲ３ｄで置換される）であるか；あるいは、
２個のＲ３ａ基が隣接原子上で置換されている場合には、それらはそれらが結合する原子と一緒になって合わさって、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜２個のＲ３ｄで置換される）を形成し得て；
Ｒ３ｂは各々独立して、Ｈ、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２〜６アルキニル、０〜３個のＲ３ｄで置換された(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜３個のＲ３ｄで置換される）であり；
Ｒ３ｃは各々独立して、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２〜６アルキニル、０〜３個のＲ３ｄで置換された(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜３個のＲ３ｄで置換される）であり；
Ｒ３ｄは各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＮＲ７Ｒ８、−(ＣＨ２)ｒＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＦ２)ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜６アルキニル、０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜３個のＲｄで置換される）であり；
Ｒ３ｅは各々独立して、Ｈ、−(ＣＨ２)ｒＯＲａ、Ｆ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＦ２)ｒＣＦ３、０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜３個のＲｄで置換される）であり；
Ｒ４は各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲａ、−(ＣＨ２)ｒＳＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲａ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｃ(Ｏ)２Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、または０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４ａは各々独立して、Ｈ、Ｆ、＝Ｏ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、または−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃであり；
Ｒ５は各々独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、−(ＣＨ２)ｒＯＲａ、＝Ｏ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ７Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−(ＣＨ２)ｒＣＯ２Ｒａ、−(ＣＨ２)ｒＣＯＮＲ８Ｒ９、またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ６は各々独立して、Ｈ、Ｆ、またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ７は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３〜１０炭素環、−(ＣＨ２)ｎ−(５−〜１０−員ヘテロアリール)、−Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−ＣＨＯ、−Ｃ(Ｏ)２Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、−ＣＯＮＲ８Ｒｃ、−ＯＣＯＮＨＲｃ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１〜４アルキル)ＯＣ(Ｏ)−(Ｃ１〜４アルキル)、または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１〜４アルキル)ＯＣ(Ｏ)−(Ｃ６〜１０アリール) であって、該アルキル、炭素環、ヘテロアリール、およびアリールは０〜２個のＲｆで置換され、該ヘテロアリールは炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有し；
Ｒ８は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−フェニル、または−(ＣＨ２)ｎ−炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する５−〜１０−員ヘテロ環であって、該アルキル、フェニルおよびヘテロ環は場合により０〜２個のＲｆで置換されるか；あるいは、
Ｒ７およびＲ８が同一の窒素原子と結合する場合に組み合わさって、炭素原子および０〜３個の更なるＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜２個のＲｆで置換される）を形成し；
Ｒ８ａは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであって；
Ｒ９は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−(ＣＨ２)ｎ−フェニルであって、該アルキルおよびフェニルは場合により０〜２個のＲｆで置換されるか；あるいは、
Ｒ８およびＲ９が同一の窒素原子と結合する場合に組み合わさって、炭素原子および０〜２個の更なるＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する５−〜１２−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜２個のＲｄで置換される）を形成し；
Ｒ１０は各々独立して、Ｈまたは０〜３個のＲ１０ａで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１０ａは各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、または−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃであり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、０〜３個のＲ１１ｃで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜３個のＲ１１ａで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜３個のＲ１１ａで置換されたＣ２〜６アルキニル、０〜３個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜３個のＲ１１ｂで置換される）であり；
Ｒ１１ａは各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲ８ＣＨＯ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルオキシ、０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環であり；
Ｒ１１ｂは各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)２Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルオキシ−、０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環であるか；あるいは、
２個のＲ１１ｂ基が隣接原子上の置換基である場合には、それらはそれらが結合する原子と一緒になって、炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有しそして０〜２個のＲｇで置換された５−〜７−員ヘテロ環を形成し；
Ｒ１１ｃは各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲ８ＣＨＯ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルオキシ−、０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員であり；
Ｒａは各々独立して、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ６〜１０アリール、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環（該シクロアルキル基、アリール基、またはヘテロ環基は場合により０〜２個のＲｆで置換される）であり；
Ｒｂは各々独立して、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、０〜２個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環であり；
Ｒｃは各々独立して、ＣＦ３、０〜２個のＲｆで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲｆで置換されたＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５−〜１０−員ヘテロアリール、(Ｃ６〜１０アリール)−Ｃ１〜４アルキル、または(５−〜１０−員ヘテロアリール)−Ｃ１〜４アルキル（該アリールは０〜３個のＲｆで置換され、そして該ヘテロアリールは炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子をを含有しそして０〜３個のＲｆで置換される）であり；
Ｒｄは各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、−(ＣＦ２)ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜６アルケニル、または０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜６アルキニルであり；
Ｒｅは各々独立して、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、または−(ＣＦ２)ｒＣＦ３であり；
Ｒｆは各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｇ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲｇＲｇ、−Ｃ(Ｏ)Ｒｇ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲｇ、−ＮＲｇＣ(Ｏ)Ｒｇ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｇＲｇ、−ＳＯ２ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＳＯ２ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲｇＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲｇＳＯ２-フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、−(ＣＦ２)ｒＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−(ＣＨ２)ｎ−フェニル、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｎ−５−〜１０−員ヘテロ環であり；
Ｒｇは各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−(ＣＨ２)ｎ−フェニルであり；
各ｎは、０、１、２、３、または４から選ばれ；
各ｐは、０、１、２、３、または４から選ばれ；そして、
各ｒは、０、１、２、３、または４から選ばれ；
但し、Ｍがイミダゾール環であり、Ｌ１は−Ｃ(Ｒ５Ｒ６)ＮＨ−または−ＣＨ２Ｏ−であり、そしてＲ３が無置換フェニルである場合には、Ｒ１１は−ＣＨ２−(３−インドリル)以外であり；
Ｍがイミダゾール環であり、Ｌ１は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ａがハロゲン置換フェニルであり、そしてＲ１１が−ＣＨ２−(ピリジル)である場合には、Ｒ３ａは場合により置換されたモルホリル以外である］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物、を提供する。
第１態様において、本発明は、とりわけ、式（Ｉ）：
Ａは、０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換されたＣ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する５−〜１２−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換される）であり、但し、Ａが１個以上の窒素原子を含有するヘテロ環である場合には、Ａは該Ａ環上の該窒素原子のいずれかによってＬ１と結合せず；
Ｌ１は、−ＣＨ(Ｒ５)ＣＨ２−、−ＣＨ(ＮＲ７Ｒ８)ＣＨ２−、−Ｃ(Ｒ５)＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＲ５Ｒ６ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ１０−、または−ＮＨＮＨ−であり、但し、Ｌ１が−ＣＨ２Ｏ−である場合には、Ａは無置換フェニル以外であり；
Ｍは、
Ｒ１は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−(ＣＨ２)ｒＯＲａ、−(ＣＨ２)ｒＳＲａ、ＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(＝ＮＲ８)ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、または０〜１個のＲ１ａで置換されたＣ１〜６アルキルであって；
Ｒ１ａは、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、または−(ＣＦ２)ｒＣＦ３であり；そして、
Ｒ２は各々独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲａ、−(ＣＨ２)ｒＳＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲａ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ７Ｒ８、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜１個のＲ２ａで置換されたＣ１〜６アルキル、場合により０〜２個のＲ２ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−３〜７員炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜２個のＲ２ｂで置換される）であるか、あるいは、
Ｒ１基およびＲ２基が隣接原子上の置換基である場合には、それらはそれらが結合する原子と一緒に合わさって、炭素原子および０〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有しそして０〜２個のＲｇで置換された５−〜７−員の炭素環またはヘテロ環を形成し得て；
Ｒ２ａは、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、または−(ＣＦ２)ｒＣＦ３であり；
Ｒ２ｂは各々独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−(ＣＨ２)ｒＯＲａ、−(ＣＨ２)ｒＳＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ７Ｒ８、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲａ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、Ｃ１〜４アルキル、または−(ＣＦ２)ｒＣＦ３であり；
Ｒ３は各々独立して、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１２−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換される）であり；
Ｒ３ａは各々独立して、＝Ｏ、＝ＮＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−(ＣＨ２)ｒＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲ３ｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲ３ｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲ３ｂ、−Ｃ(Ｏ)Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２ＮＨＲ３ｂ、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３ｃ、−ＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒ３ｃ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３ｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８ＣＯ２Ｒ３ｃ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲ３ｃ、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３ｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３ｃ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒ３ｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２Ｒ３ｃ、−ＣＯＮＨＯＲ３ｂ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルオキシ−、Ｒ３ｅによって置換されたＣ１〜６アルキル、Ｒ３ｅによって置換されたＣ２〜６アルケニル、Ｒ３ｅによって置換されたＣ１〜６アルキニル、０〜１個のＲ３ｄによって置換されたＣ３〜６シクロアルキル、０〜３個のＲ３ｄによって置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ６〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜３個のＲ３ｄで置換される）であるか；あるいは、
２個のＲ３ａ基が隣接原子上で置換されている場合には、それらはそれらが結合する原子と一緒になって合わさって、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜２個のＲ３ｄで置換される）を形成し得て；
Ｒ３ｂは各々独立して、Ｈ、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２〜６アルキニル、０〜３個のＲ３ｄで置換された(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜３個のＲ３ｄで置換される）であり；
Ｒ３ｃは各々独立して、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２〜６アルキニル、０〜３個のＲ３ｄで置換された(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜３個のＲ３ｄで置換される）であり；
Ｒ３ｄは各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＮＲ７Ｒ８、−(ＣＨ２)ｒＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＦ２)ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜６アルキニル、０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜３個のＲｄで置換される）であり；
Ｒ３ｅは各々独立して、Ｈ、−(ＣＨ２)ｒＯＲａ、Ｆ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＦ２)ｒＣＦ３、０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜３個のＲｄで置換される）であり；
Ｒ４は各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲａ、−(ＣＨ２)ｒＳＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲａ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｃ(Ｏ)２Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、または０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４ａは各々独立して、Ｈ、Ｆ、＝Ｏ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、または−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃであり；
Ｒ５は各々独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、−(ＣＨ２)ｒＯＲａ、＝Ｏ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ７Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−(ＣＨ２)ｒＣＯ２Ｒａ、−(ＣＨ２)ｒＣＯＮＲ８Ｒ９、またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ６は各々独立して、Ｈ、Ｆ、またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ７は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３〜１０炭素環、−(ＣＨ２)ｎ−(５−〜１０−員ヘテロアリール)、−Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−ＣＨＯ、−Ｃ(Ｏ)２Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、−ＣＯＮＲ８Ｒｃ、−ＯＣＯＮＨＲｃ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１〜４アルキル)ＯＣ(Ｏ)−(Ｃ１〜４アルキル)、または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１〜４アルキル)ＯＣ(Ｏ)−(Ｃ６〜１０アリール) であって、該アルキル、炭素環、ヘテロアリール、およびアリールは０〜２個のＲｆで置換され、該ヘテロアリールは炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有し；
Ｒ８は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−フェニル、または−(ＣＨ２)ｎ−炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する５−〜１０−員ヘテロ環であって、該アルキル、フェニルおよびヘテロ環は場合により０〜２個のＲｆで置換されるか；あるいは、
Ｒ７およびＲ８が同一の窒素原子と結合する場合に組み合わさって、炭素原子および０〜３個の更なるＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜２個のＲｆで置換される）を形成し；
Ｒ８ａは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであって；
Ｒ９は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−(ＣＨ２)ｎ−フェニルであって、該アルキルおよびフェニルは場合により０〜２個のＲｆで置換されるか；あるいは、
Ｒ８およびＲ９が同一の窒素原子と結合する場合に組み合わさって、炭素原子および０〜２個の更なるＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する５−〜１２−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜２個のＲｄで置換される）を形成し；
Ｒ１０は各々独立して、Ｈまたは０〜３個のＲ１０ａで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１０ａは各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、または−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃであり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、０〜３個のＲ１１ｃで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜３個のＲ１１ａで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜３個のＲ１１ａで置換されたＣ２〜６アルキニル、０〜３個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜３個のＲ１１ｂで置換される）であり；
Ｒ１１ａは各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲ８ＣＨＯ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルオキシ、０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環であり；
Ｒ１１ｂは各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)２Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルオキシ−、０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環であるか；あるいは、
２個のＲ１１ｂ基が隣接原子上の置換基である場合には、それらはそれらが結合する原子と一緒になって、炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有しそして０〜２個のＲｇで置換された５−〜７−員ヘテロ環を形成し；
Ｒ１１ｃは各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲ８ＣＨＯ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルオキシ−、０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員であり；
Ｒａは各々独立して、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ６〜１０アリール、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環（該シクロアルキル基、アリール基、またはヘテロ環基は場合により０〜２個のＲｆで置換される）であり；
Ｒｂは各々独立して、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、０〜２個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環であり；
Ｒｃは各々独立して、ＣＦ３、０〜２個のＲｆで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲｆで置換されたＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５−〜１０−員ヘテロアリール、(Ｃ６〜１０アリール)−Ｃ１〜４アルキル、または(５−〜１０−員ヘテロアリール)−Ｃ１〜４アルキル（該アリールは０〜３個のＲｆで置換され、そして該ヘテロアリールは炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子をを含有しそして０〜３個のＲｆで置換される）であり；
Ｒｄは各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、−(ＣＦ２)ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜６アルケニル、または０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜６アルキニルであり；
Ｒｅは各々独立して、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、または−(ＣＦ２)ｒＣＦ３であり；
Ｒｆは各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｇ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲｇＲｇ、−Ｃ(Ｏ)Ｒｇ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲｇ、−ＮＲｇＣ(Ｏ)Ｒｇ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｇＲｇ、−ＳＯ２ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＳＯ２ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲｇＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲｇＳＯ２-フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、−(ＣＦ２)ｒＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−(ＣＨ２)ｎ−フェニル、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｎ−５−〜１０−員ヘテロ環であり；
Ｒｇは各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−(ＣＨ２)ｎ−フェニルであり；
各ｎは、０、１、２、３、または４から選ばれ；
各ｐは、０、１、２、３、または４から選ばれ；そして、
各ｒは、０、１、２、３、または４から選ばれ；
但し、Ｍがイミダゾール環であり、Ｌ１は−Ｃ(Ｒ５Ｒ６)ＮＨ−または−ＣＨ２Ｏ−であり、そしてＲ３が無置換フェニルである場合には、Ｒ１１は−ＣＨ２−(３−インドリル)以外であり；
Ｍがイミダゾール環であり、Ｌ１は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ａがハロゲン置換フェニルであり、そしてＲ１１が−ＣＨ２−(ピリジル)である場合には、Ｒ３ａは場合により置換されたモルホリル以外である］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物、を提供する。
第２態様において、本発明は、
Ｒ３は各々独立して、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換されたフェニル、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換されたナフチル、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１２−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換される）であり；
Ｒ４は各々独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＨ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲａ、ＯＲａ、ＳＲａ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＲ７Ｒ８、−(ＣＨ２)ｒＮＨ２、−ＮＲ８(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、または−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃであり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、０〜２個のＲ１１ｃで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ２〜６アルキニル、０〜３個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜３個のＲ１１ｂで置換される）である、
式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ（これらは第１態様の範囲内にある）を含む。
Ｒ３は各々独立して、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換されたフェニル、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換されたナフチル、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１２−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換される）であり；
Ｒ４は各々独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＨ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲａ、ＯＲａ、ＳＲａ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＲ７Ｒ８、−(ＣＨ２)ｒＮＨ２、−ＮＲ８(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、または−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃであり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、０〜２個のＲ１１ｃで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ２〜６アルキニル、０〜３個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜３個のＲ１１ｂで置換される）である、
式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ（これらは第１態様の範囲内にある）を含む。
第３態様において、本発明は、
Ｒ１は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＨ３、Ｅｔ、ＮＨ２、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、または−ＳＯ２ＮＨ２であって；
Ｒ２は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲａ、−(ＣＨ２)ｒＳＲａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜１個のＲ２ａで置換されたＣ１〜６アルキル、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する５〜７員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜２個のＲ２ｂで置換される）であるか；あるいは、
Ｒ１基およびＲ２基が隣接原子上の置換基である場合には、それらはそれらが結合する原子と一緒なって、炭素原子および０〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有しそして０〜２個のＲｇで置換される５−〜７−員炭素環またはヘテロ環を形成し得て；
Ｒ３は各々独立して、０〜２個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換されたフェニル、０〜２個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換されたナフチル、０〜２個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、または０〜２個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された５−〜１２−員ヘテロ環（該ヘテロ環は、チオフェン、フラン、チアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、インドール、２−オキシインドール、イソインドリン、インダゾール、７−アザインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾオキサゾール、キナゾリン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、ジヒドロフタラジン、ジヒドロイソキノリン、ジヒドロキノリン、ジヒドロキノリノン、ジヒドロインドール、ジヒドロベンズイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロキナゾリン、ジヒドロキノキサリン、ベンゾチアジン、ベンゾオキサジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロアザベンゾシクロヘプテン、またはテトラヒドロキノリンから選ばれる）であり；
Ｒ３ａは各々独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、−ＯＣ(Ｏ)(ｔ−Ｂｕ)、−ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＦ３、ＣＯＭｅ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣＯ２Ｅｔ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ２(ｉ−Ｐｒ)、−ＮＨＣＯ２(ｉ−Ｂｕ)、−ＮＨＣＯ２(ｔ−Ｂｕ)、−ＮＨＣＯ２Ｂｎ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−テトラヒドロフラン−２−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(Ｍｅ)ＯＭｅ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２−モルホリノ、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ２−ピリジン−４−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−ピリジン−４−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−ピリジン−３−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−ピリジン−２−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−(ピペリジン−４−イル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ピリジン−４−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２−ピリジン−４−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２−モルホリノ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＭｅ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｍｅ)２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、４−[(１−カルバモイル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＭｅ、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮ(Ｍｅ)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＯ(Ｎ−モルホリノ)、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２(Ｎ−モルホリノ)、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル、ピリミジン−５−イル、Ｎ−モルホリノ、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜６−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜１個のＲ３ｄで置換される）であり；
Ｒ４は各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＭｅ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｍｅ)２、または−ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；そして、
Ｒ１１は、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、０〜２個のＲ１１ｃで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜７シクロアルキル,０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−インダニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−インデニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−フェニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ナフチル、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜２個のＲ１１ｂで置換される）である、
式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ（これらは第１態様の範囲内にある）を含む。
Ｒ１は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＨ３、Ｅｔ、ＮＨ２、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、または−ＳＯ２ＮＨ２であって；
Ｒ２は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲａ、−(ＣＨ２)ｒＳＲａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜１個のＲ２ａで置換されたＣ１〜６アルキル、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する５〜７員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜２個のＲ２ｂで置換される）であるか；あるいは、
Ｒ１基およびＲ２基が隣接原子上の置換基である場合には、それらはそれらが結合する原子と一緒なって、炭素原子および０〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有しそして０〜２個のＲｇで置換される５−〜７−員炭素環またはヘテロ環を形成し得て；
Ｒ３は各々独立して、０〜２個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換されたフェニル、０〜２個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換されたナフチル、０〜２個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、または０〜２個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された５−〜１２−員ヘテロ環（該ヘテロ環は、チオフェン、フラン、チアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、インドール、２−オキシインドール、イソインドリン、インダゾール、７−アザインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾオキサゾール、キナゾリン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、ジヒドロフタラジン、ジヒドロイソキノリン、ジヒドロキノリン、ジヒドロキノリノン、ジヒドロインドール、ジヒドロベンズイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロキナゾリン、ジヒドロキノキサリン、ベンゾチアジン、ベンゾオキサジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロアザベンゾシクロヘプテン、またはテトラヒドロキノリンから選ばれる）であり；
Ｒ３ａは各々独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、−ＯＣ(Ｏ)(ｔ−Ｂｕ)、−ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＦ３、ＣＯＭｅ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣＯ２Ｅｔ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ２(ｉ−Ｐｒ)、−ＮＨＣＯ２(ｉ−Ｂｕ)、−ＮＨＣＯ２(ｔ−Ｂｕ)、−ＮＨＣＯ２Ｂｎ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−テトラヒドロフラン−２−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(Ｍｅ)ＯＭｅ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２−モルホリノ、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ２−ピリジン−４−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−ピリジン−４−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−ピリジン−３−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−ピリジン−２−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−(ピペリジン−４−イル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ピリジン−４−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２−ピリジン−４−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２−モルホリノ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＭｅ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｍｅ)２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、４−[(１−カルバモイル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＭｅ、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮ(Ｍｅ)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＯ(Ｎ−モルホリノ)、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２(Ｎ−モルホリノ)、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル、ピリミジン−５−イル、Ｎ−モルホリノ、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜６−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜１個のＲ３ｄで置換される）であり；
Ｒ４は各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＭｅ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｍｅ)２、または−ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；そして、
Ｒ１１は、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、０〜２個のＲ１１ｃで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜７シクロアルキル,０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−インダニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−インデニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−フェニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ナフチル、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜２個のＲ１１ｂで置換される）である、
式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ（これらは第１態様の範囲内にある）を含む。
第４態様において、本発明は、
Ａは、０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換され、そしてＣ３〜７シクロアルキル、フェニル、ナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピリジル、インダゾリル、インドリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、３,４−メチレンジオキシ−フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはピラゾリルから選ばれ；
Ｌ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ２−、−ＣＨ(ＮＨＣＯＭｅ)ＣＨ２−、−ＣＨ(ＮＨＣＯＥｔ)ＣＨ２−、−ＣＨ(ＮＨＣＯ２(ｔ−Ｂｕ))ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ(Ｍｅ)＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ(ＣＨ２ＣＯ２Ｈ)ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＮＨ−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、または−ＯＣＨ２−であり；
Ｍは、
であり；
Ｒ１は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＲａ、ＯＲａ、または０〜１個のＲ１ａで置換されたＣ１〜６アルキルであって；
Ｒ２は各々独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２ＯＭｅ、-ＳＲａ、−ＣＨ２ＳＭｅ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲｃ、−ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲｃ、または０〜２個のＲ２ｂで置換されそしてピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、もしくはテトラゾリルから選ばれる５〜７員ヘテロ環であるか；あるいは、
Ｒ１基およびＲ２基が隣接原子上の置換基である場合に、それらはそれらが結合する原子と一緒になって、炭素原子および０〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する５−〜６−員ヘテロ環を形成し得て；
Ｒ３は各々独立して、０〜２個のＲ３ａで置換されたフェニル、０〜２個のＲ３ａで置換されたナフチル、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、または炭素原子および１〜２個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する５−〜１２−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜２個のＲ３ａで置換される）であり；
Ｒ３ａは各々独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、−ＯＣ(Ｏ)(ｔ−Ｂｕ)、−ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＦ３、ＣＯＭｅ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)２ＣＯ２Ｈ,−ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣＯ２Ｅｔ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ２(ｉ−Ｐｒ)、−ＮＨＣＯ２(ｉ−Ｂｕ)、−ＮＨＣＯ２(ｔ−Ｂｕ)、−ＮＨＣＯ２Ｂｎ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−テトラヒドロフラン−２−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(Ｍｅ)ＯＭｅ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２−モルホリノ、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ２−ピリジン−４−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−ピリジン−４−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−ピリジン−３−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−ピリジン−２−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−(ピペリジン−４−イル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ピリジン−４−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２−ピリジン−４−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２−モルホリノ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＭｅ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｍｅ)２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、４−[(１−カルバモイル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＭｅ、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮ(Ｍｅ)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＯ(Ｎ−モルホリノ)、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２(Ｎ−モルホリノ)、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル、ピリミジン−５−イル、Ｎ−モルホリノ、炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜６−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜１個のＲ３ｄで置換される）であるか；あるいは、
２個のＲ３ａ基が隣接原子上に位置する場合には、それらが結合する原子と一緒になって、炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜２個のＲ３ｄで置換される）を形成し得て；
Ｒ４は各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、またはＣＯ２Ｅｔであり；
Ｒ８ａは、Ｈ，Ｍｅ、またはＥｔであり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、０〜２個のＲ１１ｃで置換されたＣ１〜６アルキル、−ＣＨ２ＯＢｎ、−ＣＨ２ＳＢｎ、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜７シクロアルキル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−フェニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−インダニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−インデニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ナフチル、または０〜２個のＲ１１ｂで置換されそしてチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、もしくは２,２−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ[ｃ]チオフェニルから選ばれる−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロアリールであり；
Ｒ１１ｂは各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、Ｏ(ｉ−Ｐｒ)、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＮ、ＯＰｈ、ＯＢｎ、ＮＯ２、ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)２Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、または０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環であるか；あるいは、
２個のＲ１１ｂ基が隣接原子上の置換基である場合には、それらはそれらが結合する原子と一緒になって、炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有しそして０〜２個のＲｇで置換された５−〜７−員ヘテロ環を形成し得る、
式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
Ａは、０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換され、そしてＣ３〜７シクロアルキル、フェニル、ナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピリジル、インダゾリル、インドリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、３,４−メチレンジオキシ−フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはピラゾリルから選ばれ；
Ｌ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ２−、−ＣＨ(ＮＨＣＯＭｅ)ＣＨ２−、−ＣＨ(ＮＨＣＯＥｔ)ＣＨ２−、−ＣＨ(ＮＨＣＯ２(ｔ−Ｂｕ))ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ(Ｍｅ)＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ(ＣＨ２ＣＯ２Ｈ)ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＮＨ−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、または−ＯＣＨ２−であり；
Ｍは、
Ｒ１は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＲａ、ＯＲａ、または０〜１個のＲ１ａで置換されたＣ１〜６アルキルであって；
Ｒ２は各々独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２ＯＭｅ、-ＳＲａ、−ＣＨ２ＳＭｅ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲｃ、−ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲｃ、または０〜２個のＲ２ｂで置換されそしてピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、もしくはテトラゾリルから選ばれる５〜７員ヘテロ環であるか；あるいは、
Ｒ１基およびＲ２基が隣接原子上の置換基である場合に、それらはそれらが結合する原子と一緒になって、炭素原子および０〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する５−〜６−員ヘテロ環を形成し得て；
Ｒ３は各々独立して、０〜２個のＲ３ａで置換されたフェニル、０〜２個のＲ３ａで置換されたナフチル、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、または炭素原子および１〜２個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する５−〜１２−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜２個のＲ３ａで置換される）であり；
Ｒ３ａは各々独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、−ＯＣ(Ｏ)(ｔ−Ｂｕ)、−ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＦ３、ＣＯＭｅ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)２ＣＯ２Ｈ,−ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣＯ２Ｅｔ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ２(ｉ−Ｐｒ)、−ＮＨＣＯ２(ｉ−Ｂｕ)、−ＮＨＣＯ２(ｔ−Ｂｕ)、−ＮＨＣＯ２Ｂｎ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−テトラヒドロフラン−２−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(Ｍｅ)ＯＭｅ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２−モルホリノ、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ２−ピリジン−４−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−ピリジン−４−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−ピリジン−３−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−ピリジン−２−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−(ピペリジン−４−イル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ピリジン−４−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２−ピリジン−４−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２−モルホリノ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＭｅ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｍｅ)２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、４−[(１−カルバモイル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＭｅ、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮ(Ｍｅ)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＯ(Ｎ−モルホリノ)、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２(Ｎ−モルホリノ)、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル、ピリミジン−５−イル、Ｎ−モルホリノ、炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜６−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜１個のＲ３ｄで置換される）であるか；あるいは、
２個のＲ３ａ基が隣接原子上に位置する場合には、それらが結合する原子と一緒になって、炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜２個のＲ３ｄで置換される）を形成し得て；
Ｒ４は各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、またはＣＯ２Ｅｔであり；
Ｒ８ａは、Ｈ，Ｍｅ、またはＥｔであり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、０〜２個のＲ１１ｃで置換されたＣ１〜６アルキル、−ＣＨ２ＯＢｎ、−ＣＨ２ＳＢｎ、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜７シクロアルキル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−フェニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−インダニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−インデニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ナフチル、または０〜２個のＲ１１ｂで置換されそしてチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、もしくは２,２−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ[ｃ]チオフェニルから選ばれる−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロアリールであり；
Ｒ１１ｂは各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、Ｏ(ｉ−Ｐｒ)、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＮ、ＯＰｈ、ＯＢｎ、ＮＯ２、ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)２Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、または０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環であるか；あるいは、
２個のＲ１１ｂ基が隣接原子上の置換基である場合には、それらはそれらが結合する原子と一緒になって、炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有しそして０〜２個のＲｇで置換された５−〜７−員ヘテロ環を形成し得る、
式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
第５態様において、本発明は、
Ａは、０〜２個のＲ２で置換され、そして
から選ばれ；
Ｒ２は各々独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＯＢｎ、ＳＭｅ、ＳＥｔ、Ｓ(ｎ−Ｐｒ)、ＳＢｎ、−ＣＨ２ＳＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ,−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＰｈ、−ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｅｔ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２(ｉ−Ｐｒ)、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２(ｔ−Ｂｕ)、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｂｎ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ(ＣＨ２)２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＰｈ、−ＮＨＣＯＮＨＭｅ、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ(ＣＨ２)２ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＰｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ(４−Ｃｌ−Ｐｈ)、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＢｎ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２(ｎ−Ｐｒ)、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２(ｉ−Ｐｒ)、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２(ｎ−ペンチル)、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２(４−ＮＨＣＯＭｅ−Ｐｈ)、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２(４−Ｃｌ−Ｂｎ)、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２(２−Ｃｌ−Ｐｈ)、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２(３−Ｃｌ−Ｐｈ)、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２(４−Ｃｌ−Ｐｈ)、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２(３,４−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル)、１−ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、３−カルボキシ−Ｎ−ピペリジニル、ピラゾール−１−イル、４−カルボキシ−ピラゾール−１−イル、１,２,３−トリアゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル、１,２,３−トリアゾール−２−イル、４−カルボキシ−１,２,３−トリアゾール−１−イル、４−(エトキシカルボニル)−１,２,３−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル、５−Ｍｅ−テトラゾール−１−イル、５−ＣＦ３−テトラゾール−１−イル、または−ＯＣＨ２(２−テトラヒドロフラニル)であり；
Ｒ３は各々独立して、０〜２個のＲ３ａで置換されたフェニル、０〜２個のＲ３ａで置換されたナフチル、０〜２個のＲ３ａで置換された１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、または０〜２個のＲ３ａで置換されそしてチオフェン、フラン、チアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリジノン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、インドール、２−オキシインドール、イソインドリン−１−オン、インダゾール、１Ｈ−インダゾール−３−オン、７−アザインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾオキサゾール、キナゾリン、キノリン、イソキノリン、３Ｈ−キナゾリン−４−オン、フタラジン、２Ｈ−フタラジン−１−オン、２Ｈ−３,４−ジヒドロフタラジン−１−オン、１Ｈ−キノリン−４−オン、１Ｈ−キノリン−２−オン、２Ｈ−３,４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、１,３−ジヒドロインドール−２−オン、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、１,３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン、１,４−ジヒドロ−３,１−ベンゾオキサジン−２−オン、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン、１,３−ジヒドロ−キナゾリン−２,４−ジオン、１,４−ジヒドロ−キノキサリン−２,３−ジオン、４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン、２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン、４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３−オン、１,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−２−オン、１,３,４,５−テトラヒドロ−１,３−ベンゾジアゼピン−２−オン、８,９−ジヒドロ−５Ｈ−７−オキサ−５−アザ−ベンゾシクロヘプテン−６−オン、ベンズイミダゾール−２−オン、１,３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、３Ｈ−キナゾリン−４−オン、もしくは１,２,３,４−テトラヒドロキノリンから選ばれる５−〜１２−員ヘテロ環であり；そして、
Ｒ４は各々独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、またはＣＯ２Ｅｔである、
式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
Ａは、０〜２個のＲ２で置換され、そして
Ｒ２は各々独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＯＢｎ、ＳＭｅ、ＳＥｔ、Ｓ(ｎ−Ｐｒ)、ＳＢｎ、−ＣＨ２ＳＭｅ、−ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ,−ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＰｈ、−ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｅｔ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２(ｉ−Ｐｒ)、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２(ｔ−Ｂｕ)、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｂｎ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ(ＣＨ２)２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＰｈ、−ＮＨＣＯＮＨＭｅ、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ(ＣＨ２)２ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＰｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ(４−Ｃｌ−Ｐｈ)、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＢｎ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２(ｎ−Ｐｒ)、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２(ｉ−Ｐｒ)、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２(ｎ−ペンチル)、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２(４−ＮＨＣＯＭｅ−Ｐｈ)、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２(４−Ｃｌ−Ｂｎ)、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２(２−Ｃｌ−Ｐｈ)、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２(３−Ｃｌ−Ｐｈ)、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２(４−Ｃｌ−Ｐｈ)、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２(３,４−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル)、１−ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、３−カルボキシ−Ｎ−ピペリジニル、ピラゾール−１−イル、４−カルボキシ−ピラゾール−１−イル、１,２,３−トリアゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル、１,２,３−トリアゾール−２−イル、４−カルボキシ−１,２,３−トリアゾール−１−イル、４−(エトキシカルボニル)−１,２,３−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル、５−Ｍｅ−テトラゾール−１−イル、５−ＣＦ３−テトラゾール−１−イル、または−ＯＣＨ２(２−テトラヒドロフラニル)であり；
Ｒ３は各々独立して、０〜２個のＲ３ａで置換されたフェニル、０〜２個のＲ３ａで置換されたナフチル、０〜２個のＲ３ａで置換された１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、または０〜２個のＲ３ａで置換されそしてチオフェン、フラン、チアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリジノン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、インドール、２−オキシインドール、イソインドリン−１−オン、インダゾール、１Ｈ−インダゾール−３−オン、７−アザインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾオキサゾール、キナゾリン、キノリン、イソキノリン、３Ｈ−キナゾリン−４−オン、フタラジン、２Ｈ−フタラジン−１−オン、２Ｈ−３,４−ジヒドロフタラジン−１−オン、１Ｈ−キノリン−４−オン、１Ｈ−キノリン−２−オン、２Ｈ−３,４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、１,３−ジヒドロインドール−２−オン、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、１,３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン、１,４−ジヒドロ−３,１−ベンゾオキサジン−２−オン、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン、１,３−ジヒドロ−キナゾリン−２,４−ジオン、１,４−ジヒドロ−キノキサリン−２,３−ジオン、４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン、２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン、４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３−オン、１,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−２−オン、１,３,４,５−テトラヒドロ−１,３−ベンゾジアゼピン−２−オン、８,９−ジヒドロ−５Ｈ−７−オキサ−５−アザ−ベンゾシクロヘプテン−６−オン、ベンズイミダゾール−２−オン、１,３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、３Ｈ−キナゾリン−４−オン、もしくは１,２,３,４−テトラヒドロキノリンから選ばれる５−〜１２−員ヘテロ環であり；そして、
Ｒ４は各々独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、またはＣＯ２Ｅｔである、
式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
第６態様において、本発明は、
Ａは、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、３−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−アミノメチルフェニル、４−アミノメチルフェニル、２−カルボキシ−５−クロロフェニル、２−メトキシカルボニル−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(メトキシカルボニル)−アミノ)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(エトキシカルボニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(イソプロポキシカルボニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(フェニルカルボニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(ベンゾキシカルボニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−((Ｎ−(３−プロパン酸)カルボニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(３−メチルウレイド)−５−クロロフェニル、
２−(３−エチルウレイドメチル)−５−クロロフェニル、
２−[３−(２−エトキシカルボニル−エチル)−ウレイドメチル]−５−クロロフェニル、
２−(３−フェニルウレイド)メチル)−５−クロロフェニル、
２−(３−(４−クロロフェニル)ウレイド)メチル)−５−クロロフェニル、
２−(３−ベンジルウレイド)メチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(メチルスルホニル)−アミノ)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(メチルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(エチルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(ｎ−プロピルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(イソプロピルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(ｎ−ペンチルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(フェニルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−((Ｎ−(４−メチルカルボニルアミノフェニル)スルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(４−クロロベンジルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(フェネチルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(２−クロロフェネチルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(３−クロロフェネチルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(４−クロロフェネチルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(３,４−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(３,４−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
３−カルバモイル−フェニル、２,４−ジフルオロフェニル、２,５−ジフルオロフェニル、２,５−ジクロロフェニル、３,５−ジクロロフェニル、５−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、２−メチル−５−クロロフェニル、２−メトキシ−５−クロロフェニル、２−エトキシ−５−クロロフェニル、２−ベンジルオキシ−５−クロロフェニル、２−メチルチオ−５−クロロフェニル、２−エチルチオ−５−クロロフェニル、２−プロピルチオ−５−クロロフェニルル、２−ベンジルチオ−５−クロロフェニル、２−メチルチオメチル−５−クロロフェニル、２−(２−オキソ−１−ピロリジニル)−５−クロロフェニル、３−トリフルオロメチル−２−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチル−５−クロロフェニル、５−ブロモ−２−フルオロフェニル、２−アミノ−５−クロロフェニル、２−アミノメチル−５−クロロフェニル、２−メチルスルホニル−５−クロロフェニル、２−メチルスルホンアミド−５−クロロフェニル、２−フェニルカルバモイル−５−クロロフェニル、２−(３−カルボキシ−Ｎ−ピペリジニル)−５−クロロフェニル、２,６−ジフルオロ−３−メチルフェニル、２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルフェニル、２−フルオロ−６−クロロ−３−メチルフェニル、２,６−ジフルオロ−３−クロロフェニル、２,３−ジクロロ−６−アミノフェニル、２,３−ジクロロ−６−ニトロフェニル、２−フェノキシフェニル、２−フェノキシ−５−クロロフェニル、２−(Ｎ−ピロリジニル)−５−クロロフェニル、２−(ピラゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、２−(４−カルボキシ−ピラゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、２−(１,２,３−トリアゾール−１−イル)−５−メチルフェニル、２−(１,２,３−トリアゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、２−(１,２,３−トリアゾール−２−イル)−５−クロロフェニル、２−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、
２−[(４−カルボキシ)−１,２,３−トリアゾール−１−イル]−５−メチルフェニル、
２−[(４−カルボキシ)−１,２,３−トリアゾール−１−イル]−５−クロロフェニル、
２−[(４−エトキシカルボニル)−１,２,３−トリアゾール−１−イル]−５−クロロフェニル、
２−(テトラゾール−１−イル)−５−メチルフェニル、２−(テトラゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、２−(テトラゾール−５−イル)−５−クロロフェニル、２−(５−メチルテトラゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、２−(テトラゾール−１−イル)−３−フルオロ−５−クロロフェニル、２−(テトラゾール−１−イル)−３−フルオロ−５−メチルフェニル、
２−(５−メチルテトラゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、
２−(５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、
２−(２−テトラヒドロフラニル−メトキシ)−５−クロロフェニル、
３,４−メチレンジオキシ−フェニル、シクロペンチル、２−オキソ−１−ピロリジニル、２−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、５−クロロ−３−チエニル、２,５−ジクロロ−３−チエニル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−クロロ−５−イソオキサゾリル、４−ピリジル、３−フルオロ−２−ピリジル、２(１Ｈ)−オキソ−５−クロロピリジン−１−イル、１−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾイミダゾリル、６−クロロベンズイミダゾール−４−イル、２−メチル−６−クロロベンゾチアゾール−４−イル、または２,６−ジクロロベンゾチアゾール−４−イルであり；
Ｌ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ(Ｍｅ)＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＮＨ−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、または−ＯＣＨ２−であり；
Ｒ３は各々独立して、フェニル、３−ビフェニル、４−ビフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル、４−フェノキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−(ｔ−ブトキシメチル)−フェニル、４−メチルスルホニルフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−カルボキシフェニル、４−カルボキシフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、３−カルボキシメチルフェニル、４−カルボキシメチルフェニル、４−メトキシカルボニルメチルフェニル、３−エトキシカルボニルメチルフェニル、４−エトキシカルボニルメチルフェニル、４−エトキシカルボニルエチルフェニル、３−カルバモイルフェニル、４−カルバモイルフェニル、３−アミノカルボニルメチルフェニル、４−アミノカルボニルメチルフェニル、４−メチルアミノカルボニルフェニル、４−ジメチルアミノカルボニルメチルフェニル、４−アミジノフェニル、３−メチルカルボニルアミノフェニル、４−メチルカルボニルアミノフェニル、４−メトキシカルボニルアミノフェニル、４−アミノスルホニルフェニル、３−メチルスルホニルアミノフェニル、４−メチルスルホニルアミノ、２,４−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−シアノフェニル、４−アミノ−３−カルボキシフェニル, ４−アミノ−３−メトキシカルボニルフェニル、２,４−ジクロロフェニル、３−シアノ−５−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−カルバモイルフェニル、３−カルボキシ−４−シアノフェニル、３−フェニル−４−カルバモイルフェニル、４−(２−オキソ−１−ピペリジノ)−フェニル、チアゾール−２−イル、チエン−２−イル、４−メトキシカルボニル−チアゾール−２−イル、４−カルバモイル−チアゾール−２−イル、１−ベンジル-ピラゾール−４−イル、５−フェニル−オキサゾール−２−イル、５−カルバモイル−チエン−２−イル、５−カルボキシ−チエン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、６−アミノ−ピリジン−３−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、３−アミノ−ベンゾイソキサゾール−６−イル、３−アミノ−ベンゾイソキサゾール−５−イル、インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、３−アミノ−インダゾール−５−イル、３−ヒドロキシ−インダゾール−５−イル、３−アミノ−インダゾール−６−イル、３−アミノ−１−メチル−インダゾール−６−イル、３−アミノ−４−フルオロ−インダゾール−６−イル、３−アミノ−５−フルオロ−インダゾール−６−イル、３−アミノ−７−フルオロ−インダゾール−６−イル、４−イミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン−７−イル、３−(５−テトラゾリル)−フェニル、２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン−６−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−８−イル、イソキノリン−５−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−６−イル、２,４−ジアミノキナゾリン−７−イル、４−ＮＨ２−キナゾリン−７−イル、
であり；
Ｒ４は各々独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、またはＣＯ２Ｅｔであり；そして、
Ｒ１１は、メチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ネオペンチル、シクロへキシルメチル、カルボキシメチル、ベンジルアミノカルボニルエチル、
Ｎ−フェネチルアミノカルボニルエチル、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノカルボニルエチル、
Ｎ−[(ピリジン−２−イル)メチル]アミノカルボニルエチル、
Ｎ−[(５−メチルピラジン−２−イル)メチル]アミノエチル、
Ｎ−(チアゾール−２−イルメチル)アミノカルボニルエチル、
Ｎ−(シクロプロピルメチル)アミノカルボニルメチル、
ベンジル、フェネチル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、３−カルボキシベンジル、３−カルバモイルベンジル、
３−(Ｎ−メチルカルバモイル)−ベンジル、
３−(Ｎ−エチルカルバモイル)−ベンジル、
３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル)−ベンジル、
３−テトラゾリル−ベンジル、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、２−アミノベンジル、３−アミノベンジル、２−ニトロベンジル、３−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、３−ジフルオロメトキシベンジル、２−トリフルオロメトキシベンジル、３−トリフルオロメトキシベンジル、２−フェノキシベンジル、３−フェノキシベンジル、２−ベンジルオキシベンジル、３−ベンジルオキシベンジル、４−ベンジルオキシベンジル、４−フェニルカルボニルベンジル、３−メトキシカルボニルベンジル、３−メチルカルボニルアミノベンジル、２−フェニルカルボニルアミノベンジル、２−ベンジルカルボニルアミノベンジル、３−ベンジルカルボニルアミノベンジル、
３−(ベンゾイル−メチルアミノ)−ベンジル、
３−(２−フェニルエチル)カルボニルアミノベンジル、
２−フェニルスルホニルアミノ−ベンジル、
３−フェニルスルホニルアミノ−ベンジル、
３−[Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノスルホニル]−ベンジル、
３−[ベンゼンスルホニル−メチルアミノ]−ベンジル、
３−イソブチルアミノカルボニル−ベンジル、
３−ｔ−ブチルカルボニルアミノベンジル、
３−イソペンチルアミノカルボニル−ベンジル、
３−(２−メチルフェニル)カルバモイル−ベンジル、
３−(３−メチルフェニル)カルバモイル−ベンジル、
３−(４−メチルフェニル)カルバモイル−ベンジル、
３−(４−フルオロフェニル)カルバモイル−ベンジル、
３−(１−ナフチル)カルバモイル−ベンジル、
３−ベンジルカルバモイル−ベンジル、
３−(４−クロロフェニル)メチルカルバモイルベンジル、
３−(４−メトキシフェニル)メチルカルバモイルベンジル、
３−(２−フェニルエチル)カルバモイル−ベンジル、
３−[２−(４−メトキシフェニル)エチル]カルバモイル−ベンジル、
３−[２−(２−クロロフェニル)エチル]カルバモイル−ベンジル、
３−[２−(３−クロロフェニル)エチル]カルバモイル−ベンジル、
３−[２−(４−クロロフェニル)エチル]カルバモイル−ベンジル、
３−[メチル−(ピリジン−２−イルエチル)]カルバモイル−ベンジル、
３−(３−フェニルプロピル)カルバモイル−ベンジル、
３−(エチル−メチルカルバモイル)−ベンジル、
３−(イソプロピルメチルカルバモイル)−ベンジル、
３−(イソブチルメチルカルバモイル)−ベンジル、
３−(メチルフェニル−カルバモイル)−ベンジル、
３−[(メチル−(３−メチルフェニル)−カルバモイル]−ベンジル、
３−[メチル−(４−メチルフェニル)−カルバモイル]−ベンジル、
３−(ベンジル−メチルカルバモイル)−ベンジル、
３−[(３−クロロベンジル)−メチルカルバモイル]−ベンジル、
３−[(４−クロロベンジル)−メチルカルバモイル]−ベンジル、
３−[メチル−フェネチル−カルバモイル)]−ベンジル、
３−(エチル−フェニル−カルバモイル)−ベンジル、
３−(ピペリジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−(４−フェニル−ピペリジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−[(２−メトキシエチル)−メチルカルバモイル]−ベンジル、
３−(４−メトキシ−ピペリジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−(モルホリン−４−イルカルボニル)−ベンジル、
３−(モルホリン−４−イルスルホニル)−ベンジル、
３−[(Ｎ−(２−メトキシエチル)，Ｎ−メチルアミノ)スルホニル]−ベンジル、
３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル)−ベンジル、
３−(アゼチジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−(３−メトキシ−アゼチジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−[(４−テトラヒドロピラニル)メチルカルボニル]−ベンジル、
３−[(２−ヒドロキシエチル)−メチルカルバモイル]−ベンジル、
３−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−[４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ピペリジン−１−イルカルボニル]−ベンジル、
３−(４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−[３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ピロリジン−１−イルカルボニル]−ベンジル、
２−フェニル−ベンジル、３−フェニル−ベンジル、４−フェニル−ベンジル、３−フェネチル−ベンジル、ベンジルオキシメチル、ベンジルチオメチル、１−ナフチルメチル、
２−ナフチルメチル、チアゾール−４−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、
１−ベンジル−イミダゾール−４−イルメチル、
ベンゾチアゾール−２−イルメチル、
３−[(２,６−ジメチルモルホリン−４−イルカルボニル)−ベンジル、
(ベンジルオキシカルボニル)メチル、
(１−メチルピラゾール−３−イル)メチル、
(１−メチルピラゾール−４−イル)メチル、
(１−メチルピラゾール−５−イル)メチル、
(３−メチルピラゾール−５−イル)メチル、
(１−エチルピラゾール−４−イル)メチル、
(１−ｎ−プロピルピラゾール−４−イル)メチル、
(１−イソプロピルピラゾール−４−イル)メチル、
１−エチルピラゾール−３−イルメチル、
３−ピラゾリルメチル、
(４−クロロ−３−メチル−５−ピラゾリル)メチル、
(４−クロロ−１,５−ジメチル−３−ピラゾリル)メチル、
(４−クロロ−１,３−ジメチル−５-ピラゾリル)メチル、
(４−クロロ−１−メチル−３−ピラゾリル)メチル、
[１−(４−メトキシベンジル)−ピラゾール−３−イル]メチル、
(１,５−ジメチルピラゾール−３−イル)メチル、
(１,３−ジメチルピラゾール−５−イル)メチル、
[１−(４−メトキシベンジル)−５−メチルピラゾール−３−イル]メチル、
(３−トリフルオロメチルピラゾール−５−イル)メチル、
[１−(４−メトキシベンジル)−３−トリフルオロメチルピラゾール−５−イル]メチル、
[(１−メチル−５−メトキシカルボニル)−ピラゾール−３−イル]メチル、
[(１−メチル−５−カルボキシ)−ピラゾール−３−イル]メチル、
[(１−メチル−５−カルバモイル)−ピラゾール−３−イル]メチル、
[(５−メトキシカルボニル)−ピロール−２−イル]メチル、
チアゾール−２−イルメチル、
チアゾール−４−メチル、
(２−メトキシピリジン−３−イル)メチル、
(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル、
(４−(メトキシカルボニル)−オキサゾール−２−イル)メチル、
モルホリン−４−イルカルボニルメチル、
(２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)カルボニルメチル、
Ｎ−((５−メチルピラジン−２−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、
２−ヒドロキシ−インダン−５−イルメチル、
４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、
ピペラジン−１−イルカルボニルメチル、
４−メチルカルボニルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、
ピロリジン−１−イルカルボニルメチル、
２−メトキシピロリジン−１−イルカルボニルメチル、
アジリジン−１−イルカルボニルメチル、
[３−(４−メトキシフェノキシ)−アゼチジン−１−イル]カルボニルメチル、
２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルメチル、
２−メトキシエチルアミノカルボニルメチル、
２−エトキシエチルアミノカルボニルメチル、
ビス(２−メトキシエチル)アミノカルボニルメチル、
４−ジメチルアミノピロリジン−１−イルカルボニルメチル、
(３−フェニル−ピロリジン−１−イル)カルボニルメチル、
(３,３−ジメチル−ピペリジン−１−イル)カルボニルメチル、
[２−(４−ピリジル)−ピロリジン−１−イル]カルボニルメチル、
４−クロロフェニルアミノカルボニルメチル、
３−クロロフェニルカルボニルメチル、
Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノカルボニルメチル、
シクロプロピルアミノカルボニルメチル、
シクロプロピルメチルアミノカルボニルメチル、
シクロペンチルアミノカルボニルメチル、
(トランス−２−フェニルシクロプロピル)アミノカルボニルメチル、
Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノカルボニルメチル、
Ｎ−((ピリジン−２−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、
Ｎ−((ピリジン−３−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、
Ｎ−((ピリジン−４−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、
Ｎ−((ピリジン−２−イル)エチル)−アミノカルボニルメチル、
Ｎ−((６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、
(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)カルボニルメチル、
(チオモルホリン−４−イル)カルボニルメチル、
Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル、
１Ｈ−インドール−３−イルメチル、
２,２−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ[ｃ]チオフェン−５−イルメチル、
４,４,４−トリフルオロブチル、シクロプロピルメチル、(４−ヒドロキシ)シクロへキシルメチル、４−オキソ−シクロへキシルメチル、２−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)エチル、２−アミノエチル、
(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)カルボニルメチル、
(４−アセチル−ペルヒドロ−１,４−ジアゼピン−１−イル)カルボニルメチル、
(４−(２−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエチル)−ペルヒドロ−１,４−ジアゼピン−１−イル)カルボニルメチル、
(６−オキソ−７,１０−ジアザ−トリシクロ[７.２.１.０２,７]ドデカ−２,４−ジエン−１０−イルカルボニル)メチル、
(１,４−ジアザ−ビシクロ[３.２.２]ノナン−４−カルボニル)メチル、
(５−ｔ−ブトキシカルボニル−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボニル)メチル、
(１−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２−イルカルボニル)メチル、
である、
式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ（これらは第１態様の範囲内にある）を含む。
Ａは、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、３−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−アミノメチルフェニル、４−アミノメチルフェニル、２−カルボキシ−５−クロロフェニル、２−メトキシカルボニル−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(メトキシカルボニル)−アミノ)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(エトキシカルボニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(イソプロポキシカルボニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(フェニルカルボニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(ベンゾキシカルボニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−((Ｎ−(３−プロパン酸)カルボニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(３−メチルウレイド)−５−クロロフェニル、
２−(３−エチルウレイドメチル)−５−クロロフェニル、
２−[３−(２−エトキシカルボニル−エチル)−ウレイドメチル]−５−クロロフェニル、
２−(３−フェニルウレイド)メチル)−５−クロロフェニル、
２−(３−(４−クロロフェニル)ウレイド)メチル)−５−クロロフェニル、
２−(３−ベンジルウレイド)メチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(メチルスルホニル)−アミノ)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(メチルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(エチルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(ｎ−プロピルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(イソプロピルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(ｎ−ペンチルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(フェニルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−((Ｎ−(４−メチルカルボニルアミノフェニル)スルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(４−クロロベンジルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(フェネチルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(２−クロロフェネチルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(３−クロロフェネチルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(４−クロロフェネチルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(３,４−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(３,４−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
３−カルバモイル−フェニル、２,４−ジフルオロフェニル、２,５−ジフルオロフェニル、２,５−ジクロロフェニル、３,５−ジクロロフェニル、５−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、２−メチル−５−クロロフェニル、２−メトキシ−５−クロロフェニル、２−エトキシ−５−クロロフェニル、２−ベンジルオキシ−５−クロロフェニル、２−メチルチオ−５−クロロフェニル、２−エチルチオ−５−クロロフェニル、２−プロピルチオ−５−クロロフェニルル、２−ベンジルチオ−５−クロロフェニル、２−メチルチオメチル−５−クロロフェニル、２−(２−オキソ−１−ピロリジニル)−５−クロロフェニル、３−トリフルオロメチル−２−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチル−５−クロロフェニル、５−ブロモ−２−フルオロフェニル、２−アミノ−５−クロロフェニル、２−アミノメチル−５−クロロフェニル、２−メチルスルホニル−５−クロロフェニル、２−メチルスルホンアミド−５−クロロフェニル、２−フェニルカルバモイル−５−クロロフェニル、２−(３−カルボキシ−Ｎ−ピペリジニル)−５−クロロフェニル、２,６−ジフルオロ−３−メチルフェニル、２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルフェニル、２−フルオロ−６−クロロ−３−メチルフェニル、２,６−ジフルオロ−３−クロロフェニル、２,３−ジクロロ−６−アミノフェニル、２,３−ジクロロ−６−ニトロフェニル、２−フェノキシフェニル、２−フェノキシ−５−クロロフェニル、２−(Ｎ−ピロリジニル)−５−クロロフェニル、２−(ピラゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、２−(４−カルボキシ−ピラゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、２−(１,２,３−トリアゾール−１−イル)−５−メチルフェニル、２−(１,２,３−トリアゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、２−(１,２,３−トリアゾール−２−イル)−５−クロロフェニル、２−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、
２−[(４−カルボキシ)−１,２,３−トリアゾール−１−イル]−５−メチルフェニル、
２−[(４−カルボキシ)−１,２,３−トリアゾール−１−イル]−５−クロロフェニル、
２−[(４−エトキシカルボニル)−１,２,３−トリアゾール−１−イル]−５−クロロフェニル、
２−(テトラゾール−１−イル)−５−メチルフェニル、２−(テトラゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、２−(テトラゾール−５−イル)−５−クロロフェニル、２−(５−メチルテトラゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、２−(テトラゾール−１−イル)−３−フルオロ−５−クロロフェニル、２−(テトラゾール−１−イル)−３−フルオロ−５−メチルフェニル、
２−(５−メチルテトラゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、
２−(５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、
２−(２−テトラヒドロフラニル−メトキシ)−５−クロロフェニル、
３,４−メチレンジオキシ−フェニル、シクロペンチル、２−オキソ−１−ピロリジニル、２−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、５−クロロ−３−チエニル、２,５−ジクロロ−３−チエニル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−クロロ−５−イソオキサゾリル、４−ピリジル、３−フルオロ−２−ピリジル、２(１Ｈ)−オキソ−５−クロロピリジン−１−イル、１−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾイミダゾリル、６−クロロベンズイミダゾール−４−イル、２−メチル−６−クロロベンゾチアゾール−４−イル、または２,６−ジクロロベンゾチアゾール−４−イルであり；
Ｌ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ(Ｍｅ)＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＮＨ−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、または−ＯＣＨ２−であり；
Ｒ３は各々独立して、フェニル、３−ビフェニル、４−ビフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル、４−フェノキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−(ｔ−ブトキシメチル)−フェニル、４−メチルスルホニルフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−カルボキシフェニル、４−カルボキシフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、３−カルボキシメチルフェニル、４−カルボキシメチルフェニル、４−メトキシカルボニルメチルフェニル、３−エトキシカルボニルメチルフェニル、４−エトキシカルボニルメチルフェニル、４−エトキシカルボニルエチルフェニル、３−カルバモイルフェニル、４−カルバモイルフェニル、３−アミノカルボニルメチルフェニル、４−アミノカルボニルメチルフェニル、４−メチルアミノカルボニルフェニル、４−ジメチルアミノカルボニルメチルフェニル、４−アミジノフェニル、３−メチルカルボニルアミノフェニル、４−メチルカルボニルアミノフェニル、４−メトキシカルボニルアミノフェニル、４−アミノスルホニルフェニル、３−メチルスルホニルアミノフェニル、４−メチルスルホニルアミノ、２,４−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−シアノフェニル、４−アミノ−３−カルボキシフェニル, ４−アミノ−３−メトキシカルボニルフェニル、２,４−ジクロロフェニル、３−シアノ−５−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−カルバモイルフェニル、３−カルボキシ−４−シアノフェニル、３−フェニル−４−カルバモイルフェニル、４−(２−オキソ−１−ピペリジノ)−フェニル、チアゾール−２−イル、チエン−２−イル、４−メトキシカルボニル−チアゾール−２−イル、４−カルバモイル−チアゾール−２−イル、１−ベンジル-ピラゾール−４−イル、５−フェニル−オキサゾール−２−イル、５−カルバモイル−チエン−２−イル、５−カルボキシ−チエン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、６−アミノ−ピリジン−３−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、３−アミノ−ベンゾイソキサゾール−６−イル、３−アミノ−ベンゾイソキサゾール−５−イル、インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、３−アミノ−インダゾール−５−イル、３−ヒドロキシ−インダゾール−５−イル、３−アミノ−インダゾール−６−イル、３−アミノ−１−メチル−インダゾール−６−イル、３−アミノ−４−フルオロ−インダゾール−６−イル、３−アミノ−５−フルオロ−インダゾール−６−イル、３−アミノ−７−フルオロ−インダゾール−６−イル、４−イミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン−７−イル、３−(５−テトラゾリル)−フェニル、２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン−６−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−８−イル、イソキノリン−５−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−６−イル、２,４−ジアミノキナゾリン−７−イル、４−ＮＨ２−キナゾリン−７−イル、
Ｒ４は各々独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、またはＣＯ２Ｅｔであり；そして、
Ｒ１１は、メチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ネオペンチル、シクロへキシルメチル、カルボキシメチル、ベンジルアミノカルボニルエチル、
Ｎ−フェネチルアミノカルボニルエチル、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノカルボニルエチル、
Ｎ−[(ピリジン−２−イル)メチル]アミノカルボニルエチル、
Ｎ−[(５−メチルピラジン−２−イル)メチル]アミノエチル、
Ｎ−(チアゾール−２−イルメチル)アミノカルボニルエチル、
Ｎ−(シクロプロピルメチル)アミノカルボニルメチル、
ベンジル、フェネチル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、３−カルボキシベンジル、３−カルバモイルベンジル、
３−(Ｎ−メチルカルバモイル)−ベンジル、
３−(Ｎ−エチルカルバモイル)−ベンジル、
３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル)−ベンジル、
３−テトラゾリル−ベンジル、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、２−アミノベンジル、３−アミノベンジル、２−ニトロベンジル、３−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、３−ジフルオロメトキシベンジル、２−トリフルオロメトキシベンジル、３−トリフルオロメトキシベンジル、２−フェノキシベンジル、３−フェノキシベンジル、２−ベンジルオキシベンジル、３−ベンジルオキシベンジル、４−ベンジルオキシベンジル、４−フェニルカルボニルベンジル、３−メトキシカルボニルベンジル、３−メチルカルボニルアミノベンジル、２−フェニルカルボニルアミノベンジル、２−ベンジルカルボニルアミノベンジル、３−ベンジルカルボニルアミノベンジル、
３−(ベンゾイル−メチルアミノ)−ベンジル、
３−(２−フェニルエチル)カルボニルアミノベンジル、
２−フェニルスルホニルアミノ−ベンジル、
３−フェニルスルホニルアミノ−ベンジル、
３−[Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノスルホニル]−ベンジル、
３−[ベンゼンスルホニル−メチルアミノ]−ベンジル、
３−イソブチルアミノカルボニル−ベンジル、
３−ｔ−ブチルカルボニルアミノベンジル、
３−イソペンチルアミノカルボニル−ベンジル、
３−(２−メチルフェニル)カルバモイル−ベンジル、
３−(３−メチルフェニル)カルバモイル−ベンジル、
３−(４−メチルフェニル)カルバモイル−ベンジル、
３−(４−フルオロフェニル)カルバモイル−ベンジル、
３−(１−ナフチル)カルバモイル−ベンジル、
３−ベンジルカルバモイル−ベンジル、
３−(４−クロロフェニル)メチルカルバモイルベンジル、
３−(４−メトキシフェニル)メチルカルバモイルベンジル、
３−(２−フェニルエチル)カルバモイル−ベンジル、
３−[２−(４−メトキシフェニル)エチル]カルバモイル−ベンジル、
３−[２−(２−クロロフェニル)エチル]カルバモイル−ベンジル、
３−[２−(３−クロロフェニル)エチル]カルバモイル−ベンジル、
３−[２−(４−クロロフェニル)エチル]カルバモイル−ベンジル、
３−[メチル−(ピリジン−２−イルエチル)]カルバモイル−ベンジル、
３−(３−フェニルプロピル)カルバモイル−ベンジル、
３−(エチル−メチルカルバモイル)−ベンジル、
３−(イソプロピルメチルカルバモイル)−ベンジル、
３−(イソブチルメチルカルバモイル)−ベンジル、
３−(メチルフェニル−カルバモイル)−ベンジル、
３−[(メチル−(３−メチルフェニル)−カルバモイル]−ベンジル、
３−[メチル−(４−メチルフェニル)−カルバモイル]−ベンジル、
３−(ベンジル−メチルカルバモイル)−ベンジル、
３−[(３−クロロベンジル)−メチルカルバモイル]−ベンジル、
３−[(４−クロロベンジル)−メチルカルバモイル]−ベンジル、
３−[メチル−フェネチル−カルバモイル)]−ベンジル、
３−(エチル−フェニル−カルバモイル)−ベンジル、
３−(ピペリジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−(４−フェニル−ピペリジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−[(２−メトキシエチル)−メチルカルバモイル]−ベンジル、
３−(４−メトキシ−ピペリジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−(モルホリン−４−イルカルボニル)−ベンジル、
３−(モルホリン−４−イルスルホニル)−ベンジル、
３−[(Ｎ−(２−メトキシエチル)，Ｎ−メチルアミノ)スルホニル]−ベンジル、
３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル)−ベンジル、
３−(アゼチジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−(３−メトキシ−アゼチジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−[(４−テトラヒドロピラニル)メチルカルボニル]−ベンジル、
３−[(２−ヒドロキシエチル)−メチルカルバモイル]−ベンジル、
３−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−[４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ピペリジン−１−イルカルボニル]−ベンジル、
３−(４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−[３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ピロリジン−１−イルカルボニル]−ベンジル、
２−フェニル−ベンジル、３−フェニル−ベンジル、４−フェニル−ベンジル、３−フェネチル−ベンジル、ベンジルオキシメチル、ベンジルチオメチル、１−ナフチルメチル、
２−ナフチルメチル、チアゾール−４−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、
１−ベンジル−イミダゾール−４−イルメチル、
ベンゾチアゾール−２−イルメチル、
３−[(２,６−ジメチルモルホリン−４−イルカルボニル)−ベンジル、
(ベンジルオキシカルボニル)メチル、
(１−メチルピラゾール−３−イル)メチル、
(１−メチルピラゾール−４−イル)メチル、
(１−メチルピラゾール−５−イル)メチル、
(３−メチルピラゾール−５−イル)メチル、
(１−エチルピラゾール−４−イル)メチル、
(１−ｎ−プロピルピラゾール−４−イル)メチル、
(１−イソプロピルピラゾール−４−イル)メチル、
１−エチルピラゾール−３−イルメチル、
３−ピラゾリルメチル、
(４−クロロ−３−メチル−５−ピラゾリル)メチル、
(４−クロロ−１,５−ジメチル−３−ピラゾリル)メチル、
(４−クロロ−１,３−ジメチル−５-ピラゾリル)メチル、
(４−クロロ−１−メチル−３−ピラゾリル)メチル、
[１−(４−メトキシベンジル)−ピラゾール−３−イル]メチル、
(１,５−ジメチルピラゾール−３−イル)メチル、
(１,３−ジメチルピラゾール−５−イル)メチル、
[１−(４−メトキシベンジル)−５−メチルピラゾール−３−イル]メチル、
(３−トリフルオロメチルピラゾール−５−イル)メチル、
[１−(４−メトキシベンジル)−３−トリフルオロメチルピラゾール−５−イル]メチル、
[(１−メチル−５−メトキシカルボニル)−ピラゾール−３−イル]メチル、
[(１−メチル−５−カルボキシ)−ピラゾール−３−イル]メチル、
[(１−メチル−５−カルバモイル)−ピラゾール−３−イル]メチル、
[(５−メトキシカルボニル)−ピロール−２−イル]メチル、
チアゾール−２−イルメチル、
チアゾール−４−メチル、
(２−メトキシピリジン−３−イル)メチル、
(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル、
(４−(メトキシカルボニル)−オキサゾール−２−イル)メチル、
モルホリン−４−イルカルボニルメチル、
(２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)カルボニルメチル、
Ｎ−((５−メチルピラジン−２−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、
２−ヒドロキシ−インダン−５−イルメチル、
４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、
ピペラジン−１−イルカルボニルメチル、
４−メチルカルボニルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、
ピロリジン−１−イルカルボニルメチル、
２−メトキシピロリジン−１−イルカルボニルメチル、
アジリジン−１−イルカルボニルメチル、
[３−(４−メトキシフェノキシ)−アゼチジン−１−イル]カルボニルメチル、
２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルメチル、
２−メトキシエチルアミノカルボニルメチル、
２−エトキシエチルアミノカルボニルメチル、
ビス(２−メトキシエチル)アミノカルボニルメチル、
４−ジメチルアミノピロリジン−１−イルカルボニルメチル、
(３−フェニル−ピロリジン−１−イル)カルボニルメチル、
(３,３−ジメチル−ピペリジン−１−イル)カルボニルメチル、
[２−(４−ピリジル)−ピロリジン−１−イル]カルボニルメチル、
４−クロロフェニルアミノカルボニルメチル、
３−クロロフェニルカルボニルメチル、
Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノカルボニルメチル、
シクロプロピルアミノカルボニルメチル、
シクロプロピルメチルアミノカルボニルメチル、
シクロペンチルアミノカルボニルメチル、
(トランス−２−フェニルシクロプロピル)アミノカルボニルメチル、
Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノカルボニルメチル、
Ｎ−((ピリジン−２−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、
Ｎ−((ピリジン−３−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、
Ｎ−((ピリジン−４−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、
Ｎ−((ピリジン−２−イル)エチル)−アミノカルボニルメチル、
Ｎ−((６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、
(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)カルボニルメチル、
(チオモルホリン−４−イル)カルボニルメチル、
Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル、
１Ｈ−インドール−３−イルメチル、
２,２−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ[ｃ]チオフェン−５−イルメチル、
４,４,４−トリフルオロブチル、シクロプロピルメチル、(４−ヒドロキシ)シクロへキシルメチル、４−オキソ−シクロへキシルメチル、２−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)エチル、２−アミノエチル、
(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)カルボニルメチル、
(４−アセチル−ペルヒドロ−１,４−ジアゼピン−１−イル)カルボニルメチル、
(４−(２−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエチル)−ペルヒドロ−１,４−ジアゼピン−１−イル)カルボニルメチル、
(６−オキソ−７,１０−ジアザ−トリシクロ[７.２.１.０２,７]ドデカ−２,４−ジエン−１０−イルカルボニル)メチル、
(１,４−ジアザ−ビシクロ[３.２.２]ノナン−４−カルボニル)メチル、
(５−ｔ−ブトキシカルボニル−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボニル)メチル、
(１−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２−イルカルボニル)メチル、
式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ（これらは第１態様の範囲内にある）を含む。
第７態様において、本発明は、
Ａは、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、２,５−ジクロロフェニル、５−クロロ−２−フルオロフェニル、５−ブロモ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、２−メチル−５−クロロフェニル、２−メトキシ−５−クロロフェニル、２−メチルチオ−５−クロロフェニル、２−エチルチオ−５−クロロフェニル、２−プロピルチオ−５−クロロフェニル、２−ベンジルチオ−５−クロロフェニル、２−アミノ−５−クロロフェニル、２−アミノメチル−５−クロロフェニル、２,６−ジフルオロ−３−メチルフェニル、２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルフェニル、２−フルオロ−６−クロロ−３−メチルフェニル、２,６−ジフルオロ−３−クロロフェニル、２,３−ジクロロ−６−ニトロフェニル、５−クロロ−２−チエニル、３,４−メチレンジオキシ−フェニル、２−メトキシカルボニル−５−クロロフェニル、６−クロロベンズイミダゾール−４−イル、２−(１,２,３−トリアゾール−１−イル)−５−メチルフェニル、２−(１,２,３−トリアゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、２−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、２−(１,２,３−トリアゾール−２−イル)−５−クロロフェニル、２−[(４−カルボキシ)−１,２,３−トリアゾール−１−イル]−５−クロロフェニル、２−[(４−カルボキシ)−１,２,３−トリアゾール−１−イル]−５−メチルフェニル、２−[(４−エトキシカルボニル)−１,２,３−トリアゾール−１−イル]−５−クロロフェニル、２−(テトラゾール−１−イル)−５−メチルフェニル、２−(テトラゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、２−(テトラゾール−１−イル)−３−フルオロ−５−クロロフェニル、２−(テトラゾール−１−イル)−３−フルオロ−５−メチルフェニル、または２−(５−メチルテトラゾール−１−イル)−５−クロロフェニルであり；
Ｌ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ(Ｍｅ)＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ２ＮＨ−であり；
Ｍは、
であり；
Ｒ３は各々独立して、
であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｍｅ、またはＣｌであり；そして、
Ｒ１１は、メチル、ｎ−ブチル、カルボキシメチル、シクロプロピルメチル、ベンジル、４−フルオロ−ベンジル、(ベンジルオキシカルボニル)メチル、３−カルボキシ−ベンジル、３−カルバモイル−ベンジル、３−(Ｎ−メチルカルバモイル)−ベンジル、３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル)−ベンジル、(１−メチルピラゾール−３−イル)メチル、(１−メチルピラゾール−４−イル)メチル、(１−エチルピラゾール−４−イル)メチル、(１−ｎ−プロピルピラゾール−４−イル)メチル、(１−イソプロピルピラゾール−４−イル)メチル、１−エチルピラゾール−３−イルメチル、３−ピラゾリルメチル、
１−(４−メトキシベンジル)−ピラゾール−３−イル]メチル、
(１,５−ジメチルピラゾール−３−イル)メチル、
(１,３−ジメチルピラゾール−５−イル)メチル、
[１−(４−メトキシベンジル)−５−メチルピラゾール−３−イル]メチル、
(３−トリフルオロメチルピラゾール−５−イル)メチル、
[１−(４−メトキシベンジル)−３−トリフルオロメチルピラゾール−５−イル]メチル、
(３−メチルピラゾール−５−イル)メチル、
(１−メチルピラゾール−５−イル)メチル、
(２−メトキシピリジン−３−イル)メチル、
(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル、
(４−(メトキシカルボニル)−オキサゾール−２−イル)メチル、
モルホリン−４−イルカルボニルメチル、
Ｎ−((５−メチルピラジン−２−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、
Ｎ−((ピリジン−２−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、
Ｎ−((ピリジン−３−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、
Ｎ−((ピリジン−４−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、
Ｎ−((ピリジン−２−イル)エチル)−アミノカルボニルメチル、
４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、
４−メチルカルボニルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、
ピロリジン−１−イルカルボニルメチル、
２−メトキシピロリジン−１−イルカルボニルメチル、
アジリジン−１−イルカルボニルメチル、
２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルメチル、
２−メトキシエチルアミノカルボニルメチル、
ビス(２−メトキシエチル)アミノカルボニルメチル、
４−ジメチルアミノピロリジン−１−イルカルボニルメチル、
４−クロロフェニルアミノカルボニルメチル、
３−クロロフェニルカルボニルメチル、
Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノカルボニルメチル、
シクロプロピルアミノカルボニルメチル、
シクロプロピルメチルアミノカルボニルメチル、
シクロペンチルアミノカルボニルメチル、
(トランス−２−フェニルシクロプロピル)アミノカルボニルメチル、
Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノカルボニルメチル、
１−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)カルボニルメチル、
Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル、
１Ｈ−インドール−３−イルメチル、
２,２−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ[ｃ]チオフェン−５−イルメチル、
(４−ヒドロキシ)シクロへキシルメチル、４−オキソ−シクロへキシルメチル、シクロへキシルメチル、フェネチル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、２−クロロベンジル、３−(Ｎ−エチルカルバモイル)−ベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、３−メトキシベンジル、３−ジフルオロメトキシベンジル、３−トリフルオロメトキシ−ベンジル、３−メトキシカルボニルベンジル、３−メチルカルボニルアミノベンジル、３−ベンジルカルボニルアミノベンジル、
３−(ベンゾイル−メチルアミノ)−ベンジル、
３−(２−フェニルエチル)カルボニルアミノベンジル、
２−フェニルスルホニルアミノ−ベンジル、
３−フェニルスルホニルアミノ−ベンジル、
３−[Ｎ−メチル、Ｎ−フェニルアミノスルホニル]−ベンジル、
３−(ベンゼンスルホニル−メチルアミノ)−ベンジル、
３−(２−メチルフェニル)カルバモイル−ベンジル、
３−(３−メチルフェニル)カルバモイル−ベンジル、
３−(４−メチルフェニル)カルバモイル−ベンジル、
３−(４−フルオロフェニル)カルバモイル−ベンジル、
３−(１−ナフチル)カルバモイル−ベンジル、
３−ベンジルカルバモイル−ベンジル、
３−(４−クロロフェニル)メチルカルバモイルベンジル、
３−(４−メトキシフェニル)メチルカルバモイルベンジル、
３−(２−フェニルエチル)カルバモイル−ベンジル、
３−[２−(４−メトキシフェニル)エチル]カルバモイル−ベンジル、
３−[２−(２−クロロフェニル)エチル]カルバモイル−ベンジル、
３−[２−(３−クロロフェニル)エチル]カルバモイル−ベンジル、
３−[２−(４−クロロフェニル)エチル]カルバモイル−ベンジル、
３−[メチル−(ピリジン−２−イルエチル)]カルバモイル-ベンジル、
３−(３−フェニルプロピル)カルバモイル−ベンジル、
３−(エチル−メチルカルバモイル)−ベンジル、
３−(イソプロピルメチルカルバモイル)−ベンジル、
３−(イソブチルメチルカルバモイル)−ベンジル、
３−(メチルフェニル−カルバモイル)−ベンジル、
３−[(メチル−(３−メチルフェニル)−カルバモイル]−ベンジル、
３−[メチル−(４−メチルフェニル)−カルバモイル]−ベンジル、
３−(ベンジル−メチルカルバモイル)−ベンジル、
３−[(３−クロロベンジル)−メチルカルバモイル]−ベンジル、
３−[(４−クロロベンジル)−メチルカルバモイル]−ベンジル、
３−[メチル−フェネチル−カルバモイル)]−ベンジル、
３−(エチル−フェニル−カルバモイル)−ベンジル、
３−(ピペリジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−[(２−メトキシエチル)−メチルカルバモイル]−ベンジル、
３−(４−メトキシ−ピペリジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−(モルホリン−４−イルカルボニル)−ベンジル、
３−(モルホリン−４−イルスルホニル)−ベンジル、
３−[(Ｎ−(２−メトキシエチル)、Ｎ−メチルアミノ)スルホニル]−ベンジル、
３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル)−ベンジル、
３−(アゼチジン−１−イルカルボニル)-ベンジル、
３−(３−メトキシ−アゼチジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−[(４−テトラヒドロピラニル)メチルカルボニル]−ベンジル、
３−[(２−ヒドロキシエチル)−メチルカルバモイル]−ベンジル、
３−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−[４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ピペリジン−１−イルカルボニル]−ベンジル、
３−(４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−[３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ピロリジン−１−イルカルボニル]−ベンジル、
１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、チアゾール−４−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、１−ベンジル−イミダゾール−４−イルメチル、ベンゾチアゾール−２−イルメチル、
３−[(２,６−ジメチルモルホリン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
(ベンジルオキシカルボニル)メチル、
(４−クロロ−３−メチル−５−ピラゾリル)メチル、
(４−クロロ−１,５−ジメチル−３−ピラゾリル)メチル、
(４−クロロ−１,３−ジメチル−５−ピラゾリル)メチル、
[(１−メチル−５−メトキシカルボニル)−ピラゾール−３−イル]メチル、
[(１−メチル−５−カルボキシ)−ピラゾール−３−イル]メチル、
[(１−メチル−５−カルバモイル)−ピラゾール−３−イル]メチル、
[(５−メトキシカルボニル)−ピロール−２−イル]メチル、
チアゾール−２−イルメチル、チアゾール−４−メチル、
２−ヒドロキシ−インダン−５−イルメチル、
２−エトキシエチルアミノカルボニルメチル、
４,４,４−トリフルオロブチル、
Ｎ−((６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、
(チオモルホリン−４−イル)カルボニルメチル、
(２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)カルボニルメチル、
ピペラジン−１−イルカルボニルメチル、
(４−クロロ−１−メチル−３−ピラゾリル)メチル,
である、
式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ（これらは第１態様の範囲内にある）を含む。
Ａは、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、２,５−ジクロロフェニル、５−クロロ−２−フルオロフェニル、５−ブロモ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、２−メチル−５−クロロフェニル、２−メトキシ−５−クロロフェニル、２−メチルチオ−５−クロロフェニル、２−エチルチオ−５−クロロフェニル、２−プロピルチオ−５−クロロフェニル、２−ベンジルチオ−５−クロロフェニル、２−アミノ−５−クロロフェニル、２−アミノメチル−５−クロロフェニル、２,６−ジフルオロ−３−メチルフェニル、２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルフェニル、２−フルオロ−６−クロロ−３−メチルフェニル、２,６−ジフルオロ−３−クロロフェニル、２,３−ジクロロ−６−ニトロフェニル、５−クロロ−２−チエニル、３,４−メチレンジオキシ−フェニル、２−メトキシカルボニル−５−クロロフェニル、６−クロロベンズイミダゾール−４−イル、２−(１,２,３−トリアゾール−１−イル)−５−メチルフェニル、２−(１,２,３−トリアゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、２−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、２−(１,２,３−トリアゾール−２−イル)−５−クロロフェニル、２−[(４−カルボキシ)−１,２,３−トリアゾール−１−イル]−５−クロロフェニル、２−[(４−カルボキシ)−１,２,３−トリアゾール−１−イル]−５−メチルフェニル、２−[(４−エトキシカルボニル)−１,２,３−トリアゾール−１−イル]−５−クロロフェニル、２−(テトラゾール−１−イル)−５−メチルフェニル、２−(テトラゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、２−(テトラゾール−１−イル)−３−フルオロ−５−クロロフェニル、２−(テトラゾール−１−イル)−３−フルオロ−５−メチルフェニル、または２−(５−メチルテトラゾール−１−イル)−５−クロロフェニルであり；
Ｌ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ(Ｍｅ)＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ２ＮＨ−であり；
Ｍは、
Ｒ３は各々独立して、
Ｒ４は、Ｈ、Ｍｅ、またはＣｌであり；そして、
Ｒ１１は、メチル、ｎ−ブチル、カルボキシメチル、シクロプロピルメチル、ベンジル、４−フルオロ−ベンジル、(ベンジルオキシカルボニル)メチル、３−カルボキシ−ベンジル、３−カルバモイル−ベンジル、３−(Ｎ−メチルカルバモイル)−ベンジル、３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル)−ベンジル、(１−メチルピラゾール−３−イル)メチル、(１−メチルピラゾール−４−イル)メチル、(１−エチルピラゾール−４−イル)メチル、(１−ｎ−プロピルピラゾール−４−イル)メチル、(１−イソプロピルピラゾール−４−イル)メチル、１−エチルピラゾール−３−イルメチル、３−ピラゾリルメチル、
１−(４−メトキシベンジル)−ピラゾール−３−イル]メチル、
(１,５−ジメチルピラゾール−３−イル)メチル、
(１,３−ジメチルピラゾール−５−イル)メチル、
[１−(４−メトキシベンジル)−５−メチルピラゾール−３−イル]メチル、
(３−トリフルオロメチルピラゾール−５−イル)メチル、
[１−(４−メトキシベンジル)−３−トリフルオロメチルピラゾール−５−イル]メチル、
(３−メチルピラゾール−５−イル)メチル、
(１−メチルピラゾール−５−イル)メチル、
(２−メトキシピリジン−３−イル)メチル、
(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル、
(４−(メトキシカルボニル)−オキサゾール−２−イル)メチル、
モルホリン−４−イルカルボニルメチル、
Ｎ−((５−メチルピラジン−２−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、
Ｎ−((ピリジン−２−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、
Ｎ−((ピリジン−３−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、
Ｎ−((ピリジン−４−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、
Ｎ−((ピリジン−２−イル)エチル)−アミノカルボニルメチル、
４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、
４−メチルカルボニルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、
ピロリジン−１−イルカルボニルメチル、
２−メトキシピロリジン−１−イルカルボニルメチル、
アジリジン−１−イルカルボニルメチル、
２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルメチル、
２−メトキシエチルアミノカルボニルメチル、
ビス(２−メトキシエチル)アミノカルボニルメチル、
４−ジメチルアミノピロリジン−１−イルカルボニルメチル、
４−クロロフェニルアミノカルボニルメチル、
３−クロロフェニルカルボニルメチル、
Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノカルボニルメチル、
シクロプロピルアミノカルボニルメチル、
シクロプロピルメチルアミノカルボニルメチル、
シクロペンチルアミノカルボニルメチル、
(トランス−２−フェニルシクロプロピル)アミノカルボニルメチル、
Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノカルボニルメチル、
１−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)カルボニルメチル、
Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル、
１Ｈ−インドール−３−イルメチル、
２,２−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ[ｃ]チオフェン−５−イルメチル、
(４−ヒドロキシ)シクロへキシルメチル、４−オキソ−シクロへキシルメチル、シクロへキシルメチル、フェネチル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、２−クロロベンジル、３−(Ｎ−エチルカルバモイル)−ベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、３−メトキシベンジル、３−ジフルオロメトキシベンジル、３−トリフルオロメトキシ−ベンジル、３−メトキシカルボニルベンジル、３−メチルカルボニルアミノベンジル、３−ベンジルカルボニルアミノベンジル、
３−(ベンゾイル−メチルアミノ)−ベンジル、
３−(２−フェニルエチル)カルボニルアミノベンジル、
２−フェニルスルホニルアミノ−ベンジル、
３−フェニルスルホニルアミノ−ベンジル、
３−[Ｎ−メチル、Ｎ−フェニルアミノスルホニル]−ベンジル、
３−(ベンゼンスルホニル−メチルアミノ)−ベンジル、
３−(２−メチルフェニル)カルバモイル−ベンジル、
３−(３−メチルフェニル)カルバモイル−ベンジル、
３−(４−メチルフェニル)カルバモイル−ベンジル、
３−(４−フルオロフェニル)カルバモイル−ベンジル、
３−(１−ナフチル)カルバモイル−ベンジル、
３−ベンジルカルバモイル−ベンジル、
３−(４−クロロフェニル)メチルカルバモイルベンジル、
３−(４−メトキシフェニル)メチルカルバモイルベンジル、
３−(２−フェニルエチル)カルバモイル−ベンジル、
３−[２−(４−メトキシフェニル)エチル]カルバモイル−ベンジル、
３−[２−(２−クロロフェニル)エチル]カルバモイル−ベンジル、
３−[２−(３−クロロフェニル)エチル]カルバモイル−ベンジル、
３−[２−(４−クロロフェニル)エチル]カルバモイル−ベンジル、
３−[メチル−(ピリジン−２−イルエチル)]カルバモイル-ベンジル、
３−(３−フェニルプロピル)カルバモイル−ベンジル、
３−(エチル−メチルカルバモイル)−ベンジル、
３−(イソプロピルメチルカルバモイル)−ベンジル、
３−(イソブチルメチルカルバモイル)−ベンジル、
３−(メチルフェニル−カルバモイル)−ベンジル、
３−[(メチル−(３−メチルフェニル)−カルバモイル]−ベンジル、
３−[メチル−(４−メチルフェニル)−カルバモイル]−ベンジル、
３−(ベンジル−メチルカルバモイル)−ベンジル、
３−[(３−クロロベンジル)−メチルカルバモイル]−ベンジル、
３−[(４−クロロベンジル)−メチルカルバモイル]−ベンジル、
３−[メチル−フェネチル−カルバモイル)]−ベンジル、
３−(エチル−フェニル−カルバモイル)−ベンジル、
３−(ピペリジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−[(２−メトキシエチル)−メチルカルバモイル]−ベンジル、
３−(４−メトキシ−ピペリジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−(モルホリン−４−イルカルボニル)−ベンジル、
３−(モルホリン−４−イルスルホニル)−ベンジル、
３−[(Ｎ−(２−メトキシエチル)、Ｎ−メチルアミノ)スルホニル]−ベンジル、
３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル)−ベンジル、
３−(アゼチジン−１−イルカルボニル)-ベンジル、
３−(３−メトキシ−アゼチジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−[(４−テトラヒドロピラニル)メチルカルボニル]−ベンジル、
３−[(２−ヒドロキシエチル)−メチルカルバモイル]−ベンジル、
３−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−[４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ピペリジン−１−イルカルボニル]−ベンジル、
３−(４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−[３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ピロリジン−１−イルカルボニル]−ベンジル、
１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、チアゾール−４−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、１−ベンジル−イミダゾール−４−イルメチル、ベンゾチアゾール−２−イルメチル、
３−[(２,６−ジメチルモルホリン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
(ベンジルオキシカルボニル)メチル、
(４−クロロ−３−メチル−５−ピラゾリル)メチル、
(４−クロロ−１,５−ジメチル−３−ピラゾリル)メチル、
(４−クロロ−１,３−ジメチル−５−ピラゾリル)メチル、
[(１−メチル−５−メトキシカルボニル)−ピラゾール−３−イル]メチル、
[(１−メチル−５−カルボキシ)−ピラゾール−３−イル]メチル、
[(１−メチル−５−カルバモイル)−ピラゾール−３−イル]メチル、
[(５−メトキシカルボニル)−ピロール−２−イル]メチル、
チアゾール−２−イルメチル、チアゾール−４−メチル、
２−ヒドロキシ−インダン−５−イルメチル、
２−エトキシエチルアミノカルボニルメチル、
４,４,４−トリフルオロブチル、
Ｎ−((６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、
(チオモルホリン−４−イル)カルボニルメチル、
(２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)カルボニルメチル、
ピペラジン−１−イルカルボニルメチル、
(４−クロロ−１−メチル−３−ピラゾリル)メチル,
式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ（これらは第１態様の範囲内にある）を含む。
第８態様において、本発明は、実施例から選ばれる化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
第９態様において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、または（Ｘ）：
（式中、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ１１は各々第１態様に定義するのと同じである）
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの製造方法であって、
式（ＩＶ）：
（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１１は各々第１態様に定義するのと同じである）
の化合物、またはそのＨＣｌ塩もしくはＴＦＡ塩を、式（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）：
（式中、Ａは第１態様に定義するのと同じである）
のカルボン酸と接触させるか、あるいは、
式（ＩＶ）の化合物を、式（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）のカルボン酸の、対応するカルボニルクロリドを含むカルボニルハライドまたは対応する混合カルボン酸無水物と不活性溶媒中、適宜、活性化剤もしくはカップリング剤および／または塩基の存在下で接触させて、
それぞれ一般式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）または（Ｘ）の化合物を得ることを含む該製造方法、を提供する。
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの製造方法であって、
式（ＩＶ）：
の化合物、またはそのＨＣｌ塩もしくはＴＦＡ塩を、式（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）：
のカルボン酸と接触させるか、あるいは、
式（ＩＶ）の化合物を、式（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）のカルボン酸の、対応するカルボニルクロリドを含むカルボニルハライドまたは対応する混合カルボン酸無水物と不活性溶媒中、適宜、活性化剤もしくはカップリング剤および／または塩基の存在下で接触させて、
それぞれ一般式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）または（Ｘ）の化合物を得ることを含む該製造方法、を提供する。
別の態様において、本発明は、式（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸａ）、または（Ｘａ）：
（式中、Ａ、Ｍ、およびＲ１１は各々第１態様に定義するのと同じである）
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの製造方法であって、
式（ＩＶａ）：
（式中、ＭおよびＲ１１は各々第１態様に定義するのと同じである）
の化合物、またはそのＨＣｌ塩もしくはＴＦＡ塩を、式（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）：
（式中、ＡおよびＲ５は第１態様に定義するのと同じである）
のカルボン酸と接触させるか、あるいは、
式（ＩＶａ）の化合物を、式（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）のカルボン酸の、対応するカルボニルクロリドを含むカルボニルハライドまたは対応する混合カルボン酸無水物と不活性溶媒中、適宜活性化剤もしくはカップリング剤および／または塩基の存在下で接触させて、
それぞれ一般式（ＶａＩＩＩ）、（ＩＸａ）または（Ｘａ）の化合物を得ることを含む該製造方法、を提供する。
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの製造方法であって、
式（ＩＶａ）：
の化合物、またはそのＨＣｌ塩もしくはＴＦＡ塩を、式（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）：
のカルボン酸と接触させるか、あるいは、
式（ＩＶａ）の化合物を、式（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）のカルボン酸の、対応するカルボニルクロリドを含むカルボニルハライドまたは対応する混合カルボン酸無水物と不活性溶媒中、適宜活性化剤もしくはカップリング剤および／または塩基の存在下で接触させて、
それぞれ一般式（ＶａＩＩＩ）、（ＩＸａ）または（Ｘａ）の化合物を得ることを含む該製造方法、を提供する。
第１０態様において、本発明は、式（ＸＩＩ）：
（式中、Ａ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１１は各々第１態様に定義するのと同じである）
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの製造方法であって、
式（ＩＶ）：
（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１１は各々第１態様に定義するのと同じである）
の化合物、またはそのＨＣｌ塩もしくはＴＦＡ塩を、不活性溶媒中で、ｐ−ニトロクロロホルメートまたはカルボニルジイミダゾールと接触させて活性化アシルアミン種を得て、このものを更にインシチュまたは単離後に不活性溶媒中で、適宜、塩基の存在下で式ＡＣＨ２ＮＨ２（ここで、Ａは第１態様に定義するのと同じである）のアミンと接触させるか；あるいは、
式（ＩＶ）の化合物を式ＡＣＨ２Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ここで、Ａは第１態様に定義するのと同じである）のイソシアート試薬と接触させて、
一般式ＸＩＩの化合物を得ることを含む該製造方法、を提供する。
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの製造方法であって、
式（ＩＶ）：
の化合物、またはそのＨＣｌ塩もしくはＴＦＡ塩を、不活性溶媒中で、ｐ−ニトロクロロホルメートまたはカルボニルジイミダゾールと接触させて活性化アシルアミン種を得て、このものを更にインシチュまたは単離後に不活性溶媒中で、適宜、塩基の存在下で式ＡＣＨ２ＮＨ２（ここで、Ａは第１態様に定義するのと同じである）のアミンと接触させるか；あるいは、
式（ＩＶ）の化合物を式ＡＣＨ２Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ここで、Ａは第１態様に定義するのと同じである）のイソシアート試薬と接触させて、
一般式ＸＩＩの化合物を得ることを含む該製造方法、を提供する。
別の態様において、本発明は、式（ＸＩＩａ）：
（式中、Ａ、ＭおよびＲ１１は各々第１態様に定義するのと同じである）
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの製造方法であって、
式（ＩＶａ）：
（式中、ＭおよびＲ１１は各々第１態様に定義するのと同じである）
の化合物、またはそのＨＣｌ塩もしくはＴＦＡ塩を、不活性溶媒中で、ｐ−ニトロクロロホルメートまたはカルボニルジイミダゾールと接触させて活性化アシルアミン種を得て、このものを更にインシチュまたは単離後に不活性溶媒中で、適宜、塩基の存在下で式ＡＣＨ２ＮＨ２（ここで、Ａは第１態様に定義するのと同じである）のアミンと接触させるか；あるいは、
式（ＩＶａ）の化合物を式ＡＣＨ２Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ここで、Ａは第１態様に定義するのと同じである）のイソシアート試薬と接触させて
一般式ＸＩＩの化合物を得ることを含む該製造方法、を提供する。
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの製造方法であって、
式（ＩＶａ）：
の化合物、またはそのＨＣｌ塩もしくはＴＦＡ塩を、不活性溶媒中で、ｐ−ニトロクロロホルメートまたはカルボニルジイミダゾールと接触させて活性化アシルアミン種を得て、このものを更にインシチュまたは単離後に不活性溶媒中で、適宜、塩基の存在下で式ＡＣＨ２ＮＨ２（ここで、Ａは第１態様に定義するのと同じである）のアミンと接触させるか；あるいは、
式（ＩＶａ）の化合物を式ＡＣＨ２Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ここで、Ａは第１態様に定義するのと同じである）のイソシアート試薬と接触させて
一般式ＸＩＩの化合物を得ることを含む該製造方法、を提供する。
第１１態様において、本発明は、式（ＸＩ）：
（式中、Ａ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１１は各々第１態様に定義するのと同じである）
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの製造方法であって、
式（ＩＶ）：
（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１１は各々第１態様に定義するのと同じである）
の化合物、またはそのＨＣｌ塩もしくはＴＦＡ塩を、式ＡＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｃｌ（ここで、Ａは第１態様に定義するのと同じである）のクロロホルメート試薬と接触させることを含む該製造方法、を提供する。
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの製造方法であって、
式（ＩＶ）：
の化合物、またはそのＨＣｌ塩もしくはＴＦＡ塩を、式ＡＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｃｌ（ここで、Ａは第１態様に定義するのと同じである）のクロロホルメート試薬と接触させることを含む該製造方法、を提供する。
別の態様において、本発明は、式（ＸＩａ）：
（式中、Ａ、ＭおよびＲ１１は各々第１態様に定義するのと同じである）
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの製造方法であって、
式（ＩＶａ）：
（式中、ＭおよびＲ１１は各々第１態様に定義するのと同じである）
の化合物、またはそのＨＣｌ塩もしくはＴＦＡ塩を、式ＡＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｃｌ（ここで、Ａは第１態様に定義するのと同じである）のクロロホルメート試薬と接触させることを含む該製造方法、を提供する。
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの製造方法であって、
式（ＩＶａ）：
の化合物、またはそのＨＣｌ塩もしくはＴＦＡ塩を、式ＡＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｃｌ（ここで、Ａは第１態様に定義するのと同じである）のクロロホルメート試薬と接触させることを含む該製造方法、を提供する。
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中、
Ａは、０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換されそしてフェニルまたはピリジルから選ばれ；
Ｍは、
であり：
Ｒ１は各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、またはＭｅであって；
Ｒ２は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＯＭｅ、または０〜２個のＲ２ｂで置換されそしてピラゾリル、トリアゾリル、もしくはテトラゾリルから選ばれる５〜７員ヘテロ環であるか；あるいは、
Ｒ１基およびＲ２基が隣接原子上の置換基である場合には、それらはそれらが結合する原子と一緒になって、炭素原子および０〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する５−〜６−員ヘテロ環を形成し得て；
Ｒ３は各々独立して、０〜２個のＲ３ａで置換されたフェニル、または炭素原子および１〜２個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する５−〜１２−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜２個のＲ３ａで置換される）であり；
Ｒ３ａは各々独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、−ＯＣ(Ｏ)(ｔ−Ｂｕ)、−ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＦ３、ＣＯＭｅ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣＯ２Ｅｔ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ２(ｉ−Ｐｒ)、−ＮＨＣＯ２(ｉ−Ｂｕ)、−ＮＨＣＯ２(ｔ−Ｂｕ)、−ＮＨＣＯ２Ｂｎ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−テトラヒドロフラン−２−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(Ｍｅ)ＯＭｅ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２−モルホリノ、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ２−ピリジン−４−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−ピリジン−４−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−ピリジン−３−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−ピリジン−２−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−(ピペリジン−４−イル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ピリジン−４−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２−ピリジン−４−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２−モルホリノ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＭｅ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｍｅ)２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、４−[(１−カルバモイル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＭｅ、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮ(Ｍｅ)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＯ(Ｎ−モルホリノ)、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２(Ｎ−モルホリノ)、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル、ピリミジン−５−イル、Ｎ−モルホリノ、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜６−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜１個のＲ３ｄで置換される）であるか；あるいは、
２個のＲ３ａ基が隣接原子上に位置する場合には、それらはそれらが結合する原子と一緒になって、炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜２個のＲ３ｄで置換される）を形成し得て；
Ｒ４は各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、またはＣＯ２Ｅｔであり；
Ｒ１１は、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、０〜２個のＲ１１ｃで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜７シクロアルキル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−フェニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−インダニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ナフチル、または０〜２個のＲ１１ｂで置換されそしてチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、もしくは２,２−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ[ｃ]チオフェニルから選ばれる−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロアリールであり；そして、
Ｒ１１ｂは各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＲａ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)２Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、Ｃ１〜４アルキル、または−ＣＨ２−フェニル（該フェニルは０〜３個のＲｄで置換される）である］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
［式中、
Ａは、０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換されそしてフェニルまたはピリジルから選ばれ；
Ｍは、
Ｒ１は各々独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、またはＭｅであって；
Ｒ２は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＯＭｅ、または０〜２個のＲ２ｂで置換されそしてピラゾリル、トリアゾリル、もしくはテトラゾリルから選ばれる５〜７員ヘテロ環であるか；あるいは、
Ｒ１基およびＲ２基が隣接原子上の置換基である場合には、それらはそれらが結合する原子と一緒になって、炭素原子および０〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する５−〜６−員ヘテロ環を形成し得て；
Ｒ３は各々独立して、０〜２個のＲ３ａで置換されたフェニル、または炭素原子および１〜２個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する５−〜１２−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜２個のＲ３ａで置換される）であり；
