JPH05140160A - トリフルオロメチル １−カルバ（１−デチア）セフエム類 - Google Patents

トリフルオロメチル １−カルバ（１−デチア）セフエム類

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JPH05140160A
JPH05140160A JP3360564A JP36056491A JPH05140160A JP H05140160 A JPH05140160 A JP H05140160A JP 3360564 A JP3360564 A JP 3360564A JP 36056491 A JP36056491 A JP 36056491A JP H05140160 A JPH05140160 A JP H05140160A
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hydrogen
alkyl
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Gwendolyn K Cook
グエンドリン・ケイ・クツク
William J Hornback
ウイリアム・ジヨゼフ・ホーンバツク
Iii John H Mcdonald
ジヨン・ハンプトン・マクドナルド・ザ・サード
John E Munroe
ジヨン・エドウイン・モンロー
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Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 新規な合成抗生物質、その前駆体、およびそ
れらの製造法を提供する。 【構成】 次の一般式（１）： 〔式中Ｒ１はＣ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキル
チオ基、−ＮＨＣＨＯ；Ｒ２はＨ、カルボキシ保護基；
Ｒ２′はＨ，ＯＨ，Ｃ１−５（ハロ）アルキル基、Ｃ
１−５アルコキシ基、ＣＮ等；Ｒはカルボン酸残基であ
る〕で表される種々の７β−アシルアミノ−１−カルバ
（１−デチア）−３−トリフルオロメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸類を合成し、これらの化合物が多く
の病原微生物の生育を阻害することを明らかにした。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、１−カルバ(１−デチ
ア)セファロスポリン抗生物質、その製造のための中間
体、該抗生物質を含む薬剤、ならびにヒトまたは他の動
物の感染症の処置方法に関する。
【０００２】１−カルバ(１−デチア)セファロスポリン
抗生物質は次式により表わされる二環式系を有する。次
式の位置番号系は通常使用する専用のセフェム命名法に
おける位置番号系である。
【化５７】 この１−カルバ(１−デチア)セファロスポリン類は、本
明細書では１−カルバセファロスポリン、または１−カ
ルバ(１−デチア)−３−セフェム−４−カルボン酸、ま
たはその種々の誘導体と呼称する。
【０００３】
【従来の技術】１−カルバセファロスポリン類およびそ
のＣ−３置換メチル誘導体の製造は、クリステンセン
(Ｃhristensen)ら(米国特許第４,２２６,８６６号)によ
り広範に説明されている。ヒラタ(Ｈirata)ら(英国特許
出願第２０４１９２３号)は、３−Ｈおよび３−ハロ−
１−カルバセファロスポリン類の製造法を開示してお
り、一方ではハタナカ(Ｈatanaka)ら(Ｔetrahedron Ｌ
etters第２４巻第４４号４８３７〜４８３８頁(１９８
３年))は、３−ヒドロキシ−(±)−１−カルバセファロ
スポリンの製造法を開示している。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】多くのβ−ラクタム系
の安全かつ有効な抗生物質が知られており、臨床的に使
用されているが、改良された効能特に公知抗生物質に無
感応性であるかまたは抵抗性を有する微生物に対する効
能を有する抗生物質を発見するための研究が、β−ラク
タム系抗生物質の研究分野で続けられている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、３位にトリフ
ルオロメチル置換基を有する７β−アシルアミノ−１−
カルバ(デチア)−３−セフェム−４−カルボン酸抗生物
質を提供する。これらの抗生物質の７位は、Ｄ−アリー
ルグリシルアミドまたは複素環置換オキシイミノアセチ
ルアミノ基のようなアシルアミノ基で置換されている。
また本発明は、かかる抗生物質を含む薬剤、その中間
体、およびその製造法を提供する。この抗生物質の例
は、７−β−Ｄ−フェニルグリシルアミド−１−カルバ
(１−デチア)−３−トリフルオロメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸、７−β−Ｄ−p−ヒドロキシフェニ
ルグリシルアミド−１−カルバ(１−デチア)−３−トリ
フルオロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸、７−
β−Ｄ−m−メチルスルホニルアミノフェニルグリシル
アミド−１−カルバ(１−デチア)−３−トリフルオロメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸および７−β−
[(２−アミノチアゾール−４−イル)−(Ｚ)−メトキシ
イミノアセチル]アミノ−１−カルバ(１−デチア)−３
−トリフルオロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
を包含する。
【０００６】本発明は、式(１)
【化５８】 [式中、Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アル
キルチオまたはホルムアミド基:−ＮＨＣＨＯ;Ｒ2は水
素またはカルボキシ保護基;Ｒ'2は水素、ヒドロキシ、
Ｃ1〜Ｃ5アルキル、ハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ5アル
キル、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ5アシル
オキシ、Ｃ1〜Ｃ5アシル、Ｃ1〜Ｃ5アルキルチオまたは
ニトリル;およびＲはカルボン酸ＲＣＯＯＨの残基;を表
わす]で示される化合物およびＲ2が水素であるときこの
酸化合物の薬学的に許容される塩類を提供する。
【０００７】“カルボン酸の残基"という語句は、セフ
ァロスポリンおよびカルボセファロスポリンの技術で知
られた７位側鎖基およびペニシリン技術で知られた６位
側鎖基のものを包含する。通常これらの側鎖はＣ1〜Ｃ
20カルボン酸の残基であり、次の基が例示される:Ｒは
水素;Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル(置換基
はシアノ、カルボキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、トリフルオロメチル
またはトリフルオロメチルチオ);ナフチル、式:
【化５９】 で示されるフェニルもしくは置換フェニル(基中、aおよ
びa'は個別に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニ
トロ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルオキ
シ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ、アミ
ノ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルス
ルホニルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、ヒドロキ
シメチル、アミノメチル、カルボキシメチル、Ｃ1〜Ｃ4
ハロアルキルまたはＣ1〜Ｃ4ペルハロアルキル);式:
【化６０】 で示される基(基中、aおよびa'は前記と同意義、ＺはＯ
またはＳ、およびmは０または１);式: Ｒ3−ＣＨ2− で示されるアリールメチル基(基中、Ｒ3はナフチル、チ
エニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾアミノチアゾ
リル、ベンゾフリル、ピリジル、４−ピリジルチオ、ピ
リミジル、ピリダジニル、インドリル、ピラゾリル、イ
ミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリ
ル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルま
たは置換基を有する上記のようなアリール基(置換基は
アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ1
〜Ｃ4アルキル、Ｃ１〜Ｃ4アルコキシ、フェニル、置換
フェニルもしくはＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルアミ
ノ));式:
【化６１】 で示される置換メチル基(基中、Ｒ4はシクロヘキサ−
１,４−ジエニル、式:
【化６２】 で示されるフェニルもしくは置換フェニル(ここにaおよ
びa'は前記と同意義)またはＲ4は前記Ｒ3と同一の基、
およびＱはヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルオキシ、
カルボキシ、スルホ、アミノ、スルホアミノまたは式:
【化６３】 で示される置換アミノ基(Ｒxは水素もしくはＣ1〜Ｃ3ア
ルキル、ＲyはＣ1〜Ｃ4アルキル、フリル、チエニル、
フェニル、ハロフェニル、ニトロフェニル、スチリル、
ハロスチリル、ニトロスチリル)、または式:
【化６４】 で示される基(Ｒxは前記と同意義、Ｒzは水素、Ｃ1〜Ｃ
3アルキルスルホニル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルもしくはＣ1〜
Ｃ4アルカノイル)；あるいはＱは式：
【化６５】 で示される置換アミノ基(Ｒzは前記と同意義、qは２も
しくは３)、またはＱは
【化６６】 で示される置換アミノ基、またはＱは式:
【化６７】 で示されるベンズアミド基(xは１〜３)、またはＱはピ
リドンもしくは式:
【化６８】 で示されるヒドロキシ置換ピリドニルカルボニルアミノ
基(Ｒxは前記と同意義)、またはＱは式:
【化６９】 で示されるピリジルカルボニルアミノ基もしくはかかる
基であって任意に置換された基(置換基はＣ1〜Ｃ4アル
キル、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシもしくはハロゲ
ン)、またはＱは式:
【化７０】 で示されるイミダゾリルまたはピラゾリル基および任意
に置換基を有する上記のようなイミダゾリルまたはピラ
ゾリル基(置換基はＣ1〜Ｃ4アルキル、カルボキシ、ア
ミノもしくはハロゲン)、またはＱは式:
【化７１】 で示されるベンズピリダジン−４−オン基またはその互
変異性基(Ｒxは前記と同意義、tは１〜３)、またはＱは
式:
【化７２】 で示されるベンズピラノン基)、またはＲは式:
【化７３】 で示される基(基中、Ｒ5は前記Ｒ3またはＲ4と同一の
基、Ｒ12は水素またはハロゲン、およびＲ6は水素、Ｃ1
〜Ｃ4アルキル、ハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ4アルキ
ル、式:
【化７４】 で示されるカルボキシ置換アルキルまたはシクロアルキ
ル基(bおよびb'は個別に水素もしくはＣ1〜Ｃ3アルキ
ル、nは０、１、２もしくは３、およびbとb'はこれらが
結合する炭素原子と合して形成される３〜６員炭素環式
基、およびＲ7はヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミ
ノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノもしくはジ(Ｃ1〜Ｃ4アル
キル)アミノ)、またはＲ6はフェニルにより置換された
Ｃ1〜Ｃ4または置換されたフェニル(置換基はＣ1〜Ｃ4
アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシまたは保
護カルボキシから選ばれる同一もしくは異なる基１ない
し２個)、またはＲ6はアミノもしくは保護アミノにより
置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル、またはＲ6はＣ1〜Ｃ4ア
ルケニル、またはＲ6は式:
【化７５】 で示される環式ラクタム基(vは２〜４、Ｒ8は水素また
はＣ1〜Ｃ3アルキル)、またはＲ6は式:Ｒ3−ＣＨ3−で
示されるアリールメチル基(Ｒ3は前記と同意義))。
【０００８】式(１)中、Ｒ2が水素である１−カルバ(１
−デチア)セフェム類またはその薬学的に許容される塩
は、ヒトもしくは動物に対して病原性となる微生物の発
育を抑制し、感染症を制御するために使用することがで
きる。本発明の化合物は、半合成セファロスポリン抗生
物質と同様の立体化学型で、本命最初中に記述されてい
る製造法により得られる。
【０００９】本明細書で使用する“カルボキシ保護基"
という用語は、化合物のカルボン酸基以外の官能基上の
反応を行なう間にカルボン酸基を封鎖または保護するた
めに通常使用するカルボン酸から誘導されるエステル形
成基のいずれかを意味する。かかるカルボン酸保護基に
包含される基を例示すれば次のとおりである:４−ニト
ロベンジル、４−メチルベンジル、３,４−ジメトキシ
ベンジル、２,４−ジメトキシベンジル、２,４,６−ト
リメトキシベンジル、２,４,６−トリメチルベンジル、
ペンタメチルベンジル、３,４−メチレンジオキシベン
ジル、ベンズヒドリル、４,４'−ジメトキシベンズヒド
リル、２,２',４,４'−テトラメトキシベンズヒドリ
ル、t−ブチル、t−アミル、トリチル、４−メトキシト
リチル、４,４'−ジメトキシトリチル、４,４',４"−ト
リメトキシトリチル、２−フェニルプロプ−２−イル、
トリメチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、フェナ
シル、２,２,２−トリクロロエチル、β−(ジ(n−ブチ
ル)メチルシリル)エチル、p−トルエンスルホニルエチ
ル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シ
ンナミル、１−(トリメチルシリルメチル)プロプ−１−
エン−３−イルおよび同様の基。使用するカルボキシ保
護基の種類は、誘導されたカルボン酸がその環系の他の
位置における引続く反応の条件に対して安定である限
り、および分子の残余部分を分解することなく適当な時
点で該保護基を脱離することができる限り、重要ではな
い。好ましいカルボン酸保護基はアリル基である。また
アゼチジノンのカルボキシ基置換部分を保護するため、
セファロスポリン、ペニシリンおよびヘプチド技術にお
いて用いられる同様のカルボキシ保護を使用することが
できる。かかる基の上記以外の例は、ハスラム(Ｅ.Ｈas
lam)“有機化学における保護基(Ｐrotective Ｇroups
in Ｏrganic Ｃhemistry)"Ｊ.Ｇ.Ｗ.ＭcＯmie編[Ｐ
lenum Ｐress,Ｎew Ｙork,Ｎ.Ｙ.,１９７３年]第５
章、およびグリーン(Ｔ.Ｗ.Ｇreene)“有機合成におけ
る保護基(Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynt
hesis)"[Ｊohn Ｗiley and Ｓons,Ｎew Ｙork,Ｎ.
Ｙ.,１９８１年]第５章に見いだされる。関連用語“保
護されたカルボキシ"は、カルボキシ基が前記カルボキ
シ保護基のいずれかで置換されたことを示す。
【００１０】用語“アミノ保護基"は、化合物のアミノ
基以外の官能基を反応させる間にアミノ官能性を封鎖ま
たは保護するために通常用いるアミノ基の置換基を意味
する。かかるアミノ保護基に包含される基を以下に例示
する:ホルミル基、トリチル基、フタルイミド基、トリ
クロロアセチル基、クロロアセチル、ブロモアセチルお
よびヨードアセチル基、ウレタン型封鎖基たとえばベン
ジルオキシカルボニル、４−フェニルベンジルオキシカ
ルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−
メトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベン
ジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカル
ボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−ク
ロロベンジルオキシカルボニル、２,４−ジクロロベン
ジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカル
ボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニ
トロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオ
キシカルボニル、２−(４−キセニル)イソプロポキシカ
ルボニル、１,１−ジフェニルエト−１−イルオキシカ
ルボニル、１,１−ジフェニルプロプ−１−イルオキシ
カルボニル、２−フェニルプロプ−２−イルオキシカル
ボニル、２−(p−トルイル)プロプ−２−イルオキシカ
ルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メ
チルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサ
ニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオ
キシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカ
ルボニル、２−(４−トルイルスルホニル)エトキシカル
ボニル、２−(メチルスルホニル)エトキシカルボニル、
２−(トリフェニルホスフイノ)エトキシカルボニル、９
−フルオレニルメトキシカルボニル(“ＦＭＯＣ")、２
−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、アリルオキ
シカルボニル、１−(トリメチルシリルメチル)プロプ−
１−エニルオキシカルボニル、５−ベンズイソオキサリ
ルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシ
カルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニ
ル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロ
プロピルメトキシカルボニル、４−(デシルオキシ)ベン
ジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニ
ル、１−ピペリジルオキシカルボニルなど、およびベン
ゾイルメチルスルホニル基、２−(ニトロ)フェニルスル
フェニル基、ジフェニルホスフィンオキシド基、および
同様のアミノ保護基。好ましいアミノ保護基は、アリル
オキシカルボニル、t−ブトキシカルボニルおよびトリ
チル基である。またセファロスポリン、ペニシリンおよ
びペプチド技術で用いる同様のアミノ保護基は上記用語
の範囲に包含される。更に上記用語により表わされる基
の例は、バートン(Ｊ.Ｗ.Ｂarton)“有機化学における
保護基(Ｐrotective Ｇroups Ｉn Ｏrganic Ｃhemi
stry)"Ｊ.Ｇ.Ｗ.ＭcＯmie編[Ｐlenum Ｐress,Ｎew Ｙ
ork,Ｎ.Ｙ.,１９７３年]第２章、およびグリーン(Ｔ.
