CN113412260B - 己酮糖激酶抑制剂及其用途 - Google Patents

己酮糖激酶抑制剂及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN113412260B
CN113412260B CN202080008816.2A CN202080008816A CN113412260B CN 113412260 B CN113412260 B CN 113412260B CN 202080008816 A CN202080008816 A CN 202080008816A CN 113412260 B CN113412260 B CN 113412260B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
group
formula
membered
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202080008816.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113412260A (zh
Inventor
刘斌
陈博
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xuanzhu Biopharmaceutical Co Ltd
Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
Original Assignee
Xuanzhu Pharma Co Ltd
Xuanzhu Biopharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xuanzhu Pharma Co Ltd, Xuanzhu Biopharmaceutical Co Ltd filed Critical Xuanzhu Pharma Co Ltd
Priority to CN202210795995.XA priority Critical patent/CN116023365A/zh
Publication of CN113412260A publication Critical patent/CN113412260A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113412260B publication Critical patent/CN113412260B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及己酮糖激酶抑制剂化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体在制备治疗和/或预防由KHK介导的疾病及相关疾病的药物中的用途。

Description

己酮糖激酶抑制剂及其用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及己酮糖激酶抑制剂化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体在制备治疗和/或预防由KHK介导的疾病及相关疾病的药物中的用途。
背景技术
NAFLD/NASH是代谢综合征的肝脏表现。饮食以及生活方式的改变导致西方国家和许多亚洲国家肥胖和代谢综合征的流行，从而导致NAFLD的发病率显著增加，已成为颇受关注的公共健康问题之一。非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)是单纯性脂肪肝进一步发展的结果，其病理表现为脂质沉积、炎性细胞浸润、肝组织坏死和纤维化病变，进一步病变为更严重的肝硬化和肝细胞癌(HCC)。NAFLD不仅会影响患者的肝胆系统，还与胰岛素抵抗、血脂紊乱、动脉粥样硬化、脂肪栓塞、血液系统疾病等密切相关(Friedman SL等，Nat Med,2018,24:908-22)。因为代谢综合症的所有组分均与肝脏脂肪含量有关，所以存在代谢综合征的患者应该评估NAFLD风险。2型糖尿病患者伴随胰岛素抵抗、肥胖、血脂异常、肝脏酶学异常，有2型糖尿病风险的人群NAFLD的流行亦较高。
由于饮料和加工食品中糖添加(通常是蔗糖和高果糖玉米糖浆)不断增加，导致现代人饮食中果糖的含量增加。高果糖摄入已被证明会引起许多不良代谢作用，它在肥胖和代谢综合征的发展中具有一定的作用，如体重增加，高脂血症，高血压和胰岛素抵抗((a)Elliott SS,Keim NL,Stern JS,Teff K,Havel PJ.Fructose,weight gain,and theinsulin resistance syn-drome.(b)Bray GA.Soft drink consumption and obesity:itis all about fructose.Current opinion in lipidology.2010；21(1):51–7.(c)TheAmerican journal of clinical nutrition.2002；76(5):911–22.and cardiovasculardisease.The American journal of clinical nutrition.2007；86(4):899–906.)。果糖促进了NAFLD的发生、发展，加剧了NAFLD的发展和恶化(侍洪斌等，果糖与非酒精性脂肪肝的关联性研究，Medical Recapitulate 2017 23(9),1685-1689)。同时，高果糖摄入会增加NASH和进展期肝纤维化的风险(《2016年欧洲肝病学会、欧洲糖尿病学会和欧洲肥胖学会临床实践指南:非酒精性脂肪性肝病》)。不同于葡萄糖，果糖的代谢不受负反馈调控。果糖相对于其他碳水化合物优先代谢，其代谢产生各种反应和信号代谢物，促进代谢疾病进展。在没有KHK的情况下，果糖消耗引起的体重增加和胰岛素抵抗被阻断(George Marek,1Varinderpal Pannu,1Prashanth Shanmugham,1Brianna Pancione,1Dominic Mascia,1Sean Crosson,1Takuji Ishimoto,2and Yuri Y.Sautin1；Adiponectin Resistance andProinflammatory Changes in the Visceral Adipose Tissue Induced by FructoseConsumption via Ketohexokinase-Dependent Pathway；Diabetes 2015；64:508–518)。降低糖/HFCS(高果糖玉米糖浆)的摄入量和/或阻断尿酸的产生，有助于减少NAFLD及其肝硬化和慢性肝病的下游并发症(Thomas Jensen等，Fructose and Sugar:A Major Mediatorof Nonalcoholic Fatty Liver Disease,J Hepatol.2018May；68(5):1063–1075.)。同时，人类基因诱变导致基本的果糖糖尿症，是一种罕见的无害的异常，其特征在于在摄入含果糖的食物后尿液中出现果糖。T2D、肥胖及NAFLD/NASH及诸如心血管疾病及脑卒中等相关代谢类疾病的高患病率已导致对预防性保健及治疗性干预两者的需求增大。
己酮糖激酶(又称果糖激酶)为果糖代谢的基本酶。肝脏中KHK酶在ATP(三磷酸腺苷)的协助下磷酸化果糖C1位，产生果糖-1-磷酸(F1P)，进入正常代谢路径；同时ATP下游产生尿酸。两个替代性mRNA剪切体表达的人源性己酮糖激酶(hKHK)编码两个不同区域异构体酶KHK-A和KHK-C。KHK-C具有更低的Km值，更高的Kcat，高于405倍的催化效率，说明KHK-C对果糖磷酸化的亲和力和能力明显比KHK-A高。虽然KHK-A表达广泛，KHK-C分布于肝脏、肾脏、肠，但是KHK-C是体内果糖的主要代谢位点。
在人体内，葡萄糖通过多元醇通路经过中间体山梨糖醇转化为果糖，产生内源性果糖(Mingule A等，Endogenous fructose production and metabolism in the livercontributes to the development of metabolic syndrome,Nat Commun.2013；4:2434.)，并且此通路的活性随高血糖症增加。研究表明敲除KHK小鼠被保护免受葡萄糖诱导的体重增加、胰岛素抗性及脂肪变性，表明在高血糖病况下，内源性产生的果糖可促成胰岛素抗性及脂肪变性(Lanaspa,M.A等人，Nature Comm.4,2434,2013)。果糖是唯一在其代谢过程中产生尿酸的常见碳水化合物，同时果糖还会刺激氨基酸前体合成尿酸。因此，推测抑制KHK对其中涉及内源性或摄入果糖中的任一或两者的改变的许多疾病有益处。
肝果糖激酶缺乏症是果糖尿症的基础。与这种良性条件相反，醛缩酶B(果糖经KHK代谢途径中的下一种酶)的缺乏导致F1P在果糖摄入中的累积，并且可能导致细胞ATP的致死性消耗(遗传性果糖不耐受)。在果糖代谢路径中，紧接着KHK步骤下游负责分解F1P的酶为醛缩酶(ALDOB)，该酶的缺失导致遗传性果糖不耐受症(HFI)。在20000人中约有1人患病的罕见病症，该突变导致F1P积累、ATP损耗后尿酸形成增加，其组合造成低血糖症、高尿酸血症及乳酸性酸中毒，以及其他代谢紊乱。HFI阻断了果糖的下游代谢而导致急性症状，诸如呕吐、严重低血糖症、腹泻及腹痛，进而导致长期生长缺陷、肝及肾受损及潜在地死亡(Ali M等人，J.Med.Genet.1998年5月：35(5)；353-365)。患者在诊断之前通常经历一年生存，且唯一治疗方式为避免饮食中的果糖。而体内葡萄糖经过多元醇通路转化为内源性果糖并在体内代谢，对这种治疗方式也是一种挑战。大部分食品中果糖的存在对饮食提出了挑战。除了物理症状，许多患者由于其不同寻常的饮食需面对情感及社会的孤立，同时需要严格遵守饮食限制(HFI-INFO Discussion Board,http；//hfiinfo.proboards.com.2015年12月14日访问)。此外，含有果糖、山梨糖醇或转化糖的输注还会危及患者生命。此病症有高度未满足的临床需求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种己酮糖激酶抑制剂及其应用。具体技术方案如下：
本发明首先提供了通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体：
Figure GDA0003304014440000031
其中，
X、Y、Z分别独立地选自-CR4-和-N-；
环A选自3-14元环烷基、3-14元杂环基、6-12元芳基和5-12元杂芳基；
R1选自氢，卤素，硝基，氰基，-(L)m-C(O)ORa、-(L)m-CONRaRb、-(L)m-CONHSO2Ra、-(L)m-SO2Ra、-(L)m-SO2NHCORa、-(L)m-ORa、-(L)m-SRa、-(L)m-NRaRb、-(L)m-C(O)Ra、-(L)m-OC(O)Ra、-(L)m-OC(O)ORa、-(L)m-OC(O)NRaRb、-(L)m-NRaC(O)Rb、-(L)m-NRaC(O)ORb、-(L)m-OS(O)Ra、-(L)m-OS(O)ORa、-(L)m-OS(O)NRaRb、-(L)m-S(O)NRaRb、-(L)m-NRaS(O)Rb、-(L)m-OS(O)2Ra、-(L)m-S(O)2NRaRb、-(L)m-NRaS(O)2Rb，任选被一个或多个Q1取代的-(L)m-C1-6烷基、-(L)m-C1-6烷氧基、-(L)m-C3-12环烷基、-(L)m-C3-12杂环基、-(L)m-C6-12芳基和-(L)m-C5-12杂芳基；
L选自C1-6亚烷基和卤代C1-6亚烷基；
R2选自任选被一个或多个Q2取代的3-12元杂环基、3-12元环烷基、5-12元杂芳基、6-12元芳基、5-12元螺环基、5-12元螺杂环基、5-12元桥环基、5-12元桥杂环基、N(C1-6烷基)2、N(C1-6烷基)(C3-8环烷基)、NH(C1-6烷基)和NH(C3-8环烷基)；
每一R3分别独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，氨基，羟基，羧基，任选被一个或多个Q3取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基和5-12元杂芳基；
每一R4分别独立地选自氢、氰基，及任选被一个或多个Q4取代的如下基团：C1-6烷基、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)ORa、-S(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2ORa、-S(O)2NRaRb、3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基和5-12元杂芳基；
每一Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基；
每一Q1、Q2、Q3、Q4分别独立地选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基；
m、n分别独立地为0-8的整数。
在某些实施方案，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，
其中，
X、Y、Z分别独立地选自-CR4-和-N-；
环A选自3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基；
R1选自氢，卤素，硝基，氰基，-(L)m-C(O)ORa、-(L)m-CONRaRb、-(L)m-CONHSO2Ra、-(L)m-SO2Ra、-(L)m-SO2NHCORa、-(L)m-ORa、-(L)m-SRa、-(L)m-NRaRb、-(L)m-C(O)Ra、-(L)m-OC(O)Ra、-(L)m-OC(O)ORa、-(L)m-OC(O)NRaRb、-(L)m-NRaC(O)Rb、-(L)m-NRaC(O)ORb、-(L)m-OS(O)Ra、-(L)m-OS(O)ORa、-(L)m-OS(O)NRaRb、-(L)m-S(O)NRaRb、-(L)m-NRaS(O)Rb、-(L)m-OS(O)2Ra、-(L)m-S(O)2NRaRb、-(L)m-NRaS(O)2Rb，任选被一个或多个Q1取代的-(L)m-C1-6烷基、-(L)m-C1-6烷氧基、-(L)m-C3-10环烷基、-(L)m-C3-10杂环基、-(L)m-C6-10芳基和-(L)m-C5-10杂芳基；
L选自C1-6亚烷基和卤代C1-6亚烷基；
R2选自任选被一个或多个Q2取代的3-8元杂环基、3-8元环烷基、5-10元杂芳基、6-10元芳基、5-10元螺环基、5-10元螺杂环基、5-10元桥环基、5-10元桥杂环基、N(C1-6烷基)2、N(C1-6烷基)(C3-8环烷基)、NH(C1-6烷基)和NH(C3-8环烷基)；
每一R3分别独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，氨基，羟基，羧基，任选被一个或多个Q3取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基；
每一R4分别独立地选自氢、氰基，及任选被一个或多个Q4取代的如下基团：C1-6烷基、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)Ra、-S(O)ORa、-S(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2ORa和-S(O)2NRaRb；
每一Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基；
每一Q1、Q2、Q3、Q4分别独立地选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基；
m、n分别独立地为0-6的整数。
在某些实施方案，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，
其中，
X、Y、Z分别独立地选自-CR4-和-N-；
环A选自3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基；
R1选自氢，卤素，硝基，氰基，-(L)m-C(O)ORa、-(L)m-CONRaRb、-(L)m-CONHSO2Ra、-(L)m-SO2Ra、-(L)m-SO2NHCORa、-(L)m-ORa、-(L)m-NRaRb、-(L)m-C(O)Ra、-(L)m-OC(O)Ra、-(L)m-NRaC(O)Rb、-(L)m-NRaC(O)ORb、-(L)m-OS(O)2Ra、-(L)m-S(O)2NRaRb、-(L)m-NRaS(O)2Rb，任选被一个或多个Q1取代的-(L)m-C1-4烷基和-(L)m-C1-4烷氧基；
L选自C1-4亚烷基和卤代C1-4亚烷基；
R2选自任选被一个或多个Q2取代的3-8元杂环基、3-8元环烷基、5-10元杂芳基、6-10元芳基、5-10元螺环基、5-10元螺杂环基、N(C1-4烷基)2、N(C1-4烷基)(C3-6环烷基)、NH(C1-4烷基)和NH(C3-6环烷基)；
每一R3分别独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，氨基，羟基，羧基，任选被一个或多个Q3取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基；
每一R4分别独立地选自氢、氰基，及任选被一个或多个Q4取代的如下基团：C1-4烷基、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2ORa和-S(O)2NRaRb；
每一Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基；
每一Q1、Q2、Q3、Q4分别独立地选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基；
m、n分别独立地为0-6的整数。
在某些实施方案，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，
X、Y、Z分别独立地选自-CR4-和-N-；
环A选自3-10元环烷基和3-10元杂环基；
R1选自-(L)m-C(O)ORa、-(L)m-CONRaRb、-(L)m-CONHSO2Ra、-(L)m-SO2Ra、-(L)m-SO2NHCORa、-(L)m-ORa、-(L)m-NRaRb、-(L)m-C(O)Ra、-(L)m-OC(O)Ra、-(L)m-NRaC(O)Rb、-(L)m-NRaC(O)ORb、-(L)m-OS(O)2Ra、-(L)m-S(O)2NRaRb、-(L)m-NRaS(O)2Rb，及任选被1-4个Q1取代的-(L)m-C1-4烷基和-(L)m-C1-4烷氧基；
L选自C1-3亚烷基和卤代C1-3亚烷基；
R2选自任选被1-4个Q2取代的3-6元杂环基、3-6元环烷基、5-8元杂芳基、6-8元芳基、5-8元螺环基、5-8元螺杂环基和N(C1-4烷基)(C3-6环烷基)；
每一R3分别独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，氨基，羟基，羧基，任选被1-4个Q3取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基；
每一R4分别独立地选自氢，或任选被一个或多个Q4取代的如下基团：C1-4烷基、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-S(O)2Ra和-S(O)2NRaRb；
每一Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基；
每一Q1、Q2、Q3、Q4分别独立地选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基；
m、n分别独立地为0-4的整数。
在某些实施方案，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，
其中，
X、Y、Z分别独立地选自-CR4-和-N-；
环A选自4-8元环烷基和4-8元杂环基；
R1选自-(L)m-C(O)ORa、-(L)m-CONRaRb、-(L)m-SO2Ra、-(L)m-ORa、-(L)m-NRaRb、-(L)m-C(O)Ra、-(L)m-OC(O)Ra、-(L)m-NRaC(O)Rb、-(L)m-S(O)2NRaRb、-(L)m-NRaS(O)2Rb，任选被1-3个Q1取代的-(L)m-C1-4烷基和-(L)m-C1-4烷氧基；
L为C1-3亚烷基；
R2选自任选被1-4个Q2取代的3-6元杂环基、5-8元螺杂环基、5-6元杂芳基和N(C1-4烷基)(C3-6环烷基)；
每一R3分别独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基和羧基；
每一R4分别独立地选自氢和C1-4烷基；
每一Ra、Rb分别独立地选自氢和C1-4烷基；
每一Q1、Q2分别独立地选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基；
m、n分别独立地为0-3的整数。
在某些实施方案，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，
其中，
X、Y、Z分别独立地为-N-；
