CN107406462A - 三环dlk抑制剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物及其盐：其中环A和R1‑R2具有在说明书中定义的值中的任一种。该化合物和盐可用于治疗DLK介导的病症。本发明还提供包含式(I)的化合物或其药用盐的药物组合物，以及将所述化合物、盐或组合物用作DLK抑制剂以及用于治疗神经变性疾病和病症的方法。

Description

三环DLK抑制剂及其用途
发明的技术领域
本发明涉及用于哺乳动物中治疗和/或预防的有机化合物，并且尤其涉及可用于治疗神经变性疾病和病症的双亮氨酸拉链激酶(DLK)抑制剂。
发明背景
神经元或轴突变性是很多神经变性疾病的标志，所述神经变性疾病包括例如肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)(ALS)，青光眼(glaucoma)，阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)，和帕金森病(Parkinson’s disease)，以及对脑和脊髓的创伤性损伤。最近的专利公开WO2011/050192(通过参考并入本文)，描述了双亮氨酸拉链激酶(DLK)(也称为MAP3K12)在神经元细胞死亡中的作用。神经变性疾病和损伤对于患者和护理者是毁灭性的，并且还导致巨大的财政负担，仅在美国目前每年的花费超过数千亿美元。对于这些疾病和病症的最新治疗是不足的。以下事实增加了由这些疾病产生的问题的紧迫性：很多此种疾病是年龄相关的，并且从而它们的发生率随人口统计学变化而快速增加。对于开发有效方法以治疗神经变性疾病和神经系统损伤存在极大的需求，所述方法包括例如通过神经元中的DLK的抑制剂。
发明概述
一个方面包括式(I)的化合物或其盐：
其中：
A是包含一个或多个氧原子的6-10元杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6碳环基，其中任何C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6碳环基任选地被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6碳环基；
X是N或CH；
R1选自由以下各项组成的组：氢、-O-Rd、-N(Rd)2、3-12元碳环基和3-12元杂环基，所述3-12元碳环基和3-12元杂环基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代、卤代、-NO2、-N(Rb)2、-CN、-C(O)-N(Rb)2、-O-Rb、-O-C(O)-Rb、-C(O)-Rb、-C(O)-ORb和-N(Rb)-C(O)-Rb，其中任何C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代：氧代、卤代、-NO2、-N(Rb)2、-CN、-C(O)-N(Rb)2、-O-Rb、-O-C(O)-Rb、-C(O)-Rb、-C(O)-ORb和-N(Rb)-C(O)-Rb；
每个Rb独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元碳环基和3-12元杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元碳环基和3-12元杂环基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代：氧代、卤代、-NO2、-N(Rc)2、-CN、-C(O)-N(Rc)2、-O-Rc、-O-C(O)-Rc、-C(O)-Rc、-C(O)-ORc和-N(Rc)-C(O)-Rc；或者两个Rb与它们所连接的氮一起形成任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代的3-8元杂环基：氧代、卤代和任选地被一个或多个独立地选自由氧代和卤代组成的组中的基团取代的C1-3烷基；
每个Rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元碳环基和3-12元杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元碳环基和3-12元杂环基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代：氧代、卤代、氨基、羟基、C1-6烷氧基、3-12元碳环基、3-12元杂环基和任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代的C1-C6烷基：氧代和卤代；或者两个Rc与它们所连接的氮一起形成任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代的3-8元杂环基：氧代、卤代和任选地被一个或多个独立地选自由氧代和卤代组成的组中的基团取代的C1-3烷基；
每个Rd独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元碳环基和3-12元杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元碳环基和3-12元杂环基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代：氧代、卤代、C3-6碳环基、-NO2、-N(Rc)2、-CN、-C(O)-N(Rc)2、-O-Rc、-O-C(O)-Rc、-C(O)-Rc、-C(O)-ORc和-N(Rc)-C(O)-Rc；
R2是3-12元杂环基，所述3-12元杂环基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳环基、氧代、卤代、-NO2、-N(Re)2、-CN、-C(O)-N(Re)2、-O-Re、-O-C(O)-Re、-C(O)-Re、-C(O)-ORe和-N(Re)-C(O)-Re，其中任何C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6碳环基和C2-6炔基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代：氧代、卤代、-NO2、-N(Re)2、-CN、-C(O)-N(Re)2、-O-Re、-O-C(O)-Re、-C(O)-Re、-C(O)-ORe和-N(Re)-C(O)-Re；
每个Re独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元碳环基和3-12元杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元碳环基和3-12元杂环基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代：氧代、卤代、-NO2、-N(Rf)2、-CN、-C(O)-N(Rf)2、-O-Rf、-O-C(O)-Rf、-C(O)-Rf、-C(O)-ORf、-N(Rf)-C(O)-Rf和任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代的C3-6碳环基：氧代、卤代和任选地被一个或多个独立地选自由氧代和卤代组成的组中的基团取代的C1-3烷基；或者两个Re与它们所连接的氮一起形成任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代的3-8元杂环基：氧代、卤代和任选地被一个或多个独立地选自由氧代和卤代组成的组中的基团取代的C1-3烷基；并且
每个Rf独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元碳环基和3-12元杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元碳环基和3-12元杂环基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代：氧代、卤代、氨基、羟基、C1-6烷氧基、3-12元碳环基、3-12元杂环基和任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代的C1-C6烷基：氧代和卤代；或者两个Rf与它们所连接的氮一起形成任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代的3-8元杂环基：氧代、卤代和任选地被一个或多个独立地选自由氧代和卤代组成的组中的基团取代的C1-3烷基。
在另一个方面中，本发明提供药物组合物，其包含式(I)的化合物或其任何实施方案和药用载体、稀释剂或赋形剂。
在另一个方面中，本发明提供抑制或预防中枢神经系统(CNS)神经元或其部分变性的方法，所述方法包括向CNS神经元给药式(I)的化合物或其任何实施方案。
在另一个方面中，本发明提供抑制或预防患有或有风险发展神经变性疾病或病症的患者中的中枢神经系统(CNS)神经元变性的方法，所述方法包括向所述患者给药治疗有效量的式(I)的化合物或其任何实施方案或其药用盐。
在另一个方面中，本发明提供减少或预防患有神经变性疾病或病症的患者中的神经变性疾病或病症的一种以上症状的方法，所述方法包括向所述患者给药治疗有效量的式(I)的化合物或其任何实施方案或其药用盐。
在另一个方面中，本发明提供减少患有神经变性疾病或病症的患者中的神经变性疾病或病症的进展的方法，所述方法包括向所述患者给药治疗有效量的式(I)的化合物或其任何实施方案或其药用盐。
在另一个方面中，本发明提供式(I)的化合物或其任何实施方案，或其药用盐，其用于医学治疗。
在另一个方面中，本发明提供式(I)的化合物或其任何实施方案或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于抑制或预防患有或有风险发展神经变性疾病或病症的患者中的中枢神经系统(CNS)神经元变性。
在另一个方面中，本发明提供式(I)的化合物或其任何实施方案或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于减少或预防患有神经变性疾病或病症的患者中的神经变性疾病或病症的一种以上症状。
在另一个方面中，本发明提供式(I)的化合物或其任何实施方案或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于减少患有神经变性疾病或病症的患者中的神经变性疾病或病症的进展。
在另一个方面中，本发明提供式(I)的化合物或其任何实施方案，或其药用盐，其用于治疗性或预防性治疗中枢神经系统(CNS)神经元变性。
在另一个方面中，本发明提供式(I)的化合物或其任何实施方案，或其药用盐，其用于减少或预防患有神经变性疾病或病症的患者中的神经变性疾病或病症的一种以上症状。
在另一个方面中，本发明提供式(I)的化合物或其任何实施方案，或其药用盐，其用于减少患有神经变性疾病或病症的患者中的神经变性疾病或病症的进展。
在另一个方面中，本发明提供式(I)的化合物或其任何实施方案，或其药用盐，其用于治疗性或预防性治疗神经变性疾病或病症。
详细描述
化合物和定义
下文更详细地描述定义和术语。化学元素是按照元素周期表，CAS版本，化学和物理手册(Handbook of Chemistry and Physics)，第75版识别的。
除非另有说明，式(I)的化合物包括给定结构的对映体的、非对映体的和几何的(或构象的)异构形式。例如，包括对于每个对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体、Z和E构象异构体、单立体化学异构体、以及对映的、非对映的和几何的(或构象的)混合物。除非另有说明，包括本文描述的结构的所有互变异构体形式。此外，除非另有说明，本文描述的结构也意指包括不同之处仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，包括式(I)的化合物，其中有以下独立的取代或富集：一个或多个氢被氘或氚，碳被13C-或14C碳，氮被15N氮，硫被33S、34S或36S硫，氧被17O或18O氧，或氟被18F。这样的化合物可用于，例如，作为分析工具，作为生物试验中的探针，或作为治疗剂。
在描述特定的对映体的情况下，它在某些实施方案中可以以基本上没有对应的对映体的方式提供，并且也可以称为“光学上富集的”。如本文所使用的“光学上富集的”意指对映体的混合物由明显更大比例的一种对映体构成，并且可以通过对映体过量(ee％)来描述。在某些实施方案中，对映体的混合物由至少约90重量％的给定对映体(约90％ee)构成。在其他实施方案中，对映体的混合物由至少约95％、98％或99重量％的给定对映体(约95％、98％或99％ee)构成。对映体和非对映异构体可以通过本领域技术人员知道的任何方法从外消旋混合物分离，包括从其中一种立体异构体比另一种更加可溶的溶剂中再结晶、手性高压液体色谱(HPLC)、超临界流体色谱(SFC)、手性盐的形成和结晶，其随后可以通过上述方法中任何一种分离或通过不对称合成制备并任选地进一步富集。参见，例如，Jacques等，对映体、外消旋物和解析(Enantiomers，Racemates and Resolutions)(WileyInterscience，New York，1981)；Wilen，等，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel，E.L.碳化合物的立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.拆分试剂和光学拆分的表(Tables of Resolving Agents and OpticalResolutions)第268页(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN1972)。
术语“杂原子”表示独立地选自除碳或氢之外的原子中的任何原子，例如，氧、硫、氮、磷或硅中的一种或多种(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；和任何氮的季铵化形式)。
如本文所使用的术语“卤代”和“卤素”是指选自氟(氟，-F)、氯(氯，-Cl)、溴(溴，-Br)和碘(碘，-I)的原子。
术语“氧代”是指＝O。
如本文所使用的术语″不饱和的″是指部分具有一个或多个不饱和单元。
单独或作为更大部分的一部分使用的术语“碳环基”是指具有3至20个碳原子的饱和的、部分不饱和的或芳族的(例如，芳基)环体系。在一个实施方案中，碳环基包括3至12个碳原子(C3-C12)。在另一个实施方案中，碳环基包括C3-C8、C3-C10或C5-C10。在其他实施方案中，碳环基，作为单环，包括C3-C8、C3-C6或C5-C6。在另一个实施方案中，碳环基，作为双环，包括C7-C12。在另一个实施方案中，碳环基，作为螺环，包括C5-C12。单环碳环基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、全氘环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、苯基和环十二烷基；具有7至12个环原子的双碳环基包括[4，3]、[4，4]、[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]环体系、例如双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、萘和双环[3.2.2]壬烷；并且螺环碳环基包括螺[2.2]戊烷、螺[2.3]己烷、螺[2.4]庚烷、螺[2.5]辛烷和螺[4.5]癸烷。术语碳环基包括如本文定义的芳基环体系。术语碳环基也包括环烷基环(例如，饱和的或部分不饱和的单-、双-、桥-或螺环-碳环)。
如本文所使用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃自由基。在一个实施方案中，烷基自由基是一至十八个碳原子(C1-C18)。在其他实施方案中，烷基自由基是C0-C6、C0-C5、C0-C3、C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6、C1-C5、C1-C4或C1-C3。C0烷基是指一个键。烷基的实例包括甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，异丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu，异丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu，仲丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu，叔丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。
如本文所使用的术语“烯基”表示具有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃自由基。烯基具有“顺”和“反”取向或备选地″E″和″Z″取向的自由基。在一个实例中，烯基自由基是二至十八个碳原子(C2-C18)。在其他实例中，烯基自由基是C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C3。实施例包括但不限于，乙烯基(ethenyl)或乙烯基(vinyl)(-CH＝CH2)、丙-1-烯基(-CH＝CHCH3)、丙-2-烯基(-CH2CH＝CH2)、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1，3-二烯基、2-甲基丁-1，3-二烯烃、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1，3-二烯基。
如本文所使用的术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃自由基。在一个实例中，炔基自由基是二至十八个碳原子(C2-C18)。在其他实例中，炔基自由基是C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6或C2-C3。实施例包括但不限于，乙炔基(-C≡CH)、丙-1-炔基(-C≡CCH3)、丙-2-炔基(炔丙基，-CH2C≡CH)、丁-1-炔基、丁-2-炔基和丁-3-炔基。
术语“烷氧基”是指由式-OR表示的直链或支链的自由基，其中R是烷基、烯基、炔基、杂环基或碳环基。烷氧基包括，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和环丙氧基。
如本文所使用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个(例如，1、2、3或4个)卤代基团取代的如本文所定义的烷基。
单独使用的或作为更大部分的一部分如在“芳基烷基”、“芳基烷氧基”或“芳氧基烷基”中使用的术语“芳基”是指单环、双环或三环碳环体系，包括稠环，其中体系中的至少一个环是芳族的。术语“芳基”可以与术语“芳基环”交换使用。在一个实施方案中，芳基包括具有6-20个碳原子的基团(C6-C20芳基)。在另一个实施方案中，芳基包括具有6-10个碳原子的基团(C6-C10芳基)。芳基的实例包括苯基、萘基、蒽基、联苯基、菲基、并四苯基、1，2，3，4-四氢萘基、1H-茚基、2，3-二氢-1H-茚基等，其可以被取代或一个或多个被本文描述的取代基独立地取代。特别的芳基是苯基。在另一个实施方案中，芳基包括稠合到一个或多个碳环环的芳基环，如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘甲酰胺基(naphthimidyl)、菲啶基(phenantriidinyl)或四氢萘基等，其中自由基或连接点在芳族环上。
单独使用的或作为更大部分的一部分使用的术语“杂芳基”，如“杂芳基烷基”或“杂芳基烷氧基”，是指具有5至14个环原子的单环、双环或三环体系，其中至少一个环是芳族的并且含有至少一个杂原子。在一个实施方案中，杂芳基包括4-6元单环芳族基团，其中一个或多个环原子是独立地任选地取代的氮、硫或氧。在另一个实施方案中，杂芳基包括5-6元单环芳族基团，其中一个或多个环原子是独立地任选地取代的氮、硫或氧。在一些实施方案中，杂芳基是C1-C20杂芳基，其中杂芳基环含有1-20个碳原子并且剩余的环原子包括一个或多个氮、硫或氧原子。实例杂芳基包括噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、三唑基、噻二唑基、二唑基、四唑基、噻三唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、四唑并[1，5-b]哒嗪基、咪唑并[imidazol][1，2-a]嘧啶基、嘌呤基、苯并唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基、吲哚基、1，3-噻唑-2-基、1，3，4-三唑-5-基、1，3-唑-2-基、1，3，4-二唑-5-基、1，2，4-二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-5-基、1H-四唑-5-基、1，2，3-三唑-5-基、嘧啶-2-基N-氧化物和吡唑并[4，3-c]吡啶基。术语“杂芳基”也包括其中杂芳基稠合到一个或多个芳基、碳环基或杂环基环的基团，其中自由基或连接点在杂芳基环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、酚噻嗪基、吩嗪基、四氢喹啉基和四氢异喹啉基。杂芳基可以是单-、双-或三环的。
如本文所使用的术语“杂环基”是指如本文定义的“碳环基”，其中一个或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子已被杂原子(例如，O、N或S)替换。在一些实施方案中，杂环基是指饱和的环体系，如3至12元饱和的杂环基环体系，或3至8元饱和的杂环基环体系。在一些实施方案中，杂环基是指5至8元饱和的杂环基环体系。在一些实施方案中，杂环基是指5至6元饱和的杂环基环体系。在一些实施方案中，杂环基是指杂芳基环体系，如5至14元杂芳基环体系。杂环基可以任选地被一个或多个独立地选自本文所定义的那些取代基中的一个或多个取代基取代。
在一个实例中，杂环基包括3-12个环原子并且包括单环、双环、三环、桥接和螺环环体系，其中环原子是碳，并且一个至五个环原子是选自任选地独立地被一个或多个基团取代的氮、硫或氧的杂原子。在一个实例中，杂环基包括1至4个杂原子。在另一个实例中，杂环基包括具有一个或多个选自氮、硫或氧的杂原子的3至7元单环。在另一个实例中，杂环基包括具有一个或多个选自氮、硫或氧的杂原子的4至6元单环。在另一个实例中，杂环基包括3元单环。在另一个实例中，杂环基包括4元单环。在另一个实例中，杂环基包括5-6元单环。在一个实例中，杂环基包括0至3个双键。任何氮或硫杂原子可以任选地是氧化的(例如，NO、SO、SO2)，并且任何氮杂原子可以任选地是季铵化的(例如，[NR4]+Cl-、[NR4]+OH-)。实例杂环基包括环氧乙烷基、氮丙啶基、硫杂丙环基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基(thietanyl)、1，2-二硫杂环丁烷基、1，3-二硫杂环丁烷基、吡咯烷基、二氢-1H-吡咯基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧-硫代吗啉基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、六氢噻喃基、六氢嘧啶基、氧氮杂环己基(oxazinanyl)、硫氮杂环己基(thiazinanyl)、硫氧杂环己基(thioxanyl)、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚基、氧杂环庚基(oxepanyl)、硫杂环庚基(thiepanyl)、氧杂氮杂基、氧杂环庚基、二氮杂环庚基、1，4-二氮杂环庚基、二氮杂基、硫杂氮杂基、硫氮杂环庚基、四氢噻喃基、唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、1，1-二氧噻唑烷酮基、唑烷酮基、咪唑烷酮基、4，5，6，7-四氢[2H]吲唑基、四氢苯并咪唑基、4，5，6，7-四氢苯并[d]咪唑基、1，6-二氢咪唑并[4，5-d]吡咯并[2，3-b]吡啶基、噻嗪基、嗪基、噻二嗪基、二嗪基、二噻嗪基、二嗪基、噻嗪基、噻三嗪基、三嗪基、二噻二嗪基、咪唑啉基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、噻喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二烷基、1，3-二氧代环戊烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二硫杂环戊烷基、嘧啶酮基、嘧啶二酮基、嘧啶-2，4-二酮基、哌嗪酮基、哌嗪二酮基、吡唑烷基咪唑啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚基、6-氮杂双环[3.1.1]庚基、3-氮杂双环[3.1.1]庚基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、氮杂双环[2.2.2]己基、2-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、2-氮杂双环[2.2.2]辛基、8-氮杂双环[2.2.2]辛基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷、氮杂螺[3.5]壬基、氮杂螺[2.5]辛基、氮杂螺[4.5]癸基、1-氮杂螺[4.5]癸-2-酮基、氮杂螺[5.5]十一基、四氢吲哚基、八氢吲哚基、四氢异吲哚基、四氢吲唑基、1，1-二氧六氢噻喃基。含有硫或氧原子和一至三个氮原子的5元杂环基的实例是噻唑基，包括噻唑-2-基和噻唑-2-基N-氧化物，噻二唑基，包括1，3，4-噻二唑-5-基和1，2，4-噻二唑-5-基，唑基，例如唑-2-基，和二唑基，如1，3，4-二唑-5-基，和1，2，4-二唑-5-基。含有2至4个氮原子的实例5元环杂环基包括咪唑基，如咪唑-2-基；三唑基，如1，3，4-三唑-5-基；1，2，3-三唑-5-基，1，2，4-三唑-5-基，和四唑基，如1H-四唑-5-基。实例苯并-稠合的5元杂环基是苯并唑-2-基、苯并噻唑-2-基和苯并咪唑-2-基。实例6元杂环基含有一至三个氮原子和任选含有硫或氧原子，例如吡啶基，如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；嘧啶基，如嘧啶-2-基和嘧啶-4-基；三嗪基，如1，3，4-三嗪-2-基和1，3，5-三嗪-4-基；哒嗪基，特别是哒嗪-3-基和吡嗪基。吡啶N-氧化物和哒嗪N-氧化物和吡啶基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、哒嗪基和1，3，4-三嗪-2-基是其他实例杂环基。
如本文所使用的术语“部分不饱和的”是指包含至少一个在环原子之间的双键或三键的环部分，但该环部分不是芳族的。
如本文所使用的术语“抑制剂”是指以可测量的亲和性和活性结合到DLK并且抑制DLK的化合物。在某些实施方案中，抑制剂的IC50或结合常数小于约20μM，小于约1μM，小于约500nM，小于约100nM，或小于约10nM。
“药用盐”包括酸和碱加成盐两者。要理解，当本文的化合物或实施例以具体的盐显示时，相应的自由碱，以及相应的自由碱的其他盐(包括相应自由碱的药用盐)是预期的。本文的式(I)的化合物的具体盐的识别不以任何方式成为限制。本发明提供式(I)的化合物及其盐。
“药用酸加成盐”是指保持自由碱的生物有效性和性质的并且不是在生物学或其他方面不适宜的那些盐，与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等形成，且有机酸可以选自脂族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸、磺酸类的有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、二醇酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、扑酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
“药用碱加成盐”包括源自无机碱的那些，如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。特别地，碱加成盐是铵、钾、钠、钙和镁盐。源自药用有机无毒碱的盐包括以下各项的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、缓血酸胺、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪(piperizine)、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。特别的有机无毒碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、缓血酸胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
术语“互变异构体”或“互变异构体形式”指通过低能量障碍可相互转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子异变互变异构体)包括通过质子迁移的相互转化，比如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。化合价互变异构体包括通过成键电子中的一些的再组织的相互转变。
“溶剂化物”指一个以上溶剂分子和本发明的化合物的关联或复合体。溶剂化物的实例包括异丙醇，乙醇，甲醇，DMSO，乙酸乙酯，乙酸，和乙醇胺。术语“水合物”指溶剂分子为水时的复合体。
术语“治疗(treat)”和“治疗(treatment)”既指治疗性治疗和/或预防性治疗或预防措施，其中目的是预防或放慢(减少)不希望有的生理改变或病症，比如，例如，癌症的发展或扩散。为了本发明的目的，有益或所需的临床结果包括但不限于症状的缓解，疾病或病症程度的减少，疾病或病症的稳定的(即，不恶化)状态，延迟或放慢疾病进程，改善或缓和疾病状态或病症，和减轻(不论部分或全部)，不论可检测或不可检测。“治疗”还可以意为与如果不接受治疗的预期存活率相比，延长的存活率。需要治疗的那些包括已经患有疾病或病症的那些以及倾向于患有疾病或病症的那些或要预防疾病或病症要的那些。
措辞“治疗有效量”意为(i)治疗或预防特定疾病(disease)，病状(condition)，或病症(disorder)，(ii)减弱，改善，或消除特定疾病，病状，或病症的一个以上症状，或(iii)预防或延迟本文描述的特定疾病，病状，或病症的一个以上症状的发病的本发明化合物的量。在一些实施方案中，治疗有效量是足以显著减少或延迟神经元细胞死亡的本文描述的化学实体的量。
如本文描述的术语“给药”包括将神经元或其部分与本文描述的化合物接触。这包括将所述化合物给药于存在神经元或其部分的受试者，以及将所述抑制剂引入培养神经元或其部分的培养基。
如本文描述的术语“患者”指任何哺乳动物，包括人，高级非人灵长类，啮齿类家畜和农场动物比如牛、马、狗和猫。在一个实施方案中，所述患者是人患者。
术语“生物利用度”指给药于患者的给定量的药物的系统利用度(即，血液/血浆水平)。生物利用度是表明从给药的剂型到达总循环的药物的时间(速率)和总量(程度)的测量的绝对术语。
如本文描述的措辞“预防轴突变性”，“预防神经元变性”，“预防CNS神经元变性”，“抑制轴突变性”，“抑制神经元变性”和“抑制CNS神经元变性”包括(i)在诊断为具有神经变性的疾病或具有发展为神经变性疾病的风险的患者中抑制或保持轴突或神经元变性的能力和(ii)在已经患有神经变性疾病或具有神经变性疾病症状的患者中抑制或预防进一步轴突或神经元变性的能力。预防轴突或神经元变性包括减少或抑制轴突或神经元变性，其以完全或部分抑制或神经元或轴突变性为特征。这可以例如通过分析神经生物学功能评估。上文列出的术语也包括体外和活体外方法。进一步地，措辞“预防神经元变性”和“抑制神经元变性”包括就整个神经元或其部分，比如神经元细胞体，轴突和树突而言的此种抑制。与不接受一个以上本文描述的试剂的对照受试者或群体相比，给药一种以上如本文描述的试剂可以导致受试者或群体中，神经系统病症的一个以上症状，继发于对神经系统外具有主要影响的疾病，病状，或治疗的神经系统病状；由物理的，机械的或化学的创伤引起的神经系统损伤，疼痛；和视觉相关神经变性；记忆丧失；或精神病(例如，震颤(tremors)，运动迟缓(slowness of movement)，共济失调(ataxia)，平衡丧失(loss of balance)，抑郁(depression)，认知功能下降(decreased cognitive function)，短期记忆丧失(shortterm memory loss)，长期记忆丧失(long term memory loss)，精神错乱(confusion)，个性改变(changes in personality)，语言障碍(language difficulties)，感官知觉丧失(loss of sensory perception)，接触敏感性(sensitivity to touch)，四肢麻木(numbness in extremities)，肌无力(muscle weakness)，肌麻痹(muscle paralysis)，肌痉挛(muscle cramps)，肌肉痉挛(muscle spasms)，饮食习惯的显著改变，过度恐惧或忧虑，失眠(insomnia)，妄想(delusions)，幻觉(hallucinations)，疲劳，背痛，胸痛，消化问题，头痛，快速心率，头晕，视觉模糊(blurred vision)，视觉阴影或盲区(shadows ormissing areas of vision)，视物变形症(metamorphopsia)，彩色视觉损伤(impairmentin color vision)，暴露于亮光后视觉功能的减少的恢复，和视觉对比敏感度损失(lossin visual contrast sensitivity))的至少10％的减少(例如，至少15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％或甚至100％的减少)。与在不给药一个以上本文描述的试剂的神经元群体或受试者中变性的神经元(或其神经元体，轴突，或树突)的数量相比，给药一个种以上如本文描述的试剂可以导致在神经元群体中或在受试者中变性的神经元(或其神经元体，轴突，或树突)的数量至少10％的减少(例如，至少15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％，或甚至100％的减少)。与未用一个以上本文描述的化合物治疗的受试者或群体相比，给药一种以上如本文描述的试剂可以导致受试者或受试者群体中发展为神经系统病症；继发于对神经系统外具有主要影响的疾病，病状，治疗的神经系统病状；由物理的，机械的，或化学的创伤引起的神经系统损伤，疼痛；视觉相关神经变性；记忆丧失；或精神病的可能性的至少10％减少(例如，至少15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％，或甚至100％减少)。
如本文描述的术语“神经元”指神经系统细胞，其包括中间细胞体或胞体(soma)，和两种类型的延伸或放射：树突，通常大多数神经元信号通过其传递到细胞体，和轴突，通常大多数神经元信号通过其从细胞体传递到效应细胞，比如靶神经元或肌肉。神经元可以将信息从组织和器官传递入中枢神经系统(传入或感觉神经元)并将信号从中枢神经系统传送至效应细胞(传出或运动神经元)。其它神经元，称为中间神经元，连接中枢神经系统(脑和脊柱)内的神经元。可以接受根据本发明的治疗的神经元类型的某些特定实例包括小脑颗粒神经元，背根神经节神经元，和皮质神经元。
如本文所使用的“一个(a)”或“一个(an)”意指一个或多个，除非另外清楚地指明。如本文所使用的“另一个”意指至少第二个或更多。
术语“或”用于意指“和/或”，除非明确地表示是指仅二中择一的或备选物是相互排斥，尽管公开内容支持其是指仅备选物和“和/或”的定义。
在本申请全文中，术语“约”用于指明：值包括对于用于确定该值的装置和方法来说的误差之标准差。
在结构和它的化学名称之间有任何矛盾的情况下，结构获胜。
示例值
在一个实施方案中，式(I)的化合物选自由以下各项组成的组：
在一个实施方案中，R1选自由以下各项组成的组：
在一个实施方案中，R1选自由以下各项组成的组：
在一个实施方案中，R1选自由以下各项组成的组：
在一个实施方案中，R1选自由以下各项组成的组：
在一个实施方案中，R2选自由以下各项组成的组：
在一个实施方案中，R2选自由以下各项组成的组：
在一个实施方案中，R2选自由以下各项组成的组：
在一个实施方案中，R2选自由以下各项组成的组：
在一个实施方案中，A是包含一个氧原子的6、7或8元杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6碳环基，其中任何C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6碳环基任选地被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6碳环基。
在一个实施方案中，A是包含一个氧原子的6元杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6碳环基，其中任何C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6碳环基任选地被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6碳环基。
在一个实施方案中，A是包含一个氧原子的7元杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6碳环基，其中任何C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6碳环基任选地被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6碳环基。
在一个实施方案中，化合物选自由以下各项组成的组：
及其盐。
在一个实施方案中，化合物选自由以下各项组成的组：
及其盐。
在某些实施方案中，式(I)的化合物是如在本文的实施例中所描述的化合物，或其游离碱或盐。
用途、制剂和给药
药用组合物
另一个方面包括一种包含式(I)的化合物或其药用盐的药物组合物。在一个实施方案中，组合物还包含药用载体、辅剂或媒介物。在另一个实施方案中，组合物还包含一定量的化合物，其对于可测量地抑制DLK来说是有效的。在某些实施方案中，配制组合物用于向需要其的患者给药。
术语“药用载体、辅剂或媒介物”是指无毒的载体、辅剂或媒介物，其不破坏与其一起配制的化合物的药理学活性。可以用在本发明的组合物中的药用载体、辅剂或媒介物包括但不限于，离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和的植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如鱼精蛋白硫酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素系物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
在一个实施方案中，将包含式(I)的化合物或其盐的组合物配置为用于口服给药的固体剂量形式。用于口服给药的固体剂量形式包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在某些实施方案中，包含式(I)的化合物或其盐的固体口服剂量形式还包括以下各项中的一种或多种：(i)惰性药用赋形剂或载体，如柠檬酸钠或磷酸二钙，和(ii)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇或硅酸，(iii)粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯啉酮(polyvinylpyrrolidinone)、蔗糖或阿拉伯树胶，(iv)湿润剂如甘油，(v)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐或碳酸钠，(vi)溶液阻滞剂如石蜡，(vii)吸收加速剂如季铵盐，(viii)润湿剂如十六烷醇或单硬脂酸甘油酯，(ix)吸收剂如高岭土或膨润土粘土，和(x)润滑剂如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇或月桂基硫酸钠。在某些实施方案中，将固体口服剂量形式配制为胶囊、片剂或丸剂。在某些实施方案中，固体口服剂量形式还包含缓冲剂。在某些实施方案中，这样的用于固体口服剂量形式的组合物可以配置为在软和硬填充的明胶胶囊中的填充剂，所述明胶胶囊包含一种或多种赋形剂，如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)、聚乙二醇等。
在某些实施方案中，包含式(I)的化合物或其盐的组合物的片剂、糖衣剂、胶囊、丸剂和颗粒剂任选地包含包衣或壳，如肠溶性包衣。它们可以任选地包含不透明剂并且也可以是这样的组合物：它们仅释放一种或多种活性组分，或者优先地，在肠道的特定部位，任选地以延迟的方式释放。包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡，它们也可以用作软和硬填充的明胶胶囊中的填充剂，使用这样的赋形剂如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等。
在另一个实施方案中，组合物包含微胶囊化的式(I)的化合物或其盐，并且任选地，还包含一种或多种赋形剂。
在另一个实施方案中，组合物包含用于口服给药的包含式(I)的化合物或其盐的液体剂量制剂，并且任选地还包含下列各项中的一种或多种：药用乳剂、微乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂和酏剂。在某些实施方案中，液体剂量形式任选地还包含下列各项中的一种或多种：惰性稀释剂如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是，棉籽、花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇或脱水山梨糖醇的脂肪酸酯和它们的混合物。在某些实施方案中，液体口服组合物任选地还包含一种或多种辅剂，如润湿剂、悬浮剂、增甜剂、芳香剂和香味剂。
可注射制剂，例如，无菌可注射水性或油质悬浮液可以根据已知技术使用合适的分散或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的胃肠道外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中，可以使用的是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外、无菌非挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为了此目的，可以使用任何温和的非挥发油，包括合成的单或二甘油酯。此外，在可注射物的制剂中使用脂肪酸如油酸。
可以将可注射制剂灭菌，例如，通过经过截留细菌的过滤器过滤，或者通过合并无菌固体组合物形式的灭菌剂，其可以在使用前溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中。
为了延长式(I)的化合物的效果，经常适宜的是减慢化合物从皮下或肌内注射的吸收。这可以通过使用具有低水溶性的晶态或非晶态材料的液体悬浮液来完成。则化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，溶解速率又可以取决于结晶和晶态形式。备选地，通过将化合物溶解或悬浮在油媒介物中，来完成胃肠道外给药的化合物的延迟吸收。可注射的长效制剂形式通过以下方式形成：在可生物降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物的微胶囊母体。取决于化合物与聚合物的比率和所用的特定聚合物的性质，可以控制化合物释放的速率。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。长效可注射制剂也通过将化合物捕获在与身体组织相容的脂质体或微胶囊中来制备。
在某些实施方案中，将用于直肠或阴道给药的组合物配制为栓剂，其可以通过将式(I)的化合物或其盐与合适的无刺激的赋形剂或载体混合来制备，赋形剂或载体如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡，例如在环境温度下是固体但是在体温下是液体并且因此在直肠或阴道腔中熔融并释放式(I)的化合物的那些。
用于式(I)的化合物的局部或透皮给药的实例剂量形式包括药膏、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。式(I)的化合物或其盐在无菌条件下与药用载体并且任选与防腐剂或缓冲剂混合。附加的制剂实例包括眼药制剂、滴耳剂、滴眼剂和透皮贴剂。透皮剂量形式可以通过将式(I)的化合物或其盐溶解或分配在介质例如乙醇或二甲亚砜中来制备。吸收增强剂也可以用于增加化合物跨过皮肤的流。可以通过提供速率控制膜或者通过将化合物分散在聚合物母体或凝胶中来控制速率。
使用苄醇或其他防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、氟烷和/或其他常规增溶剂或分散剂，可以将式(I)的化合物或其盐的鼻用气雾剂或吸入制剂制备为盐水中的溶液。
在某些实施方案中，可以用食物或不用食物将药物组合物给药。在某些实施方案中，不用食物将药用组合物给药。在某些实施方案中，用食物将药用组合物给药。
对于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药时间、排泄率、药物组合、治疗医师的判断、以及正在治疗的特定疾病的严重性。在组合物中提供的式(I)的化合物或其盐的量将也取决于组合物中的特定化合物。
在一个实施例中，每剂量肠胃外给药的本发明化合物的治疗有效量将在约0.01-100mg/kg的范围内，备选地约例如，0.1至20mg/kg患者体重/天，其中使用的化合物的典型起始范围为0.3至15mg/kg/天。在某些实施方案中，以单次每日剂量或以分开的剂量每日二至六次或以持续释放的形式给予每日剂量。在70kg成人的情况下，总每日剂量将通常为约7mg至约1,400mg。可以调整该剂量给药方案以提供最适治疗反应。可以以1至4次/日，优选一次或两次/日的方案给药所述化合物。
可以以任何方便的给药形式，例如，片剂，粉剂，胶囊，溶液，分散液，混悬剂，糖浆，喷雾剂，栓剂，凝胶，乳状液，贴剂等给药本发明的化合物。此种组合物可以包含药物制备中的常规组分，例如，稀释剂，载体，pH调节剂，甜味剂，填充剂，和另一种活性剂。
可以以任何合适的方法给药本发明的化合物和组合物，包括口服，局部(包括含服和舌下)，直肠，阴道，透皮，肠胃外，皮下，腹膜内，肺内，皮内，鞘内，硬脑膜上，鼻内，吸入，经由植入的贮液器，以及，如果需要局部治疗，病灶内给药。肠胃外输注包括肌肉内，静脉内，动脉内，滑液内，胸骨内，肝内，腹膜内，颅内，脑内，眼内，病灶内或皮下给药或输注技术。
通常根据标准药学实践配制包含式(I)及其任何实施方案的化合物的组合物为药物组合物。通过将本发明的化合物和稀释剂，载体或赋形剂混合制备典型的制剂。合适的稀释剂，载体和赋形剂是本领域技术人员公知的并详细描述于，例如，Ansel，Howard C.，等人，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.，等人Remington：The Science和Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Rowe，Raymond C.Handbook of Pharmaceutical赋形剂s.Chicago，Pharmaceutical Press，2005。所述制剂还可以包括一个以上缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂，悬浮剂，防腐剂、抗氧化剂，遮避剂(opaquing agents)，助流剂，加工助剂，着色剂，甜味剂，芳香剂，调味剂，稀释剂及其它已知的添加剂以向药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)提供漂亮的外观或帮助制造药品(即，药物)。
