KR20130115311A - S1p 수용체의 조절제 - Google Patents

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KR20130115311A
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alkyl
double bond
halogen
cycloalkyl
cycloalkenyl
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KR1020137016107A
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산토시 씨. 신하
스미타 에스. 바트
켄 차우
마이클 이. 가스트
화 빈 아이엠
Original Assignee
알러간, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 다이페닐에틴 유도체들, 이들을 제조하는 방법, 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 조절제로서의 약제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

S1P 수용체의 조절제{MODULATORS OF S1P RECEPTORS}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2010년 11월 24일자로 출원된 미국 가출원 제61/416,939호의 이득을 주장하며, 이 기초출원은 참조로 그의 전문이 본 명세서에 병합된다.
발명의 기술분야
본 발명은 신규한 다이페닐에틴 유도체들, 이들을 제조하는 방법, 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 조절제로서, 약제로서의 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 구체적으로는 스핑고신-1-포스페이트 1(sphingosine-1-phosphate: S1P) 수용체 조절과 관련된 장애를 치료하기 위한 이들 화합물의 용도 및 그들의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
스핑고신-1-포스페이트는 그의 이화작용을 담당하는 효소가 부족한 인간 혈소판에서 비교적 고농도로 저장되며, 성장인자, 사이토카인, 및 수용체 작용제(agonist) 및 항원과 같은 생리학적 자극의 활성화 시 혈류로 방출된다. 이것은 또한 혈소판 응집과 혈전증에서 중요한 역할을 할 수 있고 심혈관 질환을 악화시킬 수 있다. 한편 고밀도 지단백질(high-density lipoprotein: HDL)에서 비교적 고농도의 대사물질은 아테롬형성(atherogenesis)에 대하여 유익한 영향을 가질 수 있다. 예를 들어, 스핑고실포스포릴콜린 및 라이소설파타이드와 같은 다른 라이소지질(lysolipid)과 함께 스핑고신-1-포스페이트는 혈관 내피세포(vascular endothelium)에 의한 강력한 항동맥경화성 신호분자 산화질소의 생산을 자극하는 것에 의해 HDL의 유익한 임상 효과를 담당한다는 것이 최근 제시되어 있다. 또한, 라이소포스파티드산과 유사하게, 이것은 특정 유형의 암에 대한 마커(marker)이며, 세포 분열 또는 증식에서 그의 역할이 암의 발생에 대하여 영향을 가질 수 있다는 증거가 있다. 이들은 현재 의학 연구자들 사이에서 가장 관심을 받는 화제이며, 스핑고신-1-포스페이트 대사에서 치료적 개입에 대한 가능성이 활발하게 연구되고 있다.
강력하고 선택적인 스핑고신-1-포스페이트 조절제인 신규한 다이페닐에틴 유도체의 군이 발견되었다. 이와 같이, 본 명세서에 기재된 화합물은 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 조절과 관련된 다양한 종류의 장애를 치료하는데 유용하다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "조절제"는 수용체 작용제, 길항제, 역(inverse) 작용제, 역 길항제, 부분적 작용제, 부분적 길항제를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서는 스핑고신-1-포스페이트 수용체 생물학적 활성을 지니는 화학식 I의 화합물을 기재한다. 이와 같이 해서, 본 발명에 따른 화합물은 예를 들어 S1P 조절에 의해 완화되는 병태 및 질환에 걸린 인간의 치료에 있어서의 의약에 이용된다. 일 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 I을 지니는 화합물 또는 그의 개별의 입체이성질체 형태, 또는 개별의 기하 이성질체, 또는 개별의 거울상이성질체, 또는 개별의 부분입체이성질체, 또는 개별의 호변이성질체(tautomer), 또는 개별의 쯔비터이온 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
식 중,
Figure pct00002
는 단일 결합
Figure pct00003
또는 이중 결합
Figure pct00004
또는 삼중결합
Figure pct00005
을 나타내고;
R1은 H, 할로겐, -OC1-3 알킬, C1-8 알킬, CN, C(O)R11, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클, NR12R13 또는 하이드록실이며;
R2는 동일하거나 독립적으로 할로겐, -OC1-3 알킬, C1-8 알킬, CN, C(O)R11, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클, NR12R13 또는 하이드록실이고;
R3은 H, 할로겐, -OC1-3 알킬, C1-8알킬, CN, C(O)R11, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클, NR12R13 또는 하이드록실이며;
R4는 H, 할로겐, -OC1-3 알킬, C1-8알킬, CN, C(O)R11, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클, NR12R13 또는 하이드록실이고;
R5는 동일하거나 독립적으로 할로겐, -OC1-3 알킬, C1-8알킬, CN, C(O)R11, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클, NR12R13 또는 하이드록실이며;
R6은 O, NR14, S, S(=O), S(=O)2, S(=O)2NR15, CR16R17, C=O, C=S 또는 직접 결합이고;
R7은 O, S, NR18, CR19R20이거나, 또는 R8과 함께 HC=CH 이중 결합 또는 HC=N 이중 결합 또는 N=CH 이중 결합을 형성하며;
R8은 O, S, NR18, CR19R20이거나, 또는 R7과 함께 HC=CH 이중 결합 또는 HC=N 이중 결합 또는 N=CH 이중 결합을 형성하고;
R9는 O, S, NR18, CR19R20이거나, 또는 R10과 함께 HC=CH 이중 결합 또는 HC=N 이중 결합 또는 N=CH 이중 결합을 형성하며;
R10은 O, S, NR18, CR19R20이거나, 또는 R9와 함께 HC=CH 이중 결합 또는 HC=N 이중 결합 또는 N=CH 이중 결합을 형성하고;
R11은 H, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클 또는 C1-5 알킬이며;
R12는 H, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클 또는 C1-5 알킬이고;
R13은 H, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클 또는 C1-5 알킬이며;
R14는 H, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클 또는 C1-5 알킬이고;
R15는 H 또는 C1-8알킬이며;
R16은 H, 할로겐 또는 C1-8알킬이고;
R17은 H, 할로겐 또는 C1-8알킬이며;
R18은 H, 할로겐 C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클 또는 C1-8알킬이고;
R19는 H, 할로겐, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클 또는 C1-8알킬이며;
R20은 H, 할로겐, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클 또는 C1-8알킬이고;
a는 0, 1, 2 또는 3이며;
b는 0, 1, 2 또는 3이다.