环A为4-7元环烷基；
R1选自-(L)m-C(O)ORa、-(L)m-CONRaRb、-(L)m-SO2Ra、-(L)m-ORa、-(L)m-NRaRb、-(L)m-C(O)Ra，任选被1-3个Q1取代的-(L)m-C1-4烷基和-(L)m-C1-4烷氧基；
L为亚甲基；
R2选自任选被1-3个Q2取代的氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、
Figure GDA0003304014440000071
Figure GDA0003304014440000072
Figure GDA0003304014440000081
每一R3分别独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基和羧基；
每一Ra、Rb分别独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；
每一Q1、Q2分别独立地选自羟基、氨基、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基氨基、二甲氨基、三氟甲基和三氟甲氧基；
m、n分别独立地为0、1、2或3。
在某些实施方案，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，
其中，
X、Y、Z分别独立地为-N-；
环A为4-7元环烷基；
R1选自-(L)m-C(O)ORa、-(L)m-CONRaRb、-(L)m-SO2Ra、-(L)m-ORa、-(L)m-NRaRb、-(L)m-C(O)Ra、-(L)m-OC(O)Ra，任选被1-3个Q1取代的-(L)m-C1-4烷基和-(L)m-C1-4烷氧基；
L为C1-3亚烷基；
R2选自任选被1-3个Q2取代的4-6元杂环基、5-6元杂芳基和N(C1-4烷基)(C3-6环烷基)；
每一R3分别独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基和羧基；
每一Ra、Rb分别独立地选自氢和C1-4烷基；
每一Q1、Q2分别独立地选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基和卤代C1-4烷氧基；
m、n分别独立地为0-3的整数。
在某些实施方案，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，
其中，
X、Y、Z分别独立地为-N-；
环A为4-7元环烷基；
R1选自-(L)m-C(O)ORa、-(L)m-CONRaRb、-(L)m-SO2Ra、-(L)m-ORa、-(L)m-NRaRb、-(L)m-C(O)Ra，任选被1-3个Q1取代的-(L)m-C1-4烷基和-(L)m-C1-4烷氧基；
L为亚甲基；
R2选自任选被1-3个Q2取代的氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、恶唑基、异恶唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、
Figure GDA0003304014440000091
Figure GDA0003304014440000092
每一R3分别独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羟基和羧基；
每一Ra、Rb分别独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；
每一Q1、Q2分别独立地选自羟基、氨基、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基氨基、二甲氨基、三氟甲基和三氟甲氧基；
m、n分别独立地为1、2或3。
在某些实施方案，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，
其中，环A为5-6元环烷基；优选5-6元部分饱和环烷基、5-6元饱和环烷基。
本发明所述的任一实施方式中的任一取代基的选择可以相互组合，其组合后的技术方案仍包含在本发明的保护范围之内。
本发明的一些实施方式中，前述通式(I)所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体的结构见表1：
表1
Figure GDA0003304014440000093
Figure GDA0003304014440000101
Figure GDA0003304014440000111
Figure GDA0003304014440000121
Figure GDA0003304014440000131
Figure GDA0003304014440000141
Figure GDA0003304014440000151
本发明所述的“药学上可接受的盐”是指可药用的酸和碱的加成盐。
本发明所述的“酯”是指药学上可接受的酯，尤其指如下酯，其在活体内水解且包括容易在人体内分解留下母体化合物(通式(I)所述的化合物)或其盐的酯。本发明的一些实施方式中，其中药学上可接受的酯，包括：衍生自药学上可接受的脂族羧酸及磷酸。
本发明通式(I)所示的化合物的“立体异构体”是指当式(I)所示的化合物存在不对称碳原子时，会产生对映异构体；当化合物存在碳碳双键或环状结构时，会产生顺反异构体；当化合物存在酮或肟时，会产生互变异构体，本发明的一些实施方式中，立体异构体包括但不限于：对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物。
本发明的实施例还提供了上述化合物的两种制备方法，但不仅限于以下方法，制备方法一的反应方程式如下：
Figure GDA0003304014440000161
步骤1中间体1的制备
自己制备中间体1。
步骤2中间体2的制备
参考文献(US15/381,295)的制备方法进行制备。
步骤3中间体3的制备
中间体1溶于适当溶剂(例如NMP)，加入中间体2和碱性物质(例如碳酸钾)，70-100℃反应10-40小时，加入水，适当有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取，有机相浓缩，经适当方法(例如硅胶柱层析)得中间体3。
步骤4中间体4的制备
中间体3溶于适当溶剂(例如二氯甲烷)，加入间氯过氧苯甲酸，10-30℃反应0.5-5小时，加入适当物质(例如硫代硫酸钠)淬灭反应，适当试剂(例如饱和碳酸钠、饱和食盐水)洗涤，干燥，浓缩，经适当方法(例如硅胶柱层析)得中间体4。
步骤5本发明通式(I)化合物的制备
中间体4溶于适当溶剂(例如NMP)，加入DIEA，H-R2或R2的盐，100-200℃反应1-5小时，加入水，适当有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取，旋干，将旋干物溶于适当溶剂(例如THF/H2O)，加入碱性试剂(例如NaOH、KOH等)，10-50℃反应0.2-5小时，调节pH为4.5-5.5，浓缩，经适当方法(例如硅胶柱层析)得本发明通式(I)化合物。
上述制备工艺还可以简单地概括为以下步骤：
将式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物反应，得到式(IV)所示的化合物；
式(IV)所示的化合物中的硫基通过官能团转化反应，得到式(V)所示的化合物；
式(V)所示的化合物通过反应得到通式(I)所示的化合物。
制备方法二的反应方程式如下：
Figure GDA0003304014440000171
步骤1中间体1-1的制备
自己制备中间体1-1。
步骤2中间体2的制备
参考文献(US15/381,295)的制备方法进行制备。
步骤3中间体3-1的制备
中间体1-1溶于适当溶剂(例如乙腈)，加入中间体2和碱性物质(例如DIPEA)，70-100℃反应10-30小时，旋干，经适当方法(例如硅胶柱层析)得中间体3-1。
步骤4本发明通式(I)化合物的制备
中间3-1溶于适当溶剂(例如二氧六环)，加入H-R2，Pd(pph3)Cl2，x-phos，在氮气保护下于80-200℃反应10-20小时，冷却至10-30℃，旋干，经适当方法(例如硅胶柱层析)得产物，将该产物溶于适当有机溶剂(例如四氢呋喃和水)，加入碱性试剂(例如NaOH、KOH等)，10-30℃反应0.5-5小时，调节pH为酸性，过滤得本发明通式(I)化合物。
上述制备工艺还可以简单地概括为以下步骤：
将式(II-1)所示的化合物与式(III)所示的化合物反应，得到式(IV-1)所示的化合物；
式(IV-1)所示的化合物通过反应得到通式(I)所示的化合物。
所述的“官能团转化反应”可以采用已知的化学合成方法来实现，包括但不限于取代反应、加成反应、消除反应、脱水反应、水解反应、氧化反应及酯化反应等，这些反应对于化学领域的技术人员是熟知的，本发明在此不再进行限定；具体实施过程中，可以通过一步反应实现，也可以通过多步反应实现。
另外，一些必需的起始原料，例如用于合成中间体的原料，可以按照有机化学手册中所描述的类似的步骤和方法来合成，本发明在此不再另行限定。
以上反应方程式中的取代基G为卤素；R1、R2、R3、X、Y、Z、n及环A如前文所定义。
本发明还提供了用于合成通式(I)所示化合物的中间体，其具有以下结构式：
Figure GDA0003304014440000181
其中，取代基G为卤素；R1、R3、X、Y、Z、n及环A如前文所定义。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，及一种或多种第二治疗活性剂，任选地，所述药物组合物还包含一种或多种药用载体和/或稀释剂。
本发明还提供了一种药物制剂，其含有前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，及一种或多种药用载体和/或稀释剂；所述药物制剂为临床上或药学上可接受的任一剂型。
在本发明的一些实施方式中，上述药物制剂可以以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如可以制成常规的口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，上述药物制剂也可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明的药物组合物或药物制剂中可用的药用载体和/或稀释剂可以是药物制剂领域中任何常规的载体和/或稀释剂，特定载体和/或稀释剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。例如，药用载体和/或稀释剂可以包括药学领域常规的溶剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂、水合剂、乳化加速剂、缓冲剂、吸收剂、着色剂、离子交换剂、脱模剂、涂布剂、矫味剂、和抗氧化剂等。必要时，还可以在药物组合物中加入香味剂、防腐剂和甜味剂等。
本发明还提供了前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体、前述的药物制剂或前述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防KHK介导的疾病及相关疾病的药物中的用途；所述KHK介导的疾病及相关疾病选自内分泌失调病、泌尿类疾病、代谢类疾病、非酒精性脂肪肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝炎、肝脏衰竭、遗传性果糖不耐受症、非酒精性脂肪肝病、肝胆类疾病、纤维化疾病、心脑血管类疾病、免疫炎症类疾病、中枢神经类疾病、胃肠道类疾病、过度增殖性疾病诸如癌症等。
本发明还提供了前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体、前述的药物制剂或前述的药物组合物在治疗/或预防KHK介导的疾病及相关疾病中的应用；所述KHK介导的疾病及相关疾病选自内分泌失调病、泌尿类疾病、代谢类疾病、非酒精性脂肪肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝炎、肝脏衰竭、遗传性果糖不耐受症、非酒精性脂肪肝病、肝胆类疾病、纤维化疾病、心脑血管类疾病、免疫炎症类疾病、中枢神经类疾病、胃肠道类疾病、过度增殖性疾病诸如癌症等。
本发明还提供了一种治疗疾病的方法，该方法包括向有需要的患者给药治疗有效量的前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体、前述的药物制剂或前述的药物组合物，其中，所述疾病为KHK介导的疾病及相关疾病；所述KHK介导的疾病及相关疾病选自内分泌失调病、泌尿类疾病、代谢类疾病、非酒精性脂肪肝炎、肝硬化、脂肪肝、肝炎、肝脏衰竭、遗传性果糖不耐受症、非酒精性脂肪肝病、肝胆类疾病、纤维化疾病、心脑血管类疾病、免疫炎症类疾病、中枢神经类疾病、胃肠道类疾病、过度增殖性疾病诸如癌症等。
在本申请的说明书和权利要求书中，化合物都是依据化学结构式而命名，如果表示同一化合物时化合物的命名和化学结构式不符，以化学结构式为准。
在本申请中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员通常理解的含义，然而为了更好地理解本发明，下面提供了部分术语的定义。当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不符的时候，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
本发明所述的“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟和氯。
本发明所述的“卤代”是指取代基中的任一氢可被一个或多个相同或不同的卤素取代。“卤素”如前文所定义。
本发明所述的“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，包括例如“C1-5烷基”、“C1-4烷基”、“C1-3烷基”、“C1-2烷基”、“C2-6烷基”、“C2-5烷基”、“C2-4烷基”、“C2-3烷基”、“C3-6烷基”、“C3-5烷基”、“C3-4烷基”、“C4-6烷基”、“C4-5烷基”、“C5-6烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”指C1-6烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6亚烷基”指上述所述C1-6烷基去除一个氢原子形成的基团，包括例如“C1-5亚烷基”、“C1-4亚烷基”、“C1-3亚烷基”、“C1-2亚烷基”、“C2-6亚烷基”、“C2-5亚烷基”、“C2-4亚烷基”、“C2-3亚烷基”、“C3-6亚烷基”、“C3-5亚烷基”、“C3-4亚烷基”、“C4-6亚烷基”、“C4-5亚烷基”、“C5-6亚烷基”等，具体实例包括但不限于：亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等。本发明所述的“C1-4亚烷基”指C1-6亚烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本文所述的“C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基”是指以C1-6烷基-O-、C1-6烷基-NH-、(C1-6烷基)2-N-方式形成的基团，其中“C1-6烷基”的定义如前文所述。
本文所述的“C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基”是指以C1-4烷基-O-、C1-4烷基-NH-、(C1-4烷基)2-N-方式形成的基团，其中“C1-4烷基”的定义如前文所述。
本文所述的“卤代C1-6烷基、卤代C1-6亚烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基”是指一至多个，例如1-4个、1-3个、1-2个卤素原子、羟基、氨基分别取代C1-6烷基、C1-6亚烷基、C1-6烷氧基中的氢原子所形成的基团。
本文所述的“卤代C1-4烷基、卤代C1-4亚烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基”是指一至多个，例如1-4个、1-3个、1-2个卤素原子、羟基、氨基分别取代C1-4烷基、C1-4亚烷基、C1-4烷氧基中的氢原子所形成的基团。
本发明所述的“3-14元环烷基”是指含有3-14个碳原子的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的环状烷基，包括“3-8元环烷基”和“8-14元稠环烷基”，优选“3-12元环烷基”、“3-10元环烷基”。
本发明所述的“3-8元环烷基”是指含有3-8个碳原子的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环环状烷基，包括“3-8元饱和环烷基”和“3-8元部分饱和环烷基”；优选“3-4元环烷基”、“3-5元环烷基”、“3-6元环烷基”、“3-7元环烷基”、“4-5元环烷基”、“4-6元环烷基”、“4-7元环烷基”、“4-8元环烷基”、“5-6元环烷基”、“5-7元环烷基”、“5-8元环烷基”、“6-7元环烷基”、“6-8元环烷基”、“7-8元环烷基”、“3-6元饱和环烷基”、“4-7元饱和环烷基”、“4-8元饱和环烷基”、“5-8元饱和环烷基”、“5-7元饱和环烷基”、“5-6元饱和环烷基”、“3-6元部分饱和环烷基”、“4-7元部分饱和环烷基”、“4-8元部分饱和环烷基”、“5-8元部分饱和环烷基”、“5-7元部分饱和环烷基”、“5-6元部分饱和环烷基”等。所述的“3-8元饱和环烷基”的具体实例包括但不限于：环丙烷基(环丙基)、环丁烷基(环丁基)、环戊烷基(环戊基)、环己烷基(环己基)、环庚烷基(环庚基)、环辛烷基(环辛基)等；所述的“3-8元部分饱和环烷基”的具体实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己-1,3-二烯、环己-1,4-二烯、环庚烯基、环庚-1,3-二烯基、环庚-1,4-二烯基、环庚-1,3,5-三烯基，环辛烯基、环辛-1,3-二烯基、环辛-1,4-二烯基、环辛-1,5-二烯基、环辛-1,3,5-三烯基、环辛四烯基等。
本发明所述的“8-14元稠环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的含有8-14个环原子的、饱和或部分饱和的、非芳香性环状基团，所述的稠环中的一个环可以为芳香性环，但稠环整体不具备芳香性；包括“8-12元稠环基”、“8-10元稠环基”、“8-9元稠环基”、“9-10元稠环基”等，其稠和方式可以为：5-6元环烷基并5-6元环烷基、苯并5-6元环烷基、苯并5-6元饱和环烷基等。其实例包括但不限于：二环[3.1.0]己烷基、二环[4.1.0]庚烷基、二环[2.2.0]己烷基、二环[3.2.0]庚烷基、二环[4.2.0]辛烷基、八氢并环戊二烯基、八氢-1H-茚基、十氢化萘基、十四氢菲基、双环[3.1.0]己-2-烯基、双环[4.1.0]庚-3-烯基、双环[3.2.0]庚-3-烯基、双环[4.2.0]辛-3-烯基、1,2,3,3a-四氢并环戊二烯基、2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚基、1,2,3,4,4a,5,6,8a-八氢化萘基、1,2,4a,5,6,8a-六氢化萘基、1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氢菲基、苯并环戊基、苯并环己基、苯并环己烯基、苯并环戊烯基等。
本发明所述的“3-14元杂环基”是指至少含有一个杂原子(例如，含有1个、2个、3个、4个或5个)的且环原子数为3-14个的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的环状基团，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。所述的“3-14元杂环基”包括“3-8元杂环基”和“8-14元稠杂环基”，优选3-12元杂环基、3-10元杂环基。
本发明所述的“3-8元杂环基”是指至少含有一个杂原子(例如，含有1个、2个、3个、4个或5个)的且环原子数为3-8个的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环环状基团，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。本发明所述的“3-8元杂环基”包括“3-8元饱和杂环基”和“3-8元部分饱和杂环基”。优选地，本发明所述的“3-8元杂环基”含有1-3个杂原子；优选地，本发明所述的“3-8元杂环基”含有1-2个杂原子，且所述的杂原子选自氮原子和/或氧原子；优选地，本发明所述的“3-8元杂环基”含有1个氮原子。所述“3-8元杂环基”优选“3-7元杂环基”、“3-6元杂环基”、“4-7元杂环基”、“4-6元杂环基”、“6-8元杂环基”、“5-7元杂环基”、“5-6元杂环基”、“3-6元饱和杂环基”、“4-6元饱和杂环基”、“5-6元饱和杂环基”、“3-6元含氮杂环基”、“3-6元饱和含氮杂环基”、“4-6元含氮杂环基”、“4-6元饱和含氮杂环基”、“5-6元含氮杂环基”、“5-6元饱和含氮杂环基”等。“3-8元杂环基”的具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、2H-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3H-二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己二烯基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、4,5-二氢噻唑基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡啶基、哌啶酮基、四氢吡啶酮基、二氢哌啶酮基、哌嗪基、吗啉基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噁唑基、噁唑烷基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、4H-1,3-噻嗪基、6H-1,3-噻嗪基、2H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮基、3,4-二氢-2H-吡喃基等。
