TWI696620B

TWI696620B - 二氫吲酮衍生物

Info

Publication number: TWI696620B
Application number: TW104141268A
Authority: TW
Inventors: 田中元之; 近藤史; 廣岡康男; 西山泰平; 平松篤; 耕田智之; 神山祥
Original assignee: 日商小野藥品工業股份有限公司
Priority date: 2014-12-10
Filing date: 2015-12-09
Publication date: 2020-06-21
Also published as: EP3702357B1; ZA201704602B; PH12017501067A1; JPWO2016093285A1; AU2015362422A1; SG11201704708QA; IL252777B; US10815233B2; TW201629059A; US20200140435A1; JP2020012004A; WO2016093285A1; ES2814098T3; KR20170095845A; RU2707887C2; US11566027B2; US10550119B2; RU2017124150A3; BR112017012146B1; HUE051080T2

Abstract

本發明係關於一種通式(I)表示之化合物、其鹽、其溶劑合物、其N-氧化物或其前藥為強力之FXIa抑制劑，經口吸收性及血中動態優異，經口投藥後經過長時間仍顯示強力之抗凝固活性，且在抗凝固活性與CYP抑制活性之間乖離之化合物，故可成為有用之血栓栓塞症疾病之預防及/或治療劑。

(式中，所有符號如說明書記載)

Description

二氫吲酮衍生物

本發明係有關通式(I)表示之化合物、其鹽、其溶劑合物、其N-氧化物或其前藥(以下，亦簡稱為本發明化合物)

(式中，所有符號與下述者同意義)。

血栓症及其併發症之血栓栓塞症(以下，稱為血栓栓塞症疾病)與癌並列為成人死亡原因之上位，成為近年來重要之問題。血栓栓塞症疾病係藉由在血管傷害部位形成血栓或該血栓遊離，隨著血流運送到其他之血管內，阻塞血管而發生。血栓栓塞症疾病包含例如深層靜脈血栓症與肺栓塞症總稱為靜脈血栓栓塞症、腦中風、狹心症、心肌梗塞、其他各種動脈及靜脈血栓症等。

於血管損傷等處在血管壁表現之組織因子係成為凝血級聯反應(blood coagulation cascade)之起點，與在血中微量存在之血液凝固第VII因子形成複合體。本複合體將血液凝固第IX因子及血液凝固第X因子活化，活化血液凝固第X因子將凝血酶原轉換為凝血酶。凝血酶將纖維蛋白原轉換為纖維素，最終形成不溶性纖維素(開始期)。於該過程產生之凝血酶被認為促進開始期之血栓形成，在止血上為重要，另一方面有報告指出複合體將血液凝固第XI因子活化，藉由活化的血液凝固第XI因子(以下，亦稱為FXIa)，引起爆發性凝血酶產生(増幅期)，造成血栓増大之結果(參照非專利文獻1-3)。

血栓栓塞症疾病之治療及/或預防通常使用抗凝固藥劑，現有之抗凝固藥劑雖然顯示優異之抗血栓作用，惟，有稱為出血併發症之嚴重的副作用問題或為了不引起出血併發症而限制投藥量，而有不能充分發揮抗血栓作用之可能性。在該等情況下，需要有抑制病因性血栓成長或増大且不影響止血血栓形成，具有新的作用機序之血栓症或血栓栓塞症之治療劑及/或預防劑。近年來，該標的之一之FXIa備受注目。血液凝固第XI因子為參予血液凝固調節之血漿中絲胺酸蛋白酶之一，藉由活化血液凝固第XII因子、凝血酶或本身成為FXIa。在古典凝血級聯反應中，FXIa為稱為內因系或接觸系之血液凝固路徑之構成因子之一，藉由選擇性切斷Arg-Ala與Arg-Val間之肽鍵，將血液凝固第IX因子活化。FXIa之安全性主要由觀察被稱為血友病C之人類血液凝固第XI因子缺損症中，於術後或外傷後造成輕度至中度出血特徴之結果來支持。進一步，對於FXIa之效果及安全性之高度，除了觀察人類血液凝固第XI因子缺損症之結果之外，亦由使用血液凝固第XI因子缺損之小鼠之實驗性血栓症及出血模型中之實驗結果及在猴子或兔子之實驗性血栓症及出血模型中使用抗血液凝固第XI因子中和抗體或反義之實驗結果來證明(參照非專利文獻4至8)。

從上述結果，FXIa在開發抗血栓治療劑及/或預防劑上為無出血副作用之非常有魅力之標的，FXIa抑制劑被期待成為不具有出血等不期望之副作用，並且為非常強力且安全之抗血栓治療劑或預防劑。

此處為本發明之先前技術，於專利文獻1記載通式(A)表示之化合物作為有用的FXIa之選擇性抑制劑或FXIa及血漿激肽釋放酶之雙重抑制劑

(式中，A^A表示5至12員雜環等；L_1A表示-CH=CH-等；R^11A表示芐基等；M^A表示咪唑基等)。

進一步，於專利文獻2記載通式(B-I)表示之化合物；或通式(B-II)表示之化合物係抑制FXIa及/或血漿激肽釋放酶：

(式中，A^B表示5至12員雜環等；L_1B表示-CH=CH-等；R^11B表示芐基等；R^3B表示苯基等；R^4B表示氯等；R^8aB表示氫等)；

(式中，M^B表示吡啶基等；其他符號與上述者同意義)。

進一步，於專利文獻3記載通式(C)表示之化合物作為有用之γ分泌酶調節因子，惟，無式(C)表示之化合物具有FXIa抑制活性之報告：

(式中，W^C表示CO等；G^C表示直接鍵結等；G^1C、G^2C、G^3C及G^4C各自獨立表示C或N等；R^9C表示芳基等；R^10C表示雜芳基等；R^1AC表示雜芳基烷基等)。

進一步，於專利文獻4記載通式(D)表示之化合物作為有用之_P38MAP激酶調節因子：

(式中，R_1D表示氫等；R_2D表示芳基等；R_3D表示氫等；R_4D表示氫等；R_5D表示雜芳基烷基等)。

進一步，於專利文獻5記載通式(E)表示之化合物作為有用之二肽基肽酶抑制劑：

(式中，L^E表示具有0至6個原子之連結基等；X^E表示雜芳基等；Z^E表示鹵素原子等；Q^E表示CO等；R^2E及R^3E各自獨立表示氫、芳基等)。

進一步，於專利文獻6記載通式(F)表示之化合物作為有用之FXIa之選擇性抑制劑或FXIa及血漿激肽釋放酶之雙重抑制劑：

(式中，Cyc^1F表示5至10員雜芳基等、Cyc^2F表示C5至C10芳基等、Cyc^3F表示C5至C10芳基或5至10員雜芳基等、U表示CH₂等、Y表示N或C(R^5F)等、R^6F表示5至10員雜芳基等)。

惟，任一文獻皆未具體揭示本發明化合物。

[先前技術文獻]

[專利文獻]

[專利文獻1]國際公開第2007070826號公報

[專利文獻2]國際公開第2008076805號公報

[專利文獻3]國際公開第2009076337號公報

[專利文獻4]國際公開第2003068230號公報

[專利文獻5]歐州專利第1506967A1號說明書

[專利文獻6]國際公開第2013093484號公報

[非專利文獻]

[非專利文獻1]血液凝集及纖維蛋白溶解(Blood Coagulation and Fibrinolysis)、2006年、第17卷、第251-257頁

[非專利文獻2]科學(Science)、1991年、第253卷、第909-912頁

[非專利文獻3]血液(Blood)、2003年、第102卷、第953-955頁

[非專利文獻4]血栓及止血期刊(Journal of Thrombosis and Haemostasis)、2005年、第3卷、第695-702頁

[非專利文獻5]血栓及止血期刊(Journal of Thrombosis and Haemostasis)、2006年、第4卷、第1982-1988頁

[非專利文獻6]血液(Blood)、2012年、第119卷、第2401-2408頁

[非專利文獻7]血液(Blood)、2009年、第113卷、第936-944頁

[非專利文獻8]血栓及止血期刊(Journal of Thrombosis and Haemostasis)、2006年、第4卷、第1496-1501頁

本發明之課題為開發強力之FXIa抑制劑，其經口吸收性及血中動態優異，經口投藥後經過長時間仍顯示強力之抗凝固活性且在抗凝固活性與CYP抑制活性之間乖離之化合物。

本發明人等為了解決上述課題進行深入研究之結果發現本發明化合物可解決上述課題，因而完成本發明。

亦即，本發明係有關：[1]通式(I)表示之化合物、其鹽、其溶劑合物、其N-氧化物或其前藥

[式中，

表示

、

表示

或

X表示CH或N]；[2]如上述[1]記載之化合物、其鹽、其溶劑合物、其N-氧化物或其前藥，其中，通式(I)表示之化合物為(3S)-3-[5-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲

酮；[3]如上述[1]所記載之化合物、其鹽、其溶劑合物、其N-氧化物或其前藥，其中，通式(I)表示之化合物為(3S)-3-[2-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲

酮；[4]如上述[1]所記載之化合物、其鹽、其溶劑合物、其N-氧化物或其前藥，其中，通式(I)表示之化合物為(6S)-6-[2-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮；[5]如上述[1]所記載之化合物、其鹽、其溶劑合物、其N-氧化物或其前藥，其中，通式(I)表示之化合物為1-(2-{(3S)-3-[5-(4-胺基苯基)-4-氟-1H-咪唑-2-基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-7-吲

基}-4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-腈；[6]一種醫藥組成物，含有上述[1]至[5]中任一項所記載之化合物、其鹽、其溶劑合物、其N-氧化物或其前藥作為有效成分；[7]一種FXIa抑制劑，含有上述[1]至[5]中任一項所記載之化合物、其鹽、其溶劑合物、其N-氧化物或其前藥作為有效成分；[8]一種血栓栓塞症疾病之預防及/或治療劑，含有上述[1]至[5]中任一項所記載之化合物、其鹽、其溶劑合物、其N-氧化物或其前藥作為有效成分；[9]如上述[8]所記載之劑，其中，血栓栓塞症疾病為動脈心血管血栓栓塞症障礙、靜脈心血管血栓栓塞症障礙、動脈腦血管血栓栓塞症障礙、靜脈腦血管血栓栓塞症障礙、或、心腔或末梢循環之血栓栓塞症障礙；[10]如上述[8]或[9]中任一項所記載之劑，其中，血栓栓塞症疾病為冠狀動脈疾病、不穩定型狹心症、急性冠狀動脈症候群、心房顫動、心肌梗塞、缺血性猝死、短暫性腦缺血發作、腦中風、末梢動脈疾病、動脈粥狀硬化症、末梢動脈阻塞疾病、靜脈血栓症、靜脈血栓栓塞症、深層靜脈血栓症、血栓靜脈炎、動脈栓塞症、冠狀動脈血栓症、大腦動脈血栓症、腦栓塞症、腎臓栓塞症、門靜脈血栓症、肺栓塞症、肺梗塞、肝栓塞症、肝中心靜脈阻塞症/類竇阻塞症候群、血栓性微小血管障礙症、瀰漫性血管內凝血症候群、敗血症、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、抗磷脂質抗體症候群、冠動脈繞道移植手術引起之血栓症或治療中因血液曝露於促進血栓形成之人造物表面引起之血栓症；[11]如上述[8]至[10]中任一項所記載之劑，其中，血栓栓塞症疾病為靜脈血栓栓塞症、缺血性腦中風、治療中因血液曝露於促進血栓形成之人造物表面引起之血栓栓塞症疾病、急性冠狀動脈症候群、冠狀動脈疾病或末梢動脈疾病；[12]如上述[1]至[5]中任一項所記載之化合物、其鹽、其溶劑合物、其N-氧化物或其前藥，其係用於預防及/或治療血栓栓塞症疾病；[13]栓塞症一種上述[1]至[5]中任一項所記載之化合物、其鹽、其溶劑合物、其N-氧化物或其前藥之用途，其係用以製造血栓栓塞症疾病之預防及/或治療劑；以及[14]一種血栓栓塞症疾病之預防及/或治療方法，其係對必需預防及/或治療血栓栓塞症疾病之病患投藥有效投藥量之上述[1]至[5]中任一項所記載之化合物、其鹽、其溶劑合物、其N-氧化物或其前藥組成等。

