BR112016006041B1

BR112016006041B1 - processo para a preparação de stent de polímero biodegradável

Info

Publication number: BR112016006041B1
Application number: BR112016006041-5A
Authority: BR
Inventors: Deveshkumar Mahendralal Kothwala; Rajnikant Gandalal Vyas; Pramod Kumar Minocha
Original assignee: Meril Life Sciences Pvt. Ltd
Priority date: 2014-07-07
Filing date: 2014-11-20
Publication date: 2020-07-28
Also published as: RU2016120663A; JP6412643B2; KR20170030459A; MX2016004418A; EP3030277B1; US10478530B2; RU2667649C2; JP2017522160A; ES2733828T3; AU2014400542A1; CN105992571B; CN105992571A; AU2014400542B2; KR101866911B1; EP3030277A1; WO2016005991A1; US20160243290A1

Abstract

resumo processo para a preparação de stent de polímero biodegradável e stent expansível por balão esta invenção divulga o método para fabricação de stent expansível por balão produzido a partir de polímero bioabsorvível com escoras finas (espessura de escora de 130 ?m ou menor, preferivelmente 100-110 ?m) com alta resistência à fadiga e radial. a invenção divulga adicionalmente stent expansível por balão produzido a partir de polímero bioabsorvível com escoras finas (espessura de escora de 130 ?m ou menor, preferivelmente 100-110 ?m) com alta resistência à fadiga e radial. 1/1

Description

Campo técnico

[001] Esta invenção relaciona-se com o método de fabricação de stent expansível por balão produzido a partir de polimero bioabsorvivel com escoras finas (espessura da escora 130 |im ou menor, preferivelmente 100-110 |lm) com alta resistência à fadiga e radial. A invenção relaciona-se adicionalmente com stent expansível por balão produzido a partir de polimero bioabsorvivel com escoras finas (espessura da escora 130 |lm ou menor, preferivelmente 100-110 |lm) com alta resistência à fadiga e radial. Técnica anterior

[002] Stents são usados para tratar estenose aterosclerótica ou outro tipo de bloqueios em lúmen como vasos sanguíneos ou para expandir o lúmen que se estreitou devido à doença. "Estenose" é o estreitamento do diâmetro de uma passagem ou orificio corporal devido à formação de placa ou lesão. A função do stent é expandir o diâmetro do lúmen prensando a placa à parede do vaso e manter a desobstrução do lúmen do vaso sanguíneo depois disso no local de sua implantação. O stent pode ser revestido com agente(s) terapêutico(s) e/ou material(is) biocompativel(eis) para efeitos benéficos como minimizar a possibilidade de reestenose, redução de inflamação, etc.

[003] A primeira etapa em tratamento de estenose envolve localizar a região que pode requerer tratamento tal como uma lesão suspeita em um vaso por angiografia do vaso doente seguida por implante de um stent adequado. O stent pode ser do tipo expansível por balão ou tipo autoexpansivo. Os stents são montados no cateter de envio que auxilia a enviar o stent até o sitio alvo da doença.

[004] O stent de balão expansivel é montado em um cateter balão por processo de crimpagem tal que ele se mantenha apertadamente sobre o balão e atinja um diâmetro consideravelmente menor (perfil). O cateter é inserido percutaneamente dentro do lúmen do corpo e é dirigido até o sitio da doença (bloqueio ou lúmen estreitado). No sitio da doença, o balão é inflado por aplicação de pressão hidráulica para expandir o stent radialmente até o diâmetro desejado. A expansão radial do stent pressiona a placa contra a parede do vaso através do que a restrição ao fluxo de sangue no vaso é removida. O balão é então esvaziado removendo a pressão hidráulica e extraido do corpo do paciente.

[005] Na expansão, o material do stent atinge a deformação plástica e portanto o stent não recua de volta para seu formato original e permanece em estado expandido mantendo a evidência do lúmen. Stents autoexpansivos são tipicamente produzidos de metal com memória de formato e eles se expandem sem o auxilio de qualquer outro dispositivo tal como balão. O stent é montado no cateter de envio e a expansão do stent é restringida por uma capa. O cateter é inserido percutaneamente dentro do lúmen do corpo e guiado até o sitio alvo onde a lesão ou placa está localizada. A capa é então retraida para permitir o stent se expandir. Como o stent expansivel com balão, este stent também torna o lúmen evidente pressionando a placa.

[006] A estrutura de stents é cilíndrica com estrutura constituída por um padrão ou rede de elementos estruturais interconectados, isto é, "escoras". A estrutura do stent pode ser formada de fios, tubos, ou folhas de materiais laminados em um formato cilindrico. Em adição, a superfície do stent pode ser revestida com formulação de agente (s) terapêutico(s) e/ou materiais biocompativeis com portadores e aditivos adequados.

[007] É importante que o stent deve ser capaz de suportar cargas estruturais, a saber, forças de compressão radiais impostas pela parede do lúmen do corpo sobre o stent. Força dirigida radialmente a partir da parede do lúmen pode tender a fazer o stent recuar para dentro. A resistência radial do stent deve ser adequada para resistir a forças radiais de compressão. Estas forças são de natureza ciclica devido ao fluxo pulsante de sangue. Portanto o stent deve ter resistência adequada contra fadiga para suportar a carga ciclica imposta a ele pelo lúmen. Em adição, o stent deve possuir flexibilidade suficiente para permitir crimpagem, manobrar através da trajetória vascular, e processo de expansão. A estrutura suporte também deve ser densa o suficiente para evitar o prolapso da placa, mas aberta o suficiente para permitir o fácil acesso a ramal lateral para um outro cateter com ou sem stent. O stent deve exibir rádio- opacidade requerida para facilidade de implantação.

[008] Stents têm sido usados efetivamente por um tempo bem longo e a segurança e eficácia do procedimento de implante de stent estão bem estabelecidas. A implantação do stent causa alguma injúria ao vaso. O processo de cura começa e finalmente as células endoteliais são formadas no sitio de implantação. Uma vez que o processo de cura está completado as células epiteliais provêem suporte suficiente para a parede do lúmen e o stent não mais é requerido. Portanto, a presença do stent no lúmen é requerida só por um período limitado de tempo até que o processo de cura esteja completo.

[009] Stents coronários são geralmente produzidos de materiais biocompatíveis tais como metais que sejam bioestáveis. Metal tem alta resistência mecânica que provê adequada resistência radial e à fadiga para o stent que impede o recuo prematuro e posterior. Entretanto, o stent metálico permanece no sítio de implante indefinidamente. Deixar o stent no sítio implantado permanentemente causa diferença de conformidade no segmento com stent e no segmento de vaso saudável. Em adição, existe a possibilidade de interação permanente entre o stent e o tecido ao redor resultando em um risco de disfunção endotelial provocando cura retardada e posterior trombose.

[0010] Stents eluidores de fármaco são um avanço no desenvolvimento de stents com sua capacidade para reduzir significativamente as taxas de reestenose e a necessidade de repetir revascularização. Entretanto, eles ainda são associados com trombose subaguda e posterior que necessita terapia antiplaquetária prolongada por pelo menos 12 meses.

[0011] Stents metálicos têm sido usados efetivamente por um tempo bem longo e sua segurança e eficácia estão bem estabelecidas. Os problemas principais de um stent são reestenose e trombose no stent. Uma das importantes causas destes efeitos adversos é a injúria da artéria causada pela implantação do stent. A injúria leva à reestenose e endotelialização retardada. Estes efeitos adversos podem ser reduzidos se a injúria da artéria for reduzida.

[0012] Está bem estabelecido que a espessura das escoras de um stent desempenha um papel importante na injúria da artéria. Escoras mais finas provocam menos injúria comparadas com escoras mais espessos. Portanto, a injúria da artéria pode ser reduzida produzindo as escoras tão finas quanto praticamente possivel. Enquanto decidindo a espessura das escoras, cuidado deve ser tomado tal que importantes propriedades mecânicas do stent tais como resistência radial e resistência à fadiga sejam adequadas para suportar as forças impostas pelo lúmen do corpo como artéria.

[0013] A injúria da parede da artéria pode portanto ser minimizada reduzindo a espessura das escoras da estrutura suporte do stent. Está bem estabelecido que o stent com menor espessura de escora causa menos injúria comparado com o stent com escoras mais espessas. Este assunto é discutido em detalhes por Kastrati A, Schõmig A, Dirschinger J, e outros em seu trabalho "Strut Thickness Effect on Restenosis Outcome (ISAR STEREO Trial)"[Efeito da espessura da escora em reestenose resultante] publicado em Circulation 2001; 103:2816-2821. A incidência de reestenose angiográfica foi 15,0% no grupo de pacientes tratados com stents de escoras finas contra reestenose de 25,8% no grupo tratado com stents com escoras mais espessas. A reestenose clinica também foi significativamente reduzida, com uma taxa de reintervenção de 8,6% entre pacientes de escora fina e 13,8% entre pacientes de escora espessa.

[0014] Estas descobertas foram confirmadas por Kastrati A, e outros em seu trabalho "Strut Thickness Effect on Restenosis Outcome (ISAR STEREO-2 Trial)"publicado em J. Am. Coll. Cardiol, 2003; 41:1283-8. A incidência de reestenose angiográfica foi 17,9% no grupo de pacientes tratados com escoras mais espessas. A Revascularização de Vaso Alvo (TVR) devida à reestenose foi requerida em 12,3% dos pacientes no grupo de escora fina contra 21,9% requerida em paciente do grupo de escora espessa.

[0015] Em conclusão a partir do acima foi estabelecido que o uso de dispositivo de escora mais fina está associado com uma redução significativa em reestenose angiográfica e clinica após implante de stent coronário.

[0016] Os stents podem ser produzidos a partir de materiais poliméricos que sejam bioabsorviveis/biodegradáveis. Um stent biodegradável pode ser configurado para se degradar e desaparecer do sitio de implante quando ele não mais for necessário deixando atrás só o vaso natural curado. Isto permitirá a restauração de vasoreatividade com o potencial de remodelagem de vaso. Estes stents são acreditados a melhorar o processo de cura através do qual as chances de posterior trombose de stent são reduzidas consideravelmente. Terapia antiplaquetas prolongada pode então não ser necessária. Os stents biodegradáveis podem ser produzidos a partir de polimeros biocompativeis tais como poli(ácido 1-láctico) (PLLA), poli(ácido glicólico) (PGA), copolimero de poli(D, L- lactideo/glicolideo) (PDLA), e policaprolactona (PCL), Poli(ácido L-láctico) (PLLA) é usualmente o polimero recomendado entre outros.

[0017] A única desvantagem de materiais poliméricos é sua baixa resistência mecânica comparada com os metais. A razão de resistência para peso de um material polimérico é menor que aquela de um metal. Isto torna necessário aumentar a espessura dos stents poliméricos comparada com stents metálicos para conseguir adequadas resistências radial e contra fadiga. O aumento de espessura resulta em perfil mais alto e grau mais alto de ferimento para o vaso sanguíneo. A espessura mais alta reduz a flexibilidade do stent resultando em fraca rastreabilidade através de artérias tortuosas. Os materiais poliméricos têm baixa rádio-opacidade. Os materiais poliméricos também são quebradiços sob condições dentro do corpo humano.

