JP2014518554A

JP2014518554A - スフィンゴシン−１リン酸受容体調節剤としての置換二環式メチルアミン誘導体

Info

Publication number: JP2014518554A
Application number: JP2014506463A
Authority: JP
Inventors: ジャネットエイタケウチ; リンリー; ワビンイム
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 2011-04-18
Filing date: 2012-04-13
Publication date: 2014-07-31
Also published as: BR112013026807A2; US20120264715A1; CN103781766A; IL228945A0; AU2012245683A1; MX2013012211A; CL2013003042A1; CA2833545A1; US8513418B2; KR20140048875A; RU2013150332A; EP2699549A1; US20130338109A1; US8658623B2; WO2012145236A1; SG194209A1

Abstract

本発明は、Ａ、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｒ^１〜Ｒ^７およびａ〜ｃは請求項１に定義されるとおりである、式（Ｉ）の新規な置換二環式メチルアミン誘導体、それらの組成物、およびスフィンゴシン−１−リン酸受容体の調節と関連する疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１１年４月１８日に出願された、米国特許仮出願第６１／４７６，３６７号の利益を主張し、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本発明は、新規な置換二環式メチルアミン誘導体、それらを調製するためのプロセス、それらを含有する薬学的組成物、およびスフィンゴシン−１−リン酸受容体の調節剤としての、医薬品としてのそれらの使用に関する。本発明は、具体的には、スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体調節と関連する障害を治療するための、これらの化合物およびそれらの薬学的組成物の使用に関する。

スフィンゴシン−１リン酸は、その異化作用に関与する酵素を欠くヒト血小板中に、比較的高い濃度で蓄積され、成長因子、サイトカイン、ならびに受容体アゴニストおよび抗原等、生理的刺激の活性化により、血流中に放出される。それはまた、血小板凝集および血栓症に極めて重要な役割を有する場合があり、心臓血管疾患を悪化させる恐れがある。一方で、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）中の比較的高い濃度の代謝産物は、アテローム発生に有益な関連性を有し得る。例えば、スフィンゴシン−１−リン酸は、スフィンゴシルホスフォリルコリンおよびリゾスルファチド（ｌｙｓｏｓｕｌｆａｔｉｄｅ）等の他のリゾ脂質と一緒に、血管内皮による強力なアテローム発生抑制性シグナル伝達分子である一酸化窒素の生成を刺激することによって、ＨＤＬの有益な臨床効果を担うことが、最近示唆されている。さらに、リゾホスファチジン酸と同様に、それは、ある特定の種類の癌のマーカーであり、細胞分裂および増殖におけるその役割が、癌の発症に影響を及ぼし得ることが証明されている。これらは、現在、医学研究者の間で高く関心を集めている主題であり、スフィンゴシン−１−リン酸代謝への治療的介入の可能性が、活発に研究されている。

今回、強力かつ選択的なスフィンゴシン−１−リン酸調節剤である、新規な化合物群を発見した。そのようなものとして、本明細書に記載の化合物は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体の調節と関連する幅広い種類の障害の治療に有用である。本明細書に使用される際の「調節剤」という用語には、受容体アゴニスト、アンタゴニスト、逆アゴニスト、逆アンタゴニスト、部分的アゴニスト、部分的アンタゴニストが含まれるが、これらに限定されない。

本発明は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体生物活性を有する、式Ｉの化合物について記載する。本発明による化合物は、したがって、医療分野、例えば、Ｓ１Ｐの調節によって軽減される疾患または状態を有するヒトの治療において、有用である。一態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその立体異性体形態、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、双性イオン、およびそれらの薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
Ａは、置換もしくは非置換Ｃ_6-10アリール、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換Ｃ_5-8シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_5-8シクロアルケニル、またはＨであり、
Ｒ²は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ³は、Ｈ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁴は、ＯＰＯ₃Ｈ₂、カルボン酸、ＰＯ₃Ｈ₂、Ｃ_1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）₂Ｈ、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ、またはＯＲ¹¹であり、
Ｒ⁵は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁶は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁷は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁸は、Ｈ、ＯＲ¹¹、または置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ⁹は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹⁰は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹¹は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｌ¹は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ₂であり、
Ｌ²は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ₂であり、
ａは、０または１であり、
ｂは、０、１、２、または３であり、
ｃは、１、２、３、または４であり、
ｄは、１、２、または３であり、
ａが０のとき、Ｒ¹は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ₂であることを条件とする。

別の実施形態において、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、
Ａは、置換もしくは非置換Ｃ_6-10アリール、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換Ｃ_5-8シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_5-8シクロアルケニル、またはＨであり、
Ｒ²は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ³は、Ｈ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁴は、ＯＰＯ₃Ｈ₂、カルボン酸、ＰＯ₃Ｈ₂、Ｃ_1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）₂Ｈ、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ、またはＯＲ¹¹であり、
Ｒ⁵は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁶は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁷は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁸は、Ｈ、ＯＲ¹¹、または置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ⁹は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹⁰は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹¹は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｌ¹は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ₂であり、
Ｌ²は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ₂であり、
ａは、１であり、
ｂは、０、１、２、または３であり、
ｃは、１、２、３、または４であり、
ｄは、１、２、または３であり、

別の実施形態において、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、
Ａは、置換もしくは非置換Ｃ_6-10アリールまたはＨであり、
Ｒ²は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ³は、Ｈであり、
Ｒ⁴は、ＰＯ₃Ｈ₂、ＯＰＯ₃Ｈ₂、またはＯＲ¹¹であり、
Ｒ⁵は、Ｈであり、
Ｒ⁶は、Ｈであり、
Ｒ⁷は、Ｈであり、
Ｒ¹¹は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｌ¹は、ＣＨ₂であり、
Ｌ²は、ＣＨ₂であり、
ａは、１であり、
ｂは、１であり、
ｃは、１、２、３、または４であり、
ｄは、１、２、または３であり、

別の実施形態において、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、
Ａは、置換もしくは非置換フェニルまたはＨであり、
Ｒ²は、Ｈであり、
Ｒ³は、Ｈであり、
Ｒ⁴は、ＯＰＯ₃Ｈ₂、ＯＰＯ₃Ｈ₂、またはＯＲ¹¹であり、
Ｒ⁵は、Ｈであり、
Ｒ⁶は、Ｈであり、
Ｒ⁷は、Ｈであり、
Ｒ¹¹は、Ｈであり、
Ｌ¹は、ＣＨ₂であり、
Ｌ²は、ＣＨ₂であり、
ａは、１であり、
ｂは、１であり、
ｃは、１、２、３、または４であり、
ｄは、１、２、または３であり、

別の実施形態において、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、
Ａは、置換もしくは非置換フェニルまたはＨであり、
Ｒ²は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ³は、Ｈであり、
Ｒ⁴は、ＯＰＯ₃Ｈ₂であり、
Ｒ⁵は、Ｈであり、
Ｒ⁶は、Ｈであり、
Ｒ⁷は、Ｈであり、
Ｌ¹は、ＣＨ₂であり、
Ｌ²は、ＣＨ₂であり、
ａは、１であり、
ｂは、１であり、
ｃは、１、２、または４であり、
ｄは、１、２、または３であり、

