JPH05140160A - トリフルオロメチル 1−カルバ(1−デチア)セフエム類 - Google Patents

トリフルオロメチル 1−カルバ(1−デチア)セフエム類

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JPH05140160A
JPH05140160A JP3360564A JP36056491A JPH05140160A JP H05140160 A JPH05140160 A JP H05140160A JP 3360564 A JP3360564 A JP 3360564A JP 36056491 A JP36056491 A JP 36056491A JP H05140160 A JPH05140160 A JP H05140160A
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hydrogen
alkyl
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Gwendolyn K Cook
グエンドリン・ケイ・クツク
William J Hornback
ウイリアム・ジヨゼフ・ホーンバツク
Iii John H Mcdonald
ジヨン・ハンプトン・マクドナルド・ザ・サード
John E Munroe
ジヨン・エドウイン・モンロー
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Eli Lilly and Co
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Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 (修正有) 【目的】 新規な合成抗生物質、その前駆体、およびそ
れらの製造法を提供する。 【構成】 次の一般式(1): 〔式中RはC1−4アルコキシ基、C1−4アルキル
チオ基、−NHCHO;RはH、カルボキシ保護基;
′はH,OH,C1−5(ハロ)アルキル基、C
1−5アルコキシ基、CN等;Rはカルボン酸残基であ
る〕で表される種々の7β−アシルアミノ−1−カルバ
(1−デチア)−3−トリフルオロメチル−3−セフェ
ム−4−カルボン酸類を合成し、これらの化合物が多く
の病原微生物の生育を阻害することを明らかにした。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、1−カルバ(1−デチ
ア)セファロスポリン抗生物質、その製造のための中間
体、該抗生物質を含む薬剤、ならびにヒトまたは他の動
物の感染症の処置方法に関する。
【0002】1−カルバ(1−デチア)セファロスポリン
抗生物質は次式により表わされる二環式系を有する。次
式の位置番号系は通常使用する専用のセフェム命名法に
おける位置番号系である。
【化57】 この1−カルバ(1−デチア)セファロスポリン類は、本
明細書では1−カルバセファロスポリン、または1−カ
ルバ(1−デチア)−3−セフェム−4−カルボン酸、ま
たはその種々の誘導体と呼称する。
【0003】
【従来の技術】1−カルバセファロスポリン類およびそ
のC−3置換メチル誘導体の製造は、クリステンセン
(Christensen)ら(米国特許第4,226,866号)によ
り広範に説明されている。ヒラタ(Hirata)ら(英国特許
出願第2041923号)は、3−Hおよび3−ハロ−
1−カルバセファロスポリン類の製造法を開示してお
り、一方ではハタナカ(Hatanaka)ら(Tetrahedron L
etters第24巻第44号4837〜4838頁(198
3年))は、3−ヒドロキシ−(±)−1−カルバセファロ
スポリンの製造法を開示している。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】多くのβ−ラクタム系
の安全かつ有効な抗生物質が知られており、臨床的に使
用されているが、改良された効能特に公知抗生物質に無
感応性であるかまたは抵抗性を有する微生物に対する効
能を有する抗生物質を発見するための研究が、β−ラク
タム系抗生物質の研究分野で続けられている。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明は、3位にトリフ
ルオロメチル置換基を有する7β−アシルアミノ−1−
カルバ(デチア)−3−セフェム−4−カルボン酸抗生物
質を提供する。これらの抗生物質の7位は、D−アリー
ルグリシルアミドまたは複素環置換オキシイミノアセチ
ルアミノ基のようなアシルアミノ基で置換されている。
また本発明は、かかる抗生物質を含む薬剤、その中間
体、およびその製造法を提供する。この抗生物質の例
は、7−β−D−フェニルグリシルアミド−1−カルバ
(1−デチア)−3−トリフルオロメチル−3−セフェム
−4−カルボン酸、7−β−D−p−ヒドロキシフェニ
ルグリシルアミド−1−カルバ(1−デチア)−3−トリ
フルオロメチル−3−セフェム−4−カルボン酸、7−
β−D−m−メチルスルホニルアミノフェニルグリシル
アミド−1−カルバ(1−デチア)−3−トリフルオロメ
チル−3−セフェム−4−カルボン酸および7−β−
[(2−アミノチアゾール−4−イル)−(Z)−メトキシ
イミノアセチル]アミノ−1−カルバ(1−デチア)−3
−トリフルオロメチル−3−セフェム−4−カルボン酸
を包含する。
【0006】本発明は、式(1)
【化58】 [式中、R1は水素、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アル
キルチオまたはホルムアミド基:−NHCHO;R2は水
素またはカルボキシ保護基;R'2は水素、ヒドロキシ、
1〜C5アルキル、ハロゲンで置換されたC1〜C5アル
キル、ハロゲン、C1〜C5アルコキシ、C1〜C5アシル
オキシ、C1〜C5アシル、C1〜C5アルキルチオまたは
ニトリル;およびRはカルボン酸RCOOHの残基;を表
わす]で示される化合物およびR2が水素であるときこの
酸化合物の薬学的に許容される塩類を提供する。
【0007】“カルボン酸の残基"という語句は、セフ
ァロスポリンおよびカルボセファロスポリンの技術で知
られた7位側鎖基およびペニシリン技術で知られた6位
側鎖基のものを包含する。通常これらの側鎖はC1〜C
20カルボン酸の残基であり、次の基が例示される:Rは
水素;C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキル(置換基
はシアノ、カルボキシ、ハロゲン、アミノ、C1〜C4
ルコキシ、C1〜C4アルキルチオ、トリフルオロメチル
またはトリフルオロメチルチオ);ナフチル、式:
【化59】 で示されるフェニルもしくは置換フェニル(基中、aおよ
びa'は個別に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニ
トロ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C4アルカノイルオキ
シ、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルチオ、アミ
ノ、C1〜C4アルカノイルアミノ、C1〜C4アルキルス
ルホニルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、ヒドロキ
シメチル、アミノメチル、カルボキシメチル、C1〜C4
ハロアルキルまたはC1〜C4ペルハロアルキル);式:
【化60】 で示される基(基中、aおよびa'は前記と同意義、ZはO
またはS、およびmは0または1);式: R3−CH2− で示されるアリールメチル基(基中、R3はナフチル、チ
エニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾアミノチアゾ
リル、ベンゾフリル、ピリジル、4−ピリジルチオ、ピ
リミジル、ピリダジニル、インドリル、ピラゾリル、イ
ミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリ
ル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルま
たは置換基を有する上記のようなアリール基(置換基は
アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、C1
〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、フェニル、置換
フェニルもしくはC1〜C4アルキルスルホニルアミ
ノ));式:
【化61】 で示される置換メチル基(基中、R4はシクロヘキサ−
1,4−ジエニル、式:
【化62】 で示されるフェニルもしくは置換フェニル(ここにaおよ
びa'は前記と同意義)またはR4は前記R3と同一の基、
およびQはヒドロキシ、C1〜C4アルカノイルオキシ、
カルボキシ、スルホ、アミノ、スルホアミノまたは式:
【化63】 で示される置換アミノ基(Rxは水素もしくはC1〜C3
ルキル、RyはC1〜C4アルキル、フリル、チエニル、
フェニル、ハロフェニル、ニトロフェニル、スチリル、
ハロスチリル、ニトロスチリル)、または式:
【化64】 で示される基(Rxは前記と同意義、Rzは水素、C1〜C
3アルキルスルホニル、C1〜C3アルキルもしくはC1
4アルカノイル);あるいはQは式:
【化65】 で示される置換アミノ基(Rzは前記と同意義、qは2も
しくは3)、またはQは
【化66】 で示される置換アミノ基、またはQは式:
【化67】 で示されるベンズアミド基(xは1〜3)、またはQはピ
リドンもしくは式:
【化68】 で示されるヒドロキシ置換ピリドニルカルボニルアミノ
基(Rxは前記と同意義)、またはQは式:
【化69】 で示されるピリジルカルボニルアミノ基もしくはかかる
基であって任意に置換された基(置換基はC1〜C4アル
キル、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシもしくはハロゲ
ン)、またはQは式:
【化70】 で示されるイミダゾリルまたはピラゾリル基および任意
に置換基を有する上記のようなイミダゾリルまたはピラ
ゾリル基(置換基はC1〜C4アルキル、カルボキシ、ア
ミノもしくはハロゲン)、またはQは式:
【化71】 で示されるベンズピリダジン−4−オン基またはその互
変異性基(Rxは前記と同意義、tは1〜3)、またはQは
式:
【化72】 で示されるベンズピラノン基)、またはRは式:
【化73】 で示される基(基中、R5は前記R3またはR4と同一の
基、R12は水素またはハロゲン、およびR6は水素、C1
〜C4アルキル、ハロゲンで置換されたC1〜C4アルキ
ル、式:
【化74】 で示されるカルボキシ置換アルキルまたはシクロアルキ
ル基(bおよびb'は個別に水素もしくはC1〜C3アルキ
ル、nは0、1、2もしくは3、およびbとb'はこれらが
結合する炭素原子と合して形成される3〜6員炭素環式
基、およびR7はヒドロキシ、C1〜C4アルキルアミ
ノ、C1〜C4アルキルアミノもしくはジ(C1〜C4アル
キル)アミノ)、またはR6はフェニルにより置換された
1〜C4または置換されたフェニル(置換基はC1〜C4
アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシまたは保
護カルボキシから選ばれる同一もしくは異なる基1ない
し2個)、またはR6はアミノもしくは保護アミノにより
置換されたC1〜C4アルキル、またはR6はC1〜C4
ルケニル、またはR6は式:
【化75】 で示される環式ラクタム基(vは2〜4、R8は水素また
はC1〜C3アルキル)、またはR6は式:R3−CH3−で
示されるアリールメチル基(R3は前記と同意義))。
【0008】式(1)中、R2が水素である1−カルバ(1
−デチア)セフェム類またはその薬学的に許容される塩
は、ヒトもしくは動物に対して病原性となる微生物の発
育を抑制し、感染症を制御するために使用することがで
きる。本発明の化合物は、半合成セファロスポリン抗生
物質と同様の立体化学型で、本命最初中に記述されてい
る製造法により得られる。
【0009】本明細書で使用する“カルボキシ保護基"
という用語は、化合物のカルボン酸基以外の官能基上の
反応を行なう間にカルボン酸基を封鎖または保護するた
めに通常使用するカルボン酸から誘導されるエステル形
成基のいずれかを意味する。かかるカルボン酸保護基に
包含される基を例示すれば次のとおりである:4−ニト
ロベンジル、4−メチルベンジル、3,4−ジメトキシ
ベンジル、2,4−ジメトキシベンジル、2,4,6−ト
リメトキシベンジル、2,4,6−トリメチルベンジル、
ペンタメチルベンジル、3,4−メチレンジオキシベン
ジル、ベンズヒドリル、4,4'−ジメトキシベンズヒド
リル、2,2',4,4'−テトラメトキシベンズヒドリ
ル、t−ブチル、t−アミル、トリチル、4−メトキシト
リチル、4,4'−ジメトキシトリチル、4,4',4"−ト
リメトキシトリチル、2−フェニルプロプ−2−イル、
トリメチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、フェナ
シル、2,2,2−トリクロロエチル、β−(ジ(n−ブチ
ル)メチルシリル)エチル、p−トルエンスルホニルエチ
ル、4−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シ
ンナミル、1−(トリメチルシリルメチル)プロプ−1−
エン−3−イルおよび同様の基。使用するカルボキシ保
護基の種類は、誘導されたカルボン酸がその環系の他の
位置における引続く反応の条件に対して安定である限
り、および分子の残余部分を分解することなく適当な時
点で該保護基を脱離することができる限り、重要ではな
い。好ましいカルボン酸保護基はアリル基である。また
アゼチジノンのカルボキシ基置換部分を保護するため、
セファロスポリン、ペニシリンおよびヘプチド技術にお
いて用いられる同様のカルボキシ保護を使用することが
できる。かかる基の上記以外の例は、ハスラム(E.Has
lam)“有機化学における保護基(Protective Groups
in Organic Chemistry)"J.G.W.McOmie編[P
lenum Press,New York,N.Y.,1973年]第5
章、およびグリーン(T.W.Greene)“有機合成におけ
る保護基(Protective Groups in Organic Synt
hesis)"[John Wiley and Sons,New York,N.
Y.,1981年]第5章に見いだされる。関連用語“保
護されたカルボキシ"は、カルボキシ基が前記カルボキ
シ保護基のいずれかで置換されたことを示す。
【0010】用語“アミノ保護基"は、化合物のアミノ
基以外の官能基を反応させる間にアミノ官能性を封鎖ま
たは保護するために通常用いるアミノ基の置換基を意味
する。かかるアミノ保護基に包含される基を以下に例示
する:ホルミル基、トリチル基、フタルイミド基、トリ
クロロアセチル基、クロロアセチル、ブロモアセチルお
よびヨードアセチル基、ウレタン型封鎖基たとえばベン
ジルオキシカルボニル、4−フェニルベンジルオキシカ
ルボニル、2−メチルベンジルオキシカルボニル、4−
メトキシベンジルオキシカルボニル、4−フルオロベン
ジルオキシカルボニル、4−クロロベンジルオキシカル
ボニル、3−クロロベンジルオキシカルボニル、2−ク
ロロベンジルオキシカルボニル、2,4−ジクロロベン
ジルオキシカルボニル、4−ブロモベンジルオキシカル
ボニル、3−ブロモベンジルオキシカルボニル、4−ニ
トロベンジルオキシカルボニル、4−シアノベンジルオ
キシカルボニル、2−(4−キセニル)イソプロポキシカ
ルボニル、1,1−ジフェニルエト−1−イルオキシカ
ルボニル、1,1−ジフェニルプロプ−1−イルオキシ
カルボニル、2−フェニルプロプ−2−イルオキシカル
ボニル、2−(p−トルイル)プロプ−2−イルオキシカ
ルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、1−メ
チルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサ
ニルオキシカルボニル、1−メチルシクロヘキサニルオ
キシカルボニル、2−メチルシクロヘキサニルオキシカ
ルボニル、2−(4−トルイルスルホニル)エトキシカル
ボニル、2−(メチルスルホニル)エトキシカルボニル、
2−(トリフェニルホスフイノ)エトキシカルボニル、9
−フルオレニルメトキシカルボニル(“FMOC")、2
−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、アリルオキ
シカルボニル、1−(トリメチルシリルメチル)プロプ−
1−エニルオキシカルボニル、5−ベンズイソオキサリ
ルメトキシカルボニル、4−アセトキシベンジルオキシ
カルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニ
ル、2−エチニル−2−プロポキシカルボニル、シクロ
プロピルメトキシカルボニル、4−(デシルオキシ)ベン
ジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニ
ル、1−ピペリジルオキシカルボニルなど、およびベン
ゾイルメチルスルホニル基、2−(ニトロ)フェニルスル
フェニル基、ジフェニルホスフィンオキシド基、および
同様のアミノ保護基。好ましいアミノ保護基は、アリル
オキシカルボニル、t−ブトキシカルボニルおよびトリ
チル基である。またセファロスポリン、ペニシリンおよ
びペプチド技術で用いる同様のアミノ保護基は上記用語
の範囲に包含される。更に上記用語により表わされる基
の例は、バートン(J.W.Barton)“有機化学における
保護基(Protective Groups In Organic Chemi
stry)"J.G.W.McOmie編[Plenum Press,New Y
ork,N.Y.,1973年]第2章、およびグリーン(T.