Ｗ.Ｇreene)“有機合成における保護基(Ｐrotective
Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis)"[Ｊohn Ｗiley
and Ｓons,Ｎew Ｙork,Ｎ.Ｙ.１９８１年]第７章に
記載されている。関連用語“保護されたアミノ基"は、
前記アミノ保護基で置換されたアミノを示す。
【００１１】式(１)で示される化合物に関する前記のよ
うな定義において、Ｃ1〜Ｃ6アルキルは直鎖もしくは分
枝状アルキル基たとえばメチル、エチル、n−プロピ
ル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、n−ペンチ
ル、n−ヘキシル、３−メチルペンチルおよび同様のア
ルキル基;シアノで置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルはシア
ノメチル、シアノエチル、４−シアノブチルなど;カル
ボキシで置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルはカルボキシメチ
ル、２−カルボキシエチル、２−カルボキシプロピル、
４−カルボキシブチル、５−カルボキシペンチルなどの
ような基;ハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルはク
ロロメチル、ブロモメチル、２−クロロエチル、１−ブ
ロモエチル、４−クロロブチル、４−ブロモペンチル、
６−クロロヘキシル、４−フルオロブチル、３−フルオ
ロプロピル、フルオロメチルなど;アミノで置換された
Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、２−アミノエチル、アミノメチ
ル、３−アミノプロピルおよび４−アミノブチルのよう
な基;Ｃ1〜Ｃ4アルコキシで置換されたＣ1〜Ｃ6アルキ
ルは、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エト
キシエチル、エトキシメチル、３−プロポキシプロピ
ル、３−エトキシブチル、４−t−ブチルオキシブチ
ル、３−メトキシペンチル、６−メトキシヘキシルおよ
び同様の基;Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオで置換されたＣ1〜Ｃ
6アルキルは、たとえばメチルチオメチル、２−メチル
チオエチル、２−エチルチオプロピル、４−メチルチオ
ブチル、５−エチルチオヘキシル、３−t−ブチルチオ
プロピルなどの基のような基;トリフルオロメチルで置
換されたＣ1〜Ｃ6アルキルの例として、２,２,２−トリ
フルオロエチル、３,３,３−トリフルオロプロピル、
４,４,４−トリフルオロブチルなど;トリフルオロメチ
ルチオで置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルは、たとえばトリ
フルオロメチルチオメチル、２−トリフルオロメチルチ
オエチル、２−トリフルオロメチルチオプロピル、４−
トリフルオロメチルチオブチル、５−トリフルオロメチ
ルチオヘキシルおよび同様のＣ1〜Ｃ6アルキル置換基を
表わす。
【００１２】式(１)においてＲが置換フェニル基(この
置換基はaおよびa'により表わされる)であるとき、かか
る置換フェニルとして以下の基が例示される:ハロフェ
ニルたとえば４−クロロフェニル、３−ブロモフェニ
ル、２−フルオロフェニル、２,４−ジクロロフェニル
および３,５−ジクロロフェニル;ヒドロキシフェニルた
とえば２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニ
ル、４−ヒドロキシフェニル、２,４−ジヒドロキシフ
ェニルおよび３,４−ジヒドロキシフェニル;アルコキシ
フェニルたとえば２,６−ジメトキシフェニル、４−メ
トキシフェニル、３−エトキシフェニル、３,４−ジメ
トキシフェニル、４−t−ブチルオキシフェニル、４−
メトキシ−３−エトキシフェニルおよび４−n−プロポ
キシフェニル;アルカノイルオキシフェニルたとえば２
−アセトキシフェニル、４−プロピオンオキシフェニ
ル、４−ホルミルオキシフェニル、４−アセトキシフェ
ニル、３−ブチリルオキシフェニルおよび３−アセトキ
シフェニル;アルキルフェニルたとえば４−メチルフェ
ニル、２−メチルフェニル、２,４−ジメチルフェニ
ル、３−t−ブチルフェニル、４−エチルフェニル、４
−エチル−３−メチルフェニルおよび３,５−ジメチル
フェニル;アルキルチオフェニルたとえば４−メチルチ
オフェニル、３−n−ブチルチオフェニル、２−エチル
チオフェニル、３,４−ジメチルチオフェニルおよび３
−n−プロピルチオフェニル;アミノフェニルたとえば２
−アミノフェニル、４−アミノフェニル、３,５−ジア
ミノフェニルおよび３−アミノフェニル;アルカノイル
アミノたとえば２−アセチルアミノ、４−アセチルアミ
ノ、３−プロピオニルアミノおよび４−ブチリルアミ
ノ;アルキルスルホニルアミノたとえば３−メチルスル
ホニルアミノ、４−メチルスルホニルアミノ、３,５−
(ジメチルスルホニルアミノ)フェニル、４−n−ブチル
スルホニルアミノフェニルおよび３−エチルスルホニル
アミノフェニル;カルボキシフェニルたとえば２−、３
−もしくは４−カルボキシフェニル、３,４−ジカルボ
キシフェニルおよび２,４−ジカルボキシフェニル;カル
バモイルフェニルたとえば２−カルバモイルフェニル、
２,４−ジカルバモイルフェニルおよび４−カルバモイ
ルフェニル;ヒドロキシメチルフェニルたとえば４−ヒ
ドロキシメチルフェニルおよび２−ヒドロキシメチルフ
ェニル;アミノメチルフェニルたとえば２−アミノメチ
ルフェニルおよび３−アミノメチルフェニル;カルボキ
シメチルフェニルたとえば２−カルボキシメチルフェニ
ル、４−カルボキシメチルフェニルおよび３,４−ジカ
ルボキシメチルフェニル;ならびに異なる置換基を有す
る置換フェニルたとえば４−クロロ−３−メチルフェニ
ル、４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル、３,５−
ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−
３−クロロフェニル、４−ヒドロキシ−３−メチルフェ
ニル、４−エチル−３−ヒドロキシフェニル、４−メト
キシ−３−ヒドロキシフェニル、４−t−ブチルオキシ
−２−ヒドロキシフェニル、４−アセチルアミノ−３−
メトキシフェニル、３−アミノ−４−エチルフェニル、
２−アミノメチル−４−クロロフェニル、２−ヒドロキ
シメチル−３−メトキシフェニル、２−ヒドロキシメチ
ル−４−フルオロフェニル、２−アセトキシ−４−アミ
ノフェニル、４−アセトキシ−３−メトキシフェニル、
３−イソプロピルチオ−４−クロロフェニル、２−メチ
ルチオ−４−ヒドロキシメチルフェニル、４−カルボキ
シ−３−ヒドロキシフェニル、４−エトキシ−３−ヒド
ロキシフェニル、４−メチルスルホニルアミノ−２−カ
ルボキシフェニル、４−アミノ−３−クロロフェニルお
よび２−カルボキシメチル−４−ヒドロキシフェニル。
【００１３】Ｒが置換フェニル基、a'またはaはＣ1〜Ｃ
4ハロアルキルもしくはＣ1〜Ｃ4ペルパロアルキルであ
るとき、この置換基の例としてクロロメチル、ヨードメ
チル、トリクロロメチル、トリクロロエチル、２−ブロ
モ−２−メチルプロピル、クロロプロピルおよびフルオ
ロメチルを包含する。
【００１４】式(１)におけるＲが式
【化７６】 であるとき、化合物の７位に関連する基を例示すれば次
のとおりである:m＝０である場合、フェニルアセチル、
４−ヒドロキシフェニルアセチル、４−クロロフェニル
アセチル、３,４−ジクロロフェニルアセチル、４−メ
トキシフェニルアセチル、３−エトキシフェニルアセチ
ル、２−アミノメチルフェニルアセチル、３−カルボキ
シフェニルアセチル、４−アセトキシフェニルアセチ
ル、３−アミノフェニルアセチルおよび４−アセチルア
ミノフェニルアセチル;m＝１およびＺ＝Ｏである場合、
フェノキシアセチル、４−クロロフェノキシアセチル、
４−フルオロフェノキシアセチル、３−アミノフェノキ
シアセチル、３−ヒドロキシフェノキシアセチル、２−
メトキシフェノキシアセチル、２−メチルチオフェノキ
シアセチル、４−アセチルアミノフェノキシアセチル、
３,４−ジメチルフェノキシアセチルおよび３−ヒドロ
キシメチルフェノキシアセチル;m＝１およびＺ＝Ｓであ
る場合、フェニルチオアセチル、４−クロロフェニルチ
オアセチル、３,４−ジクロロフェニルチオアセチル、
２−フルオロフェニルチオアセチル、３−ヒドロキシフ
ェニルチオアセチルおよび４−エトキシフェニルチオア
セチル。
【００１５】式(１)におけるＲがＲ3ＣＨ2−(Ｒ3はアリ
ール基)であるとき、化合物の７位に関連する基を例示
すれば次のとおりである:ナフチル、２−チエニルアセ
チル、３−チエニルアセチル、２−フリルアセチル、２
−ベンゾチエニルアセチル、２−ベンゾフリルアセチ
ル、インドール−２−イルアセチル、１Ｈ−テトラゾー
ル−１−イルアセチル、オキサゾール−２−イルアセチ
ル、オキサゾール−４−イルアセチル、チアゾール−４
−イルアセチル、２−アミノチアゾール−４−イルアセ
チル、１,３,４−オキサジアゾール−２−イルアセチ
ル、１,３,４−チアジアゾール−２−イルアセチル、５
−エチル−１,３,４−チアジアゾール−２−イルアセチ
ル、ベンゾアミノチアゾイルおよび任意に置換基を有す
る上記同様のアリール基(置換基はアミノ、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキルスルホニルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4
アルキルもしくはＣ1〜Ｃ4アルコキシ基)。
【００１６】式(１)におけるＲが式:Ｒ4−ＣＨ(Ｑ)−で
示される置換メチル基であるとき、化合物の７位に関連
する基を例示すれば次のとおりである:Ｑがアミノ、カ
ルボキシ、ヒドロキシまたはスルホである場合、２−カ
ルボキシ−２−フェニルアセチル、２−カルボキシ−２
−(４−ヒドロキシフェニル)アセチル、２−アミノ−２
−フェニルアセチル、２−アミノ−２−(４−ヒドロキ
シフェニル)アセチル、２−アミノ−２−(３−クロロ−
４−ヒドロキシフェニル)アセチル、２−アミノ−２−
(シクロヘキサ−１,４−ジエン−１−イル)アセチル、
２−ヒドロキシ−２−フェニルアセチル、２−ホルミル
オキシ−２−フェニルアセチル、２−スルホ−２−フェ
ニルアセチル、２−スルホ−２−(４−メチルフェニル)
アセチル、２−アセトキシ−２−(３−ヒドロキシフェ
ニル)アセチル、２−アミノ−２−(２−チエニル)アセ
チル、２−アミノ−２−(３−ベンゾチエニル)アセチ
ル、２−アミノ−２−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)
アセチル、２−ヒドロキシ−２−(１,３,４−チアジア
ゾール−２−イル)アセチル、２−アミノ−２−(２−ア
ミノチアゾール−４−イル)アセチル、２−カルボキシ
−２−(２−チエニル)アセチル、２−カルボキシ−２−
(ベンゾチエン−２−イル)アセチルおよび２−ヒドロキ
シ−２−(ベンゾフル−２−イル)アセチル;Ｑが式:
【化７７】 で示される置換アミノ基である場合、かかるアシル基の
例は、２−(Ｎ−メチル−Ｎ−ベンゾイルカルバモイル
アミノ)−２−フェニルアセチル、２−(Ｎ−メチル−Ｎ
−シンナモイルカルバモイルアミノ)−２−(２−フリ
ル)アセチル、２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルウレ
イド)−２−(４−クロロフェニル)アセチル、２−[Ｎ−
メチル−Ｎ−(２−クロロシンナモイル)カルバモイルア
ミノ]−２−(２−チエニル)アセチルおよび２−(Ｎ−エ
チル−Ｎ−アセチルカルバモイルアミノ)−２−(４−ヒ
ドロキシフェニル)アセチル;Ｑが式:
【化７８】 で示される置換アミノ基である場合、その例は２−[(３
−メチルイミダゾリジン−２−オン−１−イル)カルボ
ニルアミノ]−２−フェニルアセチル、２−[(３−アセ
チルイミダゾリジン−２−オン−１−イル)カルボニル
アミノ]−２−フェニルアセチル、２−[(３−メチルス
ルホニルイミダゾリジン−２−オン−１−イル)−２−
(２−チエニル)アセチルおよび２−[(３−アセチルヘキ
サヒドロピリミジン−２−オン−１−イル)カルボニル
アミノ]−２−フェニルアセチル;およびＱが式:
【化７９】 で示されるヒドロキシ置換ベンズアミド基である場合、
かかるアシル基の例は、２−(２,４−ジヒドロキシベン
ズアミド)−２−フェニルアセチル、２−(４−ヒドロキ
シベンズアミド)−２−(４−ヒドロキシフェニル)アセ
チル、２−(３,４−ジヒドロキシベンズアミド)−２−
(２−アミノチアゾール−４−イル)アセチル、２−(３,
５−ジヒドロキシベンズアミド)−２−(３−チエニル)
アセチルおよび２−(２−ヒドロキシベンズアミド)−２
−(２−ベンゾフリル)アセチルである。
【００１７】Ｑがヒドロキシ置換ピリジンカルボニルア
ミノ基であるとき、その例は２−ヒドロキシピリジン−
４−オン−６−イルカルボニルアミノおよび３−ヒドロ
キシピリジン−４−オン−６−イルカルボニルアミノを
包含する。Ｑがピリジルカルボニルアミノ基であると
き、たとえばピリジン−３−イルカルボニルアミノ、４
−アミノピリジン−３−イルカルボニルアミノ、５−ク
ロロピリジン−２−イルカルボニルアミノ、３−カルボ
キシピリジン−４−イルカルボニルアミノおよび４−ア
ミノピリジノ−２−イルカルボニルアミノが例示され
る。Ｑが前記のようなイミダゾール基またはピラゾール
基であるとき、たとえば２−アミノイミダゾール−４−
イルカルボニルアミノ、５−カルボキシ−２−メチルイ
ミダゾール−４−イルカルボニルアミノ、５−カルボキ
シピラゾール−３−イルカルボニルアミノ、３−アミノ
ピラゾール−４−イルカルボニルアミノおよび４−ヒド
ロキシピラゾール−５−イルカルボニルアミノが例示さ
れる。Ｑがベンズピリダジン−４−オン−３−イルカル
ボニルアミノ基であるとき、Ｑの例は式:
【化８０】 で示される。
【００１８】式(１)で示される化合物の例は、そのＲが
式:
【化８１】 で示されるケト基またはオキシイミノ置換基であると
き、ケト基の場合、２−オキソ−２−フェニルアセチ
ル、２−オキソ−２−(２−チエニル)アセチル、２−オ
キソ−２−(２−アミノチアゾール−４−イル)アセチ
ル;オキシイミノ置換基の場合、２−フェニル−２−メ
トキシイミノアセチル、２−(２−チエニル)−２−エト
キシイミノアセチル、２−(２−フリル)−２−メトキシ
イミノアセチル、２−(２−ベンゾチエニル)−２−カル
ボキシメトキシイミノアセチル、２−(２−チエニル)−
２−(２−カルボキシエトキシ)イミノアセチル、２−
(２−アミノ−１,２,４−チアジアゾール−４−イル)−
２−メトキシイミノアセチル、２−(２−アミノチアゾ
ール−４−イル)−２−メトキシイミノアセチル、２−
(２−クロロチアゾール−４−イル)−２−メトキシイミ
ノアセチル、２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−
２−(２−カルボキシプロプ−２−イル)オキシイミノア
セチル、２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２−
(２−カルバモイルプロプ−２−イル)オキシイミノアセ
チル、２−(５−アミノ−１,３,４−チアジアゾール−
２−イル)−２−メトキシイミノアセチル、２−(２−ア
ミノチアゾール−４−イル)−２−(ピロリジン−２−オ
ン−イル)オキシイミノアセチル、２−(２−アミノチア
ゾール−４−イル)−２−(１−メチルピロリジン−２−
オン−３−イル)オキシイミノアセチル、２−フェニル
−２−(ピロリジン−２−オン−３−イル)オキシイミノ
アセチル、２−(２−アミノオキサゾール−４−イル)−
２−(１−エチルピロリジン−２−オン−３−イル)オキ
シイミノアセチル、２−(２−アミノチアゾール−４−
