CN103764183B

CN103764183B - 生物可吸收聚(l-丙交酯)骨架降解曲线的控制

Info

Publication number: CN103764183B
Application number: CN201280028649.3A
Authority: CN
Inventors: 王云兵; 马潇
Original assignee: Abbott Cardiovascular Systems Inc
Current assignee: Abbott Cardiovascular Systems Inc
Priority date: 2011-05-10
Filing date: 2012-05-09
Publication date: 2016-08-17
Anticipated expiration: 2032-05-09
Also published as: CN103764183A; JP6421034B2; CN106075607A; US20140353877A1; EP2707046B1; CN106075607B; WO2012154842A3; US8834776B2; US20120290070A1; EP2707046A2; WO2012154842A2; JP2014517751A

Abstract

本申请公开了控制生物可降解支架骨架的降解曲线的方法。所公开方法包括控制降解曲线的特征，所述特征包括径向强度的损失时间和支架降解时间。

Description

生物可吸收聚(L-丙交酯)骨架降解曲线的控制

技术领域

本发明涉及用生物可吸收聚合物医疗装置(尤其是支架(stent))治疗血管的方法。

背景技术

本发明涉及适于植入身体管腔的径向可扩张的内置假体。“内置假体”相当于放置在身体内部的人造装置。“管腔”是指管状器官如血管的腔。支架是这样的内置假体的一个例子。支架一般为圆筒形状的装置，其功能是保持一段血管或其他解剖学管腔(如泌尿道和胆管)敞开并且有时使它们扩张。支架经常被用于治疗血管中的动脉粥样硬化性狭窄。“狭窄”是指身体的通道或孔口变窄或收缩。在这些治疗中，支架在血管系统中的血管成形术(angioplasty)后加固血管并防止再狭窄。“再狭窄”是指经明显成功地治疗(例如通过气囊(balloon)血管成形术、支架术或瓣膜成形术)后在血管或心脏瓣膜中再次发生的狭窄。

支架通常由骨架(scaffold或scaffolding)构成，所述骨架包含由卷曲成圆筒形状的材料的线、管或片形成的相互连接的结构部件或撑杆(strut)的样式或网络。因为骨架物理地保持通道的壁敞开和扩张(如果期望)，所以其由此得名。通常，支架能够被压缩或卷曲在导管上，这样可以将它们递送至治疗位点并且在治疗位点展开。

递送包括利用导管将支架插入穿过小的管腔，并且将其运输到治疗位点。展开包括一旦支架位于期望位置就将其扩展成较大的直径。相比于气囊血管成形术，利用支架的机械干预降低了再狭窄的比率。然而，再狭窄依然是显著问题。当支架处理段中发生再狭窄时，其治疗可能受到挑战，因为相比于单独用气囊治疗的病灶(1esion)，其临床选择更加受到限制。

支架不仅用于机械干预，还作为提供生物治疗的载体。生物治疗使用加药的支架来局部施用治疗物质。治疗物质还可以减轻针对支架的存在的不利生物应答。治疗位点处的有效浓度需要全身性药物施用，其经常产生不利的或者甚至有毒的副作用。局部递送是优选的治疗方法，因为其比全身性的方法施用的总药物水平少，但是药物集中在特定位点。因此局部递送产生较少的副作用并且实现较好的结果。

加有药物的支架可以通过用包含有活性或生物活性剂或药物的聚合物载体包被金属或聚合物骨架的表面来制造。聚合物骨架也可以作为活性剂或药物的载体。

支架必须能够满足若干机械需求。支架必须具有足够的径向强度，以使得当支架支撑管壁时，支架能够承受施加在其上的结构负载，即径向压缩力。支架的“径向强度”定义为使支架发生不可恢复之变形的压力。径向强度损失后接着就是机械完整性的逐渐下降。

一旦扩张，支架必须在治疗所需的时间内充分提供管腔支撑，而不管可能开始施加在其上的各种力，包括心脏跳动引起的循环负载。此外，支架必须具有对破裂有一定耐受性的充分挠性。

冠状动脉疾病的治疗从20世纪70年代开始经历了三次变革，第一次是20世纪70年代的气囊血管成形术，接着是20世纪90年代的金属支架，第三次是21世纪00年代的金属药物洗脱支架(DES)。目前，所有市售金属DES都是由生物稳定的金属制成，其在植入后永久地停留在体内，使得任何将来的非侵入式筛选或再次干预更加困难。

由生物稳定或非易蚀材料(如金属)制成的支架已经成为了经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)和外周应用如股浅动脉(superficial femoral artery，SFA)治疗的标准，因为已经表明这样的支架能够防止早期和晚期的反弹和再狭窄。

为了有效治疗病变血管，支架必须仅在有限的一段时间存在。可生物再吸收支架或骨架的开发可避免血管中永久的金属植入，允许后期扩张管腔和重塑血管，并且在骨架被完全吸收后仅留下治愈的自然血管。由生物可降解、生物可吸收和/或可生物腐蚀材料如生物可吸收聚合物制作的支架可设计成仅在在其临床需要结束后或结束一段时间后完全地被腐蚀掉。因此，完全生物可吸收的支架可以降低或消除潜在的长期并发症和后期血栓形成的风险，有利于非侵入诊断的MRI/CT成像，允许正常血管舒缩的恢复，提供血小板消退的潜力。另外，生物可吸收支架不永久性堵塞侧枝(side branch)或削减将来后续非侵入成像的使用。

与持久性支架不同，一旦植入，生物可吸收支架的性能随着时间的推移急剧变化。支架提供充足治疗的能力不仅依赖于其初始性能，还取决于其作为时间函数的性能或其降解曲线。降解曲线影响对充足治疗来说必不可少的行为，例如支架能够以展开的直径支撑管腔的时间和完全生物吸收的时间。

总之，完全的可生物再吸收骨架具有随着全新血管的恢复治疗使血管完整性恢复的潜力，其被预期是血管疾病治疗的第四次变革。尽管该新概念非常激动人心，但是迄今为止各公司和学院开发的大部分可生物再吸收骨架项目离实际商业化都还很远。一个主要原因在于对于本领许多研究人员来说，尽管他们专注于在零时刻(在管腔内降解开始之前的植入时间)控制骨架质量的工作，但是他们没有充分地解决控制降解曲线的方式。

通过引用并入

本申请提到的所有出版物和专利申请都通过引用并入本文，其程度如同每一单独出版物或专利申请均明确地单独指明通过引用并入，并且如同在本文中完整地(包括任何附图)提供了每一所述单独出版物或专利申请。

发明内容

本发明多个实施方案包括以下制作生物可吸收支架的方法，其包括：提供生物可吸收聚合物；选择生物可吸收植入式(implanted)支架骨架在植入后被完全吸收的期望降解时间范围；确定为完成的支架提供所述降解时间范围的由所述生物可吸收聚合物制作的支架的Mn(0)范围，其中所述完成的支架的所确定的Mn(0)范围由所述生物可吸收聚合物的降解动力学模型确定，以及由所述生物可吸收聚合物制作支架骨架，其中所述支架骨架的Mn(0)在所确定的Mn(0)范围内。

本发明的另一些实施方案包括以下制作生物可吸收支架的方法，其包括：提供生物可吸收聚合物；选择由生物可吸收植入式支架骨架在植入部位提供的期望最短通畅时间(patency time)；确定由所述生物可吸收聚合物制作的生物可吸收支架骨架在径向强度损失(1oss of radial strength)下的Mn；确定在所述期望最短通畅时间时提供的Mn等于在径向强度损失下的所述Mn的由所述生物可吸收聚合物制作的支架骨架的Mn(0)，其中所确定的Mn(0)由所述生物可吸收聚合物的降解动力学模型确定，以及由所述生物可吸收聚合物制作支架骨架，其中所述支架骨架的Mn(0)大于或等于所确定的Mn(0)。

本发明的另一些实施方案包括以下制作生物可吸收支架的方法，其包括：提供生物可吸收聚合物，其中所述生物可吸收聚合物由通过单体的聚合反应形成的重复单元制备；选择生物可吸收植入式支架骨架在植入后被完全吸收的期望降解时间范围；确定所述生物可吸收聚合物中的单体含量范围以便为支架骨架提供所述降解时间范围，其中所确定的单体含量范围由所述生物可吸收聚合物的降解动力学模型确定，以及由所述生物可吸收聚合物制作支架骨架，其中所述支架骨架的单体含量在所确定范围内。

本发明的另一些实施方案包括以下制作生物可吸收支架的方法，其包括：提供生物可吸收聚合物，其中所述聚合物由通过单体的聚合反应形成的重复单元制备；选择生物可吸收植入式支架骨架的期望最短通畅时间；确定由所述生物可吸收聚合物制作的生物可吸收支架骨架在径向强度损失下的Mn；确定在所述期望最短通畅时间时提供的Mn等于在径向强度损失下的所述Mn的完成支架的所述生物可吸收聚合物中的单体含量，其中所确定的单体含量由所述生物可吸收聚合物的降解相对于单体含量(degradation versus monomer content)的模型确定，以及由所述生物可吸收聚合物制作支架骨架，其中支架骨架的所述生物可吸收聚合物的单体含量小于或等于所确定的单体含量。