Ｒ３ａは各々独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、−ＯＣ(Ｏ)(ｔ−Ｂｕ)、−ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＦ３、ＣＯＭｅ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣＯ２Ｅｔ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ２(ｉ−Ｐｒ)、−ＮＨＣＯ２(ｉ−Ｂｕ)、−ＮＨＣＯ２(ｔ−Ｂｕ)、−ＮＨＣＯ２Ｂｎ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−テトラヒドロフラン−２−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(Ｍｅ)ＯＭｅ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２−モルホリノ、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ２−ピリジン−４−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−ピリジン−４−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−ピリジン−３−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−ピリジン−２−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−(ピペリジン−４−イル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ２−ピリジン−４−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２−ピリジン−４−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２−モルホリノ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＭｅ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｍｅ)２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、４−[(１−カルバモイル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＭｅ、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮ(Ｍｅ)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＯ(Ｎ−モルホリノ)、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２(Ｎ−モルホリノ)、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル、ピリミジン−５−イル、Ｎ−モルホリノ、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜６−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜１個のＲ３ｄで置換される）であるか；あるいは、
２個のＲ３ａ基が隣接原子上に位置する場合には、それらはそれらが結合する原子と一緒になって、炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜２個のＲ３ｄで置換される）を形成し得て；
Ｒ４は各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、またはＣＯ２Ｅｔであり；
Ｒ１１は、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、０〜２個のＲ１１ｃで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜７シクロアルキル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−フェニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−インダニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ナフチル、または０〜２個のＲ１１ｂで置換されそしてチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、もしくは２,２−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ[ｃ]チオフェニルから選ばれる−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロアリールであり；そして、
Ｒ１１ｂは各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＲａ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)２Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、Ｃ１〜４アルキル、または−ＣＨ２−フェニル（該フェニルは０〜３個のＲｄで置換される）である］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）
［式中、
Ａは、０〜２個のＲ２で置換されそして式：
から選ばれ；
Ｒ２は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ピラゾール−１−イル、４−カルボキシ−ピラゾール−１−イル、１,２,３−トリアゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル、１,２,３−トリアゾール−２−イル、４−カルボキシ−１,２,３−トリアゾール−１−イル、４−(エトキシカルボニル)−１,２,３−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イル、またはテトラゾール−５−イルであり；
Ｒ３は各々独立して、０〜２個のＲ３ａで置換されたフェニル、または０〜２個のＲ３ａで置換されそしてピリジン、ピリジノン、インドール、インドリン−２−オン、インダゾール、７−アザインドール、キナゾリン、キノリン、１Ｈ−キノリン−２−オン、もしくは３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンから選ばれる５−〜１２−員ヘテロ環であり；そして、
Ｒ４は各々独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、またはＣＯ２Ｅｔである］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
［式中、
Ａは、０〜２個のＲ２で置換されそして式：
Ｒ２は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ピラゾール−１−イル、４−カルボキシ−ピラゾール−１−イル、１,２,３−トリアゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル、１,２,３−トリアゾール−２−イル、４−カルボキシ−１,２,３−トリアゾール−１−イル、４−(エトキシカルボニル)−１,２,３−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イル、またはテトラゾール−５−イルであり；
Ｒ３は各々独立して、０〜２個のＲ３ａで置換されたフェニル、または０〜２個のＲ３ａで置換されそしてピリジン、ピリジノン、インドール、インドリン−２−オン、インダゾール、７−アザインドール、キナゾリン、キノリン、１Ｈ−キノリン−２−オン、もしくは３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンから選ばれる５−〜１２−員ヘテロ環であり；そして、
Ｒ４は各々独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、またはＣＯ２Ｅｔである］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）
［式中、
Ａは、
２−(ピラゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、
２−(４−カルボキシ−ピラゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、
２−(１,２,３−トリアゾール−１−イル)−５−メチルフェニル、
２−(１,２,３−トリアゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、
２−(１,２,３−トリアゾール−２−イル)−５−クロロフェニル、
２−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、
２−[(４−カルボキシ)−１,２,３−トリアゾール−１−イル]−５−メチルフェニル、
２−[(４−カルボキシ)−１,２,３−トリアゾール−１−イル]−５−クロロフェニル、
２−[(４−エトキシカルボニル)−１,２,３−トリアゾール−１−イル]−５−クロロフェニル、
２−(テトラゾール−１−イル)−５−メチルフェニル、
２−(テトラゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、
２−(テトラゾール−５−イル)−５−クロロフェニル、
２−(テトラゾール−１−イル)−３−フルオロ−５−クロロフェニル、または
２−(テトラゾール−１−イル)−３−フルオロ−５−メチルフェニル
であり；
Ｌ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ(Ｍｅ)＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ２ＮＨ−であり；
Ｍは、
であり；
Ｒ３は各々独立して、
であり；
Ｒ４は、ＨまたはＣｌであり；そして、
Ｒ１１は、メチル、ｎ−ブチル、カルボキシメチル、ベンジル、４−フルオロ−ベンジル、３−カルボキシ−ベンジル、３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル)−ベンジル、(ベンジルオキシカルボニル)メチル、(１−メチルピラゾール−３−イル)メチル、(１−メチルピラゾール−４−イル)メチル、(１−メチルピラゾール−５−イル)メチル、(３−メチルピラゾール−５−イル)メチル、(１−エチルピラゾール−４−イル)メチル、(１−ｎ−プロピルピラゾール−４−イル)メチル、(１−イソプロピルピラゾール−４−イル)メチル、１−エチルピラゾール−３−イルメチル、３−ピラゾリルメチル、(４−クロロ−３−メチル−５−ピラゾリル)メチル、(４−クロロ−１,５−ジメチル−３−ピラゾリル)メチル、(４−クロロ−１,３−ジメチル−５−ピラゾリル)メチル、[１−(４−メトキシベンジル)−ピラゾール−３−イル]メチル、(１,５−ジメチルピラゾール−３−イル)メチル、(１,３−ジメチルピラゾール−５−イル)メチル、[１−(４−メトキシベンジル)−５−メチルピラゾール−３−イル]メチル、(３−トリフルオロメチルピラゾール−５−イル)メチル、[１−(４−メトキシベンジル)−３−トリフルオロメチルピラゾール−５−イル]メチル、[(１−メチル−５−メトキシカルボニル)−ピラゾール−３−イル]メチル、[(１−メチル−５−カルボキシ)−ピラゾール−３−イル]メチル、[(１−メチル−５−カルバモイル)−ピラゾール−３−イル]メチル、[(５−メトキシカルボニル)−ピロール−２−イル]メチル、チアゾール−２−イルメチル、チアゾール−４−メチル、(２−メトキシピリジン−３−イル)メチル、(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル、(４−(メトキシカルボニル)−オキサゾール−２−イル)メチル、モルホリン−４−イルカルボニルメチル、Ｎ−((５−メチルピラジン−２−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、２−ヒドロキシ−インダン−５−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、４−メチルカルボニルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、ピロリジン−１−イルカルボニルメチル、２−メトキシピロリジン−１−イルカルボニルメチル、アジリジン−１−イルカルボニルメチル、２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルメチル、２−メトキシエチルアミノカルボニルメチル、２−エトキシエチルアミノカルボニルメチル、ビス(２−メトキシエチル)アミノカルボニルメチル、４−ジメチルアミノピロリジン−１−イルカルボニルメチル、４−クロロフェニルアミノカルボニルメチル、３−クロロフェニルカルボニルメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルメチルアミノカルボニルメチル、シクロペンチルアミノカルボニルメチル、(トランス−２−フェニルシクロプロピル)アミノカルボニルメチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−((ピリジン−２−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、Ｎ−((ピリジン−３−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、Ｎ−((ピリジン−４−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、Ｎ−((ピリジン−２−イル)エチル)−アミノカルボニルメチル、１−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)カルボニルメチル、Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル、１Ｈ−インドール−３−イルメチル、２,２−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ[ｃ]チオフェン−５−イルメチル、シクロプロピルメチル、(４−ヒドロキシ)シクロへキシルメチル、または４−オキソ−シクロへキシルメチルである］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
［式中、
Ａは、
２−(ピラゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、
２−(４−カルボキシ−ピラゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、
２−(１,２,３−トリアゾール−１−イル)−５−メチルフェニル、
２−(１,２,３−トリアゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、
２−(１,２,３−トリアゾール−２−イル)−５−クロロフェニル、
２−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、
２−[(４−カルボキシ)−１,２,３−トリアゾール−１−イル]−５−メチルフェニル、
２−[(４−カルボキシ)−１,２,３−トリアゾール−１−イル]−５−クロロフェニル、
２−[(４−エトキシカルボニル)−１,２,３−トリアゾール−１−イル]−５−クロロフェニル、
２−(テトラゾール−１−イル)−５−メチルフェニル、
２−(テトラゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、
２−(テトラゾール−５−イル)−５−クロロフェニル、
２−(テトラゾール−１−イル)−３−フルオロ−５−クロロフェニル、または
２−(テトラゾール−１−イル)−３−フルオロ−５−メチルフェニル
であり；
Ｌ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ(Ｍｅ)＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ２ＮＨ−であり；
Ｍは、
Ｒ３は各々独立して、
Ｒ４は、ＨまたはＣｌであり；そして、
Ｒ１１は、メチル、ｎ−ブチル、カルボキシメチル、ベンジル、４−フルオロ−ベンジル、３−カルボキシ−ベンジル、３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル)−ベンジル、(ベンジルオキシカルボニル)メチル、(１−メチルピラゾール−３−イル)メチル、(１−メチルピラゾール−４−イル)メチル、(１−メチルピラゾール−５−イル)メチル、(３−メチルピラゾール−５−イル)メチル、(１−エチルピラゾール−４−イル)メチル、(１−ｎ−プロピルピラゾール−４−イル)メチル、(１−イソプロピルピラゾール−４−イル)メチル、１−エチルピラゾール−３−イルメチル、３−ピラゾリルメチル、(４−クロロ−３−メチル−５−ピラゾリル)メチル、(４−クロロ−１,５−ジメチル−３−ピラゾリル)メチル、(４−クロロ−１,３−ジメチル−５−ピラゾリル)メチル、[１−(４−メトキシベンジル)−ピラゾール−３−イル]メチル、(１,５−ジメチルピラゾール−３−イル)メチル、(１,３−ジメチルピラゾール−５−イル)メチル、[１−(４−メトキシベンジル)−５−メチルピラゾール−３−イル]メチル、(３−トリフルオロメチルピラゾール−５−イル)メチル、[１−(４−メトキシベンジル)−３−トリフルオロメチルピラゾール−５−イル]メチル、[(１−メチル−５−メトキシカルボニル)−ピラゾール−３−イル]メチル、[(１−メチル−５−カルボキシ)−ピラゾール−３−イル]メチル、[(１−メチル−５−カルバモイル)−ピラゾール−３−イル]メチル、[(５−メトキシカルボニル)−ピロール−２−イル]メチル、チアゾール−２−イルメチル、チアゾール−４−メチル、(２−メトキシピリジン−３−イル)メチル、(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル、(４−(メトキシカルボニル)−オキサゾール−２−イル)メチル、モルホリン−４−イルカルボニルメチル、Ｎ−((５−メチルピラジン−２−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、２−ヒドロキシ−インダン−５−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、４−メチルカルボニルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、ピロリジン−１−イルカルボニルメチル、２−メトキシピロリジン−１−イルカルボニルメチル、アジリジン−１−イルカルボニルメチル、２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルメチル、２−メトキシエチルアミノカルボニルメチル、２−エトキシエチルアミノカルボニルメチル、ビス(２−メトキシエチル)アミノカルボニルメチル、４−ジメチルアミノピロリジン−１−イルカルボニルメチル、４−クロロフェニルアミノカルボニルメチル、３−クロロフェニルカルボニルメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルメチルアミノカルボニルメチル、シクロペンチルアミノカルボニルメチル、(トランス−２−フェニルシクロプロピル)アミノカルボニルメチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−((ピリジン−２−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、Ｎ−((ピリジン−３−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、Ｎ−((ピリジン−４−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、Ｎ−((ピリジン−２−イル)エチル)−アミノカルボニルメチル、１−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)カルボニルメチル、Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル、１Ｈ−インドール−３−イルメチル、２,２−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ[ｃ]チオフェン−５−イルメチル、シクロプロピルメチル、(４−ヒドロキシ)シクロへキシルメチル、または４−オキソ−シクロへキシルメチルである］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
別の実施態様において、Ａは、０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換されそしてＣ３〜７シクロアルキル、フェニル、ナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピリジル、インダゾリル、インドリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、３,４−メチレンジオキシ−フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはピラゾリルから選ばれる。
別の実施態様において、Ａは、０〜２個のＲ２で置換されそして式：
から選ばれる。
別の実施態様において、Ａは、０〜２個のＲ２で置換されそして式：
から選ばれる。
別の実施態様において、Ａは、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、３−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−アミノメチルフェニル、４−アミノメチルフェニル、２−カルボキシ−５−クロロフェニル、２−メトキシカルボニル−５−クロロフェニル、２−(Ｎ−(メトキシカルボニル)−アミノ)−５−クロロフェニル、２−(Ｎ−(エトキシカルボニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、２−(Ｎ−(イソプロポキシカルボニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、２−(Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、２−(Ｎ−(フェニルカルボニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、２−(Ｎ−(ベンゾキシカルボニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、２−((Ｎ−(３−プロパン酸)カルボニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、２−(３−メチルウレイド)−５−クロロフェニル、２−(３−エチルウレイドメチル)−５−クロロフェニル、２−[３−(２−エトキシカルボニル−エチル)−ウレイドメチル]−５−クロロフェニル、２−(３−フェニルウレイド)メチル)−５−クロロフェニル、２−(３−(４−クロロフェニル)ウレイド)メチル)−５−クロロフェニル、２−(３−ベンジルウレイド)メチル)−５−クロロフェニル、２−(Ｎ−(メチルスルホニル)−アミノ)−５−クロロフェニル、２−(Ｎ−(メチルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、２−(Ｎ−(エチルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、２−(Ｎ−(ｎ−プロピルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、２−(Ｎ−(イソプロピルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、２−(Ｎ−(ｎ−ペンチルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、２−(Ｎ−(フェニルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、２−((Ｎ−(４−メチルカルボニルアミノフェニル)スルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、２−(Ｎ−(４−クロロベンジルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、２−(Ｎ−(フェネチルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、２−(Ｎ−(２−クロロフェネチルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、２−(Ｎ−(３−クロロフェネチルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、２−(Ｎ−(４−クロロフェネチルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、２−(Ｎ−(３,４−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、２−(Ｎ−(３,４−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、３−カルバモイル−フェニル、２,４−ジフルオロフェニル、２,５−ジフルオロフェニル、２,５−ジクロロフェニル、３,５−ジクロロフェニル、５−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、２−メチル−５−クロロフェニル、２−メトキシ−５−クロロフェニル、２−エトキシ−５−クロロフェニル、２−ベンジルオキシ−５−クロロフェニル、２−メチルチオ−５−クロロフェニル、２−エチルチオ−５−クロロフェニル、２−プロピルチオ−５−クロロフェニル、２−ベンジルチオ−５−クロロフェニル、２−メチルチオメチル−５−クロロフェニル、２−(２−オキソ−１−ピロリジニル)−５−クロロフェニル、３−トリフルオロメチル−２−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチル−５−クロロフェニル、５−ブロモ−２−フルオロフェニル、２−アミノ−５−クロロフェニル、２−アミノメチル−５−クロロフェニル、２−メチルスルホニル−５−クロロフェニル、２−メチルスルホンアミド−５−クロロフェニル、２−フェニルカルバモイル−５−クロロフェニル、２−(３−カルボキシ−Ｎ−ピペリジニル)−５−クロロフェニル、２,６−ジフルオロ−３−メチルフェニル、２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルフェニル、２−フルオロ−６−クロロ−３−メチルフェニル、２,６−ジフルオロ−３−クロロフェニル、２,３−ジクロロ−６−アミノフェニル、２,３−ジクロロ−６−ニトロフェニル、２−フェノキシフェニル、２−フェノキシ−５−クロロフェニル、２−(Ｎ−ピロリジニル)−５−クロロフェニル、２−(ピラゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、２−(４−カルボキシ−ピラゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、２−(１,２,３−トリアゾール−１−イル)−５−メチルフェニル、２−(１,２,３−トリアゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、２−(１,２,３−トリアゾール−２−イル)−５−クロロフェニル、２−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、２−[(４−カルボキシ)−１,２,３−トリアゾール−１−イル]−５−メチルフェニル、２−[(４−カルボキシ)−１,２,３−トリアゾール−１−イル]−５−クロロフェニル、２−[(４−エトキシカルボニル)−１,２,３−トリアゾール−１−イル]−５−クロロフェニル、２−(テトラゾール−１−イル)−５−メチルフェニル、２−(テトラゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、２−(テトラゾール−５−イル)−５−クロロフェニル、２−(５−メチルテトラゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、２−(テトラゾール−１−イル)−３−フルオロ−５−クロロフェニル、２−(テトラゾール−１−イル)−３−フルオロ−５−メチルフェニル、２−(５−メチルテトラゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、２−(５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、２−(２−テトラヒドロフラニル−メトキシ)−５−クロロフェニル、３,４−メチレンジオキシ−フェニル、シクロペンチル、２−オキソ−１−ピロリジニル、２−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、５−クロロ−３−チエニル、２,５−ジクロロ−３−チエニル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−クロロ−５−イソオキサゾリル、４−ピリジル、３−フルオロ−２−ピリジル、２(１Ｈ)−オキソ−５−クロロピリジン−１−イル、１−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾイミダゾリル、６−クロロベンズイミダゾール−４−イル、２−メチル−６−クロロベンゾチアゾール−４−イル、または２,６−ジクロロベンゾチアゾール−４−イルである。
別の実施態様において、Ａは、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、２,５−ジクロロフェニル、５−クロロ−２−フルオロフェニル、５−ブロモ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、２−メチル−５−クロロフェニル、２−メトキシ−５−クロロフェニル、２−メチルチオ−５−クロロフェニル、２−エチルチオ−５−クロロフェニル、２−プロピルチオ−５−クロロフェニル、２−ベンジルチオ−５−クロロフェニル、２−アミノ−５−クロロフェニル、２−アミノメチル−５−クロロフェニル、２,６−ジフルオロ−３−メチルフェニル、２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルフェニル、２−フルオロ−６−クロロ−３−メチルフェニル、２,６−ジフルオロ−３−クロロフェニル、２,３−ジクロロ−６−ニトロフェニル、５−クロロ−２−チエニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、２−メトキシカルボニル−５−クロロフェニル、６−クロロベンズイミダゾール−４−イル、２−(１,２,３−トリアゾール−１−イル)−５−メチルフェニル、２−(１,２,３−トリアゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、２−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、２−(１,２,３−トリアゾール−２−イル)−５−クロロフェニル、２−[(４−カルボキシ)−１,２,３−トリアゾール−１−イル]−５−クロロフェニル、２−[(４−カルボキシ)−１,２,３−トリアゾール−１−イル]−５−メチルフェニル、２−[(４−エトキシカルボニル)−１,２,３−トリアゾール−１−イル]−５−クロロフェニル、２−(テトラゾール−１−イル)−５−メチルフェニル、２−(テトラゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、２−(テトラゾール−１−イル)−３−フルオロ−５−クロロフェニル、２−(テトラゾール−１−イル)−３−フルオロ−５−メチルフェニル、または２−(５−メチルテトラゾール−１−イル)−５−クロロフェニルである。
別の実施態様において、Ｌ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ２−、−ＣＨ(ＮＨＣＯＭｅ)ＣＨ２−、−ＣＨ(ＮＨＣＯＥｔ)ＣＨ２−、−ＣＨ(ＮＨＣＯ２(ｔ−Ｂｕ))ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ(Ｍｅ)＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ(ＣＨ２ＣＯ２Ｈ)ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＮＨ−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、または−ＯＣＨ２−である。
別の実施態様において、Ｌ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ(Ｍｅ)ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ(Ｍｅ)＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、または−ＮＨＮＨ−である。
別の実施態様において、Ｌ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ(Ｍｅ)＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＮＨ−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、または−ＯＣＨ２−である。
別の実施態様において、Ｌ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ(Ｍｅ)＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＮＨ−、または−ＳＣＨ２−である。
別の実施態様において、Ｌ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ(Ｍｅ)＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ２ＮＨ−である。
別の実施態様において、Ｌ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＮＨ−である。
別の実施態様において、Ｌ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−である。
別の実施態様において、Ｌ１は、−ＣＨ２ＮＨ−である。
別の実施態様において、Ｌ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ(Ｍｅ)＝ＣＨ−である。
別の実施態様において、Ｌ１は、−Ｃ≡Ｃ−である。
別の実施態様において、Ｍは、
である。
別の実施態様において、Ｍは、
である。
別の実施態様において、Ｍは、
である。
別の実施態様において、Ｍは、
である。
別の実施態様において、Ｍは、
である。
別の実施態様において、Ｍは、
である。
別の実施態様において、Ｍは、
である。
別の実施態様において、Ｒ２は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲａ、−(ＣＨ２)ｒＳＲａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜１個のＲ２ａで置換されたＣ１〜６アルキル、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する５〜７員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜２個のＲ２ｂで置換される）である。
別の実施態様において、Ｒ２は各々独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＳＲａ、−ＣＨ２ＳＭｅ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲｃ、−ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲｃ、または０〜２個のＲ２ｂで置換されそしてピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、もしくはテトラゾリルから選ばれる５〜７員ヘテロ環である。
別の実施態様において、Ｒ２は、０〜２個のＲ２ｂで置換されそしてピラゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルから選ばれる。
別の実施態様において、Ｒ２は各々独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＯＢｎ、ＳＭｅ、ＳＥｔ、Ｓ(ｎ−Ｐｒ)、ＳＢｎ、−ＣＨ２ＳＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＰｈ、−ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｅｔ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２(ｉ−Ｐｒ)、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２(ｔ−Ｂｕ)、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｂｎ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ(ＣＨ２)２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＰｈ、−ＮＨＣＯＮＨＭｅ、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ(ＣＨ２)２ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＰｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ(４−Ｃｌ−Ｐｈ)、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＢｎ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２(ｎ−Ｐｒ)、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２(ｉ−Ｐｒ)、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２(ｎ−ペンチル)、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２(４−ＮＨＣＯＭｅ−Ｐｈ)、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２(４−Ｃｌ−Ｂｎ)、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２(２−Ｃｌ−Ｐｈ)、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２(３−Ｃｌ−Ｐｈ)、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２(４−Ｃｌ−Ｐｈ)、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２(３,４−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル)、１−ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、３−カルボキシ−Ｎ−ピペリジニル、ピラゾール−１−イル、４−カルボキシ−ピラゾール−１−イル、１,２,３−トリアゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル、１,２,３−トリアゾール−２−イル、４−カルボキシ−１,２,３−トリアゾール−１−イル、４−(エトキシカルボニル)−１,２,３−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル、５−Ｍｅ−テトラゾール−１−イル、５−ＣＦ３−テトラゾール−１−イル、または−ＯＣＨ２(２−テトラヒドロフラニル)である。
別の実施態様において、Ｒ３は各々独立して、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換されたフェニル、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換されたナフチル、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１２−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換される）である。
別の実施態様において、Ｒ３は各々独立して、０〜２個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換されたフェニル、０〜２個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換されたナフチル、０〜２個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、または０〜２個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された５−〜１２−員ヘテロ環（該ヘテロ環は、チオフェン、フラン、チアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、インドール、２−オキシインドール、イソインドリン、インダゾール、７−アザインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾオキサゾール、キナゾリン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、ジヒドロフタラジン、ジヒドロイソキノリン、ジヒドロキノリン、ジヒドロキノリノン、ジヒドロインドール、ジヒドロベンズイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロキナゾリン、ジヒドロキノキサリン、ベンゾチアジン、ベンゾオキサジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロアザベンゾシクロヘプテン、またはテトラヒドロキノリンから選ばれる）である。
別の実施態様において、Ｒ３は各々独立して、０〜２個のＲ３ａで置換されたフェニル、０〜２個のＲ３ａで置換されたナフチル、０〜２個のＲ３ａで置換された１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、または０〜２個のＲ３ａで置換されそしてチオフェン、フラン、チアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリジノン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、インドール、２−オキシインドール、イソインドリン−１−オン、インダゾール、１Ｈ−インダゾール−３−オン、７−アザインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾオキサゾール、キナゾリン、キノリン、イソキノリン、３Ｈ−キナゾリン−４−オン、フタラジン、２Ｈ−フタラジン−１−オン、２Ｈ−３,４−ジヒドロフタラジン−１−オン、１Ｈ−キノリン−４−オン、１Ｈ−キノリン−２−オン、２Ｈ−３,４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、１,３−ジヒドロインドール−２−オン、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、１,３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン、１,４−ジヒドロ−３,１−ベンゾオキサジン−２−オン、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン、１,３−ジヒドロ−キナゾリン−２,４−ジオン、１,４−ジヒドロ−キノキサリン−２,３−ジオン、４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン、２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン、４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３−オン、１,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−２−オン、１,３,４,５−テトラヒドロ−１,３−ベンゾジアゼピン−２−オン、８,９−ジヒドロ−５Ｈ−７−オキサ−５−アザ−ベンゾシクロヘプテン−６−オン、ベンズイミダゾール−２−オン、１,３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、３Ｈ−キナゾリン−４−オン、または１,２,３,４−テトラヒドロキノリンから選ばれる５−〜１２−員ヘテロ環である。
別の実施態様において、Ｒ３は各々独立して、フェニル、３−ビフェニル、４−ビフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル、４−フェノキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−(ｔ−ブトキシメチル)−フェニル、４−メチルスルホニルフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−カルボキシフェニル、４−カルボキシフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、３−カルボキシメチルフェニル、４−カルボキシメチルフェニル、４−メトキシカルボニルメチルフェニル、３−エトキシカルボニルメチルフェニル、４−エトキシカルボニルメチルフェニル、４−エトキシカルボニルエチルフェニル、３−カルバモイルフェニル、４−カルバモイルフェニル、３−アミノカルボニルメチルフェニル、４−アミノカルボニルメチルフェニル、４−メチルアミノカルボニルフェニル、４−ジメチルアミノカルボニルメチルフェニル、４−アミジノフェニル、３−メチルカルボニルアミノフェニル、４−メチルカルボニルアミノフェニル、４−メトキシカルボニルアミノフェニル、４−アミノスルホニルフェニル、３−メチルスルホニルアミノフェニル、４−メチルスルホニルアミノ、２,４−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−シアノフェニル、４−アミノ−３−カルボキシフェニル、４−アミノ−３−メトキシカルボニルフェニル、２,４−ジクロロフェニル、３−シアノ−５−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−カルバモイルフェニル、３−カルボキシ−４−シアノフェニル、３−フェニル−４−カルバモイルフェニル、４−(２−オキソ−１−ピペリジノ)−フェニル、チアゾール−２−イル、チエン−２−イル、４−メトキシカルボニル−チアゾール−２−イル、４−カルバモイル−チアゾール−２−イル、１−ベンジル−ピラゾール−４−イル、５−フェニル−オキサゾール−２−イル、５−カルバモイル−チエン−２−イル、５−カルボキシ−チエン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、６−アミノ−ピリジン−３−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、３−アミノ−ベンゾイソキサゾール−６−イル、３−アミノ−ベンゾイソキサゾール−５−イル、インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、３−アミノ−インダゾール−５−イル、３−ヒドロキシ−インダゾール−５−イル、３−アミノ−インダゾール−６−イル、３−アミノ−１−メチル−インダゾール−６-イル、３−アミノ−４−フルオロ−インダゾール−６−イル、３−アミノ−５−フルオロ−インダゾール−６−イル、３−アミノ−７−フルオロ−インダゾール−６−イル、４−イミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン−７−イル、３−(５−テトラゾリル)−フェニル、２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン−６−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−８−イル、イソキノリン−５−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−６−イル、２,４−ジアミノキナゾリン−７−イル、４−ＮＨ２−キナゾリン−７−イル、
である。
別の実施態様において、Ｒ３は各々独立して、
である。
別の実施態様において、Ｒ３は各々独立して、
である。
別の実施態様において、Ｒ３は各々独立して、
である。
別の実施態様において、Ｒ３は各々独立して、
である。
別の実施態様において、Ｒ３は各々独立して、
である。
別の実施態様において、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＭｅ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｍｅ)２、または−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
別の実施態様において、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、またはＣＯ２Ｅｔである。
別の実施態様において、Ｒ４は、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、またはＣＯ２Ｅｔである。
別の実施態様において、Ｒ４は、Ｈ、ＭｅまたはＣｌである。
別の実施態様において、Ｒ４は、ＨまたはＣｌである。
別の実施態様において、Ｒ４は、Ｃｌである。
別の実施態様において、Ｒ１１は、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、０〜２個のＲ１１ｃで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜７シクロアルキル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−フェニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−インダニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−インデニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ナフチル、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜２個のＲ１１ｂで置換される）である。
別の実施態様において、Ｒ１１は、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、０〜２個のＲ１１ｃで置換されたＣ１〜６アルキル、−ＣＨ２ＯＢｎ、−ＣＨ２ＳＢｎ、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜７シクロアルキル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−フェニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−インダニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−インデニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ナフチル、または０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロアリール（これは、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、もしくは２,２−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ[ｃ]チオフェニルから選ばれる）である。
別の実施態様において、Ｒ１１は、メチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ネオペンチル、シクロへキシルメチル、カルボキシメチル、ベンジルアミノカルボニルエチル、Ｎ−フェネチルアミノカルボニルエチル、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノカルボニルエチル、
Ｎ−[(ピリジン−２−イル)メチル]アミノカルボニルエチル、Ｎ−[(５−メチルピラジン２−イル)メチル]アミノエチル、Ｎ−(チアゾール−２−イルメチル)アミノカルボニルエチル、Ｎ−(シクロプロピルメチル)アミノカルボニルメチル、ベンジル、フェネチル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、３−カルボキシベンジル、３−カルバモイルベンジル、３−(Ｎ−メチルカルバモイル)−ベンジル、３−(Ｎ−エチルカルバモイル)−ベンジル、３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル)−ベンジル、３−テトラゾリル−ベンジル、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、２−アミノベンジル、３−アミノベンジル、２−ニトロベンジル、３−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、３−ジフルオロメトキシベンジル、２−トリフルオロメトキシベンジル、３−トリフルオロメトキシベンジル、２−フェノキシベンジル、３−フェノキシベンジル、２−ベンジルオキシベンジル、３−ベンジルオキシベンジル、４−ベンジルオキシベンジル、４−フェニルカルボニルベンジル、３−メトキシカルボニルベンジル、３−メチルカルボニルアミノベンジル、２−フェニルカルボニルアミノベンジル、２−ベンジルカルボニルアミノベンジル、３−ベンジルカルボニルアミノベンジル、３−(ベンゾイル−メチルアミノ)−ベンジル、３−(２−フェニルエチル)カルボニルアミノベンジル、２−フェニルスルホニルアミノ−ベンジル、３−フェニルスルホニルアミノ−ベンジル、３−[Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノスルホニル]−ベンジル、３−[ベンゼンスルホニル−メチルアミノ]−ベンジル、３−イソブチルアミノカルボニル−ベンジル、３−ｔ−ブチルカルボニルアミノベンジル、３−イソペンチルアミノカルボニル−ベンジル、３−(２−メチルフェニル)カルバモイル−ベンジル、３−(３−メチルフェニル)カルバモイル−ベンジル、３−(４−メチルフェニル)カルバモイル−ベンジル、３−(４−フルオロフェニル)カルバモイル−ベンジル、３−(１−ナフチル)カルバモイル−ベンジル、３−ベンジルカルバモイル−ベンジル、３−(４−クロロフェニル)メチルカルバモイルベンジル、３−(４−メトキシフェニル)メチルカルバモイルベンジル、３−(２−フェニルエチル)カルバモイル−ベンジル、３−[２−(４−メトキシフェニル)エチル]カルバモイル−ベンジル、３−[２−(２−クロロフェニル)エチル]カルバモイル−ベンジル、３−[２−(３−クロロフェニル)エチル]カルバモイル−ベンジル、３−[２−(４−クロロフェニル)エチル]カルバモイル−ベンジル、３−[メチル−(ピリジン−２−イルエチル)]カルバモイル−ベンジル、３−(３−フェニルプロピル)カルバモイル−ベンジル、３−(エチル−メチルカルバモイル)−ベンジル、３−(イソプロピルメチルカルバモイル)−ベンジル、３−(イソブチルメチルカルバモイル)−ベンジル、３−(メチルフェニルカルバモイル)−ベンジル、３−[(メチル−(３−メチルフェニル)−カルバモイル]−ベンジル、３−[メチル−(４−メチルフェニル)−カルバモイル]−ベンジル、３−(ベンジルメチルカルバモイル)−ベンジル、３−[(３−クロロベンジル)−メチルカルバモイル]−ベンジル、３−[(４−クロロベンジル)−メチルカルバモイル]−ベンジル、３−[メチル−フェネチル−カルバモイル)]−ベンジル、３−(エチル−フェニル−カルバモイル)−ベンジル、３−(ピペリジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、３−(４−フェニル−ピペリジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルカルボニル)−ベンジル、３−[(２−メトキシエチル)−メチルカルバモイル]−ベンジル、３−(４−メトキシ−ピペリジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、３−(モルホリン−４−イルカルボニル)−ベンジル、３−(モルホリン−４−イルスルホニル)−ベンジル、３−[(Ｎ−(２−メトキシエチル)、Ｎ−メチルアミノ)スルホニル]−ベンジル、３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル)−ベンジル、３−(アゼチジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、３−(３−メトキシ−アゼチジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、３−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、３−[(４−テトラヒドロピラニル)メチルカルボニル]−ベンジル、３−[(２−ヒドロキシエチル)−メチルカルバモイル]−ベンジル、３−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、３−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、３−[４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ピペリジン−１−イルカルボニル]−ベンジル、３−(４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、３−[３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ピロリジン−１−イルカルボニル]−ベンジル、２−フェニル−ベンジル、３−フェニル−ベンジル、４−フェニル−ベンジル、３−フェネチル−ベンジル、ベンジルオキシメチル、ベンジルチオメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、チアゾール−４−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、１−ベンジル−イミダゾール−４−イルメチル、ベンゾチアゾール−２−イルメチル、３−[(２,６−ジメチルモルホリン−４−イルカルボニル)−ベンジル、(ベンジルオキシカルボニル)メチル、(１−メチルピラゾール−３−イル)メチル、(１−メチルピラゾール−４−イル)メチル、(１−メチルピラゾール−５−イル)メチル、(３−メチルピラゾール−５−イル)メチル、(１−エチルピラゾール−４−イル)メチル、(１−ｎ−プロピルピラゾール−４−イル)メチル、(１−イソプロピルピラゾール−４−イル)メチル、１−エチルピラゾール−３−イルメチル、３−ピラゾリルメチル、(４−クロロ−３−メチル−５−ピラゾリル)メチル、(４−クロロ−１,５−ジメチル−３−ピラゾリル)メチル、(４−クロロ−１,３−ジメチル−５−ピラゾリル)メチル、(４−クロロ−１−メチル−３−ピラゾリル)メチル,[１−(４−メトキシベンジル)−ピラゾール−３−イル]メチル、(１,５−ジメチルピラゾール−３−イル)メチル、(１,３−ジメチルピラゾール−５−イル)メチル、[１−(４−メトキシベンジル)−５−メチルピラゾール−３−イル]メチル、(３−トリフルオロメチルピラゾール−５−イル)メチル、[１−(４−メトキシベンジル)−３−トリフルオロメチルピラゾール−５−イル]メチル、[(１−メチル−５−メトキシカルボニル)−ピラゾール−３−イル]メチル、[(１−メチル−５−カルボキシ)−ピラゾール−３−イル]メチル、[(１−メチル−５−カルバモイル)−ピラゾール−３−イル]メチル、[(５−メトキシカルボニル)−ピロール−２−イル]メチル、チアゾール−２−イルメチル、チアゾール−４−メチル、(２−メトキシピリジン−３−イル)メチル、(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル、(４−(メトキシカルボニル)−オキサゾール−２−イル)メチル、モルホリン−４−イルカルボニルメチル、(２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)カルボニルメチル、Ｎ−((５−メチルピラジン−２−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、２−ヒドロキシ−インダン−５−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、ピペラジン−１−イルカルボニルメチル、４−メチルカルボニルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、ピロリジン−１−イルカルボニルメチル、２−メトキシピロリジン−１−イルカルボニルメチル、アジリジン−１−イルカルボニルメチル、[３−(４−メトキシフェノキシ)−アゼチジン−１−イル]カルボニルメチル、２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルメチル、２−メトキシエチルアミノカルボニルメチル、２−エトキシエチルアミノカルボニルメチル、ビス(２−メトキシエチル)アミノカルボニルメチル、４−ジメチルアミノピロリジン−１−イルカルボニルメチル、(３−フェニル−ピロリジン−１−イル)カルボニルメチル、(３,３−ジメチル−ピペリジン−１−イル)カルボニルメチル、[２−(４−ピリジル)−ピロリジン−１−イル]カルボニルメチル、４−クロロフェニルアミノカルボニルメチル、３−クロロフェニルカルボニルメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルメチルアミノカルボニルメチル、シクロペンチルアミノカルボニルメチル、(トランス−２−フェニルシクロプロピル)アミノカルボニルメチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−((ピリジン−２−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、Ｎ−((ピリジン−３−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、Ｎ−((ピリジン−４−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、Ｎ−((ピリジン−２−イル)エチル)−アミノカルボニルメチル、Ｎ−((６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)カルボニルメチル、(チオモルホリン−４−イル)カルボニルメチル、Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル、１Ｈ−インドール−３−イルメチル、２,２−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ[ｃ]チオフェン−５−イルメチル、４,４,４−トリフルオロブチル、シクロプロピルメチル、(４−ヒドロキシ)シクロへキシルメチル、４−オキソ−シクロへキシルメチル、２−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)エチル、２−アミノエチル、(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)カルボニルメチル、(４−アセチル−ペルヒドロ−１,４−ジアゼピン−１−イル)カルボニルメチル、(４−(２−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエチル)−ペルヒドロ−１,４−ジアゼピン−１−イル)カルボニルメチル、(６−オキソ−７,１０−ジアザ−トリシクロ[７.２.１.０２,７]ドデカ−２,４−ジエン−１０−イルカルボニル)メチル、(１,４−ジアザ−ビシクロ[３.２.２]ノナン−４−カルボニル)メチル、(５−ｔ−ブトキシカルボニル−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボニル)メチル、(１−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２−イルカルボニル)メチル、
である。
Ｎ−[(ピリジン−２−イル)メチル]アミノカルボニルエチル、Ｎ−[(５−メチルピラジン２−イル)メチル]アミノエチル、Ｎ−(チアゾール−２−イルメチル)アミノカルボニルエチル、Ｎ−(シクロプロピルメチル)アミノカルボニルメチル、ベンジル、フェネチル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、３−カルボキシベンジル、３−カルバモイルベンジル、３−(Ｎ−メチルカルバモイル)−ベンジル、３−(Ｎ−エチルカルバモイル)−ベンジル、３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル)−ベンジル、３−テトラゾリル−ベンジル、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、２−アミノベンジル、３−アミノベンジル、２−ニトロベンジル、３−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、３−ジフルオロメトキシベンジル、２−トリフルオロメトキシベンジル、３−トリフルオロメトキシベンジル、２−フェノキシベンジル、３−フェノキシベンジル、２−ベンジルオキシベンジル、３−ベンジルオキシベンジル、４−ベンジルオキシベンジル、４−フェニルカルボニルベンジル、３−メトキシカルボニルベンジル、３−メチルカルボニルアミノベンジル、２−フェニルカルボニルアミノベンジル、２−ベンジルカルボニルアミノベンジル、３−ベンジルカルボニルアミノベンジル、３−(ベンゾイル−メチルアミノ)−ベンジル、３−(２−フェニルエチル)カルボニルアミノベンジル、２−フェニルスルホニルアミノ−ベンジル、３−フェニルスルホニルアミノ−ベンジル、３−[Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノスルホニル]−ベンジル、３−[ベンゼンスルホニル−メチルアミノ]−ベンジル、３−イソブチルアミノカルボニル−ベンジル、３−ｔ−ブチルカルボニルアミノベンジル、３−イソペンチルアミノカルボニル−ベンジル、３−(２−メチルフェニル)カルバモイル−ベンジル、３−(３−メチルフェニル)カルバモイル−ベンジル、３−(４−メチルフェニル)カルバモイル−ベンジル、３−(４−フルオロフェニル)カルバモイル−ベンジル、３−(１−ナフチル)カルバモイル−ベンジル、３−ベンジルカルバモイル−ベンジル、３−(４−クロロフェニル)メチルカルバモイルベンジル、３−(４−メトキシフェニル)メチルカルバモイルベンジル、３−(２−フェニルエチル)カルバモイル−ベンジル、３−[２−(４−メトキシフェニル)エチル]カルバモイル−ベンジル、３−[２−(２−クロロフェニル)エチル]カルバモイル−ベンジル、３−[２−(３−クロロフェニル)エチル]カルバモイル−ベンジル、３−[２−(４−クロロフェニル)エチル]カルバモイル−ベンジル、３−[メチル−(ピリジン−２−イルエチル)]カルバモイル−ベンジル、３−(３−フェニルプロピル)カルバモイル−ベンジル、３−(エチル−メチルカルバモイル)−ベンジル、３−(イソプロピルメチルカルバモイル)−ベンジル、３−(イソブチルメチルカルバモイル)−ベンジル、３−(メチルフェニルカルバモイル)−ベンジル、３−[(メチル−(３−メチルフェニル)−カルバモイル]−ベンジル、３−[メチル−(４−メチルフェニル)−カルバモイル]−ベンジル、３−(ベンジルメチルカルバモイル)−ベンジル、３−[(３−クロロベンジル)−メチルカルバモイル]−ベンジル、３−[(４−クロロベンジル)−メチルカルバモイル]−ベンジル、３−[メチル−フェネチル−カルバモイル)]−ベンジル、３−(エチル−フェニル−カルバモイル)−ベンジル、３−(ピペリジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、３−(４−フェニル−ピペリジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルカルボニル)−ベンジル、３−[(２−メトキシエチル)−メチルカルバモイル]−ベンジル、３−(４−メトキシ−ピペリジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、３−(モルホリン−４−イルカルボニル)−ベンジル、３−(モルホリン−４−イルスルホニル)−ベンジル、３−[(Ｎ−(２−メトキシエチル)、Ｎ−メチルアミノ)スルホニル]−ベンジル、３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル)−ベンジル、３−(アゼチジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、３−(３−メトキシ−アゼチジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、３−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、３−[(４−テトラヒドロピラニル)メチルカルボニル]−ベンジル、３−[(２−ヒドロキシエチル)−メチルカルバモイル]−ベンジル、３−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、３−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、３−[４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ピペリジン−１−イルカルボニル]−ベンジル、３−(４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、３−[３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ピロリジン−１−イルカルボニル]−ベンジル、２−フェニル−ベンジル、３−フェニル−ベンジル、４−フェニル−ベンジル、３−フェネチル−ベンジル、ベンジルオキシメチル、ベンジルチオメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、チアゾール−４−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、１−ベンジル−イミダゾール−４−イルメチル、ベンゾチアゾール−２−イルメチル、３−[(２,６−ジメチルモルホリン−４−イルカルボニル)−ベンジル、(ベンジルオキシカルボニル)メチル、(１−メチルピラゾール−３−イル)メチル、(１−メチルピラゾール−４−イル)メチル、(１−メチルピラゾール−５−イル)メチル、(３−メチルピラゾール−５−イル)メチル、(１−エチルピラゾール−４−イル)メチル、(１−ｎ−プロピルピラゾール−４−イル)メチル、(１−イソプロピルピラゾール−４−イル)メチル、１−エチルピラゾール−３−イルメチル、３−ピラゾリルメチル、(４−クロロ−３−メチル−５−ピラゾリル)メチル、(４−クロロ−１,５−ジメチル−３−ピラゾリル)メチル、(４−クロロ−１,３−ジメチル−５−ピラゾリル)メチル、(４−クロロ−１−メチル−３−ピラゾリル)メチル,[１−(４−メトキシベンジル)−ピラゾール−３−イル]メチル、(１,５−ジメチルピラゾール−３−イル)メチル、(１,３−ジメチルピラゾール−５−イル)メチル、[１−(４−メトキシベンジル)−５−メチルピラゾール−３−イル]メチル、(３−トリフルオロメチルピラゾール−５−イル)メチル、[１−(４−メトキシベンジル)−３−トリフルオロメチルピラゾール−５−イル]メチル、[(１−メチル−５−メトキシカルボニル)−ピラゾール−３−イル]メチル、[(１−メチル−５−カルボキシ)−ピラゾール−３−イル]メチル、[(１−メチル−５−カルバモイル)−ピラゾール−３−イル]メチル、[(５−メトキシカルボニル)−ピロール−２−イル]メチル、チアゾール−２−イルメチル、チアゾール−４−メチル、(２−メトキシピリジン−３−イル)メチル、(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル、(４−(メトキシカルボニル)−オキサゾール−２−イル)メチル、モルホリン−４−イルカルボニルメチル、(２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)カルボニルメチル、Ｎ−((５−メチルピラジン−２−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、２−ヒドロキシ−インダン−５−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、ピペラジン−１−イルカルボニルメチル、４−メチルカルボニルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、ピロリジン−１−イルカルボニルメチル、２−メトキシピロリジン−１−イルカルボニルメチル、アジリジン−１−イルカルボニルメチル、[３−(４−メトキシフェノキシ)−アゼチジン−１−イル]カルボニルメチル、２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルメチル、２−メトキシエチルアミノカルボニルメチル、２−エトキシエチルアミノカルボニルメチル、ビス(２−メトキシエチル)アミノカルボニルメチル、４−ジメチルアミノピロリジン−１−イルカルボニルメチル、(３−フェニル−ピロリジン−１−イル)カルボニルメチル、(３,３−ジメチル−ピペリジン−１−イル)カルボニルメチル、[２−(４−ピリジル)−ピロリジン−１−イル]カルボニルメチル、４−クロロフェニルアミノカルボニルメチル、３−クロロフェニルカルボニルメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルメチルアミノカルボニルメチル、シクロペンチルアミノカルボニルメチル、(トランス−２−フェニルシクロプロピル)アミノカルボニルメチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノカルボニルメチル、Ｎ−((ピリジン−２−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、Ｎ−((ピリジン−３−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、Ｎ−((ピリジン−４−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、Ｎ−((ピリジン−２−イル)エチル)−アミノカルボニルメチル、Ｎ−((６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)カルボニルメチル、(チオモルホリン−４−イル)カルボニルメチル、Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル、１Ｈ−インドール−３−イルメチル、２,２−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ[ｃ]チオフェン−５−イルメチル、４,４,４−トリフルオロブチル、シクロプロピルメチル、(４−ヒドロキシ)シクロへキシルメチル、４−オキソ−シクロへキシルメチル、２−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)エチル、２−アミノエチル、(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)カルボニルメチル、(４−アセチル−ペルヒドロ−１,４−ジアゼピン−１−イル)カルボニルメチル、(４−(２−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエチル)−ペルヒドロ−１,４−ジアゼピン−１−イル)カルボニルメチル、(６−オキソ−７,１０−ジアザ−トリシクロ[７.２.１.０２,７]ドデカ−２,４−ジエン−１０−イルカルボニル)メチル、(１,４−ジアザ−ビシクロ[３.２.２]ノナン−４−カルボニル)メチル、(５−ｔ−ブトキシカルボニル−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボニル)メチル、(１−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２−イルカルボニル)メチル、
別の実施態様において、Ｒ１１は、メチル、ｎ−ブチル、カルボキシメチル、シクロプロピルメチル、ベンジル、４−フルオロ-ベンジル、(ベンジルオキシカルボニル)メチル、３−カルボキシ−ベンジル、３−カルバモイル−ベンジル、３−(Ｎ−メチルカルバモイル)−ベンジル、３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル)−ベンジル、(１−メチルピラゾール−３−イル)メチル、(１−メチルピラゾール−４−イル)メチル、(１−エチルピラゾール−４−イル)メチル、(１−ｎ−プロピルピラゾール−４−イル)メチル、(１−イソプロピルピラゾール−４−イル)メチル、１−エチルピラゾール−３−イルメチル、３−ピラゾリルメチル、１−(４−メトキシベンジル)−ピラゾール−３−イル]メチル、(１,５−ジメチルピラゾール−３−イル)メチル、(１,３−ジメチルピラゾール−５−イル)メチル、[１−(４−メトキシベンジル)−５−メチルピラゾール−３−イル]メチル、(３−トリフルオロメチルピラゾール−５−イル)メチル、[１−(４−メトキシベンジル)−３−トリフルオロメチルピラゾール−５−イル]メチル、(３−メチルピラゾール−５−イル)メチル、(１−メチルピラゾール−５−イル)メチル、(２−メトキシピリジン−３−イル)メチル、(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル、(４−(メトキシカルボニル)−オキサゾール−２−イル)メチル、モルホリン−４−イルカルボニルメチル、Ｎ−((５−メチルピラジン−２−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、Ｎ−((ピリジン−２−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、Ｎ−((ピリジン−３−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、Ｎ−((ピリジン−４−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、Ｎ−((ピリジン−２−イル)エチル)−アミノカルボニルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、４−メチルカルボニルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、ピロリジン−１−イルカルボニルメチル、２−メトキシピロリジン−１−イルカルボニルメチル、アジリジン−１−イルカルボニルメチル、２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルメチル、２−メトキシエチルアミノカルボニルメチル、ビス(２−メトキシエチル)アミノカルボニルメチル、４−ジメチルアミノピロリジン−１−イルカルボニルメチル、４−クロロフェニルアミノカルボニルメチル、３−クロロフェニルカルボニルメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルメチルアミノカルボニルメチル、シクロペンチルアミノカルボニルメチル、(トランス−２−フェニルシクロプロピル)アミノカルボニルメチル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノカルボニルメチル、１−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)カルボニルメチル、Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル、１Ｈ−インドール−３−イルメチル、２,２−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ[ｃ]チオフェン−５−イルメチル、(４−ヒドロキシ)シクロへキシルメチル、４−オキソ−シクロへキシルメチル、シクロへキシルメチル、フェネチル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、２−クロロベンジル、３−(Ｎ−エチルカルバモイル)−ベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、３−メトキシベンジル、３−ジフルオロメトキシベンジル、３−トリフルオロメトキシ−ベンジル、３−メトキシカルボニルベンジル、３−メチルカルボニルアミノベンジル、３−ベンジルカルボニルアミノベンジル、３−(ベンゾイル−メチルアミノ)−ベンジル、３−(２−フェニルエチル)カルボニルアミノベンジル、２−フェニルスルホニルアミノ−ベンジル、３−フェニルスルホニルアミノ−ベンジル、３−[Ｎ−メチル，Ｎ−フェニルアミノスルホニル]−ベンジル、３−(ベンゼンスルホニル−メチルアミノ)−ベンジル、３−(２−メチルフェニル)カルバモイル−ベンジル、３−(３−メチルフェニル)カルバモイル−ベンジル、３−(４−メチルフェニル)カルバモイル−ベンジル、３−(４−フルオロフェニル)カルバモイル−ベンジル、３−(１−ナフチル)カルバモイル−ベンジル、３−ベンジルカルバモイル−ベンジル、３−(４−クロロフェニル)メチルカルバモイルベンジル、３−(４−メトキシフェニル)メチルカルバモイルベンジル、３−(２−フェニルエチル)カルバモイル−ベンジル、３−[２−(４−メトキシフェニル)エチル]カルバモイル−ベンジル、３−[２−(２−クロロフェニル)エチル]カルバモイル−ベンジル、３−[２−(３−クロロフェニル)エチル]カルバモイル−ベンジル、３−[２−(４−クロロフェニル)エチル]カルバモイル−ベンジル、３−[メチル−(ピリジン−２−イルエチル)]カルバモイル−ベンジル、３−(３−フェニルプロピル)カルバモイル−ベンジル、３−(エチル−メチルカルバモイル)−ベンジル、３−(イソプロピルメチルカルバモイル)−ベンジル、３−(イソブチルメチルカルバモイル)−ベンジル、３−(メチルフェニル−カルバモイル)−ベンジル、３−[(メチル−(３−メチルフェニル)−カルバモイル]−ベンジル、３−[メチル−(４−メチルフェニル)−カルバモイル]−ベンジル、３−(ベンジル−メチルカルバモイル)−ベンジル、３−[(３−クロロベンジル)−メチルカルバモイル]−ベンジル、３−[(４−クロロベンジル)−メチルカルバモイル]−ベンジル、３−[メチル−フェネチル−カルバモイル)]−ベンジル、３−(エチル−フェニル−カルバモイル)−ベンジル、３−(ピペリジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルカルボニル)−ベンジル、３−[(２−メトキシエチル)−メチルカルバモイル]−ベンジル、３−(４−メトキシ−ピペリジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、３−(モルホリン−４−イルカルボニル)−ベンジル、３−(モルホリン−４−イルスルホニル)−ベンジル、３−[(Ｎ−(２−メトキシエチル)，Ｎ−メチルアミノ)スルホニル]−ベンジル、３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル)−ベンジル、３−(アゼチジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、３−(３−メトキシ−アゼチジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、３−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、３−[(４−テトラヒドロピラニル)メチルカルボニル]−ベンジル、３−[(２−ヒドロキシエチル)−メチルカルバモイル]−ベンジル、３−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、３−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、３−[４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ピペリジン−１−イルカルボニル]−ベンジル、３−(４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、３−[３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ピロリジン−１−イルカルボニル]−ベンジル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、チアゾール−４−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、１−ベンジル−イミダゾール−４−イルメチル、ベンゾチアゾール−２−イルメチル、３−[(２,６−ジメチルモルホリン−１−イルカルボニル)−ベンジル、(ベンジルオキシカルボニル)メチル、(４−クロロ−３−メチル−５−ピラゾリル)メチル、(４−クロロ−１,５−ジメチル−３−ピラゾリル)メチル、(４−クロロ−１,３−ジメチル−５−ピラゾリル)メチル、[(１−メチル−５−メトキシカルボニル)−ピラゾール−３−イル]メチル、[(１−メチル−５−カルボキシ)−ピラゾール−３−イル]メチル、[(１−メチル−５−カルバモイル)−ピラゾール−３−イル]メチル、[(５−メトキシカルボニル)−ピロール−２−イル]メチル、チアゾール−２−イルメチル、チアゾール−４−メチル、２−ヒドロキシ−インダン−５−イルメチル、２−エトキシエチルアミノカルボニルメチル、４,４,４−トリフルオロブチル、Ｎ−((６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、(チオモルホリン−４−イル)カルボニルメチル、(２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)カルボニルメチル、ピペラジン−１−イルカルボニルメチル、(４−クロロ−１−メチル−３−ピラゾリル)メチル、
である。
別の実施態様において、Ｒ１１は−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９である。
別の実施態様において、Ｒ１１は０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜７シクロアルキルである。
別の実施態様において、Ｒ１１は０〜２個のＲ１１ｃで置換されたＣ１〜６アルキルである。
別の実施態様において、Ｒ１１は、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−フェニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−インダニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−インデニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ナフチル、または０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロアリール（これは、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、もしくは２,２−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ[ｃ]チオフェニルから選ばれる）である。
別の実施態様において、Ｒ１１は、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロアリール（これは、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、または２,２−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ[ｃ]チオフェニルから選ばれる）である。
別の実施態様において、本発明はとりわけ、式（ＩＩ）：
［式中、
Ａは、０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換されたＣ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する５−〜１２−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換される）であり、但し、Ａが１個以上の窒素原子を含有するヘテロ環である場合には、Ａは該Ａ環上の窒素原子のいずれによってもＬと結合せず；
Ｌは、−(ＣＲ５Ｒ６)２Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０−、−(ＣＲ５Ｒ６)２ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)−、−ＣＲ５＝ＣＲ６Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０−、−Ｃ≡ＣＣＯＮＲ１０−、−ＳＣ(Ｒ５Ｒ６)Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０−、−ＯＣ(Ｒ５Ｒ６)Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０−、−ＮＲ１０ＣＲ５Ｒ６Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０−、−ＳＯ２Ｃ(Ｒ５Ｒ６)Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０−、−Ｃ(Ｒ５Ｒ６)ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１０−、−Ｃ(Ｒ５Ｒ６)ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０ＣＲ５Ｒ６−、−ＮＨＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ１０−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０(ＣＲ５Ｒ６)２−、または−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)(ＣＲ５Ｒ６)２−であり、但し、Ｌが−Ｃ(Ｒ５Ｒ６)ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１０−である場合には、Ａは無置換フェニル以外であり；
Ｍは、式：
から選ばれる５−〜６−員ヘテロ環であり；
Ｒ１は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−(ＣＨ２)ｒＯＲａ、−(ＣＨ２)ｒＳＲａ、ＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(＝ＮＲ８)ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、または０〜１個のＲ１ａで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１ａは、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、または−(ＣＦ２)ｒＣＦ３であって；
Ｒ２は各々独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲａ、−(ＣＨ２)ｒＳＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲａ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ７Ｒ８、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜１個のＲ２ａで置換されたＣ１〜６アルキル、場合により０〜２個のＲ２ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−３〜７員炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜２個のＲ２ｂで置換される）であるか；あるいは、
Ｒ１基およびＲ２基が隣接原子上の置換基である場合には、それらはそれらが結合する原子と一緒になって、炭素原子および０〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有しそして０〜２個のＲｇで置換された５−〜７−員炭素環またはヘテロ環を形成し得て；
Ｒ２ａは、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、または−(ＣＦ２)ｒＣＦ３であり；
Ｒ２ｂは各々独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−(ＣＨ２)ｒＯＲａ、−(ＣＨ２)ｒＳＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ７Ｒ８、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲａ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、Ｃ１〜４アルキル、または−(ＣＦ２)ｒＣＦ３であり；
Ｒ３は各々独立して、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１２−員ヘテロ環（該ヘテロ環は、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換される）であり；
Ｒ３ａは各々独立して、＝Ｏ、＝ＮＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−(ＣＨ２)ｒＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲ３ｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲ３ｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲ３ｂ、−Ｃ(Ｏ)Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２ＮＨＲ３ｂ、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３ｃ、−ＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒ３ｃ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３ｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８ＣＯ２Ｒ３ｃ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲ３ｃ、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３ｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３ｃ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒ３ｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２Ｒ３ｃ、−ＣＯＮＨＯＲ３ｂ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルオキシ−、Ｒ３ｅによって置換されたＣ１〜６アルキル、Ｒ３ｅによって置換されたＣ２〜６アルケニル、Ｒ３ｅによって置換されたＣ１〜６アルキニル、０〜１個のＲ３ｄによって置換されたＣ３〜６シクロアルキル、０〜３個のＲ３ｄによって置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ６〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜３個のＲ３ｄで置換される）であるか；あるいは、
２個のＲ３ａ基が隣接原子上で置換されている場合には、それらがそれらが結合する原子と一緒になって０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜２個のＲ３ｄで置換される）であり；
Ｒ３ｂは各々独立して、Ｈ、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２〜６アルキニル、０〜３個のＲ３ｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜３個のＲ３ｄで置換される）であり；
Ｒ３ｃは各々独立して、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２〜６アルキニル、０〜３個のＲ３ｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜３個のＲ３ｄで置換される）であり；
Ｒ３ｄは各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＮＲ７Ｒ８、−(ＣＨ２)ｒＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＦ２)ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜６アルキニル、０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜３個のＲｄで置換される）であり；
Ｒ３ｅは各々独立して、Ｈ、−(ＣＨ２)ｒＯＲａ、Ｆ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＦ２)ｒＣＦ３、０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜３個のＲｄで置換される）であり；
Ｒ４は各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲａ、−(ＣＨ２)ｒＳＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲａ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｃ(Ｏ)２Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ、または０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４ａは各々独立して、Ｈ、Ｆ、＝Ｏ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、または−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃであり；
Ｒ５は各々独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、−(ＣＨ２)ｒＯＲａ、＝Ｏ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ７Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−(ＣＨ２)ｒＣＯ２Ｒａ、−(ＣＨ２)ｒＣＯＮＲ８Ｒ９、またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ６は各々独立して、Ｈ、Ｆ、またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ７は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３〜１０炭素環、−(ＣＨ２)ｎ−(５−〜１０−員ヘテロアリール)、−Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−ＣＨＯ、−Ｃ(Ｏ)２Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、−ＣＯＮＲ８Ｒｃ、−ＯＣＯＮＨＲｃ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１〜４アルキル)ＯＣ(Ｏ)−(Ｃ１〜４アルキル)、または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１〜４アルキル)ＯＣ(Ｏ)−(Ｃ６〜１０アリール)であり（該アルキル、炭素環、ヘテロアリール、およびアリールは、０〜２個のＲｆで置換され；該ヘテロアリールは炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含む）であって；
Ｒ８は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−フェニル、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｎ−５−〜１０−員ヘテロ環であるか（該アルキル、フェニルおよびヘテロ環は、場合により０〜２個のＲｆで置換される）；あるいは、
Ｒ７およびＲ８が同一の窒素原子と結合して合わさって、炭素原子および０〜３個の更なるＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜２個のＲｆで置換される）であり；
Ｒ８ａは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ９は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−(ＣＨ２)ｎ−フェニルであり（該アルキルおよびフェニルは場合により、０〜２個のＲｆで置換される）；あるいは、
Ｒ８およびＲ９が同一の窒素原子と結合する場合には合わさって、炭素原子および０〜２個の更なるＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する５−〜１２−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜２個のＲｄで置換される）を形成し；
Ｒ１０は各々独立して、Ｈ、または０〜３個のＲ１０ａで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１０ａは各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、または−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃであり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、０〜３個のＲ１１ｃで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜３個のＲ１１ａで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜３個のＲ１１ａで置換されたＣ２〜６アルキニル、０〜３個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＲ１４Ｒ１５)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＲ１４Ｒ１５)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜３個のＲ１１ｂで置換される）であり；
Ｒ１１ａは各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルオキシ−、０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環であり；
Ｒ１１ｂは各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)２Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルオキシ−、０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環であるか；あるいは、
２個のＲ１１ｂ基が隣接原子上の置換基である場合には、それらはそれらが結合する原子と一緒になって、炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有しそして０〜２個のＲｇで置換された５−〜７−員ヘテロ環を形成し得て；
Ｒ１１ｃは各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲ８ＣＨＯ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルオキシ−、０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環であり；
Ｒ１４およびＲ１５は各々独立して、Ｈ、ＦまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒａは各々独立して、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ６〜１０アリール、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環であり（ここで、該シクロアルキル、アリール、またはヘテロ環基は場合により０〜２個のＲｆで置換される）；
Ｒｂは各々独立して、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、０〜２個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環であり；
Ｒｃは各々独立して、ＣＦ３、０〜２個のＲｆで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲｆで置換されたＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５−〜１０−員ヘテロアリール、(Ｃ６〜１０アリール)−Ｃ１〜４アルキル、または(５−〜１０−員ヘテロアリール)−Ｃ１〜４アルキル（該アリールは０〜３個のＲｆで置換され、そして該へテロアリールは炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含みそして０〜３個のＲｆで置換される）であり；
Ｒｄは各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、−(ＣＦ２)ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜６アルケニル、または０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜６アルキニルであり；
Ｒｅは各々独立して、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、または−(ＣＦ２)ｒＣＦ３であり；
Ｒｆは各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｇ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲｇＲｇ、−Ｃ(Ｏ)Ｒｇ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲｇ、−ＮＲｇＣ(Ｏ)Ｒｇ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｇＲｇ、−ＳＯ２ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＳＯ２ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲｇＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲｇＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、−(ＣＦ２)ｒＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−(ＣＨ２)ｎ−フェニル、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｎ−５−〜１０−員ヘテロ環であり；
Ｒｇは各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−(ＣＨ２)ｎ−フェニルであり；
各ｎは、０、１、２、３、または４から選ばれ；
各ｐは、０、１、または２から選ばれ；そして、
各ｒは、０、１、２、３、または４から選ばれ；
但し、
Ｍが５−員ヘテロ環であり、Ｌが−ＣＨＲ６ＣＲ５Ｒ６ＣＯＮＨ−であり、Ｒ６がＨまたはＣ１〜６アルキルである場合には、Ｒ５はＮＲ７Ｒ８以外であり；
Ｍがイミダゾール環であり、Ｌが−Ｃ(Ｒ５Ｒ６)ＮＨＣＯＮＨ−または−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＮＨ−であり、そしてＲ３が無置換フェニルである場合には、Ｒ１１は−ＣＨ２−(３−インドリル)以外であり；あるいは、
Ｍがイミダゾール環であり、Ｌが−ＣＲ５＝Ｒ６Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０−であり、Ａがハロゲン置換フェニルであり、そしてＲ３が、場合により置換されたモルホリルで置換されたフェニルまたはピリジルである場合には、Ｒ１１は−ＣＨ２−(ピリジル)以外である］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
Ａは、０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換されたＣ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する５−〜１２−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換される）であり、但し、Ａが１個以上の窒素原子を含有するヘテロ環である場合には、Ａは該Ａ環上の窒素原子のいずれによってもＬと結合せず；
Ｌは、−(ＣＲ５Ｒ６)２Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０−、−(ＣＲ５Ｒ６)２ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)−、−ＣＲ５＝ＣＲ６Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０−、−Ｃ≡ＣＣＯＮＲ１０−、−ＳＣ(Ｒ５Ｒ６)Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０−、−ＯＣ(Ｒ５Ｒ６)Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０−、−ＮＲ１０ＣＲ５Ｒ６Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０−、−ＳＯ２Ｃ(Ｒ５Ｒ６)Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０−、−Ｃ(Ｒ５Ｒ６)ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１０−、−Ｃ(Ｒ５Ｒ６)ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０ＣＲ５Ｒ６−、−ＮＨＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ１０−、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０(ＣＲ５Ｒ６)２−、または−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)(ＣＲ５Ｒ６)２−であり、但し、Ｌが−Ｃ(Ｒ５Ｒ６)ＯＣ(Ｏ)ＮＲ１０−である場合には、Ａは無置換フェニル以外であり；
Ｍは、式：
Ｒ１は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−(ＣＨ２)ｒＯＲａ、−(ＣＨ２)ｒＳＲａ、ＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(＝ＮＲ８)ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、または０〜１個のＲ１ａで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１ａは、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、または−(ＣＦ２)ｒＣＦ３であって；
Ｒ２は各々独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲａ、−(ＣＨ２)ｒＳＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲａ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ７Ｒ８、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜１個のＲ２ａで置換されたＣ１〜６アルキル、場合により０〜２個のＲ２ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−３〜７員炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜２個のＲ２ｂで置換される）であるか；あるいは、
Ｒ１基およびＲ２基が隣接原子上の置換基である場合には、それらはそれらが結合する原子と一緒になって、炭素原子および０〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有しそして０〜２個のＲｇで置換された５−〜７−員炭素環またはヘテロ環を形成し得て；
Ｒ２ａは、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、または−(ＣＦ２)ｒＣＦ３であり；
Ｒ２ｂは各々独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−(ＣＨ２)ｒＯＲａ、−(ＣＨ２)ｒＳＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ７Ｒ８、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲａ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、Ｃ１〜４アルキル、または−(ＣＦ２)ｒＣＦ３であり；
Ｒ３は各々独立して、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１２−員ヘテロ環（該ヘテロ環は、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換される）であり；
Ｒ３ａは各々独立して、＝Ｏ、＝ＮＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−(ＣＨ２)ｒＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲ３ｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲ３ｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲ３ｂ、−Ｃ(Ｏ)Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２ＮＨＲ３ｂ、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３ｃ、−ＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒ３ｃ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３ｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８ＣＯ２Ｒ３ｃ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲ３ｃ、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３ｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３ｃ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒ３ｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２Ｒ３ｃ、−ＣＯＮＨＯＲ３ｂ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルオキシ−、Ｒ３ｅによって置換されたＣ１〜６アルキル、Ｒ３ｅによって置換されたＣ２〜６アルケニル、Ｒ３ｅによって置換されたＣ１〜６アルキニル、０〜１個のＲ３ｄによって置換されたＣ３〜６シクロアルキル、０〜３個のＲ３ｄによって置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ６〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜３個のＲ３ｄで置換される）であるか；あるいは、
２個のＲ３ａ基が隣接原子上で置換されている場合には、それらがそれらが結合する原子と一緒になって０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜２個のＲ３ｄで置換される）であり；
Ｒ３ｂは各々独立して、Ｈ、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２〜６アルキニル、０〜３個のＲ３ｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜３個のＲ３ｄで置換される）であり；
Ｒ３ｃは各々独立して、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２〜６アルキニル、０〜３個のＲ３ｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜３個のＲ３ｄで置換される）であり；
Ｒ３ｄは各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＮＲ７Ｒ８、−(ＣＨ２)ｒＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＦ２)ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜６アルキニル、０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜３個のＲｄで置換される）であり；
Ｒ３ｅは各々独立して、Ｈ、−(ＣＨ２)ｒＯＲａ、Ｆ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＦ２)ｒＣＦ３、０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜３個のＲｄで置換される）であり；
Ｒ４は各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲａ、−(ＣＨ２)ｒＳＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲａ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｃ(Ｏ)２Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ、または０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４ａは各々独立して、Ｈ、Ｆ、＝Ｏ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、または−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃであり；
Ｒ５は各々独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、−(ＣＨ２)ｒＯＲａ、＝Ｏ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ７Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−(ＣＨ２)ｒＣＯ２Ｒａ、−(ＣＨ２)ｒＣＯＮＲ８Ｒ９、またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ６は各々独立して、Ｈ、Ｆ、またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ７は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３〜１０炭素環、−(ＣＨ２)ｎ−(５−〜１０−員ヘテロアリール)、−Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−ＣＨＯ、−Ｃ(Ｏ)２Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、−ＣＯＮＲ８Ｒｃ、−ＯＣＯＮＨＲｃ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１〜４アルキル)ＯＣ(Ｏ)−(Ｃ１〜４アルキル)、または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１〜４アルキル)ＯＣ(Ｏ)−(Ｃ６〜１０アリール)であり（該アルキル、炭素環、ヘテロアリール、およびアリールは、０〜２個のＲｆで置換され；該ヘテロアリールは炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含む）であって；
Ｒ８は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−フェニル、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｎ−５−〜１０−員ヘテロ環であるか（該アルキル、フェニルおよびヘテロ環は、場合により０〜２個のＲｆで置換される）；あるいは、
Ｒ７およびＲ８が同一の窒素原子と結合して合わさって、炭素原子および０〜３個の更なるＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜２個のＲｆで置換される）であり；
Ｒ８ａは、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ９は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−(ＣＨ２)ｎ−フェニルであり（該アルキルおよびフェニルは場合により、０〜２個のＲｆで置換される）；あるいは、
Ｒ８およびＲ９が同一の窒素原子と結合する場合には合わさって、炭素原子および０〜２個の更なるＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する５−〜１２−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜２個のＲｄで置換される）を形成し；
Ｒ１０は各々独立して、Ｈ、または０〜３個のＲ１０ａで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１０ａは各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、または−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃであり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、０〜３個のＲ１１ｃで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜３個のＲ１１ａで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜３個のＲ１１ａで置換されたＣ２〜６アルキニル、０〜３個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＲ１４Ｒ１５)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＲ１４Ｒ１５)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜３個のＲ１１ｂで置換される）であり；
Ｒ１１ａは各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルオキシ−、０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環であり；
Ｒ１１ｂは各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)２Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルオキシ−、０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環であるか；あるいは、
２個のＲ１１ｂ基が隣接原子上の置換基である場合には、それらはそれらが結合する原子と一緒になって、炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有しそして０〜２個のＲｇで置換された５−〜７−員ヘテロ環を形成し得て；
Ｒ１１ｃは各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲ８ＣＨＯ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルオキシ−、０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環であり；
Ｒ１４およびＲ１５は各々独立して、Ｈ、ＦまたはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒａは各々独立して、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ６〜１０アリール、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環であり（ここで、該シクロアルキル、アリール、またはヘテロ環基は場合により０〜２個のＲｆで置換される）；
Ｒｂは各々独立して、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、０〜２個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環であり；
Ｒｃは各々独立して、ＣＦ３、０〜２個のＲｆで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲｆで置換されたＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５−〜１０−員ヘテロアリール、(Ｃ６〜１０アリール)−Ｃ１〜４アルキル、または(５−〜１０−員ヘテロアリール)−Ｃ１〜４アルキル（該アリールは０〜３個のＲｆで置換され、そして該へテロアリールは炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含みそして０〜３個のＲｆで置換される）であり；
Ｒｄは各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、−(ＣＦ２)ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜６アルケニル、または０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜６アルキニルであり；
Ｒｅは各々独立して、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、または−(ＣＦ２)ｒＣＦ３であり；
Ｒｆは各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｇ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲｇＲｇ、−Ｃ(Ｏ)Ｒｇ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲｇ、−ＮＲｇＣ(Ｏ)Ｒｇ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｇＲｇ、−ＳＯ２ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＳＯ２ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲｇＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲｇＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、−(ＣＦ２)ｒＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−(ＣＨ２)ｎ−フェニル、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｎ−５−〜１０−員ヘテロ環であり；
Ｒｇは各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−(ＣＨ２)ｎ−フェニルであり；
各ｎは、０、１、２、３、または４から選ばれ；
各ｐは、０、１、または２から選ばれ；そして、
各ｒは、０、１、２、３、または４から選ばれ；
但し、
Ｍが５−員ヘテロ環であり、Ｌが−ＣＨＲ６ＣＲ５Ｒ６ＣＯＮＨ−であり、Ｒ６がＨまたはＣ１〜６アルキルである場合には、Ｒ５はＮＲ７Ｒ８以外であり；
Ｍがイミダゾール環であり、Ｌが−Ｃ(Ｒ５Ｒ６)ＮＨＣＯＮＨ−または−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＮＨ−であり、そしてＲ３が無置換フェニルである場合には、Ｒ１１は−ＣＨ２−(３−インドリル)以外であり；あるいは、
Ｍがイミダゾール環であり、Ｌが−ＣＲ５＝Ｒ６Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０−であり、Ａがハロゲン置換フェニルであり、そしてＲ３が、場合により置換されたモルホリルで置換されたフェニルまたはピリジルである場合には、Ｒ１１は−ＣＨ２−(ピリジル)以外である］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の実施態様において、本発明は、Ｌが−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０−、−ＣＨ(ＮＲ７Ｒ８)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(Ｒ５)＝ＣＨＣＯＮＨ−、−Ｃ≡ＣＣＯＮＨ−、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−ＣＲ５Ｒ６ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−、−ＣＨ２ＯＣ(Ｏ)ＮＨ−、−ＳＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−ＳＯ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−、または−ＮＨＮＨＣＯＮＨ−である化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、Ｌが−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−ＣＨ(ＮＲ７Ｒ８)ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣ(Ｏ)ＮＨ−、−Ｃ(Ｍｅ)＝ＣＨＣＯＮＨ−、−Ｃ≡ＣＣＯＮＨ−、−ＯＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−ＳＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−Ｃ(Ｒ５Ｒ６)ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＨ２ＯＣＯＮＨ−、または−ＮＨＮＨＣＯＮＨ−である化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、Ｌが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ(ＮＨＣＯＭｅ)ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ(ＮＨＣＯＥｔ)ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ(ＮＨＣＯ２(ｔ−Ｂｕ))ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ−、−Ｃ(Ｍｅ)＝ＣＨＣＯＮＨ−、−Ｃ≡ＣＣＯＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＨ(ＣＨ２ＣＯ２Ｈ)ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＨ２ＯＣＯＮＨ−、−ＮＨＮＨＣＯＮＨ−、−ＳＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＯＮＨ−、または−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ−である化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、Ｌが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ−、−Ｃ(Ｍｅ)＝ＣＨＣＯＮＨ−、−Ｃ≡ＣＣＯＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＨ２ＯＣＯＮＨ−、−ＮＨＮＨＣＯＮＨ−、または−ＳＣＨ２ＣＯＮＨ−である化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、Ｌが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ−、−Ｃ(Ｍｅ)＝ＣＨＣＯＮＨ−、−Ｃ≡ＣＣＯＮＨ−、または−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−である化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、Ｌが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ−または−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−である化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、Ｌが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ−である化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、Ｌが−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ−である化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、Ｌが−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ−または−Ｃ(Ｍｅ)＝ＣＨＣＯＮＨ−である化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、Ｌが−Ｃ≡ＣＣＯＮＨ−である化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容し得る担体、および少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含有する医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容し得る担体、および治療学的に有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含有する医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを製造するための新規な方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを製造するための新規な中間体を提供する。
別の実施態様において、本発明は、カリウムチャネルオープナー、カリウムチャネル遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ナトリウム水素交換輸送体インヒビター、抗不整脈薬、抗アテローム硬化薬、抗凝固薬、抗血栓薬、プロ血栓溶解薬、フィブリノゲン拮抗薬、利尿薬、降圧薬、ＡＴＰアーゼインヒビター、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼインヒビター、抗糖尿病薬、抗炎症薬、抗酸化薬、血管新生モジュレーター、抗骨粗鬆症薬、ホルモン補充療法、ホルモン受容体モジュレーター、経口避妊薬 、抗肥満症薬、抗うつ薬、抗不安症薬、統合失調症治療薬、抗増殖薬、抗腫瘍薬、抗潰瘍および胃食道逆流症の薬、成長ホルモン薬および／または成長ホルモン分泌促進薬、甲状腺模倣薬、抗感染薬、抗ウイルス薬、抗菌薬、抗真菌薬、コレステロール／脂質の低下薬および脂質プロファイル治療薬、虚血プレコンディショニングおよび／または心筋収縮不全を模倣する薬物、あるいはそれらの組み合わせから選ばれる追加治療薬を更に含有する、医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、抗不整脈薬、降圧薬、抗凝固薬、抗血小板薬、トロンビン阻害薬、血栓溶解薬、線維素溶解薬、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル遮断薬、コレステロール／脂質の低下薬、またはそれらの組み合わせから選ばれる追加治療薬を更に含有する医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、ワルファリン、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、合成五糖、ヒルジン、アルガトロバン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート(mefenamate)、ジピリダモール、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、チクロピジン、クロピドグレル、チロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、メラガトラン、キシメラガトラン、ジスルファトヒルジン(disulfatohirudin)、組織プラスミノーゲン活性化因子、改変型組織プラスミノーゲン活性化因子、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼおよびストレプトキナーゼ、またはそれらの組み合わせから選ばれる追加治療薬を更に含有する医薬組成物を提供する。
好ましい態様において、本発明は、該追加治療薬が、ＡＣＥインヒビター、ＡＴ−１受容体拮抗薬、ベータ−アドレナリン作動性受容体拮抗薬、ＥＴＡ受容体拮抗薬、二重ＥＴＡ／ＡＴ−１受容体拮抗薬、またはバソペプチダーゼ(vasopepsidase)インヒビターから選ばれる降圧薬；ＩＫｕｒインヒビターから選ばれる抗不整脈薬；トロンビンインヒビター、抗トロンビン−ＩＩＩ活性化因子、ヘパリン補因子ＩＩ活性化因子、他の第ＸＩａ因子インヒビター、他のカリクレインインヒビター、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター（ＰＡＩ−１）拮抗薬、トロンビン活性化線溶阻害因子（ＴＡＦＩ）インヒビター、第ＶＩＩａ因子インヒビター、第ＩＸａ因子インヒビター、または第Ｘａ因子インヒビターから選ばれる抗凝固薬；ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬、プロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ−１）拮抗薬、ホスホジエステラーゼ−ＩＩＩインヒビター、Ｐ２Ｙ１受容体拮抗薬、Ｐ２Ｙ１２拮抗薬、トロンボキサン受容体拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ−１インヒビター、またはアスピリンから選ばれる抗血小板薬、あるいはそれらの組み合わせである、医薬組成物を提供する。
好ましい態様において、本発明は、追加治療薬が抗血小板薬またはその組み合わせである医薬組成物を提供する。
好ましい実施態様において、本発明は、追加治療薬が抗血小板薬、クロピドグレルである、医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に、治療学的に有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、凝固カスケードおよび／または接触活性化システムの変調のための方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に、治療学的に有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、血栓性疾患または血栓塞栓性疾患を処置するための新規な方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性疾患が動脈性心臓血管血栓塞栓性疾患、静脈性心臓血管血栓塞栓性疾患、動脈性脳血管血栓塞栓性疾患、および静脈性脳血管血栓塞栓性疾患からなる群から選ばれる、新規な方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性疾患が、不安定狭心症、急性冠症候群、心房細動、初回心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、卒中、アテローム硬化症、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症、または血液が血栓症を促進する人工表面に曝露される医用インプラント、デバイスもしくは方法が原因の血栓症から選ばれる、新規な方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、処置が必要な患者に、治療学的に有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む、炎症性疾患を処置するための方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、炎症性疾患が敗血症、急性呼吸窮迫症候群、および全身性炎症反応症候群からなる群から選ばれる、方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性疾患の処置が必要な患者に、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを血栓性疾患または血栓塞栓性疾患を処置するのに有効な量で投与することを含む、新規な方法を提供する。
別の実施態様において、炎症性疾患の処置が必要な患者に、本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを炎症性疾患を処置するのに有効な量で投与することを含む、方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、（ａ）第１容器；（ｂ）第１容器中に存在する医薬組成物（ここで、該組成物は第１治療薬（本発明の化合物を含む）を含む）、（ｃ）該医薬組成物が血栓塞栓性疾患および／または炎症性疾患の処置において使用することができることを記載する添付文書、を含有する、新規な製造物品を提供する。
別の好ましい態様において、本発明は更に、（ｄ）第２容器（ここで、成分（ａ）および（ｂ）は該第２容器中に存在し、そして成分（ｃ）は該第２容器の内側または外側に存在する）を含有する、新規な製造物品を提供する。
別の実施態様において、本発明は、（ａ）第１容器；（ｂ）該第１容器中に存在する医薬組成物（ここで、該組成物は、第１治療薬（本発明の化合物を含む）を含む）；および、（ｃ）該医薬組成物が血栓塞栓性疾患および／または炎症性疾患を処置するための第２治療薬と組み合わせて使用することができることを記載する添付文書、を含有する、新規な製造物品を提供する。
別の好ましい態様において、本発明は更に、（ｄ）第２容器（ここで、成分（ａ）および（ｂ）は該第２容器中に存在し、そして成分（ｃ）は該第２容器の内側または外側に存在する）を含有する、新規な製造物品を提供する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ形態を血栓塞栓性疾患および／または炎症性疾患を処置するのに有効な量で投与することを含む、新規な方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、療法に使用するための本発明の化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性疾患および／または炎症性疾患を処置するための療法において使用するための本発明の化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性疾患および／または炎症性疾患の処置のための医薬の製造における、本発明の化合物の使用をも提供する。
本発明は、本発明の精神またはそれに帰する本質から逸脱することなく、他の具体的な形態で具体化することができる。本発明は、本明細書中に記載する本発明の好ましい態様の全ての組み合わせを包含する。本発明のいずれかおよび全ての実施態様はいずれかの他の実施態様と組み合わせて更なるより好ましい実施態様を記載することができると理解される。該好ましい実施態様の個々の要素はそれ自身独立した好ましい実施態様であるとも理解されるべきである。その上、実施態様のいずれかの要素はいずれかの実施態様由来のいずれかのおよび全ての他の要素と組み合わせて更なる実施態様を記載することを意図する。
（定義）
本発明の化合物は１個以上の不斉中心を有することができる。特に断らない限り、本発明の化合物の全てのキラル形態（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ形態を本発明に包含する。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多数の幾何異性体もまた本発明の化合物中に存在することができ、そして全てのそのような安定な異性体が本発明において企図される。本発明の化合物のシスおよびトランスの幾何異性体が記載され、そしてこれらを異性体の混合物としてまたは分離された異性体形態として単離することができる。本発明は、光学活性形態またはラセミ形態で単離することができる。光学活性形態を製造する方法（例えば、ラセミ形態の分割によるかまたは光学活性出発物質からの合成による）は当該分野においてよく知られる。特に具体的な立体化学または異性体形態が具体的に示されない限り、構造の全てのキラル形態（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ形態、並びに全ての幾何異性体形態を意図する。具体的でない記載が化合物（または、不斉炭素）の配置（シス、トランス、またはＲもしくはＳ）について行なわれる場合には、該異性体のいずれか１つまたは１個以上の異性体の混合物を意図する。製造方法は、出発物質としてラセミ体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを使用することができる。本発明の化合物を製造するのに使用する全ての方法および該方法において製造される中間体は、本発明の一部であると考える。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物を製造する場合には、それらは通常の方法（例えば、クロマトグラフィー法または分別結晶法）によって分離することができる。本発明の化合物およびその塩は、多数の互変異性形態（ここでは、水素原子が分子の他の部分に転置され、そして該分子の原子間の化学結合は結果的に再構成される）で存在することができる。全ての互変異性形態はそれらが存在することができる限り、本発明内に包含されると理解されるべきである。本発明の化合物は遊離または水和物の形態であり得る。
本発明の化合物は１個以上の不斉中心を有することができる。特に断らない限り、本発明の化合物の全てのキラル形態（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ形態を本発明に包含する。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多数の幾何異性体もまた本発明の化合物中に存在することができ、そして全てのそのような安定な異性体が本発明において企図される。本発明の化合物のシスおよびトランスの幾何異性体が記載され、そしてこれらを異性体の混合物としてまたは分離された異性体形態として単離することができる。本発明は、光学活性形態またはラセミ形態で単離することができる。光学活性形態を製造する方法（例えば、ラセミ形態の分割によるかまたは光学活性出発物質からの合成による）は当該分野においてよく知られる。特に具体的な立体化学または異性体形態が具体的に示されない限り、構造の全てのキラル形態（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ形態、並びに全ての幾何異性体形態を意図する。具体的でない記載が化合物（または、不斉炭素）の配置（シス、トランス、またはＲもしくはＳ）について行なわれる場合には、該異性体のいずれか１つまたは１個以上の異性体の混合物を意図する。製造方法は、出発物質としてラセミ体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを使用することができる。本発明の化合物を製造するのに使用する全ての方法および該方法において製造される中間体は、本発明の一部であると考える。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物を製造する場合には、それらは通常の方法（例えば、クロマトグラフィー法または分別結晶法）によって分離することができる。本発明の化合物およびその塩は、多数の互変異性形態（ここでは、水素原子が分子の他の部分に転置され、そして該分子の原子間の化学結合は結果的に再構成される）で存在することができる。全ての互変異性形態はそれらが存在することができる限り、本発明内に包含されると理解されるべきである。本発明の化合物は遊離または水和物の形態であり得る。
好ましくは、本発明の化合物の分子量は、モル当たり約５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、または８００グラム未満である。好ましくは、該分子量はモル当たり約８００グラム未満である。より好ましくは、該分子量は、モル当たり約７５０グラム未満である。更により好ましくは、該分子量は、モル当たり約７００グラム未満である。
本明細書中で使用する用語「アルキル」または「アルキレン」とは、特定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図する。例えば、「Ｃ１〜１０アルキル」（または、アルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０アルキル基を含むと意図する。加えて、例えば「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は、無置換であるか、またはその水素原子の１個以上が別の化学基によって置き換れられるように置換され得る。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）等を含むが、これらに限定されない。
「アルケニル」または「アルケニレン」とは、直鎖または分枝のいずれかの配置であってそして該鎖に沿ったいずれかの安定な位置において生じ得る１個以上の二重炭素−炭素結合を有する炭化水素鎖を含むと意図する。例えば、「Ｃ２〜６アルケニル」（または、アルケニレン）とは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を含むと意図する。アルケニルの例としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、４−メチル−３−ペンテニルなどを含むが、これらに限定されない。
「アルキニル」または「アルキニレン」とは、直鎖または分枝のいずれかの配置であってそして該鎖に沿ったいずれかの安定な位置において生じ得る１個以上の三重炭素−炭素結合を有する炭化水素鎖を含むと意図する。例えば、「Ｃ２〜６アルキニル」（または、アルキニレン）とは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなど）を含むと意図する。
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」とは、−Ｏ−アルキル基を意味する。「Ｃ１〜６アルコキシ」（または、アルキルオキシ）とは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を含むと意図する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）およびｔ−ブトキシなどを含むが、これらに限定されない。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」とは、硫黄橋で結合した表示する数の炭素原子を有する、上で定義するアルキル基（例えば、メチル−Ｓ−、エチル−Ｓ−など）を意味する。
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。「ハロアルキル」とは、１個以上のハロゲンで置換された、特定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。ハロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルを含むが、これらに限定されない。ハロアルキルの例はまた、１個以上のフッ素原子で置換された、特定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図する。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」とは、酸素橋によって結合した表示する数の炭素原子を有する上で定義するハロアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ１〜６ハロアルコキシ」とは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を含むと意図する。ハロアルコキシの例は、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシなどを含むが、これらに限定されない。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」とは、硫黄橋によって結合した表示する数の炭素原子を有する上で定義するハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、ペンタフルオロエチル−Ｓ−など）を意味する。
用語「シクロアルキル」とは、単環式、二環式または多環式を含む、環状アルキル基を意味する。Ｃ３〜７シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、およびＣ７シクロアルキル基を含むと意図する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル等を含むが、これらに限定されない。
本明細書中に使用する「炭素環」または「炭素環基」とは、いずれかの安定な３、４、５、６、もしくは７−員の単環式もしくは二環式、または７、８、９、１０、１１、１２、もしくは１３員の二環式もしくは三環式の環（これらのいずれかは、飽和、部分的に不飽和、不飽和または芳香族であり得る）を意味すると意図する。該炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[３.３.０]ビシクロオクタン、[４.３.０]ビシクロノナン、[４.４.０]ビシクロデカン、[２.２.２]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）を含むが、これらに限定されない。上記の通り、架橋環はまた炭素環（例えば、[２.２.２]ビシクロオクタン）の定義に包含される。特に断らない限り、好ましい炭素環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、フェニル、およびインダニルである。用語「炭素環」を使用する場合には、それは「アリール」を含むと意図する。架橋環は、１個以上の炭素原子が２個の非隣接炭素原子と連結する場合に生成する。好ましい架橋は１または２個の炭素原子である。架橋は常に単環を三環に変換することに留意する。環が架橋されている場合には、該環について記載する置換基はまた該架橋上に存在することができる。
「アリール」基は、単環式または多環式の芳香族炭化水素（例えば、フェニル、ナフチル、フェナントラニルなどを含む）を意味する。アリール分子はよく知られており、そして例えばHawley's Condensed Chemical Dictionary (13版), R. J. Lewis編, J. Wiley & Sons, Inc., New York (1997)中に記載されている。特に断らなければ、「アリール」、「Ｃ６〜１０アリール」、または「芳香族基」は、無置換、あるいはＨ、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ(ＣＨ３)Ｈ、Ｎ(ＣＨ３)２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ(＝Ｏ)ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ(＝Ｏ)ＣＨ３、Ｓ(＝Ｏ)２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、またはＣＯ２ＣＨ３から選ばれる０〜３個の基で置換され得る。
本明細書中で使用する用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環状基」とは、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和であって、そして炭素原子、並びに１、２、３、または４個のＮ、Ｏ、およびＳから独立して選ばれるヘテロ原子から構成される５、６もしくは７−員の単環式もしくは二環式、または７、８、９、１０、１１、１２、１３、もしくは１４−員の二環式（上で定義するヘテロ環のいずれかがベンゼン環と縮合するいずれかの二環基を含む）を意味することを意図する。該窒素および硫黄のヘテロ原子は場合により酸化され得る（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ(Ｏ)ｐ）。該窒素原子は置換または無置換であり得る（すなわち、定義するならば、ＮまたはＮＲ（ここで、ＲはＨまたは別の置換基である）である）。該へテロ環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基と結合して安定な構造を与え得る。本明細書中に記載する該ヘテロ環は、生成する化合物が安定であるならば、炭素原子上または窒素原子上で置換され得る。該へテロ環中の窒素は場合により第４級化され得る。該ヘテロ環中のＳ原子およびＯ原子の総数が１を超える場合には、これらヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。該ヘテロ環中のＳ原子およびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。用語「ヘテロ環」を使用する場合には、それはヘテロアリールを含むと意図する。
ヘテロ環の例は、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ[２,３−ｂ]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリル、およびキサンテニルを含むが、これらに限定されない。例えば、上記へテロ環を含有する融合環およびスピロ化合物をも含む。
好ましい５−〜１０−員ヘテロ環は、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソオキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルを含むが、これらに限定されない。
好ましい５−〜６−員ヘテロ環は、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルを含むが、これらに限定されない。例えば、上記へテロ環を含有する融合環およびスピロ化合物をも含む。
本明細書中で使用する用語「芳香族へテロ環状基」または「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つのヘテロ環要素（例えば、硫黄、酸素、または窒素）を含む、安定な単環式および多環式の炭化水素を意味することを意図する。ヘテロアリール基は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロイル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサンなどを含むが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換または無置換であり得る。該窒素原子は、置換または無置換であり得る（すなわち、定義するならば、ＮまたはＮＲ（ここで、ＲはＨまたは別の置換基である）である）。該窒素および硫黄のヘテロ原子は場合により、酸化され得る（すなわち、Ｎ→Ｏ、およびＳ(Ｏ)ｐ）。該芳香族へテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１個以下であることに留意すべきである。架橋環はまた、ヘテロ環の定義中に含まれる。架橋環は、１個以上の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ）が２個の非隣接炭素原子または窒素原子と結合する場合に生じる。好ましい架橋は、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基を含むが、これらに限定されない。架橋は常に単環を三環に変換することに留意する。環が架橋されている場合には、該環について記載する置換基はまた該架橋上に存在することができる。
用語「対イオン」を小さい負電荷の種（例えば、塩化物、臭化物、水酸化物、酢酸塩、硫酸塩など）を意味するのに使用する。
本明細書中に記載する用語「置換」とは、正常な原子価が保持されそして該置換により安定な化合物を生じるという条件で、１個以上の水素原子が非水素基で置き代えられることを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合には、該原子上の２個の水素は置き換えられている。ケト置換基は芳香族分子上に存在しない。環式（例えば、炭素環式またはヘテロ環式）がカルボニル基または二重結合で置換されるという場合には、該カルボニル基または二重結合は該環の一部（すなわち、該環内）であることを意図する。本明細書中に使用する環二重結合とは、２個の隣接環内原子の間で形成する二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）である。
本発明の化合物上に窒素原子（例えば、アミン）が存在する場合には、これらは、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）を用いて処理することによってＮ−オキシドに変換して、本発明の他の化合物を得ることができる。従って、示したりおよび主張する窒素原子は、該示す窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を包含すると考える。本発明の化合物上に第４級炭素原子が存在する場合には、これらは、それらがＳｉ−ＮまたはＳｉ−Ｏ結合を形成しないという条件で、ケイ素原子によって置換され得る。
いずれかの変数が化合物についてのいずれかの構成または式中で１回以上存在する場合には、各々のその定義はあらゆる他の出現でのその定義とは独立する。従って、例えば、基が０〜３個のＲ３ａで置換されていると示す場合には、該基は場合により３個までのＲ３ａ基で置換され得て、そして各Ｒ３ａはＲ３ａの定義から独立して選ばれる。また、置換基および／または変数の組み合わせは、該組み合わせにより安定な化合物を与える場合にのみ許容することができる。
置換基に対する結合が環中の２個の原子と連結する結合と交差すると示す場合には、該置換基は該環上のいずれかの原子と結合し得る。置換基が、該置換基がそれによって所定の式の化合物の残りと結合する当該原子を示さずに例示されている場合には、該置換基は該置換基中のいずれかの原子によって結合し得る。置換基および／または変数の組み合わせは、該組み合わせにより安定な化合物を与える場合のみ許容することができる。
本明細書中で使用する用語「医薬的に許容し得る」とは、健全な医学的な判断の範囲内にあって、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー性反応、または他の問題もしくは合併症なしでヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適当であり、合理的な利益／危険の比率と釣り合った。化合物、物質、組成物、および／または剤形を意味するのに本明細書中で使用する。
本明細書中で使用する「医薬的に許容し得る塩」とは、該親化合物がそれらの酸または塩基の塩を形成することによって修飾される、開示する化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容し得る塩の例は、塩基性基（例えば、アミン）の無機酸または有機酸の塩；および、酸性基（例えば、カルボン酸）のアルカリ塩または有機塩を含むが、これらに限定されない。該医薬的に許容し得る塩は、例えば非毒性の無機酸または有機酸から形成する親化合物の通常の非毒性塩または第４級アンモニウム塩を含む。例えば、該通常の非毒性塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸）から誘導される塩；および、有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸）から製造される塩などを含む。
本発明の医薬的に許容し得る塩は、通常の化学方法によって塩基性または酸性部分を含む親化合物から製造することができる。通常、該塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態を化学両論的な量の適当な塩基または酸と、水もしくは有機溶媒、または該２つの混合物（通常は、非水性媒質、例えばエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルが好ましい）中で反応させることによって製造することができる。適当な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18版, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990（この開示は引用によって本明細書中に取り込む）中で知られる。
加えて、式Ｉの化合物はプロドラッグ形態を有し得る。インビボで変換されて生理活性薬物（すなわち、式Ｉの化合物）を与えるであろういずれかの化合物は、プロドラッグ（これは、本発明の範囲内および精神内にある）である。様々な形態のプロドラッグが当該分野においてよく知られる。該プロドラッグ誘導体の例は、下記の文献を参照：
ａ）Design of Prodrugs, H. Bundgaard編, (Elsevier, 1985)、およびMethods in Enzymology, 42巻, 309-396頁, K. Widderら編(Academic Press, 1985)；
ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-LarsenおよびH. Bundgaard編, 5章, 「Design and Application of Prodrugs,」 H. Bundgaard編, 113-191頁 (1991)；
ｃ）H. Bundgaard著, Advanced Drug Delivery Reviews, 8巻, 1-38頁 (1992)；
ｄ）H. Bundgaardら著, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77巻, 285頁 (1988)；および、
ｅ）N. Kakeyaら著, Chem Phar Bull., 32巻, 692頁 (1984)。
ａ）Design of Prodrugs, H. Bundgaard編, (Elsevier, 1985)、およびMethods in Enzymology, 42巻, 309-396頁, K. Widderら編(Academic Press, 1985)；
ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-LarsenおよびH. Bundgaard編, 5章, 「Design and Application of Prodrugs,」 H. Bundgaard編, 113-191頁 (1991)；
ｃ）H. Bundgaard著, Advanced Drug Delivery Reviews, 8巻, 1-38頁 (1992)；
ｄ）H. Bundgaardら著, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77巻, 285頁 (1988)；および、
ｅ）N. Kakeyaら著, Chem Phar Bull., 32巻, 692頁 (1984)。
カルボキシ基を含有する化合物は、体内で加水分解されることによって式Ｉの化合物自体を与えるプロドラッグとして機能する生理学的に加水分解可能なエステルを形成し得る。該プロドラッグは、多くの場合に加水分解が消化酵素の影響下で主に生じるという理由で、経口投与することが好ましい。非経口投与は、エステル自体が活性である場合または加水分解が血液中で生じる場合に、使用することができる。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ−Ｃ１〜６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、またはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチルフェニルグリシルオキシメチル、(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル)−メチル、並びに例えばペニシリンおよびセファロスポリン分野において使用される他のよく知られる生理学的に加水分解可能なエステルを含む。該エステルは、当該分野において知られる通常の技術によって製造することができる。
プロドラッグの製造は当該分野においてよく知られており、そしてこれは例えばMedicinal Chemistry: Principles and Practice, F. D. King編, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK, 1994（これは、引用によって完全に本明細書中に取り込む）に記載されている。
本発明の同位体的に標識化された化合物（すなわち、記載する原子の１個以上が該原子の同位体によって置き換えられる（例えば、Ｃは１３Ｃまたは１４Ｃによって置き換えられ；そして、水素の同位体はトリチウムおよびジュウテリウムを含む））もまた本明細書中に提供する。該化合物は、様々な用途（例えば、潜在的な医薬品の標的タンパク質または受容体と結合する能力を測定する際の標準物質および試薬として、あるいは、インビボまたはインビトロで生物学的な受容体と結合した本発明の化合物を造影するために）を有する。
本発明の化合物は、それらの製造後に、好ましくは単離されそして精製されて、９８％以上（９９％以上が好ましい）の重量比の量の本発明の化合物を含有する組成物（「実質的に純粋である」）を得て、このものを次いで本明細書中に記載する通り使用しまたは製剤化する。該「実質的に純粋である」化合物はまた、本発明の一部として本明細書中に企図する。
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な大きさの純度までの単離および有効な治療薬への製剤化、に生き残るのに十分に頑強である化合物を意味すると意図する。本発明の化合物はＮ−ハロ基、Ｓ(Ｏ)２Ｈ基、またはＳ(Ｏ)Ｈ基を含まないことが好ましい。
用語「溶媒和物」とは、１個以上の溶媒分子（これは、有機または無機のいずれでもある）との、本発明の化合物の物理学的な結合を意味する。この物理学的な結合は水素結合を含む。ある場合には、該溶媒和物は、例えば１個以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に取り込まれる場合に、単離することができる。「溶媒和物」とは、溶液相のおよび単離性の両方の溶媒和物を包含する。典型的な溶媒和物とは、水和物、エタノール付加物、メタノール付加物、イソプロパノール付加物などを含む。溶媒和の方法は通常当該分野において知られる。
本明細書中に使用する用語「患者」は全ての哺乳動物種を包含する。
本明細書中に使用する「処置する」または「処置」とは、哺乳動物（特に、ヒト）における疾患の処置を包含し、そして、（ａ）疾患状態が哺乳動物において生じるのを予防すること（特に、該哺乳動物が該疾患状態の素因があるが、しかし未だそれを有するものと診断されていない場合）；（ｂ）該疾患状態を抑制すること（すなわち、その発症を抑止すること）；および／または、（ｃ）該疾患状態を軽減すること（すなわち、該疾患状態の後退を引き起こすこと）を含む。
「治療学的に有効な量」とは、第ＸＩａ因子および／または血漿カリクレインを抑制するためにまたは本明細書中に例示する疾患を処置するために、単独でまたは組み合わせて投与する場合に有効である、本発明の化合物の量を含むと意図する。組み合わせに対して使用する場合に、該用語は、組み合わせて、連続的にまたは同時に投与する場合のいずれでも、治療効果を与える活性成分の組み合わせた量を意味する。化合物の組み合わせは、相乗的な組み合わせであることが好ましい。相乗作用（例えば、ChouおよびTalalay著, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22: 27-55によって記載されている）は、組み合わせて投与する場合に化合物の効果（この場合には、血栓症の予防）が単剤として単独で投与する場合の該化合物の相加性効果よりも大きい場合に存在する。通常、相乗効果は該化合物の最適以下の濃度で非常に明白に示される。相乗作用は、低細胞毒性の観点で、個々の成分と比較して組み合わせの、抗血栓性および／または抗炎症性の効果、あるいはいくつかの他の有利な効果を増大し得る。
用語「医薬組成物」とは、本発明の化合物を、少なくとも１つの更なる医薬的に許容し得る担体と組み合わせて含有する組成物を意味する。「医薬的に許容し得る担体」とは、投与様式および剤形の性質に応じて生物学的に活性な薬物の動物（特に、哺乳動物）への送達についての分野において通常許容されている媒体（すなわち、アジュバント、賦形剤、またはビヒクル（例えば、希釈剤、保存剤、充填剤、流動調整剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤、および分散剤）を含む）を意味する。医薬的に許容し得る担体は、十分に当該分野の通常の知識の範囲内である多数の因子に従って製剤化する。これらは、製剤化される活性薬の種類および性質；該薬物含有組成物を投与される被験者；該組成物の投与の意図する経路；並びに、標的とする治療学的な指標を含むが、これらに限定されない。医薬的に許容し得る担体は、水性および非水性の両方の液体媒質、並びに様々な固体および半固体の剤形を含む。該担体は、活性薬物に加えて多数の異なる成分および添加物を含むことができ、該追加成分は様々な理由で（例えば、該活性薬物、結合剤などの安定化のため）該製剤に含まれ、このものは当該分野における当業者にとってよく知られる。適当な医薬的に許容し得る担体およびそれらの選択に伴う因子についての記載は、様々な容易に入手可能な情報源（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18版, 1990（これは、引用によって完全に本明細書中に取り込む））中で知られる。
本明細書中で使用する略語は、以下の通り、１回は「１×」と、２回は「２×」と、３回は「３×」と、摂氏度は「℃」と、当量は「ｅｑ」と、グラムは「ｇ」と、ミリグラムは「ｍｇ」と、リットルは「Ｌ」と、ミリリットルは「ｍＬ」と、マイクロリットルは「μＬ」と、規定は「Ｎ」と、モル濃度は「Ｍ」と、ミリモルは「ｍｍｏｌ」と、分は「ｍｉｎ」と、時間は「ｈ」と、室温は「ｒｔ」と、保持時間は「ＲＴ」と、圧力は「ａｔｍ」と、量ポンド毎平方インチは「ｐｓｉ」と、濃度は「ｃｏｎｃ．」と、飽和は「ｓａｔ」または「ｓａｔ'ｄ」と、分子量は「ＭＷ」と、融点は「ｍｐ」と、質量分析は「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」と、エレクトロスプレーイオン化質量分析は「ＥＳＩ」と、高分解能は「ＨＲ」と、高分解能質量分析は「ＨＲＭＳ」と、液体クロマトグラフィー質量分析は「ＬＣ−ＭＳ」と、高速液体クロマトグラフィーは「ＨＰＬＣ」と、逆相ＨＰＬＣは「ＲＰ ＨＰＬＣ」と、薄層クロマトグラフィーは「ＴＬＣ」と、核磁気共鳴分光法は「ＮＭＲ」と、プロトンは「１Ｈ」は、デルタは「δ」と、一重線は「ｓ」と、二重線は「ｄ」、三重線は「ｔ」と、四重線は「ｑ」と、多重線は「ｍ］と、幅広いは「ｂｒ」と、ヘルツは「Ｈｚ」と、および薄層クロマトグラフィーは「ｔｌｃ」と、定義する。「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」は、当該分野における当業者にとってよく知られる立体化学の表示である。また、
Ｍｅは、メチルであり；
Ｅｔは、エチルであり；
Ｐｒは、プロピルであり；
ｉ−Ｐｒは、イソプロピルであり；
Ｂｕは、ブチルであり；
ｉ−Ｂｕは、イソブチルであり；
ｔ−Ｂｕは、ｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｐｈは、フェニルであり；
Ｂｎは、ベンジルであり；
ＡｃＯＨは、酢酸であり；
ＭｅＯＨは、メタノールであり；
ＥｔＯＨは、エタノールであり；
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり；
Ｅｔ２Ｏは、ジエチルエーテルであり；
ｉ−ＰｒＯＨまたはＩＰＡは、イソプロパノールであり；
ＨＯＡｃは、酢酸であり；
ＢＥＭＰは、２−ｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１,３−ジメチルペルヒドロ−１,３,２−ジアザホスホリンであり；
ＢＯＰ試薬は、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェートであり；
ＢＢｒ３は、三臭化ホウ素であり；
ＢＩＮＡＰは、ｒａｃ−２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチルであり；