本发明所述“8-14元稠杂环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的含有8-14个环原子的、且至少一个环原子为杂原子的、饱和或部分饱和的、非芳香性环状基团，所述的稠环中其中一个环可以为芳香性环，但稠环整体不具备芳香性，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代，包括但不限于“8-9元稠杂环基”、“9-10元稠杂环基”等，其稠和方式可以为5-6元杂环基并5-6元杂环基、5-6元杂环基并5-6元环烷基、苯并5-6元杂环基、苯并5-6元饱和杂环基、5-6元杂芳基并5-6元杂环基、5-6元杂芳基并5-6元饱和杂环基；5-6元杂芳基如前文所定义；所述“8-10元稠杂环基”具体实例包括但不仅限于：吡咯烷基并环丙基、环戊基并氮杂环丙基、吡咯烷基并环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、吡咯烷基并哌嗪基、吡咯烷基并吗啉基、哌啶基并吗啉基、苯并吡咯烷基、苯并环戊基、苯并环己基、苯并四氢呋喃基、苯并吡咯烷基、苯并咪唑烷基、苯并噁唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并异噁唑烷基、苯并异噻唑烷基、苯并哌啶基、苯并吗啉基、苯并哌嗪基、苯并四氢吡喃基、吡啶并环戊基、吡啶并环己基、吡啶并四氢呋喃基、吡啶并吡咯烷基、吡啶并咪唑烷基、吡啶并噁唑烷基、吡啶并噻唑烷基、吡啶并异噁唑烷基、吡啶并异噻唑烷基、吡啶并哌啶基、吡啶并吗啉基、吡啶并哌嗪基、吡啶并四氢吡喃基、嘧啶并环戊基、嘧啶并环己基、嘧啶并四氢呋喃基、嘧啶并吡咯烷基、嘧啶并咪唑烷基、嘧啶并噁唑烷基、嘧啶并噻唑烷基、嘧啶并异噁唑烷基、嘧啶并异噻唑烷基、嘧啶并哌啶基、嘧啶并吗啉基、嘧啶并哌嗪基、嘧啶并四氢吡喃基；四氢咪唑并[4,5-c]吡啶基、3,4-二氢喹唑啉基、1,2-二氢喹喔啉基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、2H-色原烯基、2H-色原烯-2-酮基、4H-色烯基、4H-色烯-4-酮基、4H-1,3-苯并噁嗪基、4,6-二氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、3a,4,6,6a-四氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑基、八氢-苯并[d]咪唑基、十氢喹啉基、六氢噻吩并咪唑基、六氢呋喃并咪唑基、4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑基、八氢环戊烯并[c]吡咯基、4H-1,3-苯并噁嗪基等。
本发明所述的“6-12元芳基”是指含有6-12个环碳原子的具有芳香性的环状基团，包括“6-8元单环芳基”和“8-12元稠环芳基”，优选6-10元芳基。
本发明所述的“6-8元单环芳基”是指含有6-8个环碳原子的单环芳基，其实例包括但不限于：苯基、环辛四烯基等；优选苯基。
本发明所述的“8-12元稠环芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-12个环碳原子的、不饱和的、具有芳香性的环状基团，优选“9-10元稠环芳基”，具体实例如萘基等。
本发明所述的“5-12元杂芳基”是指含有5-12个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的具有芳香性的环状基团。包括“5-8元单杂芳基”和“8-12元稠杂芳基”，优选5-10元杂芳基。
本发明所述的“5-8元单杂芳基”是指含有5-8个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的具有芳香性的单环环状基团。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“5-8元单杂芳基”包括例如“5-7元单杂芳基”、“5-6元单杂芳基”、“5-6元含氮单杂芳基”、“5元含氮单杂芳基”等。“5-8元单环杂芳基”的具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。所述“5-6元杂芳基”是指5-8元杂芳基中含有5-6个环原子的具体实例。
本发明所述的“8-12元稠杂芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-12个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的、不饱和的具有芳香性的环状结构。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。包括“9-10元稠杂芳基”，“8-9元稠杂芳基”等，其稠和方式可以为苯并5-6元杂芳基、5-6元杂芳基并5-6元杂芳基等；具体实例包括但不限于：吡咯并吡咯、吡咯并呋喃、吡唑并吡咯、吡唑并噻吩、呋喃并噻吩、吡唑并噁唑、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、2-喹啉酮基、4-喹啉酮基、1-异喹啉酮基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘌呤基、萘啶基等。
本发明所述的“5-12元桥环基”是指任意两个环共用两不直接相连的原子形成的含有5-12个碳原子的结构，“5-12元桥环”包括5-12元饱和桥环基、5-12元部分饱和桥环基。优选5-10元桥环基、5-8元桥环基、5-10元饱和桥环基、5-8元饱和桥环基、6-10元饱和桥环基、7-12元部分饱和桥环基，5-12元桥环基包括但不仅限于双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[3.3.1]壬烷基、双环[2.2.1]庚-5-烯基、双环[3.2.1]辛-6-烯基、双环戊二烯基等。
本发明所述的“5-12元桥杂环基”是指上述5-12元桥环基中的至少一个环碳原子被选自O、S、N的杂原子替代，优选1-3个杂原子，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代的情况，优选5-10元桥杂环基，5-8元桥杂环基。
本发明所述“5-12元螺环基”是指一类至少有两个环共享一个原子形成的含有5-12个碳原子的结构。包含5-12元饱和螺环基和5-12元部分饱和螺环基，5-12元饱和螺环基的具体实例包括但不仅限于：
Figure GDA0003304014440000241
Figure GDA0003304014440000242
等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团。5-12元部分饱和螺环基，是指该螺环基中至少有一个环为不饱和的环状基团，具体实例包括但不仅限于：
Figure GDA0003304014440000243
Figure GDA0003304014440000244
等环状结构取代任意可取代的氢原子所形成的基团。优选5-10元螺环基，包括“5-10元饱和螺环基”及5-10元不饱和螺环基”，优选5-8元螺环基，包括“5-8元饱和螺环基”及5-8元不饱和螺环基”。
本发明所述的“5-12元螺杂环基”是指5-12元螺环基中至少一个环碳原子被选自O、S、N的杂原子替代，优选1-3个杂原子，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代的情况。优选5-10元螺杂环基，5-8元螺杂环基，5-6元螺杂环基。
本发明所述的“任选被…取代”包括“被取代”和“未被取代”两种情形。
本发明所述的“治疗有效量”是指当给药到患者时至少能够减轻患者病症的症状的前述化合物、药物制剂、药物组合物的量。包含“治疗有效量”的实际量会根据多种情况而变化，多种情况包括但不限于所治疗的特定病症、病症的严重程度、患者的体格和健康状况以及给药途径。熟练的医疗从业者可容易地使用医疗领域中已知的方法确定合适的量。
发明的有益效果
(1)本发明化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体具有优异的KHK抑制活性，能够治疗和/或预防KHK介导的疾病及相关疾病；
(2)本发明化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体具有良好的药代动力学性质，作用更持久，生物利用度高；
(3)本发明化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体具有良好的安全性；
(4)本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高，质量稳定，易于进行大规模工业生产。
以下通过实验进一步阐述本发明实施例提供的化合物的有益效果，但不应将此理解为本发明实施例提供的化合物仅具有下列有益效果。
实验例1本发明实施例提供的化合物的体外KHK激酶抑制活性实验
供试品：本发明实施例提供的化合物，其化学名称和制备方法请见各化合物的制备实施例。
对照药：PF-06835919，参考文献(US15/381,295)中的方法制备。
实验试剂：
Figure GDA0003304014440000251
实验耗材：
Figure GDA0003304014440000252
实验仪器：
Figure GDA0003304014440000253
实验方法一：
1、化合物稀释
1)使用DMSO配制本发明化合物及对照药至10mM，作为试验储备液。
2)将本发明化合物及对照药储备液10倍稀释至1mM，然后，3倍梯度稀释本发明化合物及对照药至11个浓度，最高浓度为1mM。
3)使用Echo550分别转移0.1μL稀释后的本发明化合物及对照药至384孔板，每个浓度设定2个复孔，1000rpm离心1min。
2、酶反应实验
1)加入5μL KHK-C激酶工作液至384孔板，1000rpm离心1min，然后，室温25℃孵育15min。
2)加入5μL底物工作液至384孔板，启动激酶反应，1000rpm离心1min，室温25℃孵育60min。
3)KHK-C激酶反应终浓度为1nM KHK-C，100μM ATP，200μM D-Fructose，HEPES50mM，MgCl2 10mM，Brij35 0.01％，DMSO终浓度为1％。
4)测试化合物及对照药的终浓度为10000nM、3333.33nM、1111.11nM、370.37nM、123.457nM、41.15nM、13.71nM、4.572nM、1.524nM、0.508nM、0.169nM。
3、反应终止及检测
1)加入10μL ADP Glo试剂，1000rpm离心1min，室温25℃孵育40min。
2)加入20μL激酶检测试剂，1000rpm离心1min，室温25℃孵育40min。
3)反应结束后，在Envision上读取荧光值LUM。
4、数据分析
使用如下公式计算抑制率inhibition(％inh)：
Figure GDA0003304014440000261
其中，LumHC表示：High control(反应体系中加入与待测化合物相同体积的DMSO)的发光信号强度；
LumLC表示：Low control(对照药10μM)的发光信号强度；
Lumcpd表示：表示供试品化合物的发光信号强度；
采用GraphPad Prism 5.0软件进行曲线拟合，计算得出IC50。
实验结果：
表2本发明实施例化合物对KHK-C抑制活性
Figure GDA0003304014440000271
从上述实验结果可以看出，本发明实施例提供的化合物，能够有效抑制KHK-C激酶活性，是有效的KHK-C激酶抑制剂。
实验方法二：
1、化合物稀释
1)使用DMSO配制本发明化合物及对照药至10mM，作为试验储备液。
2)将本发明化合物储备液10倍稀释至1mM，然后，3倍梯度稀释本发明化合物至11个浓度，最高浓度为1mM，将对照药储备液100倍稀释至0.1mM，然后，3倍梯度稀释对照药至11个浓度，最高浓度为0.1mM。
3)使用Echo550分别转移0.1μL稀释后的本发明化合物及对照药至384孔板，每个浓度设定2个复孔，1000rpm离心1min。
2、酶反应实验
1)加入5μL KHK-C激酶工作液至384孔板，1000rpm离心1min，然后，室温25℃孵育15min。
2)加入5μL底物工作液至384孔板，启动激酶反应，1000rpm离心1min，室温25℃孵育60min。
3)KHK-C激酶反应终浓度为1nM KHK-C，100μM ATP，200μM D-Fructose，HEPES50mM，MgCl2 10mM，Brij35 0.01％，DMSO终浓度为1％。
4)测试化合物终浓度为10000nM、3333.33nM、1111.11nM、370.37nM、123.457nM、41.15nM、13.71nM、4.572nM、1.524nM、0.508nM、0.169nM。
5)对照药终浓度为1000nM、333.33nM、111.11nM、37.037nM、12.346nM、4.115nM、1.371nM、0.4572nM、0.1524nM、0.0508nM、0.0169nM。
3、反应终止及检测
1)加入10μL ADP Glo试剂，1000rpm离心1min，室温25℃孵育40min。
2)加入20μL激酶检测试剂，1000rpm离心1min，室温25℃孵育40min。
3)反应结束后，在Envision上读取荧光值LUM。
4、数据分析
使用如下公式计算抑制率inhibition(％inh)：
Figure GDA0003304014440000281
其中，LumHC表示：High control(反应体系中加入与待测化合物相同体积的DMSO)的发光信号强度；
LumLC表示：Low control(对照药1μM)的发光信号强度；
Lumcpd表示：表示供试品化合物的发光信号强度；
采用GraphPad Prism 5.0软件进行曲线拟合，计算得出IC50。
实验结果：
表3本发明实施例化合物对KHK-C抑制活性
Figure GDA0003304014440000282
采用上述实验方法，进一步测试了其他具体化合物针对KHK-C激酶的抑制活性。测试化合物1-2、化合物5-1、化合物7、化合物10、化合物14、化合物15等对KHK-C均呈现较好的抑制活性(1nM～0.3μM)。
从上述实验结果可以看出，本发明实施例提供的化合物，其能够有效抑制KHK-C激酶活性，是有效的KHK-C激酶抑制剂。
实验例2本发明实施例提供的化合物的体外细胞抑制活性实验
供试品：本发明实施例提供的化合物，其化学名称和制备方法请见各化合物的制备实施例。
对照药：PF-06835919，参考文献(US15/381,295)中的方法制备。
实验试剂：
Figure GDA0003304014440000283
Figure GDA0003304014440000291
实验仪器：
Instrument Vendor Cat No.
CO<sub>2</sub>培养箱 SANYO MCO-15A4
生物安全柜 上海力申科技仪器有限公司 1200A2
冷冻离心机 Eppendorf Centrifuge5840R
显微镜 Nikon TS100-F
实验方法：
1、细胞培养和接种
1)收集处于对数生长期的HepG2细胞并采用血小板计数器进行细胞计数。用台盼蓝排斥法检测细胞活力，确保细胞活力在90％以上。
2)调整HepG2细胞浓度，分别加入81μL无FBS的基础培养基(饥饿处理)细胞悬液至96孔板中，试验孔细胞接种量为5×104个。
3)将96孔板中的HepG2细胞置于37℃、5％CO2、95％湿度条件下培养过夜。
2、加药
1)加药前，向96孔板试验孔中加入9μL FBS，停止饥饿处理。
2)配制10倍化合物溶液，最高浓度为100μM，8个浓度，3倍梯度稀释，在接种有细胞的96孔板中每孔加入10μL药物溶液，每个药物浓度设置三个复孔，溶剂对照组加入10μL1％DMSO溶液，设置3个复孔。
3)将已加入药物的96孔板中的细胞置于37℃、5％CO2、95％湿度条件下，孵育30min。
4)配制11倍D-Fructose溶液，浓度为220mM，在接种有HepG2细胞的96孔板中每孔加入10μL D-Fructose溶液，设置3个复孔，溶剂对照组加入10μL 11％DPBS溶液，设置3个复孔。
5)将已加入D-fructose的96孔板中的细胞置于37℃、5％CO2、95％湿度条件下孵育3h。
3、样本处理
将96孔板中的培养基去除，用冷的DPBS(200μl/孔)洗孔板中的细胞，洗3次，然后，每孔加入30μL冷的10mM醋酸铵(pH 7.4)裂解细胞(低渗裂解)，冰上裂解5min之后，充分吹打细胞，取细胞裂解液进行LC-MS分析。
4、数据分析
使用GraphPad Prism 5.0软件分析数据，利用非线性S曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算EC50值。
5、实验结果：
表4本发明实施例化合物在细胞中对D-Fructose诱导HepG2细胞果糖-1-磷酸产生的抑制作用
Figure GDA0003304014440000301
肝脏中KHK-C激酶表达量最高，同时，KHK-C激酶可特异性的代谢果糖，生成果糖-1-磷酸，从上述实验结果可以看出，本发明实施例化合物，能够有效抑制D-Fructose诱导HepG2细胞产生果糖-1-磷酸，是有效的KHK-C抑制剂。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明的技术方案进行描述，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下述实验中所用缩写代表的含义如下：
PE：石油醚；EA：乙酸乙酯；DAST：二乙胺基三氟化硫；THF：四氢呋喃；NMP：N-甲基吡咯烷酮；DCM：二氯甲烷；DCE：1,2-二氯乙烷；mCPBA：间氯过氧苯甲酸；EtONa：乙醇钠；DBN：1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯；DIEA：N,N-二异丙基乙胺。
制备实施例
实施例1 2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸的制备(化合物1)
Figure GDA0003304014440000302
(1)1-乙基2,4-二甲基1-氧代丁烷-1,2,4-三羧酸酯的制备
Figure GDA0003304014440000311
将金属钠(4.3g,186.9mmol)加入到乙醇(200mL)中，完全溶解后，旋干，悬浮于四氢呋喃(200mL)中，将草酸二乙酯(27.4g,187.5mmol)缓慢加入到溶液中，随后加入戊二酸二甲酯(30.0g,187.3mmol)，25℃下反应16小时，TLC检测反应(Rf＝0.5,PE:EA＝1:1)，旋干，加入水(300mL)和甲基叔丁基醚(200mL)，分液，水相调节pH＝1，3×200ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，剩余物直接用于下一步。
(2)2-氧代己二酸的制备
Figure GDA0003304014440000312
将1-乙基2,4-二甲基1-氧代丁烷-1,2,4-三羧酸酯(上步粗品)加入到4N盐酸(230mL,920mmol)中，加热至65℃，6小时，旋干，得到化合物21.0g，两步产率：70.0％。
(3)6-甲氧基-5,6-二氧代己酸的制备
Figure GDA0003304014440000313
0℃下，将2-氧代己二酸(10.0g,62.5mmol)加入到DBN(9.3g,74.9mmol)的丙酮(100mL)溶液中，逐滴加入硫酸二甲酯(7.9g,62.6mmol)，25℃，16小时，旋干，加入水(50mL)，调节pH＝2-3，3×100ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，剩余物直接用于下一步。
(4)2-氧代己二酸二甲酯的制备
Figure GDA0003304014440000314
将6-甲氧基-5,6-二氧代己酸(上步粗品)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入2滴N,N-二甲基甲酰胺，0℃，加入草酰氯(15.9g,125.2mmol)，25℃，16小时，旋干，0℃，将甲醇(40mL)加入到剩余物中，25℃，2小时，旋干，剩余物柱层析(PE:EA＝5:1)得产物(7.9g,两步产率：66.9％)。
(5)2,2-二氟己二酸二甲酯的制备
Figure GDA0003304014440000321
2-氧代己二酸二甲酯(4.8g,25.5mmol)溶于氯仿(50mL)加入到DAST中，25℃反应48小时，加入水淬灭反应，3×100ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:3)得产物(2.0g,37.0％)。
