JP6421034B2 - 生体吸収性ポリ(l−ラクチド)スキャフォールドの分解プロファイルの管理 - Google Patents
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Description
個々の刊行物または特許明細書を、あたかも特別にかつ個々に参照して組み込んでいるかのごとく、および、上記個々の刊行物または特許明細書が、全ての図を含みつつ、本明細書に完全に記載されているかのごとく、本明細書に記載する全ての刊行物および特許明細書を参照して本明細書に組み込む。
数平均分子量(Mn)は、個々のセグメント、ブロック、またはポリマー鎖の普通の、平均の分子量である。分子量は「ダルトン(Dalton)」と称されるgram/moleで表されるのが普通である。これは、N個のポリマー分子の分子量を測定して重量を合計し、Nで除することにより決定される:
In[Mn(t)/Mn(0)]=−kt
または
Mn(t)/Mn(0)=exp(−kt)
ここで、kは分解速度定数である。C. G. Pitt, M. M. Gratzl, G. L. Kimmel, J. Surles, A. Schindler, Biomaterials 2, 215 (1981).
k(×10−3)=10.080[LA]+1.5131
上式で、kは1次の速度定数(days−1)および[LA]は押出成形チューブ内のラクチド含有量(wt%)である。この式により、押出成形チューブ内の初期のラクチド含有量が多いほど、スキャフォールドのサンプルは速く分解される。更に、直線相関を利用して、約0.02wt%〜約1.08wt%の範囲内の所与の初期ラクチド含有量から動力学的分解を予測できる。
lnMn(0)=lnMn,Tr+krt (1)
上式で、krは基準分解速度定数(days−1)、Mn(0)は数平均分子量の初期値、およびMn,Trは、製品の安全性に最低限必要な分解期間t(days)(日数)における機械的強度転移の数平均分子量である。最小のMn(0)は、(例えば、3ヶ月の)所望の最小開通時間中の開通を維持するスキャフォールドの最小のMn初期値である。予測されたMn(0)を得るために、各パラメータ(Mn,Tr、krおよびt)が決定または規定される。
k(×10−3)=10.080[LA]+1.5131 (R2=0.9988)
上式で、kは分解速度定数(days−1)、LAは押出成形チューブ内の初期のラクチド含有量(wt%)である。押出成形チューブ内の≦0.2wt%のラクチド含有量の規定では、上式で算出された最速の可能性がある分解速度定数は、3.53×10−3(days−1)である。Mn,Trおよびtの所与の対では、分解速度定数が速いほど、より高いMn(0)を要求することが式1から分かるので、3.53×10−3(days−1)が、最悪のケースのシナリオを表すことから、基準の分解速度定数(k,r)として選択される。
Mn(t)=Mn(0)exp(−kt)
上式で、Mn(t)は時間tにおける数平均分子量、Mn(0)はt=0における数平均分子量、kは加水分解速度定数である。Pitt, C.G., J. of Applied Polymer Science 26, 3779−3787 (1981); Pitt, C.G., Biomaterials 2, 215−220 (1981); Weir, N.A., Proceedings of the Institution of Mechanical Engineers, Part H: J. of Engineering in Medicine 218, 307−319 (2004); Weir, N.A., Part H: J. of Engineering in Medicine 218, 321 −330 (2004).モデルに内在する仮定は、質量喪失があるとサンプル内の水の濃度およびカルボキシル末端基に影響を与えるので、質量喪失が起きないという条件では合理的である。上式は次のように書き換えることもできる:
ln[Mn(t)/Mn(0)]=−kt
