JP2016535031A - 置換オキソピリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
R2は、水素、臭素、塩素、フッ素、シアノ、C1−C3−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1−ジフルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、C1−C3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、1,1−ジフルオロエトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、ヒドロキシカルボニル、メチルカルボニル又はシクロプロピルを表し、
R3は、水素、C1−C5−アルキル、C1−C4−アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1−ジフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロプ−1−イル、3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシプロプ−1−イル、3,3,3−トリフルオロ−2−エトキシプロプ−1−イル、プロプ−2−イン−1−イル、シクロプロピルオキシ又はシクロブチルオキシを表し、ここで、アルキルは、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C3−C6−シクロアルキル、4−から6−員のオキソヘテロシクリル、1,4−ジオキサニル、オキサゾリル、フェニル及びピリジルからなる群から選択される置換基によって置換され得、ここで、シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立に選択される1から2個の置換基によって置換され得、
R4は水素を表し、
R5は、式
ここでR16は、水素、塩素、ヒドロキシ又はメトキシを表し、R13は、水素、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルメチル、C1−C3−アルコキシカルボニル又はアミノカルボニルを表し、R14は、水素、塩素、フッ素又はメチルを表し、R17は、水素、塩素、ヒドロキシ、C1−C4−アルキル、メトキシ、C1−C3−アルキルアミノメチル又はモルホリニルメチルを表し、R18は、水素、塩素、フッ素又はメチルを表し、R19は、水素、塩素、ヒドロキシ又はメトキシを表し、R20は、水素、塩素、フッ素又はメチルを表し、R21は、水素、ヒドロキシカルボニル又はヒドロキシカルボニルメチルを表し、R22は、水素、塩素、フッ素又はメチルを表す。)
の化合物
及びその塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物を提供する。
アルキルは、1から5個の炭素原子、好ましくは1から3個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐状アルキルラジカルを表し、例となるもの、及び好ましいのは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、2−メチルプロプ−1−イル、n−ブチル、tert−ブチル及び2,2−ジメチルプロプ−1−イルである。
R2は、水素、臭素、塩素、フッ素、シアノ、C1−C3−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1−ジフルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、C1−C3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、1,1−ジフルオロエトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、メチルカルボニル又はシクロプロピルを表し、
R3は、水素、C1−C5−アルキル、C1−C4−アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1−ジフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロプ−1−イル、3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシプロプ−1−イル、3,3,3−トリフルオロ−2−エトキシプロプ−1−イル、プロプ−2−イン−1−イル、シクロプロピルオキシ又はシクロブチルオキシを表し、ここで、アルキルは、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C3−C6−シクロアルキル、4−から6−員のオキソヘテロシクリル、1,4−ジオキサニル、フェニル及びピリジルからなる群から選択される置換基によって置換され得、ここで、シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立に選択される1から2個の置換基によって置換され得、
R4は水素を表し、
R5は、式
ここでR16は、水素、塩素、ヒドロキシ又はメトキシを表し、R13は、水素、ヒドロキシカルボニル又はヒドロキシカルボニルメチルを表し、R14は、水素、塩素、フッ素又はメチルを表し、R17は、水素、塩素、ヒドロキシ又はメトキシを表し、R18は、水素、塩素、フッ素又はメチルを表し、R19は、水素、塩素、ヒドロキシ又はメトキシを表し、R20は、水素、塩素、フッ素又はメチルを表し、R21は、水素、ヒドロキシカルボニル又はヒドロキシカルボニルメチルを表す。)の化合物 及びその塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物が好ましい。
R2は、塩素、シアノ、メトキシ、エトキシ又はジフルオロメトキシを表し、
R3は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、2−メチルプロプ−1−イル、n−ブチル又はエトキシを表し、ここでメチルは、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル及び1,4−ジオキサニルからなる群から選択される置換基によって置換され得、ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル及びオキセタニルは、フッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル及びメトキシからなる群から互いに独立に選択される1から2個の置換基によって置換され得、ここでエチル、n−プロピル及びn−ブチルは、フッ素、メトキシ及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換され得、
R4は水素を表し、
R5は、式
ここでR16は、水素、塩素、ヒドロキシ又はメトキシを表し、R13は、水素又はヒドロキシカルボニルを表し、R14は、水素又はフッ素を表し、R21は、水素又はヒドロキシカルボニルを表す。) の化合物 及びその塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物も好ましい。
(式中、R3は、メチル、エチル、n−プロピル、2−メチルプロプ−1−イル、n−ブチル又はエトキシを表し、ここでメチルは、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−2H−ピラニル及び1,4−ジオキサニルからなる群から選択される置換基によって置換され得、ここで、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル及びオキセタニルは、フッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル及びメトキシからなる群から互いに独立に選択される1から2個の置換基によって置換され得、ここでエチル、n−プロピル及びn−ブチルは、フッ素、メトキシ及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換され得る。)の化合物も好ましい。
(式中、R3は、メチル又はエチルを表し、ここでメチルは、シクロブチル及びテトラヒドロ−2H−ピラニルからなる群から選択される置換基によって置換され得、ここでエチルは、メトキシ置換基により置換され得る。)の化合物も好ましい。
(式中、R3は、水素、メチル又はエチルを表し、ここでメチルは、シクロブチル置換基により置換され得る。)の化合物も好ましい。
(式中、R3は、メチル又はエチルを表し、ここでメチルは、シクロブチル置換基により置換され得る。)の化合物も好ましい。
[B]式
・脂質低下物質、特にHMG−CoA(3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−補酵素A)レダクターゼ阻害剤、例えばロバスタチン(Mevacor)、シンバスタチン(Zocor)、プラバスタチン(Pravachol)、フルバスタチン(Lescol)及びアトルバスタチン(Lipitor);
・冠動脈治療薬/血管拡張薬、特にACE(アンジオテンシン変換酵素)阻害剤、例えばカプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、ラミプリル、シラザプリル、ベナゼプリル、ホシノプリル、キナプリル及びペリンドプリル又はAII(アンジオテンシンII)受容体アンタゴニスト、例えばエンブサルタン、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン及びテミサルタン又はβ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばカルベジロール、アルプレノロール、ビソプロロール、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、カルテオロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール及びチモロール又はα−1−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばプラゾシン、ブナゾシン、ドキサゾシン及びテラゾシン又は利尿薬、例えばヒドロクロロチアジド、フロセミド、ブメタニド、ピレタニド、トラセミド、アミロリド及びジヒドララジン又はカルシウムチャネルブロッカー、例えばベラパミル及びジルチアゼム、又はジヒドロピリジン誘導体、例えばニフェジピン(Adalat)及びニトレンジピン(Bayotensin)、又はニトロ製剤、例えば5−一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド及び三硝酸グリセリン、又は環状グアノシン一リン酸(cGMP)の増加を引き起こす物質、例えば可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質、例えばリオシグアト;
・プラスミノーゲン活性化物質(血栓溶解薬/線維素溶解薬)及び血栓溶解/線維素溶解を促進する化合物、例えばプラスミノーゲン活性化因子阻害剤の阻害剤(PAI阻害剤)又はトロンビン活性化線維素溶解阻害剤の阻害剤(TAFI阻害剤)、例えば組織プラスミノーゲン活性化因子(t−PA、例えばActilyse(登録商標))、ストレプトキナーゼ、レテプラーゼ及びウロキナーゼ又はプラスミンの形成増加を引き起こすプラスミノーゲン修飾物質;
・抗凝固物質(抗凝固薬)、例えばヘパリン(UFH)、低分子量ヘパリン(LMWH)、例えばチンザパリン、セルトパリン、パルナパリン、ナドロパリン、アルデパリン、エノキサパリン、レビパリン、ダルテパリン、ダナパロイド、セムロパリン(AVE5026)、アドミパリン(M118)及びEP−42675/ORG42675;
・直接的トロンビン阻害剤(DTI)、例えばプラダキサ(ダビガトラン)、アテセガトラン(AZD−0837)、DP−4088、SSR−182289A、アルガトロバン、ビバリルジン及びタノギトラン(BIBT−986及びプロドラッグBIBT−1011)、ヒルジン;
・直接的な第Xa因子阻害剤、例えば、リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバン(DU−176b)、ベトリキサバン(PRT−54021)、R−1663、ダレキサバン(YM−150)、オタミキサバン(FXV−673/RPR−130673)、レタキサバン(TAK−442)、ラザキサバン(DPC−906)、DX−9065a、LY−517717、タノギトラン(BIBT−986、プロドラッグ:BIBT−1011)、イドラパリヌクス及びフォンダパリヌクス、
・血小板の凝集を阻害する物質(血小板(platelet)凝集阻害剤、血小板(thrombocyte)凝集阻害剤)、例えばアセチルサリチル酸(例えばアスピリン)、P2Y12アンタゴニスト、例えばチクロピジン(Ticlid)、クロピドグレル(Plavix)、プラスグレル、チカグレロル、カングレロル、エリノグレル、PAR−1アンタゴニスト、例えばボラパクサール、PAR−4アンタゴニスト、EP3アンタゴニスト、例えばDG041;
・血小板接着阻害剤、例えばGPVI及び/又はGPIbアンタゴニスト、例えばレバセプト又はカプラシズマブ;
・フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト(糖タンパク質−IIb/IIIaアンタゴニスト)、例えばアブシキシマブ、エピチフィバチド、チロフィバン、ラミフィバン、レフラダフィバン及びフラダフィバン;
・組み換えヒト活性化プロテインC、例えばキシグリス又は組み換えトロンボモジュリン;
・及びまた抗不整脈薬;
・VEGF及び/又はPDGFシグナル経路の阻害剤、例えばアフリベルセプト、ラニビズマブ、ベバシズマブ、KH−902、ペガプタニブ、ラムシルマブ、スクアラミン又はベバシラニブ、アパチニブ、アキシチニブ、ブリバニブ、セジラニブ、ドビチニブ、レンバチニブ、リニファニブ、モテサニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、チボザニブ、バンデタニブ、バタラニブ、バルガテフ及びE−10030;
・アンジオポエチン−Tieシグナル経路の阻害剤、例えばAMG386;
・Tie2受容体チロシンキナーゼの阻害剤;
・インテグリンシグナル経路の阻害剤、例えばボロシキシマブ、シレンギチド及びALG1001;