추가의 실시형태에 있어서, 본 발명은,
Figure pct00006
는 삼중 결합
Figure pct00007
을 나타내고;
R1은 H, 할로겐, -OC1-3 알킬, C1-8 알킬, CN, C(O)R11, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클, NR12R13 또는 하이드록실이며;
R2는 독립적으로 할로겐, -OC1-3 알킬, C1-8 알킬, CN, C(O)R11, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클, NR12R13 또는 하이드록실이고;
R3은 H, 할로겐, -OC1-3 알킬, C1-8알킬, CN, C(O)R11, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클, NR12R13 또는 하이드록실이며;
R4는 H, 할로겐, -OC1-3 알킬, C1-8알킬, CN, C(O)R11, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클, NR12R13 또는 하이드록실이고;
R5는 독립적으로 할로겐, -OC1-3 알킬, C1-8알킬, CN, C(O)R11, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클, NR12R13 또는 하이드록실이며;
R6은 O, NR14, S, S(=O), S(=O)2, S(=O)2NR15, CR16R17, C=O, C=S 또는 직접 결합이고;
R7은 O, S, NR18, CR19R20이거나, 또는 R8과 함께 HC=CH 이중 결합 또는 HC=N 이중 결합 또는 N=CH 이중 결합을 형성하며;
R8은 O, S, NR18, CR19R20이거나, 또는 R7과 함께 HC=CH 이중 결합 또는 HC=N 이중 결합 또는 N=CH 이중 결합을 형성하고;
R9는 O, S, NR18, CR19R20이거나, 또는 R10과 함께 HC=CH 이중 결합 또는 HC=N 이중 결합 또는 N=CH 이중 결합을 형성하며;
R10은 O, S, NR18, CR19R20이거나, 또는 R9와 함께 HC=CH 이중 결합 또는 HC=N 이중 결합 또는 N=CH 이중 결합을 형성하고;
R11은 H, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클 또는 C1-5 알킬이며;
R12는 H, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클 또는 C1-5 알킬이고;
R13은 H, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클 또는 C1-5 알킬이며;
R14는 H, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클 또는 C1-5 알킬이고;
R15는 H 또는 C1-8알킬이며;
R16은 H, 할로겐 또는 C1-8알킬이고;
R17은 H, 할로겐 또는 C1-8알킬이며;
R18은 H, 할로겐 C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클 또는 C1-8알킬이고;
R19는 H, 할로겐, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클 또는 C1-8알킬이며;
R20은 H, 할로겐, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클 또는 C1-8알킬이고;
a는 0, 1, 2 또는 3이며;
b는 0, 1, 2 또는 3인 것인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 실시형태에 있어서, 본 발명은,
Figure pct00008
가 단일 결합
Figure pct00009
인 것인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 실시형태에 있어서, 본 발명은
Figure pct00010
가 이중 결합
Figure pct00011
을 나타내는 것인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 실시형태에 있어서, 본 발명은,
Figure pct00012
는 삼중 결합
Figure pct00013
을 나타내고;
R1은 H, 할로겐 또는 C1-8알킬이며;
R2는 독립적으로 할로겐, -OC1-3 알킬, C1-8알킬, CN, C(O)R11, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클, NR12R13 또는 하이드록실이고;
R3은 -OC1-3 알킬이며;
R4는 H, 할로겐, C1-8알킬 또는 CN이고;
R5는 독립적으로 할로겐, -OC1-3 알킬, C1-8알킬, CN, C(O)R11, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클, NR12R13 또는 하이드록실이며;
R6은 CR16R17이고;
R7은 CR19R20이거나, 또는 R8과 함께 HC=CH 이중 결합 또는 HC=N 이중 결합 또는 N=CH 이중 결합을 형성하며;
R8은 CR19R20이거나, 또는 R7과 함께 HC=CH 이중 결합 또는 HC=N 이중 결합 또는 N=CH 이중 결합을 형성하고;
R9는 CR19R20이거나, 또는 R10과 함께 HC=CH 이중 결합 또는 HC=N 이중 결합 또는 N=CH 이중 결합을 형성하며;
R10은 CR19R20이거나, 또는 R9와 함께 HC=CH 이중 결합 또는 HC=N 이중 결합 또는 N=CH 이중 결합을 형성하고;
R11은 H, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클 또는 C1-5 알킬이며;
R12는 H, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클 또는 C1-5 알킬이고;
R13은 H, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클 또는 C1-5 알킬이며;
R16은 H이고;
R17은 H이며;
R19는 H이고;
R20은 H이며;
a는 0, 1, 2 또는 3이고;
b는 0, 1, 2 또는 3인 것인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 실시형태에 있어서, 본 발명은,
Figure pct00014
는 삼중 결합
Figure pct00015
을 나타내고;
R1은 H, 할로겐 또는 C1-8알킬이며;
R3은 -OC1-3 알킬이고;
R4는 H, 할로겐, -C1-8알킬 또는 CN이며;
R6은 CR16R17이고;
R7은 CR19R20이거나, 또는 R8과 함께 HC=CH 이중 결합 또는 HC=N 이중 결합 또는 N=CH 이중 결합을 형성하며;
R8은 CR19R20이거나, 또는 R7과 함께 HC=CH 이중 결합 또는 HC=N 이중 결합 또는 N=CH 이중 결합을 형성하고;
R9는 CR19R20이거나, 또는 R10과 함께 HC=CH 이중 결합 또는 HC=N 이중 결합 또는 N=CH 이중 결합을 형성하며;
R10은 CR19R20이거나, 또는 R9와 함께 HC=CH 이중 결합 또는 HC=N 이중 결합 또는 N=CH 이중 결합을 형성하고;
R16은 H이며;
R17은 H이고;
R19는 H이며;
R20은 H이고;
a는 0이며;
b는 0인 것인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 실시형태에 있어서, 본 발명은,
Figure pct00016
는 삼중 결합
Figure pct00017
을 나타내고;
R1은 H, 할로겐 또는 C1-8알킬이며;
R3은 -OC1-3 알킬이고;
R4는 H, 할로겐, -C1-8알킬 또는 CN이며;
R6은 CR16R17이고;
R7은 CR19R20이며;
R8은 CR19R20이고;
R9는 CR19R20이며;
R10은 CR19R20이고;
R16은 H이며;
R17은 H이고;
R19는 H이며;
R20은 H이고;
a는 0이며;
b는 0인 것인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 실시형태에 있어서, 본 발명은,
Figure pct00018
는 삼중 결합
Figure pct00019
을 나타내고;
R1은 H, 할로겐 또는 C1-8알킬이며;
R3은 -O(아이소-프로필)이고;
R4는 H, 할로겐, -C1-8알킬 또는 CN이며;
R6은 CR16R17이고;
R7은 CR19R20이며;
R8은 CR19R20이고;
R9는 CR19R20이며;
R10은 CR19R20이고;
R16은 H이고;
R17은 H이며;
R19는 H이고;
R20은 H이며;
a는 0이고;
b는 0인 것인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 실시형태에 있어서, 본 발명은,
Figure pct00020
는 삼중 결합
Figure pct00021
을 나타내고;
R1은 H, 할로겐 또는 C1-8알킬이며;
R3은 -OC1-3 알킬이고;
R4는 H, 할로겐, -C1-8알킬 또는 CN이며;
R6은 CR16R17이고;
R7은 R8과 함께 HC=N 이중 결합을 형성하며;
R9는 R10과 함께 HC=CH 이중 결합이고;
R16은 H이며;
R17은 H이고;
a는 0이며;
b는 0인 것인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 실시형태에 있어서, 본 발명은,
Figure pct00022
는 삼중 결합
Figure pct00023
을 나타내고;
R1은 H, 할로겐 또는 C1-8알킬이며;
R3은 -O(아이소-프로필)이고;
R4는 H, 할로겐, -C1-8알킬 또는 CN이며;
R6은 CR16R17이고;
R7은 R8과 함께 HC=N 이중 결합을 형성하며;
R9는 R10과 함께 HC=CH 이중 결합을 형성하고;
R16은 H이며;
R17은 H이고;
a는 0이며;
b는 0인 것인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 실시형태에 있어서, 본 발명은,
Figure pct00024
는 삼중 결합
Figure pct00025
을 나타내고;
R1은 H, 할로겐 또는 C1-8알킬이며;
R3은 -OC1-3 알킬이고;
R4는 H, 할로겐, -C1-8알킬 또는 CN이며;
R6은 CR16R17이고;
R7은 R8과 함께 HC=CH 이중 결합을 형성하며;
R10은 R9와 함께 HC=N 이중 결합을 형성하고;
R16은 H이며;
R17은 H이고;
a는 0이며;
b는 0인 것인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가의 실시형태에 있어서, 본 발명은,
Figure pct00026
는 삼중 결합
Figure pct00027
을 나타내고;
R1은 H, 할로겐 또는 C1-8알킬이며;
R3은 -O(아이소-프로필)이고;
R4는 H, 할로겐, -C1-8알킬 또는 CN이며;
R6은 CR16R17이고;
R7은 R8과 함께 HC=CH 이중 결합을 형성하며;
R10은 R9와 함께 HC=N 이중 결합을 형성하고;
R16은 H이며;
R17은 H이고;
a는 0이며;