本发明另外一些实施方案包括以下制作生物可吸收支架的方法，其包括：在辐射暴露步骤之前提供由PLLA制作的生物可吸收聚合物骨架，其中所述骨架的PLLA的Mn为至少约250kDa；选择PLLA骨架在植入部位所提供的期望最短通畅时间；提供在PLLA骨架降解期间在径向强度损失下的Mn；确定在所述期望最短通畅时间提供的PLLA骨架Mn等于在径向强度损失下的所述Mn的PLLA骨架的Mn(0)；以及进行灭菌步骤，其包括将所述PLLA骨架暴露于31至75kGy的辐射剂量，这使得所述PLLA骨架的Mn降低至不低于所述Mn(0)。

本发明的另一些实施方案包括以下制作生物可吸收支架的方法，其包括：提供PLLA聚合物骨架，其中所述PLLA聚合物管的Mn为至少250kDa；在进行卷曲之前将激光切割骨架暴露于第一辐射剂量以降低Mn；将经暴露的骨架卷曲在递送气囊上至缩小的直径；以及将卷曲的支架暴露于20-31kGy的第二辐射剂量以灭菌，这使所述Mn降低至Mn(0)，其中所述Mn(0)提供16-20个月的降解时间和至少约3个月的径向强度损失时间。

本发明的一些实施方案包括以下制作生物可吸收支架的方法，其包括：在辐射暴露步骤之前提供由PLLA制作的生物可吸收聚合物骨架，其中所述骨架的PLLA的Mn为至少约250kDa；以及将所述骨架暴露于辐射以灭菌，其中所述辐射使所述骨架的Mn降低至70kDa或更低，其中经暴露的骨架的Mn为所述经暴露的骨架提供小于18个月的降解时间，并且径向强度损失的时间为至少3个月。

本发明的另一些实施方案包括以下制作支架的方法，其包括：提供Mn为150至200kD的PLLA树脂；加工所述PLLA以形成PLLA骨架；在所述PLLA骨架上形成涂层，所述涂层包含Mn为80-100kDa的PDLLA；将经包被的骨架暴露于辐射以灭菌，其中所述辐射暴露使所述PLLA骨架的Mn降低至70kDa或更低。

本发明的另一些实施方案包括以下制作支架的方法，其包括：提供生物可吸收聚合物树脂；将所述聚合物树脂挤出以形成管；将所述聚合物管径向扩张；由经扩张的管制作支架骨架；对所述骨架进行辐射灭菌；以及对以下物质中至少一种物质进行水解预降解以降低其Mn：所述树脂、所述经挤出的管或所述经径向扩张的管。

本发明的另一些实施方案包括一种制作支架的方法，其包括：制造由生物可降解支架骨架制作的PLLA支架骨架，其中所述PLLA支架骨架的Mn大于250kDa；在进行辐射灭菌之前对所述PLLA支架骨架进行水解预降解以使所述骨架的Mn降低至100kDa或更低，其中所述预降解提供了小于18个月的所述骨架降解时间。

附图说明

图1描述了示例性支架骨架。

图2是依据分子量降低、强度损失和质量损失的顺序说明生物可吸收骨架降解行为的示意图。

图3A描述了不同单体浓度PLLA骨架的降解曲线。

图3B描述了来自两个动物研究批次的体外测试的降解曲线。

图4是说明由本发明人发现的降解曲线及其相关特征对Mn和降解速率或速率常数之依赖性的示意图。

图5表示了随着Mn变化的生物可吸收骨架机械强度的变化。

图6描述了三个降解曲线，曲线1表现出三个月时的Mn，这相当于冠状动脉治疗所必需的三个月的通畅。

图7描绘了由图3A中的线性回归图计算的作为丙交酯含量的函数的降解速率常数(k)。

图8描述了具有两种不同起始Mn并且每一种具有不同单体浓度的生物可吸收骨架的降解曲线。

图9描述了PLLA骨架相对于时间的Mn。

图10描述了两种变化的PLLA骨架相对于时间的Mn。

图11表示在PBS缓冲液中降解的PLLA样品在相关温度范围内相对于1/T的log k(速率常数)。

图12描述了相对于五种温度下的预降解时间的归一化Mn。

图13表示PLLA骨架制造工艺对单体丙交酯之产生的影响。

图14表示来自气相色谱-易燃离子化检测的经挤出的管中的丙交酯含量。

图15描述了来自实施例2的四个批次的经挤出的管的作为丙交酯含量函数的随着降解的径向强度变化。

具体实施方式

冠状动脉一般是指由大动脉分出的向心肌供应含氧血液的动脉。外周动脉一般是指心脏和脑以外的血管。在冠状动脉疾病和外周动脉疾病二者中，动脉变得硬化和狭窄(narrowed或stenotic)并使血流受限制。在冠状动脉的情况下，向心脏的血流受限，而在外周动脉中，通向肾脏、胃、胳膊、腿和脚的血流受限。变窄是由胆固醇和被称为血小板的其他物质积累在血管的内壁上造成的。这些变窄或狭窄部位经常被称作病灶。动脉疾病还包括血管成形治疗后再次出现的狭窄或再狭窄。尽管可能有若干导致动脉再狭窄的机制，但是炎症反应是重要的一个，其诱导血管形成部位周围的组织增生。炎症反应可以由用于使血管敞开的气囊扩张物或(如果放置支架)支架本身的外源物质造成。

本发明的实施方施适于利用生物可吸收聚合物支架治疗多种身体管腔，尤其是治疗包括股浅动脉、髂动脉和颈动脉在内的冠状动脉和多种外周血管中的冠状和外周疾病。实施方案还适于多种支架类型，例如自身可扩张和气囊可扩张支架。实施方案还适于多种支架设计，包括由管、线结构和机织网络状结构形成的骨架结构。

在本发明的实施方案中，支架可包括与连接部件连接或耦接的多个圆筒环。当在一段血管中展开后，由于血管中的循环压力，圆筒环以扩张的直径或直径范围承载和支撑血管壁。承载是指支撑由径向向内的力所施加的负荷。结构部件，例如连接部件或撑杆，不承受负载，作用是维持环之间的连接性。例如，支架可以包括由相互连接的结构部件或撑杆的样式或网络组成的骨架。

图1示出了示例性支架100的图。在一些实施方案中，支架可以包括具有相互连接的结构部件105的样式或网络的主体、支柱(backbone)或骨架。支架100可以由管(未示出)形成。图1描述了很多支架样式的典型特征，包括由连接部件110连接圆筒环107。如上所述，圆筒环是承载的，其提供径向方向的力，以支撑血管壁。连接部件的一般功能是将圆筒环保持在一起。具有多个结构部件的结构如支架100可以被称为支架骨架或骨架。尽管骨架还可包含涂层，但是其是作为承载结构的骨架结构，所述承载结构一旦骨架在管腔中扩张即负责支撑管腔壁。

图1的结构样式仅是示例性的，作用是描述支架样式的基本结构和特征。支架(例如，支架100)可以由聚合物管或片(通过辊压和结合将片形成管)制造。管或片可以通过挤出或注射成型形成。支架样式(如图1所示的样式)可以利用例如激光切割或化学蚀刻技术在管或片上形成。之后可以将支架卷曲在气囊或导管上以递送到身体管腔中。

支架骨架的制造方法包括选择生物可吸收聚合物原材料或树脂。用于制作支架骨架的加工步骤包括：熔融加工(挤出)树脂以形成管，任选地扩张所述管，激光切割所述管以形成支架，任选地包被激光切割管，将激光切割支架在递送气囊上卷曲至缩小的直径，包装支架和气囊，并进行辐射灭菌。

生物可降解聚合物降解的主要机理是水解不稳定骨架的化学水解。在本体易蚀聚合物(bulk eroding polymer)中，聚合物在整个聚合物体积中化学降解。随着聚合物的降解，分子量降低。分子量降低后，机械性能(例如强度)和支架性能降低。机械性能降低之后是机械完整性(mechanical integrity)的损失，然后是腐蚀或质量损失。机械完整性通过裂化和破碎证实。发生酶攻击(enzymatic attack)和碎片代谢(metabolization of the fragments)，导致聚合物质量的迅速损失。

术语“分子量”可以指分子量的一种或更多种定义。“分子量”可以指单个片段、嵌段或聚合物链的分子量。“分子量”也可以指片段、嵌段或聚合物链类型的重均分子量或数均分子量。数均分子量(Mn)是单个片段、嵌段或聚合物链的分子量的平均值(common，mean，average)。分子量通常以克/摩尔表示，其称作“道尔顿”。其通过如下确定：测量N个聚合物分子的分子量，将重量相加，然后除以N：