[0018] Logo é necessário selecionar o polímero certo e modificar suas propriedades mecânicas para torna-lo adequado para aplicações de stent. Produzir o stent com pequena espessura de escora apresenta desafio adicional. A seleção de um material polimérico, design da estrutura de suporte do stent e processo para produzir um stent requerem cuidadosa atenção para vários aspectos. O stent deve ter resistência mecânica adequada para evitar recuo. A taxa de degradação do polímero deve ser tal que a resistência mecânica do stent seja conservada para prover suporte para o vaso e evitar o prolapso da placa dentro do vaso até que o processo de cura esteja completo. O stent deve eventualmente desparecer por degradação. O stent deve ter flexibilidade suficiente para facilidade de crimpagem do balão do cateter e para boa rastreabilidade através das passagens tortuosas por artérias. O material polimérico e seus produtos de degradação devem ser biocompatíveis. A taxa de degradação influenciará o perfil de liberação dos agentes terapêuticos revestidos sobre o stent. Polímeros tais como poli(ácido L-láctico) (PLLA), poli(ácido glicólico) (PGA), copolímero de poli(D, L- lactídeo/glicolídeo) , e policaprolactona (PCL) e seus produtos de degradação são sabidos a serem não tóxicos e biocompatíveis.

[0019] Existe uma necessidade continuada de produzir e fabricar métodos para stents poliméricos com tal design de suporte que ofereçam adequada resistência radial, resistência à fratura, baixo recuo e suficiente estabilidade de formato com pequena espessura de escora. Um stent com pequena estrutura de escora resultará em pequeno ferimento para a parede arterial. Em adição, stent fino proporcionará perfil mais baixo em condição crimpada comparado com um stent com espessura de escora mais alta. Stents com escoras mais finas impõem mais flexibilidade ao stent.

[0020] Existe ampla literatura disponível sobre stents biodegradáveis e o processo para produzir os mesmos.

[0021] A US 7971333 descreve o método para formar um stent a partir de materiais poliméricos modificando as propriedades mecânicas de tubo de polimero para conseguir propriedades mecânicas desejáveis. O polimero pode ser modificado para aumentar a resistência, módulo e/ou tenacidade do tubo de polimero para torna-los comparáveis com metal. As propriedades mecânicas de um polimero podem ser modificadas aplicando tensão ao polimero preferivelmente acima de sua temperatura de transição vitrea (Tg) seguida por pega térmica. Isto induz a orientação molecular de cadeias poliméricas nas direções radial e axial. A tensão é aplicada ao tubo de polimero expandindo-o radialmente por moldagem por sopro e esticando o tubo axialmente aplicando carga axial que resultam em orientação biaxial das moléculas do polimero. O tubo é aquecido até a temperatura desejada aquecendo o molde. A deformação radial do tubo é conseguida pressurizando o tubo no molde com gás inerte sob pressão. O grau de deformação radial é definido como razão do diâmetro externo do tubo após a expansão e o diâmetro interno original do tubo. Esta razão pode variar entre 1 e 20 ou estreitamente entre 2 e 6. O grau de deformação axial é definido como a razão de comprimentos do tubo após e antes da deformação. A temperatura e grau de deformação afetam a cristalinidade a qual é por sua vez dependente da cristalinidade do tubo antes da deformação. A patente descreve o corte a laser do tubo deformado para conseguir a estrutura de escora do stent.

[0022] A US8501079 divulga o método para fabricar um stent a partir de tubo de PLLA; expandindo radialmente e axialmente o tubo dentro de um molde enquanto o tubo é aquecido até uma temperatura de processamento; sendo que a temperatura de processamento é 84 °C. As porcentagens de expansões radial e axial são 400% e 20% respectivamente para produzir um tubo expandido tendo uma aumentada resistência mecânica, resistência à fratura e homogeneidade em propriedades mecânicas através da espessura de parede do tubo expandido; e formando o stent a partir do tubo expandido. A expansão radial do tubo é conseguida a uma pressão de 758-965 kPa (110-140 psi) .

[0023] A US 2013/0187313 divulga um método para fabricar stent compreendendo prover um tubo de PLLA disposto dentro de um molde cilíndrico; aquecer o molde e o tubo até uma temperatura de deformação do tubo (80°C a 115°C) com uma fonte de calor se transladando ao longo do eixo geométrico cilíndrico do molde e tubo, sendo que taxa de translação da fonte de calor é entre 0,2-1,2 mm/s; aumentar a pressão dentro do tubo; permitir a pressão aumentada no tubo (758-965 kPa (110-140 psi)) expandir o tubo radialmente contra a superfície interna do molde, sendo que expansão radial se propaga ao longo do eixo geométrico cilíndrico do molde à medida que a fonte de calor se translada ao longo do eixo geométrico cilindrico, aplicar uma força de tração ao tubo ao longo do eixo geométrico cilindrico durante a expansão radial para alongar axialmente o tubo durante a expansão radial, sendo que a expansão radial porcentual é 300-500% e o alongamento axial porcentual é 100-200%; e formar um padrão de stent no tubo deformado expandido axialmente e radialmente.

[0024] A EP1973502 relata um stent compreendendo um marcador rádio-opaco esférico deformado disposto em um depósito em uma porção do stent, o marcador sendo acoplado à porção pelo menos parcialmente por um ajuste com interferência entre uma porção expandida do marcador e uma superficie interna da porção do stent dentro do depósito, sendo que o marcador compreende rádio-opacidade suficiente para facilidade de formação de imagem por técnicas normais de formação de imagem. As folgas entre o marcador deformado e a superficie interna são preenchidas com um material polimérico de revestimento.

[0025] A US 2011/0066222 descreve método para formar um stent a partir de polimero tubular de PLLA que é deformado em um molde de sopro. A desejada morfologia do polimero resultando em uma performance melhorada do stent é obtida com razão de expansão axial de cerca de 10%-200%, preferivelmente 20% a 70%, uma razão de expansão radial de cerca de 100%- 600%, preferivelmente 400% a 500%, propagação de deformação axial de ou cerca de 0,3 mm/min, pressão de expansão selecionada de cerca de 345-1379 kPa (50 a 200 psi) , preferivelmente 896 kPa (130 psi) e temperatura de expansão de cerca de 37,77°C (100°F) a 148,88°C (300°F), preferivelmente menor que 93,33°C (200°F). 0 aquecimento é feito por uma fonte de calor móvel fora do molde. A fonte de calor é movida na taxa de 0,1-0, 7 mm por minuto. O stent pode ser produzido de PLGA, PLLA-co-PDLA, estéreo complexo de PLLD/PDLA, e copolimero em blocos de poliéster baseado em PLLA contendo um segmento rigido de PLLA ou PLGA e um segmento mole de PLC ou PTMC.

[0026] Nenhuma das técnicas anteriores menciona o método de design e fabricação para produzir stent de polimero com baixa espessura de escora (menor que 130 |lm, preferivelmente espessura de 100-110 |lm) .

[0027] Os stents de polimero têm potenciais desvantagens comparados com stents de metal das mesmas dimensões, a saber resistência radial mais baixa e rigidez mais baixa dos stents de polimero comparados com stents metálicos. A resistência radial mais baixa contribui potencialmente para o recuo relativamente alto de stents poliméricos após a implantação em um lúmen anatômico. Um outro problema potencial com stents de polimero é que as escoras podem rachar ou se fraturar durante a crimpagem, liberação e instalação, especialmente para polimeros quebradiços. Devido a estas desvantagens, a espessura de escora dos stents de polimero é sempre mantida mais alta comparada com os stents metálicos com a mesma resistência radial e contra fadiga.

[0028] Em conclusão a partir do "ISAR STEREO Trial"e "ISAR STEREO-2 Trial"como descrito acima, foi estabelecido que o uso de dispositivo de escora mais fino está associado com uma significativa redução de reestenose angiográfica e clinica após o implante de stent coronário.

[0029] Portanto, existe uma necessidade continuada de identificar o polimero certo e métodos de produção e fabricação para stents poliméricos de design de suporte correto que imponha suficiente resistência radial, resistência à fratura, baixo recuo e suficiente estabilidade de formato em baixa espessura de escora. A vantagem adicional de um stent com baixa espessura de escora é seu perfil mais baixo após ele ser crimpado no balão do cateter de envio e mais flexibilidade.

[0030] Produzir um stent com desejada baixa espessura de escora começa com a escolha de um material polimérico certo. O material polimérico então passa por um número de etapas de processo como extração do tubo a partir deste material, modificação das propriedades mecânicas do tubo, produção do stent a partir deste tubo com design de escora certo, crimpagem do stent no balão do cateter de envio e esterilização do conjunto.

[0031] O tubo do polimero escolhido pode ser formado por processo de extrusão ou moldagem sob condições controladas para conseguir as propriedades desejadas do tubo. As condições de processamento que afetam as propriedades do tubo incluem principalmente a razão de extração durante a extrusão, temperatura na qual o tubo é extrudado (em relação à temperatura de transição vitrea e ponto de fusão do polimero) e diâmetro do tubo.

[0032] As propriedades mecânicas de um polimero podem ser modificadas aplicando uma tensão. A tensão altera a estrutura molecular e/ou morfologia do polimero. O grau e taxa de mudança de propriedades mecânicas depende da temperatura na qual a tensão é aplicada e grau de deformação que o polimero (o tubo neste caso) sofre devido à aplicação de tensão. A tensão pode ser aplicada ao tubo de polímero nas direções radial e axial para modificar a morfologia cristalina e orientação da cadeia polimérica de maneira controlada para conseguir uma combinação desejada de resistência e resistência contra fratura ao longo das direções axial e radial. Combinada com o design certo de suporte, a espessura de escora pode ser reduzida enquanto mantendo altas resistências contra fadiga e radial e mantendo o recuo sob controle. Ao mesmo tempo, é necessário alcançar a taxa certa de degradação do polímero tal que o stent retenha adequada resistência mecânica até que o processo de cura do lúmen seja completado e o stent eventualmente desapareça do sítio de implante. 0 processamento do tubo deste modo muda a cristalinidade do polímero o que por sua vez influencia a taxa de degradação do polímero. Polímero amorfo se degrada mais rápido que polímero cristalino, mas ele é mecanicamente mais fraco que o polímero cristalino. Logo, um equilíbrio é requerido a ser alcançado no processamento do tubo tal que o stent tenha a combinação certa de resistência mecânica e taxa de degradação.

[0033] À luz do acima existe uma necessidade na técnica de desenvolver um stent de polímero biodegradável com escoras finas a partir de um polímero bioabsorvivel com adequadas resistências contra a fadiga e radial e um método para fabricação do mesmo. O processo começa com a escolha do grau certo de polímero e configuração do processo de extrusão para conseguir as propriedades desejadas de tubo extrudado. O grau do polímero é caracterizado amplamente por seu peso molecular, temperatura de transição vítrea (Tg) , cristalinidade (Xc) , estrutura molecular, e estéreo isomerismo. 0 processamento adicional do tubo em stent e o design de suporte da estrutura do stent devem ser tais de modo a conseguir as propriedades mecânicas desejadas do stent acabado. 0 processamento do tubo inclui a aplicação de tensão ao tubo, corte a laser, limpeza do stent cortado, deposição de marcador rádio-opaco, tratamento térmico, revestimento com fármaco, crimpagem e esterilização.

[0034] As propriedades mecânicas são altamente dependentes das características do polimero como peso molecular e distribuição de peso molecular. Estas características sofrem mudanças em cada estágio de processamento. Logo é necessário checar estas características em cada estágio do processo e conceber um processo que resulte em alta resistência mecânica do stent acabado.

[0035] A esterilização do stent é feita por radiação de feixe de elétrons e esta etapa requer especial atenção. A radiação de feixe de elétrons causa a degradação do polimero e portanto tem um efeito significativo sobre o peso molecular médio do polimero bioabsorvivel e portanto suas propriedades mecânicas. Os presentes inventores estudaram o efeito de radiação de feixe de elétrons sobre o polimero através de uma ampla faixa de doses de feixe de elétrons e descobriram que a redução da dose de feixe de elétrons melhora a resistência mecânica do polimero. A dose normal de feixe de elétrons para efetiva esterilização é mais que 20 kGy. A dose pode ser reduzida em alguma extensão adicionando estabilizante/s na matriz do polimero. Este estabilizante deve ser biocompativel e não deve criar qualquer feito clinico adverso.

[0036] Portanto, um dos objetivos da presente invenção é conseguir a efetiva esterilização com dose de feixe de elétrons consideravelmente mais baixa que 20 kGy sem uso de qualquer aditivo.

[0037] Consequentemente, o objetivo da invenção é prover um stent biodegradável/bioabsorvivel produzido a partir de um polimero bioabsorvivel com escoras finas (espessura de 130 |im e menor, preferivelmente com espessuras de 100-110 |lm) que tenha adequada resistência à fadiga, resistência radial e baixo recuo e um método para fabricação do mesmo, para o qual proteção é pretendida.

Descrição resumida dos desenhos

[0038] A figura 1 é uma vista representando o sistema de molde onde o tubo de polimero é processado;

[0039] A figura 2 representa detalhes do plugue terminal para reter o tubo;

[0040] A figura 3 representa o tubo de polimero dentro do molde sob processo de deformação radial;

[0041] As figuras 4, 4A, 4B, 4C, 5, 6, e 7 representam as estruturas de escora do stent; e

[0042] A figura 8 representa o formato do marcador rádio- opaco . Sumário da invenção

[0043] Os termos "bioabsorvivel" e "biodegradável" são usados intercambiavelmente através de toda a especificação e os mesmos podem ser apreciados como tal pela pessoa experiente na técnica. De acordo com os objetivos acima, a presente invenção divulga um processo para a preparação de stent de polimero biodegradável produzido de PLLA (poli-L- lactideo) com espessura de escora menor que 130 |lm que compreende: (a) deformar o tubo de PLLA extrudado tendo peso molecular médio ponderado Mw na faixa de 590.000 a 620.000, peso molecular médio numérico Mn na faixa de 350.000 a 370.000 e cristalinidade na faixa de 7% a 12%, axialmente a 70°C-80°C aplicando força axial até que o estiramento desejado seja alcançado e expandir radialmente o tubo a uma temperatura de 70°C a 80°C pressurizando o tubo com gás inerte em três estágios a saber, 1724-1931 kPa (250-280 psi) no estágio 1, 2586-2827 kPa (375-410 psi) no estágio 2 e 3447-3654 (500-530 psi) no estágio 3; (b) aquecer o tubo após deformação radial sob as mesmas condições de pressão entre 100°C e 110°C e manter por até 2 min e então resfriar para 20°C em 20-30 s para conseguir o tubo deformado acabado; (c) cortar o padrão especifico de estrutura suporte no tubo deformado por corte a laser; (d) recozer o stent cortado a laser antes ou após depositar os marcadores rádio-opacos; (e) limpar o stent recozido com marcadores rádio-opacos usando solvente para remover irregularidades e para conseguir superficie lisa; (f) revestir o stent limpo com uma formulação de fármaco antiproliferativo e um polimero de carreira por método de revestimento por spray; (g) crimpar o stent revestido no balão de cateter de envio pré-esterilizado em ambiente limpo; (h) esterilizar o stent crimpado e sistema de cateter por método de feixe de elétrons com dose de feixe de elétrons menor que 20 kGy sem comprometer a efetiva esterilização.

[0044] A deformação radial do tubo de acordo com a invenção é executada a temperatura entre 70°C e 80°C, preferivelmente entre 74°C e 76°C em razão de alongamento entre 1,4 e 1,7 e mantendo as condições de temperatura e pressão por 15-20 s.

[0045] A deformação radial do tubo de acordo com a invenção é executada a temperatura entre 70°C e 80°C, preferivelmente entre 74°C e 76°C em razão de expansão radial entre 3 e 5 pressurizando o tubo com nitrogênio em três estágios como mencionado em (a) acima e mantendo as condições de temperatura e pressão por 15-20 s após cada estágio de pressurização. De acordo com a invenção, o tubo após deformação radial é aquecido entre 100°C e 110°C e mantido por 30 s a 2 min e então resfriado para 20°C em 20-30 s para conseguir o tubo deformado acabado com PDI mais baixo que o tubo extrudado.

[0046] No processo da presente invenção, a operação de corte a laser do tubo deformado acabado é feita em comprimento de onda entre 1.300 e 1.600 nm.

[0047] Em um aspecto preferido, a estrutura suporte do stent compreende um padrão com filas de escoras com formato senoidal onde os picos de uma fila estão alinhados com vales da outra fila e onde o vale de uma fila é conectado com escoras de ligação transversal retas com o pico de uma fila subsequente em cada terceira posição na porção central e em cada pico e vale nas porções extremas.

[0048] De acordo com a invenção o recozimento é feito a temperatura entre 100°C e 110°C por um periodo variando de 3 horas a 4 horas sob vácuo de até 87-93 kPa (650 a 700 mm de Hg) seguido por resfriar o stent para temperatura ambiente em 25-30 s.

[0049] Adicionalmente, a limpeza do stent recozido é feita por rotação em percloro etileno como tal ou diluido em um solvente adequado ou em uma mistura de álcool isopropílico e clorofórmio.

[0050] No processo da presente invenção, seis marcadores rádio-opacos produzidos de platina com formato de elipse triaxial são fixados nas estruturas de ligação transversal das porções extremas do stent, sendo que, três marcadores são fixados em cada extremidade do stent onde os citados marcadores são equiespaçados a 120° entre si tal que eles proporcionem ideia clara da posição do stent bem como desobstrução do stent nas extremidades em duas vistas ortogonais standard sem a ajuda de OCT ou IVUS.

[0051] Em um outro aspecto preferido, o stent é revestido com formulação de Sirolimus com polimero biodegradável nominalmente PDLLA na proporção de 50:50 p/p e dose de Sirolimus de 1,25 |lg por mm de área do stent. O revestimento é feito usando revestimento por spray.

[0052] Em ainda um outro aspecto, a invenção provê a crimpagem do stent revestido ou não revestido. De acordo com este método, o stent revestido ou não revestido é crimpado no balão pré-esterilizado do cateter de envio sob atmosfera limpa a 25°C até 40°C em 6-8 estágios e tempo de inchamento de 200-310 s.

[0053] Em ainda um outro aspecto, o stent é esterilizado: (a) submetendo os componentes outros que o stent a processo de esterilização ETO; (b) crimpando o stent não esterilizado no balão do cateter esterilizado em ambiente limpo; e (c) submetendo todo o sistema de stent a esterilização por feixe de elétrons em dose entre 6 e 12 kGy, preferivelmente entre 6 e 10 kGy a temperatura entre 15°C e 25°C.

[0054] Durante o processo de esterilização, a biocarga menor que 3 cfu e Nivel de Garantia de Esterilidade (SAL) de "redução 6 log"(10-6) são conseguidas sem nenhum efeito significativo sobre a rotação ou cristalinidade ótica.

[0055] Usando o processo da presente invenção, um stent com espessura de escora de 100-110 |im pode ser conseguido com resistência radial de 20-25 N dependendo do tamanho do stent e resistência à fadiga adequada.

[0056] Consequentemente, a invenção abrange adicionalmente stent expansivel por balão produzido a partir de polimero bioabsorvivel com escoras finas (espessura de escora de 130 |lm ou menor, preferivelmente 100-110 |im) com alta resistência à fadiga e radial.

Descrição detalhada de configurações preferidas

[0057] A presente invenção divulga um stent biodegradável com escoras finas com adequada resistência à fadiga e radial bem como baixo recuo, produzido de tubo de grau certo de polimero PLLA e um método para fabricação do mesmo. As várias configurações da presente invenção descrevem as propriedades do polimero e fabricação do stent. A presente invenção pode ser aplicada a stents expansíveis por balão, enxertos de stent ou stents para outras aplicações vasculares.

[0058] As propriedades mecânicas de um polimero dependem grandemente de características como peso molecular médio e distribuição de peso molecular. O polimero tem diferentes tamanhos e tipos de cadeias de monômero. O peso molecular de um polimero pode ser descrito pelo peso molecular médio ponderado Mw e o peso molecular médio numérico Mn. Mw representa a massa molecular média de várias cadeias moleculares do polimero que incluem até mesmo aquelas tendo os mesmos tipos de macromoléculas individuais de diferentes comprimentos de cadeias. Mn representa a média de diferentes tamanhos de várias cadeias poliméricas e é a média aritmética ou média das massas moleculares das macromoléculas individuais. O Mw e Mn podem ser determinados por cromatografia de permeação em gel (GPC). Um outro parâmetro importante para um polimero é o indice de polidispersividade (PDI) que é a razão de Mw para Mn (Mw/Mn) . Este parâmetro proporciona uma indicação de quão estreita a distribuição molecular é. Um parâmetro proximamente relacionado a Mw e Mn é a viscosidade intrínseca que foi medida usando viscosimetro Brookfield modelo LVDV E230.

[0059] Em adição, outros parâmetros descritos adicionalmente são importantes para o polimero. A temperatura de transição vitrea Tg, e temperatura de fusão Tm são propriedades térmicas importantes. O processamento de um polimero a temperaturas elevadas resulta na mudança de morfologia de um polimero e influencia sua cristalinidade Xc. Xc define o grau de cristalinidade de um polimero em valor porcentual. Um polimero totalmente amorfo tem valor Xc de 0% e um polimero totalmente cristalino tem valor Xc de 100%. Polímeros com regiões microcristalinas mais altas (Xcmais alta) são geralmente mais fortes e mais resistentes a impacto que polímeros com regiões microcristalinas mais baixas (Xc mais baixa).

[0060] Uma vez que PLLA é a forma polimérica de um monômero oticamente ativo, a rotação especifica de PLLA também é uma característica importante. Polímeros obtidos a partir de monômeros oticamente ativos são semicristalinos enquanto monômeros oticamente inativos proporcionam polímeros amorfos. 0 polimero cristalino tem propriedades mecânicas e termomecânicas mais altas como descrito acima. As diferenças de propriedades mecânicas estão relacionadas com a estéreo regularidade das cadeias poliméricas que são caracterizadas pela presença de só centros quirais S(-) . Por exemplo, a propensão para o monômero de lactideo sofrer racemização para formar meso-lactideo pode impactar a pureza ótica e portanto propriedades materiais do polimero em temperaturas mais altas.