(6)3,3-二氟-2-氧代环戊烷-1-羧酸甲酯的制备
Figure GDA0003304014440000322
氢化钠(60％)(0.57g,14.2mmol)溶于THF(40mL)中，加入2,2-二氟己二酸二甲酯(2.0g,9.5mmol)的THF溶液(10mL)，20℃反应16小时，加入水淬灭反应，调节pH＝5-6，3×100ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，直接用于下一步(产物1.6g，产率：94.1％)。
(7)7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-醇的制备
Figure GDA0003304014440000323
3,3-二氟-2-氧代环戊烷-1-羧酸甲酯(2.4g,13.5mmol)溶于水中(40mL)，加入甲基异硫脲硫酸盐(3.8g,20.2mmol)，碳酸钠(2.85g,26.9mmol)，25℃反应16小时，用1N盐酸调pH＝2，3×100ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得2.4g粗品直接用于下步反应。
(8)4-氯-7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶的制备
Figure GDA0003304014440000324
7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-醇(2.4g粗品)、溶于三氯氧磷(5mL)/1,2-二氯乙烷(10mL)中，110℃反应16h，浓缩，饱和碳酸氢钠调节pH＝7-8，3×80ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:10)，得化合物1.4g，两步产率：43.8％。
(9)2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯的制备
Figure GDA0003304014440000331
4-氯-7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶(200mg,0.84mmol)溶于NMP(5mL)中，加入2-((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(160mg,1.03mmol)，碳酸钾(260mg,1.88mmol)，90℃反应16小时，加入水，3×50ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩，粗品直接用于下一步。
(10)2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-二氟-2-(甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯的制备
Figure GDA0003304014440000332
2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-二氟-2-(甲硫基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(上步粗品)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(80％)(400mg,1.85mmol)，20℃反应3小时。加入饱和碳酸钠溶液，分液，水相用2×30ml二氯甲烷萃取，合并有机相，旋干，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝3:1)，得化合物160mg，两步产率：48.6％。
(11)2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯的制备
Figure GDA0003304014440000333
2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-二氟-2-(甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(100mg,0.26mmol)，溶于NMP(3mL)，加入DIEA(0.5ml)，(S)-2-甲基氮杂环丁烷三氟乙酸盐(107mg,0.58mmol)，160℃微波反应2小时，加入水，2×30ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，旋干，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)，得化合物60mg，产率：61.4％。
(12)2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸的制备
Figure GDA0003304014440000341
2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(60mg,0.16mmol)，溶于MeOH/THF/H2O(3/3/3mL)中，加入NaOH(26mg,0.65mmol)，25℃反应3小时。用1N盐酸调节pH＝5，浓缩，柱层析(ACN/H2O＝40:60)得到产物(38mg,65.8％)。
分子式：C18H22F2N4O2 分子量：364.4 LC-MS(M/e)：365.0(M+H+)
1HNMR(400MHz,MeOD):δ:4.38-4.43(m,1H),3.98-4.05(m,3H),3.84-3.91(m,1H),3.61-3.68(m,2H),3.04-3.09(m,2H),2.31-2.48(m,3H),2.30(d,J＝7.2Hz,2H),1.90-1.96(m,1H),1.56(s,2H),1.48(d,J＝6.4Hz,3H),0.85-0.89(m,1H)。
实施例1-1 2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸的制备(化合物1-1)
(1)2-((1R,5S,6s)-3-(2-氯-7,7-二氟-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯的制备
Figure GDA0003304014440000342
2,4-二氯-7,7-二氟-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶(100mg,0.44mmol)，2-((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(70mg,0.45mmol)溶于乙腈(10ml)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.5ml)中，25℃，6h，旋干，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)，得化合物120mg，产率：78.6％。
(2)2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯的制备
Figure GDA0003304014440000351
2-((1R,5S,6s)-3-(2-氯-7,7-二氟-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(80mg,0.23mmol)，2-甲基氮杂环丁烷三氟乙酸盐(100mg,0.54mmol)溶于乙腈(10ml)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.5ml)，加热至70℃，16h，旋干，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)，得化合物50mg，产率：56.8％。
(3)2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸的制备
Figure GDA0003304014440000352
2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-二氟-2-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(50mg,0.13mmol)，溶于MeOH/H2O(5/0.5mL)中，加入NaOH(21mg,0.52mmol)，25℃反应3小时。用1N盐酸调节pH＝4-5，旋干，制备板分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得化合物23mg，产率：47.9％。
分子式：C18H22F2N4O2 分子量：364.4 LC-MS(M/e)：365.2(M+H+)
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ:4.41-4.44(m,1H),3.94-4.03(m,4H),3.61-3.69(m,2H),3.04-3.09(m,2H),2.50-2.59(m,3H),2.38-2.47(m,2H),1.94-2.00(m,1H),1.55(s,2H),1.51(d,J＝6.0Hz,3H),0.90-0.99(m,1H)。
化合物1-2参考上述制备方法进行制备。相关表征数据如下所示：
1HNMR(400MHz,DMSO):δ:12.11(s,br,1H),4.30-4.21(m,1H),3.88-3.72(m,4H),3.58(s,br,2H),3.02-2.99(m,2H),2.49-2.21(m,3H),2.20-2.17(d,J＝7.2Hz,2H),1.90-1.81(m,1H),1.51(s,2H),1.40-1.39(d,J＝6.0Hz,3H),0.77-0.72(m,1H)。
实施例2 2-((1R,5S,6R)-3-(8,8-二氟-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸的制备(化合物2)
Figure GDA0003304014440000361
(1)1-乙基2,5-二甲基-1-氧代戊烷-1,2,5-三羧酸酯的制备
Figure GDA0003304014440000362
将金属钠(2.07g,90mmol)溶于无水乙醇(32mL)，搅拌至澄清。浓缩溶剂得白色固体EtONa。EtONa用THF(60mL)溶解，滴加草酸二乙酯(13.2g,90mmol)，加入完毕搅拌30min，加入己二酸二甲酯(15.7g,90mmol)，加入完毕，25℃反应14h。加水(100mL)，EA(100mL)萃取。分液，有机相用水(100mL)洗涤，水相合并，浓HCl调节pH＝1。EA(100mL×3)萃取，有机相合并干燥浓缩得19g，产率76.6％。
(2)2-氧代庚二酸的制备
Figure GDA0003304014440000363
将1-乙基2,5-二甲基1-氧代戊烷-1,2,5-三羧酸酯(14.0g,51.1mmol)溶于4N HCl(75mL)，加入完毕65℃反应12h。浓缩溶剂得标题化合物7.9g，产率88.9％。
(3)7-甲氧基-6,7二氧代庚酸的制备
Figure GDA0003304014440000364
将2-氧代庚二酸(7.9g,45.4mmol)溶于丙酮(100mL)，加入DBN(6.2g,49.9mmol)，0℃下，加入硫酸二甲酯(7.0g,55.4mmol)，加入完毕，25℃反应12小时。2M盐酸淬灭反应，EA萃取，合并有机相干燥浓缩，得标题化合物9.0g，直接用于下一步。
(4)2-氧代庚二酸二甲酯的制备
Figure GDA0003304014440000365
将7-甲氧基-6,7-二氧代庚酸(9.0g,47.8mmol)溶于甲醇(150mL)中，加入0℃下，滴加二氯亚砜(15mL)，加入完毕65℃反应12h，浓缩溶剂得标题化合物6.6g，两步产率72％。
(5)2,2-二氟庚二酸二甲酯的制备
Figure GDA0003304014440000371
2-氧代庚二酸二甲酯(1.4g,6.93mmol)溶于二氯甲烷(25mL)，0℃加入DAST(5.6g,34.65mmol)，20℃反应16小时，加入水淬灭反应，浓缩，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:5)得产物(1.1g，产率71％)。
(6)3,3-二氟-2-氧代环己烷-1-羧酸甲酯的制备
Figure GDA0003304014440000372
氢化钠(300mg,60％,7.5mmol)溶于THF(20mL)中，加入2,2-二氟庚二酸二甲酯(1g,4.46mmol)的THF溶液(10mL)，20℃反应16小时，加入2M盐酸淬灭反应，调节pH＝5，乙酸乙酯萃取，水洗，浓缩得到粗品直接用于下步反应。
(7)8,8-二氟-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-醇的制备
Figure GDA0003304014440000373
3,3-二氟-2-氧代环己烷-1-羧酸甲酯(粗品)溶于水中(20mL)，加入甲基异硫脲硫酸盐(1.8g,7.55mmol)，碳酸钠(945mg,8.92mmol)，30℃反应16小时。浓缩柱层析(ACN/H2O＝0-40％)得粗产品用于下步反应。
(8)4-氯-8,8-二氟-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉的制备
Figure GDA0003304014440000374
8,8-二氟-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-醇(粗品)、溶于三氯氧磷(8mL)/1,2-二氯乙烷(4mL)中，110℃反应16h，浓缩，乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到产物(100mg,三步产率9％)。
(9)2-((1R,5S,6s)-3-(8,8-二氟-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯的制备
Figure GDA0003304014440000381
4-氯-8,8-二氟-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉(100mg,0.4mmol)溶于NMP(5mL)中，加入2-((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(81mg,0.48mmol)，碳酸钾(110mg,0.8mmol)，90℃反应30小时，柱层析(ACN/H2O＝0-70％)得产物(90mg，产率61％)。
(10)2-((1R,5S,6s)-3-(8,8-二氟-2-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯的制备
Figure GDA0003304014440000382
2-((1R,5S,6s)-3-(8,8-二氟-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(90mg，0.23mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(159mg,0.92mmol)，20℃反应2小时。加入硫代硫酸钠淬灭反应，饱和碳酸钠洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，直接用于下步反应(120mg粗品)。
(11)2-((1R,5S,6R)-3-(8,8-二氟-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基))-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯的制备
Figure GDA0003304014440000383
2-((1R,5S,6s)-3-(8,8-二氟-2-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(80mg,粗品)，溶于NMP(5mL)，加入DIEA(125mg,0.97mmol)，(S)-2-甲基氮杂环丁烷(107mg,0.239mmol)，160℃微波反应1小时。柱层析(ACN/H2O＝0-60％)得到产物40mg。
(12)2-((1R,5S,6R)-3-(8,8-二氟-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸的制备
Figure GDA0003304014440000391
2-((1R,5S,6R)-3-(8,8-二氟-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基))-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(30mg,0.076mmol)，溶于THF/H2O(3/3mL)中，加入NaOH(20mg,0.5mmol)，30℃反应1小时。调节pH＝5，浓缩，柱层析(ACN/H2O＝0-65％)得到产物(7.9mg，产率27.5％)。
分子式:C19H24F2N4O2 分子量:378.4 LC-MS(M/e):379.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,Methanol-D4)δ:4.45-4.36(m,1H),4.12-3.97(m,3H),3.87(q,J＝8.0Hz,1H),3.65-3.52(m,2H),2.65-2.75(m,2H),2.43-2.12(m,5H),1.99-1.88(m,1H),1.85-1.78(m,2H),1.57-1.49(s,2H),1.47(d,J＝8.0Hz,3H),0.92-0.85(m,1H)。
实施例3-1 2-((1R,5S,6s)-3-(8,8-二氟-2-(3-氟-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸的制备(化合物3-1)
Figure GDA0003304014440000392
(1)2-((1R,5S,6s)-3-(8,8-二氟-2-(3-氟-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯的制备
Figure GDA0003304014440000393
2-((1R,5S,6s)-3-(8,8-二氟-2-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(50mg,0.12mmol,制备方法参考实施例2)，溶于NMP(2mL)，加入DIEA(77mg,0.6mmol)，3-氟-2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(47mg,0.37mmol)，160℃微波反应2小时。柱层析(ACN/H2O＝0-80％)得到产物(20mg，产率41％)。
(2)2-((1R,5S,6s)-3-(8,8-二氟-2-(3-氟-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸的制备
Figure GDA0003304014440000401
2-((1R,5S,6s)-3-(8,8-二氟-2-(3-氟-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(20mg,0.048mmol)，溶于THF/H2O(2/2mL)中，加入NaOH(4mg,0.097mmol)，20℃反应3小时。调节pH＝5，浓缩，制备板分离(MeOH/CH2Cl2＝1/15)得到产物(9mg，产率47％)。
分子式:C19H23F3N4O2 分子量:396.4 LC-MS(M/e):379.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.05-4.86(m,1H),4.55-4.30(m,3H),4.15-3.95(m,3H),3.72-3.57(m,2H),2.70(s,1H),2.38(m,2H),2.35-2.15(m,2H),1.95-1.81(m,2H),1.62-1.48(m,5H),1.09-0.98(m,2H)。
实施例4-1 2-((1R,5S,6s)-3-(2-(3,3-二氟-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-8,8-二氟-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸的制备(化合物4-1)
Figure GDA0003304014440000402
(1)2-((1R,5S,6s)-3-(2-(3,3-二氟-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-8,8-二氟-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯的制备
Figure GDA0003304014440000403