{\overset{&OverBar;}{M}}_{n} = \frac{Σ_{i} N_{i} M_{i}}{Σ_{i} N_{i}}

其中，Ni是具有分子量Mi的聚合物分子的数目。重均分子量由下式给出：

{\overset{&OverBar;}{M}}_{w} = \frac{Σ_{i} N_{i} M_{i}^{2}}{Σ_{i} N_{i} M_{i}}

其中，Ni是分子量Mi的分子的数目，除非另有说明，否则“分子量”是指数均分子量(Mn)。

利用本发明的支架治疗动脉疾病具有时间依赖性，一旦被植入，其能够治疗和治愈血管的疾病区域。具体地，时间依赖性特性包括分子量、机械性能、支架性能(例如，径向强度)、机械完整性和质量。治疗过程可涉及图2中概要性描述的降解阶段。

图2是描述体内植入后聚(L-丙交酯)的寿命周期，其可通过分子量降低、强度损失和质量损失的顺序描述。Pistner H，Bendix D，Muhling J，Reuther J.Poly(L-lactide)：a long-term degradation study in-vivo.Biomaterials.1993；14：291-298。

该降解/4收还可分成三个阶段。在阶段I中，分子量降低但是机械强度或质量都不受影响。当分子量低得足以影响骨架的机械性能时，材料进入阶段II的降解，在这个阶段支架的强度逐渐损失。在阶段III，在水解断链产生水溶性低分子量物质后发生显著质量的损失。

在这三个阶段中，阶段I对于生物可吸收骨架的治疗尤为重要。在阶段I中，骨架必须像永久性金属支架一样作用以防止主要因狭窄重塑(血管收缩)引起的再狭窄。Ormiston JA，Serruys PW，Circulation：Cadiovascular Interventions2,255(2009)。如本文详细讨论的，本发明人发现阶段I的持续时间或径向强度损失的时间依赖于两个参数(见图8)：1)降解动力学(降解速率)和2)在降解时间t＝0时骨架的初始分子量(Mn(0))。使用Mn(数均分子量)是因为随着各聚合物链的水解Mn与水解降解更相关。如本文详细讨论的，本发明人还证明通过控制经挤出的管中的丙交酯含量可以取得对降解动力学的控制，导致进程内的丙交酯含量说明。除非另有说明，否则丙交酯是指未聚合或与其他分子化学结合的L-丙交酯单体。

在降解过程的阶段I中，骨架为提供机械支撑提供了所需的初始临床需要，以在展开的直径或其附近维持通畅或保持血管打开。由支架提供的通畅允许支架处理的血管段以增加的展开直径经历正向重塑(positiveremodeling)并防止负向重塑(negative remodeling)。重塑一般是指管壁中的结构改变，其提高管壁的承载能力，这样在不存在支架支撑时，支架处理段的管壁能够维持增加的直径。需要通畅一段时间，以便获得永久的正向重塑。

在阶段I中，生物可吸收支架的性能有效地模仿了永久性或非生物可降解支架的性能，即生物可再吸收骨架具有高恒定的径向强度，最小的弹回，好的递送能力以及以可控速率向管腔组织递送治疗剂。

在阶段I中，支架抑制或阻止血管的自然脉动功能。支架结构阻止弹回(即小于10％)并且维持圆形管腔，同时血管自身重塑并塑造成支架处理的直径，其相当于正向重塑。充分塑造前发生早期弹回可导致负向重塑，是指经支架成型的直径显著低于最初支架处理的直径，例如原始展开直径的50％或更少。

在阶段II开始的时候，支架的径向强度因分子量的降低而开始降低。径向强度降低至支架不能够继续支撑血管段的壁的点。随着支架径向强度的降低，血管的负载逐渐由支架转移到可理想地以重塑直径支撑自身的重塑血管壁。在支架的径向强度损失后，管壁继续重塑。在阶段II，支架还开始损失机械完整性。在支架机械完整性损失之前，期望支架结构部件通过内皮层与管壁成为一体。之后支架破裂，其允许血管舒缩。随着血管舒缩导致的血管的运动，血管壁继续重塑。

在阶段III，支架最终完全腐蚀掉，留下具有增加直径的治愈的血管，其可以表现出与健康血管段相同或相似的血管舒缩。

聚(L-丙交酯)(PLLA)作为支架材料很有吸引力，这是因为其在约37℃的人体温度下的相对高的强度和刚性。因为其具有约60℃至65℃的玻璃化转变温度(Medical Plastics and Biomaterials Magazine，1998年3月)，其在人体温度下保持坚硬和刚性。该性质有助于支架将管腔维持在展开直径或其附近而不显著弹回(例如，小于10％)。

通常，半晶体聚合物的Tg可取决于其形态，因此取决于对其进行的加工。因此，Tg是指在其相关状态下的Tg，例如PLLA树脂、经挤出的管、经扩张的管和骨架的Tg。

降解曲线一般是指在动物或人类患者的身体管腔中植入后随着时间推移生物可吸收支架或骨架性能的时间依赖性或变化。其还可以是指在体外随着时间推移性能的变化。性能包括致支架主体或骨架聚合物的分子量、支架主体或骨架聚合物的强度、支架主体或骨架的质量、支架或骨架的机械完整性、以及支架或骨架的径向强度。

降解曲线对于治疗很重要的两个特征是到达径向强度损失的时间或径向强度损失的时间、以及完全吸收支架的时间或降解时间。径向强度损失的时间也指的是植入后支架维持径向强度的时间，并且是从植入到支架的径向强度开始失去径向强度之时间的时期。

理想地，期望一旦支架开始损失其径向强度，则尽可能快的吸收生物可吸收骨架，同时在其降解期间还满足所有的基本安全要求。这样的基本安全要求可包括逐渐解体和吸收，其不允许释放可能造成不良事件如血栓形成事件的碎片或突然释放可能引起炎症反应的降解产物。以这种方式，支架骨架能够正向重塑以治愈血管，同时能够最大程度实现生物可吸收骨架的本文所述优点。因此，非常重要的是不仅开发用于在植入的时候(T0)控制功能性能的方法，还要开发用于从T0至完全吸收控制降解曲线的方法。

本发明的多个实施方案包括确定生物可吸收骨架的性能，所述性能提供满足用于指定治疗之降解性能需要的或期望降解曲线特征。骨架性能包括初始数均分子量Mn(0)和骨架降解速率常数。本发明人发现降解速率常数依赖于骨架的单体含量，因此可使用单体控制降解速率常数。降解曲线特征包括骨架径向强度损失的时间和降解时间(完全吸收的时间)。期望降解性能包括机械支撑的最短或通畅时间的最短时间和期望降解时间。

气囊血管形成术的临床前和临床研究表明再狭窄主要由早期的狭窄重塑(血管收缩)和较少程度的增生性治愈反应造成。MintzG，Popma J，Pichard A，Kent K，Satler L，Wong CD，Hong M，Kovach J，Leon M，Circulation94,35(1996)；Kimura T，Kaburagi S，Tamura T，Yokoi H，Nakagawa Y，Hamasaki N，Nosaka H，Nobuyoshi M，Mintz G，Popma J，Leon M，Circulation96,475(1997)；Di Mario C，Gil R，Camenzind E，Ozaki Y，von Birgelen C，Umans V，de Jaegere P，de Feyter P，Roelandt J，Serruys PW，American Journal of Cardiology，75,772(1995)；Luo H，Nishioka T，Eigler N，Forrester J，Fishbein M，Berglund H，Siegel R，Arteriosclerosis，Thrombosis and Vascular Biology16，1393(1966).)。可通过植入血管骨架以保持血管敞开一段时间来防止狭窄重塑。Nobuyoshi等研究了在血管成形术后1个月、3个月、4个月、6个月和1年的再狭窄率。Nobuyoshi M，Kimura T，Nosaka H，MiokaS，Ueno K，Yokoi H，Hamasaki N，Horiuchi H，Ohishi H，Journal of the American College ofCadiology12,616(1988).使用连续的血管摄影，他们推断在冠状动脉血管成形术后1至3个月之间再狭窄率增加明显，并且在之后达到稳定。该发现与Serruys等气囊血管成形术后再狭窄主要发生在3个月内并在之后很少观察到增加的结果一致。Ormiston JA，Serruys PW，Circulation：Cadiovascular Interventions2,255(2009)；Serruys PW，Luij ten HiE，BeattKJ，Geuskens R，de Feyter PJ，van den Brand M，Reiber JH，ten KatenHJ，van Es GA，Hugenholtz PG Circulation77，361(1988).)因此，为了防止狭窄重塑导致再狭窄，对于生物可吸收支架理想地是为血管壁提供最少3个月的机械支撑。

因此，对于冠状应用，为了正向重塑，支架提供支撑的最短时间(最短通畅时间)至少为约3个月。因此，径向强度损失的时间或维持径向强度的时间理想地为至少约3个月。对于外周应用，预期最短通畅时间应该稍长，例如，至少约4至5个月。对于鼻的应用，最短通畅时间可能较短，例如，在鼻内的额窦手术后至少约3周。对于神经应用，最短通畅时间可能为3个月。