[0061] Todas estas características influenciam as propriedades mecânicas do polimero usado para o processo de fabricação do stent.

[0062] Na presente invenção, para produzir um stent bioabsorvivel, um número de polímeros bioabsorviveis como PLLA, PLGA, PDLA de vários pesos moleculares foram estudados. Foi observado durante o estudo que Mw e Mn e também outras características mudam em cada etapa da fabricação do stent, isto é, começando com a extrusão do tubo até a esterilização. A observação dessas propriedades sob várias condições de processamento proporcionam critérios valiosos que ajudaram a produzir o stent acabado com resistência mecânica adequada a despeito de baixa espessura de escora. O design especifico do suporte também desempenhou um papel importante para conseguir baixa espessura de escora.

[0063] O tubo de polimero é formado usando processo de extrusão ou moldagem. Durante o processo de extrusão ou moldagem, PLLA pode sofrer degradação térmica, levando à formação de monômeros de lactideos e outros subprodutos que resultam na redução de peso molecular do polimero. A dependência das propriedades mecânicas de PLLA com seu peso molecular é bem investigada; a resistência aumenta com aumento de peso molecular. A degradação do polimero causa a redução de seu peso molecular médio. Logo, temperaturas excessivamente altas devem ser evitadas durante a extrusão para evitar a degradação do polimero. A extrusão do tubo é feita a cerca de o ponto de fusão do polimero e redução significativa de peso molecular médio Mw bem como Mn foi observada em todos os tipos de polimeros bioabsorviveis. Foi observado que sob condições similares, a % de redução de Mw foi dependente do Mw antes do processo de extrusão. Isto significa que a redução % de Mw foi mais alta para polimero com Mw mais alto comparado com o polimero com Mw mais baixo. Por exemplo, o Mw de PLLA antes e após a extrusão foi descoberto a ser 765.230 e 590.780 respectivamente o que equivaleu a 22,8% de redução de Mw. Um outro PLLA com Mw 622.480 sob condições similares mostrou Mw de 496.490 após a extrusão, isto é, Mw reduzido em 20,24%. Resultados similares também foram observados no caso de tubos de PLGA e PDLA.

[0064] Em ambos os casos acima, a redução % de massa molecular média Mn foi mais alta que Mw. No caso anterior, Mn reduziu-se de 563.340 para 355.280, isto é, 36,94% e no último caso, Mn reduziu-se de 459.630 para 307.720, isto é, 33,05%. Portanto, as condições de extrusão podem influenciar as propriedades do polimero de uma maneira significativa. Também é importante notar que as propriedades mecânicas do tubo extrudado também são dependentes das tensões aplicadas durante o processo de extrusão e dos outros parâmetros do processo.

[0065] As propriedades mecânicas de polimero dependem da orientação molecular das cadeias poliméricas. A orientação molecular das cadeias poliméricas é alterada quando tensão é aplicada ao polimero. A reorientação das cadeias moleculares ocorre na direção da tensão aplicada. A extensão até a qual a orientação da cadeia polimérica chega alterada depende da temperatura na qual a tensão é aplicada e da magnitude da tensão. Geralmente, para alterar a orientação molecular, esta temperatura deve ser acima da temperatura de transição vitrea (Tg) do polimero e mais baixa que seu ponto de fusão. A tensão pode ser aplicada nas direções axial e radial para orientar as moléculas axialmente e circunferencialmente.

[0066] A aplicação da tensão também influencia a cristalinidade do polimero. Como mencionado acima, as propriedades mecânicas do polimero também dependem de sua cristalinidade. A cristalinidade aumenta a resistência mecânica do polimero. A cristalinidade também influencia a taxa de degradação do polimero. Aumento de cristalinidade diminui a taxa de degradação. O método de fabricação e estruturas suportes descritos abaixo são com relação a PLLA como polimero. Entretanto, os aspectos desta invenção podem ser aplicados a outros polimeros e alguém experiente na técnica pode adotar os aspectos desta invenção otimizando-os para diferentes materiais poliméricos biodegradáveis e biocompatíveis.

[0067] Consequentemente, em uma configuração preferida, a invenção provê um método detalhado para fabricar um stent de polimero (PLLA) como descrito abaixo: (a) O tubo de polimero é produzido por moldagem por extrusão ou injeção. As condições e equipamentos de processo devem produzir o tubo com os desejados diâmetro interno d± e diâmetro externo do. Na presente invenção, o tubo de polimero foi produzido por processo de extrusão e o Mw do tubo de polimero variou de 590.000 a 620.000, o Mn variou de 350.000 a 370.000, e a cristalinidade variou de 7% a 12%. (b) O tubo de polimero extrudado T com diâmetro interno d± e diâmetro externo do é colocado centralmente no molde M (representado na figura 1). O molde M tem formato cilíndrico e é feito de metal com boa condutividade térmica. O molde M tem diâmetro interno DM como mostrado na figura 1. O tubo de polimero T é alinhado centralmente no molde pelo uso de plugues de extremidade P providos em ambas as extremidades do molde M. Detalhes do plugue de extremidade P estão representados na figura 2. A porção do tubo de polimero T dentro do molde M está designada como T'. (c) Duas extremidades (extremidade proximal El e extremidade distal E2 como representadas na figura 1) do tubo de polimero T são mantidas firmemente fora do molde nos dispositivos F e C. A extremidade distai do tubo T é fixada ao dispositivo C tal que esta extremidade do tubo T fique crimpada e selada. Ambos os dispositivos (F e C) podem ser movidos aplicando força axial FA igualmente sobre ambos os dispositivos que chega transmitida axialmente ao tubo T. (d) A extremidade proximal El do tubo T é conectada a uma fonte de gás inerte G (como representada na figura 1) que pode suprir o gás inerte sob pressão dentro do tubo T. (e) O molde M é coberto pela camisa J (mostrada na figura 1) que tem arranjo de aquecimento e resfriamento. O aquecimento é feito eletricamente e o resfriamento por meio adequado de resfriamento. A camisa J faz o aquecimento e resfriamento do molde M que por sua vez aquece e resfria o tubo de polimero T. O sistema de aquecimento e resfriamento é capaz de aquecer ou resfriar o molde Meo tubo T' uniformemente. A alta condutividade térmica do molde auxilia na transferência térmica uniforme para a camisa J, o molde Meo tubo T' dentro do molde. Indicadores de temperatura são providos em locais criticos para exibir a temperatura no molde M. (f) 0 aquecimento elétrico é ligado na camisa J e o tubo T' é aquecido para temperatura entre 70°C e 80°C, preferivelmente entre 74°C e 76°C. (g) 0 tubo T é então deformado axialmente (alongado) aplicando força de tração FA a ambos os dispositivos (F e C). A temperatura da porção do tubo que está dentro do molde M (T' ) é mais alta que o resto do tubo (T) . Logo, esta porção começará a se deformar axialmente, isto é seu comprimento aumentará. A força axial é aplicada até que o alongamento desejado do tubo T' seja conseguido. A razão de comprimento final do tubo para seu comprimento inicial é denominada "razão de expansão axial". Esta razão é mantida entre 1,4 e 1, 7 . (h) As condições no molde (força de tração e a temperatura) neste estágio são mantidas por 15-20 s para configurar a condição do tubo. Então a força de tração é removida. (i) Gás inerte como nitrogênio sob pressão a partir da fonte de gás inerte G é então introduzido no tubo através de sua extremidade proximal El enquanto mantendo a temperatura. Como a extremidade distai E2 do tubo T é crimpada e selada em C, a pressão dentro do tubo T/T' aumentará. A temperatura da porção do tubo que está dentro do molde M (T' ) é mais alta que o resto do tubo (T). Portanto, esta porção começará a se deformar radialmente, isto é, seu diâmetro aumentará. A pressão do gás inerte é aplicada em dois ou mais estágios, preferivelmente em três estágios. A aplicação sensata de pressão de gás inerte melhora as propriedades mecânicas adicionalmente, reduz o recuo consideravelmente e elimina a possiblidade de formação de rachaduras e ondulações na superficie de tubo deformado T' . 0 diâmetro externo do tubo deformado T' aumentará até que a superficie externa do tubo contate a superficie interna do molde M como representado na figura 3. 0 diâmetro interno (DM) do molde M restringe a extensão de deformação do tubo T' . Os diâmetros interno e externo do tubo T' aumentarão consideravelmente para D± e Do respectivamente como mostrado na figura 3. A razão do diâmetro interno de tubo expandido D± para o diâmetro original de tubo d± é denominada "razão de deformação radial". Do é dependente do diâmetro interno do molde DM. Logo, o diâmetro interno do molde M (DM) é mantido tal que a razão de deformação radial desejada seja alcançada. A razão de deformação radial é mantida entre 3 e 5.

[0068] A pressão do gás inerte e a temperatura no molde M são mantidas por 15-20 s após cada estágio para definir a condição.

[0069] Enquanto mantendo a pressão do gás inerte no tubo, a temperatura do tubo é elevada e mantida por um periodo especifico de tempo para alcançar as propriedades consistentes do tubo. O meio de resfriamento é então introduzido na camisa J para resfriar o molde Meo tubo deformado T' que é então removido do molde M. (j) O tubo deformado é então cortado na máquina a laser para formar a estrutura suporte de stent no tubo. (k) Marcadores rádio-opacos são então fixados no stent. (l) O stent cortado a laser com marcadores rádio-opacos é então recozido sob vácuo para alcançar morfologia de polímero consistente através de todo o suporte. Esta etapa auxilia a remover monômeros residuais e reduziu a variação de lote para lote das propriedades. 0 objetivo desta etapa não é aumentar a cristalinidade. Existe mudança muito pequena da cristalinidade do polímero durante esta etapa. (m) 0 stent é então limpado com solvente adequado para remover quaisquer irregularidades superficiais e conseguir superfície lisa, seguido pela remoção de solvente sob vácuo, (n) 0 stent é então revestido com a formulação de agente terapêutico como fármaco antiproliferative. (o) 0 stent é então crimpado no dispositivo de envio a saber cateter entre 25 e 40°C. (p) 0 stent crimpado junto com o sistema de envio é então esterilizado usando feixe de elétrons.

[0070] Cada etapa de fabricação descrita acima afeta as propriedades do polímero como peso molecular, cristalinidade, orientação molecular, etc. Isto por sua vez muda as propriedades mecânicas do polímero. As propriedades mecânicas do stent acabado devem ser adequadas para demonstrar resistências radial e à fadiga suficientes bem como baixo recuo. O stent deve ter taxa de degradação desejada tal que o stent proveja suporte adequado para o vaso sanguíneo até que ele esteja curado e eventualmente desapareça do sítio de implante.

[0071] Devido às deformações axial e radial, o comprimento e o diâmetro do tubo passam por mudanças. Portanto, a espessura do tubo mudará. A espessura do tubo deformado T' será menor que aquela do tubo original T. Para conseguir o stent de espessura desejada, a espessura do tubo deformado deve ser controlada escolhendo o tubo original T com diâmetros interno e externo específicos d± e do e razões de deformação para conseguir as dimensões desejadas do tubo processado (deformado) (D±e Do). Estas dimensões determinam a espessura de escora da estrutura de stent acabado.