合适的载体，稀释剂和赋形剂是本领域技术人员公知的并且包括材料如糖，蜡，水溶性和/或可膨胀的聚合物，亲水或疏水材料，明胶，油，溶剂，水等。使用的特定载体，稀释剂或赋形剂将依赖于应用本发明化合物的方法和目的。通常根据由本领域技术人员认为对于给药于哺乳动物安全的溶剂(GRAS)选择溶剂。通常，安全溶剂是无毒水性溶剂，比如水及其它可溶于或易混合于水的无毒溶剂。合适的水性溶剂包括水，乙醇，丙二醇，聚乙二醇(例如，PEG 400，PEG 300)，等及其混合物。所述制剂还可以包括一个以上缓冲剂，稳定剂，表面活性剂，湿润剂，润滑剂，乳化剂，悬浮剂，防腐剂，抗氧化剂，遮盖剂，助流剂，加工助剂，着色剂，甜味剂，芳香剂，调味剂及其它已知的添加剂以向药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)提供漂亮的外观或帮助制造药品(即，药物)。
可接受稀释剂，载体，赋形剂和稳定剂在所使用的剂量和浓度对于接受者是无毒的，并且包括缓冲液比如磷酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、及其它有机酸缓冲液；抗氧化剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂(比如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六烃季铵；苯扎氯胺，苄索氯铵；苯酚，丁醇或苯甲醇；烷基对羟基苯甲酸酯类比如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白，比如血清白蛋白，明胶，或免疫球蛋白；亲水聚合物比如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸如甘氨酸，谷氨酰胺，天冬酰胺，组氨酸，精氨酸，或赖氨酸；单糖，二糖及其它糖，包括葡萄糖，甘露糖，或糊精；螯合剂比如EDTA；糖比如蔗糖，甘露醇，海藻糖或山梨醇；成盐反离子比如钠；金属复合体(例如，Zn-蛋白复合体)；和/或非离子表面活性剂比如TWEENTM，PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。还可以以胶体药物递送系统(例如，脂质体，白蛋白微球，微乳剂，纳米颗粒和纳米胶囊)或粗滴乳状液(macroemulsion)将本发明的活性药物成分(例如，式(I)的化合物或其任意实施方案)分别装入例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊，例如，羟甲基纤维素或明胶-微胶囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊。此种技术在Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy：Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005)第21版，Lippincott Williams&Wilkins，Philidelphia，PA.中公开。
可以制备本发明化合物(例如，式(I)的化合物或其任何实施方案)的持续释放制剂。持续释放制剂的合适实例包括包含式(I)的化合物或其任何实施方案的固体疏水聚合物的半透性基质，所述基质为成形的物品形式，例如，膜，或微胶囊。持续释放基质的实例包括聚酯，水凝胶(例如，聚(2-羟乙基-丙烯酸甲酯)，或聚(乙二醇))，聚交酯(美国专利号3,773,919)，L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸盐的共聚物(Sidman等人，Biopolymers 22：547，1983)，不能降解的乙烯-乙酸乙烯酯(Langer等人，J.Biomed.Mater.Res.15：167，1981)，可降解乳酸-乙醇酸共聚物比如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和亮丙立德乙酸酯组成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸(EP 133,988A)。持续释放组合物还包括脂质体包埋的化合物，其可以通过本身已知的方法制备(Epstein等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82：3688，1985；Hwang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.77：4030，1980；美国专利4,485,045和4,544,545；和EP 102,324A)。通常，脂质体为小的(约200-800埃)单层型的，其中脂含量大于约30mol％胆固醇，将选择的部分调整用于最佳治疗。
所述制剂包括适于本文详述的给药途径的那些。可以方便地以单位剂型提供所述制剂并且可以通过制药领域公知的任意方法制备所述制剂。技术和制剂一般在Remington：The Science and Practice of Pharmacy：Remington the Science and Practice ofPharmacy(2005)第21版，Lippincott Williams&Wilkins，Philidelphia，PA中找到。此种方法包括将活性成分与构成一个以上助剂的载体关联的步骤。
通常通过均一和密切地将活性成分与液体载体，稀释剂或赋形剂或精细划分的固体载体，稀释剂或赋形剂，或它们二者关联，并随后，如果需要，成形产物，以制备所述制剂。通过将本发明的化合物和载体，稀释剂或赋形剂混合制备典型制剂。可以使用常规溶解和混合工艺制备所述制剂。例如，在一个以上上文描述的赋形剂存在下，将原料药物质(即，本发明的化合物或所述化合物的稳定形式(例如，与环糊精衍生物或其它已知复合剂的复合体)溶解于合适的溶剂中。将本发明的化合物典型地配制为药物剂型以提供容易控制的药物剂量并从而使患者能够符合处方的方案。
在一个实例中，可以通过在环境温度，在合适的pH，并且以所需纯度与生理学上可接受的载体(即，以用于盖伦给药形式的剂量和浓度对接受者无毒的载体)混合制备式(I)的化合物或其任何实施方案。制剂的pH主要依赖于化合物的特定用途和浓度，但优选范围在约3至约8的任一点。在一个实例中，将式(I)的化合物或其任何实施方案配制于pH 5的醋酸盐缓冲液中。在另一个实施方案中，式(I)的化合物或其任何实施方案为无菌的。可以将化合物储存为例如固体或无定形组合物，冻干制剂或水溶液。
可以将适于口服给药的本发明化合物(例如，式(I)的化合物或其任何实施方案)的制剂制备为离散单元比如丸剂，胶囊，扁胶囊剂或片剂，其各自包含预定量的本发明的化合物。
可以通过在合适的机器中压制自由流动形式的活性成分，比如粉末或颗粒制备压制的片剂，其中任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性或分散剂混合。可以通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂湿润的粉末状活性成分混合物用模具成形制备用模具制作的片剂。可以任选地将片剂包衣或刻痕和任选地配制以提供活性成分从中缓慢或控制释放。
可以制备片剂(tablet)，药片(troches)，锭剂，水或油悬浮液，可分散粉剂或颗粒剂，乳剂，硬或软胶囊，例如，明胶胶囊，糖浆或酏剂用于口服使用。可以根据制造药物组合物领域已知的任何方法制备意在口服使用的本发明化合物(例如，式(I)的化合物或其实施方案)的制剂并且此种组合物可以包含包括甜味剂，调味剂，着色剂和防腐剂的一个以上制剂，以提供可接受的制剂。可接受与适于制造片剂的无毒的药用赋形剂混合的包含活性成分的片剂。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，比如碳酸钙或碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，比如玉米淀粉，或海藻酸；粘合剂，比如淀粉，明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，比如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或可以通过已知技术(包括微囊化)包衣以延迟崩解和胃肠道中的吸收并且从而提供更长时期的持续作用。例如，可以使用延时材料比如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯自身或与蜡一起。
合适的口服给药形式的实例是包含与约90-30mg无水乳糖，约5-40mg交联羧甲纤维素钠，约5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30，和约1-10mg硬脂酸镁混合的约1mg，5mg，10mg，25mg，30mg，50mg，80mg，100mg，150mg，250mg，300mg和500mg本发明化合物的片剂。首先将粉末成分混合在一起并且随后与PVP溶液混合。可以将产生的组合物干燥，制粒，与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制为片剂形式。可以通过将例如5-400mg的本发明化合物溶解于合适的缓冲液，例如磷酸缓冲液，如果需要，加入张力剂(tonicifier)，例如盐如氯化钠，制备气溶胶制剂的实例。可以例如，使用0.2微米滤器将溶液过滤，以去除杂质和污染物。
对于治疗眼或其它外部组织，例如，嘴和皮肤，优选将所述制剂应用为局部软膏或乳霜，所述软膏或乳霜包含例如，0.075至20％w/w量的活性成分。当配制于软膏中时，可以将活性成分与与石蜡或水混溶的软膏基质之一一起使用。备选地，可以将活性成分配制于具有水包油乳霜基质的乳霜中。
如果需要，乳霜基质的水相可以包括多元醇，即，具有两个以上羟基基团的醇，比如丙二醇，丁烷1，3-二醇，甘露醇，山梨醇，甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部制剂希望可以包括增强活性成分通过皮肤或其它受影响区域的吸收或穿透的化合物。此种皮肤穿透增强剂的实例包括二甲亚砜和相关类似物。
本发明乳状液的油相可以由已知的组分以已知的方式构成。在所述相可以仅包含乳化剂的同时，希望其包括至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油二者的混合物。优选地，包括与用作稳定剂的亲脂乳化剂一起的亲水乳化剂。还优选既包括油也包括脂肪。总之，具有或没有稳定剂的乳化剂构成所谓的乳化蜡，并且所述蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，所述乳化软膏基质形成乳霜制剂的油分散相。适于用于本发明制剂的乳化剂和乳状液稳定剂包括十八醇十六醇混合物，苯甲醇，肉豆寇醇，甘油单硬脂酸酯和月桂基硫酸钠。
本发明化合物(例如，式(I)的化合物或其实施方案)的水悬浮液包含与适于制造水悬浮液的赋形剂混合的活性材料。此种赋形剂包括悬浮剂，比如羧甲基纤维素钠，交联羧甲基纤维素，聚维酮，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍胶和阿拉伯胶，和分散或湿润剂如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)，烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)，环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七乙烯氧基鲸蜡醇)，环氧乙烷与源自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。所述水悬浮液还可以包含一个以上防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一个以上着色剂，一个以上调味剂和一个以上甜味剂，比如蔗糖或糖精。
本发明化合物(例如，式(I)的化合物)的制剂可以是无菌可注射制剂的形式，比如无菌可注射水质或油质混悬剂。可以使用上文提到的那些合适的分散或湿润剂和悬浮剂根据已知工艺制备该混悬剂。所述无菌可注射制剂还可以是溶于无毒的肠胃外可接受稀释剂或溶剂(比如1，3-丁二醇中的溶液)的无菌可注射溶液或混悬剂或制备为冻干粉末。可以使用的可接受的载体和溶剂是水，林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，常规可以使用无菌不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为了此目的，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，在可注射物的制备中可以类似地使用脂肪酸如油酸。
可以与载体物质组合以产生单个剂型的活性成分量将根据治疗的宿主和给药的特定模式而不同。例如，意在用于口服给药于人的时间释放制剂可以包含与可以从总组合物的约5至约95％(重量：重量)变化的合适和方便量的载体物质混合的约1至1000mg的活性物质。可以制备所述药物组合物以容易提供用于给药的可测量的量。例如，意在用于静脉内输注的水溶液可以包含约3至500μg的活性成分/微升溶液从而可以出现以约30mL/hr的速率输注合适的体积。
适于肠胃外给药的制剂包括水性和非水性无菌注射液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预定的接受者的血液等渗的溶质；和水性和非水性无菌悬浮液，其可以包括悬浮剂和增稠剂。
适于局部给药于眼的制剂还包括滴眼剂，其中在合适的载体，尤其在活性成分的水质溶剂中溶解或悬浮所述活性成分。优选所述活性成分以约0.5至20％w/w，例如约0.5至10％w/w，例如约1.5％w/w的浓度存在于此种制剂中。
适于局部给药于口的制剂包括锭剂，其包括溶于调味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶中的活性成分；软锭剂，其包含溶于惰性基质如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分；和漱口剂，其包含溶于合适液体载体的活性成分。
直肠给药的制剂可以以与合适基质(包括例如可可油或水杨酸酯)一起的栓剂存在。
适于肺内或鼻给药的制剂具有例如0.1至500微米的范围内(包括以增量微米比如0.5，1，30微米，35微米等的范围在0.1和500微米之间的粒径)的粒径，其通过由鼻道快速吸入或通过由口吸入给药从而到达肺囊泡。合适的制剂包括活性成分的水性或油性溶液。可以根据常规方法制备适于气溶胶或干粉给药的制剂并可以与其他治疗剂比如如下文描述的此前用于治疗病症的化合物一起递送。
可以以单位剂量或多剂量容器，例如密封的安瓿瓶和小瓶包装所述制剂，并可以在冷冻干燥(冻干)条件储存，使用前仅需要立即加入用于注射的无菌液体载体，例如水。从之前描述的类型的无菌粉剂，颗粒剂和片剂制备临时注射液和悬浮液。优选的单位剂量制剂为包含如本文中上文陈述的每日剂量或单位每日亚剂量的活性成分的那些，或其合适部分。
当结合靶点位于脑中时，本发明的某些实施方案提供式(I)的化合物(或其实施方案)以穿过血脑屏障。某些神经变性疾病与血脑屏障的渗透性的增加相关，从而式(I)的化合物(或其实施方案)可以容易地引入脑。当血脑屏障仍然完整时，对于跨过它的转运分子存在一些本领域已知的方法，包括但不限于物理方法，基于脂的方法，和基于受体和通道的方法。
跨血脑屏障转运式(I)的化合物(或其实施方案)的物理方法包括，但不限于，整体绕过血脑屏障，或通过在血脑屏障上建立开口。
绕过方法包括，但不限于，直接注射于脑(参见，例如，Papanastassiou等人，GeneTherapy 9：398-406，2002)，间质输注/对流增强的递送(参见，例如，Bobo等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91：2076-2080，1994)，和在脑中移植递送装置(参见，例如，Gill等人，Nature Med.9：589-595，2003；和Gliadel WafersTM，GuildfordPharmaceutical)。在屏障中建立开口的方法包括，但不限于，超声(参见，例如，美国专利公开号2002/0038086)，渗透压(例如，通过给药高渗甘露醇(Neuwelt，E.A.，Implication ofthe Blood-Brain Barrier and its Manipulation，第1和2卷，Plenum Press，N.Y.，1989))，和通过例如，缓激肽或透化剂A-7(参见，例如，美国专利号5,112,596，5,268,164，5,506,206和5,686,416)透化。
跨血脑屏障转运式(I)的化合物(或其实施方案)的基于脂的方法包括，但不限于，将式(I)的化合物(或其实施方案)包裹于脂质体中，所述脂质体与结合血脑屏障的血管内皮上的受体的抗体结合片段偶联(参见，例如，美国专利申请公开号2002/0025313)，和以低密度脂蛋白颗粒(参见，例如，美国专利申请公开号2004/0204354)或载脂蛋白E(参见，例如，美国专利申请公开号2004/0131692)包被式(I)的化合物(或其实施方案)。
跨血脑屏障转运式(I)的化合物(或其实施方案)的基于受体和通道的方法包括，但不限于，使用糖皮质激素阻断剂以增加血脑屏障的渗透性(参见，例如，美国专利申请公开号2002/0065259，2003/0162695和2005/0124533)；激活钾通道(参见，例如，美国专利申请公开号2005/0089473)，抑制ABC药物转运体(参见，例如，美国专利申请公开号2003/0073713)；用转铁蛋白包被式(I)的化合物(或其实施方案)和调节一个以上转铁蛋白受体的活性(参见，例如，美国专利申请公开号2003/0129186)和将抗体阳离子化(参见，例如，美国专利号5,004,697)。
对于脑内使用，在某些实施方案中，可以通过输注于CNS的储液室连续给药所述化合物，而推注注射可以是可接受的。可以将抑制剂给药于脑室或否则引入CNS或脊髓液。可以通过使用留置导管和连续给药手段比如泵进行给药，或可以将其通过移植，例如，脑内移植持续释放载体给药。更具体地说，可以通过长期植入套管或在渗透性微泵的帮助下长期输注来注射抑制剂。可使用皮下泵以通过小管递送蛋白至脑室。可以通过皮肤再注满高度精密的泵并且可以在无外科干预下设置其递送速率。包括皮下泵装置或通过完全移植的药物递送系统连续脑室内输注的合适的给药方案和递送系统的实例是如由Harbaugh，J.Neural Transm.Suppl.24：271，1987；和DeYebenes等人，Mov.Disord.2：143，1987描述的用于向阿尔茨海默病患者和帕金森病的动物模型给药多巴胺，多巴胺激动剂，和胆碱能激动剂的那些。
以与良好医学实践一致的方式配制、剂量给药和给药用于本发明的式(I)的化合物(或其实施方案)。在这种情况下考虑的因素包括要治疗的特定病症，要治疗的特定哺乳动物，个体患者的临床病状，病症的原因，药剂递送位点，给药方法，给药时间安排，和执业医师已知的其它因素。式(I)的化合物(或其实施方案)不需要，但任选地与一个以上目前用于预防或治疗考虑中的病症的制剂一起制备。此其它制剂的有效量依赖于存在于制剂中的本发明化合物的量，病症或治疗的类型，和上文讨论的其它因素。
通常以相同剂量和以如本文描述的给药途径，或本文描述的剂量的约1至99％，或以任何剂量和通过经验上/临床上确定为合适的任何途径使用这些。
为了预防或治疗疾病，合适剂量的式(I)的化合物(或其实施方案)(当单独使用或与其它制剂联合时)将依赖于要治疗的疾病类型，化合物的性质，疾病的严重度和进程，是否给药化合物用于预防或治疗目的，之前的治疗，患者的临床史和对化合物的反应，和主治医师的判断。所述化合物适于单次或经连续治疗给药于患者。依赖于疾病的类型和严重度，约1μg/kg至15mg/kg(例如，0.1mg/kg-10mg/kg)的化合物可以是对于向患者给药的起始候选剂量，而不论例如通过一个以上分开给药，或通过连续输注。依赖于上文提到的因素，一个典型的每日剂量范围可以从约1μg kg至100mg/kg或更多。对于经多日或更长重复给药，依赖于病症，通常治疗会持续直到想要的疾病症状抑制出现。式(I)的化合物(或其实施方案)的一个典型剂量将在约0.05mg/kg至约10mg/kg的范围内。因此，可以将一个以上剂量的约0.5mg/kg，2.0mg/kg，4.0mg/kg，或10mg/kg(或其任意组合)给药于患者。可以间歇性给药此剂量，例如，每周或每三周(例如，从而患者接受约二至约二十，或，例如，约六个剂量的抗体)。可以给药起始更高加载剂量，接着一个以上更低剂量。典型剂量给药方案包括给药约4mg/kg的起始加载剂量，接着约2mg kg的化合物的每周维持剂量。然而，可以使用其它剂量给药方案。通过常规技术和测定容易监控此治疗过程。
依赖于上文提到的因素，其它的典型每日剂量可以在从例如，约1g/kg至高达100mg/kg或更多的范围内(例如，约1μg kg至1mg/kg，约1μg/kg至约5mg/kg，约1mg kg至10mg/kg，约5mg/kg至约200mg/kg，约50mg/kg至约150mg/mg，约100mg/kg至约500mg/kg，约100mg/kg至约400mg/kg，和约200mg/kg至约400mg/kg)。典型地，临床医师将给药化合物直到剂量到达导致治疗的疾病或病症的一个以上症状的改善或最优地消除的剂量。通过常规测定容易监控此治疗过程。本文提供的一种以上药剂可以一起给药或在不同时间给药(例如，在给药第二制剂之前给药一个制剂)。可以使用不同技术向受试者给药一种以上药剂(例如，一种药剂可以口服给药，同时第二药剂通过肌肉内注射或鼻内给药)。可以给药一种以上药剂从而所述一种以上药剂在受试者中同时具有药理学效果。备选地，可以给药一种以上药剂，从而在给药一种以上其次给药的药剂(例如，1，2，3，或4种其次给药的药剂)之前，首先给药的药剂的药理学活性失效。
适应征和治疗方法
在另一个方面，本发明提供通过将存在于体外或体内环境中的DLK与式(I)的化合物或其实施方案接触，在体外(例如，神经移植的神经移植物)或体内环境中(例如，患者中)抑制双亮氨酸拉链激酶(DLK)的方法。在这些本发明的方法中，以式(I)的化合物或其实施方案抑制DLK信号转导或表达，导致下游JNK磷酸化(例如，JNK2和/或JNK3磷酸化减少)，JNK活性(例如，JNK2和/或JNK3活性减少)，和/或JNK表达(例如，JNK2和/或JNK3表达减少)的减少。因此，根据本发明的方法给药一个以上式(I)的化合物或其实施方案可以导致DLK信号级联下游的激酶靶点活性的减少，例如，(i)JNK磷酸化，JNK活性，和/或JNK表达的减少，(ii)cJun磷酸化，cJun活性，和/或cJun表达的减少，和/或(iii)p38磷酸化，p38活性，和/或p38表达的减少。
本发明的化合物可以用于抑制神经元或轴突变性的方法。因此，所述抑制剂用于治疗，例如，(i)神经系统病症(例如，神经变性疾病)，(ii)继发于对神经系统外部具有主要影响的疾病，病状，或治疗的神经系统病症，(iii)物理的，机械的，或化学的创伤引起的神经系统损伤，(iv)疼痛，(v)视觉相关神经变性，(vi)记忆丧失，和(vii)精神病症。一些这些疾病，病症，和损伤的非限制性实例在下文提供。
根据本发明可以预防或治疗的神经变性疾病和病症的实例包括肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)(ALS)，三叉神经痛(trigeminal neuralgia)，舌咽神经痛(glossopharyngeal neuralgia)，贝尔麻痹(Bell′s Palsy)，重症肌无力(myastheniagravis)，肌肉萎缩症(muscular dystrophy)，进行性肌萎缩症(progressive muscularatrophy)，原发性侧索硬化(primary lateral sclerosis)(PLS)，假性延髓麻痹(pseudobulbar palsy)，进行性延髓麻痹(progressive bulbar palsy)，脊髓性肌萎缩(spinal muscular atrophy)，进行性延髓麻痹(progressive bulbar palsy)，遗传性肌萎缩(inherited muscular atrophy)，无脊椎动物盘综合征(invertebrate disksyndromes)(例如，突出的，破裂的，和脱出的盘综合征)，颈椎病(cervical spondylosis)，丛紊乱(plexus disorders)，胸廓出口破坏综合征(thoracic outlet destructionsyndromes)，周围神经病变(peripheral neuropathies)，卟啉症(prophyria)，轻度认知障碍(mild cognitive impairment)，阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)，亨廷顿病(Huntington’s disease)，帕金森病(Parkinson’s disease)，帕金森叠加综合症(Parkinson′s-plus disease)(例如，多系统萎缩(multiple system atrophy)，进行性核上麻痹(progressive supranuclear palsy)和皮质基底节变性(corticobasaldegeneration))，路易体痴呆(dementia with Lewy bodies)，额颞叶痴呆(frontotemporal dementia)，脱髓鞘病(demyelinating diseases)(例如，古兰-巴雷综合征(Guillain-Barre syndrome)和多发性硬化(multiple sclerosis))，进行性神经性腓骨肌萎缩(Charcot-Marie-Tooth disease)(CMT；也称为遗传性运动与感觉神经病(Hereditary Motor and Sensory Neuropathy)(HMSN)，遗传性感觉运动神经病(Hereditary Sensorimotor Neuropathy)(HSMN)和腓侧肌萎缩(Peroneal MuscularAtrophy))，朊粒病(prion disease)(例如，克罗依茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease)，格-施-沙综合征(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)(GSS)，致死性家族失眠症(fatal familial insomnia)(FFI)和牛海绵状脑病(bovinespongiform encephalopathy)(BSE，通常称为疯牛病))，皮克病(Pick′s disease)，癫痫(epilepsy)和AIDS痴呆综合征(AIDS demential complex)(也称为HIV痴呆(HIVdementia)，HIV脑病(HIV encephalopathy)，和HIV相关痴呆(HlV-associateddementia))。
本发明的方法还可以用于预防和治疗视觉相关神经变性和相关疾病和病症，比如青光眼(glaucoma)，角膜网络状营养不良(lattice dystrophy)，视网膜色素变性(retinitis pigmentosa)，年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration)(AMD)，湿性或干性AMD相关光感受器变性(photoreceptor degeneration associatedwith wet or dry AMD)，其它视网膜变性(retinal degeneration)，视神经玻璃疣(opticnerve drusen)，视神经病变(optic neuropathy)，和视神经炎(optic neuritis)。可以根据本发明预防和治疗的不同类型青光眼(glaucoma)的非限制性实例包括原发性青光眼(primary glaucoma)(也称为原发性开角型青光眼(primary open-angle glaucoma)，慢性开角型青光眼(chronic open-angle glaucoma)，慢性单纯性青光眼(chronic simpleglaucoma)和单纯性青光眼(glaucoma simplex))，低眼压性青光眼(low-tensionglaucoma)，原发性闭角型青光眼(primary angle-closure glaucoma)(也称为原发性闭角型青光眼(primary closed-angle glaucoma)，狭角性青光眼(narrow-angle glaucoma)，孔阻滞性青光眼(pupil-block glaucoma)，和急性充血性青光眼(acute congestiveglaucoma))，急性闭角型青光眼(acute angle-closure glaucoma)，慢性闭角型青光眼(chronic angle-closure glaucoma)，间歇性闭角型青光眼(intermittent angle-closure glaucoma)，慢性闭角型开角青光眼(chronic open-angle closure glaucoma)，色素性青光眼(pigmentary glaucoma)，剥脱性青光眼(exfoliation glaucoma)(也称为假性剥脱性青光眼(pseudoexfoliative glaucoma)或囊模性青光眼(glaucomacapsulare))，发育性青光眼(developmental glaucoma)(例如，原发性先天性青光眼(primary congenital glaucoma)和婴幼儿型青光眼(infantile glaucoma))，继发性青光眼(secondary glaucoma)(例如，炎性青光眼(inflammatory glaucoma)(例如，葡萄膜炎和Fuchs异色性虹膜睫状体炎(uveitis and Fuchs heterochromic iridocyclitis))，晶状体溶解性青光眼(phacogenic glaucoma)(例如，带有成熟白内障的闭角青光眼(angle-closure glaucoma with mature cataract)，继发于晶状体囊破裂的晶状体过敏性青光眼(phacoanaphylactic glaucoma secondary to rupture of lens capsule)，由于晶状体毒性网堵塞和晶状体不全脱位导致的晶状体溶解性青光眼(phacolytic glaucoma due tophacotoxic meshwork blockage，and subluxation of lens))，继发于眼内出血的青光眼(glaucoma secondary to intraocular hemorrhage)(例如，眼前房出血和溶血性青光眼(hyphema and hemolytic glaucoma)，也称为红细胞破碎青光眼(erythroclasticglaucoma))，外伤性青光眼(traumatic glaucoma)(例如，房角退缩性青光眼(anglerecession glaucoma)，前房角上外伤性退缩(traumatic recession on anteriorchamber angle)，术后青光眼(postsurgical glaucoma)，无晶状体性瞳孔阻滞(aphakicpupillary block)和睫状环阻塞性青光眼(ciliary block glaucoma))，新生血管性青光眼(neovascular glaucoma)，药物诱导的青光眼(drug-induced glaucoma)(例如，皮质类固醇诱导的青光眼(corticosteroid induced glaucoma)和α-胰凝乳蛋白酶青光眼(α-chymotrypsin glaucoma))，毒性青光眼(toxic glaucoma)和与眼内肿瘤相关的青光眼，视网膜脱落(retinal detachments)，眼的严重化学烧伤，和虹膜萎缩(iris atrophy)。
可以根据本发明的方法治疗的疼痛类型的实例包括与以下病症相关的那些：慢性疼痛，纤维肌痛(fibromyalgia)，脊柱痛(spinal pain)，腕管综合征(carpal tunnelsyndrome)，源自癌症、关节炎(arthritis)的疼痛，坐骨神经痛(sciatica)，头痛(headaches)，源自外科手术的疼痛，肌肉痉挛，背痛(back pain)，内脏痛(visceralpain)，来自受伤的疼痛，牙痛，神经痛(neuralgia)，比如源自神经的或神经性疼痛，神经感染或损伤，带状疱疹(shingles)，椎间盘脱出(herniated disc)，韧带撕裂(tornligament)和糖尿病(diabetes)。
对神经系统外具有主要影响的某些疾病和病症可以导致神经系统损伤，其可以根据本发明的方法治疗。此病症的实例包括由例如，糖尿病、癌症、AIDS、肝炎、肾功能障碍，科罗拉多蜱热(Colorado tick fever)，白喉(diphtheria)，HIV感染，麻风(leprosy)，莱姆病(lyme disease)，结节性多动脉炎(polyarteritis nodosa)，类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)，肉样瘤病(sarcoidosis)，干燥综合征(Sjogren syndrome)，梅毒(syphilis)，系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus)，和淀粉样变性(amyloidosis)引起的外周神经病(peripheral neuropathy)和神经痛(neuralgia)。
此外，本发明的方法可以用于治疗神经损伤，比如外周神经病变，所述外周神经病变由暴露于毒性化合物(包括重金属(例如，铅，砷和汞)和工业溶剂)，以及药物(包括化疗剂(例如，长春新碱(vincristine)和顺铂(cisplatin))，氨苯砜(dapsone))，HIV药物(例如，齐多夫定(Zidovudine)，地达诺新(Didanosine)，司他夫定(Stavudine)，扎西他宾(Zalcitabine)，利托那韦(Ritonavir)，和安普那韦(Amprenavir))，降胆固醇药物(例如，洛伐他丁(Lovastatin)，吲达帕胺(Indapamid)，和吉非洛齐(Gemfibrozil))，心脏或血压药物(例如，胺碘达隆(Amiodarone)，肼屈嗪(Hydralazine)，哌克昔林(Perhexiline))，和甲硝唑(Metronidazole)。
本发明的方法还可以用于治疗由物理，机械，或化学创伤引起的神经系统损伤。因此，所述方法可以用于治疗由物理损伤(与例如，烧伤，创伤，外科手术，和事故相关)，局部缺血(ischemia)，长期暴露于低温(例如，霜害)引起的外周神经损伤，以及由于例如，卒中(stroke)或颅内出血(intracranial hemorrhage)(比如脑出血(cerebral hemorrhage))导致的中枢神经系统损伤。
进一步，本发明的方法可以用于预防或治疗记忆丧失如，例如，年龄相关的记忆丧失。可以通过丧失影响和因此根据本发明治疗的记忆类型，包括事件记忆，语义记忆，短时记忆，和长时记忆。可以根据本发明治疗的与记忆丧失相关的疾病和病症的实例，包括轻度认知障碍(mild cognitive impairment)，阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿病，化疗，应激，卒中(stroke)和创伤性脑损伤(例如，脑震荡(concussion))。
本发明的方法还可以用于治疗精神病，包括例如，精神分裂症(schizophrenia)，妄想性精神障碍(delusional disorder)，情感分裂性精神障碍(schizoaffectivedisorder)，精神分裂症样(schizopheniform)，分享性精神障碍(shared psychoticdisorder)，精神错乱(psychosis)，偏执型人格障碍(paranoid personality disorder)，分裂样人格障碍(schizoid personality disorder)，边缘型人格障碍(borderlinepersonality disorder)，反社会人格障碍(anti-social personality disorder)，自恋型人格障碍(narcissistic personality disorder)，强迫性神经失调(obsessive-compulsive disorder)，妄想(delirium)，痴呆(dementia)，心境障碍(mood disorders)，双相障碍(bipolar disorder)，抑郁(depression)，应激障碍(stress disorder)，惊恐性障碍(panic disorder)，广场恐怖症(agoraphobia)，社交恐怖症(social phobia)，创伤后的精神失调(post-traumatic stress disorder)，焦虑性障碍(anxiety disorder)，和冲动控制障碍(impulse control disorders)(例如，偷盗癖(kleptomania)，病理性赌博(pathological gambling)，纵火狂(pyromania)，和拔毛发癖(trichotillomania))。
除上文描述的体内方法之外，本发明的方法可以用于离体处理神经，其在神经嫁接(nerve grafts)或神经移植(nerve transplants)的情况下可以是有帮助的。因此，本文描述的抑制剂可以用作用于体外培养神经细胞的培养基的组分。
因此，在另一个方面，本发明提供抑制或预防中枢神经系统(CNS)神经元或其部分变性的方法，所述方法包括向CNS神经元给药式(I)的化合物或其任何实施方案。
在抑制或预防中枢神经系统神经元或其部分变性的方法的一个实施方案中，所述向CNS神经元给药在体外进行。
在抑制或预防中枢神经系统神经元或其部分变性的方法的另一个实施方案中，所述方法进一步包括在给药所述制剂后将CNS神经元嫁接(grafting)或移植(implanting)入人患者。
在抑制或预防中枢神经系统神经元或其部分变性的方法的另一个实施方案中，所述CNS神经元存在于人患者中。
在抑制或预防中枢神经系统神经元或其部分变性的方法的另一个实施方案中，所述向CNS神经元给药包括给药在药用载体，稀释剂或赋形剂中的所述式(I)的化合物或其实施方案。
在抑制或预防中枢神经系统神经元或其部分变性的方法的另一个实施方案中，所述给药于CNS神经元通过选自由以下各项组成的组中的给药途径进行：肠胃外，皮下，静脉内，腹膜内，脑内，病灶内，肌肉内，眼内，动脉内间质输注和植入的递送装置。
在抑制或预防中枢神经系统神经元或其部分变性的方法的另一个实施方案中，所述方法进一步包括给药一个以上另外的药剂。
所述抑制剂可以任选地相互或与已知用于治疗相关疾病或病症的其它制剂交互组合或给药。因此，在ALS的治疗中，例如，抑制剂可以与利鲁唑(Riluzole)(Rilutek)，二甲胺四环素，胰岛素样生长因子1(IGF-1)，和/或甲基钴胺素联合给药。在另一实例中，在帕金森病的治疗中，抑制剂可以与左旋多巴，多巴胺激动剂(例如，溴隐亭，培高利特(pergolide)，普拉克索(pramipexole)，罗平尼咯(ropinirole)，卡麦角林(cabergoline)，阿朴吗啡(apomorphine)，和麦角乙脲(lisuride))，多巴脱羧酶抑制剂(例如，左旋多巴(levodopa)，苄丝肼(benserazide)，和卡比多巴(carbidopa))，和/或MAO-B抑制剂(例如，司来吉兰(selegiline)和雷沙吉兰(rasagiline))一起给药。在一个进一步的实例中，在阿尔茨海默病的治疗中，抑制剂可以与乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，多奈哌齐(donepezil)，加兰他敏(galantamine)，和利伐斯的明(rivastigmine))和/或NMDA受体拮抗剂(例如，美金刚(memantine))一起给药。组合治疗可以包括通过如由本领域技术人员确定为合适的，相同或不同途径同时或顺序给药。本发明还包括包含如本文描述的组合的药物组合物和试剂盒。
除上文提到的组合之外，包括本发明中的其它组合为不同神经元区域变性的抑制剂的组合。因此，本发明包括(i)抑制神经元细胞体变性和(ii)抑制轴突变性的制剂的组合。例如，发现GSK和转录的抑制剂预防神经元细胞体的变性，同时发现EGFR和p38MAPK的抑制剂预防轴突变性。因此，本发明包括GSK和EGFR(和/或p38MAPK)的抑制剂组合，转录抑制剂和EGF(和/或p38MAPK)的组合和进一步的双亮氨酸拉链支撑激酶(dual leucinezipper-bearing kinase)(DLK)，糖原合成酶激酶3β(GSK3)，p38MAPK，EGFF，磷酸肌醇3-激酶(PI3K)，周期蛋白依赖激酶5(cdk5)，腺苷酸环化酶，c-Jun N-末端激酶(JNK)，BCL2-相关X蛋白(Bax)，离子通道(In channel)，钙/钙调蛋白-依赖性蛋白激酶激酶(CaMKK)，G-蛋白，G-蛋白偶联受体，转录因子4(TCF4)和β-联蛋白的抑制剂的组合。用于这些组合的抑制剂可以是如描述于通过参考并入本文的WO 2011/050192的这些靶的文中描述的任一个或其它抑制剂。
联合治疗可以提供“协同作用”和显示“协同的”，即，当活性成分一起使用时获得的效果好于由分别使用化合物导致的效果的总和。当活性成分：(1)以组合的，单位剂量制剂同时共同制备和给药或递送；(2)作为分开的制剂交替或平行递送；或(3)通过一些其它方案时，可以获得协同效果。当以交替治疗的方式递送时，当例如，通过以分开的注射器、分开的丸剂或胶囊或以分开的输注的不同注射顺序给药或递送所述化合物时，可以获得协同效果。通常，在交替治疗过程中，顺序(即，连续)给药各个活性成分的有效剂量，然而在组合治疗中，一起给药有效剂量的两种以上活性成分。
举例
通过参考以下实施例将更充分地理解本发明。然而，它们不能被认为限制本发明的范围。这些实施例不意在限制本发明的范围，而是向熟练技术人员提供制备和使用本发明的化合物，组合物，和方法的指导。在描述本发明的特定实施方案的同时，熟练技术人员将理解在不偏离本发明的精神和范围的情况下可以进行各种改变和改进。
可以容易改变描述的实施例中的化学反应以制备很多其它本发明的化合物，并且用于制备本发明化合物的备选方法被认为在本发明的范围内。例如，可以通过对于本领域技术人员显而易见的改进，例如，通过合适地保护干扰基团，通过使用本领域已知的除描述的那些之外的其它合适试剂，和/或通过对反应条件进行常规改进成功地进行未例举的根据本发明的化合物的合成。备选地，本文公开的或本领域已知的其它反应将被认为对于制备其它本发明的化合物具有适用性。因此，提供以下实施例以说明但不限制本发明。
在以下描述的实施例中，除非另有说明，所有温度以摄氏度表示。可市购的试剂从供应商比如Aldrich Chemical Company，Lancaster，TCI或Maybridge购买，并且除非另有说明，则在未进一步纯化的情况下使用。下文阐述的反应通常在氮或氩正压下或以干燥管(除非另有说明)在无水溶剂中进行，并且反应烧瓶典型地安装以橡胶隔片(rubber septa)用于通过注射器引入底物和试剂。玻璃器皿为烘箱干燥和/或加热干燥的。柱层析在具有硅胶柱的Biotage System(制造商：Dyax Corporation)上进行或在硅石SEP筒(Waters)上进行；或备选地使用具有硅胶柱的ISCO层析系统(制造商：Teledyne ISCO)进行柱层析。在400MHz下操作的Varian仪器上记录1H NMR谱。使用四甲基硅烷(TMS)作为参考标准(0ppm)，在氘化的CDCl3，d6-DMSO，CH3OD或d6-丙酮溶液中获得1H NMR谱(以ppm报告)。当报告峰的多重性时，使用以下缩写：s(单峰)，d(双峰)，t(三峰)，q(四峰)，m(多重峰)，br(宽范围)，dd(双双峰)，dt(双三峰)。耦合常数，当给出时，以Hertz(Hz)报告。
如果可能，通过LC/MS监测反应混合物中形成的产物。在偶联有6140四极质谱仪的Agilent 1200Series LC上，使用Supelco Ascentis Express C18柱，以5％-95％乙腈/水的线性梯度(在各个流动相中具有0.1％三氟乙酸)，在1.4分钟内并在95％保持0.3分钟，或在PE Sciex API 150EX上，使用Phenomenex DNYC单个C18柱，以5％-95％乙腈/水的线性梯度(在各个流动相中具有0.1％三氟乙酸)，在5分钟内并在95％保持1分钟，进行高压液相层析-质谱(LCMS)实验以确定保留时间(RT)和相关质量离子。
用于描述试剂，反应条件，或使用的设备的所有缩写与每年由Journal ofOrganic Chemistry(美国化学学会杂志)发表的″标准缩写和首字母缩略词(List ofstandard abbreviations and acronyms)″中阐述的定义一致。使用结构命名特征ChemBioDraw Version 11.0或来自Accelrys’Pipeline Pilot IUPAC化合物命名程序获得本发明的各个化合物的化学名称。
制备实施例
以下制备实施例说明了用于制备式(I)的化合物的中间体化合物的制备。本文所述的新型中间体化合物以及用于制备中间体化合物的合成方法代表本发明的实施方案。
制备实施例1
步骤1：5-溴-3-(环丙基甲氧基)吡啶-2-胺
在室温向2-氨基-5-溴吡啶-3-醇(25g，132.9mmol)在二氯甲烷(150mL)中的搅拌溶液中，加入(溴甲基)环丙烷(35.88g，265.8mmol)、季铵氯化物(aliquat)(7.5g)和40％氢氧化钠水溶液(150mL)，随后搅拌16h。将反应混合物用水(500mL)稀释并且用二氯甲烷(2x500mL)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩至干燥并将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，25％在乙烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供作为灰白色固体的5-溴-3-(环丙基甲氧基)吡啶-2-胺(15g，47％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.61(s，1H)，7.19(s，1H)，5.81(s，2H)，4-3.8(m，2H)，1.35-1.1(m，1H)，0.65-0.55(m，2H)，0.2-0.4(m，2H)。
步骤2：3-(环丙基甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺
向5-溴-3-(环丙基甲氧基)吡啶-2-胺(10g，41.32mmol)在1，4-二烷(120mL)中的搅拌溶液中，加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(11.54g，45.45mmol)和乙酸钾(8.09g，82.64mmol)。将混合物用氩气吹扫15min并且加入三(二亚苄基丙酮)二钯(756mg，0.82mmol)和三环己基膦(579mg，0.206mmol)。将混合物用氩气吹扫15min并且将反应混合物在110℃搅拌14h。将反应混合物通过硅藻土床过滤并且用乙酸乙酯(500mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩至干燥并且将粗制物结晶(1∶3，乙醇∶水)。将所得的固体过滤并用己烷研磨，过滤并干燥，以提供作为浅黄色固体的3-(环丙基甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(6.5g，54％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.81(s，1H)，7.1(s，1H)，6(s，2H)，3.9-3.7(m，2H)，1.4-1.2(m，13H)，0.6-0.5(m，2H)，0.4-0.3(m，2H)。
制备实施例2
步骤1：5-溴-3-乙氧基吡啶-2-胺
在室温向2-氨基-5-溴吡啶-3-醇(25g，132.9mmol)在二氯甲烷(150mL)中的搅拌溶液中，加入碘乙烷(41.43g，265mmol)、季铵氯化物(7.5g)和40％氢氧化钠水溶液(150mL)，随后搅拌16h。将反应混合物用水(150mL)稀释并且用二氯甲烷(2x 300mL)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩至干燥并将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，20％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供作为灰白色固体的5-溴-3-乙氧基吡啶-2-胺(17g，59％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.58(s，1H)，7.18(s，1H)，5.85(s，2H)，4.2-3.8(m，2H)，1.20-1.40(m，1H)，0.65-0.55(m，2H)。
步骤2：3-乙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺
向5-溴-3-乙氧基吡啶-2-胺(12g，55.29mmol)在1，4-二烷(120mL)中的搅拌溶液中，加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(15.44g，60.08mmol)和乙酸钾(10.83g，110.58mmol)。将混合物用氩气吹扫15min并且加入三(二亚苄基丙酮)二钯(1.0g，1.1mmol)和三环己基膦(775mg，2.76mmol)。将混合物用氩气吹扫15min并且将反应混合物在110℃搅拌14h。将反应混合物通过硅藻土床过滤并且用乙酸乙酯(500mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩至干燥并且将粗制物结晶(1∶3，乙醇∶水)。将所得的固体过滤并用己烷研磨，过滤并干燥，以提供作为灰白色固体的3-(环丙基甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(7.5g，51％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.80(s，1H)，7.0(s，1H)，6.05(s，2H)，4.1-3.9(m，2H)，1.4-1.2(m，15H)。
制备实施例3
步骤1：5-溴-3-异丙氧基吡啶-2-胺
在室温向2-氨基-5-溴吡啶-3-醇(25g，132.9mmol)在二氯甲烷(150mL)中的搅拌溶液中，加入2-碘-丙烷(45.15g，265.8mmol)、季铵氯化物(7.5g)和40％氢氧化钠水溶液(500mL)，随后搅拌16h。将反应混合物用水(150mL)稀释并且用二氯甲烷(2x 250mL)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩至干燥并将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，20％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供作为浅黄色固体的5-溴-3-异丙氧基吡啶-2-胺(15g，49％)：1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.7(s，1H)，7.0(s，1H)，4.80-4.60(s，2H)，4.58-4.4(m，1H)，1.35(s，1H)。
步骤2：3-异丙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺
向5-溴-3-异丙氧基吡啶-2-胺(10g，43.29mmol)在1，4-二烷(120mL)中的搅拌溶液中，加入4，4，4＇，4＇，5，5，5＇，5＇-八甲基-2，2＇-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(12.09g，47.61mmol)和乙酸钾(8.48g，86.58mmol)。将混合物用氩气吹扫15min并且加入三(二亚苄基丙酮)二钯(792mg，0.865mmol)和三环己基膦(605mg，2.16mmol，)。将混合物用氩气吹扫15min，将反应混合物密封并且在110℃搅拌14h。将反应混合物通过硅藻土床过滤并且用乙酸乙酯(500mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩至干燥并且将粗制物结晶(1∶3，乙醇∶水)。将所得的固体过滤并用己烷研磨，过滤并干燥，以提供作为浅黄色固体的3-异丙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(6g，50％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.80(s，1H)，7.0(s，1H)，6.0(s，2H)，4.6-4.4(m，1H)，1.4-1.2(m，18H)。
制备实施例4
步骤1：5-溴-3-(仲丁氧基)吡啶-2-胺
在室温向2-氨基-5-溴吡啶-3-醇(25g，132.9mmol)在二氯甲烷(150mL)中的搅拌溶液中，加入2-溴丁烷(36.4g，265.8mmol)、季铵氯化物(7.5g)和40％氢氧化钠水溶液(500mL)，随后搅拌16h。将反应混合物用水(150mL)稀释并且用二氯甲烷(2x 250mL)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩至干燥并将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，20％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供作为浅黄色固体的5-溴-3-异丙氧基吡啶-2-胺(10g，30％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.58(s，1H)，7.2(s，1H)，5.80(s，2H)，4.50-4.30(m，1H)，1.80-1.40(m，2H)，1.30-1.15(m，3H)，1.0-0.8(m，3H)。
步骤2：3-(仲丁氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺
向5-溴-3-(仲丁氧基)吡啶-2-胺(10g，40.98mmol)在1，4-二烷(120mL)中的搅拌溶液中，加入4，4，4＇，4＇，5，5，5＇，5＇-八甲基-2，2＇-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(11.44g，45.08mmol)和乙酸钾(8.03g，81.96mmol)。将混合物用氩气吹扫15min并且加入三(二亚苄基丙酮)二钯(8.03g，81.96mmol)和三环己基膦(574mg，2.04mmol)。将混合物用氩气吹扫15min，将反应混合物密封并且在110℃搅拌14h。将反应混合物通过硅藻土床过滤并且用乙酸乙酯(500mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩至干燥并且将粗制物结晶(1∶3，乙醇∶水)。将所得的固体过滤并用己烷研磨，过滤并干燥，以提供作为浅黄色固体的3-异丙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(6.5g，54％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.80(s，1H)，7.0(s，1H)，6.0(s，2H)，4.2-4.4(m，1H)，1.8-1.5(m，2H)，1.4-1.15(m，15)，1.00-0.80(m，3)。
制备实施例5
步骤1：5-溴-3-碘-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
在0℃向氢化钠(14.4g，0.36mol)在四氢呋喃(800mL)中的溶液搅拌中，加入5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(60g，0.186mol)。将反应混合物搅拌0.5h，在0℃加入4-甲苯磺酰氯，加温至室温并且搅拌1h。将反应混合物倒入冰水中，将固体过滤，用水、丙酮洗涤并干燥以给出作为淡黄色固体的5-溴-3-碘-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。(79g，88.8％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.642-8.647(d，J＝2Hz，1H)，8.375(s，1H)，8.158(s，1H)，8.119-8.124(d，J＝2Hz，2H)，7.559-7.579(d，J＝8Hz，2H)，2.654(s，3H)。
步骤2：5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛
在0℃向5-溴-3-碘-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶3(45g，0.094mol)在四氢呋喃(600mL)中的搅拌溶液中，滴加异丙基溴化镁(103.75mL，0.103mol)，并且将混合物搅拌0.5h。将N，N-二甲基甲酰胺加入并且在室温搅拌2h。将反应用氯化铵水溶液猝灭，用(3x 1000mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，9％至50％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，以提供作为白色固体的5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(48g，67.1％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ10.010(s，1H)，8.665(s，1H)，8.518(s，1H)，8.379(s，1H)，8.114-8.135(d，J＝8.4Hz，2H)，7.330-7.351(d，J＝8.4Hz，2H)，2.170(s，3H)。
步骤3：(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲醇
在0℃向5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(45g，0.12mol)在甲醇(600mL)中的溶液中，加入硼氢化钠，并且将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用氯化铵水溶液猝灭，并且用乙酸乙酯(3x 1000mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥，以提供作为白色固体的(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲醇(45g，99.5％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.443-8.449(d，J＝2.4Hz，1H)，8.096(s，1H)，8.018-8.040(d，J＝8.8Hz，2H)，7.687(s，1H)，7.258-7.282(d，J＝8.8Hz，2H)，4.776-4.789(d，J＝5.2Hz，2H)，2.373(s，3H)。
步骤4：5-溴-3-(氯甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
在0℃向(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲醇(45g，0.12mol)在二氯甲烷(500mL)中的溶液中，加入亚硫酰氯(28.1g，0.24mol)并且将混合物在室温搅拌0.5h。将反应混合物用水猝灭并且用碳酸钠水溶液调节到pH 8。将所得的混合物用二氯甲烷(3x 800mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥，以提供作为白色固体的5-溴-3-(氯甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(47g，100％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)，δ8.471-8.477(d，J＝2.4Hz，1H)，8.101(s，1H)，8.044-8.065(d，J＝8.4Hz，2H)，7.765(s，1H)，7.283-7.303(d，J＝8.4Hz，2H)，4.680(s，2H)，2.383(s，3H)。
步骤5：5-溴-3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
向5-溴-3-(氯甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(47g，0.12mol)在二甲亚砜(400mL)中的溶液中，加入硼氢化钠(8.97g，0.24mol)并且将混合物在50℃搅拌2h。将反应混合物用水猝灭并且用乙酸乙酯(3x800mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的粗制物用乙酸乙酯洗涤，以提供作为白色固体的5-溴-3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(35g，81.4％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)，δ8.424-8.429(d，J＝2Hz，1H)，7.995-8.016(d，J＝8.4Hz，2H)，7.889(s，1H)，7.477(s，1H)，7.248-7.260(d，J＝4.8Hz，2H)，2.366(s，3H)，2.217(s，3H)。
步骤6：5-溴-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
向5-溴-3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(35g，96.2mmol)在甲醇(200mL)中的溶液中，加入6N氢氧化钠溶液(200mL)并且将混合物在回流加热2h。将反应混合物在真空中浓缩以移除甲醇并且用柠檬酸调节到pH 7。将所得的固体过滤，用水洗涤，干燥，以提供作为黄色固体的5-溴-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(20g，98.5％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ11.462(s，1H)，8.134(s，1H)，8.045(s，1H)，7.210(s，1H)，2.135(s，3H)。
步骤7：3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
向5-溴-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(20g，94.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液中，加入乙酸钾(27.9g，284.4mmol)和4，4，4＇，4＇，5，5，5＇，5＇-八甲基-2，2＇-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(28.8g，113.74mmol)。将所得的混合物用氮除气5min，加入1，1＇-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物(6.65g，9.48mmol)并且将混合物再一次用氮除气5min。在80-90℃将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，用(3x 200mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，9％至50％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，以提供作为白色固体的3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(10.5g，43％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ11.360(s，1H)，8.371-8.375(d，J＝1.6Hz，1H)，8.097-8.100(s，J＝1.2Hz，2H)，7.17(s，1H)，3.296(s，3H)，1.245(s，12H)。
制备实施例6
步骤1：1-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酮
在0℃在氮气氛下在1h内向5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(30g，0.15mol)和氯化铝(100g，0.75mol)在二氯甲烷(2000mL)中的溶液中，滴加乙酰氯(102mL，1.44mol)。将反应混合物加温至室温并且搅拌过夜。在0℃滴加甲醇(150mL)，并且将所得的混合物在真空中浓缩至干燥。将所得的粗制物溶解在冰水中，用饱和的碳酸氢钠碱化到pH 4～5并且用乙酸乙酯(3x 3000mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥，以提供作为黄色固体的粗制的1-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酮(330g，93％在10批重复后)，其不经任何进一步纯化用于下一步骤：1H NMR(DMSO，400MHz)：δ12.675(s，1H)，8.537-8.543(d，J＝2.4Hz，1H)，8.506(s，1H)，8.371-8.377(d，J＝2.4Hz，1H)，2.445(s，3H)。
步骤2：1-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酮
在0℃向1-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酮(50g，0.21mol)在四氢呋喃(1400mL)中的溶液中，加入氢化钠(8.8g，0.22mol，60％)。在0℃在将混合物搅拌1h后，在0℃滴加4-甲基苯-1-磺酰氯(48.3g，0.25mol)在四氢呋喃(300mL)中的溶液。将所得的混合物加温至室温并搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中并且用乙酸乙酯(3x 1000mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥，以提供作为黄色固体的粗制的1-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酮(75g，收率：90％)，其不经任何进一步纯化用于下一步骤：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.884(s，1H)，8.532-8.573(m，2H)，8.054-8.075(d，J＝12Hz，2H)，7.442-7.463(d，J＝8.4Hz，2H)，2.578(s，3H)，2.347(s，3H)。
步骤3：2-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丙-2-醇
在0℃向1-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酮(50g，0.13mol)在四氢呋喃(1700mL)中的溶液中，滴加甲基溴化镁(213mL，0.64mol，3M在乙醚中)。在0℃在加入后将所得的混合物搅拌2h。将混合物倒入冰水中并且用乙酸乙酯(3x1000mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，5％至17％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，以提供作为黄色固体的2-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(36g，69％)。黄色固体按原样用于下一步骤。
步骤4：5-溴-3-异丙基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
在0℃向2-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(50g，0.122mol)在干燥二氯甲烷(1000mL)中的溶液中，滴加三乙基硅烷(42.6g，0.366mol)和三氟乙酸(71g，0.623mol)。将所得的混合物加温至室温并搅拌过夜。将混合物倒入冰水中并且用饱和的碳酸氢钠碱化到pH 4～5并且用二氯甲烷(3x 1000mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，3％至10％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，以提供5-溴-3-异丙基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(33.3g，69％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)，δ8.409-8.415(d，J＝2.4Hz，1H)，8.010-8.041(m，2H)，7.945-7.950(d，J＝2Hz，1H)，7.454-7.456(d，J＝0.8Hz，1H)，7.257-7.280(m，2H)，2.994-3.031(m，1H)，2.371(s，3H)，1.298-1.321(dd，J＝6.8Hz，6H)。
步骤5：5-溴-3-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
在室温向5-溴-3-异丙基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(30g，76.3mmol)在甲醇(1000mL)中的溶液中，加入6N氢氧化钠的溶液(600mL)。将所得的混合物加热至回流并且搅拌2h。将混合物在真空中浓缩以移除甲醇并且将残余物倒入冰水中。通过加入饱和的柠檬酸溶液将混合物调节到pH 5并过滤。将滤饼溶解在乙酸乙酯中，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥，以提供5-溴-3-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(16.6g，91％)，其不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤6：3-异丙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
在环境温度下在氮气氛下向5-溴-3-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(15g，62.7mmol)在乙腈(350mL)中的溶液中，加入4，4，4＇，4＇，5，5，5＇，5＇-八甲基-2，2＇-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(20.6g，81.5mmol)、乙酸钾(30.7g，0.313mol)和1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物(3.75g，5.12mmol)。在氮气氛下将所得的混合物加热至回流并且搅拌过夜。将所得的混合物过滤并且将滤饼用乙酸乙酯洗涤。将滤液在真空中浓缩至干燥并将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，5％至17％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，以提供3-异丙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(12.2g，收率：33％，在2个重复批次后)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)，δ：10.500-11.100(s，1H)，8.702-8.709(m，1H)，8.401(s，1H)，7.097(s，1H)，3.211-3.212(m，1H)，1.359-1.391(m，18H)。
制备实施例7
步骤1：1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)乙酮
在-78℃在氮气下向二异丙胺(46.3g，458.4mmol)在四氢呋喃(1000mL)中的溶液中，加入丁基锂(176mL，440mmol，2.5M)。在加入后，在-78℃将反应混合物搅拌30min。加入5-溴-2-氟吡啶(86.7g，442.3mmol)(保持温度在-65℃下)。在加入后，将混合物搅拌1h。加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(50g，485.4mmol)并且在-78℃搅拌1h。将反应混合物用水(1000mL)猝灭，用乙酸乙酯(3x 500mL)萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，0.5％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，以提供1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)乙酮(43g，44.6％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.46-8.42(m，2H)，2.70(s，3H)。
步骤2：5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
在室温向1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)乙酮(43g，197.2mmol)在乙醇(500mL)中的溶液中，加入一水合肼(34.8g，591.6mmol，85％)。在加入后，将反应混合物回流过夜。将反应混合物冷却至室温并且在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，5％至17％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，以提供5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(35g，83.7％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.42(s，1H)，8.51(m，2H)，2.54(s，3H)。
步骤3：3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
向5-溴-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(25g，0.12mol)在二甲亚砜(500mL)中的溶液中，加入4，4，4＇，4＇，5，5，5＇，5＇-八甲基-2，2＇-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(46g，0.18mmol)和乙酸钾(35.3g，0.36mmol)并且将混合物除气(3次)。向反应混合物加入1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物(9.8g，0.012mol)并且将混合物除气(3次)。在100℃在氮气下将反应混合物搅拌4h。将反应混合物冷却至室温并且随后倒入水(1000mL)和乙酸乙酯(500mL)中。将双层的混合物经过硅藻土过滤，将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，5％至6％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，以提供3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(9g，28.95％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.90(s，1H)，8.49(s，1H)，2.59(s，3H)，1.38(s，12H)。
制备实施例8
步骤1：1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)丙-1-酮
在-78℃在氮气下向二异丙胺(48.7g，482.1mmol)在四氢呋喃(1000mL)中的溶液中，加入丁基锂(185.7mL，464.23mmol，2.5M)。在加入后，在-78℃将反应混合物搅拌30min。加入5-溴-2-氟吡啶(70g，357.1mmol)(保持温度在下-65℃)。在加入后，将混合物搅拌1h。加入N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(45.95g，392.8mmol)并且在-78℃搅拌1h。将反应混合物用水(1000mL)猝灭，用乙酸乙酯(3x 500mL)萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，0.5％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，以提供1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)丙-1-酮(36g，43.47％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.42(s，2H)，3.04(m，2H)，1.23(m.3H)。
步骤2：5-溴-3-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
在室温向1-(5-溴-2-氟吡啶-3-基)丙-1-酮(36g，155.2mmol)在乙醇(400mL)中的溶液中，加入一水合肼(27.4g，456.8mmol，85％)。在加入后，将反应混合物回流过夜。将反应混合物冷却至室温并且在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，5％至17％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，以提供5-溴-3-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(27g77％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.62(s，1H)，8.27(s，1H)，3.06-2.98(m，2H)，1.42(m，3H)。
步骤3：3-乙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶
向5-溴-3-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(27g，0.12mol)在二甲亚砜(500mL)中的溶液中，加入4，4，4＇，4＇，5，5，5＇，5＇-八甲基-2，2＇-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(46g，0.18mmol)和乙酸钾(35.3g，0.36mmol)并且将混合物除气(3次)。向反应混合物加入1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物(9.8g，0.012mol)并且将混合物除气(3次)。在100℃在氮气下将反应混合物搅拌4h。将反应混合物冷却至室温并且随后倒入水(1000mL)和乙酸乙酯(500mL)中。将双层的混合物经过硅藻土过滤，将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，5％至6％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，以提供3-乙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(13.4g，40.9％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.96(s，1H)，8.52(s，1H)，3.05-3.00(q，2H)，1.45-1.41(m，3H)1.38(s，12H)。
制备实施例9
步骤1：1，1，1-三氟-2-(2-氟吡啶-3-基)-3-硝基丙-2-醇
在-75℃向新鲜制备的二异丙基氨基锂(42.5g，0.55mol)在四氢呋喃(1200mL)中的溶液中，加入2-氟吡啶(45g，0.46mol)并且在此温度将混合物搅拌4h。向所得的搅拌悬浮液中，加入三氟乙酸乙酯(91.4g，0.64mol)同时确保温度不上升高于-45℃。将反应混合物加温至室温，加入硝基甲烷(56.1g，0.92mol)，并且将反应搅拌过夜。将溶液倒入2N盐酸水溶液(6L)中，并且将混合物用乙酸乙酯(3x 500mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物用石油醚研磨，并且通过吸滤收集产物，以给出1，1，1-三氟-2-(2-氟吡啶-3-基)-3-硝基丙-2-醇(100g，85％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.22-8.35(m，3H)，7.47-7.51(m，1H)，5.65(d，J＝13.2Hz，1H)，5.11(d，J＝13.2Hz，1H)。
步骤2：3-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-醇
将1，1，1-三氟-2-(2-氟吡啶-3-基)-3-硝基丙-2-醇(25g，98.4mmol)溶解在乙醇(600mL)中并且在氢气(1atm)下与镍催化剂(20g)一起搅拌。在氢的理论消耗后，将溶液过滤，将滤液回流48h，加入三乙胺(11.5g，0.11mol)，并且继续回流过夜。允许反应混合物冷却并在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物溶解在二氯甲烷中并且用饱和的碳酸钠水溶液洗涤。将水相用二氯甲烷(3x 500mL)萃取并且将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物用二氯甲烷研磨并且将晶态产物通过吸滤收集并且用二氯甲烷洗涤，以给出3-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-醇(15.4g，77％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ7.98(s，1H)，7.62(s，1H)，6.65(s，1H)，4.74(s，1H)，3.91-3.95(m，1H)，3.65(d，J＝3.2Hz，1H)。
步骤3：3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
向3-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-醇(84g，0.411mol)在二氯甲烷(1500mL)中的溶液中，加入吡啶(32.4g，0.82mmol)、亚硫酰氯(97.5g，0.82mmol)并且将反应搅拌2h。加入冰并且用氢氧化钠水溶液将反应中和至pH 5.7。将混合物用二氯甲烷(2x 500mL)萃取，将合并的有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥，以提供茶色晶体。将粗制物用石油醚研磨15min，并且将晶体通过吸滤收集，以提供3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(65g，80％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)，δ12.52(s，1H)，8.43(t，J＝3.6Hz，1H)，8.12-8.14(m，1H)，7.77(s，1H)，7.24-7.27(m，1H)。
步骤4：5-溴-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
向冷却至-5℃的干燥二氯甲烷(200mL)中，经过1h的时间滴加溴(36.2g，0.2mol)。之后滴加3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(25g，0.13mol)和吡啶(17mL)在二氯甲烷(500mL)中的溶液，并且在0℃将反应混合物搅拌45min。将反应混合物倒入饱和的碳酸氢钠和硫代硫酸钠水溶液中，用乙酸乙酯(3x 1000mL)萃取，将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物重结晶(8∶1，乙酸乙酯∶石油醚)，以提供5-溴-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(7.55g，21％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ12.76(s，1H)，8.44(s，1H)，8.23(m，2H)。
步骤5：5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
向5-溴-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(19g，72.3mmol)在1，4-二烷(400mL)中的溶液中，加入乙酸钾(21.27g，220mmol)和4，4，4＇，4＇，5，5，5＇，5＇八甲基-2，2＇-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(21.9g，86.7mmol)。将所得的混合物用氮除气5次，加入1，1＇-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物(5.3g，7.23mmol)并且将混合物再次除气。将反应混合物在80-90℃搅拌并且过夜。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯(3x 500mL)萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，10％至20％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，以提供5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(11.1g，49％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ12.62(s，1H)，8.58(s，1H)，8.21(s，1H)，8.18(s，1H)，1.31(s，12H)。
制备实施例10
步骤1：3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺
向5-溴-3-氯-吡啶-2-基胺(2.0g，9.64mmol)在1，4-二烷(20mL)中的溶液中，加入4，4，4＇，4＇，5，5，5＇，5＇-八甲基-2，2＇-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(2.94g，11.57mmol)、乙酸钾(2.84g，28.92mmol)和1，1＇-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物(705mg，0.96mmol)。将反应混合物用氮吹扫2min并且加热至100℃达4h并且随后在真空中浓缩至干燥。将所得的粘性物质用水稀释并且用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，30％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(2.0g，84％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.32(d，J＝1.6Hz，1H)，7.84(d，J＝1.6Hz，1H)，5.09(s，2H)，1.32(s，12H)。
制备实施例11
步骤1：3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺
向5-溴-3-氟-吡啶-2-基胺(1.9g，9.95mmol)在1，4-二烷(20mL)中的溶液中，加入4，4，4＇，4＇，5，5，5＇，5＇-八甲基-2，2＇-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(3.03g，11.94mmol)、乙酸钾(2.93g，29.84mmol)和1，1＇-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物(728mg，0.99mmol)。将反应混合物用氮吹扫2min并且加热至100℃达4h并且随后在真空中浓缩至干燥。将所得的粘性物质用水稀释并且用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，30％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(2.0g，84％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.20(t，J＝1.2Hz，1H)，7.84(dd，J＝11.2Hz 1.2Hz，1H)，4.89(s，2H)，1.32(s，12H)。
制备实施例12
步骤1：3-(二氟甲氧基)-2-硝基吡啶
向2-硝基吡啶-3-醇(5g，35.69mmol)和2，2-二氯-2-氟乙酸钠(8.16g，53.53mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)和水(15mL)中的搅拌溶液中，缓慢加入碳酸钾(9.86g，71.38mmol)。将反应混合物加热至105℃达20h。在冷却下来后将反应混合物用水(150mL)稀释，并且将混合物用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥，以提供3-(二氟甲氧基)-2-硝基吡啶(5g，74％)。残余物不经进一步纯化直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(dd，J1＝4.4Hz，J2＝1.2Hz，1H)，8.18(dd，J1＝4.4Hz，J2＝0.8Hz，1H)，7.95-7.91(m，1H)，7.45(t，J＝72.0Hz，1H)。
步骤2：3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺
向3-(二氟甲氧基)-2-硝基吡啶(5g，2.63mmol)和氯化铵(4.22g，78.9mmol)在乙醇(40mL)和水(30mL)中的搅拌溶液中，加入铁粉(7.34g，131.51mmol)。将反应混合物加热至90℃达1h。在冷却下来后将反应混合物过滤并且将固体用乙酸乙酯洗涤。将母液在真空中浓缩至干燥。将残余物用水稀释并且用乙酸乙酯(3x 70mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥，以提供3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(2.3g，55％)。残余物不经进一步纯化直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90(dd，J1＝4.8Hz，J2＝1.6Hz，1H)，7.28(dd，J1＝8.0Hz，J2＝0.8Hz，1H)，7.07(t，J＝74.0Hz，1H)，6.53(dd，J1＝8.0Hz，J2＝0.8Hz，1H)，6.01(s，2H)。
步骤3：5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺
在0℃在3min内向3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(2.3g，14.36mmol)在乙腈(15mL)中的溶液中，加入N-溴琥珀酰亚胺(2.61g，14.65mmol)。将反应混合物在相同的温度搅拌另外20min并且随后在真空中浓缩至干燥。将所得的粘性物质用水稀释并且用乙酸乙酯(3x60mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，20％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(3.2g，93％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(s，1H)，7.51(s，1H)，7.16(t，J＝73.6Hz，1H)，6.34(s，2H)。
步骤4：3-(二氟甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺
向5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(3.2g，13.39mmol)在1，4-二烷(60mL)中的溶液中，加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(3.74g，14.73mmol)、三环己基膦(525mg，1.87mmol)、乙酸钾(3.28g，33.47mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(490mg，0.53mmol)。将反应混合物用氮吹扫2min并且加热至110℃达16h并且随后在真空中浓缩至干燥。将所得的粘性物质用水稀释并且用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，25％在乙烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供3-(二氟甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(1.3g，34％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03(s，1H)，7.33(s，1H)，7.11(t，J＝73.6Hz，1H)，6.44(s，2H)，1.25(s，12H)。
制备实施例13
步骤1：3-环丙基吡啶-2-胺
向3-溴吡啶-2-胺(10.0g，58.13mmol)在甲苯(100mL)和水(10mL)中的溶液中，加入环丙基硼酸(6.49g，75.57mmol)、三环己基膦(1.63g，5.81mmol)、三水合磷酸三钾(54g，0.2mol)和乙酸钯(II)(652mg，2.91mmol)。将反应混合物用氮吹扫2min并且加热至90℃达16h并且随后在真空中浓缩至干燥。将所得的粘性物质用水稀释并且用乙酸乙酯(3x150mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，10％至30％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供3-环丙基吡啶-2-胺(7.0g，90％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.93-7.91(m，1H)，7.24-7.21(m，1H)，6.59-6.56(m，1H)，4.76(s，2H)，1.63-1.57(m，1H)，0.92-0.87(m，2H)，0.59-0.57(m，2H)。
步骤2：5-溴-3-环丙基吡啶-2-胺
向3-环丙基吡啶-2-胺(7.0g，52.17mmol)在乙腈(100mL)中的溶液中，加入N-溴琥珀酰亚胺(9.75g，54.78mmol)。在25℃将反应混合物搅拌30min并且随后在真空中浓缩至干燥。将所得的粘性物质用水稀释并且用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，10％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供5-溴-3-环丙基吡啶-2-胺(9.5g，86％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.94(s，1H)，7.31(s，1H)，4.85(s，2H)，1.62-1.55(m，1H)，0.95-0.90(m，2H)，0.60-0.56(m，2H)。
步骤3：3-环丙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺
向5-溴-3-环丙基吡啶-2-胺(2.13g，10mmol)在1，4-二烷(60mL)中的溶液中，加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(2.8g，11mmol)、三环己基膦(140mg，0.5mmol)、乙酸钾(1.96g，20mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(183mg，0.2mmol)。将反应混合物用氮吹扫2min并且加热至110℃达16h并且随后在真空中浓缩至干燥。将所得的粘性物质用水稀释并且用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，乙酸乙酯)纯化，以提供3-环丙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(1.5g，57％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.16(s，1H)，7.59(s，1H)，6.14(s，2H)，1.55-1.47(m，1H)，1.27(s，12H)，0.89-0.87(m，2H)，0.59-0.57(m，2H)。
