ES2545853T3 - Derivados de pirrolotriazinona como inhibidores de PI3K - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato, o N-óxido, o estereoisómero o derivado deuterado del mismo: **Fórmula** donde, X representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR6; n representa 0, 1, 2 o 3; cada uno de Ra y Rb independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4 o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4; R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, un grupo haloalquilo C1- C4, un grupo cicloalquilo C3-C10, un grupo cicloalquenilo C3-C10, un grupo arilo monocíclico o bicíclico C6-C14, un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, o un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, en donde los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C4, un grupo -(CH2)1- 3CN, un grupo -(CH2)0-3OR8, un grupo -(CH2)0-3NR7R8, un grupo -C(O)-(CH2)1-3-CN, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-R8, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8, un grupo -S(O)2(CH2)0-3R8, un grupo -S(O)2(CH2)0-3NR7R8 o un grupo -(CH2)0-3(fenil)-OR8; cada uno de R2 y R3 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo -NR'R'', o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C6, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ciano o un grupo cicloalquilo C3-C7; R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo -(CH2)1-4NR'R'', o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ciano, un grupo cicloalquilo C3-C4, un grupo -C(O)- (CH2)0-3-R' o un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR'R''; R6 representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxilo; un grupo ciano; un grupo alcoxi C1-C4; un grupo haloalquilo C1-C4; un grupo hidroxialquilo lineal o ramificado C1-C4; un grupo cicloalquilo C3-C7; un grupo -(CH2)0-3-NR'R''; un grupo -(CH2)1-3O(alquilo C1-C4); un grupo -(CH2)0-3OC(O)- (alquilo C1-C4); un grupo -(CH2)0-3C(O)O-(alquilo C1-C4); un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR'R''; un grupo -(CH2)0-3C(O)OH; un grupo - (CH2)0-3-(heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N); un grupo -(CH2)0-3-(heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N); o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ciano o un grupo cicloalquilo C3-C4; en donde los grupos heteroarilo y heterocíclico están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4 o un grupo haloalquilo C1-C4, cada uno de R7 y R8 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4 o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ciano o un grupo cicloalquilo C3-C4; cada uno de R' y R'' representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4. R5 representa un grupo seleccionado de **Fórmula**
Description
E12717685
20-08-2015
dermatomiositis y enfermedades vesiculoampollosas, incluidas, pero sin limitarse a ellas, pénfigo vulgar, penfigoide ampolloso y epidermolisis vesiculoampollosa; enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias (v.g. asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, fibrosis pulmonar idiopática, sarcoidosis); enfermedades inflamatorias de la piel (v.g., dermatitis atópica, dermatitis de
5 contacto, eczema o psoriasis); alteraciones malignas y premalignas de la piel (v.g. carcinoma basocelular (CBC), carcinoma espinocelular ((CEC) o queratosis actínica (QA)); trastornos neurológicos y dolor (tal como el dolor asociado con artritis reumatoide u osteoartritis, dolor de espalda, dolor inflamatorio generalizado, dolor neuropático generalizado, neuralgia trigeminal o dolor central)
10 Los compuestos descritos en la presente invención son partícularmente útiles para el tratamiento o la prevención de alteraciones patológicas o enfermedades seleccionadas de leucemia, linfomas y tumores sólidos, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico, anemica hemolítica autoinmune, diabetetes tipo I, vasculitis cutánea, lupus eritematoso cutáneo, dermatomiositis, enfermedades vesiculoampollosas incluidas, pero
15 sin limitarse a ellas, pénfigo vulgar, penfigoide vesiculoampolloso y epidermolisis vesiculoampollosa, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, fibrosis pulmonar idiopática, sarcoidosis, rinitis alérgica, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, eczema, psoriasis, carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular y queratosis actínica.
20 En una realización, los compuestos descritos en la presente invención son particularmente útiles para el tratamiento o la prevención de alteraciones patológicas o enfermedades seleccionadas de leucemia, linfomas y tumores sólidos, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico, anemia hemolítica autoinmune, diabetes tipo I, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, fibrosis pulmonar
25 idiopática, sarcoidosis, rinitis alérgica, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, eczema, psoriasis, carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular y queratosis actínica.
Ahora se ha encontrado que ciertos derivados de pirrolotriazinona son nuevos y potentes inhibidores de PI3K y, por lo tanto, pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención de estas enfermedades.
30 Así, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable,
o solvato, o N-óxido, o estereoisómero o derivado deuterado del mismo:
R5 35 Fórmula (I)
X representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR6;
40 n representa 0, 1, 2 o 3;
cada uno de Ra y Rb independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4 o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4;
45 R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C10, un grupo cicloalquenilo C3-C10, un grupo arilo monocíclico o bicíclico C6-C14, un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, o un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N,
50 en donde los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C4, un grupo -(CH2)13CN, un grupo
55 -(CH2)0-3OR8, un grupo -(CH2)0-3NR7R8, un grupo -C(O)-(CH2)1-3-CN, un grupo
5
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-C(O)-(CH2)0-3-R8, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8, un grupo -S(O)2(CH2)0-3R8, un grupo S(O)2(CH2)0-3NR7R8, o un grupo -(CH2)0-3(fenil)-OR8;
cada uno de R2 y R3 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un
5 grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo -NR’R’’, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C6, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ciano o un grupo cicloalquilo C3-C7;
10 R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo -(CH2)1-4NR’R’’, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ciano, un grupo cicloalquilo C3-C4, un grupo -C(O)(CH2)0-3-R ’ o un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’;
15 R6 representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxilo; un grupo ciano; un grupo alcoxi C1-C4; un grupo haloalquilo C1-C4; un grupo hidroxialquilo lineal o ramificado C1-C4; un grupo cicloalquilo C3-C7; un grupo -(CH2)0-3-NR’R’’; un grupo -(CH2)1-3O(alquilo C1-C4); un grupo -(CH2)0-3OC(O)(alquilo C1-C4); un grupo
20 -(CH2)0-3C(O)O-(alquilo C1-C4); un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’; un grupo -(CH2)0-3C(O)OH; un grupo -(CH2)0-3-(heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N); un grupo -(CH2)0-3-(heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N); o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o
25 más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ciano o un grupo cicloalquilo C3-C4; en donde los grupos heteroarilo y heterocíclico están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C6 o un grupo haloalquilo C1-C4,
30 cada uno de R7 y R8 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4 o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ciano o un grupo cicloalquilo C3-C4;
35 cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4.
R5 representa un grupo seleccionado de: i) un grupo de fórmula (IIa)
R9
ii) un grupo de fórmula (IIb)
fórmula (IIb)
y
iii) un grupo de fórmula (IIc)
50 R17
6
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fórmula (IIc)
en donde Y representa un enlazador seleccionado de un grupo -NR’-, -O-o -S-; en donde R’ se define 5 como antes;
(*) representa el caso en que R5 está unido al átomo de carbono unido a R4 y al grupo pirrolotriazinona;
10 W1representaungrupo-CR11 yW2representaunátomodenitrógeno,oW1representaunátomo de nitrógeno yW2representaungrupo -CR12;
G1 representa un -CR14 grupo y G2 representa un átomo de nitrógeno, o G1 representa un átomo de nitrógeno y G2 representa un grupo -CR15, o G1 representa un grupo -CR14 y G2 representa un 15 grupo -CR15;
G3 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR16;
cada uno de R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 y R16 independientemente representa un átomo de
20 hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo alcoxi C1-C4; un grupo haloalquilo C1-C4; un grupo hidroxialquilo C1-C4; un grupo cicloalquilo C3-C4; un grupo -(CH2)0-3CN; un grupo -C(O)-(CH2)1-3-CN; un grupo -C(O)-(CH2)0-3-R’; un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’; un grupo -(CH2)0-3-NR’R’’; o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ciano o un grupo
25 cicloalquilo C3-C4; en donde R’ y R’’ se definen como antes;
R17 representa un grupo seleccionado de a) un grupo de fórmula (IIIa), b) un grupo de fórmula (IIIb),
Yimagen8 G4 R18 imagen9 R18
N G5N G12
G9 G8 G7 G11
G10 formula (IIIa) formula (IIIb)
c) un grupo de fórmula (IIIc), y d) un grupo de fórmula (IIId),
formula (IIIc) formula (IIId)
30 en donde G4 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR22; cada uno de G5 y G6 representa independientemente un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono, en donde cuando uno de G5 y G6 representa un átomo de nitrógeno el otro representa un átomo de carbono;
35 G7 representa un grupo -NH o un grupo -CH; G8 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR23; G9 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR24; G10 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR25; G11 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR26;
40 G12 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR27;
7
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G13 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR28; cada uno de G14 y G15 representa independientemente un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono, en donde, cuando uno de G14 y G15 representa un átomo de nitrógeno, el otro representa un átomo de carbono;
5 G16 representa un grupo -NH o un grupo -CH; G17 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR29; G18 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR30; cada uno de R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, y R30 independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un
10 grupo alcoxi C1-C4, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C4, un grupo -(CH2)0-3CN, un grupo -C(O)-(CH2)1-3-CN, un grupo -C(O)(CH2)0-3-R’, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’, un grupo -(CH2)0-3NR’R’’, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más
15 sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ciano o un grupo cicloalquilo C3-C4; en donde R’ y R’’ se definen como antes; y en donde Y se define como antes;
o en el caso en que Y representa un grupo -NR’-, R4 junto con el grupo -NR’-y el átomo de carbono al que
20 R4 y el grupo -NR’-están unidos forman un grupo heterociclilo que contiene N, saturado, de 4 a 7 miembros, donde dicho grupo heterociclilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo -CHF2 o un grupo -CF3.
25 La línea de trazo discontinuo en el grupo de fórmula (IIIa)
formula (IIIa)
indica que hay dos dobles enlaces en el anillo heteroarílico C5, cuya posición puede variar dependiendo 30 de si G5, G6, G7, G8 o G9 representa un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono.
La invención proporciona además procedimientos e intermedios de síntesis descritos aquí, que son útiles para preparar dichos compuestos.
35 La invención también se refiere a un compuesto de la invención, como se describe aquí, para uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia.
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende los compuestos de la invención y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
40 La invención también se refiere a los compuestos de la invención aquí descritos, para uso en el tratamiento de una alteración patológica o enfermedad susceptible de mejorar por inhibición de Fosfoinositido 3-quinasas (PI3Ks), en particular en donde la alteración patológica o enfermedad se selecciona de enfermedades respiratorias; enfermedades alérgicas; enfermedades inflamatorias o
45 autoinmunitarias; trastornos funcionales y trastornos neurológicos; enfermedades cardiovasculares; infección viral; trastornos metabólicos y endocrinos; trastornos neurológicos y dolor; rechazo de trasplantes de médula ósea y de órganos; síndrome mielodisplásico; trastornos mieloproliferativos (TMP); tumores cancerosos y hematológicos, leucemia, linfomas y tumores sólidos; más particularmente en donde la alteración patológica o enfermedad se selecciona de leucemia, linfomas y tumores sólidos,
50 artritis reumatoide (AR), esclerosis múltiple (EM), esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico, anemica hemolítica autoinmune, diabetetes tipo I, vasculitis cutánea, lupus eritematoso cutáneo, dermatomiositis, enfermedades vesiculoampollosas incluidas, pero sin limitarse a ellas, pénfigo vulgar, penfigoide vesiculoampolloso y epidermolisis vesiculoampollosa, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis quística (FQ), fibrosis pulmonar
55 idiopática, sarcoidosis, dermatitis atópica, rinitis alérgica, dermatitis de contacto, eczema, psoriasis, carcinoma basocelular (CBC), carcinoma espinocelular (CEC) y queratosis actínica (QA); preferiblemente en donde el estado patológico o la enfermedad se selecciona de enfermedades inflamatorias;
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enfermedades alérgicas; enfermedades inflamatorias o autoinmunitarias; trastornos funcionales y trastornos neurológicos; enfermedades cardiovasculares; infección viral; trastornos metabólicos y endocrinos; trastornos neurológicos y dolor; rechazo de trasplantes de médula ósea y de órganos; síndrome mielodisplásico; trastornos mieloproliferativos (TMP); tumores cancerosos y hematológicos, leucemia, linfomas y tumores sólidos; más particularmente en donde la alteración patológica o enfermedad se selecciona de leucemia, linfomas y tumores sólidos, artritis reumatoide (AR), esclerosis múltiple (EM), esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico, anemica hemolítica autoinmune, diabetetes tipo I, dermatomiositis, enfermedades vesiculoampollosas incluidas, pero sin limitarse a ellas, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis quística (FQ), fibrosis pulmonar idiopática, sarcoidosis, dermatitis atópica, rinitis alérgica, dermatitis de contacto, eczema, psoriasis, carcinoma basocelular (CBC), carcinoma espinocelular (CEC) y queratosis actínica (QA); de modo aún más particular, cuando la alteración patológica o enfermedad se selecciona de leucemia, linfomas y tumores sólidos, artritis reumatoide (AR), esclerosis múltiple (EM), esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico, anemia hemolítica autoinmune, diabetes tipo I, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis quística (FQ), fibrosis pulmonar idiopática, sarcoidosis, dermatitis atópica, rinitis alérgica, dermatitis de contacto, eczema, psoriasis, carcinoma basocelular (CBC), carcinoma espinocelular ((CEC) y queratosis actínica (QA).
La invención también se refiere al uso de los compuestos de la invención como se describen aquí, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una alteración patológica o enfermedad susceptible de mejorar por inhibición de Fosfoinositido 3-quinasas (PI3Ks), en particular en donde la alteración patológica o enfermedad se define como antes. La invención también proporciona un método de tratamiento de una alteración patológica o enfermedad susceptible de mejorar por inhibición de Fosfoinositido 3-quinasas (PI3Ks), en particular en donde la alteración patológica o enfermedad se define como antes.
