KR102525392B1 - 디히드로인돌리지논 유도체 - Google Patents

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야스오 히로오카
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아츠시 히라마츠
도모유키 고다
쇼 고우야마
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Abstract

일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그 용매화물, 그 N-옥사이드체 또는 그 프로드러그는, 강력한 FXIa 저해제로서, 경구 흡수성 및 혈중 동태가 우수하고, 경구 투여 후 장시간에 걸쳐 강력한 항응고 활성을 나타내며, 또한 항응고 활성과 CYP 저해 활성 사이에 괴리가 있는 화합물이기 때문에, 유용한 혈전색전성 질환의 예방 및/또는 치료제가 될 수 있다.
Figure 112017054472587-pct00050

(식 중, 모든 기호는 명세서 기재와 같다.)

Description

디히드로인돌리지논 유도체{DIHYDROINDOLIZINONE DERIVATIVE}
본 발명은, 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그의 용매화물, 그의 N-옥사이드체 또는 그의 프로드러그(이하, 본 발명 화합물이라 약기하는 경우가 있음)에 관한 것이다.
Figure 112017054472587-pct00001
(식 중, 모든 기호는 하기와 동일한 의미를 나타낸다.)
혈전증 및 그 합병증인 혈전색전증(이하, 혈전색전성 질환)은, 암과 함께 성인에 있어서의 사망 원인의 상위를 차지하여, 최근 중요한 문제가 되고 있다. 혈전색전성 질환은, 혈전이 혈관 상해 부위에서 형성됨으로써, 혹은 그 혈전이 유리되어 혈류를 타고 다른 혈관 내로 운반되어 혈관을 폐색함으로써 발생한다. 혈전색전성 질환에는, 예컨대 심부정맥혈전증과 폐색전증의 총칭인 정맥혈전색전증, 뇌졸중, 협심증, 심근경색, 기타 여러 가지 동맥 및 정맥혈전증 등이 포함된다.
혈관의 손상 등으로 혈관벽에 발현된 조직 인자는, 혈액 응고 캐스케이드의 기점이 되어, 혈중에 미량으로 존재하는 혈액 응고 제VII 인자와 복합체를 형성한다. 본 복합체는 혈액 응고 제IX 인자 및 혈액 응고 제X 인자를 활성화하고, 활성화 혈액 응고 제X 인자가 프로트롬빈을 트롬빈으로 변환한다. 트롬빈은 피브리노겐을 피브린으로 변환하고, 최종적으로 불용성 피브린이 형성된다(개시기). 이 과정에서 생산된 트롬빈은, 개시기의 혈전형성을 촉진한다고 생각되며, 지혈에 중요하다고 생각되는 한편, 혈액 응고 제XI 인자를 활성화하고, 활성화 혈액 응고 제XI 인자(이하, FXIa라고도 함)를 통해 폭발적인 트롬빈 생산을 야기하고(증폭기), 그 결과, 혈전이 증대하는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 1-3 참조).
혈전색전성 질환의 치료 및/또는 예방에는 일반적으로 항응고 약제가 이용되고 있지만, 기존의 항응고 약제는, 우수한 항혈전 작용을 나타내는 한편, 출혈 합병증이라는 매우 위중한 부작용이 문제가 되고 있거나, 혹은 출혈 합병증을 야기하지 않기 위해서, 투여량이 제한되어, 충분한 항혈전 작용을 발휘하지 않을 가능성을 생각할 수 있다. 이러한 상황 하에서, 병적 혈전의 성장 혹은 증대를 억제하고, 또한 지혈 혈전의 형성에 영향을 주지 않는, 새로운 작용 기전을 갖는 혈전증이나 혈전색전증의 치료제 및/또는 예방제가 필요로 되고 있다. 그 표적의 하나로서, 최근, FXIa가 주목되고 있다. 혈액 응고 제XI 인자는, 혈액 응고의 조절에 관여하는 혈장 중 세린 프로테아제의 하나로서, 활성화 혈액 응고 제XII 인자, 트롬빈, 또는 자신에 의해 FXIa가 된다. FXIa는, 고전적 혈액 응고 캐스케이드에 있어서는 내인계 혹은 접촉계라고 불리는 혈액 응고 경로의 구성 인자의 하나로서, Arg-Ala와 Arg-Val 간의 펩티드 결합을 선택적으로 절단함으로써, 혈액 응고 제IX 인자를 활성화한다. FXIa의 안전성은, 혈우병 C라고 불리는 인간의 혈액 응고 제XI 인자 결손증에 있어서, 주로 수술 후 또는 외상 후의 경도에서 중 정도의 출혈을 특징으로 한 관찰 결과로부터 지지되고 있다. 또한, FXIa의 효과와 안전성이 높은 것에 대해서는, 인간의 혈액 응고 제XI 인자 결손증의 관찰 결과에 더하여, 혈액 응고 제XI 인자 결손 마우스를 이용한 실험적 혈전증 및 출혈 모델에 있어서의 실험 결과 및 원숭이 또는 토끼를 이용한 실험적 혈전증 및 출혈 모델에 있어서의 항혈액 응고 제XI 인자 중화 항체 또는 안티센스의 실험 결과로부터 증명되고 있다(비특허문헌 4-8 참조).
이상의 결과로부터, FXIa는 항혈전 치료제 및/또는 예방제를 개발하는 데에 있어서, 출혈과 같은 부작용이 없는 매우 매력적인 표적으로서, FXIa 저해제는 출혈 등의 바람직하지 않은 부작용을 갖지 않는, 매우 강력하고 또한 안전한 항혈전 치료제 또는 예방제가 되는 것이 기대되고 있다.
그런데, 본 발명의 선행 기술로서, 특허문헌 1에 있어서, 하기 일반식 (A):
Figure 112017054472587-pct00002
(식 중, AA는 5 내지 12원 복소환 등을 나타내고; L1A는 -CH=CH- 등을 나타내며; R11A는 벤질 등을 나타내고; MA는 이미다졸릴 등을 나타낸다.)로 표시되는 화합물은, FXIa의 선택적인 저해제 또는 FXIa 및 혈장 칼리크레인의 이중 저해제로서 유용하다는 것이 기재되어 있다.
또한, 특허문헌 2에 있어서, 하기 일반식 (B-I):
Figure 112017054472587-pct00003
(식 중, AB는 5 내지 12원 복소환 등을 나타내고; L1B는 -CH=CH- 등을 나타내며; R11B는 벤질 등을 나타내고; R3B는 페닐 등을 나타내며; R4B는 염소 등을 나타내고; R8aB는 수소 등을 나타낸다.); 또는 하기 일반식 (B-II):
Figure 112017054472587-pct00004
(식 중, MB는 피리딜 등을 나타내고; 다른 기호는 상기한 것과 동일한 의미를 갖는다.)로 표시되는 화합물은, FXIa 및/또는 혈장 칼리크레인을 저해한다는 것이 기재되어 있다.
또한, 특허문헌 3에 있어서, 하기 일반식 (C):
Figure 112017054472587-pct00005
(식 중, WC는 CO 등을 나타내고; GC는 직접 결합 등을 나타내며; G1C, G2C, G3C 및 G4C는 각각 독립적으로 C 또는 N 등을 나타내고; R9C는 아릴 등을 나타내며; R10C는 헤테로아릴 등을 나타내고; R1AC는 헤테로아릴알킬 등을 나타낸다.)로 표시되는 화합물은, γ 셀렉타아제 조절 인자로서 유용하다는 것이 기재되어 있지만, 식 (C)에 의해 표시되는 화합물이 FXIa 저해 활성을 갖는 것은 보고되어 있지 않다.
또한, 특허문헌 4에 있어서, 하기 일반식 (D):
Figure 112017054472587-pct00006
(식 중, R1D는 수소 등을 나타내고; R2D는 아릴 등을 나타내며; R3D는 수소 등을 나타내고; R4D는 수소 등을 나타내며; R5D는 헤테로아릴알킬 등을 나타낸다.)로 표시되는 화합물은, p38 MAP 키나아제 조절 인자로서 유용하다는 것이 기재되어 있다.
또한, 특허문헌 5에 있어서, 하기 일반식 (E):
Figure 112017054472587-pct00007
(식 중, LE는 0 내지 6개의 원자를 갖는 링커 등을 나타내고; XE는 헤테로아릴 등을 나타내며; ZE는 할로겐 등을 나타내고; QE는 CO 등을 나타내며; R2E 및 R3E는 각각 독립적으로 수소, 아릴 등을 나타낸다.)로 표시되는 화합물은, 디펩티딜펩티다아제 저해제로서 유용하다는 것이 기재되어 있다.
또한, 특허문헌 6에 있어서, 하기 일반식 (F):
Figure 112017054472587-pct00008
(식 중, Cyc1F는 5 내지 10원의 헤테로아릴 등을 나타내고, Cyc2F는 C5 내지 C10 아릴 등을 나타내며, Cyc3F는 C5-C10 아릴 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴 등을 나타내고, U는 CH2 등을 나타내며, Y는 N 또는 C(R5F) 등을 나타내고, R6F는 5 내지 10원의 헤테로아릴 등을 나타낸다.)로 표시되는 화합물은, FXIa의 선택적인 저해제 또는 FXIa 및 혈장 칼리크레인의 이중 저해제로서 유용하다는 것이 기재되어 있다.
그러나, 어느 문헌에도 본 발명 화합물은 구체적으로 개시되어 있지 않다.
국제 공개 제2007070826호 팜플렛 국제 공개 제2008076805호 팜플렛 국제 공개 제2009076337호 팜플렛 국제 공개 제2003068230호 팜플렛 유럽 특허 제1506967A1호 명세서 국제 공개 제2013093484호 팜플렛
블러드 코아귤레이션 앤드 피브리놀리시스(Blood Coagulation and fibrinolysis), 2006년, 제17권, 251-257 페이지 사이언스(Science), 1991년, 제253권, 909-912 페이지 블러드(Blood), 2003년, 제102권, 953-955 페이지 저널 오브 트롬보시스 앤드 헤모스타시스(Journal of Thrombosis and Haemostasis), 2005년, 제3권, 695-702 페이지 저널 오브 트롬보시스 앤드 헤모스타시스(Journal of Thrombosis and Haemostasis), 2006년, 제4권, 1982-1988 페이지 블러드(Blood), 2012년, 제119권, 2401-2408 페이지 블러드(Blood), 2009년, 제113권, 936-944 페이지 저널 오브 트롬보시스 앤드 헤모스타시스(Journal of Thrombosis and Haemostasis), 2006년, 제4권, 1496-1501 페이지
본 발명의 과제는, 강력한 FXIa 저해제로서, 경구 흡수성 및 혈중 동태가 우수하고, 경구 투여 후 장시간에 걸쳐 강력한 항응고 활성을 나타내며, 또한 항응고 활성과 CYP 저해 활성 사이에 괴리가 있는 화합물을 개발하는 것에 있다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 본 발명 화합물이 상기 과제를 해결할 수 있는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은,
[1] 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염, 그의 용매화물, 그의 N-옥사이드체 또는 그의 프로드러그,
Figure 112017054472587-pct00009
[식 중,
Figure 112017054472587-pct00010
는,
Figure 112017054472587-pct00011
를 나타내고,
Figure 112017054472587-pct00012
는,
Figure 112017054472587-pct00013
를 나타내며,
X는 CH 또는 N을 나타낸다.]