制备实施例14
步骤1：6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
向6-溴吡唑并[1，5-a]嘧啶(1.5g，7.57mmol)在1，4-二烷(20mL)中的溶液中，加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(2.12g，8.33mmol)、乙酸钾(1.48g，15.14mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物(553mg，0.76mmol)。将反应混合物用氮吹扫2min并且加热至100℃达4h并且随后在真空中浓缩至干燥。将所得的粘性物质用水稀释并且用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，30％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
(1.0g，54％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.99(s，1H)，8.69(s，1H)，8.15(d，J＝2.4Hz，1H)，6.67(d，J＝2.4Hz，1H)，1.42(s，12H)。
制备实施例15
步骤1：6-溴-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
向5-溴-2-甲基-3-硝基吡啶(1.58g，7.28mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中，加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(1.65mL，12.37mmol)。将反应混合物加热至100℃达1h并且随后在真空中浓缩至干燥。将残余物溶解在乙酸中(20mL)，并且加入铁粉(1.22g，21.8mmol)。将反应混合物用氮吹扫2min并且加热至100℃达20h。在冷却下来后，将反应混合物用甲醇稀释并过滤。将沉淀物用甲醇洗涤。将母液和洗出物在真空中浓缩至干燥。将所得的粘性物质用碳酸钠水溶液稀释并且用乙酸乙酯(2x60mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，25％在乙烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供6-溴-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(820mg，60％)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.48-11.45(m，1H)，8.36(d，J＝2Hz，1H)，8.02-8.00(m，1H)，7.69-7.66(m，1H)，6.59-6.56(m，1H)。
步骤2：6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
在冰浴下向6-溴-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(1.0g，5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中，加入氢化钠(400mg，10mmol，60％在矿物油中)。在相同温度下将混合物搅拌1h，并且加入碘甲烷(852mg，6mmol)。在25℃将反应混合物搅拌另外2h并且随后用甲醇猝灭。将混合物在真空中浓缩至干燥。将残余物用柱色谱(硅胶，100-200目，20％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供6-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(1g95％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.47(d，J＝2Hz，1H)，7.75-7.74(m，1H)，7.25-7.23(m，1H)，6.65-6.63(m，1H)，3.76(s，3H)。
制备实施例16
步骤1：3-溴-6-氯吡嗪-2-胺
向6-氯吡嗪-2-胺(20g，154.44mmol)在二氯甲烷(400mL)中的溶液中，逐份加入N-溴琥珀酰亚胺(28.86g，162.16mmol)。在25℃将反应混合物搅拌16h并且随后在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，20％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供3-溴-6-氯吡嗪-2-胺(4.2g，13％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.63(s，1H)，7.23(br，2H)。
步骤2：6-氯-3-乙炔基吡嗪-2-胺
向3-溴-6-氯吡嗪-2-胺(4.2g，20.15mmol)和乙炔基三甲基硅烷(3.96g，40.31mmol)在三乙胺(100mL)中的溶液中，加入双(三苯基膦)钯(II)二氯化物(1.41g，2.01mmol)和碘化铜(I)(380mg，2.01mmol)。将反应混合物用氮吹扫2min并且在25℃搅拌3h。将反应混合物在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，30％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供6-氯-3-乙炔基吡嗪-2-胺(3.0g，97％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.76(s，1H)，7.09(br，2H)，4.72(s，1H)。
步骤3：3-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
向6-氯-3-乙炔基吡嗪-2-胺(3.0g，19.53mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(80mL)中的溶液中，加入叔丁醇钾(4.38g，39.06mmol)。将所得的混合物加热至80℃达16h并且用水(100mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(3x300mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，50％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供3-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(2.0g，67％)。LCMS(ESI，10-80AB/2min)：保留时间＝0.683min，m/z 153.8[M+H]+。
步骤4：3-氯-5-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
向3-氯-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(2.0g，13.02mmol)和氢氧化钾(1.46g，26.04mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中的混合物中，加入碘甲烷(3.70g，26.04mmol)。将反应混合物在25℃搅拌3h并且用水(50mL)稀释。将混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，40％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供3-氯-5-甲基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪(2.0g，92％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.47(s，1H)，7.94(d，J＝3.6Hz，1H)，6.72(d，J＝3.6Hz，1H)，3.82(s，3H)。
制备实施例17
步骤1：3，3，5-三溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮
在25℃向7-氮杂吲哚(20g，169.3mmol)在叔丁醇(1000mL)和水(1000mL)中的溶液中，滴加溴(86mL，1.69mol)。将反应混合物在25℃搅拌16h。将有机溶剂在真空中移除并且将水悬浮液用碳酸氢钠水溶液处理至pH 8。将混合物过滤并且将滤饼用水洗涤。将滤饼在真空中干燥，以提供3，3，5-三溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(51g，81％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.67(s，1H)，8.30(d，J＝2Hz，1H)，7.96(d，J＝2Hz，1H)。
步骤2：5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮
向3，3，5-三溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(20g，53.93mmol)在乙酸(150mL)中的溶液中，加入锌粉(17.64g，269.67mmol)。将反应混合物在室温搅拌5h并且随后在真空中浓缩至干燥。将残余物用乙酸乙酯(200mL)萃取并且用水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并且过滤。将滤液在真空中浓缩至干燥，以提供5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(4.6g，40％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.15(s，1H)，8.16(s，1H)，7.77(s，1H)，3.58(s，2H)。
步骤3：5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮
向5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(3g，14.08mmol)在1，4-二烷(60mL)中的溶液中，加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(4.29g，16.9mmol)、乙酸钾(2.07g，21.12mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物(1.02g，1.41mmol)。将反应混合物用氮吹扫2min并且加热至110℃达1h。在冷却下来后将混合物过滤并且将固体用乙酸乙酯洗涤。将母液用甲醇稀释并且将沉淀物过滤并且在真空中干燥，以提供5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(1.1g，30％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.14(s，1H)，8.29(s，1H)，7.68(s，1H)，3.54(s，2H)，1.29(s，12H)。
制备实施例18
步骤1：5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮
在氮气下在0℃向5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(8.52g，40mmol)在四氢呋喃(100mL)和N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的搅拌溶液中，加入氢化钠(1.6g，40mmol，60％在矿物油中)，并且将反应混合物在相同温度下搅拌30min。滴加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(8.67g，52mmol)到反应混合物中。将所得的溶液在室温搅拌24h。将反应混合物倒入冰水(1000mL)中并且用乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机相用饱和的碳酸氢钠、水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，40％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(6.5g，47％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(m，1H)，7.88(m，1H)，5.04(s，2H)，3.72(s，2H)，3.59-3.55(m，2H)，0.86-0.82(m，2H)、-0.08(s，9H)。
步骤2：5-溴-3，3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮
向5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(6.4g，18.64mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的搅拌溶液中，加入碳酸铯(18.22g，56mmol)并且缓慢加入碘甲烷(2.84mL，56mmol)。将反应混合物在25℃搅拌1h并且用水猝灭。将混合物用乙酸乙酯(3x60mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，15％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供5-溴-3，3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(5.0g，72％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(s，1H)，8.10(s，1H)，5.06(s，2H)，3.55(t，J＝8.0Hz，2H)，1.33(s，6H)，0.82(t，J＝8.0Hz，2H)、-0.10(s，9H)。
步骤3：3，3-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮
向5-溴-3，3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(1.4g，3.77mmol)在1，4-二烷(20mL)中的溶液中，加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.05g，4.15mmol)、乙酸钾(1.11g，11.31mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物(138mg，0.19mmol)。将反应混合物用氮吹扫2min并且加热至90℃达4h并且随后在真空中浓缩至干燥。将所得的粘性物质用水稀释并且用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，10％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供3，3-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(1.1g，70％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(s，1H)，7.93(s，1H)，5.10(s，2H)，3.56(t，J＝8.0Hz，2H)，1.33(s，6H)，1.30(s，12H)，0.82(t，J＝8.0Hz，2H)、-0.09(s，9H)。
制备实施例19
步骤1：5-溴-3，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮
向5-溴-3，3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(1.11g，3mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，加入三氟乙酸(5mL)。将反应混合物在25℃搅拌2h并且随后在真空中浓缩至干燥。将所得的粘性物质用甲醇(10mL)和氢氧化铵(10mL)稀释。将混合物在25℃搅拌30min并且随后在真空中浓缩至干燥，以提供粗制的5-溴-3，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮。粗制残余物不经进一步纯化而使用。
步骤2：5-溴-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
向5-溴-3，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(2g，8.3mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中，加入甲硼烷-四氢呋喃配合物(83mL，83mmol，1M溶液)。将反应混合物加热至80℃达16h并且随后用甲醇小心猝灭。将混合物在真空中浓缩至干燥。将所得的粘性物质通过柱色谱(硅胶，100-200目，30％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供5-溴-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.1g，59％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.86(s，1H)，7.23(s，1H)，3.36(s，2H)，1.31(s，6H)。
步骤3：5-溴-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
在-10℃向5-溴-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(500mg，2.2mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中，加入双(三甲基甲硅烷基)氰酸(azanide)锂(2M，在四氢呋喃中，1.32mL，2.64mmol)。在相同温度下将反应混合物搅拌30min并且滴加二-叔丁基-二碳酸酯(576mg，2.64mmol)。将反应混合物在25℃搅拌1h并且用氯化铵水溶液猝灭。将混合物用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，10％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供5-溴-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，56％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.26(s，1H)，7.43(s，1H)，3.72(s，2H)，1.55(s，3H)，1.31(s，6H)。
步骤4：3，3-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
向5-溴-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，1.22mmol)在1，4-二烷(10mL)中的溶液中，加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(403mg，1.59mmol)、乙酸钾(359mg，3.66mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物(88mg，0.12mmol)。将反应混合物用氮吹扫2min并且加热至100℃达10h并且随后在真空中浓缩至干燥。将所得的粘性物质用水稀释并且用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，10％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供：3，3-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，44％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32(s，1H)，7.71(s，1H)，3.65(s，2H)，1.49(s，9H)，1.29(s，12H)，1.16(s，6H)。
制备实施例20
步骤1：3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
向，5-溴-3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.0g，4.32mmol)在1，4-二烷(20mL)中的溶液中加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.32g，5.18mmol)、乙酸钾(1.27g，12.96mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物(315mg，0.43mmol)。将反应混合物用氮吹扫2min并且加热至100℃达2h并且随后在真空中浓缩至干燥。将所得的粘性物质用水稀释并且用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，30％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，以提供3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(770mg，64％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ11.61(s，1H)，8.76(s，1H)，8.45(s，1H)，7.33(s，1H)，1.40(s，12H)。
制备实施例21
步骤1：3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
向5-溴-3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.0g，4.65mmol)在1，4-二烷(20mL)中的溶液中，加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.77g，6.98mmol)、乙酸钾(1.37g，13.95mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物(340mg，0.46mmol)。将反应混合物用氮吹扫2min并且加热至100℃达2h并且随后在真空中浓缩至干燥。将所得的粘性物质用水稀释并且用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，30％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，以提供3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(240mg，20％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ11.44(m，1H)，8.73(d，J＝1.6Hz，1H)，8.46(d，J＝1.2Hz，1H)，7.10(m，1H)，1.39(s，12H)。
制备实施例22
步骤1：1-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2，2，2-三氯乙酮
在0℃向三氯化铝(4.06g，30.45mmol)在二氯甲烷(200mL)中的悬浮液中，加入5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2g，10.15mmol)。在相同温度下将所得的混合物搅拌3h。在此时间后滴加2，2，2-三氯乙酰氯(1.13mL，10.15mmol)。在加入后，将混合物在25℃搅拌16h。将反应混合物倒在冰上，将所得的固体通过过滤收集并且在真空中干燥以给出1-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2，2，2-三氯乙酮(2.5g，72％)。固体不经进一步纯化而使用：MS(ESI+)m/z：343[M+3]+。
步骤2：5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
在100℃将1-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2，2，2-三氯乙酮(2.5g，7.3mmol)在4M氨的四氢呋喃溶液(80mL)中的混合物在密封容器中搅拌16h。在冷却下来后，将混合物过滤并且将固体干燥以给出5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(1.6g，91％)。固体不经进一步纯化而使用。
步骤3：5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲腈
在0℃向5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(1.5g，6.3mmol)和三乙胺(8.7mL，63mmol)在乙腈(60mL)中的悬浮液中，滴加三氟乙酸酐(2.6mL，19mmol)。在加入后，将混合物搅拌另外20min并且随后在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过急骤柱色谱(硅胶，100-200目，10％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，以给出5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲腈(1g，72％)。残余物按原样用于下一步骤。
步骤4：5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲腈
向5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲腈(700mg，3.15mmol)在1，4-二烷(40mL)中的溶液中，加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.2g，4.73mmol)、乙酸钾(930mg，9.46mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物(100mg，0.14mmol)。将反应混合物用氮吹扫2min并且加热至80℃达10h并且随后在真空中浓缩至干燥。将残余物用乙酸乙酯(60mL)萃取，过滤并且将滤液用盐水(60mL)洗涤。将有机层经过硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩至干燥。将残余物通过急骤柱色谱(硅胶，100-200目，乙酸乙酯)纯化，以提供5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲腈(400mg，47％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.93(s，1H)，8.58(s，1H)，8.46(s，1H)，8.24(s，1H)，1.30(s，12H)。
制备实施例23
步骤1：6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
将5-溴吡啶-2，3-二胺(10.0g，53.0mmol)在甲酸(96％，100mL)中的溶液加热至回流达10h并且随后在真空中浓缩至干燥。将残余物放置在水中并且将作为固体的标题化合物通过过滤收集，用水(2x30mL)洗涤并且干燥，以提供6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(10.0g，95％)：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.46(s，1H)，8.40(s，1H)，8.21(s，1H)。
步骤2：6-溴-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
在0℃向6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(8.0g，40.6mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中，加入氢化钠(2.4g，60％在矿物油中，60.9mmol)并且将反应在0℃搅拌1h。加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(7.4g，44.67mmol)并且将反应在室温搅拌5h。将反应用水(100mL)猝灭并且用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥并且在真空中浓缩至干燥。将残余物用柱色谱(硅胶，200-300目，20％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供6-溴-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(8.3g，62％)：1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.51(d，J＝2.0Hz，1H)，8.27(d，J＝2.0Hz，1H)，8.23(s，1H)，5.70(s，2H)，3.65(t，J＝8.0Hz，2H)，0.97(t，J＝8.0Hz，2H)，0.00(s，9H)。
步骤3：6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
向6-溴-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(9.2g，28mmol)在1，4-二烷(100mL)中的溶液中，加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(14.3g，56mmol)、乙酸钾(5.5g，56mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物(4.1g，5mmol)。将反应混合物用氮吹扫2min并且加热至95℃for 16h并且随后在真空中浓缩至干燥。将所得的粘性物质用水稀释并且用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，200-300目，25％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，以提供6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(8.6g，82％)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.76(s，1H)，8.71(d，J＝0.8Hz，1H)，8.35(d，J＝0.8Hz，1H)，5.77(s，2H)，3.68(t，J＝8.0Hz，2H)，1.44(s，12H)，0.93(t，J＝8.0Hz，2H)，0.00(s，9H)。
实施例
实施例1
步骤1：2，6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤
向2，6-二氯-9H-嘌呤(50g，264.5mmol)在乙酸乙酯(500mL)中的搅拌溶液中，加入对甲苯磺酸(1.36g，7.935mmol)并且缓慢加入3，4-二氢-2H-吡喃(55.6g，661.2mmol)。将反应混合物加热至回流达2h，冷却至室温并且在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，50％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供作为膏状固体的2，6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(65g，90％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.33(s，1H)，5.77(1H，dd，J＝10.5，2.6)，4.24-4.14(1H，m)，3.86-3.71(m，1H)，2.21-1.65(m，6H)。
步骤2：2-(2，6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)丙-2-醇
向冷却至-78℃的2，6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(65g，238mmol)在干燥的四氢呋喃(1000mL)中的溶液中，滴加2M二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(234mL，477.8mmol)。在加入完成后，将所得的溶液在-78℃搅拌90min，加入丙酮(17.5mL，716.7mmol)并且在-78℃将反应混合物搅拌另外30min。将反应混合物用饱和的氯化铵猝灭并且将水层用乙酸乙酯(2x300mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，50％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供2-(2，6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)丙-2-醇(40g，50％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.41(dd，J＝11.2，2.3Hz，1H)，6.13(s，1H)，4.10(dd，J＝11.2，3.5Hz，1H)，3.68-3.54(m，1H)，2.97-2.82(m，1H)，2.10-1.95(m，1H)，1.89-1.51(m，10H)。
步骤3：2-(2，6-二氯-9H-嘌呤-8-基)丙-2-醇
向2-(2，6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)丙-2-醇(40g，120.8mmol)在甲醇(300mL)中的搅拌溶液中，加入对甲苯磺酸(50mg，2.93mmol)并且将所得的混合物加热至回流达2h。将反应混合物在真空中浓缩留下粘性物质，将其用二氯甲烷(50mL)稀释，将所得的沉淀物过滤并且用二氯甲烷洗涤，以提供2-(2，6-二氯-9H-嘌呤-8-基)丙-2-醇(22g，73％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.58(s，6H)。
步骤4：2，4-二氯-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤
在密封管中向2-(2，6-二氯-9H-嘌呤-8-基)丙-2-醇(22g，89.06mmol)在乙腈(300mL)中的溶液中，加入碳酸铯(87g，267.2mmol)和1，2-二溴乙烷(23.7mL，267.2mmol)。将反应混合物加热至80℃达16h并且随后在真空中浓缩至干燥。将所得的粘性物质用水稀释并且用乙酸乙酯(2x 300mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，10％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供2，4-二氯-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤(12g，50％)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.28-4.18(m，2H)，4.17-4.12(m，2H)，1.63(s，6H)。
步骤5：5-(4-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺
向2，4-二氯-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤(100mg，0.37mmol)在N，N-二甲基甲醛(1.5mL)中的溶液中，加入2-(甲氧基甲基)吡咯烷(51mg，0.44mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.193mL，1.11mmol)。在40℃将反应混合物摇动16h并且在真空中浓缩至干燥。将粗制物再溶解在乙腈∶1M碳酸钾的1∶1混合物(4mL)中并且转移到装配有搅拌棒的微波小瓶。向溶液中加入5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(121.4mg，0.55mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物(13.4mg，0.018mmol)并且将混合物在120℃微波处理10min。将反应混合物用10mL水稀释并且用乙酸乙酯(3x 15mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓缩至干燥。将此粗制材料用RP-HPLC纯化，以提供5-(4-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺(78mg，52％)：1H NMR(DMSO-d6)δ：9.08(s，2H)，6.98(s，2H)，4.17-4.02(m，4H)，3.66(s，2H)，3.33(s，3H)，3.17(d，J＝5.2Hz，2H)，2.03-1.98(m，4H)，1.98-1.93(m，1H)，1.58(s，6H)
使用与实施例1中所述的程序类似的程序，制备下列化合物。
实施例65
步骤1：2-(2-氯-6-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-9H-嘌呤-8-基)丙-2-醇
在0℃向2-(2，6-二氯-9H-嘌呤-8-基)丙-2-醇(3.5g，14.17mmol，)在四氢呋喃(50mL)中的搅拌溶液中，加入3，3二氟氮杂环丁烷盐酸盐(2.91g，22.53mmol)和三乙胺(4.08mL，28.34mmol)。在加入完成后将反应混合物在室温搅拌16h。将反应混合物用水(100mL)稀释并且用二氯甲烷(2x100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥，以提供2-(2-氯-6-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-9H-嘌呤-8-基)丙-2-醇(3.6g，81％)，其不经任何进一步纯化用于下一步骤。
步骤2：2-氯-4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤
在室温在密封管中向2-(2-氯-6-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-9H-嘌呤-8-基)丙-2-醇(3.6g，11.8mmol)在乙腈(70mL)中的搅拌溶液中，加入碳酸铯(11.5g，35.53mmol)和1，2-二溴乙烷(3.1mL，35.53mmol)。在加入完成后将反应混合物加热至80℃达16h并且在真空中浓缩至干燥。将所得的粘性物质用乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)稀释。将分离的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，10％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供2-氯-4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤(1.82g，46％)：1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ4.9-4.7(4H，m)，4.2-4.07(m，4H)，1.65(s，6H)。
步骤3：5-(4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)-3-甲氧基吡啶-2-胺
将2-氯-4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤(100mg，0.303mmol)溶解在乙腈∶1M碳酸钾的1∶1混合物(4mL)中并且转移到装配有搅拌棒的微波小瓶。向溶液中加入3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(113.6mg，0.45mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物(11.3mg，0.015mmol)并且将混合物在120℃微波处理10min。将反应混合物用10mL水稀释并且用乙酸乙酯(3x 15mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过RP-HPLC纯化，以提供5-(4-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)-3-甲氧基吡啶-2-胺(27mg，21％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.60(s，1H)，7.86(s，1H)，6.17(s，2H)，4.88-4.69(m，4H)，4.24
-4.04(m，4H)，3.88(s，3H)，1.64-1.53(s，6H)。
使用与实施例65中所述的程序类似的程序，制备下列化合物。
实施例73
步骤1：2-(2-氯-6-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-9H-嘌呤-8-基)丙-2-醇
在0℃向2-(2，6-二氯-9H-嘌呤-8-基)丙-2-醇(3.5g，14.17mmol)在四氢呋喃(50mL)中的搅拌溶液中，加入3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(3.23g，22.53mmol)和三乙胺(4.08mL，28.34mmol)。在加入完成后将反应混合物在室温搅拌16h。将反应混合物用水(50mL)稀释并且用二氯甲烷(2x 50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥，以提供2-(2-氯-6-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-9H-嘌呤-8-基)丙-2-醇(4.1g，91％)，其不经任何进一步纯化用于下一步骤。
步骤2：2-氯-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤
在室温在密封管中向2-(2-氯-6-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-9H-嘌呤-8-基)丙-2-醇(4.1g，12.90mmol)在乙腈(70mL)中的搅拌溶液中，加入碳酸铯(12.6g，38.7mmol)和1，2-二溴乙烷(3.4mL，38.7mmol)。在加入完成后将反应混合物加热至80℃达16h并且在真空中浓缩至干燥。将所得的粘性物质用乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)稀释。将分离的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，10％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供2-氯-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤(2.2g，50％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.6-3.8(m，8H)，2.7-2.6(m，2H)，1.58(s，6H)。
步骤3：5-(4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)-3-甲氧基吡啶-2-胺
将2-氯-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤(100mg，0.291mmol)溶解在乙腈：1M碳酸钾的1∶1混合物(4mL)中并且转移到装配有搅拌棒的微波小瓶。向溶液中加入3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(109.1mg，0.437mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物(11.3mg，0.015mmol)并且将混合物在120℃微波处理10min。将反应混合物用10mL水稀释并且用乙酸乙酯(3x 15mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓缩至干燥。将此所得的残余物通过RP-HPLC纯化，以提供5-(4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)-3-甲氧基吡啶-2-胺(9mg，7％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.61(s，1H)，7.88(s，1H)，6.15(s，2H)，4.39-4.10(m，8H)，3.88(s，3H)，2.69-2.56(m，2H)，1.59(s，6H)。
使用与实施例73中所述的程序类似的程序，制备下列化合物。
实施例84
5-(4-(环戊氧基)-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺
向环戊醇(36uL，0.40mmol)在无水四氢呋喃中的溶液中，加入氢化钠(17.5mg，0.73mmol)并且允许混合物摇动2至5min。将混合物转移到装配有搅拌棒的微波小瓶并且加入2，4-二氯-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤(100mg，0.36mmol)。将反应混合物在120℃伴随搅拌微波处理15min。将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的粗制物溶解在乙腈∶1M碳酸钾的1∶1混合物(4mL)中并且转移到装配有搅拌棒的微波小瓶。向溶液中加入5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(121.5mg，0.55mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物(13.40mg，0.018mmol)并且将混合物在120℃微波处理10min。将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯(3x 15mL)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过RP-HPLC纯化，以提供5-(4-(环戊氧基)-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺(40mg，29％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.13(s，2H)，7.11(s，2H)，5.86-5.71(m，1H)，4.23-4.09(m，4H)，2.18-2.05(m，2H)，1.91-1.62(m，6H)，1.60(s，6H)
使用与实施例84中所述的程序类似的程序，制备下列化合物。
实施例90
5-(4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
