JPH05132487A - 抗生物質ｃ−３シクロブテンジオン置換（１−カルバ）セフアロスポリン化合物、組成物、及びその使用法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 式Ｉ 【化１】 〔Ｘ：硫黄又はＣＨ₂ ；Ｒ¹ （例：水素、アミノ基）；
Ｒ² ：水素、アミノ保護基又はアシル基；Ｒ⁰ ：Ｈ、カ
ルボキシ保護基又はエステル基〕で表わされる３，４−
ジオキソ−１−シクロブテニル部分をＣ−３位にもつセ
ファロスポリン又は１−カルバセファロスポリン及びそ
の３−カルボン酸誘導体、それを含む薬学的組成物、並
びにその抗菌使用法。 【効果】 この化合物は強力な抗菌活性を有し、細菌感
染の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】

1. 発明の分野 本発明は特異な３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル
部分をＣ−３位中にもつ新規１−カルバ（１−デチア）
−３−セフェム−４−カルボン酸及び３−セフェム−４
−カルボン酸誘導体に関する。本発明の化合物は強力な
抗菌活性を有することが認められた。従って、他の観点
において本発明はそれらの抗生使用及び薬学的組成物に
関する。本発明の範囲内にはまた前記抗生物質の合成に
有用な中間体が含まれる。

【０００２】2. 命名及び番号付け 式Ｉ

【０００３】

【化１３】

【０００４】は本発明の化合物を表わし、その中の番号
付けは本出願中に使用される規則を示し、当該部門にお
いて最も広く使用される体系に従う。式Ｉ中、Ｘを硫黄
としてもつ化合物の種類は３−セフェム−カルボン酸又
は単にセファロスポリンと命名される。一方ＸがCH₂ で
あるとき、その種類は１−カルバ（１−デチア）−３−
セフェム−４−カルボン酸又は単に１−カルバセファロ
スポリンと命名される。

【０００５】3. 関連技術の記載 抗生物質部門において新規かつ有効な抗生化合物に対す
る要求が長く存在した。抗生化合物による治療が要求さ
れる病原体の速やかな変化のために、古くかつ多量に使
用された抗生物質はしばしば病原体に対して効果がない
か又は著しく効果が少くなる。従って、有効な抗生物質
は古くかつ多量に使用された抗生物質を置換することが
絶えず要求される。

【０００６】この部門において前記の長い間知得された
より強力かつ有効な抗生物質に対する要求のために、１
−カルバセファロスポリン類を含めて多くのセファロス
ポリン化合物及びそれらの誘導体が合成され、適当な抗
生性質について試験された。より強力な抗菌物質を導く
１つの仮定はβ−ラクタムのアシル化ポテンシャルの増
加を期待してＣ−３位上に電子吸引基をつけることであ
り、例えば原型であるセファクロル及びロラカルベフ
（loracarbef) は次の構造を有する：

【０００７】

【化１４】

【０００８】Ｃ−３電子吸引置換基を有する他の化合物
の例は次の特許及び印刷刊行物中にみられる： (a) １９８４年２月２０日に発行された欧州特許出願公
開第１５4,２５３号には式

【０００９】

【化１５】

【００１０】〔式中、Ｒ¹¹は低級アルキルスルホニルオ
キシ、不置換又は置換アリールスルホニルオキシ、アジ
ド、シアノ、カルバモイルオキシ、不置換又は置換複素
環式チオ、不置換又は置換低級アルキルチオ、あるいは
不置換又は置換アリールチオ基であり；Ｒ¹²は式

【００１１】

【化１６】

【００１２】（式中、Ｒ¹³は不置換又は置換フェニル、
あるいは２−アミノチアゾリル基である）により表わさ
れる基、あるいは式

【００１３】

【化１７】

【００１４】（式中、Ｒ¹⁴は不置換又は置換低級アルキ
ル基である）により表わされる基である〕のカルバセフ
ァロスポリンが開示されている。

【００１５】(b) クロムウエル（Cromwell) ほかはジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー，３２，
ｐ．２４３６（１９８９）中に、中でも一般式

【００１６】

【化１８】

【００１７】（式中、Ｒ¹⁵はシクロプロピル、２−チエ
ニル、３−ピリジル、及び４−（３，５−Me₂ ）イソオ
キサゾリルである）により表わされる他の３−スルホニ
ル−１−カルバセファロスポリンを開示している。

【００１８】(c) １９８８年１月２５日に発行された欧
州特許出願公開第３２7,２３９号には、中でも式

【００１９】

【化１９】

【００２０】〔式中、基

【００２１】

【化２０】

【００２２】は、非環式、環式又はこの２つの組合わせ
であることができ、窒素、硫黄及び酸素から選ばれる１
個又はそれ以上の追加のヘテロ原子を含むことができる
第四級アンモニウム基であり；Ｒ¹⁶は水素、（Ｃ₁ 〜Ｃ
₄ ）アルキル基、又は式

【００２３】

【化２１】

【００２４】（式中、Ｒ²⁰及びＲ²¹は独立に水素又は
（Ｃ₁ 〜Ｃ₃ ）アルキルであるか、あるいはＲ²⁰及びＲ
²¹はそれらが結合している炭素と一緒に３〜６員炭素環
の環を形成し、ｎは０〜３である）により表わされるカ
ルボキシ置換アルキル又はシクロアルキル基である〕の
１−カルバセファロスポリンが開示されている。

【００２５】(d) 複素環が直接Ｃ−３位に結合した多く
のセファロスポリンが報告された。例えば、

【００２６】(1) バージャ（Barger) ほかに対する１９
８５年４月２日に発行された米国特許第4,５０8,７１７
号には、中でも式

【００２７】

【化２２】

【００２８】（式中、Ｒ²⁴はメチル、カルボキシメチ
ル、カルバモイルメチル、ベンジル又はアリル基であ
り；Ｒ^p 、Ｒ^q 及びＲ^s は水素であるか、あるいはＲ^p
がカルボキシであってＲ^q 及びＲ^s が同一か又は異な
り、水素原子又はアルキル基であるかあるいは一緒にア
ルキレン基を形成する）のセファロスポリンが開示され
ている。

【００２９】(2) ファージ（Farge)に対する１９８５年
１月２９日に発行された米国特許第4,４９6,５６０号
は、中でも式

【００３０】

【化２３】

【００３１】（式中、Ｒ²⁶はチエニル、フリル、１，３
−ジチオール−２−オン−４−イル、フェニル、ｐ−ヒ
ドロキシフェニル、フェノキシ及びジクロロフェニルチ
オから選ばれる基を表わし；Ｒ²⁵は水素、フェニル、ア
ルキルチオ、アルキルアミノなどである）の化合物に関
する。

【００３２】(3) ファーエイ（Fahey)ほかは、ジャーナ
ル・オブ・メディシナル・ケミストリー，１９，４，
ｐ．５６２（１９７６）中に、式

【００３３】

【化２４】

【００３４】（式中、Ｒ²⁸は水素又はジフェニルメチル
であり、Ｒ²⁷は基

【００３５】

【化２５】

【００３６】から選ばれる基である）のセファロスポリ
ンを開示している。

【００３７】(4) スガワラ（Sugawara) ほかは、ケミカ
ル・アンド・ファルマシューティカル・ビュレチン（Ch
em. Pharm. Bull.) 、２８，７，ｐ．２１１６（１９８
０）中に、中でも式

【００３８】

【化２６】

【００３９】（式中、Ｒ²⁹はジメチルアミノ、１−モル
ホリノ、メチル、フェニル、アセチルアミノ、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−アセチルアミノ及びメチルアミノに相当し、Ｒ
²⁸は水素又はジフェニルメチルである）の化合物を開示
している。

【００４０】(5) より最近、1990年８月２６〜３１日に
ワシントンＤＣで開催された第200 回アメリカ化学会会
議においてホーンバック（Hornback) ほかは、中でも式
IV′

【００４１】

【化２７】

【００４２】（式中、Ｒ³⁰は基

【００４３】

【化２８】

【００４４】から選ばれる基である）の化合物を開示し
た。

【００４５】(e) ＸがＳ又はCH₂ であり；Ｒ⁹ 及びＲ⁸
がそれぞれアミノ及びカルボキシ保護基である式III の
化合物はすでに種々のセファロスポリン関連抗生物質を
導く有用な中間体として記載された。Ｘが硫黄である式
III の化合物の合成はファリーナ（Farina) ほかにより
ザ・ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー、
５４，２０，ｐ．４９４３（１９８９）中に開示され
た。１９８７年２月２５日に発行された欧州特許出願第
２１1,５４０号には式III の１−カルバセファロスポリ
ンの光学活性形態が開示されている。さらにハタナカ
（Hatanaka) ほかはテトラヘドロン・レターズ，２４，
４４，ｐ．４８３７（１９８３）中に、式IIのセラミＣ
−３ヒドロキシル１−カルバセファロスポリン、式III
の相当するラセミトリフラートの前駆物質、の合成を開
示している。

【００４６】式III の化合物の有用性はファリーナ（Fa
rina)ほかによりテトラヘドロン・レターズ，２９，４
７，ｐ．６０４３（１９８８）中に、クック（Cook) ほ
かによりザ・ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミス
トリー，５４，ｐ．５８２８（１９８９）中に示され、
著者はトリ−ｎ−ブチルスタンナン、ｎ−Bu₃SnR⁷ 、を
パラジウム（０）触媒の存在下に用いて式III の化合物
のＣ−３位に種々のＲ ⁷ 基を導入した（図式Ｉ）、

【００４７】

【化２９】

【００４８】Ｒ⁷ 基の例にはアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、及びアリールが含まれる。

【００４９】

【発明の概要】本発明は式Ｉ

【００５０】

【化３０】

【００５１】〔式中、Ｘは硫黄又はCH₂ であり；

【００５２】Ｒ¹ は水素、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ₁
〜Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₂ 〜Ｃ₆ ）アルケニル、（Ｃ₂
〜Ｃ₆ ）アルキニル、場合により１〜３個の（Ｃ₁ 〜Ｃ
₆ ）アルキル、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキルオキシ又はヒド
ロキシで置換されたフェニル；（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキル
チオ、場合によりフェニル環上を１〜３個の（Ｃ₁〜Ｃ
₆ ）アルキル又は（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキルオキシで置換
されたフェニルチオ、場合によりフェニル環上を１〜３
個の（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキル又は（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキ
ルオキシで置換されたフェニルメチルオキシ；１−モル
ホリノ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキルオキシ、（Ｃ₂ 〜
Ｃ₆ ）アルケニルメチルオキシ、（Ｃ₃ 〜Ｃ ₆ ）アルキ
ニルメチルオキシ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキルアミノ、
（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）ジアルキルアミノ；あるいは

【００５３】

【化３１】

【００５４】（式中、ｎは０〜３であり、Ｒ⁵ は（Ｃ₁
〜Ｃ₆ ）アルキル又は水素であり、Ｒ ³ 及びＲ⁴ は独立
に（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキルである）からなる群から選ば
れる基であり；Ｒ² は水素、普通のアミノ保護基又はア
シル基であり；Ｒ^o は水素又は普通のカルボキシ保護基
であるか、あるいは -CO₂R^o は一緒に生理学的に加水分
解できるエステル基を形成する〕の新規化合物、あるい
はその薬学的に許容できる塩又は溶媒和物に関する。

【００５５】本発明の代表的な化合物が試験のために選
ばれ、強力な抗菌活性を示すことが示された。従って、
他の観点において本発明は式Ｉの化合物を含む薬学的組
成物及び前記化合物又はその薬学的組成物の投与を含む
治療法に関する。

【００５６】

【詳細な説明】式Ｉ中、Ｒ² が普通のアミノ保護基とは
区別されたアシル基であるときに、前記アシル基は好ま
しくはそれぞれのセファロスポリン又はペニシリン抗生
物質部門において見いだされる薬理学的に活性なＣ−７
又はＣ−６アシル側鎖から選ばれる。好ましくはアシル
基はセファロスポリン部門のものである。ダークヘイマ
ー（Durckheimer)ほかによる最近の総説、「セフェム抗
生物質の分野における最近の進歩」、アドバンシス・イ
ン・ドラッグ・リサーチ，１７，pp ６１〜２３４（１
９８８）、はセファロスポリン抗生物質の包括的概説を
提供する。

【００５７】アシル基Ｒ² が基 R^a CO- により表わされ
るとき、より好ましいＲ^a は、

【００５８】水素；（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキル；シアノ、
カルボキシ、ハロゲン、アミノ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）アルコ
キシ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）アルキルチオ又はトリフルオロメ
チルチオにより置換された（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキル；式

【００５９】

【化３２】

【００６０】〔式中、Ｒ⁶ 及びＲ^c は独立に水素、ハロ
ゲン、ヒドロキシ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）アルコキシ、（Ｃ₁
〜Ｃ₄ ）アルキル、（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）アルキルチオ、アミ
ノ、モノ又はジ−〔（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）アルキル〕アミノ、
（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）アルカノイルアミノ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）ア
ルキルスルホニルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、
ヒドロキシメチル、アミノメチル、あるいはカルボキシ
メチルである〕により表わされるフェニル又は置換フェ
ニル基；式

【００６１】

【化３３】

【００６２】（式中、Ｒ^b 及びＲ^c は前記と同じ意味を
有し、Ｄは酸素又は硫黄であり、ｍは０又は１である）
により表わされる基；式 R^d - CH₂-（式中、Ｒ^d はチエ
ニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インド
リル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チ
アゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル及び、ア
ミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）アルキ
ル、（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）アルコキシ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₄）アルキ
ルスルホニルアミノにより置換された前記ヘテロアリー
ル基である）により表わされるヘテロアリールメチル
基；式

【００６３】

【化３４】

【００６４】〔式中、Ｒ^e はシクロヘキス−１，４−ジ
エニル、あるいはフェニル基又は置換フェニル基

【００６５】

【化３５】

【００６６】（式中、Ｒ^b 及びＲ^c は前記の意味を有す
る）であるか又はＲ^e は前記のＲ^d であり、Ｚはヒドロ
キシ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）アルカノイルオキシ、カルボキ
シ、スルホ又はアミノである〕により表わされる置換メ
チル基；式

【００６７】

【化３６】

【００６８】〔式中、Ｒ^f は前記のＲ^d 又はＲ^e であ
り、Ｒ^g は水素、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキル、環状（Ｃ₃
〜Ｃ₆ ）アルキル又は式

【００６９】

【化３７】

【００７０】（式中、Ｒ^h 又はＲⁱ は独立に水素、メチ
ル又はエチルであるかあるいはＲ^h 及びＲⁱ はそれらが
結合している炭素原子と一緒に３〜５個の炭素原子をも
つシクロアルキリデン環であることができ、Ｒ^k 及びＲ
^m は水素又はカルボキシであるがしかし両者は同一であ
ることができず、Ｒⁿ は水素又はアセチルである）から
選ばれる基である〕により表わされるケト基又はオキシ
ミノ置換基；式

【００７１】

【化３８】

【００７２】（式中、Ｌはハロゲン又は CF₃であり、Ｒ
^f 、Ｒⁱ 及びＲ^h は前記のとおりである）のアルキリデ
ン基、である。より好ましいＲ^a 基は式

【００７３】

【化３９】

【００７４】（式中、Ｂは窒素又はＣＨであり；Ｙ及び
Ｑは独立に水素、ヒドロキシ又はハロゲンであり；Ｒ^g
は前記の意味を有する）から選ばれる基である。最も好
ましいＲ^a 基は式

【００７５】

【化４０】

【００７６】〔式中、Ｒ^g は水素、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アル
キル、環状（Ｃ₃ 〜Ｃ₆ ）アルキル又は式

