CN105992571A - 由生物可吸收聚合物制得的具有高疲劳强度和径向强度的薄支撑件支架及其制造方法 - Google Patents

由生物可吸收聚合物制得的具有高疲劳强度和径向强度的薄支撑件支架及其制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种由生物可吸收聚合物制得的球囊扩张支架的制造方法，该球囊扩张支架具有多个薄的支撑件(支撑件的厚度为130微米甚至更低，优选为100‑110微米)，且具有高疲劳和径向强度。本发明还涉及一种由生物可吸收聚合物制得的带多个薄支撑件(支撑件的厚度为130微米甚至更低，优选为100‑110微米)且具有高疲劳和径向强度的球囊扩张支架。

Description

由生物可吸收聚合物制得的具有高疲劳强度和径向强度的薄支撑件支架及其制造 方法
技术领域
本发明涉及一种由生物可吸收聚合物制得的球囊扩张支架的制造方法，该球囊扩张支架具有多个薄的支撑件(支撑件的厚度为130微米甚至更低，优选为100-110微米)，且具有高疲劳和径向强度。本发明还涉及一种由生物可吸收聚合物制得的带多个薄支撑件(支撑件的厚度为130微米甚至更低，优选为100-110微米)且具有高疲劳和径向强度的球囊扩张支架。
背景技术：
支架用于治疗动脉粥样硬化狭窄或身体腔道如血管内的其它类型的闭塞或扩张已经由于疾病而导致狭窄的腔道。“狭窄”是由于形成斑块或病变而导致的身体通道或孔口的直径变窄。所述支架的功能是用于通过按压血管壁的斑块来扩张腔道直径，其后在其植入的位置处维持血管通道的通畅。所述支架可涂覆一种/或多种药物治疗剂和/或一种/或多种生物相容性材料，以利于治疗，例如，最小化再狭窄的可能性、减少炎症反应等等。
首先，治疗狭窄包括通过对病变血管进行血管造影术的方法来对可能需要治疗的区域进行定位，如血管中的疑似病灶，随后再植入合适的支架。所述支架可以是球囊扩张型或自扩张型。所述支架安装在能够有助于将支架输送至疾病的靶部位的输送导管上。
所述球囊扩张支架通过卷曲工艺安装在球囊导管上，以使得其紧紧地保持在球囊表面以及达到一个相当低的直径(外形)。所述导管经由皮肤插入身体腔道内而且被引导至疾病部位(闭塞或狭窄腔道)。在疾病部位处，所述球囊受液压而膨胀，从而使得支架径向扩张直到达到所需直径。所述支架的径向扩张按压血管壁上的斑块，除去血管中血液流动的限制。然后移除液压，球囊缩小并从患者体内取出。扩张状态时，所述支架材料达到塑性形变，因此，支架不会回缩至其初始形状，而会以扩张的状态保持在腔道内。
自扩张型支架通常由具有形状记忆的金属制成，其扩张不需要借助于任何其他设备如球囊的帮助。所述支架安装于输送导管，而且所述支架的扩张受到鞘管的限制。所述导管经由皮肤插入身体腔道内并且被引导至病变或斑块所在的靶部位。然后缩回鞘管，以允许所述支架扩张。与球囊扩张支架一样，这种支架也通过按压斑块而保持于腔道内。
支架的结构是由相互连接的结构单元即“支撑件”的图案或网络组成的圆柱形骨架。所述支架的骨架可以由卷成圆柱形的丝材、管材或片材形成。此外，所述支架的表面可以涂覆具有适当载体和添加剂的含有一种/或多种药物治疗剂和/或生物相容性材料的制剂。
重要的是所述支架必须能够承受结构载荷，即，身体腔道的壁施加于支架的径向压缩应力。来自腔道壁的径向应力可能导致支架趋向于向内回缩。所述支架的径向强度必须足以抵抗径向压缩应力。由于脉动血流，这些应力实际上是周期性地。因此，所述支架应具有足够的疲劳强度来抵抗由腔道施加给它的周期性载荷。此外，该支架必须具有足够的韧性，以允许卷曲、灵活地通过血管通路、以及扩张过程。该骨架结构也应足够密实以防止斑块脱垂，同时也应该足够开放以允许带支架或不带支架的其他导管的支管容易进入。为便于植入，所述支架应具有必要的射线不透性。
支架已有效地使用了相当长的一段时间，支架植入术的安全性和有效性已经确定。支架的植入会导致对血管的一些损伤。愈合过程开始以及最后在植入位点形成内皮细胞。一旦完成愈合过程，内皮细胞为腔道的壁提供足够的支持，并不再需要支架。因此，腔道内的支架仅需要存在到愈合过程完成前的一段有限的时间周期内。
冠状动脉支架通常由生物相容性材料制成，例如生物稳定的金属。金属具有高的机械强度，能够为支架提供足够的径向强度和疲劳强度，来防止或早或晚的回缩。然而，金属支架无限期地保持在植入位点。在植入位点永久保留支架会导致在支架段和健康的血管段之间的顺从性差异。此外，还可能发生在支架和周围组织之间发生永久交互作用，进而导致发生内皮功能紊乱的风险，从而造成延迟愈合和晚期血栓形成。
药物洗脱支架在支架的发展过程中具有突破性进展，其能够显着地降低再狭窄率和满足再次血管重建的需要。然而，他们仍然与亚急性和晚期血栓形成有关，因此，需要延长抗血小板治疗至少12个月。
金属支架已有效地使用了相当长的一段时间，其安全性和有效性都已确立。该支架的主要问题是再狭窄和支架内血栓形成。导致这些副作用的重要原因之一是由于支架的植入而引起的动脉损伤。而这些损伤导致再狭窄和延迟内皮愈合。如果减少动脉损伤，可以减轻这些副作用。
已被证实的是，支架的支撑件的厚度在损伤动脉中起着重要的作用。相比于较厚的支撑件，较薄的支撑件引起的损伤更少。因此，使支撑件尽可能地薄，则可以减少动脉损伤。然而支撑件的厚度的确定，应考虑到支架的重要力学性能，如径向强度和抗疲劳强度，应足够承受由身体腔道如动脉所施加的应力。
通过减小支架骨架结构的支撑件厚度，可以最小化动脉壁损伤。已被证实的是，相比于具有较厚支撑件的支架，支撑件厚度较薄的支架引起较小的损伤。Kastrati A,A,Dirschinger J,等人发表于Circulation的论文“Strut ThicknessEffect on Restenosis Outcome(ISAR STEREO Trial)”2001；103:2816-2821中详细讨论过。采用薄支撑件的支架治疗的一组患者中，血管造影再狭窄的发生率为15.0％，而采用较厚支撑件的支架治疗的一组患者中，再狭窄的发生率为25.8％。临床再狭窄也显著降低，采用薄支撑件的患者中有8.6％的再次手术率，采用厚支撑件的患者中有13.8％的再次手术率。
Kastrati A，等人发表于J.Am.Coll.Cardiol的论文“Strut Thickness Effect onRestenosis Outcome(ISAR STEREO-2Trial)”2003；41:1283-8，也再次证实了上述结果。采用薄支撑件的支架治疗的一组患者中，血管造影再狭窄的发生率为17.9％，而采用较厚支撑件的支架治疗的一组患者中，再狭窄的发生率为31.4％。在薄支撑件一组中，由于再狭窄而需要靶血管血运重建(TVR)的患者为12.3％，在厚支撑件一组中，由于再狭窄而需要靶血管血运重建(TVR)的患者为21.9％。
综上所述，使用较薄的支撑装置，在冠状动脉支架术后，血管造影和临床再狭窄显着减少。
该支架可由生物可吸收/生物可降解的高分子材料制成。一种生物可降解的支架配置为可降解并从植入位点处消失，当其不再被需要时，从而仅留下愈合后的天然血管。这将允许潜在的血管重塑的血管反应性恢复。我们认为这些支架能够改善愈合过程，从而大大减少晚期支架血栓形成的机会。延长抗血小板治疗可能就不是必要的。生物可降解支架可由生物相容性聚合物制得，如聚左旋乳酸(PLLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚(D，L-丙交酯/乙交酯)共聚物(PDLA)，和聚己酸内酯(PCL)。以上聚合物中，通常推荐左旋聚乳酸(PLLA)。