向微波小瓶中，加入4-(3-氮杂双环[2.1.1]己-3-基)-2-氯-6，6-二甲基-8，9-二氢嘌呤并[8，9-c][1，4]嗪(38mg，0.12mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(47.9mg，0.166mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(8.4mg，0.012mmol)、乙酸钾(16.5mg，0.17mmol)和碳酸钠(17.7mg，0.166mmol)。加入乙腈(2.5mL)和除气的水(0.5mL)并且将氮鼓气通过溶液达3min。将小瓶盖帽并施加微波加热在140℃达40min。将反应混合物用二氯甲烷稀释并且通过硅藻土过滤，用二氯甲烷洗脱并且将滤液在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，0-100％在庚烷中的乙酸乙酯)纯化。将残余物通过RP-HPLC进一步纯化，以提供作为白色固体的5-(4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(14.4mg，27％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.22-9.11(m，1H)，8.59(s，1H)，6.79(s，2H)，4.22-4.06(m，4H)，3.78(s，2H)，3.09-2.96(m，1H)，2.09(s，2H)，1.59(s，6H)，1.45(d，J＝3.4Hz，2H)。
实施例91
步骤1：2-氯-4-(2-异丙基吡唑-3-基)-6，6-二甲基-8，9-二氢嘌呤并[8，9-c][1，4]嗪
向微波小瓶中，加入2，4-二氯-6，6-二甲基-8，9-二氢嘌呤并[8，9-c][1，4]嗪(200mg，0.73mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯化物二氯甲烷加合物(48.8mg，0.0586mmol)、碳酸钠(109mg，1.03mmol)和乙酸钾(102mg，1.03mmol)。加入乙腈(2.5mL)和水(0.5mL)，随后是5-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷(dioxaborinan)-2-基)-1-异丙基-吡唑(163mg，0.733mmol)并且将氮鼓气通过反应混合物达2min。将小瓶盖帽并且在微波照射下加热至100℃达20min。将反应混合物用二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤，用二氯甲烷洗脱并且将滤液在真空中浓缩。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，0至100％在庚烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供2-氯-4-(2-异丙基吡唑-3-基)-6，6-二甲基-8，9-二氢嘌呤并[8，9-c][1，4]嗪(133mg，52％)，其以原样用于下一步骤：LC-MS(方法A)：m/z＝347.2(M+H)+，1.13min。
步骤2：5-(4-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺
向微波小瓶中，加入2-氯-4-(2-异丙基吡唑-3-基)-6，6-二甲基-8，9-二氢嘌呤并[8，9-c][1，4]嗪(50mg，0.14mmol)，5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(44.6mg，0.202mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(8.2mg，0.012mmol)、乙酸钾(20.0mg，0.202mmol)和碳酸钠(21.4mg，0.202mmol)。加入乙腈(2.5mL)和除气的水(0.5mL)并且将氮鼓气通过溶液达3min。将小瓶盖帽并施加微波加热在140℃达40min。将反应混合物用二氯甲烷稀释并且通过硅藻土过滤，用二氯甲烷洗脱并且将滤液在真空中浓缩至干燥。将残余物通过RP-HPLC进一步纯化，以提供作为白色固体的5-(4-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺(39.8mg，68％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.17(s，2H)，7.69(d，J＝1.8Hz，1H)，7.50(d，J＝1.8Hz，1H)，7.16(s，2H)，5.99-5.89(m，1H)，4.31-4.15(m，4H)，1.66(s，6H)，1.54(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例92
4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-6，6-二甲基-2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤
向微波小瓶中，加入4-(3-氮杂双环[2.1.1]己-3-基)-2-氯-6，6-二甲基-8，9-二氢嘌呤并[8，9-c][1，4]嗪(30mg，0.094mmol)，5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(25mg，0.13mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(5.3mg，0.0075mmol)、乙酸钾(13mg，0.13mmol)和碳酸钠(14mg，0.13mmol)。加入乙腈(2.5mL)和除气的水(0.5mL)并且将氮鼓气通过溶液达3min。将小瓶盖帽并施加微波加热在140℃达40min。将反应混合物用二氯甲烷稀释并且通过硅藻土过滤，用二氯甲烷洗脱并且将滤液在真空中浓缩至干燥。将残余物通过RP-HPLC进一步纯化，以提供作为白色固体的4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-6，6-二甲基-2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤(34mg，84％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，9.05(s，1H)，8.90(s，1H)，5.88(s，1H)，4.23-4.09(m，4H)，3.81(s，2H)，3.02(s，1H)，2.13(s，2H)，1.61(s，6H)，1.48(s，2H)。δ9.22-9.11(m，1H)，8.59(s，1H)，6.79(s，2H)，4.22-4.06(m，4H)，3.78(s，2H)，3.09-2.96(m，1H)，2.09(s，2H)，1.59(s，6H)，1.45(d，J＝3.4Hz，2H)。
实施例93和94
步骤1：6-(3-氮杂双环[2.1.1]己-3-基)-2-氯-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤
向2，6-二氯-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤(1.50g，5.49mmol)在N，N-二甲基甲醛(10mL)中的溶液中，加入3-氮杂双环[2.1.1]己烷盐酸盐(722mg，6.04mmol)随后是N，N′-二异丙基乙胺(2.4mL，13.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。随后将反应混合物倒入水中并且用乙酸乙酯(3x 75mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，0至100％在庚烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供作为白色泡沫的6-(3-氮杂双环[2.1.1]己-3-基)-2-氯-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤(1.15g，66％)。LC-MS(方法A)：m/z＝320.2(M+H)+，1.02min。
步骤2：2-[6-(3-氮杂双环[2.1.1]己-3-基)-2-氯-9H-嘌呤-8-基]丁-2-醇
向冷却到-78℃的6-(3-氮杂双环[2.1.1]己-3-基)-2-氯-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤(266mg，0.832mmol)在四氢呋喃(5.0mL)中的溶液中，加入正丁基锂(2.5mol/L)的己烷溶液(0.67mL，1.7mmol)。在-78℃将反应混合物搅拌30min随后滴加甲基乙基酮(0.15mL，1.7mmol)并且将反应混合物在-78℃搅拌另外2h。将反应混合物通过加入水猝灭并且用乙酸乙酯(3x 75mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物放置在甲醇(10mL)中并且加入对甲苯磺酸(75mg，0.42mmol)。将混合物加热至50℃达30min。将反应混合物在真空中浓缩至干燥并将所得的残余物通过柱色谱，利用(硅胶，100-200目，0至100％在庚烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供作为橙色固体的2-[6-(3-氮杂双环[2.1.1]己-3-基)-2-氯-9H-嘌呤-8-基]丁-2-醇(204mg，80％)，其以原样用于下一步骤：LC-MS(方法A)：m/z＝308.2(M+H)+，0.88min。
步骤3：4-(3-氮杂双环[2.1.1]己-3-基)-2-氯-6-乙基-6-甲基-8，9-二氢嘌呤并[8，9-c][1，4]嗪
向小瓶中，加入2-[6-(3-氮杂双环[2.1.1]己-3-基)-2-氯-9H-嘌呤-8-基]丁-2-醇(50mg，0.16mmol)和碳酸铯(159mg，0.487mmol)。加入N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)随后是1，2-二溴乙烷(0.028mL，0.33)。将小瓶盖帽并且加热至90℃达1h。将反应混合物用二氯甲烷和水稀释，将层分离并且将水层用二氯甲烷(2x 50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，0至100％在庚烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供作为白色固体的4-(3-氮杂双环[2.1.1]己-3-基)-2-氯-6-乙基-6-甲基-8，9-二氢嘌呤并[8，9-c][1，4]嗪(33mg，61％)，其以原样用于下一步骤：LC-MS(方法A)：m/z＝334.2(M+H)+，1.15min。
步骤4：(S)-5-(4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-6-乙基-6-甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺和(R)-5-(4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-6-乙基-6-甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺
向微波小瓶中，加入4-(3-氮杂双环[2.1.1]己-3-基)-2-氯-6-乙基-6-甲基-8，9-二氢嘌呤并[8，9-c][1，4]嗪(33.2mg，0.0995mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(30.8mg，0.139mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(5.6mg，0.0080mmol)、碳酸钠(14.8mg，0.139mmol)和乙酸钾(13.8mg，0.139mmol)。加入乙腈(2.5mL)和水(0.5mL)并且将氮鼓气通过反应混合物达2min。将小瓶盖帽并且在微波照射下加热至140℃达40min随后将反应混合物用二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤，用二氯甲烷洗脱并且将滤液在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过手性SFC(Berger MG II，21.1mm x 150mm，5μm，70mL/分钟，15％在0.1％氢氧化铵中的乙醇)纯化，以提供作为白色固体的任意指定的对映体(S)-5-(4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-6-乙基-6-甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺和(R)-5-(4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-6-乙基-6-甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺(10.0mg，26％；11.0mg，28％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.10(s，2H)，6.97(s，2H)，4.22-4.02(m，4H)，3.77(s，2H)，3.04-2.97(m，1H)，2.08(s，2H)，2.06-1.79(m，3H)，1.53(s，3H)，1.47-1.40(m，2H)，0.83(t，J＝7.3Hz，3H)，保留时间＝0.38；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.10(s，2H)，6.97(s，2H)，4.25-4.01(m，4H)，3.77(s，2H)，3.05-2.96(m，1H)，2.08(s，2H)，2.06-1.79(m，3H)，1.53(s，3H)，1.50-1.39(m，2H)，0.83(t，J＝7.3Hz，3H)，保留时间＝0.36。
实施例95
步骤1：2-氯-4-异丙烯基-6，6-二甲基-8，9-二氢嘌呤并[8，9-c][1，4]嗪
向微波小瓶中，加入2，4-二氯-6，6-二甲基-8，9-二氢嘌呤并[8，9-c][1，4]嗪(400mg，1.46mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(87mg，0.12mmol)、碳酸钠(217mg，2.05mmol)和乙酸钾(207mg，2.05mmol)。加入乙腈(10mL)、水(2.0mL)和异丙烯基硼酸频哪醇酯(0.32mL，1.6mmol)并且将氮鼓气通过反应混合物达2min。随后将小瓶盖帽并且在微波照射下加热至140℃达20min并且将反应混合物用二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤，用二氯甲烷洗脱并且将滤液在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，0至100％在庚烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供作为米黄色固体的想要的化合物(143mg，35％)，其以原样用于下一步骤：LC-MS(方法A)：m/z＝279.1(M+H)+，1.10min。
步骤2：2-氯-6，6-二甲基-4-(1-甲基环丙基)-8，9-二氢嘌呤并[8，9-c][1，4]嗪
向三甲基氧化锍碘化物(66.7mg，0.296mmol)在二甲亚砜(2.0mL)中的溶液中，加入氢化钠(14.0mg，0.350mmol，60重量％在矿物油中的分散液)。将反应混合物在室温搅拌15min。随后加入2-氯-4-异丙烯基-6，6-二甲基-8，9-二氢嘌呤并[8，9-c][1，4]嗪(75mg，0.27mmol)并且将反应在室温搅拌2h。将反应通过加入水猝灭并且用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱，利用(硅胶，100-200目，0至50％在庚烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供作为白色固体的2-氯-6，6-二甲基-4-(1-甲基环丙基)-8，9-二氢嘌呤并[8，9-c][1，4]嗪(25.2mg，32％)，其以原样用于下一步骤：LC-MS(方法A)：m/z＝293.2(M+H)+，1.18min。
步骤3：5-(6，6-二甲基-4-(1-甲基环丙基)-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺
向微波小瓶中，加入2-氯-6，6-二甲基-4-(1-甲基环丙基)-8，9-二氢嘌呤并[8，9-c][1，4]嗪(25.2mg，0.0861mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(26.6mg，0.120mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(4.9mg，0.0069mmol)、碳酸钠(12.8mg，0.120mmol)和乙酸钾(11.9mg，0.120mmol)。加入乙腈(2.5mL)和水(0.5mL)并且将氮鼓气通过反应混合物达2min。将小瓶盖帽并且在微波照射下加热至140℃达30min并且将反应混合物用二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤，用二氯甲烷洗脱并且将滤液在真空中浓缩至干燥。将残余物通过RP-HPLC纯化，以提供作为白色固体的5-(6，6-二甲基-4-(1-甲基环丙基)-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺(18.9mg，63％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.14(s，2H)，7.07(s，2H)，4.23-4.10(m，4H)，1.78-1.73(m，5H)，1.61(s，6H)，1.02-0.97(m，2H)。
实施例96和97
步骤1：2-[9-(2-溴-1-甲基-乙基)-2，6-二氯-嘌呤-8-基]丙-2-醇
向2-(2，6-二氯-9H-嘌呤-8-基)丙-2-醇(500mg，2.02mmol)，1-溴-2-丙醇(0.25mL，2.2mmol)和PS-三苯基膦(1.91mmol/g负载)(1170mg，2.23mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中，加入偶氮二甲酸二异丙酯(473.81mg，0.4614mL，2.23mmol)。添加回流冷凝器，并且将溶液加热至70℃过夜。加入额外的1.1eq.的PS-三苯基膦(1.91mmol/g负载)(1170mg，2.23mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(473.81mg，0.4614mL，2.2260mmol)和1-溴-2-丙醇(0.25mL，2.2mmol)并且在70℃继续搅拌额外3h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤，用二氯甲烷洗脱并且将滤液在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱，利用(硅胶，100-200目，0至100％在庚烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供作为黄色固体的2-[9-(2-溴-1-甲基-乙基)-2，6-二氯-嘌呤-8-基]丙-2-醇(382mg，51％)，其按原样用于下一步骤：LC-MS(方法A)：m/z＝369.1(M+H)+，1.09min。
步骤2：2，4-二氯-6，6，9-三甲基-8，9-二氢嘌呤并[8，9-c][1，4]嗪
向冷却至0℃的2-[9-(2-溴-1-甲基-乙基)-2，6-二氯-嘌呤-8-基]丙-2-醇(100mg，0.27mmol)在四氢呋喃(2.0mL)中的溶液中，以一份加入氢化钠(60重量％在矿物油中的分散液)(12mg，0.30mmol)。将反应混合物在0℃搅拌并且允许其缓慢加温到室温过夜。将反应混合物用饱和的氯化铵水溶液和乙酸乙酯稀释，将层分离并且将水层用乙酸乙酯(2x 75mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，0至100％在庚烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供作为白色固体的2，4-二氯-6，6，9-三甲基-8，9-二氢嘌呤并[8，9-c][1，4]嗪(60.6mg，78％)，其按原样用于下一步骤：LC-MS(方法A)：m/z＝287.1(M+H)+，0.94min。
步骤3：4-(3-氮杂双环[2.1.1]己-3-基)-2-氯-6，6，9-三甲基-8，9-二氢嘌呤并[8，9-c][1，4]嗪
向2，4-二氯-6，6，9-三甲基-8，9-二氢嘌呤并[8，9-c][1，4]嗪(60.6mg，0.211mmol)和2-氮杂双环[2.1.1]己烷盐酸盐(28.6mg，0.232mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.093mL，0.528mmol)。将溶液在60℃搅拌过夜。将反应混合物倒入水中并且用二氯甲烷(3x 50mL)萃取。将有机层经过硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩至干燥以给出在下面的反应中用作粗制物的棕色固体(65.1mg，92％)：LC-MS(方法A)：m/z＝334.1(M+H)+，1.16min。
步骤4：(S)-5-(4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-6，6，9-三甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺和(R)-5-(4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-6，6，9-三甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺
向微波小瓶中，加入4-(3-氮杂双环[2.1.1]己-3-基)-2-氯-6，6，9-三甲基-8，9-二氢嘌呤并[8，9-c][1，4]嗪(65.1mg，0.195mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(60.4mg，0.273mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(11mg，0.016mmol)、碳酸钠(29mg，0.27mmol)和乙酸钾(27mg，0.27mmol)。加入乙腈(2.5mL)和水(0.5mL)并且将氮鼓气通过反应混合物达2min。将小瓶盖帽并且在微波照射下加热至140℃达30min随后将反应混合物用二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤，用二氯甲烷洗脱并且将滤液在真空中浓缩。将所得的残余物通过手性SFC纯化，以提供作为白色固体的任意指定的对映体(S)-5-(4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-6，6，9-三甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺和(R)-5-(4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-6，6，9-三甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺(16.0mg，21％；16.8mg，22％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.09(s，2H)，6.96(s，2H)，5.78(s，1H)，4.58-4.49(m，1H)，4.16(dd，J＝12.3，3.6Hz，1H)，3.85-3.64(m，3H)，3.03-2.96(m，1H)，2.13-2.03(m，2H)，1.61(s，3H)，1.58-1.52(m，6H)，1.48-1.39(m，2H)，保留时间＝0.526(Thar350，3x 250mm，5um，200mL/分钟，15％在0.1％氢氧化铵中的甲醇)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.09(s，2H)，6.97(s，2H)，5.76(br s，1H)，4.58-4.49(m，1H)，4.16(dd，J＝12.3，3.6Hz，1H)，3.87-3.67(m，3H)，3.03-2.96(m，1H)，2.14-2.02(m，2H)，1.61(s，3H)，1.58-1.50(m，6H)，1.49-1.38(m，2H)，保留时间＝0.760(Berger MG II，21.1mm x 150mm，5μm，70mL/分钟，30％在0.1％氢氧化铵中的甲醇)
实施例98和99
步骤1：1-[6-(3-氮杂双环[2.1.1]己-3-基)-2-氯-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基]-2，2，2-三氟-乙酮
向冷却至-78℃的6-(3-氮杂双环[2.1.1]己-3-基)-2-氯-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤(500mg，1.56mmol)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(0.35mL，2.35mmol)在四氢呋喃(12mL)中的溶液中，滴加正丁基锂(2.5mol/L在己烷中)(0.94mL，2.35mmol)。将溶液在-78℃搅拌45min随后滴加三氟乙酸乙酯(0.38mL，3.13mmol)。在-78℃将溶液搅拌另外2h。将反应混合物通过加入水猝灭并且加温至室温并且用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩至干燥，以提供粗制的1-[6-(3-氮杂双环[2.1.1]己-3-基)-2-氯-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基]-2，2，2-三氟-乙酮，其不经任何进一步纯化用于下一步骤。
步骤2：1-[6-(3-氮杂双环[2.1.1]己-3-基)-2-氯-9H-嘌呤-8-基]-2，2，2-三氟-乙醇
向1-[6-(3-氮杂双环[2.1.1]己-3-基)-2-氯-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基]-2，2，2-三氟-乙酮(177mg，0.426mmol)在甲醇(2.0mL)中的溶液中，缓慢加入硼氢化钠(33mg，0.85mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，将层分离并且将水层用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩至干燥。将粗制残余物放置在甲醇(2.0mL)中并且加入对甲苯磺酸(7.5mg，0.043mmol)。将反应混合物在50℃搅拌1h。将反应混合物在真空中浓缩至干燥，将残余物用乙酸乙酯和水稀释，将层分离并且将水层用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩至干燥，以提供作为米黄色固体的1-[6-(3-氮杂双环[2.1.1]己-3-基)-2-氯-9H-嘌呤-8-基]-2，2，2-三氟-乙醇，其在下面的步骤中用作粗制物(128.6mg，经两个步骤90％)，其不经任何进一步纯化用于下一步骤：LC-MS(方法A)：m/z＝334.1(M+H)+，0.87min。
步骤3：4-(3-氮杂双环[2.1.1]己-3-基)-2-氯-6-(三氟甲基)-8，9-二氢-6H-嘌呤并[8，9-c][1，4]嗪
向1-[6-(3-氮杂双环[2.1.1]己-3-基)-2-氯-9H-嘌呤-8-基]-2，2，2-三氟-乙醇(129mg，0.385mmol)和碳酸铯(377mg，1.16mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的溶液中，加入1，2-二溴乙烷(0.067mL，0.771mmol)。将反应混合物加热至90℃过夜。将反应混合物用二氯甲烷和水稀释，将层分离并且将水层用二氯甲烷(2x 100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱，利用(硅胶，100-200目，0-100％在庚烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供4-(3-氮杂双环[2.1.1]己-3-基)-2-氯-6-(三氟甲基)-8，9-二氢-6H-嘌呤并[8，9-c][1，4]嗪作为黄色固体的(34mg，25％)，其按原样用于下一步骤。
步骤4：(R)-5-(4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-6-(三氟甲基)-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺和(S)-5-(4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-6-(三氟甲基)-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺
向微波小瓶中，加入4-(3-氮杂双环[2.1.1]己-3-基)-2-氯-6-(三氟甲基)-8，9-二氢-6H-嘌呤并[8，9-c][1，4]嗪(34.0mg，0.0945mmol)，5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(29.3mg，0.132mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(5.4mg，0.0076mmol)、碳酸钠(14mg，0.13mmol)和乙酸钾(13mg，0.13mmol)。加入乙腈(2.5mL)和水(0.5mL)并且将氮鼓气通过反应混合物达2min。将小瓶盖帽并且在微波照射下加热至140℃达30min随后将反应混合物用二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤，用二氯甲烷洗脱并且将滤液在真空中浓缩至干燥。将粗制的所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，0-10％在二氯甲烷中的甲醇)纯化，以提供部分纯化的想要的产物。将所得的残余物通过手性SFC进一步(Berger MG II，21.1mm x 150mm，5μm，70mL/分钟，15％在0.1％氢氧化铵中的甲醇)纯化，以提供作为白色固体的任意指定的对映体(R)-5-(4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-6-(三氟甲基)-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺和(S)-5-(4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-6-(三氟甲基)-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺(3.6mg，9％)保留时间＝0.709：LC-MS(方法B)：m/z＝419.2(M+H)+，5.00min；(3.4mg，9％)保留时间＝0.807：LC-MS(方法B)：m/z＝419.2(M+H)+，5.01min。
实施例100
步骤1：2-[6-(3-氮杂双环[2.1.1]己-3-基)-2-氯-9H-嘌呤-8-基]-1，1，1-三氟-丙-2-醇
向冷却至0℃的1-[6-(3-氮杂双环[2.1.1]己-3-基)-2-氯-9-四氢吡喃-2-基-嘌呤-8-基]-2，2，2-三氟-乙酮(139mg，0.333mmol)在四氢呋喃(5.0mL)中的溶液中，加入甲基溴化镁(3.0mol/L)的二乙醚溶液(0.13mL，0.40mmol)。将反应混合物在0℃搅拌7h并且允许其缓慢加温到室温。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，将层分离并且将水层用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩至干燥。将粗制残余物放置在甲醇(2.0mL)中并且加入对甲苯磺酸(5.9mg，0.033mmol)。将反应混合物在50℃搅拌7h。将反应混合物通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液猝灭并且用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩至干燥。将残余物吸附到二氧化硅上并且通过柱色谱(硅胶，100-200目，0-100％在庚烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供作为黄色固体的2-[6-(3-氮杂双环[2.1.1]己-3-基)-2-氯-9H-嘌呤-8-基]-1，1，1-三氟-丙-2-醇(27mg，23％)，其以原样用于下一步骤：LC-MS(方法A)：m/z＝348.2(M+H)+，0.96min。
步骤2：4-(3-氮杂双环[2.1.1]己-3-基)-2-氯-6-甲基-6-(三氟甲基)-8，9-二氢嘌呤并[8，9-c][1，4]嗪
向2-[6-(3-氮杂双环[2.1.1]己-3-基)-2-氯-9H-嘌呤-8-基]-1，1，1-三氟-丙-2-醇(27.0mg，0.08mmol)和碳酸铯(75.9mg，0.233mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液中，加入1，2-二溴乙烷(0.014mL，0.16mmol)。将反应混合物加热至90℃达4h。进一步加入1，2-二溴乙烷(0.014mL，0.16mmol)并且在90℃搅拌另外6h。将反应混合物用二氯甲烷和水稀释，将层分离并且将水层用二氯甲烷(2x 50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，0-100％在庚烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供作为米黄色固体的4-(3-氮杂双环[2.1.1]己-3-基)-2-氯-6-甲基-6-(三氟甲基)-8，9-二氢嘌呤并[8，9-c][1，4]嗪(9.7mg，33％)，其以原样用于下一步骤：LC-MS(方法A)：m/z＝374.2(M+H)+，0.97min。
步骤3：5-(4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺
向微波小瓶中，加入4-(3-氮杂双环[2.1.1]己-3-基)-2-氯-6-甲基-6-(三氟甲基)-8，9-二氢嘌呤并[8，9-c][1，4]嗪(9.7mg，0.026mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(8.0mg，0.036mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(1.5mg，0.0021mmol)、碳酸钠(3.9mg，0.036mmol)和乙酸钾(3.6mg，0.036mmol)。加入乙腈(2.5mL)和水(0.5mL)并且将氮鼓气通过反应混合物达2min。将小瓶盖帽并且在微波照射下加热至140℃达30min随后将反应混合物用二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤，用二氯甲烷洗脱并且将滤液在真空中浓缩至干燥。将残余物通过RP-HPLC纯化，以提供作为白色固体的5-(4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺(5.1mg，46％)：n1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.12(s，2H)，7.02(s，2H)，5.83(br s，1H)，4.34-4.16(m，4H)，3.75(br s，2H)，3.06-2.95(m，1H)，2.12(br s，2H)，1.78(s，3H)，1.54-1.40(m，2H)。
实施例101和102
步骤1：2-氯-4-环丙基-6，6，9-三甲基-8，9-二氢嘌呤并[8，9-c][1，4]嗪
向小瓶中，加入2，4-二氯-6，6，9-三甲基-8，9-二氢嘌呤并[8，9-c][1，4]嗪(141mg，0.492mmol)、环丙基硼酸(46.5mg，0.541mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯化物二氯甲烷加合物(41.0mg，0.0492mmol)和磷酸三钾(266mg，1.23mmol)。加入四氢呋喃(2.5mL)，将反应混合物用氮除气并且加热至80℃过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤并且在真空中浓缩至干燥。将残余物吸附到二氧化硅上并且通过柱色谱(硅胶，0-100％在庚烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供作为米黄色固体的2-氯-4-环丙基-6，6，9-三甲基-8，9-二氢嘌呤并[8，9-c][1，4]嗪(56.6mg，39％)。按原样用于下一步骤：LC-MS(方法A)：m/z＝293.1(M+H)+，1.03min。
步骤2：(S)-5-(4-环丙基-6，6，9-三甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺和(R)-5-(4-环丙基-6，6，9-三甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺。
向微波小瓶中，加入2-氯-4-环丙基-6，6，9-三甲基-8，9-二氢嘌呤并[8，9-c][1，4]嗪(56.6mg，0.193mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(59.8mg，0.271mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(11.0mg，0.0155mmol)、碳酸钠(28.7mg，0.271mmol)和乙酸钾(26.8mg，0.271mmol)。加入乙腈(2.5mL)和水(0.5mL)并且将氮鼓气通过反应混合物达2min。将小瓶盖帽并且在微波照射下加热至140℃达30min随后将反应混合物用二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤，用二氯甲烷洗脱并且将滤液在真空中浓缩至干燥。将残余物吸附到二氧化硅上并且通过柱色谱(硅胶，100-200目，0至10％在二氯甲烷中的甲醇)纯化，以提供部分纯化的产物。将残余物通过手性SFC进一步(Berger MG II，21.1mm x 150mm，5μm，70mL/分钟，40％在0.1％氢氧化铵中的甲醇)纯化，以提供作为白色固体的任意指定的对映体(S)-5-(4-环丙基-6，6，9-三甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺和(R)-5-(4-环丙基-6，6，9-三甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺(12.5mg，18％，14.1mg，21％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.10(s，2H)，7.07(s，2H)，4.67-4.59(m，1H)，4.19(dd，J＝12.3，3.7Hz，1H)，3.86(dd，J＝12.4，3.1Hz，1H)，2.69-2.61(m，1H)，1.65(s，3H)，1.61(s，3H)，1.58(d，J＝6.5Hz，3H)，1.35-1.30(m，2H)，1.22-1.16(m，2H)，保留时间＝0.709；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.10(s，2H)，7.07(s，2H)，4.67-4.58(m，1H)，4.19(dd，J＝12.3，3.6Hz，1H)，3.86(dd，J＝12.4，3.1Hz，1H)，2.70-2.60(m，1H)，1.65(s，3H)，1.61(s，3H)，1.58(d，J＝6.6Hz，3H)，1.37-1.29(m，2H)，1.22-1.15(m，2H)，保留时间＝0.807。
实施例103
1-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-4-基)环丁烷甲腈
在氮气下且在-78℃向2，4-二氯-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤(130mg，0.476mmol)在四氢呋喃(2.4mL)中的溶液中，加入环丁烷甲腈(46μL，0.48mmol)和双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(520μL，0.52mmol，1.0M在四氢呋喃中[未滴定])。在15min后，移除冷却浴以允许加温至室温。在搅拌19h后，将反应混合物用饱和的氯化铵水溶液稀释并且用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥并且在真空中浓缩至干燥。向所得的在小瓶中的粗制物中，加入双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(35.5mg，10摩尔％)、2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(163mg，0.714mmol)、碳酸钠(76mg，0.71mmol)和乙酸钾(70mg，0.71mmol)。在氮流下，加入乙腈(2.4mL)和蒸馏水(0.5mL)并且将小瓶密封。将反应混合物在90℃搅拌3hr。在冷却至室温后，将混合物在真空中浓缩至干燥并将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，10％在二氯甲烷中的甲醇)和随后的RP-HPLC纯化，以提供作为白色固体的1-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-4-基)环丁烷甲腈(60mg，经两个步骤33％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.19(s，2H)，7.19(br s，2H)，4.32-4.10(m，4H)，3.27-3.17(m，2H)，2.93-2.79(m，2H)，2.41-2.26(m，1H)，2.24-2.10(m，1H)，1.65(s，6H)。
实施例104
5-(4-环丁基-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺
在小瓶中称量入2，4-二氯-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤(85.2mg，0.312mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(12.9mg，5摩尔％)。在氮流下加入无水四氢呋喃(1mL)和环丁基溴化锌(0.7mL，0.343mmol，0.5M在四氢呋喃中[未滴定])并且将小瓶密封。将反应混合物在60℃搅拌19h。在冷却至室温后，将混合物用饱和的氯化铵水溶液稀释并且用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥并且在真空中浓缩至干燥。向所得的在小瓶中的粗制物中，加入双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(26.7mg，10摩尔％)、2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(123mg，0.537mmol)、碳酸钠(57mg，0.54mmol)和乙酸钾(53mg，0.54mmol)。在氮流下，加入乙腈(1.8mL)和蒸馏水(0.4mL)并且将小瓶密封。将反应混合物在100℃搅拌2h。在冷却至室温后将混合物在真空中浓缩至干燥并将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，10％在二氯甲烷中的甲醇)和随后的RP-HPLC纯化，以提供作为白色固体的5-(4-环丁基-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺(48mg，经两个步骤38％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.22(s，2H)，7.14(br s，2H)，4.27-4.10(m，5H)，2.62-2.55(m，2H)，2.42-2.26(m，2H)，2.19-1.95(m，2H)，1.62(s，6H)。
实施例105和106
步骤1：1-环丙基-1-(2，6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)乙醇
向冷却至-78℃的2，6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(3.00g，11.0mmol)在干燥的四氢呋喃(44mL)的溶液中，经15min加入二异丙基氨基锂(11mL，22mmol，2M在四氢呋喃中[未滴定])。在加入完成后，将所得的溶液在-78℃搅拌30min，加入环丙基甲基酮(3.3mL，33mmol)并且在-78℃将反应混合物搅拌另外1.5h。将反应混合物用饱和的氯化铵猝灭并且允许加温至室温。将水层用乙酸乙酯萃取并且将有机物经硫酸镁干燥并且在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，40％在庚烷中的乙酸乙酯)纯化。将残余物再溶解在二氯甲烷中并且加入庚烷。将浆液部分地浓缩并且收集沉淀物并且用庚烷洗涤，以提供作为白色固体的外消旋的1-环丙基-1-(2，6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)乙醇(2.24g，57％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.49-6.40(m，1H)，6.00-5.87(m，1H)，4.13-4.05(m，1H)，3.66-3.53(m，1H)，2.94-2.72(m，1H)，2.08-1.94(m，1H)，1.88-1.78(m，1H)，1.69-1.52(m，6H)，1.47-1.23(m，1H)，0.67-0.57(m，1H)，0.53-0.38(m，3H)。
步骤2：1-环丙基-1-(2，6-二氯-9H-嘌呤-8-基)乙醇
向外消旋的1-环丙基-1-(2，6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)乙醇(1.30g，3.64mmol)在甲醇(7.3mL)中的悬浮液中，加入对甲苯磺酸(7mg，1摩尔％)并且将混合物激烈搅拌19h。在过滤后，将沉淀物用庚烷洗涤并收集。通过以下方式提供额外的化合物：将母液浓缩至干燥，再溶解在最小量的二氯甲烷中，加入庚烷，在真空中部分浓缩，并且将沉淀物过滤并用庚烷洗涤。合并的固体提供作为白色固体的外消旋的1-环丙基-1-(2，6-二氯-9H-嘌呤-8-基)乙醇(965mg，97％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.68(br s，1H)，5.65(br s，1H)，1.62(s，3H)，1.34-1.20(m，1H)，0.61-0.53(m，1H)，0.53-0.32(m，2H)，0.32-0.17(m，1H)。
步骤3：2，4-二氯-6-环丙基-6-甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤
向外消旋的1-环丙基-1-(2，6-二氯-9H-嘌呤-8-基)乙醇(503mg，1.84mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5.5mL)中的溶液中，加入碳酸铯(1.80g，5.53mmol)和1，2-二溴乙烷(0.48mL，5.6mmol)。将小瓶密封并且将反应混合物在80℃搅拌16h。在冷却至室温后将混合物过滤，用二氯甲烷洗涤并且将滤液在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，30％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供作为白色固体的外消旋的2，4-二氯-6-环丙基-6-甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤(166mg，30％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.45-4.36(m，1H)，4.29-4.16(m，2H)，4.16-4.05(m，1H)，1.75(s，3H)，1.55-1.45(m，1H)，0.71-0.56(m，2H)，0.51-0.40(m，1H)，0.28-0.18(m，1H)。