別の実施形態において、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、
Ａは、置換もしくは非置換フェニルであり、
Ｒ²は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ³は、Ｈであり、
Ｒ⁴は、ＯＰＯ₃Ｈ₂であり、
Ｒ⁵は、Ｈであり、
Ｒ⁶は、Ｈであり、
Ｒ⁷は、Ｈであり、
Ｌ¹は、ＣＨ₂であり、
Ｌ²は、ＣＨ₂であり、
ａは、１であり、
ｂは、１であり、
ｃは、１または２であり、
ｄは、１、２、または３であり、

別の実施形態において、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、
Ａは、置換もしくは非置換フェニルであり、
Ｒ²は、Ｈであり、
Ｒ³は、Ｈであり、
Ｒ⁴は、ＯＰＯ₃Ｈ₂、ＯＰＯ₃Ｈ₂、またはＯＲ¹¹であり、
Ｒ⁵は、Ｈであり、
Ｒ⁶は、Ｈであり、
Ｒ⁷は、Ｈであり、
Ｒ¹¹は、Ｈであり、
Ｌ¹は、ＣＨ₂であり、
Ｌ²は、ＣＨ₂であり、
ａは、１であり、
ｂは、１であり、
ｃは、２または３であり、
ｄは、２または３であり、

別の実施形態において、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、
Ａは、置換フェニルであり、
Ｒ²は、Ｈであり、
Ｒ³は、Ｈであり、
Ｒ⁴は、ＰＯ₃Ｈ₂であり、
Ｒ⁵は、Ｈであり、
Ｒ⁶は、Ｈであり、
Ｒ⁷は、Ｈであり、
Ｌ¹は、ＣＨ₂であり、
Ｌ²は、ＣＨ₂であり、
ａは、１であり、
ｂは、１であり、
ｃは、２であり、
ｄは、１であり、

「アルキル」という用語は、本明細書に使用される際、直鎖もしくは分岐鎖の部分またはその組み合わせを有し、１〜１０個の炭素原子を含有する、飽和の一価または二価の炭化水素部分を指す。アルキルの１つのメチレン（−ＣＨ₂−）基は、酸素、硫黄、スルホキシド、窒素、カルボニル、カルボキシル、スルホニルによって、または二価Ｃ_3-10シクロアルキルによって、置き換えられてもよい。アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、複素環、カルボン酸、ホスホン酸基、スルホン酸基、リン酸によって置換することができる。

「シクロアルキル」という用語は、本明細書に使用される際、飽和環式炭化水素から誘導される３〜１０個の炭素原子の一価または二価の基である。シクロアルキル基は、単環式または多環式であり得る。シクロアルキルは、Ｃ_1-3アルキル基またはハロゲンによって置換されてもよい。

「ハロゲン」という用語は、本明細書に使用される際、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素の原子を指す。

本明細書に使用される際の「複素環」という用語は、ＯもしくはＮもしくはＳまたはこれらの少なくとも２つの組み合わせから選択される、少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、炭素環式環構造を中断する、芳香族または非芳香族の飽和または不飽和であり得る、３〜１０員の環を指す。複素環式環は、飽和または不飽和であってもよい。複素環式環は、Ｃ＝Ｏによって中断されてもよく、Ｓヘテロ原子が酸化されてもよい。複素環は、単環式または多環式であり得る。複素環式環部分は、ヒドロキシル、Ｃ_1-3アルキル、またはハロゲンによって置換されてもよい。

本明細書に使用される際の「アリール」という用語は、６〜１０個の炭素原子を含有する環からなる芳香族炭化水素から、１つの水素を除去することによって誘導され、ハロゲン原子、−ＯＣ_1-3アルキル、Ｃ_1-3アルキル、ニトリル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル、アミノ、またはヒドロキシル基によって置換され得る、有機部分を指す。

本明細書に使用される際の「ヒドロキシル」という用語は、式「−ＯＨ」の基を表す。

式「Ｈ」は、本明細書に使用される際、水素原子を表す。

式「Ｏ」は、本明細書に使用される際、酸素原子を表す。

式「Ｎ」は、本明細書に使用される際、窒素原子を表す。

式「Ｓ」は、本明細書に使用される際、硫黄原子を表す。

「ニトリル」という用語は、本明細書に使用される際、式「−ＣＮ」の基を表す。

本明細書に使用される際の「スルホキシド」という用語は、式「−Ｓ（Ｏ）」の基を表す。

本明細書に使用される際の「カルボニル」という用語は、式「−Ｃ（Ｏ）」の基を表す。

本明細書に使用される際の「カルボキシル」という用語は、式「−（ＣＯ）Ｏ−」の基を表す。

本明細書に使用される際の「スルホニル」という用語は、式「−ＳＯ₂」の基を表す。

本明細書に使用される際の「アミノ」という用語は、式「−ＮＲ^xＲ^y」の基を表し、式中、Ｒ^xおよびＲ^yは、独立して、上に定義される水素、アルキル、アリール、複素環から選択される。

本明細書に使用される際の「カルボン酸」という用語は、式「−ＣＯＯＨ」の基を表す。

本明細書に使用される際の「ホスホン酸」という用語は、式「−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）₂」の基を表す。

本明細書に使用される際の「スルホン酸」という用語は、式「−ＳＯ₂（ＯＨ）」の基を表す。

本明細書に使用される際の「リン酸」という用語は、式「−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）₂」の基を表す。

本発明の化合物は、
（３−｛［（５−デシルキノリン−８−イル）メチル］アミノ｝プロピル）ホスホン酸、
（３−｛［（５−デカ−１−イン−１−イルキノリン−８−イル）メチル］アミノ｝プロピル）ホスホン酸、
［３−（｛［５−（７−フェニルヘプト−１−イン−１−イル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸、
［３−（｛［５−（６−フェニルヘキサ−１−イン−１−イル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸、
［３−（｛［５−（７−フェニルヘプチル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸、
（３−｛［（５−デカ−１−イン−１−イルキノリン−８−イル）メチル］アミノ｝ブチル）ホスホン酸、
［３−（｛［５−（６−フェニルへキシル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸、
［３−（｛［５−（５−フェニルペント−１−イン−１−イル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸、
［３−（｛［５−（５−フェニルペンチル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸、
２−（｛［５−（６−フェニルへキシル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）エタノール、
２−（｛［５−（６−フェニルへキシル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）エチル二水素リン酸塩、
｛３−［（｛５−［６−（３−メトキシフェニル）ヘキサ−１−イン−１−イル］キノリン−８−イル｝メチル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸、
｛３−［（｛５−［６−（３−メトキシフェニル）へキシル］キノリン−８−イル｝メチル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸、
｛３−［（｛５−［６−（３−メトキシフェニル）へキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル｝メチル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸、
｛３−［（｛４−［（１Ｅ）−デカ−１−エン−１−イル］−１−ナフチル｝メチル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸、
［３−（｛［４−（６−フェニルヘキサ−１−イン−１−イル）−１−ナフチル］メチル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸、
２−（｛［４−（６−フェニルへキシル）−１−ナフチル］メチル｝アミノ）エタノール、
２−（｛［４−（６−フェニルへキシル）−１−ナフチル］メチル｝アミノ）エチル二水素リン酸塩、
［３−（｛［４−（６−フェニルへキシル）−１−ナフチル］メチル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸、
｛３−［（｛４−［６−（３−メトキシフェニル）ヘキサ−１−イン−１−イル］−１−ナフチル｝メチル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸、
２−［（｛４−［６−（３−メトキシフェニル）ヘキサ−１−イン−１−イル］−１−ナフチル｝メチル）アミノ］エチル二水素リン酸塩、
｛３−［（｛４−［６−（３−メトキシフェニル）へキシル］−１−ナフチル｝メチル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸、
２−［（｛４−［６−（３−メトキシフェニル）へキシル］−１−ナフチル｝メチル）アミノ］エタノール、
２−［（｛４−［６−（３−メトキシフェニル）へキシル］−１−ナフチル｝メチル）アミノ］エチル二水素リン酸塩である。