ＢＯＣは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり；
２ ＭｅＳ−ＡＤＰは、２ メチルチオアデノシンジホスフェートであり；
ｃＤＮＡは、相補ＤＮＡであり；
ＣＨ２Ｃｌ２は、ジクロロメタンであり；
ＣＨ３ＣＮは、アセトニトリルであり；
Ｃｓ２ＣＯ３は、炭酸セシウムであり；
ＡＣＮは、アセトニトリルであり；
ＣＤＩは、１,１'−カルボニルジイミダゾールであり；
ＤＡＢＣＯは、１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタンであり；
ＤＢＡＤは、アゾジカルボン酸 ジ−ｔｅｒｔ−ブチルであり；
ＤＢＵは、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エンであり；
ＤＣＥは、１,２−ジクロロエタンであり；
ＤＣＭは、ジクロロメタンであり；
ＤＣＣは、ジシクロへキシルカルボジイミドであり；
ＤＥＡＤは、アゾジカルボン酸ジエチルであり；
ＤＩＢＡＬ−Ｈは、水素化ジイソブチルアルミニウムであり；
ＤＩＣまたはＤＩＰＣＤＩは、ジイソプロピルカルボジイミドであり；
ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡは、Ｎ,Ｎ,−ジイソプロピルエチルアミンであり；
ＤＭＥＭは、ダルベッコ変法イーグル培地であり；
ＤＭＥは、１,２−ジメトキシエタンであり；
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドであり；
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり；
ＤＰＰＡは、ジフェニルホスホリルアジドであり；
ＥＤＣ（または、ＥＤＣ.ＨＣｌ）またはＥＤＣＩ（または、ＥＤＣＩ.ＨＣｌ）またはＥＤＡＣは、３−エチル−３'−(ジメチルアミノ)プロピル−カルボジイミド塩酸（または、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸)であり；
ＥＤＴＡは、エチレンジアミン四酢酸であり；
ＦＢＳは、胎児ウシ血清であり；
ＨＡＴＵは、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり；
ＨＣｌは、塩酸であり；
ＨＥＰＥＳは、４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラキシン−１−エタンスルホン酸であり；
Ｈｅｘは、ヘキサンであり；
ＨＯＢｔまたはＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールモノ水和物であり；
ヒューニッヒ塩基は、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり；
ＬＡＨは、水素化リチウムアルミニウムであり；
ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドであり；
ＬｉＨＭＤＳは、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドであり；
ｍＣＰＢＡまたはｍ−ＣＰＢＡは、メタ−クロロ過安息香酸であり；
ＮＢＳは、Ｎ−ブロモスクシンイミドであり；
ＮＣＳは、Ｎ−クロロスクシンイミドであり；
Ｄ−ＰＢＳは、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水であり；
Ｐｄ／Ｃは、パラジウム−炭素であり；
ＰＣｙ３は、トリシクロヘキシルホスフィンであり；
ＰＰＡは、ポリリン酸であり；
ＰＰＴＳは、ピリジニウム ｐ−トルエンスルホネートであり；
ＰＳは、ポリスチレンであり；
ＰＸＰｄ２は、ビス[ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホナスクロリド−ｋＰ]ジ−ｍ−クロロジクロロジパラジウムであり；
ＰｙＢＯＰは、(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェートであり；
ＳＣＸは、強カチオン交換体であり；
ＳＥＭ−Ｃｌは、２−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリドであり；
ＴＥＡは、トリエチルアミンであり；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；
ＴＭＳＢｒは、トリメチルシリルブロミドであり；
ＴＲＩＳは、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンであり；
ＫＯＡｃは、酢酸カリウムであり；
Ｋ３ＰＯ４は、リン酸カリウムであり；
ＭｇＳＯ４は、硫酸マグネシウムであり；
ＮａＣｌは、塩化ナトリウムであり；
ＮａＨは、水素化ナトリウムであり；
ＮａＨＣＯ３は、炭酸水素ナトリウムであり；
ＮａＯＨは、水酸化ナトリウムであり；
Ｎａ２ＳＯ３は、亜硫酸ナトリウムであり；
Ｎａ２ＳＯ４は、硫酸ナトリウムであり；
ＮＨ３は、アンモニアであり；
ＮＨ４Ｃｌは、塩化アンモニウムであり；
ＮＨ４ＯＨは、水酸化アンモニウムであり；
ＯＴｓは、トシレート、パラ−トルエンスルホネートであり；
ＰＢｒ３は、三臭化リンであり；
Ｐｄ２(ｄｂａ)３は、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)であり；
Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２は、[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロンセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)・ジクロロメタン錯体であり；
Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)であり；
(Ｐｈ３Ｐ)２ＰｄＣｌ２は、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリドであり；
(Ｓ,Ｓ)−ＥｔＤｕＰｈｏｓＲｈ(Ｉ)は、(＋)−１,２−ビス((２Ｓ,５Ｓ)−２,５−ジエチルホスホラノ)ベンゼン(シクロオクタジエン)ロジウム(Ｉ)トリフルオロメタンスルホネートである；
Ｍｅは、メチルであり；
Ｅｔは、エチルであり；
Ｐｒは、プロピルであり；
ｉ−Ｐｒは、イソプロピルであり；
Ｂｕは、ブチルであり；
ｉ−Ｂｕは、イソブチルであり；
ｔ−Ｂｕは、ｔｅｒｔ−ブチルであり；
Ｐｈは、フェニルであり；
Ｂｎは、ベンジルであり；
ＡｃＯＨは、酢酸であり；
ＭｅＯＨは、メタノールであり；
ＥｔＯＨは、エタノールであり；
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり；
Ｅｔ２Ｏは、ジエチルエーテルであり；
ｉ−ＰｒＯＨまたはＩＰＡは、イソプロパノールであり；
ＨＯＡｃは、酢酸であり；
ＢＥＭＰは、２−ｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１,３−ジメチルペルヒドロ−１,３,２−ジアザホスホリンであり；
ＢＯＰ試薬は、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェートであり；
ＢＢｒ３は、三臭化ホウ素であり；
ＢＩＮＡＰは、ｒａｃ−２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチルであり；
ＢＯＣは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり；
２ ＭｅＳ−ＡＤＰは、２ メチルチオアデノシンジホスフェートであり；
ｃＤＮＡは、相補ＤＮＡであり；
ＣＨ２Ｃｌ２は、ジクロロメタンであり；
ＣＨ３ＣＮは、アセトニトリルであり；
Ｃｓ２ＣＯ３は、炭酸セシウムであり；
ＡＣＮは、アセトニトリルであり；
ＣＤＩは、１,１'−カルボニルジイミダゾールであり；
ＤＡＢＣＯは、１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オクタンであり；
ＤＢＡＤは、アゾジカルボン酸 ジ−ｔｅｒｔ−ブチルであり；
ＤＢＵは、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エンであり；
ＤＣＥは、１,２−ジクロロエタンであり；
ＤＣＭは、ジクロロメタンであり；
ＤＣＣは、ジシクロへキシルカルボジイミドであり；
ＤＥＡＤは、アゾジカルボン酸ジエチルであり；
ＤＩＢＡＬ−Ｈは、水素化ジイソブチルアルミニウムであり；
ＤＩＣまたはＤＩＰＣＤＩは、ジイソプロピルカルボジイミドであり；
ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡは、Ｎ,Ｎ,−ジイソプロピルエチルアミンであり；
ＤＭＥＭは、ダルベッコ変法イーグル培地であり；
ＤＭＥは、１,２−ジメトキシエタンであり；
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドであり；
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり；
ＤＰＰＡは、ジフェニルホスホリルアジドであり；
ＥＤＣ（または、ＥＤＣ.ＨＣｌ）またはＥＤＣＩ（または、ＥＤＣＩ.ＨＣｌ）またはＥＤＡＣは、３−エチル−３'−(ジメチルアミノ)プロピル−カルボジイミド塩酸（または、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸)であり；
ＥＤＴＡは、エチレンジアミン四酢酸であり；
ＦＢＳは、胎児ウシ血清であり；
ＨＡＴＵは、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり；
ＨＣｌは、塩酸であり；
ＨＥＰＥＳは、４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラキシン−１−エタンスルホン酸であり；
Ｈｅｘは、ヘキサンであり；
ＨＯＢｔまたはＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールモノ水和物であり；
ヒューニッヒ塩基は、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり；
ＬＡＨは、水素化リチウムアルミニウムであり；
ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドであり；
ＬｉＨＭＤＳは、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドであり；
ｍＣＰＢＡまたはｍ−ＣＰＢＡは、メタ−クロロ過安息香酸であり；
ＮＢＳは、Ｎ−ブロモスクシンイミドであり；
ＮＣＳは、Ｎ−クロロスクシンイミドであり；
Ｄ−ＰＢＳは、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水であり；
Ｐｄ／Ｃは、パラジウム−炭素であり；
ＰＣｙ３は、トリシクロヘキシルホスフィンであり；
ＰＰＡは、ポリリン酸であり；
ＰＰＴＳは、ピリジニウム ｐ−トルエンスルホネートであり；
ＰＳは、ポリスチレンであり；
ＰＸＰｄ２は、ビス[ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホナスクロリド−ｋＰ]ジ−ｍ−クロロジクロロジパラジウムであり；
ＰｙＢＯＰは、(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェートであり；
ＳＣＸは、強カチオン交換体であり；
ＳＥＭ−Ｃｌは、２−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリドであり；
ＴＥＡは、トリエチルアミンであり；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；
ＴＭＳＢｒは、トリメチルシリルブロミドであり；
ＴＲＩＳは、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンであり；
ＫＯＡｃは、酢酸カリウムであり；
Ｋ３ＰＯ４は、リン酸カリウムであり；
ＭｇＳＯ４は、硫酸マグネシウムであり；
ＮａＣｌは、塩化ナトリウムであり；
ＮａＨは、水素化ナトリウムであり；
ＮａＨＣＯ３は、炭酸水素ナトリウムであり；
ＮａＯＨは、水酸化ナトリウムであり；
Ｎａ２ＳＯ３は、亜硫酸ナトリウムであり；
Ｎａ２ＳＯ４は、硫酸ナトリウムであり；
ＮＨ３は、アンモニアであり；
ＮＨ４Ｃｌは、塩化アンモニウムであり；
ＮＨ４ＯＨは、水酸化アンモニウムであり；
ＯＴｓは、トシレート、パラ−トルエンスルホネートであり；
ＰＢｒ３は、三臭化リンであり；
Ｐｄ２(ｄｂａ)３は、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)であり；
Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２は、[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロンセン]ジクロロパラジウム(ＩＩ)・ジクロロメタン錯体であり；
Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)であり；
(Ｐｈ３Ｐ)２ＰｄＣｌ２は、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリドであり；
(Ｓ,Ｓ)−ＥｔＤｕＰｈｏｓＲｈ(Ｉ)は、(＋)−１,２−ビス((２Ｓ,５Ｓ)−２,５−ジエチルホスホラノ)ベンゼン(シクロオクタジエン)ロジウム(Ｉ)トリフルオロメタンスルホネートである；
（合成）
本発明の化合物は、有機合成の分野における当業者にとって知られた多数の方法で製造することができる。本発明の化合物は、以下に記載する方法を、合成有機化学の分野において知られる合成方法と一緒に、または当該分野における当業者によって認識されているそれらの改変法によって、合成することができる。好ましい方法としては例えば、以下に記載する方法を含むが、これらに限定されない。該反応は、使用されおよび変換方法が有効となるのに適当な試薬および物質にとって適当な溶媒中で行なう。該分子上に存在する官能性は提案する変換方法と一致するべきであることは、有機合成の分野における当業者によって理解されるであろう。このことは、本発明の所望する化合物を得る目的で、合成工程の順序を改変したりまたはある特定の製法スキームを別のものから選択するという判断を必要とすることがある。また、以下に記載する合成方法の記載において、全ての提案する反応条件（溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験の期間、およびワークアップ方法を含む）は該反応について標準的な条件（これは、当該分野における当業者によって容易に認識される）であるように選択されると理解されるべきである。該分子の様々な位置に存在する官能性は提案する試薬および反応と適合し得なければいけないことは、有機合成の分野における当業者によって理解される。反応条件と適合し得る置換基に対するそれらの制限は当該分野における当業者にとって容易に明らかであり、よってときには代替方法が使用されなければいけない。
本発明の化合物は、有機合成の分野における当業者にとって知られた多数の方法で製造することができる。本発明の化合物は、以下に記載する方法を、合成有機化学の分野において知られる合成方法と一緒に、または当該分野における当業者によって認識されているそれらの改変法によって、合成することができる。好ましい方法としては例えば、以下に記載する方法を含むが、これらに限定されない。該反応は、使用されおよび変換方法が有効となるのに適当な試薬および物質にとって適当な溶媒中で行なう。該分子上に存在する官能性は提案する変換方法と一致するべきであることは、有機合成の分野における当業者によって理解されるであろう。このことは、本発明の所望する化合物を得る目的で、合成工程の順序を改変したりまたはある特定の製法スキームを別のものから選択するという判断を必要とすることがある。また、以下に記載する合成方法の記載において、全ての提案する反応条件（溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験の期間、およびワークアップ方法を含む）は該反応について標準的な条件（これは、当該分野における当業者によって容易に認識される）であるように選択されると理解されるべきである。該分子の様々な位置に存在する官能性は提案する試薬および反応と適合し得なければいけないことは、有機合成の分野における当業者によって理解される。反応条件と適合し得る置換基に対するそれらの制限は当該分野における当業者にとって容易に明らかであり、よってときには代替方法が使用されなければいけない。
本分野におけるいずれかの合成経路の計画における別の主要な考察は、本発明に記載する化合物中に存在する反応性官能基の保護のために使用される保護基の賢明な選択であるとも認められる。当業者にとっての多数の改変を記載する権威ある説明は、GreeneおよびWuts著の文献（Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 3版, 1999）である。
本明細書中に引用する全ての文献は、引用によって本明細書中に完全に取り込む。
Ｌが−ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−である本発明の化合物は、スキーム１に概説するとおり製造することができる。適当に官能化されたアミン中間体１ａと適当に置換されたベンジルイソシアネート１ｂとを、溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたは塩化メチレン）中、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、または炭酸カリウム）の存在下で縮合することにより、式１ｃのウレアを得る。別法として、本発明の式Ｉｃのウレアは、溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド）中でアミン中間体１ａをカルボニルジイミダゾールと縮合し、続いて適当に置換されたベンジルアミン１ｄを用いてインシチュで処理することによって製造することができる。式１ｃの本発明のウレア関連化合物はまた、アミン中間体１ａをｐ−ニトロフェニルクロロホルメートと、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で縮合し、続いて結果得られるｐ−ニトロフェニルカルバメートを適当に置換されたアミン１ｄを用いて処理することによって、製造することができる。
上記のスキーム１において使用される式１ｂのイソシアネートは、商業的に入手可能であるか、あるいは対応するアミン１ｄからホスゲンを用いる処理によってまたは当該分野において知られる様々な他の方法によって容易に製造することができる（例えば、H. Eckert & B. Forster著, Angew. Chem. Int. Ed. 1987, 26, 894; H. Knolker & T. Braxmeier著, Synlett, 1997, 925; S. Porwanskiら著, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 5027を参照）。式Ｉｄのアミンはまた、商業的に入手可能であるか、あるいは様々な容易に入手可能な出発物質（例えば、ニトリル、アルデヒド、アルコール、ハライド、酸およびエステル）からある方法（例えば、スキーム２に概説する方法を含むが、これらに限定されない）によって当該分野における当業者によって製造することができる。
式３ｃ（式中、Ｌが−ＮＨＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ−である）の本発明の化合物は、適当に官能化されたアミン中間体１ａを上記のｐ−ニトロクロロホルメートを用いて処理し、続いて得られたｐ−ニトロフェニルカルバメート３ａを適当に式３ｂの適当に置換されたヒドラジンを用いて処理することによって、スキーム３に概説するのと同様に製造することができる。
スキーム３における本発明の化合物を製造するのに使用する式３ｂのヒドラジン試薬は、商業的に入手可能であるか、あるいは他の方法により有機合成の分野における当業者によって製造することができる。例えば、Ａがアリール基またはヘテロアリール基である場合には、必須のヒドラジン試薬は、スキーム４に例示するとおり、出発アリールまたはヘテロアリールのアミン４ａのジアゾ化、続いて結果得られるジアゾニウム塩を塩化スズを用いて対応するアリールヒドラジン４ｂに還元することによって、容易に入手することができる。
Ｌが−(ＣＨ２)２ＣＯＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ−、−Ｃ≡ＣＣＯＮＨ−、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ−、または−ＳＣＨ２ＣＯＮＨ−である本発明の化合物は、スキーム１に示すアミン中間体１ａを適当に置換されたカルボン酸クロリド、混合カルボン酸無水物、またはカルボン酸と当該分野における当業者にとって知られる標準的なアミド結合生成条件を用いて縮合することによって得ることができる。式Ｉａのアミンと適当に置換されたカルボン酸とのカップリング反応に使用することができる試薬の組み合わせは、ＢＯＰ−試薬およびトリエチルアミン、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、およびＮ−メチルモルホリン、またはＨＡＴＵおよびヒューニッヒ塩基（ＤＩＰＥＡ）を含むが、これらに限定されない。この変換方法にとって適当な溶媒は、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドを含むが、これらに限定にされない。式１ａのアミンと適当に置換されたカルボン酸クロリドまたは混合酸無水物とのカップリング反応は、溶媒（例えば、塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、または炭酸カリウム）の存在下で実施することできる。適当に置換されたカルボン酸（Ａ−(ＣＨ２)２ＣＯ２Ｈ）５ａは商業的に入手可能であるか、あるいはそれらは当該分野における当業者にとって知られる方法を用いてスキーム５に示す通り、対応するブロミド、アルコール、アルデヒド、またはエステルから製造することができる。
本発明のアミド化合物の製造に有用な式６ａ、６ｂ、６ｃおよび６ｄの別のカルボン酸中間体は、スキーム６および６ａに概説する通り製造することができる。
上記のスキームに概説する本発明の化合物（式中、Ｍは式ＩＩａの置換イミダゾールである）の製造に有用な式１ａのアミンの合成は、米国特許出願第2005/282805号（2005年12月22日公開）（これは、引用によって本明細書中に完全に取り込む）中に記載されている。式Ｉａの別のアミン（式中、Ｍは、式ＩＩｂまたはＩＩｃの置換ピリジンまたはピリドンである）は、ＰＣＴ特許出願WO2005/123680（2005年12月29日公開）（これは、引用によって本明細書中に完全に取り込む）中に記載されている。ＩＩｂの他のピリジン幾何異性体はピリミジンアナログと合わせて、米国仮出願番号第60/750416号（2005年12月14日出願）（これは、引用によって本明細書中に完全に取り込む）に従って、製造することができる。
本発明の化合物のいくつかの代表的な例の製造を、スキーム７〜１０Ａに示す。以下のスキーム７、および８〜１０Ａにおける、Ｂｏｃ−ＰｈｅまたはＢｏｃ−Ａｓｐ(ＯＢｎ)−ＯＨの代わりの他のＮ−保護アミノ酸の置換は、本発明の別の化合物を提供する。
別法として、本発明のイミダゾール化合物は、Ｒ３基をパラジウム媒介性カップリング反応によって、スキーム１１に示す通り製造される中間体４−ブロモ−５−クロロイミダゾール中間体に導入することによって製造することができる。別のボロン酸またはボロン酸エステルのカップリング反応パートナー（これは、商業的に入手可能であるか、または当該分野における当業者によって知られる方法によって容易に製造される）は、このパラジウム媒介性ステップにおいて使用されて、本発明の別の化合物を与えることができる。
本発明のイミダゾール化合物の製造に有用なキラルアミノ酸は、商業的に入手可能であるか、あるいは当該分野において知られる多数の方法のいずれかによって製造することができる。例えば、スキーム１２に示す通り、式１２ｃのジデヒドロアミノ酸誘導体は、Ｂｕｒｋ（J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 8518）の改変方法を用いて、キラル触媒（例えば、(Ｓ,Ｓ)−ＥｔＤｕＰｈｏｓＲｈ(Ｉ)）の存在下での水素添加によって還元して、式１２ｄの保護(Ｓ)−アミノ酸を得ることができる。式１２ｃのジデヒドロアミノ酸誘導体は、Carlstromら著（Synthesis, 1989, 414）の改変方法を用いる、いくつかの方法（例えば、式１２ａのアリールのヨード、ブロミド、またはトシレートとＢｏｃジデヒドロアラニンベンジルエステルとの間のヘックカップリング反応）によって製造することができる。別法として、式１２ｃの保護ジデヒドロアミノ酸は、文献の方法（Wangら著, Tetrahedron, 2002, 58, 3101）を用いる、式１２ｂのアルデヒドとＢｏｃ−メチル−２−(ジメチルホスホノ)グリシネートとのホーナー−エモンス(Horner-Emmons)タイプの縮合によって製造することができる。式１２ｄの保護アミノ酸はまた、O’Donnellら著（Tetrahedron, 1999, 55, 6347）によって記載される方法と同様な方法を用いて、キラルシンコニジニウム触媒の存在下、適当な溶媒（例えば、塩化メチレン）中で２−(ジフェニルメチレンアミノ)酢酸メチルを適当に置換された臭化ベンジルを用いてアルキル化し、続いて当該分野における当業者によって知られる方法に従って、弱酸性ワークアップおよびアミノ官能性のＢｏｃでの再保護によって製造することもできる。スキーム１２における、１２ａについてのヘテロアリールのブロミドもしくはヨード、１２ｂについてのヘテロアリールもしくはアルキルのアルデヒド、および１２ｃについてのヘテロアリールアルキルもしくはアルキルのブロミドの置換により、本発明のイミダゾール化合物の製造に有用な別のキラルアミノ酸を得る。例えば、場合により置換されたピラゾールカルバルデヒドはベンズアルデヒド１２ｂの代わりに使用して、Ｒ１１が場合により置換されたピラゾリルメチル基である本発明の化合物を得ることができる。
本発明の化合物の製造のための出発物質として有用な多くの種類の置換ピリジンおよびピリドン化合物の製造方法が、当該分野においてよく知られ、そして広く論評されている（ピリジンおよびピリドン出発物質の製造に有用な方法の例としては以下を参照：Krohnke, F.著, Synthesis, 1976, 1.； Pyridine and Its Derivatives. In The Chemsitry of Heterocyclic Compounds, Abramovitch, R. A.編; John Wiley and Sons: New York, 1974; 14巻; 補遺1-4.; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 2巻, Boulton, A. J.およびMcKillop, A編, Pergamon Press, New York, 1984, 165-524頁; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 5巻, McKillop, A,編, Pergamon Press, New York, 1996, 1-300頁）。
本発明の代表的なピリジン化合物は、スキーム１３に示す通り製造することができる。塩基（例えば、無水炭酸カリウム）の存在下、溶媒（例えば、メタノールまたはＴＨＦ）中で、触媒（例えば、ＰＸＰｄ２）を用いて、適当に官能化されたピリジン（例えば、１３ａ）と適当に置換されたアリールまたはヘテロアリールのボロン酸またはエステル１３ｂとの間のスズキカップリング反応により、ビアリール化合物を得る。Schlosser（Schlosser, M.およびCottet, F.著, Eur. J. Org. Chem., 2002, 24, 4181-4184）によって記載されている方法の改変法を用いて、該２−クロロピリジン誘導体は、マイクロ波での高温でプロピオニトリル中、トリメチルシリルブロミドを用いて処理して、２−ブロモピリジン誘導体１３ｃを得る。ｎ−ブチルリリウムを用いる金属−ハロゲン交換、および中間体アニオンを適当なホルミル供給源（例えば、１−ホルミルピペリジンまたはＤＭＦ）を用いてクエンチすることにより、アルデヒド１３ｄを得る。Hart（Hart, D. J.ら著, J. Org. Chem., 1983, 48(3), 289-294）によって記載されている方法の改変法を用いて、１３ｄおよびリチウムビス(トリメチルシリル)アミドからのＮ−トリメチルシリルアルドイミン(aldimine)のインシチュでの生成、続くグリニャール試薬またはアルキルリチウム試薬の添加により、水によるワークアップ後に１級アミン１３ｅを得る。スキーム１に従って１３ｅと１ｂまたは１ｄとの間のカップリング反応により、１３ｆを得る。別法として、スキーム３に従って、１３ｅと３ｂとの間のカップリング反応により、１３ｇを得る。別法として、適当なカップリング試薬（例えば、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ）および塩基を用いる１３ｅと５ａ、６ｂ、６ｃ、または６ｄとの間のアミドカップリング反応により、１３ｈ、１３ｉ、および１３ｎを得る（別のカップリング試薬については、Han, S-Y; Kim, Y-A.著, Tetrahedron, 2004, 60, 2447を参照）。ピリジンＮ−オキシド誘導体１３ｊ〜ｍおよび１３ｏは、クロロホルム中、１３ｆ〜ｉおよび１３ｎを適当な酸化剤（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸）を用いる酸化によって製造することができる。有機合成の分野における当業者にとって知られる方法を用いる、Ａ、Ｒ３およびＲ４上の官能基の更なる操作は、本発明の別の化合物を与える。
別法として、該Ｒ３分子は、スキーム１４において示す合成において後述するスズキカップリング戦略によって導入することができる。化合物１４は、Ｎｅｇｉ（Negi, Sら著, Synthesis, 1996, 991）によって記載されている改変方法に従って、３工程で製造することができる。適当に置換されたエステルまたはウェインレブ(Weinreb)アミドに対するグリニャール試薬またはリチウム試薬の付加により、ケトン１４ｂを得る。１４ｂとヒドロキシルアミン塩酸塩との縮合によりオキシムを得て、これを亜鉛末およびＴＦＡを用いて１級アミン１４ｃに還元することができる。１４ｃのＢｏｃ保護により、１４ｄを得る。塩基（例えば、無水炭酸セシウム、フッ化カリウム、またはリン酸カリウム）の存在下、溶媒（例えば、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、またはジメチルホルムアミド）中、触媒（例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)、およびトリｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート、またはＰｄ(ｄｐｐｆ)２Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２複合体）を用いる、４−クロロピリジン１４ｄと適当に置換されたアリールまたはヘテロアリールのボロン酸またはエステル１３ｂとの間のスズキカップリング反応により、ビアリール化合物を得る。ＴＦＡを用いるＢoｃの脱保護により、１３ｅを得る。スキーム１に従って、１３ｅと１ｂまたは１ｄとのカップリング反応により、１３ｆを得る。別法として、スキーム３に従って、１３ｅと３ｂとの間のカップリング反応により、１３ｇを得る。別法として、適当なカップリング試薬（例えば、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ）および塩基を用いる、１３ｅと５ａ、６ｂ、６ｃ、または６ｄとの間のアミドカップリング反応により、１３ｈ、１３ｉおよび１３ｎを得る（別のカップリング試薬については、Han, S-Y; Kim, Y-A.著, Tetrahedron, 2004, 60, 2447を参照）。ピリジンＮ−オキシド誘導体１３ｊ〜ｍおよび１３ｏは、１３ｆ〜ｉおよび１３ｎをクロロホルム中、適当な酸化剤（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸）を用いて酸化することによって製造することができる。有機合成の分野における当業者によって知られる方法を用いる、Ａ、Ｒ３およびＲ４上の官能基の更なる操作により、本発明の別の化合物を得る。
適当に置換されたボロン酸が商業的に入手不可能である場合には、この方法に対する改変法を適合することができる。すなわち、アリールハライドを、Ishiyama, T.ら著（J. Org. Chem. 1995, 60(23), 7508-7510）の方法を用いて、ジボロン種（例えば、ビス(ピナコレート)ジボロン）とのパラジウム媒介性カップリング反応を行なって、対応する４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン中間体を得る。別法として、この同一の中間体を、該中間体ハライドをMurataら著（J. Org. Chem. 1997, 62(19), 6458-6459）によって記載されている通り、対応するジアルコキシヒドロボランと反応させることによって製造することができる。該ボロンピナコレート中間体は、アリール／へテロアリールのハライドまたはトリフレートとのカップリング反応においてボロン酸の代わりに使用することができ、あるいは該ボロンピナコレート中間体はボロン酸に変換することができる。別法として、対応するボロン酸は、該アリール／へテロアリールのハライドの金属−ハロゲン交換、およびトリアルコキシボレート試薬を用いるクエンチ、および水によるワークアップによってボロン酸を得る、ことによって製造することができる（Miyaura, N.; Suzuki, A.著, Chem. Review, 1995, 95, 2457）。
中間体合成の範囲は、上記の前駆体アリールのハライドまたはトリフレートがまたStille, Negishi, Hiyama, およびKumada−タイプのクロスカップリング方法論についての前駆体であるという理由で、更にスズキ方法論の使用以外にまで拡張することができると認められる（Tsuji, J.著, Transition Metal Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 2000; Tsuji, J. 著, Palladium Reagents and Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1996.）。
本発明の代表的なピリドン化合物は、スキーム１５に記載する通り製造することができる。化合物１５ｄは、Resmini（Resmini, M.ら著, Tetrahedron Asymmetry, 2004, 15, 1847）によって記載されている改変方法に従って、２工程で製造することができる。適当に置換されたアミノエステル１５ａは、リチウムジメチルメチルホスホネートを用いる処理によって、対応するβ−ケトホスホネート１５ｂに変換することができる。塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、溶媒（例えば、エタノールまたはテトラヒドロフラン）中、１５ｂおよび適当に置換されたアルデヒド１５ｃのホーナー−ワッズワース−エモンス(Horner-Wadsworth-Emmons)反応により、α,β−不飽和ケトン１５を得る。酢酸アンモニウムの存在下、溶媒（例えば、エタノールまたは氷酢酸）中、１５ｄと１−(エトキシカルボニルメチル)−ピリジニウムクロリドまたは１−(カルバモイルメチル)−ピリジニウムクロリドとの縮合により、ピリドン１５ｅを得る。ＴＦＡを用いるＢｏｃの脱保護により、１５ｆを得る。スキーム１に従う、１５ｆと１ｂまたは１ｄとの間のカップリング反応により、１５ｇを得る。別法として、スキーム３に従う、１５ｆと３ｂとの間のカップリング反応により、１５ｈを得る。別法として、適当なカップリング試薬（例えば、ＥＤＣＩまたはＨＯＢｔ）および塩基を用いる１５ｆと５ａ、６ｂ、６ｃ、または６ｄとの間のアミドカップリング反応により、１５i、１５ｊ、または１５ｋを得る（別のカップリング試薬の例は、Han, S-Y; Kim, Y-A著, Tetrahedron, 2004, 60, 2447を参照）。有機合成の分野における当業者によってよく知られる方法を用いる、ＡおよびＲ３上での官能基の更なる操作により、本発明の別の化合物を得る。
次いで、当該分野において知られる方法を用いて上記スキーム１５によって得られる化合物の別の脱保護工程、および更なる官能基の操作により、本発明の別の化合物を得ることを認識すべきである。
本明細書中に記載する本発明の化合物は、不斉中心を有することができる。例えば、以下に示す式（Ｉ）中のキラル炭素原子はＳまたはＲのいずれかの立体配置で存在する。
例えばこれらに限定されないが、式（Ｉ）の化合物において、以下の２個の立体異性体の配置が可能である。
それらは、まとめて並びに個別に、本発明の一部であると考える。好ましい立体異性体の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）についての異性体−１の立体異性体配置、またはそれらの互変異性体、医薬的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ形態を提供する。
本発明の他の特徴は、典型的な実施態様の以下の記載（これは、本発明の例示のために示すが、それらに限定されないことを意図する）のうちに明らかであろう。
以下の実験方法において特に断らない限り、溶液の比率は容量関係で表現する。ＮＭＲ化学シフト値（δ）は、百万分率（ｐｐｍ）で報告する。
生成物は、方法Ａ：フェノメネックス ルナ(Phenomenex Luna)Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍまたは４．６×７５ｍｍ）（１００％Ａ〜１００％Ｂ（Ａ：１０％メタノール、８９．９％水、０．１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９．９％メタノール、０．１％ＴＦＡ；ＵＶ ２２０ｎｍ）の２、４または８分間の勾配を使用する４ｍＬ／分で溶出する）または方法Ｂ：フェノメネックス ルナ(Phenomenex Luna)Ｃ１８カラム（４．６×５０ｍｍ）（１００％Ａ〜１００％Ｂ（Ａ：１０％アセトニトリル、８９．９％水、０．１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９．９％アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ；ＵＶ ２２０ｎｍ）の４分間の勾配を使用する４ｍＬ／分で溶出する）を使用して、ディスカバリー(Discovery)VPソフトウェアを操作する島津製分析用ＨＰＬＣシステムを用いて実施する逆相分析用ＨＰＬＣによって分析した。中間体および最終生成物の精製は、順相または逆相のクロマトグラフィーのいずれかによって実施した。順相クロマトグラフィーは、ヘキサンおよび酢酸エチルまたは塩化メチレンおよびメタノールの勾配を用いて、プレパックＳｉＯ２カートリッジを用いる、ＩＳＣＯコンビフラッシュ(CombiFlash)（登録商標）上で実施した。逆相分取ＨＰＬＣは、方法Ａ：ＹＭＣサンファイア(Sunfire)５μｍ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍカラム（１００％Ａ〜１００％Ｂ（Ａ：１０％メタノール、８９．９％水、０．１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９．９％メタノール、０．１％ＴＦＡ；ＵＶ ２２０ｎｍ）の１０分間の勾配を使用して４０ｍＬ／分で溶出する）、方法Ｂ：フェノメネックス アキシア ルナ(Phenomenex AXIA Luna)５μｍ Ｃ１８ ３０×７５ｍｍカラム（１００％Ａ〜１００％Ｂ（Ａ：１０％アセトニトリル、８９．９％水、０．１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９．９％アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ；ＵＶ ２２０ｎｍ）の１０分間の勾配を使用して４０ｍＬ／分で溶出する）、方法Ｃ：フェノメネックス ルナ(Phenomenex Luna)５μｍ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍカラム（１００％Ａ〜１００％Ｂ（Ａ：１０％アセトニトリル、８９．９％水、０．１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９．９％アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ；ＵＶ ２２０ｎｍ）の１０分間の勾配を使用して４０ｍＬ／分で溶出する）、または方法Ｄ：フェノメネックス ルナ(Phenomenex Luna)５μｍ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍカラム（１００％Ａ〜１００％Ｂ（Ａ：１０％メタノール、８９．９％水、０．１％ＴＦＡ；Ｂ：１０％水、８９．９％メタノール、０．１％ＴＦＡ；ＵＶ ２２０ｎｍ）の１０分間の勾配を使用して４０ｍＬ／分で溶出する）を使用して、ディスカバリー(Discovery)VPソフトウェアを操作する島津製分取用ＨＰＬＣシステムを用いて実施した。別法として、逆相分取ＨＰＬＣは、方法Ｅ：ダイナマックス(Dynamax)１０μｍ Ｃ１８ ４１．４×２５０ｍｍカラム（１０％Ｂ〜１００％Ｂ（Ａ：９８％メタノール、２％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：９８％アセトニトリル、２％水、０．０５％ＴＦＡ；ＵＶ ２５４ｎｍ）の３０分間の勾配を使用して３０ｍＬ／分で溶出する）を使用して、スター(Star)６．２クロマトグラフィーワークステーション(Workstation)ソフトウェアを操作するバリアン プロスター(Varian ProStar)分取用ＨＰＬＣシステムを用いて実施した。ＬＣＭＳクロマトグラムは、上記の分析用について使用するのと同じカラムおよび条件を使用して、マスリナックス(MassLynx)バージョン３．５ソフトウェアを操作するウォターズ(Waters)ZQ質量分析計と組み合わせた、ディスカバリー(Discovery)VPソフトウェアを操作する島津製ＨＰＬＣシステムを用いて得た。
（実施例１）
N-((S)-1-(4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-フェニルプロパンアミド
1A：4-シアノ-3-フルオロ安息香酸：4-ブロモ-3-フルオロ安息香酸（7.5g, 0.034mol）、Zn(CN)2（4.0g, 0.034mol）およびPd(PPh3)4（3.95g, 0.0034mol）をDMF 60mL（脱気）と混合した。その混合物をN2下、90℃で3時間加熱した。室温に冷却し、不溶性無機塩（廃棄）を除去するために濾過した。濾液を水で希釈し、EtOAcで抽出した。そのEtOAc混合物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮することにより、所望の生成物4.5gを90％の純度で得た。この物質をこれ以上精製することなく次のステップに使用した。1H-NMR (500MHz, d4-MeOH) δ 7.82 (m, 1H), 7.90 (m, 3H), 7.56 (d, J＝10.0Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.96 (d, J＝8.4Hz, 1H)。
N-((S)-1-(4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-フェニルプロパンアミド
1A：4-シアノ-3-フルオロ安息香酸：4-ブロモ-3-フルオロ安息香酸（7.5g, 0.034mol）、Zn(CN)2（4.0g, 0.034mol）およびPd(PPh3)4（3.95g, 0.0034mol）をDMF 60mL（脱気）と混合した。その混合物をN2下、90℃で3時間加熱した。室温に冷却し、不溶性無機塩（廃棄）を除去するために濾過した。濾液を水で希釈し、EtOAcで抽出した。そのEtOAc混合物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮することにより、所望の生成物4.5gを90％の純度で得た。この物質をこれ以上精製することなく次のステップに使用した。1H-NMR (500MHz, d4-MeOH) δ 7.82 (m, 1H), 7.90 (m, 3H), 7.56 (d, J＝10.0Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.96 (d, J＝8.4Hz, 1H)。
1B：4-(2-ブロモアセチル)-2-フルオロベンゾニトリル：1A（純度90％の物質4.0g, 0.02mol）をCH2Cl2（50mL）に溶解した。これに塩化オキサリル（2.3mL, 0.026mol）を15分かけて滴下した。その混合物を室温で1時間撹拌した後、N2下で1時間、加熱還流した。溶媒を除去し、残渣をCH3CN（50mL）に再溶解した。この溶液を-15℃に冷却し、そこに(トリメチルシリル)ジアゾメタン（2.0Mヘキサン溶液11.5mL）を20分かけて滴下した。得られた混合物をN2下、-15℃で1時間撹拌した。その混合物にHBrのHOAc溶液（33重量％4.25mL）を20分かけて滴下し、反応混合物を-15℃で20分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をEtOAcに溶解し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮することにより、所望の生成物3.2gを得た。MS：240.1, 242.1, (M+H)+。1H-NMR (400MHz, d4-MeOH) δ 2.42 (s, 2H), 7.76-7.85 (m, 3H)。
1C：tert-ブチル=(S)-1-(4-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチルカルバメート：1B（3.2g, 0.013mol）、L-Boc-フェニルアラニン（3.5g, 0.013mol）、およびCs2CO3（2.6g, 0.008mol）をDMF（20mL）と混合した。その混合物をN2下、15℃で1時間撹拌した。それをEtOAc 100mLで希釈し、水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ120g×2, 10-55％EtOAc/ヘキサン）で精製することにより、所望のエステル3.5gを得た。LC/MS：425.3。次に、この物質を酢酸アンモニウム（12g）と混合し、キシレン（100mL）に懸濁した。その混合物を、ディーン・スタークトラップを装着したフラスコ中、N2下、150℃で、2.5時間加熱した。キシレンを除去した。残渣をEtOAcに溶解し、水およびブラインで洗浄した。それをMgSO4で乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ120g×2, 15-70％EtOAc/ヘキサン）で精製することにより、所望のイミダゾール2.2gを得た。MS：407 (M+H)+。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.39 (s, 9H), 3.30 (m, 2H), 4.86 (d, J＝6.59Hz, 1H), 5.32 (d, J＝7.47Hz, 1H), 7.14-7.24 (m, 6H), 7.53-7.61 (m, 3H)。
1D：tert-ブチル=(S)-1-(5-クロロ-4-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチルカルバメート：1C（2.2g, 5.4mmol）およびN-クロロスクシンイミド（0.80g, 6.7mmol）をCH3CN（100mL）と混合した。その混合物をＮ2下で７時間、加熱還流した。溶媒を除去し、残渣をEtOAcに溶解した。それを水、NaHCO3水溶液、およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮することにより、泡状物2.4gを得た。MS：441.3, (M+H)+。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.27 (s, 9H), 3.23 (m, 2H), 4.89 (m, 1H), 5.46 (d, J＝7.03Hz, 1H), 7.07 (d, J＝6.15Hz, 2H), 7.25-7.26 (m, 5H), 7.54 (m, 1H)。
1E：4-(2-((S)-1-アミノ-2-フェニルエチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-2-フルオロベンゾニトリル：1D（0.20g, 0.45mmol）をCH2Cl2（6mL）およびTFA（1.5mL）と共に、N2下で0.5時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣を減圧下で乾燥することにより、ビスTFA塩0.26gを得た。MS：340.94, (M+H)+。1H-NMR (400MHz, d4-MeOH) δ 3.33 (m, 2H), 4.56 (dd, J＝8.57, 6.37Hz, 1H), 7.12 (d, J＝6.59Hz, 2H), 7.25-7.30 (m, 3H), 7.67 (m, 2H), 7.81 (m, 1H)。
1F．実施例1：1E（0.09g, 0.26mmol）および(E)-3-(3-クロロフェニル)アクリル酸（0.04g, 0.26mmol）のTHF（2mL）溶液に、BOP試薬（0.12g, 0.26mmol）およびトリエチルアミン（0.3mL）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。その混合物をNaOH（1N, 50mL）でクエンチし、有機分を酢酸エチル（50mL×2）で抽出し、乾燥し（MgSO4）、エバポレートして油状物とし、それをそのまま次のステップに使用した。油状物をn-ブタノール（2mL）に溶解し、マイクロ波フラスコに移した。この混合物にヒドラジン（0.1mL）を加え、フラスコに蓋をした。その混合物を、マイクロ波加熱器中、150℃で15分間照射し、冷却し、分取用逆相HPLC（アセトニトリル：水：0.05％TFA）で直接精製した。純粋な画分を集めて凍結乾燥することにより、無色の粉末（0.02g）を得た。LCMS m/z 485.32 (M+H)+。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.91 (d, J＝8.0Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.27 (m, 5H), 7.17 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 5.75(t. 1H), 3.60 (t, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.29 (t, 2H)。
（実施例２）
(E)-N-((S)-1-(4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(3-クロロフェニル)アクリルアミド
2A．(E)-N-((S)-1-(5-クロロ-4-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(3-クロロフェニル)アクリルアミド：1E（0.07g, 0.2mmol）および(E)-3-(3-クロロフェニル)アクリル酸（0.036g, 0.2mmol）のTHF（10mL）溶液にBOP試薬（0.91g, 0.2mmol）およびトリエチルアミン（0.3mL）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。その混合物をNaOH（1N, 50mL）でクエンチし、有機分を酢酸エチル（50mL×2）で抽出し、乾燥し（MgSO4）、エバポレートして油状物（0.13g）を得た。LCMS m/z 505.22 (M+H)+, 527.20 (M+Na)。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ：7.80 (bd, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.29-7.15 (m, 14H), 6.35 (d, J＝5.6Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 3.30 (m, 2H)。
(E)-N-((S)-1-(4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(3-クロロフェニル)アクリルアミド
2A．(E)-N-((S)-1-(5-クロロ-4-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(3-クロロフェニル)アクリルアミド：1E（0.07g, 0.2mmol）および(E)-3-(3-クロロフェニル)アクリル酸（0.036g, 0.2mmol）のTHF（10mL）溶液にBOP試薬（0.91g, 0.2mmol）およびトリエチルアミン（0.3mL）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。その混合物をNaOH（1N, 50mL）でクエンチし、有機分を酢酸エチル（50mL×2）で抽出し、乾燥し（MgSO4）、エバポレートして油状物（0.13g）を得た。LCMS m/z 505.22 (M+H)+, 527.20 (M+Na)。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ：7.80 (bd, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.29-7.15 (m, 14H), 6.35 (d, J＝5.6Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 3.30 (m, 2H)。
2B．実施例2：2A（0.07g）をn-ブタノール（2mL）に溶解し、マイクロ波フラスコに移した。この混合物にヒドラジン（0.1mL）を加え、フラスコに蓋をした。その混合物を、マイクロ波加熱器中、150℃で15分間照射し、冷却し、分取用逆相HPLC（アセトニトリル：水：0.05％TFA）で精製した。純粋な画分を収集し、凍結乾燥することにより、無色の粉末（0.02g）を得た。LCMS m/z 517.35 (M+H)+。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.80 (m, 1H), 7.75-7.00 (m, 12H), 6.50 (dm, 1H), 5.30 (m, 1H), 3.20 (m, 2H)。
（実施例３）
N-((S)-1-(4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(3-メトキシフェニル)プロパンアミド
3A．N-((S)-1-(5-クロロ-4-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(3-メトキシフェニル)プロパンアミド：1E（0.2g, 0.59mmol）および3-(3-メトキシフェニル)プロパン酸（0.10g, 0.58mmol）のTHF（5mL）溶液に、BOP試薬（0.26g, 0.58mmol）およびトリエチルアミン（0.5mL）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水（100mL）でクエンチし、酢酸エチル（50mL×2）で抽出し、ブライン（50mL）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、エバポレートすることにより、淡黄色油状物（0.135g）を得た。LCMS m/z 503.25 (M+H)+。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ：7.42 (m, 3H), 7.21-6.95 (m, 7H), 6.63-6.54 (m, 3H), 5.28 (m, 1H), 3.61(s, 3H), 3.20-3.01 (m, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.41 (t, 2H)。
N-((S)-1-(4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(3-メトキシフェニル)プロパンアミド
3A．N-((S)-1-(5-クロロ-4-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(3-メトキシフェニル)プロパンアミド：1E（0.2g, 0.59mmol）および3-(3-メトキシフェニル)プロパン酸（0.10g, 0.58mmol）のTHF（5mL）溶液に、BOP試薬（0.26g, 0.58mmol）およびトリエチルアミン（0.5mL）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水（100mL）でクエンチし、酢酸エチル（50mL×2）で抽出し、ブライン（50mL）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、エバポレートすることにより、淡黄色油状物（0.135g）を得た。LCMS m/z 503.25 (M+H)+。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ：7.42 (m, 3H), 7.21-6.95 (m, 7H), 6.63-6.54 (m, 3H), 5.28 (m, 1H), 3.61(s, 3H), 3.20-3.01 (m, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.41 (t, 2H)。
3B．実施例3：3Aで得た粗生成物（0.05g）をn-ブタノール（2mL）中、ヒドラジン（0.1mL）で処理し、前述のようにマイクロ波加熱器中で照射し、逆相HPLC（アセトニトリル：水：0.05％TFA）で精製し、凍結乾燥することにより、所望の生成物を無色の固体として得た（0.05g）。HPLC純度＞95％。LCMS m/z 515.37 (M+H)+。1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ：7.86 (d, J＝7.8Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.42 (ss, J＝1.5および7.9Hz, 1H), 7.17-6.99 (m, 6H), 6.60 (m, 3H), 5.10 (t, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.15-3.02 (m, 2H), 2.25 (t, 2H), 2.40 (t, 2H)。
（実施例４）
N-((S)-1-(4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-m-トリルプロパンアミド
実施例4を、実施例3について上述した方法と同様の方法で製造した。LCMS m/z 499.37 (M+H)+。1HNMR (DMSO-d6, 400MHz)δ：8.48(d, J＝8.5Hz, 1H), 7.88(d, J＝6.4Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.39(d, J＝7.9Hz, 1H), 7.25-6.92(m, 8H), 5.21(m, 1H), 3.20(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.70(t, 2H), 2.40(t, 2H), 2.23(s, 3H)。
N-((S)-1-(4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-m-トリルプロパンアミド
実施例4を、実施例3について上述した方法と同様の方法で製造した。LCMS m/z 499.37 (M+H)+。1HNMR (DMSO-d6, 400MHz)δ：8.48(d, J＝8.5Hz, 1H), 7.88(d, J＝6.4Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.39(d, J＝7.9Hz, 1H), 7.25-6.92(m, 8H), 5.21(m, 1H), 3.20(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.70(t, 2H), 2.40(t, 2H), 2.23(s, 3H)。
（実施例５）
N-((S)-1-(4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(3-クロロフェニル)プロパンアミド
実施例5を、実施例3について先に説明した方法と同様の方法で製造した。無色の固体。HPLC純度＞95％。LCMS m/z 519.33 (M+H)+；543.34 (M+Na)+。1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ：7.87(dd, J＝1.5および9.5Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.42 (dd, J＝2.5および9.5Hz, 1H), 7.17-6.95 (m, 9H), 5.07 (t, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.40 (t, 2H)。
N-((S)-1-(4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(3-クロロフェニル)プロパンアミド
実施例5を、実施例3について先に説明した方法と同様の方法で製造した。無色の固体。HPLC純度＞95％。LCMS m/z 519.33 (M+H)+；543.34 (M+Na)+。1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ：7.87(dd, J＝1.5および9.5Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.42 (dd, J＝2.5および9.5Hz, 1H), 7.17-6.95 (m, 9H), 5.07 (t, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.40 (t, 2H)。
表1の実施例6〜12を、無水THF（2mL）中の1E（約40mg）および等モル量の適当な酸、BOP試薬およびトリエチルアミン（0.4mL）から、パラレルライブラリー形式で製造した。反応を室温で終夜撹拌した。先の実施例で述べたように、後処理に続いてヒドラジン処理および精製を行うことにより、所期の化合物を得た。
（実施例６）
N-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-プロピオンアミド
N-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-プロピオンアミド
（実施例７）
N-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオンアミド
N-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオンアミド
（実施例８）
N-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(2-クロロ-フェニル)-プロピオンアミド
N-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(2-クロロ-フェニル)-プロピオンアミド
（実施例９）
N-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(3-ブロモ-フェニル)-プロピオンアミド
N-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(3-ブロモ-フェニル)-プロピオンアミド
（実施例１０）
N-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(2-フルオロ-フェニル)-プロピオンアミド
N-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(2-フルオロ-フェニル)-プロピオンアミド
（実施例１１）
N-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(2,5-ジクロロ-フェニル)-プロピオンアミド
N-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(2,5-ジクロロ-フェニル)-プロピオンアミド
（実施例１２）
N-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(2-ブロモ-フェニル)-プロピオンアミド
N-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(2-ブロモ-フェニル)-プロピオンアミド
（実施例１３）
N-((S)-1-(4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-2-(3-クロロフェニルチオ)アセトアミド
市販の2-(3-クロロフェニルチオ)酢酸と1Eをカップリング（BOP試薬/TEA, THF）した後、実施例2について説明したようにマイクロ波加熱器中、ヒドラジンで処理することにより、実施例13を製造した。逆相クロマトグラフィーによる精製および凍結乾燥後に、所望の生成物を無色の固体として得た。LCMS m/z 537.34 (M+H)+。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.84 (d, J＝7.9Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.38 (dd, J＝1.4および8Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.11-7.04 (m, 8H), 5.08 (t, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.18-3.02 (m, 2H)。
N-((S)-1-(4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-2-(3-クロロフェニルチオ)アセトアミド
市販の2-(3-クロロフェニルチオ)酢酸と1Eをカップリング（BOP試薬/TEA, THF）した後、実施例2について説明したようにマイクロ波加熱器中、ヒドラジンで処理することにより、実施例13を製造した。逆相クロマトグラフィーによる精製および凍結乾燥後に、所望の生成物を無色の固体として得た。LCMS m/z 537.34 (M+H)+。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.84 (d, J＝7.9Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.38 (dd, J＝1.4および8Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.11-7.04 (m, 8H), 5.08 (t, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.18-3.02 (m, 2H)。
（実施例１４）
N-((S)-1-(4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-2-(3-クロロフェニルスルホニル)アセトアミド
実施例13をジクロロメタン中、mCPBA（2.5等量）で処理することにより、実施例14を得た。逆相HPLC精製後に、純粋な画分を凍結乾燥することにより、所望の生成物を無色の固体として得た。LCMS m/z 569.28 (M+H)+。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.98 (d, J＝8.2Hz, 1H), 7.79 (t, 1H),7.72 (s, 2H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 7H), 5.09 (t, 1H), 4.22(s, 2H), 3.25-3.09 (m, 2H)。
N-((S)-1-(4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-2-(3-クロロフェニルスルホニル)アセトアミド
実施例13をジクロロメタン中、mCPBA（2.5等量）で処理することにより、実施例14を得た。逆相HPLC精製後に、純粋な画分を凍結乾燥することにより、所望の生成物を無色の固体として得た。LCMS m/z 569.28 (M+H)+。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.98 (d, J＝8.2Hz, 1H), 7.79 (t, 1H),7.72 (s, 2H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 7H), 5.09 (t, 1H), 4.22(s, 2H), 3.25-3.09 (m, 2H)。
（実施例１５）
N-((S)-1-(4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-2-(3-クロロフェノキシ)アセトアミド
2-(3-クロロフェノキシ)酢酸および1Eから、実施例2で述べた手法に従って実施例15を製造することにより、実施例15を無色の固体として得た。LCMS m/z 521.38 (M+H)+。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：8.00 (dd, J＝0.7および9.3Hz, 1H), 7.74 (bs, 1H), 7.55 (dd, J＝1.3および8.6Hz, 1H), 7.31-7.17 (m, 6H), 7.40-7.00 (m, 2H), 6.91-6.86 (dm, J＝0.3および8.5Hz, 1H), 5.40 (t, J＝8.3hz, 1H), 4.60-4.50 (q, (AB), 2H), 3.28-3.20 (m, 2H)。
N-((S)-1-(4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-2-(3-クロロフェノキシ)アセトアミド
2-(3-クロロフェノキシ)酢酸および1Eから、実施例2で述べた手法に従って実施例15を製造することにより、実施例15を無色の固体として得た。LCMS m/z 521.38 (M+H)+。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：8.00 (dd, J＝0.7および9.3Hz, 1H), 7.74 (bs, 1H), 7.55 (dd, J＝1.3および8.6Hz, 1H), 7.31-7.17 (m, 6H), 7.40-7.00 (m, 2H), 6.91-6.86 (dm, J＝0.3および8.5Hz, 1H), 5.40 (t, J＝8.3hz, 1H), 4.60-4.50 (q, (AB), 2H), 3.28-3.20 (m, 2H)。
（実施例１６）
1-(3-クロロベンジル)-3-((S)-1-(4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)尿素
1Eの遊離塩基（0.075g, 0.22mmol）のTHF（3mL）溶液に、p-ニトロフェニルクロロホルメート（0.044g, 0.22mmol）および3-クロロフェニルベンジルアミン（0.031g, 0.22mmol）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水（50mL）でクエンチし、酢酸エチル（25mL×2）で抽出し、乾燥し（MgSO4）し、エバポレートすることにより、黄色油状物を得た。LCMS m/z 508.31 (M+H)+。その油状物をメタノール（2mL）に再溶解し、この溶液にヒドラジン（0.5mL）を加えた。反応混合物をマイクロ波フラスコに移し、マイクロ波加熱器中、150℃で0.15時間照射した。粗生成物を逆相HPLC（アセトニトリル：水：0.05％TFA）で精製することにより、凍結乾燥後に実施例16を無色の固体として得た。LCMS m/z 520.03 (M+H)+。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.86-7.84 (d, J＝9.2Hz, 1H), 7.63 (bs, 1H), 7.40-7.38 (dd, J＝0.7および10.1Hz, 1H), 7.27-7.10 (m, 9H), 5.07 (t, 1H), 4.31-4.24 (q (AB), 2H), 3.20-2.14 (m, 2H)。
1-(3-クロロベンジル)-3-((S)-1-(4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)尿素
1Eの遊離塩基（0.075g, 0.22mmol）のTHF（3mL）溶液に、p-ニトロフェニルクロロホルメート（0.044g, 0.22mmol）および3-クロロフェニルベンジルアミン（0.031g, 0.22mmol）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水（50mL）でクエンチし、酢酸エチル（25mL×2）で抽出し、乾燥し（MgSO4）し、エバポレートすることにより、黄色油状物を得た。LCMS m/z 508.31 (M+H)+。その油状物をメタノール（2mL）に再溶解し、この溶液にヒドラジン（0.5mL）を加えた。反応混合物をマイクロ波フラスコに移し、マイクロ波加熱器中、150℃で0.15時間照射した。粗生成物を逆相HPLC（アセトニトリル：水：0.05％TFA）で精製することにより、凍結乾燥後に実施例16を無色の固体として得た。LCMS m/z 520.03 (M+H)+。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.86-7.84 (d, J＝9.2Hz, 1H), 7.63 (bs, 1H), 7.40-7.38 (dd, J＝0.7および10.1Hz, 1H), 7.27-7.10 (m, 9H), 5.07 (t, 1H), 4.31-4.24 (q (AB), 2H), 3.20-2.14 (m, 2H)。
下記表1の実施例17〜31を、実施例16について説明した手法と同様の手法を使って、パラレルに製造した。
（実施例１７）
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(2,5-ジクロロ-ベンジル)-尿素
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(2,5-ジクロロ-ベンジル)-尿素
（実施例１８）
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-尿素
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-尿素
（実施例１９）
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(3-メチル-ベンジル)-尿素
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(3-メチル-ベンジル)-尿素
（実施例２０）
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-ピリジン-4-イルメチル-尿素
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-ピリジン-4-イルメチル-尿素
（実施例２１）
(S)-N-(1-(4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-2-(3-クロロフェニル)ヒドラジンカルボキサミド
(S)-N-(1-(4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-2-(3-クロロフェニル)ヒドラジンカルボキサミド
（実施例２２）
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-メチル-ベンジル)-尿素
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-メチル-ベンジル)-尿素
（実施例２３）
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-フルオロ-ベンジル)-尿素
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-フルオロ-ベンジル)-尿素
（実施例２４）
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(3-クロロ-2-フルオロ-ベンジル)-尿素
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(3-クロロ-2-フルオロ-ベンジル)-尿素
（実施例２５）
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(3-クロロ-2,6-ジフルオロ-ベンジル)-尿素
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(3-クロロ-2,6-ジフルオロ-ベンジル)-尿素
（実施例２６）
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(3-クロロ-4-メチル-ベンジル)-尿素
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(3-クロロ-4-メチル-ベンジル)-尿素
（実施例２７）
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(6-クロロ-2-フルオロ-3-メチル-ベンジル)-尿素
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(6-クロロ-2-フルオロ-3-メチル-ベンジル)-尿素
（実施例２８）
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(2,6-ジフルオロ-3-メチル-ベンジル)-尿素
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(2,6-ジフルオロ-3-メチル-ベンジル)-尿素
（実施例２９）
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(2-クロロ-6-フルオロ-3-メチル-ベンジル)-尿素
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(2-クロロ-6-フルオロ-3-メチル-ベンジル)-尿素
（実施例３０）
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-メトキシ-ベンジル)-尿素
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-メトキシ-ベンジル)-尿素
（実施例３１）
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(2,3-ジクロロ-6-ニトロ-ベンジル)-尿素
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(2,3-ジクロロ-6-ニトロ-ベンジル)-尿素
（実施例３２）
(E)-N-((S)-1-(4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(チオフェン-3-イル)アクリルアミド
1E（0.045g, 0.13mmol）のTHF（10mL）溶液に、BOP試薬（0.058g, 0.13mmol）、(E)-3-(チオフェン-3-イル)アクリル酸（0.02g, 0.13mmol）およびトリエチルアミン（0.2mL）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。その混合物をNaOH（1N, 50mL）でクエンチし、有機分を酢酸エチル（25mL×2）で抽出し、乾燥し（MgSO4）、エバポレートすることにより、油状の粗カップリング生成物（0.07g）を得た。その生成物をn-ブタノール（2mL）に溶解し、マイクロ波フラスコに移した。この混合物にヒドラジン（0.1mL）を加え、フラスコに蓋をした。その混合物をマイクロ波加熱器中、150℃で0.15分間、照射し、冷却し、分取用逆相HPLCで直接精製した。純粋な画分を集め、凍結乾燥することにより、無色の粉末（0.02g）を得た。LCMS m/z 489.03 (M+H)+。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.73 (d, J＝9Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.57 (bs, 1H), 7.68-7.45 (bd, J＝15Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.30-7.15 (m, 7H), 6.50-6.46 (d, J＝15Hz, 1H), 5.30 (t, 1H), 3.20 (m, 2H)。
(E)-N-((S)-1-(4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(チオフェン-3-イル)アクリルアミド
1E（0.045g, 0.13mmol）のTHF（10mL）溶液に、BOP試薬（0.058g, 0.13mmol）、(E)-3-(チオフェン-3-イル)アクリル酸（0.02g, 0.13mmol）およびトリエチルアミン（0.2mL）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。その混合物をNaOH（1N, 50mL）でクエンチし、有機分を酢酸エチル（25mL×2）で抽出し、乾燥し（MgSO4）、エバポレートすることにより、油状の粗カップリング生成物（0.07g）を得た。その生成物をn-ブタノール（2mL）に溶解し、マイクロ波フラスコに移した。この混合物にヒドラジン（0.1mL）を加え、フラスコに蓋をした。その混合物をマイクロ波加熱器中、150℃で0.15分間、照射し、冷却し、分取用逆相HPLCで直接精製した。純粋な画分を集め、凍結乾燥することにより、無色の粉末（0.02g）を得た。LCMS m/z 489.03 (M+H)+。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.73 (d, J＝9Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.57 (bs, 1H), 7.68-7.45 (bd, J＝15Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.30-7.15 (m, 7H), 6.50-6.46 (d, J＝15Hz, 1H), 5.30 (t, 1H), 3.20 (m, 2H)。
（実施例３３）
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(3-アミノメチル-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例33を、市販のtert-ブチル=3-(アミノメチル)-ベンジルカルバメートから、実施例16に概説した手法に従って製造した。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.92 (d, J＝8.5Hz, 1H), 7.69 (bs, 1H), 7.50 (bs, J＝8.6Hz, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.31-7.12 (m, 8H), 5.10(t, 1H), 4.31 (d, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.18 (m, 2H)。LCMS m/z 515.3 (M+H)+。
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(3-アミノメチル-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例33を、市販のtert-ブチル=3-(アミノメチル)-ベンジルカルバメートから、実施例16に概説した手法に従って製造した。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.92 (d, J＝8.5Hz, 1H), 7.69 (bs, 1H), 7.50 (bs, J＝8.6Hz, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.31-7.12 (m, 8H), 5.10(t, 1H), 4.31 (d, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.18 (m, 2H)。LCMS m/z 515.3 (M+H)+。
（実施例３４）
1-(6-アミノ-2,3-ジクロロ-ベンジル)-3-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例34を、市販の(2,3-ジクロロ-6-ニトロフェニル)メタンアミン塩酸塩から、実施例16について説明した手法に従って製造した。ニトロ基を塩化スズで還元してから、実施例16について先に述べたようにアミノインダゾールに変換し、精製した。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.96 (d, J＝8.8z, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.51 (d, J＝8.7Hz, 1H), 7.31 (d, J＝8.8Hz, 1H), 7.21-7.09 (m, 5H), 6.87 (d, J＝8.8Hz, 1H), 5.06 (t, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.20 (m, 2H)。LCMS m/z 569.2 (M+H)+。
1-(6-アミノ-2,3-ジクロロ-ベンジル)-3-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例34を、市販の(2,3-ジクロロ-6-ニトロフェニル)メタンアミン塩酸塩から、実施例16について説明した手法に従って製造した。ニトロ基を塩化スズで還元してから、実施例16について先に述べたようにアミノインダゾールに変換し、精製した。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.96 (d, J＝8.8z, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.51 (d, J＝8.7Hz, 1H), 7.31 (d, J＝8.8Hz, 1H), 7.21-7.09 (m, 5H), 6.87 (d, J＝8.8Hz, 1H), 5.06 (t, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.20 (m, 2H)。LCMS m/z 569.2 (M+H)+。
（実施例３５）
(S)-1-(1-(4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例35を、市販の(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)メタンアミンから、実施例16について先に述べた手法に従って製造した。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.91 (d, J＝8.7Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65 (d, J＝8.3Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 3H), 7.31-7.10 (m, 5H), 5.11 (t, 1H), 4.53 (q, 2H), 3.21 (m, 2H)。LCMS m/z 588.1 (M+H)+。
(S)-1-(1-(4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例35を、市販の(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)メタンアミンから、実施例16について先に述べた手法に従って製造した。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.91 (d, J＝8.7Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65 (d, J＝8.3Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 3H), 7.31-7.10 (m, 5H), 5.11 (t, 1H), 4.53 (q, 2H), 3.21 (m, 2H)。LCMS m/z 588.1 (M+H)+。
（実施例３６）
3-(3-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-ウレイドメチル)-ベンズアミド，トリフルオロ酢酸塩
実施例36を、市販の3-(アミノメチル)ベンズアミドから、実施例16について説明した手法に従って製造した。1HNMR (CDCl3/CD3OD，400MHz) δ：7.71 (d, J＝8.2Hz, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.33 (s, 5H), 7.26-7.15 (m, 3H), 7.14 (d, J＝7.8Hz, 1H), 5.12 (t, J＝7.7Hz, 1H), 4.40 (q(AB), 2H), 3.20 (m, 2H)。LCMS m/z 529.2 (M+H)+。
3-(3-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-ウレイドメチル)-ベンズアミド，トリフルオロ酢酸塩
実施例36を、市販の3-(アミノメチル)ベンズアミドから、実施例16について説明した手法に従って製造した。1HNMR (CDCl3/CD3OD，400MHz) δ：7.71 (d, J＝8.2Hz, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.33 (s, 5H), 7.26-7.15 (m, 3H), 7.14 (d, J＝7.8Hz, 1H), 5.12 (t, J＝7.7Hz, 1H), 4.40 (q(AB), 2H), 3.20 (m, 2H)。LCMS m/z 529.2 (M+H)+。
（実施例３７）
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(2-アミノメチル-5-クロロ-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例16について説明した手法に従い、続いて塩化メチレン中、TFAでBoc保護基を除去することにより、tert-ブチル=2-(アミノメチル)-4-クロロベンジル-カルバメート-3-(アミノメチル)ベンズアミド（Morissette, M.M.ら Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 4161-4164）から、実施例37を製造した。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.93 (d, J＝8.6Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.46 (dd, J＝1.3 , 8.6Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.24-7.10 (m, 5H), 5.07 (t, J＝7.6Hz, 1H), 4.33-4.13 (m, 4H), 3.20 (m, 2H)。LCMS m/z 549.12 (M+H)+。
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(2-アミノメチル-5-クロロ-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例16について説明した手法に従い、続いて塩化メチレン中、TFAでBoc保護基を除去することにより、tert-ブチル=2-(アミノメチル)-4-クロロベンジル-カルバメート-3-(アミノメチル)ベンズアミド（Morissette, M.M.ら Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 4161-4164）から、実施例37を製造した。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.93 (d, J＝8.6Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.46 (dd, J＝1.3 , 8.6Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.24-7.10 (m, 5H), 5.07 (t, J＝7.6Hz, 1H), 4.33-4.13 (m, 4H), 3.20 (m, 2H)。LCMS m/z 549.12 (M+H)+。
（実施例３８）
1-(2-アミノ-5-クロロ-ベンジル)-3-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例38を、2-(アミノメチル)-4-クロロアニリンから、実施例16について説明した手法に従って製造した。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.84 (d, J＝8.6Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40 (d, J＝8.4Hz, 1H), 7.21-7.05 (m, 7H), 6.93 (d, J＝8.2Hz, 1H), 4.98 (t, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.15 (m, 2H)。LCMS m/z 535.08 (M+H)+。
1-(2-アミノ-5-クロロ-ベンジル)-3-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例38を、2-(アミノメチル)-4-クロロアニリンから、実施例16について説明した手法に従って製造した。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.84 (d, J＝8.6Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40 (d, J＝8.4Hz, 1H), 7.21-7.05 (m, 7H), 6.93 (d, J＝8.2Hz, 1H), 4.98 (t, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.15 (m, 2H)。LCMS m/z 535.08 (M+H)+。
（実施例３９）
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-ピラゾール-1-イル-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例39を、(5-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-メタンアミン（Young, M.B.ら J. Med. Chem. 2004, 47, 2995の手法と同様の手法に従って製造）から、実施例16について説明した手法に従って製造した。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.89 (m, 2H), 7.75 (d, J＝1.7Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (d, J＝2.2z, 1H), 7.44-7.16 (m, 8H), 6.53 (m, 1H), 5.09 (t, 1H), 4.17 (q, 2H), 3.20 (m, 2H)。LCMS m/z 586.09 (M+H)+。
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-ピラゾール-1-イル-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例39を、(5-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-メタンアミン（Young, M.B.ら J. Med. Chem. 2004, 47, 2995の手法と同様の手法に従って製造）から、実施例16について説明した手法に従って製造した。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.89 (m, 2H), 7.75 (d, J＝1.7Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (d, J＝2.2z, 1H), 7.44-7.16 (m, 8H), 6.53 (m, 1H), 5.09 (t, 1H), 4.17 (q, 2H), 3.20 (m, 2H)。LCMS m/z 586.09 (M+H)+。
（実施例４０）
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-エトキシ-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩
40A．(5-クロロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン：40Aを、2-エトキシ-5-クロロベンゾニトリルのLAH/THF還元によって製造した。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ：7.24(m, 1H), 7.19 (d, J＝2.6および8.6Hz, 1H), 6.79 (d, J＝8.7Hz, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.02 (bs, 2H), 1.45 (t, 3H)。LCMS m/z 186.2 (M+H)+。
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-エトキシ-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩
40A．(5-クロロ-2-メトキシフェニル)メタンアミン：40Aを、2-エトキシ-5-クロロベンゾニトリルのLAH/THF還元によって製造した。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ：7.24(m, 1H), 7.19 (d, J＝2.6および8.6Hz, 1H), 6.79 (d, J＝8.7Hz, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.02 (bs, 2H), 1.45 (t, 3H)。LCMS m/z 186.2 (M+H)+。
40B．実施例40を、40Aから、実施例16について説明した手法に従って製造した。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.98 (d, J＝8.6Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.53 (d, J＝8.7Hz, 1H), 7.33-7.15 (m, 7H), 6.90 (d, J＝7.4Hz, 1H), 5.12 (t, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.20 (d, 2H), 1.48 (t, 3H)。LCMS m/z 564.73 (M+H)+。
（実施例４１）
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(2-ベンジルオキシ-5-クロロ-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩
41A．(2-(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)メタンアミン：41Aを、ベンジルアルコールによる2-フルオロ-5-クロロベンゾニトリルの芳香族求核置換と、それに続く無水THFにおけるLAHによるニトリルの還元とによって製造した。反応を水（50mL）でクエンチし、酢酸エチル（50mL×2）で抽出し、乾燥し（MgSO4）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル 1：1）で精製することにより、生成物を無色の固体として得た。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ：7.47 (d, J＝2.5Hz, 1H), 7.38-7.19 (m, 6H), 6.88 (d, J＝8.0Hz, 1H), 5.14 (s, 2H)。LCMS m/z 244.04 (M+H)+。
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(2-ベンジルオキシ-5-クロロ-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩
41A．(2-(ベンジルオキシ)-5-クロロフェニル)メタンアミン：41Aを、ベンジルアルコールによる2-フルオロ-5-クロロベンゾニトリルの芳香族求核置換と、それに続く無水THFにおけるLAHによるニトリルの還元とによって製造した。反応を水（50mL）でクエンチし、酢酸エチル（50mL×2）で抽出し、乾燥し（MgSO4）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル 1：1）で精製することにより、生成物を無色の固体として得た。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ：7.47 (d, J＝2.5Hz, 1H), 7.38-7.19 (m, 6H), 6.88 (d, J＝8.0Hz, 1H), 5.14 (s, 2H)。LCMS m/z 244.04 (M+H)+。
41B．実施例41を、41Aから、実施例16について説明した手法に従って製造した。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.83 (d, J＝8.6Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.38-7.32(m, 3H), 7.26-7.04(m, 10H), 6.87(d, J＝8.4Hz, 1H), 5.06 (s,H), 4,99 (t, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.20 (m, 2H)。LCMS m/z 626.74 (M+H)+。
（実施例４２）
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-メチルスルファニル-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩
42A．(5-クロロ-2-(メチルチオ)フェニル)メタンアミン：42Aを、ナトリウムチオメトキシドによる2-フルオロ-5-クロロベンゾニトリルの芳香族求核置換と、それに続く無水THFにおけるLAHによるニトリルの還元とによって製造した。反応を水（50mL）でクエンチし、酢酸エチル（50mL×2）で抽出し、乾燥し（MgSO4）、濃縮することにより、黄色油状物を得た。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ：7.45 (s, 1H), 7.35-7.12 (m, 2H), 4.86 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 2.50 (s, 3H)。LCMS m/z 188.47 (M+H)+。
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-メチルスルファニル-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩
42A．(5-クロロ-2-(メチルチオ)フェニル)メタンアミン：42Aを、ナトリウムチオメトキシドによる2-フルオロ-5-クロロベンゾニトリルの芳香族求核置換と、それに続く無水THFにおけるLAHによるニトリルの還元とによって製造した。反応を水（50mL）でクエンチし、酢酸エチル（50mL×2）で抽出し、乾燥し（MgSO4）、濃縮することにより、黄色油状物を得た。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ：7.45 (s, 1H), 7.35-7.12 (m, 2H), 4.86 (s, 1H), 3.83 (s, 1H), 2.50 (s, 3H)。LCMS m/z 188.47 (M+H)+。
42B．実施例42を、42Aから、実施例16について説明した手法に従って製造した。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.79 (d,＝8.6Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.34 (dd, J＝8.6および1.2Hz, 1H), 7.17-7.05 (m, 8H), 5.00 (t, 1H), 4.24 (q, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.35 (s, 3H)。LCMS m/z 566.62 (M+H)+。
（実施例４３）
{4-[2-((S)-1-{3-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-5-クロロ-ベンジル]-ウレイド}-2-フェニル-エチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸2-メトキシ-エチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
43A．{4-[2-((S)-1-アミノ-2-フェニル-エチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸2-メトキシ-エチルエステル，ビス-トリフルオロ酢酸塩：43Aを、84Cの代りにBoc-Pheから出発して、89A、89B、89C、89F、89G、および89Hと類似する手法で製造した。
{4-[2-((S)-1-{3-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-5-クロロ-ベンジル]-ウレイド}-2-フェニル-エチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸2-メトキシ-エチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
43A．{4-[2-((S)-1-アミノ-2-フェニル-エチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸2-メトキシ-エチルエステル，ビス-トリフルオロ酢酸塩：43Aを、84Cの代りにBoc-Pheから出発して、89A、89B、89C、89F、89G、および89Hと類似する手法で製造した。
43B．実施例43を、実施例16について説明した尿素形成の手法に従って、tert-ブチル=2-(アミノメチル)-4-クロロベンジルカルバメートおよび43Aから、実施例16について説明した手法に従って製造した。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ：7.32-7.20 (m, 8H), 7.18-7.10 (m, 4H), 7.00 (bs, 1H), 6.20 (bs, 1H), 5.41m (1H), 4.35 (m, 2H), 4.19 (bd, J＝7.4Hz, 4H), 3.67 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.31-3.12 (m, 2H)。LCMS m/z 711.12 (M+H)+。
（実施例４４）
[4-(2-{(S)-1-[3-(2-アミノメチル-5-クロロ-ベンジル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸2-メトキシ-エチルエステル，ビストリフルオロ酢酸塩
TFAを使って実施例43からBoc保護基を除去した後、逆相HPLC（アセトニトリル/水/0.05 TFA）精製と凍結乾燥を行うことにより、実施例44を無色の固体として得た。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.44-7.40 (s, 4H), 7.31 (s, 1H), 7.24 (d, J＝1.1Hz, 2H), 7.17-7.05 (m, 4H), 7.02 (d, J＝8.4Hz, 2H), 4.93 (t, 1H), 4.20 (m, 4H), 4.10 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.10 (m, 2H)。LCMS m/z 611.11 (M+H)+。
[4-(2-{(S)-1-[3-(2-アミノメチル-5-クロロ-ベンジル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸2-メトキシ-エチルエステル，ビストリフルオロ酢酸塩
TFAを使って実施例43からBoc保護基を除去した後、逆相HPLC（アセトニトリル/水/0.05 TFA）精製と凍結乾燥を行うことにより、実施例44を無色の固体として得た。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.44-7.40 (s, 4H), 7.31 (s, 1H), 7.24 (d, J＝1.1Hz, 2H), 7.17-7.05 (m, 4H), 7.02 (d, J＝8.4Hz, 2H), 4.93 (t, 1H), 4.20 (m, 4H), 4.10 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.10 (m, 2H)。LCMS m/z 611.11 (M+H)+。
（実施例４５）
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンジル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸2-メトキシ-エチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
実施例45を、実施例16について説明した手法に従って、(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン（Young, M.B.ら J. Med. Chem. 2004, 47, 2995）および43Aから製造した。逆相HPLC精製と凍結乾燥により、実施例45を無色の固体として得た。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：9.36 (s, 1H), 7.47-7.34 (m,7H), 7.18-7.03 (m, 5H), 4.95 (t, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.09 (q, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.10 (m, 2H)。LCMS m/z 650.17 (M+H)+。
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンジル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸2-メトキシ-エチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
実施例45を、実施例16について説明した手法に従って、(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン（Young, M.B.ら J. Med. Chem. 2004, 47, 2995）および43Aから製造した。逆相HPLC精製と凍結乾燥により、実施例45を無色の固体として得た。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：9.36 (s, 1H), 7.47-7.34 (m,7H), 7.18-7.03 (m, 5H), 4.95 (t, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.09 (q, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.10 (m, 2H)。LCMS m/z 650.17 (M+H)+。
（実施例４６）
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-メチルスルファニル-ベンジル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸2-メトキシ-エチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
実施例46を、(5-クロロ-2-(メチルチオ)フェニル)メタンアミンから、実施例45について説明した手法に従って製造した。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.59 (s, 4H), 7.55-7.17 (m, 8H), 5.11 (t, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.50 (s, 3H)。LCMS m/z 628.07 (M+H)+。
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-メチルスルファニル-ベンジル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸2-メトキシ-エチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
実施例46を、(5-クロロ-2-(メチルチオ)フェニル)メタンアミンから、実施例45について説明した手法に従って製造した。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.59 (s, 4H), 7.55-7.17 (m, 8H), 5.11 (t, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.50 (s, 3H)。LCMS m/z 628.07 (M+H)+。
（実施例４７）
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例47を、(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)メタンアミンから、実施例16について説明した手法に従って製造した。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：9.36 (s, 1H), 8.04 (d, J＝8.4Hz, 1H), 7.85 (d, J＝8.6Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49-7.33 (m, 3H), 7.20-7.03 (m, 5H), 6.80 (d, J＝8Hz, 1H), 4.95 (t, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.20 (m, 2H)。LCMS m/z 588.12 (M+H)+。
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例47を、(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)メタンアミンから、実施例16について説明した手法に従って製造した。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：9.36 (s, 1H), 8.04 (d, J＝8.4Hz, 1H), 7.85 (d, J＝8.6Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49-7.33 (m, 3H), 7.20-7.03 (m, 5H), 6.80 (d, J＝8Hz, 1H), 4.95 (t, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.20 (m, 2H)。LCMS m/z 588.12 (M+H)+。
（実施例４８）
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-エチルスルファニル-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例48を、実施例16について説明した手法に従って、(5-クロロ-2-(エチルチオ)フェニル)メタンアミンから製造した。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.77 (d, J＝8.9Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33 (d, J＝11.4Hz, 1H), 7.25 (d, J＝8.3Hz, 1H), 7.18-7.05 (m, 7H), 6.10 (s, 1H), 4.98 (t, 1H), 4.26 (q, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.83 (q, 2H), 1.17 (t, 3H)。LCMS m/z 580.3 (M+H)+。
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-エチルスルファニル-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例48を、実施例16について説明した手法に従って、(5-クロロ-2-(エチルチオ)フェニル)メタンアミンから製造した。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.77 (d, J＝8.9Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33 (d, J＝11.4Hz, 1H), 7.25 (d, J＝8.3Hz, 1H), 7.18-7.05 (m, 7H), 6.10 (s, 1H), 4.98 (t, 1H), 4.26 (q, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.83 (q, 2H), 1.17 (t, 3H)。LCMS m/z 580.3 (M+H)+。
（実施例４９）
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-プロピルスルファニル-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例49を、実施例16について説明した手法に従って、(5-クロロ-2-(プロピルチオ)フェニル)メタンアミンから製造した。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.83 (d, J＝8.4Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39 (d, J＝8.6Hz, 1H), 7.22 (d, J＝8.6Hz, 1H), 7.19-7.06 (m, 7H), 6.01 (s, 1H), 4.98 (t, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.80 (t, 2H), 1.54 (m, 2H), 0.91 (t, 3H)。LCMS m/z 594.3 (M+H)+。
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-プロピルスルファニル-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例49を、実施例16について説明した手法に従って、(5-クロロ-2-(プロピルチオ)フェニル)メタンアミンから製造した。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.83 (d, J＝8.4Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39 (d, J＝8.6Hz, 1H), 7.22 (d, J＝8.6Hz, 1H), 7.19-7.06 (m, 7H), 6.01 (s, 1H), 4.98 (t, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.80 (t, 2H), 1.54 (m, 2H), 0.91 (t, 3H)。LCMS m/z 594.3 (M+H)+。
（実施例５０）
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(3-フルオロ-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例50を、実施例16について説明した手法に従って、3-フルオロベンジルアミンから製造した。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.84 (d, J＝8.6Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (d, J＝8.6Hz, 1H), 7.20-7.06 (m, 6H), 6.93-6.82 (m,3H), 4.99 (t, 1H), 4.20 (q, 2H), 3.09 (m, 2H)。LCMS m/z 504.2 (M+H)+。
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(3-フルオロ-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例50を、実施例16について説明した手法に従って、3-フルオロベンジルアミンから製造した。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.84 (d, J＝8.6Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (d, J＝8.6Hz, 1H), 7.20-7.06 (m, 6H), 6.93-6.82 (m,3H), 4.99 (t, 1H), 4.20 (q, 2H), 3.09 (m, 2H)。LCMS m/z 504.2 (M+H)+。
（実施例５１）
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(2,5-ジフルオロ-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩
容易に入手できる3,5-フルオロベンジルアミンと1Eおよびp-ニトロフェニル-クロロホルメートとを使用し、実施例16について説明した手法に従って、実施例51を製造した。メタノール中、150℃において、ヒドラジンで処理した後、TFAで処理し、逆相HPLC（アセトニトリル/水および0.05％TFA）で精製し、純粋な画分を凍結乾燥することにより、実施例51を無色の固体として得た。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.84 (d, J＝8.9z, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (d, J＝8.6Hz, 1H), 7.17-7.05 (m, 5H), 7.00-6.85 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 4.98 (t, 1H), 4.22 (q, 2H), 3.09 (m, 2H)。LCMS m/z 522.3 (M+H)+。
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(2,5-ジフルオロ-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩
容易に入手できる3,5-フルオロベンジルアミンと1Eおよびp-ニトロフェニル-クロロホルメートとを使用し、実施例16について説明した手法に従って、実施例51を製造した。メタノール中、150℃において、ヒドラジンで処理した後、TFAで処理し、逆相HPLC（アセトニトリル/水および0.05％TFA）で精製し、純粋な画分を凍結乾燥することにより、実施例51を無色の固体として得た。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.84 (d, J＝8.9z, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (d, J＝8.6Hz, 1H), 7.17-7.05 (m, 5H), 7.00-6.85 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 4.98 (t, 1H), 4.22 (q, 2H), 3.09 (m, 2H)。LCMS m/z 522.3 (M+H)+。
（実施例５２）
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンジル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
52A．{4-[2-((S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-エチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸メチルエステル：DMF（350mL）中の82D（4.66g, 0.017mol）およびL-Boc-Phe-OH（3.78g, 0.14mol）の混合物に、0℃で、Cs2CO3（10.2g, 0.31mol）を少しずつ加えた。添加後、その混合物をN2下、室温で3時間撹拌した。次に、その混合物をCelite（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、減圧乾燥することにより、粗ケトエステルを得た。その粗ケトエステルをトルエン（250mL）に溶解し、この溶液にNH4OAc（1.65g, 0.21mol）を加えた。得られた混合物をN2下で終夜、撹拌還流した。その混合物を室温に冷却し、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。シリカゲルでのクロマトグラフィー精製（5％→50％EtOAc/ヘキサン, 勾配）により、52Aを明褐色固体として得た。LCMS m/z 437.0 (M+H)+。
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンジル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
52A．{4-[2-((S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-エチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸メチルエステル：DMF（350mL）中の82D（4.66g, 0.017mol）およびL-Boc-Phe-OH（3.78g, 0.14mol）の混合物に、0℃で、Cs2CO3（10.2g, 0.31mol）を少しずつ加えた。添加後、その混合物をN2下、室温で3時間撹拌した。次に、その混合物をCelite（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、減圧乾燥することにより、粗ケトエステルを得た。その粗ケトエステルをトルエン（250mL）に溶解し、この溶液にNH4OAc（1.65g, 0.21mol）を加えた。得られた混合物をN2下で終夜、撹拌還流した。その混合物を室温に冷却し、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。シリカゲルでのクロマトグラフィー精製（5％→50％EtOAc/ヘキサン, 勾配）により、52Aを明褐色固体として得た。LCMS m/z 437.0 (M+H)+。
52B．{4-[2-((S)-1-アミノ-2-フェニル-エチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸メチルエステル，ビス-トリフルオロ酢酸塩：52A（436mg, 1.0mmol）のCHCl3（60mL）溶液にNCS（134mg, 1.0mmol）を加えた。その混合物をN2下、60℃で3時間撹拌した。次に、その混合物を室温まで冷却し、水、1N HCl、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。分取TLC（40％EtOAc/ヘキサン）で精製することにより、所望の生成物を明褐色固体として得た。LCMS m/z 471.4 (M+H)+。この中間体をDCM中、TFAで脱保護することにより、52Bを得た。LCMS m/z 371.2 (M+H)+。
52C．実施例52を、実施例16の尿素形成について説明した手法に従い、(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン（Young, M.B.ら. J. of Med. Chem. 2004, 47, 2995の手法と同様の手法に従って製造）と、52Bおよびp-ニトロフェニル-クロロホルメートとのカップリングによって製造した。逆相HPLC精製および凍結乾燥により、実施例52を無色の固体として得た。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：9.39 (s, 1H), 7.49-7.37 (m, 4H), 7.18-7.03 (m, 7H), 4.92 (t, 1H), 4.05 (q(AB), 2H), 3.65 (s, 3H), 3.19 (d, 2H)。LCMS m/z 606.15 (M+H)+。
（実施例５３）
1-[6-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンジル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-3-(5-クロロ-2-ペンタゾール-1-イル-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例53を、実施例16について説明した尿素形成の手法に従い、過剰量の(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)メタンアミンおよび(S)-6-(2-(1-アミノ-2-フェニルエチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-アミンを使って製造した。逆相HPLC精製および凍結乾燥により、ビス尿素生成物を無色の固体として得た。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：9.51 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.71 (t, 2H), 7.51-7.30 (m, 6H), 7.21-7.05 (m, 5H), 4.99 (t, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.07 (q(AB), 2H), 3.20 (m, 2H)。LCMS m/z 823.19 (M+H)+。
1-[6-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンジル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-3-(5-クロロ-2-ペンタゾール-1-イル-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例53を、実施例16について説明した尿素形成の手法に従い、過剰量の(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)メタンアミンおよび(S)-6-(2-(1-アミノ-2-フェニルエチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-アミンを使って製造した。逆相HPLC精製および凍結乾燥により、ビス尿素生成物を無色の固体として得た。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：9.51 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.71 (t, 2H), 7.51-7.30 (m, 6H), 7.21-7.05 (m, 5H), 4.99 (t, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.07 (q(AB), 2H), 3.20 (m, 2H)。LCMS m/z 823.19 (M+H)+。
（実施例５４）
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例54を、実施例16について説明した手法に従って、(5-クロロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)メタンアミンから製造した。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：8.66 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87 (d, J＝8.6Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.22-7.04 (m, 7H), 4.97 (t, 1H), 4.08 (q, 1H), 3.20 (m, 2H)。LCMS m/z 587.2 (M+H)+。
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例54を、実施例16について説明した手法に従って、(5-クロロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)メタンアミンから製造した。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：8.66 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87 (d, J＝8.6Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.22-7.04 (m, 7H), 4.97 (t, 1H), 4.08 (q, 1H), 3.20 (m, 2H)。LCMS m/z 587.2 (M+H)+。
（実施例５５）
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-メタンスルホニル-ベンジル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸2-メトキシ-エチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
実施例55を、ジクロロメタン中、mCPBAを用いる実施例46の酸化によって製造した。逆相HPLC精製および凍結乾燥により、実施例55を無色の固体として得た。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.94 (d, J＝8.2Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 6H), 7.29-7.11 (m, 5H), 5.06 (t, 1H), 4.62 (q(AB), 2H), 4.28 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.20 (d, 2H), 3.16 (s, 3H)。LCMS m/z 660.14 (M+H)+。
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-メタンスルホニル-ベンジル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸2-メトキシ-エチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
実施例55を、ジクロロメタン中、mCPBAを用いる実施例46の酸化によって製造した。逆相HPLC精製および凍結乾燥により、実施例55を無色の固体として得た。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.94 (d, J＝8.2Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 6H), 7.29-7.11 (m, 5H), 5.06 (t, 1H), 4.62 (q(AB), 2H), 4.28 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.20 (d, 2H), 3.16 (s, 3H)。LCMS m/z 660.14 (M+H)+。
（実施例５６）
[4-(2-{(S)-1-[3-(2-ベンジルスルファニル-5-クロロ-ベンジル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
実施例56を、実施例16について説明した手法に従って、(2-(ベンジルチオ)-5-クロロフェニル)メタンアミンおよび52Bから製造した。逆相HPLC精製および凍結乾燥により、実施例56を無色の固体として得た。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.52 (m, 5H), 7.30-7.15 (m, 12H), 5.08 (t, 1H), 4.24 (q(AB), 2H), 4.06 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.20 (m, 2H)。LCMS m/z 660.16 (M+H)+。
[4-(2-{(S)-1-[3-(2-ベンジルスルファニル-5-クロロ-ベンジル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
実施例56を、実施例16について説明した手法に従って、(2-(ベンジルチオ)-5-クロロフェニル)メタンアミンおよび52Bから製造した。逆相HPLC精製および凍結乾燥により、実施例56を無色の固体として得た。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.52 (m, 5H), 7.30-7.15 (m, 12H), 5.08 (t, 1H), 4.24 (q(AB), 2H), 4.06 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.20 (m, 2H)。LCMS m/z 660.16 (M+H)+。
（実施例５７）
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸2-メトキシ-エチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
実施例57を、N-(2-(アミノメチル)-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド塩酸塩および43Aから、実施例16について説明した手法に従って製造した。逆相HPLC精製および凍結乾燥により、実施例57を無色の固体として得た。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ：7.44 (bs, 4H), 7.30 (d, J＝8.5Hz, 1H), 7.23-7.03 (m, 7H), 5.00 (t, 1H), 4.23-4.17 (m, 4H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.10 (d, J＝7.7Hz, 2H), 2.82 (s, 3H)。LCMS m/z 675.2 (M+H)+。
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸2-メトキシ-エチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
実施例57を、N-(2-(アミノメチル)-4-クロロフェニル)メタンスルホンアミド塩酸塩および43Aから、実施例16について説明した手法に従って製造した。逆相HPLC精製および凍結乾燥により、実施例57を無色の固体として得た。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ：7.44 (bs, 4H), 7.30 (d, J＝8.5Hz, 1H), 7.23-7.03 (m, 7H), 5.00 (t, 1H), 4.23-4.17 (m, 4H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.10 (d, J＝7.7Hz, 2H), 2.82 (s, 3H)。LCMS m/z 675.2 (M+H)+。
（実施例５８）
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(2-ベンジルスルファニル-5-クロロ-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例58を、実施例16について説明した手法に従って、(2-(ベンジルチオ)-5-クロロフェニル)メタンアミンから製造した。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.81 (d, J＝9.3Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.36 (dd, J＝2.3および10.3Hz, 1H), 7.21-7.04 (m, 13H), 5.01 (t, 1H), 4.29 (q(AB), 2H), 3.97 (s, 2H), 3.10 (m, 2H)。LCMS m/z 642.4 (M+H)+。
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(2-ベンジルスルファニル-5-クロロ-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例58を、実施例16について説明した手法に従って、(2-(ベンジルチオ)-5-クロロフェニル)メタンアミンから製造した。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.81 (d, J＝9.3Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.36 (dd, J＝2.3および10.3Hz, 1H), 7.21-7.04 (m, 13H), 5.01 (t, 1H), 4.29 (q(AB), 2H), 3.97 (s, 2H), 3.10 (m, 2H)。LCMS m/z 642.4 (M+H)+。
（実施例５９）
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-チオフェン-3-イルメチル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
59A．(5-クロロ-チオフェン-3-イル)-メタノール：ボラン-テトラヒドロフラン錯体（2.306mL, 2.306mmol）を5-クロロチオフェン-3-カルボン酸（250mg, 1.538mmol）のTHF（4mL）溶液に注入した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をHCl（0.5N, 10mL）でクエンチし、室温で1時間撹拌した。それをさらに水（20mL）でクエンチした。有機分をEtOAc（20mL×2）で抽出し、NaOH（1N, 20mL）およびブライン（15mL×2）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、エバポレートして粗生成物とし、それをシリカゲルクロマトグラフィー（EtOAc-Hex：0-50％EtOAc 15分勾配）で精製することにより、59A（188mg）を油状物として得た。LCMS m/z 130.8 (M-H2O+H)+。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：4.49 (s, 2H), 6.94 (d, J＝1.76Hz, 1H), 7.09 (s, 1H)。
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-チオフェン-3-イルメチル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
59A．(5-クロロ-チオフェン-3-イル)-メタノール：ボラン-テトラヒドロフラン錯体（2.306mL, 2.306mmol）を5-クロロチオフェン-3-カルボン酸（250mg, 1.538mmol）のTHF（4mL）溶液に注入した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をHCl（0.5N, 10mL）でクエンチし、室温で1時間撹拌した。それをさらに水（20mL）でクエンチした。有機分をEtOAc（20mL×2）で抽出し、NaOH（1N, 20mL）およびブライン（15mL×2）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、エバポレートして粗生成物とし、それをシリカゲルクロマトグラフィー（EtOAc-Hex：0-50％EtOAc 15分勾配）で精製することにより、59A（188mg）を油状物として得た。LCMS m/z 130.8 (M-H2O+H)+。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：4.49 (s, 2H), 6.94 (d, J＝1.76Hz, 1H), 7.09 (s, 1H)。
59B．4-ブロモメチル-2-クロロ-チオフェン：PBr3（0.140mL, 1.487mmol）を透明な59A（170mg, 1.144mmol）のDCM（5mL）溶液に注入した。得られた混合物を室温で15分間撹拌した。その混合物を水（15mL）でクエンチし、室温で1時間撹拌した。有機分をDCM（10mL×2）で抽出し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、濃縮して無色の油状物（224mg）とし、それを次のステップにそのまま使用した。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：4.48 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.27 (s, 1H)。
59C．4-アジドメチル-2-クロロ-チオフェン：59B（220mg, 1.040mmol）をDMF（4mL）に溶解した。アジ化ナトリウム（0.366mL, 10.40mmol）をこの溶液に加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。その混合物を水（30mL）でクエンチし、有機分をEtOAc（25mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過して無色の油状物（168mg）とし、それを次のステップにそのまま使用した。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：4.28 (s, 2H), 6.98 (d, J＝4.83Hz, 1H), 7.24 (s, 1H)。
59D．5-クロロ-(チオフェン-3-イル)-メチルアミン：10％パラジウム炭を59C（80mg, 0.415mmol）のMeOH（5mL）溶液に加えた。得られた混合物を水素風船下で40分間撹拌した。Celite（登録商標）を通した濾過によって触媒を除去した。濾液を濃縮して無色の油状物を得た。その油状物をHCl（0.5N, 7mL）に溶解し、EtOAc（10mL）で洗浄した。水層をNaOH（1N）で塩基性にし、EtOAc（10mL×3）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、濃縮して無色の油状物（32mg）とし、それを次のステップにそのまま使用した。LCMS m/z 148.0 (M+H)+。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：3.70 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.05 (s, 1H)。
59E．実施例59を、実施例16について説明した尿素形成の手法に従って、59Dと52Bのカップリングによって製造した。逆相HPLC（アセトニトリル/水および0.05％TFA）による精製と、純粋な画分の凍結乾燥により、実施例59を無色の固体として得た。LCMS m/z 544.2 (M+H)+。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：3.12-3.22 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.15 (q, J＝13.18Hz, 2H), 5.08 (t, J＝7.69Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.15 (d, J＝6.59Hz, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.52 (s, 4H)。
（実施例６０）
(4-{5-クロロ-2-[(S)-2-フェニル-1-(3-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
実施例60を、実施例16で尿素形成について説明した手法に従って、チオフェン-3-イルメタンアミンおよび52Bから製造した。逆相HPLC（アセトニトリル/水および0.05％TFA）による精製と、純粋な画分の凍結乾燥により、実施例60を無色の固体として得た。LCMS m/z 510.2 (M+H)+。1HNMR (CDCl3/CD3OD，400MHz) δ：3.09 (d, J＝7.91Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.15-4.25 (m, 2H), 5.02 (t, J＝7.91Hz, 1H), 6.85 (d, J＝5.27Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.04 (d, J＝6.59Hz, 2H), 7.12-7.20 (m, 4H), 7.33-7.44 (m, 4H)。
(4-{5-クロロ-2-[(S)-2-フェニル-1-(3-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
実施例60を、実施例16で尿素形成について説明した手法に従って、チオフェン-3-イルメタンアミンおよび52Bから製造した。逆相HPLC（アセトニトリル/水および0.05％TFA）による精製と、純粋な画分の凍結乾燥により、実施例60を無色の固体として得た。LCMS m/z 510.2 (M+H)+。1HNMR (CDCl3/CD3OD，400MHz) δ：3.09 (d, J＝7.91Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.15-4.25 (m, 2H), 5.02 (t, J＝7.91Hz, 1H), 6.85 (d, J＝5.27Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.04 (d, J＝6.59Hz, 2H), 7.12-7.20 (m, 4H), 7.33-7.44 (m, 4H)。
（実施例６１）
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-(3-1H-イミダゾール-4-イル-プロピオニルアミノ)-2-フェニル-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
実施例61を、3Aについて説明した手法に従って、市販の3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸および52Bから製造した。逆相HPLC（アセトニトリル/水および0.05％TFA）による精製と、純粋な画分の凍結乾燥により、実施例61を無色の固体として得た。LCMS m/z 493.2 (M+H)+。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：2.54-2.65 (m, 2H), 2.94 (d, J＝5.27Hz, 2H), 3.08-3.12 (m, 1H), 3.20-3.28 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 5.17-5.21 (m, 1H), 7.14-7.27 (m, 6H), 7.49-7.56 (m, 4H), 8.74 (s, 1H)。
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-(3-1H-イミダゾール-4-イル-プロピオニルアミノ)-2-フェニル-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
実施例61を、3Aについて説明した手法に従って、市販の3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸および52Bから製造した。逆相HPLC（アセトニトリル/水および0.05％TFA）による精製と、純粋な画分の凍結乾燥により、実施例61を無色の固体として得た。LCMS m/z 493.2 (M+H)+。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：2.54-2.65 (m, 2H), 2.94 (d, J＝5.27Hz, 2H), 3.08-3.12 (m, 1H), 3.20-3.28 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 5.17-5.21 (m, 1H), 7.14-7.27 (m, 6H), 7.49-7.56 (m, 4H), 8.74 (s, 1H)。
（実施例６２）
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
62A．(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリル酸メチルエステル：NaH（0.262g, 6.56mmol）の冷（0℃）THF（27.3mL）懸濁液に、メチル=2-(ジメトキシホスホリル)-アセテート（1.150mL, 7.10mmol）を滴下した。得られた濃厚な白色懸濁液を、混合しやすいようにさらなるTHF（15mL）で希釈してから、室温まで温め、室温で45分間撹拌した。次に、Howardが記述した手法（J. Med. Chem., 2006, 49, 1346）の変法に従って製造した5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンズアルデヒド（1.14g, 5.46mmol）のわずかに濁った青いTHF（8mL）溶液を加えた。その黄/緑色懸濁液を激しく撹拌した。30分後に反応を冷飽和塩化アンモニウムに注ぎ込み、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、重量1.76gの緑/青色固体を得た。その固体をEtOAcに溶解し、シリカゲルのプラグを通して濾過し、EtOAcで溶出させた。その緑色濾液を濃縮することにより、重量1.36gの帯緑色固体を得た。EtOAcからの再結晶により、重量0.476gのオフホワイトの固体を得た。再結晶で得た濾液を濃縮し、メタノールを加え、超音波処理し、濾過によって固形生成物を集めることにより、追加生成物を得た。合計0.829g（57％）の62Aを得た。LCMS m/z 265.1 (M+H)+；287.2 (M+Na)+。1HNMR (CDCl3, 500MHz) δ：8.80 (s, 1H), 7.78 (d, J＝2.2Hz, 1H), 7.58 (dd, J＝8.8, 2.2Hz, 1H), 7.42 (d, J＝8.2Hz, 1H), 7.25 (d, J＝16.0Hz, 1H), 6.45 (d, J＝16.0Hz, 1H), 3.78 (s, 3H）。
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
62A．(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリル酸メチルエステル：NaH（0.262g, 6.56mmol）の冷（0℃）THF（27.3mL）懸濁液に、メチル=2-(ジメトキシホスホリル)-アセテート（1.150mL, 7.10mmol）を滴下した。得られた濃厚な白色懸濁液を、混合しやすいようにさらなるTHF（15mL）で希釈してから、室温まで温め、室温で45分間撹拌した。次に、Howardが記述した手法（J. Med. Chem., 2006, 49, 1346）の変法に従って製造した5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンズアルデヒド（1.14g, 5.46mmol）のわずかに濁った青いTHF（8mL）溶液を加えた。その黄/緑色懸濁液を激しく撹拌した。30分後に反応を冷飽和塩化アンモニウムに注ぎ込み、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、重量1.76gの緑/青色固体を得た。その固体をEtOAcに溶解し、シリカゲルのプラグを通して濾過し、EtOAcで溶出させた。その緑色濾液を濃縮することにより、重量1.36gの帯緑色固体を得た。EtOAcからの再結晶により、重量0.476gのオフホワイトの固体を得た。再結晶で得た濾液を濃縮し、メタノールを加え、超音波処理し、濾過によって固形生成物を集めることにより、追加生成物を得た。合計0.829g（57％）の62Aを得た。LCMS m/z 265.1 (M+H)+；287.2 (M+Na)+。1HNMR (CDCl3, 500MHz) δ：8.80 (s, 1H), 7.78 (d, J＝2.2Hz, 1H), 7.58 (dd, J＝8.8, 2.2Hz, 1H), 7.42 (d, J＝8.2Hz, 1H), 7.25 (d, J＝16.0Hz, 1H), 6.45 (d, J＝16.0Hz, 1H), 3.78 (s, 3H）。
62B．(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリル酸：62A（0.140g, 0.529mmol）の白色MeOH（3.0mL）懸濁液に、1.0M水酸化ナトリウム（1.587ml, 1.587mmol）を加えた。得られた懸濁液を室温で2.5時間、激しく撹拌した。その黄色懸濁液を1.0N HCl（1.60mL）で中和し、濃縮することにより、ベージュ色の固体を得た。その固体を1.0N HClとEtOAcとに分配し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、0.137g（100％）の62Bを白色固体として得た。LCMS m/z 251.1 (M+H)+。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ：12.72 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.24 (d, J＝2.2Hz, 1H), 7.77 (dd, J＝8.8, 2.2Hz, 1H), 7.73 (d, J＝8.2Hz, 1H), 6.98 (d, J＝16.0Hz, 1H), 6.70 (d, J＝16.0Hz, 1H)。
別法として、62Bは以下のように製造することもできる。オルトギ酸トリメチル（13.08mL, 118mmol）中の4-クロロ-2-ヨードアニリン（10.0g, 39.5mmol）およびアジ化ナトリウム（7.95g, 122mmol）の冷懸濁液（0〜5℃）に、酢酸（150mL）を加えた。得られた透明でわずかに褐色の溶液を、0〜5℃で30分間、激しく撹拌してから、室温まで温めた。時間の経過と共にベージュ色の沈殿物が形成され、次にそれが再び溶解して、透明な褐色溶液を与えた。22時間後に、水（400mL）を加え、その懸濁液を激しく1時間撹拌した。固体を濾過によって集め、水ですすぎ、風乾し、減圧下で乾燥することにより、11.16g（92％）の1-(4-クロロ-2-ヨード-フェニル)-1H-テトラゾールをベージュ色の固体として得た。LCMS m/z 307.0. (M+H)+。この中間体（0.250g, 0.816mmol）および酢酸パラジウム（0.018g, 0.082mmol）を含有する火炎乾燥した封管容器を、アルゴンで数分間パージした。次に、脱気アセトニトリル（3.26mL）を加えてから、アクリル酸エチル（0.133mL, 1.224mmol）およびトリエチルアミン（0.171mL, 1.224mmol）を加えた。容器を密封し、その橙褐色溶液を85℃に温めたところ、褐色懸濁液が得られた。21時間後に、反応を停止し、室温まで冷却した。0.45ミクロンガラスマイクロファイバー（GMF）を通して反応を濾過し、アセトニトリルですすぎ、濾液を濃縮することにより、褐色残渣を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより、0.098g（43％）の(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリル酸エチルエステルを淡黄色固体として得た。LCMS m/z 279.1 (M+H)+および281 (M+2+H)+。上述のように鹸化することによって62Bを得た。
62C．実施例62：62B（0.030g, 0.120mmol）、52Bの遊離塩基（0.044g, 0.120mmol）、EDC（0.029g, 0.150mmol）、およびHOBt（0.023g, 0.150mmol）を含有するバイアルに、DMF（0.399mL）およびヒューニッヒ塩基（0.042mL, 0.239mmol）を加えた。得られた黄色透明溶液を室温で6時間撹拌した。反応を水で希釈して懸濁液とし、次にEtOAcで抽出（2回）した。合わせた有機層を1.0N HCl、飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。分取用逆相HPLC（MeOH:水：0.1％TFA）による精製と、凍結乾燥により、実施例62（0.053g, 62％）を綿毛状オフホワイトの固体として得た。LCMS m/z 603.1 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：9.50 (s, 1H), 7.96 (d, J＝2.2Hz, 1H), 7.65 (dd, J＝8.6, 2.7Hz, 1H), 7.55 (d, J＝8.8Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 4H), 7.27-7.16 (m, 5H), 7.08 (d, J＝15.4Hz, 1H), 6.71 (d, J＝15.4Hz, 1H), 5.24 (t, J＝7.9Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 2H)。
（実施例６３）
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
63A．3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオン酸：62B（0.030g, 0.120mmol）のMeOH（5.0mL）懸濁液に酸化白金（0.005g, 0.022mmol）を加えた。風船から水素を1〜2分間バブリングした後、反応を水素雰囲気下で激しく撹拌した。反応中に、酸化白金（0.010g, 0.044mmol）を追加した。27時間後に、反応を濾過し、濾液を濃縮して褐色残渣を得た。その残渣をMeOHに溶解し、再び濾過し、濾液を濃縮することにより、0.025g（83％）の63Aを無色透明残渣として得た。LCMS m/z 253.1 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：9.51 (s, 1H), 7.63 (d, J＝2.2Hz, 1H), 7.48 (dd, J＝8.8, 2.2Hz, 1H), 7.43 (d, J＝8.8Hz, 1H), 2.72 (t, J＝7.5Hz, 2H), 2.55 (t, J＝7.5Hz, 2H)。
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
63A．3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオン酸：62B（0.030g, 0.120mmol）のMeOH（5.0mL）懸濁液に酸化白金（0.005g, 0.022mmol）を加えた。風船から水素を1〜2分間バブリングした後、反応を水素雰囲気下で激しく撹拌した。反応中に、酸化白金（0.010g, 0.044mmol）を追加した。27時間後に、反応を濾過し、濾液を濃縮して褐色残渣を得た。その残渣をMeOHに溶解し、再び濾過し、濾液を濃縮することにより、0.025g（83％）の63Aを無色透明残渣として得た。LCMS m/z 253.1 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：9.51 (s, 1H), 7.63 (d, J＝2.2Hz, 1H), 7.48 (dd, J＝8.8, 2.2Hz, 1H), 7.43 (d, J＝8.8Hz, 1H), 2.72 (t, J＝7.5Hz, 2H), 2.55 (t, J＝7.5Hz, 2H)。
63Aの代替合成法は以下のとおりである。62A（0.617g, 2.331mmol）のわずかに緑色をした透明なEtOAc（46.6mL）溶液に、酸化白金(IV)（0.106g, 0.466mmol）を加えた。一連の減圧フラッシュ後に、容器を水素で60psiまで加圧し、その懸濁液を激しく撹拌した。24時間後に、反応を停止し、圧力を解放した。Celite（登録商標）/シリカゲルのプラグを通して反応を濾過し、EtOAcで溶出させることにより、淡緑色溶液を得た。濃縮することにより重量0.705gの緑がかった黒色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより、0.572g（92％）の3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオン酸メチルエステルを無色透明の粘稠な油状物として得た。LCMS m/z 267.1 (M+H)+。62Bの手法に従って鹸化することによって63Aを得た。
63B．62Cについて説明した手法に従って63Aを52Bの遊離塩基とカップリングすることにより、実施例63を製造した。LCMS m/z 605.2 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：9.43 (s, 1H), 7.54-7.48 (m, 5H), 7.43 (dd, J＝8.4, 2.2Hz, 1H), 7.38 (d, J＝8.3Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 3H), 7.11 (d, J＝8.4Hz, 2H), 5.11 (t, J＝7.9Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.18 (dd, J＝13.6, 7.9Hz, 1H), 3.10 (dd, J＝13.6, 7.9Hz, 1H), 2.68-2.64 (m, 2H), 2.47-2.43 (m, 2H)。
（実施例６４）
[4-(6-{1-[3-(5-メチル-2-テトラゾール-1-イル-ベンジル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル
64A．{1-[4-(4-ニトロ-フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-2-イル]-2-フェニル-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：((S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-オキソ-4-フェニル-ブチル)-ホスホン酸ジメチルエステル（1.114g, 3mmol, Resmini, M.ら, Tetrahedron Asymmetry, 2004, 15, 1847）、4-ニトロベンズアルデヒド（0.453g, 3mmol）および炭酸カリウム（0.415g, 3mmol）のエタノール（60mL）懸濁液を、室温で5時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、1.276gの[(E)-(S)-1-ベンジル-4-(4-ニトロ-フェニル)-2-オキソ-ブタ-3-エンイル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを黄色固体として得た。この黄色固体をエタノール（30mL）に懸濁し、次に1-エトキシカルボニルメチル-ピリジニウムクロリド（0.605g, 3mmol）および酢酸アンモニウム（4.63g, 60mmol）を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した後、80℃で5時間加熱することにより、白色懸濁液を得た。反応を室温まで冷却し、固体を濾過によって集め、メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥（50℃）することにより、0.85g（62％）の64Aを白色固体として得た。LCMS m/z 436.3 (M+H)+。1HNMR (400MHz, DMSO-D6) δ：1.26 (s, 9H), 2.76-2.82 (m, 1H), 3.01-3.06 (m, 1H), 4.68-4.74 (m, 1H), 6.54-6.60 (m, 2H), 7.18-7.29 (m, 5H), 7.40 (d, J＝9.2Hz, 1H), 7.91 (d, J＝8.8Hz, 2H), 8.34 (d, J＝8.8Hz, 2H), 11.96 (s, 1H)。
[4-(6-{1-[3-(5-メチル-2-テトラゾール-1-イル-ベンジル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル
64A．{1-[4-(4-ニトロ-フェニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-2-イル]-2-フェニル-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：((S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-オキソ-4-フェニル-ブチル)-ホスホン酸ジメチルエステル（1.114g, 3mmol, Resmini, M.ら, Tetrahedron Asymmetry, 2004, 15, 1847）、4-ニトロベンズアルデヒド（0.453g, 3mmol）および炭酸カリウム（0.415g, 3mmol）のエタノール（60mL）懸濁液を、室温で5時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、1.276gの[(E)-(S)-1-ベンジル-4-(4-ニトロ-フェニル)-2-オキソ-ブタ-3-エンイル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを黄色固体として得た。この黄色固体をエタノール（30mL）に懸濁し、次に1-エトキシカルボニルメチル-ピリジニウムクロリド（0.605g, 3mmol）および酢酸アンモニウム（4.63g, 60mmol）を加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した後、80℃で5時間加熱することにより、白色懸濁液を得た。反応を室温まで冷却し、固体を濾過によって集め、メタノールで洗浄し、減圧下で乾燥（50℃）することにより、0.85g（62％）の64Aを白色固体として得た。LCMS m/z 436.3 (M+H)+。1HNMR (400MHz, DMSO-D6) δ：1.26 (s, 9H), 2.76-2.82 (m, 1H), 3.01-3.06 (m, 1H), 4.68-4.74 (m, 1H), 6.54-6.60 (m, 2H), 7.18-7.29 (m, 5H), 7.40 (d, J＝9.2Hz, 1H), 7.91 (d, J＝8.8Hz, 2H), 8.34 (d, J＝8.8Hz, 2H), 11.96 (s, 1H)。
64B．{4-[6-(1-アミノ-2-フェニル-エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸メチルエステル：64A（0.956g, 2.2mmol）のMeOH（44mL）懸濁液に亜鉛末（1.436g, 22mmol）および塩化アンモニウム（0.235g, 4.4mmol）を加えた。反応混合物を60℃で2時間撹拌し、濾過し、濾液を濃縮することにより、アニリン化合物を得た。LC/MS m/z 406.3 (M+H)+。そのアニリン化合物をジクロロメタン（10mL）に懸濁してから、ピリジン（0.35mL, 4.4mmol）およびクロロギ酸メチル（0.25mL, 3.3mmol）を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。30分後に、反応をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、残渣を得た。その残渣の冷MeOH（10mL）溶液（0℃）に、1N NaOH（2mL）を加えた。30分後に、反応混合物を1N HCl（2.4mL）でクエンチして懸濁液を得た。濾過によって固体を集め、水で洗浄し、減圧乾燥（50℃）した。濾液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。全部で0.7gの固体を得た。LC/MS m/z 464.4 (M+H)+。この固体を室温において50％TFA/DCM（10mL）で1時間処理し、濃縮した。逆相HPLCで精製することによって固体を得た。その固体を25％i-PrOH/CHCl3に溶解し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、0.45g（56％）の64Bを得た。64BのエナンチオマーはキラルHPLC（Chiralcel OD）で分離することができる。LC/MS m/z 364.3 (M+H)+。1HNMR (500MHz, CD3OD) δ：3.22-3.31 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.52-4.55 (m, 1H), 6.78-6.79 (m, 2H), 7.17 (d, J＝7.2Hz, 2H), 7.25-7.32 (m, 3H), 7.50-7.56 (m, 4H)。エナンチオマーA：[α]D 25 +30.1 (c＝1.19, MeOH)。エナンチオマーB：[α]D 25 -34.1 (c＝1.07, MeOH)。
64C．実施例16で述べた尿素形成の手法に従って64B（エナンチオマーA）と168Dとをカップリングすることにより、実施例64を製造した。LCMS m/z 579.3 (M+H)+。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ：2.20 (s, 3H), 2.85 (dd, J＝9.9Hz, 13.7Hz, 1H), 3.06 (dd, J＝4.9Hz, 13.7Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.84-3.98 (m, 2H), 4.75-4.81 (m, 1H), 6.43-6.44 (m, 2H), 6.64-6.60 (m, 2H), 7.15-7.29 (m, 8H), 7.34 (d, J＝7.7Hz, 1H), 7.56 (s, 4H), 9.72 (s, 1H), 9.87 (s, 1H)。
（実施例６５）
(S)-1-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-3-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)尿素，トリフルオロ酢酸塩
65A．(S)-2-(4-ニトロフェニル)-2-オキソエチル=2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-フェニルプロパノエート：N-Boc-(S)-フェニルアラニン（12.16g, 47.5mmol）のDMF（100mL）溶液に、室温で、炭酸カリウム（6.60g, 47.5mmol）および2-ブロモ-1-(4-ニトロフェニル)エタノン（11.6g, 47.5mmol）を加えた。その混合物を窒素下、室温で、5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を除去することにより、明黄色固体を得た。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ：1.40 (s, 9H), 3.12 (dd, J＝14.06, 7.47Hz, 1H), 3.32 (dd, J＝14.06, 5.71Hz, 1H), 4.73 (q, J＝7.03Hz, 1H), 5.01 (d, J＝8.35Hz, 1H), 5.32 (d, J＝16.26Hz, 1H), 5.48 (d, J＝16.70Hz, 1H), 7.23-7.33 (m, 5H), 8.07 (d, J＝8.79Hz, 2H), 8.33 (d, J＝8.79Hz, 2H)。LCMS：m/z 329.07 (M+H-Boc)+。
(S)-1-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-3-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)尿素，トリフルオロ酢酸塩