步骤4：(R)-5-(4，6-二环丙基-6-甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺和(S)-5-(4，6-二环丙基-6-甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺
向小瓶中称量入外消旋的2，4-二氯-6-环丙基-6-甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤(166mg，0.553mmol)、乙酸钯(II)(6.2mg，5摩尔％)、正丁基二-1-金刚烷基膦(20.9mg，10摩尔％)、环丙基三氟硼酸钾(87.7mg，0.581mmol)和碳酸铯(541mg，1.66mmol)。在氮流下，加入除气的甲苯(2.8mL)和蒸馏水(0.3mL)并且将小瓶密封。将反应混合物在110℃搅拌18h。在冷却至室温后，将混合物通过硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤并且在真空中浓缩至干燥，向所得的在小瓶中的粗制物中，加入双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(41mg，10摩尔％)、2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(189mg，0.830mmol)、碳酸钠(118mg，1.11mmol)和乙酸钾(109mg，1.11mmol)。在氮流下，加入乙腈(2.8mL)和蒸馏水(0.6mL)并且将小瓶密封。将反应混合物在105℃搅拌2.5h。在冷却至室温后，将混合物在真空中浓缩至干燥并将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，10％在二氯甲烷中的甲醇)并随后通过手性SFC(Berger Cel-1，21.2mm x 150mm，5μm，70mL/分钟，35％在0.1％氢氧化铵中的甲醇)纯化，以提供作为白色固体的任意指定的对映体(R)5-(4，6-二环丙基-6-甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺和(S)5-(4，6-二环丙基-6-甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺(23.3mg(tr＝0.716min)和20.8mg(tr＝0.629min)，经2个步骤总共22％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.10(s，2H)，7.07(br s，2H)，4.37-4.05(m，4H)，2.73-2.61(m，1H)，1.63(s，3H)，1.48-1.28(m，3H)，1.23-1.18(m，2H)，0.67-0.47(m，2H)，0.42-0.29(m，1H)，0.25-0.13(m，1H)。
实施例107和108
步骤1：1-(2，6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)乙醇
向冷却至-78℃的2，6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(5.00g，18.3mmol)在干燥的四氢呋喃(73mL)中的溶液中，经10min滴加正丁基锂(11.0mL，27.5mmol，2.5M在己烷中[未滴定])。在加入完成后，将所得的溶液在-78℃搅拌35min，加入乙醛(3.2mL，55mmol)并且在-78℃将反应混合物搅拌另外2h。将反应混合物用饱和的氯化铵水溶液猝灭并且允许加温至室温。将水层用乙酸乙酯萃取并且将有机物经硫酸镁干燥并且在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，50％在庚烷中的乙酸乙酯)纯化两次，以提供作为黄色固体的外消旋的1-(2，6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)乙醇(2.34g，40％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ5.97-5.86(m，1H)，5.39-5.21(m，1H)，4.33-4.18(m，1H)，3.86-3.69(m，1H)，2.51-2.28(m，1H)，2.15-1.92(m，2H)，1.84-1.67(m，6H)。
步骤2：1-(2，6-二氯-9H-嘌呤-8-基)乙醇
向外消旋的1-(2，6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)乙醇(1.52g，4.81mmol)在甲醇(9.6mL)中的悬浮液中，加入对甲苯磺酸(9mg，1摩尔％)并且将混合物激烈搅拌3h。将反应混合物浓缩至干燥并且溶解在最小量的二氯甲烷中。加入庚烷并且将溶液在真空中部分浓缩并且将沉淀物过滤并且用庚烷洗涤，以提供作为黄色固体的外消旋的1-(2，6-二氯-9H-嘌呤-8-基)乙醇(1.08g，96％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.82(br s，1H)，6.01(br s，1H)，4.98(q，J＝6.5Hz，1H)，1.52(d，J＝6.5Hz，3H)。
步骤3：2，4-二氯-6-甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤
向外消旋的1-(2，6-二氯-9H-嘌呤-8-基)乙醇(767mg，3.30mmol)在N，N-二甲基甲醛(9.9mL)中的溶液中，加入碳酸铯(3.23g，9.9mmol)和1，2-二溴乙烷(0.86mL，9.9mmol)。将小瓶密封并且将反应混合物在80℃搅拌3h。在冷却至室温后，将混合物过滤，用二氯甲烷漂洗并且将滤液在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，40％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供作为白色固体的外消旋的2，4-二氯-6-甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤(223mg，26％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ5.01(q，J＝6.7Hz，1H)，4.46-4.38(m，1H)，4.36-4.21(m，2H)，4.07-3.98(m，1H)，1.79(d，J＝6.7Hz，3H)。
步骤4：4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-2-氯-6-甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤
向外消旋的2，4-二氯-6-甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤(223mg，0.860mmol)和2-氮杂双环[2.1.1]己烷盐酸盐(149mg，1.20mmol)在N，N-二甲基甲醛(3.4mL)中的溶液中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.38mL，2.2mmol)并且将混合物在50℃搅拌19h。将混合物随后用二氯甲烷稀释并用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机物经硫酸镁干燥并且在真空中浓缩。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，40％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供作为黄色固体的外消旋的4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-2-氯-6-甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤(199mg，76％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ5.60-5.40(m，1H)，5.18-4.79(m，1H)，4.67-3.80(m，5H)，3.76-3.62(m，1H)，3.06-2.95(m，1H)，2.19-1.95(m，2H)，1.69(d，J＝6.7Hz，3H)，1.54-1.44(m，2H)。
步骤5：(S)-5-(4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-6-甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺和(R)-5-(4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-6-甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺
向小瓶中称量入外消旋的4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-2-氯-6-甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤(198mg，0.648mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(48.3mg，10摩尔％)、2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(221mg，0.971mmol)、碳酸钠(103mg，0.971mmol)和乙酸钾(95.3mg，0.971mmol)。在氮流下，加入乙腈(3.2mL)和蒸馏水(0.7mL)并且将小瓶密封。将反应混合物在100℃搅拌48h。在冷却至室温后将混合物在真空中浓缩至干燥并将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，10％在二氯甲烷中的甲醇)和随后的手性SFC(Berger Cel-1，21.2mm x 150mm，5μm，70mL/分钟，35％在0.1％氢氧化铵中的甲醇)纯化，以提供作为白色固体的任意指定的对映体(S)-5-(4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-6-甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺和(R)-5-(4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-6-甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺(12.7mg(tr＝0.579min)和15.2mg(tr＝0.445min)，总共12％)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.10(s，2H)，6.97(br s，2H)，6.11-5.47(m，1H)，4.95(q，J＝6.6Hz，1H)，4.35-4.15(m，2H)，4.14-3.93(m，2H)，3.90-3.60(m，2H)，3.04-2.95(m，1H)，2.08(s，2H)，1.58(d，J＝6.6Hz，3H)，1.49-1.38(m，2H)。
实施例109
1-(2-氯-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-4-基)氮杂环丁烷-3-醇
向2，4-二氯-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤(80.0mg，0.293mmol)在N，N-二甲基甲醛(1mL)中的溶液中，加入氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(32mg，0.293mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.153mL，0.879mmol)。将反应混合物在70℃摇动16h并且在真空中浓缩至干燥。将粗制物再溶解在乙腈∶1M碳酸钾的1∶1混合物(2.2mL)中并且转移到装配有搅拌棒的微波小瓶。向溶液中加入6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(110mg，0.293mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物(23.9mg，0.0293mmol)并且将混合物在120℃微波处理5min。将水层用乙酸乙酯(2x1ml)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，0至100％在庚烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供1-(6，6-二甲基-2-(3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-4-基)氮杂环丁烷-3-醇。加入4.0M氯化氢的二烷溶液(3.52mmol，0.879mL)，并且将所得的混合物在室温搅拌2h。将反应混合物在真空中浓缩并且通过RP-HPLC纯化，以提供1-(2-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-4-基)氮杂环丁烷-3-醇(25.7mg，22％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.41(s，1H)，8.84(s，1H)，8.50(s，1H)，5.89-5.68(m，1H)，4.76-4.60(m，3H)，4.23-4.04(m，6H)，1.60(s，6H)。
实施例110
1-(2-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-4-基)氮杂环丁烷-3-甲腈
向2，4-二氯-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤(80.0mg，0.293mmol)在N，N-二甲基甲醛(1mL)中的溶液中，加入氮杂环丁烷-3-甲腈盐酸盐(34.7mg，0.293mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.153mL，0.879mmol)。将反应混合物在70℃摇动16h并且在真空中浓缩至干燥。将粗制物再溶解在乙腈∶1M碳酸钾的1∶1混合物(2.2mL)中并且转移到装配有搅拌棒的微波小瓶。向溶液中加入3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(81.6mg，0.293mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物(23.9mg，0.0293mmol)并且将混合物在90℃微波处理5min。将水层用乙酸乙酯(2x1mL)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过RP-HPLC纯化，以提供1-(2-(3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-4-基)氮杂环丁烷-3-甲腈(4.05mg，3％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.14(s，1H)，9.35(s，1H)，8.80(s，1H)，7.74(s，1H)，4.75(t，J＝9.0Hz，2H)，4.58(dd，J＝9.0，6.0Hz，2H)，4.26-4.21(m，2H)，4.18-4.12(m，2H)，4.11-3.90(m，2H)，1.61(s，6H)。
实施例111
2-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤
向2，4-二氯-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤(80.0mg，0.293mmol)在N，N-二甲基甲醛(1mL)中的溶液中，加入3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(36.2mg，0.293mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.153mL，0.879mmol)。将反应混合物在70℃摇动16h并且在真空中浓缩至干燥。将粗制物再溶解在乙腈∶1M碳酸钾的1∶1混合物(2.2mL)中并且转移到装配有搅拌棒的微波小瓶。向溶液中加入6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(110mg，0.293mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物(23.9mg，0.0293mmol)并且将混合物在100℃微波处理5min。将水层用乙酸乙酯(2x1mL)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，0至100％在庚烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-6，6-二甲基-2-(3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤。加入4.0M氯化氢的二烷溶液(3.52mmol，0.879mL)，并且将所得的混合物在室温搅拌2h。将反应混合物在真空中浓缩并且将所得的残余物通过RP-HPLC纯化，以提供2-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤(6.86mg，6％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.42(s，1H)，8.86(s，1H)，8.59(s，1H)，4.70-4.59(m，2H)，4.49-4.41(m，1H)，6.3，3.9Hz，5H)，4.28-4.17(m，4H)，4.17-4.10(m，2H)，3.31(s，3H)，1.60(s，6H)。
实施例112
1-(2-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-4-基)氮杂环丁烷-3-甲腈
向2，4-二氯-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤(80.0mg，0.293mmol)在N，N-二甲基甲醛(1mL)中的溶液中，加入3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(36.2mg，0.293mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.153mL，0.879mmol)。将反应混合物在70℃摇动16h并且在真空中浓缩至干燥。将粗制物再溶解在乙腈∶1M碳酸钾的1∶1混合物(2.2mL)中并且转移到装配有搅拌棒的微波小瓶。向溶液中加入6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(110mg，0.293mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物(23.9mg，0.0293mmol)并且将混合物在100℃微波处理5min。将水层用乙酸乙酯(2x1mL)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，0至100％在庚烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供1-(6，6-二甲基-2-(3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-4-基)氮杂环丁烷-3-甲腈。加入4.0M氯化氢的二烷溶液(3.52mmol，0.879mL)，并且将所得的混合物在室温搅拌2h。将反应混合物在真空中浓缩至干燥并且通过RP-HPLC纯化，以提供1-(2-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-4-基)氮杂环丁烷-3-甲腈(47.6mg，41％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.41(s，1H)，8.86(s，1H)，8.50(s，1H)，4.74(t，J＝9.0Hz，2H)，4.57(dd，J＝9.0，5.9Hz，2H)，4.26-4.18(m，2H)，4.18-4.11(m，2H)，4.09-3.99(m，1H)，1.60(s，6H)。
实施例113
5-(6，6-二甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺
将2，4-二氯-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤(120mg，0.439mmol)溶解在乙腈∶1M碳酸钾的1∶1混合物(2.2mL)中并且转移到装配有搅拌棒的微波小瓶。向溶液中加入5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(35.4mg，0.439mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物(36.6mg，0.0439mmol)并且将混合物在100℃微波处理5min。将水层用乙酸乙酯(2x1ml)萃取并且将合并的有机层在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，0至100％在庚烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供2-氯-6，6-二甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤(51.0mg，36％)。将材料再溶解在乙腈∶1M碳酸钾的1∶1混合物(1.4mL)中并且转移到装配有搅拌棒的微波小瓶。向溶液中加入5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(35.4mg，0.160mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物(13.1mg，0.0160mmol)并且将混合物在110℃微波处理5min。将水层用乙酸乙酯(3x1mL)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩至干燥并且将所得的残余物通过RP-HPLC纯化，以提供5-(6，6-二甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺(13.9mg，23％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.27(s，2H)，8.79(s，1H)，8.51(s，1H)，7.08(s，2H)，4.28-4.21(m，2H)，4.21-4.12(m，2H)，3.99(s，3H)，1.68(s，6H)。
实施例114
步骤1：1-(2，6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)环丁醇向冷却至-78℃的2，6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(3.00g，11.0mmol)在干燥的四氢呋喃(52mL)中的溶液中，滴加2M二异丙基氨基锂在四氢呋喃/庚烷/乙苯的混合物中的溶液(11mL，22mmol)。在加入完成后，将所得的溶液在-78℃搅拌30min，加入环丁酮(2.46mL，33mmol)并且在-78℃将反应混合物搅拌另外30min。将反应混合物用饱和的氯化铵/冰溶液猝灭并且将水层用二乙醚(3x50mL)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物悬浮在10mL二氯甲烷中，并且将固体通过过滤收集并干燥，以提供1-(2，6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)环丁醇(2.29g，61％)，其按原样用于下一步骤。
步骤2：1-(2，6-二氯-9H-嘌呤-8-基)环丁醇
向1-(2，6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)环丁醇(2.29g，6.67mmol)在甲醇(27mL)中的搅拌溶液中，加入一水合对甲苯磺酸(5.75mg，0.0334mmol)并且将所得的混合物在室温搅拌2h。将反应混合物在真空中浓缩留下粘性物质，将其用二氯甲烷(5mL)稀释。将所得的沉淀物过滤并且用二氯甲烷洗涤并且干燥。将所得的固体通过柱色谱(硅胶，100-200目，0至100％在庚烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供1-(2，6-二氯-9H-嘌呤-8-基)环丁醇(1.57g，6.06mmol)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.94(s，1H)，6.48(s，1H)，2.69-2.58(m，2H)，2.43-2.29(m，2H)，1.98-1.76(m，2H)。
步骤3：2，4-二氯-8，9-二氢螺[[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-6，1′-环丁烷]
在盖帽的小瓶中，向1-(2，6-二氯-9H-嘌呤-8-基)环丁醇(500mg，1.93mmol)在乙腈(5.6mL)中的溶液中，加入碳酸铯(1.57g，4.82mmol)和1，2-二溴乙烷(0.334mL，3.86mmol)。将反应混合物加热至80℃达16h并且随后在真空中浓缩至干燥。将所得的粘性物质用水稀释并且用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，0至15％在庚烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供2，4-二氯-8，9-二氢螺[[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-6，1′-环丁烷](345mg，63％)：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.25-4.15(m，2H)，4.13-4.05(m，2H)，2.71-2.60(m，2H)，2.45-2.34(m，2H)，2.20-2.00(m，2H)。
步骤4：5-(4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-8，9-二氢螺[[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-6，1′-环丁]-2-基)嘧啶-2-胺
向2，4-二氯-8，9-二氢螺[[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-6，1′-环丁烷](80.0mg，0.281mmol)在N，N-二甲基甲醛(1.1mL)中的溶液中，加入3-氮杂双环[2.2.1]己烷盐酸盐(40.3mg，0.337mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.148mL，0.842mmol)。将反应混合物在70℃摇动16h并且在真空中浓缩至干燥。将粗制物再溶解在乙腈∶1M碳酸钾的1∶1混合物(2.6mL)中并且转移到装配有搅拌棒的微波小瓶。向溶液中加入5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(62mg，0.281mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物(11.7mg，0.0140mmol)并且将混合物在110℃微波处理5min。将水层用乙酸乙酯(1x2mL)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩至干燥并且将所得的残余物通过RP-HPLC纯化，以提供5-(4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-8，9-二氢螺[[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-6，1′-环丁]-2-基)嘧啶-2-胺(38.8mg，35％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.10(s，2H)，6.97(s，2H)，4.16-4.09(m，2H)，4.08-4.00(m，2H)，3.05-2.98(m，1H)，2.65-2.54(m，2H)，2.42-2.26(m，3H)，2.18-1.93(m，5H)，1.51-1.40(m，2H)。
实施例115
5-(4-环丙基-8，9-二氢螺[[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-6，1′-环丁]-2-基)嘧啶-2-胺
2，4-二氯-8，9-二氢螺[[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-6，1′-环丁烷](100mg，0.351mmol)将溶解在乙腈∶1M碳酸钾的1∶1混合物(2.8mL)中并且转移到装配有搅拌棒的微波小瓶。向溶液中加入环丙基硼酸(30.1mg，0.351mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物(14.3mg，0.0175mmol)并且将混合物在120℃微波处理5min。将水层用乙酸乙酯(2x1mL)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，0至100％在庚烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供2-氯-4-环丙基-8，9-二氢螺[[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-6，1′-环丁烷]。将材料再溶解在乙腈∶1M碳酸钾的1∶1混合物(3.2mL)中并且转移到装配有搅拌棒的微波小瓶。向溶液中加入5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(77.6mg，0.351mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物(14.3mg，0.0175mmol)并且将混合物在110℃微波处理5min。将水层用乙酸乙酯(2x1mL)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩至干燥并且将所得的残余物通过RP-HPLC纯化，以提供5-(4-环丙基-8，9-二氢螺[[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-6，1′-环丁]-2-基)嘧啶-2-胺(38mg，31％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.10(s，2H)，7.07(s，2H)，4.27-4.16(m，2H)，4.14-4.05(m，2H)，2.75-2.60(m，3H)，2.47-2.31(m，2H)，2.23-2.10(m，1H)，2.10-1.98(m，1H)，1.39-1.32(m，2H)，1.26-1.17(m，2H)。
实施例116
步骤1：4，6-二氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶
向4，6-二氯-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(1.32g，4.85mmol)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中，加入对甲苯磺酸(27.3mg，0.160mmol)和3，4-二氢-2H-吡喃(1.12g，13.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌3h并且在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，0至100％在庚烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供4，6-二氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(1.32g，91％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.73(s，1H)，7.98(s，1H)，5.78-5.71(m，2H)，4.06-3.94(m，1H)，3.81-3.70(m，1H)，2.23-2.10(m，2H)，2.08-1.92(m，2H)，1.76-1.54(m，3H)，4.06-3.95(m，2H)，4.06-3.94(m，1H)，8.77-8.70(m，2H)，7.98(s，1H)，5.75(dd，J＝10.2，2.5Hz，1H)。
步骤2：2-(4，6-二氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)丙-2-醇
向冷却至-78℃的4，6-二氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(1.32g，4.85mmol)在干燥的四氢呋喃(23mL)中的溶液中，滴加2M二异丙基氨基锂在四氢呋喃/庚烷/乙苯中的溶液(4.85mL，9.7mmol)。在加入完成后，将所得的溶液在-78℃搅拌30min，加入丙酮(1.1mL，14.6mmol)并且在-78℃将反应混合物搅拌另外30min。将反应混合物用饱和的氯化铵/冰溶液猝灭并且将水层用二乙醚(3x20mL)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物用二氯甲烷(10mL)稀释并且将所得的沉淀物过滤，用二氯甲烷洗涤并过滤。将所得的固体通过柱色谱(硅胶，100-200目，0至100％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供2-(2，6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)丙-2-醇(1.29g，80％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81(s，1H)，6.36(d，J＝11.0，2.4Hz，1H)，6.04(s，1H)，4.16(d，J＝11.4，4.2Hz，1H)，3.72-3.58(m，1H)，2.19-2.04(m，1H)，2.01-1.87(m，3H)，1.87-1.74(m，1H)，1.74-1.48(m，8H)。
步骤3：2-(4，6-二氯-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)丙-2-醇
向2-(4，6-二氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)丙-2-醇(1.29g，3.91mmol)在甲醇(16mL)中的搅拌溶液中，加入一水合对甲苯磺酸(1.68mg，0.00977mmol)并且将所得的混合物在35℃搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩至干燥留下粘性物质，将粘性物质用二氯甲烷(5mL)稀释。将所得的沉淀物过滤并且用二氯甲烷洗涤，以提供2-(4，6-二氯-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)丙-2-醇(946mg，98％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.16(s，1H)，7.48(s，1H)，1.57(s，6H)。
步骤4：7，9-二氯-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]咪唑并[2，1-c][1，4]嗪
在0℃向2-(4，6-二氯-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)丙-2-醇(860mg，3.49mmol)在二氯甲烷(17.5mL)中的溶液中，加入氢化钠(309mg，12.2mmol)，并且将悬浮液搅拌15min。加入三氟甲磺酸2-溴乙基二苯基锍(1.71g，4.19mmol)，并且将悬浮液在0℃搅拌2h。将反应混合物用饱和的氯化铵水溶液猝灭，并且将水层用乙酸乙酯(3x10mL)萃取并且将合并的有机层在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，0至25％在庚烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供7，9-二氯-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]咪唑并[2，1-c][1，4]嗪(228mg，24％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(s，1H)，4.24-4.20(m，2H)，4.17-4.12(m，2H)，1.62(s，6H)。
步骤5：9-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-7-氯-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]咪唑并[2，1-c][1，4]嗪
向7，9-二氯-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]咪唑并[2，1-c][1，4]嗪(140mg，0.514mmol)在异丙醇(2mL)中的搅拌溶液中，加入3-氮杂双环[2.2.1]己烷盐酸盐(73.8mg，0.618mmol)和二异丙胺(0.272mL，1.54mmol)。在加入完成后将反应混合物在密封管中在150℃搅拌12h。允许反应混合物冷却至室温并且在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，0至100％在庚烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供9-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-7-氯-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]咪唑并[2，1-c][1，4]嗪(134mg，82％)，按原样用于下一步骤。
步骤6：5-(9-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]咪唑并[2，1-c][1，4]嗪-7-基)嘧啶-2-胺。
将9-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-7-氯-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H吡啶并[3′，4′：4，5]咪唑-[2，1-c][1，4]嗪(62.0mg 0.194mmol)溶解在乙腈∶1M碳酸钾的1∶1混合物(2mL)中并且转移到装配有搅拌棒的微波小瓶。向溶液中加入5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(42.9mg，0.194mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物(8.08mg，0.00969mmol)并且将混合物在120℃微波处理5min。将水层用乙酸乙酯(2x1mL)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩至干燥并且通过RP-HPLC纯化提供5-(9-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]咪唑并[2，1-c][1，4]嗪-7-基)嘧啶-2-胺(28.2mg，38％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.90(s，1H)，7.80(s，1H)，6.79(s，2H)，4.24-4.13(m，4H)，2.76-2.65(m，1H)，1.63(s，6H)，1.23-1.16(m，2H)，1.09-1.01(m，2H)。
实施例117
使用与实施例116中所述的程序类似的程序，制备下列化合物。
实施例118
5-(9-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]咪唑并[2，1-c][1，4]嗪-7-基)吡嗪-2-胺。
将9-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-7-氯-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]咪唑并[2，1-c][1，4]嗪(62.0mg 0.194mmol)溶解在乙腈∶1M碳酸钾的1∶1混合物(2mL)中并且转移到装配有搅拌棒的微波小瓶。向溶液中加入5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡嗪-2-胺(42.9mg，0.194mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物(8.08mg，0.00969mmol)并且将混合物在120℃微波处理5min。将水层用乙酸乙酯(2x1mL)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩至干燥并且通过RP-HPLC纯化，以提供5-(9-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-1，1-二甲基-3，4-二氢-1H-吡啶并[3′，4′：4，5]咪唑并[2，1-c][1，4]嗪-7-基)吡嗪-2-胺(18.3mg，25％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.84(d，J＝2.0Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.49(s，1H)，6.50(s，2H)，5.65(d，J＝6.8Hz，3H)，4.18-4.09(m，4H)，3.77(s，2H)，2.97-2.92(m，2H)，2.02-1.96(m，2H)，1.60(s，6H)，1.40-1.36(m，2H)。
实施例119
5-(4-环丙基-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺
将2-氯-4-环丙基-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤(50.0mg，0.179mmol)溶解在乙腈∶1M碳酸钾的1∶1混合物(1.6mL)中并且转移到装配有搅拌棒的微波小瓶。向溶液中加入3-(二氟甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(51.3mg，0.179mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物(7.48mg，0.00897mmol)并且将混合物在110℃微波处理5min。将水层用乙酸乙酯(3x1mL)萃取并且将合并的有机层在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过RP-HPLC纯化，以提供5-(4-环丙基-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(19.7mg，27％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.85(s，1H)，8.15(s，1H)，7.39-6.99(m，2H)，6.53(s，2H)，4.26-4.19(m，2H)，4.19-4.12(m，2H)，2.71-2.60(m，1H)，1.63(s，6H)，1.37-1.28(m，2H)，1.23-1.15(m，2H)。
实施例120-122
使用与实施例119中所述的程序类似的程序，制备下列化合物。
实施例123
2-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-环戊基-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-11，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-4-胺。
向2，4-二氯-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤(40mg，0.146mmol)在N，N-二甲基甲醛(0.586mL)中的溶液中，加入氨基环戊烷(13.1mg，0.153mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.0773mL，0.438mmol)。将反应混合物在70℃摇动16h并且在真空中浓缩至干燥。将所得的粗制物再溶解在乙腈∶1M碳酸钾的1∶1混合物(1.3mL)中并且转移到装配有搅拌棒的微波小瓶。向溶液中加入5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(32.3mg，0.146mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物(6.1mg，0.0146mmol)并且将混合物在110℃微波处理5min。将水层用乙酸乙酯(1x2ml)萃取并且将合并的有机层在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过RP-HPLC纯化，以提供2-(2-氨基嘧啶-5-基)-N-环戊基-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-4-胺(43.3mg，78％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.08(s，2H)，7.54(s，1H)，6.95(s，2H)，1.60-1.58(m，7H)，4.63(s，1H)，4.17-4.07(m，4H)，2.06-1.92(m，2H)，1.79-1.52(m，7H)，1.59(s，6H)，4.70-4.55(m，1H)。
实施例124
使用与实施例123中所述的程序类似的程序，制备下列化合物。
实施例125
步骤1：(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)硼酸和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
在装配有搅拌棒的微波小瓶中向5-溴-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(100mg，0.50mmol)和1，2-二甲氧基乙烷(4mL)的搅拌溶液中，加入双(频哪醇合二硼烷)(175mg，0.65mmol)、乙酸钾(148mg，1.5mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物(20.9mg，0.025mmol)。将混合物用氮气吹扫5min并且将反应混合物在90℃搅拌5.5h。将反应混合物通过硅藻土床过滤并且用二氯甲烷(10mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩至干燥，以提供(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)硼酸和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的粗制混合物，其不经任何进一步纯化用于下一步骤。