W.Greene)“有機合成における保護基(Protective
Groups in Organic Synthesis)"[John Wiley
and Sons,New York,N.Y.1981年]第7章に
記載されている。関連用語“保護されたアミノ基"は、
前記アミノ保護基で置換されたアミノを示す。
【0011】式(1)で示される化合物に関する前記のよ
うな定義において、C1〜C6アルキルは直鎖もしくは分
枝状アルキル基たとえばメチル、エチル、n−プロピ
ル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、n−ペンチ
ル、n−ヘキシル、3−メチルペンチルおよび同様のア
ルキル基;シアノで置換されたC1〜C6アルキルはシア
ノメチル、シアノエチル、4−シアノブチルなど;カル
ボキシで置換されたC1〜C6アルキルはカルボキシメチ
ル、2−カルボキシエチル、2−カルボキシプロピル、
4−カルボキシブチル、5−カルボキシペンチルなどの
ような基;ハロゲンで置換されたC1〜C6アルキルはク
ロロメチル、ブロモメチル、2−クロロエチル、1−ブ
ロモエチル、4−クロロブチル、4−ブロモペンチル、
6−クロロヘキシル、4−フルオロブチル、3−フルオ
ロプロピル、フルオロメチルなど;アミノで置換された
1〜C6アルキルは、2−アミノエチル、アミノメチ
ル、3−アミノプロピルおよび4−アミノブチルのよう
な基;C1〜C4アルコキシで置換されたC1〜C6アルキ
ルは、メトキシメチル、2−メトキシエチル、2−エト
キシエチル、エトキシメチル、3−プロポキシプロピ
ル、3−エトキシブチル、4−t−ブチルオキシブチ
ル、3−メトキシペンチル、6−メトキシヘキシルおよ
び同様の基;C1〜C4アルキルチオで置換されたC1〜C
6アルキルは、たとえばメチルチオメチル、2−メチル
チオエチル、2−エチルチオプロピル、4−メチルチオ
ブチル、5−エチルチオヘキシル、3−t−ブチルチオ
プロピルなどの基のような基;トリフルオロメチルで置
換されたC1〜C6アルキルの例として、2,2,2−トリ
フルオロエチル、3,3,3−トリフルオロプロピル、
4,4,4−トリフルオロブチルなど;トリフルオロメチ
ルチオで置換されたC1〜C6アルキルは、たとえばトリ
フルオロメチルチオメチル、2−トリフルオロメチルチ
オエチル、2−トリフルオロメチルチオプロピル、4−
トリフルオロメチルチオブチル、5−トリフルオロメチ
ルチオヘキシルおよび同様のC1〜C6アルキル置換基を
表わす。
【0012】式(1)においてRが置換フェニル基(この
置換基はaおよびa'により表わされる)であるとき、かか
る置換フェニルとして以下の基が例示される:ハロフェ
ニルたとえば4−クロロフェニル、3−ブロモフェニ
ル、2−フルオロフェニル、2,4−ジクロロフェニル
および3,5−ジクロロフェニル;ヒドロキシフェニルた
とえば2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニ
ル、4−ヒドロキシフェニル、2,4−ジヒドロキシフ
ェニルおよび3,4−ジヒドロキシフェニル;アルコキシ
フェニルたとえば2,6−ジメトキシフェニル、4−メ
トキシフェニル、3−エトキシフェニル、3,4−ジメ
トキシフェニル、4−t−ブチルオキシフェニル、4−
メトキシ−3−エトキシフェニルおよび4−n−プロポ
キシフェニル;アルカノイルオキシフェニルたとえば2
−アセトキシフェニル、4−プロピオンオキシフェニ
ル、4−ホルミルオキシフェニル、4−アセトキシフェ
ニル、3−ブチリルオキシフェニルおよび3−アセトキ
シフェニル;アルキルフェニルたとえば4−メチルフェ
ニル、2−メチルフェニル、2,4−ジメチルフェニ
ル、3−t−ブチルフェニル、4−エチルフェニル、4
−エチル−3−メチルフェニルおよび3,5−ジメチル
フェニル;アルキルチオフェニルたとえば4−メチルチ
オフェニル、3−n−ブチルチオフェニル、2−エチル
チオフェニル、3,4−ジメチルチオフェニルおよび3
−n−プロピルチオフェニル;アミノフェニルたとえば2
−アミノフェニル、4−アミノフェニル、3,5−ジア
ミノフェニルおよび3−アミノフェニル;アルカノイル
アミノたとえば2−アセチルアミノ、4−アセチルアミ
ノ、3−プロピオニルアミノおよび4−ブチリルアミ
ノ;アルキルスルホニルアミノたとえば3−メチルスル
ホニルアミノ、4−メチルスルホニルアミノ、3,5−
(ジメチルスルホニルアミノ)フェニル、4−n−ブチル
スルホニルアミノフェニルおよび3−エチルスルホニル
アミノフェニル;カルボキシフェニルたとえば2−、3
−もしくは4−カルボキシフェニル、3,4−ジカルボ
キシフェニルおよび2,4−ジカルボキシフェニル;カル
バモイルフェニルたとえば2−カルバモイルフェニル、
2,4−ジカルバモイルフェニルおよび4−カルバモイ
ルフェニル;ヒドロキシメチルフェニルたとえば4−ヒ
ドロキシメチルフェニルおよび2−ヒドロキシメチルフ
ェニル;アミノメチルフェニルたとえば2−アミノメチ
ルフェニルおよび3−アミノメチルフェニル;カルボキ
シメチルフェニルたとえば2−カルボキシメチルフェニ
ル、4−カルボキシメチルフェニルおよび3,4−ジカ
ルボキシメチルフェニル;ならびに異なる置換基を有す
る置換フェニルたとえば4−クロロ−3−メチルフェニ
ル、4−フルオロ−3−ヒドロキシフェニル、3,5−
ジクロロ−4−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシ−
3−クロロフェニル、4−ヒドロキシ−3−メチルフェ
ニル、4−エチル−3−ヒドロキシフェニル、4−メト
キシ−3−ヒドロキシフェニル、4−t−ブチルオキシ
−2−ヒドロキシフェニル、4−アセチルアミノ−3−
メトキシフェニル、3−アミノ−4−エチルフェニル、
2−アミノメチル−4−クロロフェニル、2−ヒドロキ
シメチル−3−メトキシフェニル、2−ヒドロキシメチ
ル−4−フルオロフェニル、2−アセトキシ−4−アミ
ノフェニル、4−アセトキシ−3−メトキシフェニル、
3−イソプロピルチオ−4−クロロフェニル、2−メチ
ルチオ−4−ヒドロキシメチルフェニル、4−カルボキ
シ−3−ヒドロキシフェニル、4−エトキシ−3−ヒド
ロキシフェニル、4−メチルスルホニルアミノ−2−カ
ルボキシフェニル、4−アミノ−3−クロロフェニルお
よび2−カルボキシメチル−4−ヒドロキシフェニル。
【0013】Rが置換フェニル基、a'またはaはC1〜C
4ハロアルキルもしくはC1〜C4ペルパロアルキルであ
るとき、この置換基の例としてクロロメチル、ヨードメ
チル、トリクロロメチル、トリクロロエチル、2−ブロ
モ−2−メチルプロピル、クロロプロピルおよびフルオ
ロメチルを包含する。
【0014】式(1)におけるRが式
【化76】 であるとき、化合物の7位に関連する基を例示すれば次
のとおりである:m=0である場合、フェニルアセチル、
4−ヒドロキシフェニルアセチル、4−クロロフェニル
アセチル、3,4−ジクロロフェニルアセチル、4−メ
トキシフェニルアセチル、3−エトキシフェニルアセチ
ル、2−アミノメチルフェニルアセチル、3−カルボキ
シフェニルアセチル、4−アセトキシフェニルアセチ
ル、3−アミノフェニルアセチルおよび4−アセチルア
ミノフェニルアセチル;m=1およびZ=Oである場合、
フェノキシアセチル、4−クロロフェノキシアセチル、
4−フルオロフェノキシアセチル、3−アミノフェノキ
シアセチル、3−ヒドロキシフェノキシアセチル、2−
メトキシフェノキシアセチル、2−メチルチオフェノキ
シアセチル、4−アセチルアミノフェノキシアセチル、
3,4−ジメチルフェノキシアセチルおよび3−ヒドロ
キシメチルフェノキシアセチル;m=1およびZ=Sであ
る場合、フェニルチオアセチル、4−クロロフェニルチ
オアセチル、3,4−ジクロロフェニルチオアセチル、
2−フルオロフェニルチオアセチル、3−ヒドロキシフ
ェニルチオアセチルおよび4−エトキシフェニルチオア
セチル。
【0015】式(1)におけるRがR3CH2−(R3はアリ
ール基)であるとき、化合物の7位に関連する基を例示
すれば次のとおりである:ナフチル、2−チエニルアセ
チル、3−チエニルアセチル、2−フリルアセチル、2
−ベンゾチエニルアセチル、2−ベンゾフリルアセチ
ル、インドール−2−イルアセチル、1H−テトラゾー
ル−1−イルアセチル、オキサゾール−2−イルアセチ
ル、オキサゾール−4−イルアセチル、チアゾール−4
−イルアセチル、2−アミノチアゾール−4−イルアセ
チル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イルアセチ
ル、1,3,4−チアジアゾール−2−イルアセチル、5
−エチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルアセチ
ル、ベンゾアミノチアゾイルおよび任意に置換基を有す
る上記同様のアリール基(置換基はアミノ、C1〜C4
ルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、C1〜C4
アルキルもしくはC1〜C4アルコキシ基)。
【0016】式(1)におけるRが式:R4−CH(Q)−で
示される置換メチル基であるとき、化合物の7位に関連
する基を例示すれば次のとおりである:Qがアミノ、カ
ルボキシ、ヒドロキシまたはスルホである場合、2−カ
ルボキシ−2−フェニルアセチル、2−カルボキシ−2
−(4−ヒドロキシフェニル)アセチル、2−アミノ−2
−フェニルアセチル、2−アミノ−2−(4−ヒドロキ
シフェニル)アセチル、2−アミノ−2−(3−クロロ−
4−ヒドロキシフェニル)アセチル、2−アミノ−2−
(シクロヘキサ−1,4−ジエン−1−イル)アセチル、
2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル、2−ホルミル
オキシ−2−フェニルアセチル、2−スルホ−2−フェ
ニルアセチル、2−スルホ−2−(4−メチルフェニル)
アセチル、2−アセトキシ−2−(3−ヒドロキシフェ
ニル)アセチル、2−アミノ−2−(2−チエニル)アセ
チル、2−アミノ−2−(3−ベンゾチエニル)アセチ
ル、2−アミノ−2−(1H−テトラゾール−1−イル)
アセチル、2−ヒドロキシ−2−(1,3,4−チアジア
ゾール−2−イル)アセチル、2−アミノ−2−(2−ア
ミノチアゾール−4−イル)アセチル、2−カルボキシ
−2−(2−チエニル)アセチル、2−カルボキシ−2−
(ベンゾチエン−2−イル)アセチルおよび2−ヒドロキ
シ−2−(ベンゾフル−2−イル)アセチル;Qが式:
【化77】 で示される置換アミノ基である場合、かかるアシル基の
例は、2−(N−メチル−N−ベンゾイルカルバモイル
アミノ)−2−フェニルアセチル、2−(N−メチル−N
−シンナモイルカルバモイルアミノ)−2−(2−フリ
ル)アセチル、2−(N,N−ジメチルカルバモイルウレ
イド)−2−(4−クロロフェニル)アセチル、2−[N−
メチル−N−(2−クロロシンナモイル)カルバモイルア
ミノ]−2−(2−チエニル)アセチルおよび2−(N−エ
チル−N−アセチルカルバモイルアミノ)−2−(4−ヒ
ドロキシフェニル)アセチル;Qが式:
【化78】 で示される置換アミノ基である場合、その例は2−[(3
−メチルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)カルボ
ニルアミノ]−2−フェニルアセチル、2−[(3−アセ
チルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)カルボニル
アミノ]−2−フェニルアセチル、2−[(3−メチルス
ルホニルイミダゾリジン−2−オン−1−イル)−2−
(2−チエニル)アセチルおよび2−[(3−アセチルヘキ
サヒドロピリミジン−2−オン−1−イル)カルボニル
アミノ]−2−フェニルアセチル;およびQが式:
【化79】 で示されるヒドロキシ置換ベンズアミド基である場合、
かかるアシル基の例は、2−(2,4−ジヒドロキシベン
ズアミド)−2−フェニルアセチル、2−(4−ヒドロキ
シベンズアミド)−2−(4−ヒドロキシフェニル)アセ
チル、2−(3,4−ジヒドロキシベンズアミド)−2−
(2−アミノチアゾール−4−イル)アセチル、2−(3,
5−ジヒドロキシベンズアミド)−2−(3−チエニル)
アセチルおよび2−(2−ヒドロキシベンズアミド)−2
−(2−ベンゾフリル)アセチルである。
【0017】Qがヒドロキシ置換ピリジンカルボニルア
ミノ基であるとき、その例は2−ヒドロキシピリジン−
4−オン−6−イルカルボニルアミノおよび3−ヒドロ
キシピリジン−4−オン−6−イルカルボニルアミノを
包含する。Qがピリジルカルボニルアミノ基であると
き、たとえばピリジン−3−イルカルボニルアミノ、4
−アミノピリジン−3−イルカルボニルアミノ、5−ク
ロロピリジン−2−イルカルボニルアミノ、3−カルボ
キシピリジン−4−イルカルボニルアミノおよび4−ア
ミノピリジノ−2−イルカルボニルアミノが例示され
る。Qが前記のようなイミダゾール基またはピラゾール
基であるとき、たとえば2−アミノイミダゾール−4−
イルカルボニルアミノ、5−カルボキシ−2−メチルイ
ミダゾール−4−イルカルボニルアミノ、5−カルボキ
シピラゾール−3−イルカルボニルアミノ、3−アミノ
ピラゾール−4−イルカルボニルアミノおよび4−ヒド
ロキシピラゾール−5−イルカルボニルアミノが例示さ
れる。Qがベンズピリダジン−4−オン−3−イルカル
ボニルアミノ基であるとき、Qの例は式:
【化80】 で示される。
【0018】式(1)で示される化合物の例は、そのRが
式:
【化81】 で示されるケト基またはオキシイミノ置換基であると
き、ケト基の場合、2−オキソ−2−フェニルアセチ
ル、2−オキソ−2−(2−チエニル)アセチル、2−オ
キソ−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)アセチ
ル;オキシイミノ置換基の場合、2−フェニル−2−メ
トキシイミノアセチル、2−(2−チエニル)−2−エト
キシイミノアセチル、2−(2−フリル)−2−メトキシ
イミノアセチル、2−(2−ベンゾチエニル)−2−カル
ボキシメトキシイミノアセチル、2−(2−チエニル)−
2−(2−カルボキシエトキシ)イミノアセチル、2−
(2−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−4−イル)−
2−メトキシイミノアセチル、2−(2−アミノチアゾ
ール−4−イル)−2−メトキシイミノアセチル、2−
(2−クロロチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミ
ノアセチル、2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−
2−(2−カルボキシプロプ−2−イル)オキシイミノア
セチル、2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(2−カルバモイルプロプ−2−イル)オキシイミノアセ
チル、2−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−
2−イル)−2−メトキシイミノアセチル、2−(2−ア
ミノチアゾール−4−イル)−2−(ピロリジン−2−オ
ン−イル)オキシイミノアセチル、2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−(1−メチルピロリジン−2−
オン−3−イル)オキシイミノアセチル、2−フェニル
−2−(ピロリジン−2−オン−3−イル)オキシイミノ
アセチル、2−(2−アミノオキサゾール−4−イル)−
2−(1−エチルピロリジン−2−オン−3−イル)オキ
シイミノアセチル、2−(2−アミノチアゾール−4−
イル)−2−(1−エチルピペリジン−2−オン−3−イ
ル)−2−オキシイミノアセチルおよび2−(2−フリ
ル)−2−(ピロリジン−2−オン−3−イル)オキシイ
ミノアセチルが例示される。
【0019】式(1)で示される化合物の例は、Rが式:
【化82】 で示される基であるとき、ハマシマ(Hamashima)[米国
特許第4,634,617号](本明細書で参照)中に見い
だすことができる。典型的置換基は、R12として水素、
5としてフェニル、フリル、チエニル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、任意に保護されたこともあるア
ミノイソオキサゾリル、チアゾリル、任意に保護された
こともあるアミノチアゾリル、チアジアゾリルおよびア
ミノチアゾリル、R6としてC1〜C3アルケニルおよび
−CH2CO2Hである。
【0020】式(1)のR6がフェニルまたは置換フェニ
ルにより置換されたC1〜C4アルキルであるとき、かか
る基を例示すればベンジル、4−ヒドロキシベンジル、
4−クロロベンジル、3−カルボキシベンジル、3−ク
ロロ−4−ヒドロキシベンジル、2−フェニルエチル、
1−フェニルエチル、3−フェニルプロピル、4−ヒド
ロキシ−2−フェニルプロピル、3−フェニルブチルお
よび同様のフェニルアルキル基である。
【0021】R6がアミノまたは保護アミノで置換され
たC1〜C4アルキルであるとき、この例は2−アミノエ
チル、3−アミノプロピル、4−アミノブチル、2−ア
ミノプロピルおよびアミノ基がアミノ保護基で保護され
た上記のような基を包含する。
【0022】R6がC2〜C4アルケニルであるとき、そ
の例はアリル、ブテン−2、ブテン−3、ブテン−1お
よび同様の基を包含する。
【0023】R'2はカルバセファロスポリン技術で知ら
れた2位側鎖のような基であることができ、水素、C1
〜C5アルキル、ハロ置換C1〜C5アルキル、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、C1〜C5アルコキシ、C1〜C5アシル
オキシ、C1〜C5アシル、C1〜C5アルキルチオおよび
ニトリルを包含する。これらの基および同様な他の置換
基は、ヒラタ(Hirata)ら米国特許第4,302,540
号、ヒラタ(Hirata)ら同第4,291,164号、ヒラ
タ(Hirata)ら同第4,734,494号に見いだすこと
ができる(本明細書で参照)
【0024】これまでに記載した1−カルバセファロス
ポリン類の例を表1に示す。表中、見出し欄の用語は式
(1)に関する。
【表1】 1 2 フェニル H H 2,6−ジメトキシフェニル H H フェニルメチル H H 2−アミノメチルフェニルメチル H H フェノキシメチル H H フェニルチオメチル H H 4−クロロフェニルチオメチル H H 2−チエニルメチル OCH3 H 2−チエニルメチル H H 2−フリルメチル H H 4−ピリジルチオメチル H H α−アミノベンジル H H α−カルボキシベンジル H H α−ヒドロキシベンジル H H 2−アミノチアゾール−4−イルメチル H H (2−アミノチアゾール−4−イル) H H メトキシイミノメチル (1H)テトラゾリルメチル H H (2−アミノチアゾール−4−イル) H H (2−カルボキシプロプ−2−イル) オキシイミノメチル α−アミノ−1,4−シクロジエニルメチル H H 4−アミノピリジン−3−イルメチル H H α−スルホアミノベンジル H H α−スルホアミノチエン−2−イルメチル H H 4−アミノピリダジン−3−イルメチル H H (2−アミノチアゾール−4−イル) H Na+ (カルボキシメトキシイミノ)メチル (2−アミノチアゾール−4−イル) H K+ (2−カルボキシプロプ−2−イル) オキシイミノメチル 2−チエニルメチル H Li+ 2−アミノチアゾール−4−イル H H (syn−メトキシイミノ)メチル H H ベンジル CH3− H ベンジル NCCH2− H ベンジル ClCH2− H p−MB CF3SCH2− H H 2,6−ジメトキシフェニル H Na+ 4−メチルフェニル H p−MB 4−クロロフェニル H ベンジル 3−ヒドロキシフェニル H ベンジル フェノキシメチル H ベンジル フェノキシメチル H p−NB 4−クロロフェノキシメチル H H 4−ヒドロキシフェノキシメチル H H ベンジル H H ベンジル H ベンジル 4−フルオロフェニルチオメチル H H 4−クロロベンジル H H 2−アミノメチルベンジル H H 3−カルボキシメチルベンジル H H 2−チエニルメチル H ベンジル 2−チエニルメチル H p−NB 2−ベンゾチエニルメチル H H 2−ベンゾフリルメチル H H 1,3,4−チアジアゾール−2−イルメチル H H 1,3,4−オキサジアゾール−2−イルメチル H H α−アミノベンジル H p−MB α−アミノベンジル H 2,2,2−トリ クロロエチル α−アミノ−(4−ヒドロキシベンジル) H H α−アミノ−(3−メチルスルホニル H H アミノベンジル) α−ホルミルオキシベンジル H H α−カルボキシ−(4−ヒドロキシベンジル) H H α−スルホベンジル H H α−[N3−メチル−N3−(2−クロロ H H ベンゾイル)ウレイド]ベンジル α−[N3−(メチルアミノカルボニル)−N3− H H メチルウレイド]−4−ヒドロキシベンジル α−(3−アセチルイミダゾリジン−2−オン− H H 1−イルカルボニルアミノ)ベンジル α−(3−メチルスルホニルイミダゾリジン−2− H H オン−1−イルカルボニルアミノ)ベンジル α−(4−エチルピペリジン−2−ジオン−1− H H イルカルボニルアミノ)ベンジル α−(4−ヒドロキシベンズアミド)ベンジル H H α−(3,4−ジヒドロキシベンズアミド)ベンジル H H
【0025】式(1)で示される3−トリフルオロメチル
−カルバセフェム類は、下記反応工程1に示す方法によ
り製造することができる。
【化83】
【0026】工程1に示す3−トリフルオロメタンスル
ホニルオキシ(“トリフレート"(triflate)または“T
f")カルバセフェム出発物質は、エバンズ(Evans)ら[米
国特許第4,673,737号](本明細書で参照)の方法
により製造することができる。最初、この3−トリフレ
ート出発物質とチオフェノールを、アミン、好ましくは
トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの
ような第三アミンの存在下、窒素雰囲気中で反応させ、
7−β−フェノキシアセチルアミノ−1−カルバ(1−
デチア)−3−フェニルチオ−3−セフェム−4−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステルを得る。次いでこの3−
フェニルチオ中間体と水素化トリブチルスズを、2,2'
−アゾ(ビス)イソブチロニトリル(AIBN)のような遊
離基反応開始剤の存在下、窒素雰囲気中で反応させ、好
ましくは約120℃に加熱し、工程1に示すように3−
(トリ−n−ブチル)スタンナン中間体を得る。このスズ
中間体を陽性ハロゲン化剤好ましくは臭素と合して7β
−フェノキシアセチルアミノ−1−カルバ(1−デチア)
−3−ブロモ−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステルを得る。次いでこの3−ブロモ中間体を
加熱し(好ましくは約70℃)、カドミウム、塩化第一
銅、ジブロモジフルオロメタンおよびDMFの混合物と
合して7β−フェノキシアセチルアミノ−1−カルバ
(1−デチア)−3−トリフルオロメチル−3−セフェム
−4−カルボン酸ベンズヒドリルエステルを得る。DM
Fが好ましいが、他の適当な化合物は式:
【化84】 [式中、R'は水素またはC1〜C4アルキル、R"および
R'"は個別にC1〜C4アルキルまたはこれらが結合する
窒素原子と合して形成されるピロリジンもしくはピペリ
ジンのような飽和環式基を表わす]で示される化合物を
包含する。上記中間体をジ−t−ブチルジカーボネート
((t−Boc)2O)でアシル化し、次いで水素化リチウムの
ような塩基で処理し、7β−(t−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ)中間体(工程1中に示していない)を得る(この
フェノキシアセチル保護基からt−ブトキシカルボニル
保護基への置換に関する更に詳細な反応は、欧州特許出
願第8836996.5号・公報第0301877号・
事務記録(Docket)X−6913に見いだすことができ
る)。
【0027】次いで公知方法論たとえばアニソールの存
在下、トリフルオロ酢酸(TFA)を用いてt−ブトキル
カルボニル(t−Boc)基およびベンズヒドリルエステル