65A．(S)-2-(4-ニトロフェニル)-2-オキソエチル=2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-フェニルプロパノエート：N-Boc-(S)-フェニルアラニン（12.16g, 47.5mmol）のDMF（100mL）溶液に、室温で、炭酸カリウム（6.60g, 47.5mmol）および2-ブロモ-1-(4-ニトロフェニル)エタノン（11.6g, 47.5mmol）を加えた。その混合物を窒素下、室温で、5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N HClおよびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を除去することにより、明黄色固体を得た。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ：1.40 (s, 9H), 3.12 (dd, J＝14.06, 7.47Hz, 1H), 3.32 (dd, J＝14.06, 5.71Hz, 1H), 4.73 (q, J＝7.03Hz, 1H), 5.01 (d, J＝8.35Hz, 1H), 5.32 (d, J＝16.26Hz, 1H), 5.48 (d, J＝16.70Hz, 1H), 7.23-7.33 (m, 5H), 8.07 (d, J＝8.79Hz, 2H), 8.33 (d, J＝8.79Hz, 2H)。LCMS：m/z 329.07 (M+H-Boc)+。
65B．(S)-tert-ブチル=1-(4-(4-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチルカルバメート：65A（21.6g, 47.5mmol）のm-キシレン（250mL）溶液に、酢酸アンモニウム（18.3g, 238mmol）を加えた。反応を140℃で1時間撹拌した。反応を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルにとり、それを1N HCl、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル, 酢酸エチル/ヘキサン類 0-50％勾配）で精製することによって純粋な生成物を得た。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ：1.41 (s, 9H), 3.12-3.48 (m, 2H), 4.91 (db, J＝6.59Hz, 1H), 5.37 (d, J＝7.47Hz, 1H), 7.04-7.37 (m, 5H), 7.90 (d, J＝8.79Hz, 2H), 8.22 (d, J＝8.79Hz, 2H), 10.18 (sb, ブロード, 1H)。LCMS：m/z 409.08 (M+H)+。
65C．(S)-tert-ブチル=1-(5-クロロ-4-(4-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチルカルバメート：65B（11.24g, 27.5mmol）のクロロホルム（400mL）溶液に、室温で、NCS（3.68g, 27.5mmol）を加えた。反応を室温で24時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル, 酢酸エチル/ヘキサン類 0-30％勾配）で精製することにより、65Cを明黄色固体として得た。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ：1.36 (s, 9H), 3.06-3.42 (m, 2H), 4.94 (d, J＝7.03Hz, 1H), 5.48 (d, J＝5.27Hz, 1H), 7.11 (d, J＝6.59Hz, 2H), 7.18-7.34 (m, 3H), 7.50 (d, J＝6.59Hz, 2H), 8.17 (d, J＝8.79Hz, 2H), 11.25 (s, 1H)。LCMS m/z 443.00 (M+H)+。
65D．(S)-tert-ブチル=1-(4-(4-アミノフェニル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチルカルバメート：脱気した65C（7.86g, 17.8mmol）のEtOH/MeOH/EtOAc（150mL/100mL/50mL）溶液に、ラネーNiのスラリー（Aldrich 2400 水スラリー, 3mL）を加えた。水素は水素風船によって供給し、反応を室温で撹拌した。約8時間後に、反応は完了したことが、LCMSによって示された。反応を脱気し、窒素でパージした。触媒を濾過し、溶媒を除去することにより、65Dを褐色固体として得た。LCMS m/z 413.04 (M+H)+。
65E．(S)-メチル=3-(4-(2-(1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-フェニルエチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルアミノ)-3-オキソプロパノエート：65D（8.15g, 19.74mmol）のCH2Cl2（200mL）溶液に、TEA（4.13ml, 29.6mmol）およびメチル=3-クロロ-3-オキソプロパノエート（2.96g, 21.71mmol）を0℃で加えた。反応混合物を窒素下、0℃で4時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、1M HCl（50mL×2）、飽和NaHCO3（50mL×1）および飽和NaCl（50mL×1）で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、明橙色固体（10.1g, 100％）を得た。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ：1.35 (s, 9H), 3.33 (s, ブロード, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.98 (ブロード, 1H), 7.08-7.30 (m, 5H), 7.45-7.63 (m, 4H), 9.40 (s, 1H)。LCMS m/z 513.06 (M+H)+。
65F．(S)-3-(4-(2-(1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-フェニルエチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルアミノ)-3-オキソプロパン酸：65E（10.1g, 19.69mmol）のMeOH（120mL）および水（30mL）溶液に、炭酸ナトリウム（3.13g, 29.5mmol）を室温で加えた。その赤色反応混合物を窒素下、室温で2日間撹拌した。反応混合物を1M HCl（60mL）で中和し、水（約1000mL）に加えたところ白色沈殿物が形成され、それを濾過によって集めることにより、65F（8.11g, 83％）を得た。LCMS m/z 499.02 (M+H)+。
65G．(S)-6-(2-(1-アミノ-2-フェニルエチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン：65F（2.60g, 5.21mmol）の微粉末にPPA（24.27mL, 5.21mmol）を加え、その粘着性懸濁液を130℃で5時間撹拌したところ、透明な反応混合物が得られた。その混合物を室温まで冷却し、氷水200mL上に注意深く注いだところ沈殿物が形成され、それを濾過によって集めることにより、65G（2.20g）を得た。LCMS m/z 381.08 (M+H)+。
65H．(S)-6-(5-クロロ-2-(1-イソシアナト-2-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-4-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン：65G（1.98g, 5.21mmol）のDMF（100mL）溶液に、炭酸ナトリウム（2.76g, 26.1mmol）および4-ニトロフェニル=クロロホルメート（1.26g, 6.25mmol）を、0℃で加えた。反応混合物を窒素下、0℃で1.5時間撹拌した。4-ニトロフェニル=クロロホルメート（1.26g, 6.25mmol）を追加した。撹拌を室温で48時間続けた。反応を濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈し、それを1M HCl（50mL×2）および飽和NaCl（50mL×1）で洗浄した。溶媒を有機相から除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル, MeOH/CH2Cl2 0％→20％→20％勾配で溶出）で精製した。溶媒を除去して白色固体を得た。LCMS m/z 407.18 (M+H)+。
65I．実施例65：(3-クロロ-2-フルオロフェニル)メタンアミン（70mg, 0.439mmol）のDMF（1ml）溶液に、ピリジン（0.1mL, 1.236mmol）および65H（40mg, 0.098mmol）を、室温で加えた。反応混合物を窒素下、室温で5時間撹拌した。粗生成物をHPLC（CH3CN/H2O＋0.1％TFA）で精製した。望ましい画分から溶媒を除去し、生成物を凍結乾燥することにより、実施例65（43.8mg, 65.5％）を白色固体として得た。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：3.20 (dd, J＝7.69, 2.42Hz, 2H), 4.34 (dd, 2H), 5.10 (t, J＝7.69Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 7.07 (t, J＝7.69Hz, 1H), 7.13-7.18 (m, 3H), 7.21-7.29 (m, 3H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.41 (d, J＝8.35Hz, 1H), 7.84 (dd, J＝8.79, 2.20Hz, 1H), 8.21 (d, J＝1.76Hz, 1H)。LCMS m/z 566.14 (M+H)+。
（実施例６６）
(S)-1-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例66を、実施例65について説明した手法と同様の手法に従って製造した。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：3.22 (d, J＝7.91Hz, 2H), 4.38 (dd, 2H), 5.12 (t, J＝7.69Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 7.13-7.31 (m, 6H), 7.41 (d, J＝8.79Hz, 1H), 7.48 (t, J＝7.03Hz, 1H), 7.54 (t, J＝7.25Hz, 1H), 7.82 (dd, J＝8.57, 1.98Hz, 1H), 8.21 (d, J＝1.32Hz, 1H)。LCMS m/z 600.26 (M+H)+。
(S)-1-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例66を、実施例65について説明した手法と同様の手法に従って製造した。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：3.22 (d, J＝7.91Hz, 2H), 4.38 (dd, 2H), 5.12 (t, J＝7.69Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 7.13-7.31 (m, 6H), 7.41 (d, J＝8.79Hz, 1H), 7.48 (t, J＝7.03Hz, 1H), 7.54 (t, J＝7.25Hz, 1H), 7.82 (dd, J＝8.57, 1.98Hz, 1H), 8.21 (d, J＝1.32Hz, 1H)。LCMS m/z 600.26 (M+H)+。
（実施例６７）
1-(5-ブロモ-2-フルオロ-ベンジル)-3-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例67を、実施例65について説明した手法と同様の手法に従って製造した。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：3.21 (d, J＝7.91Hz, 2H), 4.30 (dd, 2H), 5.09 (t, 1H), 5.95 (s, 1H), 7.00 (dd, J＝9.67, 8.79Hz, 1H), 7.15-7.23 (m, 3H), 7.28 (m, 2H), 7.36-7.43 (m, 3H), 7.83 (dd, J＝8.57, 1.98Hz, 1H) 8.21 (d, J＝1.76Hz, 1H)。LCMS m/z 612.09 (M+H)+。
1-(5-ブロモ-2-フルオロ-ベンジル)-3-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例67を、実施例65について説明した手法と同様の手法に従って製造した。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：3.21 (d, J＝7.91Hz, 2H), 4.30 (dd, 2H), 5.09 (t, 1H), 5.95 (s, 1H), 7.00 (dd, J＝9.67, 8.79Hz, 1H), 7.15-7.23 (m, 3H), 7.28 (m, 2H), 7.36-7.43 (m, 3H), 7.83 (dd, J＝8.57, 1.98Hz, 1H) 8.21 (d, J＝1.76Hz, 1H)。LCMS m/z 612.09 (M+H)+。
（実施例６８）
(S)-1-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(3-メチルフェネチル)尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例68を、実施例65について説明した手法と同様の手法に従って製造した。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：2.27 (s, 3H), 2.68 (t, J＝7.03Hz, 2H), 3.17 (d, J＝7.47Hz, 2H), 3.25-3.36 (溶媒ピークとオーバーラップ, t, 2H), 5.07 (t, J＝7.69Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.89-7.02 (m, 3H), 7.08-7.31 (m, 6H), 7.41 (d, J＝8.79Hz, 1H), 7.84 (dd, J＝8.79, 2.20Hz, 1H), 8.22 (d, J＝1.76Hz, 1H)。LCMS m/z 542.32 (M+H)+。
(S)-1-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(3-メチルフェネチル)尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例68を、実施例65について説明した手法と同様の手法に従って製造した。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：2.27 (s, 3H), 2.68 (t, J＝7.03Hz, 2H), 3.17 (d, J＝7.47Hz, 2H), 3.25-3.36 (溶媒ピークとオーバーラップ, t, 2H), 5.07 (t, J＝7.69Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.89-7.02 (m, 3H), 7.08-7.31 (m, 6H), 7.41 (d, J＝8.79Hz, 1H), 7.84 (dd, J＝8.79, 2.20Hz, 1H), 8.22 (d, J＝1.76Hz, 1H)。LCMS m/z 542.32 (M+H)+。
（実施例６９）
(S)-1-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(3-メトキシベンジル)尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例69を、実施例65について説明した手法と同様の手法に従って製造した。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：3.21 (d, J＝7.91Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.25 (dd, 2H), 5.11 (t, J＝7.69Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.75-6.80 (m, 3H), 7.15-7.24 (m, 4H), 7.25-7.28 (m, J＝7.03Hz, 2H), 7.41 (d, J＝8.79Hz, 1H), 7.84 (dd, J＝8.79, 2.20Hz, 1H), 8.22 (d, J＝1.76Hz, 1H)。LCMS m/z 544.24 (M+H)+。
(S)-1-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(3-メトキシベンジル)尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例69を、実施例65について説明した手法と同様の手法に従って製造した。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：3.21 (d, J＝7.91Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.25 (dd, 2H), 5.11 (t, J＝7.69Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.75-6.80 (m, 3H), 7.15-7.24 (m, 4H), 7.25-7.28 (m, J＝7.03Hz, 2H), 7.41 (d, J＝8.79Hz, 1H), 7.84 (dd, J＝8.79, 2.20Hz, 1H), 8.22 (d, J＝1.76Hz, 1H)。LCMS m/z 544.24 (M+H)+。
（実施例７０）
(S)-1-(6-クロロ-2-フルオロ-3-メチルベンジル)-3-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例70を、実施例65について説明した手法と同様の手法に従って製造した。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：2.21 (s, 3H), 3.17 (d, J＝7.47Hz, 2H), 4.40-4.50 (m, 2H), 5.06 (t, J＝7.69Hz, 1H), 5.94 (s, 1H) 7.11-7.15 (m, 4H), 7.18-7.27 (m, 3H), 7.40 (d, J＝8.79Hz, 1H), 7.81 (dd, J＝8.79, 2.20Hz, 1H), 8.20 (d, J＝2.20Hz, 1H)。LCMS m/z 580.20 (M+H)+。
(S)-1-(6-クロロ-2-フルオロ-3-メチルベンジル)-3-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例70を、実施例65について説明した手法と同様の手法に従って製造した。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：2.21 (s, 3H), 3.17 (d, J＝7.47Hz, 2H), 4.40-4.50 (m, 2H), 5.06 (t, J＝7.69Hz, 1H), 5.94 (s, 1H) 7.11-7.15 (m, 4H), 7.18-7.27 (m, 3H), 7.40 (d, J＝8.79Hz, 1H), 7.81 (dd, J＝8.79, 2.20Hz, 1H), 8.20 (d, J＝2.20Hz, 1H)。LCMS m/z 580.20 (M+H)+。
（実施例７１）
(S)-1-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルベンジル)尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例71を、実施例65について説明した手法と同様の手法に従って製造した。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：2.33 (s, 3H), 3.17 (d, J＝7.91Hz, 2H), 4.43-4.52 (m, 2H), 5.06 (t, J＝7.69Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 6.97 (t, J＝8.79Hz, 1H), 7.13 (d, J＝7.03Hz, 2H), 7.17-7.27 (m, 4H), 7.40 (d, J＝8.35Hz, 1H), 7.81 (dd, J＝8.79, 2.20Hz, 1H), 8.20 (d, J＝1.76Hz, 1H)。LCMS m/z 580.21 (M+H)+。
(S)-1-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルベンジル)尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例71を、実施例65について説明した手法と同様の手法に従って製造した。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：2.33 (s, 3H), 3.17 (d, J＝7.91Hz, 2H), 4.43-4.52 (m, 2H), 5.06 (t, J＝7.69Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 6.97 (t, J＝8.79Hz, 1H), 7.13 (d, J＝7.03Hz, 2H), 7.17-7.27 (m, 4H), 7.40 (d, J＝8.35Hz, 1H), 7.81 (dd, J＝8.79, 2.20Hz, 1H), 8.20 (d, J＝1.76Hz, 1H)。LCMS m/z 580.21 (M+H)+。
（実施例７２）
2-(2-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルカルバモイル}-エチル)-4-クロロ-N-フェニル-ベンズアミド，トリフルオロ酢酸塩
72A．3-(5-クロロ-2-フェニルカルバモイル-フェニル)-プロピオン酸：エチル=3-(5-クロロ-2-(フェニルカルバモイル)フェニル)プロパノエート（0.287g, 0.865mmol）および水酸化リチウム（21mg, 0.865mmol）を、水（0.5mL）を含むTHF（10mL）中で、2日間撹拌した。反応を水でクエンチし、EtOAcで洗浄した。水層を1N HClで酸性化し、EtOAcで抽出（2回）し、乾燥し（MgSO4）、エバポレートすることにより、72A（0.21g, 定量的）を得た。LCMS m/z 304.3 (M+H)+。
2-(2-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルカルバモイル}-エチル)-4-クロロ-N-フェニル-ベンズアミド，トリフルオロ酢酸塩
72A．3-(5-クロロ-2-フェニルカルバモイル-フェニル)-プロピオン酸：エチル=3-(5-クロロ-2-(フェニルカルバモイル)フェニル)プロパノエート（0.287g, 0.865mmol）および水酸化リチウム（21mg, 0.865mmol）を、水（0.5mL）を含むTHF（10mL）中で、2日間撹拌した。反応を水でクエンチし、EtOAcで洗浄した。水層を1N HClで酸性化し、EtOAcで抽出（2回）し、乾燥し（MgSO4）、エバポレートすることにより、72A（0.21g, 定量的）を得た。LCMS m/z 304.3 (M+H)+。
72B．実施例72を、72Aおよび1Eから、実施例16について概説した手法に従って製造した。LCMS m/z 638.6 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：7.85 (d, J＝8.0Hz, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.43 (dd, J＝1.4および10.1Hz, 1H), 7.34 (d, J＝8.1Hz, 1H), 7.31-7.02 (m, 10H), 5.09 (t, 1H), 3.2 (m, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.55 (t, 2H)。
（実施例７３）
(S)-1-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-3-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例73を、実施例65について説明した手法と同様の手法に従って製造した。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：3.21 (d, J＝7.47Hz, 2H), 4.30 (dd, 2H), 5.09 (t, J＝7.47Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 7.05 (t, J＝9.01Hz, 1H), 7.16 (d, J＝7.03Hz, 2H), 7.20-7.29 (m, 5H), 7.41 (d, J＝8.35Hz, 1H), 7.84 (dd, J＝8.57, 1.98Hz, 1H), 8.22 (d, J＝1.76Hz, 1H)。LCMS m/z 566.21(M+H)+。
(S)-1-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-3-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例73を、実施例65について説明した手法と同様の手法に従って製造した。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：3.21 (d, J＝7.47Hz, 2H), 4.30 (dd, 2H), 5.09 (t, J＝7.47Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 7.05 (t, J＝9.01Hz, 1H), 7.16 (d, J＝7.03Hz, 2H), 7.20-7.29 (m, 5H), 7.41 (d, J＝8.35Hz, 1H), 7.84 (dd, J＝8.57, 1.98Hz, 1H), 8.22 (d, J＝1.76Hz, 1H)。LCMS m/z 566.21(M+H)+。
（実施例７４）
(S)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-3-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例74を、実施例65について説明した手法と同様の手法に従って製造した。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：3.21 (d, J＝7.47Hz, 2H), 4.19 (dd, 2H), 5.11 (t, J＝7.47Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.95 (s, 1H), 6.65-6.72 (m, 3H), 7.16 (d, J＝7.03Hz, 2H), 7.20-7.30 (m, 3H), 7.41 (d, J＝8.35Hz, 1H), 7.83 (dd, J＝8.57, 1.98Hz, 1H), 8.22 (d, J＝1.76Hz, 1H)。LCMS m/z 558.27 (M+H)+。
(S)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-3-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例74を、実施例65について説明した手法と同様の手法に従って製造した。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：3.21 (d, J＝7.47Hz, 2H), 4.19 (dd, 2H), 5.11 (t, J＝7.47Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.95 (s, 1H), 6.65-6.72 (m, 3H), 7.16 (d, J＝7.03Hz, 2H), 7.20-7.30 (m, 3H), 7.41 (d, J＝8.35Hz, 1H), 7.83 (dd, J＝8.57, 1.98Hz, 1H), 8.22 (d, J＝1.76Hz, 1H)。LCMS m/z 558.27 (M+H)+。
（実施例７５）
(S)-1-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-((5-クロロチオフェン-2-イル)メチル)尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例75を、実施例65について説明した手法と同様の手法に従って製造した。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：3.20 (d, J＝7.91Hz, 2H), 4.33 (dd, 2H), 5.09 (t, J＝7.69Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.70 (d, J＝3.95Hz, 1H), 6.73-6.76 (m, 1H), 7.16 (d, J＝7.03Hz, 2H), 7.19-7.29 (m, 3H), 7.41 (d, J＝8.79Hz, 1H), 7.85 (dd, J＝8.57, 1.98Hz, 1H), 8.22 (d, J＝1.76Hz, 1H)。LCMS m/z 554.31 (M+H)+。
(S)-1-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-((5-クロロチオフェン-2-イル)メチル)尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例75を、実施例65について説明した手法と同様の手法に従って製造した。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：3.20 (d, J＝7.91Hz, 2H), 4.33 (dd, 2H), 5.09 (t, J＝7.69Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.70 (d, J＝3.95Hz, 1H), 6.73-6.76 (m, 1H), 7.16 (d, J＝7.03Hz, 2H), 7.19-7.29 (m, 3H), 7.41 (d, J＝8.79Hz, 1H), 7.85 (dd, J＝8.57, 1.98Hz, 1H), 8.22 (d, J＝1.76Hz, 1H)。LCMS m/z 554.31 (M+H)+。
（実施例７６）
(S)-1-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(3-クロロベンジル)尿素，トリフルオロ酢酸塩
76A．4-ニトロフェニル=3-クロロベンジルカルバメート：(3-クロロフェニル)メタンアミン（600mg, 4.24mmol）のCH2Cl2（10mL）溶液に、ピリジン（0.377mL, 4.66mmol）および4-ニトロフェニル=クロロホルメート（854mg, 4.24mmol）を、0℃で加えた。反応混合物を窒素下、0℃で終夜撹拌した。形成された固体を濾過し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル, 酢酸エチル/ヘキサン 0-20％勾配）で精製した。溶媒を減圧下で除去することにより、76A（1235mg, 95％）を白色固体として得た。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ：4.45 (d, J＝6.15Hz, 2H), 5.53 (s, 1H), 7.13-7.43 (m, 6H), 8.25 (d, J＝8.79Hz, 2H)。LCMS 307.09 m/z (M+H)+。
(S)-1-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(3-クロロベンジル)尿素，トリフルオロ酢酸塩
76A．4-ニトロフェニル=3-クロロベンジルカルバメート：(3-クロロフェニル)メタンアミン（600mg, 4.24mmol）のCH2Cl2（10mL）溶液に、ピリジン（0.377mL, 4.66mmol）および4-ニトロフェニル=クロロホルメート（854mg, 4.24mmol）を、0℃で加えた。反応混合物を窒素下、0℃で終夜撹拌した。形成された固体を濾過し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル, 酢酸エチル/ヘキサン 0-20％勾配）で精製した。溶媒を減圧下で除去することにより、76A（1235mg, 95％）を白色固体として得た。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ：4.45 (d, J＝6.15Hz, 2H), 5.53 (s, 1H), 7.13-7.43 (m, 6H), 8.25 (d, J＝8.79Hz, 2H)。LCMS 307.09 m/z (M+H)+。
76B．N-{4-[2-((S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-エチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-2-メチル-マロンアミド酸エチルエステル：65D（2.0g, 4.84mmol）のDMF（20mL）溶液に、3-エトキシ-2-メチル-3-オキソプロパン酸（0.849g, 5.81mmol）、DIEA（1.692mL, 9.69mmol）およびBOP（2.57g, 5.81mmol）を、室温で加えた。得られた褐色透明混合物をN2下、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1.0N HCl（20mL×2）、飽和NaHCO3（20mL×1）およびブライン（20mL×1）で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製した。溶媒を減圧下で除去することにより、76B（1.98g, 76％）を黄褐色固体として得た。LCMS m/z 541.07 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ：1.24-1.34 (m, 12H), 1.54 (dd, J＝7.25, 1.54Hz, 3H), 3.21 (d, J＝7.03Hz, 2H), 3.51 (qd, J＝7.32, 4.39Hz, 1H), 4.23 (qd, J＝7.10, 1.54Hz, 2H), 4.98 (d, J＝4.83Hz, 1H), 5.83 (dd, J＝7.25, 5.49Hz, 1H), 7.11 (d, J＝6.59Hz, 2H), 7.19 (ddd, J＝19.11, 7.03, 6.81Hz, 3H), 7.40 (m, 4H), 7.50 (dd, J＝10.77, 8.57Hz, 2H), 7.76 (d, J＝7.91, 1H), 7.82 (d, J＝8.35, 1H), 8.95 (d, J＝3.52Hz, 1H)。
76C．N-{4-[2-((S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-エチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-2-メチル-マロンアミド酸：76B（1.98g, 3.66mmol）のMeOHおよび水溶液に、炭酸ナトリウム（0.582g, 5.49mmol）を加えた。反応混合物をN2下、室温で終夜撹拌した。HCl（1.0M, 15mmol）を加えて、混合物をpH約4に中和した。沈殿物がいくらか形成され、それをEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄した。溶媒を除去して粗酸生成物とし、それを乾燥して、次のステップに使用した。LCMS m/z 512.99 (M+H)+。
76D．6-[2-((S)-1-アミノ-2-フェニル-エチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル]-4-ヒドロキシ-3-メチル-1H-キノリン-2-オン：固形の76C（1.878g, 3.66mmol）にPPA（9.71ml, 0.00μmol）を加えた。反応混合物をN2下、120℃で3時間撹拌した後、室温まで冷却した。その混合物を氷水（150mL）上に注ぎ、50％NaOHでpH約5に中和した。溶媒を減圧下で除去し、粘着性残渣を真空乾燥することにより淡色固体を得て、それをこれ以上精製することなく次のステップに使用した。LC-MS m/z 395.03 (M+H)+。
76E．実施例76：76D（50mg, 0.127mmol）のDMF（3mL）溶液に、ピリジン（0.053mL, 0.652mmol）および76A（40mg, 0.130mmol）を、室温で加えた。反応混合物を窒素下、60℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、逆相HPLC（CH3CN/H2O＋0.1％TFA）で直接精製した。溶媒を除去し、望ましい画分を凍結乾燥することにより、実施例76（29.7mg, 33.7％）を白色固体として得た。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：2.11 (s, 3H), 3.22 (d, J＝7.47Hz, 2H), 4.26 (dd, 2H), 5.11 (t, J＝7.47Hz, 1H), 7.10-7.31 (m, 9H), 7.37 (d, J＝8.35Hz, 1H), 7.76 (dd, J＝8.79, 1.76Hz, 1H), 8.21 (d, J＝1.76Hz, 1H)。LCMS m/z 562.05 (M+H)+。
（実施例７７）
(S)-1-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(3-クロロベンジル)尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例77を、化合物65Gおよび76Aから、76Eについて説明した手法に従って製造した。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：3.22 (d, J＝7.91Hz, 2H), 4.26 (dd, 2H), 5.11 (t, J＝7.69Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 7.05-7.33 (m, 9H), 7.41 (d, J＝8.35Hz, 1H), 7.84 (dd, J＝8.79, 2.20Hz, 1H), 8.22 (d, J＝2.20Hz, 1H)。LCMS m/z 548.26 (M+H)+。
(S)-1-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(3-クロロベンジル)尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例77を、化合物65Gおよび76Aから、76Eについて説明した手法に従って製造した。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：3.22 (d, J＝7.91Hz, 2H), 4.26 (dd, 2H), 5.11 (t, J＝7.69Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 7.05-7.33 (m, 9H), 7.41 (d, J＝8.35Hz, 1H), 7.84 (dd, J＝8.79, 2.20Hz, 1H), 8.22 (d, J＝2.20Hz, 1H)。LCMS m/z 548.26 (M+H)+。
（実施例７８）
(S)-1-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル)-3-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例78を、実施例76について説明した手法と同様の手法を使って製造した。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：3.20 (d, J＝7.47Hz, 2H), 4.04-4.20 (dd, 2H), 5.05 (t, J＝7.69Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 7.10-7.32 (m, 5H), 7.37-7.52 (m, 3H), 7.56 (d, J＝2.20Hz, 1H), 7.83 (dd, J＝8.79, 2.20Hz, 1H), 8.21 (d, J＝1.76Hz, 1H), 9.48 (s, 1H)。LCMS m/z 616.26 (M+H)+。
(S)-1-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル)-3-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例78を、実施例76について説明した手法と同様の手法を使って製造した。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：3.20 (d, J＝7.47Hz, 2H), 4.04-4.20 (dd, 2H), 5.05 (t, J＝7.69Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 7.10-7.32 (m, 5H), 7.37-7.52 (m, 3H), 7.56 (d, J＝2.20Hz, 1H), 7.83 (dd, J＝8.79, 2.20Hz, 1H), 8.21 (d, J＝1.76Hz, 1H), 9.48 (s, 1H)。LCMS m/z 616.26 (M+H)+。
（実施例７９）
(S)-N-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパンアミド，トリフルオロ酢酸塩
65G（50mg, 0.131mmol）のDMF（5mL）溶液に、3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸（18.40mg, 0.131mmol）、DIEA（0.115mL, 0.656mmol）およびBOP試薬（69.7mg, 0.158mmol）を加えた。反応混合物をN2下、室温で2時間撹拌した。粗生成物を逆相HPLC（MeOH/H2O＋0.1％TFA）で精製した。望ましい画分から溶媒の大半を除去し、生成物を凍結乾燥することにより、実施例79を白色固体（7.6mg, 7.92％）として得た。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：2.55-2.66 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.08-3.19 (m, 1H), 3.21-3.27 (m, 1H), 5.21 (t, J＝7.69Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.17-7.28 (m, 5H), 7.39 (d, J＝8.79Hz, 1H), 7.85 (dd, J＝8.57, 1.98Hz, 1H), 8.22 (d, J＝1.76Hz, 1H), 8.73 (s, 1H)。LCMS m/z 502.99 (M+H)+。
(S)-N-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパンアミド，トリフルオロ酢酸塩
65G（50mg, 0.131mmol）のDMF（5mL）溶液に、3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパン酸（18.40mg, 0.131mmol）、DIEA（0.115mL, 0.656mmol）およびBOP試薬（69.7mg, 0.158mmol）を加えた。反応混合物をN2下、室温で2時間撹拌した。粗生成物を逆相HPLC（MeOH/H2O＋0.1％TFA）で精製した。望ましい画分から溶媒の大半を除去し、生成物を凍結乾燥することにより、実施例79を白色固体（7.6mg, 7.92％）として得た。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：2.55-2.66 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.08-3.19 (m, 1H), 3.21-3.27 (m, 1H), 5.21 (t, J＝7.69Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.17-7.28 (m, 5H), 7.39 (d, J＝8.79Hz, 1H), 7.85 (dd, J＝8.57, 1.98Hz, 1H), 8.22 (d, J＝1.76Hz, 1H), 8.73 (s, 1H)。LCMS m/z 502.99 (M+H)+。
（実施例８０）
(S,E)-N-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(1H-イミダゾール-4-イル)アクリルアミド，トリフルオロ酢酸塩
実施例80を、65Gから、実施例79について説明した手法と同様の手法を使って製造した。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：3.21-3.28 (m, 2H), 5.33 (t, J＝7.69Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 6.67 (d, J＝15.82Hz, 1H), 7.17-7.21 (m, 3H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.36-7.44 (m, 2H), 7.82-7.86 (m, 2H), 8.22 (d, J＝1.76Hz, 1H), 8.96 (s, 1H)。LCMS m/z 500.96 (M+H)+。
(S,E)-N-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(1H-イミダゾール-4-イル)アクリルアミド，トリフルオロ酢酸塩
実施例80を、65Gから、実施例79について説明した手法と同様の手法を使って製造した。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：3.21-3.28 (m, 2H), 5.33 (t, J＝7.69Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 6.67 (d, J＝15.82Hz, 1H), 7.17-7.21 (m, 3H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.36-7.44 (m, 2H), 7.82-7.86 (m, 2H), 8.22 (d, J＝1.76Hz, 1H), 8.96 (s, 1H)。LCMS m/z 500.96 (M+H)+。
（実施例８１）
(S)-N-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(3-クロロフェニル)プロパンアミド，トリフルオロ酢酸塩
実施例81を、65Gから、実施例79について説明した手法と同様の手法を使って製造した。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：2.51 (t, J＝7.69Hz, 2H), 2.83 (t, J＝7.91Hz, 2H), 3.12-3.24 (m, 2H), 5.18 (t, J＝7.91Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 7.05 (d, J＝7.47Hz, 1H), 7.12-7.21 (m, 6H), 7.25 (t, J＝7.25Hz, 2H), 7.42 (d, J＝8.79Hz, 1H), 7.85 (dd, J＝8.57, 1.98Hz, 1H), 8.22 (d, J＝2.20Hz, 1H)。LCMS m/z 547.34 (M+H)+。
(S)-N-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(3-クロロフェニル)プロパンアミド，トリフルオロ酢酸塩
実施例81を、65Gから、実施例79について説明した手法と同様の手法を使って製造した。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：2.51 (t, J＝7.69Hz, 2H), 2.83 (t, J＝7.91Hz, 2H), 3.12-3.24 (m, 2H), 5.18 (t, J＝7.91Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 7.05 (d, J＝7.47Hz, 1H), 7.12-7.21 (m, 6H), 7.25 (t, J＝7.25Hz, 2H), 7.42 (d, J＝8.79Hz, 1H), 7.85 (dd, J＝8.57, 1.98Hz, 1H), 8.22 (d, J＝2.20Hz, 1H)。LCMS m/z 547.34 (M+H)+。
（実施例８２）
(S)-メチル=4-(5-クロロ-2-(1-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル)ウレイド)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート
82A．(E)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-アクリル酸メチルエステル：Boc-メチル-2-(ジメチルホスホノ)グリシネート（1.620g, 5.45mmol）をCH2Cl2（10mL）に溶解し、窒素下、室温で撹拌した。この溶液にDBU（0.753mL, 4.99mmol）を加え、その混合物を10分間撹拌した後、1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド（0.5g, 4.54mmol）のCH2Cl2（10mL）溶液を、15〜20分かけて滴下した。撹拌を室温で終夜続けた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をCH2Cl2/EtOAcの混合液にとり、5％クエン酸およびブラインで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。残渣を塩化メチレンに溶解し、120gのシリカゲルカートリッジに充填して、それを0→60％EtOAc/ヘキサンの30分勾配で溶出させることにより、オレフィン生成物（0.95g, 74.4％）を濃厚な粘稠油状物として得た。1HNMR (500MHz, CDCl3) δ：8.49 (1H, s), 7.32 (1H, d, J＝2.2Hz), 6.50 (1H, s), 6.28 (1H, d, J＝2.2Hz), 3.94 (3H, s), 3.84 (3H, s), 1.48 (9H, s)。LCMS m/z 226.1v(M+H-tBu)+；182.2 (M+H-Boc)+。
(S)-メチル=4-(5-クロロ-2-(1-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル)ウレイド)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート
82A．(E)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-アクリル酸メチルエステル：Boc-メチル-2-(ジメチルホスホノ)グリシネート（1.620g, 5.45mmol）をCH2Cl2（10mL）に溶解し、窒素下、室温で撹拌した。この溶液にDBU（0.753mL, 4.99mmol）を加え、その混合物を10分間撹拌した後、1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド（0.5g, 4.54mmol）のCH2Cl2（10mL）溶液を、15〜20分かけて滴下した。撹拌を室温で終夜続けた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をCH2Cl2/EtOAcの混合液にとり、5％クエン酸およびブラインで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。残渣を塩化メチレンに溶解し、120gのシリカゲルカートリッジに充填して、それを0→60％EtOAc/ヘキサンの30分勾配で溶出させることにより、オレフィン生成物（0.95g, 74.4％）を濃厚な粘稠油状物として得た。1HNMR (500MHz, CDCl3) δ：8.49 (1H, s), 7.32 (1H, d, J＝2.2Hz), 6.50 (1H, s), 6.28 (1H, d, J＝2.2Hz), 3.94 (3H, s), 3.84 (3H, s), 1.48 (9H, s)。LCMS m/z 226.1v(M+H-tBu)+；182.2 (M+H-Boc)+。
82B．(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-プロピオン酸メチルエステル：82A（0.95g, 3.38mmol）をMeOH（15mL）に溶解し、250mL水素化フラスコに移した。その溶液に、排気して窒素を吹き込む操作を3回行ってから、(S,S)-EtDuPhosRh(I)（0.1g, 0.138mmol）を加えた。フラスコを水素化マニホールドに接続し、内容物に、排気して窒素を吹き込む操作を3回行ってから、45〜50psiのH2下、室温で3〜3.5時間撹拌した。20mgの触媒を上述のように追加し、反応混合物を55psiのH2下、室温で終夜撹拌した。MeOHをロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物を塩化メチレンに溶解し、80gシリカゲルカートリッジに充填して、0→60％EtOAc/ヘキサンの20分勾配で溶出させることにより、82B（0.928g, 97％）を無色の油状物として得た。1HNMR (500MHz, CHCl3) δ：7.24 (1H, d, J＝2.2Hz), 6.00 (1H, d, J＝2.2Hz), 5.43 (1H, d, J＝8.2Hz), 4.52-4.62 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.72 (3H, s), 2.99-3.21 (2H, m), 1.43 (9H, s)。LCMS m/z 228.2 (M+H-tBu)+；184.2 (M+H-Boc)+。
82C．(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-プロピオン酸：82B（0.92g, 3.25mmol）をTHF（20mL）に溶解し、1M水酸化リチウム（5.0mL, 5.00mmol）および少量のMeOHを加えた。得られた反応混合物を窒素下、室温で3日間撹拌した。反応を少量の水で希釈して少量の固体を溶解し、THFをロータリーエバポレーターで除去した。水相を5％クエン酸溶液で希釈してpHを＜5に低下させてから、EtOAcで2回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、エバポレートすることにより、82C（0.79g, 90％）を白色結晶性固体として得た。1HNMR (500MHz, CDCl3) δ：7.27 (1H, d, J＝2.2Hz), 6.10 (1H, d, J＝2.2Hz), 5.49 (1H, d, J＝6.6Hz), 4.55 (1H, t, J＝6.6Hz), 3.90 (3H, s), 3.23-3.36 (1H, m), 3.10-3.24 (1H, m), 1.46 (9H, s)。LCMS mz 214.1 (M+H-tBu)+；170.2 (M+H-Boc)+。
82D．メチル=4-(2-ブロモアセチル)フェニルカルバメート：4-アミノアセトフェノンをジオキサンと水の1：1混合液（150mL）に懸濁し、NaOH（4.4g, 0.11mol）を加えた。その混合物を、NaOHが溶解するまで撹拌してから、0℃に冷却し、次にメチルクロロホルメート（8.5mL, 0.11mol）を滴下した。得られた混合物を0℃でさらに10分間撹拌した後、室温で2時間撹拌し、その後、終夜静置した。溶媒をエバポレーションによって除去し、残留固体をEtOAcと水とに分配した。層を分離し、水相をEtOAcで2回、再抽出した。合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、エバポレートすることにより、黄褐色粉末を得た。その粗生成物をEtOAcに懸濁し、未反応のアニリンを除去するために1N HClで3回洗浄し、次にブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、エバポレートすることにより、メチル-4-アセチルフェニルカルバメートを橙/黄褐色固体（11.2g, 53％）として得た。この物質の一部（3g, 15.53mmol）をCHCl3（60mL）に懸濁し、臭素（0.960mL, 18.63mmol）を少しずつ加えた。約半分添加したところで、出発物質の大半は、その暗橙色反応混合物に溶解していた。この時点で、混合物は、黄褐色沈殿物の形成を伴って急速に脱色した。残りの臭素を約5分かけて加えた後、その混合物を室温で撹拌した。約30分後に、固体生成物を濾過によって集め、CHCl3で洗浄し、終夜風乾することにより、ブロモケトン化合物（3.25g, 77％）を得て、それをこれ以上精製せずに使用した。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ：10.14 (1H, s), 7.95 (2H, d, J＝8.8Hz), 7.59 (2H, d, J＝8.8Hz), 4.83 (2H, s), 3.57-3.83 (3H, m)。
82E．(4-{2-[(S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル：82C（0.79g, 2.93mmol）をDMF（10mL）に溶解し、KHCO3（0.352g, 3.52mmol）を加えた。その混合物を窒素下、室温で0.5〜1時間撹拌した後、氷浴で冷却しながら、82D（0.958g, 3.52mmol）のDMF（5mL）溶液を滴下した。撹拌を氷浴中で約2時間続けてから、室温まで冷却させ、終夜撹拌放置した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。粗エステルをキシレン（8mL）にとり、20mLマイクロ波容器に移した。酢酸アンモニウム（2.261g, 29.3mmol）を加え、チューブに蓋をし、その混合物を、Emrys Personal Microwave中、160℃で30分間、加熱撹拌してから、室温に冷却した。その混合物をEtOAcと水とに分配し、相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、エバポレートした。残渣（キシレンを含有する）を塩化メチレン＋少量のMeOHに溶解し、120gシリカゲルカートリッジに充填して、それを塩化メチレン→10％MeOH/塩化メチレンの30分勾配で溶出させることにより、82E（0.685g, 53.0％）を暗黄褐色固体として得た。LCMS m/z 441.3 (M+H)+。
82F．(4-{2-[(S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル：82E（0.68g, 1.544mmol）をクロロホルム（10mL）とアセトニトリル（10mL）の混合液に溶解した。その溶液にN-クロロスクシンイミド（0.247g, 1.852mmol）を加えた。フラスコに還流冷却器および窒素注入口を装着し、反応を60℃の油浴で4時間加熱し、室温まで冷却し、EtOAcで希釈してから水（2回）およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、エバポレートした。残渣を塩化メチレンに溶解し、80gシリカゲルカートリッジに充填して、それを、塩化メチレンから10％MeOH/塩化メチレンへの20分勾配で溶出させることにより、82F（0.625g, 85％）を橙茶色泡状物として得た。1HNMR (500MHz, CDCl3) δ：11.70 (1H, s), 7.61 (2H, d, J＝8.2Hz), 7.46 (2H, d, J＝8.2Hz), 7.29 (1H, d, J＝2.2Hz), 6.71 (1H, s), 6.16 (1H, s), 5.74 (1H, s), 4.95 (1H, dd, J＝12.1, 6.6Hz), 3.89 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.37 (1H, d, J＝13.7Hz), 3.21 (1H, dd, J＝15.1, 8.0Hz), 1.45 (9H, s)。LC/MS m/z 475.2 (M+H)+。
82G．(4-{2-[(S)-1-アミノ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，ビスHCl塩：82F（0.625g, 1.316mmol）をジオキサン（5mL）に溶解し、4N HCl/ジオキサン（5ml, 20.00mmol）を加えた。濃厚なゴム状沈殿物が形成された。均一な溶液を得るのに十分なMeOHを加えた後、窒素下、室温で終夜撹拌した。明黄色懸濁液を得て、それをエーテルで希釈し、15〜20分間撹拌してから、固体を濾過によって集め、エーテルで洗浄し、真空乾燥することにより、82G（0.57g, 97％）を淡黄色固体として得た。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ：9.84 (1H, s), 8.73 (3H, d, J＝4.9Hz), 7.66 (2H, d, J＝8.8Hz), 7.52-7.57 (3H, m), 5.91 (1H, d, J＝2.2Hz), 4.40-4.78 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.27-3.37 (1H, m), 3.19-3.27 (1H, m)。LCMS m/z 375.2 (M+H)+；358.2 (M+H-NH3)+。
82H．実施例82：(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン（24.5mg, 0.117mmol）をTHF 0.5mLに溶解し、TEA 40μLで処理してから、4-ニトロフェニル=クロロホルメート（26mg, 0.129mmol）のTHF（1mL）溶液で処理した。この混合物を窒素下、室温で約30分間撹拌した。その間に、82G（50mg, 0.112mmol）をTHF 1mLに懸濁し、TEA 40μLをDMF約0.1mLと共に加えた。この混合物を良く混合してから、懸濁液として、上記4-ニトロフェニルカルバメート反応混合物に加えた。バイアルを新たなTHF 0.5mLですすぎ、それも反応に加えた。次に全体を室温で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水（2回）、0.1N NaOHおよびブラインで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。残渣をMeOHに再溶解し、濾過し、逆相HPLCで精製した。主ピークから得た画分をエバポレートして白色固体を得た。その固体をEtOAcと飽和NaHCO3の混合液にとり、相を分離した。有機層をさらなるNaHCO3溶液で再洗浄し、次にブラインで再洗浄した後、Na2SO4で乾燥し、濾過し、エバポレートした。残渣を、少量のEtOAc/CH2Cl2/MeOHの混合液に溶解し、2mmシリカゲルローターに充填して、それを乾燥してから、CH2Cl2/EtOAc/EtOH 10：10：1によるロータリー分取tlcで溶出させた。主要UVバンドから得た画分を合わせ、濃縮し、残渣を減圧ポンプで終夜乾燥することにより、実施例82（11mg, 16.14％）を白色固体として得た。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ：12.46 (1H, s), 9.83 (1H, s), 9.76 (1H, s), 7.55-7.61 (4H, m), 7.49-7.54 (3H, m), 7.47 (1H, d, J＝2.2Hz), 6.64 (1H, d, J＝8.2Hz), 6.54 (1H, t, J＝5.8Hz), 5.82 (1H, d, J＝2.2Hz), 4.92-5.02 (1H, m), 4.02 (2H, d, J＝6.0Hz), 3.72 (3H, s), 3.66 (3H, s), 2.98-3.07 (1H, m), 2.89-2.97 (1H, m)。LCMS m/z 610.4 (M+H)+。
（実施例８３）
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンジル)-ウレイド]-2-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-3-イル]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル
83A．1-(4-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド：水素化ナトリウム，油性60％（0.229g, 5.72mmol）を窒素下、0℃で、撹拌しながらDMF（5mL）に懸濁した。1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド（0.5g, 5.20mmol）のDMF（5mL）溶液をシリンジから5〜10分かけて加えた。得られた混合物を0〜5℃で10〜15分間撹拌した後、4-メトキシベンジルクロリド（0.815mL, 5.98mmol）を加えた。撹拌を終夜続けて氷浴を融解させ、反応を室温にした。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。残渣を塩化メチレンに溶解し、120gシリカゲルカートリッジに充填して、それを0→40％EtOAc/ヘキサンの30分勾配で溶出させた。主生成物は1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド（0.768g, 68.3％）であり、これを無色の油状物として得た。1HNMR (500MHz, CDCl3) δ：9.99 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.22 (2H, d, J＝8.2Hz), 6.90 (2H, d, J＝8.8Hz), 6.80 (1H, d, J＝2.7Hz), 5.32 (2H, s), 3.81 (3H, s)。小ピークから得た画分をエバポレートすることにより、1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒドを結晶性固体（0.138g, 12.26％）として得た。1HNMR (500MHz, CDCl3) δ：9.85 (1H, s), 7.59 (1H, d, J＝2.2Hz), 7.26 (2H, d, J＝8.8Hz), 6.91 (1H, d, J＝2.2Hz), 6.83 (2H, d, J＝8.8Hz), 5.67 (2H, s), 3.77 (3H, s)。
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンジル)-ウレイド]-2-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-3-イル]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル
83A．1-(4-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド：水素化ナトリウム，油性60％（0.229g, 5.72mmol）を窒素下、0℃で、撹拌しながらDMF（5mL）に懸濁した。1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド（0.5g, 5.20mmol）のDMF（5mL）溶液をシリンジから5〜10分かけて加えた。得られた混合物を0〜5℃で10〜15分間撹拌した後、4-メトキシベンジルクロリド（0.815mL, 5.98mmol）を加えた。撹拌を終夜続けて氷浴を融解させ、反応を室温にした。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。残渣を塩化メチレンに溶解し、120gシリカゲルカートリッジに充填して、それを0→40％EtOAc/ヘキサンの30分勾配で溶出させた。主生成物は1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド（0.768g, 68.3％）であり、これを無色の油状物として得た。1HNMR (500MHz, CDCl3) δ：9.99 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.22 (2H, d, J＝8.2Hz), 6.90 (2H, d, J＝8.8Hz), 6.80 (1H, d, J＝2.7Hz), 5.32 (2H, s), 3.81 (3H, s)。小ピークから得た画分をエバポレートすることにより、1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒドを結晶性固体（0.138g, 12.26％）として得た。1HNMR (500MHz, CDCl3) δ：9.85 (1H, s), 7.59 (1H, d, J＝2.2Hz), 7.26 (2H, d, J＝8.8Hz), 6.91 (1H, d, J＝2.2Hz), 6.83 (2H, d, J＝8.8Hz), 5.67 (2H, s), 3.77 (3H, s)。
83B．実施例83：83Aから出発し、実施例82について先に述べた手法に従って、実施例83を得た。1HNMR (500MHz, CD3OD) δ：9.50 (1H, s), 7.52-7.62 (3H, m), 7.41-7.52 (5H, m), 7.01 (2H, d, J＝8.8Hz), 6.73 (2H, d, J＝8.8Hz), 6.05 (1H, d, J＝2.2Hz), 5.15 (2H, s), 5.07 (1H, t, J＝7.4Hz), 4.04-4.20 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.08-3.21 (2H, m)。LCMS m/z 716.5 (M+H)+。
（実施例８４）
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンジル)-ウレイド]-2-[3-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニル]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
84A．2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-アクリル酸ベンジルエステル：ジオキサン（500mL）中のrac-セリン（50g, 0.475mol）を水（200mL）中の水酸化ナトリウム（38g, 0.98mol）と混合し、0℃に冷却した。Boc無水物（105g, 0.48mol）を滴下し、反応を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮してジオキサンを除去し、水層を石油エーテルで洗浄した。水層をクエン酸溶液でpH4に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、濃縮することにより、N-boc-dl-セリン（79g, 81％）を得た。DMF（140mL）中のこの中間体（14g, 0.068mol）に炭酸セシウム（13.2g, 0.041mol）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で30分間撹拌した。臭化ベンジル（11.7g, 0.07mol）を0℃で滴下し、反応を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。得られた粗生成物を、クロロホルムを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、ベンジルエステル中間体（17g, 85％）を得た。DCM（150mL）中の前記ベンジルエステル化合物（10g, 0.0339mol）に、窒素雰囲気下、0℃で、塩化メシル（5g, 0.0435mol）を加えた。次にトリエチルアミン（10g, 0.0990mol）を滴下し、反応を室温で1時間撹拌した。反応混合物を1％硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮することにより、84A（10g）を得た。
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンジル)-ウレイド]-2-[3-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニル]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
84A．2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-アクリル酸ベンジルエステル：ジオキサン（500mL）中のrac-セリン（50g, 0.475mol）を水（200mL）中の水酸化ナトリウム（38g, 0.98mol）と混合し、0℃に冷却した。Boc無水物（105g, 0.48mol）を滴下し、反応を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮してジオキサンを除去し、水層を石油エーテルで洗浄した。水層をクエン酸溶液でpH4に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、濃縮することにより、N-boc-dl-セリン（79g, 81％）を得た。DMF（140mL）中のこの中間体（14g, 0.068mol）に炭酸セシウム（13.2g, 0.041mol）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で30分間撹拌した。臭化ベンジル（11.7g, 0.07mol）を0℃で滴下し、反応を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。得られた粗生成物を、クロロホルムを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、ベンジルエステル中間体（17g, 85％）を得た。DCM（150mL）中の前記ベンジルエステル化合物（10g, 0.0339mol）に、窒素雰囲気下、0℃で、塩化メシル（5g, 0.0435mol）を加えた。次にトリエチルアミン（10g, 0.0990mol）を滴下し、反応を室温で1時間撹拌した。反応混合物を1％硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮することにより、84A（10g）を得た。
84B．3-((E)-2-ベンジルオキシカルボニル-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ビニル)-安息香酸メチルエステル：DMF（100mL）に溶解した84A（10g, 0.036mol）に、3-ヨード安息香酸メチル（9.5g, 0.036mol）、酢酸パラジウム（0.25g, 1.08mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（11g, 0.039mol）、およびトリエチルアミン（15mL, 0.108mol）を加えた。その混合物に窒素を1時間吹き込んでから、85℃で終夜加熱した。反応混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。10％酢酸エチル/石油エーテルを溶出液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、84B（10g, 67.5％）を得た。
84C．3-((S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-カルボキシ-エチル)-安息香酸メチルエステル：メタノール（10mL）中の84B（1g, 0.0024mol）をオートクレーブに入れ、窒素を吹き込むことによって反応混合物を脱気した。(-)-1,2-ビス((2S,5S)-2,5-ジエチルホスホラノ)ベンゼン(シクロオクタジエン)ロジウム(I)トリフルオロメタンスルホネート（100mg, 10mol％）を加え、窒素を吹き込むことによって反応混合物を再び脱気した。反応を55psiの水素下に置き、2日間撹拌した。Celite（登録商標）を通して反応混合物を濾過し、濃縮することにより、0.7g（70％）の生成物を得た。メタノール（3mL）および酢酸エチル（3mL）中のこのキラル中間体（0.6g, 0.0014mol）に、窒素ガスで溶液をパージしながら、水酸化パラジウム（0.06g）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した後、Celite（登録商標）を通して濾過し、濃縮することにより、84C（0.4 g ,86％）を得た。1HNMR (DMSO-d6) δ：7.85 (s 1H), 7.79 (d 1H), 7.52 (d 1H), 7.43 (m 1H), 7.18 (d, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.08 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 1.23 (s, 9H)。LCMS m/z 222 (M-H)-。
84D．3-{(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[2-(4-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-2-オキソ-エトキシカルボニル]-エチル}-安息香酸メチルエステル：84C（4.0g, 12.37mmol）および炭酸水素カリウム（1.49g, 14.85mmol）をDMF（30mL）に溶解し、窒素下、室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で0℃に冷却し、DMF（20mL）に溶解した82D（4.04g, 14.85mmol）を数分かけて滴下した。反応を0℃で1時間撹拌した後、室温に温めて、1時間撹拌した。反応を水で希釈してからEtOAcで3回抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、エバポレートすることにより、ケトエステル化合物を白色固体として得た。LCMS m/z 513.2 (M-H)-；515.1 (M+H)+。
84E．3-{(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[4-(4-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル}-安息香酸メチルエステル：84D（6.36g, 12.37mmol）および酢酸アンモニウム（19.07g, 247mmol）をo-キシレン（60mL）に懸濁した。ディーン・スタークトラップを使って反応混合物を2時間加熱還流した後、室温まで冷ました。反応をブラインで希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、エバポレートしたところ、粗生成物が赤/褐色固体として残った。その残渣を塩化メチレンに溶解し、塩化メチレン中のトリエチルアミンで前処理しておいた80gシリカゲルカートリッジに充填して、0→20％メタノール/塩化メチレンの30分勾配で溶出させることにより、生成物（2.76g, 45.2％）を淡紅/褐色固体として得た。LCMS m/z 493.3 (M-H)-；495.4 (M+H)+。
84F．3-{(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[5-クロロ-4-(4-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル}-安息香酸メチルエステル：84Eをクロロホルム（40mL）とアセトニトリル（30mL）の混合液に溶解して淡紅/赤色溶液を得た。N-クロロスクシンイミド（1.12g, 8.38mmol）を添加すると、その淡紅/赤色溶液は黒/褐色に変った。所望の生成物への変換をLCMSで確認してから、反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで3回抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、エバポレートした。残渣を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（0-10％メタノール/塩化メチレン）で精製することにより、塩素化生成物（2.40g, 80％）を得た。LCMS m/z 527.3 (M-H)-；529.4 (M+H)+。
84G．3-{(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[5-クロロ-4-(4-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル}-安息香酸：84F（1.28g, 2.43mmol）をエタノール（12mL）に溶解し、1M水酸化ナトリウム（6mL, 6.00mmol）と共に終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、1N塩酸水溶液でpH2に酸性化し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を希塩酸水溶液およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、エバポレートすることにより、酸（1.16g, 92％）を得た。LCMS m/z 515.4 (M+H)+；513.3 (M-H)-。
84H．[4-(2-{(S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[3-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニル]-エチル}-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル：84G（0.75g, 1.42mmol）、N-メチルモルホリン（0.78mL, 7.09mmol）、およびモルホリン（0.124mL, 1.42mmol）をDMF中で混合し、数分間撹拌した。EDC（0.33g, 1.70mmol）およびHOBt（0.26g, 1.70mmol）を加え、反応混合物を窒素下で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、エバポレートすることにより、アミド生成物を褐色固体として得た。LCMS m/z 584.4 (M+H)+；582.3 (M-H)-。
84I．[4-(2-{(S)-1-アミノ-2-[3-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニル]-エチル}-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，ビス-トリフルオロ酢酸塩：84H（0.828g, 1.418mmol）を塩化メチレン（6mL）に溶解した。トリフルオロ酢酸（6mL, 78mmol）を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。ロータリーエバポレーターで揮発物を除去し、ジエチルエーテルとヘキサン類の混合液で粗生成物を数回トリチュレートすることにより、84Iを褐色固体（0.69g, 67.9％）として得た。LCMS m/z 482.2 (M-H)-；484.1 (M+H)+。
84J．実施例84：THF（0.5ｍL）に溶解した5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンジルアミン（0.022g, 0.107mmol）およびトリエチルアミン（0.150mL, 1.07mmol）を、THF（1mL）に溶解した4-ニトロフェニル=クロロホルメート（0.022g, 0.107mmol）で処理することにより、濁った淡黄色溶液を得て、それを15分間撹拌した。84Iを飽和NaHCO3水溶液で処理してから、EtOAcで抽出することにより、対応する遊離塩基（0.052g, 0.107mmol）とし、それをTHF（2mL）に溶解して、反応混合物に加えた。反応を室温で終夜撹拌した。ロータリーエバポレーションで揮発物を除去したところ、粗生成物混合物が黄色固体として残った。その残渣を逆相HPLC（H2O/CH3CN/TFA 98：2：0.05）で精製した。溶媒のエバポレーション後に、所望の化合物が黄色固体（0.0275g, 30.7％）として単離された。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ：3.00-3.13 (m, 2H), 3.19-3.62 (m, 8H), 3.66 (s, 3H), 4.00 (d, J＝6.05Hz, 2H), 4.93-5.01 (m, 1H), 6.77 (d, J＝8.80Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.17-7.22 (m, 2H), 7.32 (t, J＝7.70Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.49-7.56 (m, 4H), 7.58 (s, 2H), 9.77 (s, 1H), 9.82 (s, 1H)。LCMS m/z 719.4 (M+H)+。
実施例84について説明した手法を使って、表1の実施例85〜87を同様に製造した。
（実施例８５）
[4-(2-{(S)-2-(3-カルバモイル-フェニル)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンジル)-ウレイド]-エチル}-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル
[4-(2-{(S)-2-(3-カルバモイル-フェニル)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンジル)-ウレイド]-エチル}-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル
（実施例８６）
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンジル)-ウレイド]-2-(3-ジメチルカルバモイル-フェニル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンジル)-ウレイド]-2-(3-ジメチルカルバモイル-フェニル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
（実施例８７）
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンジル)-ウレイド]-2-(3-メチルカルバモイル-フェニル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンジル)-ウレイド]-2-(3-メチルカルバモイル-フェニル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
（実施例８８）
3-{(S)-2-[5-クロロ-4-(4-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンジル)-ウレイド]-エチル}-安息香酸，トリフルオロ酢酸塩
88A．3-{(S)-2-アミノ-2-[5-クロロ-4-(4-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル}-安息香酸メチルエステル：トリフルオロ酢酸（3ml, 38.9mmol）を、塩化メチレン（6mL）に溶解した84F（0.7345g, 1.389mmol）に加えたところ、暗褐色溶液を得た。30分間撹拌した後、ロータリーエバポレーションで揮発物を除去すると、黒/褐色固体が残った。その残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、エバポレートすることにより、88A（0.4166g, 70.0％）を暗褐色固体として得た。LCMS m/z 427.2 (M-H)-；429.1 (M+H)+。
3-{(S)-2-[5-クロロ-4-(4-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンジル)-ウレイド]-エチル}-安息香酸，トリフルオロ酢酸塩
88A．3-{(S)-2-アミノ-2-[5-クロロ-4-(4-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル}-安息香酸メチルエステル：トリフルオロ酢酸（3ml, 38.9mmol）を、塩化メチレン（6mL）に溶解した84F（0.7345g, 1.389mmol）に加えたところ、暗褐色溶液を得た。30分間撹拌した後、ロータリーエバポレーションで揮発物を除去すると、黒/褐色固体が残った。その残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、エバポレートすることにより、88A（0.4166g, 70.0％）を暗褐色固体として得た。LCMS m/z 427.2 (M-H)-；429.1 (M+H)+。
88B．3-{(S)-2-[5-クロロ-4-(4-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンジル)-ウレイド]-エチル}-安息香酸メチルエステル：5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンジルアミン（0.204g, 0.971mmol）を、トリエチルアミン（1.354mL, 9.71mmol）を含むTHF（2mL）に溶解した。THF（3.5mL）に溶解した4-ニトロフェニル=クロロホルメート（0.196g, 0.971mmol）を加え、反応混合物を15分間撹拌したところ、濁った淡黄色懸濁液が得られた。THF（5mL）に溶解した88A（0.4166g, 0.971mmol）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応を希NaOH水溶液で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を希水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、エバポレートすることにより、尿素化合物（0.5383g, 83％）を暗褐色泡状物として得た。LCMS m/z 662.3 (M-H)-；664.2 (M+H)+。
88C．実施例88を、84Ｇについて説明した手法を使って、88Bからメチルエステルの加水分解によって製造した。LCMS m/z 648.3 (M-H)-；650.1 (M+H)+。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ：3.08 (dd, 2H), 3.67 (s, 3H), 4.00 (d, J＝5.50Hz, 2H), 4.91-4.99 (m, 1H), 6.52 (t, J＝6.05Hz, 1H), 6.78 (d, J＝8.80Hz, 1H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.48-7.60 (m, 7H), 7.72-7.77 (m, 2H), 9.77 (s, 1H), 9.81 (s, 1H)。19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ：-74.59 (s, 3F)。
（実施例８９）
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンジル)-ウレイド]-2-[3-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニル]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸2-メトキシ-エチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
89A．3-{(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[2-(4-ニトロ-フェニル)-2-オキソ-エトキシカルボニル]-エチル}-安息香酸メチルエステル：84C（5.75g, 17.78mmol）のDMF（50mL）溶液に炭酸セシウム（6.95g, 21.34mmol）を加え、その混合物を窒素雰囲気下、室温で、30分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で0℃に冷却し、DMF（8mL）中の4-ニトロフェナシルブロミド（5.21g, 21.34mmol）をシリンジから数分かけて加えた。30分後に、反応混合物を室温まで温め、さらに30分間撹拌した。反応を水で希釈し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、エバポレートしたところ、暗色固体が残った。ジクロロメタン/メタノールからの濾過により、一部の生成物をオフホワイトの固体として得た。残った残渣を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルカートリッジに充填して、それを0→10％メタノール/ジクロロメタンの30分勾配で溶出させることにより、さらなる生成物を精製して89A（8.5363g, 99％）を得た。LCMS m/z 485.1 (M-H)-。
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンジル)-ウレイド]-2-[3-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニル]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸2-メトキシ-エチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
89A．3-{(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[2-(4-ニトロ-フェニル)-2-オキソ-エトキシカルボニル]-エチル}-安息香酸メチルエステル：84C（5.75g, 17.78mmol）のDMF（50mL）溶液に炭酸セシウム（6.95g, 21.34mmol）を加え、その混合物を窒素雰囲気下、室温で、30分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で0℃に冷却し、DMF（8mL）中の4-ニトロフェナシルブロミド（5.21g, 21.34mmol）をシリンジから数分かけて加えた。30分後に、反応混合物を室温まで温め、さらに30分間撹拌した。反応を水で希釈し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、エバポレートしたところ、暗色固体が残った。ジクロロメタン/メタノールからの濾過により、一部の生成物をオフホワイトの固体として得た。残った残渣を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルカートリッジに充填して、それを0→10％メタノール/ジクロロメタンの30分勾配で溶出させることにより、さらなる生成物を精製して89A（8.5363g, 99％）を得た。LCMS m/z 485.1 (M-H)-。
89B．3-{(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[4-(4-ニトロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル}-安息香酸メチルエステル：89A（8.5363g, 17.55mmol）と酢酸アンモニウム（27g, 350mmol）のo-キシレン（75mL）懸濁液を、145℃で1.5時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物をブラインで希釈し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、エバポレートすることにより、89B（8.19g, 100％）を得た。LCMS m/z 467.4 (M+H)+；465.4 (M-H)-。
89C．3-{(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[5-クロロ-4-(4-ニトロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル}-安息香酸メチルエステル：89B（8.19g, 17.55mmol）およびN-クロロスクシンアミド（2.80g, 20.97mmol）をジクロロメタンとアセトニトリルの1：1混合液100mLに溶解し、反応を60℃で4.5時間加熱した。室温まで冷却した後、反応を水で希釈し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、エバポレートした。得られた残渣を塩化メチレンに溶解し、120gシリカゲルカートリッジに充填し、0→10％メタノール/ジクロロメタンの30分勾配で溶出させることにより、89C（5.45g, 62％）を得た。LCMS m/z 499.2 (M-H)-；501.1 (M+H)+。
89D．3-{(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[5-クロロ-4-(4-ニトロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-エチル}-安息香酸：89C（3.0g, 5.99mmol）および1M水酸化ナトリウム（18mL, 18.00mmol）をエタノール（36mL）中で終夜撹拌した。反応を水で希釈し、1N塩酸水溶液でpH2に酸性化し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、エバポレートすることにより、89D（2.41g, 83％）を得た。LCMS m/z 485.2 (M-H)-；487.1 (M+H)+。
89E．{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-ニトロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-[3-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：89D（2.41g, 4.95mmol）、モルホリン（0.431ml, 4.95mmol）、およびN-メチルモルホリン（2.72ml, 24.75mmol）をDMF（30mL）中で混合した。EDC（1.139g, 5.94mmol）およびHOBt（0.910g, 5.94mmol）を加え、反応混合物をN2雰囲気下で1.5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、エバポレートすることにより、89E（2.75g, 100％）を得た。LCMS m/z 554.3 (M-H)-；556.2 (M+H)+。
89F．{(S)-1-[4-(4-アミノ-フェニル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-[3-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：89E（2.75g, 4.95mmol）と亜鉛末（3.24g, 49.5mmol）のエタノール（150mL）スラリーに、水（6mL）に溶解した塩化アンモニウム（0.794g, 14.85mmol）を加えた。その混合物を80℃で3時間撹拌してから室温まで冷却した。Celite（登録商標）のプラグを通して反応混合物を濾過し、エバポレートした。得られた残渣を塩化メチレンに溶解し、80gシリカゲルカートリッジに充填し、0→60％酢酸エチル/ヘキサン類の25分勾配で溶出させることにより、89F（0.6645g, 25.5％）を得た。LCMS m/z 524.3 (M-H)-；526.2 (M+H)+。
89G．[4-(2-{(S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[3-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニル]-エチル}-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸2-メトキシ-エチルエステル：89F（0.6645g, 1.263mmol）をTHF（20mL）に溶解し、炭酸カリウム（0.436g, 3.16mmol）と共に数分間撹拌した。その混合物を氷浴中で0℃に冷却し、2-メトキシエチルクロロホルメート（0.323ml, 2.78mmol）を滴下した。30分後に、反応を室温まで温まらせた。1時間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、エバポレートした。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、過剰のクロロホルメートを除去するためにPSトリス-アミン樹脂（200mg）上で終夜撹拌した。Celite（登録商標）のプラグを通して濾過し、エバポレートすることにより、生成物の混合物を得て、それをジクロロメタン（10mL）およびピリジン（0.202mL, 2.500mmol）に再溶解した。2-メトキシエチルクロロホルメート（0.232mL, 2.000mmol）を加え、その混合物を1.25時間撹拌した。揮発物をエバポレートし、得られた残渣をメタノール（12mL）に溶解し、1N NaOH（4mL）と共に30分間撹拌した。反応混合物をエバポレートして得た暗赤色油状物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、エバポレートすることにより、89Gを得た。LCMS m/z 626.3 (M-H)-；628.3 (M+H)+。
89H．[4-(2-{(S)-1-アミノ-2-[3-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニル]-エチル}-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸2-メトキシ-エチルエステル，ビス-トリフルオロ酢酸塩：89G（0.628g, 1mmol）をジクロロメタン（8mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（0.077mL, 1.000mmol）と共に終夜撹拌した。揮発物をエバポレートした後、得られた褐色残渣をエーテルとヘキサン類の混合液で数回トリチュレートすることにより、89HをビスTFA塩（0.5756g, 76％）として得た。LCMS m/z 526.3 (M-H)-；538.2 (M+H)+。
89I．実施例89：THF（0.5mL）に溶解した5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンジルアミン（0.025g, 0.119mmol）に、トリエチルアミン（0.166mL, 1.193mmol）を加え、次にTHF（1mL）に溶解した4-ニトロフェニル=クロロホルメート（0.024g, 0.119mmol）を加えた。その混合物を30分間撹拌した。その間に、89H（0.098g, 0.130mmol）を飽和NaHCO3水溶液で処理し、EtOAcで抽出することにより、有機塩基を得た。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、エバポレートすると、遊離塩基が残り、それをTHF（1.5ｍL）に溶解して、前記反応混合物に加えた。終夜撹拌した後、反応を希水酸化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を希水酸化ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、エバポレートした。得られた残渣をメタノールに再溶解し、濾過し、逆相HPLC（HCH3CN/H2O/TFA）で精製することにより、実施例89（33.4mg, 31.9％）を得た。LCMS m/z 763.2 (M+H)+。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ：2.99-3.67 (m, 8H), 3.00-3.17 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.54-3.58 (m, 2H), 4.01 (d, J＝5.50Hz, 2H), 4.18-4.21 (m, 2H), 4.92-5.02 (m, 1H), 6.52 (t, J＝6.32Hz, 1H), 6.77 (d, J＝8.80Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.17-7.22 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.49-7.56 (m, 4H), 7.58 (s, 2H), 9.82 (s, 1H), 9.87 (s, 1H)。
表1の実施例90および91を、表示した市販のBoc保護アミノ酸から、84D、84E、84F、および84Iについて説明した手法に従って製造した。
（実施例９０）
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンジル)-ウレイド]-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
（Boc-NVa-OHから）：1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ：0.85 (t, J＝7.42Hz, 3H), 1.13-1.31 (m, 2H), 1.59-1.75 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.05 (d, J＝6.05Hz, 2H), 4.72 (q, J＝7.51Hz, 1H), 6.49 (t, J＝6.05Hz, 1H), 6.61 (d, J＝8.80Hz, 1H), 7.49-7.55 (m, 3H), 7.57-7.61 (m, 4H), 9.77 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 12.51 (s, 1H)。LCMS m/z 558.4 (M+H)+。
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンジル)-ウレイド]-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
（Boc-NVa-OHから）：1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ：0.85 (t, J＝7.42Hz, 3H), 1.13-1.31 (m, 2H), 1.59-1.75 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.05 (d, J＝6.05Hz, 2H), 4.72 (q, J＝7.51Hz, 1H), 6.49 (t, J＝6.05Hz, 1H), 6.61 (d, J＝8.80Hz, 1H), 7.49-7.55 (m, 3H), 7.57-7.61 (m, 4H), 9.77 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 12.51 (s, 1H)。LCMS m/z 558.4 (M+H)+。
（実施例９１）
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンジル)-ウレイド]-ペンチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
（Boc-NLe-OHから）：1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ：0.83 (t, J＝7.03Hz, 3H), 1.10-1.32 (m, 4H), 1.58-1.78 (m, J＝30.32Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.04 (d, J＝5.71Hz, 2H), 4.64-4.75 (m, 1H), 6.50 (t, J＝5.71Hz, 1H), 6.62 (d, J＝8.79Hz, 1H), 7.45-7.63 (m, 7H), 9.78 (s, 1H), 9.85 (s, 1H)。LCMS m/z 572.3 (M+H)+。
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンジル)-ウレイド]-ペンチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
（Boc-NLe-OHから）：1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ：0.83 (t, J＝7.03Hz, 3H), 1.10-1.32 (m, 4H), 1.58-1.78 (m, J＝30.32Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.04 (d, J＝5.71Hz, 2H), 4.64-4.75 (m, 1H), 6.50 (t, J＝5.71Hz, 1H), 6.62 (d, J＝8.79Hz, 1H), 7.45-7.63 (m, 7H), 9.78 (s, 1H), 9.85 (s, 1H)。LCMS m/z 572.3 (M+H)+。
（実施例９２）
(S)-メチル=4-(5-クロロ-2-(1-(3-(5-クロロ-2-(ピロリジン-1-イル)ベンジル)ウレイド)-2-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート，トリフルオロ酢酸塩
92A．5-クロロ-2-(ピロリジン-1-イル)ベンゾニトリル：5-クロロ-2-フルオロベンゾニトリル（0.25g, 1.607mmol）、炭酸カリウム（0.44g, 3.18mmol）、およびピロリジン（0.2mL, 2.418mmol）をDMF（1.5ml）中で混合し、72時間撹拌した。反応をEtOAc/水で分配し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水（100mL）およびブライン（50mL）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濃縮することにより、92Aを白色固体（0.33g, 94％）として得た。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ：1.97-2.08 (m, 4H), 3.52-3.66 (m, 4H), 6.50-6.65 (m, 1H), 7.19-7.31 (m, 1H), 7.38 (t, J＝2.65Hz, 1H)。LCMS m/z 207.0 (M+H)+。
(S)-メチル=4-(5-クロロ-2-(1-(3-(5-クロロ-2-(ピロリジン-1-イル)ベンジル)ウレイド)-2-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート，トリフルオロ酢酸塩
92A．5-クロロ-2-(ピロリジン-1-イル)ベンゾニトリル：5-クロロ-2-フルオロベンゾニトリル（0.25g, 1.607mmol）、炭酸カリウム（0.44g, 3.18mmol）、およびピロリジン（0.2mL, 2.418mmol）をDMF（1.5ml）中で混合し、72時間撹拌した。反応をEtOAc/水で分配し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水（100mL）およびブライン（50mL）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濃縮することにより、92Aを白色固体（0.33g, 94％）として得た。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ：1.97-2.08 (m, 4H), 3.52-3.66 (m, 4H), 6.50-6.65 (m, 1H), 7.19-7.31 (m, 1H), 7.38 (t, J＝2.65Hz, 1H)。LCMS m/z 207.0 (M+H)+。
92B．(5-クロロ-2-(ピロリジン-1-イル)フェニル)メタンアミン：2M NH3/MeOH 20mL中の92Aにラネーニッケルスラリーを加え、反応を50psiのH2下で24時間撹拌した。Celite（登録商標）を通して反応を濾過し、濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、乾燥（MgSO4）した。得られた残渣をジエチルエーテル/1N HClに分配し、層を分離した。水層を炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出し、乾燥（MgSO4）することにより、92Bを黄色油状物（0.23g）として得た。LCMS m/z 211.2(M+H)+。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ：1.92 (q, J＝6.48Hz, 4H), 1.98-2.08 (m, 2H), 3.05-3.25 (m, 4H), 3.72-4.07 (m, 2H), 6.78-6.89 (m, 1H), 7.08 (dd, J＝8.59, 2.53Hz, 1H), 7.21-7.30 (m, 1H)。
92C．[(S)-1-(1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：トルエン（1l）中の(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオン酸メチルエステル（100.0g, 0.35mol）に、-78℃で、DIBAL-H（2Mトルエン溶液, 322mL, 0.64mol）を滴下し、反応を-78℃で30分間撹拌した。反応をメタノール（40mL）でクエンチし、その混合物をNH4Cl（水100mL中に350g）と共に10分間撹拌した。Celite（登録商標）を通してその溶液を濾過し、アルミニウム塩を冷酢酸エチルおよび水で洗浄した。濾液の層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、35℃未満の温度で濃縮することにより、((S)-1-ベンジル-2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（93g）を得た。メタノール（1L）中のこの中間体（93g, 0.37mol）に、グリオキサール三量体二水和物（39.2g, 0.18mol）を加えてから、2M NH3/メタノール（838mL）を加え、反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物をエバポレートし、粗製物をカラムクロマトグラフィーと、それに続くヘキサンからの結晶化で精製することにより、92Cを灰色固体（23g, 23％）として得た。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ：9.8 (bs, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.21 (m, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.32, 4.91 (2d, 2H), 3.32 (d, 2H), 1.3 (s, 9H)。LCMS m/z 287 (M+H)+。
92D．{(S)-1-[5-ブロモ-1-(4-メトキシ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：92C（115.0g, 0.49mol）のDMF（1400mL）溶液に、0℃で、p-メトキシベンジルクロリド（100.4g, 0.64mol）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、氷冷水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、{(S)-1-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色固体（120g, 74％）として得た。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ：7.21 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.78 (m, 6H), 6.6 (s, 1H), 5.08, 5.04 (2d, 1H), 4.64 (dd, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.2 (m,1H), 1.3 (m, 9H)。LCMS m/z 407 (M+H)+。アセトニトリル中のこの中間体（25g, 60mmol）に、-20℃で、N-ブロモスクシンイミド（8.7g, 49mmol）を少しずつ加え、反応を-20℃で30分間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、92Dを白色固体（11g, 38％）として得た。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.25 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.83 (m, 6H), 5.2 (s, 1H), 5.09 (m, 2H), 4.8 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 1.3 (m, 9H)。LCMS m/z 486 (M+H)+。
92E．[(S)-1-(5-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：92D（30g）のアニソール（100mL）溶液にTFA（250mL）を加え、反応を100℃で18時間撹拌した。反応混合物を完全にエバポレートし、5％NaOH溶液で塩基性にし、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ヘキサンからの再結晶により、(S)-1-(5-ブロモ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニル-エチルアミンを白色固体6（11g, 67％）として得た。1HNMR (CD3OD，400MHz), δ 7.26 (m, 3H), 7.06 (d, 2H), 6.96 (s, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.09 (m, 2H)。LCMS m/z 266 (M+H)+。クロロホルム（250mL）中のこの中間体（10g, 37mmol）に、Boc無水物（8.6g, 39mmol）を-15℃で30分かけて滴下した。反応を15℃に温め、同温度で8時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をヘキサンからの再結晶で精製することにより、92Eをオフホワイトの固体（12.5g, 91％）として得た。1HNMR (CDCl3, 400MHz), δ：10.2 (bs, 1H), 7.3 (m, 5H), 7.15 (d, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.34 (bs, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.28 (dd, 2H), 1.38 (s, 9H)。LCMS m/z 366 (M+H)+。
92F．{4-[2-((S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-エチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸メチルエステル：92E（4.5g, 12.2mmol）に、4-(メトキシカルボニルアミノ)-フェニルボロン酸（2.97g, 15.0mmol）、および炭酸カリウム（5g, 36mmol）を加えた。この混合物に、N2で脱気しておいた4：1のDME/水（100mL）を加えた。テトラキス[(トリフェニル)ホスフィン]パラジウム（0.7g, 0.61mmol）を加え、反応を80℃で24時間加熱した。反応を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル/水で分配し、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）した。濾過および濃縮により、{4-[2-((S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-エチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸メチルエステルを黄色泡状物（8.1g）として得た。LCMS m/z 437.02 (M+H)+。アセトニトリル（60mL）中のこの中間体（5.3g, 12.2mmol）に、N-クロロスクシンイミド（1.8g, 13.4mmol）を加え、反応を55℃に24時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル/飽和炭酸ナトリウム水溶液で分配し、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製することにより、92F（1.92g, 2ステップで33.6％）を黄色泡状物として得た。LCMS m/z 471.3 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ：1.39 (s, 9H), 3.30 (d, J＝7.07Hz, 2 H,) 3.79 (s, 3H), 4.85 (d, J＝7.58Hz, 1H), 5.20 (d, J＝7.58Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.14-7.32 (m, 4H), 7.38-7.56 (m, 5H)。
92G．(S)-メチル=4-(2-(1-アミノ-2-フェニルエチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート：DCM（75mL）中の92F（2g, 4.25mmol）にTFA（32mL）を加え、その混合物を24時間撹拌した。反応を濃縮し、水でクエンチし、エーテル（100mL×2）で抽出した。水層をNaHCO3で塩基性にし、EtOAc（100mL×2）で抽出し、ブライン（100mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）した。有機層を濃縮して黄褐色泡状物（0.35g）を得た。上記エーテル層もNaHCO3水溶液で塩基性にし、EtOAc（50mL×2）で抽出した。合わせた有機層をブライン（50mL）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、濃縮することにより、92Gを黄褐色泡状物（1.5gの遊離塩基）として得た。LCMS m/z 371.2 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：3.20-3.31 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.45 (dd, J＝8.59, 6.57Hz, 1H), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.23-7.37 (m, 3H), 7.48-7.58 (m, 4H)。
92H．実施例92：92G（36mg, 0.097mmol）のTHF（2mL）溶液にカルボニルジイミダゾール（17.32mg, 0.107mmol）およびTEA（0.041mL, 0.291mmol）を加え、反応を30分間撹拌した。この混合物に92B（22.50mg, 0.107mmol）を加え、撹拌を24時間続けた。反応混合物をEtOAc/水に分配した。相を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）した。逆相HPLC（MeOH, H2O, TFA）で精製した後、望ましい画分を濃縮し、凍結乾燥することにより、92H（18mg, 22％）を白色固体として得た。LCMS m/z 607.3 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：2.03 (s, 4H), 2.93-3.04 (m, 1H), 3.04-3.14 (m, 1H), 3.29-3.49 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 4.16-4.32 (dd, J＝15.79, 39.23Hz, 2H), 4.91 (dd, J＝8.46, 6.69Hz, 1H), 7.01-7.14 (m, 5H), 7.41-7.45 (m, 5H), 7.45 (t, J＝2.91Hz, 1H), 7.50-7.53 (m, 1H), 9.25 (s, 1H)。
表1の実施例93〜98を、実施例92について説明した手法を使って同様に製造した。
（実施例９３）
(4-{2-[(S)-1-(3-アミノメチル-ベンゾイルアミノ)-2-フェニル-エチル]-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
無色の固体。LCMS m/z 532.92 (M+H)+；1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：3.15-3.20 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 5.07 (t, J＝7.45Hz, 1H), 7.13-7.16 (m, 2H), 7.19-7.32 (m, 6H), 7.32-7.41 (m, 1H), 7.48-7.56 (m, 4H)。
(4-{2-[(S)-1-(3-アミノメチル-ベンゾイルアミノ)-2-フェニル-エチル]-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
無色の固体。LCMS m/z 532.92 (M+H)+；1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：3.15-3.20 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 5.07 (t, J＝7.45Hz, 1H), 7.13-7.16 (m, 2H), 7.19-7.32 (m, 6H), 7.32-7.41 (m, 1H), 7.48-7.56 (m, 4H)。
（実施例９４）
(4-{2-[(S)-1-(3-クロロ-2,6-ジフルオロ-ベンゾイルアミノ)-2-フェニル-エチル]-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
無色の固体。LCMS m/z 573.83(M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：3.13-3.24 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.32-4.48 (m, 2H), 5.05 (t, J＝7.71Hz, 1H), 6.92-7.01 (m, 1H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.19-7.28 (m, 3H), 7.35-7.44 (m, 1H), 7.48-7.58 (m, 4H)。
(4-{2-[(S)-1-(3-クロロ-2,6-ジフルオロ-ベンゾイルアミノ)-2-フェニル-エチル]-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
無色の固体。LCMS m/z 573.83(M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：3.13-3.24 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.32-4.48 (m, 2H), 5.05 (t, J＝7.71Hz, 1H), 6.92-7.01 (m, 1H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.19-7.28 (m, 3H), 7.35-7.44 (m, 1H), 7.48-7.58 (m, 4H)。
（実施例９５）
(4-{2-[(S)-1-(3,6-ジクロロ-2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-2-フェニル-エチル]-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
無色の固体。LCMS m/z 569.85 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：2.19-2.23 (m, 3H), 3.16 (d, J＝7.58Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.38-4.51 (m, 2H), 5.05 (t, J＝7.45Hz, 1H), 7.06-7.13 (m, 4H), 7.16-7.29 (m, 3H), 7.45-7.54 (m, 4H)。
(4-{2-[(S)-1-(3,6-ジクロロ-2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-2-フェニル-エチル]-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
無色の固体。LCMS m/z 569.85 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：2.19-2.23 (m, 3H), 3.16 (d, J＝7.58Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.38-4.51 (m, 2H), 5.05 (t, J＝7.45Hz, 1H), 7.06-7.13 (m, 4H), 7.16-7.29 (m, 3H), 7.45-7.54 (m, 4H)。
（実施例９６）
(4-{2-[(S)-1-(4-アミノメチル-ベンゾイルアミノ)-2-フェニル-エチル]-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
無色の固体。LCMS m/z 532.91 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：3.18 (dd, J＝7.45, 2.91Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 4.21-4.37 (m, 2H), 5.09 (t, J＝7.58Hz, 1H), 7.14-7.18 (m, 2H), 7.20-7.30 (m, 5H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.50-7.56 (m, 4H)。
(4-{2-[(S)-1-(4-アミノメチル-ベンゾイルアミノ)-2-フェニル-エチル]-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
無色の固体。LCMS m/z 532.91 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：3.18 (dd, J＝7.45, 2.91Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 4.21-4.37 (m, 2H), 5.09 (t, J＝7.58Hz, 1H), 7.14-7.18 (m, 2H), 7.20-7.30 (m, 5H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.50-7.56 (m, 4H)。
（実施例９７）
{4-[2-((S)-1-ベンゾイルアミノ-2-フェニル-エチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
LCMS m/z 503.89 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：3.15-3.25 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.17-4.36 (m, 2H), 5.10 (t, J＝7.58Hz, 1H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.18-7.29 (m, 7H), 7.44-7.51 (m, 1H), 7.53 (s, 4H)。
{4-[2-((S)-1-ベンゾイルアミノ-2-フェニル-エチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
LCMS m/z 503.89 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：3.15-3.25 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.17-4.36 (m, 2H), 5.10 (t, J＝7.58Hz, 1H), 7.13-7.17 (m, 2H), 7.18-7.29 (m, 7H), 7.44-7.51 (m, 1H), 7.53 (s, 4H)。
（実施例９８）
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-(5-クロロ-2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-2-フェニル-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
LCMS m/z 555.75 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：3.09-3.21 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.21-4.42 (m, 2H), 5.01-5.12 (m, 1H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.11-7.27 (m, 7H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.51-7.57 (m, 2H)。
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-(5-クロロ-2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-2-フェニル-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
LCMS m/z 555.75 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：3.09-3.21 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.21-4.42 (m, 2H), 5.01-5.12 (m, 1H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.11-7.27 (m, 7H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.51-7.57 (m, 2H)。
（実施例９９）
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-(5-クロロ-2-ピロリジン-1-イル-ベンゾイルアミノ)-2-フェニル-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
実施例99を、実施例16に概説した手法に従って製造した。LCMS m/z 589.3 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：2.02 (s, 4H), 2.96-3.05 (m, 1H), 3.07-3.16 (m, 1H), 3.33-3.46 (m, 4H), 4.16-4.32 (m, 2H), 4.96 (dd, J＝8.46, 6.69Hz, 1H), 6.98-7.19 (m, 5H), 7.33 (dd, J＝8.59, 1.26Hz, 1H), 7.38-7.50 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.80 (d, J＝7.83Hz, 1H)。
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-(5-クロロ-2-ピロリジン-1-イル-ベンゾイルアミノ)-2-フェニル-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
実施例99を、実施例16に概説した手法に従って製造した。LCMS m/z 589.3 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：2.02 (s, 4H), 2.96-3.05 (m, 1H), 3.07-3.16 (m, 1H), 3.33-3.46 (m, 4H), 4.16-4.32 (m, 2H), 4.96 (dd, J＝8.46, 6.69Hz, 1H), 6.98-7.19 (m, 5H), 7.33 (dd, J＝8.59, 1.26Hz, 1H), 7.38-7.50 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.80 (d, J＝7.83Hz, 1H)。
（実施例１００）
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，ビス-トリフルオロ酢酸塩
実施例100を、実施例16について説明した尿素形成の手法に従って、(1H-イミダゾール-2-イル)メタンアミンビス塩酸塩および52Bから製造した。LCMS m/z 494.3 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：3.13-3.24 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.46-4.51 (m, 1H), 4.56-4.61 (m, 1H), 5.06 (t, J＝7.47Hz, 1H), 7.15 (d, J＝6.59Hz, 2H), 7.19-7.28 (m, 3H), 7.41 (s, 2H), 7.50-7.55 (m, 4H)。
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，ビス-トリフルオロ酢酸塩
実施例100を、実施例16について説明した尿素形成の手法に従って、(1H-イミダゾール-2-イル)メタンアミンビス塩酸塩および52Bから製造した。LCMS m/z 494.3 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：3.13-3.24 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.46-4.51 (m, 1H), 4.56-4.61 (m, 1H), 5.06 (t, J＝7.47Hz, 1H), 7.15 (d, J＝6.59Hz, 2H), 7.19-7.28 (m, 3H), 7.41 (s, 2H), 7.50-7.55 (m, 4H)。
（実施例１０１）
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(3-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，ビス-トリフルオロ酢酸塩
101A．C-(3-フルオロ-ピリジン-2-イル)-メチルアミン，ビス-塩酸塩：Burgeyら（J.Med.Chem., 2003, 46, 461-473）の手法に従って、3-フルオロピコリノニトリル（0.2g, 1.638mmol）および10％パラジウム炭（50mg, 0.470mmol）に、エタノール（20ml）と数滴の濃HClを加えた。反応を35psiの水素下で終夜撹拌した。Celite（登録商標）を通して反応混合物を濾過し、濃縮することにより、101Aを白色固体（0.37g）として得た。LCMS m/z 127.1 (M+H)+。
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(3-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，ビス-トリフルオロ酢酸塩
101A．C-(3-フルオロ-ピリジン-2-イル)-メチルアミン，ビス-塩酸塩：Burgeyら（J.Med.Chem., 2003, 46, 461-473）の手法に従って、3-フルオロピコリノニトリル（0.2g, 1.638mmol）および10％パラジウム炭（50mg, 0.470mmol）に、エタノール（20ml）と数滴の濃HClを加えた。反応を35psiの水素下で終夜撹拌した。Celite（登録商標）を通して反応混合物を濾過し、濃縮することにより、101Aを白色固体（0.37g）として得た。LCMS m/z 127.1 (M+H)+。
101B．実施例101を、実施例16について説明した尿素形成の手法に従って、101Aおよび52Bから製造した。LCMS m/z 523.3 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：3.23-3.30 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.45-4.63 (m, 2H), 5.13 (t, J＝7.58Hz, 1H), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.23-7.34 (m, 3H), 7.40-7.47 (m, 1H), 7.51-7.62 (m, 4H), 7.63-7.70 (m, 1H), 8.36 (d, J＝4.80Hz, 1H)。
（実施例１０２）
1-[4-クロロ-2-(3-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-ウレイドメチル)-フェニル]-ピペリジン-3-カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩
102A．1-(4-クロロ-2-シアノ-フェニル)-ピペリジン-3-カルボン酸エチルエステル：5-クロロ-2-フルオロベンゾニトリル（0.2g, 1.286mmol）、エチル=ピペリジン-3-カルボキシレート（0.300ml, 1.929mmol）、および炭酸カリウム（0.355g, 2.57mmol）をDMF（1mL）中で混合し、終夜撹拌した。反応混合物をEtOAc/水/ブラインで分配し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、エバポレートすることにより、102Aを透明な油状物（0.3g）として得た。LCMS m/z 293.2 (M+H)+。
1-[4-クロロ-2-(3-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-ウレイドメチル)-フェニル]-ピペリジン-3-カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩
102A．1-(4-クロロ-2-シアノ-フェニル)-ピペリジン-3-カルボン酸エチルエステル：5-クロロ-2-フルオロベンゾニトリル（0.2g, 1.286mmol）、エチル=ピペリジン-3-カルボキシレート（0.300ml, 1.929mmol）、および炭酸カリウム（0.355g, 2.57mmol）をDMF（1mL）中で混合し、終夜撹拌した。反応混合物をEtOAc/水/ブラインで分配し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、エバポレートすることにより、102Aを透明な油状物（0.3g）として得た。LCMS m/z 293.2 (M+H)+。
102B．1-(2-アミノメチル-4-クロロ-フェニル)-ピペリジン-3-カルボン酸エチルエステル：102A（0.37g, 1.327mmol）、2M NH3/MeOH（20mL）および1ピペットのラネーニッケルスラリーを、50psiの水素下で終夜撹拌した。Celite（登録商標）を通して反応混合物を濾過し、エバポレートし、EtOAcに再溶解し、乾燥（MgSO4）した。濾過およびエバポレーションにより、102Bを透明な油状物（0.278g）として得た。LCMS m/z 297.3 (M+H)+；280.2 (M+H-NH3)+。
102C．1-[4-クロロ-2-(3-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-ウレイドメチル)-フェニル]-ピペリジン-3-カルボン酸エチルエステル：102Cを、実施例16について説明した尿素形成の手法に従って、102Bおよび52Bから製造した。LCMS m/z 693.4 (M+H)+。
102D．実施例102：THF（1mL）、メタノール（1mL）、および水（2mL）中の102C（8.3mg, 60.012mmol）に、水酸化リチウム水和物（2.51mg, 0.060mmol）を加え、反応を終夜撹拌した。揮発物をエバポレートした後、実施例102をHPLC（MeOH, H2O, TFA）で精製した。LCMS m/z 665.4 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：1.22 (dd, J＝15.03, 7.71Hz, 1H), 1.70-2.01 (m, 4H), 2.88-3.14 (m, 4H), 3.29-3.40 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.07-4.40 (m, 2H), 4.96 (dd, J＝8.84, 6.32Hz, 1H), 6.94-7.17 (m, 5H), 7.34-7.49 (m, 7H)。
（実施例１０３）
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(2,5-ジクロロ-チオフェン-3-イルメチル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
103A．3-ブロモメチル-2,5-ジクロロ-チオフェン：ボラン-THF錯体（6.009mL, 6.01mmol）を2,5-ジクロロチオフェン-3-カルボン酸（296mg, 1.502mmol）のTHF（5mL）溶液に滴下した。得られた溶液をアルゴン下、室温で、終夜撹拌した。反応を希HCl（12mL）でクエンチし、室温で1時間撹拌した。反応を水で希釈し、EtOAc（20mL×2）で抽出し、NaOH溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、エバポレートすることによって、(2,5-ジクロロ-チオフェン-3-イル)-メタノールを得て、それをフラッシュクロマトグラフィーで精製した。LCMS m/z 183.2 (M+H)+。この中間体（215mg, 1.175mmol）のDCM（7mL）溶液にPBr3（0.144mL, 1.527mmol）をシリンジで加えた。反応混合物をアルゴン下、室温で、15分間撹拌してから、水（18mL）でクエンチし、室温で1時間撹拌した。水層をDCM（10ml×2）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、濃縮することにより、103A（250mg）を得た。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：4.47 (s, 2H), 7.02 (s, 1H)。
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(2,5-ジクロロ-チオフェン-3-イルメチル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
103A．3-ブロモメチル-2,5-ジクロロ-チオフェン：ボラン-THF錯体（6.009mL, 6.01mmol）を2,5-ジクロロチオフェン-3-カルボン酸（296mg, 1.502mmol）のTHF（5mL）溶液に滴下した。得られた溶液をアルゴン下、室温で、終夜撹拌した。反応を希HCl（12mL）でクエンチし、室温で1時間撹拌した。反応を水で希釈し、EtOAc（20mL×2）で抽出し、NaOH溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、エバポレートすることによって、(2,5-ジクロロ-チオフェン-3-イル)-メタノールを得て、それをフラッシュクロマトグラフィーで精製した。LCMS m/z 183.2 (M+H)+。この中間体（215mg, 1.175mmol）のDCM（7mL）溶液にPBr3（0.144mL, 1.527mmol）をシリンジで加えた。反応混合物をアルゴン下、室温で、15分間撹拌してから、水（18mL）でクエンチし、室温で1時間撹拌した。水層をDCM（10ml×2）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（Na2SO4）、濾過し、濃縮することにより、103A（250mg）を得た。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：4.47 (s, 2H), 7.02 (s, 1H)。
103B．C-(2,5-ジクロロ-チオフェン-3-イル)-メチルアミン：DMF（4mL）中の103A（250mg, 1.016mmol）にアジ化ナトリウム（661mg, 10.16mmol）を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、3-アジドメチル-2,5-ジクロロ-チオフェン（135mg）を得た。この中間体（135mg, 0.519mmol）のメタノール（5mL）溶液に、10％パラジウム炭を加えた。反応混合物を水素風船下、室温で、1時間撹拌した。混合物を濾過し、触媒をMeOHで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、得られた残渣を0.25N HCl（2mL）に溶解し、EtOAc（10mL）で洗浄した。水層を1N NaOHで塩基性にし、EtOAc（10mL×5）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、103B（41mg）を得た。LCMS m/z 182.1 (M+H)+。
103C．実施例103を、実施例16について説明した尿素形成の手法に従って、103Bおよび52Bから製造した。LCMS m/z 578.2 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：3.21 (d, J＝7.47Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.08-4.15 (m, 2H), 5.11 (t, J＝7.69Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.16 (d, J＝6.59Hz, 2H), 7.25-7.31 (m, 3H), 7.50-7.58 (m, 4H)。
（実施例１０４および１０５）
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-フェノキシ-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩および1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(2-フェノキシ-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩
104A．5-クロロ-2-フェノキシ-ベンゾニトリル：DMF（2mL）中の5-クロロ-2-フルオロベンゾニトリル（0.318g, 2.044mmol）、フェノール（0.192g, 2.044mmol）、および炭酸カリウム（1.515g, 10.96mmol）の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応を水でクエンチし、EtOAc（50mL×2）で抽出し、乾燥し（MgSO4）、エバポレートすることにより、104Aを得た。LCMS m/z 230.2 (M+H)+。
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-フェノキシ-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩および1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(2-フェノキシ-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩
104A．5-クロロ-2-フェノキシ-ベンゾニトリル：DMF（2mL）中の5-クロロ-2-フルオロベンゾニトリル（0.318g, 2.044mmol）、フェノール（0.192g, 2.044mmol）、および炭酸カリウム（1.515g, 10.96mmol）の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応を水でクエンチし、EtOAc（50mL×2）で抽出し、乾燥し（MgSO4）、エバポレートすることにより、104Aを得た。LCMS m/z 230.2 (M+H)+。
104Bおよび105C．5-クロロ-2-フェノキシ-ベンジルアミンおよび2-フェノキシ-ベンジルアミン：LAH（76mg, 1.99mmol）を104A（457mg, 1.99mmol）のTHF（5mL）溶液に加え、反応を室温で終夜撹拌した。反応をメタノール（5mL）および水酸化ナトリウム溶液（20mL）でクエンチした後、その混合物をEtOAc（50mL×2）で抽出し、乾燥し（MgSO4）、濃縮することにより、104B［LCMS m/z 234.1 (M+H)+］と104C［LCMS m/z 200.2 (M+H)+］の混合物を得た。
104Dおよび104E．実施例104および105：標題の化合物を、実施例16について説明した手法に従って、上記104B/104Cの混合物と1Eから製造した。化合物を分取HPLCで分離し、精製した。実施例104：LCMS m/z 612.2 (M+H)+。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.98 (d, J＝9.2Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.53 (dd, J＝1.4および8.7Hz, 1H), 7.49-7.12 (m, 10H), 6.97 (dd, J＝1.0および8.7z, 2H), 6.80 (d, J＝8.7Hz, 1H), 5.12 (t, 1H), 4.37 (q(AB), 2H), 3.25 (m, 2H)。実施例105：LCMS m/z 578.2 (M+H)+。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.98 (d, J＝8.6Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.53(dd, J＝1.4および8.7Hz, 1H), 7.31-7.05(m,H), 6.94(dd, J＝1.0および8.7Hz, 1H), 5.12(t, 1H), 4.39(q(AB), 2H), 3.21(m, 2H)。
（実施例１０６）
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-メチルスルファニルメチル-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例106を、実施例16について説明した手法に従って、5-クロロ-2-メチルスルファニルメチル-ベンジルアミンおよび1Eから製造した。LCMS m/z 580.3 (M+H)+。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.87 (dd, J＝0.7および8.6Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.43 (dd, J＝1.4および8.7Hz, 1H), 7.24-6.95(m, 8H), 5.01 (t, 1H), 4.78 (q,AB), 2H), 3.61 (s, 2H), 3.21 (m, 2H), 1.89 (s, 3H)。
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-メチルスルファニルメチル-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩
実施例106を、実施例16について説明した手法に従って、5-クロロ-2-メチルスルファニルメチル-ベンジルアミンおよび1Eから製造した。LCMS m/z 580.3 (M+H)+。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.87 (dd, J＝0.7および8.6Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.43 (dd, J＝1.4および8.7Hz, 1H), 7.24-6.95(m, 8H), 5.01 (t, 1H), 4.78 (q,AB), 2H), 3.61 (s, 2H), 3.21 (m, 2H), 1.89 (s, 3H)。
（実施例１０７）
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-ベンジル]-尿素，トリフルオロ酢酸塩
107A．5-クロロ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-ベンゾニトリル：DMF（5mL）中の5-クロロ-2-フルオロベンゾニトリル（0.29g, 1.86mmol）、(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノール（0.19g, 1.86mmol）および炭酸カリウム（0.81g, 5.86mmol）の混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物にNaH（100mg）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応を水でクエンチし、EtOAcで抽出（2回）し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、エバポレートした。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、107A（0.35g, 75％）を得た。LCMS m/z 238.2 (M+H)+。
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-ベンジル]-尿素，トリフルオロ酢酸塩
107A．5-クロロ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-ベンゾニトリル：DMF（5mL）中の5-クロロ-2-フルオロベンゾニトリル（0.29g, 1.86mmol）、(テトラヒドロフラン-2-イル)メタノール（0.19g, 1.86mmol）および炭酸カリウム（0.81g, 5.86mmol）の混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物にNaH（100mg）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応を水でクエンチし、EtOAcで抽出（2回）し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、エバポレートした。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、107A（0.35g, 75％）を得た。LCMS m/z 238.2 (M+H)+。
107B．5-クロロ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-ベンジルアミン：少量のラネーニッケルを、MeOH/アンモニア（30mL）溶液中の107A（0.35g, 1.47mmol）に加え、反応を60psiの水素下で終夜撹拌した。Celite（登録商標）を通して反応を濾過し、濃縮することにより、107Bを得た。LCMS m/z 242.2 (M+H)+。
107C．実施例107を、実施例16について説明した手法に従って、107Bおよび1Eから製造した。LCMS m/z 620.3 (M+H)+。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：7.85 (d, J＝8.3Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (dd, J＝1.4および8.4Hz, 1H), 7.16-7.03 (m, 7H), 6.82 (d, J＝8.4Hz, 1H), 5.00 (t, 1H), 4,18 (s, 3H), 3.95-70 (m, 4H), 3.15 (m, 2H), 2.05-1.69 (m, 4H)。
（実施例１０８）
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-チオフェン-2-イルメチル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
108A．C-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-メチルアミン，トリフルオロ酢酸塩：5-クロロチオフェン-2-カルバルデヒド（1.0g, 6.82mmol）のジクロロエタン（10mL）溶液に、酢酸アンモニウム（1.052g, 13.64mmol）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1.590g, 7.50mmol）を加えた。反応混合物を窒素下、室温で、2日間撹拌した。反応をMeOHおよび水でクエンチしてから、エバポレートした。生成物を分取HPLCで精製することにより、108A（142mg, 7.96％）を得た。LCMS m/z 148.04 (M+H)+。
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-チオフェン-2-イルメチル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
108A．C-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-メチルアミン，トリフルオロ酢酸塩：5-クロロチオフェン-2-カルバルデヒド（1.0g, 6.82mmol）のジクロロエタン（10mL）溶液に、酢酸アンモニウム（1.052g, 13.64mmol）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1.590g, 7.50mmol）を加えた。反応混合物を窒素下、室温で、2日間撹拌した。反応をMeOHおよび水でクエンチしてから、エバポレートした。生成物を分取HPLCで精製することにより、108A（142mg, 7.96％）を得た。LCMS m/z 148.04 (M+H)+。
108B．実施例108を、実施例16について説明した手法に従って、108Aおよび52Bから製造した。LCMS m/z 544.2 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：3.17 (d, J＝7.47Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.27-4.34 (m, 2H), 5.06 (t, J＝7.69Hz, 1H), 6.69 (d, J＝3.52Hz, 1H), 6.75 (d, J＝3.95Hz, 1H), 7.14 (d, J＝6.59Hz, 2H), 7.23 (ddd, J＝14.39, 7.14, 7.03Hz, 3H), 7.53 (s, 4H)。
（実施例１０９）
[2-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルカルバモイル}-1-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
65G（50mg, 0.131mmol）のDMF（1.5mL）溶液に、3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3-クロロフェニル)プロパン酸（50mg, 0.167mmol）、PyBOP（100mg, 0.192mmol）およびDIEA（0.1ml, 0.573mmol）を加え、反応混合物を窒素下、室温で、終夜撹拌した。粗生成物をメタノールで希釈し、分取HPLCで精製することにより、109（24mg, 23.54％）を得た。LCMS m/z 662.36 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD，二つのジアステレオマー) δ：1.35 (d, J＝9.67Hz, 9H), 2.47-2.73 (m, 2H), 3.02-3.25 (m, 2H), 4.81-5.04 (m, 1H), 5.15 (t, J＝7.91Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 7.02-7.34 (m, 8H), 7.41 (dd, J＝8.79, 2.20Hz, 1H), 7.85 (ddd, J＝8.68, 2.09, 1.98Hz, 1H), 8.15-8.31 (m, 1H)。
[2-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルカルバモイル}-1-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
65G（50mg, 0.131mmol）のDMF（1.5mL）溶液に、3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3-クロロフェニル)プロパン酸（50mg, 0.167mmol）、PyBOP（100mg, 0.192mmol）およびDIEA（0.1ml, 0.573mmol）を加え、反応混合物を窒素下、室温で、終夜撹拌した。粗生成物をメタノールで希釈し、分取HPLCで精製することにより、109（24mg, 23.54％）を得た。LCMS m/z 662.36 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD，二つのジアステレオマー) δ：1.35 (d, J＝9.67Hz, 9H), 2.47-2.73 (m, 2H), 3.02-3.25 (m, 2H), 4.81-5.04 (m, 1H), 5.15 (t, J＝7.91Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 7.02-7.34 (m, 8H), 7.41 (dd, J＝8.79, 2.20Hz, 1H), 7.85 (ddd, J＝8.68, 2.09, 1.98Hz, 1H), 8.15-8.31 (m, 1H)。
（実施例１１０）
N-{(S)-1-[5-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオンアミド，トリフルオロ酢酸塩
110A．6-[2-((S)-1-アミノ-2-フェニル-エチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル]-1H-インダゾール-3-イルアミン，ビストリフルオロ酢酸塩：n-ブタノール（35mL）の1D（3.0g, 6.8mol）およびヒドラジン一水和物（3.5mL, 72.2mmol）の混合物を、120℃の油浴中で3時間還流した後、室温まで冷却し、終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、エバポレートすることにより、オフホワイトの固体を得た。LCMS m/z 453 (M+H)+。その固体をTFA（5mL）とジクロロメタン（7mL）の混合液に再溶解し、室温で1.5時間撹拌した。反応をエバポレートすることによって得た橙色油状物を、ジエチルエーテルで2回、次にヘキサンで2回トリチュレートした。得られた明黄色-橙色固体を濾過によって集め、ヘキサン類で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、脱保護されたアミンをそのビスTFA塩（4g, 2ステップで99％）として得た。LCMS m/z 353 (M+H)+。
N-{(S)-1-[5-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオンアミド，トリフルオロ酢酸塩
110A．6-[2-((S)-1-アミノ-2-フェニル-エチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル]-1H-インダゾール-3-イルアミン，ビストリフルオロ酢酸塩：n-ブタノール（35mL）の1D（3.0g, 6.8mol）およびヒドラジン一水和物（3.5mL, 72.2mmol）の混合物を、120℃の油浴中で3時間還流した後、室温まで冷却し、終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、エバポレートすることにより、オフホワイトの固体を得た。LCMS m/z 453 (M+H)+。その固体をTFA（5mL）とジクロロメタン（7mL）の混合液に再溶解し、室温で1.5時間撹拌した。反応をエバポレートすることによって得た橙色油状物を、ジエチルエーテルで2回、次にヘキサンで2回トリチュレートした。得られた明黄色-橙色固体を濾過によって集め、ヘキサン類で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、脱保護されたアミンをそのビスTFA塩（4g, 2ステップで99％）として得た。LCMS m/z 353 (M+H)+。
110B．62Cについて説明した手法に従って63Aを110Aの遊離塩基とカップリングすることにより、実施例110を製造した。LCMS m/z 587.2 (M+H)+。1HNMR (400MHz, メタノール-D4) δ：9.44 (s, 1H), 7.95 (d, J＝8.8Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.43 (dd, J＝8.8, 2.2Hz, 1H), 7.38 (d, J＝7.4Hz, 1H), 7.24-7.11 (m, 5H), 5.12 (t, J＝7.7Hz, 1H), 3.19 (dd, J＝13.2, 7.9Hz, 1H), 3.09 (dd, J＝13.6, 7.9Hz, 1H), 2.67 (t, J＝7.3Hz, 2H), 2.45 (t, J＝7.3Hz, 2H)。
（実施例１１２）
3-アミノ-N-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(3-クロロ-フェニル)-プロピオンアミド，ビス-トリフルオロ酢酸塩
実施例109をCH2Cl2中、TFAで処理し、次に分取HPLCで精製することにより、実施例112を製造した。LCMS m/z 562.27 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：2.83-2.93 (m, 2H), 3.04-3.14 (m, 1H), 3.16-3.24 (m, 1H), 4.60-4.68 (m, 1H), 5.17 (td, J＝7.69, 3.52Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 7.09-7.13 (m, 1H), 7.15-7.25 (m, 4H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.36-7.43 (m, 3H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.84 (dd, J＝8.79, 1.76Hz, 1H), 8.20 (d, J＝2.20Hz, 1H)。
3-アミノ-N-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(3-クロロ-フェニル)-プロピオンアミド，ビス-トリフルオロ酢酸塩
実施例109をCH2Cl2中、TFAで処理し、次に分取HPLCで精製することにより、実施例112を製造した。LCMS m/z 562.27 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：2.83-2.93 (m, 2H), 3.04-3.14 (m, 1H), 3.16-3.24 (m, 1H), 4.60-4.68 (m, 1H), 5.17 (td, J＝7.69, 3.52Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 7.09-7.13 (m, 1H), 7.15-7.25 (m, 4H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.36-7.43 (m, 3H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.84 (dd, J＝8.79, 1.76Hz, 1H), 8.20 (d, J＝2.20Hz, 1H)。
（実施例１１３）
N-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオンアミド，トリフルオロ酢酸塩
実施例113を、実施例109について説明した手法に従って、63Aおよび65Gから製造した。LCMS m/z 615.33 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：2.47 (t, J＝7.47Hz, 2H), 2.67 (t, J＝6.81Hz, 2H), 3.13-3.17 (m, 2H), 5.14 (t, J＝7.69Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 7.11-7.14 (m, 2H), 7.18-7.26 (m, 3H), 7.36-7.45 (m, 3H), 7.50 (d, J＝2.20Hz, 1H), 7.85 (dd, J＝8.79, 1.76Hz, 1H), 8.21 (d, J＝2.20Hz, 1H), 9.45 (s, 1H)。
N-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオンアミド，トリフルオロ酢酸塩
実施例113を、実施例109について説明した手法に従って、63Aおよび65Gから製造した。LCMS m/z 615.33 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：2.47 (t, J＝7.47Hz, 2H), 2.67 (t, J＝6.81Hz, 2H), 3.13-3.17 (m, 2H), 5.14 (t, J＝7.69Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 7.11-7.14 (m, 2H), 7.18-7.26 (m, 3H), 7.36-7.45 (m, 3H), 7.50 (d, J＝2.20Hz, 1H), 7.85 (dd, J＝8.79, 1.76Hz, 1H), 8.21 (d, J＝2.20Hz, 1H), 9.45 (s, 1H)。
（実施例１１４）
{4-[5-クロロ-2-((S)-1-{3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-5-イル)-ベンジル]-ウレイド}-2-フェニル-エチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
114A．5-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-1-トリチル-1H-テトラゾール：DMF（20mL）中の4-クロロ-2-メチル-ベンゾニトリル（4g, 26.4mmol）に、アジ化ナトリウム（5.15g, 79mmol）および塩化アンモニウム（4.23g, 79mmol）を加え、反応を85℃で終夜加熱した。反応を室温まで冷却し、アジ化ナトリウム（3.4g）およびNH4Cl（2.8g）を追加した。反応を110℃で24時間加熱してから、Et2O/1N NaOH/水で分配し、Et2Oで抽出した。水層を酸性化し、5-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-1H-テトラゾールを濾過により、白色沈殿物（3.45g）として集めた。LCMS m/z 195.2 (M+H)+。この中間体（3.45g）にDMF（20mL）、塩化トリチル（5.45g, 19.55mmol）、およびTEA（3.68mL, 26.4mmol）を加え、反応を終夜撹拌した。反応をEtOAc/水/ブラインで分配し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濃縮することにより、114A（8g）を得た。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ：2.49 (s, 3H), 7.10-7.19 (m, 5H), 7.22-7.29 (m, 3H), 7.27-7.40 (m, 9H), 8.03 (d, J＝8.84Hz, 1H)。
{4-[5-クロロ-2-((S)-1-{3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-5-イル)-ベンジル]-ウレイド}-2-フェニル-エチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
114A．5-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-1-トリチル-1H-テトラゾール：DMF（20mL）中の4-クロロ-2-メチル-ベンゾニトリル（4g, 26.4mmol）に、アジ化ナトリウム（5.15g, 79mmol）および塩化アンモニウム（4.23g, 79mmol）を加え、反応を85℃で終夜加熱した。反応を室温まで冷却し、アジ化ナトリウム（3.4g）およびNH4Cl（2.8g）を追加した。反応を110℃で24時間加熱してから、Et2O/1N NaOH/水で分配し、Et2Oで抽出した。水層を酸性化し、5-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-1H-テトラゾールを濾過により、白色沈殿物（3.45g）として集めた。LCMS m/z 195.2 (M+H)+。この中間体（3.45g）にDMF（20mL）、塩化トリチル（5.45g, 19.55mmol）、およびTEA（3.68mL, 26.4mmol）を加え、反応を終夜撹拌した。反応をEtOAc/水/ブラインで分配し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濃縮することにより、114A（8g）を得た。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ：2.49 (s, 3H), 7.10-7.19 (m, 5H), 7.22-7.29 (m, 3H), 7.27-7.40 (m, 9H), 8.03 (d, J＝8.84Hz, 1H)。