聚合物材料唯一的缺点就是它们相较于金属具有更低的机械强度。聚合物材料的强度重量比小于金属。这使得相比于金属支架，增加聚合物支架的厚度以获得足够的径向和疲劳强度很有必要。而厚度的增加导致外形更大以及对血管的更大程度的损伤。较厚的厚度减弱支架的韧性，导致通过曲折的动脉的输送能力较差。聚合物材料具有较差的射线不透性。这种情况下，聚合物材料在人体内也很脆。
因此，有必要选择合适的聚合物，改性其力学性能，使其适合于支架应用。制造低支撑件厚度的支架带来额外的挑战。高分子材料的选择，支架骨架结构的设计和支架的制备工艺，需要注意几个方面。所述支架应具有足够的机械强度以防止回缩。聚合物的降解速率应该满足：保留支架用于支撑血管及防止血管中斑块脱垂的机械强度直到完成愈合过程。所述支架最终降解消失。所述支架应具有足够的韧性，便于卷曲在导管的球囊上和良好的通过动脉曲折通道的输送能力。所述聚合物材料及其降解产物应具有良好的生物相容性。降解速率将会影响涂覆于支架上的药物治疗剂的释放曲线。聚合物如聚左旋乳酸(PLLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚(D，L-丙交酯/乙交酯)共聚物(PDLA)、和聚己酸内酯(PCL)，而他们的降解产物均已知是无毒且生物相容的。
一直以来都需要一种能够提供足够的径向强度、断裂韧性、低回缩和足够的形状稳定性且低支撑件厚度的骨架设计的聚合物支架的生产和制造方法。具有低支撑厚度的支架会导致动脉壁的低损伤。此外，与具有较高支撑厚度的支架相比，薄的支架将会具有更小的外形在卷曲的情况下。较薄支撑件的支架赋予支架更多的韧性。
有许多的文献是关于可生物降解支架和制造工艺。
US7971333描述了由聚合物材料制得的支架的形成工艺，通过改性聚合物管的力学性能以获得理想的力学性能。可以改性聚合物以增加聚合物管的强度、模量和/或韧性，从而使得它们能够与金属相媲美。聚合物的力学性能，可以通过向聚合物施加应力来改性，更佳地随后以高于其玻璃化转变温度(Tg)来加热定型。这会导致聚合物链在径向和轴向方向上的分子取向。通过吹塑成型法使聚合物管径向膨胀和通过施加轴向载荷来轴向拉伸所述管，进而施加于聚合物管的应力导致聚合物分子双轴取向。通过加热模具来加热所述管到所需的温度。在压力的条件下，向模具内的管通入惰性气体增压，从而实现管的径向形变。径向形变率定义为膨胀后的管的外径与管的原始内径之比。这个比率可在1至20之间变化，或者在更窄的2至6之间变化。轴向形变率定义为形变之后的管的长度和形变之前的管的长度的比值。温度和形变率影响结晶度，而反过来其又取决于发生形变前的管的结晶度。本专利描述了激光切割变形管以得到支架的骨架结构。
US8501079公开了PLLA管支架的制备方法；加热管至管的加工温度，使得模具内的管沿径向和轴向膨胀；其中，所述加工温度为84℃。径向膨胀率和轴向膨胀率分别为400％和20％以生产于膨胀管壁厚上具有增强的机械强度、断裂韧性和力学性能均一性的膨胀管；并由该膨胀管形成所述支架。所述管的径向膨胀在110-140镑/平方英寸的压力下完成。
US 2013/0187313公开了一种支架的制造方法，包括提供设置在圆柱形模具内的PLLA管；加热所述模具和所述管至管的形变温度(80℃至115℃)，热源沿着模具和管的轴线传递，其中，所述热源的传递速率为0.2-1.2毫米/秒；增加管内压力；管内允许增加压力(110–140镑/平方英寸)以使得所述管径向膨胀至模具内表面，其中，在径向膨胀期间，由于热源沿着圆柱轴线传递，径向膨胀沿着模具与管的轴线传递，径向膨胀时沿着轴线对所述管施加拉伸应力以轴向拉伸所述管。其中，径向膨胀率为300-500％，并且轴向伸长率为100-200％；支架图案形成于轴向膨胀和径向形变管。
EP 1973502报道了一种支架，包括配置于支架一段的洞中的变形的球状射线不透性标记物，所述标记物至少有一部分过盈配合在所述标记物的扩张位置和所述支架特定段的洞的内表面之间，其中，所述标记物具有足够的射线不透性，以易于通过常规的成像技术来成像。所述变形标记物和内表面之间的间隙填充聚合物涂层材料。
US 2011/0066222描述了一种在吹塑模具内形变的聚合物PLLA管的支架的成形方法。为改善支架性能而需要的聚合物的形态实现需满足：轴向膨胀率约为10％-200％，更佳为20％至70％，径向膨胀率约为100％-600％，更佳为400％至500％，轴向形变的速度约0.3毫米/分钟，选择约50至200镑/平方英寸的膨胀压力，更佳为130镑/平方英寸，膨胀温度约100℉至300℉，更佳为低于200℉。通过移动模具外的热源来加热。所述热源以0.1-0.7毫米每分钟的速度移动。该支架可由以下物质制得：PLGA、PLLA-PDLA共聚物、PLLD/PDLA立体复合物、以及PLLA-聚酯嵌段共聚物，该嵌段共聚物含有PLLA或PLGA硬段和PLC或PTMC软段。
现有技术中没有提到使聚合物支架具有低支撑厚度(厚度小于130微米，更佳地为100-110微米)的设计与制造方法。
与相同尺寸的金属支架相比，聚合物支架具有潜在的缺陷，即，与金属支架相比，聚合物支架具有更低的径向强度和更低的刚度。在植入解剖腔内后，较低的径向强度可能有助于聚合物支架发生相对较高的回缩。聚合物支架的另一个潜在问题是支撑件在卷曲、输送和展开的时候可产生裂纹或断裂，尤其是脆性聚合物。由于这些缺陷，与具有相同的径向和疲劳强度的金属支架相比，聚合物支架的支撑件厚度始终保持更厚。
总之，如以上的“ISAR STEREO Trial”和“ISAR STEREO-2 Trial”所述，已经确定的是，使用较薄的支撑装置，在冠状动脉支架术后，能够显著降低血管造影和临床再狭窄。
因此，有一个持续的需要确定合适的聚合物和具有适当骨架设计的聚合物支架的生产和制造方法，能够在低支撑厚度的情况下，提供足够的径向强度、断裂韧性、低回缩和足够的形状稳定性。低支撑厚度的支架的额外优势是卷曲在输送导管的球囊上之后外形较小以及韧性更高。
要制造所需低支撑厚度的支架，首先需要选择合适的聚合物材料。然后聚合材料经过一系列的工艺步骤，如用这些材料制作管、对管的力学性能进行改性、采用合适的骨架设计将管制作成支架、将支架卷曲至输送导管的球囊上以及装配灭菌。
所选聚合物的管，可以通过在受控条件下挤出或模制成型，以实现所需性能的管。加工条件对管的性能的影响主要包括：挤出过程中的拉伸比、管的挤出温度(与聚合物的玻璃化转变温度和熔点有关)以及管的直径。
通过施加应力对聚合物的力学性能进行改性。应力改变聚合物的分子结构和/或形态。力学性能变化的程度和速度取决于应力施加时的温度和施加应力后的聚合物(本申请的情况下，为管)的变形量。可以在聚合物管的径向和轴向方向施加应力，可控地改性结晶形态和聚合物链取向，从而实现所需沿轴向和径向方向的强度和断裂韧性的组合。与合适的骨架设计相结合，在保持高疲劳和径向强度以及保持回缩可控时，可降低支撑件的厚度。同时，聚合物有必要达到所需要的降解速率，使得所述支架直到腔道愈合过程完成之前都保持足够的机械强度，并最终从植入位点处消失。所述管以这种方式加工改变了聚合物的结晶度，从而影响了聚合物的降解速率。无定形聚合物的降解速度快于结晶聚合物，但是它的力学性能弱于结晶聚合物。因此，需要在管的加工过程中找到一个平衡，使得所述支架具有恰当的机械强度和降解速率的组合。
根据以上所述，本领域需要开发一种由生物可吸收聚合物制得的具有足够的疲劳和径向强度的具有薄支撑件的可生物降解聚合物支架及其制造方法。首先，需要选择合适等级的高分子材料和设置挤出工艺，以获得所需性能的挤出管。所述聚合物的等级的显著表征为其分子量、玻璃化转变温度(Tg)、结晶度(Xc)、分子结构和立体异构。将所述管进一步加工成支架，所述支架结构的骨架设计应满足能够达到成品支架所需的力学性能。所述管的加工包括对管施加应力、激光切割、切割支架的清洁、储存射线不透性标记物、热处理、药物涂层、卷曲以及灭菌。