式Ｉのいくつかの化合物、およびそれらの中間体のうちのいくつかは、それらの構造中に少なくとも１つの立体中心を有する。この立体中心は、ＲまたはＳ立体配置で存在し得、前述のＲおよびＳの表記は、ＰｕｒｅＡｐｐｌｉ．Ｃｈｅｍ．（１９７６），４５，１１−１３に記載の規則に対応して使用される。

「薬学的に許容される塩」という用語は、上述の化合物の所望される生物学的活性を保持し、望ましくない毒性効果を最小限に示すか、または全く示さない塩または複合体を指す。本発明による「薬学的に許容される塩」には、式Ｉの化合物から形成することができる、治療的に活性な非毒性の塩基性または酸性の塩の形態が含まれる。

塩基として遊離形態で存在する式Ｉの化合物の酸付加塩形態は、遊離塩基を、適切な酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸、または、例えば、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、クエン酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸等の有機酸等で処理することによって得ることができる（ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ，Ｐ．ＨｅｉｎｒｉｃｈＳｔａｈａｌ＆ＣａｍｉｌｌｅＧ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ），ＶｅｒｌａｇＨｅｌｖｅｔｉｃａＣｈｅｍｉｃａＡｃｔａ−Ｚｕｒｉｃｈ，２００２，３２９−３４５）。

酸形態で存在する式Ｉの化合物の塩基付加塩形態は、酸を、適切な塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、アンモニア等の無機塩基、または、例えば、Ｌ−アルギニン、エタノールアミン、ベタイン、ベンザチン、モルホリン等の有機塩基等で処理することによって、得ることができる。（ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ，Ｐ．ＨｅｉｎｒｉｃｈＳｔａｈａｌ＆ＣａｍｉｌｌｅＧ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ），ＶｅｒｌａｇＨｅｌｖｅｔｉｃａＣｈｅｍｉｃａＡｃｔａ−Ｚｕｒｉｃｈ，２００２，３２９−３４５）。

式Ｉの化合物およびそれらの塩は、溶媒和物の形態であってもよく、これは、本発明の範囲内に含まれる。このような溶媒和物には、例えば、水和物、アルコラート等が含まれる。

本発明に関して、化合物（１つまたは複数）への言及は、特定の異性体形態が具体的に言及されない限り、可能性のある各異性体形態である化合物およびそれらの混合物を包含することが意図される。

本発明による化合物は、異なる多形体形態で存在してもよい。上述の式には明確に示されていないが、このような形態は、本発明の範囲内に含まれることを意図する。

本発明の化合物は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体に関与する構成要素が存在する傾向にある、状態の治療または予防における使用に適応される。

別の実施形態において、少なくとも１つの本発明の化合物を薬学的に許容される担体中に含む、薬学的組成物を提供する。

本発明のさらなる実施形態において、スフィンゴシン−１−リン酸受容体の調節と関連する障害を治療するための方法を提供する。このような方法は、例えば、それを必要とする対象に、少なくとも１つの本発明の化合物の治療有効量を含有する薬学的組成物を投与することによって、実行することができる。

これらの化合物は、Ｓ１Ｐ調節によって軽減される、広範な状態または疾患を有する、ヒトを含む哺乳動物の治療に有用であり、これは、糖尿病性網膜症、他の網膜変性状態、ドライアイ、血管形成、および創傷の治療に限定されない。

Ｓ１Ｐ調節剤が治療的に有用なものは、限定されないが、滲出型および萎縮型加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜浮腫、地図状萎縮、緑内障性視神経症、網脈絡膜症、高血圧性網膜症、眼性虚血症候群等の眼疾患、炎症に誘発される眼底の線維症の予防、ブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、および網膜血管炎を含む種々の眼性炎症性疾患；または限定されないが、急性肺傷害を含む種々の炎症性疾患、その予防、敗血症、腫瘍転移、アテローム性動脈硬化、肺水腫、および人工呼吸誘発性肺損傷等の全身的な血管のバリアに関連する疾患；または限定されないが、リウマチ性関節炎、クローン病、グレーブス病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、潰瘍性大腸炎、自己免疫性ブドウ膜炎、腎臓虚血／灌流傷害、接触過敏症、アトピー性皮膚炎、および臓器移植等の自己免疫疾患および免疫抑制；または限定されないが、蕁麻疹、気管支喘息、ならびに肺気腫および慢性閉塞性肺疾患を含む他の気道炎症等のアレルギーおよび他の炎症性疾患；または限定されないが、虚血再灌流傷害およびアテローム性動脈硬化等の心臓保護；または限定されないが、美容的皮膚手術、眼科手術、胃腸（ＧＩ）手術、一般外科手術、口腔内傷害、種々の機械、熱、および燃焼による傷害からの傷跡のない創傷の治癒等の創傷治癒、光老化および皮膚老化の予防および治療、ならびに放射線誘発傷害の予防；または限定されないが、骨粗鬆症ならびに腰および足首を含む種々の骨折の治療等の骨形成；または限定されないが、内臓痛、糖尿病性神経障害関連の疼痛、リウマチ性関節炎、慢性膝および関節痛、腱炎、骨関節炎、神経因性疼痛等の抗侵害受容作用；またはアルツハイマー疾患、加齢関連ニューロン傷害における中枢神経系ニューロン活性；腎臓、角膜、心臓、または脂肪組織移植等の臓器移植である。

本発明のさらなる別の実施形態において、スフィンゴシン−１−リン酸受容体の調節と関連する障害を治療するための方法を提供する。このような方法は、例えば、それを必要とする対象に、少なくとも１つの本発明の化合物、またはそのいずれかの組み合わせ、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、ならびに個々の異性体、エナンチオマー、およびジアステレオマーの治療有効量を投与することによって、実行することができる。