本發明化合物為強力之FXIa抑制劑，其係成為有效之血栓栓塞症疾病預防及/或治療劑。

第1圖係表示大鼠經口投藥(1mg/kg)時，實施例2(10)記載之化合物在血漿中化合物濃度推移及與於體外分析中之APTT×2之關係。縱軸表示血漿中化合物濃度，横軸表示經口投藥後之時間。

第2圖係表示大鼠經口投藥(1mg/kg)時，實施例4(10)所述之化合物在血漿中化合物濃度推移及與於體外分析APTT×2中之之關係。縱軸表示血漿中化合物濃度，横軸表示經口投藥後之時間。

第3圖係表示大鼠經口投藥(1mg/kg)時，比較例2(3)所述之化合物在血漿中化合物濃度推移及與於體外分析APTT×2中之之關係。縱軸表示血漿中化合物濃度，横軸表示經口投藥後之時間。

以下，將本發明加以詳細說明。於本發明中，若無特別說明，如本技術領域業者所明瞭：符號

表示鍵結於紙面的相反側(亦即α-配置)，符號

表示鍵結於紙面的正面側(亦即β配置)，【化16】符號

表示α-配置、β-配置與其等任意之混合物。

於本發明，若無特別指示，包含所有之異構物。例如於烷基包含直鏈者及支鏈者。進一步，因不對稱碳原子存在等產生之異構物(R型、S型、α配置、β配置、對稱異構物、非對稱異構物)、具有旋光度之光學活性物(D型、L型、d型、1型)、經由層析法分離之極性體(高極性體、低極性體)、平衡化合物(例如，於醯胺鍵產生之互變異構物等)、旋轉異構物、該等任意比例之混合物、消旋混合物均包含於本發明中。

又，本發明之光學異構物不只是100%純粹者，亦可包含未達50%之其他光學異構物。

本發明化合物可以公知之方法轉換為相當之鹽。鹽較佳為藥學上容許之鹽，進一步，較佳為水溶性者。適當之鹽可列舉酸附加鹽(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽等無機酸鹽，乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、安息香酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、葡萄糖酸鹽有機酸鹽等)、鹼金屬(鉀、鈉等)鹽、鹼土金屬(鈣、鎂等)鹽、銨鹽或藥學上容許之有機胺(例如，四甲基銨、三乙基胺、甲基胺、二甲基胺、環戊基胺、苄胺、苯乙胺、哌啶、單乙醇胺、二乙醇胺、三(羥基甲基)胺基甲烷、離胺酸、精胺酸、N-甲基-D-還原葡萄糖胺等)之鹽等。

本發明化合物及其鹽亦可轉換為溶劑合物。溶劑合物較佳為低毒性且水溶性。適當之溶劑合物可列舉例如與水、醇系之溶劑(例如乙醇等)所形成之溶劑合物。

本發明化合物之N-氧化物表示本發明化合物之氮原子經氧化者。又本發明化合物之N-氧化物另可成為上述之鹼(土)金屬鹽、銨鹽、有機胺鹽、酸附加物鹽。

又，本發明化合物之前藥係指在生體內經由酵素或胃酸等產生之反應，轉換為本發明化合物之化合物。具體而言，可列舉例如本發明化合物之胺基經二十烷醯基化、丙胺醯基化、戊胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二

氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯啶基甲基化、三甲基乙醯氧基甲基化、乙醯氧基甲基化、第三丁基化之化合物等，該等化合物可藉由公知之方法製造。又，本發明化合物之前藥可為水合物及非水合物中之任一種。本發明化合物之前藥亦可為以如廣川書店1990年刊「醫藥品之開發」第7卷「分子設計」第163至198頁中記載之生理條件轉換為本發明化合物。

進一步，構成本發明化合物之各原子亦可經其同位元素(例如²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁶N、¹⁷O、¹⁸O、³⁵S、³⁶Cl、⁷⁷Br、¹²⁵I等)等取代。

本發明化合物可形成藥學上容許之共結晶或共結晶鹽。共結晶或共結晶鹽係指各自具有不同之物理特性(例如，構造、融點、融解熱、吸濕性、溶解性及安定性等)，於室溫由二種或二種以上獨特之固體構成之結晶性物質。共結晶或共結晶鹽可根據本技術領域公知之共結晶化法製造。

[本發明化合物之製造方法]

本發明化合物可以公知之方法，例如可以下述表示之方法、實施例中記載之方法或Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional group Preparations,第2版(Richard C.Larock,John Wiley & Sons Inc,1999)記載的方法等適當改良、組合使用製造。

[毒性]

本發明化合物之毒性非常低，可作為醫藥品安全的使用。

[醫藥品之適用]

本發明化合物具有強力之FXIa抑制活性。因此，本發明化合物在血栓栓塞症疾病，例如動脈心血管血栓栓塞症障礙、靜脈心血管血栓栓塞症障礙、動脈腦血管血栓栓塞症障礙、靜脈腦血管血栓栓塞症障礙及心腔或末梢循環中之血栓栓塞症障礙之預防及/或治療有用。

動脈心血管血栓栓塞症障礙可列舉例如冠狀動脈疾病、缺血性心肌症、急性冠狀動脈症候群、冠狀動脈血栓症、不穩定型狹心症及非Q波心肌梗塞之缺血性併發症、醫學管理或經皮冠狀動脈介入性治療伴隨之ST上昇型及/或非ST上昇型急性心肌梗塞、穩定型(勞累性)狹心症等狹心症、變異型狹心症、不穩定型狹心症、心肌梗塞(初發心肌梗塞或復發心肌梗塞等)、急性心肌梗塞、冠狀動脈繞道手術後之血管再阻塞及再狹窄、經皮經管的血管形成術、心臓/經冠狀動脈支架留置手術後或冠狀動脈血栓溶解療法後之再阻塞及再狹窄或缺血性猝死等。

靜脈心血管血栓栓塞症疾病可列舉例如於之一般主要外科手術、腹部手術、人工髖關節置換手術、膝關節置換手術、髖關節骨折手術、多處骨折、多處外傷、外傷、脊髓損傷、燙傷或於重症管理室入室時之深層靜脈血栓症(DVT)及/或肺栓塞症(PE)、身體行動嚴重受限之急性內科疾病病患之DVT及/或PE、施行癌症化療病患之DVT及/或PE、腦中風病患之DVT及/或PE、不論有無PE之症狀性或非症狀性之DVT等。

動脈腦血管血栓栓塞症障礙可列舉例如腦中風、缺血性腦中風、腦梗塞急性期、非瓣膜性心房顫動或瓣膜性心房顫動病患之腦中風、大腦動脈血栓症、腦梗塞、短暫性腦缺血發作(TIA)、腔隙性腦梗塞、動脈粥狀血栓形成性腦梗塞、大腦動脈栓塞症、腦血栓症、腦血管障礙、無症狀性腦梗塞或腦血管性認知症等。

靜脈腦血管血栓栓塞症障礙可列舉例如顱內靜脈血栓症、腦栓塞症、腦血栓症、腦靜脈竇血栓症、顱內靜脈竇血栓症或海綿狀靜脈竇血栓症等。

於心腔或末梢循環之血栓栓塞症疾病可列舉靜脈血栓症、全身性靜脈血栓栓塞症、再發性靜脈血栓栓塞症、血栓靜脈炎、非瓣膜性及瓣膜性心房顫動、心因性栓塞症、瀰漫性血管內凝血症候群(DIC)、敗血症、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、急性肺損傷(ALI)、慢性阻塞性肺疾病、抗磷脂質抗體症候群、肝栓塞症、肝中心靜脈阻塞症 (VOD)、腎臓栓塞症、腎靜脈血栓症、腎動脈閉塞、由於膜性腎症或巢狀絲球體硬化症之難治性腎病、脾靜脈血栓症、上腸間膜動脈閉塞症、門靜脈血栓症、視網膜靜脈閉塞症、動脈粥狀硬化症、粥狀血栓症、末梢動脈阻塞疾病(PAOD)、末梢動脈疾病、動脈栓塞症、糖尿病及代謝症候群及該等之續發症或由於治療中血液曝露在促進血栓形成之人造物(醫療用植入物、醫療用裝置、導尿管、支架、人工心臓瓣膜或血液透析器等)表面引起之血栓症等。

血栓栓塞症疾病較佳列舉冠狀動脈疾病、不穩定型狹心症、急性冠狀動脈症候群、心房顫動、心肌梗塞(初發心肌梗塞或復發性心肌梗塞等)、缺血性猝死、短暫性腦缺血發作、腦中風、末梢動脈疾病、動脈粥狀硬化症、末梢閉塞性動脈疾病、靜脈血栓症、靜脈血栓栓塞症、深層靜脈血栓症、血栓靜脈炎、動脈栓塞症、冠狀動脈血栓症、大腦動脈血栓症、腦栓塞症、腎臓栓塞症、門靜脈血栓症、肺栓塞症、肺梗塞、肝栓塞症、肝中心靜脈阻塞症(VOD)/類竇阻閉塞症候群(SOS)、血栓性微小血管障礙症(TMA)、瀰漫性血管內凝血症候群(DIC)、敗血症、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、急性肺損傷(ALI)、抗磷脂質抗體症候群、冠狀動脈繞道移植(接枝)手術造成之血栓症或治療中血液曝露在促進血栓症之人造物(醫療用植入物、醫療用裝置、導尿管、支架、人工心臓瓣膜或血液透析器等)表面引起之血栓症等。

於本說明書中，心房顫動、粥樣性硬化症或敗血症包含因心房顫動、粥樣性硬化症或敗血症引起之血栓栓塞症疾病。

血栓栓塞症疾病更好可列舉靜脈血栓栓塞症(VTE)、缺血性腦中風、治療中血液曝露在促進血栓症之人工物表面引起之血栓栓塞症疾病、急性冠狀動脈症候群、冠狀動脈疾病或末梢動脈疾病等。