力学性能主要取决于聚合物的特性，如平均分子量和分子量分布。这些特性在每一个加工阶段都在发生变化。因此，有必要在每个加工阶段检查这些特性，并制定出能够得到高机械强度的成品支架的一个进程。
所述支架通过电子束辐射来灭菌，这个步骤需要特别注意。电子束辐射导致聚合物降解，从而对生物可吸收聚合物的平均分子量及其力学性能产生显著影响。本发明研究了在很宽的电子束剂量范围内电子束辐射对聚合物的影响，并且发现了减少电子束剂量能提高聚合物的机械强度。有效杀菌的电子束的常规剂量超过20千戈瑞。在一定程度上，可通过在聚合物基体中加入一种/或多种稳定剂来降低电子束剂量。这种稳定剂应具有生物相容性，且不会产生任何不良的临床效应。
因此，本发明的目的之一就是在不使用任何添加剂，且电子束的剂量远远低于20千戈瑞的情况下进行有效杀菌。
因此，本发明的目的是提供一种寻求保护的可生物降解/生物可吸收的支架，由生物可吸收聚合物制得，具有薄的支撑件(厚度为130微米甚至更少，较佳地厚度为100-110微米)，具有足够的疲劳强度、径向强度和低回缩，以及上述的制造方法。
附图的简要说明：
图1所示为用于加工聚合物管的模具系统的一个视图。
图2所示为用于保持管的端塞的细节示意图。
图3所示为模具内的聚合物管经历径向形变的过程。
图4、4A、4B、4C、5、6和7所示为支架的骨架结构。
图8所示为射线不透性标记物的形状。
发明概述
术语“生物可吸收”和“可生物降解”在整个说明书中交替使用，并且本领域中的技术人员能够作出相同的理解。
按照上述目的，本发明公开了一种由PLLA(聚左旋乳酸)制得的具有厚度小于130微米的支撑件的可生物降解的聚合物支架的制备工艺，包括：
(a)通过施加轴向应力使得具有590000到620000的重均分子量Mw、350000到370000的数均分子量Mn、7％至12％的结晶度的挤出PLLA管在70℃-80℃的温度下发生轴向形变直到达到所需的拉伸，以及在70℃至80℃的温度下、通过惰性气体三级增压所述管从而使得所述管径向膨胀，三级即，第一级为250-280镑/平方英寸，第二级为375-410镑/平方英寸，第三级为500-530镑/平方英寸；
(b)径向形变后，在相同的压力条件下，于100℃至110℃的温度条件下加热所述管，并保持多达2分钟，然后在20-30秒内冷却至20℃，得到成品变形管；
(c)通过激光机在变形管上切割得到骨架结构的具体图案；
(d)在储存射线不透性标记物之前或之后，对所述激光切割的支架进行退火处理；
(e)对具有射线不透性标记物的退火后的支架使用溶剂清洗，用以消除不规则并获得光滑表面；
(f)用喷涂方法将抗增殖药物制剂和载体聚合物涂覆于清洗后的支架上；
(g)在清洁环境中，将涂覆后的支架卷曲至已预先消毒的输送导管的球囊上；
(h)将卷曲支架和导管系统，通过电子束法灭菌，其中，电子束剂量低于20千戈瑞却不影响灭菌效果。
根据本发明，管的轴向形变实现是在70℃至80℃的温度下，更佳的是在74℃至76℃之间，在1.4至1.7的伸长率，以及保持以上温度和压力条件15-20秒。
根据本发明，管的径向形变实现是在70℃至80℃的温度下，更佳的是在74℃至76℃之间，径向膨胀率在3至5之间，采用氮如前文所述的三级增压管，并且在每一级增压之后保持温度和压力条件15-20秒。根据本发明，径向形变后的管在100℃至110℃的温度下受热并维持30秒到2分钟，然后在20-30秒内冷却至20℃，才能得到PDI低于挤出管的成品变形管。
在本发明的工艺中，成品变形管的激光切割操作是在1300至1600纳米的波长下完成的。
在一个优选的实例中，所述支架的骨架结构包括呈正弦曲线形状的多排支撑件图案，其中，一排的波峰与另一排的波谷对准，并且其中，一排的波谷通过直连杆支撑件与后一排的波峰相连接，在中间段的每第三个这样的位置处以及在端部的每一个波峰与波谷处。
根据本发明，退火是在以下条件下完成的：在达到650至700毫米汞柱的真空条件下，于100℃至110℃的温度下保持3小时到4小时不等，随后在25-30秒内将支架冷却到环境温度。
此外，退火后的支架的清洗是通过在过氯乙烯本身、或合适溶剂的稀释液、或异丙醇和氯仿的混合液中转动而完成的。
在本发明所述的工艺中，由铂制得的六个三轴椭圆形状的射线不透性标记物固定安装在所述支架的端部的连接支撑件上，其中，三个标记物相互之间以120°的等间隔固定在支架的任一端部，如此，在不需要OCT或IVUS的情况下，也能在两个标准的正交视图中清楚的观察到支架的位置和支架两端部。
在另一优选的实例中，采用西罗莫司与可生物降解聚合物即PDLLA的重量比为50:50的制剂涂覆支架，且西罗莫司的剂量为1.25微克每平方毫米支架。使用喷涂的方式进行涂覆。
在另一实例中，本发明提供卷曲具有涂层或无涂层的支架。根据这一方法，有涂层支架或无涂层支架在洁净的气氛、25℃至40℃的温度下以及200-310秒的保压时间内分6-8个阶段卷曲到预先灭菌的输送导管球囊上。
在另一个实例中，所述支架通过以下方式灭菌；
(a)对除了支架以外的部件进行ETO灭菌工艺；
(b)在洁净的环境中，将未灭菌支架卷曲至已消毒的导管球囊上；和
(c)对整个支架系统进行电子束灭菌，电子束剂量为6至12千戈瑞，更佳地为6至10千戈瑞，温度为15℃至25℃。
在灭菌过程中，实现了小于3细菌菌落总数的生物负载量和“减少6个数量级”(10-6)的无菌保证水平(SAL)，却不会对旋光度或结晶度产生显著影响。
利用本发明的方法，具有100-110微米支撑件厚度的支架能够实现具有基于支架尺寸的20-25牛顿的径向强度和足够的疲劳强度。
因此，本发明还包括球囊扩张支架，由生物可吸收聚合物制得，具有薄的支撑件(支撑件厚度低于130微米或更低，较佳地为100-110微米)，具有高的疲劳和径向强度。
优选实施例的详细描述：
本发明公开了一种具有薄支撑件的可生物降解支架，具有足够的疲劳和径向强度、以及低回缩，由适宜等级的PLLA聚合物管制得，本发明还公开了前述的制造方法。本发明的各种实施例描述了所述聚合物的特性和所述支架的制造。本发明可应用于球囊扩张支架、支架人工血管或其他血管的支架应用。
聚合物的力学性能在很大程度上取决于如平均分子量和分子量分布等特征。聚合物具有不同的尺寸和多种类型的单体链。聚合物的分子量可以通过重均分子量Mw和数均分子量Mn来表征。Mw指的是聚合物的各种分子链的平均分子质量，其中，甚至包括那些具有相同类型的不同链长度的单个大分子。Mn指的是不同大小的各种聚合物链的平均值，它是单个大分子的分子量平均值或算术平均值。Mw和Mn可以通过凝胶渗透色谱法(GPC)测定。聚合物的另一个重要的参数是多分散性指数(PDI)，其为Mw和Mn的比值(Mw/Mn)。该参数能够表征分子分布的狭窄程度。与Mw和Mn密切相关的一个参数是特性粘度，可通过布氏粘度计型号LVDV E230来测量。
此外，进一步说明对聚合物非常重要的其他参数。玻璃化转变温度Tg、熔解温度Tm是非常重要的热力学性能。高温下加工聚合物将导致聚合物的形态变化及影响其结晶度Xc。Xc定义为聚合物的结晶程度的百分比值。一个完全无定形聚合物的Xc值为0％，而一个完全结晶聚合物的Xc值为100％。具有高微晶区(Xc较高)的聚合物通常比具有低微晶区(Xc较低)的聚合物更坚硬以及更耐冲击。
由于PLLA是由光学活性单体形成的聚合形式，因此，PLLA的比旋度也是一个重要的特征。由多个光学活性单体得到的聚合物是半结晶的，而无光学活性的单体得到无定形聚合物。如前文所述，结晶聚合物具有更高的力学性能和热力学性能。力学性能上的差异与具有仅存在S(-)手性中心特性的聚合物链的立体规整性有关。例如，丙交酯单体倾向于经历外消旋作用形成内消旋丙交酯，可以影响光学纯度，进而影响聚合物在高温下的材料性能。