本発明は、眼疾患、滲出型および萎縮型加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜浮腫、地図状萎縮、緑内障性視神経症、網脈絡膜症、高血圧性網膜症、眼性虚血症候群、炎症に誘発される眼底の線維症の予防、ブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、および網膜血管炎を含む種々の眼性炎症性疾患；または全身的な血管のバリアに関連する疾患、急性肺傷害を含む種々の炎症性疾患、その予防、敗血症、腫瘍転移、アテローム性動脈硬化、肺水腫、および人工呼吸誘発性肺損傷；または自己免疫疾患および免疫抑制、リウマチ性関節炎、クローン病、グレーブス病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、潰瘍性大腸炎、自己免疫性ブドウ膜炎、腎臓虚血／灌流傷害、接触過敏症、アトピー性皮膚炎、および臓器移植；またはアレルギーおよび他の炎症性疾患、蕁麻疹、気管支喘息、ならびに肺気腫および慢性閉塞性肺疾患を含む他の気道炎症；または心臓保護、虚血再灌流傷害およびアテローム性動脈硬化；または創傷治癒、美容的皮膚手術、眼科手術、胃腸（ＧＩ）手術、一般外科手術、口腔内傷害、種々の機械、熱、および燃焼による傷害からの傷跡のない創傷の治癒、光老化および皮膚老化の予防および治療、ならびに放射線誘発傷害の予防；または骨形成、骨粗鬆症ならびに腰および足首を含む種々の骨折の治療；または抗侵害受容作用、内臓痛、糖尿病性神経障害関連の疼痛、リウマチ性関節炎、慢性膝および関節痛、腱炎、骨関節炎、神経因性疼痛；またはアルツハイマー疾患における中枢神経系ニューロン活性、加齢関連ニューロン傷害；または腎臓、角膜、心臓、もしくは脂肪組織移植等の臓器移植の治療のための医薬品の製造のための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。

いずれの事例においても、投与される化合物の実際の量は、状態の重症度、患者の年齢および体重、患者の一般健康状態、状態の原因、ならびに投与経路等、関連する状況を考慮して、医師によって決定されることになる。

患者は、例えば、錠剤、液体、カプセル、粉末等、任意の許容される形態で、経口で化合物を投与されることになるか、または、特に患者が吐き気を催す場合には、他の経路が望ましいか、もしくは必要な場合がある。このような他の経路には、例外とすることなく、経皮、非経口、皮下、経鼻、インプラントステント経由、髄腔内、硝子体内、眼への局所、眼の後部、筋肉内、静脈内、および直腸内の送達モードが含まれ得る。さらに、製剤は、所定の期間にわたり、活性化合物の放出を遅延させるか、または治療過程中の所定の時点における薬物放出の量を注意深く制御するように、設計することができる。

本発明の別の実施形態において、少なくとも１つの本発明の化合物を、その薬学的に許容される担体中に含む、薬学的組成物が提供される。「薬学的に許容される」という語句は、担体、希釈剤、または賦形剤が、製剤中の他の成分と適合性でなければならず、かつそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。

本発明の薬学的組成物は、固体、溶液、エマルジョン、散剤、ミセル、リポソーム等の形態で使用することができ、結果として得られる組成物は、１つ以上の本発明の化合物を、活性成分として、腸内または非経口適用に好適な有機または無機の担体または賦形剤との混合で、含有する。発明化合物は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、坐剤、溶液、エマルジョン、懸濁液、および使用に好適な任意の他の形態用の、一般的に非毒性の薬学的に許容される担体と、合わせることができる。使用可能な担体には、グルコース、ラクトース、アカシアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプン糊、三ケイ酸マグネシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ケラチン、コロイドシリカ、ジャガイモデンプン、尿素、中鎖長トリグリセリド、デキストラン、および調製物の製造に使用するのに好適な固体、半固体、または液体の形態の他の担体が、含まれる。さらに、補助剤、安定剤、増粘剤、および着色剤、ならびに香料を使用することができる。発明化合物は、プロセスおよび疾患状態に応じて、所望の効果をもたらすのに十分な量で、薬学的組成物中に含まれる。

発明化合物を含有する薬学的組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシル等として、経口使用に好適な形態であり得る。経口使用が意図される組成物は、薬学的組成物の製造のための当該技術分野で既知の任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、薬学的に洗練された、口にしやすい調製物を提供するために、スクロース、ラクトース、またはサッカリン等の甘味料、ペパーミント、ウインターグリーンまたはチェリー油等の香味料、着色剤、および保存剤からなる群から選択される、１つ以上の薬剤を含有し得る。発明化合物を、非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合で含有する錠剤もまた、既知の方法によって製造することができる。使用される賦形剤は、例えば、（１）炭酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤、（２）トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、またはアルギン酸等の造粒剤および崩壊剤、（３）トラガカントガム、トウモロコシデンプン、ゼラチン、またはアカシア等の結合剤、および（４）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク等の潤滑剤であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または消化管での分解および吸収を遅延させ、それによって、長時間にわたる持続作用を提供するために、既知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリン等の時間遅延物質を採用することができる。

いくつかの事例において、経口用製剤は、発明化合物を、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと混合した、硬ゼラチンカプセルの形態であってもよい。それらはまた、発明化合物を、水または油媒体、例えば、ピーナツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油と混合した、軟ゼラチンカプセルの形態であってもよい。

薬学的組成物は、滅菌注射可能懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、好適な分散または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して、既知の方法に従って、製剤化することができる。滅菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、存在してもよい。滅菌の固定油が、溶媒または懸濁化媒体として、従来的に採用されている。この目的では、合成のモノもしくはジグリセリド、脂肪酸（オレイン酸を含む）、ゴマ油、ココナツ油、ピーナツ油、綿実油等の天然に存在する植物油、またはオレイン酸エチル等の合成脂肪族ビヒクル等を含む、任意の無刺激性固定油が採用可能である。緩衝剤、保存剤、酸化防止剤等を、必要に応じて組み込むことができる。

発明化合物はまた、薬物の直腸投与のために、坐剤の形態で投与することができる。これらの組成物は、発明化合物を、カカオバター、ポリエチレングリコールの合成グリセリドエステル等の好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができ、これらは、通常の温度では固体であるが、直腸腔で液化および／または溶解して薬物を放出する。

個々の対象が、広く変動する症状の重症度を呈する可能性があり、各薬物が、その固有の治療的特徴を有するため、各対象に採用される正確な投与形態および投与量は、実践者の裁量に任される。

本明細書に記載の化合物および薬学的組成物は、ヒトを含む哺乳動物における、スフィンゴシン−１−リン酸受容体のアゴニストまたは機能的アンタゴニストによる治療に応答性の疾患の治療および／または状態の軽減のための医薬品として有用である。したがって、本発明のさらなる実施形態において、スフィンゴシン−１−リン酸受容体の調節と関連する障害を治療するための方法を提供する。このような方法は、例えば、それを必要とする対象に、少なくとも１つの発明化合物の治療有効量を含有する薬学的組成物を投与することによって、実行することができる。本明細書に使用される際、「治療有効量」という用語は、薬学的組成物の量であって、それを必要とする対象の生物学的または医学的応答を引き出す、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって模索される、量を意味する。いくつかの実施形態において、それを必要とする対象は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。

本発明はまた、式Ｉの化合物を調製するプロセスに関する。

本発明による式Ｉの化合物は、有機合成化学の当業者によって理解される従来の方法に類似の方法で、調製することができる。合成スキームを以下に記載し、本発明による化合物を作製することができる方法を例示する。当業者であれば、以下のスキームを日常的に修正および／または適合させて、式Ｉに包含されるいずれかの本発明の化合物を合成することができるであろう。