基を脱離することができる。生成した7−アミノ−3−
トリフルオロメチル核中間体を所望の7−アシル基活性
型でN−アシル化する。工程1において、この7−アミ
ノ核中間体を、式:
【化85】 で示されるt−Boc保護D−フェニルグリシン無水物(t
−Boc保護フェニルグリシンとクロロギ酸イソブチルで
生成する)と反応させることによりD−フェニルグリシ
ル基を導入する。
【0028】次いでトリフルオロ酢酸(TFA)で処理す
ることにより、残留t−ブトキシカルボニル保護基を脱
離することができる。フェノキシアセチル基およびt−
ブトキシカルボニル(t−Boc)基をアミノ保護基として
使用し、ベンズヒドリル基をカルボキシ保護基として使
用する間に、他のカルボキシ保護基およびアミノ保護基
は官能性等価物として有用であることは、β−ラクタム
化学に関する通常の技術者が評価することである。
【0029】工程1の操作は、実質的に水が存在しない
反応条件を意味する実質的に無水条件下に行なわれる。
それ故、反応処理に使用する前に溶媒を乾燥する。適当
な有機溶媒の例は、塩化メチレン、クロロホルム、メチ
ルアルコール、トルエン、ジもしくはトリクロロエタ
ン、テトラヒドロフラン(THF)、ジメチルプロピレン
尿素(DMPU)、ヘキサメチルリン酸トリアミド(HM
PA)、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロピラン、
ジオキサン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジメトキシ
エタンおよびこれらの混合物を包含する。
【0030】遊離基反応開始剤は、レイアド(Laird)お
よびヨルゲンセン(Jorgensen)が発表した記事[表題
“Free Radical Chain Reaction"(遊離基連鎖反
応)J.Org.Chem.第55巻1号9〜27頁(1990
年)](本明細書で参照)中に記載されている。適当な遊離
基反応開始剤は、AIBN、水素化トリブチルスズ(Bu
3SnH)、ブロモトリクロロメタン(Cl3CBr)、過酸化
ベンゾイルおよび上記引用記事の19頁表VIに記載さ
れた他の開始剤を包含する。その他の開始剤は、光分
解、X2(X=Cl、BrおよびI)[シュレッカー(Schlec
ker、ヘンケル(Henkel)、ゼーバッハ(Seebach)、Che
m.Ber.第110巻2880(1977年)]、O2[ラッ
セル(Russell)、カウプ(Kaup)J.A.C.S.第91巻
3851(1967年)]、金属塩類[トウーング(Toong)
エーツ(Yates)J.Chem.Soc.,Chem.Commum.20
5(1978年)]およびチオヒドロキサム酸エステル類
[バートン(Barton)、クリッヒ(Crich)、クレツアハマ
ン(Kretzachman)Tetra.Let.第25巻1955(19
84年)]を包含する。
【0031】陽性ハロゲン化剤という用語は、求電子性
ハロゲンを有する化合物、換言すれば陽電荷を有するハ
ロゲンを与える化合物と定義される。陽性ハロゲン化剤
は、たとえばSbF5、F2、IF5、BrF3、SF4、Cl
2、HOCl、(CH2CO)2NCl、N−クロロスクシン
アミド、Me3COCl、NO2Cl、SO2Cl2、Br2
1,3−ジブロモヒダントイン、N,N−ジブロモベンゼ
ンスルホンアミド、HOBr、N−ブロモスクシンアミ
ド、C482Br2、ICl、IBR、I2、N−ヨード
スクシンアミドおよび1,3−ジヨード−5,5−ジメチ
ルヒダントインが例示される。
【0032】ベンズヒドリル基の代わりにp−ニトロベ
ンジル・カルボキシ保護基を用いる方法を前記反応工程
1の方法に結びつけて使用する化合物(1)の合成法を反
応工程2に示す。
【化86】
【0033】トリフルオロ酢酸塩中間体を、N−メチル
モルホリン(NMM)、(t−ブトキシカルボニルアミノ)
−3−フルオロフェニル酢酸(NHt−Boc−FPAA)
および1−クロロ−3,5−ジメトキシトリアジン(CD
MT)の混合物で処理してt−Boc保護中間体を得る。こ
の中間体を亜鉛および塩酸で処理し、次いでトリフルオ
ロ酢酸で処理する。
【0034】別法として、反応工程3に示すように3−
トリフルオロメチルカルバセフェム(1)を製造すること
ができる。
【化87】
【0035】反応工程3において、無水有機溶媒中、立
体障害を有するアミン塩基の存在下、ブロミド含有塩好
ましくは臭化リチウムを用いて3−トリフレート中間体
を、置換反応させることにより3−ブロモ中間体に変換
する。ブロミド含有塩類は、臭化アルカリ金属、臭化テ
トラアルキルアンモニウムおよび臭化テトラアルキルホ
スホニウムを包含する。好ましい立体障害アミン塩基は
2,6−ルチジンである。次いでこの3−ブロモ中間体
を、臭化第一銅とDMFの存在下、亜鉛とジブロモジフ
ルオロメタンの混合物で処理することにより直接、3−
トリフルオロメチル中間体に変換する。この7β−フェ
ノキシアセチルアミノ−1−カルバ(1−デチア)−3−
トリフルオロメチル−3−セフェム−4−カルボン酸p
−ニトロベンジルエステル中間体を、Zn/HClで処理
してp−ニトロベンジルエステル基を脱離した後、臭化
アリルで再エステル化する。このフェノキシアセチル基
を、公知方法論すなわち五塩化リン/ピリジン/イソブ
チルアルコールの使用により脱離し、7β−アミノ−1
−カルバ(1−デチア)−3−トリフルオロメチル−3−
セフェム−4−カルボン酸アリル塩酸塩を得る。この中
間体を、所望の活性型カルボン酸で処理して前記反応工
程1と同様の方法でほとんど7−アシル置換基を形成さ
せることができる。次いでカルボキシ保護基の公知脱保
護基方法論すなわちテトラキストリフェニルホスフィン
パラジウム(0)を用い、上記化合物の4−アリルカルボ
キシ保護基を脱離した後、トリフルオロ酢酸でt−Boc
保護基を脱離して化合物(1)を得ることができる。使用
するアミノ保護基およびカルボキシ保護基は反応工程1
に示されているが、通常のβ−ラクタム技術分野で評価
されるように他の保護基を使用することができる。
【0036】反応工程1および3の双方において、3−
ブロモ中間体を、ハロゲン(Br、Cl、I)化第一銅、ジ
ハロジフルオロメタン、およびカドミウムまたは亜鉛の
いずれか、およびDMFまたは式:
【化88】 [式中、R'、R"およびR'"は前記と同意義]で示される
化合物の混合物で処理する。この混合物は、その反応系
内でトリフルオロメチル銅を形成し、これと3−ブロモ
中間体が反応して3−トリフルオロメチル中間体が生成
すると考えられる。少なくとも理論的に少なくとも1モ
ル当量のトリフルオロメチル銅を形成させるため、好ま
しくは銅と共に少なくとも1モル当量のトリフルオロメ
チルカドミウムまたはトリフルオロメチル亜鉛を存在さ
せる。
【0037】3−トリフレート体を3−ブロモ中間体に
変換する置換反応を、より完全に反応工程4に示す。
【化89】
【0038】反応工程4において、R1およびR2は前記
と同意義であり、一方、Aは式:
【化90】 [式中、Rは前記と同意義]で示される保護アミノまたは
アシルアミノである。この反応は、前記のような非プロ
トン溶媒中で行なわれる。3−トリフレート体を臭化リ
チウムおよび好ましくは2,6−ルチジンと合する。こ
の混合物を約60〜70℃、好ましくは約65℃に加温
し、3−ブロモ化合物が生成するのに充分な時間保持す
る。加温時間は好ましくは16時間以上、より好ましく
は約48時間である。普通、生成物はΔ2/Δ3異性体
の混合物を含む。次いで2Δ異性体を1,8−ジアザビ
シクロ[5.4.0]ウンデス−7−エン(DBU)または
1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン(DB
N)のような強塩基と接触させることにより、Δ2異性
体をΔ3異性体に異性化することができる。ここに開示
するように3−ブロモ化合物は化合物(1)の製造のため
に有用な中間である。しかし3−ブロモ化合物はそれ自
体が有用な抗生物質であることは理解されるべきであ
る。それ故、3−トリフルオロメチル化合物と同様に3
−ブロモ中間体を変換して1−カルバ(1−デチア)−3
−セフェム−3−ブロモ−4−カルボン酸類またはその
薬学的に許容される塩類を得ることができる。たとえば
反応工程3において、3−ブロモ置換基を3−トリフル
オロメチル置換基に変換する工程を省略し、(3−ブロ
モ)セフェム化合物を製造することができる。
【0039】用語:立体障害アミン塩基は芳香族および
脂肪族の双方の立体障害アミン塩基を包含する。芳香族
立体障害アミン類は、窒素に隣接する芳香族炭素原子に
結合したアルキル置換基を有する芳香族アミン類を包含
する。好ましい置換基はエチル、イソプロピル、t−ブ
チルおよびアリールのようなメチルより大なる置換基で
ある。より好ましい芳香族アミン類は、少なくとも窒素
に隣接する双方の芳香族炭素原子がC1〜C6アルキルお
よびC1〜C4アルコキシのような置換基で置換された立
体障害アミン類である。更に、窒素に隣接する少なくと
も1個の炭素原子が適当な置換基を有する限り、二環式
および多環式アミンを使用することができる。また脂肪
族立体障害アミン類を使用することができ、ジイソプロ
ピルエチルアミン、エチルジフェニルアミンなどのよう
な第三級アミン類を包含する。
【0040】本発明の一つの態様として、本発明は式
(1)で示される抗生物質の製造における中間体として有
用な7β−アミノ−1−カルバセファロスポリン化合
物、並びにその塩類およびエステル類を提供する。これ
ら中間体は、式:
【化91】 [式中、R1、R2およびR'2は式(1)の場合と同意義]で
示される化合物、その酸付加塩類、およびR2が水素で
あるときそのアルカリ金属塩、アルカリ土金属塩および
アミン塩類である。7−アミノ化合物(2)は、鉱酸たと
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸、ならびに有
機スルホン酸たとえばメタンスルホン酸、n−ブタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン
酸およびナフタレンスルホン酸のような通常の酸で塩を
形成する。かかる塩類は、7−アミノ酸およびそのエス
テル類を単離および精製のために使用する。また化合物
(2)は、水酸化アルカリ金属、水酸化アルカリ土類金属
との塩類、炭酸塩類および炭酸水素塩類を形成すること
ができる。かかる塩類は、ナトリウム塩、カリウム塩、
カルシウム塩およびマグネシウム塩が例示される。ジベ
ンジルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエチルアミ
ン、エタノールアミン、ジエタノールアミンなどと塩を
形成することができる。
【0041】7β−アミノ−1−カルバ−3−セフェム
化合物(2)をカルボン酸:RCOOHまたはその反応性
誘導体でN−アシル化して化合物(1)を得る。このN−
アシル化は、セファロスポリン核たとえば7−ACAお
よび7−ADCAのN−アシル化で使用する一般的アシ
ル化方法により行なうことができる。たとえば核(2)
を、カルボジイミドたとえばジシクロヘキシルカルボジ
イミドのような脱水剤の存在下、酸:RCOOHとカッ
プリング処理する。別法としてカルボン酸を、そのカル
ボキシ基の反応性誘導体およびN−アシル化に用いる反
応性誘導体に変換することができる。使用することがで
きるカルボキシ基の反応性誘導体は、酸ハライド、酸ア
ジド、およびクロロギ酸エチルおよびクロロギ酸イソブ
チルで形成される活性エステルのような酸無水物、フェ
ニルカルバミン酸エステル類、およびN−ヒドロキシス
クシンイミドおよびN−ヒドロキシフタルイミドで形成
されるN−ヒドロキシイミド類、およびヒドロキシベン
ズトリアゾール(HBT)で形成される誘導体、および同
様の活性カルボキシ誘導体である。N−アシル化処理の
間、好ましくはカルボン酸:RCOOH中に存在する他
の遊離アミノ基またはカルボキシ基を保護する。
【0042】更に本発明の態様において、式:
【化92】 [式中、R1、R2およびR'2は前記と同意義、RtはC1
〜C6アルキルまたはアリール、Wはアミノ保護基また
はカルボン酸から誘導されるアシル基を表わす]で示さ
れる中間体を提供する。
【0043】用語:アリールは、環上の炭素原子から概
念上水素原子を除いた単環式芳香族炭化水素たとえばフ
ェニル、トルイルおよびジメチルフェニルであって、C
1〜C6アルキルで置換されたアリールを包含する。
【0044】用語:“カルボン酸から誘導されるアシル
基"は、カルバセファロスポリンおよびセファロスポリ
ン技術で知られた7位の側鎖およびペニシリン技術で知
られた6位の側鎖のものを包含し、式:
【化93】 [式中、Rは前記と同意義]で示すことができる。
【0045】本発明の更なる態様において、式:
【化94】 [式中、R1およびR4は前記と同意義]で示される本発明
の具体的化合物およびその薬学的に許容される塩類を提
供する。より好ましい化合物は、R4が前記のようなR3
であってたとえばチエニル、フリル、ベンゾフリル、ベ
ンゾチエニル、ベンゾアミノチアゾリル、フェニル、置
換フェニルおよびシクロヘキサジエニルを包含する化合
物である。特にこの化合物は、R4がフェニル、4−ヒ
ドロキシフェニルまたは2−アミノチアゾリルである化
合物が好ましい。
【0046】本発明の別の態様において、式:
【化95】 で示される3−トリフルオロメチル化合物を製造するに
当り、式:
【化96】 [式中、Xはハロゲン、R2、R'2およびR1は前記と同
意義、R910N−は保護アミノ基またはR9が水素、R
10がカルボン酸から誘導されるアシル基である]で示さ
れる化合物を、ハロゲン化第一銅、カドミウムまたは亜
鉛、ジハロジフルオロメタンおよびDMFまたは式:
【化97】 [式中、R'、R"およびR'"は前記と同意義]で示される
化合物の混合物と反応させるか、あるいは実質的に無水
の不活性有機溶媒中トリフルオロメチル銅と反応させる
ことを包含する前記3−トリフルオロメチル化合物の製
造法を提供する。この反応操作は約10〜90℃、好ま
しくは約60℃の温度で行なうことができる。
【0047】本発明の別の態様は、式:
【化98】 で示される化合物を製造するに当り、式:
【化99】 で示される化合物を、不活性有機溶媒中またはそのまま
(溶媒を用いることなく)、遊離基反応開始剤の存在下、
式:HSn(Rt)3で示される化合物少なくとも1当量と反
応させることを包含する上記化98の化合物の製造法を
提供する[上記式中、R1、R2、R'2、R9、R10および
tは前記と同意義、R11はC1〜C10ヒドロカルビルチ
オールまたはC1〜C10ヒドロカルビルセレニルの残基
を表わす]。この反応は、好ましくは約120℃に加熱
して進行させる。
【0048】用語“C1〜C10ヒドロカルビルチオール
の残基"および“C1〜C10ヒドロカルビルセレニルの残
基"は、それぞれRjS−およびRjSe−基と定義される
[基中、RjはC1〜C10アルキル;置換C1〜C10アルキ
ル(置換基はヒドロキシ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C
4アルキルチオ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カ
ルバモイル、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、ジ(C1
〜C4アルキル)アミノ、ハロゲン、シアノ、フェニルま
たは前記Rの場合に定義した置換フェニル);C 2〜C10
アルケニル;C3〜C7シクロアルキル;フェニルまたは前
記Rの場合に定義した置換フェニル;またはチエニル、
フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサ
ゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾアミノ
チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チア
ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、
ピリミジル、トリアジニルまたはピラジニルから選ばれ
る5〜6員複素環基;ベンズ複素環基たとえばベンゾチ
エニル、ベンゾフリル、インドリル、ベンズイミダゾリ
ルまたはベンズトリアゾリル、および置換基を有する上
記5〜6員複素環基およびベンズ複素環基(置換基はC1
〜C4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C4アル
コキシ、アミノ、カルボキシ、シアノまたはカルバモイ
ル);および上記異項環基またはベンズ異項環基が環中塩
基性窒素を含むとき、そのC1〜C4アルキル第四級塩型
を表わす]。
【0049】更に本発明の別の態様は、式:
【化100】 で示される3−ハロ化合物を製造するに当り、式:
【化101】 で示される化合物を、不活性有機溶媒中、陽性ハロゲン
化剤好ましくは約1.0〜1.2当量と反応させることを
包含する前記3−ハロ化合物の製造法を提供する[上記
式中、R1、R2、R'2、R9、R10およびRtは前記と同
意義、Xはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表
わす]。この反応温度範囲は約−78℃ないし室温(21
℃)、好ましくは約−78〜−40℃である。
【0050】また本発明は、式:
【化102】 [式中、R1、R2およびR'2は前記と同意義、Aはアミ
ノ、保護アミノまたは式:
【化103】 で示される基(基中、Rは前記と同意義)を表わす]で示
される化合物(3)を製造するに当り、式:
【化104】 で示される化合物を、臭化アルカリ金属、臭化テトラア
ルキルアンモニウムおよび臭化テトラアルキルホスホニ
ウムのようなブロミド含有塩好ましくは臭化リチウム、
および2,6−ルチジンのような立体障害アミン塩基の
存在下、化合物(3)を生成するのに充分な反応時間およ
び温度で反応させることによる化合物(3)の製造法を提
供する。更に付言すれば、好ましい温度範囲は約21〜
70℃、最も好ましくは約65℃である。
【0051】また本発明は、Δ2異性体をDBUまたは
DBNのような強塩基にさらすことによりΔ2異性体を
Δ3異性体に変換する異性化工程を含む前記製造法を包
含する。
【0052】更に本発明は、化合物(3)自体を包含す
る。化合物(3)のAがNH2であるとき、この化合物
は、式(2)に関して述べたように塩を形成し、この化合
物(3)を同様にアシル化することができる。
【0053】また本発明は、ヒトおよび他の動物の感染
症の処置方法およびこの処置方法で投与するのに適当な
薬剤を提供する。本発明の治療方法は、化合物(1)およ
びこのためのR2が水素である化合物(3)もしくはこれ
らの薬学的に許容される塩の抗生物質的に有効な非毒性
量を、ヒトまたは動物に投与することから成る。
【0054】本発明により提供される1−カルバセファ
ロスポリン類は、適当な塩基で塩特に薬学的に許容され
る非毒性塩類を形成する。1−カルバセファロスポリン
のカルボキシ基は、水酸化アルカリ金属、水酸化アルカ
リ土類金属、炭酸塩類および炭酸水素塩類で塩を形成さ
せることができる。かかる薬学的に許容される塩類の例
は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマ
グネシウム塩である。またジベンジルアミン、ジシクロ
ヘキシルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミンのようなアミン類および同様の
アミン類で塩を形成させることができる。同様に1−カ
ルバセファロスポリンが2個もしくはそれ以上のカルボ
キシ基で置換されているとき、常套の塩形成法により二
塩および三塩が得られる。
【0055】7位側鎖にアミノ置換基を有する本発明の
1−カルバセファロスポリン化合物は、適当な酸と塩を
形成し、薬学的に許容される塩類としての抗生物質を供
給する。適当な酸とし塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリ
ン酸が例示される。
【0056】R2が水素である本発明の1−カルバセフ
ァロスポリン類は、その7位置換基が遊離アミノ基を含
むとき、その化合物の両性イオン(内部塩)型を形成す
る。
【0057】抗生物質有効量は約25mg〜約2gの量で
ある。本化合物、その塩およびエステルを、1日を通し
て1回もしくは多数回投与法で投与することができる。
感染の持続期間により1週間から10日間またはそれよ
り長い期間処置を続けることができる。特定の投与量お
よび養生法は、患者の体重、年令、特定の病原生物、感
染の重篤度、患者の一般的健康状態および個人の抗生物
質に対する耐性のような要素に依存することができる。
【0058】本発明の1−カルバ(1−デチア)セフェム
は非経口的、経口的、皮下的または直腸投与をすること
ができる。他のβ−ラクタム抗生物質の場合と同様に、
病原菌にさらされた後または病原菌にさらされる可能性
のある前に(たとえば手術前)に感染を防止するため予防
的に本発明の方法を用いることができる。この1−カル
バ(1−デチア)セフェム抗生物質は、通常の投与方法た
とえばカプセル剤、錠剤、座薬による方法、注射または
静脈内点滴による方法で投与することができる。
【0059】本発明の薬学的製剤は、式(1)またはR2
が水素である式(3)で示される1−カルバ(1−デチア)
−3−セフェムまたはその薬学的に許容される塩の抗生
物質的に有効な非毒性量、および薬学的担体から成る。
【0060】薬学的に許容される塩類は、抗生物質製剤
を製造するための有用型抗生物質である。経口投与用製
剤は、カプセル剤、錠剤、ロゼンジ、懸濁液を包含す
る。乾燥粉末型抗生物質またはその塩またはエステル
を、経口的使用のためのゼラチンカプセル中に封入す
る。また抗生物質を、充填する前に賦形剤たとえば安定
剤と混合することができる。化合物をカプセル単位投与
剤形中に約100〜約500mg含有させることができ
る。
【0061】通常の手段により抗生物質またはその塩ま
たはエステルを約100〜500mg含有する錠剤を製造
し、加うるにこれに結合剤、崩壊剤、安定剤、抗酸化剤
などを含有させることができる。
【0062】小児用および老人用として抗生物質の液体
製剤を製造することができる。抗生物質、経口投与用賦
形剤たとえば懸濁剤、香味剤、安定剤などと共に小児科
用懸濁液を製造する。同様に溶解剤、香味剤、糖分、水
などと共に抗生物質の溶液を製造することができる。
【0063】注射液用の水、リンゲル液、生理食塩水ま
たはグルコース溶液を用いて抗生物質の注射用非経口投
与剤を製造する。また点滴法により抗生物質を静脈流内
に投与することができる。
【0064】非経口的使用のため、好ましくは抗生物質
またはその誘導体を乾燥結晶性粉末もしくは凍結乾燥粉
末型として製造し、バイアル中に充填する。かかるバイ
アル1個当り抗生物質約100mg〜約2gを含有させ
る。
【0065】略号は次に示す定義を有する:t−boc=t−
ブトキシカルボニルまたはt−ブチルオキシカルボニル;
HPLC=高速液体クロマトグラフィー;THF=テト
ラヒドロフラン;J=NMRスペクトルにおける結合定
数(Hz);DMF=N,N−ジメチルホルムアミド;DMP
U=ジメチルプロピレン尿素;BSU=ビス(トリメチル
シリル)尿素;BSA=ビス(トリメチルシリル)アセトイ
ミド;DMAP=ジメチルアミノピリジン;DBU=1,
8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス−7−エン;A
IBN=アゾ(ビス)イソブチロニトリル;DCC=ジシ
クロヘキシルカルボジイミド;TFA=トリフルオロ酢
酸;HMPA=ヘキサメチルリン酸トリアミド;DMSO
=ジメチルスルホキシド。
【0066】
【実施例】合成1:[7S,6R]−7−フェノキシアセトアミド
−3−フェニルチオ−1−カルバ(1−デチア)−3−
セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステルの
合成 [7S,6R]−7−フェノキシアセトアミド−3−ト
リフルオロメチルスルフォニロキシ−1−カルバ(1−
デチア)−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステル(40g、63.00mmol)の無水ア
セトニトリル溶液180mlを窒素雰囲気下でジイソプ
ロピルエチルアミン(15.4ml、88.0mmo
l)およびチオフェノール(7.1ミリリータ、69.