靜脈血栓栓塞症(VTE)包含深層靜脈血栓症(DVT)、肺栓塞症(PE)或伴隨深層靜脈血栓症之肺栓塞症。VTE之預防及/或治療包含於施行下肢整形外科手術(人工膝關節全置換術、人工髖關節全置換術或髖關節骨折術等)之病患抑制VTE發作、於身體活動嚴重受限之急性內科疾病之病患抑制DVT及/或PE發作、於施行腹部外科手術之病患抑制術中及/或術後VTE發作、於施行癌化學療法之病患抑制DVT及/或PE發作。

缺血性腦中風之預防及/或治療包含於非瓣膜性心房顫動之病患抑制虛血性腦中風及全身性栓塞症發作、於不能確定栓塞源之栓塞症腦中風(ESUS)病患抑制復發性腦中風及全身性栓塞症發作、於合併急性冠症候群(ACS)之心房顫動病患抑制缺血性腦中風及全身性栓塞症發作、於伴隨慢性腎臓病(CKD)或末期腎不全之心房顫動病患抑制缺血性腦中風及全身性栓塞症發作、抑制缺血性腦中風(心因性腦栓塞症除外)再發作。

治療中血液曝露在促進血栓症之人工物表面引起之血栓栓塞症疾病之預防及/或治療包含施行人工瓣置換術之病患血栓栓塞症疾病之預防及/或治療，裝置植入型、全置換型、經皮或體外設置型等補助人工心臓之病患血栓栓塞症疾病之預防及/或治療、冠狀動脈支架留置之病患血栓栓塞症疾病之預防及/或治療。

急性冠狀動脈症候群(ACS)、冠狀動脈疾病、末梢動脈疾病之預防及/或治療包含於急性冠狀動脈症候群(ACS)病患抑制心臟血管事件、於冠狀動脈疾病或末梢動脈疾病病患抑制心臟血管事件、於心血管危險因子高之糖尿病病患(更佳為第二型糖尿病病患)抑制心臟血管事件。

又，由於本發明化合物具有血漿激肽釋放酶抑制作用，可有效預防及/或治療血漿激肽釋放酶參予之疾病。

血漿激肽釋放酶參予之疾病可列舉例如視網膜症、糖尿病性視網膜症、高血壓性視網膜症、増殖性及非増殖性視網膜症、老化黄斑部變性症(AMD)、血腫之預防及/或治療、與血管透過性増加關連之障礙、浮腫關連疾病、遺傳性血管浮腫(HAE)、糖尿病性黄斑部浮腫(DME)、臨床性重要之黄斑部浮腫(CSME)、嚢胞樣黄斑部浮腫(CME)、視網膜浮腫、神經膠原關連浮腫、腦浮腫、淋巴浮腫、血管浮腫、外傷性腦障礙、出血性中風、腦內出血、腦動脈瘤、動靜脈畸形、脊髓損傷、缺血再灌流傷害、缺血、腦缺血、疼痛、伴隨發炎因子之障礙、腦炎、多發性硬化症、搔癢、關節炎、發炎性腸疾病、痛風、乾癬、星狀細胞活化關連疾病、阿滋海默症、巴金森氏症、肌肉萎縮性側索硬化症、庫賈氏症(Creutzfeldt-Jakob disease)、癲癇、本態性高血壓、與糖尿病或高脂血症關連之血壓上昇、腎衰竭、慢性腎臟疾病、心臟衰竭、蛋白尿或手術時之失血等。

血漿激肽釋放酶參予的疾病較佳可列舉浮腫關連疾病、遺傳性血管浮腫、黄斑部浮腫、腦浮腫、視網膜症、形成缺血再灌流傷害關連之浮腫、心肺繞道或冠狀動脈繞道移植等手術中之失血。

本發明化合物適用於醫藥，本發明化合物不僅可作為單劑使用，亦可為了例如

(1)補充及/或增強該化合物之預防、治療及/或症狀改善效果

(2)改善該化合物之動態/吸收、減低投藥量、及/或

(3)減輕該化合物之副作用，亦可與其他之有效成分例如下述列舉之藥劑等組合，作為併用藥劑使用。

將本發明化合物於預防及/或治療血栓栓塞症疾病使用時可與本發明化合物組合使用之併用藥劑可列舉例如抗凝血劑、抗血小板劑、血栓溶解劑、纖維素溶解劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、彈性蛋白酶抑制劑、類固醇或該等之組合等。

抗凝血劑可列舉凝血酶抑制劑、抗凝血酶III活化劑、肝素輔助因子II活性化劑、其他之FXIa抑制劑、血漿及/或組織激肽釋放酶抑制劑、組織纖維蛋白溶酶原活化抑制因子(PAI-1)抑制劑、凝血酶活化纖溶抑制劑(TAFI) 抑制劑、第VIIa因子抑制劑、第VIIIa因子抑制劑、第IXa因子抑制劑、第Xa因子抑制劑、第XIIa因子抑制劑或該等之組合等。

抗血小板劑可列舉GPII/IIIa阻斷藥、蛋白酶活化受體(PAR-1)拮抗劑、PAR-4拮抗劑、磷酸二酯酶III抑制劑、其他之磷酸二酯酶抑制劑、P2X1拮抗劑、P2Y1受體拮抗劑、P2Y12拮抗劑、血栓素受體拮抗劑、血栓素A2合成酵素抑制劑、環氧合酶-1抑制劑、磷脂酶D1抑制劑、磷脂酶D2抑制劑、磷脂酶D抑制劑、糖蛋白質VI(GPVI)拮抗劑、糖蛋白Ib(GPIB)拮抗劑、GAS6拮抗劑、阿斯匹靈(Aspirin)或該等之組合等。

併用藥劑較佳為抗血小板劑。

抗血小板劑較佳可列舉氯吡格雷(Clopidogrel)、普拉格雷(Prasugrel)、替格瑞洛(Ticagrelor)、坎格瑞洛(Cangrelor)、依利格雷(Elinogrel)、西洛他唑(Cilostazol)、沙格雷酯(Sarpogrelate)、依洛前列素(Iloprost)、貝拉前列素(Beraprost)、利馬前列素(Limaprost)及/或阿斯匹靈或該等之組合等。

併用劑較佳可列舉香豆素(Warfarin)、未分化肝素、低分子量肝素、依諾肝素(Enoxaparin)、達特肝素(Dalteparin)、貝米肝素(Bemiparin)、亭扎肝素(Tinzaparin)、塞莫肝素鈉(Semuloparin sodium)(AVE-5026)、達那肝素(Danaparoid)、合成戊糖、磺達肝素(Fondaparinux)、水蛭素(Hirudin)、二磺酸水蛭素(Disulfatohirudin)、來匹盧定 (Lepirudin)、比伐盧定(Bivalirudin)、地西盧定(Desirudin)、阿加曲班(Argatroban)、阿斯匹靈、布洛芬(Ibuprofen)、萘普生(Naproxen)、蘇林達克(Sulindac)、吲哚美辛(Indomethacin)、甲滅酸酯(Mefenamate)、屈惡昔康(Droxicam)、二氯芬酸(Diclofenac)、亞磺基吡唑酮(Sulfinpyrazone)、匹洛西卡(Piroxicam)、梯可比定(Ticlopidine)、氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、坎格瑞洛、依利格雷、西洛他唑、沙格雷酯、依洛前列素、貝拉前列素、利馬前列素(Limaprost)、替羅非班(Tirofiban)、埃替非巴肽(Eptifibatide)、阿昔單抗(Abciximab)、美拉加群(Melagatran)、希美加群(Ximelagatran)、達比加群(Dabigatran)、利伐沙班(Rivaroxaban)、阿皮沙班(Apixaban)、依度沙班(Edoxaban)、達雷沙班(Darexaban)、貝曲沙班(Betrixaban)、TAK-442、組織纖維蛋白溶酶原活化因子、改變型組織纖維蛋白溶酶原活化因子、阿尼普酶(Anistreplase)、尿激酶(Urokinase)、鏈激酶(Streptokinase)、加貝酯(Gabexate)、甲磺酸加貝酯(Gabexate mesilate)、萘莫司他(Nafamostat)、西維來司(Sivelestat)、西維來司鈉水合物、阿維來司(Alvelestat)(AZD-9668)、ZD-8321/0892、ICI-200880、替普來司(Tiprelestat)、抑制彈性蛋白酶蛋白(Elafin)、α 1-抗胰蛋白酶(Antitrypsin)(A1AT)、可體松(Cortisone)、倍他米松(Betamethasone)、地塞米松(Dexamethasone)、氫化可體松(Hydrocortisone)、甲潑尼松(Methylprednisolone)、潑尼松龍(Prednisolone)及曲安西龍 (Triamcinolone)或該等之組合。

於其他之實施形態，作為本發明之併用藥劑可列舉例如鉀離子通道開放藥、鉀離子通道阻斷藥、鈣離子通道阻斷藥、氫鈉交換輸送體抑制劑、抗心律不整劑、抗動脈硬化劑、抗凝血劑、抗血小板劑、抗血栓劑、血栓溶解劑、纖維蛋白原拮抗劑、利尿降血壓劑、腺苷三磷酸酶(ATPase)抑制劑、電解質皮質激素受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、抗糖尿病劑、蛋白酶抑制劑、彈性蛋白酶抑制劑、抗發炎劑、抗氧化劑、血管新生調節劑、骨質疏鬆症治療劑、荷爾蒙補充療法、荷爾蒙受體調節劑、口服避孕藥、減肥藥、抗憂鬱藥、抗焦慮劑、抗精神病劑、抗増殖劑、抗腫瘍劑、抗潰瘍及胃食道逆流症劑、生長激素劑及/或生長激素分泌促進物質、甲狀腺模擬物、抗感染劑、抗病毒劑、抗細菌劑、抗真菌劑、膽固醇/脂質異常症治療藥及脂質譜療法(lipid profile therapies)及模擬缺血性預處理及/或心肌頓挫劑或該等之組合等。

於另一實施形態，作為本發明之併用藥劑可列舉例如抗心律不整劑、抗高血壓劑、抗凝固劑、抗血小板劑、血栓溶解劑、纖維素溶解劑、鈣離子通道阻斷藥、鉀離子通道阻斷藥、降膽固醇/脂質劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、彈性蛋白酶抑制劑、抗發炎劑或該等之組合等。

抗心律不整劑可列舉IKur抑制藥、彈性蛋白酶抑制劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、類固醇等。

抗高血壓劑可列舉ACE抑制藥、AT-1受體拮抗藥、β-腎上腺素受體拮抗劑、ETA受體拮抗劑、雙重ETA/AT-1受體拮抗藥、血管肽酶抑制劑等。

於較佳之實施形態，作為本發明之併用藥劑為抗血小板劑或該等之組合。

本發明化合物與該等其他藥劑之併用劑可以在1個製劑中調配兩成分配合之調配劑之形態投藥，亦可將各個藥劑以相同投藥路徑或不同投藥路徑投藥之形態。將各個製劑投藥時，不一定要同時投藥，必要時可設定時間差投藥。於設定時間差投藥時，投藥之順序並無特別限制，可根據欲獲得之藥效適當調整。