・PI3K−Akt−mTorシグナル経路の阻害剤、例えばXL−147、ペリフォシン、MK2206、シロリムス、テムシロリムス及びエベロリムス;
・コルチコステロイド、例えばアネコルタブ、ベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、フルオシノロン及びフルオシノロンアセトニド;
・ALK1−Smad1/5シグナル経路の阻害剤、例えばACE041;
・シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、ブロムフェナク及びネパフェナク;
・カリクレイン−キニン系の阻害剤、例えばサフォチバント及びエカランチド;
・スフィンゴシン1−リン酸シグナル経路の阻害剤、例えばソネプシズマブ;
・補体−C5a受容体の阻害剤、例えばエクリズマブ;
・5HT1a受容体の阻害剤、例えばタンドスピロン;
・Ras−Raf−Mek−Erkシグナル経路の阻害剤;MAPKシグナル経路の阻害剤;FGFシグナル経路の阻害剤;内皮細胞増殖の阻害剤;アポトーシス誘導活性化合物;
・活性化合物及び光の作用からなる光線力学的治療、活性化合物は例えばベルテポルフィン。
方法1:機器:Waters ACQUITY SQD UPLCシステム;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50mmx1mm;移動相A:1Lの水+0.25mLの99%強度ギ酸、移動相B:1Lのアセトニトリル+0.25mLの99%強度ギ酸;勾配:0.0分90%A→1.2分5%A→2.0分5%A;オーブン:50℃;流速:0.40mL/分;UV検出:208から400nm。
一般的方法1A:ボロン酸の調製
−78℃で、リチウムジイソプロピルアミド(テトラヒドロフラン/ヘプタン/エチルベンゼン中2M)をテトラヒドロフラン(3mL/mmol)中の適切なピリジン誘導体の溶液に添加し、混合物を2から4時間撹拌し、次いでホウ酸トリイソプロピルを素早く添加した。反応混合物を−78℃でさらに2から3時間維持し、次いで一晩、RTへとゆっくりと解凍した。水の添加後、テトラヒドロフランを減圧下で除去し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。水相を塩酸水(2M)で酸性化し、通常は結果として沈殿物の形成が起こり、これをろ別し、水で洗浄し、乾燥させた。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。
加熱により乾燥させ、アルゴンでフラッシュしたフラスコ中で、1.0eq.の適切なボロン酸、1.0eq.の臭化アリール又はヨウ化アリール、3.0eq.の炭酸カリウム及び0.1eq.の[1,1−ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]塩化パラジウム(II)/モノジクロロメタン付加化合物又はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を最初に入れた。次いでフラスコを3回排気し、各回ごとにアルゴンを通気した。ジオキサン(約6mL/mmol)を添加し、実質的に完全な変換が達成されるまで、反応混合物を110℃で数時間撹拌した。次いでCeliteに通して反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣に水を添加した。酢酸エチルの添加及び相分離後、有機相を水で1回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合液又はジクロロメタン/メタノール混合液)又は分取RP−HPLC(水/アセトニトリル勾配又は水/メタノール勾配)の何れかによって、粗製生成物を精製した。
20eq.の塩酸ピリジニウム又はピリジン臭化水素酸塩をジメチルホルムアミド(10から12.5mL/mmol)中の適切なメトキシピリジンの溶液に添加し、実質的に完全な変換が達成されるまで、混合物を100℃で、おそらくさらなる塩酸ピリジニウム又はピリジン臭化水素酸塩を添加しながら、数時間から数日間撹拌した。続いて、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を水とともに磨砕した。形成された沈殿物をろ別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。
アルゴン下で、テトラヒドロフラン(5から10mL/mmol)中の1.0eq.の適切な2−ピリジノン誘導体、2.0eq.のマグネシウムジ−tert−ブトキシド及び1.05eq.のカリウムtert−ブトキシドの懸濁液をRTで10から20分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、1.5eq.の適切な2−ブロモ−又は2−クロロプロパン酸誘導体を添加した。次いで反応混合物を最初にRTで2.5時間撹拌し、次いで35から90℃で一晩さらに撹拌し、塩酸水(6N)を添加した。酢酸エチルの添加及び相分離後、有機相を水で1回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合液又はジクロロメタン/メタノール混合液)又は分取RP−HPLC(水/アセトニトリル勾配又は水/メタノール勾配)の何れかによって、粗製生成物を精製した。
アルゴン下、RTで、1.2eq.の適切な2−ブロモ−又は2−クロロプロパンエステル誘導体及び1.5eq.の炭酸カリウムをジメチルホルムアミド(5から10mL/mmol)中の1.0eq.の適切な2−ピリジノン誘導体の溶液に添加し、混合物を100℃で撹拌した。ジメチルホルムアミドの除去及び水/酢酸エチルの添加及び相分離後、有機相を水で及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合液又はジクロロメタン/メタノール混合液)又は分取RP−HPLC(水/アセトニトリル勾配又は水/メタノール勾配)の何れかによって、粗製生成物を精製した。
アルゴン下、RTで、水素化ナトリウム(1.1から1.5eq.)をテトラヒドロフラン中の適切な2−ピリジノン誘導体(1eq.)の溶液(0.05から0.2M)に添加し、混合物を30から90分間撹拌した。次いで、適切なトリフラート(1.0から2.0eq.)を無溶媒で又はテトラヒドロフラン中の溶液として添加した。得られた反応混合物をRTでさらに1から5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に添加した。相分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合液又はジクロロメタン/メタノール混合液)又は分取RP−HPLC(水/アセトニトリル勾配又は水/メタノール勾配)の何れかによって、粗製生成物を精製した。
アルゴン下、RTで、アミン(1.1eq.)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.2eq.)及び少量のジメチルホルムアミド中のHATU(1.2eq.)の溶液をジメチルホルムアミド(7から15mL/mmol)中の適切なカルボン酸(1.0eq.)の溶液に添加した。反応混合物をRTで撹拌した。水/酢酸エチルの添加及び相分離後、有機相を水で及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合液又はジクロロメタン/メタノール混合液)又は分取RP−HPLC(水/アセトニトリル勾配又は水/メタノール勾配)の何れかによって、粗製生成物を精製した。
N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)(1eq.)をジメチルホルムアミド中の適切なカルボン酸(1eq.)、アニリン(1eq.)及びエチルヒドロキシイミノシアノアセテート(Oxima)(1eq.)の脱気溶液(0.1M)に滴下して添加し、得られた反応溶液を8から24時間にわたりRTから40℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水と混合し、所望の生成物をろ別するか、又は順相クロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)もしくは分取RP−HPLC(水/アセトニトリル勾配又は水/メタノール勾配)によって精製するかの何れかを行った。
アルゴン下、0℃で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3eq.)及びプロピルホスホン酸無水物(T3P、ジメチルホルムアミド中50%、3eq.)をジメチルホルムアミド(0.15から0.05mmol)中のカルボン酸及び適切なアミン(1.1から1.5eq.)の溶液に滴下して添加した。反応混合物をRTで撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。水/酢酸エチルの添加及び相分離後、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合液又はジクロロメタン/メタノール混合液)又は分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配又は水/メタノール勾配)の何れかによって、粗製生成物を精製した。
ピリジン(約0.1M)中の適切なカルボン酸(1eq.)及び適切なアミン(1.1から1.5eq.)の溶液を60℃に加熱し、T3P(酢酸エチル中50%、15eq.)を滴下して添加した。あるいは、RTでT3Pを添加し、次いで混合物をRTで撹拌するか、又は60から90℃に加熱した。1から20時間後、反応混合物をRTに冷却し、水及び酢酸エチルを添加した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水性緩衝溶液(pH=5)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、必要に応じて、順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合液又はジクロロメタン/メタノール混合液)又は分取RP−HPLC(水/アセトニトリル勾配又は水/メタノール勾配)の何れかによって、粗製生成物を精製した。
RTで、20eq.のTFAをジクロロメタン(約5から10mL/mmol)中の1.0eq.の適切なtert−ブチルエステル誘導体の溶液に添加し、混合物をRTで1から8時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン及びトルエンとともに繰り返し共蒸発させ、減圧下で乾燥させた。次いで、必要に応じて、順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合液又はジクロロメタン/メタノール混合液)又は分取RP−HPLC(水/アセトニトリル勾配又は水/メタノール勾配)の何れかによって、粗製生成物を精製した。
RTで、水酸化リチウム(2から4eq.)をテトラヒドロフラン/水(3:1、ca.7から15mL/mmol)中の1.0eq.の適切なメチル又はエチルエステルの溶液に添加した。反応混合物をRTから60℃で撹拌し、次いで塩酸水(1N)を用いてpH1に調整した。水/酢酸エチルの添加及び相分離後、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合液又はジクロロメタン/メタノール混合液)又は分取RP−HPLC(水/アセトニトリル勾配又は水/メタノール勾配)の何れかによって、粗製生成物を精製した。
適切なアルコール(1eq.)の溶液を最初にジクロロメタン(0.1M)中に入れ、−20℃でルチジン(1.1から1.5eq.)又はトリエチルアミン(1.1から1.5eq.)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.05から1.5eq.)を連続して添加した。反応混合物を−20℃でさらに1時間撹拌し、次いで3倍量(反応体積に対する。)のメチルtert−ブチルエーテルで希釈した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液/1N塩酸の3:1混合液で3回洗浄し、最後に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム)、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物をさらに精製せずに次の段階で使用した。
アルゴン下、−78℃で、ビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(THF中1.0M、1.1から1.3eq.)をテトラヒドロフラン中の適切な酢酸エステル(1eq.)の溶液(0.1から0.2M)に滴下して添加し、混合物を15分間撹拌した。次いで、適切なアルキルトリフラート(1.5から2.0eq.)を無溶媒で又はTHF中の溶液として添加した。得られた反応混合物を−78℃でさらに15分間撹拌し、RTでさらに1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に添加した。相分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合液又はジクロロメタン/メタノール混合液)又は分取RP−HPLC(水/アセトニトリル勾配又は水/メタノール勾配)の何れかによって、粗製生成物を精製した。
アルゴン下、−78℃で、1.1eq.のビス(トリメチルシリル)リチウムアミド(THF中1.0M)をTHF(約10mL/mmol)中の適切な酢酸エステルの溶液に添加し、混合物を−78℃で10分間撹拌した。次いで、THF中の適切なヨウ化物/臭化物/塩化物の溶液を添加し、反応混合物を−78℃で10分間撹拌し、さらに氷浴中で撹拌し、次いで水で不活性化した。酢酸エチルの添加及び相分離後、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合液又はジクロロメタン/メタノール混合液)又は分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配又は水/メタノール勾配)の何れかによって、粗製生成物を精製した。
LC−MS[方法5]:Rt=1.40分;MS(ESIpos):m/z=206(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.33(s,1H),7.66(s,1H),7.37(d,1H),6.94(dd,1H),5.11(s,2H),4.26(q,2H),1.29(t,3H).