b는 0인 것인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "알킬"이란 용어는, 달리 특정되지 않는한, 직쇄형 또는 분지쇄형 모이어티들 또는 그들의 조합을 갖고 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 1가의 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 알킬기 중의 하나 메틸렌(-CH2-)기는 산소, 황, 설폭사이드, 질소, 카보닐, 카복실, 설포닐, 포스페이트에 의해 또는 2가의 C3-6 사이클로알킬에 의해 치환될 수 있다. 알킬 모이어티는 선택적으로 할로겐 원자, 하이드록실기, 사이클로알킬기, 아미노기, 헤테로사이클기, 카복실산기, 포스폰산기, 설폰산기, 인산기에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "-OC1-3 알킬"이란 용어는, 상기 정의된 바와 같은 C1-3 알킬기에 연결된 산소 원자를 지니고, 분자의 나머지에 연결된 1가 모이어티를 지칭한다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "사이클로알케닐"이란 용어는, 하나의 이중 결합을 지니는 포화 사이클로알킬로부터 유래된 3 내지 10개의 탄소 원자의 1가 혹은 2가 기를 지칭한다. 사이클로알케닐기는 단환식 혹은 다환식일 수 있다. 사이클로알케닐기는 알킬기 혹은 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "사이클로알킬"이란 용어는, 포화 환식 탄화수소로부터 유래된 3 내지 8개의 탄소 원자의 1가 또는 2가의 기를 지칭한다. 사이클로알킬은 선택적으로 C 1-3 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "할로겐"이란 용어는, 염소, 브롬, 불소, 요오드의 원자를 지칭한다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "헤테로사이클"이란 용어는, 탄소환 고리 구조를 중단(interrupting)시키는 O 혹은 N 혹은 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자 또는 이들 중 적어도 2개의 조합을 함유하는 3 내지 10원(membered) 고리를 지칭한다. 헤테로사이클릭 고리는 포화 또는 불포화되어 있을 수 있다. 헤테로사이클릭 고리는 C=O에 의해 중단될 수 있고, S 헤테로원자는 산화될 수 있다. 헤테로사이클릭 고리 모이어티는 선택적으로 하이드록실기, C 1-3 알킬기 또는 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있다. 헤테로사이클은 단환식 또는 다환식일 수 있다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "아릴"이란 용어는, 1개의 수소의 제거에 의해 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 고리로 이루어진 방향족 탄화수소로부터 유래된 유기 모이어티를 포함하는 것으로 정의된다. 아릴은 선택적으로 할로겐 원자로 또는 C1-3 알킬기로 치환될 수 있다. 아릴은 단환식 혹은 다환식일 수 있다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "아마이드"란 용어는 식 "-CONH2"의 기를 나타낸다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "하이드록실"이란 용어는 식 "-OH"의 기를 나타낸다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "카보닐"이란 용어는 식 "-C=O"의 기를 나타낸다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "카복실"이란 용어는 식 "-C(O)O-"의 기를 나타낸다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "사이아노"란 용어는 식 "-CN"의 기를 나타낸다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "알데하이드"란 용어는 식 "-C(O)H"의 기를 나타낸다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "설페이트"란 용어는 식 "-SO2"의 기를 나타낸다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "설포닐"이란 용어는 식 "-O-S(O)2-O-"의 기를 나타낸다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "카복실산"이란 용어는 식 "-C(O)OH"의 기를 나타낸다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "설폭사이드"란 용어는 식 "-S=O"의 기를 나타낸다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "포스페이트"란 용어는 식 "-P(O)(OH)2"의 기를 나타낸다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "인산"이란 용어는 식 "-(O)P(O)(OH)2"의 기를 나타낸다.
본 명세서에 이용되는 바와 같은 "설폰산"이란 용어는 식 "-S(O)2OH"의 기를 나타낸다.
본 발명의 몇몇 화합물은 다음과 같다:
5-{[4-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐]에티닐}-2-아이소프로폭시벤조나이트릴;
5-{[4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-메틸페닐]에티닐}-2-아이소프로폭시벤조나이트릴;
1-[4-(3-클로로-4-아이소프로폭시-페닐에티닐)-벤질]-1H-이미다졸;
2-아이소프로폭시-5-{[4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]에티닐}벤조나이트릴;
5-{[2-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐]에티닐}-2-아이소프로폭시벤조나이트릴;
1-{4-[(3-브로모-4-아이소프로폭시페닐)에티닐]벤질}-1H-이미다졸;
1-[4-(3-메틸-4-아이소프로폭시-페닐에티닐)-벤질]-1H-이미다졸.
화학식 I의 일부 화합물 및 그들의 중간생성물의 일부는 그들의 구조에 적어도 하나의 입체형성 중심(stereogenic center)을 지닌다. 이 입체형성 중심은 R 또는 S 입체배치로 존재할 수 있고, 상기 R 및 S 표기는 문헌[Pure Appli. Chem. (1976), 45, 11-13]에 기재된 규칙에 따라서 이용된다.
"약제학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 상기 확인된 화합물의 목적으로 하는 생물학적 활성을 보유하며 바람직하지 않은 독성 효과를 최소로 나타내거나 또는 전혀 나타내지 않는 염 또는 착물을 지칭한다. 본 발명에 따른 "약제학적으로 허용가능한 염"은 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인, 비독성 염기 또는 산 염 형태를 포함한다.
염기로서 유리 형태로 생기는 화학식 I의 화합물의 산 부가염 형태는 유리 염기를 적절한 산, 예를 들어, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등과 같은 무기산; 또는 예를 들어, 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로판산, 락트산, 피루브산, 말론산, 푸마르산, 말레산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닌산, 팜산(pamoic acid), 시트르산, 메틸설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 포름산 등과 같은 유기산으로 처리함으로써 얻어질 수 있다(Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahal & Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chemica Acta-
Figure pct00028
, 2002, 329-345).
화학식 I의 화합물 및 이들의 염은 용매화물의 형태일 수 있고, 이는 본 발명의 범위에 포함된다. 이러한 용매화물로는 예를 들어 수화물, 알코올레이트 등을 들 수 있다.
본 발명과 관련하여 화합물 또는 화합물들을 지칭하는 것은, 특정 이성질체 형태가 구체적으로 지칭되는 경우를 제외하고, 각각의 가능한 이성질체 형태 및 그의 혼합물 형태의 그 화합물을 포함하도록 의도되어 있다.
본 발명에 따른 화합물은 상이한 다형태(polymorphic form)로 존재할 수 있다. 상기 화학식에 명백히 나타내지 않았지만, 이러한 형태는 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도되어 있다.
본 발명의 화합물은 스핑고신-1-포스페이트 수용체를 포함하는 성분이 존재할 것과 같은 상황에서 병태를 치료 또는 예방하는데 있어서 사용하기 위한 것으로 표시되어 있다.
다른 실시형태에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 담체에 적어도 1종의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 실시형태에 있어서, 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 조절과 관련된 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 방법은 예를 들어 치료를 필요로 하는 대상체에 치료적 유효량의 적어도 1종의 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 투여함으로써 수행될 수 있다.
이들 화합물은 S1P 조절에 의해 완화되는 다양한 병태 및 질환에 걸린 인간을 비롯한 포유동물의 치료에 유용하다.
S1P 조절제의 치료적 유용성은 다음과 같다:
안 질환: 습성 및 건성 연령-관련 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막병증, 망막 부종, 지도성 위축(geographic atrophy), 녹내장성 시각 신경병증, 맥락 망막병증(chorioretinopathy), 고혈압성 망막병증, 안허혈 증후군, 눈의 후방에서의 염증-유래 섬유증의 예방, 포도막염, 공막염, 각막염 및 망막 혈관염을 비롯한 다양한 안과 염증성 질환;
전신성 혈관 장벽 관련 질환: 급성 폐 손상, 그의 예방, 패혈증, 종양 전이, 죽상동맥경화증, 폐 부종 및 통기-유도된 폐 손상을 비롯한 다양한 염증성 질환;
자가면역 질환 및 면역억제: 류마티스성 관절염, 크론병, 그레이브병, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 건선, 궤양성 대장염, 자가면역 포도막염, 신장 허혈/관류 손상, 접촉 과민증, 아토피성 피부염 및 장기 이식;
알레르기 및 기타 염증성 질환: 두드러기, 기관지 천식, 및 기타 기도 염증, 예컨대, 폐 기종 및 만성 폐쇄성 폐질환;
심장 기능: 서맥(bradycardia), 울혈성 심장 기능상실, 심장 부정맥, 죽상동맥경화증, 및 허혈/재관류 손상의 예방과 치료;
상처 치유: 피부 성형 수술, 안구 수술, GI 수술, 일반 수술, 경구 손상, 다양한 기계적, 열 및 화상으로부터의 상처의 흉터 없는 치유, 광노화 및 피부 노화의 예방과 치료, 및 방사선-유도된 손상의 예방;
골 형성: 골다공증, 및 엉덩이 및 발목을 포함하는 다양한 뼈 골절의 치료;
항통증 활성: 내장 통증, 당뇨병성 망막병증과 관련된 통증, 류마티스성 관절염, 만성 무릎 및 관절 통증, 건염, 골관절염, 신경병증 통증;
항섬유증: 안구, 심장, 간 및 폐 섬유증, 증식성 유리체망막병증, 반흔성 유천포창, 각막, 결막 및 힘줄에서의 수술 유래 섬유증;
통증 및 항염증: 급성 통증, 만성 통증의 갑작스런 재발, 근골격계 통증, 내장 통증, 당뇨병성 망막병증과 관련된 통증, 류마티스성 관절염, 만성 무릎 및 관절 통증, 건염, 골관절염, 윤활낭염, 신경병증 통증;
CNS 신경 손상: 알츠하이머병, 연령-관련 신경 손상;
장기 이식: 신장, 각막, 심장 및 지방 조직 이식.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 조절과 관련된 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 방법은, 예를 들어, 치료를 필요로 하는 대상체에 치료적 유효량의 적어도 1종의 본 발명의 화합물, 또는 그의 임의의 조합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 결정 형태 및 그의 개별의 이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 투여함으로써 수행될 수 있다.
