JP6291601B2

JP6291601B2 - Ｐｉ３ｋ阻害剤としてのキノリジノン誘導体

Info

Publication number: JP6291601B2
Application number: JP2016575554A
Authority: JP
Inventors: シュクラ，マノジクマール，ランプラサッド; ジャナ，ニーマル，クマール; マハンガール，サチン，ジャイシン; ヴィダテ，プラシャント，ポパトラオ; ラガド，ディパク，レイチャンド; タージ，アナンド，ジャガンナート; クルカルニ，サンジーヴ，アナント; パレ，ヴェンカタ，ピー．; クマールカンボジ，ラジェンダー
Original assignee: Lupin Ltd
Current assignee: Lupin Ltd
Priority date: 2014-07-04
Filing date: 2015-07-01
Publication date: 2018-03-14
Anticipated expiration: 2035-07-01
Also published as: PH12017500007A1; CN106470996B; CU20160195A7; BR112017000132A2; CA2954231A1; UA115296C2; WO2016001855A1; CO2017000011A2; HK1232227A1; CN106470996A; PE20170640A1; SV2017005354A; US20170137421A1; CU24428B1; CL2017000006A1; CR20160600A; US9944639B2; AP2016009661A0; AU2015283671A1; IL249674A0

Description

発明の分野
本発明は、キノリジノン誘導体、それらの互変異性形、それらの立体異性体、それらの医薬的に許容な塩、適当な医薬との組合せ、それらを含む医薬組成物、キノリジノン誘導体の製造法、およびPI3K阻害剤としてのそれらの使用に関する。

関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年７月４日に出願されたインド仮特許出願第２１８２／ＭＵＭ／２０１４号の恩恵を主張し、その出願の開示は、本明細書中にそっくりそのまま参照として組み込まれる。

発明の背景
発癌性の細胞形質転換および癌は、クラスＩ PI3Kの突然変異による活性化および過剰発現の結果としての増大されたPI3Kシグナル伝達ならびにPTENの遺伝的または非遺伝的不活性化と関連する(Aliら, J. Natl. Cancer Inst. 1991, 1922-1932; Cantleyら, Science 2002, 296, 1655-1657; Campbellら, Cancer Res. 2004, 64, 7678-7681; Cullyら, Nat. Rev. Cancer 2006, 6, 184-192; Vogtら, Trends Biochem. Sci. 2007, 32, 342-349)。

脂質酵素のファミリーである、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI3K’s)は、イノシトール環の3-OHのリン酸化を触媒する。それは、代謝、生存、運動、分化および細胞活性化を含む広範な細胞過程の制御に中心的な役割を有する(Vanhaesebroeckら, Annu. Rev. Biochem. 2001, 70, 535)。PI3Kシグナル伝達経路は、あらゆる真核細胞中に50〜100の下流エフェクターを有すると推定される。これらの脂質酵素は、それらの構造およびインビトロでの基質特異性に基づいて3つの主なクラス、I、IIおよびIIIに分類される(Wymann M.およびPirola L., Biochim. Biophys. Acta 1998, 1436, 127)。これらのクラスI PI3Kキナーゼは、4つのイソ型：PI3K α、β、γおよびδを含む。PI3K αとPI3K βの両方は、普遍的に発現されることが知られているのに対して、PI3K γおよびPI3K δは、主に造血細胞に限定されている(Vanhaesebroeckら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94, 4330-4335)。p110α、p110βおよびp110δイソ型の触媒サブユニットは、p85調節サブユニットに構造的に結合している。クラスIイソ型のみが、イノシトール脂質をリン酸化し、特に細胞膜内でPIP2をPIP3に変換する2次メッセンジャーのホスホイノシチドを形成し、次いでそれはブルトン型チロシンキナーゼ(Btk)、ホスファチジルイノシトール依存性キナーゼ(Pdk)、GRP1およびAktのような下流シグナル伝達タンパク質をリクルートする(Vanhaesebroeckら, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2010, 11, 329-41; Cantrellら, J. Cell. Sci. 2001, 114, 1439-45; Ju Heら, J. Lipid Res. 2008, 48, 1807-1815)ことを知ることも重要である。PI3K経路の活性化は、RTKsによるばかりでなく、RASおよびGPCRによってもである(Irene BranaおよびLillian L Siu., BMC Medicine 2012, 10, 161)。RASタンパク質によるPI3K経路の活性化は、p110α、p110γおよびp110δサブユニットとの直接的相互作用によるのに対して、GPCRsはp110βおよびp110γサブユニットと相互作用し得る(Vanhaesebroeckら, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2010, 11, 329-341)。

上流のシグナル伝達による調節様式も、4つのPI3Kイソ型の間で異なる。γイソ型はGタンパク質共役受容体と結合するのに対して、PI3KαおよびPI3Kδイソ型は受容体チロシンキナーゼからのシグナルによって活性化される。しかしながら、PI3Kβイソ型は、両方の受容体チロシンキナーゼおよびGタンパク質共役受容体からの入力を受け入れることができる(Kangら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 1289-94)。

PI3Kの活性は、3-ホスホイノシチドの3-OH位置からホスフェートを取り除き、PI(3,4,5)P3をもとのPI(4,5)P2に変換することにより、PI(3,4,5)P3の細胞内プールを減少する、脂質ホスファターゼをコードする腫瘍抑制遺伝子のホスファターゼテンシンホモログ(PTEN)によって機能的に拮抗される(Liuら, Nat. Rev. Drug Discov. 2009, 8, 627-44)。PTEN発現の喪失は、PI3K/Akt/mTOR経路を活性化すること、および予後不良とも相関し、それによりヒト癌における生存を減少させることが示されている(LoPiccoloら, Drug Resist. Updat. 2008, 11, 32-50)。

PIK3CA変異が、多形性膠芽腫、乳癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌および肝細胞癌を含むいくつかの癌タイプで報告されている。PIK3CA変異はそれ自体が、いくつかの全臨床モデルにおいて他の分子的異常なしに腫瘍形成を促進する腫瘍形成性である(Ikenoueら, Cancer Res. 2005, 65, 4562-4567; Isakoffら, Cancer Res. 2005, 65, 10992-11000; Zhaoら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005, 102, 18443-18448)。PI3Kαはヒト癌において最も頻繁に見られる変異したイソ型である。PIK3CA遺伝子において、80％の変異が、触媒サブユニットをコードするp110α遺伝子の3つのホットスポット：ヘリカル領域の2つ(E542KおよびE545K)とキナーゼ領域の1つ(H1047R)に集積していることが報告されている(Zhaoら, Oncogene 2008, 27, 5486-5496)。しかしながら、これらの体細胞変異は2つのホットスポット中に集積しており：p110αのヘリカル領域のエクソン9は、結腸直腸癌、頸部扁平上皮癌および頭頸部扁平上皮細胞癌で一般的であり、p110αのキナーゼ領域のエクソン20は、子宮癌、乳癌および卵巣癌で一般的である(Jankuら, PLOS One 2011, 7, 6)。

クラスI PI3Kの非αイソ型は、非癌特異的変異を有するが、それらの差次的発現がいくつかの癌で観察されている。報告されたデータもまた、固形腫瘍へのクラスI PI3Kの非αイソ型の関与を示唆している。最近の研究は、特定のPTEN欠損人癌細胞株がp110αよりむしろp110βの不活化に感受性があることを示している(Weeら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 13057-62; Torbettら, Biochem. J. 2008, 415, 97-110)。しかしながら、インビボの研究は、p110δイソ型特異的標的化が、他の造血細胞型への最低毒性を有してB細胞に対して細胞毒性となり得ることを示唆している。B細胞におけるp110δの機能的役割を明確に理解するため、p110δの強制発現が細胞株における形質転換能を高めることが判明した(Kangら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 1289-94)。急性の骨髄芽球性白血病において、p110δイソ型が常に過剰発現しており、p110δ阻害剤はこれらの白血病細胞の増殖を特異的に妨害し、そのことが白血病誘発におけるp110δの役割を示唆している(Samuelsら, Science 2004, 304, 554; Sujobertら, Blood 2005, 106, 1063-6)。しかしながら、p110γは、ヒトの膵臓上皮内癌および腺管癌において過剰に発現しており、それはPIP₃およびリン酸化Aktの増加したレベルと相関する(Edlingら, Clin. Cancer Res. 2010, 16, 4928-4937; El Haibiら, Mol. Cancer 2010, 9, 85)。P110γの増加した発現は慢性骨髄性白血病でも見られる(HickeyおよびCotter., J. Biol. Chem. 2006, 281, 2441-50; Knobbeら, Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2005, 31, 486-90)。

したがって、クラスI PI3Ksは、多くの癌タイプの生存メカニズムおよび進行に関与しており、それゆえ癌治療における最も求められている標的のうちの1つであることは明白である。それゆえ、PI3K自身またはPI3Kの下流エフェクターを標的とすることは、非常に大きな治療的有用性をもたらす可能性を有するアプローチである。

発明の要約
1つの観点において、本発明は、式(I)の化合物、その互変異性形、その立体異性体、その医薬的に許容な塩、適当な医薬とのその組合せ、その医薬組成物およびPI3K阻害剤としてのその使用を提供する。

［式中
R¹は、次から選択される：
a)

（ここで、
R^1Aは、それぞれの存在において、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル
および-NHSO₂CH₃から独立して選択され；
R^1Bは、それぞれの存在において、ヒドロキシ、アルコキシおよび-NHSO₂CH₃から
選択される）または

b) -NH-R^1a；式中、R^1aは、次から選択される：

（ここで、
R^1Cは、水素、ハロゲンおよびアミノから選択され；R^1Dは、ハロゲンおよびシア
ノから選択され；R^1Eは、水素およびアミノから選択され；R^1Fは、水素、ハロゲ
ンおよびアルキルから選択される）

R²は、水素、置換または非置換アルキル、ヒドロキシアルキル、-OR⁵、-(CH₂)_mNR⁶R⁷および-C(=O)-NR⁶R⁷から選択され；
R³は、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換シクロアルケニルから選択され；
R⁴は、それぞれの存在において、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換複素環、置換または非置換炭素環および-OR⁵から独立して選択され；
R⁵は、置換または非置換アルキルであり；
R⁶およびR⁷は、それぞれ独立して、水素および置換または非置換アルキルから選択され；
nは、0、1および2から選択される整数であり；
mは、1、2、3および4から選択される整数であり；
pは、0、1および2から選択される整数であり；そして
qは、0、1および2から選択される整数である；

ここで、
「アルキル」基が置換されるとき、それは、オキソ(=O)、ハロゲン、ニトロ、シアノ、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、-OR^8b、-SO₂R^8a、-C(=O)OR^8a、-OC(=O)R^8a、-C(=O)N(H)R⁸、-C(=O)N(アルキル)R⁸、-N(H)C(=O)R^8a、-N(H)R⁸および-N(アルキル)R⁸から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され；

「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および「炭素環」が置換されるとき、それらの各々は、オキソ(=O)、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、パーハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、-OR^8b、-SO₂R^8a、-C(=O)R^8a、-C(=O)OR^8a、-OC(=O)R^8a、-C(=O)N(H)R⁸、-C(=O)N(アルキル)R⁸、-N(H)C(=O)R^8a、-N(H)R⁸および-N(アルキル)R⁸から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され；

「アリール」基が置換されるとき、それは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、-O-アルキル、-O-パーハロアルキル、-N(アルキル)アルキル、-N(H)アルキル、-NH₂、-SO₂-アルキル、-SO₂-パーハロアルキル、-N(アルキル)C(=O)アルキル、-N(H)C(=O)アルキル、-C(=O)N(アルキル)アルキル、-C(=O)N(H)アルキル、-C(=O)N(H)シクロアルキル、-C(=O)NH₂、-SO₂N(アルキル)アルキル、-SO₂N(H)アルキル、-SO₂NH₂、-C(=O)OHおよび-C(=O)O-アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され；

「ヘテロアリール」基が置換されるとき、それは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、-O-アルキル、-O-パーハロアルキル、-N(アルキル)アルキル、-N(H)アルキル、-NH₂、-SO₂-アルキル、-SO₂-パーハロアルキル、-N(アルキル)C(=O)アルキル、-N(H)C(=O)アルキル、-C(=O)N(アルキル)アルキル、-C(=O)N(H)アルキル、-C(=O)NH₂、-SO₂N(アルキル)アルキル、-SO₂N(H)アルキル、-SO₂NH₂、-C(=O)OHおよび-C(=O)O-アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され；

「ヘテロサイクリル」および「複素環」が置換されるとき、それらの各々は、環炭素原子上または環ヘテロ原子上のどちらかで置換され、そしてそれが環炭素原子上で置換されるとき、それは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ(=O)、アルキル、アルケニル、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、-SO₂R^8a、-OR^8b、-C(=O)OR^8a、-OC(=O)R^8a、-C(=O)N(H)R⁸、-C(=O)N(アルキル)R⁸、-N(H)C(=O)R^8a、-N(H)R⁸および-N(アルキル)R⁸から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され；複素環式基が環窒素上で置換されるとき、それは、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、-SO₂R^8a、-C(=O)R^8c、-C(=O)OR^8a、-C(=O)N(H)R⁸および-C(=O)N(アルキル)R⁸から独立して選択される置換基で置換され；

R⁸は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群から選択され；
R^8aは、アルキル、アルケニル、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群から選択され；
R^8bは、水素、アルキル、アルケニル、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群から選択され；そして
R^8cは、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群から選択される。]

第2の観点において、本発明は、式(I)の化合物および医薬的に許容な担体を含む医薬組成物を提供する。
第3の観点において、本発明は、PI3K活性の阻害に応答する障害を患っている哺乳動物において、式(I)の化合物の治療的有効量を、その障害の治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、PI3K活性の阻害に応答する障害を治療または予防する方法を提供する。

発明の詳細な説明
1つの観点において、本発明は、式(I)の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その医薬的に許容な塩、適当な医薬とのその組合せ、その医薬組成物およびPI3K阻害剤としてのその使用を提供する：

［式中
R¹は、次から選択される：
a)

b) -NH-R^1a；式中、R^1aは、次から選択される：

R²は、水素、置換または非置換アルキル、ヒドロキシアルキル、-OR⁵、-(CH₂)_mNR⁶R⁷および-C(=O)-NR⁶R⁷から選択され；
R³は、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換シクロアルケニルから選択され；
R⁴は、それぞれの存在において、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換複素環、置換または非置換炭素環および-OR⁵から独立して選択され；
R⁵は、置換または非置換アルキルであり；
R⁶およびR⁷は、それぞれ独立して、水素および置換または非置換アルキルから選択され；
nは、0、1および2から選択される整数であり；
mは、1、2、3および4から選択される整数でり；
pは、0、1および2から選択される整数であり；
qは、0、1および2から選択される整数である；

「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および「炭素環」が置換されるとき、それらの各々は、オキソ(=O)、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、パーハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、-OR^8b、-SO₂R^8a、-C(=O)R^8a、-C(=O)OR^8a、-OC(=O)R^8a、-C(=O)N(H)R⁸、-C(=O)N(アルキル)R⁸、-N(H)C(=O)R^8a、-N(H)R⁸および-N(アルキル)R⁸から独立して選択される1〜3の置換基で置換され；

特定の実施態様において、R¹は、次から選択される：
a)

（式中、
R^1Aは、それぞれの存在において、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル
および-NHSO₂CH₃から独立して選択され；
R^1Bは、それぞれの存在において、ヒドロキシ、アルコキシおよび-NHSO₂CH₃から
選択される）；または

b) -NH-R^1a；式中、R^1aは、次から選択される：

（ここで、
R^1Cは、水素、ハロゲンおよびアミノから選択され；R^1Dは、ハロゲンおよびシア
ノから選択され；R^1Eは、水素およびアミノから選択され；R^1Fは、水素、ハロゲ
ンおよびアルキルから選択される）。

より具体的に、R¹は、次から選択される：
a)

b) -NH-R^1a；式中、R^1aは、次から選択される：

特定の実施態様において、R²は水素およびアルキルから選択される。より具体的には、R²は水素、メチルおよびエチルから選択される。
特定の実施態様において、R³は置換または非置換アリールである。
より具体的には、R³は、フェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3-フルオロ-5-メチルフェニル、3-メチルフェニルおよび3-トリフルオロメトキシフェニルから選択される。

特定の実施態様において、R⁴は、それぞれの存在において、ハロゲンおよびアルキルから独立して選択される。
より具体的には、R⁴は、それぞれの存在において、フルオロおよびメチルから独立して選択される。

特定の実施態様において、nは0〜2までから選択される整数である。
特定の実施態様において、pは1および2から選択される整数である。
特定の実施態様において、qは1および2から選択される整数である。

特定の実施態様において、R¹は、次から選択される：
a)

（式中、
R^1Aは、それぞれの存在において、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル
および-NHSO₂CH₃から独立して選択され；
R^1Bは、それぞれの存在において、ヒドロキシ、アルコキシおよび-NHSO₂CH₃;か
ら選択される）または

b) -NH-R^1a；式中、R^1aは、次から選択される：

（ここで、
R^1Cは水素、ハロゲンおよびアミノから選択され；R^1Dはハロゲンおよびシアノから選択され；R^1Eは水素およびアミノから選択され；R^1Fは水素、ハロゲンおよびアルキルから選択され；R²は水素およびアルキルから選択され；R³は置換または非置換アリールから選択され；R⁴は、それぞれの存在において、ハロゲンおよびアルキルから独立して選択され；nは0〜2までから選択され整数であり；pは1および2から選択される整数であり；そしてqは1および2から選択される整数である）。

より具体的には、R¹は、次から選択される：
a)

b) -NH-R^1a；式中、R^1aは、次から選択される：

R²は、水素、メチルおよびエチルから選択され；R³は、フェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3-フルオロ-5-メチルフェニル、3-メチルフェニルおよび3-トリフルオロメトキシフェニルから選択され；R⁴は、それぞれの存在において、フルオロおよびメチルから独立して選択され；nは、0〜2までから選択される整数であり；pは、1および2から選択される整数であり；そして、qは、1および2から選択される整数である。

本明細書で用いられる「アルキル」の用語は、1〜20個の炭素原子を含む直鎖または分枝の炭化水素を意味する。好ましくは、アルキル鎖は1〜10個の炭素原子を含み得る。より好ましくは、アルキル鎖は6個までの炭素原子を含み得る。アルキルの代表例は、次のものに限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、iso-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびn-ヘキシルを含む。
本明細書で用いられる「アルケニル」の用語は、少なくとも1つの2重結合を含むアルキル基を意味する。