2-((1R,5S,6s)-3-(8,8-二氟-2-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(100mg,0.25mmol，制备方法参考实施例2)，溶于NMP(2mL)，加入DIEA(97mg,0.75mmol)，3,3-二氟-2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(72mg,0.5mmol)，160℃微波反应2小时，补加3,3-二氟-2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(72mg,0.5mmol)，继续160℃微波反应2小时。柱层析(ACN/H2O＝0-85％)得到产物(50mg，产率47％)。
(2)2-((1R,5S,6s)-3-(2-(3,3-二氟-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-8,8-二氟-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸的制备
Figure GDA0003304014440000411
2-((1R,5S,6s)-3-(2-(3,3-二氟-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-8,8-二氟-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(50mg,0.117mmol)，溶于THF/H2O(3/3mL)中，加入NaOH(9mg,0.234mmol)，20℃反应3小时。调节pH＝5，浓缩，制备板分离(MeOH/CH2Cl2＝1/20)得到产物(24mg，产率50％)。
分子式:C19H22F4N4O2 分子量:414.4 LC-MS(M/e):415.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.70-4.55(m,1H),4.34(t,J＝12Hz,2H),4.12-4.02(m,2H),3.69-3.57(m,2H),2.75-2.65(m,2H),2.46-2.18(m,4H),1.95-1.82(m,2H),1.52(m,3H),1.40-1.25(m,2H),1.09-0.98(m,1H)。
实施例4-2 2-((1R,5S,6s)-3-(2-(3,3-二氟-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-8,8-二氟-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸单一构型异构体的制备
(1)2-((1R,5S,6s)-3-(2-(3,3-二氟-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-8,8-二氟-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯的制备
Figure GDA0003304014440000412
2-((1R,5S,6s)-3-(2-氯-8,8-二氟-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸甲酯(300mg,0.84mmol)，溶于ACN(10mL)，加入DIEA(542mg,4.2mmol)，2-甲基3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(150mg,1.04mmol)，80℃反应16小时。柱层析(EA/PE＝30％)得到产物(150mg，42％)。
(2)2-((1R,5S,6s)-3-(2-(3,3-二氟-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-8,8-二氟-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸单一构型异构体的制备
Figure GDA0003304014440000421
2-((1R,5S,6s)-3-(2-(3,3-二氟-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-8,8-二氟-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(150mg,0.35mmol)，溶于THF/H2O(8/8mL)中，加入NaOH(28mg,0.7mmol)，20℃反应16小时。调节pH＝5，浓缩，柱层析(ACN/H2O＝0-70％)得到产物(100mg,收率69％)。经过手性柱IG-3(IG30CD-WE016)分离得到化合物4-2(保留时间：20.987)，化合物4-3(保留时间：19.762)。
其中，化合物4-2与化合物4-3的其中之一即为化合物4，另一单一构型的结构为：
Figure GDA0003304014440000422
分子式:C19H22F4N4O2分子量:414.4LC-MS(M/e):415.2(M+H+)
化合物4-2：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.70-4.55(m,1H),4.34(t,J＝12Hz,2H),4.12-4.02(m,2H),3.69-3.57(m,2H),2.75-2.65(m,2H),2.46-2.18(m,4H),1.95-1.82(m,2H),1.52(m,3H),1.40-1.25(m,2H),1.09-0.98(m,1H)。
化合物4-3：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.70-4.55(m,1H),4.34(t,J＝12Hz,2H),4.12-4.02(m,2H),3.69-3.57(m,2H),2.75-2.65(m,2H),2.46-2.18(m,4H),1.95-1.82(m,2H),1.52(m,3H),1.40-1.25(m,2H),1.09-0.98(m,1H)。
实施例5-1 2-((1R,5S,6s)-3-(2-(3,3-二氟-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-7,7-二氟-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸的制备(化合物5-1)
Figure GDA0003304014440000431
(1)2-((1R,5S,6s)-3-(2-(3,3-二氟-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-7,7-二氟-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯的制备
Figure GDA0003304014440000432
将2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-二氟-2-(甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(70mg,0.18mmol,制备方法参考实施例1)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)，加入二异丙氨基乙胺(93.1mg,0.72mmol)和3,3-二氟-2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(57.4mg,0.40mmol)，150℃微波反应2小时，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析(30％乙酸乙酯/石油醚)得到产物(40mg,产率53％)。
(2)2-((1R,5S,6s)-3-(2-(3,3-二氟-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-7,7-二氟-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸的制备
Figure GDA0003304014440000433
将2-((1R,5S,6s)-3-(2-(3,3-二氟-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-7,7-二氟-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(40mg,0.097mmol)溶于甲醇(1mL)，加入5N氢氧化钠(0.025mL,0.125mmol)，10℃反应16小时，1N盐酸调节pH至4，10mL乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相旋干，柱层析(5％甲醇/二氯甲烷)得产物(6.5mg,产率17％)。
分子式:C18H20F4N4O2 分子量:400.4 LC-MS(M/e):401.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.68-4.62(m,1H),4.38(t,J＝12.0,2H),4.06(t,J＝12.0,2H),3.73-3.66(m,2H),3.10-3.07(m,2H),2.52-2.40(m,4H),1.61-1.33(m,5H),1.03-1.00(m,1H)。
实施例6-1 2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-二氟-2-(3-氟-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸的制备(化合物6-1)
Figure GDA0003304014440000441
(1)2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-二氟-2-(3-氟-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯的制备
Figure GDA0003304014440000442
将2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-二氟-2-(甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(50mg,0.13mmol,制备方法参考实施例1)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)，加入二异丙氨基乙胺(50.4mg,0.39mmol)和3-氟-2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(19.5mg,0.15mmol)，150℃微波反应2小时，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析(30％乙酸乙酯/石油醚)得到产物(30mg,产率59％)。
(2)2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-二氟-2-(3-氟-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸的制备
Figure GDA0003304014440000443
将2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-二氟-2-(3-氟-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(30mg,0.076mmol)溶于甲醇(1mL)与水(0.3mL)，加入氢氧化钠(3.94mg,0.098mmol)，10℃反应16小时，1N盐酸调节pH至4，10mL乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相旋干，柱层析(5％甲醇/二氯甲烷)得产物(14mg,产率48％)。
分子式:C18H21F3N4O2 分子量:382.4 LC-MS(M/e):383.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.32-5.30(m,0.5H),4.99-4.97(m,0.5H),4.46-4.29(m,2H),4.08-3.97(m,3H),3.69-3.62(m,2H),3.07-3.01(m,2H),2.52-2.37(m,5H),1.57-1.53(m,5H),1.02-0.59(m,1H)。
实施例7 2-((1R,5S,6R)-3-(9,9-二氟-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸的制备(化合物7)
Figure GDA0003304014440000451
(1)1-乙基2,6-二甲基1-氧代己烷-1,2,6-三羧酸酯的制备
Figure GDA0003304014440000452
将乙醇钠(2.0g,29.3mmol)溶于THF(20mL)中，加入草酸二乙酯(3.9g,26.6mmol),二甲基庚二酸酯(5.0g,26.6mmol)，25℃反应16小时。反应结束，体系减压蒸馏，加入水和EA分液，水相调节pH＝1，用EA萃取，减压蒸馏有机相，直接用于下一步反应。
(2)2-氧代辛二酸的制备
Figure GDA0003304014440000453
将1-乙基2,6-二甲基1-氧代己烷-1,2,6-三羧酸酯(粗品7.7g)溶于4M HCl(66ml)，加入完毕，65℃下反应10小时。反应结束，体系直接旋干，直接用于下一步反应。
(3)8-甲氧基-7,8-二氧代辛酸的制备
Figure GDA0003304014440000454
将DBN(4.0g,31.9mmol)溶于丙酮(60mL)，加入2-氧代辛二酸(粗品5.0g)，硫酸二甲酯(3.4g,26.6mmol),25℃反应16小时。反应结束，体系直接旋干加入EA，用1N HCl洗涤有机相，有机相减压蒸馏，直接用于下一步反应。
(4)2-氧代辛二酸二甲酯的制备
Figure GDA0003304014440000461
将8-甲氧基-7,8-二氧代辛酸(粗品5.4g)溶于DCM(40ml),加入(COCl)2(5.1g,40.0mmol)，25℃反应6小时，加入MeOH(20ml)，反应16小时，反应结束，直接减压蒸馏，直接用于下一步反应。
(5)2,2-二氟辛二酸二甲酯的制备
Figure GDA0003304014440000462
在2-氧代辛二酸二甲酯(粗品5.7g)溶于DCM(50ml),加入dast(10.0ml,79.8mmol)。加入完毕，25℃反应48小时。反应结束，加入水50ml，EA萃取，正相柱层析(EA：PE＝1:8)得产物1.9g，五步收率30％。
(6)3,3-二氟-2-氧代环庚烷-1-羧酸甲酯的制备
Figure GDA0003304014440000463
将60％NaH(480.0mg,12.0mmol)溶于THF中，加入2,2-二氟辛二酸二甲酯(1.9g,8.0mmol)，50℃反应16小时。反应结束，体系冷却至20℃，加入水淬灭，柱层析(EA:PE＝1:10)得产物680mg，收率41％。
(7)9,9-二氟-2-(甲硫基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-醇的制备
Figure GDA0003304014440000464
将3,3-二氟-2-氧代环庚烷-1-羧酸甲酯(1.0g,4.8mmol)溶于水(30ml)中，加入S-甲基异硫脲硫酸盐(1.0g,7.2mmol)，Na2CO3(1.0g,9.6mmol),加入完毕，体系于25℃反应16小时。反应结束，调节pH＝5，经后处理，直接用于下一步反应。
(8)4-氯-9,9-二氟-2-(甲硫基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶的制备
Figure GDA0003304014440000465
将9,9-二氟-2-(甲硫基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-醇(粗品3.5g)溶于DCE(10ml)和POCl3(20ml)中，110℃反应16小时。反应结束，体系减压蒸留，加入饱和NaHCO3调节pH＝8，EA萃取，柱层析(EA:PE＝1:5)得产物650mg，两步收率51％。
(9)2-((1R,5S,6s)-3-(9,9-二氟-2-(甲硫基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯的制备
Figure GDA0003304014440000471
将4-氯-9,9-二氟-2-(甲硫基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶(300.0mg,1.14mmol)溶于NMP(10ml)中，加入2-((1R，5S，6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸甲酯(264.0mg,1.7mmol)，K2CO3(315.0mg,2.3mmol)，90℃反应3小时。反应结束，水淬灭反应，EA萃取，柱层析(EA:PE＝1:5)得产物350mg，收率83％。
(10)2-((1R,5S,6s)-3-(9,9-二氟-2-(甲基磺酰基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯的制备
Figure GDA0003304014440000472
将2-((1R,5S,6s)-3-(9,9-二氟-2-(甲硫基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(350.0mg,0.9mmol)溶于DCM(90ml)中，加入m-CPBA(80％)(392.0mg,1.8mmol)，25℃反应3小时。反应结束，饱和NaHCO3淬灭反应，DCM萃取，柱层析(EA:PE＝2:1)得产物250mg，收率67％。
(11)2-((1R,5S,6R)-3-(9,9-二氟-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯的制备
Figure GDA0003304014440000473
将2-((1R,5S,6s)-3-(9,9-二氟-2-(甲基磺酰基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(250.0mg,0.6mmol)溶于NMP(6ml)中，加入(S)-2-甲基氮杂环丁烷(0.5ml,3.0mmol)，微波160℃反应8小时。反应结束，加入水，EA萃取，柱层析(EA:PE＝1:3)得产物120mg，收率49％。
(12)2-((1R,5S,6R)-3-(9,9-二氟-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸的制备
Figure GDA0003304014440000481
将2-((1R,5S,6R)-3-(9,9-二氟-2-((S)-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(120.0mg,0.3mmol)溶于THF(3ml)和H2O(3ml)中，加入NaOH(17.7mg,0.4mmol)，25℃反应3小时。反应结束，调节pH为弱酸性，制备硅胶板(DCM:MeOH＝15:1)得产物60mg，收率53％。
分子式:C20H26F2N4O2 分子量:392.45 LC-MS(M/e):393.0(M+H+)
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:4.47-4.40(m,1H)，4.05-3.87(m,4H),3.49(t,J＝11.2Hz,2H),2.68-2.66(m,2H),2.43-2.35(m,1H),2.35-2.16(m,4H),2.00-1.88(m,3H),1.65(m,2H),1.50-1.48(m,5H),0.86-0.83(m,1H)。
实施例8 2-((1R,5S,6R)-3-(8,8-二氟-2-((S)-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸的制备(化合物10)
Figure GDA0003304014440000482
(1)2-((1R,5S,6R)-3-(8,8-二氟-2-((S)-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基))-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯的制备
Figure GDA0003304014440000483
2-((1R,5S,6s)-3-(8,8-二氟-2-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(120.0mg,0.3mmol，制备方法参考实施例2步骤(1)-(10))，溶于NMP(3mL)，加入DIEA(155.0mg,1.2mmol)，(S)-2-甲基哌啶(59.0mg,0.6mmol)，170℃微波反应2小时。乙酸乙酯稀释，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，柱层析(EA/PE＝1/5)得到产物(10.0mg，收率7.9％)。
(2)2-((1R,5S,6R)-3-(8,8-二氟-2-((S)-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸的制备
Figure GDA0003304014440000491