イル)−２−(１−エチルピペリジン−２−オン−３−イ
ル)−２−オキシイミノアセチルおよび２−(２−フリ
ル)−２−(ピロリジン−２−オン−３−イル)オキシイ
ミノアセチルが例示される。
【００１９】式(１)で示される化合物の例は、Ｒが式:
【化８２】 で示される基であるとき、ハマシマ(Ｈamashima)[米国
特許第４,６３４,６１７号](本明細書で参照)中に見い
だすことができる。典型的置換基は、Ｒ12として水素、
Ｒ5としてフェニル、フリル、チエニル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、任意に保護されたこともあるア
ミノイソオキサゾリル、チアゾリル、任意に保護された
こともあるアミノチアゾリル、チアジアゾリルおよびア
ミノチアゾリル、Ｒ6としてＣ1〜Ｃ3アルケニルおよび
−ＣＨ2ＣＯ2Ｈである。
【００２０】式(１)のＲ6がフェニルまたは置換フェニ
ルにより置換されたＣ1〜Ｃ4アルキルであるとき、かか
る基を例示すればベンジル、４−ヒドロキシベンジル、
４−クロロベンジル、３−カルボキシベンジル、３−ク
ロロ−４−ヒドロキシベンジル、２−フェニルエチル、
１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−ヒド
ロキシ−２−フェニルプロピル、３−フェニルブチルお
よび同様のフェニルアルキル基である。
【００２１】Ｒ6がアミノまたは保護アミノで置換され
たＣ1〜Ｃ4アルキルであるとき、この例は２−アミノエ
チル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、２−ア
ミノプロピルおよびアミノ基がアミノ保護基で保護され
た上記のような基を包含する。
【００２２】Ｒ6がＣ2〜Ｃ4アルケニルであるとき、そ
の例はアリル、ブテン−２、ブテン−３、ブテン−１お
よび同様の基を包含する。
【００２３】Ｒ'2はカルバセファロスポリン技術で知ら
れた２位側鎖のような基であることができ、水素、Ｃ1
〜Ｃ5アルキル、ハロ置換Ｃ1〜Ｃ5アルキル、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ5アシル
オキシ、Ｃ1〜Ｃ5アシル、Ｃ1〜Ｃ5アルキルチオおよび
ニトリルを包含する。これらの基および同様な他の置換
基は、ヒラタ(Ｈirata)ら米国特許第４,３０２,５４０
号、ヒラタ(Ｈirata)ら同第４,２９１,１６４号、ヒラ
タ(Ｈirata)ら同第４,７３４,４９４号に見いだすこと
ができる(本明細書で参照)
【００２４】これまでに記載した１−カルバセファロス
ポリン類の例を表１に示す。表中、見出し欄の用語は式
(１)に関する。
【表１】 Ｒ Ｒ1 Ｒ2 フェニル Ｈ Ｈ ２,６−ジメトキシフェニル Ｈ Ｈ フェニルメチル Ｈ Ｈ ２−アミノメチルフェニルメチル Ｈ Ｈ フェノキシメチル Ｈ Ｈ フェニルチオメチル Ｈ Ｈ ４−クロロフェニルチオメチル Ｈ Ｈ ２−チエニルメチル ＯＣＨ3 Ｈ ２−チエニルメチル Ｈ Ｈ ２−フリルメチル Ｈ Ｈ ４−ピリジルチオメチル Ｈ Ｈ α−アミノベンジル Ｈ Ｈ α−カルボキシベンジル Ｈ Ｈ α−ヒドロキシベンジル Ｈ Ｈ ２−アミノチアゾール−４−イルメチル Ｈ Ｈ (２−アミノチアゾール−４−イル) Ｈ Ｈ メトキシイミノメチル (１Ｈ)テトラゾリルメチル Ｈ Ｈ (２−アミノチアゾール−４−イル) Ｈ Ｈ (２−カルボキシプロプ−２−イル) オキシイミノメチル α−アミノ−１,４−シクロジエニルメチル Ｈ Ｈ ４−アミノピリジン−３−イルメチル Ｈ Ｈ α−スルホアミノベンジル Ｈ Ｈ α−スルホアミノチエン−２−イルメチル Ｈ Ｈ ４−アミノピリダジン−３−イルメチル Ｈ Ｈ (２−アミノチアゾール−４−イル) Ｈ Ｎa+ (カルボキシメトキシイミノ)メチル (２−アミノチアゾール−４−イル) Ｈ Ｋ+ (２−カルボキシプロプ−２−イル) オキシイミノメチル ２−チエニルメチル Ｈ Ｌi+ ２−アミノチアゾール−４−イル Ｈ Ｈ (syn−メトキシイミノ)メチル Ｈ Ｈ ベンジル ＣＨ3− Ｈ ベンジル ＮＣＣＨ2− Ｈ ベンジル ＣlＣＨ2− Ｈ p−ＭＢ ＣＦ3ＳＣＨ2− Ｈ Ｈ ２,６−ジメトキシフェニル Ｈ Ｎa+ ４−メチルフェニル Ｈ p−ＭＢ ４−クロロフェニル Ｈ ベンジル ３−ヒドロキシフェニル Ｈ ベンジル フェノキシメチル Ｈ ベンジル フェノキシメチル Ｈ p−ＮＢ ４−クロロフェノキシメチル Ｈ Ｈ ４−ヒドロキシフェノキシメチル Ｈ Ｈ ベンジル Ｈ Ｈ ベンジル Ｈ ベンジル ４−フルオロフェニルチオメチル Ｈ Ｈ ４−クロロベンジル Ｈ Ｈ ２−アミノメチルベンジル Ｈ Ｈ ３−カルボキシメチルベンジル Ｈ Ｈ ２−チエニルメチル Ｈ ベンジル ２−チエニルメチル Ｈ p−ＮＢ ２−ベンゾチエニルメチル Ｈ Ｈ ２−ベンゾフリルメチル Ｈ Ｈ １,３,４−チアジアゾール−２−イルメチル Ｈ Ｈ １,３,４−オキサジアゾール−２−イルメチル Ｈ Ｈ α−アミノベンジル Ｈ p−ＭＢ α−アミノベンジル Ｈ ２,２,２−トリ クロロエチル α−アミノ−(４−ヒドロキシベンジル) Ｈ Ｈ α−アミノ−(３−メチルスルホニル Ｈ Ｈ アミノベンジル) α−ホルミルオキシベンジル Ｈ Ｈ α−カルボキシ−(４−ヒドロキシベンジル) Ｈ Ｈ α−スルホベンジル Ｈ Ｈ α−[Ｎ3−メチル−Ｎ3−(２−クロロ Ｈ Ｈ ベンゾイル)ウレイド]ベンジル α−[Ｎ3−(メチルアミノカルボニル)−Ｎ3− Ｈ Ｈ メチルウレイド]−４−ヒドロキシベンジル α−(３−アセチルイミダゾリジン−２−オン− Ｈ Ｈ １−イルカルボニルアミノ)ベンジル α−(３−メチルスルホニルイミダゾリジン−２− Ｈ Ｈ オン−１−イルカルボニルアミノ)ベンジル α−(４−エチルピペリジン−２−ジオン−１− Ｈ Ｈ イルカルボニルアミノ)ベンジル α−(４−ヒドロキシベンズアミド)ベンジル Ｈ Ｈ α−(３,４−ジヒドロキシベンズアミド)ベンジル Ｈ Ｈ
【００２５】式(１)で示される３−トリフルオロメチル
−カルバセフェム類は、下記反応工程１に示す方法によ
り製造することができる。
【化８３】
【００２６】工程１に示す３−トリフルオロメタンスル
ホニルオキシ(“トリフレート"(triflate)または“Ｔ
f")カルバセフェム出発物質は、エバンズ(Ｅvans)ら[米
国特許第４,６７３,７３７号](本明細書で参照)の方法
により製造することができる。最初、この３−トリフレ
ート出発物質とチオフェノールを、アミン、好ましくは
トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの
ような第三アミンの存在下、窒素雰囲気中で反応させ、
７−β−フェノキシアセチルアミノ−１−カルバ(１−
デチア)−３−フェニルチオ−３−セフェム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルエステルを得る。次いでこの３−
フェニルチオ中間体と水素化トリブチルスズを、２,２'
−アゾ(ビス)イソブチロニトリル(ＡＩＢＮ)のような遊
離基反応開始剤の存在下、窒素雰囲気中で反応させ、好
ましくは約１２０℃に加熱し、工程１に示すように３−
(トリ−n−ブチル)スタンナン中間体を得る。このスズ
中間体を陽性ハロゲン化剤好ましくは臭素と合して７β
−フェノキシアセチルアミノ−１−カルバ(１−デチア)
−３−ブロモ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステルを得る。次いでこの３−ブロモ中間体を
加熱し(好ましくは約７０℃)、カドミウム、塩化第一
銅、ジブロモジフルオロメタンおよびＤＭＦの混合物と
合して７β−フェノキシアセチルアミノ−１−カルバ
(１−デチア)−３−トリフルオロメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルを得る。ＤＭ
Ｆが好ましいが、他の適当な化合物は式:
【化８４】 [式中、Ｒ'は水素またはＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｒ"および
Ｒ'"は個別にＣ1〜Ｃ4アルキルまたはこれらが結合する
窒素原子と合して形成されるピロリジンもしくはピペリ
ジンのような飽和環式基を表わす]で示される化合物を
包含する。上記中間体をジ−t−ブチルジカーボネート
((t−Ｂoc)2Ｏ)でアシル化し、次いで水素化リチウムの
ような塩基で処理し、７β−(t−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ)中間体(工程１中に示していない)を得る(この
フェノキシアセチル保護基からt−ブトキシカルボニル
保護基への置換に関する更に詳細な反応は、欧州特許出
願第８８３６９９６.５号・公報第０３０１８７７号・
事務記録(Ｄocket)Ｘ−６９１３に見いだすことができ
る)。
【００２７】次いで公知方法論たとえばアニソールの存
在下、トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)を用いてt−ブトキル
カルボニル(t−Ｂoc)基およびベンズヒドリルエステル
基を脱離することができる。生成した７−アミノ−３−
トリフルオロメチル核中間体を所望の７−アシル基活性
型でＮ−アシル化する。工程１において、この７−アミ
ノ核中間体を、式:
【化８５】 で示されるt−Ｂoc保護Ｄ−フェニルグリシン無水物(t
−Ｂoc保護フェニルグリシンとクロロギ酸イソブチルで
生成する)と反応させることによりＤ−フェニルグリシ
ル基を導入する。
【００２８】次いでトリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)で処理す
ることにより、残留t−ブトキシカルボニル保護基を脱
離することができる。フェノキシアセチル基およびt−
ブトキシカルボニル(t−Ｂoc)基をアミノ保護基として
使用し、ベンズヒドリル基をカルボキシ保護基として使
用する間に、他のカルボキシ保護基およびアミノ保護基
は官能性等価物として有用であることは、β−ラクタム
化学に関する通常の技術者が評価することである。
【００２９】工程１の操作は、実質的に水が存在しない
反応条件を意味する実質的に無水条件下に行なわれる。
それ故、反応処理に使用する前に溶媒を乾燥する。適当
な有機溶媒の例は、塩化メチレン、クロロホルム、メチ
ルアルコール、トルエン、ジもしくはトリクロロエタ
ン、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、ジメチルプロピレン
尿素(ＤＭＰＵ)、ヘキサメチルリン酸トリアミド(ＨＭ
ＰＡ)、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロピラン、
ジオキサン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジメトキシ
エタンおよびこれらの混合物を包含する。
【００３０】遊離基反応開始剤は、レイアド(Ｌaird)お
よびヨルゲンセン(Ｊorgensen)が発表した記事[表題
“Ｆree Ｒadical Ｃhain Ｒeaction"(遊離基連鎖反
応)Ｊ.Ｏrg.Ｃhem．第５５巻１号９〜２７頁(１９９０
年)](本明細書で参照)中に記載されている。適当な遊離
基反応開始剤は、ＡＩＢＮ、水素化トリブチルスズ(Ｂu
3ＳnＨ)、ブロモトリクロロメタン(Ｃl3ＣＢr)、過酸化
ベンゾイルおよび上記引用記事の１９頁表ＶＩに記載さ
れた他の開始剤を包含する。その他の開始剤は、光分
解、Ｘ2(Ｘ＝Ｃl、ＢrおよびＩ)[シュレッカー(Ｓchlec
ker、ヘンケル(Ｈenkel)、ゼーバッハ(Ｓeebach)、Ｃhe
m．Ｂer．第１１０巻２８８０(１９７７年)]、Ｏ2[ラッ
セル(Ｒussell)、カウプ(Ｋaup)Ｊ.Ａ.Ｃ.Ｓ.第９１巻
３８５１(１９６７年)]、金属塩類[トウーング(Ｔoong)
エーツ(Ｙates)Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.,Ｃhem．Ｃommum．２０
５(１９７８年)]およびチオヒドロキサム酸エステル類
[バートン(Ｂarton)、クリッヒ(Ｃrich)、クレツアハマ
ン(Ｋretzachman)Ｔetra.Ｌet.第２５巻１９５５(１９
８４年)]を包含する。
【００３１】陽性ハロゲン化剤という用語は、求電子性
ハロゲンを有する化合物、換言すれば陽電荷を有するハ
ロゲンを与える化合物と定義される。陽性ハロゲン化剤
は、たとえばＳbＦ5、Ｆ2、ＩＦ5、ＢrＦ3、ＳＦ4、Ｃl
2、ＨＯＣl、(ＣＨ2ＣＯ)2ＮＣl、Ｎ−クロロスクシン
アミド、Ｍe3ＣＯＣl、ＮＯ2Ｃl、ＳＯ2Ｃl2、Ｂr2、
１,３−ジブロモヒダントイン、Ｎ,Ｎ−ジブロモベンゼ
ンスルホンアミド、ＨＯＢr、Ｎ−ブロモスクシンアミ
ド、Ｃ4Ｈ8Ｏ2Ｂr2、ＩＣl、ＩＢＲ、Ｉ2、Ｎ−ヨード
スクシンアミドおよび１,３−ジヨード−５,５−ジメチ
ルヒダントインが例示される。
【００３２】ベンズヒドリル基の代わりにp−ニトロベ
ンジル・カルボキシ保護基を用いる方法を前記反応工程
１の方法に結びつけて使用する化合物(１)の合成法を反
応工程２に示す。
【化８６】
【００３３】トリフルオロ酢酸塩中間体を、Ｎ−メチル
モルホリン(ＮＭＭ)、(t−ブトキシカルボニルアミノ)
−３−フルオロフェニル酢酸(ＮＨt−Ｂoc−ＦＰＡＡ)
および１−クロロ−３,５−ジメトキシトリアジン(ＣＤ
ＭＴ)の混合物で処理してt−Ｂoc保護中間体を得る。こ
の中間体を亜鉛および塩酸で処理し、次いでトリフルオ
ロ酢酸で処理する。
【００３４】別法として、反応工程３に示すように３−
トリフルオロメチルカルバセフェム(１)を製造すること
ができる。
【化８７】
【００３５】反応工程３において、無水有機溶媒中、立
体障害を有するアミン塩基の存在下、ブロミド含有塩好
ましくは臭化リチウムを用いて３−トリフレート中間体
を、置換反応させることにより３−ブロモ中間体に変換
する。ブロミド含有塩類は、臭化アルカリ金属、臭化テ
トラアルキルアンモニウムおよび臭化テトラアルキルホ
スホニウムを包含する。好ましい立体障害アミン塩基は
２,６−ルチジンである。次いでこの３−ブロモ中間体
を、臭化第一銅とＤＭＦの存在下、亜鉛とジブロモジフ
ルオロメタンの混合物で処理することにより直接、３−
トリフルオロメチル中間体に変換する。この７β−フェ
ノキシアセチルアミノ−１−カルバ(１−デチア)−３−
トリフルオロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸p
−ニトロベンジルエステル中間体を、Ｚn／ＨＣlで処理
してp−ニトロベンジルエステル基を脱離した後、臭化
アリルで再エステル化する。このフェノキシアセチル基
を、公知方法論すなわち五塩化リン／ピリジン／イソブ
チルアルコールの使用により脱離し、７β−アミノ−１
−カルバ(１−デチア)−３−トリフルオロメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸アリル塩酸塩を得る。この中
間体を、所望の活性型カルボン酸で処理して前記反応工
程１と同様の方法でほとんど７−アシル置換基を形成さ
せることができる。次いでカルボキシ保護基の公知脱保
護基方法論すなわちテトラキストリフェニルホスフィン
パラジウム(０)を用い、上記化合物の４−アリルカルボ
キシ保護基を脱離した後、トリフルオロ酢酸でt−Ｂoc
保護基を脱離して化合物(１)を得ることができる。使用
するアミノ保護基およびカルボキシ保護基は反応工程１
に示されているが、通常のβ−ラクタム技術分野で評価
されるように他の保護基を使用することができる。
【００３６】反応工程１および３の双方において、３−
ブロモ中間体を、ハロゲン(Ｂr、Ｃl、Ｉ)化第一銅、ジ
ハロジフルオロメタン、およびカドミウムまたは亜鉛の
いずれか、およびＤＭＦまたは式:
【化８８】 [式中、Ｒ'、Ｒ"およびＲ'"は前記と同意義]で示される
化合物の混合物で処理する。この混合物は、その反応系