本明細書の上記で定義された「アルキル」および「アルケニル」の用語は、オキソ(=O)、ハロゲン、ニトリ、シアノ、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、-OR^8b、-SO₂R^8a、-C(=O)OR^8a、-OC(=O)R^8a、-C(=O)N(H)R⁸、-C(=O)N(アルキル)R⁸、-N(H)C(=O)R^8a、-N(H)R⁸および-N(アルキル)R⁸（ここで、R⁸は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群から選択され；R^8aは、アルキル、アルケニル、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルからなる群から選択され；そして、R^8bは、水素、アルキル、アルケニル、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群から選択される）から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され得る；。

本明細書で用いられる「パーハロアルキル」の用語は、上記で定義されたアルキル基の全ての水素原子がハロゲンで置換されたアルキル基を意味する。パーハロアルキル基は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル等で例示される。
本明細書で用いられる「アミノ」の用語は-NH₂を意味する。

本明細書で用いられる「シクロアルキル」の用語は、3〜14個の炭素原子を含む単環式、2環式または3環式の非芳香環系、好ましくは、3〜6個の炭素原子を含む単環式のシクロアルキル環を意味する。単環式環系の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。2環式環系は、脂環式環または芳香環であってもよい別の環式系と結合を通して縮合した単環式の環系を含む。2環式環は、第2の環が単一の炭素原子で環状になっているスピロ環式系も含む。2環式環系は、単環式環の2つの非隣接炭素原子がアルキレンブリッジで連結された架橋した単環式環系によっても例示される。2環式環系の代表例は、次のものに限定されないが、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[3.2.2]ノナン、ビシクロ[3.3.1]ノナンおよびビシクロ[4.2.1]ノナン、ビシクロ[3.3.2]デカン、ビシクロ[3.1.0]ヘキサン、ビシクロ[4.1.0]ヘプタン、ビシクロ[3.2.0]ヘプタン、オクタヒドロ-1H-インデン、スピロ[2.5]オクタン、スピロ[4.5]デカン、スピロ[ビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2,1’-シクロペンタン]、ヘキサヒドロ-2’H-スピロ[シクロプロパン-1,1’-ペンタレン]を含む。3環式環系は、前記の2環式系が、脂環式環または芳香環であってもよい第3の環とさらに環状になった環系である。3環式環は、2環式環の2つの非隣接炭素原子が、結合またはアルキレンブリッジで連結された2環式環系によっても例示される。3環式環系の代表例は、次のものに限定されないが、トリシクロ[3.3.1.0^3.7]ノナンおよびトリシクロ[3.3.1.1^3.7]デカン(アダマンタン)を含む。

本明細書で用いられる「シクロアルケニル」の用語は、少なくとも1つの2重結合を含むシクロアルキル基を意味する。
本明細書で用いられる「炭素環」の用語は、炭素原子から構成される環式系を意味し、それはシクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールを含む。

上記で定義された「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および「炭素環」は、オキソ(=O)、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、パーハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、-OR^8b、-SO₂R^8a、-C(=O)R^8a、-C(=O)OR^8a、-OC(=O)R^8a、-C(=O)N(H)R⁸、-C(=O)N(アルキル)R⁸、-N(H)C(=O)R^8a、-N(H)R⁸および-N(アルキル)R⁸（ここで、R⁸は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクルからなる群から選択され；R^8aは、アルキル、アルケニル、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルからなる群から選択され；そして、R^8bは、水素、アルキル、アルケニル、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群から選択される）から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され得る。

本明細書で用いられる「アリール」の用語は、1価の単環式、2環式または3環式の芳香族炭化水素環系を意味する。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル等を含む。アリール基は、一部飽和の2環式および3環式の芳香族炭化水素、例えばテトラヒドロ-ナフタレンも含む。

本明細書の前で定義された「アリール」は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、-O-アルキル、-O-パーハロアルキル、-N(アルキル)アルキル、-N(H)アルキル、-NH₂、-SO₂-アルキル、-SO₂-パーハロアルキル、-N(アルキル)C(=O)アルキル、-N(H)C(=O)アルキル、-C(=O)N(アルキル)アルキル、-C(=O)N(H)アルキル、-C(=O)N(H)シクロアルキル、-C(=O)NH₂、-SO₂N(アルキル)アルキル、-SO₂N(H)アルキル、-SO₂NH₂、-C(=O)OHおよび-C(=O)O-アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換され得る。

本明細書で用いられる「ヘテロアリール」の用語は、O、NまたはSから選択される1〜4個の環ヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素（別に示されていなければ、適切な水素原子を有する）であり、その環系中の少なくとも1つの環が芳香族である、5〜14員の単環式、2環式または3環式の環系を意味する。ヘテロアリール基は、1以上の置換基で任意に置換され得る。1つの実施態様において、ヘテロアリール基のそれぞれの環の0、1、2、3または4個の原子は置換基によって置換され得る。ヘテロアリール基の例は、次のものに限定されないが、ピリジル、1-オキソ-ピリジル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリジニル、イミダゾピリジル、テトラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、インドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キナゾリニル、プリニル、ピロロ[2,3]ピリミジニル、ピラゾロ[3,4]ピリミジニル、およびベンゾ(b)チエニル、2,3-チアジアゾリル、1H-ピラゾロ[5,1-c]-1,2,4-トリアゾリル、ピロロ[3,4-d]-1,2,3-トリアゾリル、シクロペンタトリアゾリル、3H-ピロロ[3,4-c]イソオキサゾリル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-5-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-5-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-4-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-6-イル、2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-6-イル、2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル、2,3-ジヒドロ-1H-インドール-4-イル、2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル、2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イル、ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、2,3-ジヒドロベンゾチエン-4-イル、2-オキソインドリン-5-イル等を含む。

本明細書の前で定義された「ヘテロアリール」の用語は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、-O-アルキル、-O-パーハロアルキル、-N(アルキル)アルキル、-N(H)アルキル、-NH₂、-SO₂-アルキル、-SO₂-パーハロアルキル、-N(アルキル)C(=O)アルキル、-N(H)C(=O)アルキル、-C(=O)N(アルキル)アルキル、-C(=O)N(H)アルキル、-C(=O)NH₂、-SO₂N(アルキル)アルキル、-SO₂N(H)アルキル、-SO₂NH₂、-C(=O)OHおよび-C(=O)O-アルキルから選択される1〜4個の置換基で任意に置換され得る。

本明細書で用いられる「複素環」または「複素環式」の用語は、N、SおよびOから選択されるヘテロ原子によって1以上の炭素原子が置き換えられた「シクロアルキル」基を意味する。複素環は、複素環内に含まれるいずれかの炭素原子またはいずれかの窒素原子を介してその親の分子の部分と結合し得る。単環式複素環の代表例は、次のものに限定されないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、1,3-ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、1,3-ジチオラニル、1,3-ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、1.1-ジオキシドチオモルホリニル(チオモルホリンスルホン)、チオピラニルおよびトリチアニルを含む。2環式複素環の代表例は、次のものに限定されないが、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イル、1,3-ベンゾジオキソリル、1,3-ベンゾジチオリル、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニル、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラニル、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチエニル、2,3-ジヒドロ-1H-インドリルおよび1,2,3,4-テトラヒドロキノリニルを含む。複素環の用語は、架橋されたおよびスピロの複素環系、例えば、アザビシクロ[3.2.1]オクタン、アザビシクロ[3.3.1]ノナン、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イル、6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル、5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル、4-アザスピロ[2.4]ヘプタン-4-イル等も含む。

本明細書の前で定義された「複素環」における環炭素は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ(=O)、アルキル、アルケニル、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、-SO₂R^8a、-OR^8b、-C(=O)OR^8a、-OC(=O)R^8a、-C(=O)N(H)R⁸、-C(=O)N(アルキル)R⁸、-N(H)C(=O)R^8a、-N(H)R⁸および-N(アルキル)R⁸（ここで、R⁸は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアールおよびヘテロサイクリルからなる群から選択され；R^8aは、アルキル、アルケニル、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群から選択され；そして、R^8bは、水素、アルキル、アルケニル、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群から選択される）から選択される1〜3個の置換基で任意に置換され得る。

本明細書の前で定義された「複素環」の用語における環窒素は、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、-SO₂R^8a、-C(=O)R^8c、-C(=O)OR^8a、-C(=O)N(H)R⁸、-C(=O)N(アルキル)R⁸（ここで、R⁸は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群から選択され；R^8aは、アルキル、アルケニル、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルからなる群から選択され；R^8cは、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルからなる群から選択される）から選択される置換基で任意に置換され得る。

「オキソ」の用語は、親グループに結合した2価の酸素(=O)を意味する。例えば、炭素原子に結合したオキソは、カルボニルを形成し、シクロヘキサン上で置換したオキソは、シクロヘキサノン等を形成する。

「環になった」の用語は、想定する環系が、縮合もしくはスピロ環系の場合のように、環系の炭素原子で別の環と環になるか、または環系の結合と交差しているかのいずれかを意味する。

「架橋された」の用語は、想定する環系が、非隣接環原子を結合する1〜4のメチレン単位を有するアルキレンブリッジを含むことを意味する。

構造中の原子の数の範囲が示されているとき（例えば、C₁〜C₂₀アルキル、C₂〜C₂₀アルキレン等）はいつでも、示される範囲内にある炭素原子のいずれかの部分的な範囲または個別の数も使用される得ることが具体的に意図される。したがって、例えば、本明細書で言及されるあらゆる化学基（例えば、アルキル、アルケニル等）に関して用いられる、1〜6個の炭素原子（例えば、C₁〜C₆）、2〜6個の炭素原子（例えば、C₂〜C₆）、3〜6個の炭素原子（例えば、C₃〜C₆）の範囲の記述は、必要に応じて、1、2、3、4、5および／または6個の炭素原子、ならびにそれらの部分的な範囲（例えば、必要に応じて、1〜2個の炭素原子、1〜3個の炭素原子、1〜4個の炭素原子、1〜5個の炭素原子、1〜6個の炭素原子、2〜3個の炭素原子、2〜4個の炭素原子、2〜5個の炭素原子、2〜6個の炭素原子、3〜4個の炭素原子、3〜5個の炭素原子、3〜6個の炭素原子、4〜5個の炭素原子、4〜6個の炭素原子）を包含し、かつ具体的に記載している。

実施態様によれば、本発明は、本明細書の前で記載された化合物、その立体異性体、ラセミ体、およびそれらの医薬的に許容な塩を提供し、一般式(I)の化合物は、次から選択される：

2-(1-((9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン；
2-(1-((9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-6-メチル-3-フェニル-4H-キノリジン-4-
オン；
2-(1-((9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-7-メチル-3-フェニル-4H-キノリジン-4-
オン；
4-アミノ-6-((1-(4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリ
ミジン-5-カルボニトリル；
2-(1-((9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-3-(3-フルオロフェニル)-4H-キノリジン
-4-オン;

4-アミノ-6-((1-(3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-4H-キノリジン-2-イル)エチル
)アミノ)-ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-((1-(6-メチル-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)エチル)ア
ミノ)-ピリミジン-5-カルボニトリル；
2-(1-((2-アミノ-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-6-メチル-3-フェニル-4H-キノ
リジン-4-オン；
2-(1-((2-フルオロ-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-6-メチル-3-フェニル-4H-キ
ノリジン-4-オン；
4-アミノ-6-((1-(3-(3-フルオロフェニル)-6-メチル-4-オキソ-4H-キノリジン-2-イ
ル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；

2-(1-((9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-3-(3-フルオロフェニル)-6-メチル-4H-
キノリジン-4-オン；
2-(1-((2-アミノ-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-3-(3-フルオロフェニル)-6-メ
チル-4H-キノリジン-4-オン；
2-(1-((9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-
4-オン；
4-アミノ-6-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)エチル)
アミノ)-ピリミジン-5-カルボニトリル；
2-(1-((2-アミノ-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-3-(3-フルオロフ
ェニル)-4H-キノリジン-4-オン；

4-アミノ-6-((1-(7-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-4H-キノリジン-2
-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-((1-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-6-メチル-4-オキソ-4H-キノリジン-
2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
2-(1-((2-アミノ-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-
6-メチル-4H-キノリジン-4-オン；
4-アミノ-6-((1-(3-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-4-オキソ-4H-キノリジン-
2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
2-アミノ-4-((1-(7-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-4H-キノリジン-2-
イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；

2-アミノ-4-((1-(7-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-4H-キノリジン-2-
イル)エチル)アミノ)-6-メチルピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-((1-(7-フルオロ-6-メチル-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イ
ル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-((1-(7-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-6-メチル-4-オキソ-4H-キノ
リジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
2-(1-((9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-6-メチル-3-フェニル-4H-キ
ノリジン-4-オン；
(S)-2,4-ジアミノ-6-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル
)エチル)アミノ)-ピリミジン-5-カルボニトリル；

(S)-2-アミノ-4-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)エチ
ル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
(S)-2-アミノ-4-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)エチ
ル)アミノ)-6-メチルピリミジン-5-カルボニトリル；
(S)-4-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)エチル)アミノ
)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニトリル；
(S)-4-アミノ-6-((1-(7-フルオロ-3-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-4-オキソ-4H-
キノリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
(S)-2,4-ジアミノ-6-((1-(7-フルオロ-3-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-4-オキソ-
4H-キノリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；

(S)-4-アミノ-6-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-4H-キノリジン-2-イル)エ
チル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
(S)-2,4-ジアミノ-6-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-4H-キノリジン-2-イ
ル)エチル)-アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
(S)-2-(1-((2-アミノ-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4
H-キノリジン-4-オン；
(S)-4-アミノ-6-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル
)-4H-キノリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
(S)-2-(1-((2-アミノ-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-3-(3-(トリフ
ルオロメトキシ)-フェニル)-4H-キノリジン-4-オン；

(S)-4-アミノ-6-((1-(7-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-4H-キノリジン
-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
(S)-2,4-ジアミノ-6-((1-(7-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-4H-キノリ
ジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
(S)-2-(1-((9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)
-4H-キノリジン-4-オン；
(S)-2-(1-((2-アミノ-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-3-(4-フルオロ
フェニル)-4H-キノリジン-4-オン；
(S)-7-フルオロ-2-(1-((5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エ
チル)-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン；

4-アミノ-6-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)プロピル
)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
2,4-ジアミノ-6-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)プロ
ピル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
2-(1-((9H-プリン-6-イル)アミノ)プロピル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン
-4-オン；
4-アミノ-6-((1-(7-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-4H-キノリジン-2-
イル)プロピル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
2,4-ジアミノ-6-((1-(7-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-4H-キノリジン
-2-イル)プロピル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；

2-(1-((9H-プリン-6-イル)アミノ)プロピル)-7-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-
4H-キノリジン-4-オン；
2-(1-((2-アミノ-9H-プリン-6-イル)アミノ)プロピル)-7-フルオロ-3-(3-フルオロフ
ェニル)-4H-キノリジン-4-オン；
(S)-4-アミノ-6-((1-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-7-フルオロ-4-オキソ-4H-キノリ
ジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
(S)-2,4-ジアミノ-6-((1-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-7-フルオロ-4-オキソ-4H-キ
ノリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
(S)-2-(1-((9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-7-フル
オロ-4H-キノリジン-4-オン；

(S)-2-(1-((2-アミノ-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-3-(3,5-ジフルオロフェニ
ル)-7-フルオロ-4H-キノリジン-4-オン；
(S)-7-フルオロ-3-フェニル-2-(1-(チアゾロ[5,4-d]ピリミジン-7-イルアミノ)エチ
ル)-4H-キノリジン-4-オン；
(S)-2-アミノ-4-クロロ-6-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-
イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
(S)-7-フルオロ-3-フェニル-2-(1-(ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)エチル
)-4H-キノリジン-4-オン；
2-((4-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-6-メチル-3-フェニル
-4H-キノリジン-4-オン；

2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン；
2-(1-(4-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-3-(3-フルオロフェ
ニル)-6-メチル-4H-キノリジン-4-オン；
N-(3-(4-アミノ-1-(1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)エ
チル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-5-フルオロフェニル)メタンスルホン
アミド；
2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミ
ジン-1-イル)エチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン；
2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミ
ジン-1-イル)エチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン；

2-(1-(4-アミノ-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミ
ジン-1-イル)エチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン；
2-(1-(4-アミノ-3-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)
エチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン；
2-(1-(4-アミノ-5-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジ
ン-7-イル)エチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン；
2-(1-(4-アミノ-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-
イル)エチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン；
2-(1-(4-アミノ-3-(2-オキソインドリン-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-
イル)エチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン；

(S)-2-(1-(4-アミノ-3-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミ
ジン-1-イル)エチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン；
N-(5-(4-アミノ-1-(1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)エ
チル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メタン
スルホンアミド；
(S)-N-(5-(4-アミノ-1-(1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル
)エチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-ヒドロキシピリジン-3-イル)メ
タンスルホンアミド；および
2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-
d]ピリミジン-1-イル)エチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン。

本発明の特徴によれば、全ての符号が前に定義されている一般式(I)の化合物は、スキーム1および2、ならびに実施例に示される方法によって製造することができる。代表的な手順がこれらのスキームまたは実施例に示されるが、これらに限定されない。

R¹が-NH-R^1aであり、R²〜R⁴が本明細書の前記で定義されたとおりである式(I)の化合物は、スキーム1に示される次の手順により製造することができる。

式(2)のピリジンカルボキシアルデヒド化合物をホスフェート化合物(3)とウィッティヒ反応に付し、式(4)の化合物を得、それをp-TSA、PPAのような適当な試薬で環化反応に付し、式(6)のキノリジン-4-オン化合物を得る。式(4)の化合物はまた、NaOH、KOH等のような塩基性条件で加水分解に付され、化合物(5)を与え得る。化合物(5)とDC.HCl/HOBt/NEt₃またはHATU/DIPEAでの環化反応は、キノリジン-4-オン化合物(6)を与える。キノリジン-4-オン(6)のNBSでの臭素化は化合物(7)を与え、それをボロン酸(8)でのスズキカップリングに付し、式(9)の化合物を得る。化合物(9)をスルフィンアミドと反応させイミンを形成し、それをNaBH₄を用いて還元的アミノ化、続いて塩酸を用いて加水分解に付して、式(10)の化合物を得る。化合物(10)を化合物(11)とカップリングして、式(I)の化合物を得る。