2-((1R,5S,6R)-3-(8,8-二氟-2-((S)-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基))-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(24.0mg,0.057mmol)，溶于THF/H2O(2/2mL)中，加入NaOH(4.6mg,0.11mmol)，20℃反应30分钟。调节pH＝6-7，浓缩，柱层析DCM:MeOH＝20:1得到产物(7.2mg，收率31.1％)。
分子式:C21H28F2N4O2 分子量:406.5 LC-MS(M/e):407.0(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.03-4.90(m,1H),4.59-4.48(m,1H),4.00-3.76(m,2H),3.64-3.09(m,2H),2.91-2.70(m,1H),2.65-2.57(m,2H),2.47-2.38(m,2H),2.36-2.18(m,2H),1.85-1.75(m,2H),1.75-1.51(m,5H),1.56-1.45(m,2H),1.49-1.40(m,1H),1.39-1.29(m,1H),1.09-1.18(m,3H),0.96-1.08(m,1H)。
实施例9 2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-二氟-2-((R)-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸的制备(化合物11)
Figure GDA0003304014440000492
(1)2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-二氟-2-((R)-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基))-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯的制备
Figure GDA0003304014440000501
2-((1R,5S,6s)-3-(8,8-二氟-2-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(200mg,0.5mmol)，溶于NMP(1mL)，加入DIEA(322mg,2.5mmol)，(R)-2-甲基哌啶(99mg,1mmol)，180℃微波反应2小时。乙酸乙酯稀释，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，柱层析(EA/PE＝1/5)得到产物(35mg，收率17％)。
(2)2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-二氟-2-((R)-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸的制备
Figure GDA0003304014440000502
2-((1R,5S,6S)-3-(8,8-二氟-2-((R)-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基))-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(35mg,0.083mmol)，溶于THF/H2O(3/3mL)中，加入NaOH(17mg,0.42mmol)，20℃反应3小时。调节pH＝5，浓缩，反相柱层析ACN/H2O＝0-60％得到产物(5.9mg，收率17％)。
分子式:C21H28F2N4O2 分子量:406.5 LC-MS(M/e):407.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.02-4.85(m,1H),4.58-4.42(m,1H),4.00-3.75(m,2H),3.64-3.09(m,5H),2.89-2.70(m,1H),2.65-2.42(m,2H),2.25-1.89(m,4H),1.82-1.15(m,7H),1.09(m,3H),0.8(s,1H)。
实施例10 2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基哌啶-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸的制备(化合物12)
Figure GDA0003304014440000503
(1)2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基哌啶-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯的制备
Figure GDA0003304014440000511
2-((1R,5S,6s)-3-(2-氯-7,7-二氟-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(80mg,0.23mmol)，溶于乙腈(2mL)，加入DIEA(0.5ml)，(S)-2-甲基哌啶(50mg,0.50mmol)，90℃微波反应6小时，TLC检测反应(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，旋干，制备板分离(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得化合物30mg，产率：31.9％。
(2)2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基哌啶-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸的制备
Figure GDA0003304014440000512
2-((1R,5S,6R)-3-(7,7-二氟-2-((S)-2-甲基哌啶-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(30mg,0.07mmol)，溶于MeOH/THF/H2O(2/2/0.2mL)中，加入NaOH(20mg,0.5mmol)，25℃反应3小时。用1N盐酸调节pH＝4-5，浓缩，制备板分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得化合物20mg，产率：69.0％。
分子式：C20H26F2N4O2 分子量：392.4 LC-MS(M/e)：393.0(M+H+)
1HNMR(400MHz,MeOD):δ4.88-5.00(m,1H),4.50-4.54(m,1H),4.02(dd,J＝10.8Hz,4.4Hz,2H),3.64-3.67(m,2H),3.03-3.09(m,2H),2.93(td,J＝10.8Hz,2.8Hz,1H),2.42-2.49(m,2H),2.32(d,J＝7.2Hz,2H),1.70-1.73(m,3H),1.57-1.67(m,4H),1.42-1.47(m,1H),1.17(d,J＝7.2Hz,3H),0.89-0.92(m,1H)。
实施例11 2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-二氟-2-((R)-2-甲基哌啶-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸的制备(化合物13)
Figure GDA0003304014440000521
(1)2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-二氟-2-((R)-2-甲基哌啶-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯的制备
Figure GDA0003304014440000522
2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-二氟-2-(甲基磺酰基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(100mg,0.26mmol，制备方法参考实施例1)，溶于NMP(2mL)，加入DIEA(0.5ml)，4-二甲氨基吡啶(5mg,0.04mmol)，(R)-2-甲基哌啶(51mg,0.51mmol)，160℃微波反应4小时，加入水(10ml)，3×5ml乙酸乙酯萃取，合并有机相，旋干，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)，得化合物9mg，产率：8.6％。
(2)2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-二氟-2-((R)-2-甲基哌啶-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸的制备
Figure GDA0003304014440000523
2-((1R,5S,6S)-3-(7,7-二氟-2-((R)-2-甲基哌啶-1-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(9mg,0.022mmol)，溶于MeOH/THF/H2O(2/2/0.2mL)中，加入NaOH(5mg,0.12mmol)，25℃反应4小时。用1N盐酸调节pH＝6-7，浓缩，制备板分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得化合物3.0mg，产率：34.5％。
分子式：C20H26F2N4O2 分子量：392.4 LC-MS(M/e)：393.0(M+H+)
1HNMR(400MHz,MeOD):δ4.88-5.00(m,1H),4.50-4.54(m,1H),4.01(dd,J＝10.8Hz,4.0Hz,2H),3.62-3.65(m,2H),3.02-3.06(m,2H),2.90-2.91(m,1H),2.38-2.43(m,2H),2.29-2.31(m,2H),1.69-1.71(m,3H),1.55-1.60(m,4H),1.28-1.33(m,1H),1.15(d,J＝7.2Hz,3H),0.89-0.92(m,1H)。
实施例12 2-((1R,5S,6s)-3-(2-(环丁基(甲基)氨基)-8,8-二氟-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸的制备(化合物14)
Figure GDA0003304014440000531
(1)2-((1R,5S,6s)-3-(2-(环丁基(甲基)氨基)-8,8-二氟-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯的制备
Figure GDA0003304014440000532
2-((1R,5S,6s)-3-(8,8-二氟-2-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(100mg,0.25mmol)，溶于NMP(2mL)，加入DIEA(161mg,1.25mmol)，N-环丁基甲胺盐酸盐(61mg,0.5mmol)，160℃微波反应2小时。乙酸乙酯稀释，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，柱层析(EA/PE＝1/5)得到产物(30mg，收率30％)。
(2)2-((1R,5S,6s)-3-(2-(环丁基(甲基)氨基)-8,8-二氟-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸的制备
Figure GDA0003304014440000533
2-((1R,5S,6s)-3-(2-(环丁基(甲基)氨基)-8,8-二氟-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(30mg,0.074mmol)，溶于THF/H2O(3/3mL)中，加入NaOH(15mg,0.37mmol)，20℃反应3小时。调节pH＝5，浓缩，反相柱层析ACN/H2O＝0-80％得到产物(5.9mg，收率20％)。
分子式:C20H26F2N4O2 分子量:392.45 LC-MS(M/e):393.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.11-4.95(m,1H),3.99-3.85(m,2H),3.55-3.41(m,2H),3.02(s,3H),2.95-2.48(m,5H),2.25-2.12(m,6H),1.83-1.55(m,4H),1.39-1.28(m,2H),0.89(s,1H)。实施例13 2-((1R,5S,6s)-3-(8,8-二氟-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸的制备(化合物15)
Figure GDA0003304014440000541
(1)8,8-二氟-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-醇的制备
Figure GDA0003304014440000542
将3,3-二氟-2-氧代环己烷-1-羧酸甲酯(2.0g,10.4mmol)溶于水(50mL)中，加入甲基异硫脲(2.2g,15mmol)，Na2CO3(2.2g,20.8mmol)，20℃反应16小时，稀盐酸调节pH为酸性，EA萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏直接用于下一步反应。
(2)8,8-二氟-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4-二醇的制备
Figure GDA0003304014440000543
将8,8-二氟-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-醇(粗品1.8g)溶于乙醇(40mL)中，加入6M HCl(40ml)，加入完毕，85℃下反应8小时。反应结束，体系直接旋干，用于下一步反应。
(3)2,4-二氯-8,8-二氟-5,6,7,8-四氢喹唑啉的制备
Figure GDA0003304014440000544
将8,8-二氟-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4-二醇(1.6g粗品)溶于三氯氧磷(50mL)中，加入DIPEA(5ml)，加入完毕，110℃下反应16小时。反应结束，体系直接旋干，柱层析(EA:PE＝1:5)纯化，得产物1.5g，三步收率61％。
(4)2-((1R,5S,6s)-3-(2-氯-8,8-二氟-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸甲酯的制备
Figure GDA0003304014440000545
将2,4-二氯-8,8-二氟-5,6,7,8-四氢喹唑啉(500.0mg,2.1mmol)溶于乙腈(10ml),加入2-((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸甲酯(391.0mg,2.5mmol)，DIPEA(1.9ml,10.5mmol)，25℃反应16小时。反应结束，旋干，正相柱层析(EA:PE＝1:2)得产物640mg，收率85％。
(5)2-((1R,5S,6s)-3-(8,8-二氟-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯的制备
Figure GDA0003304014440000551
将2-((1R,5S,6s)-3-(2-氯-8,8-二氟-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙酸甲酯(320.0mg,0.9mmol)溶于二氧六环(10ml)中，加入1-甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-三唑(368.0mg,0.99mmol)，Pd(pph3)Cl2(19.0mg,0.027mmol)，x-phos(13.0mg,0.027mmol),加入完毕，体系在N2保护下，100℃反应16小时。反应结束，体系冷却至20℃，旋干，正相柱层析(EA:PE＝2:1)得产物220mg，收率60％。
(6)2-((1R,5S,6s)-3-(8,8-二氟-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸的制备
Figure GDA0003304014440000552
将2-((1R,5S,6s)-3-(8,8-二氟-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5,6,7,8-四氢喹唑啉-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(200.0mg,0.5mmol)溶于THF(4ml)和H2O(4ml)中，加入NaOH(30.0mg,0.75mmol)。加入完毕，体系在25℃下反应2小时。反应结束，调节pH为酸性，过滤得产物150mg，收率77％。
分子式:C18H20F2N6O2 分子量:390.4 LC-MS(M/e):391.0(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:8.19(s,1H),4.38(s,3H),4.07(d,J＝11.2Hz,2H),3.78(d,J＝10.4Hz,2H),2.94(s,2H),2.31-2.24(m,4H),1.82(s,2H),1.60(s,2H),0.85-0.83(m,1H)。
实施例14 2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-二氟-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸的制备(化合物16)
Figure GDA0003304014440000561
(1)1-甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-三唑的制备
Figure GDA0003304014440000562
将1-甲基-1H-1,2,3-三唑(300.0mg,3.6mmol)溶于THF(5mL)中，-78℃加入n-BuLi(2.0ml,5mmol)反应2小时,-78℃加入氯化三丁基锡(1.1ml,4mmol)反应1小时，体系升至20℃，反应1小时，直接旋干，加入石油醚，过滤，滤液减压蒸馏得到1.5g粗产物，直接用于下一步反应。
(2)2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-二氟-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯的制备
Figure GDA0003304014440000563
将2-((1R,5S,6s)-3-(2-氯-7,7-二氟-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸甲酯(70.0mg，0.2mmol)溶于二氧六环(2mL)中，加入1-甲基-5-(三丁基锡烷基)-1H-1,2,3-三唑(82.0mg粗品),Pd(pph3)2Cl2(4.2mg,0.006mmol)，x-phos(2.9mg,0.006mmol，加入完毕，在N2条件下100℃下反应3小时。反应结束，过滤，甲醇洗涤，滤液减压蒸馏，制备硅胶板(DCM:MeOH＝20:1)纯化得产物71mg，收率91％。
(3)2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-二氟-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸的制备
Figure GDA0003304014440000571
将2-((1R,5S,6s)-3-(7,7-二氟-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[d]嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙酸(100.0mg,0.26mmol)溶于THF(3ml)和H2O(3ml)中，加入NaOH(16.0mg,0.39mmol)，20℃反应2小时，调节pH为酸性，EA萃取，有机相减压蒸馏得固体，甲醇洗涤得产物53mg，收率54％。
分子式:C17H18F2N6O2 分子量:376.37 LC-MS(M/e):377.0(M+H+)
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:8.29(s,1H)，4.48(s,3H),4.16(d,J＝11.2Hz,2H),3.91-3.69(m,2H),3.31(t,J＝1.6Hz,2H),2.57-2.54(m,2H),2.35(d,J＝7.2Hz,2H),1.67(s,2H),0.96-0.94(m,1H)。
以上对本发明所提供的KHK抑制剂及其应用进行了详细介绍。本文中应用了具体实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其中心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护。