본 발명은, S1P 조절제의 치료적 사용을 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다:
안 질환: 습성 및 건성 연령-관련 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막병증, 망막 부종, 지도성 위축, 녹내장성 시각 신경병증, 맥락 망막병증, 고혈압성 망막병증, 안허혈 증후군, 눈의 후방에서의 염증-유래 섬유증의 예방, 포도막염, 공막염, 각막염 및 망막 혈관염을 비롯한 다양한 안과 염증성 질환;
전신성 혈관 장벽 관련 질환: 급성 폐 손상, 그의 예방, 패혈증, 종양 전이, 죽상동맥경화증, 폐 부종 및 통기-유도된 폐 손상을 비롯한 다양한 염증성 질환;
자가면역 질환 및 면역억제: 류마티스성 관절염, 크론병, 그레이브병, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 건선, 궤양성 대장염, 자가면역 포도막염, 신장 허혈/관류 손상, 접촉 과민증, 아토피성 피부염 및 장기 이식;
알레르기 및 기타 염증성 질환: 두드러기, 기관지 천식, 및 기타 기도 염증, 예컨대, 폐 기종 및 만성 폐쇄성 폐질환;
심장 기능: 서맥, 울혈성 심장 기능상실, 심장 부정맥, 죽상동맥경화증, 및 허혈/재관류 손상의 예방과 치료;
상처 치유: 피부 성형 수술, 안구 수술, GI 수술, 일반 수술, 경구 손상, 다양한 기계적, 열 및 화상으로부터의 상처의 흉터 없는 치유, 광노화 및 피부 노화의 예방과 치료, 및 방사선-유도된 손상의 예방;
골 형성: 골다공증, 및 엉덩이 및 발목을 포함하는 다양한 뼈 골절의 치료;
항통증 활성: 내장 통증, 당뇨병성 망막병증과 관련된 통증, 류마티스성 관절염, 만성 무릎 및 관절 통증, 건염, 골관절염, 신경병증 통증;
항섬유증: 안구, 심장, 간 및 폐 섬유증, 증식성 유리체망막병증, 반흔성 유천포창, 각막, 결막 및 힘줄에서의 수술 유래 섬유증;
통증 및 항염증: 급성 통증, 만성 통증의 갑작스런 재발, 근골격계 통증, 내장 통증, 당뇨병성 망막병증과 관련된 통증, 류마티스성 관절염, 만성 무릎 및 관절 통증, 건염, 골관절염, 윤활낭염, 신경병증 통증;
CNS 신경 손상: 알츠하이머병, 연령-관련 신경 손상;
장기 이식: 신장, 각막, 심장 및 지방 조직 이식.
임의의 주어진 경우에서 투여될 화합물의 실제량은 관련된 환경, 예컨대, 병태의 중증도, 환자의 연령과 체중, 환자의 일반적 신체 상태, 병태의 원인 및 투여 경로를 고려해서 의사에 의해 결정될 것이다.
환자는 정제, 액체, 캡슐, 분말 등과 같은 임의의 허용가능한 형태로 상기 화합물을 투여받을 것이거나, 또는 특히 환자가 구역질을 겪는다면 다른 경로가 바람직하거나 필요할 수 있다. 그러한 다른 경로는, 예외 없이, 경피, 비경구, 피하, 비강내, 이식 스텐트(implant stent)를 통하여, 척추관내, 유리체내, 안구에 대한 국소투여, 안구 후방 투여, 근육내, 정맥내, 및 직장내 전달 모드를 포함할 수 있다. 또한, 제형들은 상기 활성 화합물을 소정 기간의 시간에 걸쳐 지연 방출하도록 고안되거나, 또는 치료 과정 동안 주어진 시간에 방출되는 약물의 양을 세심하게 제어하도록 설계될 수 있다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 담체 내에 적어도 1종의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. "약제학적으로 허용가능한"이라는 구절은 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분과 상용성(compatible)이어야 하고 그의 수용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 고체, 용액, 에멀전, 분산액, 패치, 마이셀(micelle), 리포좀 등의 형태로 사용될 수 있고, 얻어진 조성물은 장관내 또는 비경구 적용에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와 혼합된 활성성분으로서 하나 이상의 본 발명의 화합물을 함유한다. 본 발명의 화합물은 정제, 펠릿, 캡슐, 좌약, 용액, 에멀전, 현탁액, 및 사용하기에 적합한 임의의 다른 형태에 대한 통상의 비독성, 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합될 수 있다. 사용될 수 있는 담체는 글루코스, 락토스, 아카시아 검, 젤라틴, 만니톨, 전분 페이스트, 삼규산 마그네슘, 탤크, 옥수수 전분, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 감자 전분, 유레아, 중간 사슬 길이의 트라이글라이세라이드, 덱스트란, 및 제조하는 제제에 사용하기에 적합한 고체, 반고체, 또는 액체 형태의 다른 담체를 포함한다. 또한 보조제, 안정화제, 증점제 및 착색제와 향수가 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 공정 또는 질환 상태에 대해서 목적으로 하는 효과를 내기에 충분한 양으로 약제학적 조성물에 포함된다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은, 예를 들어, 정제, 트로키제(troche), 로젠지(lozenge), 수성 또는 오일성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀전, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭서(elixir)와 같은 경구 사용에 적합한 형태일 수 있다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 약제학적으로 적합하고(pharmaceutically elegant) 또 맛이 좋은(palatable) 제제를 제공하기 위하여 수크로스, 락토스, 또는 사카린과 같은 감미제, 페퍼민트, 윈터그린 또는 체리의 오일과 같은 향미제, 착색제 및 방부제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 함유할 수 있다. 비독성의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 본 발명의 화합물을 함유하는 정제는 공지된 방법에 의해 또한 제조될 수 있다. 사용된 부형제는 예를 들어, (1) 탄산칼슘, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨과 같은 불활성 희석제; (2) 옥수수 전분, 감자 전분 또는 알긴산과 같은 과립제 및 붕해제; (3) 트래거캔트 검, 옥수수 전분, 젤라틴 또는 아카시아와 같은 결합제, 및 (4) 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 탤크와 같은 윤활제일 수 있다. 상기 정제는 코팅되지 않거나 또는 이들은 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시키기 위해 공지 수법에 의해 코팅되어 장기간에 걸쳐 서방 활성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 글라이세릴 모노스테아레이트 또는 글라이세릴 다이스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 이용될 수 있다.
몇몇 경우에 있어서, 경구 사용을 위한 제형은 경질 젤라틴 캡슐 형태일 수 있고, 이때 본 발명의 화합물은 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 같은 불활성 고체 희석제와 혼합된다. 이들은 연질 젤라틴 캡슐 형태일 수 있고, 이때 본 발명의 화합물은 물 또는 예를 들어 땅콩유, 액체 파라핀, 또는 올리브유와 같은 오일 매질과 혼합된다.