La invención también proporciona un producto de combinación que comprende (i) los compuestos de la invención que se describen aquí; y (ii) una o más sustancias activas adicionales que se sabe que son útiles en el tratamiento de enfermedades respiratorias; enfermedades alérgicas; enfermedades inflamatorias o autoinmunitarias; trastornos funcionales y trastornos neurológicos; enfermedades cardiovasculares; infección viral; trastornos metabólicos y endocrinos; trastornos neurológicos y dolor; rechazo de trasplantes de médula ósea y de órganos; síndrome mielodisplásico; trastornos mieloproliferativos (TMP); tumores cancerosos y hematológicos, leucemia, linfomas y tumores sólidos; más particularmente en donde la alteración patológica o enfermedad se selecciona de leucemia, linfomas y tumores sólidos, artritis reumatoide (AR), esclerosis múltiple (EM), esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico, anemica hemolítica autoinmune, diabetetes tipo I, vasculitis cutánea, lupus eritematoso cutáneo, dermatomiositis, enfermedades vesiculoampollosas incluidas, pero sin limitarse a ellas, pénfigo vulgar, penfigoide vesiculoampolloso y epidermolisis vesiculoampollosa, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis quística (FQ), fibrosis pulmonar idiopática, sarcoidosis, dermatitis atópica, rinitis alérgica, dermatitis de contacto, eczema, psoriasis, carcinoma basocelular (CBC), carcinoma espinocelular (CEC) y queratosis actínica (QA); de modo aún más particular, cuando la alteración patológica o enfermedad se selecciona de leucemia, linfomas y tumores sólidos, artritis reumatoide (AR), esclerosis múltiple (EM), esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico, anemia hemolítica autoinmune, diabetes tipo I, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis quística (FQ), fibrosis pulmonar idiopática, sarcoidosis, dermatitis atópica, rinitis alérgica, dermatitis de contacto, eczema, psoriasis, carcinoma basocelular (CBC), carcinoma espinocelular ((CEC) y queratosis actínica (QA).
Tal como se usa en esta memoria, el término alquilo C1-C6 abarca radicales lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos incluyen los radicales metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, isopentilo, 1-etilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3metilpentilo e iso-hexilo.
Cuando se menciona que el radical alquilo puede estar opcionalmente sustituido se entiende que incluyen radicales alquilo lineales o ramificados como los definidos anteriormente, que pueden estar no sustituidos
o sustituidos en cualquier posición con uno o más sustituyentes, por ejemplo con 1, 2 o 3 sustituyentes. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, cada sustituyente puede ser igual o diferente.
Tal como se usa en esta memoria, el término grupo haloalquilo C1-C4 es un grupo alquilo, por ejemplo un grupo alquilo C1-C4 o C1-C2, que está unido a uno o más, preferiblemente 1, 2 o 3 átomos de halógeno. Preferiblemente, dicho grupo haloalquilo se elige de –CCl3, –CHF2 y -CF3.
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Los profármacos de acuerdo con la invención se pueden producir, por ejemplo, reemplazando las funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de la presente invención por ciertos restos conocidos por los expertos en la técnica como 'pro-restos' como se describe, por ejemplo, en Design of Prodrugs por H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
En el caso de compuestos que son sólidos, los expertos en la técnica entenderán que los compuestos inventivos y sus sales pueden existir en diferentes formas cristalinas o polimórficas, o en una forma amorfa, y se pretende que todas ellas estén dentro del alcance de la presente invención.
Tal como se usa en esta memoria, la expresión inhibidor de PI3Kd se refiere, en general, a un compuesto que inhibe la actividad de la isoforma PI3Kd más eficazmente que la de otras isoformas de la familia PI3K.
Tal como se usa en esta memoria, la expresión inhibidor de PI3Kd/g se refiere, en general, a un compuesto que inhibe la actividad de las dos isoformas PI3Kd y PI3Kg más eficazmente que la de otras isoformas de la familia PI3K.
Las eficacias relativas de los compuestos como inhibidores de una actividad enzimática (o actividad biológica de otro tipo) se puede establecer determinando las concentraciones a las que cada compuesto inhibe la actividad hasta un punto predeterminado y comparando después los resultados. Típicamente, la determinación preferida es la concentración que inhibe 50% de la actividad en un ensayo bioquímico, es decir la concentración inhibidora del 50% o "CI50." Las determinaciones de CI50 pueden realizarse usando técnicas convencionales conocidas en la técnica. En general, una CI50 puede determinarse midiendo la actividad de una enzima dada en presencia de un intervalo de concentraciones del inhibidor bajo estudio. Después, los valores de actividad enzimática obtenidos experimentalmente se representan gráficamente frente a las concentraciones de inhibidor usadas. La concentración de inhibidor que muestras 50% de actividad enzimática (en comparación con la actividad en ausencia de cualquier inhibidor) se toma como valor CI50.
Por consiguiente, alternativamente puede entenderse que un inhibidor de PI3Kd es un compuesto que presenta una concentración inhibidora del 50% (CI50) con respecto a PI3Kd que es al menos menor que aproximadamente 100 µM, preferiblemente menor que aproximadamente 50 µM, más preferiblemente menor que aproximadamente 20 µM, más preferiblemente incluso menor que aproximadamente 10 µM en un ensayo HTRF para cuantificar PI3K (como se describe en Gray et al. Anal Biochem, 2003; 313: 234– 45).
Típicamente, en el compuesto de fórmula (I), X representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR6.
Típicamente, en el compuesto de fórmula (I), cada uno de Ra y Rb representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3.
Preferiblemente, cada uno de Ra y Rb representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo etilo.
Típicamente, n representa 0, 1 o 2, preferiblemente 0 o 1, más preferiblemente 0.
Típicamente, en el compuesto de fórmula (I) R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal
o ramificado C1-C4, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C10, un grupo cicloalquenilo C3-C10, un grupo arilo monocíclico o bicíclico C6-C14, un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, o un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N; en donde los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C4, un grupo -(CH2)1-3CN, un grupo -(CH2)0-3OR8, un grupo -(CH2)0-3NR7R8, un grupo -C(O)-(CH2)1-3-CN, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-R8, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8, un grupo -S(O)2(CH2)0-3R8, un grupo -S(O)2(CH2)03NR7R8 o un grupo -(CH2)0-3(fenil)OR8; en donde R7 y R8 se definen como antes.
Preferiblemente, R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C3, un grupo haloalquilo C1-C3, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de O, S y N, o un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de O, S y N, en donde los grupos cicloalquilo, fenilo, naftilo, heteroarilo y heterociclilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C4, un grupo -(CH2)0-3OR8, un grupo -(CH2)0-3NR7R8, un grupo
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-NH2, un grupo -N(CH3)H, un grupo -N(CH3)2, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con un grupo alcoxi C1-C2. Aún más preferiblemente, R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo haloalquilo C1-C3 (preferiblemente un grupo -CHF2 o un grupo -CF3), o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3.
En una realización, en el compuesto de fórmula (I), R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C4, un grupo -(CH2)0-3NR’R’’, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con un grupo alcoxi C1-C3; en donde cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3. En esta realización, preferiblemente, R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-C3, un grupo haloalquilo C1-C3, un grupo cicloalquilo C3-C4, un grupo -NH2, un grupo -N(CH3)H, un grupo -N(CH3)2, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con un grupo alcoxi C1-C2. En esta realización, más preferiblemente, R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo haloalquilo C1-C3 (preferiblemente un grupo -CHF2 o un grupo -CF3), o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3.
En una realización particular, R5 representa un grupo seleccionado de i) un grupo de fórmula (IIa-1), y ii) un grupo de fórmula (IIa-2)
R10 R10
formula (IIa-1) formula (IIa-2)
en donde cada uno de R9, R10, R11 y R12 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C4, un grupo -(CH2)0-3CN, un grupo -C(O)-(CH2)1-3-CN, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-R’, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’, un grupo -(CH2)0-3NR’R’’, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ciano o un grupo cicloalquilo C3-C4; en donde cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4.
En esta realización particular, preferiblemente R5 representa un grupo de fórmula (IIa-2) en donde cada uno de R9, R10, y R12 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo -(CH2)0-3CN, un grupo -C(O)-(CH2)1-3-CN, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-R’, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’, un grupo -(CH2)0-3NR’R’’, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4; en donde cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4. Más preferiblemente, cada uno de R9 y R12 representa independientemente un átomo de hidrógeno y R10 representa un grupo -(CH2)0-3NR’R’’ en donde cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo. Aún más preferiblemente, cada uno de R9 y R12 representa independientemente un átomo de hidrógeno y R10 representa un grupo -NH2.
En otra realización particular, R5 representa un grupo seleccionado de i) un grupo de fórmula (IIb-1), ii) un grupo de fórmula (IIb-2), iii) un grupo de fórmula (IIb-3),
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Y
R13 Yimagen22 NR13 R13
N
N
R14 R15 R15
R14
formula (IIb-1) formula (IIb-2) formula (IIb-3)
iv) un grupo de fórmula (IIb-4), y v) un grupo de fórmula (IIb-5),
R13
NN
R14 R14
N N
formula (IIb-4)
formula (IIb-5)
en donde cada uno de R13, R14, R15 y R16 independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno; un grupo alcoxi C1-C4; un grupo haloalquilo C1-C4; un grupo hidroxialquilo C1-C4; un
5 grupo cicloalquilo C3-C4, un grupo -(CH2)0-3CN, un grupo -C(O)-(CH2)1-3-CN; un grupo -C(O)(CH2)0-3-R’; un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’; un grupo -(CH2)0-3-NR’R’’; o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ciano o un grupo cicloalquilo C3-C4;
10 en donde cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4; y en donde Y representa un enlazador seleccionado de un grupo -NR’-, -O-o -S-; en donde R’ se define como antes;
15 o en el caso en que Y representa un grupo -NR’-, R4 junto con el grupo -NR’-y el átomo de carbono al que R4 y el grupo -NR’-están unidos forman un grupo heterociclilo que contiene N, saturado, de 4 a 7 miembros, donde dicho grupo heterociclilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo -CHF2 o un grupo -CF3.
20 En esta realización particular, preferiblemente R5 representa un grupo seleccionado de un grupo de fórmula (IIb-1), un grupo de fórmula (IIb-2) y un grupo de fórmula (IIb-3) en donde cada uno de R13, R14, R15 y R16 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo -(CH2)0-3CN, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’ o un grupo -(CH2)0-3NR’R’’;
25 en donde cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4; y en donde Y representa un grupo -NR’-, en donde R’ se define como antes.
Preferiblemente, cuando R5 es un grupo de fórmula (IIb-1) cada uno de R14 y R16 representa
30 independientemente un átomo de hidrógeno, y cada uno de R13 y R15 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’ o un grupo -(CH2)0-3NR’R’’; en donde cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, o un grupo alquilo lineal
o ramificado C1-C3; en donde Y representa un grupo -NR’-, en donde R’ se define como antes. Aún más preferiblemente, cada uno de R14 y R16 representa independientemente un átomo de hidrógeno, y cada
35 uno de R13 y R15 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo -C(O)-NR’R’ o un grupo -NR’R’’; en donde cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; en donde Y representa ungrupo -NH-.
Preferiblemente, cuando R5 es un grupo de fórmula (IIb-2) R13 representa un átomo de hidrógeno, y cada
40 uno de R14 y R15 independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo -(CH2)0-3CN, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’ o un grupo -(CH2)0-3NR’R’’; en donde cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3; en donde Y representa un grupo -NR’-, en donde R’ se define como antes. Aún más preferiblemente, R13 representa un átomo de hidrógeno, y cada uno de R14 y R15 representa
45 independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo -CN o un grupo –NR’R”; en
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donde cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; y en donde Y representa un grupo -NH-. Aún más preferiblemente, R13 representa un átomo de hidrógeno, y cada uno de R14 y R15 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo -CN o un grupo -NH2.
En una realización particular, cuando R5 es un grupo de fórmula (IIb-2) R13 representa un átomo de hidrógeno, y cada uno de R14 y R15 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo -(CH2)0-3CN, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’ o un grupo -(CH2)0-3NR’R’’; en donde cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3; en donde Y representa un grupo -NR’-, en donde R’ se define como antes.
Aun más preferiblemente, cuando R5 es un grupo de fórmula (IIb-2) R13 representa un átomo de hidrógeno, y cada uno de R14 y R15 independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo -CN o un grupo -NR’R’’; en donde cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; y en donde Y representa un grupo -NH-. Aún más preferiblemente, cuando R5 es un grupo de fórmula (IIb-2) R13 representa un átomo de hidrógeno, y cada uno de R14 y R15 independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo -CN
- o un grupo -NH2;
Preferiblemente, cuando R5 es un grupo de fórmula (IIIb-3), cada uno de R13 y R15 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’ o un grupo -(CH2)0-3NR’R’’; en donde cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo,
- o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3; en donde Y representa un grupo -NR’-, en donde R’ se define como antes. Aun más preferiblemente, cada uno de R13 y R15 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo -C(O)-NR’R’’ o un grupo -NR’R’’; en donde cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; en donde Y representa ungrupo -NH-. Aún más preferiblemente, cada uno de R13 y R15 independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo -CN o un grupo -NH2.
En una realización particular, cuando R5 representa un grupo seleccionado de un grupo de fórmula (IIb-1), un grupo de fórmula (IIb-2), un grupo de fórmula (IIb-3), un grupo de fórmula (IIb-4), y un grupo de fórmula (IIb-3)como se ha descrito anteriormente,
cada uno de R13, R14, R15 y R16 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C4, un grupo -(CH2)0-3CN, un grupo -C(O)-(CH2)1-3-CN, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-R’, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’, un grupo -(CH2)0-3NR’R’’, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ciano o un grupo cicloalquilo C3-C4; en donde cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4; y en donde Y representa un enlazador seleccionado de un grupo -NR’-, -O-o -S-; en donde R’ se define como antes;
o en el caso en que Y representa un grupo -NR’-, R4 junto con el grupo -NR’-y el átomo de carbono al que R4 y el grupo -NR’-están unidos forman un grupo heterociclilo que contiene N, saturado, de 4 a 7 miembros, donde dicho grupo heterociclilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo -CHF2 o un grupo -CF3.