Claims (11)

1.通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure DEST_PATH_IMAGE001
（I）
其中，
X、Y、Z分别独立地选自-N-；
环A选自4-7元环烷基；
R1选自-(L)m-C(O)ORa；
L为C1-3亚烷基；
R2选自任选被1-3个Q2取代的氮杂环丁基、哌啶基、三唑基、
Figure 314480DEST_PATH_IMAGE002
；
每一R3分别独立地选自卤素；
Ra为氢；
每一Q2分别独立地选自卤素、C1-4烷基、卤代C1-4烷基；
m为1；
n为2。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
X、Y、Z分别独立地为-N-；
环A为5-7元环烷基；
R1选自-(L)m-C(O)ORa；
L为亚甲基；
R2选自任选被1-3个Q2取代的氮杂环丁基、哌啶基、三唑基、
Figure 903724DEST_PATH_IMAGE003
；
每一R3分别独立地选自卤素；
Ra为氢；
每一Q2分别独立地选自氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基和三氟甲氧基；
m为1；
n为2。
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，环A为5-6元环烷基。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
Figure 417882DEST_PATH_IMAGE004
Figure DEST_PATH_IMAGE005
Figure 471813DEST_PATH_IMAGE006
Figure 207557DEST_PATH_IMAGE008
Figure DEST_PATH_IMAGE009
。
5.一种药物制剂，其含有权利要求1-4中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐，及一种或多种药用载体和/或稀释剂；所述药物制剂为临床上或药学上可接受的任一剂型。
6.权利要求1-4任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或权利要求5所述的药物制剂在制备用于治疗和/或预防KHK介导的疾病的药物中的用途。
7.如权利要求6所述的用途，其中，所述KHK介导的疾病选自肝硬化、脂肪肝、肝炎、肝脏衰竭、非酒精性脂肪肝病和肝癌。
8.如权利要求7所述的用途，其中，所述非酒精性脂肪肝病为非酒精性脂肪肝炎。
9.权利要求1-4任一项所示的化合物、其药学上可接受的盐的制备方法，其包括以下步骤：
Figure 436544DEST_PATH_IMAGE010
将式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物反应，得到式(IV)所示的化合物；
式(IV)所示的化合物中的硫基通过官能团转化反应，得到式(V)所示的化合物；
式(V)所示的化合物反应得到式（I）所示的化合物；
其中，G为卤素；R1选自-(L)m-C(O)ORa，Ra选自氢和C1-4烷基；R2、R3、X、Y、Z、n及环A如权利要求1-4任一项所定义。
10.权利要求1-4任一项所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括以下步骤：
Figure 687266DEST_PATH_IMAGE011
将式(II-1)所示的化合物与式(III)所示的化合物反应，得到式(IV-1)所示的化合物；
式(IV-1)所示的化合物反应得到式（I）所示的化合物；
其中，G为卤素；R1选自-(L)m-C(O)ORa，Ra选自氢和C1-4烷基；R2、R3、X、Y、Z、n及环A如权利要求1-4任一项所定义。
11.制备通式（I）所示化合物的中间体，其具有以下结构：
Figure 558270DEST_PATH_IMAGE012
式(IV)、
Figure 961569DEST_PATH_IMAGE013
式(V)或
Figure 876305DEST_PATH_IMAGE014
式(IV-1)，
其中，G为卤素；R1选自-(L)m-C(O)ORa，Ra选自氢和C1-4烷基；R3、X、Y、Z、n及环A如权利要求1-4任一项所定义。
CN202080008816.2A 2019-01-29 2020-01-22 己酮糖激酶抑制剂及其用途 Active CN113412260B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210795995.XA CN116023365A (zh) 2019-01-29 2020-01-22 己酮糖激酶抑制剂及其用途