可與本發明化合物組合使用之該等其他藥劑之投藥量可以該藥劑或類似藥在臨床上使用之用量為基準來適當増減。又，本發明化合物與其他藥劑之調配比可考量投藥對象之年齡或體重、投藥方法、投藥時間、目標疾病、症狀等來適當調整。大致上相對於本發明化合物1重量份，可組合其他藥劑0.01至100重量份。可使用複數之其他藥劑。又，其他藥劑除了上述列舉之藥劑之外，亦可為與該等藥劑具有相同作用機制之藥物。該等藥物不僅是至今所發現者，亦包含今後發現者。

本發明化合物通常以全身性或局部性、經口或非經口之形態投藥。經口劑可列舉例如內服用液劑(例如酏劑、糖漿劑、藥劑上容許之水劑、懸浮劑、乳劑)、內服用固形劑(例如錠劑(包含舌下錠、口腔內崩解錠)、丸劑、膠囊劑(包含硬膠囊、軟膠囊、明膠膠囊、微膠囊)、散劑、顆粒劑、口含劑)等。非經口劑可列舉例如液劑(例如注射劑(玻璃體內注射劑、皮下注射劑、靜脈內注射劑、肌肉內注射劑、腹腔內注射劑、點滴劑等)、點眼劑(例如水性點眼劑(水性點眼液、水性懸浮點眼液、粘性點眼液、可溶化點眼液等)、非水性點眼劑(非水性點眼液、非水性懸浮點眼液等))等)、外用劑(例如軟膏(眼軟膏等))、點耳劑等。該等製劑亦可為速釋性製劑、緩釋性製劑等釋出控制劑。該等製劑可藉由公知之方法，例如日本藥典中記載之方法等製造。

為經口劑之內服用液劑可藉由例如將有效成分溶解、懸浮或乳化於通常使用之稀釋劑(例如純化純化水、乙醇或該等之混液等)中製造。進一步，該液劑亦可含有濕潤劑、懸浮化劑、乳化劑、甜味劑、風味劑、芳香劑、保存劑、緩衝劑等。

為經口劑之內服用固形劑可由例如將有效成分與賦形劑(例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、微晶纖維素、澱粉等)、結合劑(例如羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、鋁偏矽酸鎂等)、崩解劑(例如纖維素乙二醇酸鈣等)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂等)、安定劑、溶解輔助劑(麩胺酸、天門冬胺酸等)等混合，並根據常法製劑化使用。又，必要時可以包覆劑(例如白糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等)包覆，亦可包覆2層以上。

為非經口劑之外用劑可藉由公知之方法或通常使用之處方製造。例如，軟膏劑為將有效成分在基劑中混合或溶融來製造。軟膏基劑為選自公知或通常使用者。例如可將選自高級脂肪酸或高級脂肪酸酯(例如己二酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、己二酸酯、肉豆蔻酸酯、棕櫚酸酯、硬脂酸酯、油酸酯等)、蠟類(例如蜜蠟、鯨蠟、地蠟等)、界面活性劑(例如聚氧乙烯烷基醚磷酸酯等)、高級醇(例如鯨蠟醇、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇等)、聚矽氧油(例如二甲基聚矽氧烷等)、烴類(例如親水凡士林、白色凡士林、純化含水羊毛脂、液體石蠟等)、二元醇類(例如乙二醇、二乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚乙烯二醇(macrogol)等)、植物油(例如萞麻油、橄欖油、芝麻油、松節油等)、動物油(例如貂油、蛋黄油、角鯊烷、角鯊烯等)、水、吸收促進劑、斑疹抑制劑者單獨或2種以上混合使用。可進一步含有保濕劑、保存劑、安定化劑、抗氧化劑、香料劑等。

為非經口投藥之注射劑包含溶液、懸浮液、乳濁液及用時溶解或懸浮於溶劑之固體注射劑。注射劑為例如將有效成分溶解、懸浮或乳化於溶劑中使用。溶劑使用例如注射用蒸餾水、生理食鹽水、植物油、丙二醇、聚乙二醇、乙醇等醇類等及該等之組合。進一步，該注射劑亦可含有安定劑、溶解輔助劑(麩胺酸、天門冬胺酸、聚山梨酸酯80(Polysorbate80)(註冊商標)等)、懸濁化劑、乳化劑、無痛化劑、緩衝劑、保存劑等。該等於最後步驟進行滅菌或經由無菌操作法製造。又，可以無菌之固形劑之形式來使用，例如製造冷凍乾燥製品，在其使用前無菌化或溶解於無菌注射用蒸餾水或其他溶劑。

以上述目的使用本發明化合物或本發明化合物與其他藥劑之併用劑通常以全身性或局部性、經口或非經口之形態投藥。投藥量依年齡、體重、症狀、治療效果、投藥方法、處理時間等而異，通常每一成人每次在1ng至1000mg範圍，以一日一次至數次經口投藥，或每一成人每次在0.1ng至10mg之範圍，以一日一次至數次非經口投藥，或以一日在1小時至24小時之範圍以靜脈內之方式持續投藥。如上述，由於投藥量依據各種條件而改變，亦有比上述投藥量少之量即足夠的情況，亦有需要投藥超過範圍量的情況。

[實施例]

以下，根據實施例對本發明作詳細的敍述，惟，本發明不只限於該等例。

經由層析法分離之位置及TLC所示括弧內的溶劑表示使用之溶出溶劑或展開溶劑，比率表示體積比。

NMR位置所示括弧內之溶劑表示測定時使用之溶劑。

本說明書中使用之化合物名稱通常使用電腦程式為Advanced Chemistry Development公司製造之ACD/Name(註冊商標註冊商標)，其係依據IUPAC之規則或依據IUPAC命名法命名。

以下表示於實施例中LC/MS分析時使用之測定時間、溶劑及管柱條件。又，t_R係指保持時間。

條件a.管柱YMC-Triart C18、2.0mm×30mm、1.9μm；管柱溫度30℃；移動相(A液)0.1%三氟乙酸水溶液及(B液)0.1%三氟乙酸腈溶液；流速1.0mL/分鐘；分析時間1.5分鐘；梯度：0分(A液/B液=95/5)、0.1分(A液/B液=95/5)、1.2分(A液/B液=5/95)、1.4分(A液/B液=5/95)、1.41分(A液/B液=95/5)，1.5分(A液/B液=95/5)

條件b.管柱Waters ACQUITY UPLC(註冊商標)BEH C18、2.1mm×30mm、1.7μm；管柱溫度40℃；移動相(A液)0.1%甲酸水溶液及(B液)0.1%甲酸乙腈溶液；流速1.0mL/分鐘；分析時間1.5分鐘；梯度：0分(A液/B液=95/5)、0.1分(A液/B液=95/5)、1.2分(A液/B液=5/95)、1.4分(A液/B液=5/95)、1.41分(A液/B液=95/5)，1.5分(A液/B液=95/5)

[實驗例] 實施例1(1)：(6-氟-5-碘-2-吡啶基)胺基甲酸2-甲基-2-丙烷基酯

在6-氟-5-碘吡啶-2-胺(17g)之乙腈(150mL)溶液中加入二碳酸二第三丁酯(17.14g)及4-二甲胺基吡啶(0.87g)，將混合物於室溫攪拌2小時。進一步，加入二碳酸二第三丁酯(7.8g)，於室溫進一步攪拌2小時。在反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯，除去不溶物。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨、乾燥後濃縮。殘留物以2次管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=0：100→25：75)、(胺基氧化矽、乙酸乙酯：己烷=10：90→50：50)純化，獲得具有下述物性值之標題化合物(9.2g)。

TLC：Rf 0.69(乙酸乙酯：己烷=25：75)。

實施例1(2)：[5-(1-乙氧基乙烯基)-6-氟-2-吡啶基]胺基甲酸2-甲基-2-丙烷基酯

在實施例1(1)製造之化合物(40g)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(200mL)中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(50g)。將混合物以氬氣進行脫氣，加入四(三苯基膦)鈀(0)(3.24g)，混合物於100℃攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯(200mL)稀釋後，注入1M氟化鉀水溶液(500mL)中。將混合物攪拌30分鐘後通過矽藻土(註冊商標)過濾，將濾液以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以水及飽和食鹽水洗淨、乾燥後濃縮。殘留物以管柱層析法(胺基氧化矽、乙酸乙酯：己烷=3：97→5：95)純化，獲得具有以下物性值之標題化合物(34.4g)。

LC/MS t_R 1.15分：MS(ES⁺)m/z 227[M-CH₂C(CH₃)₂)+H](條件a)。

實施例1(3)：[5-(溴乙醯基)-6-氟-2-吡啶基]胺基甲酸2-甲基-2-丙烷基酯

將實施例1(2)製造之化合物(34.4g)溶解於四氫呋喃(150mL)及水(50mL)，於冰冷卻下加入N-溴琥珀醯亞胺(21.7g)。混合物於冰冷卻下攪拌30分鐘後以乙酸乙酯稀釋，再以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨2次。有機層以飽和食鹽水洗淨、乾燥後濃縮。殘留物以管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=10：90→30：70)純化，獲得具有以下物性值之標題化合物(27.58g)。

TLC：Rf 0.26(乙酸乙酯：己烷=10：90)。

實施例1(4)：[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲

基}-1H-咪唑-5-基)-6-氟-2-吡啶基]胺基甲酸2-甲基-2-丙烷基酯

於冰冷卻下，在(3S)-7-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲

-3-羧酸(記載於專利文獻6之實施例9)(27.58g)與實施例1(3)製造之化合物(25.68g)之N-甲基吡咯啶酮溶液(200mL)中加入N,N-二異丙基乙胺(26.7mL)。於室溫攪拌30分鐘後將反應混合物以乙酸乙酯(200mL)稀釋，以飽和氯化銨水溶液(500mL)洗淨。水層以乙酸乙酯萃取，將合併之有機層以水(500mL)、飽和食鹽水(500mL)洗淨、乾燥後濃縮。將殘留物溶解於甲苯(500mL)及冰醋酸(50mL)，加入乙酸銨(59.4g)，於100℃將混合物攪拌3小時。將混合物減壓濃縮，以乙酸乙酯稀釋，再以飽和碳酸鉀水溶液(500mL)洗淨。水層以乙酸乙酯萃取，將合併之有機層乾燥後濃縮。殘留物以管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=50：50→100：0)純化，獲得具有以下物性值之標題化合物(33.5g)。