本明細書で説明する生体外実験で使用されたステントスキャフォールドのパターンは、Yang&Jow他の米国特許出願第12/447,758号(US2010/0004735)に記載するパターンと対応する。スキャフォールドのストラットの断面は150×150μである。
図13は、PLLAスキャフォールドの製造プロセスがモノマーラクチド生成に与える影響を示す。2ロットの押出成形チューブを微量濃度(<0.02wt%)および高濃度(0.97±0.03wt%)で作製した。微量濃度のラクチド(<0.02wt%)では、押出成形チューブから完成品(FG)までラクチド含有量の僅かな増加が検出された。これはPDLLA被膜ポリマー内のラクチド含有量によるものであり、PLLAスキャフォールド分解に寄与するとは期待されない。その理由は、水と接触したとき、PDLLA被膜が薄いこと、およびラクチドの水に対する溶解度が高いことを考慮するとラクチドが溶出してしまうはずだからである。従って、押出成形されたチューブ内のラクチド含有量は、完成品(FG)におけるラクチド含有量を示している。ラクチド含有量が高い押出成形チューブのロットでは(0.97±0.03wt%)、押出成形チューブから完成品FGまでに僅かな減少が観察された。この減少は電子ビームのエネルギーによる環状ラクチドモノマー内のエステル結合開裂の確率増加に起因すると考えられる。これは、等価的な効果を分解にもたらすジラクチック酸(di-lactic acid)等の、他の形式の低分子量の分子種を産生するはずである。このような現象は、提案されたラクチド含有量の限界値のような低レベルでは観察されない。この場合、押出成形されたチューブは、対応する完成品FGと比較して最悪のシナリオのラクチド含有量を表す。
押出成形前のPLLA樹脂にL−ラクチドの所定量をスパイク(添加)することにより得られた様々なラクチド含有量レベル(0.02(微量)、0.17、0.57、および1.08wt%のラクチド)の押出成形チューブのロットから、4グループのPLLAスキャフォールド完成品(FG)を作製した。全ての完成品のグループではn=10、押出成形チューブのグループでは、グループ「1.08wt%」および「0.02wt%」に対してn=2、グループ「0.17wt%」に対してn=10、グループ「0.57wt%」に対してn=21である。エラーバーは1標準偏差を表す。
図15は、実施例2からの4ロットの押出成形チューブのラクチド含有量の関数として、分解全体にわたる径方向強度の経過を示す。各データポイントはn=6を表す。エラーバーは1標準偏差を表す。分解時間全体にわたる径方向強度の経過が追跡された。図15が示すところによれば、ラクチド含有量が高いほど、FGにおいて径方向強度が維持される期間が短くなる。限られた期間のために本実験における「0.02wt%」および「0.17wt%」のラクチド含有量レベルではこのような影響は実証されなかったが、同様な結果がこれらのラクチド含有量レベルでも観察されたものと予測される。
表2は、PLLAスキャフォールドのMn,Trを決定するために使用する2つの実験の要約である。表2に示すように、各実験によりMn,Trの範囲が結論付けられる。
[第1の局面]
生体吸収性ポリマーを提供するステップと;
埋込み後に完全に吸収されるよう、生体吸収性埋込みステントスキャフォールドの所望の分解時間の範囲を選択するステップと;
完成したステントが前記分解時間の範囲を提供する、前記生体吸収性ポリマーから作製されたステントのMn(0)の範囲を決定するステップであって、前記完成したステントの決定された前記Mn(0)の範囲は、前記生体吸収性ポリマーの動力学的分解モデルから決定される、前記決定するステップと;
前記生体吸収性ポリマーからステントスキャフォールドを作製するステップであって、前記ステントスキャフォールドは決定された前記Mn(0)の範囲内のMn(0)を有する、前記作製するステップとを備える;
生体吸収性ステントを製造する方法。
[第2の局面]
前記ステントスキャフォールドが決定された前記Mn(0)の範囲内の前記Mn(0)を有するように、前記ステントスキャフォールドを作製するステップ中に、前記生体吸収性ポリマーの分子量を調整するステップを更に含む;
第1の局面のステントを製造する方法。
[第3の局面]
前記分子量は、前記生体吸収性ポリマーの放射線への暴露または加水分解による事前分解で調整される、
第2の局面のステントを製造する方法。
[第4の局面]
前記生体吸収性ポリマーは、PLLAである、
第1の局面のステントを製造する方法。
[第5の局面]
前記生体吸収性ポリマーは、PLLAであり、
前記動力学的モデルは、形式Mn(t)/Mn(0)=exp(−kt)を有し、ここでtは分解時間、Mn(t)は時間関数としてのMn、およびkは分解速度定数である、
第1の局面のステントを製造する方法。
[第6の局面]
前記分解時間の範囲は、13〜16ヶ月、16〜20ヶ月、または20〜24ヶ月である、
第1の局面のステントを製造する方法。
[第7の局面]
生体吸収性ポリマーを提供するステップと;
埋込み部位に提供するために生体吸収性埋込みステントスキャフォールドの所望の最小開通時間を選択するステップと;
前記生体吸収性ポリマーから作製された生体吸収性ステントスキャフォールドの径方向強度喪失時のMnを決定するステップと;
前記径方向強度喪失時のMnに等しい、所望の最小開通時間におけるMnを提供する、前記生体吸収性ポリマーから作製されたステントスキャフォールドのMn(0)を決定するステップであって、決定された前記Mn(0)は、前記生体吸収性ポリマーの動力学的分解モデルから決定される、前記決定するステップと;
前記生体吸収性ポリマーから前記ステントスキャフォールドを作製するステップであって、前記ステントスキャフォールドは決定された前記Mn(0)以上のMn(0)を有する、前記作製するステップとを備える;
生体吸収性ステントを製造する方法。
[第8の局面]
前記ステントスキャフォールドが決定された前記Mn(0)を超えるまたは等しいMn(0)を有するように、前記ステントスキャフォールドを作製するステップ中に前記生体吸収性ポリマーの分子量を調整するステップを更に含む、
第7の局面のステントを製造する方法。
[第9の局面]
前記分子量は、前記生体吸収性ポリマーの放射線への暴露または加水分解による事前分解で調整される、
第8の局面のステントを製造する方法。
[第10の局面]
前記生体吸収性ポリマーは、PLLAであり、
前記径方向強度喪失における前記Mnは、約47kDaである、
第7の局面のステントを製造する方法。
[第11の局面]
前記生体吸収性ポリマーは、PLLAであり、
前記動力学的モデルは、形式Mn(t)/Mn(0)=exp(−kt)を有し、ここでtは分解時間、Mn(t)は時間関数としてのMn、およびkは分解速度定数である、
第7の局面のステントを製造する方法。
[第12の局面]
前記所望の最小開通時間は、3ヶ月である、
第7の局面のステントを製造する方法。
[第13の局面]
生体吸収性ポリマーを提供するステップであって、前記生体吸収性ポリマーはモノマーの重合反応により形成され繰返し単位でできている、前記提供するステップと;
埋込み後に完全に吸収されるように生体吸収性埋込みステントスキャフォールドの所望の分解時間の範囲を選択するステップと;
前記ステントスキャフォールドの前記分解時間の範囲を提供するために、前記生体吸収性ポリマー内のモノマー含有量の範囲を決定するステップであって、決定される前記モノマー含有量の範囲は、前記生体吸収性ポリマーの動力学的分解モデルから決定される、前記決定するステップと;
前記生体吸収性ポリマーから前記ステントスキャフォールドを作製するステップであって、前記ステントスキャフォールドは決定された範囲内の前記モノマー含有量を有する、前記作製するステップとを備える;
生体吸収性ステントを製造する方法。
[第14の局面]
作製される前記ステントスキャフォールドが決定された範囲内の前記モノマー含有量を有するように、前記作製するステップ中の前記モノマー含有量を調整するステップを更に含む、
第13の局面のステントを製造する方法。
[第15の局面]
前記モノマー含有量は、押出成形ステップ前のモノマー追加、前記押出成形ステップの温度管理、またはそれらの組合せにより調整される、
第14の局面のステントを製造する方法。
[第16の局面]
前記生体吸収性ポリマーは、PLLAである、
第13の局面のステントを製造する方法。
[第17の局面]