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910085547 2019-01-29
CN2019100855479 2019-01-29
CN201910316417 2019-04-19
CN2019103164171 2019-04-19
CN201910985433 2019-10-17
CN201910985433X 2019-10-17
PCT/CN2020/073813 WO2020156445A1 (zh) 2019-01-29 2020-01-22 己酮糖激酶抑制剂及其用途

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210795995.XA Division CN116023365A (zh) 2019-01-29 2020-01-22 己酮糖激酶抑制剂及其用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113412260A CN113412260A (zh) 2021-09-17
CN113412260B true CN113412260B (zh) 2022-08-02

Family

ID=71840269

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210795995.XA Pending CN116023365A (zh) 2019-01-29 2020-01-22 己酮糖激酶抑制剂及其用途
CN202080008816.2A Active CN113412260B (zh) 2019-01-29 2020-01-22 己酮糖激酶抑制剂及其用途

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210795995.XA Pending CN116023365A (zh) 2019-01-29 2020-01-22 己酮糖激酶抑制剂及其用途

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20220106299A1 (zh)
EP (1) EP3919484B1 (zh)
JP (1) JP7248255B2 (zh)
KR (1) KR20210120080A (zh)
CN (2) CN116023365A (zh)
AU (1) AU2020214064B2 (zh)
CA (1) CA3127130A1 (zh)
SG (1) SG11202107389SA (zh)
WO (1) WO2020156445A1 (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI764467B (zh) * 2019-12-24 2022-05-11 大陸商南京明德新藥研發有限公司 具有khk抑制作用的化合物
GB202001856D0 (en) 2020-02-11 2020-03-25 Inorbit Therapeutics Ab Compounds useful in inhibiting ketohexokinase and methods of making and using the same
JP2023522725A (ja) * 2020-04-20 2023-05-31 エルジー・ケム・リミテッド ３－アザビシクロアルキル誘導体およびこれを含む薬剤学的組成物
EP4190776A4 (en) * 2020-07-28 2024-02-28 Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd SALT AND CRYSTAL FORM OF A KETOHEXOCINASE INHIBITOR AND USE THEREOF
CN112028839B (zh) * 2020-09-30 2022-04-12 中国海洋大学 一种医药中间体环烷烃并嘧啶二酮化合物的合成方法
EP4269404A1 (en) 2020-12-25 2023-11-01 Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. Ketohexokinase inhibitor and use thereof
EP4313967A1 (en) 2021-03-29 2024-02-07 Gilead Sciences, Inc. Khk inhibitors
WO2022211595A1 (ko) * 2021-04-01 2022-10-06 주식회사 엘지화학 옥사디아졸 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
WO2022262841A1 (zh) * 2021-06-17 2022-12-22 杭州中美华东制药有限公司 一种螺环化合物的盐型、晶型及其制备方法
KR20230098069A (ko) * 2021-12-24 2023-07-03 주식회사 엘지화학 (s)-2-(2-메틸아제티딘-1-일)피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
WO2023151473A1 (zh) * 2022-02-09 2023-08-17 上海研健新药研发有限公司 一种khk抑制剂，其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107001377A (zh) * 2014-12-08 2017-08-01 爱尔兰詹森科学公司 对呼吸道合胞病毒(rsv)的复制具有抑制活性的哌啶取代的吡唑并[1,5‑a]嘧啶衍生物
CN107406462A (zh) * 2015-03-09 2017-11-28 豪夫迈·罗氏有限公司 三环dlk抑制剂及其用途
CN108473469A (zh) * 2015-12-29 2018-08-31 辉瑞公司 作为己酮糖激酶抑制剂的被取代的3-氮杂双环[3.1.0]己烷

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011078143A1 (ja) * 2009-12-22 2011-06-30 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
US8822447B2 (en) * 2010-04-22 2014-09-02 Janssen Pharmaceutica Nv Indazole compounds useful as ketohexokinase inhibitors
TW201206946A (en) * 2010-07-15 2012-02-16 Bristol Myers Squibb Co Compounds for the reduction of beta-amyloid production
TW201309655A (zh) * 2011-01-28 2013-03-01 必治妥美雅史谷比公司 降低β－類澱粉生成之化合物
US8871756B2 (en) * 2011-08-11 2014-10-28 Hoffmann-La Roche Inc. Compounds for the treatment and prophylaxis of Respiratory Syncytial Virus disease
JP6919922B2 (ja) * 2016-12-19 2021-08-18 アビスコ セラピューティクス カンパニー リミテッド Ｆｇｆｒ４阻害剤、その製造方法と薬学的な応用
AR112027A1 (es) * 2017-06-15 2019-09-11 Biocryst Pharm Inc Inhibidores de alk 2 quinasa que contienen imidazol
AU2018351559B2 (en) * 2017-10-19 2023-11-16 Js Innopharm (Shanghai) Ltd. Heterocyclic compounds, compositions comprising heterocyclic compound, and methods of use thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107001377A (zh) * 2014-12-08 2017-08-01 爱尔兰詹森科学公司 对呼吸道合胞病毒(rsv)的复制具有抑制活性的哌啶取代的吡唑并[1,5‑a]嘧啶衍生物
CN107406462A (zh) * 2015-03-09 2017-11-28 豪夫迈·罗氏有限公司 三环dlk抑制剂及其用途
CN108473469A (zh) * 2015-12-29 2018-08-31 辉瑞公司 作为己酮糖激酶抑制剂的被取代的3-氮杂双环[3.1.0]己烷

Also Published As

Publication number Publication date
EP3919484B1 (en) 2023-05-24
KR20210120080A (ko) 2021-10-06
CN116023365A (zh) 2023-04-28
CA3127130A1 (en) 2020-08-06
WO2020156445A1 (zh) 2020-08-06
SG11202107389SA (en) 2021-08-30
JP2022518823A (ja) 2022-03-16
AU2020214064A1 (en) 2021-08-05
JP7248255B2 (ja) 2023-03-29
US20220106299A1 (en) 2022-04-07
AU2020214064B2 (en) 2022-10-20
CN113412260A (zh) 2021-09-17
EP3919484A4 (en) 2021-12-08
EP3919484A1 (en) 2021-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113412260B (zh) 己酮糖激酶抑制剂及其用途
CN109983007B (zh) 酰胺类衍生物抑制剂及其制备方法和应用
US10562910B2 (en) Nitrogen-containing tricyclic compounds and uses thereof in medicine
CN109071497B (zh) Pad4杂芳基抑制剂
KR101982912B1 (ko) 융합된 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조 방법, 약학적 조성물, 및 그 용도
JP7046959B2 (ja) チエノピリミジン誘導体及び医薬におけるその使用
CN111978296A (zh) 己酮糖激酶抑制剂及其用途
CN111107848A (zh) 一种含有酰胺类衍生物的药物组合物及其制备方法和应用
US11208418B2 (en) Nitrogenous tricyclic compounds and uses thereof in medicine
CN111171049B (zh) 酪氨酸激酶抑制剂及其用途
WO2020132384A1 (en) Thienopyridine inhibitors of ripk2
CN113874354A (zh) 吡啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN114181198A (zh) 嘧啶衍生物类己酮糖激酶抑制剂及其用途
CN115160299A (zh) 一类黄嘌呤氧化酶抑制剂
CN111630058B (zh) 吡喃葡萄糖基衍生物及其用途
CN113754640B (zh) 氘代的己酮糖激酶抑制剂及其用途
RU2797185C2 (ru) Ингибитор гексон-глюкокиназы и его применение
JP2023526839A (ja) アゼチジン環状尿素類
CN114989143A (zh) 并环类己酮糖激酶抑制剂及其用途
TWI844849B (zh) 一類黃嘌呤氧化酶抑制劑
RU2792726C2 (ru) 2,3-дигидро-1h-пирролизин-7-формамидное производное и его применение
CN110294746B (zh) 一种新的ask1抑制剂及其应用
WO2022135390A1 (zh) 己酮糖激酶抑制剂及其用途
CN117510500A (zh) 一种asperazepanones类生物碱制备方法与作为抗炎药物的应用
WO2023151473A1 (zh) 一种khk抑制剂，其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40050880

Country of ref document: HK

CB02 Change of applicant information

Address after: No. 2518, Tianchen Road, Ji'nan high tech Zone, Shandong, Shandong

Applicant after: XUANZHU PHARMA Co.,Ltd.

Applicant after: Xuanzhu Biotechnology Co.,Ltd.

Address before: No. 2518, Tianchen Road, Ji'nan high tech Zone, Shandong, Shandong

Applicant before: XUANZHU PHARMA Co.,Ltd.

Applicant before: Xuanzhu Biotechnology Co.,Ltd.

CB02 Change of applicant information
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant