CN108245515A - 多取代异喹啉衍生物的合成及其应用 - Google Patents

多取代异喹啉衍生物的合成及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及多取代异喹啉类衍生物的合成及其药学应用，具体涉及下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐单独或者与其他药物联合在抑制细胞毒性，治疗肺癌，结肠癌，肝癌和乳腺癌等相关疾病的药物中的用途。

Description

多取代异喹啉衍生物的合成及其应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一类多取代异喹啉衍生物或其药学上可接受的盐单独或者与其他药物联合在抑制细胞毒性，治疗肺癌，结肠癌，肝癌和乳腺癌等相关疾病的药物中的用途。
背景技术
随着医药学的不断发展，人们对于许多疾病的治疗取得了有目共睹的成就。癌症这些疾病，如今是困扰医学界的一大难题。对于抗肿瘤药物的研究在如火如荼地进行。近年来，临床上常用的抗肿瘤药物近七十种，而由于其可观的前景，处于临床试验阶段的抗肿瘤新药有三百多种。抗肿瘤药物数量繁多，但理想的抗肿瘤药物稀少。随着对抗肿瘤药物的不断研究和肿瘤生物学的飞速发展，人们逐渐认识到细胞的无限增生。研发焦点也从传统细胞毒药物专项针对肿瘤发生发展过程中众多靶向环节。这些靶点新药针对正常细胞与肿瘤细胞的差异，能够克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，可达到高选择性和低毒性的治疗效果。
含有异喹啉类结构的衍生物是一类非常重要的医药、农药及化工类中间体。很多重要的药物含有异喹啉结构的结构单元，如一些含异喹啉类的生物碱类，同时也发现异喹啉衍生物具有广泛的生物活性，如抗肿瘤，抗菌、镇痛、调节免疫功能、抗血小板凝集、抗心律失常、降压等。
发明内容
本发明通过高通量筛选平台，对已知化合物库进行高通量筛选，发现了一类异喹啉化合物或其盐可以作为治疗癌症的靶向药物。此外，通过分子水平活性测试以及细胞体外测试验证了这类化合物对癌细胞有着良好的抑制作用，从而可以用于抑制癌细胞以及治疗相关疾病。
本发明的第一方面提供了下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐单独或者与其他药物联合在抑制细胞毒性，治疗肺癌，结肠癌，肝癌和乳腺癌等相关疾病的药物中的用途：
其中：
R1和R2各自独立选自：氢，羟基，氨基，氰基，甲酰基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C(＝O)Ra，SO2Ra，取代或未取代的-(CH2)m-C6-10芳基或5-10元杂芳基，取代或未取代的-(CH2)m-C3-7环烷基或3-7元杂环基；所述Ra选自氢，羟基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，取代或未取代的C1-6羟基烷基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的五至六元杂芳基；
X独立选自N，O，P，S；优选选自N，O，S；
所述卤素选自F，Cl，Br，I；优选选自F，Cl，Br；
所述取代表示所述基团被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：羟基，氨基，氰基，卤素，硝基，三氟甲基，羧基，酯基，甲酰基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基，3-10元杂环基，C6-10芳基和5-10元杂芳基；
m选自0、1、2和3，优选为1或2。
本发明使用的术语具有其在本技术领域的一般含义，在有抵触的情况下，适用本申请中的定义。化学名称、通用名称和化学结构可以互换使用以描述相同的结构。无论术语是单独使用还是与其他术语组合使用，这些定义都适用。因此，“C1-6烷基”的定义适用于“C1-6烷基”以及“C1-6羟基烷基”、“C1-6卤代烷基”、“C1-6烷氧基”等的“C1-6烷基”部分。
“C1-6烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链烷基，优选为1至4个碳原子的直链或支链烷基。支链是指一个或多个碳原子的烷基如甲基、乙基或丙基等与直链烷基连接。优选的C1-6烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基等。