[0072] O molde tubular usado para deformar o tubo é feito de metal como alto grau de berilio cobre que tem boa condutividade térmica.

[0073] Um plugue de extremidade simples P é usado em ambas as extremidades do molde para manter o tubo no centro do molde. Detalhes do plugue P estão representados na figura 2. Isto leva a aquecimento uniforme do tubo o que garante expansão axial e radial uniformes do tubo no molde. Isto por sua vez resulta em espessura uniforme do tubo deformado. Para este processo, o uso de arranjo complicado como fonte de aquecimento que se translada através da superfície do molde em taxa controlada não é requerido.

[0074] Em uma configuração especifica, pressão de gás inerte é aplicada ao tubo em três estágios, isto é 1724-1931 kPa (250-280 psi) no estágio 1, seguida por 2586-2827 kPa (375-410 psi) no estágio 2 e finalmente 3447-3654 kPa (500- 530 psi) no estágio 3. A temperatura é mantida entre 70°C e 80°C, preferivelmente entre 74°C e 76°C. A aplicação sensata do estágio de tais pressões relativamente altas garante a deformação do tubo T' com tolerância apertada e a eliminação de rachaduras e superfície ondulada. Após cada estágio, as condições (pressão e temperatura) são mantidas por um periodo de tempo variando entre 14 e 20 segundos para definir o tubo sob cada uma destas condições.

[0075] Enquanto mantendo a pressão do último estágio, isto é 3447-3654 (500-530 psi), o tubo é aquecido para temperatura entre 90°C e 120°C, preferivelmente entre 100°C e 110°C e mantido por 30 s a 2 minutos. O tubo é então resfriado para 20°C em 20-30 s. A pressão é então liberada e o tubo é então removido do molde. O tubo neste estágio alcança propriedades consistentes. A cristalinidade neste estágio é menor que 45%.

[0076] A pressurização de três estágios do tubo oferece vantagem em relação a um único estágio. A redução % global de Mw e Mn após recozimento foi menor no caso de pressurização de três estágios comparada com uma pressurização de estágio único. O indice de polidispersividade (PDI) foi mais baixo no caso de processo de três estágios comparado com estágio único o que indicou distribuição de peso molecular estreita. A pressurização de três estágios resultou no tubo deformado com tolerância apertada e livre de rachaduras e superficie ondulada.

[0077] Em ainda uma outra configuração, o corte a laser do tubo deformado é feito usando equipamento de femtossegundo e feixe de laser de 1.300 a 1.600 nm de comprimento de onda para cortar o suporte de polimero no tubo processado. O processo de corte a laser cria o padrão de suporte de stent que pode consistir de escoras que são elementos estruturais formados no tubo pelo processo de corte a laser. O diâmetro do tubo após a expansão radial pode ser entre o diâmetro inicial do tubo (di/do) e diâmetro expandido do stent acabado. A estrutura suporte de um stent tem filas radialmente expansíveis repetidas de formatos geométricos através de sua circunferência que podem ser denominadas como elementos cilíndricos formando anéis. O formato de um elemento e o modo que tais elementos estão interconectados entre si podem ser manipulados para conseguir diferentes propriedades estruturais, isto é, resistência mecânica que imponha resistência às forças axiais aplicadas à estrutura do stent pelas paredes do lúmen vascular. Existe grande flexibilidade de design ao criar diferentes formatos. Esta flexibilidade deve ser usada mantendo em mente outras propriedades desejáveis do stent. A estrutura do stent é formada pela colocação destes elementos em um padrão especifico para formar formatos especificos e arranjo interconectado de escoras. Os elementos no padrão devem estar próximos o suficiente tal que na expansão do stent, a placa ou dissecções do lúmen do corpo sejam efetivamente pressionadas de volta em posição contra a parede do lúmen proporcionando suporte adequado para impedir prolapso de tecido. Ao mesmo tempo, estes elementos não devem estar tão próximos de modo a afetar a flexibilidade adversamente, interferir entre si durante a crimpagem do stent no balão de um cateter ou exibir acesso inadequado ao ramal lateral no lúmen vascular. O design deve ser rigido o suficiente para impor as requeridas resistências radial e à fadiga ao stent. Os elementos devem passar por deformação plástica suficiente na expansão em pressão especificada tal que o recuo elástico fique dentro de limites aceitáveis. Quando o stent é expandido radialmente, seu diâmetro aumenta o que causa mudança em seu comprimento. O formato e arranjo dos elementos devem compensar esta mudança de comprimento do stent para manter o comprimento original tanto quanto possivel mantendo- o dentro de limites aceitáveis. Isto é alcançado fazendo os elementos de escora especificos se alongarem em unissono com a expansão radial. Embora diferentes seções do stent possam ter diferentes resistências mecânicas através de seu eixo geométrico, o stent deve alcançar seu diâmetro especificado uniformemente através de todo seu comprimento quando a pressão de instalação classificada for aplicada ao cateter de balão. 0 design deve oferecer agarramento adequado do stent crimpado no balão do cateter para resistir ao desalojamento durante o envio e recuo minimo após a expansão do stent no sitio doente do lúmen do corpo. A estrutura suporte deve permitir a reintervenção quando o stent for implantado em um lúmen que tenha ramal lateral, isto é, ela deve oferecer acesso adequado ao ramal lateral. Em tal caso, as células estruturais devem criar abertura suficientemente grande sem romper as escoras quando um outro cateter com ou sem um stent for inserido através das escoras de um stent implantado. A estrutura deve ter resistência e flexibilidade adequadas para suportar todas as forças de crimpagem no balão do cateter, manobrar através dos lúmens vasculares, expansão/instalaçâo no sitio doente e forças ciclicas induzidas pelo lúmen vascular.

[0078] O stent tem fileiras de elementos cilíndricos ou escoras que formam anéis. Estes elementos cilíndricos são interconectados por elementos ou escoras de ligação transversal. O formato formado dentro dos dois elementos cilíndricos consecutivos e dois elementos de ligação transversal consecutivos forma uma 'célula' ou 'estrutura de célula'. O modo pelo qual tais elementos são interconectados entre si pode ser manipulado para conseguir diferentes propriedades estruturais. A flexibilidade de design é conseguida produzindo estas células com comprimentos e larguras variados. As células com comprimento e largura maiores proporcionarão resistência mais baixa. Por outro lado, as células com comprimento e largura mais curtos proporcionarão resistência mais alta. Para a mesma espessura de escora, as escoras com largura maior terão resistência maior e oferecerão mais resistência às forças de compressão da parede arterial comparadas com escoras de largura menor. Os termos 'elemento' e 'escora' são usados intercambiavelmente através de toda esta especificação.

[0079] A estrutura suporte do stent da presente invenção consiste geralmente de múltiplas fileiras de elementos cilíndricos do tipo de onda senoidal com formatos regulares ou irregulares com pluralidade de picos e vales através de seu comprimento axial do stent. As células são formadas conectando fileiras superior e inferior de elementos cilíndricos com ligações retas ou curvadas ("elementos de ligação transversal" ou "escoras de ligação transversal"). Estes elementos de ligação transversal conectam fileiras superior e inferior de elementos cilíndricos em qualquer lugar ao longo do comprimento das laterais dos elementos. Estas interconexões formam a estrutura suporte cilíndrica do stent.

[0080] As escoras de ligação transversal proveem flexibilidade para o stent para fácil manobra do stent em trajetórias curvas e tortuosas do lúmen do corpo. A resistência estrutural do elemento cilindrico curvilíneo irregular pode ser alterada mudando a localização onde as escoras de ligação transversal são ligadas ao longo do comprimento do elemento. Nas configurações descritas nesta invenção, estas ligações estão localizadas em picos e vales ou proximamente ao centro dos respectivos lados dos elementos. A largura e formato de escora individual e da célula são projetados de modo tal a prover efetiva crimpagem, para impor suficiente resistência radial no estado expandido e ao mesmo tempo manter o recuo e mudança de comprimento dentro de limites aceitáveis. A estrutura suporte após a expansão proporciona acesso aceitável a ramal lateral. A estrutura de linha curvilinea irregular tem graus variados de curvatura em regiões dos picos e vales. A curvatura pode ser variada para impor diferente resistência estrutural. 0 formato deve proporcionar perfil crimpado uniforme e baixo bem como expansão radial uniforme de elementos individuais ao redor da circunferência do stent em uma seção e em camadas individuais ao longo do eixo geométrico do stent. Quando pressão de instalação classificada é aplicada ao stent através do balão do cateter, o stent atinge um diâmetro uniforme através de todo o seu comprimento a despeito de ter resistência diferencial de elementos axialmente.

[0081] As estruturas suporte senoidais são projetadas com escoras e ligações de conexão retas ou curvadas para proporcionar segmentos que sejam altamente flexiveis. Com a expansão do stent durante sua instalação, estes segmentos se deformam circunferencialmente do diâmetro crimpado para um diâmetro expandido ampliado. Diferentes características de expansão radial podem ser obtidas mudando tamanho, formato e seção transversal do elemento senoidal e escoras de ligação transversal. Em adição, a resistência radial do stent pode ser aumentada ampliando o número de células em uma fileira. Similarmente, a resistência das células pode ser aumentada aumentando o número e largura das escoras de ligação transversal. A localização onde as escoras de ligação transversal conectam as fileiras superior e inferior de células também pode ser manipulada para aumentar a resistência e flexibilidade global do stent.

[0082] O formato das células pode ser alterado mudando a curvatura de seus lados. Em um limite, a eles pode ser proporcionado o formato de uma linha reta. Tais mudanças podem fazer uma diferença na resistência global da célula e portanto na resistência da fileira e estrutura do stent como um todo.

[0083] A geometria da estrutura suporte interconectada do stent é projetada tal que o recuo elástico e mudança de comprimento do stent com a expansão sejam mantidos dentro de limites aceitáveis.

[0084] O número de fileiras de elementos para formar células é ditado pelo comprimento global do stent. O número de células em uma fileira ao longo da circunferência do stent, definidas como coroas, é ditado pelo diâmetro do stent e largura da célula. O número de coroas pode ser mudado mantendo o equilibrio com o perfil de crimpagem.

[0085] A configuração global do stent decide a resistência radial, flexibilidade e resistência à fadiga do stent. As dimensões de cada célula e seu espaçamento são ajustadas próximas o suficiente para evitar a protuberância da placa ou de qualquer parte do lúmen do corpo onde o stent é implantado. Ao mesmo tempo, estas dimensões são ajustadas para conseguir a crimpagem sem problemas do stent sobre o balão do cateter sem comprometer a flexibilidade do stent. O espaçamento também é ajustado para proporcionar o desejado acesso a ramal lateral. Esta configuração proporciona a cobertura uniforme de parede de lúmen com as escoras de stent após o stent ser totalmente expandido. 0 stent fica bem e firmemente posicionado no lúmen do corpo. Durante a instalação, os elementos individuais de seções podem ficar levemente perturbados em relação a elementos cilíndricos adjacentes sem deformar a estrutura suporte global. Após o stent ser expandido, porções dos elementos podem se inclinar levemente para fora e ficar embutidas na parede do vaso um pouco para posicionar o stent corretamente no lúmen do corpo. Isto auxilia a apor o stent firmemente no lugar após expansão.