R¹が-NH-R^1aでなく、R²〜R⁴が本明細書の前記で定義されたとおりである式(I)の化合物は、スキーム2に示される次の手順により製造することができる。

式(9)の化合物をNaOH、KOH等のような塩基性条件で加水分解に付し、化合物(12)を得る。式(12)の化合物をCDI/NaBH₄と反応させ、式(13)の化合物を形成する。式(9)の化合物を還元に付し、式(14)の化合物を形成する。式(13)または(14)の化合物を塩化メタンスルホニルと反応させ、メシレートを形成し、それを加熱条件で式(15)の化合物とカップリングさせ、式(I)の化合物を得る。あるいは、式(14)の化合物を加熱条件でPPh₃/DIADおよび化合物(16)と反応させ、式(17)の化合物を得、それを式(18)の化合物をスズキカップリングに付し、式(I)の化合物を得る。

本発明の中間体および化合物は、それ自体が公知のあらゆる方法、例えば、真空下で溶媒を留去することおよび／または得られる残留物を適当な溶媒、例えば、ペンタン、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトンもしくはそれらの組合せから再結晶すること、またはその残留物を精製法の1つ、例えば、ジクロロメタン、酢酸エチル、ヘキサン、メタノール、アセトンおよびそれらの組合せのような溶出液を用いる、適当な担体材料、例えば、アルミナまたはシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（例えば、フラッシュクロマトグラフィー）に付すことによって純粋な形態で得ることができる。分取LC-MSも本明細書に記載の分子の精製のために用いることができる。

特に明記しない限り、処理は、挿入語句内に示される有機相と水相との間の反応混合物の分配、層分離および硫酸ナトリウムでの有機層の乾燥、濾過ならびに溶媒の蒸発を含む。特に述べられない限り、精製は、一般的に適当な極性の移動相を用いる、シリカゲルクロマトグラフ手法による精製を含む。

式Iの化合物の塩は、適当な溶媒、例えば、塩化メチレンまたはクロロホルムのような塩素化炭化水素または低分子量の脂肪族アルコール、例えば、エタノールまたはイソプロパノール中に化合物を溶解させ、次いで、それをBerge S.M.らの“Journal of Pharmaceutical sciences 66巻, 1-19頁 (1977)の総説Pharmaceutical Salts”およびP. H. Einrich Stahland Camille G.wermuth, Wiley- VCH (2002)による“Handbook of Pharmaceutical Salts - Properties, Selection, and Use”に記載のように、所望の酸または塩基と処理することによって得ることができる。適当な塩のリストはまた、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 第18版, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, 1445頁、およびJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977)にも見出すことができる。例えば、塩はアルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム）、またはアンモニウムであり得る。

本発明の化合物またはその組成物は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硝酸、チオシアン酸、硫酸およびリン酸、ならびに有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸およびフマル酸との反応、または無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムとの反応によって形成される、潜在的に医薬的に許容な酸付加塩、塩基中和または付加塩として投与される得る可能性がある。塩への変換は、塩基化合物の少なくとも化学量論量の適当な酸での処理によって遂行される。一般的に、フリーの塩基を不活性な有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール、メタノール等に溶解させ、同様の溶媒中の酸を加える。混合物を適当な温度（例えば、0℃〜50℃の間）に維持する。生じる塩は自然に沈殿するか、またはより極性の少ない溶媒を用いて溶液から析出され得る。

本発明の式Iの化合物の立体異性体は、立体特異的合成、または光学的に活性なアミン、酸もしくは錯体形成剤を用いるラセミ化合物の分割、および分別晶析またはカラムクロマトグラフィーによってジアステレオマー塩／錯体を分離することにより製造され得る。

本発明の式Iの化合物は、互変異性形、例えば、ケト-エノール互変異性体で存在することができる。そのような互変異性形は、本発明の観点として意図され、そのような互変異性体は平衡状態、またはそれらの形態の1つが優勢であり得る。

したがって、本発明は、さらに、前記で定義された一般式(I)の化合物、その互変異性形、その立体異性体またはその医薬的に許容な塩および医薬的に許容な担体を含む医薬組成物を提供する。

したがって、本発明は、さらに、通常の医薬的に許容な担体、希釈剤、賦形剤等と組み合わせて、前記で定義された一般式(I)の化合物、その互変異性形、その立体異性体および医薬的に許容な塩を含む医薬組成物を提供する。

医薬的に許容な担体または賦形剤は、好ましくは、本発明の化合物に対して化学的に不活性なもの、および使用条件下で有害な副作用または毒性を有さないものである。そのような医薬的に許容な担体または賦形剤は、生理食塩水（例えば、0.9% 生理食塩水）、クレモフォール(Cremophor) EL(登録商標)(ミズーリ州, セントルイスのSigma Chemical Co.より入手可能なヒマシ油とエチレンオキサイドとの誘導体)（例えば、5% クレモフォール／5% エタノール／90% 生理食塩水、10% クレモフォール EL／90% 生理食塩水、または50% クレモフォール EL／50% エタノール）、プロピレングリコール（例えば、40% プロピレングリコール／10% エタノール／50% 水）、ポリエチレングリコール（例えば、40% PEG 400／60% 生理食塩水）、およびアルコール（例えば、40% エタノール／60% 水）を含む。好ましい医薬的な担体は、ポリエチレングリコール、例えばPEG 400、具体的には40% PEG 400と60% 水または生理食塩水を含む組成物である。担体の選択は、一つには選択される特定の化合物ならびに組成物を投与するために用いられる特定の方法によって決定されるであろう。したがって、本発明の医薬組成物の適当な製剤は多種多様である。

経口、エアゾール、非経口、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、髄腔内、腹腔内、直腸内および膣内投与用の以下の製剤は、単なる例示であって、決して限定するものでない。

本医薬組成物は、非経口的、例えば、静脈内、動脈内、皮下、皮内、髄腔内または筋肉内に投与することができる。したがって、本発明は、水性および非水性の等張無菌注射溶液を含む、非経口投与用に適した許容な担体中に溶解または懸濁した本発明の化合物の溶体を含む、非経口投与用の組成物を提供する。

概して、非経口組成物のために有効な医薬的担体の要件は、当業者によく知られている。ペンシルベニア州, フィラデルフィアのJ.B. Lippincott Company, PA, BankerおよびChalmers編集の”Pharmaceutics and Pharmacy Practice”, 238-250頁 (1982)およびToissel, 第4版の”ASHP Handbook on Injectable Drugs”, 622-630頁 (1986)を参照。そのような組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、および意図する受給者の血液と等張の製剤を提供する溶質を含有する溶液、ならびに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤および保存剤を含むことができる水性および非水性の無菌懸濁液を含む。本化合物は、医薬的に許容な界面活性剤、例えば石鹸または洗剤、懸濁化剤、例えばペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロース、または乳化剤およびその他の医薬アジュバントを添加するかまたはしない、水、生理食塩水、含水デキストロースおよび関連の糖溶液、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール（例えば、局所適用における）またはヘキサデシルアルコール、グリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコール、ジメチルスルホキサイド、グリセロールケタール、例えば2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-メタノール、エーテル、例えばポリ(エチレングリコール) 400、オイル、脂肪酸、脂肪酸エステルもしくはグリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリドを含む、無菌液体または液体の混合物のような医薬担体中の生理学的に許容な希釈液の状態で投与することができる。

非経口製剤で有益なオイルは、石油、動物性、植物性および合成オイルを含む。そのような製剤で有益なオイルの具体例は、ピーナツ油、大豆油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ワセリンおよび鉱油を含む。非経口製剤で使用のための適当な脂肪酸は、オレイン酸、ステアリン酸およびイソステアリン酸を含む。オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルは、適当な脂肪酸エステルの例である。

非経口製剤で使用のための適当な石鹸は、脂肪のアルカリ金属塩、アンモニウム塩およびトリエタノールアミン塩を含み、適当な洗剤は、例えば、(a)ジメチルジアルキルアンモニウムハライドおよびアルキルピリジニウムハライドのような陽イオン洗剤、(b)例えば、アルキル、アリールおよびオレフィンのスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリドのスルフェートのような陰イオン洗剤、(c)例えば、脂肪アミンオキサイド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマーのような非イオン洗剤、(d)例えば、アルキル-β-アミノプロピオネートおよび2-アルキル-イミダゾリン 4級アンモニウム塩のような両性洗剤、ならびに(e)それらの混合物を含む。

一般的に、非経口製剤は、溶液中に本発明の化合物を重量で約0.5%以下〜約25%以上含むであろう。保存剤および緩衝剤を用いることができる。注射部位の刺激を最小限または除去するため、そのような製剤は、約12〜約17の親水性-親油性バランス(HLB)を有する1以上の非イオン界面活性剤を含むことができる。そのような製剤中の界面活性剤の量は、一般的に約5重量%〜15重量%の範囲にあるであろう。適当な界面活性剤は、ソルビタンモノオレエートのようなポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、およびプロピレングリコールとプロピレンオキサイドの縮合によって形成される、疎水性塩基を有するエチレンオキサイドの高分子量付加物を含む。非経口製剤は、単位用量または多用量のアンプルおよびバイアルのような密封容器で提供され、注射のため、使用直前に無菌液体賦形剤、例えば水の添加だけを要求する凍結乾燥(freeze-dried)（凍結乾燥：lyophilized）された状態で保存され得る。即時調製の注射溶液および懸濁液は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。

経皮薬物放出に有用な製剤を含む局所製剤は、当業者によく知られており、本発明との関連で、皮膚への塗布に適している。

経口投与に適した製剤は、(a)本発明の化合物の有効量が水、生理食塩水またはオレンジジュースのような希釈剤に溶解されたような、液体溶液；(b)各々が固体または顆粒として本発明の化合物の所定の量を含む、カプセル、サシェ、錠剤、ロゼンジおよびトローチ；(c)粉末；(d)適当な液体での懸濁液；および(e)適当な乳液からなり得る。液体製剤は、医薬的に許容な界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤が添加されるかまたはされない、水およびアルコール、例えばエタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールのような希釈剤を含み得る。カプセルの形態は、例えば、界面活性剤、滑沢剤、および乳糖、ショ糖、リン酸カルシウムおよびコーンスターチのような不活性充填剤を含む、通常のハードまたはソフトシェルゼラチンタイプであり得る。錠剤の形態は、乳糖、ショ糖、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、アルギン酸、微結晶性セルロース、アカシアゴム、ゼラチン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム。タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸およびその他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝化剤、崩壊剤、湿潤剤、保存剤、着香剤および薬理学的に適合する賦形剤の1以上を含み得る。ロゼンジの形態は、香味料、通常ショ糖またはアカシアゴムまたはトラガカント中の化合物含有物、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシアゴムような不活性基材中に本発明の化合物を含む香錠、本発明の化合物に加えて当該技術で公知の賦形剤を含む乳液、ゲル等を含み得る。

単独またはその他の適当な成分と組み合わせての本発明の化合物は、吸入により投与されるエアゾール製剤に製造することができる。本発明の化合物またはエピマーは、好ましくは、界面活性剤および噴射剤とともに、微粉化した形態で提供される。本発明の化合物の標準的なパーセントは、約0.01重量%〜約20重量%、好ましくは約1重量%〜約10重量%であり得る。もちろん、界面活性剤は無毒性で、好ましくは噴射剤に可溶でなければならない。そのような界面活性剤の代表は、脂肪族多価アルコールまたはその環状無水物とカプロン酸、オクタン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、オレステリン酸(olesteric)およびオレイン酸のような6〜22個の炭素原子を含む脂肪酸のエステルまたは部分エステルである。混合されたまたは天然のグリセリドのような混合されたエステルを用いることもできる。界面活性剤は、組成物の約0.1重量%〜約20重量%、好ましくは約0.25%〜約5%を構成し得る。組成物の残りは、通常噴射剤である。また、所望により、鼻腔内送達のための担体、例えばレシチンを含めることができる。これらのエアゾール製剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素等のような許容な加圧噴射剤中に置くこともできる。また、それらは、ネブライザまたはアトマイザ中のような非加圧製剤用の医薬として製剤化することもできる。そのようなスプレー製剤は、粘膜に噴霧して用いることができる。

さらに、本発明の化合物は、乳化用基材または水溶性基材のような多様な基材と混合することによって、坐剤に製造することができる。膣内投与に適した製剤は、化合物含有物に加えて当該技術で公知の適切な担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またははスプレー剤として提示され得る。

医薬製剤中の化合物の濃度は、例えば、約1重量%〜約10重量%未満から最大約20重量%〜約50重量%以上まで変動することができ、選択される投与の特定の様式に沿って、主に液体の体積及び粘度により選択され得る。

例えば、静脈内注入用の典型的な医薬組成物は、250 mlの無菌のリンガー液および100 mgの少なくとも1つの本発明の化合物を含んで構成され得る。非経口投与可能な本発明の化合物を製造するための実際の方法は、当業者に公知であるかまたは明らかであろう、例えばRemington’s Pharmaceutical Science (第17版, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985)に詳細に記載されている。

当業者は、前記の医薬組成物に加えて、本発明の化合物がシクロデキストリン包接複合体またはリポソームのような封入複合体として製剤化され得ることを理解するであろう。リポソームは、リンパ組織または癌性の肝細胞のような特定の組織へ本発明の化合物を導くのに役立ち得る。また、リポソームは、本発明の化合物の半減期を増大するために用いることもできる。リポソームを製造するために利用可能な多くの方法が、例えばSzokaら, Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9, 467 (1980)および米国特許第4,235,871号、第4,501,728号、第4,837,028号および第5,019,369号に記載されている。

本発明の化合物は、疾患、症状または障害を治療するのに十分な用量で投与することができる。そのような用量は当業者に公知である(例えばPhysicians' Desk Reference (2004)参照)。本化合物は、例えばWassermanら, Cancer, 36, pp. 1258-1268 (1975)およびPhysicians' Desk Reference, 第58版, Thomson PDR (2004)に記載されるような技法を用いて投与することができる。

適切な用量および投与計画は、当業者に公知の慣用の範囲発見技法によって決定することができる。一般的に、治療は、本発明の化合物の最適用量よりも少ない低用量を用いて開始される。その後、用量は、状況下で最適な効果に達するまで少しずつ増大される。本法は、個体の体重1 kgあたり約0.1μg〜約50 mgの少なくとも1つの本発明の化合物の投与を含み得る。70 kgの患者については、患者の生理的な反応に依存して、約10μg〜約200 mgの本発明の化合物の投与量がより一般的に用いられるであろう。

本発明を限定することを意図しない実施例によって、上記の疾患または症状を治療または予防するための方法について本明細書に記載される医薬的に活性な物質の用量は、一日あたり、約0.001〜約 1 mg/kg(対象の体重)、例えば約0.001 mg、0.002 mg、0.005 mg、0.010 mg、0.015 mg、0.020 mg、0.025 mg、0.050 mg、0.075 mg、0.1 mg、0.15 mg、0.2 mg、0.25 mg、0.5 mg、0.75 mgまたは1 mg/kg体重であり得る。上記の方法について本明細書に記載される医薬的に活性な物質の用量は、一日当たり、約1〜約1000 mg/kg(治療対象の体重)、例えば約1 mg、2 mg、5 mg、10 mg、15 mg、0.020 mg、25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、500 mg、750 mgまたは1000 mg/kg体重であり得る。

本発明のもう1つの観点は、PI3K活性の阻害に応答する障害を患う哺乳動物における、そのような障害の治療を必要とする哺乳動物に式Iの化合物の治療的有効量を投与することを含む、PI3K活性の阻害に応答する障害の治療または予防の方法を提供する。

本発明のもう1つの観点は、PI3K活性の阻害に応答する障害を患う哺乳動物における、そのような障害の治療を必要とする哺乳動物に式Iの化合物、その互変異性形、その立体異性体またはその医薬的に許容な塩の治療的有効量を投与することを含む、PI3K活性の阻害に応答する障害の治療または予防の方法を提供する。

PI3K活性の阻害に応答する障害を患う哺乳動物における、PI3K活性の阻害に応答する障害の治療または予防での使用のための、式(I)の化合物、その互変異性形、その立体異性体またはその医薬的に許容な塩。

PI3K活性の阻害に応答する障害を患う哺乳動物における、PI3K活性の阻害に応答する障害の治療または予防での使用のための、式(I)の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその医薬的に許容な塩、ここで、該障害は癌、炎症障害または自己免疫障害である。

本明細書で報告されるPI3K阻害剤は、次のものに限定されないが、癌、炎症障害または自己免疫障害を含む疾患および／または障害の治療のために用いられ得る。本明細書で言及されるPI3K阻害剤は、単独物質としておよび／またはその他の化学療法剤と組み合わせて用いられ得る。

PI3K阻害剤で治療および／または予防することができる癌は、次のものに限定されないが、急性骨髄性白血病、胸腺、脳、肺、扁平上皮細胞、皮膚、眼、網膜芽腫、眼内黒色腫、口腔および口腔咽頭の、膀胱、胃部の、胃、膵臓の、膀胱、胸部、頸部の、頭、首、腎臓部の、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸の、食道の、精巣の、婦人科の、甲状腺、CNS、PNS、AIDS関連（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）またはウイルスにより誘導される癌を含む。ある実施態様において、該方法は、皮膚の良性の過形成（例えば乾癬）、再狭窄または前立腺の過形成（例えば両性の前立腺肥大(BPH)）のような非癌性の過剰増殖性障害の治療に関する。

ある実施態様において、本開示は、対象に本明細書で提供される化合物、その医薬的に許容な形態（例えば、医薬的に許容な塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグおよび同位体で標識された誘導体）または医薬組成物の治療的に有効な量を投与することを含む、対象における過剰増殖性障害を治療する方法を提供する。ある実施態様において、該方法は、急性骨髄性白血病、胸腺、脳、肺、扁平上皮細胞、皮膚、眼、網膜芽腫、眼内黒色腫、口腔および口腔咽頭の、膀胱、胃部の、胃、膵臓の、膀胱、胸部、頸部の、頭、首、腎臓部の、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸の、食道の、精巣の、婦人科の、甲状腺、CNS、PNS、AIDS関連（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）またはウイルスにより誘導される癌のような癌の治療に関する。ある実施態様において、該方法は、皮膚の良性の過形成（例えば乾癬）、再狭窄または前立腺の過形成（例えば両性の前立腺肥大(BPH)）のような非癌性の過剰増殖性障害の治療に関する。