114B．5-(2-アジドメチル-4-クロロ-フェニル)-1-トリチル-1H-テトラゾール：クロロホルム（20mL）中の114A（4g, 9.15mmol）に、NBS（1.711g, 9.61mmol）およびベンゾイルペルオキシド（30mg, 0.124mmol）を加え、反応を終夜、加熱還流した。NBSおよびペルオキシドを追加し、反応をさらに2時間加熱した。反応を室温まで冷却し、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、5-(2-ブロモメチル-4-クロロ-フェニル)-1-トリチル-1H-テトラゾール（3.5g, 74.1％）を得た。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ：4.78 (s, 2H), 7.04-7.14 (m, 5H), 7.24-7.35 (m, 11H), 7.40 (d, J＝2.02Hz, 1H), 8.06 (d, J＝8.34Hz, 1H)。DMF（8mL）中のこの中間体（1.57g, 3.04mmol）およびアジ化ナトリウム（0.198g, 3.04mmol）を2日間撹拌した。反応をEtOAc/水/ブラインで分配し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、114Bを得た。LCMS m/z 195.2 (M+H-N3)+；152.1 (M+H-N6)+。
114C．5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-5-イル)-ベンジルアミン：2M NH3/MeOH（5mL）中の114B（0.153g, 0.649mmol）に、少量のラネーニッケルスラリーを加え、反応を25psi H2下で3時間撹拌した後、50psi H2下で1時間撹拌した。反応を濾過し、濃縮することにより、114Cを得た。LCMS m/z 210.2 (M+H)+；193.2 (M+H-NH3)+。
114D．実施例114を、実施例16について説明した尿素形成の手法に従って、114Cおよび52Bから製造した。LCMS m/z 606.5 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：3.08 (d, J＝7.58Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.39 (d, J＝3.28Hz, 2H), 4.95 (t, J＝7.58Hz, 1H), 6.99-7.05 (m, 2H), 7.05-7.16 (m, 3H), 7.37 (dd, J＝8.34, 2.02Hz, 1H), 7.43 (s, 4H), 7.46 (d, J＝2.27Hz, 1H), 7.66 (d, J＝8.34Hz, 1H)。
（実施例１１５）
(4-{5-クロロ-2-[(S)-2-フェニル-1-(3-チオフェン-3-イル-プロピオニルアミノ)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
3-チオフェン-3-イル-プロピオン酸を、(E)-3-チオフェン-3-イル-アクリル酸から、文献の手法（Boniniら, Eur. J. Org. Chem., 2004, 21, 4442-4451）に従って製造した。この中間体を、62Cについて説明した手法に従って、52Bにカップリングすることにより、実施例115を得た。LCMS m/z 509.3 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) d 2.48 (t, J＝7.47Hz, 2H), 2.84 (t, J＝7.47Hz, 2H), 3.05-3.11 (m, 1H), 3.17-3.23 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 5.18 (m, 1H), 6.87 (d, J＝5.27Hz, 1H), 6.92 (d, J＝2.64Hz, 1H), 7.13-7.16 (m, 2H), 7.19 (d, J＝7.03Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 3H), 7.51 (q, J＝8.79Hz, 4H)。
(4-{5-クロロ-2-[(S)-2-フェニル-1-(3-チオフェン-3-イル-プロピオニルアミノ)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
3-チオフェン-3-イル-プロピオン酸を、(E)-3-チオフェン-3-イル-アクリル酸から、文献の手法（Boniniら, Eur. J. Org. Chem., 2004, 21, 4442-4451）に従って製造した。この中間体を、62Cについて説明した手法に従って、52Bにカップリングすることにより、実施例115を得た。LCMS m/z 509.3 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) d 2.48 (t, J＝7.47Hz, 2H), 2.84 (t, J＝7.47Hz, 2H), 3.05-3.11 (m, 1H), 3.17-3.23 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 5.18 (m, 1H), 6.87 (d, J＝5.27Hz, 1H), 6.92 (d, J＝2.64Hz, 1H), 7.13-7.16 (m, 2H), 7.19 (d, J＝7.03Hz, 1H), 7.21-7.26 (m, 3H), 7.51 (q, J＝8.79Hz, 4H)。
（実施例１１６）
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-シクロプロピル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
116A．{4-[2-((S)-1-アミノ-2-シクロプロピル-エチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸メチルエステル，ビス-トリフルオロ酢酸塩：116Aを、市販の(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-シクロプロピル-プロピオン酸から、84D、84E、84F、および84Iについて説明した手法に従って製造した。1H-NMR (CD3OD，400MHz)：7.63 (d, 2H, J＝8), 7.52 (d, 2H, J＝8), 4.07 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.30 (m, 4H), 1.74 (m, 2H), 0.67 (m, 1H), 0.43 (m, 2H), 0.08 (m, 2H)。
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-シクロプロピル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
116A．{4-[2-((S)-1-アミノ-2-シクロプロピル-エチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸メチルエステル，ビス-トリフルオロ酢酸塩：116Aを、市販の(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-シクロプロピル-プロピオン酸から、84D、84E、84F、および84Iについて説明した手法に従って製造した。1H-NMR (CD3OD，400MHz)：7.63 (d, 2H, J＝8), 7.52 (d, 2H, J＝8), 4.07 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.30 (m, 4H), 1.74 (m, 2H), 0.67 (m, 1H), 0.43 (m, 2H), 0.08 (m, 2H)。
116B．62Cについて説明した手法に従って63Aを116Aとカップリングすることにより、実施例116を製造した。LCMS m/z 569 (M+H)+。1H-NMR (CD3OD，400MHz)：9.47 (s, 1H), 7.60 (d, 2H, J＝8), 7.55 (m, 1H), 7.54 (d, 2H, J＝8), 7.40 (m, 2H), 4.96 (t, 1H, J＝7), 3.75 (s, 3H), 3.30 (m, 3H), 2.76 (t, 2H, J＝7), 2.50 (t, 2H, J＝7), 1.71 (m, 2H), 0.59 (m, 1H), 0.43 (m, 2H), 0.10 (m, 1H), 0.0 (m, 1H)。
（実施例１１７）
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-メチル-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
117A．1-(2-ブロモ-4-メチル-フェニル)-1H-テトラゾール：2-ブロモ-4-メチルアニリン（7.50g, 40.3mmol）のAcOH（20mL）溶液に、オルトギ酸トリメチル（4.71g, 44.3mmol）およびアジ化ナトリウム（3.93g, 60.5mmol）を、0℃で加えた。反応混合物を窒素下で、0℃から室温まで温めながら、終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、H2O（2回）、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（7.90g, 収率82％）。LCMS m/z 241.11 (M+H)+。
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-メチル-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
117A．1-(2-ブロモ-4-メチル-フェニル)-1H-テトラゾール：2-ブロモ-4-メチルアニリン（7.50g, 40.3mmol）のAcOH（20mL）溶液に、オルトギ酸トリメチル（4.71g, 44.3mmol）およびアジ化ナトリウム（3.93g, 60.5mmol）を、0℃で加えた。反応混合物を窒素下で、0℃から室温まで温めながら、終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、H2O（2回）、飽和NaHCO3および飽和NaClで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した（7.90g, 収率82％）。LCMS m/z 241.11 (M+H)+。
117B．3-(5-メチル-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオン酸：DMF（22mL）中の117A（956mg, 4.00mmol）、3,3-ジエトキシプロパ-1-エン（1562mg, 12.00mmol）、およびBu4NCl（1110mg, 4.00mmol）の混合物に、Bu3N（1480mg, 8.00mmol）を加えた。この混合物に、N2下で、Pd(OAc)2（26.9mg, 0.12mmol）を加えた。得られた混合物を90℃で1.5時間撹拌してから、室温まで冷却し、2N HCl（10mL）でクエンチした。得られた混合物を20分間撹拌してから、エバポレートした。その混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、3-(5-メチル-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル（695mg, 66.8％）を得た。LCMS m/z 261.2 (M+H)+。この中間体（690mg, 2.65mmol）のTHF（10mL）溶液に、2N LiOH (10mL）を加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌してから、0℃で2N HClを使ってpH3〜4に酸性化した。その混合物を濃縮し、EtOAc（20mL×5）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、分取HPLCで精製することにより、117B（567mg, 92％）を得た。LCMS m/z 233.2 (M+H)+。
117C．62Cについて説明した手法に従って117Bを52Bとカップリングすることにより、実施例117を製造した。LCMS m/z 585.3 (M+H)+。
（実施例１１８）
N-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-メチル-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオンアミド，トリフルオロ酢酸塩
実施例118を、117Bおよび65Gから、109について説明した手法に従って製造した。LCMS m/z 595.4 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：2.34 (s, 3H), 2.43 (td, J＝7.47, 3.08Hz, 2H), 2.56-2.66 (m, 2H), 3.08 (dd, J＝13.62, 7.91Hz, 1H), 3.19 (dd, J＝13.62, 7.47Hz, 1H), 5.15 (t, J＝7.69Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 7.12 (d, J＝6.59Hz, 2H), 7.16-7.25 (m, 6H), 7.38 (d, J＝8.79Hz, 1H), 7.83 (dd, J＝8.57, 1.98Hz, 1H), 8.19 (d, J＝1.76Hz, 1H), 9.40 (s, 1H)。
N-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-メチル-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオンアミド，トリフルオロ酢酸塩
実施例118を、117Bおよび65Gから、109について説明した手法に従って製造した。LCMS m/z 595.4 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：2.34 (s, 3H), 2.43 (td, J＝7.47, 3.08Hz, 2H), 2.56-2.66 (m, 2H), 3.08 (dd, J＝13.62, 7.91Hz, 1H), 3.19 (dd, J＝13.62, 7.47Hz, 1H), 5.15 (t, J＝7.69Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 7.12 (d, J＝6.59Hz, 2H), 7.16-7.25 (m, 6H), 7.38 (d, J＝8.79Hz, 1H), 7.83 (dd, J＝8.57, 1.98Hz, 1H), 8.19 (d, J＝1.76Hz, 1H), 9.40 (s, 1H)。
（実施例１１９）
1-(3-クロロ-2,6-ジフルオロ-ベンジル)-3-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-尿素，トリフルオロ酢酸塩
119A．6-[5-クロロ-2-((S)-1-イソシアナト-2-フェニル-エチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-4-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン：65G（3.81g, 10mmol）のDMF溶液に、ピリジン（2.426mL, 30.0mmol）および4-ニトロフェニル=クロロホルメート（2.419g, 12.00mmol）を、0℃で加えた。反応混合物を窒素下、0℃から室温まで、4日間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、119A（0.52g, 12.78％）を得た。LCMS m/z 409.22 (M+H)+。
1-(3-クロロ-2,6-ジフルオロ-ベンジル)-3-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-尿素，トリフルオロ酢酸塩
119A．6-[5-クロロ-2-((S)-1-イソシアナト-2-フェニル-エチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-4-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン：65G（3.81g, 10mmol）のDMF溶液に、ピリジン（2.426mL, 30.0mmol）および4-ニトロフェニル=クロロホルメート（2.419g, 12.00mmol）を、0℃で加えた。反応混合物を窒素下、0℃から室温まで、4日間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、119A（0.52g, 12.78％）を得た。LCMS m/z 409.22 (M+H)+。
119B．実施例119：(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)メタンアミン（50mg, 0.282mmol）のDMF（1mL）溶液に、119A（30mg, 0.074mmol）およびピリジン（0.1mL, 1.236mmol）を加えた。反応混合物を窒素下で2時間撹拌した。粗生成物を分取HPLCで精製することにより、実施例119を得た。LCMS m/z 584.27 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：3.18 (d, J＝7.47Hz, 2H), 4.34-4.45 (m, J＝14.94Hz, 2H), 5.06 (t, J＝7.69Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.96 (td, J＝9.01, 1.76Hz, 1H), 7.10-7.14 (m, 2H), 7.16-7.27 (m, 3H), 7.36-7.43 (m, J＝8.46, 8.46, 5.93Hz, 2H), 7.80 (dd, J＝8.79, 2.20Hz, 1H), 8.19 (d, J＝1.76Hz, 1H)。19F NMR (376MHz, CD3OD) δ：-117.64 (s, 1F) -117.07 (s, 1F) -77.42 (s, 7F)。
（実施例１２０および１２１）
3-(3-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-ウレイド)-3-(3-クロロ-フェニル)-プロピオン酸
標題の化合物を、3-アミノ-3-(3-クロロフェニル)プロパン酸および119Aから、119Bについて説明した手法に従って製造した。二つのジアステレオマーを分取HPLCによって分離した。
3-(3-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-ウレイド)-3-(3-クロロ-フェニル)-プロピオン酸
標題の化合物を、3-アミノ-3-(3-クロロフェニル)プロパン酸および119Aから、119Bについて説明した手法に従って製造した。二つのジアステレオマーを分取HPLCによって分離した。
実施例120：ジアステレオマーA（RT＝1.85分, カラム：Phenomenex Luna C18, 30×4.6mm, 5μ, 流速：5mL/分, MeOH/水＋0.1％TFA 2分間で0％→100％の勾配）。LCMS m/z 606.32 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：2.74 (ddd, J＝19.55, 15.82, 6.81Hz, 2H), 3.18 (d, J＝7.47Hz, 2H), 5.03 (t, J＝7.47Hz, 1H), 5.10 (t, J＝6.81Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 7.13 (d, J＝7.03Hz, 2H), 7.17-7.22 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 4H), 7.32 (s, 1H), 7.36 (d, J＝8.79Hz, 1H), 7.78 (dd, J＝8.79, 1.76Hz, 1H), 8.17 (d, J＝1.76Hz, 1H)。
実施例121：ジアステレオマーB（RT＝1.91分, カラム：Phenomenex Luna C18, 30×4.6mm, 5μ, 流速：5mL/分, MeOH/水＋0.1％TFA 2分間で0％→100％の勾配）。LCMS m/z 606.31 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：2.74 (d, J＝7.03Hz, 2H), 3.12-3.23 (m, J＝13.84, 13.84, 7.03Hz, 2H), 5.05 (t, J＝7.69Hz, 1H), 5.09 (t, J＝7.03Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.16-7.21 (m, 2H), 7.21-7.29 (m, 4H), 7.30 (s, 1H), 7.40 (d, J＝8.79Hz, 1H), 7.85 (dd, J＝8.57, 1.98Hz, 1H), 8.22 (d, J＝2.20Hz, 1H)。
（実施例１２２）
{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-カルバミン酸3-クロロ-2,6-ジフルオロ-ベンジルエステル，トリフルオロ酢酸塩
122A．炭酸3-クロロ-2,6-ジフルオロ-ベンジルエステル4-ニトロ-フェニルエステル：(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)メタノール（1.50g, 8.40mmol）のCH2Cl2（25mL）溶液に、ピリジン（0.747mL, 9.24mmol）および4-ニトロフェニル=クロロホルメート（1.693g, 8.40mmol）を、0℃で加えた。反応混合物を窒素下、0℃から室温まで、終夜撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、冷1％NaOH、1M HCl、およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、エバポレートすることにより、122A（2.82g, 98％）を得た。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ：5.40 (s, 2H), 6.94 (t, J＝8.79Hz, 1H), 7.39 (d, J＝8.79Hz, 2H), 7.41-7.52 (m, 1H), 8.26 (d, J＝9.23Hz, 2H)。19F NMR (376MHz, CDCl3) δ：-114.60 (s, 1F) -113.32 (s, 1F)。
{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-カルバミン酸3-クロロ-2,6-ジフルオロ-ベンジルエステル，トリフルオロ酢酸塩
122A．炭酸3-クロロ-2,6-ジフルオロ-ベンジルエステル4-ニトロ-フェニルエステル：(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)メタノール（1.50g, 8.40mmol）のCH2Cl2（25mL）溶液に、ピリジン（0.747mL, 9.24mmol）および4-ニトロフェニル=クロロホルメート（1.693g, 8.40mmol）を、0℃で加えた。反応混合物を窒素下、0℃から室温まで、終夜撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、冷1％NaOH、1M HCl、およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、エバポレートすることにより、122A（2.82g, 98％）を得た。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ：5.40 (s, 2H), 6.94 (t, J＝8.79Hz, 1H), 7.39 (d, J＝8.79Hz, 2H), 7.41-7.52 (m, 1H), 8.26 (d, J＝9.23Hz, 2H)。19F NMR (376MHz, CDCl3) δ：-114.60 (s, 1F) -113.32 (s, 1F)。
122B．実施例122：65G（75mg, 0.197mmol）のDMF（3mL）溶液に、ピリジン（0.159mL, 1.969mmol）および122A（67.7mg, 0.197mmol）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、50℃で5時間撹拌してから、室温まで冷却した。粗生成物を分取HPLCで精製することにより、実施例122（58.6mg, 42.5％）を得た。LCMS m/z 585.3 (M+H)+。1HNMR (500MHz, CD3OD) δ：3.08-3.28 (m, 2H), 4.97 (t, J＝7.70Hz, 1H), 5.05-5.31 (m, 2H), 5.95 (s, 1H) 7.02 (t, J＝9.07Hz, 1H), 7.07-7.29 (m, 5H), 7.41 (d, J＝8.80Hz, 1H), 7.48-7.57 (m, 1H), 7.85 (d, J＝7.70Hz, 1H), 8.22 (s, 1H)。19F NMR (471MHz, CD3OD) δ：-116.84 (s, 1F) -116.11 (s, 1F) -77.43 (s, 3F)。
（実施例１２３）
2,2-ジメチル-プロピオン酸6-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(3-クロロ-2-フルオロ-ベンジル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-4-イルエステル，トリフルオロ酢酸塩
実施例65（20.4mg, 0.030mmol）のCH2Cl2（2mL）溶液に、ピリジン（0.024mL, 0.300mmol）および塩化ピバロイル（5.42mg, 0.045mmol）を、0℃で加えた。反応混合物を窒素下、0℃で1時間撹拌してから、エバポレートした。得られた残渣をMeOH/水（1：1）に溶解し、室温で10分間静置した。粗生成物を分取HPLCで精製することにより、実施例123（17.5mg, 76％）を得た。LCMS m/z 650.3 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：1.46 (s, 9H), 3.15-3.22 (m, 2H), 4.29-4.39 (m, 2H), 5.06 (t, J＝7.47Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.06 (t, J＝7.69Hz, 1H), 7.11-7.18 (m, 3H), 7.19-7.27 (m, 3H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.45 (d, J＝8.79Hz, 1H), 7.72 (dd, J＝8.57, 1.98Hz, 1H), 8.01 (d, J＝1.76Hz, 1H)。
2,2-ジメチル-プロピオン酸6-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(3-クロロ-2-フルオロ-ベンジル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-4-イルエステル，トリフルオロ酢酸塩
実施例65（20.4mg, 0.030mmol）のCH2Cl2（2mL）溶液に、ピリジン（0.024mL, 0.300mmol）および塩化ピバロイル（5.42mg, 0.045mmol）を、0℃で加えた。反応混合物を窒素下、0℃で1時間撹拌してから、エバポレートした。得られた残渣をMeOH/水（1：1）に溶解し、室温で10分間静置した。粗生成物を分取HPLCで精製することにより、実施例123（17.5mg, 76％）を得た。LCMS m/z 650.3 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：1.46 (s, 9H), 3.15-3.22 (m, 2H), 4.29-4.39 (m, 2H), 5.06 (t, J＝7.47Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.06 (t, J＝7.69Hz, 1H), 7.11-7.18 (m, 3H), 7.19-7.27 (m, 3H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.45 (d, J＝8.79Hz, 1H), 7.72 (dd, J＝8.57, 1.98Hz, 1H), 8.01 (d, J＝1.76Hz, 1H)。
（実施例１２４）
N-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(3-クロロ-フェニル)-3-プロピオニルアミノ-プロピオンアミド，トリフルオロ酢酸塩
実施例112（11.2mg, 0.014mmol）のCH2Cl2（2mL）溶液に、ピリジン（0.011ml, 0.142mmol）および塩化プロピオニル（3.93mg, 0.043mmol）を0℃で加えた。反応混合物を窒素下、0℃で、30分間撹拌した。水を反応混合物に2滴加え、撹拌を室温で終夜続けた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取HPLCで精製することにより、実施例124（7.2mg, 69.4％）を得た。LCMS m/z 618.44 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：0.95-1.11 (m, 3H), 2.08-2.25 (m, 2H), 2.59-2.75 (m, 2H), 3.03-3.25 (m, 2H), 5.10-5.19 (m, 1H), 5.28 (t, J＝7.03Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 7.05-7.34 (m, 9H), 7.40 (dd, J＝8.35, 3.08Hz, 1H), 7.77-7.95 (m, 1H), 8.22 (dd, J＝11.64, 1.98Hz, 1H)。
N-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(3-クロロ-フェニル)-3-プロピオニルアミノ-プロピオンアミド，トリフルオロ酢酸塩
実施例112（11.2mg, 0.014mmol）のCH2Cl2（2mL）溶液に、ピリジン（0.011ml, 0.142mmol）および塩化プロピオニル（3.93mg, 0.043mmol）を0℃で加えた。反応混合物を窒素下、0℃で、30分間撹拌した。水を反応混合物に2滴加え、撹拌を室温で終夜続けた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取HPLCで精製することにより、実施例124（7.2mg, 69.4％）を得た。LCMS m/z 618.44 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：0.95-1.11 (m, 3H), 2.08-2.25 (m, 2H), 2.59-2.75 (m, 2H), 3.03-3.25 (m, 2H), 5.10-5.19 (m, 1H), 5.28 (t, J＝7.03Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 7.05-7.34 (m, 9H), 7.40 (dd, J＝8.35, 3.08Hz, 1H), 7.77-7.95 (m, 1H), 8.22 (dd, J＝11.64, 1.98Hz, 1H)。
（実施例１２５）
{4-[5-クロロ-2-((S)-1-{3-[5-クロロ-2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ベンジル]-ウレイド}-2-フェニル-エチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
125A．1-(2-アミノメチル-4-クロロ-フェニル)-ピロリジン-2-オン：DMF（5mL）中の5-クロロ-2-フルオロベンゾニトリル（0.3g, 1.929mmol）およびピロリジン-2-オン（0.246g, 2.89mmol）にNaH（0.116g, 2.89mmol）を加え、反応を終夜撹拌した。反応混合物をEtOAc/水/ブラインで分配し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、エバポレートすることにより、5-クロロ-2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ベンゾニトリル（0.42g）を得た。LCMS m/z 221.2 (M+H)+。この中間体を、102Bについて説明した手法に従って、125Aに変換した。LCMS m/z 207.2 (M+H-NH3)+。1HNMR (400MHz, クロロホルム-D) δ：2.08-2.20 (m, 2H) 2.57 (t, J＝7.71Hz, 2H) 3.56 (t, J＝6.69Hz, 2H) 4.61 (s, 2H) 6.50 (d, J＝8.34Hz, 1H) 6.97 (d, J＝2.27Hz, 1H) 7.11 (dd, J＝8.34, 2.27Hz, 1H)。
{4-[5-クロロ-2-((S)-1-{3-[5-クロロ-2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ベンジル]-ウレイド}-2-フェニル-エチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
125A．1-(2-アミノメチル-4-クロロ-フェニル)-ピロリジン-2-オン：DMF（5mL）中の5-クロロ-2-フルオロベンゾニトリル（0.3g, 1.929mmol）およびピロリジン-2-オン（0.246g, 2.89mmol）にNaH（0.116g, 2.89mmol）を加え、反応を終夜撹拌した。反応混合物をEtOAc/水/ブラインで分配し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、エバポレートすることにより、5-クロロ-2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ベンゾニトリル（0.42g）を得た。LCMS m/z 221.2 (M+H)+。この中間体を、102Bについて説明した手法に従って、125Aに変換した。LCMS m/z 207.2 (M+H-NH3)+。1HNMR (400MHz, クロロホルム-D) δ：2.08-2.20 (m, 2H) 2.57 (t, J＝7.71Hz, 2H) 3.56 (t, J＝6.69Hz, 2H) 4.61 (s, 2H) 6.50 (d, J＝8.34Hz, 1H) 6.97 (d, J＝2.27Hz, 1H) 7.11 (dd, J＝8.34, 2.27Hz, 1H)。
125B．実施例125を、実施例16について説明した尿素形成の手法に従って、125Aおよび52Bから製造した。LCMS m/z 621.5 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：2.01-2.09 (m, 2H) 2.40 (t, J＝8.08Hz, 2H) 3.11 (d, J＝7.58Hz, 2H) 3.60-3.65 (m, 2H) 3.66 (s, 3H) 4.08 (d, J＝8.84Hz, 2H) 4.98 (t, J＝7.58Hz, 1H) 7.06 (d, J＝6.82Hz, 2H) 7.09-7.25 (m, 5H) 7.27 (d, J＝2.27Hz, 1H) 7.45 (s, 4H)。
（実施例１２６）
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(3-クロロ-ベンジル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
126A．N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)-2-ブロモ-5-クロロベンジルアミン：CCl4（30mL）中の1-ブロモ-4-クロロ-2-メチルベンゼン（3.3g, 16.06mmol）に、NBS（3.43g, 19.27mmol）およびベンゾイルペルオキシド（10mg, 0.041mmol）を加えた。反応を80℃で終夜加熱してから、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、1-ブロモ-2-ブロモメチル-4-クロロ-ベンゼン（4.5g）を得た。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ：4.53 (s, 2H) 7.15 (dd, J＝8.59, 2.27Hz, 1H), 7.40-7.47 (m, 1H), 7.49 (d, J＝8.59Hz, 1H)。この中間体を、ジ-tert-ブチル=イミノジカーボネート（3.49g, 16.06mmol）および炭酸セシウム（5.23g, 16.06mmol）と、DMF（16mL）中で混合し、終夜撹拌した。反応をEtOAc/水で分配し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、エバポレートした。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、126A（3.4g）を得た。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ：1.43-1.51 (m, 18H), 4.82 (s, 2H), 7.08-7.18 (m, 1H), 7.39-7.53 (m, 2H)。
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(3-クロロ-ベンジル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
126A．N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)-2-ブロモ-5-クロロベンジルアミン：CCl4（30mL）中の1-ブロモ-4-クロロ-2-メチルベンゼン（3.3g, 16.06mmol）に、NBS（3.43g, 19.27mmol）およびベンゾイルペルオキシド（10mg, 0.041mmol）を加えた。反応を80℃で終夜加熱してから、濾過し、フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、1-ブロモ-2-ブロモメチル-4-クロロ-ベンゼン（4.5g）を得た。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ：4.53 (s, 2H) 7.15 (dd, J＝8.59, 2.27Hz, 1H), 7.40-7.47 (m, 1H), 7.49 (d, J＝8.59Hz, 1H)。この中間体を、ジ-tert-ブチル=イミノジカーボネート（3.49g, 16.06mmol）および炭酸セシウム（5.23g, 16.06mmol）と、DMF（16mL）中で混合し、終夜撹拌した。反応をEtOAc/水で分配し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、エバポレートした。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、126A（3.4g）を得た。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ：1.43-1.51 (m, 18H), 4.82 (s, 2H), 7.08-7.18 (m, 1H), 7.39-7.53 (m, 2H)。
126B．2-ブロモ-5-クロロ-ベンジルアミン，塩酸塩：126A（3.4g, 8.08mmol）に4N HCl/ジオキサン（10mL, 40.0mmol）を加え、反応を終夜撹拌した。反応をEt2Oで希釈し、濾過し、エバポレートすることにより、126B（1.47g）を得た。LCMS m/z 220.1 (M+H)+。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ：4.09 (s, 2H), 7.41 (dd, J＝8.52, 2.47Hz, 1H), 7.71 (d, J＝8.79Hz, 1H), 7.77 (d, J＝2.75Hz, 1H), 8.74 (s, 3H)。
126C．[4-(2-{(S)-1-[3-(2-ブロモ-5-クロロ-ベンジル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル：126Cを、実施例16について説明した尿素形成の手法に従って、126Bおよび52Bから製造した。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ：3.30 (t, J＝6.82Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.35 (dd, J＝8.72, 6.44Hz, 2H), 4.98-5.12 (m, 1H), 6.03-6.13 (m, 1H), 6.21-6.35 (m, 1H), 7.07 (dd, J＝8.21, 2.40Hz, 1H), 7.18 (t, J＝8.59Hz, 3H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.42 (d, J＝8.59Hz, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.56 (d, J＝8.84Hz, 2H), 7.77 (s, 1H)。
126D．実施例126：126C（50mg, 0.081mmol）に、3,3-ジエトキシプロパ-1-エン（31.6mg, 0.243mmol）、Bu3N（30.0mg, 0.162mmol）、テトラブチルアンモニウムブロミド（26.1mg, 0.081mmol）、DMF（1mL）および酢酸パラジウム(II)（0.546mg, 2.430μmol）を加えた。反応を80℃で終夜加熱した。3,3-ジエトキシプロパ-1-エン、Bu3N、テトラブチルアンモニウムブロミド、および酢酸パラジウム(II)を追加し、加熱を続けた。反応混合物をエバポレートした後、フラッシュクロマトグラフィーおよび分取HPLCで精製することにより、実施例126を得た。LCMS m/z 538.5 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：3.24 (dd, J＝7.58, 2.78Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.21-4.36 (m, 2H), 5.12 (t, J＝7.71Hz, 1H), 7.12-7.21 (m, 3H), 7.20-7.35 (m, 6H), 7.49-7.62 (m, 4H)。
（実施例１２７）
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
63Aを、62Cについて説明した手法に従って82Gにカップリングすることにより、実施例127を得た。LCMS m/z 609.5 (M+H)+。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ：9.72-9.80 (2H, m), 8.40 (1H, d, J＝8.2Hz), 7.57-7.59 (2H, m, J＝3.3Hz), 7.55-7.57 (1H, m), 7.49-7.54 (4H, m), 7.43 (1H, d, J＝2.2Hz), 5.79 (1H, d, J＝2.2Hz), 5.05-5.12 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.07 (1H, dd, J＝14.3, 7.1Hz), 2.87 (1H, dd, J＝14.0, 7.4Hz), 2.56 (2H, t, J＝7.4Hz), 2.34 (2H, t, J＝7.4Hz)。
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
63Aを、62Cについて説明した手法に従って82Gにカップリングすることにより、実施例127を得た。LCMS m/z 609.5 (M+H)+。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ：9.72-9.80 (2H, m), 8.40 (1H, d, J＝8.2Hz), 7.57-7.59 (2H, m, J＝3.3Hz), 7.55-7.57 (1H, m), 7.49-7.54 (4H, m), 7.43 (1H, d, J＝2.2Hz), 5.79 (1H, d, J＝2.2Hz), 5.05-5.12 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.07 (1H, dd, J＝14.3, 7.1Hz), 2.87 (1H, dd, J＝14.0, 7.4Hz), 2.56 (2H, t, J＝7.4Hz), 2.34 (2H, t, J＝7.4Hz)。
（実施例１２８）
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-3-イル]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
128A．[4-(2-{(S)-1-アミノ-2-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-3-イル]-エチル}-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，二塩酸塩：128Aを、83Aから、82A〜Gについて説明した手法に従って製造した。LCMS m/z 481.3 (M+H)+。
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-3-イル]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
128A．[4-(2-{(S)-1-アミノ-2-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-3-イル]-エチル}-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，二塩酸塩：128Aを、83Aから、82A〜Gについて説明した手法に従って製造した。LCMS m/z 481.3 (M+H)+。
128B．62Cについて説明した手法に従って63Aを128Aとカップリングすることにより、実施例128を製造した。LCMS m/z 715.6 (M+H)+。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ：9.73-9.79 (2H, m), 8.40 (1H, d, J＝8.2Hz), 7.54-7.61 (3H, m), 7.48-7.54 (5H, m), 7.04 (2H, d, J＝8.8Hz), 6.76 (2H, d, J＝8.8Hz), 5.85 (1H, d, J＝2.2Hz), 5.08-5.15 (3H, m), 3.66 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.08 (1H, dd, J＝14.3, 7.7Hz), 2.88 (1H, dd, J＝14.3, 7.1Hz), 2.55 (2H, t, J＝7.4Hz), 2.33 (2H, t, J＝7.7Hz)。
（実施例１２９）
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
(4-{2-[(S)-1-アミノ-2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，ビス-トリフルオロ酢酸塩を、1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒドから、82A〜Gについて説明した手法に従って製造した。この中間体を、62Cについて説明した手法に従って63Aとカップリングすることにより、実施例129を得た。LCMS m/z 623.6 (M+H)+。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.57 (1H, s), 9.73-9.85 (2H, m), 8.50 (1H, d, J＝8.2Hz), 7.60 (1H, d, J＝2.2Hz), 7.50-7.59 (6H, m), 5.64 (1H, s), 5.04-5.12 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.13 (1H, dd, J＝15.1, 7.4Hz), 2.93 (1H, dd, J＝15.1, 7.4Hz), 2.57 (2H, t, J＝7.7Hz), 2.34 (2H, t, J＝7.4Hz), 2.00 (3H, s)。
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
(4-{2-[(S)-1-アミノ-2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，ビス-トリフルオロ酢酸塩を、1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒドから、82A〜Gについて説明した手法に従って製造した。この中間体を、62Cについて説明した手法に従って63Aとカップリングすることにより、実施例129を得た。LCMS m/z 623.6 (M+H)+。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.57 (1H, s), 9.73-9.85 (2H, m), 8.50 (1H, d, J＝8.2Hz), 7.60 (1H, d, J＝2.2Hz), 7.50-7.59 (6H, m), 5.64 (1H, s), 5.04-5.12 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.13 (1H, dd, J＝15.1, 7.4Hz), 2.93 (1H, dd, J＝15.1, 7.4Hz), 2.57 (2H, t, J＝7.7Hz), 2.34 (2H, t, J＝7.4Hz), 2.00 (3H, s)。
（実施例１３０）
(4-{2-[1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
130A．(E)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-アクリル酸ベンジルエステル：4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール（0.750g, 3.61mmol）および2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-アクリル酸ベンジルエステル（1.00g, 3.61mmol）をDMF（10mL）に溶解した。その溶液にテトラ-n-ブチルアンモニウムクロリド（1.102g, 3.97mmol）およびTEA（1.508mL, 10.82mmol）を加えた。排気してN2を吹き込む操作（3回）により、その溶液を脱気した。酢酸パラジウム(II)（0.040g, 0.180mmol）を加え、その混合物を上述のように脱気し、次にN2下、85℃で、終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機層を水、5％クエン酸、およびブラインで洗浄した後、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、エバポレートしたところ暗褐色油状物が残り、それをフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、130Aを黄/橙色油状物（0.37g, 29％）として得た。
(4-{2-[1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
130A．(E)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-アクリル酸ベンジルエステル：4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール（0.750g, 3.61mmol）および2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-アクリル酸ベンジルエステル（1.00g, 3.61mmol）をDMF（10mL）に溶解した。その溶液にテトラ-n-ブチルアンモニウムクロリド（1.102g, 3.97mmol）およびTEA（1.508mL, 10.82mmol）を加えた。排気してN2を吹き込む操作（3回）により、その溶液を脱気した。酢酸パラジウム(II)（0.040g, 0.180mmol）を加え、その混合物を上述のように脱気し、次にN2下、85℃で、終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、有機層を水、5％クエン酸、およびブラインで洗浄した後、合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、エバポレートしたところ暗褐色油状物が残り、それをフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、130Aを黄/橙色油状物（0.37g, 29％）として得た。
130B．2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-プロピオン酸：130A（0.374g, 1.046mmol）をMeOH（20mL）に溶解した。その溶液に、排気して窒素を吹き込む操作を3回行い、次に(S,S)-EtDuPhosRh(I)（0.038g, 0.052mmol）を加え、反応を55psiのH2圧下で3日間撹拌した。MeOHをロータリーエバポレーターで除去した。生成物と出発物質との混合物が得られた。その物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって触媒から分離したところ、無色の粘稠な油状物が得られ、これは、出発物質対生成物の約3：1混合物であることが、NMRによって決定された。この物質をMeOH 20mlに再溶解し、窒素下に90mgの10％Pd/C（湿式、Degussa）を含有するフラスコに加えた。その混合物を撹拌し、排気して窒素を吹き込む操作（3回）を行った後、H2の風船下で終夜撹拌した。Celite（登録商標）のパッドを通した濾過によって触媒を除去し、MeOHで洗浄し、捨てた。濾液をエバポレートした。130B（0.187g, 収率66.4％）を、減圧下で一晩乾燥した後に白色固体として得た。LC/MS m/z 270.3 (M+H)+；214.2 (M+H-tBu)+。
130C．(4-{2-[1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル：130B（0.185g, 0.687mmol）をDMF（4.5mL）に溶解し、KHCO3（0.083g, 0.824mmol）を加えた。その混合物を室温で20〜30分間撹拌した後、氷浴中で冷却しながら、82D（0.224g, 0.824mmol）のDMF（1.5ｍL）溶液を滴下した。約1時間後に氷浴を取り除き、撹拌を室温で終夜続けた。反応混合物をEtOAcで希釈し、水（2回）、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。そのケトエステルを、キシレン（6mL）とEtOH（1mL）の混合液に再溶解し、20mLマイクロ波バイアルに移した。酢酸アンモニウム（0.530g, 6.87mmol）を加え、バイアルに蓋をした。反応を撹拌しながら、マイクロ波反応器中、160℃で30分間加熱した後、室温に放置した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。フラッシュクロマトグラフィーにより、イミダゾール生成物（0.203g, 67.1％）を明橙色固体として得た。LC/MS m/z 441.5 (M+H)+。
130D．実施例130：130C（60mg, 0.136mmol）をCH2Cl2（1mL）に溶解し、TFA（0.25mL, 3.24mmol）を加えた。得られた溶液を窒素下、室温で、終夜撹拌してから蒸発乾固し、精製せずに使用した。脱保護されたアミンの粗TFA塩をDMF（1.5mL）に再溶解し、63A（34.4mg, 0.136mmol）、HOBT（25.03mg, 0.163mmol）、N-メチルモルホリン（0.075mL, 0.681mmol）およびEDC（31.3mg, 0.163mmol）を加えた。その混合物をアルゴンのブランケット下、室温で、終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄してから無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。残渣を逆相HPLCで精製することにより、実施例130（32mg, 収率34.1％）をオフホワイトの固体として得た。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.79 (1H, s), 9.68 (1H, s), 8.54 (1H, d, J＝5.5Hz), 7.77 (1H, s), 7.51-7.58 (2H, m), 7.39-7.51 (15H, m), 7.30 (1H, s), 7.00 (1H, s), 4.84-4.96 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.58 (3H, s), 2.86-3.02 (2H, m), 2.45-2.51 (2H, m), 2.30-2.36 (2H, m)。LC/MS m/z 575.6 (M+H)+。
（実施例１３１）
(4-{5-クロロ-2-[1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
131A．(E)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-アクリル酸メチルエステル：Boc-メチル-2-(ジメチルホスホノ)グリシネート（0.718g, 2.417mmol）をCH2Cl2（5mL）に溶解し、窒素下、室温で撹拌した。この溶液にDBU（0.334mL, 2.215mmol）を加え、その混合物を10分間撹拌した後、1-エチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド（0.25g, 2.014mmol）のCH2Cl2（5mL）溶液を、15〜20分かけて滴下した。撹拌を室温で終夜続けた。反応混合物をEtOAcで希釈し、5％クエン酸水溶液およびブラインで洗浄してから、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、エバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、131A（0.434g, 収率73.0％）を無色の粘着性ゴムとして得た。
(4-{5-クロロ-2-[1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
131A．(E)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-アクリル酸メチルエステル：Boc-メチル-2-(ジメチルホスホノ)グリシネート（0.718g, 2.417mmol）をCH2Cl2（5mL）に溶解し、窒素下、室温で撹拌した。この溶液にDBU（0.334mL, 2.215mmol）を加え、その混合物を10分間撹拌した後、1-エチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド（0.25g, 2.014mmol）のCH2Cl2（5mL）溶液を、15〜20分かけて滴下した。撹拌を室温で終夜続けた。反応混合物をEtOAcで希釈し、5％クエン酸水溶液およびブラインで洗浄してから、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、エバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、131A（0.434g, 収率73.0％）を無色の粘着性ゴムとして得た。
131B．2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-プロピオン酸メチルエステル：131A（0.434g, 1.470mmol）をMeOH（20mL）に溶解し、200mL水素化フラスコに移した。その溶液に、排気して窒素吹き込む操作を3回行ってから、(S,S)-EtDuPhosRh(I)（0.053g, 0.073mmol）を加え、反応を週末の間、55psiのH2圧で撹拌した。MeOHをロータリーエバポレーターで除去した。残渣を少量の塩化メチレンに溶解し、フラッシュクロマトグラフィーで精製したところ、出発物質と生成物の約1：1混合物（1H-NMRによる）を得た（0.286g, 収率65.5％）。この混合物をMeOH（20mL）に再溶解し、窒素下に90mgの10％Pd/C（湿式, Degussa）を含有するフラスコに加えた。その混合物を撹拌し、排気して窒素を吹き込む操作（3回）を施してから、H2風船下で終夜撹拌した。Celite（登録商標）のパッドを通した濾過によって触媒を除去し、MeOHで洗浄し、捨てた。濾液をエバポレートすることにより、減圧下で終夜乾燥した後に、飽和アミノエステル（0.284g, 収率65.0％）を無色のシロップ状物質として得た。1HNMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 7.27 (1H, s), 7.18 (1H, s), 5.01 (1H, d, J＝7.7Hz), 4.50 (1H, d, J＝7.7Hz), 4.12 (2H, q, J＝7.1Hz), 3.73 (3H, s), 2.95-2.99 (2H, m), 1.46 (3H, t, J＝7.4Hz), 1.44 (9H, s)。LC/MS m/z 298.3 (M+H)+；242.2 (M+H-tBu)+。
131C．2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-プロピオン酸：131B（0.28g, 0.942mmol）をTHF（5.6mL）に溶解し、1M 水酸化リチウム（1.412mL, 1.412mmol）を少量のMeOHと共に加えた。得られた反応混合物を窒素下、室温で、約2時間撹拌した。反応混合物を5％クエン酸水溶液で希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、エバポレートすることにより、減圧下で乾燥した後に、酸（0.257g, 収率96％）を白色固体として得た。LC/MS m/z 284.3 (M+H)+；228.2 (M+H-tBu)+。
131D．(4-{2-[1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル：この中間体を、131Cから、130Cについて説明した手法を使って、65％の収率で製造した。LCMS m/z 455.4 (M+H)+。
131E．(4-{2-[(S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-エチル]-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル：131D（0.205g, 0.451mmol）を、クロロホルム（10mL）とアセトニトリル（10mL）の混合液に溶解し、NCS（0.072g, 0.541mmol）を加えた。得られた反応混合物を65℃の油浴で4時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、131E（0.199g, 収率90％）を橙-褐色固体として得た。1HNMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 10.20 (1H, s), 7.54 (2H, d, J＝8.8Hz), 7.44 (2H, d, J＝8.2Hz), 7.33 (1H, s), 7.22 (1H, s), 6.68 (1H, s), 5.13 (1H, d, J＝8.8Hz), 4.70-4.82 (1H, m), 4.09 (2H, q, J＝7.1Hz), 3.80 (3H, s), 3.18 (2H, d, J＝6.6Hz), 1.42-1.46 (12H, m)。LC/MS m/z 489.1 (M+H)+。
131F．実施例131を、131Eおよび62Bから、130Dについて説明した手法を使ってから逆相HPLCで精製することにより、67％の収率で製造した。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.57 (1H, s), 9.86 (1H, s), 9.78 (1H, s), 8.71 (1H, d, J＝8.2Hz), 7.93 (1H, d, J＝2.2Hz), 7.66-7.78 (2H, m), 7.54-7.61 (2H, m), 7.48-7.54 (2H, m), 7.37 (1H, s), 7.10 (1H, s), 6.77-6.91 (2H, m), 5.03 (1H, t, J＝8.0Hz), 4.00 (2H, q, J＝7.1Hz), 3.66 (3H, s), 2.96-3.08 (1H, m), 2.89 (1H, dd, J＝14.6, 7.4Hz), 1.25 (3H, t, J＝7.1Hz)。LC/MS m/z 621.0 (M+H)+。
（実施例１３２）
(4-{5-クロロ-2-[1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(1-n-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
実施例132を、実施例131について説明したステップを使用し、市販の1-n-プロピルピラゾール-4-カルボキサルデヒドから出発して製造した。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.56 (1H, s), 9.86 (1H, s), 9.78 (1H, s), 8.71 (1H, d, J＝8.2Hz), 7.92 (1H, d, J＝2.2Hz), 7.65-7.77 (2H, m), 7.54-7.59 (2H, m), 7.47-7.54 (2H, m), 7.33 (1H, s), 7.12 (1H, s), 6.79-6.90 (2H, m), 4.97-5.11 (1H, m), 3.92 (2H, t, J＝6.9Hz), 3.66 (3H, s), 2.95-3.05 (1H, m), 2.89 (1H, dd, J＝14.6, 7.4Hz), 1.54-1.72 (2H, m), 0.68 (3H, t, J＝7.4Hz)。LC/MS m/z 635.0 (M+H)+。
(4-{5-クロロ-2-[1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(1-n-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
実施例132を、実施例131について説明したステップを使用し、市販の1-n-プロピルピラゾール-4-カルボキサルデヒドから出発して製造した。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.56 (1H, s), 9.86 (1H, s), 9.78 (1H, s), 8.71 (1H, d, J＝8.2Hz), 7.92 (1H, d, J＝2.2Hz), 7.65-7.77 (2H, m), 7.54-7.59 (2H, m), 7.47-7.54 (2H, m), 7.33 (1H, s), 7.12 (1H, s), 6.79-6.90 (2H, m), 4.97-5.11 (1H, m), 3.92 (2H, t, J＝6.9Hz), 3.66 (3H, s), 2.95-3.05 (1H, m), 2.89 (1H, dd, J＝14.6, 7.4Hz), 1.54-1.72 (2H, m), 0.68 (3H, t, J＝7.4Hz)。LC/MS m/z 635.0 (M+H)+。
（実施例１３３）
(4-{2-[(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
133A．(E)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-アクリル酸メチルエステル：オレフィン生成物を、1-イソプロピル-4-ピラゾールカルボキシアルデヒドから、131Aについて説明した手法に従って、86％の収率で得た。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.70 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.40 (1H, s), 6.05 (1H, bs), 4.43-4.56 (1H, m), 3.82 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.48 (9H, s)。LC/MS m/z 310.4 (M+H)+
(4-{2-[(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
133A．(E)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-アクリル酸メチルエステル：オレフィン生成物を、1-イソプロピル-4-ピラゾールカルボキシアルデヒドから、131Aについて説明した手法に従って、86％の収率で得た。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 7.70 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.40 (1H, s), 6.05 (1H, bs), 4.43-4.56 (1H, m), 3.82 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.48 (9H, s)。LC/MS m/z 310.4 (M+H)+
133B．2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-プロピオン酸メチルエステル：133A（0.58g, 1.875mmol）をMeOH（10mL）に溶解し、100mL水素化フラスコに移した。その溶液を、排気してN2を吹き込む操作（3回）により、マニホールドで脱気した。次に、(S,S)-EtDuPhosRh(I)（60mg, 0.083mmol）をフラスコに加え、その内容物を55psiのH2圧下で終夜撹拌した。反応を上記のように脱気し、新しい触媒（約35mg）を加えた。次に反応を55psのH2雰囲気下でさらに3〜4時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィーにより、生成物対出発物質が約3：1の混合物（306mg）を得た。この混合物をMeOH（15mL）に再溶解し、(S,S)-EtDuPhosRh(I)（0.036g, 0.050mmol）での水素化を上述のように繰り返した。メタノールをロータリーエバポレーターで除去した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、133B（0.178g, 収率57.2％）を無色の油状物として得た。LC/MS m/z 312.4 (M+H)+；256.3 (M+H-tBu)+。
133C．2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-プロピオン酸：133Cを、133Bの鹸化により、132Cについて説明した手法に従って製造した。
133D．実施例133を、133Cから、130Cおよび130Dについて説明した手法を使って製造した。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.77 (1H, s), 9.68 (1H, s), 8.56 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.50-7.57 (2H, m), 7.40-7.50 (5H, m), 7.31 (1H, s), 7.02 (1H, s), 4.84-4.95 (1H, m), 4.17-4.32 (1H, m), 3.58 (3H, s), 2.93 (2H, d, J＝7.7Hz), 2.44-2.57 (2H, m), 2.26-2.36 (2H, m), 1.19 (6H, d, J＝6.6Hz)。LC/MS m/z 603.6 (M+H)+。
（実施例１３４）
(4-{5-クロロ-2-[1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
134A．(4-{2-[(S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-エチル]-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル： 130Cを、131Eについて説明した手法を使ってNCSで処理することにより、134Aを明黄色固体として79％の収率で得た。1HNMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 10.23 (1H, s), 7.54 (2H, d, J＝8.2Hz), 7.45 (2H, d, J＝8.8Hz), 7.32 (1H, s), 7.20 (1H, s), 6.68 (1H, s), 5.11 (1H, d, J＝6.0Hz), 4.76 (1H, q, J＝7.1Hz), 3.83 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.19 (2H, d, J＝6.6Hz), 1.44 (9H, s)。LC/MS m/z 475.1 (M+H)+。
(4-{5-クロロ-2-[1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
134A．(4-{2-[(S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-エチル]-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル： 130Cを、131Eについて説明した手法を使ってNCSで処理することにより、134Aを明黄色固体として79％の収率で得た。1HNMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 10.23 (1H, s), 7.54 (2H, d, J＝8.2Hz), 7.45 (2H, d, J＝8.8Hz), 7.32 (1H, s), 7.20 (1H, s), 6.68 (1H, s), 5.11 (1H, d, J＝6.0Hz), 4.76 (1H, q, J＝7.1Hz), 3.83 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.19 (2H, d, J＝6.6Hz), 1.44 (9H, s)。LC/MS m/z 475.1 (M+H)+。
134B．実施例134を、134Aおよび62Bから、130Dについて説明した手法を使って、64％の収率で製造し、逆相HPLCで精製した。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.57 (1H, s), 9.86 (1H, s), 9.78 (1H, s), 8.70 (1H, d, J＝8.2Hz), 7.93 (1H, d, J＝2.2Hz), 7.69-7.78 (2H, m), 7.55-7.61 (2H, m), 7.48-7.55 (2H, m), 7.35 (1H, s), 7.09 (1H, s), 6.78-6.91 (2H, m), 5.00-5.08 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.01 (1H, dd, J＝14.3, 7.1Hz), 2.88 (1H, dd, J＝14.6, 7.4Hz)。LC/MS m/z 607.0 (M+H)+。
（実施例１３５）
(4-{2-[1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
実施例135を、131Dから、130Dについて説明した手法を使って製造した。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.78 (1H, s), 9.68 (1H, s), 8.53 (1H, d, J＝4.9Hz), 7.76 (1H, s), 7.50-7.58 (2H, m), 7.40-7.50 (5H, m), 7.31 (1H, s), 7.02 (1H, s), 4.84-4.95 (1H, m), 3.91 (2H, q, J＝7.1Hz), 3.58 (3H, s), 2.94 (2H, d, J＝7.7Hz), 2.44-2.56 (2H, m), 2.27-2.36 (2H, m), 1.15 (3H, t, J＝7.1Hz)。LC/MS m/z 589.4 (M+H)+。
(4-{2-[1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
実施例135を、131Dから、130Dについて説明した手法を使って製造した。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.78 (1H, s), 9.68 (1H, s), 8.53 (1H, d, J＝4.9Hz), 7.76 (1H, s), 7.50-7.58 (2H, m), 7.40-7.50 (5H, m), 7.31 (1H, s), 7.02 (1H, s), 4.84-4.95 (1H, m), 3.91 (2H, q, J＝7.1Hz), 3.58 (3H, s), 2.94 (2H, d, J＝7.7Hz), 2.44-2.56 (2H, m), 2.27-2.36 (2H, m), 1.15 (3H, t, J＝7.1Hz)。LC/MS m/z 589.4 (M+H)+。
（実施例１３６）
(4-{5-クロロ-2-[1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
DMF（1mL）中の82G（51mg, 0.114mmol）、62B（28.5mg, 0.114mmol）、HOBT（20.93mg, 0.137mmol）、N-メチルモルホリン（65μL, 0.591mmol）、およびEDC（26.2mg, 0.137mmol）の混合物を、アルゴン下、室温で、終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水（2回）、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。残渣をMeOHに再溶解し、濾過し、逆相HPLCで精製することにより、実施例136（45mg, 収率54.8％）を白色固体として得た。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.85 (1H, s), 9.76 (1H, s), 8.69 (1H, d, J＝8.2Hz), 7.92 (1H, d, J＝2.2Hz), 7.68-7.77 (2H, m), 7.54-7.62 (2H, m), 7.49-7.55 (2H, m), 7.47 (1H, d, J＝2.2Hz), 6.76-6.91 (2H, m), 5.87 (1H, d, J＝1.6Hz), 5.22 (1H, q, J＝7.7Hz), 3.72 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.15 (1H, dd, J＝14.6, 7.4Hz), 2.99 (1H, dd, J＝14.3, 7.7Hz)。LC/MS m/z 607.3 (M+H)+。
(4-{5-クロロ-2-[1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
DMF（1mL）中の82G（51mg, 0.114mmol）、62B（28.5mg, 0.114mmol）、HOBT（20.93mg, 0.137mmol）、N-メチルモルホリン（65μL, 0.591mmol）、およびEDC（26.2mg, 0.137mmol）の混合物を、アルゴン下、室温で、終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水（2回）、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。残渣をMeOHに再溶解し、濾過し、逆相HPLCで精製することにより、実施例136（45mg, 収率54.8％）を白色固体として得た。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.85 (1H, s), 9.76 (1H, s), 8.69 (1H, d, J＝8.2Hz), 7.92 (1H, d, J＝2.2Hz), 7.68-7.77 (2H, m), 7.54-7.62 (2H, m), 7.49-7.55 (2H, m), 7.47 (1H, d, J＝2.2Hz), 6.76-6.91 (2H, m), 5.87 (1H, d, J＝1.6Hz), 5.22 (1H, q, J＝7.7Hz), 3.72 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.15 (1H, dd, J＝14.6, 7.4Hz), 2.99 (1H, dd, J＝14.3, 7.7Hz)。LC/MS m/z 607.3 (M+H)+。
（実施例１３７）
(4-{5-クロロ-2-[1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
137A．(4-{2-[(S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル：クロロイミダゾール中間体を、1-エチル-3-ピラゾールカルボキサルデヒドから、82A〜Cおよび82E〜Fについて説明した手法に従って、5段階で製造した。LC/MS m/z 389.3 (M+H)+。
(4-{5-クロロ-2-[1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
137A．(4-{2-[(S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル：クロロイミダゾール中間体を、1-エチル-3-ピラゾールカルボキサルデヒドから、82A〜Cおよび82E〜Fについて説明した手法に従って、5段階で製造した。LC/MS m/z 389.3 (M+H)+。
137B．実施例137：137A（0.2g, 0.409mmol）をCH2Cl2（2.5mL）に溶解し、TFA（0.6mL, 7.79mmol）を加えた。反応を窒素下、室温で、約5時間撹拌した。その溶液を蒸発乾固し、エーテル/ヘキサンでトリチュレートして得た固体を、エーテルに再懸濁し、デカントし、減圧下で乾燥することにより、脱保護されたアミンのビス-TFA塩（0.101g, 収率40.0％）を固体として得て、それを精製せずに使用した。LC/MS m/z 389.3 (M+H)+。この中間体（50mg, 0.081mmol）をDMF（1.5mL）に溶解し、62B（22.5mg, 0.090mmol）、HOBT（16mg, 0.104mmol）、N-メチルモルホリン（0.050mL, 0.455mmol）およびEDC（20mg, 0.104mmol）を加えた。反応混合物をアルゴンのブランケット下、室温で、終夜撹拌した。反応をEtOAcで希釈し、水（2回）、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。残渣をMeOHに再溶解し、濾過し、逆相HPLCで精製することにより、実施例137（20mg, 収率33.5％）をオフホワイトの固体として得た。LC/MS m/z 621.1 (M+H)+。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.85 (1H, s), 9.77 (1H, s), 8.70 (1H, d, J＝8.2Hz), 7.91 (1H, s), 7.67-7.79 (2H, m), 7.54-7.60 (2H, m), 7.47-7.55 (3H, m), 6.84 (2H, d, J＝3.8Hz), 5.87 (1H, d, J＝2.2Hz), 5.21 (1H, d, J＝8.2Hz), 4.00 (2H, q, J＝7.1Hz), 3.66 (3H, s), 3.15 (1H, dd, J＝14.3, 7.1Hz), 3.00 (1H, dd, J＝14.3, 7.7Hz), 1.27 (1H, t, J＝7.1Hz)。
（実施例１３８）
4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-ベンズアミド，トリフルオロ酢酸塩
138A．(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-プロピオン酸：このキラルアミノ酸を、1,5-ジメチル-3-ピラゾールカルボキサルデヒドから、82A〜Cについて説明した手法を使って製造した。LCMS m/z 284.1 (M+H)+；228.1 (M+H-tBu)+。
4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-ベンズアミド，トリフルオロ酢酸塩
138A．(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-プロピオン酸：このキラルアミノ酸を、1,5-ジメチル-3-ピラゾールカルボキサルデヒドから、82A〜Cについて説明した手法を使って製造した。LCMS m/z 284.1 (M+H)+；228.1 (M+H-tBu)+。
138B．[(S)-1-[4-(4-シアノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：138A（0.25g, 0.882mmol）をDMF（5mL）に溶解し、KHCO3（0.106g, 1.059mmol）を加えた。その混合物を窒素下、室温で、約20分間撹拌した後、氷浴で冷却しながら、4-(2-ブロモアセチル)ベンゾニトリル（0.237g, 1.059mmol）のDMF（2mL）溶液を滴下した。反応を氷浴温度で2時間撹拌した後、室温にした。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートすることにより、粗ケトエステル中間体を得た。この物質を、キシレン（5mL）とEtOH（1mL）の混合液に溶解し、20mLマイクロ波バイアルに移した。酢酸アンモニウム（0.680g, 8.82mmol）を加え、バイアルを密封した。得られた混合物をマイクロ波反応器中、撹拌しながら160℃で30分間加熱した後、室温に終夜放置した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、イミダゾール化合物を橙色泡状物（0.254g, 収率70.8％）として得た。LCMS m/z 407.1 (M+H)+。
138C．[(S)-1-[5-クロロ-4-(4-シアノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：138B（0.25g, 0.615mmol）をアセトニトリル（10mL）に溶解し、NCS（0.099g, 0.738mmol）を加えた。得られた混合物を80℃の油浴中、N2下で4時間、撹拌還流した。反応を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、二つの微量不純物が混入している所望の生成物（0.248g, 収率91％）を橙色泡状物として得た。生成物のLCMS：m/z 441.0 (M+H)+。
138D．実施例138：138C（0.245g, 0.556mmol）をCH2Cl2（2mL）に溶解し、TFA（0.5mL, 6.49mmol）を加えた。得られた暗色溶液を窒素下、室温で、終夜撹拌した。その溶液を蒸発乾固した。残渣をエーテルでトリチュレートして得た黄褐色固体を、減圧下で乾燥することにより、先のステップに由来する多少のジクロロ生成物が混入している所望のアミンのビス-TFA塩（0.18g, 収率56.9％）を得た。この中間体の一部（90mg, 0.158mmol）をDMF（2mL）に溶解し、62B（39.7mg, 0.158mmol）、HOBT（29.1mg, 0.190mmol）、N-メチルモルホリン（0.087mL, 0.791mmol）およびEDC（36.4mg, 0.190mmol）を加えた。反応混合物をアルゴンのブランケット下、室温で終夜撹拌した。反応をEtOAcで希釈し、水、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄してから無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。粗生成物をDMSO（2mL）に再溶解し、K2CO3（65.6mg, 0.475mmol）を加えてから、30％H2O2（0.194mL, 1.899mmol）を加えた。反応を窒素下、室温で、終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。残渣を逆相HPLCで精製することにより、実施例138（9.4mg, 収率8.42％）を明黄色固体として得た。LC/MS m/z 591.0 (M+H)+。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.85 (1H, s), 8.95 (1H, s), 7.89-8.07 (3H, m), 7.81 (2H, d, J＝8.2Hz), 7.70-7.78 (2H, m), 7.40 (1H, s), 6.91 (1H, d, J＝15.9Hz), 6.72-6.82 (1H, m), 5.31 (1H, q, J＝7.5Hz), 3.71 (3H, s), 3.28-3.41 (2H, m, J＝7.7Hz), 2.01 (3H, s)。
（実施例１３９）
(E)-メチル=2-(2-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)アクリルアミド)-2-(4-クロロ-5-(4-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)オキサゾール-4-カルボキシレート
139A．メチル=2-(3-tert-ブトキシ-2-(ジフェニルメチレンアミノ)-3-オキソプロピル)オキサゾール-4-カルボキシレート：無水DCM（25mL）中のtert-ブチル=2-(ジフェニルメチレンアミノ)アセテート（1.0g, 3.39mmol）、メチル=2-(クロロメチル)オキサゾール-4-カルボキシレート（0.594g, 3.39mmol）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（0.109g, 0.339mmol）の混合物を、アルゴン雰囲気下、-78℃で撹拌した後、2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチルペルヒドロジアザホスホリン（1.208g, 4.40mmol）を滴下した。撹拌を続けながら、溶液を26時間かけて徐々に室温まで温めた。溶媒を減圧下で除去して明褐色油状物とし、それをフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、139Aを淡黄色油状物として得た。LC/MS m/z 435 (M+H)+。1HNMR (CDCl3, 400MHz)：8.09 (s, 1H), 7.56 (d, 2H, J＝7), 7.43 (m, 4H), 7.30 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 4.51 (dd, 1H, J＝9, 7), 3.88 (s, 3H), 3.47 (dd, 1H, J＝16, 7), 3.38 (dd, 1H, J＝16, 9), 1.43 (s, 9H)。
(E)-メチル=2-(2-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)アクリルアミド)-2-(4-クロロ-5-(4-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)オキサゾール-4-カルボキシレート
139A．メチル=2-(3-tert-ブトキシ-2-(ジフェニルメチレンアミノ)-3-オキソプロピル)オキサゾール-4-カルボキシレート：無水DCM（25mL）中のtert-ブチル=2-(ジフェニルメチレンアミノ)アセテート（1.0g, 3.39mmol）、メチル=2-(クロロメチル)オキサゾール-4-カルボキシレート（0.594g, 3.39mmol）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（0.109g, 0.339mmol）の混合物を、アルゴン雰囲気下、-78℃で撹拌した後、2-tert-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチルペルヒドロジアザホスホリン（1.208g, 4.40mmol）を滴下した。撹拌を続けながら、溶液を26時間かけて徐々に室温まで温めた。溶媒を減圧下で除去して明褐色油状物とし、それをフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、139Aを淡黄色油状物として得た。LC/MS m/z 435 (M+H)+。1HNMR (CDCl3, 400MHz)：8.09 (s, 1H), 7.56 (d, 2H, J＝7), 7.43 (m, 4H), 7.30 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 4.51 (dd, 1H, J＝9, 7), 3.88 (s, 3H), 3.47 (dd, 1H, J＝16, 7), 3.38 (dd, 1H, J＝16, 9), 1.43 (s, 9H)。
139B．メチル=2-(2-アミノ-3-tert-ブトキシ-3-オキソプロピル)オキサゾール-4-カルボキシレート：139A（620mg, 1.427mmol）、15％クエン酸（25mL）およびTHF（25mL）の混合物を室温で48時間撹拌した。反応を分液漏斗に注ぎ込み、Et2Oで3回抽出した。水層を1N NaOHでpH9まで塩基性にしてから、DCMで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過した。溶媒を濾液から減圧下で除去することにより、139Bを濁った油状物として得た。LC/MS m/z 271 (M+H)+。1HNMR (CD3OD，400MHz)：8.50 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (t, 1H, J＝7), 3.30 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。
139C．2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-(メトキシカルボニル)オキサゾール-2-イル)プロパン酸：139B（380mg, 1.406mmol）とTFA（2mL）の混合物を室温で30分間撹拌した。その濁った溶液を減圧下で濃縮したところ、黄色のロウ状固体を得た。この粗中間体を水（2mL）およびTHF（2mL）にとり、ジ-t-ブチルジカーボネート（0.307g, 1.406mmol）を加え、そして炭酸水素ナトリウム（591mg, 7.03mmol）を少しずつ加えると、少量の気体が発生した。その白濁混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、1N HClで注意深く中和した。EtOAcで3回抽出し、MgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去することにより、139Cを黄色油状物（440mg）として得た。LC/MS m/z 315 (M+H)+。1HNMR (CDCl3, 400MHz)：8.19 (s, 1H), 6.03 (m, 1H＋H2O), 5.59 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。
139D．メチル=2-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(2-(4-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)-2-オキソエトキシ)-3-オキソプロピル)オキサゾール-4-カルボキシレート：DMF（5mL）中の139C（440mg, 1.400mmol）、82D（381mg, 1.400mmol）および炭酸セシウム（228mg, 0.700mmol）の混合物を、室温で16.5時間撹拌した。反応混合物をEtOAc（70mL）で希釈し、その混合物を10％LiCl溶液で3回洗浄した。有機溶液をMgSO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去することにより、139Dを黄色油状物（540mg）として得た。LCMS m/z 506 (M+H)+。1HNMR (CDCl3, 400MHz)：8.19 (s, 1H), 7.87 (m, 3H), 7.53 (m, 2H), 5.54 (s, 1H), 5.43 (d, 1H, J＝16), 5.32 (d, 1H, J＝16), 4.84 (d, 1H, J＝6), 3.90 (s, 3H), 3.81 (s, 4H), 3.53 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)。
139E．メチル=2-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(5-(4-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)オキサゾール-4-カルボキシレート：キシレン（10ml）中の139D（540mg, 1.068mmol）と酢酸アンモニウム（412mg, 5.34mmol）の混合物を、140℃に予熱した油浴に浸漬した。撹拌を2時間続けた。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去することにより、黄褐色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより、所望のイミダゾール生成物を、淡黄褐色固体として得た（103mg, 20％）。LCMS m/z 486 (M+H)+。1HNMR (CDCl3, 400MHz)：8.17 (s, 1H), 7.68 (d, 2H, J＝7), 7.39 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.60 (m, 1H), 5.92 (m, 1H), 5.28 (d, 1H, J＝7), 5.25 (d, 1H, J＝9), 3.91 (s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。
139F．メチル=2-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-クロロ-5-(4-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)オキサゾール-4-カルボキシレート：アセトニトリル（6mL）中の139E（103mg, 0.212mmol）とNCS（34.0mg, 0.255mmol）の混合物を、アルゴン下、還流温度で、3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去することにより、茶黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより、139Fを淡黄色粉末（90mg）として得た。LC/MS m/z 520 (M+H)+。1HNMR (CD3OD，400MHz)：8.49 (s, 1H), 7.64 (d, 2H, J＝8), 7.54 (d, 2H, J＝8), 5.23 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.49 (m, 1H), 3.33 (m, 4H), 1.41 (s, 9H)。
139G．メチル=2-(2-アミノ-2-(4-クロロ-5-(4-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)オキサゾール-4-カルボキシレート：139F（90mg, 0.173mmol）とTFA（1mL）の混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を飽和Na2CO3溶液で処理し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去すると、139Gが黄色油状物として得られ、これを静置したところ、固化した（76mg）。LC/MS m/z 420 (M+H)+。1HNMR (CD3OD，400MHz)：8.38 (s, 1H), 7.53 (d, 2H, J＝8), 7.43 (d, 2H, J＝8), 4.79 (m, 2H, 濃度依存性), 4.62 (t, 1H, J＝6), 3.77 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.43 (dd, 1H, J＝16, 8), 3.32 (dd, 1H, J＝16, 8), 3.22 (s 2H)。
139H．実施例139：DMF（0.5mL）中の62B（45.4mg, 0.181mmol）、HOBT（30.5mg, 0.199mmol）、EDC（38.2mg, 0.199mmol）およびDIEA（0.158ml, 0.905mmol）の混合物を室温で15分間撹拌した。139F（76mg, 0.181mmol）のDMF（1mL）溶液を加え、撹拌を19時間続けた。反応混合物をEtOAcで希釈し、得られた混合物を10％LiCl溶液で3回洗浄した。有機溶液をMgSO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去すると、帯赤色油状物が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、実施例139を黄褐色固体（100mg）として得た。LC/MS m/z 652 (M+H)+。1HNMR (DMSO-d6, 400MHz)：12.78 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.90 (d, 1H, J＝6), 8.75 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.60 (d, 2H, J＝7), 7.54 (d, 2H, J＝7), 6.90 (d, 1H, J＝14), 6.78 (d, 1H, J＝14), 5.51 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.33 (m, 1H)。
（実施例１４０）
(S,E)-メチル=4-(5-クロロ-2-(1-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)アクリルアミド)-2-(4-オキソシクロヘキシル)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート
140A．エチル=1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート：トルエン（25mL）中のエチル=4-オキソシクロヘキサンカルボキシレート（2g, 11.75mmol）、エチレングリコール（0.655mL, 11.75mmol）およびp-トルエンスルホン酸一水和物（0.020g, 0.118mmol）を還流温度で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して得た明黄色液体を真空蒸留で精製することにより、140Aを透明な液体（1.31g）として得た。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 4.13 (q, 2H, J＝7), 3.94 (s, 4H), 2.33 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.79 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 1.25 (t, 3H, J＝7)。
(S,E)-メチル=4-(5-クロロ-2-(1-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)アクリルアミド)-2-(4-オキソシクロヘキシル)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート
140A．エチル=1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート：トルエン（25mL）中のエチル=4-オキソシクロヘキサンカルボキシレート（2g, 11.75mmol）、エチレングリコール（0.655mL, 11.75mmol）およびp-トルエンスルホン酸一水和物（0.020g, 0.118mmol）を還流温度で24時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して得た明黄色液体を真空蒸留で精製することにより、140Aを透明な液体（1.31g）として得た。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 4.13 (q, 2H, J＝7), 3.94 (s, 4H), 2.33 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.79 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 1.25 (t, 3H, J＝7)。
140B．1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イルメタノール：水素化アルミニウムリチウム（0.251mL, 6.07mmol）を、アルゴン下で、140A（1.3g, 6.07mmol）のTHF（15mL）溶液に、少しずつ加えた。激しい気体発生が起こった。撹拌を27時間続けてから、その懸濁液を水0.25mL、1N NaOH 0.25mLおよび水0.75mLで処理した。5分間の撹拌後に白色懸濁液が形成された。Celite（登録商標）を通して濾過し、濾液から減圧下で溶媒を除去することにより、140Bを無色透明な溶液（1.01g）として得た。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 3.94 (s, 4H), 3.48 (br s, 2H), 1.78 (d, 4H, J＝7), 1.55 (t, 4H, J＝7), 1.26 (d, 2H, J＝7)。
140C．1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルバルデヒド：二クロム酸ピリジニウム（3.31g, 8.80mmol）を140B（1.01g, 5.86mmol）のDCM（5mL）溶液に少しずつ加え、反応混合物を室温で25時間撹拌した。反応混合物をエーテル（100mL）で希釈し、クロム塩を細粒に破砕した。Celite（登録商標）上のシリカゲルパッドを通して、その褐色懸濁液を濾過した。パッドをさらに50mLのエーテルで洗浄した。溶媒を減圧下で濾液から除去することにより、140Cを無色透明な液体（490mg）として得た。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 9.65 (s, 1H), 3.94 (s, 4H), 2.25 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.76 (m, 4H), 1.60 (m, 2H)。
140D．(2S)-2-(4-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)-2-オキソエチル=2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)プロパノエート：140Dを、140Cから、82A〜82Eと同様の一連のステップにより、ステップ82EにおけるKHCO3の代りにCs2CO3を使って製造した。LC/MS m/z 520 (M-H)-。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.86 (d, 2H, J＝8), 7.51 (d, 2H, J＝8), 6.93 (s, 1H), 5.46 (d, 1H, J＝16), 5.26 (d, 1H, J＝16), 5.20 (s, 1H), 4.93 (m 1H), 4.49 (m, 1H), 3.94 (s, 4H), 3.81 (s, 3H), 1.91 (m, 1H), 1.54 (m, 9H), 1.45 (s, 9H)。
140E．(S)-メチル=4-(2-(1-アミノ-2-(4-オキソシクロヘキシル)エチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート：(S)-メチル=4-(2-(1-t-ブトキシカルボニルアミノ-2-(4-オキソシクロヘキシル)エチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメートを、140Dから、82Fと同様の手法によって製造した。この中間体（109mg, 0.204mmol）およびTFA（2mL）を室温で1.25時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和Na2CO3溶液で処理し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、エバポレートすることにより、140Eを淡黄色固体（67mg）として得た。LC/MS m/z 390 (M+H)+。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ 7.54 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 4.82 (m, 5H), 3.66 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 2.09 (m, 4H), 1.73 (m, 2H), 1.35 (m, 3H)。
140F．実施例140を、140Eおよび62Bから、62Cと同様の手法で製造した。LC/MS m/z 623 (M+H)+。1HNMR (CD3OD，400,MHz) δ 9.51 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.59 (m, 6H), 7.13 (m, 1H), 7.13 (d, 1H, J＝16), 6.74 (d, 1H, J＝16), 5.19 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.33 (m, 3H), 2.32 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.11 (m 2H), 1.98 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.42 (m, 2H)。
（実施例１４１）
(S,E)-3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)-N-(1-(5-クロロ-4-(3-シアノ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)アクリルアミド，トリフルオロ酢酸塩
141A．6-ブロモ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニトリル：DMF（20mL）中の6-ブロモ-1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン（2.420g, 10mmol）、エチル=2-シアノアセテート（1.064mL, 10.00mmol）およびTEA（2.79mL, 20.00mmol）の混合物を、150℃で8時間撹拌してから、室温まで冷却した。その混合物を減圧下で濃縮した後、1N HClを加えた。得られた沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄し、乾燥した。得られた固体をDCM（20mL）に懸濁し、超音波処理しながら、1時間撹拌した後、濾過した。固体を減圧下、50℃で乾燥することにより、141A（2.266g, 79％）を得た。LC/MS m/z 265.0 (M+H)+。
(S,E)-3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)-N-(1-(5-クロロ-4-(3-シアノ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)アクリルアミド，トリフルオロ酢酸塩
141A．6-ブロモ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニトリル：DMF（20mL）中の6-ブロモ-1H-ベンゾ[d][1,3]オキサジン-2,4-ジオン（2.420g, 10mmol）、エチル=2-シアノアセテート（1.064mL, 10.00mmol）およびTEA（2.79mL, 20.00mmol）の混合物を、150℃で8時間撹拌してから、室温まで冷却した。その混合物を減圧下で濃縮した後、1N HClを加えた。得られた沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄し、乾燥した。得られた固体をDCM（20mL）に懸濁し、超音波処理しながら、1時間撹拌した後、濾過した。固体を減圧下、50℃で乾燥することにより、141A（2.266g, 79％）を得た。LC/MS m/z 265.0 (M+H)+。
141B．3-シアノ-2,4-ジヒドロキシキノリン-6-イルボロン酸：DMSO（27.4mL）中の141A（1.09g, 4.11mmol）、5,5,5',5'-テトラメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボリナン)（1.393g, 6.17mmol）、酢酸カリウム（1.211g, 12.34mmol）、およびPd(dppf)Cl2-DCM錯体（0.168g, 0.206mmol）の混合物を、その溶液にアルゴンを10分間バブリングすることによって脱気してから、85℃で10時間加熱した。その混合物を室温まで冷却した後、逆相HPLCで精製することにより、141B（0.492g, 49％）を得た。LC/MS m/z 231.1 (M+H)+。
141C．[(S)-1-(1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：トルエン（1mL）中のBoc-L-フェニルアラニンメチルエステル（100.0g, 0.35mol）に、-78℃で、DIBAL-H（322mL, 0.64mol, 2Mトルエン溶液）を滴下し、その溶液を-78℃で30分間撹拌した。反応をメタノール（40mL）でクエンチし、水（100mL）中のNH4Cl（350g）と共に10分間撹拌した。得られた固体を、Celite（登録商標）を通して濾過し、EtOAcおよび水で洗浄した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、35℃未満の温度で濃縮した。メタノール（1L）中のこの粗アルデヒド（93g, 0.37mmol）に、グリオキサール三量体二水和物（39.2g, 0.18mol）を加え、次にメタノール中のNH3（838mL, 2M溶液）を加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物をエバポレートし、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、次にヘキサンからの結晶化を行うことにより、141C（23g, 23％）を灰色固体として得た。LC/MS m/z 287 (M+H)+。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 9.8 (bs, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.21 (m, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.32, 4.91 (2d, 2H), 3.32 (d, 2H), 1.3 (s, 9H)。
141D．[(S)-1-(4-ブロモ-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：アセトニトリル（400mL）中の141C（5.0g, 17mmol）の懸濁液に、0℃で、NCS（2.3g, 17mmol）を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した後、室温で1時間、次に50℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。その粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、[(S)-1-(4-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを白色固体（2g, 36％）として得た。LCMS m/z 321 (M+H)+。この中間体（2g, 6.20mmol）のクロロホルム溶液に、NBS（1.2g, 6.8mmol）を加え、反応混合物を室温で20分間撹拌した。反応を水でクエンチした。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をヘキサンからの結晶化で精製することにより、141Dをオフホワイトの固体（1.7g, 71％）として得た。LC/MS m/z 400 (M+H)+。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.28 (m, 3H), 7.12 (d, 2H), 5.33 (d, 1H), 4.81 (d, 1H), 3.27 (dd, 2H), 1.3 (s, 9H)。
141E．実施例141：141D（100mg, 0.250mmol）、141B（86mg, 0.374mmol）、炭酸カリウム（138mg, 0.998mmol）およびビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(0)（12.75mg, 0.025mmol）のDMF（4mL）および水（1mL）懸濁液を、マイクロ波反応器中、140℃で30分間加熱してから、室温まで冷却した。反応混合物を濾過し、固体をMeOHで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、30％TFA/DCM（3mL）で30分間処理し、エバポレートした。残渣を逆相HPLCで精製した。合わせた画分を濃縮し、DMF（2mL）に溶解した。この溶液に62B（0.024g, 0.095mmol）、EDC（0.036g, 0.189mmol）、HOBt（0.029g, 0.189mmol）およびTEA（0.066ml, 0.473mmol）を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。濃縮し、逆相HPLCで精製することにより、実施例141をオフホワイトの固体（8mg, 収率4.2％）として得た。LC/MS m/z 638.2 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：3.23-3.34 (m, 2H), 5.24-5.28 (m, 1H), 6.72 (d, J＝15.4Hz, 1H), 7.08 (d, J＝15.4Hz, 1H), 7.17-7.27 (m, 5H), 7.35 (d, J＝8.8Hz, 1H), 7.55 (d, J＝8.3Hz, 1H), 7.64 (dd, J＝2.2Hz, 8.3Hz, 1H), 7.90 (dd, J＝2.2Hz, 8.8Hz, 1H), 7.95 (d, J＝2.2Hz, 1H), 8.25 (d, J＝2.2Hz, 1H), 9.49 (s, 1H)。
（実施例１４２）
6-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-4-カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩
142A．メチル=6-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-カルボキシレート：142Aを、メチル=6-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-カルボキシレートから、141Bと同様の手法で製造した。LCMS m/z 248.2 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ：1.04 (s, 6H), 3.79 (s, 4H), 4.03 (s, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.39 (d, J＝8.3Hz, 1H), 7.96 (dd, J＝1.1Hz, 8.3Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 12.07 (bs, 1H)。
6-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-4-カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩
142A．メチル=6-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-カルボキシレート：142Aを、メチル=6-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-カルボキシレートから、141Bと同様の手法で製造した。LCMS m/z 248.2 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ：1.04 (s, 6H), 3.79 (s, 4H), 4.03 (s, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.39 (d, J＝8.3Hz, 1H), 7.96 (dd, J＝1.1Hz, 8.3Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 12.07 (bs, 1H)。
142B．(S)-6-(2-(1-アミノ-2-フェニルエチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-カルボン酸：142Bを、142Aから、141Eの最初の2部分と同様の手法で製造した（アミンのTFA脱保護後に中止）。LC/MS m/z 409.2 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：3.31-3.42 (m, 2H), 4.59 (dd, J＝6.6Hz, 8.8Hz, 1H), 7.14-7.16 (m, 3H), 7.24-7.33 (m, 3H), 7.44 (d, J＝8.8Hz, 1H), 7.81 (dd, J＝2.2Hz, 8.8Hz, 1H), 8.71 (d, J＝2.2Hz, 1H)。
142C．実施例142：63A（7.54mg, 0.030mmol）のDMF（0.5mL）溶液に、EDC（0.011g, 0.060mmol）、HOBT（9.14mg, 0.060mmol）、およびTEA（0.021mL, 0.149mmol）を加えた。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した後、142B（0.019g, 0.030mmol）のDMF（0.5mL）溶液を加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌してから濃縮し、逆相HPLCで精製することにより、実施例142（9mg, 40％）を緑/黄色固体として得た。LCMS m/z 643.1 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 2.42-2.46 (m, 2H), 2.65-2.68 (m, 2H), 3.06-3.11 (m, 1H), 3.20 (dd, J＝7.7Hz, 13.7Hz, 1H), 5.13 (t, J＝7.7Hz, 1H), 7.11-7.24 (m, 6H), 7.37-7.50 (m, 4H), 7.80 (dd, J＝2.2Hz, 8.8Hz, 1H), 8.69 (d, J＝2.2Hz, 1H), 9.44 (s, 1H)。
（実施例１４３）
6-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-4-カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩
実施例143を、実施例142と同様の手法により、63Aの代りに62Bを使用して製造した。LCMS m/z 641.1 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：3.21-3.35 (m, 2H), 5.26 (t, J＝7.7Hz, 1H), 6.72 (d, J＝15.4Hz, 1H), 7.08 (d, J＝15.4Hz, 1H), 7.15-7.28 (m, 6H), 7.44 (d, J＝8.8Hz, 1H), 7.55 (d, J＝8.8Hz, 1H), 7.64 (dd, J＝2.2Hz, 8.8Hz, 1H), 7.80 (dd, J＝2.2Hz, 8.8Hz, 1H), 7.95 (d, J＝2.2Hz, 1H), 8.69 (d, J＝2.2Hz, 1H), 9.50 (s, 1H)。
6-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-4-カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩
実施例143を、実施例142と同様の手法により、63Aの代りに62Bを使用して製造した。LCMS m/z 641.1 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：3.21-3.35 (m, 2H), 5.26 (t, J＝7.7Hz, 1H), 6.72 (d, J＝15.4Hz, 1H), 7.08 (d, J＝15.4Hz, 1H), 7.15-7.28 (m, 6H), 7.44 (d, J＝8.8Hz, 1H), 7.55 (d, J＝8.8Hz, 1H), 7.64 (dd, J＝2.2Hz, 8.8Hz, 1H), 7.80 (dd, J＝2.2Hz, 8.8Hz, 1H), 7.95 (d, J＝2.2Hz, 1H), 8.69 (d, J＝2.2Hz, 1H), 9.50 (s, 1H)。
（実施例１４４）
(S)-5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル=1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチルカルバメート，トリフルオロ酢酸塩
5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル=4-ニトロフェニル=カーボネートを122Aと同様の手法で製造した。実施例144を、この中間体および65Gから、122Bと同様の手法で製造した。LC/MS m/z 617.57 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 3.13-3.24 (m, 2H) 4.92-4.98 (m, 3H) 5.96 (s, 1H) 7.14-7.20 (m, 3H) 7.22-7.26 (m, 2H) 7.42 (d, J＝8.79Hz, 1H) 7.50-7.56 (m, 1H) 7.57-7.63 (m, 1H) 7.69 (s, 1H) 7.86 (dd, J＝8.35, 1.76Hz, 1H) 7.97 (s, 1H) 8.23 (s, 1H) 9.46 (s, 1H)。
(S)-5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル=1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチルカルバメート，トリフルオロ酢酸塩
5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル=4-ニトロフェニル=カーボネートを122Aと同様の手法で製造した。実施例144を、この中間体および65Gから、122Bと同様の手法で製造した。LC/MS m/z 617.57 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 3.13-3.24 (m, 2H) 4.92-4.98 (m, 3H) 5.96 (s, 1H) 7.14-7.20 (m, 3H) 7.22-7.26 (m, 2H) 7.42 (d, J＝8.79Hz, 1H) 7.50-7.56 (m, 1H) 7.57-7.63 (m, 1H) 7.69 (s, 1H) 7.86 (dd, J＝8.35, 1.76Hz, 1H) 7.97 (s, 1H) 8.23 (s, 1H) 9.46 (s, 1H)。
（実施例１４５）
(S)-3-(5-クロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)プロパンアミド，トリフルオロ酢酸塩
145A．tert-ブチル=3-(5-クロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパノエート：アクリル酸tert-ブチル（1.187g, 9.26mmol）のジオキサン（10mL）溶液に、5-クロロピリジン-2-オール（1.0g, 7.72mmol）を加えた。反応混合物を窒素下、100℃で、14時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、145Aを白色固体として得た。LC/MS m/z 258.25 (M+H)+。1HNMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 (s, 9H) 2.70 (t, J＝6.32Hz, 2H) 4.08 (t, J＝6.05Hz, 2H) 6.51 (d, J＝9.35Hz, 1H) 7.25 (dd, J＝9.90, 2.75Hz, 1H) 7.46 (d, J＝2.75Hz, 1H)。13C NMR (125MHz, CDCl3) δ ppm 27.96, 34.09, 46.77, 81.49, 112.10, 121.45, 136.27, 140.70, 160.86, 170.30。
(S)-3-(5-クロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)プロパンアミド，トリフルオロ酢酸塩
145A．tert-ブチル=3-(5-クロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパノエート：アクリル酸tert-ブチル（1.187g, 9.26mmol）のジオキサン（10mL）溶液に、5-クロロピリジン-2-オール（1.0g, 7.72mmol）を加えた。反応混合物を窒素下、100℃で、14時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、145Aを白色固体として得た。LC/MS m/z 258.25 (M+H)+。1HNMR (500MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 (s, 9H) 2.70 (t, J＝6.32Hz, 2H) 4.08 (t, J＝6.05Hz, 2H) 6.51 (d, J＝9.35Hz, 1H) 7.25 (dd, J＝9.90, 2.75Hz, 1H) 7.46 (d, J＝2.75Hz, 1H)。13C NMR (125MHz, CDCl3) δ ppm 27.96, 34.09, 46.77, 81.49, 112.10, 121.45, 136.27, 140.70, 160.86, 170.30。
145B．3-(5-クロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパン酸：145A（0.36g, 1.397mmol）のDCM（5.0mL）溶液にTFA（2.0mL, 26.0mmol）を室温で加えた。反応混合物を窒素下、室温で、3時間撹拌した後、溶媒を除去し、得られた残渣を減圧下で乾燥したところ、145Bが固体として残った。LC/MS m/z 202.14 (M+H)+。
145C．実施例145を、65Gおよび145Bから、実施例109と同様の手法で製造した。LC/MS m/z 564.31 (M+H)+。1HNMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 2.65-2.73 (m, 2H) 3.14 (dd, J＝13.75, 8.25Hz, 1H) 3.25 (dd, J＝13.75, 7.70Hz, 1H) 4.16 (tq, J＝13.30, 6.53Hz, 2H) 5.19 (t, J＝7.70Hz, 1H) 5.97 (s, 1H) 6.48 (d, J＝9.90Hz, 1H) 7.14-7.21 (m, 3H) 7.25 (t, J＝7.15Hz, 2H) 7.40-7.46 (m, 2H) 7.62 (d, J＝2.75Hz, 1H) 7.88 (dd, J＝8.52, 1.92Hz, 1H) 8.24 (d, J＝1.65Hz, 1H)。
（実施例１４６）
(S)-6-(5-クロロ-2-(1-(3-(5-メチル-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)プロパンアミド)-2-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-イル=ピバレート，トリフルオロ酢酸塩
実施例118（194mg, 0.326mmol）のDCM（5.0mL）溶液に塩化ピバロイル（79mg, 0.652mmol）を0℃で加え、反応混合物を窒素下、0℃で、30分間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残渣を1：1 MeOH/水に溶解し、TFA（0.5mL）と共に室温で1時間撹拌した。粗生成物を逆相HPLCで精製することにより、実施例146を得た。LC/MS m/z 679.42 (M+H)+。1HNMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 1.45 (s, 9H) 2.35 (s, 3H) 2.44 (t, J＝7.15Hz, 2H) 2.63 (tq, J＝7.15, 6.96Hz, 2H) 3.12 (dd, J＝13.75, 7.70Hz, 1H) 3.19 (dd, J＝13.20, 7.70Hz, 1H) 5.12 (t, J＝7.70Hz, 1H) 6.54 (s, 1H) 7.12 (d, J＝6.60Hz, 2H) 7.15-7.19 (m, 1H) 7.20-7.24 (m, 4H) 7.25 (s, 1H) 7.45 (d, J＝8.80Hz, 1H) 7.71 (dd, J＝8.52, 1.92Hz, 1H) 8.01 (d, J＝2.20Hz, 1H) 9.39 (s, 1H)。
(S)-6-(5-クロロ-2-(1-(3-(5-メチル-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)プロパンアミド)-2-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-イル=ピバレート，トリフルオロ酢酸塩
実施例118（194mg, 0.326mmol）のDCM（5.0mL）溶液に塩化ピバロイル（79mg, 0.652mmol）を0℃で加え、反応混合物を窒素下、0℃で、30分間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残渣を1：1 MeOH/水に溶解し、TFA（0.5mL）と共に室温で1時間撹拌した。粗生成物を逆相HPLCで精製することにより、実施例146を得た。LC/MS m/z 679.42 (M+H)+。1HNMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 1.45 (s, 9H) 2.35 (s, 3H) 2.44 (t, J＝7.15Hz, 2H) 2.63 (tq, J＝7.15, 6.96Hz, 2H) 3.12 (dd, J＝13.75, 7.70Hz, 1H) 3.19 (dd, J＝13.20, 7.70Hz, 1H) 5.12 (t, J＝7.70Hz, 1H) 6.54 (s, 1H) 7.12 (d, J＝6.60Hz, 2H) 7.15-7.19 (m, 1H) 7.20-7.24 (m, 4H) 7.25 (s, 1H) 7.45 (d, J＝8.80Hz, 1H) 7.71 (dd, J＝8.52, 1.92Hz, 1H) 8.01 (d, J＝2.20Hz, 1H) 9.39 (s, 1H)。
（実施例１４７）
(S)-N-(1-(5-クロロ-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(5-メチル-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)プロパンアミド，トリフルオロ酢酸塩
実施例147を、148Aおよび117Bから、148Bと同様のカップリング手法で製造した。LC/MS m/z 579.45 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 2.37 (s, 3H) 2.44 (t, J＝7.91Hz, 2H) 2.57-2.67 (m, 2H) 3.08-3.20 (m, 2H) 5.12 (t, J＝7.91Hz, 1H) 6.66 (d, J＝9.67Hz, 1H) 7.12 (d, J＝6.59Hz, 2H) 7.17-7.28 (m, 6H) 7.42 (d, J＝8.35Hz, 1H) 7.80 (dd, J＝8.79, 2.20Hz, 1H) 7.89 (d, J＝1.76Hz, 1H) 7.99 (d, J＝9.67Hz, 1H) 9.40 (s, 1H)。
(S)-N-(1-(5-クロロ-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(5-メチル-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)プロパンアミド，トリフルオロ酢酸塩
実施例147を、148Aおよび117Bから、148Bと同様のカップリング手法で製造した。LC/MS m/z 579.45 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 2.37 (s, 3H) 2.44 (t, J＝7.91Hz, 2H) 2.57-2.67 (m, 2H) 3.08-3.20 (m, 2H) 5.12 (t, J＝7.91Hz, 1H) 6.66 (d, J＝9.67Hz, 1H) 7.12 (d, J＝6.59Hz, 2H) 7.17-7.28 (m, 6H) 7.42 (d, J＝8.35Hz, 1H) 7.80 (dd, J＝8.79, 2.20Hz, 1H) 7.89 (d, J＝1.76Hz, 1H) 7.99 (d, J＝9.67Hz, 1H) 9.40 (s, 1H)。
（実施例１４８）
(S,E)-3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)-N-(1-(5-クロロ-4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)アクリルアミド，トリフルオロ酢酸塩
148A．(S)-6-(2-(1-アミノ-2-フェニルエチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン，ビス-トリフルオロ酢酸塩：148Aを、52Aおよび52Bと同様の一連のステップにより、82Dの代りに6-(2-ブロモアセチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オンを使用し、Cs2CO3の代りにK2CO3を使用して製造した。LC/MS m/z 367.46 (M+H)+。
(S,E)-3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)-N-(1-(5-クロロ-4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)アクリルアミド，トリフルオロ酢酸塩
148A．(S)-6-(2-(1-アミノ-2-フェニルエチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン，ビス-トリフルオロ酢酸塩：148Aを、52Aおよび52Bと同様の一連のステップにより、82Dの代りに6-(2-ブロモアセチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オンを使用し、Cs2CO3の代りにK2CO3を使用して製造した。LC/MS m/z 367.46 (M+H)+。
148B．実施例148：148A（637mg, 1.071mmol）のDMF（10mL）溶液に、62B（268mg, 1.071mmol）、DIEA（0.935mL, 5.36mmol）およびEDC（246mg, 1.285mmol）を、室温で加えた。反応混合物を窒素下、室温で、3時間撹拌した後、粗生成物を分取HPLCで精製することにより、実施例148（408.3mg, 収率53.4％）を白色固体として得た。LC/MS m/z 599.49 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 2.58 (t, J＝7.47Hz, 2H) 2.94-3.01 (m, 2H) 3.28-3.32 (m, 2H) 5.25 (t, J＝7.69Hz, 1H) 6.71 (d, J＝15.82Hz, 1H) 6.92 (d, J＝8.79Hz, 1H) 7.08 (d, J＝15.38Hz, 1H) 7.15-7.19 (m, 2H) 7.21 (d, J＝7.03Hz, 1H) 7.23-7.29 (m, 2H) 7.38-7.44 (m, 2H) 7.55 (d, J＝8.35Hz, 1H) 7.64 (dd, J＝8.35, 2.20Hz, 1H) 7.94 (d, J＝1.76Hz, 1H) 9.49 (s, 1H)。
（実施例１４９）
(S,E)-メチル=4-(5-クロロ-2-(1-(3-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)アクリルアミド)-2-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート，トリフルオロ酢酸塩
実施例149を、(E)-3-(3-クロロ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-アクリル酸および52Bから、3Aと同様の手法で製造した。LC/MS m/z 571.0 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 3.25-3.37 (m, 2H, 溶媒ピークとオーバーラップ） 3.74 (s, 3H) 5.32 (t, J＝7.69Hz, 1H) 6.97 (d, J＝16.26Hz, 1H) 7.07 (t, J＝9.45Hz, 1H) 7.16-7.24 (m, 3H) 7.24-7.32 (m, 2H) 7.46-7.51 (m, 1H) 7.53 (s, 4H) 7.57 (d, J＝16.26Hz, 1H)。19F NMR (376MHz, CD3OD) δ ppm -113.50 (s, 1F) -113.28 (s, 1F) -77.41 (s, 3.5F, TFA）。
(S,E)-メチル=4-(5-クロロ-2-(1-(3-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)アクリルアミド)-2-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート，トリフルオロ酢酸塩
実施例149を、(E)-3-(3-クロロ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-アクリル酸および52Bから、3Aと同様の手法で製造した。LC/MS m/z 571.0 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 3.25-3.37 (m, 2H, 溶媒ピークとオーバーラップ） 3.74 (s, 3H) 5.32 (t, J＝7.69Hz, 1H) 6.97 (d, J＝16.26Hz, 1H) 7.07 (t, J＝9.45Hz, 1H) 7.16-7.24 (m, 3H) 7.24-7.32 (m, 2H) 7.46-7.51 (m, 1H) 7.53 (s, 4H) 7.57 (d, J＝16.26Hz, 1H)。19F NMR (376MHz, CD3OD) δ ppm -113.50 (s, 1F) -113.28 (s, 1F) -77.41 (s, 3.5F, TFA）。
（実施例１５０）
(S,E)-3-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)アクリルアミド，トリフルオロ酢酸塩
実施例150を、65Gおよび(E)-3-(3-クロロ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-アクリル酸から、実施例109と同様の手法で製造した。LC/MS m/z 581.1 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 3.29-3.32 (m, 2H) 5.34 (t, J＝7.69Hz, 1H) 5.95 (s, 1H) 6.97 (d, J＝16.26Hz, 1H) 7.07 (t, J＝9.45Hz, 1H) 7.18-7.24 (m, 3H) 7.24-7.30 (m, 2H) 7.40 (d, J＝8.79Hz, 1H) 7.50 (td, J＝8.68, 5.93Hz, 1H) 7.57 (d, J＝16.26Hz, 1H) 7.86 (dd, J＝8.79, 2.20Hz, 1H) 8.23 (d, J＝1.76Hz, 1H)。19F NMR (376MHz, CD3OD) δ ppm -113.52 (s, 1F) -113.31 (s, 1F) -77.44 (s, 4.5F, TFA)。
(S,E)-3-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)アクリルアミド，トリフルオロ酢酸塩
実施例150を、65Gおよび(E)-3-(3-クロロ-2,6-ジフルオロ-フェニル)-アクリル酸から、実施例109と同様の手法で製造した。LC/MS m/z 581.1 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 3.29-3.32 (m, 2H) 5.34 (t, J＝7.69Hz, 1H) 5.95 (s, 1H) 6.97 (d, J＝16.26Hz, 1H) 7.07 (t, J＝9.45Hz, 1H) 7.18-7.24 (m, 3H) 7.24-7.30 (m, 2H) 7.40 (d, J＝8.79Hz, 1H) 7.50 (td, J＝8.68, 5.93Hz, 1H) 7.57 (d, J＝16.26Hz, 1H) 7.86 (dd, J＝8.79, 2.20Hz, 1H) 8.23 (d, J＝1.76Hz, 1H)。19F NMR (376MHz, CD3OD) δ ppm -113.52 (s, 1F) -113.31 (s, 1F) -77.44 (s, 4.5F, TFA)。
（実施例１５１）
(S,E)-3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)-N-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)アクリルアミド，トリフルオロ酢酸塩
実施例151を、65Gおよび62Bから、実施例109と同様の手法で製造した。LC/MS m/z 613.1 (M+H)+。1HNMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 3.28-3.33 (m, 2H, 溶媒ピークとオーバーラップ) 5.26 (t, J＝7.70Hz, 1H) 5.95 (s, 1H) 6.72 (d, J＝15.40Hz, 1H) 7.09 (d, J＝15.95Hz, 1H) 7.16-7.23 (m, 3H) 7.26 (t, J＝7.42Hz, 2H) 7.40 (d, J＝8.80Hz, 1H) 7.56 (d, J＝8.25Hz, 1H) 7.65 (dd, J＝8.25, 2.20Hz, 1H) 7.85 (dd, J＝8.52, 1.92Hz, 1H) 7.97 (d, J＝2.20Hz, 1H) 8.22 (d, J＝2.20Hz, 1H) 9.50 (s, 1H)。
(S,E)-3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)-N-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)アクリルアミド，トリフルオロ酢酸塩
実施例151を、65Gおよび62Bから、実施例109と同様の手法で製造した。LC/MS m/z 613.1 (M+H)+。1HNMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 3.28-3.33 (m, 2H, 溶媒ピークとオーバーラップ) 5.26 (t, J＝7.70Hz, 1H) 5.95 (s, 1H) 6.72 (d, J＝15.40Hz, 1H) 7.09 (d, J＝15.95Hz, 1H) 7.16-7.23 (m, 3H) 7.26 (t, J＝7.42Hz, 2H) 7.40 (d, J＝8.80Hz, 1H) 7.56 (d, J＝8.25Hz, 1H) 7.65 (dd, J＝8.25, 2.20Hz, 1H) 7.85 (dd, J＝8.52, 1.92Hz, 1H) 7.97 (d, J＝2.20Hz, 1H) 8.22 (d, J＝2.20Hz, 1H) 9.50 (s, 1H)。
（実施例１５２）
(S)-メチル=4-(5-クロロ-2-(1-(3-((6-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)メチル)ウレイド)-2-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート，トリフルオロ酢酸塩
152A．5-クロロ-3-メチルベンゼン-1,2-ジアミン：2M NH3/MeOH（35mL）中の4-クロロ-2-メチル-6-ニトロアニリン（1.3g, 6.97mmol）を、ラネーニッケル触媒の存在下、50psiのH2で、5時間水素化した。Celite（登録商標）を通して反応を濾過し、濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、濃縮することにより、152A（1.1g）を暗色固体として得た。LC/MS m/z 157.1 (M+H)+。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.02 (s, 3H) 4.26 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.31 (d, J＝1.77Hz, 1H), 6.43 (d, J＝2.53Hz, 1H) ppm。
(S)-メチル=4-(5-クロロ-2-(1-(3-((6-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)メチル)ウレイド)-2-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート，トリフルオロ酢酸塩
152A．5-クロロ-3-メチルベンゼン-1,2-ジアミン：2M NH3/MeOH（35mL）中の4-クロロ-2-メチル-6-ニトロアニリン（1.3g, 6.97mmol）を、ラネーニッケル触媒の存在下、50psiのH2で、5時間水素化した。Celite（登録商標）を通して反応を濾過し、濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、濃縮することにより、152A（1.1g）を暗色固体として得た。LC/MS m/z 157.1 (M+H)+。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.02 (s, 3H) 4.26 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.31 (d, J＝1.77Hz, 1H), 6.43 (d, J＝2.53Hz, 1H) ppm。
152B．tert-ブチル=6-クロロ-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシレート：152A（0.45g, 2.87mmol）を、ギ酸（3mL）中、マイクロ波反応器を使って、130℃で15分間加熱した。反応をEtOAc/飽和NaHCO3で分配し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）した。濾過および濃縮によって得た褐色固体をDCM（15mL）に溶解し、ジ-tert-ブチルジカーボネート（0.667mL, 2.87mmol）およびトリエチルアミン（0.801mL, 5.75mmol）で処理し、反応を24時間撹拌した。反応を濃縮し、EtOAc/水で分配し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄してから、乾燥し（MgSO4）、フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、152B（0.74g, 97％）を黄褐色固体として得た。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 1.70 (s, 9H), 2.62 (s, 3H), 7.16 (d, J＝1.26Hz, 1H), 7.83 (d, J＝1.52Hz, 1H) 8.36 (s, 1H) ppm。
152C．tert-ブチル=4-(アジドメチル)-6-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシレート：CCl4（20mL）中の152D（0.74g, 2.77mmol）にNBS（0.494g, 2.77mmol）および触媒量のベンゾイルペルオキシドを加えた。反応を24時間加熱還流した後、冷却し、濾過した。フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、1.1gの油状固体を得た。LC/MS m/z 289.1 (M+H-tBu)+；245.1 (M+H-Boc)+。DMF（10mL）中のこの中間体にアジ化ナトリウム（0.180g, 2.77mmol）を加え、反応を24時間撹拌した。反応をEtOAc/水/ブラインで分配し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、152C（0.49g, 57％）を黄色油状物として得た。LC/MS m/z 308.3 (M+H)+。
152D．tert-ブチル=4-(アミノメチル)-6-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシレート：MeOH（10mL）中の塩化第一スズ二水和物（0.539g, 2.388mmol）に、152C（0.49g, 1.592mmol）のMeOH（10mL）溶液を加えた。2時間撹拌した後、塩化第一スズ二水和物（0.6g）を追加し、反応を24時間撹拌した。反応を濃縮し、残渣を水で希釈し、10N NaOHで塩基性にし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）することにより、152D（0.3g, 66％）を得た。LC/MS m/z 282.3 (M+H)+。
152E．実施例16と同様の手法で152Dと52Bをカップリングした後、Boc保護基を30％TFA/DCMで除去し、逆相HPLCで精製することにより、実施例152を製造した。LC/MS m/z 578.5 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 2.99-3.08 (m, 1H), 3.08-3.15 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 4.40-4.56 (m, 2H), 5.02 (dd, J＝8.08, 7.07Hz, 1H), 6.99-7.07 (m, 3H), 7.07-7.15 (m, 2H), 7.35 (d, J＝1.77Hz, 1H), 7.38-7.51 (m, 4H), 7.65 (d, J＝1.77Hz, 1H), 9.14 (s, 1H)。
（実施例１５３）
(S)-メチル=4-(5-クロロ-2-(1-(3-((2,6-ジクロロベンゾ[d]チアゾール-4-イル)メチル)ウレイド)-2-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート，トリフルオロ酢酸塩
実施例153を、152C〜Eについて説明した手法と同様の手法により、市販の2,6-ジクロロ-4-メチルベンゾ[d]チアゾールから出発して製造した。LC/MS m/z 629.5 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 3.08 (dd, J＝7.58, 2.53Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 4.97 (t, J＝7.58Hz, 1H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.09 (d, J＝7.07Hz, 1H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.26 (d, J＝2.02Hz, 1H), 7.41 (s, 4H), 7.76 (d, J＝2.02Hz, 1H)。
(S)-メチル=4-(5-クロロ-2-(1-(3-((2,6-ジクロロベンゾ[d]チアゾール-4-イル)メチル)ウレイド)-2-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート，トリフルオロ酢酸塩
実施例153を、152C〜Eについて説明した手法と同様の手法により、市販の2,6-ジクロロ-4-メチルベンゾ[d]チアゾールから出発して製造した。LC/MS m/z 629.5 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 3.08 (dd, J＝7.58, 2.53Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 4.97 (t, J＝7.58Hz, 1H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.09 (d, J＝7.07Hz, 1H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.26 (d, J＝2.02Hz, 1H), 7.41 (s, 4H), 7.76 (d, J＝2.02Hz, 1H)。
（実施例１５４）
メチル=4-(5-クロロ-2-((1S)-1-(3-(5-クロロ-2-(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)プロパンアミド)-2-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート，トリフルオロ酢酸塩
154A．1-(2-ブロモ-4-クロロフェニル)-5-メチル-1H-テトラゾール：トルエン（50mL）中のN-(2-ブロモ-4-クロロフェニル)アセトアミド（5.1g, 20.52mmol）にPCl5（4.27g, 20.52mmol）を加え、反応を100℃で6時間撹拌した。反応を濃縮し、残渣をDMF（25mL）に溶解し、アジ化ナトリウム（2.67g, 41.0mmol）のDMF（25mL）溶液を、0℃で加えた。反応を室温まで温まらせ、2日間撹拌した。反応をEtOAc/水/ブラインで分配し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、154A（5g, 89％）を黄色固体として得た。LC/MS m/z 275.0 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 2.49 (s, 3H) 7.37 (d, J＝8.59Hz, 1H), 7.55 (dd, J＝8.34, 2.27Hz, 1H), 7.84 (d, J＝2.02Hz, 1H)。
メチル=4-(5-クロロ-2-((1S)-1-(3-(5-クロロ-2-(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)プロパンアミド)-2-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート，トリフルオロ酢酸塩
154A．1-(2-ブロモ-4-クロロフェニル)-5-メチル-1H-テトラゾール：トルエン（50mL）中のN-(2-ブロモ-4-クロロフェニル)アセトアミド（5.1g, 20.52mmol）にPCl5（4.27g, 20.52mmol）を加え、反応を100℃で6時間撹拌した。反応を濃縮し、残渣をDMF（25mL）に溶解し、アジ化ナトリウム（2.67g, 41.0mmol）のDMF（25mL）溶液を、0℃で加えた。反応を室温まで温まらせ、2日間撹拌した。反応をEtOAc/水/ブラインで分配し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、154A（5g, 89％）を黄色固体として得た。LC/MS m/z 275.0 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 2.49 (s, 3H) 7.37 (d, J＝8.59Hz, 1H), 7.55 (dd, J＝8.34, 2.27Hz, 1H), 7.84 (d, J＝2.02Hz, 1H)。
154B．エチル=3-(5-クロロ-2-(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)プロパノエート：154A（3g, 10.97mmol）に、テトラブチルアンモニウムブロミド（3.2g, 9.93mmol）、酢酸パラジウム(II)（0.985g, 4.39mmol）、3,3-ジエトキシプロパ-1-エン（3.36mL, 21.94mmol）、トリブチルアミン（5.22mL, 21.94mmol）、およびDMF（15mL）を加えた。反応を90℃で24時間加熱した。反応を冷却し、1N HClと共に15分間撹拌した後、EtOAc/ブラインで分配し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、154B（2.3g, 71％）を黄色油状物として得た。LC/MS m/z 295.3 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 1.21 (t, J＝7.20Hz, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.48-2.53 (m, 2H), 2.60-2.67 (m, 2H), 4.08 (q, 2H), 7.15 (d, J＝8.34Hz, 1H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.49 (d, J＝2.27Hz, 1H)。
154C．3-(5-クロロ-2-(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)プロパン酸：154B（2.3g, 7.80mmol）を、THF（20mL）および水（20mL）中の水酸化リチウム水和物（0.327g, 7.80mmol）で、24時間処理した。反応を濃縮し、残渣をEt2O/水で分配した。水層を酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、濃縮することにより、154C（1.74g, 84％）を黄褐色固体として得た。LC/MS m/z 267.2 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ 2.47 (s, 3H), 2.56-2.68 (m, 4H), 7.16 (d, J＝8.59Hz, 1H), 7.43 (dd, J＝8.34, 2.27Hz, 1H), 7.50 (d, J＝2.27Hz, 1H)。
154D．62Cと同様の手法で、ヒューニッヒ塩基の代りにTEAを使って154Dと52Bをカップリングすることにより、実施例154を製造した。LC/MS m/z 619.6 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 2.29 (s, 3H), 2.31-2.38 (m, 2H), 2.40-2.48 (m, 2H), 2.99-3.11 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 5.00 (t, J＝7.83Hz, 1H), 6.99-7.03 (m, 2H), 7.08-7.16 (m, 3H), 7.25 (d, J＝8.59Hz, 1H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 5H)。
（実施例１５５）
N-((S)-1-(4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(5-クロロ-2-(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)プロパンアミド，トリフルオロ酢酸塩
62Cと同様の手法で、ヒューニッヒ塩基の代りにTEAを使って110Aと154Cをカップリングすることにより、実施例155を製造した。LC/MS m/z 601.6 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 2.30 (s, 3H), 2.31-2.37 (m, 2H), 2.41-2.50 (m, 2H), 2.95-3.05 (m, 1H), 3.05-3.13 (m, 1H), 5.01 (t, J＝7.83Hz, 1H), 6.95-7.05 (m, 2H), 7.05-7.16 (m, 3H), 7.25 (d, J＝8.34Hz, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.43 (d, J＝2.27Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.85 (d, J＝8.84Hz, 1H)。
N-((S)-1-(4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(5-クロロ-2-(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)プロパンアミド，トリフルオロ酢酸塩
62Cと同様の手法で、ヒューニッヒ塩基の代りにTEAを使って110Aと154Cをカップリングすることにより、実施例155を製造した。LC/MS m/z 601.6 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 2.30 (s, 3H), 2.31-2.37 (m, 2H), 2.41-2.50 (m, 2H), 2.95-3.05 (m, 1H), 3.05-3.13 (m, 1H), 5.01 (t, J＝7.83Hz, 1H), 6.95-7.05 (m, 2H), 7.05-7.16 (m, 3H), 7.25 (d, J＝8.34Hz, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.43 (d, J＝2.27Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.85 (d, J＝8.84Hz, 1H)。
（実施例１５６）
メチル=4-(5-クロロ-2-((1S)-1-((E)-3-(3-クロロフェニル)アクリルアミド)-2-(2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート，トリフルオロ酢酸塩
156A．(2S)-3-(2-アセトキシ-インダン-5-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-プロパン酸：この中間体を以下のように5段階で製造した：10g（0.075mol）の2-インダノールを窒素下で0℃に冷却した。これに塩化アセチル30mLを30分間かけて滴下し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。真空ポンプを使って反応を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、10％NaHCO3、水、およびブラインで洗浄してから濃縮することにより、2-アセトキシインダン（13g, 99％）を得た。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.19-7.27 (m, 4H), 5.54 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.04 (dd, 2H), 2.06(s, 3H)。LC-MS：m/z 176 (M+H)+。この中間体の一部（5g, 0.0284mol）を窒素下で乾燥アセトニトリル150mLにとり、NBS（15.15g, 0.085mol）を加えた。反応を室温で9日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、DCMに溶解し、水、ブライン溶液で洗浄し、濃縮した。生成物をフラッシュカラムで精製することにより、2-アセトキシ-5-ブロモ-インダン（3.75g, 52％）をオフホワイトの固体として得た。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.39 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.5 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.0 (t, 2H), 2.06 (s, 3H)。乾燥DMF 35ml中の臭化物（3.5g, 0.0137mol）、2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-アクリル酸ベンジルエステル（4.94g（0.0178mol）、トリ-o-トリルホスフィン（0.68g, 0.00226mol）、酢酸パラジウム（0.16g, 0.00075mol）およびトリエチルアミン（4.57g, 0.045mol）の混合物を、1時間脱気してから、110℃に終夜加熱した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、濃縮した。化合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、(E)-3-(2-アセトキシ-インダン-5-イル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-アクリル酸ベンジルエステル（1.7g, 27.5％）をオフホワイトの固体として得た。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.39 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.5 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.0 (t, 2H), 2.06 (s, 3H)。LC-MS：m/z 451 (M+H)+。オレフィン（14g, 0.031mol）をメタノール 350mLに溶解した。その溶液を窒素で脱気し、触媒量の(S,S)-Et-DUPHOS-Rh触媒（0.67g）を加えた。その溶液を30分間脱気してから、70psiの水素圧で終夜撹拌した。Celite（登録商標）を通して反応を濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、還元生成物（12g, 85％）を得た。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.39 (m, 3H), 7.33 (m, 2H), 7.1(d, 1H), 6.8 (m, 2H) 5.5 (m, 1H), 5.3 (m, 1H), 5.2 (s, 1H), 5 (d, 1H) 3.3 (m, 2H), 3.10 (d, 2H), 2.99 (t, 2H) 2.06 (s, 3H)。LC-MS：m/z 445.2 (M+1)+。この物質を1：1 酢酸エチル：メタノール混合液に溶解し、水酸化パラジウム（1g, 10％）を窒素下で加えた。反応混合物を50psiの水素圧で終夜撹拌した。Celite（登録商標）を通した濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、所望の酸（2g, 25％）を粘稠な液体として得た。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 12.5 (bs, 1H), 7.15 (m, 3H), 5.40 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.82 (m, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.3 (s, 9H)。LC-MS：m/z 363.4 (M+H)+。
メチル=4-(5-クロロ-2-((1S)-1-((E)-3-(3-クロロフェニル)アクリルアミド)-2-(2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート，トリフルオロ酢酸塩
156A．(2S)-3-(2-アセトキシ-インダン-5-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-プロパン酸：この中間体を以下のように5段階で製造した：10g（0.075mol）の2-インダノールを窒素下で0℃に冷却した。これに塩化アセチル30mLを30分間かけて滴下し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。真空ポンプを使って反応を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、10％NaHCO3、水、およびブラインで洗浄してから濃縮することにより、2-アセトキシインダン（13g, 99％）を得た。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.19-7.27 (m, 4H), 5.54 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 3.04 (dd, 2H), 2.06(s, 3H)。LC-MS：m/z 176 (M+H)+。この中間体の一部（5g, 0.0284mol）を窒素下で乾燥アセトニトリル150mLにとり、NBS（15.15g, 0.085mol）を加えた。反応を室温で9日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、DCMに溶解し、水、ブライン溶液で洗浄し、濃縮した。生成物をフラッシュカラムで精製することにより、2-アセトキシ-5-ブロモ-インダン（3.75g, 52％）をオフホワイトの固体として得た。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.39 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.5 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.0 (t, 2H), 2.06 (s, 3H)。乾燥DMF 35ml中の臭化物（3.5g, 0.0137mol）、2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-アクリル酸ベンジルエステル（4.94g（0.0178mol）、トリ-o-トリルホスフィン（0.68g, 0.00226mol）、酢酸パラジウム（0.16g, 0.00075mol）およびトリエチルアミン（4.57g, 0.045mol）の混合物を、1時間脱気してから、110℃に終夜加熱した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄し、濃縮した。化合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、(E)-3-(2-アセトキシ-インダン-5-イル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-アクリル酸ベンジルエステル（1.7g, 27.5％）をオフホワイトの固体として得た。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.39 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.5 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.0 (t, 2H), 2.06 (s, 3H)。LC-MS：m/z 451 (M+H)+。オレフィン（14g, 0.031mol）をメタノール 350mLに溶解した。その溶液を窒素で脱気し、触媒量の(S,S)-Et-DUPHOS-Rh触媒（0.67g）を加えた。その溶液を30分間脱気してから、70psiの水素圧で終夜撹拌した。Celite（登録商標）を通して反応を濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、還元生成物（12g, 85％）を得た。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.39 (m, 3H), 7.33 (m, 2H), 7.1(d, 1H), 6.8 (m, 2H) 5.5 (m, 1H), 5.3 (m, 1H), 5.2 (s, 1H), 5 (d, 1H) 3.3 (m, 2H), 3.10 (d, 2H), 2.99 (t, 2H) 2.06 (s, 3H)。LC-MS：m/z 445.2 (M+1)+。この物質を1：1 酢酸エチル：メタノール混合液に溶解し、水酸化パラジウム（1g, 10％）を窒素下で加えた。反応混合物を50psiの水素圧で終夜撹拌した。Celite（登録商標）を通した濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、所望の酸（2g, 25％）を粘稠な液体として得た。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 12.5 (bs, 1H), 7.15 (m, 3H), 5.40 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.82 (m, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.3 (s, 9H)。LC-MS：m/z 363.4 (M+H)+。