５−ブロモ−８−キノリンカルボキシアルデヒドの溶液を、９０℃で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のトリエチルアミンおよび１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンの存在下で、所望のアルキンと反応させる。室温に冷却し、エーテルで抽出した後、アルデヒド中間体を、ＭＰＬＣによって精製する。アルデヒド中間体の溶液を、５０℃でアミノアルキルホスホン酸およびテトラブチルアンモニウムヒドロキシドと反応させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウムと反応させる。最終化合物を、ＭＰＬＣによって精製する。アルデヒド中間体上の三重結合を、室温で１６時間撹拌しながら、酢酸エチル中１０％パラジウム炭素およびＨ₂バルーンの存在下で、飽和させ、対応するアルカンにすることができる。

粉砕またはカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）により、対応する式Ｉの化合物を得た。

ＤＭＦ中の適切な末端アルキンおよび所望のブロモキノリンアルデヒドまたはブロモナフチルアルデヒドの溶液に、トリエチルアミンおよびｄｐｐｐを添加した。２時間撹拌しながら９０℃に加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、エーテルで抽出し、水およびブラインで洗浄した。結果として得られた結合した生成物を、さらに還元して、アルカンアリールアルデヒドまたはアルキル置換テトラヒドロキノリンアルデヒドのいずれかにしてもよい。式Ｉの化合物を、アリールアルデヒドとアミン誘導体の間の還元的アミノ化から得る。

化合物５が、投与後にインビボで血中リンパ球枯渇を測定することによるマウスにおけるリンパ球減少症アッセイで、２４時間後のリンパ球数を減少させたことを示す。

前述の概要および以下の詳細な説明はいずれも、例示および説明のみであり、特許請求される本発明を制限するものではないことを理解されたい。本明細書に使用される際、単数形の使用は、別途具体的に示されない限り、複数形を含む。

本発明の化合物のいくつかは、１つ以上の不斉中心を含有し得、その結果、本化合物がエナンチオマーならびにジアステレオマーの形態で存在し得ることが、当業者には容易に明らかであろう。別途具体的に記述されない限り、本発明の範囲には、全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびラセミ混合物が含まれる。本発明の化合物のいくつかは、薬学的に許容される酸または塩基と反応して塩を形成し得、本発明に記載の化合物のこのような薬学的に許容される塩もまた、本発明の範囲内である。

本発明は、全ての薬学的に許容される同位体濃縮された化合物を含む。いずれの本発明の化合物も、水素¹Ｈ（もしくはＨ）の代わりに重水素²Ｈ（もしくはＤ）、または¹²Ｃの代わりに¹³Ｃに濃縮された物質の使用等、濃縮されたかまたは天然の比率とは異なる１つ以上の同位体原子を含有し得る。類似の置換を、Ｎ、Ｏ、およびＳに対して採用することができる。同位体の使用は、本発明の分析面ならびに治療面を補助し得る。例えば、重水素の使用は、本発明の化合物の代謝（速度）を変化させることにより、インビボ半減期を増加させ得る。これらの化合物は、同位体濃縮された試薬の使用によって説明される調製に従って、調製することができる。

以下の実施例は、例示の目的のみであり、いかなる方法でも、それらが本発明を限定するものとして解釈されること意図するものでも、そのように解釈されるべきものでもない。当業者であれば、以下の実施例の変更および修正が、本発明の精神または範囲から逸脱することなく、成され得ることを理解するであろう。

当業者には明白であろうことに、個々の異性体形態は、従来的な方法で、その混合物の分離によって得ることができる。例えば、ジアステレオ異性体的な異性体の場合、クロマトグラフ分離を採用することができる。

実施例で言及される化合物のＩＵＰＡＣ名称は、ＡＣＤバージョン８を用いて生成した。

実施例で別途示されない限り、化合物の特徴付けは、次の方法に従って行う。
ＮＭＲスペクトルは、３００または６００ＭＨｚのＶａｒｉａｎで記録し、室温で取得する。化学シフトは、内部トリメチルシリルまたは残留溶媒シグナルのいずれかを基準として、ｐｐｍで示す。

合成について記載されていない全ての試薬、溶媒、触媒は、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｂｉｏ−Ｂｌｏｃｋｓ、ＲｙａｎＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＳｙｎＣｈｅｍ、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ、ＡｃｅｓＰｈａｒｍａ等の化学薬品業者から購入するが、しかしながら、ＣＡＳ登録番号［ＣＡＳ＃］が記載されているいくつかの既知の中間体は、既知の手順に従って、社内で調製した。

通常、本発明の化合物は、別途報告されない限り、メタノール／ジクロロメタンの勾配溶媒系を使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。

以下の略語を、実施例で使用する。

当業者であれば、以下のスキームを日常的に修正および／または適応して、式Ｉに包含されるいずれかの本発明の化合物を合成することができるであろう。

いくつかの本発明の化合物は、概して、市販入手可能な文献の出発物質から、１ステップで調製することができる。

中間体１
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−８−キノリンカルボキシアルデヒド（９８７ｍＬ、４１８ｍｍｏｌ）、１−デシン（１．０５ｍＬ、５．８５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｍＬ）、および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）（５９ｍｇ）の溶液を、２時間、撹拌しながら９０℃に加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を、エーテルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。ＭＰＬＣ（ヘキサン中３５％酢酸エチル）による精製によって、黄色固体として１．０４ｇの中間体１を得た。

¹ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ１１．４２（ｄ，Ｊ＝０．８８Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．２５，１．６１Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，１．４７Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，４．１１Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，２Ｈ），０１．７２（ｍ，Ｊ＝１４．８９，７．３７，７．３７Ｈｚ，２Ｈ），１．４４−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．４４（ｍ，８Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，３Ｈ）。

中間体２〜６を、実施例１で中間体１について記載した方法に類似の方法で、対応するアルデヒドから調製した。使用した反応物および結果を、以下の表１に記載する。

中間体８
５−デシルキノリン−８−カルバルデヒド
３０ｍＬの酢酸エチル中の中間体１（３６８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素の反応混合物を、１６時間、室温で撹拌しながら、Ｈ₂バルーン雰囲気に供した。ＳｉＯ₂の短いカラムを通した濾過、真空下での濃縮、およびＭＰＬＣによる精製によって、２０４ｍｇの中間体８を得た。

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１１．４２（ｄ，Ｊ＝０．８８Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．７６，４．１０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．７６，８．７９Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝４．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．６８（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．９０，７．９０Ｈｚ，２Ｈ），１．６２−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．５５（ｍ，１４Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．７４Ｈｚ，３Ｈ）。