LC/MS t_R 0.84分：MS(ES⁺)m/z 590(M+H)(條件a)。

實施例1(5)：2-甲基-2-丙烷基[5-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲

基}-4-氟-1H-咪唑-5-基)-6-氟-2-吡啶基]胺基甲酸酯

將實施例1(4)製造之化合物(350mg)溶解於四氫呋喃(1.2mL)及乙腈(3.6mL)，加入吡啶(0.14mL)，於-18℃加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)(315mg)，攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，加入亞硫酸鈉水溶液並攪拌。加入水後分液，水層以乙酸乙酯萃取。合併有機層並以鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨、乾燥後濃縮。殘留物以管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=30：70→100：0)純化，獲得具有以下物性值之標題化合物(138mg)。

TLC：Rf 0.51(乙酸乙酯：己烷=80：20)。

實施例1(6)：(3S)-3-[5-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲

酮

在實施例1(5)製造之化合物(12.2g)之1,4-二

烷溶液 (100mL)中加入濃鹽酸(5mL)，將混合物於40℃攪拌1小時。追加濃鹽酸(5mL)，攪拌1小時30分鐘後將混合物濃縮。殘留物以乙酸乙酯稀釋後，以飽和碳酸鈉水溶液洗淨。水層以17%甲醇/乙酸乙酯萃取，將合併之有機層乾燥後濃縮。殘留物以管柱層析法(甲醇：乙酸乙酯=5：95→10：90)純化，獲得具有以下物性值之標題化合物(8.27g)。

TLC：Rf 0.48(乙酸乙酯)；¹H-NMR(CD₃OD)：δ 9.34(s,1H),7.76-7.62(m,4H),6.45(dd,1H),6.13(s,1H),6.07(s,1H),5.71(d,1H),3.42(m,1H),3.06(m,1H),2.58(m,1H),2.42(m,1H)。

實施例2(1)：6-氟-5-碘-2-吡啶胺

於冰冷卻下，將N-碘琥珀醯亞胺(56.5g)分次(3次)投入6-氟-2-吡啶胺(25.6g)之N,N-二甲基甲醯胺(200mL)溶液中。於室溫攪拌3小時後在反應液中加入自來水(0.5L)。以乙酸乙酯/己烷(1/1，300mL)萃取3次，有機層以飽和亞硫酸水溶液(0.5L)、飽和碳酸鈉水溶液(0.5L，2次)、自來水(0.5L)、飽和食鹽水(0.5L)洗淨、乾燥後濃縮。在獲得之殘留物中加入己烷/乙酸乙酯(3/1，150mL)，於室溫下洗淨泥漿、過濾。將獲得之固體乾燥，獲得具有以下物性值之標題化合物(36.7g)。

TLC：Rf 0.56(乙酸乙酯：己烷=1：2)。

實施例2(2)：(6-氟-5-碘-2-吡啶基)亞胺二羧酸雙(2-甲基-2- 丙烷基)酯

在實施例2(1)製造之化合物(36.7g)與4-二甲基胺基吡啶(0.9g)之乙腈(300mL)溶液中加入二碳酸二第三丁酯(74.0g)之乙腈(100mL)溶液，於室溫攪拌3小時。將反應溶液濃縮，將獲得之殘留物溶解於乙酸乙酯(500mL)，以飽和氯化銨水溶液(400mL)洗淨，水層以乙酸乙酯(200mL)萃取。將合併之有機層乾燥後濃縮。獲得之殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯：己烷=5：95→10：90)，獲得具有以下物性值之標題化合物(45.06g)。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ 8.14(t,1H),7.03(dd,1H),1.47(s,18H)。

實施例2(3)：(5-氰基-6-氟-2-吡啶基)胺基甲酸2-甲基-2-丙烷基酯

將實施例2(2)製造之化合物(9.1g)、氰化鋅(II)(7.32g)、四(三苯基膦)鈀(0)(1.2g)之1-甲基-2-吡咯啶酮(60mL)溶液於減壓下進行脫氣。在微波照射下，於130℃攪拌1小時後放置冷卻。反應溶液以乙酸乙酯(100mL)稀釋後藉由矽藻土過濾除去不溶物，將不溶物以乙酸乙酯(50mL)洗淨。將濾液分液，水層以乙酸乙酯(100mL)再萃取。合併有機層，乾燥後濃縮，獲得之殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯：己烷=5：95→80：20)，獲得具有以下物性值之標題化合物(2.1g)。

TLC：Rf 0.25(乙酸乙酯：己烷=10：90)。

實施例2(4)：[6-氟-5-(N-羥基甲脒基)-2-吡啶基]胺基甲酸2-甲基-2-丙烷基酯

在實施例2(3)製造之化合物(1.56g)與羥基胺鹽酸鹽(0.91g)之乙醇(40mL)溶液中加入N,N-二異丙基乙胺(2.84mL)，於40℃攪拌隔夜。將反應溶液濃縮，將獲得之殘留物溶解於乙酸乙酯(50mL)中。加入自來水(50mL)，洗淨後將有機層乾燥後濃縮，獲得具有以下物性值之未純化之標題化合物(1.93g)。

LC/MS t_R 0.60分；MS(ES+)m/z 271(M+H)(條件a)。

實施例2(5)：(5-甲脒基-6-氟-2-吡啶基)胺基甲酸2-甲基-2-丙烷基酯乙酸鹽

在實施例2(4)製造之化合物(1.93g)之乙酸(10mL)溶液中加入乙酸酐(0.75mL)，於室溫攪拌1小時。在反應液中加入氫氧化鈀(II)(20%，250mg)，在氫氣氛圍下，於室溫攪拌3小時。將反應液以矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮，獲得具有以下物性值之未純化之標題化合物(2.99g)。

LC/MS t_R 0.59分；MS(ES+)m/z 255(M+H)(條件a)。

實施例2(6)：(5-甲脒基-6-氟-2-吡啶基)胺基甲酸2-甲基-2-丙烷基酯鹽酸鹽

在實施例2(5)製造之化合物(2.6g)之甲醇(10mL)溶液中加入10%氯化氫/甲醇(6.5mL)溶液，於室溫攪拌10分鐘。在反應液中加入甲苯並濃縮，獲得具有以下物性值之未純化之標題化合物(2.63g)。

LC/MS t_R 0.58分；MS(ES+)m/z 255(M+H)(條件a)。

實施例2(7)：(3S)-3-(氯乙醯基)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲

酮

-3-羧酸(記載於專利文獻6之實施例9)(3.0g)之二氯甲烷(15mL)溶液中加入1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯-1-胺(1.33mL)，於0℃攪拌40分鐘。加入三甲基矽烷重氮甲烷(2M己烷溶液，8.4mL)後進一步於0℃攪拌1小時。於冰冷卻下加入濃鹽酸(0.87mL)，於室溫攪拌20分鐘。在反應液中加入自來水(50mL)，以二氯甲烷(50mL)萃取2次。將有機層乾燥後濃縮，獲得之殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯：己烷=40：60→100：0)，獲得具有以下物性值之標題化合物(2.32g)。

LC/MS t_R 0.80分；MS(ES+)m/z 390(M+H)(條件a)。

實施例2(8)：[5-(5-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲

基}-1H-咪唑-2-基)-6-氟-2-吡啶基]胺基甲酸2-甲基-2-丙烷基酯

在實施例2(6)製造之化合物(1.5g)及實施例2(7)製造之化合物(1.0g)之乙腈(50mL)溶液中加入碳酸鉀(0.70g)，於80℃攪拌17小時。將反應溶液以乙酸乙酯(100mL)稀釋後以自來水(100mL)、飽和食鹽水(200mL)洗淨、乾燥後濃縮。獲得之殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯：己烷=50：50→100：0，接著，甲醇：乙酸乙酯=5：95)，獲得具有以下物性值之標題化合物(1.11g)。

LC/MS t_R 0.81分；MS(ES+)m/z 590(M+H)(條件a)。

實施例2(9)：[5-(5-{(3S)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲

基}-4-氟-1H-咪唑-2-基)-6-氟-2-吡啶基]胺基甲酸2-甲基-2-丙烷基酯及[5-(5-{(3R)-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲

基}-4-氟-1H-咪唑-2-基)-6-氟-2-吡啶基]胺基甲酸2-甲基-2-丙烷基酯

在實施例2(8)製造之化合物(264mg)及碳酸鈉(118mg)之乙腈(10mL)/四氫呋喃(5mL)懸浮液中加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)(Selectfluor(註冊商標))(95mg)，冷却下，於冰/食鹽浴攪拌3小時。反應溶液以乙酸乙酯(20mL)稀釋，加入亞硫酸鈉水溶液(40mL)。水層以乙酸乙酯(50mL)萃取2次，將合併之有機層乾燥後濃縮。獲得之殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(胺基氧化矽，乙酸乙酯：己烷=50：50→100：0，接著，甲醇：乙酸乙酯=5：95)，獲得實施例2(9)之S型化合物與R型化合物之混合物(71.2mg)。獲得之混合物(20mg)藉由光學分割(DAICEL，CHIRALFLASH(註冊商標)IC管柱、(粒徑：20μm；管柱長：100 x 30mm I.D.)流速：24mL /分鐘；管柱溫度：室溫；移動相(A)：乙腈；移動相(B)：甲醇；等強度(移動相(A)：移動相(B)=90：10)20分；檢測器：UV Yamazen UV-254W UV-Detector)純化，獲得標題化合物(實施例2(9)之S型化合物：7.9mg、實施例2(9)之R型化合物：7.7mg)。又，藉由上述條件進行光學分割時，標題化合物之保持時間各自為13分鐘(實施例2(9)之S型化合物)及9.5分鐘(實施例2(9)之R型化合物)。

各個標題化合物藉由下述括弧內之液體層析法條件進行分析時之物性值表示於下。

實施例2(9)之S型化合物：LC t_R 10.4分(管柱DAICEL CHIRALPAK(註冊商標)IC 5μm 4.6mm×250mm、移動相乙腈/甲醇=90/10、流速1.0mL/分鐘)。

實施例2(9)之R型化合物：LC t_R 7.95分(管柱DAICEL CHIRALPAK(註冊商標)IC 5μm 4.6mm×250mm、移動相乙腈/甲醇=90/10、流速1.0mL/分鐘)。

實施例2(10)：(3S)-3-[2-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲

酮

在實施例2(9)之S型化合物(436mg)之乙酸乙酯(6mL)懸浮液中加入濃鹽酸(2mL)，於室溫攪拌20分鐘。反應溶液於減壓下濃縮，獲得之殘留物以四氫呋喃(10mL)再溶解。於該溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，以乙酸乙酯(20mL，2次)萃取。合併有機層，乾燥後濃縮。獲得之殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(胺基氧化矽、甲醇：乙酸乙酯=0：100→5：95)，獲得具有以下物性值之標題化合物(321mg)。又，本化合物之絶對立體配置係使用本發明化合物與FXIa複合物之單結晶，藉由X線結晶構造解析決定。

TLC：Rf 0.60(甲醇：乙酸乙酯=5：95)；¹H-NMR(CD₃OD)：δ 9.31(s,1H),7.91(dd,1H),7.74-7.65(m,3H),6.44(dd,1H),6.21(s,1H),6.03(s,1H),5.83(dd,1H),3.39-3.06(m,2H),2.62-2.48(m,2H)；LC t_R 22.5分(管柱DAICEL CHIRALPAK(註冊商標)IC 5μm 4.6mm×250mm、移動相己烷/乙酸乙酯=30/70、流速1.0mL/分鐘)；[α]²⁵ _D=+44.1°(CH₃OH、c=1.00)。

