PT2702061E - Derivados de pirrolotriazinona como inibidores de pi3k - Google Patents

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Marta Carrascal Riera
Juan Francisco Caturla Javaloyes
Jordi Gracia Ferrer
Victor Giulio Matassa
Emma Terricabras Belart
Joan Taltavull Moll
Montserrat Erra Sola
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Almirall Sa
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Description

DESCRIÇÃO "Derivados de pirrolotriazinona como inibidores da PI3K"
Quando as células são ativadas por estímulos extracelulares, dá-se início a cascatas de sinalização intracelular que envolvem a regulação de segundos mensageiros e que eventualmente originam uma resposta da célula aos estímulos. As fosfoinositídeo 3-quinases (PI3K) estão entre as enzimas envolvidas na sinalização precoce associada a muitos diferentes tipos de estímulos. As PI3K fosforilam o grupo 3-hidroxilo do anel inositol de fosfatidilinositol (Ptdlns), Ptdlns-4-fosfato (Ptdlns4P), e Ptdlns-4,5-bifosfato (Ptdlns (4,5)P2) . Os resultantes 3-fosfoinositídeos medeiam a localização correta e a subsequente ativação de várias proteínas efetoras a jusante, as quais se ligam a lípidos através de sequências específicas de ligação a lípidos, tais como o domínio de homologia com plecstrina (PH) (Vanhaesebroeck B, 2010, Nat Rev Mole Cell Biol 5: 11381-6,). A família PI3K está dividida em três classes diferentes (classe I, classe II, classe III da PI3K), de acordo com a sua preferência de substrato e características estruturais. A mais bem caracterizada é a classe I das PI3K com o substrato preferencial Ptdlns-(4,5)P2, a qual engloba quatro isoformas diferentes que foram originalmente ainda subdivididas na classe IA (pllOa, pllOb, pllOd) de ligação a um tipo p85 de subunidade reguladora, e na classe IB (pllOg), que é regulada pelas subunidades plOl e P87. Enquanto as isoformas pllOa (Pl3Ka ou PI3K ) e pllOb (Pl3Kb PI3K ) são expressas ubiquamente, a pllOg (Pl3Kg ou PI3K ) e especialmente a pllOd (Pl3Kd ou PI3K ) apresentam um padrão de expressão mais restrito e parecem desempenhar um papel importante nos leucócitos ('Kok K, Trends Biochem Science 34:115-127, 2009) .
Ambas, a Pl3Kd e a Pl3Kg, estão envolvidas na ativação de células imunitárias por uma grande diversidade de estímulos. A inibição farmacológica ou deficiência genética na pllOd ativa demonstrou inibir a proliferação de células Tea produção de citoquinas em resposta a diferentes estímulos, tais como anti-CD3, anti-CD3/CD28, superantigénios ou antigénios in vitro (Ji H, Blood 2007; Okkenhaug K, Science 2002; Garcon F, 2009; Soond DR, Blood 2010; Herman SEM, Blood June 3, 2010; William 0, Chemistry & Biology 17, 2010), e suprimir a produção de citoquinas induzida por concanavalina A e anti-CD3, bem como a retenção de tecido in vivo dependente de antigénios (Soond DR, Blood 2010; Jarmin SJ, JCI 2008) . Além disso, a função das células B depende crucialmente da atividade da Pl3Kd funcional como demonstrado pela supressão da proliferação das células B e libertação de citoquina in vitro em resposta a anti-IgM (Bilancio A, Blood 107, 2006), agonistas do recetor do tipo Toll, tais como LPS e oligodesoxinucleót idos (Dil N, Mol Immunol 46, 2009), ou um enfraquecimento da capacidade para estimular as células T específicas para o antigénio (Al-Alwan M, JI 2007) na ausência de pllOd funcional ou por inibição farmacológica. In vivo, ratinhos deficientes em Pl3Kg apresentam uma produção de anticorpos parcialmente suprimida após imunização (Garcon F, 2009; Durand CA, JI 2009) . Outros estudos demonstraram um papel importante da Pl3Kd na inibição da apoptose de células T e na diferenciação de células TH17 (Haylock-Jacobs S, J. Autoimmun 2010) .
Ademais, a desgranulação de mastócitos foi reduzida em células de ratinhos com a Pl3Kd inativada ou inibida farmacologicamente (Ali K, Nature 431:1007-1011, 2004; Ali K, Journal de Immunology 180:2538-2544, 2008), e a ativação de basófilos através do recetor do FcE foi suprimida pela inibição farmacológica da Pl3Kd (Lannutti BJ, Blood Oct. 2010) .
No que se refere à função dos neutrófilos, num ensaio de migração em agarose, a inibição da Pl3Kd inibiu a migração de neutrófilos de ratinho para fMLP pela inibição da polarização celular e do movimento direcional (Sadhu C, JI 170 de 2003), e ratinhos deficientes em Pl3Kd ou neutrófilos tratados com inibidor apresentaram uma quimiotaxia por LTB4 ligeiramente reduzida (25%) in vitro, enquanto a acumulação in vivo no pulmão em resposta a LPS foi reduzida em mais de 80%, sugerindo um papel importante da Pl3Kd em células endoteliais na mediação da migração transendotelial de PMN (Puri KD, Blood 103, 2004) . Além disso, o TNF induziu a infiltração de neutrófilos numa bolsa de ar em ratinhos e a libertação da elastase foi parcialmente inibida por um inibidor seletivo da Pl3Kd (Sadhu C, Biochem Biophys Res Comm 308, 2003). Por outro lado, o desencadeamento mediado por TNF do stress oxidativo por neutrófilos humanos depende da atividade da Pl3Kd (Condliffe AM, Blood 106, 2005).
Em contraste com o papel dominante da Pl3Kd na ativação dos linfócitos, a Pl3Kg parece afetar principalmente a quimiotaxia de diversas células imunitárias induzida por vários mediadores e quimiocinas (Martin AL, JI 180, 2008; Thomas MS, J Leukoc Biol 84, 2008; Jarmin SJ, JCI 2008; Mattew T, Immunology 126, 2008), bem como a desgranulação e a explosão oxidativa de células imunitárias inatas induzida por estímulos mediados por GPCR, tais como fMLP, IL-8 ou C5a (Condliffe AM, Blood 106, 2005; Yum HK, JI 167, 2001; Pinho V, JI 179, 2007) .
As revelações anteriores sugerem que a inibição farmacológica seletiva para a Pl3Kd ou dupla para Pl3Kd/Pl3Kg representa uma abordagem promissora para o tratamento de uma variedade de doenças, tais como doenças respiratórias (asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), fibrose cística, fibrose pulmonar idiopática, sarcoidose), doenças alérgicas (rinite alérgica), doenças inflamatórias ou autoimunitárias (artrite reumatoide, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, doença de Crohn, colite ulcerativa, lúpus eritematoso sistémico, miastenia grave, encefalomielite aguda disseminada, púrpura trombocitopénica idiopática, síndrome de Sjoegren, anemia hemolítica autoimunitária, diabetes do tipo I, psoríase, acrodermatite, angiodermatite, dermatite atópica, dermatite de contacto, eczema, acne, urticária crónica, doenças bolhosas, incluindo mas não se limitando a penfigoide bolhoso, esclerodermia, dermatomiosite, etc.)/· doenças cardiovasculares; infeção virai; distúrbios de metabolismo/função endócrina; distúrbios neurológicos e dor (tal como a dor associada com artrite reumatoide ou osteoartrite, dor nas costas, dor inflamatória geral, dor neuropática inflamatória, neuralgia trigeminal ou dor central), bem como na rejeição de transplantes da medula óssea e de órgãos; sindrome mielodisplásica; doenças mieloproliferativas (DMP); cancro e doenças hematológicas malignas, como leucemia, linfomas e tumores sólidos (tais como cancro do pâncreas, cancro da bexiga, cancro colorretal, cancro da mama, cancro da próstata, cancro renal, cancro hepatocelular, cancro do pulmão, cancro dos ovários, cancro cervical, cancro gástrico, cancro do esófago; cancro da cabeça e pescoço, cancro do pulmão de não-pequenas células e cancro do pulmão de pequenas células; melanoma; cancros neuroendócrinos; cancros do sistema nervoso central; tumores cerebrais; cancro ósseo; sarcoma dos tecidos moles; leucemia linfocitica crónica, leucemia linfoblástica aguda das células B, leucemia linfoblástica aguda das células T, linfoma não-Hodgkin, linfoma das células B, leucemia mieloide aguda; linfoma de célula T cutâneo, condições pré-malignas e malignas da pele, incluindo mas não se limitando a carcinoma basocelular (CBC), carcinoma de células escamosas (CCE) ou queratose actinica (QA)). Há bastantes provas experimentais em suporte deste ponto de vista. Em modelos de roedores de inflamação pulmonar alérgica, a inativação genética ou farmacológica da Pl3Kd ou a inibição dupla de Pl3Kd/g reduz o influxo de células, a produção de muco, a produção de citoquinas e a hiper-reatividade das vias aéreas (Nashed et a. 2007, Eur J Immunol 37:416; Lee et ai. 2006, FASEB J 20:455 & Lee KS et ai. 2006, J Allergy Clin Immunol 118:403; Doukas J, JPET 2009;328:758; Par SJ, ERJ 2010) . Além disso, a infiltração pulmonar de neutrófilos induzida por LPS é bloqueada pela inibição da Pl3Kd (Puri KD, Blood 2004; 103: 3448) e a inflamação em resposta a LPS ou à exposição ao fumo de tabaco é suprimida por um inibidor duplo de Pl3Kd/g (Doukas J, JPET 2009; 328:758) . Por outro lado, a Pl3Kd parece estar envolvida na redução da capacidade de resposta ao tratamento com corticosteroides para o stresse oxidativo e doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC). Esta noção é baseada na constatação de que a inflamação induzida pelo fumo de tabaco continua a responder ao tratamento com budesonida, enquanto ratinhos do tipo selvagem ou deficientes em Pl3Kg desenvolvem resistência ao tratamento com corticosteroides (Marwick JA, JRCCM 179: 542-548, 2009). Resultados semelhantes foram obtidos com um inibidor seletivo da Pl3Kd (To Y, AJRCCM 182:897-904, 2010) . Além disso, a indução in vitro da resistência a corticosteroides pelo stress oxidativo é impedida pela inibição da Pl3Kd (To Y, AJRCCM 2010) . Em doentes com DPOC, os macrófagos pulmonares exibem uma expressão aumentada da Pl3Kd e fosforilação do seu efetor a jusante Akt, e a inibição seletiva para PI3K e não seletiva para Pl3Kd restabeleceu a comprometida eficácia inibidora da dexametasona em células PBMC de doentes com DPOC (Para Y, AJRCCM 182:897-904, 2010; Marwick JA, JACI 125: 1146-1153, 2010) .
Além disso, a inibição da Pl3Kd foi eficaz num modelo de hipersensibilidade de contacto (Soond DR, Blood Jan 2010) . Num um modelo de encefalomielite autoimunitária experimental, a deficiência em Pl3Kd ou a inibição farmacológica da Pl3Kd atenuou a ativação e a função das células T e reduziu o número de células T no SNC, sugerindo um beneficio terapêutico da inibição da Pl3Kd em esclerose múltipla e outras doenças autoimunitárias mediadas por Thl7 (Haylock-S Jacobs, J. Autoimmun 2010) . Em consonância com isto, a deficiência genética ou a inibição farmacológica da Pl3Kd diminuiu a erosão das articulações num modelo de ratinho de artrite inflamatória (Randis TM, Eur J Immunol 38, 2008) . Em relação às doenças metabólicas, a superexpressão da Pl3Kd parece contribuir para uma contração vascular excessiva, ao passo que a inibição da Pl3Kd normalizou as respostas de contração vascular num modelo de ratinho de diabetes tipo I, sugerindo um potencial terapêutico do bloqueio da Pl3Kd para tratar disfunções vasculares em doentes diabéticos (Pinho JF, Br. J. Pharmacol 161, 2010) . Há também bastantes provas experimentais que sustentam que a inativação genética ou farmacológica da Pl3Kd ou a inibição dupla de Pl3Kd/g é eficaz no tratamento de cancros, incluindo mas não se limitando a leucemias, como leucemia linfocitica crónica, leucemia linfoblástica aguda de células B, leucemia linfoblástica aguda de células T, linfoma não-Hodgkin, linfoma das células B, leucemia mieloide aguda, sindrome mielodisplásica ou doenças mieloproliferativas. Neste aspeto, o inibidor seletivo para a Pl3Kd, o CAL-101, demonstrou propriedades antiproliferativas em diferentes células tumorais in vitro e eficácia em doentes com cancro com uma atividade desregulada da Pl3Kd, tais como a leucemia linfocitica crónica (Hermann SE, Blood 116:2078-88, 2010; Lannutti BJ, Blood Oct. 2010) .
Uma estratégia concentrada na via da PI3K ou modulação das quinases PI3, particularmente de Pl3Kd ou Pl3Kd/g, é considerada terapeuticamente útil no tratamento ou prevenção de doenças, nomeadamente: doenças respiratórias (asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), fibrose cística, fibrose pulmonar idiopática, sarcoidose), doenças alérgicas (rinite alérgica), doenças inflamatórias ou autoimunitárias (artrite reumatoide, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, doença de Crohn, colite ulcerativa, lúpus eritematoso sistémico, miastenia grave, encefalomielite disseminada aguda, púrpura trombocitopénica idiopática, sindrome de Sjoegren, anemia hemolítica autoimunitária, diabetes tipo I, psoríase, acrodermatite, angiodermatite, dermatite atópica, dermatite de contacto, eczema, acne, urticária crónica, escleroderma, dermatomiosite e doenças bolhosas, incluindo mas não se limitando a penfigoide bolhoso), doenças cardiovasculares; infeção virai; distúrbios do metabolismo/função endócrina; distúrbios neurológicos e dor (tal como a dor associada com artrite reumatoide ou osteoartrite, dor nas costas, dor inflamatória geral, dor neuropática inflamatória, neuralgia trigeminal ou dor central) , bem como na rejeição de transplantes da medula óssea e de órgãos; sindrome mielodisplásica; doenças mieloproliferativas (DMP); cancro e doenças hematológicas malignas, como leucemia, linfomas e tumores sólidos (tais como cancro do pâncreas, cancro da bexiga, cancro colorretal, cancro da mama, cancro da próstata, cancro renal, cancro hepatocelular, cancro do pulmão, cancro dos ovários, cancro cervical, cancro gástrico, cancro do esófago; cancro da cabeça e pescoço, cancro do pulmão de células não-pequenas e cancro do pulmão de pequenas células; melanoma; cancros neuroendócrinos; cancros do sistema nervoso central; tumores cerebrais, cancro ósseo; sarcoma dos tecidos moles; leucemia linfocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda das células B, leucemia linfoblástica aguda das células T, linfoma não-Hodgkin, linfoma das células B, leucemia mieloide aguda; linfoma de célula T cutâneo, condições pré-malignas e malignas da pele incluindo mas não se limitando a carcinoma basocelular (CBC), carcinoma de células escamosas (CCE) ou queratose actínica (QA)).
Tendo em conta os inúmeros estados que poderão beneficiar do tratamento pela modulação da via da PI3K ou da modulação das Pl3-quinases, é evidente que novos compostos que modulam as vias da PI3K e a utilização destes compostos deverão oferecer benefícios terapêuticos substanciais a uma ampla variedade de doentes. São aqui proporcionados novos derivados de pirrolotriazinona para utilização no tratamento de condições em que uma estratégia orientada para a via da PI3K ou para a inibição de Pl3-quinases pode ser terapeuticamente útil.
Os compostos descritos na presente invenção são potentes inibidores da PI3K, em especial inibidores da Pl3Kd ou inibidores duplos de PK3Kd/g. Esta propriedade torna-os úteis no tratamento ou prevenção de condições patológicas ou doenças, tais como doenças respiratórias (asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), fibrose cística, fibrose pulmonar idiopática, sarcoidose), doenças alérgicas (rinite alérgica), doenças inflamatórias ou autoimunitárias (artrite reumatoide, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, doença de Crohn, colite ulcerativa, lúpus eritematoso sistémico, miastenia grave, encefalomielite aguda disseminada, púrpura trombocitopénica idiopática, síndrome de Sjoegren, anemia hemolítica autoimunitária, diabetes tipo I, psoriase, acrodermatite, angiodermatite, dermatite atópica, dermatite de contacto, eczema, acne, urticária crónica, esclerodermia, vasculite cutânea, lúpus eritematoso cutâneo, dermatomiosite e doenças bolhosas, incluindo mas não se limitado a pênfigo vulgar, penfigoide bolhoso e epidermólise bolhosa; doenças cardiovasculares; infeção virai; distúrbios de metabolismo/função endócrina; distúrbios neurológicos e dor (tal como a dor associada com artrite reumatoide ou osteoartrite, dor nas costas, dor inflamatória geral, dor neuropática inflamatória, neuralgia trigeminal ou dor central), bem como na rejeição de transplantes da medula óssea e de órgãos; sindrome mielodisplásica; doenças mieloproliferativas (tais como policitemia vera, trombocitemia essencial ou mielofibrose); cancro e doenças hematológicas malignas, como leucemia, linfomas e tumores sólidos (tais como cancro do pâncreas, cancro da bexiga, cancro colorretal, cancro da mama, cancro da próstata, cancro renal, cancro hepatocelular, cancro do pulmão, cancro dos ovários, cancro cervical, cancro gástrico, cancro do esófago; cancro da cabeça e pescoço, cancro do pulmão de células não-pequenas e cancro do pulmão de pequenas células; melanoma; cancros neuroendócrinos; cancros do sistema nervoso central; tumores cerebrais, cancro ósseo; sarcoma dos tecidos moles; leucemia linfocitica crónica, leucemia linfoblástica aguda das células B, leucemia linfoblástica aguda das células T, linfoma não-Hodgkins, linfoma das células B, leucemia mieloide aguda; linfoma de células T cutâneo, condições pré-malignas e malignas da pele, incluindo mas não se limitando a carcinoma basocelular (CBC), carcinoma de células escamosas (CCE) ou queratose actinica (QA)).
Os compostos descritos na presente invenção são particularmente úteis para o tratamento ou prevenção de condições patológicas ou doenças, tais como doenças neoplásicas (p. ex., leucemia, linfomas, tumores sólidos); rejeição de transplantes, aplicações de transplantes de medula óssea (p. ex., doença do enxerto contra o hospedeiro); doenças autoimunitárias (p. ex., artrite reumatoide, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, doença de Crohn, colite ulcerativa, lúpus eritematoso sistémico, anemia hemolítica autoimunitária, diabetes tipo I, vasculite cutânea, lúpus eritematoso cutâneo, dermatomiosite e doenças bolhosas, incluindo mas não limitado a pênfigo vulgar, penfigoide bolhoso e epidermólise bolhosa; doenças inflamatórias respiratórias (p. ex. asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, fibrose cística, fibrose pulmonar idiopática, sarcoidose); doenças inflamatórias da pele (p. ex., dermatite atópica, dermatite de contacto, eczema ou psoríase); condições pré-malignas e malignas da pele (p. ex., carcinoma basocelular (CBC), carcinoma de células escamosas (CCE) ou queratose actínica (QA)); distúrbios neurológicos e dor (como a dor associada com a artrite reumatóide ou osteoartrite, dor nas costas, dor inflamatória geral, dor neuropática inflamatória, neuralgia trigeminal ou dor central).
Os compostos descritos na presente invenção são particularmente úteis para o tratamento ou prevenção de condições patológicas ou doenças selecionadas entre leucemia, linfomas e tumores sólidos, artrite reumatoide, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, doença de Crohn, colite ulcerativa, lúpus eritematoso sistémico, anemia hemolítica autoimunitária, diabetes tipo I, vasculite cutânea, lúpus eritematoso cutâneo, dermatomiosite, doenças bolhosas, incluindo mas não se limitando a pênfigo vulgar, penfigoide bolhoso e epidermólise bolhosa, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, fibrose cística, fibrose pulmonar idiopática, sarcoidose, rinite alérgica, dermatite atópica, dermatite de contacto, eczema, psoríase, carcinoma basocelular, carcinoma das células escamosas e queratose actínica.
Numa forma de realização, os compostos descritos na presente invenção são particularmente úteis para o tratamento ou prevenção de condições patológicas ou doenças selecionadas entre leucemia, linfomas e tumores sólidos, artrite reumatoide, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, doença de Crohn, colite ulcerativa, lúpus eritematoso sistémico, anemia hemolítica autoimunitária, diabetes tipo I, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, fibrose cística, fibrose pulmonar idiopática, sarcoidose, rinite alérgica, dermatite atópica, dermatite de contacto, eczema, psoríase, carcinoma basocelular, carcinoma das células escamosas e queratose actínica.
Foi agora constatado que certos derivados da pirrolotriazinona são novos e potentes inibidores da PI3K e como tal podem ser utilizados no tratamento ou prevenção destas doenças.
Assim, a presente invenção é dirigida a compostos da Fórmula (I) ou um seu sal, solvato, N-óxido, estereoisómero ou derivado deuterado farmaceuticamente aceitável:
na qual X representa um átomo de azoto ou um grupo -CR6; n representa 0, 1, 2 ou 3;
Ra e Rb representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado;
Ri representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C10, um grupo cicloalcenilo C3-C10, um grupo arilo C6-C14 monocíclico ou bicíclico, um grupo heteroarilo monocíclico ou bicíclico de 5 a 14 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado entre 0, S e N, ou um grupo heterociclilo monocíclico ou bicíclico de 5 a 14 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado entre 0, S e N, em que os grupos cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo hidroxi, um grupo ciano, um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo - (CH2) 1-3CN, um grupo -(CH2) o-3OR8, um grupo - (CH2) 0-3NR7R8, um grupo -C (0) - (CH2) 1-3-CN, um grupo -C (0) - (CH2) o-3-Rs, um grupo -C (0) - (CH2) 0- 3NR7R8, um grupo -S (0) 2 (CH2) 0-3R8, um grupo -S (0) 2 (CH2) 0- 3NR7R8 ou um grupo - (CH2) 0-3 (fenil) -0Rs; R2 e R3 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo alcoxi C1-C4, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C7, um grupo NR'R", ou um grupo alquilo C1-C6 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um grupo alcoxi C1-C4, um grupo ciano ou um grupo cicloalquilo C3-C 7; R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi C1-C4, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C7, um grupo - (CH2) 1-4NRR", ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um grupo alcoxi C1-C4, um grupo ciano, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo -C(0)-(CH2) 0-3-R ou um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-NRR" ; R6 representa um átomo de hidrogénio; um átomo de halogénio; um grupo hidroxilo; um grupo ciano; um grupo alcoxi C1-C4; um grupo haloalquilo C1-C4; um grupo hidroxialquilo C1-C4 linear ou ramificado; um grupo cicloalquilo C3-C7; um grupo - (CH2) 0-3NRR" ; um - (CH2) 1-3O (grupo alquilo C1-C4) ; um - (CH2) 0-3OC (0) -(grupo alquilo C1-C4) ; um - (CH2) 0-3C (0) 0- (grupo alquilo C1-C4) ; um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-NRR" ; um grupo - (CH2) 0-3C (0) 0H; um (CH2) 0-3- (grupo heteroarilo monociclico ou biciclico de 5 a 14 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado entre 0, S e N) ; um - (CH2) 0-3- (grupo heterociclilo monociclico ou biciclico de 5 a 14 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado entre 0, S e N) ; ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um grupo alcoxi C1-C4, um grupo ciano ou um grupo cicloalquilo C3-C4; em que os grupos heteroarilo e heterociclilo são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo hidroxi, um grupo ciano, um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado ou um grupo haloalquilo C1-C4, R7 e R8 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um grupo alcoxi C1-C4, um grupo ciano ou um grupo cicloalquilo C3—C4; R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi C1-C4 ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado. R5 representa um grupo selecionado entre: i) um grupo da Fórmula (lia)
ii) um grupo da Fórmula (lib)
e iii) um grupo da Fórmula (IIc)
em que Y representa um ligante selecionado entre um grupo NR'-, -0- ou -S-; em que R' é como definido atrás; (*) significa que Rs está ligado ao átomo de carbono ligado a R4 e ao grupo pirrolotriazinona;
Wi representa um grupo -CR11 e W2 representa um átomo de azoto, ou Wi representa um átomo de azoto e W2 representa um grupo -CR12;
Gi representa um grupo -CR14 e G2 representa um átomo de azoto, ou Gi representa um átomo de azoto e G2 representa um grupo -CR15, ou Gi representa um grupo -CR14 e G2 representa um grupo -CR15 ; G3 representa um átomo de azoto ou um grupo -CRi6; R9, Rio, R11, R12, R13, R14, Ris e Ri6 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio; um átomo de halogénio; um grupo alcoxi C1-C4; um grupo haloalquilo Ci-C4; um grupo hidroxialquilo C1-C4; um grupo cicloalquilo C3-C4; um grupo -(CH2)o-3CN; um grupo -C (0) - (CH2) 1-3-CN; um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-R'; um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-NRR" ; um grupo - (CH2) 0-3NRR"; ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um grupo alcoxi C1-C4, um grupo ciano ou um grupo cicloalquilo C3-C4; em que R' e R" são como definidos atrás; R17 representa um grupo selecionado entre
em que G4 representa um átomo de azoto ou um grupo -CR22; G5 e G6 representam, cada um, independentemente, um átomo de azoto ou um átomo de carbono, em que quando um de Gse G6 representa um átomo de azoto, o outro representa um átomo de carbono; G7 representa um grupo -NH ou um grupo -CH;
Gs representa um átomo de azoto ou um grupo -CR23; G9 representa um átomo de azoto ou um grupo -CR24; G10 representa um átomo de azoto ou um grupo -CR25; G11 representa um átomo de azoto ou um grupo -CR26; G12 representa um átomo de azoto ou um grupo -CR27; G13 representa um átomo de azoto ou um grupo -CR28;
Gi4 e G15 representam, cada um, independentemente, um átomo de azoto ou um átomo de carbono, em que quando um de G14 e G15 representa um átomo de azoto, o outro representa um átomo de carbono;
Gi6 representa um grupo -NH ou um grupo -CH;
Gi7 representa um átomo de azoto ou um grupo -CR29;
Gi8 representa um átomo de azoto ou um grupo -CR30;
Ris, R19; R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, e R30 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo alcoxi C1-C4, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo - (CH2) 0-3CN, um grupo —C (0) — (CH2) 1-3—CN, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-R' , um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-NRR", um grupo - (CH2) 0-3NRR", ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um grupo alcoxi Ci-C4, um grupo ciano ou um grupo cicloalquilo C3-C4; em que R' e R" são como definidos atrás; e em que Y é como definido atrás; ou no caso em que Y representa um grupo -NR'-, R4 em conjunto com o grupo -NR'- e o átomo de carbono ao qual ambos R4 e o grupo -NR'- estão ligados formam um grupo heterociclilo saturado, de 4 a 7 membros, contendo N, em que o referido grupo heterociclilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo -CHF2 ou um grupo CF3. A linha a tracejado no grupo da Fórmula (Ilia)
indica que existem duas ligações duplas no anel heteroarilo C5, cujas posições podem variar dependendo de qual entre Gs, Ger G7, Gs ou G9 representa um átomo de azoto ou um átomo de carbono. A invenção proporciona ainda processos de síntese e intermediários aqui descritos, que são úteis para preparar os referidos compostos. A invenção é também dirigida a um composto da invenção tal como aqui se descreve, para utilização no tratamento do corpo humano ou animal, por terapia. A invenção proporciona igualmente uma composição farmacêutica que compreende os compostos da invenção e um diluente ou transportador farmaceuticamente aceitáveis. A invenção refere-se igualmente aos compostos da invenção como aqui descritos, para utilização no tratamento de uma condição patológica ou doença suscetível de melhoria por inibição de fosfoinositídeo 3-quinases (PI3K), especialmente em que a condição patológica ou doença é selecionada entre doenças respiratórias; doenças alérgicas; doenças inflamatórias ou autoimunitárias; distúrbios funcionais e distúrbios neurológicos; doenças cardiovasculares; infeção virai; distúrbios de metabolismo/função endócrina; distúrbios neurológicos e dor; rejeição de transplantes de medula óssea e de órgãos; síndrome mielodisplásica; doenças mieloproliferativas (DMP); cancro e doenças hematológicas malignas, como leucemia, linfomas e tumores sólidos; mais especialmente, em que a condição patológica ou doença é selecionada entre leucemia, linfomas e tumores sólidos, artrite reumatoide (AR), esclerose múltipla (EM), esclerose lateral amiotrófica, doença de Crohn, colite ulcerativa, lúpus eritematoso sistémico, anemia hemolítica autoimunitária, diabetes tipo I, vasculite cutânea, lúpus eritematoso cutâneo, dermatomiosite, doenças bolhosas, incluindo mas não se limitando a pênfigo vulgar, penfigoide bolhoso e epidermólise bolhosa, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), fibrose cística (FC), fibrose pulmonar idiopática, sarcoidose, dermatite atópica, rinite alérgica, dermatite de contacto, eczema, psoríase, carcinoma basocelular (CBC), carcinoma de células escamosas (CCE) e queratose actínica (QA); de preferência, em que a condição patológica ou doença é selecionada entre doenças respiratórias; doenças alérgicas; doenças inflamatórias ou autoimunitárias; distúrbios funcionais e distúrbios neurológicos; doenças cardiovasculares; infeção virai; distúrbios de metabolismo/função endócrina; distúrbios neurológicos e dor; rejeição de transplantes de medula óssea e órgãos; síndrome mielodisplásica; doenças mieloproliferativas (DMP); cancro e doenças hematológicas malignas, como leucemia, linfomas e tumores sólidos; mais especialmente, em que a condição patológica ou doença é selecionada entre leucemia, linfomas e tumores sólidos, artrite reumatoide (AR), esclerose múltipla (EM) , esclerose lateral amiotrófica, doença de Crohn, colite ulcerativa, lúpus eritematoso sistémico, anemia hemolítica autoimunitária, diabetes tipo I, dermatomiosite, doenças bolhosas, incluindo mas não se limitado a asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), fibrose cística (FC), fibrose pulmonar idiopática, sarcoidose, dermatite atópica, rinite alérgica, dermatite de contato, eczema, psoríase, carcinoma basocelular (CBC), carcinoma de células escamosas (CCE) e queratose actínica (QA); ainda mais especialmente, em que a condição patológica ou doença é leucemia, linfomas e tumores sólidos, artrite reumatoide (RA), esclerose múltipla (MS) , esclerose lateral amiotrófica, doença de Crohn, colite ulcerativa, lúpus eritematoso sistémico, anemia hemolítica autoimunitária, diabetes tipo I, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), fibrose cística (FC), fibrose pulmonar idiopática, sarcoidose, dermatite atópica, rinite alérgica, dermatite de contacto, eczema, psoríase, carcinoma basocelular (CBC), carcinoma de células escamosas (CCE) e queratose actínica (QA). A invenção é também dirigida à utilização dos compostos da invenção como aqui descrito, no fabrico de um medicamento para tratamento de uma condição patológica ou doença suscetível de melhoria por inibição de fosfoinositídeo 3-quinases (PI3K), em particular em que a condição patológica ou doença é como definido atrás. A invenção proporciona igualmente um método de tratamento de uma condição patológica ou doença suscetível de melhoria por inibição de fosfoinositídeo 3-quinases (PI3K), em particular em que a condição patológica ou doença é como definido atrás. A invenção também proporciona um produto de combinação que compreende (i) os compostos da invenção tal como aqui descritos; e (ii) uma ou mais outras substâncias ativas que se sabe serem úteis no tratamento de doenças respiratórias; doenças alérgicas; doenças inflamatórias ou autoimunitárias; distúrbios funcionais e distúrbios neurológicos; doenças cardiovasculares; infeção virai; distúrbios de metabolismo/ função endócrina; distúrbios neurológicos e dor; rejeição de transplantes de medula óssea e órgãos; síndrome mielodisplásica; doenças mieloproliferativas (DMP); cancro e doenças hematológicas malignas, como leucemia, linfomas e tumores sólidos; mais especialmente, em que a condição patológica ou doença é selecionada entre leucemia, linfomas e tumores sólidos, artrite reumatoide (RA), esclerose múltipla (EM) , esclerose lateral amiotrófica, doença de Crohn, colite ulcerativa, lúpus eritematoso sistémico, anemia hemolítica autoimunitária, diabetes tipo I, vasculite cutânea, lúpus eritematoso cutâneo, dermatomiosite, doenças bolhosas, incluindo mas não se limitando a pênfigo vulgar, penfigoide bolhoso e epidermólise bolhosa, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), fibrose cística (FC), fibrose pulmonar idiopática, sarcoidose, dermatite atópica, rinite alérgica, dermatite de contacto, eczema, psoríase, carcinoma basocelular (CBC), carcinoma de células escamosas (CCE) e queratose actínica (QA); ainda mais especialmente, em que a condição patológica ou doença é leucemia, linfomas e tumores sólidos, artrite reumatoide (AR), esclerose múltipla (EM) , esclerose lateral amiotrófica, doença de Crohn, colite ulcerativa, lúpus eritematoso sistémico, anemia hemolítica autoimunitária, diabetes tipo I, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), fibrose cística (FC), fibrose pulmonar idiopática, sarcoidose, dermatite atópica, rinite alérgica, dermatite de contato, eczema, psoríase, carcinoma basocelular (CBC), carcinoma de células escamosas (CCE) e queratose actínica (QA).
Tal como aqui utilizado, o termo Ci-Cô abrange radicais alquilo lineares ou ramificados com 1 a 6 átomos de carbono, de preferência 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos incluem metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, isopentilo, 1-etilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo e radicais iso-hexilo.
Quando se refere que o radical alquilo pode ser opcionalmente substituído, está previsto que inclua um radical alquilo linear ou ramificado tal como definido atrás, o qual pode ser não substituído ou substituído em qualquer posição com um ou mais substituintes, p. ex., 1, 2 ou 3 substituintes. Quando dois ou mais substituintes estão presentes, os substituintes podem ser iguais ou diferentes.
Tal como aqui utilizado, o termo grupo haloalquilo C1-C4 é um grupo alquilo, por exemplo, um grupo alquilo C1-C4 ou C1-C2, que está ligado a um ou mais, preferencialmente 1, 2 ou 3 átomos de halogénio. De preferência, o referido grupo haloalquilo é escolhido entre -CCI3, -CHF2 e CF3.
Tal como aqui utilizado, o termo hidroxialquilo C1-C4 abrange radicais alquilo lineares ou ramificados com 1 a 4 átomos de carbono, qualquer um dos quais podendo ser substituído com um ou mais, preferencialmente 1 ou 2, mais preferencialmente 1 radical hidroxilo. Exemplos de tais radicais incluem hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo e hidroxibutilo.
Tal como aqui utilizado, o termo alcoxi C1-C4 (ou alquiloxi) engloba radicais lineares ou ramificados contendo oxi, cada um tendo unidades alquilo com 1 a 4 átomos de carbono.
Tal como aqui utilizado, o termo cicloalquilo C3-C10 engloba radicais carbocíclicos monocíclicos ou policíclicos saturados com 3 a 10 átomos de carbono, de preferência 3 a 7 átomos de carbono. Um radical cicloalquilo C3-C10 opcionalmente substituído é tipicamente não substituído ou substituído com 1, 2 ou 3 subst ituintes que podem ser iguais ou diferentes. Quando um radical cicloalquilo C3-C10 possui 2 ou mais substituintes, os substituintes podem ser iguais ou diferentes. Tipicamente, os substituintes num grupo cicloalquilo C3-C10 são eles próprios não substituídos. Os radicais cicloalquilo policíclicos contêm dois ou mais grupos cicloalquilo fundidos, de preferência dois grupos cicloalquilo. Tipicamente, os radicais cicloalquilo policíclicos são selecionados entre os grupos deca-hidronaftilo (decalilo), biciclo[2,2,2]octilo, adamantilo, canfilo ou bornilo. Exemplos de grupos cicloalquilo monocíclicos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclo-octilo, ciclononilo e ciclodecilo.
Tal como aqui utilizado, o termo cicloalcenilo C3-C10 engloba radicais carbocíclicos parcialmente insaturados tendo de 3 a 10 átomos de carbono, de preferência de 3 a 7 átomos de carbono. Um radical cicloalcenilo C3-C10 é tipicamente não substituído ou substituído com 1, 2 ou 3 substituintes que podem ser iguais ou diferentes. Quando um cicloalcenilo C3-C10 possui 2 ou mais substituintes, os substituintes podem ser iguais ou diferentes. Tipicamente, os substituintes num grupo cicloalcenilo são eles próprios não substituídos. Exemplos incluem ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptenilo, ciclo-octenilo, ciclononenilo e ciclodecenilo.
Tal como aqui utilizado, o termo radical arilo C6-C14 engloba tipicamente um radical arilo monocíclico ou bicíclico C6-C14, mais preferencialmente C6-C10, tal como fenilo, naftilo, antranilo e fenantrilo. Fenilo é o preferido. Um referido radical arilo C6-C14 opcionalmente substituído é tipicamente não substituído ou substituído com 1, 2 ou 3 substituintes que podem ser iguais ou diferentes. Quando um radical arilo C6-C14 possui 2 ou mais substituintes, os substituintes podem ser iguais ou diferentes. Salvo indicação em contrário, os substituintes num grupo arilo C6-C14 são tipicamente eles próprios não substituídos.
Tal como aqui utilizado, o termo radical heteroarilo de 5 a 14 membros engloba tipicamente um sistema de anel com 5 a 14 membros, de preferência um sistema de anel com 5 a 10 membros, mais preferencialmente um sistema de anel com 5 a 6 membros, compreendendo pelo menos um anel heteroaromático e contendo pelo menos um heteroátomo selecionado entre O, S e N. Um radical heteroarilo de 5 a 14 membros pode ser um anel único ou dois anéis fundidos, em que pelo menos um anel contém um heteroátomo.
Um referido radical heteroarilo de 5 a 14 membros opcionalmente substituído é tipicamente não substituído ou substituído com 1, 2 ou 3 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes. Quando um radical heteroarilo de 5 a 14 membros possui 2 ou mais substituintes, os substituintes podem ser iguais ou diferentes. Salvo indicação em contrário, os substituintes no radical heteroarilo de 5 a 14 membros são tipicamente eles próprios não substituídos.
Os exemplos incluem piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, benzofuranilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, pirrolilo, benzotiazolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, cinolinilo, triazolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, isoindolilo, imidazolidinilo, pteridinilo, tiantrenilo, pirazolilo, 2H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, lH-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo e os vários radicais pirrolopiridilo.
Tal como aqui utilizado, o termo radical heterociclilo de 5 a 14 membros engloba tipicamente um sistema de anel carbocíclico C5-C14 não aromático, saturado ou insaturado, de preferência um sistema de anel carbocíclico C5-C10, mais preferencialmente um sistema de anel carbocíclico C5-C6, em que um ou mais, por exemplo 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, de preferência 1 ou 2 dos átomos de carbono, são substituídos por um heteroátomo selecionado entre N, 0 e S. Um radical heterociclilo pode ser um anel único ou dois anéis fundidos, em que pelo menos um anel contém um heteroátomo. Quando um radical heterociclilo de 5 a 14 membros possui 2 ou mais substituintes, os substituintes podem ser iguais ou diferentes.
Um referido radical heterociclilo de 5 a 14 membros opcionalmente substituído é tipicamente não substituído ou substituído com 1, 2 ou 3 substituintes que podem ser iguais ou diferentes. Tipicamente, os substituintes num radical heterociclilo de 5 a 14 membros são eles próprios não substituídos.
Exemplos de radicais heterociclilo com 5 a 14 membros incluem piperidilo, pirrolidilo, pirrolinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, triazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, imidazolidinilo, imidazolilo, oxiranilo, tiaranilo, aziridinilo, oxetanilo, tiatanilo, azetidinilo, 4.5- di-hidro-oxazolilo, 2-benzofuran-l(3H)-ona, 1,3-dioxol-2-ona, tetra-hidrofuranilo, 3-aza-tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotiofenilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidrotiopiranilo, 1.4- azatianilo, oxepanilo, tiefanilo, azepanilo, 1,4-dioxepanilo, 1,4-oxatiepanilo, 1,4-oxaazepanilo, 1,4-ditiepanilo, 1,4-tiezepanilo, 1,4-diazepanilo, tropanilo, (IS,5R)-3-aza-biciclo[3,1,0]hexilo, 3,4-di-hidro-2H-piranilo, 5.6- di-hidro-2H-piranilo, 2H-piranilo, 2,3-hidrobenzofuranilo, 1.2.3.4- tetra-hidropiridinilo, 1,2,5,6-tetra-hidropiridinilo, isoindolinilo e indolinilo.
Sempre que um radical heterociclilo de 5 a 14 membros possui 2 ou mais substituintes, os substituintes podem ser iguais ou diferentes.
Tal como aqui utilizado, o grupo heteroarilo biciclico contendo N é um sistema de anel Cs-Cio em que dois anéis estão fundidos e em que, pelo menos num anel, um dos átomos de carbono está substituído por N e, opcionalmente, em que 1, 2, 3, ou 4, preferencialmente 1, 2, ou 3 outros átomos de carbono de qualquer anel que forma o grupo estão substituídos por N.
Os exemplos incluem indolilo, benzimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirrolo[3,2-b]piridinilo, imidazo[4,5-b]piridinilo, imidazo[4,5-c]piridinilo, pirazolo[4,3-d]piridinilo, pirazolo[4,3-d]piridinilo, pirazolo[3,4-c]piridinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, isoindolinilo, indazolilo, purinilo, indolinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[1,5- a] piridinilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, pirrolo[l,2- b] piridazinilo, imidazo[1,2-c]pirimidinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, azaquinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, pirido[3,2-d]pirimidinilo, pirido[4,3-d]pirimidinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pirido[ 2,3-d]pirimidinilo, pirazolo[l,5-a]pirimidinilo, pirido[2,3-b]pirazinilo, pirido[3,4-b]pirazinilo, pirimido[5,4-d]pirimidinilo, pirazino[2,3-b]pirazinilo e pirimido[4,5-d]pirimidinilo.
Tal como aqui utilizado, alguns dos átomos, radicais, unidades, cadeias e ciclos presentes nas estruturas gerais da invenção estão "opcionalmente substituídos". Isto significa que estes átomos, radicais, unidades, cadeias e ciclos podem ser não substituídos ou substituídos, em qualquer posição, por um ou mais, por exemplo 1, 2, 3 ou 4 substituintes, em que os átomos de hidrogénio ligados aos não substituídos átomos, radicais, unidades, cadeias e ciclos são substituídos por átomos, radicais, unidades, cadeias e ciclos quimicamente aceitáveis. Quando dois ou mais substituintes estão presentes, estes podem ser iguais ou diferentes. Os substituintes são tipicamente eles próprios não substituídos.
Tal como aqui utilizado, o termo átomo de halogénio engloba átomos de cloro, flúor, bromo e iodo. Um átomo de halogénio é, tipicamente, um átomo de flúor, cloro ou bromo, mais preferencialmente cloro ou flúor. 0 termo halo quando utilizado como prefixo tem o mesmo significado. Os compostos com um ou mais centros quirais podem ser utilizados na forma enantiomérica ou diastereomericamente pura, na forma de misturas racémicas e na forma de misturas enriquecidas em um ou mais estereoisómeros. 0 âmbito da invenção conforme descrito e reivindicado abrange as formas racémicas dos compostos, bem como os enantiómeros individuais, diastereisómeros, e misturas enriquecidas em estereoisómeros.
As técnicas convencionais de preparação/separação de enantiómeros individuais incluem a síntese quiral a partir de um precursor adequado oticamente puro ou então a resolução do racemato utilizando, por exemplo, cromatografia líquida quiral de alta eficiência (HPLC). Alternativamente, o racemato (ou um precursor racémico) pode ser feito reagir com um composto oticamente ativo adequado, por exemplo, um álcool, ou, no caso em que o composto contém uma unidade ácida ou básica, com um ácido ou base tal como ácido tartárico ou 1-feniletilamina. A mistura diastereomérica resultante pode ser separada por cromatografia e/ou cristalização fracionada, e um ou ambos os diastereómeros podem ser convertidos ao correspondente enantiómero(s) puro(s) por meios bem conhecidos por um perito na especialidade. Os compostos quirais da invenção (e os seus precursores quirais) podem ser obtidos numa forma enantiomericamente enriquecida por cromatografia, tipicamente HPLC, numa resina assimétrica com uma fase móvel consistindo de um hidrocarboneto, tipicamente heptano ou hexano, contendo de 0 a 50% de isopropanol, tipicamente de 2 a 20%, e de 0 a 5% de uma alquilamina, tipicamente 0,1% de dietilamina. A mistura enriquecida é obtida por concentração do eluato. Conglomerados de estereoisómeros podem ser separados por técnicas convencionais conhecidas dos peritos na especialidade. Ver, p. ex., "Stereochemistry de Organic Compounds" por Ernest L. Eliel (Wiley, Nova Iorque, 1994).
Os atropisómeros são estereoisómeros resultantes da rotação impedida em torno de ligações simples, em que o impedimento à rotação causado pela tensão estérica é elevado o suficiente para permitir o isolamento dos confórmeros. Oki (Oki, M; Topics in Stereochemistry 1983, 1) definiu os atropisómeros como confórmeros que se interconvertem com uma semivida de mais de 1000 segundos a uma dada temperatura. O âmbito da invenção conforme descrito e reivindicado abrange as formas racémicas dos compostos, bem como os atropisómeros individuais (um atropisómero "substancialmente livre" deste correspondente enantiómero) e misturas enriquecidas em estereoisómeros, ou seja, misturas de atropisómeros. A separação de atropisómeros pode ser levada a cabo por métodos de resolução quirais, tais como cristalização seletiva. Numa síntese atropo-enantiosseletiva ou atroposseletiva, um atropisómero é formado à custa do outro. A síntese atroposseletiva pode ser efetuada utilizando auxiliares quirais, tais como um catalisador de Corey-Bakshi-Shibata (CBS) (catalisador assimétrico derivado de prolina), na síntese total da knifolona, ou por uma abordagem baseada no equilíbrio termodinâmico quando uma reação de isomerização favorece um atropisómero em relação ao outro.
Tal como aqui utilizado, o termo sal farmaceuticamente aceitável refere-se a um sal preparado a partir de uma base ou de um ácido aceitável para administração a um doente, tal como um mamífero. Tais sais podem ser derivados de bases inorgânicas ou orgânicas farmaceuticamente aceitáveis e de ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis.
Os ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem tanto ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromídrico, iodídrico e ácido nítrico; como ácidos orgânicos, por exemplo, ácido cítrico, fumárico, glucónico, glutâmico, láctico, maleico, málico, mandélico, múcico, ascórbico, oxálico, pantoténico, sucínico, tartárico, benzóico, acético, metanossulfónico, etanossulfónico, benzenossulfónico, p-toluenossulfónico, xinafóico (ácido 1-hidroxi-2-naftóico), napadisílico (ácido 1,5- naftalenodissulfónico) e semelhantes. São especialmente preferenciais os sais derivados dos ácidos fumárico, bromídrico, clorídrico, acético, sulfúrico, metanossulfónico, xinafóico e tartárico.
Os sais derivados de bases inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de alumínio, amónio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangânico, manganoso, potássio, sódio, zinco e semelhantes. São particularmente preferenciais os sais de amónio, cálcio, magnésio, potássio e sódio.
Os sais derivados de bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, incluindo alquilaminas, arilalquilaminas, heterocicliloaminas, aminas cíclicas, aminas que ocorrem naturalmente, e semelhantes, tais como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaina, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina e semelhantes.
Outros sais preferidos de acordo com a invenção são compostos de amónio quaternário, em que um equivalente de um anião (X-) está associado com a carga positiva do átomo de N. X pode ser um anião de vários ácidos minerais tais como, por exemplo, cloreto, brometo, iodeto, sulfato, nitrato, fosfato, ou um anião de um ácido orgânico, tal como, por exemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, sucinato, tartarato, malato, mandelato, trifluoroacetato, metanossulfonato e p-toluenossulfonato. X é preferencialmente um anião selecionado entre cloreto, brometo, iodeto, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, sucinato ou trifluoroacetato. Mais preferencialmente, X é cloreto, brometo, trifluoroacetato ou metanossulfonato.
Tal como aqui utilizado, um N-óxido é formado a partir das aminas terciárias básicas ou iminas presentes na molécula, utilizando um agente oxidante conveniente. A presente invenção também engloba as formas tautoméricas dos compostos de Fórmula (I), ou seus sais, solvatos, N-óxidos, estereoisómeros ou derivados deuterados farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos da invenção podem existir em ambas as formas, não solvatadas e solvatadas. 0 termo solvato é aqui utilizado para descrever um complexo molecular constituído por um composto da invenção e uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitável. 0 termo hidrato é utilizado quando o referido solvente é água. Exemplos de formas de solvatos incluem, sem lhes estar limitadas, os compostos da invenção em associação com água, acetona, diclorometano, 2-propanol, etanol, metanol, dimetilsulfóxido (DMSO), acetato de etilo, ácido acético, etanolamina, ou suas misturas. É especificamente previsto na presente invenção que uma molécula de solvente possa estar associada a uma molécula dos compostos da presente invenção, tal como um hidrato. É também especificamente previsto na presente invenção que mais do que uma molécula de solvente possa estar associada a uma molécula dos compostos da presente invenção, tal como um di-hidrato. Além disso, é especificamente previsto que na presente invenção menos do que uma molécula de solvente possa estar associada a uma molécula dos compostos da presente invenção, tal como um hemi-hidrato. Ainda mais, prevê-se que os solvatos da presente invenção sejam solvatos de compostos da presente invenção com a mesma eficácia biológica da forma não solvato dos compostos. A invenção também inclui compostos da presente invenção marcados isotopicamente, em que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo o mesmo número atómico, mas uma massa atómica ou número de massa diferente da massa atómica ou número de massa usualmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos apropriados para inclusão nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogénio, tal como 2H e 3H, carbono, tais como 41C, 13C e 14C, cloro, tal como 36C1, flúor, tal como 18F, iodo, tal como 123I e 125I, azoto, tal como 13N e 15N, oxigénio, tal como 150, 170 e 180, fósforo, tal como 32P, e enxofre, tal como 35S. Certos compostos marcados isotopicamente da presente invenção, por exemplo, os que incorporam um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição tecidular de fármacos e/ou substratos. Os isótopos radioativos trítio, 3H, e carbono 14, 14C, são particularmente úteis para este efeito, tendo em conta a sua facilidade de incorporação e meios rápidos de deteção. A substituição com isótopos mais pesados, tais como deutério 2H, pode oferecer certas vantagens terapêuticas em consequência da maior estabilidade metabólica, como, por exemplo, o aumento na semivida in vivo ou a redução na dose necessária, e por isso pode ser preferencial em algumas circunstâncias. A substituição com isótopos emissores de positrões, tais como 41C, 18F, 150 e 13N, pode ser útil em estudos de Tomografia por
Emissão de Positrões (PET) para avaliar a ocupação dos recetores do substrato.
Os compostos isotopicamente marcados da presente invenção podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas pelos peritos na especialidade ou por processos análogos aos aqui descritos, utilizando um reagente isotopicamente marcado adequado em lugar do reagente não marcado que seria de outra forma utilizado.
Os compostos isotopicamente marcados preferidos incluem derivados deuterados dos compostos da invenção. Tal como aqui utilizado, o termo derivado deuterado abrange compostos da invenção em que numa determinada posição pelo menos um átomo de hidrogénio é substituído por deutério. Deutério (D ou 2H) é um isótopo estável de hidrogénio que está presente numa abundância natural de 0,015% molar. A troca de hidrogénio por deutério (incorporação de deutério) é uma reação química em que um átomo de hidrogénio ligado covalentemente é substituído por um átomo de deutério. A referida reação de troca (incorporação) pode ser total ou parcial.
Tipicamente, um derivado deuterado de um composto da presente invenção tem um fator de enriquecimento isotópico (razão entre a abundância isotópica e a abundância natural daquele isótopo, isto é, a percentagem de incorporação de deutério numa determinada posição numa molécula em lugar do hidrogénio) para cada deutério presente num local designado como um local potencial de deuteração no composto de pelo menos 3500 (52,5% de incorporação de deutério).
Numa forma de realização preferencial, o fator de enriquecimento isotópico é de pelo menos 5000 (75% de deutério). Numa forma de realização mais preferencial, o fator de enriquecimento isotópico é de pelo menos 6333,3 (95% de incorporação de deutério). Numa forma de realização ainda mais preferencial, o fator de enriquecimento isotópico é de pelo menos 6633,3 (99,5% incorporação de deutério). Entende-se que o fator de enriquecimento isotópico de cada deutério presente num local desiqnado como local de deuteração é independente dos outros locais de deuteração. 0 fator de enriquecimento isotópico pode ser determinado por métodos analíticos convencionais conhecidos por uma pessoa competente na especialidade, incluindo espectrometria de massa (EM) e ressonância magnética nuclear (RMN).
Os pró-fármacos dos compostos aqui descritos também estão dentro do âmbito da invenção. Assim, certos derivados dos compostos da presente invenção, que possam em si exibir pouca ou nenhuma atividade farmacológica quando administrados no interior ou sobre o corpo, podem ser convertidos em compostos da presente invenção com a atividade desejada, por exemplo, por clivagem hidrolítica. Estes derivados são referidos como "pró-fármacos". Outras informações sobre a utilização de pró-fármacos podem ser encontradas em Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) e em Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association).
Os pró-fármacos de acordo com a invenção podem ser produzidos, por exemplo, pela substituição de funcionalidades apropriadas presentes nos compostos da presente invenção por determinados radicais conhecidos como "pró-unidades" pelos peritos na especialidade, tal como descrito, por exemplo, em Design of Prodrugs por H. Bundgaard (Elsevier, 1985) .
No caso de compostos sólidos, é entendido pelos peritos na especialidade que os compostos da invenção e os seus sais podem existir em diferentes formas cristalinas ou polimórficas, ou numa forma amorfa, todos as quais estando abrangidas pelo âmbito da presente invenção.
Tal como aqui utilizado, o termo inibidor da Pl3Kd refere-se de uma forma geral a um composto que inibe a atividade da isoforma Pl3Kd mais eficazmente do que das outras isoformas da família PI3K.
Tal como aqui utilizado, o termo inibidor de Pl3Kd/g refere-se de uma forma geral a um composto que inibe a atividade de ambas, da isoforma Pl3Kd e da isoforma Pl3Kg, mais eficazmente do que das outras isoformas da família PI3K.
As eficácias relativas dos compostos enquanto inibidores da atividade de uma enzima (ou outra atividade biológica) podem ser estabelecidas por determinação das concentrações a que cada composto inibe a atividade a um determinado grau e comparando depois os resultados. Tipicamente, a determinação preferida é a concentração que inibe 50% da atividade num ensaio bioquímico, ou seja, a concentração inibidora em 50%, ou "CI50". As determinações da CI50 podem ser realizadas por técnicas convencionais conhecidas na especialidade. Em geral, o valor de CI50 pode ser determinado pela medição da atividade de uma dada enzima na presença de uma gama de concentrações do inibidor em estudo. Os valores de atividade enzimática obtidos experimentalmente são em seguida representados graficamente em função das concentrações utilizadas de inibidor. A concentração de inibidor que resulta numa atividade da enzima de 50% (relativamente à atividade na ausência de qualquer inibidor) é tomada como o valor de CI50,
Por conseguinte, um inibidor da Pl3Kd pode alternativamente ser entendido como um composto que exibe uma concentração inibidora em 50% (CI50) em relação à Pl3Kd, que é inferior a pelo menos cerca de 100 μΜ, preferencialmente inferior a cerca de 50 μΜ, mais preferencialmente inferior a cerca de 20 μΜ, ainda mais preferencialmente inferior a cerca de 10 μΜ num teste HTRF da atividade de PI3K (como descrito em Gray et ai. Anal Biochem, 2003; 313: 234-45)
Tipicamente, no composto da Fórmula (I), X representa um átomo de azoto ou um grupo -CR6,
Tipicamente, no composto da Fórmula (I), Ra e Rb representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado.
De preferência, Ra e Rb representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo metilo ou um grupo etilo.
Tipicamente, n representa 0, 1 ou 2, preferencialmente 0 ou 1, mais preferencialmente 0.
Tipicamente, no composto de Fórmula (I), Ric representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C10, um grupo cicloalcenilo C3-C10, um grupo arilo C6-C10 monociclico ou biciclico, um grupo heteroarilo monociclico ou biciclico de 5 a 14 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado entre O, S e N, ou um grupo heterociclilo monociclico ou biciclico de 5 a 14 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado entre O, S e N; em que os grupos cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, heteroarilo e heterocicliclo são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo hidroxi, um grupo ciano, um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo -(CH2) 1-3CN, um grupo - (CH2) 0-3OR8, um grupo - (CH2) 0-3NR7R8, um grupo -C (0) - (CH2) 1-3-CN, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-R8, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3NR7R8, um grupo -S (0) 2 (CH2) 0-3R8, um grupo S (0) 2 (CH2) 0-3NR7R8 ou um grupo - (CH2) 0-3 (fenil)-ORs; em que R7 e Rs são como definidos atrás.
De preferência, Ri representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-C3, um grupo haloalquilo C1-C3, um grupo cicloalquilo C3-C7, um grupo fenilo, um grupo naftilo, um grupo heteroarilo monociclico ou biciclico de 5 a 10 membros contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados entre 0, S e N, ou um grupo heterociclilo monociclico ou biciclico de 5 a 10 membros contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados entre 0, S e N, em que os grupos cicloalquilo, fenilo, naftilo, heteroarilo e heterociclilo são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo hidroxi, um grupo ciano, um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo - (CH2) 0-3OR8, um grupo - (CH2) 0-3NR7R8, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-R8, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3NR7R8 ou um grupo (CH2) 0-3 (fenil) -0R8; em que R7 e Rs são como definidos atrás.
Mais preferencialmente, Ri representa um grupo fenilo ou um grupo piridinilo, o referido grupo fenilo ou piridinilo é não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado, um grupo haloalquilo C1-C3, ou um grupo - (CH2) 0-3OCH3; por exemplo, entre um átomo de halogénio, um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado ou um grupo - (CH2) 0-3OCH3,
De preferência, quando Ri representa um grupo fenilo ou um grupo piridinilo, os referidos grupos fenilo e piridinilo estão diretamente ligados ao grupo pirrolotriazinona. Por outras palavras, o ligante - (Ra-C-Rb) n- não está presente. Mais preferencialmente, Ri representa um grupo fenilo.
De preferência, quando Ri é um grupo fenilo, este é não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes selecionados entre um átomo de halogénio (de preferência, um átomo de flúor ou um átomo de cloro) , um grupo hidroxilo, um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado (de preferência, um grupo metilo), um grupo haloalquilo C1-C3, ou um grupo -OCH3; por exemplo, quando Ri é um grupo fenilo, este é não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes selecionados entre um átomo de halogénio (de preferência, um átomo de flúor ou um átomo de cloro) , um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado (de preferência, um grupo metilo) ou um grupo -OCH3, De preferência, quando Ri é um grupo piridinilo ou piperidinilo, os referidos grupos estão ligados ao resto da molécula através de um átomo de carbono do anel, por outras palavras, estão ligados ao grupo pirrolotriazinona através de um átomo de carbono do anel. Os substituintes no grupo piridinilo podem estar presentes em qualquer átomo do anel, mas estão preferencialmente presentes num átomo de carbono. Os substituintes no grupo piperidinilo podem estar presentes em qualquer átomo do anel, mas estão preferencialmente presente no átomo de azoto.
Numa forma de realização, no composto de Fórmula (I), Ri representa um grupo alquilo C1-C3, um grupo cicloalquilo C3-C7, um grupo fenilo, um grupo naftilo, grupo heteroarilo monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados entre O, S e N, ou um grupo heterociclilo monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados entre O, S e N; em que os grupos cicloalquilo, fenilo, naftilo, heteroarilo e heterociclilo são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo - (CH2) 0-3OR8, um grupo - (CH2) 0-3NR7R8, um grupo -C (O) - (CH2) 0-3-R8 ou um grupo -C (O) - (CH2) 0-3NR7R8; em que R7 e Rs são como definidos atrás.
Nesta forma de realização, Ri representa de preferência um grupo cicloalquilo C3-C7, um grupo fenilo, um grupo heteroarilo monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados entre O, S e N, um grupo pirrolidinilo, um grupo piperidinilo, um grupo piperazinilo, um grupo tetra-hidropiranilo ou um grupo morfolinilo; em que os grupos cicloalquilo, fenilo, heteroarilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetra-hidropiranilo ou morfolinilo são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo -(CH2) o-3OR8, um grupo - (CH2) 0-3NR7R8, um grupo -C (O) - (CH2) 0-3-R8 ou um grupo -C (0) - (CH2) 0-3NR7R8; em que R7 e Rs representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4,
Tipicamente, no composto de Fórmula (I), R2 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo alcoxi C1-C4, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo - (CH2) 0-3NR' R", ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um grupo alcoxi C1-C3; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado.
Preferencialmente, R2 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi Ci-C3, um grupo haloalquilo C1-C3, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo -NH2, um grupo -N(CH3)H, um grupo -N(CH3)2, ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um grupo alcoxi C1-C2,
Mais preferencialmente, R2 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo -NH2, um grupo -N(CH3)H, um grupo -N(CH3)2, ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado. Mais preferencialmente, R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo.
Tipicamente, no composto de Fórmula (I), R3 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo alcoxi C1-C4, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo - (CH2) 0-3NR' R", ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um grupo alcoxi C1-C3; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado.
De um modo preferencial, no composto de Fórmula (I), R3 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo alcoxi C1-C3, um grupo haloalquilo C1-C3, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo -NH2, um grupo -N(CH3)H, um grupo -N(CH3)2, ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um grupo alcoxi C1-C2,
Mais preferencialmente, R3 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo alcoxi C1-C3, um grupo haloalquilo C1-C3, um grupo -NH2, um grupo -N (CH3) H, um grupo -N(CH3)2, ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado;
Numa forma de realização, no composto de Fórmula (I), R3 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi C1-C3, um grupo haloalquilo C1-C3, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo -NH2, um grupo -N (CH3) H, um grupo -N(CH3)2, ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um grupo alcoxi C1-C2, Nesta forma de realização, R3 representa, mais preferencialmente, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo -NH2, um grupo -N (CH3)H, um grupo -N(CH3)2, ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado. Mais preferencialmente, R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo.
Tipicamente, no composto de Fórmula (I), R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo -(CH2) 1-4NR' R", ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um grupo alcoxi C1-C3, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-R' ou um grupo -C (0) - (CH2) 0-3NR' R"; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado. Mais preferencialmente, R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo haloalquilo C1-C3, um grupo hidroxialquilo C1-C3, um grupo cicloalquilo C3-C4, ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado.
Numa forma de realização, no composto de Fórmula (I), R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi C1-C4, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo - (CH2) 1-4NR' R" , ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um grupo alcoxi C1-C3, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-R', ou um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-NR'R"; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado. Nesta forma de realização, mais preferencialmente R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi C1-C3, um grupo haloalquilo C1-C3, um grupo cicloalquilo C3-C4, ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado. Nesta forma de realização, mais preferencialmente R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo haloalquilo Ci-C3 ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado.
Tipicamente, no composto de Fórmula (I), R6 representa um átomo de hidrogénio; um átomo de halogénio; um grupo hidroxi; um grupo ciano; um grupo alcoxi C1-C4; um grupo haloalquilo Ci-C4; um grupo hidroxialquilo C1-C4 linear ou ramificado; um grupo cicloalquilo C3-C7; um grupo - (CH2) 0-3-NR' R" ; um - (CH2) 1-3O (grupo alquilo C1-C4) ; um - (CH2) 0-3OC (0) - (grupo alquilo C1-C4) ; um - (CH2) 0-3C (0) 0-(grupo alquilo C1-C4) ; um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-NR'R"; um grupo - (CH2) 0-3C (0) 0H; um grupo - (CH2) 0-3- (grupo heteroarilo monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado entre 0, S e N) ; um grupo - (CH2) 0-3- (grupo heterociclilo monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado entre 0, S e N); ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um grupo alcoxi Ci-C4, um grupo ciano ou um grupo cicloalquilo C3-C4; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado; e em que os grupos heteroarilo e heterociclilo são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado ou um grupo haloalquilo C1-C3,
Preferencialmente, no composto de Fórmula (I), R6 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo alcoxi C1-C4, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo - (CH2) o-3NR' R", ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um grupo alcoxi C1-C3; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado.
Mais preferencialmente, R6 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo alcoxi C1-C3, um grupo haloalquilo C1-C3, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo -NH2, um grupo -N(CH3)H, um grupo -N(CH3)2, ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um grupo alcoxi C1-C2, Ainda mais preferencialmente, R6 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo haloalquilo C1-C3 (de preferência, um grupo -CHF2 ou um grupo -CF3) , ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado.
Numa forma de realização, no composto de Fórmula (I), R6 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxi, um grupo ciano, um grupo alcoxi C1-C4, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo - (CH2) o-3NR'R" , ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um grupo alcoxi C1-C3; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado. Nesta forma de realização, de um modo preferido, R6 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo alcoxi C1-C3, um grupo haloalquilo C1-C3, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo -NH2, um grupo -N (CH3) H, um grupo -N(CH3)2, ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um grupo alcoxi C1-C2, Nesta forma de realização, mais preferencialmente, R6 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo haloalquilo C1-C3 (de preferência, um grupo -CHF2 ou um grupo CF3) , ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado.
Numa concretização particular, R5 representa um grupo selecionado entre:
em que R9, Rio, Rn e R12 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi C1-C4, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo - (CH2) 0-3CN, um grupo -C (0)-(CH2) 1-3-CN, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-R' , um grupo -C (0)-(CH2) 0-3-NRR", um grupo - (CH2) 0-3NRR", ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido alquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um grupo alcoxi C1-C4, um grupo ciano ou um grupo cicloalquilo C3-C4; em que R' e R" representam cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi C1-C4, ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado.
Nesta específica forma de realização, Rs representa preferencialmente um grupo de Fórmula (IIa-2), em que Rg, Rio, e R12 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo - (CH2) 0-3CN, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-R' , um grupo -C (0)-CH2) o-3-NR'R" , um grupo - (CH2) o-3NR' R" , ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi C1-C4, ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado. Mais preferencialmente, R9 e R12 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, e Rio representa um grupo - (CH2) 0-3NR' R", em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo. Ainda mais preferencialmente, R9 e R12 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio e Rio representa um grupo -NH2.
Numa outra forma de realização específica, R5 representa um grupo selecionado de:
em que R13, Ri4, Ris e Ri6 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio; um grupo alcoxi C1-C4; um grupo haloalquilo C1-C4; um grupo hidroxialquilo C1-C4; um grupo cicloalquilo C3-C4; um grupo -(CH2)o-3CN; um grupo -C (0) - (CH2) 1-3-CN; um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-R' ; um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-NRR" ; um grupo -(CH2) 0-3NRR"; ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um grupo alcoxi C1-C4, um grupo ciano ou um grupo cicloalquilo C3-C4; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi, um grupo alcoxi C1-C4 ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; e em que Y representa um ligante selecionado entre um grupo -NR'-, -0- ou -S-; em que R' é como definido atrás; ou no caso em que Y representa um grupo -NR, R4 em conjunto com o grupo -NR' e o átomo de carbono ao qual ambos R4 e o grupo -NR' estão ligados formam um grupo heterociclilo de 4 a 7 membros, saturado, contendo N, em que o referido grupo heterociclilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo -CHF2 ou um grupo CF3.
Nesta forma de realização particular, R5 representa preferencialmente um grupo selecionado entre um grupo de Fórmula (IIb-1), um grupo de Fórmula (IIb-2) e um grupo de Fórmula (IIb-3), em que R13, Ri4, Rise Ri6 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo -(CH2) 0-3CN, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-NR' R" ou um grupo (CH2) 0-3NR1R"; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; e em que Y representa um grupo -NR, em que R' é tal como anteriormente definido.
De preferência, quando Rs é um grupo de Fórmula (IIb-1), R14 e Ri6 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, e R13 e R15 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-NR' R" ou um grupo - (CH2) 0-3NR' R"; em que R' e R" representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado; em que Y representa um grupo -NR', em que R' é tal como definido anteriormente. Ainda mais preferencialmente, R14 e Ri6 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, e R13 e R15 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo -C(0)-NR'R" ou um grupo -NR'R"; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; em que Y representa um grupo -NH-.
De preferência, quando Rs é um grupo da Fórmula (IIb-2), R13 representa um átomo de hidrogénio, e R14 e Ris representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo - (CH2) 0-3CN, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-NR' R" ou um grupo - (CH2) 0-3NR' R"; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi, ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado; em que Y representa um grupo -NR'-, em que R' é tal como definido anteriormente. Ainda mais preferencialmente, R13 representa um átomo de hidrogénio, e R14 e Ris representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo -CN ou um grupo -NR'R"; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; e em que Y representa um grupo -NH-. Ainda mais preferencialmente, R13 representa um átomo de hidrogénio, e R14 e Ris representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo -CN ou um grupo -NH2.
Numa forma de realização particular, quando R5 é um grupo de Fórmula (IIb-2), R13 representa um átomo de hidrogénio, e R14 e R15 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo -(CH2)o-3CN, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-NR'R" ou um grupo - (CH2) o-3NR' R"; em que R' e R" representam, cada um, independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado; em que Y representa um grupo -NR', em que R' é como definido anteriormente.
Ainda mais preferencialmente, quando R5 é um grupo de Fórmula (IIb-2), R13 representa um átomo de hidrogénio, e R14 e Ris representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo -CN ou um grupo -NR'R"; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; e em que Y representa um grupo -NH-. Ainda mais preferencialmente, quando R5 é um grupo de Fórmula (IIb-2), R13 representa um átomo de hidrogénio, e R14 e R15 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo -CN ou um grupo -NH2.
De preferência, quando Rs é um grupo de Fórmula (IIb-3), R13 e R15 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-NR' R" ou um grupo - (CH2) 0-3NR'R"; em que R' e R" representam, cada um, independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado; em que Y representa um grupo -NR', em que R' é tal como definido anteriormente. Ainda mais preferencialmente, R13 e R15 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo -C(0)- NR'R" ou um grupo NR'R"; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; em que Y representa um grupo -NH-. Ainda mais preferencialmente, R13 e R15 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo -CN ou um grupo -NH2.
Numa forma de realização particular, quando R5 representa um grupo selecionado entre um grupo de Fórmula (IIb-1), um grupo de Fórmula (IIb-2), um grupo de Fórmula (IIb-3), um grupo de Fórmula (IIb-4), e um grupo de Fórmula (IIb-3), tal como descrito atrás, R13, R14, Ris e Ri6 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi C1-C4, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo - (CH2) 0-3CN, um grupo -C (0)-(CH2) 1-3-CN, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-R' , um grupo -C (0)-(CH2) 0-3-NR' R", um grupo - (CH2) o-3NR' R", ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um grupo alcoxi Ci-C4, um grupo ciano ou um grupo cicloalquilo C3-C4; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi, um grupo alcoxi C1-C4 ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; e em que Y representa um ligante selecionado entre um grupo -NR'-, -0- ou -S-; em que R' é como definido atrás; ou no caso em que Y representa um grupo -NR'-, R4 em conjunto com o grupo -NR'- e o átomo de carbono ao qual ambos R4 e o grupo -NR'- estão ligados formam um grupo heterociclilo de 4 a 7 membros, saturado, contendo N, não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo -CHF2 ou um grupo CF3.
Nesta específica forma de realização, R5 representa preferencialmente um grupo selecionado entre um grupo de Fórmula (IIb-1) e um grupo de Fórmula (IIb-2), em que R13, Ri4, R15 e Ri6 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo - (CH2) 0-3CN, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-NR' R" ou um grupo - (CH2) 0-3NR 1 R NR'R"; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; e em que Y representa um grupo -NR' , em que R' é tal como definido anteriormente.
Nesta forma de realização particular, preferencialmente, quando R5 é um grupo de Fórmula (IIb-1), R14 e Ri6 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, e R13 e R15 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-NR' R" ou um grupo - (CH2) 0-3NR'R"; em que R' e R" representam, cada um, independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi, ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado; em que Y representa um grupo -NR', em que R' é tal como definido anteriormente. Ainda mais preferencialmente, R14 e Ri6 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, e R13 e R15 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo -C(0)-NR'R' ou um grupo -NR'R"; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; em que Y representa um grupo -NH-. Nesta forma de realização particular, preferencialmente, quando R5 é um grupo de Fórmula (IIb-2), R13 representa um átomo de hidrogénio, e R14 e R15 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo -(CH2) 0-3CN, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-NR' R" ou um grupo - (CH2) o-3NR' R"; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi, ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado; em que Y representa um grupo -NR'-, em que R' é tal como definido anteriormente. Ainda mais preferencialmente, R13 representa um átomo de hidrogénio, e R14 e R15 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo -CN ou um grupo -NR'R"; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; e em que Y representa um grupo -NH-. Ainda mais preferencialmente, R13 representa um átomo de hidrogénio, e R14 e Ris representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo -CN ou um grupo -NH2.
Numa outra forma de realização específica, Rs representa um grupo selecionado de:
em que
Ris, R22, R23, e R24 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo alcoxi C1-C4, um grupo haloalquilo Ci-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo - (CH2) 0-3CN, um grupo -C (0) - (CH2) 1-3-CN, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-R' , um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-NR' R", um grupo - (CH2) 0-3NR' R", ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um grupo alcoxi C1-C4, um grupo ciano ou um grupo cicloalquilo C3-C4; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi, um grupo alcoxi C1-C4 ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; e em que Y representa um ligante selecionado entre um grupo -NR'-, -0- ou -S-; em que R' é como definido atrás; ou no caso em que Y representa um grupo -NR'-, R4 em conjunto com o grupo -NR'- e o átomo de carbono ao qual ambos R4 e o grupo -NR'- estão ligados formam um grupo heterociclilo de 4 a 7 membros, saturado, contendo N, em que o referido grupo heterociclilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo -CHF2 ou um grupo CF3.
Nesta específica forma de realização, preferencialmente, R5 representa um grupo selecionado entre um grupo de Fórmula (IIIa-1), um grupo de Fórmula (IIIa-3), um grupo de Fórmula (IIIa-5) e um grupo de Fórmula (IIIa-14), em que
Ris, R22, R23 e R24 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo -(CH2) 0-3CN, um grupo -C (0) - (CH2) 1-3-CN, um grupo -C (0)-(CH2) 0-3—R' , um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-NR'R", um grupo (CH2) 0-3NR' R", ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; em que R’ e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi C1-C4 ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; e em que Y é como definido atrás; e em que mais preferencialmente, Ris, R22, R23 e R24 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo -CN ou um grupo -NH2; ou no caso em que Y representa um grupo -NR'-, R4 em conjunto com o grupo -NR'- e o átomo de carbono ao qual ambos R4 e o grupo -NR'- estão ligados formam um grupo heterociclilo de 4 a 7 membros, saturado, contendo N, não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo -CHF2 ou um grupo CF3.
Numa forma de realização particular, preferencialmente R5 representa um grupo de Fórmula (IIIa-1), em que
Ris e R23 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo - (CH2) 0-3CN, um grupo -C (0) - (CH2) 1-3-CN, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-R' , um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-NR'R", um grupo - (CH2) o-3NR' R", ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi C1-C4 ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; e em que Y é como definido atrás; ou no caso em que Y representa um grupo -NR'-, R4 em conjunto com o grupo -NR'- e o átomo de carbono ao qual ambos R4 e o grupo -NR'- estão ligados formam um grupo heterociclilo de 4 a 7 membros, saturado, contendo N, não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo -CHF2 ou um grupo -CF3.
Numa forma de realização particular, preferencialmente, quando R5 é um grupo de Fórmula (IIIa-1), Ris e R23 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-NR' R" ou um grupo - (CH2) o-3NR' R"; em que R' e R" representam, cada um, independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado; em que Y representa um grupo -NR ou -S-, em que R' é tal como definido anteriormente. Ainda mais preferencialmente, Ris e R23 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo -NR'R"; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; em que Y representa um grupo -NR'- ou -S-, em que R' é tal como definido anteriormente.
De preferência, quando Rs é um grupo de Fórmula (IIIa-1), em que Y representa um grupo -NR'-, em que R' é um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, R4 em conjunto com o grupo -NR'- e o átomo de carbono ao qual ambos R4 e o grupo -NR'-estão ligados formam um grupo heterociclilo de 4 a 7 membros, saturado, contendo N, em que o referido heterociclilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo -CHF2 ou um grupo -CF3. Mais preferencialmente, R4 em conjunto com o grupo -NR' - de R5 e o átomo de carbono ao qual ambos R4 e o grupo -NR' - estão ligados formam um grupo azetidinilo, um grupo pirrolidinilo, um grupo piperidinilo ou um grupo piperazinilo; ainda mais preferencialmente, um grupo pirrolidinilo ou um grupo piperidinilo.
Numa concretização particular, R5 representa um grupo de Fórmula (IIIa-1), em que
Ris e R23 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo - (CH2) 0-3CN, um grupo -C (0) - (CH2) 1-3—CN, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-R' , um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-NR'R", um grupo - (CH2) o-3NR' R", ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi C1-C4 um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; e em que Y é como definido atrás; ou no caso em que Y representa um grupo -NR'-, R4 em conjunto com o grupo -NR'- e o átomo de carbono ao qual ambos R4 e o grupo -NR'- estão ligados formam um grupo heterociclilo de 4 a 7 membros, saturado, contendo N, em que o referido grupo heterociclilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo -CHF2 ou um grupo -CF3.
Numa forma de realização particular, quando Rs representa um grupo selecionado entre um grupo de Fórmula (IIIa-1), um grupo de Fórmula ((IIIa-2), um grupo de Fórmula ((IIIa-3), um grupo de Fórmula (IIIa-4), um grupo de Fórmula (IIIa-5), um grupo de Fórmula (IIIa-6), um grupo de Fórmula ((III — 7) , um grupo de Fórmula (IIIa-8), um grupo de Fórmula (IIIa-9), um grupo de Fórmula (IIIa-10), um grupo de Fórmula (IIIa-11), um grupo de Fórmula (IIIa-12), um grupo de Fórmula (IIIa-13), um grupo de Fórmula (IIIa-14), um grupo de Fórmula (IIIa-15), um grupo de Fórmula (IIIa-16), um grupo de Fórmula (IIIa-17), um grupo de Fórmula (IIIa-18), um grupo de Fórmula (IIIa-19), um grupo de Fórmula (IIIa-20), um grupo de Fórmula (IIIa-21), e um grupo de Fórmula (IIIa-22), tal como descritos atrás,
Ris, R22, R23, e R24 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi C1-C4, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo - (CH2) 0-3CN, um grupo -C (0) - (CH2) 1-3-CN, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-R' , um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-NR'R", um grupo -(CH2) o-3NR'R", ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um grupo alcoxi C1-C4, um grupo ciano ou um grupo cicloalquilo C3-C4; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi, um grupo alcoxi C1-C4, ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; e em que Y representa um ligante selecionado entre um grupo -NR'-, -0- ou -S-; em que R' é como definido atrás; ou no caso em que Y representa um grupo -NR'-, R4 em conjunto com o grupo -NR'- e o átomo de carbono ao qual ambos R4 e o grupo -NR'- estão ligados formam um grupo heterociclilo de 4 a 7 membros, saturado, contendo N, em que o referido grupo heterociclilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo -CHF2 ou um grupo CF3.
Nesta forma de realização particular, preferencialmente R5 representa um grupo de Fórmula (IIIa-1) em que
Ris e R23 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo - (CH2) 0-3CN, um grupo -C (0) - (CH2) 1-3-CN, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-R' , um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-NR'R", um grupo - (CH2) o-3NR'R", ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi, um grupo alcoxi C1-C4, um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; em que Y é como definido atrás; ou no caso em que Y representa um grupo -NR'-, R4 em conjunto com o grupo -NR'- e o átomo de carbono ao qual ambos R4 e o grupo -NR'- estão ligados formam um grupo heterociclilo de 4 a 7 membros, saturado, contendo N, em que o referido grupo heterociclilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo -CHF2 ou um grupo -CF3.
Nesta forma de realização, preferencialmente, quando R5 é um grupo de Fórmula (IIIa-1), Ris e R23 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo -C(0)-(CH2) 0-3-NR' R", ou um grupo - (CH2) o-3NR' R"; em que R' e R" representam, cada um, independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi, ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado; em que Y representa um grupo -NR'- ou -S-, em que R' é tal como definido anteriormente. Ainda mais preferencialmente, Ris e R23 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo -NR'R"; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; em que Y representa um grupo -NR'- ou -S-, em que R' é tal como definido anteriormente.
Nesta forma de realização, preferencialmente, quando Rs é um grupo de Fórmula (IIIa-1), na qual Y representa um grupo -NR'-, em que R' é um grupo alquilo C1-C4 de uma cadeia linear ou ramificada; R4 em conjunto com o grupo -NR'- e o átomo de carbono ao qual ambos R4 e o grupo -NR'- estão ligados formam um grupo heterociclilo saturado de 4 a 7 membros, contendo N, em que o referido grupo heterociclilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo -CHF2 ou um grupo CF3. Mais preferencialmente, R4 em conjunto com o grupo -NR'- de R5 e o átomo de carbono ao qual ambos R4 e o grupo -NR'- estão ligados formam um grupo azetidinilo, um grupo pirrolidinilo, um grupo piperidinilo ou um grupo piperazinilo; ainda mais preferencialmente, um grupo pirrolidinilo ou um grupo piperidinilo.
Numa outra forma de realização particular, R5 representa um grupo selecionado entre:
em que
Ri 8 , R22, R25, R26, e R27 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi C1-C4, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo - (CH2) 0-3CN, um grupo -C (0) - (CH2) 1-3-CN, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-R' , um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-NR' R", um grupo -(CH2) 0-3NR''R", ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um grupo alcoxi C1-C4, um grupo ciano ou um grupo cicloalquilo C3-C4; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi C1-C4, ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; e em que Y representa um ligante selecionado entre um grupo -NR'-, -0- ou -S-; em que R' é como definido atrás; ou no caso em que Y representa um grupo -NR'-, R4 em conjunto com o grupo -NR'- e o átomo de carbono ao qual ambos R4 e o grupo -NR'- estão ligados formam um grupo heterociclilo de 4 a 7 membros, saturado, contendo N, em que o referido grupo heterociclilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo -CHF2 ou um grupo CF3.
Numa outra forma de realização particular, R5 representa um grupo selecionado entre: i) um grupo da Fórmula (IIIc- ii) um grupo da Fórmula (IIIc-1) , e 2) ,
em que
Ri9, R20, e R28 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi C1-C4, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo - (CH2) 0-3CN, um grupo -C (0)-(CH2) 1-3-CN, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-R' , um grupo -C (0)-(CH2) 0-3-NR' R", um grupo - (CH2) o-3NR' R", ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um grupo alcoxi Ci-C4, um grupo ciano ou um grupo cicloalquilo C3-C4; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi C1-C4, ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; e em que Y representa um ligante selecionado entre um grupo -NR'-, -0- ou -S-; em que R' é como definido atrás; ou no caso em que Y representa um grupo -NR'-, R4 em conjunto com o grupo -NR'- e o átomo de carbono ao qual ambos R4 e o grupo -NR'- estão ligados formam um grupo heterociclilo de 4 a 7 membros, saturado, contendo N, em que o referido grupo heterociclilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo -CHF2 ou um grupo -CF3.
Numa outra forma de realização particular, R5 representa um grupo selecionado entre: i) um grupo da ii) um grupo da iii) um grupo da Fórmula (IIId-1), Fórmula (IIId-2), e Fórmula (IIId-3),
em que R21, R28, R29, e R30 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi C1-C4, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo - (CH2) 0-3CN, um grupo -C (0) - (CH2) 1-3-CN, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-R' , um grupo -C (0) - (CH2) o-3~NR' R", um grupo -(CH2) o-3NR' R", ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um grupo alcoxi C1-C4, um grupo ciano ou um grupo cicloalquilo C3-C4; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi C1-C4, ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; e em que Y representa um ligante selecionado entre um grupo -NR'-, -0- ou -S-; em que R' é como definido atrás; ou no caso em que Y representa um grupo -NR'-, R4 em conjunto com o grupo -NR'- e o átomo de carbono ao qual ambos R4 e o grupo -NR'- estão ligados formam um grupo heterociclilo de 4 a 7 membros, saturado, contendo N, em que o referido grupo heterociclilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo -CHF2 ou um grupo -CF3.
Tipicamente, no composto de Fórmula (I), Y representa um ligante selecionado entre um grupo -NR'-, -0- ou -S-; em que R' representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi C1-C4, ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado. De preferência, Y representa um ligante selecionado entre um grupo -NR' ou -S-; em que R' representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi C1-C4, ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado. Mais preferencialmente, Y representa um ligante selecionado entre um grupo -NR' ou -S-; em que R' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado. Mais preferencialmente, o símbolo Y representa um grupo -NR'-; em que R' representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado.
Quando R' e/ou R" estão ligados a um átomo de azoto, de preferência R' e/ou R" não representam nem um grupo hidroxilo nem um grupo alcoxi.
Quando qualquer uma das unidades atrás representa -C(0)-(CH2) 0-3-R8 ou —C (0) — (CH2) 0-3—R' , preferencialmente Rs e R' não representam um átomo de hidrogénio se a unidade espaçadora de alquileno estiver ausente.
Preferencialmente, no composto de Fórmula (I):
Ra e Rb representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado; n representa 0, 1 ou 2;
Ri representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci-C4 linear ou ramificado, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C7, um grupo fenilo, um grupo heteroarilo monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros, contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados entre 0, S e N, um grupo pirrolidinilo, um grupo piperidinilo, um grupo piperazinilo, um grupo tetra-hidropiranilo ou um grupo morfolinilo; em que os grupos cicloalquilo, fenilo, heteroarilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetra- hidropiranilo ou morfolinilo são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo - (CH2) 0-3OR8, um grupo - (CH2) 0-3NR7R8, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-R8, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3NR7R8 ou um grupo - (CH2) 0-3 (fenil) -ORs; em que R7 e Rs representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4; R2 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi C1-C3, um grupo haloalquilo C1-C3, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo -NH2, um grupo -N(CH3)H, um grupo -N(CH3)2, ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um grupo alcoxi C1-C2; R3 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo alcoxi C1-C3, um grupo haloalquilo C1-C3, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo -NH2, um grupo -N (CH3) H, um grupo -N(CH3)2, ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um grupo alcoxi C1-C2; R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi Ci-C3, um grupo haloalquilo C1-C3, um grupo hidroxialquilo C1-C4 um grupo cicloalquilo C3-C4, ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado; R6 representa um átomo de hidrogénio; um átomo de halogénio; um grupo hidroxilo; um grupo ciano; um grupo alcoxi C1-C3; um grupo haloalquilo C1-C3; um grupo hidroxialquilo C1-C4 linear ou ramificado; um grupo cicloalquilo C3-C4; um grupo -(CH2) 0-3NRR"; um - (CH2) 1-3O (grupo alquilo C1-C4) ; um - (CH2) 0-3OC (0) - (grupo alquilo C1-C4) ; um - (CH2) 0-3C (0) 0- (grupo alquilo C1-C4) ; um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-NRR" ; um grupo - (CH2) 0-3C (0) 0H; um (CH2) 0-3- (grupo heteroarilo monocíclico ou bicíclico de 5 a 14 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado entre 0, S e N) ; um - (CH2) 0-3- (grupo heterociclilo monocíclico ou bicíclico de 5 a 14 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado entre 0, S e N); ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um grupo alcoxi C1-C2; em que os grupos heteroarilo e heterociclilo são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado ou um grupo haloalquilo C1-C4,· R5 representa uma unidade de Fórmula (IIa-2), (IIb-1), (IIb-2), (IIb-3), (IIIa-1), (IIIa-3), (IIIa-5) ou (IIIa-14):
em que: • R9, Rio, e R12 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo - (CH2) 0-3CN, um grupo -C (0)-(CH2) 1-3-CN, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-R' , um grupo -C (0)-(CH2) 0-3-NR' R", um grupo - (CH2) o-3NR' R", ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi C1-C4 ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; • R13, Ri4, R15 e Ri6 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo - (CH2) 0-3CN, um grupo -C (0) - (CH2) o-3-NR'R", um grupo - (CH2) 0-3 NR'R"; um grupo fenilo, em que o referido grupo fenilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio ou um grupo hidroxilo; um grupo heteroarilo monocíclico de 5 a 7 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado entre 0, S e N, em que o referido grupo heteroarilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, ou um grupo - (CH2) 0-3NR1R"; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; • Ris, R22, R23 e R24 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo -(CH2) 0-3CN, um grupo -C (0) - (CH2) 1-3-CN, um grupo -C (0)-(CH2)o-3-R', um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-NR' R", um grupo (CH2) o-3NR' R", ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi C1-C4 ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; • Y representa um grupo -NR, -0- ou -S-; em que R' representa hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; ou no caso em que Y representa um grupo -NR'-, R4 em conjunto com o grupo -NR'- e o átomo de carbono ao qual ambos R4 e o grupo -NR'- estão ligados formam um grupo heterociclilo saturado de 4 a 7 membros, em que o referido grupo heterociclilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo -CHF2 ou um grupo -CF3.