内でトリフルオロメチル銅を形成し、これと３−ブロモ
中間体が反応して３−トリフルオロメチル中間体が生成
すると考えられる。少なくとも理論的に少なくとも１モ
ル当量のトリフルオロメチル銅を形成させるため、好ま
しくは銅と共に少なくとも１モル当量のトリフルオロメ
チルカドミウムまたはトリフルオロメチル亜鉛を存在さ
せる。
【００３７】３−トリフレート体を３−ブロモ中間体に
変換する置換反応を、より完全に反応工程４に示す。
【化８９】
【００３８】反応工程４において、Ｒ1およびＲ2は前記
と同意義であり、一方、Ａは式:
【化９０】 [式中、Ｒは前記と同意義]で示される保護アミノまたは
アシルアミノである。この反応は、前記のような非プロ
トン溶媒中で行なわれる。３−トリフレート体を臭化リ
チウムおよび好ましくは２,６−ルチジンと合する。こ
の混合物を約６０〜７０℃、好ましくは約６５℃に加温
し、３−ブロモ化合物が生成するのに充分な時間保持す
る。加温時間は好ましくは１６時間以上、より好ましく
は約４８時間である。普通、生成物はΔ２／Δ３異性体
の混合物を含む。次いで２Δ異性体を１,８−ジアザビ
シクロ[５.４.０]ウンデス−７−エン(ＤＢＵ)または
１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノン−５−エン(ＤＢ
Ｎ)のような強塩基と接触させることにより、Δ２異性
体をΔ３異性体に異性化することができる。ここに開示
するように３−ブロモ化合物は化合物(１)の製造のため
に有用な中間である。しかし３−ブロモ化合物はそれ自
体が有用な抗生物質であることは理解されるべきであ
る。それ故、３−トリフルオロメチル化合物と同様に３
−ブロモ中間体を変換して１−カルバ(１−デチア)−３
−セフェム−３−ブロモ−４−カルボン酸類またはその
薬学的に許容される塩類を得ることができる。たとえば
反応工程３において、３−ブロモ置換基を３−トリフル
オロメチル置換基に変換する工程を省略し、(３−ブロ
モ)セフェム化合物を製造することができる。
【００３９】用語:立体障害アミン塩基は芳香族および
脂肪族の双方の立体障害アミン塩基を包含する。芳香族
立体障害アミン類は、窒素に隣接する芳香族炭素原子に
結合したアルキル置換基を有する芳香族アミン類を包含
する。好ましい置換基はエチル、イソプロピル、t−ブ
チルおよびアリールのようなメチルより大なる置換基で
ある。より好ましい芳香族アミン類は、少なくとも窒素
に隣接する双方の芳香族炭素原子がＣ1〜Ｃ6アルキルお
よびＣ1〜Ｃ4アルコキシのような置換基で置換された立
体障害アミン類である。更に、窒素に隣接する少なくと
も１個の炭素原子が適当な置換基を有する限り、二環式
および多環式アミンを使用することができる。また脂肪
族立体障害アミン類を使用することができ、ジイソプロ
ピルエチルアミン、エチルジフェニルアミンなどのよう
な第三級アミン類を包含する。
【００４０】本発明の一つの態様として、本発明は式
(１)で示される抗生物質の製造における中間体として有
用な７β−アミノ−１−カルバセファロスポリン化合
物、並びにその塩類およびエステル類を提供する。これ
ら中間体は、式:
【化９１】 [式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ'2は式(１)の場合と同意義]で
示される化合物、その酸付加塩類、およびＲ2が水素で
あるときそのアルカリ金属塩、アルカリ土金属塩および
アミン塩類である。７−アミノ化合物(２)は、鉱酸たと
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸、ならびに有
機スルホン酸たとえばメタンスルホン酸、n−ブタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン
酸およびナフタレンスルホン酸のような通常の酸で塩を
形成する。かかる塩類は、７−アミノ酸およびそのエス
テル類を単離および精製のために使用する。また化合物
(２)は、水酸化アルカリ金属、水酸化アルカリ土類金属
との塩類、炭酸塩類および炭酸水素塩類を形成すること
ができる。かかる塩類は、ナトリウム塩、カリウム塩、
カルシウム塩およびマグネシウム塩が例示される。ジベ
ンジルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエチルアミ
ン、エタノールアミン、ジエタノールアミンなどと塩を
形成することができる。
【００４１】７β−アミノ−１−カルバ−３−セフェム
化合物(２)をカルボン酸:ＲＣＯＯＨまたはその反応性
誘導体でＮ−アシル化して化合物(１)を得る。このＮ−
アシル化は、セファロスポリン核たとえば７−ＡＣＡお
よび７−ＡＤＣＡのＮ−アシル化で使用する一般的アシ
ル化方法により行なうことができる。たとえば核(２)
を、カルボジイミドたとえばジシクロヘキシルカルボジ
イミドのような脱水剤の存在下、酸:ＲＣＯＯＨとカッ
プリング処理する。別法としてカルボン酸を、そのカル
ボキシ基の反応性誘導体およびＮ−アシル化に用いる反
応性誘導体に変換することができる。使用することがで
きるカルボキシ基の反応性誘導体は、酸ハライド、酸ア
ジド、およびクロロギ酸エチルおよびクロロギ酸イソブ
チルで形成される活性エステルのような酸無水物、フェ
ニルカルバミン酸エステル類、およびＮ−ヒドロキシス
クシンイミドおよびＮ−ヒドロキシフタルイミドで形成
されるＮ−ヒドロキシイミド類、およびヒドロキシベン
ズトリアゾール(ＨＢＴ)で形成される誘導体、および同
様の活性カルボキシ誘導体である。Ｎ−アシル化処理の
間、好ましくはカルボン酸:ＲＣＯＯＨ中に存在する他
の遊離アミノ基またはカルボキシ基を保護する。
【００４２】更に本発明の態様において、式:
【化９２】 [式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ'2は前記と同意義、ＲtはＣ1
〜Ｃ6アルキルまたはアリール、Ｗはアミノ保護基また
はカルボン酸から誘導されるアシル基を表わす]で示さ
れる中間体を提供する。
【００４３】用語:アリールは、環上の炭素原子から概
念上水素原子を除いた単環式芳香族炭化水素たとえばフ
ェニル、トルイルおよびジメチルフェニルであって、Ｃ
1〜Ｃ6アルキルで置換されたアリールを包含する。
【００４４】用語:“カルボン酸から誘導されるアシル
基"は、カルバセファロスポリンおよびセファロスポリ
ン技術で知られた７位の側鎖およびペニシリン技術で知
られた６位の側鎖のものを包含し、式:
【化９３】 [式中、Ｒは前記と同意義]で示すことができる。
【００４５】本発明の更なる態様において、式:
【化９４】 [式中、Ｒ1およびＲ4は前記と同意義]で示される本発明
の具体的化合物およびその薬学的に許容される塩類を提
供する。より好ましい化合物は、Ｒ4が前記のようなＲ3
であってたとえばチエニル、フリル、ベンゾフリル、ベ
ンゾチエニル、ベンゾアミノチアゾリル、フェニル、置
換フェニルおよびシクロヘキサジエニルを包含する化合
物である。特にこの化合物は、Ｒ4がフェニル、４−ヒ
ドロキシフェニルまたは２−アミノチアゾリルである化
合物が好ましい。
【００４６】本発明の別の態様において、式:
【化９５】 で示される３−トリフルオロメチル化合物を製造するに
当り、式:
【化９６】 [式中、Ｘはハロゲン、Ｒ2、Ｒ'2およびＲ1は前記と同
意義、Ｒ9Ｒ10Ｎ−は保護アミノ基またはＲ9が水素、Ｒ
10がカルボン酸から誘導されるアシル基である]で示さ
れる化合物を、ハロゲン化第一銅、カドミウムまたは亜
鉛、ジハロジフルオロメタンおよびＤＭＦまたは式:
【化９７】 [式中、Ｒ'、Ｒ"およびＲ'"は前記と同意義]で示される
化合物の混合物と反応させるか、あるいは実質的に無水
の不活性有機溶媒中トリフルオロメチル銅と反応させる
ことを包含する前記３−トリフルオロメチル化合物の製
造法を提供する。この反応操作は約１０〜９０℃、好ま
しくは約６０℃の温度で行なうことができる。
【００４７】本発明の別の態様は、式:
【化９８】 で示される化合物を製造するに当り、式:
【化９９】 で示される化合物を、不活性有機溶媒中またはそのまま
(溶媒を用いることなく)、遊離基反応開始剤の存在下、
式:ＨＳn(Ｒt)3で示される化合物少なくとも１当量と反
応させることを包含する上記化９８の化合物の製造法を
提供する[上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ'2、Ｒ9、Ｒ10および
Ｒtは前記と同意義、Ｒ11はＣ1〜Ｃ10ヒドロカルビルチ
オールまたはＣ1〜Ｃ10ヒドロカルビルセレニルの残基
を表わす]。この反応は、好ましくは約１２０℃に加熱
して進行させる。
【００４８】用語“Ｃ1〜Ｃ10ヒドロカルビルチオール
の残基"および“Ｃ1〜Ｃ10ヒドロカルビルセレニルの残
基"は、それぞれＲjＳ−およびＲjＳe−基と定義される
[基中、ＲjはＣ1〜Ｃ10アルキル;置換Ｃ1〜Ｃ10アルキ
ル(置換基はヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ
4アルキルチオ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カ
ルバモイル、アミノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルアミノ、ジ(Ｃ1
〜Ｃ4アルキル)アミノ、ハロゲン、シアノ、フェニルま
たは前記Ｒの場合に定義した置換フェニル);Ｃ 2〜Ｃ10
アルケニル;Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル;フェニルまたは前
記Ｒの場合に定義した置換フェニル;またはチエニル、
フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサ
ゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾアミノ
チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チア
ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、
ピリミジル、トリアジニルまたはピラジニルから選ばれ
る５〜６員複素環基;ベンズ複素環基たとえばベンゾチ
エニル、ベンゾフリル、インドリル、ベンズイミダゾリ
ルまたはベンズトリアゾリル、および置換基を有する上
記５〜６員複素環基およびベンズ複素環基(置換基はＣ1
〜Ｃ4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アル
コキシ、アミノ、カルボキシ、シアノまたはカルバモイ
ル);および上記異項環基またはベンズ異項環基が環中塩
基性窒素を含むとき、そのＣ1〜Ｃ4アルキル第四級塩型
を表わす]。
【００４９】更に本発明の別の態様は、式:
【化１００】 で示される３−ハロ化合物を製造するに当り、式:
【化１０１】 で示される化合物を、不活性有機溶媒中、陽性ハロゲン
化剤好ましくは約１.０〜１.２当量と反応させることを
包含する前記３−ハロ化合物の製造法を提供する[上記
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ'2、Ｒ9、Ｒ10およびＲtは前記と同
意義、Ｘはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表
わす]。この反応温度範囲は約−７８℃ないし室温(２１
℃)、好ましくは約−７８〜−４０℃である。
【００５０】また本発明は、式:
【化１０２】 [式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ'2は前記と同意義、Ａはアミ
ノ、保護アミノまたは式:
【化１０３】 で示される基(基中、Ｒは前記と同意義)を表わす]で示
される化合物(３)を製造するに当り、式:
【化１０４】 で示される化合物を、臭化アルカリ金属、臭化テトラア
ルキルアンモニウムおよび臭化テトラアルキルホスホニ
ウムのようなブロミド含有塩好ましくは臭化リチウム、
および２,６−ルチジンのような立体障害アミン塩基の
存在下、化合物(３)を生成するのに充分な反応時間およ
び温度で反応させることによる化合物(３)の製造法を提
供する。更に付言すれば、好ましい温度範囲は約２１〜
７０℃、最も好ましくは約６５℃である。
【００５１】また本発明は、Δ２異性体をＤＢＵまたは
ＤＢＮのような強塩基にさらすことによりΔ２異性体を
Δ３異性体に変換する異性化工程を含む前記製造法を包
含する。
【００５２】更に本発明は、化合物(３)自体を包含す
る。化合物(３)のＡがＮＨ2であるとき、この化合物
は、式(２)に関して述べたように塩を形成し、この化合
物(３)を同様にアシル化することができる。
【００５３】また本発明は、ヒトおよび他の動物の感染
症の処置方法およびこの処置方法で投与するのに適当な
薬剤を提供する。本発明の治療方法は、化合物(１)およ
びこのためのＲ2が水素である化合物(３)もしくはこれ
らの薬学的に許容される塩の抗生物質的に有効な非毒性
量を、ヒトまたは動物に投与することから成る。
【００５４】本発明により提供される１−カルバセファ
ロスポリン類は、適当な塩基で塩特に薬学的に許容され
る非毒性塩類を形成する。１−カルバセファロスポリン
のカルボキシ基は、水酸化アルカリ金属、水酸化アルカ
リ土類金属、炭酸塩類および炭酸水素塩類で塩を形成さ
せることができる。かかる薬学的に許容される塩類の例
は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマ
グネシウム塩である。またジベンジルアミン、ジシクロ
ヘキシルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミンのようなアミン類および同様の
アミン類で塩を形成させることができる。同様に１−カ
ルバセファロスポリンが２個もしくはそれ以上のカルボ
キシ基で置換されているとき、常套の塩形成法により二
塩および三塩が得られる。
【００５５】７位側鎖にアミノ置換基を有する本発明の
１−カルバセファロスポリン化合物は、適当な酸と塩を
形成し、薬学的に許容される塩類としての抗生物質を供
給する。適当な酸とし塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリ
ン酸が例示される。
【００５６】Ｒ2が水素である本発明の１−カルバセフ
ァロスポリン類は、その７位置換基が遊離アミノ基を含
むとき、その化合物の両性イオン(内部塩)型を形成す
る。
【００５７】抗生物質有効量は約２５mg〜約２gの量で
ある。本化合物、その塩およびエステルを、１日を通し
て１回もしくは多数回投与法で投与することができる。
感染の持続期間により１週間から１０日間またはそれよ
り長い期間処置を続けることができる。特定の投与量お
よび養生法は、患者の体重、年令、特定の病原生物、感
染の重篤度、患者の一般的健康状態および個人の抗生物
質に対する耐性のような要素に依存することができる。
【００５８】本発明の１−カルバ(１−デチア)セフェム
は非経口的、経口的、皮下的または直腸投与をすること
ができる。他のβ−ラクタム抗生物質の場合と同様に、
病原菌にさらされた後または病原菌にさらされる可能性
のある前に(たとえば手術前)に感染を防止するため予防
的に本発明の方法を用いることができる。この１−カル
バ(１−デチア)セフェム抗生物質は、通常の投与方法た
とえばカプセル剤、錠剤、座薬による方法、注射または
静脈内点滴による方法で投与することができる。
【００５９】本発明の薬学的製剤は、式(１)またはＲ2
が水素である式(３)で示される１−カルバ(１−デチア)
−３−セフェムまたはその薬学的に許容される塩の抗生
物質的に有効な非毒性量、および薬学的担体から成る。
【００６０】薬学的に許容される塩類は、抗生物質製剤
を製造するための有用型抗生物質である。経口投与用製
剤は、カプセル剤、錠剤、ロゼンジ、懸濁液を包含す
る。乾燥粉末型抗生物質またはその塩またはエステル