[0086] A configuração das células individuais, dos elementos de ligação transversal e suas interconexões são projetadas para distribuir as tensões durante a crimpagem e expansão uniformemente através de todo o stent.

[0087] A interconexão de células entre si é conseguida pelos elementos de ligação transversal como descrito acima. Estas ligações são conectadas em qualquer de um pico ou no vale do elemento formando o formato do tipo de onda senoidal de uma célula. Estas ligações também podem ser conectadas proximamente ao centro da lateral do elemento formando o formato do tipo onda senoidal de uma célula. Isto proporciona uma estrutura que é na forma de um feixe estrutural bem suportado no qual o comprimento sem suporte é reduzido no ponto de conexão de elemento de ligação transversal como um feixe de viga de treliça ligado transversalmente. Os elementos de ligação transversal também podem ser conectados fora de centro com os elementos laterais das células. Isto dividirá o comprimento não suportado deste elemento em 3 seções. O comprimento não suportado destes elementos depende das posições destes elementos de ligação transversal. Os elementos da célula passam por deformação plástica total após a expansão para manter o recuo elástico dentro de limites aceitáveis.

[0088] A configuração das estruturas suportes de stent descrita acima proporciona margem suficiente para um projetista de stent variar os formatos e outras dimensões dos elementos do stent para efetivamente reduzir a espessura das escoras de stent impondo a necessária resistência radial à estrutura do stent e para conseguir a desejada resistência à fadiga. Como descrito acima, é um fato bem aceito que a espessura reduzida do stent reduz o ferimento às paredes do lúmen do corpo.

[0089] A flexibilidade do stent é decidida pela espessura e número de elementos de ligação transversal através da circunferência do stent bem como suas localizações. Se o número destes conectores for reduzido, algumas seções senoidais ficam livres para proporcionar mais flexibilidade ao stent. Entretanto, isto reduzirá a resistência mecânica do stent. Portanto é extremamente importante atingir um equilíbrio entre a flexibilidade e a resistência para otimizar as propriedades globais do stent.

[0090] Os designs de stents descritos em configurações especificas desta invenção são baseados nos princípios descritos acima e são geralmente para vascularização coronária. Entretanto, as configurações descritas nesta invenção podem ser variadas para conseguir diferentes formatos do stent tal que seja possivel produzir stents para outras aplicações como vascularização cerebral, vascularização renal, vascularização periférica, etc., atingindo o equilíbrio entre resistência e flexibilidade dependendo da função. Deste modo, a configuração de estrutura do stent descrita nesta invenção proporciona suficiente flexibilidade para um projetista de stent modelar o stent para qualquer aplicação.

[0091] Usando os princípios gerais e design de estrutura suporte especifico acima, foi possivel produzir stents bioabsorviveis com espessura de escora de 130 |lm ou menor, preferivelmente entre 100 |lm e 110 |im. Portanto a invenção abrange adicionalmente stent expansivel por balão produzido de polimero bioabsorvivel com escoras finas (espessura de escora de 130 |lm ou menor, preferivelmente 100-110 |lm) com alta resistência à fadiga e radial.

[0092] Estruturas suporte de stent tipicas são descritas abaixo e mostradas na figura 4 até figura 7. Estas estruturas são descritas como exemplos tipicos e alguém com experiência nesta técnica apreciará que a baixa espessura de escora de 130 |lm ou menor pode ser obtida por outros designs com características similares usando os princípios descritos acima.

[0093] A estrutura suporte consiste de fileiras de escoras conformadas senoidais curvilineas. Estas fileiras são interconectadas com escoras de ligação transversal para formar a estrutura global do stent. O formato das fileiras e o modo que as fileiras são interconectadas podem ser alterados para conseguir a desejada resistência mecânica e outras propriedades essenciais do stent como flexibilidade (empurrabilidade e rastreabilidade) , razão de área superficial de lúmen para stent, desejado acesso de ramal lateral, perfil desejado de crimpagem, etc.

[0094] Estruturas suportes projetadas baseadas nos princípios gerais acima estão representadas nas figuras 4, 4A, 4B, 4C, 5, 6 e 7. Estas estruturas com adequadas resistências radial e à fadiga podem ser produzidas com espessura de escora menor que 130 |lm usando polímero e o processo da presente invenção.

[0095] A figura 4 mostra um stent em configuração achatada em posição vertical com uma estrutura suporte preferida que consiste de fileiras de escoras curvadas 100 com formato como onda senoidal com picos P e vales V que formam anéis. Os termos "pico" e "vale" são relativos e dependem do posicionamento da estrutura suporte. Com referência à figura 4, pico é a porção que sobe verticalmente e vale é a porção que mostra um mergulho. As fileiras de escoras são alinhadas de um modo tal que os picos de uma fileira/anel faceiem os vales da fileira/anel subsequente e vice-versa. As fileiras/anéis de escoras conformadas senoidalmente 100 são interconectadas por escoras de ligação transversal 101 para formar o stent. As escoras de ligação transversal 101 conectam o pico da fileira inferior com o vale da fileira superior. A colocação de escoras de ligação transversal 101 é após deixar dois subsequentes picos e valos e isto forma a célula 103. Estas escoras 101 impõem resistência mecânica e conectividade à estrutura. O comprimento das escoras de ligação transversal nas extremidades da estrutura de stent 104 é mantido mais longo que outros tais elementos para facilitar a fixação dos marcadores rádio-opacos 102. O stent produzido com este design usando o polímero e processo da presente invenção demonstrou resistência mecânica adequada nominalmente resistência radial e resistência à fadiga requerida para stent coronário com espessura de escora de 125 |lm. Esta estrutura também demonstrou adequada rastreabilidade, empurrabilidade, acesso a ramal lateral relativamente grande e outras tais propriedades essenciais.

[0096] As escoras 101 podem ser colocadas sobre cada pico e vale alternados como mostrado na figura 4A. Isto aumentará o número de escoras de ligação transversal 101 na estrutura representada na figura 4A comparado com a estrutura representada na figura 4. O número aumentado destas escoras de ligação transversal 101 imporá resistência mecânica mais alta ao suporte comparado com a estrutura representada na figura 4. Portanto, a estrutura da figura 4A é mais forte que aquela da figura 4. Logo, a mesma resistência mecânica pode ser alcançada na estrutura mostrada na figura 4A com escoras mais finas (<125 |lm de espessura) comparada com a estrutura mostrada na figura 4. No limite, os elementos de ligação transversal podem ser providos a cada pico e vale como mostrado na figura 4B. A resistência do stent será máxima neste caso mas este design comprometerá outras propriedades como facilidade de crimpagem, flexibilidade, acesso a ramal lateral, etc. Portanto, tem-se que atingir o equilíbrio entre resistência e outras propriedades.

[0097] Uma variação do design de suporte representado na figura 4 é mostrada na figura 4C. O design mostrado em 4C é o mesmo que aquele da figura 4 exceto que as células em ambas as extremidades da estrutura do stent são produzidas mais curtas por conexão com os elementos de ligação transversal 101' em cada pico e vale. Assim, as células nas extremidades se tornam mecanicamente mais fortes que outras células. Quando esta estrutura é expandida, as células fechadas nas extremidades oferecem mais resistência à expansão comparadas com células na porção central do stent. Logo, o stent tenderá a se expandir a partir da porção central mais cedo do que as porções extremas. Isto resultará na porção central contatar a parede arterial antes das porções extremas. Isto elimina o clássico "efeito de formação de osso de cachorro" onde as porções extremas se expandem antes que a porção central provocando ferimento de borda para a artéria durante a implantação. O stent produzido neste design usando o polimero e processo da presente invenção demonstrou adequada resistência mecânica nominalmente resistência radial e resistência à fadiga requeridas para stent coronário com espessura de escora de 105 |lm.

[0098] Uma estrutura suporte similar com diferente geometria e formato é mostrada na figura 5. Esta estrutura também contém fileiras de escoras senoidais 105 com curvatura diferente que as escoras representadas na figura 4. As escoras de interconexão 106 não são retas, mas são inclinadas. As escoras de ligação transversal 108 nas extremidades são mantidas retas e os marcadores rádio-opacos 107 são localizados nestas escoras. O formato da célula 109 é um pouco diferente que a estrutura mostrada na figura 4. Esta estrutura terá propriedades mecânicas um pouco diferentes que a estrutura representada na figura 4.

[0099] Uma estrutura suporte ainda diferente está representada na figura 6. As fileiras 111 são onduladas, mas não têm formato senoidal. Elas têm um formato especifico de design diferente. Os elementos de ligação transversal 112 são retos. Os marcadores rádio-opacos 113 são fixados nos elementos de ligação transversal nas extremidades do stent.

[00100] Uma estrutura suporte ainda diferente está representada a figura 7. As fileiras 114 novamente não têm formato exatamente senoidal, mas têm um design diferente que o design mostrado na figura 4 e figura 6. Neste design, as fileiras de escoras são alinhadas de um modo tal que os picos de uma fileira/anel faceiem os picos da fileira/anel subsequente e os vales de uma fileira/anel faceiem os vales da fileira/anel subsequente. As fileiras/anéis de escoras 114 são interconectadas por escoras de ligação transversal 115 para formar o stent. As escoras de ligação transversal 115 conectam picos de fileiras consecutivas. A colocação de escoras de ligação transversal 115 é a cada pico alternado e isto forma a célula 116. Os elementos de ligação transversal 115 são retos, mas mais longos que aqueles da figura 6. Os marcadores rádio-opacos 117 são fixados nos elementos de ligação transversal nas extremidades do stent.

[00101] Cada um dos designs de stent descritos acima segue padrões gerais descritos anteriormente, mas tem diferentes propriedades e resistências. Usando os principios descritos acima, alguém experiente nesta técnica pode gerar um número de designs alternativos com características desejadas.

[00102] A superficie do stent cortado a laser é limpa usando álcool isopropilico (IPA) para remover defeitos superficiais.

[00103] O stent deve exibir rádio-opacidade suficiente para facilidade do procedimento de implantação. Um stent de polimero não tem rádio-opacidade adequada para se tornar visivel em formação de imagem por raio-X. A visibilidade na formação de imagem por raio-X é conseguida provendo marcadores rádio-opacos no stent. Os marcadores rádio-opacos auxiliam a localizar a posição do stent durante e após a instalação com a ajuda de formação de imagem por raio-X. Durante a operação de corte a laser do padrão de stent no tubo, furos ou depósitos são cortados nos elementos de ligação transversal localizados nas extremidades proximal e distai da estrutura do stent onde os marcadores rádio-opacos estão fixados. Os marcadores rádio-opacos são depositados nestes furos ou depósitos usando pinça com ou sem uma bomba de vácuo que possa gerar vácuo de 34-51 kPa (10 a 15 polegadas) de mercúrio. Os marcadores rádio-opacos são produzidos a partir de metais rádio-opacos que devem ser biocompativeis e não devem interferir com o sitio de tratamento. Tais metais incluem platina, ouro, tântalo, etc. Em uma configuração preferida, seis marcadores de platina são fixados no stent, três em cada extremidade do stent equiespaçados circunferencialmente a 120° entre si. O formato destes marcadores é elipse triaxial como mostrado na figura 8. Este formato é claramente visivel na formação de imagem por raio-X. Este arranjo proporciona uma clara ideia da posição do stent bem como da desobstrução do stent nas extremidades em duas vistas ortogonais standard sem o auxilio de OCT ou IVUS.