前記分解時間の範囲は、13〜16ヶ月、16〜20ヶ月、または20〜24ヶ月である、
第13の局面のステントを製造する方法。
[第18の局面]
生体吸収性ポリマーを提供するステップであって、前記生体吸収性ポリマーはモノマー
の重合反応により形成される繰返し単位でできている、前記提供するステップと;
生体吸収性埋込みステントスキャフォールドの所望の最小開通時間を選択するステップと;
前記生体吸収性ポリマーから作製された前記生体吸収性ステントスキャフォールドの径方向強度喪失時のMnを決定するステップと;
前記径方向強度喪失時のMnに等しい所望の最小開通時間におけるMnを提供する完成したステントの、前記生体吸収性ポリマーのモノマー含有量を決定するステップであって、決定された前記モノマー含有量は、前記生体吸収性ポリマーの分解特性対モノマー含有量のモデルから決定される、前記決定するステップと;
前記生体吸収性ポリマーから前記ステントスキャフォールドを作製するステップであって、前記ステントスキャフォールドの前記生体吸収性ポリマーは決定された前記モノマー含有量未満またはそれに等しいモノマー含有量を有する、前記作製するステップとを備える;
生体吸収性ステントを製造する方法。
[第19の局面]
放射線暴露ステップの前に、PLLAでできている生体吸収性ポリマースキャフォールドを提供するステップであって、前記スキャフォールドのPLLAのMnが少なくとも約250kDaである、前記提供するステップと;
埋込み部位に提供するために、前記PLLAスキャフォールドの所望の最小開通時間を選択するステップと;
前記PLLAスキャフォールド分解中の径方向強度喪失時のMnを提供するステップと;
前記径方向強度喪失時のMnに等しい前記所望の最小開通時間における前記PLLAスキャフォールドのMnを提供する、前記PLLAスキャフォールドのMn(0)を決定するステップと;
前記PLLAスキャフォールドのMnをMn(0)未満にならない値まで減少させる31〜75kGyの放射線量に前記PLLAスキャフォールドを暴露するステップを含む、滅菌を実行するステップとを備える;
生体吸収性ステントを製造する方法。
[第20の局面]
決定された前記Mn(0)は、前記生体吸収性ポリマーの動力学的分解モデルから決定される、
第19の局面の方法。
[第21の局面]
前記径方向強度喪失におけるMnは、約47kDaである、
第19の局面の方法。
[第22の局面]
提供された前記スキャフォールドの径方向強度喪失までの時間は、約12ヶ月から3ヶ月に短縮される、
第19の局面の方法。
[第23の局面]
前記放射線量は、前記PLLAスキャフォールドのMnを前記Mn(0)まで低下させる、
第19の局面の方法。
[第24の局面]
滅菌された前記スキャフォールドの前記モノマー含有量は、0.2wt%以下であり、
前記放射線量は、前記PLLAスキャフォールドのMnを66kDaまで低下させる、
第23の局面の方法。
[第25の局面]
PLLAポリマースキャフォールドを提供するステップであって、PLLAポリマーチ
ューブは少なくとも250kDaのMnを有する、前記提供するステップと;
レーザーカッティングされた前記スキャフォールドを、Mnを減少させるために、クリンピング前に第1の放射線量に暴露するステップと;
暴露された前記スキャフォールドを送達バルーン上で縮小した直径にクリンピングするステップと;
クリンピングされた前記スキャフォールドを、前記MnをMn(0)まで低減させる滅菌のために20〜31kGyの第2の放射線量に暴露するステップであって、前記Mn(0)は16〜20ヶ月の分解時間と、少なくとも約3ヶ月の径方向強度喪失の時間とを提供する、前記曝露するステップとを備える;
生体吸収性ステントを製造する方法。
[第26の局面]
滅菌された前記スキャフォールドのモノマー含有量は、0〜0.1wt%、0.1〜0.2wt%、0.2〜0.5wt%、0.5〜1wt%であり、かつ最終滅菌後の前記Mnは、55〜110kDaである、
第19の局面の方法。
[第27の局面]
前記第1の放射線量は、6〜50kGyである、
第19の局面の方法。
[第28の局面]