약제학적 조성물은 멸균의 주사가능한 현탁액 형태일 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지 방법에 따라 제형화될 수 있다. 멸균의 주사가능한 제제는 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-뷰탄다이올 중의 용액일 수 있다. 멸균, 고정유(fixed oil)가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이 목적을 위하여 합성 모노- 또는 다이글라이세라이드, 지방산(올레산 포함), 참기름, 코코넛유, 땅콩유, 면실유 등과 같은 천연 유래 식물유, 또는 올레산 에틸 등과 같은 합성 지방 비히클(vehicle)을 비롯한 임의의 완하성 지방유(bland fixed oil)가 사용될 수 있다. 필요에 따라 완충액, 방부제, 산화방지제 등이 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 약물의 직장 투여를 위해 좌약 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 본 발명의 화합물을 통상의 온도에서 고체이지만 직장 강에서 액화 및/또는 용해시켜 약물을 방출하는, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글라이콜의 합성 글라이세라이드 에스터와 같은 적합한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
개별 대상체는 증상의 중증도에서 큰 폭의 변화를 제공할 수 있고 각 약물은 그의 독특한 치료 특징을 지니기 때문에, 각 대상체에 대하여 이용되는 정확한 투여 모드 및 투여량은 의사의 재량에 따른다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 약제학적 조성물은 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 효능제 또는 기능적 길항제에 의한 치료에 반응하는 질환의 치료 및/또는 상태의 완화를 위한 인간을 비롯한 포유동물에서 의약으로서 유용하다. 따라서, 본 발명의 추가의 실시형태에서, 스핑고신-1-포스페이트 수용체의 조절과 관련된 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 방법은 예를 들어 치료를 필요로 하는 대상체에게 적어도 1종의 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 치료적 유효량 투여함으로써 수행될 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, "치료적 유효량"이란 용어는 연구자, 수의과 의사, 의사 또는 기타 임상의들이 찾고 있는, 치료를 필요로 하는 대상체의 생물학적 또는 의료적 반응을 유발하는 약제학적 조성물의 양을 의미한다. 몇몇 실시형태에서, 치료를 필요로 하는 상기 대상체는 포유동물이다. 몇몇 실시형태에서, 상기 포유동물은 인간이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 합성 유기 화학의 분야에서 당업자가 이해하고 있는 바와 같은 통상의 방법과 유사하게 제조될 수 있다. 이하에 기재된 합성 반응식은 본 발명에 따른 화합물이 어떻게 제조되는 지를 예시한다.
이하의 약어가 일반적인 반응식 및 실시예에서 이용된다:
DCM 또는 CH2Cl2 다이클로로메탄
CDCl3 중수소화 클로로포름
MeOH 메탄올
CD3OD 중수소화 메탄올
DMF N,N 다이메틸포름아마이드
THF 테트라하이드로퓨란
CH3CN 아세토나이트릴
MgSO4 황산마그네슘
MPLC 중압 칼럼 크로마토그래피(medium pressure column chromatography)
CuI 요오드화구리
r.t. 실온
K2CO3 탄산클륨
DIPEA N,N-다이아이소프로필에틸아민
Et3N 트라이에틸아민
SOCl2 염화티오닐
반응식 1
Figure pct00029
테트라하이드로퓨란 중 브로모 아릴의 용액을 요오드화구리(I)로 처리하고 나서, 아르곤으로 5분 동안 퍼지시켰다. 트라이메틸 실릴 아세틸렌 유도체를 첨가하고 나서 다이클로로비스-(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 하룻밤 밀봉된 유리관에서 가열하였다. 이 혼합물을 증발시키고 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 대응하는 트라이메틸실릴에티닐 중간생성물을 얻었다. 메탄올 중에 용해된 트라이메틸실릴에티닐 중간생성물을 탄산칼륨으로 실온에서 하룻밤 처리하였다.
이 반응 혼합물을 여과시키고, 그 여과액을 증발시켜 조질의 생성물을 얻었으며, 이것은 헥산:에틸 아세테이트를 이용하는 칼럼(MPLC) 상에서 정제시켰다. 테트라하이드로퓨란 중 알킨 유도체는 요오드화구리(I)로 처리되고 나서, 아르곤으로 5분 동안 퍼지시켰다.
아이오도페닐메탄올 유도체를 첨가하고 나서 다이클로로비스-(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 하룻밤 가열하였다. 이 반응물을 여과시키고 그 여과액을 증발시켜 조질의 생성물을 얻었다. 이 조질의 생성물을 헥산:에틸 아세테이트를 이용하는 칼럼(MPLC) 상에서 정제시켜 하이드록실 알킨 중간생성물을 얻었다. 하이드록실 알킨 중간생성물은 또한 (4-에티닐페닐)메탄올 유도체로부터 얻어질 수 있다. 메탄올 유도체를 테트라하이드로퓨란에 용해시키고 나서 요오드화구리(I)로 처리한 후, 5분 동안 아르곤으로 퍼지시켰다. 치환된 아이오도페닐 유도체의 첨가에 이어서 다이클로로비스-(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 하룻밤 가열하였다. 이 반응물을 여과시키고, 그 여과액을 증발시켜 대응하는 하이드록실 알킨 중간생성물을 얻었다.
다이클로로메탄 중에 용해된 하이드록실 알킨 중간생성물을 염화티오닐로 처리하고 이 반응물을 80℃에서 1시간 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고; 용매를 증발시키고, 잔류물을 에터로 수회 세척하여 대응하는 클로로 알킨 중간생성물을 얻었다.
클로로 알킨 중간생성물, 이미다졸 및 탄산칼륨을 아세토나이트릴 중에서 하룻밤 교반하였다. 이 용액을 실온까지 냉각시키고 나서, 다이클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기상을 염수로 세척하고, (MgSO4) 상에서 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중 2% MeOH)에 의한 정제에 의해 목적으로 하는 화학식 I의 생성물을 수득하였다.
전술한 일반적인 설명 및 이하의 상세한 설명은 모두 예시적으로 설명하기 위한 것일 뿐 청구된 본 발명을 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 단수의 이용은 특별히 다르게 기술되지 않는 한 복수도 포함한다.
본 발명의 몇몇 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있어, 상기 화합물이 거울상 이성질체 형태뿐만 아니라 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 특별하게 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 범위는 모든 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 및 라세미 혼합물을 포함한다. 본 발명의 몇몇 화합물은 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와 함께 염을 형성할 수 있고, 본 명세서에 기재된 화합물의 이러한 약제학적으로 허용가능한 염은 또한 본 발명의 범위 내이다.
본 발명은 모든 약제학적으로 허용가능한 동위원소 농축(isotopically enriched) 화합물을 포함한다. 본 발명의 임의의 화합물은 농축되거나 또는 프로튬 1H(또는 H) 대신 중수소 2H(또는 D)와 같이 천연 비율과는 상이한 하나 이상의 동위원소성 원자를 함유할 수 있거나 또는 12C 대신 13C 농축 물질을 사용할 수 있다. 유사한 치환기가 N, O 및 S에 대해서 이용될 수 있다. 동위원소의 사용은 본 발명의 분석적 양상뿐만 아니라 치료적 양상에서 도움을 줄 수 있다. 예를 들어, 중수소의 사용은 본 발명의 화합물의 대사(속도)를 변경함으로써 생체내 반감기를 증가시킬 수 있다. 이들 화합물은 동위원소적으로 농축된 시약을 사용하여 제법에 따라서 제조될 수 있다.
이하의 실시예들은 예시적 목적으로만 제시된 것이고 어떤 방식으로든 본 발명을 제한하려는 것이 아니며 제한으로서 이해되어서도 안 된다. 당업자들은 본 발명의 정신을 벗어나는 일 없이 이하의 실시예의 변화 및 변경이 행해질 수 있음을 잘 알고 있을 것이다.
당업자에게 명백한 바와 같이, 개별적 이성질체 형태는 통상의 방식으로 그의 혼합물의 분리에 의해 얻어질 수 있다. 예를 들어, 부분입체 이성질체성 이성질체의 경우, 크로마토그래피 분리가 이용될 수 있다.