【００７７】

【化４１】

【００７８】（式中、Ｒ^h 及びＲⁱ は前記のとおりであ
る）の基である〕の基である。式Ｉにより表わされる化
合物の前記定義中、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキルは直鎖又は
枝分れ鎖アルキル基例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペン
チル、ｎ−ヘキシル、３−メチルペンチル、及び類似の
アルキル基を表わし；（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）ジアルキルアミノ
は、２つの置換基が同一か又は異なることができる二置
アミノ基例えばジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチ
ルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ、ジエチル
アミノ、及び類似の基を表わし；（Ｃ₂ 〜Ｃ₆ ）アルケ
ニルは直鎖又は枝分れのアルケニル基例えばビニル、ア
リル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニ
ル、２−ブテニル、３−ブテニル、メタリル、１，１−
ジメチルアリル、及び類似の基を表わし；（Ｃ₂ 〜
Ｃ₆ ）アルキニルは直鎖又は枝分れ鎖アルキニル基例え
ばエチニル、１−プロピニル、プロパルギル、及び類似
の基を表わし；１〜３個の（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキル、
（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキルオキシ又はヒドロキシ基で置換
されたフェニルは４−メチルフェニル、４−メトキシフ
ェニル、４−ヒドロキシフェニル、３，４−ジヒドロキ
シフェニル、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、２
−メチル−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、及
びフェニル環上の置換基の全数が３を越えない類似の基
のような基を表わし；シアノにより置換された（Ｃ₁ 〜
Ｃ₆ ）アルキルはシアノメチル、シアノエチル、４−シ
アノブチル、などを表わし；カルボキシにより置換され
た（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキルはカルボキシメチル、２−カ
ルボキシエチル、２−カルボキシプロピル、４−カルボ
キシブチル、５−カルボキシペンチルなどのような基を
表わし；ハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨー
ドを表わし、従ってハロゲンにより置換された（Ｃ ₁ 〜
Ｃ₆ ）アルキルはクロロメチル、ブロモメチル、２−ク
ロロエチル、１−ブロモメチル、４−クロロブチル、４
−ブロモペンチル、６−クロロヘキシル、４−フルオロ
ブチル、３−フルオロプロピル、フルオロメチルなどを
表わし；アミノにより置換された（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキ
ルは２−アミノエチル、アミノメチル、３−アミノプロ
ピル及び４−アミノブチルのような基を表わし；（Ｃ₁
〜Ｃ₄ ）アルコキシにより置換された（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）ア
ルキルはメトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エ
トキシエチル、エトキシメチル、３−プロポキシプロピ
ル、３−エトキシブチル、４−ｔ−ブチルオキシブチ
ル、３−メトキシペンチル、６−メトキシヘキシル、及
び類似の基を表わし；（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）アルキルチオによ
り置換された（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキルは例えばメチルチ
オメチル、２−メチルチオエチル、２−エチルチオプロ
ピル、４−メチルチオブチル、５−エチルチオヘキシ
ル、３−ｔ−ブチルチオプロピル、及び類似の基のよう
な基を表わし；トリフルオロメチルにより置換された
（Ｃ₁〜Ｃ₆ ）アルキルは２，２，２−トリフルオロエ
チル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４
−トリフルオロブチルなどにより例示され；トリフルオ
ロメチルチオにより置換された（Ｃ ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキル
は例えばトリフルオロメチルチオメチル、２−トリフル
オロメチルチオエチル、２−トリフルオロメチルチオプ
ロピル、４−トリフルオロメチルチオブチル、５−トリ
フルオロメチルチオヘキシル、及び類似の（Ｃ₁ 〜
Ｃ ₆ ）アルキル置換基を表わし；環状（Ｃ₃〜Ｃ₆ ）ア
ルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロ
プロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロブチ
ルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル
などのような基を表わす。

【００７９】Ｒ^a が、置換基がＲ^b 及びＲ^c により表わ
される置換フェニル基であるとき、そのような基の例は
ハロフェニル例えば４−クロロフェニル、３−ブロモフ
ェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェ
ニル及び３，５−ジクロロフェニル；ヒドロキシフェニ
ル例えば２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェ
ニル、４−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシ
フェニル、及び３，４−ジヒドロキシフェニル；アルコ
キシフェニル例えば２，６−ジメトキシフェニル、４−
メトキシフェニル、３−エトキシフェニル、３，４−ジ
メトキシフェニル、４−ｔ−ブチルオキシフェニル、４
−メトキシ−３−エトキシフェニル及び４−ｎ−プロポ
キシフェニル；アルカノイルオキシフェニル例えば２−
アセトキシフェニル、４−プロピオニルオキシフェニ
ル、４−ホルミルオキシフェニル、４−アセトキシフェ
ニル、３−ブチリルオキシフェニル、及び３−アセトキ
シフェニル；アルキルフェニル例えば４−メチルフェニ
ル、２−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、
３−ｔ−ブチルフェニル、４−エチルフェニル、４−エ
チル−３−メチルフェニル、及び３，５−ジメチルフェ
ニル；アルキルチオフェニル例えば４−メチルチオフェ
ニル、３−ｎ−ブチルチオフェニル、２−エチルチオフ
ェニル、３，４−ジメチルチオフェニル、及び３−ｎ−
プロピルチオフェニル；アミノフェニル例えば２−アミ
ノフェニル、４−アミノフェニル、３，５−ジアミノフ
ェニル及び３−アミノフェニル；アルカノイルアミノフ
ェニル例えば２−アセチルアミノフェニル、４−アセチ
ルアミノフェニル、３−プロピオニルアミノフェニル、
及び４−ブチリルアミノフェニル；アルキルスルホニル
アミノフェニル例えば３−メチルスルホニルアミノフェ
ニル；４−メチルスルホニルアミノフェニル、３，５−
（ジメチルスルホニルアミノ）フェニル、４−ｎ−ブチ
ルスルホニルアミノフェニル、及び３−エチルスルホニ
ルアミノフェニル；カルボキシフェニル例えば２−、３
−又は４−カルボキシフェニル、３，４−ジカルボキシ
フェニル、及び２，４−ジカルボキシフェニル；カルバ
モイルフェニル例えば２−カルバモイルフェニル、２，
４−ジカルバモイルフェニル、及び４−カルバモイルフ
ェニル；ヒドロキシメチルフェニル例えば４−ヒドロキ
シメチルフェニル及び２−ヒドロキシメチルフェニル；
アミノメチルフェニル例えば２−アミノメチルフェニル
及び３−アミノメチルフェニル；並びにカルボキシメチ
ルフェニル例えば２−カルボキシメチルフェニル、４−
カルボキシメチルフェニル及び３，４−ジカルボキシメ
チルフェニル、並びに異なる置換基をもつ置換フェニル
基例えば４−クロロ−３−メチルフェニル、４−フルオ
ロ−３−ヒドロキシフェニル、３，５−ジクロロ−４−
ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−クロロフェ
ニル、４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル、４−エチ
ル−３−ヒドロキシフェニル、４−メトキシ−３−ヒド
ロキシフェニル、４−ｔ−ブチルオキシ−２−ヒドロキ
シフェニル、４−アセチルアミノ−３−メトキシフェニ
ル、３−アミノ−４−エチルフェニル、２−アミノメチ
ル−４−クロロフェニル、２−ヒドロキシメチル−３−
メトキシフェニル、２−ヒドロキシメチル−４−フルオ
ロフェニル、２−アセトキシ−４−アミノフェニル、４
−アセトキシ−３−メチルフェニル、３−イソプロピル
チオ−４−クロロフェニル、２−メチルチオ−４−ヒド
ロキシメチルフェニル、４−カルボキシ−３−ヒドロキ
シフェニル、４−メトキシ−３−ヒドロキシフェニル、
４−メチルスルホニルアミノ−２−カルボキシフェニ
ル、４−アミノ−３−クロロフェニル、及び２−カルボ
キシメチル−４−ヒドロキシフェニルである。

【００８０】Ｒ^a が式

【００８１】

【化４２】

【００８２】により表わされる基である R^a CO- 基の例
は、ｍが０に等しいとき：フェニルアセチル、４−ヒド
ロキシフェニルアセチル、４−クロロフェニルアセチ
ル、３，４−ジクロロフェニルアセチル、４−メトキシ
フェニルアセチル、３−エトキシフェニルアセチル、２
−アミノメチルフェニルアセチル、３−カルボキシフェ
ニルアセチル、４−アセトキシフェニルアセチル、３−
アミノフェニルアセチル、及び４−アセチルアミノフェ
ニルアセチル；ｍが１に等しくＤが酸素に等しいとき、
フェノキシアセチル、４−クロロフェノキシアセチル、
４−フルオロフェノキシアセチル、３−アミノフェノキ
シアセチル、３−ヒドロキシフェノキシアセチル、２−
メトキシフェノキシアセチル、２−メチルチオフェノキ
シアセチル、４−アセチルアミノフェノキシアセチル、
３，４−ジメチルフェノキシアセチル、及び３−ヒドロ
キシメチルフェノキシアセチル；ｍが１に等しくＤが硫
黄に等しいとき、フェニルチオアセチル、４−クロロフ
ェニルチオアセチル、３，４−ジクロロフェニルチオア
セチル、２−フルオロフェニルチオアセチル、３−ヒド
ロキシフェニルチオアセチル、及び４−エトキシフェニ
ルチオアセチルである。

【００８３】Ｒ^d がヘテロアリール基である R^d -CH₂CO
基の例は２−チエニルアセチル、３−チエニルアセチ
ル、２−フリルアセチル、２−ベンゾチエニルアセチ
ル、２−ベンゾフリルアセチル、インドール−２−イル
アセチル、１Ｈ−テトラゾール−１−イルアセチル、オ
キサゾール−２−イルアセチル、オキサゾール−４−イ
ルアセチル、チアゾール−４−イルアセチル、２−アミ
ノチアゾール−４−イルアセチル、１，３，４−オキサ
ゾール−２−イルアセチル、１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イルアセチル、５−エチル−１，３，４−チア
ジアゾール−２−イルアセチル及び、場合によりアミ
ノ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）アルキルスルホニルアミノ、ヒドロ
キシ、ハロゲン、（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）アルキル又は（Ｃ₁ 〜
Ｃ₄ ）アルコキシ基により置換された類似のヘテロアリ
ール基である。

【００８４】Ｒ^a が式 R^e -CH(Z)- により表わされる置
換メチルであり、Ｚがアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ
又はスルホである R^a CO- 基の例は２−カルボキシ−２
−フェニルアセチル、２−カルボキシ−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）アセチル、２−アミノ−２−フェニル
アセチル、２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）アセチル、２−アミノ−２−（３−クロロ−４−ヒ
ドロキシフェニル）アセチル、２−アミノ−２−（シク
ロヘキス−１，４−ジエン−１−イル）アセチル、２−
ヒドロキシ−２−フェニルアセチル；２−ホルミルオキ
シ−２−フェニルアセチル、２−スルホ−２−フェニル
アセチル、２−スルホ−２−（４−メチルフェニル）ア
セチル、及び２−アセトキシ−２−（３−ヒドロキシフ
ェニル）アセチル、２−アミノ−２−（２−チエニル）
アセチル、２−アミノ−２−（３−ベンゾチエニル）ア
セチル、２−アミノ−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−
イル）アセチル、２−ヒドロキシ−２−（１，３，４−
チアジアゾール−２−イル）アセチル、２−アミノ−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセチル、２−
カルボキシ−２−（２−チエニル）アセチル、２−カル
ボキシ−２−（ベンゾチエン−２−イル）アセチル、及
び２−ヒドロキシ−２−（ベンゾフル−２−イル）アセ
チルである。

【００８５】Ｒ^a が式

【００８６】

【化４３】

【００８７】により表わされるケト基又はオキシミノ置
換基である R^aCOアシル基の例は２−オキソ−２−フェ
ニルアセチル、２−オキソ−２−（２−チエニル）アセ
チル、及び２−オキソ−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）アセチルのようなケト基；並びに２−フェニ
ル−２−メトキシイミノアセチル、２−（２−チエニ
ル）−２−エトキシイミノアセチル、２−（２−フリ
ル）−２−メトキシイミノアセチル、２−（２−ベンゾ
チエニル）−２−カルボキシメトキシイミノアセチル、
２−（２−チエニル）−２−（２−カルボキシエトキ
シ）−イミノアセチル、２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノア
セチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセチル、２−（２−クロロチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセチル、２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カル
ボキシプロプ−２−イル）オキシイミノアセチル、２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カル
バモイル−プロプ−２−イル）オキシイミノアセチル、
及び２−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−
２−イル）−２−メトキシイミノアセチルのようなオキ
シミノ置換基である。

【００８８】Ｒ^a が式

【００８９】

【化４４】

【００９０】により表わされるアルキリデンであるＲ^a
ＣＯアシル基の例は２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（２，２，−ジメチル−２−カルボキシエ
チリデン）アセチル、２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（２−トリフルオロエチリデン）アセチ
ルなどである。本発明においてカルボン酸機能のブロッ
ク又は保護に使用できる普通のカルボキシ保護基は当業
者によく知られ、好ましくは前記の基は、望むならば分
子の残余部分の著しい破壊を生じない方法により、例え
ば化学的又は酵素的加水分解、穏やかな条件下の化学還
元剤による処理、紫外線による照射又は接触水素化によ
り除去できる。そのような容易に除去できるカルボキシ
保護基の例には（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキル、ジフェニルメ
チル（ベンズヒドリル）、２−ナフチルメチル、４−ピ
リジルメチル、フェナシル、アセトニル、２，２，２−
トリクロロエチル、シリル例えばトリメチルシリル及び
ｔ−ブチルジメチルシリル、フェニル、還置換フェニル
例えば４−クロロフェニル、トリル及びｔ−ブチルフェ
ニル、フェニル（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキル、環置換フェニ
ル（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキル例えばベンジル、４−メトキ
シベンジル、４−ニトロベンジル（ｐ−ニトロベンジ
ル）、２−ニトロベンジル（ｏ−ニトロベンジル）及び
トリフェニルメチル（トリチル）；メトキシメチル、
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジル
オキシメチル、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルカノイルオキシ（Ｃ
₁ 〜Ｃ₆ ）アルキル例えばアセトキシメチル、プロピオ
ニルオキシメチル、（Ｃ₂ 〜Ｃ₆ ）アルケニル例えばビ
ニル及びアリルのような部分が含まれる。前記に開示さ
れなかった当業者によく知られている他の適当なカルボ
キシ保護基は「有機合成における保護基（Protective G
roups in Organic Synthesis）」、グリーン（Theodora
W. Greene）〔ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Jo
hn Wiley & Sons)、（１９８１）〕、５章中に見いだす
ことができ、それがこゝに参照される。殊に有利なカル
ボキシ保護基はベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニ
トロベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、４−メト
キシベンジル、アリル、置換アリル、ｔ−ブチル又はジ
フェニルメチル（ＤＰＭ）である。

【００９１】普通のアミノ保護もまた当業者によく知ら
れ、反応段階の間アミノ官能基の保護又はブロッキング
に普通に使用され、次いで分子の残余部分を破壊又は実
質的に破壊することなく分離することができる基が参照
される。例にはビニル、アリル、ｔ−ブトキシカルボニ
ル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ
ベンジル、４−ニトロベンジル、２−ニトロベンジルオ
キシカルボニル、ホルミル、ベンゾイル、アセチル、エ
チルカルボニル、クロロアセチル、トリクロロアセチ
ル、トリフルオロアセチル、メチルオキシカルボニル、
アリルオキシカルボニル、トリメチルシリル、トリエチ
ルシリル、トリフェニルシリル、ｔ−ブチル−ジメチル
シリル、メチルジフェニルシリル、２，４−ジメトキシ
ベンジル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニ
ル、４−メトキシベンジル、４−（メトキシメチルオキ
シ）フェニル、ビス−（４−メトキシフェニル）メチ
ル、ｔ−ブトキシカルボニルメチル、アリルオキシカル
ボニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、メ
トキシエトキシメチル、〔２−（トリメチルシリル）エ
トキシ〕メチル又は２−（メチルチオメトキシ）エトキ
シカルボニルが含まれる。一般に、酸性条件又は接触水
素化分解下に容易に除去されるアミノ保護基例えばｔ−
ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル及びト
リフェニルメチルが好ましい。当業者によく知られた他
の普通なアミノ保護基は「有機合成における保護基」，
グリーン（Theodora W.Greene)（ジョン・ワイリー・ア
ンド・サンズ，１９８１），７章中に見いだすことがで
き、それがこゝに参照される。

【００９２】こゝに示した構造式Ｉは本発明の化合物の
構造を最もよく表わすと思われる。しかし、本発明の範
囲内の若干の化合物は、水素原子が分子の他の部分へ転
置され、従って分子の原子間の化学結合が転位される他
の互変異性形態として存在することができる。例えば式
Ｉの化合物がＲ₁ を基

【００９３】

【化４５】

【００９４】（式中、Ｒ′は（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキルで
ある）として有するとき、そのような基が同様に

【００９５】

【化４６】

【００９６】のように示すことができる。本発明は、存
在できる限りすべての互変異性形態を包含する。式Ｉの
化合物は若干の不斉炭素原子をもち、従って若干の立体
化学形態で存在できる。本発明は異性体の混合物及び個
々の立体異性体を網羅する。式Ｉの化合物の好ましい異
性体は示されたものであり、例えば、ＸがＣＨ₂ である
場合に６Ｒ，７Ｓ配置を有するものが好ましい。さら
に、Ｒ^a が基

【００９７】

【化４７】

【００９８】であるときにベンジル炭素における「Ｄ」
配置が好ましい。式Ｉの化合物中に存在できる互変異性
及び不斉立体異性のほかに、二重結合上の置換基の異な
る配向に由来する「シン」（Ｚ）及び「アンチ」（Ｅ）
立体異性が存在できる。明確に記載しなければ、本発明
は純粋並びに「シン」及び「アンチ」異性体の混合物の
両方を含む。例えば、式Ｉの化合物がＲ^a として式

【００９９】

【化４８】

【０１００】（式中、Ｂ及びＲ^g は前記のとおりであ
る）により表わされるアミノチアゾリル又はアミノチア
ゾリル環で置換されたオキシミノ基を有するとき、イミ
ノ基は「シン」（Ｚ）又は「アンチ」（Ｅ）配置を有す
る。該基は「シン」異性体として示されている。本発明
は、少くとも９０％の「シン」異性体を有するオキシミ
ノ基をもつ式Ｉの化合物を含む。好ましくは上記基は相
当する「アンチ」異性体を実質的に含まない「シン」異
性体である。