所有这些特性都影响用于支架制造工艺的聚合物的力学性能。
本发明中，为了制造生物可吸收的支架，研究了许多的具有不同分子量的生物可吸收的聚合物如PLLA、PLGA、PDLA。在研究过程中观察到：在制造支架的每一步骤中，即从挤出管开始直至灭菌的整个过程，Mw、Mn以及其他的特性都在变化。在各种加工条件下观察这些特性，得到能够在支撑件的厚度较薄的情况下，仍能有助于使成品支架具有足够的机械强度的有价值的见解。具体的骨架设计在实现低支撑件厚度方面也发挥了重要作用。
采用挤出或模制成型的方法形成所述聚合物管。在挤出或模制成型工艺中，PLLA可发生热降解，生成丙交酯单体和其它副产物，从而导致聚合物的分子量降低。研究PLLA的力学性能与其分子量的关系；强度随着分子量增加而增加。聚合物的降解导致其平均分子量的降低。因此，在挤出过程中应避免过高的温度，以避免聚合物降解。管的挤出是在聚合物的熔点左右完成的，可观察到各种类型的生物可吸收聚合物的平均分子量Mw和Mn显著下降。在类似的条件下观察到，Mw的降低百分比％是取决于挤出工艺之前的Mw。这意味着，相比于Mw较低的聚合物，Mw较高的聚合物的Mw的降低百分比％更高。例如，PLLA在挤出前后的Mw分别为765230和590780，则相当于Mw降低了22.8％。在相同的条件下，另一个Mw为622480的PLLA挤出后的Mw为496490，即，Mw降低了20.24％后。类似的结果也在PLGA和PDLA管中观察到了。
在上述两种情况下，平均分子量Mn的降低百分比％高于Mw。在前一种情况下，Mn从563340降低到355280，即降低了36.94％，而在后一种情况下，Mn从459630降低到307720，即降低了33.05％。因此，挤出条件可以显着地影响聚合物的性能。同样需要重点注意的是挤出管的力学性能也依赖于挤出工艺中所施加的应力和其他的工艺参数。
聚合物的力学性能取决于聚合物链的分子取向。对聚合物施加应力能够改变聚合物链的分子取向。分子链的再取向发生在所施加的应力的方向。聚合物链的取向程度取决于应力施加时的温度和应力的大小。一般而言，为改变分子取向，温度应高于聚合物的玻璃化转变温度(Tg)同时低于其熔点。在轴向和径向方向施加应力以使聚合物分子沿轴向和周向方向取向。
施加应力也影响了聚合物的结晶度。如上所述，聚合物的力学性能也取决于其结晶度。结晶增强聚合物的机械强度。结晶度也影响聚合物的降解速率。增加结晶度从而降低降解速率。
以下所描述的制造方法和骨架结构是相对于PLLA聚合物来说的。然而，本发明的实例能够应用于其他的聚合物，而本领域的技术人员在理解本发明的实例的基础上，通过对它们进行优化，从而应用于不同的可生物降解的和生物相容性的聚合物材料。
因此，在一个优选的实施例中，本发明提供了一种用于制造聚合物(PLLA)支架的具体方法，描述如下：
(a)通过挤出或注塑成型制造所述聚合物管。工艺条件和设备应生产具有所需的内径di和外径do的管。在本发明中，通过挤出工艺制得聚合物管，聚合物管的Mw为590000至620000，Mn为350000至370000，结晶度为7％至12％。
(b)所述具有内径di和外径do的挤出聚合物管T安装于模具M的中心(如图1所示)。模具M是圆柱形的，且是由具有良好导热性的金属制成的。模具M具有内径DM，如图1所示。通过在模具M两端部设置的端塞P的使用，使得所述聚合物管T的中心与所述模具的中心对齐。端塞P的详细结构如图2所示。聚合物管T在模具M内部的那部分被指定为T′。
(c)聚合物管T的两端(如图1所示的近端E1和远端E2)牢牢地固定于模具外部的固定装置F和C中，管T的远端安装于固定装置C，使得管T的这一端卷曲并且密封。两个固定装置(F和C)均可以通过施加轴向应力FA而被移动，同样地，施加于两固定装置的轴向应力沿轴向传递于管T。
(d)管T的近端E1与惰性气体源G相连接(如图1所示)，可以在压力条件下向管T内提供惰性气体。
(e)所述模具M包覆有具有加热和冷却装置的衬套J(如图1所示)。电子控制加热且冷却采用适当的冷却介质。所述衬套J对模具M进行加热和冷却，从而对聚合物管T加热和冷却。所述加热和冷却系统能够均匀地加热或冷却模具M和管T′。模具的高导热性，有助于在衬套J、模具M和模具内的管T′之间均匀地传热。温度指示器设置在关键位置，以显示模具内的温度。
(f)开启衬套J内的电加热，将管T′加热至70℃-80℃的温度，优选为74℃至76℃。
(g)对两固定装置(F和C)施加拉伸应力FA，然后所述管T发生轴向形变(拉长)。模具M内部的那部分管(T′)的温度高于管(T)剩余部分的温度。因此，这部分管将开始沿轴向变形，即，长度将增加。施加轴向应力直到管T′达到所需的伸长率为止。管的最终长度与初始长度之间的比值被称为术语“轴向膨胀率”。该比值保持在1.4到1.7之间。
(h)保持这一步骤时的模具内的条件(拉伸应力和温度)15-20秒，以设置管的条件。然后移除拉伸应力。
(i)在保持温度的情况下，惰性气体如氮气在压力条件下从惰性气体源G通过近端E1流入管内。由于管T的远端E2在C处卷曲和密封，管T/T′内的压力会增加。模具M内的那部分管(T′)的温度高于管(T)剩余部分的温度。因此，这一部分将开始径向形变，即，它的直径将增加。两级或更多级施加惰性气体压力，优选地为三级。分级地施加惰性气体压力进一步提高了力学性能、大大地减小回缩、消除了在变形管T′的表面形成裂纹和波纹的可能性。变形管T′的外径将增加直到该管的外表面接触到模具M的内表面，如图3所示。模具M的内径(DM)限制了管T′的变形程度。管T′的内径和外径将分别增加至Di和Do，如图3所示。膨胀管的内径Di与管的初始内径di的比值称为术语“径向形变率”。Do取决于模具的内径DM。因此，保持模具M的内径(DM)以达到所需的径向形变率。径向形变率为3至5之间。
设定模具M内的惰性气体的压力和温度在每个阶段保持15-20秒。
在保持管内的惰性气体压力时，管的温度升高并维持预定时间，以达到管的特性的一致性。再将冷却介质流入衬套J以冷却模具M和变形管T′，然后将变形管T′从模具M内移出。
(j)然后在激光机中切割变形管，在管上形成支架的骨架结构。
(k)然后将射线不透性标记物固定于支架上。
(l)激光切割带有射线不透性标记物的支架后，在真空条件下退火，以得到贯穿整个骨架的形态一致的聚合物。这一步骤有助于去除残留单体，并减少了性能的大幅变化。这一步骤的目的不是为了增加结晶度。在这一步骤中，聚合物的结晶度变化很小。
(m)然后用适当的溶剂清洗所述支架，以消除所有的表面不规则，得到光滑表面，然后在真空下除去溶剂。
(n)再在支架上涂覆药物治疗剂，如抗增殖药物。
(o)然后将支架在25至40℃的温度下，卷曲至输送装置，即，导管。
(p)卷曲的支架连同输送系统通过电子束灭菌。
上述制造过程的每一步骤都会影响聚合物的性质，如分子量、结晶度、分子取向等等，从而改变聚合物的力学性能。成品支架的力学性能应显示足够的径向和疲劳强度以及低回缩。支架应具有所需的降解速率，以便支架能够支撑血管直至愈合完成，并最终消失于植入位点。
由于轴向和径向形变，管的长度和直径均发生变化。因此，管的厚度也将改变。变形管T′的厚度比初始管T的厚度低。为得到所需厚度的支架，应通过选择具有特定内径di和外径do的初始管以及形变比值，以得到加工(变形)管所需的直径(Di和Do)，从而控制变形管的厚度。这些直径决定了成品支架骨架的支撑件厚度。
用于使管发生形变的管状模具是由具有良好导热性的金属制成的，如优质的铍铜合金。
在模具的两端部分别使用一个简单的端塞P，用于使管保持在模具的中心。端塞P的具体结构如图2所示。这将导致管受热均匀，进而确保模具内的管在轴向和径向方向均匀膨胀。最终导致变形管的厚度一致。对于这个工艺来说，并不需要使用复杂的布置，如通过模具表面以可控速度传递热源。