[実施例1.2A]
エチル7−ニトロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシレート
LC/MS[方法1]:Rt=0.71分;MS(ESIpos):m/z=236(M+H)+。
LC/MS[方法5]:Rt=1.45分;MS(ESIpos):m/z=206(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.16(d,1H),8.14(s,1H),6.46(dd,1H),6.32(d,1H),5.84(s,2H),4.24(q,2H),1.28(t,3H).
[実施例1.3A]
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−アミン
LC/MS[方法5]:Rt=0.89分;MS(ESIpos):m/z=134(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.72−7.62(m,2H),7.33(d,1H),7.30(d,1H),6.80(dd,1H),4.83(s,2H).
[実施例1.4A]
エチル6−ニトロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート
LC/MS[方法5]:Rt=2.12分;MS(ESIpos):m/z=236(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.14(dd,1H),8.51(s,1H),8.25(dd,1H),7.98(dd,1H),4.43(q,2H),1.38(t,3H).
[実施例1.4B]
エチル6−アミノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート
LC/MS[方法1]:Rt=0.33分;MS(ESIpos):m/z=206(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.62(d,1H),8.04(s,1H),7.53(d,1H),7.11(dd,1H),5.35(s,2H),4.32(q,2H),1.33(t,3H).
[実施例1.5A]
7−ニトロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
LC/MS[方法5]:Rt=1.40分;MS(ESIpos):m/z=207(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=9.92(dd,1H),8.57(d,1H),8.01(dd,1H),7.87(br. s,1H),7.75(dt,1H),7.59(br. s,1H).
[実施例1.5B]
7−アミノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド
LC/MS[方法5]:Rt=0.95分;MS(ESIpos):m/z=177(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.10(d,1H),7.68(dd,1H),7.48(br. s,1H),7.33(d,1H),7.18(br. s,1H),6.92(dd,1H),5.02(s,2H).
[実施例1.6A]
2−(4−フルオロフェニル)−6−ニトロイミダゾ[1,2−a]ピリジン
LC/MS[方法1]:Rt=0.93分;MS(ESIpos):m/z=258(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=9.84(d,1H),8.60(s,1H),8.07−8.01(m,2H),7.96(dd,1H),7.74(d,1H),7.36−7.29(m,2H).
[実施例1.6B]
2−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−アミン
LC/MS[方法1]:Rt=0.46分;MS(ESIpos):m/z=228(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.16(s,1H),7.91(dd,2H),7.67(d,1H),7.33(d,1H),7.22(t,2H),6.85(dd,1H),4.95(br. s,2H).
[実施例1.7A]
6−ニトロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン
LC/MS[方法1]:Rt=0.41分;MS(ESIpos):m/z=165(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.2(dd,1H),8.82(s,1H),8.39(d,1H),8.37(d,1H),8.04(dd,2H).
[実施例1.7B]
[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−アミン
LC/MS[方法5]:Rt=0.62分;MS(ESIpos):m/z=135(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.17(s,1H),8.02(dd,1H),7.56(dd,1H),7.19(dd,1H),5.24(br. s,2H).
[実施例1.8A]
3−メチル−6−ニトロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン
LC/MS[方法5]:Rt=1.30分;MS(ESIpos):m/z=179(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=9.57(dd,1H),7.98(dd,1H),7.87(d,1H),2.81(s,3H).
[実施例1.8B]
3−メチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−アミン
LC/MS[方法5]:Rt=0.94分;MS(ESIpos):m/z=149(M+H)+。
LC/MS[方法5]:Rt=1.42分;MS(ESIpos):m/z=193(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=9.58(dd,1H),7.98(dd,1H),7.88(dd,1H),3.22(q,3H),1.40(t,4H).
[実施例1.9B]
3−エチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−アミン
LC/MS[方法5]:Rt=1.07分;MS(ESIpos):m/z=163(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.50(dd,1H),7.35(dd,1H),6.96(dd,1H),5.11(s,2H),2.92(d,2H),1.32(t,3H).
[実施例1.10A]
3−ブチル−6−ニトロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン
LC/MS[方法5]:Rt=1.86分;MS(ESIpos):m/z=221(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=9.62(dd,1H),7.98(dd,1H),7.87(dd,1H),3.22(t,2H),1.81(quin,2H),1.44(tq,2H),0.95(t,3H).
[実施例1.10B]
3−ブチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−アミン
LC/MS[方法5]:Rt=1.64分;MS(ESIpos):m/z=191(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.93(d,1H),7.42(d,1H),7.12(dd,1H),5.12(s,2H),2.69(t,2H),1.69(quin,2H),1.34(tq,2H),0.89(t,3H).
[実施例1.11A]
3−(クロロメチル)−6−ニトロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン
LC/MS[方法1]:Rt=0.52分;MS(ESIpos):m/z=213(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=9.84(dd,1H),8.12(dd,1H),8.03(dd,1H),5.57(s,2H).
[実施例1.11B]
N,N−ジメチル−1−(6−ニトロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)メタンアミン
LC/MS[方法5]:Rt=1.54分;MS(ESIpos):m/z=222(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.10(dd,1H),8.35(dd,1H),7.95(dd,1H),3.74(s,3H),2.27(s,6H).
[実施例1.11C]
3−[(ジメチルアミノ)メチル][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−アミン
LC/MS[方法5]:Rt=1.19分;MS(ESIpos):m/z=192(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.96(d,1H),7.48(d,1H),7.15(dd,1H),5.18(s,2H),3.55(s,2H),2.22(s,6H).
[実施例1.12A]
3−(モルホリン−4−イルメチル)−6−ニトロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン
LC/MS[方法5]:Rt=1.51分;MS(ESIpos):m/z=264(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.11(dd,1H),8.35(dd,1H),7.95(dd,1H),3.80(s,2H),3.60−3.55(m,4H).
[実施例1.12B]
3−(モルホリン−4−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−アミン
LC/MS[方法5]:Rt=1.20分;MS(ESIpos):m/z=234(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.97(d,1H),7.47(d,1H),7.16(dd,1H),5.20(br. s,2H),3.60(s,2H),3.59−3.51(m,8H).
[実施例1.13A]
tert.−ブチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イルカルバメート
LC/MS[方法1]:Rt=0.52分;MS(ESIpos):m/z=234(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=9.35(br. s,1H),8.71(br. s,1H),8.33(s,1H),7.46(d,1H),7.26(s,1H),6.70(dd,1H),1.49(s,9H).
[実施例1.13B]
イミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−アミン
LC/MS[方法5]:Rt=1.08分;MS(ESIpos):m/z=134(M+H)+。
LC/MS[方法1]:Rt=0.47分;MS(ESIpos):m/z=184(M+H)+。
LC/MS[方法1]:Rt=1.08分;MS(ESIpos):m/z=275(M+H)+。
LC/MS[方法1]:Rt=0.76分;MS(ESIpos):m/z=261(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=11.45(br. s,1H),7.98(d,1H),7.75−7.67(m,2H),7.29(br. s,1H),6.43(s,1H),3.64(s,3H).
[実施例2.1D]
tert−ブチル2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノエート(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=1.05分;MS(ESIpos):m/z=403(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.99(d,1H),7.77−7.70(m,2H),7.36(s,1H),6.50(s,1H),5.03(dd,1H),3.64(s,3H),2.19−2.06(m,2H),1.40(s,9H),0.85(t,3H).
[実施例2.1E]
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタン酸(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=0.85分;MS(ESIpos):m/z=347(M+H)+。
アルゴン下、RTで、7.8mL(101.8mmol、10eq.)のトリフルオロ酢酸を40mLのジクロロメタン中の4.1g(10.2mmol)のtert−ブチル2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノエート(ラセミ体)の溶液に添加し、混合物をRTで1時間撹拌し、さらに7.8mL(101.8mmol、10eq.)のトリフルオロ酢酸を添加し、混合物をRTで1時間撹拌し、さらに7.8mL(101.8mmol、10eq.)のトリフルオロ酢酸を添加し、混合物をRTで1時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を各回、ジクロロメタンとともに3回、及びトルエンとともに1回共蒸発させ、減圧下で乾燥させた。残渣を100mLの酢酸エチル中で吸収させ、強く希釈された重炭酸ナトリウム水溶液で繰り返し洗浄した(洗浄水のpHはpH3から4を超えてはいけないが、これは、そうでなければ生成物の可溶性が水中で良好であるからである。)。有機相を続いて乾燥させ(硫酸ナトリウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をメチルtert−ブチルエーテルとともに磨砕し、ろ過し、メチルtert−ブチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥させた。収率:2.9g(理論値の83%)
LC/MS[方法1]:Rt=0.81分;MS(ESIpos):m/z=347(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.97(s,1H),7.99(d,1H),7.77−7.70(m,2H),7.41(s,1H),6.49(s,1H),5.09(dd,1H),3.64(s,3H),2.21−2.09(m,2H),0.84(t,3H).
[実施例2.1F]
メチル2−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボキシレート(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=1.01分;MS(ESIpos):m/z=520(M+H)+。
エチル6−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシレート(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=0.96分;MS(ESIpos):m/z=534(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.76(s,1H),9.32(s,1H),8.61(s,1H),8.00(d,1H),7.78−7.71(m,2H),7.64(d,1H),7.51(s,1H),7.34(dd,1H),6.55(s,1H),5.65(dd,1H),4.30(q,2H),3.70(s,3H),2.28−2.10(m,2H),1.30(t,3H),0.92(t,3H).
[実施例2.3A]
エチル7−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシレート(ラセミ体)
LC/MS[方法8]:Rt=1.11分;MS(ESIpos):m/z=534(M+H)+。
LC/MS[方法1]:Rt=1.00分;MS(ESIpos):m/z=375(M+H)+。
LC/MS[方法1]:Rt=0.72分;MS(ESIneg):m/z=317(M−H)−、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=13.1(s,1H),8.00(d,1H),7.74(dd,1H),7.72(s,1H),7.58(s,1H),6.51(s,1H),4.64(s,2H),3.62(s,3H).