En esta realización particular, preferiblemente R5 representa un grupo seleccionado de un grupo de
fórmula (IIb-1) y un grupo de fórmula (IIb-2) en donde cada uno de R13, R14, R15 y R16 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo -(CH2)0-3CN, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’ o un grupo -(CH2)0-3NR’R’’; en donde cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4; y en donde Y representa un grupo -NR’-, en donde R’ se define como antes.
En esta realización particular, preferiblemente, cuando R5 es un grupo de fórmula (IIb-1) cada uno de R14 y R16 representa independientemente un átomo de hidrógeno, y cada uno de R13 y R15 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’ o un grupo -(CH2)0-3NR’R’’; en donde cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo,
o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3; en donde Y representa un grupo -NR’-, en donde R’ se define como antes. Aún más preferiblemente, cada uno de R14 y R16 representa independientemente un átomo de hidrógeno, y cada uno de R13 y R15 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo -C(O)-NR’R’ o un grupo -NR’R’’; en donde cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; en donde Y representa un grupo -NH-. En esta realización particular, preferiblemente, cuando R5 es un grupo de fórmula (IIb-2) R13 representa un átomo de hidrógeno, y cada uno de R14 y R15 representa independientemente un átomo de hidrógeno,
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un grupo -(CH2)0-3CN, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’ o un grupo -(CH2)0-3NR’R’’; en donde cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3; en donde Y representa un grupo -NR’-, en donde R’ se define como antes. Aún más preferiblemente, R13 representa un átomo de hidrógeno, y cada uno de R14 y R15 representa
5 independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo -CN o un grupo -NR’R’’; en donde cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; y en donde Y representa un grupo -NH-. Aún más preferiblemente, R13 representa un átomo de hidrógeno, y cada uno de R14 y R15 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo -CN o un grupo -NH2.
10 En una realización particular más, R5 representa un grupo seleccionado de i) un grupo de fórmula (IIIa-1), ii) un grupo de fórmula (IIIa-2), iii) un grupo de fórmula (IIIa-3),
R18 Y
Y N
N
N R24
N NN NN N R23 H R23 H R23 H
formula (IIIa-1) formula (IIIa-2) formula (IIIa-3)
iv) un grupo de fórmula (IIIa-4), v) un grupo de fórmula (IIIa-5), vi) un grupo de fórmula (IIIa-6), imagen30 R22
Y
R18
N R24
N R24
N
R24
N NNH N HH
R23
formula (IIIa-4) formula (IIIa-5) formula (IIIa-6) vii) un grupo de fórmula (IIIa-7), viii) un grupo de fórmula (IIIa-8), ix) un grupo de fórmula (IIIa-9),
R18
N HN HN HN
N R23 H R23 H H
formula (IIIa-9)
formula (IIIa-7) formula (IIIa-8) X) un grupo de fórmula (IIIa-10), xi) un grupo de fórmula (IIIa-11), xii) un grupo de fórmula (IIIa-12),
R18 Yimagen39 Nimagen40 R18 Y R18
R24 imagen41 NN imagen42 NN
R24
N
R23
H H R23 H
formula (IIIa-12)
formula (IIIa-10) formula (IIIa-11) xiii) un grupo de fórmula (IIIa-13), xiv) un grupo de fórmula (IIIa-xv) un grupo de fórmula (IIIa-15), 14), imagen43 R18
Y N
R18
Y NN
N
R24
N imagen46 N
R23
H R23 H
R23 H
formula (IIIa-15) formula (IIIa-13) formula (IIIa-14)
xvi) un grupo de fórmula (IIIa-xvii) un grupo de fórmula (IIIa-xviii) un grupo de fórmula (IIIa
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15
20
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16), 17), 18), imagen47 R22
R18
N N N
R24 R24 R24
NN
R23
H HH
formula (IIIa-16) formula (IIIa-17) formula (IIIa-18)
xix) un grupo de fórmula (IIIa-xx) un grupo de fórmula (IIIa-20), xxi) un grupo de fórmula (IIIa
19),
R18
YN N NN
N N
NN
N H H formula (IIIa-20) R23 H
formula (IIIa-19) formula (IIIa-21)
xxii) un grupo de fórmula (IIIa-22)
R18
N N
H
R23 formula (IIIa-22) en donde
cada uno de R18, R22, R23, y R24 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C4, un grupo -(CH2)0-3CN, un grupo -C(O)-(CH2)1-3-CN, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-R’, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’, un grupo -(CH2)0-3NR’R’’, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ciano o un grupo cicloalquilo C3-C4; en donde cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4; y en donde Y representa un enlazador seleccionado de un grupo -NR’-, -O-o -S-; en donde R’ se define como antes;
o en el caso en que Y representa un grupo -NR’-, R4 junto con el grupo -NR’-y el átomo de carbono al que R4 y el grupo -NR’-están unidos forman un grupo heterociclilo que contiene N, saturado, de 4 a 7 miembros, donde dicho grupo heterociclilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo -CHF2 o un grupo -CF3.
En esta realización particular, preferiblemente R5 representa un grupo seleccionado de un grupo de
fórmula (IIIa-1), un grupo de fórmula (IIIa-3), un grupo de fórmula (IIIa-5) y un grupo de fórmula (IIIa-14) en
donde cada uno de R18, R22, R23 y R24 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo -(CH2)0-3CN, un grupo -C(O)-(CH2)1-3-CN, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-R’, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’, un grupo -(CH2)0-3NR’R’’, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4; en donde cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4; y en donde Y se define como antes;
y en donde más preferiblemente, cada uno de R18, R22, R23 and R24 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo -CN o un grupo -NH2;
o en el caso en que Y representa un grupo -NR’-, R4 junto con el grupo -NR’-y el átomo de carbono al que R4 y el grupo -NR’-están unidos forman un grupo heterociclilo que contiene N, saturado, de 4 a 7 miembros, donde dicho grupo heterociclilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes
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En esta realización particular, preferiblemente R5 representa un grupo de fórmula (IIIa-1) en donde cada uno de R18 y R23 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo -(CH2)03CN, un grupo -C(O)-(CH2)1-3-CN, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-R’, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’, un grupo -(CH2)0-3NR’R’’, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4; en donde cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4; y en donde Y se define como antes;
o en el caso en que Y representa un grupo -NR’-, R4 junto con el grupo -NR’-y el átomo de carbono al que R4 y el grupo -NR’-están unidos forman un grupo heterociclilo que contiene N, saturado, de 4 a 7 miembros, donde dicho grupo heterociclilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo -CHF2 o un grupo -CF3.
En esta realización, preferiblemente cuando R5 es un grupo de fórmula (IIIa-1), cada uno de R18 y R23 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’ o un grupo (CH2)0-3NR’R’’; en donde cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3; en donde Y representa un grupo -NR’-o -S-, en donde R’ se define como antes. Aún más preferiblemente, cada uno de R18 y R23 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo -NR’R’’; en donde cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; en donde Y representa un grupo -NR’-o -S-, en donde R’ se define como antes.
En esta realización, preferiblemente cuando R5 es un grupo de fórmula (IIIa-1) en donde Y representa un grupo -NR’-, en donde R’ es un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4; R4 junto con el grupo -NR’-y el átomo de carbono al que R4 y el grupo -NR’-están unidos forman un grupo heterociclilo que contiene N, saturado, de 4 a 7 miembros, donde dicho grupo heterociclilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo -CHF2 o un grupo -CF3. Más preferiblemente, R4 junto con el grupo -NR’-de R5 y el átomo de carbono al que están unidos R4 y el grupo -NR’-forman un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo o un grupo piperazinilo; aún más preferiblemente, un grupo pirrolidinilo o un grupo piperidinilo.
En otra realización particular, R5 representa un grupo seleccionado de
i) un grupo de fórmula (IIIb-1), ii) un grupo de fórmula (IIIb-2), iii) un grupo de fórmula (IIIb-3), imagen56 R22
Y YN Y
N R27 R27 N R27
N
H R26 H R26 NH
R26
R25 R25 formula (IIIb-3)
formula (IIIb-1) formula (IIIb-2) iv) un grupo de fórmula (IIIb-4), v) un grupo de fórmula (IIIb-5), vi) un grupo de fórmula (IIIb-6), imagen59 R22 R18
R27 N R27
N
N N
R26
H
H
R25 R25 formula (IIIb-4)
formula (IIIb-6)
formula (IIIb-5) vii) un grupo de fórmula (IIIb-7), y viii) un grupo de fórmula (IIIb-8), imagen62 R22 imagen63 R18
R18
YNY NN NN HH
R26 R25 R25 formula (IIIb-7) formula (IIIb-8)
R26
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en donde cada uno de R18, R22, R25, R26, y R27 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo
5 cicloalquilo C3-C4, un grupo -(CH2)0-3CN, un grupo -C(O)-(CH2)1-3-CN, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-R’, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’, un grupo -(CH2)0-3NR’R’’, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ciano o un grupo cicloalquilo C3-C4; en donde cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo,
10 un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4; y en donde Y representa un enlazador seleccionado de un grupo -NR’-, -O-o -S-; en donde R’ se define como antes;
o en el caso en que Y representa un grupo -NR’-, R4 junto con el grupo -NR’-y el átomo de carbono al que R4 y el grupo -NR’-están unidos forman un grupo heterociclilo que contiene N, saturado, de 4 a 7
15 miembros, donde dicho grupo heterociclilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo -CHF2 o un grupo -CF3.
En una realización particular más, R5 representa un grupo seleccionado de 20 i) un grupo de fórmula (IIIc-1), y ii) un grupo de fórmula (IIIc-2),
R19 R19
N N
H H
R20 R20
formula (IIIc-1) formula (IIIc-2)
en donde cada uno de R19, R20, y R28 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C4, un grupo -(CH2)0-3CN, un grupo -C(O)-(CH2)1-3-CN, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-R’, un grupo
25 C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’, un grupo -(CH2)0-3NR’R’’, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ciano o un grupo cicloalquilo C3-C4; en donde cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4; y en donde Y representa un
30 enlazador seleccionado de un grupo -NR’-, -O-o -S-; en donde R’ se define como antes;
o en el caso en que Y representa un grupo -NR’-, R4 junto con el grupo -NR’-y el átomo de carbono al que R4 y el grupo -NR’-están unidos forman un grupo heterociclilo que contiene N, saturado, de 4 a 7 miembros, donde dicho grupo heterociclilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes
35 seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo -CHF2 o un grupo -CF3.
En otra realización particular, R5 representa un grupo seleccionado de i) un grupo de fórmula (IIId-1), ii) un grupo de fórmula (IIId-2), y iii) un grupo de fórmula (IIId-3),
Y NN
R30 N R30
N
H HH
N
R21
R21 R21
R29 R29
formula (IIId-1) formula (IIId-2)
formula (IIId-3) en donde
40 cada uno de R21, R28, R29, y R30 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C4, un grupo -(CH2)0-3CN, un grupo -C(O)-(CH2)1-3-CN, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-R’, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’, un grupo -(CH2)0-3NR’R’’, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes
45 seleccionados de un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ciano o un grupo cicloalquilo C3-C4; en donde
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o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con
un grupo alcoxi C1-C2; en donde los grupos heteroarilo y heterocíclico están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C6 o un grupo haloalquilo C1-C4,
R5 representa un resto de fórmula (II-a2), (IIb-1), (IIb-2), (IIb-3), (IIIa-1), (IIIa-3), (IIIa-5) o (IIIa-14):
Y
R13 Y imagen73 N R13 Y imagen74 N R13
R9imagen75 N R12 N
N N NN
R14
R14
N
R10 R15 R15 R15
formula (IIa-2) formula (IIb-1) formula (IIb-2) formula (IIb-3)
R18
N imagen79 Y N R18 Y Y
N R24 N R24
N imagen80 N N N N NNH R23 H R23 H R23 H
formula (IIIa-1) formula (IIIa-3) formula (IIIa-5) formula (IIIa-14)
donde:
- •
- cada uno de R9, R10 y R12 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo (CH2)0-3CN, un grupo -C(O)-(CH2)1-3-CN, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-R’, un grupo -C(O)-(CH2)0-3NR’R’’, un grupo -(CH2)0-3NR’R’’, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4; en donde cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4;
- •
- cada uno de R13, R14, R15 y R16 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo -(CH2)0-3CN, un grupo -C(O)-(CH2)0-3NR’R’’; un grupo -(CH2)0-3-NR’R’’; un grupo fenilo que está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo; un grupo heteroarilo de 5 a 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, en donde dicho grupo heteroarilo está sustituido o no sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4 o un grupo -(CH2)0-3NR’R’’; en donde cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4;
- •
- cada uno de R18, R22, R23 y R24 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo -(CH2)0-3CN, un grupo -C(O)-(CH2)1-3-CN, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-R’, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’, un grupo -(CH2)0-3NR’R’’, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4; en donde cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4;
- •
- Y representa un grupo -NR’-, -O-o -S-; en donde R’ representa hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4; o en el caso en que Y representa un grupo -NR’-, R4 junto con el grupo -NR’-y el átomo de carbono al que R4 y el grupo -NR’-están unidos forman un grupo heterociclilo que contiene N, saturado, de 4 a 7 miembros, donde dicho grupo heterociclilo está no sustituido
o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo -CHF2 o un grupo -CF3.