在一个具体实施例中，对管施加的惰性气体压力分三级，即，第一级为250–280镑/平方英寸，随后第二级为375–410镑/平方英寸，以及最后第三级为500–530镑/平方英寸。温度保持在70℃至80℃之间，优选在74℃至76℃之间。分级地施加这种相对较高的压力确保了管T′形变的紧公差和消除表面裂纹和波纹。在每一个阶段之后，保持该状况(压力和温度)15至20秒，适用于每一个在这种状况下的管的设置。
当保持最后一级的压力时，即，500-530镑/平方英寸的压力时，管加热到90℃至120℃的温度，优选为100℃至110℃，并维持30秒到2分钟。然后在20-30秒内冷却管到20℃。然后释放压力，并从模具中取出管。这个阶段用于实现管的性能的一致性。在这个阶段中，结晶度低于45％。
对管进行三级增压优于单级增压。相比于单级增压，三级增压在退火后的Mw和Mn的整体降低百分比％更低。相比于单级，三级工艺条件的多分散性指数PDI更低，表明其具有窄分子量分布。三级增压导致变形管具有紧公差、无裂纹和无表面波纹。
在另一个实施例中，利用飞秒设备和波长为1300至1600纳米的激光束在加工管上切割聚合物骨架，从而完成对变形管的激光切割。激光切割工艺产生的支架骨架图案可能包括多个支撑件，它是由激光切割工艺形成于管上的多个结构单元。径向膨胀后的管的直径，可能在管的初始直径(di/do)和成品支架的扩张直径之间。支架的骨架结构具有沿圆周的重复的径向可扩展的几何形状的多排，可以称为形成环的圆柱形单元。可以通过控制单元的形状和多个单元相互之间的连接方式来实现不同的结构特性，即，提供抵抗由血管腔壁施加于支架结构的径向应力的机械强度。创建不同的形状有很大的设计灵活性。这种灵活性的应用应考虑支架所需的其他性能。支架的结构是通过将这些单元布置成一个特定的图案以形成特定的形状和相互连接的支撑阵列来形成的。图案中的这些单元应该是足够接近的，使得支架在扩张状态时，能够有效地将人体腔道的斑块或夹层推回原位，对腔道壁提供足够的支持以防止组织脱垂。同时，这些元素相互之间不应该太近而对韧性产生不利影响、在将支架卷曲至导管球囊的期间互相干扰或表现出不适于血管腔内的侧分支进入。应设计得足够的坚硬，以提供支架所需的径向和抗疲劳强度。在规定的压力下，扩张状态下的所有单元应经历足够的塑性形变，使得其弹性回缩在可接受的范围内。当支架径向扩张时，其直径增加，并导致其长度变化。所述单元的形状和布置应能够补偿支架长度的变化，以在容许范围内尽可能地保持原始长度。这是通过使得特定的支撑件随着径向膨胀而一致地伸长来实现的。虽然支架沿其轴线上的不同段可能具有不同的机械强度，但是当施加额定的展开压力到球囊导管时，支架沿其整个长度应一致地达到指定直径。该设计应提供给卷曲支架在导管球囊上足够的抓地力，以防止输送期间移动和支架在体腔病变部位扩张后的最小回缩。当支架植入具有分支的腔道中，骨架的结构应允许再介入，即，它应该提供足够的侧分支通道。在这种情况下，当穿过已植入支架的支撑件插入带支架或不带支架的另一个导管时，结构栅格应创建足够大的开口，而不破坏支撑件。所述结构应具有足够的强度和弹性来抵抗包括卷曲在导管球囊上、灵活地穿过血管腔、在病变部位扩张/展开、和由血管腔引起的周期应力的所有的应力。
支架具有多排形成环的圆柱形的单元或支撑件。这些圆柱形单元通过连接单元或连接支撑件连接。由两个连续的圆柱形单元和两个连续的连接单元形成的形状称为“栅格”或“栅格结构”。通过控制这些单元相互之间的连接方式，以实现不同的结构特性。通过使这些栅格具有不同的长度和宽度，能够实现设计的灵活性。具有较大的长度和宽度的栅格会导致强度较低。换句话说，具有更短的长度和宽度的栅格会导致强度更高。对于相同支撑厚度来说，与宽度更窄的支撑件相比，宽度更宽的支撑件具有更高的强度，并能更好地抵抗动脉壁的压缩应力。术语“单元”和“支撑件”在本申请全文中交替使用。
本发明中的支架的骨架结构一般包括多排具有规则或不规则形状的正弦波形的圆柱形单元，沿支架的轴向长度上设有多个波峰和波谷。栅格是通过直的或弯曲的连接件(“连接单元”或“连接支撑件”)连接前一排的圆柱形单元和后一排的圆柱形单元而形成的。这些连接单元在沿单元侧边长度的任意位置处连接前一排的圆柱形单元和后一排的圆柱形单元。这些相互连接形成支架的圆柱形骨架结构。
连接支撑件为支架提供韧性，便于在身体腔道的弯曲和曲折的路径内灵活地输送支架。不规则曲线的圆柱形单元的结构强度可以通过改变沿单元长度上连接的连接支撑件的位置来改变。在本发明所描述的实施例中，这些连杆位于波峰和波谷或接近单元各侧的中心。单个支撑件和栅格的宽度和形状设计成能够提供有效的卷曲、在扩张状态时给予足够的径向强度、同时保持回缩和长度变化在可接受的范围内。扩张后，所述骨架结构提供可接受的侧分支通道。不规则的曲线结构在波峰和波谷区域具有变化的曲率。改变曲率以提供不同的结构强度。在沿支架轴向的各层和一段内，形状应均匀、且低卷曲外形、以及沿支架圆周的单个单元的均匀的径向膨胀。当额定的展开压力通过导管球囊而施加到支架上时，支架沿其整个长度均达到一致的直径，尽管沿轴向具有不同的单元强度。
正弦曲线的骨架结构设计成具有支撑件和直的或弯曲的连接件以分成具有高弹性的多个分段。扩张状态的支架在其展开的期间，这些分段的圆周发生形变，从卷曲直径扩展到扩张直径。可以通过改变正弦曲线单元和连接支撑件的大小、形状和横截面，来实现不同的径向膨胀特性。此外，支架的径向强度可以通过增加每一排的栅格数量来增强。同样地，可以通过增加连接支撑件的数量和宽度，来增强栅格的强度。可以通过操纵连接前一排栅格和后一排栅格的连接支撑件的位置，来增加支架的强度和整体韧性。
改变栅格任一侧的曲率可以改变栅格的形状。在一个极限位置，可以得到一个直线的形状。这样的变化可以影响栅格的整体强度，进而影响作为一个整体的排和支架结构的强度。
支架中相连通的骨架结构的几何形状应设计为满足：扩张状态下的支架的弹性回缩和长度变化保持在可接受的限度内。
形成栅格的单元排的数目取决于支架的总长度。沿支架的圆周上的一排栅格的数目，被定义为冠，取决于支架的直径和栅格的宽度。可以改变冠的数量以保持与卷曲外形相平衡。
支架的整体结构决定了支架的径向强度、韧性和抗疲劳性能。每一个栅格的尺寸及其间距需要调整到足够的接近，以防止在支架的植入位点处的斑块或体腔的任何一部分相对突出。同时，调整这些尺寸以实现支架无故障的卷曲在导管的球囊上而不影响支架的韧性。也可调整间距以实现侧分支进入的需求。这样的结构使得支架完全扩张后，支架的支撑件能够均匀覆盖腔道的壁。所述支架被良好地牢固地放置于体腔内。在展开期间，部分单个单元可能会受到邻近的圆柱形单元的轻微影响却不致使整体骨架结构发生变形。在支架扩张后，所述单元的一部分产生轻微的尖端，并稍稍嵌入血管壁中，以使得支架恰当地放置于身体腔道内。这有助于使扩张后的支架放置牢固到位。
单个栅格、连接单元和它们的互连的结构被设计用于在卷曲、扩张期间，使应力均匀地分布在整个支架上。
如上所述，各栅格相互之间通过连接单元来连接。这些连接是在形成栅格的正弦波形的单元的波峰或波谷处连接。这些连接也可以连接在形成正弦波形栅格的一个单元的中心位置附近。如此，得到了一种以良好支撑的结构梁的形式的结构，在连接单元的连接处减少跨距，像一个交叉连接的桁架梁。连接单元也可以连接到偏离栅格一侧单元的中心。这将该单元的跨距划分为3段。这些单元的跨距取决于这些连接单元的位置。栅格的单元在扩张之后经过充分的塑性形变，以保持弹性回缩在可接受的范围内。