Numa forma de realização particularmente preferida, no composto de Fórmula (I): X representa um átomo de azoto ou um grupo -CR6;
Ra e Rb representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo;
Ri representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo haloalquilo C1-C3, um grupo metilo, um grupo cicloalquilo C3-C7, um grupo fenilo, um grupo piridinilo, um grupo pirazolilo, um grupo isoxazolilo, um grupo piperidinilo ou um grupo tetra-hidropiranilo; em que os grupos cicloalquilo, fenilo, piridinilo, pirazolilo, isoxazolilo, piperidinilo ou tetra-hidropiranilo são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo haloalquilo Ci-C3, um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado, um -(CH2) - (fenil)-0-(grupo alquilo C1-C3) , um grupo -NR7R8 ou um grupo -ORs; em que R7 e Rs representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado; R2 e R3 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo haloalquilo C1-C3 ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado; R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo haloalquilo Ci-C3, um grupo hidroxialquilo C1-C3 ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado; R6 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo haloalquilo C1-C3, um grupo hidroxialquilo C1-C3 linear ou ramificado, um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado ou um grupo ciclopropilo; R6 representa um átomo de hidrogénio; um átomo de halogénio; um grupo hidroxilo; um grupo ciano; um grupo alcoxi C1-C4; um grupo haloalquilo C1-C4; um grupo hidroxialquilo C1-C4 linear ou ramificado; um grupo cicloalquilo C3-C7; um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado; um grupo - (CH2) 0-3NRR"; um - (CH2) 1- 30 (grupo alquilo C1-C3) ; um - (CH2) 0-3OC (0) - (grupo alquilo C1-C3) ; um - (CH2) 0-3O (0) - (grupo alquilo C1-C3) ; um grupo -C(0)-NR'R"; um grupo - (CH2) 0-3C (0) OH; um - (CH2) 0-3- (grupo imidazolilo) ; um -(CH2) 0-3- (grupo oxazolilo) ; um - (CH2) 0-3- (grupo oxadiazolilo) ; um - (CH2) 0-3- (grupo pirazolilo) ou um grupo - (CH2) 0-3- (grupo morfolinilo) ; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado; e em que os grupos imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo e morfolinilo são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado ou um grupo haloalquilo C1-C3; R5 representa um grupo selecionado de entre: i) um grupo de Fórmula (lia) , grupo esse que é um grupo purinilo não substituído ou substituído com um grupo -NR'R"; ii) um grupo de Fórmula (Ilb), grupo esse que é selecionado entre um grupo -NR'-piridinilo, um grupo -S-piridinilo, um grupo -NR'-pirimidinilo, um grupo -S-pirimidinilo ou um grupo -NR'-triazinilo; em que os grupos piridinilo, pirimidinilo e triazinilo são não substituídos ou substituídos com um, dois ou três substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo haloalquilo C1-C3, um grupo - (CH2) 0-3CN, um grupo -C (0) - (CH2) o-3-NR'R", um grupo - (CH2) 0-3NR' R"; e iii) um grupo de Fórmula (IIc), grupo esse que é selecionado entre um grupo -NR’-purinilo, um grupo -S-purinilo, um grupo -NR'-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinilo, um grupo -NR'-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo ou um grupo -NR'-pirazolo[1,5-a]pirimidinilo; em que os grupos purinilo, 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinilo, lH-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, pirazolo[1,5- a]pirimidinilo são não substituídos ou substituídos com um átomo de halogénio ou um grupo - (CH2) 0-3 NR'R"; ou R.4 e R5 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo pirrolidinil-purinilo ou um grupo pirrolidinil-pirimidinilo; em que o grupo pirrolidinilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio ou um grupo hidroxilo; e em que o grupo purinilo é não substituído ou substituído com um grupo - (CH2) o-3NR' R"; e em que o grupo pirimidinilo é não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes selecionados entre um grupo - (CH2) 0-3CN e um grupo - (CH2) o-3NR' R"; e R' e R" representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi C1-C3 ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado.
Numa outra forma de realização particularmente preferida, no composto de Fórmula (I) X representa um átomo de azoto ou um grupo -CR6;
Ra e Rb representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; n representa 0 ou 1;
Ri representa um grupo metilo, um grupo cicloalquilo C3-C7, um grupo fenilo, um grupo piridinilo, um grupo piperidinilo ou um grupo tetra-hidropiranilo; em que os grupos cicloalquilo, fenilo, piridinilo, piperidinilo ou tetra-hidropiranilo são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado , um -NR7R8 ou um grupo -ORs; em que R7 e Rs representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado; R.2 e R3 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado; R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo haloalquilo C1-C3, ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado; R6 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo haloalquilo C1-C3, um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado ou um grupo ciclopropilo; R5 representa uma unidade de Fórmula (IIa-2), (IIb-1), (IIb-2), (IIb-3), (IIIa-1), (IIIa-3), (IIIa-5) ou (Ilia- 14):
em que: • R9, Rio e R12 representam, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo -NR'R"; • R13 a Ri6 representam, independentemente, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo -CN, um grupo -C(0)-NR'R" ou um grupo -NR'R"; • Ris, R22, R23 e R24 representam um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio ou um grupo NR'R"; • R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado; e • Y representa -NH- ou -S-; ou • Y representa um átomo de azoto e Y, R4 e o átomo de carbono ao qual ambos R4 e Y estão ligados formam um anel pirrolidinilo, grupo pirrolidinilo esse que é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio ou um grupo hidroxilo.
Numa forma de realização, no composto de Fórmula (I): X representa um átomo de azoto ou um grupo -CR6;
Ra e Rb representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4 ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; n representa 0, 1, 2 ou 3;
Ri representa um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, um grupo cicloalquilo C3-C10, um grupo cicloalcenilo C3-C10, um grupo arilo C6-C14 monocíclico ou bicíclico, um grupo heteroarilo monocíclico ou bicíclico de 5 a 14 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado entre 0, S e N, ou um grupo heterociclilo monocíclico ou bicíclico de 5 a 14 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado entre 0, S e N, em que os grupos cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo - (CH2) 1-3CN, um grupo -(CH2) o-3OR8, um grupo - (CH2) 0-3NR7R8, um grupo -C (0) - (CH2) 1-3-CN, um grupo -C (0) - (CH2) o-3-Rs, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3NR7R8, um grupo -S (0) 2 (CH2) 0-3R8 ou um grupo -S (0) 2 (CH2) 0-3NR7R8; R.2 e R3 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo alcoxi C1-C4, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C7, um grupo NR'R", ou um grupo alquilo C1-C6 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um ou mais subst ituintes selecionados entre um grupo alcoxi C1-C4, um grupo ciano ou um grupo cicloalquilo C3-C7; R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi Ci-C4, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C7, um grupo - (CH2) 1-4NRR", ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo C1-C4 é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um grupo alcoxi C1-C4, um grupo ciano, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo -C (0)- (CH2) 0-3-R ou um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-NRR" ; R6 representa um átomo de hidrogénio; um átomo de halogénio; um grupo hidroxilo; um grupo ciano; um grupo alcoxi C1-C4; um grupo haloalquilo C1-C4; um grupo hidroxialquilo Ci-C4, um grupo cicloalquilo C3-C7, um grupo - (CH2) 0-3NRR", ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um grupo alcoxi C1-C4, um grupo ciano ou um grupo cicloalquilo C3-C4; R7 e R8 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um grupo alcoxi C1-C4, um grupo ciano ou um grupo cicloalquilo C3—C4; R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi C1-C4 ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; R.5 representa um grupo selecionado de entre: i) um grupo da Fórmula (lia)
ii) um grupo da Fórmula (Ilb)
e iii) um grupo da Fórmula (IIc)
em que Y representa um ligante selecionado entre um grupo -NR'-, -Ciou -S-; em que R' é como definido atrás; (*) significa que Rs está unido ao átomo de carbono ligado a R4 e ao grupo pirrolotriazinona;
Wi representa um grupo -CRn e W2 representa um átomo de azoto, ou Wi representa um átomo de azoto e W2 representa um grupo -CR12;
Gi representa um grupo -CR14 e G2 representa um átomo de azoto, ou Gi representa um átomo de azoto e G2 representa um grupo - CRis, ou Gi representa um grupo -CR14 e G2 representa um grupo -CR15; G3 representa um átomo de azoto ou um grupo -CR16; R9, Rio, R11, R12, R13, R14, Ris e Ri6 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi Ci-C4, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo - (CH2) 0-3CN, um grupo -C (0) - (CH2) 1-3-CN, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-R' , um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-NR' R", um grupo - (CH2) o-3NR' R", ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um grupo alcoxi C1-C4, um grupo ciano ou um grupo cicloalquilo C3-C4; em que R' e R" são como definidos atrás; R17 representa um grupo selecionado de entre:
em que G4 representa um átomo de azoto ou um grupo -CR22; G5 e G6 representam, cada um, independentemente, um átomo de azoto ou um átomo de carbono, em que quando um de Gs e G6 representa um átomo de azoto, o outro representa um átomo de carbono; G7 representa um grupo -NH ou um grupo -CH;
Gs representa um átomo de azoto ou um grupo -CR23;
Gg representa um átomo de azoto ou um grupo -CR24; G10 representa um átomo de azoto ou um grupo -CR25; G11 representa um átomo de azoto ou um grupo -CR26; G12 representa um átomo de azoto ou um grupo -CR27; G13 representa um átomo de azoto ou um grupo -CR28;
Gi4 e G15 representam, cada um, independentemente, um átomo de azoto ou um átomo de carbono, em que, quando um de G14 e G15 representa um átomo de azoto, o outro representa um átomo de carbono;
Gi6 representa um grupo -NH ou um grupo -CH;
Gi7 representa um átomo de azoto ou um grupo -CR29;
Gi8 representa um átomo de azoto ou um grupo -CR30;
Ris, Ri9, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, θ R30 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi C1-C4, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo - (CH2) 0-3CN, um grupo -C (0)-(CH2) 1-3-CN, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-R' , um grupo -C (0)- (CH2) 0-3-NR' R", um grupo - (CH2) o-3NR' R", ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um grupo alcoxi Ci-C4, um grupo ciano ou um grupo cicloalquilo C3-C4; em que R' e R" são como definidos atrás; e em que Y é como definido atrás; ou no caso em que Y representa um grupo -NR'-, R4 em conjunto com o grupo -NR'- e o átomo de carbono ao qual ambos R4 e o grupo -NR'- estão ligados formam um grupo heterociclilo saturado de 4 a 7 membros, em que o referido grupo heterociclilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo -CHF2 ou um grupo -CF3.
Nesta forma de realização, preferencialmente, no composto de Fórmula (I):
Ra e Rb representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado; n representa 0, 1 ou 2;
Ri representa um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, um grupo cicloalquilo C3-C7, um grupo fenilo, um grupo heteroarilo monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados entre O, S e N, um grupo pirrolidinilo, um grupo piperidinilo, um grupo piperazinilo, um grupo tetra-hidropiranilo ou um grupo morfolinilo; em que os grupos cicloalquilo, fenilo, heteroarilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetra-hidropiranilo ou morfolinilo são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo - (CH2) 0-3OR8, um grupo - (CH2) 0-3NR7R8, um grupo -C (O) - (CH2) 0-3-R8 ou um grupo -C (O) - (CH2) 0-3NR7R8; em que R7 e Re representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4; R2 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi C1-C3, um grupo haloalquilo C1-C3, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo -NH2, um grupo -N(CH3)H, um grupo -N(CH3)2, ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um grupo alcoxi C1-C2; R.3 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi C1-C3, um grupo haloalquilo C1-C3, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo -NH2, um grupo -N(CH3)H, um grupo -N(CH3)2, ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um grupo alcoxi C1-C2; R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi Ci-C3, um grupo haloalquilo C1-C3, um grupo cicloalquilo C3-C4, ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado; R6 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo alcoxi C1-C3, um grupo haloalquilo C1-C3, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo -NH2, um grupo -N (CH3) H, um grupo -N(CH3)2, ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um grupo alcoxi C1-C2; R5 representa uma unidade de Fórmula (IIa-2), (IIb-1), (IIb-2) ou (IIIa-1):
em que: • R9, Rio, e R12 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo - (CH2) 0-3CN, um grupo -C (0)-(CH2) 1-3-CN, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-R' , um grupo -C (0)-(CH2) 0-3-NR' R", um grupo - (CH2) o-3NR' R", ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi C1-C4, ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; • R13, Ri4, R15 e Ri6 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo - (CH2) 0-3CN, um grupo - C (Ο) - (CH2) o-3-NR' R" ou um grupo - (CH2) o-3NR' R"; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; • Ris e R23 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo - (CH2) 0-3CN, um grupo -C (0) - (CH2) 1-3-CN, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-R' , um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-NR'R", um grupo - (CH2) 0-3-NR' R", ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi C1-C4 ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; • Y representa um grupo -NR, -0- ou -S-; em que R' representa hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; ou no caso em que Y representa um grupo -NR, R4 em conjunto com o grupo -NR' e o átomo de carbono ao qual ambos R4 e o grupo -NR' estão ligados formam um grupo heterociclilo saturado de 4 a 7 membros, contendo N.
Numa forma de realização particularmente preferida, no composto de Fórmula (I): X representa um átomo de azoto ou um grupo -CR6;
Ra e Rb representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; n representa 0 ou 1;
Ri representa um grupo metilo, um grupo cicloalquilo C3-C7, um grupo fenilo, um grupo piridinilo, um grupo piperidinilo ou um grupo tetra-hidropiranilo; em que os grupos cicloalquilo, fenilo, piridinilo, piperidinilo ou tetra-hidropiranilo são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado, um grupo -NR7R8 ou um grupo -ORs; em que R7 e Rs representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado; R2 e R3 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado; R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo haloalquilo C1-C3, ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado; R6 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo haloalquilo C1-C3, um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado ou um grupo ciclopropilo; R5 representa um grupo selecionado de entre: i) um grupo da Fórmula (lia), em que o referido grupo é um grupo purinilo não substituído ou substituído com um grupo -NR'R"; ii) um grupo da Fórmula (Ilb), grupo esse que é selecionado entre um grupo -NH-piridinilo, um grupo -S-piridinilo, um grupo -NH-pirimidinilo ou um grupo -S-pirimidinilo, e de preferência entre um grupo -NH-piridinilo e um grupo -NH-pirimidinilo; em que os grupos piridinilo ou pirimidinilo são não substituídos ou substituídos com um, dois ou três subst ituintes selecionados entre um grupo - (CH2) 0-3CN, um grupo -C (0)-(CH2) 0-3-NR' R" ou um grupo - (CH2) 0-3NR1R" e, de preferência, entre um grupo -CN, um grupo -C(0)NH2 ou um grupo -NH2; e iii) um grupo da Fórmula (IIc), grupo esse que é selecionado entre um grupo -NH-purinilo ou um grupo -S-purinilo; em que o grupo purinilo é não substituído ou substituído com um grupo -(CH2)o-3 NR'R"; ou R4 e R5 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo pirrolidinil-purinilo, em que o grupo purinilo é não substituído ou substituído com um grupo -(CH2) 0-3NR'R"; R' e R" representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi C1-C3 ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado, de preferência, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado.
Numa outra forma de realização particularmente preferida, no composto de Fórmula (I): X representa um átomo de azoto ou um grupo -CR6;
Ra e Rb representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; n representa 0 ou 1;
Ri representa um grupo metilo, um grupo cicloalquilo C3-C7, um grupo fenilo, um grupo piridinilo, um grupo piperidinilo ou um grupo tetra-hidropiranilo; em que os grupos cicloalquilo, fenilo, piridinilo, piperidinilo ou tetra-hidropiranilo são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado, um grupo -NR7R8 ou um grupo -ORs; em que R7 e Rs representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado; R2 e R3 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado; R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo haloalquilo C1-C3, ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado; R6 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo haloalquilo C1-C3, um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado ou um grupo ciclopropilo; R.5 representa uma unidade de Fórmula (IIa-2), (IIb-1), (IIb-2) ou (IIIa-1):
em que: • Rg, Rio e R12 representam, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo -NR'R"; • R13 a Ri6 representam, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo -CN, um grupo -C(0)NR'R" ou um grupo -NR'R"; • Ris e R23 representam hidrogénio ou um grupo NR'R"; • R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado; e • Y representa -NH- ou -S-; ou • Y representa um átomo de azoto e Y, R4 e o átomo de carbono ao qual ambos R4 e Y estão ligados formam um anel de pirrolidinilo.
Numa forma de realização particularmente preferida, o composto da invenção tem a Fórmula (Ia):
em que Ri, R2, R3, R4, Rs, R6, Ra, Rb e n são como definidos atrás.
Numa forma de realização alternativa particularmente preferida, o composto é de Fórmula (Ib):
em que Ri, R2, R3, R4, Rs, Ra, Rb e n são como definidos atrás.
Compostos individuais particulares da invenção incluem: 2- ( ( 6-amino-9H-purin-9-il)metil)-5-cloro-3-o-tolilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4 (3H)-ona; 2-((6-aminopirimidin-4-ilamino)metil)-5-cloro-3-o-tolilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-5-ciclopropil-3-o-tolilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4 (3H)-ona; 2-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-3-o-tolilpirrolo[1,2— f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-((6-aminopirimidin-4-ilamino)metil)-3-o-tolilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4 (3H)-ona; 4-((4-oxo-3-o-tolil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)metilamino)picolinamida; 2-((2-aminopiridin-4-ilamino)metil)-3-o-tolilpirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-((9H-purin-6-ilamino)metil)-3-o-tolilpirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-(( 6-amino-9H-purin-9-il) metil)-3-ciclohexilpirrolo[1,2- f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-5-metil-3-o-tolilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4 (3H)-ona; 2-((9H-purin-6-iltio)metil)-5-metil-3-o-tolilpirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2- ( ( 6-amino-9H-purin-9-il)metil)-6-metil-3-o-tolilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-((9H-purin-6-iltio)metil)-6-metil-3-o-tolilpirrolo[1,2— f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-(1-(6-amino-9H-purin-9-il)etil)-3-fenilpirrolo[l,2-f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propil)-3-fenilpirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona ; (S)-2-(1-(6-aminopirimidin-4-ilamino)propil)-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4 (3H)-ona; (S)-2-(1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)propil)-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(l-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-2-il)propilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (R) -2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propil)-3-fenilpirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S) -2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-fenilpirrolo[1,2— f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2-(1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)etil)-3-fenilpirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2-(1-(6-aminopirimidin-4-ilamino)etil)-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4 (3H)-ona; (S)-4-amino-6-(l-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; 2-(1-(6-amino-9H-purin-9-il)etil)-5-metil-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2- ( ( 6-amino-9H-purin-9-il)metil)-3-o-tolil-5- (trifluorometil)pirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-5-cloro-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-5-cloro-3-(3-metoxifenil)pirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-(( 6-amino-9H-purin-9-il)metil)-5-cloro-3-(2,4-difluorofenil)pirrolo-[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-3-benzil-5-cloropirrolo[l,2-f] [l,2,4]-triazin-4(3H)-ona; 2-(( 6-amino-9H-purin-9-il)metil)-3-fenilimidazo[1,2-f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-(( 6-amino-9H-purin-9-il)metil)-3-o-tolilimidazo[1,2-f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-5-cloro-3-(piridin-4-il)pirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-5-cloro-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirrolo-[l,2-f] [l,2,4]triazin-4 (3H)-ona; 2-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-5-cloro-3-(1- metilpiperidin-4-il)pirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)- ona; (S)-2-(1-(9H-Purin-6-ilamino)etil)-3-(3-fluorofenil)pirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(9H-Purin-6-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)pirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; 2-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-5-cloro-3-metilpirrolo[1,2 — f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-(( 6-amino-9H-purin-9-il)metil)-3-((1 r,4r)-4- aminociclohexil)-5-cloropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin- 4 (3H)-ona; (R) -2-(( 6-amino-9H-purin-9-il)metil)-5-cloro-3-(1-feniletil)pirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S) -2-(( 6-amino-9H-purin-9-il)metil)-5-cloro-3-(1-feniletil)pirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(4-oxo-3-(piridin-2-il)-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(9H-purin-6-il)pirrolidin-2-il)-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(4-oxo-3-fenil-5-(trifluorometil)-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-fenil-5- (trifluorometil)pirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(5-(difluorometil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-(difluorometil)-3-fenilpirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-fenilimidazo[1,2-f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroimidazo[1,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; 2- (1-(9H-purin-6-ilamino)-3,3,3-trifluoropropil)-3-fenilpirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona; 4-amino-6-(3,3,3-trifluoro-1-(4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2- il)propilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(2-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-l-il)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-3-fenil-2 - (1-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)etil)pirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2- ((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-5-(difluorometil)-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4 (3H)-ona; (S)-2-(1-(2-amino-9H-purin-6-il)pirrolidin-2-il)-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2-(1-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-ilamino)etil)-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2-(( 6-amino-9H-purin-9-il)metil)-5-cloro-3-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etil)pirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4 (3H)-ona; (S)-2-(1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(3, 5-difluorofenil)pirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-4-oxo- 3- fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (R)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)-2-hidroxietil) -3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (R) -4-amino-6-(2-hidroxi-l-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2- il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S) -2-(1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)etil)-3-fenilimidazo[1,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2-(1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)etil)-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(metil(1-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(metil(9H-purin-6-il)amino)etil)-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4 (3H)-ona; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-metil-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(5-metil-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-7-meti1-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(7-metil-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(4,4-difluoro-l-(9H-purin-6-il)pirrolidin-2-il)-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(4,4-difluoro-2-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-l-il)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-fluoro-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4 (3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(6-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; 2 - ( (S)-1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-((S)-1-feniletil)pirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; 4-amino-6-((S)-1-(4-oxo-3-((S)-1-feniletil)-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(3-(2,6-dimetilfenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-((9H-purin-6-ilamino)metil)-3-(1-feniletil)pirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-((4-oxo-3-(1-feniletil)-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-2-il)metilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)etil)-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4 (3H)-ona; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(2,6-dimetilfenil)pirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4 (3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-fluoro-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4 (3H)-ona; (S)-2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2 — f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3, 4-di-hidroimidazo[1,2 — f] [l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)- 4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazina-5-carbonitrilo; 4- amino-6-((IS)-1-(5-(1,2-di-hidroxietil)-4-oxo-3-fenil- 3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][l,2,4]triazin-2- il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-5-(trifluorometil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2— f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(9H-Purin-6-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)- 5- (trifluorometil)pirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(5-(hidroximetil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(6-amino-5-(trifluorometil)pirimidin-4-ilamino)etil)-3-fenilpirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-4-oxo- 3-(piridin-2-ilmetil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2— f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(9H-Purin-6-ilamino)etil)-5-(difluorometil)-3-(3,5-difluorofenil)pirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2-(1-(9H-Purin-6-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)imidazo[1,2 — f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(5-(difluorometil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)etil) -5-(difluorometil)-3-(3,5-difluorofenil)pirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2-(1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(3, 5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo; 2-(1-(9H-purin-6-ilamino)-2,2,2-trifluoroetil)-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(3-benzi1-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2— f] [l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(6-amino-5-fluoropirimidin-4-ilamino)etil)-3-fenilpirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2-(1-(6-amino-5-fluoropirimidin-4-ilamino)etil)-5-(difluorometil)-3-(3,5-difluorofenil)pirrolo[1,2— f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)propil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2— f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-3-(3,5-diclorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2— f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(6-amino-5-fluoropirimidin-4-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2— f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(6-amino-5-(trifluorometil)pirimidin-4-ilamino)etil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2— f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (R) -2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)-2-hidroxietil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (S) -2-(1-(6-amino-5-carbamoilpirimidin-4-ilamino) etil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2 — f] [1,2,4]triazina-5-carboxamida; (S)-2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-5-carboxamida; (S)-2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil) -3-(2-clorobenzil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo; 2- ((S)-1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-4-oxo- 3- ((S)-tetra-hidro-2H-piran-3-il)-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (R) -4-amino-6-(1-(3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-5-(trifluorometil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2— f][l,2,4]triazin-2-il)-2-hidroxietilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S) -2-(1-(2-amino-5-fluoropirimidin-4-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2 — f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(2-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2— f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo; ( (S)-2-(1- ( 9H-purin-6-ilamino)etil) -3-(3,5-difluorofenil)-5-(2H-tetrazol-5-il)pirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(3-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-4-oxo- 3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(4-oxo-3-fenil-7-(trifluorometil)-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-4-oxo- 3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazina-7-carbonitrilo; (S)-2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-3-(1-(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6- (1-(4-oxo-3-fenil-5-(tiazol-2-il)-3,4-di- hidropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-2- il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(5-(morfolinometil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; 2- ((S)-1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-4-oxo- 3- ((R)-1-feniletil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(4-oxo-3-(lH-pirazol-4-il)-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(9H-Purin-6-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)pirrolo[l,2-f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; 4- amino-6-((S)-1-(4-oxo-3-((S)-tetra-hidro-2H-piran-3-il)-5-(trifluorometil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2- f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(3-(5-metil-lH-pirazol-3-il)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-4-oxo- 3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazina-5-carboxílico ácido; 2- ((S)-1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-4-oxo- 3- ((R)-tetra-hidro-2H-piran-3-il)-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(3-(5-fluoropiridin-3-il)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(4-oxo-3-(lH-pirazol-3-il)-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(4-oxo-3-(pirimidin-5-il)-3,4-di- hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2- il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; 4-amino-6-((S)-1-(4-oxo-3-((R)-tetra-hidro-2H-piran-3-il)-5-(trifluorometil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2,4-diamino-6-(1-(4-oxo-3-fenil-3, 4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-(1-(3- ( (lH-Pirazol-3-il) metil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)-6-aminopirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(4-oxo-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il) - 3.4- di-hidropirrolo[1,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(l-(4-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(3-ciclobutil-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-amino-4-(l-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; 4-amino-6-(1-(5-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-4-oxo-3-fenil- 3.4- di-hidropirrolo[1,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(3-ciclopropil-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(5-bromo-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; 4-amino-6-((S)-1-(4-oxo-3-((R)-tetra-hidro-2H-piran-3-il)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(5-bromo-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2- il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; 2- ((3-iodo-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)metil)- 5-metil-3-o-tolilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-3-(5-fluoropiridin-3-il)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo; 4-amino-6-((S)-1-(4-oxo-3-((S)-tetra-hidro-2H-piran-3-il)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(4-oxo-3-fenil-5-(lH-pirazol-4-il)-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(3-(isoxazol-3-il)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-N,N-dimetil-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2— f] [1,2,4]triazina-5-carboxamida; (S)-4-amino-6-(1-(3-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo (S)-2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-4-oxo- 3- fenil-N-propil-3,4-di-hidropirrolo[1,2— f] [1,2,4]triazina-5-carboxamida; 2 - ( (S)-1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-3-il)pirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-((S)-1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-((S)-tetra-hidro-2H-piran-3-il)pirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(3-hidroxi-l-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)propilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)-3-hidroxipropil)-3-fenilpirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (R)-4-amino-6-(1-(3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3, 4-di- hidropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-2-il)-2- hidroxietilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; 4-amino-6-( (4-oxo-3-o-tolil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][l,2,4]triazin-2-il)metilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(5-(2-hidroxietil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; S)-2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)-3-hidroxipropil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(5-fluoropiridin-3-il)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(5-(2-metiloxazol-5-il)-4-oxo-3-fenil- 3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(5-(2-metoxietil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-4-oxo- 3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazina-5-carboxilato de propilo; (S)-4-amino-6-(3-hidroxi-l-(4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-2-il)propilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2- (1-(9H-purin-6-ilamino)-3- hidroxipropil)pirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-5-(trifluorometil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2- f][l,2,4]triazin-2-il)-3-hidroxipropilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(4-oxo-3-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-3,4-di-hidropirrolo[1,2 — f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(5-bromo-4-oxo-3-(3-(trifluorometil)fenil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-4- oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][l,2,4]triazin-5- il)acetato de etilo; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)pirrolo[l,2-f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2- ((2S,4R)-1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-il)-4-hidroxipirrolidin-2-il)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo; 4-amino-6-((2S,4R)-2-(5-(aminometil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-OXO-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-4-hidroxipirrolidin-l-il)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(5-(4-metil-lH-imidazol-l-il)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(5-bromo-3-(3-metoxifenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-4-oxo- 3- (3-(trifluorometil)fenil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2— f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(5-bromo-3-(3-hidroxifenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(3-(3-metoxifenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(3-(3-hidroxifenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-3-(3-metoxifenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo; 4- amino-6-(1-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2— f][l,2,4]triazin-2-il)ciclopropilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; 2-(1-(9H-purin-6-ilamino)ciclopropil)-3-fenilpirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(4-oxo-3-(3-(trifluorometil)fenil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-3-(3-hidroxifenil)-4-OXO-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(piridin-2-il)pirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propil)-3-fenilimidazo[1,2 — f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroimidazo[1,2— f][l,2,4]triazin-2-il)propilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; ou um seu sal, solvato, N-óxido, estereoisómero ou derivado deuterado farmaceuticamente aceitável.
Exemplos dos compostos preferidos são: (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propil)-3-fenilpirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2-(1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)propil)-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4 (3H)-ona; (S)-4-amino-6-(l-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)propilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-fenilpirrolo[1,2— f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2-(1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)etil)-3-fenilpirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(l-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(3-fluorofenil)pirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)pirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(4-oxo-3-(piridin-2-il)-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(9H-purin-6-il)pirrolidin-2-il)-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4 (3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(4-oxo-3-fenil-5-(trifluorometil)-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-fenil-5- (trifluorometil)pirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(5-(difluorometil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-(difluorometil)-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(2-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-l-il)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(2-amino-9H-purin-6-il)pirrolidin-2-il)-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2-(1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)pirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-4-oxo- 3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (R)-4-amino-6-(2-hidroxi-l-(4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2- il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)etil)-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4 (3H)-ona; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-metil-3-fenilpirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(5-metil-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-7-meti1-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(7-metil-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(4,4-difluoro-2-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-l-il)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-fluoro-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(6-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; 4-amino-6-( (S)-1-(4-oxo-3-((S)-1-feniletil)-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(3-(2,6-dimetilfenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-((4-oxo-3-(1-feniletil)-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)metilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)etil)-3-fenilpirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-fluoro-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4 (3H)-ona; (S)-2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-3- (3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2- f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)- 4- oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-5-(trifluorometil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2— f] [l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)- 5- (trifluorometil)pirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(5-(hidroximetil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(6-amino-5-(trifluorometil)pirimidin-4-ilamino)etil)-3-fenilpirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-(difluorometil)-3-(3,5-difluorofenil)pirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4 (3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(5-(difluorometil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-OXO-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)etil)-5-(difluorometil)-3-(3,5-difluorofenil)pirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2-(1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(3, 5-difluorofenil)-4-OXO-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(6-amino-5-fluoropirimidin-4-ilamino)etil)-5-(difluorometil)-3-(3,5-difluorofenil)pirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)propil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2— f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-3- (3,5-diclorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2- f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(6-amino-5-(trifluorometil)pirimidin-4-ilamino)etil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2— f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (R)-2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)-2-hidroxietil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazina-5-carbonitrilo; 2- ((S)-1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil) -4-oxo- 3- ((S)-tetra-hidro-2H-piran-3-il)-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (R) -4-amino-6-(1-(3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-5-(trifluorometil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2— f][l,2,4]triazin-2-il)-2-hidroxietilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S) -2-(1-(2-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil) -3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2— f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazina-7-carbonitrilo; (S)-2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-3-(1-(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2— f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo; 2- ((S)-1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-4-oxo- 3- ((R)-1-feniletil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(4-oxo-3-(lH-pirazol-4-il)-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; 4- amino-6-((S)-1-(4-oxo-3-((S)-tetra-hidro-2H-piran-3-il)-5-(trifluorometil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2- f] [l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; 2- ((S)-1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-4-oxo- 3- ((R)-tetra-hidro-2H-piran-3-il)-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(3-(5-fluoropiridin-3-il)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(4-oxo-3-(lH-pirazol-3-il)-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; 4- amino-6-((S)-1-(4-oxo-3-((R)-tetra-hidro-2H-piran-3-il)-5-(trifluorometil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2- f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2,4-diamino-6-(1-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(4-oxo-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il) - 3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(l-(4-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(3-ciclobutil-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-amino-4-(l-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(3-ciclopropil-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(5-bromo-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; 4-amino-6-((S)-1-(4-oxo-3-((R)-tetra-hidro-2H-piran-3- il)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(5-bromo-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil) -3-(5-fluoropiridin-3-il)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo; 4-amino-6-((S)-1- (4-oxo-3-((S)-tetra-hidro-2H-piran-3-il)-3,4-di-hidropirrolo[1,2 — f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(3-(isoxazol-3-il)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(3-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; 2 - ( (S)-1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-3-il)pirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(3-hidroxi-l-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-2-il)propilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2- (1-(9H-purin-6-ilamino)-3-hidroxipropil)-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; 4-amino-6-((4-oxo-3-o-tolil-3,4-di-hidropirrolo[1,2— f][l,2,4]triazin-2-il)metilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(5-(2-hidroxietil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(5-fluoropiridin-3-il)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(5-(2-metoxietil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(4-oxo-3-(6-(trifluorometil)piridin-2- il)-3,4-di-hidropirrolo[1,2 — f] [1,2,4]triazin-2- il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(5-bromo-4-oxo-3-(3-(trifluorometil)fenil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][l,2,4]triazin-5-il)acetato de etilo; (S)-4-amino-6-(1-(5-bromo-3-(3-metoxifenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo (S)-2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil) -4-oxo-3-(3-(trifluorometil)fenil)-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(5-bromo-3-(3-hidroxifenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(3-(3-metoxifenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(3-(3-hidroxifenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-3-(3-metoxifenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil) -3-(3-hidroxifenil)-4-OXO-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo; ou um seu sal, solvato, N-óxido, estereoisómero ou derivado deuterado farmaceuticamente aceitável.
Numa forma de realização, os compostos específicos da invenção incluem: 2-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-5-cloro-3-o-tolilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4 (3H)-ona; 2-((6-aminopirimidin-4-ilamino)metil)-5-cloro-3-o-tolilpirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-5-ciclopropil-3-o- tolilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4 (3H)-ona; 2-(( 6-amino-9H-purin-9-il)metil)-3-o-tolilpirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-((6-aminopirimidin-4-ilamino)metil)-3-o-tolilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; 4-((4-oxo-3-o-tolil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)metilamino)picolinamida; 2-((2-aminopiridin-4-ilamino)metil)-3-o-tolilpirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-(( 9H-purin-6-ilamino)metil)-3-o-tolilpirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-(( 6-amino-9H-purin-9-il)metil)-3-ciclohexilpirrolo[1,2 — f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-(( 6-amino-9-ff-purin-9-il)metil)-5-metil-3-o-tolilpirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-(( 9H-purin-6-iltio)metil)-5-metil-3-o-tolilpirrolo[1,2 — f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-6-metil-3-o-tolilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-((9H-purin-6-iltio)metil)-6-metil-3-o-tolilpirrolo[1,2— f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-(1-(6-amino-9H-purin-9-il)etil)-3-fenilpirrolo[l,2-f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propil)-3-fenilpirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazin-4 (3H)-ona; (S)-2-(1-(6-aminopirimidin-4-ilamino)propil)-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2-(1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)propil)-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(l-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)propilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (R) -2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propil)-3-fenilpirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S) -2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-fenilpirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2-(1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)etil)-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2-(1-(6-aminopirimidin-4-ilamino)etil)-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(l-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; 2- (1-(6-amino-9H-purin-9-il)etil)-5-metil-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-(( 6-amino-9fí-purin-9-il) metil) -3-o-tolil-5- (trif luoromet il) pirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4 (3fí) -ona; 2-(( 6-amino-9fí-purin-9-il) metil) -5-cloro-3-fenilpirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-(( 6-amino-9fí-purin-9-il) metil) -5-cloro-3- (3-metoxif enil) pirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4 (3fí) -ona; 2-(( 6-amino-9fí-pur in-9-i 1) metil) -5-cloro-3- (2,4-difluorofenil)pirrolo-[l,2-f] [l,2,4]triazin-4 (3fí) -ona; 2-(( 6-amino-9fí-purin-9-il) metil) -3-benzil-5-cloropirrolo[l,2-f][1,2,4]-triazin-4(3H)-ona; 2-(( 6-amino-9fí-pur in-9-i 1) metil) -3-fenilimidazo [1,2 — f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-(( 6-amino-9H-purin-9-il)metil)-3-o-tolilimidazo[1,2 — f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-( ( 6-amino-9H-purin-9-il)metil)-5-cloro-3-(piridin-4-il)pirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-(( 6-amino-9/í-purin-9-il) metil) -5-cloro-3- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirrolo-[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-(( 6-amino-9íí-purin-9-il) metil) -5-cloro-3- (1- metilpiperidin-4-il)pirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)- ona; (S) -2- (1- ( 9fí-purin-6-ilamino) etil) -3 - (3- fluorofenil)pirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S) -2- (1- ( 9fí-purin-6-ilamino) etil) -3 - (3,5-difluorofenil)pirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; 2 - ( ( 6-amino-9/í-purin-9-il) metil) -5-cloro-3-metilpirrolo[1,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2 - ( (6-amino-9íí-purin-9-il) metil) -3- ( (lr, 4r) -4-aminociclohexil)-5-cloropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4 (3H) -ona; (R) -2- ( ( 6-amino-9íí-purin-9-il) metil) -5-cloro-3- (1-feniletil)pirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S) -2- ( ( 6-amino-9fí-purin-9-il) metil) -5-cloro-3- (1-feniletil)pirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2-(1-(9H-purin-6-il)pirrolidin-2-il)-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S) -2- (1- ( 9fí-purin-6-ilamino) etil) -3 - (piridin-2-il)pirrolo[1,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(4-oxo-3-(piridin-2-il)-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(4-oxo-3-fenil-5-(trifluorometil)-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-fenil-5- (trifluorometil)pirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(5-(difluorometil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-(difluorometil)-3-fenilpirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S) -2- (1- ( 9fí-purin-6-ilamino) etil) -3-fenilimidazo [1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroimidazo[1,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S) -2- (1- ( 9fí-purin-6-i lamino) propil) -3-fenilimidazo [1,2 — f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroimidazo[1,2— f][l,2,4]triazin-2-il)propilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; 2- (1- ( 9/í-purin-6-ilamino) -3, 3,3-trif luoropropil) -3-fenilpirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H) -ona; 4-amino-6-(3,3,3-trifluoro-1-(4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2- il)propilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; ou um seu sal, solvato, N-óxido, estereoisómero ou derivado deuterado farmaceuticamente aceitável.
Exemplos dos compostos preferidos nesta forma de realização são: (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propil)-3-fenilpirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2-(1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)propil)-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(l-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-2-il)propilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-fenilpirrolo[1,2— f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (S)-2-(1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)etil)-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4 (3H)-ona; (S)-2-(1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)-3-fenilpirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(l-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2- f] [l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5- carbonitrilo; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(3- fluorofenil)pirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)pirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4 (3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3, 4-di-hidropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(( 6-amino-9H-purin-9-il) metil)-5-cloro-3-(1-feniletil)pirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2-(1-(9H-purin-6-il)pirrolidin-2-il)-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(piridin-2-il)pirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(4-oxo-3-(piridin-2-il)-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; ou um seu sal, ou solvato, ou N-óxido, ou estereoisómero ou derivado deuterado farmaceuticamente aceitável.
Os compostos da invenção podem ser preparados pelos métodos e procedimentos aqui descritos, ou por métodos e procedimentos semelhantes. Será reconhecido que embora sejam são dadas condições de processo típicas ou preferidas (ou seja, temperaturas de reação, tempos, razões molares dos reagentes, solventes, pressões, etc.), outras condições de processo podem também ser empregadas, salvo indicado em contrário. As condições reacionais ótimas podem variar com os específicos reagentes ou solventes utilizados, e podem ser determinadas por um perito na especialidade através de procedimentos comuns de otimização.
Além disso, como será evidente para os peritos na especialidade, poderão ser necessários grupos protetores convencionais para evitar que determinados grupos funcionais sofram reações indesejáveis. A escolha de um grupo protetor adequado para um especifico grupo funcional, bem como as condições adequadas para proteção e desproteção, são bem conhecidas na especialidade. A titulo de exemplo, em T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3.a edição, Wiley, New York, 1999, e nas referências ai citadas descrevem-se inúmeros grupos protetores, bem como a sua introdução e remoção. 0 termo grupo protetor de amino refere-se a um grupo de proteção adequado para a prevenção de reações indesejáveis no azoto de um grupo amino. Grupos protetores de amino representativos incluem, sem lhes estar limitados, formilo; grupos acilo, por exemplo grupos alcanoilo, tais como acetilo; grupos alcoxicarbonilo, tais como terc-butoxicarbonilo (Boc); grupos arilmetoxicarbonilo, tais como benziloxicarbonilo (Cbz) e 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc); grupos arilmetilo, tais como benzilo (Bn), tritilo (Tr), e l,l-di-(4'-metoxifenil)metilo; grupos sililo, tais como trimetilsililo (TMS) e terc-butildimetilsililo (TBS); e semelhantes. 0 termo grupo protetor de hidroxi refere-se a um grupo de proteção adequado para a prevenção de reações indesejadas num grupo hidroxi. Grupos protetores de hidroxi representativos incluem, sem lhes estar limitados, grupos alquilo, tais como metilo, etilo e terc-butilo; grupos acilo, por exemplo, grupos alcanoilo, como acetilo; grupos arilmetilo, tais como benzilo (Bn) , p-metoxibenzilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm) e difenilmetilo (benzidrilo, DPM); grupos sililo, tais como trimetilsililo (TMS) e terc-butildimetilsililo (TBS); e semelhantes.
De acordo com uma forma de realização da presente invenção, os compostos da Fórmula geral (I) podem ser preparados pela via sintética ilustrada no Esquema 1, a partir de compostos da Fórmula (Va), na qual o grupo Zi representa um átomo de halogéneo, tal como cloro, bromo e iodo, ou um outro grupo lábil adequado, tal como metanossulfonato ou trifluorometanossulfonato, ou outros grupos, como hidroxilo, que podem ser convertidos em grupos lábeis adequados por métodos convencionais descritos na literatura, tais como a reação de Mitsunobu e outras.
Os compostos da Fórmula (I) podem ser obtidos diretamente, a partir de compostos da Fórmula (Va), por tratamento de (Va) com compostos das Fórmulas (IVa), (IVb) ou (IVc), na presença de uma base adequada tal como carbonato de potássio, di-isopropiletilamina ou hidreto de sódio, num solvente apropriado tal como terc-butanol, N, N-dimetilformamida ou tetra-hidrofurano, a temperaturas entre a temperatura ambiente e 160 °C, com ou sem o uso de irradiação de microondas.
Quando Zi é um átomo de halogénio, tal como cloro, pode ser convertido num outro átomo de halogénio mais reativo, tal como iodo, por tratamento do composto do átomo de cloro com iodeto de sódio em acetona, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo.
Alternativamente, os compostos da Fórmula Geral (I) podem ser obtidos diretamente a partir de compostos da Fórmula (VB), na qual o grupo Y representa um grupo -NR' , em que R' é um átomo de hidrogénio como ilustrado no Esquema 2.
Assim, os compostos de Fórmula (Vb) podem ser tratados com electrófilos das Fórmulas (IVd) ou (IVe), em que o grupo Zi representa um grupo lábil, tal como um átomo de halogéneo, metanossulfonato ou trifluorometanossulfonato, na presença de uma base adequada como carbonato de potássio, diisopropiletilamina ou hidreto de sódio, num solvente apropriado, tal como tert-butanol, N, N-dimetilf ormamida ou tetra-hidrofurano, a temperaturas entre a temperatura ambiente e 220 °C, com ou sem o uso de irradiação de microondas.
Alternativamente, os compostos de Fórmula (Va), na qual Zi é, por exemplo, um átomo de halogéneo, podem ser convertidos em compostos de Fórmula (VB), na qual Y é um grupo -NR'-, em que R' é como definido atrás, por tratamento de compostos (Va) com uma solução de amónia, num solvente tal como metanol e a uma temperatura entre 60 e 120 °C.
Os compostos da Fórmula Geral (V), que compreendem compostos da subfórmula (Va) e da subfórmula (Vb), podem ser preparados diretamente a partir de compostos da Fórmula (VII), tal como ilustrado no Esquema 3, por tratamento de compostos da Fórmula (VII) com os apropriados cloretos de ácido da Fórmula (VIII), num solvente tal como ácido acético, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 150 °C, com ou sem o uso de irradiação de microondas.
No caso particular em que Z2 é um átomo de cloro, os compostos de Fórmula (V) também podem ser preparados por tratamento de compostos da Fórmula (VII) com 2-cloro-l,1, 1- trimetoxietano, na presença de p-toluenossulfonato de piridínio e a uma temperatura entre 50 °C e 150 °C.
Alternativamente, os compostos de Fórmula (V) podem ser obtidos em dois passos, a partir de compostos da Fórmula (VII) e isolando as amidas intermediárias de Fórmula (VI).
Os compostos de Fórmula (VII) podem ser transformados em amidas da Fórmula (VI) mediante tratamento com ácidos carboxilicos da Fórmula (IX), em que Z2 representa um grupo lábil de Fórmula Zi ou um nucleófilo da Fórmula Y desprotegido ou protegido por grupos protetores conhecidos descritos na literatura, na presença de um agente de ativação, por métodos e condições bem descritos na literatura, por exemplo utilizando EDC ou HATU como agente de ativação, num solvente tal como tetra-hidrofurano ou diclorometano ou misturas destes solventes, a temperaturas entre a temperatura ambiente e 80 °C.
Alternativamente, as amidas de Fórmula (VI) podem ser obtidas a partir de compostos de Fórmula (VII), por tratamento com cloretos de ácido de Fórmula (VIII), à temperatura ambiente, num solvente adequado tal como ácido acético ou 1,4-dioxano, ou alternativamente na presença de uma base tal como trietilamina, num solvente adequado tal como diclorometano.
Num segundo passo, os compostos de Fórmula (VI) podem dar origem a compostos de Fórmula (V) por tratamento com oxicloreto de fósforo a temperaturas entre a temperatura ambiente e 100 °C, com ou sem um tratamento subsequente com uma solução de base tal como amónia, pirrolidina, piperidina, carbonato de potássio ou metanotiolato de sódio, num solvente tal como metanol, acetato de etilo ou N, JV-dimetilf ormamida, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 100 °C.
Alternativamente, as amidas de Fórmula (VI) podem dar origem a compostos de Fórmula (V) por aquecimento destas amidas num solvente tal como xileno ou tolueno e na presença de p-toluenossulfonato de piridínio ou ácido p- toluenossulfónico, a uma temperatura entre 80 °C e 160 °C.
Alternativamente, os compostos de Fórmula (VI) podem dar origem a compostos de Fórmula (V) por tratamento de compostos da Fórmula (VI) com o complexo resultante do tratamento de trifenilfosfina com bromo, num solvente como diclorometano e na presença de uma base como trietilamina, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo, com ou sem tratamento subsequente com uma base tal como amónia, pirrolidina, piperidina, carbonato de potássio ou metanotiolato de sódio, num solvente tal como metanol, acetato de etilo ou N, N-dimetilformamida, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 100 °C.
Os cloretos de ácido da Fórmula (VIII) e os ácidos carboxilicos da Fórmula (IX) podem ser utilizados numa forma protegida para impedir que determinados grupos funcionais sofram reações indesejáveis. Nestes casos, podem ser utilizados métodos convencionais de remoção dos grupos protetores num passo adequado da síntese. Em T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3.a edição, Wiley, New York, 1999, e nas referências aí citadas descrevem-se inúmeros grupos protetores, bem como a sua introdução e remoção.
Os compostos de Fórmula (VII) podem ser preparados a partir de ácidos carboxilicos da Fórmula (XII) segundo o esquema descrito no Esquema 4.
Os ácidos carboxilicos (XII) podem ser ativados por um reagente de ativação descrito na literatura, tal como cloreto de tionilo, cloreto de oxalilo, oxicloreto de fósforo, hexaf luorof osf ato de 2-(3H-[ 1,2,3 ] triazolo [ 4,5-£>] piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisourónio (V), cloreto de 3-( (etilimino) met i leno ami no) -N, iV-dimet ilpropan-1-aminio, 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido, tratados com aminas da Fórmula (XI) na presença de uma base tal como di-isopropiletilamina, quando necessário num solvente adequado tal como dioxano, diclorometano, N,N— dimetilformamida, acetato de etilo ou tetra-hidrofurano, a temperaturas entre 0 °C e a temperatura de refluxo, obtendo-se amidas da Fórmula (X).
Subsequentemente, as amidas de Fórmula (X) podem ser aminadas no átomo de azoto na posição 1 por qualquer um dos reagentes de aminação descritos na literatura, tais como 0-(mesitilenossulfonilo)hidroxilamina, 0-(p-nitrobenzoilo)- hidroxilamina, O- (difenilfosfinil)hidroxilamina, 0-(2,4-dinitrofenil)hidroxilamina, ácido hidroxilamina-O-sulfónico, com uma base adequada tal como trietilamina, carbonato de potássio, hidreto de sódio ou butil-litio, num solvente apropriado tal como N, Ν' -dimetilformamida, tetra-hidrofurano e 1,4-dioxano, a temperaturas entre -78 e 100 °C. Alternativamente, a reação de aminação pode ser realizada num sistema bifásico, utilizando uma solução aquosa de amónia, hidróxido de sódio, cloreto de amónio e hipoclorito de sódio, e um solvente orgânico adequado tal como éteres dialquilicos, e com a adição de um catalisador de transferência de fase tal como Aliquat 336®, a temperaturas entre 0 °C e a temperatura ambiente.
Numa outra forma de realização da presente invenção, os compostos da Fórmula Geral (I) podem ser preparados pela via sintética ilustrada no Esquema 5, a partir de compostos de Fórmula (XV) , em que o grupo Zi representa um átomo de halogéneo tal como cloro, bromo e iodo, ou um outro grupo lábil adequado, tal como metanossulfonato ou trifluorometanossulfonato, ou outros grupos, como hidroxilo, que podem ser convertidos em grupos lábeis adequados por métodos convencionais descritos na literatura, tais como a reação de Mitsunobu e outras.
Os compostos de Fórmula (I) podem ser obtidos a partir de compostos da Fórmula (XIV) por tratamento de (XIV) com as correspondentes aminas de Fórmula (XI), na presença ou não de uma base adequada tal como hexametildisilazida de sódio, ou de um ácido de Lewis tal como trimetilalumínio, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 150 °C e num solvente adequado tal como 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano ou diclorometano. As diamidas intermediárias de Fórmula (XIII) obtidas são subsequentemente ciclizadas obtendo-se compostos de Fórmula (I) por tratamento com oxicloreto de fósforo a temperaturas entre a temperatura ambiente e 100 °C, com ou sem tratamento subsequente com uma solução de base, tal como amónia, pirrolidina, piperidina ou metanotiolato de sódio, num solvente tal como metanol, tetra-hidrofurano ou acetato de etilo e a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 100 °C.
Alternativamente, os compostos de Fórmula (XIII) pode originar compostos de Fórmula (I) por tratamento de compostos de Fórmula (XIII) com o complexo resultante do tratamento da trifenilfosfina com bromo no seio de um solvente como diclorometano, na presença de uma base como trietilamina, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo, com ou sem um tratamento subsequente com uma base tal como amónia, pirrolidina, piperidina ou metanotiolato de sódio, num solvente tal como metanol ou acetato de etilo e a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 100 °C.
Os compostos de Fórmula (XIV) podem ser obtidos diretamente a partir de compostos da Fórmula (XV), por tratamento de (XV) com compostos das Fórmulas (IVa), (IVb) ou (IVc), na presença de uma base adequada como carbonato de potássio, di-isopropiletilamina ou hidreto de sódio, num solvente apropriado, tal como tert-butanol, N, N-dimetilformamida ou tetra-hidrofurano, a temperaturas entre a temperatura ambiente e 160 °C, com ou sem o uso de irradiação de microondas.
Quando Zi é um átomo de halogénio tal como cloro, este pode ser convertido num outro átomo de halogénio mais reativo tal como iodo, por tratamento do composto do átomo de cloro com iodeto de sódio em acetona, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo.
Os compostos de Fórmula Geral (XV) podem ser preparados diretamente a partir de compostos da Fórmula (XVI) como se ilustra no Esquema 6, por tratamento dos compostos de Fórmula (XVI) com cloretos de ácido apropriados da Fórmula (VIII), num solvente tal como ácido acético e a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 150 °C, com ou sem o uso de irradiação de microondas.
Alternativamente, os compostos de Fórmula (XV) podem ser obtidos em dois passos a partir de compostos de Fórmula (XVI), isolando as amidas intermediárias da Fórmula (XVII).
Os compostos de Fórmula (XVI) podem ser transformados em amidas da Fórmula (XVII) por tratamento com cloretos de ácido da Fórmula (VIII), a uma temperatura entre 0 °C e a temperatura ambiente e num solvente adequado tal como ácido acético ou 1,4-dioxano.
Num segundo passo, os compostos de Fórmula (XVII) podem originar compostos de Fórmula (XV) por tratamento com oxicloreto de fósforo a temperaturas entre a temperatura ambiente e 100 °C, num solvente adequado tal como 1,4-dioxano.
Alternativamente, os compostos de Fórmula (XVII) podem dar origem a compostos de Fórmula (XV) por tratamento de compostos da Fórmula (XVII) com o complexo resultante do tratamento de trifenilfosfina com bromo, no seio de um solvente tal como diclorometano e na presença de uma base tal como trietilamina, a uma temperatura desde a temperatura ambiente até ao refluxo, com ou sem tratamento subsequente com uma base tal como amónia, pirrolidina, piperidina ou metanotiolato de sódio ou carbonato de potássio, num solvente tal como metanol, acetato de etilo ou N, N— dimetilformamida, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 100 °C.
Os compostos de Fórmula (XVI) podem ser obtidos a partir de compostos da Fórmula (XII) tal como ilustrado no Esquema 7, por tratamento destes com brometo de benzilo e uma base adequada como trietilamina ou carbonato de césio, num solvente apropriado tal como N, iV-dimet ilf ormamida ou acetonitrilo e a temperaturas entre 0 e 60 °C de acordo com um protocolo descrito na literatura. Alternativamente, os compostos de Fórmula (XII) podem ser acoplados com álcool benzílico ativando o grupo carboxílico de (XII) através da formação do cloreto de ácido correspondente ou qualquer outro éster ativado.
Subsequentemente, os ésteres de Fórmula (XIX) podem ser aminados no átomo de azoto na posição 1 por qualquer um dos reagentes de aminação descritos na literatura, tais como 0-(mesitilenossulfonilo)hidroxilamina, 0-(p-nitrobenzoílo)- hidroxilamina, O- (difenilfosfinil)hidroxilamina, 0-(2,4- dinitrofenil)hidroxilamina, ácido hidroxilamina-O-sulfónico, com uma base adequada tal como triet ilamina, carbonato de potássio, hidreto de sódio ou butil-lítio, no seio de um solvente apropriado tal como N, Ν'-dimetilformamida, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, a temperaturas entre -78 e 100 °C. Alternativamente, a reação de aminação pode ser realizada num sistema bifásico utilizando uma solução aquosa de amónia, hidróxido de sódio, cloreto de amónio e hipoclorito de sódio, e um solvente orgânico adequado tal como éteres dialquílicos, e a adição de um catalisador de transferência de fase tal como Aliquat 336® a temperaturas entre 0 °C e a temperatura ambiente. A preparação de compostos da Fórmula (XVI) pode ser realizada por hidrogenólise com um catalisador adequado tal como paládio a 10% sobre carvão, num solvente adequado tal como um álcool alquílico, sob atmosfera de hidrogénio a pressões entre a pressão atmosférica e 60 psi, e a temperaturas entre a temperatura ambiente e 60 °C. Em alternativa, também se poderá adicionar um ácido ao meio reacional, tal como ácido clorídrico, para favorecer o processo de hidrogenólise. Além disso, os compostos de Fórmula (XVI) podem ser obtidos por saponificação de ésteres de (XVIII) utilizando um ácido tal como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, ou uma base tal como hidróxido de sódio, num solvente apropriado como água ou álcoois alquílicos, a temperaturas entre a temperatura ambiente e 100 °C.
Os compostos (XII) podem ser obtidos comercialmente ou podem ser preparados pelas sínteses ilustradas nos Esquemas 8 e 9. No caso particular em que X representa CR6, sendo R6 um grupo cicloalquilo C3-C7, um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, ou um grupo alquilo C1-C4 saturado ou insaturado, compostos da Fórmula Xlla podem ser preparados como ilustrado no Esquema 8, a partir de bromopirrol da Fórmula (XXIa)2 por acoplamento de Suzuki ou de Stille com os correspondentes ácidos borónicos ou compostos organoestânicos, na presença de um catalisador de paládio tal como tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (0) ou acetato de paládio, com ou sem uma base apropriada tal como carbonato de potássio ou carbonato de césio, e de um solvente adequado tal como tolueno ou dioxano ou N, N-dimetilformamida, a temperaturas entre 60 °C e 150 °C.
No caso especifico em que X representa CR6, sendo R6 um grupo trifluorometilo, o átomo de bromo do composto da Fórmula (XXIa) pode ser convertido num átomo de iodo por tratamento de (XXIa) com iodeto de sódio, na presença de um catalisador como iodeto de cobre (I) e de uma amina quelante como trans-1,2-bis(metilamino)ciclo-hexano, num solvente apropriado como 1,4-dioxano e a uma temperatura entre 60 °C e a temperatura de refluxo. Em seguida, o tratamento do intermediário de iodo com 2,2-difluoro-2-(fluorossulfonil)acetato de metilo ou com qualquer outro agente triflúor de metilação, usando um catalisador adequado como iodeto de cobre (I) na presença ou não de um agente quelante tal como hexametilfosforamida, e num solvente apropriado tal como N, N'-dimetilformamida, proporciona o composto intermediário da Fórmula (XXa).
No caso particular em que R6 é um grupo ciano, o átomo de bromo do composto da Fórmula (XXIa) pode ser primeiro convertido em iodo através de um dos métodos descritos anteriormente, ou tratado diretamente com dicianozinco na presença de um catalisador de paládio tal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), num solvente apropriado tal como N, Ν' -dimetilformamida e a uma temperatura entre 60 °C e 150 °C, ou usando cianeto de cobre num solvente tal como piridina e a temperaturas entre 60 °C e 150 °C. No caso especifico em que R6 é um grupo difluorometilo, intermediários de vinilo sintetizados pela reação de Stille anteriormente descrita podem ser tratados com trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST) num solvente adequado tal como diclorometano, a uma temperatura entre -78 °C e a temperatura ambiente, obtendo-se compostos da Fórmula Geral (XXa).
Por fim, compostos da Fórmula (XII) podem ser obtidos por clivagem simultânea dos grupos sulfona e éster dos compostos de Fórmula (XXa) , com uma base tal como hidróxido de litio, num solvente ou mistura de solventes adequados tais como água ou tetra-hidrofurano, a temperaturas entre a temperatura ambiente e 220 °C, com ou sem o uso de irradiação de microondas. Alternativamente, a clivagem dos grupos éster e sulfona de compostos da Fórmula (XXa) pode ser levada a cabo por um tratamento sequencial de compostos (XXa) com fluoreto de tetrabutilamónio, num solvente apropriado tal como tetra-hidrofurano, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e o refluxo, e hidrólise subsequente do grupo éster por qualquer um dos métodos bem conhecidos na literatura.
No caso especifico em que X representa CR6, em que R6 é hidrogénio, ou um grupo cicloalquilo C3-C7, ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, e R2 representa, independentemente, hidrogénio ou um grupo cicloalquilo C3-C7, ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, os compostos Xa podem ser preparados como se ilustra no Esquema 9, a partir de pirróis da Fórmula (XXIIIa). Os pirróis de Fórmula (XXIIIa) podem ser feitos reagir com cloreto de 2,2,2-tricloroacetilo, num solvente adequado tal como éter dietílico, e a uma temperatura entre a temperatura ambiente e o refluxo, obtendo-se cetonas da Fórmula (XXIIa). Estes compostos intermédios da Fórmula (XXIIa) podem ser feitos reagir com as aminas correspondentes da Fórmula (XI), com ou sem solvente, na presença de uma base tal como trietilamina e a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 150 °C, obtendo-se compostos da Fórmula (Xa).
Numa outra concretização da presente invenção, compostos da Fórmula (X) podem ser preparados pela via sintética ilustrada no Esquema 10, através do tratamento de compostos da Fórmula (XXV) com aminas da Fórmula (XI) na presença ou não de um ácido de Lewis tal como trimetilalumínio, num solvente adequado tal como tolueno e a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 120 °C.
Compostos da Fórmula Geral (XXV) podem ser obtidos a partir de fontes comerciais ou podem ser preparados como descrito na literatura2' Além disso, poderão ser necessários grupos protetores convencionais, tal como o grupo fenilsulfonilo, para evitar que o grupo NH do pirrol sofra reações indesejadas.
Alternativamente, os compostos de Fórmula Geral (VI) podem ser preparados pela via sintética ilustrada no Esquema 11. Deste modo, os compostos da Fórmula (VI) podem ser preparados a partir de compostos da Fórmula (XXVII) por métodos conhecidos de formação de amidas, tais como os descritos atrás. Os compostos de Fórmula (XXVII) podem ser preparados pelos conhecidos métodos de acoplamento anteriormente descritos. Os compostos da Fórmula (XXVI) podem ser obtidos por aminação de compostos da Fórmula (XXV) através dos métodos já descritos.
Os compostos da Fórmula Geral (V), na qual X representa CR6 sendo R6 tal como definido na reivindicação 1, também podem ser sintetizados a partir de compostos da Fórmula (Vc) como se mostra no Esquema 12, pelos métodos gerais descritos como se segue.
No caso particular em que R6 é um grupo trifluorometilo, o átomo de bromo do composto de Fórmula (VC) pode ser primeiro convertido num iodo e, subsequentemente, transformado num grupo trifluorometilo de acordo com os métodos gerais anteriormente descritos.
No caso específico em que R6 é um grupo ciano, o átomo de bromo do composto de Fórmula (Vc) pode ser primeiro convertido em iodo por um dos métodos anteriormente descritos, ou tratado diretamente com dicianozinco na presença de um catalisador de paládio tal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), num solvente apropriado tal como N, N'-dimetilformamida, a uma temperatura entre 60 °C e 150 °C, ou usando cianeto de cobre num solvente tal como piridina, a temperaturas entre 60 °C e 150 °C.
No caso específico em que R6 é um grupo alquilo ou cicloalquilo, compostos de anéis aromáticos ou heteroaromáticos da Fórmula (V) podem ser obtidos pelos acoplamentos convencionais de Stille ou Suzuki, com os correspondentes ácido borónico ou composto organoestânico, na presença de um catalisador de paládio tal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) ou acetato de paládio, com ou sem uma base apropriada tal como carbonato de potássio ou carbonato de césio, e num solvente adequado tal como tolueno, dioxano ou N, N-dimetilformamida, a temperaturas entre 60 °C e 150 °C.
Alternativamente, anéis heteroaromáticos não comerciais podem ser preparados a partir de compostos da Fórmula (V), na qual X é CRô sendo Fd um grupo ciano ou um ácido carboxilico, através de métodos convencionais descritos na literatura.
No caso especifico em que R6 é um átomo de flúor, o composto de Fórmula (Vc) pode ser tratado com um agente litiado tal como n-BuLi, num solvente não prótico tal como hexano, a uma temperatura entre -78 °C e 0 °C, e subsequentemente com uma adequada fonte de flúor tal como N-fluoro-N-(fenilsulfonil)benzenossulfonamida, a uma temperatura entre -78 °C e a temperatura ambiente.
Os compostos das Fórmulas Gerais de (Vf) a (Vk) podem ser sintetizados pelos métodos gerais ilustrados no Esquema 13:
Os compostos da Fórmula (Vi) podem ser preparados por tratamento de compostos da Fórmula Geral (Vh), com um reagente redutor tal como NaBIHU e num solvente prótico tal como metanol, à temperatura ambiente. Os compostos da Fórmula (Vi) podem ainda ser derivados por tratamento dos mesmos compostos com haloalcanos ou ácidos carboxílicos, obtendo-se os éteres ou ésteres correspondentes.
Os compostos de Fórmula (Vj) podem ser sintetizados por tratamento de compostos da Fórmula (VH) com trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST), num solvente adequado como diclorometano e a uma temperatura entre -78 °C e a temperatura ambiente.
Os compostos de Fórmula (Vk) podem ser preparados por tratamento de compostos da Fórmula Geral (Vh) com uma amina da Fórmula NHRcRd, num solvente apropriado tal como ácido acético e à temperatura ambiente, seguido da adição de um agente redutor tal como cianoboro-hidreto de sódio.
Os compostos de Fórmula (Vh) podem ser preparados por tratamento de compostos da Fórmula (Ve) com tetróxido de ósmio e 4-metilmorfolina-4-óxido, num solvente apropriado tal como tetra-hidrofurano, à temperatura ambiente, para se obter um derivado de 1,2-di-hidroxietilo, e em seguida por tratamento com periodato de sódio num solvente apropriado, tal como tetra-hidrofurano, à temperatura ambiente.
Alternativamente, os compostos da Fórmula Geral (Vh) podem ser preparados pela ozonólise de compostos da Fórmula (Ve) numa mistura de acetona e água, a temperaturas entre -25 °C e 0 °C.
Os compostos da Fórmula (Ve) podem ser preparados por tratamento de compostos da Fórmula (Vc) com etenil (tributil)estanho, na presença de um catalisador de paládio tal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), num solvente adequado tal como N, iV-dimetilf ormamida, a temperaturas entre 60 °C e 150 °C.
Os compostos da Fórmula (Vf) podem ser preparados por ozonólise de compostos da Fórmula (Ve) numa mistura de solventes tais como acetato de etilo e piridina, a temperaturas entre -25 °C e 0 °C. No caso particular em que R6 é um éster, os compostos de Fórmula (Vf) podem ser tratados com o haloalcano correspondente, na presença de uma base tal como carbonato de potássio e num solvente tal como N,N-dimetilformamida, a temperaturas entre 0 °C e 150 °C.
No caso particular dos compostos da Fórmula (Vd) em que R.6 é uma amida, os compostos podem ser obtidos por tratamento de compostos de Fórmula (Vf) com a amina correspondente e um reagente de acoplamento tal como cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida na presença de 1-hidroxibenzotriazol, num solvente tal como N,N'~ dimetilformamida e a temperaturas entre 0 °C e 150 °C. No caso específico da amida primária, esta poderá ser obtida a partir de compostos em que R6 é um grupo ciano, por tratamento com ácido sulfúrico concentrado à temperatura ambiente.
Os compostos de Fórmula (Vg) podem ser preparados por tratamento de compostos da Fórmula (Ve) com um agente de hidroboração tal como 9-borabiciclo[3,3,1]nonano, num solvente apropriado tal como tetra-hidrofurano, a temperaturas entre -5 °C e a temperatura ambiente e a seguir com um reagente oxidante, tal como peróxido de hidrogénio, na presença de uma base tal como hidróxido de sódio, a temperaturas entre -5 °C e a temperatura ambiente.
Os compostos de Fórmula (Vg) podem ser tratados com haloalcanos na presença de uma base tal como hidreto de sódio e num solvente aprótico como tetra-hidrofurano para se obter os éteres correspondentes. Noutra forma de realização, compostos da Fórmula (Vg) podem igualmente ser tratados com ácidos carboxílicos a temperaturas entre 25 °C a 150 °C para se obter os ésteres correspondentes.
No caso particular dos compostos da Fórmula (Vd) em que R.6 é hidrogénio, os compostos podem, alternativamente, ser obtidos por hidrogenólise de compostos da Fórmula (Vc) com um catalisador apropriado como paládio a 10% sobre carvão, num solvente adequado tal como um álcool alquilico, sob atmosfera de hidrogénio a pressões entre a pressão atmosférica e 60 psi e a temperaturas entre a temperatura ambiente e 60 °C.
Numa outra forma de realização da presente invenção, os compostos de Fórmula (V) podem alternativamente ser preparados a partir de compostos da Fórmula (Vm) se como mostra no Esquema 14, utilizando os métodos de derivação descritos atrás. Em alguns casos particulares, o átomo de bromo do composto de Fórmula (Vm) pode ser primeiro convertido num iodo de Fórmula (Vn) e subsequentemente derivado de acordo com os métodos gerais anteriormente descritos.
EXEMPLOS
Geral
As sínteses dos compostos da invenção e dos intermediários para utilização nas mesmas são ilustradas pelos Exemplos (1-187) que seguem (incluindo os Exemplos de Preparação (Preparações 1-146)), que são apresentados no intuito de dar ao perito na especialidade uma explicação suficientemente clara e completa da presente invenção, mas que não devem ser considerados limitativos dos aspetos essenciais do seu teor, como estabelecido nas partes anteriores da presente descrição.
Os reagentes, materiais de partida e solventes foram adquiridos de fornecedores comerciais e utilizados tal como recebidos. Concentração ou evaporação refere-se a evaporação sob vácuo usando um evaporador rotativo Buchi.
Os produtos da reação foram purificados, quando necessário, por cromatografia flash em gel de silica (40-63 pm) com o sistema de solvente indicado. As purificações em fase reversa foram realizadas num sistema de purificação automatizado Biotage SP1®, equipado com uma coluna Cis e utilizando um gradiente de água-acetonitrilo/MeOH (1:1) (0,1% v/v de formato de amónio em ambas as fases) de 0% para 100% de acetonitrilo/MeOH (1:1) em 40 volumes de coluna. As frações apropriadas foram recolhidas e os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e/ou liofilizados.
Realizou-se HPLC preparativa-MS num instrumento Waters equipado com um injetor/coletor 2767, uma bomba binária de gradiente 2525, um detetor PDA 2996, uma bomba 515 como bomba de adição complementar, e um detetor de espectrómetro de massa ZQ4000, ou então num instrumento da série Agilent 1200 acoplado a um detetor de espectrómetro de massa Agilent 6120. Ambos os sistemas estavam equipados com uma coluna Cis Symmetry Prep (19 x 300 mm, 7 pm) ou com uma coluna Cis XBridge Prep (19 x 100 mm, 5 pm). A fase móvel era (B) ácido fórmico (0,4 ml), amónia (0,1 ml), metanol (500 ml) e acetonitrilo (500 ml), e (A) ácido fórmico (0,5 ml), amónia (0,125 ml) e água (1000 ml), sendo os específicos gradientes utilizados definidos para cada caso particular. O caudal era de 20 ml/min. A determinação da pureza e a identificação por MS foram realizadas num sistema Waters 2795 ligado a um detetor de díodos 2996 e a um detetor de espectrómetro de massa Waters ZQ, ou num sistema Waters Acquity UPLC acoplado a um detetor de espectrometria de massa SQD. 0 volume de injeção era de 5 microlitros na HPLC e de 0,5 microlitros na UPLC. Os cromatogramas foram processados a 210 nm ou 254 nm. Os espectros de massa dos cromatogramas foram obtidos utilizando ionização por electrospray em modo positivo e negativo. A fase móvel era (B) ácido fórmico (0,4 ml), amónia (0,1 ml), metanol (500 ml) e acetonitrilo (500 ml) e (A) ácido fórmico (0,5 ml), amónia (0,125 ml) e água (1000 ml) e um gradiente entre 0 e 95% de B foi utilizado. Colunas: HPLC: coluna Waters Symmetry (2,1 x 50mm, 3,5 pm); UPLC: ACQUITY UPLC BEH C-18 (2,1 x 50 mm, 1,7 pm).
Os espectros de ressonância magnética nuclear de ΤΗ foram registados num espectrómetro Varian Gemini-2000 operando a uma frequência de 300 MHz para os espetros de ΤΗ, ou num Varian Mercury plus operando a uma frequência de 400 MHz para os espetros de 1H- As amostras foram dissolvidas em solvente deuterado especificado. Tetrametilsilano foi usado como referência.
Abreviaturas: DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido CDCI3 clorofórmio deuterado RMN ressonância magnética nuclear S singleto d dupleto dd duplo dupleto td triplo dupleto br largo q quadrupleto t tripleto m multipleto LRMS espectrometria de massa de baixa resolução h horas min minutos NMM N-metilmorfolina DMF N,N-dimetilformamida DCM diclorometano, cloreto de metileno
AcOEt acetato de etilo DMSO dimetilsufóxido EDC.HC1 cloreto de 3-((etilimino)metilenoamino)-N,N- dimetilpropan-1-amínio THF tetra-hidrofurano DIEA diisopropiletiamina HOBt hidrato de 1-hidroxibenzotriazol
MeOH metanol DPPONH2 amida P,P-difenilfosfinica PPTS p-toluenossulfonato de piridlnio
Pd(PPh3)4 tetraquis (trif enilf osf ina) paládio (0) HMPA hexametilfosforamida
Celite® terra de diatomáceas BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo T3P® 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6- trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido HATU hexafluorofosfato de 2-(lH-7-azabenzotriazol-l- il)-1,1,3,3-tetrametilurónio PREPARAÇÃO 1 l-Amino-3-cloro-W-o-tolil-lH-pirrole-2-carboxamida a) 3-Cloro-W-o-tolil-lH-pirrole-2-carboxamida
Uma suspensão de ácido 3-cloro-l/í-pirrole-2-carboxí lico1 (1,2 g, 8,3 mmole) em cloreto de tionilo (6 ml) foi aquecida sob refluxo durante 30 minutos. No final deste periodo, os voláteis foram removidos por destilação sob pressão reduzida, algumas vezes evaporando juntamente com tetra-hidrofurano. O resíduo obtido após evaporação foi dissolvido numa pequena quantidade de dioxano seco e foi adicionado a uma solução de o-toluidina (1,33 g, 12,4 mmole) e DIEA (4,32 ml, 25 mmole) em 70 ml de 1,4-dioxano seco a 0 °C. No fim da adição, o produto reacional bruto foi aquecido a 60 °C durante 2 horas. Em seguida, este produto bruto foi evaporado sob vácuo, o resíduo foi retomado em acetato de etilo e lavou-se sucessivamente com água, solução saturada de carbonato de sódio, água, ácido clorídrico 2N, água e salmoura. A fase orgânica foi separada, seca (sulfato de sódio, Na2SC>4) e concentrada sob vácuo obtendo-se um resíduo que foi triturado com hexano. Após filtração, obteve-se 950 mg (88% de rendimento) de um sólido. LRMS (m/z): 235 (M+l)+. b) l-Amino-3-cloro-W-o-tolil-lH-pirrole-2-carboxamida
Num balão de três tubuladuras de 100 ml colocou-se 11 ml de uma solução aquosa a 28% de hidróxido de sódio, 4,1 ml de uma solução de hidróxido de amónio a 28%, 1,23 g de cloreto de amónio e 0,12 ml de Aliquat 336. Em seguida, adicionou-se uma solução de 3-cloro-iV-o-tolil-lA-pirrole-2-carboxamida (0,9 g, 3,84 mmole) em 30 ml de éter dietílico e 30 ml de éter metil-tert-butílico e levou-se a 0 °C obtendo-se uma suspensão. A esta suspensão, adicionou-se uma solução aquosa a 10% de hipoclorito de sódio (26 ml) gota a gota, sob agitação vigorosa, mantendo-se a temperatura durante mais 20 min. Subsequentemente, a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante mais 1,5 h e o material de partida foi consumido. Em seguida, o produto bruto foi diluído com acetato de etilo até não se observar nenhum material em suspensão. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa a 25% de tiossulfato de sódio, água e salmoura, foi seca (Na2SC>4) e concentrada sob vácuo, obtendo-se um resíduo que foi triturado com hexano para dar um sólido (870 mg, rendimento de 86%) após filtração. LRMS (m/z): 250 (M+l)+. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO) 11,05 (s, 1H) , 8,04 (d, J = 7,5
Hz, 1H) , 7,28-7,13 (m, 2H) , 7, 07-6, 96 (m, 2H) , 6,82 (s, 2H) , 6,16 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 2,29 (s, 3H) . PREPARAÇÃO 2 5-Cloro-2-(clorometil)-3-o-tolilpirrolo[1,2-f][1,2,4]-triazin-4(3ff)-ona A uma suspensão de l-amino-3-cloro-iV-fenil-lfí-pirrole-2-carboxamida (0,56 g, 2,24 mmole) em ácido acético glacial (19 ml) adicionou-se 0,93 ml (11,7 mmole) de cloreto de cloroacetilo obtendo-se uma solução. A mistura reacional foi agitada durante 2 horas, obtendo-se o composto desejado. Em seguida, a mistura reacional foi vertida em água gelada, precipitando um sólido que foi filtrado e lavado com mais água. Este sólido foi retomado em acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio a 4%, seca e evaporada sob vácuo, obtendo-se 650 mg (89% de rendimento) de 3-cloro-l- (2-cloroacetamido) -JV-o-tolil-lH-pirrole-2-carboxamida na forma de um sólido.
Dissolveu-se este composto intermediário em tolueno (40 ml) , adicionou-se 50 mg de p-toluenossulfonato de piridínio (PPTS) e aqueceu-se a mistura reacional ao refluxo utilizando um sifão de Dean-Stark para remover água do meio reacional. Após 40 horas, o material de partida tinha desaparecido e a reação foi em seguida desenvolvida por arrefecimento até à temperatura ambiente e adição de acetato de etilo. Esta fase orgânica foi lavada com água, solução aquosa bicarbonato de sódio a 4% e salmoura, e foi seca (Na2SC>4) . A remoção dos voláteis sob vácuo produziu um resíduo de 580 mg do produto desejado (85% de rendimento). LRMS (m/z): 308 (M+l)+. !H RMN (400 MHz, CDC13) 7,48-7,32 (m, 4H) , 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,56 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 4,21 (d, J = 12,1
Hz, 1H), 4,04 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H). PREPARAÇÃO 3 2-(Aminometil)-5-cloro-3-o-tolilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]-triazina-4(3H)-ona
Uma solução da 5-cloro-2-(clorometil)-3-o- tolilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3H)-ona de partida (200 mg, 0,65 mmole) numa solução de amónia 7 M em metanol foi aquecida a 85°C sob agitação num tubo vedado durante 4 h. No final deste período, os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi retomado em acetato de etilo. Lavou-se com uma solução aquosa bicarbonato de sódio a 4%, água e salmoura. A fase orgânica foi seca (Na2SC>4) e concentrada até à secura originando 140 mg de um resíduo correspondente ao composto do título da preparação (76% de rendimento). LRMS (m/z): 289 (M+l)+. PREPARAÇÃO 4 Ácido 3-ciclopropil-lff-pirrol-2-carboxílico a) 3-Ciclopropil-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrol-2-carboxila-to de metilo
Num balão de Schlenk, uma mistura de 3-bromo-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrol-2-carboxilato de metilo2 (1,45 g, 4,2 mmole), ácido ciclopropilborónico (1,09 g, 12,6 mmole) e carbonato de potássio (1,75 g, 12,7 mmole) foi suspensa em tolueno e o sistema foi desgaseifiçado com 3 ciclos de vácuo-Ar. Em seguida, tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (Pd (PPh3) 4) foi adicionado na forma de um sólido e três novos ciclos de vácuo-Ar foram realizados sob agitação da reação a 100 °C durante a noite. No final deste período, o material de partida tinha sido consumido e, como tratamento final, o produto bruto foi vertido sobre água e a mistura resultante extraída com acetato de etilo (3 x 50 ml). A solução orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com Na2SC>4 e concentrada sob vácuo, obtendo-se um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em sílica (hexano/acetato de etilo) . Após purificação, obteve-se 976 mg do composto em epígrafe (76% de rendimento). LRMS (m/z): 306 (M+l)+. b) Ácido 3-ciclopropil-lH-pirrol-2-carboxílico A uma suspensão de 3-ciclopropil-l-(fenilsulfonil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (0,9 g, 3 mmole) em tetra-hidrofurano (4,6 ml) e água (2,3 ml) foi adicionado hidróxido de lítio (0,29 g, 12 mmole) e esta mistura foi aquecida a 100 °C num frasco de microondas durante 4 horas. Em seguida, a mistura reacional foi vertida em água (50 ml) e esta fase aquosa foi lavada com éter dietílico (2x). Em seguida, a fase aquosa foi acidificada até pH = 3 por adição de ácido fosfórico sólido e extraiu-se com acetato de etilo (3x) . A solução orgânica foi lavada com água e salmoura, seca (Na2SC>4) e concentrada sob vácuo, obtendo-se 370 mg do composto do titulo. LRMS (m/z): 150 (M-l) PREPARAÇÃO 5 l-Amino-3-ciclopropil-W-o-tolil-lH-pirrole-2-carboxamida a) 3-Ciclopropil-W-o-tolil-lH-pirrole-2-carboxamida A uma suspensão do ácido 3-ciclopropil-lA-pirrole-2-carboxílico (50 mg, 0,33 mmole) em diclorometano seco (0,4 ml) foi adicionada uma solução de cloreto de oxalilo (0,04 ml, 0,37 mmole) em 0,3 ml de diclorometano à temperatura ambiente e 3 gotas de N, iV-dimetilf ormamida. Após 1,5 h a esta temperatura, a mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi redissolvido em diclorometano (1 ml) . A esta solução foi adicionada uma solução de o-toluidina em diclorometano (0,2 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Como tratamento final, a mistura reacional foi diluída com diclorometano e lavada com bicarbonato de sódio (2x) e salmoura. A fase orgânica foi seca e concentrada, obtendo-se 74 mg do composto em epígrafe (88% de rendimento). LRMS (m/z): 241 (M+l)+. b) l-Amino-3-ciclopropil-W-o-tolil-lJí-pirrole-2-carboxa- mida.