En una realización particularmente preferida, en el compuesto de fórmula (I)
X representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR6;
cada uno de Ra y Rb representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
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R1 representa un grupo metilo, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo piridinilo, un grupo piperidinilo o un grupo tetrahidropiranilo; en donde los grupos cicloalquilo, fenilo, piridinilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo están no
5 sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3, un grupo -NR7R8 o un grupo -OR8; en donde cada uno de R7 y R8 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3;
10 cada uno de R2 y R3 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3;
R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo haloalquilo C1-C3, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3;
15 R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo haloalquilo C1-C3, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3 o un grupo ciclopropilo;
R5 representa un resto de fórmula (II-a2), (IIb-1), (IIb-2), (IIb-3), (IIIa-1), (IIIa-3), (IIIa-5) o (IIIa-14): 20
Y
R13 Y imagen84 N R13 Y imagen85 N
R13
R9imagen86 N R12 N
N N NN
R14
R14
N
R10 R15 R15 R15
formula (IIa-2) formula (IIb-1) formula (IIb-2) formula (IIb-3)
R18
N
Y
N R24
N R24
N imagen91 N N N N NNH R23 H R23 H R23 H
formula (IIIa-1) formula (IIIa-3) formula (IIIa-5) formula (IIIa-14)
25 donde: $ R9, R10 y R12 representan independientementeun átomo de hidrógeno o un grupo -NR’R’’; $ R13 a R16 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un
grupo -CN, un grupo -C(O)-NR’R’’ o un grupo -NR’R’’; $ cada uno de R18, R22, R23 and R24 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un 30 átomo de halógeno o un grupo -NR’R’’; $ cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
lineal o ramificado C1-C3; y $ Y representa -NH-o -S-; o $ Y representa un átomo de nitrógeno e Y, R4 y el átomo de carbono al que ambos R4 e Y están
35 unidos forman un anillo pirrolidinilo, donde dicho grupo pirrolidinilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo.
En una realización, en el compuesto de fórmula (I) 40 X representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR6;
cada uno de Ra y Rb independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4 o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4; 45 n representa 0, 1, 2 o 3;
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R1 representa un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C10, un grupo cicloalquenilo C3-C10, un grupo arilo monocíclico o bicíclico C6-C14, un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo
5 seleccionado de O, S y N, en donde los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C4, un grupo -(CH2)1
10 3CN, un grupo -(CH2)0-3OR8, un grupo -(CH2)0-3NR7R8, un grupo -C(O)-(CH2)1-3-CN, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-R8, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8, un grupo -S(O)2(CH2)0-3R8 o un grupo S(O)2(CH2)0-3NR7R8;
15 cada uno de R2 y R3 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo -NR’R’’, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C6, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ciano o un grupo cicloalquilo C3-C7;
20 R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo -(CH2)1-4NR’R’’, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ciano, un grupo cicloalquilo C3-C4, un grupo -C(O)
25 (CH2)0-3-R ’ o un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’;
R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo -(CH2)0-3NR’R’’, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, donde dicho grupo alquilo está no
30 sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ciano o un grupo cicloalquilo C3-C4;
cada uno de R7 y R8 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4 o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, donde dicho grupo alquilo está 35 no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ciano o un grupo cicloalquilo C3-C4;
cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4; 40 R5 representa un grupo seleccionado de: i) un grupo de fórmula (IIa)
R10
fórmula (IIa) ii) un grupo de fórmula (IIb)
50 y iii) un grupo de fórmula (IIc)
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R17 fórmula (IIc)
en donde 5 Y representa un enlazador seleccionado de un grupo -NR’-, -O-o -S-; en donde R’ se define como antes;
(*) representa el caso en que R5 está unido al átomo de carbono unido a R4 y al grupo pirrolotriazinona;
10 W1representa ungrupo -CR11 yW2representa un átomo de nitrógeno, oW1 representa un átomo de nitrógeno yW2representaungrupo -CR12;
G1 representa un -CR14 grupo y G2 representa un átomo de nitrógeno, o G1 representa un átomo 15 de nitrógeno y G2 representa un grupo -CR15, o G1 representa un grupo -CR14 y G2 representa un grupo -CR15;
G3 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR16;
20 cada uno de R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 y R16 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C4, un grupo -(CH2)0-3CN, un grupo -C(O)-(CH2)1-3-CN, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-R’, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’, un grupo -(CH2)0-3NR’R’’, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4,
25 donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ciano o un grupo cicloalquilo C3-C4; en donde R’ y R’’ se definen como antes;
R17 representa un grupo seleccionado de a) un grupo de fórmula (IIIa), b) un grupo de fórmula (IIIb),
Yimagen95 G4 R18 imagen96 R18
N G5N G12
G9 G8 G7 G11
G10 formula (IIIa) formula (IIIb)
c) un grupo de fórmula (IIIc), y d) un grupo de fórmula (IIId),
formula (IIIc) formula (IIId) 30
en donde
G4 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR22;
cada uno de G5 y G6 representa independientemente un átomo de nitrógeno o un átomo
de carbono, en donde cuando uno de G5 y G6 representa un átomo de nitrógeno el otro 35 representa un átomo de carbono;
G7 representa un grupo -NH o un grupo -CH;
G8 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR23;
G9 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR24;
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R13 imagen102 N
R13
R9 N imagen103 Y N
R18
R12 N
N
N N
R14 R14
N
N R10 R15 R15 R23 NH
formula (IIa-2) formula (IIb-1) formula (IIb-2) formula (IIIa-1)
donde:
• cada uno de R9, R10 y R12 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo
5 (CH2)0-3CN, un grupo -C(O)-(CH2)1-3-CN, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-R’, un grupo -C(O)-(CH2)0-3NR’R’’, un grupo -(CH2)0-3NR’R’’, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4; en donde cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4;
• cada uno de R13, R14, R15 y R16 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo
10 -(CH2)0-3CN, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’ o un grupo -(CH2)0-3NR’R’’; en donde cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4;
• cada uno de R18 y R23 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo -(CH2)03CN, un grupo -C(O)-(CH2)1-3-CN, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-R’, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’, un
15 grupo -(CH2)0-3NR’R’’, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4; en donde cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4;
• Y representa un grupo -NR’-, -O-o -S-; en donde R’ representa hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4; o en el caso en que Y representa un grupo -NR’-, R4 junto con el grupo
20 -NR’-y el átomo de carbono al que R4 y el grupo -NR’-están unidos forman un grupo heterociclilo que contiene N saturado, de 4 a 7 miembros.
En una realización particularmente preferida, en el compuesto de fórmula (I)
25 X representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR6;
cada uno de Ra y Rb representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
n representa 0 o 1;
30 R1 representa un grupo metilo, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo piridinilo, un grupo piperidinilo o un grupo tetrahidropiranilo;
en donde los grupos cicloalquilo, fenilo, piridinilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno,
35 un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3, un grupo -NR7R8 o un grupo -OR8; en donde cada uno de R7 y R8 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3;
cada uno de R2 y R3 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o 40 ramificado C1-C3;
R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo haloalquilo C1-C3, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3;
45 R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo haloalquilo C1-C3, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3 o un grupo ciclopropilo;
R5 representa un grupo seleccionado de: i) un grupo de fórmula (IIa), donde dicho grupo es un grupo purinilo no sustituido o sustituido con
50 un grupo -NR’R’’; ii) un grupo de fórmula (IIb), donde dicho grupo se selecciona de un grupo -NH-piridinilo, un grupo -S-piridinilo, un grupo -NH-pirimidinilo o un grupo -S-pirimidinilo y preferiblemente de un grupo -NH-piridinilo y un grupo -NH-pirimidinilo; en donde los grupos piridinilo o pirimidinilo están no sustituidos o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de un grupo -(CH2)0
55 3CN, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’ o un grupo -(CH2)0-3NR’R’’ y preferiblemente de un grupo -CN, un grupo -C(O)NH2 o un grupo -NH2; y
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iii) un grupo de fórmula (IIc), donde dicho grupo se selecciona de un grupo -NH-purinilo o un un grupo -S-purinilo; en donde el grupo purinilo está no sustituido o sustituido con un grupo -(CH2)0-3NR’R’’; o
5 R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo pirrolidinil-purinilo, en donde el grupo purinilo está no sustituido o sustituido con un grupo -(CH2)0-3NR’R’’;
cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C1-C3 o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3, preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o 10 ramificado C1-C3.
En otra realización particularmente preferida, en el compuesto de fórmula (I)
X representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR6; 15 cada uno de Ra y Rb representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;
n representa 0 o 1;
20 R1 representa un grupo metilo, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo piridinilo, un grupo
piperidinilo o un grupo tetrahidropiranilo; en donde los grupos cicloalquilo, fenilo, piridinilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3, un grupo -NR7R8 o un grupo -OR8; en donde cada uno
25 de R7 y R8 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3;
cada uno de R2 y R3 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3;
30 R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo haloalquilo C1-C3, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3;
R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo haloalquilo C1-C3, un grupo 35 alquilo lineal o ramificado C1-C3 o un grupo ciclopropilo;
R5 representa un resto de fórmula (II-a2), (IIb-1), (IIb-2) o (IIIa-1):
R13 imagen105 N
R13
R9imagen106 N imagen107 Y N
R18
R12 N
N N N
R14
R14
N
N R10 R15 R15 R23 NH
formula (IIa-2) formula (IIb-1) formula (IIb-2) formula (IIIa-1)
40 donde: $ R9, R10 y R12 representan independientementeun átomo de hidrógeno o un grupo -NR’R’’; $ R13 a R16 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo -CN, un grupo -
C(O)-NR’R’’ o un grupo -NR’R’’; 45 $ R18 y R23 representan hidrógeno o un grupo -NR’R’’; $ cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
lineal o ramificado C1-C3; y $ Y representa -NH-o -S-; o $ Y representa un átomo de nitrógeno e Y, R4 y el átomo de carbono al que R4 e Y están unidos
50 están unidos formando un anillo de pirrolidinilo.
En una realización particularmente preferida, el compuesto de la invención tiene la fórmula (Ia) 55
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R1
Rb
n
R2 R4
N
R3
R5 formula (Ia) en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb y n se definen como antes. En una realización particularmente preferida alternativa, el compuesto es de fórmula (Ib):
R5 10 formula (Ib) en donde R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb y n se definen como antes.
15 Los compuestos individuales particulares de la invención incluyen: 2-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-5-cloro-3-o-tolilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-((6-Aminopirimidin-4-ilamino)metil)-5-cloro-3-o-tolilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-5-ciclopropil-3-o-tolilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-3-o-tolilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona;
20 2-((6-Aminopirimidin-4-ilamino)metil)-3-o-tolilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona; 4-((4-Oxo-3-o-tolil-3,4-dihidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)metilamino)picolinamida; 2-((2-Aminopiridin-4-ilamino)metil)-3-o-tolilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-((9H-Purin-6-ilamino)metil)-3-o-tolilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-3-ciclohexilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona;
25 2-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-5-metil-3-o-tolilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-((9H-Purin-6-iltio)metil)-5-metil-3-o-tolilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-6-metil-3-o-tolilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-((9H-purin-6-iltio)metil)-6-metil-3-o-tolilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-3-fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona;
30 (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propil)-3-fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2-(1-(6-aminopirimidin-4-ilamino)propil)-3-fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2-(1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)propil)-3-fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(4-oxo-3-fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)propilamino)pirimidina-5carbonitrilo;
35 (R)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propil)-3-fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2-(1-(2-amino-9H-purin-6-ilamino)etil)-3-fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2-(1-(6-aminopirimidin-4-ilamino)etil)-3-fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(4-oxo-3-fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo;
40 2-(1-(6-Amino-9H-purin-9-il)etil)-5-metil-3-fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-3-o-tolil-5-(trifluorometil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-5-cloro-3-fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-5-cloro-3-(3-metoxifenil)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona; 2-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-5-cloro-3-(2,4-difluorofenil)pirrolo-[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona;
45 2-((6-Amino-9H-purin-9-il)metil)-3-bencil-5-cloropirrolo[1,2-f][1,2,4]-triazin-4(3H)-ona;
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5
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Adicionalmente, como apreciarán los expertos en la técnica, pueden ser necesarios grupos protectores convencionales para evitar que ciertos grupos funcionales sean sometidos a reacciones no deseadas. La elección dede un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular, así como las condiciones adecuadas para la protección y desprotección, son muy conocidas en la técnica. Por ejemplo, numerosos grupos protectores así como su introducción y eliminación han sido descritos por T. W. Greene y G. M. Wuts, en Protecting grupos en Organic Synthesis, tercera edición, Wiley, New York, 1999, y las referencias citadas en dicho texto.
La expresión grupo protector de amino se refiere a un grupo protector adecuado para evitar reacciones no deseadas en el nitrógeno amínico. Los grupos protectores de amino representativos incluyen, aunque sin estar limitados a ellos, formilo; grupos acilo, por ejemplo grupos alcanoilo, tal como acetilo; grupos alcoxicarbonilo, tales como terc.butoxicarbonilo (Boc); grupos arilmetoxicarbonilo, tales como benciloxicarbonilo (Cbz) y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc); grupos arilmetilo, tal como bencilo (Bn), tritilo (Tr) y 1,1-di-(4'-metoxifenil)metilo; grupos sililo, tal como trimetilsililo (TMS) y terc.butildimetilsililo (TBS); y similares.
La expresión grupo protector de hidroxilo se refiere a un grupo protector adecuado para evitar las reacciones no deseadas en un grupo hidroxilo. Los grupos protectores de hidroxilo representativos incluyen, aunque sin estar limitados a ellos, grupos alquilo, tales como metilo, etilo y terc.butilo; grupos acilo, por ejemplo grupos alcanoílo, tal como acetilo; grupos arilmetilo, tal como bencilo (Bn), pmetoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm) y difenilmetilo (benzhidrilo, DPM); grupos sililo, tal como trimetilsililo (TMS) y terc.butildimetilsililo (TBS); y similares.