[00104] O processo para colocar os marcadores no furo ou no depósito é simplificado. O marcador pode ser prensado contra o furo ou depósito por uma ferramenta chata sob microscópio ótico ou sob lupa até que o marcador fique firmemente fixado no centro do furo ou no depósito. Um adesivo biocompativel pode ser usado para melhor fixação de um marcador no furo ou depósito. O adesivo biocompativel é selecionado a partir de mas não limitado a os compostos como poliéster, poliamidas, PEG, proteinas, celulose, amido e suas misturas. Solvente adequado é usado para produzir cola adesiva. 0 solvente deve ser volátil o suficiente para ser evaporado para evitar a presença de solvente residual no stent. Este solvente é selecionado a partir de, mas não limitado a, os compostos como clorofórmio, etanol, água, acetona ou suas misturas.

[00105] Em ainda uma outra configuração, o recozimento do stent cortado a laser com marcadores rádio-opacos é feito a temperatura entre 90°C e 120°C, preferivelmente entre 100°C e 110°C, por um periodo variando de 30 min a 16 horas, preferivelmente de 2 horas a 8 horas e mais preferivelmente de 3 horas a 4 horas. Vácuo de até 87-93 kPa (650 a 700 mm de Hg) (pressão absoluta de 8-15 kPa (60-110 mm Hg)) é aplicado para remover os monômeros. O stent é então resfriado para temperatura ambiente em 20 s a 10 minutos, preferivelmente entre 30 s a 2 minutos. O stent neste estágio alcança resistência mecânica adequada nominalmente resistência radial e resistência à fadiga. A cristalinidade neste estágio é entre 40% e 50%.

[00106] A superfície do stent é então limpada usando solvente como álcool isopropilico (IPA), clorofórmio, percloroetileno (como tal ou diluido com um solvente adequado) ou mistura dos mesmos. A operação de limpeza remove defeitos superficiais e torna a superfície lisa. O processo envolve mergulhar os suportes de stent recozido montados em mandris na mistura de solvente para limpar o suporte. A limpeza é conseguida girando o stent na mistura de solvente por até o máximo de 10 minutos a temperatura ambiente. O stent limpo é secado sob vácuo para remover solvente residual sobre a superfície. O processo é controlado tal que a espessura desejada de escora seja conseguida nesta operação.

[00107] Em uma configuração adicional, o stent é revestido com formulação de agente terapêutico por método de revestimento por spray. O agente terapêutico pode ser fármaco(s) antiproliferativo(s) formulado(s) com um portador que possa permitir a liberação do agente terapêutico de maneira controlada. O agente terapêutico e o portador podem ser dissolvidos em um solvente adequado para facilitar o processo de revestimento por spray. O solvente pode então ser removido por evaporação sob vácuo. Em uma configuração, uma formulação consistindo de fármaco Sirolimus e polimero PDLLA como portador em uma proporção de 50:50 p/p é dissolvida em um solvente adequado e a solução é usada para revestir. O solvente é selecionado de compostos como cloreto de metileno, clorofórmio, acetona, metanol e misturas dos mesmos. O revestimento uniforme e liso é conseguido pulverizando a solução sobre o stent a partir de uma máquina de revestimento por spray. Os parâmetros para processo de revestimento por spray necessitam ser controlados precisamente. Estes parâmetros incluem distância entre o stent e a ponta da pistola de spray, rotação confrontada, taxa de fluxo da solução e pressão de gás inerte usado para pulverizar.

[00108] Em uma configuração preferida os parâmetros são como abaixo: • A distância entre a ponta da pistola de spray e stent pode ser 3 cm a 10 cm, mais especificamente 4 cm a 6 cm. • A rotação confrontada pode ser entre 10 e 20 rpm. • A oscilação da pistola de spray pode ser entre 30 e 60 por minuto e mais proximamente entre 35 e 55 por minuto. • O gás inerte é nitrogênio a 1,5 até 2,5 kg/cm2 de pressão. • A taxa de fluxo da solução é mantida entre 0,10 e 0,40 ml/min, mais especificamente entre 0,15 e 0,30 ml/min. • Após o processo de revestimento, o stent é mantido sob vácuo para remover o solvente.

[00109] O stent (com ou sem revestimento) é então crimpado no balão do cateter. A operação de crimpagem é muito critica. Ela não deve afetar a superficie do stent e não provocar dano mecânico para o revestimento ou o stent. Os parâmetros de crimpagem incluem diâmetro do stent após a crimpagem, pressão de crimpagem, tempo e temperatura de inchamento. A operação de crimpagem pode alterar as propriedades do polimero e portanto as propriedades do stent. O comprimento do stent e tamanho do balão afetam a operação de crimpagem. Para crimpagem efetiva, os parâmetros de crimpagem mudam com o comprimento do stent e tamanho do balão. Em uma configuração preferida, a crimpagem é feita em 6 a 8 estágios com tempo de inchamento entre 200 a 310 segundos. A temperatura de crimpagem é mantida entre 25°C e 40°C.

[00110] Finalmente, o stent preparado de acordo com a invenção é esterilizado usando processo de esterilização com feixe de elétrons. Este método é comumente usado para a esterilização de dispositivos médicos porque a radiação de feixe de elétrons pode prover taxa de dosagem muito mais alta comparada com raios gama ou raios-X o que reduz o tempo de exposição que por sua vez reduz a potencial degradação do polimero. Uma outra vantagem é que o processo de esterilização não deixa residue. A esterilização é conduzida a temperatura ambiente ou mais baixa que a ambiente para evitar degradação do polimero relacionada com a temperatura.

[00111] É sabido que a radiação de feixe de elétrons provoca a degradação de polimero e, portanto, tem um efeito significativo sobre o peso molecular médio Mw e massa molecular média Mn dos polimeros bioabsorviveis e portanto suas propriedades mecânicas. Nós estudamos o efeito de radiação de feixe de elétrons através de uma ampla faixa de doses variando de tão baixa quanto 5 kGy até tão alta quanto 50 kGy. O objetivo foi estudar o efeito de dose de feixe de elétrons em Mw e Mn. A redução de Mw variou de tão baixa quanto 23% para dose de feixe de elétrons de 5 kGy até tão alta quanto 58% para dose de 50 kGy. A redução de Mn variou de tão baixa quanto 32% para dose de feixe de elétrons de 5kGy até 67% para dose de 50 kGy.

[00112] É portanto muito essencial reduzir a dose de feixe de elétrons para minimizar a degradação do polimero. O efeito da dose de feixe de elétrons na degradação do polimero pode ser reduzido em alguma extensão adicionando um estabilizante na matriz do polimero. Este estabilizante deve ser biocompativel e não deve criar qualquer efeito clinico adverso.

[00113] A dose normal de feixe de elétrons para esterilização efetiva é mais que 20 kGy. A presente invenção reduz a degradação reduzindo a dose de feixe de elétrons consideravelmente sem comprometer a esterilização efetiva e sem o uso de um estabilizante. O processo de esterilização da presente invenção é feito em duas partes como descrito aqui a seguir.

[00114] O sistema de stent consiste de componentes como o stent, e cateter de envio. A dose de feixe de elétrons afeta o stent de polimero e não os outros componentes. Todos os componentes do sistema de stent outros que o stent são esterilizados separadamente usando qualquer um de óxido de etileno (ETO) ou feixe de elétrons. 0 stent de polímero é então montado no cateter esterilizado em ambiente limpo por processo de crimpagem. 0 conjunto junto com o stent crimpado é então submetido à esterilização por feixe de elétrons a uma temperatura entre 15°C e 25°C.

[00115] Usando este processo, a esterilização efetiva foi conseguida com dose de feixe de elétrons mais baixa que 15 kGy; preferivelmente entre 5 kGy e 12 kGy, que é muito mais baixa que a dose efetiva normal de mais que 20 kGy. A mudança de peso molecular médio Mw do polimero após a esterilização variou de 23% a 40% dependendo do nivel da dose. Este método resultou em biocarga aceitável de menos que 3 cfu e Nivel de Garantia de Esterilidade (SAL) de "redução 6 log"(10-6) . A esterilização não teve qualquer efeito significativo na rotação ótica e cristalinidade.

[00116] Os casos seguintes exemplificam o processo de esterilização e seu efeito nos pesos moleculares do polimero. Estes casos são descritos com propósito de explanação e eles não limitam a invenção de qualquer modo.

Caso 1:

[00117] O stent com Mw de 378.240 e Mn de 211.740, cristalinidade ao redor de 48% e resistência radial ao redor de 31 N foi submetido ao processo de esterilização acima. O cateter e outros componentes foram esterilizados usando ETO. O stent não esterilizado foi crimpado no balão do cateter esterilizado em ambiente limpo e o conjunto foi embalado de maneira apropriada para esterilização por feixe de elétrons com dose de feixe de elétrons de 10 kGy a 15 °C. A dose resultou em esterilização efetiva. Mw e Mn após a esterilização foram 275.940 e 131.310 respectivamente, a cristalinidade 47% e a resistência radial de 27 N. As reduções de Mw e Mnforam 27% e 38%, respectivamente. O PDI mudou de 1,79 para 2,1. A rotação especifica foi -158°.

Caso 2 :

[00118] 0 stent com Mw de 360.980 e Mn de 200.550, cristalinidade de 51% e resistência radial de 32 N foi submetido ao processo de esterilização acima. 0 cateter e outros componentes foram esterilizados usando ETO. O stent não esterilizado foi crimpado no balão do cateter esterilizado em ambiente limpo e o conjunto foi embalado de maneira apropriada para esterilização por feixe de elétrons. A esterilização efetiva foi conseguida com dose de feixe de elétrons de 6 kGy a 15°C. O Mw e Mn após a esterilização foram 268.930 e 132.760, respectivamente, a cristalinidade 49% e resistência radial de 28 N. As reduções de Mw e Mn foram 25,5% e 33,8%, respectivamente. O PDI mudou de 1,8 para 2,03. A rotação especifica foi -161°. Caso 3 : O stent com Mw de 345.460 e Mn de 189.900 foi submetido a processo de esterilização por feixe de elétrons. A dose de feixe de elétrons foi 25 kGy a 15°C. O Mw e Mn após a esterilização foram 206.250 e 91.152, respectivamente. As reduções de Mw e Mn foram 40,3% e 52%, respectivamente. O PDI mudou de 1,82 para 2,26. A rotação especifica foi -158°.

Caso 4:

[00119] O stent com Mw de 352.670 e Mn de 192.750 foi submetido a processo de esterilização por feixe de elétrons. A dose de feixe de elétrons foi 45 kGy a 15°C. O Mw e Mn após a esterilização foram 165.750 e 71.320, respectivamente. As reduções de Mw e Mn foram 53% e 63%, respectivamente. O PDI mudou de 1,83 para 2,32. A rotação especifica foi -154°.

Exemplos

[00120] Os exemplos seguintes são só para ilustrar e auxiliar a compreensão da invenção. Eles não limitam a invenção de qualquer maneira.