實施例2(11)：(3S)-3-[2-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲

酮二鹽酸鹽

在實施例2(9)之S型化合物(43mg)之二氯甲烷(4mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，於室溫攪拌70分鐘。反應溶液在減壓下進行濃縮，殘留物以高速液體層析法(移動層B(0.1%三氟乙酸/乙腈)：移動層A(0.1%三氟乙酸水溶液)=5：95→95：5)分取純化。將獲得之產物再次溶解於乙酸乙酯，加入過量之4M鹽酸/乙酸乙酯溶液後，濃縮、乾燥，獲得具有以下物性值之標題化合物(28mg)。

LC/MS t_R 0.83分；MS(ES+)m/z 508(M+H)(條件a)；¹H-NMR(d₆-DMSO)：δ 11.7(brs,1H),9.64(s,1H),7.87(dd,1H),7.79(brs,2H),7.75(brs,1H),6.38(dd,1H),6.00(s,1H),5.92(s,1H),5.69(d,1H),3.23-2.96(m,2H),2.58-2.22(m,2H)。

實施例2(12)：(3R)-3-[2-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲

酮

使用實施例2(9)之R型化合物，進行與實施例2(10)相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 9.31(s,1H),7.91(dd,1H),7.74-7.65(m,3H),6.44(dd,1H),6.21(s,1H),6.03(s,1H),5.83(dd,1H),3.39-3.06(m,2H),2.62-2.48(m,2H)；LC t_R 13.6分(管柱DAICEL CHIRALPAK(註冊商標)IC 5μm 4.6mm×250mm、移動相己烷/乙酸乙酯=30/70、流速1.0mL/分鐘)；[α]²³ _D=-39.6°(CH₃OH、c=1.00)。

實施例2(13)(3S)-3-[2-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲

酮二水合物

於75℃，將實施例2(10)之化合物(100mg)在乙腈(1.0mL) 及水(0.018mL)中加熱溶解後於40℃攪拌2小時，再於室溫攪拌30分鐘，過濾取出生成之析出物，減壓乾燥，獲得標題化合物(76mg)。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 9.31(s,1H),7.91(dd,1H),7.74-7.65(m,3H),6.44(dd,1H),6.21(s,1H),6.03(s,1H),5.83(dd,1H),3.39-3.06(m,2H),2.62-2.48(m,2H)；LC/MS t_R 0.82分；MS(ES+)m/z 508(M+H)(條件a)。

比較例2(1)：(3S)-3-[2-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲

酮

將實施例2(8)製造之化合物光學分割後，進行與實施例2(10)相同之操作，獲得標題化合物。

比較例2(2)：[5-(4-氯-5-{7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲

基}-1H-咪唑-2-基)-6-氟-2-吡啶基]胺基甲酸2-甲基-2-丙烷基酯

將實施例2(8)製造之化合物(1.47g)之THF(28mL)溶液冷却至0℃，加入1,3-二氯-5,5-二甲基乙內酰脲(491mg)，攪拌30分鐘。在反應混合物中加入亞硫酸鈉水溶液將試藥分解，加入水，以乙酸乙酯萃取。獲得之有機層以水、1M氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，再以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。獲得之殘留物藉由矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯：己烷=70：30→100：0)，獲得標題化合物(1.10g)。

比較例2(3)：(3S)-3-[2-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲

酮

將比較例2(2)製造之化合物光學分割後，進行與實施例2(10)相同之操作，獲得標題化合物。

比較例2(4)：(5-甲脒基-2-吡啶基)亞胺二羧酸雙(2-甲基-2-丙烷基)酯鹽酸鹽

使用6-胺基菸鹼甲腈替代實施例2(1)製造之化合物，進行與實施例2(2)→實施例2(4)→實施例2(5)→實施例2(6)相同之操作，獲得標題化合物。

比較例2(5)：(3S)-3-[2-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-5- 基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲

酮

使用實施例2(7)製造之化合物及比較例2(4)製造之化合物，進行與實施例2(8)→實施例2(9)→實施例2(10)相同之操作，獲得標題化合物。

實施例3(1)：(6S)-6-(氯乙醯基)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮

使用(6S)-2-[5-氯-2-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4H,6H,7H,8H-吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-羧酸(記載於專利文獻6之實施例336)，進行與實施例2(7)相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。

LC/MS t_R 0.75分；MS(ES+)m/z 391(M+H)(條件a)。

實施例3(2)：[5-(5-{2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-2-基)-6-氟-2-吡啶基]胺基甲酸2-甲基-2-丙烷基酯

使用實施例2(6)製造之化合物及實施例3(1)之化合物，進行與實施例2(8)相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。

LC/MS t_R 0.79分；MS(ES+)m/z 591(M+H)(條件a)。

實施例3(3)：[5-(5-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-4-氟-1H-咪唑-2-基)-6-氟-2-吡啶基]胺基甲酸2-甲基-2-丙烷基酯及[5-(5-{(6R)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-4-氟-1H-咪唑-2-基)-6-氟-2-吡啶基]胺基甲酸2-甲基-2-丙烷基酯

使用實施例3(2)製造之化合物，進行與實施例2(9)相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。又，於光學分割(DAICEL、CHIRAL F LASH(註冊商標)IC管柱、(粒徑：20μm；管柱長：100 x 30mm I.D.)流速：24mL/分鐘；管柱溫度：室溫；移動相：乙腈；檢測器：UV Yamazen UV-254W UV-Detector)時，標題化合物之保持時間各自為13.7分鐘(實施例3(3)之S型化合物)及8.1分鐘(實施例3(3)之R型化合物)。

將各個標題化合物藉由下述括弧內之液體層析法條件進行分析時之物性值表示於下。

實施例3(3)之S型化合物：

LC t_R 4.15分(管柱DAICEL CHIRALPAK(註冊商標)IC 3μm 4.6mm×250mm、移動相甲醇、流速1.0mL/分鐘)。

實施例3(3)之R型化合物：

LC t_R 3.75分(管柱DAICEL CHIRALPAK(註冊商標)IC 3μm 4.6mm×250mm、移動相甲醇、流速1.0mL/分鐘)。

實施例3(4)：(6S)-6-[2-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮

使用實施例3(3)之S型化合物，進行與實施例2(10)相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。

TLC：Rf 0.65(甲醇：乙酸乙酯=5：95)；¹H-NMR(CD₃OD)：δ 9.40(s,1H),7.95-7.86(m,2H),7.76(dd,1H),7.68(d,1H),6.44(dd,1H),6.41(s,1H),5.78(dd,1H),3.12(m,1H),2.90(m,1H),2.62(m,1H)2.41(m,1H)；LC t_R 4.23分(管柱DAICEL CHIRALPAK(註冊商標)IC 3μm 4.6mm×250mm、移動相甲醇、流速1.0mL/分鐘)；[α]²⁵ _D=+74.6°(CH₃OH、c=1.00)。

實施例3(5)：(6R)-6-[2-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮二鹽酸鹽

使用實施例3(3)之R型化合物，進行與實施例2(11)相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。

¹H-NMR(CD₃OD)：δ 9.44(s,1H),7.95-7.85(m,2H),7.78(dd,1H),7.71(d,1H),6.50(dd,1H),6.42(s,1H),5.80(dd,1H),3.13(m,1H),2.98(m,1H),2.72(m,1H)2.43(m,1H)；LC t_R 4.63分(管柱DAICEL CHIRALPAK(註冊商標)IC 3μm 4.6mm×250mm、移動相甲醇、流速1.0mL/分鐘)。

比較例3(1)：[4-(4-氯-5-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-2-基)苯基]胺基甲酸甲基酯

使用實施例3(1)合成之化合物及於專利文獻6實施例237中記載之化合物，進行與實施例2(8)→比較例2(2)相同之操作，將獲得之化合物進行光學分割獲得標題化合物。

實施例4(1)：(3S)-7-(2-疊氮基-5-氯苯基)-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲

羧酸乙基酯

於冷却(0℃)下，在(3S)-7-(2-胺基-5-氯苯基)-5-側氧基-1,2,3,5-四氫吲

-3-羧酸乙基酯(記載於專利文獻6之實施例7)(2.0g)之乙腈溶液(15mL)中加入三甲基疊氮矽烷(1.39g)及亞硝酸戊酯(1.41g)。將混合物於室溫攪拌1小時後濃縮。殘留物以管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=10：90→100：0)純化，獲得具有以下物性值之標題化合物(1.89g)。

TLC：Rf 0.75(甲醇：乙酸乙酯=5：95)。

實施例4(2)：(3S)-7-[2-(4-胺基甲醯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-氯苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲

羧酸乙基酯

在實施例4(1)製造之化合物(15.0g)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(45mL)中加入丙炔醯胺(3.18g)、(R)-3,4-二羥基-5-((S)-1,2-二羥基乙基)呋喃-2(5H)-酮(1.47g)及硫酸銅(II)(0.33g)。將混合物於50℃攪拌10分鐘後加入水。過濾取出析出物，以水洗淨後乾燥，獲得具有以下物性值之標題化合物(17.5g)。

LC/MS t_R 0.69分：MS(ES⁺)m/z 428(M+H)(條件b)。

實施例4(3)：(3S)-7-[2-(4-胺基甲醯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-氯苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲

羧酸

在實施例4(2)製造之化合物(100mg)之1,4-二

烷溶液(10mL)中加入5M鹽酸(5mL)。將混合物於60℃攪拌5小時後於室溫加入5M氫氧化鈉水溶液(5mL)，以乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥後濃縮，獲得具有以下物性值之標題化合物(61.7mg)。

LC/MS t_R 0.60分：MS(ES⁺)m/z 400(M+H)(條件b)。

實施例4(4)：(3S)-7-[2-(4-胺基甲醯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-氯苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲

羧酸2-[4-({[(2-甲基-2-丙烷基)氧基]羰基}胺基)苯基]-2-側氧基乙基酯

在實施例4(3)製造之化合物(6.10g)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(61mL)中加入N-[4-(2-溴乙醯基)苯基]胺基甲酸第三丁基酯(7.19g)及N,N-二異丙基乙胺(5.3mL)。將混合物於室溫攪拌3日後加入水及乙酸乙酯。將析出物過濾、收集，以水洗淨後乾燥，獲得具有以下物性值之標題化合物(3.93g)。

LC/MS t_R 0.90分：MS(ES⁺)m/z 633(M+H)(條件b)。

實施例4(5)：[4-(2-{(3S)-7-[2-(4-胺基甲醯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-5-氯苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲

基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺基甲酸2-甲基-2-丙烷基酯

將實施例4(4)製造之化合物(3.93g)溶解於甲苯(79mL)及冰醋酸(3.9mL)中，加入乙酸銨(9.57g)。將混合物在加熱回流下攪拌4小時後加入水及乙酸乙酯。有機層以水洗淨後乾燥，獲得具有以下物性值之標題化合物(3.98g)。