[実施例3.1C]
エチル6−({[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]アセチル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシレート
LC/MS[方法1]:Rt=0.83分;MS(ESIpos):m/z=506(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.65(s,1H),9.30(s,1H),8.62(s,1H),8.01(d,1H),7.70−7.71(m,2H),7.65(d,1H),7.61(s,1H),7.33(dd,1H),6.52(s,1H),4.84(s,2H),4.30(q,2H),3.64(s,3H),1.31(t,3H).
[実施例4.1A]
エチル3−シクロブチル−2−ヒドロキシプロパノエート(ラセミ体)
LC−MS[方法8]:Rt=3.37分;MS(ESIpos):m/z=172(M)+。
LC/MS[方法1]:Rt=1.15分;MS(ESIpos):m/z=415(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.99(d,1H),7.78−7.69(m,2H),7.42(s,1H),6.48(s,1H),5.12(dd,1H),4.21−4.07(m,2H),3.64(s,3H),2.38−2.24(m,1H),2.23−2.11(m,2H),2.05−1.93(m,1H),1.89−1.61(m,4H),1.60−1.47(m,1H),1.18(t,3H).
[実施例4.1D]
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−シクロブチルプロパン酸(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=0.95分;MS(ESIpos):m/z=387(M+H)+。
エチル6−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−シクロブチルプロパノイル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシレート(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=1.08分;MS(ESIpos):m/z=574(M+H)+。
LC/MS[方法9]:Rt=3.51分;MS(ESIpos):m/z=256(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.91(d,1H),7.55(dd,1H),7.37(d,1H),7.30(t,1H).
[実施例5.1B]
4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2,5−ジメトキシピリジン
LC/MS[方法1]:Rt=1.16分;MS(ESIpos):m/z=316(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.96(s,1H),7.57(dd,1H),7.45(d,1H),7.30(d,1H),7.11(t,1H),6.74(s,1H),3.83(s,3H),3.75(s,3H).
[実施例5.1C]
4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシピリジン−2(1H)−オン
LC/MS[方法1]:Rt=0.84分;MS(ESIpos):m/z=302(M+H)+。
LC/MS[方法1]:Rt=1.08分;MS(ESIpos):m/z=416(M+H)+。
LC/MS[方法1]:Rt=0.91分;MS(ESIpos):m/z=388(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.96(br. s,1H),7.57(dd,1H),7.50(d,1H),7.34−7.25(m,2H),7.12(t,1H),6.35(s,1H),5.06(dd,1H),3.58(s,3H),2.20−2.06(m,2H),0.82(t,3H).
[実施例5.1F]
エチル6−[(2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタノイル)アミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシレート(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=1.03分;MS(ESIpos):m/z=575(M+H)+。
LC/MS[方法1]:Rt=0.50分;MS(ESIpos):m/z=188(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.64(br. s,2H),8.12(s,1H),6.81(s,1H),3.82(s,3H).
[実施例6.1B]
5−クロロ−4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−メトキシピリジン
LC/MS[方法1]:Rt=1.20分;MS(ESIpos):m/z=320(M+H)+。
LC/MS[方法1]:Rt=0.85分;MS(ESIpos):m/z=306(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=11.99(br. s,1H),7.81(s,1H),7.61(dd,1H),7.49(d,1H),7.34(d,1H),7.20(t,1H),6.44(s,1H).
[実施例6.1D]
tert−ブチル{5−クロロ−4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イルアセテート
LC/MS[方法8]:Rt=1.41分;MS(ESIneg):m/z=418(M−H)−、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.09(s,1H),7.63(dd,1H),7.51(d,1H),7.35(d,1H),7.23(t,1H),6.50(s,1H),4.62(s,2H),1.44(s,9H).
[実施例6.1E]
{5−クロロ−4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}酢酸
LC/MS[方法1]:Rt=0.85分;MS(ESIpos):m/z=364(M+H)+。
エチル6−[({5−クロロ−4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}アセチル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシレート
LC/MS[方法1]:Rt=0.93分;MS(ESIpos):m/z=551(M+H)+。
LC/MS[方法3]:Rt=2.18分;MS(ESIpos):m/z=207(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.37−7.25(m,5H),4.47(s,2H),3.87−3.81(m,1H),3.47−3.28(m,4H),1.80−1.72(m,1H),1.58−1.37(m,4H),1.25−1.13(m,1H).
[実施例7.1B]
(R)−2−[(ベンジルオキシ)メチル]テトラヒドロ−2H−ピラン
分離方法:カラム:OD−H 5μm 250mmx20mm;移動相:95%イソヘキサン、5%2−プロパノール;温度:25℃;流速:25mL/分;UV検出:210nm。
分離方法:カラム:OD−H 5μm 250mmx20mm;移動相:95%イソヘキサン、5%2−プロパノール;温度:25℃;流速:25mL/分;UV検出:210nm。
旋光度:[α]589 20.0=+9.1°(c0.36g/100cm3、クロロホルム)、cf.A.Aponick,B.Biannic,Org.Lett.2011,13,1330−1333。
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=4.51(t,1H),3.87−3.81(m,1H),3.37−3.18(m,4H),1.80−1.71(m,1H),1.59−1.50(m,1H),1.49−1.36(m,3H),1.19−1.05(m,1H).
[実施例7.1D]
(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルメチルトリフルオロメタンスルホネート
[実施例7.1E]
tert−ブチル2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノエート(エナンチオマーの面で純粋なジアステレオマーの混合物)
LC/MS[方法1]:Rt=1.15分;MS(ESIpos):m/z=473(M+H)+。
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパン酸(エナンチオマーの面で純粋なジアステレオマーの混合物)
LC/MS[方法1]:Rt=0.92分;MS(ESIpos):m/z=417(M+H)+。
エチル6−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノイル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシレート(エナンチオマーの面で純粋なジアステレオマーの混合物)
LC/MS[方法1]:Rt=0.99分;MS(ESIpos):m/z=604(M+H)+。
LC/MS[方法1]:Rt=1.02分;MS(ESIpos):m/z=433(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.01−7.96(m,1H),7.76−7.69(m,2H),7.37(s,1H),6.48(s,1H),5.11(dd,1H),3.64(s,3H),3.43−3.35(m,1H),3.20(s,3H),3.19−3.13(m,1H),2.39−2.28(m,2H),1.40(s,9H).
[実施例8.1C]
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタン酸(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=0.78分;MS(ESIpos):m/z=377(M+H)+、
1H−NMR(500 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=13.40−12.67(m,1H),7.99(d,1H),7.75(d,1H),7.73(dd,1H),7.43(s,1H),6.48(s,1H),5.14(t,1H),3.64(s,3H),3.41−3.36(m,1H),3.19(s,3H),3.13(dt,1H),2.40−2.31(m,2H).
[実施例9.1A]
エチルトランス−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート
GC/MS[方法9]:Rt=4.17分;MS:m/z=172(M)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=4.56(d,1H),4.03(q,2H),3.39−3.29(m,1H),2.22−2.13(m,1H),1.88−1.78(m,4H),1.40−1.27(m,2H),1.21−1.09(m,2H),1.16(t,3H).
[実施例9.1B]
エチルトランス−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロヘキサンカルボキシレート
GC/MS[方法9]:Rt=5.04分;MS:m/z=286(M)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=4.00(q,2H),3.59−3.50(m,1H),2.24−2.14(m,1H),1.86−1.71(m,4H),1.41−1.29(m,2H),1.27−1.16(m,2H),1.13(t,3H),0.82(s,9H),0.00(s,6H).
[実施例9.1C]
(トランス−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロへキシル)メタノール
GC/MS[方法9]:Rt=4.74分;MS:m/z=244(M)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=4.35(t,1H),3.52−3.44(m,1H),3.15(t,2H),1.80−1.72(m,2H),1.71−1.62(m,2H),1.29−1.09(m,3H),0.92−0.80(m,2H),0.82(s,9H),0.00(s,6H).
[実施例9.1D]
(トランス−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロへキシル)メチルトリフルオロメタンスルホネート
[実施例9.1E]
tert−ブチル3−(トランス−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロへキシル)−2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパノエート(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=1.59分;MS(ESIpos):m/z=601(M+H)+。
3−(トランス−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロへキシル)−2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]プロパン酸(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=1.37分;MS(ESIpos):m/z=545(M+H)+。
3−(トランス−4−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}シクロへキシル)−2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)プロパンアミド(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=1.11分;MS(ESIpos):m/z=660(M+H)+。
LC/MS[方法1]:Rt=1.17分;MS(ESIpos):m/z=279(M+H)+。
LC/MS[方法1]:Rt=0.82分;MS(ESIpos):m/z=265(M+H)+。
LC/MS[方法8]:Rt=1.34分;MS(ESIneg):m/z=377(M−H)−、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.20(s,1H),8.09−8.20(m,1H),7.85−7.72(m,2H),6.67(s,1H),4.65(s,2H),1.44(s,9H).
[実施例10.1D]
tert−ブチル2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノエート(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=1.14分;MS(ESIpos):m/z=437(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.16−8.10(m,1H),8.09−8.02(m,1H),7.73−7.84(m,2H),6.64(s,1H),5.25−5.07(m,1H),3.44−3.36(m,1H),3.22−3.12(m,4H),2.41−2.27(m,2H).
[実施例10.1E]
2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノエート(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=0.85分;MS(ESIpos):m/z=381(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=13.19(br. s,1H),8.15(s,1H),8.05(d,1H),7.82(d,1H),7.81−7.76(m,1H),6.63(s,1H),5.31−5.13(m,1H),3.46−3.35(m,1H),3.22−3.08(m,4H),2.43−2.27(m,2H).
[実施例11.1A]
ピリジン−2−イルメチルメタンスルホネート
LC/MS[方法3]:Rt=0.98分;MS(ESIpos):m/z=188(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.67−8.48(m,1H),7.89(td,1H),7.54(d,1H),7.42(ddd,1H),5.30(s,2H),3.28(s,3H).