【０１０１】本発明の範囲内にはまた式Ｉの化合物の非
毒性の薬学的に許容できる塩、生理学的に加水分解でき
るエステル又は溶媒和物が含まれる。生理学的に加水分
解できるエステルは体中で加水分解により抗生物質その
ものを生ずるプロドラッグとして作用する。それらは、
多くの場合に加水分解が主に消化酵素の影響下に起こる
ので、好ましくは経口的に投与される。非経口的投与は
エステル自体が活性である場合又は加水分解が血液中で
起こる場合に使用できる。式Ｉの化合物の生理学的に加
水分解できるエステルの例には（Ｃ₁ 〜Ｃ₆）アルキ
ル、ベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フ
タリジル、メトキシメチル、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルカノイ
ルオキシ（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキル例えばアセトキシメチ
ル、ピバロイルオキシメチル又はプロピオニルオキシメ
チル、（Ｃ ₁ 〜Ｃ₆ ）アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ
₁ 〜Ｃ₆ ）アルキル例えばメトキシカルボニルオキシメ
チル又はエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオ
キシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メ
チル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）
メチル並びにペニシリン及びセファロスポリン部門で知
られ、使用される他のエステルが含まれる。そのような
エステルは該部門において知られる普通の技術により製
造される。

【０１０２】式Ｉの薬学的に許容できる酸付加塩は、ア
ニオンが塩の毒性に著しく寄与せず、普通の薬学的賦形
剤と適合性であり、経口又は非経口投与に適合されるも
のである。薬学的に許容できる酸付加塩には、式Ｉの化
合物と鉱酸例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸及び硫酸と
の、有機酸又は有機スルホン酸例えば酢酸、クエン酸、
マレイン酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、
マンデル酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、メタンスルホ
ン酸、イセチオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸並びにペ
ニシリン及びセファロスポリン部門において知られ、使
用される他の酸との塩が含まれる。これらの塩の製造は
式Ｉの化合物と酸との実質的に当量量における反応を含
む普通の方法により行なわれる。

【０１０３】式Ｉの化合物はまた、カチオンが塩の毒性
又は生物学的活性に著しく寄与しない薬学的に許容でき
る金属及びアミン塩を形成できる。これらの塩もまた本
発明の一部である。適当な金属塩にはナトリウム、カリ
ウム、カルシウム、バリウム、亜鉛及びアルミニウム塩
が含まれる。ナトリウム又はカリウム塩が好ましい。例
えば酸のカルボキシ基と安定な塩を形成できるベンジル
ペニシリンで使用されるアミンから製造されるアミン塩
にはトリアルキルアミン例えばトリエチルアミン、プロ
カイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネ
チルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジル
エチレンジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エ
チルピペリジン、ベンジルアミン及びジシクロヘキシル
アミンが含まれる。

【０１０４】式Ｉの化合物は種々のグラム陽性及びグラ
ム陰性菌に対し高い抗菌活性を示し、人を含めて動物中
の細菌感染の治療に有用である。式Ｉの化合物は既知薬
学的担体及び賦形剤を用いる普通の方法で非経口使用の
ために配合でき、単位剤形で又は多投薬容器中で提供で
きる。組成物は油性又は水性賦形剤中の溶液、懸濁液又
は乳濁液の形態であることができ、普通の分散剤、懸濁
化剤又は安定剤を含むことができる。組成物はまた、使
用前に例えば無菌の、発熱物質を含まない水で再構成す
る乾燥粉末の形態であることができる。式Ｉの化合物は
また普通の坐剤基剤例えばカカオ脂又は他のグリセリド
を用いて坐剤として配合することができる。本発明の化
合物は、望むならば他の抗生物質例えばペニシリン又は
他のセファロスポリンと組合わせて投与することができ
る。

【０１０５】単位剤形で提供されるとき、組成物は、好
ましくは式Ｉの活性成分約５０〜約１５００mgを含む。
式Ｉの化合物の投薬量は患者の体重及び年令のような因
子並びに疾患の個々の性質及び重さにより、医師の裁量
の範囲内である。しかし、成人治療のための投薬量は通
常投与の頻度及び経路により約５００〜約５０００mg毎
日の範囲内であろう。成人に対し筋肉又は静脈内に投与
するとき、分割量で約７５０〜約３０００mg毎日の合計
投薬量が通常十分であるが、しかし若干の化合物のより
高い一日量がシュードモナス（Pseudomonas)感染の場合
に望ましいかもしれない。

【０１０６】本発明の化合物は図式II、

【０１０７】

【化４９】

【０１０８】中に示される段階を経て製造することがで
きる。図式中、Ｘ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は前記の
とおりである。一般式Ｖのトリ−ｎ−ブチルスタンニル
シクロブテンジオンの合成は、エモリ大学（Emory Univ
ersity, Atlanta, Georgia) の図書館でＱＤ１．５Ｆ４
４として１９９０年３月２８日に目録にのせられたフェ
ンゲル（Fengel) の最近の博士論文の題目であった。Ｒ
¹ がアミノ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキルチオ、場合により
フェニル環上を１〜３個の（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキル又は
（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキルオキシで置換されたフェニルチ
オ、場合によりフェニル環上を１〜３個の（Ｃ₁〜
Ｃ₆ ）アルキル又は（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキルオキシで置
換されたフェニルメチルオキシ；１−モルホリノ、（Ｃ
₁ 〜Ｃ₆ ）アルキルオキシ、（Ｃ₂ 〜Ｃ₆ ）アルケニル
メチルオキシ、（Ｃ₃ 〜Ｃ₆ ）アルキニルメチルオキ
シ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキルアミノ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）ジ
アルキルアミノ又は式

【０１０９】

【化５０】

【０１１０】（式中、ｎ、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵は前記の
とおりである）からなる群から選ばれる基であるトリ−
ｎ−ブチルスタンニルシクロブテンジオンの合成は図II
I 中に示される一般法により製造できる。

【０１１１】

【化５１】

【０１１２】典型的には、マーズ（Maahs)によりリービ
ッヒス・アナーレン・デル・ヘミー（Liebigs Ann.Che
m.)，６８６，ｐ．５５（１９６５）中に、エッカード
（Eckehad)ほかによりヘミッシェ・ベリヒテ，１１３，
１，ｐ１（１９８０）中に、及びコーエン（Cohen)ほか
によりジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・
ソサイエティー，８８，ｐ．１５３３（１９６６）中に
記載された一般法によりスクエア酸を、Ｒ¹⁷が（Ｃ₁ 〜
Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₂ 〜Ｃ₆ ）アルケニルメチルオキ
シ、（Ｃ₃ 〜Ｃ₆ ）アルキニルメチルオキシ、場合によ
りフェニル環上を１〜３個の（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキル又
は（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキルオキシで置換されたフェニル
メチルである式Ｘのスクエア酸エステルに転化させる。
次いでスクエア酸エステルをｎ−Bu₃ Sn Si Me₃ 及び触
媒量のｎ− Bu₄ ⁺CN^- で処理して式Ｖａのトリ−ｎ−ブ
チルスタンニルシクロブテンジオンを得る。反応は不活
性溶媒、典型的にはＴＨＦ、中で、低温、好ましくは０
〜−５０℃で行なわれる。式Ｖａの化合物は次いでＮＨ
₃ 、モルホリン、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキルチオール、場
合によりフェニル環上を（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキル又は
（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキルオキシで置換されたフェニルチ
オール、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキルアミン、（Ｃ₁ 〜
Ｃ₆ ）ジアルキルアミン、又は群

【０１１３】

【化５２】

【０１１４】から選ばれるアミンと反応させて式Ｖの範
囲内の他の化合物を製造することができる。式Ｖａの化
合物はまた式

【０１１５】

【化５３】

【０１１６】のアミンで処理して、Ｒ¹⁸が基

【０１１７】

【化５４】

【０１１８】である式Ｖｂの化合物を得、生じた化合物
ＶｂをＲ⁴ −Ｐ（式中、Ｐは脱離基、典型的にはクロ
ロ、ブロモ又はヨードである）でアルキル化して式Ｖの
他の化合物を得ることができる。Ｒ¹ が水素、（Ｃ₁ 〜
Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₂ 〜Ｃ₆ ）アルケニル、（Ｃ₂ 〜
Ｃ₆ ）アルキニル、場合により１〜３個の（Ｃ₁ 〜
Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₁ 〜Ｃ ₆ ）アルキルオキシ又はヒ
ドロキシで置換されたフェニルである式Ｖの化合物の合
成は図式ＩＶ

【０１１９】

【化５５】

【０１２０】中に示されるように行なうことができる。
図式中、式Ｘのスクエア酸エステル（その合成は前に記
載した）を（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキルリチウム、（Ｃ₂ 〜
Ｃ₆ ）アルケニルリチウム、（Ｃ₂ 〜Ｃ₆ ）アルキニル
リチウム、場合によりフェニル環上を１〜３個の（Ｃ₁
〜Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキルオキシ又は
ヒドロキシで置換されたフェニルリチウム、あるいは還
元剤例えば水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ト
リ−ｔ−ブトキシアルミニウムリチウムなどと反応させ
て式ＸＩのアルコールを得る。式ＸＩ中、Ｒ¹⁹は水素、
（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルケニル、
（Ｃ₂ 〜Ｃ₆ ）アルキニル、場合により１〜３個の（Ｃ
₁ 〜Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキルオキシ、
又はアリールヒドロキシ保護基（類）で保護されたヒド
ロキシで置換されたフェニルである。この段階において
１〜３個のヒドロキシ置換基をもつフェニルリチウムは
ヒドロキシ基を普通の芳香族ヒドロキシ保護基で保護さ
れる必要があることが理解されよう。普通の芳香族ヒド
ロキシ保護基にはメチル、メトキシエトキシメチル、メ
チルチオメチル、テトラヒドロピラニル、シクロプロピ
ルメチル、アリル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ベンジ
ル、ｏ−ニトロベンジル、４−ピコリル、９−アントリ
ルメチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、アリール、９
−フルオレンカルボニル、メチルオキシカルボニル、
２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル、ビニ
ルオキシカルボニル、ベンジルカルボニル、メチルスル
ホニル、及び類似の基のような基が含まれる。隣接フェ
ニル炭素原子上の２つのヒドロキシ基（すなわちカテコ
ール類）に対し殊に有用な保護基はメチレン、シクロヘ
キシリデン、イソプロピリデン、ジフェニルメチレン、
及び類似の基のような基である。他の通常使用される芳
香族ヒドロキシ保護基は「有機合成における保護基」、
グリーン（Tehodoea W.Greene)（ジョン・ワイリー・ア
ンド・サンズ，１９８１），３章中に開示されている。

【０１２１】式ＸＩの化合物の式ＸIIのトリメチルシリ
ルエーテルへの変換は、最も便宜には前者をトリメチル
シリルクロリド及び有機塩基例えばトリエチルアミンで
処理することにより行なうことができる。アルコール基
のシリル化は該技術においてよく知られている。得られ
たトリメチルシリルエーテルＸIIは次いで、不活性溶
媒、典型的にはテトラヒドロフラン、中で触媒量（約0.
１％）のトリメチルシリルトリフラートの存在下にエチ
レングリコール、ビストリメチルシリルエーテルで処理
して式ＸIII のシクロブテンジオンモノアセタールを得
る。前記図式II中の段階と同様に、シクロブテンジオン
モノアセタールＸIII をｎ−Bu₃ Sn Si Me ₃ 及び触媒量
のｎ− Bu₄ ⁺ CN^- で処理すると式ＸIVの３−トリ−ｎ−
ブチルスタンニル−４−Ｒ¹⁹−３−シクロブテン−１，
２−ジオン−２−エチレンアセタールが生ずる。エチレ
ンアセタール基の穏やかな酸加水分解により、さらに式
Ｖの化合物の範囲内の多くの化合物が得られる。

【０１２２】式III の化合物と式Ｖの化合物とのカップ
リングはオルガノパラジウム（Ｏ）及びトリ（２−フリ
ル）ホスフィンを触媒として用いて行なうことができ
る。最も好ましいパラジウム（Ｏ）触媒はビス（ジベン
ジリデンアセトニル）−パラジウム（Ｏ）である。さら
に、共触媒としての塩化亜鉛の追加存在が一層良好な収
率を与える。カップリングは不活性溶媒例えばＴＨＦ又
はアセトニトリル中で行なうことができるが、しかし最
良の結果はＮ−メチルピロリジノンを溶媒として用いて
得ることができる。

【０１２３】式Ｉｂの化合物に対するＲ^a ＣＯ基による
Ｎ−アシル化はセファロスポリン及びペニシリン核のＮ
−アシル化に使用される標準の周知アシル化法の任意の
１つにより行なうことができる。例えば、式Ｉｂの核は
脱水剤例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エ
トキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキ
ノリン（ＥＥＤＱ）、又はシンセシス(Symthesis) 、ｐ
ｐ４５３〜４６３（１９７２）中にみられる他の適当な
試薬の存在下に酸Ｒ^a ＣＯＯＨとカップリングされる。
あるいはカルボン酸をカルボキシ基の反応性誘導体及び
Ｎ−アシル化に使用される反応性誘導体に転化できる。
使用できるカルボキシ基の反応性誘導体は酸ハロゲン化
物、酸アジド、混成酸無水物、活性エステル例えばクロ
ロギ酸エチル及びクロロギ酸イソブチルで形成されるも
の；フェニルカルバメート；Ｎ−ヒドロキシスクシンイ
ミド及びＮ−ヒドロキシフタルイミドで形成されるよう
なＮ−ヒドロキシイミド類；及びヒドロキシベンゾトリ
アゾール（ＨＢＴ）及び４−メチルテトラゾール−５−
チオンで形成されるもの；並びに類似の活性カルボキシ
誘導体である。Ｎ−アシル化の間にカルボン酸Ｒ^a ＣＯ
ＯＨ中に存在する遊離のヒドロキシ、アミノ又はカルボ
キシ基は、望ましくは普通の保護基で保護される。普通
のアミノ及びカルボキシ保護基の定義と同様に、普通の
ヒドロキシ保護基は反応段階の間のヒドロキシ基の保護
に普通に使用され、後に分子の残余部分を破壊又は実質
的に破壊することなく分離できる基を意味する。例には
トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピ
ルシリル、ｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリフェニル
シリル、トリメチルシリルエトキシカルボニル、ベンジ
ル、ベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジル、
４−ニトロベンジル、２−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、４−メ
トキシベンジルカルボニル、ホルミル、アセチル、トリ
クロロアセチル、２，２，２−トリクロロエトキシカル
ボニル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメト
キシベンジルオキシカルボニル、メトキシメチル、メチ
ルチオメチル、メトキシエトキシメチル、〔２−（トリ
メチルシリル）エトキシ〕メチル、２−（メチルチオメ
トキシ）エトキシカルボニル、テトラヒドロピラニル又
はベンゾイルが含まれる。

【０１２４】式Ｉｃの化合物において、Ｒ¹ がベンジル
オキシであるときに化合物は、アニソールを含むニトロ
メタン／塩化メチレン溶液中で塩化アルミニウムで処理
してＲ¹ 基をヒドロキシに転化できる。同一分子中、カ
ルボキシル基Ｒ⁸ がジフェニルメチルであるとき、同一
試薬が同時にカルボキシ基を脱保護する。

【０１２５】

【特定態様の説明】次の特定実施例は本発明の代表的な
化合物の合成を例示し、発明を領域又は範囲で制限する
ものではない。それらの方法は、本発明により包含され
るがしかし特定的に開示されない化合物を製造するため
に変形することができる。さらに、同一化合物を製造す
る方法の若干異なる変形もまた当業者に明らかであろ
う。

【０１２６】温度はすべて特記されないときにセ氏
（Ｃ）であると理解される。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペ
クトル特性は照合標準としてのテトラメチルシラン（Ｔ
ＭＳ）に対する百分率（ppm)で表わした化学シフト
（δ）を示す。プロトンＮＭＲスペクトルデータ中の種
々のシフトに対して示される相対面積は分子中の特定官
能型の水素原子の数に相当する。多重度に関するシフト
の性質はブロード一重線（ｂｓ）、ブロード二重線（ｂ
ｄ）、ブロード三重線（ｂｔ）、ブロード四重線（ｂ
ｑ）、一重線（ｓ）、多重線（ｍ）、二重線（ｄ）、四
重線（ｑ）、三重線（ｔ）、二重線の二重線（ｄｄ）、
三重線の二重線（ｄｔ）及び四重線の二重線（ｄｑ）と
して示される。ＮＭＲスペクトルをとるために用いた溶
媒はＤＭＳＯ−ｄ₆ （過デューテロジメチルスルホキシ
ド）、Ｄ₂ Ｏ（重水）、ＣＤＣｌ₃ （ジューテロクロロ
ホルム）、及び他の普通の重水素化溶媒である。赤外
（ＩＲ）スペクトルの記載には単なる官能基確認値をも
つ吸収波数（cm^-1）が含まさる。セライトはけいそう土
に対するジョンズ・マンビル・プロダクツ（Johns-Manv
ille Products Corporation)の登録商標である。

【０１２７】用いた略記号は該部門において広く使用さ
れる普通の略記号である。その若干は次のとおりであ
る：

【０１２８】ＦＡＢ ：高速原子衝撃 ｐＳｉ ：ポンド毎平方インチ ＤＭＳＯ ：ジメチルスルホキシド Ｂｏｃ ：ｔ−ブトキシカルボニル ＤＰＭ ：ジフェニルメチル Ｐｈ ：フェニル ＮＭＰ ：Ｎ−メチル−２−ピロリジノン Ｃｂ₂ ：ベンジルオキシカルボニル ｐＴＳＯＨ ：ｐ−トルエンスルホン酸 ＮＯＢＡ ：ｐ−ニトロベンジルアルコール ＴＦＡ ：トリフルオロ酢酸 ＨＰＬＰＬＣ：高速低圧液体クロマトグラフィー トリトンＢ ：水酸化ベンジルトリメチルアンモニウ
ム，メタノール中４０％溶液 ｔＢｕ ：ｔ−ブチル ＨＰＬＣ ：高速液体クロマトグラフィー

【０１２９】

【実施例】

【０１３０】実施例１ ７−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−〔３，４
−ジオキソ−２−（２−プロポキシ）−１−シクロブテ
ニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ル（Ia₁) ７−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−トリ
フルオロメチルスルホニルオキシ−３−セフェム−４−
カルボン酸ジフェニルメチル（３０７mg，0.５０ミリモ
ル）及び４−（２−プロポキシ）−３−（トリ−ｎ−ブ
チルスタンニル）シクロブト−３−エン−１，２−ジオ
ン（２３６mg，0.５５ミリモル）のＮ−メチル−２−ピ
ロリジノン（ＮＭＰ，4.５ml）中の溶液をアルゴンの穏
やかな流れで脱気した。トリス（２−フリル）ホスフィ
ン（１1.５mg，0.０５０ミリモル）、塩化亜鉛（１３６
mg，1.０ミリモル）、及びビス（ジベンジリデンアセト
ン）パラジウム（０）（１4.４mg，0.０２５ミリモル）
を順次加えた。混合物を６０〜６５℃の油浴温度で0.５
時間かくはんし、酢酸エチルで希釈した。生じた溶液を
飽和NH₄Cl 水溶液（３Ｘ）、H₂O、及び飽和NaClで順次
洗浄し、次いでNa₂SO₄上で乾燥した。濾液を濃縮し、残
留物のアセトニトリル中の溶液をｎ−ペンタン（３Ｘ）
で洗浄した。アセトニトリルを除去すると暗色油状物質
が残り、それをSiO₂（１９ｇ）上、塩化メチレン−アセ
トン（９７：３）でクロマトグラフィーにかけると表題
の化合物（２２８mg，７５％収率）を明黄色固体として
得られた。ジイソプロピルエーテルから再結晶して分析
試料を得た。

【０１３１】元素分析：計算値（C₃₂H₃₂N₂O₈S)：C 、6
3.57 ；H 、5.34；N 、4.64. 測定値：C 、63.17 ；H 、5.51；N 、4.53.