[2] 일반식 (I)로 표시되는 화합물이 (3S)-3-[5-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-4-플루오로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논인 상기 [1]에 기재된 화합물, 그의 염, 그의 용매화물, 그의 N-옥사이드체 또는 그의 프로드러그,
[3] 일반식 (I)로 표시되는 화합물이 (3S)-3-[2-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논인 상기 [1]에 기재된 화합물, 그의 염, 그의 용매화물, 그의 N-옥사이드체 또는 그의 프로드러그,
[4] 일반식 (I)로 표시되는 화합물이 (6S)-6-[2-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일]-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온인 상기 [1]에 기재된 화합물, 그의 염, 그의 용매화물, 그의 N-옥사이드체 또는 그의 프로드러그,
[5] 일반식 (I)로 표시되는 화합물이 1-(2-{(3S)-3-[5-(4-아미노페닐)-4-플루오로-1H-이미다졸-2-일]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리지닐}-4-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴인 상기 [1]에 기재된 화합물, 그의 염, 그의 용매화물, 그의 N-옥사이드체 또는 그의 프로드러그,
[6] 상기 [1]∼[5] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 염, 그의 용매화물, 그의 N-옥사이드체 또는 그의 프로드러그를 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물,
[7] 상기 [1]∼[5] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 염, 그의 용매화물, 그의 N-옥사이드체 또는 그의 프로드러그를 유효 성분으로서 함유하는 FXIa 저해제,
[8] 상기 [1]∼[5] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 염, 그의 용매화물, 그의 N-옥사이드체 또는 그의 프로드러그를 유효 성분으로서 함유하는 혈전색전성 질환의 예방 및/또는 치료제,
[9] 혈전색전성 질환이, 동맥성 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥성 심혈관 혈전색전성 장애, 동맥성 뇌혈관 혈전색전성 장애, 정맥성 뇌혈관 혈전색전성 장애, 또는 심강 혹은 말초 순환에 있어서의 혈전색전성 장애인 상기 [8]에 기재된 제제,
[10] 혈전색전성 질환이, 관동맥질환, 불안정 협심증, 급성 관증후군, 심방세동, 심근경색, 허혈성 돌연사, 일과성 뇌허혈 발작, 뇌졸중, 말초동맥질환, 아테롬성 동맥경화증, 말초폐색성 동맥질환, 정맥혈전증, 정맥혈전색전증, 심부정맥혈전증, 혈전성 정맥염, 동맥색전증, 관상동맥혈전증, 대뇌동맥혈전증, 뇌색전증, 신장색전증, 문맥혈전증, 폐색전증, 폐경색, 간색전증, 간중심정맥폐색증/유동(類洞)폐색증후군, 혈전성 미소혈관장애증, 파종성 혈관내응고증후군, 패혈증, 급성 호흡궁박증후군, 급성 폐손상, 항인지질항체 증후군, 관동맥 바이패스 이식 수술에 기인한 혈전증 또는 혈전형성을 촉진하는 인공물 표면에 혈액이 노출되는 치료에 의해 야기되는 혈전증인 상기 [8] 또는 [9] 중 어느 하나에 기재된 제제,
[11] 혈전색전성 질환이, 정맥혈전색전증, 허혈성 뇌졸중, 혈전형성을 촉진하는 인공물 표면에 혈액이 노출되는 치료에 의해 야기되는 혈전색전성 질환, 급성 관증후군, 관동맥질환 또는 말초동맥질환인 상기 [8]∼[10] 중 어느 하나에 기재된 제제,
[12] 혈전색전성 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 상기 [1]∼[5] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 염, 그의 용매화물, 그의 N-옥사이드체 또는 그의 프로드러그,
[13] 혈전색전성 질환의 예방 및/또는 치료제를 제조하기 위한 상기 [1]∼[5] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 염, 그의 용매화물, 그의 N-옥사이드체 또는 그의 프로드러그의 용도, 및
[14] 혈전색전성 질환의 예방 및/또는 치료가 필요한 환자에게 유효 투여량의 상기 [1]∼[5] 중 어느 하나에 기재된 화합물, 그의 염, 그의 용매화물, 그의 N-옥사이드체 또는 그의 프로드러그를 투여하는 것으로 이루어지는 상기 질환의 예방 및/또는 치료 방법 등에 관한 것이다.
본 발명 화합물은, 강력한 FXIa 저해제이기 때문에, 혈전색전성 질환의 유효한 예방 및/또는 치료제가 된다.
도 1은 래트에 경구 투여(1 ㎎/㎏)했을 때에 있어서의 실시예 2(10) 기재의 화합물의 혈장 중 화합물 농도 추이 및 인 비트로 어세이(in vitro assay)에 있어서의 APTT×2와의 관계를 나타낸다. 종축은 혈장 중 화합물 농도, 횡축은 경구 투여 후의 시간을 나타낸다.
도 2는 래트에 경구 투여(1 ㎎/㎏)했을 때에 있어서의 실시예 4(10) 기재의 화합물의 혈장 중 화합물 농도 추이 및 인 비트로 어세이에 있어서의 APTT×2와의 관계를 나타낸다. 종축은 혈장 중 화합물 농도, 횡축은 경구 투여 후의 시간을 나타낸다.
도 3은 래트에 경구 투여(1 ㎎/㎏)했을 때에 있어서의 비교예 2(3) 기재의 화합물의 혈장 중 화합물 농도 추이 및 인 비트로 어세이에 있어서의 APTT×2와의 관계를 나타낸다. 종축은 혈장 중 화합물 농도, 횡축은 경구 투여 후의 시간을 나타낸다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 있어서는, 특별히 이유를 밝히지 않는 한, 당업자에게 분명한 바와 같이 기호
Figure 112017054472587-pct00014
는 지면의 반대쪽(즉 α 배치)에 결합하고 있는 것을 나타내고,
Figure 112017054472587-pct00015
는 지면의 앞쪽(즉 β 배치)에 결합하고 있는 것을 나타내며,
Figure 112017054472587-pct00016
는, α 배치와 β 배치의 임의의 혼합물인 것을 나타낸다.
본 발명에 있어서는, 특별히 지시하지 않는 한 이성체는 이것을 전부 포함한다. 예컨대, 알킬기에는 직쇄인 것 및 분지쇄인 것이 포함된다. 또한, 비대칭 탄소의 존재 등에 의한 이성체(R, S체, α, β 배치, 에난티오머, 다이아스테레오머), 선광성을 갖는 광학 활성체(D, L, d, l체), 크로마토그래프 분리에 의한 극성체(고극성체, 저극성체), 평형 화합물(예컨대, 아미드 결합에 생기는 호변 이성체 등), 회전 이성체, 이들의 임의의 비율의 혼합물, 라세미 혼합물은 전부 본 발명에 포함된다.
또한, 본 발명에 있어서의 광학 이성체는, 100% 순수한 것뿐만 아니라, 50% 미만의 그 밖의 광학 이성체가 포함되어 있어도 좋다.
본 발명 화합물은, 공지된 방법에 의해 상당하는 염으로 변환된다. 염은 약학적으로 허용되는 염이 바람직하고, 나아가서는 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 염으로서는, 산부가염(예컨대, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염과 같은 무기산염, 아세트산염, 유산염, 타르타르산염, 안식향산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 이세티온산염, 글루쿠론산염, 글루콘산염과 같은 유기산염 등), 알칼리 금속(칼륨, 나트륨 등)의 염, 알칼리 토류 금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄염 또는 약학적으로 허용되는 유기 아민(예컨대, 테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물 및 그의 염은, 용매화물로 변환할 수도 있다. 용매화물은 저독성 또한 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 용매화물로서는, 예컨대, 물, 알코올계의 용매(예컨대, 에탄올 등)와의 용매화물을 들 수 있다.
본 발명 화합물의 N-옥사이드체란, 본 발명 화합물의 질소 원자가, 산화된 것을 나타낸다. 또한, 본 발명 화합물의 N-옥사이드체는, 또한 상기한 알칼리 (토류) 금속염, 암모늄염, 유기 아민염, 산부가물염으로 되어 있어도 좋다.
또한, 본 발명 화합물의 프로드러그는, 생체 내에서 효소나 위산 등에 의한 반응에 의해, 본 발명 화합물로 변환되는 화합물을 말한다. 구체적으로는, 예컨대, 본 발명 화합물의 아미노기가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, 아세톡시메틸화, tert-부틸화된 화합물 등을 들 수 있고, 이들 화합물은 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 본 발명 화합물의 프로드러그는 수화물 및 비수화물 중 어느 것이어도 좋다. 또한, 본 발명 화합물의 프로드러그는, 히로가와쇼텐 1990년 간행 「의약품의 개발」 제7권 「분자설계」 163∼198 페이지에 기재되어 있는 바와 같은, 생리적 조건에 의해 본 발명 화합물로 변화되는 것이어도 좋다.
또한, 본 발명 화합물을 구성하는 각 원자는, 그 동위원소(예컨대, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 16N, 17O, 18O, 35S, 36Cl, 77Br, 125I 등) 등으로 치환되어 있어도 좋다.
본 발명 화합물은, 약학적으로 허용되는 공결정 또는 공결정염을 형성할 수 있다. 여기서, 공결정 또는 공결정염이란, 각각이 상이한 물리적 특성(예컨대, 구조, 융점, 융해열, 흡습성, 용해성 및 안정성 등)을 갖는, 실온에서 2종 또는 그 이상의 독특한 고체로 구성되는 결정성 물질을 의미한다. 공결정 또는 공결정염은, 자체 공지된 공결정화법에 따라 제조할 수 있다.
[본 발명 화합물의 제조 방법]
본 발명 화합물은, 공지된 방법, 예컨대, 이하에 나타내는 방법, 실시예에 기재된 방법 혹은, 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition(Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999]에 기재된 방법 등을 적절하게 개량하고, 조합하여 이용함으로써 제조할 수 있다.
[독성]
본 발명 화합물의 독성은 충분히 낮은 것으로, 의약품으로서 안전하게 사용할 수 있다.
[의약품에의 적용]
본 발명 화합물은, 강력한 FXIa 저해 활성을 갖는다. 따라서, 본 발명 화합물은 혈전색전성 질환, 예컨대, 동맥성 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥성 심혈관 혈전색전성 장애, 동맥성 뇌혈관 혈전색전성 장애, 정맥성 뇌혈관 혈전색전성 장애, 및 심강 또는 말초 순환에 있어서의 혈전색전성 장애의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
동맥성 심혈관 혈전색전성 장애로서는, 예컨대, 관동맥질환, 허혈성 심근증, 급성 관증후군, 관상동맥혈전증, 불안정 협심증 및 비Q파 심근경색의 허혈성 합병증, 의학적으로 관리되거나, 또는 경피적 관 인터벤션을 수반하는 ST 상승형 및/또는 비ST 상승형 급성 심근경색, 안정(노작성) 협심증 등의 협심증, 이형 협심증, 불안정 협심증, 심근경색(초회 심근경색 또는 재발성 심근경색 등), 급성 심근경색, 관동맥 바이패스 수술 후의 혈관 재폐색 및 협착, 경피 경관적 혈관 형성술, 심장/경관동맥 스텐트 유치 수술 후나 관동맥을 위한 혈전 용해 요법 후의 재폐색 및 협착 또는 허혈성 돌연사 등을 들 수 있다.
정맥성 심혈관 혈전색전성 질환으로서는, 예컨대, 주요한 일반 외과 수술, 복부 수술, 인공 고관절 치환술, 슬관절 치환술, 고관절 골절 수술, 다발 골절, 다발 외상, 외상, 척수 손상, 화상에 있어서의, 또는 중증 관리실 입실 시에 있어서의 심부정맥혈전증(DVT) 및/또는 폐색전증(PE), 신체 활동이 현저히 제한된 급성 내과질환 환자에 있어서의 DVT 및/또는 PE, 암 화학요법 시행 환자에 있어서의 DVT 및/또는 PE, 뇌졸중 환자에 있어서의 DVT 및/또는 PE, PE의 유무에 관계 없는 증후성 또는 무증후성의 DVT 등을 들 수 있다.
동맥성 뇌혈관 혈전색전성 장애로서는, 예컨대, 뇌졸중, 허혈성 뇌졸중, 뇌경색 급성기, 비판막증성 심방세동 또는 판막증성 심방세동 환자에 있어서의 뇌졸중, 대뇌동맥혈전증, 뇌경색, 일과성 뇌허혈 발작(TIA), 라쿠나 경색, 아테롬성 혈전성 뇌경색, 대뇌동맥색전증, 뇌혈전증, 뇌혈관장애, 무증후성 뇌경색 또는 뇌혈관성 인지증 등을 들 수 있다.
정맥성 뇌혈관 혈전색전성 장애로서는, 예컨대, 두개(頭蓋)내 정맥혈전증, 뇌색전증, 뇌혈전증, 뇌정맥동혈전증, 두개내 정맥동혈전증 또는 해면정맥동혈전증 등을 들 수 있다.
심강 또는 말초 순환에 있어서의 혈전색전성 질환으로서는, 정맥혈전증, 전신성 정맥혈전색전증, 재발성 정맥혈전색전증, 혈전성 정맥염, 비판막증 및 판막증성 심방세동, 심원성색전증, 파종성 혈관내응고증후군(DIC), 패혈증, 급성 호흡궁박증후군(ARDS), 급성 폐손상(ALI), 만성 폐색성폐질환, 항인지질항체 증후군, 간색전증, 간중심정맥폐색증(VOD), 신장색전증, 신정맥혈전증, 신동맥폐색, 막성신증 또는 소상사구체경화증에 의한 난치성 네프로제, 폐정맥혈전증, 상장간막동맥폐색증, 문맥혈전증, 망막정맥폐색증, 아테롬성 동맥경화증, 아테롬성 혈전증, 말초동맥폐색성 질환(PAOD), 말초동맥질환, 동맥색전증, 당뇨병 및 대사증후군 및 이들의 속발증, 또는 혈전형성을 촉진하는 인공물(의료용 임플란트, 의료용 디바이스, 카테터, 스텐트, 인공 심장 밸브 또는 혈액 투석기 등)의 표면에 혈액이 노출되는 치료에 의해 야기되는 혈전증 등을 들 수 있다.