[実施例11.1B]
tert−ブチル2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(ピリジン−2−イル)プロパノエート(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=0.97分;MS(ESIpos):m/z=466(M+H)+。
LC/MS[方法1]:Rt=0.64分;MS(ESIpos):m/z=410(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=13.08(br. s,1H),8.48(d,1H),7.95(d,1H),7.73−7.60(m,3H),7.27(s,1H),7.24−7.11(m,2H),6.40(s,1H),5.55(t,1H),3.66−3.57(m,2H),3.49(s,3H).
[実施例12.1A]
5−(ブロモメチル)−1,3−オキサゾール
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.42(s,1H),7.26(s,1H),4.93(s,2H).
[実施例12.1B]
tert−ブチル2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(1,3−オキサゾール−5−イル)プロパノエート(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=0.98分;MS(ESIpos):m/z=456(M+H)+。
LC/MS[方法1]:Rt=0.70分;MS(ESIpos):m/z=400(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=13.24(br. s,1H),8.17(s,1H),8.02−7.93(m,1H),7.77−7.66(m,2H),7.35(s,1H),6.85(s,1H),6.47(s,1H),5.32(dd,1H),3.63−3.72(m,1H),3.58−3.47(m,4H).
[実施例13.1A]
tert.−ブチル2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(1,3−オキサゾール−5−イル)プロパノエート−(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=1.05分;MS(ESIpos):m/z=460(M+H)+。
LC/MS[方法1]:Rt=0.76分;MS(ESIpos):m/z=404(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=13.48(br. s,1H),8.17(s,1H),8.10(s,1H),8.08−8.01(m,1H),7.81−7.75(m,2H),6.87(s,1H),6.64(s,1H),5.39(br. s,1H),3.65(dd,1H),3.56(dd,1H).
[実施例14.1A]
6−メトキシピリジン−3−オール
LC/MS[方法1]:Rt=0.37分;MS(ESIpos):m/z=126(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=9.27(s,1H),7.67(d,1H),7.16(dd,1H),6.66(d,1H),3.74(s,3H).
[実施例14.1B]
2−メトキシ−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ピリジン
LC/MS[方法1]:Rt=0.95分;MS(ESIpos):m/z=210(M+H)+。
LC/MS[方法1]:Rt=0.76分;MS(ESIpos):m/z=252(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=7.70(s,1H),7.22(s,1H),3.74(s,3H).
[実施例14.1E]
5−(ジフルオロメトキシ)−4−ヨード−2−メトキシピリジン
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.1(s,1H),7.45(s,1H),7.16(t,1H),3.84(s,3H).
[実施例14.1F]
4−クロロ−2−[5−(ジフルオロメトキシ)−2−メトキシピリジン−4−イル]ベンゾニトリル
LC/MS[方法1]:Rt=1.12分;MS(ESIpos):m/z=311(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.26(s,1H),8.06(d,1H),7.82−7.74(m,2H),7.09(s,1H),7.06(t,1H),3.91(s,3H).
[実施例14.1G]
4−クロロ−2−[5−(ジフルオロメトキシ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル]ベンゾニトリル
LC/MS[方法1]:Rt=0.79分;MS(ESIpos):m/z=297(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=11.88(br. s,1H),8.03(d,1H),7.80−7.65(m,3H),6.87(t,1H),6.56(s,1H).
[実施例14.1H]
tert−ブチル[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]アセテート
LC/MS[方法1]:Rt=0.97分;MS(ESIpos):m/z=411(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.09−7.97(m,2H),7.81−7.70(m,2H),6.81(t,1H),6.63(s,1H),4.66(s,2H),1.44(s,9H).
[実施例14.1I]
tert−ブチル2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(1,3−オキサゾール−5−イル)プロパノエート(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=0.97分;MS(ESIpos):m/z=492(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.18(s,1H),8.03(d,1H),7.86(s,1H),7.82−7.71(m,2H),6.90(s,1H),6.72(t,1H),6.62(s,1H),5.35(dd,1H),3.68−3.48(m,2H),1.40(s,9H).
[実施例14.1J]
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(1,3−オキサゾール−5−イル)プロパン酸(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=0.74分;MS(ESIpos):m/z=436(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=13.42(br. s,1H),8.15(s,1H),8.03(d,1H),7.87(s,1H),7.81−7.69(m,2H),6.86(s,1H),6.72(t,1H),6.60(s,1H),5.37(dd,1H),3.64(dd,2H),3.53(dd,1H).
[実施例15.1A]
4−(ブロモメチル)−1,3−オキサゾール
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.40(s,1H),8.18(s,1H),4.59(s,2H).
[実施例15.1B]
tert−ブチル2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(1,3−オキサゾール−4−イル)プロパノエート(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=0.98分;MS(ESIpos):m/z=456(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.28(s,1H),7.97(d,1H),7.78(s,1H),7.75−7.61(m,2H),7.31(s,1H),6.45(s,1H),5.34(dd,1H),3.56(s,3H),3.50−3.39(m,1H),3.36−3.26(m,1H),1.41(s,9H).
[実施例15.1C]
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(1,3−オキサゾール−4−イル)プロパン酸(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=0.73分;MS(ESIpos):m/z=400(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=13.14(br. s,1H),8.26(s,1H),7.97(d,1H),7.78−7.65(m,3H),7.33(s,1H),6.43(s,1H),5.36(dd,1H),3.55(s,3H),3.53−3.43(m,1H),3.38−3.25(m,1H).
[実施例16.1A]
tert.−ブチル2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(1,3−オキサゾール−4−イル)プロパノエート−(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=1.07分;MS(ESIpos):m/z=460(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=8.29(s,1H),8.11−7.97(m,2H),7.87−7.69(m,3H),6.62(s,1H),5.45−5.25(m,1H),3.55−3.38(m,1H),3.38−3.25(m,1H),1.41(s,9H).
[実施例16.1B]
2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(1,3−オキサゾール−4−イル)プロパン酸(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=0.78分;MS(ESIpos):m/z=404(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=13.36(br. s,1H),8.26(s,1H),8.11−7.98(m,2H),7.87−7.67(m,3H),6.59(s,1H),5.42(dd,1H),3.59−3.41(m,1H),3.38−3.28(m,1 H).
[実施例17.1A]
ジベンジル1,3−アセトンジカルボキシレート
LC/MS[方法3]:Rt=2.38分;MS(ESIneg):m/z=325(M−H)−。
LC/MS[方法1]:Rt=1.13分;MS(ESIpos):m/z=388(M+H)+。
LC/MS[方法1]:Rt=0.85分;MS(ESIpos):m/z=332(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=13.0(br. s,1H),10.9(s,1H),8.38(s,1H),7.48−7.32(m,5H),5.70(s,1H),5.37−5.28(m,2H),5.07(dd,1H),2.16−1.93(m,2H),0.78(t,3H).
[実施例17.1D]
ベンジル4−ヒドロキシ−6−オキソ−1−[1−オキソ−1−(ピラゾール[1,5−a]ピリジン−5−イルアミノ)ブタン−2−イル]−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレート(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=0.95分;MS(ESIpos):m/z=447(M+H)+。
ベンジル6−オキソ−1−[1−オキソ−1−(ピラゾール[1,5−a]ピリジン−5−イルアミノ)ブタン−2−イル]−4−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]−オキシ}−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレート(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=1.15分;MS(ESIpos):m/z=579(M+H)+。
ベンジル4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−6−オキソ−1−[1−オキソ−1−(ピラゾール[1,5−a]ピリジン−5−イルアミノ)ブタン−2−イル]−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボキシレート(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=1.11分;MS(ESIpos):m/z=566(M+H)+。
一般的方法1:HATU/DIEAを用いたアミドカップリング
アルゴン下、RTで、適切なアミン(1.1eq.)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)(2.2eq.)及び少量のジメチルホルムアミド中のHATU(1.2eq.)の溶液をジメチルホルムアミド(約7から15mL/mmol)中の適切なカルボン酸(1.0eq.)の溶液に添加した。反応混合物をRTで撹拌した。水/酢酸エチルの添加及び相分離後、有機相を水で及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合液又はジクロロメタン/メタノール混合液)又は分取RP−HPLC(水/アセトニトリル勾配又は水/メタノール勾配)の何れかによって、粗製生成物を精製した。
RTで、水酸化リチウム(2から4eq.)をテトラヒドロフラン/水(3:1、約7から15mL/mmol)の混合液中の適切なエステル(1.0eq.)の溶液に添加し、混合物をRTで撹拌した。次いで塩酸水溶液(1N)を用いて反応混合物をpH1に調整した。水/酢酸エチルの添加後、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合液又はジクロロメタン/メタノール混合液)又は分取RP−HPLC(水/アセトニトリル勾配又は水/メタノール勾配)の何れかによって、粗製生成物を精製した。
RTで、TFA(20eq.)をジクロロメタン(約25mL/mmol)中の適切なtert−ブチルエステル誘導体又はBoc−保護アミン(1.0eq.)の溶液に添加し、混合物をRTで1から8時間撹拌した。続いて、反応混合物を減圧下で濃縮した。ジクロロメタン及び/又はトルエンとともに残渣を繰り返し共蒸発させた。次いで、分取RP−HPLC(移動相:アセトニトリル/水勾配又は水/メタノール勾配)によって粗製生成物を精製した。
N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)(1eq.)をジメチルホルムアミド(0.1M)中の適切なカルボン酸(1eq.)、アニリン(0.1eq.)及びエチルヒドロキシイミノシアノアセテート(Oxima)(0.1から1eq.)の脱気溶液に滴下して添加し、得られた反応溶液を8から24時間にわたりRTから40℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水と混合し、所望の生成物をろ別するか、又は順相クロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル勾配)もしくは分取RP−HPLC(水/アセトニトリル勾配又は水/メタノール勾配)によって精製するかの何れかを行った。
アルゴン下、0℃で、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3eq.)及びプロピルホスホン酸無水物(T3P、ジメチルホルムアミド中50%、3eq.)をジメチルホルムアミド(0.15から0.05mmol)中のカルボン酸及び適切なアミン(1.1から1.5eq.)の溶液に滴下して添加した。反応混合物をRTで撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。水/酢酸エチルの添加及び相分離後、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム)、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合液又はジクロロメタン/メタノール混合液)又は分取HPLC(Reprosil C18、水/アセトニトリル勾配又は水/メタノール勾配)の何れかによって、粗製生成物を精製した。
ピリジン(約0.1M)中の適切なカルボン酸(1eq.)及び適切なアミン(1.1から1.5eq.)の溶液を60℃に加熱し、T3P(酢酸エチル中50%、15eq.)を滴下して添加した。あるいは、T3PをRTで添加し、次いで混合物をRTで撹拌するか、又は60から90℃に加熱した。1から20時間後、反応混合物をRTに冷却し、水及び酢酸エチルを添加した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水性緩衝溶液(pH=5)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、必要に応じて、順相クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/酢酸エチル混合液又はジクロロメタン/メタノール混合液)又は分取RP−HPLC(水/アセトニトリル勾配又は水/メタノール勾配)の何れかによって、粗製生成物を精製した。
LC/MS[方法1]:Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=506(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=13.19(s,1H),11.34(s,1H),9.25(s,1H),8.29(s,1H),8.00(d,1H),7.79−7.70(m,2H),7.63(dd,1H),7.54−7.46(m,2H),6.53(s,1H),5.75(dd,1H),3.70(s,3H),2.28−2.10(m,2H),0.89(t,3H).