中間体９〜１５を、実施例２で中間体３について記載した方法に類似の方法で、対応するアルデヒドから調製した。使用した反応物および結果を、以下の表２に記載する。

中間体１６
４−［（１Ｅ）−デカ−１−エン−１−イル］−１−ナフトアルデヒド

室温でＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１−デシン（１３７８ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、カテコールボラン（ＴＨＦ中１Ｍ、２１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら添加した。３．５時間加熱還流した後、反応混合物を室温に冷却し、４−ブロモナフタレン−１−カルボキシアルデヒド（ＣＡＳ５０６７２−８４−９）（２．０ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８９３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０分間、反応混合物を撹拌した後、Ｎａ₂ＣＯ₃（２Ｍ溶液、１２．９ｍＬ）を添加し、撹拌しながら１６時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、水で反応停止処理を行い、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。結果として得られた生成物を、ＭＰＬＣ（ヘキサン）によって精製し、黄色固体として３５３ｍｇの中間体１６を得た。

¹ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１０．３１（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｄｄ，Ｊ＝０．５９，８．５１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．３２，６．９７，８．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１５．５５Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｔ，Ｊ＝７．０４，１５．５５Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｔｄｄ，Ｊ＝１．６１，７．０４，７．４１Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｄｔ，Ｊ＝７．３０，１４．９７Ｈｚ，２Ｈ），１．２４−１．４２（ｍ，１０Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，３Ｈ）

中間体１７
１−（５−デカ−１−イン−１−イルキノリン−８−イル）エタノン
−７８℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１（４７０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルリチウム（エーテル中１．６Ｍ）を、撹拌しながら滴下添加した。４５分後に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ−ｔ−ブチルベンゼンスルフィンイミドイルクロリド（５１８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で２０分間、撹拌しながら滴下添加した。反応混合物を、２０分にわたり室温に温め、次いで、ＨＣｌ（２Ｍ、１０ｍＬ）で反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、２ＭＨＣｌで洗浄し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、ＭＰＬＣ（ヘキサン中２０％酢酸エチル）によって精製し、１２３ｍｇの中間体１７を得た。

¹ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．７６，３．８１Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．９１，８．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．１０，８．５１Ｈｚ，０Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｄｔ，Ｊ＝７．３７，１４．８９Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．１９，７．４１，１５．０４Ｈｚ，２Ｈ），１．２５−１．４１（ｍ，８Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物１
（３−｛［（５−デシルキノリン−８−イル）メチル］アミノ｝プロピル）ホスホン酸
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の中間体８（１９３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−アミノプロピル）ホスホン酸（９０ｍｇ）およびテトラブチルアンモニウムヒドロキシド（ＭｅＯＨ中１Ｍ）を添加した。反応混合物を、撹拌しながら３０分間５０℃に加熱し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、３時間撹拌しながら５０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、ＭＰＬＣ（ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）によって精製し、１２０ｍｇの化合物１を得た。

¹ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ８．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．６１，４．２６Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．６１，８．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．２５，８．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，２Ｈ），１．９２−２．１０（ｍ，Ｊ＝７．０１，７．０１，１７．０９Ｈｚ，２Ｈ），１．６２−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．２２−１．５０（ｍ，１４Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物２〜２４を、実施例５で化合物１について記載した方法に類似の方法で、対応するアルデヒドから調製した。使用した反応物および結果を、以下の表３に記載する。

生物学的データ
新規な化合物を合成し、ＧＴＰ γ³⁵Ｓ結合アッセイを使用して、Ｓ１Ｐ１活性について試験した。これらの化合物を、Ｓ１Ｐ１受容体を安定して発現する細胞において、ヒトＳ１Ｐ１受容体を活性化するか、またはその活性を遮断する、それらの能力について評価することができる。ＧＴＰ γ³⁵Ｓ結合を、（ｍＭで）ＨＥＰＥＳ２５、ｐＨ７．４、ＭｇＣｌ₂ １０、ＮａＣｌ１００、ジチオトレイトール（ｄｉｔｈｉｔｏｔｈｒｅｉｔｏｌ）０．５、ジギトニン０．００３％、０．２ｎＭＧＴＰ γ³⁵Ｓ、および５μｇの膜タンパク質を、１５０μｌ体積中に含有する培地において測定した。試験化合物を、別途示されない限り、０．０８〜５，０００ｎＭの範囲の濃度で含んだ。膜を、１００μＭ５’−アデニリルイミド二リン酸とともに３０分間インキュベートし、続いて、１０μＭＧＤＰとともに１０分間氷上でインキュベートした。薬物溶液および膜を混合し、続いて、反応を、ＧＴＰ γ³⁵Ｓを添加することによって開始し、２５℃で３０分間継続した。反応混合物を、真空下においてＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂフィルターで濾過し、３ｍＬの氷冷緩衝液（ＨＥＰＥＳ２５、ｐＨ７．４、ＭｇＣｌ₂ １０、およびＮａＣｌ１００）で３回洗浄した。フィルターを乾燥させ、シンチレーション剤（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）と混合し、β−計数器を使用して、³⁵Ｓ活性を計数した。アゴニストに誘発されるＧＴＰ γ³⁵Ｓ結合を、アゴニストの非存在下のものを減ずることによって得た。結合データを、非線形回帰法を使用して分析した。アンタゴニストアッセイの場合、反応混合物は、０．０８〜５０００ｎＭの範囲の濃度の試験アンタゴニストの存在下で、１０ｎＭＳ１Ｐ１を含有した。

ＧＴＰ γ³⁵ＳからのＳ１Ｐ１受容体の活性能力：ｎＭ、（ＥＣ₅₀）。

マウスにおけるリンパ球減少症アッセイ
試験薬物を、３％（ｗ／ｖ）２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）および１％ＤＭＳＯを含有する溶液中で、最終濃度１ｍｇ／ｍｌに調製し、１０ｍｇ／Ｋｇの用量で、体重２０〜２５ｇの雌性Ｃ５７ＢＬ６マウス（ＣＨＡＲＬＥＳＲＩＶＥＲＳ）に皮下注射する。血液試料を、薬物適用の５、２４、４８、７２、および９６時間後に、Ｇｏｌｄｅｎｒｏｄ動物用ランセットで顎下腺を穿刺することによって得る。血液は、ＥＤＴＡ三カリウム塩を含有するマイクロベット（ｍｉｃｒｏｖｅｔｔｅ）（ＳＡＲＳＴＥＤＴ）中に収集する。血液試料中のリンパ球を、ＨＥＭＡＶＥＴＭｕｌｔｉｓｐｅｃｉｅｓＨｅｍａｔｏｌｏｇｙＳｙｓｔｅｍ，ＨＥＭＡＶＥＴＨＶ９５０ＦＳ（ＤｒｅｗＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＩｎｃ．）を使用して計数する。（Ｈａｌｅ，Ｊ．ｅｔａｌＢｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１４（２００４）３３５１）。