혈전색전성 질환으로서 바람직하게는, 관동맥질환, 불안정 협심증, 급성 관증후군, 심방세동, 심근경색(초회 심근경색 또는 재발성 심근경색 등), 허혈성 돌연사, 일과성 뇌허혈 발작, 뇌졸중, 말초동맥질환, 아테롬성 동맥경화증, 말초폐색성 동맥질환, 정맥혈전증, 정맥혈전색전증, 심부정맥혈전증, 혈전성 정맥염, 동맥색전증, 관상동맥혈전증, 대뇌동맥혈전증, 뇌색전증, 신장색전증, 문맥혈전증, 폐색전증, 폐경색, 간색전증, 간중심정맥폐색증(VOD)/유동폐색증후군(SОS), 혈전성 미소혈관장애증(TMA), 파종성 혈관내응고증후군(DIC), 패혈증, 급성 호흡궁박증후군(ARDS), 급성 폐손상(ALI), 항인지질항체 증후군, 관동맥 바이패스 이식(그래프트) 수술에 기인한 혈전증 또는 혈전증을 촉진하는 인공물(의료용 임플란트, 의료용 디바이스, 카테터, 스텐트, 인공 심장 밸브 또는 혈액 투석기 등)의 표면에 혈액이 노출되는 치료에 의해 발생하는 혈전증 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 심방세동, 아테롬성 경화증 또는 패혈증에는, 심방세동, 아테롬성 경화증 또는 패혈증에 의해 야기되는 혈전색전성 질환이 포함된다.
혈전색전성 질환으로서 보다 바람직하게는, 정맥혈전색전증(VTE), 허혈성 뇌졸중, 혈전형성을 촉진하는 인공물 표면에 혈액이 노출되는 치료에 의해 야기되는 혈전색전성 질환, 급성 관증후군, 관동맥질환 또는 말초동맥질환 등을 들 수 있다.
정맥혈전색전증(VTE)에는, 심부정맥혈전증(DVT), 폐색전증(PE) 또는 심부정맥혈전증을 수반하는 폐색전증이 포함된다. VTE의 예방 및/또는 치료에는, 하지 정형외과 수술(인공 슬관절 전치환술, 인공 고관절 전치환술 또는 고관절 골절술 등) 시행 환자의 VTE의 발증 억제, 신체 활동이 현저히 제한된 급성 내과질환 환자에 있어서의 DVT 및/또는 PE의 발증 억제, 복부 외과 수술 시행 환자의 수술 중 및/또는 수술 후에 있어서의 VTE의 발증 억제, 암 화학요법 시행 환자에 있어서의 DVT 및/또는 PE의 발증 억제가 포함된다.
허혈성 뇌졸중의 예방 및/또는 치료에는, 비판막증성 심방세동 환자에 있어서의 허혈성 뇌졸중 및 전신성 색전증의 발증 억제, 색전원을 특정할 수 없는 색전성 뇌졸중(ESUS) 환자에 있어서의 재발성 뇌졸중 및 전신성 색전증의 발증 억제, 급성 관증후군(ACS)을 합병한 심방세동 환자에 있어서의 허혈성 뇌졸중 및 전신성 색전증의 발증 억제, 만성 신장병(CKD) 또는 말기 신부전을 수반하는 심방세동 환자에 있어서의 허혈성 뇌졸중 및 전신성 색전증의 발증 억제, 허혈성 뇌졸중(심원성 뇌색전증을 제외함) 후의 재발 억제가 포함된다.
혈전형성을 촉진하는 인공물 표면에 혈액이 노출되는 치료에 의해 야기되는 혈전색전성 질환의 예방 및/또는 치료에는, 인공 밸브 치환술 시행 환자의 혈전색전성 질환의 예방 및/또는 치료, 삽입형, 전치환형, 경피적, 혹은 체외 설치형 등의 보조 인공 심장 장착 환자의 혈전색전성 질환의 예방 및/또는 치료, 관동맥 스텐트 유치 환자의 혈전색전성 질환의 예방 및/또는 치료가 포함된다.
급성 관증후군(ACS), 관동맥질환, 말초동맥질환의 예방 및/또는 치료에는, 급성 관증후군(ACS) 환자에 있어서의 심혈관 이벤트의 억제, 관동맥질환 또는 말초동맥질환 환자에 있어서의 심혈관 이벤트의 억제, 심혈관 리스크가 높은 당뇨병 환자(보다 바람직하게는, 2형 당뇨병 환자)에 있어서의 심혈관 이벤트의 억제가 포함된다.
또한, 본 발명 화합물은 혈장 칼리크레인 저해 작용을 갖기 때문에, 혈장 칼리크레인이 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
혈장 칼리크레인이 관여하는 질환으로서는, 예컨대, 망막증, 당뇨병성 망막증, 고혈압성 망막증, 증식성 및 비증식성 망막증, 가령성 황반변성증(AMD), 혈종의 예방 및/또는 치료, 혈관 투과성 증가와 관련된 장애, 부종 관련 질환, 유전성 혈관부종(HAE), 당뇨병성 황반부종(DME), 임상적으로 중요한 황반부종(CSME), 낭포양 황반부종(CME), 망막부종, 신경교원 관련 부종, 뇌부종, 림프부종, 혈관부종, 외상성 뇌장애, 출혈성 졸중, 뇌내출혈, 뇌동맥류, 동정맥기형, 척수손상, 허혈재관류상해, 허혈, 뇌허혈, 동통, 염증 요소를 수반하는 장애, 뇌염, 다발성 경화증, 소양, 관절염, 염증성 장질환, 통풍, 건선, 성상세포 활성화 관련 질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성측삭경화증, 크로이츠펠트 야콥병, 간질, 본태성 고혈압, 당뇨병 또는 고지혈증과 관련된 혈압상승, 신부전, 만성 신질환, 심부전, 단백뇨 또는 수술 시의 실혈(失血) 등을 들 수 있다.
혈장 칼리크레인이 관여하는 질환으로서 바람직하게는, 부종 관련 질환, 유전성 혈관부종, 황반부종, 뇌부종, 망막증, 허혈재관류상해에 관련된 부종 형성, 심폐 바이패스 또는 관동맥 바이패스 이식 등의 수술 중의 실혈을 들 수 있다.
본 발명 화합물을 의약 적용하는 데 있어서는, 본 발명 화합물을 단일제로서 이용할 뿐만 아니라, 예컨대,
(1) 그 예방, 치료 및/또는 증상 개선 효과의 보완 및/또는 증강,
(2) 그 동태·흡수 개선, 투여량의 저감, 및/또는
(3) 그 부작용의 경감을 위해, 다른 유효 성분, 예컨대, 이하에 열거하는 약제 등과 조합하여, 병용제로서 이용하여도 좋다.
본 발명 화합물을 혈전색전성 질환의 예방 및/또는 치료에 이용하는 경우, 본 발명 화합물과 조합하여 이용되는 병용 약제로서는, 예컨대, 항응고제, 항혈소판제, 혈전 용해제, 선유소 용해제, 세린 프로테아제 저해제, 엘라스타제 저해제, 스테로이드 또는 이들의 조합 등을 들 수 있다.
항응고제로서, 트롬빈 저해제, 안티트롬빈 III 활성화제, 헤파린 보인자 II 활성화제, 다른 FXIa 저해제, 혈장 및/또는 조직 칼리크레인 저해제, 플라스미노겐 활성화 억제인자(PAI-1) 저해제, 트롬빈 활성화 선용 저해제(TAFI) 저해제, 제VIIa 인자 저해제, 제VIIIa 인자 저해제, 제IXa 인자 저해제, 제Xa 인자 저해제, 제XIIa 인자 저해제, 또는 이들의 조합 등을 들 수 있다.
항혈소판제로서, GPII/IIIa 차단약, 프로테아제 활성화 수용체(PAR-1) 안타고니스트, PAR-4 안타고니스트, 포스포디에스테라아제 III 저해제, 다른 포스포디에스테라아제 저해제, P2X1 안타고니스트, P2Y1 수용체 안타고니스트, P2Y12 안타고니스트, 트롬복산 수용체 길항제, 트롬복산 A2 합성효소 저해제, 시클로옥시게나아제-1 저해제, 포스포리파아제 D1 저해제, 포스포리파아제 D2 저해제, 포스포리파아제 D 저해제, 당단백질 VI(GPVI) 안타고니스트, 당단백질 Ib(GPIB) 안타고니스트, GAS6 안타고니스트, 아스피린, 또는 이들의 조합 등을 들 수 있다.
병용약으로서 바람직하게는, 항혈소판제이다.
항혈소판제로서, 바람직하게는, 클로피도그렐, 프라수그렐, 티카그렐러, 캔그렐러, 엘리노그렐, 실로스타졸, 사포그릴레이트, 일로프로스트, 베라프로스트, 리마프로스트 및/또는 아스피린, 또는 이들의 조합 등을 들 수 있다.
병용약으로서, 바람직하게는, 와파린, 미분획 헤파린, 저분자량 헤파린, 에녹사파린, 달테파린, 베미파린, 틴자파린, 세무로파린 나트륨(AVE-5026), 다나파로이드, 합성 5당(糖), 폰다파리눅스, 히루딘, 디술파토히루딘, 레피루딘, 비발리루딘, 데시루딘, 아르가트로반, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 술린닥, 인도메타신, 메페나메이트, 드록시캄, 디클로페낙, 술핀피라존, 피록시캄, 티클로피딘, 클로피도그렐, 프라수그렐, 티카그렐러, 캔그렐러, 엘리노그렐, 실로스타졸, 사포그릴레이트, 일로프로스트, 베라프로스트, 리마프로스트, 티로피반, 엡티피바타이드, 압식시맙, 멜라가트란, 자이멜라가트란, 다비가트란, 리바록사반, 아픽사반, 에독사반, 다렉사반, 베트릭사반, TAK-442, 조직 플라스미노겐 활성화인자, 개변형 조직 플라스미노겐 활성화 인자, 아니스트레플라제, 유로키나아제, 스트렙토키나아제, 가벡세이트, 메실산가벡세이트, 나파모스타트, 시베레스타트, 시베레스타트나트륨수화물, 알베레스타트(AZD-9668), ZD-8321/0892, ICI-200880, 인간 엘라핀(tiprelestat), 엘라핀, α1-안티트립신(A1AT), 코르티손, 베타메타손, 덱사메타손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론 및 트리암시놀론, 또는 이들의 조합이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명에 있어서의 병용 약제로서는, 예컨대, 칼륨 채널 개구약, 칼륨 채널 차단약, 칼슘 채널 차단약, 수소 나트륨 교환 수송체 저해제, 항부정맥제, 항동맥경화제, 항응고제, 항혈소판제, 항혈전제, 혈전 용해제, 피브리노겐 길항제, 이뇨 강압제, ATP아제 저해제, 전해질 코르티코이드 수용체 안타고니스트, 포스포디에스테라아제 저해제, 항당뇨병제, 프로테아제 저해제, 엘라스타제 저해제, 항염증제, 항산화제, 혈관신생 모듈레이터, 골다공증 치료제, 호르몬 보충 요법, 호르몬 수용체 모듈레이터, 경구피임약, 항비만약, 항우울약, 항불안제, 항정신병제, 항증식제, 항종양제, 항궤양 및 위식도역류증제, 성장호르몬제 및/또는 성장호르몬 분비 촉진 물질, 갑상선 모방약, 항감염제, 항바이러스제, 항균제, 항진균제, 콜레스테롤/지질이상증 치료약 및 지질 프로필 개선 요법, 및 모의적 허혈성 프리컨디셔닝 및/또는 기절 심근제, 또는 이들의 조합 등을 들 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명에 있어서의 병용 약제로서는, 예컨대, 항부정맥제, 항고혈압제, 항응고제, 항혈소판제, 혈전 용해제, 선유소 용해제, 칼슘 채널 차단약, 칼륨 채널 차단약, 콜레스테롤/지질 저하제, 세린 프로테아제 저해제, 엘라스타제 저해제, 항염증제, 또는 이들의 조합 등을 더 들 수 있다.