De acuerdo con una realización de la presente invención, los compuestos de Fórmula general (I) se pueden preparar por la ruta sintética ilustrada en el Esquema 1, a partir de compuestos de Fórmula (Va), donde el grupo Z1 representa un átomo de halógeno tal como cloro, bromo y yodo u otro grupo saliente adecuado tal como metanosulfonato o trifluorometanosulfonato u otros grupo tales como hidroxilo, que se pueden converitr en grupos salientes adecuados por métodos clásicos descritos en la bibliografía, tales como la reacción de Mitsunobu y otros. Los compuestos de Fórmula (I) se pueden obtener directamente a partir de compuestos de Fórmula (Va) por tratamiento de (Va) con los compuestos de Fórmula (IVa), (IVb) o (IVc) en presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio, diisopropiletilamina o hidruro de sodio en un disolvente apropiado tal como terc-butanol, N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano a temperaturas que van desde la temperatura ambiente hasta 160 ºC, con o sin el uso de irradiación con microondas.
Cuando Z1 es un átomo de halógeno tales como cloro, se puede convertir en otro átomo de halógeno más reactivo tal como yodo por tratamiento del compuesto que tiene el átomo de cloro con yoduro de sodio en acetona a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta reflujo.
H
R2
Z1
Formula (Va) Formula (I)
H
G1 N G2
Formula (IVc)
Esquema 1
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5
10
15
20
25
30
35
40
45
Alternativamente, los compuestos de fórmula general (I) se pueden obtener directamente a partir de compuestos de Fórmula (Vb), donde el grupo Y representa un grupo -NR’-, en donde R’ es un átomo de hidrógeno, como se ilustra en el Esquema 2.
Así, los compuestos de Fórmula (Vb) pueden tratarse con electrófilos de Fórmula (IVd) o (IVe), donde el grupo Z1 representa un grupo saliente tal como un átomo de halógeno, metanosulfonato o trifluorometanosulfonato, en presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio, diisopropiletilamina o hidruro de sodio en un disolvente apropiado tal como terc-butanol, N,Ndimetilformamida o tetrahidrofurano a temperaturas que van desde la temperatura ambiente hasta 220 ºC, con o sin el uso de irradiación con microondas.
Z1 imagen121
R1 O
RbR1
n
R4
n R2
N R3
R4
N
Z1 imagen126 G3R13 R5
R3
Formula (Vb) Formula (I)
Esquema 2
Alternativamente, los compuestos de Fórmula (Va) donde Z1 es, por ejemplo, un átomo de halógeno se pueden convertir en los compuestos de Fórmula (Vb) donde Y es un grupo -NR’-, en donde R’ se define como antes, por tratamiento de los compuestos (Va) con una solución de amoniaco en un disolvente tal como metanol a una temperatura en el intervalo de 60 a 120 ºC.
Los compuestos de Fórmula general (V), que comprende los compuestos de subfórmula (Va) y subfórmula (Vb), se pueden preparar directamente a partir de los compuestos de Fórmula (VII) como se ilustra en el Esquema 3 por tratamiento de los compuestos de Fórmula (VII) con los cloruros de ácido apropiados de Fórmula (VIII) en un disolvente tal como ácido acético a una temperatura que va desde la temperatura ambiente hasta 150ºC con o sin el uso de irradiación con microondas.
En el caso particular en que Z2 es un átomo de cloro, los compuestos de Fórmula (V) también pueden prepararse por tratamiento de los compuestos de Fórmula (VII) con 2-cloro-1,1,1-trimetoxietano en presencia de p-toluenosulfonato de piridinio a una temperatura entre 50 ºC y 150 ºC.
Alternativamente, los compuestos de Fórmula (V) se pueden obtener en dos etapas a partir de compuestos de Fórmula (VII), aislando las amidas intermedias de Fórmula (VI).
Los compuestos de Fórmula (VII) se pueden transformar en amidas de Fórmula (VI) por tratamiento con ácidos carboxílicos de Fórmula (IX), donde Z2 representa un grupo saliente de Fórmula Z1 o un nucleófilo de Fórmula Y no protegido o protegido con grupos protectores conocidos descritos en la literatura científica, en presencia de un agente activante por métodos y en condiciones bien descritos en la literatura científica, por ejemplo usando EDC o HATU como agente activante en un disolvente tal como tetrahidrofuranoo diclorometano o mezclas de estos disolventes a temperaturas que varían desde temperatura ambiente hasta 80 ºC.
Alternativamente, las amidas de Fórmula (VI) se pueden obtener a partir de compuestos de Fórmula (VII) por tratamiento con cloruros de ácido de Fórmula (VIII) a temperatura ambiente en un disolvente adecuado tal como ácido acético o 1,4-dioxano o, alternativamente, en presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente adecuado tal como diclorometano.
En una segunda etapa, los compuestos de Fórmula (VI) pueden proporcionar los compuestos de Fórmula
(V) por tratamiento con oxicloruro de fósforo a temperaturas que van desde la temperatura ambiente
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15
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25
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hasta 100 ºC, con o sin tratamiento posterior con una solución de una base tal como amoniaco, pirrolidina, piperidina, carbonato de potasio o metanotiolato de sodio en un disolvente tal como metanol, acetato de etilo o N,N-dimetilformamida a una temperatura entre la temperatura ambiente y 100 ºC.
Alternativamente, las amidas de Fórmula (VI) pueden dar compuestos de Fórmula (V) calentando estas amidas en un disolvente tal como xileno o tolueno en presencia de p-toluenosulfonato de piridinio o ácido p-toluenesulfónico a una temperatura entre 80 ºC y 160 ºC.
Alternativamente, los compuestos de Fórmula (VI) pueden proporcionar los compuestos de Fórmula (V) por tratamiento de los compuestos de Fórmula (VI) con el compuesto resultante del tratamiento de trifenilfosfina con bromo en un disolvente tal como diclorometano en presencia de una base tal como trietilamina a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta reflujo, con o sin tratamiento posterior con una base tal como amoniaco, pirrolidina, piperidina, carbonato de potasio o metanotiolato de sodio en un disolvente tal como metanol, acetato de etilo o N,N-dimetilformamida a una temperatura entre la temperatura ambiente y 100 ºC.
Cl imagen130 RaO
Z2
X
Rb
n
N
Rb Formula (VIII) R2
R2 Hn R4
NN NH2 R3
R3 Z2 Formula (VII) imagen135 O
Formula (V)
R4Cl Z2
O Formula (VIII)
R4 imagen136 Raimagen137 HO
O R1Z2 Nn
Rb
Formula (IX) R2
H
N
O
HN R3
R4
Z2
Formula (VI)
Esquema 3
Los cloruros de ácido de Fórmula (VIII) y los ácidos carboxílicos de Fórmula (IX) pueden usarse en forma protegida para evitar que ciertos grupos funcionales experimenten reacciones no deseadas. En estos casos, pueden usarse métodos clásicos para la separación de estos grupos protectores en la etapa adecuada de la síntesis. Numerosos grupos protectores, su introducción y su separación están descritos en T. W. Greene y G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, Wiley, New York, 1999, y referencias allí citadas.
Los compuestos de Fórmula (VII) se pueden preparar a partir de ácidos carboxílicos de Fórmula (XII) siguiendo el esquema descrito en el Esquema 4.
Los ácidos carboxílicos (XII) se pueden activar con cualquier reactivo activante descrito en la literatura científica tal como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, oxicloruro de fósforo, hexafluorofosfato(V) de 2(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio, cloruro de 3-((etilimino)metilenamino)-N,Ndimetilpropan-1-aminio, 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido y tratar con aminas de Fórmula (XI) en presencia de una base tal como diisopropiletilamina, si es necesario en un disolvente adecuado tal como dioxano, diclorometano, N,N-dimetilformamida, acetato de etilo o tetrahidrofurano a temperaturas en el intervalo de 0 ºC a reflujo para dar amidas de Fórmula (X).
Posteriormente, las amidas de Fórmula (X) pueden aminarse en el átomo de nitrógeno en posición 1 con cualquiera de los reactivos aminantes descritos en la literatura científica, tales como O(mesitilensulfonil)hidroxilamina, O-(p-nitrobenzoil)-hidroxilamina, O-(difenil-fosfinil)-hidroxilamina, O-(2,4
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dinitrofenil)-hidroxilamina, ácido hidroxilamino-O-sulfónico usando una base adecuada tal como trietilamina, carbonato de potasio, hidruro de sodio o butil litio en un disolvente apropiado tal como N,N’dimetilformamida, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano a temperaturas que van desde -78 hasta 100 ºC. Alternativamente, la reacción de aminación puede llevarse a cabo en un sistema bifásico usando una
5 solución acuosa de amoniaco, hidróxido de sodio, cloruro de amonio e hipoclorito de sodio y un disolvente orgánico adecuado tal como un dialquil éter y añadiendo un catalizador de transferencia de fase tal como Aliquat 336® a temperaturas que van desde 0 ºC hasta temperatura ambiente.
nimagen144 O
Formula (XI)
OH X
nX
NH R2R2 R2
Rb
H
n
NH
NH N NH2
R3R3 R3
Formula (XII) Formula (X) Formula (VII)
10 Esquema 4
En otra realización de la presente invención, los compuestos de Fórmula general (I) se pueden preparar por la ruta sintética ilustrada en el Esquema 5, a partir de compuestos de Fórmula (XV), donde el grupo Z1 representa un átomo de halógeno tal como cloro, bromo y yodo u otro grupo saliente adecuado tal como
15 metanosulfonato o trifluorometanosulfonato u otros grupo tales como hidroxilo, que se pueden converitr en grupos salientes adecuados por métodos clásicos descritos en la bibliografía, tales como la reacción de Mitsunobu y otros. Los compuestos de Fórmula (I) se pueden obtener a partir de compuestos de Fórmula (XIV) por tratamiento de (XIV) con las correspondientes aminas de Fórmula (XI) en presencia o ausencia de una
20 base adecuada tal como hexametildisilaziduro de sodio o un ácido de Lewis tal como trimetilo aluminio a una temperatura que va desde la temperatura ambiente hasta 150ºC en un disolvente apropiado tal como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano o diclorometano. Las diamidas intermedias de Fórmula (XIII) obtenidas se sometieron seguidamente a ciclación para dar los compuestos de Fórmula (I) por tratamiento con oxicloruro de fósforo a temperaturas que van desde la temperatura ambiente hasta 100 ºC, con o sin
25 tratamiento posterior con una solución de una base tal como amoniaco, pirrolidina, piperidina o metanotiolato de sodio en un disolvente tal como metanol, tetrahidrofurano o acetato de etilo a una temperatura entre la temperatura ambiente y 100 ºC. Alternativamente, los compuestos de Fórmula (XIII) pueden proporcionar los compuestos de Fórmula (I) por tratamiento de los compuestos de Fórmula (XIII) con el compuesto resultante del tratamiento de
30 trifenilfosfina con bromo en un disolvente, tal como diclorometano, en presencia de una base, tal como trietilamina, a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta reflujo, con o sin tratamiento posterior con una base, tal como amoniaco, pirrolidina, piperidina o metanotiolato de sodio, en un disolvente tal como metanol or acetato de etilo, a una temperatura entre la temperatura ambiente y 100 ºC.
35
Los compuestos de Fórmula (XIV) se pueden obtener directamente a partir de compuestos de Fórmula
(XV) por tratamiento de (XV) con los compuestos de Fórmula (IVa), (IVb) o (IVc) en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de potasio, diisopropiletilamina o hidruro de sodio, en un disolvente apropiado, tal como terc-butanol, N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, a temperaturas que van desde
40 la temperatura ambiente hasta 160 ºC, con o sin el uso de irradiación con microondas.
Cuando Z1 es un átomo de halógeno tales como cloro, se puede convertir en otro átomo de halógeno más reactivo tal como yodo por tratamiento del compuesto que tiene el átomo de cloro con yoduro de sodio en acetona a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta reflujo.
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Formula (IVa)
NH2 n C R1Himagen156
R17
X
N RbR2
Formula (XI) R2
Hn
Formula (IVb)
R2
N
N R3
R3
R3
R5 R4
Z1 O imagen159 G3 R13 Formula (XIV) R5
Formula (XV) H Formula (XIII)
G1 N G2
Formula (IVc)
Rimagen160 a imagen161 O
C
RbNnX
R2 N imagen163 R4
N R3 R5
Formula (I)
Esquema 5
Los compuestos de Fórmula general (XV) se pueden preparar directamente a partir de los compuestos de Fórmula (XVI) como se ilustra en el Esquema 6 por tratamiento de los compuestos de Fórmula (XVI) con
5 los cloruros de ácido apropiados de Fórmula (VIII) en un disolvente, tal como ácido acético, a una temperatura que va desde la temperatura ambiente hasta 150ºC, con o sin el uso de irradiación con microondas.
Alternativamente, los compuestos de Fórmula (XV) se pueden obtener en dos etapas a partir de compuestos de Fórmula (XVI), aislando las amidas intermedias de Fórmula (XVII).
10 Los compuestos de Fórmula (XVI) se pueden transformar en amidas de Fórmula (XVII) por tratamiento con cloruros de ácido de Fórmula (VIII) a una temperatura que va desde 0ºC hasta la temperatura ambiente, en un disolvente adecuado tal como ácido acético o 1,4-dioxano.
En una segunda etapa, los compuestos de Fórmula (XVII) pueden proporcionar los compuestos de Fórmula (XV) por tratamiento con oxicloruro de fósforo a temperaturas que van desde la temperatura 15 ambiente hasta 100 ºC en un disolvente adecuado, tal como 1,4-dioxano. Alternativamente, los compuestos de Fórmula (XVII) pueden proporcionar los compuestos de Fórmula (XV) por tratamiento de los compuestos de Fórmula (XVII) con el compuesto resultante del tratamiento de trifenilfosfina con bromo en un disolvente, tal como diclorometano, en presencia de una base, tal como trietilamina, a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta reflujo, con o sin tratamiento posterior con una base, tal
20 como amoniaco, pirrolidina, piperidina o metanotiolato de sodio o carbonato de potasio, en un disolvente tal como metanol, acetato de etilo or N,N-dimetilformamida, a una temperatura entre la temperatura ambiente y 100 ºC.