本明細書で提供される方法により、本明細書で提供される化合物、またはその医薬的に許容な形態（例えば、医薬的に許容な塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグおよび同位体で標識された誘導体）または医薬組成物で治療され得る患者は、例えば、次の患者にに限定されないが、乾癬；再狭窄；アテローム性動脈硬化；BPH；乳腺中の管組織における腺管癌のような乳癌、髄様癌、膠様癌、管状腺癌および炎症性乳癌；卵巣における腺癌および卵巣から腹腔に移動した腺癌のような上皮性卵巣腫瘍を含む、卵巣癌；子宮癌；扁平上皮細胞癌および腺癌を含む頸部上皮における腺癌のような子宮頸癌；前立腺癌、腺癌または骨に移動した腺癌から選択される前立腺癌のような前立腺癌；膵管組織における類上皮癌および膵管における腺癌のような膵臓癌；膀胱における移行細胞癌、尿路上皮癌（移行細胞癌）、膀胱を覆う尿路上皮細胞における腫瘍、扁平上皮癌、腺癌および小細胞癌のような膀胱癌；急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、、慢性骨髄性白血病、毛様細胞性白血病、骨髄異形成、骨髄増殖性障害、NK細胞白血病（例えば、芽球性形質球様樹状細胞腫瘍）、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、肥満細胞症、慢性リンパ球性白血病(CLL)、多発性骨髄腫(MM)および骨髄異形成症候群(MDS)；骨肉腫；扁平上皮癌、腺癌および大型細胞未分化癌に分類される非小細胞肺癌(NSCLC)のような肺癌；基底細胞癌、黒色腫、扁平上皮癌およびたまに扁平上皮癌に進展する皮膚疾患である光線性角化症のような皮膚癌；眼網膜芽腫；皮膚または眼内(眼)の黒色腫；原発性肝癌（肝臓に発症する癌）；腎臓癌；乳頭状、小胞状、髄様および未分化のような甲状腺癌；リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、B細胞免疫芽球性リンパ腫、NK細胞リンパ腫（例えば、芽球性形質細胞用樹状細胞腫瘍）および小型非開裂細胞リンパ腫；カポジ肉腫； B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)および肝細胞癌を含むウイルスにより誘導される癌；ヒトリンパ球指向性１型ウイルス(HTLV-1)および成人T細胞白血病／リンパ腫；ならびにヒトパピローマウイルス(HPV)および子宮頸癌；神経膠腫（星状細胞腫、未分化星状細胞腫または多形性膠芽腫）を含む原発性脳腫瘍、乏突起膠腫、上衣細胞腫、髄膜腫、リンパ腫、神経鞘腫および髄芽細胞腫のような中枢神経系癌(CNS)；聴神経腫ならびに神経線維腫および神経鞘腫を含む悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST)、悪性線維性細胞腫、悪性線維性組織球腫、悪性髄膜腫、悪性中皮腫、悪性混合ミュラー腫瘍のような末梢神経系(PNS)癌；下咽頭癌、喉頭癌、鼻咽頭癌および口腔咽頭癌のような口腔および口腔咽頭の癌；リンパ腫、胃間質性腫瘍およびカルチノイド腫瘍のような胃癌；精上皮種および非精上皮種を含む胚細胞腫瘍(GCTs)ならびにライディッヒ細胞腫およびセルトリ細胞腫を含む性腺間質腫瘍のような精巣癌；胸腺腫、胸腺癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、カルチノイドまたはカルチノイド腫瘍に関するような胸腺癌；直腸癌；ならびに大腸癌を有すると診断された患者を含む。

例となる炎症症状は、次のものに限定されないが、ニキビに関連する炎症、貧血（例えば、再生不良性貧血、溶血性自己免疫性貧血）、喘息、動脈炎（例えば、多発性動脈炎、側頭動脈炎、結節性動脈周囲炎、高安動脈炎）、関節炎（例えば、結晶性関節炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、痛風発赤、痛風性関節炎、反応性関節炎、リウマチ性関節炎およびライター関節炎）、強直性脊椎炎、穀粉症、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫疾患、アレルギーまたはアレルギー反応、アテローム性動脈硬化症、気管支炎、滑液包炎、慢性前立腺炎、結膜炎、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、皮膚筋炎、憩室炎、糖尿病（例えば、I型糖尿病、2型糖尿病）、皮膚症状（例えば、乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、掻痒(かゆみ)）、子宮内膜症、ギラン・バレー症候群、感染症、虚血性心疾患、川崎病、糸球体腎炎、歯肉炎、過敏症、頭痛（例えば、片頭痛、緊張性頭痛）、腸閉塞症（例えば、術後イレウスおよび敗血症の間のイレウス）、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎（有痛性膀胱症候群）、胃腸障害（例えば、消化性潰瘍、限局性腸炎、憩室炎、胃腸出血から選択される）、好酸球性胃腸障害（例えば、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球大腸炎）、胃炎、下痢、胃食道逆流性疾患（GORDまたはその同義語GERD）、炎症性腸疾患（IBD）（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置性大腸炎、ベーチェット病、不確定大腸炎）および炎症性腸症候群(IBS)、狼瘡、多発性硬化症、限局性強皮症、重症筋無力症、心筋虚血症、ネフローゼ症候群、尋常性天疱瘡、悪性貧血、消化性潰瘍、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、脳障害（例えば、パーキンソン病、ハンチントン病およびアルツハイマー病）に関連する神経炎症、前立腺炎、頭部の放射線傷害に関連する慢性炎症、骨盤内炎症性疾患、リウマチ性多発性筋痛、再かん流傷害、限局性腸炎、リウマチ熱、全身性エリテマトーデス、強皮症、シエロドーマ(scierodoma)、サルコドーシス、脊椎関節症、シェーグレン症候群、甲状腺炎、移植拒絶反応、腱炎、外傷または障害（例えば、凍傷、化学的刺激物質、毒素、瘢痕、火傷、物理的障害）、血管炎、白斑およびヴェグナー肉芽腫症を含む。

ある特定の実施態様において、炎症性障害は、関節炎（例えば、リウマチ性関節炎）、炎症性腸疾患、炎症性腸症候群、喘息、乾癬、子宮内膜症、間質性膀胱炎および前立腺炎から選択される。ある特定の炎症症状は、急性炎症症状（例えば、感染症から生じる炎症）である。ある特定の実施態様において、炎症症状は、慢性炎症症状（例えば、喘息、関節炎および炎症性腸症疾患から生じる症状）である。本化合物はまた、外傷および非炎症性筋肉痛に関連する炎症を治療するのにも有用であり得る。

自己免疫障害のような免疫障害は、次のものに限定されないが、関節炎（リウマチ性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎のような変性関節疾患、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、未分化脊椎炎、ベーチェット病、溶血性自己免疫性貧血、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、穀粉症、急性疼痛肩、乾癬性および若年性関節炎を含む）、喘息、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、気管支炎、腱炎、滑液包炎、皮膚症状（例えば、乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、掻痒(かゆみ)）、遺尿症、好酸球性疾患、胃腸障害（例えば、消化性潰瘍、限局性腸炎、憩室炎、胃腸出血）、好酸球性胃腸障害（例えば、好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球大腸炎）、胃炎、下痢、胃食道逆流性疾患（GORDまたはその同義語GERD）、炎症性腸疾患（IBD）（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置性大腸炎、ベーチェット病、不確定大腸炎）および炎症性腸症候群(IBS)、再発性多発性軟骨炎（例えば、委縮性多発性軟骨炎および全身性多発性軟骨軟化症）、および胃運動促進剤により改善される障害（例えば、イレウス、術後イレウスおよび敗血症の間のイレウス；胃食道逆流性疾患（GORDまたはその同義語GERD）；好酸球性食道炎、糖尿病性胃不全麻痺のような胃不全麻痺；食物不耐性および食物アレルギーおよび非潰瘍性消化不良（NUD）のようなその他の機能性腸障害、ならびに非心臓性胸痛（NCCP、肋軟骨炎を含む））を含む。

ある特定の実施態様において、対象（例えば哺乳動物）に、本明細書で提供される化合物、、その医薬的に許容な形態（例えば、医薬的に許容な塩、水和物、溶媒和物、異性体、プロドラッグおよび同位体で標識された誘導体）または医薬組成物の治療的に有効な量を投与することを含む、炎症または自己免疫疾患を治療する方法が提供される。

本発明の他の観点は、PI3KγおよびPI3Kδ活性の阻害に応答する障害を患う哺乳動物の、そのような障害を治療または予防するのに用いられる、式(I)の化合物、その互変異性体、その立体異性体またはその医薬的に許容な塩の提供である。

本発明のさらなる観点は、PI3KγおよびPI3Kδ活性の阻害に応答する障害が癌、炎症障害または自己免疫障害である、そのような障害を患う哺乳動物のそのような障害を治療または予防するのに使用するための、式(I)の化合物、その互変異性形、その立体異性体またはその医薬的に許容な塩の提供である。

本発明のさらにもう一つの観点は、PI3Kδの活性の阻害に応答する障害を患う哺乳動物のそのような障害を治療または予防するのに使用するための、式(I)の化合物、その互変異性形、その立体異性体またはその医薬的に許容な塩の提供である。

本発明のさらなる観点は、PI3Kδ活性の阻害に応答する障害が癌、炎症障害または自己免疫障害である、そのような障害を患う哺乳動物のそのような障害を治療または予防するのに使用するための、式(I)の化合物、その互変異性形、その立体異性体またはその医薬的に許容な塩の提供である。

本明細書で用いられる「治療する」、「予防する」、「改善する」および「阻害する」の用語ならびにそれから派生する語句は、必ずしも、100％または完全な治療、予防、改善または阻害を示唆するものではない。むしろ、当業者が、潜在的な恩恵または治療効果を有するものと認識する、治療、予防、改善および阻害の度合いに変動はある。この点において、開示される方法は、哺乳動物の障害の治療、予防、改善または阻害の如何なるレベルの量を提供することができる。例えば、その症状または状態を含む障害は、例えば100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%または10%まで低減され得る。さらに、本発明の方法によって提供される治療、予防、改善または阻害は、障害、例えば癌の１以上の状態または症状の治療、予防、改善または阻害を含み得る。また、本明細書での目的のために、「治療」、「予防」、「改善」または「阻害」は、障害またはその症状もしくは状態の開始を遅らせることも包含し得る。

本明細書で用いられる「有効量」および「治療的に有効な量」の用語は、疾患の1以上の症状または関連する状態をある程度和らげるであろう、投与される物質および化合物の十分な量を意味する。ある実施態様において、その結果は、疾患の兆候、症状または原因の減少または軽減、または生体系のあらゆるその他の所望の変化である。例えば、治療的使用ための「有効量」は、疾患症状における臨床的に有意な減少を提供するのに必要とされる、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。ある実施態様において、あらゆる個々の場合に適切な「有効的」量は、用量漸増試験のような手法を用いて決定される。

本発明に従えば、対象の用語は、限定されないが、マウスのようなネズミ目(Rodentia)およびウサギのようなウサギ目(Lagomorpha)のような哺乳動物を順に含む「動物」を含む。１つの観点において、哺乳動物は、Felines (ネコ)およびCanines (イヌ)を含むカルニボラ(Carnivora)目由来である。別の観点において、哺乳動物は、Bovines (ウシ)およびSwine(ブタ)を含むアクチオダクティラ目(Artiodactyla)またはEquines (ウマ)を含むペルソダクティラ目(Perssodactyla)由来である。さらなる観点におい、哺乳動物は、霊長目(Primates)、セボイド目(Ceboids)またはシモイド目(Simoids)(サル)または真猿亜目(Anthropoids)(ヒト類および類人猿類)である。さらにもう1つの観点において、哺乳動物はヒトである。

「患者」の用語は、哺乳動物および非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、次のものに限定されないが、哺乳類：ヒト、非ヒト霊長類、例えばチンパンジーならびにその他の類人猿およびサル種；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタのような家畜；ウサギ、イヌおよびネコのような家庭動物；ラット、マウスおよびモルモットのような齧歯動物を含む実験動物等を含む。非哺乳動物の例は、次のものに限定されないが鳥類、魚類等を含む。本明細書で提供される方法および組成物の1つの実施態様において、哺乳動物はヒトである。

本発明のもう1つの観点は、少なくとも1つのその他の公知の抗癌剤または該剤の医薬的に許容な塩と組み合わせての式Iの化合物の医薬組成物である。

次の略称が本明細書において用いられる：DMSO-d₆：ヘキサジューテロジメチルスルホキシド；DMF：N,N-ジメチルホルムアミド、THF：テトラヒドロフラン、J：Hzの単位でのカップリング定数、HOBT：ヒドロキシベンゾトリアゾール、pTsOH、p-TSA：p-トルエンスルホン酸、NBS：N-ブロモスクシンイミド、MeOH：メタノール、EtOH：エタノール、HCl：塩酸、TEA：トリエチルアミン、PPA：ポリリン酸、CDI：1,1'-カルボニルジイミダゾール、DIAD：アゾジカルボン酸ジイソプロピル、HATU：1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム 3-オキサイドヘキサフルオロホスフェート、DIPEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン。

以下の実施例は、式Iの化合物において具現化される化合物の製造法をさらに示す；しかしながら、本実施例が本発明の範囲を多少なりとも限定すると解釈されるべきでない。

実施例：
実施例 1: 2-(1-アミノエチル)-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オンの製造

工程-1: エチル 4-オキソ-3-(ピリジン-2-イルメチレン)ペンタノエート

エタノール中のエチル 3-(ジエトキシホスホリル)-4-オキソペンタノエート (14.39 g, 51.3 mmol)およびピコリンアルデヒド (5 g, 46.7 mmol)の撹拌溶液にナトリウムエトキサイド (4.76 g, 70.0 mmol)を室温で加えた。その反応混合物を室温で2時間、次いで50℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られる残渣をDCM (3×200 mL)で抽出し、合わせた有機層を水 (1×200 mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。その粗生成物を、溶出液として10% 酢酸エチル-ヘキサンを用いるコンビフラッシュ(Combiflash)により精製し、エチル 4-オキソ-3-(ピリジン-2-イルメチレン)ペンタノエート (7.4 g, 収率68.0%)を得た。
m/z 234.

工程-2: 2-アセチル-4H-キノリジン-4-オン

キシレン (75 mL)中のエチル 4-オキソ-3-(ピリジン-2-イルメチレン)ペンタノエート (1.7 g, 7.29 mmol)およびpTsOH (0.139 g, 0.729 mmol)の撹拌溶液を140℃で2時間加熱した。溶媒を、減圧下、反応混合物から除去し、次いで得られる残渣を冷水で希釈し、DCM (2×200 mL)で抽出し、合わせた有機層を水 (1×200 mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。その粗生成物を、溶出液として2% MeOH-DCMを用いるコンビフラッシュにより精製し、2-アセチル-4H-キノリジン-4-オン(1.205 g, 収率88%)を得た。
m/z 188.

工程-3: 2-アセチル-3-ブロモ-4H-キノリジン-4-オン

CCl₄(30 mL)中の2-アセチル-4H-キノリジン-4-オン (1.5 g, 8.01 mmol)の撹拌溶液に、室温でNBS (1.426 g, 8.01 mmol)を加え、45分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCM (2×100 mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。その粗生成物を、溶出液として25% 酢酸エチル-ヘキサンを用いるコンビフラッシュにより精製し、2-アセチル-3-ブロモ-4H-キノリジン-4-オン (1.52 g, 収率71.3%)を得た。
m/z 266, 268.

工程-4: 2-アセチル-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン

水：エタノール：トルエン (30 mL, 1:2:2)中の2-アセチル-3-ブロモ-4H-キノリジン-4-オン (1.59 g, 5.98 mmol)、フェニルボロン酸 (0.874 g, 7.17 mmol)およびNa₂CO₃(1.900 g, 17.93 mmol)の撹拌溶液に、パラジウムテトラキス (0.345 g, 0.299 mmol)を15分間パージした窒素下で加えた。反応混合物を80℃で12時間加熱した。溶媒を反応混合物から蒸発させ、残渣を、溶出液として25% 酢酸エチル-ヘキサンを用いるコンビフラッシュにより精製し、2-アセチル-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン (1.45 g, 収率92%)を得た。
m/z 264.

工程-5: 2-(1-アミノエチル)-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン

チタニウムイソプロキサイド (9.68 mL, 33.0 mmol)中の2-アセチル-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン (1.45 g, 5.51 mmol)の撹拌溶液に、(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド (0.667 g, 5.51 mmol)を0℃で加えた。次いで、反応混合物を100℃で12〜18時間加熱した。その反応混合物をDCMで抽出し、減圧下で蒸発させ、粗残渣を得た。その粗残渣をMeOH中に溶解し、-78℃に冷却し、次いでNaBH₄ (0.833 g, 22.03 mmol)を加え、-10℃で2時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルおよび冷水で希釈した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得、次いで、それをジオキサン-HCl (4M, 10 mL)中で15分間撹拌した。その反応混合物を重炭酸ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチル (3×200 mL)中に抽出し、合わせた有機層を水 (1×200 mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得、それを、溶出液として4〜6% MeOH-DCMを用いるコンビフラッシュにより精製し、2-(1-アミノエチル)-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン (402 mg, 収率27.6%)を得た。
m/z 265.

実施例 2:
次の中間体化合物は、反応物質および反応条件に対して適当な変更を設け、実施例1に記載の手順を用いて製造された。
2-(1-アミノエチル)-3-(3-フルオロフェニル)-4H-キノリジン-4-オン
m/z 283.
2-(1-アミノエチル)-7-メチル-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン
m/z 279.
2-(1-アミノエチル)-7-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-キノリジン-4-オン
m/z 301.
2-(1-アミノエチル)-7-フルオロ-3-(m-トリル)-4H-キノリジン-4-オン
m/z 297.
2-(1-アミノエチル)-7-フルオロ-3-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-4H-キノリジン-4-オン
m/z 315.

2-(1-アミノエチル)-7-フルオロ-3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-4H-キノリジン-4-オン
m/z 367.
2-(1-アミノエチル)-7-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)-4H-キノリジン-4-オン
m/z 301.
2-(1-アミノエチル)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-7-フルオロ-4H-キノリジン-4-オン
m/z 319.
2-(1-アミノプロピル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン
m/z 297.
2-(1-アミノプロピル)-7-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-キノリジン-4-オン
m/z 315.
2-(1-アミノエチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン
m/z 283.