【０１３２】実施例２ 実施例１に記載した方法に類似する方法で、４−（２−
プロポキシ）−３−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）シ
クロブト−３−エン−１，２−ジエンを４−ベンジルオ
キシ−３−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）シクロブト
−３−エン−１，２−ジオン、４−アミノ−３−（トリ
−ｎ−ブチルスタンニル）シクロブト−３−エン−１，
２−ジオン、及び４−メチル−３−（トリ−ｎ−ブチル
スタンニル）シクロブト−３−エン−１，２−ジオンで
置換すると式Ia（式中、R⁹＝Ｂｏｃ、R⁸＝ＤＰＭ）のそ
れぞれのセファロスポリンが得られた。

【０１３３】ａ．７−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３
−（２−ベンジルオキシ−３，４−ジオキソ−１−シク
ロブテニル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチル（Ia₂)、明黄色固体として分離（５0.８％収
率）。 NMR ：(CDCl₃、300MHz) δ7.2-7.5(15H 、m)、6.86(1H
、s)、5.69(1H 、dd、J=9Hz 、J=5.4Hz)、5.45(1H 、d
、J=11.4Hz) 、5.17(2H 、重複 d 、J=11.4Hz、J=9H
z)、4.95(1H 、d 、J=5.4Hz)、4.09(1H 、d 、J=18Hz)
、3.39(1H 、d 、J=18Hz)、1.39(9H 、s).

【０１３４】ｂ．７−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−３−（２−アミノ−３，４−ジオキソ−１−シク
ロブテニル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチル（Ia₃)、淡黄色固体として分離（６９％収
率）。 NMR ：(DMSO-D₆、300MHz) δ9.03(1H 、s)、8.77(1H 、
s)、8.13(1H 、d 、J-9Hz)、7.2-7.4(10H 、m)、6.71(1
H 、s)、5.68(1H 、dd、J=9Hz 、J=5.1Hz)、5.19(1H 、
d 、J=5.1Hz)、3.96(1H 、d 、J=18Hz) 、3.62(1H 、d
、J=18Hz) 、1.41(9H 、s).

【０１３５】ｃ．７−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−３−（３，４−ジオキソ−２−メチル−１−シク
ロブテニル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチル（Ia₄)、アセトニトリルから黄色結晶として分
離。 元素分析：計算値（C₃₀H₂₈N₂O₇S)：C 、64.28 ；H 、5.
04；N 、5.00. 測定値：C 、63.88 ；H 、5.12；N 、4.99.

【０１３６】実施例３ （±）−７−フェノキシアセトアミド−３−〔３，４−
ジオキソ−２−（２−プロポキシ）−１−シクロブテニ
ル〕−１−カルバ（１−デチア）−３−セフェム−４−
カルボン酸ｔ−ブチル（Ia₅) （±）−７−フェノキシアセトアミド−３−トリフルオ
ロメチルスルホニルオキシ−１−カルバ（１−デチア）
−３−セフェム−４−カルボン酸ｔ−ブチル（１００m
g，，0.１９２ミリモル）及び４−（２−プロポキシ）
−３−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）シクロブト−３
−エン−１，２−ジオン（１０５mg，0.２４５ミリモ
ル）のＮＭＰ（1.４ml）中の溶液をアルゴンの穏やかな
流れで脱気した。トリス（２−フリル）ホスフィン（5.
７mg，0.０２５ミリモル）、塩化亜鉛（６７mg、0.４９
ミリモル）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジ
ウム（０）（7.５mg、0.０１３ミリモル）を順次加え
た。混合物を６５℃の油浴温度で0.５時間かくはんし、
酢酸エチルで希釈した。生じた溶液を飽和NH₄Cl 水溶液
（３Ｘ）、H₂O 、及び飽和NaCl水溶液で順次洗浄し、次
いでNa₂SO₄上で乾燥した。濾液を濃縮し、残留物のアセ
トニトリル中の溶液をｎ−ペンタン（３Ｘ）で洗浄し
た。アセトニトリルを除去すると固体が残り、それをSi
O₂（１３ｇ）上、塩化メチレン−酢酸エチル（９０：１
０）でクロマトグラフィーにかけると表題の化合物が得
られ、それを塩化メチレン−ヘキサンから結晶化して黄
色結晶（５２mg，５３％収率）を得た。

【０１３７】NMR ：(CDCl₃、300MHz) δ7.25-7.30(2H、
m)、6.97-7.01(2H、m)、6.84-6.86(2H、m)、5.41-5.49
(2H、m)、4.50(2H 、s)、3.91-3.95(1H、m)、2.99-3.05
(1H、m)、2.10-2.21(1H、m)、1.94-2.04(1H、m)、1.50
(9H 、s)、1.4-1.53(1H 、m)、1.37-1.42(6H、m).

【０１３８】実施例４ （±）−７−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３
−（２−アミノ−３，４−ジオキシ−１−シクロブテニ
ル）−１−カルバ（１−デチオ）−３−セフェム−４−
カルボン酸ｔ−ブチル（Ia₆) （±）−７−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３
−トリフルオロメチルスルホニルオキソ−１−カルバ
（１−デチア）−３−セフェム−４−カルボン酸ｔ−ブ
チル（2.７９ｇ、5.３６ミリモル）及び４−アミノ−３
−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）シクロブト−３−エ
ン−１，２−ジオン（2.２８ｇ，5.９ミリモル）のＮＭ
Ｐ（３０ml）中の溶液を窒素の穏やかな流れで脱気した
トリス（２−フリル）ホスフィン（１２３mg，0.５３ミ
リモル）、塩化亜鉛（1.４６ｇ，１0.７ミリモル）、及
びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
（０）（２４７mg，0.２７ミリモル）を順次加えた。２
２℃で0.３３時間、次いで６５℃の油浴温度で0.２５時
間かくはんを続けた。混合物を酢酸エチル中へ注加し
た。溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液、次いで飽和塩
化ナトリウムで洗浄した。溶液をNa₂SO₄上で乾燥し、濾
液を濃縮乾固した。残留物のアセトニトリル中の溶液を
ｎ−ペンタンで２回洗浄した。アセトニトリルを部分濃
縮すると結晶固体が得られ、それをアセトニトリルから
活性炭処理して再び再結晶させ、表題化合物の黄色結晶
（1.９２ｇ、７６％収率）を得た。

【０１３９】NMR ：(DMSO-D₆、300MHz) δ8.85(1H 、
s)、8.52(1H 、s)、8.13(1H 、d)、7.25-7.36(5H、m)、
5.26(1H 、m)、5.04(2H 、ABq)、3.82(1H 、m)、2.84-
2.92(1H、m)、2.09-2.21(1H、m)、1.77-1.9(1H 、m)、
1.52-1.7(1H 、m)、1.36(9H 、s). 元素分析：計算値（C₂₄H₂₅N₃O₇) ：C 、61.67 ；H 、5.
40；N 、8.99. 測定値：C 、61.74 ；H 、5.36；N 、9.04.

【０１４０】実施例５ （６Ｒ，７Ｓ）−７−（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）−３−（２−アミノ−３，４−ジオキソ−１−シク
ロブテニル）−１−カルバ（１−デチア）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ｔ−ブチル(Ia₆′) 実施例４中の記載に類似する方法で、（６Ｒ，７Ｓ）−
７−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−トリフ
ルオロメチルスルホニルオキシ−１−カルバ（１−デチ
ア）−３−セフェム−４−カルボン酸ｔ−ブチル（1.５
ｇ）を４−アミノ−３−（トリ−ｎ−ブチルスタンニ
ル）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン（1.１ｇ）
と交差カップリングさせると表題の化合物（1.３ｇ）が
得られた。

【０１４１】実施例６ ７−アミノ−３−（２−アミノ−３，４−ジオキソ−１
−シクロブテニル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジ
フェニルメチル（Ib₁) ７−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−ア
ミノ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル）−３−
セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（４００m
g，0.７１２ミリモル）をｐ−トルエンスルホン酸−水
和物（２７２mg，1.４３ミリモル）のアセトニトリル
（1.６ml）中のかくはん溶液に加えた。かくはんを２２
℃で0.５時間続け、次いでさらにアセトニトリル（１m
l）及びH₂O(２滴）を加えた。かくはんをさらに２２℃
で0.５時間、次いで３５〜４０℃の水浴温度で0.３３時
間続けた。溶液を、パーチシル（Partisil)Prep ４０
ＯＤＳ−３〔ワットマン・ケミカル・セパレーション
（Whatman Chemical Separation Inc. , Clifton、NJ）
から購入〕を含むマイケル−ミラー（Michal-Miller)HP
LPLCカラム〔２２×３００mm、エース・グラス（Ace Gl
ass)から購入〕上にのせた。カラムを８０％アセトニト
リル−２０％H₂O(５０％）と0.０５Ｍ（pH6.５）リン酸
アンモニウム（５０％）の混合物で溶離した。適当な画
分を合わせてアセトニトリルをロータリーエバポレータ
で除去した。生じた混合物を酢酸エチル（３Ｘ）で抽出
した。抽出物を合わせて洗浄し（飽和NaCl水溶液）、乾
燥し（MgSO₄)、部分濃縮した。ｎ−ヘプタンで希釈する
と表題化合物が黄色粉末として沈殿した（９3.６mg，２
８％収率）。分析用ＨＰＬＣは９７面積％の純度を示し
た。

【０１４２】NMR ：(DMSO-D₆、300MHz) δ8.98(1H 、
s)、8.72(1H 、s)、7.2-7.4(10H 、m)、6.69(1H 、s)、
5.10(1H 、d)、4.94(1H 、d)、3.92(1H 、d 、J=18Hz)
、3.59(1H 、d 、J=18Hz). ＨＰＬＣ：（保持時間＝2.４６分）。ウォーターズ（Wa
ters) C₁₈ ラジアルパックカートリッジ。３０％ポンプ
Ａ（0.０５Ｍ、pH6.５リン酸アンモニウム）及び７０％
ポンプＢ（８０％アセトニトリル−２０％H₂O)2.０ml／
分。検出２５４nm。

【０１４３】実施例７ ７−アミノ−３−〔３，４−ジオキソ−２−（２−プロ
ポキシ）−１−シクロブテニル〕−３−セフェム−４−
カルボン酸ジフェニルメチル（Ib₂) ７−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−〔３，４
−ジオキソ−２−（２−プロポキシ）−１−シクロブテ
ニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ル（３００mg，0.４９６ミリモル）及びｐ−トルエンス
ルホン酸−水和物（１８９mg，0.９９２ミリモル）のア
セトニトリル（1.５ml）中の溶液を２２℃で１時間かく
はんした。溶液をマイケル−ミラーＨＰＬＰＬＣカラム
上にのせた。カラムをアセトニトリル−H₂O(４５：５
５、ｖ／ｖ）で溶離し、トルエン−スルホン酸を除去
し、次いでアセトニトリル−H₂O(７０：３０、ｖ／ｖ）
で脱ブロックアミンを溶離した。アセトニトリルをロー
タリーエバポレータ上で除去し、生じた混合物を酢酸エ
チルで２回抽出した。抽出物を合わせて洗浄し（飽和Na
Cl）、乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮すると表題の化合物（１
４６mg，５８％収率）が黄色粉末として残った。

【０１４４】NMR ：(CDCl₃、300MHz) δ7.2-7.5(10H 、
m)、6.9(1H、s)、5.18(1H 、m)、4.95(1H 、d)、4.82(1
H 、d)、3.98(1H 、d)、3.4(1H、d)、1.67(1H 、broad
s)、1.28(6H 、m).

【０１４５】実施例８ ７−アミノ−３−（３，４−ジオキソ−２−メチル−１
−シクロブテニル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジ
フェニルメチル（Ib₃) ７−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３，４
−ジオキソ−２−メチル−１−シクロブテニル）−３−
セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（１００m
g，0.１７８ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸−
水和物（ｐＴＳＯＨ・H₂O ，６８mg，0.３５７ミリモ
ル）のアセトニトリル（0.５ml）中の溶液を２２℃で１
時間かくはんし、その後さらにｐＴＳＯＨ・H₂O （３４
mg，0.１７８ミリモル）を加えた。かくはんをさらに0.
５時間続け、次いで混合物を酢酸エチルで希釈した。溶
液を希NaHCO₃水溶液、H₂O 、及び飽和NaClで順次洗浄し
た。溶液を乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮した。残留物をSiO₂
（６ｇ）上、塩化メチレン／２−プロパノール（９７：
３）でクロマトグラフィーにかけ、ジイソプロピルエー
テルで摩砕した後表題の化合物が黄色固体として得られ
た。

【０１４６】元素分析：計算値(C₂₅H₂₀N₂O₅S・0.5C₃H
₈O) ：C 、64.89 、H 、4.94：N 、5.72. 測定値：C 、65.15 ；H 、5.00；N 、5.68.