0mmol)で処理した。この反応液を室温で終夜撹拌
した。溶媒を真空下で留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=
35:65)によって精製し、淡黄色固体33.45g
(90%)を得た。1 H NMR(CDCl3):δ 7.2−7.6(m,
19H),7.08(t,J=7Hz,1H),7.0
5(s,1H),6.90(d,J=8Hz,2H),
5.44(m,1H),4.54(s,2H),3.8
1(dt,J=5,12Hz,1H),2.0−2.3
(m,2H),1.7−1.8(m,1H),1.3−
1.5(m,1H)。
【0067】合成2:[7S,6R]−7−フェノキシ
アセトアミド−3−ブロモ−1−カルバ(1−デチア)
−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テルの合成 [7S,6R]−7−フェノキシアセトアミド−3−ブ
ロモ−1−カルバ(1−デチア)−3−セフェム−4−
カルボン酸ジフェニルメチルエステル(150g、0.
238mol)を無水DMF1600mlに溶解し、
2,6−ルチジン(63.8g、0.595mol)お
よび臭化リチウム(121.1g、1.43mol)で
処理した。この反応液を30分間で65℃まで加熱し、
この温度を64時間保った。反応液を室温に冷却し、減
圧下50℃で溶媒の75%を留去した。残渣を酢酸エチ
ル/エーテルで希釈し、NaHCO3(3回)、1NH
Cl(3回)および食塩水で抽出し、MgSO4で乾燥
し、10% 酢酸エチル/塩化メチレンを用いてシリカ
ゲルを通して濾過し、固体が析出し始めるまで減圧下で
溶媒を留去した。ベージュ色の固体(34.4g)を回
収した。母液の溶媒をさらに留去することによって、さ
らに10.6gの固体を回収した。これらの固体は共に
目的の△3異性体(標記の化合物)であるのでこれらを
併せた。残りの液体を蒸発乾固して、△2/△3異性体
の混合物を64.7g得た。このオレフィン異性体混合
物を以下のように平衡化した。この混合物(64.7
g、0.115mol)を無水塩化メチレン675ml
に溶解し、DBU(4.7g、0.031mol)で処
理した。室温で3時間反応させた後、反応液を10%
酢酸エチル/塩化メチレンを用いてシリカゲルを通して
濾過し、溶媒を留去した。残渣を少量の酢酸エチルに溶
解し、ヘキサンで希釈して、0℃に冷却した。この操作
によってきれいな△3異性体17.6gが得られ、母液
から得た残りの39.4gをシリカゲルカラムグラフィ
ー(溶出液:トルエン→30/70 酢酸エチル−トル
エン勾配)にかけた。この操作によって△2/△3混合
物31.5gが得られ、これを酢酸エチルに溶解し、ヘ
キサンで希釈し、目的物の核を加えて、0℃に冷却し
た。この操作によって△−3異性体18.2gが得ら
れ、△2/△3混合物14.2gが残った。合計80.
8gの標記産物を収率61%で単離した。
【0068】合成3:[7S,6R]−7−フェノキシ
アセチルアミノ−3−ブロモ−1−カルバ(1−デチ
ア)−3−セフェム−4−カルボン酸アリルエステルの
合成 (a)[7S,6R]−7−フェノキシアセチルアミノ
−3−トリフルオロメチルスルフォニロキシ−1−カル
バ(1−デチア)−3−セフェム−4−カルボン酸アリ
ルエステル(1.0gの、1.9826mmol)およ
び乾燥臭化リチウム(0.689gの、7.9302m
mol)をDMF(3ml)と共に混合した。固体が完
全に溶解した後、この混合物をゆっくりと約67℃まで
加熱し、16時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢
酸エチル75mlおよび水/飽和NaHCO3(1:
1)溶液50mlと混合した。有機物を分離し、これを
1NHCl 50mlで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、
濾過し、濃縮して赤褐色の油状物を得た。7% 酢酸エ
チル/塩化メチレンを溶出液とするフラッシュカラムク
ロマトグラフィーによって目的の化合物87mg(収率
約10%)を得た。 (b)上記(a)の3−トリフレート(200mg、
0.3965mmol)を乾燥臭化リチウム(138m
g、1.586mmol)およびDMPU(2ml)と
混合し、この混合物を65−67℃で6時間加熱した。
この混合物に2,6−ルチジン(0.4362mmo
l)を加え、67℃で終夜(14時間)撹拌した。この
混合物を酢酸エチル50mlおよび飽和NaHCO3
液20ml中に加えた。有機物を1N HCl 25m
lで洗浄し、分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃
縮して黄褐色の油状物を得た。7%酢酸エチル/塩化メ
チレンを溶出液とするフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーによって△2/△3異性体の60/40混合物45
mg(26%)を得た。 (c)上記(b)に概略を記述した操作に従って合成を
行った。ただし2,6−ルチジンは加熱開始後ではな
く、反応の最初から混合物に加えた。使用した試薬類の
量を以下に示す。
【表2】3−トリフレート出発物質:200mg(0.
3965mmol) 2,6−ルチジン :0.793mmol(92
μl) 臭化リチウム :138mg(1.586m
mol) DMPU :2ml この合成法によって△2/△3の比が60/40の混合
物55mg(31.2%)が得られた。 (d)上記(c)に概略を記述した操作に従って合成を
行った。ただしDMPUをDMFに変更した。使用した
試薬類の量を以下に示す。
【表3】3−トリフレート出発物質:145mg(0.
2875mmol) 2,6−ルチジン :0.5749mmol(6
7μl) 臭化リチウム :100mg(1.15mm
ol) DMF :1.5ml この合成法によって△2/△3異性体の70/30混合
物61.2mg(49%)が得られた。 (e)上記(d)に概略を記述した操作に従って合成を
行った。ただし反応時間を約2.5倍、即ち48時間と
した。使用した試薬類の量を以下に示す。
【表4】3−トリフレート出発物質:11g(21.8
08mmol) 2,6−ルチジン :43.616mmol
(5.08ml) 臭化リチウム :7.6g(87.232m
mol) DMF :120ml この合成法によって標記の化合物4.6g、即ち△2/
△3異性体の混合物が95/5以上の比で収率48.5
%で得られた。△2異性体に関するデータを以下に示
す。1 H NMR(300MHz、CDCl3):δ 7.3
2(t,J=Hz,2H),7.10(d,J=9H
z,1H),7.05(t,J=6Hz,1H),6.
92(d,J=8Hz,2H),6.50(m,1
H),5.95(m,1H),5.35(m,3H),
4.90(s,1H),4.68(m,2H),4.5
5(s,2H),4.15(m,1H),2.35
(m,1H),2.15(m,1H)。 IR(CHCl3):3019,1771,1747,
1691,1517,1495,1236,1182c
-1。 MS:m/e 434(M+),436(M++2) 元素分析:化学式C191725Br 計算値:C,52.43;H,4.40;N,6.44 実測値:C,52.23;H,4.36;N,6.37
【0069】実施例1:[7S,6R]−7−フェノキ
シアセトアミド−3−トリブチルスタニル−1−カルバ
(1−デチア)−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステルの合成 無水ジグライム32ml中に懸濁した[7S,6R]−
7−フェノキシアセトアミド−3−フェニルチオ−1−
カルバ(1−デチア)−3−セフェム−4−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル(37.0g、62.7mm
ol)を窒素雰囲気下で水素化トリブチルスズ(42.
1ml、157.0mmol)およびアゾ(ビス)イソ
ブチロニトリル(AIBN)(12.4ml、75.2
mmol)で処理した。この反応液を120℃で45分
間加熱した後、室温に冷却した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン
=40/60)で精製した。この操作によって透明な粘
性油状物質37.1g(77%)が得られた。1 H NMR(CDCl3):δ 7.55(d,J=7
Hz,2H),7.44(d,J=7Hz,2H),
7.2−7.4(m,7H),7.0−7.1(m,2
H),6.9(m,3H),5.48(m,1H),
4.56(s,2H),3.87(m,1H),2.6
−2.7(m,1H),2.3−2.45(m,1
H),1.9−2.0(m,1H),1.2−1.4
(m,12H),0.8−0.85(m,15H)。 IR(CHCl3):2958.2,2923.7,1
766.2,1689.9,1523.0,1496.
2,1374.4,1239.5cm-1。 MS(FAB):m/e 771(M+)。 UV(EtOH):λmax 275nm(ε 996
0)。 元素分析:化学式C415225Sn;C,H,N。
【0070】実施例2:[7S,6R]−7−フェノキ
シアセトアミド−3−ブロモ−1−カルバ(1−デチ
ア)−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェニルメチル
エステルの合成 無水THF400ml中の実施例1の水素化錫(8.5
8g、11.13mmol)をドライアイス/アセトン
浴中で冷却し、これにTHF100ml中の臭素(1.
78g、11.13mmol)を30分間かけて滴下し
た。溶媒を減圧下で留去し、酢酸エチル/ヘキサン=4
0/60を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを行っ
て白色固体5.02g(80%)を得た。1 H NMR(CDCl3):δ 7.2−7.5(m,
12H),7.0−7.1(m,2H),6.98
(s,1H),6.9(d,J=8Hz,2H),5.
40(m,1H),4.54(s,2H),3.95
(m,1H),2.7−2.8(m,2H),1.9−
2.0(m,1H),1.5−1.7(m,1H),
1.3−1.4(m,1H)。 IR(CHCl3):1302.3,1787.0,1
742.2,1692.7,1600.6,1518.
9,1496.0,1302.3,1242.7c
-1。 MS(FAB):m/e 561(M+)。 UV(EtOH):λmax 275nm(ε 487
0) 元素分析:化学式C2925BrN25;C,H,N。
【0071】実施例3:[7S,6R]−7−フェノキ
シアセトアミド−3−トリフルオロメチル−1−カルバ
(1−デチア)−3−セフェム−4−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステルの合成 無水DMF100ml中に懸濁したカドミウム(20.
0g、178mmol)を窒素雰囲気下で氷浴中で冷却
し、これにCF2Br2を滴下した。反応を円滑に進める
ためには定期的に氷浴を取り除く必要があった。滴下が
完了した後、反応液を室温で1時間撹拌した。別のフラ
スコ中で無水DMPU18mlに出発3−ブロモ中間体
(10.0g、17.8mmol)を溶解し、これを7
0℃に加熱した。このカドミウム試薬溶液をCuCl
(17.6g、178mmol)で処理し、得られた赤
褐色の溶液を排管を通して1時間かけて3−ブロモ中間
体に加えた。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで
希釈し、セライトを通して濾過し、水および食塩水で洗
浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で褐色の油状物にな
るまで濃縮した。この油状物を酢酸エチル/ヘキサン=
40/60のシリカゲルクロマトグラフィーにかけて泡
状の標記の化合物4.7g(49%)を得た。1 H NMR(CDCl3):δ 7.3−7.4(m,
12H),7.0−7.2(m,3H),6.9(d,
J=8Hz,2H),5.49(m,1H).4.58
(s,2H),3.96(m,1H),2.3−2.5
(m,2H),2.0−2.1(m,1H),1.4−
1.5(m,1H)。 IR(CHCl3):1787.0,1742.2,1
692.7,1600.6,1518.9,1496.
0,1302.3,1242.7cm-1。 MS(FAB):m/e 517(M++1)。 UV(EtOH):λmax 264nm(ε 894
6)。 元素分析:C3025325;C,H,N。
【0072】実施例4:[7S,6R]−7−t−ブト
キシカルボキシアミド−3−トリフルオロメチル−1−
カルバ(1−デチア)−3−セフェム−4−カルボン酸
ジフェニルメチルエステルの合成 [7S,6R]−7−フェノキシアセトアミド−3−ト
リフルオロメチル−1−カルバ(1−デチア)−3−4
−カルボン酸ジフェニルメチルエステル(4.7g、
8.5mmol)を窒素雰囲気下で無水塩化メチレン8
0mlに溶解して氷浴中で冷却し、これをジ−t−ブチ
ルジカルボネート(2.04g、9.35mmol)お
よびジメチルアミノピリジン(DMAP)(0.52
g、4.3mmol)で処理した。45分後、反応液を
室温で4時間温めた。この溶液を酢酸エチル/塩化メチ
レン=20/80を用いてシリカに通した。溶媒を真空
下で留去した後、残渣を無水THF85ml中に取り出
し、氷浴中で冷却した。LiOH(1M溶液9.7m
l)を滴下し、その溶液を室温まで温めた。反応液を酢
酸エチルで抽出し、この抽出物を1N HCl、飽和N
aHCO3、食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、
真空下で蒸発乾固した。この操作によってオレンジ色の
泡状粗製物4.2gが得られた。1 H NMR(CDCl3):δ 7.3−7.4(m,
10H),6.95(s,1H),5.98(br
d,J=11Hz,1H),5.22(m,1H),
3.87(m,1H),2.3−2.5(m,2H),
2.0−2.1(m,1H9,1.6−1.7(m,1
H),1.23(s,9H)。 IR(CHCl3):1785.3,1740.0,1
718.5,1497.3,1301.7,1243.
3cm-1。 MS(FAB):m/e 517(M++1)。 UV(EtOH):λmax 264nm(ε 984
6)。 元素分析:C2727325;C,H,N。
【0073】実施例5:[7S,6R]−7−アミノ−
3−トリフルオロメチル−1−カルバ(1−デチア)−
3−セフェム−4−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩の
合成 実施例4の産物(2.00g、3.87mmol)を窒
素雰囲気下、0℃で冷トリフルオロ酢酸(TFA)(4
0ml)およびトリエチルシラン(13ml)に溶解し
た。この反応液を30分間氷浴中で0℃に保った後氷浴
を取り除き、その混合物を20分間撹拌した。無水アセ
トニトリルおよびトルエンを加え、真空下でその液量を
減縮した。この操作を繰り返してフラスコ内を乾固し
た。次いで残渣をアセトニトリル中に懸濁し、濾過し
た。固体をまずアセトニトリル/ジエチルエーテルで洗
浄し、次いでジエチルエーテルで2回洗浄することによ
って白色固体の標記化合物925mg(66%)を得
た。1 H NMR(DMSO−d6/TFA):δ 8.0−
8.2(br s,1H),4.92(d,J=6H
z,1H),3.97(m,1H),2.0−2.1
(m,2H),1.7−1.8(m,2H)。
【0074】実施例6:[7S,6R]−7−[D−α
−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−フェニルアセチ
ルアミノ]−3−トリフルオロメチル−1−カルバ(1
−デチア)−3−セフェム−4−カルボン酸の合成 実施例5のトリフルオロ酢酸塩(0.90g、2.47
mmol)を窒素雰囲気下で酢酸エチル25ml中に懸
濁し、これにモノシリルトリフルオロアセトアミド
(1.51ml、8.15mmol)を加えて、固体が
完全に溶解するまで35℃に加熱した。別のフラスコ中
でt−BOC−フェニルグリシンを酢酸エチル25ml
に窒素雰囲気下で溶解して−45℃に冷却し、これをイ
ソブチルクロロフォルメート(0.32ml、2.47
mmol)およびN−メチルモルフォリン(0.326
ml、2.96mmol)で連続的に処理した。30分
後このアミン溶液を0℃に冷却した後、これを排管を通
して5分間かけて加え、温度を−45℃から−35℃に
上げて30分間撹拌し、さらに0℃に上げて1.5時間
撹拌した。この時メタノール2.0mlを加え、氷浴を
取り除いて室温に温めて10分間撹拌した。濾過、溶媒
留去、および3%酢酸−酢酸エチルを用いるシリカクロ
マトグラフィーによってベージュ色泡状の半精製標記化
合物(1.03g、87%)を得た。1 H NMR(CDCl3):δ 7.1−7.4(m,
5H),6.1(brs,1H),5.4(br s,
1H),3.8(br m,1H),2.2−2.4
(br m,2H),1.2−1.5(br m,11
H)。
【0075】実施例7:7β−[D−α−(アミノ)フ
ェニルアセチルアミノ]−3−トリフルオロメチル−1
−カルバ−(1−デチア)−3−セフェム−4−カルボ
ン酸の合成 実施例6のt−BOC保護酸を0℃のフラスコに入れ、
冷トリフルオロ酢酸(TFA)(20ml)およびトリ
エチルシラン(7ml)で処理した。0℃で15分間撹
拌した後氷浴を取り除き、室温でさらに10分間撹拌
し、アセトニトリルで希釈して液量を減縮した。アセト
ニトリルでさらに希釈した後蒸発乾固し、残渣をジエチ
ルエーテル中に懸濁し、濾過した。得られた固体をジエ
チルエーテルで繰り返し洗浄し、真空下で乾固して約8
5%純度の粗生成物0.74gを得た。10% アセト
ニトリル/水から30%アセトニトリル/水までの段階
的勾配を用いてC−18の逆相クロマトグラフィーを行
うことによって白色固体の標記化合物0.39g(50
%)を得た。1 H NMR(D1O):δ 7.5−7.6(m,5
H),5.44(d,J=7Hz,1H),5.21
(s,1H),3.95(m,1H),2.25(br
m,2H),1.7−1.8(m,1H),1.0−
1.1(m,1H)。 IR(CHCl3):1776.7,1740.0,1
693.7,1561.6,1300.2,1166.