実施例 3: (S)-2-(1-アミノエチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オンの製造

工程-1: エチル3-((5-フルオロピリジン-2-イル)メチレン)-4-オキソペンタノエート

THF (250 mL)中のエチル 3-(ジエトキシホスホリル)-4-オキソペンタノエート (224 g, 799 mmol)および5-フルオロピコリンアルデヒド (100 g, 799 mmol)の撹拌溶液に、水 (250 mL)中のK₂CO₃ (122 g, 879 mmol)の溶液を室温で加え、45℃で3〜4時間加熱した。その反応混合物を超音波処理下、氷冷水 (2000 mL)中にゆっくりと注いだ。沈殿した固体生成物を濾過し、真空下で乾燥し、エチル 3-((5-フルオロピリジン-2-イル)メチレン)-4-オキソペンタノエート (135 g, 収率67.2%)を得た。
m/z 252.

工程-2: 3-((5-フルオロピリジン-2-イル)メチレン)-4-オキソペンタン酸

THF：水：MeOH (2:2:1, 500 mL)中のエチル 3-((5-フルオロピリジン-2-イル)メチレン)-4-オキソペンタノエート (134g, 533 mmol)の撹拌溶液に、水酸化リチウム (24.2 g, 587 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣に水 (500 mL)を加えた。そのように形成した混合物を1N HCl溶液を用いて中和し、沈殿した固体生成物を濾過し、高真空下で乾燥し、3-((5-フルオロピリジン-2-イル)メチレン)-4-オキソペンタン酸 (110 g, 収率92%)を得た。
m/z 224.

工程-3: 2-アセチル-7-フルオロ-4H-キノリジン-4-オン

乾燥DMF (300 mL)中の3-((5-フルオロピリジン-2-イル)メチレン)-4-オキソペンタン酸(109 g, 488 mmol)の撹拌溶液を0℃に冷却し、それにEDC.HCl (112 g, 586 mmol)を加え、その反応混合物を10分間撹拌した。この温度でHOBT (82 g, 537 mmol)およびTEA (102 mL, 733 mmol)を反応混合物に加えた。生じた反応混合物を室温で18時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷-水中に注ぎ、沈殿した固体生成物を濾過し、真空下で乾燥し、2-アセチル-7-フルオロ-4H-キノリジン-4-オン (90 g, 収率90%)を得た。
m/z 206.

工程-4: 2-アセチル-3-ブロモ-7-フルオロ-4H-キノリジン-4-オン

DMF (400 mL)中の2-アセチル-7-フルオロ-4H-キノリジン-4-オン (75 g, 366 mmol)の撹拌溶液に、NBS (65.1 g, 366 mmol, 200 mL DMF)の溶液を0〜5℃で滴下し、0〜5℃で15分間撹拌した。その反応混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、反応混合物を冷水中に注ぎ、沈殿した固体生成物を濾過し、高真空下で乾燥し、2-アセチル-3-ブロモ-7-フルオロ-4H-キノリジン-4-オン (85 g, 収率82%)を得た。
m/z 284, 286.

工程-5: 2-アセチル-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン

水：エタノール：トルエン (750 mL, 1:2:2)中の2-アセチル-3-ブロモ-7-フルオロ-4H-キノリジン-4-オン (85 g, 299 mmol)、フェニルボロン酸 (39.8 g, 329 mmol)およびNa₂CO₃ (95 g, 897 mmol)の撹拌溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0) (8.63 g, 7.47 mmol)を10分間パージした窒素と一緒に加えた。次いで、その反応混合物を85℃で9時間加熱した。溶媒を、減圧下、反応混合物から除去し、その濃縮物を酢酸エチル (3×500 mL)で抽出し、合わせた有機層を水 (1×500 mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。その粗生成物を12% 酢酸エチル-ヘキサンで洗浄し、2-アセチル-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン (77 g, 収率92%)を得た。
m/z 282.

工程-6: 2-(1-アミノエチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン

チタニウム(IV) イソプロポキサイド(321 ml, 1095 mmol)中の2-アセチル-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン (77 g, 273 mmol)の撹拌溶液に、(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド (38 g, 314 mmol)を室温で加えた。その反応混合物を100℃で9時間加熱した。その反応混合物をDCM (2 L)、飽和NaCl溶液 (750 mL)、水(1.5 L)で希釈し、室温で25分間撹拌した。有機層を分離し、水層をDCM (3×500 mL)と一緒に再度撹拌した。合わせた有機層をセライトベッドにより濾過し、そのベッドをDCMで洗浄し、次いで、合わせた濾液を無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、N-(1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)エチリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド (66 g, 収率62.7%)を得た。

THF (500 mL)中のNaBH₄(6.35 g, 171.8 mmol)の撹拌懸濁液に、室温でN-(1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)エチリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド (66 g, 171.8 mmol)を加え、その反応混合物を45℃で1〜1.5時間加熱した。その反応混合物をNH₄Cl溶液でクエンチし、酢酸エチル (3×500 mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水溶液 (1×500 mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、(S)-N-1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドを得た。

丸底フラスコ中の水 (330 mL)中に(S)-N-1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド (66 g, 171 mmol)を入れ、45℃に加熱し、次いで、330 mLのエタノールを加え、80℃で10分間加熱した。その反応混合物を室温で3時間撹拌し、続いて0〜5℃で1時間冷却した。固体生成物を濾過し、冷却した水-エタノール (330 mL, 4 :1)で洗浄し、高真空下で乾燥し、純粋な(S)-N-(S)-1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド (36 g, 収率54.5%, 純度 = 99.28%, キラル純度 = 98.52%)を得た。構造はX-線回折法で確認された。

0℃での(S)-N-(S)-(1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド (36 g, 93 mmol)の撹拌溶液に、メタノール-HCl (140 mL, 421 mmol)をゆっくりと加え、室温で30分間撹拌した。その混合物から溶媒を減圧下で除去し、続いて、その残渣を飽和NaHCO₃溶液で塩基性にし、酢酸エチル (5×300 mL)で抽出し、合わせた有機層を水 (1×100 mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の固体化合物 (S)-2-(1-アミノエチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン (23.6 g, 収率90%)を得た。
m/z 283.

実施例 4: 2-(1-アミノエチル)-6-メチル-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オンの製造

工程-1: エチル 3-((6-メチルピリジン-2-イル)メチレン)-4-オキソペンタノエート

エタノール中のエチル 3-(ジエトキシホスホリル)-4-オキソペンタノエート (12.72 g, 45.4 mmol)および6-メチルピコリンアルデヒド (5 g, 41.3 mmol)の撹拌溶液に、0℃でナトリウムエトキサイド(3.09 g, 45.4 mmol)を滴下し、この温度で1時間撹拌した。反応混合物から溶媒を減圧下で除去し、DCM (3×200 mL)で抽出し、合わせた有機層を水 (1×200 mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。その粗生成物を、溶出液として20% 酢酸エチル-ヘキサンを用いるコンビフラッシュにより精製し、エチル 3-((6-メチルピリジン-2-イル)メチレン)-4-オキソペンタノエート (4.1 g, 収率40.2%)を得た。
m/z 248.

工程-2: 3-((6-メチルピリジン-2-イル)メチレン)-4-オキソペンタン酸

THF-水 (200 mL)中のエチル 3-((6-メチルピリジン-2-イル)メチレン)-4-オキソペンタノエート (15 g, 60.72 mmol)の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム (4.9 g, 121.44 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。その反応混合物を1N HCl水溶液で中和し、溶媒を蒸発させた。
m/z 220.

工程-3: 2-アセチル-6-メチル-4H-キノリジン-4-オン

乾燥DMF (50 mL)中の3-((6-メチルピリジン-2-イル)メチレン)-4-オキソペンタン酸 (12 g, 54.7 mmol)の撹拌溶液に、EDC.HCl (20.99 g, 109 mmol)を室温で加え、10分間撹拌した。その反応混合物にHOBT (12.57 g, 82 mmol)およびTEA (22.89 mL, 164 mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、DCM (3×200 mL)で抽出し、合わせた有機層を水 (1×200 mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。その粗生成物を、溶出液として40% 酢酸エチル-ヘキサンを用いるコンビフラッシュにより精製し、2-アセチル-6-メチル-4H-キノリジン-4-オン (7.1 g, 収率64.5%)を得た。
m/z 202.

工程-4: 2-アセチル-3-ブロモ-6-メチル-4H-キノリジン-4-オン

DCM (50 mL)中の2-アセチル-6-メチル-4H-キノリジン-4-オン (7 g, 34.8 mmol)の撹拌溶液に、NBS (4.95 g, 27.8 mmol)を-10℃で少しずつ加え、その反応混合物をこの温度で45分間撹拌した。次いで、その反応混合物を水で希釈し、DCM (3×200 mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。その粗生成物を、溶出液として25% 酢酸エチル-ヘキサンを用いるコンビフラッシュにより精製し2-アセチル-3-ブロモ-6-メチル-4H-キノリジン-4-オン (7.3 g, 収率74.9%)を得た。
m/z 280, 282.

工程-5: 2-アセチル-6-メチル-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン

水：エタノール：トルエン (60 mL, 1:2:2)中の2-アセチル-3-ブロモ-6-メチル-4H-キノリジン-4-オン (5.8 g, 20.71 mmol)、フェニルボロン酸 (3.03 g, 24.85 mmol)およびNa₂CO₃(6.58 g, 62.1 mmol)の撹拌溶液に、15分間パージした窒素下でテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (1.196 g, 1.035 mmol)を加えた。次いで、その反応混合物を80℃で12時間加熱した。反応混合物から溶媒を蒸発させ、残渣を、応混合物溶出液として25% 酢酸エチル-ヘキサンを用いるコンビフラッシュにより精製し、2-アセチル-6-メチル-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン (5.41 g, 収率94%)を得た。
m/z 278.

工程-6: 2-(1-アミノエチル)-6-メチル-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン

方法 A: チタニウムイソプロポキサイド (34.2 mL, 117 mmol)中の2-アセチル-6-メチル-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン (5.4 g, 19.47 mmol)の撹拌溶液に、(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド (2.83 g, 23.37 mmol)を0℃で加えた。その反応混合物を100℃で12〜18時間加熱した。次いで、その反応混合物をDCMで抽出し、減圧下で蒸発させ、残渣を得た。次いで、その残渣をMeOH中に溶解し、-78℃に冷却し、次いでその混合物にNaBH₄ (2.95 g, 78 mmol)を加え、-10℃で2時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルおよび冷水で希釈した。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、そのようにして得られた残渣をジオキサン-HCl (4M, 20 mL)中で15分間撹拌した。その反応混合物を重炭酸ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチル (3×200 mL)で抽出し、合わせた有機層を水 (1×200 mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得、それを、溶出液として4〜6% MeOH-DCMを用いるコンビフラッシュにより精製し、2-(1-アミノエチル)-6-メチル-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン (2.5 g)を収率46%で得た。
m/z 279.

方法 B: メタノールアンモニア(5.02 mL, 35.2 mmol)中の2-アセチル-6-メチル-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン (150 mg, 0.541 mmol)の撹拌溶液に、NH₄Cl (289 mg, 5.41 mmol)を室温で加え、60℃で9時間撹拌した。イミン形成後、反応混合物を0℃に冷却し、NaBH₄ (30.7 mg, 0.811 mmol)を加え、0〜5℃で15分間撹拌した。その反応混合物を冷水でクエンチし、反応混合物から減圧下で溶媒を蒸発させた。次いで、濃縮物を酢酸エチル (2×100 mL)で抽出し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。その粗生成物を、溶出液として4〜6% MeOH-DCMを用いるコンビフラッシュにより精製し、2-(1-アミノエチル)-6-メチル-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン (110 mg)を収率73.1%で得た。

実施例 5:
次の化合物は、反応物質および反応条件に対して適当な変更を設け、実施例4に記載の手順を用いて製造された。
2-(1-アミノエチル)-3-(3-フルオロフェニル)-6-メチル-4H-キノリジン-4-オン
m/z 297.
2-(1-アミノエチル)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-6-メチル-4H-キノリジン-4-オン
m/z 315.
2-(1-アミノエチル)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-4H-キノリジン-4-オン
m/z 315.
2-(1-アミノエチル)-7-フルオロ-6-メチル-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン
m/z 297.
2-(1-アミノエチル)-7-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-6-メチル-4H-キノリジン-4-オン
m/z 315.

実施例 6: 2-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン

工程-1: ジエチル 2-((6-メチルピリジン-2-イル)メチレン)スクシネート

エタノール中のジエチル 2-(ジエトキシホスホリル)スクシネート (7.5g, 24.17 mmol)およびナトリウムエトキサイド (2.467 g, 36.3 mmol)の撹拌溶液に、6-メチルピコリンアルデヒド(3.51 g, 29.0 mmol)を室温で加えた。その反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで50℃で1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、そのようにして得られた残渣を冷水で希釈し、DCM (2×150 mL)で抽出し、合わせた有機層を水 (1×150 mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。その粗生成物を、溶出液として10% 酢酸エチル-ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジエチル 2-((6-メチルピリジン-2-イル)メチレン)スクシネート (2.5 g, 収率37.3 %)を得た。
m/z 278.

工程-2: エチル 6-メチル-4-オキソ-4H-キノリジン-2-カルボキシレート

丸底フラスコ中にPPA (1200 mg, 2.164 mmol)を入れ、60℃に加熱し、それにジエチル 2-((6-メチルピリジン-2-イル)メチレン)スクシネート (600 mg, 2.164 mmol)を加え1時間の間で加え、次いで温度を2時間以内で140℃にゆっくりと上げ、140℃で1時間加熱した。次いで、その反応混合物を室温に冷えるままにした。次いで、その反応混合物を20 mLの水に加え、飽和NaHCO₃溶液で中和し、次いでその混合物をDCM (2×100 mL)で抽出し、合わせた有機層を水 (1×100 mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。その粗生成物を、溶出液として40% 酢酸エチル-ヘキサンを用いるコンビフラッシュにより精製し、エチル 6-メチル-4-オキソ-4H-キノリジン-2-カルボキシレート (70 mg, 13.99%)を得た。
m/z 232.

工程-3: エチル 3-ブロモ-6-メチル-4-オキソ-4H-キノリジン-2-カルボキシレート

この化合物は、実施例1の工程3または実施例4の工程4に記載の臭素化法に従うことによって製造された。
m/z 310, 312.

工程-4: エチル 6-メチル-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-カルボキシレート

この化合物は、実施例1の工程4または実施例4の工程5に記載のスズキカップリング法に従うことによって製造された。
m/z 308.

工程-5: 6-メチル-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-カルボン酸

THF：エタノール：水 (15 mL)中のエチル 6-メチル-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-カルボキシレート (300 mg, 0.976 mmol)の撹拌溶液に、NaOH (78 mg, 1.952 mmol)を室温で加え、12時間撹拌した。反応混合物から溶媒を減圧下で除去し、その残渣に水を加え、1 N HCl水溶液で中和し、その混合物を酢酸エチル (2×100 mL)で抽出し、合わせた有機層を水 (1×100 mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。その粗生成物をコンビフラッシュにより精製し、6-メチル-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-カルボン酸(250 mg, 収率92 %)を得た。
m/z 280.

工程-6: 2-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン

THF (20 mL)中の6-メチル-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-カルボン酸(250 mg, 0.895 mmol)の撹拌溶液にCDI (160 mg, 0.985 mmol)を加え、55℃で30分間加熱した。そのようにして得られた混合物をTHF (20 mL)中のNaBH₄ (135 mg, 3.58 mmol)の懸濁液に0℃で滴下し、0℃で10分間撹拌した。次いで、その反応混合物を10 mlの飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、室温で30分間撹拌した。次いで、その混合物を酢酸エチル (3×50 mL)で抽出し、合わせた有機層を水 (1×50 mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。その粗生成物をコンビフラッシュにより精製し、2-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン (120 mg)を収率50.5%で得た。
m/z 266.

実施例 7: 3-(3-フルオロフェニル)-2-(1-ヒドロキシエチル)-6-メチル-4H-キノリジン-4-オン

EtOH (25 mL)中の2-アセチル-3-(3-フルオロフェニル)-6-メチル-4H-キノリジン-4-オン (1 g, 3.39 mmol)の撹拌溶液に、NaBH₄ (0.512 g, 13.55 mmol)を室温で加え、30分間撹拌した。次いで、その反応混合物を冷水でクエンチし、酢酸エチル (3×50 mL)で抽出し、合わせた有機層を水 (1×50 mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、3-(3-フルオロフェニル)-2-(1-ヒドロキシエチル)-6-メチル-4H-キノリジン-4-オン (950 mg)を収率94%で得た。
m/z 298.

実施例 8:
次の化合物は、反応物質および反応条件に対して適当な変更を設け、実施例6および7に記載の手順を用いて製造された。
2-(ヒドロキシメチル)-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン
m/z 252.
7-フルオロ-2-(1-ヒドロキシエチル)-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン
m/z 284.

実施例 9: 2-(1-((9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン (化合物 1)の製造

エタノール-水の混合物(30 mL, 1:1)中の2-(1-アミノエチル)-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン (300 mg, 1.136 mmol)および6-クロロ-9H-プリン (227 mg, 1.477 mmol)の撹拌溶液を100℃で20時間加熱した。反応混合物から溶媒を蒸発させ、そのようにして得られた残渣を分取HPLCにより精製し、ラセミ生成物を得、それをキラルHPLCによりさらに精製し、2つの画分を得た。キラルIAカラムで最初に溶出する鏡像体は1a (RT-5.87)であり、キラルIAカラムで2番目に溶出する鏡像体は1b (RT-10.36)である。

1a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.38 (s, 2H), 8.14 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 7.89 - 7.26 (m, 7H), 7.21 - 6.91 (m, 2H), 5.23 (m, 1H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
m/z 383.

実施例 10: 2-(1-((9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-6-メチル-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン (化合物 2)

エタノール-水(30 mL, 1:1)およびTEA (0.225 mL, 1.617 mmol)の混合物中の2-(1-アミノエチル)-6-メチル-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン (300 mg, 1.078 mmol)および6-クロロ-9H-プリン (217 mg, 1.401 mmol)の撹拌溶液を100℃で20時間加熱した。反応混合物から溶媒を蒸発させ、そのようにして得られた残渣を分取HPLCにより精製し、ラセミ生成物を得、それをキラルHPLCによりさらに精製し、2つの画分を得た。キラルIAカラムで最初に溶出する鏡像体は2a (RT-6.33)であり、キラルIAカラムで2番目に溶出する鏡像体は2b (RT-8.88)である。

2a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.46 (m, 5H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.58 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
m/z 397.