步骤2：4-环丙基-2-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤
在装配有搅拌棒的微波小瓶中将2-氯-4-环丙基-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤(50mg，0.18mmol)并且将(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)硼酸和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(120mg)的粗制混合物溶解在乙腈(2.5mL)和除气的水(0.5mL)中。向溶液中加入双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(12.7mg，0.018mmol)、乙酸钾(25mg，0.25mmol)和碳酸钠(27mg，0.25mmol)并且将混合物在140℃微波处理40min。将反应混合物通过硅藻土床过滤并且用二氯甲烷(10mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过RP-HPLC纯化，以提供4-环丙基-2-(2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤(30.6mg，47％，两步骤)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.77(d，J＝2.0Hz，1H)，8.13(d，J＝1.2Hz，1H)，6.82(s，1H)，4.21-4.08(m，4H)，3.55(t，J＝8.4Hz，2H)，3.06(t，J＝8.4Hz，2H)，2.67-2.58(m，1H)，1.63(s，6H)，1.33-1.26(m，2H)，1.19-1.11(m，2H)。
实施例126
步骤1：(6-氨基-5-氰基吡啶-3-基)硼酸和2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟腈
向在装配有搅拌棒的微波小瓶中的2-氨基-5-溴烟腈(100mg，0.51mmol)和1，2-二甲氧基乙烷(4mL)的搅拌溶液中，加入双(频哪醇合二硼烷)(175mg，0.66mmol)、乙酸钾(149mg，1.52mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物(21mg，0.025mmol)。将混合物用氮气吹扫5min并且将反应混合物在90℃搅拌3h。将反应混合物通过硅藻土床过滤并且用二氯甲烷(10mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩至干燥，以提供(6-氨基-5-氰基吡啶-3-基)硼酸和2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟腈的粗制混合物，其不经任何进一步纯化用于下一步骤。
步骤2：2-氨基-5-(4-环丙基-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)烟腈
在装配有搅拌棒的微波小瓶中将2-氯-4-环丙基-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤(50mg，0.18mmol)并且鼗(6-氨基-5-氰基吡啶-3-基)硼酸和2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟腈(120mg)的粗制混合物溶解在乙腈(2.5mL)和除气的水(0.5mL)中。向溶液中加入双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(12.7mg，0.018mmol)、乙酸钾(25mg，0.25mmol)和碳酸钠(27mg，0.25mmol)并且将混合物在140℃微波处理40min。将反应混合物通过硅藻土床过滤并且用二氯甲烷(10mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过RP-HPLC纯化，以提供2-氨基-5-(4-环丙基-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)烟腈(4.1mg，6％，两步骤)：LCMS RT＝5.07min，m/z＝362.2[M+H]+。
实施例127
步骤1：4-环丙基-6，6-二甲基-2-(三丁基甲锡烷基)-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤
在装配有搅拌棒的微波小瓶中将2-氯-4-环丙基-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤(80mg，0.287mmol)和双(三丁基锡)(0.25mL，0.502mmol)溶解在1，4-二烷(2mL)中并且将混合物用氮气吹扫15min。随后加入双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(34.2mg，0.046mmol)并且将反应混合物在150℃微波处理30min。将反应混合物过滤并用乙酸乙酯(10mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩至干燥，溶解在乙酸乙酯中并用盐水(10mL)洗涤。将有机层分离，井硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所得的残余物吸收在硅藻土上并且通过柱色谱(硅胶，100-200目，0至15％在庚烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供作为清澈油状物的4-环丙基-6，6-二甲基-2-(三丁基甲锡烷基)-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤(115mg，75％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.26-4.20(m，2H)，4.17-4.14(m，2H)，2.73-2.67(m，1H)，1.73(s，6H)，1.65-1.56(m，8H)，1.39-1.28(m，8H)，1.14-1.08(m，6H)，0.94-0.86(m，9H)。
步骤2：7-溴-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶5-氧化物
向7-溴-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(1.0g，5.05mol)和氯仿(20mL)的搅拌溶液中，加入间氯过氧基苯甲酸(2.83g，12.6mmol)并且将反应混合物在室温搅拌30min。将反应混合物过滤，用氯仿(10mL)洗涤，并且将白色固体在高真空下干燥。将所得的固体溶解在二氯甲烷和甲醇混合物中，吸收到硅藻土上并且通过柱色谱(硅胶，100-200目，0至20％在二氯甲烷中的甲醇，带有3％三乙胺)纯化，以提供作为白色固体的7-溴-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶5-氧化物(580mg，54％)，其按原样用于下一步骤。
步骤3：7-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶5-氧化物
在0℃向7-溴-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶5-氧化物(425mg，1.99mmol)和N，N-二甲基甲醛(5.5mL)的搅拌溶液中，加入N，N-二异丙基乙胺(1.05mL，5.96mmol)、四丁基碘化铵(74mg，0.199mmol)和2-(三甲二基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.78mL，3.97mmol)并且将反应混合物在室温搅拌30min。将反应混合物用水(10mL)洗涤并且用二氯甲烷(2x10mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，0至10％在二氯甲烷中的甲醇)纯化，以提供作为橙色泡沫的7-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶5-氧化物和7-溴-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶5-氧化物的N-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲烷区域异构体的大约3∶2混合物(580mg，54％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6；报告为N-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲烷异构体的大约3∶2混合物)δ8.73(d，J＝1.5Hz，0.6H)，8.60(d，J＝1.6Hz，1H)，8.38(d，J＝1.5Hz，1H)，8.36(d，J＝1.5Hz，0.6H)，8.10(s，1H)，8.09(s，0.6H)，5.76(s，1.3H)，5.48(s，2H)，3.63-3.59(m，1.4H)，3.56-3.50(m，2H)，0.97-0.91(m，3H)、-0.01(s，9H)、-0.02(s，6H)。
步骤4：7-溴-N-(叔丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-c1吡啶-4-胺
向7-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶5-氧化物(102mg，0.296mmol)和1，2-二氯乙烷(1.5mL)的搅拌溶液中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.195mL，1.11mmol)、叔丁胺(0.039mL，0.37mmol)和六氟磷酸溴三吡咯烷基(180mg，0.385mmol)并且将反应混合物在室温搅拌22h。将反应混合物用饱和的碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤并且用二氯甲烷(2x10mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，0至50％在庚烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供7-溴-N-(叔丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺和7-溴-N-(叔丁基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺的N-SEM区域异构体的大约3∶2混合物(47mg，40％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6；报告为N-SEM异构体的大约3∶2混合物)δ8.00(s，0.7H)，7.95(s，1H)，7.81(s，0.7H)，7.77(s，1H)，6.02(br s，0.8H)，5.77(s，2H)，5.54(s，1.6H)，5.43(br s，1H)，3.63-3.57(m，3.7H)，1.02-0.89(m，3.8H)，0.00(s，6H)、-0.02(s，9H)。
步骤5：N-(叔丁基)-7-(4-环丙基-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
在装配有搅拌棒的微波小瓶中将4-环丙基-6，6-二甲基-2-(三丁基甲锡烷基)-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤(64.5mg，0.12mmol)和7-溴-N-(叔丁基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(46mg，0.115mmol)溶解在1，4-二烷(2.5mL)中并且将混合物用氮气吹扫10min。随后加入噻吩-2-甲酸铜(I)(22mg，0.115mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(13.3mg，0.012mmol)并且将反应混合物在140℃微波处理35min。将反应混合物通过硅藻土床过滤并且用二氯甲烷(10mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩至干燥，溶解在乙酸乙酯中并用盐水(10mL)洗涤。将有机层分离，经硫酸钠干燥并浓缩以提供粗制的N-(叔丁基)-7-(4-环丙基-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，其不经任何进一步纯化用于下一步骤。
步骤6：7-(4-环丙基-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
在装配有搅拌棒的微波小瓶中将N-(叔丁基)-7-(4-环丙基-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(64.7mg，0.115mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(1mL)中并且将反应混合物在120℃微波处理20min。将反应混合物用饱和的碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤并且用二氯甲烷(2x10mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过RP-HPLC纯化，以提供7-(4-环丙基-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(4.1mg，10％，两步骤)：LCMSRT＝4.06min，m/z＝377.2[M+H]+。
实施例128
步骤1：2-氯-6-(二甲基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-甲醛
向冷却至-78℃的化合物2，6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(10g，36.6mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中，滴加2M二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(36.6mL，73.2mmol)。在加入完成后，将所得的溶液在-78℃搅拌45min。滴加N，N-二甲基甲醛(8.03g，109.8mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液并且在-78℃将反应混合物搅拌另外30min。将反应混合物用饱和的氯化铵(100mL)猝灭并且将水层用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，20％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供粗制的2-氯-6-(二甲基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(6g，54％)，其以原样用于下一步骤：LCMS(ESI，10-80AB/2.0min)：RT＝1.082min，m/z 310.1[M+H+]。
步骤2：(2-氯-6-(二甲基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)甲醇
向化合物2-氯-6-(二甲基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-甲醛(6g，19.37mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中，加入硼氢化钠(733mg，19.37mmol)。将反应混合物在此温度搅拌30min。将反应混合物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，30％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供(2-氯-6-(二甲基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)甲醇(3g，49％)：LCMS(ESI，10-80AB/2.0min)：RT＝0.937min，m/z228.0[M-THP+H+]。
步骤3：2-氯-8-(氯甲基)-N，N-二甲基-9H-嘌呤-6-胺盐酸盐
向化合物(2-氯-6-(二甲基氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)甲醇(311mg，0.9975mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中，加入磺酰二氯(1mL)。将反应混合物在室温搅拌30min并且随后在真空中浓缩至干燥，以提供作为黄色固体的2-氯-8-(氯甲基)-N，N-二甲基-9H-嘌呤-6-胺盐酸盐(251mg，定量的)并且不经任何进一步纯化用于下一步骤：LCMS(ESI，10-80AB/2.0min)：RT＝0.904min，m/z 245.9[M+H+]，247.9[M+3]。
步骤4：3-((2-氯-6-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-8-基)甲氧基)丙-1-醇
向2-氯-8-(氯甲基)-N，N-二甲基-9H-嘌呤-6-胺盐酸盐(245mg，0.867mmol)在1，3-丙二醇(3mL)中的混合物在100℃搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩至干燥并且通过RP-HPLC纯化，以提供作为白色固体的化合物3-((2-氯-6-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-8-基)甲氧基)丙-1-醇(138mg，56％)：LCMS(ESI，5-95AB/1.5min)：RT＝0.799min，m/z 286.1[M+H+]，288.1[M+3]。
步骤5：2-氯-8-((3-氯丙氧基)甲基)-N，N-二甲基-9H-嘌呤-6-胺
向化合物3-((2-氯-6-(二甲基氨基)-9H-嘌呤-8-基)甲氧基)丙-1-醇(285mg，0.997mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中，加入磺酰二氯(1mL)。将反应混合物在室温搅拌5min并且随后在真空中浓缩至干燥，以提供作为黄色固体的2-氯-8-((3-氯丙氧基)甲基)-N，N-二甲基-9H-嘌呤-6-胺(342mg，定量的)并且不经任何进一步纯化用于下一步骤：LCMS(ESI，5-95AB/1.5min)：RT＝0.856min，m/z 303.8[M+H+]。
步骤6：2-氯-N，N-二甲基-6，8，9，10-四氢-[1，4]氧杂氮杂并[4，3-e]嘌呤-4-胺
向化合物2-氯-8-((3-氯丙氧基)甲基)-N，N-二甲基-9H-嘌呤-6-胺(339mg，0.995mmol)在N，N-二甲基甲醛(5mL)中的搅拌溶液中，加入碳酸钾(412mg，2.99mmol)。将反应混合物在100℃加热30min并且在真空中浓缩至干燥。将所得的混合物用乙酸乙酯(80mL)和水(30mL)稀释。将分离的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将残余物通过RP-HPLC纯化，以提供2-氯-N，N-二甲基-6，8，9，10-四氢-[1，4]氧杂氮杂并[4，3-e]嘌呤-4-胺(70mg，26％)：LCMS(ESI，10-80AB/2.0min)：RT＝0.945min，m/z 268.1[M+H+]，270.1[M+3]。
步骤7：5-(4-(二甲基氨基)-6，8，9，10-四氢-[1，4]氧杂氮杂并[4，3-e]嘌呤-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲腈
将2-氯-N，N-二甲基-6，8，9，10-四氢-[1，4]氧杂氮杂并[4，3-e]嘌呤-4-胺(30mg，0.112mmol)溶解在1，4-二烷/水的混合溶剂(3∶1，2.0mL)中并且转移到装配有搅拌棒的微波小瓶。向此溶液加入5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲腈(30mg，0.112mmol)，碳酸钾(46mg，0.336mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物(10mg，0.0141mmol)并且将混合物在110℃微波处理30min。将反应混合物用水(10mL)稀释并且用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓缩至干燥。将此所得的残余物通过RP-HPLC纯化，以提供5-(4-(二甲基氨基)-6，8，9，10-四氢-[1，4]氧杂氮杂并[4，3-e]嘌呤-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲腈(8mg，19％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.43(d，J＝2.0Hz，1H)，8.91(d，J＝2.0Hz，1H)，8.46(s，1H)，4.78(s，2H)，4.48-4.46(m，2H)，4.04(t，J＝4.4Hz，2H)，3.51(s，6H)，2.05-1.90(m，2H)。
LCMS(ESI，5-95AB/1.5min)：RT＝0.789min，m/z 374.9[M+H+]
实施例129
N，N-二甲基-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6，8，9，10-四氢-[1，4]氧杂氮杂并[4，3-e]嘌呤-4-胺
将2-氯-N，N-二甲基-6，8，9，10-四氢-[1，4]氧杂氮杂并[4，3-e]嘌呤-4-胺(30mg，0.112mmol)溶解在1，4-二烷/水的混合溶剂(3∶1，3.0mL)中并且转移到装配有搅拌棒的微波小瓶。向溶液中加入5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(35mg，0.112mmol)、磷酸钾(71mg，0.336mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物(5mg，0.0071mmol)并且将混合物在110℃微波处理30min。将反应混合物用10mL的水稀释并且用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓缩至干燥。将此所得的残余物通过RP-HPLC纯化，以提供N，N-二甲基-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6，8，9，10-四氢-[1，4]氧杂氮杂并[4，3-e]嘌呤-4-胺(5.6mg，12％)：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.40(d，J＝2.0Hz，1H)，9.15(s，1H)，8.11(d，J＝1.2Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.74-4.72(m，2H)，4.23(t，J＝5.2Hz，2H)，3.69(s，6H)，2.23-2.20(m，2H)。LCMS(ESI，10-80AB/2.0min)：RT＝1.363min，m/z 418.1[M+H+]
实施例131
步骤1：8-烯丙基-2，6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤
向2，6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(15g，54.92mmol)在四氢呋喃(250mL)中的溶液中，加入1，2-二氯乙烷(50mL)、[1，3-双(二苯基膦基)丙烷]镍(II)氯化物(7.44g，13.73mmol)和1M烯丙基溴化镁的二乙醚溶液(274.6mL，274.6mmol)。将混合物在25℃搅拌2h。加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(24.93g，109.84mmol)并且将所得的混合物在25℃搅拌另外30min。将反应用饱和的氯化铵溶液(50mL)猝灭。将有机层分离并且将水层用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥并且在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，30％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供8-烯丙基-2，6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(7.5g，44％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.17-6.07(m，1H)，5.74-5.70(m，1H)，5.30-5.22(m，2H)，4.21-4.17(m，1H)，3.91-3.89(m，2H)，3.79-3.68(m，1H)，2.53-2.47(m，1H)，2.12-2.09(m，1H)，1.92-1.63(m，4H)。
步骤2：2-(2，6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)乙醇
将8-烯丙基-2，6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(4g，12.77mmol)在干燥的二氯甲烷(20mL)中的溶液冷却至-78℃。伴随搅拌将臭氧鼓气通过溶液达15min。通过将氮鼓气通过溶液达5min移除过量的臭氧。加入硼氢化钠(966mg，25.54mmol)并且将混合物在25℃搅拌2h。将反应用饱和的铵溶液(20mL)猝灭并且用乙酸乙酯(3x60mL)萃取。将有机层经硫酸镁干燥并且在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过RP-HPLC纯化，以提供2-(2，6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)乙醇(1.5g，37％)：LCMS(ESI，0-60AB/2min)：RT＝1.178min，m/z 232.9[M-THP+H+]。
步骤3：2-(2-氯-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)乙醇
向2-(2，6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)乙醇(121mg，0.382mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中，加入3-甲氧基-氮杂环丁烷盐酸盐(71mg，0.573mmol)和碳酸钾(158mg，1.14mmol)。将混合物在25℃搅拌16h。将混合物过滤并且将滤液在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，100％乙酸乙酯)纯化，以提供2-(2-氯-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)乙醇(70mg，50％)：LCMS(ESI，5-95AB/1.5min)：RT＝0.680min，m/z 368.1[M+H+]。
步骤4：2-氯-8-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-9H-嘌呤盐酸盐
向2-(2-氯-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)乙醇(50mg，0.136mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入磺酰二氯(2mL)。将反应混合物在回流下搅拌30min。将反应混合物在真空中浓缩至干燥，以提供作为黄色固体的粗制的2-氯-8-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-9H-嘌呤盐酸盐(41mg，定量的)并且不经任何进一步纯化用于下一步骤：LCMS(ESI，0-60AB/2min)：RT＝1.081min，m/z302.0[M+H+]。
步骤5：2-(2-(2-氯-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-9H-嘌呤-8-基)乙氧基)乙醇
向在乙二醇(10mL)中的粗制的2-氯-8-(2-氯乙基)-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-9H-嘌呤盐酸盐(229mg，0.758mmol)在100℃搅拌16h。将反应混合物在真空中浓缩至干燥并且通过RP-HPLC纯化以提供2-(2-(2-氯-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-9H-嘌呤-8-基)乙氧基)乙醇(20mg，8％)：LCMS(ESI，0-60AB/2min)：RT＝0.995min，m/z 327.9[M+H+]。
步骤6：2-氯-8-(2-(2-氯乙氧基)乙基)-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-9H-嘌呤
向2-(2-(2-氯-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-9H-嘌呤-8-基)乙氧基)乙醇(20mg，0.061mmol)在二氯甲烷(1mL)中的搅拌溶液中，加入磺酰二氯(1mL)。将反应混合物在回流下搅拌2min。将反应混合物在真空中浓缩至干燥，以提供粗制的2-氯-8-(2-(2-氯乙氧基)乙基)-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-9H-嘌呤(21mg，定量的)，其不经任何进一步纯化用于下一步骤：LCMS(ESI，0-60AB/2min)：RT＝1.126min，m/z 346.0[M+H+]。
步骤7：2-氯-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-6，7，9，10-四氢-[1，4]氧杂氮杂并[4，5-e]嘌呤
向2-氯-8-(2-(2-氯乙氧基)乙基)-6-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-9H-嘌呤(20mg，0.058mmol)在N，N-二甲基甲醛(5mL)中的搅拌溶液中，加入碳酸钾(40mg，0.29mmol)。将反应混合物在120℃搅拌2h并且在真空中浓缩至干燥。将所得的混合物过滤并且将滤液在真空中浓缩，以提供2-氯-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-6，7，9，10-四氢-[1，4]氧杂氮杂并[4，5-e]嘌呤(10mg，56％)，其不经任何进一步纯化用于下一步骤：LCMS(ESI，0-60AB/2min)：RT＝1.007min，m/z 309.8[M+H+]。
步骤8：4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6，7，9，10-四氢-[1，4]氧杂氮杂并[4，5-e]嘌呤
将2-氯-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-6，7，9，10-四氢-[1，4]氧杂氮杂并[4，5-e]嘌呤(30mg，0.097mmol)溶解在1，4-二烷/水的混合溶剂(2：1，3.0mL)中并且转移到装配有搅拌棒的微波小瓶。向溶液中加入5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(32mg，0.146mmol)、磷酸钾(62mg，0.29mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物(7mg，0.097mmol)并且将混合物在110℃微波处理30min。将反应混合物用10mL的水稀释并且用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓缩至干燥。将残余物通过RP-HPLC纯化，以提供4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-6，7，9，10-四氢-[1，4]氧杂氮杂并[4，5-e]嘌呤(5.3mg，12％)：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.34(d，J＝2.0Hz，1H)，9.04(s，1H)，8.03(d，J＝1.2Hz，1H)，4.72-4.70(m，2H)，4.58-4.53(m，1H)，4.48-4.45(m，2H)，4.07-4.01(m，4H)，3.51-3.49(m，2H)，3.37(s，3H)，3.37-3.34(m，2H)。
实施例132
步骤1：(6-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)甲醇
向(2，6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)甲醇(100mg，0.33mmol)和N，N-二异丙基乙胺(128mg，0.99mmol)在乙腈(1mL)中的溶液中，加入2-氮杂双环[2.1.1]己烷盐酸盐(39mg，0.33mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h并且在真空中浓缩至干燥。所得的混合物用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过制备TLC(50％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，以提供(6-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)甲醇(97mg，84％)：LCMS(ESI，5-95AB/1.5min)：RT＝0.825min，m/z 349.8[M+H+]。
步骤2：2-(2-氯-8-(氯甲基)-9H-嘌呤-6-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷盐酸盐
向(6-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)甲醇(20mg，0.0572mmol)在二氯甲烷(2mL)中的搅拌溶液中，加入磺酰二氯(20mg，0.172mmol)。将反应混合物在40℃搅拌1h。将反应混合物在真空中浓缩至干燥，以提供作为黄色固体的粗制的2-(2-氯-8-(氯甲基)-9H-嘌呤-6-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷盐酸盐(23mg，定量的)并且不经任何进一步纯化用于下一步骤：LCMS(ESI，10-80AB/2.0min)：RT＝0.797min，m/z 283.9[M+H+]。
步骤3：3-((6-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-2-氯-9H-嘌呤-8-基)甲氧基)丙-1-醇
将2-(2-氯-8-(氯甲基)-9H-嘌呤-6-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷盐酸盐(350mg，1.092mmol)在1，3-丙二醇(3mL)中的混合物在100℃搅拌2h。将反应混合物在真空中浓缩至干燥并且通过RP-HPLC纯化，以提供作为白色固体的3-((6-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-2-氯-9H-嘌呤-8-基)甲氧基)丙-1-醇(268mg，76％)：LCMS(ESI，5-95AB/1.5min)：RT＝0.727min，m/z 323.9[M+H+]。
步骤4：2-(2-氯-8-((3-氯丙氧基)甲基)-9H-嘌呤-6-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷盐酸盐
向3-((6-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-2-氯-9H-嘌呤-8-基)甲氧基)丙-1-醇(250mg，0.772mmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中，加入磺酰二氯(246mg，2.082mmol)。将反应混合物在40℃搅拌1h并且随后在真空中浓缩至干燥，以提供作为黄色油状物的2-(2-氯-8-((3-氯丙氧基)甲基)-9H-嘌呤-6-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷盐酸盐(278mg，定量的)并且不经任何进一步纯化用于下一步骤：LCMS(ESI，5-95AB/1.5min)：RT＝0.776min，m/z 342.1，344.1[M+H+]。
步骤5：4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-2-氯-6，8，9，10-四氢-[1，4]氧杂氮杂并[4，3-e]嘌呤
向2-(2-氯-8-((3-氯丙氧基)甲基)-9H-嘌呤-6-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷盐酸盐(250mg，0.66mmol)在N，N-二甲基甲醛(5mL)中的搅拌溶液中，加入碳酸钾(273mg，1.98mmol)。将反应混合物加热至100℃达30min并且在真空中浓缩至干燥。将所得的混合物用乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)稀释。将分离的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥，以提供4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-2-氯-6，8，9，10-四氢-[1，4]氧杂氮杂并[4，3-e]嘌呤(151mg，74.8％)，其不经任何进一步纯化用于下一步骤：LCMS(ESI，5-95AB/1.5min)：RT＝0.797min，m/z 305.8[M+H+]。
步骤6：5-(4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-6，8，9，10-四氢-[1，4]氧杂氮杂并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺
将4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-2-氯-6，8，9，10-四氢-[1，4]氧杂氮杂并[4，3-e]嘌呤(50mg，0.164mmol)溶解在1，4-二烷/水的混合溶剂(2∶1，3.0mL)中并且转移到装配有搅拌棒的微波小瓶。向溶液中加入5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(36mg，0.164mmol)、磷酸钾(104mg，0.492mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物(10mg，0.0141mmol)并且将混合物在110℃微波处理30min。将反应混合物用水(10mL)稀释并且用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓缩至干燥。将此所得的残余物通过RP-HPLC纯化，以提供5-(4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-6，8，9，10-四氢-[1，4]氧杂氮杂并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺(7mg，12％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.10(s，2H)，6.99(s，2H)，4.75(s，2H)，4.48-4.32(m，2H)，4.10-3.98(m，2H)，2.98-2.96(m，1H)，2.10-2.02(m，4H)，1.99-1.83(m，2H)，1.52-1.35(m，2H)，1.25-1.15(m，1H)。LCMS(ESI，10-80AB/2.0min)：RT＝1.118min，m/z 365.2[M+H+]。
实施例133
步骤1：2-(6-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)乙醇
向2-(2，6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)乙醇(900mg，2.84mmol)和N，N-二异丙基乙胺(919mg，7.13mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入2-氮杂双环[2.1.1]己烷盐酸盐(355mg，2.99mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h并且随后在真空中浓缩至干燥。将所得的混合物用水(60mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，100％乙酸乙酯)纯化，以提供2-(6-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)乙醇(750mg，73％)：LCMS(ESI，0-60AB/2min)：RT＝1.309min，m/z364.1[M+H+]。
步骤2：2-(2-氯-8-(2-氯乙基)-9H-嘌呤-6-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷盐酸盐
向2-(6-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)乙醇(750mg，2.06mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中，加入磺酰二氯(2mL)。将反应混合物在回流下搅拌2h。将反应混合物在真空中浓缩至干燥，以提供粗制的2-(2-氯-8-(2-氯乙基)-9H-嘌呤-6-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷盐酸盐(615mg，89％)，其不经任何进一步纯化用于下一步骤：LCMS(ESI，0-60AB/2min)：RT＝1.231min，m/z 298.0[M+H+]。
步骤3：2-(2-(6-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-2-氯-9H-嘌呤-8-基)乙氧基)乙醇
将2-(2-氯-8-(2-氯乙基)-9H-嘌呤-6-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷盐酸盐(615mg，1.84mmol)在乙二醇(10mL)中的混合物在110℃搅拌20h。将反应混合物在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过RP-HPLC纯化以提供2-(2-(6-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-2-氯-9H-嘌呤-8-基)乙氧基)乙醇(100mg，17％)：LCMS(ESI，10-80AB/2min)：RT＝0.968min，m/z 323.9[M+H+]。
步骤4：2-(2-氯-8-(2-(2-氯乙氧基)乙基)-9H-嘌呤-6-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷
向2-(2-(6-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-2-氯-9H-嘌呤-8-基)乙氧基)乙醇(100mg，0.309mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中，加入磺酰二氯(1mL)。将反应混合物在回流下搅拌2h并且在真空中浓缩至干燥，以提供2-(2-氯-8-(2-(2-氯乙氧基)乙基)-9H-嘌呤-6-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷(105mg，定量的)，其不经任何进一步纯化用于下一步骤：LCMS(ESI，5-95AB/2min)：RT＝0.727min，m/z 342.0[M+H+]。
步骤5：4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-2-氯-6，7，9，10-四氢-[1，4]氧杂氮杂并[4，5-e]嘌呤
向2-(2-氯-8-(2-(2-氯乙氧基)乙基)-9H-嘌呤-6-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷(105mg，0.309mmol)在4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-2-氯-6，8，9，10-四氢-[1，4]氧杂氮杂并[4，3-e]嘌呤(5mL)中的搅拌溶液中，加入碳酸钾(213mg，1.55mmol)。将反应混合物加热至110℃达1h并且在真空中浓缩至干燥。将所得的混合物用乙酸乙酯(60mL)和水(50mL)稀释。将分离的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥，以提供4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-2-氯-6，7，9，10-四氢-[1，4]氧杂氮杂并[4，5-e]嘌呤(60mg，64％)，其不经任何进一步纯化用于下一步骤：LCMS(ESI，5-95AB/2min)：RT＝0.708min，m/z 306.0[M+H+]。
步骤6：5-(4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-6，7，9，10-四氢-[1，4]氧杂氮杂并[4，5-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺
将4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-2-氯-6，7，9，10-四氢-[1，4]氧杂氮杂并[4，5-e]嘌呤(30mg，0.0983mmol)溶解在1，4-二烷/水的混合溶剂(2∶1，3.0mL)中并且转移到装配有搅拌棒的微波小瓶。向溶液中加入5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(33mg，0.147mmol)、磷酸钾(63mg，0.295mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物(7mg，0.098mmol)并且将混合物在110℃微波处理30min。将反应混合物用水(10mL)稀释并且用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓缩至干燥。将此所得的残余物通过RP-HPLC纯化，以提供5-(4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-6，7，9，10-四氢-[1，4]氧杂氮杂并[4，5-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺(4.0mg，11％)：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.42(s，2H)，5.51-5.48(m，1H)，4.67-4.66(m，2H)，4.04-4.00(m，4H)，3.98-3.90(m，2H)，3.60-3.50(m，2H)，3.15-3.13(m，1H)，2.25-2.24(m，2H)，1.60-1.54(m，2H)。
实施例134
步骤1：2-(2-氯-6-(吡咯烷-1-基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)丙-2-醇