对于降解时间，理想的是生物可吸收支架降解时间对于冠状应用为约18至26个月，对于外周应用(例如，股浅动脉(SFA))为约18个月(例如，16-20个月)，对于神经应用为18至24个月，对于鼻应用为小于一年。应理解的是，本文描述的用于控制降解曲线及其特征的方法是一般适用的并且不限于上述范围。

本发明的多个实施方案包括控制聚(L-丙交酯)支架的降解曲线，尤其是径向强度损失的时间和降解时间。在这些实施方案中，通过聚(L-丙交酯)在植入时或零点时间的数均分子量(Mn(0))和完成支架的单体含量MC(即L-丙交酯)控制降解曲线。单体含量是指未与聚合物化学结合的单体的含量。

骨架的Mn(0)是最终的或完成的支架产品的聚合物骨架的Mn。最终的或完成的产品可以是指刚好在灭菌之后、灭菌后任意时间、刚好在人类患者中递送之前或之后的支架或支架骨架。

本发明人通过众多研究发现聚(L-丙交酯)的降解曲线主要受聚(L-丙交酯)的Mn(0)和降解速率常数的控制。如下文讨论的，本发明人发现可通过单体含量以可预测的且一致的方式控制降解速率常数。

本发明人认识到使用PLLA的降解动力学(尤其是Mn的降解动力学)可以预测PLLA骨架的期望的或必需的性能。本发明人发现通过自动催化的动力学关系可以估计聚(L-丙交酯)骨架的Mn的降解曲线：

ln[Mn(t)/Mn(0)]＝-kt

或

Mn(t)/Mn(0)＝exp(-kt)，

其中，k是降解速率常数。C.G.Pitt，M.M.Gratzl，G.L Kimmel，J.Surles，A.Schindler，Biomaterials2，215(1981)。

本发明人已测试了PLLA经挤出的管中丙交酯含量与PLLA骨架降解曲线之间的关系。图3A描述了不同单体浓度的PLLA骨架的降解曲线。图3B描述了得自在动物研究中使用的两个批次的骨架的体外测试的降解曲线，其拟合于上述动力学关系。全部组的数据极好地拟合于动力学关系。

对于Mn，基于本发明人近年来的研究，发现在骨架植入后聚(L-丙交酯)支架骨架的Mn立即开始降低。图4是描述由本发明人发现的降解曲线及其相关特征(径向强度损失的时间和降解时间)对Mn和降解速率或速率常数的依赖性的图。图4表示了对应于两个初始Mn(0)的两个降解曲线，其各自具有不同的降解速率和速率常数。因此，图4表示Mn(0)和降解速率常数对生物可吸收骨架的降解曲线的影响。例如，在较高Mn(0)下，降解曲线随着降解速率常数的增加变得陡峭，导致降解时间缩短。图4还表明Mn(0)降低导致降解曲线如箭头所示向下移动，导致降解时间缩短。

本发明人还发现在降解期间径向强度和骨架完整性随时间的变化依赖于骨架分子量。一般来说，径向强度的值和径向刚度非单独支架材料的函数。可由径向强度和径向刚度区分材料的强度和刚度(模量)，因为后两个量是支架性能。支架性能是支架的材料及其几何结构(包括支架样式和结构部件的厚度)的复函数。因此，径向强度和刚度的实际值依赖于支架的材料和几何结构。

本发明人的多个研究表明期望机械强度(例如，径向强度和抗拉强度)的开始损失与PLLA骨架的过渡分子量(transition molecular weight，Mn,Tr)有关。图5描述了作为分子量的函数的机械强度变化的一般曲线，并且通过其在曲线上的位置限定了Mn,Tr和Mn,c。当分子量高于Mn,Tr时，机械强度不依赖于分子量。当分子量降低到Mn,Tr以下时，机械强度强度开始降低但保持机械完整性，直到达到临界分子量(criticalmolecular weight，Mn，c)时生物可吸收骨架由于变得易碎而使得机械完整性开始损失。由于预期强度的损失发生在机械完整性损失之前，为了确保生物可吸收骨架在期望降解时间点保持足够的强度，可使用Mn，Tr预测最小Mn(0)。

对于生物可吸收PLLA骨架，Mn,Tr是47kDa(实施例4)。发现Mn,Tr不依赖于降解速率常数。到达Mn,Tr的时间相当于机械强度损失的时间。Mn,Tr是在期望通畅时间时Mn的下限。如果骨架的Mn在期望通畅时间之前降低到了Mn,Tr以下，骨架就不能够对管腔提供足够支撑以进行正向重塑。

再次参照图4，径向强度损失的时间和降解时间(Dt)依赖于Mn(0)和降解速率。随着Mn(0)从Mnl降低至Mn2，径向强度损失的时间和降解时间二者都减少。另外，如Mn1和Mn2的曲线所示，随着降解速率增加，Mn的降解曲线变得陡峭，其使得径向强度损失的时间和降解时间减少。

本发明人发现随着骨架进一步降解至30kDa的Mn，骨架的机械完整性开始损失。机械完整性开始损失时的Mn称为Mn,c。

如上面所指出的，利用支架的治疗存在期望最短通畅时间以提供正向重塑。因此，生物可吸收骨架应具有在期望最短通畅时间的Mn大于Mn,Tr的降解曲线。Mn,Tr代表了在期望最短通畅时间Mn的下限。对于冠状动脉病灶的治疗，最短通畅时间为约3个月以满足骨架设计的基本安全要求。

图6描述了三条PLLA骨架的降解曲线，例如，曲线1具有在3个月时等于Mn,T的Mn，其是用于冠状治疗可以接受的。曲线2具有与曲线1相同的Mn(0)，但是具有较高的降解速率或速率常数，其导致在期望通畅时间Mn低于Mn,T。曲线3具有相同的降解速率或常数，但是比曲线1和2低的Mn(0)。结果，在期望通畅时间的Mn低于Mn,T。可进一步理解Mn(0)或降解速率中的任一者或二者的改变也将改变生物可吸收骨架的降解时间。

因此，本发明人发现可以调节Mn(0)和降解速率以取得满足特定治疗的需要(例如期望通畅时间，结构完整性损失的时间和降解时间)的降解曲线。

如上面指出的，本发明人发现可以通过生物可吸收骨架中单体的含量以可预测且一致的方式控制降解速率常数。具体地，本发明人发现降解速率常数表现出与PLLA骨架中丙交酯单体含量的线性关系。

本发明人发现，使用猪模型的临产前研究表明骨架完整性对于体内分子量下降的动力学增加的依赖性。本发明人还进一步发现，相应的体外研究表明在具有较高体外降解速率常数(k)的样品中上观察到径向强度降低开始的较早。因此，定义良好的方式的分子量损失对于控制生物可吸收骨架的降解和吸收行为至关重要。本发明人通过体内和体外结果的比较表明在两种模型之间早期降解的过程中每一时间点的分子量数据类似。该发现与参考文献中早期阶段聚(L-丙交酯)的体内降解主要是由于具有最低酶活性的简单水解的发现相呼应(Weir N.A.，Buchanan F.J.，Orr J.F.，Diskson G R.“Degradation of poly-L-lactide.Part1：in vitro and in vivophysiological temperature degradation”.Proceedings of the Institution ofMechanical Engineers.Part H：Journal of Engineering in Medicine218.307-319(2004)；HayashiT.“Biodegradable polymers for biomedical uses”，Progress in Polymer Science19,663-701(1994))。因此，使用体外方法作为体内降解行为的替代是适用的。

丙交酯是在熔体挤出期间聚合物主要的热分解副产物。通过跟踪经挤出的管批次的不同下游处理步骤中丙交酯的含量，本发明人确认，如实施例1所示，挤出是丙交酯含量最显著的贡献者。因此，树脂中丙交酯单体和挤出期间产生的丙交酯是完成的支架骨架中单体的主要的或全部的来源。本发明人还发现，如实施例2所示，丙交酯含量水平≤0.5重量％，控制经挤出的管中的丙交酯含量足以控制完成的骨架中的丙交酯含量。

本发明人在体外研究中研究了具有不同丙交酯含量的经挤出的管批次的降解行为以测试降解动力学模型的预测能力：

\ln (\frac{M_{n} (t)}{M_{n} (0)}) = - kt

图3A包含的线为基于动力学模型高的指数回归。每一数据点代表n＝6，误差线代表一个标准偏差。R²(决定系数)表示模型的拟合度。根据模型，使用指数回归确定降解速率常数k。

使用自动催化的模型计算图3A中每一个组的降解速率常数(k)。图7描述了由图3A中的线性回归图计算的作为丙交酯含量的函数的降解速率常数(k)。图7表明了体外降解速率常数(k)与丙交酯含量的线性正依赖性。所得模型(使用Sigma Plot)用以下关系证明：

k(×10^-3)＝10.080[LA]+1.5131

其中，k是一级速率常数(1/天)，[LA]是经挤出的管中的丙交酯含量(重量％)。这证实经挤出的管中初始丙交酯含量越高，骨架样品降解得越快。另外，可利用线性相关由约0.02重量％至约1.08重量％范围内的初始丙交酯含量预测降解动力学。