LC/MS t_R 0.73分：MS(ES⁺)m/z 613(M+H)(條件b)。

實施例4(6)：[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(4-氰基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲

基}-1H-咪唑-5-基)苯基]胺基甲酸2-甲基-2-丙烷基酯

於冷卻(0℃)下，在實施例4(5)製造之化合物(3.81g)之吡啶溶液(76mL)中加入三氟乙酸酐(4.3mL)。混合物於0℃攪拌2小時後加入水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後乾燥、濃縮，將獲得之殘留物溶解於四氫呋喃，加入氨水，攪拌30分鐘。將混合物濃縮，殘留物以管柱層析法(二醇矽膠，乙酸乙酯：己烷=50：50→80：20)(胺基氧化矽膠，乙酸乙酯：己烷=50：50→80：20)純化，獲得具有以下物性值之標題化合物(2.39g)。

LC/MS t_R 0.83分：MS(ES+)m/z 595(M+H)(條件b)。

實施例4(7)：[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(4-氰基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲

基}-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-基)苯基]胺基甲酸2-甲基-2-丙烷基酯

於冷却(0℃)下，在實施例4(6)製造之化合物(2.00g)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(20mL)中加入N,N-二異丙基乙胺(0.87mL)及2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(0.66mL)。混合物於室溫攪拌8小時後加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後乾燥、濃縮。殘留物以管柱層析法(二醇矽膠，乙酸乙酯：己烷=30：70→50：50)純化，獲得具有以下物性值之標題化合物(2.27g)。

LC/MS t_R 1.17分：MS(ES⁺)m/z 725(M+H)(條件b)。

實施例4(8)：[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(4-氰基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲

基}-5-氟-1-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-4-基)苯基]胺基甲酸2-甲基-2-丙烷基酯

將實施例4(7)製造之化合物(560mg)溶解於四氫呋喃(5.6mL)及乙腈(2.8mL)，於-10℃加入碳酸鈉(205mg)及1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)(219mg)，攪拌6小時。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，加入水後分液，水層以乙酸乙酯萃取。合併有機層，以飽和食鹽水洗淨、乾燥後濃縮。殘留物以管柱層析法(乙酸乙酯：己烷=30：70→50：50)純化，獲得具有以下物性值之標題化合物(277mg)。

LC/MS t_R 1.30分：MS(ES⁺)m/z 743(M+H)(條件a)。

實施例4(9)：[4-(2-{(3S)-7-[5-氯-2-(4-氰基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-3-吲

基}-4-氟-1H-咪唑-5-基)苯基]胺基甲酸2-甲基-2-丙烷基酯

在實施例4(8)製造之化合物(427mg)之1,4-二

烷溶液(4.3mL)中加入5M鹽酸水溶液(0.43mL)。將混合物於室溫攪拌30分鐘後加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後乾燥、濃縮。殘留物以管柱層析法(二醇矽膠，乙酸乙酯：己烷=35：65→50：50)純化，獲得具有以下物性值之標題化合物(320mg)。

LC/MS t_R 1.11分：MS(ES⁺)m/z 613(M+H)(條件a)。

實施例4(10)：1-(2-{(3S)-3-[5-(4-胺基苯基)-4-氟-1H-咪唑-2-基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-7-吲

基}-4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-腈

在實施例4(9)製造之化合物(320mg)之二氯甲烷溶液(6.4mL)中加入三氟乙酸(0.96mL)。混合物於室溫攪拌45分鐘後加入甲苯後濃縮。殘留物以管柱層析法(胺基氧化矽膠，乙酸乙酯：己烷=65：35→100：0)純化，獲得具有以下物性值之標題化合物(232mg)。

LC/MS t_R 0.79分：MS(ES⁺)m/z 513(M+H)(條件a)；¹H NMR(300MHz,methanol-d₄)；δ 8.88(s,1H),7.73-7.65(m,3H),7.30(d,2H),6.75(d,2H),6.11(s,1H),6.08(s,1H),5.70(d,1H),3.42(m,1H),3.10(m,1H),2.61(m,1H),2.39(m,1H)。

以下表示生物學之實驗例，並依據該等實驗方法確認本發明化合物之效果。

又，使用專利文獻6中記載之以下之化合物作為比較化合物，對於下述生物學之實驗例進行與本發明化合物相同之評估。

(3S)-3-[5-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲

酮(作為比較例1(1))：

(3S)-3-[5-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲

酮(作為比較例1(2))：

(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-2-基]-7-[5- 氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲

酮(作為比較例1(3))：

(3S)-3-[2-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲

酮(比較例2(1))：

(3S)-3-[2-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲

酮(比較例2(3))：

(3S)-3-[2-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5- 氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲

酮(比較例2(5))：

[4-(4-氯-5-{(6S)-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-4-側氧基-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-基}-1H-咪唑-2-基)苯基]胺基甲酸甲基酯(比較例3(1))：

(6S)-6-[5-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2-基]-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮(比較例3(2))：

1-(2-{(3S)-3-[5-(6-胺基-3-吡啶基)-4-氯-1H-咪唑-2- 基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-7-吲

基}-4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-腈(作為比較例4)：

生物學的實施例1： (1)體外試驗

評估本發明化合物對人類血液凝固第XIa因子、第VIIa因子、第IXa因子、第Xa因子、第XIIa因子、血漿激肽釋放酶及凝血酶之抑制活性。於各酵素液中添加發色基質液，於37℃，間隔15秒鐘，連續測定405nm之吸光度5分鐘，求取基質分解速度(mOD/分鐘)。對於本發明化合物對各酵素之50%抑制濃度(IC50)係由本發明化合物濃度之自然對數變換值及根據下述方程式求得之酵素抑制率，藉由最小平方法進行線性迴歸算出。

本發明化合物之酵素抑制率(%)使用以下之公式算出。

酵素抑制率(%)=100×{(Cont(e)-BL(e))-(Comp(e)-BL(e))/(Cont(e)-BL(e))}

Cont(e)：在含有5%二甲亞碸之生理食鹽液中加入酵素及基質液時之基質分解速度(m0D/分鐘)

BL(e)：在含有5%二甲亞碸之生理食鹽液中加入未含酵素之緩衝液及基質液時之基質分解速度(m0D/分鐘)

Comp(e)：在含有本化合物之含有5%二甲亞碸之生理食鹽液中加入酵素液及基質液時之基質分解速度(m0D/分鐘)

(1-1)測定人類血液凝固第XIa因子抑制活性：

人類血液凝固第XIa因子(Haematologic Technologies Inc.)抑制活性係使用以含有300mM氯化鈉、10mM氯化鉀、2mg/mL PEG6000、100mM HEPES-NaOH(pH7.4)之緩衝液調整為0.1U/mL之酵素液及以蒸餾水調整為1mM之S-2366(pyroglu-Pro-Arg-pNA，CHROMOGENIX)測定。

(1-2)測定人類血漿激肽釋放酶抑制活性：

人類血漿激肽釋放酶(Enzyme Research Laboratories Ltd.)抑制活性係使用以含有400mM氯化鈉、10mg/mL PEG6000及200mM磷酸緩衝液(pH7.4)之緩衝液調整為20mU/mL之酵素液及以蒸餾水調整為500μM之S-2302(H-D-Pro-Phe-Arg-pNA，CHROMOGENIX)測定。

(1-3)測定人類血液凝固第Xa因子及人類凝血酶抑制活性：

人類血液凝固第Xa因子(Sekisui Diagnostics LLC.)抑制活性及人類凝血酶(Sigma)抑制活性係使用以含有 300mM氯化鈉、4mg/mL PEG6000、100mM Tris-HCl(pH7.4)之緩衝液分別調整為0.5U/mL或0.25U/mL之各酵素液及以蒸餾水分別調整為1mM之S-2222[B_z-Ile-Glu(γ-OR)-Gly-Arg-pNA．HCl，R=H(50%)及R=CH3(50%)、CHROMOGENIX]或S-2366測定。

(1-4)測定人類血液凝固第XIIa因子抑制活性：

人類血液凝固第XIIa因子(Enzyme Research Laboratories Ltd.)抑制活性係使用以含有300mM氯化鈉、100mM Tris-HCl(pH7.4)之緩衝液調整為0.78U/mL之酵素液及以蒸餾水調整為1mM之S-2302測定。

(1-5)人類血液凝固第IXa因子抑制活性：

人類血液凝固第IXa因子(Sekisui Diagnostics LLC.)抑制活性係使用以含有200mM氯化鈉、10mM氯化鈣、60%乙二醇、100mM Tris-HCl(pH7.4)之緩衝液調整為30U/mL之酵素液及以蒸餾水調整為10mM之Spectrozume FIXa(H-D-Leu-Ph’Gly-Arg-pNA．2AcOH，Sekisui Diagnostics LLC.)測定。

(1-6)人類血液凝固第VIIa因子抑制活性：

人類血液凝固第VIIa因子(Sekisui Diagnostics LLC.)抑制活性係使用以含有300mM氯化鈉、10mM氯化鈣、10mg/mL PEG6000、100mM HEPES-NaOH(pH7.4)、重組人類組織因子(依照阿雷札R/利札人等之方法(蛋白質表現及純化(Protein expression and purification)、1992年、第3卷、第6號、第453至460頁)製造)之緩衝液調整為200U/mL之酵素液及以蒸餾水調整為10mM之S-2288(H-D-Ile-Pro-Arg-pNA，CHROMOGENIX)測定。

(2)測定活化部分凝血激酶時間、凝血酶原時間

使用全自動血液凝固測定裝置(CA-1500、Sysmex Corporation)，測定活化部分凝血激酶時間(APTT)及凝血酶原時間(PT)。針對APTT或PT測量，係將血液凝固試驗用標準人類血漿(Siemens Healthcare Diagnostics GmbH)與本發明化合物稀釋液混合，為了使其開始形成血塊，進行自動添加APTT試藥(Siemens Healthcare Diagnostics GmbH)及0.02M氯化鈣或PT試藥(Siemens Healthcare Diagnostics GmbH)。本發明化合物之抗凝固活性(APTT×2或PT×2)表示作為將載體(1% DMSO)群組之凝固時間加倍之必要濃度。APTT×2或PT×2係根據本發明化合物之濃度相對於凝固時間増加倍數進行繪圖決定。

由上述試驗之結果確認本發明化合物具有強力之FXIa抑制活性、抗凝固活性。又，本發明化合物為對人類血液凝固第Xa因子、第XIIa因子、第IXa因子、第VIIa因子及人類凝血酶抑制活性非常弱之化合物。

生物學的實驗例2：於大鼠中之藥物動態(PK)試驗

於絶食雄性CRj：CD(SD)大鼠，將本發明化合物以單次0.1mg/kg靜脈注射(I.V.)用量(介質：20% HP-β-CD溶液)經靜脈內注射投藥及1mg/kg口服(P.O.)用量(介質：0.5%甲基纖維素溶液)強制經口投藥。靜脈內注射投藥後於0.08、0.25、0.5、1、3、7小時或經口投藥後於0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24小時，以肝素處理之注射器從頸靜脈採取血液試樣。藉由離心獲得血漿，並於測定血漿濃度前保存於-20℃。