放射線暴露ステップの前に、PLLAでできている生体吸収性ポリマースキャフォールドを提供するステップであって、前記スキャフォールドのPLLAのMnは少なくとも約250kDaである、前記提供するステップと;
前記スキャフォールドを、滅菌のために放射線に暴露するステップであって、放射線は前記スキャフォールドのMnを70kDa以下に低下させ、暴露された前記スキャフォールドのMnは、18ヶ月未満の暴露されたスキャフォールドの分解時間と、径方向強度喪失までの少なくとも3ヶ月に時間を提供する、前記曝露するステップとを備える;
生体吸収性ステントを製造する方法。
[第29の局面]
前記スキャフォールドの前記モノマー濃度は、0.2wt%以下である、
第28の局面の方法。
[第30の局面]
150〜200kDaのMnを有するPLLA樹脂を提供するステップと;
PLLAスキャフォールドを形成するために前記PLLAを処理するステップと;
前記PLLAスキャフォールド上に80〜100kDaのMnを有するPDLLAを含む被膜を形成するステップと;
被膜を形成された前記スキャフォールドを滅菌のために放射線に暴露するステップであって、放射線暴露により前記PLLAスキャフォールドのMnを70kDaまたはそれ未満まで減少させる、前記曝露するステップとを備える;
ステントを製造する方法。
[第31の局面]
生体吸収性ポリマー樹脂を提供するステップと;
チューブを形成するために前記ポリマー樹脂を押出成形するステップと;
前記ポリマーチューブを径方向に拡張させるステップと;
拡張された前記チューブからステントスキャフォールドを作製するステップと;
前記スキャフォールドを放射線滅菌するステップと;
前記樹脂、前記押出成形チューブおよび径方向に拡張された前記チューブのうちの少なくとも1つを、Mnを減少させるために加水分解により事前に分解処理するステップとを備える;
ステントを製造する方法。
[第32の局面]
生分解性ステントスキャフォールドでできているPLLAステントスキャフォールドを作製するステップであって、前記PLLAステントスキャフォールドのMnは250kDaを超える、前記作製するステップと;
前記スキャフォールドのMnを100kDaまたはそれ未満に減少させるために、放射線滅菌の前に前記PLLAステントスキャフォールドを加水分解で事前に分解処理するステップであって、前記事前の分解処理は、18ヶ月未満の前記スキャフォールドの分解時間を提供する、前記分解処理するステップとを備える;
ステントを製造する方法。
Claims (14)
- ステントが、
径方向強度喪失の開始時の数平均分子量(Mn,Tr)が45kDa〜52kDaであり;
所望の最小開通時間(T)が3ヶ月であり;
式Mn(t)/Mn(0)=exp(−kt)の動力学的モデルにより決定されるMn(0)kmを超えるまたは等しいMn(0)を有し、ここで、Mn(0)kmはt=T(所望の最小開通時間)においてMn(T)=Mn,TrとなるようなMn(0)を意味し;
ポリ(L−ラクチド)(PLLA)の生体吸収性ポリマー樹脂を提供するステップであって、微量のL−ラクチドモノマー含有量を伴う、または、L−ラクチドモノマー含有量の所定量の添加を伴う、提供するステップと;
押出成形チューブ内の前記L−ラクチドモノマー含有量を温度制御しながら、前記チューブを形成するために前記樹脂を押出成形するステップであって、所望の最小開通時間(T)において、前記Mn,Tr範囲内またはそれを超える値にMn(T)を調整するために、および、Mn(0)を前記Mn(T)に導くMn(0)に調整するために、前記モデルによる分解速度定数(k)が決定されるような方法で、押出成形するステップと;
前記チューブからステントスキャフォールドを形成するステップを備え;
Mn(0)は、前記ステントスキャフォールドの分解時間t=0での初期の数平均分子量であり、
Mn(t)は、分解時間tでの数平均分子量であり、
kは、分解速度定数である、
生体吸収性ステントを製造する方法。 - 前記ステントスキャフォールドが、決定された前記Mn(0)kmを超えるまたは等しいMn(0)を有するように、前記ステントスキャフォールドを形成するステップ中に、前記生体吸収性ポリマー樹脂のPLLAの数平均分子量Mnを調整するステップを更に含む、