Este composto foi preparado a partir de 3-ciclopropil-N- o-tolil-lA-pirrole-2-carboxamida (106 mg, 0,44 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 1 b, obtendo-se 113 mg (93% de rendimento) do composto do título. LRMS (m/z): 256 (M+l)+. PREPARAÇÃO 6 2-(Clorometil)-5-ciclopropil-3-0-tolilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3ff)-ona
Este composto foi preparado a partir de l-amino-3-ciclopropil-iV-o-tolil-líí-pirrole-2-carboxamida (130 mg, 0,4 mmole), de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 2, obtendo-se 107 mg (73% de rendimento) do composto do titulo. LRMS (m/z): 314 (M+l)+. PREPARAÇÃO 7 l-Amino-W-o-tolil-lH-pirrole-2-carboxamida a) W-o-Tolil-lff-pirrole-2-carboxamida
Suspendeu-se 15,0 g (135 mmole) de ácido lH-pirrol-2-carboxilico (adquirido de Aldrich®, cat. η.2 P7,360-9) numa mistura de DMF (1,2 ml) e diclorometano (150 ml) . A esta solução, acrescentou-se 18 ml (207 mmole) de cloreto de oxalilo em diclorometano (105 ml), gota a gota, ao longo de 30 minutos. A reação foi agitada duas horas e depois concentrada sob pressão reduzida até à secura. O óleo negro residual foi redissolvido em diclorometano (150 ml) e uma solução de 15,9 g (148 mmole) de o-toluidina em diclorometano (16 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura reacional foi agitada durante a noite e em seguida a solução foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi concentrada sob vácuo. O produto foi purificado por cromatografia flash (AcOEt a 30% em hexano), obtendo-se 15,45 g (100% de rendimento) do composto do titulo. LRMS (m/z): 201 (M+l)+. b) l-Amino-W-o-tolil-lH-pirrole-2-carboxamida
Preparado a partir de 14,25 g (71,2 mmole) de N-o-tolil-lA-pirrole-2-carboxamida de acordo com o procedimento experimental descrito na preparação 1 b. 0 produto bruto foi suspenso em éter di-isopropílico e submetido a ultrassons, e o sólido foi filtrado e lavado com éter dietilico obtendo-se 10,04 g (66% de rendimento) do composto do titulo. LRMS (m/z): 216 (M+l)+. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO) 11,15 (s, 1H) , 8,06 (d, J = 7,7
Hz, 1H) , 7,26-7,15 (m, 2H) , 7,02 (t, J = 6,8 Hz, 1 H) ,
6,96 (t, J = 2,3 Hz, 1H) , 6,79-6,72 (m, 3H) , 6,05 (dd, J = 4,2, 2,7 Hz, 1 H), 2,29 (s, 3H). PREPARAÇÃO 8 2-(Clorometil)-3-o-tolilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4 (3ff) -ona
Adicionou-se 9,5 ml (119 mmole) de cloreto de 2-cloroacetilo a uma suspensão de 5,14 g (23,9 mmole) de 1-amino-iV-o-tolil-l.ff-pirrole-2-carboxamida em 188 ml de ácido acético glacial e a mistura foi agitada a 120 °C durante 3,5 horas. Em seguida, a mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo. O resíduo obtido foi dissolvido em acetato de etilo, lavado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, água e salmoura. Secou-se com sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. Obteve-se 4,99 g (65% de rendimento) do composto do título. LRMS (m/z): 274 (M+l)+. !H RMN (400 MHz, DMSO) 7,66-7,83 (m, 1H), 7,29-7,60 (m, 4H) , 7,05 (d, J = 4,30 Hz, 1 H) , 6,59-6,78 (m, 1H) , 4,31 (dd, J= 10,55 Hz, 2H), 2,10 (s, 3H) . PREPARAÇÃO 9 2-(Aminometil)-3-o-tolilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4 (3ff) -ona
Uma solução de 450 mg (1,64 mmole) de 2-(clorometil)-3-o-tolilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3H)-ona em 20 ml de uma solução 7M de amónia em metanol foi aquecida a 85 °C num tubo vedado durante a noite e em seguida foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo, obtendo-se 491 mg (100% de rendimento) do composto do título. LRMS (m/z): 255 (M+l)+. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO) 7,65-7,75 (m, 1H), 7,32-7,52 (m, 4H) , 7,03 (d, J= 3,91 Hz, 1 H) , 6, 42-6, 97 (m, 3H) , 2,09 (s, 3H) . PREPARAÇÃO 10 l-Amino-W-ciclo-hexil-H-pirrole-2-carboxamida a) W-ciclo-hexil-H-pirrole-2-carboxamida A mistura de lfí-pirrol-2-carboxilato de metilo (2,5 g, 20 mmole) e ciclo-hexilamina (13,8 ml, 120 mmole) foi aquecida a 160 °C num tubo vedado durante a noite, sob agitação. No dia seguinte, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi retomado em acetato de etilo. Lavou-se com água, água acídica (pH = 1) e salmoura. A fase orgânica foi seca (Na2SC>4) e concentrada sob vácuo, obtendo-se 1,88 g de um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em sílica (hexano/acetato de etilo) originando 0,88 g do composto em epígrafe (23% de rendimento). LRMS (m/z): 193 (M+l)+. b) l-Amino-W-ciclo-hexil-H-pirrole-2-carboxamida
Este composto foi preparado a partir de N-ciclo-hexil-H-pirrole-2-carboxamida (880 mg, 4,6 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 1 b, obtendo-se 700 mg (74% de rendimento) do composto do título que foi usado no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. LRMS (m/z): 208 (M+l)+. !H RMN (400 MHz, DMSO) 8,53 (d *7= 7,8 Hz, 1H) , 6,84- 6,77 (m, 1 H) , 6,61 (dd, J= 4,2, 2,0 Hz, 1 H) , 6,55 (s, 2H) , 5,91 (dd, J = 4,2, 2,6 Hz, 1H) , 3, 80-3, 64 (m, 1H) , 1,87-1,48 (m, 5H), 1,39-1,20 (m, 5H). PREPARAÇÃO 11 2-(Clorometil)-3-ciclohexilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-4 (3 H) -ona A uma solução de l-amino-iV-ciclo-hexil-i7-pirrole-2-carboxamida (160 mg, 0,77 mmole) em 1,4-dioxano (10 ml) adicionou-se 77 μΐ (0,97 mmole) de cloreto de cloroacetilo e a mistura reacional foi agitada a 100 °C durante 1 h. Em seguida, a mistura foi concentrada até à secura, dissolveu-se o resíduo em oxicloreto de fósforo (3 ml) e aqueceu-se a 50 °C, sob agitação, durante a noite. No dia seguinte, a mistura reacional arrefecida foi vertida lentamente numa solução aquosa de carbonato de potássio. A mistura resultante foi extraída com acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada com água (2x) , seca (Na2SC>4) e concentrada obtendo-se 120 mg de um resíduo que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. LRMS (m/z): 266 (M+l)+. PREPARAÇÃO 12 Ácido 3-metil-lH-pirrol-2-carboxílico
Dissolveu-se 2,0 g (14,37 mmole) de 3-met il-l/í-pirrol-2-carboxilato de etilo (adquirido de Otava Chemicals®, cat. n.2 1056278) em 50 ml de metanol e adicionou-se 21,5 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e depois a 60 °C durante 20 horas. Em seguida, o metanol foi evaporado sob vácuo e a solução aquosa remanescente foi neutralizada com 21,5 ml de uma solução de ácido clorídrico 2N. O produto foi extraído com uma mistura de clorofórmio/metanol 95:5 e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo. Obteve-se 1,38 g (77% de rendimento) do composto do título na forma de um sólido castanho. LRMS (m/z): 126 (M+l)+. !H RMN (400 MHz, DMSO) 12,06 (s, 1H) , 11,30 (s, 1H) , 6,84-6,75 (m, 1H), 6,02-5,93 (m, 1 H), 2,24 (s, 3H). PREPARAÇÃO 13 l-Amino-3-metil-W-o-tolil-lH-pirrole-2-carboxamida a) 3-Metil-W-o-tolil-lH-pirrole-2-carboxamida
Dissolveu-se 2,0 g (15,98 mmole) de ácido 3-metil-lH-pirrolo-2-carboxílico em 50 ml de diclorometano. Adicionou-se 5,60 ml (63,9 mmole) de cloreto de oxalilo, seguido de 5 gotas de DMF. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e, em seguida, os solventes foram evaporados. O resíduo de óleo preto foi dissolvido em 50 ml de diclorometano e gota a gota adicionou-se 6,85 g (63,9 mmole) de o-toluidina. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida o solvente foi evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (de diclorometano para diclorometano/metanol 95:5) e em seguida triturado em éter di-isopropílico, obtendo-se 2,97 g (87% de rendimento) do composto do título na forma de um sólido castanho. LRMS (m/z): 215 (M+l)+. b) l-Amino-3-metil-W-o-tolil-lH-pirrole-2-carboxamida
Dissolveu-se 3-met il-iV-o-tolil-li7-pirrole-2-carboxamida (1,5 g, 7,00 mmole) em 60 ml de DMF. Adicionou-se 294 mg (7,35 mmole) de hidreto de sódio (dispersão a 60% em peso em óleo mineral) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida, acrescentou-se 0-(mesitilsulfonil)hidroxilamina (1,658 g, 7,70 mmole) e a mistura reacional foi agitada durante 30 minutos. O solvente foi evaporado até à secura e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash (de 0 para 50% de heptano/AcOEt) obtendo-se 1,17 g (73% de rendimento) do composto do título na forma de um sólido amarelo. LRMS (m/z): 230 (M+l)+. PREPARAÇÃO 14 2-(Clorometil)-5-metil-3-o-tolilpirrolo[1,2-f][1,2,4]-triazina-4(3ff)-ona
Dissolveu-se 140 mg (0,61 mmole) de l-amino-3-metil-N-o-tolil-líí-pirrole-2-carboxamida em 3 ml de ácido acético. Cloreto de cloroacetilo (0,245 ml, 3,05 mmole) foi adicionado sob agitação vigorosa e a mistura reacional foi então aquecida a 120 °C durante 30 minutos. Em seguida, a mistura foi deixada a arrefecer até à temperatura ambiente e vertida sobre uma mistura de água/gelo. Extraiu-se duas vezes com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, secou-se com sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se até à secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (de 0 para 40% de heptano/acetato de etilo), obtendo-se 125 mg (71% de rendimento) do composto do título na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 288 (M+l)+. PREPARAÇÃO 15 2,2,2-Tricloro-l-(4-metil-lH-pirrol-2-il)etanona A uma solução de cloreto de 2,2,2-tricloroacetilo (5,05 ml, 45,3 mmole) em éter dietílico seco (12 ml) adicionou-se lentamente uma solução de 3-metil-lH-pirrole (3,15 g, 39,37 mmole) em 30 ml de éter dietílico seco, durante 1 h e 15 min. No fim da adição, a mistura reacional foi agitada a 45 °C durante mais 1 hora e 30 minutos. Em seguida, adicionou-se mais éter dietílico e a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa de carbonato de potássio para neutralizar o meio, seguido de água e salmoura. A fase orgânica foi seca (Na2SC>4) e concentrada até à secura, obtendo-se um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em sílica (hexano/diclorometano), obtendo-se 4,7 g do composto do título (55% de rendimento). LRMS (m/z): 224 (M-l)“. PREPARAÇÃO 16 1- Amino-4-metil-W-o-tolil-lH-pirrole-2-carboxamida a) 4-Metil-W-o-tolil-lH-pirrole-2-carboxamida
Uma solução de 2,2,2-tricloro-l-(4-met il-li7-pirrol-2-il) etanona (2 g, 8,8 mmole) numa mistura de o-toluidina (1,76 ml, 16,5 mmole) e trietilamina (2,1 ml, 15,07 mmole) sob árgon foi aquecida a 80 °C, sob agitação, durante 75 h. Em seguida, a mistura reacional foi concentrada até à secura originando um resíduo que foi tratado com hexano. O sólido resultante foi filtrado, obtendo-se 848 mg do composto em epígrafe (45% de rendimento). LRMS (m/z): 215 (M+l)+. b) l-Amino-4-metil-W-o-tolil-lH-pirrole-2-carboxamida
Este composto foi preparado a partir de 4-meti 1-77-o-tolil-li7-pirrole-2-carboxamida (845 mg, 3,9 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 1 b, obtendo-se 516 mg (54% de rendimento) do composto do título que foi usado no passo seguinte sem purificação adicional. LRMS (m/z): 230 (M+l)+. PREPARAÇÃO 17 2- (Clorometil)-6-metil-3-o-tolilpirrolo[1,2-f][1,2,4]-striazina-4(3ff)-ona
Dissolveu-se 465 mg (2,03 mmole) de l-amino-4-metil-N-o-tolil-lfí-pirrole-2-carboxamida em 10 ml de ácido acético e adicionou-se 759 μΐ (9,53 mmole) de cloreto de cloroacetilo. A mistura foi agitada a 120 °C durante 4 horas e o solvente foi removido sob vácuo. Dissolveu-se o resíduo em AcOEt, lavou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura, secou-se com sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se sob vácuo. Obteve-se 660 mg (69% de rendimento) do composto em título na forma de um sólido bege. LRMS (m/z): 288 (M+l)+. PREPARAÇÃO 18 1- Amino-W-fenil-lH-pirrole-2-carboxamida a) W-Fenil-lH-pirrole-2-carboxamida
Foi preparada de acordo com o método experimental descrito na Preparação la, partindo de 10,0 g (90,0 mmole) de ácido lfí-pirrole-2-carboxílico (adquirido de Aldrich®, cat. η.2 P7,360-9) e 9,22 g (99,0 mmole) de anilina. Obteve-se 13,0 g (78% de rendimento) do composto em título na forma de um sólido acastanhado. LRMS (m/z): 187 (M+1)+. b) l-Amino-W-fenil-lH-pirrole-2-carboxamida 0 composto do título foi preparado a partir de 12,9 g (69,8 mmole) de N-f enil-líí-pirrole-2-carboxamida, de acordo com o procedimento experimental descrito na preparação 1 b. Obteve-se 10,3 g (73% de rendimento) do composto em título na forma de um sólido. LRMS (m/z): 202 (M+l)+. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO) 10,74 (s, 1H) , 7,67 (d, J = 7,7
Hz, 2H) , 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 2H) , 7,06 (t, J = 7,4 Hz, 1 H) , 6,95 (t, J = 2,2 Hz, 1 H) , 6,83 (dd, J = 4,2, 1,9 Hz, 1 H) , 6,64 (s, 2H) , 6,02 (dd, J = 4,2, 2,7 Hz, 1 H) . PREPARAÇÃO 19 2- (1-Cloroetil)-3-fenilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4 (3ff) -ona
Adicionou-se 2,50 ml (25,75 mmole) de cloreto de 2-cloropropanoílo a uma solução de l-amino-iV-fenil-l.ff-pirrole-2-carboxamida em ácido acético glacial e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida, concentrou-se sob vácuo e o ácido acético remanescente foi co-evaporado com ciclo-hexano. Adicionou-se 20 ml (218 mmole) de oxicloreto de fósforo ao resíduo obtido e a solução resultante foi aquecida a 125 °C. Após 10 horas, foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e a mistura reacional foi cuidadosamente vertida numa solução aquosa fria sobressaturada de bicarbonato de sódio. A solução aquosa foi extraída com acetato de etilo, e as fases orgânicas foram reunidas e lavadas com salmoura e, em seguida, concentradas sob vácuo. Dissolveu-se o resíduo obtido numa mistura de hexano e acetato de etilo (10:1), filtrou-se através de sílica e concentrou-se sob vácuo. Dissolveu-se este resíduo em 4 ml de uma solução 7M de amónia em metanol e em seguida aqueceu-se a 60 °C durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo, obtendo-se 75 mg (6% de rendimento) do composto do título. LRMS (m/z): 274 (M+l)+. PREPARAÇÃO 20 (S)-2-(1-Aminopropil)-3-fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]-triazina-4(3H)-ona a) (S)-1-Oxo-l-(2-(fenilcarbamoíl)-lH-pirrol-l-ilamino)-butan-2-ilcarbamato de tert-butilo
Dissolveu-se 2,0 g (9,94 mmole) de 1-amino-JV-f enil-lH-pirrole-2-carboxamida, 2,45 g (12,05 mmole) de ácido (S)-2-(tertbutoxicarbonilamino)butanóico (adquirido de Aldrich®, cat. η.2 15533) e 1,90 g (12,24 mmole) de EDC.HC1 numa mistura de 90 ml de THF e 30 ml de diclorometano. A solução resultante foi aquecida a 55 °C durante a noite. Em seguida, os solventes foram evaporados e o resíduo em bruto foi retomado em diclorometano e lavado com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e salmoura. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado. O sólido obtido foi triturado em éter dietílico, obtendo-se 2,47 g (64% de rendimento) do composto do titulo. LRMS (m/z): 387 (M+l)+. b) (S)-2-(1-Aminopropil)-3-fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]-triazina-4(3ff)-ona
Suspendeu-se 1,0 g (2,59 mmole) de (S)-1-oxo-l-(2-(fenilcarbamoí1)-lH-pirrol-l-ilamino)butan-2-ilcarbamato de tert-butilo em 13 ml de oxicloreto de fósforo e aqueceu-se a 80 °C durante 6 horas. Em seguida, o excesso de reagente foi removido sob vácuo e o resíduo foi retomado em AcOEt e tratado com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com mais AcOEt.
Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secas e o solvente foi evaporado obtendo-se 1,2 g de um óleo negro. Este intermediário foi purificado por cromatografia flash (0-100% de AcOEt em hexano) , obtendo-se 421 mg de um xarope amarelo que foi tratado com 50 ml de uma solução de amónia 7 M em metanol, a 80 °C, num recipiente vedado. O solvente foi então evaporado e o produto final foi purificado por cromatografia flash (0-100% de AcOEt em hexano), obtendo- se 125 mg (11% de rendimento) do composto do título. LRMS (m/z): 269 (M+l)+. !H RMN (400 MHz, DMSO) 8,23 (s, 1H), 7,71-7,37 (m, 5H), 6,94 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1 H) , 6,60 (dd, J = 4,3, 2,7
Hz, 1 H) , 3,14 (dd, J = 7,5, 5,6 Hz, 1H) , 1,81-1,64 (m, 1H), 1,48-1,32 (m, 1 H), 0,72 (t, J = 7,4 Hz, 3H). PREPARAÇÃO 21 2-(1-Aminoetil)-3-fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-4 (3H) -ona a) 1-Oxo-l-(2-(fenilcarbamoí1)-lH-pirrol-l-ilamino)-propan-2-ilcarbamato de tert-butilo O composto do título foi preparado segundo o procedimento experimental descrito na preparação 20a, a partir de 1,50 g (7,45 mmole) de 1-amino-JV-f enil-lfí-pirrole-2-carboxamida e 1,82 g (8,95 mmole) de ácido 2-(tert- butoxicarbonilamino)butanóico racémico (adquirido de ABCR, cat. η.2 ΑΒ154485). Após recristalização do produto bruto em éter dietílico, obteve-se 2,43 g (84% de rendimento) do composto do título. LRMS (m/z): 387 (M+l)+. b) 2-(1-Aminopropil)-3-fenilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazi-na-4 (3ff) -ona
Suspendeu-se 1,0 g (2,59 mmole) de 1-oxo-l-(2-(fenilcarbamoí1)-lH-pirrol-l-ilamino)butan-2-ilcarbamato de tert-butilo em 16 ml de oxicloreto de fósforo e aqueceu-se a 80 °C durante 6 horas. Em seguida, a mistura foi evaporada até à secura sob vácuo, o resíduo foi retomado em clorofórmio e tratado com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com mais clorofórmio. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos e o solvente foi evaporado. Este intermediário foi tratado com uma solução de 0,72 g (5,18 mmole) de carbonato de potássio em DMF, a 60 °C, durante 2,5 horas. Em seguida, a mistura foi evaporada até à secura e o produto bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa (coluna C-18 de sílica, de Waters®, água/acetonitrilo-metanol 1:1 como eluentes (ácido fórmico a 0,1% v/v tamponado) de 0% para 100%), obtendo-se o composto do título (70 mg, 10% de rendimento) na forma de um sólido. LRMS (m/z): 269 (M+l)+. PREPARAÇÃO 22 (S)-2-(1-Aminoetil)-3-fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-4 (3ff) -ona a) ('SJ-l-Oxo-l- (2- (fenilcarbamoí 1) -lH-pirrol-l-ilamino) - propan-2-ilcarbamato de tert-butilo
Dissolveu-se 2,00 g (9,94 mmole) de l-amino-.ZV-fenil-l.fi-pirrole-2-carboxamida em 50 ml de DMF. A esta solução, adicionou-se 2,07 g (10,94 mmole) de ácido (S)-2-(tert-butoxicarbonilamino)propanóico (adquirido de Aldrich®, cat. η.2 13,451-1) e 2,10 g (10,95 mmole) de EDC.HC1 e a mistura reacional resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi então evaporado sob vácuo, o resíduo foi retomado em acetato de etilo e a solução orgânica foi lavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado. O produto foi purificado por cromatografia flash (0-5% de metanol em diclorometano). Obteve-se 2,21 g (rendimento de 60%) do produto final na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 373 (M+l)+. !H RMN (400 MHz, CDC13) 10,11 (s, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 7,55-7,48 (m, 2H), 7,36-7,28 (m, 2H), 7,15-7,07 (m, 1H), 7,03 (dd, J = 2,9, 1,7 Hz, 1H) , 6,67 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 6,15 (dd, J = 4,2, 2,9 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 4,40 (s, 1 H) , 1,46 (s, 9H) , 1,44 (d, J = 7,1 Hz, 3H). b) (S)—2—(1-Aminoetil)-3-fenilpirrolo[1,2—f][1,2,4]tria- zina-4(3ff) -ona
Tratou-se 2,21 g (5,93 mmole) de (S)-1-oxo-l-(2-(fenilcarbamoí1)-lfí-pirrol-l-ilamino-propan-2-ilcarbamato de tert-butilo com 27 ml de oxicloreto de fósforo a 80 °C durante 6 horas e evaporou-se sob vácuo até se formar um sólido escuro. Este resíduo foi dissolvido com clorofórmio e tratado em seguida com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio.
Depois de se agitar a mistura durante 1 hora, as duas fases foram separadas, a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi em seguida tratado num recipiente vedado com 30 ml de uma solução de amónia 7 M em metanol, a 80 °C, durante a noite. O solvente foi então evaporado e o produto foi purificado por cromatografia de fase reversa (coluna C-18 de sílica, de Waters®, Água/acetonitrilo- metanol 1:1 como eluentes (ácido fórmico a 0,1% v/v tamponado) de 0% para 100%), obtendo-se o composto do título (350 mg, 23%) na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 255 (M+l)+.
ΤΗ RMN (400 MHz, CDCI3) 7,58-7,49 (m, 3H) , 7,41 (dd, J = 2,6, 1,7 Hz, 1H) , 7,32-7,26 (m, 2H) , 7,07 (dd, J = 4,3,
1.7 Hz, 1H) , 6,56 (dd, J = 4,3, 2,7 Hz, 1 H) , 3,67 (q, J = 6,6 Hz, 1 H) , 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 3H) . PREPARAÇÃO 23 l-Amino-3-metil-W-fenil-lJí-pirrole-2-carboxamida a) 3-Metil-W-fenil-lH-pirrole-2-carboxamida
Foi preparada de acordo com o método experimental descrito na Preparação la, partindo de 1,38 g (11,3 mmole) de ácido 3-metil-lfí-pirrolo-2-carboxílico e 1,13 g (12,13 mmole) de anilina. Após purificação por cromatografia flash (0-40% de AcOEt em hexano) , obteve-se 1,08 g (49% de rendimento) do composto em título na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 202 (M+l)+. b) l-Amino-3-metil-W-fenil-lH-pirrole-2-carboxamida O composto do título foi preparado a partir de 1,08 g (5,39 mmole) de 3-met il-iV-f enil-lA-pirrole-2-carboxamida de acordo com o procedimento experimental descrito na preparação 1 b. Obteve-se 1,16 g (47% de rendimento) do composto do título na forma de um sólido. LRMS (m/z): 216 (M+l)+. !H RMN (400 MHz, CDCI3) 9,24 (s, 1H) , 7, 63-7,56 (m, 2H), 7,37-7,30 (m, 2H), 7,14-7,06 (m, 1 H), 6,79 (d, J = 2.7 Hz, 1 H) , 5,94 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) , 5,49 (s, 2H) , 2,44 (s, 3H). PREPARAÇÃO 24 2-(1-Cloroetil)-5-metil-3-fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]tria-zina-4(3H) -ona A uma solução de 1,13 g (5,25 mmole) de l-amino-3-metil-N-f enil-l/í-pirrole-2-carboxamida em 45 ml de ácido acético adicionou-se 2,54 ml (26,21 mmole) de cloreto de 2-cloropropanoílo. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e, em seguida, o solvente foi removido sob vácuo. 0 resíduo oleoso escuro foi tratado com 20 ml de oxicloreto de fósforo, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 16 horas e foi depois evaporada sob vácuo até à secura. O resíduo resultante foi redissolvido em diclorometano e a solução orgânica foi tratada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Esta mistura foi agitada vigorosamente até a libertação de gás ter parado e as duas fases se terem separado. Lavou-se a fase orgânica com água e salmoura, secou-se com sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado. O óleo escuro resultante foi tratado com 40 ml de uma solução de amónia 7 M em metanol num recipiente vedado, a 60 °C, durante a noite. A solução foi então evaporada até à secura e o produto foi purificado por cromatografia flash (0-5% de metanol em diclorometano), obtendo-se 0,28 g (18% de rendimento) do composto do título na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 288 (M+l)+. PREPARAÇÃO 25 2-(1-Iodoetil)-5-metil-3-fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]tria-zina-4(3ff) -ona
Dissolveu-se 276 mg (0,96 mmole) de 2-(1-cloroetil)-5-metil-3-fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-4(3H)-ona em 10 ml de acetona e adicionou-se 287 mg (1,91 mmole) de iodeto de sódio. A mistura reacional foi agitada a 65 °C durante 8 horas e à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado até à secura sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo. Esta solução foi lavada duas vezes com água e salmoura, seca com sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado. Obteve-se 340 mg (94% de rendimento) do produto em título na forma de um sólido acastanhado. LRMS (m/z): 380 (M+l)+. 2H RMN (400 MHz, CDC13) 7, 68-7, 62 (m, 1H) , 7,59-7,45 (m, 3H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 1H), 6,41-6,32 (m, 1 H) , 4,49 (q, J = 6,9 Hz, 1 H) , 2,50 (s, 3H) , 2,16 (d, J = 7,0 Hz, 3H). PREPARAÇÃO 26 1-(Fenilsulfonil)-3-(trifluorometil)-lff-pirrole-2-carbo-xilato de metilo a) 3-Iodo-l-(fenilsulfonil)-lff-pirrole-2-carboxilato de metilo
Uma solução de 3-bromo-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrole-2-carboxilato de metilo2(2,0 g, 5,8 mmole), iodeto de sódio (3,5 g, 23 mmole), trans-1,2-bis(metilamino)ciclo-hexano (0,83 g, 5,84 mmole) e iodeto de cobre (0,55 g, 2,9 mmole) em 1,4-dioxano (23 ml) foi agitada sob refluxo durante 3 dias. No final deste período, deixou-se o produto bruto atingir a temperatura ambiente, filtrou-se através de Celite® e lavou-se com acetato de etilo. O filtrado foi concentrado até à secura, suspenso em 80 ml de HC1 1 N e extraído com acetato de etilo (3x) . A mistura orgânica foi lavada com água e salmoura, seca (Mg2SC>4) e concentrada, obtendo-se um resíduo oleoso que foi purificado por cromatografia flash em sílica (hexano/acetato de etilo). A concentração das frações que continham o composto originou 1,72 g (50%) do composto do título. LRMS (m/z): 392 (M+l)+. b) Dissolveu-se 1-(fenilsulfonil)-3-(trifluorometil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo
Num balão de Schlenk, colocou-se 3-iodo-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrol-2-carboxilato de metilo (2,44 g, 6,24 mmole) e iodeto de cobre (1,46 g, 7,7 mmole), e estabeleceu-se uma atmosfera inerte fazendo 3 ciclos de vácuo-Ar. A seguir, adicionou-se dimetilformamida (44 ml) como solvente, hexametilfosforamida (HMPA) (5,4 ml, 31 mmole) e 2,2-difluoro-2-(fluorossulfonil)acetato de metilo (3,9 ml, 30,7 mmole), e aqueceu-se a mistura reacional a 80°C durante 24 horas. Depois de o material de partida ter sido consumido, o produto bruto foi vertido em bastante água gelada e extraído com acetato de etilo (3x) . Lavou-se a mistura orgânica com água (2x) e salmoura, secou-se (Na2SC>4) e concentrou-se sob vácuo, obtendo-se 2,58 g de um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em sílica (hexano/éter etílico) . A concentração das frações que continham o composto originou 370 mg (18%) do composto do título. LRMS (m/z): 334 (M+l)+. !H RMN (400 MHz, CDC13) 8,07-7, 99 (m, 2H) , 7,69 (m, 1H) , 7, 62-7,55 (m, 2H) , 7,48 (d, J = 3,4 Hz, 1 H) , 6,51 (d, J = 3,4 Hz, 1 H) , 3,91 (s, 3H) . PREPARAÇÃO 27 l-Amino-N-o-tolil-3-(trifluorometil)-lH-pirrole-2-carbo-xamida a) 1-(Fenilsulfonil)-W-o-tolil-3-(trifluorometil)-1H- pirrole-2-carboxamida
Num balão de vidro de fundo redondo de três tubuladuras, dissolveu-se o-toluidina (0,53 g, 5 mmole) em 15 ml de tolueno, sob atmosfera inerte. A esta solução adicionou-se trimetilalumínio (2,5 ml, 5 mmole) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Acrescentou-se então uma solução de 1-(fenilsulfonil)-3-(trifluorometil)-lH-pirrol- 2-carboxilato de metilo (207 mg, 0,62 mmole) em 15 ml de tolueno e a mistura reacional foi aquecida a 80 °C durante a noite. Em seguida, a mistura foi deixada a arrefecer até à temperatura ambiente e adicionou-se 2-3 ml de água para hidrolisar o trimetilalumínio que não reagiu e uma solução aquosa de tartarato dissódico di-hidratado 0,5 M sob agitação durante um tempo. Em seguida, as duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo. A mistura orgânica foi lavada com a mesma solução aquosa de tartarato dissódico di-hidratado 0,5 M (25 ml), água e salmoura, secou-se e concentrou-se sob vácuo, obtendo-se 560 mg de um resíduo que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. LRMS (m/z): 409 (M+l)+. b) W-o-Tolil-3-(trifluorometil)-lff-pirrole-2-carboxamida
A uma solução de l-(fenilsulfonil)-JV-o-tolil-3-(trif luorometil)-lff-pirrole-2-carboxamida (560 mg de material em bruto) em 12 ml de metanol, adicionou-se 2 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. No final deste período, nenhum material de partida foi detetado e a mistura reacional foi tratada do seguinte modo: evaporou-se o metanol, adicionou-se água e basificou-se a mistura com solução aquosa saturada de carbonato de potássio. Esta mistura foi extraída com acetato de etilo e esta fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca (Na2SC>4) e concentrada até à secura, obtendo-se um resíduo avermelhado. Este resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica (hexano/éter etílico). A concentração das frações que continham o composto originou 120 mg (50%) do composto do título. LRMS (m/z): 269 (M+l)+. c) l-Amino-W-o-tolil-3-(trifluorometil)-lH-pirrole-2-carboxamida
Este composto foi preparado a partir de N-o-tolil-3-(trifluorometil)-lA-pirrole-2-carboxamida (120 mg, 0,35 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação lb, obtendo-se 44 mg (31% de pureza, 14% de rendimento) do composto do título que foi usado no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. LRMS (m/z): 284 (M+l)+. PREPARAÇÃO 28 2-(Clorometil)-3-o-tolil-5-(trifluorometil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-4(3H)-ona
Este composto foi preparado a partir de 1-amino-N-o-tolil-3- (trifluorometil)-l/í-pirrole-2-carboxamida (44 mg, 31% de pureza, 0,05 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 2, obtendo-se 2 mg (67% de pureza, 8% de rendimento) do composto do titulo que foi usado no passo seguinte sem purificação adicional. LRMS (m/z): 342 (M+l)+. PREPARAÇÃO 29 Ácido l-amino-3-cloro-lH-pirrol-2-carboxílico a) 3-Cloro-lff-pirrol-2-carboxilato de benzilo A uma solução de ácido 3-cloro-lfí-pirrol-2-carboxí lico (15 g, 0,1 mole) em N, iV-dimetilformamida (300 ml) e trietilamina (72 ml, 0,52 mmole) sob atmosfera de árgon, foi adicionado brometo de benzilo (61 ml, 0,52 mmole) a 0-5 °C e a mistura reacional foi agitada mecanicamente durante a noite à temperatura ambiente. No dia seguinte, a mistura reacional foi concentrada sob vácuo, o resíduo foi suspenso em solução aquosa de bicarbonato de sódio a 4% (300 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (2 x 250 ml) . As fases orgânicas foram misturadas e lavadas com mais solução aquosa de bicarbonato de sódio a 4%, água e salmoura, e foram secas (sulfato de magnésio, MgSCb) e concentradas sob pressão reduzida, obtendo-se 21,4 g de um resíduo correspondeste ao composto do título (88% de rendimento). LRMS (m/z): 236 (M+l)+. b) l-Amino-3-cloro-lJí-pirrol-2-carboxilato de benzilo
Este composto foi preparado a partir de benzil-3-cloro-lA-pirrol-2-carboxilato de etilo (21,3 g, 0,09 mole) e de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 1 b, obtendo-se 22,19 g (92% de rendimento) do composto do titulo que foi usado no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. LRMS (m/z): 251 (M+l)+. c) Ácido l-amino-3-cloro-lH-pirrole-2-carboxílico A uma solução de l-amino-3-cloro-lA-pirrol-2-carboxilato de benzilo (20,56 g, 0,08 mole) em metanol (205 ml) adicionou-se 32,1 ml de uma solução metanólica de HC1 3M (0,1 mole) e 7,7 g (0,07 mole) de paládio a 10% sobre carvão, e esta mistura foi submetida a hidrogenação num aparelho de Parr a 25 psi e à temperatura ambiente, durante 21 horas. No final deste período, a reação foi interrompida filtrando o catalisador de paládio através de um filtro de Celite® e o filtrado foi concentrado sob vácuo obtendo-se um sólido castanho claro que foi macerado em 40 ml de éter dietilico. Este sólido foi filtrado e lavado com éter de petróleo, obtendo-se 13,32 g do composto do titulo com uma pureza de 55% (59% de rendimento) , sendo o composto desalogenado a impureza principal. Não foi realizada qualquer outra purificação antes de prosseguir para a etapa seguinte. LRMS (m/z): 159 (M-l) !H RMN (400 MHz, DMSO) 7,51 (s, 2H) , 7,05 (d, J = 2,9
Hz, 1 H) , 6,10 (d, J = 2,9 Hz, 1 H) . PREPARAÇÃO 30 5-Cloro-2- (iodometil) -4ffpirrolo [1,2-d] [1,3,4] oxadiazin-4- ona a) Ácido 3-cloro-l-(2-cloroacetamido)-lH-pirrol-2-carboxílico A uma solução de ácido l-amino-3-cloro-li7-pirrole-2-carboxílico (12,51 g, 55% de pureza, 0,04 mole) em 500 ml de ácido acético glacial adicionou-se, sob árgon, 17 ml de cloreto de cloroacetilo (0,21 mole) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Em seguida, a mistura reacional foi vertida em água gelada e extraiu-se com acetato de etilo (2 x 400 ml) . As fases orgânicas foram lavadas com água e salmoura, secou-se (MgSCh) e concentrou-se sob vácuo, obtendo-se um óleo escuro que foi cristalizado numa mistura de éter dietilico/éter de petróleo 1/1. A filtração do sólido obtido originou 7,28 g de um sólido branco correspondente ao composto em epígrafe (61% de rendimento, 85% de pureza). Este sólido foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. LRMS (m/z): 237 (M+l)+. b) 5-Cloro-2-(clorometil)-4H-pirrolo[1,2-d][1,3,4] oxadiazin-4-ona A uma solução de ácido 3-cloro-l-(2-cloroacetamido)-1H-pirrole-2-carboxílico (7,22 g, 25,9 mmole) em 110 ml de 1,4-dioxano adicionou-se oxicloreto de fósforo (23,6 ml, 259 mmole) dissolvido em 35 ml de 1,4-dioxano à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reacional foi agitada sob refluxo durante 2 horas. No final deste período, verteu-se a mistura reacional em 500 ml de uma solução aquosa de bicarbonato de sódio a 4% e extraiu-se com acetato de etilo (2x400 ml). As fases orgânicas foram misturadas e lavadas com mais solução aquosa de bicarbonato de sódio a 4%, água e salmoura, foram secas (MgSCh) e concentradas sob pressão reduzida obtendo-se 6, 97 g de um óleo escuro que foi purificado por cromatografia flash em sílica (hexano/acetato de etilo). Após purificação, obteve-se 2,85 g do composto do título (57% de rendimento). LRMS (m/z): 219 (M+l)+. c) 5-Cloro-2-(iodometil)-4ff-pirrolo[1,2-d][1,3,4] oxadiazin-4-ona A uma solução de 5-cloro-2-(clorometil)-4A-pirrolo[1,2-d] [1,3,4]oxadiazin-4-ona (2,87 g, 13,1 mmole) em 57 ml de acetona seca sob atmosfera inerte adicionou-se 3,93 g (26,2 mmole) de iodeto de sódio e esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. No dia seguinte, a mistura reacional foi vertida numa mistura de água/salmoura 1/1 (100 ml) e extraiu-se com éter dietilico (2 x 75 ml) . As fases orgânicas foram lavadas com água e salmoura, secas (MgSCf) e concentradas sob vácuo, obtendo-se 3,95 g do composto do titulo (95% de rendimento). LRMS (m/z): 311 (M+l)+. ΤΗ RMN (400 MHz, CDC13) 7,26 (d, J = 3,0 Hz, 1 H) , 6,52 (d, J = 3,0 Hz, 1 H) , 4,10 (s, 2H) . PREPARAÇÃO 31 9-((5-Cloro-4-oxo-4H-pirrolo[1,2-d][1,3,4]oxadiazin-2-il) metil)-9ff-purin-6-ilimidodicarbonato de di-tert-butilo A uma solução de 5-cloro-2-(iodometil)-4H-pirrolo[1,2-d] [ 1,3,4 ] oxadiazin-4-ona (0,93 g, 3 mmole) em 18,6 ml de N,N— dimetilformamida seca, sob atmosfera de árgon, adicionou-se 9i7-purin-6-ilimidodicarbonato de di-tert-butilo (1,41 g, 4,2 mmole) e bicarbonato de sódio (0,35 g, 4,2 mmole) e a mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente.
No final deste período, a mistura reacional foi vertida em 50 ml de uma solução aquosa bicarbonato de sódio a 4% e extraiu-se com acetato de etilo (2 x 40 ml) . As fases orgânicas foram misturadas e lavadas com mais solução aquosa bicarbonato de sódio a 4%, água e salmoura, e foram secas (MgSCb) e concentradas sob pressão reduzida, obtendo-se 1,73 g de um sólido que foi purificado por cromatografia flash em sílica (hexano/acetato de etilo). Após purificação, obteve-se 0,81 g do composto em epígrafe (51% de rendimento). LRMS (m/z): 517 (M+l)+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 8,89 (s, 1H) , 8,23 (s, 1H) , 7,16 (d, J = 3,0 Hz, 1 H) , 6,49 (d, J = 3,0 Hz, 1 H) , 5,37 (s, 2H), 1,48 (s, 18H). PREPARAÇÃO 32 Ácido lH-imidazole-2-carboxílico
Adicionou-se 21,75 ml (43,5 mmole) de uma solução aquosa de hidróxido de litio 2M a uma solução de 1,22 g (8,71 mmole) de líí-imidazol-2-carboxilato de etilo (ref) numa mistura de tetra-hidrofurano (20 ml) e água (20 ml). A mistura reacional foi aquecida ao refluxo e agitada durante 1,5 horas. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo em bruto (3,0 g) foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. LRMS (m/z): 113 (M+l)+. PREPARAÇÃO 33 l-Amino-W-fenil-lH-imidazol-2-carboxamida a) W-Fenil-lH-imidazol-2-carboxamida A uma solução de ácido líí-imidazole-2-carboxílico (0,975 g, 8,7 mmole) em DMF (30 ml) adicionou-se anilina (0,67 ml, 8,7 mmole), EDC.HC1 (2,54 g, 13,05 mmole) e HOBt (1,76 g, 13,05 mmole). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 21 horas. Em seguida, verteu-se sobre água e extraiu-se com acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia flash (2% a 3% de metanol em diclorometano), obtendo-se 1,55 g (96% de rendimento) do composto do título. LRMS (m/z): 188 (M+l)+. b) l-Amino-W-fenil-lH-imidazol-2-carboxamida
Adicionou-se 0,430 g (10,75 mmole) de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral) a uma solução arrefecida a 0 °C de N-fenil-li7imidazol-2-carboxamida (1,55 g, 8,27 mmole) em DMF (50 ml) . A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 minutos e, às porções, adicionou-se 2,70 g (11,57 mmole) de DPPONH2 (amida P,P-difenilfosfínica, Sigma Aldrich®, cat. η.2 5994-87-6). Formou-se uma suspensão espessa e acrescentou-se mais 100 ml de DMF. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, vertida em 150 ml de uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash (20% a 40% de AcOEt/hexanos), obtendo-se 1,27 g (76% de rendimento) do composto do titulo na forma de um sólido amarelo pálido. LRMS (mlz): 203 (M+l)+. PREPARAÇÃO 34 2-(Clorometil)-3-fenilimidazo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4 (3 H) -ona
Adicionou-se 62 mg (0,25 mmole) de p-toluenossulfonato de piridinio a uma suspensão de 500 mg (2,47 mmole) de 1-amino-iV-fenil-lfí-imidazol-2-carboxamida em 3,3 ml de 2-cloro-l, 1, 1-trimetoxietano. A mistura foi agitada a 100 °C durante 5 horas e o solvente foi evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (1% a 3% de MeOH/DCM) obtendo-se 0,227 g (35%) do composto do titulo na forma de um sólido bege. LRMS (m/z): 261 (M+l)+. PREPARAÇÃO 35 l-Amino-W-o-tolil-lHimidazole-2-carboxamida a) W-o-Tolil-lffimidazol-2-carboxamida A uma solução de ácido lfí-imidazole-2-carboxilico (0,52 g, 4,64 mmole) em DMF (20 ml) adicionou-se o-toluidina (0,50 ml, 4,64 mmole), EDC.HC1 (1,35 g, 6,96 mmole) e HOBt (0,94 g, 6, 96 mmole) . A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Em seguida, verteu-se em água e extraiu-se com acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada até à secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (2% a 3% de MeOH/DCM), obtendo-se 0,93 g (99%) do composto do titulo na forma de um sólido bege. LRMS (m/z): 202 (M+l)+. b) l-Amino-W-o-tolil-lHimidazol-2-carboxamida
Adicionou-se 240 mg (6,02 mmole) de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral) a uma solução arrefecida a 0 °C de N-o-t olil-lH-imidazol-2-carboxamida (0,93 g, 4,63 mmole) em DMF (120 ml) . A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 minutos e DPPONH2 (1,51 g, 6,49 mmole, Sigma Aldrich®, cat. n.2 5994-87-6) foi adicionada em porções. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, vertida em 200 ml de uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio e extraiu-se com acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatograf ia flash (20% a 50% de AcOEt/hexanos), obtendo-se 0,55 g (55%) do composto do titulo na forma de um sólido bege. LRMS (m/z): 217 (M+l)+. PREPARAÇÃO 36 2-(Clorometil)-3-o-tolilimidazo[1,2-f][1,2,4]triazina-4 (3ff) -ona P-toluenossulfonato de piridínio (0,067 g, 0,27 mmole) foi adicionado a uma suspensão de 1-amino-JV-o-tolil-lAimidazol-2-carboxamida (0,58 g, 2,68 mmole) em 2-cloro-1,1,1-trimetoxietano (3,62 ml). A mistura foi agitada a 100 °C durante 5 horas. O solvente foi evaporado até à secura e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (10% a 50% AcOEt/hexanos), obtendo-se 0,360 g (49% de rendimento) do composto do título. LRMS (m/z): 275 (M+l)+. PREPARAÇÃO 37 1-Amino-W-(3-fluorofenil)-lff-pirrole-2-carboxamida
Este composto foi preparado a partir de ácido lA-pirrole- 2-carboxílico (0,67 g, 6 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 1, obtendo-se 0,525 g (39% de rendimento) do composto do título que foi usado no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. LRMS (m/z): 220 (M+l)+. PREPARAÇÃO 38 1-Amino-W- (3,5-difluorofenil)-lH-pirrole-2-carboxamida
Este composto foi preparado a partir de ácido lH-pirrole- 2-carboxílico (0,67 g, 6 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 1, obtendo-se 0,393 g (26% de rendimento) do composto do título, que foi usado no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. LRMS (m/z): 238 (M+l)+. PREPARAÇÃO 39 (S)-2-(1-Aminoetil)-3-(3-fluorofenil)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3ff) -ona
Este composto foi preparado a partir de 1-amino-N-(3-fluorofenil)-lH-pirrole-2-carboxamida (525 mg, 2,39 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito na
Preparação 22, obtendo-se 42 mg (7% de rendimento) do composto do título. LRMS (m/z): 273 (M+l)+. PREPARAÇÃO 40 (S)-2-(1-Aminoetil)-3-(3,5-difluorofenil)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3ff) -ona
Este composto foi preparado a partir de 1-amino-W-(3,5-dif luorofenil)-lfí-pirrole-2-carboxamida (393 mg, 1,66 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito na
Preparação 22, obtendo-se 36 mg (7% de rendimento) do composto do título. LRMS (m/z): 291 (M+l)+. PREPARAÇÃO 41 1-Amino-N-(Piridin-2-il)-lff-pirrole-2-carboxamida
Este composto foi preparado a partir de ácido lfí-pirrole- 2-carboxílico (2 g, 18 mmole) e 2-aminopiridina (3,40 g, 36 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 1, obtendo-se 0,34 g (9% de rendimento) do composto do titulo, que foi usado no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. LRMS (m/z): 203 (M+l)+. PREPARAÇÃO 42 (S) -2-(1-Aminoetil)-3-(piridin-2-il)pirrolo[1,2-f][ 1,2,4]triazina-4(3ff)-N-Ona a) (S)-1-Oxo-l-(2-(piridin-2-ilcarbamoíl)-lH-pirrol-1-ilamino)-propan-2-ilcarbamato de tert-butilo
Este composto foi preparado a partir de 1-amino-N-(piridin-2-il)-lfí-pirrole-2-carboxamida (340 mg, 1,68 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 22a, obtendo-se 440 mg (56% de rendimento) do composto do titulo da Preparação 42a. b) Dicloridrato de (S)-2-(1-aminoetil)-3-(piridin-2-il)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3H)-ona
Uma solução de bromo (113 μΐ, 2,21 mmole) em diclorometano (2 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução de trifenilfosfina (558 mg, 2,13 mmole) em diclorometano (5 ml), sob atmosfera de azoto. A solução foi agitada durante 30 min e trietilamina (494 μΐ, 3,51 mmole) e uma solução de (S)~ 1-oxo-l-(2-(piridin-2-ilcarbamoí1)-lH-pirrol-l-ilamino)-propan-2-ilcarbamato de tert-butilo (440 mg, 0,94 mmole) em 3 ml de diclorometano foram adicionadas. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3,5 h, os voláteis foram em seguida removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com tolueno, obtendo-se um sólido que foi removido por filtração. 0 filtrado foi concentrado até à secura sob pressão reduzida e o resíduo foi redissolvido em 20 ml de uma solução de amónia 7 M em metanol. Agitou-se durante a noite a 80 °C num recipiente vedado. O solvente foi então evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (0% a 50% de AcOEt/hexanos), obtendo-se 0,19 g (rendimento de 57%) de (S/-1-(4-oxo-3-(piridin-2-il)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo.
Dissolveu-se este composto (190 mg, 0,43 mmole) em 2 ml de dioxano e acrescentou-se 2 ml de uma solução de cloreto de hidrogénio 4M em dioxano. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, o sólido presente no meio de reação foi removido por filtração e lavado com hexano, obtendo-se 127 mg do composto do título da Preparação 42 (90% de rendimento). LRMS (m/z): 256 (M+l)+. PREPARAÇÃO 43 (S)-3-Fenil-2-(pirrolidin-2-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]-triazina-4(3ff)-ona a) (S)-2-(2-(Fenilcarbamoíl)-lff-pirrol-l-ilcarbamoíl) pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo
Dissolveu-se ácido (S)-1-(tert-butoxicarbonil)- pirrolidina-2-carboxílico (1,80 g, 8,36 mmole) em 20 ml de N, iV-dimet ilf ormamida e adicionou-se HATU (3,40 g, 8,95 mmole), DIEA (2,60 ml, 14,89 mmole) e 1-amino-JV-f enil-lA-pirrole-2-carboxamida. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi retomado em acetato de etilo e a solução orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada até à secura. O produto bruto foi purificado por cromatograf ia flash (0% a 30% de hexano/AcOEt), obtendo-se 1,90 g (62%) do composto do título na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 399 (M+l)+. b) (S)-2-(4-Oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-2-il)pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo A uma solução de 2,50 g (9,54 mmole) de trifenilfosfina em 20 ml de cloreto de metileno foi adicionada uma solução de 1,52 g (9,54 mmole) de bromo em 10 ml de diclorometano, gota a gota, sob atmosfera de azoto. No final da adição, a solução incolor foi agitada durante 5 minutos e em seguida acrescentou-se 3,32 ml (23,84 mmole) de trietilamina e 1,90 g (4,77 mmole) de (S)-2-(2-(fenilcarbamoíl)-lH-pirrol-1-ilcarbamoíl)pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo. A mistura reacional foi então agitada sob refluxo durante 3 horas, foi em seguida arrefecida e o solvente foi evaporado. O resíduo foi retomado em tolueno frio e os sais insolúveis foram filtrados. O filtrado foi evaporado, o resíduo foi em seguida redissolvido numa mistura de tetra-hidrofurano (30 ml) e metanol (10 ml) e acrescentou-se 1,00 g (14,31 mmole) de metanotiolato de sódio. A solução foi agitada a 60 °C durante 3 horas. Em seguida, os solventes foram evaporados e o resíduo foi submetido a partição entre água e acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo. O produto foi purificado por cromatografia flash (20% a 40% de hexano/AcOEt), obtendo-se 1,20 g (66%) do composto do título. LRMS (m/z): 381 (M+l)+. c) (SJ-3-Fenil-2-(pirrolidin-2-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]-triazina-4(3ff)-ona
Dissolveu-se 1,20 g (3,16 mmole) de ('S/)-2-(4-oxo-3-fenil- 3,4-di-hidropirrolo[l,2-í][l,2,4]triazina-2-il)pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo em 2 ml de cloreto de metileno e adicionou-se 2 ml de ácido trifluoroacético. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e a mistura reacional foi evaporada até à secura. O resíduo foi em seguida redissolvido em diclorometano e a solução foi lavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e salmoura, seca com sulfato de magnésio e filtrada, e o solvente foi removido sob vácuo obtendo-se 0,80 g (91%) do composto do título. LRMS (m/z): 281 (M+l)+. !H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 7,56 (dd, 1H) , 7,55-7,42 (m, 4H) , 7,41-7,37 (m, 1 H) , 6,93 (dd, 1H) , 6,57 (dd, 1H) , 3,14-2,97 (m, 1 H) , 2,39 (dd, 2H) , 2, 07-1, 93 (m, 1 H) , 2,00 (s, 1H) , 1,91-1,78 (m, 1 H) , 1,69 (tt, 1H) , 1,60-1,49 (m, 1 H). PREPARAÇÃO 44 l-Amino-3-bromo-N-fenil-lJí-pirrole-2-carboxamida a) 3-Bromo-N-fenil-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrole-2-carbo-xamida
Num balão de fundo redondo de três tubuladuras, dissolveu-se anilina (1,57 ml, 17,20 mmole) em 80 ml de tolueno, sob atmosfera inerte. A esta solução adicionou-se trimetilalumínio (7,82 ml, 15,64 mmole) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Em seguida, acrescentou-se uma solução de 3-bromo-l-(fenilsulfonil)-1H-pirrole-2-carboxilato de metilo (2,0 g, 5,81 mmole) em 20 ml de tolueno e a mistura reacional foi aquecida a 80 °C durante 3 h. A mistura foi depois deixada a arrefecer até à temperatura ambiente, adicionou-se 20-30 ml de água para hidrolisar o trimetilalumínio que não reagiu e uma solução aquosa de tartarato dissódico di-hidratado 0,5 M foi também adicionada. Depois de se agitar durante algum tempo, as duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo. A mistura orgânica foi lavada com a mesma solução aquosa de tartarato dissódico di-hidratado 0,5 M (200 ml), água e salmoura, secou-se e concentrou-se sob vácuo, obtendo-se 2,7 g de um resíduo que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. LRMS (m/z): 405, 407 (M+l)+. b) 3-Bromo-N-fenil-lH-pirrole-2-carboxamida A uma solução de 3-bromo-N-fenil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrole-2-carboxamida (2,70 g de material em bruto) em 50 ml de metanol adicionou-se 15 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. No final deste período, nenhum material de partida foi detetado e a mistura reacional foi tratada do seguinte modo: evaporou-se o metanol e o precipitado formado foi filtrado e lavado várias vezes com água. O sólido foi seco num forno a vácuo, obteve-se 1,14 g que se utilizou no passo seguinte sem purificação adicional. LRMS (m/z): 265, 267 (M+l)+. c) l-Amino-3-bromo-N-fenil-lH-pirrole-2-carboxamida
Este composto foi preparado a partir de 3-bromo-N-fenil-lfí-pirrole-2-carboxamida (1,11 g, 4,19 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 1 b, obtendo-se 0,78 g (67% de rendimento) do composto do título que foi usado no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. LRMS (m/z): 280, 282 (M+l)+. PREPARAÇÃO 45 1-(5-Bromo-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de S)-terc-butilo a) (S)—1—(3-Bromo-2-(fenilcarbamoíl)-lH-pirrol-1- ilamino)-l-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-butilo O composto do título foi preparado segundo o procedimento experimental descrito na Preparação 20a, a partir de 810 mg (2,89 mmole) de l-amino-3-bromo-N-f enil-li7-pirrole-2- carboxamida e de 656 mg (3,47 mmole) de ácido (S)~2-(tertbutoxicarbonilamino)propanóico (adquirido de Aldrich). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em hexano/acetato de etilo, obtendo-se 670 mg (49% de rendimento) do composto do título. LRMS (m/z): 306, 308 (M+l)+. b) (S)-1-(5-Bromo-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2- f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo
Este composto foi preparado a partir de (S)-1-(3-bromo-2-(fenilcarbamoí1)-lH-pirrol-l-ilamino)-l-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-butilo (670 mg, 1,48 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 42b. O resíduo foi purificado por cromatografia flash com hexano/acetato de etilo, obtendo-se 500 mg (78% de rendimento) do composto do título. LRMS (m/z): 433, 435 (M+l)+. PREPARAÇÃO 46 (3,)-2- (1-Aminoetil) -3-fenil-5- (trifluorometil) pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-4(3ff)-ona a) (S)—1—(5-Iodo-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo
Uma solução de (S)-1-(5-bromo-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidropirrolo [1,2-f] [ 1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (254 mg, 0,59 mmole), trans-1,2-bis(metilamino)ciclo-hexano (53 mg, 0,37 mmole) e iodeto de cobre (50 mg, 0,26 mmole) em 1,4-dioxano (5 ml) foi agitada a 120 °C durante a noite. O produto bruto foi deixado atingir a temperatura ambiente e filtrado através de Celite®, com lavagem de acetato de etilo. O filtrado foi concentrado até à secura, suspenso em 10 ml de HC1 1 N e extraiu-se com acetato de etilo (3x) . A mistura orgânica foi lavada com água e salmoura, seca (Mg2SC>4) e concentrada, obtendo-se 259 mg (92% de rendimento) do composto do título, que foi usado sem mais purificação. LRMS (m/z): 481 (M+l)+. b) (S)—1—(4-Oxo-3-fenil-5-(trifluorometil)-3,4-di-hidro- pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert- butilo 0 composto do título foi preparado a partir de (5)-1-(5-iodo-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-.f_/[l,2,4]triazina- 2-il)etilcarbamato de tert-butilo (259 mg, 0,47 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 26b. Obteve-se 185 mg (98% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 423 (M+l)+. c) (S)-2-(1-Aminoetil)-3-fenil-5-(trifluorometil) pirro-lo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3H)-ona
Dissolveu-se (5)-1- (4-oxo-3-fenil-5-(trifluorometil)-3,4-di-hidropirrolo[l,2-bj [1,2,4])triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (180 mg, 0,43 mmole) em 2 ml de dioxano e adicionou-se 2 ml de uma solução de cloreto de hidrogénio 4M. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi então concentrada e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e numa solução de NaOH 2N. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com mais acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi seca com sulfato de magnésio e concentrada até à secura. O composto do título foi obtido (146 mg, 97% de rendimento) na forma de um óleo incolor. LRMS (m/z): 323 (M+l)+. PREPARAÇÃO 47 (S)-2-(1-Aminoetil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo-[1,2-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo a) (5)-1-(5-Ciano-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo
Uma mistura de (5)-1-(5-bromo-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidropirrolo [1,2-f][1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de metil-tert-butilo (238 mg, 0,55 mmole), dicianozinco (129 mg, 1,10 mmole) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (64 mg, 0,06 mmole) em DMF foi aquecida a 120 °C num tubo vedado, durante a noite e sob agitação. No dia seguinte, adicionou-se acetato de etilo e filtrou-se através de Celite®. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com mais acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi seca (Na2SC>4) e concentrada sob vácuo, obtendo-se 580 mg de um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em sílica (hexano/acetato de etilo), obtendo-se 119 mg (57% de rendimento) do composto do título. LRMS (m/z): 380 (M+l)+. b) (S)-2-(1-aminoetil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo-[1,2-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo O composto do título foi preparado a partir de (5)-1-(5-ciano-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][l,2,4]triazina- 2-il)etilcarbamato de tert-butilo (119 mg, 0,31 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 46c. Obteve-se 67 mg (77% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 280 (M+l)+. PREPARAÇÃO 48 1-(4-Metoxibenzil)-4-nitro-lH-pirazol 4-Nitro-lH-pirazol (1 g, 8,84 mmole) foi dissolvido em dimetilformamida (40 ml) . Adicionou-se carbonato de potássio (1,2 g, 8,68 mmole) e 1-(clorometil)-4-metoxibenzeno (1,2 g, 8,96 mmole) e a mistura foi aquecida sob agitação a 80 °C durante 3 h. Uma vez à temperatura ambiente, a mistura reacional foi vertida em água e extraída com acetato de etilo (x3). A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de magnésio e filtrada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, obtendo-se 2,27 g do composto final na forma de um óleo. O produto foi utilizado no passo de síntese seguinte sem mais purificação. LRMS (m/z): 234 (M+l)+. PREPARAÇÃO 49 1-(4-Metoxibenzil)-lH-pirazol-4-amina 1-(4-Metoxibenzil) -4-nitro-lfí-pirazol (2,17 g, 9,30 mmole) foi dissolvido em etanol (20 ml). Acrescentou-se cloreto de amónio (50 mg, 0,93 mmole) e ferro (pó, 2,60 g, 46,56 mmole) e a mistura foi submetida a refluxo durante 1 h. A mistura reacional foi filtrada através de Celite® e o solvente foi evaporado até à secura sob pressão reduzida. O tratamento usual com água e acetato de etilo proporcionou 1,77 g de (94% de rendimento) do composto do titulo na forma de um óleo, o qual foi utilizado no passo de síntese seguinte sem mais purificação. LRMS (m/z): 204 (M+l)+. PREPARAÇÃO 50 3-Bromo-l-(2-(tert-butoxicarbonilamino)propanamido)-1H-pirrole-2-carboxilato de metilo O composto do título foi preparado segundo o procedimento experimental descrito na Preparação 20a a partir de 6,1 g (18,38 mmole) de l-amino-3-bromo-li7-pirrol-2-carboxilato de metilo e 3,5 g (28,50 mmole) de ácido (S)-2-(tert- butoxicarbonilamino)propanóico (adquirido de Aldrich). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash com hexano/acetato de etilo (0 a 25%), obtendo-se 4,34 g (61% de rendimento) do composto do título. LRMS (m/z): 389, 391 (M+l)+. PREPARAÇÃO 51 (S)-1-(3-Bromo-2-(1-(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-4-ilcar-bamoil)-lH-pirrol-l-ilamino)-l-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-butilo
Este composto foi preparado a partir de (S/-3-bromo-l-(2-(tert-butoxicarbonilamino)propanamido)-lH-pirrole-2-carboxilato de metilo (300 mg, 0,77 mmole) e de l-(4-metoxibenzil)-líí-pirazol-4-amina (469 mg, 2,31 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 27a, obtendo-se 271 mg (96% de pureza, 60% de rendimento) do composto do título após purificação por cromatografia flash (0% a 70% AcOEt/hexanos). LRMS (m/z): 562 (M+l)+. PREPARAÇÃO 52 (S)-1-(5-Bromo-3-(1-(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo
Bromo (35 μΐ, 0,68 mmole) foi adicionado gota a gota a uma solução de trifenilfosfina (177 mg, 0,67 mmole) em diclorometano (3 ml), sob atmosfera de azoto. Agitou-se a solução durante 30 min e acrescentou-se trietilamina (269 μΐ, 1,93 mmole) e uma solução de (S)-1-(3-bromo-2-(1-(4- metoxibenzil) -líí-pirazol-4-ilcarbamoí 1) -lHpirrol-l-ilamino) -1-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-butilo (271 mg, 0,48 mmole) em 7 ml de diclorometano. A mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 1,5 h, os voláteis foram em seguida removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi redissolvido em 10 ml de uma solução de amónia 7 M em metanol. Agitou-se durante a noite a 80 °C num recipiente vedado. 0 solvente foi então evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (0% a 50% AcOEt/hexanos) obtendo-se 154 mg (59% de rendimento) do composto do título. LRMS (m/z): 544 (M+l)+. PREPARAÇÃO 53 (S)-2-(1-Aminoetil)-3-(1-(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il)-4-OXO-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-5-carbo-nitrilo a) (S)-1-(5-Iodo-3-(1-(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il)- 4-OXO-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcar bamato de tert-butilo
Uma solução de 1-(5-bromo-3-(1-(4-metoxibenzil)-lHpirazol-4-il)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de (S)-tert-butilo (154 mg, 0,28 mmole), trans-1,2-bis(metilamino)ciclo-hexano (24 mg, 0,17 mmole) e iodeto de cobre (27 mg, 0,14 mmole) em 1,4-dioxano (15 ml) foi agitada num tubo vedado a 120 °C, durante a noite. O produto bruto foi deixado atingir a temperatura ambiente e foi filtrado através de Celite® com lavagem de acetato de etilo. O filtrado foi concentrado até à secura, suspenso em 10 ml de HC1 IN e extraiu-se com acetato de etilo (3x) . A mistura orgânica foi lavada com água e salmoura, seca (Mg2S04) e concentrada, obtendo-se 131 mg (69% de rendimento) do composto do título, que foi usado sem purificação adicional. LRMS (m/z): 591 (M+l)+. b) (S)-1-(5-Ciano-3-(1-(4-metoxibenzil)-lff-pirazol-4-il)- 4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-2-il)etilcar-bamato de tert-butilo A um tubo vedado equipado com um agitador magnético, adicionou-se (S)-1-(5-iodo-3-(1-(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il)-4-OXO-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][l,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (131 mg, 0,20 mmole) e cianeto de cobre (210 mg, 2,34 mmole). Subsequentemente, acrescentou-se piridina (10 ml) como solvente e a mistura reacional foi aquecida a 120 °C durante 18 horas num aparelho de microondas. Após consumo do material de partida, o produto bruto foi filtrado através de Celite® e lavado com acetato de etilo. A mistura orgânica foi lavada com água (2x) e salmoura, seca (Na2SC>4) e concentrada sob vácuo, obtendo-se 132 mg de um resíduo que foi utilizado no passo sintético seguinte sem mais purificação. LRMS (m/z): 490 (M+l)+. c) (S)-2-(1-Aminoetil)-3-(1-(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il)-4-OXO-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-5-carbo-nitrilo 0 composto do título foi preparado a partir de (5)-1-(5-ciano-3-(1-(4-metoxibenzil)-lHpirazol-4-il)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (132 mg, 0,27 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 46c. Obteve-se 90 mg (81% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 390 (M+l)+. PREPARAÇÃO 54 (S)-1-(5-Bromo-4-oxo-3-((R)-1-feniletil)-3,4-di-hidro-pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert- butilo a) (S) —1—(3-Bromo-2-(-1-feniletilcarbamoíl)-lH-pirrol-1-ilamino)-l-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-butilo O composto do título foi preparado a partir de (S)~3-bromo-1-(2-(tert-butoxicarbonilamino)propanamido)-lH-pirrol-2-carboxilato de metilo (1,27 g, 3,25 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 27a. Obteve-se 600 mg (39% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 480 (M+l)+. b) (S)—1—(5-Bromo-4-oxo-3-(-1-feniletil)-3,4-di-hidro- pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert- butilo
Bromo (90 μΐ, 1,76 mmole) foi adicionado gota a gota a uma solução de trifenilfosfina (460 mg, 1,75 mmole) em diclorometano (4 ml) sob azoto. Agitou-se a solução durante 30 min e acrescentou-se trietilamina (700 μΐ, 7,02 mmole) e uma solução de (5)-1-(3-bromo-2-(-1-feniletilcarbamoíl)-lH-pirrol-1-ilamino)-l-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-butilo (0,60 g, 1,25 mmole) em 10 ml de diclorometano. A mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 2 h, vertida numa solução de bicarbonato de sódio a 4% e extraiu-se com diclorometano. A fase orgânica foi passada através de um separador de fases e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi redissolvido em DMF (10 ml) e tiometóxido de sódio (263 mg, 3,75 mmole) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante 2 h, vertida numa solução de bicarbonato de sódio a 4% e extraiu-se com acetato de etilo (x3). A mistura orgânica foi lavada com água e salmoura, seca (Mg2SC>4) e concentrada, obtendo-se 1,18 g de um produto bruto que foi purificado por cromatografia flash (0% a 20% de AcOEt/hexanos), obtendo-se 470 mg (81% de rendimento) do composto do titulo. LRMS (m/z): 462 (M+l)+. PREPARAÇÃO 55 2-(-1-Aminoetil)-4-oxo-3-(-1-feniletil)-3,4-di-hidro-pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo a) (S)-1-(5-Iodo-4-oxo-3-(R)-1-feniletil)-3,4-di-hidro- pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert- butilo O composto do titulo foi preparado a partir de (S)-l-(5-bromo-4-oxo-3-( (R) -1-feniletil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (470 mg, 1 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 53a. Obteve-se 507 mg (90% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 509 (M+l)+. b) (S) —1— (5—ciano—4—oxo—3— ( (R)-1-feniletil)-3,4-di-hidro- pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert- butilo 0 composto do titulo foi preparado a partir de (5)-1-(5-iodo-4-oxo-3-((R)-1-feniletil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (0,51 g, 1 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 53b. Obteve-se 410 mg (100% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 408 (M+l)+. c) 2-((S)-1-Aminoetil)-4-oxo-3-((R)-1-feniletil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo 0 composto do título foi preparado a partir de (S)-1-(5-ciano-4-oxo-3-((R)-1-feniletil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2— f] [ 1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (498 mg, 1,22 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 46c. Obteve-se 241 mg (53% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 308 (M+l)+. PREPARAÇÃO 56 (S) -2-(1-Aminoetil)-3-(5-metil-lH-pirazol-3-il) pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-4(3H)-ona a) (S)-1- (2- (5-Metil-lH-pirazol-3-ilcarbamoil) -líf-pirrol- 1-ilamino)-l-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-butilo O composto do título foi preparado a partir de (5)-1-(2-(tert -but oxi carbon i lamino) propanamido) -lfí-pirrol-2-carboxilato de metilo (900 mg, 2,89 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 27a. Obteve-se 188 mg (15% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 377 (M+l)+. b) (5)-1-(3-(5-Metil-lH-pirazol-3-il)-4-oxo-3,4-di-hidro-pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo O composto do título foi preparado a partir de (5)-1-(2-(5-metil-lfí-pirazol-3-ilcarbamoí1)-lH-pirrol-l-ilamino)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-butilo (180 mg, 0,41 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 54b. Obteve-se 64 mg (44% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 359 (M+l)+. c) (S)-2-(1-Aminoetil)-3-(5-metil-lH-pirazol-3-il) pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-4(3H)-ona 0 composto do título foi preparado a partir de (S)~1—(3 — (5-metil-lH-pirazol-3-il)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4 ] triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (64 mg, 0,18 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 46c. Obteve-se 46 mg (100% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 259 (M+l)+. PREPARAÇÃO 57 (S)-2-(1-Aminoetil)-3-(lH-pirazol-3-il)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3ff)-ona a) (S)—1—(2-(lH-Pirazol-3-ilcarbamoil)-lH-pirrol-1-ilamino)-l-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-butilo O composto do título foi preparado a partir de (S)-1-(2-(tert -but oxi carbon i lamino) propanamido) -líí-pirrol-2-carboxilato de metilo (900 mg, 2,89 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 27a. Obteve-se 247 mg (17% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 363 (M+l)+. b) (S)-1-(4-0XO-3-(lH-pirazol-3-il)-3,4-di-hidropirro-lo[1,2-f][1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo O composto do título foi preparado a partir de (S)~1—(2 — (líí-pirazol-3-ilcarbamoí 1) -lH-pirrol-l-ilamino) - l-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-butilo (247 mg, 0,49 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 54b. Obteve-se 220 mg (46% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 345 (M+l)+. c) (S)-2-(1-Aminoetil)-3-(lH-pirazol-3-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-4(3H) -ona O composto do título foi preparado a partir de (5)-1-(4-oxo-3- (líí-pirazol-3-il) -3,4-di-hidropirrolo [1,2- f] [ 1,2,4]triazina-2-il) etilcarbamato de tert-butilo (220 mg, 0,22 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 46c. Obteve-se 54 mg (100% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 245 (M+l)+. PREPARAÇÃO 58 (S) -3- ( (l.ff-Pirazol-3-il) metil) -2- (1-aminoetil) pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-4(3H)-ona a) (S)-1-(2-( (lH-Pirazol-3-il)metilcarbamoil)-lii-pirrol- 1-ilamino)-l-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-butilo O composto do título foi preparado a partir de (5)-1-(2-(tert -but ox i carbon i lamino) propanamido) -lfí-pirrol-2-carboxilato de metilo (900 mg, 2,89 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 27a. Obteve-se 370 mg (14% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 377 (M+l)+. b) (S)-1-(3-((lff-Pirazol-3-il)metil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo O composto do título foi preparado a partir de (S)-1-(2 -( (lfí-pirazol-3-il) metilcarbamoí 1) -lH-pirrol-l-ilamino) -1-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-butilo (370 mg, 0,41 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 54b. Obteve-se 784 mg (37% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 359 (M+l)+. c) (S)-3-((lff-Pirazol-3-il)metil)-2-(1-aminoetil) pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3H)-ona O composto do título foi preparado a partir de (5)-1-(3- ((lH-pirazol-3-il)metil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2— f] [ 1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (794 mg, 0,16 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 46c. Obteve-se 41 mg (100% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 259 (M+l)+. PREPARAÇÃO 59 (S)-2-(1-Aminoetil)-3-fenilimidazo[1,2-f][1,2,4]triazina-4 (3ff) -ona a) (S)-1-Oxo-l-(2-(fenilcarbamoíl)-lH-imidazol-l-ilami-no)-propan-2-ilcarbamato de tert-butilo O composto do título foi preparado segundo o procedimento experimental descrito na Preparação 20a, a partir de 1,12 g (5,54 mmole) de 1-amino-JV-f enil-lA-imidazol-2-carboxamida, 1,26 g (6,65 mmole) de ácido (S)-2- (tertbutoxicarbonilamino)propanóico e 1,03 g (6,65 mmole) de EDC.HC1. O sólido obtido foi triturado em éter diisopropílico obtendo-se 1,51 g (67% de rendimento) do composto do título. LRMS (m/z): 374 (M+l)+. b) (S)-l-(4-Oxo-3-fenil-3,4-di-hidroimidazo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo
Uma solução de bromo (370 μΐ, 7,39 mmole) em 10 ml de diclorometano foi adicionada gota a gota a uma solução de trif enilf osf ina (1,94 g, 7,39 mmole) em 10 ml de diclorometano. Agitou-se a solução resultante durante 10 min e adicionou-se trietilamina (2,58 ml, 18,48 mmole) e ('Sj-l-oxo-1-(2-(fenilcarbamoíl)-lH-imidazol-l-ilamino)-propan-2-ilcarbamato de tert- butilo (1,50 g, 3,70 mmole) em 30 ml de diclorometano. A mistura reacional foi submetida a refluxo sob azoto durante 2 horas, arrefeceu-se e concentrou-se até à secura. Dissolveu-se o sólido assim obtido numa mistura de tetra-hidrofurano/dimetilformamida (90:10) e acrescentou-se 0,78 g (11,09 mmole) de metanotiolato de sódio. A mistura foi aquecida a 60 °C durante 2 horas e depois submetida a partição entre uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi removido sob vácuo. 0 produto foi purificado por cromatografia flash (20% a 100% de hexano/AcOEt) obtendo-se 0,72 g (55% de rendimento) do composto do titulo. LRMS (m/z): 356 (M+l)+. c) (S)-2-(1-Aminoetil)-3-fenilimidazo[1,2-f][1,2,4]- triazina-4(3ff)-ona
Dissolveu-se 0,72 g (2,21 mmole) de (S)-1-(4-oxo-3-fenil- 3,4-di-hidroimidazo[1,2-f] [l,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo em 3 ml de diclorometano e adicionou-se 3 ml de ácido trifluoroacético. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Os solventes foram evaporados até à secura e o residuo foi submetido a partição entre acetato de etilo e uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi removido sob vácuo. Obteve-se 372 mg (66% de rendimento) do composto do titulo. LRMS (m/z): 256 (M+l)+. 1HRMN (400 MHz, DMSO) 8,06 (d, 1H) , 7,57 (d, 6H) , 3,46-3,37 (m, 1H), 1,87 (s, 2H), 1,18 (d, 3H). PREPARAÇÃO 60 Ácido 2-(tert-butoxicarbonilamino)-4,4,4-trifluorobuta- nóico
Suspendeu-se 350 mg (2,23 mmole) de ácido 2-amino-4,4,4-trifluorobutanóico (adquirido de Alfa Aesar®, cat. n.2 L13131) em 10 ml de diclorometano e arrefeceu-se num banho de gelo. Adicionou-se 534 mg (2,45 mmole) de dicarbonato de di-tert- butilo e 621 1 (4,46 mmole) de trietilamina e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A solução foi extraída com água, a fase aquosa foi acidificada para pH 3 com ácido clorídrico 2 N e extraiu-se com diclorometano (x3) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas obtendo-se 425 mg (74% de rendimento) de um sólido branco. LRMS (m/z): 258 (M+l)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 13,05 (s, 1H) , 7,36 (d, 1H) , 4,20 (td, 1H) , 2, 84-2,53 (m, 2H) , 1,38 (s, 9H) . PREPARAÇÃO 61 2-(l-Amino-3,3,3-trifluoropropil)-3-fenilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3ff)-ona a) 4,4,4-Trifluoro-l-oxo-l- (2- (fenilcarbamoíl) -lií-pirrol- 1-ilamino)butan-2-ilcarbamato de tert-butilo
Suspendeu-se 421 mg (1,64 mmole) de ácido 2-(tertbutoxicarbonilamino)-4,4,4-trifluorobutanóico numa mistura de N, iV-dimetilformamida (5 ml) e diclorometano (5 ml) e adicionou-se HATU (624 mg, 1,64 mmole) e DIEA (286 μΐ, 1,64 mmole). A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e, em seguida, acrescentou-se 1-amino-iV-fenil-lfí-pirrole-2-carboxamida (300 mg, 1,49 mmole). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e o diclorometano foi removido sob vácuo. Adicionou-se 25 ml de água à solução remanescente e, após agitação vigorosa, o sólido formado foi filtrado e lavado com água. Obteve-se 582 mg (89% de rendimento) do composto em titulo na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 441 (M+l)+. b) 3,3,3-Trifluoro-l-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirro-lo[l,2-f][1,2,4]triazina-2-il)propilcarbamato de tert-butilo
Uma solução de bromo (81 μΐ, 1,58 mmole) em diclorometano (5 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução de trifenilfosfina (415 mg, 1,58 mmole) em diclorometano (10 ml) sob atmosfera de azoto. A solução foi agitada durante 15 min e acrescentou-se trietilamina (552 μΐ, 3,97 mmole) e uma solução de 4,4,4-trifluoro-l-oxo-1-(2-(fenilcarbamoíl)-lH-pirrol-1-ilamino)butan-2-ilcarbamato de tert-butilo (582 mg, 1,32 mmole). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas e em seguida os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. 0 resíduo foi redissolvido em 80 ml de uma solução metanólica de amónia 7 M e agitou-se durante a noite a 80 °C num recipiente vedado. O solvente foi então evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (0% a 50% AcOEt/hexanos) obtendo-se 228 mg (41% de rendimento) do composto do título na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 423 (M+l)+. c) 2-(l-Amino-3,3,3-trifluoropropil)-3-fenilpirrolo[1,2- f][ 1,2,4]triazina-4(3H) -ona
Dissolveu-se 228 mg (0,54 mmole) de 3,3,3-trifluoro-butil-1-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-b] [ 1,2,4]triazina-2-il)propilcarbamato de tert-butilo em 5 ml de diclorometano e adicionou-se 125 μΐ (1,62 mmole) de ácido trifluoroacético. O solvente foi evaporado e o resíduo foi submetido a partição entre água e acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada três vezes com uma solução aquosa diluída de carbonato de potássio e salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi removido sob vácuo obtendo-se 139 mg (80%) do produto do título na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 323 (M+l)+. PREPARAÇÃO 62 (S)-2-(1-Aminoetil)-5-metil-3-fenilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]-triazina-4(3ff)-ona a) (S)-1-(3-Metil-2-(fenilcarbamoíl)-lH-pirrol-l-ilami-no)-l-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-butilo
Preparado a partir de 2,0 g (9,29 mmole) de l-amino-3-metil-JV-fenil-l/í-pirrole-2-carboxamida e 2,11 g (11,15 mmole) de ácido (S)-2-(tert-butoxicarbonilamino)propanóico de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 22a. Após purificação por cromatografia flash (0 a 10% de metanol em diclorometano), obteve-se 825 mg (23% de rendimento) do produto do título. LRMS (m/z): 387 (M+l)+. b) (S)-l—(5-Metil-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo 0 composto do título foi obtido a partir de 825 mg (2,13 mmole) de (S)-1-(3-metil-2-(fenilcarbamoí1)-lHpirrol-1- ilamino)-l-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-butilo de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 61b. Após purificação por cromatografia flash (0 a 50%
AcOEt/hexanos), obteve-se 330 mg (42% de rendimento) do composto do título. LRMS (m/z): 368 (M+l)+. c) (S)-2-(1-Aminoetil)-5-metil-3-fenilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3ff)-ona
Preparado a partir de 330 mg (0,90 mmole) de /S/—1—(5— meti1-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][l,2,4]triazina- 2-il)etilcarbamato de tert-butilo de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 61C. Obteve-se 201 mg (84% de rendimento) do composto em título na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 268 (M+l)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 7,59-7,38 (m, 6H) , 6,41 (d, 1H) , 3,41-3,35 (m, 1 H), 2,39 (s, 3H), 1,15 (d, 3H). PREPARAÇÃO 63 Ácido (S)-l-(tert-butoxicarbonil)-4,4-difluoropirrolidi-na-2-carboxílico
Dissolveu-se 1,08 g (4,08 mmole) de 2-metil-4,4-difluoropirrolidina-1,2-dicarboxilato de (S)-1-tert-butilo (adquirido de Aldrich®; cat. η.2 702463) numa mistura de 10 ml de metanol e 10 ml de tetra-hidrofurano e acrescentou-se 6,12 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2M. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e, em seguida, os solventes orgânicos foram removidos. Diluiu-se a solução remanescente com água e acrescentou-se 6, 12 ml de ácido clorídrico 2M. 0 produto que precipitou foi extraído com diclorometano (x3), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de magnésio, filtradas e o solvente foi removido. Obteve-se 1,01 g (99% de rendimento) do composto em título na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 250 (M-l)+. PREPARAÇÃO 64 (S)-2-(4,4-Difluoropirrolidin-2-il)-3-fenilpirrolo[1,2-f]\ 1,2,4]triazina-4(3H) -ona a) 4,4-Difluoro-2-(2-(fenilcarbamoíl)-lff-pirrol-l-ilcar-bamoíl)pirrolidina-l-carboxilato de (S)-tert-butilo
Dissolveu-se 1-amino-JV-f enil-lfí-pirrole-2-carboxamida (500 mg, 2,48 mmole), ácido (S)-1-(tert-butoxicarbonil)-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxílico (687 mg, 2,73 mmole), HATU (1,04 g, 2,73 mmole) e diisopropilet ilamina (476 μΐ, 2,73 mmole) numa mistura de 6 ml de diclorometano e 6 ml de DMF e agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. Removeu-se o diclorometano sob vácuo e verteu-se 25 ml de água sobre a solução restante. Um precipitado formou e a suspensão foi agitada durante a noite. O sólido foi filtrado e lavado com água, obtendo-se 1,05 g (97% de rendimento) do composto do título. LRMS (m/z): 435 (M+l)+. b) 4,4-Difluoro-2-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4] triazin-2-il)pirrolidina-l-carboxilato de (S)-tert-butilo A uma solução de 760 mg (1,20 mmole) de trifenilfosfina em 20 ml de diclorometano adicionou-se uma solução de 150 μΐ (1,18 mmole) de bromo em 10 ml de diclorometano, gota a gota, sob atmosfera de azoto. No fim da adição, a solução incolor foi agitada durante 10 minutos e em seguida acrescentou-se 1,34 ml (9,61 mmole) de trietilamina e 1,05 g (2,42 mmole) de (S)-4,4-difluoro-2-(2-(fenilcarbamoí1)-lH-pirrol-l-ilcarba-moíl) pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo. A mistura reacional foi então agitada a 40 °C durante 3 horas. Num recipiente separado, adicionou-se mais 760 mg (1,20 mmole) de trifenilfosfina em 20 ml de diclorometano a uma solução de 150 μΐ (1,18 mmole) de bromo em 10 ml de diclorometano, gota a gota, sob atmosfera de azoto, e agitou-se durante 15 minutos. Em seguida, esta solução foi adicionada à mistura reacional e acrescentou-se 1,34 ml de trietilamina. Após 3 horas a 40 °C, o solvente foi evaporado, o resíduo foi redissolvido numa mistura de N, iV-dimetilformamida (20 ml) e metanol (20 ml) e adicionou-se 500 mg (7,13 mmole) de metanotiolato de sódio. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram evaporados e o residuo foi submetido a partição entre água e acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo. O produto foi purificado por cromatografia flash (0% a 30% de hexano/AcOEt), obtendo-se 823 mg (82%) do composto do título. LRMS (m/z): 417 (M+l)+ . c) (S)-2-(4,4-Difluoropirrolidin-2-il)-3-fenilpirro- lo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3ff)-ona
Dissolveu-se 580 mg (1,39 mmole) de ('S/)-4,4-difluoro-2-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-bj[l,2,4]triazina-2-il) pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo em diclorometano (5 ml) e adicionou-se 536 μΐ (6,96 mmole) de ácido trifluoroacético. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e, em seguida, os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi submetido a partição entre acetato de etilo e uma solução aquosa diluída de carbonato de potássio, e a fase orgânica foi lavada duas vezes com água e salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi removido sob vácuo. Obteve-se 418 mg (95% de rendimento) do composto em título na forma de um sólido amarelado. LRMS (m/z): 317 (M+l)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 7,78-7,46 (m, 5H) , 7,46-7,20 (m, 1H) , 7, 06-6, 85 (m, 1H) , 6,71-6,56 (m, 1 H) , 4,47 (ddd, 1H), 3,93-3,67 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,47-2,27 (m, 1 H). PREPARAÇÃO 65 1-Amino-W-(3,5-difluorofenil)-lff-imidazol-2-carboxamida a) N- (3,5-Difluorofenil)-lffimidazol-2-carboxamida A uma solução de ácido lfí-imidazole-2-carboxílico (2,50 g, 22,3 mmole) em DMF (30 ml) adicionou-se 3,5-difluoroanilina (2,23 ml, 22,3 mmole), EDC.HC1 (6,41 g, 33,46 mmole) e HOBt (4,52 g, 33,46 mmole). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo e o produto bruto foi dissolvido em diclorometano. A solução foi lavada com uma solução aquosa diluída de carbonato de potássio, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Obteve-se 2,75 g (55% de rendimento) do composto em título na forma de um sólido. LRMS (m/z): 224 (M+l)+. b) 1-Amino-W- (3,5-difluorofenil)-lH-imidazol-2-carboxami-da
Preparado segundo o procedimento experimental descrito na Preparação 33b a partir de 2,68 g (12,01 mmole) de N-(3,5-difluorofenil)-lA-imidazole-2-carboxamida. O produto foi purificado por cromatografia flash (diclorometano/metanol/hidróxido de amónio, 100/8/1), obtendo-se 1,50 g (52% de rendimento) do composto do título na forma de um sólido amarelo pálido. LRMS (m/z): 239 (M+l)+. PREPARAÇÃO 66 (S)-2-(1-Aminoetil)-3-(3,5-difluorofenil)-imidazo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3H)-ona a) (S)-1-(2-(3,5-Difluorofenilcarbamoil)-lff-imidazol-1-ilamino)-l-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-butilo
Dissolveu-se 1,60 g (6,18 mmole) de 1-amino-N-(3,5-difluorofenil)-lA-imidazol-2-carboxamida, 1,64 g (8,65 mmole) de ácido (S)-2-(tertbutoxicarbonilamino)butanóico e 1,34 g (8,65 mmole) de EDC.HC1 em 45 ml de THF e agitou-se a 55 °C durante a noite e à temperatura ambiente durante 2 dias. Em seguida, o solvente foi evaporado e o resíduo bruto foi retomado em acetato de etilo e lavado com salmoura. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado. O sólido obtido foi dissolvido de novo numa quantidade mínima de acetato de etilo, adicionou-se éter di-isopropílico até um sólido precipitar, o qual foi filtrado obtendo-se 1,51 g (57% de rendimento) do composto do título. LRMS (m/z): 410 (M+l)+. b) (S)-1-(3-(3,5-Difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroimidazo [1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo
Preparado segundo o procedimento experimental descrito na Preparação 64b a partir de 1,51 g (3,28 mmole) de (0)-1-(2-(3,5-difluorofenilcarbamoí1)-lH-imidazol-l-ilamino)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-butilo, utilizando 1,05 g (6,57 mmole) de bromo, 1,72 g (6,57 mmole) de trifenilfosfina e 2,29 ml (16,41 mmole) de trietilamina. Após 3 horas, o diclorometano foi removido e 0,69 g (9,85 mmole) de metanotiolato de sódio foi usado numa mistura de N,N-dimetilformamida e metanol, a 55 °C durante 5 horas. O produto foi purificado por cromatograf ia flash (20% a 60% de hexano/AcOEt), obtendo-se 2,46 g (40% de pureza) de uma mistura do composto do título e óxido de trifenilfosfina, a qual foi utilizada sem purificação adicional no passo seguinte. LRMS (m/z): 392 (M+l)+. c) (S)-2—(1-Aminoetil)-3-(3,5-difluorofenil)imidazo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3ff)-ona A mistura de (S/-1-(3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroimidazo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo e óxido de trifenilfosfina obtida na Preparação 66b foi dissolvida em 20 ml de diclorometano e adicionou-se 2 ml de ácido trifluoroacético. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1,2 horas e o solvente foi removido. O resíduo foi submetido a partição entre água e éter dietílico, as duas fases foram separadas e a fase aquosa foi lavada duas vezes mais com éter dietílico. Em seguida, a fase aquosa foi basificada com uma solução aquosa diluída de hidróxido de sódio e o produto foi extraído 3 vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de magnésio, filtradas e o solvente foi removido sob vácuo. Obteve-se 0,26 g do composto em título na forma de um sólido. Rendimento = 24% em dois passos. LRMS (m/z): 292 (M+l)+. PREPARAÇÃO 67 Ácido 2-(tert-butoxicarbonilamino)-3,3,3-trifluoropropa- nóico
Suspendeu-se 650 mg (4,54 mmole) de ácido 2-amino-3,3,3-trifluoropropanóico (adquirido de Aldrich®; cat. η.2 307556) e 866 mg (9,50 mmole) de tetramet ilamónio em 30 ml de acetonitrilo. A mistura foi agitada durante 30 minutos até se observar uma solução límpida. Em seguida, adicionou-se 1,98 g (9,09 mmole) de dicarbonato de di-tert-butilo e a solução resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob vácuo, o resíduo foi dissolvido em água e esta solução foi lavada duas vezes com éter dietílico. A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico 2M e o produto foi extraído com acetato de etilo (x3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de magnésio, filtradas e o solvente foi removido sob vácuo obtendo-se 830 mg (75% de rendimento) de um sólido branco. LRMS (m/z): 242 (M-l)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 13,83 (s, 1H) , 8,07 (d, 1H) , 5,10-4,76 (m, 1H), 1,41 (s, 9H). PREPARAÇÃO 68 2-(l-Amino-2,2,2-trifluoroetil)-3-fenilpirrolo[1,2-f][ 1,2,4]triazina-4(3H) -ona a) 1,1,1-Trif luoro-3-oxo-3- (2- (fenilcarbamoíl) -lff-pirrol- 1-ilamino)propan-2-ilcarbamato de tert-butilo
Suspendeu-se 1-amino-JV-f enil-li7-pirrole-2-carboxamida (570 mg, 2,83 mmole), ácido 2-(tert-butoxicarbonilamino)-3,3,3-trifluoropropanbico (826 mg, 3,40 mmole), HATU (1,29 g, 3,40 mmole) e iV-met ilmorf olina (685 μΐ, 6,23 mmole) em 20 ml de diclorometano e agitou-se durante a noite. A mistura reacional foi diluída com mais diclorometano e a solução foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi removido sob vácuo. O produto foi purificado por cromatografia de fase reversa (C—18 de sílica, Waters®, água/acetonitrilo-metanol 1:1 como eluentes (0,1% v/v de ácido fórmico tamponado) de 0% para 100%) obtendo-se o composto do título com um rendimento de 47% (562 mg) na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 427 (M+l)+. b) 2,2,2-Trifluoro-l-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirro-lo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo A uma solução de 414 mg (1,58 mmole) de trifenilfosfina em 10 ml de diclorometano adicionou-se uma solução de 81 μΐ (1,58 mmole) de bromo em 5 ml de diclorometano, gota a gota, sob atmosfera de azoto. No final da adição, a solução incolor foi agitada durante 15 minutos e em seguida adicionou-se 735 μΐ (5,27 mmole) de trietilamina e 562 mg (1,32 mmole) de 1,1,1-trifluoro-3-oxo-3-(2-(fenilcarbamoíl)-lH-pirrol-l-ilami-no)propan-2-ilcarbamato de tert-butilo. A mistura reacional foi então agitada a 40 °C durante 3 dias. Num recipiente separado, adicionou-se mais 414 mg (1,58 mmole) de trifenilfosfina em 10 ml de diclorometano a uma solução de 81 μΐ (1,58 mmole) de bromo em 5 ml de diclorometano, gota a gota, sob atmosfera de azoto e agitou-se durante 15 minutos.