1cm-1。 MS(FAB):m/e 384(M++1)。 UV(EtOH):λmax 257nm(ε 919
0)。
【0076】実施例8:[7S,6R]−7−{[2−
(t−ブトキシカルボニル)アミノ−4−チアゾリル]
(メトキシイミノ)アセチル}アミド−3−トリフルオ
ロメチル−1−カルバ(1−デチア)−3−セフェム−
4−カルボン酸の合成 [7S,6R]−7−アミノ−3−トリフルオロメチル
−1−カルバ−(1−デチア)−3−セフェム−4−カ
ルボン酸 トリフルオロ酢酸塩(0.10g、0.27
5mmol)を窒素雰囲気下でビス(トリメチルシリ
ル)尿素(0.281g、1.38mmol)および無
水DMF1.4mlで処理した。この混合物を45℃に
加温することによって固体が溶解し、その溶液をこの温
度で1時間保った。別のフラスコ中で[2−(t−ブト
キシカルボニル)アミノ−4−チアゾリル](メトキシ
イミノ)酢酸(0.083g、0.275mmol)を
DMF1.4mlに溶解して−5℃に冷却し、これを塩
化オキサリル(0.035g、0.275mmol)で
処理し、30分かけて室温に温めた。核の溶液を室温に
冷却してまずピリジン(0.067ml、0.825m
mol)で処理し、次いで酸クロリドの溶液で処理し
た。2時間撹拌した後、その溶液を氷浴中で冷却して水
2mlを加え、酢酸エチルで希釈して別のした。有機層
を1N HClで2回洗浄し、さらに水、食塩水で洗浄
してMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗製
固体(0.101g)を4% 酢酸−酢酸エチルを用い
るフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって
標記化合物0.087g(59%)を得た。
【0077】実施例9:[7S,6R]−7−([2−
アミノ−4−チアゾリル(メトキシイミノ)アセチル]
アミド)−3−トリフルオロメチル−1−カルバ(1−
デチア)−3−セフェム−4−カルボン酸の合成 トリフルオロ酢酸(1.5ml)とトリエチルシラン
(0.5ml)の混合物を窒素雰囲気下で氷/EtOH
浴中で冷却し、これを[7S,6R]−7−{[2−
(t−ブトキシカルボニル)アミノ−4−チアゾリル]
(メトキシイミノ)アセチル}アミド−3−トリフルオ
ロメチル−1−カルバ−(1−デチア)−3−セフェム
−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステルで処理し
た。30分後反応液にアセトニトリルを加え、蒸発乾固
した。この粗製残渣(0.055g)を逆相カラムの調
製用HPLC(アセトニトリル:水:酢酸=15:8
4:1→20:79:1の段階的勾配)にかけることに
よって最終生成物0.021gを得た。1 H NMR(DMSO−d6):δ 9.25(d,
J=11Hz,1H),7.18(br s,2H),
6.70(s,1H),5.48(m,1H),3.9
(m,1H),3.80(s,3H),2.37(br
m,2H),1.95(m,1H),1.6(m,1
H)。
【0078】実施例10:[7S,6R]−7−[D−
α−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−4−ヒドロキ
シフェニルアセチルアミノ]−3−トリフルオロメチル
−1−カルバ(1−デチア)−3−セフェム−4−カル
ボン酸の合成 無水THF2.4ml中の[D−α−(t−ブトキシカ
ルボニルアミノ)−4−ヒドロキシフェニル酢酸(0.
214g、0.799mM)溶液を、0℃で1−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール(0.108g、0.799m
M)およびDCC(0.198g、0.959mM)で
処理した。5分後に沈殿が生成し、その懸濁液を室温に
温めて2時間撹拌した後、これを濾過し、0℃に冷却し
た。このカルバセフェム両性イオンを無水THF2.4
ml中に懸濁してビストリメチルシリルアセチミド(B
SA)(0.8ml)で処理し、得られた溶液を濃縮し
て濃厚な油状にし、これをTHF0.8mlで希釈して
0℃に冷却し、さらに冷却した活性エステル溶液で処理
した。0℃で30分後、冷却槽を取り除いて終夜撹拌し
た。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルとNaHCO3
溶液で分割した。有機物をNaHCO3水溶液でもう1
度抽出し、水層を合わせて酢酸エチルで洗浄し、pHを
1N HClで2.5に調節した。この水層を酢酸エチ
ルで洗浄し、有機層を合わせてMgSO4で乾燥し、濾
過し、濃縮して標記化合物0.271g(67%)を得
た。この生成物はこれ以上精製しなかった。
【0079】実施例11:[6R,7S]−7β−[D
−α−(アミノ)−4−ヒドロキシフェニルアセチルア
ミノ]−3−トリフルオロメチル−1−カルバ−1−デ
チア−3−セフェム−4−カルボン酸の合成 実施例10の生成物を0℃のフラスコに入れ、これにト
リフルオロ酢酸(TFA)(2.2ml)およびトリエ
チルシラン(0.5ml)の冷混合物を加えた。このフ
ラスコを直ちにロータリーエバポレーターにかけて油状
になるまで濃縮し、これにジエチルエーテルを加えて固
体を得て、これを濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する
ことによって回収した。この固体を真空下で3時間乾燥
して粗生成物0.132gを得た。C18逆相クロマトグ
ラフィー(水/酢酸=99/1からアセトニトリル/水
/酢酸=5/94/1への段階的勾配)を行い、凍結乾
燥することによって白色固体の標記化合物0.055g
(25%)を得た。1 H NMR(D2O):δ 7.35(m,2H),
6.97(m,2H),5.40(d,J=7Hz,1
H),5.13(s,1H),3.90(m,1H),
2.1−2.3(br m,2H),1.73(m,1
H),1.10(m,1H)。 IR(KBr):1768.0,1688.9,161
3.6,1519.1,1300.2cm-1。 MS(FAB):m/e 400(M++1)。 UV(EtOH):λmax 234,257nm(ε 1
2800,9030)。 元素分析:理論値:C,51.13;H,4.04;
N,10.52 実測値:C,51.25;H,4.21;N,10.2
【0080】実施例12:[6R,7S]−7−β−
[D−α−(アミノ)−4−フルオロフェニルアセチル
アミノ]−3−トリフルオロメチル−1−カルバ−1−
デチア−3−セフェム−4−カルボン酸の合成 t−BOCで保護したフェニルグリシンのラセミ体
(0.216g、0.80mM)の酢酸エチル8.0m
l溶液を−45℃に冷却し、これにイソブチルクロロフ
ォルメート(0.104ml、0.80mM)およびN
−メチルモルフォリン(0.097ml、0.88m
M)を加えて30分間撹拌した。酢酸エチル8.0ml
にモノシリルトリフルオロアセトアミド(0.341m
l、1.84mM)を加えた後、これに7−アミノ−3
−トリフルオロメチル−1−カルバ(1−デチア)−3
−セフェム−4−カルボン酸(0.200g、0.80
mM)を溶解し、これを混合した無水物に−45℃で加
えた。30分後この溶液を0℃で1時間温め、次いでメ
タノール0.5mlを加えた後室温に温めた。これをセ
ライトを通して濾過し、30℃で濃縮した。生成物をシ
リカゲルクロマトグラフィー(酢酸/酢酸エチル/ヘキ
サン=3/87/10)にかけた。1H NMRによっ
て少量の不純物を含む両構造異性体(ジアステレオマ
ー)が認められた。この粗生成物(0.228g)を冷
TFA(1.8ml)およびトリエチルシラン(0.6
ml)で処理し、濃縮し、ジエチルエーテルで固体を析
出させ、これを濾過によって回収してジエチルエーテル
で洗浄した。この粗製TFA塩(0.209g)をC18
カラムクロマトグラフィー(15% アセトニトリル/
水から10% アセトニトリル/水への2段階勾配)に
かけて精製し、これを凍結乾燥することによってL−ア
ミノ酸からの生成物0.030g(10%)およびD−
アミノ酸からの生成物0.046g(14%)を得た。 HPLC保持時間:C18,酢酸/アセトニトリル/水=
1/20/79,2ml/分;4.11分(L体)およ
び5.38分(D体)。1 H NMR(CDCl3)(L−ジアステレオマー):
δ9.1(m,1H),7.50(m,2H),7.2
2(t,J=10Hz,2H),5.17(br s,
1H),4.89(br s,1H),3.76(m,
1H),2.17(m,2H),1.73(m,1
H),1.60(m,1H)。 IR(CHCl3):cm-1。 MS(FAB):m/e(M+)。 UV(EtOH):λmax 257nm(ε)。
【0081】実施例13:[7S,6R]−7−{[2
−(トリフェニルメチル)アミノ−4−チアゾリル]
(トリフェニルメトキシイミノ)アセチル}アミド−3
−トリフルオロメチル−1−カルバ(1−デチア)−3
−セフェム−4−カルボン酸の合成 7−アミノ−3−トリフルオロメチル−1−カルバ(1
−デチア)−3−セフェム−4−カルボン酸(0.30
0g、1.20mM)(カルバセフ両性イオン)をビス
トリメチルシリル尿素(BSU)(1.23g,6.0
mM)と共に乾燥DMF60mlに加え、50℃で1時
間加熱し、次いで室温に30分間おいて溶解した。別の
フラスコ中で[2−トリチルアミノ−4−チアゾリル]
(トリチロキシイミノ)酢酸(0.806g、1.20
mM)を乾燥DMF6.0mlに溶解して0℃に冷却
し、これに塩化オキサリル(0.105ml、1.20
mM)を滴下し、室温に温める。次いで核を0℃に冷却
してピリジン(0.194ml、2.4mM)および上
記の酸クロリドを加え、室温に温めて2時間撹拌した。
水2.0mlで希釈した後この反応液を1N HClで
処理し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、1
H HCl、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥
し、濃縮した。粗生成物(1.12g)をシリカゲルク
ロマトグラフィー(3% 酢酸/酢酸エチル)にかけて
白色粉末の標記化合物0.95g(88%)を得た。
【0082】実施例14:[7S,6R]−7−{[2
−アミノ−4−チアゾリル(オキシイミノ)アセチル]
アミド)−3−トリフルオロメチル−1−カルバ(1−
デチア)−3−セフェム−4−カルボン酸の合成 実施例13で得たビストリチル化カルバセフェムのTH
F4.5ml溶液に75% ギ酸水溶液7.6mlを加
え、窒素下で2時間ゆっくりと40℃に加熱する。冷却
後、アセトニトリル20mlを加えて濃縮した。この操
作を繰り返して褐色の残渣を得た。この固体をジエチル
エーテル/アセトニトリル=3/1で洗浄し、遠心分離
によって固体を単離した。さらにジエチルエーテルで洗
浄した後、この固体をアセトニトリルでHP−20ss
に充填し、1% 酢酸/水を用いてクロマトグラフィー
にかけた。得られた固体をC18クロマトグラフィー(酢
酸/アセトニトリル/水=1/10/89)にかけてク
リーム色の固体0.027gを得た。1 H NMR(DMSO−d6):δ 9.13(d,J
=9Hz,1H),7.07(s,2H),6.64
(s,1H),5.50(m,1H),3.89(m,
1H),2.25(m,2H),1.95(m,1
H),1.60(m,1H)。 IR(CHCl3):cm-1。 MS(FAB):m/e (M+)。 UV(EtOH):λmax 257nm。
【0083】実施例15:[7S,6R]−7−フェノ
キシアセトアミド−3−トリフルオロメチル−1−カル
バ(1−デチア)−3−セフェム−4−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステルの合成 酸で洗浄した亜鉛(58.2g、0.89mol)を窒
素雰囲気下で無水DMF1780ml中に懸濁し、これ
にCF2Br2205.4g(0.98mmol)を滴下
した。CF2Br2は40〜50℃の温度が保たれるよう
に滴下した。この滴下が終了した後、反応液を室温に戻
しながら周囲温度で1.5時間撹拌した。この亜鉛試薬
の溶液を−30℃に冷却し、DMPU(100ml)お
よびCuCl(88.1g,0.89mmol)で処理
した。15分後、反応液を30分間0℃に温めた。別の
フラスコ中で(6R,7S)−7−フェノキシアセトア
ミド−3−ブロモ−1−カルバ(1−デチア)−3−セ
フェム−4−カルボン酸ジフェニルメチルエステル(5
0.0g、0.089mol)を無水DMPU100m
lおよび無水DMF100mlに窒素雰囲気下で溶解
し、これを65℃に加熱した。温度を65℃に保ちなが
ら1時間かけて上記の銅溶液を排管を通してこの臭化物
に加えた。さらに1時間後、反応液を50℃に冷却し
て、16時間撹拌した。反応液を周囲温度に冷却し、酢
酸エチルで希釈して飽和NaHCO3溶液に注ぎ、セラ
イトを通して濾過し、2回洗浄(NaHCO3(2
回)、水、1NHCl(2回)、水、食塩水)し、Mg
SO4で乾燥し、真空下で濃縮して褐色の油状物を得
た。この油状物をシリカゲルに通し(酢酸エチル/ヘキ
サン=60/40)、酢酸エチル/ヘキサン中で再結晶
して淡灰色の固体28.4g(58%)を得た。
【0084】実施例16:[7S,6R]−7−フェノ
キシアセトアミド−3−トリフルオロメチル−1−カル
バ(1−デチア)−3−セフェム−4−カルボン酸アリ
ルエステル合成 実施例15の生成物(26.00g、0.050mo
l)を窒素雰囲気下でN,N−ジメチルフォルミド37
5mlおよびテトラヒドロフラン750mlに溶解した
後、1N HCl 375mlを加え、次いで亜鉛粉末
(19.61g、0.30mol)を加えた。溶液が発
熱し、これを90分間撹拌した後、セライトを通して濾
過した。次いでTHFを留去した。酢酸エチルで希釈し
た後、1NHCl、水、食塩水で4回洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去してオレンジ色の
粗製固体を得た。この固体を酢酸エチルに溶解し、これ
に50% 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その2層
溶液を硫酸水素テトラブチルアンモニウム(17.83
g、0.052mol)で処理した。15分間撹拌した
後、層を分離し、酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、減圧下で溶媒を留去して粘性油状物を得
た。この油状物をクロロホルム110mlに溶解し、ク
ロロホルム35mlに溶解した臭化アリル(7.26
g、0.060mol)を滴下ロートを通して30分か
けて加えた。この溶液を周囲温度で終夜撹拌し、濃縮し
て固体を得た。この固体をシリカゲルクロマトグラフィ
ー(70%ヘキサン/30% 酢酸エチル)にかけて、
減圧下で溶媒を留去する事によって標記の化合物14.
35g(68%)を得た。1 H NMR(CDCl3):δ 7.45(d,J=
8,1H),7.30(t,J=7,2H),7.00
(t,J=7,1H),6.87(d,J=10,2
H),6.0−5.8(m,J=1H),5.45(d
d,J=9,1H),5.4−5.2(m,2H),
5.72(t,J=6,2H),5.43(s,2
H),3.95−3.85(m,1H),2.55−
2.4(m,1H),2.4−2.25(m,1H),
2.1−1.95(m,1H),1.6−1.4(m,
1H)。
【0085】実施例17:[7S,6R]−7−フェノ
キシアセトアミド−3−トリフルオロメチル−1−カル
バ(1−デチア)−3−セフェム−4−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステルの合成 新たに酸で洗浄した亜鉛粉末(58.2g、0.89m
ol)の懸濁液を、セプタム、温度計、N2ライン、滴
下ロート、およびドライアイス冷却装置の付いた3l三
つ口フラスコ中の無水DMF1780ml中に懸濁し
た。氷冷ジブロモジフルオロメタン(205.4g、
0.98mol)の20%を滴下ロートを通して速い速
度で滴下し、15分後に始まった発熱反応によって温度
が50℃に上昇した。残りのジブロモジフルオロメタン
を反応液内温度が45〜50℃に保たれる速度で加え、
この添加が終了した後90分間撹拌した。この溶液を−
30℃に冷却した後、DMPU150mlを加え、次い
でCuCl(88.1g、0.89mol)を加えた。
これを20分間撹拌した後、冷却槽を氷浴に交換して2
0分間撹拌した。別のフラスコ中で臭化ビニル出発物質
(50.0g、0.089mol)を無水DMPU10
0mlおよび無水DMF100mlに溶解し、これを6
5〜70℃に加熱した。温度を65〜70℃に保ちなが
ら、上記の冷たい銅試薬を排管を通してこの臭化物に約
1時間かけて加え、70℃で1時間撹拌した。周囲温度
に冷却した後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、50
% 重炭酸塩水溶液にゆっくり注いで分離し、50%
重炭酸塩水溶液、水、1N HCl、水、食塩水で2回
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して褐色の油
状物を得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=60/40)にか
け、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶してベージュ色の
固体28.4g(58%)を得た。
【0086】実施例18:p−ニトロベンジル[7S,
6R]−7−フェノキシアセトアミド−3−トリフルオ
ロメチル−1−カルバ(1−デチア)−3−セフェム−
4−カルボキシレートの合成 標記化合物を実施例17と同様の方法で合成した。ただ
しCuClのかわりにCuBrを使用して、ベージュ色
の固体を64%の収率で得た。1 H NMR(CDCl3):δ 8.19(d,J=
9,2H),7.63(d,J=9,2H),7.30
(tr,J=6,3H),7.03(tr,J=8,1
H),6.86(d,J=9,2H),5.45(t
r,J=5,1H),5.37(4重線,J=15,2
H),4.45(s,2H),4.0−3.9(m,1
H),2.6−2.35(m,1H),2.4−2.3
(m,1H),2.1−2.0(m,1H),2.6−
2.4(m,1H)。
【0087】実施例19:[7S,6R]−7−アミノ
−3−トリフルオロメチル−2−カルバ(1−デチア)
−3−セフェム−4−カルボン酸アリルエステル 塩酸
塩の合成 実施例16の生成物(10.53g、0.0248mo
l)を窒素雰囲気下で乾燥塩化メチレン83mlに溶解
して0℃に冷却した。この溶液に注射器でピリジン
(2.41g、0.0305mol)を加え、次いでP
Cl5(5.84g、0.0280mol)を20分間
かけて少しずつ加えた。30分後氷浴を取り除き、この
溶液を1.5時間撹拌した後、再度氷浴温度に冷却し、
ジエチルエーテル20mlに溶解したイソブチルアルコ
ール(18.4g、0.248mol)を注射器で5分
間かけて加えた。30分後に氷浴を取り除き、この反応
液を1時間撹拌した。太い白色の綿毛状の固体が生成
し、これを0℃に冷却して濾過によって集めた。この固
体を塩化メチレン/ジエチルエーテル=50/50で2
回、ジエチエルエーテルで1回洗浄した。この固体を真
空下で3時間乾燥して綿状白色固体の標記化合物6.4
9g(77%)を得た。1 H NMR(DMSO−d6):δ 9.20(s,3
H),6.0−5.8(m,1H),5.35(d,J
=Hz,1H),5.24(d,J=Hz,1H),
4.90(d,J=Hz,1H),4.75(t,2
H),4.1−3.9(m,1H),3.5−3.2
(m,2H),2.2−2.1(m,1H),1.9−
1.7(m,1H)。
【0088】実施例20:[7S,6R]−7−[D−
α−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フルオロ
フェニルアセチルアミノ]−3−トリフルオロメチル−
1−カルバ(1−デチア)−3−セフェム−4−カルボ
ン酸アリルエステルの合成 (t−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フルオロフェ
ニル酢酸(1.05g、0.00321mol)の無水
塩化メチレン溶液(21ml)に窒素雰囲気下0℃で、
N−メチルモルフォリン(0.35g、0.00343
mol)および1−クロロ−3,5−ジメトキシトリア
ジン(0.58g、0.00321mol)を加え、4
5分間撹拌した。実施例16の生成物(1.00g、
0.00306mol)を塩化メチレン8ml中に懸濁
し、これをN−メチルモルフォリン(0.35g、0.