항부정맥제로서는, IKur 저해약, 엘라스타제 저해제, 세린 프로테아제 저해제, 스테로이드 등을 들 수 있다.
항고혈압제로서는, ACE 저해약, AT-1 수용체 길항약, β-아드레날린 수용체 안타고니스트, ETA 수용체 안타고니스트, 듀얼 ETA/AT-1 수용체 길항약, 바소펩티다아제 저해제 등을 들 수 있다.
바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명에 있어서의 병용 약제로서는, 항혈소판제 또는 이들의 조합이다.
본 발명 화합물과 이들 다른 약제의 병용제는, 하나의 제제 중에 양 성분을 배합한 배합제의 형태로 투여하여도 좋고, 별개의 제제를 동일 투여 경로 또는 다른 투여 경로로 투여하는 형태를 취하여도 좋다. 별개의 제제를 투여하는 경우는, 반드시 동시 투여일 필요는 없고, 필요에 따라 투여에 시간차를 두어도 좋다. 또한, 투여에 시간차를 두는 경우, 투여의 순서에 특별히 제한은 없고, 원하는 약효를 얻을 수 있도록 적절하게 조절하면 된다.
본 발명 화합물과 조합하여 이용되는 이들 다른 약제의 투여량은, 그 약제 혹은 유사약의 임상적으로 이용되고 있는 용량을 기준으로 적절하게 증감할 수 있다. 또한, 본 발명 화합물과 다른 약제와의 배합비는, 투여 대상의 연령이나 체중, 투여 방법, 투여 시간, 대상 질환, 증상 등을 고려하여 적절하게 조절할 수 있다. 대체로, 1 중량부의 본 발명 화합물에 대하여, 다른 약제를 0.01 내지 100 중량부 조합하면 된다. 다른 약제는 복수의 것을 이용하여도 좋다. 또한, 다른 약제는, 위에 열거한 것 외에, 그것과 동일 메커니즘을 갖는 약물이어도 좋다. 이러한 약물에는, 현재까지 발견되어 있는 것뿐만 아니라, 금후 발견될 것도 포함된다.
본 발명 화합물은, 통상, 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여한다. 경구제로서는, 예컨대, 내복용 액제(예컨대, 엘릭시르제, 시럽제, 약제적으로 허용되는 수제, 현탁제, 유제), 내복용 고형제(예컨대, 정제(설하정, 구강내 붕괴정을 포함함), 환제, 캡슐제(경질 캡슐, 연질 캡슐, 젤라틴 캡슐, 마이크로 캡슐을 포함함), 산제, 과립제, 트로키제) 등을 들 수 있다. 비경구제로서는, 예컨대, 액제(예컨대, 주사제(유리체내 주사제, 피하 주사제, 정맥내 주사제, 근육내 주사제, 복강내 주사제, 점적제 등), 점안제(예컨대, 수성 점안제(수성 점안액, 수성 현탁 점안액, 점성 점안액, 가용화 점안액 등), 비수성 점안제(비수성 점안액, 비수성 현탁 점안액 등)) 등), 외용제(예컨대, 연고(안연고 등)), 점이제 등을 들 수 있다. 이들 제제는, 속방성 제제, 서방성 제제 등의 방출 제어제여도 좋다. 이들 제제는 공지된 방법, 예컨대, 일본약국방에 기재된 방법 등에 의해 제조할 수 있다.
경구제로서의 내복용 액제는, 예컨대, 유효 성분을 일반적으로 이용되는 희석제(예컨대, 정제수, 에탄올 또는 이들의 혼액 등)에 용해, 현탁 또는 유화함으로써 제조된다. 이 액제는, 습윤제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제, 완충제 등을 더 함유하고 있어도 좋다.
경구제로서의 내복용 고형제는, 예컨대, 유효 성분을 부형제(예컨대, 락토오스, 만니톨, 글루코오스, 미결정 셀룰로오스, 전분 등), 결합제(예컨대, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등), 붕괴제(예컨대, 섬유소글리콜산칼슘 등), 활택제(예컨대, 스테아르산마그네슘 등), 안정제, 용해 보조제(글루타민산, 아스파라긴산 등) 등과 혼합하여, 통상적인 방법에 따라 제제화된다. 또한, 필요에 따라 코팅제(예컨대, 백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등)로 피복되어 있어도 좋고, 또한 2 이상의 층으로 피복되어 있어도 좋다.
비경구제로서의 외용제는 공지된 방법 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조된다. 예컨대, 연고제는 유효 성분을 기제에 연화 또는 용융시켜 제조된다. 연고 기제는 공지 혹은 통상 사용되고 있는 것으로부터 선택된다. 예컨대, 고급 지방산 또는 고급 지방산에스테르(예컨대, 아디프산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 아디프산에스테르, 미리스트산에스테르, 팔미트산에스테르, 스테아르산에스테르, 올레산에스테르 등), 납류(예컨대, 밀랍, 경랍, 세라신 등), 계면활성제(예컨대, 폴리옥시에틸렌알킬에테르인산에스테르 등), 고급 알코올(예컨대, 세타놀, 스테아릴알코올, 세토스테아릴알코올 등), 실리콘유(예컨대, 디메틸폴리실록산 등), 탄화수소류(예컨대, 친수 바셀린, 백색 바셀린, 정제 라놀린, 유동 파라핀 등), 글리콜류(예컨대, 에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 마크로골 등), 식물유(예컨대, 피마자유, 올리브유, 참깨유, 파라핀유 등), 동물유(예컨대, 밍크유, 난황유, 스쿠알란, 스쿠알렌 등), 물, 흡수 촉진제, 발진 방지제로부터 선택되는 것 단독 또는 2종 이상을 혼합하여 이용된다. 보습제, 보존제, 안정화제, 항산화제, 착향제 등을 더 포함하고 있어도 좋다.
비경구제로서의 주사제에는 용액, 현탁액, 유탁액 및 용시용제에 용해 또는 현탁시켜 이용하는 고형의 주사제가 포함된다. 주사제는, 예컨대 유효 성분을 용제에 용해, 현탁 또는 유화시켜 이용된다. 용제로서, 예컨대 주사용 증류수, 생리식염수, 식물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올과 같은 알코올류 등 및 이들의 조합이 이용된다. 이 주사제는, 안정제, 용해 보조제(예컨대, 글루타민산, 아스파라긴산, 폴리소르베이트 80(등록상표) 등), 현탁화제, 유화제, 무통화제, 완충제, 보존제 등을 더 포함하고 있어도 좋다. 이들은 최종 공정에서 멸균되거나 무균 조작법에 의해 제조된다. 또한 무균의 고형제, 예컨대 동결건조품을 제조하고, 그 사용 전에 무균화 또는 무균의 주사용 증류수 또는 다른 용제에 용해하여 사용할 수도 있다.
본 발명 화합물 또는 본 발명 화합물과 다른 약제의 병용제를 상기한 목적으로 이용하기 위해서는, 통상, 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여한다. 투여량은, 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 상이하지만, 통상, 성인 1인당, 1회에 대해, 1 ng∼1000 mg 범위에서 1일 1회에서 수회 경구 투여되거나 또는 성인 1인당, 1회에 대해, 0.1 ng∼10 mg 범위에서 1일 1회에서 수회 비경구 투여되거나 또는 1일 1시간∼24시간 범위에서 정맥 내에 지속적으로 투여한다. 물론 상기한 바와 같이, 투여량은 여러 가지 조건에 따라 변동하기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 초과하여 투여가 필요한 경우도 있다.
실시예
이하, 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명하였으나, 본 발명은 이들로 한정되는 것은 아니다.
크로마토그래피에 의한 분리의 개소 및 TLC에 표시되어 있는 괄호 안의 용매는, 사용한 용출 용매 또는 전개 용매를 나타내고, 비율은 체적비를 나타낸다.
NMR의 개소에 표시되어 있는 괄호 안은 측정에 사용한 용매를 나타낸다.
본 명세서 내에 이용한 화합물명은, 일반적으로 IUPAC의 규칙에 준하여 명명을 행하는 컴퓨터 프로그램, Advanced Chemistry Development사의 ACD/Name(등록상표)을 이용하거나 또는 IUPAC 명명법에 준하여 명명한 것이다.
이하의 실시예에 있어서의 LC/MS 분석에서 이용된 측정 시간, 용매 및 컬럼 조건을 이하에 나타낸다. 또한, tR은 유지 시간을 의미한다.
조건 a. 컬럼 YMC-Triart C18, 2.0 ㎜x30 ㎜, 1.9 ㎛; 컬럼 온도 30℃; 이동상(A액) 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액 및 (B액) 0.1% 트리플루오로아세트산아세토니트릴 용액; 유속 1.0 ㎖/min; 분석 시간 1.5분; 그래디언트(gradient): 0분(A액/B액=95/5), 0.1분(A액/B액=95/5), 1.2분(A액/B액=5/95), 1.4분(A액/B액=5/95), 1.41분(A액/B액=95/5), 1.5분(A액/B액=95/5)
조건 b. 컬럼 Waters ACQUITY UPLC(등록상표) BEH C18, 2.1 ㎜x30 ㎜, 1.7 ㎛; 컬럼 온도 40℃; 이동상(A액) 0.1% 포름산 수용액 및 (B액) 0.1% 포름산아세토니트릴 용액; 유속 1.0 ㎖/min; 분석 시간 1.5분; 그래디언트: 0분(A액/B액=95/5), 0.1분(A액/B액=95/5), 1.2분(A액/B액=5/95), 1.4분(A액/B액=5/95), 1.41분(A액/B액=95/5), 1.5분(A액/B액=95/5)
[실험예]
실시예 1(1): 2-메틸-2-프로파닐(6-플루오로-5-요오도-2-피리디닐)카르바메이트
6-플루오로-5-요오도피리딘-2-아민(17 g)의 아세토니트릴(150 ㎖) 용액에 디-tert-부틸디카르보네이트(17.14 g) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.87 g)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 디-tert-부틸디카르보네이트(7.8 g)를 더 첨가하여, 실온에서 2시간 더 교반하였다. 반응 혼합물에, 포화 염화암모늄 수용액과 아세트산에틸을 첨가하여, 불용물을 제거하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 농축하였다. 잔사를 2회의 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=0:100→25:75), (아미노실리카, 아세트산에틸:헥산=10:90→50:50)로 정제하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(9.2 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.69(아세트산에틸:헥산=25:75).
실시예 1(2): 2-메틸-2-프로파닐[5-(1-에톡시비닐)-6-플루오로-2-피리디닐]카르바메이트
실시예 1(1)에서 제조한 화합물(40 g)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(200 ㎖)에 트리부틸(1-에톡시에테닐)주석(50 g)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 탈기하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(3.24 g)을 첨가하여, 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(200 ㎖)로 희석하고, 1 M 불화칼륨 수용액(500 ㎖)에 부었다. 혼합물을 30분 교반한 후, 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 여과액을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아미노실리카, 아세트산에틸:헥산=3:97→5:95)로 정제하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(34.4 g)을 얻었다.
LC/MS tR 1.15분: MS (ES+) m/z 227[M-CH2C(CH3)2)+H](조건 a).
실시예 1(3): 2-메틸-2-프로파닐[5-(브로모아세틸)-6-플루오로-2-피리디닐]카르바메이트
실시예 1(2)에서 제조한 화합물(34.4 g)을 테트라히드로푸란(150 ㎖)과 물(50 ㎖)에 용해하고, 빙냉 하 N-브로모호박산이미드(21.7 g)를 첨가하였다. 혼합물을 빙냉 하 30분 교반한 후, 아세트산에틸로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 2회 세정하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=10:90→30:70)로 정제하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(27.58 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.26(아세트산에틸:헥산=10:90).
실시예 1(4): 2-메틸-2-프로파닐[5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)-6-플루오로-2-피리디닐]카르바메이트
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-카르복실산(특허문헌 6의 실시예 9에 기재)(27.58 g)과 실시예 1(3)에서 제조한 화합물(25.68 g)의 N-메틸피롤리돈 용액(200 ㎖)에 빙냉 하 N,N-디이소프로필에틸아민(26.7 ㎖)을 첨가하였다. 실온에서 30분 교반한 후, 반응 혼합물을 아세트산에틸(200 ㎖)로 희석하여 포화 염화암모늄 수용액(500 ㎖)으로 세정하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하고, 합한 유기층을 물(500 ㎖), 포화 식염수(500 ㎖)로 세정하고, 건조시킨 후 농축하였다. 잔사를 톨루엔(500 ㎖)과 빙초산(50 ㎖)에 용해하고, 아세트산암모늄(59.4 g)을 첨가하여, 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 농축하고, 아세트산에틸로 희석하여, 포화 탄산칼륨 수용액(500 ㎖)으로 세정하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하고, 합한 유기층을 건조시킨 후 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=50:50→100:0)로 정제하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(33.5 g)을 얻었다.