Em seguida, esta solução foi adicionada à mistura reacional e acrescentou-se também 734 μΐ de trietilamina. Após 3 horas a 40 °C, o solvente foi evaporado, o resíduo foi redissolvido numa mistura de N, N-dimetilf ormamida (10 ml) e metanol (10 ml) e acrescentou-se 277 mg (3,95 mmole) de metanotiolato de sódio. A solução foi agitada a 60 °C durante 4 horas e à temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, os solventes foram evaporados e o resíduo foi submetido a partição entre água e acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo. O produto foi purificado por cromatografia flash (0% a 40% de hexano/AcOEt), obtendo-se 218 mg (41%) do composto do título. LRMS (m/z): 409 (M+l)+. c) 2-(l-Amino-2,2,2-trifluoroetil)-3-fenilpirrolo[1,2- f]\ 1,2,4]triazina-4(3H) -ona
Dissolveu-se 218 mg (0,53 mmole) de 2,2,2-trifluoro-l-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-.f_/[l,2,4]triazina-2-il) etilcarbamato de tert-butilo em diclorometano (2 ml) e adicionou-se 205 μΐ de ácido trifluoroacético. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e em seguida o solvente foi removido até à secura. O resíduo foi submetido a partição entre acetato de etilo e uma solução aquosa diluída de carbonato de potássio, e a fase orgânica foi lavada duas vezes com água e salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada, e o solvente foi removido sob vácuo. Obteve-se 155 mg (94% de rendimento) do composto em título na forma de um sólido acastanhado. LRMS (m/z): 309 (M+l)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 7,74 (s, 1H) , 7, 65-7,50 (m, 4H) , 7,40 (d, 1H) , 7,05-6, 99 (m, 1H) , 6,70-6, 64 (m, 1 H) , 4,00 - 3, 86 (m, 1 H) , 2, 63 (d, 2H) . PREPARAÇÃO 69 6-Bromo-9-(4-metoxibenzil)-9ff-purina
Suspendeu-se 1,00 g (5,02 mmole) de 6-bromo-9i7-purina (adquirido de Aldrich®; cat. η.2 104981) em 10 ml de DMF e
adicionou-se carbonato de potássio (2,08 g, 15,05 mmole). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos e, em seguida, acrescentou-se 1-(clorometil)-4-metoxibenzeno (1,40 ml, 10,06 mmole). A mistura reacional foi agitada a 45 °C durante a noite. Em seguida, a mistura foi evaporada até à secura e o resíduo foi submetido a partição entre água e diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi removido sob vácuo. O produto foi purificado por cromatografia flash (0% a 50% de hexano/AcOEt) obtendo-se 447 mg (28%) do composto do título. LRMS (m/z): 320 (M+l)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 8,83 (s, 1 H) , 8,75 (s, 1 H) , 7,35 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 5,44 (s, 2H), 3,71 (s, 3H). PREPARAÇÃO 70 3-Fenil-2-(2,2,2-trifluoro-1-(9-(4-metoxibenzil)-9H- purin-6-ilamino)etil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-4 (3 ff) -ona
Suspendeu-se 2-(l-amino-2,2,2-trifluoroetil) -3-fenil- pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4 (3H)-ona (120 mg, 0,39 mmole), 6-bromo-9-(4-metoxibenzil)-9i7-purina (150 mg, 0,47 mmole), BINAP (73 mg, 0,12 mmole), carbonato de césio (190 mg, 0,58 mmole) e acetato de paládio (II) (9 mg, 0,04 mmole) em tolueno (2 ml) e agitou-se a 120 °C sob atmosfera de azoto, durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi submetido a partição entre água e diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado até à secura. O produto foi purificado por cromatografia flash (0% a 30% de hexano/AcOEt) obtendo-se 138 mg (65%) do composto do título na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 547 (M+l)+. PREPARAÇÃO 71 (S)-2-(1-Aminoetil)-3-benzilpirrolo[1, 2-f] [1,2,4]triazi- na-4 (3ff) -ona a) (S)-l-(3-Benzil-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo
Suspendeu-se (S) -1- (4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2 — f] [ 1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (150 mg, 0,43 mmole) em hexano (2 ml) e adicionou-se brometo de benzilo (110 μΐ, 0,92 mmole) e carbonato de prata (I) (150 mg, 0,54 mmole). A mistura foi aquecida a 150 °C durante 20 minutos sob irradiação de microondas. A mistura reacional foi filtrada através de Celite® e o solvente foi evaporado. O produto foi separado da mistura de sub-produtos por cromatografia flash (0% a 40% de hexano/AcOEt), obtendo-se 20 mg (13%) do composto do título na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 369 (M+l)+. b) (S)-2-(1-Aminoetil)-3-benzilpirrolo[1,2-f][1,2,4]-triazina-4(3ff)-ona
Dissolveu-se 20 mg (0,05 mmole) de ('S/)-l-(3-benzil-4-oxo- 3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo em 1 ml de diclorometano e adicionou-se 1 ml de ácido trifluoroacético. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas e os voláteis foram removidos sob vácuo obtendo-se 21 mg (rendimento de 100%) de (S)-2-(1-aminoetil)-3-benzilpirrolo[1,2-f][l,2,4]triazina-4(3i7)ona sob a forma do seu sal de trif luoroacetato. LRMS (m/z): 269 (M+l)+. PREPARAÇÃO 72 l-Amino-3-bromo-N-(3,5-diclorofenil)-lff-pirrole-2-carbo-xamida a) 3-Bromo-W- (3,5-diclorofenil)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrole-2-carboxamida
Preparado a partir de 2,0 g (5,81 mmole) de 3-bromo-l-(fenilsulfonil)-lfí-pirrole-2-carboxilato de metilo e 2,82 g (17,41 mmole) de 3,5-dicloroanilina de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 44a. O produto foi purificado por cromatografia flash (0% a 40% de hexano/AcOEt) obtendo-se 2,64 g (96% de rendimento) do composto do titulo na forma de um sólido bege. LRMS (m/z): 474 (M+l)+. Padrão isotópico de BrCÍ2 . b) 3-Bromo-W-(3,5-diclorofenil)-lff-pirrole-2-carboxamida
Preparado a partir de 2,64 g (5,57 mmole) de 3-bromo-iV-(3,5-diclorofenil)-1-(fenilsulfonil)-lH-pirrole-2-carboxamida de acordo com o procedimento experimental descrito na
Preparação 44b. Obteve-se 1,51 g (81% de rendimento) do composto em titulo na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 334 (M+l)+. Padrão isotópico de BrCl2. c) l-Amino-3-bromo-W-(3,5-diclorofenil)-lH-pirrole-2-carboxamida
Este composto foi preparado a partir de 3-bromo-iV- (3, 5-diclorof enil)-líí-pirrole-2-carboxamida (1,51 g, 4,52 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito na
Preparação lb, obtendo-se 1,58 g (100% de rendimento) do composto do titulo que foi usado no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. LRMS (m/z): 350 (M+l)+. Padrão isotópico de BrCÍ2. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 11,23 (s, 1H) , 7,78 (d, 2H) , 7,32 (t, 1H) , 7,02 (d, 1H) , 6,54 (s, 2H) , 6,21 (d, 1 H) . PREPARAÇÃO 73 (S)-1-(5-Bromo-3-(3,5-diclorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidro-pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert- butilo a) (S)—1—(3-Bromo-2-(3,5-diclorofenilcarbamoíl)-1H-pirrol-l-ilamino)-l-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-butilo A uma solução de 1,58 g (4,53 mmole) de l-amino-3-bromo-N- (3,5-diclorofenil) -lA-pirrole-2-carboxamida em 30 ml de DMF adicionou-se 2,60 ml (14,93 mmole) de DIEA e 0,94 g (4,97 mmole) de ácido (S)-2-(tertbutoxicarbonilamino)propanóico. A solução foi arrefecida até 0 °C e, gota a gota, adicionou-se 4 ml de T3P® (solução a 50% em DMF, 6,78 mmole) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e acrescentou-se mais 2,60 ml (14,93 mmole) de DIEA, 0,94 g (4,97 mmole) de ácido (S)-2-(tert-butoxicarbonilamino)propanóico e 4 ml de T3P® (solução a 50% em DMF, 6,78 mmole) . A agitação foi mantida durante mais 24 horas e água foi adicionada à mistura reacional. O produto foi extraído três vezes com acetato de etilo e os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos com sulfato de magnésio, filtrados e o solvente foi evaporado sob vácuo. O produto foi purificado por cromatografia flash (0% a 50% de hexano/AcOEt), obtendo-se 1,11 g (47% de rendimento) do composto do título na forma de um sólido bege. LRMS (m/z): 521 (M+l)+. Padrão isotópico de BrCl2. b) (S)—1—(5-Bromo-3-(3,5-diclorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo
Uma solução de bromo (130 μΐ, 2,56 mmole) em diclorometano (3 ml) foi adicionada, gota a gota, a uma solução de trifenilfosfina (670 mg, 2,55 mmole) em diclorometano (20 ml), sob atmosfera de azoto. A solução foi agitada durante 10 min e trietilamina (1,2 ml, 2,56 mmole) e uma solução de (S)-1-(3-bromo-2-(3,5-diclorofenilcarbamoíl)- lH-pirrol-l-ilamino)-l-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-butilo (1,11 g, 2,13 mmole) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Num recipiente separado, adicionou-se mais 670 mg (2,55 mmole) de trif enilf osf ina em 20 ml de diclorometano a uma solução de 130 μΐ (2,56 mmole) de bromo em 5 ml de diclorometano, gota a gota, sob atmosfera de azoto e agitou-se durante 15 minutos. Em seguida, esta solução foi adicionada à mistura reacional juntamente com mais 1,2 ml de trietilamina. A mistura reacional foi agitada durante a noite a 40 °C e, em seguida, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi redissolvido em 40 ml de uma solução metanólica de amónia 7 M e agitou-se durante a noite a 100 °C num recipiente vedado. O solvente foi então evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (0% a 30% AcOEt/hexanos) obtendo-se 576 mg (54% de rendimento) do composto do título na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 503 (M+l)+. Padrão isotópico de BrCl2. PREPARAÇÃO 74 (S) -2-(1-Aminoetil)-3-(3,5-diclorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2—f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo a) (S)—1—(5-Ciano-3-(3,5-diclorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo
Preparado de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 47a, a partir de 570 mg (1,14 mmole) de (S)-1-(5-bromo-3-(3,5-diclorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo. O produto foi purificado por cromatografia flash (0% a 30% AcOEt/hexanos) obtendo-se 418 mg (82% de rendimento) do composto do título na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 509 (M+l)+. Padrão isotópico de CI2. b) (S)-2-(1-Aminoetil)-3-(3,5-diclorofenil)-4-oxo-3,4-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo
Dissolveu-se 418 mg (0,93 mmole) de (S)-1-(5-ciano-3-(3,5-diclorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo em 5 ml de diclorometano e adicionou-se 431 μΐ de ácido trifluoroacético. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas e os voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi submetido a partição entre água e diclorometano e uma solução aquosa hidróxido de sódio 2M foi adicionada até se atingir pH 9. Em seguida, a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado sob vácuo. O produto foi purificado por cromatografia de fase reversa (C-18 de silica, Waters®, água/acetonitrilo-metanol 1:1 como eluentes (0,1% v/v de ácido fórmico tamponado) de 0% para 100%), obtendo-se o composto do título com um rendimento de 58% (188 mg) na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 349 (M+l)+. Padrão isotópico de CI2. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 7,91-7,82 (m, 2H) , 7,78 (s, 2H) , 7,21 (d, 1H), 3,53-3,41 (m, 1 H), 1,87 (s, 2H), 1,22 (d, 3H) . PREPARAÇÃO 75 1-(5-Bromo-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirro-lo[1,2-f][1,2,4]triazina-2-il)-2-tert-butoxietilcarbamato de (R)-tert-butilo a) (S)-l-(3-Bromo-2-(3,5-difluorofenilcarbamoíl)-1H- pirrol-l-ilamino)-3-tert-butoxi-l-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-butilo
Preparado de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 61a a partir de 1,07 g (3,39 mmole) de l-amino-3-bromo-iV- (3,5-dif luorofenil) -lA-pirrole-2-carboxamida e 1,65 g (3,73 mmole) de ácido (S)-3-terc-butoxi-2-(tert-butoxicarbonilamino)propanóico. Depois de se agitar a mistura reacional durante a noite, um excesso de mais 1,65 g (3,73 mmole) de ácido foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante mais 24 horas. Após precipitação e filtração do produto, foram necessários dois passos de purificação. Primeiro, por cromatografia flash (70% a 100% de DCM/hexanos) e uma segunda purificação por cromatografia de fase reversa (C-18 de silica, Waters®, água/acetonitrilo-metanol 1:1 como eluentes (0,1% v/v de ácido fórmico tamponado), de 0% para 100%) . Separou-se 494 mg (26% de rendimento) do composto em epígrafe na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 559, 561 (M+l)+. Padrão isotópico de Br. b)1-(5-Bromo-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidro-pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)-2-tert-butoxietilcarbamato de (R)-tert-butilo
Preparado de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 68b, a partir de 494 mg (0,88 mmole) de (S)-1-(3-bromo-2-(3,5-difluorofenilcarbamoí1)-lH-pirrol-1-ilamino)-3-tert-butoxi-l-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-butilo. A reação foi agitada durante a noite e também, em seguida, após uma segunda adição de reagentes, durante mais 2 horas. O produto final foi purificado por cromatografia flash (0% a 40% AcOEt/hexanos) , obtendo-se 313 mg (66% de rendimento) do composto do título na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 541, 543 (M+l)+. Padrão isotópico de Br. 1HRMN (400 MHz, CDC13) 7,32 (d, 1H) , 7,05-6,87 (m, 3H) , 6,62 (d, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,58-4,45 (m, 1H), 3,57-3,38 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,10 (s, 9H). PREPARAÇÃO 76 (R)-2-(l-Amino-2-hidroxietil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo a) 2-tert-Butoxi-l-(5-ciano-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo- 3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de (R)-tert-butilo
Preparado a partir de 150 mg (0,28 mmole) de l-(5-bromo- 3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2- f][1,2,4]triazina-2-il)-2-tert-butoxietilcarbamato de (R)~ tert-butilo de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 47a. 0 produto foi purificado por cromatografia flash (0% a 40% de AcOEt/hexanos) obtendo-se 105 mg (78% de rendimento) do composto do titulo na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 488 (M+l)+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 7,38 (d, 1H) , 7, 08-6, 92 (m, 3H) , 6,90 (d, 1H) , 5,03 (d, 1H) , 4, 63-4,52 (m, 1H) , 3,57 - 3,41 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,10 (s, 9H). b) (R)-2-(l-Amino-2-hidroxietil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo
Agitou-se 105 mg (0,22 mmole) de (R)-2-tert-butoxi-1-(5-ciano-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2— f] [ 1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo em 5,5 ml de uma solução de cloreto de hidrogénio 4M em dioxano, durante a noite e à temperatura ambiente, e depois por 2 horas a 50 °C. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a partição entre água e diclorometano, e solução aquosa de hidróxido de sódio 2M foi adicionada até se atingir pH 8. Em seguida, a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado. Obteve-se 71 mg (100% de rendimento) do produto do título. LRMS (m/z): 332 (M+l)+. PREPARAÇÃO 77 2-tert-Butoxi-l-(3-(3,5-difluorofenil)-5-iodo-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de (R)-tert-butilo
Uma solução de (R)-1-(5-bromo-3-(3,5-difluorofenil) -4-oxo-3,4-di-3-di-hidropirrolo[1,2-17[1,2,4]triazina-2-il) -2-tert-butoxietilcarbamato de tert-butilo (150 mg, 0,28 mmole), trans-1,2-bis(metilamino)ciclo-hexano (24 mg, 0,17 mmole), iodeto de sódio (165, 1,11 mmole) e iodeto de cobre (I) (16 mg, 0,08 mmole) em 1,4-dioxano (2 ml) foi agitada sob atmosfera de árgon, a 120 °C, durante a noite. O produto bruto foi deixado a atingir a temperatura ambiente, filtrado através de Celite® e lavado com acetato de etilo. A solução orgânica foi lavada com água (x3) e salmoura, seca com sulfato de magnésio e concentrada, obtendo-se 148 mg (91% de rendimento) do composto do título, o qual foi utilizado sem purificação adicional. LRMS (m/z): 589 (M+l)+. PREPARAÇÃO 78 (R)-2-(l-Amino-2-hidroxietil)-3-(3,5-difluorofenil)-5-(trifluorometil) pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3ff) -ona a) (R)-2-tert-Butoxi-l-(3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-5-(trifluorometil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo
Preparado segundo o procedimento experimental descrito na Preparação 26b, a partir de 148 mg (0,25 mmole) de (R)-2-tert-butoxi-1-(3-(3,5-difluorofenil)-5-iodo-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo [1,2-f] [ 1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo . Obteve-se 133 mg (100% de rendimento) do composto do título. LRMS (m/z): 531 (M+l)+. b) (R)-2-(l-Amino-2-hidroxietil)-3-(3, 5-difluorofenil)-5-(trifluorometil)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3H)-ona
Preparado a partir de 2-tert-butoxi-l-(3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-5-(trifluorometil)-3,4-di-hidropirrolo [1,2-f][1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de (R)~ tertbutilo (134 mg, 0,25 mmole) de acordo com o método descrito na Preparação 76B. Obteve-se 61 mg (65% de rendimento) do composto em título, que foi utilizado diretamente no passo seguinte. LRMS (m/z): 375 (M+l)+. PREPARAÇÃO 79 (S)-1-(7-Bromo-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo A uma solução de ('Sj-1-(4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidropirrolo [ 1,2-f] [ 1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (500 mg, 1,41 mmole) numa mistura de metanol (5 ml) e tetra-hidrofurano (5 ml) , adicionou-se iV-bromossucinimida (252 mg, 1,42 mmole). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 40 horas e, em seguida, um excesso de N-bromossucinimida (252 mg, 1,42 mmole) foi adicionado. Após 2 horas à temperatura ambiente, os solventes foram removidos sob vácuo e o resíduo foi submetido a partição entre água e diclorometano. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado. Purificação por cromatografia flash (0% a 15% AcOEt/hexanos) produziu 233 mg (38% de rendimento) do composto do título na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 433, 435 (M+l)+. Padrão isotópico de Br. PREPARAÇÃO 80 (S)-l-(7-Iodo-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo
Preparado a partir de 233 mg (0,54 mmole) de (S)-l-(l-bromo-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][l,2,4]triazina- 2-il)etilcarbamato de tert-butilo de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 77. O produto foi purificado por cromatografia de fase reversa (C-18 de sílica, Waters®, água/acetonitrilo-metanol 1:1 como eluentes (0,1% v/v de ácido fórmico tamponado) de 0% para 100%), obtendo-se 130 mg (50% de rendimento) do composto do título. LRMS (m/z): 481 (M+l)+. 1H RMN (400 MHz, CDC13) 7,61-7,47 (m, 4H) , 7,39 (d, 1H) , 7,28 (t, 1H) , 7,12 (d, 1H) , 6,75 (d, 1H) , 5,19 ( d, 1H), 4,58-4,45 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,29 (d, 3H). PREPARAÇÃO 81 (S) -2-(1-Aminoetil)-3-fenil-7-(trifluorometil) pirro- lo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3H)-ona a) (S)-1-(4-Oxo-3-fenil-7-(trifluorometil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo
Preparado segundo o procedimento experimental descrito na Preparação 26b a partir de 22 mg (0,05 mmole) de (5)-1-(7-iodo-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-íj[l,2,4]triazina- 2-il)etilcarbamato de tert-butilo. Após purificação por cromatografia flash (0% a 50% AcOEt/hexanos), obteve-se 17 mg (87% de rendimento) do composto do titulo. LRMS (m/z): 423 (M+l)+. b) (S)-2-(1-Aminoetil)-3-fenil-7-(trifluorometil) pirro-lo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3H) -ona
Agitou-se (5) —1— (4-oxo-3-fenil-7-(trifluorometil) -3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (17 mg, 0,04 mmole) em 5 ml de uma solução de cloreto de hidrogénio 4M em dioxano, à temperatura ambiente, durante 4 horas. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida, obtendo-se 14 mg (100% de rendimento) do composto do titulo isolado na forma de sal de ácido clorídrico, que foi utilizado diretamente no passo seguinte. LRMS (m/z): 323 (M+l)+. PREPARAÇÃO 82 (S) -2-(1-Aminoetil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirro-lo[1,2-f] [1,2,4]triazina-7-carbonitrilo a) (5)-1-(7-Ciano-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo
Uma mistura de (S)-1-(7-iodo-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (130 mg, 0,27 mmole), dicianozinco (64 mg, 0,55 mmole) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (31 mg, 0,03 mmole) em DMF foi aquecida a 120 °C num tubo vedado, sob agitação. Quantidades adicionais de dicianozinco (64 mg, 0,55 mmole) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (31 mg, 0,03 mmole)foram adicionadas após 16 horas e após 40 horas. Após 64 horas de reação, a mistura foi deixada a arrefecer até à temperatura ambiente e acetato de etilo foi adicionado. A suspensão resultante foi filtrada através de Celite®, as duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com mais acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi seca com sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo. O produto foi purificado por cromatografia flash (0% a 50% AcOEt/hexanos), obtendo-se 37 mg (36% de rendimento) do composto do título. LRMS (m/z): 380 (M+l)+. b) (S)-2-(1-Aminoetil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirro-lo[1,2-f] [1,2,4]triazina-7-carbonitrilo (S)-l-(7-Ciano-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [ 1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (37 mg, 0,20 mmole) foi agitado em 5 ml de uma solução de cloreto de hidrogénio 4M em dioxano, à temperatura ambiente e durante 4 horas. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a partição entre diclorometano e solução aquosa diluída de carbonato de potássio. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi removido sob vácuo, obtendo-se 53 mg (100% de rendimento) do composto do título que foi utilizado diretamente no passo seguinte. LRMS (m/z): 280 (M+l)+. PREPARAÇÃO 83 (S)-2-(1-Aminoetil)-4-oxo-3-(piridin-2-ilmetil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo a) (S)—1—(3-Bromo-2-(piridin-2-ilmetilcarbamoíl)-1H-pirrol-l-ilamino)-l-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-butilo
Utilizou-se o mesmo procedimento que o descrito na preparação 133a, a partir de (S)-3-bromo-l-(2-(tert-butoxicarbonilamino) propanamido) -lfí-pirrol-2-carboxilato de metilo (374 mg, 0,96 mmole) e piridina-2-ilmetanamina (0,30 ml, 2,87 mmole) . Após cromatografia de fase reversa, foi obtido o composto do titulo (74 mg, 17%). LRMS (m/z): 467 (M+l)+ b) (S)-1-(5-Bromo-4-oxo-3-(piridin-2-ilmetil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo
Utilizou-se o mesmo procedimento descrito na Preparação 133b, a partir de (S)-1-(3-bromo-2-(piridin-2- ilmetilcarbamoí1)-lH-pirrol-l-ilamino)-l-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-butilo (271 mg, 0,41 mmole) . Após cromatografia de fase reversa, o composto do titulo foi obtido (50 mg, 27%). LRMS (m/z): 449 (M+l)+ c) (S)—1—(5-Iodo-4-oxo-3-(piridin-2-ilmetil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo
Adicionou-se iodeto de sódio (67 mg, 0,45 mmole), iodeto de cobre (I) (11 mg, 0,06 mmole) e (IS,2S)-NI,N2-dimetilciclo- hexano-1,2-diamina (10 mg, 0,07 mmole) a uma solução de (S)~1-(5-bromo-4-oxo-3-(piridin-2-ilmetil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (50 mg, 0,11 mmole) em dioxano (5,4 ml). Agitou-se a 120 °C num tubo vedado durante 5 dias e concentrou-se sob vácuo. Adicionou-se acetato de etilo e lavou-se com água e salmoura. Obteve-se assim o composto do titulo (59 mg, 88%). LRMS (m/z): 496 (M+l)+ d) (S)-1-(5-Ciano-4-oxo-3-(piridin-2-ilmetil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo
Cianeto de cobre (I) (98 mg, 1,09 mmole) foi adicionado a uma solução de ('Sj-l-(5-iodo-4-oxo-3-(piridin-2-ilmetil)-3,4-di-hidropirrolo[l,2-.f/[l,2,4]triazina-2-il) etilcarbamato de tert-butilo (59 mg, 0,01 mmole) em piridina (5 ml). Agitou-se a 115 °C num tubo vedado, durante a noite, e concentrou-se sob vácuo. Acrescentou-se acetato de etilo e água e filtrou-se através de celite. A fase orgânica foi lavada, seca, filtrada e concentrada sob vácuo. O composto do titulo foi obtido (59 mg, 87% de pureza, 100%). LRMS (m/z): 395 (M+l)+ e) (S)-2-(1-aminoetil)-4-oxo-3-(piridin-2-ilmetil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo
Utilizou-se o mesmo procedimento que o descrito na
preparação 133c a partir de 1-(5-ciano-4-oxo-3-(piridin-2-ilmetil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][l,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de (S)-tert-butilo (49 mg, 0,11 mmole). O composto do titulo foi obtido (39 mg, 45% de pureza, 4%) suficientemente puro para ser usado no passo sintético seguinte sem mais purificação. LRMS (m/z): 295 (M+l)+ PREPARAÇÃO 84 2-((S)-1-Aminoetil)-4-oxo-3-(tetra-hidro-2ff-piran-3-il)- 3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo a) (2S)-1-(3-Bromo-2-(tetra-hidro-2H-piran-3-ilcarba- moíl)-lff-pirrol-l-ilamino)-l-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-butilo
Utilizou-se o mesmo procedimento que o descrito na
Preparação 137a, a partir de (S)-3-bromo-l-(2- (tertbutoxicarbonilamino) propanamido)-lA-pirrol-2-carboxilato de metilo (4,00 g, 10,25 mmole) e tetra-hidro-2A-piran-3-amina.HCl (2,12 g, 15,41 mmole). O composto do título foi obtido (2,24 g, 48%). LRMS (m/z): 460 (M+l)+ b) (IS)-1-(5-Bromo-4-oxo-3-(tetra-hidro-2ff-piran-3-il)- 3.4- di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo
Utilizou-se o mesmo procedimento que o descrito na Preparação 137b, a partir de (2 S)-1-(3-bromo-2-(tetra-hidro-2i7-piran-3-ilcarbamoí 1) -lH-pirrol-l-ilamino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-butilo (2,14 g, 4,66 mmole). O composto do título foi obtido (3,91 g, 50% de pureza, 95%) suficientemente puro para ser utilizado no passo de reação seguinte sem purificação adicional. LRMS (m/z): 442 (M+l) + c) (IS) -1-(5-Iodo-4-oxo-3-(tetra-hidro-2ff-piran-3-il)- 3.4- di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo
Utilizou-se o mesmo procedimento que o descrito na
Preparação 83c, a partir de (IS)-1-(5-bromo-4-oxo-3-(tetra-hidro-2A-piran-3-il) -3,4-di-hidropirrolo [1,2- f][ 1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (3,91g, 4,43 mmole). Após cromatografia de fase reversa, foi obtido o composto em epígrafe (0,60 g, 28%) LRMS (m/z): 489 (M+l)+ d) (IS)-1-(5-Ciano-4-oxo-3-(tetra-hidro-2ff-piran-3-il)- 3.4- di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo
Utilizou-se o mesmo procedimento que o descrito na
Preparação 83d, a partir de (IS)-1-(5-iodo-4-oxo-3-(tetra-hidro-2A-piran-3-il)-3,4-di-hidropirrolo[1,2- f][ 1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (280 mg, 0,57 mmole). 0 composto do título foi obtido (0,33 g, 60% de pureza, 88%) suficientemente puro para ser usado no passo sintético seguinte sem mais purificação. LRMS (m/z): 388 (M+l) + e) 2- ( (S)-1-Aminoetil)-4-oxo-3-(tetra-hidro-2ff-piran-3-il)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo
Utilizou-se o mesmo procedimento que o descrito na Preparação 133c, a partir de (lS)-l-(5-ciano-4-oxo-3-(tetra-hidro-2Apiran-3-il) -3, 4-di-hidropirrolo [1,2 -f] [l,2,4]triazina- 2-il)etilcarbamato de tert-butilo (329 mg, 0,50 mmole). O composto do titulo foi obtido (0,12 g, 57% de pureza, 47%) suficientemente puro para ser usado no passo sintético seguinte sem mais purificação. LRMS (m/z): 288 (M+l)+ PREPARAÇÃO 85 2-((S)-1-Aminoetil)-3-(tetra-hidro-2ff-piran-3-il)-5-(trifluorometil)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3H)-ona a) (IS)-1-(4-0XO-3-(tetra-hidro-2ff-piran-3-il)-5- (trifluorometil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo
Adicionou-se iodeto de cobre (I) (131 mg, 0,69 mmole), hexametilfosforamida (HMPA) (0,5 ml, 2,87 mmole) e 2,2-difluoro-2-(fluorossulfonil)acetato de metilo (0,37 ml, 2,87 mmole) a uma solução de (IS)-1-(5-iodo-4-oxo-3-(tetra-hidro-2A-piran-3-il)-3,4-di-hidropirrolo[l,2-bj[l,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (280 mg, 0,57 mmole) em dimetilformamida (5,5 ml) . Agitou-se a 80 °C durante a noite num tubo vedado, concentrou-se sob vácuo, adicionou-se acetato de etilo e filtrou-se através de celite. Lavou-se com água e salmoura. O composto do titulo foi obtido (303 mg, 51% de pureza, 63%) suficientemente puro para ser usado no passo sintético seguinte sem mais purificação. LRMS (m/z): 431 (M+l)+ b) 2-( (S,)-1-Aminoetil)-3-(tetra-hidro-2ff-piran-3-il)-5- (trifluorometil)pirrolo[1,2-f ] [1,2,4]triazina-4(3ff) -ona
Utilizou-se o mesmo procedimento que o descrito na preparação 133c, a partir de (IS)-1-(4-oxo-3-(tetra-hidro-2.fi-piran-3-il)-5-(trifluorometil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2— f][ 1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (303 mg, 0,36 mmole). O composto do titulo foi obtido (0,16 g, 41% de pureza, 55%) suficientemente puro para ser usado no passo sintético seguinte sem mais purificação. LRMS (m/z): 331 (M+l) + PREPARAÇÃO 86 2-(1-Aminoetil)-3-((5-metilisoxazol-3-il)metil) pirrolo [1, 2-f] [1,2,4] triazina-4 (3ff) -ona a) (S)-1-(2-((5-Metilisoxazol-3-il)metilcarbamoil)-1H— pirrol-l-ilamino)-l-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-butilo O composto do titulo foi preparado a partir de (S)-1-(2-(tert -but oxi carbon i lamino) propanamido) -lfí-pirrol-2-carboxilato de metilo (750 mg, 2,41 mmole) e de bromidrato de (5-metilisoxazol-3-il)metanamina (698 mg, 3,62 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 27a. Obteve-se 613 mg (63% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 392 (M+l)+. b) (S)-1-(3-((5-Metilisoxazol-3-il)metil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo [1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo O composto do titulo foi preparado a partir de (S)-1-(2-( (5-metilisoxazol-3-il)metilcarbamoil)-lH-pirrol-l-ilamino)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-butilo (613 mg, 1,57 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 54b. Obteve-se 1,07 g (62% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 374 (M+l)+. c) 2-(1-Aminoetil)-3-((5-metilisoxazol-3-il)metil) pirro- lo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3H)-ona 0 composto do título foi preparado a partir de (S)~1-(3-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (1,07, 0,97 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 46c. Obteve-se 300 mg (93% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 274 (M+l)+. PREPARAÇÃO 87 2-(1-Aminoetil)-3-(l-metil-lH-pirazol-3-il)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3H)-ona a) 1-(2-(l-Metil-lH-pirazol-3-ilcarbamoil)-lH-pirrol-1-ilamino)-l-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-butilo O composto do título foi preparado a partir de (S)-1-(2-(tert -but oxi carbon i lamino) propanamido) -líí-pirrol-2-carboxilato de metilo (900 mg, 2,89 mmole) e 1-met il-líí-pirazol-3-amina (421 mg, 4,33 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 27a. Obteve-se 680 mg (36% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 377 (M+l)+. b) (5)-1-(3-(l-Metil-lH-pirazol-3-il)-4-oxo-3,4-di-hidro- pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert- butilo O composto do título foi preparado a partir de (5)-1-(2-(1-metil-15-pirazol-3-ilcarbamoí1)-15-pirrol-l-ilamino) -1-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-butilo (680 mg, 1,05 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 54b. Obteve-se 750 mg (50% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 359 (M+l)+. c) 2-(1-Aminoetil)-3-(l-metil-lff-pirazol-3-il) pirro- lo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3ff) -ona 0 composto do título foi preparado a partir de (S)~1-(3-(1-metil-lH-pirazol-3-il)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (750 mg, 0,52 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 46c. Obteve-se 100 mg (72% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 259 (M+l)+. PREPARAÇÃO 88 (S)-2-(1-Aminoetil)-7-metil-3-fenilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]-triazina-4(3ff)-ona a) 5-Metil-N-fenil-lff-pirrole-2-carboxamida O composto do título foi preparado a partir de 5-metil-lB-pirrol-2-carboxilato de etilo (1 g, 6,53 mmole, adquirido da Matrix) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 44a. Trituração com éter diisopropílico produziu o composto do título na forma de um sólido bege (0,65 g, 98% de rendimento). LRMS (m/z): 201 (M+l)+. b) l-Amino-5-metil-N-fenil-lH-pirrole-2-carboxamida
Este composto foi preparado a partir de 5-metil-N-fenil-lB-pirrole-2-carboxamida (0,64 g, 3,20 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 1B obtendo-se 0, 68 g (50% de rendimento) do composto do título que foi usado no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. LRMS (m/z): 216 (M+l)+. c) (S)-1-(2-Metil-5-(fenilcarbamoíl)-lH-pirrol-l-ilami-no)-l-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-butilo 0 composto do título foi preparado segundo o procedimento experimental descrito na Preparação 20a, a partir de 380 mg (1,77 mmole) de l-amino-5-met il-N-f enil-lH-pirrole-2- carboxamida e 334 mg (1,77 mmole) de ácido (S) -2-(tert-butoxicarbonilamino)propanóico (adquirido de Aldrich). O produto bruto foi purificado por cromatografia flash com hexano/acetato de etilo, obtendo-se 500 mg (59% de rendimento) do composto do título. LRMS (m/z): 387 (M+l)+. d) (S)-1—(7-Metil-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo
Este composto foi preparado a partir de ('Sj-l-(2-metil-5-(fenilcarbamoí1)-lH-pirrol-l-ilamino)-l-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-butilo (500 mg, 1,04 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 42b. O resíduo foi purificado por cromatografia flash com hexano/acetato de etilo, obtendo-se 95 mg (24% de rendimento) do composto do título. LRMS (m/z): 369 (M+l)+. e) (S)-2-(1-Aminoetil)-7-metil-3-fenilpirrolo[1,2- f] [1,2,4]triazina-4(3ff)-ona O composto do título foi preparado a partir de (S)~1—(7 — meti1-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][l,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (95 mg, 0,26 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 46c. Obteve-se 70 mg (97% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 269 (M+l)+. PREPARAÇÃO 89 7-Cloropirazolo[1,5-a]pirimidina
Pirazolo[1,5-a]pirimidin-7(4H)-ona (0,50 g, 3,70 mmole), oxicloreto de fósforo (0,88 ml, 9,62 mmole) e di- isopropiletilamina (DIEA, 0,13 ml, 0,74 mmole)foram misturados e agitados a 90 °C durante a noite. Verteu-se em água/gelo, extraiu-se com diclorometano e lavou-se com salmoura. Secou-se, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. A seguir, purificou-se por cromatografia (gel de silica, hexano/acetato de etilo 9:1), obtendo-se o composto esperado (83 mg, 71%) . LRMS (m/z): 154 (M+l)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) D ppm 6,93 (d, 1 H) 7,43 (d, 1 H) 8,37 (d, 1 H) 8,52 (d, 1 H) PREPARAÇÃO 90 (S)-2-(1-(Metilamino)etil)-3-fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]-triazina-4(3ff)-ona a) (S)-1-(4-Oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo A uma solução de (S)-2-(1-aminoetil)-3-fenilpirrolo [ 1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3H)-ona (300 mg, 0,87 mmole) e trietilamina (302 μΐ, 2,17 mmole) em DCM (15 ml) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butilo (227 mg, 1,04 mmole) e a mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Acetato de etilo foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com água, seca, filtrada e concentrada sob vácuo, obtendo-se o composto em epígrafe na forma de um óleo (99% de rendimento). LRMS (m/z): 355 (M+l)+ b) (S^-Metil(1-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etil)carbamato de tert-butilo A uma solução de (S)-1-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo [1,2-f] [ 1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (415 mg, 1,17 mmole) em tetra-hidrofurano (20 ml), adicionou-se tert-butóxido de sódio (169 mg, 1,75 mmole). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e, em seguida, adicionou-se iodeto de metilo (109 μΐ, 1,75 mmole). Após agitação durante a noite à temperatura ambiente, adicionou-se acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi então seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia flash de fase reversa (0% a 50% de ACN/água) produziu 225 mg (52% de rendimento) do composto do título na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 369 (M+l)+ c) (S)-2-(1-(Metilamino)etil)-3-fenilpirrolo[1,2- f] [1,2,4]triazina-4(3ff)-ona O composto do título foi preparado a partir de (S)~ metil (l-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][1,2,4]triazina-2-il)etil)carbamato de tert-butilo (225 mg, 0,61 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 46c. 170 mg (87% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 305 (M+l)+. PREPARAÇÃO 91 l-Amino-3-bromo-N-(3,5-difluorofenil)-lff-pirrole-2-carbo-xamida a) 3-Bromo-N-(3,5-difluorofenil)-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrole-2-carboxamida O composto do título foi preparado a partir de 3-bromo-l-(fenilsulfonil)-l/í-pirrol-2-carboxilato de metilo2 (18 g, 52,2 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 44a. Obteve-se 23 g (100% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 441, 443 (M+l)+. b) 3-Bromo-N-(3,5-difluorfenil)-lH-pirrolo-2-carboxamida O composto do título foi preparado a partir de 3-bromo-N- (3,5-difluorofenil)-1-(fenilsulfonil)-lH-pirrole-2-carboxamida (23 g, 52,2 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 44b. Obteve-se 14,6 g (93% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 301, 303 (M+l)+. c) l-Amino-3-bromo-N-(3,5-difluorofenil)-lff-pirrole-2- carboxamida O composto do titulo foi preparado a partir de 3-bromo-N-(3,5-dif luorofenil)-lfí-pirrole-2-carboxamida (14,6 g, 48,6 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 44C. Obteve-se 8,9 g (58% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 316, 318 (M+l)+. PREPARAÇÃO 92 (S)—1—(5-Bromo-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidro-pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert- butilo a) (S)-1-(3-Bromo-2-(3,5-difluorofenilcarbamoil)-1H-pirrol-l-ilamino)-l-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-butilo O composto do titulo foi preparado a partir de l-amino-3-bromo-N- (3, 5-dif luorofenil)-lfí-pirrole-2-carboxamida (7,87 g, 24.9 mmole) e de ácido (S)-2-(tert- butoxicarbonilamino)propanóico (adquirido de Aldrich, 5,65 g, 29.9 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 45a. Obteve-se 6,6 g (51% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 487, 489 (M+l)+. b) (S)-1-(5-Bromo-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo O composto do titulo foi preparado a partir de (5)-1-(3- bromo-2- (3, 5-dif luorofenilcarbamoil) -lfí-pirrol-l-ilamino) -1- oxopropan-2-ilcarbamato de tert-butilo (6,12 g, 12,6 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 45b. Obteve-se 2,6 g (44% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 469, 471 (M+l)+. PREPARAÇÃO 93 (S)-2-(1-Aminoetil)-3-(3,5-difluorofenil)-5-(trifluo-rometil) pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3H) -ona a) (S)-1-(3-(3,5-Difluorofenil)-5-iodo-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo 0 composto do titulo foi preparado a partir de (5)-1-(5-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (500 mg, 1,07 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 46a. Obteve-se 578 mg (77,5% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 517 (M+l)+. b) (S)—1—(3-(3,5-Difluorofenil)-4-oxo-5-(trifluorometil)- 3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo O composto do titulo foi preparado a partir de (5)-1—(3 — (3,5-difluorofenil)-5-iodo-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [ 1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (578 mg, 0,83 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 46B. Obteve-se 342 mg (87,5% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 459 (M+l)+ . c) (S)-2-(1-Aminoetil)-3-(3,5-difluorofenil)-5-(trifluo-rometil)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3ff) -ona O composto do titulo foi preparado a partir de (5)-1-(3- (3,5-difluorofenil)-4-oxo-5-(trifluorometil)-3,4-di- hidropirrolo [ 1,2-f] [ 1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert- butilo (342 mg, 0,75 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 46c. Obteve-se 132 mg (47% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 359 (M+l)+. PREPARAÇÃO 94 (S)-2-(1-Aminoetil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo a) (S)-1-(5-Ciano-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo 0 composto do título foi preparado a partir de (5)-1-(5-bromo-3- (3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][ 1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (500 mg, 1,07 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 47a. Obteve-se 326 mg (73,7% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 416 (M+l)+ . b) (S)-2-(1-Aminoetil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo O composto do título foi preparado a partir de (5)-1-(5-ciano-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2— f] [ 1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (326 mg, 0,78 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 47b. Obteve-se 250 mg (90% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 352 (M+l)+. PREPARAÇÃO 95 (S)-2-(1-Aminopropil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidropirrolo [1, 2-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo a) (S)-1-(3-Bromo-2-(3,5-difluorofenilcarbamoíl)-1H-pirrol-l-ilamino)-l-oxobutan-2-ilcarbamato de tert-butilo 0 composto do título foi preparado a partir de l-amino-3-bromo-N- (3, 5-difluorofenil)-lfí-pirrole-2-carboxamida (1 g, 3,16 mmole) e ácido (5)-2-(tertbutoxicarbonilamino)butanóico de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 45a. Obteve-se 0,26 g (14% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 501, 503 (M+l)+. b) (S)-1-(5-Bromo-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)propilcarbamato de tert-butilo O composto do título foi preparado a partir de (5)-1—(3— bromo-2- (3,5-difluorofenilcarbamoíl)-lHpirrol-l-ilamino)-1-oxobutan-2-ilcarbamato de tert-butilo (263 mg, 0,52 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 45b. Obteve-se 113 mg (44% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 483, 485 (M+l)+. c) (S)-1-(5-Ciano-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)propilcarbamato de tert-butilo O composto do título foi preparado a partir de (5)-1-(5-bromo-3- (3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazina-2-il)propilcarbamato de tert-butilo (113 mg, 0,23 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 47a. Obteve-se 73 mg (71% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 430 (M+l)+. d) (S)-2-(1-Aminopropil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo O composto do título foi preparado a partir de (5)-1-(5-ciano-3- (3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2- f][1,2,4]triazina-2-il)propilcarbamato de tert-butilo (73 mg, 0,17 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 47b. Obteve-se 62 mg (100% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 330 (M+l)+. PREPARAÇÃO 96 (S)-2-(1-Aminoetil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-5-carboxamida
Uma suspensão de 60 mg (0,17 mmole) de (S)-2-(1- aminoetil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo em ácido sulfúrico (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi lentamente vertida numa mistura de gelo/água, neutralizou-se com uma solução de NaHCCb 2N e
extraiu-se com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio e concentrada. O composto do titulo foi obtido na forma de um sólido (38 mg, 64% de rendimento). LRMS (m/z): 334 (M+l)+. PREPARAÇÃO 97 2-Amino-4-cloropirimidina-5-carbonitrilo A uma solução de 2,4-dicloropirimidina-5-carbonitrilo (600mg, 3,45 mmole) em dioxano (20 ml), adicionou-se uma solução de NH3 0,5 M em dioxano (20 ml, 10 mmole) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Uma mistura de dois isómeros foi obtida e separada por cromatografia em coluna utilizando uma mistura de hexano/acetato de etilo (de 0% a 45% de acetato de etilo) . O composto do titulo (304 mg, 56% de rendimento) era o isómero menos polar. LRMS (m/z): 153 (M-l)“. PREPARAÇÃO 98 2,4-Diamino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo
Uma mistura de 2,4,6-tricloropirimidina-5-carbonitrilo (200 mg, 0,96 mmole) e de uma solução de NH3 0,5M em dioxano (12 ml, 6 mmole) foi agitada à temperatura ambiente durante 2h. O intermediário monossubstituido foi obtido, adicionou-se mais 10 ml de NH3 em dioxano e a mistura foi agitada a 80 °C durante o fim de semana. Obteve-se uma suspensão, o sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado obtendo-se um sólido que foi triturado em éter dietilico. O composto do titulo foi obtido na forma de um sólido (156 mg, 78% de rendimento) bege. LRMS (m/z): 170 (M+l)+. PREPARAÇÃO 99 (S)-2-(1-Aminoetil)-3-fenil-5-(tiazol-2-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-4(3H) -ona a) (S)-1-(4-Oxo-3-fenil-5-(tiazol-2-il)-3,4-di-hidro- pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo
Agitou-se 100 mg (0,23 mmole) de (S)-1-(5-bromo-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][l,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo, 95 1 (0,3 mmole) de 2- (tributilestanil)tiazol e 8 mg (0,01 mmole) de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0), sob árgon, em dimetilformamida (2 ml), a 100 °C, durante a noite. Em seguida, adicionou-se 95 1 (0,3 mmole) de 2- (tributilestanil)tiazol e 8 mg (0,01 mmole) de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) e a mistura foi agitada a 100 °C durante mais 2 dias. O produto bruto foi filtrado através de celite e lavado com acetato de etilo. Em seguida, a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de fase normal (hexano-éter dietílico, 0-60% em 30CV), obtendo-se o composto do título (48 mg, 45% de rendimento) na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 438 (M+l)+. b) (S)-2—(1-Aminoetil)-3-fenil-5-(tiazol-2-il) pirrolo- [1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3ff)-ona
Este composto foi preparado a partir de (S)-1-(4-oxo-3-fenil-5-(tiazol-2-il)-3,4-di-hidropirrolo[1,2- f][1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (48 mg, 0,11 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 46c, obtendo-se 26 mg (70% de rendimento) do composto do título, que foi usado no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. LRMS (m/z): 338 (M+l)+. PREPARAÇÃO 100 (S)-1-(4-Oxo-3-fenil-5-vinil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo O composto do título foi preparado a partir de (5,)-1-(5-bromo-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][l,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (245 mg, 0,57 mmole) e etenil(tributil)estanho (214 μΐ, 0,74 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 99a. Obteve-se 144 mg (65% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 381 (M+l)+. PREPARAÇÃO 101 (S)—1—(5-Formil-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo
Uma mistura de (S)-1-(4-oxo-3-fenil-5-vinil-3,4-di-hidropirrolo [1,2-f] [ 1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (120 mg, 0,32 mmole) em acetona/água (25 ml, 95/5) foi tratada com ozono num Sander Labor-Ozonisator (300.5) a 20 °C, com um caudal de ar de 20 1/h e a 40 mA, durante 20 min. A mistura reacional foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa, obtendo-se o composto final na forma de um sólido branco (93 mg, 77% de rendimento). LRMS (m/z): 383 (M+l)+. PREPARAÇÃO 102 (S)-2-(1-Aminoetil)-5-(morfolinometil)-3-fenilpirrolo-[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3ff)-ona a) (S)—1—(5-(Morfolinometil)-4-oxo-3-fenil-3, 4-di-hidro- pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert- butilo A uma solução de (S)-1-(5-formil-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (93 mg, 0,24 mmole) em metanol (9 ml), adicionou-se morfolina (27 μΐ, 0,31 mmole) e ácido acético (58 μΐ, 1,01 mmole) e a mistura reacional foi agitada 3 h à temperatura ambiente. Em seguida, acrescentou-se cianoboro-hidreto de sódio (10 mg, 0,16 mmole) e a mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi submetido a partição entre água e acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com NaHC03 a 4% e salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo. O produto foi obtido na forma de um óleo (125 mg, 99% de rendimento). LRMS (m/z): 454 (M+l)+. b) (S)-2-(1-Aminoetil)-5-(morfolinometil)-3-fenilpirro-lo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3ff)-ona
Este composto foi preparado a partir de (5)-1-(5-(morfolinometil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2— f][ 1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (125 mg, 0,24 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 46c. Obteve-se 95 mg (86% de rendimento) do composto do título na forma de um sal dicloridrato, que foi usado no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. LRMS (m/z): 354 (M+l)+. PREPARAÇÃO 103 Ácido (S)-2-(1-(tert-butoxicarbonilamino)etil)-4-oxo-3- fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-5-carboxílico
Uma mistura de (S)-1-(4-oxo-3-fenil-5-vinil-3,4-di-hidropirrolo [ 1,2-f] [ 1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (108 mg, 0,28 mmole) em acetato de etilo/piridina (15 ml, 80/20) foi tratada com ozono num Sander Labor-Ozonisator (300.5) a -25 °C, com um caudal de ar de 15 1/h e a 30 mA, durante 10 h. A mistura reacional foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa (hexano/acetato de etilo) obtendo-se o composto final (26 mg, 23% de rendimento). LRMS (m/z): 399 (M+l)+. PREPARAÇÃO 104 (S)-2-(1-Aminoetil)-5-(l-metil-lff-pirazol-4-il)-3-fenil-pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-4(3ff)-ona a) (S)-1-(5-(l-Metil-lff-pirazol-4-il)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo
Agitou-se 50 mg (0,12 mmole) de (S)-1-(5-bromo-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][l,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo, 48 mg (0,23 mmole) de 1-metil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol, 8 mg (0,01 mmole) de tetraquis(trifenilfos- fina) paládio (0) e 184 μΐ de carbonato de sódio 2 M em água, sob árgon, em dimetilformamida (1 ml), a 120 °C, durante 2h. O produto bruto foi filtrado através de celite e lavado com acetato de etilo. Em seguida, a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa (C-18 de silica, Waters, água/acetonitrilo-metanol 1:1 como eluentes, de 0% para 100%) obtendo-se o composto do titulo (50 mg, 87% de rendimento) na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 435 (M+l)+. b) (S)-2-(1-Aminoetil)-5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-3- fenilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3H)-ona
Este composto foi preparado a partir de (5)-1-(5-(1-metil-lHpirazol-4-il)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (50 mg, 0,1 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 46c. Obteve-se 50 mg (100% de rendimento) do composto do titulo que foi usado no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. LRMS (m/z): 335 (M+l)+. PREPARAÇÃO 105 (S)-2-(1-Aminoetil)-5-(2-hidroxietil)-3-fenilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3H)-ona a) (5)-1-(5-(2-Hidroxietil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidro-pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert- butilo
Arrefeceu-se 100 mg (0,26 mmole) de (5)-l-(4-oxo-3-fenil- 5-vinil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-bj[l,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo em tetra-hidrofurano (8 ml) até 0 °C num banho de gelo. Em seguida, adicionou-se lentamente 3,15 ml (1,58 mmole) de 9-BBN (0,5 M em THF) . A mistura reacional foi mantida a 0 °C durante mais uma hora, e em seguida 4 horas à temperatura ambiente. Em seguida, foi arrefecida a 0 °C e adicionou-se 1,7 ml (3,4 mmole) de hidróxido de sódio 2M e 3,8 ml (0,03 mmole) de peróxido de hidrogénio (35% em água). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2h. LRMS (m/z): 399 (M+l)+. b) (S)-2-(1-Aminoetil)-5-(2-hidroxietil)-3-fenilpirro-lo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3H)-ona
Este composto foi preparado a partir de (S)~1-(5-(2-hidroxietil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2— f] [ 1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (160 mg, 0,2 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 46c. Obteve-se 160 mg (100% de rendimento) do composto do titulo, que foi usado no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. LRMS (m/z): 299 (M+l)+. PREPARAÇÃO 106 (S)-2-(1-Aminoetil)-5-bromo-3-fenilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]-triazina-4(3ff)-ona
Este composto foi preparado a partir de ('S/)-l-(5-bromo-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-bj[l,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (50 mg, 0,12 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 46c. Obteve-se 42 mg (100% de rendimento) do composto do titulo que foi usado no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. LRMS (m/z): 333, 335 (M+l)+. PREPARAÇÃO 107 (S)-2-(1-Aminoetil)-5-(2-metoxietil)-3-fenilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3H)-ona a) (S)—1—(5-(2-Metoxietil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidro- pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert- butilo A uma solução de ('S/)-l-(5-(2-hidroxietil)-4-oxo-3-fenil- 3,4-di-hidropirrolo[l,2-f7[l,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (47 mg, 0,12 mmole) em tetra-hidrofurano (1 ml), adicionou-se hidreto de sódio (6 mg, 0,15 mmole). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min e, em seguida, acrescentou-se iodeto de metilo (11 μΐ, 0,18 mmole). Após agitação durante a noite à temperatura ambiente, adicionou-se acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi então seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O produto bruto foi utilizado sem purificação adicional. LRMS (m/z): 413 (M+l)+ b) (S)-2-(1-Aminoetil)-5-(2-metoxietil)-3-fenilpirro- lo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3ff)-ona
Este composto foi preparado a partir de (5)-1-(5-(2-metoxietil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (50 mg, 0,08 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 46c, obtendo-se 50 mg (rendimento de 100%) do sal cloridrato do composto do titulo, que foi usado no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. LRMS (m/z): 313 (M+l)+. PREPARAÇÃO 108 (S)—1—(5-Bromo-4-oxo-3-(3-(trifluorometil)fenil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo a) (S)-1- (3-Bromo-2- (3- (trifluorometil) -fenil) -lfí-pirrol-1-ilamino)-l-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-butilo O composto do titulo foi preparado a partir de (S)-( 3-bromo-1-(2-(tert-butoxicarbonilamino)propanamido)-lH-pirrol-2-carboxilato de metilo (2 g, 5,13 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 27a. Obteve-se 2,35 g (81% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 520 (M+l)+. b) (S)-1—(5-Bromo-4-oxo-3-(3-(trifluorometil)fenil)-3,4- di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo 0 composto do título foi preparado a partir de (S)~1-(3-bromo-2- (3-(trifluorometil)-fenil)-lH-pirrol-l-ilamino) -1-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-butilo (2,30 g, 4,43 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 54b. Obteve-se 1,40 g (63% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 502 (M+l)+. PREPARAÇÃO 109 1-(2-(tert-Butoxicarbonilamino)propanamido)-lH-pirrol-2-carboxilato de metilo a) l-Amino-lH-pirrol-2-carboxilato de metilo
Hidreto de sódio (4,40 g, 0,11 mole, 60% em hexanos) foi suspenso em DMF (550 ml) sob atmosfera de azoto. Uma vez arrefecido a -5 °C, lfí-pirrole-2-carboxilato de metilo (11,0 g, 0,09 mole) dissolvido em DMF (182 ml) foi adicionado gota a gota e agitou-se vigorosamente durante 30. Adicionou-se 277 ml de DMF e, em seguida, O-(difenilfosforilo)hidroxilamina (32,8 g, 0,14 mole) foi introduzida na mistura reacional. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Quando a reação terminou, adicionou-se 1 L de solução de tiossulfato de sódio saturado (x5H20) e a mistura foi aquecida a 80 °C durante 1 h. Uma vez à temperatura ambiente, adicionou-se 1 L de éter etílico e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída duas vezes com éter etílico. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Obteve-se 10,41 g (81,1% de rendimento) do composto final. LRMS (m/z): 141 (M+l)+ b) 1-(2-(tert-Butoxicarbonilamino)propanamido)-lff-pirro-le-2-carboxilato de metilo
Dissolveu-se l-amino-lfí-pirrol-2-carboxilato de metilo (6 g, 48,1 mmole) e ácido (S)-2-(tert-butoxicarbonila-mino)propanbico (8,10 g, 48,1 mmole) em acetato de etilo (40 ml) e arrefeceu-se num banho de gelo. Sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se di-isopropiletilamina (24,6 ml, 141,2 mmole) e depois de agitar durante 15 min adicionou-se solução de T3P (35,7 ml, 60 mmole, 50% em acetato de etilo) gota a gota. Após agitação durante 20 min a 0 °C, a reação foi deixada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida em água e extraída com éter etílico. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de magnésio, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Obteve-se 8,6 g (83% de rendimento) do produto final, que foi utilizado no passo sintético seguinte sem mais purificação. LRMS (m/z): 312 (M+l)+ PREPARAÇÃO 110 (S)-1-(5-Bromo-3-(3-metoxifenil)-4-oxo-3,4-di-hidro-pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert- butilo a) (S) —1—(3-Bromo-2-(3-metoxifenilcarbamoíl)-lff-pirrol-1-ilamino)-l-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-butilo O composto do título foi preparado a partir de (S)~3-bromo-1-(2-(tert-butoxicarbonilamino)propanamido)-lH-pirrol-2-carboxilato de metilo (2 g, 5,13 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 27a. Obteve-se 2,10 g (83% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 481, 483 (M+l)+. b) (S)-1-(5-Bromo-3-(3-metoxifenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo 0 composto do título foi preparado a partir de (S)~1—(3 — bromo-2-(3-metoxifenilcarbamoíl)-lH-pirrol-l-ilamino)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-butilo (2,10 g, 4,36 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 54b. Obteve-se 1,00 g (50% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 463, 465 (M+l)+. PREPARAÇÃO 111 (S)-2-(1-Aminoetil)-4-oxo-3-(3-(trifluorometil)fenil)- 3.4- di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo a) (S)-l-(5-Ciano-4-oxo-3-(3-(trifluorometil)fenil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo O composto do título foi preparado a partir de (5)-1-(5-bromo-4-oxo-3-(3-(trifluorometil)fenil)-3,4-di-hidropirrolo [ 1,2-f] [ 1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (400 mg, 0,80 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 47a. Obteve-se 228 mg (64% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 448 (M+l)+. b) (S)-2-(1-Aminoetil)-4-oxo-3-(3-(trifluorometil)fenil)- 3.4- di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo O sal dicloridrato do composto em título foi preparado a partir de (5)-l-(5-ciano-4-oxo-3-(3-(trifluorometil)fenil)- 3.4- di-hidropirrolo[l,2-bj[l,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (228 mg, 0,51 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 47b. Obteve-se 229 mg (100% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 348 (M+l)+ *. PREPARAÇÃO 112 (S)-2-(1-Aminoetil)-3-(3-metoxifenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo a) (S)-1-(5-Ciano-3-(3-metoxifenil)-4-oxo-3,4-di-hidro-pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo 0 composto do título foi preparado a partir de (5)-1-(5-bromo-3- (3-metoxifenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2 — f] [ 1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (453 mg, 0,98 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 47a. Obteve-se 197 mg (49% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 410 (M+l)+ . b) (S)-2-(1-Aminoetil)-3-(3-metoxifenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo [1,2-f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo O sal dicloridrato do composto em título foi preparado a partir de (5)-1-(5-ciano-3-(3-metoxifenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo [ 1,2-f] [ 1,2,4]triazin-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (195 mg, 0,48 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 47b. Obteve-se 250 mg (100% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 310 (M+l)+. PREPARAÇÃO 113 2-(Clorometil)-5-(difluorometil)-3-fenilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3ff)-ona a) 1-(Fenilsulfonil)-3-vinil-lff-pirrol-2-carboxilato de metilo.
Adicionou-se tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (170 mg, 0,15 mmole) a uma solução de 3-bromo-l-(fenilsulfonil)-1H- pirrol-2-carboxilato2 (2 g, 5,8 mmole) e etenil (tributil)estanho (2,3 ml, 7,6 mmole) em N,N-dimetilformamida (60 ml) . A mistura resultante foi agitada durante 23 h sob atmosfera de Ar a 100 °C, arrefeceu-se e evaporou-se sob vácuo. O resíduo foi dissolvido numa solução saturada de fluoreto de potássio em metanol e agitou-se durante 2 horas. A mistura foi evaporada sob vácuo e o produto foi purificado por cromatografia flash em sílica (hexano/acetato de etilo) obtendo-se um 1640 mg (97% de rendimento) do composto do título. b) 3-Formil-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrol-2-carboxilato de metilo A uma solução de 1-(fenilsulfonil)-3-vinil-lH-pirrol-2-carboxilato de metilo (1640 mg, 5,63 mmole) em 45 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se 4-óxido de 4-metilmorfolina (1,36 g, 11,3 mmole) e 2,4 ml (0,39 mmole) de uma solução aquosa a 4% de tetraóxido de ósmio, e a reação foi conduzida sob agitação à temperatura ambiente durante a noite. O material de partida foi completamente consumido e a mistura reacional foi filtrada através de um filtro de Celite® com tetra-hidrofurano. O filtrado foi evaporado até à secura, retomou-se em acetato de etilo e lavou-se com água e salmoura. A fase orgânica foi seca (Na2SC>4) e concentrada, obtendo-se um resíduo castanho que foi imediatamente submetido ao passo seguinte. Neste sentido, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (28 ml) e água (3,4 ml) e periodato de sódio sólido (1,8 g, 8,4 mmole) foi adicionado sob agitação vigorosa da mistura reacional, à temperatura ambiente, durante a noite. No dia seguinte, formou-se uma suspensão e a reação terminou. O processamento seguinte foi realizado por adição de uma solução aquosa bicarbonato de sódio a 4% (200 ml) e extração com acetato de etilo (3x). A mistura orgânica foi lavada com água e salmoura, secas (Na2SC>4) e concentrada até à secura, obtendo-se um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em sílica (hexano/acetato de etilo), obtendo-se um 1,46 g (88% de rendimento) do composto do título. c) 3-(Difluorometil)-1-(fenilsulfonil)-lH-pirrol-2-carboxilato de metilo A uma solução de 3-formil-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrol-2-carboxilato de metilo (1,46 g, mmole) em diclorometano seco (25 ml) num balão de Schlenk, a -75 °C e sob Ar, foi adicionado trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST) (1,64 ml, 12,5 mmole). A mistura foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente durante 3 h e, em seguida, foi agitada de um dia para o outro a esta temperatura. No dia seguinte, a reação tinha terminado e cuidadosamente adicionou-se 200 ml de solução aquosa bicarbonato de sódio a 4%, mantendo uma agitação vigorosa durante 20 minutos. Em seguida, a mistura foi extraída com acetato de etilo (3x) e as fases orgânicas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SC>4) e concentradas sob vácuo, obtendo-se um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em sílica (hexano/acetato de etilo) para dar um 1,4 g (85% de rendimento) do composto do título. d) 3-(Difluorometil)-N-fenil-1-(fenilsulfonil)-lH-pirro-le-2-carboxamida O composto do título foi preparado a partir de 3- (difluorometil)-1-(fenilsulfonil)-lH-pirrole-2-carboxilato de metilo (1,16 g, 3,7 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 44a. Obteve-se 0,96 g (70% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 377 (M+l)+. e) 3-(Difluorometil)-N-fenil-lH-pirrole-2-carboxamida O composto do título foi preparado a partir de 3- (difluorometil)-N-fenil-1-(fenilsulfonil)-lH-pirrole-2-carboxamida (0,96 g, 2,6 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 44b. Obteve-se 0,6 g (98% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 237 (M+l)+. f) 1-Amino-3-(difluorometil)-N-fenil-lff-pirrole-2-carbo-xamida
Adicionou-se 1,1 ml (1,1 mmole) de uma solução de bis (trimetilsilil) amida de lítio 1 M a uma solução de 3-(difluorometil) -iV-f enil-lA-pirrole-2-carboxamida (100 mg, 0,42 mmole) e DPPONH2 (amida P,P-difenilfosfinica, Sigma Aldrich®, cat. n.2 5994-87-6) (250 mg, 1,1 mmole) em DMF (4 ml) à temperatura ambiente. Formou-se uma suspensão espessa e adicionou-se mais 4 ml de DMF. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora, verteu-se sobre 50 ml de água e extraiu-se com acetato de etilo. A fase aquosa foi ainda mais extraída com acetato de etilo (2x). A fase orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (0% a 33% AcOEt/hexanos) , obtendo-se 40 mg (38% de rendimento) do composto do título. LRMS (m/z): 252 (M+l)+. g) 2-(Clorometil)-5-(difluorometil)-3-fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-4(3ff)-ona O composto do título foi preparado a partir de l-amino-3-(difluorometil) -iV-fenil-lA-pirrole-2-carboxamida (0,167 g, 0,66 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 2. Obteve-se 57 mg (28% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 310 (M+l)+. PREPARAÇÃO 114 (S)-2-(1-Aminoetil)-5-(difluorometil)-3-fenilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3H)-ona a) (S)-1—(4-oxo-3-fenil-5-vinil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo
Adicionou-se tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) (90 mg, 0,01 mmole) a uma solução de (S)-1-(5-bromo-4-oxo-3-fenil- 3,4-di-hidropirrolo[l,2-:fj[l,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (100 mg, 0,23 mmole) e etenil(tributil)estanho (90 μΐ, 0,31 mmole) em N, iV-dimetilformamida (2,4 ml) . A mistura resultante foi agitada durante 24 h sob atmosfera de Ar a 100 °C, arrefeceu-se e evaporou-se sob vácuo. O resíduo foi dissolvido numa solução saturada de fluoreto de potássio em metanol e agitou-se durante 1 hora. A mistura foi evaporada sob vácuo e o produto foi purificado por cromatografia flash em sílica (hexano/acetato de etilo), obtendo-se um 65 mg (74% de rendimento) do composto do título. b) (S)—1—(5-Formil-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo A uma solução de 1-(4-oxo-3-fenil-5-vinil-3,4-di-hidropirrolo [1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (37 mg, 0,1 mmole) em 0,8 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se 4-óxido de 4-metilmorfolina (23 mg, 0,2 mmole) e 42 μΐ (0,01 mmole) de uma solução aquosa a 4% de tetróxido de ósmio e a reação foi conduzida sob agitação, à temperatura ambiente, durante a noite. O material de partida foi completamente consumido e a mistura reacional foi filtrada através de um filtro de Celite® com tetra-hidrofurano. O filtrado foi evaporado até à secura, retomado em acetato de etilo e lavado com água e salmoura. A fase orgânica foi seca (Na2SC>4) e concentrada, obtendo-se um resíduo castanho que foi imediatamente submetido ao passo seguinte. Neste sentido, dissolveu-se o resíduo em tetra-hidrofurano (0,5 ml) e água (60 ml), e adicionou-se periodato de sódio sólido (31 mg, 0,14 mmole) sob agitação vigorosa da mistura reacional, à temperatura ambiente, durante a noite. No dia seguinte, formou-se uma suspensão e a reação terminou. O processamento foi realizado por adição de uma solução aquosa de bicarbonato de sódio a 4% e extração com acetato de etilo (3x). A mistura orgânica foi lavada com água e salmoura, seca (Na2SC>4) e concentrada até à secura, obtendo-se um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em sílica (hexano/acetato de etilo) obtendo-se 26 g (70% de rendimento) do composto do título. c) 1-(5-(Difluorometil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirro-lo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de (S)-tert-butilo A uma solução de 1-(5-formil-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (400 mg, 1,05 mmole) em diclorometano seco (10 ml), num balão de Schlenk a -75 °C, sob Ar, adicionou-se trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST) (1 ml, 7,63 mmole), a mistura foi deixada a aquecer até a temperatura ambiente durante 3 h e foi depois agitada de um dia para o outro a esta temperatura. No dia seguinte, a reação tinha terminado e solução aquosa bicarbonato de sódio a 4% foi adicionada cuidadosamente mantendo uma agitação vigorosa durante 20 minutos. Em seguida, a mistura foi extraída com acetato de etilo (3x), as fases orgânicas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SC>4) e concentradas sob vácuo, obtendo-se um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em sílica (acetato de hexanoletilo), obtendo-se 316 mg (75% de rendimento) do composto do título. d) (S)-2-(1-Aminoetil)-5-(difluorometil)-3-fenilpirro-lo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3ff)-ona O composto do título foi preparado a partir de 1—(5 — (difluorometil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2— f] [ 1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (316 mg, 0,78 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 46c. Obteve-se 219 mg (92% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 305 (M+l)+. PREPARAÇÃO 115 (R)-2-(l-Amino-2-hidroxietil)-3-fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-4(3H) -ona a) 3-tert-Butoxi-l-oxo-l-(2-(fenilcarbamoíl)-lH-pirrol-1-ilamino)-propan-2-ilcarbamato de (R)-tert-butilo 0 composto do título foi preparado a partir de 1-amino-N-f enil-lfí-pirrole-2-carboxamida (1 g, 5 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 42a. Obteve-se 0,72 g (32% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 445 (M+l)+ . b) 2-tert-Butoxi-l-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirro-lo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de (R)-tert-butilo O composto do título foi preparado a partir de 3-tert-butoxi-l-oxo-1-(2-(fenilcarbamoí1)-lH-pirrol-l-ilamino)-propan-2-ilcarbamato de (R)-tert-butilo (0,62 g, 1,4 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 42b. Obteve-se 0,12 g (20% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 427 (M+l)+. c) (R)-2-(l-amino-2-hidroxietil)-3-fenilpirrolo[1,2-f]\ 1,2,4]triazina-4(3 H) -ona
Dissolveu-se 110 mg (0,26 mmole) de 2-tert-butoxi-l-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-bj[l,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de (R)-tert-butilo em 40 μΐ de cloreto de metileno e adicionou-se 40 ml de ácido trifluoroacético. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e a mistura reacional foi evaporada até à secura. O resíduo foi então redissolvido em dioxano (2 ml) e a solução foi tratada com solução de HC1 4M em dioxano (0,5 ml), agitou-se durante 10 minutos a esta temperatura e evaporou-se até à secura, obtendo-se 75 mg (91%) do correspondente cloridrato do composto do título. LRMS (m/z): 271 (M+l)+. PREPARAÇÃO 116 (S)-2-(1-Aminoetil)-6-fluoro-3-fenilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3ff)-ona a) 4-Fluoro-N-fenil-lff-pirrole-2-carboxamida 0 composto do título foi preparado a partir de 4-fluoro-lfí-pirrol-2-carboxilato de metilo3 (1,14 g, 8,0 mmole) e anilina (2,2 ml, 24,0 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 44a. Obteve-se 1,09 g (64% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 205 (M+l)+. b) l-Amino-4-fluoro-N-fenil-lff-pirrole-2-carboxamida
Este composto foi preparado a partir de 4-fluoro-N-fenil-lfí-pirrole-2-carboxamida (1,05 g, 5,1 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 1B. Obteve-se 1,14 g (84% de rendimento) do composto do título. LRMS (m/z): 220 (M+l)+. c) (S)-1-(4-Fluoro-2-(fenilcarbamoíl)-lH-pirrol-1-ilamino)-l-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-butilo O composto do título foi preparado a partir de l-amino-4-fluoro-N-fenil-lB-pirrole-2-carboxamida (0,95 g, 3,6 mmole) e ácido (S)-2-(tert-butoxicarbonilamino)propanóico de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 47b.
Obteve-se 1,28 g (91% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 391 (M+l)+. d) (S)—1—(6-Fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo
Este composto foi preparado a partir de (S)-1-(4-fluoro-2-(fenilcarbamoíl)-lH-pirrol-l-ilamino)-l-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-butilo (1,15 g, 2,95 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 73b.
Obteve-se 0,68 g (62% de rendimento) do composto do título. LRMS (m/z): 373 (M+l)+. e) (S)-2-(1-Aminoetil)-6-fluoro-3-fenilpirrolo[1,2- f] [1,2,4]triazina-4(3H)-ona
Este composto foi preparado a partir de (S)-1-(6-fluoro- 4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (0,64 g, 1,64 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 71b, mas aquecendo a mistura reacional a 35 °C durante 5 horas. Obteve-se 0,59 g (96% de rendimento) do composto do titulo, isolado na forma de sal trifluoroacetato. LRMS (m/z): 273 (M+l)+. PREPARAÇÃO 117 2-((S)-1-Aminoetil)-3-((S)-1-feniletil)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3ff) -ona a) (S)-N-(1-Feniletil)-lff-pirrole-2-carboxamida O composto do titulo foi preparado a partir de 1H-pirrole-2-carboxilato de metilo (8,0 g, 0,06 mole) e (S)-l-feniletanamina (24,7 ml, 0,19 mole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 44a. Obteve-se 10,4 g (75% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 215 (M+l)+. b) (S)-1-Amino-N-(1-feniletil)-lff-pirrole-2-carboxamida
Este composto foi preparado a partir de (S)-N-(l-f enilet il)-líí-pirrole-2-carboxamida (11,5 g, 0,05 mole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 1B. Obteve-se 9,8 g (79% de rendimento) do composto do titulo. LRMS (m/z): 230 (M+l)+. c) (S)-1-Oxo-l-(2-((S)-1-feniletilcarbamoíl)-lH-pirrol-1-ilamino)-propan-2-ilcarbamato de tert-butilo O composto do titulo foi preparado a partir de (S)~1-amino-N- (1-feniletil)-l/í-pirrole-2-carboxamida (3,50 g, 15,3 mmole) e ácido (S)-2-(tertbutoxicarbonilamino)propanóico (2,89 g, 15,3 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 73a. Obteve-se 5,78 g (92% de rendimento) do composto desejado. d) (S) —1— (4—Oxo—3— ( (SJ-l-feniletil)-3,4-di-hidropirro-lo[1,2-f][1,2,4]triazina-2-i))etilcarbamato de tert-butilo
Este composto foi preparado a partir de (S)-1-oxo-l-(2-((S)-1-feniletilcarbamoíl)-lH-pirrol-l-ilamino)-propan-2-ilcarbamato de tert-butilo (5,23 g, 13,1 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 68b. Obteve-se 4,40 g (85% de rendimento) do composto do titulo. LRMS (m/z): 383 (M+l)+. e) 2-( (SJ-l-Aminoetil) -3- ( (S)-1-feniletil) pirrolo [1,2-f]\ 1,2,4]triazina-4(3H)-ona
Este composto foi preparado a partir de (S)-1-(4-oxo-3-( ('Sj-l-feniletil)-3,4-di-hidropirrolo[l,2-bj[l,2,4]triazina-2-il) etilcarbamato de tert-butilo (4,34 g, 11,4 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 71 b, mas aquecendo a mistura reacional a 35 °C durante 5 horas. Obteve-se 4,27 g (95% de rendimento) do composto do titulo, isolado na forma de sal trifluoroacetato. LRMS (m/z): 283 (M+l)+. PREPARAÇÃO 118 (S)-2-(1-Aminoetil)-3-(2,6-dimetilfenil)pirrolo[1,2- f] [1,2,4]triazina-4(3ff)-ona a) N-(2,6-Dimetilfenil)-lH-pirrole-2-carboxamida O composto do titulo foi preparado a partir do ácido 1H-pirrole-2-carboxílico (2 g, 18 mmole) e 2,6-dimetilanilina (2,75 g, 22,7 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 44a. Obteve-se 900 mg (23% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 215 (M+l)+. b) l-Amino-W-(2,6-dimetilfenil)-lff-pirrole-2-carboxamida
Este composto foi preparado a partir de N-(2,6-dimet ilf enil)-lfí-pirrole-2-carboxamida (1, 080 mg, 5,04 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 1 b. Obteve-se 324 mg (25% de rendimento) do composto do titulo. LRMS (m/z): 230 (M+l)+. c) 1-(2-(2,6-Dimetilfenilcarbamoíl)-lff-pirrol-l-ilamino)- 1- oxopropan-2-ilcarbamato de (S,)-benzilo O composto do titulo foi preparado a partir de 1-amino-N-(2, 6-dimetilfenil)-lfí-pirrole-2-carboxamida (324 mg, 1,41 mmole) e ácido (S)-2-(benziloxicarbonilamino)propanóico (347 g, 1,55 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 73a. Obteve-se 458 mg (75% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 435 (M+l)+. d) 1-(3-(2,6-Dimetilfenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4] triazina-2-il) etilcarbamato de ('S^-benzilo
Este composto foi preparado a partir de 1-(2-(2,6- dimetilfenil-carbamoí1)-lH-pirrol-l-ilamino)-l-oxopropan-2-ilcarbamato de (S)-benzilo (458 mg, 1,05 mmole), de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 68b. Obteve-se 252 mg (58% de rendimento) do composto do titulo, que foi usado no próximo passo sem qualquer purificação adicional. LRMS (m/z): 417 (M+l)+ . e) (S)-2-(1-Aminoetil)-3-(2,6-dimetilfenil) pirrolo[1,2- f][1,2,4]triazina-4(3H)-ona
Este composto foi preparado a partir de 1-(3-(2,6- dimetilfenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][l,2,4]triazina- 2- il)etilcarbamato de (S)-benzilo (126 mg, 0,3 mmole), de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 128C. Obteve-se 85 mg (100% de rendimento) do composto do título, que foi usado no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. LRMS (m/z): 283 (M+l)+. PREPARAÇÃO 119 (S)-2-(Aminometil)-3-(1-feniletil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]-triazina-4(3ff)-ona a) (S)-2-0XO-2-(2-(1-feniletilcarbamoíl)-lff-pirrol-1-ilamino)etilcarbamato de tert-butilo O composto do título foi preparado a partir de (S)~1-amino-N-(1-feniletil)-l/í-pirrole-2-carboxamida (3,50 g, 15,3 mmole) e 2-(tertbutoxicarbonilamino) em ácido acético (2,67 g, 15,3 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 73a. Obteve-se 5,79 g (89% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 387 (M+l)+. b) (S)-(4-0XO-3-(1-feniletil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)metilcarbamato de tert-butilo
Este composto foi preparado a partir de 2-oxo-2-(2-(1-feniletilcarbamoí1)-lH-pirrol-l-ilamino)etilcarbamato de (S)~ tert-butilo (5,75 g, 14,9 mmole), de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 68b. Obteve-se 2,34 g (35% de rendimento, 81% de pureza) do composto do título, que foi usado no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. LRMS (m/z): 369 (M+l)+. c) (S)-2-(Aminometil)-3-(1-feniletil)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3ff)-ona
Este composto foi preparado a partir de (S)-(4-oxo-3-(1-feniletil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-2-il) metilcarbamato de tert-butilo (2,30 g, 81% de pureza, 5,1 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito na
Preparação 71b, mas aquecendo a mistura reacional a 35 °C durante 4 horas. Obteve-se 2,22 g de (75% de rendimento, 65% de pureza) do composto do título, isolado na forma de sal trifluoroacetato. LRMS (m/z): 269 (M+l)+. PREPARAÇÃO 120 (S)-2-(1-Aminoetil)-5-fluoro-l,2-3-fenilpirrolo-[f][1,2,4]triazina-4(3ff) -ona a) (S)—1—(5-Fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo A uma solução de (S)-1-(5-bromo-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidropirrolo [1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (500 mg, 1,15 mmole) em THF anidro (5 ml) e num tubo de Schlenk sob atmosfera de Ar, adicionou-se, gota a gota, uma solução de n-BuLi em hexanos 1,6 M (1,8 ml, 2,88 mmole) a -78 °C. Esta mistura foi agitada durante 30 min a -78 °C, a fim de se realizar uma permuta metal-halogénio. Decorrido este período, uma solução de iV-fluoro-iV- (fenilsulfonil)benzenossulfonamida (475 mg, 1,5 mmole) em THF (4 ml) foi adicionada gota a gota e a mistura reacional foi deixada a aquecer durante a noite até à temperatura ambiente. A seguir, foi extinguida por adição de uma solução saturada de cloreto de amónio (15 ml). Adicionou-se mais um pouco de água e a mistura foi extraída com acetato de etilo (3x) . A fase orgânica total foi lavada com salmoura, seca (sulfato de sódio) e concentrada sob vácuo obtendo-se 606 mg de um resíduo. Este material em bruto foi purificado por cromatografia flash (0% a 20% de diclorometano/AcOEt), obtendo-se 78 mg (18% de rendimento) do composto do título. LRMS (m/z): 373 (M+l)+. b) 2-(1-Aminoetil)-5-fluoro-3-fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]-triazina-4(3ff)-ona
Este composto foi preparado a partir de (S)-1-(5 — fluoro- 4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (78 mg, 0,21 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 81b. Obteve-se 65 mg (rendimento quantitativo) do composto do titulo, isolado na forma de sal cloridrato. LRMS (m/z): 273 (M+l)+. PREPARAÇÃO 121 2-((S)-1-Aminoetil)-5-(1,2-di-hidroxietil)-3-fenilpirro-lo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3H) -ona a) (IS)-1-(5-(1,2-Di-hidroxietil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo [1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo A uma solução de (S)-1-(4-oxo-3-fenil-5-vinil-3,4-di-hidropirrolo [1,2-f] [ 1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (1,85 g, 4,9 mmole) em 40 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se 4-óxido de 4-metilmorfolina (1,15 g, 9,8 mmole) e solução aquosa de tetróxido de ósmio a 4% (2,1 ml, 0,3 mmole) e a reação foi conduzida, sob agitação, à temperatura ambiente durante a noite. O material de partida foi completamente consumido e a mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de Celite® com tetra-hidrofurano. O filtrado foi evaporado até à secura, retomado em acetato de etilo e lavado com água e salmoura. A fase orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada, obtendo-se 1,98 g (98% de rendimento) do composto do titulo. LRMS (m/z): 415 (M+l)+ . b) 2-((SJ-1-Aminoetil)-5-(1,2-di-hidroxietil)-3-fenil-pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-4(3ff)-ona
Este composto foi preparado a partir de (137) —1— (5— (1,2 — di-hidroxietil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2— f] [ 1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (200 mg, 0,5 mmole), de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 81b. Obteve-se 112 mg (66% de rendimento) do composto do título, isolado na forma de sal cloridrato. LRMS (m/z): 315 (M+l)+. PREPARAÇÃO 122 (S)-2-(1-Aminoetil)-5-(hidroximetil)-3-fenilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3ff) -ona a) (S)-1-(5-(Hidroximetil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidro- pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert- butilo A uma solução de (S)-1-(5-formil-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (400 mg, 1,1 mmole) em 20 ml de metanol adicionou-se NaBH4 (30 mg, 0,8 mmole) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3,5 h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi submetido a partição entre uma solução aquosa de cloreto de amónio saturado e acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo. O produto foi purificado por cromatografia flash (0% a 30% de hexano/AcOEt), obtendo-se 301 mg (75%) do composto do título. LRMS (m/z): 385 (M+l)+. b) (S)-2-(1-Aminoetil)-5-(hidroximetil)-3-fenilpirro-lo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3ff)-ona
Este composto foi preparado a partir de (5)-1-(5-(hidroximetil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][ 1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (300 mg, 0,8 mmole), de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 81 b. Obteve-se 233 mg (93% de rendimento) do composto do título, isolado na forma do sal cloridrato. LRMS (mlz): 285 (M+l)+. PREPARAÇÃO 123 (S)-2-(1-Aminoetil)-5-(difluorometil)-3-(3,5-difluo-rofenil)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3H) -ona a) (S)-1-(3-(3,5-Difluorofenil)-4-oxo-5-vinil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo
Este composto foi preparado a partir de (5)-1-(5-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][ 1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (1,00 g, 2,1 mmole), de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 114a. Obteve-se 0,71 g (76% de rendimento) do composto do titulo. LRMS (m/z): 417 (M+l)+ . b) (S)-1-(3-(3,5-Difluorofenil)-5-formil-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo
Este composto foi preparado a partir de (5)-1-(3-(3,5- difluorofenil)-4-oxo-5-vinil-3,4-di-hidropirrolo[1,2— f] [ 1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (0,70 g, 1,7 mmole), de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 114b. Obteve-se 0,62 g (88% de rendimento) do composto do titulo. LRMS (m/z): 419 (M+l)+. c) (5)-1-(5-(Difluorometil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo- 3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo
Este composto foi preparado a partir de (5)-1-(3-(3,5- difluorofenil)-5-formil-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2— f][ 1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (0,62 g, 1,5 mmole), de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 114c. Obteve-se 0,45 g (68% de rendimento) do composto do titulo. LRMS (m/z): 441 (M+l)+. d) (S)-2-(1-Aminoetil)-5-(difluorometil)-3-(3,5-difluoro-fenil) pirrolo [1,2-f] [1,2,4] triazina-4 (3Jf) -ona
Este composto foi preparado a partir de (5)-1-(5-(difluorometil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (0,45 g, 1,0 mmole), de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 81b. Obteve-se 0,36 g (94% de rendimento) do composto do titulo, isolado na forma de sal cloridrato. LRMS (m/z): 341 (M+l)+. PREPARAÇÃO 124 (S)—2—(1-Aminoetil)-3-(2-clorobenzil)-4-oxo-3,4-di-hidro-pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo a) (5)-1-(3-Bromo-2-(2-clorobenzilcarbamoíl)-lH-pirrol-1-ilamino)-l-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-butilo O composto do titulo foi preparado a partir de (5)-3-bromo-1-(2-(tert-butoxicarbonilamino)propanamido)-lH-pirrole-2-carboxilato de metilo (310 mg, 0,8 mmole) e (2-clorofenil)metanamina (385 μΐ, 3,2 mmole), de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 44a. Obteve-se 259 mg (65% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 499, 501 (M+l)+. b) (S)—1—(5-Bromo-3-(2-clorobenzil)-4-oxo-3,4-di-hidro- pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert- butilo
Este composto foi preparado a partir de (S)-1-(3-bromo-2-(2-clorobenzilcarbamoíl)-lH-pirrol-l-ilamino)-l-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-butilo (296 mg, 0,6 mmole), de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 73b. Obteve-se 38 mg (13% de rendimento) do composto do titulo. LRMS (m/z): 481, 483 (M+l)+. c) (S)—1—(3-(2-Clorobenzil)-5-ciano-4-oxo-3,4-di-hidro- pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert- butilo
Este composto foi preparado a partir de (S)-1-(5-bromo-3-(2-clorobenzil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2- f] [ 1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (38 mg, 0,08 mmole), de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 47a. Obteve-se 20 mg (59% de rendimento) do composto do titulo. LRMS (m/z): 428 M+l)+. d) (S)-2-(1-Aminoetil)-3-(2-clorobenzil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo [1,2-f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo
Este composto foi preparado a partir de (S)-1-(5-bromo-3-(2-clorobenzil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2— f][1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (16 mg, 0,04 mmole), de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 81b. Obteve-se 13 mg (95% de rendimento) do composto do titulo, isolado na forma de sal cloridrato. LRMS (m/z): 328 (M+l)+. PREPARAÇÃO 125 (S)-l-(2-(Benziloxicarbonilamino)propanamido)-3-bromo-lH-pirrol-2-carboxilato de metilo a) 3-Bromo-lH-pirrole-2-carboxilato de metilo A uma solução de 3-bromo-l-(fenilsulfonil)-lH-pirrole-2-carboxilato de metilo2 (6,59 g, 19,2 mmole) em 132 ml de metanol adicionou-se MeONa (1,55 g, 28,7 mmole) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante 4 h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi submetido a partição entre uma solução aquosa de cloreto de amónio saturado e acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada sob vácuo. 0 produto foi purificado por cromatografia flash (0% a 30% de hexano/AcOEt), obtendo-se 3,32 g (85%) do composto do titulo. LRMS (m/z): 203, 205 (M+l)+. b) l-Amino-3-bromo-lH-pirrole-2-carboxilato de metilo
Este composto foi preparado a partir de 3-bromo-lH-pirrole-2-carboxilato de metilo (3,30 g, 16,2 mmole), de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 35b. Obteve-se 3,42 g (48% de rendimento, 50% de pureza) do composto do titulo. LRMS (m/z): 218, 220 (M+l)+. c) (S)-l-(2-(Benziloxicarbonilamino)propanamido)-3-bromo-lff-pirrole-2-carboxilato de metilo O composto do titulo foi preparado a partir de l-amino-3-bromo-lfí-pirrol-2-carboxilato de metilo (9,05 g, 25,6 mmole) e ácido (S)-2-(benziloxicarbonilamino)propanóico (5,72 g, 25,6 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 73a. Obteve-se 9,73 g (84% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 424, 426 (M+l)+. PREPARAÇÃO 126 (S)-2-(1-Aminoetil)-3-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3ff)-ona a) 1-(3-Bromo-2-(5-fluoropiridin-3-ilcarbamoíl)-1H- pirrol-l-ilamino)-l-oxopropan-2-ilcarbamato de (SJ-benzilo O composto do titulo foi preparado a partir de (S)-1-(2-(benziloxicarbonilamino) propanamido) -3-bromo-li7-pirrol-2-carboxilato de metilo (2,00 g, 4,7 mmole) e 5-fluoropiridin-3-amina (4,23 g, 37,6 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 44a. Obteve-se 1,65 g (69% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 504, 506 (M+l)+. b) 1-(5-Bromo-3-(5-fluoropiridin-3-il)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de (S)-benzilo
Este composto foi preparado a partir de 1-(3-bromo-2-(5-fluoropiridin-3-ilcarbamoí1)-lH-pirrol-l-ilamino)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de (S)-benzilo (1,50 g, 3,0 mmole), de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 73b. Obteve-se 0,40 g (28% de rendimento) do composto do titulo. LRMS (m/z): 486, 488 (M+l)+. c) (S)-2-(1-Aminoetil)-3-(5-fluoropiridin-3-il) pirro- lo [1,2-f] [1,2,4] triazina-4 (3ff) -ona
Este composto foi preparado a partir de 1-(5-bromo-3-(5-fluoropiridin-3-il)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2— f] [ 1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de (S)-benzilo (100 mg, 0,21 mmole), de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 127c. Obteve-se 53 mg (95% de rendimento) do composto do titulo. LRMS (m/z): 274 (M+l)+. PREPARAÇÃO 127 (S)-2-(1-Aminoetil)-3-(pirimidin-5-il)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3ff) -ona a) 1-(3-Bromo-2-(pirimidin-5-ilcarbamoíl)-lH-pirrol-1-ilamino)-l-oxopropan-2-ilcarbamato de(S)-benzilo O composto do titulo foi preparado a partir de (5)-1-(2-(benziloxicarbonilamino) propanamido) -3-bromo-li7-pirrol-2-carboxilato de metilo (0,81 g, 1,91 mmole) e pirimidin-5-amina (1,45 g, 15,3 mmole), de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 44a. Obteve-se 0,58 g (62% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 487, 489 (M+l)+. b) 1-(5-Bromo-4-oxo-3-(pirimidin-5-il)-3,4-di-hidropirro-lo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de (S)-benzilo
Este composto foi preparado a partir de 1-(3-bromo-2-(pirimidin-5-ilcarbamoí1)-lH-pirrol-l-ilamino)-l-oxopropan-2-ilcarbamato de (S)-benzilo (0,57 g, 1,17 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 73b. Obteve-se 0,33 g (61% de rendimento) do composto do titulo. LRMS (m/z): 469, 471 (M+l)+. c) (S)-2-(1-Aminoetil)-3-(pirimidin-5-il)pirrolo[1,2-f] [1.2.4] triazina-4(3ff)-ona A uma solução de 1-(5-bromo-4-oxo-3-(pirimidin-5-il)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de (S)-benzilo (40 mg, 0,09 mmole) em 4 ml de metanol adicionou-se Et3N (24 μΐ, 0,18 mmole) e Pd/C a 10% (20 mg) . A reação foi agitada à temperatura ambiente sob hidrogénio (30 psi), durante 15 horas. A mistura reacional foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi evaporado até à secura, obtendo-se 20 mg (89%) do composto do titulo. LRMS (m/z): 257 (M+l)+. PREPARAÇÃO 128 (S) -2-(l-Amino-3-hidroxipropil)-3-fenilpirrolo[1,2-f] [1.2.4] triazina-4(3ff) -ona a) (S) -4-(Benziloxi)-1-oxo-l-(2-(fenilcarbamoíl)-1H- pirrol-l-ilamino)butan-2-ilcarbamato de tert-butilo O composto do titulo foi preparado a partir de 1-amino-N-fenil-lA-pirrole-2-carboxamida (0,65 g, 3,2 mmole) e ácido (S)~4-(benziloxi)-2-(tert-butoxicarbonilamino)butanóico (1,0 g, 3,2 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 73a. Obteve-se 1,57 g (96% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 493 (M+l)+. b) (S)-3-(Benziloxi)-1-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirro-lo[l, 2-f] [1,2,4]triazina-2-il)propilcarbamato de tert-butilo
Este composto foi preparado a partir de (S)~4-(benziloxi)-1-oxo-l-(2-(fenilcarbamoí1)-lH-pirrol-l-ilami-no)butan-2-ilcarbamato de tert-butilo (1,57 g, 3,2 mmole), de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 73b. Obteve-se 0,81 g (53% de rendimento) do composto do titulo. LRMS (m/z): 475 (M+l)+. c) (S,)-3-Hidroxi-l- (4-oxo-3-fenil-3, 4-di- hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)propilcarbamato de tert-butilo A uma solução de ('S/)-3-(benziloxi)-l-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-2-il)propilcarbamato de tert-butilo (0,65 g, 1,37 mmole) em 33 ml de metanol adicionou-se Pd a 10%/C (0,65 g) . A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente, sob hidrogénio (30 psi), durante 15 horas. A mistura reacional foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi evaporado até à secura, obtendo-se 0,52 g (99%) do composto do titulo. LRMS (m/z): 385 (M+l)+. d) (S)-2-(l-Amino-3-hidroxipropil)-3-fenilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3ff) -ona
Este composto foi preparado a partir de 3-hidroxi-l-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazina-2-il)propilcarbamato de (S)-tert-butilo (0,30 g, 0,8 mmole), de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 81b. Obteve-se 0,24 g (85% de rendimento) do composto do titulo, isolado na forma de sal cloridrato. LRMS (m/z): 285 (M+l)+. PREPARAÇÃO 129 (S)-2- (l-Amino-3-hidroxipropil)pirrolo [1,2-f]_[l, 2,4]-triazina-4(3ff)-ona a) 3-(Benziloxi)-1-(4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)propilcarbamato de (S)-tert-butilo
Este composto foi obtido como subproduto na preparação 128b. LRMS (m/z): 399 (M+l)+. b) 3-Hidroxi-l-(4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]-triazina-2-il) propilcarbamato de (S)-tert-bvLtilo
Este composto foi preparado a partir de (S)~3-(benziloxi)-1-(4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2 - f] [ 1,2,4]triazina-2-il)propilcarbamato de tert-butilo (200 mg, 0,5 mmole), de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 128c. Obteve-se 152 mg (93% de rendimento) do composto do titulo. LRMS (m/z): 309 (M+l)+. c) (S)-2—(l-Amino-3-hidroxipropil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]-triazina-4(3ff)-ona
Este composto foi preparado a partir de 3-hidroxi-l-(4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][l,2,4]triazina-2-il) propilcarbamato de (S)-tert-butilo (150 mg, 0,5 mmole), de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 81b. Obteve-se 96 mg (73% de rendimento, 91% de pureza) do composto do titulo, isolado na forma de sal cloridrato. LRMS (m/z): 245 (M+l)+. PREPARAÇÃO 130 (S)-2-(1-Aminoetil)-3-(6-(trifluorometil)piridin-2-il) pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-4(3H)-ona a) 1-(3-Bromo-2-(6-(trifluorometil)piridin-2-ilcarba-moil)-lH-pirrol-l-ilamino)-l-oxopropan-2-ilcarbamato de(S)-benzilo 0 composto do título foi preparado a partir de (S)-1-(2-(benziloxicarbonilamino) propanamido) -3-bromo-l/í-pirrole-2-carboxilato de metilo (2,00 g, 4,7 mmole) e 6- (trifluorometil)piridin-2-amina (3,00 g, 18,5 mmole), de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 44a. Obteve-se 1,32 g (51% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 554, 556 (M+l)+. b) 1-(5-Bromo-4-oxo-3-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)- 3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de ('S)-benzilo
Este composto foi preparado a partir de 1-(3-bromo-2-(6-(trifluorometil)piridin-2-ilcarbamoí1)-lH-pirrol-l-ilamino)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de (S)-benzilo (1,32 g, 2,4 mmole), de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 68b. Obteve-se 0,71 g (55% de rendimento) do composto do título. LRMS (m/z): 536, 538 (M+l)+. c) (S)-2-(1-Aminoetil)-3-(6-(trifluorometil)piridin-2-il) pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3H) -ona
Este composto foi preparado a partir de 1-(5-bromo-4-oxo- 3-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de (S)-benzilo (1,00 mg, 1,9 mmole), de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 127c. Obteve-se 0,55 g (92% de rendimento) do composto do título. LRMS (m/z): 324 (M+l)+. PREPARAÇÃO 131 (S)-2-(1-Aminoetil)-3-(5-fluoropiridin-3-il)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo a) 1-(5-Ciano-3-(5-fluoropiridin-3-il)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de (S)-benzilo
Este composto foi preparado a partir de 1-(5-bromo-3-(5-fluoropiridin-3-il)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [1.2.4] triazina-2-il)etilcarbamato de (S)-benzilo (240 mg, 0,5 mmole), de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 47a. Obteve-se 170 mg (71% de rendimento, 90% de pureza) do composto do titulo. LRMS (m/z): 433 (M+l)+. b) (S)-2-(1-Aminoetil)-3-(5-fluoropiridin-3-il)-4-oxo- 3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo
Este composto foi preparado a partir de 1-(5-ciano-3-(5-fluoropiridin-3-il)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2 -f] [1.2.4] triazina-2-il)etilcarbamato de (S)-benzilo (170 g, 0,4 mmole), de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 128c, mas a mistura foi hidrogenada a 14 psi. Obteve-se 114 mg (97% de rendimento) do composto do titulo. LRMS (m/z): 299 (M+l)+. PREPARAÇÃO 132 2-(1-Aminociclopropil)-3-fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]-triazina-4(3ff)-ona a) 1-(2-(Fenilcarbamoil)-lH-pirrol-l-ilcarbamoil) ciclo-propilcarbamato de tert-butilo O composto do titulo foi preparado a partir de 1-amino-N- fenil-líí-pirrole-2-carboxamida (0,30 g, 1,5 mmole) e ácido 1- (tert-butoxicarbonilamino)ciclopropano-carboxílico (0,30 g, 1,5 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 73a. Obteve-se 0,55 g (91% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 385 (M+l)+. b) 1-(4-Oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]-triazina-2-il)ciclopropilcarbamato de tert-butilo
Este composto foi preparado a partir de 1- (2-(fenilcarbamoí1)-lA-pirrol-l-ilcarbamoil)ciclopropilcarbamato de tert-butilo (0,54 g, 1,4 mmole), de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 68b. Obteve-se 0,42 g (74% de rendimento) do composto do titulo. LRMS (m/z): 367 (M+l)+. c) 2-(1-Aminociclopropil)-3-fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]-triazina-4(3ff)-ona
Este composto foi preparado a partir de l-(4-oxo-3-fenil- 3,4-di-hidropirrolo[l,2-bj[l,2,4]triazina-2-il) ciclopropilcarbamato de tert-butilo (0,41 g, 1,1 mmole), de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 81b. Obteve-se 0,33 g (98% de rendimento) do composto do titulo, isolado na forma de sal cloridrato. LRMS (m/z): 267 (M+l)+. PREPARAÇÃO 133 (S)-2-(1-Aminoetil)-3-(tetra-2ff-pirano-4-il)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3ff) -ona a) 1-Oxo-l- (2- (tetra-2ff-pirano-4-ilcarbamoíl) -lfí-pirrol-1-ilamino)-propan-2-ilcarbamato de (S)-tert-butilo
Adicionou-se tetra-hidro-2A-piran-4-amina (900 μΐ, 8,69 mmole) a uma solução de (S)-1-(2-(tert-butoxicarbonilamino)-propanamido)-lH-pirrole-2-carboxilato de metilo (900 mg, 2,89 mmole, Preparação 109) em tolueno (36 ml). Adicionou-se uma solução de trimetilaluminio 2M em tolueno (7 ml, 14,0 mmole) e agitou-se a 80 °C durante a noite. Acrescentou-se água (50 ml) e uma solução de tartarato de sódio 0,5 M (25 ml). Extraiu-se com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura. Secou-se, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O composto do titulo foi obtido (617 mg, 56%). LRMS (m/z): 381 (M+l)+ b) 1-(4-0XO-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-3,4-di-hidro-pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de (S)-tert-butilo
Adicionou-se bromo (200 μΐ, 3,905 mmole) a uma solução de trifenilfosfina (500 mg, 1,91 mmole) em diclorometano seco (10 ml) e agitou-se sob atmosfera inerte à temperatura ambiente durante 30 min. Adicionou-se trietilamina (1,14 ml, 8,179 mmole) e agitou-se sob atmosfera inerte à temperatura ambiente durante 5 min. Uma solução de 1-oxo-l-(2-(tetra-hidro-2.fi-piran-4-ilcarbamoí1)-lH-pirrol-l-ilamino)propan-2-ilcarbamato de (S)-tert-butilo (517 mg, 1,36 mmole) em diclorometano seco (5 ml) foi adicionada à solução anterior e agitou-se sob atmosfera inerte, a 60 °C, durante 1 h.