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R4
Cl imagen166 O
Z2 imagen167 OX
Formula (VIII) R2
OH R2 R4
NN NH2 R3
R3 Z2
Formula (XVI) imagen168 O Formula (XV)
R4Cl Z2
Formula (VIII)
Formula (XVII)
Esquema 6
Los compuestos de Fórmula (XVI) se pueden obtener a partir de compuestos de Fórmula (XII) como se ilustra en el Esquema 7 por tratamiento con bromuro de bencilo y una base adecuada, tal como
5 trietilamina o carbonato de cesio, en un disolvente apropiado, tal como N,N-dimetil-formamida o acetonitrilo, a temperaturas que van desde 0 hasta 60 ºC siguiendo el protocolo descrito en otros textos científicos. Alternativamente, los compuestos de Fórmula (XII) se pueden acoplar con alcohol bencílico activando el grupo carboxílico de (XII) a través de la formación del cloruro de ácido correspondiente o cualquier otro éster activado.
10 Posteriormente, los ésteres de Fórmula (XIX) pueden aminarse en el átomo de nitrógeno en posición 1 con cualquiera de los reactivos aminantes descritos en la literatura científica, tales como O(mesitilensulfonil)hidroxilamina, O-(p-nitrobenzoil)-hidroxilamina, O-(difenil-fosfinil)-hidroxilamina, O-(2,4dinitrofenil)-hidroxilamina, ácido hidroxilamino-O-sulfónico usando una base adecuada tal como trietilamina, carbonato de potasio, hidruro de sodio o butil litio en un disolvente apropiado tal como N,N’
15 dimetilformamida, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano a temperaturas que van desde -78 hasta 100 ºC. Alternativamente, la reacción de aminación puede llevarse a cabo en un sistema bifásico usando una solución acuosa de amoniaco, hidróxido de sodio, cloruro de amonio e hipoclorito de sodio y un disolvente orgánico adecuado tal como un dialquil éter y añadiendo un catalizador de transferencia de fase tal como Aliquat 336® a temperaturas que van desde 0 ºC hasta temperatura ambiente.
20 La preparación de los compuestos de Fórmula (XVI) se puede hacer por hidrogenólisis usando un catalizador apropiado tal como paladio al 10% sobre carbón vegetal en un disolvente adecuado tal como un alcohol alquílico en atmósfera de hidrógeno a presiones que van desde la presión atomosférica hasta 4,20 kg/cm2 (60 psi) y a temperaturas que van desde la temperatura ambiente hasta 60ºC. Alternativamente, también es posible añadir un ácido al medio de reacción tal como ácido clorhídrico para
25 favorecer el proceso de hidrogenólisis. Also, los compuestos de Fórmula (XVI) se pueden obtener por saponificación de ésteres (XVIII) usando un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico o una base tal como hidróxido de sodio en un disolvente apropiado tal como agua o alcoholes alquílicos a temperaturas que van desde la temperatura ambiente hasta 100ºC.
R2
R2R2 R2
NH NH
NH2
NH2
R3
R3R3 R3
Formula (XVI)
30 Formula (XII) Formula (XIX) Formula (XVIII)
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Esquema 7
Los compuestos (XII) o bien pueden estar disponibles en el mercado o se pueden preparar por los esquemas sintéticos ilustrados en los Esquemas 8 y 9. En el caso particular en que X representa CR6 siendo R6 un grupo cicloalquilo C3-C7 , o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, un grupo alquilo
5 saturado o insaturado C1-C4 los compuestos de Fórmula XIIa se pueden preparar, como se ilustra en el Esquema 8, a partir de bromopirrol de Fórmula (XXIa)2 por acoplamiento de Suzuki o Stille con los correspondientes ácidos borónicos o compuesto de organoestaño en presencia de un catalizador de paladio tal como tetrakis(trifenilfosfano) paladio(0) o acetato de paladio con
o sin una base apropiada tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio y en un disolvente
10 adecuado tal como tolueno o dioxano o N,N-dimetilformamida a temperaturas que varían desde 60ºC a 150ºC. En el caso particular en el que X representa CR6, siendo R6 un grupo trifluorometilo, el átomo de bromo del compuesto de Fórmula (XXIa) se puede convertir en un átomo de yodo por tratamiento de (XXIa) con yoduro de sodio en presencia de un catalizador tal como yoduro de cobre (I) y una amina quelante tal
15 como trans-1,2-bis(metilamino)ciclohexano en un disolvente apropiado tal como 1,4-dioxano a una temperatura que va desde 60ºC hasta reflujo.A continuación, el tratamiento del intermedio yodado con 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metilo o cualquier otro agente trifluorometilante usando un catalizador adecuado tal como yoduro de cobre (I) en presencia o ausencia de un agente quelante tal como hexametilfosforamida y en un disolvente apropiado tal como N,N’-dimetilformamida proporciona el
20 compuesto intermedio de Fórmula (XXa).
En el caso particular en que R6 es un grupo ciano, el átomo de bromo del compuesto de Fórmula (XXIa) se puede convertir primero en un yodo con los métodos descritos previamente o tratar directamente con dicianozinc en presencia de un catalizador de paladio tal como tetrakis(trifenilfosfano) paladio (0) en un disolvente apropiado tal como N,N’-dimetilformamida a una temperatura que varía desde 60ºC hasta
25 150ºC o usando cianuro de cobre en un disolvente tal como piridina a temperaturas que varían desde 60ºC hasta 150ºC. En el caso particular en que R6 es un grupo difluorometilo, los intermedios vinílicos sintetizados por la reacción de Stille previamente descritos se pueden tratar con trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) en un disolvente apropiado tal como diclorometano a una temperatura entre -78ºC y temperatura ambiente
30 para dar los compuestos de Fórmula (XXa).
Finalmente, los compuestos de Fórmula (XIIa) se pueden obtener por escisión simultánea de los grupos sulfona y éster de los compuestos de Fórmula (XXa) por medio de una base tal como hidróxido de litio en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados tales como agua o tetrahidrofurano a temperaturas que
35 van desde la temperatura ambiente hasta 220 ºC, con o sin el uso de irradiación con microondas. Alternativamente, la escisión de los grupos sulfona y éster de los compuestos de Fórmula (XXa) se puede hacer secuencialmente por tratamiento de compuestos (XXa) con fluoruro de tetrabutilamonio en un disolvente apropiado tal como tetrahidrofurano a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta reflujo y y posterior hidrólisis del grupo éster por cualquiera de los métodos bien conocidos en la
40 bibliografía.
Formula (XXa) Formula (XXIa)
Esquema 8
En el caso particular en que X representa CR6 siendo R6 hidrógeno o un grupo cicloalquilo C3-C7, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, y R2 independientemente representa hidrógeno o un grupo 45 cicloalquilo C3-C7, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, los compuestos Xa se pueden preparar, como se ilustra en el Esquema 9, a partir de pirroles de Fórmula (XXIIIa). Los pirroles de Fórmula (XXIIIa) pueden hacerse reaccionar con cloruro de 2,2,2-tricloroacetilo en un disolvente adecuado tal como éter dietílico a una temperatura que va desde la temperatura ambiente hasta reflujo, proporcionando las cetonas de Fórmula (XXIIa). Estos compuestos intermedios de Fórmula (XXIIa) pueden hacerse
50 reaccionar con las correspondientes aminas de Fórmula (XI) con o sin disolvente en presencia de una base tal como trietilamina a una temperatura que va desde la temperatura ambiente hasta 150ºC para dar los compuestos de Fórmula (Xa).
50
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
reducida. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido (0% a 70% AcOEt/hexanos) para dar 0,86 g (88% de rendimiento) del compuesto del título.
LRMS (m/z): 465 (M+1)+.
El compuesto del título se preparó a partir de 1-(3-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)-4-oxo-3,4dihidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo (860 mg, 1,85 mmol) siguiendo el procedimiento experimental descrito en la Preparación 46c. Se obtuvieron 540 mg (75% de rendimiento) del compuesto deseado.
LRMS (m/z): 365 (M+1)+. d) (S)-4-Amino-6-(1-(3-(1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)-4-oxo-3,4-dihidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin2-il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo El compuesto del título (290 mg, 39% de rendimiento) se obtuvo a partir de (S)-2-(1-Aminoetil)-3-(1-(4metoxibencil)-1H-pirazol-4-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona y 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbonitrilo siguiendo el procedimiento experimental que se ha descrito en el Ejemplo 23.
LRMS (m/z): 483 (M+1)+.
PREPARACIÓN 143
HO HO imagen235
4-Hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S,4R)-1-terc-butilo 2-metilo (2,65 g, 10,80 mmol) se disolvió en dimetilformamida (75 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió hidruro de sodio (60% en hexanos, 0,57 g, 23,75 mmol) y se agitó durante 10 min. A esta solución, se añadió gota a gota bromuro de bencilo (1,39 ml, 11,69 mmol) disuelto en diclorometano (9 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo redisolvió en acetato de etilo. Esta fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se obtuvieron 3,93 g (77%) del producto final, lo suficientemente puro para ser usado tal cual en la siguiente etapa de la síntesis.
LRMS (m/z): 336 (M+1)+
4-(Benciloxi)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de (2S,4R)-1-terc-butilo 2-metilo (2,78 g, 8,29 mmol) se disolvió en una mezcla 1:1 de MeOH y THF (30 ml) y se añadió NaOH 2N (12,5 ml, 26 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2h, los disolventes orgánicos se evaporaron a presión reducida y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Después la fase acuosa se enfrió a 0 ºC y seguidamente se aciduló con ácido clorhídrico concentrado. Esta fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se obtuvieron 2,01 g (76%) del compuesto final, lo suficientemente puro para ser usado tal cual en la siguiente etapa de la síntesis.
LRMS (m/z): 322 (M+1)+
PREPARACIÓN 144
4-(Benciloxi)-2-(5-bromo-3-(3,5-difluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2il)pirrolidina-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo
a) 4-(Benciloxi)-2-(3-bromo-2-(3,5-difluorofenilcarbamoil)-1H-pirrol-1-ilcarbamoil)pirrolidina-1carboxilato de (2S,4R)-terc-butilo
1-Amino-3-bromo-N-(3,5-difluorofenil)-1H-pirrol-2-carboxamida (1,5 g, 4,75 mmol), ácido (2S,4R)-4(benciloxi)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidina-2-carboxílico (0,99 g, 3,08 mmol) y diisopropiletilamina (2,8 ml, 16,08 mmol) se disolvieron en dimetilformamida (30 ml) y la mezcla se enfrió a 0 ºC. A esta mezcla, se añadió gota a gota T3P (solución al 50% en acetato de etilo, 2,1 ml, 7,19 mmol) disuelto en DMF (5 ml). Una vez terminada la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48h. A esta mezcla, se añadió agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y los disolventes se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido (0% a 25% de hexanos/AcOEt) para dar 1,42 g (74% de rendimiento) del compuesto del título.
LRMS (m/z): 620 (M+1)+.
109
- Ejemplo
- CI50 PI3Kd HTRF (nM)
- 44
- 29
- 47
- 1
- 50
- 57
- 54
- 60
- 56
- 15
- 61
- 6
- 62
- 73
- 64
- 69
- 68
- 1
- 71
- 9
- 73
- 31
- 75
- 17
- 81
- 9
- 90
- 7
- 102
- 42
- 104
- 36
- 122
- 2928
- 124
- 11
- 125
- 90
- 127
- 89
- 129
- 38
- 133
- 11
- 136
- 24
- 138
- 8
- 142
- 5
- 144
- 1
- 152
- 747
- 157
- 66
- 158
- 43
- 159
- 35
- 164
- 67
- 165
- 670
- 169
- 6
- 176
- 32
- 179
- 7
A partir de la tabla 1 se deduce que los compuestos de fórmula (I) son potentes inhibidores de fosfoinositido 3-quinasa delta (PI3kd). Los compuestos preferidos de la invención poseen un valor de CI50 para la inhibición de PI3Kd (determinada como se ha definido anteriormente) menor que 10 µM (10,000
5 nM), preferiblemente menor que 1 µM (1,000 nM), aún más preferiblemente menor que 0,2 µM (200 nM), lo más preferiblemente menor que 0,05 µM (50 nM)
La invención también se refiere a un compuesto de la invención, como se describe aquí, para uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia. Los compuestos de la invención destinados a uso 10 farmacéutico se pueden administrar como productos cristalinos o amorfos, o mezclas de los mismos. Se pueden obtener, por ejemplo, como pastillas sólidas, polvos o películas por métodos tales como
150
La cantidad del compuesto activo que se administra dependerá del individuo que se esté tratando, la gravedad del trastorno o estado, la velocidad de administración, la disposición el compuesto y el criterio del médico que prescribe el tratamiento. Sin embargo, una dosis eficaz típicamente está en el intervalo de 0,01-3000 mg, más preferiblemente 0,5-1000 mg de principio activo o la cantidad equivalente de una sal
5 del mismo farmacéuticamente aceptable al día. La dosificación diaria se puede administrar en uno o más tratamientos, preferiblemente de 1 a 4 tratamientos, por día.
Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas de la invención se preparan en una forma adecuada para administración oral, inhalatoria o tópica, siendo particularmente preferida la administración oral o
10 inhalatoria.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en el sector farmacéutico. Preferiblemente la composición está en forma farmacéutica unitaria, por ejemplo comprimido, cápsula o
15 dosis para aerosol dosificada, de modo que el paciente pueda administrarse una sola dosis.
La cantidad de cada principio activo que se requiere para producir un efecto terapéutico variará lógicamente dependiendo del principio activo particular, la vía de administración, el paciente en tratamiento y el trastorno o enfermedad particular que se trata.