如上所述的支架骨架结构的配置为支架设计者留有足够的余地来改变支架的单元的形状和其它尺寸，以有效地减小支架支撑件的厚度，赋予支架结构必要的径向强度，并获得理想的抗疲劳性能。如上所述，公认的事实是，支架的厚度减少，导致对身体腔道壁的损伤减少。
支架的弹性取决于沿支架圆周的连接单元的厚度、数量、及其位置。如果这些连接件的数目减少，一些正弦曲线段成为自由，能给支架提供更多的弹性。然而，这将降低支架的机械强度。因此，在弹性和强度之间取得平衡以优化支架的整体性能是非常重要的。
本发明的具体实施例中所描述的支架的设计基于以上所述的原理，一般用于冠状血管。然而，本发明中所描述的配置可以改变，以获得不同形状的支架，从而使支架能够根据功能在强度和弹性之间寻求平衡，进而可用于其他的应用，如脑血管、肾血管、外周血管等等。以这种方式，本发明中所描述的支架结构的配置为支架设计者提供了足够的灵活性来调整支架使其适用于任何应用。
通过使用上述的基本原理和具体的骨架结构设计，使具有130微米或更薄厚度的支撑件的生物可吸收支架成为可能，厚度优选在100微米到110微米之间，因此，本发明还包括球囊扩张支架，由生物可吸收聚合物制得，具有薄的支撑件(支撑件厚度为130微米或低于130微米，优选为100-110微米)，疲劳强度和径向强度高。
典型的支架骨架结构描述如下并且如图4到图7所示。这些结构作为典型例子描述，并且本领域的技术人员理解，厚度为130微米或更低的支撑件，可以通过使用上面所描述的原理且具有类似特征的其他的设计得到。
骨架结构包括多排曲线的正弦形支撑件。这些排相互之间通过连接支撑件来连接以形成整体的支架结构。这些排的形状和排相互连接的方式可以改变，以获得理想的支架机械强度和其他的特性，如韧性(可推性和输送性)、腔道与支架的表面积比、理想的侧分支通道、所需的卷曲外形等。
骨架结构设计，基于以上所述的基本原理，如图4、4A、4B、4C、5、6和7所示。这些结构具有足够的径向和疲劳强度，采用本发明所述的聚合物和工艺，能够制得具有厚度低于130微米的支撑件。
图4显示了具有优选的骨架结构的支架在垂直位置的平面结构，其中包括形成环的正弦曲线的多排弯曲支撑件100，如具有波峰P和波谷V的形状。术语“波峰”和“波谷”是相对的，并取决于骨架结构的定位。参考图4，波峰是垂直上升的部分而波谷是显示凹处的部分。多排的支撑件是对齐的，通过一排/环的波峰与随后排/环的波谷相对的方式，反之亦然。形成支撑件100的多排/环波浪形的正弦曲线通过连接支撑件101连接从而形成支架。连接支撑件101连接下一排的波峰和上一排的波谷。连接支撑件101的位置是在离开2个随后的波峰和波谷之后，从而形成栅格103。所述支撑件101赋予机械强度和结构连通性。在支架结构的端部的连接支撑件(104)的长度稍长于其他的这样的单元，以方便固定射线不透性标记物102。采用本发明的聚合物和工艺设计制得的支架具有125微米厚度的支撑件且表现出冠状动脉支架所需的足够的机械强度，即，径向强度和疲劳强度。这种结构也表现出足够的输送性、可推性、足够大的侧分支通道以及其他的基本特性。
如图4A所示，支撑件101可以放置在每隔一个的波峰和波谷处。与图4所示结构相比，这将增加图4A所示结构中的连接支撑件101的数量。与图4所示结构相比，这些连接支撑件101所增加的数量，将赋予骨架更高的机械强度。因此，图4A的结构比图4的结构更坚固。因此，与图4所示结构相比，图4A所示结构具有更薄的支撑件(厚度＜125微米)能够实现相同的机械强度。在极限情况下，连接单元可以设置在每一个波峰和波谷处，如图4B所示。在这种情况下，支架的强度将是最大的，但这种设计会使其他性能让步，如易于卷曲性、弹性、侧分支进入性等，因此，必须在强度和其它性能之间取得平衡。
如图4所示的支架设计的一种变异如图4C所示。图4C中所示的设计与图4中的设计是相同的，除了通过在每个波峰和波谷处的连接单元101′连接，使得在支架结构两端部的栅格短。因此，在两端部的栅格的机械强度高于其他的栅格。当这种结构扩张时，与支架的中心部分的栅格相比，端部的封闭栅格提供了更多的对扩张的抵抗。因此，支架中心部分的扩张早于端部。这将导致在中心部分早于端部接触到动脉壁。这消除了经典的“狗骨效应”，其端部扩张早于中心部分进而导致在植入过程中对动脉的边缘损伤。采用本发明的聚合物和工艺制得的支架展现出具有105微米支撑件厚度的冠状动脉支架所需的足够的机械强度，即，径向强度和疲劳强度。
图5所示为具有不同的几何结构和形状的类似的骨架结构。这种结构同样包括多排的正弦曲线支撑件105，其曲率不同于图4中所示的支撑件。连接支撑件106不是直的而是倾斜的。在两端部的连接支撑件108保持直的并且射线不透性标记物107位于这些支撑件上。栅格109的形状与图4中所示的结构稍有不同。这种结构将比图4所示的结构产生一定差异的力学性能。
图6中所示的仍然是不同的骨架结构。排111是波浪形的，但不是正弦形的。不同的设计有特定的形状。连接单元112是直的。射线不透性标记物113固定在支架端部的连接单元上。
图7中描述了另一个不同的骨架结构。排114是不完全正弦曲线的形状，且他们有一个不同于图4和图6所示的设计。在这个设计中，排的支撑件是对齐的，具体方式为，一排/环的波峰与随后一排/环的波峰相对，一排/环的波谷与随后一排/环的波谷相对。多个支撑排/环114通过连接支撑件115相互连接从而形成支架。连接支撑件115连接连续排的波峰。每隔一个波峰设置一个连接支撑件115，从而形成栅格116。连接支撑件115是直的且长于图6中所示的结构。射线不透性标记物117固定在支架两端部的连接支撑件上。
上面所描述的每一个支架的设计都遵循前文描述的一般规律，但却具有不同的特性和强度。使用上述的原则，本领域的技术人员可以发展出许多具有所需特性的可替代的设计。
使用异丙醇(IPA)清洗激光切割支架的表面，以去除表面缺陷。
支架应表现出足够的射线不透性，以便于植入手术。聚合物支架不具有足够的用于使其在X射线成像中可见的射线不透性。在X射线成像中的可见性是通过在支架上设置射线不透性标记物来实现的。在X射线成像的帮助下，射线不透性标记物有助于在部署过程中和部署之后对支架的位置进行定位。在管上进行激光切割支架图案的操作中，在位于支架结构的近端和远端的连接单元上切割出孔或洞，用于固定射线不透性标记物。所述射线不透性标记物通过使用带有或不带有可以产生10到15英寸汞柱真空的真空泵的镊子而储存于这些孔或洞中。射线不透性标记物是由射线不透性金属制成的，它应该是具有生物相容性的并且不应该干扰治疗部位。这样的金属包括铂、金、钽等等。在优选的实施例中，六个铂的标记物固定在支架上，支架每个端部设置的三个沿圆周等间隔地分布，任意两个彼此之间间隔120°。这些标记物的形状是三轴椭圆形的，如图8所示。这种形状在X射线成像中清楚可见。这种设置使得支架的位置以及支架两端部在两个标准的正交视图中清晰明确而不需要OCT或IVUS的帮助。
将标记物放置到孔或洞中的过程被简化。标记物可在光学显微镜下或在放大镜下被一个平面工具挤压到孔或洞中，直至该标记被牢固地固定在孔的中心或洞中。为了使标记物更好地固定在孔或洞中，可以使用生物相容性的粘合剂。生物相容性的粘合剂选自但不限于以下化合物：如聚酯、聚酰胺、PEG、蛋白质、纤维素、淀粉和它们的混合物。适当的溶剂用于制备粘合剂。该溶剂应是挥发性的，能够蒸发，以避免残留溶剂存在于支架上。该溶剂选自但不限于化合物：如氯仿、乙醇、水、丙酮或它们的混合物。
在另一实施例中，带有射线不透性标记物的激光切割支架的退火是在90℃至120℃的温度间进行的，优选为100℃至110℃之间，时间从30分钟到16小时不等，优选为2小时到8小时，更进一步优选为3小时到4小时。施加高达650至700毫米汞柱(绝对压力为60-110毫米汞柱)的真空以除去单体。然后在20秒到10分钟内将支架冷却至室温，优选为30秒到2分钟。这个阶段的支架达到足够的机械强度，即，径向强度和疲劳强度。这个阶段的结晶度在40％和50％之间。