由于由不同丙交酯含量诱导的多种降解动力学，预期降解期间的暂时径向强度变化也受到影响。通过跟踪径向强度随降解时间的变化，本发明人还示出较高的丙交酯含量缩短了完成的支架(FG)中维持径向强度的持续时间(实施例3)。

图8描述了降解曲线及其相关特征对Mn和单体浓度的依赖性。图8表示了两组降解曲线，其对应于Mn1和Mn2两个初始Mn(0)。每个Mn(0)表示了两条降解曲线，对应于两个不同的单体浓度。因此，图8表示Mn(0)和单体浓度对生物可吸收骨架的降解曲线的影响。对于Mn1和Mn2，降解曲线随着较高的单体浓度变得陡峭。图8还表明Mn(0)的降低使降解曲线如箭头所示向下移动。因此，本发明人发现提高L-丙交酯浓度缩短了支架骨架维持径向强度的持续时间。

可使用图8说明调节或选择单体浓度以取得期望径向强度损失时间和降解时间。例如，如果需要的通畅时间是t1，那么曲线1就是不能接受的，这是因为在t1之前Mn就降低到了Mn，Tr以下，因此损失了径向强度。曲线2-4是可以接受的，这是因为在t1时Mn大于Mn,Tr，各自径向强度损失的时间都发生在t1之后。因此，与曲线1相比，应该选择或调节成较高的Mn(0)(例如，曲线3)、较低的单体浓度(曲线2)或它们二者。此外，曲线4的降解时间可能高于期望冠状治疗，例如5年。在这种情况下，可以选择或调节成较低的Mn(例如，曲线2)、较高的单体浓度(例如，曲线3)或它们二者以取得较短的降解时间，同时还取得可以接受的径向强度损失时间。

可以以多种方式控制单体浓度。这些包括选择具有期望单体浓度水平的商业树脂。另外，可控制挤出条件以降低单体的产生，单体的产生倾向于随着挤出温度的升高而增加。另外，可通过例如在挤出步骤中向骨架聚合物中添加单体以增加单体浓度。

尽管本发明的多个实施方案被应用于具有两种不同骨架设计的PLLA骨架，但是所述方法通常可用于其他类型的生物可吸收聚合物和其他骨架设计。控制生物可吸收骨架的降解曲线的方法适用于多种治疗(例如，冠状的、SFA的、神经的和鼻的)和不同的骨架设计。骨架的Mn(0)和初始单体浓度可用于控制满足治疗种类的规格的降解曲线。通过所选聚合物的种类和骨架几何结构(例如，样式结构元件厚度)可以取得每一种情况下支撑管腔的径向强度的大小。如上文讨论的，生物可吸收支架骨架可能具体优选的或必需的降解曲线特征，包括所选降解时间或范围和骨架维持管腔的通畅时间。然后制作支架骨架的方法可以包括确定提供期望的降解曲线特征的Mn(0)、MC或者它们二者。所述方法还包括制造支架骨架以使得完成的支架骨架具有所确定的Mn(0)、MC或它们二者。

基于PLLA降解的自动催化机制的预测模型可用于取得在降解时间t＝0时的最小初始Mn：

ln Mn(0)＝ln Mn,Tr+k_rt (1)

其中，k_r是参考降解速率常数(1/天)，Mn(0)初始数均分子量，Mn,Tr是为了产品安全在最短必需的降解时期t(天)的机械强度过渡数均分子量。最小Mn(0)是使通畅维持期望最短通畅时间(例如，3个月)的骨架最低初始Mn。为了取得预测的Mn(0)，确定或规定每个参数(Mn,Tr、k_r和t)。

如上文讨论的，降解速率常数和丙交酯含量满足下文表示的线性回归：

k(×10^-3)＝10.080[LA]+1.5131(R²＝0.9988)

其中，k是降解速率常数(1/天)，LA是经挤出的管中的初始丙交酯含量(重量％)。对于经挤出的管中≤0.2重量％的丙交酯含量规格，由上式计算的最快可能降解速率常数是3.53×10^-3/天。对于给定的一对Mn,Tr和t，由方程式1可以看出较快的降解速率常数需要较高的Mn(0)。因此，选择3.53×10^-3/天作为参考降解速率常数(k，r)，因为其代表最坏情况。

表2总结了前述参数。通过将这些参数应用于方程式1，得到66kDa的最小初始Mn。因此，对于0.02重量％的丙交酯含量，示例性分子量可以是Mn(0)≥66kDa。如之前讨论的，该分子量被认为是PLLA骨架和PDLLA涂层聚合物的总和。

表1：用于预测模型的参数总结

参数	值
		T	3个月
Mn,Tr	47kDa
		k，_r	3.53×10^-3/天

在确定Mn(0)的另一些实施方案中，制作支架骨架的方法可包括确定提供期望最短通畅时间的Mn(0)。所述方法可包括确定由生物可吸收聚合物制成的生物可吸收支架的Mn,Tr，其对于PLLA骨架为约47kDa。所述方法然后包括确定在期望最短通畅时间提供等于Mn,Tr之Mn的Mn(0)。可由Mn(0)大于或等于所确定的Mn(0)的生物可吸收聚合物制备支架骨架。可由生物可吸收聚合物的降解动力学模型找出所确定的Mn(0)。

基于获自长期体外降解研究的数据，PLLA骨架的Mn具有Mn110kDa并且在PLLA支柱中具有0.02％或更少的L-丙交酯单体含量。如图9中所示，所述骨架具有可以长达29个月的降解时间。

两个示例性变化包括(1)丙交酯含量为0.1％或更少，(2)丙交酯含量为0.2％或更少。可由动力学模型确定提供维持径向强度的所选时间或径向强度损失的时间的Mn(0)。

对于示例性变化(1)，至少60kDa的Mn(0)将提供使径向强度在植入后维持至少3个月并且其总降解时间预期在恰好18个月内。对于示例性变化(2)，至少66kDa的Mn(0)将提供相同的结果。图10描述了两种变化的PLLA骨架相对于降解时间的Mn：(1)0.1重量％丙交酯和Mn(0)＝60kDa(2)0.2重量％丙交酯和Mn(0)＝66kDa。

在一些实施方案中，制作支架的方法可包括确定提供期望降解曲线特征的Mn(0)。本发明人发现，对具有特定降解速率或速率常数的聚合物确定的Mn(0)依赖于单体含量。因此，Mn(0)相当于给定的单体含量。

在确定Mn(0)的一些实施方案中，选择期望的降解时间或范围，然后确定为完成的支架骨架提供所述降解时间或范围的支架骨架的Mn(0)或Mn(0)的范围。然后可由生物可吸收聚合物制作支架骨架以使得支架骨架的Mn(0)在所确定的Mn范围内。

在这些实施方案中，Mn(0)的所确定范围可以由生物可吸收聚合物的降解动力学模型确定。脂肪族聚酯的水解降解模型具有以下形式：

Mn(t)＝Mn(0)exp(-kt)，

其中，Mn(t)是在t时间的数均分子量，Mn(0)是在t＝0时的数均分子量，k是水解速率常数。Pitt，C.G.，J.of Applied Polymer Science26，3779-3787(1981)；Pitt，C.G，Biomaterials2，215-220(1981)；Weir,N.A.，Proceedingsof the Institution of Mechanical Engineers.Part H：J.of Engineering inMedicine218,307-319(2004)；Weir,N.A.，Part H：J.of Engineering inMedicine218,321-330(2004)。只要未发生质量损失，模型内在的假设就是合乎情理的，因为质量损失将影响样品中水和羧基端基团的浓度。方程式还可以写成：

ln[Mn(t)/Mn(0)]＝-kt.

因此，通过对数线性图上相对于时间t的Mn(t)/Mn(0)的代表数据，可以由连接点的斜率推断降解速率常数。可以由例如具有给定单体含量的聚合物的体外或体内降解数据找出速率常数。

在另外一些实施方案中，制作支架的方法可以包括确定提供期望降解曲线特征的MC。所确定MC是具有特定Mn(0)的聚合物的。

在确定MC的那些实施方案中的一些中，选择期望的降解时间或范围，然后确定提供所述降解时间范围的MC的范围。然后由生物可吸收聚合物制作支架骨架以使得MC在所确定范围内。MC的所确定范围可以由生物可吸收聚合物的降解动力学模型找出。例如，对于PLLA，可以由Mn(t)/Mn(0)＝exp(-kt)找出速率常数k。然后可以由例如图7A-B中表示的体外降解数据确定MC(0)。

在确定MC的另一些实施方案中，选择期望最短通畅时间，然后确定生物可吸收支架的Mn,Tr。然后确定在期望最短通畅时间提供的Mn等于所述Mn,Tr的MC,Tr。然后可以由生物可吸收聚合物制作支架骨架以使得MC小于或等于所确定MC。

可以使用所述生物可吸收聚合物的降解动力学模型找出所确定Mc。例如，对于PLLA，可以由Mn(t)/Mn(0)＝exp(-kt)找出速率常数k。然后可以由例如图7A-B中表示的体外降解数据确定MC。