00343mol)で処理し、得られた溶液を上記の活
性化エステル溶液に10分間かけて滴下した。0℃で2
0分後、冷却槽を取り除いて溶液を90分間撹拌した。
溶媒を真空下で留去した後、残渣を酢酸エチルに溶解
し、セライトを通して濾過することによって不溶物を除
去し、溶媒を留去して油状物を得た。この粗生成物をシ
リカゲルクロマトグラフィー(まずヘキサン/酢酸エチ
ル=75/25、次いでヘキサン/酢酸エチル=65/
45)にかけてベージュ色泡状の標記化合物1.45g
(88%)を得た。1 H NMR(CDCl3):δ 7.4−7.3(m,
2H),7.2−7.0(m,2H),6.75(d,
1H),6.0−5.85(m,1H),5.7−5.
5(m,1H),5.4−5.2(m,2H),5.2
−5.1(m,1H),4.8−4.7(m,1H),
3.95−3.8(m,1H),2.6−2.2(m,
2H),2.0−1.7(m,1H),1.4(s,9
H),1.3−1.1(m,1H)。
【0089】実施例21:[7S,6R]−7−[D,
L−α−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フル
オロフェニルアセチルアミノ)−3−トリフルオロメチ
ル−1−カルバ(1−デチア)−3−セフェム−4−カ
ルボン酸の合成 実施例20の生成物(1.45g、0.00268mo
l)を窒素雰囲気下で酢酸エチル4.5mlおよび塩化
メチレン1mlに溶解し、このフラスコに窒素を5分間
通気することによって酸素を除いた。この溶液を氷浴中
で冷却し、これをテトラキストリフェニルホスフィンパ
ラジウム0.070g、トリフェニルホスフィン0.0
70g、および0.5Mの2−エチルヘキサノエートナ
トリウムの酢酸エチル溶液6.4ml(0.00322
mol)で処理した。5分後に氷浴を取り除き、この溶
液を30分間撹拌し、これをジエチルエーテル/ヘキサ
ン混合液(50/50)中に注いだ。得られた沈澱を吸
引濾過によって集めて酢酸エチルおよび少量の塩化メチ
レンに溶解し、1N HClで洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去して標記の化合物1.20g
(89%)を得た。この生成物はこれ以上精製しなかっ
た。
【0090】実施例22:[6R,7S]−7−β−
[D−α−(アミノ)−3−フルオロフェニルアセチル
アミノ]−3−トリフルオロメチル−1−カルバ−1−
デチア−3−セフェム−4−カルボン酸の合成 実施例21の生成物(1.15g、0.00229mo
l)を窒素雰囲気下で氷冷TFA溶液(11.5ml)
およびアニソール(0.75ml、0.00687mo
l)に1回で加え、これを30分間撹拌した。この反応
液をアセトニトリルで希釈し、液量を減縮し、もう一度
アセトニトリルで希釈して、溶媒を30℃で留去して乾
固した。残渣にジエチルエーテルを加えて粉砕し、得ら
れた固体を濾過によって集めて、ジエチルエーテルで繰
り返し洗浄した。この粗製固体を真空下で乾燥してジア
ステレオマーの混合物0.89gを得た。生成物0.2
0gを0.020gずつC−18逆相カラムクロマトグ
ラフィー(10% アセトニトリル/1% 酢酸/水)
にかけ、凍結乾燥して生成物0.032gを得た。
【0091】実施例23:[7S,6R]−7−α−
(t−ブトキシカルボニルアミノ)−3−エチルスルホ
ンアミドフェニルアセチルアミノ]−3−トリフルオロ
メチル−1−カルバ(1−デチア)−3−セフェム−4
−カルボン酸アリルエステルの合成 標記の化合物を実施例20の方法で合成し、白色泡状の
生成物を得た(88%)。1 H NMR(CDCl3):δ 7.50(s,1
H),7.35−7.1(m,6H),6.0−5.7
5(m,2H),5.4−5.1(m,4H),5.8
−5.7(m,2H),3.95−3.8(m,1
H),3.10(q,J=8,2H),2.6−2.0
(m,3H),1.40(s,9H),1.30(m,
4H)。
【0092】実施例24:[7S,6R]−7−[D,
L−α−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−3−エチ
ルスルホンアミドフェニルアセチルアミノ]−3−トリ
フルオロメチル−1−カルバ(1−デチア)−3−セフ
ェム−4−カルボン酸の合成 実施例21の操作に従って、標記化合物の粗製物を実施
例23の生成物から調製し(96%)、それ以上の生成
を行わなかった。
【0093】実施例25:[6R,7S]−7−β−
[D−α−(アミノ)−3−エチルスルホンアミドフェ
ニルアセチルアミノ]−3−トリフルオロメチル−1−
カルバ−1−デチア−3−セフェム−4−カルボン酸の
合成 実施例22の操作に従って、標記化合物を実施例24の
粗生成物から調製し、これをC18カラムクロマトグラ
フィー(20% アセトニトリル/1% 酢酸アンモニ
ウム/水)にかけ、凍結乾燥して14%の生成物を得
た。1 H NMR(DMSO−d6):δ 9.85(br
s,1H),9.3−9.1(m,1H),7.3−
7.0(m,4H),5.3−5.2(m,1H),
4.72(s,1H),3.7−3.6(m,1H),
3.1−2.9(m,1H),2.2−1.9(m,2
H),1.4−1.3(m,1H),1.25−0.9
5(m,4H)。
【0094】実施例26:[7S,6R]−7−[α−
(t−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ブロモフェニ
ルアセチルアミノ]−3−トリフルオロメチル−1−カ
ルバ−(1−デチア)−3−セフェム−4−カルボン酸
アリルエステルの合成 実施例20に記述した操作に従って、標記の化合物を合
成し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸
エチル=70/30)にかけて淡灰色泡状の生成物を得
た(91%)。1 H NMR(CDCl3):δ 7.5−7.2(m,
5H),6.0−5.7(m,2H),5.5−5.2
(m,3H),5.0−4.7(m,1H),3.95
−3.8(m,1H),2.6−2.2(m,2H),
2.1−1.7(m,1H),1.4(s,9H),
1.1−1.3(m,1H)。
【0095】実施例27:[7S,6R]−7−[D,
L−α−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ブロ
フェニルアセチルアミノ]−3−トリフルオロメチル−
1−カルバ(1−デチア)−3−セフェム−4−カルボ
ン酸の合成 実施例21と類似の反応より標記の化合物を粗生成物収
量>100%で単離した。実施例26の生成物を出発物
質とした。
【0096】実施例28:[6R,7S]−7−β−
[D−α−(アミノ)−3−ブロモフェニルアセチルア
ミノ]−3−トリフルオロメチル−1−カルバ−1−デ
チア−3−セフェム−4−カルボン酸の合成 標記化合物を実施例26の方法に従って合成し、これを
15% アセトニトリル/1% 酢酸/水を用いるクロ
マトグラフィーにかけて10%の生成物を得た。1 H NMR(DMSO−d6):δ 9.20(br
s,1H),7.65(s,1H),7.50(d,J
=5,1Hz,1H),7.40(d,J=5Hz,1
H),7.30(t,J=5Hz,1H),5.3−
5.2(m,1H),4.75(s,1H),3.7−
3.6(m,1H),2.2−2.0(m,2H),
1.4−1.2(m,2H)。
【0097】実施例29:[7S,6R]−7−[α−
t−ブトキシカルボニルアミノ)−3−トリフルオロメ
チルフェニルアセチルアミノ]−3−トリフルオロメチ
ル−1−カルバ(1−デチア)−3−セフェム−4−カ
ルボン酸アリルエステルの合成 実施例20と同様の方法で合成した標記の化合物は白色
泡状の生成物であった(91%)。1 H NMR(CDCl3):δ 7.4−7.2(m,
4H),6.9−6.8(m,1H),6.0−5.8
5(m,1H),5.7−5.55(m,1H),5.
4−5.2(m,4H),4.75(tr,J=3),
4.0−3.8(m,1H),2.5−2.2(m,2
H),2.1−1.7(m,1H),1.7−1.5
(m,1H),1.40(s,1H)。
【0098】実施例30:[7S,6R]−7−[D,
L−α−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−3−トリ
フルオロメチルフェニルアセチルアミノ]−3−トリフ
ルオロメチル−1−カルバ(1−デチア)−3−セフェ
ム−4−カルボン酸の合成 実施例21と同様の方法で、淡黄色固体の標記の化合物
を粗収率>100%で調製した。実施例29の生成物を
出発物質とした。
【0099】実施例31:[6R,7S]−7−β−
[D−α−(アミノ)−3−トリフルオロメチルフェニ
ルアセチルアミノ]−3−トリフルオロメチル−1−カ
ルバ−1−デチア−3−セフェム−4−カルボン酸の合
実施例30の生成物を出発物質として、実施例22と同
様の方法で標記の化合物を調製し、これを0.020g
づつC18カラムクロマトグラフィー(15%アセトニ
トリル/1% 酢酸/水)にかけて収率12%の生成物
を得た。1 H NMR(DMSO−d6):δ 9.5ー9.3
(m,1H),8.6(br s,3H),7.9−
7.6(m,4H),5.45−5.35(m,1
H),5.16(s,1H),3.85−3.75
(m,1H),2.3−2.1(m,2H),1.35
−1.25(m,1H),1.25−1.1(m,1
H)。
【0100】実施例32:[6R,7S]−7−β−
[D−α−(アミノ)−3,4−ジクロロフェニルアセ
チルアミノ]−3−トリフルオロメチル−1−カルバ−
1−デチア−3−セフェム−4−カルボン酸の合成 t−bocで保護した3,4−ジクロロフェニルグリシ
ンのラセミ体(0.550g、0.00173mol)
のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(21ml)を窒
素雰囲気下で−45℃に冷却し、これにまずイソブチル
クロロフォルメート(0.22ml、0.00173m
ol)を加え、次いでN−メチルモルフォリン(0.1
9ml、0.00173mol)を加えて、この溶液を
30分間撹拌した。N,N−ジメチルホルムアミド15
ml中に懸濁して撹拌した7−アミノ−3−トリフルオ
ロメチル−1−カルバ(1−デチア)−3−デフェム−
4−カルボン酸(0.600g、0.00165mo
l)にモノシリルトリフルオロアセトアミド(1.53
ml、0.00824mol)を加えて、得られた溶液
を30分間40℃に加熱した。このシリル化された核の
溶液を冷却し、これに反応液内温度が−40℃を保つよ
うな速度で無水物混合物を加えた。2時間後この溶液を
ゆっくりと0℃に加温し、メタノール1.2mlを加え
て氷浴を取り除いた。周囲温度に達した後、溶液を酢酸
エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、1N HC
l、水、食塩水で4回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー(酢酸/酢酸エチル/ヘキサン=2/80/1
8)にかけた。氷浴中でTFA(4.0ml)およびE
3SiH(1.2ml)の撹拌溶液にこの粗製物を加
えた。30分後この溶液を濃縮し、ジエチルエーテルで
粉砕し、濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄
した。この粗製TFA塩を25% アセトニトリル/水
までの濃度勾配を用いるC18カラムクロマトグラフィ
ーにかけ、凍結乾燥することによってジアルテレオマー
混合物(90% D−側鎖+10% L−側鎖(HPL
Cで測定))を0.021g(3%)得た。1 H NMR(DMSO−d6):δ 9.15(br
s,1H),7.7−7.6(m,2H),7.38
(d,J=8Hz,1H),5.3−5.25(m,1
H),4.75(s,1H),3.8−3.7(m,1
H),2.2−2.1(m,2H),1.4−1.2
(m,2H)。
【0101】実施例33:[6R,7S]−7β−[D
−α−(アミノ)−3−クロロ−4−ヒドロキシフェニ
ルアセチルアミノ]−3−トリフルオロメチル−1−カ
ルバ−1−デチア−3−セフェム−4−カルボン酸の合
標記の化合物を実施例32と同じ反応条件で合成した。
ただしアセチル化には純粋なt−boc保護D−3−ク
ロロ−4−ヒドロキシフェニルグリシンを使用し、白色
固体を収率41%で得た。1 H NMR(DMSO−d6):δ 7.40(s,1
H),7.15(d,J=9Hz,1H),6.95
(d,J=10Hz,1H),5.17(d,J=5,
1H),4.75(s,1H),3.7−3.6(m,
1H),2.2−1.9(m,2H),1.45−1.
3(m,1H),1.15−1.0(m,1H)。
【0102】実施例34:[7S,6R]−7−[[2
−(トリフェニルメチル)アミノ−4−チアゾリル]
(t−ブトキシカルボニルメトキシイミノ)アセチル]
アミド−3−トリフルオロメチル−1−カルバ(1−デ
チア)−3−セフェム−4−カルボン酸アリルエステル
の合成 標記の化合物を実施例20と同様の方法で合成し、白色
固体を収率41%で得た。1 H NMR(CDCl3):8.68(d,1H),
7.34(s,16H),7.02(s,1H),6.
80(s,1H),6.0−5.9(m,1H),5.
57(dd,1H),5.4−5.2(m,2H),
4.8−4.7(m,4H),4.0−3.9(m,1
H),2.5−2.4(m,1H),2.4−2.3
(m,1H),2.2−2.1(m,1H),1.65
−1.5(m,1H),1.44(s,9H)。
【0103】実施例35:[7S,6R]−7−([2
−アミノ−4−チアゾリル(カルボキシメトキシイミ
ノ)アセチル]−3−トリフルオロメチル−1−カルバ
(1−デチア)−3−セフェム−4−カルボン酸の合成 上記実施例34の生成物200mg(0.245mmo
l)を窒素雰囲気下、氷浴中で1時間、トリフルオロ酢
酸2.5mlおよび冷トリエチルシレート0.8mlで
処理した。氷浴を取り除いて溶液を室温まで加温し、終
夜撹拌した。この溶液をアセトニトリルで希釈し、真空
下30℃で濃縮した後、さらに2回アセトニトリルで希
釈−濃縮して、乾固した。残渣をジエチルエーテルで粉
砕し、吸引濾過によってベージュ色の粗製固体73mg
(57%)を回収した。
【0104】上記の粗生成物65mg(0.126mm
ol)を窒素雰囲気下で無水アセトニトリル3mlに溶
解し、これにトリフェニルホスフィン3mg(0.01
26mmol)および酢酸パラジウム1mg(0.00
252mmol)を加えた。この溶液に水素化トリブチ
ル錫0.036ml(0.132mmol)を注射器で
加えながら氷浴中で冷却した。1時間後、この溶液を酢
酸0.014ml(0.252mmol)で処理して3
0分間撹拌した。沈殿を回収してジエチルエーテルで洗
浄した後、メタノール/酢酸エチル/ジエチルエーテル
中で再結晶させて淡黄色固体21mgを得た(収率35
%)。1H NMR(DMSO−d6):9.45−9.
3(m,1H),7.14(s,2H),6.76
(s,1H),5.5−5.4(m,1H),4.56
(s,2H),3.9−3.8(m,1H),2.4−
2.2(m,2H),1.95−1.85(m,1
H),1.6−1.45(m,1H)。
【0105】実施例36:[7S,6R]−7−[D,
L−α−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−3−チエ
ニルアセチルアミノ]−3−トリフルオロメチル−1−
カルバ(1−デチア)−3−セフェム−4−カルボン酸
アリルエステルの合成 標記の化合物を実施例20と同様の方法で合成し、淡灰
色固体を収率91%で得た。
【0106】実施例37:[7S,6R]−7−[D,
L−α−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−3−チエ
ニルアセチルアミノ]−3−トリフルオロメチル−1−
カルバ(1−デチア)−3−セフェム−4−カルボン酸
の合成 実施例21の方法に従って標記の化合物を実施例36の
生成物から調製し、それ以上精製しなかった。
【0107】実施例38:[6R,7S]−7−β−
[D−α−(アミノ)−3−チエニルアセチルアミノ]
−3−トリフルオロメチル−1−カルバ−1−デチア−
3−セフェム−4−カルボン酸の合成 標記の化合物を実施例37の粗精製物から、実施例22
に記述した方法で調製し、これをC18カラムクロマト
グラフィー(メタノール/酢酸/水)にかけ、凍結乾燥
することによって18%の生成物を得た。1 H NMR(DMSO−d6):9.3−9.2(m,
1H),7.6−7.5(M,2H),7.15(d,
1H),5.3−5.2(m,1H),4.90(s,
1H),3.85−3.6(m,1H),2.2−2.