LC/MS tR 0.84분: MS (ES+) m/z 590 (M+H) (조건 a).
실시예 1(5): 2-메틸-2-프로파닐[5-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일)-6-플루오로-2-피리디닐]카르바메이트
실시예 1(4)에서 제조한 화합물(350 ㎎)을 테트라히드로푸란(1.2 ㎖)과 아세토니트릴(3.6 ㎖)에 용해하고, 피리딘(0.14 ㎖)을 첨가하고, -18℃에서 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)(315 ㎎)를 첨가하여, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 아황산나트륨 수용액을 첨가하여 교반하였다. 물을 첨가하여 분액하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 합하여, 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=30:70→100:0)로 정제하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(138 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.51(아세트산에틸:헥산=80:20).
실시예 1(6): (3S)-3-[5-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-4-플루오로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
Figure 112017054472587-pct00017
실시예 1(5)에서 제조한 화합물(12.2 g)의 1,4-디옥산 용액(100 ㎖)에 농염산(5 ㎖)을 첨가하여, 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 농염산(5 ㎖)을 추가하여 1시간 30분 교반한 후, 혼합물을 농축하였다. 잔사를 아세트산에틸로 희석하고, 포화 탄산나트륨 수용액으로 세정하였다. 수층을 17% 메탄올/아세트산에틸로 추출하고, 합한 유기층을 건조시킨 후 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(메탄올:아세트산에틸=5:95→10:90)로 정제하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(8.27 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.48(아세트산에틸);
1H-NMR(CD3OD): δ 9.34(s, 1H), 7.76-7.62(m, 4H), 6.45(dd, 1H), 6.13(s, 1H), 6.07(s, 1H), 5.71(d, 1H), 3.42(m, 1H), 3.06(m, 1H), 2.58(m, 1H), 2.42(m, 1H).
실시예 2(1): 6-플루오로-5-요오도-2-피리딘아민
N-요오도숙신이미드(56.5 g)를 빙냉 하, 6-플루오로-2-피리딘아민(25.6 g)의 N,N-디메틸포름아미드(200 ㎖) 용액에 분할 투입(3회)하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응액에 시수(市水)(0.5 ℓ)를 첨가하였다. 아세트산에틸/헥산(1/1,300 ㎖)으로 3회 추출하고, 유기층을 포화 아황산 수용액(0.5 ℓ), 포화 탄산나트륨 수용액(0.5 ℓ, 2회), 시수(0.5 ℓ), 포화 식염수(0.5 ℓ)로 세정하고, 건조시킨 후, 농축하였다. 얻어진 잔사에 헥산/아세트산에틸(3/1, 150 ㎖)을 첨가하여, 실온 하에 슬러리 세정하고, 여과하였다. 얻어진 고체를 건조시켜, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(36.7 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.56(아세트산에틸:헥산=1:2).
실시예 2(2): 비스(2-메틸-2-프로파닐)(6-플루오로-5-요오도-2-피리디닐)이미드디카르보네이트
실시예 2(1)에서 제조한 화합물(36.7 g)과 4-디메틸아미노피리딘(0.9 g)의 아세토니트릴(300 ㎖) 용액에 디-tert-부틸디카르보네이트(74.0 g)의 아세토니트릴(100 ㎖) 용액을 첨가하여, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸(500 ㎖)에 용해하고, 포화 염화암모늄 수용액(400 ㎖)으로 세정하고, 수층을 아세트산에틸(200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시킨 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제(아세트산에틸:헥산=5:95→10:90)하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(45.06 g)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.14(t, 1H), 7.03(dd, 1H), 1.47(s, 18H).
실시예 2(3): 2 - 메틸 -2- 프로파닐(5-시아노-6-플루오로-2-피리디닐)카르바메이트
실시예 2(2)에서 제조한 화합물(9.1 g), 시안화아연(II)(7.32 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.2 g)의 1-메틸-2-피롤리디논(60 ㎖) 용액을 감압 하에 탈기하였다. 마이크로웨이브 조사 하, 130℃에서 1시간 동안 교반한 후, 방랭하였다. 반응 용액을 아세트산에틸(100 ㎖)로 희석한 후, 셀라이트 여과에 의해 불용물을 제거하고, 불용물을 아세트산에틸(50 ㎖)로 세정하였다. 여과액을 분액하고, 수층을 아세트산에틸(100 ㎖)로 재추출하였다. 유기층을 합하여, 건조시킨 후, 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제(아세트산에틸:헥산=5:95→80:20)함으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(2.1 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.25(아세트산에틸:헥산=10:90).
실시예 2(4): 2-메틸-2-프로파닐[6-플루오로-5-(N-히드록시카르밤이미도일)-2-피리디닐]카르바메이트
실시예 2(3)에서 제조한 화합물(1.56 g)과 히드록실아민염산염(0.91 g)의 에탄올(40 ㎖) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(2.84 ㎖)을 첨가하여, 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸(50 ㎖)에 용해하였다. 시수(50 ㎖)를 첨가하여, 세정한 후, 유기층을 건조시킨 후, 농축하여, 이하의 물성치를 갖는 미정제의 표제 화합물(1.93 g)을 얻었다.
LC/MS tR 0.60분; MS (ES+) m/z 271 (M+H) (조건 a).
실시예 2(5): 2-메틸-2-프로파닐(5-카르밤이미도일-6-플루오로-2-피리디닐)카르바메이트 아세트산염
실시예 2(4)에서 제조한 화합물(1.93 g)의 아세트산(10 ㎖) 용액에 무수아세트산(0.75 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 수산화팔라듐(II)(20%, 250 ㎎)을 첨가하여, 수소 분위기 하, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축하여, 이하의 물성치를 갖는 미정제의 표제 화합물(2.99 g)을 얻었다.
LC/MS tR 0.59분; MS (ES+) m/z 255 (M+H) (조건 a).
실시예 2(6): 2-메틸-2-프로파닐(5-카르밤이미도일-6-플루오로-2-피리디닐)카르바메이트 염산염
실시예 2(5)에서 제조한 화합물(2.6 g)의 메탄올(10 ㎖) 용액에 10% 염화수소/메탄올(6.5 ㎖) 용액을 첨가하여, 실온에서 10분간 교반하였다. 반응액에 톨루엔을 첨가하여 농축하고, 이하의 물성치를 갖는 미정제의 표제 화합물(2.63 g)을 얻었다.
LC/MS tR 0.58분; MS (ES+) m/z 255 (M+H) (조건 a).
실시예 2(7): (3S)-3-(클로로아세틸)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-카르복실산(특허문헌 6의 실시예 9에 기재)(3.0 g)의 디클로로메탄(15 ㎖) 용액에, 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로펜-1-아민(1.33 ㎖)을 빙냉 하에 첨가하여, 0℃에서 40분간 교반하였다. 트리메틸실릴디아조메탄(2 M 헥산 용액, 8.4 ㎖)을 첨가한 후, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 농염산(0.87 ㎖)을 빙냉 하에 첨가하여, 실온에서 20분 교반하였다. 반응액에 시수(50 ㎖)를 첨가하여, 디클로로메탄(50 ㎖)으로 2회 추출하였다. 유기층을 건조시킨 후, 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제(아세트산에틸:헥산=40:60→100:0)하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(2.32 g)을 얻었다.
LC/MS tR 0.80분; MS (ES+) m/z 390 (M+H) (조건 a).
실시예 2(8): 2-메틸-2-프로파닐[5-(5-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-2-일)-6-플루오로-2-피리디닐]카르바메이트
실시예 2(6)에서 제조한 화합물(1.5 g) 및 실시예 2(7)에서 제조한 화합물(1.0 g)의 아세토니트릴(50 ㎖) 용액에 탄산칼륨(0.70 g)을 첨가하여, 80℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸(100 ㎖)로 희석한 후, 시수(100 ㎖), 포화 식염수(200 ㎖)로 세정하고, 건조시킨 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제(아세트산에틸:헥산=50:50→100:0, 계속해서 메탄올:아세트산에틸=5:95)하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.11 g)을 얻었다.
LC/MS tR 0.81분; MS (ES+) m/z 590 (M+H) (조건 a).
실시예 2(9): 2-메틸-2-프로파닐[5-(5-{(3S)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-2-일)-6-플루오로-2-피리디닐]카르바메이트 및 2-메틸-2-프로파닐[5-(5-{(3R)-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-2-일)-6-플루오로-2-피리디닐]카르바메이트
실시예 2(8)에서 제조한 화합물(264 ㎎) 및 탄산나트륨(118 ㎎)의 아세토니트릴(10 ㎖)/테트라히드로푸란(5 ㎖) 현탁액에, 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니어비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)(selectfluor(등록상표))(95 ㎎)를 첨가하여 얼음/식염욕에서 냉각 하에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸(20 ㎖)로 희석하고, 아황산나트륨 수용액(40 ㎖)을 첨가하였다. 수층을 아세트산에틸(50 ㎖)로 2회 추출하고, 합한 유기층을 건조시킨 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제(아미노실리카, 아세트산에틸:헥산=50:50→100:0, 계속해서 메탄올:아세트산에틸=5:95)하여, 실시예 2(9)의 S체 화합물과 R체 화합물의 혼합물(71.2 ㎎)을 얻었다. 얻어진 혼합물(20 ㎎)을 광학분할(DAICEL, CHIRALFLASH(등록상표) IC 컬럼, (입자경: 20 ㎛; 컬럼 길이: 100x30 ㎜ I.D.) 유속: 24 ㎖/min; 컬럼 온도: 실온; 이동상(A): 아세토니트릴; 이동상(B): 메탄올; 등용매(이동상(A):이동상(B)=90:10) 20분; 검출기: UV Yamazen UV-254W UV-Detector)에 의해 정제하여, 표제 화합물(실시예 2(9)의 S체 화합물: 7.9 ㎎, 실시예 2(9)의 R체 화합물: 7.7 ㎎)을 얻었다. 또한, 상기 조건에 의해 광학 분할했을 때에 있어서의 표제 화합물의 유지 시간은, 각각 13분(실시예 2(9)의 S체 화합물) 및 9.5분(실시예 2(9)의 R체 화합물)이었다.
각각의 표제 화합물을 하기 괄호 안의 액체 크로마토그래피 조건에 의해 분석했을 때에 있어서의 물성치를 이하에 나타낸다.
실시예 2(9)의 S체 화합물:
LC tR 10.4분(컬럼 DAICEL CHIRALPAK(등록상표) IC 5 ㎛ 4.6 ㎜×250 ㎜, 이동상 아세토니트릴/메탄올=90/10, 유속 1.0 ㎖/min).
실시예 2(9)의 R체 화합물:
LC tR 7.95분(컬럼 DAICEL CHIRALPAK(등록상표) IC 5 ㎛ 4.6 ㎜×250 ㎜, 이동상 아세토니트릴/메탄올=90/10, 유속 1.0 ㎖/min).
실시예 2(10): (3S)-3-[2-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
Figure 112017054472587-pct00018
실시예 2(9)의 S체 화합물(436 ㎎)의 아세트산에틸(6 ㎖) 현탁액에 농염산(2 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 20분간 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 테트라히드로푸란(10 ㎖)으로 재용해하였다. 그 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖)을 첨가하여, 아세트산에틸(20 ㎖, 2회)로 추출하였다. 유기층을 합하여, 건조시킨 후, 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제(아미노실리카, 메탄올:아세트산에틸=0:100→5:95)하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(321 ㎎)을 얻었다. 또한 본 화합물의 절대 입체 배치는, 본 발명 화합물과 FXIa와의 복합체의 단결정을 이용하여, X선 결정 구조 해석에 의해 결정하였다.
TLC: Rf 0.60(메탄올:아세트산에틸=5:95);
1H-NMR(CD3OD): δ 9.31(s, 1H), 7.91(dd, 1H), 7.74-7.65(m, 3H), 6.44(dd, 1H), 6.21(s, 1H), 6.03(s, 1H), 5.83(dd, 1H), 3.39-3.06(m, 2H), 2.62-2.48(m, 2H);
LC tR 22.5분(컬럼 DAICEL CHIRALPAK(등록상표) IC 5 ㎛ 4.6 ㎜×250 ㎜, 이동상 헥산/아세트산에틸=30/70, 유속 1.0 ㎖/min);
[α]25D=+44.1°(CH3OH, c=1.00).