マウスにおけるリンパ球減少症アッセイは、前述のように、化合物５（図１）を投与した後のインビボでの血中リンパ球の枯渇の測定に用いた。これらのＳ１Ｐアゴニスト（または調節剤）は、Ｓ１Ｐ関連疾患に有用であり、インビボ応答でのリンパ球減少症により例証される。一般的には、試験化合物を、３％（ｗ／ｖ）２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）および１％ＤＭＳＯを含有する溶液中で、最終濃度１ｍｇ／ｍｌに調製し、１０ｍｇ／Ｋｇまたは２ｍｇ／Ｋｇの用量で、体重２０〜２５ｇの雌性Ｃ５７ＢＬ６マウス（ＣＨＡＲＬＥＳＲＩＶＥＲＳ）に皮下注射した。血液試料を、薬物適用の２４、４８、７２、および９６時間後に、Ｇｏｌｄｅｎｒｏｄ動物用ランセットで顎下腺を穿刺することによって得た。血液は、ＥＤＴＡ三カリウム塩を含有するマイクロベット（ＳＡＲＳＴＥＤＴ）中に収集した。血液試料中のリンパ球を、ＨＥＭＡＶＥＴＭｕｌｔｉｓｐｅｃｉｅｓＨｅｍａｔｏｌｏｇｙＳｙｓｔｅｍ，ＨＥＭＡＶＥＴＨＶ９５０ＦＳ（ＤｒｅｗＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＩｎｃ．）を使用して計数した。結果を、２４時間後のリンパ球数の減少を示す図１に示す（リンパ球数１未満（１０³／μＬ血液））。