Adicionou-se uma solução aquosa de NaHCCb a 4% (100 ml) e diclorometano (75 ml) ao produto reacional em bruto. A fase orgânica foi passada através de um cartucho separador de fases e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 10 ml de THF/DMF 9:1 e metanotiolato de sódio (172 mg, 2,45 mmole) foi adicionado. Agitou-se sob atmosfera inerte, à temperatura ambiente, durante a noite. Uma solução aquosa de NaHCCb a 4% em acetato de etilo foi adicionada ao produto reacional em bruto. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca, filtrada e concentrada sob vácuo. O composto do titulo foi obtido (1180 mg, 60% de pureza aprox, 100%) suficientemente puro para ser usado no passo sintético seguinte sem mais purificação. LRMS (m/z): 363 (M+l)+ c) (S)-2-(1-Aminoetil)-3-(tetra-hidro-2ff-piran-4-il) pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-4(3ff)-ona
Adicionou-se HC1 4M em dioxano (24 ml, 96 mmole) a 1-(4-oxo-3- (tetra-hidro-2fí-piran-4-il) -3,4-di-hidropirrolo[l,2- f] [ 1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de (S)-tert-butilo (1180 mg, 60% de pureza, 1,95 mmole), agitou-se à temperatura ambiente durante lhe concentrou-se sob vácuo. Adicionou-se água e lavou-se com diclorometano. Uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio foi adicionada à fase aquosa e extraiu-se com diclorometano. A fase orgânica foi seca, filtrada e concentrada sob vácuo. 0 composto do título (287 mg, 85% de pureza, 48%) foi obtido. LRMS (m/z): 263 (M+l)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1,41 (d, 3 H) 1,55-1,82 (m, 2 H) 2,13 (s, 2H) , 2, 64-2,89 (m, 2 H) 3,34-3, 45 (m, 2 H) 3,80-4,01 (m, 2 H) 4,10-4,27 (m, 1 H) 4,58-4,75 (m, 1 H) 6,52 (dd, 1H), 6,82 (dd, 1H), 7,41-7,55 (m, 1 H) PREPARAÇÃO 134 (S) -2-(1-Aminoetil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3ff)-ona a) 1-Oxo-l-(2-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil)-lH-pirrol-l-ilamino)propan-2-ilcarbamato de (S)-tert-butilo 2,2,2-Trifluoroetanamina (680 μΐ, 8,66 mmole) foi adicionada a uma solução de (S)-1-(2-(tert- butoxicarbonilamino) propanamido)-lfí-pirrole-2-carboxilato de metilo (900 mg, 2,89 mmole) em tolueno (36 ml). Uma solução de trimet ilalumínio 2M em tolueno (7 ml, 14,0 mmole) foi adicionada e agitou-se a 80 °C durante a noite. Água (50 ml) e uma solução de tartarato de sódio 0,5 M (25 ml) foram adicionadas. Extraiu-se com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura. Secou-se, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O composto do título foi obtido (1,021 g, 93%). LRMS (m/z): 379 (M+l)+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) D ppm 1,20-1,30 (d, 3 H) 1,34- 1,43 (s, 9H), 3,80-4,03 (m, 2 H) 4,03-4,17 (m, 1 H) 6,00- 6,20 (m, 1 H) 6, 80 - 6, 93 (m, 2 H) 6,96-7,17 (m, 1 H) 8,39-8,56 (m, 1 H), 11,09-11,27 (s, 1H) b) 1-(4-0XO-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidropirrolo-[1,2-f7[1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo
Adicionou-se bromo (350 μΐ, 6,83 mmole) a uma solução de trifenilfosfina (895 mg, 3,41 mmole) em diclorometano seco (18 ml) e agitou-se sob atmosfera inerte, à temperatura ambiente, durante 30 min. Adicionou-se trietilamina (2,00 ml, 14,35 mmole) e agitou-se sob atmosfera inerte, à temperatura ambiente, durante 5 min. Uma solução de 1-oxo-l-(2-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoí1)-lH-pirrol-l-ilamino)-propan-2-ilcarbamato de (S)-tert-butilo (921 mg, 2,43 mmole) em diclorometano seco (9 ml) foi adicionada à solução anterior e agitou-se sob atmosfera inerte a 60 °C durante 1 h. Uma solução aquosa de NaHCCb a 4% (180 ml) e diclorometano (135 ml) foram adicionados ao produto reacional em bruto. A fase orgânica foi passada através de um cartucho separador de fases e concentrou-se em vácuo. O resíduo foi dissolvido em 18 ml de THF/DMF 9:1 e metanotiolato de sódio (307 mg, 4,38 mmole) foi adicionado. Agitou-se sob atmosfera inerte, à temperatura ambiente, durante a noite. Uma solução aquosa de NaHCCh a 4% e acetato de etilo foram adicionados ao produto reacional em bruto. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura. Secou-se, filtrou-se e concentrou-se sob vácuo. O composto do título foi obtido (2300 mg, 50% de pureza aproximadamente, 100%) suficientemente puro para ser usado no passo sintético seguinte sem mais purificação. LRMS (m/z): 361 (M+l)+ c) (S)-2—(1-aminoetil)-3-(2,2,2-trifluoroetil) pirrolo-[1,2-f][1,2,4]triazina-4(3ff) -ona
Adicionou-se HC1 4M em dioxano (37 ml, 148 mmoles) a 1- (4-OXO-3- (2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de (S)-tert-butilo (2,30 g, 50% de pureza, 3,19 mmole), agitou-se à temperatura ambiente durante lhe concentrou-se sob vácuo. Adicionou-se água e lavou-se com diclorometano. Uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio (50 ml) foi adicionada à fase aquosa e extraiu-se com diclorometano. A fase orgânica foi seca, filtrada e concentrada sob vácuo. O composto do titulo (526 mg, 58% de rendimento) foi obtido. LRMS (m/z): 261 (M+l) + 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) D ppm 1,42 (d, 3 H) 2,20 (s, 2H), 3,86-4,16 (q, 1H), 4,88-5,40 (m, 2 H) 6,60 (dd, 1H), 6,99 (dd, 1 H) 7,47 - 7,81 (m, 1 H) PREPARAÇÃO 135 (S)-2-(1-Aminoetil)-3-ciclobutilpirrolo[1,2-f][1,2,4]-triazina-4(3ff)-ona a) 1-(2-(Ciclobutilcarbamoíl)-lff-pirrol-l-ilamino)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de (S)-tert-hutLlo O mesmo procedimento que o descrito na preparação 133a foi utilizado a partir de (S)-1-(2-(tert-butoxicarbonilamino) propanamido)-lH-pirrole-2-carboxilato de metilo (900 mg, 2,66 mmole) e ciclobutanamina (0,68 ml, 7,98 mmole). Após cromatografia de fase reversa, o composto do titulo foi obtido (229 mg, 25%). LRMS (m/z): 351 (M+l) + b) 1-(3-Ciclobutil-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de (S)-tert-hutLlo O mesmo procedimento que o descrito na Preparação 133b foi utilizado a partir de 1-(2-(ciclobutilcarbamoíl)-1H-pirrol-l-ilamino)-l-oxopropan-2-ilcarbamato de (S)-tert-butilo (204 mg, 0,58 mmole). O composto do título foi obtido (424 mg, 25% de pureza, 50%) suficientemente puro para ser usado no passo sintético seguinte sem mais purificação. LRMS (m/z): 333 (M+l)+ c) (S)-2-(1-Aminoetil)-3-ciclobutilpirrolo[1,2-f][1,2,4]-triazina-4(3ff)-ona 0 mesmo procedimento que o descrito na Preparação 133c foi utilizado a partir de 1-(3-ciclobutil-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de (S)~ tert-butilo (424 mg, 25% de pureza, 0,32 mmole). O composto do titulo foi obtido (107 mg, 83% de pureza, 100%) . LRMS (m/z): 233 (M+l) + PREPARAÇÃO 136 (S)-2-(1-Aminoetil)-3-ciclopropilpirrolo[1,2-f][1,2,4]-triazina-4(3ff)-ona a) (S)—1—(2-(Ciclopropilcarbamoíl)-lH-pirrol-l-ilamino)-l-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-butilo O mesmo procedimento que o descrito na Preparação 133a foi utilizado a partir de (S)-1-(2-(tert-butoxicarbonilamino) propanamido)-lH-pirrole-2-carboxilato de metilo (900 mg, 80% de pureza, 2,28 mmole) e ciclopropanamina (0,48 ml, 6,86 mmole) . Após 3,5 h de agitação a 80 °C, o composto do titulo foi obtido (589 mg, 77%). LRMS (m/z): 337 (M+l) + b) 1-(3-Ciclopropil-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de (S)-tert-butilo O mesmo procedimento que o descrito na Preparação 133b foi utilizado a partir de 1-(2-(ciclopropilcarbamoíl)-1H-pirrol-l-ilamino)-l-oxopropan-2-ilcarbamato de (S)-tert-butilo (589 mg, 1,75 mmole). O composto do título foi obtido (1,18 g, 100%) . LRMS (m/z): 319 (M+l)+ c) (S)-2-(1-Aminoetil)-3-ciclopropilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3ff) -ona 0 mesmo procedimento que o descrito na Preparação 133c foi utilizado a partir de 1-(3-ciclopropil-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de (S)~ tert-butilo (1,18 g, 3,37 mmole). 0 composto do titulo foi obtido (311 mg, 69% de pureza, 29%) LRMS (m/z): 219 (M+l)+ PREPARAÇÃO 137 2-((S)-1-Aminoetil)-3-(tetra-hidro-2ff-piran-3-il) pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3ff) -ona a) (2S)-1-Oxo-l-(2-(tetra-hidro-2ff-piran-3-ilcarbamoíl)-lH-pirrol-l-ilamino)propan-2-ilcarbamato de tert-butilo
Adicionou-se trietilamina anidra (600 μΐ, 4,31 mmole) a uma solução de tetra-hidro-2A-piran-3-amina.HC1 (600 mg, 4,36 mmole) em tolueno (10 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 min. Acrescentou-se uma solução de (S)-1-(2-(tert-butoxicarbonilamino) propanamido) -lfí-pirrole-2-pirrole-2-carboxilato de metilo (900 mg, 2,90 mmole) em tolueno (36 ml) e uma solução de trimet ilaluminio 2M em tolueno (7 ml, 14 mmoles). A solução obtida foi agitada a 80 °C durante 2h.
Adicionou-se água (70 ml) e uma solução de tartarato de sódio 0,5 M (35 ml). Extraiu-se com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas, filtradas e concentradas sob vácuo. O composto do titulo foi obtido (750 mg, 68%). LRMS (m/z): 381 (M+l)+ b) (IS)-1-(4-0XO-3-(tetra-hidro-2ff-piran-3-il)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo
Bromo (283 μΐ, 5,52 mmole) foi adicionado a uma solução de trifenilfosfina (727 mg, 2,77 mmole) em diclorometano seco (15 ml) e agitou-se sob atmosfera inerte à temperatura ambiente durante 30 min. Adicionou-se trietilamina (1,65 ml, 11,83 mmoles) e agitou-se sob atmosfera inerte à temperatura ambiente durante 5 min. Uma solução de (2S)-1-oxo-l-(2-(tetra-hidro-2A-piran-3-ilcarbamoí1) -lH-pirrol-l-ilamino) propan-2-ilcarbamato de tert-butilo (750 mg, 1,97 mmole) em diclorometano seco (7 ml) foi adicionada à solução anterior e agitou-se sob atmosfera inerte, a 60 °C, durante 1 h. Uma solução aquosa de NaHCCb a 4% (145 ml) e diclorometano (110 ml) foram adicionados ao produto reacional em bruto. A fase orgânica foi passada através de um cartucho separador de fases e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em 15 ml de THF/DMF 9:1 e metanotiolato de sódio (250 mg, 3,57 mmole) foi adicionado. Agitou-se sob atmosfera inerte à temperatura ambiente durante a noite. Uma solução aquosa de NaHCCb a 4% e acetato de etilo foram adicionados ao produto reacional em bruto. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca, filtrada e concentrada sob vácuo. O composto do título foi obtido (1,163 mg, 60% de pureza aproximadamente, 100%) suficientemente puro para ser usado no passo sintético seguinte sem mais purificação. LRMS (m/z): 363 (M+l)+ c) 2-( (S)-1-Aminoetil)-3-(tetra-hidro-2ff-piran-3-il) pirrolo[1,2—f][1,2,4]triazina-4(3ff)-ona HC1 4M em dioxano (24 ml, 96 mmole) foi adicionado a (IS)-1-(4-OXO-3-(tetra-hidro-2A-piran-3-il)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (1,163 mg, 1,93 mmole, 60% de pureza), agitou-se à temperatura ambiente durante lhe concentrou-se sob vácuo. Adicionou-se água e lavou-se com diclorometano. Uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio (50 ml) foi adicionada à fase aquosa e extraiu-se com diclorometano. A fase orgânica foi seca, filtrada e concentrada sob vácuo. O composto do título (278 mg, 55%) foi obtido. LRMS (m/z): 263 (M+l)+ PREPARAÇÃO 138 (S)-2-(1-Aminoetil)-3-(isoxazol-3-il)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3H) -ona a) 1-(2-(Isoxazol-3-ilcarbamoíl)-lff-pirrol-l-ilamino)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de (S)-tert-butilo 0 mesmo procedimento que o descrito na Preparação 133a foi utilizado a partir de (S)-1-(2-(tert-butoxicarbonilamino) propanamido)-lH-pirrole-2-carboxilato de metilo (854 mg, 2,17 mmole) e isoxazol-3-amina (0,48 ml, 6,50 mmole). O composto do titulo foi obtido (919mg, 55% de pureza, 64%). LRMS (m/z): 364 (M+l) + b) 1-(3-(Isoxazol-3-il)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de (S)-tert-butLlo O mesmo procedimento que o descrito na Preparação 133b foi utilizado a partir de 1-(2-(isoxazol-3-ilcarbamoí 1) — 1 ff— pirrol-l-ilamino)-l-oxopropan-2-ilcarbamato de (S)-tert-butilo (919 mg, 55% de pureza, 1,39 mmole). O composto do titulo foi obtido (1,34 g, 17% de pureza, 47%). LRMS (m/z): 346 (M+l)+ c) (S)-2-(1-aminoetil)-3-(isoxazol-3-il)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-4(3ff)-ona O mesmo procedimento que o descrito na Preparação 133c foi utilizado a partir de (S)-1-(3-(isoxazol-3-il)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [l,2,4]triazina-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (1,34 g, 17% de pureza, 0,66 mmole). O composto do titulo foi obtido (188 mg, 100%) LRMS (m/z): 246 (M+l)+ PREPARAÇÃO 139 3-(Benziloxi)-1-((3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidropirrolo [1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)propilcarbamato de (S)- tert-butilo a) (S)-l-(4-(Benziloxi)-2-(tert-butoxicarbonilamino)bu-tanamido)-3-bromo-lff-pirrole-2-carboxilato de metilo 0 composto do título foi preparado a partir de l-amino-3-bromo-lH-pirrole-2-carboxilato de metilo (2,83 g, 12,9 mmole) e ácido (S)-4-(benziloxi)-2-(tert-butoxicarbonilamino) butanóico (4,0 g, 12,9 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 73a. Obteve-se 6,12 g (93% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 510, 512 (M+l)+. b) (S)-4-(Benziloxi)-1-(3-bromo-2-(3,5-difluorofenilcar-bamoil)-lff-pirrol-l-ilamino)-l-oxobutan-2-ilcarbamato de tert-butilo O composto do título foi preparado a partir de (5)-1-(4-(benziloxi)-2-(tert-butoxicarbonilamino)butanamido)-3-bromo-líí-pirrole-2-carboxilato de metilo (4,0 g, 7,8 mmole) e 3,5-difluoroanilina (5,1 g, 39,0 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 44a. Obteve-se 3,2 g (66% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 607, 609 (M+l)+. c) (S)-3-(Benziloxi)-1-(5-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)propilcarbamato de tert-butilo
Este composto foi preparado a partir de (5)-4- (benziloxi)-1-(3-bromo-2-(3,5-difluorofenilcarbamoí1)-1H-pirrol-l-ilamino)-l-oxobutan-2-ilcarbamato tert-butilo (2,14 g, 3,52 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 68b, obtendo-se 1,66 g (80% de rendimento) do composto do título. LRMS (m/z): 589, 591 (M+l)+. PREPARAÇÃO 140 (S)-2-(l-Amino-3-hidroxipropil)-3-(3,5-difluorofenil)-5-(trifluorometil)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3H) -ona a) (S)-3-(Benziloxi)-1-(3-(3,5-difluorofenil)-5-iodo-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)propilcarbamato de tert-butilo
Este composto foi preparado a partir de (5)-3-(benziloxi)-1-(5-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3, 4-di-hidropirrolo [1,2-f] [1,2,4]triazin-2-il)propilcarbamato de tert-butilo (0,81 g, 1,37 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 26a, obtendo-se 0,80 g (54% de rendimento, 59% pureza) do composto do titulo. LRMS (m/z): 637 (M+l)+. b) (S)-3-(Benziloxi)-1-(3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-5-(trifluorometil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)propilcarbamato de tert-butilo
Este composto foi preparado a partir de (S)-3- (benziloxi)-1-(3-(3,5-difluorofenil)-5-iodo-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo [1,2-f] [1,2,4]triazin-2-il)propilcarbamato de tert-butilo (0,40 g, 0,63 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 26b, obtendo-se 0,32 g (87% de rendimento) do composto do titulo. LRMS (m/z): 579 (M+l)+. c) (5)-1-(3-(3,5-Difluorofenil)-4-oxo-5-(trifluorometil)- 3.4- di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-3- hidroxipropilcarbamato de tert-butilo
Este composto foi preparado a partir de (S)-3- (benziloxi)-1-(3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-5-(trifluorometil)- 3.4- di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)propilcarbamato de tert-butilo (0,32 g, 0,55 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 128c, obtendo-se 0,26 g (98% de rendimento) do composto do titulo. LRMS (m/z): 489 (M+l)+. d) (S)-2-(l-Amino-3-hidroxipropil)-3-(3,5-difluorofenil)- 5- (trifluorometil) pirrolo [1,2-f ] [1,2,4] triazin-4 (3Jf) -ona
Este composto foi preparado a partir de (5)-1-(3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-5-(trifluorometil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-3- hidroxipropilcarbamato de tert-butilo (0,25 g, 0,51 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 81 b, obtendo-se 0,21 g (95% de rendimento) do composto do titulo isolado na forma de sal cloridrato. LRMS (m/z): 389 (M+l)+. PREPARAÇÃO 141 a) (S)-3-(Benziloxi)-1-(5-ciano-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)propilcarbamato de tert-butilo
Este composto foi preparado a partir de (S)~3- (benziloxi)-1-(5-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo [ 1 , 2-f ] [ 1,2,4]triazin-2-il)propilcarbamato de tert-butilo (0,81 g, 1,37 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 47a, obtendo-se 0,57 g (rendimento de 77%) do composto do titulo. LRMS (m/z): 536 (M+l)+. b) (S)-2-(l-Amino-3-hidroxipropil)-3-(3,5-difluorofenil)- 4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo
Sob atmosfera de azoto, a uma solução de (5)-3-(benziloxi)-1-(5-ciano-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo [ 1 , 2-f ] [ 1,2,4]triazin-2-il)propilcarbamato de tert-butilo (0,25 g, 0,47 mmole) em 1,9 ml de diclorometano adicionou-se uma solução de tribrometo de boro 1,0 M em cloreto de metileno (1,41 ml, 1,41 mmole), a -78 °C, e a mistura foi agitada à mesma temperatura durante 1 hora. Após a adição de uma solução aquosa saturada de NaHCCb, a mistura foi extraída três vezes com acetato de etilo. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos com sulfato de magnésio, filtrados e o solvente foi evaporado sob vácuo, obtendo-se 0,17 g (77% de rendimento, 73% de pureza) do composto do título, que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. LRMS (m/z): 346 (M+l)+. PREPARAÇÃO 142 (S)-4-Amino-6-(1-(3-(1-(4-metoxibenzil)-lff-pirazol-4-il)- 4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo a) (S)-1-(2-(1-(4-Metoxibenzil)-lH-pirazol-4-ilcarba-moíl)-lff-pirrol-l-ilamino)-l-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-butilo
Este composto foi preparado a partir de (S)-1-(2-(tert-butoxicarbonilamino) propanamido) -lfí-pirrole-2-carboxilato de metilo (900 mg, 2,89 mmole) e 1-(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-4-amina (1,24 g, 6,10 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 27a, obtendo-se 1,02 g (100% de pureza, 73% de rendimento) do composto do título após purificação pro cromatografia flash (de 0% para 100%
AcOEt/hexanos). LRMS (m/z): 483 (M+l)+. b) (S)-1-(3-(1-(4-Metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il)-4-oxo- 3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)etilcarbamato de tert-butilo
Adicionou-se bromo (151 μΐ, 2,95 mmole) gota a gota a uma solução de trifenilfosfina (780 mg, 2,97 mmole) em diclorometano (8 ml) sob azoto. A solução foi agitada durante 30 min, e trietilamina (1,18 ml, 8,47 mmole) e uma solução de (S/-1-(2-(1-(4-metoxibenzil)-lA-pirazol-4-ilcarbamoí1)-1H-pirrol-l-ilamino)-l-oxopropan-2-ilcarbamato de tert-butilo (1,02 g, 2,11 mmole) em 16 ml de diclorometano foi adicionada. A mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 2 h e vertida em NaHCCg a 4%. Após extração com diclorometano, a fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi redissolvido numa mistura de 40 ml de tetra-hidrofurano e 4 ml de dimetilformamida, adicionou-se tiometóxido de sódio (0,44 g, 6,28 mmole) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2h. Verteu-se em NaHCCg a 4% e extraiu-se com diclorometano. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (de 0% a 70% AcOEt/hexanos), obtendo-se 0,86 g (88% de rendimento) do composto do título. LRMS (m/z): 465 (M+l)+. c) (S)-2-(1-Aminoetil)-3-(1-(4-metoxibenzil)-lff-pirazol-4-il)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3ff) -ona O composto do título foi preparado a partir de (S)-1-(3-(1-(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazin-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (860 mg, 1,85 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 46c. Obteve-se 540 mg (75% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 365 (M+l)+. d) (S)-4-Amino-6-(1-(3-(1-(4-metoxibenzil)-lff-pirazol-4-il)-4-OXO-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo O composto do título (290 mg, 39% de rendimento) foi obtido a partir de (S)-2-(1-aminoetil)-3-(1-(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3H)-ona e 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 23. LRMS (m/z): 483 (M+l)+. PREPARAÇÃO 143 Ácido (2S,4R)-4-(benziloxi)-1-(tert-butoxicarbonil)pirro-lidina-2-carboxílico
a) (2S,4R)-2-Metil-4-(benziloxi)pirrolidina-1, 2-dicar-boxilato) de 1-tert-butilo (25,4R)-2-Metil-4-hidroxipirrolidina-l,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo (2,65 g, 10,80 mmole) foi dissolvido em dimet ilf ormamida (75 ml) e arrefecido num banho de gelo. Adicionou-se hidreto de sódio (60% em hexanos, 0,57 g, 23,75 mmole) e agitou-se durante 10 min. A esta solução, brometo de benzilo (1,39 ml, 11,69 mmole) dissolvido em diclorometano (9 ml) foi adicionado gota a gota e a mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo redissolvido em acetato de etilo. Esta fase orgânica foi lavada com água, seca com sulfato de magnésio, filtrada, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Obteve-se 3,93g (77% de rendimento) do produto final, que era suficientemente puro para ser utilizado no seguinte passo sintético. LRMS (m/z): 336 (M+l)+ b) Ácido (2S,4R)-4-(benziloxi)-1-(tert-butoxicarbonil) pirrolidina-2-carboxílico
Dissolveu-se (2 5,4R)-2-meti1-4-(benziloxi) pirrolidina- 1,2-dicarboxilato de 1-tert-butilo (2,78 g, 8,29 mmole) numa mistura 1:1 de MeOH e THF (30 ml) e adicionou-se NaOH 2 N (12,5 ml, 26 mmole). Após agitação à temperatura ambiente durante 2 h, o solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida e a fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. A fase aquosa foi então arrefecida até 0 °C e acidificada com ácido clorídrico concentrado. Esta fase foi extraída duas vezes com diclorometano. A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Obteve-se 2,01 g (76% de rendimento) do composto final, suficientemente puro para ser utilizado no seguinte passo sintético. LRMS (m/z): 322 (M+l)+ PREPARAÇÃO 144 (2S,4R)-4-(Benziloxi)-2-(5-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo a) (2S,4R)-4-(Benziloxi)-2-(3-bromo-2-(3,5-difluorofenil-carbamoíl)-lff-pirrol-l-ilcarbamoil)pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo
Dissolveu-se l-amino-3-bromo-N- (3,5-difluorofenil) — 1 ff— pirrole-2-carboxamida (1,5 g, 4,75 mmole), ácido (2S, 4R)-4-(benziloxi)-1-(tert-butoxicarbonil)pirrolidina-2-carboxílico (0,99 g, 3,08 mmole) e diisopropilet ilamina (2,8 ml, 16,08 mmole) em dimetilformamida (30 ml) e a mistura foi arrefecida até 0 °C. A esta mistura, adicionou-se T3P (solução a 50% em acetato de etilo, 2,1 ml, 7,19 mmole) dissolvido em DMF (5 ml) gota a gota. No fim da adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 48 h. A esta mistura, adicionou-se água e extraiu-se duas vezes com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash (de 0% a 25% hexanos/AcOEt) obtendo-se 1,42 g (74% de rendimento) do composto do título. LRMS (m/z): 620 (M+l)+. b) (2S,4R)-4-(Benziloxi)-2-(5-bromo-3-(3,5-difluoro-fenil)-4-OXO-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2- il)pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo 0 composto do título foi preparado a partir de (25, 4R)-4-(benziloxi)-2-(3-bromo-2-(3,5-difluorofenilcarbamoí1)-1H-pirrol-l-ilcarbamoí1)pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo (1,42 g, 2,29 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 142b. Obteve-se 648 mg (47% de rendimento) do composto desejado. LRMS (m/z): 602 (M+l)+. PREPARAÇÃO 145 (2S,4R)-4-(Benziloxi)-2-(5-ciano-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo a) (2S,4R)-4-(Benziloxi)-2-(3-(3,5-difluorofenil)-5-iodo-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidi-na-l-carboxilato de tert-butilo
Este composto foi preparado a partir de (25,4R)-4-(benziloxi)-2-(5-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3, 4-di-hidropirrolo [1,2-f] [1,2,4]triazin-2-il)pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo (648 mg, 1,08 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 26a, obtendo-se 326 mg (47% de rendimento) do composto do título. LRMS (m/z): 649 (M+l)+. b) (2S,4R)-4-(Benziloxi)-2-(5-ciano-3-(3,5-difluorofe-nil)-4-OXO-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo
Dissolveu-se (25,4R)-4-(benziloxi)-2-(3-(3,5-difluo- rofenil)-5-iodo-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]tria-zin-2-il)pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo (125 mg, 0,19 mmole) em piridina (10 ml) e adicionou-se cianeto de cobre (I) (210 mg, 2,32 mmole). 0 reator foi fechado, purgado com azoto e aquecido a 120 °C durante 5 h num aparelho de microondas. A mistura reacional foi filtrada através de Celite® e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi redissolvido em água e extraiu-se com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Obteve-se 105 mg (100% de rendimento) do composto final, suficientemente puro para ser utilizado no seguinte passo sintético. LRMS (m/z): 548 (M+l)+ PREPARAÇÃO 146 2-((2S,4R)-1-(6-Amino-5-cianopirimidin-4-il)-4-(ben-ziloxi)pirrolidin-2-il)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo a) 2-((2S,4R)-4-(Benziloxi)pirrolidin-2-il)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazi-na-5-carbonitrilo
Este composto foi preparado a partir de (2S,4R)-4-(benziloxi)-2-(5-ciano-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo [1,2-f] [1,2,4]triazin-2-il)pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo (105 mg, 0,19 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 46c, obtendo-se 37 mg (43% de rendimento) do composto do título. LRMS (m/z): 448 (M+l)+. b) 2-((2S,4R)-1-(6-Amino-5-cianopirimidin-4-il)-4-(benziloxi)pirrolidin-2-il)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo
Aqueceu-se 2-((2S,4R)-4-(Benziloxi)pirrolidin-2-il)-3- (3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (37 mg, 0,08 mmole), 23 mg (0,12 mmole) de 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo (preparado de acordo com o procedimento descrito em WO 2010151735A2) e 60 μΐ (0,34 mmole) de diisopropilamina em 5 ml de tert-butanol sob agitação, a 100 °C, durante a noite. O solvente foi depois removido sob vácuo e o produto foi purificado por cromatografia de fase reversa (C-18 de sílica,
Waters®, água/acetonitrilo-metanol 1:1 como eluentes (0,1% v/v ácido fórmico tamponado) de 0% para 100%) obtendo-se o composto do título (20 mg, 43% de rendimento) na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 566 (M+l)+. EXEMPLO 1 2-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-5-cloro-3-o-tolilpirro-lo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3ff) -ona
Suspendeu-se uma mistura de 5-cloro-2-(clorometil)-3-o-tolilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3H)-ona (90 mg, 0,25 mmole) e adenina (43 mg, 0,32 mmole) em N, iV-dimetilf ormamida (2 ml) e adicionou-se carbonato de potássio (44 mg, 0,32 mmole) sob agitação da mistura reacional, à temperatura ambiente, durante a noite. No final deste período, adicionou-se diclorometano e os insolúveis foram filtrados. O filtrado foi concentrado até à secura e macerado com dimetilsulfóxido, obtendo-se 57 mg (51% de rendimento) de um sólido correspondente ao composto do título. LRMS (m/z): 407 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 8,06 (s, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 7,61 (d, J = 3,0 Hz, 1 H) , 7,54 - 7,33 (m, 4H) , 7,25 (s, 2H) , 6,67 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 5,03 (d, J = 17,1 Hz, 1 H) , 4,79 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 2,11 (s, 3H). EXEMPLO 2 2-((6-Aminopirimidin-4-ilamino)metil)-5-cloro-3-o-tolil-pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3ff)-ona
Num tubo de microondas, uma mistura de 2-(aminometil)-5-cloro-3-o-tolilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3H)-ona (85 mg, 0,29 mmole), 6-bromopirimidin-4-amina (102 mg, 0,59 mmole), e DIEA (205 μΐ, 1,2 mmole) foi dissolvida em tert-butanol (3 ml) e aquecida a 140 °C, sob agitação, durante 20 horas. No dia seguinte, adicionou-se acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca (Na2SC>4) e concentrada, obtendo-se 180 mg de um resíduo que foi purificado através de um cartucho de sílica Bond Elut de 5 g, eluição com misturas de diclorometano/metanol. Obteve-se 5 mg do composto do título (4% de rendimento). LRMS (m/z): 382 (M+l)+. EXEMPLO 3 2-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-5-ciclopropil-3-o-tolilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3ff)-ona
Este composto foi preparado a partir de 2-(clorometil)-5-ciclopropil-3-o-tolilpirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H) -ona (107 mg, 0,29 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 1. O isolamento do composto foi feita por cromatografia de fase reversa (C-18 de sílica, Waters, água/acetonitrilo-metanol 1:1 como eluentes (0,1% v/v ácido fórmico tamponado) de 0% para 100%), obtendo-se 12 mg (10% de rendimento) do composto do título. LRMS (m/z): 413 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 8,05 (s, 1 H) , 7,47-7,38 (m, 5H), 7,22 (s, 2H), 6,14 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 16,9 Hz, 1H) , 4,78 (d, J = 16,9 Hz, 1H) , 2,50 (m, 1 H) , 2,10 (s, 3H) , 0,94 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 0,70 - 0,56 (m, 2H) . EXEMPLO 4 2-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-3-o-tolilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3ff) -ona A uma solução de 2-(clorometil)-3-o-tolilpirrolo[1,2-f] [ 1,2,4 ] triazin-4 (3H) -ona (90 mg, 0,23 mmole) em N,N- dimetilformamida seca (4 ml) , adicionou-se 9i7-purin-6-amina (38 mg, 0,28 mmole) e carbonato de potássio (38 mg, 0,27 mmole), e agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. Filtrou-se através de Celite® e concentrou-se sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash em sílica (diclorometano/metanol). Foi obtido o produto esperado (25 mg, 29% de rendimento). LRMS (m/z): 373 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 8,06 (s, 1 H) , 7,92 (s, 1 H) , 7,53 - 7, 62 (m, 1 H) , 7,50 (d, J=7,42 Hz, 1 H) , 7,34 - 7,48 (m, 3 H), 7,25 (s, 2 H), 7,00 (dd, J=4,30, 1,56 Hz, 1 H) , 6,58 (dd, J=4,30, 2,74 Hz, 1 H), 5,07 (d, J=16,80
Hz, 1 H), 4,82 (d, J=16,80 Hz, 1 H), 2,09 (s, 3 H). EXEMPLO 5 2-((6-Aminopirimidin-4-ilamino)metil)-3-o-tolilpirrolo-[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3ff)-ona
Suspendeu-se 100 mg (0,39 mmole) de 2-(aminometil)-3-o-tolilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3H)-ona, 76 mg (0,44 mmole) de 6-bromopirimidin-4-amina e 140 μΐ (0,80 mmole) de DIEA em 2 ml de tert-butanol e a mistura resultante foi agitada a 80 °C durante a noite. Após adição de mais 7 6 mg (0,44 mmole) de 6-bromopirimidin-4-amina e 140 μΐ (0,80 mmole) de DIEA, a mistura reacional foi aquecida a 80 °C durante 70 horas. A seguir, os solventes foram evaporados sob vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa (C-18 de sílica, Waters®, água/acetonitrilo-metanol 1:1 como eluentes (0,1% v/v ácido fórmico tamponado) de 0% para 100%) e a seguir por HPLC preparativa (coluna Cis Symmetry Prep, mistura de eluentes A/B de 20% B a 20% B num gradiente de 10 min) , obtendo-se 18 mg (13% de rendimento) do composto do título. LRMS (m/z): 348 (M+l)+. EXEMPLO 6 4-((4-Oxo-3-o-tolil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]-triazin-2-il)metilamino)picolinamida
Uma mistura de 2-(aminometil)-3-o-tolilpirrolo[1,2- f] [1,2,4]triazin-4(3H)-ona (102 mg, 0,4 mmole), 4- bromopicolinamida (105 mg, 0,52 mmole) e DIEA (200 μΐ, 1,13 mmole) em η-butanol (2,2 ml) foi feita reagir sob radiação de microondas a 190 °C durante 22 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia de fase reversa (C-18 de sílica, Waters, água/acetonitrilo-metanol 1:1 como eluentes (0,1% v/v ácido fórmico tamponado) de 0% para 100%), obtendo-se 7 mg do composto do título (4,6%). LRMS (m/z): 375 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 8,38 (s, 2 H) , 8,01 (d, J=5,86
Hz, 1 H) , 7,90 (m, 1 H) , 7,61 - 7,73 (m, 1 H) , 7,48 -7,58 (m, 1 H) , 7,39 - 7,48 (m, 1 H) , 7,23 - 7,40 (m, 2 H) , 7,03 - 7,14 (m, 1 H) , 6, 93 - 7, 04 (m, 1 H) , 6,62 (dd, J=4,30, 2,74 Hz, 1 H) , 6,38 - 6,53 (m, 1 H) , 3,86 - 3,99 (m, 2 H) , 2,08 (s, 3 H) EXEMPLO 7 2-((2-Aminopiridin-4-ilamino)metil)-3-o-tolilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3ff)-ona
Dissolveu-se 150 mg (0,59 mmole) de 2-(aminometil)-3-o-tolilpirrolo [ 1,2-f] [ 1,2,4 ] triazin-4 (3H) -ona, 104 mg (0,60 mmole) de 4-bromopiridin-2-amina e 105 μΐ (0,60 mmole) de DIEA em 2 ml de tert-butanol e agitou-se a 180 °C sob irradiação de microondas durante 5,5 horas. A seguir, o solvente foi evaporado sob vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash (de diclorometano para diclorometano/Me0H/NH40H 100:8:1), obtendo-se 57 mg (28% de rendimento) do composto do título. LRMS (m/z): 347 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 7,69 (s, 1 H) , 7,55 - 7,29 (m, 5H) , 6,99 (s, 1 H) , 6,62 (s, 1H) , 6,37 (s, 1H) , 5,76 (s, 1H) , 5,54 (s, 2H) , 5,40 (s, 1H) , 3, 85 - 3, 66 (m, 2H) , 2,08 (s, 3H). EXEMPLO 8 2-((9ff-Purin-6-ilamino)metil)-3-o-tolilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3ff)-ona
Dissolveu-se 100 mg (0,39 mmole) de 2-(aminometil)-3-o-tolilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3H)-ona, 86 mg (0,43 mmole) de 6-bromo-9i7-purina e 151 μΐ (0,87 mmole) de DIEA em 5 ml de tert-butanol e agitou-se a 80 °C durante a noite. A seguir, o solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e lavado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. Secou-se com sulfato de magnésio, filtrou-se e o solvente foi evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa (C-18 de silica, Waters®, água/acetonitrilo-metanol 1:1 como eluentes (0,1% v/v ácido fórmico tamponado) de 0% para 100%), obtendo-se 42 mg (29% de rendimento) do composto do titulo. LRMS (m/z): 373 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO) 12,95 (s, 1H) , 8,14 (s, 1H) , 8,08 (s, 1H) , 7,87 (s, 1H) , 7,62 (s, 1H) , 7,46 (d, J = 7,1 Hz, 1H) , 7,42 - 7,22 (m, 3H) , 6,97 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1 H) , 6,57 (dd, J = 4,3, 2,7 Hz, 1 H) , 4,20 (br s, 2H) , 2,19 (s, 3H) . EXEMPLO 9 2-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-3-ciclohexilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3ff) -ona
Suspendeu-se 2- (clorometil)-3-ciclohexilpirrolo[1,2 — f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (140 mg, 0,53 mmole), 9A-purin-6-amina (91 mg, 0,67 mmole) e carbonato de potássio (93 mg, 0,67 mmole) em N, iV-dimetilf ormamida sob atmosfera de árgon e a mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. No dia seguinte, adicionou-se diclorometano e o sólido resultante foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado até à secura, obtendo-se um resíduo de 176 mg que foi purificado por cromatografia flash em sílica (diclorometano/metanol), obtendo-se 7 mg do composto do título (3,4% de rendimento). LRMS (m/z): 365 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 8,19 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,46 (br s, 1H) , 7,32 (brs, 2H) , 6, 90 - 6, 77 (m, 1 H) , 6,57 - 6,47 (m, 1 Η), 5,58 (s, 2H) , 3,86 (s, 1 H) , 1,63 - 0,96 (m, 10H). EXEMPLO 10 2-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-5-metil-3-o-tolilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona
Dissolveu-se 50 mg (0,17 mmole) de 2-(clorometil)-5-metil-3-o-tolilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona, 25,8 mg (0,19 mmole) de 9i7-purin-6-amina e 26,4 mg de carbonato de potássio em 2,5 ml de DMF e agitou-se a temperatura ambiente durante 3 horas. A seguir, a mistura reacional foi diluida com diclorometano, filtrada e evaporada até à secura. O óleo resultante foi purificado por cromatografia flash (de DCM para MeOH a 5%/DCM) , obtendo-se 52 mg (77% de rendimento) do composto do título. LRMS (m/z): 387 (M+l)+. EXEMPLO 11 2-((9ff-Purin-6-iltio)metil)-5-metil-3-o-tolilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3ff) -ona A uma solução de 2-(clorometil)-5-metil-3-o-tolilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3H)-ona (108 mg, 0,38 mmole) em 7,5 ml de N, N-dimetilformamida, adicionou-se 9H-purina-6-tiol (57 mg, 0,37 mmole) e carbonato de potássio (52 mg, 0,38 mmole) e a agitação continuou durante a noite à temperatura ambiente. No dia seguinte, a mistura reacional foi concentrada até à secura e o resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (C-18 de sílica, Waters, água/acetonitrilo-metanol 1:1 como eluentes (0,1% v/v ácido fórmico tamponado) de 0% para 100%), obtendo-se 35 mg do composto do título (23%) . LRMS (m/z): 404 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 8,46 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,53 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,24 (m, 3H), 6,42 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 4,38 (d, J = 15,2 Hz, 1H) , 4,26 (d, J = 15,2 Hz, 1 H) , 2,39 (s, 3H) , 2,15 (s, 3H) . EXEMPLO 12 2-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-6-metil-3-o-tolilpirro-lo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona
Dissolveu-se 289 mg (1,00 mmole) de 2-(clorometil)-6-metil-3-o-tolilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H) -ona, 163 mg (1,21 mmole) de 9i7-purin-6-amina e 278 mg (2,01 mmole) de carbonato de potássio em 8 ml de DMF e agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi retomado em acetato de etilo, lavado com salmoura, filtrado e evaporado até à secura. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Coluna Cis Symmetry Prep, mistura de eluentes A/B de 40% B para 52% B, num gradiente de 12 min) , obtendo-se 116 mg (29% de rendimento) do composto do título. LRMS (m/z): 387 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 8,04 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,52 - 7,29 (m, 5H), 7,24 (s, 2H), 6,80 (s, 1H), 5,04 (d, J = 17,0 Hz, 1H) , 4,80 (d, J = 16,9 Hz, 1H) , 2,13 (s, 3H) , 2,04 (s, 3H). EXEMPLO 13 2-((9H-Purin-6-iltio)metil)-6-metil-3-o-tolilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3ff) -ona
Dispersou-se 289 mg (1,00 mmole) de 2-(clorometil)-6-metil-3-o-tolilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3H)-ona, 183 mg (1,21 mmole) de 7i7-purina-6-tiol e 277 mg (2,01 mmole) de carbonato de potássio em 8 ml de DMF e agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo e o produto foi purificado por HPLC preparativa (Coluna Cis Symmetry Prep, mistura de eluentes A/B de 50% B para 63% B, num gradiente de 13 min) , obtendo-se 133 mg (50% de rendimento) do composto do título. LRMS (m/z): 404 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO) 8,47 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,51 - 7,16 (m, 5H) , 6,79 (s, 1H) , 4,41 (d, J = 15,2 Hz, 1H) , 4,29 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,11 (s, 3H). EXEMPLO 14 2-(1-(6-Amino-9ff-purin-9-il)etil)-3-fenilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3ff)-ona A uma solução de 100 mg (0,37 mmole) de 2-(1-cloroetil)- 3-fenilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3H)-ona em 5 ml de DMF, adicionou-se 55 mg (0,41 mmole) de 9i7-purin-6-amina e 55 mg (0,40 mmole) de carbonato de potássio. Agitou-se a 60 °C durante a noite, filtrou-se através de Celite® e concentrou-se sob vácuo. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash (5% MeOH em diclorometano) . Obteve-se 20 mg (15% de rendimento) do produto do título. LRMS (m/z): 373 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) ppm 8,27 - 7,80 (m, 2^)7,82 - 6,88 (d, J = 7,03 Hz, 1 H) , 6,64 (m, 1 H) , 5,49 (q, J = 6,25 Hz, 1 H), 1,71 (d, J = 5,86 Hz, 3H). EXEMPLO 15 (S)-2-(1-(9ff-Purin-6-ilamino)propil)-3-fenilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3ff) -ona
Suspendeu-se 90 mg (0,34 mmole) de (S/-2-(1-aminopropil)- 3-fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona, 134 mg (0,67 mmole) de 6-bromo-9i7-purina e 174 mg (1,35 mmole) de DIEA em 3 ml de tert-butanol e a mistura foi aquecida a 100 °C durante 40 horas. A seguir, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi retomado em AcOEt, lavado com água e salmoura, seco com sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa (C-18 de sílica, Waters®, água/acetonitrilo-metanol 1:1 como eluentes (0,1% v/v ácido fórmico tamponado) de 0% para 100%) obtendo-se o composto do título (59 mg, 45% de rendimento) na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 387 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 12,92 (s, 1H) , 8,10 (m, 2H) , 7,94 (s, 1H) , 7,60 (s, 1 H) , 7,53-7,34 (m, 4H) , 6,93 (dd, 1 H) , 6, 64 - 6,54 (m, 1 H) , 4,65 (s, 1 H) , 1,98 (m, 2H) , 0,77 (t, 3H) . EXEMPLO 16 (S)-2-(1-(6-Aminopirimidin-4-ilamino)propil)-3-fenil-pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona
Suspendeu-se 100 mg (0,37 mmole) de (S)-2-(1-aminopropil)-3-fenilpirrolo[l,2-bj[l,2,4]triazin-4(3H)-ona, 130 mg (0,75 mmole) de 6-bromopirimidina-4-amina e 130 μΐ (0,75 mmole) de diisopropiletilamina em 2 ml tert-butanol e a mistura foi aquecida a 190 °C durante 3 horas sob irradiação de microondas. A seguir, o solvente foi evaporado e o produto foi purificado por HPLC preparativa (Coluna Cis Symmetry Prep, mistura de eluentes A/B de 5% B para 45% B, num gradiente de 30 min) . Obteve-se 10 mg (7% de rendimento) de um sólido branco. LRMS (m/z): 362 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 5 8,52 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,67 - 7,38 (m, 5H) , 7,04 (d, J = 6,9 Hz, 1 H) , 6,93 (d, J = 2,7 Hz, 1 H) , 6, 64 - 6,49 (m, 1 H) , 6,05 (s, 2H) , 5,43 (s, 1 H) , 4,28 (s, 1 H) , 1,90 - 1,71 (m, 2H) , 0,70 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EXEMPLO 17 (S)-2-(1-(2-Amino-9H-purin-6-ilamino)propil)-3-fenil-pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3ff)-ona
Suspendeu-se 60 mg (0,34 mmole) de (S)-2-(1-aminopropil)- 3-fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona, 76 mg (0,45 mmole) de 6-cloro-9i7-purin-2-amina e 78 μΐ (0,45 mmole) de diisopropiletilamina em 2 ml de tert-butanol e a mistura foi aquecida a 150 °C durante 1,5 horas sob irradiação de microondas. A seguir, o solvente foi evaporado e o produto foi purificado por HPLC preparativa (Coluna Cis Symmetry Prep, mistura de eluentes A/B de 10% B para 40% B, num gradiente de 25 min) . Obteve-se 12 mg (13% de rendimento) de um sólido branco. LRMS (m/z): 402 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO) 12,11 (s, 1H) , 8,27 (s, 1H) , 7,69 (s, 2H) , 7, 62 - 7,42 (m, 4H) , 7,34 (s, 1 H) , 6,92 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1 H) , 6,56 (dd, J = 4,3, 2,7 Hz, 1
H) , 5,59 (s, 2H) , 4,55 (s, 1 H) , 1,83 (m, 2H) , 0,65 (t, J = 7,2 Hz, 3H). EXEMPLO 18 (S) —4—Amino—6—(1-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)propilamino)pirimidina-5-carbonitrilo
Uma suspensão de 125 mg (0,33 mmole) de (S)-2-(1-aminopropil) -3-fenilpirrolo[l,2-bj [l,2,4]triazin-4 (3i7) -ona, 56 mg (0,36 mmole) de 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo (preparado de acordo com o procedimento descrito em WO2010151735A2) e 170 μΐ (0,98 mmole) de diisopropilamina em 4 ml de tert-butanol foi aquecida sob agitação a 120 °C durante a noite. A seguir, o solvente foi removido sob vácuo e o produto foi purificado por cromatografia flash (de diclorometano para diclorometano/Me0H/NH40H, 100:8:1), seguido de uma segunda purificação por cromatografia de fase reversa (C-18 de silica, Waters®, água/acetonitrilo-metanol 1:1 como eluentes (0,1% v/v ácido fórmico tamponado) de 0% para 100%), obtendo-se o composto do titulo (58 mg, 45% de rendimento) na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 387 (M+l)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 7,79 (s, 1H) , 7,67 (s, 1H) , 7,60 (d, J = 7,2 Hz, 1 H) , 7,48 (d, J = 3,5 Hz, 2H) , 7,40 - 7,29 (m, 3H) , 7,23 (s, 2H) , 6,95 (d, J = 2,8 Hz, 1H) , 6,64 - 6,57 (m, 1H), 4,68 (dd, J = 13,3, 7,3 Hz, 1H), 1,86 (ddt, J = 28,8, 13,9, 7,1 Hz, 2H) , 0,75 (t, J = 7,2 Hz, 3H) . EXEMPLO 19 (R) -2-(1-(9ff-Purin-6-ilamino)propil)-3-fenilpirrolo[1,2-f][ 1,2,4] triazin-4 (3H) -ona
Suspendeu-se 70 mg (0,26 mmole) de 2-(1-aminopropil)-3-fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona racémica, 106 mg (0,53 mmole) de 6-bromo-9i7-purina e 134 mg (1,04 mmole) de DIEA em 4 ml de tert-butanol e a mistura foi aquecida a 80 °C durante 40 horas. A seguir, o solvente foi removido sob vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa (C—18 de sílica, Waters®, água/acetonitrilo-metanol 1:1 como eluentes (0,1% v/v ácido fórmico tamponado) de 0% para 100%), obtendo-se 50 mg (50% de rendimento) de 2-(l-(9H-purin-6-ilamino)propil)-3-fenilpirrolo[l,2-bj[l,2,4]triazin-4(3i7)-ona racémica.