실시예에서 언급된 화합물의 IUPAC 명칭은 ACD 버전 8에 따라 생성되었고, 실시예에 이용된 중간생성물 및 시약 명명은 켐 바이오 드로 울트라 버전 12.0(Chem Bio Draw Ultra version 12.0) 또는 MDL ISIS Draw 2.5 SP1로부터의 Auto Nom 2000 등과 같은 소프트웨어로 생성되었다.
실시예에서 달리 특정되지 않는 한, 화합물의 특성규명은 실온에서 획득되고 300 또는 600 ㎒ 바리안(Varian) 상에 기록된 NMR 스펙트럼에 의해 수행된다. 화학적 이동은 내부 트라이메틸실릴 또는 잔류 용매 신호를 참조하여 ppm으로 나타낸다.
합성이 기재되지 않은 모든 시약, 용매, 촉매는 시그마 알드리치(Sigma Aldrich), 플루카(Fluka), 바이오-블록스(Bio-Blocks), 라이언 사이언티픽(Ryan Scientific), 신 켐(Syn Chem), 켐-임펙스(Chem-Impex), 아세스파마(Aces Pharma)와 같은 화학약품 판매상으로부터 구입하지만, CAS 등록 번호[CAS #]가 언급된 일부 공지된 중간생성물은 이하의 공지된 절차에 따라 사내에서 제조되었다.
통상 본 발명의 화합물은 달리 보고되지 않는 한 메탄올/다이클로로메탄의 구배 용매계를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
실시예 1
중간생성물 1
5-에티닐-2-아이소프로폭시벤조나이트릴
Figure pct00030
테트라하이드로퓨란 중 5-브로모-2-아이소프로폭시벤조나이트릴(1.0g, 4.16 m㏖)의 용액을 요오드화구리(I)(0.158g, 0.83 m㏖)로 처리하고 나서, 아르곤으로 5분 동안 퍼지시켰다. 이어서, 트라이메틸 실릴 아세틸렌(2.85g, 29.16 m㏖)을 첨가하고 나서 다이클로로비스-(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)(0.291g, 0.41 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 하룻밤 밀봉된 튜브 내에서 가열하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 2-아이소프로폭시-5-((트라이메틸실릴)에티닐)벤조나이트릴을 얻었으며, 이것은 다음 단계에서 이용하였다. 메탄올(20㎖) 중 2-아이소프로폭시-5-((트라이메틸실릴)에티닐)벤조나이트릴(1.0g, 3.8 m㏖)을 탄산칼륨(1.07g, 7.7 m㏖)으로 실온에서 하룻밤 처리하였다. 이 반응물을 여과시키고, 그 여과액을 증발시켜 조질의 생성물을 얻었다. 이 조질의 생성물을 헥산:에틸 아세테이트를 이용하는 칼럼(MPLC) 상에서 정제시켜 중간생성물 1을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 7.94 (s, 1H), 7.66 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.62 - 4.70 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).
실시예 2
중간생성물 2
5-{[4-(하이드록시메틸)페닐]에티닐}-2-아이소프로폭시벤조나이트릴
Figure pct00031
THF 중 중간생성물 1(300㎎, 1.8 m㏖)을 요오드화구리(I)(6㎎, 0.03 m㏖)로 처리하고 나서 아르곤으로 5분 동안 퍼지시켰다. 그 후, (4-아이오도페닐)메탄올(413㎎, 1.8 m㏖)을 첨가하고 나서 다이클로로비스-(트라이페닐포스핀) 팔라듐(II)(11㎎, 0.016 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 하룻밤 가열하였다. 이 반응물을 여과시키고, 그 여과액을 증발시켜 조질의 생성물을 얻었다. 이 조질의 생성물을, 헥산:에틸 아세테이트를 이용하는 칼럼(중간 압력 액체 크로마토그래피) 상에서 정제시켜 중간생성물 2를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ= 7.66 (s, 1H), 7.51 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.74 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.60 - 4.75 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).
실시예 3
중간생성물 3
5-{[4-(클로로메틸)페닐]에티닐}-2-아이소프로폭시벤조나이트릴
Figure pct00032
CH2Cl2 중 중간생성물 2(400㎎, 1.37 m㏖)를 염화티오닐(240㎎, 2.06 m㏖)로 처리하고, 이 반응물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 냉각시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에터로 수회 세척하여 중간생성물 3을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.86 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.62 - 4.75 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).
실시예 4
중간생성물 4
(4-((4-아이소프로폭시-3-메틸페닐)에티닐)페닐)메탄올
Figure pct00033
THF 중 (4-에티닐페닐)메탄올(CAS 10602-04-7)(250㎎, 1.9 m㏖)의 용액을 요오드화구리(I)(7.2㎎, 0.04 m㏖)로 처리하고 나서, 아르곤으로 5분 동안 퍼지시켰다. 4-아이오도-1-아이소프로폭시-2-메틸벤젠(CAS 877603-52-6)(579㎎, 2.0 m㏖)의 첨가에 이어서 다이클로로비스-(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)(13.4㎎, 0.019 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 하룻밤 가열하였다. 이 반응물을 여과시키고, 그 여과액을 증발시켜 조질의 생성물을 얻었다. 이 조질의 생성물을, 헥산:에틸 아세테이트를 이용하는 칼럼(MPLC) 상에서 정제시켜 중간생성물 4를 수득하였다(450㎎, 수율 76%).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ = 7.62 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.18 - 7.24 (m, 1H), 6.840 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.54 - 4.60 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.27 (s, 3H).
실시예 5
중간생성물 5
2-브로모-4-아이오도-1-아이소프로폭시벤젠
Figure pct00034
DMF(40㎖) 중 2-브로모-4-아이오도페놀(2.0g, 6.71 m㏖)의 용액에 K2CO3(0.925g, 6.71 m㏖)를 첨가하고 나서 2-아이오도프로판(1.36g, 8.05 m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 용액을 여과시키고, 그 여과액을 증발시켜 조질의 생성물을 얻었다. 이 조질의 생성물을, 헥산:에틸 아세테이트를 이용하는 칼럼(MPLC) 상에서 정제시켜 중간생성물 5를 수득하였다(1.96g, 96%).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ= 7.45 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.21 - 4.34(m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.40(s, 3H).
실시예 6
화합물 1
5-{[4-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐]에티닐}-2-아이소프로폭시벤조나이트릴
Figure pct00035
중간생성물 3(105㎎, 0.33 m㏖), 이미다졸(22㎎, 0.33 mg) 및 K2CO3(140㎎, 1.01 m㏖)를 CH3CN 중에서 하룻밤 환류 하에 교반하였다. 이 용액을 실온까지 냉각시키고 나서, CH2Cl2로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 상을 염수(60㎖)로 세척하고, (MgSO4) 상에서 건조시킨 후, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2 중 2% MeOH)에 의해 정제에 의해 화합물 1을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ= 7.75 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.76 - 4.84 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).
화합물 2 내지 7은 화합물 1에 대해서 실시예 6에 기재된 절차에 따라 대응하는 중간생성물로부터 제조하였다. 출발 물질, 중간생성물 및 그 결과는 이하의 표 1에 기재되어 있다.
Figure pct00036
Figure pct00037
생물학적 데이터
신규한 화합물이 합성되었고, GTP γ35S 결합 검정을 이용하여 S1P1 활성에 대해서 시험되었다. 이들 화합물은 S1P1 수용체를 안정적으로 발현하는 세포에서 인간 S1P1 수용체의 활성을 활성화하거나 또는 차단하는 그들의 능력에 대해서도 평가되었다. GTP γ35S 결합은 (mM) HEPES 25, pH 7.4, MgCl2 10, NaCl 100, 다이티오트레이톨 0.5, 디기토닌 0.003%, 0.2nM GTP γ35S 및 5㎍ 막 단백질을 함유하는 150㎕ 부피의 배지에서 측정하였다. 시험 화합물은 달리 표시되지 않는 한 0.08 내지 5,000nM 범위의 농도로 포함되었다. 막을 100μM 5'-아데닐릴이미도다이포스페이트와 함께 30분 동안 배양한 다음, 10μM GDP와 함께 얼음 상에서 10분간 배양하였다. 약물 용액 및 막을 혼합하고, 이어서 GTP γ35S를 부가함으로써 반응을 개시하고 25℃에서 30분간 계속하였다. 반응 혼합물을 진공 하의 와트만(Whatman) GF/B 필터 상에서 여과시키고, 3㎖의 빙냉 완충액(HEPES 25, pH7.4, MgCl2 10 및 NaCl 100)을 사용하여 3회 세척하였다. 필터를 건조시키고 신틸런트(scintillant)와 혼합하고, β-계수기를 이용하여 35S 활성에 대해 계산하였다. 작용제-유도된 GTP γ35S 결합은 작용제의 부재 하에서의 값을 빼는 것에 의해 얻었다. 결합 데이터는 비선형 회귀법(non-linear regression method)을 이용하여 분석되었고, 이들 결과는 표 2에 제시되어 있다. 길항제 검정의 경우, 상기 반응 혼합물은 0.08 내지 5000nM 범위의 농도에서 시험 길항제의 존재 하에 10nM S1P를 함유하였다.