然后使用溶剂如异丙醇(IPA)、氯仿、全氯乙烯(本身或用适当的溶剂稀释)或以上物质的混合物来清洗支架表面。清洗操作消除表面缺陷，并使表面光滑。该过程包括将安装在芯轴的退火后的支架骨架浸渍入溶剂混合物中以清洁骨架。清洗是在室温下，通过在溶剂混合物中旋转支架最多10分钟来完成的。净化后的支架在真空下干燥，以除去表面的残留溶剂。控制该过程以使得在这个操作中实现所需的支撑件厚度。
在进一步的实施例中，支架通过喷涂法涂覆治疗制剂。治疗制剂可以为抗增殖药物，其按配方制造带有可以允许在受控的方式内释放治疗制剂的载体。治疗制剂和载体可以溶解在一个合适的溶剂中，以方便喷涂工艺。然后可在真空下蒸发去除溶剂。在一个实施例中，一个包括西罗莫司的制剂和PDLLA聚合物的载体以50:50的重量比溶解在合适的溶剂中，并将该溶液用于涂覆。所述溶剂选自化合物如二氯甲烷、氯仿、丙酮、甲醇和它们的混合物。通过喷涂机将溶液喷涂至支架上，从而得到均匀且光滑的涂层。喷涂工艺的参数需精确控制。这些参数包括支架和喷枪嘴之间的距离、校对旋转、溶液流速和用于喷涂的惰性气体压力。
在一个优选的实施例中，参数具体如下。
·喷枪嘴和支架之间的距离可为3厘米到10厘米，更具体地可为4厘米到6厘米。
·校对旋转速度可为10到20转每分钟
·喷枪每分钟振动可为30到60次，更进一步为每分钟35到55次。
·惰性气体是氮气，压力为1.5到2.5kg/cm2。
·溶液的流速保持在0.10到0.40毫升/分钟，更具体地为0.15到0.30毫升/分钟。
·涂层处理后，将支架保持在真空中以除去溶剂。
然后将支架(有涂层或无涂层)卷曲至导管的球囊上。卷曲操作是非常关键的。它不应影响支架的表面，并且不会造成涂层或支架的机械损伤。卷曲参数包括卷曲后的支架直径、卷曲压力、保压时间和温度。卷曲操作可以改变聚合物的性能，进而改变支架的性能。支架的长度和球囊的尺寸影响卷曲操作。为了有效的卷曲，卷曲参数随着支架的长度和球囊的尺寸而变化。在一个优选的实施例中，卷曲分6至8个阶段完成，且保压时间为200至310秒。卷曲温度为25℃至40℃。
最后，根据本发明制备的支架通过电子束消毒工艺来灭菌。这种方法通常用于医疗器械的消毒，因为与伽马射线或X射线相比，电子束辐射能提供更高的剂量率，从而减少曝光时间以及减少聚合物的潜在降解。另一个优点是，灭菌过程无残留。在室温或低于室温的温度下进行灭菌，以避免温度导致的聚合物降解。
众所周知，电子束辐射导致聚合物降解，从而对生物可吸收聚合物的重均分子量Mw和数均分子量Mn影响显著，进而影响其力学性能。我们研究了在很宽的剂量范围内的电子束辐射的影响，其中剂量在低至5千戈瑞到高至50千戈瑞的范围内变化。其目的是研究电子束剂量对Mw和Mn的影响。Mw的降低率从电子束剂量为5千戈瑞时的23％变化至电子束剂量为50千戈瑞时的58％。Mn的降低率从电子束剂量为5千戈瑞时的32％变化至电子束剂量为50千戈瑞时的67％。
因此，为了最小化聚合物的降解，减少电子束的剂量是十分必要的。可以通过在聚合物基体中添加稳定剂，而在一定程度上降低电子束剂量对聚合物的降解的影响。所述稳定剂应具有良好的生物相容性，且不应该产生任何不良的临床效应。
有效杀菌的电子束的正常剂量是超过20千戈瑞的。本发明在不影响有效灭菌和不使用稳定剂的前提下，通过减少相当的电子束的剂量来降低降解。本发明的杀菌工艺是在如以下所描述的两个部分中完成。
支架系统包括部件如支架和输送导管。电子束剂量影响聚合物支架而不影响其他部件。支架系统除支架以外的所有部件分别使用环氧乙烷(ETO)或电子束各自灭菌。然后聚合物支架在洁净的环境中通过卷曲工艺安装到无菌导管上。然后连同卷曲支架的装配在15℃至25℃的温度下进行电子束灭菌。
使用这一工艺，实现有效杀菌所采用的电子束剂量低于15千戈瑞；优选为5千戈瑞至12千戈瑞，这比高于20千戈瑞的常规有效剂量低得多。灭菌后的聚合物的重均分子量Mw的变化从23％到40％不等，取决于剂量水平。这种方法导致低于3细菌菌落总数的可接受的生物负载量和“减少6个数量级”(10-6)的无菌保证水平(SAL)。灭菌不会对旋光度或结晶度产生任何显着的影响。
以下举例说明灭菌工艺及其对聚合物分子量的影响。这些案例的描述是为了解释说明，并非对本发明作任何形式上的限制。
案例1：
具有Mw为378240、Mn为211740、结晶度约为48％、径向强度约为31牛顿的支架经历上述灭菌处理。导管及其他部件使用ETO消毒。未经消毒的支架在洁净的环境中卷曲到无菌导管的球囊上，且以适当的方式组装成装配，并在15℃的温度下采用10千戈瑞剂量的电子束灭菌。剂量能够产生有效灭菌。灭菌后的Mw和Mn分别为275940和131310，结晶度为47％和径向强度为27牛顿。Mw和Mn的降低率分别为27％和38％，PDI从1.79变化至2.1。比旋度为-158°。
案例2：
具有Mw为360980、Mn为200550、结晶度为51％、径向强度约为32牛顿的支架经历上述灭菌处理。导管及其他部件使用ETO消毒。未经消毒的支架在洁净的环境中卷曲到无菌导管的球囊上，且以适当的方式组装成装配用于电子束灭菌。在15℃的温度下采用6千戈瑞剂量以实现有效灭菌。灭菌后的Mw和Mn分别为268930和132760，结晶度为49％和径向强度为28牛顿。Mw和Mn的降低率分别为25.5％和33.8％，PDI从1.8变化至2.03。比旋度为-161°。
案例3：
具有Mw为345460和Mn为189900的支架经历电子束灭菌处理。在15℃的温度下电子束剂量为25千戈瑞。灭菌后的Mw和Mn分别为206250和91152。Mw和Mn的降低率分别为40.3％和52％，PDI从1.82变化至2.26。比旋度为-158°。
案例4：
具有Mw为352670和Mn为192750的支架经历电子束灭菌处理。在15℃的温度下电子束剂量为45千戈瑞。灭菌后的Mw和Mn分别为165750和71320。Mw和Mn的降低率分别为53％和63％，PDI从1.83变化至2.32。比旋度为-154°。
实施例
以下示例仅用于说明和帮助理解本发明。并非对本发明作任何形式上的限制。实施例1
用于制造支架的原始材料是挤出PLLA管，其Mw为591280、Mn为354890、PDI为1.67、比旋度为-158°、玻璃化转变温度为60℃、以及结晶度为9％。
该管在74℃时通过施加轴向应力而发生形变，直到达到所需的拉伸度，以达到1.6的轴向膨胀率。保持条件15-20秒，然后移除轴向应力。然后在74℃的温度下通入氮气3级增压管进而实现径向膨胀，从而得到4的径向形变率。
第一级：270镑/平方英寸。
第二级：390镑/平方英寸。
第三级：520镑/平方英寸。
在每一阶段，保持工艺条件15-20秒。
在保持压力时，经过大约1分钟的时间将管加热至110℃，并保持该温度1分钟。然后经历大约30秒的时间将管冷却到20℃。然后释放压力并将管从模具内移出。
最后变形管的Mw、Mn和PDI分别为518350(降低12.3％)、324760(降低8.5％)和1.596。很明显的是经过处理后，分子量分布变窄，这是有利的。(单级处理同样的管，在150镑/平方英寸的压力下达到相同的径向形变率，即4，会导致Mw降低16.2％、Mn降低18％以及PDI为1.7)。
采用异丙醇清洁变形管，然后在激光机中用波长为1400纳米的激光束切割出如图4C所示的图案，从而形成支架。
激光切割支架在700毫米汞柱的真空度下，保持105℃退火3.5小时。然后在1分钟内将支架冷却至室温。加工支架的Mw、Mn和PDI分别为447620(降低13.6％)、248160(降低23.6％)和1.804。此阶段的结晶度为48％。