Exemplo 1

[00121] O material de partida para produzir o stent foi tubo de PLLA extrudado com Mw de 591.280, Mn de 354.890, PDI 1,67, rotação especifica de -158° e temperatura de transição vitrea de 60°C, e cristalinidade de 9%.

[00122] O tubo foi deformado a 74°C aplicando força axial até que esticamento desejado fosse alcançado para conseguir a razão de expansão axial de 1,6. As condições foram mantidas por 15-20 s e então a força axial foi removida. A expansão radial foi então executada pressurizando o tubo com nitrogênio em 3 estágios a 74 °C para conseguir a razão de deformação axial de 4. Estágio 1: 1862 kPa (270 psi). Estágio 2: 2689 kPa (390 psi). Estágio 3: 3585 kPa (520 psi).

[00123] Em cada estágio as condições foram mantidas por 15- 20 s.

[00124] Enquanto mantendo a pressão, o tubo foi aquecido a 110°C por cerca de 1 min e esta temperatura foi mantida por 1 min. O tubo foi então resfriado para 20°C por cerca de 30 s. A pressão foi então liberada e o tubo foi removido do molde.

[00125] O Mw, Mn, PDI do tubo deformado na extremidade foram 518.350 (redução de 12,3%), 324.760 (redução de 8,5%) e 1,596, respectivamente. É evidente que a distribuição de peso molecular estava mais estreita após processamento o que é vantajoso. (Processamento de estágio simples do mesmo tubo a pressão de 1034 kPa (150 psi) para conseguir a mesma razão de deformação radial, isto é, 4, resultou em redução de 16,2% de Mw, 18% de redução de Mn, e PDI 1,7) .

[00126] O tubo deformado foi limpado com álcool isopropilico e então cortado em máquina a laser usando feixe de laser de 1.400 nm de comprimento de onda com padrão da figura 4C para formar o stent.

[00127] O stent cortado a laser foi recozido a 105°C por 3,5 horas sob vácuo de 93 kPa (700 mm de Hg) . O stent foi então resfriado para temperatura ambiente em 1 minuto. O Mw, Mn e PDI do stent processado foram 447.620 (redução de 13,6%), 248.160 (redução de 23,6%) e 1,804, respectivamente. A cristalinidade neste estágio era 48%.

[00128] O stent foi então limpado por rotação por 10 min em percloro etileno a temperatura ambiente. Ao fim desta operação, a espessura de escora de 105 |lm foi conseguida. 3 marcadores rádio-opacos de platina do formato representado na figura 8 foram fixados em cada extremidade do stent sem o uso de adesivo nos furos formados durante a operação de corte a laser.

[00129] O stent foi então crimpado a 35°C sob ambiente limpo em cateter PTCA pré-esterilizado em 8 estágios e tempo de inchamento total de 250-720 s.

[00130] O sistema de stent foi esterilizado efetivamente usando dose de feixe de elétrons de 6 kGy a 18°C. O Mw, Mn e PDI do stent esterilizado foram 332.130 (redução de 25,8%), 163.290 (redução de 34,2%) e 2,03, respectivamente.

[00131] O stent demonstrou resistência radial de 20-25 N dependendo das dimensões do stent e resistência à fadiga adequada.

Exemplo 2

[00132] O material de partida para produzir o stent foi tubo de PLLA extrudado com Mw de 605.440, Mn de 366.920, PDI de 1,65, temperatura de transição vitrea de 62°C, cristalinidade de 11,5%, e rotação ótica de -159,2°.

[00133] O tubo foi deformado a 75°C aplicando força axial até que estiramento desejado fosse alcançado para conseguir a razão de expansão radial de 1,5. As condições foram mantidas por 15-20 s e então a força axial foi removida. A expansão radial foi então executada pressurizando o tubo com nitrogênio em 3 estágios a 75°C para alcançar a razão de deformação radial de 3,9. Estágio 1: 1724 kPa (280 psi). Estágio 2: 2758 kPa (400 psi). Estágio 3: 3516 kPa (510 psi).

[00134] Em cada estágio as condições foram mantidas por 15- 20 s.

[00135] Enquanto mantendo a pressão, o tubo foi aquecido a 100°C durante 1 min e esta temperatura foi mantida por 1 min. O tubo foi resfriado para 20°C durante 30 s e a pressão foi liberada. O tubo foi então removido do molde.

[00136] O Mw, Mn e PDI do tubo deformado na extremidade foram 526.460 (redução de 13,05%), 326.980 (redução de 10,9%) e 1,61, respectivamente. É evidente que a distribuição de peso molecular era mais estreita após processamento o que é vantajoso.

[00137] O tubo deformado foi limpo com álcool isopropilico e então cortado em máquina a laser usando feixe de laser de 1.500 nm de comprimento de onda com padrão da figura 4C para formar o stent.

[00138] O stent cortado a laser foi recozido a temperatura de 105°C por 3,5 horas sob vácuo de 93 kPa (700 mm de Hg). O stent foi então resfriado para temperatura ambiente em 1 minuto. O Mw, Mn e PDI do stent processador foram 450.120 (redução de 14,5%), 248.460 (redução de 24,0%) e 1,812, respectivamente. A cristalinidade neste estágio era 46%.

[00139] O stent foi então limpado por rotação por 10 min em percloro etileno a temperatura ambiente. No fim desta operação, a espessura de escora 110 |lm foi alcançada.

[00140] 3 marcadores rádio-opacos do formato representado na figura 8 foram fixados em cada extremidade do stent sem uso de adesivo nos furos formados durante a operação de corte a laser.

[00141] O stent foi então crimpado sob ambiente limpo em cateter PTCA pré-esterilizado a 38°C em 7 estágios e tempo de inchamento total de 240-260 s.

[00142] O sistema de stent foi esterilizado efetivamente usando dose de feixe de elétrons de 10 kGy a 18°C. O Mw, Mn e PDI do stent esterilizado foram 321.830 (redução de 28,5%), 161.240 (redução de 35,1%) e 2,0 respectivamente.

[00143] O stent demonstrou resistência radial de 20-25 N dependendo das dimensões do stent e resistência à fadiga adequada.

Claims

1. Processo para a preparação de stent de polímero biodegradável, produzido de PLLA (poli-L-lactídeo) com espessura de escora menor que 130 |lm, caracterizado pelo fato de compreender: (a) deformar o tubo de PLLA extrudado axialmente a 70°C a 80°C aplicando força axial até que estiramento desejado seja alcançado e então expandir radialmente o tubo a uma temperatura de 70°C a 80°C pressurizando o tubo com gás inerte em três estágios, a saber, 1724-1931 kPa (250-280 psi) no estágio 1, 2586-2827 kPa (375-410 psi) no estágio 2 e 3447-3654 kPa (500-530 psi) no estágio 3; (b) aquecer o tubo após a deformação radial sob as mesmas condições de pressão entre 100°C e 110°C e mantidas por até 2 min e então resfriado para 20°C em 20-30 s para conseguir o tubo deformado acabado; (c) cortar padrão específico de estrutura suporte no tubo deformado por corte a laser; (d) recozer o stent cortado a laser antes ou após depositar os marcadores rádio-opacos; (e) limpar o stent recozido com marcadores rádio-opacos usando solvente para remover irregularidades e para conseguir superfície lisa; (f) revestir o stent limpo com uma formulação de fármaco antiproliferative e um polímero portador por método de revestimento por spray; (g) crimpar o stent revestido ou não revestido no balão do cateter de envio pré-esterilizado em ambiente limpo; e (h) esterilizar o stent crimpado e sistema de cateter por método de feixe de elétrons com dose de feixe de elétrons menor que 20 kGy sem comprometer a esterilização efetiva.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o tubo de PLLA extrudado ser identificado por ter Mw na faixa de 590.000 a 620.000, Mn na faixa de 350.000 a 370.000 e cristalinidade na faixa de 7% a 12%.

3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de a deformação axial do tubo ser executada a temperatura entre 74°C e 76°C em razão de expansão axial entre 1,4 e 1,7 e mantendo as condições de temperatura e pressão por 15-20 s.

4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de a deformação radial do tubo ser executada a temperatura entre 74°C e 76°C em razão de deformação radial entre 3 e 5, pressurizando o tubo com nitrogênio em três estágios e mantendo as condições de temperatura e pressão por 15-20 s em cada estágio de pressurização.

5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o tubo após deformação radial, enquanto mantendo a pressão, ser aquecido entre 100°C e 110°C e mantido por 30 s a 2 min e então resfriado para 20°C em 20-30 s para conseguir o tubo deformado acabado.

6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de a operação de corte a laser do tubo deformado acabado ser feita em comprimento de onda entre 1.300 e 1.600 nm.

7. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de a estrutura suporte do stent compreender um padrão com fileiras de escoras (100) com formato senoidal onde os picos de uma fileira são alinhados com vales da fileira subsequente e onde, o vale de uma fileira é conectado por escoras de ligação transversal (101) retas com pico de fileira subsequente a cada terceira tal posição na porção central e a cada pico e vale nas porções extremas.

8. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o recozimento ser feito a temperatura entre 100°C e 110°C por um periodo variando de 3 horas a 4 horas sob vácuo de até 87-93 kPa (650 a 700 mm de Hg) seguido por resfriar o stent para temperatura ambiente em 25-30 s.

9. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de a limpeza do stent recozido ser feita por rotação em percloro etileno como tal ou diluido em um solvente adequado ou em uma mistura de álcool isopropilico e clorofórmio.

10. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de seis marcadores rádio-opacos produzidos de platina com formato de elipse triaxial serem fixados nas escoras de ligação transversal (101), três em ambas as extremidades do stent sendo que os citados marcadores são equiespaçados a 120° entre si tal que eles proporcionem uma ideia clara da posição do stent bem como da desobstrução do stent nas extremidades em duas vistas ortogonais standard sem auxilio de OCT ou IVUS.

11. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o stent ser revestido com formulação de Sirolimus como polimero biodegradável a saber PDLLA em proporção de 50:50 p/p e dose de Sirolimus de 1,25 |lg por mm2 de área do stent.

12. Processo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de o revestimento ser feito usando revestimento por spray.

13. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o stent revestido ou não revestido ser crimpado no balão pré-esterilizado do cateter de envio sob atmosfera limpa a 25°C a 40°C em 6-8 estágios e tempo de inchamento de 200-310 s.

14. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o stent ser esterilizado usando etapas de processo como abaixo: a) submeter os componentes outros que o stent a processo de esterilização ETO; b) crimpar o stent não esterilizado no balão do cateter esterilizado como identificado na reivindicação 13 em ambiente limpo; e c) submeter todo o sistema de stent a esterilização por feixe de elétrons em dose entre 6 e 12 kGy, a temperatura entre 15°C e 25°C.

15. Processo, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de o processo de esterilização resultar na biocarga de menos que 3 cfu e Nivel de Garantia de Esterilidade, isto é, SAL, de "redução 6 log", isto é, 10-6 ser alcançado sem nenhum efeito significativo na rotação ótica ou cristalinidade.

16. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, caracterizado pelo fato de o stent com espessura de escora de 100-110 |lm ser conseguido com resistência radial de 20-25 N dependendo do tamanho do stent e resistência à fadiga adequada.