を、経口的使用のためのゼラチンカプセル中に封入す
る。また抗生物質を、充填する前に賦形剤たとえば安定
剤と混合することができる。化合物をカプセル単位投与
剤形中に約１００〜約５００mg含有させることができ
る。
【００６１】通常の手段により抗生物質またはその塩ま
たはエステルを約１００〜５００mg含有する錠剤を製造
し、加うるにこれに結合剤、崩壊剤、安定剤、抗酸化剤
などを含有させることができる。
【００６２】小児用および老人用として抗生物質の液体
製剤を製造することができる。抗生物質、経口投与用賦
形剤たとえば懸濁剤、香味剤、安定剤などと共に小児科
用懸濁液を製造する。同様に溶解剤、香味剤、糖分、水
などと共に抗生物質の溶液を製造することができる。
【００６３】注射液用の水、リンゲル液、生理食塩水ま
たはグルコース溶液を用いて抗生物質の注射用非経口投
与剤を製造する。また点滴法により抗生物質を静脈流内
に投与することができる。
【００６４】非経口的使用のため、好ましくは抗生物質
またはその誘導体を乾燥結晶性粉末もしくは凍結乾燥粉
末型として製造し、バイアル中に充填する。かかるバイ
アル１個当り抗生物質約１００mg〜約２gを含有させ
る。
【００６５】略号は次に示す定義を有する:t−boc＝t−
ブトキシカルボニルまたはt−ブチルオキシカルボニル;
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー;ＴＨＦ＝テト
ラヒドロフラン;Ｊ＝ＮＭＲスペクトルにおける結合定
数(Ｈz);ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド;ＤＭＰ
Ｕ＝ジメチルプロピレン尿素;ＢＳＵ＝ビス(トリメチル
シリル)尿素;ＢＳＡ＝ビス(トリメチルシリル)アセトイ
ミド;ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン;ＤＢＵ＝１,
８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデス−７−エン;Ａ
ＩＢＮ＝アゾ(ビス)イソブチロニトリル;ＤＣＣ＝ジシ
クロヘキシルカルボジイミド;ＴＦＡ＝トリフルオロ酢
酸;ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルリン酸トリアミド;ＤＭＳＯ
＝ジメチルスルホキシド。
【００６６】
【実施例】合成１：［７Ｓ，６Ｒ］−７−フェノキシアセトアミド
−３−フェニルチオ−１−カルバ（１−デチア）−３−
セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルの
合成 ［７Ｓ，６Ｒ］−７−フェノキシアセトアミド−３−ト
リフルオロメチルスルフォニロキシ−１−カルバ（１−
デチア）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステル（４０ｇ、６３．００ｍｍｏｌ）の無水ア
セトニトリル溶液１８０ｍｌを窒素雰囲気下でジイソプ
ロピルエチルアミン（１５．４ｍｌ、８８．０ｍｍｏ
ｌ）およびチオフェノール（７．１ミリリータ、６９．
０ｍｍｏｌ）で処理した。この反応液を室温で終夜撹拌
した。溶媒を真空下で留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝
３５：６５）によって精製し、淡黄色固体３３．４５ｇ
（９０％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．２−７．６（ｍ，
１９Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．０
５（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），
５．４４（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．８
１（ｄｔ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），２．０−２．３
（ｍ，２Ｈ），１．７−１．８（ｍ，１Ｈ），１．３−
１．５（ｍ，１Ｈ）。
【００６７】合成２：［７Ｓ，６Ｒ］−７−フェノキシ
アセトアミド−３−ブロモ−１−カルバ（１−デチア)
−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テルの合成 ［７Ｓ，６Ｒ］−７−フェノキシアセトアミド−３−ブ
ロモ−１−カルバ（１−デチア）−３−セフェム−４−
カルボン酸ジフェニルメチルエステル（１５０ｇ、０．
２３８ｍｏｌ）を無水ＤＭＦ１６００ｍｌに溶解し、
２，６−ルチジン（６３．８ｇ、０．５９５ｍｏｌ）お
よび臭化リチウム（１２１．１ｇ、１．４３ｍｏｌ）で
処理した。この反応液を３０分間で６５℃まで加熱し、
この温度を６４時間保った。反応液を室温に冷却し、減
圧下５０℃で溶媒の７５％を留去した。残渣を酢酸エチ
ル／エーテルで希釈し、ＮａＨＣＯ3（３回）、１ＮＨ
Ｃｌ（３回）および食塩水で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥
し、１０％ 酢酸エチル／塩化メチレンを用いてシリカ
ゲルを通して濾過し、固体が析出し始めるまで減圧下で
溶媒を留去した。ベージュ色の固体（３４．４ｇ）を回
収した。母液の溶媒をさらに留去することによって、さ
らに１０．６ｇの固体を回収した。これらの固体は共に
目的の△３異性体（標記の化合物）であるのでこれらを
併せた。残りの液体を蒸発乾固して、△２／△３異性体
の混合物を６４．７ｇ得た。このオレフィン異性体混合
物を以下のように平衡化した。この混合物（６４．７
ｇ、０．１１５ｍｏｌ）を無水塩化メチレン６７５ｍｌ
に溶解し、ＤＢＵ（４．７ｇ、０．０３１ｍｏｌ）で処
理した。室温で３時間反応させた後、反応液を１０％
酢酸エチル／塩化メチレンを用いてシリカゲルを通して
濾過し、溶媒を留去した。残渣を少量の酢酸エチルに溶
解し、ヘキサンで希釈して、０℃に冷却した。この操作
によってきれいな△３異性体１７．６ｇが得られ、母液
から得た残りの３９．４ｇをシリカゲルカラムグラフィ
ー（溶出液：トルエン→３０／７０ 酢酸エチル−トル
エン勾配）にかけた。この操作によって△２／△３混合
物３１．５ｇが得られ、これを酢酸エチルに溶解し、ヘ
キサンで希釈し、目的物の核を加えて、０℃に冷却し
た。この操作によって△−３異性体１８．２ｇが得ら
れ、△２／△３混合物１４．２ｇが残った。合計８０．
８ｇの標記産物を収率６１％で単離した。
【００６８】合成３：［７Ｓ，６Ｒ］−７−フェノキシ
アセチルアミノ−３−ブロモ−１−カルバ（１−デチ
ア）−３−セフェム−４−カルボン酸アリルエステルの
合成 （ａ）［７Ｓ，６Ｒ］−７−フェノキシアセチルアミノ
−３−トリフルオロメチルスルフォニロキシ−１−カル
バ（１−デチア）−３−セフェム−４−カルボン酸アリ
ルエステル（１．０ｇの、１．９８２６ｍｍｏｌ）およ
び乾燥臭化リチウム（０．６８９ｇの、７．９３０２ｍ
ｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）と共に混合した。固体が完
全に溶解した後、この混合物をゆっくりと約６７℃まで
加熱し、１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢
酸エチル７５ｍｌおよび水／飽和ＮａＨＣＯ3（１：
１）溶液５０ｍｌと混合した。有機物を分離し、これを
１ＮＨＣｌ ５０ｍｌで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、
濾過し、濃縮して赤褐色の油状物を得た。７％ 酢酸エ
チル／塩化メチレンを溶出液とするフラッシュカラムク
ロマトグラフィーによって目的の化合物８７ｍｇ（収率
約１０％）を得た。 （ｂ）上記（ａ）の３−トリフレート（２００ｍｇ、
０．３９６５ｍｍｏｌ）を乾燥臭化リチウム（１３８ｍ
ｇ、１．５８６ｍｍｏｌ）およびＤＭＰＵ（２ｍｌ）と
混合し、この混合物を６５−６７℃で６時間加熱した。
この混合物に２，６−ルチジン（０．４３６２ｍｍｏ
ｌ）を加え、６７℃で終夜（１４時間）撹拌した。この
混合物を酢酸エチル５０ｍｌおよび飽和ＮａＨＣＯ3溶
液２０ｍｌ中に加えた。有機物を１Ｎ ＨＣｌ ２５ｍ
ｌで洗浄し、分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃
縮して黄褐色の油状物を得た。７％酢酸エチル／塩化メ
チレンを溶出液とするフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーによって△２／△３異性体の６０／４０混合物４５
ｍｇ（２６％）を得た。 （ｃ）上記（ｂ）に概略を記述した操作に従って合成を
行った。ただし２，６−ルチジンは加熱開始後ではな
く、反応の最初から混合物に加えた。使用した試薬類の
量を以下に示す。
【表２】３−トリフレート出発物質：２００ｍｇ（０．
３９６５ｍｍｏｌ） ２，６−ルチジン ：０．７９３ｍｍｏｌ（９２
μｌ） 臭化リチウム ：１３８ｍｇ（１．５８６ｍ
ｍｏｌ） ＤＭＰＵ ：２ｍｌ この合成法によって△２／△３の比が６０／４０の混合
物５５ｍｇ（３１．２％）が得られた。 （ｄ）上記（ｃ）に概略を記述した操作に従って合成を
行った。ただしＤＭＰＵをＤＭＦに変更した。使用した
試薬類の量を以下に示す。
【表３】３−トリフレート出発物質：１４５ｍｇ（０．
２８７５ｍｍｏｌ） ２，６−ルチジン ：０．５７４９ｍｍｏｌ（６
７μｌ） 臭化リチウム ：１００ｍｇ（１．１５ｍｍ
ｏｌ） ＤＭＦ ：１．５ｍｌ この合成法によって△２／△３異性体の７０／３０混合
物６１．２ｍｇ（４９％）が得られた。 （ｅ）上記（ｄ）に概略を記述した操作に従って合成を
行った。ただし反応時間を約２．５倍、即ち４８時間と
した。使用した試薬類の量を以下に示す。
【表４】３−トリフレート出発物質：１１ｇ（２１．８
０８ｍｍｏｌ） ２，６−ルチジン ：４３．６１６ｍｍｏｌ
（５．０８ｍｌ） 臭化リチウム ：７．６ｇ（８７．２３２ｍ
ｍｏｌ） ＤＭＦ ：１２０ｍｌ この合成法によって標記の化合物４．６ｇ、即ち△２／
△３異性体の混合物が９５／５以上の比で収率４８．５
％で得られた。△２異性体に関するデータを以下に示
す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ ７．３
２（ｔ，Ｊ＝Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．
９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｍ，１
Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｍ，３Ｈ），
４．９０（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｍ，２Ｈ），４．５
５（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），２．３５
（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３０１９，１７７１，１７４７，
１６９１，１５１７，１４９５，１２３６，１１８２ｃ
ｍ-1。 ＭＳ：ｍ／ｅ ４３４（Ｍ+），４３６（Ｍ+＋２） 元素分析：化学式Ｃ19Ｈ17Ｎ2Ｏ5Ｂｒ 計算値：Ｃ，５２．４３；Ｈ，４．４０；Ｎ，６．４４ 実測値：Ｃ，５２．２３；Ｈ，４．３６；Ｎ，６．３７
【００６９】実施例１：［７Ｓ，６Ｒ］−７−フェノキ
シアセトアミド−３−トリブチルスタニル−１−カルバ
（１−デチア）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステルの合成 無水ジグライム３２ｍｌ中に懸濁した［７Ｓ，６Ｒ］−
７−フェノキシアセトアミド−３−フェニルチオ−１−
カルバ（１−デチア）−３−セフェム−４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル（３７．０ｇ、６２．７ｍｍ
ｏｌ）を窒素雰囲気下で水素化トリブチルスズ（４２．
１ｍｌ、１５７．０ｍｍｏｌ）およびアゾ（ビス）イソ
ブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（１２．４ｍｌ、７５．２
ｍｍｏｌ）で処理した。この反応液を１２０℃で４５分
間加熱した後、室温に冷却した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン
＝４０／６０）で精製した。この操作によって透明な粘
性油状物質３７．１ｇ（７７％）が得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝７
Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），
７．２−７．４（ｍ，７Ｈ），７．０−７．１（ｍ，２
Ｈ），６．９（ｍ，３Ｈ），５．４８（ｍ，１Ｈ），
４．５６（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），２．６
−２．７（ｍ，１Ｈ），２．３−２．４５（ｍ，１
Ｈ），１．９−２．０（ｍ，１Ｈ），１．２−１．４
（ｍ，１２Ｈ），０．８−０．８５（ｍ，１５Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：２９５８．２，２９２３．７，１
７６６．２，１６８９．９，１５２３．０，１４９６．
２，１３７４．４，１２３９．５ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ７７１（Ｍ+）。 ＵＶ（ＥｔＯＨ）：λmax ２７５ｎｍ（ε ９９６
０）。 元素分析：化学式Ｃ41Ｈ52Ｎ2Ｏ5Ｓｎ；Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【００７０】実施例２：［７Ｓ，６Ｒ］−７−フェノキ
シアセトアミド−３−ブロモ−１−カルバ（１−デチ
ア）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル
エステルの合成 無水ＴＨＦ４００ｍｌ中の実施例１の水素化錫（８．５
８ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）をドライアイス／アセトン
浴中で冷却し、これにＴＨＦ１００ｍｌ中の臭素（１．
７８ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下し
た。溶媒を減圧下で留去し、酢酸エチル／ヘキサン＝４
０／６０を用いるシリカゲルクロマトグラフィーを行っ
て白色固体５．０２ｇ（８０％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．２−７．５（ｍ，
１２Ｈ），７．０−７．１（ｍ，２Ｈ），６．９８
（ｓ，１Ｈ），６．９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５．
４０（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．９５
（ｍ，１Ｈ），２．７−２．８（ｍ，２Ｈ），１．９−
２．０（ｍ，１Ｈ），１．５−１．７（ｍ，１Ｈ），
１．３−１．４（ｍ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１３０２．３，１７８７．０，１
７４２．２，１６９２．７，１６００．６，１５１８．
９，１４９６．０，１３０２．３，１２４２．７ｃ
ｍ-1。 ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ５６１（Ｍ+）。 ＵＶ（ＥｔＯＨ）：λmax ２７５ｎｍ（ε ４８７
０） 元素分析：化学式Ｃ29Ｈ25ＢｒＮ2Ｏ5；Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【００７１】実施例３：［７Ｓ，６Ｒ］−７−フェノキ