[実施例2]
6−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=0.74分;MS(ESIpos):m/z=506(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.75(s,1H),9.32(s,1H),8.54(s,1H),8.01(d,1H),7.78−7.70(m,2H),7.62(d,1H),7.52(s,1H),7.32(dd,1H),6.55(s,1H),5.66(dd,1H),3.70(s,3H),2.28−2.10(m,2H),0.92(s,3H).
[実施例3]
7−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]ブタノイル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸(ラセミ体)
LC/MS[方法8]:Rt=0.95分;MS(ESIpos):m/z=506(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.82(s,1H),8.48(d,1H),8.32(s,1H),8.04−7.97(m,2H),7.78−7.70(m,2H),7.51(s,1H),7.11(dd,1H),6.55(s,1H),5.62(dd,1H),3.70(s,3H),2.31−2.13(m,2H),0.92(s,3H).
[実施例4]
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
LC/MS[方法8]:Rt=0.93分;MS(ESIpos):m/z=462(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.64(s,1H),9.25(s,1H),8.03−7.97(m,2H),7.77−7.71(m,2H),7.57(d,1H),7.54(d,2H),7.23(dd,1H),6.55(s,1H),5.66(dd,1H),3.70(s,3H),2.28−2.19(m,2H),0.92(t,3H).
[実施例5]
6−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−シクロブチルプロパノイル}−アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=546(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.74(s,1H),9.32(s,1H),8.54(s,1H),8.00(d,1H),7.78−7.70(m,2H),7.62(d,1H),7.53(s,1H),7.34(dd,1H),6.53(s,1H),5.75−5.66(m,1H),3.69(s,3H),2.35−2.18(m,3H),2.02−1.90(m,2H),1.86−1.61(m,4H).
[実施例6]
6−({[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]アセチル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸
LC/MS[方法1]:Rt=0.69分;MS(ESIpos):m/z=478(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.87(s,1H),9.42(s,1H),8.70(s,1H),8.00(d,1H),7.79−7.68(m,3H),7.62(s,1H),7.56(d,1H),6.52(s,1H),4.86(s,2H),3.64(s,3H).
[実施例7]
6−[(2−{4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}ブタノイル)アミノ]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=0.85分;MS(ESIpos):m/z=547(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.74(s,1H),9.32(s,1H),8.55(s,1H),7.63(d,1H),7.58(dd,1H),7.50(dd,1H),7.41(s,1H),7.37−7.26(m,2H),7.14(t,1H),6.41(s,1H),5.64(dd,1H),3.64(s,3H),2.27−2.05(m,2H),0.91(t,3H).
[実施例8]
6−[({5−クロロ−4−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−2−オキソピリジン−1(2H)−イル}アセチル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸
LC/MS[方法1]:Rt=0.77分;MS(ESIpos):m/z=523(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.73(s,1H),9.31(s,1H),8.60(s,1H),8.13(s,1H),7.68(d,1H),7.64(dd,1H),7.52(d,1H),7.42−7.34(m,2H),7.26(t,1H),6.52(s,1H),4.85(s,2H).
[実施例9]
6−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−[(2S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]プロパノイル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボン酸(エナンチオマーの面で純粋なジアステレオマーの混合物)
LC/MS[方法1]:Rt=0.81分;MS(ESIpos):m/z=576(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.69/10.58(2x s,1H),9.31/9.28(2x s,1H),8.56−8.51(m,1H),8.03−7.97(m,1H),7.77−7.70(m,2H),7.63−7.57(m,1H),7.54/7.50(2x s,1H),7.42−7.33(m,1H),6.53/6.52(2x s,1H),5.85/5.77(t/dd,1H),3.93−3.79(m,1H),3.69(s,3H),3.25−3.15(m,1H),3.14−3.05(m,1H),2.40−2.09(m,2H),1.80−1.71(m,1H),1.68−1.56(m,1H),1.48−1.35(m,3H),1.34−1.20(m,1H).
[実施例10]
エチル6−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=0.96分;MS(ESIpos):m/z=564(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.81(s,1H),10.09(d,1H),8.25(s,1H),8.00(d,1H),7.80(d,1H),7.76−7.71(m,2H),7.66(dd,1H),7.54(s,1H),6.54(s,1H),5.78(dd,1H),4.35(q,2H),3.71(s,3H),3.46−3.39(m,1H),3.30−3.25(m,1H),3.22(s,3H),2.49−2.36(m,2H),1.34(t,3H).
[実施例11]
エチル7−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシレート(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=0.91分;MS(ESIpos):m/z=564(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.69(s,1H),9.32−9.29(m,1H),8.60(s,1H),8.02−7.98(m,1H),7.76−7.72(m,2H),7.64−7.60(m,1H),7.52(s,1H),7.38(dd,1H),6.54(s,1H),5.78(dd,1H),4.30(q,2H),3.69(s,3H),3.45−3.38(m,1H),3.30−3.25(m,1H),3.22(s,3H),2.48−2.36(m,2H),1.31(t,3H).
[実施例12]
7−({2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタノイル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキサミド(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=0.77分;MS(ESIpos):m/z=535(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.66(s,1H),9.31−9.29(m,1H),8.39(s,1H),8.02−7.98(m,1H),7.76−7.71(m,2H),7.64−7.61(m,1H),7.58(d,1H),7.53(s,1H),7.38−7.32(m,2H),6.54(s,1H),5.79(dd,1H),3.69(s,3H),3.45−3.38(m,1H),3.28−3.24(m,1H),3.22(s,3H),2.48−2.38(m,2H).
[実施例13]
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−4−メトキシブタンアミド(ラセミ体)
LC/MS[方法2]:Rt=1.80分;MS(ESIpos):m/z=492(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.59(s,1H),9.23(s,1H),8.03−7.95(m,2H),7.76−7.67(m,2H),7.58−7.50(m,3H),7.25(dd,1H),6.54(s,1H),5.79(dd,1H),3.69(s,3H),3.45−3.37(m,1H),3.31−3.26(m,1H),3.22(s,3H),2.48−2.35(m,2H).
[実施例14]
2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−4−メトキシブタンアミド(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=0.75分;MS(ESIpos):m/z=496(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.66(s,1H),9.23(s,1H),8.23(s,1H),8.09−8.04(m,1H),7.98(s,1H),7.84−7.76(m,2H),7.60−7.50(m,2H),7.24(dd,1H),6.68(s,1H),5.85−5.73(m,1H),3.42(dt,1H),3.29−3.24(m,1H),3.21(s,3H),2.46−2.38(m,2 H).
[実施例15]
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−シクロブチル−N−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)プロパンアミド(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=0.81分;MS(ESIpos):m/z=502(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.63(s,1H),9.24(s,1H),8.03−7.97(m,2H),7.77−7.70(m,2H),7.59−7.50(m,3H),7.24(dd,1H),6.53(s,1H),5.71(t,1H),3.69(s,3H),2.31−2.19(m,3H),2.02−1.91(m,2H),1.85−1.62(m,4H).
[実施例16]
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−3−(トランス−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−N−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)プロパンアミド(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=0.69分;MS(ESIpos):m/z=546(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.6(s,1H),9.24−9.22(m,1H),8.02−7.97(m,2H),7.77−7.71(m,2H),7.58−7.50(m,3H),7.23(dd,1H),6.55(s,1H),5.85(dd,1H),4.44(d,1H),3.68(s,3H),2.19−2.10(m,1H),1.96−1.87(m,1H),1.83−1.71(m,4H),1.12−0.95(m,5H).
[実施例17]
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(3−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=0.91分;MS(ESIpos):m/z=496(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.84(s,1H),9.09(s,1H),8.00(d,1H),7.77−7.71(m,2H),7.70−7.65(m,2H),7.52(s,1H),7.36(dd,1H),6.56(s,1H),5.65(dd,1H),3.70(s,3H),2.30−2.12(m,2H),0.93(t,3H).
[実施例18]
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−[2−(4−フルオロフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]ブタンアミド(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=556(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.68(s,1H),9.23(d,1H),8.43(s,1H),8.00(d,1H),7.98−7.93(m,2H),7.76−7.72(m,2H),7.59(d,1H),7.53(s,1H),7.30−7.23(m,3H),6.56(s,1H),5.67(dd,1H),3.70(s,3H),2.30−2.09(m,2H),0.93(t,3H).
[実施例19]
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−[2−(4−フルオロフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−4−メトキシブタンアミド(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=0.86分;MS(ESIpos):m/z=586(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.63(s,1H),9.21(d,1H),8.43(s,1H),8.02−7.98(m,1H),7.98−7.93(m,2H),7.76−7.72(m,2H),7.58(d,1H),7.54(s,1H),7.30(dd,1H),7.28−7.23(m,2H),6.55(s,1H),5.80(dd,1H),3.70(s,3H),3.46−3.39(m,1H),3.30−3.26(m,1H),3.23(s,3H),2.48−2.35(m,2H).
[実施例20]
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=0.87分;MS(ESIpos):m/z=463(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.90(s,1H),9.45(s,1H),8.45(s,1H),8.00(d,1H),7.87(d,1H),7.77−7.70(m,2H),7.68(dd,1H),7.52(s,1H),6.56(s,1H),5.64(dd,1H),3.70(s,3H),2.30−2.11(m,2H),0.92(t,3H).