【０１４７】実施例９ ７−アミノ−３−（２−ベンジルオキシ−３，４−ジオ
キソ−１−シクロブテニル）−３−セフェム−４−カル
ボン酸ジフェニルメチル（Ib₄) ７−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（２−ベ
ンジルオキシ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニ
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル
を前記実験中に記載したようにアセトニトリル中のｐＴ
ＳＯＨ・H₂O の溶液で脱保護すると表題の化合物が得ら
れ、それを直接次の段階に用いた。

【０１４８】実施例１０ （±）−７−アミノ−３−（２−アミノ−３，４−ジオ
キソ−１−シクロブテニル）−１−カルバ（１−デチ
ア）−３−セフェム−４−カルボン酸ｔ−ブチル（Ib₅) （±）−７−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３
−２−アミノ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニ
ル）−１−カルバ（１−デチア）−３−セフェム−４−
カルボン酸ｔ−ブチル（４００mg）の２０％水酸化パラ
ジウム（３００mg）を含むテトラヒドロフラン（１００
ml）中の溶液を５０psi の初期圧力で水素とともに0.６
６時間振とうした。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固し
た。残留固体のジメチルスルホキシド（１ml）中の溶液
をパーチシルPrep４０ ＯＤＳ−３を含むマイケル−ミ
ラーＨＰＬＰＬＣカラム（２２×１３０mm）上にのせ
た。カラムをH₂O(１００ml）で溶離し、、ジメチルスル
ホキシドを除去した。次いでカラムをH₂O −アセトニト
リル（８０：２０）〜H₂O −アセトニトリル（４０：６
０）の段階的勾配で溶離した。適当な画分を合わせてア
セトニトリルをロータリーエバポレータで除去した。H₂
O を除去すると表題化合物（６３mg）が得られ、出発物
質（１９５mg）が黄色固体として回収された。

【０１４９】実施例１１ （６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−３−（２−アミノ−３，
４−ジオキソ−１−シクロブテニル）−１−カルバ（１
−デチア）−３−セフェム−４−カルボン酸ｔ−ブチル
(Ib₅′) （６Ｒ，７Ｓ）−７−（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）−３−（２−アミノ−３，４−ジオキソ−１−シク
ロブテニル）−１−カルバ（１−デチア）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ｔ−ブチル（３６５mg）の１０％パ
ラジウム炭素（２００mg）及び1.０Ｎ−HCl(0.７０ml）
を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ml）中の溶液
を３０psi で水素とともに0.７５時間振とうした。混合
物を濾過し、濾液を、パーチシルPrep４０ ＯＤＳ−３
を含むマイケル−ミラーＨＰＬＰＬＣカラム（２２×３
００mm）上にのせた。カラムを水（２００ml）、次いで
水−アセトニトリル（７０：３０）で溶離し、生成物を
含む画分を得た。アセトニトリルを除去し、水を凍結乾
燥により除去すると表題の化合物（１３０mg，５5.６％
収率）が黄色固体として残った。

【０１５０】実施例１２ ７−〔（Ｄ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２
−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−
〔３，４−ジオキソ−２−（２−プロポキシ）−１−シ
クロブテニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェ
ニルメチル（Ic₁) ７−アミノ−３−〔３，４−ジオキソ−２−（２−プロ
ポキシ）−１−シクロブテニル〕−３−セフェム−４−
カルボン酸ジフェニルメチル（１００mg，0.１９８ミリ
モル）及びＥＥＤＱ（５４mg，0.２１８ミリモル）の酢
酸エチル（１ml）中のかくはん溶液に（Ｄ）−Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル−２−（４−ヒドロキシフェニル）
グリシン（５8.３mg，0.２１８ミリモル）を加えた。溶
液を２２℃で3.５時間かくはんし、酢酸エチルで希釈し
た。溶液を順次１Ｎ−HCl(２Ｘ）希NaHCO₃（２Ｘ）、H₂
O で、次いで飽和NaClで洗浄した。溶液を部分濃縮し、
次いで四塩化炭素で希釈すると粗生成物が黄色固体とし
て沈殿した。SiO₂（１０ｇ）上、塩化メチレン−メタノ
ール（９８：２）でクロマトグラフィーを行なうと表題
の化合物（１００mg，６７％収率）が得られた。

【０１５１】NMR ：(CDCl₃、300MHz)7.2-7.4(10H、m)、
7.08(2H 、d)、6.9(1H、s)、6.67(2H 、d)、5.84(1H 、
dd) 、5.26(1H 、s)、5.2(1H、m)、4.89(1H 、d)、3.92
(1H、d)、3.32(1H 、d)、1.4(9H、s)、1.27(6H 、m)。

【０１５２】実施例１３ ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（３，４−ジオキソ−２−メチル−１−シクロブテニ
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル
（Ic₂) ７−アミノ−３−（３，４−ジオキソ−２−メチル−１
−シクロブテニル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジ
フェニルメチル（１００mg，0.２１７ミリモル）及び１
−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）
−２−メトキシイミノアセチル〕−４−メチルテトラゾ
ール−５−チオン（６５mg，0.２１７ミリモル）のテト
ラヒドロフラン（１ml）中の混合物を５℃で0.２５時
間、次いで２２℃で１時間かくはんし中にＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（0.０５ml）を加えた。溶液を酢酸エ
チルで希釈した。溶液を希NaHCO₃水溶液（２Ｘ）、H₂O
、及び飽和NaClで順次洗浄し、次いでNa₂SO₄上で乾燥
した。溶媒を除去すると黄色固体が残り、それをSiO
₂（６ｇ）上、塩化メチレン／２−プロパノール（９
６：４）でクロマトグラフィーにかけると表題の化合物
（１２０mg，８６％収率）を黄色粉末として得られた。

【０１５３】NMR ：(CDCl₃、300MHz) δ7.64(1H 、d 、
J=8.9Hz)、7.3-7.35(10H、m)、6.89(1H 、s)、6.84(1H
、s)、6.18(1H 、dd、J=8.9Hz 、J=5.2Hz)、5.4(2H、
ブロード s) 、5.18(1H 、d 、J=5.2Hz)、4.05(3H 、
s)、3.91(1H 、d 、J=18Hz) 、3.52(1H 、d 、J=18Hz)
、1.95(3H 、s).

【０１５４】実施例１４ ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔３，４−ジオキソ−２−（２−プロポキシ）−１−シ
クロブテニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェ
ニルメチル（Ic₃) 実施例１３に従い、７−アミノ−３−〔３，４−ジオキ
ソ−２−（２−プロポキシ）−１−シクロブテニル〕−
３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（２８
７mg，0.５６９ミリモル）を１−〔２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノア
セチル〕−４−メチルテトラゾール−５−チオン（２０
４mg，0.６８３ミリモル）でアシル化すると表題の化合
物（３７３mg，９３％収率）が明黄色固体として得られ
た。

【０１５５】NMR ：(CDCl₃、300MHz）δ7.78(1H 、d)、
7.2-7.4(10H 、m)、6.93(1H 、s)、6.76(1H 、s)、6.14
(1H 、dd) 、5.4(2H、ブロード s) 、5.22(1H 、m)、5.
13(1H 、d)、4.04(4H 、s 、d)、3.47(1H 、d)、1.3(6
H、m).

【０１５６】実施例１５ ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（２
−アミノ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル）−
３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（Ic₄) 実施例１３に記載した操作に従って７−アミノ−３−
（２−アミノ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニ
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル
（２５mg，0.０５４ミリモル）を１−〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミ
ノアセチル〕−４−メチルテトラゾール−５−チオン
（１9.５mg，0.０６６ミリモル）でＴＨＦ（0.２５ml）
中でアシル化すると表題の化合物が粒状黄色固体として
得られた。

【０１５７】NMR ：(DMSO-D₆、360MHz) δ9.7(1H、d)、
9.03(1H 、s)、8.76(1H 、s)、7.2-7.4(10H 、m)、6.76
(1H 、s)、6.72(1H 、s)、5.97(1H 、dd) 、5.29(1H 、
m)、3.97(1H 、d)、3.85(3H 、s)、3.65(1H 、d).

【０１５８】実施例１６ ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（２
−ベンジルオキシ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテ
ニル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ル（Ic₅) ７−アミノ−３−（２−ベンジルオキシ−３，４−ジオ
キソ−１−シクロブテニル）−３−セフェム−４−カル
ボン酸ジフェニルメチル（５４４mg，0.９８４ミリモ
ル）を、実施例１３中に記載したようにテトラヒドロフ
ラン（３ml）中で１−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセチル〕−
４−メチルテトラゾール−５−チオン（２９５mg，0.９
８４ミリモル）でアシル化し、表題の化合物（２９０m
g，４０％収率）が黄色固体として得られた。

【０１５９】NMR ：(CDCl₃、300MHz）δ7.72(1H 、d)、
7.2-7.4(15H 、m)、6.9(1H、s)、6.78(1H 、s)、6.12(1
H 、dd) 、5.5(3H、m)、5.25(1H 、d)、5.1(1H、d)、4.
12(1H 、d)、4.0(3H、s)、3.42(1H 、d).

【０１６０】実施例１７ （±）−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（２−アミノ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニ
ル）−１−カルバ（１−デチア）−３−セフェム−４−
カルボン酸ｔ−ブチル（Ic₆) （±）−７−アミノ−３−（２−アミノ−３，４−ジオ
キソ−１−シクロブテニル）−１−カルバ（１−デチ
ア）−３−セフェム−４−カルボン酸ｔ−ブチル（６３
mg，0.１８９ミリモル）及び１−〔２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノア
セチル〕−４−メチルテトラゾール−５−チオン（５6.
６mg，0.１８９ミリモル）のテトラヒドロフラン（３m
l）中の溶液を２２℃で１時間かくはんし、次いでさら
にテトラゾール−５−チオン（６mg）を加えた。かくは
んを0.２５時間続け、混合物を濃縮した。残留物の酢酸
エチル中の溶液を希NaHCO₃水溶液（２Ｘ）、及びH₂O で
順次洗浄し、次いで乾燥した（Na₂SO₄）。酢酸エチルを
除去すると表題の化合物（８８mg，９０％収率）が黄色
粒状固体として残った。

【０１６１】実施例１８ （±）−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルプロ
プ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−（２−ア
ミノ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イ
ル）−１−カルバ（１−デチア）−３−セフェム−４−
カルボン酸ｔ−ブチル（Ic₇) （±）−７−アミノ−３−（２−アミノ−３，４−ジオ
キソ−１−シクロブテニル）−１−カルバ（１−デチ
ア）−３−セフェム−４−カルボン酸ｔ−ブチル（５０
mg，0.１５ミリモル）のテトラヒドロフラン（１ml）中
のかくはん溶液に２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチ
ル）〕エトキシイミノ酢酸２−メルカプトベンゾチアゾ
リル（７２mg，0.１５ミリモル）を加えた。溶液を２２
℃で１時間かくはんするとその間に表題の化合物が結晶
化した。明黄色固体を捕集すると表題の化合物８０mg
（８３％収率）が得られた。テトラヒドロフランから再
結晶して確認用試料を得た。

【０１６２】NMR ：(DMSO-D₆、300MHz) δ9.21(1H 、
d)、8.92(1H 、s)、8.61(1H 、s)、7.62(2H 、s)、6.71
(1H 、s)、5.54(1H 、dd) 、3.95(1H 、m)、2.93(1H 、
m)、2.22(1H 、m)、1.92(1H 、m)、1.66(1H 、m)、1.40
(24H、m).

【０１６３】実施例１９ （６Ｒ，７Ｓ）−７−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−（２−アミノ−３，４−ジオキソ−１−シク
ロブテニル−１−イル）−１−カルバ（１−デチア）−
３−セフェム−４−カルボン酸ｔ−ブチル(Ic₆′) ラセミ化合物に対する実施例１７の記載に類似する方法
で（６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−３−（２−アミノ−
３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル）−１−カルバ
（１−デチア）−３−セフェム−４−カルボン酸ｔ−ブ
チル（１３０mg）を１−〔２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセチル〕
−４−メチルテトラゾール−５−チオン（１１７mg）で
アシル化すると表題の化合物（１７０mg，８４％収率）
が黄色粒状固体として得られ。

【０１６４】実施例２０ ７−〔（Ｄ）−２−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）アセトアミド〕−３−〔３，４−ジオキソ−２−
（２−プロポキシ）−１−シクロブテニル〕−３−セフ
ェム−４−カルボン酸（Id₁) トリフルオロ酢酸（1.８ml）及びアニソール（0.２ml）
の塩化メチレン（１ml）中のかくはんした冷（氷／H₂O
浴）溶液に７−〔（Ｄ）−２−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミ
ド〕−３−（３，４−ジオキソ−２−（２−プロポキ
シ）−１−シクロブテニル〕−３−セフェム−４−カル
ボン酸ジフェニルメチル（１５４mg）を加えた。かくは
んを冷却しながら0.２５時間、次いで室温で0.６６時間
続けた。溶液を濃縮し、残留物を、塩化メチレン（２m
l）を含むトルエン（２０ml）とともに0.３３時間かく
はんすると表題化合物のトリフルオロ酢酸塩（１１２m
g，９１％収率）が明黄色固体として得られた。

【０１６５】NMR ：(DMSO-D₆/D₂O、300MHz) δ7.28(2H
、m)、6.80(2H 、m)、5.93(1H 、m)、5.36(1H 、m)、
5.2(1H、s)、3.81(1H 、m)、3.49-3.61(DOH)、1.39(6H
、m). 質量スペクトル：（正イオンＦＡＢ、ＮＯＢＡ）m/z ４
８８（Ｍ＋１）

【０１６６】実施例２１ ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（３，４−ジオキソ−２−メチル−１−シクロブテニ
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸（Id₂) アニソール（１ml）を含むかくはんした冷（氷／H₂O
浴）トリフルオロ酢酸（５ml）に、７−〔２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−（３，４−ジオキソ−２−メ
チル−１−シクロブテニル）−３−セフェム−４−カル
ボン酸ジフェニルメチル（５５０mg）を加えた。冷浴を
除き、かくはんを室温で0.６６時間続けた。溶液をかく
はんジイソプロピルエーテルに加えると表題化合物のト
リフルオロ酢酸塩（３５３mg，７０％収率）が黄色粉末
として沈殿した。

【０１６７】NMR ：(DMSO-D₆、300MHz) δ9.74(1H 、
d)、6.79(1H 、s)、5.98(1H 、dd) 、5.32(1H 、d)、3.
95(1H 、d)、3.87(3H 、s)、3.71(1H 、d)、2.43(3H 、
s). 質量スペクトル：（正イオンＦＡＢ、ＮＯＢＡ）m/z ４
７８（Ｍ＋１）

【０１６８】実施例２２ ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔３，４−ジオキソ−２−（２−プロポキシ）−１−シ
クロブテニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸（Id₃) トリフルオロ酢酸（１００μｌ）とアニソール（５０μ
ｌ）のかくはんした冷（氷／H₂O 浴）溶液に７−〔２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メ
トキシイミノアセトアミド〕−３−〔３，４−ジオキソ
−２−（２−プロポキシ）−１−シクロブテニル〕−３
−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（３３m
g）を加えた。冷浴を除き、かくはんを室温で１時間続
けた。溶液をジエチルエーテルで希釈すると表題化合物
のトリフルオロ酢酸塩が黄色粉末として沈殿した。

【０１６９】NMR ：(DMSO-D₆、300MHz) δ7.44(1H 、
m)、6.76(1H 、s)、5.94(1H 、dd) 、5.37(1H 、m)、5.
29(1H 、d)、3.92(1H 、d)、3.84(3H 、s)、3.67(1H 、
d)、1.41(6H 、m).

【０１７０】実施例２３ ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（３，４−ジオキソ−２−ヒドロキシ−１−シクロブテ
ニル）−３−セフェム−４−カルボン酸（Id₄) ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（２
−ベンジルオキシ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテ
ニル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニル（５
０mg，0.０６８ミリモル）及びアニソール（６６mg，0.
６１２ミリモル）のCH₂Cl₂（１ml）中のかくはんした冷
（氷／H₂O 浴）溶液に、塩化アルミニウム（８２mg，0.
６１２ミリモル）のニトロメタン（１ml）中の溶液を速
やかに加えた。混合物を冷却しながら0.３３時間、次い
で室温で２時間かくはんした。溶液を冷却し、希塩酸水
溶液で希釈すると固体が沈殿し、それを捕集して廃棄し
た。水性濾液を酢酸エチルで洗浄した。水層を、パーチ
シルPrep４０ ＯＤＳ−３を含むマイケル−ミラーＨＰ
ＬＰＬＣカラム（２２×１３０mm）上にのせた。カラム
をH₂O −アセトニトリル−酢酸（９０：１０：0.５）の
混合物で溶離した。適当な画分を合わせて有機溶媒を除
去した。水溶液を凍結乾燥すると表題の化合物（2.５m
g，7.７％収率）が明黄色固体として得られた。

【０１７１】NMR ：(DMSO-D₆、300MHz) δ9.73(1H 、
d)、6.87(1H 、s)、5.78(1H 、dd) 、5.18(1H 、d)、4.
28(1H 、d)、3.90(3H 、d)、3.55(1H 、d)． 質量スペクトル：（正イオンＦＡＢ、ＮＯＢＡ）m/z ４
８０（Ｍ＋１）

【０１７２】実施例２４ ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（２
−アミノ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル）−
３−セフェム−４−カルボン酸（Id₅) トリフルオロ酢酸（６ml）とアニソール（0.５ml）のか
くはんした冷（氷／H₂O 浴）溶液に７−〔２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−（２−アミノ−３，４−ジオ
キソ−１−シクロブテニル）−３−セフェム−４−カル
ボン酸ジフェニルメチル（４００mg）を加えた。冷浴を
除き、溶液を室温で0.３３時間かくはんした。溶液を濃
縮し、残留物を塩化メチレンで温浸すると黄色固体が得
られた。固体を0.０５Ｍ（pH6.５）リン酸アンモニウム
中に溶解した。溶液を、パーチシルPrep４０ ＯＤＳ−
３を含むマイケル−ミラーＨＰＬＰＬＣカラム（２２×
３００mm）上にのせた。カラムを0.０５Ｍ（pH6.５）リ
ン酸アンモニウム／アセトニトリル（９０：１０）で溶
離した。適当な画分を合わせ、希塩酸を加えてpHを3.７
に低下させた。溶液を５０mlの体積に濃縮すると表題の
化合物が結晶化した（１５５mg，５２％収率）。

【０１７３】元素分析：計算値（C₁₇H₁₄N₆O₇S₂・H₂O)：
C 、41.13 ：H 、3.25、N 、16.93. 測定値：C 、41.42 ；H 、3.10；N 、16.72. NMR ：(DMSO-D₆、300MHz) δ9.69(1H 、d)、9.03(1H 、
s)、8.75(1H 、s)、7.25(2H 、s)、6.78(1H 、s)、5.90
(1H 、dd) 、5.27(1H 、d)、3.97(1H 、d)、3.87(3H 、
s)、3.64(1H 、d).