在以上讨论的实施方案中，确定提供降解曲线参数的生物可吸收聚合物骨架的Mn(0)或MC，按后可以制作具有Mn(0)和MC的支架骨架。本发明的实施方案包括制作具有所确定的Mn(0)和MC的支架骨架的步骤。

在挤出时，在聚合物的熔化温度(Tm)以上加工聚合物。树脂的Mn越高，用于在挤出机中加工所需要的温度就越高，因为聚合物熔体的粘度随着温度而增加。但是，单体的产生随着温度而增加，并且Mn的下降随着温度而增加。PLLA树脂的示例性熔体加工可以利用3/4”单螺杆挤出机进行。对于Mn为约350kDa的树脂，加工温度是200-210℃，停留时间为8-10分钟。在管离开模头后将其在室温水浴中骤冷。挤出机料筒压力为约2000psi。挤出后的结晶度为约10％-15％。

对于冠状应用，用于制造支架的聚合物管可以具有2-4mm的外径。对于SFA应用，外径较大，例如4-9mm。该范围以外的直径也是可能的。聚合物管的壁厚可以为0.05-3mm，但是，本发明适用于壁厚小于0.05以及大于3mm的管。

在激光切割之前，可以将管径向扩张以增加其径向强度，这也增加了支架的径向强度。还可以将管在扩张处理的过程中另外轴向拉伸或延长。径向扩张处理倾向于将聚合物链沿着其环向对齐，其导致径向强度增加。对于制作在植入后具有支撑管腔的足够强度的聚薄支柱的支架骨架，径向扩张步骤可能至关重要。

通过将管加热至聚合物的Tg和熔点之间的温度使管径向扩张。通过将经扩张的管冷却至低于聚合物的Tg(通常为环境温度)以使管保持在扩张的直径。将管扩张，然后以非平衡速率冷却，这然后使管保持在扩张的直径。径向扩张百分比可以为200％至500％。径向扩张百分比定义为RE％＝(RE率-1)×100％，其中RE率＝(经扩张的管的内径)/(管的原始内径)。聚合物管经受的轴向延伸的百分比定义为AE％＝(AE率-1)×100％，其中AE率＝(经扩张的管的长度)/(管的原始长度)。

可通过将管在玻璃模具中吹塑成型使管径向扩张。将管加热并扩张到模具的内径。例如，随着加热喷嘴沿着模具的长度移动喷嘴将暖空气吹到模具上，管随着喷嘴的移动而扩张。还可以将管轴向拉伸，导致轴向伸长。在示例的实施方案中，管从0.018”ID/0.056”OD扩张到0.072”ID/0.084”OD，具有350％径向扩张(RE)和50％纵向伸展，其中RE＝(完成时的外径/开始时的外径-1)×100。对于示例的PLLA管，在扩张的过程中可以将管加热到70℃至110℃。

通过例如激光加工将支架样式切割进经扩张的管中。管的扩张降低了管的壁厚。对于冠状动脉支架，支架的宽度和厚度可以为例如140-160微米之间。对于SFA支架，宽度和厚度可以在180至230微米之间。

在将支架样式切割进经扩张的管之后，然后可任选地用可包含聚合物和药物的药物递送涂层包被支架骨架。示例的支架可以包含PLLA骨架以及由按重量计1：1比率的聚(L-丙交酯)和依维莫司构成的涂层。

为了使支架为递送做好准备，将支架固定在递送气囊上。在这个过程中，支架被压缩至缩小的直径或卷曲在气囊上。在一个示例的实施方案中，在多步过程中将支架由切割直径卷曲成卷曲直径(例如，0.136”至0.047”)，其每次直径降低之间具有暂停时期。支架的卷曲温度可以大于环境，例如，约48℃，或稍低于PLLA的Tg。在卷曲后可立即将鞘(sheath)放置在支架上以防止弹回。然后可以将支架放置在密封小袋中。

然后在卷曲和包装卷曲支架后可以对支架进行最终灭菌。最终灭菌是指支架制造中的最后灭菌步骤，例如，将支架暴露于辐射如电子束或伽马辐射。通常，支架在一步中灭菌，例如一次通过或没有间隔步骤的多次通过辐射。因此，最终辐射步骤可以是唯一的灭菌步骤。在最终灭菌后不进行另外的辐射暴露。通常在卷曲和包装后对支架进行最终灭菌，但是，可以在卷曲或包装其中之一或这二者之前进行。

对包装的支架和导管进行灭菌以使支架和递送系统的生物负载降低至至指定水平。生物负载一般是指污染目标的微生物的数量。灭菌程度通常通过无菌保证水平(SAL)衡量，无菌保证水平是指灭菌后产物单位上存在活微生物的概率。产品所需的SAL取决于产品的预期用途。例如，待用于身体的流体路径内的产品被认为是III类装置并需要10-6的SAL。可以在来自维吉尼亚州阿灵顿的医疗仪器促进协会(Association for theAdvancement of Medical Instrumentation，AAMI)的材料中找到各种医疗装置的SAL。

可以通过将支架和导管暴露于辐射来进行灭菌，例如电子束(e-beam)、伽马射线和x-射线灭菌。可通过选择提供所需SAL的剂量来确定灭菌剂量。可以将样品暴露于一道或多道的所需剂量。对于支架灭菌的一个示例性辐射剂量可以是20-35kGy。

树脂在任何处理步骤之前具有分子量Mn,r和单体含量MC,r。如上所述，Mn和MC二者都在制造期间改变。Mn在挤出和辐射灭菌的过程中降低显著。挤出温度越高，Mn降低越多。辐射剂量越高，Mn降低越多。例如，Mn为350kDa的PLLA树脂在215℃的挤出温度下导致经挤出的管的Mn为250kDa。在电子束灭菌之前Mn＝250kDa的PLLA支架骨架在27.5kDa的辐射剂量之后Mn降低至90-100kDa.

如上文指出的，MC可能在挤出期间增加。挤出温度越高，单体产生越多。Mn,r、MCr与工艺参数，尤其是挤出和辐射的工艺参数的组合可以不提供具有期望降解曲线的Mn(0)。

例如，Mn,r、MCr和工艺参数可以导致支架骨架的Mn(0)大于提供期望降解曲线的Mn(0)，即维持径向强度的时间和/或降解时间比期望的长。例如，用上文公开的示例性加工条件加工由Mn＝365kDa并且LLA单体含量为约0.1重量％的PLLA树脂制作的骨架导致完成的PLLA骨架的Mn＝100-110kDa。该支架骨架的降解时间为约2.5至3年，这个时间是可以接受的，但是对于冠状的和其他应用可能希望较短的时间。

在一些实施方案中，当Mn(0)大于期望时，可以在加工期间调节Mn以提供具有期望加工参数的Mn(0)。具体地，可以通过暴露于辐射如电子束或伽马辐射来降低生物可吸收聚合物的Mn。通过改变PLLA骨架的电子束剂量来用电子束辐射改变分子量，以取得辐射骨架期望的分子量或Mn。电子束的作用主要是使PLLA分子断链，其使分子量降低。一旦骨架的初始分子量已知，就可以使用电子束剂量与电子束范围内所得分子量之间的关系控制分子量。因此，通过改变骨架的电子束剂量可以建立大范围的期望初始分子量(低于初始分子量)。

在上述实施方案中，公开了用于确定为骨架提供期望的降解曲线(尤其是降解时间和通畅时间)之Mn(0)的方法。对于通畅时间，确定提供在在期望通畅时间范围内至径向强度损失时间的Mn(0)。

在一些实施方案中，可利用电子束辐射调节Mn以取得被发现提供期望的降解性能的Mn(0)，例如在降解的同时骨架维持径向强度的时间以及因此的骨架降解时间。

在一些实施方案中，调节最终辐射灭菌步骤中的辐射剂量以使卷曲后的Mn降低至提供期望的降解曲线的Mn(0)。在这样的实施方案中，可以通过由实验或经验确定的剂量与Mn之间的关系确定使卷曲后的Mn降低至期望的Mn(0)必需的辐射剂量。在一个示例性实施方案中，卷曲后PLLA骨架的初始Mn为约250kDa。如上文公开的，通过确定对应于2.5或3个月的径向强度损失时间的Mn(0)，可以将径向强度损失的时间降低至2.5或3个月。然后，从辐射剂量相对于Mn的关系中发现将卷曲后的Mn降低至该Mn(0)必需的剂量。例如，可以将电子束由31kGy调节至75kGy以取得期望的Mn(0)。

本发明人确定，具有约70kDa Mn(0)的骨架将提供小于18个月的降解时间，并且径向强度损失的时间为至少3个月。因此，可以调节最终灭菌时的辐射剂量以使Mn降低至约70kDa。

在另一些实施方案中，除了最终辐射步骤外，可以在制造期间的一个或更多个点利用辐射调节Mn以取得具有提供期望的降解曲线之Mn(0)的骨架。在超过一个步骤中调节分子量超过在最终辐射时单次辐射暴露的优点在于每次暴露可以是比单次暴露低的剂量。较低辐射剂量可以降低高辐射剂量的任何潜在的不利影响，例如高温，其可能造成骨架聚合物改变骨架的机械性能。