為了測定本發明化合物之血漿濃度，使用乙腈進行血漿試樣除蛋白，使用過濾器過濾後以純化水稀釋，藉由LC/MS/MS分析。使用分析用管柱(Shim-pack XR-ODSII、2.0mm×75mm、2.2μm)及移動相(0.1%甲酸水溶液及0.1%甲酸乙腈溶液、流速0.5mL/分鐘)。以陽離子檢測之多重反應監測(MRM)模式使用該系統。

求取本發明化合物之血中濃度-時間曲線下面積(AUC)及生體可用率(BA)。又，作為經口投藥時抗凝固活性之維持時間之指標，係將AUC除以APTT×2算出AUC/APTT×2及將C8h(投藥8小時後之血漿濃度)除以APTT×2算出C8h/APTT×2。

進一步，從以1mg/kg之用量經口投藥本發明化合物時血漿中化合物濃度之推移算出本發明化合物之血漿中化合物濃度超過APTT×2之時間(APTT×2維持時間)。APTT×2維持時間越長，經口投藥後抗凝固活性之維持時間越長，暗示可成為服藥次數少之優異之血栓栓塞症疾病之預防及/或治療劑。

又，第1圖、第2圖及第3圖表示實施例2(10)、實施例4(10)及比較例2(3)所述之化合物之血漿中化合物濃度推移與APTT×2之關係。

上述試驗之結果確認本發明化合物顯示良好之血中動態。又，在本發明化合物以1mg/kg之用量經口投藥時，顯示1以上之C8h/APTT×2。進一步，對於本發明化合物在經過8小時以上，仍維持APTT×2以上之血漿中濃度，相對的，比較化合物之APTT×2維持時間都未達2小時。

根據上述，確認本發明化合物兼具有良好之血中動態及強力抗凝固活性，並且經口投藥後經過長時間，仍可發揮抗凝固活性。

生物學的實驗例3：藥物間相互作用 (1)CYP抑制活性競爭性抑制活性

在源自人類肝微粒體懸浮液中添加咪達唑侖及本發明化合物，於37℃振盪3分鐘後藉由LC/MS/MS，分析試樣中之1’-羥基咪達唑侖濃度。

時間依存性抑制(TDI)活性

在源自人類肝微粒體懸浮液中添加本發明化合物，於37℃振盪30分鐘後添加咪達唑侖，另振盪3分鐘，藉由LC/MS/MS，分析振盪後試樣中之1’-羥基咪達唑侖濃度。

競爭性抑制活性、TDI活性都使用分析用管柱(Shim-pack XR-ODSII、2.0mm×75mm、2.2μm)及移動相(0.1%甲酸水溶液及0.1%甲酸乙腈溶液、流速0.5mL/分鐘)。以陽離子檢測之多重反應監測(MRM)模式使用該系統。作為競爭性抑制及TDI之CYP抑制活性之指標，本發明化合物之試樣中濃度係使用複數之1、3、10、15、30、50μmoL/L中之任一濃度，並根據下述公式算出IC50值。惟，在評估各化合物為最低濃度之1或5μmoL/L，抑制率在50%以上時之IC50值為<1或<5μmoL/L，為最高濃度之10、30、50μmoL/L，抑制率在50%以下時之C50值各自為>10、>30、>50μmoL/L。

IC50=(50-a)/b

a=(B×C-D×A)/(B-D)

b=(A-C)/(B-D)

抑制率(%)=100-添加本發明化合物時之1'-羥基咪達唑侖濃度/未添加本發明化合物時之1'-羥基咪達唑侖濃度×100

將抑制率50%以上之最低抑制率作為A(%)，此時之本發明化合物濃度作為B(μmoL/L)，將抑制率50%以下之最高抑制率作為C(%)，此時之本發明化合物濃度作為D(μmoL/L)。

又，算出CYP IC50值(TDI)/APTT×2作為可發揮抗凝固活性之濃度及與CYP抑制活性乖離之指標。

由上述試驗之結果確認本發明化合物之CYP抑制活性弱，並且確認抗凝固活性與CYP抑制活性之間乖離。

從該等結果確認本發明化合物為強力之FXIa抑制劑，經口吸收性及血中動態優異，經口投藥後經過長時間仍顯示強力之抗凝固活性，且抗凝固活性與CYP抑制活性之間乖離之化合物。

(2)使用血清懸浮肝細胞之CYP3A4抑制評估

將本發明化合物添加於以人類血清懸浮之源自人類肝細胞懸浮液中，於37℃振盪10分鐘後添加咪達唑侖，另振盪90分鐘，將振盪後試樣中之1’-羥基咪達唑侖濃度藉由LC/MS/MS分析。使用分析用管柱(Shim-pack XR-ODSII，2.0mm×75mm、2.2μm)及移動相(0.1%甲酸水溶液及0.1%甲酸乙腈溶液，流速0.5mL/分鐘)。以陽離子檢測之在多重反應監測(MRM)模式使用該系統。本發明化合物試樣中之濃度為10μmoL/L、30μmoL/L、100μmoL/L。

生物學的實驗例4：毒性 (1)hERG抑制作用

藉由下述步驟測定本發明化合物之hERG抑制活性。

使用導入hERG基因之CHO-K1細胞，將藉由刺激脈衝誘導之hERG通道電流(IKr)根據兩性黴素(Amphotericin)穿孔膜片箝制(Patch Clamp)法，使用全自動膜片箝制系統進行測定。刺激脈衝為保持電壓：-80mV、去極化電壓：+40mV(2秒鐘)、再極化電壓：-50mV(2秒鐘)，測定再極化電壓後所誘導之最大尾電流。刺激脈衝適用於本發明化合物添加前及添加5分鐘後2次，尋求對於添加前最大尾電流之變化率。本發明化合物作成二甲亞碸(DMSO)溶液，以1%之濃度添加於細胞外液。hERG通道之抑制率(%)係藉由將本發明化合物添加前後最大尾電流之變化率以在介質處置群之變化率補正而求出。

抑制率(%)=(1-本發明化合物添加前後之電流變化率/介質添加前後之電流變率)×100

其結果為添加於細胞之本發明化合物濃度為10μM時之hERG抑制率未達51%。根據上述結果，可確認本發明化合物為hERG抑制活性低、安全性優異之化合物。

(2)脂肪變性評估

本發明化合物之脂肪變性誘導作用藉由下述步驟測定。

將人類不死肝細胞株Fa2N-4在培養基添加濃度為6.25、12.5、25、50、100μM之本發明化合物之1% DMSO溶液，曝露72小時後添加尼羅紅(Nile Red)，測定於激發波長485nm、螢光波長570nm時細胞之螢光強度。螢光測定值顯示為介質處置時之值的160%以上之值時判定有脂肪變性誘導作用。

其結果，培養基中之本發明化合物濃度為25μM時之螢光測定值未達到介質處置時螢光測定值之160%。根據上述結果，可確認本發明化合物為脂肪變性作用低、安全性優異之化合物。

[製劑例] 製劑例1

將以下之各成分藉由常法混合後打錠，獲得一錠中含有10mg活性成分之錠劑1萬錠。

製劑例2

將以下之各成分藉由常法混合後以除塵過濾器過濾，每5mL一份填充於安瓿中，以高壓滅菌釜加熱滅菌，獲得1安瓿中含有20mg活性成分之安瓿1萬支。

[產業上利用之可能性]

本發明化合物由於具有強力之FXIa抑制活性，於血栓栓塞症疾病之預防及/或治療有用。

本案無指定代表圖。

本案說明書之圖式皆為實驗數據，不足以代表本案發明。

Claims

一種通式(I)表示之化合物、其鹽、其水合物或其N-氧化物，
式中，
表示
或

表示
或
X表示CH或N。
一種(3S)-3-[5-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-2-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
酮、其鹽、其水合物或其N-氧化物。
一種(3S)-3-[2-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-7-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-2,3-二氫-5(1H)-吲
酮、其鹽、其水合物或其N-氧化物。
一種(6S)-6-[2-(6-胺基-2-氟-3-吡啶基)-4-氟-1H-咪唑-5-基]-2-[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)苯基]-7,8-二氫吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮、其鹽、其水合物或其N-氧化物。
一種1-(2-{(3S)-3-[5-(4-胺基苯基)-4-氟-1H-咪唑-2-基]-5-側氧基-1,2,3,5-四氫-7-吲
基}-4-氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-腈、其鹽、其水合物或其N-氧化物。
一種醫藥組成物，其係含有申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之化合物、其鹽、其水合物或其N-氧化物作為有效成分。
一種FXIa抑制劑，其係含有申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之化合物、其鹽、其水合物或其N-氧化物作為有效成分。
一種血栓栓塞症疾病之預防及/或治療劑，其係含有申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之化合物、其鹽、其水合物或其N-氧化物作為有效成分。
如申請專利範圍第8項所述之劑，其中，該血栓栓塞症疾病為動脈心血管血栓栓塞症障礙、靜脈心血管血栓栓塞症障礙、動脈腦血管血栓栓塞症障礙、靜脈腦血管血栓栓塞症障礙、或心腔或末梢循環中血栓栓塞症障礙者。
如申請專利範圍第8項或第9項所述之劑，其中，該血栓栓塞症疾病為冠狀動脈疾病、不穩定型狹心症、急性冠狀動脈症候群、心房顫動、心肌梗塞、缺血性猝死、短暫性腦缺血發作、腦中風、末梢動脈疾病、動脈粥狀硬化症、末梢閉塞性動脈疾病、靜脈血栓症、靜脈血栓栓塞症、深層靜脈血栓症、血栓性靜脈炎、動脈栓塞症、冠狀動脈血栓症、大腦動脈血栓症、腦栓塞症、腎臟栓塞症、門靜脈血栓症、肺栓塞症、肺梗塞、肝栓塞症、肝中心靜脈阻塞症/類竇阻塞症候群、血栓性微小血管障礙症、瀰漫性血管內凝固症候群、敗血症、急性呼吸窮迫症候群、急性肺損傷、抗磷脂質抗體症候群、冠狀動脈繞道移植手術引起之血栓症或治療中因血液曝露於促進血栓形成之人造物表面引起之血栓症者。
如申請專利範圍第8項或第9項所述之劑，其中，該血栓栓塞症疾病為靜脈血栓栓塞症、缺血性腦中風、治療中因血液曝露於促進血栓形成之人造物表面引起之血栓栓塞症疾病、急性冠狀動脈症候群、冠狀動脈疾病或末梢動脈疾病者。
如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之化合物、其鹽、其水合物或其N-氧化物，其係用於預防及/或治療血栓栓塞症疾病者。
一種申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之化合物、其鹽、其水合物或其N-氧化物之用途，其係用以製造血栓栓塞症疾病之預防及/或治療劑。