【０１７４】実施例２５ （±）−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（２−アミノ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニ
ル）−１−カルバ（１−デチア）−３−セフェム−４−
カルボン酸（Id₆) （±）−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（２−アミノ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニ
ル）−１−カルバ（１−デチア）−３−セフェム−４−
カルボン酸ｔ−ブチル（８８mg）及びアニソール（0.２
ml）の塩化メチレン（２ml）中のかくはんした冷（氷／
H₂O 浴）溶液にトリフルオロ酢酸（３ml）を加えた。氷
浴を除き、かくはんを室温で0.３３時間続けた。溶液を
濃縮し、次いでジイソプロピルエーテルで希釈し、再び
濃縮した。残留固体を塩化メチレンとジイソプロピルエ
ーテルの混合物を下に温浸し、捕集した。固体を0.０５
Ｍ（pH6.５）リン酸アンモニウム中に懸濁させ、アセト
ニトリル数滴を加えると溶液になった。溶液をパーチシ
ルPrep４０ ＯＤＳ−３を含むマイケル−ミラーＨＰＬ
ＰＬＣカラム（２２×１３０mm）上でクロマトグラフィ
ーにかけた。カラムを0.０２Ｍ（pH6.５）リン酸アンモ
ニウム−アセトニトリル（９０：１０）で溶離した。適
当な画分を合わせて希塩酸でpHを3.４に低下させた。溶
液を濃縮乾固（５mm，＜３０℃）すると黄色固体が残
り、それをH₂O で摩砕すると結晶化し、表題の化合物
（３0.７mg，３９％収率）が得られた。

【０１７５】NMR ：(DMSO-D₆、300MHz) δ9.32(1H 、
d)、8.87(1H 、s)、8.54(1H 、s)、7.19(2H 、s)、6.74
(1H 、s)、5.51(1H 、m)、3.83(1H 、m)、3.81(3H 、
s)、2.94(1H 、m)、2.21(1H 、m)、1.92(1H 、m)、1.59
(1H 、m).

【０１７６】実施例２６ （±）−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキ
シイミノ）アセトアミド〕−３−（２−アミノ−３，４
−ジオキシソ−１−シクロブテニル）−１−カルバ（１
−デチア）−３−セフェム−４−カルボン酸（Ｉｄ₇ ） （±）−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルプロ
プ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−（２−ア
ミノ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イ
ル）−１−カルバ（１−デチア）−３−セフェム−４−
カルボン酸ｔ−ブチル（５０mg）及びアニソール（０．
１ml）の塩化メチレン（１ml）中のかくはんした冷（氷
／Ｈ₂ Ｏ浴）溶液にトリフルオロ酢酸（１ml）を加え
た。氷浴を除き、かくはんを室温で０．５時間続けた。
溶液を濃縮し、次いでジイソプロピルエーテルで希釈
し、再び濃縮した。残留固体をジイソプロピルエーテル
で温浸し、捕集した。固体を０．０５Ｍ（pH６．５）リ
ン酸アンモニウム中に懸濁させ、希炭酸水素ナトリウム
数滴を加えると溶液になった。溶液を、パーチシルＰｒ
ｅｐ４０ ＯＤＳ−３を含むマイケル−ミラーＨＰＬＰ
ＬＣカラム（２２×１３０mm）上でクロマトグラフィー
にかけた。カラムを０．０５Ｍ（pH６．５）リン酸アン
モニウム−アセトニトリル（９０：１０）で溶離した。
適当な画分をあわせて、pHを希塩酸で３．１に低下させ
た。アセトニトリルを除去し、水溶液を凍結乾燥した。
残留固体を少量の冷Ｈ₂ Ｏで温浸すると表題の化合物
（２７．１mg，６５．６％収率）が粒状固体として得ら
れた。

【０１７７】ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ／Ｄ₂ Ｏ，３０
０ＭＨｚ）δ６．７２（１Ｈ，ｓ）、５．４１（１Ｈ，
ｄ）、３．８５（１Ｈ，ｍ）、２．９６（１Ｈ，ｍ）、
２．３２（１Ｈ，ｍ）、１．９２（１Ｈ，ｍ）、１．６
６（１Ｈ，ｍ）、１．４１（３Ｈ，ｓ）、１．３９
（３Ｈ，ｓ）。 質量スペクトル：（正イオンＦＡＢ，ＮＯＢＡ）ｍ／ｚ
５３３（Ｍ＋１）。

【０１７８】実施例２７ （６Ｒ，７Ｓ）−７−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−（２−アミノ−３，４−ジオキソ−１−シク
ロブテニル）−１−カルバ（１−デチア）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸（Ｉｄ₆ ′） ラセミ化合物に対する実施例２５の記載に類似する方法
で（６Ｒ，７Ｓ）−７−〔２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−（２−アミノ−３，４−ジオキソ−１−シク
ロブテン−１−イル）−１−カルバ（１−デチア）−３
−セフェム−４−カルボン酸ｔ−ブチル（１７０mg）を
アニソールの存在下にＴＦＡで脱保護すると表題の化合
物（３８．５mg，２５％収率）が得られた。

【０１７９】ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−Ｄ₆ ／Ｄ₂ Ｏ，３０
０ＭＨｚ）δ６．７４（１Ｈ，ｓ）、５．４１（１Ｈ，
ｓ）、３．８４（１Ｈ，ｍ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、
２．９６（１Ｈ，ｍ）、２．３２（１Ｈ，ｍ）、１．８
９（１Ｈ，ｍ）、１．５９（１Ｈ，ｍ）。

【０１８０】実施例２８ （±）−７−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３
−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−カルバ
（１−デチア）−３−セフェム−４−カルボン酸ｔ−ブ
チル（ＩＩＩａ）の製造 ａ．（±）−２−〔シス−３−フタリルイミド−４−
（２−（２−フリル）エテニル）−２−オキソアゼチジ
ン−１−イル〕酢酸ｔ−ブチル ｔ−ブチルグリシナート（１．３１ｇ，０．０１０モ
ル）の塩化メチレン（３０ml）中のかくはんした冷（氷
／Ｈ₂ Ｏ浴）溶液に３−（２−フリル）アクロレイン
（１．２２ｇ，０．０１０ミリモル）を加えた。氷浴を
除き、かくはんを１８時間続け、次いで４Ａ活性モレキ
ュラーシーブ（４ｇ）を加えた。２時間後、混合物を濾
過し、モレキュラーシーブをさらに塩化メチレンで洗浄
した。濾液を３５mlの体積に濃縮した。トリエチルアミ
ン（１．５３ml，０．０１１モル）を加え、粗イミンの
溶液を、−２０℃に維持したドライアイス／アセトン浴
で冷却した。１，３−ジオキソ−２−イソインドリンア
セチルクロリド（１．７９ｇ，８．５ミリモル）の塩化
メチレン（８ml）中の溶液を５分間滴加した。かくはん
を−２０℃の浴温で０．３３時間続けた。混合物を２２
℃に温まらせ、次いでＨ ₂ Ｏ（２Ｘ）、希塩酸、Ｈ
₂ Ｏ、希ＮａＨＣＯ₃ 、Ｈ₂ Ｏ、及び飽和ＮａＣｌで順
次洗浄した。溶液をＭｇＳＯ₄ 上で乾燥し、濃縮した。
残留フロスをメタノールから再結晶すると表題の化合物
（１．７ｇ，４７％収率）が淡黄色結晶として得られ
た、融点１５６〜１５７℃。

【０１８１】元素分析：計算値（Ｃ₂₃Ｈ₂₂Ｎ₂ Ｏ₆ ）：
Ｃ，６５．４０；Ｈ，５．２５；Ｎ，６．６４。 測定値：Ｃ，６４．９８；Ｈ，５．０６；Ｎ，６．５
７。

【０１８２】ｂ．（±）−２−〔シス−３−フタリルイ
ミド−４−（２−（２−フリル）エチル）−２−オキソ
アゼチジン−１−イル〕酢酸ｔ−ブチル ２−〔シス−３−フタリルイミド−４−（２−（２−フ
リル）エテニル）−２−オキソアゼチジン−１−イル〕
酢酸ｔ−ブチル（１．０ｇ）、５％パラジウム炭素（５
００mg）及び９５％エタノール（１００ml）の混合物を
５０ psiの初期圧力で水素とともに０．７５時間振とう
した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固すると表題の化
合物が無色結晶固体として得られた。９５％エタノール
から再結晶して分析結晶を得た、融点１５０〜１５１
℃。

【０１８３】元素分析：計算値（Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₂ Ｏ₆ ）：
Ｃ，６５．０９；Ｈ，５．７０；Ｎ，６．６０。 測定値：Ｃ，６５．０８；Ｈ，５．６８；Ｎ，６．５
４。

【０１８４】ｃ．（±）−２−〔シス−３−アミノ−４
−（２−（２−フリル）エチル）−２−オキソアゼチジ
ン−１−イル〕酢酸ｔ−ブチル メチルヒドラジン（０．５８５ml，０．０１１モル）及
び（±）−２−〔シス−３−フタリルイミド−４−（２
−（２−フリル）エチル）−２−オキソアゼチジン−１
−イル〕酢酸ｔ−ブチル（４．２４ｇ，０．０１０モ
ル）の無水エタノール（５０ml）中の溶液を還流下に、
窒素雰囲気下に２時間かくはんした。混合物を２２℃に
冷却し、固体を濾過により除去した。濾液を濃縮乾固
し、残留固体を塩化メチレン（３Ｘ）で抽出した。抽出
物を合わせて濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物を沸
騰シクロヘキサン（２×１００ml）で抽出した。抽出物
を合わせて濾過し、煮沸により８０mlの体積に濃縮し
た。冷却すると表題の化合物（２．７７ｇ，９４％収
率）が結晶化した。分析試料は先に類似の小規模実験か
ら得た、融点８５〜８７℃（シクロヘキサン）。

【０１８５】元素分析：計算値（Ｃ₁₅Ｈ₂₂Ｎ₂ Ｏ₄ ）：
Ｃ，６１．２１；Ｈ，７．５４；Ｎ，９．５２。 測定値：Ｃ，６０．６０；Ｈ，７．５５；Ｎ，９．８
２。

【０１８６】ｄ．（±）−２−〔シス−３−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−４−（２−（２−フリル）エチ
ル）−２−オキソアゼチジン−１−イル〕酢酸ｔ−ブチ
ル （±）−２−〔シス−３−アミノ−４−（２−（２−フ
リル）エチル）−２−オキソアゼチジン−１−イル〕酢
酸ｔ−ブチル（１．０ｇ，３．４ミリモル）及びジイソ
プロピルエチルアミン（５９２μｌ，３．４ミリモル）
の塩化メチレン（１０ml）中のかくはんした冷（氷／Ｈ
₂ Ｏ浴）溶液にクロロギ酸ベンジル（４８５μｌ、３．
４ミリモル）の塩化メチレン（２．５ml）中の溶液を滴
加した。かくはんを冷却しながら０．５時間、次いで室
温で０．３３時間続けた。溶液を０．０５Ｍ（pH４）リ
ン酸アンモニウム、Ｈ₂Ｏ、希ＮａＨＣＯ₃ 水溶液、及
び飽和ＮａＣｌで順次洗浄した。溶液を乾燥し（Ｎａ₂
ＳＯ₄ ）、濃縮し、残留物をＳｉＯ₂ （５０ｇ）上、ヘ
キサン−酢酸エチル（２：１）でクロマトグラフィーに
かけた。適当な画分を合わせて濃縮すると粘性油状物質
が残り、それをジエチルエーテル−ヘキサンから結晶化
すると表題の化合物（１．０５ｇ，７２％収率）が得ら
れた。

【０１８７】ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δ
７．３２（５Ｈ，ｓ）、７．２６（１Ｈ，ｍ）、６．２
５（１Ｈ，ｍ）、５．９４（１Ｈ，ｍ）、５．４９（１
Ｈ，ｄ）、５．１４（１Ｈ，ｍ）、５．１０（２Ｈ，
ｓ）、４．０３（１Ｈ，ｄ）、３．９３（１Ｈ，ｍ）、
３．５８（１Ｈ，ｄ）、２．６１（２Ｈ，ｔ）、１．７
４−１．９８（２Ｈ，ｍ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）。

【０１８８】ｅ．（±）−２−〔シス−３−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−４−（２−カルボキシエチル）
−２−オキソアゼチジン−１−イル〕酢酸ｔ−ブチル （±）−２−〔シス−３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−４−（２−（２−フリル）エチル）−２−オキソ
アゼチジン−１−イル〕酢酸ｔ−ブチル（１００mg）及
びスーダンレッド７Ｂ（０．２mg）のメタノール−塩化
メチレン（１：１）６ml中の溶液を−７８℃に冷却し
た。オゾン／酸素を溶液中にスーダンレッドの終点まで
泡出させた。溶液を室温に温まらせ、０．２５Ｎ−Ｎａ
ＯＨ（１．８７ml）及び３０％過酸化水素（０．２５m
l）を加えた。溶液を２時間かくはんし、次いでＨ₂ Ｏ
で希釈した。有機溶媒を除去し、水溶液を酢酸エチルで
洗浄した。水溶液を酢酸エチルと層化させ、混合物のpH
を希酸酸で３．７に低下させた。酢酸エチル層を洗浄し
（飽和ＮａＣｌ）、乾燥し（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、濃縮し
た。残留物をジエチルエーテルから結晶化すると表題の
化合物（４４mg，４６％収率）が得られた、融点１１８
〜１２０℃。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色
結晶の分析試料を得た。

【０１８９】元素分析：計算値（Ｃ₂₀Ｈ₂₆Ｎ₂ Ｏ₇ ）：
Ｃ，５９．１１；Ｈ，６．４５；Ｎ，６．８８。 測定値：Ｃ，５８．８８；Ｈ，６．４７；Ｎ，６．６
０。

【０１９０】ｆ．（±）−２−〔シス−３−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−４−（２−（２−ピリジルチオ
カルボニル）エチル）−２−オキソアゼチジン−１−イ
ル〕酢酸ｔ−ブチル （±）−２−〔シス−３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−４−（２−カルボキシエチル）−２−オキソアゼ
チジン−１−イル〕酢酸ｔ−ブチル（４４０mg，１．０
８ミリモル）の塩化メチレン（５ml）中のかくはんした
冷（氷／Ｈ₂ Ｏ浴）溶液にジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（２２３mg，１．０８ミリモル）を加えた。混合物
を３分間かくはんし、氷浴を除き、２−メルカプトピリ
ジン（１２０mg，１．０８ミリモル）を加えた。混合物
を１．２５時間かくはんし、次いで塩化メチレンで希釈
し、濾過した。濾液を希ＮａＨＣＯ₃ 水溶液、Ｈ₂ Ｏ、
及び飽和ＮａＣｌで順次洗浄した。溶液を濃縮し、残留
物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化すると表題の化合
物（２９０mg，５４％収率）が得られた。

【０１９１】元素分析：計算値（Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｎ₃ Ｏ
₆ Ｓ）：Ｃ，６０．１１；Ｈ，５．８６；Ｎ，８．４
２。 測定値：Ｃ，５９．６６；Ｈ，５．９３；Ｎ，８．３
５。

【０１９２】ｇ．（±）−７−（ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）−３−トリフルオロメチルスルホニルオキ
シ−１−カルバ（１−デチア）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ｔ−ブチル（ＩＩＩａ） 予め−７８℃に冷却したナトリウムビス（トリメチルシ
リル）アミド（４７ml，０．０４７モル）のテトラヒド
ロフラン中の１．０Ｍ溶液を、（±）−２−〔シス−３
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−（２−（２−
ピリジルチオカルボニル）エラル−２−オキソアゼジン
−１−イル）酢酸ｔ−ブチル（７．８ｇ，０．０１５６
モル）のテトラヒドロフラン（１１５ml）中の−７８℃
でかくはんした溶液に速やかに加えた。冷浴を除き、溶
液を内部温度が−３０℃に上がるまでかくはんした。溶
液を、８５％Ｈ₃ ＰＯ₄ （４ml）を含む飽和塩化アンモ
ニウム（２５０ml）中へ注加した。かくはんした混合物
のpHを８５％Ｈ₃ ＰＯ₄ の添加で約４．３に調整した。
混合物を酢酸エチル（３×２００ml）で抽出した。抽出
物を合わせてＨ₂ Ｏ（３Ｘ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂
ＳＯ₄ ）、濃縮した。残留物を、硝酸銀（５％）を含浸
したＳｉＯ₂ （１００ｇ）上、フラッシュ法により、酢
酸エチル−ヘキサン（６０：４０）でクロマトグラフィ
ーにかけると（±）−７−（ベンジルオキシカルボニル
アミノ）−３−ヒドロキシ−１−カルバ（１−デチア）
−３−セフェム−４−カルボン酸ｔ−ブチルが得られ、
それは無色フロス（３．４４ｇ，５７％収率）として分
離され、それを直接次の段階に用いた。

【０１９３】トリフルオロメタンスルホン酸無水物
（１．４９ml，８．８６ミリモル）を、エノール型１−
カルバセフェム（３．４４ｇ，８．８６ミリモル）及び
ジイソプロピルエチルアミン（１．５４ml，８．８６ミ
リモル）の塩化メチレン（１００ml）中の−７８℃のか
くはん溶液に加えた。混合物を０．３３時間かくはん
し、次いで０℃に温まらせた。溶液をＨ₂ Ｏ（３Ｘ）で
洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ ＳＯ ₄ ）、約５０mlの体積に濃
縮した。ジイソプロピルエーテルで希釈し、さらに濃縮
すると表題の化合物（２．９４ｇ）が結晶化した。分析
用ＨＰＬＣは９９重量％以上の純度を示した。

【０１９４】ＨＰＬＣ：（保持時間＝１０．８８分）。
ウォーターズＣ₁₈ラジアルパックカートリッジ。２５％
ポンプＡ（Ｈ₂ Ｏ）及び７５％ポイプＢ（８０％アセト
ニトル−２０％Ｈ₂ Ｏ）２．０ml／分。検出２５４nm。