Os dois enantiómeros foram separados por HPLC quiral com uma coluna Chiralpack IA (5 pm, 20x250 mm), eluindo-se com uma mistura de heptano/isopropanol/dietilamina (85/15/0,1). Obteve-se 15 mg (15% de rendimento) do enantiómero do título, correspondendo ao segundo pico de eluição (e.e. > 99,5%) . LRMS (m/z): 387 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO) 12,88 (s, 1H) , 8,11 (m, 2H) , 7,97 (s, 1H) , 7, 62 - 7,56 (m, 1 H) , 7,56 - 7,41 (m, 3H) , 7,40 (s, 1 H) , 7,29 (s, 1 H) , 6,92 (dd, J = 4,2, 1,4 Hz, 1 H) , 6,56 (dd, J = 4,2, 2,7 Hz, 1 H) , 4,65 (s, 1 H) , 1,95 (m, 2H) , 0,75 (t, J = 7,0 Hz, 3H) . EXEMPLO 20 (S) -2-(1-(9ff-Purin-6-ilamino)etil)-3-fenilpirrolo[1,2-f]\ 1,2,4] triazin-4 (3H) -ona
Suspendeu-se 90 mg (0,34 mmole) de (Sb-2-(1-aminoetil)-3-fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H) -ona, 134 mg (0,67 mmole) de 6-bromo-9i7-purina e 174 μΐ (1,35 mmole) de diisopropiletilamina em 3 ml tert-butanol e a mistura foi aquecida a 100 °C durante 40 horas. A seguir, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi retomado em AcOEt, lavado com água e salmoura, seco com sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa (C-18 de sílica, Waters®, água/acetonitrilo-metanol 1:1 como eluentes (0,1% v/v ácido fórmico tamponado) de 0% para 100%), obtendo-se o composto do título (59 mg, 45% de rendimento) na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 373 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO) 12,92 (s, 1H) , 8,19 - 7,95 (m, 3H) , 7, 68 - 7,42 (m, 4H) , 7,29 (d, J = 17,2 Hz, 1 H) , 7,17 (s, 1 H) , 6,93 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1 H) , 6,58 (dd, J = 4,2, 2,7 Hz, 1 H) , 4, 95 - 4, 69 (m, 1 H) , 1,45 (d, J = 6,7 Hz, 3H). EXEMPLO 21 (S)-2-(1-(2-Amino-9H-purin-6-ilamino)etil)-3-fenilpirro-lo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3ff)-ona
Suspendeu-se 75 mg (0,29 mmole) de (S,) - (1-aminoetil)-3-fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona, 100 mg (0,59 mmole) de 6-cloro-9i7-purin-2-amina e 154 μΐ (0,88 mmole) de diisopropilet ilamina em 2 ml de 2-propanol e a mistura foi aquecida a 170 °C durante 1 hora sob irradiação de microondas. A seguir, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi retomado em AcOEt, lavado com água e salmoura, seco com sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatograf ia de fase reversa (C-18 de sílica, Waters®, água/acetonitrilo-metanol 1:1 como eluentes (0,1% v/v ácido fórmico tamponado) de 0% para 100%), obtendo-se o composto do título (26 mg, 23% de rendimento) na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 388 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO) 12,07 (s, 1H) , 8,17 (s, 1H) , 7,67 (s, 1H) , 7, 63 - 7,56 (m, 2H) , 7,51 (s, 2H) , 7,46 -7,28 (m, 2H) , 6,93 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1 H) , 6,57 (dd, J = 4,3, 2,7 Hz, 1 H) , 5,57 (s, 2H) , 4,77 (s, 1 H) , 1,37 (d, J = 6,8 Hz, 3H) . EXEMPLO 22 (S)-2-(1-(6-Aminopirimidin-4-ilamino)etil)-3-fenilpirro-lo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3ff)-ona
Suspendeu-se 100 mg (0,39 mmole) de (S,)-2-(1-aminoetil) - 3-fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona, 136 mg (0,78 mmole) de 6-bromopirimidin-4-amina e 274 μΐ (1,57 mmole) de diisopropiletilamina em 2 ml de N-metilpirrolidona e a mistura foi aquecida a 170 °C durante 1 hora sob irradiação de microondas, a seguir a 180 °C durante 2 horas, e ainda a seguir a 200 °C durante 4 horas. Água foi então adicionada à mistura reacional e o produto foi extraído com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com MgS04, filtrada e o solvente foi evaporado sob vácuo. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Coluna Cis Symmetry Prep, mistura de eluentes A/B de 5% B para 45% B, num gradiente de 30 min) . Obteve-se 23 mg (17% de rendimento) na forma de um sólido. LRMS (m/z): 348 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO) 7,80 (s, 1 H), 7,64 - 7,57 (m, 1 H) , 7,55 - 7,47 (m, 3H) , 7,47 - 7,38 (m, 2H) , 7,19 (s, 1 H) , 6,93 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1 H) , 6,58 (dd, J = 4,3, 2,7 Hz, 1 H), 6,12 (s, 2H), 5,39 (s, 1 H), 4,48 (s, 1 H), 1,30 (d, J = 6,8 Hz, 3H). EXEMPLO 23 (S)—4—Amino—6—(1-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo
Aqueceu-se 35 mg (0,14 mmole) de ('Sj-2-(l-aminoetil)-3-fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona, 23 mg (0,15 mmole) de 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo (preparado de acordo com o procedimento descrito em WO 2010151735A2) e 72 μΐ (0,41 mmole) de diisopropiletilamina em tert-butanol (2 ml) durante 21 horas. A seguir, o solvente foi removido sob vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash (0- 10% metanol em diclorometano), obtendo-se 26 mg (51% de rendimento) do composto do título na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 348 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO) 7,76 (s, 1 H) , 7,73 - 7, 64 (m,
2H) , 7,52 - 7,46 (m, 1 H) , 7,43 (ddd, J = 8,0, 4,6, 2,3 Hz, 1 H) , 7,38 - 7,26 (m, 3H) , 7,20 (s, 2H) , 6,95 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1 H) , 6,61 (dd, J = 4,3, 2,7 Hz, 1 H) , 4, 99 - 4,77 (m, 1 H) , 1,37 (d, J = 6,7 Hz, 3H) . EXEMPLO 24 2-(1-(6-Amino-9ff-purin-9-il)etil)-5-metil-3-fenilpirrolo-[1,2-f] [1,2,4] triazin-4 (3ff) -ona
Aqueceu-se 340 mg (0,90 mmole) de 2-(1-iodoetil)-5-metil- 3-fenilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3H)-ona, 194 mg (1,44 mmole) de 9i7-purin-6-amina e 310 mg (2,24 mmole) de carbonato de potássio em DMF (10 ml) a 50 °C durante a noite. A seguir, o solvente foi removido sob vácuo e água foi adicionada ao resíduo. Um sólido branco precipitou e foi agitado em água durante a noite. A seguir, o sólido foi removido por filtração e lavado com água, e o produto foi purificado por cromatografia flash (de diclorometano para diclorometano/Me0H/NH40H 100:8:1), obtendo-se 116 mg (34% de rendimento) do composto do título na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 387 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO) 8,03 (s, 1 H) , 7,94 (s, 1 H) , 7,61 (dd, J = 6,7, 1,8 Hz, 1 H) , 7,55 (d, J = 2,7 Hz, 1 H) , 7,49 (td, J = 7,6, 1,3 Hz, 1 H) , 7,30 (tt, J = 7,5, 1,2 Hz, 1 H) , 7,19 (s, 2H) , 7,09 (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,45 (dd, J = 2,7, 0,7 Hz,
1 H) , 5,44 (q, J = 6,8 Hz, 1 H) , 2,39 (s, 3H) , 1,68 (d, J = 6,8 Hz, 3H) . EXEMPLO 25 2-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-3-o-tolil-5-(trifluorometil)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3H)-ona
Este composto foi preparado a partir de 2-(clorometil)-3-o-tolil-5-(trifluorometil)pirrolo[l,2-dj[l,2,4]triazin-4(3H) -ona (2 mg, 0,006 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 1. A separação do composto foi feita por purificação num cartucho de silica Bond Elut de 5 g, eluição com uma mistura de diclorometano/metanol, obtendo-se 1 mg (50% de rendimento) de composto do titulo puro. LRMS (m/z): 441 (M+l)+. EXEMPLO 26 2-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-5-cloro-3-fenilpirrolo-[1,2-f] [1,2,4] triazin-4 (3ff) -ona a) A uma solução de 9-((5-cloro-4-oxo-4A-pirrolo[1,2- d] [1,3,4]oxadiazin-2-il) metil)- 9 fí-purin-6-il imidodicarbonato de di-tert-butilo (125 mg, 0,2 mmole) em 2,5 ml de 1,4-dioxano seco sob atmosfera de árgon adicionou-se 132 μΐ de anilina (1,45 mmole) e a mistura foi aquecida sob refluxo e agitação durante a noite. No final deste período, a mistura reacional foi vertida em 50 ml de solução aquosa de bicarbonato de sódio a 4% e extraída com acetato de etilo (2x40 ml) . As fases orgânicas foram misturadas e lavadas com mais solução aquosa de bicarbonato de sódio, água e salmoura, secas (MgSCt) e concentradas sob pressão reduzida, obtendo-se 187 mg de um sólido que foi purificado por cromatografia flash em sílica (hexano/acetato de etilo). Após purificação, obteve-se 136 mg de [ 9 — (2 — { [2-(anilinocarbonil)-3-cloro-lH-pirrol-l-il]amino}-2-oxoetil)-9H-purin-6-il]imidodicarbonato de di-tert-butilo (91% de rendimento). b) A uma solução de [ 9-(2-{ [2-(anilinocarbonil)-3-cloro-lH-pirrol-l-il]amino}-2-oxoetil)-9H-purin-6-il]imidodicarbonato de di-tert-butilo (120 mg, 0,2 mmole) em 1,6 ml de 1,4-dioxano seco sob atmosfera de árgon adicionou-se 179 μΐ de oxicloreto de fósforo (2 mmole) em 0,8 ml de 1,4-dioxano seco e a mistura foi aquecida sob refluxo com agitação durante 2 horas. A seguir, a mistura reacional foi concentrada até à secura por co-evaporação com tolueno para remover vestígios de oxicloreto de fósforo e o resíduo foi suspenso em 1,2 ml de amónia 7N em metanol, sendo a mistura reacional aquecida a 60 °C durante a noite. No final deste período, a mistura reacional arrefecida foi vertida em 25 ml de uma mistura de água/salmoura 1/1 e extraída com acetato de etilo (2x20 ml) . As fases orgânicas foram misturadas e lavadas com salmoura, secas (MgSCh) e concentradas sob pressão reduzida, obtendo-se 45 mg de um sólido que foi purificado por cromatografia flash em sílica (diclorometano/metanol). Após purificação, obteve-se 14 mg do composto do título deste exemplo (18% de rendimento). LRMS (m/z): 393 (M+l)+. !H NMR (600 MHz, DMSO) 8,04 (s, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 7,59 (d, J = 3,1 Hz, 1 H) , 7,53 - 7,46 (m, 5H) , 7,23 (s, 2H) , 6,66 (d, J = 3,1 Hz, 1 H) , 4,97 (s, 2H) . EXEMPLO 27 2-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-5-cloro-3-(3-metoxife-nil)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3H) -ona a) A uma solução de 9-((5-cloro-4-oxo-4H-pirrolo [ 1,2- d] [1,3,4] oxadiazin-2-il) metil) -9i7-purin-6-ilimidodicarbonato de di-tert-butilo (110 mg, 0,21 mmole) em 2 ml de 1,4-dioxano seco, sob atmosfera de árgon, adicionou-se 160 μΐ de 3-metoxianilina (1,25 mmole) e a mistura foi aquecida ao refluxo com agitação durante a noite. No final deste período, a mistura reacional foi vertida em 50 ml de uma solução aquosa de bicarbonato de sódio a 4% e extraída com acetato de etilo (2x40 ml) . As fases orgânicas foram misturadas e lavadas com mais solução aquosa de bicarbonato de sódio a 4%, água e salmoura, secas (MgSCh) e concentradas sob pressão reduzida, obtendo-se um resíduo de 280 mg que foi submetido a purificação através de um cartucho de sílica Bond Elut de 10 g, eluição com uma mistura de hexano/acetato de etilo. Após purificação, obteve-se 65 mg de [9—(2—{ [2—(3 — metoxifenilcarbamoí1)-3-cloro-lH-pirrol-l-il]amino}-2-oxoetil)-9H-purin-6-il]imidodicarbonato de di-tert-butilo (42% de rendimento). b) A uma solução de [9-(2-{[2-(3-metoxifenilcarbamoíl)-3-cloro-lH-pirrol-l-il]amino}-2-oxoetil)-9i7-purin-6-il]imidodicarbonato de di-tert-butilo (65 mg, 0,09 mmole) em 1 ml de 1,4-dioxano seco, sob atmosfera de árgon, adicionou-se 100 μΐ de oxicloreto de fósforo (1,1 mmole) em 0,5 ml de 1,4-dioxano seco e a mistura foi aquecida sob refluxo e com agitação durante 2 horas. A seguir, a mistura reacional foi concentrada até à secura por co-evaporação com tolueno para se remover vestígios de oxicloreto de fósforo e o resíduo foi suspenso em 1 ml de amónia 7N em metanol, sob aquecimento da reação a 60 °C durante a noite. No final deste período, a mistura reacional arrefecida foi vertida em 25 ml de uma solução aquosa de bicarbonato de sódio a 4% e extraída com acetato de etilo (3x25 ml) . As fases orgânicas foram misturadas e lavadas com salmoura, secas (MgSCd) e concentradas sob pressão reduzida, obtendo-se um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em sílica (diclorometano/metanol) . Após purificação, obteve-se 12 mg do composto do título deste exemplo (30% de rendimento). LRMS (m/z): 423 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO) 512, 02 (s, 1H) , 8,03 (s, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 7,60 (d, J = 3,0 Hz, 1 H) , 7,39 (dd, J = 9,1, 7,7 Hz, 1 H) , 7,22 (s, 2H) , 7, 06 - 6, 96 (m, 3H) , 6,66 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 5,07 (d, J = 16,8 Hz, 1H) , 4,99 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H). EXEMPLO 28 2-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-5-cloro-3-(2,4-difluo-rofenil)pirrolo-[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3H)-ona a) Hexametildisilazida de sódio (solução 1 M em tetra-hidrofurano, 965 μΐ, 0,97 mmole) foi adicionada a uma solução de 2,4-difluoroanilina (118 μΐ, 1,16 mmole) em 0,5 ml de tetra-hidrofurano seco, sob árgon, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. No final deste período, a mistura foi posta num banho de água-gelo e uma solução de 9-( (5-cloro-4-oxo-4íí-pirrolo [ 1,2-d] [ 1, 3,4 ] oxa-diazin-2-il)metil)-9A-purin-6-ilimidodicarbonato de di-tert-butilo (100 mg, 0,19 mmole) em 2 ml de tetra-hidrofurano foi adicionada sob agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente. A seguir, a mistura reacional foi vertida em 25 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com acetato de etilo (2x20 ml) . As fases orgânicas foram misturadas e lavadas com água e salmoura, secas (MgSCh) e concentradas sob pressão reduzida, obtendo-se 145 mg de um óleo que foi purificado por cromatografia flash em sílica (diclorometano/metanol). Após purificação, obteve-se 68 mg de 9- (2- (3-cloro-2- (2,4-difluorofenilcarbamoí1)-lH-pirrol-1-ilamino)-2-oxoetil)-9A-purin-6-ilcarbamato de tert-butilo (65% de rendimento). b) A uma solução de 9-(2-(3-cloro-2-(2,4-difluorofenilcarbamoí1)-lH-pirrol-l-ilamino)-2-oxoetil)-9H-purin-6-ilcarbamato de tert-butilo (60 mg, 0,09 mmole) em 0,8 ml de 1,4-dioxano seco, sob atmosfera de árgon, adicionou-se 85 μΐ de oxicloreto de fósforo (0,93 mmole) em 0,4 ml de 1,4-dioxano seco e a mistura foi aquecida sob refluxo e agitação durante 2 horas. A seguir, a mistura reacional foi concentrada até à secura por co-evaporação com tolueno para se remover vestígios de oxicloreto de fósforo e o resíduo foi suspenso em 2,4 ml de amónia 7N em metanol sob aquecimento da reação a 60 °C durante a noite. No final deste período, a mistura reacional arrefecida foi vertida em 25 ml de uma mistura 1/1 de água/salmoura e extraída com clorofórmio (3x25 ml) . As fases orgânicas foram misturadas e lavadas com salmoura, secas (MgSCh) e concentradas sob pressão reduzida, obtendo-se 41 mg de um sólido que foi purificado por cromatografia flash em sílica (diclorometano/metanol) . Após purificação, obteve-se 9 mg do composto do título deste exemplo (23% de rendimento). LRMS (m/z): 429 (M+l)+. !H NMR (600 MHz, DMSO) 7,95 (s, 1 H) , 7,89 (s, 1 H) , 7,70 (m, 1 H) , 7,64 (d, J = 3,0 Hz, 1 H) , 7,34 (m, 1 H) , 7,22 (m, 1 H) , 7,20 (s, 2H) , 6,67 (d, J = 3,0 Hz, 1 H) , 5,04 (dd, J = 16,7 Hz, 2H). EXEMPLO 29 2-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-3-benzil-5-cloropirro-lo[1,2-f] [1,2,4]-triazin-4(3ff)-ona a) A uma solução 9-((5-cloro-4-oxo-4A-pirrolo[1,2- d] [1,3,4] oxadiazin-2-il) metil) -9i7-purin-6-ilimidodicarbonato de di-tert-butilo (100 mg, 0,2 mmole) em 2 ml de 1,4-dioxano seco sob atmosfera de árgon, adicionou-se 127 μΐ de benzilamina (1,16 mmole) e a mistura foi agitada a 30 °C durante 2 horas. No final deste período, a mistura reacional foi concentrada até à secura sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica (diclorometano/metanol). Após purificação, obteve-se 95 mg de 9-(2-(2-(benzilcarbamoíl)-3-cloro-lH-pirrol-l-ilamino)-2-oxoetil)-9i7-purin-6-ilcarbamato de tert-butilo (92% de rendimento). b) A uma solução de 9- (2-(2-(benzilcarbamoíl)-3-cloro-lH- pirrol-l-ilamino)-2-oxoetil)-9i7-purin-6-ilcarbamato de tert-butilo (95 mg, 0,18 mmole) em 1,32 ml de 1,4-dioxano seco sob atmosfera de árgon, adicionou-se 165 μΐ de oxicloreto de fósforo (1,8 mmole) em 0,6 ml de 1,4-dioxano seco e a mistura foi aquecida sob refluxo e com agitação durante 2 h. A seguir, a mistura reacional foi concentrada até à secura por co-evaporação com tolueno para remover vestígios de oxicloreto de fósforo e o resíduo foi suspenso em 2,4 ml de amónia 7N em metanol sob aquecimento da reação a 60 °C durante a noite. No final deste período, a mistura reacional arrefecida foi vertida em 25 ml de uma mistura 1/1 de água/salmoura e extraída com clorofórmio (3x25 ml) . As fases orgânicas foram misturadas e lavadas com salmoura, secas (MgSCt) e concentradas sob pressão reduzida, obtendo-se 57 mg de um sólido que foi purificado por cromatografia de fase reversa (C—18 de silica, Waters, água/acetonitrilo-metanol 1:1 como eluentes (0,1% v/v ácido fórmico tamponado) de 0% para 100%). Após purificação, obteve-se 11 mg do composto do título deste exemplo (15% de rendimento). LRMS (m/z): 407 (M+l)+. !H NMR (600 MHz, DMSO) 8,13 (s, 1H) , 8,08 (s, 1H) , 7,51 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,49 - 7,28 (m, 5H) , 7,25 (s, 2H) , 6,64 (d, J = 3,0 Hz, 1 H) , 5,46 (s, 2H) , 5,33 (s, 2H) . EXEMPLO 30 2-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-3-fenilimidazo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3ff)-ona
Adicionou-se 9i7-purin-6-amina (85 mg, 0,63 mmole) e carbonato de potássio (87 mg, 0,63 mmole) a uma solução de 2-(clorometil)-3-fenilimidazo[1,2-f][l,2,4]triazin-4(3H) -ona (137 mg, 0,53 mmole) em 10 ml de DMF. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 21 horas. O solvente foi evaporado até à secura e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash (de 10% para 20% MeOH/DCM), obtendo-se 100 mg (53% de rendimento) do composto do título na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 360 (M+l)+. !H NMR (250 MHz, DMSO) 8,05 (s, 1 H) , 7,98 (m, 2H) , 7,53 (m, 6H) , 7,25 (br s, 2H) , 5,04 (s, 2H) . EXEMPLO 31 2-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-3-o-tolilimidazo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3ff)-ona
Adicionou-se 9i7-purin-6-amina (207 mg, 1,53 mmole) e carbonato de potássio (211 mg, 1,53 mmole) a uma solução de 2-(clorometil)-3-o-tolilimidazo[1,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona (350 mg, 1,27 mmole) em 20 ml de DMF. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas e vertida em água. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% foi adicionada até a solução atingir pH 11 e o produto foi então extraído com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e o solvente foi evaporado. 0 produto bruto foi macerado com diclorometano (5 ml) e metanol (5 ml), obtendo-se 130 mg (27% de rendimento) do composto do título na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 374 (M+l)+. ΤΗ NMR (250 MHz, DMSO) 8,02 (m, 3H), 7,51 (m, 5H), 7,24 (br s, 2H) , 5,12 (s, J = 16,0 Hz, 1H) , 4,86 (s, J = 16,0
Hz, 1H), 2,13 (s, 3H) EXEMPLO 32 2-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-5-cloro-3-(piridin-4-il)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3H)-ona a) A uma suspensão de 4-aminopiridina (164 mg, 1,74 mmole) em 3,3 ml de diclorometano sob atmosfera inerte adicionou-se uma solução 2M de trimetilalumínio em tolueno (0,87 ml, 1,74 mmole) e a mistura foi agitada durante 20 minutos à temperatura ambiente. A seguir, esta mistura foi arrefecida num banho de gelo-água e uma solução de 9-((5-cloro-4-oxo-4i7-pirrolo [ 1,2—d] [1,3,4] oxadiazin-2-il) metil) -9H-purin-6-ilimidodicarbonato de di-tert-butilo (150 mg, 0,29 mmole) em 2,2 ml de diclorometano seco foi adicionada sob agitação da mistura durante 3 dias, à temperatura ambiente. No final deste período, arrefeceu-se a mistura reacional num banho de gelo-água e adicionou-se 5 ml de água seguido de uma solução aguosa de tartataro dissódico di-hidratado a 5%. A mistura resultante foi purificada diretamente por cromatografia de fase reversa (C-18 de sílica, Waters, água/acetonitrilo-metanol 1:1 como eluentes de 0% para 100%). Após purificação, obteve-se 139 mg de 9-(2-(3-cloro-2-(piridin-4-ilcarbamoí1)-lH-pirrol-l-ilamino)-2-oxoetil)-9H-purin-6-ilcarbamato de tert-butilo (93% de rendimento). b) A partir de 9-(2-(3-cloro-2-(piridin-4-ilcarbamoí1)- lH-pirrol-l-ilamino) -2-oxoetil) -9i7-purin-6-ilcarbamato de tert-butilo (131 mg, 0,26 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito em Exemplo 26b obteve-se 4,2 mg (3,5% de rendimento) do composto do titulo deste exemplo. LRMS (m/z): 394 (M+l)+. ΤΗ NMR (600 MHz, DMSO) 8,61 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 2H), 7,95 (s, 1 H) , 7,90 (s, 1H) , 7,59 (d, J = 3,0 Hz, 1H) ,
7,44 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 2H) , 7,18 (s, 2H) , 6,64 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 4,97 (s, 2H). EXEMPLO 33 2- ((6-Amino-9Jí-purin-9-il)metil) -5-cloro-3- (tetra-hidro-2ff-piran-4-il)pirrolo-[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3ff)-ona a) A partir de 9-( (5-cloro-4-oxo-4i7-pirrolo [ 1,2- d] [1,3,4] oxadiazin-2-il) metil) -9i7-purin-6-ilimidodicarbonato de di-tert-but ilo (131 mg, 0,26 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 26a, mas sob aquecimento da mistura reacional a 80 °C durante 4 horas, obteve-se 170 mg (70% de rendimento) de {9-[2-oxo-2-({2-[(tetra-hidro-2A-piran-4-ilamino)carbonil]-lH-pirrol-1- il} amino) et il ]-9i7-purin-6-il} imidodicarbonato de di-tert-butilo. b) A partir de { 9-[2-oxo-2-({2-[ (tetra-hidro-2A-piran-4-ilamino) carbonil] -lH-pirrol-l-il} amino) etil] -9i7-purin-6- il}imidodicarbonato de di-tert-butilo (131 mg, 0,26 mmole) e sob as condições descritas no Exemplo 26b, mas separando o produto da seguinte maneira: o produto bruto foi concentrado até à secura e o resíduo obtido foi precipitado numa mistura 1/1 de dimetilsulfóxido/solução aquosa de bicarbonato de sódio a 4%, obtendo-se 43 mg após filtração (36% de rendimento) do composto do título deste exemplo. LRMS (m/z): 401 (M+l)+. ΤΗ NMR (600 MHz, DMSO) 8,22 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,51 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 7,38 (s, 2H) , 6,62 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 5,62 (s, 2H) , 4,18 - 4,09 (m, 1H) , 3, 84 - 3,76 (m, 2H) , 3, 08 - 2, 99 (m, 2H) , 2, 67 - 2,57 (m, 2H) , 1,35 - 1,26 (m, 2H) . EXEMPLO 34 2- ((6-Amino-9Jí-purin-9-il)metil) -5-cloro-3- (1-metilpi-peridin-4-il)pirrolo[1,2-f ] [1,2,4]triazin-4(3ff) -ona a) A partir de 9-( (5-cloro-4-oxo-4i7-pirrolo [ 1,2- d] [1,3,4] oxadiazin-2-il) metil) -9i7-purin-6-ilimidodicarbonato de di-tert-but ilo (150 mg, 0,29 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 26a, mas sob aquecimento da mistura reacional a 100 °C durante 4 horas, obteve-se 136 mg (86% de rendimento) de 9-(2-(3-cloro-2-(1-metilpiperidin-4-ilcarbamoí1)-lH-pirrol-l-ilamino)-2-oxoetil)-9fí-purin-6-ilcarbamato de tert-butilo. b) A partir de 9- (2-(3-cloro-2-(1-metilpiperidin-4-ilcarbamoil)-lH-pirrol-l-ilamino)-2-oxoetil)-9A-purin-6-ilcarbamato de tert-butilo (128 mg, 0,24 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 33b obteve-se 21 mg (21% de rendimento) do composto do titulo deste exemplo. LRMS (m/z): 414 (M+l)+. ΤΗ NMR (600 MHz, DMSO) 8,21 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,52 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) , 7,36 (s, 2H) , 6,62 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) , 5,55 (s, 2H) , 3, 90 - 3, 67 (m, 1 H) , 2,74 - 2,54 (m, 4H) , 2,05 (s, 3H) , 1, 63 - 1,44 (m, 2H) , 1,31 - 1,13 (m, 2H) . EXEMPLO 35 (S) -2-(1-(9ff-Purin-6-ilamino)etil)-3-(3-fluorofenil)-pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3ff)-ona A partir de (5,)-2-(1-aminoetil)-3-(3- fluorofenil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (23 mg, 0,08 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 20 obteve-se 18 mg (50% de rendimento) do composto do titulo deste exemplo. LRMS (m/z): 391 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 12,92 (s, 1H) , 8,11-8,00 (2s, 1H) , 7,68 (m, 1H) , 7,58 - 7, 07 (m, 2H) , 6,95 (m, 1 H) , 6,60 (m, 1H) , 4,95 (m, 1H) , 4,84 (m, 1 H) , 1,47(d,J=6,6Hz,3H). EXEMPLO 36 (S) —4—Amino—6—(1-(3-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidro-pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo A partir de (S)-2-(1-aminoetil)-3-(3- fluorofenil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (23 mg, 0,08 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 23 obteve-se 13 mg (36% de rendimento) do composto do titulo deste exemplo. LRMS (m/z): 391 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 7,78, 7,74 (2s, 1H) , 7,73-7,67 (m, 1H) , 7,55-7,27 (m, 2H) , 7,22 (br s, 2H) , 7,17-7,11 (m, 2H) , 6,97 (m, 1 H) , 6,63 (m, 1 H) , 5, 07 - 4, 92 (m, 1 H) , 4,84 (m, 1 H) , 1,38 (d, J = 6,5 Hz, 3H) . EXEMPLO 37 (S)-2-(1-(9H-Purin-6-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofenil) pirrolo [1,2-f] [1,2,4] triazin-4 (3ff) -ona A partir de (S)-2-(1-aminoetil)-3-(3,5- difluorofenil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (17 mg, 0,06 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 20 obteve-se 18 mg (71% de rendimento) do composto do titulo deste exemplo. LRMS (m/z): 409 (M+l)+. ΤΗ NMR (600 MHz, DMSO) 12,92 (s, 1H) , 8,15 - 7,95 (m, 3H) , 7,71 (s, 1H) , 7,48 (m, 1 H) , 7,10 - 7,01 (m, 1 H) , 6, 99 - 6, 94 (m, 1 H) , 6, 66 - 6, 58 (m, 1 H) , 5,15 - 5,04 (m, 1H), 4,64 (m, 1 H), 1,48 (d, J = 6,7 Hz, 2H). (S) —4—Amino—6—(1-(3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di- hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5- carbonitrilo EXEMPLO 38 A partir de ('S/)-2-(l-aminoetil)-3-(3,5- difluorofenil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (17 mg, 0,06 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 23 obteve-se 13 mg (41% de rendimento) do composto do titulo deste exemplo. LRMS (m/z): 409 (M+l)+. !H NMR (600 MHz, DMSO) 7,78 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 2,7, 1,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,25 (br s, 2H), 7,18 (m, 1H), 6,99 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 4,3, 2,7 Hz, 1H), 5,15 - 5,04 (m, 1H), 4,68 - 4,61 (m, 1 H) , 1,39 (d, J = 6,6 Hz, 2H) . EXEMPLO 39 2-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-5-cloro-3-metilpirrolo-[1,2-f] [1,2,4] triazin-4 (3ff) -ona a) A partir de 9-((5-cloro-4-oxo-4A-pirrolo[1,2- d] [1,3,4] oxadiazin-2-il) metil) -9i7-purin-6-ilimidodicarbonato de di-tert-but ilo (150 mg, 0,29 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 26a, mas usando tetra-hidrofurano como solvente e agitando a mistura reacional à temperatura ambiente durante 2 horas, obteve-se 126 mg (97% de rendimento) de 9- (2-(3-cloro-2-(metilcarbamoil)-lH-pirrol-1-ilamino)-2-oxoetil)-9i7-purin-6-ilcarbamato de tert-butilo. b) A partir de 9- (2-(3-cloro-2-(metilcarbamoil)-1H-pirrol-l-ilamino)-2-oxoetil)-9i7-purin-6-ilcarbamato de tert-butilo (125 mg, 0,28 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito em Exemplo 26b obteve-se 46 mg (48% de rendimento) do composto do titulo deste exemplo. LRMS (m/z): 331 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 8,15 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,42 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 6,57 (d, J = 3 Hz, 1 H), 5,58 (s, 2H), 3,46 (s, 3H). EXEMPLO 40 2-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-3-((lr,4r)-4-aminoci-clohexil)-5-cloropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3ff)-ona a) A partir de 9-( (5-cloro-4-oxo-4i7-pirrolo [ 1,2- d] [1,3,4] oxadiazin-2-il) metil) -9i7-purin-6-ilimidodicarbonato de di-tert-but ilo (150 mg, 0,29 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 26a, mas aquecendo a mistura reacional a 50 °C durante 2 horas, obteve-se 138 mg (82% de rendimento) de 9-(2-(2-( (lr, 4r)-4-aminociclohexilcarbamoí1)-3-cloro-lH-pirrol-l-ilamino)-2-oxoetil)-9i7-purin-6-ilcarbamato de tert-butilo. b) A partir de 9-(2-(2-( (lr,4r)-4-aminociclo- hexilcarbamoí1)-3-cloro-lH-pirrol-l-ilamino)-2-oxoetil)-9H-purin-6-ilcarbamato de tert-butilo (130 mg, 0,24 mmole) e usando as condições descritas no Exemplo 26b, mas separando o produto da seguinte maneira: o produto bruto foi concentrado até à secura e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa (C—18 de sílica, Waters, água/acetonitrilo-metanol 1:1 como eluentes de 0% para 100%) . Após purificação, obteve-se 14 mg (13% de rendimento) do composto do título do presente exemplo. LRMS (m/z): 414 (M+l)+. !H NMR (600 MHz, DMSO) 8,20 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,50 (d, J = 3,0 Hz, 1 H) , 7,35 (s, 2H) , 6,61 (d, J = 3,0 Hz, 1 H) , 5,55 (s, 2H) , 3, 88 - 3,79 (m, 1 H) , 2,40 - 2,37 (m, 1 H) , 1,67 - 1,58 (m, 4H), 1,35 - 1,27 (m, 2H), 0,83 - 0,74 (m, 4H). EXEMPLO 41 (R)-2-((6-Amino-9ff-purin-9-il)metil)-5-cloro-3-(1-feniletil)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3H)-ona a) A partir de 9-( (5-cloro-4-oxo-4fí-pirrolo [ 1,2- d] [1,3,4] oxadiazin-2-il) metil) -9i7-purin-6-ilimidodicarbonato de di-tert-but ilo (150 mg, 0,29 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 26a, mas aquecendo a mistura reacional a 40 °C durante 1,5 horas, obteve-se 138 mg (78% de rendimento) de [ 9-(2-{ [3-cloro-2-({[(lR)-l-feniletil]amino}carbonil)-lH-pirrol-l-il]amino}-2-oxoetil)-9H-purin-6-il]carbamato de tert-butilo. b) Uma solução de bromo (37 mg, 0,24 mmole) em diclorometano (100 μΐ) foi adicionada gota a gota a uma solução de trifenilfosfina (63 mg, 0,24 mmole) em diclorometano (1 ml) sob azoto. Agitou-se a solução durante 30 min e adicionou-se trietilamina (78 μΐ, 0,56 mmole) e [9-(2-{ [3-cloro-2-({ [ (IR)-1-f eniletil ] amino } carbonil)-li7-pirrol-l-il]amino}-2-oxoetil)-9H-purin-6-il]carbamato de tert-butilo (100 mg, 0,19 mmole). A mistura reacional foi refluxada durante 1,5 h e extinguida com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio a 10%. A fase orgânica foi separada, seca (sulfato de sódio) e concentrada, obtendo-se um óleo que foi tratado com 6 ml de uma solução metanólica de amónia 7M, a 60 °C, num recipiente fechado. O solvente foi em seguida evaporado, obtendo-se 66 mg (34% de rendimento, 48% de pureza) de [9-({5-cloro-4-oxo-3-[(lR)-l-feniletil]-3,4-di- hidropirrolo[2, 1-f] [l,2,4]triazin-2-il }metil) -9i7-purin-6- il]carbamato de tert-butilo. c) Dispersou-se [9-({5-Cloro-4-oxo-3-[(IR)-1-feniletil]- 3,4-di-hidropirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-2-il }met il) -9/í-purin- 6-il]carbamato de tert-butilo (66 mg, 48% de pureza, 0,061 mmole) em 4 ml de uma solução de cloreto de hidrogénio 4M em dioxano e aqueceu-se a 45 °C durante 1 hora. A seguir, o produto bruto foi concentrado até à secura e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia flash em sílica (diclorometano/metanol) . Após purificação, obteve-se 22 mg do composto do título do presente exemplo (85% de rendimento). LRMS (m/z): 421 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 8,21 (s, 1H) , 8,11 (s, 1H) , 7,47 (d, J = 3,0 Hz, 1 H) , 7,40 - 7,21 (m, 7H) , 6,58 (d, J = 3.0 Hz, 1 Η), 5,80 (m, 1 Η), 5,58 (m, 2H) , 1,81 (d, J = 6.6 Hz, 3H) . EXEMPLO 42 (S)-2-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-5-cloro-3-(1-feniletil)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3H)-ona a) A partir de 9-((5-cloro-4-oxo-4A-pirrolo[1,2- d] [1,3,4]oxadiazin-2-il) metil)-9i7-purin-6-ilimidodicarbonato de di-tert-but ilo (150 mg, 0,29 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 26a, mas aquecendo a mistura reacional a 40 °C durante 1,5 horas, obteve-se 132 mg (75% de rendimento) de [ 9-(2-{ [3-cloro-2-({[(lS)-l-feniletil]amino}carbonil)-lH-pirrol-l-il]amino}-2-oxoetil)-9H-purin-6-il]carbamato de tert-butilo. b) A partir de [ 9-(2-{ [3-cloro-2-({ [ (IS)-1- feniletil]amino}carbonil)-lH-pirrol-l-il]amino}-2-oxoetil)-9H-purin-6-il]carbamato de tert-butilo (132 mg, 0,24 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 41 b obteve-se 132 mg (55% de rendimento, 52% de pureza) de [9-({5-cloro-4-oxo-3-[(IS)-1-feniletil]-3,4-di-hid ropirrolo[2,l-bj[l,2,4]triazin-2-il }met il) -9i7-purin-6- il]carbamato de tert-butilo. c) A partir de [9-({5-cloro-4-oxo-3-[ (IS)-1-feniletil]- 3,4-di-hidropirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-2-il }met il) -9i7-purin- 6-il]carbamato de tert-butilo (132 mg, 52% de pureza, 0,13 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito em Exemplo 41c obteve-se 48 mg do composto do titulo do presente exemplo (87% de rendimento). LRMS (m/z): 421 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO) 8,21 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,47 (d, J = 3,0 Hz, 1 H) , 7,39 - 7,20 (m, 7H) , 6,59 (d, J = 3.0 Hz, 1 H) , 5,80 (s, 1 H) , 5,53 (m, 2H) , 1,81 (d, J = 6.7 Hz, 3H). (S) —4—Amino—6—(1-(4-oxo-3-(piridin-2-il)-3,4-di-hidro- pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5- carbonitrilo EXEMPLO 43 A partir de dicloridrato de ('S/)-2-(l-aminoetil)-3-(piridin-2-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (60 mg, 0,13 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito em Exemplo 23, obteve-se 8 mg (9% de rendimento) do composto do titulo do presente exemplo. LRMS (m/z): 374 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 8,47 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,83 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) , 7,75 (m, 2H) , 7,69 (d, J = 7,4 Hz, 1 H) , 7,44 (d, J = 6,6 Hz, 1 H) , 7,37 - 7,29 (m, 1H) , 7,21 (bs, 2H) , 7,01 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H) , 6,65 (dd, J = 4,3, 2,7 Hz, 1 H) , 5,10 (m, 1 H) , 1,40 (d, J = 6,7
Hz, 4H). EXEMPLO 44 (S)-2-(1-(9ff-Purin-6-il)pirrolidin-2-il)-3-fenilpirrolo-[1,2-f] [1,2,4] triazin-4 (3ff) -ona
Agitou-se 45 mg (0,16 mmole) de ('Sj-3-fenil-2-(pirrolidin-2-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H) -ona, 35 mg (0,17 mmole) de 6-bromo-9A-purina e 25 μΐ (0,17 mmole) de diisopropiletilamina em tert-butanol (5 ml), a 80 °C, durante a noite. A seguir, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi retomado em AcOEt, lavado com água e salmoura, seco com sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa (C-18 de silica, Waters®, água/acetonitrilo-metanol 1:1 como eluentes (0,1% v/v ácido fórmico tamponado) de 0% para 100%) obtendo-se o composto do título (22 mg, 80% de rendimento) na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 399 (M+l)+. (S)—4—Amino—6—(1-(4-oxo-3-fenil-5-(trifluorometil)-3,4- di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimi- dina-5-carbonitrilo EXEMPLO 45 0 composto do título (53 mg, 58% de rendimento) foi obtido a partir de ('S/)-2-(l-aminoetil)-3-fenil-5- (trifluorometil)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3H)-ona e 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 23. LRMS (m/z): 441 (M+l)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) 7,83 (d, J = 2,8 Hz, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,62 (d, J = 6,8 Hz, 1 H) , 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,44 (m, 1 H) , 7,37 - 7,17 (m, 5H) , 6,99 (d, J = 2,8
Hz, 1 H) , 4,89 (p, J = 6,5 Hz, 1 H) , 1,36 (d, J = 6,6 Hz, 3H) . EXEMPLO 46 (S)-2-(1-(9ff-Purin-6-ilamino)etil)-3-fenil-5-(trifluorometil) pirrolo [1,2-f] [1,2,4] triazin-4 (3ff) -ona O composto do título (53 mg, 58% de rendimento) foi obtido a partir de (S)-2-(1-aminoetil)-3-fenil-5- (trifluorometil)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3H)-ona e 6-bromo-9i7-purina de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 20. LRMS (m/z): 441 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO) 12,95 (s, 1H) , 8,19 - 8,02 (m, 3H) , 7,78 (d, J = 2,7 Hz, 1H) , 7,59 (m, 1 H) , 7,49 (d, J = 7,5 Hz, 2H) , 7,34 (m, 1 H) , 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) , 6,98 (d, J = 2,8 Hz, 1 H) , 4,85 (m, 1 H) , 1,47 (d, J = 6,7 Hz, 3H). EXEMPLO 47 (S)—4—Amino—6—(1-(5-(difluorometil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5- carbonitrilo 0 composto do título (67 mg, 59% de rendimento) foi obtido a partir de (S)-2-(1-aminoetil)-5-(difluorometil)-3-fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona e 4-amino-6- cloropirimidina-5-carbonitrilo de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 18. LRMS (m/z): 423 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 7,81 (d, 1 H) , 7,77 (s, 1 H) , 7,66 (d, 1 H) , 7,54 (d, 1 H) , 7,50 - 7,41 (m, 1 H) , 7,40 - 7,12 (m, 6H) , 6,91 (s, 1 H) , 4, 97 - 4,85 (m, 1 H) , 1,38 (d, 3H) . EXEMPLO 48 (S)-2-(1-(9H-Purin-6-ilamino)etil)-5-(difluorometil)-3-fenilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3ff)-ona O composto do título (42 mg, 60% de rendimento) foi obtido a partir de (S)-2-(1-Aminoetil)-5-(difluorometil)-3-fenilpirrolo [ 1,2-f ] [ 1,2,4 ] triazin-4 (3H) -ona e 6-bromo-9íí- purina de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 20. LRMS (m/z): 423 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO) 12,94 (s, 1H) , 8,20 - 7, 99 (m, 2H) , 7, 86 - 6, 80 (m, 9H) , 4,86 (s, 1 H) , 1,46 (d, 3H) . EXEMPLO 49 (S)-2-(1-(9ff-Purin-6-ilamino)etil)-3-fenilimidazo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3ff) -ona
Agitou-se (S)-2-(1-aminoetil)-3-fenilimidazo[1,2-f]- [ 1,2,4 ] triazin-4 (3H) -ona (80 mg, 0,31 mmole), 6-bromo-9íí-purina (125 mg, 0,63 mmole) e DIPEA (162 μΐ, 1,25 mmole) em tert-butanol a 100 °C, durante 24 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano. A solução orgânica foi lavada com água e salmoura, seca e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia de fase reversa (C-18 de sílica, Waters®, água/acetonitrilo-metanol 1:1 como eluentes (0,1% v/v ácido fórmico tamponado) de 0% para 100%), obtendo-se 47 mg (40% de rendimento) do composto do título. LRMS (m/z): 374 (M+l)+. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO) 8,14 (s, 1H) , 8,13 - 8,00 (m, 1H) , 7,70 - 7,42 (m, 4H) , 7,27 (m, 2H) , 4,83 (q, 1 H) , 1,47 (d, J = 6,7 Hz, 3H). EXEMPLO 50 (S)—4—Amino—6—(1-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroimidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo
Preparado de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 48, a partir de ('S/)-2-(l-Aminoetil)-3-fenilimidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (70 mg, 0,27 mmole), e 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo (51 mg, 0,33 mmole). O produto foi purificado por cromatografia de fase reversa (C-18 de sílica, Waters®, água/acetonitrilo-metanol 1:1 como eluentes (0,1% v/v ácido fórmico tamponado) de 0% para 100%), obtendo-se 43 mg (42% de rendimento) do composto do título. LRMS (m/z): 374 (M+l)+. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO) 8,14 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,64 (d, 1 H) , 7,60 (s, 1 H) , 7,55 (d, 1 H) , 7,47 (dd, 1 H) , 7,40 - 7,28 (m, 2H) , 7,25 (s, 2H) , 4,90 (m, 1 H) , 1,39 (d, 3H) . EXEMPLO 51 2-(1-(9H-Purin-6-ilamino)-3,3,3-trifluoropropil)-3-fenilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3ff)-ona
Agitou-se 2- (l-amino-3,3,3-trifluoropropil)-3- fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H) -ona (70 mg, 0,22 mmole), 6-bromo-9i7-purina (86 mg, 0,43 mmole) e DIEA (151 μΐ, 0,87 mmole) em tert-butanol a 100 °C durante 16 horas. Adicionou-se um excesso de 150 μΐ de DIEA e a mistura foi agitada a 100 °C durante mais 24 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo. A solução orgânica foi lavada com água e salmoura, seca e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia flash (de diclorometano para diclorometano/Me0H/NH40H, 100:8:1), obtendo-se 24 mg (25% de rendimento) do composto do titulo na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 441 (M+l)+. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO) 13,02 (s, 1H) , 8,39 (d, 1H) , 8,17 (s, 1H) , 8,14 (s, 1 H) , 7,60 (dd, 2H) , 7,54 (t, 2H) , 7,42 (t, 1 H) , 7,32 (t, 1 H) , 6,96 (dd, 1 H) , 6,59 (dd, 1H), 5,22 (s, 1 H), 3,17 - 2,97 (m, 2H). EXEMPLO 52 4-Amino-6-(3,3,3-trifluoro-1-(4-oxo-3-fenil-3, 4-di-hidropirrolo[1,2—f][1,2,4]triazin-2-il)propilamino)pirimidina- 5-carbonitrilo
Agitou-se 2- (l-amino-3,3,3-trifluoropropil)-3- fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H) -ona (70 mg, 0,22 mmole), 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo (67 mg, 0,43 mmole) e DIEA (151 μΐ, 0,87 mmole) em tert-butanol a 100 °C durante 16 horas. Adicionou-se um excesso de 150 μΐ de DIEA e a mistura foi agitada a 100 °C durante mais 24 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo. A solução orgânica foi lavada com água e salmoura, seca e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia flash (de 0% para 5% MeOH/DCM), obtendo-se 40 mg (42% de rendimento) do composto do título na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 441 (M+l)+. !H RMN (400 MHz, DMSO) 7,94 (d, 1 H) , 7,84 (s, 1 H) , 7,69 (dd, 1 H) , 7,57 - 7,46 (m, 2H) , 7,38 (ddd, 4H) , 6,97 (dd, 1 H) , 6,63 (dd, 1 H) , 5,22 (dd, 1 H) , 3,09 - 2,91 (m, 2H) . EXEMPLO 53 (S) —4—Amino—6—(2-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-l-il)pirimidina-5-carboni-trilo
Agitou-se ('S/)-3-fenil-2-(pirrolidin-2-il)pirrolo[l,2- f] [1,2,4]triazin-4(3H) -ona (50 mg, 0,18 mmole), 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo (61 mg, 0,40 mmole) e DIEA (150 μΐ, 0,86 mmole) em tert-butanol, a 120 °C, durante 16 horas. Adicionou-se um excesso de 50 mg de 4-amino-6-cloropirimidina- 5-carbonitrilo e a mistura foi agitada a 100 °C durante mais 24 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano. A solução orgânica foi lavada com água e salmoura, seca e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia flash (de 0% para 3% MeOH/DCM), obtendo-se 30 mg (41% de rendimento) do composto do título na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 399 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 8,03 (s, 1H) , 7, 69 - 7,46 (m, 6H) , 7,28 (s, 2H) , 6,91 (dd, 1 H) , 6,53 (m, 1 H) , 2,26 - 2,08 (m, 3H) , 2,00 - 1, 90 (m, 2H) , 1, 86 - 1,74 (m,2H). EXEMPLO 54 (S) -3-Fenil-2-(1-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)-etil)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3ff) -ona O composto do título (38 mg, 35% de rendimento) foi obtido a partir de (S/-2-(1-aminoetil)-3-fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H) -ona (Preparação 22) e 7- cloropirazolo[1,5-a]pirimidina (Preparação 89) de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 26. LRMS (m/z): 372 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 8,22 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) , 7,93 (d, J = 5,2 Hz, 1 H) , 7,76 -7,70 (m, 1 H) , 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 7,45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 12,8, 7,2 Hz, 2H), 6,97 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H) , 6,87 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) , 6,63 (dd, J = 4,1, 2,8 Hz, 1 H) , 6,41 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) , 5,59 (d, J = 5,3 Hz, 1 H) , 4, 62 - 4,47 (m, 1 H) , 1,53 (d, J = 6.5 Hz, 3H). EXEMPLO 55 2- ((6-Amino-9Jí-purin-9-il)metil) -5- (difluorometil) -3-fenilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3ff)-ona O composto do título (36 mg, 52% de rendimento) foi obtido a partir de 2-(clorometil)-5-(difluorometil)-3-fenilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3H)-ona e adenina de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 1. LRMS (m/z): 409 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 8,04 (s, 1H) , 7,96 (s, 1H) , 7,66 (d, 1H) , 7,58 - 7,42 (m, 5H) , 7,35 - 7,11 (m, 3H) , 6,86 (d, 1H) , 5,03 (s, 2H) . EXEMPLO 56 (S)-2-(1-(2-Amino-9ff-purin-6-il)pirrolidin-2-il)-3-fenilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3ff)-ona
Agitou-se ('Sj-3-fenil-2-(pirrolidin-2-il)pirrolo[l,2- f] [ 1,2,4 ] triazin-4 (3H) -ona (70 mg, 0,25 mmole), 6-bromo-9i7-purin-2-amina (169 mg, 1,00 mmole) e DIEA (174 μΐ, 1,00 mmole) em tert-butanol a 150 °C durante 1,5 horas, sob irradiação de microondas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano. A solução orgânica foi lavada com salmoura, seca e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia de fase reversa (C-18 de sílica, Waters®, água/acetonitrilo-metanol 1:1 como eluentes (0,1% v/v ácido fórmico tamponado) de 0% para 100%) obtendo-se 104 mg (100% de rendimento) do composto do título. LRMS (m/z): 414 (M+l)+. EXEMPLO 57 (S)-2-(1-(4,6-Diamino-l,3,5-triazin-2-ilamino)etil)-3-fenilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3ff) -ona 0 composto do título (26 mg, 24% de rendimento) foi obtido a partir de (S)-2-(1-aminoetil)-3-fenilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3H)-ona (Preparação 22) e 6-cloro-l,3,5-triazina-2,4-diamina (Aldrich) de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 26. LRMS (m/z): 364 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO) 7, 65 - 7,57 (m, 2H) , 7,45 (m, 4H) , 6,91 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1 H) , 6,83 (d, J = 7,4
Hz, 1 H) , 6,56 (dd, J = 4,3, 2,7 Hz, 1 H) , 5,99 (br s, 4H) , 4,48 (p, J = 6,6 Hz, 1 H) , 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 3H) . EXEMPLO 58 (S) -2-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-5-cloro-3-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3ff)-ona a) A partir de 9-((5-cloro-4-oxo-4A-pirrolo [ 1,2- d] [1,3,4] oxadiazin-2-il) metil) - 9 íí-purin-6-il imidodicarbonato de di-tert-but ilo (150 mg, 0,29 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 26a, mas sob aquecimento da mistura reacional a 30 °C durante 2 horas, obteve-se 188 mg (81% de rendimento) de [ 9-(2-{ [3-cloro-2-({[(lS)-l-(5-fluoropiridin-2-il)etil]amino}carbonil)-1H-pirrol-l-il]amino}-2-oxoetil)-9H-purin-6-il]imidodicarbonato de di-tert-butilo. b) A partir de [9-(2-{[3-cloro-2-({[(IS)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil]amino}carbonil)-lH-pirrol-l-il] amino}-2-oxoetil)-9H-purin-6-il]imidodicarbonato de di-tert-butilo (185 mg, 0,28 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 41b obteve-se 232 mg (47% de rendimento, 31% de pureza) de (S)-9-((5-cloro-3-(1-(5- fluoropiridin-2-il)etil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2- f] [ 1,2,4 ] triazin-2-il) met il)-9i7-purin-6-ilcarbamato de tert- butilo. c) A partir de (S)-9-((5-cloro-3-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etil)-4-OXO-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il) metil)-9i7-purin-6-ilcarbamato de tert-butilo (232 mg, 31% de pureza, 0,13 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 41c obteve-se 44 mg do composto do titulo do presente exemplo (75% de rendimento). LRMS (m/z): 440 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 8,41 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,11 (s, 1H) , 7,80 - 7, 63 (m, 1 H) , 7,61 - 7,45 (m, 2H) , 7,30 (s, 2H) , 6,59 (d, 1 H) , 5,91 - 5,44 (m, 3H) , 1,85 (d, 3H) . EXEMPLO 59 (S)-2-(1-(2-Amino-9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(3,5-difluo-rofenil)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3H)-ona O composto do titulo (11 mg, 20% de rendimento) foi obtido a partir de (S)-2-(1-aminoetil)-3-(3,5- difluorofenil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona e 6-cloro-9i7-purin-2-amina de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 21. LRMS (m/z): 424 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 12,04 (d, 1H) , 7,69 (dd, 1H) , 7, 67 - 7, 65 (m, 1H) , 7,53 - 7,38 (m, 2H) , 7,20 - 7, 09 (m, 2H) , 6, 99 - 6, 93 (dd, 1 H) , 6,61 (dd, 1 H) , 5,57 (s, 2H) , 4, 95 - 4,85 (m, 1 H) , 1,43 (d, 3H) . EXEMPLO 60 (S)-2-(1-(6-Amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-4-oxo- 3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-5-carboni- trilo 0 composto do título (35 mg, 74% de rendimento) foi obtido a partir de ('S/)-2-(l-aminoetil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-bj [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo e 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 23. LRMS (m/z): 398 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO) 7,89 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H) , 7,62 (d, J = 6,8 Hz, 1 H) , 7,54 (d, J = 7,9 Hz, 1 H) , 7,50 - 7,44 (m, 1 H) , 7,39 - 7,30 (m, 3H) , 7,24 (br s, 1 H) , 7,21 (d, J = 2,9 Hz, 1 H) , 4,91 (p, J = 6,6 Hz, 1 H), 1,38 (d, J = 6,7 Hz, 3H). EXEMPLO 61 (S)-2-(1-(9H-Purin-6-ilamino)etil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo O composto do título (35 mg, 74% de rendimento) foi obtido a partir de (S/-2-(1-aminoetil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo e 6-bromo-9íí-purina de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 20. LRMS (m/z): 398 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO) 12,96 (s, 1H) , 8,10 (m, 3H) , 7,83 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,64 - 7,45 (m, 3H), 7,42 - 7,29 (m, 1 H) , 7,18 (d, J = 3,0 Hz, 2H) , 4, 92 - 4,74 (m, 1 H) , 1,46 (d, J = 6,7 Hz, 3H) . EXEMPLO 62 (R)-2-(1-(9ff-Purin-6-ilamino)-2-hidroxietil)-3-fenil-pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3ff)-ona O composto do título (25 mg, 50% de rendimento) foi obtido a partir de (R)-2-(l-amino-2-hidroxietil)-3-fenilpirrolo [ 1,2-f] [ 1,2,4 ] triazin-4 (3H) -ona e 6-bromo-9i7- purina de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 20. LRMS (m/z): 389 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 12,98 (s, 1 H) , 8,17 (br s, 1 H) , 8,07 (s, 1 H) , 7,62 (dd, 1 H) , 7,52 - 7,21 (m, 6H) , 6,92 (dd, 1 H) , 6,56 (dd, 1 H) , 5,04 (t, 1 H) , 4,84 - 4,74 (m, 1 H) , 3,86 (td, 1 H) , 3,69 (td, 1 H) . EXEMPLO 63 (R) -4-Amino-6-(2-hidroxi-l-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidro-pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo 0 composto do título (20 mg, 39% de rendimento) foi obtido a partir de (R)-2-(l-amino-2-hidroxietil)-3-fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona e 4-amino-6- cloropirimidina-5-carbonitrilo de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 23. LRMS (m/z): 389 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 7,82 (s, 1H) , 7,67 (dd, 1 H) , 7,50 - 7,24 (m, 8H) , 6,93 (dd, 1 H) , 6,59 (dd, 1 H) , 4,95 (t, 1 H), 4,80 - 4,74 (m, 1 H), 3,79 (dt, 1 H), 3,55 (dt, 1 H) . EXEMPLO 64 (S) -2-(1-(2-Amino-9H-purin-6-ilamino)etil)-3-fenilimi-dazo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3ff)-ona
Agitou-se (S) - 2- (1-Aminoetil)-3-fenilimidazo[1,2 — f] [ 1,2,4 ] triazin-4 (3H) -ona (80 mg, 0,31 mmole), 6-cloro-9i7-purin-2-amina (106 mg, 0,63 mmole) e DIEA (109 μΐ, 0,63 mmole) em 1-butanol (2 ml) , a 150 °C, durante 2 horas sob irradiação de microondas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo. A solução orgânica foi lavada com água e salmoura, seca, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia flash (de diclorometano para diclorometano/Me0H/NH40H 100:8:1) obtendo-se 25 mg (20% de rendimento) do composto do título na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 389 (M+l)+. ΤΗ RMN (400 MHz, DMSO) 12,10 (s, 1H) , 8,02 (d, 1H) , 7,75 - 7,27 (m, 7H) , 5,59 (s, 2H) , 4,71 (s, 1 H) , 2,48 (m, 1 H), 1,36 (d, 3H). EXEMPLO 65 (S)-2-(1-(7ff-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)etil)-3-fenilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3ff) -ona O composto do título (17 mg, 13% de rendimento) foi obtido a partir de (S)-2-(1-aminoetil)-3-fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H) -ona (Preparação 22) e 4- cloropirrolo[2,3-D]pirimidina (Alfa Aesar) de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 26. LRMS (m/z): 372 (M+l)+. NMR (400 MHz, DMSO) 11,53 (s, 1 H) , 7,99 (s, 1 H) , 7,88 (br s, 1 H) , 7,62 (m, 1 H) , 7,57 - 7,46 (m, 3H) , 7,34 (t, J = 7,2 Hz, 1 H) , 7,20 (t, J = 7,4 Hz, 1 H) , 7,10 (s, 1 H) , 6,95 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1 H) , 6,59 (dd, J = 4,9, 2,1 Hz, 2H) , 4, 93-4, 69 (m, 1 H) , 1,45 (d, J = 6,7 Hz, 3H). EXEMPLO 66 (S) —4—Amino—6—(metil(1-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirro-lo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo O composto do título (24 mg, 22% de rendimento) foi obtido a partir de('S/-2-(l-(metilamino)etil)-3- fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona e 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 23. LRMS (m/z): 387 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO) 7,74 (dd, J = 2,6, 1,7 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H) , 7,50 (dd, J = 6,9, 1,1 Hz, 1H) , 7,35 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H) , 7,24 - 7,11 (m, 4H) , 6,97 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1 H) , 6,64 (dd, J = 4,3, 2,7 Hz, 1 H) , 5,79 (q, J = 6,6 Hz, 1 H) , 3,02 (s, 3H) , 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 3H) . EXEMPLO 67 (S) -2-(1-(Metil(9ff-purin-6-il)amino)etil)-3-fenilpirro-lo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3H)-ona O composto do título (35 mg, 32% de rendimento) foi obtido a partir de (S')-2-(1-(metilamino) etil)-3- fenilpirrolo [ 1,2-f] [ 1,2,4 ] triazin-4 (3H) -ona e 6-bromo-9i7-purina de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 20. LRMS (m/z): 387 (M+l)+. EXEMPLO 68 (S)-2-(1-(9ff-Purin-6-ilamino)etil)-5-metil-3-fenilpirro-lo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3ff)-ona
Aqueceu-se 100 mg (0,37 mmole) de (S)-2-(1-aminoetil)-5-metil-3-fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona, 148 mg (0,74 mmole) de 6-bromo-9i7-purina e 260 μΐ (1,49 mmole) de diisopropiletilamina a 100 °C em tert-butanol (2 ml)durante 16 horas. A seguir, o solvente foi removido sob vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash (de diclorometano para diclorometano/Me0H/NH40H, 100:8:1), obtendo-se 94 mg (65% de rendimento) do composto do título na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 387 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 12,92 (s, 1H) , 8,13 (s, 1H) , 8,08 (s, 1H) , 8,01 (s, 1H) , 7,48 (t, 4H) , 7,33 (s, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 6,39 (d, 1H) , 4, 88 - 4,73 (m, 1H) , 2,38 (s, 3H), 1,43 (d, 3H). (S) —4—Amino—6—(1-(5-metil-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidro- pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5- carbonitrilo EXEMPLO 69 0 composto do título foi preparado de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 68 a partir de (S)-2-(1-aminoetil)-5-metil-3-fenilpirrolo[1,2— f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (100 mg, 0,37 mmole) e 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo (115 mg, 0,74 mmole). O produto foi purificado por cromatografia flash (de 0% para 5% MeOH/DCM), obtendo-se 94 mg (65% de rendimento) do composto do título na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 387 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 13,02 (s, 1H) , 8,39 (d, 1H) , 8,17 (s, 1H) , 8,14 (s, 1H) , 7,60 (dd, 2H) , 7,54 (t, 2H) , 7,42 (t, 1H) , 7,32 (t, 1H) , 6,96 (dd, 1H) , 6,59 (dd, 1H) , 5,22 (s, 1H), 3,17 - 2,97 (m, 2H). EXEMPLO 70 (S)-2-(1-(9ff-Purin-6-ilamino)etil)-7-metil-3-fenilpirro-lo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3ff)-ona O composto do título (35 mg, 68% de rendimento) foi obtido a partir de ('Sj-2-(l-aminoetil)-7-metil-3- fenilpirrolo [ 1,2-f] [ 1,2,4 ] triazin-4 (3H) -ona e 6-bromo-9i7-purina de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 20. LRMS (m/z): 387 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 12,92 (s, 1H) , 8,12 (s, 1H) , 8, 07 - 7, 98 (m, 2H) , 7,49 (m, 2H) , 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,33 - 7,24 (m, 1H) , 7,15 - 7,05 (m, 1H) , 6,87 (d, J = 4,2 Hz, 1 H) , 6,41 (d, J = 4,1 Hz, 1 H) , 4,94 (m, 1 H) , 2,41 (s, 3H), 1,47 (d, J = 6,6 Hz, 3H). (S)—4—Amino—6—(1-(7-metil-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidro- pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5- carbonitrilo EXEMPLO 71 0 composto do título (35 mg, 68% de rendimento) foi obtido a partir de ('Sj-2-(l-aminoetil)-7-metil-3- fenilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3H)-ona e 4-amino-6- cloropirimidina-5-carbonitrilo de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 23. LRMS (m/z): 387 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 7,75 (s, 1 H), 7,63 (d, J = 7,1
Hz, 1 H), 7,49 - 7,38 (m, 2H), 7,27 (m, 5H), 6,88 (d, J = 4,1 Hz, 1 H) , 6,44 (d, J = 3,9 Hz, 1 H) , 5, 02 - 4, 90 (m, 1 H), 2,47 (s, 3H). EXEMPLO 72 (S)-2-(4,4-Difluoro-l-(9H-purin-6-il)pirrolidin-2-il)-3-fenilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3ff)-ona O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 68 a partir de (S)-2-(4,4-difluoropirrolidin-2-il)-3-fenilpirrolo[1,2-f] [ 1,2,4 ] triazin-4 (3H) -ona (100 mg, 0,32 mmole) e 6-bromo-9i7-purina (126 mg, 0,63 mmole) . O produto foi purificado por cromatografia flash (de DCM para DCM/Me0H/NH40H, 100:8:1) obtendo-se 109 mg (85% de rendimento) do composto do título na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 435 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO) (mistura de 2 confórmeros) 13,18 (s, 1H) , 8,40 - 8,01 (m, 3H) , 7, 80 - 7,36 (m, 5H) , 6,99 - 6,82 (m, 1 H) , 6, 58 - 6,38 (m, 1 H) , 5, 02 - 3, 98 (m, 3H) , 3,11 - 2,85 (m, 2H) . (S) —4—Amino—6—(4,4-difluoro-2-(4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-l-il)pirimi- dina-5-carbonitrilo EXEMPLO 73 0 composto do título foi preparado de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 68, a partir de (S)-2-(4,4-difluoropirrolidin-2-il)-3-fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (100 mg, 0,32 mmole) e 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo (59 mg, 0,38 mmole). O produto foi purificado por cromatografia flash (de 0% para 7% MeOH/DCM) obtendo-se 57 mg (42% de rendimento) do composto do título na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 435 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 8,14 (s, 1H) , 7, 80 - 7,40 (m, 7H) , 6,95 (dd, 1H) , 6,57 (dd, 1H) , 4,91 (s, 1H) , 4,53 - 4,21 (m, 2H), 3,01 - 2,74 (m, 1H), 2,48 - 2,40 (m, 1H). EXEMPLO 74 (S)-2-(1-(9ff-Purin-6-ilamino)etil)-6-fluoro-3-fenil-pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3ff)-ona O composto do título (136 mg, 47% de rendimento) foi obtido a partir de (SO-2-(1-aminoetil)-6-fluoro-3- fenilpirrolo [ 1,2-f] [ 1,2,4 ] triazin-4 (3H) -ona e 6-bromo-9íí- purina de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 20, mas usando n-butanol como solvente. LRMS (m/z): 391 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 12,83 (s, 1H), 8,14 (br s, 1H), 8,07 (s, 1H) , 7,78 (d, 1H) , 7,59-7,11 (m, 6H) , 6,83 (d, 1H), 4,91 - 4,77 (m, 1H), 1,45 (d, 3H). EXEMPLO 75 (S)-4-Amino-6-(1-(6-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidro-pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo 0 composto do título (241 mg, 75% de rendimento) foi obtido a partir de (Sb-2-(1-aminoetil)-6-fluoro-3- fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona e 4-amino-6- cloropirimidina-5-carbonitrilo de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 23, mas usando n-butanol como solvente. LRMS (m/z): 391 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO) 7,85 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,68 (d, 1H) , 7,55 - 7, 09 (m, 7H) , 6,85 (d, 1H) , 4,95 - 4,83 (m, 1H), 1,36 (d, 3H). EXEMPLO 76 2-( (S)-1-(9ff-Purin-6-ilamino)etil)-3-((S)-1-feniletil)-pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona O composto do título (238 mg, 64% de rendimento) foi obtido a partir de f-it'Sj-l-aminoetilJ-S-it'Sj-l- f eniletil) pirrolo [ 1,2-f] [ 1,2,4 ] triazin-4 (3H) -ona e 6-bromo-9i7-purina de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 20, mas usando n-butanol como solvente e aquecendo a mistura reacional a 120 °C durante 15 horas. LRMS (m/z): 401 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO) 12,98 (s, 1H) , 8,45 - 8, 03 (m, 3H) , 8,13 (s, 1H) , 7,53 (dd, 1H) , 7,48 - 7,01 (m, 5H) , 6,74 (dd, 1H) , 6,51 (dd, 1H) , 5, 95 - 5,55 (m, 2H) , 1,91 (d, 3H), 1,72 - 1,42 (m, 3H). EXEMPLO 77 4-Amino-6-( (S)-l-(4-oxo-3-((S)-1-feniletil)-3,4-di-hidro-pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo O composto do título (247 mg, 70% de rendimento) foi obtido a partir de f-it'Sj-l-aminoetilJ-S-it'Sj-l- feniletil)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3H)-ona e 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 23, mas usando n-butanol como solvente e aquecendo a mistura reacional a 120 °C durante 15 horas. LRMS (m/z): 401 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 8,18 - 7,88 (m, 2H) , 7,60 (dd, 1H) , 7,46 - 7, 00 (m, 7H) , 6,77 (dd, 1H) , 6,54 (dd, 1H) , 5, 83 - 5,59 (m, 1H) , 5,59 - 5,25 (m, 1H) , 1,87 (d, 3H) , 1,67 - 1,37 (m, 3H). EXEMPLO 78 (S)—4—Amino—6—(1-(3-(2,6-dimetilfenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo O composto do título (27 mg, 22% de rendimento) foi obtido a partir de ('S/)-2-(l-aminoetil)-3-(2,6- dimetilfenil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona e 4-amino- 6-cloropirimidina-5-carbonitrilo de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 23, mas usando n-butanol como solvente e aquecendo a mistura reacional a 130 °C durante 15 horas. LRMS (m/z): 401 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 7,87 (d, 1H) , 7,79 (dd, 1H) , 7,56 (s, 1H) , 7,27 - 7,10 (m, 3H) , 7,06 (t, 1H) , 7,01 (dd, 1H) , 6,83 (d, 1H) , 6,66 (dd, 1H) , 5, 09 - 4, 97 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,38 (d, 3H). EXEMPLO 79 (S)-2- ( (9fí-Purin-6-ilamino)metil) -3- (1-feniletil) pirrolo [1,2-f] [1,2,4] triazin-4 (3ff) -ona O composto do título (116 mg, 41% de rendimento) foi obtido a partir de (S/-2-(aminometil)-3-(1- fenilet il) pirrolo [ 1,2-f] [ 1,2,4 ] triazin-4 (3H) -ona e 6-bromo-9fí-purina de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 20, mas usando n-butanol como solvente e aquecendo a mistura reacional a 80 °C durante 15 horas. LRMS (m/z): 387 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 5 12,95 (s, 1 H), 8,38 - 7,94 (m, 3H) , 7,54 (dd, 1 H) , 7,44 - 7, 06 (m, 5H) , 6,77 (dd, 1 H) , 6,51 (dd, 1 H) , 5, 99 - 5,53 (m, 1 H) , 4, 90 - 4, 80 (bm, 2H) , 1,86 (d, 3H) . EXEMPLO 80 (S) —4—Amino—6—((4-oxo-3-(1-feniletil)-3,4-di-hidro-pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)metilamino)pirimidina-5-carbonitrilo O composto do título (107 mg, 38% de rendimento) foi obtido a partir de ('S/)-2-(aminometil)-3-(l- feniletil)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3H)-ona e 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 23, mas usando n-butanol como solvente e aquecendo a mistura reacional a 50 °C durante 15 horas. LRMS (m/z): 387 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 8,00 (s, 1H) , 7, 95 - 7,83 (m, 1H) , 7,58 (dd, 1H) , 7,47 - 7,18 (m, 7H) , 6,79 (dd, 1H) , 6,53 (dd, 1H) , 5, 83 - 5,49 (bm, 1H) , 4,81 - 4,46 (bm, 2H) , 1,85 (d, 3H) . EXEMPLO 81 (S)-2-(1-(5-Fluoro-7ff-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)-etil)-3-fenilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3H)-ona O composto do título (10 mg, 13% de rendimento) foi obtido a partir de (S/-2-(1-aminoetil)-3-fenilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3H)-ona (Preparação 22) e 4-cloro-5-fluoro-7i7-pirrolo [2,3-d] pirimidina (Matrix Scientific) de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 26. LRMS (m/z): 390 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO) 11,39 (s, 1H) , 7,94 (s, 1 H) , 7, 68 - 7, 64 (m, 1H) , 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,43 (m, 2H) , 7,25 (m, 2H) , 7,14 (td, J = 7,8, 0,8 Hz, 1H) , 7,06 (t, J = 2,4 Hz, 1 H) , 6,94 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1 H) , 6,60 (dd, J = 4,2, 2,7 Hz, 1 H) , 4,97 (p, J = 6,7 Hz, 1
H), 1,45 (d, J = 6,7 Hz, 3H EXEMPLO 82 (S)-2-(1-(9ff-Purin-6-ilamino)etil)-3-(2,6-dimetilfenil)-pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona 0 composto do título (25 mg, 20% de rendimento) foi obtido a partir de (S,)-2-(1-aminoetil)-3-(2, 6- dimetilfenil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3/-/) -ona e 6-bromo-9H-purina de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 20, mas usando n-butanol como solvente e aquecendo a mistura reacional a 130 °C durante 15 horas. LRMS (m/z): 401 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 12,68 (s, 1 H), 8,16 - 7,80 (m, 3H) , 7,77 (dd, 1 H) , 7,24 - 7,11 (m, 1H) , 7, 09 - 6, 96 (m, 2H) , 6,66 (dd, 1H) , 6, 60 - 6,48 (m, 1H) , 5,19 - 5,01 (m, 1 H), 2,05 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,45 (d, 3H). EXEMPLO 83 (S) —4—Amino—6—(1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidro-pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo O composto do título (24 mg, 42% de rendimento) foi obtido a partir de ('S/)-2-(l-aminoetil)-5-fluoro-3-fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona e 4-amino-6- cloropirimidina-5-carbonitrilo de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 23, mas aquecendo a mistura reacional a 110 °C durante 15 horas. LRMS (m/z): 391 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, CDC13) 10,73 (s, 1H) , 8,33 (s, 1H) , 7,98 (br s, 1H) , 7,57 - 7,41 (m, 5H) , 7,38 - 7,31 (m, 1H) , 7,14 (dd, 1H) , 6,52 (m, 1H) , 5,18 (s, 1H) , 1,50 (d, 3H) . EXEMPLO 84 (S) -2-(1-(9ff-Purin-6-ilamino)etil)-5-fluoro-3-fenilpirro-lo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3H)-ona 0 composto do título (17 mg, 35% de rendimento) foi obtido a partir de (S)-2-(1-aminoetil)-5-fluoro-3- fenilpirrolo [ 1,2-f] [ 1,2,4 ] triazin-4 (3H) -ona e 6-bromo-9i7-purina de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 20, mas aquecendo a mistura reacional a 110 °C durante 15 horas. LRMS (m/z): 391 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, CDC13) 10,73 (s, 1H) , 8,33 (s, 1H) , 7,98 (br s, 1H) , 7,57 - 7,41 (m, 5H) , 7,38 - 7,31 (m, 1 H) , 7,14 (dd, 1 H) , 6,52 (m, 1 H) , 5,18 (s, 1 H) , 1,50 (d, 3H) . EXEMPLO 85 (S)-2-(1-(6-Amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]-triazina-5-carbonitrilo O composto do título (84 mg, 54% de rendimento) foi obtido a partir de (S)-2-(1-aminoetil)-3-(3,5-difluorofenil)- 4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-hj[l,2,4]triazina-5-carbonitrilo e 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 23. LRMS (m/z): 434 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO) 7,96 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,57 (d, J = 7,3 Hz, 1 H) , 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,37 (m, 2H) , 7,31 - 7,18 (m, 2H) , 7,05 (d, J = 8,8
Hz, 1H) , 5,10 (p, J = 6,5 Hz, 1H) , 1,40 (d, J = 6,6 Hz, 3H) EXEMPLO 86 (S)—4—Amino—6—(1-(3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroimidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo
Aqueceu-se 75 mg (0,26 mmole) de (S)-2-(1-aminoetil)-3-(3,5-difluorofenil)imidazo[1,2-f][l,2,4]triazin-4(3H) -ona, 52 mg (0,33 mmole) de 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo e 134 μΐ (0,77 mmole) de diisopropiletilamina a 120 °C, em tert-butanol (3 ml), durante 48 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano. A solução orgânica foi lavada com água e salmoura, seca e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia de fase reversa (C-18 de sílica, Waters®, água/acetonitrilo-metanol 1:1 como eluentes (0,1% v/v ácido fórmico tamponado) de 0% para 100%) obtendo-se30 mg (28% de rendimento) do composto do título. LRMS (m/z): 410 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO) 8,19 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,48 (dd, 1 H), 7,30 (s, 2H) , 7,08 - 7, 00 (m, 1H) , 5,09 (m, 1 H) , 1,43 (d, 3H) . EXEMPLO 87 (S)-2-(1-(9ff-Purin-6-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)- 4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2—f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo O composto do título (31 mg, 20% de rendimento) foi obtido a partir de (S)-2-(1-aminoetil)-3-(3,5-difluorofenil)- 4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-hj[l,2,4]triazina-5-carbonitrilo e 6-bromo-9i7-purina de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 20. LRMS (m/z): 434 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 12,96 (br s, 1 H) , 8,14 (m, 1 H) , 8,01 (m, 2H) , 7,92 (d, J = 2,9 Hz, 1H) , 7,50 (m, 1H) , 7,23 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 7,13 (t, J = 9,0 Hz, 1 H) , 7,04 (d, J = 8,9 Hz, 1 H) , 5,20 - 4, 97 (m, 1 H) , 1,50 (d, J = 6,1 Hz, 3H). EXEMPLO 88 4-Amino-6-((IS)-1-(5-(1,2-di-hidroxietil)-4-oxo-3—fenil- 3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)etilamino)piri-midina-5-carbonitrilo 0 composto do título (14 mg, 10% de rendimento) foi obtido a partir de 2-( (S')-1-aminoetil)-5-(1,2-di-hidroxietil) - 3-fenilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3H)-ona e 4-amino-6- cloropirimidina-5-carbonitrilo de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 23, mas usando n-butanol como solvente e aquecendo a mistura reacional a 110 °C durante 15 horas. LRMS (m/z): 433 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO) 7,78 (d, 1H) , 7,73 - 7, 67 (m, 1H) , 7,61 - 7,56 (m, 1H) , 7,52 - 7,16 (m, 7H) , 6,66 -6,57 (m, 1H) , 5,18 - 5,04 (m, 2H) , 4,93 - 4,81 (m, 1H) , 4, 69 - 4, 60 (m, 1H) , 1,34 (d, 3H) . EXEMPLO 89 (S) —4—Amino—6—(1-(3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-5-(trifluo-rometil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)etilamino) pirimidina-5-carbonitrilo 0 composto do título (60 mg, 68% de rendimento) foi obtido a partir de (S)-2-(1-aminoetil)-3-(3,5-difluorofenil)- 5-(trifluorometil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona e 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 23. LRMS (m/z): 477 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 7,91 (d, J = 2,9 Hz, 1 H) , 7,80 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 9,2 Hz, 1 H) , 7,30 (br s, 2H) , 7,27 - 7,21 (m, 1 H) , 7,06 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 7,04 (d, J = 11,7 Hz, 1H) , 5,10 (p, J = 6,5 Hz, 1H), 1,41 (d, J = 6,6 Hz, 3H). EXEMPLO 90 (S)-2-(1-(9ff-Purin-6-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofenil) - 5-(trifluorometil)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3H)-ona 0 composto do título (58 mg, 65% de rendimento) foi obtido a partir de (S)-2-(1-aminoetil)-3-(3,5-difluorofenil)- 5-(trifluorometil)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3H)-ona e 6-bromo-9fí-purina de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 20. LRMS (m/z): 477 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 12,95 (br s, 1H) , 8,15 (m, 1H) , 8,02 (m, 2H) , 7,87 (d, J = 2,8 Hz, 1H) , 7,51 (d, J = 9,0
Hz, 1H) , 7,11 (t, J = 8,9 Hz, 1H) , 7, 07 - 6, 99 (m, 2H) , 5,25 - 4, 96 (m, 1H) , 1,50 (d, J = 6,2 Hz, 3H) . EXEMPLO 91 (S) —4—Amino—6—(1-(5-(hidroximetil)-4-oxo-3-fenil-3, 4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo 0 composto do título (5 mg, 44% de rendimento) foi obtido a partir de (S/-2-(1-aminoetil)-5-(hidroximetil)-3- fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona e 4-amino-6- cloropirimidina-5-carbonitrilo de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 23, mas usando n-butanol como solvente e aquecendo a mistura reacional a 110 °C durante 15 horas. LRMS (m/z): 403 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 8,08 (s, 1 H) , 7, 64 - 7,53 (m, 3H) , 7,51 - 7,45 (m, 1 H) , 7,38 - 7,30 (m, 2H) , 6,48 (d, 1 H) , 5,76 (d, 1 H) , 5,50 (br s, 2H) , 5,11 - 4,98 (m, 1H), 4,81 (s, 2H), 1,42 (d, 3H). EXEMPLO 92 (S)-2-(1-(6-Amino-5-(trifluorometil)pirimidin-4-ilami-no)etil)-3-fenilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3ff) -ona 0 composto do título (17 mg, 16% de rendimento) foi obtido a partir de (S)-2-(1-aminoetil)-3-fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (Preparação 22) e 6-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina-4-amina (preparado como descrito em WO 2005047279) de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 26. LRMS (m/z): 416 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO) 7,79 (s, 1 H), 7,68 - 7,62 (m, 1
H) , 7,53 - 7,44 (m, 2H) , 7,41 - 7,30 (m, 3H) , 6,94 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1 H) , 6,74 (br s, 2H) , 6,65 (dd, J = 6,8, 1,7 Hz, 1 H) , 6,60 (dd, J = 4,2, 2,7 Hz, 1 H) , 5,02 - 4,85 (m, 1 H) , 1,35 (d, J = 6,6 Hz, 3H) . EXEMPLO 93 (S)-2-(1-(6-Amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-4-oxo- 3-(piridin-2-ilmetil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]tria-zina-5-carbonitrilo A uma solução de (S)-2-(1-aminoetil)-4-oxo-3-(piridin-2-ilmetil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (39mg, 0,06 mmole) em butan-l-ol (1,5 ml) adicionou-se 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo (9mg, 0,06 mmole) e DIEA (73 μΐ, 0,42 mmole) e agitou-se a 120 °C durante a noite. A mistura foi concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia de fase reversa. O composto do título foi obtido (3 mg, 6%). LRMS (m/z): 413 (M+l)+ EXEMPLO 94 (S)-2-(1-(9ff-Purin-6-ilamino)etil)-5-(difluorometil)-3-(3,5-difluorofenil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona O composto do título (95 mg, 64% de rendimento) foi obtido a partir de (S)-2-(1-aminoetil)-5-(difluorometil)-3-(3,5-difluorofenil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H) -ona e 6-bromo-9i7-purina de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 20, mas usando n-butanol como solvente e aquecendo a mistura reacional a 110 °C durante 15 horas. LRMS (m/z): 459 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 12,94 (s, 1 H) , 8,15 (s, 1 H) , 8, 09 - 7, 95 (m, 2H) , 7,83 (d, 1H) , 7,50 (d, 1H) , 7,32 (t, 2H) , 7,16 - 6,96 (m, 2H) , 6,91 (d, 1H) , 5,18 - 4,99 (m, 1 H), 1,50 (d, 3H). EXEMPLO 95 (S)—2—(1-(9ff-Purin-6-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofe-nil)imidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona O composto do titulo foi preparado de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 86, a partir de (S) - 2- (1-aminoetil)-3-(3,5-difluorofenil)imidazo[1,2 — f] [ 1,2,4 ] triazin-4 (3H) -ona (67 mg, 0,23 mmole) e 6-bromo-9i7-purina (100 mg, 0,50 mmole) . O produto foi purificado por cromatografia de fase reversa (C-18 de silica, Waters®, água/acetonitrilo-metanol 1:1 como eluentes (0,1% v/v ácido fórmico tamponado) de 0% para 100%) obtendo-se 28 mg (30% de rendimento) do composto do titulo. LRMS (m/z): 410 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO) 12,91 (s, 1H) , 8,36 - 6, 86 (m, 7H), 5,07 (s, 1H), 1,51 (d, 3H). EXEMPLO 96 (S)-4-Amino-6-(1-(5-(difluorometil)-3-(3,5-difluorofe-nil)-4-OXO-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo O composto do titulo (111 mg, 74% de rendimento) foi obtido a partir de (SO-2-(1-aminoetil)-5-(difluorometil)-3-(3,5-difluorofenil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H) -ona e 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 23, mas aquecendo a mistura reacional a 110 °C durante 15 horas. LRMS (m/z): 459 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 7,86 (d, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,59 (d, 1H) , 7,54 - 7,45 (m, 1 H) , 7,39 - 7,14 (m, 4H) , 7,03 (d, 1 H) , 6,94 (d, 1 H) , 5,16 - 5,03 (m, 1 H) , 1,39 (d, 3H) . EXEMPLO 97 (S)—2—(1-(2-Amino-9H-purin-6-ilamino)etil)-5-(difluorome-til)-3-(3,5-difluorofenil)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3ff) -ona O composto do título (44 mg, 28% de rendimento) foi obtido a partir de (S')-2-(1-aminoetil)-5-(difluorometil)-3-(3,5-difluorofenil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H) -ona e 6-cloro-9i7-purin-2-amina de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 21, mas aquecendo a mistura reacional a 110 °C durante 15 horas. LRMS (m/z): 474 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 12,07 (s, 1H) , 8,17 (s, 1H) , 7,80 (d, 1H) , 7,68 (s, 1H) , 7,57 - 7,41 (m, 2H) , 7,32 (t, 1H) , 7,17 (m, 1H) , 6,90 (d, 1H) , 5,59 (br s, 2H) , 4,99 -4, 81 (m, 1 H) , 1,44 (d, 3H) . EXEMPLO 98 (S)-2-(1-(2-Amino-9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(3,5— difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]tria-zina-5-carbonitrilo O composto do título (45 mg, 35% de rendimento) foi obtido a partir de (S)-2-(1-aminoetil)-3-(3,5-difluorofenil)- 4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-bj[l,2,4]triazina-5-carbonitrilo e 6-cloro-9i7-purin-2-amina de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 21. LRMS (m/z): 449 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO) 12,07 (br s, 1H) , 7,87 (d, J = 2,9 Hz, 1H) , 7,67 (s, 1H) , 7,46 (d, J = 7,7 Hz, 2H) , 7,23 - 7,16 (m, 3H) , 5,60 (bs, 2H) , 4,88 (m, 1H) , 1,44 (d, J = 6,6 Hz, 3H) . EXEMPLO 99 2-(1-(9H-Purin-6-ilamino)-2,2,2-trifluoroetil)-3-fenil-pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3ff)-ona
Dispersou-se 3-fenil-2-(2,2,2-trifluoro-l-(9-(4- metoxibenzil) -9i7-purin-6-i lamino) etil)pirrolo[l,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (138 mg, 0,25 mmole) em ácido trifluoroacético (2 ml). A solução foi agitada a 60 °C durante a noite e a 80 °C durante 4 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a partição entre acetato de etilo e uma solução aquosa diluída de carbonato de potássio. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi removido sob vácuo. O produto foi purificado por cromatografia de fase reversa (C-18 de sílica, Waters®, água/acetonitrilo-metanol 1:1 como eluentes (0,1% v/v ácido fórmico tamponado) de 0% para 100%) obtendo-se 17 mg (16% de rendimento) do composto do título. LRMS (m/z): 427 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO) 13,01 (s, 1H) , 8,51 (s, 1H) , 8,23 (s, 1H) , 7, 92 - 7,73 (m, 2H) , 7,56 (s, 1H) , 7,41 (s, 1H) , 7,14 - 6,83 (m, 3H) , 6,69 (dd, 1 H) , 6,53 (s, 1 H) , 6, 07 (s, 1 H) . EXEMPLO 100 (S)—4—Amino—6—(1-(3-benzil-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 68 a partir de (S)-2-(1-aminoetil)-3-benzilpirrolo[1,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona (obtida como subproduto na Preparação 22) (30 mg, 0,11 mmole) e 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo (34 mg, 0,22 mmole). O produto foi purificado por cromatografia de fase reversa (C-18 de sílica, Waters®, água/acetonitrilo-metanol 1:1 como eluentes (0,1% v/v ácido fórmico tamponado) de 0% para 100%) obtendo-se 19 mg (44% de rendimento) do composto do título na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 387 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 11,49 (s, 1 H) , 8,04 (s, 1 H) , 7,45 (d, 1 H) , 7,38 (d, 3H), 7,26 (s, 2H), 7,25 (d, 2H) , 7,15 (m, 1H) , 6,32 (d, 1H) , 5,13 (p, 1H) , 4,20 (s, 2H) , 1,52 (d, 3H). EXEMPLO 101 (S)-2-(1-(6-Amino-5-fluoropirimidin-4-ilamino)etil)-3-fenilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3H) -ona O composto do título (20 mg, 37% de rendimento) foi obtido a partir de (Sd-2-(1-aminoetil)-3-fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H) -ona e 5,6-difluoropirimidin-4-amina de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 20, mas usando n-butanol como solvente e aquecendo a mistura reacional a 120 °C durante 24 horas. LRMS (m/z): 366 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 7,70 - 7,29 (m, 7H) , 7,18 (d, 1 H) , 6,94 (dd, 1 H) , 6,59 (dd, 1 H) , 6,36 (br s, 2H) , 4,71 - 4,55 (m, 1 H) , 1,36 (d, 3H) . EXEMPLO 102 (S)-2-(1-(6-Amino-5-fluoropirimidin-4-ilamino)etil)-5-(difluorometil)-3-(3,5-difluorofenil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]-triazin-4(3ff)-ona O composto do título (11 mg, 33% de rendimento) foi obtido a partir de ('S/)-2-(l-aminoetil)-5-(difluorometil)-3-(3,5-difluorofenil)pirrolo[l,2-bj[l,2,4]triazin-4(3H)-ona e 5,6-difluoropirimidin-4-amina de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 20, mas usando n-butanol como solvente e aquecendo a mistura reacional a 120 °C durante 6 horas. LRMS (m/z): 452 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 7,86 (d, 1 H) , 7,37 (d, 1 H) , 7,26 (t, 2H) , 7,23 - 7,16 (m, 1 H) , 7, 06 - 6, 97 (m, 1 H) , 6, 95 - 6, 88 (m, 1 H) , 6,86 - 6,81 (m, 1 H) , 5,00 - 4,90 (m, 1 H), 4,74 (br s, 2H), 1,48 (d, 3H). EXEMPLO 103 (S)-2-(1-(6-Amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)propil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]-triazina-5-carbonitrilo 0 composto do título (84 mg, 54% de rendimento) foi obtido a partir de (S',)-2-(1-aminopropil)-3-(3, δ- ΜίίΙοοΓοίθηϋί-ί-οχο^,ί-Μί-ϊιίΜΓορίΓΓοΙοΙ^Ι,ί- f] [ 1,2,4]triazina-5-carbonitrilo e 4-amino-6-cloropirimidina- 5-carbonitrilo de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 23. LRMS (m/z): 448 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 7,93 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H) , 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) , 7,37 - 7,26 (m, 2H) , 7,25 (d, J = 2,8 Hz, 1 H) , 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 4,91
(m, 1 H) , 2,07 - 1, 89 (m, 1 H) , 1,80 (m, 1H) , 0,84 (t, J = 7,1 Hz, 3H). EXEMPLO 104 (S)-2-(1-(6-Amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-3-(3,5-diclorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]-triazina-5-carbonitrilo O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 68 a partir de (S)-2-(1-aminoetil)-3-(3,5-diclorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo [ 1,2-f] [ 1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (100 mg, 0,29 mmole) e 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo (54 mg, 0,35 mmole). O produto foi purificado por cromatografia de fase reversa (C-18 de sílica, Waters®, água/acetonitrilo-metanol 1:1 como eluentes (0,1% v/v ácido fórmico tamponado) de 0% para 100%) obtendo-se 91 mg (68% de rendimento) do composto do título na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 467 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 7,97 (d, 1 H) , 7,83 - 7, 69 (m, 2H) , 7,56 - 7,48 (m, 2H) , 7,39 - 7,19 (m, 3H) , 5,23 - 5,02 (m, 2H), 1,39 (d, 3H). EXEMPLO 105 (S)-2-(1-(6-Amino-5-fluoropirimidin-4-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]-triazina-5-carbonitrilo O composto do título (49 mg, 69% de rendimento) foi obtido a partir de (S)-2-(1-aminoetil)-3-(3,5-difluorofenil)- 4- oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-bj[l,2,4]triazina-5-carbonitrilo e 5, 6-difluoropirimidin-4-amina de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 20, mas usando n-butanol como solvente e aquecendo a mistura reacional a 120 °C durante 72 horas. LRMS (m/z): 427 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO) 7,92 (s, 1 H) , 7,59 - 7,40 (m, 2H) , 7,34 - 7,02 (m, 4H) , 6,43 (br s, 2H) , 4,92 - 4,74 (m, 1 H) , 1,41 (d, 3H) . EXEMPLO 106 (S)-2-(1-(6-Amino-5-(trifluorometil)pirimidin-4-ilamino)-etil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina- 5- carbonitrilo O composto do título (12 mg, 16% de rendimento) foi obtido a partir de (S)-2-(1-aminoetil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo [1,2-f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (Preparação 47) e 6-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina-4-amina (preparado como descrito em WO 2005047279) de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 26. LRMS (m/z): 441 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 7,85 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H) , 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 7,49 (t, J = 7,0 Hz, 1 H) , 7,36 (m, 3H) , 7,20 (d, J = 2,9 Hz, 1 H) , 6,76 (br s, 2H) , 6,62 (d, J = 5,2 Hz, 1 H) , 5, 03 - 4, 89 (m, 1 H) , 1,36 (d, J = 6,5 Hz, 3H). EXEMPLO 107 (R) —2—(1-(6-Amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)-2-hidro-xietil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][ 1,2,4]triazina-5-carbonitrilo O composto do título foi preparado de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 86 a partir de (R)-2-(l-amino-2-hidroxietil)-3-(3,5-difluorofenil) -4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (71 mg, 0,21 mmole) e 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo (40 mg, 0,26 mmole). O produto foi purificado por cromatografia flash (de 0% para 10% MeOH/DCM) obtendo-se 32 mg (33% de rendimento) do composto do título na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 450 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO) 7,92 (d, 1H) , 7,83 (s, 1H) , 7,66 - 7,51 (m, 1H) , 7,46 - 7,28 (m, 4H) , 7,24 (d, 1H) , 7,15 (d, 1 H) , 5, 04 - 4, 90 (m, 2H) , 3, 94 - 3, 80 (m, 1 H) , 3,70 - 3,54 (m, 1 H). EXEMPLO 108 (S) —2—(1-(6-Amino-5-carbamoilpirimidin-4-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]-triazina-5-carboxamida
Uma suspensão de 30 mg (0,07 mmole) de (S)-2-(1-(6-amino- 5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo- 3,4-di-hidropirrolo[l,2-í] [l,2,4]triazina-5-carbonitrilo (Exemplo 85) em ácido sulfúrico (2 ml) foi aquecida a 60 °C durante 2h. A mistura reacional foi vertida lentamente numa mistura de gelo/água, neutralizada com uma solução de NaHC03 2 N e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi então lavada com salmoura, seca com sulfato de magnésio e concentrada. 0 composto do título foi obtido na forma de um sólido branco (29 mg, 88% de rendimento). LRMS (m/z): 470 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO) 9,16 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 2,8 Hz, 1 H) , 7,77 (s, 1 H) , 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) , 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 1 H) , 7,46 (d, J = 2,2 Hz, 1 H) , 7,43 - 7,36 (m, 3H) , 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1 H) , 7,09 (d, J = 2,9 Hz, 1 H) , 6,65 (s, 2H) , 4, 95 - 4,76 (m, 1 H) , 1,38 (d, J = 6,7 Hz, 3H). EXEMPLO 109 (S)-2-(1-(6-Amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]-triazina-5-carboxamida 0 composto do título (25 mg, 49% de rendimento) foi obtido a partir de (S)-2-(1-aminoetil)-3-(3,5-difluorofenil)- 4- oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-5-carboxamida e 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 23. LRMS (m/z): 452 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO) 9,16 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,79 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 7,4 Hz, 1 H) , 7,55 - 7,45 (m, 2H) , 7,30 (br s, 2H) , 7,25 (m, 1H) , 7,13 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,10 (p, J = 6,6 Hz, 1H) , 1,41 (d, J = 6,5 Hz, 3H) . EXEMPLO 110 (S)-2-(1-(6-Amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-3-(2-clorobenzil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina- 5- carbonitrilo 0 composto do título (6 mg, 36% de rendimento) foi obtido a partir de (S',)-2-(1-aminoetil)-3-(2-clorobenzil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo e 4- amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 23, mas usando n-butanol como solvente e aquecendo a mistura reacional a 120 °C durante 15 horas. LRMS (m/z): 446 (M+l)+. EXEMPLO 111 2-((S)-1-(6-Amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-4-oxo- 3-(tetra-hidro-2ff-piran-3-il)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo - primeiro diastereómero O mesmo procedimento que o descrito no Exemplo 93 foi usado a partir de 2-(('S/)-l-aminoetil)-4-oxo-3-(tetra-hidro-2.fí-piran-3-il)-3,4-di-hidropirrolo[l,2-b][l,2,4]triazina-5-carbonitrilo (118 mg, 0,23 mmole) . Foi obtido o composto do titulo (o primeiro diastereómero eluido) (64 mg, 68%). LRMS (m/z): 406 (M+l)+ !H NMR (400 MHz, DMSO-de) d ppm 0, 88 - 1,03 (m, 1 H) 1,46 (d, 3 H) 1,52 - 1, 64 (m, 1 H) 1, 67 - 1, 86 (m, 1 H) 2,55 - 2,78 (m, 1 H) 2,57 - 2,75 (m, 1 H) 3, 09 - 3,30 (m, 1 H) 3, 60 - 3,78 (m, 1 H) 3,87 (d, 1 H) 4,10 - 4,31 (m, 1 H) 5, 64 - 5, 92 (m, 1 H) 7,05 - 7,22 (m, 1 H) 7,40 (m, 1 H) 7,80 (d, 1 H) 8,00 (m, 1 H) 8,17 (s, 1 H) 8,40 (s, 1 H) EXEMPLO 112 (R)-4-Amino-6-(1-(3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-5-(trifluo-rometil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-2-hidroxietilamino)pirimidina-5-carbonitrilo
Preparado a partir de (R)-2-(l-amino-2-hidroxietil)-3-(3,5-difluorofenil)-5-(trifluorometil)pirrolo[l,2-f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona (61 mg, 0,16 mmole) e 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo (30 mg, 0,19 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 86, mas aquecendo a 120 °C apenas por 16 horas. O produto foi purificado por cromatografia de fase reversa (C-18 de silica, Waters®, água/acetonitrilo-metanol 1:1 como eluentes (0,1% v/v ácido fórmico tamponado) de 0% para 100%) obtendo-se 8 mg (10% de rendimento) do composto do título na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 493 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 7,87 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,48 - 7,25 (m, 5H) , 7,15 (d, 1 H) , 7,04 (d, 1 H) , 5,05 - 4,84 (m, 2H), 4,00 - 3,79 (m, 2H), 3,72 - 3,52 (m, 1 H). EXEMPLO 113 (S)-2-(1-(2-Amino-5-fluoropirimidin-4-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]-triazina-5-carbonitrilo O composto do titulo (22 mg, 33% de rendimento) foi obtido a partir de (S)-2-(1-aminoetil)-3-(3,5-difluorofenil)- 4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [l,2,4]triazina-5-carbonitrilo e 4-cloro-5-fluoropirimidin-2-amina (Ark Pharm) de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 20. LRMS (m/z): 427 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 7,91 (d, J = 3,0 Hz, 1 H) , 7,64 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 6,8 Hz, 1 H) , 7,29 (tt, J = 9,3, 2,3 Hz, 1 H) , 7,22 (m, 2H) , 5,87 (s, 2H) , 4,76 (p, J = 6,6 Hz, 1 H) , 1,39 (d, J = 6,7 Hz, 3H) . EXEMPLO 114 (S)-2-(1-(2-Amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]-triazina-5-carbonitrilo O composto do título (34 mg, 50% de rendimento) foi obtido a partir de (S)-2-(1-aminoetil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [l,2,4]triazina-5-carbonitrilo e 2-amino-4-cloropirimidina-5-carbonitrilo de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 20. LRMS (m/z): 427 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 8,12 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 3,0
Hz, 1 H) , 7,55 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,26 (d, J = 3,0 Hz, 1H) , 7,25-7,18 (m, 1 H) , 7,05 (m, 2H) , 6,97 (br s, 1 H) , 5,05 (p, J = 6,5 Hz, 1 H) , 1,39 (d, J = 6,6 Hz, 3H). EXEMPLO 115 ( (S)-2-(1-(9ff-Purin-6-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofe-nil)-5-(2H-tetrazol-5-il)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3H) -ona
Agitou-se 40 mg (0,1 mmole, Exemplo 87) de (S) -2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo e 31 mg (0,15 mmole) de azidotrimetilestanano em tolueno (2 ml) a 100 °C durante 3 dias num reator fechado. A seguir, o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi retomado em AcOEt, lavado com água e salmoura, seco com sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de fase normal (DCM-AcOEt, 0-100% em 40CV), obtendo-se o composto do título (19 mg, 43% de rendimento) na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 477(M+l)+ . ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO) ppm 1,53 (d, J=6,64Hz, 3H), 5,13 (q, 1H) , 6,98-7,15 (m, 2H) , 7,20 (s,lH), 7,54 (d, 1H) , 7,89-8,27 (m, 4H), 12,94 (s, 1H) EXEMPLO 116 (S) -4-Amino-6-(1-(3-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-4-oxo- 3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)etilamino)piri-midina-5-carbonitrilo O composto do título (120 mg, 34% de rendimento) foi obtido a partir de (S)-2-(1-aminoetil)-3-((5-metilisoxazol-3-il)metil)pirrolo[l,2-bj[l,2,4]triazin-4(3H)-ona (Preparação 59) e 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 18. LRMS (m/z): 392 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, CDC13) 8,15 (s, 1H) , 7,35 (dd, 1H) , 7,06 (dd, 1H) , 6,54 (dd, 1 H) , 6,04 (d, 1 H) , 5,82 (d, 1 Η), 5,73 (m, 1 Η), 5,52 (d, 1 Η), 5,47 - 5,33 (m, 3Η) , 2,39 (d, 3Η), 1,53 (d, 3Η). EXEMPLO 117 (S)—4—Amino—6—(1-(4-oxo-3-fenil-7-(trifluorometil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimi-dina-5-carbonitrilo
Preparado de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 112 a partir de 14,5 mg (0,04 mmole) de sal de ácido clorídrico de ('S/)-2-(l-aminoetil)-3-fenil-7-(trifluorometil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona e 7 mg (0,05 mmole) de 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo. O produto foi purificado primeiro por cromatografia flash (de 0% para 10% MeOH/DCM) e depois por HPLC preparativa (coluna C18 OBD de Waters XBridge, mistura de eluentes A/B de 80% B para 100% B, num gradiente de 10 min) obtendo-se 10 mg (56% de rendimento) do composto do título na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 441 (M+l)+. EXEMPLO 118 (S)-2-(1-(6-Amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-4-oxo- 3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-7-carboni-trilo
Preparado de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 112 a partir de (S)-2-(1-aminoetil)-4-oxo- 3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-bj[l,2,4]triazina-7-carbonitrilo (27 mg, 0,10 mmole) e 4-amino-6-cloropirimidina- 5-carbonitrilo (33 mg, 0,21 mmole). O produto foi purificado primeiro por HPLC preparativa (coluna C18 Symmetry Prep de Waters, mistura de eluentes A/B de 45% B para 75% B, num gradiente de 20 min) obtendo-se 15 mg (39% de rendimento) do composto do título na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 398 (M+l)+. (S)-2-(1-(6-Amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-3-(1- (4-metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo- [1,2-f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo EXEMPLO 119 0 composto do título (9 mg, 10% de rendimento) foi obtido a partir de (S)-2-(1-aminoetil)-3-(1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-4-il)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [l,2,4]triazina- 5-carbonitrilo e 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 18. LRMS (m/z): 508 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, CDC13) 8,00 (s, 1 H) , 7,69 (d, J = 0,7
Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 0,7 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 2,9 Hz, 1 H) , 7,26 - 7,21 (m, 1 H) , 6, 94 - 6,87 (m, 2H) , 6,84 (d, J = 2,9 Hz, 1 H) , 5,68 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) , 5,39 (s, 1 H), 5,31 (s, 1 H), 5,26 (dq, J = 13,8, 7,0 Hz, 1 H), 3,81 (d, J = 3,0 Hz, 3H) , 1,58 (s, 4H) , 1,43 (d, J = 6,9 Hz, 2H) . EXEMPLO 120 (S)—4—amino—6—(1-(4-oxo-3-fenil-5-(tiazol-2-il)-3,4-di-hidropirrolo [1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo A partir de (SO-2-(1-aminoetil)-3-fenil-5-(tiazol-2- il)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3H)-ona (26 mg, 0,08 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito em Exemplo 23 obteve-se 12 mg (34% de rendimento) do composto do título do presente exemplo. LRMS (m/z): 491 (M+l)+ . !H NMR (400 MHz, CDC13) ppm 1,44 (d,J=7,03 Hz, 3 H) 5,04 (q, 1 H) 5,35 (s, 2 H) 5,73 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 7,31 (d, J=3,13 Hz, 1 H) 7,33 - 7,39 (m, J=2,74 Hz, 2 H) 7,43 (d, J=2,74 Hz, 1 H) 7,47 - 7, 63 (m, 4 H) 7,77 - 7, 89 (m, J=3,13 Hz, 1 H) 8,11 (s, 1 H) (S)-2-(1-(2,6-Diamino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-3- (3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]- triazina-5-carbonitrilo EXEMPLO 121 0 composto do título (20 mg, 29% de rendimento) foi obtido a partir de (S)-2-(1-aminoetil)-3-(3,5-difluorofenil)- 4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [l,2,4]triazina-5-carbonitrilo e 2,4-diamino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 20. LRMS (m/z): 449(M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 7,94 (dd, J = 2,9, 1,7 Hz, 1 H) , 7,44 (d, J = 9,1 Hz, 1 H) , 7,30 - 7,19 (m, 2H) , 7,10 (d, J = 9,1 Hz, 1 H) , 6,93 (d, J = 6,7 Hz, 1 H) , 6,53 (s, 2H) , 6,28 (s, 2H) , 5, 05 - 4, 89 (m, 1 H) , 1,36 (d, J = 6,4
Hz, 3H). EXEMPLO 122 (S) —4—Amino—6—(1-(5-(morfolinometil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimi-dina-5-carbonitrilo 0 sal formato do composto do titulo (63 mg, 53% de rendimento) foi obtido a partir de (S) -2-(1-aminoetil)-5-(morfolinometil)-3-fenilpirrolo[l,2-í] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona e 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 23. LRMS (m/z): 472 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 8,21 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,0 Hz, 1 H) , 7,62 (s, 1 H) , 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 1 H) , 7,42 (t, J = 7,1 Hz, 1 H) , 7,28 (m, 4H) , 6,56 (s, 1 H) , 4, 96 - 4,79 (m, 1 H) , 3,78 (s, 2H) , 3,55 (s, 4H) , 2,39 (s, 4H) , 1,36 (d, J = 6,4 Hz, 3H) . EXEMPLO 123 2-((S)-1-(6-Amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-4-oxo- 3-((R)-1-feniletil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina- 5-carbonitrilo 0 composto do título (27 mg, 9% de rendimento) foi obtido a partir de 2-( (S)-1-aminoetil)-4-oxo-3-( (IR)-1-feniletil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo e 4- amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 18. LRMS (m/z): 426 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, CDC13) 8,02 (s, 1H) , 7,33 (s, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 6,87 (s, 1 H) , 5,62 (d, J = 26,3 Hz, 2H) , 5,36 (s, 2H) , 2,01 (d, J = 7,0 Hz, 3H) , 1,60 (d, J = 6,2
Hz, 7H). EXEMPLO 124 (S)—4—Amino—6—(1-(4-oxo-3-(lff-pirazol-4-il)-3,4-di-hidropirrolo [1, 2-f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo O composto do título (60 mg, 28% de rendimento) foi obtido a partir de (S) -4-amino-6-(1-(3-(1-(4-metoxibenzil)-1H-pirazol-4-il)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2 — f] [l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo (290 mg, 0,6 mmole) por aquecimento com TFA (1,40 ml, 18,17 mmole) em diclorometano (15 ml) seguido de purificação. LRMS (m/z): 363 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) 13,02 (br s, 1H) , 7,95 (s, 1H) , 7,90 (bs, 1H) , 7,73 (d, 1 H) , 7,65 (d, 1 H) , 7,50 (bs, 1 H) , 7,30 (bs, 2H) , 6,95 (d, 1 H) , 6,65 (d, 1 H) , 5,10 (m, 1H), 1,40 (d, 3H). EXEMPLO 125 (S)-2-(1-(9ff-Purin-6-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)-5-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)pirrolo[1,2-f]triazin-4(3ff)-ona a) Agitou-se 45 mg (0,1 mmole) de (S)-2-(1-(9H-purin-6- ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirro-lo[1,2-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (Exemplo 87), 14 mg (0,21 mmole) de cloridrato de hidroxilamina e 28 mg (0,21 mmole) de carbonato de potássio em etanol (2 ml), a 80 °C, durante 48 h. A seguir o precipitado foi removido por filtração, lavado com etanol e éter dietilico, obtendo-se (S,Z)-2-(l-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)-N' -hidroxi-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-5-carboximidamida (70 mg, >100% de rendimento) na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 467 (M+l)+. b) Arrefeceu-se 70 mg (0,1 mmole) de (S,Z)-2-(1-( 9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)-N'-hidroxi-4-oxo- 3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-5-carboximidamida em ácido acético (0,5 ml) até 0 °C num reato sob pressão. A seguir, adicionou-se 507 μΐ de anidrido acético (5,37 mmole) e o produto bruto foi aquecido a 90 °C durante 2 h, obtendo-se o composto acetilado do titulo. O solvente foi removido, adicionou-se metanol (2 ml) e HC1 4M em dioxanoe (2 ml) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 5 h. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado diretamente por cromatografia de fase reversa (C—18 de silica, Waters, água/acetonitrilo-metanol 1:1 como eluentes de 0% para 100%), obtendo-se (S)-2-{1-(9A-purin-6-ilamino)etil)-3-(3,5- difluorofenil) -5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)pirrolo[l,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (10 mg, 13% de rendimento). LRMS (m/z): 491 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) ppm 1,25 (s, 3 H) 1,59 (d, J= 6,25 Hz, 3 H) 5, 06 - 5,35 (m, 1 H) 6,44 (s, 1 H) 6,88 -6,99 (m, 2 H) 7,04 (s, 1 H) 7,10 - 7,25 (m, 1 H) 7,28 - 7,44 (m, 1 H) 8,01 (s, 1 H) 8,36 (s, 1 H) 12,22 - 12,76 (m, 1 H) EXEMPLO 126 4-Amino-6-((IS)-1-(4-oxo-3-(tetra-hidro-2ff-piran-3-il)-5-(trifluorometil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo - primeiro diastereó-mero 0 mesmo procedimento que o descrito no Exemplo 93 foi usado a partir de 2-( (S)-1-aminoetil) -3- (tetra-hidro-2fí-piran- 3-il)-5-(trifluorometil)pirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona (158 mg, 0,20 mmole). Foi obtido o composto do titulo (primeiro diastereómero eluido) (36 mg, 41%). LRMS (m/z) : 449 (M+l)+ !H NMR (400 MHz, DMSO-de) d ppm 0,82 (d, 1 H) 1,45 (d, 3 H) 1,50 - 1, 64 (m, 1 H) 1,66 -1,81 (m, 1 H) 2, 60 - 2,77 (m, 1 H) 3, 02 - 3,23 (m, 2 H) 3, 60 - 3,75 (m, 1 H) 3,76 - 3, 94 (m, 1 H) 4,11 - 4,30 (m, 1 H) 5, 69 - 5, 90 (m, 1 H) 6,95 (d, 1 H) 7,42 (s, 1 H) 7,74 (d, 1 H) 8,03 (s, 1 H) 8,12 - 8,23 (m, 1 H) 8,37 (s, 1 H) EXEMPLO 127 (S)—4—Amino—6—(1-(3-(5-metil-lff-pirazol-3-il)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidi-na-5-carbonitrilo O composto do titulo (9 mg, 12% de rendimento) foi obtido a partir de (S)-2-(1-aminoetil)-3-(5-metil-lH-pirazol-3- il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H) -ona e 4-amino-6- cloropirimidina-5-carbonitrilo de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 18. LRMS (m/z): 377 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, CDC13) 8,00 (s, 1H) , 7,34 (dd, J = 2,6, 1,7 Hz, 1H) , 7,04 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1 H) , 6,49 (dd, J = 4,3, 2,7 Hz, 1 H) , 6,09 (s, 1 H) , 5,93 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,52 (s, 2H), 5,19 (dq, J = 13,7, 6,8 Hz, 1 H), 3,58 (q, J = 7,1 Hz, 1 H), 2,30 (s, 3H), 1,41 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Ácido (S)-2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)- 4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-5- carboxílico EXEMPLO 128 a) Ácido (S)-2-(1-aminoetil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidropirrolo [1, 2-f] [1,2,4]triazina-5-carboxílico
Este composto foi preparado a partir de ácido (S)-2-(1-(tert-butoxicarbonilamino)etil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo [1,2-f] [1,2,4]triazina-5-carboxílico (26 mg, 0,07 mmole, Preparação 103) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 46c, obtendo-se 28 mg (99% de rendimento) do composto do titulo na forma de um sal cloridrato, que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. LRMS (m/z): 299 (M+l)+. b) Ácido (S)-2-(1-(6-Amino-5-cianopirimidin-4- ilamino)etil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2- f] [1,2,4]triazina-5-carboxilico O sal formato do composto do titulo (21 mg, 67% de rendimento) foi obtido a partir de ácido (S)-2-(1-aminoetil) - 4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-5-carboxílico (Exemplo 128a) e 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 18. LRMS (m/z): 417 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 7,78 (s, 1 H) , 7,65 (d, J = 6,8
Hz, 1 H) , 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) , 7,50 (td, J = 7,7, 1.6 Hz, 1 H) , 7, 44 - 7,38 (m, 1 H) , 7,38 - 7,30 (m, 2H) , 7,27 (br s, 2H) , 7,18 (d, J = 2,9 Hz, 1 H) , 4,95 (p, J = 6.6 Hz, 1 H) , 1,41 (d, J = 6,6 Hz, 3H) . EXEMPLO 129 2-( (S)-1-(6-Amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-4-oxo- 3-(tetra-hidro-2H-piran-3-il)-3,4-di-hidropirrolo[1,2- f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo - segundo diastereómero 0 mesmo procedimento que o descrito no Exemplo 93 foi usado a partir de i-if'S^-l-aminoetilJ-i-oxo-S-itetra-hidro-iH-piran-3-il)-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazina-5-carbonitrilo (118 mg, 0,23 mmole) . Foi obtido o composto do titulo (o segundo diastereómero eluido) (3 mg, 3%). LRMS (m/z): 406 (M+l)+ EXEMPLO 130 (S) —4—Amino—6—(1-(3-(5-fluoropiridin-3-il)-4-oxo-3, 4-di-hidropirrolo [1, 2-f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo 0 composto do titulo (39 mg, 39% de rendimento) foi obtido a partir de (S)-2-(1-Aminoetil)-3-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4 (3H)-ona e 4-amino-6- cloropirimidina-5-carbonitrilo de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 23, mas usando n-butanol como solvente e aquecendo a mistura reacional a 100 °C durante 5 horas. LRMS (m/z): 392 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 8,53 (d, 1 H) , 8,42 (d, 1 H) , 8,17 (d, 1 H) , 7, 82 - 7,57 (m, 3H) , 7,26 (br s, 2H) , 7,02 (dd, 1H) , 6,71 - 6,61 (dd, 1H) , 5,13 - 4,95 (m, 1 H) , 1,39 (d, 3H) . EXEMPLO 131 (S)—4—Amino—6—(1-(4-oxo-3-(lH-pirazol-3-il)-3,4-di- hidropirrolo [1, 2-f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5- carbonitrilo 0 composto do título (8 mg, 10% de rendimento) foi obtido a partir de (S/-2-(1-aminoetil)-3-(lH-pirazol-3- il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H) -ona e 4-amino-6- cloropirimidina-5-carbonitrilo de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 18. LRMS (m/z): 363 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) 8,04 (s, 1 H) , 7,69 (d, J = 2,4
Hz, 1 H) , 7,43 (dd, J = 2,7, 1,7 Hz, 1 H), 7,12 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 1 H), 6,58 (dd, J = 4,4, 2,7 Hz, 1 H), 6,45 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) , 5,90 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) , 5,76 (s, 1 H) , 5,23 (dq, J = 13,6, 6,8 Hz, 1 H) , 3,56 - 3,42 (m, 1H) , 2,62 (s, 1 H) , 1,49 (d, J = 6,8 Hz, 3H) . EXEMPLO 132 (S) —4—Amino—6—(1-(4-oxo-3-(pirimidin-5-il)-3,4-di-hidro-pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo O composto do título (4 mg, 14% de rendimento) foi obtido a partir de (S)-2-(1-aminoetil)-3-(pirimidin-5-il)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4 (3H)-ona e 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 23, mas usando n-butanol como solvente e aquecendo a mistura reacional a 110 °C durante 15 horas. LRMS (m/z): 375 (M+l)+. EXEMPLO 133 4-Amino-6-((IS)-1-(4-oxo-3-(tetra-hidro-2H-piran-3-il)-5-(trifluorometil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo - segundo diastereómero O mesmo procedimento que o descrito no Exemplo 93 foi usado a partir de 2-( (S)-1-aminoetil) -3- (tetra-hidro-2íí-piran- 3-il)-5-(trifluorometil)pirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4 (3H)-ona (158 mg, 0,20 mmole) . O composto do título (segundo diastereómero eluído) foi obtido (10 mg, 11%). LRMS (m/z): 449 (M+l)+ !H NMR (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1,46 (d, 3 H) 1,55 - 1,77 (m, 1 H) 1, 83 - 2,03 (m, 1 H) 2,33 (d, 1 H) 2,53 - 2,79 (m, 2 H) 3,01 - 3,25 (m, 1 H) 3,55 - 3,78 (m, 1 H) 3,80 -4,02 (m, 1 H) 4,24 (t, 1 H) 5,58 - 5,87 (m, 1 H) 6,95 (d, 1 H) 7,37 (s, 2 H) 7,74 (d, 1 H) 7,95 (d, 1 H) 8,05 -8,21 (m, 1 H) EXEMPLO 134 (S)-2,4-Diamino-6-(1-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo-[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo O composto do título (17 mg, 33% de rendimento) foi obtido a partir de (S)-2-(1-aminoetil)-3-fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (preparação 22) e 2,4-diamino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 20. LRMS (m/z): 388 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 7,67 (dd, J = 2,6, 1,7 Hz, 1 H) , 7,46 (m, 3H) , 7,35 (m, 2H) , 6, 99 - 6, 90 (m, 2H) , 6,60 (dd, J = 4,3, 2,7 Hz, 1 H) , 6,49 (br s, 2H) , 6,20 (bs, 2H) , 4,80 (p, J = 6,7 Hz, 1 H), 1,31 (d, J = 6,7 Hz, 3H). EXEMPLO 135 (S)-4-(1-(3-((lH-Pirazol-3-il)metil)-4-oxo-3,4-di-hidro-pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)etilamino)-6-aminopirimidi-na-5-carbonitrilo O composto do título (8 mg, 10% de rendimento) foi obtido a partir de (Sd-3-((lH-pirazol-3-il)metil)-2-(1- aminoetil)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3H)-ona e 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 18. LRMS (m/z): 377 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) 8,22 (s, 1 H) , 7,51 (d, J = 2,2
Hz, 1 H) , 7,34 (dt, J = 16,1, 8,1 Hz, 1H) , 7,05 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H) , 6,54 (dd, J = 4,4, 2,6 Hz, 1H) , 6,39 (d, J = 2,2 Hz, 1 H) , 5,82 (dq, J = 13,4, 6,7 Hz, 1 H) , 5,58 (s, 1 Η), 5,49 (d, J = 15,8 Hz, 1 H) , 5,34 (d, J = 15,8 Hz, 1 H) , 3,83 - 3,74 (m, 2H) , 1,52 (d, J = 6,6 Hz, 3H) . EXEMPLO 136 (S)-4-Amino-6-(1-(4-oxo-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)etilamino)piri-midina-5-carbonitrilo A uma solução de (S)-2-(1-aminoetil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4 (3H)-ona (100 mg, 0,38 mmole, Preparação 133) em butan-l-ol (4 ml), adicionou-se 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo (61 mg, 0,39mmole) e DIEA (200 μΐ, 1,14 mmole) . Agitou-se a 120 °C durante 8 h, concentrou-se sob vácuo e purificou-se por cromatografia de fase reversa. O composto do titulo foi obtido (70mg, 48% de rendimento). LRMS (m/z): 381 (M+l)+ !H NMR (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1,38 - 1,44 (m, 1 H) 1,62 - 1,75 (m, 1 H) 2, 62 - 2,84 (m, 2 H) 3,03 - 3,17 (m, 1 H) 3,23 - 3,30 (m, 1 H) 3,71 - 3,83 (m, 1 H) 3, 83 - 3, 95 (m, 2 H) 5,81 (q, 1 H) 6,49 - 6, 63 (m, 1 H) 6,79 - 6,91 (m, 1 H) 7,31 - 7,54 (s, 2 H) 7,52 - 7, 66 (m, 1 H) 8,08 - 8,24 (m, 2 H) EXEMPLO 137 (S) —4—Amino—6—(1-(4-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3, 4-di-hidropirrolo [1, 2-f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo A uma solução de ('5/)-2-(l-aminoetil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3H)-ona (100 mg, 0,38 mmole, Preparação 134) em butan-l-ol (4 ml), adicionou-se 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo (60mg, 0,38mmole) e DIEA (200 μΐ, 1,14 mmole) . Agitou-se a 120 °C durante 8 h, concentrou-se sob vácuo e purificou-se por cromatografia de fase reversa. 0 composto do título foi obtido (81 mg, 56% de rendimento). LRMS (m/z): 379 (M+l)+ !H NMR (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1,52 (d, 3 H) 4,45 - 4,65 (m, 1 H) 5, 05 - 5,25 (m, 1 H) 5,53 (q, 1 H) 6,64 (dd, 1 H) 7,03 (dd, 1 H) 7,34 - 7,56 (m, 2 H) 7, 67 - 7,82 (m, 1 H) 7,95 (d,1 H) 8,11 (s, 1 H) EXEMPLO 138 (S) —4—Amino—6—(1-(3-ciclobutil-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo-[1,2-f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo A uma solução de (S)-2-(1-aminoetil)-3- ciclobutilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4 (3H)-ona (107 mg, 0,38 mmole, Preparação 135) em butan-l-ol (4 ml) , adicionou-se 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo (59 mg, 0,38 mmole) e DIEA (466 μΐ, 2,68 mmole) . Agitou-se a 120 °C durante 12 h, concentrou-se sob vácuo e purificou-se por cromatografia de fase reversa. O composto do título foi obtido (70mg, 53% de rendimento). LRMS (m/z): 351 (M+l) + !H NMR (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1,26 - 1,56 (m, 4 H) 1,66 - 1,95 (m, 2 H) 1, 97 - 2,22 (m, 1 H) 2,82 - 3, 05 (m, 1 H) 3, 04 - 3,22 (m, 1 H) 4,28 - 4, 64 (m, 1 H) 5,56 - 5,79 (m, 1 H) 6,54 (dd, 1 H) 6,86 (dd, 1 H) 7,39 (s, 2 H) 7,46 - 7,64 (m, 1 H) 7,99 (d, 1 H) 8,15 (s, 1 H) EXEMPLO 139 (S)-2-Amino-4-(1-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo O composto do título (29 mg, 35% de rendimento) foi obtido a partir de (S)-2-(1-aminoetil)-3-fenilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3H)-ona (Preparação 22) e 2-amino-4-cloropirimidina-5-carbonitrilo (Preparação 97) de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 26. LRMS (m/z): 373 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 8,06 (s, 1 H) , 7,73 - 7, 64 (m, 2H) , 7,48 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,43 (m, 1 H) , 7,34 (m, 1 H) , 7,30 - 7,21 (m, 2H) , 6,97 (m, 2H) , 6,76 (br s, 1 H) , 6, 65 - 6,58 (m, 1 H) , 5, 03 - 4,76 (m, 1 H) , 1,36 (d, J = 6,5 Hz, 3H). EXEMPLO 140 4-Amino-6-(1-(5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-4-oxo-3—fenil- 3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo A partir de (S)-2-(1-aminoetil)-5-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-3-fenilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4 (3H)-ona (78 mg, 0,16 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 23 obteve-se 27 mg (36% de rendimento) do composto do titulo do presente exemplo. LRMS (m/z): 453 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, CDC13) ppm 1,63 (s, 3H) 3,85 (s, 3 H) 4,94 - 5,10 (m, 1 H) 5,37 (s, 2 H) 5,78 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 6,74 (d, J=2,74 Hz, 1 H) 7,34 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 7,38 (d, J=2,74 Hz, 1 H) 7,42 - 7,49 (m, 1 H) 7,49 - 7, 64 (m, 3 H) 7,85 (s, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 8,35 (s, 1 H) EXEMPLO 141 (S)—4—Amino—6—(1-(3-ciclopropil-4-oxo-3,4-di-hidropirro-lo[1,2-f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carboni-trilo A uma solução de (S)-2-(1-aminoetil)-3- ciclopropilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4 (3H)-ona (311 mg, l,28mmole, preparação 136) em butan-l-ol (11,5 ml), adicionou-se 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo (198mg, l,28mmole) e DIEA (1,5 ml, 8,61 mmole). Agitou-se a 120 °C durante 6 h, concentrou-se sob vácuo e purificou-se por cromatografia de fase reversa. O composto do titulo foi obtido (246 mg, 57% de rendimento). LRMS (m/z): 337 (M+l)+ !H NMR (400 MHz, DMSO-de) d ppm 0,75 - 1, 06 (m, 3 H) 1,07 - 1,22 (m, 1 H) 2,70 - 2,84 (m, 1 H) 5, 63 - 6, 06 (m, 1 H) 6,51 (dd, 1 H) 6,83 (dd, 1 H) 7,33 (s, 2 H) 7,45 - 7,58 (m, 1 H) 7,81 (d, 1 H) 8,07 (s, 1 H) EXEMPLO 142 (S)-4-Amino-6-(1-(5-bromo-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo a) (S)-2-(1-Aminoetil)-5-bromopirrolo[1,2-f][l,2,4]tria-zin-4 (3ff) -ona
Agitou-se 837 mg (2,34 mmole) de (S)-1-(5-bromo-4-oxo- 3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (obtido como subproduto na Preparação 45b) numa solução de ácido cloridrido 4M em dioxano à temperatura ambiente, durante 4 horas. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo foi submetido a partição entre acetato de etilo e uma solução aquosa diluída de carbonato de potássio.