실시예 2(11): (3S)-3-[2-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논 이염산염
Figure 112017054472587-pct00019
실시예 2(9)의 S체 화합물(43 ㎎)의 디클로로메탄(4 ㎖) 용액에 트리플루오로아세트산(1 ㎖)을 첨가하여, 실온에서 70분간 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 고속 액체 크로마토그래피(이동층 B(0.1% 트리플루오로아세트산/아세토니트릴):이동층 A(0.1% 트리플루오로아세트산 수용액)=5:95→95:5)로 분취 정제하였다. 얻어진 생성물을 아세트산에틸에 재용해하고, 과잉량의 4 M 염산/아세트산에틸 용액을 첨가하여, 농축하고 건조시킴으로써 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(28 ㎎)을 얻었다.
LC/MS tR 0.83분; MS (ES+) m/z 508(M+H) (조건 a);
1H-NMR(d6-DMSO): δ 11.7(brs, 1H), 9.64(s, 1H), 7.87(dd, 1H), 7.79(brs, 2H), 7.75(brs, 1H), 6.38(dd, 1H), 6.00(s, 1H), 5.92(s, 1H), 5.69(d, 1H), 3.23-2.96(m, 2H), 2.58-2.22(m, 2H).
실시예 2(12): (3R)-3-[2-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
Figure 112017054472587-pct00020
실시예 2(9)의 R체 화합물을 이용하여, 실시예 2(10)와 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD): δ 9.31(s, 1H), 7.91(dd, 1H), 7.74-7.65(m, 3H), 6.44(dd, 1H), 6.21(s, 1H), 6.03(s, 1H), 5.83(dd, 1H), 3.39-3.06(m, 2H), 2.62-2.48(m, 2H);
LC tR 13.6분(컬럼 DAICEL CHIRALPAK(등록상표) IC 5 ㎛ 4.6 ㎜×250 ㎜, 이동상 헥산/아세트산에틸=30/70, 유속 1.0 ㎖/min);
[α]23D=-39.6°(CH3OH, c=1.00).
실시예 2(13): (3S)-3-[2-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논 이수화물
Figure 112017054472587-pct00021
실시예 2(10)의 화합물(100 ㎎)을 아세토니트릴(1.0 ㎖) 및 물(0.018 ㎖)에 75℃에서 가열 용해시키고, 그 후 40℃에서 2시간 교반, 실온에서 30분 교반하고, 생성된 석출물을 여과하여 취하여 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(76 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD): δ 9.31(s, 1H), 7.91(dd, 1H), 7.74-7.65(m, 3H), 6.44(dd, 1H), 6.21(s, 1H), 6.03(s, 1H), 5.83(dd, 1H), 3.39-3.06(m, 2H), 2.62-2.48(m, 2H);
LC/MS tR 0.82분; MS(ES+) m/z 508(M+H) (조건 a).
비교예 2(1): (3S)-3-[2-(6-아미노-2- 플루오로 -3- 피리디닐 )-1H-이미다졸-5-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
Figure 112017054472587-pct00022
실시예 2(8)에서 제조한 화합물을 광학 분할하고, 실시예 2(10)와 동일한 조작을 행함으로써 표제 화합물을 얻었다.
비교예 2(2): 2-메틸-2-프로파닐[5-(4-클로로-5-{7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-2-일)-6-플루오로-2-피리디닐]카르바메이트
실시예 2(8)에서 제조한 화합물(1.47 g)의 THF(28 ㎖) 용액을 0℃로 냉각시키고, 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인(491 ㎎)을 첨가하여, 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 아황산나트륨 수용액을 첨가하여 시약을 분해하고, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 1 M 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제(아세트산에틸:헥산=70:30→100:0)하여, 표제 화합물(1.10 g)을 얻었다.
비교예 2(3): (3S)-3-[2-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-5-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
Figure 112017054472587-pct00023
비교예 2(2)에서 제조한 화합물을 광학 분할하고, 실시예 2(10)와 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
비교예 2(4): 비스(2-메틸-2-프로파닐)(5-카르밤이미도일-2-피리디닐)이미드디카르보네이트 염산염
실시예 2(1)에서 제조한 화합물 대신에 6-아미노니코티노니트릴을 이용하여, 실시예 2(2)→실시예 2(4)→실시예 2(5)→실시예 2(6)과 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
비교예 2(5): (3S)-3-[2-(6-아미노-3- 피리디닐 )-4- 플루오로 -1H-이미다졸-5-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논
Figure 112017054472587-pct00024
실시예 2(7)에서 제조한 화합물과, 비교예 2(4)에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 2(8)→실시예 2(9)→실시예 2(10)과 동일한 조작을 행함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 3(1): (6S)-6-(클로로아세틸)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온
(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4H,6H,7H,8H-피롤로[1,2-a]피리미딘-6-카르복실산(특허문헌 6의 실시예 336에 기재)을 이용하여, 실시예 2(7)과 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 0.75분; MS(ES+) m/z 391(M+H) (조건 a).
실시예 3(2): 2-메틸-2-프로파닐[5-(5-{2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-2-일)-6-플루오로-2-피리디닐]카르바메이트
실시예 2(6)에서 제조한 화합물과 실시예 3(1)의 화합물을 이용하여, 실시예 2(8)과 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
LC/MS tR 0.79분; MS (ES+) m/z 591 (M+H) (조건 a).
실시예 3(3): 2-메틸-2-프로파닐[5-(5-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-4-플루오로-1H-이미다졸-2-일)-6-플루오로-2-피리디닐]카르바메이트 및 2-메틸-2-프로파닐[5-(5-{(6R)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-4-플루오로-1H-이미다졸-2-일)-6-플루오로-2-피리디닐]카르바메이트
실시예 3(2)에서 제조한 화합물을 이용하여, 실시예 2(9)와 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다. 또한, 광학 분할(DAICEL, CHIRALFLASH(등록상표) IC 컬럼, (입자경: 20 ㎛; 컬럼 길이: 100x30 ㎜ I.D.) 유속: 24 ㎖/min; 컬럼 온도: 실온; 이동상: 아세토니트릴; 검출기: UV Yamazen UV-254W UV-Detector)했을 때에 있어서의 표제 화합물의 유지 시간은, 각각 13.7분(실시예 3(3)의 S체 화합물) 및 8.1분(실시예 3(3)의 R체 화합물)이었다.
각각의 표제 화합물을 하기 괄호 안의 액체 크로마토그래피 조건에 의해 분석했을 때에 있어서의 물성치를 이하에 나타낸다.
실시예 3(3)의 S체 화합물:
LC tR 4.15분(컬럼 DAICEL CHIRALPAK(등록상표) IC 3 ㎛ 4.6 ㎜×250 ㎜, 이동상 메탄올, 유속 1.0 ㎖/min).
실시예 3(3)의 R체 화합물:
LC tR 3.75분(컬럼 DAICEL CHIRALPAK(등록상표) IC 3 ㎛ 4.6 ㎜×250 ㎜, 이동상 메탄올, 유속 1.0 ㎖/min).
실시예 3(4): (6S)-6-[2-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일]-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온
Figure 112017054472587-pct00025
실시예 3(3)의 S체 화합물을 이용하여, 실시예 2(10)와 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.65(메탄올:아세트산에틸=5:95);
1H-NMR(CD3OD): δ 9.40(s, 1H), 7.95-7.86(m, 2H), 7.76(dd, 1H), 7.68(d, 1H), 6.44(dd, 1H), 6.41(s, 1H), 5.78(dd, 1H), 3.12(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.62(m, 1H), 2.41(m, 1H);
LC tR 4.23분(컬럼 DAICEL CHIRALPAK(등록상표) IC 3 ㎛ 4.6 ㎜×250 ㎜, 이동상 메탄올, 유속 1.0 ㎖/min);
[α]25D=+74.6°(CH3OH, c=1.00).
실시예 3(5): (6R)-6-[2-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일]-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온 이염산염
Figure 112017054472587-pct00026
실시예 3(3)의 R체 화합물을 이용하여, 실시예 2(11)과 동일한 조작을 행함으로써, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD): δ 9.44(s, 1H), 7.95-7.85(m, 2H), 7.78(dd, 1H), 7.71(d, 1H), 6.50(dd, 1H), 6.42(s, 1H), 5.80(dd, 1H), 3.13(m, 1H), 2.98(m, 1H), 2.72(m, 1H) 2.43(m, 1H);
LC tR 4.63분(컬럼 DAICEL CHIRALPAK(등록상표) IC 3 ㎛ 4.6 ㎜×250 ㎜, 이동상 메탄올, 유속 1.0 ㎖/min).
비교예 3(1): 메틸[4-(4-클로로-5-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-2-일)페닐]카르바메이트
Figure 112017054472587-pct00027
실시예 3(1)에서 합성한 화합물과 특허문헌 6의 실시예 237에 기재된 화합물을 이용하여, 실시예 2(8)→비교예 2(2)와 동일한 조작을 행함으로써 얻어진 화합물을 광학 분할함으로써, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 4(1): 에틸(3S)-7-(2-아지드-5-클로로페닐)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리진카르복실레이트
에틸(3S)-7-(2-아미노-5-클로로페닐)-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로인돌리진-3-카르복실레이트(특허문헌 6의 실시예 7에 기재)(2.0 g)의 아세토니트릴 용액(15 ㎖)에, 냉각(0℃) 하, 트리메틸실릴아지드(1.39 g) 및 아질산아밀(1.41 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=10:90→100:0)로 정제하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1.89 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.75(메탄올:아세트산에틸=5:95).
실시예 4(2): 에틸(3S)-7-[2-(4-카르바모일-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-클로로페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리진카르복실레이트
실시예 4(1)에서 제조한 화합물(15.0 g)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(45 ㎖)에, 프로피올아미드(3.18 g), (R)-3,4-디히드록시-5-((S)-1,2-디히드록시에틸)푸란-2(5H)-온(1.47 g) 및 황산구리(II)(0.33 g)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 10분 교반한 후, 물을 첨가하였다. 석출물을 여과하여 취하고, 물로 세정한 후, 건조시켜, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(17.5 g)을 얻었다.
LC/MS tR 0.69분: MS (ES+) m/z 428 (M+H) (조건 b).
실시예 4(3): (3S)-7-[2-(4-카르바모일-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-클로로페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리진카르복실산
실시예 4(2)에서 제조한 화합물(100 ㎎)의 1,4-디옥산 용액(10 ㎖)에, 5 M 염산(5 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반한 후, 실온에서 5 M 수산화나트륨 수용액(5 ㎖)을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 건조시킨 후 농축하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(61.7 ㎎)을 얻었다.
LC/MS tR 0.60분: MS (ES+) m/z 400 (M+H) (조건 b).
실시예 4(4): 2-[4-({[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}아미노)페닐]-2-옥소에틸(3S)-7-[2-(4-카르바모일-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-클로로페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리진카르복실레이트
실시예 4(3)에서 제조한 화합물(6.10 g)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(61 ㎖)에, tert-부틸 N-[4-(2-브로모아세틸)페닐]카르바메이트(7.19 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(5.3 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3일간 교반한 후, 물과 아세트산에틸을 첨가하였다. 석출물을 여과에 의해 모아 물로 세정한 후, 건조시켜, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(3.93 g)을 얻었다.
LC/MS tR 0.90분: MS (ES+) m/z 633 (M+H) (조건 b).
실시예 4(5): 2-메틸-2-프로파닐[4-(2-{(3S)-7-[2-(4-카르바모일-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-클로로페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
실시예 4(4)에서 제조한 화합물(3.93 g)을 톨루엔(79 ㎖)과 빙초산(3.9 ㎖)에 용해하고, 아세트산암모늄(9.57 g)을 첨가하였다. 혼합물을 가열 환류 하, 4시간 동안 교반한 후, 물과 아세트산에틸을 첨가하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 건조시켜, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(3.98 g)을 얻었다.
LC/MS tR 0.73분: MS (ES+) m/z 613 (M+H) (조건 b).
실시예 4(6): 2-메틸-2-프로파닐[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(4-시아노-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
실시예 4(5)에서 제조한 화합물(3.81 g)의 피리딘 용액(76 ㎖)에, 냉각(0℃) 하, 무수 트리플루오로아세트산(4.3 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 건조시켜 농축하고, 얻어진 잔사를 테트라히드로푸란에 용해하고, 암모니아수를 첨가하여, 30분 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디올 실리카겔, 아세트산에틸:헥산=50:50→80:20)(아미노실리카겔, 아세트산에틸:헥산=50:50→80:20)로 정제하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(2.39 g)을 얻었다.