在一些实施方案中，支架骨架在制造中在仅另一点暴露于辐射。在另一些实施方案中，支架骨架在除了最终稳定化之外的两个或更多个点暴露于辐射。在这些实施方案中，支架骨架可以在激光切割之后并且卷曲之前，激光切割之后并且包被和卷曲之前，包被之后并且卷曲之前，扩张之后并且激光切割之前，或挤出之后并且扩张之前暴露于辐射。

在这些实施方案中的一些中，最终稳定化的辐射剂量是20-31kGy。然后可以调节最终灭菌之前制造步骤之间的辐射剂量以使得最终稳定化后骨架的Mn处于期望的Mn(0)。在一个示例性实施方案中，除了最终灭菌的20-35kGy之外，仅在激光切割与卷曲之间实施另外的辐射暴露步骤。可以调节激光切割与卷曲之间的辐射剂量以在最终灭菌后取得期望的Mn(0)。该辐射剂量可以是6-50kGy。辐射剂量主要取决于Mn和单体含量。例如，对于在激光切割后Mn为约250kDa并且单体含量为约0.1重量％的PLLA骨架，可以调节辐射剂量以取得在最终灭菌后为60kDa降解时间约18个月径向强度在约3个月损失的骨架。

在一些实施方案中，可使用PLLA骨架的预降解调节(降低)Mn以取得提供期望的降解性能的Mn(0)。所述方法包括通过对骨架进行水解预降解来调节PLLA骨架的降解性能。预降解导致骨架的Mn降低。所述方法可包括将骨架暴露于流体一段时间，其造成骨架的聚合物水解降解。在这样的是实施方案中，可以通过将流体喷射在骨架上或将骨架浸泡在流体中来使骨架暴露于预降解流体。

预降解流体可以是水或水基流体。预降解流体可以是尽可能接近地模仿骨架的体内降解的流体。可使用随着骨架预降解几乎不改变pH的流体，例如缓冲溶液。缓冲溶液是包含弱酸及其共轭碱或者弱碱及其共轭酸之混合物的水溶液。其具有在向它里面添加少量强酸或强碱后溶液的pH改变极少的性能。这一点很重要，因为水解降解具有酸性降解产物的脂肪族聚合物如PLLA可能造成在降解的聚合物处或附近的pH降低。缓冲溶液在多种化学应用中被用作使pH保持在几乎恒定值的手段。

在一些实施方案中，使用磷酸盐缓冲液(PBS)溶液。PBS是水基盐溶液，其含氯化钠、磷酸钠以及(在一些制剂中)氯化钾和磷酸钾。

另外，在这样的实施方案中，可以在制造过程的所选步骤之后对骨架进行预降解。在一些实施方案中，在激光切割之后并且包被之前对骨架进行预降解。在一些实施方案中，在包被之后并且卷曲之前对骨架进行预降解。

在另一些实施方案中，可以在激光切割之前进行预降解。在这样的实施方案中，如果没有满足分子量的设计要求的商业树脂，那么对经挤出的管、经扩张的管或PLLA树脂进行预降解。

在一些实施方案中，通过流体的预降解可以在环境温度下进行，即20℃至30℃之间的任意温度。在另一些实施方案中，可以在比环境低或高的温度下进行预降解。通过在将骨架、管或树脂暴露于所选温度下的流体来在所选温度下进行预降解。由于降解的进行随着温度的升高而变快，所以如果在比环境高的温度下进行则能够缩短预降解时间。在一些实施方案中，预降解温度可以为40-70℃或50℃至70℃。更狭窄的，预降解温度为40-45℃、40-70℃、45-50℃、50-55℃、55-60℃、60-65℃或65-70℃。

在预降解之后，可以将骨架、管或树脂从预降解流体中取出，然后用水冲洗以除去残余的预降解流体或盐。然后可以将经冲洗骨架在真空下干燥。

将骨架、管或树脂的预降解至目标Mn，所述目标Mn将提供提供期望的降解时间和/或径向强度损失时间的Mn(0)。因此，确定预降解树脂的目标Mn必须考虑整个制造过程(尤其是挤出和灭菌)中Mn的降低。确定预降解经挤出的管或经扩张的管的目标Mn必须考虑整个剩余制造过程(尤其是灭菌)中Mn的降低。确定预降解骨架的目标Mn必须考虑整个剩余制造过程(尤其是灭菌)中Mn的降低。预降解时间依赖于预降解处理的温度，因为降解速率依赖于温度。

本发明人从实验中发现，与约37℃的人体降解温度下的降解机制相比，在较高的温度范围内骨架的降解机制保持不变。图11表示在PBS缓冲液中降解的PLLA样品在相关温度范围内相对于1/T的log k(速率常数)。数据良好的线性拟合表明降解动力学模型适用于所有的测试温度。因此，一旦在患者中展开，预期经预降解处理的PLLA骨架产品与未进行预降解的骨架以相同的方式降解。

图12表示在5种温度下相对于预降解时间的Mn(t)。Mn(t)通过预处理之前的分子量归一化。可以由图12估计取得期望的初始分子量所需要的预降解时间。例如，为了使预灭菌骨架的分子量(Mn)由250kDa降低至100kDa，可以将激光切割的骨架在70℃的PBS缓冲液中预降解约5天。

上述实施方案包括利用辐射调节完成骨架的分子量以取得期望的降解性能。如讨论的，按照描述处理由约350kDa、0.1重量％单体浓度的树脂制成的PLLA骨架导致约100-110kDa的Mn(0)，其具有2.5至3年的降解时间，其可能高于冠状治疗或其他应用的期望。

骨架还可以包括在由生物可吸收聚合物和药物如抗增殖剂构成的骨架上的药物递送涂层。生物可吸收聚合物充当药物的载体并控制药物的释放。该药物的目的是降低在直到骨架植入后的1-3个月的时期中发生的平滑细胞增殖。药物释放曲线(相对于时间的药物释放量，或相对于时间、药物释放时期的累积药物释放)受聚合物载体或涂层的吸收的支配、调节或控制。

对于任意的生物可吸收聚合物，聚合物载体的降解曲线依赖于其初始分子量。聚合物载体的初始分子量越低，抗增殖剂的释放时间就越短。一般来说，载体中任何药物的释放曲线都依赖于载体的初始分子量。一般来说，治疗平滑细胞增殖具有最小药物释放时间，其一般为约1-3个月。因此，涂层的药物释放曲线应当满足该限制。

在包被骨架后对支架骨架的任何辐射暴露不仅降低骨架的分子量，还降低涂层的聚合物载体的分子量。载体分子量的降低将影响药物的释放曲线。具体地，载体的降解时间将缩短，这将缩短药物释放的时期。因此，在任何辐射暴露之前应当选择聚合物载体的分子量(Mn)以使得在任何辐射暴露之后Mn高得足以提供期望的最小药物释放时间。

在另一些实施方案中，可以选择骨架的PLLA和涂层的PDLLA树脂二者以提供期望的降解曲线。特别地，选择这些树脂以使得骨架和涂层的Mn(0)分别提供期望的降解曲线。另外，还选择这些树脂以使得骨架和涂层的单体含量分别提供期望的降解曲线。

仍参照之前的实施例，将Mn为约350kDa并且单体含量高达0.1％的PLLA树脂用于骨架制备导致最终灭菌后Mn为100-110，其具有2.5至3年的降解时间。包含聚合物载体的涂层可以由约47kDa并且单体含量高达4％的PDLLA树脂制作。聚合物载体的质量损失可能在植入后仅数周就开始发生。

期望的是减少骨架的降解时间并延长涂层的降解时间。在一些实施方案中，调节或选择骨架之PLLA树脂和涂层之PDLLA树脂二者的Mn和单体含量以获得骨架和涂层的期望的降解曲线，例如降解时间。

如上文讨论的，可以确定相当于期望的降解曲线的Mn(0)和MC。因此，可以改变树脂的Mn和单体含量以取得相当于期望降解曲线的Mn(0)和MC。获得的Mn(0)和MC相当于特定加工条件，因为Mn受挤出条件和辐射剂量的影响，而单体含量受挤出条件的影响。在另一些实施方案中，还可以调节挤出条件(主要是温度)以获得期望的降解曲线。

例如，骨架的期望的降解曲线包括16-20个月的降解时间。PDLLA涂层聚合物的期望的降解时间为2-3个月。可以利用由Mn(0)为150-200kDa的树脂制造的PLLA骨架和Mn(0)为70-100kDa的PDLLA涂层获得这些降解性能。

支架结构/体外研究的性能数据

在本文讨论的体外研究中使用的支架骨架样式相当于Yang&Jow等在序列号第12/447,758的美国申请(US2010/0004735)中的样式。骨架的撑杆的横截面为150×150微米。