[実施例21]
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシ−N−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=0.84分;MS(ESIpos):m/z=493(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.8(s,1H),9.44(d,1H),8.45(s,1H),8.02−7.98(m,1H),7.86(d,1H),7.76−7.71(m,3H),7.53(s,1H),6.55(s,1H),5.77(dd,1H),3.70(s,3H),3.43(dt,1H),3.31−3.26(m,1H),3.22(s,3H),2.49−2.36(m,2H).
[実施例22]
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシ−N−(3−メチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
LC/MS[方法2]:Rt=2.29分;MS(ESIpos):m/z=507(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.77(s,1H),8.90(s,1H),8.02−7.98(m,1H),7.77−7.70(m,3H),7.51(s,1H),7.38(dd,1H),6.54(s,1H),5.78(dd,1H),3.70(s,3H),3.46−3.39(m,1H),3.30−3.25(m,1H),3.22(s,3H),2.63(s,3H),2.48−2.39(m,2H).
[実施例23]
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシ−N−(3−エチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=0.79分;MS(ESIpos):m/z=521(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.76(s,1H),8.92(s,1H),8.03−7.97(m,1H),7.78−7.71(m,3H),7.51(s,1H),7.38(dd,1H),6.54(s,1H),5.77(dd,1H),3.70(s,3H),3.46−3.38(m,1H),3.31−3.25(m,1H),3.22(s,3H),3.03(d,2H),2.44(d,2H),1.36(t,3H).
[実施例24]
N−(3−ブチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)−2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシブタンアミド(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=1.01分;MS(ESIpos):m/z=549(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.77(s,1H),9.31(dd,1H),8.02−7.98(m,1H),7.76−7.70(m,3H),7.66(dd,1H),7.53(s,1H),6.54(s,1H),5.76(dd,1H),3.69(s,3H),3.45−3.38(m,1H),3.28−3.25(m,1H),3.21(s,3H),2.78(t,2H),2.47−2.37(m,2H),1.77−1.68(m,2H),1.36(sxt,2H),0.91(t,3H).
[実施例25]
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−{3−[(ジメチルアミノ)−メチル][1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル}−4−メトキシブタンアミド(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=1.01分;MS(ESIpos):m/z=550(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.91(s,1H),10.22(br. s,1H),9.47(dd,1H),8.02−7.98(m,1H),7.93(dd,1H),7.81(dd,1H),7.73(s,2H),7.51(s,1H),6.55(s,1H),5.74(dd,1H),4.60(s,2H),3.70(s,3H),3.47−3.39(m,1H),3.30−3.26(m,1H),3.22(s,3H),2.88(s,6H),2.48−2.38(m,2H).
[実施例26]
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシ−N−[3−(モルホリン−4−イルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル]ブタンアミド(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=0.68分;MS(ESIpos):m/z=592(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.81(s,1H),9.37−9.35(m,1H),8.00(d,1H),7.80−7.68(m,4H),7.53(s,1H),6.54(s,1H),5.76(dd,1H),3.76−3.71(m,1H),3.69(s,3H),3.68−3.62(m,1H),3.59−3.53(m,4H),3.45−3.38(m,1H),3.30−3.24(m,1H),3.21(s,3H),2.48−2.35(m,2H).
[実施例27]
2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(イミダゾ[1,5−a]ピリジン−6−イル)−4−メトキシブタンアミド(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=0.77分;MS(ESIpos):m/z=496(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.57(s,1H),9.07(s,1H),8.37(s,1H),8.23(s,1H),8.07(d,1H),7.86−7.76(m,2H),7.55(d,1H),7.32(s,1H),6.83−6.76(m,1H),6.68(s,1H),5.85−5.71(m,1H),3.42(dt,2H),3.30−3.25(m,1H),3.20(s,3H),2.42(q,2H).
[実施例28]
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−3−(ピリジン−2−イル)プロパンアミド(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=0.66分;MS(ESIneg):m/z=523(M−H)−、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.68(s,1H),9.23(s,1H),8.49(d,1H),8.05−7.92(m,2H),7.76−7.63(m,3H),7.62−7.47(m,3H),7.34(d,1H),7.28−7.17(m,2H),6.43(s,1H),6.16(t,1H),3.69(d,2H),3.64(s,3H).
[実施例29]
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−3−(1,3−オキサゾール−5−イル)プロパンアミド(ラセミ体)
LC/MS[方法8]:Rt=0.82分;MS(ESIpos):m/z=515(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.66(s,1H),9.32−9.14(m,1H),8.24(s,1H),8.05−7.93(m,2H),7.77−7.65(m,2H),7.64−7.50(m,3H),7.23(dd,1H),6.92(s,1H),6.51(s,1H),5.99(dd,1H),3.82−3.70(m,1H),3.70−3.59(m,4H).
[実施例30]
2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−3−(1,3−オキサゾール−5−イル)プロパンアミド(ラセミ体)
LC/MS[方法2]:Rt=1.87分;MS(ESIpos):m/z=519(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.73(s,1H),9.22(s,1H),8.35(s,1H),8.25(s,1H),8.08−8.03(m,1H),8.00(s,1H),7.82−7.75(m,2H),7.59−7.53(m,2H),7.24−7.15(m,1H),6.92(s,1H),6.66(s,1H),5.98(dd,1H),3.78(dd,1H),3.66(dd,1H).
[実施例31]
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−(ジフルオロメトキシ)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−3−(1,3−オキサゾール−5−イル)プロパンアミド(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=0.67分;MS(ESIpos):m/z=551(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.79(s,1H),9.24(s,1H),8.25(s,1H),8.19−8.11(m,1H),8.09−7.99(m,2H),7.81−7.71(m,2H),7.65−7.54(m,2H),7.30−7.20(m,1H),6.92(s,1H),6.84(t,1H),6.63(s,1H),5.99(dd,1H),3.73(dd,1H),3.64(dd,1H).
[実施例32]
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−3−(1,3−オキサゾール−4−イル)プロパンアミド(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=0.65分;MS(ESIpos):m/z=515(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.69(s,1H),9.25(s,1H),8.30(s,1H),8.06−7.91(m,2H),7.82(s,1H),7.76−7.65(m,2H),7.63−7.50(m,3H),7.27(dd,1H),6.48(s,1H),6.00(dd,1H),3.68(s,3H),3.54(dd,1H),3.42(dd,1H).
[実施例33]
2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−3−(1,3−オキサゾール−4−イル)プロパンアミド(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=0.70分;MS(ESIpos):m/z=519(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.78(s,1H),9.25(s,1H),8.35−8.19(m,2H),8.10−7.94(m,2H),7.89−7.67(m,3H),7.66−7.47(m,2H),7.26(d,1H),6.62(s,1H),5.99(dd,1H),3.57(dd,1H),3.42(dd,1H).
[実施例34]
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=0.97分;MS(ESIpos):m/z=462(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm] =10.75(s,1H),8.62(d,1H),8.14(d,1H),8.00(d,1H),7.92(d,1H),7.70−7.70(m,2H),7.51(s,1H),6.97(dd,1H),6.55(s,1H),6.50(d,1H),5.64(dd,1H),3.70(s,3H),2.27−2.09(m,2H),0.92(t,3H).
[実施例35]
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシ−N−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=0.94分;MS(ESIpos):m/z=492(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.70(s,1H),8.61(d,1H),8.14(d,1H),8.02−7.98(m,1H),7.92(d,1H),7.76−7.72(m,2H),7.53(s,1H),7.00(dd,1H),6.54(s,1H),6.50(dd,1H),5.77(dd,1H),3.69(s,3H),3.45−3.38(m,1H),3.31−3.25(m,1H),3.21(s,3H),2.48−2.36(m,2H).
[実施例36]
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシ−N−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)ブタンアミド(エナンチオマー1)
分離方法:カラム:Daicel IF 5μm 250mmx20mm;移動相:40%イソヘキサン、60%エタノール;温度:23℃;流速:20mL/分;UV検出:220nm。
[実施例37]
2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシ−N−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=1.00分;MS(ESIpos):m/z=496(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.76(br. s,1H),8.62(d,1H),8.23(s,1H),8.11(d,1H),8.07(d,1H),7.92(d,1H),7.84−7.76(m,2H),6.98(dd,1H),6.68(s,1H),6.50(d,1H),5.85−5.67(m,1H),3.42(dt,1H),3.27(dt,1H),3.20(s,3H),2.47−2.38(m,2H).
[実施例38]
2−[5−クロロ−4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−4−メトキシ−N−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)ブタンアミド(エナンチオマー1)
分離方法(SFC):カラム:Daicel Chiralpak AZ−H 5μm 250mmx20mm;移動相:70%二酸化炭素、30%2−プロパノール;温度:40℃;流速:80mL/分;UV検出:210nm。
4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−6−オキソ−1−[1−オキソ−1−(ピラゾール[1,5−a]ピリジン−5−イルアミノ)ブタン−2−イル]−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=0.81分;MS(ESIpos):m/z=476(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=12.9(br. s,1H),10.9(s,1H),8.62(d,1H),8.59(s,1H),8.12(s,1H),7.95−7.90(m,2H),7.69−7.64(m,2H),6.95(dd,1H),6.50(d,1H),6.47(s,1H),5.64(dd,1H),2.29−2.19(m,1H),2.14−2.01(m,1H),0.94(t,3H).
[実施例40]
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(3−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)ブタンアミド(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=1.12分;MS(ESIpos):m/z=496(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.91(s,1H),8.66(d,1H),8.14(d,1H),8.09(s,1H),8.00(d,1H),7.77−7.71(m,2H),7.50(s,1H),7.01(dd,1H),6.56(s,1H),5.62(dd,1H),3.71(s,3H),2.29−2.12(m,2H),0.92(t,3H).
[実施例41]
2−[4−(5−クロロ−2−シアノフェニル)−5−メトキシ−2−オキソピリジン−1(2H)−イル]−N−(3−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル)−4−メトキシブタンアミド(ラセミ体)
LC/MS[方法1]:Rt=1.02分;MS(ESIpos):m/z=526/528(M+H)+、
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=10.85(s,1H),8.66(dd,1H),8.14(d,1H),8.09(s,1H),8.02−7.99(m,1H),7.76−7.72(m,2H),7.52(s,1H),7.05(dd,1H),6.54(s,1H),5.75(dd,1H),3.70(s,3H),3.46−3.38(m,1H),3.30−3.25(m,1H),3.21(s,3H),2.48−2.40(m,2H).