向2-(2，6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)丙-2-醇(2.0g，5.67mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.19g，17.01mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中，加入吡咯烷(431mg，6.06mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h并且在真空中浓缩至干燥。将所得的混合物用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x80mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，35％在己烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供2-(2-氯-6-(吡咯烷-1-基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)丙-2-醇(1.7g，82％)：LCMS(ESI，5-95AB/1.5min)：RT＝0.847min，m/z 366.1[M+H+]。
步骤2：3-((2-(2-氯-6-(吡咯烷-1-基)-9H-嘌呤-8-基)丙-2-基)氧基)丙-1-醇
向2-(2-氯-6-(吡咯烷-1-基)-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)丙-2-醇(500mg，1.367mmol)在无水二氯甲烷(5mL)中的溶液中，加入磺酰二氯(484mg，4.1mmol)在0℃。将反应混合物搅拌在0℃for 30min。在0℃向1，3-丙二醇(2.016g，26.5mmol)在四氢呋喃(5mL)和N，N-二甲基甲醛(5mL)中的混合物中，加入氢化钠(548mg，60％在矿物油中，13.7mmol)并且搅拌10min。将两种反应混合物在制备后立即一起加入并且在0℃搅拌25min。加入水(1mL)并且将混合物在真空中浓缩至干燥。将所得的混合物用水(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过RP-HPLC纯化，以提供3-((2-(2-氯-6-(吡咯烷-1-基)-9H-嘌呤-8-基)丙-2-基)氧基)丙-1-醇(205mg，44％)：LCMS(ESI，5-95AB/1.5min)：RT＝0.793min，m/z339.9[M+H+]。
步骤3：2-氯-8-(2-(3-氯丙氧基)丙-2-基)-6-(吡咯烷-1-基)-9H-嘌呤盐酸盐
向3-((2-(2-氯-6-(吡咯烷-1-基)-9H-嘌呤-8-基)丙-2-基)氧基)丙-1-醇(80mg，0.235mmol)在二氯甲烷(2mL)中的搅拌溶液中，加入磺酰二氯(84mg，0.708mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h并且随后在真空中浓缩至干燥，以提供作为黄色油状物的2-氯-8-(2-(3-氯丙氧基)丙-2-基)-6-(吡咯烷-1-基)-9H-嘌呤盐酸盐(103mg，定量的)并且不经任何进一步纯化用于下一步骤：MS(ESI)：m/z 358.1[M+H+]。
步骤4：2-氯-6，6-二甲基-4-(吡咯烷-1-基)-6，8，9，10-四氢-[1，4]氧杂氮杂并[4，3-e]嘌呤
向2-氯-8-(2-(3-氯丙氧基)丙-2-基)-6-(吡咯烷-1-基)-9H-嘌呤盐酸盐(61mg，0.155mmol)在N，N-二甲基甲醛(2mL)中的搅拌溶液中，加入碳酸钾(64mg，0.464mmol)。将反应混合物加热至100℃达30min并且在真空中浓缩至干燥。将所得的混合物用乙酸乙酯(150mL)和水(10mL)稀释。将分离的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥，成为2-氯-6，6-二甲基-4-(吡咯烷-1-基)-6，8，9，10-四氢-[1，4]氧杂氮杂并[4，3-e]嘌呤(42mg，84％)，其不经任何进一步纯化用于下一步骤：LCMS(ESI，5-95AB/1.5min)：RT＝0.906min，m/z 321.9[M+H+]。
步骤5：5-(6，6-二甲基-4-(吡咯烷-1-基)-6，8，9，10-四氢-[1，4]氧杂氮杂并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺
将2-氯-6，6-二甲基-4-(吡咯烷-1-基)-6，8，9，10-四氢-[1，4]氧杂氮杂并[4，3-e]嘌呤(50mg，0.155mmol)溶解在1，4-二烷/水的混合溶剂(3∶1，2.5mL)中并且转移到装配有搅拌棒的微波小瓶。向溶液中加入5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-嘧啶-2-基胺(34mg，0.155mmol)、磷酸钾(100mg，0.472mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物(20mg，0.0283mmol)并且将混合物在110℃微波处理30min。将反应混合物用10mL的水稀释并且用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓缩至干燥。将此所得的残余物通过RP-HPLC纯化，以提供5-(6，6-二甲基-4-(吡咯烷-1-基)-6，8，9，10-四氢-[1，4]氧杂氮杂并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺(8.2mg，14％)：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.39(s，2H)，4.64-4.61(m，2H)，4.45-3.65(m，6H)，2.22-2.04(m，6H)，1.74(s，6H)。
实施例135
5-(4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-6，8，9，10-四氢-H，4]氧杂氮杂并[4，3-e]嘌呤-2-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺
将4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-2-氯-6，8，9，10-四氢-[1，4]氧杂氮杂并[4，3-e]嘌呤(50mg，0.1635mmol)溶解在1，4-二烷/水的混合溶剂(3∶1，2.0mL)中并且转移到装配有搅拌棒的微波小瓶。向溶液中加入3-(二氟甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(47mg，0.1635mmol)、磷酸钾(104mg，0.492mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物(15mg，0.0212mmol)并且将混合物在110℃微波处理30min。将反应混合物用10mL的水稀释并且用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓缩至于燥。将此所得的残余物通过RP-HPLC纯化，以提供5-(4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-6，8，9，10-四氢-[1，4]氧杂氮杂并[4，3-e]嘌呤-2-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(17.8mg，25.4％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.83(s，1H)，8.17(s，1H)，7.38-7.01(m，1H)，6.65-6.48(m，2H)，5.96-5.15(m，1H)，4.75(s，2H)，4.39-4.38(m，2H)，4.10-4.00(m，2H)，3.79-3.65(m，2H)，3.02-2.95(m，1H)，2.05-1.92(m，4H)，1.50-1.38(m，2H)。
实施例136
3-(二氟甲氧基)-5-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-6，8，9，10-四氢-[1，4]氧杂氮杂并[4，3-e]嘌呤-2-基)吡啶-2-胺
将2-氯-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-6，8，9，10-四氢-[1，4]氧杂氮杂并[4，3-e]嘌呤(50mg，0.1614mmol)溶解在1，4-二烷/水的混合溶剂(3∶1，2.0mL)中并且转移到装配有搅拌棒的微波小瓶。向溶液中加入3-(二氟甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(46mg，0.1614mmol)、磷酸钾(103mg，0.484mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物(15mg，0.0212mmol)并且将混合物在110℃微波处理30min。将反应混合物用水(10mL)稀释并且用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓缩至于燥。将此所得的残余物通过RP-HPLC纯化，以提供3-(二氟甲氧基)-5-(4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-6，8，9，10-四氢-[1，4]氧杂氮杂并[4，3-e]嘌呤-2-基)吡啶-2-胺(18mg，25.7％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.85(d，J＝2.0Hz，1H)，8.16(d，J＝6.8Hz，2H)，7.39-7.02(m，1H)，6.49(s，2H)，4.78(s，2H)，4.68-4.52(m，2H)，4.43-4.41(m，3H)，4.19-4.17(m，2H)，4.06-4.03(m，2H)，3.29(s，3H)，2.00-1.90(m，2H)。
实施例137
步骤1：2-(6-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)丙-2-醇
向2-(2，6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)丙-2-醇(770mg，2.32mmol)和N，N-二异丙基乙胺(899mg，6.97mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中，加入2-氮杂双环[2.1.1]己烷盐酸盐(277mg，2.32mmol)。将所得的混合物在室温搅拌16h并且随后在真空中浓缩至干燥。将所得的混合物用水稀释并且用乙酸乙酯(2x60mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，200-300目，30％在石油醚中的乙酸乙酯)纯化，以提供2-(6-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)丙-2-醇(700mg，79.9％)：LCMS(ESI，5-95AB/1.5min)：RT＝0.834min，m/z 378.1[M+H+]。
步骤2：3-((2-(6-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-2-氯-9H-嘌呤-8-基)丙-2-基)氧基)丙-1-醇
在0℃向2-(6-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)丙-2-醇(1.0g，2.65mmol)在干燥的二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入亚磺酰二氯(0.6mL，7.94mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30min。
ii)在0℃向1，3-丙二醇(2.016g，26.5mmol)在四氢呋喃(10mL)和N，N-二甲基甲醛(10mL)中的混合物中，加入氢化钠(954mg，60％在矿物油中，23.85mmol)并且搅拌10min。将两种反应混合物在制备后立即一起加入并且在0℃搅拌5min。加入水(1mL)并且在真空中浓缩至干燥。将所得的混合物用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x80mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过RP-HPLC纯化，以提供3-((2-(6-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-2-氯-9H-嘌呤-8-基)丙-2-基)氧基)丙-1-醇(110mg，11.8％)：LCMS(ESI，10-80AB/2.0min)：RT＝1.016min，m/z 352.1[M+H+]。
步骤3：2-(2-氯-8-(2-(3-氯丙氧基)丙-2-基)-9H-嘌呤-6-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷盐酸盐
向3-((2-(6-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-2-氯-9H-嘌呤-8-基)丙-2-基)氧基)丙-1-醇(50mg，0.1421mmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中，加入磺酰二氯(51mg，0.43mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。将反应混合物在真空中浓缩至干燥，以提供作为黄色油状物的2-(2-氯-8-(2-(3-氯丙氧基)丙-2-基)-9H-嘌呤-6-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷盐酸盐(58mg，定量的)并且不经任何进一步纯化用于下一步骤：LCMS(ESI，5-95AB/1.5min)：RT＝0.797min，m/z 369.9[M+H+]。
步骤4：4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-2-氯-6，6-二甲基-6，8，9，10-四氢-[1，4]氧杂氮杂并[4，3-e]嘌呤
向2-(2-氯-8-(2-(3-氯丙氧基)丙-2-基)-9H-嘌呤-6-基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷盐酸盐(50mg，0.123mmol)在N，N-二甲基甲醛(5mL)中的搅拌溶液中，加入碳酸钾(51mg，0.369mmol)。将反应混合物加热至100℃达30min并且在真空中浓缩至干燥。将所得的混合物用乙酸乙酯(60mL)和水(20mL)稀释。将分离的有机层经硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥，以提供4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-2-氯-6，6-二甲基-6，8，9，10-四氢-[1，4]氧杂氮杂并[4，3-e]嘌呤(41mg，定量的)，其不经任何进一步纯化用于下一步骤：LCMS(ESI)：LCMS(ESI，5-95AB/1.5min)：RT＝0.824min，m/z 333.9[M+H+]。
步骤5：5-(4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-6，6-二甲基-6，8，9，10-四氢-[1，4]氧杂氮杂并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺
将4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-2-氯-6，6-二甲基-6，8，9，10-四氢-[1，4]氧杂氮杂并[4，3-e]嘌呤(45mg，0.135mmol)溶解在1，4-二烷/水的混合溶剂(3∶1，2.0mL)中并且转移到装配有搅拌棒的微波小瓶。向溶液中加入5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(30mg，0.135mmol)、磷酸钾(86mg，0.405mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物(20mg，0.0283mmol)并且将混合物在110℃微波处理45min。将反应混合物用水(10mL)稀释并且用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过RP-HPLC纯化，以提供5-(4-(2-氮杂双环[2.].1]己-2-基)-6，6-二甲基-6，8，9，10-四氢-[1，4]氧杂氮杂并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺(14mg，26.4％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.12(s，2H)，6.99(s，2H)，6.03-5.33(m，1H)，4.45-4.44(m，2H)，3.89-3.69(m，4H)，3.05-2.95(m，1H)，2.08-1.95(m，4H)，1.62(s，6H)，1.48-1.43(m，2H)。
实施例138和139
步骤1：2，4-二氯-6，6，8-三甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤
向2-(2，6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-8-基)丙-2-醇(1.42g，4.29mmol)在甲醇(6.4mL)中的悬浮液中，加入对甲苯磺酸(8.2mg，1摩尔％)并且将混合物激烈搅拌18h。将反应混合物在真空中浓缩至干燥并且将残余物溶解在无水N，N-二甲基甲醛(8.6mL)中。向此溶液加入碳酸钾(900mg，6.44mmol)和α-氯丙酮(430μL，5.2mmol)并且将混合物在密封小瓶中在60℃加热6h。将混合物用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤并且将有机层经硫酸镁干燥。在于真空中浓缩至干燥后，将残余物放置在三氟乙酸(8.6mL)中并且加入三乙基硅烷(3.5mL，21mmol)。在开口烧瓶中将反应在70℃搅拌1h并且随后在真空中浓缩至干燥。将残余物放置在二氯甲烷中，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥并且在真空中浓缩至干燥。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，25％在乙烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供外消旋的2，4-二氯-6，6，8-三甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤作为白色固体的(604mg，经3个步骤49％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.36(dd，J＝12.1，3.0Hz，1H)，4.29(m，1H)，3.76(dd，J＝12.1，10.3Hz，1H)，1.64(s，3H)，1.62(s，3H)，1.33(d，J＝6.1Hz，3H)。
步骤2：4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-2-氯-6，6，8-三甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤
向外消旋的2，4-二氯-6，6，8-三甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤(300mg，1.04mmol)和2-氮杂双环[2.1.1]己烷盐酸盐(180mg，1.46mmol)在N，N-二甲基甲醛(4.2mL)中的溶液中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.46mL，2.6mmol)并且将混合物在50℃搅拌43.5h。将混合物随后用二氯甲烷稀释，用饱和的碳酸氢钠洗涤，经硫酸镁干燥并且在真空中浓缩。将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，25％在乙烷中的乙酸乙酯)纯化，以提供作为白色固体的外消旋的4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-2-氯-6，6，8-三甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤(287mg，82％)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ5.63(br m，1H)，4.29-4.11(m，2H)，3.84(br m，2H)，3.72-3.57(m，1H)，2.97(m，1H)，2.11(m，2H)，1.67(s，3H)，1.62(s，3H)，1.53(m，2H)，1.40(d，J＝6.1Hz，3H)。
(R)-5-(4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-6，6，8-三甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺和(S)-5-(4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-6，6，8-三甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺
向小瓶中称量入外消旋的4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-2-氯-6，6，8-三甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤(285mg，0.854mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(63.6mg，10摩尔％)、2-氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯(292mg，1.28mmol)、碳酸钠(136mg，1.28mmol)和乙酸钾(126mg，1.28mmol)。在氮流下，加入乙腈(4.3mL)和蒸馏水(0.9mL)并且将小瓶密封。将反应混合物在110℃搅拌18.5h。在冷却至室温后将混合物在真空中浓缩至干燥并将所得的残余物通过柱色谱(硅胶，100-200目，10％在二氯甲烷中的甲醇)和随后的手性SFC(Berger Cel-1，21.2mm x150mm，5μm，70mL/分钟，35％在0.1％NH4OH中的MeOH)纯化，以提供作为白色固体的任意指定的对映体(R)-5-(4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-6，6，8-三甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺和(S)-5-(4-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-6，6，8-三甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺(63.4mg(tr＝0.930min)和55.3mg(tr＝0.761min)，总共35％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.10(s，2H)，6.97(br s，2H)，4.37-4.18(m，2H)，3.93-3.55(m，3H)，3.28-3.25(m，1H)，3.04-2.94(m，1H)，2.14-2.00(m，2H)，1.59(s，3H)，1.58(s，3H)，1.49-1.40(m，2H)，1.33(d，J＝6.0Hz，3H)。
实施例140和141
5-(4-((5R)-5-甲氧基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺和5-(4-((5S)-5-甲氧基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺
通过在实施例1中所述的程序，在步骤5中通过用5-甲氧基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷代替2-(甲氧基甲基)吡咯烷，制备标题化合物。将所得的外消旋的5-(4-(5-甲氧基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺粗制物通过手性SFC(MG II，21.1mm x 150mm，5μm，70mL/分钟，15％在0.1％NH4OH中的MeOH)纯化，以提供作为白色固体的任意指定的对映体5-(4-((5S)-5-甲氧基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺和5-(4-((5R)-5-甲氧基-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺(10mg(tr＝0.37min)和12.4mg(tr＝0.46min)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.08(s，2H)，6.97(s，2H)，4.11(s，4H)，4.02-3.37(m，3H)，3.34(s，3H)，2.72-2.56(m，2H)，1.83-1.78(m，1H)，1.58(s，6H)，1.46-1.41(m，1H)和1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.08(s，2H)，6.97(s，2H)，4.14-4.09(m，4H)，4.04-3.42(m，4H)，3.34(s，3H)，2.61-2.56(m，1H)，1.83-1.78(m，2H)，1.58(s，6H)，1.45-1.40(m，1H)
实施例142和143
5-(4-((5R)-5-氟-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺和5-(4-((5S)-5-氟-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺。
通过在实施例1中所述的程序，在步骤5中通过用5-氟-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷代替2-(甲氧基甲基)吡咯烷，制备标题化合物。将所得的外消旋的5-(4-(5-氟-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺粗制物通过手性SFC(MG II，21.1mm x150mm，5μm，70mL/分钟，20％在0.1％NH4OH中的MeOH)纯化，以提供作为白色固体的任意指定的对映体5-(4-((5R)-5-氟-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺和5-(4-((5S)-5-氟-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-6，6-二甲基-8，9-二氢-6H-[1，4]嗪并[4，3-e]嘌呤-2-基)嘧啶-2-胺(9.5mg(tr＝0.34min)和9.1mg(tr＝0.56min)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.09(s，2H)，6.98(s，2H)，4.14-4.09(m，4H)，4.02-3.46(m，2H)，2.41-1.65(m，4H)，1.58(s，6H)和1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.09(s，2H)，6.98(s，2H)，4.14-4.09(m，4H)，4.02-3.46(m，2H)，2.41-1.65(m，4H)，1.58(s，6H)
通用HPLC方法
以下通用HPLC方法可以用于分离本发明的化合物。
方法A：在偶接到Waters SQ质谱仪的Waters Acquity UPLC上如下进行LC-MS：使用Acquity UPLC BEH C18柱(1.7μm，2.1x 30mm)，具有在1.4分钟内5-95％乙腈/水(在每个移动相中有0.1％甲酸)的线性梯度，并且在95％保持0.3分钟。
方法B：在偶接到Agilent 6140四极质谱仪的Agilent 1200 Series LC上如下进行LC-MS：使用Agilent SD-C18柱(1.8μm，2.1x 30mm)，具有在8.5分钟内3-95％乙腈/水(在每个移动相中有0.05％三氟乙酸)的线性梯度，并且在95％保持2.5分钟。
RP-HPLC：一般在Prep Column上进行：Gemini-NX(C18)10μm[100x 30mm]，使用Gradient Basic Method(0.1％NH3OH)：30-70％ACN 9min(70mL/分钟)。
实施例144-162
使用与参照下面的第3栏中提及的实施例中所述的程序类似的程序，制备下列化合物。当在第3栏中没有提及实施例时，使用本文中描述的通用程序的变体制备化合物。使用方法A或方法B确定LCMS值。
实施例163
DLK TR-FRET抑制测定
在384孔OptiPlate(Perkin Elmer)中，将包含溶于激酶反应缓冲液(50mM HEPES，pH 7.5，0.01％Triton X-100，0.01％牛γ-球蛋白，2mM DTT，10mM MgCl2和1mM EGTA)中的5nM N-末端GST-标签标记的DLK(催化结构域氨基酸1-520)(Carna Bioscience)，40nM N-末端HIS-标签标记的MKK4 K131M底物，和30μM ATP的DLK激酶反应物(20μL)，和从20uM开始1∶3系列稀释的测试化合物在环境温度下孵育60分钟。为了猝灭激酶反应和检测磷酸化的MKK4，将包含溶于检测缓冲液(25mM Tris pH7.5，100mM NaCl，100mM EDTA，0.01％Tween-20和200mM KF)的2nM标记有铕穴状化合物(Europium cryptate)的抗磷酸化MKK4(Cisbio)和23nM标记有D2的抗HIS(Cisbio)的15μL的TR-FRET抗体混合物添加于所述反应混合物。将检测混合物在环境温度孵育3小时并以EnVision多标签平板读数器(Perkin-Elmer)、使用来自Perkin-Elmer的LANCE/DELFIA Dual Enh标签(激发滤光片：UV2(TRF)320和发射滤光片：APC 665和Europium 615)检测TR-FRET。如列于表1中的式(I)的化合物以如在以下表2中提供的以微摩尔(μM)计的Kis抑制DLK激酶。
表2
尽管已描述了大量实施方案，但可以改变这些实施例，以提供利用本文所述的化合物和方法的其他实施方案。因此，本发明的范围由后附权利要求所限定，而不是由作为实例表示了的具体实施方案所限定。

Claims (45)

1.一种式(I)的化合物或其盐：
其中：
A是包含一个或多个氧原子的6-10元杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6碳环基，其中任何C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6碳环基任选地被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6碳环基；
X是N或CH；
R1选自由以下各项组成的组：氢、-O-Rd、-N(Rd)2、3-12元碳环基和3-12元杂环基，所述3-12元碳环基和3-12元杂环基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代、卤代、-NO2、-N(Rb)2、-CN、-C(O)-N(Rb)2、-O-Rb、-O-C(O)-Rb、-C(O)-Rb、-C(O)-ORb和-N(Rb)-C(O)-Rb，其中任何C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代：氧代、卤代、-NO2、-N(Rb)2、-CN、-C(O)-N(Rb)2、-O-Rb、-O-C(O)-Rb、-C(O)-Rb、-C(O)-ORb和-N(Rb)-C(O)-Rb；
每个Rb独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元碳环基和3-12元杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元碳环基和3-12元杂环基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代：氧代、卤代、-NO2、-N(Rc)2、-CN、-C(O)-N(Rc)2、-O-Rc、-O-C(O)-Rc、-C(O)-Rc、-C(O)-ORc和-N(Rc)-C(O)-Rc；或者两个Rb与它们所连接的氮一起形成任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代的3-8元杂环基：氧代、卤代和任选地被一个或多个独立地选自由氧代和卤代组成的组中的基团取代的C1-3烷基；
每个Rc独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元碳环基和3-12元杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元碳环基和3-12元杂环基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代：氧代、卤代、氨基、羟基、C1-6烷氧基、3-12元碳环基、3-12元杂环基和任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代的C1-C6烷基：氧代和卤代；或者两个Rc与它们所连接的氮一起形成任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代的3-8元杂环基：氧代、卤代和任选地被一个或多个独立地选自由氧代和卤代组成的组中的基团取代的C1-3烷基；
每个Rd独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元碳环基和3-12元杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-12元碳环基和3-12元杂环基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代：氧代、卤代、C3-6碳环基、-NO2、-N(Rc)2、-CN、-C(O)-N(Rc)2、-O-Rc、-O-C(O)-Rc、-C(O)-Rc、-C(O)-ORc和-N(Rc)-C(O)-Rc；
R2是3-12元杂环基，所述3-12元杂环基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6碳环基、氧代、卤代、-NO2、-N(Re)2、-CN、-C(O)-N(Re)2、-O-Re、-O-C(O)-Re、-C(O)-Re、-C(O)-ORe和-N(Re)-C(O)-Re，其中任何C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6碳环基和C2-6炔基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代：氧代、卤代、-NO2、-N(Re)2、-CN、-C(O)-N(Re)2、-O-Re、-O-C(O)-Re、-C(O)-Re、-C(O)-ORe和-N(Re)-C(O)-Re；
每个Re独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、3-12元碳环基和3-12元杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、3-12元碳环基和3-12元杂环基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代：氧代、卤代、-NO2、-N(Rf)2、-CN、-C(O)-N(Rf)2、-O-Rf、-O-C(O)-Rf、-C(O)-Rf、-C(O)-ORf、-N(Rf)-C(O)-Rf和任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代的C3-6碳环基：氧代、卤代和任选地被一个或多个独立地选自由氧代和卤代组成的组中的基团取代的C1-3烷基；或者两个Re与它们所连接的氮一起形成任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代的3-8元杂环基：氧代、卤代和任选地被一个或多个独立地选自由氧代和卤代组成的组中的基团取代的C1-3烷基；并且
每个Rf独立地选自由以下各项组成的组：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、3-12元碳环基和3-12元杂环基，其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、3-12元碳环基和3-12元杂环基任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代：氧代、卤代、氨基、羟基、C1-6烷氧基、3-12元碳环基、3-12元杂环基和任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代的C1-C6烷基：氧代和卤代；或者两个Rf与它们所连接的氮一起形成任选地被一个或多个独立地选自由以下各项组成的组中的基团取代的3-8元杂环基：氧代、卤代和任选地被一个或多个独立地选自由氧代和卤代组成的组中的基团取代的C1-3烷基。
2.权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
3.权利要求1或2所述的化合物，其中R1选自由以下各项组成的组：
4.权利要求1或2所述的化合物，其中R1选自由以下各项组成的组：
5.权利要求1或2所述的化合物，其中R1选自由以下各项组成的组：
6.权利要求1或2所述的化合物，其中R1选自由以下各项组成的组：
7.权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R2选自由以下各项组成的组：
8.权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R2选自由以下各项组成的组：
9.权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R2选自由以下各项组成的组：
10.权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R2选自由以下各项组成的组：
11.权利要求1和3-10中任一项所述的化合物，其中A是包含一个氧原子的6、7或8元杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6碳环基，其中任何C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6碳环基任选地被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6碳环基。
12.权利要求1和3-10中任一项所述的化合物，其中A是包含一个氧原子的6元杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6碳环基，其中任何C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6碳环基任选地被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6碳环基。
13.权利要求1和3-10中任一项所述的化合物，其中A是包含一个氧原子的7元杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6碳环基，其中任何C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6碳环基任选地被一个或多个独立地选自以下各项的基团取代：卤代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6碳环基。
14.权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
及其盐。
15.权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
及其盐。
16.一种药物组合物，其包含权利要求1-15中任一项所述的式(I)的化合物或其药用盐，和药用载体、稀释剂或赋形剂。
17.根据权利要求16所述的组合物，所述组合物与附加的治疗剂组合。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述附加的治疗剂是化疗剂。
19.一种用于抑制或预防中枢神经系统(CNS)神经元或其部分变性的方法，所述方法包括向CNS神经元给药权利要求1-15中任一项所述的式(I)的化合物或其药用盐。
20.权利要求19的方法，其中所述向CNS神经元给药在体外进行。
21.权利要求20的方法，其中所述方法还包括在给药所述药剂后将所述CNS神经元嫁接或移植到人患者中。
22.权利要求19的方法，其中所述CNS神经元存在于人患者中。
23.权利要求19-22中任一项的方法，其中向CNS神经元给药包括给药在药用载体、稀释剂或赋形剂中的所述式(I)的化合物。
24.权利要求19、22或23的方法，其中向CNS神经元给药通过选自由以下各项组成的组中的给药途径进行：肠胃外，皮下，静脉内，腹膜内，脑内，病灶内，肌肉内，眼内，动脉内间质输注和植入的递送装置。
25.权利要求19-24中任一项的方法，其还包括给药一种以上另外的药剂。
26.权利要求19-25中任一项的方法，其中给药式(I)的化合物导致JNK磷酸化、JNK活性和/或JNK表达的减少。
27.权利要求19-25中任一项的方法，其中给药式(I)的化合物导致cJun磷酸化、cJun活性和/或cJun表达的减少。
28.权利要求19-25中任一项的方法，其中给药式(I)的化合物导致p38磷酸化、p38活性和/或p38表达的减少。
29.一种用于抑制或预防患有或有风险发展神经变性疾病或病症的患者中的中枢神经系统(CNS)神经元变性的方法，所述方法包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求1-15中任一项所述的式(I)的化合物或其药用盐。
30.一种用于减少或预防患有神经变性疾病或病症的患者中的神经变性疾病或病症的一种以上症状的方法，所述方法包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求1-15中任一项所述的式(I)的化合物或其药用盐。
31.一种用于减少患有神经变性疾病或病症的患者中的神经变性疾病或病症的进展的方法，所述方法包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求1-15中任一项所述的式(I)的化合物或其药用盐。
32.权利要求29-31中任一项的方法，其中所述神经变性疾病或病症选自由以下各项组成的组：阿尔茨海默氏病，亨廷顿病，帕金森病，帕金森叠加综合症，肌萎缩侧索硬化(ALS)，局部缺血，卒中，颅内出血，脑出血，三叉神经痛，舌咽神经痛，贝尔麻痹，重症肌无力，肌肉萎缩症，进行性肌萎缩症，原发性侧索硬化(PLS)，假性延髓麻痹，进行性延髓麻痹，脊髓性肌萎缩，遗传性肌萎缩，无脊椎动物盘综合征，颈椎病，丛紊乱，胸廓出口破坏综合征，周围神经病变，卟啉症，多系统萎缩，进行性核上麻痹，皮质基底节变性，路易体痴呆，额颞叶痴呆，脱髓鞘病，古兰-巴雷综合征，多发性硬化，进行性神经性腓骨肌萎缩症，朊粒病，克罗伊茨费尔特-雅各布病，格-施-沙综合征(GSS)，致死性家族失眠症(FFI)，牛海绵状脑病，皮克氏病，癫痫，AIDS痴呆综合征，由暴露于选自由重金属、工业溶剂、药物和化疗剂组成的组中的毒性化合物引起的神经损伤；由物理的、机械的或化学的创伤引起的神经系统损伤，青光眼，角膜网络状营养不良，视网膜色素变性，年龄相关性黄斑变性(AMD)，湿性或干性AMD相关光感受器变性，其它视网膜变性，视神经玻璃疣，视神经病变和视神经炎。
33.权利要求29-31中任一项的方法，其中所述神经变性疾病或病症选自由以下各项组成的组：阿尔茨海默氏病，帕金森病，和肌萎缩侧索硬化(ALS)。
34.权利要求29-33中任一项的方法，其中将所述式(I)的化合物与一种以上另外的药剂组合给药。
35.权利要求1-15中任一项所述的式(I)的化合物或其药用盐，其用于医学治疗。
36.权利要求1-15中任一项所述的式(I)的化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于抑制或预防患有或有风险发展神经变性疾病或病症的患者中的中枢神经系统(CNS)神经元变性。
37.权利要求1-15中任一项所述的式(I)的化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于减少或预防患有神经变性疾病或病症的患者中的神经变性疾病或病症的一种以上症状。
38.权利要求1-15中任一项所述的式(I)的化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于减少患有神经变性疾病或病症的患者中的神经变性疾病或病症的进展。
39.权利要求36-38中任一项的用途，其中所述神经变性疾病或病症选自由以下各项组成的组：阿尔茨海默氏病，亨廷顿病，帕金森病，帕金森叠加综合症，肌萎缩侧索硬化(ALS)，局部缺血，卒中，颅内出血，脑出血，三叉神经痛，舌咽神经痛，贝尔麻痹，重症肌无力，肌肉萎缩症，进行性肌萎缩症，原发性侧索硬化(PLS)，假性延髓麻痹，进行性延髓麻痹，脊髓性肌萎缩，遗传性肌萎缩，无脊椎动物盘综合征，颈椎病，丛紊乱，胸廓出口破坏综合征，周围神经病变，卟啉症，多系统萎缩，进行性核上麻痹，皮质基底节变性，路易体痴呆，额颞叶痴呆，脱髓鞘病，古兰-巴雷综合征，多发性硬化，进行性神经性腓骨肌萎缩症，朊粒病，克罗伊茨费尔特-雅各布病，格-施-沙综合征(GSS)，致死性家族失眠症(FFI)，牛海绵状脑病，皮克氏病，癫痫，AIDS痴呆综合征，由暴露于选自由重金属、工业溶剂、药物和化疗剂组成的组中的毒性化合物引起的神经损伤；由物理的、机械的或化学的创伤引起的神经系统损伤，青光眼，角膜网络状营养不良，视网膜色素变性，年龄相关性黄斑变性(AMD)，湿性或干性AMD相关光感受器变性，其它视网膜变性，视神经玻璃疣，视神经病变和视神经炎。
40.权利要求36-38中任一项的用途，其中所述神经变性疾病或病症选自由以下各项组成的组：阿尔茨海默氏病，帕金森病，和肌萎缩侧索硬化(ALS)。
41.权利要求1-15中任一项所述的式(I)的化合物或其药用盐，其用于治疗性或预防性治疗中枢神经系统(CNS)神经元变性。
42.权利要求1-15中任一项所述的式(I)的化合物或其药用盐，其用于治疗性或预防性治疗神经变性疾病或病症。
43.权利要求42的化合物，其中所述神经变性疾病或病症选自由以下各项组成的组：阿尔茨海默氏病，亨廷顿病，帕金森病，帕金森叠加综合症，肌萎缩侧索硬化(ALS)，局部缺血，卒中，颅内出血，脑出血，三叉神经痛，舌咽神经痛，贝尔麻痹，重症肌无力，肌肉萎缩症，进行性肌萎缩症，原发性侧索硬化(PLS)，假性延髓麻痹，进行性延髓麻痹，脊髓性肌萎缩，遗传性肌萎缩，无脊椎动物盘综合征，颈椎病，丛紊乱，胸廓出口破坏综合征，周围神经病变，卟啉症，多系统萎缩，进行性核上麻痹，皮质基底节变性，路易体痴呆，额颞叶痴呆，脱髓鞘病，古兰-巴雷综合征，多发性硬化，进行性神经性腓骨肌萎缩症，朊粒病，克罗伊茨费尔特-雅各布病，格-施-沙综合征(GSS)，致死性家族失眠症(FFI)，牛海绵状脑病，皮克氏病，癫痫，AIDS痴呆综合征，由暴露于选自由重金属、工业溶剂、药物和化疗剂组成的组中的毒性化合物引起的神经损伤；由物理的、机械的或化学的创伤引起的神经系统损伤，青光眼，角膜网络状营养不良，视网膜色素变性，年龄相关性黄斑变性(AMD)，湿性或干性AMD相关光感受器变性，其它视网膜变性，视神经玻璃疣，视神经病变和视神经炎。
44.权利要求42的化合物，其中所述神经变性疾病或病症选自由以下各项组成的组：阿尔茨海默氏病，帕金森病，和肌萎缩侧索硬化(ALS)。
45.如上所述的发明。
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