实施例

实施例1：挤出是丙交酯含量最显著贡献者的证明。

图13表示PLLA骨架制造工艺对产生单体丙交酯的影响。生产了具有标称(<0.02重量％)和高(0.97±0.03重量％)的两个经挤出的管批次。在标称丙交酯浓度(<0.02wt％)下，从经挤出的管到制成品(FG)检测到丙交酯含量稍微增加。这是因为PDLLA中的丙交酯含量，预期其对PLLA骨架降解没有贡献，这是因为鉴于薄的PDLLA涂层和丙交酯在水中的高溶解度，一旦与水接触丙交酯就被洗脱出去。因此，经挤出的管中的丙交酯含量代表在FG中的丙交酯含量。对于具有高丙交酯含量的经挤出的管批次(0.97±0.03重量％)，从经挤出的管到FG观察到稍微下降。该下降是因为环状丙交酯单体中的酯键由于电子束能量而断裂的概率增加。这将产生其他形式的低分子量物质，例如二乳酸，导致与降解相等的效果。该现象未在低水平(例如提议的丙交酯含量极限)观察到。与相应的FG相比，在这种情况下经挤出的管代表丙交酯含量的最坏的情况。

实施例2：示出经挤出的管中的丙交酯含量相当于FG中的丙交酯含量。

通过在挤出之前向PLLA树脂中添加预定量的L-丙交酯，由具有不同丙交酯含量水平(0.02(标称)、0.17、0.57和1.08重量％丙交酯)的经挤出的管批次制造的4组完成的PLLA骨架(FG)。对于所有FG组，n＝10。对于经挤出的管组，“1.08重量％”和“0.02重量％”的组n＝2；“0.17重量％”的组n＝10；“0.57重量％”的组n＝21。误差线表示一个标准误差。

图14表示来自气相色谱-易燃离子化检测的经挤出的管中的丙交酯含量。在对降解的影响方面，图14表明经挤出的管中的丙交酯含量等于FG中的丙交酯含量或代表最坏情况。另外，图14表明在从经挤出的管到FG中丙交酯含量的损失随着经挤出的管中丙交酯含量的减少而减少。当经挤出的管含约0.5重量％或更少的丙交酯时，经挤出的管与FG之间的丙交酯含量保持不变或者稍微增加，其还是因为PDLLA涂层聚合物中已知量的丙交酯。因此，在0.5重量％的丙交酯含量水平，控制经挤出的管中的丙交酯含量足以控制FG中的丙交酯。该数据由此表明，在较高水平下丙交酯含量的损失是由于丙交酯分子断裂的概率增加，产生其他形式的小分子量物质，预期其对降解发挥了相同的作用。因此，在对降解的影响方面，确定经挤出的管中的丙交酯含量相当于相应FG中的丙交酯含量。

实施例3挤出中丙交酯的混合：对体外降解中径向强度变化的影响

图15描述了作为实施例2的4批次经挤出的管的丙交酯含量函数的降解期间径向强度的变化。每一数据点代表n＝6。误差线表示1个标准偏差。跟踪了径向强度相对于降解时间的变化。图15表明较高的丙交酯含量缩短了FG中维持径向强度的持续时间。尽管由于实验持续时间的限制在本研究中未证明对于丙交酯含量水平“0.02重量％”和“0.17重量％”的这样的影响，但是预期在这些丙交酯含量水平将观察到类似的结果。

尽管由于实验持续时间的限制在本研究中未证明对于丙交酯含量水平“0.02重量％”和“0.17重量％”的这样的影响，但是预期在这些丙交酯含量水平将观察到类似的结果。

实施例4PLLA骨架的Mn，Tr的确定

表1总结了用于确定PLLA骨架的Mn，Tr的两个研究。如表1所示，每一个研究得出了其中所列的Mn,_Tr范围。

表2：Mn,_Tr和Mn,c的总结

a对于具有约0.05重量％或约0.19重量％丙交酯含量的FG直到研究时期未观察到径向强度损失。从分析中排除了具有约2.70重量％丙交酯含量的数据，因为这样的高丙交酯含量可能诱导PLLA支柱形态学的缺陷，导致数据不典型。

b从分析中排除轴向狗骨数据，因为确定轴向为较少的临床相关。

c通过凝胶渗透色谱(GPC)测试Mn数据。

对具有0.95重量％丙交酯含量的Fg的径向强度测试产生落在52kDa和45kDa之间的Mn，Tr，这与从圆周狗骨上的拉伸试验得到的51kDa的上限对齐。通过证实具有47kDa Mn的降解骨架将能够保持高径向强度，在具有0.51重量％丙交酯含量的FG的体外降解研究中再次更确切地分析了Mn，Tr。因此，选择47kDa作为PLLA生物可吸收骨架的Mn，Tr。

尽管示出并描述了本发明的具体实施方案，但是对本领域技术人员显然的是，可以进行改变和修改，而在其较宽方面不脱离本发明。因此只要落在本发明的真实精神和范围内，所附权利要求在其范围内包括所有这些改变和修改。

Claims

1.一种制作生物可吸收支架的方法，所述支架具有：

-45kDa至52kDa的径向强度开始损失的数均分子量(Mn)(Mn，Tr)；

-3个月的期望最短通畅时间；

-大于或等于由式Mn(t)/Mn(0)＝exp(-kt)的动力学模型所确定的Mn(0)的Mn(0)，所述Mn(0)为其中期望通畅时间(t)时Mn(t)＝Mn，Tr的Mn(0)，

所述方法包括：

-提供生物可吸收聚合物PLLA树脂，其具有标称量的L-丙交酯单体含量或具有添加的预定量的L-丙交酯单体含量；

-挤出所述树脂以形成管，其中控制经挤出的管中的L-丙交酯单体含量以获得：根据所述模型，在期望通畅时间(t)时的Mn(t)在Mn，Tr范围以内或更高；以及

-由所述管制作支架骨架，

其中Mn(0)是骨架降解时间t＝0时的数均分子量，

Mn(t)是时间t时的数均分子量，以及

k是降解速率常数。

2.根据权利要求1所述的方法，还包括在所述支架的制作期间调节所述生物可吸收聚合物PLLA的分子量以使所述支架骨架的Mn(0)大于或等于所确定的Mn(0)。

3.根据权利要求2所述的方法，其中通过将所述生物可吸收聚合物暴露于辐射或通过水解预降解来调节所述分子量。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述骨架PLLA的Mn是至少250kDa；并且

其中所述方法还包括进行灭菌步骤，所述灭菌步骤包括将所述PLLA骨架暴露于31至75kGy的辐射剂量，这使得所述PLLA骨架的Mn降低至不低于所确定的Mn(0)。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述辐射剂量使所述PLLA骨架的Mn降低至Mn(0)。

6.根据权利要求5所述的方法，其中灭菌骨架的L-丙交酯单体含量为0.2重量％或更低，辐射剂量使所述PLLA骨架的Mn降低至66kDa。

7.根据权利要求1所述的方法，其中聚合物管的Mn是至少250kDa，其中所述方法包括：

激光切割聚合物管以形成骨架；

在进行卷曲之前将激光切割骨架暴露于第一辐射剂量以降低Mn；

将经暴露的骨架卷曲在递送气囊上至缩小的直径；以及

将卷曲的支架暴露于20至31kGy的第二辐射剂量以灭菌，这使所述Mn降低至Mn(0)，所述Mn(0)提供16至20个月的降解时间和至少3个月的径向强度损失时间。

8.根据权利要求7所述的方法，其中灭菌骨架的L-丙交酯单体含量为0至0.1重量％、0.1至0.2重量％、0.2至0.5重量％、或0.5至1重量％，并且最终灭菌后的Mn为55至110kDa。

9.根据权利要求7所述的方法，其中所述第一辐射剂量为6至50kGy。

10.根据权利要求1所述的方法，其中所述骨架的PLLA的Mn是至少250kDa；并且其中所述方法还包括将所述骨架暴露于辐射以灭菌，其中所述辐射使所述骨架的Mn降低至70kDa或更低，其中经暴露的骨架的Mn为所述经暴露的骨架提供小于18个月的降解时间，并且径向强度损失的时间为至少3个月。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述骨架的单体L-丙交酯浓度为至多0.2重量％。

12.根据权利要求1所述的方法，其中所述生物可吸收聚合物PLLA树脂的Mn是150至200kD；并且其中所述方法还包括：

在PLLA骨架上形成涂层，所述涂层包含Mn为80至100kDa的PDLLA；

将经包被的骨架暴露于辐射以灭菌，其中所述辐射暴露使所述PLLA骨架的Mn降低至70kDa或更低。

13.根据权利要求1所述的方法，其中将聚合物管径向扩张；其中所述方法包括对所述骨架进行辐射灭菌；并且

其中对以下物质中至少一种进行水解预降解以降低其Mn：所述树脂、经挤出的所述管或经径向扩张的所述管。

14.根据权利要求1所述的方法，其中PLLA支架骨架的Mn大于250kDa；

并且其中所述方法还包括：

在进行辐射灭菌之前对所述PLLA支架骨架进行水解预降解以使所述骨架的Mn降低至100kDa或更低，

其中所述预降解提供了小于18个月的所述骨架降解时间。