実施例 : 11
次の化合物は、適当な出発物質／中間体を用い、適当な反応条件下で、実施例9および10に記載の方法を用いて製造された。
2-(1-((9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-7-メチル-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン (化合物 3)

ラセミ生成物をキラルHPLCにより精製し、2つの画分を得た。キラルIAカラムで最初に溶出する鏡像体は3a (RT-3.83)であり、キラルIAカラムで2番目に溶出する鏡像体は3b (RT-6.06)である。

3a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 7.75 - 7.11 (m, 7H), 6.99 (s, 1H), 5.22 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
m/z 397.

4-アミノ-6-((1-(4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル (化合物 4)

ラセミ生成物をキラルHPLCにより精製し、2つの画分を得た。キラルパックIAカラムで最初に溶出する鏡像体は4a (RT-6.68)であり、キラルパックIAカラムで2番目に溶出する鏡像体は4b (RT-9.17)である。

4a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (dd, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 3H), 7.56 - 7.39 (m, 4H), 7.39 - 7.29 (m, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.07 (m, 1H), 1.25 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
m/z 383.

2-(1-((9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-3-(3-フルオロフェニル)-4H-キノリジン-4-オン (化合物 5)

ラセミ生成物をキラルHPLCにより精製し、2つの画分を得た。キラルIAカラムで最初に溶出する鏡像体は5a (RT-4.80)であり、キラルIAカラムで2番目に溶出する鏡像体は5b (RT-9.62)である。

5a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 8.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.36 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 7.12 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.21 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
m/z 401.

4-アミノ-6-((1-(3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-4H-キノリジン-2-イル)エチル)アミノ)-ピリミジン-5-カルボニトリル (化合物 6)

ラセミ生成物をキラルHPLCにより精製し、2つの画分を得た。キラルパックIAカラムで最初に溶出する鏡像体は6a (RT-5.61)であり、キラルパックIAカラムで2番目に溶出する鏡像体は6b (RT-8.54)である。

6a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.48 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 - 7.10 (m, 6H), 7.02 (s, 1H), 5.05 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
m/z 401.

4-アミノ-6-((1-(6-メチル-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)エチル)アミノ)-ピリミジン-5-カルボニトリル (化合物 7)

ラセミ生成物をキラルHPLCにより精製し、2つの画分を得た。キラルIAカラムで最初に溶出する鏡像体は7a (RT-7.27)であり、キラルIAカラムで2番目に溶出する鏡像体は7b (RT-9.36)である。

7a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 5.7 Hz, 4H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.61 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.99 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.24 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
m/z 397.

2-(1-((2-アミノ-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-6-メチル-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン (化合物 8)

ラセミ生成物をキラルHPLCにより精製し、2つの画分を得た。キラルパックIAカラムで最初に溶出する鏡像体は8a (RT-4.82)であり、キラルパックIAカラムで2番目に溶出する鏡像体は8b (RT-7.14)である。

8a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.47 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.58 (m, 1H), 5.45 - 5.39 (m, 2H), 5.11 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
m/z 412.

2-(1-((2-フルオロ-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-6-メチル-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン (化合物 9)

ラセミ生成物をキラルHPLCにより精製し、2つの画分を得た。キラルパックIAカラムで最初に溶出する鏡像体は9a (RT-9.10)であり、キラルパックIAカラムで2番目に溶出する鏡像体は9b (RT-12.63)である。

9a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.47 - 7.25 (m, 5H), 7.09 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.60 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.01 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
m/z 415.

4-アミノ-6-((1-(3-(3-フルオロフェニル)-6-メチル-4-オキソ-4H-キノリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル (化合物 10)

ラセミ生成物をキラルHPLCにより精製し、2つの画分を得た。キラルパックIAカラムで最初に溶出する鏡像体は10a (RT-7.67)であり、キラルパックIAカラムで2番目に溶出する鏡像体は10b (RT-10.45)である。

10a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.64 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.31 (m, 3H), 7.28 - 7.09 (m, 5H), 6.80 (s, 1H), 6.63 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.98 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
m/z 415.

2-(1-((9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-3-(3-フルオロフェニル)-6-メチル-4H-キノリジン-4-オン (化合物 11)

ラセミ生成物をキラルHPLCにより精製し、2つの画分を得た。キラルパックIAカラムで最初に溶出する鏡像体は11a (RT-5.78)であり、キラルパックIAカラムで2番目に溶出する鏡像体は11b (RT-8.61)である。

11a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.66 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 7.48 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.61 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.14 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
m/z 415.

2-(1-((2-アミノ-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-3-(3-フルオロフェニル)-6-メチル-4H-キノリジン-4-オン (化合物 12)

ラセミ生成物をキラルHPLCにより精製し、2つの画分を得た。キラルパックIAカラムで最初に溶出する鏡像体は12a (RT-8.62)であり、キラルパックIAカラムで2番目に溶出する鏡像体は12b (RT-14.78)である。

12a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.51 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (s, 3H), 7.29 - 7.05 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 6.61 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.09 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
m/z 430.

2-(1-((9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン (化合物 13)

ラセミ生成物をキラルHPLCにより精製し、2つの画分を得た。キラルパックIAカラムで最初に溶出する鏡像体は13a (RT-4.40)であり、キラルパックIAカラムで2番目に溶出する鏡像体は13b (RT-6.12)である。

13a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (m, 1H), 8.14 (d, J = 10.1 Hz, 3H), 7.77 (m, 2H), 7.63 - 7.24 (m, 5H), 7.14 (s, 1H), 5.22 (m, 1H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
m/z 401.

4-アミノ-6-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)エチル)アミノ)-ピリミジン-5-カルボニトリル (化合物 14)

ラセミ生成物をキラルHPLCにより精製し、2つの画分を得た。キラルパックIAカラムで最初に溶出する鏡像体は14a (RT-5.89)であり、キラルパックIAカラムで2番目に溶出する鏡像体は14b (RT-8.38)である。

14a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (dd, J = 6.0, 2.5 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.68 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.49 - 7.32 (m, 4H), 7.25 (s, 2H), 7.13 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.06 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
m/z 401.

2-(1-((2-アミノ-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-キノリジン-4-オン (化合物 15)

ラセミ生成物をキラルHPLCにより精製し、2つの画分を得た。キラルIAカラムで最初に溶出する鏡像体は15a (RT-5.46)であり、キラルIAカラムで2番目に溶出する鏡像体は15b (RT-7.30)である。

15a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 - 12.07 (m, 1H), 8.82 (m, 1H), 8.06 - 7.67 (m, 3H), 7.67 - 7.30 (m, 4H), 7.31 - 7.01 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 5.16 (m, 1H), 1.23 (d, J = 3.9 Hz, 3H).
m/z 434.

4-アミノ-6-((1-(7-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-4H-キノリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル (化合物 16)

ラセミ生成物をキラルHPLCにより精製し、2つの画分を得た。キラルIAカラムで最初に溶出する鏡像体は16a (RT-5.00)であり、キラルIAカラムで2番目に溶出する鏡像体は16b (RT-6.53)である。

16a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.72 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.58 - 7.00 (m, 7H), 5.05 (m, 1H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
m/z 419.

4-アミノ-6-((1-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-6-メチル-4-オキソ-4H-キノリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル (化合物 17)

ラセミ生成物をキラルHPLCにより精製し、2つの画分を得た。キラルIAカラムで最初に溶出する鏡像体は17a (RT-8.74)であり、キラルIAカラムで2番目に溶出する鏡像体は17b (RT-11.42)である。

17a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.65 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 6.66 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
m/z 433.

2-(1-((2-アミノ-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-6-メチル-4H-キノリジン-4-オン (化合物 18)

ラセミ生成物をキラルHPLCにより精製し、2つの画分を得た。キラルパックIAカラムで最初に溶出する鏡像体は18a (RT-8.00)であり、キラルパックIAカラムで2番目に溶出する鏡像体は18b (RT-13.75)である。

18a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.29 (m, 5H), 6.84 (s, 1H), 6.64 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.08 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
m/z 448.

4-アミノ-6-((1-(3-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-4-オキソ-4H-キノリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル (化合物 19)

ラセミ生成物をキラルHPLCにより精製し、2つの画分を得た。キラルIAカラムで最初に溶出する鏡像体は19a (RT-8.41)であり、キラルIAカラムで2番目に溶出する鏡像体は19b (RT-12.91)である。

19a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.26 (s, 3H), 7.15 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.64 (m, 1H), 5.03 - 4.84 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
m/z 433.

2-アミノ-4-((1-(7-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-4H-キノリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル (化合物 20)

ラセミ生成物をキラルHPLCにより精製し、2つの画分を得た。キラルパックIAカラムで最初に溶出する鏡像体は20a (RT-6.19)であり、キラルパックIAカラムで2番目に溶出する鏡像体は20b (RT-8.98)である。

20a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.77 - 7.59 (m, 2H), 7.59 - 7.23 (m, 3H), 7.19 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.14 - 4.99 (m, 1H), 1.25 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
m/z 419.

2-アミノ-4-((1-(7-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-4H-キノリジン-2-イル)エチル)アミノ)-6-メチルピリミジン-5-カルボニトリル (化合物 21)

ラセミ生成物をキラルHPLCにより精製し、2つの画分を得た。キラルパックIAカラムで最初に溶出する鏡像体は21a (RT-5.39)であり、キラルパックIAカラムで2番目に溶出する鏡像体は21b (RT-8.61)である。

21a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.44 - 7.13 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.17 - 4.95 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.27 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
m/z 433.

4-アミノ-6-((1-(7-フルオロ-6-メチル-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル (化合物 22)

ラセミ生成物をキラルHPLCにより精製し、2つの画分を得た。キラルパックIAカラムで最初に溶出する鏡像体は22a (RT-4.86)であり、キラルパックIAカラムで2番目に溶出する鏡像体は22b (RT-5.63)である。

22a: ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ8.12 (s, 1H), 7.47 (m, 5H), 7.18 (m 1H), 7.10 - 6.96 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.48 (s, 1H), 5.18 (m, 1H), 2.89 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
m/z 415.

4-アミノ-6-((1-(7-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-6-メチル-4-オキソ-4H-キノリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル (化合物 23)

ラセミ生成物をキラルHPLCにより精製し、2つの画分を得た。キラルパックIAカラムで最初に溶出する鏡像体は23a (RT-5.72)であり、キラルパックIAカラムで2番目に溶出する鏡像体は23b (RT-6.87)である。

23a: ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ8.13 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.38 - 7.14 (m, 2H), 7.15 - 6.96 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.51 (s, 1H), 5.16 (m, 1H), 5.09 - 4.86 (m, 1H), 2.90 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
m/z 433.

2-(1-((9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-6-メチル-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン (化合物 24)

ラセミ生成物をキラルHPLCにより精製し、2つの画分を得た。キラルパックIAカラムで最初に溶出する鏡像体は24a (RT-7.18)であり、キラルパックIAカラムで2番目に溶出する鏡像体は24b (RT-9.17)である。

24a: ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ8.36 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.49 (m, 4H), 7.16 - 7.01 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.72 - 6.50 (m, 1H), 6.18 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.98 (m, 1H), 2.89 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
m/z 415.

(S)-2,4-ジアミノ-6-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)エチル)アミノ)-ピリミジン-5-カルボニトリル (化合物 25)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 8.82 (dd, J = 6.0, 2.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.91 - 7.79 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.47 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.03 - 6.92 (m, 1H), 6.56 (s, 2H), 5.08 (m, 1H), 1.20 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
m/z 416.

(S)-2-アミノ-4-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル (化合物 26)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (dd, J = 6.1, 2.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 9.8, 5.7 Hz, 1H), 7.72 - 7.57 (m, 3H), 7.42 (m, 4H), 7.09 (s, 1H), 6.47 (brs, 1H), 5.12 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
m/z 401.

(S)-2-アミノ-4-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)エチル)アミノ)-6-メチルピリミジン-5-カルボニトリル (化合物 27)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (dd, J = 6.0, 2.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 9.8, 5.8 Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.47 (m, 4H), 7.41 - 7.27 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.36 (brs, 1H), 5.10 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
m/z 415.

(S)-4-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)エチル)アミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニトリル (化合物 28)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 8.82 (dd, J = 6.1, 2.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.63 - 7.32 (m, 6H), 7.29 (s, 1H), 6.61 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.10 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
m/z 425.

(S)-4-アミノ-6-((1-(7-フルオロ-3-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-4-オキソ-4H-キノリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル (化合物 29)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (dd, J = 6.0, 2.5 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 9.8, 5.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.59 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 1H), 5.09 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
m/z 433.

(S)-2,4-ジアミノ-6-((1-(7-フルオロ-3-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-4-オキソ-4H-キノリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル (化合物 30)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (dd, J = 6.0, 2.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 9.8, 5.7 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.01 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.57 (s, 2H), 5.05 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
m/z 448.

(S)-4-アミノ-6-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-4H-キノリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル (化合物 31)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (dd, J = 6.1, 2.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 9.8, 5.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.31 (m, 4H), 7.19 - 6.77 (m, 3H), 5.09 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.36 - 1.21 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
m/z 415.

(S)-2,4-ジアミノ-6-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-4H-キノリジン-2-イル)エチル)-アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル (化合物 32)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (dd, J = 6.0, 2.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 9.8, 5.8 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.30 - 7.00 (m, 3H), 6.94 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.57 (s, 2H), 6.11 (bs, 2H), 5.22 - 4.94 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.8, 3H).
m/z 430.

(S)-2-(1-((2-アミノ-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン (化合物 33)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 8.80 (dd, J = 6.1, 2.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.83 - 7.66 (m, 3H), 7.64 - 7.31 (m, 5H), 7.13 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.19 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
m/z 416.

(S)-4-アミノ-6-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-4H-キノリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル (化合物 34)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 8.00 - 7.81 (m, 2H), 7.76 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.56 (m, 2H), 7.56 - 7.34 (m, 3H), 7.28 (s, 2H), 7.17 (s, 1H), 5.01 (m, 1H), 1.32 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
m/z 485.

(S)-2-(1-((2-アミノ-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-3-(3-(トリフルオロメトキシ)-フェニル)-4H-キノリジン-4-オン (化合物 35)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (dd, J = 6.0, 2.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.98 - 7.50 (m, 5H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.13 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
m/z 500.

(S)-4-アミノ-6-((1-(7-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-4H-キノリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル (化合物 36)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (dd, J = 6.1, 2.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 9.8, 5.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.27 (t, J = 8.2 Hz, 3H), 7.14 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.03 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
m/z 419.

(S)-2,4-ジアミノ-6-((1-(7-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-4H-キノリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル (化合物 37)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 9.6, 5.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.00 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 2H), 5.10 - 5.02 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
m/z 434.

(S)-2-(1-((9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)-4H-キノリジン-4-オン (化合物 38)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 8.93 - 8.51 (m, 1H), 8.34 - 8.02 (m, 4H), 7.77 (s, 1H), 7.57 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 5.19 (m, 1H), 1.35 (d, J = 7.4 Hz, 3H).
m/z 419.

(S)-2-(1-((2-アミノ-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)-4H-キノリジン-4-オン (化合物 39)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 8.81 (dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.64 (m, 3H), 7.57 (m, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.14 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.17 (m, 1H), 1.27 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
m/z 434.

(S)-7-フルオロ-2-(1-((5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン (化合物 40)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 8.81 (dd, J = 6.0, 2.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.8, 5.8 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.48 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.18 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.20 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
m/z 418.

4-アミノ-6-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)プロピル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル (化合物 41)

ラセミ生成物をキラルHPLCにより精製し、2つの画分を得た。キラルパックIAカラムで最初に溶出する鏡像体は41a (RT-3.74)であり、キラルパックIAカラムで2番目に溶出する鏡像体は41b (RT-4.31)である。

41a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (dd, J = 6.0, 2.5 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 9.8, 5.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 7.41 (m, 4H), 7.25 (s, 2H), 7.14 (s , 1H), 5.00 - 4.88 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 0.68 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
m/z 415.

2,4-ジアミノ-6-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)プロピル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル (化合物 42)

ラセミ生成物をキラルHPLCにより精製し、2つの画分を得た。キラルパックIAカラムで最初に溶出する鏡像体は42a (RT-7.29)であり、キラルパックIAカラムで2番目に溶出する鏡像体は42b (RT-10.08)である。

42a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 9.8, 5.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.48 (m, 3H), 7.48 - 7.19 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.56 (s, 2H), 5.01 - 4.87 (m, 1H), 1.86 - 1.64 (m, 1H), 1.63 - 1.37 (m, 1H), 0.64 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
m/z 430.

2-(1-((9H-プリン-6-イル)アミノ)プロピル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン (化合物 43)

ラセミ生成物をキラルHPLCにより精製し、2つの画分を得た。キラルパックIAカラムで最初に溶出する鏡像体は43a (RT-3.95)であり、キラルパックIAカラムで2番目に溶出する鏡像体は43b (RT-5.56)である。

43a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (dd, J = 6.1, 2.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.11 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 0.71 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
m/z 415.

4-アミノ-6-((1-(7-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-4H-キノリジン-2-イル)プロピル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル (化合物 44)

ラセミ生成物をキラルHPLCにより精製し、2つの画分を得た。キラルパックIAカラムで最初に溶出する鏡像体は44a (RT-6.05)であり、キラルパックIAカラムで2番目に溶出する鏡像体は44b (RT-8.86)である。

44a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.82 (dd, J = 6.2, 2.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 9.8, 5.8 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.49 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.11 (m, 5H), 4.92 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 0.70 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
m/z 433.

2,4-ジアミノ-6-((1-(7-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-4H-キノリジン-2-イル)プロピル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル (化合物 45)

ラセミ生成物をキラルHPLCにより精製し、2つの画分を得た。キラルパックIAカラムで最初に溶出する鏡像体は45a (RT-6.80)であり、キラルパックIAカラムで2番目に溶出する鏡像体は45b (RT-10.24)である。

45a:¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (dd, J = 6.0, 2.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 9.8, 5.7 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.53 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.58 (s, 2H), 4.90 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 0.66 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
m/z 448.