As fases orgânicas foram lavadas com água e salmoura, secas com sulfato de magnésio, filtradas e o solvente foi removido. LRMS (m/z): 258 (M+l)+. b) (S)-4-Amino-6-(1-(5-bromo-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo-[1,2-f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo
Preparado a partir de (S)-2-(1-aminoetil)-5- bromopirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3H)-ona (570 mg, 2,22 mmole) e 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo (377 mg, 2,44 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 68, a uma temperatura de 120 °C. O produto foi purificado por cromatografia flash (de 0% para 10% MeOH/DCM) obtendo-se 563 mg (68% de rendimento) do composto do título na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 376 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO) 11,79 (s, 1H) , 8,03 (s, 1H) , 7,62 (d, 1H) , 7,49 - 7,18 (m, 3H) , 6,66 (d, 1 H) , 5,17 - 5, 02 (m, 1 H) , 1,51 (d, 3H) . EXEMPLO 143 4-Amino-6-((IS)-1-(4-oxo-3-(tetra-hidro-2ff-piran-3-il)- 3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)piri-midina-5-carbonitrilo- primeiro diastereómero
A uma solução de 2-((S)-1-aminoetil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-3-il)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4 (3H)-ona (100 mg, 0,38 mmole) em butan-l-ol (4 ml) adicionou-se 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo (60 mg, 0,38 mmole) e DIEA (200 μΐ, 1,14 mmole). Agitou-se a 120 °C durante 12h, concentrou-se sob vácuo e purificou-se por cromatografia de fase reversa. O composto do título (primeiro diastereómero eluído) foi obtido (34 mg, 23%). LRMS (m/z): 381 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO-de) d ppm 0,77 - 0, 94 (m, 1 H) 1,06 - 1,20 (m, 1 H) 1,46 (d, 3 H) 1,52 - 1, 62 (m, 1 H) 1,70 - 1,82 (m, 1 H) 2,66 (d, 1 H) 3, 07 - 3, 24 (m, 1H) 3,68 (d, 1 H) 3,71 - 3,91 (m, 1 H) 4,17 - 4,34 (m, 1 H) 5,65 -5,86 (m, 1 H) 6,56 (dd, 1 H) 6,84 (dd, 1 H) 7,41 (s, 2 H) 7,52 - 7, 64 (m, 1 H) 8, 06 - 8,22 (m, 2 H) EXEMPLO 144 (S)-4-Amino-6-(1-(5-bromo-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidro-pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo A partir de (S)- (1-aminoetil)-bromo-3-fenilpirrolon ,2-f] [ 1,2,4 ] triazin-4 (3H)-ona (213 mg, 0,58 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito em Exemplo 23 obteve-se 203 mg (78% de rendimento) do composto do título do presente exemplo. LRMS (m/z): 451, 453 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO) 7,77 (s, 1 H), 7,74 (d, J = 2,9
Hz, 1 H) , 7,64 (d, J = 6,9 Hz, 1 H) , 7,50 (m, 1 H) , 7,44 (m, 1 H) , 7,37 - 7,32 (m, 1 H) , 7,32 - 7,27 (m, 2H) , 7,27 - 7,17 (br s, 2H) , 6,76 (d, J = 2,9 Hz, 1 H) , 4,85 (p, J = 6,6 Hz, 1 H) , 1,35 (d, J = 6,7 Hz, 3H) . EXEMPLO 145 2-((3-Iodo-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)metil)- 5-metil-3-o-tolilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3ff) -ona A uma solução de 317 mg (1,10 mmole) de 2-(clorometil)-5-metil-3-o-tolilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]tr!az!n-4(3H)-ona em DMF (10 ml), adicionou-se 3-iodo-lfí-pirazolo [ 3,4-d] pirimidin-4-amina (316 mg, 1,21 mmole) e carbonato de potássio (167 mg, 1,21 mmole) . A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e o solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi submetido a partição entre água e diclorometano e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado. O produto foi purificado primeiro por cromatografia flash (de 0% para 10% MeOH/DCM) e depois por cromatografia de fase reversa (C-18 de sílica, Waters®, água/acetonitrilo-metanol 1:1 como eluentes (0,1% v/v ácido fórmico tamponado) de 0% para 100%) obtendo-se 30 mg (6% de rendimento) do composto do título, que era o isómero secundário da reação. LRMS (m/z): 513 (M+l)+. EXEMPLO 146 (S)-2-(1-(6-Amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-3-(5-fluoropiridin-3-il)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]-triazina-5-carbonitrilo O composto do título (15 mg, 10% de rendimento) foi obtido a partir de (S)-2-(1-aminoetil)-3-(5-fluoropiridin-3-il)-4-OXO-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [l,2,4]triazina-5-carbonitrilo e 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 23, mas usando n-butanol como solvente e aquecendo a mistura reacional a 110 °C durante 15 horas. LRMS (m/z): 417 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 8,59 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,16 (d, 1H) , 7,76 (d, 1H) , 7,71 - 7,49 (m, 2H) , 7,45 - 7,12 (m, 3H) , 5,16 - 4,93 (m, 1 H) , 1,40 (d, 3H) . EXEMPLO 147 4-Amino-6-((IS)-1-(4-oxo-3-(tetra-hidro-2H-piran-3-il)- 3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino-)pirimidina-5-carbonitrilo - segundo diastereómero A uma solução de 2-( (S)-1-aminoetil)-3-(tetra-hidro-2.fi-piran-3-il)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3H)-ona (100 mg, 0,38 mmole) em butan-l-ol (4 ml), adicionou-se 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo (60mg, 0,38mmole) e DIEA (200 μΐ, 1,14 mmole). Agitou-se a 120 °C durante 12h, concentrou-se e purificou-se por cromatografia de fase reversa. Foi obtido o composto do título (segundo diastereómero eluído) (14 mg, 10%) . LRMS (m/z): 381 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1,47 (d, 3 H) 1,60 - 1,79 (m, 1 H) 1,81 - 1,97 (m, 1 H) 2,66 (d, 1 H) 3,06 - 3,21 (m, 2 H) 3,56 - 3,72 (m, 2 H) 3,73 - 3,91 (m, 1 H) 4,17 - 4,34 (m, 1 H) 5,60 - 5,81 (m, 1 H) 6,56 (dd, 1 H) 6,84 (d, 1 H) 7,36 (s, 2 H) 7,60 (s, 1 H) 8,02 - 8,20 (m, 2 H) EXEMPLO 148 (S)-4-Amino-6-(1-(4-oxo-3-fenil-5-(lH-pirazol-4-il)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidi-na-5-carbonitrilo
Agitou-se 40 mg (0,09 mmole) de (S)-4-amino-6-(1-(5-bromo-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo, 33 mg (0,17 mmole, Exemplo 144) de 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-lH-pirazol, 6 mg (0,01 mmole) de tetraquis(trife- nilfosfina)paládio(0) e 136 μΐ de carbonato de sódio 2M em água sob árgon, em dimetilformamida (1 ml) e a 120 °C durante a noite. O produto bruto foi filtrado através de Celite e lavado com acetato de etilo. A seguir, a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa (C-18 de sílica, Waters, água/acetonitrilo-metanol 1:1 como eluentes de 0% para 100%) obtendo-se o composto do título (10 mg, 27% de rendimento) na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 439 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) ppm 1,41 (d,J=6,64 Hz, 3 H) 2,00 (s, 1 H) 4,95 - 5, 08 (m, 1 H) 5,47 (s, 2 H) 5,83 (d, J=8,21 Hz, 1 H) 6,74 (d, J=2,74 Hz, 1 H) 7,33 (d, J=7,42
Hz, 1 H) 7,39 (d, J=2,7 4 Hz, 1 H) 7,42 - 7,48 (m, 1 H) 7,49 - 7, 62 (m, 3 H) 8,07 (s, 1 H) 8,23 (s, 2 H) EXEMPLO 149 (S) —4—Amino—6—(1-(3-(isoxazol-3-il)-4-oxo-3,4-di-hidro-pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo A uma solução de (SÓ-2-(1-aminoetil)-3-(isoxazol-3-il)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4 (3H)-ona (188 mg, 0,77 mmole) em butan-l-ol (7 ml) , adicionou-se 4-amino-6-cloropirimidina- 5-carbonitrilo (118 mg, 0,77 mmole) e DIEA (0,94 ml, 5,37 mmole). Agitou-se a 120 °C durante 8h, concentrou-se sob vácuo e purificou-se por cromatografia de fase reversa. O composto do título foi obtido (82 mg, 29%). LRMS (m/z): 364 (M+l)+ ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1,43 (d, 3 H) 4,98 - 5,24 (m, 1 H) 6, 58 - 6, 83 (m, 2 H) 7,07 (dd, 1 H) 7,26 (s, 2 H) 7, 67 - 7,85 (m, 2 H) 7,93 (s, 1 H) 8,98 (d, 1 H) EXEMPLO 150 (S)-2-(1-(6-Amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-N,N-dimetil-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazi-na-5-carboxamida 0 composto do título (24 mg, 72% de rendimento) foi obtido a partir de ácido (S')-2-(1-( 6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]-triazina-5-carboxílico (30 mg, 0,07 mmole, Exemplo 128) e dimetilamina (solução 2M em metanol, 0,09 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 20a. LRMS (m/z): 444 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO) 7,77 (s, 1 H), 7,71 (d, J = 2,6
Hz, 1 H) , 7,64 (d, J = 7,0 Hz, 1 H) , 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 7,43 (m, 1 H) , 7,30 (m, 3H) , 7,19 (br s, 2H) , 6,63 (d, J = 2,6 Hz, 1 H) , 5, 02 - 4,83 (m, 1 H) , 2,92 (s, 3H) , 2,83 (s, 3H) , 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 3H) . EXEMPLO 151 (S)-4-Amino-6-(1-(3-(l-metil-lff-pirazol-3-il)-4-oxo-3, 4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidi-na-5-carbonitrilo O composto do título (50 mg, 33% de rendimento) foi obtido a partir de (S)-2-(1-aminoetil)-3-(l-metil-lH-pirazol- 3-il)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4 (3H)-ona e 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 18. LRMS (m/z): 377 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, CDC13) 8,10 (s, 1H) , 7,50 (t, 1H) , 7,40 (dd, 1H) , 7,09 (dd, 1 H) , 6,54 (dd, 1 H) , 6,36 (d, 1 H) , 6,08 (d, 1 H) , 5,40 (s, 2H) , 5,25 (dq, 1 H) , 3,95 (s, 3H), 1,49 - 1,46 (m, 3H). EXEMPLO 152 (S)-2-(1-(6-Amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-4-oxo- 3-fenil-N-propil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-5-carboxamida O composto do título (24 mg, 72% de rendimento) foi obtido a partir de ácido (S')-2-(1-( 6-amino-5-cianopirimidin-4- ilamino)etil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2- f][ 1,2,4]triazina-5-carboxílico (30 mg, 0,07 mmole, Exemplo 128) e propan-l-amina (7 μΐ, 0,09 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 150. LRMS (m/z): 458 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO) 9,87 (t, J = 5,5 Hz, 1 H) , 7,81 (d, J = 2,9 Hz, 1 H) , 7,77 (s, 1 H) , 7,63 (d, J = 6,8 Hz, 1 H) , 7, 60 - 7,55 (m, 1 H) , 7,50 - 7,43 (m, 1 H) , 7,42 -7,38 (m, 1 H) , 7,37 - 7,29 (m, 2H) , 7,22 (br s, 2H) , 7,12 (d, J = 2,9 Hz, 1H) , 4,90 (p, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,21 (q, J = 6,5 Hz, 2H) , 1,46 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 1,39 (d, J = 6,7 Hz, 3H) 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 3H). EXEMPLO 153 2-( (S)-1-(9H-Purin-6-ilamino)etil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-3-il)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3ff)-ona - primeiro diastereómero A uma solução de 2-( (S')-1-aminoetil)-3-(tetra-hidro-2A-piran-3-il)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3H)-ona (89 mg, 0,34 mmole) em tert-butanol (4 ml) , adicionou-se 6-bromo-9H-purina (68 mg, 0,34 mmole) e DIEA (415 μΐ, 2,38 mmole). Agitou-se a 80 °C durante 18 h, concentrou-se sob vácuo e purificou-se por cromatografia de fase reversa. Foi obtido o composto do título (primeiro diastereómero eluído) foi obtido (37 mg, 29%). LRMS (m/z): 381 (M+l)+ ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO-de) d ppm 0, 92 - 1, 06 (m, 1 H) 1,15 - 1,30 (m, 1 H) 1,57 (d, 3 H) 1, 60 - 1,75 (m, 1 H) 2,96 -3,15 (m, 2 H) 3, 49 - 3, 66 (m, 1 H) 3,75 - 3,91 (m, 1 H) 3,93 - 4,11 (m, 1 H) 4,23 (d, 1 H) 5,75 - 5, 97 (m, 1 H) 6,41 - 6,62 (m, 1 H) 6,83 (dd, 1 H) 7,58 (s, 1 H) 8,14 (s, 1 H) 8,24 (s, 1 H) 8,28 - 8,49 (m, 1 H) EXEMPLO 154 2-((S)-1-(9H-Purin-6-ilamino)etil)-3-(tetra-hidro-2H- piran-3-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3ff)-ona - segundo diastereómero A uma solução de 2-( (Sb-1-aminoetil)-3-(tetra-hidro-2fí-piran-3-il)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4 (3H)-ona (89 mg, 0,34 mmole) em tert-butanol (4 ml) , adicionou-se 6-bromo-9H-purina (68 mg, 0,34 mmole) e DIEA (415 μΐ, 2,38 mmole). Agitou-se a 80 °C durante 18 h, concentrou-se e purificou-se por cromatografia de fase reversa. O composto do título (segundo diastereómero eluído) foi obtido (13 mg, 10%) . LRMS (m/z): 381 (M+l)+ ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO-de) d ppm 1,34 - 1,75 (m, 4 H) 1,81 - 1,99 (m, 1 H) 2,22 - 2,39 (m, 1 H) 2,58 - 2,79 (m, 1 H) 2,86 - 3,17 (m, 2 H) 3,47 - 3, 68 (m, 1 H) 4, 00 - 4,33 (m, 2 H) 5, 65 - 5, 89 (m, 1 H) 6,54 (dd, 1 H) 6,75-6, 85 (m, 1 H) 7,57 (s, 1 H) 8,14 (s, 1 H) 8,20 - 8,42 (m, 2 H) EXEMPLO 155 (S)-4-Amino-6-(3-hidroxi-l-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidro-pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)propilamino)pirimidina-5-carbonitrilo O composto do título (92 mg, 61% de rendimento) foi obtido a partir de (Sb-2-(l-Amino-3-hidroxipropil)-3-fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona e 4-amino-6- cloropirimidina-5-carbonitrilo de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 20, mas usando n-butanol como solvente e aquecendo a mistura reacional a 120 °C durante 15 horas. LRMS (m/z): 403 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO) 7,84 (s, 1 H) , 7,74 - 7,57 (m, 2H) , 7,53 - 7,32 (m, 5H) , 7,24 (br s, 2H) , 6,94 (dd, 1 H) , 6,60 (dd, 1 H) , 4, 92 - 4,79 (m, 1 H) , 4,53 (t, 1 H) , 3,46 - 3,34 (m, 2H) , 2,12 - 1,99 (m, 1 H) , 1,98 - 1,87 (m, 1 H) . EXEMPLO 156 (S)-2-(1-(9ff-Purin-6-ilamino)-3-hidroxipropil)-3-fenil-pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3ff) -ona 0 composto do título (28 mg, 18% de rendimento) foi obtido a partir de (S/-2-(l-Amino-3-hidroxipropil)-3-f enilpirrolo [ 1,2-f] [ 1,2,4 ] triazin-4 (3H) -ona e 6-bromo-9i7- purina de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 20, mas usando n-butanol como solvente e aquecendo a mistura reacional a 120 °C durante 15 horas. LRMS (m/z): 403 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO) 12,89 (s, 1 H) , 8,22 - 8, 04 (m, 2H) , 7,96 (s, 1 H) , 7,60 (dd, 1 H) , 7,55 - 7,13 (m, 5H) , 6,93 (dd, 1 H) , 6,57 (dd, 1 H) , 5, 00 - 4,78 (m, 1H) , 4,51 (t, 1 H) , 3,49 - 3,34 (m, 2H) , 2,19 - 2,06 (m, 1 H) , 2,06 - 1, 93 (m, 1 H) . EXEMPLO 157 (R)-4-Amino-6-(1-(3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-2-il)-2-hidroxietilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo O composto do título (9,2 mg) foi obtido como subproduto da síntese do Exemplo 112. LRMS (m/z): 425 (M+l)+. EXEMPLO 158 4-Amino-6-((4-oxo-3-o-tolil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-2-il)metilamino)pirimidina-5-carbonitrilo O composto do título (34 mg, 45% de rendimento) foi obtido a partir de 2-(aminometil)-3-o-tolilpirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona (Preparação 9) e 4-amino-6- cloropirimidina-5-carbonitrilo de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 18. LRMS (m/z): 373 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) 8,09 (s, 1H) , 7,49 - 7,34 (m, 4H) , 7,20 (d, 1H) , 7,11 (dd, 1 H) , 6, 66 - 6,53 (m, 1 H) , 5,95 (s, 1 H) , 5,34 (s, 2H) , 4,23 (ddd, 2H) , 2,21 (s, 3H) . (S)-4-Amino-6-(1-(5-(2-hidroxietil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5- carbonitrilo EXEMPLO 159 A partir de (S)-2-(1-aminoetil)-5-(2-hidroxietil)-3-fenilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3H)-ona (35 mg, 0,08 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito em Exemplo 23 obteve-se 12 mg (32% de rendimento) do composto do titulo do presente exemplo. LRMS (m/z): 417 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, CDC13) ppm 1,40 (d,J=7,03 Hz, 3 H) 3,16 (t, J=6, 0 6 Hz, 2 H) 3,87 (t, J= 5,86 Hz, 2 H) 4,97 - 5,12 (m, 1 H) 5,38 (s, 2 H) 5,77 (d, J=8,21 Hz, 1 H) 6,44 (d, J=2,74 Hz, 1 H) 7,29 - 7,36 (m, 2 H) 7,44 (d, J=7,03 Hz, 1 H) 7,48 - 7, 64 (m, 3 H) 8,08 (s, 1 H) EXEMPLO 160 (S)-2-(1-(6-Amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)-3-hidroxi-propil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo 0 composto do titulo (41 mg, 25% de rendimento) foi obtido a partir de (S)-2-(l-amino-3-hidroxipropil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2- f] [ 1,2,4]triazina-5-carbonitrilo e 4-amino-6-cloropirimidina- 5-carbonitrilo de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 23, mas usando n-butanol como solvente e aquecendo a mistura reacional a 120 °C durante 15 horas. LRMS (m/z): 464 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 7,89 (d, 1 H) , 7,87 (s, 1 H) , 7,58 (d, 1 H) , 7,43 (d, 1H) , 7,39 - 7,27 (m, 3H) , 7,22 (d, 1H) , 7,18 (d, 1H) , 5, 04 - 4, 95 (m, 1H) , 4,49 (t, 1H) , 3,46 - 3,37 (m, 2H) , 2,16 - 2,04 (m, 1H) , 2,01 - 1,90 (m, 1 H) . (S) -2-(1-(9ff-Purin-6-ilamino)etil)-3-(5-fluoropiridin-3- il)-4-OXO-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-5-carboni- trilo EXEMPLO 161 0 composto do título (2 mg, 3% de rendimento) foi obtido a partir de (S)-2-(1-aminoetil)-3-(5-fluoropiridin-3-il)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo e 6-bromo-9fí-purina de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 20, mas usando n-butanol como solvente e aquecendo a mistura reacional a 120 °C durante 15 horas. LRMS (m/z): 417 (M+l)+. EXEMPLO 162 (S)-4-Amino-6-(1-(5-(2-metiloxazol-5-il)-4-oxo-3-fenil- 3.4- di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo 0 composto do título (18 mg, 34% de rendimento) foi obtido a partir de (Sj-4-amino-6-(l-(5-bromo-4-oxo-3-fenil- 3.4- di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2- il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo (52 mg, 0,12 mmole, Exemplo 144) e 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-l, 3,2- dioxaborolan-2-il)oxazol (48 mg, 0,23 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 148. LRMS (m/z): 454 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) ppm 1,43 (d,J=6,64 Hz, 3 H) 2,50 (s, 3 H) 4, 98 - 5, 08 (m, 1 H) 5,35 (s, 2 H) 5,75 (d, J= 8,21 Hz, 1 H) 6,86 (d, J=3,13 Hz, 1 H) 7,34 (d, J=7,42
Hz, 1 H) 7,39 (d, J=3, 13 Hz, 1 H) 7,44 - 7,51 (m, 1 H) 7,52 - 7, 64 (m, 3 H) 7,85 (s, 1 H) 8,09 (s, 1 H) EXEMPLO 163 (S) —4—Amino—6—(1-(5-(2-metoxietil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo [1, 2-f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo A partir de (S/-2-(1-aminoetil)-5-(2-metoxietil)-3-fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona (40 mg, 0,10 mmole) e de acordo com o procedimento experimental descrito em Exemplo 23 obteve-se 8 mg (18% de rendimento) do composto do titulo. LRMS (m/z): 431 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) ppm 1,40 (d,J=7,03 Hz, 3 H) 3,19 (t, J=6, 64 Hz, 2 H) 3,34 (s, 3 H) 3,66 (t, J=6,64 Hz, 2 H) 4, 99 - 5, 08 (m, 1 H) 5,40 (s, 2 H) 5,80 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 6,46 (d, J=2,74 Hz, 1 H) 7,29 - 7,34 (m, 2 H) 7,38 - 7,45 (m, 1 H) 7,46 - 7,59 (m, 3 H) 8,07 (s, 1 H) EXEMPLO 164 (S)-2-(1-(6-Amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-4-oxo- 3- fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-5-carboxila-to de propilo A uma solução de ácido Sj-2-(l-(6-amino-5-cianopirimidin- 4- ilamino)etil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2— f] [ 1,2,4]triazina-5-carboxílico 55 mg, 0,08 mmole, Exemplo 128) em DMF (2 ml) adicionou-se carbonato de potássio (22 mg, 0,16 mmole) e 1-bromopropano (14,4 μΐ, 0,16 mmole). A mistura reacional foi agitada durante a noite a 50 °C. O produto bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa (C-18 de silica, Waters, água/acetonitrilo-metanol 1:1 como eluentes de 0% para 100%) obtendo-se o composto do titulo (15 mg, 40% de rendimento) na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 459 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, CDC13) ppm 0, 90 - 1,03 (m, 3 H) 1,41 (d, J=6, 64 Hz, 3 H) 1,71 - 1,80 (m, 2 H) 4,24 (t, J=6, 84 Hz, 2 H) 4, 95 - 5, 09 (m, 1 H) 5,38 (s, 2 H) 5,72 (d, J=7,82 Hz, 1 H) 7,04 (d, J=3,13 Hz, 1 H) 7,29 - 7,37 (m, 2 H) 7,43 - 7, 60 (m, 4 H) 8,08 (s, 1 H) EXEMPLO 165 (S)—4—Amino—6—(3-hidroxi-l-(4-oxo-3,4-di-hidropirrolo-[1,2-f] [1,2,4]triazin-2-il)propilamino)pirimidina-5-carboni-trilo 0 composto do título (16 mg, 27% de rendimento) foi obtido a partir de (S)-2-(l-amino-3-hidroxipropil)pirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazin-4 (3H)-ona e 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 23, mas usando n-butanol como solvente e aquecendo a mistura reacional a 120 °C durante 15 horas. LRMS (m/z): 327 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO) 11,68 (s, 1 H), 8,88 (br s, 2H), 8,02 (s, 1 H) , 7,58 (dd, 1H) , 7,36 (d, 1H) , 6,86 (dd, 1H) , 6,52 (dd, 1 H), 5,26 - 5,17 (m, 1H), 4,77 (t, 1 H) , 3,55 - 3,45 (m, 2H) , 2,13 - 1,99 (m, 2H) . EXEMPLO 166 (S)-2-(1-(9ff-Purin-6-ilamino)-3-hidroxipropil)pirrolo-[1,2-f] [1,2,4] triazin-4 (3ff) -ona O composto do título (11 mg, 18% de rendimento) foi obtido a partir de (S)-2-(l-amino-3-hidroxipropil)pirrolo[1,2-f] [ 1,2,4 ] triazin-4 (3H)-ona e 6-bromo-9i7-purina de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 20, mas usando n-butanol como solvente e aquecendo a mistura reacional a 120 °C durante 15 horas. LRMS (m/z): 327 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 12,94 (s, 1H) , 11,93 (s, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 8,18 (s, 1 H) , 7,72 (d, 1 H) , 7,54 (dd, 1 H) , 6,82 (dd, 1 H) , 6,49 (dd, 1 H), 5,50 - 5,24 (m, 1H) , 4,71 (t, 1 H) , 3, 63 - 3,46 (m, 2H) , 2,19 - 2,04 (m, 2H) . (S) -4-Amino-6-(1-(3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-5-(trifluo- rometil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-3- hidroxipropilamino)pirimidina-5-carbonitrilo EXEMPLO 167 0 composto do título (131 mg, 33% de rendimento) foi obtido a partir de (S)-2-(l-amino-3-hidroxipropil)-3-(3,5-difluorofenil)-5-(trifluorometil)pirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona e 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 23, mas usando n-butanol como solvente e aquecendo a mistura reacional a 120 °C durante 15 horas. LRMS (m/z): 507 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO) 7,86 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,57 (d, 1H) , 7,46 (d, 1 H) , 7,41 - 7,23 (m, 3H) , 7,15 (d, 1 H) , 7,03 (d, 1 H) , 5, 07 - 4, 93 (m, 1 H) , 4,49 (t, 1 H) , 3,48 - 3,37 (m, 2H), 2,18 - 2,06 (m, 1H), 2,01 - 1,89 (m, 1 H) . EXEMPLO 168 (S) -4-Amino-6-(1-(4-oxo-3-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)-pirimidina-5-carbonitrilo O composto do título (21 mg, 16% de rendimento) foi obtido a partir de (S)-2-(1-aminoetil)-3-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)pirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona e 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 23, mas usando n-butanol como solvente e aquecendo a mistura reacional a 110 °C durante 15 horas. LRMS (m/z): 442 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO) 8,22 - 8, 09 (m, 1H) , 7,83 (d, 1H) , 7,79 (dd, 1H) , 7,73 - 7, 60 (m, 3H) , 7,20 (br s, 2H) , 7,06 (dd, 1 H) , 6,67 (dd, 1 H) , 5,28 - 5,15 (m, 1 H) , 1,42 (d, 3H). EXEMPLO 169 (S)-4-Amino-6-(1-(5-bromo-4-oxo-3-(3-(trifluorometil)-fenil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-2-il)etilami-no)pirimidina-5-carbonitrilo a) (S)-2-(1-Aminoetil)-5-bromo-3-(3-(trifluorometil)fenil) pirrolo [1, 2-f] [1,2,4]triazi n-4(3ff)-ona
Este composto foi preparado a partir de (S)-1-(5-bromo-4-oxo-3-(3-(trifluorometil)fenil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2— f] [ 1,2,4]triazin-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (200 mg, 0,40 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 46c obtendo-se 230 mg (99% de rendimento) do composto do titulo na forma de sal dicloridrato, que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. LRMS (m/z): 401, 403 (M+l)+. b) (S)-4-Amino-6-(1-(5-bromo-4-oxo-3-(3-(trifluorometil)-fenil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)etilami-no)pirimidina-5-carbonitrilo 0 composto do titulo (21 mg, 67% de rendimento) foi obtido a partir de (S)-2-(1-aminoetil)-5-bromo-3-(3-(trifluorometil)fenil)pirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona e 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 18. LRMS (m/z): 519, 521 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO, 1/1 mistura de isómeros) 8,05 (s, 0,5H), 7,87 (d, J = 7,6 Hz, 0,5H), 7,79 (t, J = 3,3
Hz, 1 H) , 7,62 (m, 4,5H), 7,49 (t, J = 7,8 Hz, 0,5H), 7,17 (br s, 2H) , 6,79 (dd, J = 3,4, 1,9 Hz, 1H) , 5,08 - 4,88 (m, 1H) , 1,36 (d, J = 6,5 Hz, 3H) . EXEMPLO 170 (S)-2-(2-(1-(6-Amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-4- oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-5-il)- acetato de etilo
Uma mistura de ('S/)-4-amino-6-(l-(5-(2-hidroxietil)-4-oxo- 3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-.f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino) pirimidina-5-carbonitrilo (11 mg, 0,03 mmole, Exemplo 159) em ácido acético foi aquecida durante a noite a 100 °C. Após remoção do solvente obteve-se o composto do titulo na forma de um sólido (13 mg, 100% de rendimento). LRMS (m/z): 459 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13-d) ppm 1,41 (d, 3 H) 2,01 (s, 3 H) 3,25 (t, J=6, 64 Hz, 2 H) 4,31 (t, J=6,84 Hz, 2 H) 5,07 (d, J= 6,25 Hz, 1 H) 5,45 (s, 2 H) 5,80 (d, J=8,21 Hz, 1 H) 6,43 (d, J=2,74 Hz, 1 H) 7,28 - 7,35 (m, 2 H) 7,42 (d, J= 5,86 Hz, 1 H) 7,47 - 7,61 (m, 3 H) 8,08 (s, 1 H) EXEMPLO 171 (S)-2-(1-(9ff-Purin-6-ilamino)etil)-3-(6-(trifluorometil)-piridin-2-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona O composto do titulo (7 mg, 5% de rendimento) foi obtido a partir de (Sj-2-(1-aminoetil)-3-(6-(trifluorometil)piridin-2-il) pirrolo [ 1,2-f] [ 1,2,4 ] t riaz in-4 (3H) -ona e 6-bromo-9i7-purina de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 20, mas usando n-butanol como solvente e aquecendo a mistura reacional a 110 °C durante 15 horas. LRMS (m/z): 442 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO) 12,87 (s, 1 H), 8,14 - 7,97 (m, 3H) , 7,88 (br s, 2H) , 7,82 - 7,74 (dd, 1 H) , 7,74 - 7,65 (m, 1 H) , 7,04 (dd, 1 H) , 6,66 (dd, 1 H) , 5,26 - 5,13 (m, 1H), 1,52 (d, 3H). EXEMPLO 172 2- ( (2S, 4J?) -1- (6-Amino-5-cianopirimidin-4-il) -4-hidroxi-pirrolidin-2-il)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidro-pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo
Dispersou-se 2- ( (2S,4R)-1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-il)-4-(benziloxi)pirrolidin-2-il)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo- 3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (20 mg, 0,04 mmole) em metanol (2 ml) e adicionou-se 10 gotas de ácido acético concentrado. Esta mistura foi hidrogenada num aparelho H-Cube (1 ml/min, 30 °C, pleno H2) usando Pd a 10%/C como catalisador. A seguir, o solvente foi removido sob vácuo e o produto foi purificado por cromatografia de fase reversa (C—18 de sílica, Waters®, água/acetonitrilo-metanol 1:1 como eluentes (0,1% v/v ácido fórmico tamponado) de 0% para 100%) obtendo-se o composto do título (7 mg, 42% de rendimento) na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 476 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 8,06 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,26 - 7,24 (m, 1 H) , 7,06 (ddd, 1 H) , 6, 86 - 6, 82 (m, 2H) , 5,48 (s, 2H) , 4,95 (t, 1 H) , 4, 84 - 4,73 (m, 1H) , 4,31 (dd, 1H) , 4,07 (d, 1 H) , 2,26 (ddd, 1 H) , 2,18 (ddd, 1 H) . EXEMPLO 173 4-Amino-6-((2S,4R)-2-(5-(aminometil)-3-(3,5-difluoro-fenil)-4-OXO-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)-4-hidroxipirrolidin-l-il)pirimidina-5-carbonitrilo O composto do título foi obtido e isolado como subproduto da reação descrita n Exemplo 172. LRMS (m/z): 480 (M+l)+. !H NMR (600 MHz, cdcl3) 8,09 (s, 1H) , 7,20 (d, 1H) , 7,02 (t, 2H) , 6,83 (d, 1 H) , 6,46 (d, 1 H) , 5,42 (s, 2H) , 4,94 (t, 1 H) , 4,79 (s, 1 H) , 4,33 (dd, 2H) , 4,04 (s, 3H), 2,28 - 2,20 (m, 2H), 2,18 - 2,10 (m, 2H). EXEMPLO 174 (S)-4-Amino-6-(1-(5-(4-metil-lH-imidazol-l-il)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-2-il)etilami-no)pirimidina-5-carbonitrilo
Num tubo vedado, uma mistura de (Sj-4-amino-6-(l-(5-bromo-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][l,2,4]triazin- 2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo (50 mg, 0,11 mmole, Exemplo 144), 4-metil-líí-imidazole (14 mg, 0,17 mmole), L-prolina (3 mg, 0,03 mmole), iodeto de cobre (2 mg, 0,01 mmole) e K3PO4 (59 mg, 0,28 mmole) em DMSO (2 ml) foi aquecida a 140 °C durante a noite. Adicionou-se a mesma quantidade e 4-metil-lH-imidazol, L-prolina, iodeto de cobre e K3PO4 e a mistura foi agitada a 140 °C durante a noite. O produto bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa (C-18 de silica, Waters, água/acetonitrilo-metanol 1:1 como eluentes de 0% para 100%) obtendo-se o composto do titulo (10 mg, 20% de rendimento) na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 453 (M+l)+. EXEMPLO 175 (S)—4—Amino—6—(1-(5-bromo-3-(3-metoxifenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo a) (S)-2-(1-Aminoetil)-5-bromo-3-(3-metoxifenil)pirrolo-[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona
Este composto foi preparado a partir de (S)-1-(5-bromo-3-(3-metoxifenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2— f] [ 1,2,4]triazin-2-il)etilcarbamato de tert-butilo (453 mg, 0,98 mmole) de acordo com o procedimento experimental descrito na Preparação 46c, obtendo-se 414 mg (99% de rendimento) do composto do titulo como sal dicloridrato, que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. LRMS (m/z): 363, 365 (M+l)+. b) (S)-4-Amino-6-(1-(5-bromo-3-(3-metoxifenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidi-na-5-carbonitrilo O composto do titulo (178 mg, 75% de rendimento) foi obtido a partir de (S)-2-(1-aminoetil)-5-bromo-3-(3- metoxifenil)pirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3H)-ona e 4-amino- 6-cloropirimidina-5-carbonitrilo de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 18. LRMS (m/z): 481, 483 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 7,79 (s, 0,5H), 7,77 - 7,70 (m, 1,5H), 7,59 (m, 1 H) , 7,32 (t, J = 8,1 Hz, 0,5H), 7,25 -7,13 (m, 2,5H) , 7,05 (d, J = 7,8 Hz, 0,5H), 6,88 (m, 2,5H), 6,75 (s, 1 H) , 5,05 - 4, 86 (m, 1 H) , 3,75 (s, 1,5H) , 3,66 (s, 1,5H) , 1,36 (t, J = 6,5 Hz, 3H) . EXEMPLO 176 (S)-2-(1-(6-Amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-4-oxo-3-(3-(trifluorometil)fenil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]-triazina-5-carbonitrilo O composto do titulo (85 mg, 71% de rendimento) foi obtido a partir de (SC-2-(1-aminoetil)-4-oxo-3-(3- (trifluorometil)fenil)-3,4-di-hidropirrolo[l,2- f] [ 1,2,4]triazina-5-carbonitrilo e 4-amino-6-cloropirimidina- 5-carbonitrilo de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 18. LRMS (m/z): 466 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO, 1/1 mistura de isómeros) 8,07 (s, 0,5H), 7,95 (dd, J = 2,9, 2,2 Hz, 1 H) , 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 0,5H) , 7,76 - 7, 64 (m, 3H) , 7,60 (m, 1 H) , 7,57 - 7,50 (m, 1 H) , 7,24 (d, J = 3,0 Hz, 1 H) , 7,22 (br s, 2H) , 5, 08 - 4, 90 (m, 1 H) , 1,39 (d, J = 6,6 Hz, 3H) . EXEMPLO 177 (S)—4—Amino—6—(1-(5-bromo-3-(3-hidroxifenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidi-na-5-carbonitrilo A uma mistura de ('S/)-4-amino-6-(l-(5-bromo-3-(3-metoxifenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-b][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo (100 mg, 0,21 mmole, Exemplo 175) em DCM anidro (5 ml) a 0 °C, adicionou-se gota a gota uma solução de tribrometo de boro 1 M em DCM (623 μΐ, 0,62 mmole). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado. 0 composto do titulo (91 mg, 90% de rendimento) foi obtido como um sólido bege. LRMS (m/z): 467, 469 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO, 1/1 mistura de isómeros) 9,67 (2s, 1H) , 7,85 (2s, 1 H) , 7,69 (2d, J = 5,6, 1 H) , 7,59 (t, J = 6,9 Hz, 1 H) , 7,23 (t, J = 8,0 Hz, 0,5H), 7,19 (br s, 2H) , 7,07 (t, J = 8,0 Hz, 0,5H), 6,86 (m, 1 H) , 6,81 - 6,67 (m, 3H) , 4, 96 - 4,75 (2q, J = 6,5 Hz, 1 H) , 1,36 (2d, J = 6,5 Hz, 3H) EXEMPLO 178 (S)-4-Amino-6-(1-(3-(3-metoxifenil)-4-oxo-3,4-di-hidro-pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo A uma mistura de (S)-4-amino-6-(1-(5-bromo-3-(3-metoxifenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-í][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo (50 mg, 0,10 mmole, Exemplo 175) e trietilamina (0,30 mmole) em MeOH (10 ml) adicionou-se Pd/C (10%) e a mistura reacional foi hidrogenada a 4 psi durante 2 h. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. Adicionou-se acetato de etilo e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado. O composto do titulo (30 mg, 71% de rendimento) foi obtido na forma de um sólido branco. LRMS (m/z): 403 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO, 1/1 mistura de isómeros) 7,77 (2s, 1 H) , 7,69 (dd, J = 4,5, 3,1 Hz, 1 H) , 7,65 (dd, J = 9,5, 7,3 Hz, 1 H) , 7,32 (t, J = 8,0 Hz, 0,5H), 7,23 - 7,12 (m, 3H) , 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 0,5H), 6,95 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1 H) , 6,90 (m, 1 H) , 6,85 (m, 1 H) , 6,65 - 6,59 (m, 1 H) , 5, 09 - 4, 94 (m, 1 H) , 3,71 (2sd, 3H) , 1,39 (2d, J = 6,6 Hz, 3H). (S) —4—Amino—6—(1-(3-(3-hidroxifenil)-4-oxo-3, 4-di- hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5- carbonitrilo EXEMPLO 179 0 composto do título (35 mg, 82% de rendimento) foi obtido a partir de (S)-4-amino-6-(1-(5-bromo-3-(3-hidroxifenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo (Exemplo 177) de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 178 . LRMS (m/z): 389 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO, 1/1 mistura de isómeros) 9,66 (2s, 1H) , 7,84 (2s, 1H) , 7,65 (m, 2H) , 7,23 (t, J = 8,0
Hz, 0,5H), 7,18 (br s, 2H) , 7,07 (t, J = 8,0 Hz, 0,5H), 6,93 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1 H) , 6,86 (m, 0,5H), 6,82 (dt, J = 7,5, 2,0 Hz, 1 H) , 6,76 (m, 1 H) , 6,69 (m, 0,5H) , 6,59 (2t, J = 4,4 Hz, 1 H) , 5, 00 - 4, 93 (m, 0,5H), 4, 92 - 4,85 (m, 0,5H), 1,38 (2d, J = 6,6 Hz, 3H) . EXEMPLO 180 (S)-2-(1-(6-Amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-3-(3-metoxifenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina- 5-carbonitrilo O composto do título (177 mg, 87% de rendimento) foi obtido a partir de (SO-2-(1-aminoetil)-3-(3-metoxifenil)-4- oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo e 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 18. LRMS (m/z): 428 (M+l)+. ΤΗ NMR (400 MHz, DMSO, 1/1 mistura de isómeros) 7,89 (2d, J = 2,8 Hz, 1 H) , 7,77 (2s, 1H) , 7,56 (m, 1H) , 7,35 (m, 0,5H), 7,28 - 7,17 (m, 3,5H), 7,12 - 7,06 (m, 0,5H), 6,90 (m, 2,5H) , 5,03 (2q, J = 6,6 Hz, 1H) , 3,71 (2s, 3H) , 1,39 (2d, J = 6,2 Hz, 3H) . EXEMPLO 181 4-Amino-6-(1-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)ciclopropilamino)pirimidina-5-carboni-trilo 0 composto do título (73 mg, 36% de rendimento) foi obtido a partir de 2-(1-aminociclopropil)-3-fenilpirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona e 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 23, mas usando n-butanol como solvente e aquecendo a mistura reacional a 120 °C durante 15 horas. LRMS (m/z): 385 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 7,99 (s, 1H) , 7,68 (s, 1H) , 7,59 - 7,45 (m, 3H) , 7,39 - 7,15 (m, 4H) , 6,90 (dd, 1 H) , 6,58 (dd, 1 H) , 5,38 (dd, 1 H) , 1,83 - 1, 69 (m, 2H) , 1,15 - 1,03 (m, 2H). EXEMPLO 182 2-(1-(9ff-Purin-6-ilamino)ciclopropil)-3-fenilpirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3H)-ona O composto do título (18 mg, 9% de rendimento) foi obtido a partir de 2-(1-aminociclopropil)-3-fenilpirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazin-4 (3H)-ona e 6-bromo-9H-purina de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 20, mas usando n-butanol como solvente e aquecendo a mistura reacional a 120 °C durante 15 horas. LRMS (m/z): 385 (M+l)+. !H NMR (400 MHz, DMSO) 12,96 (s, 1H) , 8,17 (s, 1H) , 8,06 (s, 1H) , 7,71 (s, 1 H) , 7,53 - 7,31 (m, 3H) , 7,20 -7,02 (m, 2H) , 6,90 (dd, 1 H) , 6,60 (dd, 1 H) , 5,91 (dd, 1H) , 1, 87 - 1,75 (m, 2H) , 1,16 - 1,05 (m, 2H) . EXEMPLO 183 (S)-4-Amino-6-(1-(4-oxo-3-(3-(trifluorometil)fenil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidi-na-5-carbonitrilo 0 composto do título (35 mg, 82% de rendimento) foi obtido a partir de (SO-4-amino-6-(1-(5-bromo-4-oxo-3-(3-(trifluorometil)fenil)-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo (Exemplo 169) de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 178. LRMS (m/z): 441 (M+l)+. ΤΗ NMR (600 MHz, DMSO, 1/1 mistura de isómeros) 8,06 (s, 0,5H), 7,88 (d, J = 7,8 Hz, 0,5H), 7,76 (m, 1 H) , 7,71 - 7,55 (m, 4,5H), 7,48 (t, J = 7,9 Hz, 0,5H), 7,20 (br s, 2H) , 6,98 (m, 1 H) , 6,65 (m, 1 H) , 5, 09 - 5, 02 (p, J = 6,6 Hz, 0,5H) , 4,99 (p, J = 6,6 Hz, 0,5H), 1,42 -1,33 (m, 3H) . EXEMPLO 184 (S)-2-(1-(6-Amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-3-(3-hidroxifenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina- 5-carbonitrilo O composto do título (25 mg, 17% de rendimento) foi obtido a partir de ('S/)-2-(l-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-3-(3-metoxifenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2— f] [ 1,2,4]triazina-5-carbonitrilo (Exemplo 180) de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 177. LRMS (m/z): 414 (M+l)+. 2Η NMR (400 MHz, DMSO, 1/1 mistura de isómeros) 9,73 (2s, 1 H) , 7,85 (m, 2H) , 7, 64 - 7,54 (m, 1 H) , 7,29 - 7,06 (m, 4H) , 6,91 (m, 1 H) , 6, 85 - 6, 69 (m, 2H) , 5,05 -4,84 (m, 1 H), 1,39 (m, 3H).
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito atrás, os seguintes compostos foram obtidos: EXEMPLO 185 (S)-2-(1-(9H-Purin-6-ilamino)etil)-3-(piridin-2-il)pirro-lo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3ff)-ona EXEMPLO 186 (S) -2-(1-(9ff-Purin-6-ilamino)propil)-3-fenilimidazo[1,2-f] [1,2,4]triazin-4(3H)-ona EXEMPLO 187 (S) —4—Amino—6—(1-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroimidazo[1,2-f] [1,2,4]triazin-2-il)propilamino)pirimidina-5-carbonitrilo
REFERÊNCIAS 1. - Tehrani, A. K.; Borremans D.; De Kimpe N. Tetrahedron 1999, 55, 4133-4152 2. - Ohta, T.; Fukuda, T.; Ishibashi, F., Iwao, M. J. Org.
Chem. 2009, 74, 8143-8153 3. - Leroy, J.; Porthiel, E.; Bondon, A. Tetrahedron 2002, 58, 6713-6722
ATIVIDADE FARMACOLÓGICA
Ensaios de Inibição Enzimática de PI3K , , e
Os compostos foram avaliados quanto à sua capacidade para inibir PI3K (Pl3Ka) , PI3K (Pl3Kb) , PI3K (Pl3Kd) e PI3 (Pl3Kg) através de um ensaio HTRF™ de PI3K sem utilizar células (Millipore, ref. #33-017) . Todos os reagentes para as reações foram preparados de acordo com o protocolo do fabricante. Todas as enzimas PI3K eram recombinantes e foram obtidas de Millipore.
Todos os quatro ensaios foram realizados de acordo com o procedimento a seguir: 1) Obtiveram-se curvas de diluição dos compostos em 100% DMSO numa placa de armazenamento, normalmente da coluna 2 à 11. As colunas 1 e 12 foram usadas para os controlos negativos (inibição de 100% usando um inibidor de referência de PI3K para as quatro isoformas) e para os controlos positivos (0% de inibição usando apenas dimetilsulfóxido (DMSO). 2) Mistura de fosfoinositideo 3-quinase (PI3K) + 4,5-bisfosfato de fosfatidilinositol (PIP2) diluída em tampão (fornecido com o kit) e plaqueada numa placa preta de 96 poços em meio de ligação (Greiner ref. #675076). A Pl3Ka foi diluída para 0,25 nM com PIP2 2 μΜ; a Pl3Kb foi diluída para 0,50 nM com PIP2 5 μΜ; a Pl3Kd foi diluída para 0,60 nM com PIP2 2 μΜ e a Pl3Kg foi diluída para 0,30 nM com PIP2 10 μΜ. Estas eram as concentrações finais do ensaio. 3) Uma placa de armazenamento contendo adenosina-trifosfato (ATP) diluído no tampão do kit Millipore foi preparada para cada isoforma. A concentração final de ATP do ensaio era de 10 μΜ, 15 μΜ, 20 μΜ e 10 μΜ para Pl3Ka, Pl3Kb, Pl3Kd e Pl3Kg respetivamente. 4) As reações foram iniciadas pela adição simultânea de ATP e compostos às placas de PI3K + PIP2. Incubou-se durante 8 minutos (para todas as quatro isoformas) e em seguida a reação foi interrompida pela adição de solução Stop. Acrescentou-se solução Deteção. Estas soluções tinham sido preparadas anteriormente de acordo com as especificações do kit. As placas foram então incubadas durante a noite à temperatura ambiente, antes de se medir o sinal num Envision (PerkinElmer) , com excitação a 340 nm e emissões a 620 e 665 nm. 5) Os resultados obtidos a partir das curvas dos compostos foram normalizados em relação aos controlos positivos e negativos e ajustados em seguida por uma curva logarítmica de 4 parâmetros em ActivityBase (IDBS) a fim de determinar a sua potência.
Os resultados apresentam-se na Tabela 1.
Como se pode ver na Tabela 1, os compostos da Fórmula (I) são inibidores potentes da fosfoinositídeo 3-quinase delta (Pl3kd). Os compostos preferenciais da invenção possuem um valor de CI50 para a inibição da Pl3Kd (determinado conforme definido atrás) inferior a 10 μΜ (10 000 nM) , de preferência inferior a 1 μΜ (1000 nM) , ainda mais de preferência inferior a 0,2 μΜ (200 nM) , e de maior preferência inferior a 0,05 μΜ (50 nM) A invenção refere-se também a um composto da invenção como aqui descrito para utilização no tratamento do corpo humano ou animal, por terapia. Os compostos da invenção destinados a uso farmacêutico podem ser administrados como produtos cristalinos ou amorfos, ou suas misturas. Podem ser obtidos, por exemplo, como tampões sólidos, pós, ou filmes por métodos tais como precipitação, cristalização, liofilização, secagem por pulverização ou secagem por evaporação. Secagem por frequência de microondas ou radio pode ser utilizada para esta finalidade.
Combinações
Os derivados de pirrolotriazinona aqui definidos podem também ser combinados com outros compostos ativos no tratamento de uma condição patológica ou doença suscetível de melhoria pela inibição das Pl3Ks.
As combinações da invenção podem opcionalmente incluir uma ou mais outras substâncias ativas que se sabe serem úteis no tratamento de doenças respiratórias; doenças alérgicas; doenças inflamatórias ou autoimunitárias; distúrbios funcionais e distúrbios neurológicos; doenças cardiovasculares; infeção virai; desordens da função endócrina/metabolismo; distúrbios neurológicos e dor; rejeição de medula óssea e de transplante de órgãos; síndrome mielodisplásica; desordens mieloproliferativas (DMP); cancro e malignidades hematológicas, leucemia, linfomas e tumores sólidos.
Em especial, as combinações da invenção podem opcionalmente incluir uma ou mais outras substâncias ativas que se sabe serem úteis no tratamento de doenças neoplásicas (p. ex., leucemia, linfomas, tumores sólidos); rejeição de transplantes, aplicações de transplantes de medula óssea (p. ex., doença do enxerto contra o hospedeiro); doenças autoimunitárias (p. ex., artrite reumatoide, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, doença de Crohn, colite ulcerativa, lúpus eritematoso sistémico, anemia hemolítica autoimunitária, diabetes tipo I, vasculite cutânea, lúpus eritematoso cutâneo, dermatomiosite e doenças bolhosas, incluindo mas não limitado a pênfigo vulgar, penfigoide bolhoso e epidermólise bolhosa; doenças inflamatórias respiratórias (p. ex. asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, fibrose cística, fibrose pulmonar idiopática, sarcoidose); doenças inflamatórias da pele (p. ex., dermatite atópica, dermatite de contacto, eczema ou psoríase); condições pré-malignas e malignas da pele (p. ex., carcinoma basocelular (CBC), carcinoma de células escamosas (CCE) ou queratose actínica (QA)); distúrbios neurológicos e dor (tal como a dor associada com artrite reumatóide ou osteoartrite, dor nas costas, dor inflamatória geral, dor neuropática inflamatória, neuralgia trigeminal ou dor central).
De preferência, as combinações da invenção podem opcionalmente compreender uma ou mais outras substâncias ativas que se sabe serem úteis no tratamento de doenças neoplásicas, leucemia, linfomas e tumores sólidos, artrite reumatóide, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, doença de Crohn, colite ulcerativa, lúpus eritematoso sistémico, anemia hemolítica autoimunitária, diabetes tipo I, vasculite cutânea, lúpus eritematoso cutâneo, dermatomiosite, doenças bolhosas, incluindo mas não se limitando a pênfigo vulgar, penfigoide bolhoso e epidermólise bolhosa, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, fibrose cística, fibrose pulmonar idiopática, sarcoidose, rinite alérgica, dermatite atópica, dermatite de contacto, eczema, psoríase, carcinoma basocelular, carcinoma das células escamosas e queratose actínica.
Em especial, as combinações da presente invenção podem opcionalmente compreender uma ou mais outras substâncias ativas que se sabe serem úteis no tratamento de doenças neoplásicas, leucemia, linfomas e tumores sólidos, artrite reumatóide, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, doença de Crohn, colite ulcerativa, lúpus eritematoso sistémico, anemia hemolítica autoimunitária, diabetes tipo I, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, fibrose cística, fibrose pulmonar idiopática, sarcoidose, rinite alérgica, dermatite atópica, dermatite de contacto, eczema, psoríase, carcinoma basocelular, carcinoma das células escamosas e queratose actínica.
As combinações da invenção compreendem (i) um composto da invenção como definido atrás; e (ii) outro composto selecionado do grupo constituído por um agonista da adenosina A2A, um agente para tratamento de distúrbios cardiovasculares, um agente para tratamento da diabetes e um agente para tratamento de doença hepática, um agente antialérgico, um agente anticolinérgico, um agente anti-inflamatório, um agente anti-infecioso, um agonista adrenérgico 2, um inibidor da molécula homóloga ao recetor quimiotático expressa em células TH2 (CRTH2), um agente quimioterapêutico, um corticosteroide, um inibidor IKK /IKBKB (IkB quinase beta ou IKK2), um imunossupressor, um inibidor da quinase Janus (JAK), um inibidor da proteína quinase p38 ativada por mitogénio (p38 MAPK) de ação tópica, um inibidor da fosfosdiesterase (PDE) IV e um inibidor da tirosina quinase do baço (Syk), para utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento do corpo humano ou animal.
Numa forma de realização particular, as combinações da invenção podem opcionalmente incluir uma ou mais outras substâncias ativas selecionadas de: a) Inibidores da di-hidrofolato-redutase, tais como
Metotrexato ou CH-1504; b) Inibidores da di-hidro-orotato-desidrogenase (DHODH), tais como leflunomida, teriflunomida ou os compostos descritos nos pedidos internacionais de patente WO 2008/077639 e WO 2009/021696; c) Imunomoduladores, tais como acetato de glatiramero (Copaxone), Laquinimod ou Imiquimod; d) Inibidores da síntese e reparação do DNA, tais como Mitoxantrona ou Cladribina; e) Imunossupressores, tais como Imuran (azatioprina) ou Purinetol (6-mercaptopurina ou 6-MP); f) Anticorpos anti-integrina alfa 4, tais como Natalizumab (Tysabri); g) Antagonistas da integrina alfa 4, tais como R-1295, TBC-4746, CDP-323, ELND-002, Firategrast ou TMC-2003; h) Corticoides e glicocorticoides, tais como prednisona ou metilprednisolona, fluticasona, mometasona, budesonida, ciclesonida ou beta-metasona; i) Ésteres de ácido fumárico, tais como BG-12; j) Anticorpos monoclonais anti-fator de necrose tumoral alfa (Anti-TNF-alfa), tais como Infliximab, Adalimumab ou Certolizumab; k) Antagonistas do fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) solúvel, tal como Etanercept; l) Anticorpos monoclonais anti-CD20 (proteínas dos linfócitos), como Rituximab, Ocrelizumab, Ofatumumab ou TRU-015; m) Anticorpos monoclonais anti-CD52 (proteínas dos linfócitos), como alemtuzumab; n) Anti-CD25 (proteínas dos linfócitos), como daclizumab; o) Anti-CD88 (proteínas dos linfócitos), como eculizumab ou pexilizumab; p) Anti-recetor da anti-interleucina 6 (IL-6R), como tocilizumab; q) Anti-recetor da anti-interleucina 12 (IL-12R) /recetor da interleucina 23 (IL-23R), como ustekinumab; r) Inibidores da calcineurina, como ciclosporina A ou tacrolimus; s) Inibidores da inosina-monofosfato-desidrogenase (IMPDH), como o micofenolato de mofetil, ribavirina, mizoribina ou ácido micofenólico; t) Agonistas dos recetores canabinoides, como Sativex; u) Antagonistas do CCR1 de quimiocina, como MLN-3897 ou PS-031291; v) Antagonistas do CCR2 de quimiocina, como INCB-8696; w) Inibidores da ativação pelo fator de necrose kB (NF-kB ou NFKB), como Sulfassalazina, Iguratimod ou MLN-0415; x) Agonistas da adenosina A2A, tais como ATL-313, ATL-146e, CGS-21680, Regadenoson ou UK-432.097; y) Agonistas dos recetores de esfingosina-l-fosfato (SI P), como fingolimod, BAF-312 ou ACT128800; z) Inibidores da esfingosina-l-liase, como LX2931; aa) Inibidores da tirosina-quinase do baço (Syk), como R- 112; bb) Inibidores da proteína quinase (PKC), como NVP-AEB071; cc) Agentes anticolinérgicos, como tiotrópio ou aclidínio; dd) Agonistas adrenérgicos beta, como formoterol, indacaterol ou LAS100977 (abediterol); ee) MABA (moléculas com dupla atividade: agonistas adrenérgicos beta e antagonistas dos recetores muscarínicos) ff) Antagonistas dos recetores da histamina 1 (Hl), como azelastina ou ebastina; gg) Antagonistas dos recetores de cisteinil-leucotrienos (CysLT), tais como montelucaste; hh) Estabilizadores dos mastócitos, tais como nedocromil ou cromoglicato; ii) Inibidores da proteína de ativação da 5-lipoxigenase (FLAP), como MK886 ou Baía X 1005; jj) Inibidores da 5-lipoxigenase (5-LO), como WY-50295T; kk) Inibidores da molécula homóloga aos recetores quimiotáticos expressa em células TH2 (CRTH2), como OC-459, AZD-1981, ACT-12 9 9 6 8, QAV-680; ii) Derivados da vitamina D como calcipotriol (Daivonex); mm) Agentes anti-inflamatórios, como fármacos anti- inflamatórios não-esteroides (AINEs) ou inibidores seletivos da ciclo-oxigenase-2 (COX-2) como aceclofenac, diclofenac, ibuprofeno, naproxeno, apricoxib, celecoxib, cimicoxib, deracoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib sódico, rofecoxib, selenocoxib-1 ou valdecoxib; nn) Agentes antialérgicos; 00) Agentes antivirais; pp) Inibidores da fosfodiestearase (PDE) III; gg) Inibidores da fosfodiestearase (PDE) IV como roflumilaste ou GRC-4039; rr) Inibidores da fosfodiestearase dupla (PDE) III/IV; ss) Derivados de xantina, tais como teofilina ou teobromina; tt) Inibidores da proteína quinase p38 (p38 MAPK) ativada por mitogénio, como ARRY-797; uu) Inibidores da quinase regulada por sinais extracelulares e ativada por mitogénio (MEK), tais como ARRY- 142886 ou ARRY-438162; vv) Inibidores da quinase Janus (JAK), tais como tofacitinib (anteriormente conhecido como tasocitinib ou CP-690.550) da Pfizer e INCB-18424 da Incyte; ww) Interferões compreendendo o Interferão beta la, tal como Avonex da Biogen Idec, CinnoVex da CinnaGen e Rebif da EMD Serono, e o Interferão beta lb, como Betaferon da Schering e Betaseron da Berlex; xx) Interferão alfa, como Sumiferon MP; yy) Inibidores do recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), como erlotinib, Trastuzumab, Herceptin, Avastin, Platins (cisplatina, carboplatina) ou Temazolamida; zz) Agentes antineoplásicos, como Docetaxel, Estramustina, antraciclinas, (doxorrubicina (Adriamicina), epirrubicina (Ellence) e doxorrubicina lipossomal (Doxil)), taxanos (docetaxel (Taxotere), paclitaxel (Taxol) e paclitaxel ligado a proteína (Abraxane)), Ciclofosfamida (Citoxan), Capecitabina (Xeloda), 5-fluorouracil (5-FU), Gemcitabina (Gemzar) ou Vinorelbina (Navelbina);
Exemplos específicos de corticoides e glicocorticoides apropriados que podem ser combinados com os inibidores de PI3K da presente invenção são prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, cipecilato de dexametasona, naflocort, deflazacort, acetato de halopredona, budesonida, dipropionato de beclometasona, hidrocortisona, acetonido de triancinolona, acetonido de fluocinolona, fluocinonida, pivalato de clocortolona, aceponato de metilprednisolona, palmitoato de dexametasona, tipredane, aceponato de hidrocortisona, prednicarbato, dipropionato de alclometasona, halometasona, suleptanato de metilprednisolona, furoato de mometasona, rimexolona, farnesilato de prednisolona, ciclesonida, propionato de butixocort, RPR-106541, propionato de deprodona, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, propionato de halobetasol, etabonato de loteprednol, propionato de butirato de betametasona, flunisolida, prednisona, fosfato sódico de dexametasona, triancinolona, 17-valerato de betametasona, betametasona, dipropionato de betametasona, acetato de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, fosfato sódico de prednisolona e probutato de hidrocortisona. Exemplos específicos de inibidores apropriados da quinase Syk que podem ser combinados com os inibidores de PI3K da presente invenção são fosfamatinib (de Rigel), R-348 (de Rigel), R-343 (de Rigel), R-112 (de Rigel), piceatanol, 2-(2-aminoetilamino)-4-[3-(trifluorometil)fenilamino]pirimidina-5-carboxamida, R-091 (de Rigel), benzenossulfonato de 6 —[5 — fluoro-2-(3,4,5-trimetoxifenilamino)pirimidin-4-ilamino]-2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona (R-406 de Rigel), 1-(2,4,6-tri-hidroxifenil)-2-(4-metoxifenil)etan-1-ona, N-[4-[6-(ciclobutilamino)-9H-purin-2-ilamino]fenil]-N-metilacetamida (QAB-205 Novartis), dicloridrato de 2—[7—(3,4— dimetoxifenil)imidazo[l,2-c]pirimidin-5-ilamino]piridina-3-carboxamida (BAY-61-3606 da Bayer) e AVE-0950 (de Sanofi-Aventis).
Exemplos específicos de antagonistas apropriados de M3 (anticolinérgicos) que podem ser combinados com os inibidores de PI3K da presente invenção são sais de tiotrópio, sais de oxitrópio, sais de flutrópio, sais de ipratrópio, sais de glicopirrónio, sais de tróspio, zamifenacina, revatropato, espatropato, brometo de darotrópio, CI-923, NPC-14695, BEA- 2108, sais de 3-[2-hidroxi-2,2-bis(2-tienil)acetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (em especial, sais de aclidínio, de preferência brometo de aclidínio), sais de 1-(2-feniletil)-3-(9H-xanten-9-ilcarboniloxi)-1- azoniabiciclo[2.2.2]octano, sais de éster endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ίlico do ácido 2-oxo-l,2,3,4- tetrahidroquinazolina-3-carboxílico (DAU-5884), 3 — (4 — benzilpiperazin-l-il)-1-ciclobuti1-1-hidroxi-1-fenilpropan-2-ona (NPC-14695), N-[1-(6-aminopiridin-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2(R)-[3,3-difluoro-l(R)-ciclopentil]-2-hidroxi-2- fenilacetamida (J-104135), 2(R)-ciclopentil-2-hidroxi-N-[1- [4(S)-metil-hexil]piperidin-4-il]-2-fenilacetamida (J-106366), 2(R)-ciclopentil-2-hidroxi-N-[1-(4-metil-3-pentenil)-4-piperidinil]-2-fenilacetamida (J-104129), 1-[4-(2- aminoetil)piperidin-l-il]-2(R)-[3,3-difluorociclopent-1(R)-il]-2-hidroxi-2-feniletan-l-ona (Banyu-280634), N-[N-[2-[N-[1-(ciclohexilmetil)piperidin-3(R)-ilmetil]carbamoil]etil]carbamoilmetil]-3,3,3- trifenilpropionamida (Banyu CPTP), éster 4-(3- azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-2-butinilico do ácido 2(R)-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacético (Ranbaxi 364057), iodeto de 3(R)-[4,4-bis(4-fluorofenil)-2-oxoimidazolidin-l-il]-1- metil-1-[2-OXO-2-(3-tienil)etil]pirrolidinio, trifluoroacetato de N-[1-(3-hidroxibenzil)-l-metilpiperidinio-3(S)-il]-N-[N-[4-(isopropoxicarbonil)fenil]carbamoil]-L-tirosinamida, UCB- 101333, OrM3 da Merck, sais 7-endo-(2-hidroxi-2,2-difenilacetoxi)-9,9-dimetil-3-oxa-9- azoniatriciclo[3.3.1.0(2,4)]nonano, iodeto de 3(R)-[4,4-Bis(4-fluorofenil)-2-oxoimidazolidin-l-il]-1-metil-l-(2-feniletil)pirrolidinio, brometo de trans-4-[2-[hidroxi-2,2-(ditien-2-il)acetoxi]-1-metil-l-(2-fenoxietil)piperidinio de Novartis (412682), sais de 7-(2,2-difenilpropioniloxi)-7,9,9-trimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0*2,4 *]nonano, sais de 7-hidroxi-7,9,9-trimetil-3-oxa-9-ozoniatriciclo[3.3.1.0*2,4*]-nonano, sais de éster de ácido 9-metil-9H-fluoreno-9 carboxilico, todos eles, opcionalmente, sob a forma dos seus racematos, seus enantidmeros, seus diastereómeros e suas misturas, e opcionalmente sob a forma dos seus sais de adição de ácido farmacologicamente compatíveis. Entre os sais, os cloretos, brometos, iodetos e metanossulfonatos são preferenciais .
Exemplos específicos de agonistas adrenérgicos beta adequados (agonistas 2) que podem ser combinados com os inibidores de PI3K da presente invenção são sulfato de terbutalina, fumarato de eformoterol, fumarato de formoterol, bambuterol, ibuterol, cloridrato de isoproterenol, dopexamina, metaprotenerol, tulobuterol, cloridrato de procatorol, Sibenadet cloridrato, cloridrato de mabuterol, sulfato de salbutamol, salmefamol, xinafoato de salmeterol, cloridrato de carmoterol, cloridrato de (R)-albuterol, cloridrato de levalbuterol; cloridrato de levosalbutamol; cloridrato de (-)-salbutamol, formoterol, tartarato de (R,R)-formoterol; tartarato de artormoterol, sulfonterol, sulfato de bedoradrina, indacaterol, cloridrato de trantinterol, cloridrato de milveterol, olodaterol, bromidrato de fenoterol, bromidrato de rimoterol, cloridrato de riproterol, vilanterol, broxaterol, cloridrato de pirbuterol, mesilato de bitolterol, cloridrato de clenbuterol, AZD-3199, GSK-159802; GSK-597901, GSK-678007, GSK-961081; 4-[2-[3-(ΙΗ-benzimidazol-l-il)-1, 1- dimetilpropilamino]-1-hidroxietil]-2- (4- metoxibenzilamino)fenol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4- benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il]-2-[3- (4-dometoxifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloxi-henil)-2-metil-2-propilamino]etanol, KUL-1248, HOKU- 81, SM-110444, RP-58802B, LAS100977 (abediterol) e compostos descritos nos pedidos de patente PCT WO 2007/124898, WO 2006/122788A1, WO 2008/046598, WO 2008095720, WO 2009/068177 e WO 2010/072354.
Exemplos específicos de agentes antialérgicos apropriados que podem ser combinados com os inibidores de PI3K da presente invenção são anti-histamínicos (p. ex., Metapirileno, Mequitazina, Azelastina cloridrato, Acrivastina, Emedastina difumarato, Emedastina fumarato, Loratadina, Ciproeptadina cloridrato, Difenidramina cloridrato, Doxepina cloridrato, Prometazina cloridrato, Levocabastina cloridrato,
Desloratadina, Cinarizina, Setastina cloridrato, Mizolastina, Ebastina, Cetirizina cloridrato, Epinastina cloridrato, Olopatadina cloridrato, Bepotastina besilato, Triprolidina cloridrato, Rupatadina fumarato, Fexofenadina cloridrato, Levocetirizina dicloridrato, Cetotifeno, Azatadina maleato, Dimetindeno maleato, Clemastina fumarato, Alcaftadina, Bilastina, Vapitadina cloridrato, AZD-1744, GSK-1004723D, GSK-835726 ou SUN-1334H.
Exemplos específicos de inibidores da fosfodiesterase IV (PDE IV) apropriados que podem ser combinados com os inibidores de PI3K da presente invenção são dimaleato de benafentrina, etazolato, denbufilina, rolipram, cipamfilina, zardaverina, arofilina, filaminaste, tipelucaste, tofimilaste, piclamilaste, tolafentrina, mesopram, cloridrato de drotaverina, lirimilaste, roflumilaste, cilomilaste, oglemilaste, apremilaste, tetomilaste, filaminaste, (R)-(+)-4-[2- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-feniletil]piridina (CDP-840) , N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-2-[1-(4-fluorobenzil)-5- hidroxi-lH-indol-3-il]-2-oxoacetamida (GSK-842470), 9—(2— fluorobenzil)-N6-metil-2-(trifluorometil)adenina (NCS-613), N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-8-metoxiquinolina-5-carboxamida (D-4418), cloridrato de 3-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxibenzil]-6-(etilamino)-8-isopropil-3H-purina (V-11294A), cloridrato de 6-[3-(N,N-dimetilcarbamoí1)fenilsulfonil]-4-(3- metoxifenilamino)-8-metilquinolina-3-carboxamida (GSK-256066), 4-[6,7-dietoxi-2,3-bis(hidroximetil)naftalen-l-il]-1-(2-metoxietil)piridin-2(1 H)-ona (T-440), ácido (-)-trans-2-[3'-[3-(N-ciclopropilcarbamoí1)-4-oxo-l,4-di-hidro-l,8-naftiridin-1-il]-3-fluorobifenil-4-il]ciclopropanecarboxílico, MK-0873, CDC-801, UK-500001, BLX-914, 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3- ciclopropilmetoxi-4-diflurorometoxifenil)ciclohexanl-ona, cis[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclo -hexan-l-ol, 5 (S)-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-3(S)-(3-metilbenzil)piperidin-2-ona (IPL-455903), ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22 (Supl. 45): Abst 2557) e os compostos reivindicados nos pedidos de patente PCT WO 03/097613, WO 2004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123693, WO 2005/123692 e WO 2010/069504.
Exemplos específicos de imunossupressores apropriados que podem ser combinados com os inibidores de PI3K da presente invenção são picremolimus, tacrolimus, ciclosporina A, leflunomida, teriflunomida, vidofludimus, laquinimod, metotrexato, 5-fluorouracil (5-FU), agentes anti-TNF e compostos descritos nos pedidos de patente PCT WO 2008/077639, WO 2009/021696, WO 2009/153043, e WO 2010083975 (nomeadamente derivados do ácido amino(iso)nicotínico selecionados do grupo constituído por ácido 2-(3'-etoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil- 4-ilamino)nicotínico, ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico e ácido 2-(3,5-difluoro-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico; e derivados do ácido azabifenilaminobenzóico selecionados do grupo constituído por ácido 5-ciclopropil-2-(2-(2,6-difluorofenil)pirimidin-5- ilamino)benzóico, ácido 5-ciclopropil-2-((2-(2- (trifluorometil)fenil)pirimidin-5-il) amino)benzóico e ácido 5-metil-2-((6-(2,3-difluorofenil)piridin-3-il)amino)benzóico.
Os exemplos específicos de agentes anti-infeciosos apropriados que podem ser combinados com os inibidores de PI3K da presente invenção são aclarubicina, actinomicina D, amrubicina, anamicina, adamicina, bleomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, elsamitrucina, epirubicina, galarubicina, idarubicina, mitomicina C, mupiricina, nemorubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarubicina, rebecamicina, retapamulina, estimalamero, estreptozocina, valrubicina, zinostatina, anfotericina B, bifonazol, caspofungina, clotrimazol, equinocandina B, econazol, fluconazol, flucitosina, itraconazol, cetoconazol, miconazol, posaconazol, ravuconazol, terbinafina, tioconazol, voriconazol e suas combinações.
Os produtos de combinação de acordo com a invenção particularmente preferidos compreendem um composto da Fórmula (I) e uma quantidade terapeut icamente eficaz de um ou mais outros agentes terapêuticos selecionados do grupo constituído por furoato de mometasona, ciclesonida, budesonida, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, valerato de betametasona, propionato de clobetasol, sais de tiotrópio, sais de glicopirrónio, sais de 3-[2-hdroxi-2,2-bis(2-tienil)acetoxi]-1- (3-fenoxipropil)-1- azoniabiciclo[2.2.2]octano (em particular, sais de aclidínio, de preferência brometo de aclidínio), sais de 1-(2-feniletil)- 3- (9H-xanten-9-ilcarboniloxi)-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano, formoterol, salmeterol, indacatorol, carmoterol, LAS 100977 (abediterol), compostos descritos nos pedidos de patente PCT WO 2008/077639, WO 2009/021696, WO 2009/153043, e WO 2010/083975 (em particular, derivados de ácido amino(isso)nicotínico selecionados do grupo constituído por ácido 2-(3'-etoxi-3-(trifluorometoxi)bifenil-4- ilamino)nicotínico, ácido 2-(3,5-difluoro-3'-metoxibifenil-4-ilamino)nicotínico e ácido 2-(3,5-difluoro-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico; e derivados do ácido azabifenilaminobenzóico selecionados do grupo constituído por ácido 5-ciclopropil-2-(2-(2,6-difluorofenil)pirimidin-5- ilamino)benzóico, ácido 5-ciclopropil-2-((2-(2- (trifluorometil)fenil)pirimidin-5-il) amino)benzóico e ácido 5-metil-2-((6-(2,3-difluorofenil)piridin-3-il)amino)benzóico, metapirileno, cetirizina, ioratadina, ebastina, desloratadina, fexofenadina, azelastina, levocabastina, olopatadina, montelucaste, picremolimus, tacrolimus, mupiricin, retapamulina, clotrimazol, cetoconazol e terbinafina.