B)生理学的効果の評価
血栓塞栓性障害を処置するための本発明による化合物の適切性を次のアッセイ系において明らかにすることができる。
a.1)FXIa阻害の測定
ヒト第XIa因子の酵素活性を求めるためのペプチド性第XIa因子基質の反応を利用する生化学試験系を用いて、本発明による物質の第XIa因子阻害を求める。ここで、第XIa因子は消化性の第XIa因子基質からC末端アミノメチルクマリン(AMC)を切り出し、その蛍光を測定する。マイクロタイタープレートにおいて決定を行う。
表A
FXIa阻害に関して物質の選択性を明らかにするために、試験物質を第Xa因子、トリプシン及びプラスミンなどの他のヒトセリンプロテアーゼのそれらの阻害について調べる。第Xa因子(1.3nmol/L、Kordiaより)、トリプシン(83mU/mL、Sigmaより)及びプラスミン(0.1μg/mL、Kordiaより)の酵素活性を決定するために、これらの酵素を溶解させ(50mmol/Lのトリス緩衝液[C,C,C−トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン]、100mmol/LのNaCl、0.1%BSA[ウシ血清アルブミン]、5mmol/Lの塩化カルシウム、pH7.4)、ジメチルスルホキシド中の様々な濃度の試験物質及びまた試験物質なしのジメチルスルホキシドとともに15分間温置する。次いで、適切な基質(第Xa因子及びトリプシンに対してはBachemからの5μmol/LのBoc−Ile−Glu−Gly−Arg−AMC、プラスミンに対してはBachemからの5 50μmol/LのMeOSuc−Ala−Phe−Lys−AMC)の添加によって酵素反応を開始させる。22℃で30分間の温置時間後、蛍光を測定する(励起:360nm、発光:460nm)。試験物質を用いた試験混合物の測定発光を試験物質なしの対照混合物(ジメチルスルホキシド中の試験物質の代わりにジメチルスルホキシドのみ)と比較し、IC50値を濃度/活性相関から計算する。
トロンボグラム(Hemkerによるトロンビン生成アッセイ)における試験物質の効果をヒト血漿(Octaplas(登録商標)、Octapharmaより)中でインビトロで決定する。
試験物質の抗凝固活性をヒト血漿及びラット血漿においてインビトロで求める。この目的のために、0.11モラーのクエン酸ナトリウム溶液をレシーバとして使用して、1:9のクエン酸ナトリウム/血液の混合比で採血する。採血直後に、これを完全に混合し、約4000gで15分間遠心する。上清をピペットで取り出す。
本発明による物質の血漿カリクレイン阻害を決定するために、ペプチド性血漿カリクレイン基質の反応を利用する生化学試験系を使用して、ヒト血漿カリクレインの酵素活性を決定する。ここで、血漿カリクレインは消化性の血漿カリクレイン基質からC末端アミノメチルクマリン(AMC)を切り出し、その蛍光を測定する。マイクロタイタープレートにおいて決定を行う。
本発明による化合物の活性の特徴を「ヒト臍帯静脈性細胞」(HUVEC)におけるインビトロ透過性アッセイによって調べる。EOS装置(EC IS:Electric Cell−substrate Impedance Sensing;Applied Biophysics Inc;Troy,NY)を用いて、金電極上に置かれた内皮細胞単層を横切る経内皮電気抵抗(TEER)の変動を連続的に測定することが可能である。HUVECを96ウェルセンサー電極プレート(96W1 E,Ibidi GmbH,Martinsried,Germany)上に播種する。キニノーゲン、プレカリクレイン及び第XII因子(各100nM)での刺激によって、形成されるコンフルエント細胞単層の過透過性を誘導する。上記で示される物質の添加前に本発明による化合物を添加する。化合物の通例の濃度は1x10−10から1x10−6Mである。
さらなる過透過性モデルにおいて、巨大分子透過性の調節における物質の活性を求める。HUVECをフィブロネクチン被覆Transwellフィルター膜(24ウェルプレート、0.4μMポリカーボネート膜付きの6.5mmインサート;Costar#3413)に播種する。フィルター膜により細胞培養スペースが上部と下部に分けられ、コンフルエント内皮細胞層が上部の細胞培養スペースの床面上にある。250g/mLの40kDa FITCデキスタン(dextan)(Invitrogen、D1844)を上部チャンバーの培地に添加する。キニノーゲン、プレカリクレイン及び第XII因子(各100nM)での刺激によって、単層の過透過性を誘導する。30分ごとに、培地試料を下部チャンバーから採取し、フルオリメーターを使用して、時間の関数として、巨大分子透過性の変化に対するパラメーターとしての相対蛍光を決定する。上記で示される物質の添加前に本発明による化合物を添加する。化合物の通例の濃度は1x10−10から1x10−6Mである。
b.1)ウサギにおける耳出血時間と組み合わせた動脈血栓症モデル(塩化鉄(II)誘導性血栓症)
動脈血栓症モデルにおいてFXIa阻害剤の抗血栓活性を試験する。ウサギの頸動脈における領域に対して化学的損傷を引き起こすことによってここで血栓形成を誘発する。同時に、耳出血時間を決定する。
c.1)レーザー誘導性脈絡膜血管新生モデルにおける物質の有効性の試験
この試験は、レーザー誘導性脈絡膜血管新生のラットモデルでの血管外漏出/浮腫形成及び/又は脈絡膜血管新生の減少に対する試験物質の有効性を調べるためのものである。
酸素誘導性網膜症は、病的な網膜血管形成の研究のための有用な動物モデルであることが示されている。このモデルは、網膜における出生後早期の発生中の酸素過剰により、正常な網膜血管の成長の停止又は遅延が起こるという観察に基づく。7日間の酸素過剰期後、動物が酸素正常状態の室内大気に戻される場合、網膜が酸素正常状態下の神経組織の的確な供給を確実にするために必要とされる正常血管を欠いているので、これは相対的な低酸素症と同等である。このようにして引き起こされる虚血状態の結果、湿潤型AMDなどの眼の障害における病態生理学的血管新生といくつかの類似点がある異常な血管新生が起こる。さらに、引き起こされる血管新生は非常に再現性があり、定量的であり、疾患機序及び網膜障害の様々な形態に対する可能性のある処置を調べるための重要なパラメーターである。
本発明による物質を次のように医薬製剤に変換することができる:
錠剤:
組成:
100mgの実施例1の化合物、50mgのラクトース(一水和物)、50mgのトウモロコシデンプン、10mgのポリビニルピロリドン(PVP25)(BASF、Germanyより)及び2mgのステアリン酸マグネシウム。
実施例1の化合物、ラクトース及びデンプンの混合物を水中のPVPの5%強度溶液(m/m)とともに粒状化する。乾燥後、5分間にわたり顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物を従来の打錠プレス中で圧縮する(錠剤の形式については上記参照)。
組成:
1000mgの実施例1の化合物、1000mgのエタノール(96%)、400mgのRhodigel(キサンタンガム)(FMC、USAより)及び99gの水。
エタノール中でRhodigelを懸濁し、実施例1の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物をRhodigelの膨潤が完了するまで約6時間撹拌する。
滅菌食塩水中で本発明化合物の凍結乾燥物を再構成することによって、眼への局所投与のための滅菌医薬製剤を調製することができる。このような液剤又は懸濁液に適切な保存剤は、例えば、0.001から1重量%の範囲の濃度の、塩化ベンザルコニウム、チオメルサール又は硝酸フェニル水銀である。
Claims (14)
- 式:
R2は、水素、臭素、塩素、フッ素、シアノ、C1−C3−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1−ジフルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、C1−C3−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、1,1−ジフルオロエトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、ヒドロキシカルボニル、メチルカルボニル又はシクロプロピルを表し、
R3は、水素、C1−C5−アルキル、C1−C4−アルコキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1−ジフルオロエチル、3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロプ−1−イル、3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシプロプ−1−イル、3,3,3−トリフルオロ−2−エトキシプロプ−1−イル、プロプ−2−イン−1−イル、シクロプロピルオキシ又はシクロブチルオキシを表し、ここで、アルキルは、フッ素、シアノ、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、C3−C6−シクロアルキル、4−から6−員のオキソヘテロシクリル、1,4−ジオキサニル、オキサゾリル、フェニル及びピリジルからなる群から選択される置換基によって置換され得、ここで、シクロアルキルは、フッ素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシからなる群から互いに独立に選択される1から2個の置換基によって置換され得、
R4は水素を表し、
R5は、式
- R1が、式
R5が、式
又はその塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物のうち1つ。 - R1が、式
R5が、式
- 請求項1に記載の、式(I)の化合物又はその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物を調製するための方法であって、
[A]式
[B]式
の何れかを特徴とする、方法。 - 疾患の処置及び/又は予防のための請求項1から3の何れかに記載の化合物。
- 疾患の処置及び/又は予防のための薬剤を作製するための請求項1から3の何れかに記載の化合物の使用。
- 血栓性又は血栓塞栓性障害の処置及び/又は予防のための薬剤を作製するための請求項1から3の何れかに記載の化合物の使用。
- 眼の障害の処置及び/又は予防のための薬剤を作製するための請求項1から3の何れかに記載の化合物の使用。
- 遺伝性血管浮腫又は腸の炎症障害、例えばクローン病又は潰瘍性大腸炎の処置及び/又は予防のための薬剤を作製するための請求項1から3の何れかに記載の化合物の使用。
- 不活性で、無毒性で、医薬的に適切な賦形剤と組み合わせて、請求項1から3の何れかに記載の化合物を含む薬剤。
- 血栓性又は血栓塞栓性障害の処置及び/又は予防のための請求項10に記載の薬剤。
- 眼の障害の処置及び/又は予防のための請求項10に記載の薬剤。
- 遺伝性血管浮腫又は腸の炎症障害、例えばクローン病又は潰瘍性大腸炎の処置及び/又は予防のための請求項10に記載の薬剤。
- 治療的有効量の請求項1から3の何れかに記載の少なくとも1つの化合物、請求項10に記載の薬剤、又は請求項6、7、8もしくは9に従い得られる薬剤の投与による、ヒト及び動物における、血栓性もしくは血栓塞栓性障害又は眼の障害又は遺伝性血管浮腫又は腸の炎症障害、例えばクローン病又は潰瘍性大腸炎などを改善するための方法。
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