然后在常温下，通过在过氯乙烯中旋转支架10分钟来清洗支架。此操作的最后，实现了105微米的支撑厚度。
形状如图8所示的3个铂的射线不透性标志物固定在支架的两端部，而无需在激光切割操作期间形成的孔中使用粘合剂。
然后将支架在35℃且洁净的环境中分8个阶段地卷曲至预先灭菌的PTCA导管上，且总的保压时间为250-270秒。
支架系统在18℃下使用6千戈瑞电子束剂量进行有效的消毒。无菌支架的Mw、Mn和PDI分别为332130(降低25.8％)、163290(降低34.2％)和2.03。
支架显示20-25牛顿的取决于支架尺寸的径向强度和足够的疲劳强度。
实施例2
用于制造支架的原始材料是挤出PLLA管，其Mw为605440、Mn为366920、PDI为1.65、玻璃化转变温度为62℃、结晶度为11.5％、以及旋光度为-159.2°。
该管在75℃时通过施加轴向应力而发生形变，直到达到所需的拉伸度，以达到1.5的轴向膨胀率。保持工艺条件15-20秒，然后移除轴向应力。然后在75℃的温度下通入氮气3级增压管进而实现径向膨胀，从而得到3.9的径向形变率。
第一级：280镑/平方英寸。
第二级：400镑/平方英寸。
第三级：510镑/平方英寸。
在每一阶段，保持工艺条件15-20秒。
在保持压力时，经过1分钟的时间将管加热至100℃，并保持该温度1分钟。然后经历30秒的时间将管冷却到20℃并且释放压力。然后将管从模具内移出。
最后变形管的Mw、Mn和PDI分别为526460(降低13.05％)、326980(降低10.9％)和1.61。很明显的是经过处理后，分子量分布变窄，这是有利的。
采用异丙醇清洁变形管，然后在激光机中用波长为1500纳米的激光束切割出如图4C所示的图案，从而形成支架。
激光切割支架在700毫米汞柱的真空度下，保持105℃退火3.5小时。然后在1分钟内将支架冷却至室温。加工支架的Mw、Mn和PDI分别为450120(降低14.5％)、248460(降低24.0％)和1.812。此阶段的结晶度为46％。
然后在常温下，通过在过氯乙烯中旋转支架10分钟来清洗支架。此操作的最后，实现了110微米的支撑厚度。
形状如图8所示的3个铂的射线不透性标志物固定在支架的两端部，而无需在激光切割操作期间形成的孔中使用粘合剂。
然后将支架在38℃且洁净的环境中分7个阶段地卷曲至预先灭菌的PTCA导管上，且总的保压时间为240-260秒。
支架系统在18℃下使用10千戈瑞电子束剂量进行有效的消毒。无菌支架的Mw、Mn和PDI分别为321830(降低28.5)、161240(降低35.1％)和2.0。
支架显示20-25牛顿的取决于支架尺寸的径向强度和足够的疲劳强度。

Claims (17)

1.由PLLA(聚左旋乳酸)制得的具有厚度小于130微米的支撑件的可生物降解的聚合物支架的制备工艺，包括：
(a)通过施加轴向应力使得挤出PLLA管在70℃-80℃的温度下发生轴向形变直到达到所需的拉伸，以及在70℃至80℃的温度下、通过惰性气体三级增压所述管从而使得所述管径向膨胀，即，第一级为250-280镑/平方英寸，第二级为375-410镑/平方英寸，第三级为500-530镑/平方英寸；
(b)径向形变后，在相同的压力条件下，于100℃至110℃的温度条件下加热所述管，并保持多达2分钟，然后在20-30秒内冷却至20℃，得到成品变形管；
(c)通过激光机在变形管上切割得到骨架结构的具体图案；
(d)在储存射线不透性标记物之前或之后，对所述激光切割的支架进行退火处理；
(e)对具有射线不透性标记物的退火后的支架使用溶剂清洗，用以消除不规则并获得光滑表面；
(f)用喷涂方法将抗增殖药物制剂和载体聚合物涂覆于清洗后的支架上；
(g)在清洁环境中，将涂层支架或无涂层支架卷曲至已预先消毒的输送导管的球囊上；和
(h)将卷曲支架和导管系统通过电子束法灭菌，其中，电子束剂量低于20千戈瑞却不影响灭菌效果。
2.根据权利要求1所述的由PLLA制得的可生物降解的聚合物支架的制备工艺，其中，所述挤出PLLA管以具有590000到620000的重均分子量Mw、350000到370000的数均分子量Mn以及7％至12％的结晶度为特征。
3.根据权利要求1所述的工艺，其中，管的轴向形变实现的条件为：温度为74℃至76℃、轴向膨胀率为1.4至1.7，以及保持温度和压力条件15-20秒。
4.根据权利要求1所述的工艺，其中，管的径向形变实现的条件为：温度为74℃至76℃，径向形变率为3至5，采用氮气三级增压管，并且在每一级增压均保持温度和压力条件15-20秒。
5.根据权利要求1所述的工艺，其中，在保持压力时，径向形变后的管在100℃至110℃的温度下受热并维持30秒到2分钟，然后在20-30秒内冷却至20℃，以得到成品变形管。
6.根据权利要求1所述的工艺，其中，成品变形管的激光切割操作是在1300至1600纳米的波长下完成的。
7.根据权利要求1所述的工艺，其中，所述支架的骨架结构包括呈正弦曲线形状的多排支撑件图案，其中，一排的波峰与后一排的波谷对准，并且，一排的波谷通过直连杆支撑件与后一排的波峰相连接，在中间段的每第三个这样的位置处以及在端部的每一个波峰与波谷处。
8.根据权利要求1所述的工艺，其中，退火是在以下条件下完成的：在达到650至700毫米汞柱的真空条件下，于100℃至110℃的温度下保持3小时到4小时，随后在25-30秒内将支架冷却到室温。
9.根据权利要求1所述的工艺，其中，退火后的支架的清洗是通过在过氯乙烯本身、或其稀释于合适溶剂的稀释液、或异丙醇和氯仿的混合液中转动而完成的。
10.根据权利要求1所述的工艺，其中，由铂制得的六个三轴椭圆形状的射线不透性标记物固定安装在连接支撑件上，其中，三个标记物相互之间以120°的等间隔固定在支架的任一端部，如此，在不需要OCT或IVUS帮助的情况下，也能在两个标准的正交视图中清楚的观察到支架的位置和支架两端部。
11.根据权利要求1所述的工艺，其中，采用西罗莫司与可生物降解聚合物即PDLLA的重量比为50:50的制剂涂覆支架，且西罗莫司的剂量为1.25微克每平方毫米支架。
12.根据权利要求11所述的工艺，其中，使用喷涂的方式进行涂覆。
13.根据权利要求1所述的工艺，其中，有涂层支架或无涂层支架在洁净的气氛、25℃至40℃的温度下以及200-310秒的保压时间内分6-8个阶段卷曲到预先灭菌的输送导管球囊上。
14.根据权利要求1所述的工艺，其中，支架消毒工艺步骤如下：
(a)对除了支架以外的部件进行ETO灭菌工艺；
(b)在洁净的环境中，将未灭菌支架如权利要求13所述地卷曲至已消毒的导管球囊上；和
(c)对整个支架系统进行电子束灭菌，电子束剂量为6至12千戈瑞，优选6至10千戈瑞，温度为15℃至25℃。
15.根据权利要求14所述的工艺，其中，灭菌工艺实现了小于3细菌菌落总数的生物负载量和“减少6个数量级”即10-6的无菌保证水平即SAL，却不会对旋光度或结晶度产生显著影响。
16.根据权利要求1至15所述的工艺，其中，具有100-110微米支撑件厚度的支架能够实现具有基于支架尺寸的20-25牛顿的径向强度和足够的疲劳强度。
17.由生物可吸收聚合物制得的具有薄支撑件(支撑件厚度为130微米甚至更低，优选为100-110微米)具有高疲劳强度和径向强度的球囊扩张支架。
CN201480056097.6A 2014-07-07 2014-11-20 由生物可吸收聚合物制得的具有高疲劳强度和径向强度的薄支撑件支架及其制造方法 Expired - Fee Related CN105992571B (zh)

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