シアセトアミド−３−トリフルオロメチル−１−カルバ
（１−デチア）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステルの合成 無水ＤＭＦ１００ｍｌ中に懸濁したカドミウム（２０．
０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で氷浴中で冷却
し、これにＣＦ2Ｂｒ2を滴下した。反応を円滑に進める
ためには定期的に氷浴を取り除く必要があった。滴下が
完了した後、反応液を室温で１時間撹拌した。別のフラ
スコ中で無水ＤＭＰＵ１８ｍｌに出発３−ブロモ中間体
（１０．０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を溶解し、これを７
０℃に加熱した。このカドミウム試薬溶液をＣｕＣｌ
（１７．６ｇ、１７８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた赤
褐色の溶液を排管を通して１時間かけて３−ブロモ中間
体に加えた。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで
希釈し、セライトを通して濾過し、水および食塩水で洗
浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で褐色の油状物にな
るまで濃縮した。この油状物を酢酸エチル／ヘキサン＝
４０／６０のシリカゲルクロマトグラフィーにかけて泡
状の標記の化合物４．７ｇ（４９％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．３−７．４（ｍ，
１２Ｈ），７．０−７．２（ｍ，３Ｈ），６．９（ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５．４９（ｍ，１Ｈ）．４．５８
（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），２．３−２．５
（ｍ，２Ｈ），２．０−２．１（ｍ，１Ｈ），１．４−
１．５（ｍ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７８７．０，１７４２．２，１
６９２．７，１６００．６，１５１８．９，１４９６．
０，１３０２．３，１２４２．７ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ５１７（Ｍ+＋１）。 ＵＶ（ＥｔＯＨ）：λmax ２６４ｎｍ（ε ８９４
６）。 元素分析：Ｃ30Ｈ25Ｆ3Ｎ2Ｏ5；Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【００７２】実施例４：［７Ｓ，６Ｒ］−７−ｔ−ブト
キシカルボキシアミド−３−トリフルオロメチル−１−
カルバ（１−デチア）−３−セフェム−４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステルの合成 ［７Ｓ，６Ｒ］−７−フェノキシアセトアミド−３−ト
リフルオロメチル−１−カルバ（１−デチア）−３−４
−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（４．７ｇ、
８．５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水塩化メチレン８
０ｍｌに溶解して氷浴中で冷却し、これをジ−ｔ−ブチ
ルジカルボネート（２．０４ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）お
よびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．５２
ｇ、４．３ｍｍｏｌ）で処理した。４５分後、反応液を
室温で４時間温めた。この溶液を酢酸エチル／塩化メチ
レン＝２０／８０を用いてシリカに通した。溶媒を真空
下で留去した後、残渣を無水ＴＨＦ８５ｍｌ中に取り出
し、氷浴中で冷却した。ＬｉＯＨ（１Ｍ溶液９．７ｍ
ｌ）を滴下し、その溶液を室温まで温めた。反応液を酢
酸エチルで抽出し、この抽出物を１Ｎ ＨＣｌ、飽和Ｎ
ａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、
真空下で蒸発乾固した。この操作によってオレンジ色の
泡状粗製物４．２ｇが得られた。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．３−７．４（ｍ，
１０Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｂｒ
ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），
３．８７（ｍ，１Ｈ），２．３−２．５（ｍ，２Ｈ），
２．０−２．１（ｍ，１Ｈ９，１．６−１．７（ｍ，１
Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７８５．３，１７４０．０，１
７１８．５，１４９７．３，１３０１．７，１２４３．
３ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ５１７（Ｍ+＋１）。 ＵＶ（ＥｔＯＨ）：λmax ２６４ｎｍ（ε ９８４
６）。 元素分析：Ｃ27Ｈ27Ｆ3Ｎ2Ｏ5；Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【００７３】実施例５：［７Ｓ，６Ｒ］−７−アミノ−
３−トリフルオロメチル−１−カルバ（１−デチア）−
３−セフェム−４−カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩の
合成 実施例４の産物（２．００ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を窒
素雰囲気下、０℃で冷トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（４
０ｍｌ）およびトリエチルシラン（１３ｍｌ）に溶解し
た。この反応液を３０分間氷浴中で０℃に保った後氷浴
を取り除き、その混合物を２０分間撹拌した。無水アセ
トニトリルおよびトルエンを加え、真空下でその液量を
減縮した。この操作を繰り返してフラスコ内を乾固し
た。次いで残渣をアセトニトリル中に懸濁し、濾過し
た。固体をまずアセトニトリル／ジエチルエーテルで洗
浄し、次いでジエチルエーテルで２回洗浄することによ
って白色固体の標記化合物９２５ｍｇ（６６％）を得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6／ＴＦＡ）：δ ８．０−
８．２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），２．０−２．１
（ｍ，２Ｈ），１．７−１．８（ｍ，２Ｈ）。
【００７４】実施例６：［７Ｓ，６Ｒ］−７−［Ｄ−α
−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−フェニルアセチ
ルアミノ］−３−トリフルオロメチル−１−カルバ（１
−デチア）−３−セフェム−４−カルボン酸の合成 実施例５のトリフルオロ酢酸塩（０．９０ｇ、２．４７
ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で酢酸エチル２５ｍｌ中に懸
濁し、これにモノシリルトリフルオロアセトアミド
（１．５１ｍｌ、８．１５ｍｍｏｌ）を加えて、固体が
完全に溶解するまで３５℃に加熱した。別のフラスコ中
でｔ−ＢＯＣ−フェニルグリシンを酢酸エチル２５ｍｌ
に窒素雰囲気下で溶解して−４５℃に冷却し、これをイ
ソブチルクロロフォルメート（０．３２ｍｌ、２．４７
ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルフォリン（０．３２６
ｍｌ、２．９６ｍｍｏｌ）で連続的に処理した。３０分
後このアミン溶液を０℃に冷却した後、これを排管を通
して５分間かけて加え、温度を−４５℃から−３５℃に
上げて３０分間撹拌し、さらに０℃に上げて１．５時間
撹拌した。この時メタノール２．０ｍｌを加え、氷浴を
取り除いて室温に温めて１０分間撹拌した。濾過、溶媒
留去、および３％酢酸−酢酸エチルを用いるシリカクロ
マトグラフィーによってベージュ色泡状の半精製標記化
合物（１．０３ｇ、８７％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．１−７．４（ｍ，
５Ｈ），６．１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４（ｂｒ ｓ，
１Ｈ），３．８（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．２−２．４
（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．２−１．５（ｂｒ ｍ，１１
Ｈ）。
【００７５】実施例７：７β−［Ｄ−α−（アミノ）フ
ェニルアセチルアミノ］−３−トリフルオロメチル−１
−カルバ−（１−デチア）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸の合成 実施例６のｔ−ＢＯＣ保護酸を０℃のフラスコに入れ、
冷トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２０ｍｌ）およびトリ
エチルシラン（７ｍｌ）で処理した。０℃で１５分間撹
拌した後氷浴を取り除き、室温でさらに１０分間撹拌
し、アセトニトリルで希釈して液量を減縮した。アセト
ニトリルでさらに希釈した後蒸発乾固し、残渣をジエチ
ルエーテル中に懸濁し、濾過した。得られた固体をジエ
チルエーテルで繰り返し洗浄し、真空下で乾固して約８
５％純度の粗生成物０．７４ｇを得た。１０％ アセト
ニトリル／水から３０％アセトニトリル／水までの段階
的勾配を用いてＣ−１８の逆相クロマトグラフィーを行
うことによって白色固体の標記化合物０．３９ｇ（５０
％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ1Ｏ）：δ ７．５−７．６（ｍ，５
Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），５．２１
（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｂｒ
ｍ，２Ｈ），１．７−１．８（ｍ，１Ｈ），１．０−
１．１（ｍ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：１７７６．７，１７４０．０，１
６９３．７，１５６１．６，１３００．２，１１６６．
１ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ３８４（Ｍ+＋１）。 ＵＶ（ＥｔＯＨ）：λmax ２５７ｎｍ（ε ９１９
０）。
【００７６】実施例８：［７Ｓ，６Ｒ］−７−｛［２−
（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−チアゾリル］
（メトキシイミノ）アセチル｝アミド−３−トリフルオ
ロメチル−１−カルバ（１−デチア）−３−セフェム−
４−カルボン酸の合成 ［７Ｓ，６Ｒ］−７−アミノ−３−トリフルオロメチル
−１−カルバ−（１−デチア）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸 トリフルオロ酢酸塩（０．１０ｇ、０．２７
５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でビス（トリメチルシリ
ル）尿素（０．２８１ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）および無
水ＤＭＦ１．４ｍｌで処理した。この混合物を４５℃に
加温することによって固体が溶解し、その溶液をこの温
度で１時間保った。別のフラスコ中で［２−（ｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ−４−チアゾリル］（メトキシ
イミノ）酢酸（０．０８３ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を
ＤＭＦ１．４ｍｌに溶解して−５℃に冷却し、これを塩
化オキサリル（０．０３５ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）で
処理し、３０分かけて室温に温めた。核の溶液を室温に
冷却してまずピリジン（０．０６７ｍｌ、０．８２５ｍ
ｍｏｌ）で処理し、次いで酸クロリドの溶液で処理し
た。２時間撹拌した後、その溶液を氷浴中で冷却して水
２ｍｌを加え、酢酸エチルで希釈して別のした。有機層
を１Ｎ ＨＣｌで２回洗浄し、さらに水、食塩水で洗浄
してＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗製
固体（０．１０１ｇ）を４％ 酢酸−酢酸エチルを用い
るフラッシュクロマトグラフィーにかけることによって
標記化合物０．０８７ｇ（５９％）を得た。
【００７７】実施例９：［７Ｓ，６Ｒ］−７−（［２−
アミノ−４−チアゾリル（メトキシイミノ）アセチル］
アミド）−３−トリフルオロメチル−１−カルバ（１−
デチア）−３−セフェム−４−カルボン酸の合成 トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）とトリエチルシラン
（０．５ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下で氷／ＥｔＯＨ
浴中で冷却し、これを［７Ｓ，６Ｒ］−７−｛［２−
（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−チアゾリル］
（メトキシイミノ）アセチル｝アミド−３−トリフルオ
ロメチル−１−カルバ−（１−デチア）−３−セフェム
−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルで処理し
た。３０分後反応液にアセトニトリルを加え、蒸発乾固
した。この粗製残渣（０．０５５ｇ）を逆相カラムの調
製用ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水：酢酸＝１５：８
４：１→２０:７９：１の段階的勾配）にかけることに
よって最終生成物０.０２１ｇを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．２５（ｄ，
Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），
６．７０（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｍ，１Ｈ），３．９
（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｂｒ
ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６（ｍ，１
Ｈ）。
【００７８】実施例１０：［７Ｓ，６Ｒ］−７−［Ｄ−
α−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキ
シフェニルアセチルアミノ］−３−トリフルオロメチル
−１−カルバ（１−デチア）−３−セフェム−４−カル
ボン酸の合成 無水ＴＨＦ２．４ｍｌ中の［Ｄ−α−（ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−４−ヒドロキシフェニル酢酸（０．
２１４ｇ、０．７９９ｍＭ）溶液を、０℃で１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（０．１０８ｇ、０．７９９ｍ