20 Las siguientes formas de preparaciones se citan como ejemplos de formulaciones:
Ejemplo de formulación 1 (suspensión oral) 25
- Ingrediente
- Cantidad
- Compuesto activo
- 3 mg
- Ácido cítrico
- 0,5 g
- Cloruro de sodio
- 2,0 g
- Metilparaben
- 0,1 g
- Azúcar granulada
- 25 g
- Sorbitol (solución al 70%)
- 11 g
- Veegum K
- 1,0 g
- Aromatizante
- 0,02 g
- Colorante
- 0,5 mg
- Agua destilada
- c.s. para 100 mL
Ejemplo de formulación 2 (Cápsula de gelatina dura para administración oral)
- Ingrediente
- Cantidad
- Compuesto activo
- 1 mg
163
Claims (11)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato, o N-óxido, o estereoisómero o derivado deuterado del mismo:
imagen1 R5Fórmula (I)10 donde,X representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR6;n representa 0, 1, 2 o 3;15 cada uno de Ra y Rb independientemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4 o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4;R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, un grupo haloalquilo C120 C4, un grupo cicloalquilo C3-C10, un grupo cicloalquenilo C3-C10, un grupo arilo monocíclico o bicíclico C6-C14, un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, o un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, en donde los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están no25 sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C4, un grupo -(CH2)13CN, un grupo -(CH2)0-3OR8, un grupo -(CH2)0-3NR7R8, un grupo -C(O)-(CH2)1-3-CN, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-R8, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8, un30 grupo -S(O)2(CH2)0-3R8, un grupo -S(O)2(CH2)0-3NR7R8 o un grupo -(CH2)0-3(fenil)-OR8;cada uno de R2 y R3 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo35 C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo -NR’R’’, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C6, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ciano o un grupo cicloalquilo C3-C7;R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo40 hidroxialquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo -(CH2)1-4NR’R’’, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ciano, un grupo cicloalquilo C3-C4, un grupo -C(O)(CH2)0-3-R ’ o un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’;45 R6 representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxilo; un grupo ciano; un grupo alcoxi C1-C4; un grupo haloalquilo C1-C4; un grupo hidroxialquilo lineal o ramificado C1-C4; un grupo cicloalquilo C3-C7; un grupo -(CH2)0-3-NR’R’’; un grupo -(CH2)1-3O(alquilo C1-C4); un grupo -(CH2)0-3OC(O)(alquilo C1-C4); un grupo -(CH2)0-3C(O)O-(alquilo C1-C4); un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’; un grupo -(CH2)0-3C(O)OH; un grupo50 (CH2)0-3-(heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N); un grupo -(CH2)0-3-(heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N); o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ciano o un grupo cicloalquilo C3-C4; en donde los grupos heteroarilo y heterocíclico están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4 o un grupo haloalquilo C1-C4,5 cada uno de R7 y R8 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4 o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ciano o un grupo cicloalquilo C3-C4;10 cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4.R5 representa un grupo seleccionado de: i) un grupo de fórmula (IIa)imagen2 R9imagen3 W2imagen4 fórmula (IIa) ii) un grupo de fórmula (IIb)imagen5 fórmula (IIb)yiii) un grupo de fórmula (IIc)imagen6 25 R17fórmula (IIc)en donde Y representa un enlazador seleccionado de un grupo -NR’-, -O-o -S-; en donde R’ se define 30 como antes;(*) representa el caso en que R5 está unido al átomo de carbono unido a R4 y al grupo pirrolotriazinona;35 W1 representa un grupo -CR11 y W2 representa un átomo de nitrógeno, o W1 representa un átomo de nitrógeno y W2 representa un grupo -CR12;G1 representa un -CR14 grupo y G2 representa un átomo de nitrógeno, o G1 representa un átomo de nitrógeno y G2 representa un grupo -CR15, o G1 representa un grupo -CR14 y G2 representa un 40 grupo -CR15;G3 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR16;cada uno de R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 y R16 independientemente representa un átomo de45 hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo alcoxi C1-C4; un grupo haloalquilo C1-C4; un grupo hidroxialquilo C1-C4; un grupo cicloalquilo C3-C4; un grupo -(CH2)0-3CN; un grupo -C(O)-(CH2)1-3-CN; un grupo -C(O)-(CH2)0-3-R’; un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’; un grupo -(CH2)0-3-NR’R’’; o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ciano o un grupo50 cicloalquilo C3-C4; en donde R’ y R’’ se definen como antes;R17 representa un grupo seleccionado de a) un grupo de fórmula (IIIa), b) un grupo de fórmula (IIIb),Yimagen7 G4 R18imagen8 R18N G5N G12G9 G8 G7 G11G10 formula (IIIa) formula (IIIb)c) un grupo de fórmula (IIIc), y d) un grupo de fórmula (IIId),imagen9 formula (IIIc) formula (IIId)5 en donde G4 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR22; cada uno de G5 y G6 representa independientemente un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono, en donde cuando uno de G5 y G6 representa un átomo de nitrógeno el otro representa un átomo de carbono;10 G7 representa un grupo -NH o un grupo -CH; G8 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR23; G9 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR24; G10 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR25; G11 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR26;15 G12 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR27; G13 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR28; cada uno de G14 y G15 representa independientemente un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono, en donde, cuando uno de G14 y G15 representa un átomo de nitrógeno, el otro representa un átomo de carbono;20 G16 representa un grupo -NH o un grupo -CH; G17 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR29; G18 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR30; cada uno de R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, y R30 independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un25 grupo alcoxi C1-C4, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C4, un grupo -(CH2)0-3CN, un grupo -C(O)-(CH2)1-3-CN, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-R’, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’, un grupo -(CH2)0-3NR’R’’, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi C1-C4, un30 grupo ciano o un grupo cicloalquilo C3-C4; en donde R’ y R’’ se definen como antes; y en donde Y se define como antes;o en el caso en que Y representa un grupo -NR’-, R4 junto con el grupo -NR’-y el átomo de carbono al que R4 y el grupo -NR’-están unidos forman un grupo heterociclilo que contiene N, saturado, de 4 a 735 miembros, donde dicho grupo heterociclilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo -CHF2 o un grupo -CF3. - 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde 4051015202530354045cada uno de Ra y Rb representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3;n representa 0, 1 o 2;R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de O, S y N, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo tetrahidropiranilo o un grupo morfolinilo;en donde los grupos cicloalquilo, fenilo, heteroarilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo o morfolinilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C4, un grupo -(CH2)0-3OR8, un grupo -(CH2)0-3NR7R8, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-R8; un grupo -C(O)-(CH2)03-NR7R8 o un grupo -(CH2)0-3(fenil)-OR8; en donde cada uno de R7 y R8 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4;R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C3, un grupo haloalquilo C1-C3, un grupo cicloalquilo C3-C4, un grupo -NH2, un grupo -N(CH3)H, un grupo -N(CH3)2, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con un grupo alcoxi C1-C2;R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C3, un grupo haloalquilo C1-C3, un grupo cicloalquilo C3-C4, un grupo -NH2, un grupo -N(CH3)H, un grupo -N(CH3)2, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con un grupo alcoxi C1-C2;R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C1-C3,un grupo haloalquilo C1-C3, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C4, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3;R6 representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxilo; un grupo ciano; un grupo alcoxi C1-C3; un grupo haloalquilo C1-C3; un grupo hidroxialquilo lineal o ramificado C1-C4; un grupo cicloalquilo C3-C4; un grupo -(CH2)0-3-NR’R’’; un grupo -(CH2)1-3O(alquilo C1-C4); un grupo -(CH2)0-3OC(O)(alquilo C1-C4); un grupo -(CH2)0-3C(O)O-(alquilo C1-C4); un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’; un grupo -(CH2)0-3C(O)OH; un grupo (CH2)0-3-(heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N); un grupo -(CH2)0-3-(heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N); o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con un grupo alcoxi C1-C2;en donde los grupos heteroarilo y heterocíclico están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4 o un grupo haloalquilo C1-C4,R5 representa un resto de fórmula (II-a2), (IIb-1), (IIb-2), (IIb-3), (IIIa-1), (IIIa-3), (IIIa-5) o (IIIa-14):
imagen10 R13 R9R10formula (IIa-2) formula (IIb-1) formula (IIb-2) formula (IIb-3)imagen11 R22imagen12 R18 R18imagen13 R18Nimagen14 Y N R18 Y YN R24 N R24Nimagen15 N N N N NNH R23 H R23 H R23 Hformula (IIIa-1) formula (IIIa-3) formula (IIIa-5) formula (IIIa-14)imagen16 imagen17 imagen18 * R16imagen19 Nimagen20 YR13 imagen21 NR13R9 Nimagen22 Y NR18R12 NNN NR14 R14NN R10 R15 R15 R23 NHformula (IIa-2) formula (IIb-1) formula (IIb-2) formula (IIIa-1)donde:• cada uno de R9, R10 y R12 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo5 (CH2)0-3CN, un grupo -C(O)-(CH2)1-3-CN, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-R’, un grupo -C(O)-(CH2)0-3NR’R’’, un grupo -(CH2)0-3NR’R’’, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4; en donde cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4;• cada uno de R13, R14, R15 y R16 representa independientemente un átomo de hidrógeno,10 un grupo -(CH2)0-3CN, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’ o un grupo -(CH2)0-3NR’R’’; en donde cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4;• cada uno de R18 y R23 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo -(CH2)03CN, un grupo -C(O)-(CH2)1-3-CN, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-R’, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’, un15 grupo -(CH2)0-3NR’R’’, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4; en donde cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4;• Y representa un grupo -NR’-, -O-o -S-; en donde R’ representa hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4; o en el caso en que Y representa un grupo -NR’-, R4 junto con el grupo20 -NR’-y el átomo de carbono al que R4 y el grupo -NR’-están unidos forman un grupo heterociclilo que contiene N saturado, de 4 a 7 miembros. - 5. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C10, un grupo25 cicloalquenilo C3-C10, un grupo arilo monocíclico o bicíclico C6-C14, un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N, o un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N; en donde los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están no30 sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C4, un grupo -(CH2)13CN, un grupo -(CH2)0-3OR8, un grupo -(CH2)0-3NR7R8, un grupo -C(O)-(CH2)1-3-CN, un grupo C(O)-(CH2)0-3-R8, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8, un grupo -S(O)2(CH2)0-3R8, un grupo35 S(O)2(CH2)0-3NR7R8 o un grupo -(CH2)0-3(fenil)-OR8; y en donde R1 preferiblemente representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C3, un grupo haloalquilo C1-C3, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de40 O, S y N, o a un grupo heterociclilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de O, S y N, en donde los grupos cicloalquilo, fenilo, naftilo, heteroarilo y heterociclilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, un grupo haloalquilo C1-C4,45 un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C4, un grupo -(CH2)0-3OR8, un grupo (CH2)0-3NR7R8, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-R8, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR7R8 o un grupo -(CH2)03(fenil)-OR8; en donde R7 y R8 se definen como en la reivindicación 1.
- 6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 o 5, en donde 50(a) R1 representa un grupo alquilo C1-C3, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de O, S y N, o un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de O, S y N,55 en donde los grupos cicloalquilo, fenilo, naftilo, heteroarilo y heterociclilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, un grupo haloalquilo C1-C4,
imagen23 51015202530en donde los grupos heteroarilo y heterocíclico están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3 o un grupo haloalquilo C1-C3; y/o- (f)
- R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C4, un grupo -(CH2)0-3NR’R’’, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con un grupo alcoxi C1-C3; en donde cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3; y en donde R6 representa preferiblemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-C3, un grupo haloalquilo C1-C3, un grupo cicloalquilo C3-C4, un grupo -NH2, un grupo -N(CH3)H, un grupo -N(CH3)2, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, donde dicho grupo alquilo está no sustituido
- o sustituido con un grupo alcoxi C1-C2.