156B．5-((S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(4-(4-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル=アセテート：DMF（7mL）中の156A（1.4g, 3.85mmol）に炭酸セシウム（0.628g, 1.926mmol）を加え、その混合物をアルゴン下、室温で、1時間撹拌した後、82D（1.048g, 3.85mmol）を加えた。反応をアルゴン下、室温で、終夜撹拌した。反応混合物を濾過して無機固体を除去した。有機濾液を減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥することにより、粗ケトエステルを得た。LCMS m/z 555.4 (M+H)+；455.3 (M+H-Boc)+。冷却器とディーン・スタークトラップを装着した100mLフラスコに、ケトエステル中間体（2.135g, 3.85mmol）、酢酸アンモニウム（6.53g, 85mmol）およびキシレン（50mL）を投入した。その混合物を3時間、加熱還流（150℃）した後、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、明橙色油状物を得た。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、156B（1.6g）を黄色泡状物として得た。LCMS m/z 535.4 (M+H)+。
156C．5-((S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(5-クロロ-4-(4-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル=アセテート：アセトニトリル（20mL）中の156B（1.6g, 2.99mmol）とNCS（0.520g, 3.89mmol）の混合物を、アルゴン下、室温で、5.5時間撹拌した後、終夜、0℃に保った。反応混合物を減圧下で濃縮した。その油状粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、所望の生成物（1.43g, 84％）を泡状物として得た。LCMS m/z 569.4 (M+H)+。
156D．5-((S)-2-アミノ-2-(5-クロロ-4-(4-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル=アセテート，ビス-トリフルオロ酢酸塩：156C（285mg, 0.501mmol）をDCM/TFA（7：1）8mLに溶解し、アルゴン下、室温で、1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、その粗脱保護アミン塩を精製せずに使用した。LCMS m/z：469.3 (M+H)+。
156E．5-((S)-2-(5-クロロ-4-(4-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-((E)-3-(3-クロロフェニル)アクリルアミド)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル=アセテート：(E)-3-(3-クロロフェニル)アクリル酸（36.8mg, 0.201mmol）のDMF（4mL）溶液に、BOP試薬（89mg, 0.201mmol）およびTEA（234μL, 1.679mmol）を加えた。その混合物をアルゴン下、室温で、30分間撹拌した後、156D（117mg, 0.168mmol）を加えた。反応混合物をアルゴン下、室温で、2日間撹拌した。ロータリーエバポレーションによって反応混合物を濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、156E（99mg, 93％）を得た。LCMS m/z 633.4(M+H)+。
156F．実施例156：156E（84mg, 0.133mmol）のMeOH（4mL）溶液に水酸化ナトリウム（200μL, 0.200mmol）を加えた。その混合物をアルゴン下、室温で、2.5時間撹拌した。ロータリーエバポレーションによって反応混合物を濃縮した。逆相HPLCによる精製と統轄乾燥とによって、実施例156（0.070g, 75％）を綿毛状オフホワイトの固体として得た。LCMS m/z 591.2 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ ppm：2.79 (dd, J＝16.26, 2.64Hz, 2H), 3.04-3.13 (m, 2H), 3.27 (d, J＝7.47Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.57 (dd, J＝5.71, 3.52Hz, 1H), 5.26 (q, J＝7.47Hz, 1H), 6.69 (dd, J＝15.82, 2.20Hz, 1H), 6.96 (t, J＝8.35Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.12 (d, J＝7.47Hz, 1H), 7.37 (d, J＝5.27Hz, 2H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.51-7.58 (m, 5H)。
（実施例１５７）
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-(2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-2λ6-ベンゾ[c]チオフェン-5-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
157A．(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-2λ6-ベンゾ[c]チオフェン-5-イル)-プロピオン酸ベンジルエステル：この中間体を以下の5段階で製造した：4-ブロモ-o-キシレン（50g, 0.2703mL）を四塩化炭素（500mL）に溶解し、NBS（100g, 0.5676mol）を加えた後、AIBN（0.89g, 0.02等量）を加えた。反応混合物を2時間、激しく還流した後、水でクエンチした。有機層を水およびブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、4-ブロモ-1,2-ビス-ブロモメチル-ベンゼン（35g, 38％）をオフホワイトの固体として得た。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.0-7.5 (m, 3H), 4.7 (m, 4H)。LC-MS：m/z 343 (M+H)+。そのジブロミド（35g, 0.1021mol）を無水エタノール700mLに溶解し、硫化ナトリウム（98g, 0.4082mol）を加えた。得られた混合物を50℃で1時間撹拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン（7g, 32％）を黄色固体として得た。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.4 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.1(d, 1H), 4.21(s, 2H), 4.24 (s, 2H)。LC-MS m/z 215 (M+H)+。この中間体（7g, 0.0326mol）の乾燥DCM（350mL）溶液を-25℃に冷却した。これにm-mCPBA（23g, 0.1302mol）を加え、反応をゆっくり室温にして、4時間撹拌した。得られた混合物をDCMで希釈し、10％NaOH溶液、水、およびブラインで洗浄してから濃縮することにより、5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン2,2-ジオキシド（6.8g, 85％）を黄色固体として得た。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.54 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.37 (s, 2H)。LC-MS：m/z 247 (M+H)+。乾燥DMF（115mL）中のこのブロモ中間体（10g, 0.0405mol）、2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-アクリル酸ベンジルエステル（10g, 0.0405mol）、酢酸パラジウム（0.3g, 0.0012mol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（2.4, 0.0446mol）およびトリエチルアミン（5.3g, 0.0528mol）の混合物を1時間脱気してから、85℃に終夜加熱した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄してから、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、(E)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-2λ6-ベンゾ[c]チオフェン-5-イル)-アクリル酸ベンジルエステル（6g, 33％）を黄色固体として得た。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.1-7.7.5 (m, 8H), 6.5 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 1.40 (s, 9H)。LC-MS：m/z 443.5 (M+H)+。そのオレフィン（0.5g, 0.0011mol）をメタノール（50mL）およびDCM（25mL）に溶解した。その溶液を窒素で脱気し、(S,S)-Et-DUPHOS-Rh触媒（0.075g）を加えた。混合物を30分間脱気してから、70psiの水素圧下、室温で4日間撹拌した。Celite（登録商標）を通して反応を濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、157A（0.2g, 40％）を淡黄色固体として得た。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.4 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.13 (d, 1H) 6.8 (s, 1H), 5.26 (d, 1H), 5.2 (d, 1H), 5.0 (d, 1H) 4.6 (q, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.12 (m, 2H), 1.43 (s 9H)。LC-MS：m/z 445.5 (M+H)+。
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-(2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-2λ6-ベンゾ[c]チオフェン-5-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
157A．(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-2λ6-ベンゾ[c]チオフェン-5-イル)-プロピオン酸ベンジルエステル：この中間体を以下の5段階で製造した：4-ブロモ-o-キシレン（50g, 0.2703mL）を四塩化炭素（500mL）に溶解し、NBS（100g, 0.5676mol）を加えた後、AIBN（0.89g, 0.02等量）を加えた。反応混合物を2時間、激しく還流した後、水でクエンチした。有機層を水およびブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、4-ブロモ-1,2-ビス-ブロモメチル-ベンゼン（35g, 38％）をオフホワイトの固体として得た。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.0-7.5 (m, 3H), 4.7 (m, 4H)。LC-MS：m/z 343 (M+H)+。そのジブロミド（35g, 0.1021mol）を無水エタノール700mLに溶解し、硫化ナトリウム（98g, 0.4082mol）を加えた。得られた混合物を50℃で1時間撹拌した後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン（7g, 32％）を黄色固体として得た。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.4 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.1(d, 1H), 4.21(s, 2H), 4.24 (s, 2H)。LC-MS m/z 215 (M+H)+。この中間体（7g, 0.0326mol）の乾燥DCM（350mL）溶液を-25℃に冷却した。これにm-mCPBA（23g, 0.1302mol）を加え、反応をゆっくり室温にして、4時間撹拌した。得られた混合物をDCMで希釈し、10％NaOH溶液、水、およびブラインで洗浄してから濃縮することにより、5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-ベンゾ[c]チオフェン2,2-ジオキシド（6.8g, 85％）を黄色固体として得た。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.54 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.37 (s, 2H)。LC-MS：m/z 247 (M+H)+。乾燥DMF（115mL）中のこのブロモ中間体（10g, 0.0405mol）、2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-アクリル酸ベンジルエステル（10g, 0.0405mol）、酢酸パラジウム（0.3g, 0.0012mol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（2.4, 0.0446mol）およびトリエチルアミン（5.3g, 0.0528mol）の混合物を1時間脱気してから、85℃に終夜加熱した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水およびブラインで洗浄してから、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、(E)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-2λ6-ベンゾ[c]チオフェン-5-イル)-アクリル酸ベンジルエステル（6g, 33％）を黄色固体として得た。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.1-7.7.5 (m, 8H), 6.5 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 1.40 (s, 9H)。LC-MS：m/z 443.5 (M+H)+。そのオレフィン（0.5g, 0.0011mol）をメタノール（50mL）およびDCM（25mL）に溶解した。その溶液を窒素で脱気し、(S,S)-Et-DUPHOS-Rh触媒（0.075g）を加えた。混合物を30分間脱気してから、70psiの水素圧下、室温で4日間撹拌した。Celite（登録商標）を通して反応を濾過し、濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、157A（0.2g, 40％）を淡黄色固体として得た。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.4 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.13 (d, 1H) 6.8 (s, 1H), 5.26 (d, 1H), 5.2 (d, 1H), 5.0 (d, 1H) 4.6 (q, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.12 (m, 2H), 1.43 (s 9H)。LC-MS：m/z 445.5 (M+H)+。
157B．(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-2λ6-ベンゾ[c]チオフェン-5-イル)-プロピオン酸：157AのMeOH（25mL）-EtOAc（35mL）溶液に水酸化パラジウム炭（100mg, 0.712mmol）を加えた。その溶液を1気圧のH2下、室温で、終夜撹拌した。Celite（登録商標）を通して混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、減圧下で乾燥することにより、脱保護された酸を定量的収率で得た。LCMS m/z 256.2 (M+H-Boc)+。
157C．(4-{2-[(S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-2λ6-ベンゾ[c]チオフェン-5-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル：157Cを、157Bおよび82Dから、156Bについて説明した手法を使って、61％の収率で製造した。LCMS m/z 527.4 (M+H)+。
157D．(4-{2-[(S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-2λ6-ベンゾ[c]チオフェン-5-イル)-エチル]-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル：156Cについて説明した手法を使って、157CをNCSで処理することにより、塩素化生成物を92％の収率で得た。LCMS m/z 561.3 (M+H)+。
157E．(4-{2-[(S)-1-アミノ-2-(2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-2λ6-ベンゾ[c]チオフェン-5-イル)-エチル]-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，ビス-トリフルオロ酢酸塩：157Dについて説明したように、157DをDCM中のTFAで脱保護することにより、アミンをそのビス-トリフルオロ酢酸塩として得た。LCMS m/z 461.2 (M+H)+。
157F．実施例157：63A（37.8mg, 0.150mmol）のDMF（4mL）溶液に、HOAt（24.45mg, 0.180mmol）、EDCI（34.4mg, 0.180mmol）、および4-メチルモルホリン（165μL, 1.497mmol）を加えた。その混合物をアルゴン下、室温で、50分間撹拌した後、157E（69mg, 0.150mmol）を加えた。反応混合物をアルゴン下、室温で、終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してDMFを除去した。残渣を逆相HPLCで精製することにより、実施例157（21mg, 17％）を得た。LC/MS m/z 695.3 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ ppm：2.45 (td, J＝7.36, 3.74Hz, 2H), 2.65 (td, J＝7.36, 3.30Hz, 2H), 3.10-3.16 (m, 1H), 3.19-3.24 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.37 (d, J＝4.83Hz, 4H), 5.15 (t, J＝7.69Hz, 1H), 7.13 (d, J＝7.91Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.25 (d, J＝7.91Hz, 1H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.51 (d, J＝2.20Hz, 2H), 7.53 (s, 3H), 9.44 (s, 1H)。
（実施例１５８）
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
158A．(4-{2-[(S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル：この中間体を、82Dおよび市販のBoc-4-フルオロフェニルアラニンから出発し、156Bおよび156Cについて説明した手法を使って製造した。LCMS m/z 489.3 (M+H)+。
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
158A．(4-{2-[(S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル：この中間体を、82Dおよび市販のBoc-4-フルオロフェニルアラニンから出発し、156Bおよび156Cについて説明した手法を使って製造した。LCMS m/z 489.3 (M+H)+。
158B．156Dおよび156Eについて説明した手法を使って、TFAで脱保護してから、63Aにカップリングすることにより、158Aから、実施例158を製造した。LCMS m/z 623.2 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ ppm：2.48 (t, J＝7.25Hz, 2H), 2.68 (t, J＝7.25Hz, 2H), 3.15 (t, J＝8.57Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 5.10 (t, J＝7.91Hz, 1H), 6.97 (t, J＝8.13Hz, 2H), 7.14 (dd, J＝7.69, 5.49Hz, 2H), 7.37-7.45 (m, 2H), 7.50-7.56 (m, 5H), 9.46 (s, 1H)。
（実施例１５９）
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
実施例159を、158Aおよび62Bから、158Bについて説明したように製造した。LCMS m/z 621.13 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ ppm：3.15-3.22 (m, 1H), 3.24-3.29 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 5.19-5.24 (m, 1H), 6.70 (dd, J＝15.82, 2.20Hz, 1H), 6.95-7.01 (m, 2H), 7.09 (dd, J＝15.60, 1.98Hz, 1H), 7.18 (t, J＝5.93Hz, 2H), 7.48-7.57 (m, 5H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 9.50 (d, J＝2.20Hz, 1H)。
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
実施例159を、158Aおよび62Bから、158Bについて説明したように製造した。LCMS m/z 621.13 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ ppm：3.15-3.22 (m, 1H), 3.24-3.29 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 5.19-5.24 (m, 1H), 6.70 (dd, J＝15.82, 2.20Hz, 1H), 6.95-7.01 (m, 2H), 7.09 (dd, J＝15.60, 1.98Hz, 1H), 7.18 (t, J＝5.93Hz, 2H), 7.48-7.57 (m, 5H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 9.50 (d, J＝2.20Hz, 1H)。
（実施例１６０）
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
160A．{4-[2-((S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-エチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸メチルエステル：Boc基のTFA脱保護を行わなかった点を以外は52A〜Bについて説明した手法を使って、この化合物を84DおよびBoc-フェニルアラニンから製造した。1HNMR (DMSO, 400MHz) δ 12.5 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 7.16-7.59 (m, 5H), 4.96 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 2.9 (m, 1H) 1.35 (s, 9H)。LC-MS:m/z 470.95 (M+H)+。
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
160A．{4-[2-((S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-エチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸メチルエステル：Boc基のTFA脱保護を行わなかった点を以外は52A〜Bについて説明した手法を使って、この化合物を84DおよびBoc-フェニルアラニンから製造した。1HNMR (DMSO, 400MHz) δ 12.5 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 7.16-7.59 (m, 5H), 4.96 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 2.9 (m, 1H) 1.35 (s, 9H)。LC-MS:m/z 470.95 (M+H)+。
160B．{4-[2-((S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-エチル)-5-クロロ-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸メチルエステル：160A（300mg, 0.637mmol）のDMF（7mL）溶液に、炭酸カリウム（132mg, 0.956mmol）を加えた。その混合物を撹拌した後、ヨードメタン（48μl, 0.769mmol）を加えた。反応をアルゴン下、室温で、終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。 有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、減圧下で濃縮することにより、160Bを得た。LCMS m/z 485.3 (M+H)+。
160C．実施例160：63A（105mg, 0.418mmol）のDMF（4mL）溶液に、HOAt（56.8mg, 0.418mmol）、EDCI（80mg, 0.418mmol）、および4-メチルモルホリン（383μL, 3.48mmol）を加えた。その混合物をアルゴン下、室温で、20分間撹拌した後、160B（142mg, 0.232mmol）のTFA/DCM脱保護によって得たアミンのビス-TFA塩を加えた。反応混合物をアルゴン下、室温で、終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してDMFを除去した。残渣を逆相HPLCで精製することにより、実施例160を得た。LCMS m/z 617.2 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ ppm：3.40(s,3H), 3.41-3.50 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 5.39-5.49 (m, 1H), 6.67 (d, J＝15.39Hz, 1H), 7.04-7.15 (m, 4H), 7.23-7.31 (m, 1H), 7.35 (d, J＝8.79Hz, 1H), 7.48-7.57 (m, 3H), 7.75-7.82 (m, 3H), 8.81 (s, 1H), 10.60 (d, J＝7.70Hz, 1H)。
（実施例１６１）
(E)-N-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリルアミド，トリフルオロ酢酸塩
実施例161を、110Aおよび62Bから、実施例110と同様の手法で製造した。LCMS m/z 585.2 (M+H)+。
(E)-N-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリルアミド，トリフルオロ酢酸塩
実施例161を、110Aおよび62Bから、実施例110と同様の手法で製造した。LCMS m/z 585.2 (M+H)+。
（実施例１６２）
[4-(2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-フェニル-エチル}-ピリジン-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
162A．4-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル（Varlet, D.ら, Heterocycles, 2000, 53(4), 797に記載の変法による）：塩化チオニル（200mL）中の2-ピコリン酸（50.0g, 406mmol）の緑色懸濁液を加温還流した。41時間後に、その透明な赤-橙色溶液を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーションで過剰の塩化チオニルを除去することにより、少量の固体を含有する赤-橙色の液体を得た。ジクロロエタン（200mL）を加え、反応を濃縮した。上記の操作をもう一度繰り返して、橙色の残渣を得た。ジエチルエーテル（1.4L）を加えて懸濁液とし、反応混合物を0℃に冷却し、メタノール（200mL）を滴下しながら、激しく撹拌した。得られた黄色懸濁液を0℃で30分間撹拌した後、室温まで温め、1時間撹拌した。濾過によって得た黄色固体をジエチルエーテルで洗浄し、風乾した後、減圧下で乾燥することにより、純度95％の生成物21.20gを得た。濾液を濃縮乾固し、ジエチルエーテル（500mL）を加えた。超音波処理によって得た微細懸濁液を濾過することにより、黄色固体を得て、それをジエチルエーテルで洗浄し、風乾した後、減圧下で乾燥することにより、純度50％の生成物をさらに35.5g得た。後者の物質（35.5g）の冷（0℃）CH2Cl2（500mL）懸濁液に飽和NaHCO3（300mL）を加えた。その懸濁液を激しく撹拌して固体の大半を溶解した。層を分離し、水層をCH2Cl2（200mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、重量28gの橙色の液体を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（0-10％酢酸エチル/CH2Cl2、次に15：1 CH2Cl2：酢酸エチル）により、所望の生成物13.0gを白色固体として得た。同様にして、上で単離した最初の固体を中和し、遊離塩基を抽出することにより、さらに17.4gの162Aを得て、合計30.4g（44％）とした。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ：8.66 (d, J＝5.2Hz, 1H), 8.15 (d, J＝2.6Hz, 1H), 7.50 (dd, J＝5.0, 2.0Hz, 1H), 4.02 (s, 3H)。
[4-(2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-フェニル-エチル}-ピリジン-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
162A．4-クロロ-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル（Varlet, D.ら, Heterocycles, 2000, 53(4), 797に記載の変法による）：塩化チオニル（200mL）中の2-ピコリン酸（50.0g, 406mmol）の緑色懸濁液を加温還流した。41時間後に、その透明な赤-橙色溶液を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーションで過剰の塩化チオニルを除去することにより、少量の固体を含有する赤-橙色の液体を得た。ジクロロエタン（200mL）を加え、反応を濃縮した。上記の操作をもう一度繰り返して、橙色の残渣を得た。ジエチルエーテル（1.4L）を加えて懸濁液とし、反応混合物を0℃に冷却し、メタノール（200mL）を滴下しながら、激しく撹拌した。得られた黄色懸濁液を0℃で30分間撹拌した後、室温まで温め、1時間撹拌した。濾過によって得た黄色固体をジエチルエーテルで洗浄し、風乾した後、減圧下で乾燥することにより、純度95％の生成物21.20gを得た。濾液を濃縮乾固し、ジエチルエーテル（500mL）を加えた。超音波処理によって得た微細懸濁液を濾過することにより、黄色固体を得て、それをジエチルエーテルで洗浄し、風乾した後、減圧下で乾燥することにより、純度50％の生成物をさらに35.5g得た。後者の物質（35.5g）の冷（0℃）CH2Cl2（500mL）懸濁液に飽和NaHCO3（300mL）を加えた。その懸濁液を激しく撹拌して固体の大半を溶解した。層を分離し、水層をCH2Cl2（200mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、重量28gの橙色の液体を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（0-10％酢酸エチル/CH2Cl2、次に15：1 CH2Cl2：酢酸エチル）により、所望の生成物13.0gを白色固体として得た。同様にして、上で単離した最初の固体を中和し、遊離塩基を抽出することにより、さらに17.4gの162Aを得て、合計30.4g（44％）とした。1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ：8.66 (d, J＝5.2Hz, 1H), 8.15 (d, J＝2.6Hz, 1H), 7.50 (dd, J＝5.0, 2.0Hz, 1H), 4.02 (s, 3H)。
162B．1-(4-クロロ-ピリジン-2-イル)-2-フェニル-エタノン：162A（14.5g, 84.5mmol）の冷（-40℃）THF（192mL）溶液に、0.6Mベンジルマグネシウムクロリド（142mL, 84.5mmol）の冷（-40℃）淡褐色THF溶液を、挿管を通して素速く加えた。得られた透明な橙色溶液を-40℃で1時間撹拌し、反応を氷酢酸（5.4mL, 93mmol）でクエンチした。反応を室温まで温まらせた。反応を酢酸エチルと飽和NaHCO3とに分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、21.6gの赤褐色液体を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（1.5：1 CH2Cl2：ヘキサン）により、162B（10.1g, 52％）を橙色の液体として得た。1H-NMR (500MHz, CDCl3) δ：8.63 (d, J＝5.5Hz, 1H), 8.03 (d, J＝2.2Hz, 1H), 7.46 (dd, J＝5.0, 2.2Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 4H), 7.27-7.22 (m, 1H), 4.52 (s, 2H)。MS 232.1 (M+H)+。
162C．1-(4-クロロピリジン-2-イル)-2-フェニルエタンアミン：162B（3.96g, 17.1mmol）の透明な黄色のメタノール（34mL）溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（3.56g, 51.3mmol）を加えた。その懸濁液を室温で撹拌した。時間が経つにつれて、ヒドロキシルアミン塩酸塩が溶解した。14時間後に、反応を濃縮することによって黄色固体を得た。その固体を酢酸エチルに溶解し、飽和NaHCO3で洗浄した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、オキシムを重量4.13gの淡紅色固体として得た。
162D．[(S)-1-(4-クロロ-ピリジン-2-イル)-2-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：162C（15g, 0.064mol）の冷（0℃）ジクロロメタン（150mL）溶液にDMAP（0.78g, 0.0064mol）を加え、次にBoc2O（16.9g, 0.0775mol）を少しずつ加えた。反応混合物を室温まで温まらせ、終夜撹拌した。反応混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、162D（9.0g, 43％）を白色固体として得た。エナンチオマーを、Chiralpak ASを使ったSFC（超臨界流体クロマトグラフィー）によって分離した。エナンチオマーBは、Boc脱保護とアミンのo-メチルマンデルアミドへの変換後に、(S)-絶対配置を持つことが、1HNMRによって決定された。LCMS m/z 333.2 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ：8.45 (d, J＝5.3Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 4H), 6.99-6.91 (m, 3H), 5.62-5.58 (m, 1H), 4.97-4.93 (m, 1H), 3.19-3.14 (m, 1H), 3.06 (dd, J＝13.2, 7.5Hz, 1H), 1.41 (bs, 9H)。
162E．{4-[2-((S)-1-アミノ-2-フェニル-エチル)-ピリジン-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸メチルエステル：火炎乾燥した丸底フラスコに、162D（0.300g, 0.901mmol）、4-(メトキシカルボニルアミノ)フェニルボロン酸（0.264g, 1.352mmol）、Cs2CO3（0.441g, 1.352mmol）、Pd2dba3（0.041g, 0.045mmol）、およびトリ-tert-ブチルホスフィンテトラフルオロボレート（0.031g, 0.108mmol）を加えた。そのフラスコをアルゴンで数分間パージしてから脱気した。1,4-ジオキサン（4.51mL）を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、90℃まで温めた。3.5時間後に反応を停止し、室温まで冷却した。得られた灰/黒色懸濁液を、0.45ミクロンGMFを通して濾過することにより、橙色濾液を得た。濃縮後にフラッシュクロマトグラフィーを行うことにより、重量0.363gの白色泡状物を得た。LCMS m/z 448.3 (M+H)+。この中間体を15％TFA/CH2Cl2（20mL）に溶解してわずかに黄色い透明な溶液を得た。1時間後に、反応を濃縮し、CH2Cl2に再懸濁し、濃縮することにより、透明な黄色油状物を得た。その油状物をCH2Cl2に溶解し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、162E（0.248g, 79％）を白色泡状物として得た。LCMS m/z 348.2 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ：8.61 (d, J＝5.3Hz, 1H), 7.53 (d, J＝8.8Hz, 2H), 7.48 (d, J＝8.8Hz, 2H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 3H), 6.83 (bs, 1H), 4.29 (dd, J＝8.3, 5.7Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.18 (dd, J＝13.2, 5.3Hz, 1H), 2.93 (dd, J＝13.2, 8.8Hz, 1H), 1.80 (s, 3H)。
162F．62Cについて説明した手法に従って162Eと63Aをカップリングすることにより、実施例162を製造した。LCMS m/z 582.3 (M+H)+。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ：9.96 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.60 (d, J＝5.5Hz, 1H), 8.54 (d, J＝8.2Hz, 1H), 7.78-7.72 (m, 4H), 7.63 (d, J＝8.8Hz, 2H), 7.50-7.49 (m, 2H), 7.44 (dd, J＝8.2, 2.2Hz, 1H), 7.20 (t, J＝7.1Hz, 2H), 7.16-7.12 (m, 3H), 5.18-5.14 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.13-3.09 (m, 1H), 3.10-2.96 (m, 1H), 2.52-2.47 (m, 2H), 2.37-2.34 (m, 2H)。
（実施例１６３）
[4-(2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-ピリジン-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
62Cについて説明した手法に従って162Cと62Bをカップリングすることにより、実施例163を製造した。LCMS m/z 580.3 (M+H)+；582 (M+2+H)+。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ：9.96 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.84 (d, J＝8.2Hz, 1H), 8.62 (d, J＝5.5Hz, 1H), 7.96 (d, J＝2.2Hz, 1H), 7.79-7.75 (m, 4H), 7.74 (dd, J＝8.8, 2.2Hz, 1H), 7.70 (d, J＝8.8Hz, 1H), 7.62 (d, J＝8.8Hz, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 3H), 6.85 (d, J＝15.4Hz, 1H), 6.80 (d, J＝15.4Hz, 1H), 5.31-5.28 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.18 (dd, J＝13.8, 5.8Hz, 1H), 3.10 (dd, J＝13.8, 8.8Hz, 1H)。
[4-(2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-ピリジン-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
62Cについて説明した手法に従って162Cと62Bをカップリングすることにより、実施例163を製造した。LCMS m/z 580.3 (M+H)+；582 (M+2+H)+。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ：9.96 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.84 (d, J＝8.2Hz, 1H), 8.62 (d, J＝5.5Hz, 1H), 7.96 (d, J＝2.2Hz, 1H), 7.79-7.75 (m, 4H), 7.74 (dd, J＝8.8, 2.2Hz, 1H), 7.70 (d, J＝8.8Hz, 1H), 7.62 (d, J＝8.8Hz, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 3H), 6.85 (d, J＝15.4Hz, 1H), 6.80 (d, J＝15.4Hz, 1H), 5.31-5.28 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.18 (dd, J＝13.8, 5.8Hz, 1H), 3.10 (dd, J＝13.8, 8.8Hz, 1H)。
（実施例１６４）
1-[4-クロロ-2-((E)-2-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルカルバモイル}-ビニル)-フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩
164A．1-(4-クロロ-2-ホルミル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル：5-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド（0.950g, 5.99mmol）、エチル=1H-ピラゾール-4-カルボキシレート（0.840g, 5.99mmol）、および炭酸セシウム（1.952g, 5.99mmol）のDMSO（5.99mL）懸濁液を75℃で加熱した。30分後に反応を室温まで冷却し、0.45ミクロンGMFフィルターを通して濾過し、EtOAcで溶出させた。濾液をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、重量1.80gの黄色固体を得た。EtOAcからのトリチュレーションにより、164A（0.649g, 39％）を白色固体として得た。LCMS m/z 279 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ：10.00 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.16 (d, J＝4.8Hz, 1H), 8.01 (d, J＝2.6Hz, 1H), 7.67 (dd, J＝8.6, 2.4Hz, 1H), 7.47 (d, J＝8.4Hz, 1H), 4.36 (q, J＝7.3Hz, 2H), 1.39 (t, J＝7.3Hz, 3H)。
1-[4-クロロ-2-((E)-2-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルカルバモイル}-ビニル)-フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩
164A．1-(4-クロロ-2-ホルミル-フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル：5-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド（0.950g, 5.99mmol）、エチル=1H-ピラゾール-4-カルボキシレート（0.840g, 5.99mmol）、および炭酸セシウム（1.952g, 5.99mmol）のDMSO（5.99mL）懸濁液を75℃で加熱した。30分後に反応を室温まで冷却し、0.45ミクロンGMFフィルターを通して濾過し、EtOAcで溶出させた。濾液をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、重量1.80gの黄色固体を得た。EtOAcからのトリチュレーションにより、164A（0.649g, 39％）を白色固体として得た。LCMS m/z 279 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ：10.00 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.16 (d, J＝4.8Hz, 1H), 8.01 (d, J＝2.6Hz, 1H), 7.67 (dd, J＝8.6, 2.4Hz, 1H), 7.47 (d, J＝8.4Hz, 1H), 4.36 (q, J＝7.3Hz, 2H), 1.39 (t, J＝7.3Hz, 3H)。
164B．1-[2-((E)-2-tert-ブトキシカルボニル-ビニル)-4-クロロ-フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル：THF（0.404mL）中のNaH（9.04mg, 0.226mmol）の懸濁液に、tert-ブチル=2-(ジメトキシホスホリル)アセテート（0.048mL, 0.242mmol）を滴下した。わずかに濁った反応混合物を室温で45分間撹拌した後、0℃に冷却した。次に、164A（0.045g, 0.161mmol）のTHF（2mL）溶液を加えた。30分後に反応を飽和NH4Clでクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、164B（0.0248g, 41％）を白色固体として得た。LCMS m/z 321.2 (M-C4H8+H)+。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ：8.15 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.71 (d, J＝2.2Hz, 1H), 7.45 (dd, J＝8.4, 2.2Hz, 1H), 7.40 (d, J＝16.2Hz, 1H), 7.38 (d, J＝8.3Hz, 1H), 6.36 (d, J＝15.8Hz, 1H), 4.34 (q, J＝7.0Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.37 (t, J＝7.0Hz, 3H)。
164C．1-[2-((E)-2-カルボキシ-ビニル)-4-クロロ-フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル：ジクロロメタン（2.55mL）およびTFA（0.30mL, 3.89mmol）中の164B（0.024g, 0.064mmol）の無色透明な溶液を室温で撹拌した。6時間後に反応を濃縮して得た残渣を、これ以上精製せずに次のステップに使用した。LCMS m/z 321.2 (M+H)+。
164D．1-[4-クロロ-2-((E)-2-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルカルバモイル}-ビニル)-フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル：62Cについて説明した手法に従って164Cと52Bの遊離塩基とをカップリングすることにより、アミドを製造した。LCMS m/z 673.3 (M+H)+。1HNMR (500MHz, CD3OD) δ：9.36 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85 (d, J＝1.4Hz, 1H), 7.56-7.46 (m, 6H), 7.26-7.23 (m, 3H), 7.19-7.16 (m, 3H), 6.66 (d, J＝15.4Hz, 1H), 5.24 (t, J＝7.7Hz, 1H), 4.30 (q, J＝7.2Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.30-3.26 (m, 1H), 3.21 (dd, J＝13.2, 7.7Hz, 1H) 1.33 (t, J＝7.2Hz, 3H)。
164E．実施例164を、62Bで述べた手法に従い、164Dの鹸化によって製造した。LCMS m/z 645.2 (M+H)+。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ：12.51 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.67 (d, J＝8.2Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.73 (d, J＝2.2Hz, 1H), 7.55 (dd, J＝8.2, 2.2Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 3H), 7.45 (d, J＝8.8Hz, 2H), 7.19-7.16 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 3H), 7.00 (d, J＝15.4Hz, 1H), 6.71 (d, J＝15.4Hz, 1H), 5.15-5.10 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.14 (dd, J＝13.8, 6.9Hz, 1H), 2.98 (dd, J＝13.8, 8.2Hz, 1H)。
（実施例１６５）
2-アミノ-5-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-安息香酸メチルエステル，ビス-トリフルオロ酢酸塩
165A．2-アミノ-5-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-安息香酸メチルエステル：冷却器を装着した、火炎乾燥した丸底フラスコに、2-アミノ-5-ブロモ-安息香酸メチルエステル（0.7g, 3.0mmol）、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2錯体（0.106g, 0.130mmol）、KOAc（1.28g, 13.0mmol）、およびビス(ネオペンチルグリコラート)ジボロン（1.08g, 4.78mmol）を投入した。次に、脱気したDMSO（29mL）を加え、反応を80℃で撹拌した。5時間後に、反応を室温まで冷却し、EtOAc（100mL）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出0-20％EtOAc/ヘキサン）により、165A（0.858g, 75％）を白色固体として得た。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ：1.01 (s, 6H), 3.74 (s, 4H), 3.86 (s, 3H), 5.91(bs, 2H), 6.63 (d, J＝8.3Hz, 1H), 7.66-7.68 (m, 1H), 8.33 (s, 1H)。MS 196.1 (M-C5H8+H)+。
2-アミノ-5-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-安息香酸メチルエステル，ビス-トリフルオロ酢酸塩
165A．2-アミノ-5-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-安息香酸メチルエステル：冷却器を装着した、火炎乾燥した丸底フラスコに、2-アミノ-5-ブロモ-安息香酸メチルエステル（0.7g, 3.0mmol）、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2錯体（0.106g, 0.130mmol）、KOAc（1.28g, 13.0mmol）、およびビス(ネオペンチルグリコラート)ジボロン（1.08g, 4.78mmol）を投入した。次に、脱気したDMSO（29mL）を加え、反応を80℃で撹拌した。5時間後に、反応を室温まで冷却し、EtOAc（100mL）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出0-20％EtOAc/ヘキサン）により、165A（0.858g, 75％）を白色固体として得た。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ：1.01 (s, 6H), 3.74 (s, 4H), 3.86 (s, 3H), 5.91(bs, 2H), 6.63 (d, J＝8.3Hz, 1H), 7.66-7.68 (m, 1H), 8.33 (s, 1H)。MS 196.1 (M-C5H8+H)+。
165B．2-アミノ-5-[2-((S)-1-アミノ-2-フェニル-エチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル]-安息香酸メチルエステル，トリス-トリフルオロ酢酸塩：141D（0.300g, 0.749mmol）、165A（0.394g, 1.497mmol）、炭酸カリウム（0.414g, 2.99mmol）、およびビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)（0.019g, 0.037mmol）のDME（3.99mL）および水（0.998mL）懸濁液を、マイクロ波反応器中、140℃で15分間加熱することにより、褐色の二相混合物を得た。反応をEtOAcと水とに分配し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、褐色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによって得た淡橙色泡状物（0.116g）を30％TFA/CH2Cl2（5mL）に溶解することにより、透明な橙褐色溶液を得た。30分後に反応を濃縮して得た褐色の油状物を逆相HPLCで精製し、次にアセトニトリル/水から凍結乾燥することにより、165B（0.119g, 22％）をオフホワイトの凍結乾燥物として得た。LCMS m/z 371.1 (M+H)+。1HNMR (500MHz, CD3OD) δ：8.04 (d, J＝2.2Hz, 1H), 7.52 (dd, J＝8.8, 2.2Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 3H), 7.13 (d, J＝7.7Hz, 2H), 6.81 (d, J＝8.8Hz, 1H), 4.52 (dd, J＝9.0, 6.3Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.36 (dd, J＝13.2, 8.8Hz, 1H), 3.30-3.26 (m, 1H)。
165C．実施例165を、62Cで述べた手法に従って165Bを62Bとカップリングすることによって製造した。LCMS m/z 603.2 (M+H)+。1HNMR (500MHz, CD3OD) δ：9.50 (s, 1H), 8.04 (d, J＝2.2Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.65 (dd, J＝8.2, 2.2Hz, 1H), 7.56 (d, J＝8.8Hz, 1H), 7.50 (dd, J＝8.8, 2.2Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.16 (d, J＝7.2Hz, 2H), 7.09 (d, J＝15.4Hz, 1H), 6.82 (d, J＝8.8Hz, 1H), 6.71 (d, J＝15.4Hz, 1H), 5.23 (t, J＝7.7Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.28-3.25 (m, 2H)。
（実施例１６６）
2-アミノ-5-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}1H-イミダゾール-4-イル)-安息香酸，ビス-トリフルオロ酢酸塩
166A．2-アミノ-5-[2-((S)-1-アミノ-2-フェニル-エチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル]-安息香酸，三塩酸塩：165B（0.089g, 0.125mmol）の透明な黄色のMeOH（1.248mL）溶液に1.0N NaOH（0.749mmol）を加えた。その溶液を室温で1時間撹拌した後、50℃で5時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、終夜撹拌した。反応を濃縮し、水に再溶解し、1.0N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、166Aを定量的収率で橙/褐色固体として得た。LC/MS m/z 357.1 (M+H)+。
2-アミノ-5-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}1H-イミダゾール-4-イル)-安息香酸，ビス-トリフルオロ酢酸塩
166A．2-アミノ-5-[2-((S)-1-アミノ-2-フェニル-エチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル]-安息香酸，三塩酸塩：165B（0.089g, 0.125mmol）の透明な黄色のMeOH（1.248mL）溶液に1.0N NaOH（0.749mmol）を加えた。その溶液を室温で1時間撹拌した後、50℃で5時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、終夜撹拌した。反応を濃縮し、水に再溶解し、1.0N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、166Aを定量的収率で橙/褐色固体として得た。LC/MS m/z 357.1 (M+H)+。
166B．実施例166を、62Cで述べた手法に従って166Aを62Bとカップリングすることによって製造した。LC/MS m/z 589.2 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：9.50 (s, 1H), 8.09 (d, J＝2.2Hz, 1H), 7.96 (d, J＝2.2Hz, 1H), 7.65 (dd, J＝8.4, 2.2Hz, 1H), 7.56 (d, J＝8.4Hz, 1H), 7.49 (dd, J＝8.6, 2.4Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 3H), 7.09 (d, J＝15.8Hz, 1H), 6.81 (d, J＝8.8Hz, 1H), 6.71 (d, J＝15.4Hz, 1H), 5.24 (t, J＝7.7Hz, 1H), 3.30-3.26 (m, 2H)。
（実施例１６７）
(E)-N-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-3-フルオロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリルアミド，トリフルオロ酢酸塩
167A．1-(4-クロロ-2-フルオロ-6-ヨード-フェニル)-1H-テトラゾール：オルトギ酸トリメチル（1.832mL, 16.58mmol）中の4-クロロ-2-フルオロ-6-ヨードアニリン（1.50g, 5.53mmol）およびアジ化ナトリウム（1.114g, 17.13mmol）の冷懸濁液（0〜5℃）に酢酸（21.01mL）を加えた。その懸濁液を0〜5℃で30分間、激しく撹拌した後、室温まで温めた。透明な明褐色溶液が形成された。7日後に水（100mL）を加えて懸濁液を得た。1時間撹拌した後、固体を集め、水ですすぎ、風乾してから、減圧下で乾燥することにより、オフホワイトの固体を得た。CH2Cl2からのトリチュレーションにより、167A（0.380g, 21％）を白色固体として得た。LC/MS m/z 325.0 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ：8.81 (s, 1H), 7.86 (t, J＝1.8Hz, 1H), 7.40 (dd, J＝8.8, 2.2Hz, 1H)。19F NMR (376MHz, CDCl3) δ：-112.52。
(E)-N-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-3-フルオロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリルアミド，トリフルオロ酢酸塩
167A．1-(4-クロロ-2-フルオロ-6-ヨード-フェニル)-1H-テトラゾール：オルトギ酸トリメチル（1.832mL, 16.58mmol）中の4-クロロ-2-フルオロ-6-ヨードアニリン（1.50g, 5.53mmol）およびアジ化ナトリウム（1.114g, 17.13mmol）の冷懸濁液（0〜5℃）に酢酸（21.01mL）を加えた。その懸濁液を0〜5℃で30分間、激しく撹拌した後、室温まで温めた。透明な明褐色溶液が形成された。7日後に水（100mL）を加えて懸濁液を得た。1時間撹拌した後、固体を集め、水ですすぎ、風乾してから、減圧下で乾燥することにより、オフホワイトの固体を得た。CH2Cl2からのトリチュレーションにより、167A（0.380g, 21％）を白色固体として得た。LC/MS m/z 325.0 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CDCl3) δ：8.81 (s, 1H), 7.86 (t, J＝1.8Hz, 1H), 7.40 (dd, J＝8.8, 2.2Hz, 1H)。19F NMR (376MHz, CDCl3) δ：-112.52。
167B．(E)-3-(5-クロロ-3-フルオロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリル酸：62Bで説明したHeckカップリング法および鹸化法に従って、167Bを167Aから製造した。LCMS m/z 269 (M+H)+。
167C．62Cで述べた手法に従って167Bを110Aの遊離塩基とカップリングすることにより、実施例167を製造した。LCMS m/z 603.2 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：9.55 (s, 1H), 7.94 (d, J＝8.4Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.49 (dd, J＝8.8, 1.3Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 3H), 6.93 (d, J＝15.8Hz, 1H), 6.75 (d, J＝15.8Hz, 1H), 5.23 (t, J＝7.7Hz, 1H), 3.30-3.22 (m, 2H)。19F NMR (376MHz, CD3OD) δ：-120.62, -77.19。
（実施例１６８）
(S)-1-(1-(4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(5-メチル-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル)尿素
168A．5-メチル-2-(1H-テトラゾール-1-イル)安息香酸：2-アミノ-5-メチル安息香酸（2.5g, 16.54mmol）、オルトギ酸トリメチル（5.48mL, 49.6mmol）、およびアジ化ナトリウム（3.23g, 49.6mmol）の酢酸（56mL）溶液を室温で2時間撹拌した後、濾過した。その白色固体を酢酸で洗浄し、風乾することにより、168A（2.73g, 81％）を白色固体として得た。LC/MS m/z 205.2 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：2.52 (s, 3H), 7.46 (d, J＝8.2Hz, 1H), 7.61 (dd, J＝1.6Hz, 8.2Hz, 1H), 7.98 (d, J＝1.6Hz, 1H), 9.42 (s, 1H)。
(S)-1-(1-(4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(5-メチル-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル)尿素
168A．5-メチル-2-(1H-テトラゾール-1-イル)安息香酸：2-アミノ-5-メチル安息香酸（2.5g, 16.54mmol）、オルトギ酸トリメチル（5.48mL, 49.6mmol）、およびアジ化ナトリウム（3.23g, 49.6mmol）の酢酸（56mL）溶液を室温で2時間撹拌した後、濾過した。その白色固体を酢酸で洗浄し、風乾することにより、168A（2.73g, 81％）を白色固体として得た。LC/MS m/z 205.2 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：2.52 (s, 3H), 7.46 (d, J＝8.2Hz, 1H), 7.61 (dd, J＝1.6Hz, 8.2Hz, 1H), 7.98 (d, J＝1.6Hz, 1H), 9.42 (s, 1H)。
168B．(5-メチル-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)メタノール：THF中のボラン（1M, 20mL）を、168A（2.73g, 13.37mmol）のTHF（50mL）溶液に注入した。反応混合物を室温で3日間撹拌した。濁った反応混合物を0℃に冷却し、1N HCl（50mL）でクエンチし、室温で1時間撹拌した。水（100mL）を加え、その混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を濾過し、濾液を1N NaOH溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、エバポレートすることにより、168Bを白色固体（1.35g, 53％）として得た。LC/MS m/z 191.1 (M+H)+。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 2.47 (s, 3H), 2.85 (bs, 1H), 4.48 (s, 2H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 9.05 (s, 1H)。
168C．1-(2-(アジドメチル)-4-メチルフェニル)-1H-テトラゾール：PBr3（0.870mL, 9.23mmol）を、168B（1.35g, 7.10mmol）のDCM（47mL）溶液に加えた。得られた混濁混合物を10分間撹拌した後、水（50mL）でクエンチし、室温で1時間撹拌した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（MgSO4）、濾過し、濃縮して白色固体を得た。DMF（47mL）に溶解したこの中間体に、アジ化ナトリウム（4.61g, 71.0mmol）を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応を水（200mL）でクエンチしたところ、白色固体が溶液から析出した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗油状物をDMF（5mL）に溶解した。水（50mL）を加えて得た白色沈殿物を濾過によって集め、水で洗浄し、乾燥することにより、168C（1.2g, 79％）を白色固体として得た。LC/MS m/z 216.2 (M+H)+。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 2.50 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 8.89 (s, 1H)。
168D．(5-メチル-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン：168C（1.2g, 5.58mmol）のエタノール（28mL）溶液に5％パラジウム炭を加えた。反応混合物をH2風船下、室温で、1時間撹拌した後、濾過した。固体をMeOHで洗浄し、合わせた濾液を濃縮した。得られた油状物を1N HCl（25mL）に溶解し、EtOAcで洗浄した。水相をNaOH（1.5g）で塩基性にし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相HPLCで精製することによって得た白色固体をEtOAcに溶解し、1N NaOHで洗浄した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、168D（0.300g, 28％）を白色固体として得た。LC/MS 190.2 (M+H)+。1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ 1.28 (bs, 2H), 2.46 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 9.20 (s, 1H)。
168E．実施例168を、168Dおよび110Aから、実施例16と同様の手法で製造した。粗生成物を逆相HPLCで精製することによって得たTFA塩をMeOHに溶解し、NH4OHで塩基性にし、濃縮し、濾過し、水で洗浄し、乾燥することにより、実施例168（0.03g, 25％）をオフホワイトの固体として得た。LC/MS m/z 568.3 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：2.39 (s, 3H), 3.09-3.20 (m, 2H), 4.04-4.13 (m, 2H), 5.00-5.04 (m, 1H), 7.13-7.34 (m, 9H), 7.53 (s, 1H), 7.70 (d, J＝8.2Hz, 1H), 9.40 (s, 1H)。
（実施例１６９）
(S,E)-ベンジル=3-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル) アクリルアミド)-3-(5-クロロ-4-(4-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)プロパノエート
169A．(S)-4-ベンジル=1-(2-(4-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)-2-オキソエチル)=2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)スクシネート：DMF（60mL）中のBoc-Asp(OBn)-OH（10g, 30.9mmol）、82D（8.42g, 30.9mmol）、および炭酸セシウム（5.04g, 15.46mmol）の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、10％LiCl溶液で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、所望の生成物（13.4g, 84％）を得た。LC/MS m/z 515.3 (M+H)+。
(S,E)-ベンジル=3-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル) アクリルアミド)-3-(5-クロロ-4-(4-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)プロパノエート
169A．(S)-4-ベンジル=1-(2-(4-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)-2-オキソエチル)=2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)スクシネート：DMF（60mL）中のBoc-Asp(OBn)-OH（10g, 30.9mmol）、82D（8.42g, 30.9mmol）、および炭酸セシウム（5.04g, 15.46mmol）の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、10％LiCl溶液で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、所望の生成物（13.4g, 84％）を得た。LC/MS m/z 515.3 (M+H)+。
169B．(S)-ベンジル=3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-(4-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)プロパノエート：キシレン（60mL）中の169A（13.4g, 26.0mmol）と酢酸アンモニウム（20.07g, 260mmol）の混合物を2時間加熱還流した。反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、169B（7.8g, 61％）を得た。LC/MS m/z 495.4 (M+H)+。
169C．(S)-ベンジル=3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(5-クロロ-4-(4-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)プロパノエート：アセトニトリル（300mL）中の169B（7.64g, 15.45mmol）とNCS（2.063g, 15.45mmol）の混合物をアルゴン下、80℃で、4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、169C（6.8g, 83％）を得た。LC/MS m/z 529.2 (M+H)+。
169D．(S)-ベンジル=3-アミノ-3-(5-クロロ-4-(4-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)プロパノエート：50％TFA/DCM溶液（総体積25mL）を169C（3.0g, 5.67mmol）に加え、得られた溶液を室温で30分間撹拌した。その混合物を濃縮することにより、169D（2.4g, 99％）を得た。LC/MS m/z 429.3 (M+H)+。
169E．実施例169：62B（1.286g, 5.13mmol）のDMF（50mL）溶液にEDC（1.967g, 10.26mmol）、HOBT（1.571g, 10.26mmol）およびDIEA（3.58mL, 20.52mmol）を加え、その混合物を室温で15分間撹拌した。この溶液に169D（2.2g, 5.13mmol）を加え、反応をアルゴン下、室温で、終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、10％LiCl溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥することにより、粗生成物を得た。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、実施例169（3.1g, 91％）を得た。LC/MS m/z 661.3 (M+H)+。1HNMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 9.41 (s, 1H) 7.84 (s, 1H) 7.53-7.59 (m, 1H) 7.45-7.52 (m, 3H) 7.39-7.44 (m, 2H) 7.11-7.19 (m, 5H) 7.03 (d, J＝15.40Hz, 1H) 6.56 (d, J＝15.40Hz, 1H) 5.37-5.43 (m, 1H) 4.97-5.06 (m, 2H) 3.65 (s, 3H) 3.20 (m, 3H) 3.03-3.10 (m, 1H) 2.87-2.99 (m, 1H)。
（実施例１７０）
(S,E)-3-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)アクリルアミド)-3-(5-クロロ-4-(4-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)プロパン酸
実施例169（1.8g, 2.72mmol）のTHF（12mL）および水（10mL）溶液に水酸化リチウム（0.130g, 5.44mmol）を加え、その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、ブラインで希釈し、2N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、実施例170（450mg, 29％）を得た。LC/MS m/z 571.0 (M+H)+。1HNMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 9.40 (s, 1H) 7.85 (d, J＝2.20Hz, 1H) 7.36-7.60 (m, 6H) 7.03 (d, J＝15.40Hz, 1H) 6.60 (d, J＝15.40Hz, 1H) 5.35 (t, J＝7.15Hz, 1H) 3.64 (s, 3H) 3.32 (m, 4H) 2.93-3.01 (m, 1H) 2.84-2.90 (m, 1H)。
(S,E)-3-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)アクリルアミド)-3-(5-クロロ-4-(4-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)プロパン酸
実施例169（1.8g, 2.72mmol）のTHF（12mL）および水（10mL）溶液に水酸化リチウム（0.130g, 5.44mmol）を加え、その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、ブラインで希釈し、2N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、実施例170（450mg, 29％）を得た。LC/MS m/z 571.0 (M+H)+。1HNMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 9.40 (s, 1H) 7.85 (d, J＝2.20Hz, 1H) 7.36-7.60 (m, 6H) 7.03 (d, J＝15.40Hz, 1H) 6.60 (d, J＝15.40Hz, 1H) 5.35 (t, J＝7.15Hz, 1H) 3.64 (s, 3H) 3.32 (m, 4H) 2.93-3.01 (m, 1H) 2.84-2.90 (m, 1H)。
（実施例１７１）
(S)-ベンジル=3-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)プロパンアミド)-3-(5-クロロ-4-(4-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)プロパノエート
63A（500mg, 1.979mmol）のDMF（20mL）溶液に、EDC（759mg, 3.96mmol）、HOBT（606mg, 3.96mmol）およびDIEA（1.383mL, 7.92mmol）を加えた。反応混合物をアルゴン下、室温で、15分間撹拌した。この混合物に169D（849mg, 1.979mmol）を加え、反応をアルゴン下、室温で、終夜撹拌した。その混合物をEtOAcで希釈し、10％LiClで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮することによって得た粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、実施例171（280mg, 22％）を得た。LC/MS m/z 663.3 (M+H)+。1HNMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 9.40 (s, 1H) 7.39-7.53 (m, 5H) 7.25-7.36 (m, 2H) 7.09-7.23 (m, 5H) 5.27 (t, J＝7.15Hz, 1H) 4.94-5.04 (m, 2H) 3.66 (s, 3H) 3.21 (m, 3H) 2.92-2.99 (m, 1H) 2.82 (dd, J＝16.50, 7.15Hz, 1H) 2.62 (t, J＝7.42Hz, 2H) 2.29-2.42 (m, 2H)。
(S)-ベンジル=3-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)プロパンアミド)-3-(5-クロロ-4-(4-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)プロパノエート
63A（500mg, 1.979mmol）のDMF（20mL）溶液に、EDC（759mg, 3.96mmol）、HOBT（606mg, 3.96mmol）およびDIEA（1.383mL, 7.92mmol）を加えた。反応混合物をアルゴン下、室温で、15分間撹拌した。この混合物に169D（849mg, 1.979mmol）を加え、反応をアルゴン下、室温で、終夜撹拌した。その混合物をEtOAcで希釈し、10％LiClで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮することによって得た粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、実施例171（280mg, 22％）を得た。LC/MS m/z 663.3 (M+H)+。1HNMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 9.40 (s, 1H) 7.39-7.53 (m, 5H) 7.25-7.36 (m, 2H) 7.09-7.23 (m, 5H) 5.27 (t, J＝7.15Hz, 1H) 4.94-5.04 (m, 2H) 3.66 (s, 3H) 3.21 (m, 3H) 2.92-2.99 (m, 1H) 2.82 (dd, J＝16.50, 7.15Hz, 1H) 2.62 (t, J＝7.42Hz, 2H) 2.29-2.42 (m, 2H)。
（実施例１７２）
(S)-3-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)プロパンアミド)-3-(5-クロロ-4-(4-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)プロパン酸
実施例172を、実施例171から、実施例170と同様の手法で製造した。LC/MS m/z 573.3 (M+H)+。1HNMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 9.40 (s, 1H) 7.49-7.54 (m, 3H) 7.47 (d, J＝2.20Hz, 1H) 7.42 (d, J＝8.80Hz, 2H) 7.31-7.35 (m, 1H) 7.27-7.30 (m, 1H) 5.21 (t, J＝7.15Hz, 1H) 3.66 (s, 3H) 3.22 (m, 3H) 2.83-2.93 (m, 1H) 2.69-2.80 (m, 1H) 2.65 (t, J＝7.42Hz, 2H) 2.39 (t, J＝7.42Hz, 2H)。
(S)-3-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)プロパンアミド)-3-(5-クロロ-4-(4-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)プロパン酸
実施例172を、実施例171から、実施例170と同様の手法で製造した。LC/MS m/z 573.3 (M+H)+。1HNMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 9.40 (s, 1H) 7.49-7.54 (m, 3H) 7.47 (d, J＝2.20Hz, 1H) 7.42 (d, J＝8.80Hz, 2H) 7.31-7.35 (m, 1H) 7.27-7.30 (m, 1H) 5.21 (t, J＝7.15Hz, 1H) 3.66 (s, 3H) 3.22 (m, 3H) 2.83-2.93 (m, 1H) 2.69-2.80 (m, 1H) 2.65 (t, J＝7.42Hz, 2H) 2.39 (t, J＝7.42Hz, 2H)。
（実施例１７３）
(S)-メチル=4-(5-クロロ-2-(1-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)プロパンアミド)-3-((5-メチルピラジン-2-イル)メチルアミノ)-3-オキソプロピル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート
実施例172（100mg, 0.174mmol）のDMF（5mL）溶液にEDC（66.9mg, 0.349mmol）、HOBT（53.4mg, 0.349mmol）およびDIEA（0.122mL, 0.698mmol）を加え、反応をアルゴン下、室温で、15分間撹拌した。この混合物に(5-メチルピラジン-2-イル)メタンアミン（21.48mg, 0.174mmol）を加え、反応をアルゴン下で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、10％LiClで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、実施例173（15mg, 13％）を得た。LC/MS m/z 678.6 (M+H)+。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.79 (s, 1H) 9.76 (s, 1H) 8.55 (t, J＝5.77Hz, 1H) 8.29-8.39 (m, 3H) 7.62 (d, J＝2.20Hz, 1H) 7.49-7.59 (m, 7H) 5.24-5.32 (m, 1H) 4.29 (dd, J＝11.00, 5.50Hz, 2H) 3.66 (s, 3H) 2.82 (dd, J＝14.85, 8.25Hz, 1H) 2.53-2.62 (m, 3H) 2.40 (s, 3H) 2.34 (t, J＝7.70Hz, 2H)。
(S)-メチル=4-(5-クロロ-2-(1-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)プロパンアミド)-3-((5-メチルピラジン-2-イル)メチルアミノ)-3-オキソプロピル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート
実施例172（100mg, 0.174mmol）のDMF（5mL）溶液にEDC（66.9mg, 0.349mmol）、HOBT（53.4mg, 0.349mmol）およびDIEA（0.122mL, 0.698mmol）を加え、反応をアルゴン下、室温で、15分間撹拌した。この混合物に(5-メチルピラジン-2-イル)メタンアミン（21.48mg, 0.174mmol）を加え、反応をアルゴン下で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、10％LiClで洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、実施例173（15mg, 13％）を得た。LC/MS m/z 678.6 (M+H)+。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.79 (s, 1H) 9.76 (s, 1H) 8.55 (t, J＝5.77Hz, 1H) 8.29-8.39 (m, 3H) 7.62 (d, J＝2.20Hz, 1H) 7.49-7.59 (m, 7H) 5.24-5.32 (m, 1H) 4.29 (dd, J＝11.00, 5.50Hz, 2H) 3.66 (s, 3H) 2.82 (dd, J＝14.85, 8.25Hz, 1H) 2.53-2.62 (m, 3H) 2.40 (s, 3H) 2.34 (t, J＝7.70Hz, 2H)。
（実施例１７４）
(S)-メチル=4-(5-クロロ-2-(1-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)プロパンアミド)-3-モルホリノ-3-オキソプロピル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート，トリフルオロ酢酸塩
実施例172（50mg）のDMF（5mL）溶液にpyBOP（46mg）およびDIEA（0.061mL）を加え、反応をアルゴン下、室温で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、10％LiClで洗浄した。粗生成物を逆相HPLCで精製することにより、実施例174を得た。LC/MS m/z 642.3 (M+H)+。1HNMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 9.43 (s, 1H) 7.43-7.55 (m, 5H) 7.28-7.39 (m, 2H) 5.29 (t, 1H) 3.67 (s, 3H) 3.59 (t, J＝4.67Hz, 2H) 3.52 (q, J＝4.95Hz, 2H) 3.38-3.47 (m, 4H) 3.22 (m, 3H) 2.96-3.05 (m, 1H) 2.82-2.92 (m, 1H) 2.66 (t, J＝7.42Hz, 2H) 2.41 (t, J＝7.15Hz, 2H)。
(S)-メチル=4-(5-クロロ-2-(1-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)プロパンアミド)-3-モルホリノ-3-オキソプロピル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート，トリフルオロ酢酸塩
実施例172（50mg）のDMF（5mL）溶液にpyBOP（46mg）およびDIEA（0.061mL）を加え、反応をアルゴン下、室温で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、10％LiClで洗浄した。粗生成物を逆相HPLCで精製することにより、実施例174を得た。LC/MS m/z 642.3 (M+H)+。1HNMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 9.43 (s, 1H) 7.43-7.55 (m, 5H) 7.28-7.39 (m, 2H) 5.29 (t, 1H) 3.67 (s, 3H) 3.59 (t, J＝4.67Hz, 2H) 3.52 (q, J＝4.95Hz, 2H) 3.38-3.47 (m, 4H) 3.22 (m, 3H) 2.96-3.05 (m, 1H) 2.82-2.92 (m, 1H) 2.66 (t, J＝7.42Hz, 2H) 2.41 (t, J＝7.15Hz, 2H)。
（実施例１７５）
(S,E)-メチル=4-(5-クロロ-2-(1-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)アクリルアミド)-3-モルホリノ-3-オキソプロピル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート，トリフルオロ酢酸塩
実施例175を、実施例170から、実施例174と同様の手法で製造した。LC/MS m/z 640.4 (M+H)+。1HNMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 9.41 (s, 1H) 7.85 (d, J＝2.20Hz, 1H) 7.37-7.60 (m, 6H) 7.04 (d, J＝15.95Hz, 1H) 6.60 (d, J＝15.40Hz, 1H) 5.41 (t, J＝6.87Hz, 1H) 3.64 (s, 3H) 3.57 (m, 2H) 3.48-3.54 (m, 2H) 3.46 (m, 2H) 3.40-3.44 (m, 2H) 3.32 (m, 3H) 3.06-3.14 (dd, J＝16.50, 7.70Hz, 1H) 2.95 (dd, J＝16.22, 6.32Hz, 1H)。
(S,E)-メチル=4-(5-クロロ-2-(1-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)アクリルアミド)-3-モルホリノ-3-オキソプロピル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート，トリフルオロ酢酸塩
実施例175を、実施例170から、実施例174と同様の手法で製造した。LC/MS m/z 640.4 (M+H)+。1HNMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 9.41 (s, 1H) 7.85 (d, J＝2.20Hz, 1H) 7.37-7.60 (m, 6H) 7.04 (d, J＝15.95Hz, 1H) 6.60 (d, J＝15.40Hz, 1H) 5.41 (t, J＝6.87Hz, 1H) 3.64 (s, 3H) 3.57 (m, 2H) 3.48-3.54 (m, 2H) 3.46 (m, 2H) 3.40-3.44 (m, 2H) 3.32 (m, 3H) 3.06-3.14 (dd, J＝16.50, 7.70Hz, 1H) 2.95 (dd, J＝16.22, 6.32Hz, 1H)。
（実施例１７６）
(S,E)-メチル=4-(5-クロロ-2-(1-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)アクリルアミド)-3-((5-メチルピラジン-2-イル)メチルアミノ)-3-オキソプロピル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート，トリフルオロ酢酸塩
実施例176を、実施例170から、実施例173と同様の手法で製造した。LC/MS m/z 676.3 (M+H)+。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.61 (s, 1H) 9.86 (s, 1H) 9.77 (s, 1H) 8.58-8.72 (m, 2H) 8.35 (d, J＝19.25Hz, 2H) 7.94 (d, J＝2.20Hz, 1H) 7.69-7.79 (m, 2H) 7.56-7.63 (m, 2H) 7.51 (d, J＝8.80Hz, 2H) 6.85-6.93 (m, 1H) 6.76-6.82 (m, 1H) 5.39 (d, J＝7.15Hz, 1H) 4.31 (dd, J＝5.50, 2.75Hz, 2H) 3.66 (s, 3H) 2.86-2.94 (m, 1H) 2.71 (dd, J＝15.12, 6.32Hz, 1H) 2.39 (s, 3H)。
(S,E)-メチル=4-(5-クロロ-2-(1-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)アクリルアミド)-3-((5-メチルピラジン-2-イル)メチルアミノ)-3-オキソプロピル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート，トリフルオロ酢酸塩
実施例176を、実施例170から、実施例173と同様の手法で製造した。LC/MS m/z 676.3 (M+H)+。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.61 (s, 1H) 9.86 (s, 1H) 9.77 (s, 1H) 8.58-8.72 (m, 2H) 8.35 (d, J＝19.25Hz, 2H) 7.94 (d, J＝2.20Hz, 1H) 7.69-7.79 (m, 2H) 7.56-7.63 (m, 2H) 7.51 (d, J＝8.80Hz, 2H) 6.85-6.93 (m, 1H) 6.76-6.82 (m, 1H) 5.39 (d, J＝7.15Hz, 1H) 4.31 (dd, J＝5.50, 2.75Hz, 2H) 3.66 (s, 3H) 2.86-2.94 (m, 1H) 2.71 (dd, J＝15.12, 6.32Hz, 1H) 2.39 (s, 3H)。
（実施例１７７）
(S,E)-3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)-N-(1-(5-クロロ-4-(4-シアノフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-((5-メチルピラジン-2-イル)メチルアミノ)-3-オキソプロピル)アクリルアミド
177A：(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[5-(4-シアノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-プロピオン酸ベンジルエステル：乾燥DMF（25mL）中のBoc-Asp(OBn)-OH（5g, 0.015mol）および炭酸セシウム（5g, 0.015mol）の混合物を30分間撹拌した。反応を0℃に冷却し、乾燥DMF（12.5mL）中の2-ブロモ-4'-シアノアセトフェノン（3.5g, 0.015mol）を滴下し、0℃で30分間撹拌し、室温で2時間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。その粗物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、ケトエステル中間体を得た（5.5g, 76％）。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.9 (d, 2H), 7.8 (d, 2H), 7.3 (m, 5H), 5.6 (d, 1H), 5.3 (dd, 2H), 5.2 (s, 2H), 4.8 (d, 1H), 3.1 (d, 1H), 3.0 (d, 1H), 1.45 (s, 9H)。LCMS m/z 466 (M+H)+。キシレン（160mL）中の上記ケトエステル（5.5g, 0.012mol）およびNH4OAc（18.2g, 0.23mol）の混合物を、ディーン・スターク装置を使って170℃で4時間還流した。反応を濃縮し、残渣を酢酸エチル、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮することにより、粗イミダゾール生成物（3.9g, 75％）を得た。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.7 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.3 (m, 5H), 6.0 (d, 1H), 5.2 (m, 3H), 3.2 (d, 1H), 3.0 (d, 1H), 1.45 (s, 9H)。LCMS m/z 446 (M+H)+。
(S,E)-3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)-N-(1-(5-クロロ-4-(4-シアノフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-((5-メチルピラジン-2-イル)メチルアミノ)-3-オキソプロピル)アクリルアミド
177A：(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[5-(4-シアノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-プロピオン酸ベンジルエステル：乾燥DMF（25mL）中のBoc-Asp(OBn)-OH（5g, 0.015mol）および炭酸セシウム（5g, 0.015mol）の混合物を30分間撹拌した。反応を0℃に冷却し、乾燥DMF（12.5mL）中の2-ブロモ-4'-シアノアセトフェノン（3.5g, 0.015mol）を滴下し、0℃で30分間撹拌し、室温で2時間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。その粗物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、ケトエステル中間体を得た（5.5g, 76％）。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.9 (d, 2H), 7.8 (d, 2H), 7.3 (m, 5H), 5.6 (d, 1H), 5.3 (dd, 2H), 5.2 (s, 2H), 4.8 (d, 1H), 3.1 (d, 1H), 3.0 (d, 1H), 1.45 (s, 9H)。LCMS m/z 466 (M+H)+。キシレン（160mL）中の上記ケトエステル（5.5g, 0.012mol）およびNH4OAc（18.2g, 0.23mol）の混合物を、ディーン・スターク装置を使って170℃で4時間還流した。反応を濃縮し、残渣を酢酸エチル、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮することにより、粗イミダゾール生成物（3.9g, 75％）を得た。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.7 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.3 (m, 5H), 6.0 (d, 1H), 5.2 (m, 3H), 3.2 (d, 1H), 3.0 (d, 1H), 1.45 (s, 9H)。LCMS m/z 446 (M+H)+。
177B：(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[5-クロロ-4-(4-シアノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-プロピオン酸ベンジルエステル：177A（2.8g, 6.2mmol）の乾燥アセトニトリル（70mL）溶液に、N-クロロスクシンイミド（0.85g, 6.3mmol）を加え、その混合物を95℃で終夜還流した。溶媒をエバポレートし、残渣を酢酸エチルにとり、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、177Bを得た（2g, 66％）。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ11.0 (bs, 1H), 7.7 (d,2H), 7.6 (d, 2H), 7.3 (m, 5H), 5.2 (m, 3H), 3.2 (d, 1H), 3.0 (d, 1H), 1.45 (s, 9H)。LCMS m/z 480 (M+H)+。
177C：(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-[5-(4-シアノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-プロピオン酸：177B（2g, 4.15mmol）のTHF（20mL）溶液に、LiOH（0.4g, 0.016mol）の水（20mL）溶液を加え、その混合物を4時間撹拌した。THFをエバポレートし、水層を酢酸エチルで洗浄した。次に、水層をクエン酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。得られた固体をヘキサンを使って結晶化することにより、酸（1.2g, 75％）を得た。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ 7.9 (d, 2H), 7.8 (d, 2H), 5.1 (m, 1H), 2.9 (dd, 2H), 1.45 (s, 9H)。LCMS m/z 390 (M+H)+。
177D．(S)-tert-ブチル=1-(5-クロロ-4-(4-シアノフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-((5-メチルピラジン-2-イル)メチルアミノ)-3-オキソプロピルカルバメート：177Dを、177Cから、実施例173と同様の手法で製造した。LC/MS m/z 496.3 (M+H)+。
177E．(S)-3-アミノ-3-(5-クロロ-4-(4-シアノフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-N-((5-メチルピラジン-2-イル)メチル)プロパンアミド：177Eを、177Dから、169Dと同様の手法で製造した。LC/MS m/z 396.0 (M+H)+。
177F．実施例177を、177Eおよび62Bから、169Eと同様の手法で製造し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。LC/MS m/z 628.0 (M+H)+。1HNMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 9.86 (s, 1H) 8.74 (d, J＝7.70Hz, 1H) 8.66 (t, J＝5.77Hz, 1H) 8.37 (s, 1H) 8.30 (s, 1H) 7.86-7.98 (m, 5H) 7.69-7.80 (m, 2H) 6.87-6.92 (m, 1H) 6.77-6.82 (m, 1H) 5.41 (d, J＝7.15Hz, 1H) 4.24-4.39 (m, 2H) 2.87-2.96 (m, 1H) 2.71-2.79 (m, 1H) 2.37 (s, 3H)。
表1の実施例178、179および180を、62Bおよび表示した市販のアルデヒドから、82A〜Fおよび82Hと同様の手法で製造した。
（実施例１７８）
(S,E)-メチル=4-(5-クロロ-2-(1-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)アクリルアミド)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート
（6-メトキシピリジン-3-カルボキシアルデヒド）。LC/MS m/z 634.3 (M+H)+。1HNMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 9.37 (s, 1H) 7.84-7.88 (m, 1H) 7.81 (d, J＝2.20Hz, 1H) 7.57 (dd, J＝8.80, 2.20Hz, 1H) 7.48-7.53 (m, 1H) 7.40-7.45 (m, 3H) 7.36-7.40 (m, 2H) 6.94 (d, J＝15.40Hz, 1H) 6.75-6.80 (m, 1H) 6.56 (d, J＝15.40Hz, 1H) 5.12 (t, J＝7.42Hz, 1H) 3.79 (s, 3H) 3.59-3.64 (m, 3H) 3.15-3.22 (m, 4H) 3.02-3.09 (m, 1H)。
(S,E)-メチル=4-(5-クロロ-2-(1-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)アクリルアミド)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート
（6-メトキシピリジン-3-カルボキシアルデヒド）。LC/MS m/z 634.3 (M+H)+。1HNMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 9.37 (s, 1H) 7.84-7.88 (m, 1H) 7.81 (d, J＝2.20Hz, 1H) 7.57 (dd, J＝8.80, 2.20Hz, 1H) 7.48-7.53 (m, 1H) 7.40-7.45 (m, 3H) 7.36-7.40 (m, 2H) 6.94 (d, J＝15.40Hz, 1H) 6.75-6.80 (m, 1H) 6.56 (d, J＝15.40Hz, 1H) 5.12 (t, J＝7.42Hz, 1H) 3.79 (s, 3H) 3.59-3.64 (m, 3H) 3.15-3.22 (m, 4H) 3.02-3.09 (m, 1H)。
（実施例１７９）
(S,E)-tert-ブチル=3-(2-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)アクリルアミド)-2-(5-クロロ-4-(4-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
（N-Boc-インドール-3-カルボキサルデヒド）。LC/MS m/z 742.4 (M+H)+。1HNMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 9.39 (s, 1H) 7.96 (d, J＝7.70Hz, 1H) 7.86 (d, J＝2.20Hz, 1H) 7.54 (dd, J＝8.52, 2.47Hz, 1H) 7.40-7.47 (m, 2H) 7.37 (s, 4H) 7.22 (s, 1H) 7.16 (t, J＝7.42Hz, 1H) 7.08 (t, J＝7.42Hz, 1H) 7.01 (d, J＝15.40Hz, 1H) 6.63 (d, J＝15.40Hz, 1H) 5.20 (t, J＝7.42Hz, 1H) 3.63 (s, 3H) 3.24-3.29 (m, 2H) 3.20 (m, 3H) 1.45-1.51 (m, 9H)。
(S,E)-tert-ブチル=3-(2-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)アクリルアミド)-2-(5-クロロ-4-(4-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
（N-Boc-インドール-3-カルボキサルデヒド）。LC/MS m/z 742.4 (M+H)+。1HNMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 9.39 (s, 1H) 7.96 (d, J＝7.70Hz, 1H) 7.86 (d, J＝2.20Hz, 1H) 7.54 (dd, J＝8.52, 2.47Hz, 1H) 7.40-7.47 (m, 2H) 7.37 (s, 4H) 7.22 (s, 1H) 7.16 (t, J＝7.42Hz, 1H) 7.08 (t, J＝7.42Hz, 1H) 7.01 (d, J＝15.40Hz, 1H) 6.63 (d, J＝15.40Hz, 1H) 5.20 (t, J＝7.42Hz, 1H) 3.63 (s, 3H) 3.24-3.29 (m, 2H) 3.20 (m, 3H) 1.45-1.51 (m, 9H)。
（実施例１８０）
(S,E)-メチル=4-(5-クロロ-2-(1-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)アクリルアミド)-2-(2-メトキシピリジン-3-イル)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート
（2-メトキシピリジン-3-カルボキシアルデヒド）。LC/MS m/z 634.0 (M+H)+。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.58 (s, 1H) 9.83 (s, 1H) 9.77 (s, 1H) 8.69 (d, J＝8.80Hz, 1H) 7.98 (dd, J＝4.95, 2.20Hz, 1H) 7.90 (d, J＝2.20Hz, 1H) 7.67-7.76 (m, 2H) 7.53-7.58 (m, 2H) 7.48-7.53 (m, 2H) 7.37 (d, J＝7.15Hz, 1H) 6.83 (dd, J＝7.15, 2.20Hz, 1H) 6.77 (m, 2H) 5.26-5.33 (m, 1H) 3.81-3.86 (m, 3H) 3.63-3.69 (s, 3H) 3.14 (dd, J＝14.02, 6.32Hz, 1H) 2.96-3.03 (dd, J＝14.02, 6.32Hz, 1H)。
(S,E)-メチル=4-(5-クロロ-2-(1-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)アクリルアミド)-2-(2-メトキシピリジン-3-イル)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート
（2-メトキシピリジン-3-カルボキシアルデヒド）。LC/MS m/z 634.0 (M+H)+。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.58 (s, 1H) 9.83 (s, 1H) 9.77 (s, 1H) 8.69 (d, J＝8.80Hz, 1H) 7.98 (dd, J＝4.95, 2.20Hz, 1H) 7.90 (d, J＝2.20Hz, 1H) 7.67-7.76 (m, 2H) 7.53-7.58 (m, 2H) 7.48-7.53 (m, 2H) 7.37 (d, J＝7.15Hz, 1H) 6.83 (dd, J＝7.15, 2.20Hz, 1H) 6.77 (m, 2H) 5.26-5.33 (m, 1H) 3.81-3.86 (m, 3H) 3.63-3.69 (s, 3H) 3.14 (dd, J＝14.02, 6.32Hz, 1H) 2.96-3.03 (dd, J＝14.02, 6.32Hz, 1H)。
（実施例１８１）
1-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-シアノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩
181A．(S)-4-(2-(1-アミノ-2-フェニルエチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)ベンゾニトリル，ビスTFA塩：この物質を、L-Boc-Phe-OHおよび4-(2-ブロモ-アセチル)-ベンゾニトリルから、52A〜Bで説明した手法に従って製造した。LCMS m/z 323.3 (M+H)+。
1-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-シアノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩
181A．(S)-4-(2-(1-アミノ-2-フェニルエチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)ベンゾニトリル，ビスTFA塩：この物質を、L-Boc-Phe-OHおよび4-(2-ブロモ-アセチル)-ベンゾニトリルから、52A〜Bで説明した手法に従って製造した。LCMS m/z 323.3 (M+H)+。
181B．実施例181を、(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン（Young, M.B.ら J. Med. Chem. 2004, 47, 2995）および181Aの遊離塩基から、実施例16で説明した尿素形成手法を使って製造した。LC/MS m/z 558.2 (M+H)+。1HNMR (CD3OD) δ 9.37 (s, 1H), 7.72-7.66 (m, 4H), 7.46-7.34 (m, 3H), 7.16-7.03 (m, 6H), 4.94 (t, 1H), 4.05 (q(AB), 2H), 3.10 (m, 2H)。
（実施例１８２）
4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-ベンズアミド，トリフルオロ酢酸塩
182A．N-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-シアノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオンアミド：この中間体ニトリルを、63Aおよび181Aから、63Bについて説明した手法と同様の手法で製造した。
4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-ベンズアミド，トリフルオロ酢酸塩
182A．N-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-シアノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオンアミド：この中間体ニトリルを、63Aおよび181Aから、63Bについて説明した手法と同様の手法で製造した。
182B．実施例182：182AをDMSOに熔解し、過剰の炭酸カリウム（5g）を加え、次に過酸化水素（4mL）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（MgSO4）、濾過し、エバポレートして得た黄色油状物を逆相HPLCで精製することにより、実施例182を白色固体として得た。LC/MS m/z 575.2 (M+H)+。1HNMR (CD3OD) δ 9.45 (s, 1H), 7.94 (d, J＝8.6Hz, 2H), 7.78 (d, J＝8.4Hz, 2H), 7.53 (d, J＝2.1Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.24-7.12 (m, 4H), 5.18 (t, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.21 (m, 2H), 2.48 (m, 2H)。
（実施例１８３）
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-フェニルカルバモイル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-フェニルカルバモイル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
183A．3-(5-クロロ-2-フェニルカルバモイル-フェニル)-プロピオン酸：DMF（25mL）中の酢酸パラジウム（0.022g，0.1mmol）、2-ヨード-4-クロロベンズアミド（0.954g, 2.67mmol）、3,3-ジエトキシプロパ-1-エン（0.693g, 5.32mmol）、テトラブチルアンモニウムブロミド（0.86g, 2.67mmol）、およびトリブチルアミン（0.984g, 5.32mmol）の混合物を、80℃で終夜加熱した。反応を1N HCl（50mL）でクエンチし、室温で1時間撹拌した。その混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を1N HClで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、エバポレートすることにより、油状物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、3-(5-クロロ-2-フェニルカルバモイル-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル（0.287g, 32％）を得た。LC/MS m/z 332.3 (M+H)+。この中間体（0.278g, 0.865mmol）を、THF（10mL）および水（0.5mL）中で、LiOH（21mg, 0.865mmol）と共に2日間撹拌した。その混合物を水で希釈し、EtOAcで洗浄した。水層を1N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（MgSO4）、濾過し、エバポレートし、逆相HPLCで精製することにより、183Aを得た。LC/MS m/z 304.3 (M+H)+。1HNMR (CDCl3) δ 7.68 (d, J＝8.0Hz, 2H), 7.48 (d, J＝8.2Hz, 1H), 7.41-7.25 (m,H), 7.15 (t, 1H), 4.00 (bs, 1H), 3.11 (t, 2H), 2.80 (tm, 2H)。
183B．実施例183：1Fについて説明した手法と同様の手法で、183Aを52Bにカップリングすることにより、実施例183を得た。LC/MS m/z 656.3 (M+H)+。1HNMR (CDCl3) δ 9.52 (bs, 1H), 7.65 (d, J＝7.9Hz, 2H), 7.40 (d, J＝8.6Hz, 2H), 7.33-7.26 (m, 4H), 7.16-6.93 (m, 8H), 5.21 (q, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.11 (bs, 3H)。
（実施例１８４）
4-クロロ-2-((E)-2-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルカルバモイル}-ビニル)-安息香酸メチルエステル
184A．(E)-3-(5-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル)アクリル酸：184Aを、メチル-2-ヨード-4-クロロ-ベンゾエートおよびtert-ブチルアクリレートから、183Aと同様の手法で、その後にDCM中のTFAで処理することにより、製造した。LC/MS m/z 241.1 (M+H)+。1HNMR (CDCl3) δ 8.54 (d, J＝15.9Hz, 1H), 7.96 (d, J＝8.4Hz, 1H), 7.59 (d, J＝2.1Hz, 1H), 7.45 (dd, J＝2.3および10.6Hz, 1H), 7.33 (d, J＝15.9Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.75 (bs, 1H)。
4-クロロ-2-((E)-2-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルカルバモイル}-ビニル)-安息香酸メチルエステル
184A．(E)-3-(5-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニル)アクリル酸：184Aを、メチル-2-ヨード-4-クロロ-ベンゾエートおよびtert-ブチルアクリレートから、183Aと同様の手法で、その後にDCM中のTFAで処理することにより、製造した。LC/MS m/z 241.1 (M+H)+。1HNMR (CDCl3) δ 8.54 (d, J＝15.9Hz, 1H), 7.96 (d, J＝8.4Hz, 1H), 7.59 (d, J＝2.1Hz, 1H), 7.45 (dd, J＝2.3および10.6Hz, 1H), 7.33 (d, J＝15.9Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.75 (bs, 1H)。
184B．実施例184：1Fについて説明した手法と同様の手法で、184Aを52Bにカップリングした。実施例184をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。LC/MS m/z 593.2 (M+H)+。1HNMR (CDCl3) δ 8.26 (d, J＝15.6Hz, 1H), 7.90 (d, J＝8.4Hz, 1H), 7.75 (bs, 1H), 7.57 (bm, 3H), 7.46 (bd, J＝8.4Hz, 2H), 7.39 (dd, J＝2.1および8.4Hz, 1H), 7.26-7.16 (m, 5H), 6.36 (d, J＝15.4Hz, 1H), 5.26 (t, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.27 (m, 2H)。
（実施例１８５）
4-クロロ-2-((E)-2-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルカルバモイル}-ビニル)-安息香酸
LiOH/THF/メタノールおよび水で実施例184を加水分解することにより、実施例185を製造した。LC/MS m/z 579.2 (M+H)+。1HNMR (CD3OD) δ 8.35 (d, J＝15.7Hz, 1H), 7.99 (d, J＝8.5Hz, 1H), 7.70 (d, J＝1.1Hz, 1H), 7.56 (s, 3H), 7.51 (dd, J＝2.1および8.4Hz, 1H), 7.33-7.21 (m, 4H), 6.57 (d, J＝15.7Hz, 1H), 5.33 (t, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.3 (m, 2H)。
4-クロロ-2-((E)-2-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルカルバモイル}-ビニル)-安息香酸
LiOH/THF/メタノールおよび水で実施例184を加水分解することにより、実施例185を製造した。LC/MS m/z 579.2 (M+H)+。1HNMR (CD3OD) δ 8.35 (d, J＝15.7Hz, 1H), 7.99 (d, J＝8.5Hz, 1H), 7.70 (d, J＝1.1Hz, 1H), 7.56 (s, 3H), 7.51 (dd, J＝2.1および8.4Hz, 1H), 7.33-7.21 (m, 4H), 6.57 (d, J＝15.7Hz, 1H), 5.33 (t, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.3 (m, 2H)。
（実施例１８６）
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
186Aおよび186B．(E)-3-(5-クロロ-2-[1,2,3]トリアゾール-2-イル-フェニル)-アクリル酸および(E)-3-(5-クロロ-2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-フェニル)-アクリル酸：1H-1,2,3-トリアゾール（0.684g, 9.84mmol）をDMF（20mL）に溶解した。この溶液に5-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド（1.56g, 9.84mmol）および過剰の炭酸カリウム（4.26g, 30.84mmol）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水（100mL）でクエンチし、有機分をEtOAc（100mL×2）で抽出し、ブライン（50mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）した。トリアゾール付加生成物を、分離不可能な位置異性体の混合物として得た。その粗混合物をtert-ブチル=2-(ジエトキシホスホリル)アセテート（1.078g, 4.27mmol）およびNaH（0.103g, 4.07mmol）で処理し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAc（100mL×2）で抽出し、乾燥し（MgSO4）、エバポレートすることにより、黄色油状物を得た。DCM（2mL）に再溶解し、シリカゲルフラッシュカラムに充填し、それを10％EtOAc/ヘキサンで溶出させ、次に10→50％EtOAc/ヘキサンの勾配で溶出させた。速く溶出する方の生成物は2-置換トリアゾール類似体であり、これは徐々に固化する無色の油状物として得られた（909mg）。1HNMR (CDCl3) δ：7.91 (s, 2H), 7.82 (d, J＝15.9Hz, 1H), 7.74 (d, J＝2.3Hz, 1H), 7.70 (d, J＝7.6Hz, 1H), 7.49 (dd, J＝2.3および8.6Hz, 1H), 6.40 (d, J＝15.9Hz, 1H), 1.52 (s, 9H) ppm。このエステルをTFAで処理することにより、(E)-3-(5-クロロ-2-[1,2,3]トリアゾール-2-イル-フェニル)-アクリル酸186Aを得た。1HNMR (CDCl3/MeOD) δ：7.99 (d, J＝15.9, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.47 (d, J＝2.3, 8.8Hz, 1H), 6.37 (d, J＝15.9Hz, 1H) ppm。上述のフラッシュカラムから遅く溶出する方の生成物は1-置換1,2,3-トリアゾールtert-ブチルエステル類似体（固体60mg）に相当した。1HNMR (CDCl3) δ：7.82 (d, J＝0.9Hz, 1H), 7.71 (d, J＝1.0Hz, 1H), 7.68 (d, J＝2.2Hz, 1H), 7.44 (dd, J＝2.2および8.5Hz, 1H), 7.38 (d, J＝8.5Hz, 1H), 7.16 (d, J＝15.9Hz, 1H), 6.31 (d, J＝15.6Hz, 1H), 1.41 (s, 9H) ppm。この化合物をTFAで処理することにより、(E)-3-(5-クロロ-2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-フェニル)-アクリル酸誘導体186Bを得た。1HNMR (CDCl3/CD3OD) δ：7.95 (d, J＝13.3, 1H), 7.82 (d, J＝2.0, 2H), 7.58 (dd, J＝2.3および8.6Hz, 1H), 7.48 (d, J＝8.8Hz, 1H), 7.31 (d, J＝15.9Hz, 1H), 6.45 (d, J＝15.9Hz, 1H) ppm。
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
186Aおよび186B．(E)-3-(5-クロロ-2-[1,2,3]トリアゾール-2-イル-フェニル)-アクリル酸および(E)-3-(5-クロロ-2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-フェニル)-アクリル酸：1H-1,2,3-トリアゾール（0.684g, 9.84mmol）をDMF（20mL）に溶解した。この溶液に5-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド（1.56g, 9.84mmol）および過剰の炭酸カリウム（4.26g, 30.84mmol）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水（100mL）でクエンチし、有機分をEtOAc（100mL×2）で抽出し、ブライン（50mL）で洗浄し、乾燥（MgSO4）した。トリアゾール付加生成物を、分離不可能な位置異性体の混合物として得た。その粗混合物をtert-ブチル=2-(ジエトキシホスホリル)アセテート（1.078g, 4.27mmol）およびNaH（0.103g, 4.07mmol）で処理し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAc（100mL×2）で抽出し、乾燥し（MgSO4）、エバポレートすることにより、黄色油状物を得た。DCM（2mL）に再溶解し、シリカゲルフラッシュカラムに充填し、それを10％EtOAc/ヘキサンで溶出させ、次に10→50％EtOAc/ヘキサンの勾配で溶出させた。速く溶出する方の生成物は2-置換トリアゾール類似体であり、これは徐々に固化する無色の油状物として得られた（909mg）。1HNMR (CDCl3) δ：7.91 (s, 2H), 7.82 (d, J＝15.9Hz, 1H), 7.74 (d, J＝2.3Hz, 1H), 7.70 (d, J＝7.6Hz, 1H), 7.49 (dd, J＝2.3および8.6Hz, 1H), 6.40 (d, J＝15.9Hz, 1H), 1.52 (s, 9H) ppm。このエステルをTFAで処理することにより、(E)-3-(5-クロロ-2-[1,2,3]トリアゾール-2-イル-フェニル)-アクリル酸186Aを得た。1HNMR (CDCl3/MeOD) δ：7.99 (d, J＝15.9, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.47 (d, J＝2.3, 8.8Hz, 1H), 6.37 (d, J＝15.9Hz, 1H) ppm。上述のフラッシュカラムから遅く溶出する方の生成物は1-置換1,2,3-トリアゾールtert-ブチルエステル類似体（固体60mg）に相当した。1HNMR (CDCl3) δ：7.82 (d, J＝0.9Hz, 1H), 7.71 (d, J＝1.0Hz, 1H), 7.68 (d, J＝2.2Hz, 1H), 7.44 (dd, J＝2.2および8.5Hz, 1H), 7.38 (d, J＝8.5Hz, 1H), 7.16 (d, J＝15.9Hz, 1H), 6.31 (d, J＝15.6Hz, 1H), 1.41 (s, 9H) ppm。この化合物をTFAで処理することにより、(E)-3-(5-クロロ-2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-フェニル)-アクリル酸誘導体186Bを得た。1HNMR (CDCl3/CD3OD) δ：7.95 (d, J＝13.3, 1H), 7.82 (d, J＝2.0, 2H), 7.58 (dd, J＝2.3および8.6Hz, 1H), 7.48 (d, J＝8.8Hz, 1H), 7.31 (d, J＝15.9Hz, 1H), 6.45 (d, J＝15.9Hz, 1H) ppm。
186C．実施例186を、186Bと52Bのカップリングにより、1Fについて説明した手法と同様の手法で製造した。LC/MS m/z 602.2 (M+H)+。1HNMR (CD3OD) δ 8.15 (d, J＝1.0Hz, 1H), 7.839 (m, 2H), 7.53 (dd, J＝2.3および8.5z, 1H), 7.43 (s, 5H), 7.19-7.06 (m, 4H), 7.049 (d, J＝15.6Hz, 1H), 6.61 (d, J＝15.8Hz, 1H), 5.13 (t, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.20 (m, 2H)。
（実施例１８７）
(E)-N-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-フェニル)-アクリルアミド，トリフルオロ酢酸塩
実施例187を、186Bおよび110Aから、1Fについて説明した手法と同様のカップリング手法を使って製造した。LC/MS m/z 584.2 (M+H)+。1HNMR (CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 7.96 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (dd, J＝2.4および8.4Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 7.23-7.17(3H0, 7.13 (d, J＝15.7Hz, 1H), 6.73 (d, J＝15.7Hz, 1H), 5.26 (t, 1H), 3.20 (m, 2H)。
(E)-N-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-フェニル)-アクリルアミド，トリフルオロ酢酸塩
実施例187を、186Bおよび110Aから、1Fについて説明した手法と同様のカップリング手法を使って製造した。LC/MS m/z 584.2 (M+H)+。1HNMR (CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 7.96 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (dd, J＝2.4および8.4Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 7.23-7.17(3H0, 7.13 (d, J＝15.7Hz, 1H), 6.73 (d, J＝15.7Hz, 1H), 5.26 (t, 1H), 3.20 (m, 2H)。
（実施例１８８）
(E)-N-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-[1,2,3]トリアゾール-2-イル-フェニル)-アクリルアミド，トリフルオロ酢酸塩
実施例188を、186Aおよび110Aから、1Fについて説明した手法と同様のアミドカップリング手法を使って製造した。LC/MS m/z 584.2 (M+H)+。1HNMR (CD3OD) δ 7.91-7.85 (m, 3H), 7.75 (d, J＝2.3Hz, 1H), 7.63-7.40 (m, 5H), 7.21-7.10 (m, 6H), 6.59 (d, J＝15.7hz, 1H), 5.19 (t, 1H), 3.20 (m, 2H)。
(E)-N-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-[1,2,3]トリアゾール-2-イル-フェニル)-アクリルアミド，トリフルオロ酢酸塩
実施例188を、186Aおよび110Aから、1Fについて説明した手法と同様のアミドカップリング手法を使って製造した。LC/MS m/z 584.2 (M+H)+。1HNMR (CD3OD) δ 7.91-7.85 (m, 3H), 7.75 (d, J＝2.3Hz, 1H), 7.63-7.40 (m, 5H), 7.21-7.10 (m, 6H), 6.59 (d, J＝15.7hz, 1H), 5.19 (t, 1H), 3.20 (m, 2H)。
（実施例１８９）
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピノイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
189A．3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)プロピオール酸：250mL丸底フラスコにジイソプロピルアミン（0.68mL, 4.82mmol）およびTHF（20mL）を投入した。その溶液を窒素下で撹拌し、-78℃に冷却した。この溶液にnBuLi（2.5N, 1.98mL, 0.482mmol）をシリンジで加え、その溶液を0.25時間撹拌した。次に、エチルプロピオレートのTHF（2mL）溶液を加え、反応混合物を-78℃で2時間撹拌した後、ZnBr2のTHF（10mL）溶液（1N, 0.48mmol）を加えた。反応は赤変した。別途、1-(4-クロロ-2-ヨードフェニル)-1H-テトラゾール（1.17g, 3.82mmol）をTHF（10mL）に溶解し、-78℃に冷却した。この溶液に、上で生成させたエチルプロピオレートジンケートを挿管を通して加え、次にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム触媒0.03gを加えた。反応混合物をこの温度で撹拌し、室温まで徐々に温まらせた後、24時間撹拌した。希HCl水溶液（1N, 100mL）でクエンチした後、有機分をEtOAc（100mL×2）で抽出し、乾燥し（MgSO4）、エバポレートすることにより、 赤褐色油状物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、生成物をエチルエステル（150mg, 11％）として得た。1HNMR (CDCl3) δ：9.22 (s, 1H), 7.74 (d, J＝2.3hz, 1H), 7.70 (d, J＝8.6Hz, 1H), 7.61 (dd, J＝2.3および8.6Hz, 1H), 4.25 (q, 2H), 1.23 (t, 3H) ppm。LCMS m/z 277.3 (M+H)+。上記のエステルをLiOH/THF/MeOH/水で加水分解することにより、所望の酸189A（97mg）を得た。1HNMR (MeODを含有するCDCl3) δ：9.41 (s, 1H), 7.81 (d, J＝2.3Hz, 1H), 7.77 (d, J＝8.7Hz, 1H), 7.68 (dd, J＝2.3および8.5Hz, 1H) ppm。LCMS m/z 249.2(M+H)+。
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピノイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
189A．3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)プロピオール酸：250mL丸底フラスコにジイソプロピルアミン（0.68mL, 4.82mmol）およびTHF（20mL）を投入した。その溶液を窒素下で撹拌し、-78℃に冷却した。この溶液にnBuLi（2.5N, 1.98mL, 0.482mmol）をシリンジで加え、その溶液を0.25時間撹拌した。次に、エチルプロピオレートのTHF（2mL）溶液を加え、反応混合物を-78℃で2時間撹拌した後、ZnBr2のTHF（10mL）溶液（1N, 0.48mmol）を加えた。反応は赤変した。別途、1-(4-クロロ-2-ヨードフェニル)-1H-テトラゾール（1.17g, 3.82mmol）をTHF（10mL）に溶解し、-78℃に冷却した。この溶液に、上で生成させたエチルプロピオレートジンケートを挿管を通して加え、次にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム触媒0.03gを加えた。反応混合物をこの温度で撹拌し、室温まで徐々に温まらせた後、24時間撹拌した。希HCl水溶液（1N, 100mL）でクエンチした後、有機分をEtOAc（100mL×2）で抽出し、乾燥し（MgSO4）、エバポレートすることにより、 赤褐色油状物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、生成物をエチルエステル（150mg, 11％）として得た。1HNMR (CDCl3) δ：9.22 (s, 1H), 7.74 (d, J＝2.3hz, 1H), 7.70 (d, J＝8.6Hz, 1H), 7.61 (dd, J＝2.3および8.6Hz, 1H), 4.25 (q, 2H), 1.23 (t, 3H) ppm。LCMS m/z 277.3 (M+H)+。上記のエステルをLiOH/THF/MeOH/水で加水分解することにより、所望の酸189A（97mg）を得た。1HNMR (MeODを含有するCDCl3) δ：9.41 (s, 1H), 7.81 (d, J＝2.3Hz, 1H), 7.77 (d, J＝8.7Hz, 1H), 7.68 (dd, J＝2.3および8.5Hz, 1H) ppm。LCMS m/z 249.2(M+H)+。
189B．1Fについて説明した手法と同様の手法で189Aと52Bをカップリングすることにより、実施例189を製造した。LC/MS m/z 601.4 (M+H)+。1HNMR (CD3OD) δ 9.72 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.57-7.48 (m, 4H), 7.29-7.12 (m, 5H), 5.23 (t, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.20 (m, 2H)。
（実施例１９０）
3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピン酸{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-アミド，トリフルオロ酢酸塩
実施例190を、189Aおよび110Aから、1Fについて説明した手法と同様の手法で製造した。LC/MS m/z 583.2 (M+H)+。1HNMR (CD3OD) δ 9.72 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.02 (m, 3H), 7.95-7.15 (m, 10H), 5.31 (t, 1H), 3.20 (m, 2H)。
3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピン酸{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-アミド，トリフルオロ酢酸塩
実施例190を、189Aおよび110Aから、1Fについて説明した手法と同様の手法で製造した。LC/MS m/z 583.2 (M+H)+。1HNMR (CD3OD) δ 9.72 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.02 (m, 3H), 7.95-7.15 (m, 10H), 5.31 (t, 1H), 3.20 (m, 2H)。
（実施例１９１）
3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピン酸{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-シアノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-アミド，トリフルオロ酢酸塩
実施例191を、63Aおよび181Aから、1Fについて説明した手法と同様の手法で製造した。LC/MS m/z 557.2 (M+H)+。1HNMR (CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.30-7.19 (m, 5H), 7.11 (d, J＝8.5Hz, 1H), 6.34 (bd, 1H), 5.07 (q, 21H), 3.22 (m, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.40 (t,2H)。
3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピン酸{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-シアノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-アミド，トリフルオロ酢酸塩
実施例191を、63Aおよび181Aから、1Fについて説明した手法と同様の手法で製造した。LC/MS m/z 557.2 (M+H)+。1HNMR (CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.30-7.19 (m, 5H), 7.11 (d, J＝8.5Hz, 1H), 6.34 (bd, 1H), 5.07 (q, 21H), 3.22 (m, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.40 (t,2H)。
（実施例１９２）
(S)-メチル=4-(2-(1-(3-(2-アミノ-5-クロロベンジル)ウレイド)-2-フェニルエチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート，ビス-トリフルオロ酢酸塩
192A．tert-ブチル=2-(アミノメチル)-4-クロロフェニルカルバメート：Boc-2-アミノ-5-クロロベンジルアルコール（5.0g, 19.40mmol）およびジフェニルホスホリルアジド（4.18mL, 19.40mmol）の乾燥トルエン（100mL）溶液に、0℃で、DBU（3.22mL, 21.34mmol）を加え、反応を室温で14時間撹拌した（J. Med. Chem. 2002, 45, 2388-2409）。濃縮した後、得られた残渣をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3およびブライン、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。このアジド中間体をMeOH（75mL）に溶解し、窒素雰囲気下、塩化第一スズ（8.76g, 38.8mmol）で処理した。48時間撹拌した後、過剰のMeOHを減圧下で除去し、残渣を冷水（75mL）で希釈した。次に、その混合物を1N NaOH溶液で塩基性にし、15分間撹拌した。その混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、192A（2.55g, 51.2％）を褐色油状物として得た。LC/MS m/z 527 (M+H)+。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (s, 9H), 3.75 (s, 2H), 7.22 (dd, J＝8.52, 2.47Hz, 1H), 7.27 (d, J＝2.75Hz, 1H), 7.73 (d, J＝8.79Hz, 1H)。
(S)-メチル=4-(2-(1-(3-(2-アミノ-5-クロロベンジル)ウレイド)-2-フェニルエチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート，ビス-トリフルオロ酢酸塩
192A．tert-ブチル=2-(アミノメチル)-4-クロロフェニルカルバメート：Boc-2-アミノ-5-クロロベンジルアルコール（5.0g, 19.40mmol）およびジフェニルホスホリルアジド（4.18mL, 19.40mmol）の乾燥トルエン（100mL）溶液に、0℃で、DBU（3.22mL, 21.34mmol）を加え、反応を室温で14時間撹拌した（J. Med. Chem. 2002, 45, 2388-2409）。濃縮した後、得られた残渣をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3およびブライン、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。このアジド中間体をMeOH（75mL）に溶解し、窒素雰囲気下、塩化第一スズ（8.76g, 38.8mmol）で処理した。48時間撹拌した後、過剰のMeOHを減圧下で除去し、残渣を冷水（75mL）で希釈した。次に、その混合物を1N NaOH溶液で塩基性にし、15分間撹拌した。その混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、192A（2.55g, 51.2％）を褐色油状物として得た。LC/MS m/z 527 (M+H)+。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (s, 9H), 3.75 (s, 2H), 7.22 (dd, J＝8.52, 2.47Hz, 1H), 7.27 (d, J＝2.75Hz, 1H), 7.73 (d, J＝8.79Hz, 1H)。
192B．実施例192：Boc保護された標題の化合物を、192Aおよび52Bから、実施例16で説明した尿素カップリング手法に従って製造した。この中間体を1：1 TFA/DCMで1時間処理することにより、Boc基を除去し、実施例192を得た。LCMS m/z 553.1 (M+H)+。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.95-3.18 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.04 (s, 1H), 4.99 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.70 (d, J＝8.24Hz, 1H) 6.79 (d, J＝9.34Hz, 1H) 7.03-7.27 (m, 7H) 7.50-7.57 (m, 4H) 9.78 (s, 1H)。
（実施例１９３）
(S)-メチル=4-(5-クロロ-2-(1-(3-(5-クロロ-2-(3-メチルウレイド)ベンジル)ウレイド)-2-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート，トリフルオロ酢酸塩
実施例192（100mg, 0.181mmol）およびN-メチルモルホリン（19.87μL, 0.181mmol）のTHF（5mL）溶液に、室温で、メチルイソシアネート（10.31mg, 0.181mmol）を加えた。15時間撹拌した後、その混合物を濃縮し、逆相HPLCで精製することにより、実施例193を淡黄色固体（23mg, 20％）として得た。LCMS m/z 608.2。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (s, 3H), 2.96-3.17 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 4.10 (d, J＝6.05Hz, 2H), 5.01 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.55 (t, J＝6.05Hz, 1H), 6.74 (d, J＝8.25Hz, 1H), 7.07-7.26 (m, 7H), 7.49-7.60 (m, 4H), 7.78 (d, J＝8.25Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 9.78 (s, 1H)。
(S)-メチル=4-(5-クロロ-2-(1-(3-(5-クロロ-2-(3-メチルウレイド)ベンジル)ウレイド)-2-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート，トリフルオロ酢酸塩
実施例192（100mg, 0.181mmol）およびN-メチルモルホリン（19.87μL, 0.181mmol）のTHF（5mL）溶液に、室温で、メチルイソシアネート（10.31mg, 0.181mmol）を加えた。15時間撹拌した後、その混合物を濃縮し、逆相HPLCで精製することにより、実施例193を淡黄色固体（23mg, 20％）として得た。LCMS m/z 608.2。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (s, 3H), 2.96-3.17 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 4.10 (d, J＝6.05Hz, 2H), 5.01 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.55 (t, J＝6.05Hz, 1H), 6.74 (d, J＝8.25Hz, 1H), 7.07-7.26 (m, 7H), 7.49-7.60 (m, 4H), 7.78 (d, J＝8.25Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 9.78 (s, 1H)。
（実施例１９４）
[4-クロロ-2-(3-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-ウレイドメチル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
実施例192（100mg, 0.181mmol）およびピリジン（29.2μL, 0.361mmol）のTHF（5mL）溶液に、室温で、クロロギ酸メチル（34.1mg, 0.361mmol）を加えた。16時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣をMeOH（3mL）に溶解し、0℃に冷却し、1N NaOH（0.5mL）で処理した。30分後にブライン（5mL）を加え、その混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。逆相HPLCで精製することにより、実施例194を淡黄色固体（27mg, 23％）として得た。LCMS m/z 611.2。1HNMR：(400MHz, DMSO) δ 2.93-3.13 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 4.03-4.18 (m, 2H), 5.00 (q, J＝7.70Hz, 1H), 6.60 (t, J＝6.05Hz, 1H), 6.76 (d, J＝8.79Hz, 1H), 7.08-7.29 (m, 7H), 7.48-7.62 (m, 5H), 9.52 (s, 1H) 9.78 (s, 1H) 12.54 (s, 1H)。
[4-クロロ-2-(3-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-ウレイドメチル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
実施例192（100mg, 0.181mmol）およびピリジン（29.2μL, 0.361mmol）のTHF（5mL）溶液に、室温で、クロロギ酸メチル（34.1mg, 0.361mmol）を加えた。16時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣をMeOH（3mL）に溶解し、0℃に冷却し、1N NaOH（0.5mL）で処理した。30分後にブライン（5mL）を加え、その混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。逆相HPLCで精製することにより、実施例194を淡黄色固体（27mg, 23％）として得た。LCMS m/z 611.2。1HNMR：(400MHz, DMSO) δ 2.93-3.13 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 4.03-4.18 (m, 2H), 5.00 (q, J＝7.70Hz, 1H), 6.60 (t, J＝6.05Hz, 1H), 6.76 (d, J＝8.79Hz, 1H), 7.08-7.29 (m, 7H), 7.48-7.62 (m, 5H), 9.52 (s, 1H) 9.78 (s, 1H) 12.54 (s, 1H)。
（実施例１９５）
(S)-メチル=4-(5-クロロ-2-(1-(3-(5-クロロ-2-(メチルスルホンアミド)ベンジル)ウレイド)-2-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート，トリフルオロ酢酸塩
実施例192（100mg, 0.181mmol）およびピリジン（29.2μL, 0.361mmol）のTHF（5mL）溶液に、室温で、メタンスルホニルクロリド（41.4mg, 0.361mmol）を撹拌しながら加えた。15時間後に、その混合物を濃縮し、逆相HPLCで精製することにより、実施例195を淡黄色固体（24mg, 21％）として得た。LCMS m/z 629.2。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.95 (s, 3H), 2.97-3.13 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 4.17-4.23 (m, 2H), 4.99 (m, 1H), 6.61 (t, J＝6.05Hz, 1H), 6.81 (d, J＝8.24Hz, 1H), 7.07-7.25 (m, 5H), 7.31 (s, 3H), 7.48-7.60 (m, 4H), 9.66 (s, 1H), 9.78 (s, 1H)。
(S)-メチル=4-(5-クロロ-2-(1-(3-(5-クロロ-2-(メチルスルホンアミド)ベンジル)ウレイド)-2-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート，トリフルオロ酢酸塩
実施例192（100mg, 0.181mmol）およびピリジン（29.2μL, 0.361mmol）のTHF（5mL）溶液に、室温で、メタンスルホニルクロリド（41.4mg, 0.361mmol）を撹拌しながら加えた。15時間後に、その混合物を濃縮し、逆相HPLCで精製することにより、実施例195を淡黄色固体（24mg, 21％）として得た。LCMS m/z 629.2。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.95 (s, 3H), 2.97-3.13 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 4.17-4.23 (m, 2H), 4.99 (m, 1H), 6.61 (t, J＝6.05Hz, 1H), 6.81 (d, J＝8.24Hz, 1H), 7.07-7.25 (m, 5H), 7.31 (s, 3H), 7.48-7.60 (m, 4H), 9.66 (s, 1H), 9.78 (s, 1H)。
表1の実施例196〜204を以下の一般手法に従って製造した：テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（14.42mg, 0.012mmol）を、141D（50mg, 0.125mmol）、適当なボロン酸またはボロネート（0.187mmol）、および炭酸カリウム（69.0mg, 0.499mmol）を含有する脱気したDME/H2O（4：1, 3mL）の溶液に、アルゴンのブランケット下で加えた。その混合物を、マイクロ波照射下、150℃で15分間加熱した。その後、反応混合物をEtOAcと水とに分配した。分離した有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。次に、50％TFA/DCMで1時間処理することにより、Boc脱保護を行った。その後、溶媒を除去し、残渣をEtOAcで溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と共に撹拌した。15分後に有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。このようにして得た遊離アミン、62B（31.3mg, 0.125mmol）、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（20.23mg, 0.150mmol）をDMF（3mL）に、室温で撹拌しながら溶解した。次に、EDCI（35.9mg, 0.187mmol）およびN-メチルモルホリン（27.4μL, 0.250mmol）をそれぞれ加え、撹拌を続けた。14時間後に、反応混合物をEtOAcとブライン/水の二相混合物に注ぎ込んだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。最終生成物を逆相HPLCで精製した。
（実施例１９６）
4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-N-メチル-ベンズアミド，トリフルオロ酢酸塩
4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-N-メチル-ベンズアミド，トリフルオロ酢酸塩
（実施例１９７）
(E)-N-((S)-1-{5-クロロ-4-[6-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-ピリジン-3-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-フェニル-エチル)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリルアミド，ビストリフルオロ酢酸塩
(E)-N-((S)-1-{5-クロロ-4-[6-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-ピリジン-3-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-フェニル-エチル)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリルアミド，ビストリフルオロ酢酸塩
（実施例１９８）
(E)-N-((S)-1-{5-クロロ-4-[5-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-3-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-フェニル-エチル)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリルアミド，ビストリフルオロ酢酸塩
(E)-N-((S)-1-{5-クロロ-4-[5-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-3-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-フェニル-エチル)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリルアミド，ビストリフルオロ酢酸塩
（実施例１９９）
(E)-N-[(S)-1-(4-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニル-エチル]-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリルアミド，トリフルオロ酢酸塩
(E)-N-[(S)-1-(4-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニル-エチル]-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリルアミド，トリフルオロ酢酸塩
（実施例２００）
4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-安息香酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-安息香酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
（実施例２０１）
3-[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
3-[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
（実施例２０２）
3-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-安息香酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
3-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-安息香酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
（実施例２０３）
(E)-N-{(S)-1-[4-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリルアミド，ビストリフルオロ酢酸塩
(E)-N-{(S)-1-[4-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリルアミド，ビストリフルオロ酢酸塩
（実施例２０４）
(E)-N-{(S)-1-[5-クロロ-4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリルアミド，ビストリフルオロ酢酸塩
(E)-N-{(S)-1-[5-クロロ-4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリルアミド，ビストリフルオロ酢酸塩
（実施例２０５）
(S,E)-2-メトキシエチル=5-(5-クロロ-2-(1-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)アクリルアミド)-2-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン-2-イルカルバメート，トリフルオロ酢酸塩
205A．2-メトキシエチル=5-ブロモピリジン-2-イルカルバメート：2-アミノ-5-ブロモピリジン（5.0g, 28.9mmol）およびピリジン（3.51mL, 43.3mmol）をDCM（50mL）に0℃で加えた。2-メトキシエチル=クロロホルメート（6.01g, 34.7mmol）をゆっくり加え、その混合物を室温にして、48時間撹拌した。得られた懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に撹拌しながら注ぎ込んだ。固体を濾過によって集め、水で数回洗浄し、減圧下で乾燥することにより、205Aを白色固体（6.38g, 80％）として得た。LC/MS m/z 275 (M+H)+。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.27 (s, 3H), 3.50-3.59 (m, 2H), 4.17-4.30 (m, 2H), 7.79 (d, J＝8.84Hz, 1H), 7.95 (d, J＝2.53Hz, 1H), 8.36 (d, J＝2.53Hz, 1H), 10.39 (s, 1H)。
(S,E)-2-メトキシエチル=5-(5-クロロ-2-(1-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)アクリルアミド)-2-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン-2-イルカルバメート，トリフルオロ酢酸塩
205A．2-メトキシエチル=5-ブロモピリジン-2-イルカルバメート：2-アミノ-5-ブロモピリジン（5.0g, 28.9mmol）およびピリジン（3.51mL, 43.3mmol）をDCM（50mL）に0℃で加えた。2-メトキシエチル=クロロホルメート（6.01g, 34.7mmol）をゆっくり加え、その混合物を室温にして、48時間撹拌した。得られた懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に撹拌しながら注ぎ込んだ。固体を濾過によって集め、水で数回洗浄し、減圧下で乾燥することにより、205Aを白色固体（6.38g, 80％）として得た。LC/MS m/z 275 (M+H)+。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.27 (s, 3H), 3.50-3.59 (m, 2H), 4.17-4.30 (m, 2H), 7.79 (d, J＝8.84Hz, 1H), 7.95 (d, J＝2.53Hz, 1H), 8.36 (d, J＝2.53Hz, 1H), 10.39 (s, 1H)。
205B．2-メトキシエチル=5-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)ピリジン-2-イルカルバメート：206A（1.0g, 3.64mmol）、5,5,5',5'-テトラメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボリナン)（1.232g, 5.45mmol）、酢酸カリウム（1.070g, 10.91mmol）、およびPd(dppf)Cl2（0.150g, 0.182mmol）をジオキサン（36.4mL）に撹拌しながら加えた。この混合物にアルゴンを15分間バブリングしてから、85℃で16時間加熱した。室温まで冷却した後、その混合物をEtOAcと水とに分配した。分離した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮したところ、ベージュ色の固体が残った。フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、205Bを明ベージュ色の固体（509mg, 45％）として得た。LC/MS m/z 241 ボロン酸として(M+H)+。1HNMR (400MHz, DMSO) δ 0.94 (s, 6H) 3.23-3.30 (m, 4H) 3.69-3.83 (m, 4H) 4.14-4.33 (m, 3H) 7.74-7.85 (m, 1H) 7.89-8.00 (m, 1H) 8.47 (s, 1H) 10.30 (s, 1H)。
205C．実施例205を、205Bから、実施例196〜204について上述した一般手法に従って製造した。LCMS m/z 648.2 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ 3.05-3.17 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.54-3.58 (m, 2H), 4.20-4.24 (m, 2H), 5.13 (m, 1H), 6.61 (d, J＝15.39Hz, 1H), 6.97 (d, J＝15.39Hz, 1H), 7.04-7.11 (m, 3H), 7.14 (t, J＝7.15Hz, 1H), 7.44-7.47 (m, 1H), 7.55 (dd, J＝8.24, 2.20Hz, 1H), 7.77-7.93 (m, 3H), 8.39 (d, J＝2.75Hz, 1H) 9.40 (s, 1H)。
（実施例２０６）
(S)-メチル=4-(2-(1-(3-(2-(アミノメチル)-5-クロロフェニル)プロパンアミド)-2-フェニルエチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート，ビス-トリフルオロ酢酸塩
206A．(4-クロロ-2-ヨードフェニル)メタノール：ボラン-テトラヒドロフラン錯体（52.0mL, 52mmol）を、4-クロロ-2-ヨード安息香酸（8.47g, 30mmol）のTHF（60mL）溶液に、滴下漏斗を使用して、窒素雰囲気下、0℃で、1時間かけて滴下した。その混合物を室温で60時間撹拌してから、1M HCl（75mL）でクエンチした。1時間撹拌した後、溶液をさらに水（75mL）で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を1N NaOHおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮したところ、206A（8.0g, 99％）が白色固体として残った。LC/MS m/z 267 (M-H)-。1HNMR (400MHz, DMSO) δ 4.38 (s, 2H) 5.52 (s, 1H) 7.40-7.52 (m, 2H) 7.86 (d, J＝2.20Hz, 1H)。
(S)-メチル=4-(2-(1-(3-(2-(アミノメチル)-5-クロロフェニル)プロパンアミド)-2-フェニルエチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート，ビス-トリフルオロ酢酸塩
206A．(4-クロロ-2-ヨードフェニル)メタノール：ボラン-テトラヒドロフラン錯体（52.0mL, 52mmol）を、4-クロロ-2-ヨード安息香酸（8.47g, 30mmol）のTHF（60mL）溶液に、滴下漏斗を使用して、窒素雰囲気下、0℃で、1時間かけて滴下した。その混合物を室温で60時間撹拌してから、1M HCl（75mL）でクエンチした。1時間撹拌した後、溶液をさらに水（75mL）で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を1N NaOHおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮したところ、206A（8.0g, 99％）が白色固体として残った。LC/MS m/z 267 (M-H)-。1HNMR (400MHz, DMSO) δ 4.38 (s, 2H) 5.52 (s, 1H) 7.40-7.52 (m, 2H) 7.86 (d, J＝2.20Hz, 1H)。
206B．tert-ブチル=4-クロロ-2-ヨードベンジルカルバメート：206A（8.0g, 29.8mmol）およびDPPA（9.84g, 35.8mmol）の乾燥トルエン（50mL）溶液を撹拌したものに、0℃で、DBU（4.94mL, 32.8mmol）を加えた。その混合物を徐々に室温にして、室温で20時間撹拌した。その混合物を水および5％HClで洗浄した。有機層をさらにブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮したところ、無色の油状物が残った。MeOH（15mL）中のこの中間体を、塩化第一スズ二水和物（10.09g, 44.7mmol）のメタノール（40mL）懸濁液に、激しく撹拌しながら滴下した。5時間後に、過剰のMeOHを除去し、氷水を加え、その懸濁液を1N NaOHで塩基性にした。その混合物をEt2OおよびEtOAcで抽出した。NaClを水層に加え、それを再びE2Oで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮したところ、ベンジルアミン中間体が白色固体として残った。LC/MS m/z 267 (M+H)+。この中間体をTHF（75mL）に溶解し、0℃において、DMAP（0.364g, 2.98mmol）で処理した後、二炭酸ジ-tert-ブチル（7.80g, 35.8mmol）で処理した。15時間撹拌した後、反応混合物をEtOAcと水とに分配した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、206Bを琥珀色 油状物（4.8g, 44％）として得た。LC/MS m/z 368 (M+H)+。