Ｍ）およびＤＣＣ（０．１９８ｇ、０．９５９ｍＭ）で
処理した。５分後に沈殿が生成し、その懸濁液を室温に
温めて２時間撹拌した後、これを濾過し、０℃に冷却し
た。このカルバセフェム両性イオンを無水ＴＨＦ２．４
ｍｌ中に懸濁してビストリメチルシリルアセチミド（Ｂ
ＳＡ）（０．８ｍｌ）で処理し、得られた溶液を濃縮し
て濃厚な油状にし、これをＴＨＦ０．８ｍｌで希釈して
０℃に冷却し、さらに冷却した活性エステル溶液で処理
した。０℃で３０分後、冷却槽を取り除いて終夜撹拌し
た。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルとＮａＨＣＯ3水
溶液で分割した。有機物をＮａＨＣＯ3水溶液でもう１
度抽出し、水層を合わせて酢酸エチルで洗浄し、ｐＨを
１Ｎ ＨＣｌで２．５に調節した。この水層を酢酸エチ
ルで洗浄し、有機層を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥し、濾
過し、濃縮して標記化合物０．２７１ｇ（６７％）を得
た。この生成物はこれ以上精製しなかった。
【００７９】実施例１１：［６Ｒ，７Ｓ］−７β−［Ｄ
−α−（アミノ）−４−ヒドロキシフェニルアセチルア
ミノ］−３−トリフルオロメチル−１−カルバ−１−デ
チア−３−セフェム−４−カルボン酸の合成 実施例１０の生成物を０℃のフラスコに入れ、これにト
リフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２．２ｍｌ）およびトリエ
チルシラン（０．５ｍｌ）の冷混合物を加えた。このフ
ラスコを直ちにロータリーエバポレーターにかけて油状
になるまで濃縮し、これにジエチルエーテルを加えて固
体を得て、これを濾過し、ジエチルエーテルで洗浄する
ことによって回収した。この固体を真空下で３時間乾燥
して粗生成物０．１３２ｇを得た。Ｃ18逆相クロマトグ
ラフィー（水／酢酸＝９９／１からアセトニトリル／水
／酢酸＝５／９４／１への段階的勾配）を行い、凍結乾
燥することによって白色固体の標記化合物０．０５５ｇ
（２５％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ ７．３５（ｍ，２Ｈ），
６．９７（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１
Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），
２．１−２．３（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，１
Ｈ），１．１０（ｍ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６８．０，１６８８．９，１６１
３．６，１５１９．１，１３００．２ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ ４００（Ｍ+＋１）。 ＵＶ（ＥｔＯＨ）：λmax ２３４，２５７ｎｍ（ε １
２８００,９０３０)。 元素分析：理論値：Ｃ，５１．１３；Ｈ，４．０４；
Ｎ，１０．５２ 実測値：Ｃ，５１．２５；Ｈ，４．２１；Ｎ，１０．２
９
【００８０】実施例１２：［６Ｒ，７Ｓ］−７−β−
［Ｄ−α−（アミノ）−４−フルオロフェニルアセチル
アミノ］−３−トリフルオロメチル−１−カルバ−１−
デチア−３−セフェム−４−カルボン酸の合成 ｔ−ＢＯＣで保護したフェニルグリシンのラセミ体
（０．２１６ｇ、０．８０ｍＭ）の酢酸エチル８．０ｍ
ｌ溶液を−４５℃に冷却し、これにイソブチルクロロフ
ォルメート（０．１０４ｍｌ、０．８０ｍＭ）およびＮ
−メチルモルフォリン（０．０９７ｍｌ、０．８８ｍ
Ｍ）を加えて３０分間撹拌した。酢酸エチル８．０ｍｌ
にモノシリルトリフルオロアセトアミド（０．３４１ｍ
ｌ、１．８４ｍＭ）を加えた後、これに７−アミノ−３
−トリフルオロメチル−１−カルバ（１−デチア）−３
−セフェム−４−カルボン酸（０．２００ｇ、０．８０
ｍＭ）を溶解し、これを混合した無水物に−４５℃で加
えた。３０分後この溶液を０℃で１時間温め、次いでメ
タノール０．５ｍｌを加えた後室温に温めた。これをセ
ライトを通して濾過し、３０℃で濃縮した。生成物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（酢酸／酢酸エチル／ヘキ
サン＝３／８７／１０）にかけた。1Ｈ ＮＭＲによっ
て少量の不純物を含む両構造異性体（ジアステレオマ
ー）が認められた。この粗生成物（０．２２８ｇ）を冷
ＴＦＡ（１．８ｍｌ）およびトリエチルシラン（０．６
ｍｌ）で処理し、濃縮し、ジエチルエーテルで固体を析
出させ、これを濾過によって回収してジエチルエーテル
で洗浄した。この粗製ＴＦＡ塩（０．２０９ｇ）をＣ18
カラムクロマトグラフィー（１５％ アセトニトリル／
水から１０％ アセトニトリル／水への２段階勾配）に
かけて精製し、これを凍結乾燥することによってＬ−ア
ミノ酸からの生成物０．０３０ｇ（１０％）およびＤ−
アミノ酸からの生成物０．０４６ｇ（１４％）を得た。 ＨＰＬＣ保持時間：Ｃ18，酢酸／アセトニトリル／水＝
１／２０／７９，２ｍｌ／分；４．１１分（Ｌ体）およ
び５．３８分（Ｄ体）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（Ｌ−ジアステレオマー）：
δ９．１（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２
２（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），５．１７（ｂｒ ｓ，
１Ｈ），４．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７６（ｍ，
１Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，１
Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ（Ｍ+）。 ＵＶ（ＥｔＯＨ）：λmax ２５７ｎｍ（ε）。
【００８１】実施例１３：［７Ｓ，６Ｒ］−７−｛［２
−（トリフェニルメチル）アミノ−４−チアゾリル］
（トリフェニルメトキシイミノ）アセチル｝アミド−３
−トリフルオロメチル−１−カルバ（１−デチア）−３
−セフェム−４−カルボン酸の合成 ７−アミノ−３−トリフルオロメチル−１−カルバ（１
−デチア）−３−セフェム−４−カルボン酸（０．３０
０ｇ、１．２０ｍＭ）（カルバセフ両性イオン）をビス
トリメチルシリル尿素（ＢＳＵ）（１．２３ｇ，６．０
ｍＭ）と共に乾燥ＤＭＦ６０ｍｌに加え、５０℃で１時
間加熱し、次いで室温に３０分間おいて溶解した。別の
フラスコ中で［２−トリチルアミノ−４−チアゾリル］
（トリチロキシイミノ）酢酸（０．８０６ｇ、１．２０
ｍＭ）を乾燥ＤＭＦ６．０ｍｌに溶解して０℃に冷却
し、これに塩化オキサリル（０．１０５ｍｌ、１．２０
ｍＭ）を滴下し、室温に温める。次いで核を０℃に冷却
してピリジン（０．１９４ｍｌ、２．４ｍＭ）および上
記の酸クロリドを加え、室温に温めて２時間撹拌した。
水２．０ｍｌで希釈した後この反応液を１Ｎ ＨＣｌで
処理し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、１
Ｈ ＨＣｌ、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥
し、濃縮した。粗生成物（１．１２ｇ）をシリカゲルク
ロマトグラフィー（３％ 酢酸／酢酸エチル）にかけて
白色粉末の標記化合物０．９５ｇ（８８％）を得た。
【００８２】実施例１４：［７Ｓ，６Ｒ］−７−｛［２
−アミノ−４−チアゾリル（オキシイミノ）アセチル］
アミド）−３−トリフルオロメチル−１−カルバ（１−
デチア）−３−セフェム−４−カルボン酸の合成 実施例１３で得たビストリチル化カルバセフェムのＴＨ
Ｆ４．５ｍｌ溶液に７５％ ギ酸水溶液７．６ｍｌを加
え、窒素下で２時間ゆっくりと４０℃に加熱する。冷却
後、アセトニトリル２０ｍｌを加えて濃縮した。この操
作を繰り返して褐色の残渣を得た。この固体をジエチル
エーテル／アセトニトリル＝３／１で洗浄し、遠心分離
によって固体を単離した。さらにジエチルエーテルで洗
浄した後、この固体をアセトニトリルでＨＰ−２０ｓｓ
に充填し、１％ 酢酸／水を用いてクロマトグラフィー
にかけた。得られた固体をＣ18クロマトグラフィー（酢
酸／アセトニトリル／水＝１／１０／８９）にかけてク
リーム色の固体０．０２７ｇを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．１３（ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），６．６４
（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，
１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，１
Ｈ）,１．６０(ｍ,１Ｈ)。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：ｃｍ-1。 ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ （Ｍ+）。 ＵＶ（ＥｔＯＨ）：λmax ２５７ｎｍ。
【００８３】実施例１５：［７Ｓ，６Ｒ］−７−フェノ
キシアセトアミド−３−トリフルオロメチル−１−カル
バ（１−デチア）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステルの合成 酸で洗浄した亜鉛（５８．２ｇ、０．８９ｍｏｌ）を窒
素雰囲気下で無水ＤＭＦ１７８０ｍｌ中に懸濁し、これ
にＣＦ2Ｂｒ2２０５．４ｇ（０．９８ｍｍｏｌ）を滴下
した。ＣＦ2Ｂｒ2は４０〜５０℃の温度が保たれるよう
に滴下した。この滴下が終了した後、反応液を室温に戻
しながら周囲温度で１．５時間撹拌した。この亜鉛試薬
の溶液を−３０℃に冷却し、ＤＭＰＵ（１００ｍｌ）お
よびＣｕＣｌ（８８．１ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）で処理
した。１５分後、反応液を３０分間０℃に温めた。別の
フラスコ中で（６Ｒ，７Ｓ）−７−フェノキシアセトア
ミド−３−ブロモ−１−カルバ（１−デチア）−３−セ
フェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（５
０．０ｇ、０．０８９ｍｏｌ）を無水ＤＭＰＵ１００ｍ
ｌおよび無水ＤＭＦ１００ｍｌに窒素雰囲気下で溶解
し、これを６５℃に加熱した。温度を６５℃に保ちなが
ら１時間かけて上記の銅溶液を排管を通してこの臭化物
に加えた。さらに１時間後、反応液を５０℃に冷却し
て、１６時間撹拌した。反応液を周囲温度に冷却し、酢
酸エチルで希釈して飽和ＮａＨＣＯ3溶液に注ぎ、セラ
イトを通して濾過し、２回洗浄（ＮａＨＣＯ3（２
回）、水、１ＮＨＣｌ（２回）、水、食塩水）し、Ｍｇ
ＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮して褐色の油状物を得
た。この油状物をシリカゲルに通し（酢酸エチル／ヘキ
サン＝６０／４０）、酢酸エチル／ヘキサン中で再結晶
して淡灰色の固体２８．４ｇ（５８％）を得た。
【００８４】実施例１６：［７Ｓ，６Ｒ］−７−フェノ
キシアセトアミド−３−トリフルオロメチル−１−カル
バ（１−デチア）−３−セフェム−４−カルボン酸アリ
ルエステル合成 実施例１５の生成物（２６．００ｇ、０．０５０ｍｏ
ｌ）を窒素雰囲気下でＮ，Ｎ−ジメチルフォルミド３７
５ｍｌおよびテトラヒドロフラン７５０ｍｌに溶解した
後、１Ｎ ＨＣｌ ３７５ｍｌを加え、次いで亜鉛粉末
（１９．６１ｇ、０．３０ｍｏｌ）を加えた。溶液が発
熱し、これを９０分間撹拌した後、セライトを通して濾
過した。次いでＴＨＦを留去した。酢酸エチルで希釈し
た後、１ＮＨＣｌ、水、食塩水で４回洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去してオレンジ色の
粗製固体を得た。この固体を酢酸エチルに溶解し、これ
に５０％ 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その２層
溶液を硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１７．８３
ｇ、０．０５２ｍｏｌ）で処理した。１５分間撹拌した
後、層を分離し、酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、減圧下で溶媒を留去して粘性油状物を得
た。この油状物をクロロホルム１１０ｍｌに溶解し、ク
ロロホルム３５ｍｌに溶解した臭化アリル（７．２６
ｇ、０．０６０ｍｏｌ）を滴下ロートを通して３０分か
けて加えた。この溶液を周囲温度で終夜撹拌し、濃縮し
て固体を得た。この固体をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（７０％ヘキサン／３０％ 酢酸エチル）にかけて、
減圧下で溶媒を留去する事によって標記の化合物１４．
３５ｇ（６８％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．４５（ｄ，Ｊ＝
８，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈ），７．００
（ｔ，Ｊ＝７，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１０，２
Ｈ），６．０−５．８（ｍ，Ｊ＝１Ｈ），５．４５（ｄ
ｄ，Ｊ＝９，１Ｈ），５．４−５．２（ｍ，２Ｈ），
５．７２（ｔ，Ｊ＝６，２Ｈ），５．４３（ｓ，２
Ｈ），３．９５−３．８５（ｍ，１Ｈ），２．５５−
２．４（ｍ，１Ｈ），２．４−２．２５（ｍ，１Ｈ），
２．１−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６−１．４（ｍ，
１Ｈ）。
【００８５】実施例１７：［７Ｓ，６Ｒ］−７−フェノ
キシアセトアミド−３−トリフルオロメチル−１−カル
バ（１−デチア）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステルの合成 新たに酸で洗浄した亜鉛粉末（５８．２ｇ、０．８９ｍ
ｏｌ）の懸濁液を、セプタム、温度計、Ｎ2ライン、滴
下ロート、およびドライアイス冷却装置の付いた３ｌ三
つ口フラスコ中の無水ＤＭＦ１７８０ｍｌ中に懸濁し
た。氷冷ジブロモジフルオロメタン（２０５．４ｇ、
０．９８ｍｏｌ）の２０％を滴下ロートを通して速い速
度で滴下し、１５分後に始まった発熱反応によって温度
が５０℃に上昇した。残りのジブロモジフルオロメタン
を反応液内温度が４５〜５０℃に保たれる速度で加え、
この添加が終了した後９０分間撹拌した。この溶液を−
３０℃に冷却した後、ＤＭＰＵ１５０ｍｌを加え、次い
でＣｕＣｌ（８８．１ｇ、０．８９ｍｏｌ）を加えた。
これを２０分間撹拌した後、冷却槽を氷浴に交換して２
０分間撹拌した。別のフラスコ中で臭化ビニル出発物質
（５０．０ｇ、０．０８９ｍｏｌ）を無水ＤＭＰＵ１０
０ｍｌおよび無水ＤＭＦ１００ｍｌに溶解し、これを６
５〜７０℃に加熱した。温度を６５〜７０℃に保ちなが
ら、上記の冷たい銅試薬を排管を通してこの臭化物に約
１時間かけて加え、７０℃で１時間撹拌した。周囲温度
に冷却した後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、５０
％ 重炭酸塩水溶液にゆっくり注いで分離し、５０％
重炭酸塩水溶液、水、１Ｎ ＨＣｌ、水、食塩水で２回
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して褐色の油
状物を得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０）にか