“C1-6卤代烷基”是指如上定义的C1-6烷基中含有一个或多个卤素原子取代基。优选的C1-6卤代烷基包括但不限于三氟甲基。
“C1-6羟基烷基”是指如上定义的C1-6烷基中含有一个或多个羟基。优选的C1-6羟基烷基包括但不限于羟甲基和2-羟乙基。
“C1-6烷氧基”是指C1-6烷基-O-基团，通过氧与母体部分键接，其中C1-6烷基如上所述。优选的C1-6烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。
“C6-10芳基”是指含有6至10个碳原子的芳族单环或多环系统。优选的C6-10芳基包括但不限于苯基和萘基。
“C3-7环烷基”是指环上含有3至7个碳原子，优选3至6个碳原子的非芳族饱和单环或多环基团。优选的单环C3-7环烷基包括但不限于环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。
“5-10元杂芳基”是指含有5至10个环原子的芳族单环或多环基团，所述5-10元杂芳基包含选自N、O和S中的1至4个杂原子。优选的5-10元杂芳基含有5至6个环原子。5-10元杂芳基的氮原子可以任选地被氧化成相应的N-氧化物。优选的C5-10杂芳基包括但不限于吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮、噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、呋咕基(furazanyl)、吡咯基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋咕基(benzofurazanyl)、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶、异喹啉基、苯并吖嗪基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基其氧化物等。术语“5-10元杂芳基”也指部分饱和的5-10元杂芳基，例如四氢异喹啉基，四氢喹啉基等。
“3-7元杂环基”是指含有3至7个环原子，优选3至6个环原子，优选5至6个环原子的非芳族单环或多环基团，其中，所述3-10元杂环基包含选自N、O和S中的1至4个杂原子。所述3-10元杂环基的氮或硫原子可以任选地氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S-二氧化物。因此本发明中术语“氧化物”是指相应的N-氧化物、S-氧化物或S-二氧化物。“3-7元杂环基”还包括环上相同碳原子上的两个可用氢原子同时被单一的基团＝O取代(即形成羰基)，这样的＝O基团在本发明中可以称为“氧代”。优选的单环3-7元杂环烷基包括但不限于哌啶基、氧杂环丁烷基、吡咯基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1,4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺基(如吡咯烷酮基)、具有3至7个环原子的内酯基及其氧化物。
“酯基”是指由具有1-20个碳原子的脂肪族或芳香族羧酸与具有1－20个碳原子的伯、仲或叔醇经酯化反应形成的酯中除去一个氢原子而获得的基团。优选的
酯基包括但不限于甲酯基，乙酯基，异丙酯基，叔丁酯基，苯酯基。
“酰胺基”是指由具有1-20个碳原子的脂肪族或芳香族羧酸与具有1－20个碳原子的伯或仲胺经酰胺化反应组成的酰胺中除去一个氢原子而获得的基团。
在一个优选的实施方式中，所述C5-10芳基或5-10元杂芳基优选选自由下列环失去一个氢原子形成的基团：
所述C3-7环烷基或3-7元杂环基优选选自由下列环失去一个氢原子形成的基团：
在一个优选的实施方式中，所述通式(I)的化合物选自下述化合物：
具体实施方式
如无特殊说明，所用试剂均为商业购买。
以上表中的化合物29为例来阐述详细的制备过程。
实施例14-(噻吩-2-基氧基)邻苯二甲酸的合成
将1g的噻吩-2-醇溶解在20mL的DMF中，冰浴下加入0.96g NaH，搅拌30min,加入化合物Ⅰ4g，100℃加热12小时，TLC监测反应。反应结束后，加水淬灭，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析的化合物4-(噻吩-2-基氧基)邻苯二甲酸(化合物Ⅱ)1.2g。
实施例25-(噻吩-2-基氧基)异苯并呋喃-1,3-二酮的合成
100mL的单口瓶中，将1.2g 4-(噻吩-2-基氧基)邻苯二甲酸(化合物Ⅱ)溶于10mL二氯甲烷和10mL乙酸酐中，加热回流3小时。减压除去溶剂后得到1.1g 5-(噻吩-2-基氧基)异苯并呋喃-1,3-二酮(化合物Ⅲ)。