請求項1の方法。 - 前記数平均分子量Mnは、前記生体吸収性ポリマー樹脂の放射線への暴露または加水分解による事前分解で調整される、
請求項2の方法。 - 前記ステントスキャフォールドのPLLAのMnが少なくとも250kDaであり;
前記ステントスキャフォールドのPLLAのMnを、決定した前記Mn(0)km未満にならないMn(0)まで減少させる31〜75kGyの放射線量に前記ステントスキャフォールドを暴露するステップを含む、滅菌を実行するステップをさらに備える;
請求項1の方法。 - 前記放射線量は、前記ステントスキャフォールドのPLLAのMnを前記Mn(0)kmまで低下させる、
請求項4の方法。 - 滅菌された前記ステントスキャフォールドの前記L−ラクチドモノマー含有量は、0.2wt%以下であり、
前記放射線量は、前記ステントスキャフォールドのPLLAのMnを、Mn(0)=66kDaまで低下させる、
請求項5の方法。 - 前記チューブは少なくとも250kDaのMnを有し;
前記チューブを、前記ステントスキャフォールドを形成するために、レーザーカッティングするステップと;
レーザーカッティングされた前記ステントスキャフォールドを、Mnを減少させるために、クリンピング前に第1の放射線量に暴露するステップと;
暴露された前記ステントスキャフォールドを送達バルーン上で縮小した直径にクリンピングするステップと;
クリンピングされた前記ステントスキャフォールドを、前記MnをMn(0)まで低減させる滅菌のために20〜31kGyの第2の放射線量に暴露するステップであって、前記Mn(0)は16〜20ヶ月の分解時間と、少なくとも3ヶ月の径方向強度喪失の時間とを提供する、前記曝露するステップとを備える;
請求項1の方法。 - 滅菌された前記ステントスキャフォールドのL−ラクチドモノマー含有量は、0〜0.1wt%、0.1〜0.2wt%、0.2〜0.5wt%、または0.5〜1wt%であり、かつ最終滅菌後の前記Mn(0)は、55〜110kDaである、
請求項7の方法。 - 前記第1の放射線量は、6〜50kGyである、
請求項7の方法。 - 前記ステントスキャフォールドのPLLAのMnは少なくとも250kDaであり;
前記ステントスキャフォールドを、滅菌のために放射線に暴露するステップであって、放射線は前記ステントスキャフォールドのMnを70kDa以下のMn(0)に低下させ、暴露された前記ステントスキャフォールドのMn(0)は、18ヶ月未満の暴露されたステントスキャフォールドの分解時間と、径方向強度喪失までの時間を少なくとも3ヶ月提供する、前記曝露するステップをさらに備える;
請求項1の方法。 - 前記ステントスキャフォールドの前記L−ラクチドモノマー濃度は、0.2wt%以下である、
請求項10の方法。 - PLLAの前記生体吸収性ポリマー樹脂は、150〜200kDaのMnを有し;
PLLAの前記ステントスキャフォールド上に80〜100kDaのMnを有するポリ(DL−ラクチド)(PDLLA)を含む被膜を形成するステップと;
被膜を形成された前記ステントスキャフォールドを滅菌のために放射線に暴露するステップであって、放射線暴露により前記ステントスキャフォールドのPLLAのMnを70kDaまたはそれ未満のMn(0)まで減少させる、前記曝露するステップとをさらに備える;
請求項1の方法。 - 前記チューブが径方向に拡張され;
前記ステントスキャフォールドを放射線滅菌するステップを備え;
前記樹脂、前記押出成形チューブおよび径方向に拡張された前記チューブのうちの少なくとも1つが、Mnを減少させるために加水分解により事前に分解処理される;
請求項1の方法。 - 前記ステントスキャフォールドのPLLAのMnは250kDaを超え;
前記ステントスキャフォールドのMnを100kDaまたはそれ未満に減少させるために、放射線滅菌の前に前記ステントスキャフォールドを加水分解で事前に分解処理するステップであって、前記事前の分解処理は、18ヶ月未満の前記ステントスキャフォールドの分解時間を提供する、前記分解処理するステップをさらに備える;
請求項1の方法。
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