Claims

式Ｉを有する化合物であって、
式中、
Ａは、置換もしくは非置換Ｃ_6-10アリール、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換Ｃ_5-8シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_5-8シクロアルケニル、またはＨであり、
Ｒ²は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ³は、Ｈ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁴は、ＯＰＯ₃Ｈ₂、カルボン酸、ＰＯ₃Ｈ₂、Ｃ_1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）₂Ｈ、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ、またはＯＲ¹¹であり、
Ｒ⁵は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁶は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁷は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁸は、Ｈ、ＯＲ¹¹、または置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ⁹は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹⁰は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹¹は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｌ¹は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ₂であり、
Ｌ²は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ₂であり、
ａは、０または１であり、
ｂは、０、１、２、または３であり、
ｃは、１、２、３、または４であり、
ｄは、１、２、または３であり、
ａが０のとき、Ｒ¹は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ₂であることを条件とする、
化合物、その個々のエナンチオマー、個々のジアステレオ異性体、個々の異性体、個々の互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
Ａは、置換もしくは非置換Ｃ_6-10アリールまたはＨであり、
Ｒ²は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ³は、Ｈであり、
Ｒ⁴は、ＰＯ₃Ｈ₂、ＯＰＯ₃Ｈ₂、またはＯＲ¹¹であり、
Ｒ⁵は、Ｈであり、
Ｒ⁶は、Ｈであり、
Ｒ⁷は、Ｈであり、
Ｒ¹¹は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｌ¹は、ＣＨ₂であり、
Ｌ²は、ＣＨ₂であり、
ａは、１であり、
ｂは、１であり、
ｃは、１、２、３、または４であり、
ｄは、１、２、または３であり、
請求項１に記載の化合物。
Ａは、置換もしくは非置換フェニルまたはＨであり、
Ｒ²は、Ｈであり、
Ｒ³は、Ｈであり、
Ｒ⁴は、ＯＰＯ₃Ｈ₂、ＯＰＯ₃Ｈ₂、またはＯＲ¹¹であり、
Ｒ⁵は、Ｈであり、
Ｒ⁶は、Ｈであり、
Ｒ⁷は、Ｈであり、
Ｒ¹¹は、Ｈであり、
Ｌ¹は、ＣＨ₂であり、
Ｌ²は、ＣＨ₂であり、
ａは、１であり、
ｂは、１であり、
ｃは、１、２、３、または４であり、
ｄは、１、２、または３であり、
請求項１に記載の化合物。
Ａは、置換もしくは非置換フェニルまたはＨであり、
Ｒ²は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ³は、Ｈであり、
Ｒ⁴は、ＯＰＯ₃Ｈ₂であり、
Ｒ⁵は、Ｈであり、
Ｒ⁶は、Ｈであり、
Ｒ⁷は、Ｈであり、
Ｌ¹は、ＣＨ₂であり、
Ｌ²は、ＣＨ₂であり、
ａは、１であり、
ｂは、１であり、
ｃは、１、２、または４であり、
ｄは、１、２、または３であり、
請求項１に記載の化合物。
Ａは、置換もしくは非置換フェニルであり、
Ｒ²は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ³は、Ｈであり、
Ｒ⁴は、ＯＰＯ₃Ｈ₂であり、
Ｒ⁵は、Ｈであり、
Ｒ⁶は、Ｈであり、
Ｒ⁷は、Ｈであり、
Ｌ¹は、ＣＨ₂であり、
Ｌ²は、ＣＨ₂であり、
ａは、１であり、
ｂは、１であり、
ｃは、１または２であり、
ｄは、１、２、または３であり、
請求項１に記載の化合物。
Ａは、置換もしくは非置換フェニルであり、
Ｒ²は、Ｈであり、
Ｒ³は、Ｈであり、
Ｒ⁴は、ＯＰＯ₃Ｈ₂、ＯＰＯ₃Ｈ₂、またはＯＲ¹¹であり、
Ｒ⁵は、Ｈであり、
Ｒ⁶は、Ｈであり、
Ｒ⁷は、Ｈであり、
Ｒ¹¹は、Ｈであり、
Ｌ¹は、ＣＨ₂であり、
Ｌ²は、ＣＨ₂であり、
ａは、１であり、
ｂは、１であり、
ｃは、２または３であり、
ｄは、２または３であり、
請求項１に記載の化合物。
Ａは、置換フェニルであり、
Ｒ²は、Ｈであり、
Ｒ³は、Ｈであり、
Ｒ⁴は、ＰＯ₃Ｈ₂であり、
Ｒ⁵は、Ｈであり、
Ｒ⁶は、Ｈであり、
Ｒ⁷は、Ｈであり、
Ｌ¹は、ＣＨ₂であり、
Ｌ²は、ＣＨ₂であり、
ａは、１であり、
ｂは、１であり、
ｃは、２であり、
ｄは、１であり、
請求項１に記載の化合物。
（３−｛［（５−デシルキノリン−８−イル）メチル］アミノ｝プロピル）ホスホン酸、
（３−｛［（５−デカ−１−イン−１−イルキノリン−８−イル）メチル］アミノ｝プロピル）ホスホン酸、
［３−（｛［５−（７−フェニルヘプト−１−イン−１−イル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸、
［３−（｛［５−（６−フェニルヘキサ−１−イン−１−イル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸、
［３−（｛［５−（７−フェニルヘプチル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸、
（３−｛［（５−デカ−１−イン−１−イルキノリン−８−イル）メチル］アミノ｝ブチル）ホスホン酸、
［３−（｛［５−（６−フェニルへキシル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸、
［３−（｛［５−（５−フェニルペント−１−イン−１−イル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸、
［３−（｛［５−（５−フェニルペンチル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸、
２−（｛［５−（６−フェニルへキシル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）エタノール、
２−（｛［５−（６−フェニルへキシル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）エチル二水素リン酸塩、
｛３−［（｛５−［６−（３−メトキシフェニル）ヘキサ−１−イン−１−イル］キノリン−８−イル｝メチル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸、
｛３−［（｛５−［６−（３−メトキシフェニル）へキシル］キノリン−８−イル｝メチル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸、
｛３−［（｛５−［６−（３−メトキシフェニル）へキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル｝メチル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸、
｛３−［（｛４−［（１Ｅ）−デカ−１−エン−１−イル］−１−ナフチル｝メチル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸、
［３−（｛［４−（６−フェニルヘキサ−１−イン−１−イル）−１−ナフチル］メチル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸、
２−（｛［４−（６−フェニルへキシル）−１−ナフチル］メチル｝アミノ）エタノール、
２−（｛［４−（６−フェニルへキシル）−１−ナフチル］メチル｝アミノ）エチル二水素リン酸塩、
［３−（｛［４−（６−フェニルへキシル）−１−ナフチル］メチル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸、
｛３−［（｛４−［６−（３−メトキシフェニル）ヘキサ−１−イン−１−イル］−１−ナフチル｝メチル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸、
２−［（｛４−［６−（３−メトキシフェニル）ヘキサ−１−イン−１−イル］−１−ナフチル｝メチル）アミノ］エチル二水素リン酸塩、
｛３−［（｛４−［６−（３−メトキシフェニル）へキシル］−１−ナフチル｝メチル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸、
２−［（｛４−［６−（３−メトキシフェニル）へキシル］−１−ナフチル｝メチル）アミノ］エタノール、
２−［（｛４−［６−（３−メトキシフェニル）へキシル］−１−ナフチル｝メチル）アミノ］エチル二水素リン酸塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
活性成分として治療有効量の請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と、を含む、薬学的組成物。
前記化合物は、
（３−｛［（５−デシルキノリン−８−イル）メチル］アミノ｝プロピル）ホスホン酸、
（３−｛［（５−デカ−１−イン−１−イルキノリン−８−イル）メチル］アミノ｝プロピル）ホスホン酸、
［３−（｛［５−（７−フェニルヘプト−１−イン−１−イル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸、
［３−（｛［５−（６−フェニルヘキサ−１−イン−１−イル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸、
［３−（｛［５−（７−フェニルヘプチル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸、
（３−｛［（５−デカ−１−イン−１−イルキノリン−８−イル）メチル］アミノ｝ブチル）ホスホン酸、
［３−（｛［５−（６−フェニルへキシル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸、
［３−（｛［５−（５−フェニルペント−１−イン−１−イル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸、
［３−（｛［５−（５−フェニルペンチル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸、
２−（｛［５−（６−フェニルへキシル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）エタノール、
２−（｛［５−（６−フェニルへキシル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）エチル二水素リン酸塩、
｛３−［（｛５−［６−（３−メトキシフェニル）ヘキサ−１−イン−１−イル］キノリン−８−イル｝メチル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸、
｛３−［（｛５−［６−（３−メトキシフェニル）へキシル］キノリン−８−イル｝メチル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸、
｛３−［（｛５−［６−（３−メトキシフェニル）へキシル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル｝メチル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸、
｛３−［（｛４−［（１Ｅ）−デカ−１−エン−１−イル］−１−ナフチル｝メチル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸、
［３−（｛［４−（６−フェニルヘキサ−１−イン−１−イル）−１−ナフチル］メチル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸、
２−（｛［４−（６−フェニルへキシル）−１−ナフチル］メチル｝アミノ）エタノール、
２−（｛［４−（６−フェニルへキシル）−１−ナフチル］メチル｝アミノ）エチル二水素リン酸塩、
［３−（｛［４−（６−フェニルへキシル）−１−ナフチル］メチル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸、
｛３−［（｛４−［６−（３−メトキシフェニル）ヘキサ−１−イン−１−イル］−１−ナフチル｝メチル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸、
２−［（｛４−［６−（３−メトキシフェニル）ヘキサ−１−イン−１−イル］−１−ナフチル｝メチル）アミノ］エチル二水素リン酸塩、
｛３−［（｛４−［６−（３−メトキシフェニル）へキシル］−１−ナフチル｝メチル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸、
２−［（｛４−［６−（３−メトキシフェニル）へキシル］−１−ナフチル｝メチル）アミノ］エタノール、
２−［（｛４−［６−（３−メトキシフェニル）へキシル］−１−ナフチル｝メチル）アミノ］エチル二水素リン酸塩から選択される、請求項３に記載の薬学的組成物。
スフィンゴシン−１−リン酸受容体調節と関連する障害を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、少なくとも１つの式Ｉの化合物であって、
式中、
Ａは、置換もしくは非置換Ｃ_6-10アリール、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換Ｃ_5-8シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_5-8シクロアルケニル、またはＨであり、
Ｒ²は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ³は、Ｈ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁴は、ＯＰＯ₃Ｈ₂、カルボン酸、ＰＯ₃Ｈ₂、Ｃ_1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）₂Ｈ、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ、またはＯＲ¹¹であり、
Ｒ⁵は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁶は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁷は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁸は、Ｈ、ＯＲ¹¹、または置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ⁹は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹⁰は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹¹は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｌ¹は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ₂であり、
Ｌ²は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ₂であり、
ａは、０または１であり、
ｂは、０、１、２、または３であり、
ｃは、１、２、３、または４であり、
ｄは、１、２、または３であり、
ａが０のとき、Ｒ¹は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ₂であることを条件とする、
化合物の治療有効量を含む薬学的組成物を投与することを含む、方法。
前記薬学的組成物は、眼疾患、滲出型および萎縮型加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜浮腫、地図状萎縮、緑内障性視神経症、網脈絡膜症、高血圧性網膜症、眼性虚血症候群、炎症に誘発される眼底の線維症の予防、ブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、および網膜血管炎を含む種々の眼性炎症性疾患；または全身的な血管のバリアに関連する疾患、急性肺傷害を含む種々の炎症性疾患、その予防、敗血症、腫瘍転移、アテローム性動脈硬化、肺水腫、および人工呼吸誘発性肺損傷；または自己免疫疾患および免疫抑制、リウマチ性関節炎、クローン病、グレーブス病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、潰瘍性大腸炎、自己免疫性ブドウ膜炎、腎臓虚血灌流傷害、接触過敏症、アトピー性皮膚炎、および臓器移植；またはアレルギーおよび他の炎症性疾患、蕁麻疹、気管支喘息、ならびに肺気腫および慢性閉塞性肺疾患を含む他の気道炎症；または心臓保護、虚血再灌流傷害およびアテローム性動脈硬化；または美容的皮膚手術、眼科手術、胃腸（ＧＩ）手術、一般外科手術、口腔内傷害、種々の機械、熱、および燃焼による傷害からの創傷の傷跡を残さない治癒等であるがこれらに限定されない創傷治癒、光老化および皮膚老化の予防および治療、ならびに放射線誘発傷害の予防；または骨形成、骨粗鬆症ならびに腰および足首を含む種々の骨折の治療；または抗侵害受容作用、内臓痛、糖尿病性神経障害関連の疼痛、リウマチ性関節炎、慢性膝および関節痛、腱炎、骨関節炎、神経因性疼痛；またはアルツハイマー病における中枢神経系ニューロン活性、加齢関連ニューロン傷害；または腎臓、角膜、心臓、もしくは脂肪組織移植等の臓器移植の治療を施すために、前記哺乳動物に投与される、請求項１１に記載の方法。
前記哺乳動物は、ヒトである、請求項１２に記載の方法。