实施例3(恶唑-5-基)-4-(噻吩-2-基氧基)苯甲酸的合成
将1.1g 5-(噻吩-2-基氧基)异苯并呋喃-1,3-二酮(化合物Ⅲ)和0.45g乙腈溶于10mL四氢呋喃中，在室温下滴加0.55g 1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)，滴加完毕后室温搅拌1小时。碱性条件下用EA除去杂质后，水相用稀盐酸调PH＝3。EA萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋蒸得到1g(恶唑-5-基)-4-(噻吩-2-基氧基)苯甲酸(化合物Ⅳ)。
实施例44-羟基-6-(噻吩-2-基氧基)异喹啉-1(2H)-酮的合成
将1g(恶唑-5-基)-4-(噻吩-2-基氧基)苯甲酸(化合物Ⅳ)溶于甲醇中，加入浓盐酸并加热至60℃反应5小时。过滤得到0.8g粗品。柱层析纯化得到0.5g4-羟基-6-(噻吩-2-基氧基)异喹啉-1(2H)-酮(化合物Ⅴ)。
实施例51-氯-6-(噻吩-2-基氧基)异喹啉-4-醇的合成
将0.5g 4-羟基-6-(噻吩-2-基氧基)异喹啉-1(2H)-酮(化合物Ⅴ)与5mL三氯氧磷加热至70℃反应5小时，冷却后倒入冰水中。三氯氧磷完全分解后，过滤，水洗得到0.3g 1-氯-6-(噻吩-2-基氧基)异喹啉-4-醇(化合物Ⅵ)。
实施例61-氯-4-苯氧基-6-(噻吩-2-基氧基)异喹啉的合成
将0.3g 1-氯-6-(噻吩-2-基氧基)异喹啉-4-醇(化合物Ⅵ)溶解在10mL的DMF中，冰浴下加入0.1gNaH，搅拌30min,加入氯苯0.2g，100℃加热12小时，TLC监测反应。反应结束后，加水淬灭，EA萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到0.2g 1-氯-4-苯氧基-6-(噻吩-2-基氧基)异喹啉(化合物Ⅶ)。
附：所有化合物的结构式，分子式和分子量
实施例7利用荧光偏振(FP)法测试本发明的化合物对自噬相关蛋白LC3B的调节。
荧光偏振(FP)法测试实验
组蛋白GST-LC3B(终浓度180nM)(SEQ ID NO:1)和N末端FITC标记肽(SEQ ID NO:2，序列：FITC-GGDDDWTHLSSKEVD-NH2，终浓度18nM)置于FP缓冲液(50mM HEPES pH7.5，0.1mg/mLBSA，1mM DTT)中，向其中加入使用FP缓冲液梯度稀释的化合物，然后将上述混合物于25℃下在避光孵育。监测荧光偏振值(PerkinElmer Envision，发射光波长480nm；吸收光波长535nm)，并用GraphPad Prism 6.0程序计算IC50值，测试结果如表8所示。
化合物的IC50值表示方法：100μM<IC50≤1mM被认为对LC3B的活性较低(+)；化合物15μM<IC50≤100μM被认为是对LC3B的活性中等(++)；3μM<IC50≤15μM被认为对LC3B活性较高(+++)；IC50≤3μM被认为对LC3B具有高活性(++++)。本发明化合物的IC50值如表8所示。
表8:化合物IC50
本发明的化合物表现出对LC3B的活性，并且一些化合物对LC3B具有高活性。这些化合物对ATG8的其它哺乳动物同源物也是有活性的。因此，这些化合物可以调节LC3B和ATG8的其他哺乳动物同源物，用于治疗与自噬相关的疾病。
实施例7细胞活性生物测试实验
测定原理：化合物抑制癌细胞生长具体细节可以用经MTT方法来测得。MTT法的原理是：黄色噻唑兰可穿过细胞膜进入细胞内，活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能够让外源性MTT还原成沉积于细胞中的蓝紫结晶甲瓒，然而死细胞却没有这种功能。再用二甲基亚砜溶解甲瓒。在570nm波长处，用酶联免疫检测仪测定其吸光值，来间接得到活细胞数量。
实验材料：MCF-7(人乳腺癌细胞)，K562(人慢性粒细胞白血病细胞)KMS-1(人多发性骨髓瘤细胞)，分别用DMEM+10％FBS培养基培养或者使用1640+10％FBS培养。
试验方法与结果分析：
实验组：190μl细胞悬液+10μl不同浓度的药物(终浓度为10-5-10-10)
空白对照组：200μl PBS
阴性对照组：190μl细胞悬液+10μl 2％DMSO(DMSO终浓度为0.1％)
阳性对照组：190μl细胞悬液+10μl不同浓度的化合物
MTT细胞活力检测步骤
a)接种细胞