LC/MS tR 0.83분: MS (ES+) m/z 595 (M+H) (조건 b).
실시예 4(7): 2-메틸-2-프로파닐[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(4-시아노-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-4-일)페닐]카르바메이트
실시예 4(6)에서 제조한 화합물(2.00 g)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(20 ㎖)에, 냉각(0℃) 하, N,N-디이소프로필에틸아민(0.87 ㎖) 및 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸클로라이드(0.66 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 건조시켜 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디올 실리카겔, 아세트산에틸:헥산=30:70→50:50)로 정제하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(2.27 g)을 얻었다.
LC/MS tR 1.17분: MS (ES+) m/z 725 (M+H) (조건 b).
실시예 4(8): 2-메틸-2-프로파닐[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(4-시아노-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-5-플루오로-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-이미다졸-4-일)페닐]카르바메이트
실시예 4(7)에서 제조한 화합물(560 ㎎)을 테트라히드로푸란(5.6 ㎖)과 아세토니트릴(2.8 ㎖)에 용해하고, -10℃에서 탄산나트륨(205 ㎎) 및 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니어비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)(219 ㎎)를 첨가하여, 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 물을 첨가하여 분액하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 합하여, 포화 식염수로 세정하고, 건조 후 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=30:70→50:50)로 정제하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(277 ㎎)을 얻었다.
LC/MS tR 1.30분: MS (ES+) m/z 743 (M+H) (조건 a).
실시예 4(9): 2-메틸-2-프로파닐[4-(2-{(3S)-7-[5-클로로-2-(4-시아노-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-3-인돌리지닐}-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일)페닐]카르바메이트
실시예 4(8)에서 제조한 화합물(427 ㎎)의 1,4-디옥산 용액(4.3 ㎖)에, 5 M 염산 수용액(0.43 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 건조시켜 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(디올 실리카겔, 아세트산에틸:헥산=35:65→50:50)로 정제하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(320 ㎎)을 얻었다.
LC/MS tR 1.11분: MS (ES+) m/z 613 (M+H) (조건 a).
실시예 4(10): 1-(2-{(3S)-3-[5-(4-아미노페닐)-4-플루오로-1H-이미다졸-2-일]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리지닐}-4-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴
Figure 112017054472587-pct00028
실시예 4(9)에서 제조한 화합물(320 ㎎)의 디클로로메탄 용액(6.4 ㎖)에, 트리플루오로아세트산(0.96 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45분 교반한 후, 톨루엔을 첨가하여 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(아미노실라카겔, 아세트산에틸:헥산=65:35→100:0)로 정제하여, 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(232 ㎎)을 얻었다.
LC/MS tR 0.79분: MS (ES+) m/z 513 (M+H) (조건 a);
1H NMR(300 MHz, 메탄올-d4); δ 8.88(s, 1H), 7.73-7.65(m, 3H), 7.30(d, 2H), 6.75(d, 2H), 6.11(s, 1H), 6.08(s, 1H), 5.70(d, 1H), 3.42(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.61(m, 1H), 2.39(m, 1H).
이하에 생물학적 실험예를 나타내어, 이들의 실험 방법에 기초하여, 본 발명 화합물의 효과를 확인하였다.
또한 비교 화합물로서, 특허문헌 6에 기재된 이하의 화합물을 이용하여, 하기 생물학적 실험예에 대해서 본 발명 화합물과 동일하게 평가하였다.
(3S)-3-[5-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논(비교예 1(1)로 함):
Figure 112017054472587-pct00029
(3S)-3-[5-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논(비교예 1(2)로 함):
Figure 112017054472587-pct00030
(3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-플루오로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논(비교예 1(3)으로 함):
Figure 112017054472587-pct00031
(3S)-3-[2-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-1H-이미다졸-5-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논(비교예 2(1)):
Figure 112017054472587-pct00032
(3S)-3-[2-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-5-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논(비교예 2(3)):
Figure 112017054472587-pct00033
(3S)-3-[2-(6-아미노-3-피리디닐)-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논(비교예 2(5)):
Figure 112017054472587-pct00034
메틸[4-(4-클로로-5-{(6S)-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-6-일}-1H-이미다졸-2-일)페닐]카르바메이트(비교예 3(1)):
Figure 112017054472587-pct00035
(6S)-6-[5-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온(비교예 3(2)):
Figure 112017054472587-pct00036
1-(2-{(3S)-3-[5-(6-아미노-3-피리디닐)-4-클로로-1H-이미다졸-2-일]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리지닐}-4-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴(비교예 4로 함):
Figure 112017054472587-pct00037
생물학적 실시예 1:
(1) 인 비트로 어세이
본 발명 화합물의 인간 혈액 응고 제XIa 인자, 제VIIa 인자, 제IXa 인자, 제Xa 인자, 제XIIa 인자, 혈장 칼리크레인 및 트롬빈 저해 활성을 평가하였다. 각 효소액에 발색 기질액을 첨가하고, 405 ㎚의 흡광도를 37℃에서 15초 간격으로 연속적으로 5분간 측정하여, 기질 분해 속도(mOD/min)를 구하였다. 본 발명 화합물의 각 효소에 대한 50% 저해 농도(IC50)는, 본 발명 화합물의 농도의 자연 대수 변환치와 하기 방정식에 따라 구한 효소 저해율로부터, 최소 제곱법에 의한 직선 회귀를 행하여, 산출하였다.
본 발명 화합물의 효소 저해율(%)은, 이하의 식을 이용하여 산출하였다.:
Figure 112017054472587-pct00038
(1-1) 인간 혈액 응고 제XIa 인자 저해 활성의 측정:
인간 혈액 응고 제XIa 인자(Haematologic Technologies Inc.) 저해 활성은, 300 mM NaCl, 10 mM KCl, 2 ㎎/㎖ PEG6000, 100 mM HEPES-NaOH(pH 7.4)를 포함하는 완충액으로 0.1 U/㎖로 조정한 효소액 및 증류수로 1 mM로 조정한 S-2366(pyroglu-Pro-Arg-pNA, CHROMOGENIX)을 이용하여 측정하였다.
(1-2) 인간 혈장 칼리크레인 저해 활성의 측정:
인간 혈장 칼리크레인(Enzyme Research Laboratories Ltd.) 저해 활성은, 400 mM NaCl, 10 ㎎/㎖ PEG6000 및 200 mM 인산완충액(pH 7.4)을 포함하는 완충액으로 20 mU/㎖로 조정한 효소액 및 증류수로 500 μM로 조정한 S-2302(H-D-Pro-Phe-Arg-pNA, CHROMOGENIX)를 이용하여 측정하였다.
(1-3) 인간 혈액 응고 제Xa 인자 및 인간 트롬빈 저해 활성의 측정:
인간 혈액 응고 제Xa 인자(Sekisui Diagnostics LLC.) 저해 활성 및 인간 트롬빈(Sigma) 저해 활성은, 300 mM NaCl, 4 ㎎/㎖ PEG6000, 100 mM 트리스-HCl(pH 7.4)를 포함하는 완충액으로 각각 0.5 U/㎖ 또는 0.25 U/㎖로 조정한 각 효소액 및 증류수로 각각 1 mM로 조정한 S-2222[Bz-Ile-Glu(γ-OR)-Gly-Arg-pNA·HCl, R=H(50%) 및 R=CH3(50%), CHROMOGENIX] 또는 S-2366을 이용하여 측정하였다.
(1-4) 인간 혈액 응고 제XIIa 인자 저해 활성의 측정:
인간 혈액 응고 제XIIa 인자(Enzyme Research Laboratories Ltd.) 저해 활성은, 300 mM NaCl, 100 mM 트리스-HCl(pH 7.4)을 포함하는 완충액으로 0.78 U/㎖로 조정한 효소액 및 증류수로 1 mM로 조정한 S-2302를 이용하여 측정하였다.
(1-5) 인간 혈액 응고 제IXa 인자 저해 활성:
인간 혈액 응고 제IXa 인자(Sekisui Diagnostics LLC.) 저해 활성은, 200 mM NaCl, 10 mM CaCl2, 60% 에틸렌글리콜, 100 mM 트리스-HCl(pH 7.4)을 포함하는 완충액으로 30 U/㎖로 조정한 효소액 및 증류수로 10 mM로 조정한 Spectrozume FIXa(H-D-Leu-Ph'Gly-Arg-pNA·2AcOH, Sekisui Diagnostics LLC.)를 이용하여 측정하였다.
(1-6) 인간 혈액 응고 제VIIa 인자 저해 활성:
인간 혈액 응고 제VIIa 인자(Sekisui Diagnostics LLC.) 저해 활성은, 300 mM NaCl, 10 mM CaCl2, 10 ㎎/㎖ PEG6000, 100 mM HEPES-NaOH(pH 7.4), 재조합 인간 조직 인자(아릴레자 R. 리자이에 연구진의 방법(프로테인 익스프레션 앤드 퓨리피케이션(Protein expression and purification), 1992년, 제3권, 제6호, 453∼460 페이지)에 따라 제조함)를 포함하는 완충액으로 200 U/㎖로 조정한 효소액 및 증류수로 10 mM로 조정한 S-2288(H-D-Ile-Pro-Arg-pNA, CHROMOGENIX)을 이용하여 측정하였다.
(2) 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간, 프로트롬빈 시간 측정
전자동 혈액 응고 측정 장치(CA-1500, Sysmex Corporation)를 이용하여, 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT) 및 프로트롬빈 시간(PT)을 측정하였다. APTT 또는 PT 측정에 대하여, 혈액 응고 시험용 표준 인간 혈장(Siemens Healthcare Diagnostics GmbH)을 본 발명 화합물 희석액과 혼합하고, 그 후, 혈괴 형성을 개시시키기 위해서, APTT 시약(Siemens Healthcare Diagnostics GmbH) 및 0.02 M 염화칼슘 또는 PT 시약(Siemens Healthcare Diagnostics GmbH)의 자동 첨가를 행하였다. 본 발명 화합물의 항응고 활성(APTT×2 또는 PT×2)은, 비히클(1% DMSO)군에 있어서의 응고 시간을 배로 하기 위해서 필요한 농도로서 나타내었다. APTT×2 또는 PT×2는, 응고 시간의 배 단위로의 증가에 대하여 본 발명의 화합물의 농도를 플롯함으로써 결정하였다.
Figure 112017054472587-pct00039
상기 시험의 결과, 본 발명 화합물은 강력한 FXIa 저해 활성, 항응고 활성을 갖는 것이 확인되었다. 또한, 본 발명 화합물의 인간 혈액 응고 제Xa 인자, 제XIIa 인자, 제IXa 인자, 제VIIa 인자 및 인간 트롬빈 저해 활성은 충분히 약한 것이었다.
생물학적 실험예 2: 래트에 있어서의 약물 동태(PK) 시험
본 발명 화합물을 단회 0.1 ㎎/㎏, i. v. 용량(매체: 20% HP-β-CD 용액)으로서 정맥내 주사 투여 및 1 ㎎/㎏, p. o. 용량(매체: 0.5% 메틸셀룰로오스 용액)으로서 강제 경구 투여에 의해 절식 수컷 Crj:CD(SD) 래트에게 투여하였다. 정맥내 주사 투여 후, 0.08, 0.25, 0.5, 1, 3, 7시간에, 또는 경구 투여 후, 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24시간에, 헤파린 처리 주사기에, 경정맥으로부터 혈액 시료를 채취하였다. 원심에 의해 혈장을 얻어, 혈장 농도의 측정까지 -20℃에서 보관하였다.
본 발명 화합물의 혈장 농도를 측정하기 위해서, 아세토니트릴을 이용하여 혈장 시료의 제단백을 행하고, 필터를 이용하여 여과한 후, 정제수로 희석하여 LC/MS/MS에 의해 분석하였다. 분석용 컬럼(Shim-pack XR-ODSII, 2.0 ㎜×75 ㎜, 2.2 ㎛) 및 이동상(수중 0.1% 포름산 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산, 유속 0.5 ㎖/분)을 사용하였다. 양이온 검출에 의해, 다중 반응 모니터링(MRM) 모드로 이 계를 사용하였다.