0(m,2H),1.45−1.2(m,2H)。
【0108】実施例39:[7S,6R]−7−β−
[D−α−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ベ
ンズチエニルアセチルアミノ]−3−トリフルオロメチ
ル−1−カルバ(1−デチア)−3−セフェム−4−カ
ルボン酸アリルエステルの合成 標記の化合物を実施例20と同様の方法で合成し、白色
泡状物(60%)を得た。
【0109】実施例40:[7S,6R]−7−β−
[D−α−(t−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ベ
ンズチエニルアセチルアミノ]−3−トリフルオロメチ
ル−1−カルバ(1−デチア)3−セフェム−4−カル
ボン酸の合成 実施例21の方法に従って標記の化合物を実施例39の
生成物から調製し、これ以上精製しなかった。
【0110】実施例41:[6R,7S]−7−β−
[D−α−(アミノ)−3−ベンズチエニルアセチルア
ミノ]−3−トリフルオロメチル−1−カルバ(1−デ
チア)−3−セフェム−4−カルボン酸の合成 実施例22の方法に従って標記の化合物を実施例40の
粗生成物から調製し、これをC18カラムクロマトグラ
フィー(メタノール/酢酸/水)にかけ、凍結乾燥して
白色固体を収率32%で得た。1 H NMR(DMSO−d6):9.35(d,1
H),9.1−8.5(br s,3H),8.1−
7.9(m,2H),7.9(s,1H),7.5−
7.3(m,2H),5.5−5.3(m,2H),
3.9−3.7(m,1H),2.2−2.1(m,2
H),1.4−1.3(m,1H),1.2−1.1
(m,1H)。
【0111】実施例42:7−[(N−t−ブチルオキ
シカルボニル−N−フェノキシアセチル)アミノ−3−
ブロモ−1−カルバ(1−デチア)−2,3−セフェム
−4−カルボン酸アリルエステルの合成 合成3の3−ブロモ化合物の△2/△3(60/40)
混合物(100mg、0.2297mmol)をDMA
P(29mg、0.2343mmol)およびジ−t−
ブチルジカーボネート(0.2412mg、85μl)
と混合した。この混合物を室温で1時間撹拌した。この
混合物を直接シリカゲルクロマトグラフィーにかけて2
0% 酢酸エチル/塩化メチレンで溶出して、標記の化
合物104gを△2/△3異性体の60/40混合物と
して得た。1 H NMR(300MHz,CDCl3)(△2異性
体):δ 7.30(t,J=8Hz,2H),7.0
(t,J=6Hz,1H),6.90(d,J=8H
z,2H),6.30(m,1H),5.95(m,1
H),5.65(m,1H),5.35(m,1H),
5.10(m,2H),4.88(s,1H),4.7
5(m,2H),4.10(m,1H),2.25
(m,2H),4.50(s,9H)。
【0112】実施例43:7[(N−t−ブチルオキシ
カルボニル−N−フェノキシアセチル)アミノ]−3−
ブロモ−1−カルバ(1−デチア)−2−セフェム−4
−カルボン酸アリルエステルの合成 合成3の3−ブロモ化合物の純粋な△2異性体(4.6
g、10.57mmol)をジ−t−ブチルジカーボネ
ート(2.54g、11.6241mmol、2.65
ml)と混合した後、これにDMAP(1.33g、1
0.88mmol)を加えて撹拌した。この混合物を実
施例34のように処理して標記の化合物5.3g(収率
93.6%)を得た。
【0113】実施例44:[7S,6R]−7−t−ブ
チルオキシカルボニルアミノ−3−ブロモ−1−カルバ
(1−デチア)−2−セフェム−4−カルボン酸アリル
エステルの合成 実施例42の生成物(104mg、0.1947mmo
l)をTHF(2ml)およびLiOH(0.1652
ml)と混合して40分間撹拌した。この後さらにLi
OH(0.0295ml)を加えて、この混合物を1時
間撹拌した。この混合物を酢酸エチル40ml中に注い
で、水10ml/飽和NaHCO310mlの溶液と混
合した。有機層を分離してNa2SO4で乾燥し、濾過
し、濃縮して粗生成物79mg(収率>100%)を得
た。1 H NMR(300MHz,CDCl3)(△2異性
体):δ 6.35(m,1H),5.95(m,1
H),5.35(m,2H),5.15(m,2H),
4.88(s,1H),4.68(m,2H),4.0
5(m,1H),2.35(m,2H),1.42
(s,9H)。
【0114】実施例45:[7S,6R]−7−ブチル
オキシカルボニルアミノ−3−ブロモ−1−カルバ(1
−デチア)−2−セフェム−4−カルボン酸アリルエス
テルの合成 実施例43の生成物(5.25g、9.8076mmo
l)をTHF(95ml)およびLiOH(8.75m
l)と混合して約40分間撹拌した。さらにLiOH
(1.55ml)を加えて、この混合物を1時間撹拌し
た。この混合物を実施例36に従って処理して、標記の
化合物4.02g(収率>100%)を得た。
【0115】実施例46:[7S,6R]−7−ブチル
オキシカルボニルアミノ−3−ブロモ−1−カルバ(1
−デチア)−3ーセフェム−4−カルボン酸アリルエス
テルの合成 (a)実施例44の生成物(16mg、0.0399m
mol)を塩化メチレン0.3mlおよびDBU(0.
0064mmol、1.0μl)と混合した。この混合
物を室温で60分間撹拌した。この混合物をシリカ1g
に通し、10%酢酸エチル/塩化メチレンで溶出した。
【0116】標記の化合物は通過し、DBUはシリカ上
に残った。この混合物を泡状に濃縮して、△2/△3異
性体比が15/85の生成物15.1mgを得た。この
収量は理論的最大値16mgの94.4%に相当する。
【0117】実施例47:[7S,6R]−7−ブチル
オキシカルボニルアミノ−3−ブロモ−1−カルバ(1
−デチア)−3−セフェム−4−カルボン酸アリルエス
テルの合成 実施例45の生成物(4.0g、9.97mmol)を
実施例46の用に処理した。ただし10%溶液のかわり
に6% 酢酸エチル/塩化メチレンを用いて純粋な△3
異性体を得た。用いた反応条件を以下に示す。
【表5】 DBU :2.5mmol(0.373ml) 塩化メチレン :70ml。
【0118】この粗混合物を8インチ長×4インチ直径
のシリカクロマトグラフィーカラムに直接かけて、目的
の△3異性体1.98gおよび△2/△3混合物610
mgを得た。この△2/△3混合物を再度上記のクロマ
トグラフィーにかけて、さらに純粋な△3異性体250
mgおよび純粋な△2異性体360mgを得た。これら
を合わせて計2.23gの純粋な△3異性体を得た(収
率66%)。1 H NMR(300MHz,CHCl3):δ 5.9
5(m,1H),5.35(m,3H),5.15
(m,1H),4.75(m,2H),3.85(m,
1H),2.75(m,2H),2.0(m,1H),
1.70(m,1H),1.42(s,9H)。 IR(CHCl3):3019,1775,1718,
1504,1369,1206,1055cm-1。 MS:m/e 400(M+)。 元素分析:C162125Br; 計算値:C,47.89;H,5.28;N,6.78;
Br,19.91 実測値:C,47.85;H,5.05;N,6.77;
Br,19.76。
【0119】実施例48:[7S,6R]−7−(アミ
ノフェニルアセチル)アミノ−3−ブロモ−1−カルバ
(1−デチア)−3−セフェム−4−カルボン酸の合成 (A)アリル[7S,6R]−7−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ−3−ブロモ−1−カルバ(1−デチア)−
3−セフェム−4−カルボン酸78mg(0.1944
mmol)のエタノール溶液(4ml)およびp−トル
エンスルホン酸一水和物37mg(0.1944mmo
l)を30℃の25mlフラスコに入れて、この混合物
を濃縮乾固した。エタノール4mlを加えてこの混合物
を再度濃縮乾固した。
【0120】別のフラスコ中で(2−プロペニルオキ
シ)カルボニルアミノ−D−フェニルグリシン46mg
(0.1944mmol)をクロロジメトキシトリアジ
ン34mg(0.1944mol)の塩化メチレン溶液
(1.5ml)と混合し、これを0℃に冷却した。N−
メチルモルフォリン(NMM)を加えてこの混合物を4
0分間撹拌した。さらに1等量のNMMを加えた後、こ
れを最初のフラスコに混合した。この混合物を2〜5時
間室温に加温した。この混合物をほぼ乾固するまで濃縮
し、これに塩化メチレン1mlおよびEtOACl/ヘ
キサン(50/50)1mlを加えた。次いでこの混合
物をシリカ(15g)クロマトグラフィーカラムにか
け、10% メタノール/酢酸エチルで溶出して、7−
(フェニル(2−プロペニロキシ)カルボニルアミノ)
アセチルアミノ−3−ブロモ−1−カルバ−(1−デチ
ア)−3−セフェム−4−カルボン酸アリルエステル7
4mgを得た。この化合物の各測定結果を以下に示す。1 H NMR(300MHz,CDCl3):δ 7.3
0(s,5H),7.08(m,1H),5.95
(m,3H),5.25(m,6H),4.72(d,
J=6Hz,2H),4.52(m,2H),3.82
(m,1H),2.62(m,2H),1.58(m,
1H),1.25(m,1H)。 IR(CHCl3):3019,1775,1727,
1689,1496,1241,1052cm-1。 MS:m/e 517。 元素分析:C232436Br 理論値:C,53.29;H,4.67;N,8.1
1;Br,15.4 実測値:C,53.51;H,4.46;N,7.9
3;Br,15.4。
【0121】(B)アセトニトリル(2.0ml)およ
びジエチルエーテル(1.0ml)中に溶解した上記
(A)の生成物73mg(0.1408mmol)、ト
リフェニルホスフィン7.4mg(0.0282mmo
l)および酢酸パラジウム1.4mg(0.0056m
mol)を25mフラスコ中で混合した。5分後この混
合物を0℃に冷却し、これにBu3SnH 76μlを
マイクロシリンジで加えた。この混合物を室温に加温し
て45分間撹拌した。この混合物にBu3SnH4μl
およびジエチルエーテル2mlを加えて、さらに30分
間撹拌した。濃塩酸(23.5μl、12M)をこの混
合物に加えてたところ沈殿が生じた。ジエチルエーテル
10mlを加えて、その混合物を40ml遠心管に移し
た。その後、ジエチルエーテル20mlを加え、その混
合物を遠心分離した。上清をデカンテーションし、固体
を10ml アセトニトリル/10ml ジエチルエー
テルで2回洗浄し、次いでジエチルエーテル15mlで
2回洗浄した。この混合物を真空下で乾燥して褐色固体
51.5mgを得た。この褐色固体をアセトニトリル
1.2mlおよび1N HCl 0.13mlに溶解
し、これを遠心分離し、15ml遠心管中にデカンテー
ションした。回転させながら1等量より僅かに多い1.
5M NH4OHを加えることによってpHを約4.0
に調節したところ、白色固体が沈殿した。この白色固体
を遠心分離し、デカンテーションし、ジエチルエーテル
8mlで1回洗浄し、次いでジエチルエーテル/ヘキサ
ン(1/1)8mlで2回洗浄し、乾燥して、標記の化
合物46.5mgを得た。標記の化合物の各測定結果を
以下に示す。1 H NMR(300MHz,D2O):δ 7.55
(m,5H),5.40(d,J=12Hz,1H),
5.20(s,1H),3.85(m,1H),2.5
0(m,2H),1.55(m,1H),1.25
(m,1H)。 IR(KBr):3150,3050,1770,17
50,1625,1550,1405,1325c
-1。 MS;m/e 394(M++1)。
【0122】実施例49:7−(((2−アミノ−4−
チアゾリル)メトキシイミノアセチル)アミノ)−3−
ブロモ−1−カルバ(1−デチア)−3−セフェム−4
−カルボン酸の合成 (A)エタノール8mlに溶解した7−t−ブチロキシ
アミノ−3−ブロモ−1−カルバ(1−デチア)−3−
セフェム−4−カルボン酸アリルエステル240mg
(0.5981mmol)とp−トルエンスルホン酸一
水和物114mg(0.5981mmol)を50ml
フラスコ中で混合し、固体が完全に溶解するまで超音波
にあてた。この混合物を濃縮乾固し、エタノール8ml
を加え、その混合物を再度濃縮乾固した。別のフラスコ
中で、[2−(t−ブトキシカルボニル)アミノ−4−
チアゾリル](メトキシイミノ)酢酸181mg(0.
5981mmol)と、塩化メチレン4.5mlに溶解
したクロロジメトキシトリアジン105mg(0.59
81mmol)を混合し、0℃に冷却した。このフラス
コにN−メチルモルフォリン(NMM)(69μl、
0.628mmol)を加え、その内容物を45分間撹
拌した。撹拌後さらに等量のNMMを加えた後、最初の
フラスコ中の塩化メチレン溶液をピペットで加えた。こ
のフラスコを室温まで加温して2.5時間撹拌した。こ
の混合物をほぼ乾固するまで濃縮し、塩化メチレン/酢
酸エチル2.5mlを加えた。次いでこの混合物をシリ
カ(50g)のフラッシュクロマトグラフィーに充填
し、塩化メチレン/酢酸エチル(80/20)で溶出し
た。濃縮によって目的の化合物270mgを得た。1 H NMR(300MHz,CDCl3):δ 9.4
5(s,1H),8.25(d,J=8Hz,1H),
6.98(s,1H),5.95(m,1H),5.6
8(m,1H),5.68(m,1H),5.35
(m,2H),4.75(m,2H),4.0(m,1
H),3.95(s,3H),2.80(m,2H),
2.10(m,1H),1.90(m,1H),1.5
2(s,9H)。 MS:m/e 583(M++1)。 元素分析:C222557SBr; 理論値:C,45.29;H,4.32;N,12.0
0 実測値:C,45.09;H,4.52;N,11.7
6。
【0123】(B)塩化メチレン3mlに溶解した上記
(A)の生成物(270mg、0.4623mmol)
を、50mlフラスコ中の酢酸エチル3mlに溶解した
エチルヘキサノエート ナトリウム塩54mg(0.5
085mmol)に加えた。このフラスコにトリフェニ
ルホスフィン3.1mg(0.0116mmol)およ
びパラジウム(0)テトラキストリフェニルホスフィン
13.4mg(0.0116mmol)を加え、この混
合物を1.5時間撹拌した。ジエチルエーテル30ml
を加えることによってて固体を沈殿させ、この混合物を
さらに20分間撹拌し、これを塩化メチレン200ml
および1N HCl 75ml中に注いだ。固体を分離
除去し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して2
50mgを得た。
【0124】(C)塩化メチレン3mlに溶解した上記
(B)の生成物250mg(0.4591mmol)を
50mlフラスコに入れて0℃に冷却した。Et3Si
H0.22ml(1.38mmol)をこのフラスコに
加えた後、トリフルオロ酢酸0.22mlを加え、この
混合物を室温に加温して35〜40分間撹拌した。この
混合物をアセトニトリル25mlで希釈し、1mlに濃
縮した。アセトニトリル10mlおよびトルエン10m
lを加え、その混合物を濃縮乾固する操作を3回繰り返
して、黄褐色の固体を得た。この固体をシリカ75gの
クロマトグラフィーにかけ、0.5% 酢酸/4.5%
イソプロパノール/20% アセトニトリル/75%
酢酸エチルで目的の固体が溶出するまで溶出した。目
的の分画を0.5mlに濃縮し、ジエチルエーテルで析
出させた。この混合物を遠心分離し、乾燥して標記の化
合物60mgを得た。この固体をHP20SS 10g
のクロマトグラフィーにかけ、0.25% 酢酸、10
% アセトニトリル、89.75% 水で溶出させ、そ
の10mlづつを集めた。1 H NMR(300MHz,D2O):δ 7.08
(s,1H),5.46(d,J=12Hz,1H),
4.10(m,1H),4.05(s,3H),2.7
8(m,2H),2.05(m,1H),1.80
(m,1H)。MS:m/e 444(M++1)。
【0125】式(1)の化合物がある種の病原微生物の
生育を阻害することは、寒天希釈法によって立証され
た。この寒天希釈法では、0.1M リン酸緩衝液(p
H7.0)中に被験化合物を適当な濃度範囲で希釈し、
これをミュラーヒントン(Mueller-Hinton)寒天(ディ
フコ)に混合し、50℃で1% バクトサプルメントC
(Bacto-Supplement C)(ディフコ)を補足して、ペト
リ皿中で固化させた。被験細菌の新鮮な終夜培養を約1
x10 4細胞/μlに希釈し、これを上記の寒天プレー
トの表面に1μlのせた。植菌したプレートを35℃、
周囲雰囲気下で終夜インキュベートした。最小阻害濃度
(MIC)終点を、プレート上で目視し得る生育を阻害
する最低抗生物質濃度(1mlあたりのμg数)として
記録した。上に挙げた実施例の化合物で行ったこれらの
試験結果を以下に要約する。
【0126】以下の化合物番号は表6および表7中の化
合物番号に対応する。 1.7β−[D−α−(アミノ)フェニルアセチルアミ
ノ]−3−トリフルオロメチル−1−カルバ−(1−デ
チア)−3−セフェム−4−カルボン酸 2.[6R,7S]−7β−[D−α−(アミノ)−4
−ヒドロキシフェニルアセチルアミノ]−3−トリフル
オロメチル−1−カルバ−1−デチア−3−セフェム−
4−カルボン酸 3.[6R,7S]−7−β−[D−α−(アミノ)−
4−フルオロフェニルアセチルアミノ]−3−トリフル
オロメチル−1−カルバ−1−デチア−3−セフェム−
4−カルボン酸 4.[7S,6R]−7−([2−アミノ−4−チアゾ
リル(メトキシイミノ)アセチル]アミド)−3−トリ
フルオロメチル−1−カルバ(1−デチア)−3−セフ
ェム−4−カルボン酸 5.[7S,6R]−7−([2−アミノ−4−チアゾ
リル(オキシイミノ)アセチル]アミド)−3−トリフ
ルオロメチル−1−カルバ(1−デチア)−3−セフェ
ム−4−カルボン酸 6.[6R,7S]−7−β−[D−α−(アミノ)−
3−エチルスルホンアミドフェニルアセチルアミノ]−
3−トリフルオロメチル−1−カルバ−1−デチア−3
−セフェム−4−カルボン酸 7.[6R,7S]−7−β−[D−α−(アミノ)−
3−ブロモフェニルアセチルアミノ]−3−トリフルオ
ロメチル−1−カルバ−1−デチア−3−セフェム−4
−カルボン酸 8.[6R,7S]−7−β−[D−α−(アミノ)−
3−フルオロフェニルアセチルアミノ]−3−トリフル
オロメチル−1−カルバ−1−デチア−3−セフェム−
4−カルボン酸 9.[6R,7S]−7−β−[D−α−(アミノ)−
3−トリフルオロメチルアセチルアミノ]−3−トリフ
ルオロメチル−1−カルバ−1−デチア−3−セフェム
−4−カルボン酸
【表6】
【表7】
【化87】
【化87】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウイリアム・ジヨゼフ・ホーンバツク アメリカ合衆国46256インデイアナ州イン デイアナポリス、パインスプリングス・イ ースト・ドライブ7649番 (72)発明者 ジヨン・ハンプトン・マクドナルド・ザ・ サード アメリカ合衆国46032インデイアナ州カー メル、ポーツマス・コート433番 (72)発明者 ジヨン・エドウイン・モンロー アメリカ合衆国46256インデイアナ州イン デイアナポリス、キヤツスル・コウブ・ロ ード8001番

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 次の式(1)の化合物: 【化1】 [ただし式中、 R1は水素、C1−C4アルコキシ基、C1−C4アルキル
    チオ基、あるいはホルムアミド基(−NHCHO)であ
    り;R2は水素、あるいはカルボキシ保護基であり;
    2’は水素、水酸基、C1−C5アルキル基、ハロゲン
    で置換されたC1−C5アルキル基、ハロゲン、C1−C5
    アルコキシ基、C1−C5アシロキシ基、C1−C5アシル
    基、C1−C5アルキルチオ基、あるいはニトリル基であ
    り;Rはカルボン酸の残基である。]およびR2が水素
    である式(1)の酸の医薬的に許容し得る塩。
  2. 【請求項2】 請求項1の化合物であって、Rが、水
    素、C1−C6アルキル基、あるいはカルボキシ基、ハロ
    ゲン、アミノ基、C1−C4アルコキシ基、C1−C4アル
    キルチオ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチ
    ルチオ基、あるいはシアノ基で置換されたC1−C6アル
    キル基、ナフチル基、次式のフェニル基あるいは置換フ
    ェニル基: 【化2】 [ただし式中、 aおよびa’はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ
    基、ニトロ基、水酸基、C1−C4アルコキシ基、C1
    4アルカノイロキシ基、C1−C4アルキル基、C1−C
    4アルキルチオ基、アミノ基、C1−C4アルカノイルア
    ミノ基、C1−C4アルキルスルホニルアミノ基、カルボ
    キシ基、カルバモイル基、ヒドロキシメチル基、アミノ
    メチル基、カルボキシメチル基、C1−C4ハロアルキル
    基、あるいはC1−C4ペルハロアルキル基である。]あ