2-(1-((9H-プリン-6-イル)アミノ)プロピル)-7-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-キノリジン-4-オン (化合物 46)

ラセミ生成物をキラルHPLCにより精製し、2つの画分を得た。キラルIAカラムで最初に溶出する鏡像体は46a (RT-4.03)であり、キラルIAカラムで2番目に溶出する鏡像体は46b (RT-5.73)である。

46a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 12.8 Hz, 3H), 7.77 (s, 1H), 7.66 - 7.49 (m, 2H), 7.44 - 7.11 (m, 3H), 5.09 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 1H), 1.73 - 1.59 (m, 1H), 0.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
m/z 433.

2-(1-((2-アミノ-9H-プリン-6-イル)アミノ)プロピル)-7-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4H-キノリジン-4-オン (化合物 47)

ラセミ生成物をキラルHPLCにより精製し、2つの画分を得た。ラックスセルロース(Lux Cellulose)-1カラムで最初に溶出する鏡像体は47a (RT-5.61)であり、ラックスセルロース-1カラムで2番目に溶出する鏡像体は47b (RT-7.87)である。

47a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H), 8.83 (dd, J = 5.9, 2.4 Hz, 1H), 7.83 - 7.49 (m, 5H), 7.31 - 7.09 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.03 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 0.71 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
m/z 448.

(S)-4-アミノ-6-((1-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-7-フルオロ-4-オキソ-4H-キノリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル (化合物 48)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.84 (dd, J = 6.1, 2.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 9.8, 5.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.62 (m, 3H), 7.33 - 7.15 (m, 2H), 5.05 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
m/z 437.

(S)-2,4-ジアミノ-6-((1-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-7-フルオロ-4-オキソ-4H-キノリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル (化合物 49)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.85 (dd, J = 5.9, 2.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.8, 5.8 Hz, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 7.16 - 6.96 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.02 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
m/z 452.

(S)-2-(1-((9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-7-フルオロ-4H-キノリジン-4-オン (化合物 50)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.97 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 5.20 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
m/z 437.

(S)-2-(1-((2-アミノ-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-7-フルオロ-4H-キノリジン-4-オン (化合物 51)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.17 (s, 1H), 8.84 (dd, J = 6.1, 2.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.63 (dd, J = 10.1, 7.6 Hz, 1H), 7.23 (m, 3H), 5.14 (m, 1H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
m/z 452.

(S)-7-フルオロ-3-フェニル-2-(1-(チアゾロ[5,4-d]ピリミジン-7-イルアミノ)エチル)-4H-キノリジン-4-オン (化合物 52)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 8.85 - 8.77 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.8, 5.8 Hz, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.49 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.25 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
m/z 418.

(S)-2-アミノ-4-クロロ-6-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル (化合物 53)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (dd, J = 6.1, 2.5 Hz, 1H), 7.99 - 7.86 (m, 2H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.11 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
m/z 435, 437.

(S)-7-フルオロ-3-フェニル-2-(1-(ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)エチル)-4H-キノリジン-4-オン (化合物 54)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.95 - 8.75 (m, 3H), 8.44 (s, 1H), 8.12 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J= 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J= 9.8, 5.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.36 (m, 5H), 7.22 (s, 1H), 5.28 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
m/z 412.

実施例 12: (S)-4-アミノ-6-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)エチル)アミノ)-ピリミジン-5-カルボニトリル (化合物 14a)の製造
DMF (75 mL)中の(S)-2-(1-アミノエチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン (7.0 g, 24.80 mmol)および4-アミノ-6-クロロピリミジン-5-カルボニトリル (3.83 g, 24.80 mmol)の撹拌溶液にDIPEA (6.50 mL, 37.2 mmol)を室温で加えた。次いで、その反応混合物80℃で8時間加熱した。その反応混合物を氷-水中に注ぎ、沈殿した固体を濾過し、高真空下で乾燥した。次いで、その固体を酢酸エチル(500 mL)に溶解し、そのようにして形成した溶液を、ロータリーエバポレータでフラスコ中に残る容積が100 mLになるまでゆっくりと濃縮した。フラスコ中に形成される固体を濾過し、高真空下で乾燥し、6.4 gの(S)-4-アミノ-6-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)エチル)アミノ)-ピリミジン-5-カルボニトリルを得た。生成物は濾液を濃縮し、その残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、さらに酢酸エチルを用いて結晶化することによって濾液からも回収された。(S)-4-アミノ-6-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)エチル)アミノ)-ピリミジン-5-カルボニトリル (化合物 14a)の合わせた収量は7.4 g (74.5%)であた。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (dd, J = 6.0, 2.5 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.68 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.49 - 7.32 (m, 4H), 7.25 (s, 2H), 7.13 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.06 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
m/z 401.

実施例 13: 2-((4-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-6-メチル-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン (化合物 55)

DCM中の2-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン (100 mg, 0.377 mmol)およびTEA (0.105 mL, 0.754 mmol)の撹拌溶液を0℃に冷却し、次いで、それにMeSO₂Cl (0.044 mL, 0.565 mmol)を加え、0℃で30分間撹拌した。その反応混合物を冷水でクエンチし、DCM (2×25 mL)で抽出し、合わせた有機層を水 (2×25 mL)で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を得た。その残渣をDMF (5 mL)に溶解し、それにCs₂CO₃(184 mg, 0.565 mmol)および1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン (61.1 mg, 0.452 mmol)を加えた。次いで、その反応混合物を85℃で2時間加熱し、次いで減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。次いで、その粗生成物を分取HPLCにより精製し、2-((4-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-6-メチル-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン (化合物 55)を収率24 %で得た。

¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.28 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 7H), 7.01 (m, 2H), 6.50 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.99 (s, 3H).
m/z 383.

実施例 14:
次の化合物は、適当な出発物質／中間体を用い、適当な反応条件で、上記実施例13に記載の方法を用いて製造された。

2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン (化合物 56)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.51 - 7.35 (m, 6H), 7.27 (s, 2H), 7.19 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.23 (s, 2H).
m/z 369.

2-(1-(4-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-3-(3-フルオロフェニル)-6-メチル-4H-キノリジン-4-オン (化合物 57)

ラセミ生成物をキラルHPLCにより精製し、2つの画分を得た。キラルIAカラムで最初に溶出する鏡像体は57a (RT-4.37)であり、キラルIAカラムで2番目に溶出する鏡像体は57b (RT-6.63)である。

57a: ¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ8.29 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 7.07 - 6.95 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.47 (m, 1H), 6.04 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.81 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
m/z 415.

実施例 15: N-(3-(4-アミノ-1-(1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)エチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド (化合物 58)

THF (15 ml)中の7-フルオロ-2-(1-ヒドロキシエチル)-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン(0.450 g, 1.588 mmol)、3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(0.415 g, 1.588 mmol)およびトリフェニルホスフィン (0.625 g, 2.383 mmol)の撹拌溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート (0.463 ml, 2.383 mmol)を45℃で滴下した。生じる混合物を45℃で26時間撹拌した。その反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル (3×50 mL)で抽出し、合わせた有機層をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。その粗生成物を、溶出液として70% 酢酸エチル-ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、2-(1-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン (0.430 g, 収率51.4 %)を得た。

2-(1-(4-アミノ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン(0.350 g, 0.665 mmol)、N-(3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)メタンスルホンアミド (0.524 g, 1.663 mmol)、Na₂CO₃ (0.998 ml, 1.995 mmol)、PdCl₂(dppf) (0.073 g, 0.100 mmol)およびDMF (3 mL)の撹拌混合物を120℃で4時間加熱した。次いで、その反応混合物を水中に注ぎ、沈殿した固体生成物を濾過し、乾燥し、溶出液として80% 酢酸エチル-ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ラセミのN-(3-(4-アミノ-1-(1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)エチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-5-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド (化合物 58)を収率64%で得た。

ラセミ生成物をキラルHPLCにより精製し、2つの画分を得た。キラルパックIAカラムで最初に溶出する鏡像体は58a (RT-5.26)であり、キラルパックIAカラムで2番目に溶出する鏡像体は58b (RT-6.67)である。

58a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 9.8, 5.8 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.60 - 7.19 (m, 7H), 7.09 (dd, J = 10.8, 2.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.03 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 1.74 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
m/z 588.

実施例 16:
次の化合物は、適当な出発物質／中間体を用い、適当な反応条件下で、実施例15に記載の方法を用いて製造された。

2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン (化合物 59)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 8.84 (dd, J = 6.1, 2.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 9.8, 5.8 Hz, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.42 (m, 5H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.02 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
m/z 511.

2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン (化合物 60)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.82 (dd, J = 5.9, 2.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 9.8, 5.8 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.48 (m, 7H), 7.41 - 7.32(m, 2H), 7.12 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.99 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
m/z 511.

2-(1-(4-アミノ-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン (化合物 61)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (dd, J = 5.9, 2.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 9.8, 5.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.24 (m, 8H), 7.13 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.01 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
m/z 511.

2-(1-(4-アミノ-3-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン (化合物 62)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 8.84 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 9.8, 5.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.25 (m, 7H), 7.15 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.02 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 1.75 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
m/z 493.

2-(1-(4-アミノ-5-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)エチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン (化合物 63)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.84 (dd, J = 6.0, 2.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 9.8, 5.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.51 (m, 2H), 7.44 (s, 4H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.76 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.55 (m, 1H), 6.24 (s, 2H), 5.88 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
m/z 510.

2-(1-(4-アミノ-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン (化合物 64)

ラセミ生成物をキラルHPLCにより精製し、2つの画分を得た。キラルパックIAカラムで最初に溶出する鏡像体は64a (RT-5.03)であり、キラルパックIAカラムで2番目に溶出する鏡像体は64b (RT-7.28)である。

64a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (dd, J = 5.9, 2.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.8, 5.8 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.44 (m, 7H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.02 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.73 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
m/z 508.

2-(1-(4-アミノ-3-(2-オキソインドリン-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン (化合物 65)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 8.83 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 9.8, 5.8 Hz, 2H), 7.65 - 7.57 (m, 3H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 5H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.01 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 1.73 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
m/z 532.

(S)-2-(1-(4-アミノ-3-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン (化合物 66)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 8.85 - 8.81 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 9.9, 5.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.52 - 7.35 (m, 5H), 6.88 (s, 1H), 6.49 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.98 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
m/z 494.

N-(5-(4-アミノ-1-(1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)エチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド (化合物 67)

ラセミ生成物をキラルHPLCにより精製し、2つの画分を得た。キラルパックIDカラムで最初に溶出する鏡像体は67a (RT-4.04)であり、キラルパックIDカラムで2番目に溶出する鏡像体は67b (RT-4.75)である。

67a: ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.53 - 7.35 (m, 5H), 6.95 (s, 1H), 6.02 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.75 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
m/z 601.

(S)-N-(5-(4-アミノ-1-(1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)エチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-ヒドロキシピリジン-3-イル)メタンスルホンアミド (化合物 68)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.85 - 8.81 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.51 - 7.36 (m, 5H), 6.92 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.99 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.72 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
m/z 587.

2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン (化合物 69)

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 9.9, 5.8 Hz, 1H), 7.86 - 7.32 (m, 8H), 7.27 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.03 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 1.74 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
m/z 525.

実施例 17: PI3K阻害剤の識別
A) PI3KαおよびPI3Kβに対する細胞ベースアッセイ
PI3K活性の阻害を細胞ベースアッセイを用いて評価した。PI3KαおよびPI3Kβの阻害を分析するために、PI3Kα活性化突然変異を内部に持つMDA-MB-453細胞株およびPI3Kβの構成的発現を有する786-O細胞をそれぞれ用いた。細胞を96-ウェル透明底プレートに40000 細胞／ウェルの密度で播種し、37℃、5% CO₂で一晩インキュベートした。次いで、細胞は、完全培地が補充され、37℃、5% CO₂で1時間、化合物で処理された。PI3K活性における化合物処理の効果を評価するため、製造業者の指示に従って、AlphaScreen(登録商標) SureFire(登録商標) 細胞ベースアッセイ(Perkin-Elmer, Waltham, MA, USA)を行った。細胞培養培地を除去し、細胞をPBSで2回洗浄した。細胞を20μLの2X 溶解緩衝液に室温で10分間溶解させた。5μlの受容体ビーズを384ウェルProxiplateプレート(Perkin Elmer Life Science, USA)に加えた。その384ウェルProxiplateに4μLの溶解物を加えた。室温で2時間のインキュベーション後、2μLのストレプトアビジン被覆受容体ビーズを加えた。相対ルシフェラーゼユニットを520〜620 nmでPherastarマイクロプレートリーダー(BMG Labtech, Germany)で測定した。化合物によるPI3K阻害は次に示すようにして計算された：

B) PI3Kγに対する細胞ベースアッセイ
Raw 264.7細胞を、10% ウシ胎仔血清 (加熱不活性化) (FBS, Sigma)、100 U ペニシリン/mLおよび100 μg/mL ストレプトマイシンが補充されたDMEM (Sigma)中で保持し、37℃、5% CO₂でインキュベートした。細胞をトリプシン-EDTAでの分離により採取し、遠心分離し、完全培地に再懸濁させた。細胞を完全培地(100 μL／ウェル)中40000 細胞／ウェルの密度で96ウェル透明底プレートに播種し、37℃、5% CO₂で1日インキュベートした。翌日、穏やかな吸引で培地を除去し、血清なしの100 μL培地で置き換え、37℃、5% CO₂で1時間インキュベートした。穏やかな吸引で培地を除去し、DMSO中30 μLの連続的に希釈された化合物を加え、37℃、5% CO₂で1時間さらにインキュベートした。次いで、細胞を30 μLの補体成分 C5a (10 nM)で3分間刺激し、続いて50 μL／ウェル PBSで洗浄した。刺激後、細胞を20 μLの2X 溶解緩衝液に溶解し、プレートを約300 rpmで10分間、オービタルプレートシェーカーで振盪した。AlphaScreen(登録商標) SureFire(登録商標) 細胞ベースアッセイ(Perkin-Elmer, Waltham, MA, USA)を行い、製造業者の指示による細胞中、AKTのリン酸化を測定した。アルファテクノロジー互換性(alpha technology-compatible)プレートリーダー(BMG Labtech, Germany)を用いて520〜620 nmで発光を測定した。阻害パーセントを次の式により計算した：

C) PI3Kdに対する細胞ベースアッセイ
Raji細胞を10% ウシ胎仔血清 (加熱不活性化) (FBS, Sigma)、100 U ペニシリン/mLおよび100 μg/mL ストレプトマイシンが補充されたRPMI-1640 (Sigma)中で保持し、37℃、5% CO₂でインキュベートした。細胞を遠心分離し、完全培地に再懸濁させた。所要の細胞の数を血清なしの培地を含む組織培養フラスコに37℃、5% CO₂で1時間移動させた。1時間の血清飢餓後、細胞を遠心分離し、Hank’s Balanced Salt Solution (HBSS, Sigma)中に再懸濁させ、96ウェル透明底プレート中に100万細胞／ウェルの密度で播種した。それらの細胞を試験化合物で37℃、5% CO₂で1時間処理した。次いで、細胞を抗-IgM (3 μg/mL)で30分間刺激した。刺激後、細胞を15 μLの5X 溶解緩衝液で溶解し、プレートを約300 rpmで10分間、オービタルプレートシェーカーで振盪した。AlphaScreen(登録商標) SureFire(登録商標) 細胞ベースアッセイ(Perkin-Elmer, Waltham, MA, USA)を行い、製造業者の指示による細胞中、AKTのリン酸化を測定した。アルファテクノロジー互換性プレートリーダー(BMG Labtech, Germany)を用いて520〜620 nmで発光を測定した。阻害パーセントを次の式により計算した：

IC50値は、GraphPad Prism 5を用いて、試験化合物のそれぞれの濃度に対する阻害％をプロットすることによって計算された。

本化合物のPI3Kα阻害IC₅₀は次の表1に提示され、0.1 nM 〜10 nMの間のIC₅₀を有する化合物はグループAに分類され、11 nM〜50 nMの間のIC₅₀を有する化合物はグループBに分類され、そして51 nM〜250 nMの間のIC₅₀を有する化合物はグループCに分類される。

Claims

一般式(I)の化合物、その互変異性形、その立体異性体、またはその医薬的に許容な塩、

［式中
R¹は、次から選択される：
a)

（ここで、
R^1Aは、それぞれの存在において、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル
および-NHSO₂CH₃から独立して選択され；
R^1Bは、それぞれの存在において、ヒドロキシ、アルコキシおよび-NHSO₂CH₃から
選択される）または
b) -NH-R^1a；式中、R^1aは、次から選択される：