Figure pct00038

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물, 그의 개별의 거울상이성질체, 개별의 부분입체이성질체, 개별의 수화물, 개별의 용매화물, 개별의 결정 형태 및 개별의 이성질체, 개별의 호변이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00039

    식 중,
    Figure pct00040
    는 단일 결합
    Figure pct00041
    또는 이중 결합
    Figure pct00042
    또는 삼중결합
    Figure pct00043
    을 나타내고;
    R1은 H, 할로겐, -OC1-3 알킬, C1-8 알킬, CN, C(O)R11, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클, NR12R13 또는 하이드록실이며;
    R2는 동일하거나 독립적으로 할로겐, -OC1-3 알킬, C1-8 알킬, CN, C(O)R11, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클, NR12R13 또는 하이드록실이고;
    R3은 H, 할로겐, -OC1-3 알킬, C1-8알킬, CN, C(O)R11, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클, NR12R13 또는 하이드록실이며;
    R4는 H, 할로겐, -OC1-3 알킬, C1-8알킬, CN, C(O)R11, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클, NR12R13 또는 하이드록실이고;
    R5는 동일하거나 독립적으로 할로겐, -OC1-3 알킬, C1-8알킬, CN, C(O)R11, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클, NR12R13 또는 하이드록실이며;
    R6은 O, NR14, S, S(=O), S(=O)2, S(=O)2NR15, CR16R17, C=O, C=S 또는 직접 결합이고;
    R7은 O, S, NR18, CR19R20이거나, 또는 R8과 함께 HC=CH 이중 결합 또는 HC=N 이중 결합 또는 N=CH 이중 결합을 형성하며;
    R8은 O, S, NR18, CR19R20이거나, 또는 R7과 함께 HC=CH 이중 결합 또는 HC=N 이중 결합 또는 N=CH 이중 결합을 형성하고;
    R9는 O, S, NR18, CR19R20이거나, 또는 R10과 함께 HC=CH 이중 결합 또는 HC=N 이중 결합 또는 N=CH 이중 결합을 형성하며;
    R10은 O, S, NR18, CR19R20이거나, 또는 R9와 함께 HC=CH 이중 결합 또는 HC=N 이중 결합 또는 N=CH 이중 결합을 형성하고;
    R11은 H, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클 또는 C1-5 알킬이며;
    R12는 H, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클 또는 C1-5 알킬이고;
    R13은 H, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클 또는 C1-5 알킬이며;
    R14는 H, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클 또는 C1-5 알킬이고;
    R15는 H 또는 C1-8알킬이며;
    R16은 H, 할로겐 또는 C1-8알킬이고;
    R17은 H, 할로겐 또는 C1-8알킬이며;
    R18은 H, 할로겐 C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클 또는 C1-8알킬이고;
    R19는 H, 할로겐, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클 또는 C1-8알킬이며;
    R20은 H, 할로겐, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클 또는 C1-8알킬이고;
    a는 0, 1, 2 또는 3이며;
    b는 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Figure pct00044
    는 삼중 결합
    Figure pct00045
    을 나타내는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    Figure pct00046
    는 삼중 결합
    Figure pct00047
    을 나타내고;
    R1은 H, 할로겐 또는 C1-8알킬이며;
    R2는 동일하거나 독립적으로 할로겐, -OC1-3 알킬, C1-8알킬, CN, C(O)R11, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클, NR12R13 또는 하이드록실이고;
    R3은 -OC1-3 알킬이며;
    R4는 H, 할로겐, C1-8알킬 또는 CN이고;
    R5는 동일하거나 독립적으로 할로겐, -OC1-3 알킬, C1-8알킬, CN, C(O)R11, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클, NR12R13 또는 하이드록실이며;
    R6은 CR16R17이고;
    R7은 CR19R20이거나, 또는 R8과 함께 HC=CH 이중 결합 또는 HC=N 이중 결합 또는 N=CH 이중 결합을 형성하며;
    R8은 CR19R20이거나, 또는 R7과 함께 HC=CH 이중 결합 또는 HC=N 이중 결합 또는 N=CH 이중 결합을 형성하고;
    R9는 CR19R20이거나, 또는R10과 함께 HC=CH 이중 결합 또는 HC=N 이중 결합 또는 N=CH 이중 결합을 형성하며;
    R10은 CR19R20이거나, 또는 R9과 함께 HC=CH 이중 결합 또는 HC=N 이중 결합 또는 N=CH 이중 결합을 형성하고;
    R11은 H, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클 또는 C1-5 알킬이며;
    R12는 H, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클 또는 C1-5 알킬이고;
    R13은 H, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클 또는 C1-5 알킬이며;
    R16은 H이고;
    R17은 H이며;
    R19는 H이고;
    R20은 H이며;
    a는 0, 1, 2 또는 3이고;
    b는 0, 1, 2 또는 3인 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    Figure pct00048
    는 삼중 결합
    Figure pct00049
    을 나타내고;
    R1은 H, 할로겐 또는 C1-8알킬이며;
    R3은 -OC1-3 알킬이고;
    R4는 H, 할로겐, -C1-8알킬 또는 CN이며;
    R6은 CR16R17이고;
    R7은 CR19R20이거나, 또는 R8과 함께 HC=CH 이중 결합 또는 HC=N 이중 결합 또는 N=CH 이중 결합을 형성하며;
    R8은 CR19R20이거나, 또는 R7과 함께 HC=CH 이중 결합 또는 HC=N 이중 결합 또는 N=CH 이중 결합을 형성하고;
    R9는 CR19R20이거나, 또는 R10과 함께 HC=CH 이중 결합 또는 HC=N 이중 결합 또는 N=CH 이중 결합을 형성하며;
    R10은 CR19R20이거나, 또는 R9와 함께 HC=CH 이중 결합 또는 HC=N 이중 결합 또는 N=CH 이중 결합을 형성하고;
    R16은 H이며;
    R17은 H이고;
    R19는 H이며;
    R20은 H이고;
    a는 0이며;
    b는 0인 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    Figure pct00050
    는 삼중 결합
    Figure pct00051
    을 나타내고;
    R1은 H, 할로겐 또는 C1-8알킬이며;
    R3은 -OC1-3 알킬이고;
    R4는 H, 할로겐, C1-8알킬 또는 CN이며;
    R6은 CR16R17이고;
    R7은 CR19R20이며;
    R8은 CR19R20이고;
    R9는 CR19R20이며;
    R10은 CR19R20이고;
    R16은 H이며;
    R17은 H이고;
    R19는 H이며;
    R20은 H이고;
    a는 0이며;
    b는 0인 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R3은 -O(아이소-프로필)인 것인 화합물.
  7. 제4항에 있어서,
    Figure pct00052
    는 삼중 결합
    Figure pct00053
    을 나타내고;
    R1은 H, 할로겐 또는 C1-8알킬이며;
    R3은 -OC1-3 알킬이고;
    R4는 H, 할로겐, -C1-8알킬 또는 CN이며;
    R6은 CR16R17이고;
    R7은 R8과 함께 HC=CH 이중 결합을 형성하며;
    R10은 R9와 함께 HC=N 이중 결합을 형성하고;
    R16은 H이며;
    R17은 H이고;
    a는 0이며;
    b는 0인 것인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R3은 -O(아이소-프로필)인 것인 화합물.