    るいは次式の基: 【化3】 [ただし式中、 aおよびa’は上と同義であり、 ZはOあるいはSであり、 mは0または1である。]あるいは次式のアリールメチ
    ル基: 【化4】R3−CH2− [ただし式中、 R3はナフチル基、チエニル基、フリル基、ベンゾチエ
    ニル基、ベンゾアミノチアゾリル基、ベンゾフリル基、
    ピリジル基、4−ピリジルチオ基、ピリミジル基、ピリ
    ダジニル基、インドリル基、ピラゾリル基、イミダゾリ
    ル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル
    基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリ
    ル基;あるいはアミノ基、シアノ基、ニトロ基、水酸
    基、ハロゲン、C1−C4アルキル基、C1−C4アルコキ
    シ基、フェニル基、置換フェニル基、あるいはC1−C4
    アルキルスルホニルアミノ基で置換された上に列挙した
    アリール基である。]あるいは次式の置換メチル基: 【化5】 [ただし式中、R4はシクロヘキサ−1,4−ジエニル
    基、フェニル基、あるいは次式の置換フェニル基: 【化6】 [ただし式中、aおよびa’は上と同義である。]ある
    いはR4は上に定義したR3であり、 Qは水酸基、C1−C4アルカノイロキシ基、カルボキシ
    基、スルホ基、アミノ基、スルホアミノ基、あるいは次
    式の置換アミノ基: 【化7】 [ただし式中、 Rxは水素あるいはC1−C3アルキル基、 RyはC1−C4アルキル基、フリル基、チエニル基、フ
    ェニル基、ハロフェニル基、ニトロフェニル基、スチリ
    ル基、ハロスチリル基、ニトロスチリル基、あるいは次
    式の基: 【化8】[ただし式中、 Rxは上と同義であり、 Rzは水素、C1−C3アルキルスルホニル基、C1−C3
    アルキル基、あるいはC1−C4アルカノイル基であ
    る。]あるいはQは次式の置換アミノ基: 【化9】 [ただし式中、 Rzは上と同義であり、 qは2または3である。]あるいはQは次式の置換アミ
    ノ基: 【化10】 あるいはQは次式のベンズアミド基: 【化11】 [ただし式中、Xは1から3までを表す。]あるいはQ
    はピリドン、あるいは次式のヒドロキシ置換ピリドニル
    カルボニルアミノ基: 【化12】 [ただし式中、Rxは上と同義である。]あるいはQは
    次式のピリジルカルボニルアミノ基: 【化13】 [該原子団は場合によってC1−C4アルキル基、アミノ
    基、カルボキシ基、水酸基あるいはハロゲンによって置
    換されていてもよい。]あるいはQは次式のイミダゾリ
    ルあるいはピラゾリル基: 【化14】 [該イミダゾリルあるいはピラゾリル基は場合によって
    1−C4アルキル基、カルボキシ基、アミノ基、あるい
    はハロゲンで置換されていてもよい。]あるいはQは次
    式で表されるベンズピリダジン−4−オン基あるいはそ
    の互変異性体: 【化15】 [ただし式中、 Rxは上と同義であり、 tは1から3までを表す。]あるいはQは次式のベンズ
    ピラノン基: 【化16】 である。]]あるいはRが次式の原子団: 【化17】 [ただし式中、 R5は上に定義したR3あるいはR4であり、 R12は水素あるいはハロゲンであり、 R6は水素、C1−C 4アルキル基、ハロゲンで置換され
    たC1−C 4アルキル基、あるいは次式で表されるカル
    ボキシ置換アルキル基あるいはシクロアルキル基: 【化18】 [ただし式中、 bおよびb’はそれぞれ独立に水素あるいはC1−C3
    ルキル基であり、 nは0、1、2、あるいは3であり、 あるいはbおよびb’はそれらが結合する炭素原子と共
    に3ないし6員炭素環を形成し、 R7は水酸基、C1−C4アミノ基、C1−C4アルキルア
    ミノ基、あるいはジ(C1−C4アルキル)アミノ基であ
    る。]あるいはR6はフェニル基あるいは次の群:C1
    4アルキル基、水酸基、ハロゲン、カルボキシ基、あ
    るいは保護されたカルボキシ基から選択される1ないし
    2の同一の原子団あるいは異なった原子団によって置換
    されたフェニル基で置換されたC1−C4であり、あるい
    はR6はアミノ基あるいは保護されたアミノ基で置換さ
    れたC1−C4アルキル基であり、あるいはR6はC1−C
    4アルケニル基であり、あるいはR6は次式の環状ラクタ
    ム基: 【化19】 [ただし式中、 vは2〜4であり、 R8は水素あるいはC1−C3アルキル基である。]であ
    り、あるいはR6は次式のアリールメチル基: 【化20】R3−CH2− [ただし式中、R3は上と同義である。]である。]で
    ある化合物。
  3. 【請求項3】 次式の化合物: 【化21】 [ただし式中、 R2は水素あるいはカルボキシ保護基であり、 R2’は水素、水酸基、ハロゲンで置換されたC1−C5
    アルキル基、ハロゲン、C1−C5アルコキシ基、C1
    5アシロキシ基、C1−C5アシル基、C1−C5アルキ
    ルチオ基、あるいはニトリル基であり、 R1は水素、C1−C4アルコキシ基、C1−C4アルキル
    チオ基、あるいはホルムアミド基(−NHCHO)であ
    る。]およびその酸付加塩、およびR2が水素である上
    式の化合物のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩およ
    びアミン塩。
  4. 【請求項4】 R1およびR2’が水素である請求項3の
    化合物。
  5. 【請求項5】 R2が水素である請求項4の化合物。
  6. 【請求項6】 R2がカルボキシ保護基である請求項4
    の化合物。
  7. 【請求項7】 次式の化合物: 【化22】 [ただし式中、 R1は水素あるいはC1−C4アルコキシ基であり、 R2は水素あるいはカルボキシ保護基であり、 R2’は水素、水酸基、C1−C5アルキル基、ハロゲン
    で置換されたC1−C5アルキル基、ハロゲン、C1−C5
    アルコキシ基、C1−C5アシロキシ基、C1−C5アシル
    基、C1−C5アルキルチオ基、あるいはニトリル基であ
    り、RtはC1−C6アルキル基あるいはアリール基であ
    り、 Wはカルボン酸から導かれたアシル基あるいはアミノ保
    護基である。]およびR2が水素である上式の化合物の
    医薬的に許容し得る塩。
  8. 【請求項8】 次式の化合物: 【化23】 [ただし式中、 R1は水素、C1−C4アルコキシ基、C1−C4アルキル
    チオ基、あるいはホルムアミド基(−NHCHO)であ
    り、 R4はシクロヘキサ−1,4−ジエニル基、次式のフェ
    ニル基あるいは置換フェニル基: 【化24】 [ただし式中、 aおよびa’はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ
    基、ニトロ基、水酸基、C1−C4アルコキシ基、C1
    4アルカノイロキシ基、C1−C4アルキル基、C1−C
    4アルキルチオ基、アミノ基、C1−C4アルカノイルア
    ミノ基、C1−C4アルキルスルホニルアミノ基、カルボ
    キシ基、カルバモイル基、ヒドロキシメチル基、アミノ
    メチル基、カルボキシメチル基、C1−C4ハロアルキル
    基、あるいはC1−C4ペルハロアルキル基である。]あ
    るいはR4は、ナフチル基、チエニル基、フリル基、ベ
    ンゾチエニル基、ベンゾアミノチアゾリル基、ベンゾフ
    リル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、
    インドリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリア
    ゾリル基、テトラゾイル基、オキサゾリル基、チアゾリ
    ル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、並びに
    アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、C
    1−C4アルキル基、C1−C4アルコキシ基、あるいはC
    1−C4アルキルスルホニルアミノ基で置換された上記の
    原子団からなる群から選択されるアリール基である。]
  9. 【請求項9】 R4が次式: 【化25】 の置換フェニル基である請求項8の化合物。
  10. 【請求項10】 aが水素、a’が水酸基である請求項
    9の化合物。
  11. 【請求項11】 a、a’およびR1が水素である請求
    項9の化合物。
  12. 【請求項12】 aがフッ素である請求項9の化合物。
  13. 【請求項13】 次式の化合物: 【化26】 の製造法であって、次式の化合物: 【化27】 を、塩化銅(I)、カドミウム、あるいは亜鉛、並びに
    ジハロジフルオロメタン、およびDMFあるいは次式の
    化合物: 【化28】 [ただし式中、 R’は水素あるいはC1−C4アルキル基であり、 R''あるいはR'''はそれぞれ独立にC1−C4アルキル
    基であるか、 あるいはR''およびR'''は窒素と共に飽和した5ある
    いは6員環を形成する。]と反応させるか、あるいは実
    質的に無水の不活性有機溶媒中でトリフルオロメチル銅
    と反応させることよりなる方法。[ただし上式中Xはハ
    ロゲン、 R2は水素あるいはカルボキシ保護基であり、 R2は水素あるいはカルボキシ保護基であり、 R2’は水素、水酸基、C1−C5アルキル基、ハロゲン
    で置換されたC1−C5アルキル基、ハロゲン、C1−C5
    アルコキシ基、C1−C5アシロキシ基、C1−C5アシル
    基、C1−C5アルキルチオ基、あるいはニトリル基であ
    り、 R1は水素あるいはC1−C4アルコキシ基、C1−C4
    ルキルチオ基、あるいはホルムアミド基(−NHCH
    O)であり、 R910N−基は保護されたアミノ基、あるいはR9が水
    素、かつR10がカルボン酸から導かれたアシル基であ
    る。]
  14. 【請求項14】 少なくとも1等量のトリフルオロメチ
    ル銅を使用する請求項13の方法。
  15. 【請求項15】 次式の化合物: 【化29】 の製造法であって、次式の化合物: 【化30】 を、不活性な有機溶媒中で、少なくとも1等量の式HS
    n(Rt3の化合物と、遊離基反応開始剤の存在下で反
    応させることからなる方法。[ただし上記式中、 RtはC1−C6アルキル基あるいはアリール基であり、 R2は水素あるいはカルボキシ保護基であり、 R2は水素あるいはカルボキシ保護基であり、 R2’は水素、水酸基、C1−C5アルキル基、ハロゲン
    で置換されたC1−C5アルキル基、ハロゲン、C1−C5
    アルコキシ基、C1−C5アシロキシ基、C1−C5アシル
    基、C1−C5アルキルチオ基、あるいはニトリル基であ
    り、R1は水素、C1−C4アルコキシ基、C1−C4アル
    キルチオ基、あるいはホルムアミド基(−NHCHO)
    であり、R910N−基は保護されたアミノ基、あるい
    はR9が水素、かつR10がカルボン酸から導かれたアシ
    ル基であり、 R11はC1−C10ヒドロカルビルチオール基あるいはC1
    −C10ヒドロカルビルセレニル基である。]
  16. 【請求項16】 遊離基反応開始剤がアゾ(ビス)イソ
    ブチロニトリルである請求項15の方法。
  17. 【請求項17】 次式の化合物: 【化31】 の製造法であって、次式の化合物: 【化32】 を、不活性な有機溶媒中で、あるいは溶媒なしで、陽性
    ハロゲン化試薬と反応させることよりなる方法。[ただ
    し上記式中、 RtはC1−C6アルキル基あるいはアリール基であり、 Xは臭素、ヨウ素、塩素、あるいはフッ素であり、 R1は水素、C1−C4アルコキシ基、C1−C4アルキル
    チオ基、あるいはホルミド基(−NHCHO)であり、 R2は水素あるいはカルボキシ保護基であり、 R2’は水素、水酸基、C1−C5アルキル基、ハロゲン
    で置換されたC1−C5アルキル基、ハロゲン、C1−C5
    アルコキシ基、C1−C5アシロキシ基、C1−C5アシル
    基、C1−C5アルキルチオ基、あるいはニトリル基であ
    り、 R910N−基は保護されたアミノ基、あるいはR9が水
    素、かつR10がカルボン酸から導かれたアシル基であ
    る。]
  18. 【請求項18】 該陽性ハロゲン化試薬を約1.0から
    約1.2モル等量の範囲の量で使用する請求項17に記
    述した工程。
  19. 【請求項19】 次式の化合物: 【化33】 [ただし式中、 R1は水素、C1−C4アルコキシ基、C1−C4アルキル
    チオ基、あるいはホルムアミド基(−NHCHO)であ
    り、 R2は水素あるいはカルボキシ保護基であり、 R2’は水素、水酸基、C1−C5アルキル基、ハロゲン
    で置換されたC1−C5アルキル基、ハロゲン、C1−C5
    アルコキシ基、C1−C5アシロキシ基、C1−C5アシル
    基、C1−C5アルキルチオ基、あるいはニトリル基であ
    り、 Aはアミノ基、保護されたアミノ基、あるいは次式の
    基: 【化34】 [ただし式中、 Rはカルボン酸の残基である。]である。]およびR2
    が水素である上記の酸の医薬的に許容し得る塩の製造法
    であって、次式の化合物: 【化35】 を、立体障害を有するアミン塩基の存在下で、化合物
    (3)を製造するのに充分な時間および温度で、ブロミ
    ドを含有する塩と反応させることよりなる方法。
  20. 【請求項20】 該操作を約21℃ないし約70℃の範
    囲で行う請求項19に記載の工程。
  21. 【請求項21】 温度が約65℃である請求項20に記
    載の工程。
  22. 【請求項22】 次式の化合物: 【化36】 [ただし式中、 R1は水素、C1−C4アルコキシ基、C1−C4アルキル
    チオ基、あるいはホルムアミド基(−NHCHO)であ
    り、 R2は水素あるいはカルボキシ保護基であり、 R2’は水素、水酸基、C1−C5アルキル基、ハロゲン
    で置換されたC1−C5アルキル基、ハロゲン、C1−C5
    アルコキシ基、C1−C5アシロキシ基、C1−C5アシル
    基、C1−C5アルキルチオ基、あるいはニトリル基であ
    り、 Aはアミノ基、保護されたアミノ基、あるいは次式の原
    子団: 【化37】 [ただし式中、 Rはカルボン酸の残基である。]である。]およびR2
    が水素である上記の酸の医薬的に許容し得る塩。
  23. 【請求項23】 請求項22に記載の化合物であって、
    Rが、水素、C1−C6アルキル基、あるいはカルボキシ
    基、ハロゲン、アミノ基、C1−C4アルコキシ基、C1
    −C4アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、トリフ
    ルオロメチルチオ基、あるいはシアノ基で置換されたC
    1−C6アルキル基、ナフチル基、次式のフェニル基ある
    いは置換フェニル基: 【化38】 [ただし式中、 aおよびa’はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ
    基、ニトロ基、水酸基、C1−C4アルコキシ基、C1
    4アルカノイロキシ基、C1−C4アルキル基、C1−C
    4アルキルチオ基、アミノ基、C1−C4アルカノイルア
    ミノ基、C1−C4アルキルスルホニルアミノ基、カルボ
    キシ基、カルバモイル基、ヒドロキシメチル基、アミノ
    メチル基、カルボキシメチル基、C1−C4ハロアルキル
    基、あるいはC1−C4ペルハロアルキル基である。]あ
    るいは次式の基: 【化39】 [ただし式中、 aおよびa’は上と同義であり、 ZはOあるいはSであり、 mは0または1である。]あるいは次式のアリールメチ
    ル基: 【化40】R3−CH2− [ただし式中、 R3はナフチル基、チエニル基、フリル基、ベンゾチエ
    ニル基、ベンゾアミノチアゾリル基、ベンゾフリル基、
    ピリジル基、4−ピリジルチオ基、ピリミジル基、ピリ
    ダジニル基、インドリル基、ピラゾリル基、イミダゾリ
    ル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル
    基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリ
    ル基;あるいはアミノ基、シアノ基、ニトロ基、水酸
    基、ハロゲン、C1−C4アルキル基、C1−C4アルコキ
    シ基、フェニル基、置換フェニル基、あるいはC1−C4
    アルキルスルホニルアミノ基で置換された上に列挙した
    アリール基である。]あるいは次式の置換メチル基: 【化41】 [ただし式中、 R4はシクロヘキサ−1,4−ジエニル基、次式のフェ
    ニル基あるいは置換フェニル基: 【化42】 [ただし式中、aおよびa’は上と同義である。]ある
    いはR4は上に定義したR3であり、 Qは水酸基、C1−C4アルカノイロキシ基、カルボキシ
    基、スルホ基、アミノ基、スルホアミノ基、あるいは次
    式の置換アミノ基: 【化43】 [ただし式中、 Rxは水素あるいはC1−C3アルキル基、 RyはC1−C4アルキル基、フリル基、チエニル基、フ
    ェニル基、ハロフェニル基、ニトロフェニル基、スチリ
    ル基、ハロスチリル基、ニトロスチリル基、あるいは次
    式の基: 【化44】 [ただし式中、 Rxは上と同義であり、 Rzは水素、C1−C3アルキルスルホニル基、C1−C3
    アルキル基、あるいはC1−C4アルカノイル基であ
    る。]あるいはQは次式の置換アミノ基: 【化45】 [ただし式中、 Rzは上と同義であり、 qは2または3である。]あるいはQは次式の置換アミ
    ノ基: 【化46】 あるいはQは次式のベンズアミド基: 【化47】 [ただし式中、Xは1から3までを表す。]あるいはQ
    はピリドン、もしくは次式のヒドロキシ置換ピリドニル
    カルボニルアミノ基: 【化48】 [ただし式中、Rxは上と同義である。]あるいはQは
    次式のピリジルカルボニルアミノ基: 【化49】 [該原子団は場合によってC1−C4アルキル基、アミノ
    基、カルボキシ基、水酸基あるいはハロゲンによって置
    換されていてもよい。]あるいはQは次式のイミダゾリ
    ルあるいはピラゾリル基: 【化50】 [該イミダゾリルあるいはピラゾリル基は場合によって
    1−C4アルキル基、カルボキシ基、アミノ基、あるい
    はハロゲンで置換されていてもよい。]あるいはQは次
    式で表されるベンズピリダジン−4−オン基あるいはそ
    の互変異性体: 【化51】 [ただし式中、 Rxは上と同義であり、 tは1から3までを表す。]あるいはQは次式のベンズ
    ピラノン基: 【化52】 である。]]あるいはRが次式の基: 【化53】 [ただし式中、 R5は上に定義したR3あるいはR4であり、 R12は水素あるいはハロゲンであり、 R6は水素、C1−C 4アルキル基、ハロゲンで置換され
    たC1−C 4アルキル基、あるいは次式で表されるカル
    ボキシ置換アルキル基あるいはシクロアルキル基: 【化54】 [ただし式中、 bおよびb’はそれぞれ独立に水素あるいはC1−C3
    ルキル基であり、nは0、1、2、あるいは3であり、 あるいはbおよびb’はそれらが結合する炭素原子と共
    に3ないし6員炭素環を形成し、 R7は水酸基、C1−C4アミノ基、C1−C4アルキルア
    ミノ基、あるいはジ(C1−C4アルキル)アミノ基であ
    る。]あるいはR6はフェニル基あるいは次の群:C1
    4アルキル基、水酸基、ハロゲン、カルボキシ基、あ
    るいは保護されたカルボキシ基から選択される1ないし
    2の同一の原子団あるいは異なった原子団によって置換
    されたフェニル基で置換されたC1−C4であり、あるい
    はR6はアミノ基あるいは保護されたアミノ基で置換さ
    れたC1−C4アルキル基であり、あるいはR6はC1−C
    4アルケニル基であり、あるいはR6は次式の環状ラクタ
    ム基: 【化55】 [ただし式中、 vは2〜4であり、 R8は水素あるいはC1−C3アルキル基である。]ある
    いはR6は次式のアリールメチル基: 【化56】R3−CH2− [ただし式中、R3は上と同義である。]である。]で
    ある化合物。
  24. 【請求項24】 Aがフェノキシアセチルアミノであ
    り、かつR2’が水素である請求項23記載の化合物。
  25. 【請求項25】 1もしくは複数の医薬的に許容され得
    る適切な担体、添加剤、あるいは希釈剤と共に、請求項
    1、2、8、および22のいずれかに記載の化合物を活
    性処方成分として含有する医薬製剤。
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