본 발명 화합물의 혈중 농도-시간 곡선하 면적(AUC) 및 생체이용률(BA)을 산출하였다. 또한, 경구 투여 시에 있어서의 항응고 활성의 유지 시간의 지표로서, AUC를 APTT×2로 나눈, AUC/APTT×2 및 C8h(투여 8시간 후의 혈장 농도)를 APTT×2로 나눈, C8h/APTT×2를 산출하였다.
Figure 112017054472587-pct00040
또한, 1 ㎎/㎏의 용량으로 본 발명 화합물을 경구 투여했을 때에 있어서의 혈장 중 화합물 농도 추이로부터, 본 발명 화합물의 혈장 중 화합물 농도가 APTT×2를 상회한 시간(APTT×2 유지 시간)을 산출하였다. APTT×2 유지 시간이 길면 길수록, 경구 투여 후에 있어서 항응고 활성이 유지되는 시간이 길어지기 때문에, 복약 횟수가 적은 우수한 혈전색전성 질환의 예방 및/또는 치료제가 될 수 있는 것이 시사된다.
Figure 112017054472587-pct00041
또한, 실시예 2(10), 실시예 4(10) 및 비교예 2(3)에 기재된 화합물의 혈장 중 화합물 농도 추이와 APTT×2와의 관계를 도 1, 도 2 및 도 3에 나타내었다.
상기 시험의 결과, 본 발명 화합물은 양호한 혈중 동태를 나타내는 것이 확인되었다. 또한, 본 발명 화합물은 1 ㎎/㎏의 용량으로 경구 투여한 경우에 있어서, 1 이상의 C8h/APTT×2를 나타내었다. 또한, 본 발명 화합물은 8시간 이상에 걸쳐 APTT×2 이상의 혈장 중 농도를 유지한 데 반하여, 비교 화합물의 APTT×2 유지 시간은 모두 불과 2시간 미만이었다.
이상으로부터, 본 발명 화합물은 양호한 혈중 동태와 강력한 항응고 활성을 겸비하여, 경구 투여 후, 장시간에 걸쳐 항응고 활성을 발휘할 수 있는 것이 확인되었다.
생물학적 실험예 3: 약물간 상호작용
(1) CYP 저해 활성
경합 저해 활성
미다졸람 및 본 발명 화합물을 인간 유래 간 마이크로솜 현탁액에 첨가하여 37℃에서 3분간 진탕시킨 후, 시료 중의 1'-히드록시미다졸람 농도를 LC/MS/MS에 의해 분석하였다.
시간 의존적 저해(TDI) 활성
본 발명 화합물을 인간 유래 간 마이크로솜 현탁액에 첨가하여 37℃에서 30분간 진탕시킨 후 미다졸람을 첨가하고, 3분간 더 진탕시켜, 진탕 후의 시료 중의 1'-히드록시미다졸람 농도를 LC/MS/MS에 의해 분석하였다.
경합 저해 활성, TDI 활성 모두 분석용 컬럼(Shim-pack XR-ODSII, 2.0 ㎜×75 ㎜, 2.2 ㎛) 및 이동상(수중 0.1% 포름산 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산, 유속 0.5 ㎖/분)을 사용하였다. 양이온 검출에 의해, 다중 반응 모니터링(MRM) 모드로 이 계를 사용하였다. 본 발명 화합물의 시료 중 농도는 1, 3, 10, 15, 30, 50 μmol/ℓ 중 어느 하나의 농도를 복수 이용하여, 경합 저해 및 TDI의 CYP 저해 활성의 지표로서 이하의 식에 따라 IC50 값을 산출하였다. 단, 각 화합물을 평가한 최저 농도인 1, 또는 5 μmol/ℓ에서 저해율이 50% 이상인 경우의 IC50 값은 <1 또는 <5 μmol/ℓ로 하고, 최고 농도인 10, 30, 50 μmol/ℓ에서 저해율이 50% 이하인 경우의 IC50 값은 각각 >10, >30, >50 μmol/ℓ로 하였다.
Figure 112017054472587-pct00042
저해율 50%를 상회하는 가장 낮은 저해율을 A(%), 그 때의 본 발명 화합물 농도를 B(μmol/ℓ), 저해율 50%를 하회하는 가장 높은 저해율을 C(%), 그 때의 본 발명 화합물 농도를 D(μmol/ℓ)로 하였다.
또한, 항응고 활성을 발휘할 수 있는 농도와 CYP 저해 활성과의 괴리의 지표로서, CYP IC50 값(TDI)/APTT×2를 산출하였다.
Figure 112017054472587-pct00043
상기 시험의 결과, 본 발명 화합물의 CYP 저해 활성은 약한 것이 확인되어, 항응고 활성과 CYP 저해 활성 사이에 괴리가 있는 것이 확인되었다.
이들 결과로부터, 본 발명 화합물은 강력한 FXIa 저해제로서, 경구 흡수성 및 혈중 동태가 우수하고, 경구 투여 후 장시간에 걸쳐 강력한 항응고 활성을 나타내며, 또한 항응고 활성과 CYP 저해 활성 사이에 괴리가 있는 화합물인 것이 확인되었다.
(2) 혈청 현탁 간세포를 이용한 CYP3A4 저해 평가
본 발명 화합물을 인간 혈청으로 현탁시킨 인간 유래 간세포 현탁액에 첨가하여 37℃에서 10분간 진탕시킨 후, 미다졸람을 첨가하여 90분간 더 진탕시키고, 진탕 후의 시료 중의 1'-히드록시미다졸람 농도를 LC/MS/MS에 의해 분석하였다. 분석용 컬럼(Shim-pack XR-ODSII, 2.0 ㎜×75 ㎜, 2.2 ㎛) 및 이동상(수중 0.1% 포름산 및 아세토니트릴 중 0.1% 포름산, 유속 0.5 ㎖/분)을 사용하였다. 양이온 검출에 의해, 다중 반응 모니터링(MRM) 모드로 이 계를 사용하였다. 본 발명 화합물의 시료 중 농도는 10 μmol/ℓ, 30 μmol/ℓ, 100 μmol/ℓ로 하였다.
생물학적 실험예 4: 독성
(1) hERG 저해 작용
본 발명 화합물의 hERG 저해 활성을, 이하의 절차에 의해 측정하였다.
hERG의 유전자 도입 CHO-K1 세포를 사용하여, 자극 펄스에 의해 유도되는 hERG 채널 전류(IKr)를, 암포테리신 천공 패치 클램프법에 의해 전자동 패치 클램프 시스템을 이용하여 측정하였다. 자극 펄스는 유지 전압: -80 mV, 탈분극 전압: +40 mV(2초간), 재분극 전압: -50 mV(2초간)으로 하고, 재분극 전압 후에 유도되는 최대 테일(tail) 전류를 측정하였다. 자극 펄스는 본 발명 화합물의 첨가 전 및 첨가 5분 후의 2회 적용하고, 첨가 전에 대한 최대 테일 전류의 변화율을 구하였다. 본 발명 화합물은 디메틸술폭시드(DMSO) 용액으로 하고, 1%의 농도로 세포외액에 첨가하였다. hERG 채널의 저해율(%)은 본 발명 화합물의 첨가 전후의 최대 테일 전류의 변화율을 매체 처치군에서의 변화율로 보정함으로써 구하였다.
Figure 112017054472587-pct00044
결과적으로, 세포에 첨가하는 본 발명 화합물 농도를 10 μM로 한 경우에 있어서의 hERG 저해율은 51% 미만이었다. 이상으로부터, 본 발명 화합물은 hERG 저해 활성이 낮고 안전성이 우수한 화합물인 것을 확인할 수 있었다.
(2) 스테아토시스 평가
본 발명 화합물의 스테아토시스 유도 작용을, 이하의 절차에 의해 측정하였다.
인간 불사화 간세포주 Fa2N-4에 배지에 6.25, 12.5, 25, 50, 100 μM 농도의 본 발명 화합물 DMSO 용액을 1% 첨가하고, 72시간 노출시킨 후, Nile Red를 첨가하고, 여기 파장 485 ㎚, 형광 파장 570 ㎚에서 세포의 형광 강도를 측정하였다. 형광 측정치가 매체 처치의 160% 이상의 값을 나타낸 경우, 스테아토시스 유도 작용이 있다고 판정하였다.
결과적으로, 배지 중의 본 발명 화합물 농도를 25 μM로 한 경우에 있어서의 형광 측정치는, 매체 처치 시의 형광 측정치의 160% 미만이었다. 이상으로부터, 본 발명 화합물은 스테아토시스 작용이 낮고 안전성이 우수한 화합물인 것을 확인할 수 있었다.
[제제예]
제제예 1
이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후 타정하여, 1정 중에 10 ㎎의 활성 성분을 함유하는 정제 1만정을 얻는다.
· (3S)-3-[5-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-4-플루오로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논 … 100 g
· 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 … 20 g
· 스테아르산마그네슘 … 10 g
· 미결정 셀룰로오스 … 870 g
제제예 2
이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후, 제진 필터로 여과하여, 5 ㎖씩 앰플에 충전하고, 오토클레이브로 가열 멸균하여, 1앰플 중 20 ㎎의 활성 성분을 함유하는 앰플 1만개를 얻는다.
· (3S)-3-[5-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-4-플루오로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논 … 200 g
· 만니톨 … 20 g
· 증류수 … 50 ℓ
본 발명 화합물은, 강력한 FXIa 저해 활성을 갖기 때문에, 혈전색전성 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다.

Claims (14)

  1. 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 염 또는 그의 용매화물.
    Figure 112022132571063-pct00045

    [식 중,
    Figure 112022132571063-pct00046

    는,
    Figure 112022132571063-pct00047

    를 나타내고,
    Figure 112022132571063-pct00048

    는,
    Figure 112022132571063-pct00049

    를 나타내며,
    X는 CH 또는 N을 나타낸다.]
  2. (3S)-3-[5-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-4-플루오로-1H-이미다졸-2-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논, 그의 염 또는 그의 용매화물.
  3. (3S)-3-[2-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일]-7-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-2,3-디히드로-5(1H)-인돌리지논, 그의 염 또는 그의 용매화물.
  4. (6S)-6-[2-(6-아미노-2-플루오로-3-피리디닐)-4-플루오로-1H-이미다졸-5-일]-2-[5-클로로-2-(1H-테트라졸-1-일)페닐]-7,8-디히드로피롤로[1,2-a]피리미딘-4(6H)-온, 그의 염 또는 그의 용매화물.
  5. 1-(2-{(3S)-3-[5-(4-아미노페닐)-4-플루오로-1H-이미다졸-2-일]-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-7-인돌리지닐}-4-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르보니트릴, 그의 염 또는 그의 용매화물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 FXIa 저해제.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그의 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 혈전색전성 질환의 예방, 치료, 또는 예방 및 치료를 위한 제제.
  8. 제7항에 있어서, 혈전색전성 질환이 동맥성 심혈관 혈전색전성 장애, 정맥성 심혈관 혈전색전성 장애, 동맥성 뇌혈관 혈전색전성 장애, 정맥성 뇌혈관 혈전색전성 장애, 또는 심강 혹은 말초 순환에 있어서의 혈전색전성 장애인 제제.
  9. 제7항에 있어서, 혈전색전성 질환이 관동맥질환, 불안정 협심증, 급성 관증후군, 심방세동, 심근경색, 허혈성 돌연사, 일과성 뇌허혈 발작, 뇌졸중, 말초동맥질환, 아테롬성 동맥경화증, 말초폐색성 동맥질환, 정맥혈전증, 정맥혈전색전증, 심부정맥혈전증, 혈전성 정맥염, 동맥색전증, 관상동맥혈전증, 대뇌동맥혈전증, 뇌색전증, 신장색전증, 문맥혈전증, 폐색전증, 폐경색, 간색전증, 간중심정맥 폐색증, 유동(類洞)폐색증후군, 혈전성 미소혈관장애증, 파종성 혈관 내 응고증후군, 패혈증, 급성 호흡궁박증후군, 급성 폐손상, 항인지질항체 증후군, 관동맥 바이패스 이식 수술에 기인한 혈전증 또는 혈전형성을 촉진하는 인공물 표면에 혈액이 노출되는 치료에 의해 야기되는 혈전증인 제제.
  10. 제7항에 있어서, 혈전색전성 질환이 정맥혈전색전증, 허혈성 뇌졸중, 혈전형성을 촉진하는 인공물 표면에 혈액이 노출되는 치료에 의해 야기되는 혈전색전성 질환, 급성 관증후군, 관동맥질환 또는 말초동맥질환인 제제.
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  12. 삭제
  13. 삭제
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