- 7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 5 ó 6, en donde(a) R5 representa un grupo seleccionado de i) un grupo de fórmula (IIa-1), y ii) un grupo de fórmula (IIa-2)
imagen24 R11 NR9 R9imagen25 N N R12 NN NNR10 R10formula (IIa-1) formula (IIa-2)en donde cada uno de R9, R10, R11 y R12 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C4, un grupo -(CH2)0-3CN, un grupo -C(O)-(CH2)1-3-CN, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-R’, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’, un grupo -(CH2)0-3NR’R’’, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ciano o un grupo cicloalquilo C3-C4; en donde cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4; o(b) R5 representa un grupo seleccionado de i) un grupo de fórmula (IIb-1), ii) un grupo de fórmula (IIb-2), iii) un grupo de fórmula (IIb-3),imagen26 *imagen27 * R16YR13 Yimagen28 NR13 Yimagen29 NR13N N NNR14 R14 R15 R15 R15formula (IIb-1) formula (IIb-2) formula (IIb-3) iv) un grupo de fórmula (IIb-4), y v) un grupo de fórmula (IIb-5),imagen30 * R16imagen31 Nimagen32 R13YR13NNR14 R14NNformula (IIb-4)formula (IIb-5) en dondecada uno de R13, R14, R15 y R16 independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno; un grupo alcoxi C1-C4; un grupo haloalquilo C1-C4; un grupo hidroxialquilo C1-C4; un grupo cicloalquilo C3-C4, un grupo -(CH2)0-3CN, un grupo -C(O)-(CH2)1-3-CN; un grupo -C(O)(CH2)0-3-R’; un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’; un grupo -(CH2)0-3-NR’R’’; o un grupo alquilo lineal o5 ramificado C1-C4, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ciano o un grupo cicloalquilo C3-C4; en donde cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4; y en donde Y se10 define como en la reivindicación 1;o en el caso en que Y representa un grupo -NR’-, R4 junto con el grupo -NR’-y el átomo de carbono al que R4 y el grupo -NR’-están unidos forman un grupo heterociclilo que contiene N, saturado, de 4 a 7 miembros, donde dicho grupo heterociclilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes15 seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo -CHF2 o un grupo -CF3; o(c) R5 representa un grupo seleccionado dei) un grupo de fórmula (IIIa-1),imagen33 imagen34 Y NR18N N N R23 Hformula (IIIa-1)iv) un grupo de fórmula (IIIa-4),imagen35 R22 R18Y NR24N HR23formula (IIIa-4) vii) un grupo de fórmula (IIIa-7),imagen36 imagen37 R18YN NHN R23 Hformula (IIIa-7) X) un grupo de fórmula (IIIa-10),imagen38 R22YR18NHNimagen39 N Hformula (IIIa-10) xiii) un grupo de fórmula (IIIa-13),ii) un grupo de fórmula (IIIa-2),imagen40 Rimagen41 22 R18YN N N R23 Hformula (IIIa-2)v) un grupo de fórmula (IIIa-5),imagen42 imagen43 imagen44 R18Y NR24NN NHformula (IIIa-5) viii) un grupo de fórmula (IIIa-8),imagen45 R22YR18NHN R23 Hformula (IIIa-8) xi) un grupo de fórmula (IIIa-11),imagen46 Yimagen47 Nimagen48 R18 R24imagen49 N NR23Hformula (IIIa-11) xiv) un grupo de fórmula (IIIa14),iii) un grupo de fórmula (IIIa-3),imagen50 R18Y N NR24N R23 H formula (IIIa-3)vi) un grupo de fórmula (IIIa-6),imagen51 R22R18R24NN Hformula (IIIa-6) ix) un grupo de fórmula (IIIa-9),imagen52 imagen53 R18NH formula (IIIa-9) xii) un grupo de fórmula (IIIa-12),imagen54 R22YR18imagen55 NNR24 R23 Hformula (IIIa-12) xv) un grupo de fórmula (IIIa-15),imagen56 R22imagen57 R18imagen58 R18R18YN YNNimagen59 N NR24NR23R23 H R23 H Hformula (IIIa-14) formula (IIIa-15) formula (IIIa-13)xvi) un grupo de fórmula (IIIa-xvii) un grupo de fórmula (IIIa-xviii) un grupo de fórmula (IIIa16), 17), 18),imagen60 R22imagen61 R22 R18R18imagen62 R18NNNR24 R24 R24N NR23H HHformula (IIIa-16) formula (IIIa-17) formula (IIIa-18) xix) un grupo de fórmula (IIIa-xx) un grupo de fórmula (IIIa-20), xxi) un grupo de fórmula (IIIa19),imagen63 R22 21), yimagen64 R18imagen65 R18R18YN N NNN NNNN HH formula (IIIa-20) R23 H formula (IIIa-19) formula (IIIa-21) xxii) un grupo de fórmula (IIIa-22)formula (IIIa-22)en donde cada uno de R18, R22, R23, y R24 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo5 C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C4, un grupo -(CH2)0-3CN, un grupo -C(O)-(CH2)1-3-CN, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-R’, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’, un grupo -(CH2)0-3NR’R’’, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ciano o un grupo cicloalquilo C3-C4; en donde cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno, un10 grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4; y en donde Y se define como en la reivindicación 1;o en el caso en que Y representa un grupo -NR’-, R4 junto con el grupo -NR’-y el átomo de carbono al que R4 y el grupo -NR’-están unidos forman un grupo heterociclilo que contiene N, saturado, de 4 a 715 miembros, donde dicho grupo heterociclilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo -CHF2 o un grupo -CF3; o(d) R5 representa un grupo seleccionado dei) un grupo de fórmula (IIIb-1), ii) un grupo de fórmula (IIIb-2), iii) un grupo de fórmula (IIIb-3),imagen66 imagen67 R22imagen68 R22R18R18imagen69 R18YYN YN R27R27N R27NH R26 H R26 NH R25 R25R26formula (IIIb-3)formula (IIIb-1) formula (IIIb-2) iv) un grupo de fórmula (IIIb-4), v) un grupo de fórmula (IIIb-5), vi) un grupo de fórmula (IIIb-6),imagen70 R22 R18imagen71 R18imagen72 R18YYNR27N R27NNNR26HHR25 R25formula (IIIb-4)formula (IIIb-6)formula (IIIb-5) vii) un grupo de fórmula (IIIb-7), y viii) un grupo de fórmula (IIIb-8),imagen73 R22 R18imagen74 R18YYNNNN NHHR26 R26R25 R25 formula (IIIb-7) formula (IIIb-8)en donde cada uno de R18, R22, R25, R26, y R27 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo5 cicloalquilo C3-C4, un grupo -(CH2)0-3CN, un grupo -C(O)-(CH2)1-3-CN, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-R’, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’, un grupo -(CH2)0-3NR’R’’, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ciano o un grupo cicloalquilo C3-C4; en donde cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo,10 un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4; y en donde Y se define como en la reivindicación 1;o en el caso en que Y representa un grupo -NR’-, R4 junto con el grupo -NR’-y el átomo de carbono al que R4 y el grupo -NR’-están unidos forman un grupo heterociclilo que contiene N, saturado, de 4 a 715 miembros, donde dicho grupo heterociclilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo -CHF2 o un grupo -CF3; o(e) R5 representa un grupo seleccionado de i) un grupo de fórmula (IIIc-1), y ii) un grupo de fórmula (IIIc-2),imagen75 imagen76 R28imagen77 YN NN NNR19 R19N NH HR20 R20formula (IIIc-1) formula (IIIc-2)20 en donde cada uno de R19, R20, y R28 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C4, un grupo -(CH2)0-3CN, un grupo -C(O)-(CH2)1-3-CN, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-R’, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’, un grupo -(CH2)0-3NR’R’’, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4,510152025303540donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ciano o un grupo cicloalquilo C3-C4; en donde cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4; y en donde Y se define como en la reivindicación 1;- o en el caso en que Y representa un grupo -NR’-, R4 junto con el grupo -NR’-y el átomo de carbono al que R4 y el grupo -NR’-están unidos forman un grupo heterociclilo que contiene N, saturado, de 4 a 7 miembros, donde dicho grupo heterociclilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo -CHF2 o un grupo -CF3; o
- (f)
- R5 representa un grupo seleccionado de i) un grupo de fórmula (IIId-1), ii) un grupo de fórmula (IIId-2), y iii) un grupo de fórmula (IIId-3),
imagen78 R28imagen79 R28imagen80 R28Y NNR30 N R30N H HHNR21R21 R21R29 R29formula (IIId-1) formula (IIId-2) formula (IIId-3)en donde cada uno de R21, R28, R29, y R30 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo haloalquilo C1-C4, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C4, un grupo -(CH2)0-3CN, un grupo -C(O)-(CH2)1-3-CN, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-R’, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’, un grupo -(CH2)0-3NR’R’’, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4, donde dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ciano o un grupo cicloalquilo C3-C4; en donde cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C4 o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C4; y en donde Y se define como en la reivindicación 1;o en el caso en que Y representa un grupo -NR’-, R4 junto con el grupo -NR’-y el átomo de carbono al que R4 y el grupo -NR’-están unidos forman un grupo heterociclilo que contiene N, saturado, de 4 a 7 miembros, donde dicho grupo heterociclilo está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo -CHF2 o un grupo -CF3. - 8. Un compuesto según la reivindicación 1, que es:(a) un compuesto de fórmula (Ia):imagen81 Ra R6 O R1nR2 R4 N R3R5formula (Ia)en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb y n se definen como en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes; o(b) un compuesto de fórmula (Ib):
imagen82 R5formula (Ib)5 en donde R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb y n se definen como en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7. - 9. Un compuesto según la reivindicación 1, donde:X representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CR6; 10 cada uno de Ra y Rb representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo haloalquilo C1-C3, un grupo metilo, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo fenilo, un grupo piridinilo, un grupo pirazolilo, un grupo15 isoxazolilo, un grupo piperidinilo o un grupo tetrahidropiranilo; en donde los grupos cicloalquilo, fenilo, piridinilo, pirazolilo, isoxazolilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo haloalquilo C1-C3, un grupo alquilo linealo ramificado C1-C3, un grupo -(CH2)-(fenil)-O-(alquilo C1-C3), un grupo -NR7R8 o un grupo -OR8;20 en donde cada uno de R7 y R8 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3;cada uno de R2 y R3 representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo haloalquilo C1-C3 o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3;25 R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo haloalquilo C1-C3, un grupo hidroxialquilo C1-C3 o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3;R6 representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxilo; un grupo ciano; un30 grupo alcoxi C1-C4; un grupo haloalquilo C1-C4; un grupo hidroxialquilo lineal o ramificado C1-C4; un grupo cicloalquilo C3-C7; un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3; un grupo -(CH2)0-3-NR’R’’; un grupo -(CH2)13O(alquilo C1-C3); un grupo -(CH2)0-3OC(O)-(alquilo C1-C3); un grupo -(CH2)0-3C(O)O-(alquilo C1-C3); un grupo -C(O)-NR’R’’; un grupo -(CH2)0-3C(O)OH; un grupo -(CH2)0-3(imidazolilo); un grupo -(CH2)03(oxazolilo); un grupo -(CH2)0-3(oxadiazolilo); un grupo -(CH2)0-3-(pirazolilo) o un grupo -(CH2)0-335 (morfolinilo); en donde cada uno de R’ y R’’ representa independientemente un átomo de hidrógeno, ungrupo hidroxilo, o un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3; y en donde los grupos imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo y morfolinilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C3 o un grupo haloalquilo C1-C3.40 R5 representa un grupo seleccionado de: i) un grupo de fórmula (IIa), donde dicho grupo es un grupo purinilo no sustituido o sustituido con un grupo -NR’R’’; ii) un grupo de fórmula (IIb), donde dicho grupo se selecciona de un grupo -NR'-piridinilo, un grupo -S-piridinilo, un grupo -NR'-pirimidinilo, un grupo -S-pirimidinilo o45 un grupo –NR’-triazinilo; en donde los grupos piridinilo, pirimidinilo y triazinilo están no sustituidoso sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo haloalquilo C1-C3, un grupo -(CH2)0-3CN, un grupo -C(O)-(CH2)0-3-NR’R’’, un grupo -(CH2)0-3NR’R’’; y iii) un grupo de fórmula (IIc), donde dicho grupo se selecciona de un grupo50 -NR’-purinilo, un grupo -S-purinilo, un grupo -NR’-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinilo, un grupo -NR’-1Hpirazolo[3,4-d]pirimidinilo o un grupo -NR’-pirazolo[1,5-a]pirimidinilo; en donde los grupos purinilo, 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinilo, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinilo y pirazolo[1,5-a]pirimidinilo están no sustituidos o sustituidos con un átomo de halógeno o un grupo -(CH2)0-3NR’R’’; o55 R4 y R5 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo pirrolidinil-purinilo group o pirrolidinil-pirimidinilo; en donde el grupo pirrolidinilo está no sustituido o sustituido con uno o más
imagen83 imagen84 imagen85 imagen86 imagen87 2-(1-(9H-Purin-6-ilamino)ciclopropil)-3-fenilpirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-Amino-6-(1-(4-oxo-3-(3-(trifluorometil)fenil)-3,4-dihidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-2il)etilamino)pirimidina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(6-Amino-5-cianopirimidin-4-ilamino)etil)-3-(3-hidroxifenil)-4-oxo-3,4-dihidropirrolo[1,2f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-3-(piridin-2-il)pirrolo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propil)-3-fenilimidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-4(3H)-ona; (S)-4-amino-6-(1-(4-oxo-3-fenil-3,4-dihidroimidazo[1,2-f][1,2,4]triazin-2-il)propilamino)pirimidina-5carbonitrilo;o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato, o N-óxido, o estereoisómero o derivado deuterado del mismo. -
- 12.
- Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 11, que es (S)-2-(1-(6-amino-5cianopirimidin-4-ilamino)etil)-4-oxo-3-fenil-3,4-dihidropirrolo[1,2-f][1,2,4]triazina-5-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato, o N-óxido, o estereoisómero o derivado deuterado del mismo.
-
- 13.
- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para uso en el tratamiento de una alteración patológica o enfermedad susceptible de mejorar por inhibición de fosfoinositido 3-quinasa (PI3K) en donde la alteración patológica o enfermedad se selecciona de enfermedades respiratorias; enfermedades alérgicas; enfermedades inflamatorias o autoinmunes; trastornos funcionales y trastornos neurológicos; enfermedades cardiovasculares; infección viral; trastornos metabólicos y endocrinos; trastornos neurológicos y dolor; rechazo de trasplantes de médula ósea y de órganos; síndrome mielodisplásico; trastornos mieloproliferativos (TMP); tumores cancerosos y hematológicos, leucemia, linfomas y tumores sólidos, o en donde la alteración patológica o enfermedad se selecciona de leucemia, linfomas y tumores sólidos, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, lupus eritematoso sistémico, anemica hemolítica autoinmune, diabetetes tipo I, vasculitis cutánea, lupus eritematoso cutáneo, dermatomiositis, enfermedades vesiculoampollosas incluidas, pero sin limitarse a ellas, pénfigo vulgar, penfigoide vesiculoampolloso y epidermolisis vesiculoampollosa, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística, fibrosis pulmonar idiopática, sarcoidosis, rinitis alérgica, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, eczema, psoriasis, carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular y queratosis actínica.
-
- 14.
- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
-
- 15.
- Un producto de combinación, que comprende (i) un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12; y (ii) otro compuesto seleccionado del grupo que consiste en un agonista de Adenosido A2A, un agente para tratar trastornos cardiovasculares, un agente para tratar diabetes, y un agente para tratar enfermedades hepáticas, un agente anti-alérgico, un agente anti-colinérgico, un agente anti-inflamatorio, un agente anti-infeccioso, un agonista β2-adrenérgico, un inhibidor de unaa molécula homóloga al receptor quimioatractor expresada en células TH2 (CRTH2), un agente quimioterapéutico, un corticosteroide, un inhibidor de IKKβ/IKBKB (IkB quinasa beta o IKK2), un inmunosupresor, un inhibidor de quinasa Janus (JAK), un inhibidor de proteína activada por mitógeno p38 quinasa de acción tópica (p38 MAPK) , un inhibidor de fosfosdiesterasa (PDE) IV, y un inhibidor de tirosina quinasa (Syk) de bazo, para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento del cuerpo humano o animal.
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