【０１９５】実施例２９ （±）−７−フェノキシアセトアミド−３−トリフルオ
ロメチルスルホニルオキシ−１−カルバ（１−デチア）
−３−セフェム−４−カルボン酸ｔ−ブチル（ＩＩＩ
ｂ） （±）−７−フェノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ
−１−カルバ（１−デチア）−３−セフェム−４−カル
ボン酸ｔ−ブチル（１５０mg，０．３８６ミリモル）及
びジイソプロピルエチルアミン（６７μｌ，０．３８６
ミリモル）の塩化メチレン（３ml）中の−７８℃でかく
はんした溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物
（６５μｌ，０．３８６ミリモル）を加えた。混合物を
０．２時間かくはんし、塩化メチレンで希釈した。溶液
をＨ₂ Ｏ（２Ｘ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、濃
縮した。残留物をジエチルエーテルで摩砕すると表題の
化合物の無色結晶（１３６mg，６８％収率）が得られ
た。

【０１９６】ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δ
６．８２−７．３５（６Ｈ，ｍ）、５．３６（１Ｈ，
ｍ）、４．５（２Ｈ，ｓ）、３．９４（１Ｈ，ｍ）、
２．５４（２Ｈ，ｍ）、２．１（１Ｈ，ｍ）、１．５８
（１Ｈ，ｍ）、１．４９（９Ｈ，ｓ）。

【０１９７】実施例３０ （６Ｒ，７Ｓ）−７−（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−
カルバ（１−デチア）−３−セフェム−４−カルボン酸
ｔ−ブチル（ＩＩＩａ′）の合成 ａ．（３Ｓ，４Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−４−〔２−（２−フリル）エチル〕アゼチジン−
２−オン （３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−〔２−（２−フリ
ル）エチル〕アゼチジン−２−オン（６．８２ｇ，０．
０３７８モル）及びジイソプロピルエチルアミン（６．
６ml，０．０３７８モル）の塩化メチレン（７５ml）中
のかくはんした冷（氷／Ｈ₂ Ｏ浴）溶液に、クロロギ酸
ベンジル（５．４ml，０．０３７８モル）の塩化メチレ
ン（１０ml）中の溶液を０．２５時間の間滴加した。か
くはんを冷却しながら２時間、次いで室温で０．５時間
続けた。混合物をさらに塩化メチレンで希釈し、Ｈ
₂ Ｏ、希塩酸、Ｈ₂ Ｏ、希ＮａＨＣＯ₃ 水溶液、Ｈ
₂ Ｏ、及び飽和ＮａＣｌで順次洗浄した。溶液をＭｇＳ
Ｏ₄ 上で乾燥し、濃縮した。残留物を酢酸エチルから結
晶化すると表題の化合物（７．０５ｇ，６０％収率）が
灰白色固体として得られた。

【０１９８】ｂ．（３Ｓ，４Ｒ）−２−〔３−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−４−（２−（２−フリル）エ
チル）−２−オキソアゼチジン−１−イル〕酢酸ｔ−ブ
チル （３Ｓ，４Ｒ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−４−〔２−（２−フリル）エチル〕アゼチジン−２−
オン（１．３５ｇ，４．３ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（１５ml）中のかくはんした冷（−３０
℃）溶液にトリトンＢ（０．９４ml，４．３ミリモル）
を滴加した。かくはんを−３０℃で０．２５時間続け
た。混合物を約０．２５時間の間に０℃に温まらせ、次
いで−３０℃に再冷却し、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．
７６４ml，４．７３ミリモル）のＤＭＦ（３ml）中の溶
液を滴加した。かくはんを−３０℃で０．２５時間、０
℃で１時間、次いで室温で２時間続け、次いでさらにブ
ロモ酢酸ｔ−ブチル（０．３ml）を加えた。混合物をさ
らに１時間かくはんし、Ｈ₂ Ｏ中へ注加した。混合物を
酢酸エチルで２回抽出した。抽出物をＨ₂ Ｏで２回、次
いで飽和ＮａＣｌで洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄ 上で乾燥
した。酢酸エチルを除去し、残留物をＳｉＯ₂ （４０
ｇ）上で、塩化メチレン−メタノール（９８：２）でフ
ラッシュクロマトグラフィにかけると表題の化合物１．
４７ｇ（８０％収率）が粘性油状物質として得られ、そ
れは結晶化した。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶する
と無色結晶が得られた、融点８２〜８４℃。

【０１９９】ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δ
７．３１（５Ｈ，ｓ）、７．２６（１Ｈ，ｍ）、６．２
３（１Ｈ，ｍ）、５．９４（１Ｈ，ｍ）、５．５７（１
Ｈ，ｄ）、５．１２（１Ｈ，ｍ）、５．０９（２Ｈ，
ｓ）、４．０２（１Ｈ，ｍ）、３．９２（１Ｈ，ｍ）、
３．５７（１Ｈ，ｄ）、２．５９（２Ｈ，ｍ）、１．９
２（１Ｈ，ｍ）、１．８２（１Ｈ，ｍ）、１．４２（９
Ｈ，ｓ）。

【０２００】ｃ．（３Ｓ，４Ｒ）−２−〔３−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−４−（２−カルボキシエチ
ル）−２−オキソアゼチジン−１−イル〕酢酸ｔ−ブチ
ル ラセミ化合物に対する実施例２８（ｅ）中の記載に類似
する方法で（３Ｓ，４Ｒ）−２−〔３−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−４−（２−（２−フリル）エチル〕
−２−オキソアゼチジン−１−イル〕酢酸ｔ−ブチル
（５．０ｇ）をオゾン化すると表題の化合物（４．８
ｇ）が得られ、それを速やかにＳｉＯ₂ （２０ｇ）上、
塩化メチレン−メタノール（９５：５）でクロマトグラ
フィーにかけると精製された表題の化合物が無色フロス
（３．５ｇ，７３．８％収率）として得られた。

【０２０１】ｄ．（３Ｓ，４Ｒ）−２−〔３−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−４−（２−（２−ピリジルチ
オカルボニル）エチル）−２−オキソアゼチジン−１−
イル〕酢酸ｔ−ブチル ラセミ化合物に対する実施例２８（ｆ）中の記載に類似
する方法で（３Ｓ，４Ｒ）−２−〔３−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−４−（２−カルボキシエチル）−２
−オキソアゼチジン−１−イル〕酢酸ｔ−ブチル（３．
５ｇ）が表題の化合物（４．５ｇ）に転化され、それは
粘系ガム状物質として分離された。

【０２０２】ｅ．（６Ｒ，７Ｓ）−７−〔ベンジルオキ
シカルボニルアミノ）−３−トリフルオロメチルスルホ
ニルオキシ−１−カルバ（１−デチア）−３−セフェム
−４−カルボン酸ｔ−ブチル（ＩＩＩａ′） ラセミ化合物に対する実施例２８（ｇ）中の記載に類似
する方法で（３Ｓ，４Ｒ）−２−〔３−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−４−（２−（２−ピリジルチオカル
ボニル）エチル）−２−オキソアゼチジン−１−イル〕
酢酸ｔ−ブチル（４ｇ）をディークマン環化させると
（６Ｒ，７Ｓ）−７−（ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）−３−ヒドロキシ−１−カルバ（１−デチア）−３
−セフェム−４−カルボン酸ｔ−ブチル（１．５ｇ）が
得られ、それは粘着性フロスとして分離され、それを直
接ジイソプロピルエチルアミンの存在下にトリフルオロ
メタンスルホン酸無水物に接触させると表題の化合物
（１．６ｇ）が粘性ガム状物質として得られた。

【０２０３】実施例３１ ４−（２−プロポキシ）−３−（トリ−ｎ−ブチルスタ
ンニル）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
（Ｖ₁ ） ０．０５２Ｍ ｎ−Ｂｕ₄ Ｎ⁺ ＣＮ^- のテトラヒドロフ
ラン中の溶液（７．６９ml，０．４ミリモル）を、ジイ
ソプロピルスクアラート（３．９６ｇ，０．０２０モ
ル）及びｎ−Ｂｕ₃ Ｓｉ（ＣＨ₃)₃ （７．２７ｇ，０．
０２０モル）のテトラヒドロフラン（１５４ml）中の−
２０℃におけるかくはん溶液に滴加した。かくはんを−
２０℃で２時間続けた。溶液を濃縮し、残留物をＳｉＯ
₂ 上、ジエチルエーテル−ヘキサン（１０：９０）でク
ロマトグラフィーにかけると表題の化合物（５．７５
ｇ，６７％収率）が黄色油状物質として得られた。

【０２０４】ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δ
５．３１（１Ｈ，ｍ）、１．４−１．５（６Ｈ，ｍ）、
１．３５（６Ｈ，ｄ）、１．１３−１．２９（６Ｈ，
ｍ）、１．０２−１．１（６Ｈ，ｍ）、０．７５−０．
８４（９Ｈ，ｍ）。

【０２０５】実施例３２ ４−ベンジルオキシ−３−（トリ−ｎ−ブチルスタンニ
ル）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン（Ｖ₂ ） 実施例３１中のジイソプロピルスクアラートをジベンジ
ルオキシスクアラートで置換すると表題の化合物（７１
％収率）が黄色油状物質として得られた。

【０２０６】ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δ
７．４（５Ｈ，ｓ）、５．７２（２Ｈ，ｓ）、１．４４
−１．５８（６Ｈ，ｍ）、１．２−１．３４（６Ｈ，
ｍ）、１．１−１．２（６Ｈ，ｍ）、０．８−０．９
（９Ｈ，ｍ）。

【０２０７】実施例３３ ４−アリルオキシ−３−（トリ−ｎ−ブチルスタンニ
ル）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン（Ｖ₃ ） 実施例３１中の記載に類似する方法で、ジイソプロピル
スクアラートをジアリルオキシスクアラートで置換する
と表題の化合物（１８％収率）が黄色油状物質として得
られた。

【０２０８】ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δ
５．８９−６．０６（１Ｈ，ｍ）、５．３−５．４７
（２Ｈ，ｍ）、５．０８−５．１７（２Ｈ，ｍ）、１．
４３−１．５９（６Ｈ，ｍ）、１．２−１．３４（６
Ｈ，ｍ）、１．０８−１．１７（６Ｈ，ｍ）、０．０７
９−０．０８９（９Ｈ，ｍ）。

【０２０９】実施例３４ ２，２−エチレンジオキシ−４−メチル−３−（トリ−
ｎ−ブチルスタンニル）シクロブト−３−エン−１−オ
ン（ＸＩＩＩ₁ ） ３，４−ジイソプロポキシ−２−ヒドロキシ−２−メチ
ルシクロブト−３−エン−１−オン（１４．３ｇ，０．
０６６７モル）のジエチルエーテル（２５０ml）中のか
くはん溶液にトリエチルアミン（２８ml，０．２０モ
ル）及びクロロトリメチルシラン（１３ml，０．１０モ
ル）を順次加えた。混合物を室温で１８時間かくはんし
た。混合物を半融ガラス濾過器中に含まれるＳｉＯ₂ を
通して濾過した。濾過ケークをさらにジエチルエーテル
で洗浄した。エーテルを除去すると３，４−ジイソプロ
ポキシ−２−トリメチルシリルオキシ−２−メチルシク
ロブト−３−エン−１−オン（１８ｇ，９４％収率）ガ
澄明油状物質として残った。トリメチルシリルトリフル
オロメタンスルホナート（１５０μｌ，０．７８ミリモ
ル）を、シリルエーテル（１８ｇ，０．０６２８モル）
及び１，２−ビス（トリメチルシリルオキシ）エタン
（１６．２ml，０．０６６ミリモル）のテトラヒドロフ
ラン（３６ml）中のかくはん溶液に加えた。溶液を２２
℃で１時間かくはんし、次いでさらにトリメチルシリル
トリフルオロメタンスルホナート（１５０μｌ）を加え
た。溶液をさらに０．２５時間かくはんし、濃縮乾固し
た。残留物をＳｉＯ₂ （２００ｇ）上、ジエチルエーテ
ル−ヘキサン（１：１）でフラッシュクロマトグラフィ
ーにかけると２，２−エチレンジオキシ−３−イソプロ
ポキシ−４−メチルシクロブト−３−エン−１−オン
（９ｇ，７３％収率）が無色結晶性固体として得られ
た。ｎ−Ｂｕ₄ Ｎ⁺ ＣＮ^- （１４０mg，０．５２ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン（４ml）中の溶液を、ケター
ル（２．０ｇ，０．０１０モル）及びｎ−Ｂｕ₃ ＳｎＳ
ｉ（ＣＨ₃)₃ （４．０３ｇ，０．０１１モル）のテトラ
ヒドロフラン（６０ml）中の２２℃におけるかくはん溶
液に滴加した。かくはんを０．６６時間続け、暗色溶液
を濃縮乾固した。残留物をＳｉＯ₂ （８０ｇ）上、ヘキ
サン、次いでジエチルエーテル−ヘキサン（２５：７
５）でフラッシュクロマトグラフィーにかけると表題の
化合物が黄色油状物質（４．１１ｇ，９５％収率）とし
て得られた。

【０２１０】ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δ
３．９−４．１（４Ｈ，ｍ）、１．８２（３Ｈ，ｓ）、
１．３８−１．５４（６Ｈ，ｍ）、１．１４−１．３１
（６Ｈ，ｍ）、０．９６−１．０６（６Ｈ，ｍ）、０．
７６−０．８５（９Ｈ，ｍ）。

【０２１１】実施例３５ ４−メチル−３−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）シク
ロブト−３−エン−１，２−ジオン（Ｖ₄ ） テトラヒドロフラン（４ml）と硫酸−Ｈ₂ Ｏ（１：１，
３ml）のかくはん混合物に２，２−エチレンジオキシ−
４−メチル−３−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）シク
ロブト−３−エン−１−オン（４５０mg）を加えた。混
合物を２２℃で２．５時間かくはんし、次いでＨ₂ Ｏで
希釈した。混合物をｎ−ヘプタン（２Ｘ）で抽出した。
抽出物を合わせてＨ₂ Ｏ（２Ｘ）及び飽和ＮａＣｌで順
次洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ ＳＯ₄ ）、濃縮すると表題の
化合物（１４５mg，３６％収率）が黄色油状物質として
残った。

【０２１２】ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δ
２．４２（３Ｈ，ｓ）、１．４４−１．５６（６Ｈ，
ｍ）、１．２１−１．３５（６Ｈ，ｍ）、１．１２−
１．２０（６Ｈ，ｍ）、０．０８１−０．９０（９Ｈ，
ｍ）。

【０２１３】実施例３６ ４−アミノ−３−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）シク
ロブト−３−エン−１，２−ジオン（Ｖ₆ ） ４−アリルオキシ−３−（トリ−ｎ−ブチルスタンニ
ル）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン（４５０m
g）のヘキサン−ジエチルエーテル（１：１，８ml）中
のかくはんした冷（氷／Ｈ₂ Ｏ浴）溶液に約０．２５時
間アンモニアを泡出させた。混合物を濃縮し、残留物を
ＳｉＯ₂ （１９ｇ）上、ジエチルエーテル−ヘキサン
（１：１）でクロマトグラフィーにかけると表題の化合
物（３５０mg，８６％収率）が黄褐色の結晶性固体とし
て得られた。

【０２１４】元素分析：計算値（Ｃ₁₆Ｈ₂₉ＮＯ₂ Ｓ
ｎ）：Ｃ，４９．７８；Ｈ，７．５８；，Ｎ，３．６
３。 測定値：Ｃ，５０．１７；Ｈ，７．８６；Ｎ，３．７
０。 ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ）δ７．２４（１
Ｈ，ブロードｓ）、６．８９（１Ｈ，ブロード ｓ）、
１．４３−１．６（６Ｈ，ｍ）、１．３５−１．２２
（６Ｈ，ｍ）、１．１２−１．２０（６Ｈ，ｍ）、０．
０７７−０．０８７（９Ｈ，ｍ）。

【０２１５】実施例３７ ４−（４−メチルピペラジニル）−３−（トリ−ｎ−ブ
チルスタンニル）シクロブト−３−エン−１，２−ジオ
ン（Ｖ₇ ） ４−（２−プロポキシ）−３−（トリ−ｎ−ブチルスタ
ンニル）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン（２．
５３ｇ，５．９０ミリモル）のジエチルエーテル（８０
ml）中のかくはんした冷（氷／Ｈ₂ Ｏ浴）溶液に１−メ
チルピペラジン（０．６５ｇ，６．４９ミリモル）を加
えた。かくはんを冷却しながら１時間、次いで室温で１
時間続けた。混合物を濃縮し、残留物をＳｉＯ₂ 上、酢
酸エチル−塩化メチレン（３５：６５）でクロマトグラ
フィーにかけると表題の化合物（２．１ｇ，７６％収
率）が金色粘性油状物質として得られた。

【０２１６】元素分析：計算値（Ｃ₂₁Ｈ₃₈Ｎ₂ Ｏ₂ Ｓ
Ｎ）：Ｃ，５３．７５；Ｈ，８．１６；Ｎ，５．９７。 測定値：Ｃ，５３．９２；Ｈ，８．０３；Ｎ，５．９
７。

【０２１７】実施例３８ ４−エチルアミノ−３−（トリ−ｎ−ブチルスタンニ
ル）シクロブト−３−エン−１，２−ジオン（Ｖ₈ ） 実施例３７に記載の操作を用いて４−（２−プロポキ
シ）−３−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）シクロブト
−３−エン−１，２−ジオンを無水モノエチルアミンで
処理すると表題の化合物が暗色粘性物質として得られ、
それは結晶化した。