在37℃、5％CO2条件下，用含有10％的胎牛血清、1％的青霉素和链霉素的DMEM培养基中传代培养细胞。弃去培养皿中的上层培养基，用PBS洗细胞2次，再加入胰酶，放入培养基中消化1-2min，待细胞脱壁后，再加入新的培养基，轻轻吹打，使细胞完全脱落，待细胞入5ml新的培养基，轻轻吹打，用细胞计数法计算细胞浓度，然后接种于96孔板中。
b)细胞培养
将接种完的96孔板放置于37℃、5％的CO2培养箱中孵育过夜，次日细胞即可贴壁。
c)加药
按照不同的实验设计加入不同浓度的药物，每组设3～4个复孔，每孔加入10μl相应浓度的药物，再将96孔板放入培养箱继续培养。
d)MTT活力检测
给药后培养24小时、48小时、72小时后，每孔加入10μl 5mg/ml的MTT，后将96孔板放置于培养箱中，继续培养4小时后取出，小心吸取每孔的上清液，每孔再加入100μl的二甲基亚砜(DMSO)溶液，放置培养箱中孵育10min后，震荡40s左右，使甲瓒晶体完全溶解。
e)测吸光度并计算IC50值
将96孔板置于酶标仪中，检测波长为570nm处的吸光值。以每3～4个复孔吸光度的平均值计算其相对抑制率。根据不同药物浓度下对疾病细胞的抑制率，计算半数有效抑制浓度(IC50)。每组样品要做3次平行实验。
570nm读数，计算细胞存活率，根据结果计算IC50，结果如下表1。
化合物的IC50值表示方法：100μM<IC50≤1mM被认为对细胞的活性较低(+)；化合物15μM<IC50≤100μM被认为是对细胞的活性中等(++)；3μM<IC50≤15μM被认为对细胞活性较高(+++)；IC50≤3μM被认为对细胞具有高活性(++++)。本发明化合物的IC50值如表1所示。
表1.小分子抑制剂的结构和活性数据(μmol)
本发明的化合物表现出对多种肿瘤细胞的活性，并且一些化合物对肿瘤细胞具有高活性。因此，这些化合物可以用于，但不限于治疗与肿瘤相关的疾病。
应理解，在不脱离本发明范围和精神的情况下，本领域技术人员可以对本发明进行各种改动或修改，这对于本领域技术人员是显而易见的，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (4)

1.下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐单独或者与其他药物联合在抑制细胞毒性，治疗肺癌，结肠癌，肝癌和乳腺癌等相关疾病的药物中的用途：
其中：
R1和R2各自独立选自：氢，羟基，氨基，氰基，甲酰基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基，C(＝O)Ra，SO2Ra，取代或未取代的-(CH2)m-C6-10芳基或5-10元杂芳基，取代或未取代的-(CH2)m-C3-7环烷基或3-7元杂环基；所述Ra选自氢，羟基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，取代或未取代的C1-6羟基烷基，取代或未取代的氨基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的五至六元杂芳基；
X独立选自N，O，P，S；优选选自N，O，S；
所述卤素选自F，Cl，Br，I；优选选自F，Cl，Br；
所述取代表示所述基团被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：羟基，氨基，氰基，卤素，硝基，三氟甲基，羧基，酯基，甲酰基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基，3-10元杂环基，C6-10芳基和5-10元杂芳基；
m选自0、1、2和3，优选为1或2。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述C6-10芳基或5-10元杂芳基选自由下列环失去一个氢原子形成的基团：
和/或所述C3-7环烷基或3-7元杂环基选自由下列环失去一个氢原子形成的基团：
。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中，所述通式(I)的化合物选自下述化合物：
。
4.根据权利要求1-3所述的用途，其中，所述肿瘤选自肺癌，结肠癌，肝癌、乳腺癌、胰腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、大肠癌、胃癌、鼻咽癌、卵巢癌、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤。
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