  9. 제4항에 있어서,
    Figure pct00054
    는 삼중 결합
    Figure pct00055
    을 나타내고;
    R1은 H, 할로겐 또는 C1-8알킬이며;
    R3은 -OC1-3 알킬이고;
    R4는 H, 할로겐, -C1-8알킬 또는 CN이며;
    R6은 CR16R17이고;
    R7은 R8과 함께 HC=N 이중 결합을 형성하며;
    R9는 R10과 함께 HC=CH 이중 결합을 형성하고;
    R16은 H이며;
    R17은 H이고;
    a는 0이며;
    b는 0인 것인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R3은 -O(아이소-프로필)인 것인 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    5-{[4-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐]에티닐}-2-아이소프로폭시벤조나이트릴;
    5-{[4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-메틸페닐]에티닐}-2-아이소프로폭시벤조나이트릴;
    1-[4-(3-클로로-4-아이소프로폭시-페닐에티닐)-벤질]-1H-이미다졸;
    2-아이소프로폭시-5-{[4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]에티닐}벤조나이트릴;
    5-{[2-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐]에티닐}-2-아이소프로폭시벤조나이트릴;
    1-{4-[(3-브로모-4-아이소프로폭시페닐)에티닐]벤질}-1H-이미다졸;
    1-[4-(3-메틸-4-아이소프로폭시-페닐에티닐)-벤질]-1H-이미다졸로부터 선택된 것인 화합물.
  12. 활성 성분으로서, 치료적 유효량의 제1항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용가능한 애주번트(adjuvant), 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 화합물은
    5-{[4-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐]에티닐}-2-아이소프로폭시벤조나이트릴;
    5-{[4-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-메틸페닐]에티닐}-2-아이소프로폭시벤조나이트릴;
    1-[4-(3-클로로-4-아이소프로폭시-페닐에티닐)-벤질]-1H-이미다졸;
    2-아이소프로폭시-5-{[4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]에티닐}벤조나이트릴;
    5-{[2-클로로-4-(1H-이미다졸-1-일메틸)페닐]에티닐}-2-아이소프로폭시벤조나이트릴;
    1-{4-[(3-브로모-4-아이소프로폭시페닐)에티닐]벤질}-1H-이미다졸;
    1-[4-(3-메틸-4-아이소프로폭시-페닐에티닐)-벤질]-1H-이미다졸로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  14. 스핑고신-1-포스페이트(sphingosine-1-phosphate: S1P) 수용체 조절과 관련된 장애를 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 포유동물에게, 치료적 유효량의 하기 화학식 I의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, S1P 수용체 조절 관련 장애의 치료 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00056

    식 중,
    Figure pct00057
    는 단일 결합
    Figure pct00058
    또는 이중 결합
    Figure pct00059
    또는 삼중결합
    Figure pct00060
    이고;
    R1은 H, 할로겐, -OC1-3 알킬, C1-8 알킬, CN, C(O)R11, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클, NR12R13 또는 하이드록실이며;
    R2는 동일하거나 독립적으로 할로겐, -OC1-3 알킬, C1-8 알킬, CN, C(O)R11, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클, NR12R13 또는 하이드록실이고;
    R3은 H, 할로겐, -OC1-3 알킬, C1-8알킬, CN, C(O)R11, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클, NR12R13 또는 하이드록실이며;
    R4는 H, 할로겐, -OC1-3 알킬, C1-8알킬, CN, C(O)R11, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클, NR12R13 또는 하이드록실이고;
    R5는 동일하거나 독립적으로 할로겐, -OC1-3 알킬, C1-8알킬, CN, C(O)R11, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클, NR12R13 또는 하이드록실이며;
    R6은 O, NR14, S, S(=O), S(=O)2, S(=O)2NR15, CR16R17, C=O, C=S 또는 직접 결합이고;
    R7은 O, S, NR18, CR19R20이거나, 또는 R8과 함께 HC=CH 이중 결합 또는 HC=N 이중 결합 또는 N=CH 이중 결합을 형성하며;
    R8은 O, S, NR18, CR19R20이거나, 또는 R7과 함께 HC=CH 이중 결합 또는 HC=N 이중 결합 또는 N=CH 이중 결합을 형성하고;
    R9는 O, S, NR18, CR19R20이거나, 또는 R10과 함께 HC=CH 이중 결합 또는 HC=N 이중 결합 또는 N=CH 이중 결합을 형성하며;
    R10은 O, S, NR18, CR19R20이거나, 또는 R9와 함께 HC=CH 이중 결합 또는 HC=N 이중 결합 또는 N=CH 이중 결합을 형성하고;
    R11은 H, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클 또는 C1-5 알킬이며;
    R12는 H, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클 또는 C1-5 알킬이고;
    R13은 H, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클 또는 C1-5 알킬이며;
    R14는 H, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클 또는 C1-5 알킬이고;
    R15는 H 또는 C1-8알킬이며;
    R16은 H, 할로겐 또는 C1-8알킬이고;
    R17은 H, 할로겐 또는 C1-8알킬이며;
    R18은 H, 할로겐 C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클 또는 C1-8알킬이고;
    R19는 H, 할로겐, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클 또는 C1-8알킬이며;
    R20은 H, 할로겐, C 3-8 사이클로알킬, C 3-10 사이클로알케닐, C6-10 아릴, 헤테로사이클 또는 C1-8알킬이고;
    a는 0, 1, 2 또는 3이며;
    b는 0, 1, 2 또는 3이다.
  15. 제14항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 안 질환, 습성 및 건성 연령-관련 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막병증, 망막 부종, 지도성 위축(geographic atrophy), 녹내장성 시각 신경병증, 맥락 망막병증(chorioretinopathy), 고혈압성 망막병증, 안허혈 증후군, 눈의 후방에서의 염증-유래 섬유증의 예방, 포도막염, 공막염, 각막염 및 망막 혈관염을 비롯한 다양한 안과 염증성 질환; 전신성 혈관 장벽 관련 질환: 급성 폐 손상, 그의 예방, 패혈증, 종양 전이, 죽상동맥경화증, 폐 부종 및 통기-유도된 폐 손상을 비롯한 다양한 염증성 질환; 자가면역 질환 및 면역억제: 류마티스성 관절염, 크론병, 그레이브병, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 건선, 궤양성 대장염, 자가면역 포도막염, 신장 허혈/관류 손상, 접촉 과민증, 아토피성 피부염 및 장기 이식; 알레르기 및 기타 염증성 질환: 두드러기, 기관지 천식, 및 폐 기종 및 만성 폐쇄성 폐질환을 비롯한 기타 기도 염증; 심장 기능: 서맥(bradycardia), 울혈성 심장 기능상실, 심장 부정맥, 죽상동맥경화증 및 허혈/재관류 손상의 예방과 치료; 상치 치유: 피부 성형 수술, 안구 수술, GI 수술, 일반 수술, 경구 손상, 다양한 기계적 손상, 열 손상 및 화상으로부터의 상처의 흉터 없는 치유, 광노화 및 피부 노화의 예방과 치료, 및 방사선-유도된 손상; 골 형성: 골다공증, 및 엉덩이 및 발목을 포함하는 다양한 뼈 골절의 치료; 항통증 활성: 내장 통증, 당뇨병성 망막병증과 관련된 통증, 류마티스성 관절염, 만성 무릎 및 관절 통증, 건염, 골관절염, 신경병증 통증; 항섬유증: 안구, 심장, 간 및 폐 섬유증, 증식성 유리체망막병증, 반흔성 유천포창, 각막, 결막 및 힘줄에서의 수술 유래 섬유증; 통증 및 항염증: 급성 통증, 만성 통증의 갑작스런 재발, 근골격계 통증, 내장 통증, 당뇨병성 망막병증과 관련된 통증, 류마티스성 관절염, 만성 무릎 및 관절 통증, 건염, 골관절염, 윤활낭염, 신경병증 통증; CNS 신경 손상: 알츠하이머병, 연령-관련 신경 손상; 장기 이식: 신장, 각막, 심장 및 지방 조직 이식을 치료하기 위하여 포유동물에게 투여되는 것인, S1P 수용체 조절 관련 장애의 치료 방법.
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