Os compostos de Fórmula (I) e as combinações da invenção podem ser utilizados no tratamento de doenças respiratórias; doenças alérgicas; doenças inflamatórias ou autoimunitárias; distúrbios funcionais e distúrbios neurológicos; doenças cardiovasculares; infeção virai; distúrbios de metabolismo/função endócrina; distúrbios neurológicos e dor; rejeição de transplantes de medula óssea e de órgãos; síndrome mielodisplásica; doenças mieloproliferativas (DMP tais como policitemia vera, trombocitemia essencial ou mielofibrose); cancro e doenças hematológicas malignas nas quais o uso de um inibidor da PIK3 deverá ter um efeito benéfico, por exemplo, leucemia, linfomas e tumores sólidos, artrite reumatoide, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, doença de Crohn, colite ulcerativa, lúpus eritematoso sistémico, anemia hemolítica autoimunitária, diabetes tipo I, vasculite cutânea, lúpus eritematoso cutâneo, dermatomiosite, doenças bolhosas, incluindo mas não se limitando a pênfigo vulgar, penfigoide bolhoso e epidermólise bolhosa, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, fibrose cística, fibrose pulmonar idiopática, sarcoidose, rinite alérgica, dermatite atópica, dermatite de contacto, eczema, psoríase, carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas e queratose actínica.
Em especial, a condição patológica ou doença é selecionada entre leucemia, linfomas e tumores sólidos, artrite reumatoide, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, doença de Crohn, colite ulcerativa, lúpus eritematoso sistémico, anemia hemolítica autoimunitária, diabetes tipo I, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, fibrose cística, fibrose pulmonar idiopática, sarcoidose, rinite alérgica, dermatite atópica, dermatite de contacto, eczema, psoríase, carcinoma basocelular, carcinoma das células escamosas e queratose actínica.
Os compostos ativos no produto de combinação podem ser administrados juntamente na mesma composição farmacêutica ou em diferentes composições destinadas a administração separada, simultânea, concomitante ou sequencial, pela mesma ou diferente via.
Prevê-se que todos os agentes ativos sejam administrados simultaneamente, ou muito próximo no tempo. Alternativamente, um ou dois agentes ativos poderão ser administrados de manhã e o(s) outro(s) no final do dia. Num outro cenário, um ou dois agentes ativos poderão ser administrados duas vezes ao dia e o(s) outro (s) uma vez por dia, quer numa das duas vezes em que a administração dos outros agentes ocorre, quer separadamente. De preferência, pelo menos dois, mais de preferência, todos os agentes ativos são administrados em conjunto, ao mesmo tempo. De preferência, pelo menos dois, mais de preferência, todos os agentes ativos são administrados como uma mistura. A invenção refere-se igualmente a um produto de combinação dos compostos da invenção com um ou mais outros agentes terapêuticos para utilização no tratamento de uma condição patológica ou doença suscetível de melhoria por inibição de fosfoinositídeo 3-quinases (PI3K), especialmente em que a condição patológica ou doença é selecionada entre doenças respiratórias; doenças alérgicas; doenças inflamatórias ou autoimunitárias; distúrbios funcionais e distúrbios neurológicos; doenças cardiovasculares; infeção viral; distúrbios de metabolismo/função endócrina; distúrbios neurológicos e dor; rejeição de transplantes de medula óssea e de órgãos; sindrome mielodisplásica; doenças mieloproliferativas (DMP tais como policitemia vera, trombocitemia essencial ou mielofibrose); cancro e doenças hematológicas malignas, como leucemia, linfomas e tumores sólidos; mais especialmente, em que a condição patológica ou doença é selecionada entre leucemia, linfomas e tumores sólidos, artrite reumatoide, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, doença de Crohn, colite ulcerativa, lúpus eritematoso sistémico, anemia hemolitica autoimunitária, diabetes tipo I, vasculite cutânea, lúpus eritematoso cutâneo, dermatomiosite, doenças bolhosas, incluindo mas não se limitando a pênfigo vulgar, penfigoide bolhoso e epidermólise bolhosa, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), fibrose cística, fibrose pulmonar idiopática, sarcoidose, dermatite atópica, rinite alérgica, dermatite de contacto, eczema, psoríase, carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas e queratose actínica.
Em especial, a condição patológica ou doença é selecionada entre leucemia, linfomas e tumores sólidos, artrite reumatoide, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, doença de Crohn, colite ulcerativa, lúpus eritematoso sistémico, anemia hemolitica autoimunitária, diabetes tipo I, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, fibrose cística, fibrose pulmonar idiopática, sarcoidose, rinite alérgica, dermatite atópica, dermatite de contacto, eczema, psoríase, carcinoma basocelular, carcinoma das células escamosas e queratose actínica. A invenção engloba também o uso de uma combinação dos compostos da invenção com um ou mais outros agentes terapêuticos no fabrico de uma formulação ou medicamento para o tratamento destas doenças.
Os compostos ativos nas combinações da invenção podem ser administrados por qualquer via apropriada, dependendo da natureza da doença a ser tratada, por exemplo, por via oral (como xaropes, comprimidos, cápsulas, pastilhas, preparações de libertação controlada, preparações de dissolução rápida, etc.); topicamente (como cremes, pomadas, loções, sprays nasais ou aerossóis, etc.); por injeção (subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc.), ou por inalação (como um pó seco, uma solução, uma dispersão, etc).
Os compostos ativos na combinação, ou seja, os derivados de pirrolotriazinona da invenção e os outros compostos ativos opcionais podem ser administrados juntamente na mesma composição farmacêutica ou em diferentes composições destinadas a administração separada, simultânea, concomitante ou sequencial, pela mesma via por uma via diferente.
Uma forma de realização da presente invenção consiste num estojo de componentes constituído por um derivado imidazopiridina da invenção juntamente com instruções para a utilização simultânea, em paralelo, separada ou sequencial, em combinação com outro composto ativo útil no tratamento de doenças respiratórias; doenças alérgicas; doenças inflamatórias ou autoimunitárias; distúrbios funcionais e distúrbios neurológicos; doenças cardiovasculares; infeção virai; distúrbios de metabolismo/função endócrina; distúrbios neurológicos e dor; rejeição de transplantes de medula óssea e de órgãos; síndrome mielodisplásica; doenças mieloproliferativas (DMP tais como policitemia vera, trombocitemia essencial ou mielofibrose); cancro e doenças hematológicas malignas, como leucemia, linfomas e tumores sólidos; mais especialmente, em que a condição patológica ou doença é selecionada entre leucemia, linfomas e tumores sólidos, artrite reumatoide, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, doença de Crohn, colite ulcerativa, lúpus eritematoso sistémico, anemia hemolítica autoimunitária, diabetes tipo I, vasculite cutânea, lúpus eritematoso cutâneo, dermatomiosite, doenças bolhosas, incluindo mas não se limitando a pênfigo vulgar, penfigoide bolhoso e epidermólise bolhosa, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, fibrose cística, fibrose pulmonar idiopática, sarcoidose, dermatite atópica, rinite alérgica, dermatite de contacto, eczema, psoríase, carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas e queratose actinica.
Em especial, a condição patológica ou doença é selecionada entre leucemia, linfomas e tumores sólidos, artrite reumatoide, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, doença de Crohn, colite ulcerativa, lúpus eritematoso sistémico, anemia hemolítica autoimunitária, diabetes tipo I, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, fibrose cística, fibrose pulmonar idiopática, sarcoidose, rinite alérgica, dermatite atópica, dermatite de contacto, eczema, psoríase, carcinoma basocelular, carcinoma das células escamosas e queratose actinica.
Uma outra forma de realização da presente invenção consiste num estojo de componentes constituído por um derivado imidazopiridina da invenção e outro composto ativo útil no tratamento de doenças respiratórias; doenças alérgicas; doenças inflamatórias ou autoimunitárias; distúrbios funcionais e distúrbios neurológicos; doenças cardiovasculares; infeção virai; distúrbios de metabolismo/função endócrina; distúrbios neurológicos e dor; rejeição de transplantes de medula óssea e de órgãos; síndrome mielodisplásica; doenças mieloproliferativas (DMP tais como policitemia vera, trombocitemia essencial ou mielofibrose); cancro e doenças hematológicas malignas, como leucemia, linfomas e tumores sólidos; mais especialmente, em que a condição patológica ou doença é selecionada entre leucemia, linfomas e tumores sólidos, artrite reumatoide, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, doença de Crohn, colite ulcerativa, lúpus eritematoso sistémico, anemia hemolítica autoimunitária, diabetes tipo I, vasculite cutânea, lúpus eritematoso cutâneo, dermatomiosite, doenças bolhosas, incluindo mas não se limitando a pênfigo vulgar, penfigoide bolhoso e epidermólise bolhosa, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, fibrose cística, fibrose pulmonar idiopática, sarcoidose, dermatite atópica, rinite alérgica, dermatite de contacto, eczema, psoríase, carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas e queratose actinica.
Em especial, a condição patológica ou doença é selecionada entre leucemia, linfomas e tumores sólidos, artrite reumatoide, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, doença de Crohn, colite ulcerativa, lúpus eritematoso sistémico, anemia hemolítica autoimunitária, diabetes tipo I, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, fibrose cística, fibrose pulmonar idiopática, sarcoidose, rinite alérgica, dermatite atópica, dermatite de contacto, eczema, psoríase, carcinoma basocelular, carcinoma das células escamosas e queratose actínica.
Composições farmacêuticas
As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção compreendem os compostos da invenção em associação com um diluente ou transportador farmaceuticamente aceitável.
Como aqui utilizado, o termo composição farmacêutica refere-se a uma mistura de um ou mais dos compostos aqui descritos ou seus sais, solvatos, N-óxidos, estereoisómeros, derivados deuterados fisiologicamente/farmaceuticamente aceitáveis ou seus pró-fármacos, com outros componentes químicos, tais como transportadores e excipientes fisiologicamente/farmaceuticamente aceitáveis. A finalidade de uma composição farmacêutica é facilitar a administração de um composto a um organismo.
Como aqui utilizado, um diluente ou transportador fisiologicamente/farmaceuticamente aceitável refere-se a um diluente ou transportador que não causa irritação significativa a um organismo e que não anula a atividade biológica e propriedades do composto administrado. A invenção proporciona ainda composições farmacêuticas que compreendem os compostos da invenção em associação com um diluente ou transportador farmaceuticamente aceitável e com um ou mais outros agentes terapêuticos para utilizar no tratamento de uma condição patológica ou doença suscetível de melhoria por inibição de fosfoinositídeo 3-quinases (Pl3Ks), tal como descrito anteriormente. A invenção é também dirigida a composições farmacêuticas da invenção para uso no tratamento de uma condição patológica ou doença suscetível de melhoria por inibição de fosfoinositídeo 3-quinases (PI3K), especialmente em que a condição patológica ou doença é selecionada de doenças respiratórias; doenças alérgicas; doenças inflamatórias ou autoimunitárias; distúrbios funcionais e distúrbios neurológicos; doenças cardiovasculares; infeção virai; distúrbios de metabolismo/função endócrina; distúrbios neurológicos e dor; rejeição de transplantes de medula óssea e de órgãos; síndrome mielodisplásica; doenças mieloproliferativas (DMP tais como policitemia vera, trombocitemia essencial ou mielofibrose); cancro e doenças hematológicas malignas, como leucemia, linfomas e tumores sólidos; mais especialmente, em que a condição patológica ou doença é selecionada entre leucemia, linfomas e tumores sólidos, artrite reumatoide, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, doença de Crohn, colite ulcerativa, lúpus eritematoso sistémico, anemia hemolítica autoimunitária, diabetes tipo I, vasculite cutânea, lúpus eritematoso cutâneo, dermatomiosite, doenças bolhosas, incluindo mas não se limitando a pênfigo vulgar, penfigoide bolhoso e epidermólise bolhosa, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), fibrose cística, fibrose pulmonar idiopática, sarcoidose, dermatite atópica, rinite alérgica, dermatite de contacto, eczema, psoríase, carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas e queratose actínica.
Em especial, a condição patológica ou doença é selecionada entre leucemia, linfomas e tumores sólidos, artrite reumatoide, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, doença de Crohn, colite ulcerativa, lúpus eritematoso sistémico, anemia hemolítica autoimunitária, diabetes tipo I, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, fibrose cística, fibrose pulmonar idiopática, sarcoidose, rinite alérgica, dermatite atópica, dermatite de contacto, eczema, psoríase, carcinoma basocelular, carcinoma das células escamosas e queratose actínica. A invenção também abrange o uso de uma composição farmacêutica da invenção no fabrico de um medicamento para o tratamento destas doenças. A presente invenção proporciona também composições farmacêuticas que compreendem como princípio ativo pelo menos um composto de Fórmula (I) ou um seu sal f armaceut icamente aceitável em associação com um excipiente farmaceuticamente aceitável como transportador ou diluente. 0 princípio ativo pode consistir em 0,001% a 99% em peso, de preferência em 0,01% a 90% em peso da composição, dependendo da natureza da formulação e da necessidade de a diluir mais antes da aplicação. De preferência, as composições são produzidas numa forma apropriada para administração oral, tópica, nasal, retal, percutânea, por inalação ou injeção.
As composições farmacêuticas apropriadas para a entrega de compostos da invenção e respetivos métodos de preparação serão evidentes aos peritos na especialidade. Estas composições e métodos para a sua preparação podem ser encontrados, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21â Edição, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2001.
Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis que são misturados com o composto ativo ou sais de tal composto para formar as composições desta invenção são conhecidos em si e os excipientes efetivamente utilizados dependem, nomeadamente, do método de administração das composições. Como exemplos de excipientes podem referir-se, sem lhes estar limitados, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, diversos açúcares e tipos de amido, derivados de celulose, gelatina, óleos vegetais e polietilenoglicóis.
Outros transportadores apropriados para formulações dos compostos da presente invenção podem ser encontrados em
Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edição,
Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2001. i) Administração oral
Os compostos da invenção podem ser administrados por via oral (administração perorai; per os (latim)). A administração oral requer deglutição para que o composto seja absorvido do intestino e entregue ao figado através de circulação portal (metabolismo de primeira passagem hepática), e finalmente entre no trato gastrointestinal (GI).
As composições para administração oral podem assumir a forma de comprimidos, comprimidos de libertação retardada, comprimidos sublinguais, cápsulas, aerossóis de inalação, soluções de inalação, pós secos de inalação ou preparações liquidas, tais como misturas, soluções, elixires, xaropes ou suspensões, todos contendo o composto da invenção; essas preparações podem ser feitas por métodos conhecidas na arte. O principio ativo pode também ser apresentado na forma de bolus, electuário ou pasta.
Quando a composição adquire a forma de comprimido, qualquer transportador farmacêutico rotineiramente utilizado na preparação de formulações sólidas pode ser utilizado. Estearato de magnésio, talco, gelatina, acácia, ácido esteárico, amido, lactose e sacarose são exemplos de um tal transportador.
Um comprimido pode ser feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais componentes acessórios. Os comprimidos podem ser preparados por compressão, numa máquina adequada, do principio ativo na forma solta, tal como pó ou grânulos, misturado opcionalmente com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, tensioativo ou dispersante.
Os comprimidos moldados podem ser feitos por moldagem, numa máquina adequada, de uma mistura do composto em pó humedecido com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos ou marcados, e podem ser formulados a fim de proporcionar libertação lenta ou controlada do princípio ativo neles contido.
Nas formas farmacêuticas de comprimido, dependendo da dose, o fármaco pode constituir desde 1% em peso a 80% em peso da forma farmacêutica, normalmente desde 5% em peso a 60% em peso da forma farmacêutica. Além do fármaco, os comprimidos contêm geralmente um desintegrador. Amidoglicolato de sódio, carboximetilcelulose de sódio, carboximetilcelulose de cálcio, croscarmelose sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulose, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose substituída com alquilos inferiores, amido, amido pré-gelatinizado e alginato de sódio são exemplos de desintegradores. Geralmente, o desintegrador compreenderá desde 1% em peso a 25% em peso, de preferência desde 5% em peso a 20% em peso da forma farmacêutica.
Ligantes são geralmente utilizados para conferir às formulações de comprimidos uma qualidade de coesão. Os ligantes apropriados incluem celulose microcristalina, gelatina, açúcares, polietilenoglicol, gomas naturais e sintéticas, polivinilpirrolidona, amido pré-gelatinizado, hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose. Os comprimidos podem também conter diluentes, como lactose (mono-hidrato, mono-hidrato seco por pulverização, anidro e afins), manitol, xilitol, dextrose, sacarose, sorbitol, celulose microcristalina, amido e fosfato de cálcio dibásico di-hidratado. Os comprimidos podem também, opcionalmente, incluir agentes tensioativos, como laurilsulfato de sódio e Polissorbato 80, e deslizantes, como dióxido de silício e talco. Quando presentes, os agentes tensioativos estão geralmente em quantidades de 0,2% em peso a 5% em peso do comprimido e os deslizantes de 0,2% em peso de 1% em peso do comprimido.
Além disso, de uma forma geral, os comprimidos contêm lubrificantes, tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, estearilfumarato de sódio e misturas de estearato de magnésio com laurilsulfato de sódio. Os lubrificantes geralmente estão presentes em quantidades de 0,25% em peso a 10% em peso, de preferência de 0,5% em peso a 3% em peso do comprimido. Outros ingredientes convencionais incluem antioxidantes, corantes, agentes aromatizantes, conservantes e agentes de mascaramento de sabor.
Os comprimidos típicos contêm até cerca de 80% em peso de fármaco, desde cerca de 10% em peso até cerca de 90% em peso de aglutinante, desde cerca de 0% em peso até cerca de 85% em peso de diluente, desde cerca de 2% em peso até cerca de 10% em peso de desintegrador e desde cerca de 0,25% em peso até cerca de 10% em peso de lubrificante. As misturas para comprimidos podem ser compactadas diretamente ou por cilindros para formar comprimidos. As misturas para comprimidos ou porções destas misturas podem alternativamente ser granuladas por via húmida, via seca ou por fusão, congelamento de gotas fundidas, ou extrusão antes da formação dos comprimidos. A formulação final pode incluir uma ou mais camadas, e pode ser ou não revestida; ou encapsulada. A formulação de comprimidos é analisada em pormenor em "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", por Η. Lieberman e L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., 1980.
No caso de a composição adquirir a forma de cápsula, qualquer processo comum de encapsulamento é adequado, por exemplo, com os transportadores atrás referidos numa cápsula de gelatina dura. Quando a composição está sob a forma de uma cápsula de gelatina mole, qualquer transportador farmacêutico utilizado habitualmente na preparação de dispersões ou suspensões pode ser considerado, por exemplo, gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos, os quais serão incorporados numa cápsula de gelatina mole.
As formulações sólidas para administração oral podem ser formuladas para libertação imediata e/ou modificada. As formulações de libertação modificada incluem libertação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada. A Patente US 6 106 864 descreve formulações apropriadas de libertação modificada. Mais informação sobre outras tecnologias de libertação adequada, tal como dispersões de alta energia e partículas revestidas e osmóticas, pode ser encontradas em Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). O uso de pastilha elástica para alcançar a libertação controlada está descrito em WO 00/35298. As divulgações dessas referências são aqui integralmente incorporadas por referência.
As formulações líquidas incluem suspensões, soluções, xaropes e elixires. Estas formulações podem ser utilizadas como enchimentos de cápsulas duras ou moles e tipicamente incluem um transportador, por exemplo, água, etanol, polietilenoglicol, propilenoglicol, metilcelulose, ou um óleo adequado e um ou mais agentes emulsionantes e/ou agentes de suspensão. As soluções podem ser soluções aquosas de um sal solúvel ou de outro derivado do composto ativo em associação com, por exemplo, sacarose, para formar um xarope. As suspensões podem incluir um composto ativo insolúvel da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em associação com água, juntamente com um agente suspensão ou agente aromatizante. As formulações líquidas podem também ser preparadas por reconstituição de um sólido, por exemplo, a partir de uma saqueta. II) Administração pela mucosa oral
Os compostos da invenção podem também ser administrados através da mucosa oral. A administração de fármacos à cavidade da mucosa oral é classificada em três categorias: (a) entrega sublingual, que é a entrega sistémica de fármacos através da membrana da mucosa que reveste a parte inferior da boca, (b) entrega bucal, que é a administração de fármacos através da membrana da mucosa que reveste as bochechas (mucosa bucal) , e (c) entrega local, que é a entrega de fármaco na cavidade oral.
Os produtos farmacêuticos administrados através da mucosa oral podem ser concebidos utilizando formulações mucoadesivas, bem como formulações para comprimidos de rápida dissolução e formulações sólidas para pastilhas, que são formuladas com um ou mais polímeros mucoadesivos (bioadesivos), tais como hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose sódica, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, álcool polivinílico, poliisobutileno ou poliisopreno); e intensificadores da permeação da mucosa oral (p. ex. , butanol, ácido butírico, propranolol, laurilsulfato de sódio e outros) III) Administração por inalação
Os compostos da invenção podem também ser administrados por inalação, geralmente sob a forma de um pó seco (quer por si só, ou em mistura, por exemplo, numa mistura seca com lactose, ou como partículas de componentes mistos, por exemplo, em mistura com fosfolipídios, tais como fosfatidilcolina) a partir de um inalador de pó seco, ou sob a forma de um aerossol a partir de um recipiente pressurizado, bomba, pulverizador, atomizador (de preferência, um atomizador que utiliza eletro-hidrodinâmica para produzir uma névoa fina) ou nebulizador, com ou sem o uso de um propulsor adequado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3- heptafluoropropano. Para uso intranasal, o pó pode incluir um agente bioadesivo, por exemplo, quitosana ou ciclodextrina.
As composições de pó seco para entrega tópica ao pulmão por inalação podem ser apresentadas em cápsulas e cartuchos de, por exemplo, gelatina, ou em blísteres de, por exemplo, folha de alumínio laminada, para uso num inalador ou insuflador. As formulações geralmente contêm uma mistura em pó para inalação do composto da invenção e uma base em pó adequada (substância transportadora), tal como lactose ou amido. A utilização de lactose é preferencial. Cada cápsula ou cartucho pode geralmente conter de 0,001 a 50 mg, mais de preferência de 0,01 a 5 mg de princípio ativo, ou então a quantidade equivalente de um respetivo sal farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, o princípio ativo(s) pode ser apresentado sem excipientes. A embalagem da formulação pode ser adequada para administração de uma dose unitária ou de doses múltiplas. No caso de doses múltiplas, a formulação pode ser medida antes ou durante a administração. Os inaladores de pó seco são, como tal, classificados em três grupos: dispositivos de (a) dose única, (b) múltiplas doses unitárias, (c) multidoses.
Com os inaladores do primeiro tipo, as doses únicas são pesadas pelo fabricante em pequenos recipientes consistindo principalmente em cápsulas de gelatina dura. Uma cápsula tem de ser retirada de um recipiente ou caixa separada e inserida na área de recetáculo do inalador. Em seguida, a cápsula tem de ser aberta ou perfurada com pinos ou lâminas de corte a fim de permitir que parte da corrente de ar inspirada passe através da cápsula e arraste ou descarregue o pó da cápsula através dessas perfurações, por força centrífuga, durante a inalação. Após inalação, a cápsula esvaziada tem de ser retirada do inalador. Em geral, é necessário desmontar o inalador para inserir e retirar a cápsula, operação essa que pode ser difícil e onerosa para alguns doentes.
Outros inconvenientes relacionados com a utilização de cápsulas de gelatina dura para pós de inalação são (a) proteção fraca contra a absorção de humidade do ar ambiente, (b) problemas com a abertura ou perfuração das cápsulas após exposição a uma humidade relativa extrema, resultando em fragmentação ou concavidades e (c) possível inalação de fragmentos da cápsula. Além disso, para alguns inaladores de cápsulas, tem sido relatada expulsão incompleta (p. ex., Nielsen et al, 1997) .
Alguns inaladores de cápsulas têm um carregador do qual cápsulas individuais podem ser transferidas para uma câmara recetora na qual a perfuração e o esvaziamento são realizados conforme descrito em WO 92/03175. Outros inaladores de cápsulas têm carregadores rotativos com câmaras de cápsulas que podem ser alinhadas com a conduta de ar para descarga da dose (p. ex., WO 91/02558 e GB 2242134) . Estes inaladores compreendem o tipo de inaladores de múltiplas doses unitárias juntamente com inaladores para blísteres, os quais dispõem de um número limitado de doses unitárias para abastecimento num disco ou numa tira.
Os inaladores para blísteres oferecem melhor proteção do medicamento contra a humidade do que os inaladores para cápsulas. O acesso ao pó é feito por perfuração da cobertura e da película do blister, ou por remoção da película. Quando se utiliza uma tira de blister em vez de um disco, o número de doses pode ser maior, mas para o doente é inconveniente substituir uma tira vazia. Por isso, estes dispositivos são muitas vezes descartados com o sistema de dosagem incorporado, incluindo a técnica utilizada para mover a tira e abrir os compartimentos do blister.
Os inaladores multidoses não contêm quantidades pré-medidas da formulação em pó. Consistem em recipientes relativamente grandes e baseiam-se num princípio de medição de dose que tem que ser operado pelo doente. O recipiente contém múltiplas doses que são isoladas individualmente do pó a granel por deslocamento volumétrico. Existem vários princípios de medição de dose, incluindo membranas rotativas (p. ex., EP 0069715), discos rotativos (p. ex., GB 2041763; EP 0424790; DE 4239402 e EP 0674533), cilindros rotativos (p. ex., EP 166294; GB 2165159 e WO 92/09322) e troncos de bases paralelas (frustums) rotativos (p. ex. WO 92/00771), todos tendo cavidades para serem preenchidas com o pó do recipiente. Outros dispositivos multidoses dispõem de lâminas de medição (p. ex., U.S. 5201308 e WO 97/00703) ou êmbolos de medição com um recesso local ou circunferencial para deslocar um determinado volume de pó do recipiente para uma câmara de entrega ou para uma conduta de ar (p. ex. EP 0505321, WO 92/04068 e WO 92/04928), ou lâminas de medição tais como as da Genuair® (anteriormente conhecida como Novolizer SD2FL), descritas nos seguintes pedidos de patente: WO 97/000703, WO 03/000325 e WO 2006/008027. A medição reprodutível de doses é uma das principais preocupações com vários dispositivos inaladores de doses. A formulação em pó tem de exibir propriedades de fluxo boas e estáveis, uma vez que o enchimento dos recipientes ou das cavidades de medição de dose é feito principalmente sob o efeito da força da gravidade.
Para inaladores recarregáveis de dose única e inaladores de múltiplas doses unitárias, a precisão de medição de dose e a reprodutibilidade podem ser garantidas pelo fabricante. Os inaladores multidoses, por outro lado, podem conter um número muito maior de doses e o número de manejos para preparar uma dose é geralmente inferior.
Uma vez que de um modo geral a corrente de ar inspirada nos dispositivos multidoses passa através da cavidade de medição de doses, e uma vez que os sistemas massivos e rígidos de medição de dose não podem ser agitados por esta corrente de ar inspirada, a massa de pó é simplesmente arrastada da cavidade e há pouca desaglomeração durante a descarga.
Consequentemente, são necessários meios de desintegração separados. No entanto, na prática, estes nem sempre fazem parte do design do inalador. Devido ao elevado número de doses nos dispositivos de multidoses, a aderência do pó às paredes internas das condutas de ar e o meio de desaglomeração devem ser minimizados e/ou deverá ser possível limpar regularmente essas peças sem afetar as doses residuais no dispositivo. Alguns inaladores multidoses dispõem de recipientes descartáveis de fármacos que podem ser substituídos após o número prescrito de doses ter sido administrado (p. ex. WO 97/000703). Para estes inaladores multidoses semipermanentes com recipientes descartáveis de fármacos, os requisitos para evitar a acumulação de fármaco são ainda mais rigorosos.
Para além das aplicações com inaladores de pó seco, as composições da invenção podem ser administradas por aerossóis operados por gases propulsores ou pelos chamados atomizadores, através dos quais soluções de substâncias farmacologicamente ativas são pulverizadas sob alta pressão para se obter uma névoa de partículas inalável. A vantagem destes atomizadores é que o uso de gases propulsores pode ser completamente dispensado. Um tal atomizador é o Respimat® e está descrito, por exemplo, nos pedidos de patente PCT WO 91/14468 e WO 97/12687, a cujo teor é aqui feita referência.
As composições de pulverização para entrega tópica aos pulmões por inalação podem ser formuladas, por exemplo, como soluções ou suspensões aquosas, ou então como aerossóis dispensados de embalagens pressurizadas, tais como um inalador de dose calibrada, com o uso de um propulsor liquefeito apropriado. As composições de aerossol apropriadas para inalação podem estar na forma de uma solução ou de uma suspensão e geralmente contêm o princípio ativo(s) e um propulsor apropriado, tal como um fluorocarbono ou clorofluorcarbonetos contendo hidrogénio, ou suas misturas, particularmente hidrofluoroalcanos, p. ex., diclorodifluormetano, tricloromonofluormetano, diclorotetra-fluorateno, especialmente 1,1, 1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2, 3,3,3-heptafluoro-n-propano ou uma sua mistura. Dióxido de carbono ou outro gás adequado também pode ser utilizado como propulsor. A composição do aerossol pode ser isenta de excipientes ou, opcionalmente, pode conter outros excipientes de formulação conhecidos na arte, tais como tensioativos (p. ex., ácido oleico ou lecitina) e co-solventes (p. ex., etanol) . As formulações pressurizadas estão geralmente contidas numa lata (p. ex., uma lata de alumínio) fechada com uma válvula (p. ex., uma válvula doseadora) e equipada com um atuador fornecido com um aplicador bucal.
Os medicamentos para administração por inalação possuem desejavelmente uma granulometria controlada. 0 tamanho de partícula ideal para inalação pelo sistema brônquico é geralmente de 1 a 10 pm, de preferência de 2 a 5 pm. As partículas com um tamanho acima de 20 pm são geralmente muito grandes para alcançar as pequenas vias aéreas por inalação. Para obter estes tamanhos de partícula, as partículas do principio ativo, tal como este é produzido, podem ter o seu tamanho reduzido por meios convencionais, por exemplo, micronização. A fração desejada pode ser separada por classificação por ar ou peneiração. De preferência, as partículas serão cristalinas. É difícil atingir uma elevada reprodutibilidade de dose com pó micronizado por causa da sua pobre fluidez e tendência extrema para aglomeração. Para melhorar a eficiência das composições de pó seco, as partículas devem ser grandes no inalador, mas pequenas quando descarregadas no trato respiratório. Assim, um excipiente como lactose ou glicose é geralmente empregado. O tamanho de partícula do excipiente será geralmente muito maior do que o medicamento inalado de acordo com a presente invenção. Quando o excipiente é lactose, esta estará normalmente presente como lactose moída, de preferência -lactose cristalina mono-hidratada.
As composições de aerossol pressurizado serão geralmente introduzidas em recipientes munidos de uma válvula, especialmente uma válvula doseadora. As latas podem opcionalmente ser revestidas com um material plástico, p. ex. um polímero do fluorocarbono conforme descrito em WO 96/32150. As latas serão equipadas com um atuador adaptado para administração bucal. IV) Administração via mucosa nasal
Os compostos da invenção podem também ser administrados através da mucosa nasal. As composições típicas para administração pela mucosa nasal são normalmente aplicadas por uma bomba doseadora, de pulverização por atomização, e estão sob a forma de uma solução ou suspensão, num veículo inerte tal como água, opcionalmente em combinação com excipientes convencionais, tais como tampões, agentes antimicrobianos, agentes modificadores da tonicidade e agentes modificadoras da viscosidade. v) Administração parentérica
Os compostos da invenção podem também ser administrados diretamente na corrente sanguínea, no músculo ou num órgão interno. Meios adequados para a administração parentérica incluem as vias intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrasternal, intracraniana, intramuscular e subcutânea. Os dispositivos adequados para administração parentérica incluem injetores de agulha (incluindo microagulhas), injetores sem agulha e técnicas de perfusão.
As formulações parentéricas são soluções normalmente aquosas que podem conter excipientes como sais, hidratos de carbono e agentes tampão (de preferência, pH de 3 a 9) , mas para algumas aplicações podem ser formuladas mais adequadamente, na forma de uma solução estéril não aquosa, ou na forma seca para utilização em conjunto com um veículo adequado como água estéril apirogénica. A preparação de formulações parentéricas sob condições estéreis, por exemplo, por liofilização, pode ser facilmente realizada por técnicas farmacêuticas convencionais bem conhecidas pelos peritos na especialidade. A solubilidade dos compostos da invenção usados na preparação de soluções parentéricas pode ser aumentada pelo uso de técnicas adequadas de formulação, tais como a incorporação de agentes de aumento de solubilidade.
As formulações para administração parentérica podem ser formuladas para libertação imediata e/ou modificada. As formulações de libertação modificada incluem libertação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada. Como tal, os compostos da invenção podem ser formulados como um líquido sólido, semissólido ou tixotrópico para administração, na forma de um depósito implantado que proporciona libertação modificada do composto ativo. Como exemplos destas formulações podem referir-se stents revestidos com fármacos e microesferas de PGLA. vi) Administração tópica
Os compostos da invenção podem também ser administrados topicamente na pele ou mucosa, ou seja, dérmica ou transdermicamente. As formulações típicas para esta finalidade incluem géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, pomadas, pós finos, emplastros, espumas, filmes, pensos cutâneos, bolachas, implantes, esponjas, fibras, ligaduras e microemulsões. Lipossomas podem igualmente ser usados. Os transportadores típicos incluem álcool, água, óleo mineral, vaselina líquida, vaselina branca, glicerina, polietilenoglicol e propilenoglicol. Podem também ser incorporados intensificadores de penetração; ver, por exemplo, J Pharm Sei, 88 (10), 955-958 Finnin and Morgan (outubro de 1999) . Outros meios de administração tópica incluem entrega por eletroporação, iontoforese, fonoforese, sonoforese e microagulha ou injeção sem agulha.
As formulações para administração tópica podem ser formuladas para libertação imediata e/ou modificada. As formulações de liberação modificada incluem libertação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada. vii) Administração rectal/intravaginal
Os compostos da invenção podem ser administrados por via retal ou vaginal, por exemplo, sob a forma de um supositório, pessário ou clister. Manteiga de cacau é uma base tradicional para supositórios, mas várias alternativas podem ser utilizadas, conforme o caso. As formulações para administração retal/vaginal podem ser formuladas para libertação imediata e/ou modificada. As formulações de libertação modificada incluem libertação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada. viii) Administração ocular
Os compostos da invenção também podem ser administrados diretamente nos olhos ou ouvidos, normalmente na forma de gotas de uma suspensão micronizada ou solução salina estéril e isotónica de pH ajustado. Outras formulações adequadas para administração ocular e auricular incluem pomadas, implantes biodegradáveis (p. ex., esponjas de gel absorvível, colagénio) e não biodegradáveis (p. ex., silicone), bolachas, lentes oftálmicas e sistemas de partículas ou vesiculares, como niossomas ou lipossomas. Um polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, álcool polivinílico, ácido hialurónico, um polímero de celulose, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, metilcelulose, ou um polímero de heteropolissacarideos, por exemplo, goma gelana, pode ser incorporado juntamente com um conservante, tal como cloreto de benzalcónio. Estas formulações podem também ser administradas por iontoforese.
As formulações para administração ocular/auricular podem ser formuladas para libertação imediata e/ou modificada. As formulações de liberação modificada incluem libertação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada. ix) Outras tecnologias
Os compostos da invenção podem ser combinados com entidades macromoleculares solúveis, como ciclodextrina, e seus derivados apropriados ou polímeros contendo polietilenoglicol, a fim de melhorar a solubilidade, taxa de dissolução, mascaramento de sabor, biodisponibilidade e/ou estabilidade, para uso em qualquer um dos referidos modos de administração. A quantidade de composto ativo administrada depende do indivíduo a ser tratado, gravidade da doença ou condição, taxa de administração, estado do composto e critério do médico. No entanto, uma dose eficaz situa-se tipicamente na faixa de 0,01 a 3000 mg, mais de preferência de 0,5 a 1000 mg de princípio ativo, ou uma quantidade equivalente de um seu sal farmaceuticamente aceitável, por dia. A dose diária pode ser administrada em 1 ou mais tratamentos, de preferência de 1 a 4 tratamentos por dia.
De preferência, as composições farmacêuticas da invenção são feitas numa forma apropriada para administração oral ou tópica ou por inalação, sendo particularmente preferencial a via oral ou por inalação.
As formulações farmacêuticas podem ser convenientemente apresentadas numa forma farmacêutica unitária e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos conhecidos na arte da farmácia. De preferência, a composição está sob uma forma farmacêutica unitária, por exemplo, um comprimido, cápsula ou dose medida de aerossol, para que o doente possa administrar uma dose única. A quantidade de cada agente ativo necessária para se alcançar um efeito terapêutico varia, obviamente, com o específico agente ativo, via de administração, indivíduo sob tratamento e o transtorno específico ou doença a ser tratada.
As seguintes formas de preparações são citadas como exemplos de formulação:
Exemplos de Formulação
Exemplo de Formulação 1 (Suspensão Oral)
Exemplo de Formulação 2 (cápsula de gelatina dura para administração oral)
Exemplo de Formulação 3 (cartucho de gelatina para inalação)
Exemplo de Formulação 4 (formulação para inalação com um inalador de pó seco)
Exemplo de formulação 5 (formulação para um inalador de dose calibrada)
Em todos os exemplos de formulação, o compostos ativo é (S)-2-(1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)propil)-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona.
Modificações que não afetem, alterem, mudem ou modifiquem os aspetos essenciais dos compostos, combinações ou composições farmacêuticas aqui descritas estão incluídas no âmbito da presente invenção.
Lisboa, 2015-10-05

Claims (15)

1. Um composto da Fórmula (I), ou um seu sal, solvato, N- óxido, estereoisómero ou derivado deuterado farmaceuticamente aceitável: REIVINDICAÇÕES na qual X representa um átomo de azoto ou um grupo -CR6; n representa 0, 1, 2 ou 3; Ra e Rb representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; Ri representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C10, um grupo cicloalcenilo C3-C10, um grupo arilo C6-C14 monocíclico ou bicíclico, um grupo heteroarilo monocíclico ou bicíclico de 5 a 14 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado entre O, S e N, ou um grupo heterociclilo monocíclico ou bicíclico de 5 a 14 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado entre O, S e N, em que os grupos cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo - (CH2) 1-3CN, um grupo -(CH2) o-3OR8, um grupo - (CH2) 0-3NR7R8, um grupo -C (0) - (CH2) 1-3-CN, um grupo -C (0) - (CH2) o-3-Rs, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3NR7R8, um grupo -S (0) 2 (CH2) 0-3R8, um grupo -S (0) 2 (CH2) 0-3NR7R8 ou um grupo - (CH2) 0-3 (fenil) -0Rs; R2 e R3 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo alcoxi C1-C4, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C7, um grupo —NR'R", ou um grupo alquilo C1-C6 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um grupo alcoxi C1-C4, um grupo ciano ou um grupo cicloalquilo C3-C 7; R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi C1-C4, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C7, um grupo - (CH2) 1-4NRR", ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um grupo alcoxi C1-C4, um grupo ciano, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo -C(0)-(CH2) 0-3-R ou um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-NRR" ; R6 representa um átomo de hidrogénio; um átomo de halogénio; um grupo hidroxilo; um grupo ciano; um grupo alcoxi C1-C4; um grupo haloalquilo C1-C4; um grupo hidroxialquilo C1-C4 linear ou ramificado; um grupo cicloalquilo C3-C7 ; um grupo - (CH2) 0-3NRR" ; um - (CH2) 1-3O (grupo alquilo C1-C4) ; um - (CH2) 0-3OC (0) -(grupo alquilo C1-C4) ; um - (CH2) 0-3C (0) 0-(grupo alquilo C1-C4) ; um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-NRR" ; um grupo - (CH2) 0-3C (0) 0H; um (CH2) 0-3- (grupo heteroarilo monocíclico ou bicíclico de 5 a 14 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado entre 0, S e N) ; um - (CH2) 0-3- (grupo heterociclilo monocíclico ou bicíclico de 5 a 14 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado entre 0, S e N) ; ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um grupo alcoxi C1-C4, um grupo ciano ou um grupo cicloalquilo C3-C4; em que os grupos heteroarilo e heterociclilo são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado ou um grupo haloalquilo C1-C4, R7 e R.8 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um grupo alcoxi C1-C4, um grupo ciano ou um grupo cicloalquilo C3—C4; R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi C1-C4 ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado. R5 representa um grupo selecionado entre: i) um grupo da Fórmula (lia)
ii) um grupo da Fórmula (Ilb)
e iii) um grupo da Fórmula (lie)
em que Y representa um ligante selecionado entre um grupo -NR'-, -Ciou -S-; em que R' é como definido atrás; (*) significa que Rs está ligado ao átomo de carbono ligado a R4 e ao grupo pirrolotriazinona; Wi representa um grupo -CRu e W2 representa um átomo de azoto, ou Wi representa um átomo de azoto e W2 representa um grupo -CR12; Gi representa um grupo -CR14 e G2 representa um átomo de azoto, ou Gi representa um átomo de azoto e G2 representa um grupo -CR15, ou Gi representa um grupo -CR14 e G2 representa um grupo -CR15 ; G3 representa um átomo de azoto ou um grupo -CR16; R9, Rio, R11, R12, R13, R14, Ris e Ri6 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio; um átomo de halogénio; um grupo alcoxi C1-C4; um grupo haloalquilo C1-C4; um grupo hidroxialquilo C1-C4; um grupo cicloalquilo C3-C4; um grupo - (CH2) 0-3CN; um grupo -C (0) - (CH2) 1-3-CN; um grupo -C (0) - (CH2) o-3-R' ; um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-NRR" ; um grupo - (CH2) 0-3NRR" ; ou um grupo alguilo C1-C4 linear ou ramificado, em gue 0 referido grupo alguilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um grupo alcoxi Ci-C4, um grupo ciano ou um grupo cicloalguilo C3-C4; em que R' e R" são como definidos atrás; R17 representa um grupo selecionado entre a) um grupo da Fórmula (Ilia) b) um grupo da Fórmula (Illb)
c) um grupo da Fórmula (IIIc) d) um grupo da Fórmula (Illd)
em gue G4 representa um átomo de azoto ou um grupo -CR22; G5 e G6 representam, cada um, independentemente, um átomo de azoto ou um átomo de carbono, em gue guando um entre Gse G6 representa um átomo de azoto, o outro representa um átomo de carbono; G7 representa um grupo -NH ou um grupo -CH; Gs representa um átomo de azoto ou um grupo -CR23; G9 representa um átomo de azoto ou um grupo -CR24; G10 representa um átomo de azoto ou um grupo -CR2s; G11 representa um átomo de azoto ou um grupo -CR26; Gi2 representa um átomo de azoto ou um grupo -CR27; G13 representa um átomo de azoto ou um grupo -CR28; G14 e G15 representam, cada um, independentemente, um átomo de azoto ou um átomo de carbono, em que quando um de G14 e G15 representa um átomo de azoto, o outro representa um átomo de carbono; Gi6 representa um grupo -NH ou um grupo -CH; Gi7 representa um átomo de azoto ou um grupo -CR29; Gi8 representa um átomo de azoto ou um grupo -CR30; Ris, R19; R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, θ R30 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo alcoxi C1-C4, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo - (CH2) 0-3CN, um grupo -C (0)-(CH2) 1-3-CN, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-R' , um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-NRR", um grupo - (CH2) 0-3NRR", ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um grupo alcoxi C1-C4, um grupo ciano ou um grupo cicloalquilo C3-C4; em que R' e R" são como definidos atrás; e em que Y é como definido atrás; ou no caso em que Y representa um grupo -NR'-, R4 em conjunto com o grupo -NR'- e o átomo de carbono ao qual ambos R4 e o grupo -NR'- estão ligados formam um grupo heterociclilo saturado, de 4 a 7 membros, contendo N, em que o referido grupo heterociclilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo -CHF2 ou um grupo -cf3.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: Ra e Rb representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado; n representa 0, 1 ou 2; Ri representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C7, um grupo fenilo, um grupo heteroarilo monociclico ou biciclico de 5 a 10 membros, contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados entre O, S e N, um grupo pirrolidinilo, um grupo piperidinilo, um grupo piperazinilo, um grupo tetra-hidropiranilo ou um grupo morfolinilo; em que os grupos cicloalquilo, fenilo, heteroarilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetra-hidropiranilo ou morfolinilo são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo - (CH2) 0-3OR8, um grupo - (CH2) 0-3NR7R8, um grupo -C (O) - (CH2) 0-3-R8, um grupo -C (O) - (CH2) 0-3NR7R8 ou um grupo - (CH2) 0-3 (fenil)-ORs; em que R7 e Rs representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4; R2 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi C1-C3, um grupo haloalquilo C1-C3, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo -NH2, um grupo -N(CH3)H, um grupo -N(CH3)2, ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um grupo alcoxi C1-C2; R3 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo alcoxi C1-C3, um grupo haloalquilo C1-C3, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo -NH2, um grupo -N(CH3)H, um grupo -N(CH3)2, ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um grupo alcoxi C1-C2; R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi C1-C3, um grupo haloalquilo C1-C3, um grupo hidroxialquilo C1-C4 um grupo cicloalquilo C3-C4, ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado; R.6 representa um átomo de hidrogénio; um átomo de halogénio; um grupo hidroxilo; um grupo ciano; um grupo alcoxi C1-C3; um grupo haloalquilo C1-C3; um grupo hidroxialquilo C1-C4 linear ou ramificado; um grupo cicloalquilo C3-C4; um grupo - (CH2) 0-3NRR" ; um - (CH2) 1-3O (grupo alquilo C1-C4) ; um - (CH2) 0-3OC (0) -(grupo alquilo C1-C4) ; um - (CH2) 0-3C (0) 0- (grupo alquilo C1-C4) ; um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-NRR" ; um grupo - (CH2) 0-3C (0) 0H; um (CH2) 0-3- (grupo heteroarilo monociclico ou biciclico de 5 a 14 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado entre 0, S e N) ; um - (CH2) 0-3- (grupo heterociclilo monociclico ou biciclico de 5 a 14 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado entre 0, S e N) ; ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um grupo alcoxi C1-C2; em que os grupos heteroarilo e heterociclilo são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado ou um grupo haloalquilo C1-C4,· R5 representa uma unidade de Fórmula (IIa-2), (IIb-1), (Ilb- 2), (IIb-3), (IIIa-1), (IIIa-3), (IIIa-5) ou (IIIa-14):
em que: • Rg, Rio, e R12 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo - (CH2) 0-3CN, um grupo -C (0) - (CH2) i-3-CN, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-R ' , um grupo -C (0)-(CH2) 0-3-NR' R", um grupo - (CH2) o-3NR' R", ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi C1-C4 ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; • R13, Ri4, R15 e Ri6 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo - (CH2) 0-3CN, um grupo -C (0)-(CH2) 0-3-NR' R", um grupo - (CH2) o-3NR'R"; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi C1-C4 ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; • Ris, R22, R23 e R24 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo -(CH2) 0-3CN, um grupo -C (0) - (CH2) 1-3-CN, um grupo -C (0)-(CH2)o-3-R', um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-NR' R", um grupo (CH2) o-3NR' R", ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi C1-C4 ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; • Y representa um grupo -NR'-, -0- ou -S-; em que R' representa hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; ou quando Y representa um grupo -NR'-, R4 em conjunto com o grupo -NR'- e o átomo de carbono ao qual ambos R4 e o grupo -NR'- estão ligados formam um grupo heterociclilo saturado de 4 a 7 membros, em que o referido grupo heterociclilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo -CHF2 ou um grupo -CF3.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X representa um átomo de azoto ou um grupo -CR6; n representa 0, 1, 2 ou 3; Ra e Rb representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4 ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; Ri representa um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, um grupo cicloalquilo C3-C10, um grupo cicloalcenilo C3-C10, um grupo arilo C6-C14 monociclico ou biciclico, um grupo heteroarilo monociclico ou biciclico de 5 a 14 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado entre 0, S e N, ou um grupo heterociclilo monociclico ou biciclico de 5 a 14 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado entre 0, S e N, em que os grupos cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo - (CH2) 1-3CN, um grupo -(CH2) o-3OR8, um grupo - (CH2) 0-3NR7R8, um grupo -C (0) - (CH2) 1-3-CN, um grupo -C (0) - (CH2) o-3-Rs, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3NR7R8, um grupo -S (0) 2 (CH2) 0-3R8 ou um grupo -S (0) 2 (CH2) 0- 3NR7R8; R2 e R3 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo alcoxi C1-C4, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C7, um grupo —NR'R", ou um grupo alquilo C1-C6 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um grupo alcoxi C1-C4, um grupo ciano ou um grupo cicloalquilo C3-C 7; R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi C1-C4, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C7, um grupo - (CH2) 1-4NRR", ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo C1-C4 é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um grupo alcoxi C1-C4, um grupo ciano, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo -C (0)-(CH2) 0-3-R ou um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-NRR" ; R6 representa um átomo de hidrogénio; um átomo de halogénio; um grupo hidroxilo; um grupo ciano; um grupo alcoxi C1-C4; um grupo haloalquilo C1-C4; um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C7, um grupo - (CH2) 0-3NRR", ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um grupo alcoxi C1-C4, um grupo ciano ou um grupo cicloalquilo C3-C4; R7 e R8 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um grupo alcoxi C1-C4, um grupo ciano ou um grupo cicloalquilo C3—C4; R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi C1-C4 ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; Rg, Rio, R11, Ri2, R13, R14, Ris e Ri6 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi Ci-C4, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo - (CH2) 0-3CN, um grupo -C (0) - (CH2) 1-3-CN, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-R' , um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-NR' R", um grupo - (CH2) o-3NR' R", ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um grupo alcoxi C1-C4, um grupo ciano ou um grupo cicloalquilo C3-C4; em que R' e R" são como definidos atrás; Ris, Ri 9, R2o, R2i, R22, R23, R24, R2s, R26, R27, R2s, R29, e R30 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi C1-C4, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo - (CH2) 0-3CN, um grupo -C (0) - (CH2) 1-3-CN, um grupo -C (0)-(CH2) 0-3-R ' , um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-NR' R", um grupo - (CH2) 0-3NR'R", ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um grupo alcoxi C1-C4, um grupo ciano ou um grupo cicloalquilo C3-C4; em que R' e R" são como definidos atrás; e em que Y é como definido atrás;
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que: Ra e Rb representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado; n representa 0, 1 ou 2; Ri representa um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, um grupo cicloalquilo C3-C7, um grupo fenilo, um grupo heteroarilo monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados entre 0, S e N, um grupo pirrolidinilo, um grupo piperidinilo, um grupo piperazinilo, um grupo tetra-hidropiranilo ou um grupo morfolinilo; em que os grupos cicloalquilo, fenilo, heteroarilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetra-hidropiranilo ou morfolinilo são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo - (CH2) 0-3OR8, um grupo - (CH2) 0-3NR7R8, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-R8 ou um grupo -C (0) - (CH2) 0-3NR7R8; em que R7 e Re representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4; R.2 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi C1-C3, um grupo haloalquilo C1-C3, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo -NH2, um grupo -N(CH3)H, um grupo -N(CH3)2, ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um grupo alcoxi C1-C2; R3 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi C1-C3, um grupo haloalquilo C1-C3, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo -NH2, um grupo -N(CH3)H, um grupo -N(CH3)2, ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um grupo alcoxi C1-C2; R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi C1-C3, um grupo haloalquilo C1-C3, um grupo cicloalquilo C3-C4, ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado; R6 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo alcoxi C1-C3, um grupo haloalquilo C1-C3, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo -NH2, um grupo -N(CH3)H, um grupo —N (CH3) 2, ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um grupo alcoxi C1-C2; R5 representa uma unidade de Fórmula (IIa-2), (IIb-1), (IIb-2) ou (IIIa-1):
em que: • R9, Rio, e R12 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo - (CH2) 0-3CN, um grupo -C (0)-(CH2) 1-3-CN, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-R' , um grupo -C (0) - (CH2) o-3-NR' R", um grupo - (CH2) o-3NR' R", ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi C1-C4, ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; • R13, Ri4, R15 e Ri6 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo - (CH2) 0-3CN, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-NR' R" ou um grupo - (CH2) o-3NR' R"; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; • Ris e R23 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo - (CH2) 0-3CN, um grupo -C (0) - (CH2) 1-3-CN, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-R1 , um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-NR' R", um grupo - (CH2) 0-3-NR' R", ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi C1-C4 ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; • Y representa um grupo -NR'-, -0- ou -S-; em que R' representa hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; ou quando Y representa um grupo -NR'-, R4 em conjunto com o grupo -NR'- e o átomo de carbono ao qual ambos R4 e o grupo -NR'- estão ligados formam um grupo heterociclilo saturado, de 4 a 7 membros, contendo N.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C10, um grupo cicloalcenilo C3-C10, um grupo arilo C6-C14 monociclico ou biciclico, um grupo heteroarilo monociclico ou biciclico de 5 a 14 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado entre 0, S e N, ou um grupo heterociclilo monociclico ou biciclico de 5 a 14 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado entre 0, S e N, em que os grupos cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, heteroarilo e heterociclilo são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo - (CH2) 1-3CN, um grupo -(CH2) o-3OR8, um grupo - (CH2) 0-3NR7R8, um grupo -C (0) - (CH2) 1-3-CN, um grupo -C (0) - (CH2) o-3-Rs, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3NR7R8, um grupo -S (0) 2 (CH2) 0-3R8, um grupo -S (0) 2 (CH2) 0-3NR7R8 ou um grupo - (CH2) 0-3 (fenil) -0Rs; e em que, de preferência, Ri representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C1-C3, um grupo haloalquilo C1-C3, um grupo cicloalquilo C3-C7, um grupo fenilo, um grupo naftilo, um grupo heteroarilo monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados entre 0, S e N, ou um grupo heterociclilo monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados entre 0, S e N, em que os grupos cicloalquilo, fenilo, naftilo, heteroarilo e heterociclilo são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo - (CH2) 0-3OR8, um grupo -(CH2) 0-3NR7R8, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-R8, um grupo -C (0)-(CH2) 0-3NR7R8 ou um grupo - (CH2) 0-3 (fenil)-ORs; em que R7 e Re são como definidos na reivindicação 1.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 3 ou 5, em que: (a) Ri representa um grupo alquilo C1-C3, um grupo cicloalquilo C3-C7, um grupo fenilo, um grupo naftilo, grupo heteroarilo monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados entre 0, S e N, ou um grupo heterociclilo monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados entre 0, S e N; em que os grupos cicloalquilo, fenilo, naftilo, heteroarilo e heterociclilo são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo - (CH2) 0-3OR8, um grupo -(CH2) 0-3NR7R8, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-R8 ou um grupo -C (0)-(CH2) 0-3NR7R8; em que R7 e Rs são como definidos na reivindicação 1; e em que Ri representa de preferência um grupo cicloalquilo C3-C7, um grupo fenilo, um grupo heteroarilo monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados entre 0, S e N, um grupo pirrolidinilo, um grupo piperidinilo, um grupo piperazinilo, um grupo tetra-hidropiranilo ou um grupo morfolinilo; em que os grupos cicloalquilo, fenilo, heteroarilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetra-hidropiranilo ou morfolinilo são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo - (CH2) 0-3OR8, um grupo - (CH2) 0-3NR7R8, um grupo -C (0)-(CH2) 0-3-R8 ou um grupo -C (0) - (CH2) 0-3NR7R8; em que R7 e Rs representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C4, e em que Ri mais preferencialmente representa um grupo fenilo ou um grupo piridinilo, o referido grupo fenilo ou piridinilo é não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado ou um grupo - (CH2) 0-3OCH3; e em que os referidos grupos fenilo ou piridinilo estão preferencialmente ligados diretamente ao grupo pirrolotriazinona; e/ou (b) R2 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo alcoxi C1-C4, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo Ci- Ca, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo - (CH2) 0-3NR' R", ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um grupo alcoxi C1-C3; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado; e em que R2 representa preferencialmente um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi Ci-C3, um grupo haloalquilo C1-C3, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo -NH2, um grupo -N(CH3)H, um grupo -N(CH3)2, ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um grupo alcoxi C1-C2; e/ou (c) R3 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo alcoxi C1-C4, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo Ci-C4, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo - (CH2) 0-3NR' R", ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um grupo alcoxi C1-C3; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi, ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado; e R3 representa preferencialmente um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo alcoxi C1-C3, um grupo haloalquilo C1-C3, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo -NH2, um grupo -N(CH3)H, um grupo —N(CH3) 2, ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um grupo alcoxi C1-C2; e/ou (d) R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo - (CH2) 1-4NR' R" , ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um grupo alcoxi C1-C3, um grupo -C (0)-(CH2) o-3—R' ou um grupo -C (0) - (CH2) 0-3NR' R"; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado; e em que R4 representa preferencialmente um átomo de hidrogénio, um grupo haloalquilo C1-C3, um grupo hidroxialquilo C1-C3, um grupo cicloalquilo C3-C4, ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado; e/ou (e) R.6 representa um átomo de hidrogénio; um átomo de halogénio; um grupo hidroxilo; um grupo ciano; um grupo alcoxi C1-C4; um grupo haloalquilo C1-C4; um grupo hidroxialquilo C1-C4 linear ou ramificado; um grupo cicloalquilo C3-C7; um grupo -(CH2) 0-3-NR' R" ; um - (CH2) 1-3O (grupo alquilo C1-C4) ; um - (CH2) 0-3OC (0) - (grupo alquilo C1-C4) ; um - (CH2) 0-3C (0) 0- (grupo alquilo C1-C4) ; um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-NR' R" ; um grupo - (CH2) 0-3C (0) 0H; um grupo - (CH2) 0-3- (grupo heteroarilo monociclico ou biciclico de 5 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado entre 0, S e N) ; um grupo - (CH2) 0-3- (grupo heterociclilo monociclico ou biciclico de 5 a 10 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado entre 0, S e N) ; ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um grupo alcoxi Ci-C4, um grupo ciano ou um grupo cicloalquilo C3-C4; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado; e em que os grupos heteroarilo e heterociclilo são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado ou um grupo haloalquilo C1-C3; e/ou (f) R6 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo alcoxi C1-C4, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo Ci-C4, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo - (CH2) o-3NR' R", ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um grupo alcoxi C1-C3; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado; e em que, preferencialmente, Rô representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo alcoxi C1-C3, um grupo haloalquilo C1-C3, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo -NH2, um grupo -N(CH3)H, um grupo -N(CH3)2, ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um grupo alcoxi C1-C2,
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 3, 5 ou 6, em que: (a) R5 representa um grupo selecionado entre: i) um grupo da Fórmula (IIa-1) ii) um grupo da Fórmula (Ila-e 2)
em que R9, Rio, Rn e R12 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi C1-C4, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo - (CH2) 0-3CN, um grupo -C (0)-(CH2) 1-3-CN, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-R' , um grupo -C (0)-(CH2) 0-3-NRR", um grupo - (CH2) 0-3NRR", ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um grupo alcoxi C1-C4, um grupo ciano ou um grupo cicloalquilo C3-C4; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi C1-C4 ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; ou (b) R5 representa um grupo selecionado entre:
em que R13, Ri4, R15 e Ri6 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio; um grupo alcoxi C1-C4; um grupo haloalquilo C1-C4; um grupo hidroxialquilo C1-C4; um grupo cicloalquilo C3-C4; um grupo -(CH2)o-3CN; um grupo -C (0) - (CH2) 1-3-CN; um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-R' ; um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-NRR" ; um grupo -(CH2) 0-3NRR"; ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um grupo alcoxi C1-C4, um grupo ciano ou um grupo cicloalquilo C3-C4; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi C1-C4 ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; e em que Y é como definido na reivindicação 1; ou no caso em que Y representa um grupo -NR'-, R4 em conjunto com o grupo -NR'- e o átomo de carbono ao qual ambos R4 e o grupo -NR'- estão ligados formam um grupo heterociclilo de 4 a 7 membros, saturado, contendo N, em que o referido grupo heterociclilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo -CHF2 ou um grupo CF3; ou (c) R5 representa um grupo selecionado entre:
xix) um grupo da xx) um grupo da xxi) um grupo da Fórmula (IIIa-19), Fórmula (IIIa-20), Fórmula (IIIa-21), e
em que Ri 8 , R22, R23, e R24 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo alcoxi C1-C4, um grupo haloalquilo Ci-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo - (CH2) 0-3CN, um grupo -C (0) - (CH2) 1-3-CN, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-R' , um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-NR' R", um grupo - (CH2) o-3NR' R", ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um grupo alcoxi C1-C4, um grupo ciano ou um grupo cicloalquilo C3-C4; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi C1-C4 ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; e em que Y é como definido na reivindicação 1; ou no caso em que Y representa um grupo -NR'-, R4 em conjunto com o grupo -NR'- e o átomo de carbono ao qual ambos R4 e o grupo -NR'- estão ligados formam um grupo heterociclilo de 4 a 7 membros, saturado, contendo N, em que o referido grupo heterociclilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo -CHF2 ou um grupo CF3; ou (d) R3 representa um grupo selecionado entre:
em que Ri 8 , R22, R25, R26, e R27 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi C1-C4, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo - (CH2) 0-3CN, um grupo -C (0) - (CH2) 1-3-CN, um grupo - C (Ο) - (CH2) o-3-R' , um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-NR' R", um grupo -(CH2) o-3NR' R", ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um grupo alcoxi C1-C4, um grupo ciano ou um grupo cicloalquilo C3-C4; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi C1-C4, ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; e em que Y é como definido na reivindicação 1; ou no caso em que Y representa um grupo -NR'-, R4 em conjunto com o grupo -NR'- e o átomo de carbono ao qual ambos R4 e o grupo -NR'- estão ligados formam um grupo heterociclilo de 4 a 7 membros, saturado, contendo N, em que o referido grupo heterociclilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo -CHF2 ou um grupo CF3. (e) R5 representa um grupo selecionado entre: i) um grupo da Fórmula (IIIc- ii) um grupo da Fórmula (IIIc-1) , e 2) ,
em que R19, R20, e R28 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi C1-C4, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo - (CH2) 0-3CN, um grupo -C (0)-(CH2) 1-3-CN, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-R' , um grupo -C (0)-(CH2) 0-3-NR' R", um grupo - (CH2) o-3NR' R", ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um grupo alcoxi Ci-C4, um grupo ciano ou um grupo cicloalquilo C3-C4; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi C1-C4, ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; e em que Y é como definido na reivindicação 1; ou no caso em que Y representa um grupo -NR'-, R4 em conjunto com o grupo -NR'- e o átomo de carbono ao qual ambos R4 e o grupo -NR'- estão ligados formam um grupo heterociclilo de 4 a 7 membros, saturado, contendo N, em que o referido grupo heterociclilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo -CHF2 ou um grupo -CF3; ou (f) R5 representa um grupo selecionado entre: i) um grupo da ii) um grupo da ill) um grupo da Fórmula (IIId-1), Fórmula (IIId-2), e Fórmula (IIId-3),
em que R21, R28, R29, e R30 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi C1-C4, um grupo haloalquilo C1-C4, um grupo hidroxialquilo C1-C4, um grupo cicloalquilo C3-C4, um grupo - (CH2) 0-3CN, um grupo -C (0) - (CH2) 1-3-CN, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-R' , um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-NR' R", um grupo -(CH2) o-3NR' R", ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado, em que o referido grupo alquilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um grupo alcoxi C1-C4, um grupo ciano ou um grupo cicloalquilo C3-C4; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um grupo alcoxi C1-C4, ou um grupo alquilo C1-C4 linear ou ramificado; e em que Y é como definido na reivindicação 1; ou no caso em que Y representa um grupo -NR'-, R4 em conjunto com o grupo -NR'- e o átomo de carbono ao qual ambos R4 e o grupo -NR'- estão ligados formam um grupo heterociclilo de 4 a 7 membros, saturado, contendo N, em que o referido grupo heterociclilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo ciano, um grupo -CHF2 ou um grupo -CF3.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, que é: (a) um composto da Fórmula (Ia)
na qual Ri, R2, R3, R4, Rs, R6, Ra, Rb e n são como definidos em qualquer uma das reivindicações anteriores; ou (b) um composto da fórmula (Ib):
na qual Ri, R2, R3, R4, Rs, Ra, Rb e n são como definidos em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, no qual: X representa um átomo de azoto ou um grupo -CR6; Ra e Rb representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; Ri representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo haloalquilo C1-C3, um grupo metilo, um grupo cicloalquilo C3-C7, um grupo fenilo, um grupo piridinilo, um grupo pirazolilo, um grupo isoxazolilo, um grupo piperidinilo ou um grupo tetra-hidropiranilo; em que os grupos cicloalquilo, fenilo, piridinilo, pirazolilo, isoxazolilo, piperidinilo ou tetra-hidropiranilo são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo hidroxilo, um grupo haloalquilo Ci-C3, um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado, um -(CH2) - (fenil)-0-(grupo alquilo C1-C3) , um grupo -NR7R8 ou um grupo -ORs; em que R7 e Rs representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado; R2 e R3 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo haloalquilo C1-C3 ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado; R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo haloalquilo Ci-C3, um grupo hidroxialquilo C1-C3 ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado; R6 representa um átomo de hidrogénio; um átomo de halogénio; um grupo hidroxilo; um grupo ciano; um grupo alcoxi C1-C4; um grupo haloalquilo C1-C4; um grupo hidroxialquilo C1-C4 linear ou ramificado; um grupo cicloalquilo C3-C7; um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado; um grupo - (CH2) 0-3NRR"; um - (CH2) 1-3O (grupo alquilo C1-C3) ; um - (CH2) 0-3OC (0) - (grupo alquilo C1-C3) ; um - (CH2) 0-3O (0) - (grupo alquilo C1-C3) ; um grupo -C(0)-NR'R"; um grupo - (CH2) 0-3C (0) OH; um - (CH2) 0-3- (grupo imidazolilo) ; um -(CH2) 0-3-(grupo oxazolilo) ; um - (CH2) 0-3- (grupo oxadiazolilo) ; um - (CH2) 0-3-(grupo pirazolilo) ou um grupo - (CH2) 0-3- (grupo morfolinilo) ; em que R' e R" representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado; e em que os grupos imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo e morfolinilo são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado ou um grupo haloalquilo C1-C3; R5 representa um grupo selecionado de entre: i) um grupo de Fórmula (lia), grupo esse que é um grupo purinilo não substituído ou substituído com um grupo -NR'R"; ii) um grupo de Fórmula (Ilb), grupo esse que é selecionado entre um grupo -NR'-piridinilo, um grupo -S-piridinilo, um grupo -NR'-pirimidinilo, um grupo -S-pirimidinilo ou um grupo -NR'-triazinilo; em que os grupos piridinilo, pirimidinilo e triazinilo são não substituídos ou substituídos com um, dois ou três substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo haloalquilo C1-C3, um grupo - (CH2) 0-3CN, um grupo -C (0) - (CH2) o-3-NR'R", um grupo - (CH2) 0-3NR'R"; e iii) um grupo de Fórmula (IIc), grupo esse que é selecionado entre um grupo -NR'-purinilo, um grupo -S-purinilo, um grupo -NR'-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinilo, um grupo -NR'-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo ou um grupo -NR'-pirazolo[1,5-a]pirimidinilo; em que os grupos purinilo, 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinilo, lH-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, pirazolo[1,5- a]pirimidinilo são não substituídos ou substituídos com um átomo de halogénio ou um grupo - (CH2) 0-3 NR'R"; ou R4 e R5 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo pirrolidinil-purinilo ou um grupo pirrolidinil-pirimidinilo; em que o grupo pirrolidinilo é não substituído ou substituído com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio ou um grupo hidroxilo; e em que o grupo purinilo é não substituído ou substituído com um grupo - (CH2) o-3NR' R"; e em que o grupo pirimidinilo é não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes selecionados entre um grupo - (CH2) 0-3CN e um grupo - (CH2) 0-3NR'R"; e ri e R" representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi C1-C3 ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 3, em que: X representa um átomo de azoto ou um grupo -CR6; Ra e Rb representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; Ri representa um grupo metilo, um grupo cicloalquilo C3-C7, um grupo fenilo, um grupo piridinilo, um grupo piperidinilo ou um grupo tetra-hidropiranilo; em que os grupos cicloalquilo, fenilo, piridinilo, piperidinilo ou tetra-hidropiranilo são não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes selecionados entre um átomo de halogénio, um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado, um grupo -NR7R8 ou um grupo -ORs; em que R7 e Rs representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado; R2 e R3 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado; R4 representa um átomo de hidrogénio, um grupo haloalquilo Ci-C3, ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado; R6 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio, um grupo haloalquilo C1-C3, um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado ou um grupo ciclopropilo; Rs representa um grupo selecionado de entre: i) um grupo da Fórmula (lia), em que o referido grupo é um grupo purinilo não substituído ou substituído com um grupo -NR'R"; ii) um grupo da Fórmula (Ilb), grupo esse que é selecionado entre um grupo -NH-piridinilo, um grupo -S-piridinilo, um grupo -NH-pirimidinilo ou um grupo -S-pirimidinilo; em que os grupos piridinilo ou pirimidinilo são não substituídos ou substituídos com um, dois ou três substituintes selecionados entre um grupo - (CH2) 0-3CN, um grupo -C (0) - (CH2) 0-3-NR'R" ou um grupo - (CH2) 0-3NR' R" ; e iii) um grupo da Fórmula (IIc), grupo esse que é selecionado entre um grupo -NH-purinilo ou um grupo -S-purinilo; em que o grupo purinilo é não substituído ou substituído com um grupo -(CH2)o-3 NR'R"; ou R4 e Rs em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo pirrolidinil-purinilo, em que o grupo purinilo é não substituído ou substituído com um grupo - (CH2) 0-3NR'R"; ri e pn representam cada um independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alcoxi C1-C3 ou um grupo alquilo C1-C3 linear ou ramificado.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, que é um entre: 2-((6-amino-9H-purin-9-il) metil)-5-cloro-3-o-tolilpirrolo[l,2-f] [ 1,2,4]triazin-4 (3H)-ona; 2-((6-aminopirimidin-4-ilamino)metil)-5-cloro-3-o-tolilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-5-ciclopropil-3-o-tolilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-3-o-tolilpirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-((6-aminopirimidin-4-ilamino)metil)-3-o-tolilpirrolo[1,2— f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; 4 - ( (4-oxo-3-o-tolil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [l,2,4]triazin-2-il)metilamino)picolinamida; 2-((2-aminopiridin-4-ilamino)metil)-3-o-tolilpirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazin-4 (3H)-ona; 2-((9H-purin-6-ilamino)metil)-3-o-tolilpirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazin-4 (3H)-ona; 2-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-3-ciclohexilpirrolo[1,2— f] [ 1,2,4]triazin-4 (3H)-ona; 2-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-5-metil-3-o-tolilpirrolo[1,2— f] [ 1,2,4]triazin-4 (3H)-ona; 2-((9H-purin-6-iltio)metil)-5-metil-3-o-tolilpirrolo[1,2— f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-6-metil-3-o-tolilpirrolo[1,2— f] [ 1,2,4]triazin-4 (3H)-ona; 2-((9H-purin-6-iltio)metil)-6-metil-3-o-tolilpirrolo[1,2— f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-(1-(6-amino-9H-purin-9-il)etil)-3-fenilpirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazin-4 (3H)-ona; (S)-2- (1- (9H-purin-6-ilamino)propil)-3-fenilpirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona ; (S)-2- (1- (6-aminopirimidin-4-ilamino)propil)-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2-(1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)propil)-3-fenilpirrolo[1,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][l,2,4]triazin-2-il)propilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (R) -2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propil)-3-fenilpirrolo[l,2-f] [ 1,2,4]triazin-4 (3H)-ona; (S) -2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-feniipirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazin-4 (3H)-ona; (S)-2-(1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)etil)-3-feniipirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazin-4 (3H)-ona; (S)-2-(1-(6-aminopirimidin-4-ilamino)etil)-3-feniipirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; 2-(1-(6-amino-9H-purin-9-il)etil)-5-metil-3-fenilpirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-3-o-tolil-5- (trifluorometil)pirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-5-cloro-3-fenilpirrolo[l,2-f] [ 1,2,4]triazin-4 (3H)-ona; 2-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-5-cloro-3-(3-metoxifenil)pirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-5-cloro-3-(2,4-difluorofenil)pirrolo-[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-3-benzil-5-cloropirrolo[1,2— f] [ 1,2,4]-triazin-4(3H)-ona; 2-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-3-fenilimidazo[1,2— f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-3-o-tolilimidazo[1,2— f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-5-cloro-3-(piridin-4-il)pirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-5-cloro-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)pirrolo-[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-5-cloro-3-(1-metilpiperidin- 4-il)pirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2-(1-(9H-Purin-6-ilamino)etil)-3-(3-fluorofenil)pirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(3-(3 — fluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2 — f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2- (1- (9H-Purin-6-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)pirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2 — f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; 2-((6-amino-9H-purin-9-il) metil)-5-cloro-3-metilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-((6-amino-9H-purin-9-il) metil)-3-((lr,4r)-4-aminociclohexil)-5-cloropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4 (3H)-ona; (R) -2-(( 6-amino-9H-purin-9-il) metil)-5-cloro-3-(1-feniletil)pirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4 (3H)-ona; (S) -2 - ( ( 6-amino-9H-purin-9-il) metil)-5-cloro-3-(1-feniletil)pirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(4-oxo-3-(piridin-2-il)-3,4-di-hidropirrolo[1,2 — f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2- (1- (9H-purin-6-il)pirrolidin-2-il)-3-fenilpirrolo[l,2-f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(4-oxo-3-fenil-5-(trifluorometil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2 — f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2- (1- (9H-purin-6-ilamino)etil)-3-fenil-5- (trifluorometil)pirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(5-(difluorometil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2 — f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-(difluorometil)-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-fenilimidazo[1,2-f] [ 1,2,4]triazin-4 (3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroimidazo[1,2— f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; 2-(1-(9H-purin-6-ilamino)-3,3,3-trifluoropropil)-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; 4- amino-6-(3,3,3-trifluoro-1-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2 — f] [1,2,4]triazin-2-il)propilamino)pirimidina- 5- carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(2-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-l-il)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-3-fenil-2-(1- (pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilamino)etil)pirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-((6-amino-9H-purin-9-il)metil)-5-(difluorometil)-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2- (1- (2-amino-9H-purin-6-il)pirrolidin-2-il)-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2-(1-(4,6-diamino-l,3,5-triazin-2-ilamino)etil)-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2 - ( ( 6-amino-9H-purin-9-il)metil)-5-cloro-3-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etil)pirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2-(1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)pirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][l,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (S)-2- (1- (9H-purin-6-ilamino)etil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo [1,2 — f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (R)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)-2-hidroxietil)-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (R) -4-amino-6-(2-hidroxi-l-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo [1,2 — f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S) -2- (1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)etil)-3-fenilimidazo[1,2-f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2 - (1- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)etil)-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(metil(1-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2— f][l,2,4]triazin-2-il)etil)amino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(metil(9H-purin-6-il) amino)etil)-3-fenilpirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2- (1- (9H-purin-6-ilamino)etil)-5-metil-3-fenilpirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(5-metil-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidropirrolo[1,2 — f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2- (1- (9H-purin-6-ilamino)etil)-7-metil-3-fenilpirrolo[1,2-f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(7-meti1-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidropirrolo[1,2 — f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(4,4-difluoro-l-(9H-purin-6-il)pirrolidin-2-il)-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(4,4-difluoro-2-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2 — f] [1,2,4]triazin-2-il)pirrolidin-l-il)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2- (1- (9H-purin-6-ilamino)etil)-6-fluoro-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(6-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2 — f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; 2- ( (S)-1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-((S)-1-feniletil)pirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4 (3H)-ona; 4-amino-6-((S)-1-(4-oxo-3-((S)-1-feniletil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2 — f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(3-(2,6-dimetilfenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2 — f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-((9H-purin-6-ilamino)metil)-3-(l-feniletil)pirrolo[l,2-f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-( (4-oxo-3-(1-feniletil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2 — f][l,2,4]triazin-2-il)metilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(5-fluoro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)etil)- 3- fenilpirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(2,6- dimetilfenil)pirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(5-fluoro-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo [1,2 — f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2- (1- (9H-purin-6-ilamino)etil)-5-fluoro-3-fenilpirrolo[1,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [l,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidroimidazo[1,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2 — f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo; 4- amino-6-((IS)-1-(5-(1,2-di-hidroxietil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2- il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-5- (trifluorometil)-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2- il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2- (1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)-5-(trifluorometil)pirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(5-(hidroximetil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo [1,2 — f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(6-amino-5-(trifluorometil)pirimidin-4-ilamino)etil)- 3-fenilpirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2- (1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-4-oxo-3-(piridin-2-ilmetil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][l,2,4]triazina- 5- carbonitrilo; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-5-(difluorometil)-3-(3,5-difluorofenil)pirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2- (1- (9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)imidazo[l,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(5-(difluorometil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)etil)-5-(difluorometil) - 3-(3,5-difluorofenil)pirrolo[1,2-f] [l,2,4]triazin-4 (3H)-ona; (S)-2-(1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-OXO-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [l,2,4]triazina-5-carbonitrilo; 2- (1-(9H-purin-6-ilamino)-2,2,2-trifluoroetil)-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(3-benzil-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1- (6-amino-5-fluoropirimidin-4-ilamino)etil)-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2-(1-(6-amino-5-fluoropirimidin-4-ilamino)etil)-5-(difluorometil)-3-(3,5-difluorofenil)pirrolo[l,2-f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2- (1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)propil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-3-(3,5-diclorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][l,2,4]triazina- 5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(6-amino-5-fluoropirimidin-4-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-OXO-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [l,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(6-amino-5-(trifluorometil)pirimidin-4-ilamino)etil)- 4- oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (R) -2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)-2-hidroxietil) - 3- (3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [l,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (S) -2-(1-(6-amino-5-carbamoilpirimidin-4-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-OXO-3,4-di-hidropirrolo[1,2- f] [1,2,4]triazina-5-carboxamida; (S)-2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-OXO-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazina-5-carboxamida; (S)-2- (1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-3-(2-clorobenzil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazina- 5- carbonitrilo; 2-((S)-1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-4-oxo-3-( (S)-tetra-hidro-2H-piran-3-il)-3,4-di-hidropirrolo[1,2 — f] [l,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (R)-4-amino-6-(1-(3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-5- (trifluorometil)-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2- il)-2-hidroxietilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(2-amino-5-fluoropirimidin-4-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(2-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazina-5-carbonitrilo; ( (S)-2- (1-(9H-Purin-6-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)-5-(2H-tetrazol-5-il)pirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(3-((5-metilisoxazol-3-il)metil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(4-oxo-3-fenil-7-(trifluorometil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2 — f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][l,2,4]triazina-7-carbonitrilo; (S)-2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-3-(1-(4-metoxibenzil)-lH-pirazol-4-il)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [l,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(4-oxo-3-fenil-5-(tiazol-2-il)-3,4-di-hidropirrolo [1,2 — f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(2,6-diamino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-OXO-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [l,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(5-(morfolinometil)-4-oxo-3-fenil-3, 4-di-hidropirrolo [1,2 — f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; 2- ( (S)-1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-4-oxo-3-((R)-l-feniletil)-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(4-oxo-3-(lH-pirazol-4-il)-3,4-di-hidropirrolo [1,2 — f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(3,5-difluorofenil)-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)pirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4 (3H)-ona; 4-amino-6-((S)-1-(4-oxo-3-((S)-tetra-hidro-2H-piran-3-il)-5-(trifluorometil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(3-(5-metil-lH-pirazol-3-il)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2 — f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-5-carboxilico ácido; 2-((S)-1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-4-oxo-3-((R)-tetra-hidro-2H-piran-3-il)-3,4-di-hidropirrolo[1,2— f] [l,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(3-(5 — fluoropiridin-3-il)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo [1,2 — f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(4-oxo-3-(lH-pirazol-3-il)-3,4-di-hidropirrolo [1,2 — f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(4-oxo-3-(pirimidin-5-il)-3,4-di-hidropirrolo [1,2 — f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; 4-amino-6-((S)-1-(4-oxo-3-((R)-tetra-hidro-2H-piran-3-il)-5-(trifluorometil)-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2,4-diamino-6-(1-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4 - (1- (3-((lH-Pirazol-3-il)metil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo [1,2 — f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)-6-aminopirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(4-oxo-3-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-3,4-di-hidropirrolo [1,2 — f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(4-oxo-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidropirrolo [1,2 — f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(3-ciclobutil-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-amino-4-(1-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; 4-amino-6-(1-(5-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(3-ciclopropil-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(5-bromo-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; 4-amino-6-((S)-1-(4-oxo-3-((R)-tetra-hidro-2H-piran-3-il)-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(5-bromo-4-oxo-3-fenil-3,4-di- hidropirrolo [1,2 — f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; 2-((3-iodo-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)metil)-5-metil-3-o-tolilpirrolo[1,2 — f] [l,2,4]triazin-4 (3H)-ona; (S)-2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-3-(5-fluoropiridin-3-il)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2— f] [l,2,4]triazina-5-carbonitrilo; 4-amino-6-((S)-1-(4-oxo-3-((S)-tetra-hidro-2H-piran-3-il)-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(4-oxo-3-fenil-5-(lH-pirazol-4-il)-3,4-di-hidropirrolo [1,2 — f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(3-(isoxazol-3-il)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo [1,2 — f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-N,N-dimetil-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2— f] [1,2,4]triazina-5-carboxamida; (S)-4-amino-6-(1-(3-(1-metil-lH-pirazol-3-il)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo [1,2 — f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo (S)-2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-4-oxo-3-fenil-N-propil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [l,2,4]triazina-5-carboxamida; 2-((S)-1-(9H-Purin-6-ilamino)etil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-3-il)pirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2- ((S)-1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-((S)-tetra-hidro-2H-piran-3-il)pirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4 (3H)-ona; (S)-4-amino-6-(3-hidroxi-l-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2 — f] [1,2,4]triazin-2-il)propilamino)pirimidina- 5-carbonitrilo; (S)-2- (1- (9H-Purin-6-ilamino)-3-hidroxipropil)-3-fenilpirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (R) -4-amino-6-(1-(3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2 — f] [1,2,4]triazin-2-il)-2-hidroxietilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; 4-amino-6-((4-oxo-3-o-tolil-3,4-di-hidropirrolo[1,2- f][l,2,4]triazin-2-il)metilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S) -4-amino-6-(1-(5-(2-hidroxietil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo [1,2 — f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; S)-2- (1- ( 6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)-3-hidroxipropil)- 3- (3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [l,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(9H-Purin-6-ilamino)etil)-3-(5-fluoropiridin-3-il)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2 — f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(5-(2-metiloxazol-5-il)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo [1,2 — f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(5-(2-metoxietil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo [1,2 — f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2 — f] [1,2,4]triazina-5-carboxilato de propilo; (S)-4-amino-6-(3-hidroxi-l-(4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][l,2,4]triazin-2-il)propilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(9H-Purin-6-ilamino)-3-hidroxipropil)pirrolo[l,2-f] [ 1,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-5- (trifluorometil)-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2- il)-3-hidroxipropilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(4-oxo-3-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)- 3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(5-bromo-4-oxo-3-(3- (trifluorometil)fenil)- 3.4- di-hidropirrolo[1,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f] [1,2,4]triazin-5-il) acetato de etilo; (S)-2- (1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)pirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-4 (3H)-ona; 2-((2S,4R)-1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-il)-4-hidroxipirrolidin-2-il)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo [1,2-f] [1,2,4]triazina-5-carbonitrilo; 4- amino-6-((2S,4R)-2-(5-(aminometil)-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-2-il)-4-hidroxipirrolidin-l-il)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(5-(4-metil-lH-imidazol-l-il)-4-oxo-3-fenil- 3.4- di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(5-bromo-3-(3-metoxifenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo [1,2-f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2- (1- (6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-4-oxo-3-(3-(trifluorometil)fenil)-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(5-bromo-3-(3-hidroxifenil)-4-oxo-3, 4-di-hidropirrolo [1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(3-(3-metoxifenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo [1,2-f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-4-amino-6-(1-(3-(3-hidroxifenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo [1,2-f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil) -3-(3-metoxifenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[l,2-f][l,2,4]triazina- 5- carbonitrilo; 4-amino-6-(1-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2-f][l,2,4]triazin-2-il)ciclopropilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; 2-(1-(9H-purin-6-ilamino)ciclopropil)-3-fenilpirrolo[l,2-f] [ 1,2,4]triazin-4 (3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(4-oxo-3-(3-(trifluorometil)fenil)-3,4-di-hidropirrolo[1,2 — f] [1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(6-amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-3-(3-hidroxifenil)-4-oxo-3,4-di-hidropirrolo[ 1,2-f][l,2,4]triazina- 5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(piridin-2-il)pirrolo[l,2-f] [l,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2- (1- (9H-purin-6-ilamino)propil)-3-fenilimidazo[1,2-f] [ 1,2,4]triazin-4 (3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidroimidazo[1,2-f][l,2,4]triazin-2-il)propilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; ou um seu sal, solvato, N-óxido, estereoisómero ou derivado deuterado farmaceuticamente aceitável.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 11, que é (S)-2-(1-(6-Amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-4-oxo-3-fenil-3,4-di-hidropirrolo[1,2— f] [ 1,2,4 ] triazina-5-carbonitrilo ou um seu sal, solvato, N-óxido, estereoisómero ou derivado deuterado farmaceuticamente aceitável.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, para utilização no tratamento de uma condição patológica ou doença suscetível de melhoria por inibição da fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K), em que a condição patológica ou doença é selecionada entre doenças respiratórias; doenças alérgicas; doenças inflamatórias ou autoimunitárias; distúrbios funcionais e distúrbios neurológicos; doenças cardiovasculares; infeção virai; distúrbios de metabolismo/função endócrina; distúrbios neurológicos e dor; rejeição de transplantes de medula óssea e órgãos; síndrome mielodisplásica; doenças mieloproliferativas (DMP); cancro e doenças hematológicas malignas, leucemia, linfomas e tumores sólidos, ou em que a condição patológica ou doença é selecionada entre leucemia, linfomas e tumores sólidos, artrite reumatoide, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica, doença de Crohn, colite ulcerativa, lúpus eritematoso sistémico, anemia hemolítica autoimunitária, diabetes tipo I, vasculite cutânea, lúpus eritematoso cutâneo, dermatomiosite, doenças bolhosas, incluindo mas não se limitando a pênfigo vulgar, penfigoide bolhoso e epidermólise bolhosa, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica, fibrose cística, fibrose pulmonar idiopática, sarcoidose, rinite alérgica, dermatite atópica, dermatite de contacto, eczema, psoríase, carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas e queratose actínica.
14. Composição farmacêutica que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12 em associação com um diluente ou transportador farmaceuticamente aceitável.
15. Produto de combinação que compreende (i) um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12; e (ii) outro composto selecionado do grupo constituído por um agonista da adenosina A2a, um agente para tratamento de distúrbios cardiovasculares, um agente para tratamento da diabetes e um agente para tratamento de doença hepática, um agente antialérgico, um agente anticolinérgico, um agente anti-inflamatório, um agente anti-infecioso, um agonista adrenérgico 2, um inibidor da molécula homóloga ao recetor quimiotático expressa em células TH2 (CRTH2), um agente quimioterapêutico, um corticosteroide, um inibidor IKK /IKBKB (IkB quinase beta ou IKK2), um imunossupressor, um inibidor da quinase Janus (JAK), um inibidor da proteína quinase p38 ativada por mitogénio (p38 MAPK) de ação tópica, um inibidor da fosfosdiesterase (PDE) IV e um inibidor da tirosina quinase do baço (Syk), para utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento do corpo humano ou animal. Lisboa, 2015-10-05
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