206C．3-(2-((tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル)-5-クロロフェニル)プロパン酸：DMF（50mL）中の206B（4.70g, 12.79mmol）、3,3-ジエトキシプロパ-1-エン（1.958ml, 12.79mmol）、酢酸パラジウム(II)（0.287g, 1.279mmol）、およびテトラブチルアンモニウムブロミド（4.12g, 12.79mmol）の混合物に、トリブチルアミン（3.04ml, 12.79mmol）を、窒素雰囲気下で加えた。その混合物を90℃で16時間撹拌した。室温まで冷却した後、1M HCl（20mL）を加え、撹拌を30分間続けた。その溶液をEtOAcとブライン/水とに分配した。有機層をさらにブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮したところ、褐色油状物が残った。この中間体をTHF（50mL）に溶解し、水（10mL）に溶解した水酸化リチウム一水和物（1.610g, 38.4mmol）で処理した。反応を60℃で36時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮乾固することにより、206Cを得た。LC/MS m/z 314 (M+H)+。
206D．実施例206：206C（3.0g, 9.56mmol）、52B（3.55g, 9.56mmol）、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（1.292g, 9.56mmol）をDMF（50mL）に加えた。次に、EDCI（2.199g, 11.47mmol）およびN-メチルモルホリン（2.102mL, 19.12mmol）を加え、その混合物を20時間撹拌した。その混合物をEtOAcとブライン/水とに分配した。有機層をさらにブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。その粗物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。この物質を50％TFA/DCMで1時間処理してから、濃縮した。逆相HPLCで精製することにより、実施例206を白色固体（366mg, 68％）として得た。LCMS m/z 566.2 (M+H)+。1HNMR (400MHz, DMSO) δ 2.44 (t, J＝7.42Hz, 2H), 2.79 (t, J＝7.42Hz, 2H), 3.07-3.18 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 4.03 (d, J＝5.50Hz, 2H), 5.09 (m, 1H), 7.08-7.25 (m, 5H), 7.28-7.41 (m, 2H), 7.54 (m, 4H), 8.11 (m, 1H), 8.55 (d, J＝8.79Hz, 1H), 9.77 (s, 1H)。
（実施例２０７）
1-[2-((E)-2-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルカルバモイル}-ビニル)-4-クロロ-フェニル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル
207A：1-アジド-4-クロロ-2-ヨードベンゼン．2-アミノ-5-クロロ-ヨードベンゼン（1.75g, 6.71mmol）を冷（0℃）TFA（10ml）に加えた。水（5mL）を加え、反応混合物をこの温度で0.5時間撹拌した。この溶液に、亜硝酸ナトリウム（0.5g, 0.5mmol）の水溶液を滴下した。この温度でさらに0.5時間撹拌した後、過剰量のアジ化ナトリウム（2g）の水溶液を滴下した。反応混合物をこの温度で2時間撹拌してから濾過した。残渣を過剰量の水（500mL）で洗浄し、窒素下で乾燥することにより、所望の生成物を灰白色固体（1.45g）として得た。1HNMR (CDCl3) δ：7.80 (s, 1H), 7.40 (dd, J＝2.4および8.7Hz, 1H), 7.09 (d, J＝8.6Hz, 1H) ppm。
1-[2-((E)-2-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルカルバモイル}-ビニル)-4-クロロ-フェニル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル
207A：1-アジド-4-クロロ-2-ヨードベンゼン．2-アミノ-5-クロロ-ヨードベンゼン（1.75g, 6.71mmol）を冷（0℃）TFA（10ml）に加えた。水（5mL）を加え、反応混合物をこの温度で0.5時間撹拌した。この溶液に、亜硝酸ナトリウム（0.5g, 0.5mmol）の水溶液を滴下した。この温度でさらに0.5時間撹拌した後、過剰量のアジ化ナトリウム（2g）の水溶液を滴下した。反応混合物をこの温度で2時間撹拌してから濾過した。残渣を過剰量の水（500mL）で洗浄し、窒素下で乾燥することにより、所望の生成物を灰白色固体（1.45g）として得た。1HNMR (CDCl3) δ：7.80 (s, 1H), 7.40 (dd, J＝2.4および8.7Hz, 1H), 7.09 (d, J＝8.6Hz, 1H) ppm。
207B．1-(4-クロロ-2-ヨード-フェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル：207A（1.45g）を封管中でトルエン（5mL）および過剰量のエチルプロピオレート（7mL）と共に撹拌し、マイクロ波照射下、100℃で約1.5時間加熱した。容器を冷却し、内容物を酢酸エチル（50mL）に溶解し、Celite（登録商標）パッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、所望の4-エチルエステル位置異性体を主要生成物（1.047g）として得た。1HNMR (CDCl3) δ：8.41 (s, 1H), 8.05 (d, J＝2.2Hz, 1H), 7.56 (dd, J =2.2および8.4Hz, 1H), 7.43 (d, J＝8.5Hz, 1H), 4.54 q, 2H), 1.50 (t, 3H) ppm。LCMS m/z 378.0 (M+H)+。
207C．1-[2-((E)-2-カルボキシ-ビニル)-4-クロロ-フェニル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル：207B（0.28g）をDMF 1mLに溶解した。その混合物を0.5時間脱気した後、tert-ブチルアクリレート（4mL）、トリブチルアミン（0.214mL）、パラジウム炭（10％, 0.5g）および触媒量のPd(OAc)2を加えた。反応容器を密封し、終夜100℃に加熱した後、冷却し、酢酸エチル（100mL）で希釈し、Celite（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液を水（100mL）で洗浄し、有機層を分離し、濃縮することにより、所望の生成物（0.31g）を得た。1HNMR (CDCl3) δ：8.22 (s, 1H), 7.69 (d, J＝2.2Hz, 1H), 7.46 (dd, J＝2.2および8.5Hz, 1H), 7.37 (d, J＝8.5Hz, 1H), 7.15 (d, J＝15.8Hz, 1H), 6.34 (d, J＝15.8Hz, 1H), 4.43 (q, 2H), 1.39 (s, 9H) 1.37 (t, 3H) ppm。LCMS m/z 378.1 (M+H)+；322 (M+H-tBu)+。その粗エステルをDCM（5mL）に溶解し、TFA（2mL）を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、濃縮し、水（100mL）でクエンチし、DCM（100mL×2）で抽出し、乾燥し（MgSO4）、エバポレートすることにより、酸を無色の固体（0.206g）として得た。1HNMR (CDCl3) δ：8.37 (s, 1H), 7.81 d, J＝2.3Hz, 1H), 7.57 (dd, J＝2.3, 8.5Hz, 1H), 7.56 (d, J＝8.4Hz, 1H), 7.32 (d, J＝15.8Hz, 1H), 6.47 (d, J＝15.9Hz, 1H), 4.50 (q, 2H), 1.43 (t, 3H) ppm。LCMS m/z 322.2 (M+H)+。
207D．実施例207を、207Cおよび110Aから、1Fについて説明した手法と同様の手法を使って製造し、逆相HPLCで精製した後、凍結乾燥することにより、実施例207を無色の固体として得た。1HNMR (CD3OD) δ：8.84 (s, 1H), 7.95(m, 2H), 7.70-7.48 (m, 4H0, 7.27-7.16(m, 5H), 7.12 (d, J＝15.7Hz, 1H), 6.74 (d, J＝15.7Hz, 1H), 5.26 (t, 1H), 4.43(q, 2H), 3.22 (m, 2H), 1.38 (t, 3H) ppm。LCMS m/z 656.2 (M+H)+。
（実施例２０８）
1-[2-((E)-2-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルカルバモイル}-ビニル)-4-クロロ-フェニル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸
207Dを、メタノール（5ml）および水（0.5ml）中のLiOH（0.1g）で加水分解した。反応混合物を濃縮し、逆相HPLCで直接精製し、凍結乾燥することにより、実施例208を無色の固体として得た。1HNMR (CD3OD) δ：8.80(s, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.64 (dd, J＝2.3および8.5Hz, 1H), 7.56 (d, J＝8.5Hz, 1H), 7.51 (dd, J＝1.4および8.3Hz, 1H), 7.26-7.16 (m, 5H), 7.15(d, J＝15.7Hz, 1H), 6.73 (d, J＝15.7Hz, 1H), 5.24 (t, 1H), 3.22(m, 2H) ppm。LCMS m/z 628.1 (M+H)+。
1-[2-((E)-2-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルカルバモイル}-ビニル)-4-クロロ-フェニル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸
207Dを、メタノール（5ml）および水（0.5ml）中のLiOH（0.1g）で加水分解した。反応混合物を濃縮し、逆相HPLCで直接精製し、凍結乾燥することにより、実施例208を無色の固体として得た。1HNMR (CD3OD) δ：8.80(s, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.64 (dd, J＝2.3および8.5Hz, 1H), 7.56 (d, J＝8.5Hz, 1H), 7.51 (dd, J＝1.4および8.3Hz, 1H), 7.26-7.16 (m, 5H), 7.15(d, J＝15.7Hz, 1H), 6.73 (d, J＝15.7Hz, 1H), 5.24 (t, 1H), 3.22(m, 2H) ppm。LCMS m/z 628.1 (M+H)+。
（実施例２０９）
1-[4-クロロ-2-((E)-2-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルカルバモイル}-ビニル)-フェニル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル
実施例209を、52Bおよび207Cから、1Fについて説明した手法と同様の手法を使って製造した。逆相HPLCで精製し、凍結乾燥することにより、所望の生成物を無色の固体として得た。LCMS m/z 674.2 (M+H)+。1HNMR (CH3OD) δ：8.83 (s, 1H), 7.93 (d, J＝2.2Hz, 1H), 7.64 (dd, J＝2.3および8.5Hz, 1H), 7.56 (d, J＝8.5Hz, 1H), 7.51 (s, 4H), 7.27-7.15(m, 5H), 7.12 (d, J＝15.7Hz, 1H), 6.72 (d, J＝15.7Hz, 1H), 5.26 (t, 1H), 4.43(q, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 1.40 (t, 3H) ppm。
1-[4-クロロ-2-((E)-2-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルカルバモイル}-ビニル)-フェニル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル
実施例209を、52Bおよび207Cから、1Fについて説明した手法と同様の手法を使って製造した。逆相HPLCで精製し、凍結乾燥することにより、所望の生成物を無色の固体として得た。LCMS m/z 674.2 (M+H)+。1HNMR (CH3OD) δ：8.83 (s, 1H), 7.93 (d, J＝2.2Hz, 1H), 7.64 (dd, J＝2.3および8.5Hz, 1H), 7.56 (d, J＝8.5Hz, 1H), 7.51 (s, 4H), 7.27-7.15(m, 5H), 7.12 (d, J＝15.7Hz, 1H), 6.72 (d, J＝15.7Hz, 1H), 5.26 (t, 1H), 4.43(q, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.26 (m, 2H), 1.40 (t, 3H) ppm。
（実施例２１０）
1-[4-クロロ-2-((E)-2-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルカルバモイル}-ビニル)-フェニル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸
実施例210を、 実施例209から、実施例208について説明した手法を使って製造した。LCMS m/z 646.2 (M+H)+。1HNMR (CH3OD) δ：8.79 (s, 1H), 7.94 (d, J＝2.2Hz, 1H), 7.64 (dd, J＝2.3および8.5Hz, 1H), 7.549 (d, J＝8.5Hz, 1H), 7.49 (s, 4H), 7.28-7.15 (m, 5H), 7.14 (d, J＝15.7Hz, 1H), 6.72 (d, J＝15.8Hz, 1H), 5.26 (t, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.24 (m, 2H) ppm。
1-[4-クロロ-2-((E)-2-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルカルバモイル}-ビニル)-フェニル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸
実施例210を、 実施例209から、実施例208について説明した手法を使って製造した。LCMS m/z 646.2 (M+H)+。1HNMR (CH3OD) δ：8.79 (s, 1H), 7.94 (d, J＝2.2Hz, 1H), 7.64 (dd, J＝2.3および8.5Hz, 1H), 7.549 (d, J＝8.5Hz, 1H), 7.49 (s, 4H), 7.28-7.15 (m, 5H), 7.14 (d, J＝15.7Hz, 1H), 6.72 (d, J＝15.8Hz, 1H), 5.26 (t, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.24 (m, 2H) ppm。
（実施例２１１）
6-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-4-カルボン酸メチルアミド，トリフルオロ酢酸塩
211A．6-[2-((S)-1-アミノ-2-フェニル-エチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-4-カルボン酸メチルアミド，ビス-トリフルオロ酢酸塩：142BのBoc保護前駆体（0.033g, 0.065mmol）がDMF（0.3mL）に懸濁している褐色懸濁液に、1,1'-カルボニルジイミダゾール（0.013g, 0.078mmol）を加えた。反応を室温で5分間撹拌し、85℃に30分間温めてから、室温まで冷却した。次に、トリエチルアミン（0.027mL, 0.195mmol）およびメチルアミン塩酸塩（4.38mg, 0.065mmol）を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。水を加え、反応を濾過した。固体を水で洗浄し、風乾することにより、0.020gのアミドを褐色固体として得た。LCMS m/z 522.4 (M+H)+。この褐色固体を30％TFA/DCM（1mL）で30分間処理してから、濃縮した。逆相HPLC（MeOH, 水, 0.1％TFA）で精製することにより、211A（0.025g, 59％）を黄色固体として得た。LCMS m/z 422.1 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：2.98 (s, 3H), 3.28-3.40 (m, 2H), 4.54-4.58 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.13-7.15 (m, 2H), 7.24-7.32 (m, 3H), 7.44 (d, J＝8.8Hz, 1H), 7.84 (dd, J＝1.7Hz, 8.8Hz, 1H), 8.09 (d, J＝2.2Hz, 1H)。
6-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-4-カルボン酸メチルアミド，トリフルオロ酢酸塩
211A．6-[2-((S)-1-アミノ-2-フェニル-エチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-4-カルボン酸メチルアミド，ビス-トリフルオロ酢酸塩：142BのBoc保護前駆体（0.033g, 0.065mmol）がDMF（0.3mL）に懸濁している褐色懸濁液に、1,1'-カルボニルジイミダゾール（0.013g, 0.078mmol）を加えた。反応を室温で5分間撹拌し、85℃に30分間温めてから、室温まで冷却した。次に、トリエチルアミン（0.027mL, 0.195mmol）およびメチルアミン塩酸塩（4.38mg, 0.065mmol）を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。水を加え、反応を濾過した。固体を水で洗浄し、風乾することにより、0.020gのアミドを褐色固体として得た。LCMS m/z 522.4 (M+H)+。この褐色固体を30％TFA/DCM（1mL）で30分間処理してから、濃縮した。逆相HPLC（MeOH, 水, 0.1％TFA）で精製することにより、211A（0.025g, 59％）を黄色固体として得た。LCMS m/z 422.1 (M+H)+。1HNMR (400MHz, CD3OD) δ：2.98 (s, 3H), 3.28-3.40 (m, 2H), 4.54-4.58 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.13-7.15 (m, 2H), 7.24-7.32 (m, 3H), 7.44 (d, J＝8.8Hz, 1H), 7.84 (dd, J＝1.7Hz, 8.8Hz, 1H), 8.09 (d, J＝2.2Hz, 1H)。
211B．62Cで説明した手法に従って211Aを62Bとカップリングすることにより、実施例211を製造した。LCMS m/z 654.2 (M+H)+。1HNMR (500MHz, DMSO-d6) δ：2.81 (d, J＝5.0Hz, 3H), 3.05 (dd, J＝8.3Hz, 13.8Hz, 1H), 3.20 (dd, J＝6.6Hz, 13.8Hz, 1H), 5.18-5.22 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.76-6.85 (m, 2H), 7.14-7.25 (m, 5H), 7.39 (d, J＝8.3Hz, 1H), 7.69-7.78 (m, 3H), 7.91 (d, J＝2.2Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.68-8.71 (m, 1H), 8.81 (d, J＝8.3Hz, 1H), 9.84 (s, 1H), 12.03 (s, 1H), 12.76 (s, 1H)。
表1の実施例212〜219を、以下の一般手法に従って、ライブラリー形式で製造した：実施例206（15.9mg, 0.020mmol）をDCMに溶解し、1ドラムバイアル中の予め計量しておいた適当なイソシアネート、クロロホルメート、スルホニルクロリドまたは無水物（2.5等量, 0.050mmol）に加えた。DIPEA（3等量, 0.060mmol）を加え、反応を終夜撹拌した。溶媒をSpeedVacで除去し、生成物を逆相HPLCで精製した。
（実施例２１２）
{4-[5-クロロ-2-((S)-1-{3-[5-クロロ-2-(エトキシカルボニルアミノ-メチル)-フェニル]-プロピオニルアミノ}-2-フェニル-エチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸メチルエステル
{4-[5-クロロ-2-((S)-1-{3-[5-クロロ-2-(エトキシカルボニルアミノ-メチル)-フェニル]-プロピオニルアミノ}-2-フェニル-エチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸メチルエステル
（実施例２１３）
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-(3-{5-クロロ-2-[(3-エチル-ウレイド)-メチル]-フェニル}-プロピオニルアミノ)-2-フェニル-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-(3-{5-クロロ-2-[(3-エチル-ウレイド)-メチル]-フェニル}-プロピオニルアミノ)-2-フェニル-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
（実施例２１４）
N-[4-クロロ-2-(2-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルカルバモイル}-エチル)-ベンジル]-スクシンアミド酸
N-[4-クロロ-2-(2-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルカルバモイル}-エチル)-ベンジル]-スクシンアミド酸
（実施例２１５）
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-(3-{5-クロロ-2-[(プロパン-2-スルホニルアミノ)-メチル]-フェニル}-プロピオニルアミノ)-2-フェニル-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-(3-{5-クロロ-2-[(プロパン-2-スルホニルアミノ)-メチル]-フェニル}-プロピオニルアミノ)-2-フェニル-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
（実施例２１６）
{4-[5-クロロ-2-((S)-1-{3-[5-クロロ-2-(メタンスルホニルアミノ-メチル)-フェニル]-プロピオニルアミノ}-2-フェニル-エチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸メチルエステル
{4-[5-クロロ-2-((S)-1-{3-[5-クロロ-2-(メタンスルホニルアミノ-メチル)-フェニル]-プロピオニルアミノ}-2-フェニル-エチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸メチルエステル
（実施例２１７）
{4-[5-クロロ-2-((S)-1-{3-[5-クロロ-2-(エタンスルホニルアミノ-メチル)-フェニル]-プロピオニルアミノ}-2-フェニル-エチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸メ
{4-[5-クロロ-2-((S)-1-{3-[5-クロロ-2-(エタンスルホニルアミノ-メチル)-フェニル]-プロピオニルアミノ}-2-フェニル-エチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸メ
（実施例２１８）
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-(3-{5-クロロ-2-[(プロパン-1-スルホニルアミノ)-メチル]-フェニル}-プロピオニルアミノ)-2-フェニル-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-(3-{5-クロロ-2-[(プロパン-1-スルホニルアミノ)-メチル]-フェニル}-プロピオニルアミノ)-2-フェニル-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
（実施例２１９）
3-{3-[4-クロロ-2-(2-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルカルバモイル}-エチル)-ベンジル]-ウレイド}-プロピオン酸エチルエステル
3-{3-[4-クロロ-2-(2-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルカルバモイル}-エチル)-ベンジル]-ウレイド}-プロピオン酸エチルエステル
表1の実施例220〜242を、ライブラリー形式で、カルボン酸・実施例170および適当な市販のアミンから、以下の手法を使って製造した。酸を乾燥DMF（20mL）に溶解し、HATUおよびDIPEAを加えた。その混合物を2分間撹拌してから、アミンに加えた。反応を6時間撹拌した時点で、反応は完了していることが、LC-MSによって示された。試料を96穴プレート（深型）に移し、逆相HPLCで精製した。
（実施例２２０）
[4-(5-クロロ-2-{(S)-2-(4-クロロ-ベンジルカルバモイル)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル
[4-(5-クロロ-2-{(S)-2-(4-クロロ-ベンジルカルバモイル)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル
（実施例２２１）
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(2-メトキシ-エチルカルバモイル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(2-メトキシ-エチルカルバモイル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
（実施例２２２）
[4-(5-クロロ-2-{(S)-2-(3-クロロ-ベンジルカルバモイル)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル
[4-(5-クロロ-2-{(S)-2-(3-クロロ-ベンジルカルバモイル)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル
（実施例２２３）
[4-(2-{(S)-3-アゼチジン-1-イル-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-オキソ-プロピル}-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル
[4-(2-{(S)-3-アゼチジン-1-イル-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-オキソ-プロピル}-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル
（実施例２２４）
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-オキソ-3-ピロリジン-1-イル-プロピル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-オキソ-3-ピロリジン-1-イル-プロピル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル
（実施例２２５）
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
（実施例２２６）
[4-(2-{(S)-2-(ベンジル-メチル-カルバモイル)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-エチル}-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル
[4-(2-{(S)-2-(ベンジル-メチル-カルバモイル)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-エチル}-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル
（実施例２２７）
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-((R)-2-メトキシ-ピロリジン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-((R)-2-メトキシ-ピロリジン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
（実施例２２８）
[4-(2-{(S)-2-[ビス-(2-メトキシ-エチル)-カルバモイル]-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-エチル}-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル
[4-(2-{(S)-2-[ビス-(2-メトキシ-エチル)-カルバモイル]-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-エチル}-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル
（実施例２２９）
[4-(2-{(S)-3-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-オキソ-プロピル}-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-酢酸メチルエステル
[4-(2-{(S)-3-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-オキソ-プロピル}-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-酢酸メチルエステル
（実施例２３０）
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-((R)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-((R)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
（実施例２３１）
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-[(ピリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-[(ピリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル
（実施例２３２）
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-シクロプロピルカルバモイル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-シクロプロピルカルバモイル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル
（実施例２３３）
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-シクロペンチルカルバモイル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-シクロペンチルカルバモイル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル
（実施例２３４）
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(シクロプロピルメチル-カルバモイル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(シクロプロピルメチル-カルバモイル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
（実施例２３５）
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-((1S,2R)-2-フェニル-シクロプロピルカルバモイル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-((1S,2R)-2-フェニル-シクロプロピルカルバモイル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
（実施例２３６）
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(2-エトキシ-エチルカルバモイル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(2-エトキシ-エチルカルバモイル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
（実施例２３７）
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
（実施例２３８）
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-エチル]1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-エチル]1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
（実施例２３９）
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-[(ピリジン-2-イルメチル)-カルバモイル]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-[(ピリジン-2-イルメチル)-カルバモイル]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル
（実施例２４０）
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-[(ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-[(ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル
（実施例２４１）
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(2-ピリジン-2-イル-エチルカルバモイル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(2-ピリジン-2-イル-エチルカルバモイル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
（実施例２４２）
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)-3-オキソ-プロピル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)-3-オキソ-プロピル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
（実施例２４３）
(S,E)-メチル=4-(4-クロロ-2-(1-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)アクリルアミド)-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート
エタノール（1mL）中の実施例140（20mg, 0.032mmol）および水素化ホウ素ナトリウム（2.4mg, 0.064mmol）の混合物を、室温で66時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を1N NaOH溶液で処理し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去することにより、黄色油状固体を得た。順相分取HPLC（0→100％EtOAc-ヘキサン）により、実施例243を淡黄色固体（7.9mg）として得た。LCMS：m/z 627 (M+H)+；1HNMR (CD3OD，400MHz): 9.41 (s, 0.5H), 9.39 (s, 0.5H), 7.87 (s, 1H), 7.49 (m, 6H), 7.31 (m, 1H), 7.02 (d, 1H, J＝14), 6.64 (d, 1H, J＝14), 5.00 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.30 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.74 (m, 4H), 1.10 (m, 4H)。
(S,E)-メチル=4-(4-クロロ-2-(1-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)アクリルアミド)-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート
エタノール（1mL）中の実施例140（20mg, 0.032mmol）および水素化ホウ素ナトリウム（2.4mg, 0.064mmol）の混合物を、室温で66時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を1N NaOH溶液で処理し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去することにより、黄色油状固体を得た。順相分取HPLC（0→100％EtOAc-ヘキサン）により、実施例243を淡黄色固体（7.9mg）として得た。LCMS：m/z 627 (M+H)+；1HNMR (CD3OD，400MHz): 9.41 (s, 0.5H), 9.39 (s, 0.5H), 7.87 (s, 1H), 7.49 (m, 6H), 7.31 (m, 1H), 7.02 (d, 1H, J＝14), 6.64 (d, 1H, J＝14), 5.00 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.30 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.74 (m, 4H), 1.10 (m, 4H)。
（実施例２４４）
3-[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-プロピオン酸
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（0.014g, 0.012mmol）を、141D（0.1g, 0.250mmol）、4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェニルボロン酸（0.111g, 0.499mmol）、および炭酸カリウム（0.207g, 1.497mmol）を含有する脱気したDME/H2O (4：1, 4mL）の溶液に、アルゴンのブランケット下で加えた。その混合物をマイクロ波照射下、150℃で30分間加熱した。冷却した溶液をEtOAc（10mL）とH2O（10mL）とに分配した。水層をEtOAc（5mL×2）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムおよびFlorosil（商標）で乾燥し、濾過し、濃縮したところ、粗褐色油状物が残った。この物質を50％TFA/DCMで1時間処理した。反応混合物をEtOAc（10mL）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液とに分配し、15分間撹拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をDMF（3mL）に溶解し、62B（0.094g, 0.374mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（0.057g, 0.374mmol）、EDC（0.072g, 0.374mmol）、およびN-メチルモルホリン（0.055mL, 0.499mmol）を加えた。その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcと水/ブライン（1：1）とに分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。そのエステルを、MeOH（5mL）に溶解し、1M水酸化ナトリウム（0.499mL, 0.499mmol）で処理することにより、加水分解した。1時間後に反応混合物をエバポレートすることによって溶媒を除去し、さらに水（5mL）で希釈し、1.0M HCl（2.0mL）で酸性化した。その懸濁液をEtOAc（5mL×3）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。逆相分取HPLCで精製し、凍結乾燥することにより、実施例244をTFA塩（6.32mg, 収率3.49％）の形で白色固体として得た。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.51 (t, J＝7.69Hz, 2H) 2.82 (t, J＝7.47Hz, 2H) 3.04-3.17 (m, 2H) 5.13 (t, J＝7.69Hz, 1H) 6.61 (d, J＝15.38Hz, 1H) 6.97 (d, J＝15.82Hz, 1H) 7.03-7.11 (m, 3H) 7.11-7.21 (m, 4H) 7.44 (dd, J＝11.86, 8.35Hz, 3H) 7.52-7.57 (m, 1H) 7.86 (d, J＝2.64Hz, 1H) 9.39 (s, 1H)。LC/MS：m/z 602 (M+H)+。
3-[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-プロピオン酸
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（0.014g, 0.012mmol）を、141D（0.1g, 0.250mmol）、4-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)フェニルボロン酸（0.111g, 0.499mmol）、および炭酸カリウム（0.207g, 1.497mmol）を含有する脱気したDME/H2O (4：1, 4mL）の溶液に、アルゴンのブランケット下で加えた。その混合物をマイクロ波照射下、150℃で30分間加熱した。冷却した溶液をEtOAc（10mL）とH2O（10mL）とに分配した。水層をEtOAc（5mL×2）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムおよびFlorosil（商標）で乾燥し、濾過し、濃縮したところ、粗褐色油状物が残った。この物質を50％TFA/DCMで1時間処理した。反応混合物をEtOAc（10mL）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液とに分配し、15分間撹拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をDMF（3mL）に溶解し、62B（0.094g, 0.374mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（0.057g, 0.374mmol）、EDC（0.072g, 0.374mmol）、およびN-メチルモルホリン（0.055mL, 0.499mmol）を加えた。その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcと水/ブライン（1：1）とに分配した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。そのエステルを、MeOH（5mL）に溶解し、1M水酸化ナトリウム（0.499mL, 0.499mmol）で処理することにより、加水分解した。1時間後に反応混合物をエバポレートすることによって溶媒を除去し、さらに水（5mL）で希釈し、1.0M HCl（2.0mL）で酸性化した。その懸濁液をEtOAc（5mL×3）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。逆相分取HPLCで精製し、凍結乾燥することにより、実施例244をTFA塩（6.32mg, 収率3.49％）の形で白色固体として得た。1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.51 (t, J＝7.69Hz, 2H) 2.82 (t, J＝7.47Hz, 2H) 3.04-3.17 (m, 2H) 5.13 (t, J＝7.69Hz, 1H) 6.61 (d, J＝15.38Hz, 1H) 6.97 (d, J＝15.82Hz, 1H) 7.03-7.11 (m, 3H) 7.11-7.21 (m, 4H) 7.44 (dd, J＝11.86, 8.35Hz, 3H) 7.52-7.57 (m, 1H) 7.86 (d, J＝2.64Hz, 1H) 9.39 (s, 1H)。LC/MS：m/z 602 (M+H)+。
（実施例２４５）
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピノイルアミノ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
実施例245を、189Aおよび82Gから、1Fの合成について説明した手法を使って製造した。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：9.63 (s, 1H), 7.839 (m, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.51 (d, J＝8.5Hz, 2H), 7.43 (d, 2H0, 7.34 (d, J＝1.2Hz, 1H), 5.90 (d, J＝2.2Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.67(s, 3H), 3.15 (m, 2H)ppm。LCMS m/z 605.0 (M+H)+。
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピノイルアミノ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
実施例245を、189Aおよび82Gから、1Fの合成について説明した手法を使って製造した。1HNMR (CD3OD，400MHz) δ：9.63 (s, 1H), 7.839 (m, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.51 (d, J＝8.5Hz, 2H), 7.43 (d, 2H0, 7.34 (d, J＝1.2Hz, 1H), 5.90 (d, J＝2.2Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.67(s, 3H), 3.15 (m, 2H)ppm。LCMS m/z 605.0 (M+H)+。
（実施例２４６）
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
実施例246を、実施例129について説明したように（ただし、その手法における63Aの代りに62Bを使用することにより）、62％の収率で製造した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.66 (1H, s), 9.85 (1H, s), 9.78 (1H, s), 8.81 (1H, d, J＝7.7Hz), 7.92 (1H, d, J＝2.2Hz), 7.69-7.79 (2H, m), 7.55-7.60 (2H, m), 7.49-7.55 (2H, m), 6.87-6.94 (1H, m), 6.75-6.82 (1H, m), 5.70 (1H, s), 5.20 (1H, q, J＝7.7Hz), 3.66 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.21 (1H, dd, J＝15.1, 7.4Hz), 3.03-3.10 (1H, m), 2.01 (3H, s)。LC/MS m/z 621.1 (M+H)+。
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
実施例246を、実施例129について説明したように（ただし、その手法における63Aの代りに62Bを使用することにより）、62％の収率で製造した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.66 (1H, s), 9.85 (1H, s), 9.78 (1H, s), 8.81 (1H, d, J＝7.7Hz), 7.92 (1H, d, J＝2.2Hz), 7.69-7.79 (2H, m), 7.55-7.60 (2H, m), 7.49-7.55 (2H, m), 6.87-6.94 (1H, m), 6.75-6.82 (1H, m), 5.70 (1H, s), 5.20 (1H, q, J＝7.7Hz), 3.66 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.21 (1H, dd, J＝15.1, 7.4Hz), 3.03-3.10 (1H, m), 2.01 (3H, s)。LC/MS m/z 621.1 (M+H)+。
（実施例２４７）
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-メチル-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
実施例247を、実施例246について説明したように（ただし、62Bの代りに(E)-3-(5-メチル-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリル酸を使用することにより）、67％の収率で製造した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) d ppm 12.66 (1H, s), 9.82 (1H, s), 9.78 (1H, s), 8.81 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.55-7.61 (2H, m), 7.52 (3H, d, J＝7.7Hz), 7.42-7.48 (1H, m), 6.85-6.95 (1H, m), 6.72 (1H, d, J＝15.4Hz), 5.71 (1H, s), 5.15-5.25 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.66-3.66 (3H, s), 3.21 (1H, dd, J＝15.4, 7.1Hz), 3.06 (1H, dd, J＝15.1, 7.4Hz), 2.44 (3H, s), 2.01 (3H, s)。LC/MS m/z 601.1 (M+H)+。
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-メチル-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
実施例247を、実施例246について説明したように（ただし、62Bの代りに(E)-3-(5-メチル-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリル酸を使用することにより）、67％の収率で製造した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) d ppm 12.66 (1H, s), 9.82 (1H, s), 9.78 (1H, s), 8.81 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.55-7.61 (2H, m), 7.52 (3H, d, J＝7.7Hz), 7.42-7.48 (1H, m), 6.85-6.95 (1H, m), 6.72 (1H, d, J＝15.4Hz), 5.71 (1H, s), 5.15-5.25 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.66-3.66 (3H, s), 3.21 (1H, dd, J＝15.4, 7.1Hz), 3.06 (1H, dd, J＝15.1, 7.4Hz), 2.44 (3H, s), 2.01 (3H, s)。LC/MS m/z 601.1 (M+H)+。
（実施例２４８）
(E)-N-{(S)-1-[5-クロロ-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリルアミド，トリフルオロ酢酸塩
248A．(S)-1-[5-クロロ-4-(2-フルオロ-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルアミン：248Aを、141Dおよび市販の2-フルオロピリジン-4-イルボロン酸から、141Eについて説明した手法と同様の手法により、K2CO3の代りにK3PO4を使用し、DME/水の代りにジオキサンを使って製造した。LC/MS m/z 317.2 (M+H)+。
(E)-N-{(S)-1-[5-クロロ-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリルアミド，トリフルオロ酢酸塩
248A．(S)-1-[5-クロロ-4-(2-フルオロ-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルアミン：248Aを、141Dおよび市販の2-フルオロピリジン-4-イルボロン酸から、141Eについて説明した手法と同様の手法により、K2CO3の代りにK3PO4を使用し、DME/水の代りにジオキサンを使って製造した。LC/MS m/z 317.2 (M+H)+。
248B．4-[2-((S)-1-アミノ-2-フェニル-エチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル]-ピリジン-2-オール：1N 水酸化ナトリウム（4.0mL, 4.00mmol）中の248A（110mg, 0.202mmol）の懸濁液を、マイクロ波反応器中、160℃で25分間加熱した。溶媒を減圧下で除去することにより、248B（63.6mg, 100％）を得た。LC/MS m/z 315.2 (M+H)+。
248C．実施例248を、248Bおよび62Bから、62Cと同様の手法で製造した。LC/MS m/z 547.1 (M+H)+。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 3.16-3.26 (m, 2H) 5.23 (t, J＝7.69Hz, 1H) 6.71 (d, J＝15.38Hz, 1H) 6.84-6.91 (m, 2H) 7.08 (d, J＝15.38Hz, 1H) 7.12-7.21 (m, 3H) 7.24 (t, J＝7.03Hz, 2H) 7.49-7.60 (m, 2H) 7.61-7.70 (m, 1H) 7.96 (s, 1H) 9.50 (s, 1H)。
141Dおよび適当な市販のボロン酸またはボロン酸エステルから、141Eについて説明した手法と同様の手法によってアミンを得て、そのアミンを62Bと、62Cについて説明した手法に従って反応させることにより、実施例249〜253を製造した。
（実施例２４９）
4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-安息香酸，トリフルオロ酢酸塩
LC/MS m/z 574 (M+H)+。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 3.04-3.18 (m, 2H), 5.10-5.21 (m, 1H), 6.61 (d, J＝15.82Hz, 1H), 6.97 (d, J＝15.82Hz, 1H), 7.02-7.18 (m, 5H), 7.45 (d, J＝8.79Hz, 1H), 7.54 (dd, J＝8.35, 2.20Hz, 1H), 7.63 (d, J＝8.35Hz, 2H), 7.86 (d, J＝2.20Hz, 1H), 7.94 (d, J＝8.35Hz, 2H), 9.39 (s, 1H)。
4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-安息香酸，トリフルオロ酢酸塩
LC/MS m/z 574 (M+H)+。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 3.04-3.18 (m, 2H), 5.10-5.21 (m, 1H), 6.61 (d, J＝15.82Hz, 1H), 6.97 (d, J＝15.82Hz, 1H), 7.02-7.18 (m, 5H), 7.45 (d, J＝8.79Hz, 1H), 7.54 (dd, J＝8.35, 2.20Hz, 1H), 7.63 (d, J＝8.35Hz, 2H), 7.86 (d, J＝2.20Hz, 1H), 7.94 (d, J＝8.35Hz, 2H), 9.39 (s, 1H)。
（実施例２５０）
(E)-N-{(S)-1-[5-クロロ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリルアミド，トリフルオロ酢酸塩
LC/MS m/z 564 (M+H)+。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 3.22-3.35 (m, 2H), 5.22 (t, J＝8.13Hz, 1H), 7.01 (d, J＝15.82Hz, 1H), 7.06 (d, J＝6.59Hz, 2H), 7.10-7.20 (m, 3H), 7.35 (dd, J＝8.35, 2.20Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.51-7.59 (m, 3H), 7.86 (d, J＝2.20Hz, 1H), 9.40 (s, 1H)。
(E)-N-{(S)-1-[5-クロロ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリルアミド，トリフルオロ酢酸塩
LC/MS m/z 564 (M+H)+。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 3.22-3.35 (m, 2H), 5.22 (t, J＝8.13Hz, 1H), 7.01 (d, J＝15.82Hz, 1H), 7.06 (d, J＝6.59Hz, 2H), 7.10-7.20 (m, 3H), 7.35 (dd, J＝8.35, 2.20Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.51-7.59 (m, 3H), 7.86 (d, J＝2.20Hz, 1H), 9.40 (s, 1H)。
（実施例２５１）
4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-ベンズアミド，トリフルオロ酢酸塩
LC/MS m/z 573 (M+H)+。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 2.99-3.10 (m, 1H) 3.21 (dd, J＝13.74, 6.60Hz, 1H) 5.15-5.30 (m, J＝7.70Hz, 1H) 6.73-6.93 (m, 2H) 7.11-7.29 (m, 5H) 7.39 (s, 1H) 7.68-7.83 (m, 4H) 7.89-8.00 (m, 4H) 8.82 (d, J＝8.25Hz, 1H) 9.84 (s, 1H)。
4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-ベンズアミド，トリフルオロ酢酸塩
LC/MS m/z 573 (M+H)+。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 2.99-3.10 (m, 1H) 3.21 (dd, J＝13.74, 6.60Hz, 1H) 5.15-5.30 (m, J＝7.70Hz, 1H) 6.73-6.93 (m, 2H) 7.11-7.29 (m, 5H) 7.39 (s, 1H) 7.68-7.83 (m, 4H) 7.89-8.00 (m, 4H) 8.82 (d, J＝8.25Hz, 1H) 9.84 (s, 1H)。
（実施例２５２）
(E)-N-[(S)-1-(5-クロロ-4-ピリジン-3-イル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニル-エチル]-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリルアミド，ビス-トリフルオロ酢酸塩
LC/MS m/z 531 (M+H)+。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 3.07-3.15 (m, 1H) 3.21-3.28 (m, 1H) 5.12 (t, J＝7.69Hz, 1H) 6.60 (d, J＝15.38Hz, 1H) 6.96 (d, J＝15.38Hz, 1H) 7.03-7.18 (m, 5H) 7.42-7.47 (m, 1H) 7.51-7.57 (m, 1H) 7.75 (dd, J＝8.35, 5.27Hz, 1H) 7.84 (d, J＝2.20Hz, 1H) 8.40-8.57 (m, 2H) 8.88 (d, J＝1.76Hz, 1H) 9.38 (s, 1H)。
(E)-N-[(S)-1-(5-クロロ-4-ピリジン-3-イル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニル-エチル]-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリルアミド，ビス-トリフルオロ酢酸塩
LC/MS m/z 531 (M+H)+。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 3.07-3.15 (m, 1H) 3.21-3.28 (m, 1H) 5.12 (t, J＝7.69Hz, 1H) 6.60 (d, J＝15.38Hz, 1H) 6.96 (d, J＝15.38Hz, 1H) 7.03-7.18 (m, 5H) 7.42-7.47 (m, 1H) 7.51-7.57 (m, 1H) 7.75 (dd, J＝8.35, 5.27Hz, 1H) 7.84 (d, J＝2.20Hz, 1H) 8.40-8.57 (m, 2H) 8.88 (d, J＝1.76Hz, 1H) 9.38 (s, 1H)。
（実施例２５３）
(E)-N-{(S)-1-[5-クロロ-4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリルアミド，ビス-トリフルオロ酢酸塩
LC/MS m/z 570 (M+H)+。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 3.06-3.16 (m, 2H) 5.15 (t, J＝7.69Hz, 1H) 6.52 (d, J＝3.52Hz, 1H) 6.61 (d, J＝15.82Hz, 1H) 6.97 (d, J＝15.82Hz, 1H) 7.04-7.11 (m, 3H) 7.12-7.19 (m, 2H) 7.37-7.48 (m, 2H) 7.50-7.56 (m, 1H) 7.85 (d, J＝2.20Hz, 1H) 8.22 (d, J＝2.20Hz, 1H) 8.33 (d, J＝2.20Hz, 1H) 9.39 (s, 1H)。
(E)-N-{(S)-1-[5-クロロ-4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリルアミド，ビス-トリフルオロ酢酸塩
LC/MS m/z 570 (M+H)+。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 3.06-3.16 (m, 2H) 5.15 (t, J＝7.69Hz, 1H) 6.52 (d, J＝3.52Hz, 1H) 6.61 (d, J＝15.82Hz, 1H) 6.97 (d, J＝15.82Hz, 1H) 7.04-7.11 (m, 3H) 7.12-7.19 (m, 2H) 7.37-7.48 (m, 2H) 7.50-7.56 (m, 1H) 7.85 (d, J＝2.20Hz, 1H) 8.22 (d, J＝2.20Hz, 1H) 8.33 (d, J＝2.20Hz, 1H) 9.39 (s, 1H)。
（実施例２５４）
(S,E)-メチル=4-(5-クロロ-2-(1-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)アクリルアミド)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート，トリフルオロ酢酸塩
254A．{4-[2-((S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸メチルエステル：254Aを、(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸および82Dから、82Eについて説明した手法と同様の手法で、KHCO3の代りにCs2CO3を使用して製造した。LC/MS m/z 361 (M+H)+。
(S,E)-メチル=4-(5-クロロ-2-(1-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)アクリルアミド)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート，トリフルオロ酢酸塩
254A．{4-[2-((S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸メチルエステル：254Aを、(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸および82Dから、82Eについて説明した手法と同様の手法で、KHCO3の代りにCs2CO3を使用して製造した。LC/MS m/z 361 (M+H)+。
254B．(S)-メチル=4-(2-(1-アミノエチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート，ビス-トリフルオロ酢酸塩：254Bを、254Aから、52Bについて説明した手法と同様の手法で製造した。LC/MS m/z 295 (M+H)+。
254C．実施例254を、254Bおよび62Bから、62Cと同様の手法で製造した。LC/MS m/z 527 (M+H)+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (d, J＝6.60Hz, 3H), 3.66 (s, 3H), 5.00-5.11 (m, 1H), 6.72-6.94 (m, 2H), 7.49-7.64 (m, 4H), 7.68-7.83 (m, 2H), 7.91 (d, J＝2.20Hz, 1H), 8.67 (d, J＝7.70Hz, 1H), 9.78 (s, 1H), 9.86 (s, 1H)。
（実施例２５５）
1-[4-クロロ-2-((E)-2-{(S)-1-[5-クロロ-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルカルバモイル}-ビニル)-フェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
62Cと同様の手法で248Bと207Cをカップリングすることにより、実施例255を製造した。LC/MS m/z 618 (M+H)+。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.28 (t, J＝6.87Hz, 3H) 3.02-3.16 (m, 2H) 4.31 (q, J＝7.15Hz, 2H) 5.06-5.17 (m, 1H) 6.60 (d, J＝15.39Hz, 1H) 6.67-6.75 (m, 2H) 6.94-7.18 (m, 7H) 7.36 (d, J＝7.70Hz, 1H) 7.41-7.48 (m, 1H) 7.49-7.55 (m, 1H) 7.84 (d, J＝2.20Hz, 1H) 8.74 (s, 1H)。
1-[4-クロロ-2-((E)-2-{(S)-1-[5-クロロ-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルカルバモイル}-ビニル)-フェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
62Cと同様の手法で248Bと207Cをカップリングすることにより、実施例255を製造した。LC/MS m/z 618 (M+H)+。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 1.28 (t, J＝6.87Hz, 3H) 3.02-3.16 (m, 2H) 4.31 (q, J＝7.15Hz, 2H) 5.06-5.17 (m, 1H) 6.60 (d, J＝15.39Hz, 1H) 6.67-6.75 (m, 2H) 6.94-7.18 (m, 7H) 7.36 (d, J＝7.70Hz, 1H) 7.41-7.48 (m, 1H) 7.49-7.55 (m, 1H) 7.84 (d, J＝2.20Hz, 1H) 8.74 (s, 1H)。
（実施例２５６）
1-[4-クロロ-2-((E)-2-{(S)-1-[5-クロロ-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルカルバモイル}-ビニル)-フェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩
実施例255を1N NaOH（1.0mL）で2時間処理することにより、実施例256を製造した。その混合物を水で希釈し、1.0M HClで乾燥した。その懸濁液をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗反応物質をMeOHで希釈し、逆相HPLCで精製した。LC/MS m/z 590 (M+H)+。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 2.99-3.17 (m, 2H) 5.12 (t, J＝7.69Hz, 1H) 6.59 (d, J＝15.82Hz, 1H) 6.69-6.77 (m, 2H) 6.96-7.19 (m, 6H) 7.38 (d, J＝7.91Hz, 1H) 7.42-7.48 (m, 1H) 7.49-7.56 (m, 1H) 7.83 (d, J＝2.20Hz, 1H) 8.69 (s, 1H)。
1-[4-クロロ-2-((E)-2-{(S)-1-[5-クロロ-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルカルバモイル}-ビニル)-フェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩
実施例255を1N NaOH（1.0mL）で2時間処理することにより、実施例256を製造した。その混合物を水で希釈し、1.0M HClで乾燥した。その懸濁液をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗反応物質をMeOHで希釈し、逆相HPLCで精製した。LC/MS m/z 590 (M+H)+。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 2.99-3.17 (m, 2H) 5.12 (t, J＝7.69Hz, 1H) 6.59 (d, J＝15.82Hz, 1H) 6.69-6.77 (m, 2H) 6.96-7.19 (m, 6H) 7.38 (d, J＝7.91Hz, 1H) 7.42-7.48 (m, 1H) 7.49-7.56 (m, 1H) 7.83 (d, J＝2.20Hz, 1H) 8.69 (s, 1H)。
（実施例２５７）
(E)-N-[(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-(4-クロロ-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリルアミド，トリフルオロ酢酸塩
257A．[(S)-1-[4-(4-シアノ-3-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-プロピオン酸を、市販の1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒドから、82A〜Cと同様の手法に従って製造した。LC/MS m/z 284.2 (M+H)+。この中間体を1Bと縮合し、得られた中間体を、1Cについて説明した手法と同様の手法で、NH4OAcで処理することにより、257Aを得た。LC/MS m/z 425.4 (M+H)+。
(E)-N-[(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-(4-クロロ-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリルアミド，トリフルオロ酢酸塩
257A．[(S)-1-[4-(4-シアノ-3-フルオロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-プロピオン酸を、市販の1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒドから、82A〜Cと同様の手法に従って製造した。LC/MS m/z 284.2 (M+H)+。この中間体を1Bと縮合し、得られた中間体を、1Cについて説明した手法と同様の手法で、NH4OAcで処理することにより、257Aを得た。LC/MS m/z 425.4 (M+H)+。
257B．6-{2-[(S)-1-アミノ-2-(4-クロロ-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-1H-インダゾール-3-イルアミン，ビス-トリフルオロ酢酸塩：257A（0.495g, 1.166mmol）をACN（20mL）に溶解し、NCS（0.171g, 1.283mmol）を加えた。得られた溶液を窒素下、80℃で、4時間撹拌した後、室温で終夜放置した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄してから、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、エバポレートした。粗生成物をエタノール（5mL）に再溶解し、ヒドラジン（0.5mL, 15.93mmol）を加えた。得られた暗色溶液をマイクロ波反応器中、150℃で20分間加熱した後、エバポレートしてEtOHを除去した。粗生成物をEtOAcと水とに分配し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。その溶液を濾過し、エバポレートし、得られた残渣を逆相HPLCで精製することにより、[(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-(4-クロロ-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。LC/MS m/z 471.1 (M+H)+。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.05 (1H, s), 7.85 (1H, d, J＝8.2Hz), 7.67 (2H, s), 7.35 (1H, d, J＝8.2Hz), 4.96-5.14 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.31 (2H, d, J＝6.6Hz), 2.02 (3H, s), 1.33 (9H, s)。この中間体をDCM中、TFAで処理することにより、257Bをオフホワイトの固体として得た。LC/MS m/z 371.1 (M+H)+。
257C．実施例257を、62Bおよび257Bから、62Cと同様の手法で製造した。LC/MS m/z 603.0 (M+H)+。
（実施例２５８）
(E)-N-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-[5-クロロ-2-(5-トリフルオロメチル-テトラゾール-1-イル)-フェニル]-アクリルアミド，トリフルオロ酢酸塩
258A．(E)-3-[5-クロロ-2-(5-トリフルオロメチル-テトラゾール-1-イル)-フェニル]-アクリル酸tert-ブチルエステル：0℃に冷却したPPh3（2.483g, 9.47mmol）およびCCl4（15mL）に、TEA（0.605mL, 4.34mmol）およびTFA（0.274mL, 3.55mmol）を加え、その溶液を10分間撹拌してから、4-クロロ-2-ヨードアニリン（1g, 3.95mmol）を加え、反応を終夜加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、エバポレートした。得られた残渣をヘキサン類に溶解し、濾過し、濃縮した。得られた黄色油状物をAcOH（15mL）に溶解した。アジ化ナトリウム（0.7g, 10.77mmol）を加え、反応を70℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、1-(4-クロロ-2-ヨード-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-テトラゾールとN-(4-クロロ-2-ヨード-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミドの混合物を得た。テトラゾール中間体に関して、1H NMR (400MHz, クロロホルム-D) δ ppm 7.35 (d, J＝8.34Hz, 1H) 7.59 (dd, J＝8.59, 2.27Hz, 1H) 8.06 (d, J＝2.27Hz, 1H)。この1-(4-クロロ-2-ヨード-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-テトラゾール（0.4g, 1.068mmol）とN-(4-クロロ-2-ヨード-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド（0.2g, 0.572mmol）の混合物をDMF（2mL）に溶解し、脱気した。K2CO3（0.4g, 2.89mmol）、DABCO（4.55mg, 0.041mmol）、酢酸パラジウム(II)（4.80mg, 0.021mmol）、およびtert-ブチル=アクリレート（1mL, 6.89mmol）を加え、その混合物を封管中、110℃で終夜加熱した。反応混合物をエバポレートし、フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、258Aを褐色油状物として得た。LC/MS m/z 375.3 (M+H)+。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.46 (s, 9H) 6.36 (d, J＝15.94Hz, 1H) 6.81 (d, J＝15.39Hz, 1H) 7.33 (d, J＝8.79Hz, 1H) 7.58 (dd, J＝8.24, 2.20Hz, 1H) 7.83 (d, J＝2.20Hz, 1H)。
(E)-N-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-[5-クロロ-2-(5-トリフルオロメチル-テトラゾール-1-イル)-フェニル]-アクリルアミド，トリフルオロ酢酸塩
258A．(E)-3-[5-クロロ-2-(5-トリフルオロメチル-テトラゾール-1-イル)-フェニル]-アクリル酸tert-ブチルエステル：0℃に冷却したPPh3（2.483g, 9.47mmol）およびCCl4（15mL）に、TEA（0.605mL, 4.34mmol）およびTFA（0.274mL, 3.55mmol）を加え、その溶液を10分間撹拌してから、4-クロロ-2-ヨードアニリン（1g, 3.95mmol）を加え、反応を終夜加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、エバポレートした。得られた残渣をヘキサン類に溶解し、濾過し、濃縮した。得られた黄色油状物をAcOH（15mL）に溶解した。アジ化ナトリウム（0.7g, 10.77mmol）を加え、反応を70℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、1-(4-クロロ-2-ヨード-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-テトラゾールとN-(4-クロロ-2-ヨード-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミドの混合物を得た。テトラゾール中間体に関して、1H NMR (400MHz, クロロホルム-D) δ ppm 7.35 (d, J＝8.34Hz, 1H) 7.59 (dd, J＝8.59, 2.27Hz, 1H) 8.06 (d, J＝2.27Hz, 1H)。この1-(4-クロロ-2-ヨード-フェニル)-5-トリフルオロメチル-1H-テトラゾール（0.4g, 1.068mmol）とN-(4-クロロ-2-ヨード-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-アセトアミド（0.2g, 0.572mmol）の混合物をDMF（2mL）に溶解し、脱気した。K2CO3（0.4g, 2.89mmol）、DABCO（4.55mg, 0.041mmol）、酢酸パラジウム(II)（4.80mg, 0.021mmol）、およびtert-ブチル=アクリレート（1mL, 6.89mmol）を加え、その混合物を封管中、110℃で終夜加熱した。反応混合物をエバポレートし、フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、258Aを褐色油状物として得た。LC/MS m/z 375.3 (M+H)+。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.46 (s, 9H) 6.36 (d, J＝15.94Hz, 1H) 6.81 (d, J＝15.39Hz, 1H) 7.33 (d, J＝8.79Hz, 1H) 7.58 (dd, J＝8.24, 2.20Hz, 1H) 7.83 (d, J＝2.20Hz, 1H)。
258B．(E)-3-[5-クロロ-2-(5-トリフルオロメチル-テトラゾール-1-イル)-フェニル]-アクリル酸：ジオキサン（4mL）中の258A（0.35g, 0.934mmol）に4N HCl/ジオキサン（8mL）を加え、その溶液を2日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、258Bを黄褐色固体として得た。LC/MS m/z 319.2 (M+H)+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.71-6.76 (d, J＝15.912Hz, 1H) 6.79-6.86 (d, J＝15.91Hz,1H) 7.83-7.87 (dd,J＝8.34,2.27Hz, 1H) 7.88-7.93 (d,J＝8.59Hz, 1H) 8.33 (d, J＝2.27Hz, 1H) 12.76 (bs, 1H)。
258C．実施例258を、258Bおよび110Aから、62Cと同様の手法で製造した。LC/MS m/z 653.2 (M+H)+。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 3.17-3.24 (m, 2H) 5.23 (t, J＝7.97Hz, 1H) 6.71-6.77 (d, J＝15.39Hz, 1H) 6.77-6.84 (d, J＝15.39Hz, 1H) 7.13-7.21 (m, 3H) 7.21-7.28 (m, 2H) 7.48 (d, J＝9.89Hz, 1H) 7.61-7.65 (d, J＝8.79Hz, 1H) 7.66-7.73 (m, 2H) 7.93 (d, J＝8.79Hz, 1H) 8.04 (d, J＝2.20Hz, 1H)。
（実施例２５９）
(E)-N-{(S)-1-[5-(3-アミノ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリルアミド，トリフルオロ酢酸塩
259A．{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-シアノ-3-フルオロ-フェニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：水素化ナトリウム（60％分散液；0.091g, 2.268mmol）のDMF（4.54mL）懸濁液に、1D（1.0g, 2.268mmol）を20分かけて少しずつ加えた。気体の発生が観察され、得られた橙褐色懸濁液を1.5時間、激しく撹拌した。得られた透明橙色溶液に、SEM-Cl（0.421mL, 2.382mmol）を加えて、黄色懸濁液を得た。30分後に、反応を水でクエンチし、EtOAcで抽出（2回）した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、重量1.26gの淡黄色固体を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出0-25％EtOAc/Hex）で精製することにより、0.929g（72％）の259Aを白色固体として得た。LCMS m/z 571.3 (M+H)+および573.3 (M+2+H)+。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ：7.94 (dd, J＝8.1, 1.5Hz, 1H), 7.90 (dd, J＝10.8, 1.5Hz, 1H), 7.65 (dd, J＝8.1, 6.8Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 3H), 7.15-7.12 (m, 2H), 5.31-5.28 (m, 2H), 5.18-5.13 (m, 1H), 4.92 (d, J＝11.4Hz, 1H), 3.40-3.35 (m, 2H), 3.28-3.21 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 0.90-0.76 (m, 2H), -0.03 (s, 9H)。19F NMR (376MHz,CDCl3) δ：-106.35。
(E)-N-{(S)-1-[5-(3-アミノ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリルアミド，トリフルオロ酢酸塩
259A．{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-シアノ-3-フルオロ-フェニル)-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：水素化ナトリウム（60％分散液；0.091g, 2.268mmol）のDMF（4.54mL）懸濁液に、1D（1.0g, 2.268mmol）を20分かけて少しずつ加えた。気体の発生が観察され、得られた橙褐色懸濁液を1.5時間、激しく撹拌した。得られた透明橙色溶液に、SEM-Cl（0.421mL, 2.382mmol）を加えて、黄色懸濁液を得た。30分後に、反応を水でクエンチし、EtOAcで抽出（2回）した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、重量1.26gの淡黄色固体を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出0-25％EtOAc/Hex）で精製することにより、0.929g（72％）の259Aを白色固体として得た。LCMS m/z 571.3 (M+H)+および573.3 (M+2+H)+。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ：7.94 (dd, J＝8.1, 1.5Hz, 1H), 7.90 (dd, J＝10.8, 1.5Hz, 1H), 7.65 (dd, J＝8.1, 6.8Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 3H), 7.15-7.12 (m, 2H), 5.31-5.28 (m, 2H), 5.18-5.13 (m, 1H), 4.92 (d, J＝11.4Hz, 1H), 3.40-3.35 (m, 2H), 3.28-3.21 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 0.90-0.76 (m, 2H), -0.03 (s, 9H)。19F NMR (376MHz,CDCl3) δ：-106.35。
259B．{(S)-1-[4-(3-アミノ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-6-イル)-5-クロロ-1-(2-トリメチルシラニル-エトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：Palermo（Tetrahedron Letters, 1996, 37 (17), 2885）に記述されている手法の変法を使用した。カリウムtert-ブトキシド（0.913g, 8.13mmol）のDMF（16.27mL）懸濁液を含有する火炎乾燥フラスコに、アセトヒドロキサム酸（0.610g, 8.13mmol）を加えた。得られた懸濁液を室温で40分間、激しく撹拌し、次に259A（0.929g, 1.627mmol）を加えた。得られた黄色懸濁液を室温で19時間、激しく撹拌した。反応を氷上に注ぎ、水および飽和NH4Clで希釈し、EtOAcで抽出（2回）した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、EtOAcが約100mLになるまで濃縮した。メタノール（50mL）を加え、反応を3時間撹拌した後、濃縮することにより、重量1.10gの透明で粘稠な黄色油状物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出0-100％EtOAc：Hex）で精製することにより、0.712g（75％）の259Bを白色泡状物として得た。LCMS m/z 584.3 (M+H)+および586.3 (M+2+H)+。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ：8.05 (s, 1H), 7.94 (dd, J＝8.2, 1.1Hz, 1H), 7.57 (d, J＝8.2Hz, 1H), 7.27-7.16 (m, 5H), 5.45-5.41 (m, 1H), 5.29 (d, J＝11.6Hz, 1H), 5.19-5.15 (m, 1H), 4.92 (d, J＝11.0Hz, 1H), 4.42 (d, 2H, NH2), 3.45-3.37 (m, 2H), 3.35-3.23 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 0.91-0.85 (m, 1H), 0.82-0.76 (m, 1H), -0.03 (s, 9H)。
259C．6-[2-((S)-1-アミノ-2-フェニル-エチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル]-1,2-ベンゾイソオキサゾール-3-イルアミン：無色透明な259B（0.547g, 0.936mmol）およびPPTS (0.259g, 1.030mmol）のMeOH（1.873mL）溶液を60℃に8時間温めた。反応を濃縮して白色固体とし、その固体を水とEtOAcとに分配した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出（1回）した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、無色透明な残渣0.525gを得た。LCMS m/z 454.4 (M+H)+。その残渣を20％TFA/CH2Cl2（40mL）に溶解して無色透明な溶液を得た。30分後に反応を濃縮した。分取用逆相HPLC（MeOH：水：0.1％TFA）で精製することにより、重量0.339gの透明な残渣を得た。LCMS m/z 354.4 (M+H)+および356.3 (M+2+H)+。1H NMR (500MHz, MeOD4) δ：7.81 (d, J＝8.2Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (dd, J＝8.2, 1.1Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 3H), 7.15 (d, J＝8.2Hz, 2H), 4.59 (dd, J＝9.4, 6.3Hz, 1H), 3.39 (dd, J＝13.2, 9.4Hz, 1H), 3.34-3.32 (m, 1H)。この残渣をEtOAcと飽和NaHCO3とに分配し、層を分離した。水層をEtOAcで抽出（1回）した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、0.213g（64％）の259Cを淡黄色泡状物として得た。
259D．62Cで説明した手法に従って62Bを259Cとカップリングすることにより、実施例259をTFA塩として製造した。LCMS m/z 586.5 (M+H)+および588.4 (M+2+H)+および590.4 (M+4+H)+。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ：9.84 (s, 1H), 8.82 (d, J＝8.2Hz, 1H), 7.92 (d, J＝2.2Hz, 1H), 7.86 (d, J＝8.2Hz, 1H), 7.74 (dd, J＝8.8, 2.2Hz, 1H), 7.70 (d, J＝8.8Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (d, J＝8.2Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 3H), 6.84 (d, J＝16.0Hz, 1H), 6.78 (d, J＝16.0Hz, 1H), 5.21 (dd, J＝15.1, 8.0Hz, 1H), 3.22 (d, J＝13.7, 6.6Hz, 1H), 3.06 (dd, J＝13.2, 8.2Hz, 1H)。
（実施例２６０）
N-{(S)-1-[5-(3-アミノ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオンアミド，トリフルオロ酢酸塩
62Cで説明した手法に従って63Aを259Cとカップリングすることにより、実施例260をTFA塩として製造した。LCMS m/z 588.4 (M+H)+および590.4 (M+2+H)+および592.4 (M+4+H)+。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ：9.44 (s, 1H), 7.80 (d, J＝8.4Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (dd, J＝8.4, 1.3Hz, 1H), 7.50 (d, J＝2.2Hz, 1H), 7.43 (dd, J＝8.4, 2.2Hz, 1H), 7.38 (d, J＝8.8Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 3H), 7.13-7.10 (m, 2H), 5.14 (t, J＝7.9Hz, 1H), 3.20 (dd, J＝13.6, 7.9Hz, 1H), 3.11 (dd, J＝13.6, 7.9Hz, 1H), 2.69-2.65 (m, 2H), 2.46 (t, J＝7.0Hz, 2H)。
N-{(S)-1-[5-(3-アミノ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオンアミド，トリフルオロ酢酸塩
62Cで説明した手法に従って63Aを259Cとカップリングすることにより、実施例260をTFA塩として製造した。LCMS m/z 588.4 (M+H)+および590.4 (M+2+H)+および592.4 (M+4+H)+。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ：9.44 (s, 1H), 7.80 (d, J＝8.4Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (dd, J＝8.4, 1.3Hz, 1H), 7.50 (d, J＝2.2Hz, 1H), 7.43 (dd, J＝8.4, 2.2Hz, 1H), 7.38 (d, J＝8.8Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 3H), 7.13-7.10 (m, 2H), 5.14 (t, J＝7.9Hz, 1H), 3.20 (dd, J＝13.6, 7.9Hz, 1H), 3.11 (dd, J＝13.6, 7.9Hz, 1H), 2.69-2.65 (m, 2H), 2.46 (t, J＝7.0Hz, 2H)。
上述した方法と、有機合成技術分野の当業者に知られる他の方法との、当業者には明白であるに違いない組み合わせを使って、表1に挙げる以下のさらなる実施例を製造した。
（実施例２６１）
(E)-N-{(S)-1-[5-(3-アミノ-1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリルアミド
(E)-N-{(S)-1-[5-(3-アミノ-1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリルアミド
（実施例２６２）
6-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-4-カルボン酸アミド
6-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-4-カルボン酸アミド
（実施例２６３）
[4-(5-クロロ-2-{1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-チアゾール-2-イル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル
[4-(5-クロロ-2-{1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-チアゾール-2-イル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル
（実施例２６４）
(4-{5-クロロ-2-[1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
(4-{5-クロロ-2-[1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
（実施例２６５）
(4-{5-クロロ-2-[1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
(4-{5-クロロ-2-[1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
（実施例２６６）
[4-(5-クロロ-2-{2-(4-クロロ-5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル
[4-(5-クロロ-2-{2-(4-クロロ-5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル
（実施例２６７）
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-エチル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
267A．(4-{2-[(S)-1-アミノ-2-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-エチル]-5-クロロ-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステルを、市販の6-メトキシピリジン-3-カルボキシアルデヒドから、82A〜Fと同様の手法で製造した。この中間体（50mg, 0.124mmol）のCHCl3（5mL）溶液にTMS-I（0.017mL, 0.124mmol）を加え、反応を60℃で72時間加熱した。反応混合物をメタノールでクエンチし、エバポレートした。得られた残渣を亜硫酸ナトリウムで洗浄し、逆相HPLCで精製することにより、267Aを得た。LC/MS m/z 388.2 (M+H)+。
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-エチル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
267A．(4-{2-[(S)-1-アミノ-2-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-エチル]-5-クロロ-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステルを、市販の6-メトキシピリジン-3-カルボキシアルデヒドから、82A〜Fと同様の手法で製造した。この中間体（50mg, 0.124mmol）のCHCl3（5mL）溶液にTMS-I（0.017mL, 0.124mmol）を加え、反応を60℃で72時間加熱した。反応混合物をメタノールでクエンチし、エバポレートした。得られた残渣を亜硫酸ナトリウムで洗浄し、逆相HPLCで精製することにより、267Aを得た。LC/MS m/z 388.2 (M+H)+。
267B．実施例267：標題の化合物を、267Aおよび62Bから、62Eと同様の手法で製造した。LC/MS m/z 620.3 (M+H)+。
（実施例２６８）
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-オキソ-3-ピペラジン-1-イル-プロピル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル
実施例268を、実施例170から、実施例174と同様の手法で、モルホリンの代りにピペラジンを使用して製造した。LC/MS m/z 639.2 (M+H)+。
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-オキソ-3-ピペラジン-1-イル-プロピル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル
実施例268を、実施例170から、実施例174と同様の手法で、モルホリンの代りにピペラジンを使用して製造した。LC/MS m/z 639.2 (M+H)+。
（実施例２６９）
6-(5-クロロ-2-{(S)-2-(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-4-カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩
実施例270をMeOH中、NaOHで加水分解することにより、実施例269を製造した。LCMS m/z 679.1 (M+H)+。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ：3.27-3.31 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.37-5.41 (m, 1H), 6.74 (d, J＝15.7Hz, 1H), 7.10 (d, J＝15.7Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.47 (d, J＝8.8Hz, 1H), 7.56 (d, J＝8.8Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.65 (dd, J＝2.2Hz, 8.8Hz, 1H), 7.86 (dd, J＝2.2Hz, 8.8Hz, 1H), 7.97 (d, J＝2.2Hz, 1H), 8.71 (d, J＝2.2Hz, 1H), 9.51 (s, 1H)。
6-(5-クロロ-2-{(S)-2-(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-4-カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩
実施例270をMeOH中、NaOHで加水分解することにより、実施例269を製造した。LCMS m/z 679.1 (M+H)+。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ：3.27-3.31 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.37-5.41 (m, 1H), 6.74 (d, J＝15.7Hz, 1H), 7.10 (d, J＝15.7Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.47 (d, J＝8.8Hz, 1H), 7.56 (d, J＝8.8Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.65 (dd, J＝2.2Hz, 8.8Hz, 1H), 7.86 (dd, J＝2.2Hz, 8.8Hz, 1H), 7.97 (d, J＝2.2Hz, 1H), 8.71 (d, J＝2.2Hz, 1H), 9.51 (s, 1H)。
（実施例２７０）
6-(5-クロロ-2-{(S)-2-(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-4-カルボン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
実施例270を、以下の手順に従って、TFA塩として製造した。82Eで説明した手法に従い、82Dを271Bに置き換えて、イミダゾール形成を行った。そのイミダゾールおよびピラゾール環を、82Fと同様の手法で塩素化した。1Eで説明した手法に従ってBoc基を脱保護した。62Cで説明した手法に従ってアミドカップリングを行うことにより、実施例270を得た。LC/MS m/z 693.3 (M+H)+。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ：3.28-3.34 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 5.38-5.41 (m, 1H), 6.74 (d, J＝15.7Hz, 1H), 7.10 (d, J＝15.7Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.47 (d, J＝8.3Hz, 1H), 7.56 (d, J＝8.3Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.65 (dd, J＝2.2Hz, 8.3Hz, 1H), 7.87 (dd, J＝2.2Hz, 8.3Hz, 1H), 7.97 (d, J＝2.2Hz, 1H), 8.65 (d, J＝2.2Hz, 1H), 9.51 (s, 1H)。
6-(5-クロロ-2-{(S)-2-(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-4-カルボン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
実施例270を、以下の手順に従って、TFA塩として製造した。82Eで説明した手法に従い、82Dを271Bに置き換えて、イミダゾール形成を行った。そのイミダゾールおよびピラゾール環を、82Fと同様の手法で塩素化した。1Eで説明した手法に従ってBoc基を脱保護した。62Cで説明した手法に従ってアミドカップリングを行うことにより、実施例270を得た。LC/MS m/z 693.3 (M+H)+。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ：3.28-3.34 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 5.38-5.41 (m, 1H), 6.74 (d, J＝15.7Hz, 1H), 7.10 (d, J＝15.7Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.47 (d, J＝8.3Hz, 1H), 7.56 (d, J＝8.3Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.65 (dd, J＝2.2Hz, 8.3Hz, 1H), 7.87 (dd, J＝2.2Hz, 8.3Hz, 1H), 7.97 (d, J＝2.2Hz, 1H), 8.65 (d, J＝2.2Hz, 1H), 9.51 (s, 1H)。
（実施例２７１）
6-{2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-4-カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩
271A．6-アセチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-4-カルボン酸メチルエステル：271Aを、274Aで説明した手法に従い、1-(4-クロロ-2-ヨードフェニル)-1H-テトラゾールを6-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-4-カルボン酸メチルエステルで置き換えて製造した。LCMS m/z 246.2.0 (M+H)+。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ：2.68 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.47 (d, J＝8.8Hz, 1H), 8.19 (dd, J＝1.7Hz, 8.8Hz, 1H), 9.08 (d, J＝1.7Hz, 1H), 12.23 (s, 1H)。
6-{2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-4-カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩
271A．6-アセチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-4-カルボン酸メチルエステル：271Aを、274Aで説明した手法に従い、1-(4-クロロ-2-ヨードフェニル)-1H-テトラゾールを6-ブロモ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-4-カルボン酸メチルエステルで置き換えて製造した。LCMS m/z 246.2.0 (M+H)+。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ：2.68 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.47 (d, J＝8.8Hz, 1H), 8.19 (dd, J＝1.7Hz, 8.8Hz, 1H), 9.08 (d, J＝1.7Hz, 1H), 12.23 (s, 1H)。
271B．6-(2-ブロモ-アセチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-4-カルボン酸メチルエステル：還流している臭化銅(II)（0.730g, 3.27mmol）の酢酸エチル（6.0mL）懸濁液に、271A（0.444g, 1.635mmol）のクロロホルム（6.0mL）懸濁液を加えた。5時間後に反応を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をDMFに溶解してから水を加えたところ、褐色の懸濁液を得た。固体を濾過によって集め、水で洗浄し、風乾した。その固体をクロロホルムに懸濁し、超音波処理し、濾過することにより、271B（0.43g, 60％, HPLCで純度74％）を褐色固体として得た。LCMS m/z 324.0 (M+H)+および326.0 (M+2+H)+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ：3.95 (s, 3H), 4.89 (s, 2H), 7.01 (d, J＝2.2Hz, 1H), 7.44 (d, J＝8.8Hz, 1H), 8.16 (dd, J＝2.2Hz, 8.8Hz, 1H), 8.78 (d, J＝2.2Hz, 1H), 12.47 (s, 1H)。
271C．実施例271を、以下の手順に従って、TFA塩として製造した。82Eで説明した手法に従い、82Dを271Bに置き換えて、イミダゾール形成を行った。1Eで説明した手法に従ってBoc基の脱保護を行った。62Bで説明した手法に従ってエステルを加水分解した。62Cで説明した手法に従ってアミドカップリングを行うことにより、実施例271を得た。LCMS m/z 611.3 (M+H)+。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ：3.31-3.48 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 5.40-5.44 (m, 1H), 6.12 (d, J＝2.2Hz, 1H), 6.75 (d, J＝15.4Hz, 1H), 7.14 (d, J＝15.4Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.49-7.51 (m, 2H), 7.58 (d, J＝8.2Hz, 1H), 7.68 (dd, J＝2.2Hz, 8.8Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.86 (dd, J＝2.2Hz, 8.8Hz, 1H), 7.99 (d, J＝2.2Hz, 1H), 8.68 (d, J＝2.2Hz, 1H), 9.51 (s, 1H)。
表1の実施例272および273を、実施例164と同様の手法で製造した。
（実施例２７２）
1-[2-((E)-2-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルカルバモイル}-ビニル)-4-クロロ-フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
1-[2-((E)-2-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルカルバモイル}-ビニル)-4-クロロ-フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
（実施例２７３）
1-[2-(2-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルカルバモイル}-エチル)-4-クロロ-フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
1-[2-(2-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルカルバモイル}-エチル)-4-クロロ-フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
（実施例２７４）
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-ブタ-2-エノイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
274A．1-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-エタノン：62Bの代替合成法で得た1-(4-クロロ-2-ヨードフェニル)-1H-テトラゾール（2.15g, 7.01mmol）、およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド（0.246g, 0.351mmol）を含有する火炎乾燥フラスコを、アルゴンでパージした。次に、脱気したトルエン（23.38mL）およびトリブチル(1-エトキシビニル)スズ（2.61mL, 7.72mmol）を加えた。得られた懸濁液を加温還流して、透明な黄橙色溶液を得た。1.5時間後に、その暗色懸濁液を室温まで冷却し、0.45ミクロンガラス膜フィルターを通して濾過し、EtOAcで溶出させ、濃縮することにより、透明な橙褐色液体を得た。この液体が1：1 THF：1.0N HCl（100mL）に入っている不均一混合物を、激しく撹拌した。3時間後に、EtOAcを加え、層を分離した。有機層を飽和KFで洗浄し、得られた懸濁液を濾過して固体を除去した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、黒色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、274A（1.14g, 73％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z 223.0 (M+H)+および225.0 (M+2+H)+。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ：8.92 (s, 1H), 7.84 (d, J＝2.2Hz, 1H), 7.70 (dd, J＝8.4, 2.2Hz, 1H), 7.46 (d, J＝8.4Hz, 1H), 2.46 (s, 3H)。
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-ブタ-2-エノイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
274A．1-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-エタノン：62Bの代替合成法で得た1-(4-クロロ-2-ヨードフェニル)-1H-テトラゾール（2.15g, 7.01mmol）、およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド（0.246g, 0.351mmol）を含有する火炎乾燥フラスコを、アルゴンでパージした。次に、脱気したトルエン（23.38mL）およびトリブチル(1-エトキシビニル)スズ（2.61mL, 7.72mmol）を加えた。得られた懸濁液を加温還流して、透明な黄橙色溶液を得た。1.5時間後に、その暗色懸濁液を室温まで冷却し、0.45ミクロンガラス膜フィルターを通して濾過し、EtOAcで溶出させ、濃縮することにより、透明な橙褐色液体を得た。この液体が1：1 THF：1.0N HCl（100mL）に入っている不均一混合物を、激しく撹拌した。3時間後に、EtOAcを加え、層を分離した。有機層を飽和KFで洗浄し、得られた懸濁液を濾過して固体を除去した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、黒色固体を得た。フラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、274A（1.14g, 73％）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z 223.0 (M+H)+および225.0 (M+2+H)+。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ：8.92 (s, 1H), 7.84 (d, J＝2.2Hz, 1H), 7.70 (dd, J＝8.4, 2.2Hz, 1H), 7.46 (d, J＝8.4Hz, 1H), 2.46 (s, 3H)。
274B．(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-ブタ-2-エン酸：62Aの手法に従って274Aとtert-ブチル=2-(ジメトキシホスホリル)アセテートとを反応させることにより、逆相hplcで分離することができる3：1 E-エノレート：Z-エノレート混合物を製造した。1Eの手法に従ってE-エノレートを脱保護することにより、274Bを得た。LCMS m/z 265.0 (M+H)+。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ：9.48 (s, 1H), 7.64 (dd, J＝8.8, 2.2Hz, 1H), 7.61 (d, J＝8.8Hz, 1H), 7.60 (d, J＝1.8Hz, 1H), 5.71-5.70 (m, 1H), 2.11 (d, J＝1.1Hz, 3H)。
274C．62Cについて説明した手法に従って274Bを52Bの遊離塩基とカップリングすることにより、実施例274をTFA塩として製造した。LCMS m/z 617.2 (M+H)+。1H NMR (500MHz, CD3OD) δ：9.43 (s, 1H), 7.63 (dd, J＝8.2, 2.2Hz, 1H), 7.59 (d, J＝8.2Hz, 1H), 7.56 (d, J＝2.2Hz, 1H), 7.53 (bs, 4H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.15 (d, J＝7.2Hz, 2H), 5.85 (d, J＝1.1Hz, 1H), 5.18 (t, J＝8.0Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.27-3.17 (m, 2H), 1.96 (d, J＝1.1Hz, 3H)。
（実施例２７５）
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(Z)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-ブタ-2-エノイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル
実施例275を、274Bおよび274Cについて説明した手法により、274Bで製造したZ-エノレートを使って製造した。LCMS m/z 617.2 (M+H)+。
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(Z)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-ブタ-2-エノイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル
実施例275を、274Bおよび274Cについて説明した手法により、274Bで製造したZ-エノレートを使って製造した。LCMS m/z 617.2 (M+H)+。
（実施例２７６）
[4-(2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
276A．[(S)-1-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：MeOH 20mL中の((S)-1-ベンジル-2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（7.25g, 29.0mmol）、ピルビンアルデヒド（40％水溶液, 15mL, 98mmol）および7Nアンモニア（50mL）の混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去したところ、粗生成物が褐色固体として残った。LC/MS m/z 302.3 (M+H)+。
[4-(2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
276A．[(S)-1-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：MeOH 20mL中の((S)-1-ベンジル-2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（7.25g, 29.0mmol）、ピルビンアルデヒド（40％水溶液, 15mL, 98mmol）および7Nアンモニア（50mL）の混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去したところ、粗生成物が褐色固体として残った。LC/MS m/z 302.3 (M+H)+。
276B．[(S)-1-(4-ブロモ-5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニル-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル：クロロホルム（250mL）に溶解した276Aで得た粗生成物に、NBS（5.22g, 29mmol）を0℃で加えた。3時間撹拌した後、反応混合物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルのパッドに通し、3：7 酢酸エチル：ヘキサン類で溶出させることにより、所望の生成物を得た。LC/MS m/z 382.2 (M+H)+。1H NMR (400MHz, CDCl3) d ppm 1.35 (s, 9H) 2.06 (s, 3H) 3.15-3.27 (m, 2H) 4.79 (q, J＝7.03Hz, 1H) 5.37 (d, J＝7.91Hz, 1H) 7.09 (d, J＝6.59Hz, 2H) 7.17-7.27 (m, 3H) 10.20 (s, br, 1H)。
276C．{4-[2-((S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-フェニル-エチル)-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸メチルエステル：276B（510mg, 1.341mmol）のDME（15mL）溶液に、4-(メトキシカルボニルアミノ)-フェニルボロン酸（392mg, 2.012mmol）および炭酸ナトリウム（355mg, 3.35mmol）を加えた。その混合物を脱気し、窒素でパージし、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(0)（34.3mg, 0.067mmol）を室温で加えた。反応混合物を窒素下、85℃で12時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液から溶媒を除去したところ、276Cが粗生成物として残った。LC/MS m/z 451.2 (M+H)+。
276D．{4-[2-((S)-1-アミノ-2-フェニル-エチル)-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸メチルエステル，ビス-トリフルオロ酢酸塩：276Dを、276Cから、1Eと同様の手法で製造した。LC/MS m/z 351.2 (M+H)+。
276E．実施例276：標題の化合物を、276Dおよび62Bから、62Eと同様の手法で製造した。LC/MS m/z 583.0 (M+H)+。1H NMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 2.36 (s, 3H) 3.24-3.35 (m, 1H, 溶媒ピークとオーバーラップ) 3.42 (dd, J＝13.75, 7.70Hz, 1H) 3.75 (s, 3H) 5.28 (t, J＝8.25Hz, 1H) 6.72 (d, J＝15.95Hz, 1H) 7.12 (d, J＝15.40Hz, 1H) 7.18 (d, J＝7.15Hz, 2H) 7.26 (t, J＝7.15Hz, 1H) 7.28-7.34 (m, 2H) 7.36 (d, J＝8.80Hz, 2H) 7.54-7.62 (m, 3H) 7.68 (dd, J＝8.25, 2.20Hz, 1H) 7.97 (d, J＝2.20Hz, 1H) 9.51 (s, 1H)。
（実施例２７７）
[4-(2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-フェニル-エチル}-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
実施例277を、276Dおよび63Aから、62Cと同様の手法で製造した。LC/MS m/z 585.1 (M+H)+。1H NMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 2.36 (s, 3H) 2.50-2.56 (td, J＝7.15, 2.75Hz, 2H) 2.67 (td, J＝7.15, 2.75Hz, 2H) 3.21 (dd, J＝13.75, 8.80Hz, 1H) 3.31 (dd, J＝13.75, 8.80Hz, 1H, 溶媒ピークとオーバーラップ) 3.76 (s, 3H) 5.16 (t, J＝8.25Hz, 1H) 7.12 (d, J＝6.60Hz, 2H) 7.21-7.30 (m, 3H) 7.36 (d, J＝8.25Hz, 2H) 7.42 (d, J＝8.25Hz, 1H) 7.47 (dd, J＝8.25, 2.20Hz, 1H) 7.52 (d, J＝2.20Hz, 1H) 7.60 (d, J＝8.25Hz, 2H) 9.46 (s, 1H)。
[4-(2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-フェニル-エチル}-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
実施例277を、276Dおよび63Aから、62Cと同様の手法で製造した。LC/MS m/z 585.1 (M+H)+。1H NMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 2.36 (s, 3H) 2.50-2.56 (td, J＝7.15, 2.75Hz, 2H) 2.67 (td, J＝7.15, 2.75Hz, 2H) 3.21 (dd, J＝13.75, 8.80Hz, 1H) 3.31 (dd, J＝13.75, 8.80Hz, 1H, 溶媒ピークとオーバーラップ) 3.76 (s, 3H) 5.16 (t, J＝8.25Hz, 1H) 7.12 (d, J＝6.60Hz, 2H) 7.21-7.30 (m, 3H) 7.36 (d, J＝8.25Hz, 2H) 7.42 (d, J＝8.25Hz, 1H) 7.47 (dd, J＝8.25, 2.20Hz, 1H) 7.52 (d, J＝2.20Hz, 1H) 7.60 (d, J＝8.25Hz, 2H) 9.46 (s, 1H)。
（実施例２７８）
[4-(2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
{4-[2-((S)-1-アミノ-2-フェニル-エチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸メチルエステル，ビス-トリフルオロ酢酸塩を、52AのTFA/DCM脱保護によって製造した。実施例278を、この中間体および62Bから、62Cと同様の手法に従って製造した。LC/MS m/z 569 (M+H)+。1H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm 3.20-3.40 (m, 2H) 3.67 (s, 3H) 5.24-5.34 (m, J＝7.03Hz, 1H) 6.75-6.91 (m, 2H) 7.17-7.23 (m, 3H) 7.24-7.30 (m, 2H) 7.54 (d, J＝8.35Hz, 2H) 7.62-7.66 (m, 2H) 7.71-7.80 (m, 2H) 7.94 (d, J＝2.20Hz, 1H) 8.98 (s, 1H) 9.85 (s, 1H)。
[4-(2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
{4-[2-((S)-1-アミノ-2-フェニル-エチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸メチルエステル，ビス-トリフルオロ酢酸塩を、52AのTFA/DCM脱保護によって製造した。実施例278を、この中間体および62Bから、62Cと同様の手法に従って製造した。LC/MS m/z 569 (M+H)+。1H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm 3.20-3.40 (m, 2H) 3.67 (s, 3H) 5.24-5.34 (m, J＝7.03Hz, 1H) 6.75-6.91 (m, 2H) 7.17-7.23 (m, 3H) 7.24-7.30 (m, 2H) 7.54 (d, J＝8.35Hz, 2H) 7.62-7.66 (m, 2H) 7.71-7.80 (m, 2H) 7.94 (d, J＝2.20Hz, 1H) 8.98 (s, 1H) 9.85 (s, 1H)。
（実施例２７９）
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピノイルアミノ]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
実施例279を、189Aおよび254Bから、62Cと同様の手法で製造した。LC/MS m/z 525 (M+H)+。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 1.42 (d, J＝7.03Hz, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.96-5.06 (m, 1H), 7.50-7.63 (m, 5H), 7.86-7.88 (m, J＝3.52Hz, 1H), 8.02 (d, J＝1.76Hz, 1H), 9.39 (d, J＝7.47Hz, 1H), 9.79 (s, 1H) 10.01 (s, 1H)。
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピノイルアミノ]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
実施例279を、189Aおよび254Bから、62Cと同様の手法で製造した。LC/MS m/z 525 (M+H)+。1H NMR (400MHz, DMSO) δ 1.42 (d, J＝7.03Hz, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.96-5.06 (m, 1H), 7.50-7.63 (m, 5H), 7.86-7.88 (m, J＝3.52Hz, 1H), 8.02 (d, J＝1.76Hz, 1H), 9.39 (d, J＝7.47Hz, 1H), 9.79 (s, 1H) 10.01 (s, 1H)。
（実施例２８０）
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸2-メトキシ-エチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
280A．[4-(2-ブロモ-アセチル)-フェニル]-カルバミン酸2-メトキシ-エチルエステル：1-(4-アミノフェニル)エタノン（1.0g, 7.40mmol）およびピリジン（0.898mL, 11.10mmol）の撹拌THF（20mL）溶液に、2-メトキシエチル=カルボノクロリデート（1.128g, 8.14mmol）を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcにとり、水で洗浄した後、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮したところ、黄褐色固体が残った。この物質をクロロホルムに溶解し、室温において、臭素（0.457mL, 8.88mmol）で処理した。1時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。LC/MSは所望の生成物とビス臭素化副生成物の両方を示したが、この物質はこれ以上精製せずに次に進んだ。
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸2-メトキシ-エチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
280A．[4-(2-ブロモ-アセチル)-フェニル]-カルバミン酸2-メトキシ-エチルエステル：1-(4-アミノフェニル)エタノン（1.0g, 7.40mmol）およびピリジン（0.898mL, 11.10mmol）の撹拌THF（20mL）溶液に、2-メトキシエチル=カルボノクロリデート（1.128g, 8.14mmol）を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcにとり、水で洗浄した後、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮したところ、黄褐色固体が残った。この物質をクロロホルムに溶解し、室温において、臭素（0.457mL, 8.88mmol）で処理した。1時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。LC/MSは所望の生成物とビス臭素化副生成物の両方を示したが、この物質はこれ以上精製せずに次に進んだ。
280B．(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸2-[4-(2-メトキシ-エトキシカルボニルアミノ)-フェニル]-2-オキソ-エチルエステル：(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸（1.317g, 6.96mmol）の撹拌DMF（15mL）溶液に、室温で、炭酸セシウム（1.360g, 4.18mmol）を加えた。30分後に、DMF（10mL）に溶解した280A（2.2g, 3.48mmol）を滴下し、その混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcと水：ブライン（1：1）とに分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより、黄色固体を得た。LC/MS m/z 351 (M-H)-。
280C．実施例280：82Eについて説明した手法と同様の手法による280Bからのイミダゾール形成、1Dと同様の手法による塩素化、1Eと同様の手法によるTFA/DCMを使ったBoc基の除去、そして62Cと同様の手法による62Bとのアミドカップリングにより、標題の化合物を製造した。LC/MS m/z 571 (M+H)+。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.42 (d, J＝7.15Hz, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.50-3.61 (m, 2H), 4.18-4.25 (m, 2H), 4.97-5.11 (m, 1H), 6.73-6.84 (m, 1H), 6.85-6.98 (m, 1H), 7.48-7.64 (m, 4H), 7.70-7.79 (m, 2H), 7.91 (d, J＝2.20Hz, 1H), 8.67 (d, J＝8.25Hz, 1H), 9.80-9.93 (m, 2H), 12.48-12.65 (s, 1H)。
（実施例２８１）
(4-{5-クロロ-2-[1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
実施例131について説明したステップを使用し、市販の1H-ピラゾール-3-カルバルデヒドから出発して、実施例281を製造した。LC/MS m/z 593.1 (M+H)+。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.86 (1H, s), 9.78 (1H, s), 8.72 (1H, d, J＝8.2Hz), 7.92 (1H, d, J＝2.2Hz), 7.68-7.77 (2H, m), 7.54-7.61 (2H, m), 7.48-7.54 (2H, m), 7.46 (1H, s), 6.77-6.89 (2H, m), 5.90 (1H, d, J＝2.2Hz), 5.19-5.28 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.22 (1H, dd, J＝14.3, 7.7Hz), 3.07 (1H, dd, J＝14.6, 7.4Hz)。
(4-{5-クロロ-2-[1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
実施例131について説明したステップを使用し、市販の1H-ピラゾール-3-カルバルデヒドから出発して、実施例281を製造した。LC/MS m/z 593.1 (M+H)+。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.86 (1H, s), 9.78 (1H, s), 8.72 (1H, d, J＝8.2Hz), 7.92 (1H, d, J＝2.2Hz), 7.68-7.77 (2H, m), 7.54-7.61 (2H, m), 7.48-7.54 (2H, m), 7.46 (1H, s), 6.77-6.89 (2H, m), 5.90 (1H, d, J＝2.2Hz), 5.19-5.28 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.22 (1H, dd, J＝14.3, 7.7Hz), 3.07 (1H, dd, J＝14.6, 7.4Hz)。
（実施例２８２）
(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-ブタ-2-エン酸{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-アミド，トリフルオロ酢酸塩
62Cと同様の手法で274Bと110Aをカップリングすることにより、実施例282を製造した。LC/MS m/z 599.2 (M+H)+。
(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-ブタ-2-エン酸{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-アミド，トリフルオロ酢酸塩
62Cと同様の手法で274Bと110Aをカップリングすることにより、実施例282を製造した。LC/MS m/z 599.2 (M+H)+。
（実施例２８３）
[4-(6-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
62Cと同様の手法で64B（エナンチオマーA）と62Bをカップリングすることにより、実施例283を製造した。LC/MS m/z 596.3 (M+H)+。
[4-(6-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
62Cと同様の手法で64B（エナンチオマーA）と62Bをカップリングすることにより、実施例283を製造した。LC/MS m/z 596.3 (M+H)+。
（実施例２８４）
[4-(2-{(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-プロピル}-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
284A．{(S)-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4-クロロ-5-(4-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：284Aを、82Dおよび(S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸から、82E〜Fと同様の手法で製造した。LC/MS m/z 558.3 (M+H)+。1H NMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 7.50 (d, J＝8.80Hz, 2H) 7.40 (m, 3H) 7.15-7.27 (m, 4H) 4.98 (q, J＝12.65Hz, 2H) 4.67 (t, J＝7.42Hz, 1H) 3.64 (s, 3H) 3.20 (m, 4H) 2.95-3.09 (m, 2H) 1.95-1.86 (m, 2H)1.31 (s, 9H)。
[4-(2-{(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-プロピル}-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩
284A．{(S)-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-[4-クロロ-5-(4-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル：284Aを、82Dおよび(S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸から、82E〜Fと同様の手法で製造した。LC/MS m/z 558.3 (M+H)+。1H NMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 7.50 (d, J＝8.80Hz, 2H) 7.40 (m, 3H) 7.15-7.27 (m, 4H) 4.98 (q, J＝12.65Hz, 2H) 4.67 (t, J＝7.42Hz, 1H) 3.64 (s, 3H) 3.20 (m, 4H) 2.95-3.09 (m, 2H) 1.95-1.86 (m, 2H)1.31 (s, 9H)。
284B．{4-[2-((S)-1-アミノ-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸メチルエステル：脱気した284A（1.42g, 2.54mmol）の溶液にパラジウム炭（0.014g, 0.127mmol）を加え、その反応を水素風船下に室温で5分間撹拌した。Celiteのパッドを通して反応を濾過し、エバポレートすることにより、284Bを得た。LC/MS m/z 424.3 (M+H)+。1H NMR (500MHz, CD3OD) δ ppm 7.50 (d, J＝8.25Hz, 2H) 7.39 (d, J＝8.80Hz, 2H) 3.82 (t, J＝7.15Hz, 1H) 3.61 (s, 3H) 3.21 (s, 1H) 3.20 (m, 1H) 2.98 (dd, J＝13.20, 6.60Hz, 2H) 2.55-2.54 (s, 3H) 1.81 (dd, J＝13.20, 6.60Hz, 2H) 1.28 (s, 9H)。
284C．実施例284を、284Bおよび62Bから、62Cと同様の手法で製造した。LC/MS m/z 656.3 (M+H)+。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.57 (s, 1H) 9.86 (s, 1H) 9.79 (s, 1H) 7.91 (s, 1H) 7.69-7.77 (m, 2H) 7.57-7.61 (m, 2H) 7.51-7.55 (m, 2H) 6.87-6.93 (m, 1H) 6.80-6.86 (m, 1H) 6.77 (t, J＝5.50Hz, 1H) 5.00 (q, J＝7.70Hz, 1H) 3.66 (s, 3H) 2.83-2.98 (m, 2H) 1.94-2.02 (m, 1H) 1.81-1.92 (m, 1H) 1.35 (s, 9H)。
（実施例２８５）
[4-(2-{(S)-3-アミノ-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-プロピル}-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，ビス-トリフルオロ酢酸塩
実施例285を、実施例284から、DCM中、TFAで処理してBoc保護基を除去することにより、製造した。LC/MS m/z 556.2 (M+H)+。
[4-(2-{(S)-3-アミノ-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-プロピル}-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，ビス-トリフルオロ酢酸塩
実施例285を、実施例284から、DCM中、TFAで処理してBoc保護基を除去することにより、製造した。LC/MS m/z 556.2 (M+H)+。
表1の実施例286〜299を、ライブラリー形式で、カルボン酸・実施例170および適当な市販のアミンから、以下の手法を使って製造した。酸を乾燥DMF（20mL）に溶解し、HATUおよびDIPEAを加えた。その混合物を2分間撹拌してから、その溶液をアミンに加えた。反応を6時間撹拌した時点で、反応は完了していることが、LC-MSによって示された。試料を96穴プレート（深型）に移し、逆相HPLCで精製した。
（実施例２８７）
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-3-オキソ-プロピル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-3-オキソ-プロピル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
（実施例２８８）
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-オキソ-3-チオモルホリン-4-イル-プロピル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-オキソ-3-チオモルホリン-4-イル-プロピル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル
（実施例２８９）
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-(3,3-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-(3,3-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
（実施例２９０）
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-(1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-オキソ-プロピル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-(1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-オキソ-プロピル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
（実施例２９１）
[4-(2-{(S)-3-(4-アセチル-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-オキソ-プロピル}-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル
[4-(2-{(S)-3-(4-アセチル-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-オキソ-プロピル}-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル
（実施例２９２）
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-オキソ-3-(2-ピリジン-4-イル-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-オキソ-3-(2-ピリジン-4-イル-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
（実施例２９３）
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-[3-(4-メトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-[3-(4-メトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル
（実施例２９４）
(1S,4S)-5-{(S)-3-[5-クロロ-4-(4-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-プロピオニル}-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
(1S,4S)-5-{(S)-3-[5-クロロ-4-(4-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-プロピオニル}-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
（実施例２９５）
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-オキソ-3-(8-オキソ-1,5,6,8-テトラヒドロ-2H,4H-1,5-メタノ-ピリド[1,2-a][1,5]ジアゾシン-3-イル)-プロピル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-オキソ-3-(8-オキソ-1,5,6,8-テトラヒドロ-2H,4H-1,5-メタノ-ピリド[1,2-a][1,5]ジアゾシン-3-イル)-プロピル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
（実施例２９６）
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-[4-(2-ジエチルアミノ-エチル)-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル]-3-オキソ-プロピル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-[4-(2-ジエチルアミノ-エチル)-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル]-3-オキソ-プロピル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル
（実施例２９７）
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-(1-メチル-ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル)-3-オキソ-プロピル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-(1-メチル-ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル)-3-オキソ-プロピル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
（実施例２９８）
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-オキソ-3-((1S,5R)-8-オキソ-1,5,6,8-テトラヒドロ-2H,4H-1,5-メタノ-ピリド[1,2-a][1,5]ジアゾシン-3-イル)-プロピル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-オキソ-3-((1S,5R)-8-オキソ-1,5,6,8-テトラヒドロ-2H,4H-1,5-メタノ-ピリド[1,2-a][1,5]ジアゾシン-3-イル)-プロピル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
（実施例２９９）
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノナ-4-イル)-3-オキソ-プロピル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノナ-4-イル)-3-オキソ-プロピル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル
上述のように合成した本発明化合物の代表例を下記の表1に要約する。
有用性
本発明の化合物は第XIa因子のインヒビターであり、哺乳動物における血栓塞栓性障害（すなわち第XIa因子関連障害）を処置または予防するための抗凝固剤として役立つ。一般に、血栓塞栓性障害は、凝血塊が引き起こす循環器疾患（すなわち、フィブリン形成、血小板活性化、および/または血小板凝集が関与する疾患）である。本明細書で使用する「血栓塞栓性障害」という用語は、動脈性心血管血栓塞栓性障害、静脈性心血管または脳血管血栓塞栓性障害、および心腔または末梢循環における血栓塞栓性障害を包含する。本明細書で使用する「血栓塞栓性障害」という用語は、不安定狭心症または他の急性冠症候群、心房細動、初回または再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、および血液が血栓形成を促進する人工面に曝露される医療用インプラント、医療用デバイス、または医学的処置に起因する血栓症（ただしこれらに限定されるわけではない）から選択される具体的障害も包含する。医療用インプラントまたは医療用デバイスには、例えば人工弁（prosthetic/artificial valve）、留置カテーテル、ステント、血液酸素化装置、シャント、血管アクセスポート、心室補助装置および人工心臓または人工心腔、ならびに血管移植片が含まれるが、これらに限定されるわけではない。医学的処置には、例えば心肺バイパス、経皮的冠動脈インターベンション、および血液透析が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
本発明の化合物は第XIa因子のインヒビターであり、哺乳動物における血栓塞栓性障害（すなわち第XIa因子関連障害）を処置または予防するための抗凝固剤として役立つ。一般に、血栓塞栓性障害は、凝血塊が引き起こす循環器疾患（すなわち、フィブリン形成、血小板活性化、および/または血小板凝集が関与する疾患）である。本明細書で使用する「血栓塞栓性障害」という用語は、動脈性心血管血栓塞栓性障害、静脈性心血管または脳血管血栓塞栓性障害、および心腔または末梢循環における血栓塞栓性障害を包含する。本明細書で使用する「血栓塞栓性障害」という用語は、不安定狭心症または他の急性冠症候群、心房細動、初回または再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性虚血発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化、末梢閉塞性動脈疾患、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症、および血液が血栓形成を促進する人工面に曝露される医療用インプラント、医療用デバイス、または医学的処置に起因する血栓症（ただしこれらに限定されるわけではない）から選択される具体的障害も包含する。医療用インプラントまたは医療用デバイスには、例えば人工弁（prosthetic/artificial valve）、留置カテーテル、ステント、血液酸素化装置、シャント、血管アクセスポート、心室補助装置および人工心臓または人工心腔、ならびに血管移植片が含まれるが、これらに限定されるわけではない。医学的処置には、例えば心肺バイパス、経皮的冠動脈インターベンション、および血液透析が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
血栓症には血管閉塞（例えばバイパス後）および再閉塞（例えば経皮経管冠動脈形成術中または経皮経管冠動脈形成術後）が含まれることに留意されたい。血栓塞栓性障害は、例えばアテローム性動脈硬化、手術または手術合併症、長時間の拘束、心房細動（arterial fibrillation）、先天性血栓形成傾向、がん、糖尿病、投薬またはホルモンの影響、および妊娠合併症など（ただしこれらに限定されるわけではない）といった状態に起因しうる。本発明の化合物の抗凝固作用は、凝固カスケードおよび/または接触活性化システムに関与するセリンプロテアーゼの阻害、より具体的には、凝固因子である第XIa因子、第VIIa因子、第IXa因子、第Xa因子、血漿カリクレインまたはトロンビンの阻害によるものと考えられる。
本明細書で使用する「血栓症」という用語は、血栓の形成または存在、その血管が注ぎ込む組織の虚血または梗塞を引き起こしうる血管内での血液凝固を指す。本明細書で使用する「塞栓症」という用語は、血流によってその沈積部位に運ばれてきた血塊または異物による動脈の突然の遮断を指す。本明細書で使用する「血栓塞栓症」という用語は、その派生部位から血流によって運ばれてきて別の血管をふさぐ血栓物質による血管の閉鎖を指す。本明細書で使用する「脳卒中」という用語は、総頚動脈、内頚動脈、または脳内動脈における閉塞性血栓症によって生じる塞栓性脳卒中またはアテローム血栓性脳卒中を指す。
本発明の化合物は血漿カリクレインのインヒビターでもあり、接触活性化システムの活性化に関連する疾患（すなわち血漿カリクレイン関連障害）を処置または予防するための抗炎症剤として役立つ。一般に、接触活性化システム障害は、人工面、例えば人工弁もしくは他のインプラント、留置カテーテル、ステント、心肺バイパス、血液透析、微生物（例えば細菌、ウイルス）、または血液が接触活性化を促進する人工面に曝露される他の処置、凝血塊における血液の活性化によって引き起こされる疾患（すなわちフィブリン形成、血小板活性化、および/または血小板凝集が関与する疾患）である。接触活性化は細胞表面、細胞受容体または細胞外マトリックスでも起こりうる。接触活性化システムの疾患には、全身性炎症反応症候群、敗血症、急性呼吸窮迫症候群、遺伝性血管浮腫または他の接触活性化成分もしくはそれらの阻害因子（血漿カリクレイン、第XIIa因子、高分子キニノゲン、C1-エステラーゼインヒビター）の遺伝的もしくは後天的欠陥も含まれる。関節、血管、または他の哺乳動物臓器の急性および慢性炎症も含めることができる。
凝固因子XIa、VIIa、IXa、Xa、血漿カリクレインまたはトロンビンのインヒビターとしての本発明化合物の有効性は、それぞれ関連する精製セリンプロテアーゼと、適当な合成基質とを使って決定することができる。関連セリンプロテアーゼによる発色性または発蛍光性基質の加水分解速度を、本発明化合物の存在下および非存在下の両方で測定した。基質の加水分解は、pNA（パラニトロアニリン）の放出（これは、405nmにおける吸光度の増加を測定することにより、分光測光法でモニターした）またはAMC（アミノメチルクマリン）の放出（これは、励起波長380nmで、460nmにおける蛍光の増加を測定することにより、蛍光分光法でモニターした）をもたらした。インヒビターの存在下で起こる吸光度変化または蛍光変化の速度低下は、酵素阻害を示す。そのような方法は当業者には知られている。このアッセイの結果は、阻害定数Kiとして表現される。
第XIa因子決定は、145mM NaCl、5mM KCl、および0.1％PEG8000（ポリエチレングリコール；JT BakerまたはFisher Scientific）を含有するpH7.4の50mM HEPES緩衝液中で行った。決定は、最終濃度75〜200pMの精製ヒト第XIa因子（Haematologic Technologies）および濃度0.0002〜0.00025Mの合成基質S-2366（pyroGlu-Pro-Arg-pNA；Chromogenix）を使って行った。一般に、好ましい本発明の化合物、例えば上記実施例に開示した特定化合物は、この第XIa因子アッセイにおいて活性であり、15μM以下のKiを示すことが確認されており、これにより、凝固因子XIaのとりわけ有効なインヒビターとしての本発明化合物の有用性が実証されている。より好ましい化合物は5μM以下、好ましくは1μM以下、さらに好ましくは0.5μM以下のKiを持つ。
第VIIa因子決定は、0.005M塩化カルシウム、0.15M塩化ナトリウム、0.5％PEG8000を含有する0.05M HEPES緩衝液中、pH7.4で行った。決定は、最終アッセイ濃度2〜5nMの精製ヒト第VIIa因子（Haematologic Technologies）または組換えヒト第VIIa因子（Novo Nordisk）、濃度18〜35nMの組換え可溶性組織因子、および濃度0.001Mの合成基質H-D-Ile-Pro-Arg-pNA（S-2288；Chromogenix、またはBMPM-2；AnaSpec）を使って行った。一般に、この第VIIa因子アッセイで試験される化合物は、それが15μM以下のKiを示す場合に、活性であるとみなされる。
第IXa因子決定は、0.005M塩化カルシウム、0.1M塩化ナトリウム、0.05Mトリス塩基および0.5％PEG8000中、pH7.4で行った。決定は、最終アッセイ濃度20〜100nMの精製ヒト第IXa因子（Haematologic Technologies）と、濃度0.0004〜0.0005Mの合成基質PCIXA2100-B（CenterChem）またはPefafluor IXa 3688（H-D-Leu-Ph'Gly-Arg-AMC；CenterChem）とを使って行った。一般に、この第IXa因子アッセイで試験される化合物は、それが15μM以下のKiを示す場合に、活性であるとみなされる。
第Xa因子決定は、0.2M塩化ナトリウムと0.5％PEG8000とを含有するpH7.4の0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液中で行った。決定は、最終アッセイ濃度150〜1000pMの精製ヒト第Xa因子（Haematologic Technologies）と濃度0.0002〜0.0003Mの合成基質S-2222（Bz-Ile-Glu(ガンマ-OMe, 50％)-Gly-Arg-pNA；Chromogenix）とを使って行った。一般に、この第Xa因子アッセイで試験される化合物は、それが15μM以下のKiを示す場合に、活性であるとみなされる。
血漿カリクレイン決定は、0.2M塩化ナトリウムおよび0.5％PEG8000を含有するpH7.4の0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液中で行った。決定は、最終アッセイ濃度200pMの精製ヒトカリクレイン（Enzyme Research Laboratories）と、濃度0.00008〜0.0004Mの合成基質S-2302（H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA；Chromogenix）とを使って行った。Kiの算出に使用したKm値は0.00005〜0.00007Mだった。一般に、この血漿カリクレインアッセイで試験される化合物は、それが15μM以下のKiを示す場合に、活性であるとみなされる。
トロンビン決定は、0.2M塩化ナトリウムおよび0.5％PEG8000を含有するpH7.4の0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液中で行った。決定は、最終アッセイ濃度200〜250pMの精製ヒトアルファトロンビン（Haematologic TechnologiesまたはEnzyme Research Laboratories）と、濃度0.0002Mの合成基質S-2366（pyroGlu-Pro-Arg-pNA；Chromogenix）とを使って行った。一般に、このトロンビンアッセイで試験される化合物は、それが15μM以下のKiを示す場合に、活性であるとみなされる。
一般に、好ましい本発明の化合物は、上記アッセイの少なくとも一つにおいて、15μM以下のKi値を示したことから、凝固カスケードおよび/または接触活性化システムの効果的インヒビターとしての本発明化合物の有用性、ならびに哺乳動物における血栓塞栓性障害を予防または処置するための抗凝固剤としておよび/または哺乳動物における炎症性障害を予防または処置するための抗炎症剤として役立つことが裏付けられた。
各プロテアーゼによる基質加水分解に関するミカエリス定数Kmは、ラインウィーバー・バークの方法を使って、25℃で決定した。Kiの値は、インヒビターの存在下でプロテアーゼを基質と反応させることによって決定した。反応を20〜180分間（プロテアーゼに依存）進行させ、速度（時間に対する吸光度または蛍光の変化率）を測定した。以下の関係式を使ってKi値を算出した：
一つの結合部位を持つ競合インヒビターに関して
(vO-vS)/vS＝I/(Ki(1＋S/Km))；または
競合インヒビターに関して
vs/vo＝A＋((B-A)/1＋((IC50/(I)n)))および
Ki＝IC50/(1＋S/Km)
式中、
voはインヒビターの非存在下における対照の速度であり；
vsはインヒビターの存在下における速度であり；
Iはインヒビターの濃度であり；
Aは最小残存活性（通常はゼロに固定）であり；
Bは最大残存活性（通常は1.0に固定）であり；
nはヒル係数（潜在的インヒビター結合部位の数および協同性の尺度）であり；
IC50はそのアッセイ条件下で50％阻害をもたらすインヒビターの濃度であり；
Kiは酵素：インヒビター複合体の解離定数であり；
Sは基質濃度であり；
Kmは基質に関するミカエリス定数である。
一つの結合部位を持つ競合インヒビターに関して
(vO-vS)/vS＝I/(Ki(1＋S/Km))；または
競合インヒビターに関して
vs/vo＝A＋((B-A)/1＋((IC50/(I)n)))および
Ki＝IC50/(1＋S/Km)
式中、
voはインヒビターの非存在下における対照の速度であり；
vsはインヒビターの存在下における速度であり；
Iはインヒビターの濃度であり；
Aは最小残存活性（通常はゼロに固定）であり；
Bは最大残存活性（通常は1.0に固定）であり；
nはヒル係数（潜在的インヒビター結合部位の数および協同性の尺度）であり；
IC50はそのアッセイ条件下で50％阻害をもたらすインヒビターの濃度であり；
Kiは酵素：インヒビター複合体の解離定数であり；
Sは基質濃度であり；
Kmは基質に関するミカエリス定数である。
抗血栓剤としての本発明化合物の有効性は、インビボ電気誘発頚動脈血栓症モデル（In Vivo Electrically-induced Carotid Thrombosis Model）およびインビボウサギ動静脈シャント血栓症モデル（In Vivo Rabbit Arterio-venous Shunt Thrombosis Model）を含む関連インビボ血栓症モデルを使って決定することができる。
インビボ電気誘発頚動脈血栓症（ECAT）モデル：
この研究には、Wongら（J Pharmacol Exp Ther 2000, 295, 212-218）が記述したウサギECATモデルを使用することができる。ケタミン（50mg/kg＋50mg/kg/時 IM）およびキシラジン（10mg/kg＋10mg/kg/時 IM）を使って雄ニュージーランド白ウサギを麻酔する。これらの麻酔薬は必要に応じて追加する。血流をモニターするために、分離した頚動脈のセグメントに電磁血流計を設置する。血栓形成の開始に先だって、試験剤またはビヒクルが（i.v.、i.p.、s.c.、または経口）投与される。外部ステンレス鋼双極電極を使って頚動脈を4mAで3分間電気刺激することにより、血栓形成を誘発する。血栓が誘発する閉塞をモニターするために頚動脈血流量を90分にわたって連続的に測定する。90分にわたる頚動脈血流総量を台形公式によって算出する。次に、90分にわたる頚動脈血流総量を、対照血流量が90分間連続して維持された場合に生じるであろう対照頚動脈血流総量のパーセントに変換することにより、90分にわたる平均頚動脈流量を決定する。化合物のED50（90分にわたる平均頚動脈血流量を対照の50％まで増加させた用量）を、非線形最小二乗回帰プログラムにより、HillシグモイドEmax式を使って見積る（DeltaGraph；SPSS Inc., イリノイ州シカゴ）。
この研究には、Wongら（J Pharmacol Exp Ther 2000, 295, 212-218）が記述したウサギECATモデルを使用することができる。ケタミン（50mg/kg＋50mg/kg/時 IM）およびキシラジン（10mg/kg＋10mg/kg/時 IM）を使って雄ニュージーランド白ウサギを麻酔する。これらの麻酔薬は必要に応じて追加する。血流をモニターするために、分離した頚動脈のセグメントに電磁血流計を設置する。血栓形成の開始に先だって、試験剤またはビヒクルが（i.v.、i.p.、s.c.、または経口）投与される。外部ステンレス鋼双極電極を使って頚動脈を4mAで3分間電気刺激することにより、血栓形成を誘発する。血栓が誘発する閉塞をモニターするために頚動脈血流量を90分にわたって連続的に測定する。90分にわたる頚動脈血流総量を台形公式によって算出する。次に、90分にわたる頚動脈血流総量を、対照血流量が90分間連続して維持された場合に生じるであろう対照頚動脈血流総量のパーセントに変換することにより、90分にわたる平均頚動脈流量を決定する。化合物のED50（90分にわたる平均頚動脈血流量を対照の50％まで増加させた用量）を、非線形最小二乗回帰プログラムにより、HillシグモイドEmax式を使って見積る（DeltaGraph；SPSS Inc., イリノイ州シカゴ）。
インビボウサギ動静脈（AV）シャント血栓症モデル
この研究には、Wongら（Wong, P.C.ら J Pharmacol Exp Ther 2000, 292, 351-357）が記述したウサギAVシャントモデルを使用することができる。ケタミン（50mg/kg＋50mg/kg/時 IM）およびキシラジン（10mg/kg＋10mg/kg/時 IM）を使って雄ニュージーランド白ウサギを麻酔する。これらの麻酔薬は必要に応じて追加する。大腿動脈、頚静脈および大腿静脈を分離して、そこにカテーテルを挿入する。生理食塩水を満たしたAVシャントデバイスを、大腿動脈カニューレと大腿静脈カニューレの間に接続する。このAVシャントデバイスは、外側部分のタイゴン管（長さ＝8cm；内径＝7.9mm）と、内側部分の管（長さ＝2.5cm；内径＝4.8mm）とからなる。このAVシャントは長さ8cmの2-0絹糸（Ethicon, ニュージャージー州サマービル）も含有する。血液は大腿動脈からAVシャントを通って大腿静脈へと流れる。流れる血液が絹糸に曝されることにより、著しい血栓の形成が誘発される。40分後にシャントを取り外し、血栓で覆われた絹糸の重量を測定する。AVシャントの開口に先だって、試験剤またはビヒクルが（i.v.、i.p.、s.c.、または経口）投与される。血栓形成の阻害百分率を各処置群について決定する。ID50値（血栓形成の50％阻害をもたらす用量）を、非線形最小二乗回帰プログラムにより、HillシグモイドEmax式を使って見積る（DeltaGraph；SPSS Inc., イリノイ州シカゴ）。
この研究には、Wongら（Wong, P.C.ら J Pharmacol Exp Ther 2000, 292, 351-357）が記述したウサギAVシャントモデルを使用することができる。ケタミン（50mg/kg＋50mg/kg/時 IM）およびキシラジン（10mg/kg＋10mg/kg/時 IM）を使って雄ニュージーランド白ウサギを麻酔する。これらの麻酔薬は必要に応じて追加する。大腿動脈、頚静脈および大腿静脈を分離して、そこにカテーテルを挿入する。生理食塩水を満たしたAVシャントデバイスを、大腿動脈カニューレと大腿静脈カニューレの間に接続する。このAVシャントデバイスは、外側部分のタイゴン管（長さ＝8cm；内径＝7.9mm）と、内側部分の管（長さ＝2.5cm；内径＝4.8mm）とからなる。このAVシャントは長さ8cmの2-0絹糸（Ethicon, ニュージャージー州サマービル）も含有する。血液は大腿動脈からAVシャントを通って大腿静脈へと流れる。流れる血液が絹糸に曝されることにより、著しい血栓の形成が誘発される。40分後にシャントを取り外し、血栓で覆われた絹糸の重量を測定する。AVシャントの開口に先だって、試験剤またはビヒクルが（i.v.、i.p.、s.c.、または経口）投与される。血栓形成の阻害百分率を各処置群について決定する。ID50値（血栓形成の50％阻害をもたらす用量）を、非線形最小二乗回帰プログラムにより、HillシグモイドEmax式を使って見積る（DeltaGraph；SPSS Inc., イリノイ州シカゴ）。
これらの化合物の抗炎症作用は、C1-エステラーゼ阻害因子欠損マウスを使ったエバンスブルー色素血管外遊出アッセイで証明することができる。このモデルでは、マウスに本発明の化合物を投与し、エバンスブルーを尾静脈から注射し、その青色色素の血管外遊出を、組織抽出物から分光測光手段によって決定する。
例えばオンポンプ心血管手術中に観察されるような全身性炎症反応症候群を軽減または防止するという本発明化合物の能力は、インビトロ潅流システムによって、またはイヌおよびヒヒを含む大型哺乳動物におけるオンポンプ外科手術によって試験することができる。本発明の化合物の利益を評価するための読出し情報には、例えば血小板喪失の減少、血小板/白血球複合体の減少、血漿における好中球エラスターゼレベルの低下、補体因子の活性化の減少、ならびに接触活性化タンパク質（血漿カリクレイン、第XII因子、第XI因子、高分子キニノゲン、C1-エステラーゼ阻害因子）の活性化および/または消費の減少などが含まれる。
敗血症の罹病率および/または死亡率を減少させまたは防止するという本発明化合物の有用性は、哺乳動物宿主に細菌もしくはウイルスまたはその抽出物と、本発明の化合物とを注射することによって評価することができる。効力の典型的な読出し情報には、LD50の変化、血圧維持が含まれる。
本発明の化合物は、さらなるセリンプロテアーゼ、特にヒトトロンビン、ヒト血漿カリクレインおよびヒトプラスミンのインヒビターとしても役立ちうる。その阻害作用ゆえに、これらの化合物は、血液凝固、線維素溶解、血圧調節および炎症を含む生理学的反応ならびに上述した種類の酵素によって触媒される創傷治癒の予防または処置に適応を持つ。具体的には、本化合物は、上述したセリンプロテアーゼのトロンビン活性の上昇に起因する疾患（例えば心筋梗塞）を処置するための薬物として有用であり、診断または他の商業的目的で血液を血漿に加工する際に抗凝固剤として使用される試薬としても有用である。.