（ここで、
R^1Cは、水素、ハロゲンおよびアミノから選択され；R^1Dは、ハロゲンおよびシア
ノから選択され；R^1Eは、水素およびアミノから選択され；R^1Fは、水素、ハロゲ
ンおよびアルキルから選択される）
R²は、水素、置換または非置換アルキル、ヒドロキシアルキル、-OR⁵、-(CH₂)_mNR⁶R⁷および-C(=O)-NR⁶R⁷から選択され；
R³は、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換シクロアルケニルから選択され；
R⁴は、それぞれの存在において、ハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換複素環、置換または非置換炭素環および-OR⁵から独立して選択され；
R⁵は、置換または非置換アルキルであり；
R⁶およびR⁷は、それぞれ独立して、水素および置換または非置換アルキルから選択され；
nは、0、1および2から選択される整数であり；
mは、1、2、3および4から選択される整数であり；
pは、0、1および2から選択される整数であり；そして
qは、0、1および2から選択される整数である；
ここで、
「アルキル」基が置換されるとき、それは、オキソ(=O)、ハロゲン、ニトロ、シアノ、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、-OR^8b、-SO₂R^8a、-C(=O)OR^8a、-OC(=O)R^8a、-C(=O)N(H)R⁸、-C(=O)N(アルキル)R⁸、-N(H)C(=O)R^8a、-N(H)R⁸および-N(アルキル)R⁸から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され；
「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および「炭素環」が置換されるとき、それらの各々は、オキソ(=O)、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、パーハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、-OR^8b、-SO₂R^8a、-C(=O)R^8a、-C(=O)OR^8a、-OC(=O)R^8a、-C(=O)N(H)R⁸、-C(=O)N(アルキル)R⁸、-N(H)C(=O)R^8a、-N(H)R⁸および-N(アルキル)R⁸から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され；
「アリール」基が置換されるとき、それは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、アリール、ヘテロアリール、-O-アルキル、-O-パーハロアルキル、-N(
アルキル)アルキル、-N(H)アルキル、-NH₂、-SO₂-アルキル、-SO₂-パーハロアルキル、-N(アルキル)C(=O)アルキル、-N(H)C(=O)アルキル、-C(=O)N(アルキル)アルキル、-C(=O)N(H)アルキル、-C(=O)N(H)シクロアルキル、-C(=O)NH₂、-SO₂N(アルキル)アルキル、-SO₂N(H)アルキル、-SO₂NH₂、-C(=O)OHおよび-C(=O)O-アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され；
「ヘテロアリール」基が置換されるとき、それは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、-O-アルキル、-O-パーハロアルキル、-N(アルキル)アルキル、-N(H)アル
キル、-NH₂、-SO₂-アルキル、-SO₂-パーハロアルキル、-N(アルキル)C(=O)アルキル、-N(H)C(=O)アルキル、-C(=O)N(アルキル)アルキル、-C(=O)N(H)アルキル、-C(=O)NH₂、-SO₂N(アルキル)アルキル、-SO₂N(H)アルキル、-SO₂NH₂、-C(=O)OHおよび-C(=O)O-アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され；
「ヘテロサイクリル」および「複素環」が置換されるとき、それらの各々は、環炭素原子上または環ヘテロ原子上のどちらかで置換され、そしてそれが環炭素原子上で置換されるとき、それは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ(=O)、アルキル、アルケニル、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、-SO₂R^8a、-OR^8b、-C(=O)OR^8a、-OC(=O)R^8a、-C(=O)N(H)R⁸、-C(=O)N(アルキル)R⁸、-N(H)C(=O)R^8a、-N(H)R⁸および-N(アルキル)R⁸から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され；複素環式基が環窒素上で置換されるとき、それは、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、-SO₂R^8a、-C(=O)R^8c、-C(=O)OR^8a、-C(=O)N(H)R⁸および-C(=O)N(アルキル)R⁸から独立して選択される置換基で置換され；
R⁸は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群から選択され；
R^8aは、アルキル、アルケニル、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから群から選択され；
R^8bは、水素、アルキル、アルケニル、パーハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群から選択され；そして
R^8cは、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、パーハロアルキル、シク
ロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルからなる群から選択される。]
R¹が、
a)

b) -NH-R^1a；式中、R^1aは、次から選択される：

から選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物、その互変異性形、その立体異性体、またはその医薬的に許容な塩。
R²が水素またはハロゲンから選択される、請求項1または2に記載の式(I)の化合物、その互変異性形、その立体異性体、またはその医薬的に許容な塩。
R³が置換または非置換アリールである、請求項1〜3のいずれか1つに記載の式(I)の化合物、その互変異性形、その立体異性体、またはその医薬的に許容な塩。
R³がフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3-フルオロ-5-メチルフェニル、3-メチルフェニルおよび3-ト
リフルオロメトキシフェニルから選択される、請求項1〜4のいずれか1つに記載の式(I)の化合物、その互変異性形、その立体異性体、またはその医薬的に許容な塩。
R⁴が、それぞれの存在において、ハロゲンおよびアルキルから選択される、請求項1〜5のいずれか1つに記載の式(I)の化合物、その互変異性形、その立体異性体、またはその医薬的に許容な塩。
R¹が、
c)

d) -NH-R^1a；式中、R^1aは、次から選択される：

から選択され：
R²が水素およびアルキルから選択され；
R³が置換または非置換アリールから選択され；そして
R⁴が、それぞれの存在において、ハロゲンおよびアルキルから選択される、
請求項1〜6のいずれか1つに記載の式(I)の化合物、その互変異性形、その立体異性体、またはその医薬的に許容な塩。
化合物が、
2-(1-((9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン；
2-(1-((9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-6-メチル-3-フェニル-4H-キノリジン-4-
オン；
2-(1-((9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-7-メチル-3-フェニル-4H-キノリジン-4-
オン；
4-アミノ-6-((1-(4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリ
ミジン-5-カルボニトリル；
2-(1-((9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-3-(3-フルオロフェニル)-4H-キノリジン-
4-オン;
4-アミノ-6-((1-(3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-4H-キノリジン-2-イル)エチル)
アミノ)-ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-((1-(6-メチル-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)エチル)ア
ミノ)-ピリミジン-5-カルボニトリル；
2-(1-((2-アミノ-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-6-メチル-3-フェニル-4H-キノ
リジン-4-オン；
2-(1-((2-フルオロ-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-6-メチル-3-フェニル-4H-キ
ノリジン-4-オン；
4-アミノ-6-((1-(3-(3-フルオロフェニル)-6-メチル-4-オキソ-4H-キノリジン-2-イ
ル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
2-(1-((9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-3-(3-フルオロフェニル)-6-メチル-4H-キ
ノリジン-4-オン；
2-(1-((2-アミノ-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-3-(3-フルオロフェニル)-6-メ
チル-4H-キノリジン-4-オン；
2-(1-((9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-
4-オン；
4-アミノ-6-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)エチル)
アミノ)-ピリミジン-5-カルボニトリル；
2-(1-((2-アミノ-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-3-(3-フルオロフェ
ニル)-4H-キノリジン-4-オン；
4-アミノ-6-((1-(7-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-4H-キノリジン-2-
イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-((1-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-6-メチル-4-オキソ-4H-キノリジン-
2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
2-(1-((2-アミノ-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-
6-メチル-4H-キノリジン-4-オン；
4-アミノ-6-((1-(3-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-4-オキソ-4H-キノリジン-
2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
2-アミノ-4-((1-(7-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-4H-キノリジン-2-
イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
2-アミノ-4-((1-(7-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-4H-キノリジン-2-
イル)エチル)アミノ)-6-メチルピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-((1-(7-フルオロ-6-メチル-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イ
ル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-((1-(7-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-6-メチル-4-オキソ-4H-キノ
リジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
2-(1-((9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-6-メチル-3-フェニル-4H-キ
ノリジン-4-オン；
(S)-2,4-ジアミノ-6-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)
エチル)アミノ)-ピリミジン-5-カルボニトリル；
(S)-2-アミノ-4-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)エチ
ル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
(S)-2-アミノ-4-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)エチ
ル)アミノ)-6-メチルピリミジン-5-カルボニトリル；
(S)-4-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)エチル)アミノ
)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニトリル；
(S)-4-アミノ-6-((1-(7-フルオロ-3-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-4-オキソ-4H-
キノリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
(S)-2,4-ジアミノ-6-((1-(7-フルオロ-3-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-4-オキソ-
4H-キノリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
(S)-4-アミノ-6-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-4H-キノリジン-2-イル)エ
チル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
(S)-2,4-ジアミノ-6-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-4H-キノリジン-2-イ
ル)エチル)-アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
(S)-2-(1-((2-アミノ-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H
-キノリジン-4-オン；
(S)-4-アミノ-6-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)
-4H-キノリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
(S)-2-(1-((2-アミノ-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-3-(3-(トリフ
ルオロメトキシ)-フェニル)-4H-キノリジン-4-オン；
(S)-4-アミノ-6-((1-(7-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-4H-キノリジン
-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
(S)-2,4-ジアミノ-6-((1-(7-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-4H-キノリ
ジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
(S)-2-(1-((9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)
-4H-キノリジン-4-オン；
(S)-2-(1-((2-アミノ-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-3-(4-フルオロ
フェニル)-4H-キノリジン-4-オン；
(S)-7-フルオロ-2-(1-((5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エ
チル)-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン；
4-アミノ-6-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)プロピル
)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
2,4-ジアミノ-6-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)プロ
ピル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
2-(1-((9H-プリン-6-イル)アミノ)プロピル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン
-4-オン；
4-アミノ-6-((1-(7-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-4H-キノリジン-2-
イル)プロピル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
2,4-ジアミノ-6-((1-(7-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-4H-キノリジン
-2-イル)プロピル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
2-(1-((9H-プリン-6-イル)アミノ)プロピル)-7-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-
4H-キノリジン-4-オン；
2-(1-((2-アミノ-9H-プリン-6-イル)アミノ)プロピル)-7-フルオロ-3-(3-フルオロフ
ェニル)-4H-キノリジン-4-オン；
(S)-4-アミノ-6-((1-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-7-フルオロ-4-オキソ-4H-キノリ
ジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
(S)-2,4-ジアミノ-6-((1-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-7-フルオロ-4-オキソ-4H-キ
ノリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
(S)-2-(1-((9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-7-フル
オロ-4H-キノリジン-4-オン；
(S)-2-(1-((2-アミノ-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-3-(3,5-ジフルオロフェニ
ル)-7-フルオロ-4H-キノリジン-4-オン；
(S)-7-フルオロ-3-フェニル-2-(1-(チアゾロ[5,4-d]ピリミジン-7-イルアミノ)エチ
ル)-4H-キノリジン-4-オン；
(S)-2-アミノ-4-クロロ-6-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-
イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
(S)-7-フルオロ-3-フェニル-2-(1-(ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)エチル)
-4H-キノリジン-4-オン；
2-((4-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)メチル)-6-メチル-3-フェニル
-4H-キノリジン-4-オン；
2-((6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル)-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン；
2-(1-(4-アミノ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)エチル)-3-(3-フルオロフェ
ニル)-6-メチル-4H-キノリジン-4-オン；
N-(3-(4-アミノ-1-(1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)エ
チル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-5-フルオロフェニル)メタンスルホン
アミド；
2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミ
ジン-1-イル)エチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン；
2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミ
ジン-1-イル)エチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン；
2-(1-(4-アミノ-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミ
ジン-1-イル)エチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン；
2-(1-(4-アミノ-3-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)
エチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン；
2-(1-(4-アミノ-5-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジ
ン-7-イル)エチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン；
2-(1-(4-アミノ-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-
イル)エチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン；
2-(1-(4-アミノ-3-(2-オキソインドリン-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-
イル)エチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン；
(S)-2-(1-(4-アミノ-3-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミ
ジン-1-イル)エチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン；
N-(5-(4-アミノ-1-(1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)エ
チル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メタン
スルホンアミド；
(S)-N-(5-(4-アミノ-1-(1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル
)エチル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-ヒドロキシピリジン-3-イル)メ
タンスルホンアミド；および
2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-5-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-
d]ピリミジン-1-イル)エチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン
から選択される、請求項1〜7のいずれか1つに記載の式(I)の化合物、その互変異性形、その立体異性体、またはその医薬的に許容な塩。
化合物が、
2-(1-((9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-6-メチル-3-フェニル-4H-キノリジン-4-
オン；
4-アミノ-6-((1-(4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリ
ミジン-5-カルボニトリル；
2-(1-((9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-3-(3-フルオロフェニル)-4H-キノリジン-
4-オン;
4-アミノ-6-((1-(3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-4H-キノリジン-2-イル)エチル)
アミノ)-ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-((1-(6-メチル-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)エチル)ア
ミノ)-ピリミジン-5-カルボニトリル；
2-(1-((2-アミノ-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-6-メチル-3-フェニル-4H-キノ
リジン-4-オン；
2-(1-((2-フルオロ-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-6-メチル-3-フェニル-4H-キ
ノリジン-4-オン；
4-アミノ-6-((1-(3-(3-フルオロフェニル)-6-メチル-4-オキソ-4H-キノリジン-2-イ
ル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
2-(1-((9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-3-(3-フルオロフェニル)-6-メチル-4H-キ
ノリジン-4-オン；
2-(1-((2-アミノ-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-3-(3-フルオロフェニル)-6-メ
チル-4H-キノリジン-4-オン；
2-(1-((9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-
4-オン；
4-アミノ-6-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)エチル)
アミノ)-ピリミジン-5-カルボニトリル；
2-(1-((2-アミノ-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-3-(3-フルオロフェ
ニル)-4H-キノリジン-4-オン；
4-アミノ-6-((1-(7-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-4H-キノリジン-2-
イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-((1-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-6-メチル-4-オキソ-4H-キノリジン-
2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
2-(1-((2-アミノ-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-
6-メチル-4H-キノリジン-4-オン；
4-アミノ-6-((1-(3-(3,4-ジフルオロフェニル)-6-メチル-4-オキソ-4H-キノリジン-
2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
2-アミノ-4-((1-(7-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-4H-キノリジン-2-
イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
2-アミノ-4-((1-(7-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-4H-キノリジン-2-
イル)エチル)アミノ)-6-メチルピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-((1-(7-フルオロ-6-メチル-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル
)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-((1-(7-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-6-メチル-4-オキソ-4H-キノ
リジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
2-(1-((9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-6-メチル-3-フェニル-4H-キ
ノリジン-4-オン；
(S)-2,4-ジアミノ-6-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)
エチル)アミノ)-ピリミジン-5-カルボニトリル；
(S)-2-アミノ-4-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)エチ
ル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
(S)-2-アミノ-4-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)エチ
ル)アミノ)-6-メチルピリミジン-5-カルボニトリル；
(S)-4-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)エチル)アミノ
)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-カルボニトリル；
(S)-4-アミノ-6-((1-(7-フルオロ-3-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-4-オキソ-4H-
キノリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
(S)-2,4-ジアミノ-6-((1-(7-フルオロ-3-(3-フルオロ-5-メチルフェニル)-4-オキソ-
4H-キノリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
(S)-4-アミノ-6-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-4H-キノリジン-2-イル)エ
チル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
(S)-2,4-ジアミノ-6-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-(m-トリル)-4H-キノリジン-2-イ
ル)エチル)-アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
(S)-2-(1-((2-アミノ-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H
-キノリジン-4-オン；
(S)-4-アミノ-6-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)
-4H-キノリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
(S)-4-アミノ-6-((1-(7-フルオロ-3-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-4H-キノリジン
-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
(S)-7-フルオロ-2-(1-((5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)エ
チル)-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン；
4-アミノ-6-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)プロピル
)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
2,4-ジアミノ-6-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)プロ
ピル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-((1-(7-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-4H-キノリジン-2-
イル)プロピル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
2,4-ジアミノ-6-((1-(7-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-4H-キノリジン
-2-イル)プロピル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
2-(1-((2-アミノ-9H-プリン-6-イル)アミノ)プロピル)-7-フルオロ-3-(3-フルオロフ
ェニル)-4H-キノリジン-4-オン；
(S)-4-アミノ-6-((1-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-7-フルオロ-4-オキソ-4H-キノリ
ジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
(S)-2,4-ジアミノ-6-((1-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-7-フルオロ-4-オキソ-4H-キ
ノリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
(S)-2-(1-((9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-7-フル
オロ-4H-キノリジン-4-オン；
(S)-2-(1-((2-アミノ-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-3-(3,5-ジフルオロフェニ
ル)-7-フルオロ-4H-キノリジン-4-オン；
(S)-7-フルオロ-3-フェニル-2-(1-(チアゾロ[5,4-d]ピリミジン-7-イルアミノ)エチ
ル)-4H-キノリジン-4-オン；
(S)-2-アミノ-4-クロロ-6-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-
イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
(S)-7-フルオロ-3-フェニル-2-(1-(ピリド[3,2-d]ピリミジン-4-イルアミノ)エチル)
-4H-キノリジン-4-オン；
N-(3-(4-アミノ-1-(1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)エ
チル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-5-フルオロフェニル)メタンスルホン
アミド；
2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミ
ジン-1-イル)エチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン；
2-(1-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミ
ジン-1-イル)エチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン；
2-(1-(4-アミノ-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミ
ジン-1-イル)エチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン；
2-(1-(4-アミノ-3-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)
エチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン；
2-(1-(4-アミノ-5-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジ
ン-7-イル)エチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン；
2-(1-(4-アミノ-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-
イル)エチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン；
2-(1-(4-アミノ-3-(2-オキソインドリン-5-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-
イル)エチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン；および
N-(5-(4-アミノ-1-(1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)エ
チル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-3-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル)メタン
スルホンアミド
から選択される、請求項1〜8のいずれか1つに記載の式(I)の化合物、その互変異性形、その立体異性体、またはその医薬的に許容な塩。
化合物が、
4-アミノ-6-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)エチル)
アミノ)-ピリミジン-5-カルボニトリル；
4-アミノ-6-((1-(7-フルオロ-3-(3-フルオロフェニル)-4-オキソ-4H-キノリジン-2-
イル)エチル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル；
2-(1-((2-アミノ-9H-プリン-6-イル)アミノ)エチル)-7-フルオロ-3-(3-フルオロフェ
ニル)-4H-キノリジン-4-オン；
(S)-2,4-ジアミノ-6-((1-(7-フルオロ-4-オキソ-3-フェニル-4H-キノリジン-2-イル)
エチル)アミノ)-ピリミジン-5-カルボニトリル；および
2-(1-(4-アミノ-3-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-
イル)エチル)-7-フルオロ-3-フェニル-4H-キノリジン-4-オン
から選択される、請求項1〜9のいずれか1つに記載の式(I)の化合物、その互変異性形、その立体異性体、またはその医薬的に許容な塩。
請求項1〜10のいずれか1つに記載の化合物、その互変異性形、その立体異性体、またはその医薬的に許容な塩および医薬的に許容な担体を含む医薬組成物。
PI3K活性の阻害に応答する障害を患っている哺乳動物において、請求項1〜10のいずれか1つに記載の化合物、その互変異性形、その立体異性体またはその医薬的に許容な塩の治療的有効量を、そのような障害の治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、PI3K活性の阻害に応答する障害を治療または予防するための医薬の製造における、請求項1〜10のいずれか1つに記載の化合物、その互変異性形、その立体異性体またはその医薬的に許容な塩の使用。
前記障害が癌、炎症障害または自己免疫障害である請求項12に記載の使用。
PI3K活性の阻害に応答する障害を患っている哺乳動物における、そのような障害の治療または予防において使用のための、請求項1〜10のいずれか1つに記載の式(I)の化合物、その互変異性形、その立体異性体またはその医薬的に許容な塩。
前記障害が癌、炎症障害または自己免疫障害である、請求項14に記載の使用のための式(I)の化合物、その互変異性形、その立体異性体またはその医薬的に許容な塩。