【０２１８】元素分析：計算値（Ｃ₁₈Ｈ₃₃ＮＯ₂ Ｓ
Ｎ）：Ｃ，５２．２１；Ｈ，８．０４；Ｎ，３．３９。 測定値：Ｃ，５１．６７；Ｈ，７．７４；Ｎ，３．２
１。 質量スペクトル：（直接化学イオン化，イソブタン）
ｍ／Ｚ ４１６（Ｍ×１）

【０２１９】実施例３９ １−〔２−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセチル〕−４−メチルテ
トラゾール−５−チオン オーバーヘッドスターラーを備えたオーブン乾燥１００
０ml三口フラスコを乾燥窒素の流れ下に室温に冷却し
た。フラスコに乾燥アセトン（４Ａシーブ）５００ml、
１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド〔ＤＣＣ，ア
ルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）製，９９％）２０．８ｇ
（０．１モル，１．０当量）、２−メルカプト−１−メ
チルテトラゾール１１．６ｇ（０．１モル，１．０当
量）、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸２０．１２ｇ（０．１
モル，１．０当量）及び乾燥アセトン５００mlを注入し
た。生じたスラリーを室温でかくはんした。反応の進行
はＨＰＬＣによりモニターした。約２４時間後にスラリ
ーを０〜５℃に冷却し、４５分間かくはんした。固体を
濾過により捕集し、乾燥アセトン（２×６０ml）で洗浄
した。アセトン溶液に０〜５℃でヘキサン４０００mlを
滴加することにより生成物を沈殿させた。固体を濾過
し、冷（０〜５℃）４／１（ｖ／ｖ）のヘキサン／アセ
トン（２×５０ml）で洗浄し、吸引下に１５分間部分乾
燥した。粉末をさらに４３℃で真空で１６時間乾燥する
と表題の生成物１０．５４ｇ（３５％）が淡黄色粉末と
して得られた。この物質はさらに精製することなくその
まゝ用いた。

【０２２０】実施例４０ 生物学的試験 種々の細菌懸濁液０．５mlを腹腔内に感染させマウスに
筋肉内投与した代表的な２化合物の生体内治療効力が表
Ｉ中に示される。値は感染マウスの５０％に保護を与え
るＰＤ₅₀（用量mg／kg）で示される。

【０２２１】表にはまた試験管内ＭＩＣが含まれてい
る。 表 Ｉ ＰＤ₅₀（mg／kg） i.m.対大腸菌（E.coli)A15119 化合物 ＭＩＣ（mcq/ml) 41 ＬＤ₅₀ 143 ＬＤ₅₀ 対大腸菌（Ｅ．coli)A15119 Ｉｄ₃ 1 1.4 ＞25 Ｉｄ₆ 0.06 ＜0.098 1.7

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 501/26 9284−4Ｃ 501/28 9284−4Ｃ 501/30 9284−4Ｃ 501/32 9284−4Ｃ (72)発明者 リチヤード エイ パーテイカ アメリカ合衆国 コネチカツト州 06417 キリングワース バー ゲート トレイ ル 59

Claims (43)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、 Ｘは硫黄又はCH₂ であり；Ｒ¹ は水素、ヒドロキシ、ア
   ミノ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₂ 〜Ｃ₆ ）アルケ
   ニル、（Ｃ₂ 〜Ｃ₆ ）アルキニル、場合により１〜３個
   の（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキルオ
   キシ又はヒドロキシで置換されたフェニル；（Ｃ₁ 〜Ｃ
   ₆ ）アルキルチオ、場合によりフェニル環上を１〜３個
   の（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキル又は（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキル
   オキシで置換されたフェニルチオ、場合によりフェニル
   環上を１〜３個の（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキル又は（Ｃ₁ 〜
   Ｃ₆ ）アルキルオキシで置換されたフェニルメチルオキ
   シ；１−モルホリノ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキルオキシ、
   （Ｃ₂ 〜Ｃ₆ ）アルケニルメチルオキシ、（Ｃ₃ 〜
   Ｃ ₆ ）アルキニルメチルオキシ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキ
   ルアミノ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）ジアルキルアミノ；あるいは 【化２】 （式中、ｎは０〜３であり、Ｒ⁵ は（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アル
   キル又は水素であり、Ｒ ³ 及びＲ⁴ は独立に（Ｃ₁ 〜Ｃ
   ₆ ）アルキルである）からなる群から選ばれる基であ
   り；Ｒ² は水素、普通のアミノ保護基又はアシル基であ
   り；Ｒ^o は水素又は普通のカルボキシ保護基であるか、
   あるいは -CO₂R^o は一緒に生物学的に加水分解できるエ
   ステル基を形成する〕の化合物、あるいはその薬学的に
   許容できる塩又は溶媒和物。
2. 【請求項２】 Ｒ² がアシル基であり、Ｒ^o が水素であ
   る請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ² が基 R^a CO- 〔式中、Ｒ^a は水素；
   （Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキル；シアノ、カルボキシ、ハロゲ
   ン、アミノ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）アルコキシ、（Ｃ₁ 〜
   Ｃ₄ ）アルキルチオ又はトリフルオロメチルチオにより
   置換された（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキル；式 【化３】 〔式中、Ｒ⁶ 及びＲ^c は独立に水素、ハロゲン、ヒドロ
   キシ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）アルコキシ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）アル
   キル、（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）アルキルチオ、アミノ、モノ又は
   ジ−〔（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）アルキル〕アミノ、（Ｃ₁ 〜
   Ｃ₄ ）アルカノイルアミノ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）アルキルス
   ルホニルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、ヒドロキ
   シメチル、アミノメチル、あるいはカルボキシメチルで
   ある〕により表わされるフェニル又は置換フェニル基；
   式 【化４】 （式中、Ｒ^b 及びＲ^c は前記と同じ意味を有し、Ｄは酸
   素又は硫黄であり、ｍは０又は１である）により表わさ
   れる基；式 R^d - CH₂-（式中、Ｒ^d はチエニル、フリ
   ル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル、トリ
   アゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、
   オキサジアゾリル、チアジアゾリル及び、アミノ、ヒド
   ロキシ、ハロゲン、（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）アルキル、（Ｃ₁ 〜
   Ｃ₄ ）アルコキシ、（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）アルキルスルホニル
   アミノにより置換された前記ヘテロアリール基である）
   により表わされるヘテロアリールメチル基；式 【化５】 〔式中、Ｒ^e はシクロヘキス−１，４−ジエニル、ある
   いはフェニル基又は置換フェニル基 【化６】 （式中、Ｒ^b 及びＲ^c は前記の意味を有する）であるか
   又はＲ^e は前記のＲ^d であり、Ｚはヒドロキシ、（Ｃ₁
   〜Ｃ₄ ）アルカノイルオキシ、カルボキシ、スルホ又は
   アミノである〕により表わされる置換メチル基；式 【化７】 〔式中、Ｒ^f は前記のＲ^d 又はＲ^e であり、Ｒ^g は水
   素、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキル、環状（Ｃ₃ 〜Ｃ₆ ）アル
   キル又は式 【化８】 （式中、Ｒ^h 又はＲⁱ は独立に水素、メチル又はエチル
   であるかあるいはＲ^h 及びＲⁱ はそれらが結合している
   炭素原子と一緒に３〜５個の炭素原子をもつシクロアル
   キリデン環であることができ、Ｒ^k 及びＲ^m は水素又は
   カルボキシであるが、しかし両者が同一であることがで
   きず、Ｒⁿ は水素又はアセチルである）から選ばれる基
   である〕により表わされるケト基又はオキシミノ置換
   基；式 【化９】 （式中、Ｌはハロゲン又は CF₃であり、Ｒ^f 、Ｒⁱ 及び
   Ｒ^h は前記のとおりである）のアルキリデン基、であ
   る〕により表わされるアシル基である、請求項２に記載
   の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ^a が式 【化１０】 （式中、Ｂは窒素又はCHであり；Ｙ及びＱは独立に水
   素、ヒドロキシ又はハロゲンであり；R⁹は前記の意味を
   有する）の基である、請求項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ^a が式 【化１１】 〔式中、Ｒ^g は水素、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキル、環状
   （Ｃ₃ 〜Ｃ₆ ）アルキル又は式 【化１２】 （式中、Ｒ^h 及びＲⁱ は前記のとおりである）の基であ
   る〕の基である、請求項４に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ¹ がヒドロキシ、アミノ、（Ｃ₁ 〜Ｃ
   ₆ ）アルキル、（Ｃ ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキルオキシ、場合に
   よりフェニル環上を１〜３個の（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキル
   又は（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキルオキシで置換されたフェニ
   ルメチルオキシ、あるいは（Ｃ₂ 〜Ｃ₆ ）アルケニルメ
   チルオキシである、請求項５に記載の化合物。
7. 【請求項７】 ７−〔（Ｄ）−２−アミノ−２−（４−
   ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−〔３，４−
   ジオキソ−２−（２−プロポキシ）−１−シクロブテニ
   ル〕−３−セフェム−４−カルボン酸である、請求項６
   に記載の化合物。
8. 【請求項８】 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４
   −イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
   −３−（３，４−ジオキソ−２−メチル−１−シクロブ
   テニル）−３−セフェム−４−カルボン酸である、請求
   項６に記載の化合物。
9. 【請求項９】 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４
   −イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド〕
   −３−〔３，４−ジオキソ−２−（２−プロポキシ）−
   １−シクロブテニル）−３−セフェム−４−カルボン酸
   である、請求項６に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−
    ４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ
    ド〕−３−（３，４−ジオキソ−２−ヒドロキシ−１−
    シクロブテニル）−３−セフェム−４−カルボン酸であ
    る、請求項６に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−
    ４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミ
    ド〕−３−（２−アミノ−３，４−ジオキソ−１−シク
    ロブテニル）−３−セフェム−４−カルボン酸である、
    請求項６に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 （±）−７−〔２−（２−アミノチア
    ゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセ
    トアミド〕−３−（２−アミノ−３，４−ジオキソ−１
    −シクロブテニル）−１−カルバ（１−デチア）−３−
    セフェム−４−カルボン酸である、請求項６に記載の化
    合物。
13. 【請求項１３】 （±）−７−〔２−（２−アミノチア
    ゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−（２−カルボキシプ
    ロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−〔２−
    アミノ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル〕−１
    −カルバ（１−デチア）−３−セフェム−４−カルボン
    酸である、請求項６に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 （６Ｒ，７Ｓ）−７−〔２−（２−ア
    ミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイ
    ミノアセトアミド〕−３−〔２−アミノ−３，４−ジオ
    キソ−１−シクロブテニル〕−１−カルバ（１−デチ
    ア）−３−セフェム−４−カルボン酸である、請求項６
    に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 Ｒ^o が普通のカルボキシ保護基であ
    り、Ｒ² が水素である、請求項１に記載の化合物。
16. 【請求項１６】 Ｒ^o がジフェニルメチルである、請求
    項１５に記載の化合物。
17. 【請求項１７】 Ｒ¹ がヒドロキシ、アミノ、（Ｃ₁ 〜
    Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキルオキシ、場合
    によりフェニル環上を１〜３個の（Ｃ₁ 〜Ｃ ₆ ）アルキ
    ル又は（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキルチオキシで置換されたフ
    ェニルメチルオキシ、あるいは（Ｃ₂ 〜Ｃ₆ ）アルケニ
    ルメチルオキシである、請求項１６に記載の化合物。
18. 【請求項１８】 ７−アミノ−３−（２−アミノ−３，
    ４−ジオキソ−１−シクロブテニル）−３−セフェム−
    ４−カルボン酸ジフェニルメチルである、請求項１７に
    記載の化合物。
19. 【請求項１９】 ７−アミノ−３−〔３，４−ジオキソ
    −２−（２−プロポキシ）−１−シクロブテニル）−３
    −セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルである、
    請求項１７に記載の化合物。
20. 【請求項２０】 ７−アミノ−３−〔３，４−ジオキソ
    −２−メチル−１−シクロブテニル）−３−セフェム−
    ４−カルボン酸ジフェニルメチルである、請求項１７に
    記載の化合物。
21. 【請求項２１】 ７−アミノ−３−（２−ベンジルオキ
    シ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル）−３−セ
    フェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルである、請求
    項１７に記載の化合物。
22. 【請求項２２】 Ｒ^o がｔ−ブチルである、請求項１５
    に記載の化合物。
23. 【請求項２３】 Ｒ¹ がヒドロキシ、アミノ、（Ｃ₁ 〜
    Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキルオキシ、場合
    によりフェニル環上を１〜３個の（Ｃ₁ 〜Ｃ ₆ ）アルキ
    ル又は（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキルオキシで置換されたフェ
    ニルメチルオキシ、あるいは（Ｃ₂ 〜Ｃ₆ ）アルケニル
    メチルオキシである、請求項２２に記載の化合物。
24. 【請求項２４】 （±）−７−アミノ−３−（２−アミ
    ノ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニル）−１−カ
    ルバ（１−デチア）−３−セフェム−４−カルボン酸ｔ
    −ブチルである、請求項２３に記載の化合物。
25. 【請求項２５】 （６Ｒ，７Ｓ）−７−アミノ−３−
    （２−アミノ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテニ
    ル）−１−カルバ（１−デチア）−３−セフェム−４−
    カルボン酸ｔ−ブチルである、請求項２３に記載の化合
    物。
26. 【請求項２６】 Ｒ^o が普通のカルボキシ保護基であ
    り、Ｒ² が普通のアミノ保護基である、請求項１に記載
    の化合物。
27. 【請求項２７】 Ｒ^o がフェニルメチルである、請求項
    ２６に記載の化合物。
28. 【請求項２８】 Ｒ² がｔ−ブトキシカルボニルであ
    る、請求項２７に記載の化合物。
29. 【請求項２９】 Ｒ¹ がヒドロキシ、アミノ、（Ｃ₁ 〜
    Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキルオキシ、場合
    によりフェニル環上を１〜３個の（Ｃ₁ 〜Ｃ ₆ ）アルキ
    ル又は（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキルオキシで置換されたフェ
    ニルメチルオキシ、あるいは（Ｃ₂ 〜Ｃ₆ ）アルケニル
    メチルオキシである、請求項２８に記載の化合物。
30. 【請求項３０】 ７−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
    ノ）−３−〔３，４−ジオキソ−２−（２−プロポキ
    シ）−１−シクロブテニル〕−３−セフェム−４−カル
    ボン酸ジフェニルメチルである、請求項２９に記載の化
    合物。
31. 【請求項３１】 ７−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
    ノ）−３−（２−ベンジルオキシ−３，４−ジオキソ−
    １−シクロブテニル）−３−セフェム−４−カルボン酸
    ジフェニルメチルである、請求項２９に記載の化合物。
32. 【請求項３２】 ７−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
    ノ）−３−（２−アミノ−３，４−ジオキソ−１−シク
    ロブテニル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
    ルメチルである、請求項２９に記載の化合物。
33. 【請求項３３】 ７−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
    ノ）−３−（３，４−ジオキソ−２−メチル−１−シク
    ロブテニル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
    ルメチルである、請求項２９に記載の化合物。
34. 【請求項３４】 Ｒ^o がｔ−ブチルである、請求項２６
    に記載の化合物。
35. 【請求項３５】 Ｒ² がフェノキシメチルカルボニルで
    ある、請求項３４に記載の化合物。
36. 【請求項３６】 Ｒ¹ がヒドロキシ、アミノ、（Ｃ₁ 〜
    Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキルオキシ、場合
    によりフェニル環上を１〜３個の（Ｃ₁ 〜Ｃ ₆ ）アルキ
    ル又は（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキルオキシで置換されたフェ
    ニルメチルオキシ、あるいは（Ｃ₂ 〜Ｃ₆ ）アルケニル
    メチルオキシである、請求項３５に記載の化合物。
37. 【請求項３７】 （±）−７−フェノキシアセトアミド
    −３−〔３，４−ジオキソ−２−（２−プロポキシ）−
    １−シクロブテニル）−１−カルバ（１−デチア）−３
    −セフェム−４−カルボン酸ｔ−ブチルである、請求項
    ３６に記載の化合物。
38. 【請求項３８】 Ｒ² がベンジルオキシカルボニルであ
    る、請求項３４に記載の化合物。
39. 【請求項３９】 Ｒ¹ がヒドロキシ、アミノ、（Ｃ₁ 〜
    Ｃ₆ ）アルキル、（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキルオキシ、場合
    によりフェニル環上を１〜３個の（Ｃ₁ 〜Ｃ ₆ ）アルキ
    ル又は（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキルオキシで置換されたフェ
    ニルメチルオキシ、あるいは（Ｃ₂ 〜Ｃ₆ ）アルケニル
    メチルオキシである、請求項３８に記載の化合物。
40. 【請求項４０】 （±）−７−（ベンジルオキシカルボ
    ニルアミノ）−３−（２−アミノ−３，４−ジオキソ−
    １−シクロブテニル）−１−カルバ（１−デチア）−３
    −セフェム−４−カルボン酸ｔ−ブチルである、請求項
    ３９に記載の化合物。
41. 【請求項４１】 （６Ｒ，７Ｓ）−７−（ベンジルオキ
    シカルボニルアミノ）−３−（２−アミノ−３，４−ジ
    オキソ−１−シクロブテニル）−１−カルバ（１−デチ
    ア）−３−セフェム−４−カルボン酸ｔ−ブチルであ
    る、請求項４０に記載の化合物。
42. 【請求項４２】 請求項２に記載の化合物の抗菌有効量
    及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含む薬学的組
    成物。
43. 【請求項４３】 請求項２に記載の化合物の抗菌有効量
    を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物中の細菌感
    染を治療する方法。