本発明の化合物は、単独で投与するか、一つ以上の追加治療剤と組み合わせて投与することができる。これらには、他の抗凝固剤もしくは凝固インヒビター、抗血小板剤もしくは血小板インヒビター、抗炎症剤、トロンビンインヒビター、または血栓溶解剤もしくは線維素溶解剤が含まれる。
化合物は治療有効量で哺乳動物に投与される。「治療有効量」とは、単独でまたは追加治療剤と組み合わせて哺乳動物に投与した場合に、血栓塞栓性および/または炎症性疾患状態を処置（すなわち防止、抑制または改善）し、または宿主におけるその疾患の進行を処置するのに有効であるような、本発明化合物の量を意味する。
「組み合わせて投与」または「併用療法」とは、本発明の化合物と一つ以上の追加治療剤とが、処置対象である哺乳動物に並行して投与されることを意味する。組み合わせて投与される場合、各成分は同時に投与されてもよいし、異なる時点に任意の順序で逐次的に投与されてもよい。したがって、各成分は別々に、しかし所望の治療効果が得られるように時間的に十分近接して、投与することができる。
本発明の化合物と組み合わせて投与することができる化合物には、例えば抗凝固剤、抗トロンビン剤、抗血小板剤、線維素溶解薬、脂質低下剤、抗高血圧剤、および抗虚血剤が含まれるが、これらに限るわけではない。
本発明の化合物と組み合わせて投与することができる他の抗凝固剤（または凝固インヒビター）には、ワルファリン、ヘパリン（未分画ヘパリンまたは任意の市販低分子量ヘパリン、例えばLOVENOX（商標））、合成ペンタサッカライド、ヒルジンおよびアルガトロバンを含む直接作用性トロンビンインヒビター、ならびに他の第VIIa因子インヒビター、第IXa因子インヒビター、第Xa因子インヒビター（例えばArixtra（商標）、アピキサバン、リバロキサバン、LY-517717、DU-176b、DX-9065a、ならびにWO 98/57951、WO 03/026652、WO 01/047919、およびWO 00/076970に開示されているもの）、第XIa因子インヒビター、および当技術分野で知られる活性化TAFIおよびPAI-1のインヒビターがある。
本明細書で使用する抗血小板剤（または血小板インヒビター）という用語は、例えば血小板の凝集、接着または顆粒内容物分泌を阻害することなどによって血小板機能を阻害する薬剤を意味する。そのような薬剤には、さまざまな既知の非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、ジクロフェナク、ドロキシカム、フェンタニル（fentaynl）、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、メフェナメート、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル（sufentanyl）、スルフィンピラゾン、スリンダク、およびその薬学的に許容できる塩またはプロドラッグがあるが、これらに限るわけではない。NSAIDのうち、アスピリン（アセチルサリチル酸またはASA）およびピロキシカムは好ましい。他の適切な血小板インヒビターには、糖タンパク質IIb/IIIaアンタゴニスト（例えばチロフィバン、エプチフィバチド、アブシキシマブ、およびインテグリリン（integrelin））、トロンボキサンA2受容体アンタゴニスト（例えばイフェトロバン）、トロンボキサンAシンテターゼインヒビター、ホスホジエステラーゼIII（PDE-III）インヒビター（例えばジピリダモール、シロスタゾール）、およびPDE-Vインヒビター（シルデナフィルなど）、プロテアーゼ活性化受容体1（PAR1）アンタゴニスト（例えばSCH-530348、SCH-203099、SCH-529153およびSCH-205831）、ならびにその薬学的に許容できる塩またはプロドラッグがある。
本発明の化合物と組み合わせて、アスピリンと共に、またはアスピリンなしで使用するのに適した抗血小板剤の他の例には、ADP（アデノシン二リン酸）受容体アンタゴニスト、好ましくはプリン受容体P2Y1およびP2Y12（P2Y12はより一層好ましい）のアンタゴニストがある。好ましいP2Y12受容体アンタゴニストには、クロピドグレル、チクロピジン、プラスグレル、およびAZD-6140、ならびにその薬学的に許容できる塩またはプロドラッグがある。チクロピジンおよびクロピドグレルは、使用時に消化管に対してアスピリンよりも穏やかであることが知られているので、これらも好ましい化合物である。クロピドグレルはより一層好ましい薬剤である。
本明細書で使用するトロンビンインヒビター（または抗トロンビン剤）という用語は、セリンプロテアーゼ・トロンビンのインヒビターを意味する。トロンビンを阻害することにより、トロンビンが媒介するさまざまな過程、例えばトロンビンが媒介する血小板活性化（すなわち血小板の凝集および/またはセロトニンを含む血小板顆粒内容物の分泌など）および/またはフィブリン形成が妨害される。トロンビンインヒビターは当業者にはいくつも知られており、それらは本化合物との併用が予期される。そのようなインヒビターには、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、ダビガトラン、AZD-0837、WO 98/37075およびWO 02/044145に開示されているもの、ならびにその薬学的に許容できる塩およびプロドラッグがあるが、これらに限るわけではない。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドには、ボロン酸のN-アセチルおよびペプチド誘導体、例えばリジン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギンのC末端a-アミノボロン酸誘導体ならびに対応するイソチオウロニウム類似体が含まれる。本明細書で使用するヒルジンという用語には、本明細書においてヒルログと呼ぶヒルジンの適切な誘導体または類似体、例えばジスルファトヒルジンが包含される。
本明細書で使用する血栓溶解（または線維素溶解）剤（または血栓溶解薬もしくは線維素溶解薬）という用語は、凝血塊（血栓）を溶解する薬剤を意味する。そのような薬剤には、組織プラスミノゲン活性化因子（TPA、天然または組換え）およびその改変型、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（TNK）、ラノテプラーゼ（nPA）、第VIIa因子インヒビター、トロンビンインヒビター、第IXa因子、第Xa因子および第XIa因子のインヒビター、PAI-Iインヒビター（すなわち組織プラスミノゲン活性化因子阻害因子の不活化剤）、活性化TAFIのインヒビター、アルファ-2-アンチプラスミンインヒビター、およびアニソイル化プラスミノゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体（その薬学的に許容できる塩またはプロドラッグを含む）がある。本明細書で使用するアニストレプラーゼという用語は、例えば欧州特許出願第028,489号に記載されているアニソイル化プラスミノゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体を指し、前記特許出願の開示は参照により本明細書に組み入れられる。本明細書で使用するウロキナーゼという用語は、二本鎖ウロキナーゼと単鎖ウロキナーゼの両方を意味し、本明細書では後者をプロウロキナーゼともいう。
本化合物と組み合わせて使用するのに適した抗不整脈剤には、クラスI剤（例えばプロパフェノン）；クラスII剤（例えばカルベジロール（carvadiol）およびプロプラノロール）；クラスIII剤（例えばソタロール、ドフェチライド、アミオダロン、アジミライドおよびイブチライド）；クラスIV剤（例えばジルチアゼム（ditiazem）およびベラパミル）；K+チャネル開口薬、例えばIAchインヒビター、およびIKurインヒビター（例えばWO01/40231に開示されている化合物のような化合物）がある。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗高血圧剤の例には、アルファアドレナリン遮断薬；ベータアドレナリン遮断薬；カルシウムチャネル遮断薬（例えばジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル（mybefradil）））；利尿剤（例えばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸チクリナフェン（tricrynafen）、クロルタリドン、フロセミド、ムゾリミン（musolimine）、ブメタニド、トリアムテレン（triamtrenene）、アミロライド、スピロノラクトン）；レニンインヒビター；アンギオテンシン変換酵素（ACE）インヒビター（例えばカプトプリル、リシノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル（ceranopril）、シラゾプリル（cilazopril）、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、アンギオテンシンAT-1受容体アンタゴニスト（例えばイルベサルタン、ロサルタン、バルサルタン）；ET-A受容体アンタゴニスト（例えばシタクスセンタン、アトラセンタン（atrsentan）、ならびに米国特許第5,612,359号および同第6,043,265号に開示されている化合物）；二重ET-A/AT-1アンタゴニスト（例えばWO 00/01389に開示されている化合物）；中性エンドペプチダーゼ（NEP）インヒビター；バソペプチダーゼ（vasopepsidase）インヒビター（二重ACE/NEPインヒビター、例えばオマパトリラートゲモパトリラート、硝酸剤）およびβ遮断薬（例えばプロプラノロール、ナドロール（nadolo）、またはカルベジロール）がある。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適したカルシウムチャネル遮断薬（L型またはT型）の例には、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル（mybefradil）がある。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した強心配糖体の例には、ジギタリスおよびウアバインがある。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した利尿剤の例には、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸チクリナフェン（tricrynafen）、クロルタリドン、フロセミド、ムゾリミン（musolimine）、ブメタニド、トリアムテレン（triamtrenene）、アミロライド、およびスピロノラクトンがある。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストの例には、スピロノラクトン（sprionolactone）およびエプレレノン（eplirinone）がある。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗糖尿病剤の例には、ビグアニド類（例えばメトホルミン）；グルコシダーゼインヒビター（例えばアカルボース）；インスリン類（インスリン分泌促進剤またはインスリン抵抗性改善薬を含む）；メグリチニド類（例えばレパグリニド）；スルホニル尿素類（例えばグリメピリド、グリブリドおよびグリピジド）；ビグアニド/グリブリド複合薬（例えばグルコバンス）、チアゾリジンジオン（thiozolidinedione）類（例えばトログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、PPAR-アルファアゴニスト、PPAR-ガンマアゴニスト、PPARアルファ/ガンマ二重アゴニスト、SGLT2インヒビター、脂肪酸結合タンパク質（aP2）のインヒビター、例えばWO00/59506に開示されているもの、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）、およびジペプチジルペプチダーゼIV（DPP4）インヒビターがある。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗うつ剤の例には、ネファゾドンおよびセルトラリンがある。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗炎症剤の例には、プレドニゾン；デキサメタゾン；エンブレル；タンパク質チロシンキナーゼ（PTK）インヒビター；シクロオキシゲナーゼインヒビター（NSAID、ならびにCOX-1および/またはCOX-2インヒビターを含む）；アスピリン；インドメタシン；イブプロフェン；ピロキシカム（prioxicam）；ナプロキセン；セレコキシブ；および/またはロフェコキシブがある。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗骨粗鬆症剤の例には、アレンドロネートおよびラロキシフェンがある。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適したホルモン補充療法剤の例には、エストロゲン（例えば結合型エストロゲン）およびエストラジオールがある。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗肥満剤の例には、オルリスタット、aP2インヒビター（例えばWO00/59506に開示されているもの）、およびカンナビノイド受容体CB1アンタゴニスト（例えばリモナバント、AVE-1625、SR-147778、およびCP-945598）がある。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗不安剤の例には、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン、およびパモ酸ヒドロキシジンがある。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗増殖剤の例には、シクロスポリンA、パクリタキセル、アドリアマイシン；エポチロン（epithilone）類、シスプラチン、およびカルボプラチンがある。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適したコレステロール（holesterol）/脂質低下剤および脂質プロファイル療法剤の例には、HMG-CoA還元酵素インヒビター（例えばプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン（atorvsatatin）、ロスバスタチン、および他のスタチン類）、捕捉剤（例えばコレスチラミン、およびコレスチポール）、ニコチン酸（nicotonic acid）、フェノフィブリン酸誘導体（例えばゲムフィブロジル、クロフィブラート（clofibrat）、フェノフィブラートおよびベンザフィブラート）、プロブコール、コレステロール（choesterol）吸収インヒビター、およびコレステロールエステル転送タンパク質インヒビター（例えばCP-529414）がある。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗潰瘍および胃食道逆流疾患剤の例には、ファモチジン、ラニチジン、およびオメプラゾールがある。
少なくとも一つの追加治療剤（すなわち第2治療剤）と組み合わされた本発明の化合物（すなわち第1治療剤）の投与は、好ましくは、それらの化合物および薬剤を単独で投与する場合よりも効力面で有利であり、好ましくは、それと同時に、それぞれの使用量を下げることもできる。投薬量が下がると、副作用の可能性が最小限になり、その結果、安全域が増加する。治療剤の少なくとも一つは治療量未満の用量で投与されることが好ましい。全ての治療剤を治療量未満の用量で投与することは、さらに好ましい。治療量未満とは、処置対象である状態または疾患に関して、単独では所望の治療効果をもたらさない治療剤の量を意味するものとする。相乗作用的組み合わせとは、観察されるその組み合わせの効果が、単独で投与された個々の薬剤の和を上回ることを意味する。
本発明の化合物は、トロンビン、第VIIa因子、第IXa因子、第Xa因子、第XIa因子、および/または血漿カリクレインの阻害が関わる試験またはアッセイにおいて、標準化合物または基準化合物として、例えば品質標準または品質対照などとしても役立つ。そのような化合物は、例えばトロンビン、第VIIa因子、第IXa因子、第Xa因子、第XIa因子、および/または血漿カリクレインが関わる医薬研究に使用されるような市販のキットに入れて提供することができる。XIa．例えば本発明の化合物を、その既知活性を活性未知の化合物と比較するためのアッセイにおいて、基準として使用することができるだろう。特に試験化合物が基準化合物の誘導体である場合、これは、そのアッセイが適正に行われていることを実験者に保証し、比較の根拠となるだろう。新しいアッセイまたはプロトコールを開発する際に、本発明の化合物を使って、その有効性を検証することができるだろう。
本発明の化合物は、トロンビン、第VIIa因子、第IXa因子、第Xa因子、第XIa因子、および/または血漿カリクレインが関わる診断アッセイにも使用しうる。例えば、関連する発色性基質、例えば第XIa因子の場合はS2366を、試験試料と場合によっては本発明の化合物の一つとを含有する一連の溶液に添加することにより、未知試料におけるトロンビン、第VIIa因子、第IXa因子、第Xa因子、第XIa因子、および/または血漿カリクレインの存在を決定することができるだろう。試験試料を含有する溶液ではpNAの生成が観察されるが、本発明化合物の存在下ではそれが観察されない場合、第XIa因子が存在したと結論することになるだろう。
ターゲットプロテアーゼに対して0.001μM以下のKi値を持ち、他のプロテアーゼに対して0.1μM以上のKiを持つ、極めて強力かつ選択的な本発明の化合物は、血清試料中のトロンビン、第VIIa因子、第IXa因子、第Xa因子、第XIa因子、および/または血漿カリクレインの定量を伴う診断アッセイにも使用することができる。例えば、血清試料中の第XIa因子の量は、本発明の強力かつ選択的な第XIa因子インヒビターを使って、関連する発色性基質S2366の存在下で、プロテアーゼ活性を注意深く滴定することにより、決定することができるだろう。
本発明は製造物も包含する。本明細書にいう製造物は、キットおよびパッケージを包含するが、これらに限定されないものとする。本発明の製造物は、（a）第1容器；（b）第1容器内に配置された医薬組成物であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩型を含む第1治療剤を含むもの；および（c）その医薬組成物が血栓塞栓性および/または炎症性障害（上に定義したとおり）の処置に使用できることを明記した添付文書を含む。もう一つの実施形態において、添付文書には、血栓塞栓性および/または炎症性障害を処置するためにその医薬組成物を第2の治療剤と組み合わせて使用（上に定義したとおり）できることが明記される。本製造物はさらに（d）第2容器を含むことができ、その場合、成分（a）および（b）はその第2容器内に配置され、成分（c）は第2容器内または第2容器外に配置される。第1および第2容器内に配置されるとは、各容器が当該物品をその境界内に保持すること意味する。
第1容器は、医薬組成物を保持するために使用される入れ物である。この容器は、製造、貯蔵、輸送および/または個別/バルク販売用であることができる。第1容器は、ビン、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えばクリーム製剤用）、または医薬品を製造、保持、貯蔵、または配送するために使用される他の任意の容器を覆うことを目的とする。
第2容器は、第1容器と場合によっては添付文書とを保持するために使用されるものである。第2の容器の例には、ボックス（例えば厚紙またはプラスチック）、クレート、カートン、バッグ（例えば紙製またはプラスチック製バッグ）、ポーチ、およびサックがあるが、これらに限るわけではない。添付文書は、第1容器の外側にテープ、のり、とじ金、または他の貼付方法で物理的に貼り付けるか、第1容器への物理的貼付手段を伴わずに第2容器内に入れておくことができる。あるいは、添付文書を第2容器の外側に配置する。第2容器の外側に配置する場合は、テープ、のり、とじ金、または他の貼付方法で、添付文書を物理的に貼り付けることが好ましい。あるいは、物理的に貼り付けずに、第2容器の外側に隣接させるか、接触させておくこともできる。
添付文書は、第1容器内に配置される医薬組成物に関する情報を説明するラベル、タグ、マーカーなどである。説明される情報は通常、その製造物が販売される地域を管理する規制当局（例えば米国食品医薬局）によって決定されるだろう。好ましくは、添付文書では、その医薬組成物が承認されている適応症が、具体的に説明される。添付文書は、そこに含まれる情報を人が読み取ることができるような任意の材料で作ることができる。好ましくは、添付文書は、その上に所望の情報を形成させた（例えば印刷したまたは張り付けた）印刷可能な物質（例えば紙、プラスチック、厚紙、箔、裏面接着剤付きの紙またはプラスチックなど）である。
投薬および製剤
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（これらはそれぞれ、徐放性製剤または持続放出製剤を含む）、丸剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエマルション剤などの経口剤形で投与することができる。静脈内（ボーラスまたは注入）、腹腔内、皮下、または筋肉内形式で、いずれも医薬分野の当業者には周知の剤形を使って、本発明の化合物を投与することもできる。これらは単独で投与することもできるが、一般的には、選択した投与経路および標準的薬務に基づいて選択される医薬担体と共に投与されるだろう。
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（これらはそれぞれ、徐放性製剤または持続放出製剤を含む）、丸剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエマルション剤などの経口剤形で投与することができる。静脈内（ボーラスまたは注入）、腹腔内、皮下、または筋肉内形式で、いずれも医薬分野の当業者には周知の剤形を使って、本発明の化合物を投与することもできる。これらは単独で投与することもできるが、一般的には、選択した投与経路および標準的薬務に基づいて選択される医薬担体と共に投与されるだろう。
本発明化合物の投薬レジメンは、当然、例えばその薬剤の薬力学的特徴ならびにその投与様式および投与経路；受容者の種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および程度；併用処置の種類；処置の頻度；投与経路、患者の腎および肝機能、ならびに所望する効果などといった、既知の因子に応じて変動するだろう。医師または獣医師は、その血栓塞栓性障害の進行を予防し、阻止し、または停止させるのに必要な薬物の有効量を決定し、処方することができる。
一般的指針として、各活性成分の経口1日量は、表示の効果を得るために使用される場合、1日あたり約0.001〜1000mg/kg体重、好ましくは約0.01〜100mg/kg体重、最も好ましくは約0.1〜20mg/kg/日の範囲になるだろう。静脈内投与の場合、最も好ましい用量は、一定速度注入中、約0.001〜約10mg/kg/分の範囲になるだろう。本発明の化合物は、1日1回量で投与するか、総1日量を1日に2、3、または4回の分割量で投与することができる。
本発明の化合物は、鼻腔内形式で、適当な鼻腔内ビヒクルの局所適用により、または経皮皮膚貼付剤を使って経皮経路により、投与することができる。経皮送達システムの形で投与する場合、投薬は、当然、間欠的にではなく、その投薬レジメンを通して連続的になるだろう。
化合物は、典型的には、意図する投与形式、すなわち経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤などに関して適切に、かつ通常の薬務に準じて選択される適切な薬学的希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書ではこれらを医薬担体と総称する）と混合して投与される。
例えば、錠剤またはカプセル剤の形で経口投与する場合は、活性薬成分を無毒性の薬学的に許容できる不活性な経口担体、例えばラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース（methyl callulose）、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと混合することができ；液体の形で経口投与するには、経口薬物成分を、任意の無毒性で薬学的に許容できる不活性な経口担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと混合することができる。さらに、所望であれば、または必要であれば、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤も、混合物中に組み入れることができる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ-ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、例えばアラビアゴム、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどがある。これらの剤形で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。崩壊剤には、限定するわけではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどがある。
本発明の化合物は、小ユニラメラ小胞、大ユニラメラ小胞、およびマルチラメラ小胞などのリポソーム送達システムの形で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなど、さまざまなリン脂質から形成させることができる。
本発明の化合物は、ターゲティング可能な薬物担体として可溶性ポリマーと共役させることもできる。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド-ポリリジンを挙げることができる。さらにまた、本発明の化合物は、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーなど、薬物の制御放出を達成するのに役立つ種類の生分解性ポリマーに共役させることもできる。
投与に適した剤形（医薬組成物）は、投薬単位あたり約1ミリグラム〜約1000ミリグラムの活性成分を含有しうる。これらの医薬組成物では、活性成分が通常は、組成物の総重量に対して約0.1〜95重量％の量で存在するだろう。
ゼラチンカプセル剤は、活性成分と粉末状の担体、例えばラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含有しうる。同様の希釈剤を使って圧縮錠剤を製造することができる。錠剤とカプセル剤はどちらも、何時間にもわたって医薬を連続的に放出させることができる徐放性製品として製造することができる。圧縮錠剤は、不快な味を遮蔽し、錠剤を雰囲気から保護するために糖衣錠またはフィルムコート錠にするか、消化管で選択的に崩壊するように腸溶錠にすることができる。
経口投与用の液体剤形は、患者が受容しやすくなるように、着色剤および着香剤を含有することができる。
一般に、水、適切な油、食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液、および関連糖溶液ならびにグリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールは、非経口溶液剤に適した担体である。非経口投与用の溶液剤は、好ましくは、活性成分の水溶性塩、適切な安定剤、そして必要であれば緩衝物質を含有する。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸などの酸化防止剤は、単独で、または組み合わされて、適切な安定剤である。クエン酸およびその塩ならびにEDTAナトリウムも使用される。さらに、非経口溶液剤は、塩化ベンザルコニウム、メチル-またはプロピル-パラベン、およびクロロブタノールなどの保存剤も含有することができる。
適切な医薬担体はこの分野の基本書である「Remington's Pharmaceutical Sciences」（Mack Publishing Company）に記載されている。
本発明の化合物を他の抗凝固剤と組み合わせる場合、例えば1日量は、患者の体重1キログラムにつき、約0.1〜100ミリグラムの本発明化合物および約0.1〜7.5ミリグラムの第2抗凝固剤でありうる。錠剤剤形の場合、本発明の化合物は一般に、投薬単位あたり約5〜100ミリグラムの量で存在し、第2の抗凝固剤は投薬単位あたり約1〜50ミリグラムの量で存在しうる。
本発明の化合物を抗血小板剤と組み合わせて投与する場合、一般的指針として、典型的には、1日量は、患者の体重1キログラムにつき、約0.01〜25ミリグラムの本発明化合物および50〜150ミリグラムの抗血小板剤、好ましくは約0.1〜1ミリグラムの本発明化合物および約1〜3ミリグラムの抗血小板剤でありうる。
本発明の化合物を血栓溶解剤と組み合わせて投与する場合、典型的には、1日量は、患者の体重1キログラムにつき約0.1〜1ミリグラムの本発明化合物であることができ、血栓溶解剤については、単独で投与する場合のその血栓溶解剤の通常の投薬量を、本発明の化合物と共に投与する場合は、約50〜80％減少させることができる。
上記の第2治療剤のうち二つ以上を本発明の化合物と共に投与する場合、一般に、典型的1日量および典型的剤形における各成分の量は、単独で投与する場合のその薬剤の通常の投薬量と比較すると、組み合わせて投与する場合の治療剤の相加的または相乗作用的効果を考慮して、減少させることができる。
特に単一の投薬単位として提供する場合には、組み合わされた活性成分間で化学的相互作用が起こる可能性がある。そのため、本発明の化合物と第2の治療剤とを単一の投薬単位中で組み合わせる場合、それらは、活性成分は単一の投薬単位中で組み合わされるものの、活性成分間の物理的接触は最小限に抑えられる（すなわち軽減される）ような形で製剤化される。例えば、活性成分の一つに腸溶性コーティングを施すことができる。活性成分の一つに腸溶性コーティングを施すことにより、組み合わされた活性成分間の接触を最小限に抑えることができるだけでなく、これらの成分の一つが胃では放出されず、腸で放出されるように、消化管におけるこれらの成分の一つの放出を制御することもできる。また、消化管全体にわたる徐放に影響を及ぼし、かつ組み合わされた活性成分間の物理的接触を最小限に抑えるのにも役立つ材料で、活性成分の一つをコーティングすることもできる。さらにまた、徐放される成分に、この成分の放出が腸だけで起こるように、さらに腸溶性コーティングを施すこともできる。さらにもう一つのアプローチでは、活性成分がさらに分離されるように、一方の成分が徐放性および/または腸溶性ポリマーでコーティングされ、他方の成分が低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）などといったポリマーまたは当技術分野で知られる他の適当な材料でコーティングされた複合製品が製剤される。ポリマーコーティングは、他方の成分との相互作用に対する追加障壁を形成するのに役立つ。
単一剤形として投与されるにせよ、別々の剤形として、ただし同じ方法で同時に投与されるにせよ、本発明の複合製品の成分間の接触を最小限に抑えるこれらの方法および他の方法は、本明細書を参照すれば、当業者にはすぐに明白になるだろう。
Claims (12)
- 式（Ｉ）：
Ａは、０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換されたＣ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する５−〜１２−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換される）であり、但し、Ａが１個以上の窒素原子を含有するヘテロ環である場合には、Ａは該Ａ環上の該窒素原子のいずれかによってＬ１と結合せず；
Ｌ１は、−ＣＨ(Ｒ５)ＣＨ２−、−ＣＨ(ＮＲ７Ｒ８)ＣＨ２−、−Ｃ(Ｒ５)＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＯＣＨ２−、−ＣＲ５Ｒ６ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ１０−、または−ＮＨＮＨ−であり、但し、Ｌ１が−ＣＨ２Ｏ−である場合には、Ａは無置換フェニル以外であり；
Ｍは、
Ｒ１は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−(ＣＨ２)ｒＯＲａ、−(ＣＨ２)ｒＳＲａ、ＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(＝ＮＲ８)ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、または０〜１個のＲ１ａで置換されたＣ１〜６アルキルであって；
Ｒ１ａは、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、または−(ＣＦ２)ｒＣＦ３であり；そして、
Ｒ２は各々独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲａ、−(ＣＨ２)ｒＳＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲａ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ７Ｒ８、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜１個のＲ２ａで置換されたＣ１〜６アルキル、適宜０〜２個のＲ２ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−３〜７員炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜２個のＲ２ｂで置換される）であり；
Ｒ２ａは、Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＮ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、または−(ＣＦ２)ｒＣＦ３であり；
Ｒ２ｂは各々独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−(ＣＨ２)ｒＯＲａ、−(ＣＨ２)ｒＳＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ７Ｒ８、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲａ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、Ｃ１〜４アルキル、または−(ＣＦ２)ｒＣＦ３であり；
Ｒ３は各々独立して、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１２−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換される）であり；
Ｒ３ａは各々独立して、＝Ｏ、＝ＮＲ８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−(ＣＨ２)ｒＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲ３ｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲ３ｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ７Ｒ８、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲ３ｂ、−Ｃ(Ｏ)Ｃ１〜４アルキル、−ＳＯ２ＮＨＲ３ｂ、−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ３ｃ、−ＳＯ２ＮＨＣＯ２Ｒ３ｃ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３ｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒ３ｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８ＣＯ２Ｒ３ｃ、−(ＣＨ２)ｒＳ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲ３ｃ、−ＮＨＳＯ２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)Ｒ３ｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ３ｃ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒ３ｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＳＯ２Ｒ３ｃ、−ＣＯＮＨＯＲ３ｂ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルオキシ−、Ｒ３ｅによって置換されたＣ１〜６アルキル、Ｒ３ｅによって置換されたＣ２〜６アルケニル、Ｒ３ｅによって置換されたＣ１〜６アルキニル、０〜１個のＲ３ｄによって置換されたＣ３〜６シクロアルキル、０〜３個のＲ３ｄによって置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ６〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜３個のＲ３ｄで置換される）であるか；あるいは、
２個のＲ３ａ基が隣接原子上で置換されている場合には、それらはそれらが結合する原子と一緒になって合わさって、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜２個のＲ３ｄで置換される）を形成し得て；
Ｒ３ｂは各々独立して、Ｈ、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２〜６アルキニル、０〜３個のＲ３ｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜３個のＲ３ｄで置換される）であり；
Ｒ３ｃは各々独立して、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜２個のＲ３ｄで置換されたＣ２〜６アルキニル、０〜３個のＲ３ｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜３個のＲ３ｄで置換される）であり；
Ｒ３ｄは各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＮＲ７Ｒ８、−(ＣＨ２)ｒＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＦ２)ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜６アルキニル、０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜３個のＲｄで置換される）であり；
Ｒ３ｅは各々独立して、Ｈ、−(ＣＨ２)ｒＯＲａ、Ｆ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−(ＣＦ２)ｒＣＦ３、０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜３個のＲｄで置換される）であり；
Ｒ４は各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲａ、−(ＣＨ２)ｒＳＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲａ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｃ(Ｏ)２Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、または０〜２個のＲ４ａで置換されたＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ４ａは各々独立して、Ｈ、Ｆ、＝Ｏ、Ｃ１〜６アルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、または−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃであり；
Ｒ５は各々独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、−(ＣＨ２)ｒＯＲａ 、−(ＣＨ２)ｒＮＲ７Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−(ＣＨ２)ｒＣＯ２Ｒａ、−(ＣＨ２)ｒＣＯＮＲ８Ｒ９、またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ６は各々独立して、Ｈ、Ｆ、またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ７は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ３〜１０炭素環、−(ＣＨ２)ｎ−(５−〜１０−員ヘテロアリール)、−Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−ＣＨＯ、−Ｃ(Ｏ)２Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、−ＣＯＮＲ８Ｒｃ、−ＯＣＯＮＨＲｃ、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１〜４アルキル)ＯＣ(Ｏ)−(Ｃ１〜４アルキル)、または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１〜４アルキル)ＯＣ(Ｏ)−(Ｃ６〜１０アリール)であって、該アルキル、炭素環、ヘテロアリール、およびアリールは０〜２個のＲｆで置換され、該ヘテロアリールは炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有し；
Ｒ８は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、−(ＣＨ２)ｎ−フェニル、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する５−〜１０−員ヘテロ環であって、該アルキル、フェニルおよびヘテロ環は適宜０〜２個のＲｆで置換されるか；あるいは、
Ｒ７およびＲ８が同一の窒素原子と結合する場合に組み合わさって、炭素原子および０〜３個の更なるＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜２個のＲｆで置換される）を形成し；
Ｒ８ａは、Ｈであって；
Ｒ９は各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−(ＣＨ２)ｎ−フェニルであって、該アルキルおよびフェニルは適宜０〜２個のＲｆで置換されるか；あるいは、
Ｒ８およびＲ９が同一の窒素原子と結合する場合に組み合わさって、炭素原子および０〜２個の更なるＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する５−〜１２−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜２個のＲｄで置換される）を形成し；
Ｒ１０は各々独立して、Ｈまたは０〜３個のＲ１０ａで置換されたＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１０ａは各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｃ１〜４アルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、または−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃであり；
Ｒ１１は、Ｃ１〜４ハロアルキル、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、０〜３個のＲ１１ｃで置換されたＣ１〜２アルキル、０〜３個のＲ１１ａで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜３個のＲ１１ａで置換されたＣ２〜６アルキニル、０〜３個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜３個のＲ１１ｂで置換される）であり；
Ｒ１１ａは各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲ８ＣＨＯ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルオキシ、０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環であり；
Ｒ１１ｂは各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＯＲａ、−ＣＨ２ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ７Ｃ(Ｏ)Ｒｂ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)２Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルオキシ−、０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環であるか；あるいは、
２個のＲ１１ｂ基が隣接原子上の置換基である場合には、それらはそれらが結合する原子と一緒になって、炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有しそして０〜２個のＲｇで置換された５−〜７−員ヘテロ環を形成し；
Ｒ１１ｃは各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲ８ＣＨＯ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルキルオキシ−、０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員であり；
Ｒａは各々独立して、Ｈ、ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ６〜１０アリール、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環（該シクロアルキル基、アリール基、またはヘテロ環基は適宜０〜２個のＲｆで置換される）であり；
Ｒｂは各々独立して、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、０〜２個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環であり；
Ｒｃは各々独立して、ＣＦ３、０〜２個のＲｆで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲｆで置換されたＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５−〜１０−員ヘテロアリール、(Ｃ６〜１０アリール)−Ｃ１〜４アルキル、または(５−〜１０−員ヘテロアリール)−Ｃ１〜４アルキル（該アリールは０〜３個のＲｆで置換され、そして該ヘテロアリールは炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有しそして０〜３個のＲｆで置換される）であり；
Ｒｄは各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、＝ＮＲ８、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＯＣ(Ｏ)Ｒａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、−(ＣＦ２)ｒＣＦ３、０〜２個のＲｅで置換されたＣ１〜６アルキル、０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜６アルケニル、または０〜２個のＲｅで置換されたＣ２〜６アルキニルであり；
Ｒｅは各々独立して、＝Ｏ、ＯＲａ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲ８ＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲ８ＳＯ２−フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、または−(ＣＦ２)ｒＣＦ３であり；
Ｒｆは各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｇ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＮＲｇＲｇ、−Ｃ(Ｏ)Ｒｇ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲｇ、−ＮＲｇＣ(Ｏ)Ｒｇ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲｇＲｇ、−ＳＯ２ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＳＯ２ＮＲｇＲｇ、−ＮＲｇＳＯ２−Ｃ１〜４アルキル、−ＮＲｇＳＯ２ＣＦ３、−ＮＲｇＳＯ２-フェニル、−Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、−Ｓ(Ｏ)ｐ−Ｃ１〜４アルキル、−Ｓ(Ｏ)ｐ−フェニル、−(ＣＦ２)ｒＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、−(ＣＨ２)ｎ−フェニル、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｎ−５−〜１０−員ヘテロ環であり；
Ｒｇは各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、または−(ＣＨ２)ｎ−フェニルであり；
各ｎは、０、１、２、３、または４から選ばれ；
各ｐは、０、１、または２から選ばれ；そして、
各ｒは、０、１、２、３、または４から選ばれ；
但し、Ｍがイミダゾール環であり、Ｌ１が−Ｃ(Ｒ５Ｒ６)ＮＨ−または−ＣＨ２Ｏ−であり、そしてＲ３が無置換フェニルである場合には、Ｒ１１は−ＣＨ２−(３−インドリル)以外であり；
Ｍがイミダゾール環であり、Ｌ １ が−ＣＨ ２ ＮＲ １０ −であり、Ｒ １０ がＨであり、そしてＲ ３ が無置換フェニルである場合には、Ｒ １１ は−ＣＨ ２ −(３−インドリル)以外であり；
Ｍがイミダゾール環であり、Ｌ１が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ａがハロゲン置換フェニルであり、そしてＲ１１が−ＣＨ２−(ピリジル)である場合には、Ｒ３ａは適宜置換されたモルホリル以外である］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。 - Ｒ３が各々独立して、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換されたフェニル、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換されたナフチル、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１２−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換される）であり；
Ｒ４が各々独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＨ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲａ、ＯＲａ、ＳＲａ、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＮＲ７Ｒ８、−(ＣＨ２)ｒＮＨ２、−ＮＲ８(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲａ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、または−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃであり；
Ｒ１１が、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、０〜２個のＲ１１ｃで置換されたＣ１〜２アルキル、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ２〜６アルケニル、０〜２個のＲ１１ａで置換されたＣ２〜６アルキニル、０〜３個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜３個のＲ１１ｂで置換される）である、
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。 - Ｒ１が各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＨ３、Ｅｔ、ＮＨ２、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、または−ＳＯ２ＮＨ２であって；
Ｒ２が各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲａ、−(ＣＨ２)ｒＳＲａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒｃ、−ＮＲ７Ｒ８、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜１個のＲ２ａで置換されたＣ１〜６アルキル、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する５〜７員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜２個のＲ２ｂで置換される）であり；
Ｒ３が各々独立して、０〜２個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換されたフェニル、０〜２個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換されたナフチル、０〜２個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、または０〜２個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された５−〜１２−員ヘテロ環（該ヘテロ環は、チオフェン、フラン、チアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、インドール、２−オキシインドール、イソインドリン、インダゾール、７−アザインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサゾール、キナゾリン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、ジヒドロフタラジン、ジヒドロイソキノリン、ジヒドロキノリン、ジヒドロキノリノン、ジヒドロインドール、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロキナゾリン、ジヒドロキノキサリン、ベンゾチアジン、ベンゾオキサジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロアザベンゾシクロヘプテン、またはテトラヒドロキノリンから選ばれる）であり；
Ｒ３ａが各々独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、−ＯＣ(Ｏ)(ｔ−Ｂｕ)、−ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＦ３、ＣＯＭｅ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣＯ２Ｅｔ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ２(ｉ−Ｐｒ)、−ＮＨＣＯ２(ｉ−Ｂｕ)、−ＮＨＣＯ２(ｔ−Ｂｕ)、−ＮＨＣＯ２Ｂｎ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−テトラヒドロフラン−２−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(Ｍｅ)ＯＭｅ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２−モルホリノ、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ２−ピリジン−４−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−ピリジン−４−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−ピリジン−３−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−ピリジン−２−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−(ピペリジン−４−イル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ピリジン−４−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２−ピリジン−４−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２−モルホリノ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＭｅ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｍｅ)２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、４−[(１−カルバモイル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＭｅ、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮ(Ｍｅ)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＯ(Ｎ−モルホリノ)、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２(Ｎ−モルホリノ)、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル、ピリミジン−５−イル、Ｎ−モルホリノ、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜６−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜１個のＲ３ｄで置換される）であり；
Ｒ４が各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＮＨ２、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＭｅ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｍｅ)２、または−ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり；そして、
Ｒ１１は、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、０〜２個のＲ１１ｃで置換されたＣ１〜２アルキル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜７シクロアルキル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−インダニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−インデニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−フェニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ナフチル、または炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜２個のＲ１１ｂで置換される）である、
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。 - Ａが、０〜１個のＲ１および０〜３個のＲ２で置換され、そしてＣ３〜７シクロアルキル、フェニル、ナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、ピロリジニル、ピリジル、インダゾリル、インドリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、３,４−メチレンジオキシ−フェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはピラゾリルから選ばれ；
Ｌ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ(ＮＨ２)ＣＨ２−、−ＣＨ(ＮＨＣＯＭｅ)ＣＨ２−、−ＣＨ(ＮＨＣＯＥｔ)ＣＨ２−、−ＣＨ(ＮＨＣＯ２(ｔ−Ｂｕ))ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ(Ｍｅ)＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ(ＣＨ２ＣＯ２Ｈ)ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＮＨ−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、または−ＯＣＨ２−であり；
Ｍが、
Ｒ１が各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、ＳＲａ、ＯＲａ、または０〜１個のＲ１ａで置換されたＣ１〜６アルキルであって；
Ｒ２が各々独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＲａ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ７Ｒ８、−ＣＨ２ＯＭｅ、-ＳＲａ、−ＣＨ２ＳＭｅ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒｃ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲｃ、−ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＲｃ、または０〜２個のＲ２ｂで置換されそしてピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、もしくはテトラゾリルから選ばれる５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ３が各々独立して、０〜２個のＲ３ａで置換されたフェニル、０〜２個のＲ３ａで置換されたナフチル、０〜３個のＲ３ａおよび０〜１個のＲ３ｄで置換された１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、または炭素原子および１〜２個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する５−〜１２−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜２個のＲ３ａで置換される）であり；
Ｒ３ａが各々独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、−ＯＣ(Ｏ)(ｔ−Ｂｕ)、−ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＦ３、ＣＯＭｅ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−(ＣＨ２)２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＮ、ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＭｅ２、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣＯ２Ｅｔ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ２(ｉ−Ｐｒ)、−ＮＨＣＯ２(ｉ−Ｂｕ)、−ＮＨＣＯ２(ｔ−Ｂｕ)、−ＮＨＣＯ２Ｂｎ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−テトラヒドロフラン−２−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(Ｍｅ)ＯＭｅ、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２−モルホリノ、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ２−ピリジン−４−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−ピリジン−４−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−ピリジン−３−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−ピリジン−２−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２−(ピペリジン−４−イル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２−ピリジン−４−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２−ピリジン−４−イル、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２−モルホリノ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＭｅ、−ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｍｅ)２、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、４−[(１−カルバモイル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＭｅ、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＭｅ、−ＣＯＮ(Ｍｅ)２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＯ(Ｎ−モルホリノ)、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２(Ｎ−モルホリノ)、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＨ(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル、ピリミジン−５−イル、Ｎ−モルホリノ、炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する−(ＣＨ２)ｒ−５−〜６−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜１個のＲ３ｄで置換される）であるか；あるいは、
２個のＲ３ａ基が隣接原子上に位置する場合には、それらが結合する原子と一緒になって、炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有する５−〜１０−員ヘテロ環（該ヘテロ環は０〜２個のＲ３ｄで置換される）を形成し得て；
Ｒ４が各々独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＭｅ、ＮＨ２、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、またはＣＯ２Ｅｔであり；
Ｒ８ａが、Ｈであり；
Ｒ１１が、Ｃ１〜４ハロアルキル、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、０〜２個のＲ１１ｃで置換されたＣ１〜２アルキル、−ＣＨ２ＯＢｎ、−ＣＨ２ＳＢｎ、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜７シクロアルキル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−フェニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−インダニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−インデニル、０〜２個のＲ１１ｂで置換された−(ＣＨ２)ｒ−ナフチル、または０〜２個のＲ１１ｂで置換されそしてチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、もしくは２,２−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ[ｃ]チオフェニルから選ばれる−(ＣＨ２)ｒ−５−〜１０−員ヘテロアリールであり；
Ｒ１１ｂが各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、Ｏ(ｉ−Ｐｒ)、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＣＮ、ＯＰｈ、ＯＢｎ、ＮＯ２、ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)Ｒａ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲａ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲ８Ｃ(Ｏ)２Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)ｐＲｃ、Ｃ１〜６アルキル、または０〜３個のＲｄで置換された−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３〜１０炭素環であるか；あるいは、
２個のＲ１１ｂ基が隣接原子上の置換基である場合には、それらはそれらが結合する原子と一緒になって、炭素原子および１〜４個のＮ、ＯもしくはＳ(Ｏ)ｐから選ばれるヘテロ原子を含有しそして０〜２個のＲｇで置換された５−〜７−員ヘテロ環を形成し得る、
式（Ｉ）で示される請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。 - Ａが、０〜２個のＲ２で置換され、そして
Ｒ２は各々独立して、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＯＢｎ、ＳＭｅ、ＳＥｔ、Ｓ(ｎ−Ｐｒ)、ＳＢｎ、−ＣＨ２ＳＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＯＰｈ、−ＮＨＣＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｅｔ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２(ｉ−Ｐｒ)、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２(ｔ−Ｂｕ)、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２Ｂｎ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ(ＣＨ２)２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＰｈ、−ＮＨＣＯＮＨＭｅ、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＥｔ、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ(ＣＨ２)２ＣＯ２Ｅｔ、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＰｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨ(４−Ｃｌ−Ｐｈ)、−ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＢｎ、−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｅｔ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２(ｎ−Ｐｒ)、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２(ｉ−Ｐｒ)、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２(ｎ−ペンチル)、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２(４−ＮＨＣＯＭｅ−Ｐｈ)、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２(４−Ｃｌ−Ｂｎ)、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２(２−Ｃｌ−Ｐｈ)、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２(３−Ｃｌ−Ｐｈ)、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２(４−Ｃｌ−Ｐｈ)、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２(３,４−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル)、１−ピロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、３−カルボキシ−Ｎ−ピペリジニル、ピラゾール−１−イル、４−カルボキシ−ピラゾール−１−イル、１,２,３−トリアゾール−１−イル、１,２,４−トリアゾール−１−イル、１,２,３−トリアゾール−２−イル、４−カルボキシ−１,２,３−トリアゾール−１−イル、４−(エトキシカルボニル)−１,２,３−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル、５−Ｍｅ−テトラゾール−１−イル、５−ＣＦ３−テトラゾール−１−イル、または−ＯＣＨ２(２−テトラヒドロフラニル)であり；
Ｒ３が各々独立して、０〜２個のＲ３ａで置換されたフェニル、０〜２個のＲ３ａで置換されたナフチル、０〜２個のＲ３ａで置換された１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、または０〜２個のＲ３ａで置換されそしてチオフェン、フラン、チアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリジノン、ピリミジン、ピロール、ピラゾール、インドール、２−オキシインドール、イソインドリン−１−オン、インダゾール、１Ｈ−インダゾール−３−オン、７−アザインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾオキサゾール、キナゾリン、キノリン、イソキノリン、３Ｈ−キナゾリン−４−オン、フタラジン、２Ｈ−フタラジン−１−オン、２Ｈ−３,４−ジヒドロフタラジン−１−オン、１Ｈ−キノリン−４−オン、１Ｈ−キノリン−２−オン、２Ｈ−３,４−ジヒドロイソキノリン−１−オン、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、１,３−ジヒドロインドール−２−オン、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、１,３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン、１,４−ジヒドロ−３,１−ベンゾオキサジン−２−オン、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン、１,３−ジヒドロ−キナゾリン−２,４−ジオン、１,４−ジヒドロ−キノキサリン−２,３−ジオン、４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン、２Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３(４Ｈ)−オン、４Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−３−オン、１,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−２−オン、１,３,４,５−テトラヒドロ−１,３−ベンゾジアゼピン−２−オン、８,９−ジヒドロ−５Ｈ−７−オキサ−５−アザ−ベンゾシクロヘプテン−６−オン、ベンゾイミダゾール−２−オン、１,３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、３Ｈ−キナゾリン−４−オン、もしくは１,２,３,４−テトラヒドロキノリンから選ばれる５−〜１２−員ヘテロ環であり；そして、
Ｒ４が各々独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、またはＣＯ２Ｅｔである、
式（Ｉ）で示される請求項１もしくは４記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。 - Ａが、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、３−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、３−アミノメチルフェニル、４−アミノメチルフェニル、２−カルボキシ−５−クロロフェニル、２−メトキシカルボニル−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(メトキシカルボニル)−アミノ)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(エトキシカルボニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(イソプロポキシカルボニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(フェニルカルボニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(ベンゾキシカルボニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−((Ｎ−(３−プロパン酸)カルボニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(３−メチルウレイド)−５−クロロフェニル、
２−(３−エチルウレイドメチル)−５−クロロフェニル、
２−[３−(２−エトキシカルボニル−エチル)−ウレイドメチル]−５−クロロフェニル、
２−(３−フェニルウレイド)メチル)−５−クロロフェニル、
２−(３−(４−クロロフェニル)ウレイド)メチル)−５−クロロフェニル、
２−(３−ベンジルウレイド)メチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(メチルスルホニル)−アミノ)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(メチルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(エチルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(ｎ−プロピルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(イソプロピルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(ｎ−ペンチルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(フェニルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−((Ｎ−(４−メチルカルボニルアミノフェニル)スルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(４−クロロベンジルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(フェネチルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(２−クロロフェネチルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(３−クロロフェネチルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(４−クロロフェネチルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(３,４−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
２−(Ｎ−(３,４−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルスルホニル)−アミノメチル)−５−クロロフェニル、
３−カルバモイル−フェニル、２,４−ジフルオロフェニル、２,５−ジフルオロフェニル、２,５−ジクロロフェニル、３,５−ジクロロフェニル、５−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、２−メチル−５−クロロフェニル、２−メトキシ−５−クロロフェニル、２−エトキシ−５−クロロフェニル、２−ベンジルオキシ−５−クロロフェニル、２−メチルチオ−５−クロロフェニル、２−エチルチオ−５−クロロフェニル、２−プロピルチオ−５−クロロフェニルル、２−ベンジルチオ−５−クロロフェニル、２−メチルチオメチル−５−クロロフェニル、２−(２−オキソ−１−ピロリジニル)−５−クロロフェニル、３−トリフルオロメチル−２−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチル−５−クロロフェニル、５−ブロモ−２−フルオロフェニル、２−アミノ−５−クロロフェニル、２−アミノメチル−５−クロロフェニル、２−メチルスルホニル−５−クロロフェニル、２−メチルスルホンアミド−５−クロロフェニル、２−フェニルカルバモイル−５−クロロフェニル、２−(３−カルボキシ−Ｎ−ピペリジニル)−５−クロロフェニル、２,６−ジフルオロ−３−メチルフェニル、２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルフェニル、２−フルオロ−６−クロロ−３−メチルフェニル、２,６−ジフルオロ−３−クロロフェニル、２,３−ジクロロ−６−アミノフェニル、２,３−ジクロロ−６−ニトロフェニル、２−フェノキシフェニル、２−フェノキシ−５−クロロフェニル、２−(Ｎ−ピロリジニル)−５−クロロフェニル、２−(ピラゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、２−(４−カルボキシ−ピラゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、２−(１,２,３−トリアゾール−１−イル)−５−メチルフェニル、２−(１,２,３−トリアゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、２−(１,２,３−トリアゾール−２−イル)−５−クロロフェニル、２−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、
２−[(４−カルボキシ)−１,２,３−トリアゾール−１−イル]−５−メチルフェニル、
２−[(４−カルボキシ)−１,２,３−トリアゾール−１−イル]−５−クロロフェニル、
２−[(４−エトキシカルボニル)−１,２,３−トリアゾール−１−イル]−５−クロロフェニル、
２−(テトラゾール−１−イル)−５−メチルフェニル、２−(テトラゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、２−(テトラゾール−５−イル)−５−クロロフェニル、２−(５−メチルテトラゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、２−(テトラゾール−１−イル)−３−フルオロ−５−クロロフェニル、２−(テトラゾール−１−イル)−３−フルオロ−５−メチルフェニル、
２−(５−メチルテトラゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、
２−(５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、
２−(２−テトラヒドロフラニル−メトキシ)−５−クロロフェニル、
３,４−メチレンジオキシ−フェニル、シクロペンチル、２−オキソ−１−ピロリジニル、２−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、５−クロロ−３−チエニル、２,５−ジクロロ−３−チエニル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−クロロ−５−イソオキサゾリル、４−ピリジル、３−フルオロ−２−ピリジル、２(１Ｈ)−オキソ−５−クロロピリジン−１−イル、１−インドリル、３−インドリル、２−ベンゾイミダゾリル、６−クロロベンゾイミダゾール−４−イル、２−メチル−６−クロロベンゾチアゾール−４−イル、または２,６−ジクロロベンゾチアゾール−４−イルであり；
Ｌ１が、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ(Ｍｅ)＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＮＨ−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、または−ＯＣＨ２−であり；
Ｒ３が各々独立して、フェニル、３−ビフェニル、４−ビフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、３−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル、４−フェノキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−(ｔ−ブトキシメチル)−フェニル、４−メチルスルホニルフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−カルボキシフェニル、４−カルボキシフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、３−カルボキシメチルフェニル、４−カルボキシメチルフェニル、４−メトキシカルボニルメチルフェニル、３−エトキシカルボニルメチルフェニル、４−エトキシカルボニルメチルフェニル、４−エトキシカルボニルエチルフェニル、３−カルバモイルフェニル、４−カルバモイルフェニル、３−アミノカルボニルメチルフェニル、４−アミノカルボニルメチルフェニル、４−メチルアミノカルボニルフェニル、４−ジメチルアミノカルボニルメチルフェニル、４−アミジノフェニル、３−メチルカルボニルアミノフェニル、４−メチルカルボニルアミノフェニル、４−メトキシカルボニルアミノフェニル、４−アミノスルホニルフェニル、３−メチルスルホニルアミノフェニル、４−メチルスルホニルアミノ、２,４−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−シアノフェニル、４−アミノ−３−カルボキシフェニル、４−アミノ−３−メトキシカルボニルフェニル、２,４−ジクロロフェニル、３−シアノ−５−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−カルバモイルフェニル、３−カルボキシ−４−シアノフェニル、３−フェニル−４−カルバモイルフェニル、４−(２−オキソ−１−ピペリジノ)−フェニル、チアゾール−２−イル、チエン−２−イル、４−メトキシカルボニル−チアゾール−２−イル、４−カルバモイル−チアゾール−２−イル、１−ベンジル-ピラゾール−４−イル、５−フェニル−オキサゾール−２−イル、５−カルバモイル−チエン−２−イル、５−カルボキシ−チエン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、６−アミノ−ピリジン−３−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、１−メチル−ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、３−アミノ−ベンゾイソオキサゾール−６−イル、３−アミノ−ベンゾイソオキサゾール−５−イル、インダゾール−５−イル、インダゾール−６−イル、３−アミノ−インダゾール−５−イル、３−ヒドロキシ−インダゾール−５−イル、３−アミノ−インダゾール−６−イル、３−アミノ−１−メチル−インダゾール−６−イル、３−アミノ−４−フルオロ−インダゾール−６−イル、３−アミノ−５−フルオロ−インダゾール−６−イル、３−アミノ−７−フルオロ−インダゾール−６−イル、４−イミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−フタラジン−１−オン−７−イル、３−(５−テトラゾリル)−フェニル、２,３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン−６−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−８−イル、イソキノリン−５−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−６−イル、２,４−ジアミノキナゾリン−７−イル、４−ＮＨ２−キナゾリン−７−イル、
Ｒ４が各々独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、またはＣＯ２Ｅｔであり；そして、
Ｒ１１が、メチル、シクロへキシルメチル、カルボキシメチル、ベンジルアミノカルボニルエチル、
Ｎ−フェネチルアミノカルボニルエチル、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノカルボニルエチル、
Ｎ−[(ピリジン−２−イル)メチル]アミノカルボニルエチル、
Ｎ−[(５−メチルピラジン−２−イル)メチル]アミノエチル、
Ｎ−(チアゾール−２−イルメチル)アミノカルボニルエチル、
Ｎ−(シクロプロピルメチル)アミノカルボニルメチル、
ベンジル、フェネチル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、３−カルボキシベンジル、３−カルバモイルベンジル、
３−(Ｎ−メチルカルバモイル)−ベンジル、
３−(Ｎ−エチルカルバモイル)−ベンジル、
３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル)−ベンジル、
３−テトラゾリル−ベンジル、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、３−トリフルオロメチルベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、２−アミノベンジル、３−アミノベンジル、２−ニトロベンジル、３−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、３−メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、３−ジフルオロメトキシベンジル、２−トリフルオロメトキシベンジル、３−トリフルオロメトキシベンジル、２−フェノキシベンジル、３−フェノキシベンジル、２−ベンジルオキシベンジル、３−ベンジルオキシベンジル、４−ベンジルオキシベンジル、４−フェニルカルボニルベンジル、３−メトキシカルボニルベンジル、３−メチルカルボニルアミノベンジル、２−フェニルカルボニルアミノベンジル、２−ベンジルカルボニルアミノベンジル、３−ベンジルカルボニルアミノベンジル、
３−(ベンゾイル−メチルアミノ)−ベンジル、
３−(２−フェニルエチル)カルボニルアミノベンジル、
２−フェニルスルホニルアミノ−ベンジル、
３−フェニルスルホニルアミノ−ベンジル、
３−[Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノスルホニル]−ベンジル、
３−[ベンゼンスルホニル−メチルアミノ]−ベンジル、
３−イソブチルアミノカルボニル−ベンジル、
３−ｔ−ブチルカルボニルアミノベンジル、
３−イソペンチルアミノカルボニル−ベンジル、
３−(２−メチルフェニル)カルバモイル−ベンジル、
３−(３−メチルフェニル)カルバモイル−ベンジル、
３−(４−メチルフェニル)カルバモイル−ベンジル、
３−(４−フルオロフェニル)カルバモイル−ベンジル、
３−(１−ナフチル)カルバモイル−ベンジル、
３−ベンジルカルバモイル−ベンジル、
３−(４−クロロフェニル)メチルカルバモイルベンジル、
３−(４−メトキシフェニル)メチルカルバモイルベンジル、
３−(２−フェニルエチル)カルバモイル−ベンジル、
３−[２−(４−メトキシフェニル)エチル]カルバモイル−ベンジル、
３−[２−(２−クロロフェニル)エチル]カルバモイル−ベンジル、
３−[２−(３−クロロフェニル)エチル]カルバモイル−ベンジル、
３−[２−(４−クロロフェニル)エチル]カルバモイル−ベンジル、
３−[メチル−(ピリジン−２−イルエチル)]カルバモイル−ベンジル、
３−(３−フェニルプロピル)カルバモイル−ベンジル、
３−(エチル−メチルカルバモイル)−ベンジル、
３−(イソプロピルメチルカルバモイル)−ベンジル、
３−(イソブチルメチルカルバモイル)−ベンジル、
３−(メチルフェニル−カルバモイル)−ベンジル、
３−[(メチル−(３−メチルフェニル)−カルバモイル]−ベンジル、
３−[メチル−(４−メチルフェニル)−カルバモイル]−ベンジル、
３−(ベンジル−メチルカルバモイル)−ベンジル、
３−[(３−クロロベンジル)−メチルカルバモイル]−ベンジル、
３−[(４−クロロベンジル)−メチルカルバモイル]−ベンジル、
３−[メチル−フェネチル−カルバモイル)]−ベンジル、
３−(エチル−フェニル−カルバモイル)−ベンジル、
３−(ピペリジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−(４−フェニル−ピペリジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−[(２−メトキシエチル)−メチルカルバモイル]−ベンジル、
３−(４−メトキシ−ピペリジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−(モルホリン−４−イルカルボニル)−ベンジル、
３−(モルホリン−４−イルスルホニル)−ベンジル、
３−[(Ｎ−(２−メトキシエチル)，Ｎ−メチルアミノ)スルホニル]−ベンジル、
３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル)−ベンジル、
３−(アゼチジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−(３−メトキシ−アゼチジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−[(４−テトラヒドロピラニル)メチルカルボニル]−ベンジル、
３−[(２−ヒドロキシエチル)−メチルカルバモイル]−ベンジル、
３−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−[４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ピペリジン−１−イルカルボニル]−ベンジル、
３−(４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−[３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ピロリジン−１−イルカルボニル]−ベンジル、
２−フェニル−ベンジル、３−フェニル−ベンジル、４−フェニル−ベンジル、３−フェネチル−ベンジル、ベンジルオキシメチル、ベンジルチオメチル、１−ナフチルメチル、
２−ナフチルメチル、チアゾール−４−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、
１−ベンジル−イミダゾール−４−イルメチル、
ベンゾチアゾール−２−イルメチル、
３−[(２,６−ジメチルモルホリン−４−イルカルボニル)−ベンジル、
(ベンジルオキシカルボニル)メチル、
(１−メチルピラゾール−３−イル)メチル、
(１−メチルピラゾール−４−イル)メチル、
(１−メチルピラゾール−５−イル)メチル、
(３−メチルピラゾール−５−イル)メチル、
(１−エチルピラゾール−４−イル)メチル、
(１−ｎ−プロピルピラゾール−４−イル)メチル、
(１−イソプロピルピラゾール−４−イル)メチル、
１−エチルピラゾール−３−イルメチル、
３−ピラゾリルメチル、
(４−クロロ−３−メチル−５−ピラゾリル)メチル、
(４−クロロ−１,５−ジメチル−３−ピラゾリル)メチル、
(４−クロロ−１,３−ジメチル−５-ピラゾリル)メチル、
(４−クロロ−１−メチル−３−ピラゾリル)メチル、
[１−(４−メトキシベンジル)−ピラゾール−３−イル]メチル、
(１,５−ジメチルピラゾール−３−イル)メチル、
(１,３−ジメチルピラゾール−５−イル)メチル、
[１−(４−メトキシベンジル)−５−メチルピラゾール−３−イル]メチル、
(３−トリフルオロメチルピラゾール−５−イル)メチル、
[１−(４−メトキシベンジル)−３−トリフルオロメチルピラゾール−５−イル]メチル、
[(１−メチル−５−メトキシカルボニル)−ピラゾール−３−イル]メチル、
[(１−メチル−５−カルボキシ)−ピラゾール−３−イル]メチル、
[(１−メチル−５−カルバモイル)−ピラゾール−３−イル]メチル、
[(５−メトキシカルボニル)−ピロール−２−イル]メチル、
チアゾール−２−イルメチル、
チアゾール−４−メチル、
(２−メトキシピリジン−３−イル)メチル、
(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル、
(４−(メトキシカルボニル)−オキサゾール−２−イル)メチル、
モルホリン−４−イルカルボニルメチル、
(２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)カルボニルメチル、
Ｎ−((５−メチルピラジン−２−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、
２−ヒドロキシ−インダン−５−イルメチル、
４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、
ピペラジン−１−イルカルボニルメチル、
４−メチルカルボニルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、
ピロリジン−１−イルカルボニルメチル、
２−メトキシピロリジン−１−イルカルボニルメチル、
アジリジン−１−イルカルボニルメチル、
[３−(４−メトキシフェノキシ)−アゼチジン−１−イル]カルボニルメチル、
２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルメチル、
２−メトキシエチルアミノカルボニルメチル、
２−エトキシエチルアミノカルボニルメチル、
ビス(２−メトキシエチル)アミノカルボニルメチル、
４−ジメチルアミノピロリジン−１−イルカルボニルメチル、
(３−フェニル−ピロリジン−１−イル)カルボニルメチル、
(３,３−ジメチル−ピペリジン−１−イル)カルボニルメチル、
[２−(４−ピリジル)−ピロリジン−１−イル]カルボニルメチル、
４−クロロフェニルアミノカルボニルメチル、
３−クロロフェニルカルボニルメチル、
Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノカルボニルメチル、
シクロプロピルアミノカルボニルメチル、
シクロプロピルメチルアミノカルボニルメチル、
シクロペンチルアミノカルボニルメチル、
(トランス−２−フェニルシクロプロピル)アミノカルボニルメチル、
Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノカルボニルメチル、
Ｎ−((ピリジン−２−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、
Ｎ−((ピリジン−３−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、
Ｎ−((ピリジン−４−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、
Ｎ−((ピリジン−２−イル)エチル)−アミノカルボニルメチル、
Ｎ−((６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、
(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)カルボニルメチル、
(チオモルホリン−４−イル)カルボニルメチル、
Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル、
１Ｈ−インドール−３−イルメチル、
２,２−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ[ｃ]チオフェン−５−イルメチル、
４,４,４−トリフルオロブチル、シクロプロピルメチル、(４−ヒドロキシ)シクロへキシルメチル、４−オキソ−シクロへキシルメチル、２−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)エチル、２−アミノエチル、
(１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)カルボニルメチル、
(４−アセチル−ペルヒドロ−１,４−ジアゼピン−１−イル)カルボニルメチル、
(４−(２−Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノエチル)−ペルヒドロ−１,４−ジアゼピン−１−イル)カルボニルメチル、
(６−オキソ−７,１０−ジアザ−トリシクロ[７.２.１.０２,７]ドデカ−２,４−ジエン−１０−イルカルボニル)メチル、
(１,４−ジアザ−ビシクロ[３.２.２]ノナン−４−カルボニル)メチル、
(５−ｔ−ブトキシカルボニル−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタン−２−カルボニル)メチル、
(１−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ[１,２−ａ]ピラジン−２−イルカルボニル)メチル、
式（Ｉ）で示される請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。 - Ａが、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、２,５−ジクロロフェニル、５−クロロ−２−フルオロフェニル、５−ブロモ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、２−メチル−５−クロロフェニル、２−メトキシ−５−クロロフェニル、２−メチルチオ−５−クロロフェニル、２−エチルチオ−５−クロロフェニル、２−プロピルチオ−５−クロロフェニル、２−ベンジルチオ−５−クロロフェニル、２−アミノ−５−クロロフェニル、２−アミノメチル−５−クロロフェニル、２,６−ジフルオロ−３−メチルフェニル、２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルフェニル、２−フルオロ−６−クロロ−３−メチルフェニル、２,６−ジフルオロ−３−クロロフェニル、２,３−ジクロロ−６−ニトロフェニル、５−クロロ−２−チエニル、３,４−メチレンジオキシ−フェニル、２−メトキシカルボニル−５−クロロフェニル、６−クロロベンゾイミダゾール−４−イル、２−(１,２,３−トリアゾール−１−イル)−５−メチルフェニル、２−(１,２,３−トリアゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、２−(１,２,４−トリアゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、２−(１,２,３−トリアゾール−２−イル)−５−クロロフェニル、２−[(４−カルボキシ)−１,２,３−トリアゾール−１−イル]−５−クロロフェニル、２−[(４−カルボキシ)−１,２,３−トリアゾール−１−イル]−５−メチルフェニル、２−[(４−エトキシカルボニル)−１,２,３−トリアゾール−１−イル]−５−クロロフェニル、２−(テトラゾール−１−イル)−５−メチルフェニル、２−(テトラゾール−１−イル)−５−クロロフェニル、２−(テトラゾール−１−イル)−３−フルオロ−５−クロロフェニル、２−(テトラゾール−１−イル)−３−フルオロ−５−メチルフェニル、または２−(５−メチルテトラゾール−１−イル)−５−クロロフェニルであり；
Ｌ１が、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ(Ｍｅ)＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ２ＮＨ−であり；
Ｍが、
Ｒ３が各々独立して、
Ｒ４が、Ｈ、Ｍｅ、またはＣｌであり；そして、
Ｒ１１が、メチル、カルボキシメチル、シクロプロピルメチル、ベンジル、４−フルオロ−ベンジル、(ベンジルオキシカルボニル)メチル、３−カルボキシ−ベンジル、３−カルバモイル−ベンジル、３−(Ｎ−メチルカルバモイル)−ベンジル、３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル)−ベンジル、(１−メチルピラゾール−３−イル)メチル、(１−メチルピラゾール−４−イル)メチル、(１−エチルピラゾール−４−イル)メチル、(１−ｎ−プロピルピラゾール−４−イル)メチル、(１−イソプロピルピラゾール−４−イル)メチル、１−エチルピラゾール−３−イルメチル、３−ピラゾリルメチル、
１−(４−メトキシベンジル)−ピラゾール−３−イル]メチル、
(１,５−ジメチルピラゾール−３−イル)メチル、
(１,３−ジメチルピラゾール−５−イル)メチル、
[１−(４−メトキシベンジル)−５−メチルピラゾール−３−イル]メチル、
(３−トリフルオロメチルピラゾール−５−イル)メチル、
[１−(４−メトキシベンジル)−３−トリフルオロメチルピラゾール−５−イル]メチル、
(３−メチルピラゾール−５−イル)メチル、
(１−メチルピラゾール−５−イル)メチル、
(２−メトキシピリジン−３−イル)メチル、
(６−メトキシピリジン−３−イル)メチル、
(４−(メトキシカルボニル)−オキサゾール−２−イル)メチル、
モルホリン−４−イルカルボニルメチル、
Ｎ−((５−メチルピラジン−２−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、
Ｎ−((ピリジン−２−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、
Ｎ−((ピリジン−３−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、
Ｎ−((ピリジン−４−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、
Ｎ−((ピリジン−２−イル)エチル)−アミノカルボニルメチル、
４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、
４−メチルカルボニルピペラジン−１−イルカルボニルメチル、
ピロリジン−１−イルカルボニルメチル、
２−メトキシピロリジン−１−イルカルボニルメチル、
アジリジン−１−イルカルボニルメチル、
２−ヒドロキシエチルアミノカルボニルメチル、
２−メトキシエチルアミノカルボニルメチル、
ビス(２−メトキシエチル)アミノカルボニルメチル、
４−ジメチルアミノピロリジン−１−イルカルボニルメチル、
４−クロロフェニルアミノカルボニルメチル、
３−クロロフェニルカルボニルメチル、
Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノカルボニルメチル、
シクロプロピルアミノカルボニルメチル、
シクロプロピルメチルアミノカルボニルメチル、
シクロペンチルアミノカルボニルメチル、
(トランス−２−フェニルシクロプロピル)アミノカルボニルメチル、
Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノエチルアミノカルボニルメチル、
１−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)カルボニルメチル、
Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル、
１Ｈ−インドール−３−イルメチル、
２,２−ジオキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−２λ６−ベンゾ[ｃ]チオフェン−５−イルメチル、
(４−ヒドロキシ)シクロへキシルメチル、４−オキソ−シクロへキシルメチル、シクロへキシルメチル、フェネチル、２−フルオロベンジル、３−フルオロベンジル、２−クロロベンジル、３−(Ｎ−エチルカルバモイル)−ベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、３−メトキシベンジル、３−ジフルオロメトキシベンジル、３−トリフルオロメトキシ−ベンジル、３−メトキシカルボニルベンジル、３−メチルカルボニルアミノベンジル、３−ベンジルカルボニルアミノベンジル、
３−(ベンゾイル−メチルアミノ)−ベンジル、
３−(２−フェニルエチル)カルボニルアミノベンジル、
２−フェニルスルホニルアミノ−ベンジル、
３−フェニルスルホニルアミノ−ベンジル、
３−[Ｎ−メチル，Ｎ−フェニルアミノスルホニル]−ベンジル、
３−(ベンゼンスルホニル−メチルアミノ)−ベンジル、
３−(２−メチルフェニル)カルバモイル−ベンジル、
３−(３−メチルフェニル)カルバモイル−ベンジル、
３−(４−メチルフェニル)カルバモイル−ベンジル、
３−(４−フルオロフェニル)カルバモイル−ベンジル、
３−(１−ナフチル)カルバモイル−ベンジル、
３−ベンジルカルバモイル−ベンジル、
３−(４−クロロフェニル)メチルカルバモイルベンジル、
３−(４−メトキシフェニル)メチルカルバモイルベンジル、
３−(２−フェニルエチル)カルバモイル−ベンジル、
３−[２−(４−メトキシフェニル)エチル]カルバモイル−ベンジル、
３−[２−(２−クロロフェニル)エチル]カルバモイル−ベンジル、
３−[２−(３−クロロフェニル)エチル]カルバモイル−ベンジル、
３−[２−(４−クロロフェニル)エチル]カルバモイル−ベンジル、
３−[メチル−(ピリジン−２−イルエチル)]カルバモイル-ベンジル、
３−(３−フェニルプロピル)カルバモイル−ベンジル、
３−(エチル−メチルカルバモイル)−ベンジル、
３−(イソプロピルメチルカルバモイル)−ベンジル、
３−(イソブチルメチルカルバモイル)−ベンジル、
３−(メチルフェニル−カルバモイル)−ベンジル、
３−[(メチル−(３−メチルフェニル)−カルバモイル]−ベンジル、
３−[メチル−(４−メチルフェニル)−カルバモイル]−ベンジル、
３−(ベンジル−メチルカルバモイル)−ベンジル、
３−[(３−クロロベンジル)−メチルカルバモイル]−ベンジル、
３−[(４−クロロベンジル)−メチルカルバモイル]−ベンジル、
３−[メチル−フェネチル−カルバモイル)]−ベンジル、
３−(エチル−フェニル−カルバモイル)−ベンジル、
３−(ピペリジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−[(２−メトキシエチル)−メチルカルバモイル]−ベンジル、
３−(４−メトキシ−ピペリジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−(モルホリン−４−イルカルボニル)−ベンジル、
３−(モルホリン−４−イルスルホニル)−ベンジル、
３−[(Ｎ−(２−メトキシエチル)，Ｎ−メチルアミノ)スルホニル]−ベンジル、
３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノスルホニル)−ベンジル、
３−(アゼチジン−１−イルカルボニル)-ベンジル、
３−(３−メトキシ−アゼチジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−[(４−テトラヒドロピラニル)メチルカルボニル]−ベンジル、
３−[(２−ヒドロキシエチル)−メチルカルバモイル]−ベンジル、
３−(３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−[４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ピペリジン−１−イルカルボニル]−ベンジル、
３−(４−メチルピペラジン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
３−[３−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ピロリジン−１−イルカルボニル]−ベンジル、
１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、チアゾール−４−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、１−ベンジル−イミダゾール−４−イルメチル、ベンゾチアゾール−２−イルメチル、
３−[(２,６−ジメチルモルホリン−１−イルカルボニル)−ベンジル、
(ベンジルオキシカルボニル)メチル、
(４−クロロ−３−メチル−５−ピラゾリル)メチル、
(４−クロロ−１,５−ジメチル−３−ピラゾリル)メチル、
(４−クロロ−１,３−ジメチル−５−ピラゾリル)メチル、
[(１−メチル−５−メトキシカルボニル)−ピラゾール−３−イル]メチル、
[(１−メチル−５−カルボキシ)−ピラゾール−３−イル]メチル、
[(１−メチル−５−カルバモイル)−ピラゾール−３−イル]メチル、
[(５−メトキシカルボニル)−ピロール−２−イル]メチル、
チアゾール−２−イルメチル、チアゾール−４−メチル、
２−ヒドロキシ−インダン−５−イルメチル、
２−エトキシエチルアミノカルボニルメチル、
４,４,４−トリフルオロブチル、
Ｎ−((６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−３−イル)メチル)−アミノカルボニルメチル、
(チオモルホリン−４−イル)カルボニルメチル、
(２,６−ジメチル−モルホリン−４−イル)カルボニルメチル、
ピペラジン−１−イルカルボニルメチル、
(４−クロロ−１−メチル−３−ピラゾリル)メチル,
式（Ｉ）で示される請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。 - 化合物が下記の化合物から選ばれる請求項１記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物：
N-((S)-1-(4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-フェニルプロパンアミド；
(E)-N-((S)-1-(4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(3-クロロフェニル)アクリルアミド；
N-((S)-1-(4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(3-メトキシフェニル)プロパンアミド；
N-((S)-1-(4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-m-トリルプロパンアミド；
N-((S)-1-(4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(3-クロロフェニル)プロパンアミド；
N-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-プロピオンアミド；
N-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオンアミド；
N-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(2-クロロ-フェニル)-プロピオンアミド；
N-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(3-ブロモ-フェニル)-プロピオンアミド；
N-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(2-フルオロ-フェニル)-プロピオンアミド；
N-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(2,5-ジクロロ-フェニル)-プロピオンアミド；
N-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(2-ブロモ-フェニル)-プロピオンアミド；
N-((S)-1-(4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-2-(3-クロロフェニルチオ)アセトアミド；
N-((S)-1-(4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-2-(3-クロロフェニルスルホニル)アセトアミド；
N-((S)-1-(4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-2-(3-クロロフェノキシ)アセトアミド；
1-(3-クロロベンジル)-3-((S)-1-(4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)尿素；
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(2,5-ジクロロ-ベンジル)-尿素；
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(3,5-ジクロロ-ベンジル)-尿素；
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(3-メチル-ベンジル)-尿素；
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-ピリジン-4-イルメチル-尿素；
(S)-N-(1-(4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-2-(3-クロロフェニル)ヒドラジンカルボキサミド；
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-メチル-ベンジル)-尿素；
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-フルオロ-ベンジル)-尿素；
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(3-クロロ-2-フルオロ-ベンジル)-尿素；
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(3-クロロ-2,6-ジフルオロ-ベンジル)-尿素；
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(3-クロロ-4-メチル-ベンジル)-尿素；
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(6-クロロ-2-フルオロ-3-メチル-ベンジル)-尿素；
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(2,6-ジフルオロ-3-メチル-ベンジル)-尿素；
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(2-クロロ-6-フルオロ-3-メチル-ベンジル)-尿素；
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-メトキシ-ベンジル)-尿素；
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(2,3-ジクロロ-6-ニトロ-ベンジル)-尿素；
(E)-N-((S)-1-(4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(チオフェン-3-イル)アクリルアミド；
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(3-アミノメチル-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩；
1-(6-アミノ-2,3-ジクロロ-ベンジル)-3-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-尿素，トリフルオロ酢酸塩；
(S)-1-(1-(4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(5-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)尿素，トリフルオロ酢酸塩；
3-(3-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-ウレイドメチル)-ベンズアミド，トリフルオロ酢酸塩；
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(2-アミノメチル-5-クロロ-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩；
1-(2-アミノ-5-クロロ-ベンジル)-3-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-尿素，トリフルオロ酢酸塩；
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-ピラゾール-1-イル-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩；
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-エトキシ-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩；
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(2-ベンジルオキシ-5-クロロ-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩；
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-メチルスルファニル-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩；
{4-[2-((S)-1-{3-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-5-クロロ-ベンジル]-ウレイド}-2-フェニル-エチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸2-メトキシ-エチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
[4-(2-{(S)-1-[3-(2-アミノメチル-5-クロロ-ベンジル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸2-メトキシ-エチルエステル，ビストリフルオロ酢酸塩；
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンジル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸2-メトキシ-エチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-メチルスルファニル-ベンジル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸2-メトキシ-エチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩；
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-エチルスルファニル-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩；
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-プロピルスルファニル-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩；
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(3-フルオロ-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩；
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(2,5-ジフルオロ-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩；
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンジル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
1-[6-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンジル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-3-(5-クロロ-2-ペンタゾール-1-イル-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩；
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩；
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-メタンスルホニル-ベンジル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸2-メトキシ-エチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
[4-(2-{(S)-1-[3-(2-ベンジルスルファニル-5-クロロ-ベンジル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-メタンスルホニルアミノ-ベンジル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸2-メトキシ-エチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(2-ベンジルスルファニル-5-クロロ-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩；
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-チオフェン-3-イルメチル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
(4-{5-クロロ-2-[(S)-2-フェニル-1-(3-チオフェン-3-イルメチル-ウレイド)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-(3-1H-イミダゾール-4-イル-プロピオニルアミノ)-2-フェニル-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
[4-(6-{1-[3-(5-メチル-2-テトラゾール-1-イル-ベンジル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル；
(S)-1-(3-クロロ-2-フルオロベンジル)-3-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)尿素，トリフルオロ酢酸塩；
(S)-1-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンジル)尿素，トリフルオロ酢酸塩；
1-(5-ブロモ-2-フルオロ-ベンジル)-3-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-尿素，トリフルオロ酢酸塩；
(S)-1-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(3-メチルフェネチル)尿素，トリフルオロ酢酸塩；
(S)-1-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(3-メトキシベンジル)尿素，トリフルオロ酢酸塩；
(S)-1-(6-クロロ-2-フルオロ-3-メチルベンジル)-3-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)尿素，トリフルオロ酢酸塩；
(S)-1-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルベンジル)尿素，トリフルオロ酢酸塩；
2-(2-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルカルバモイル}-エチル)-4-クロロ-N-フェニル-ベンズアミド，トリフルオロ酢酸塩；
(S)-1-(5-クロロ-2-フルオロベンジル)-3-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)尿素，トリフルオロ酢酸塩；
(S)-1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)-3-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)尿素，トリフルオロ酢酸塩；
(S)-1-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-((5-クロロチオフェン-2-イル)メチル)尿素，トリフルオロ酢酸塩；
(S)-1-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(3-クロロベンジル)尿素，トリフルオロ酢酸塩；
(S)-1-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(3-クロロベンジル)尿素，トリフルオロ酢酸塩；
(S)-1-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル)-3-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)尿素，トリフルオロ酢酸塩；
(S)-N-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロパンアミド，トリフルオロ酢酸塩；
(S,E)-N-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(1H-イミダゾール-4-イル)アクリルアミド，トリフルオロ酢酸塩；
(S)-N-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(3-クロロフェニル)プロパンアミド，トリフルオロ酢酸塩；
(S)-メチル=4-(5-クロロ-2-(1-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル)ウレイド)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート；
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンジル)-ウレイド]-2-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-3-イル]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル；
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンジル)-ウレイド]-2-[3-(モルホリン-4-カルボニル)-フェニル]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
[4-(2-{(S)-2-(3-カルバモイル-フェニル)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンジル)-ウレイド]-エチル}-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル；
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンジル)-ウレイド]-2-(3-ジメチルカルバモイル-フェニル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル；
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンジル)-ウレイド]-2-(3-メチルカルバモイル-フェニル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル；
3-{(S)-2-[5-クロロ-4-(4-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンジル)-ウレイド]-エチル}-安息香酸，トリフルオロ酢酸塩；
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンジル)-ウレイド]-ブチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンジル)-ウレイド]-ペンチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
(S)-メチル=4-(5-クロロ-2-(1-(3-(5-クロロ-2-(ピロリジン-1-イル)ベンジル)ウレイド)-2-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート，トリフルオロ酢酸塩；
(4-{2-[(S)-1-(3-アミノメチル-ベンゾイルアミノ)-2-フェニル-エチル]-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
(4-{2-[(S)-1-(3-クロロ-2,6-ジフルオロ-ベンゾイルアミノ)-2-フェニル-エチル]-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
(4-{2-[(S)-1-(3,6-ジクロロ-2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-2-フェニル-エチル]-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
(4-{2-[(S)-1-(4-アミノメチル-ベンゾイルアミノ)-2-フェニル-エチル]-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
{4-[2-((S)-1-ベンゾイルアミノ-2-フェニル-エチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-(5-クロロ-2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-2-フェニル-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-(5-クロロ-2-ピロリジン-1-イル-ベンゾイルアミノ)-2-フェニル-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(1H-イミダゾール-2-イルメチル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，ビス-トリフルオロ酢酸塩；
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(3-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，ビス-トリフルオロ酢酸塩；
1-[4-クロロ-2-(3-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-ウレイドメチル)-フェニル]-ピペリジン-3-カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩；
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(2,5-ジクロロ-チオフェン-3-イルメチル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-フェノキシ-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩；
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(2-フェノキシ-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩；
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-メチルスルファニルメチル-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩；
1-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-[5-クロロ-2-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメトキシ)-ベンジル]-尿素，トリフルオロ酢酸塩；
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-チオフェン-2-イルメチル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
[2-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルカルバモイル}-1-(3-クロロ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
N-{(S)-1-[5-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオンアミド，トリフルオロ酢酸塩；
3-アミノ-N-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(3-クロロ-フェニル)-プロピオンアミド，ビス-トリフルオロ酢酸塩；
N-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオンアミド，トリフルオロ酢酸塩；
{4-[5-クロロ-2-((S)-1-{3-[5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-5-イル)-ベンジル]-ウレイド}-2-フェニル-エチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
(4-{5-クロロ-2-[(S)-2-フェニル-1-(3-チオフェン-3-イル-プロピオニルアミノ)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-シクロプロピル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-メチル-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
N-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-メチル-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオンアミド，トリフルオロ酢酸塩；
1-(3-クロロ-2,6-ジフルオロ-ベンジル)-3-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-尿素，トリフルオロ酢酸塩；
3-(3-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-ウレイド)-3-(3-クロロ-フェニル)-プロピオン酸；
{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-カルバミン酸3-クロロ-2,6-ジフルオロ-ベンジルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
2,2-ジメチル-プロピオン酸6-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(3-クロロ-2-フルオロ-ベンジル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-4-イルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
N-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(3-クロロ-フェニル)-3-プロピオニルアミノ-プロピオンアミド，トリフルオロ酢酸塩；
{4-[5-クロロ-2-((S)-1-{3-[5-クロロ-2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-ベンジル]-ウレイド}-2-フェニル-エチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(3-クロロ-ベンジル)-ウレイド]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-[1-(4-メトキシ-ベンジル)-1H-ピラゾール-3-イル]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル；
(4-{2-[1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
(4-{5-クロロ-2-[1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
(4-{5-クロロ-2-[1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(1-n-プロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
(4-{2-[(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-(1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
(4-{5-クロロ-2-[1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
(4-{2-[1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
(4-{5-クロロ-2-[1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
(4-{5-クロロ-2-[1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-ベンズアミド，トリフルオロ酢酸塩；
(E)-メチル=2-(2-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)アクリルアミド)-2-(4-クロロ-5-(4-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)オキサゾール-4-カルボキシレート；
(S,E)-メチル=4-(5-クロロ-2-(1-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)アクリルアミド)-2-(4-オキソシクロヘキシル)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート；
(S,E)-3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)-N-(1-(5-クロロ-4-(3-シアノ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)アクリルアミド，トリフルオロ酢酸塩；
6-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-4-カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩；
6-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-4-カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩；
(S)-5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル=1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチルカルバメート，トリフルオロ酢酸塩；
(S)-3-(5-クロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)プロパンアミド，トリフルオロ酢酸塩；
(S)-6-(5-クロロ-2-(1-(3-(5-メチル-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)プロパンアミド)-2-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-4-イル=ピバレート，トリフルオロ酢酸塩；
(S)-N-(1-(5-クロロ-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(5-メチル-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)プロパンアミド，トリフルオロ酢酸塩；
(S,E)-3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)-N-(1-(5-クロロ-4-(2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)アクリルアミド，トリフルオロ酢酸塩；
(S,E)-メチル=4-(5-クロロ-2-(1-(3-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)アクリルアミド)-2-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート，トリフルオロ酢酸塩；
(S,E)-3-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-N-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)アクリルアミド，トリフルオロ酢酸塩；
(S,E)-3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)-N-(1-(5-クロロ-4-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)アクリルアミド，トリフルオロ酢酸塩；
(S)-メチル=4-(5-クロロ-2-(1-(3-((6-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)メチル)ウレイド)-2-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート，トリフルオロ酢酸塩；
(S)-メチル=4-(5-クロロ-2-(1-(3-((2,6-ジクロロベンゾ[d]チアゾール-4-イル)メチル)ウレイド)-2-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート，トリフルオロ酢酸塩；
メチル=4-(5-クロロ-2-((1S)-1-(3-(5-クロロ-2-(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)プロパンアミド)-2-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート，トリフルオロ酢酸塩；
N-((S)-1-(4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(5-クロロ-2-(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)プロパンアミド，トリフルオロ酢酸塩；
メチル=4-(5-クロロ-2-((1S)-1-((E)-3-(3-クロロフェニル)アクリルアミド)-2-(2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート，トリフルオロ酢酸塩；
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-(2,2-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-2λ6-ベンゾ[c]チオフェン-5-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
(E)-N-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリルアミド，トリフルオロ酢酸塩；
[4-(2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-フェニル-エチル}-ピリジン-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
[4-(2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-ピリジン-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
1-[4-クロロ-2-((E)-2-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルカルバモイル}-ビニル)-フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩；
2-アミノ-5-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-安息香酸メチルエステル，ビス-トリフルオロ酢酸塩；
2-アミノ-5-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}1H-イミダゾール-4-イル)-安息香酸，ビス-トリフルオロ酢酸塩；
(E)-N-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-3-フルオロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリルアミド，トリフルオロ酢酸塩；
(S)-1-(1-(4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニルエチル)-3-(5-メチル-2-(1H-テトラゾール-1-イル)ベンジル)尿素；
(S,E)-ベンジル=3-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル) アクリルアミド)-3-(5-クロロ-4-(4-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)プロパノエート；
(S,E)-3-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)アクリルアミド)-3-(5-クロロ-4-(4-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)プロパン酸；
(S)-ベンジル=3-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)プロパンアミド)-3-(5-クロロ-4-(4-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)プロパノエート；
(S)-3-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)プロパンアミド)-3-(5-クロロ-4-(4-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)プロパン酸；
(S)-メチル=4-(5-クロロ-2-(1-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)プロパンアミド)-3-((5-メチルピラジン-2-イル)メチルアミノ)-3-オキソプロピル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート；
(S)-メチル=4-(5-クロロ-2-(1-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)プロパンアミド)-3-モルホリノ-3-オキソプロピル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート，トリフルオロ酢酸塩；
(S,E)-メチル=4-(5-クロロ-2-(1-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)アクリルアミド)-3-モルホリノ-3-オキソプロピル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート，トリフルオロ酢酸塩；
(S,E)-メチル=4-(5-クロロ-2-(1-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)アクリルアミド)-3-((5-メチルピラジン-2-イル)メチルアミノ)-3-オキソプロピル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート，トリフルオロ酢酸塩；
(S,E)-3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)-N-(1-(5-クロロ-4-(4-シアノフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)-3-((5-メチルピラジン-2-イル)メチルアミノ)-3-オキソプロピル)アクリルアミド；
(S,E)-メチル=4-(5-クロロ-2-(1-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)アクリルアミド)-2-(6-メトキシピリジン-3-イル)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート；
(S,E)-tert-ブチル=3-(2-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)アクリルアミド)-2-(5-クロロ-4-(4-(メトキシカルボニルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)エチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート；
(S,E)-メチル=4-(5-クロロ-2-(1-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)アクリルアミド)-2-(2-メトキシピリジン-3-イル)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート；
1-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-シアノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-ベンジル)-尿素，トリフルオロ酢酸塩；
4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-ベンズアミド，トリフルオロ酢酸塩；
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-フェニルカルバモイル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
4-クロロ-2-((E)-2-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルカルバモイル}-ビニル)-安息香酸メチルエステル；
4-クロロ-2-((E)-2-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルカルバモイル}-ビニル)-安息香酸；
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
(E)-N-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-[1,2,3]トリアゾール-1-イル-フェニル)-アクリルアミド，トリフルオロ酢酸塩；
(E)-N-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-[1,2,3]トリアゾール-2-イル-フェニル)-アクリルアミド，トリフルオロ酢酸塩；
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピノイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピン酸{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-アミド，トリフルオロ酢酸塩；
3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピン酸{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-シアノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-アミド，トリフルオロ酢酸塩；
(S)-メチル=4-(2-(1-(3-(2-アミノ-5-クロロベンジル)ウレイド)-2-フェニルエチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート，ビス-トリフルオロ酢酸塩；
(S)-メチル=4-(5-クロロ-2-(1-(3-(5-クロロ-2-(3-メチルウレイド)ベンジル)ウレイド)-2-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート，トリフルオロ酢酸塩；
[4-クロロ-2-(3-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-ウレイドメチル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
(S)-メチル=4-(5-クロロ-2-(1-(3-(5-クロロ-2-(メチルスルホンアミド)ベンジル)ウレイド)-2-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート，トリフルオロ酢酸塩；
4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-N-メチル-ベンズアミド，トリフルオロ酢酸塩；
(E)-N-((S)-1-{5-クロロ-4-[6-(2-モルホリン-4-イル-エチルアミノ)-ピリジン-3-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-フェニル-エチル)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリルアミド，ビストリフルオロ酢酸塩；
(E)-N-((S)-1-{5-クロロ-4-[5-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-3-イル]-1H-イミダゾール-2-イル}-2-フェニル-エチル)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリルアミド，ビストリフルオロ酢酸塩；
(E)-N-[(S)-1-(4-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニル-エチル]-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリルアミド，トリフルオロ酢酸塩；
4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-安息香酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
3-[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-プロピオン酸エチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
3-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-安息香酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
(E)-N-{(S)-1-[4-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリルアミド，ビストリフルオロ酢酸塩；
(E)-N-{(S)-1-[5-クロロ-4-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリルアミド，ビストリフルオロ酢酸塩；
(S,E)-2-メトキシエチル=5-(5-クロロ-2-(1-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)アクリルアミド)-2-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピリジン-2-イルカルバメート，トリフルオロ酢酸塩；
(S)-メチル=4-(2-(1-(3-(2-(アミノメチル)-5-クロロフェニル)プロパンアミド)-2-フェニルエチル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート，ビス-トリフルオロ酢酸塩；
1-[2-((E)-2-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルカルバモイル}-ビニル)-4-クロロ-フェニル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル；
1-[2-((E)-2-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルカルバモイル}-ビニル)-4-クロロ-フェニル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸；
1-[4-クロロ-2-((E)-2-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルカルバモイル}-ビニル)-フェニル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル；
1-[4-クロロ-2-((E)-2-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルカルバモイル}-ビニル)-フェニル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸；
6-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-4-カルボン酸メチルアミド，トリフルオロ酢酸塩；
{4-[5-クロロ-2-((S)-1-{3-[5-クロロ-2-(エトキシカルボニルアミノ-メチル)-フェニル]-プロピオニルアミノ}-2-フェニル-エチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸メチルエステル；
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-(3-{5-クロロ-2-[(3-エチル-ウレイド)-メチル]-フェニル}-プロピオニルアミノ)-2-フェニル-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル；
N-[4-クロロ-2-(2-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルカルバモイル}-エチル)-ベンジル]-スクシンアミド酸；
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-(3-{5-クロロ-2-[(プロパン-2-スルホニルアミノ)-メチル]-フェニル}-プロピオニルアミノ)-2-フェニル-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル；
{4-[5-クロロ-2-((S)-1-{3-[5-クロロ-2-(メタンスルホニルアミノ-メチル)-フェニル]-プロピオニルアミノ}-2-フェニル-エチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸メチルエステル；
{4-[5-クロロ-2-((S)-1-{3-[5-クロロ-2-(エタンスルホニルアミノ-メチル)-フェニル]-プロピオニルアミノ}-2-フェニル-エチル)-1H-イミダゾール-4-イル]-フェニル}-カルバミン酸メチルエステル；
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-(3-{5-クロロ-2-[(プロパン-1-スルホニルアミノ)-メチル]-フェニル}-プロピオニルアミノ)-2-フェニル-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル；
3-{3-[4-クロロ-2-(2-{(S)-1-[5-クロロ-4-(4-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルカルバモイル}-エチル)-ベンジル]-ウレイド}-プロピオン酸エチルエステル；
[4-(5-クロロ-2-{(S)-2-(4-クロロ-ベンジルカルバモイル)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル；
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(2-メトキシ-エチルカルバモイル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル；
[4-(5-クロロ-2-{(S)-2-(3-クロロ-ベンジルカルバモイル)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル；
[4-(2-{(S)-3-アゼチジン-1-イル-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-オキソ-プロピル}-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル；
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-オキソ-3-ピロリジン-1-イル-プロピル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル；
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル；
[4-(2-{(S)-2-(ベンジル-メチル-カルバモイル)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-エチル}-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル；
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-((R)-2-メトキシ-ピロリジン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル；
[4-(2-{(S)-2-[ビス-(2-メトキシ-エチル)-カルバモイル]-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-エチル}-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル；
[4-(2-{(S)-3-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-オキソ-プロピル}-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-酢酸メチルエステル；
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-((R)-3-ジメチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル；
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-[(ピリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル；
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-シクロプロピルカルバモイル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル；
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-シクロペンチルカルバモイル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル；
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(シクロプロピルメチル-カルバモイル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル；
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-((1S,2R)-2-フェニル-シクロプロピルカルバモイル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル；
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(2-エトキシ-エチルカルバモイル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル；
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル；
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(2-ジメチルアミノ-エチルカルバモイル)-エチル]1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル；
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-[(ピリジン-2-イルメチル)-カルバモイル]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル；
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-[(ピリジン-3-イルメチル)-カルバモイル]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル；
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(2-ピリジン-2-イル-エチルカルバモイル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル；
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-(1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリン-4-イル)-3-オキソ-プロピル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル；
(S,E)-メチル=4-(4-クロロ-2-(1-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)アクリルアミド)-2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート；
3-[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-プロピオン酸；
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピノイルアミノ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル；
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル；
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-メチル-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル；
(E)-N-{(S)-1-[5-クロロ-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリルアミド，トリフルオロ酢酸塩；
4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-安息香酸，トリフルオロ酢酸塩；
(E)-N-{(S)-1-[5-クロロ-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリルアミド，トリフルオロ酢酸塩；
4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-ベンズアミド，トリフルオロ酢酸塩；
(E)-N-[(S)-1-(5-クロロ-4-ピリジン-3-イル-1H-イミダゾール-2-イル)-2-フェニル-エチル]-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリルアミド，ビス-トリフルオロ酢酸塩；
(E)-N-{(S)-1-[5-クロロ-4-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリルアミド，ビス-トリフルオロ酢酸塩；
(S,E)-メチル=4-(5-クロロ-2-(1-(3-(5-クロロ-2-(1H-テトラゾール-1-イル)フェニル)アクリルアミド)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルカルバメート，トリフルオロ酢酸塩；
1-[4-クロロ-2-((E)-2-{(S)-1-[5-クロロ-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルカルバモイル}-ビニル)-フェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸エチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
1-[4-クロロ-2-((E)-2-{(S)-1-[5-クロロ-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルカルバモイル}-ビニル)-フェニル]-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩；
(E)-N-[(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]-2-(4-クロロ-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリルアミド，トリフルオロ酢酸塩；
(E)-N-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-[5-クロロ-2-(5-トリフルオロメチル-テトラゾール-1-イル)-フェニル]-アクリルアミド，トリフルオロ酢酸塩；
(E)-N-{(S)-1-[5-(3-アミノ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリルアミド，トリフルオロ酢酸塩；
N-{(S)-1-[5-(3-アミノ-1,2-ベンゾイソオキサゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオンアミド，トリフルオロ酢酸塩；
(E)-N-{(S)-1-[5-(3-アミノ-1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリルアミド；
6-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-4-カルボン酸アミド；
[4-(5-クロロ-2-{1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-チアゾール-2-イル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル；
(4-{5-クロロ-2-[1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル；
(4-{5-クロロ-2-[1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル；
[4-(5-クロロ-2-{2-(4-クロロ-5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル；
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-エチル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル；
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-オキソ-3-ピペラジン-1-イル-プロピル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル；
6-(5-クロロ-2-{(S)-2-(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-4-カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩；
6-(5-クロロ-2-{(S)-2-(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-4-カルボン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
6-{2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-キノリン-4-カルボン酸，トリフルオロ酢酸塩；
1-[2-((E)-2-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルカルバモイル}-ビニル)-4-クロロ-フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸；
1-[2-(2-{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチルカルバモイル}-エチル)-4-クロロ-フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボン酸；
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-ブタ-2-エノイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(Z)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-ブタ-2-エノイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル；
[4-(2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
[4-(2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-2-フェニル-エチル}-5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
[4-(2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-プロピノイルアミノ]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-エチル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸2-メトキシ-エチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
(4-{5-クロロ-2-[1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-(1H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-ブタ-2-エン酸{(S)-1-[4-(3-アミノ-1H-インダゾール-6-イル)-5-クロロ-1H-イミダゾール-2-イル]-2-フェニル-エチル}-アミド，トリフルオロ酢酸塩；
[4-(6-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-2-フェニル-エチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
[4-(2-{(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-プロピル}-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，トリフルオロ酢酸塩；
[4-(2-{(S)-3-アミノ-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-プロピル}-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル，ビス-トリフルオロ酢酸塩；
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-3-オキソ-プロピル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル；
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-オキソ-3-チオモルホリン-4-イル-プロピル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル；
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-(3,3-ジメチル-ピペリジン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル；
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-(1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-3-オキソ-プロピル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル；
[4-(2-{(S)-3-(4-アセチル-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-オキソ-プロピル}-5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル；
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-オキソ-3-(2-ピリジン-4-イル-ピロリジン-1-イル)-プロピル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル；
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-[3-(4-メトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル；
(1S,4S)-5-{(S)-3-[5-クロロ-4-(4-メトキシカルボニルアミノ-フェニル)-1H-イミダゾール-2-イル]-3-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-プロピオニル}-2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル；
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-オキソ-3-(8-オキソ-1,5,6,8-テトラヒドロ-2H,4H-1,5-メタノ-ピリド[1,2-a][1,5]ジアゾシン-3-イル)-プロピル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル；
[4-(5-クロロ-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-[4-(2-ジエチルアミノ-エチル)-ペルヒドロ-1,4-ジアゼピン-1-イル]-3-オキソ-プロピル}-1H-イミダゾール-4-イル)-フェニル]-カルバミン酸メチルエステル；
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-(1-メチル-ヘキサヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-イル)-3-オキソ-プロピル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル；
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-オキソ-3-((1S,5R)-8-オキソ-1,5,6,8-テトラヒドロ-2H,4H-1,5-メタノ-ピリド[1,2-a][1,5]ジアゾシン-3-イル)-プロピル]-3H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル；もしくは
(4-{5-クロロ-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-クロロ-2-テトラゾール-1-イル-フェニル)-アクリロイルアミノ]-3-(1,4-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノナ-4-イル)-3-オキソ-プロピル]-1H-イミダゾール-4-イル}-フェニル)-カルバミン酸メチルエステル。 - 式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、または（Ｘ）：
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、
式（ＩＶ）：
の化合物、またはそのＨＣｌ塩もしくはＴＦＡ塩を、式（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）：
のカルボン酸と接触させるか、あるいは、
式（ＩＶ）の化合物を、式（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）のカルボン酸の、カルボニルクロリドを含む対応するカルボニルハライドまたは対応する混合カルボン酸無水物と不活性溶媒中、適宜、活性化剤もしくはカップリング剤および／または塩基の存在下で接触させて、
それぞれ一般式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）または（Ｘ）の化合物を得ることを含む、該製造方法。 - 式（ＸＩＩ）：
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、
式（ＩＶ）：
の化合物、またはそのＨＣｌ塩もしくはＴＦＡ塩を、不活性溶媒中で、ｐ−ニトロクロロホルメートまたはカルボニルジイミダゾールと接触させて活性化アシルアミン種を得て、このものを更にインシチュまたは単離後に不活性溶媒中で、適宜、塩基の存在下で式：ＡＣＨ２ＮＨ２（ここで、Ａは請求項１に定義するのと同じである）のアミンと接触させるか；あるいは、
式（ＩＶ）の化合物を式：ＡＣＨ２Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ここで、Ａは請求項１に定義するのと同じである）のイソシアート試薬と接触させて、
一般式（ＸＩＩ）の化合物を得ることを含む、該製造方法。 - 式（ＸＩ）：
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、
式（ＩＶ）：
の化合物、またはそのＨＣｌ塩もしくはＴＦＡ塩を、式：ＡＣＨ２ＯＣ(Ｏ)Ｃｌ（ここで、Ａは請求項１に定義するのと同じである）のクロロホルメート試薬と接触させることを含む、該製造方法。 - 治療において使用するための請求項１〜８のいずれか１つに記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。
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