け、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶してベージュ色の
固体２８．４ｇ（５８％）を得た。
【００８６】実施例１８：ｐ−ニトロベンジル［７Ｓ，
６Ｒ］−７−フェノキシアセトアミド−３−トリフルオ
ロメチル−１−カルバ（１−デチア）−３−セフェム−
４−カルボキシレートの合成 標記化合物を実施例１７と同様の方法で合成した。ただ
しＣｕＣｌのかわりにＣｕＢｒを使用して、ベージュ色
の固体を６４％の収率で得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ８．１９（ｄ，Ｊ＝
９，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９，２Ｈ），７．３０
（ｔｒ，Ｊ＝６，３Ｈ），７．０３（ｔｒ，Ｊ＝８，１
Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９，２Ｈ），５．４５（ｔ
ｒ，Ｊ＝５，１Ｈ），５．３７（４重線，Ｊ＝１５，２
Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．０−３．９（ｍ，１
Ｈ），２．６−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．４−２．３
（ｍ，１Ｈ），２．１−２．０（ｍ，１Ｈ），２．６−
２．４（ｍ，１Ｈ）。
【００８７】実施例１９：［７Ｓ，６Ｒ］−７−アミノ
−３−トリフルオロメチル−２−カルバ（１−デチア）
−３−セフェム−４−カルボン酸アリルエステル 塩酸
塩の合成 実施例１６の生成物（１０．５３ｇ、０．０２４８ｍｏ
ｌ）を窒素雰囲気下で乾燥塩化メチレン８３ｍｌに溶解
して０℃に冷却した。この溶液に注射器でピリジン
（２．４１ｇ、０．０３０５ｍｏｌ）を加え、次いでＰ
Ｃｌ5（５．８４ｇ、０．０２８０ｍｏｌ）を２０分間
かけて少しずつ加えた。３０分後氷浴を取り除き、この
溶液を１．５時間撹拌した後、再度氷浴温度に冷却し、
ジエチルエーテル２０ｍｌに溶解したイソブチルアルコ
ール（１８．４ｇ、０．２４８ｍｏｌ）を注射器で５分
間かけて加えた。３０分後に氷浴を取り除き、この反応
液を１時間撹拌した。太い白色の綿毛状の固体が生成
し、これを０℃に冷却して濾過によって集めた。この固
体を塩化メチレン／ジエチルエーテル＝５０／５０で２
回、ジエチエルエーテルで１回洗浄した。この固体を真
空下で３時間乾燥して綿状白色固体の標記化合物６．４
９ｇ（７７％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．２０（ｓ，３
Ｈ），６．０−５．８（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ
＝Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ），
４．９０（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｔ，２
Ｈ），４．１−３．９（ｍ，１Ｈ），３．５−３．２
（ｍ，２Ｈ），２．２−２．１（ｍ，１Ｈ），１．９−
１．７（ｍ，１Ｈ）。
【００８８】実施例２０：［７Ｓ，６Ｒ］−７−［Ｄ−
α−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フルオロ
フェニルアセチルアミノ］−３−トリフルオロメチル−
１−カルバ（１−デチア）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸アリルエステルの合成 （ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フルオロフェ
ニル酢酸（１．０５ｇ、０．００３２１ｍｏｌ）の無水
塩化メチレン溶液（２１ｍｌ）に窒素雰囲気下０℃で、
Ｎ−メチルモルフォリン（０．３５ｇ、０．００３４３
ｍｏｌ）および１−クロロ−３，５−ジメトキシトリア
ジン（０．５８ｇ、０．００３２１ｍｏｌ）を加え、４
５分間撹拌した。実施例１６の生成物（１．００ｇ、
０．００３０６ｍｏｌ）を塩化メチレン８ｍｌ中に懸濁
し、これをＮ−メチルモルフォリン（０．３５ｇ、０．
００３４３ｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を上記の活
性化エステル溶液に１０分間かけて滴下した。０℃で２
０分後、冷却槽を取り除いて溶液を９０分間撹拌した。
溶媒を真空下で留去した後、残渣を酢酸エチルに溶解
し、セライトを通して濾過することによって不溶物を除
去し、溶媒を留去して油状物を得た。この粗生成物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（まずヘキサン／酢酸エチ
ル＝７５／２５、次いでヘキサン／酢酸エチル＝６５／
４５）にかけてベージュ色泡状の標記化合物１．４５ｇ
（８８％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．４−７．３（ｍ，
２Ｈ），７．２−７．０（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，
１Ｈ），６．０−５．８５（ｍ，１Ｈ），５．７−５．
５（ｍ，１Ｈ），５．４−５．２（ｍ，２Ｈ），５．２
−５．１（ｍ，１Ｈ），４．８−４．７（ｍ，１Ｈ），
３．９５−３．８（ｍ，１Ｈ），２．６−２．２（ｍ，
２Ｈ），２．０−１．７（ｍ，１Ｈ），１．４（ｓ，９
Ｈ），１．３−１．１（ｍ，１Ｈ）。
【００８９】実施例２１：［７Ｓ，６Ｒ］−７−［Ｄ，
Ｌ−α−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フル
オロフェニルアセチルアミノ）−３−トリフルオロメチ
ル−１−カルバ（１−デチア）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸の合成 実施例２０の生成物（１．４５ｇ、０．００２６８ｍｏ
ｌ）を窒素雰囲気下で酢酸エチル４．５ｍｌおよび塩化
メチレン１ｍｌに溶解し、このフラスコに窒素を５分間
通気することによって酸素を除いた。この溶液を氷浴中
で冷却し、これをテトラキストリフェニルホスフィンパ
ラジウム０．０７０ｇ、トリフェニルホスフィン０．０
７０ｇ、および０．５Ｍの２−エチルヘキサノエートナ
トリウムの酢酸エチル溶液６．４ｍｌ（０．００３２２
ｍｏｌ）で処理した。５分後に氷浴を取り除き、この溶
液を３０分間撹拌し、これをジエチルエーテル／ヘキサ
ン混合液（５０／５０）中に注いだ。得られた沈澱を吸
引濾過によって集めて酢酸エチルおよび少量の塩化メチ
レンに溶解し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去して標記の化合物１．２０ｇ
（８９％）を得た。この生成物はこれ以上精製しなかっ
た。
【００９０】実施例２２：［６Ｒ，７Ｓ］−７−β−
［Ｄ−α−（アミノ）−３−フルオロフェニルアセチル
アミノ］−３−トリフルオロメチル−１−カルバ−１−
デチア−３−セフェム−４−カルボン酸の合成 実施例２１の生成物（１．１５ｇ、０．００２２９ｍｏ
ｌ）を窒素雰囲気下で氷冷ＴＦＡ溶液（１１．５ｍｌ）
およびアニソール（０．７５ｍｌ、０．００６８７ｍｏ
ｌ）に１回で加え、これを３０分間撹拌した。この反応
液をアセトニトリルで希釈し、液量を減縮し、もう一度
アセトニトリルで希釈して、溶媒を３０℃で留去して乾
固した。残渣にジエチルエーテルを加えて粉砕し、得ら
れた固体を濾過によって集めて、ジエチルエーテルで繰
り返し洗浄した。この粗製固体を真空下で乾燥してジア
ステレオマーの混合物０．８９ｇを得た。生成物０．２
０ｇを０．０２０ｇずつＣ−１８逆相カラムクロマトグ
ラフィー（１０％ アセトニトリル／１％ 酢酸／水）
にかけ、凍結乾燥して生成物０．０３２ｇを得た。
【００９１】実施例２３：［７Ｓ，６Ｒ］−７−α−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−エチルスルホ
ンアミドフェニルアセチルアミノ］−３−トリフルオロ
メチル−１−カルバ（１−デチア)−３−セフェム−４
−カルボン酸アリルエステルの合成 標記の化合物を実施例２０の方法で合成し、白色泡状の
生成物を得た（８８％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．５０（ｓ，１
Ｈ），７．３５−７．１（ｍ，６Ｈ），６．０−５．７
５（ｍ，２Ｈ），５．４−５．１（ｍ，４Ｈ），５．８
−５．７（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．８（ｍ，１
Ｈ），３．１０（ｑ，Ｊ＝８，２Ｈ），２．６−２．０
（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｍ，
４Ｈ）。
【００９２】実施例２４：［７Ｓ，６Ｒ］−７−［Ｄ，
Ｌ−α−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−エチ
ルスルホンアミドフェニルアセチルアミノ］−３−トリ
フルオロメチル−１−カルバ（１−デチア）−３−セフ
ェム−４−カルボン酸の合成 実施例２１の操作に従って、標記化合物の粗製物を実施
例２３の生成物から調製し（９６％）、それ以上の生成
を行わなかった。
【００９３】実施例２５：［６Ｒ，７Ｓ］−７−β−
［Ｄ−α−（アミノ）−３−エチルスルホンアミドフェ
ニルアセチルアミノ］−３−トリフルオロメチル−１−
カルバ−１−デチア−３−セフェム−４−カルボン酸の
合成 実施例２２の操作に従って、標記化合物を実施例２４の
粗生成物から調製し、これをＣ１８カラムクロマトグラ
フィー（２０％ アセトニトリル／１％ 酢酸アンモニ
ウム／水）にかけ、凍結乾燥して１４％の生成物を得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．８５（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），９．３−９．１（ｍ，１Ｈ），７．３−
７．０（ｍ，４Ｈ），５．３−５．２（ｍ，１Ｈ），
４．７２（ｓ，１Ｈ），３．７−３．６（ｍ，１Ｈ），
３．１−２．９（ｍ，１Ｈ），２．２−１．９（ｍ，２
Ｈ），１．４−１．３（ｍ，１Ｈ），１．２５−０．９
５（ｍ，４Ｈ）。
【００９４】実施例２６：［７Ｓ，６Ｒ］−７−［α−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ブロモフェニ
ルアセチルアミノ］−３−トリフルオロメチル−１−カ
ルバ−（１−デチア）−３−セフェム−４−カルボン酸
アリルエステルの合成 実施例２０に記述した操作に従って、標記の化合物を合
成し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル＝７０／３０）にかけて淡灰色泡状の生成物を得
た（９１％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．５−７．２（ｍ，
５Ｈ），６．０−５．７（ｍ，２Ｈ），５．５−５．２
（ｍ，３Ｈ），５．０−４．７（ｍ，１Ｈ），３．９５
−３．８（ｍ，１Ｈ），２．６−２．２（ｍ，２Ｈ），
２．１−１．７（ｍ，１Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ），
１．１−１．３（ｍ，１Ｈ）。
【００９５】実施例２７：［７Ｓ，６Ｒ］−７−［Ｄ，
Ｌ−α−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ブロ
フェニルアセチルアミノ］−３−トリフルオロメチル−
１−カルバ（１−デチア）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸の合成 実施例２１と類似の反応より標記の化合物を粗生成物収
量＞１００％で単離した。実施例２６の生成物を出発物
質とした。
【００９６】実施例２８：［６Ｒ，７Ｓ］−７−β−
［Ｄ−α−（アミノ）−３−ブロモフェニルアセチルア
ミノ］−３−トリフルオロメチル−１−カルバ−１−デ
チア−３−セフェム−４−カルボン酸の合成 標記化合物を実施例２６の方法に従って合成し、これを
１５％ アセトニトリル／１％ 酢酸／水を用いるクロ
マトグラフィーにかけて１０％の生成物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．２０（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ
＝５，１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１
Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），５．３−
５．２（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），３．７−
３．６（ｍ，１Ｈ），２．２−２．０（ｍ，２Ｈ），
１．４−１．２（ｍ，２Ｈ）。
【００９７】実施例２９：［７Ｓ，６Ｒ］−７−［α−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−トリフルオロメ
チルフェニルアセチルアミノ］−３−トリフルオロメチ
ル−１−カルバ（１−デチア）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸アリルエステルの合成 実施例２０と同様の方法で合成した標記の化合物は白色
泡状の生成物であった（９１％）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ ７．４−７．２（ｍ，
４Ｈ），６．９−６．８（ｍ，１Ｈ），６．０−５．８
５（ｍ，１Ｈ），５．７−５．５５（ｍ，１Ｈ），５．
４−５．２（ｍ，４Ｈ），４．７５（ｔｒ，Ｊ＝３），
４．０−３．８（ｍ，１Ｈ），２．５−２．２（ｍ，２
Ｈ），２．１−１．７（ｍ，１Ｈ），１．７−１．５
（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，１Ｈ）。
【００９８】実施例３０：［７Ｓ，６Ｒ］−７−［Ｄ，
Ｌ−α−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−トリ
フルオロメチルフェニルアセチルアミノ］−３−トリフ
ルオロメチル−１−カルバ（１−デチア）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸の合成 実施例２１と同様の方法で、淡黄色固体の標記の化合物
を粗収率＞１００％で調製した。実施例２９の生成物を
出発物質とした。
【００９９】実施例３１：［６Ｒ，７Ｓ］−７−β−
［Ｄ−α−（アミノ）−３−トリフルオロメチルフェニ
ルアセチルアミノ］−３−トリフルオロメチル−１−カ
ルバ−１−デチア−３−セフェム−４−カルボン酸の合
成 実施例３０の生成物を出発物質として、実施例２２と同
様の方法で標記の化合物を調製し、これを０．０２０ｇ
づつＣ１８カラムクロマトグラフィー（１５％アセトニ
トリル／１％ 酢酸／水）にかけて収率１２％の生成物
を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．５ー９．３
（ｍ，１Ｈ），８．６（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．９−
７．６（ｍ，４Ｈ），５．４５−５．３５（ｍ，１
Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），３．８５−３．７５
（ｍ，１Ｈ），２．３−２．１（ｍ，２Ｈ），１．３５
−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．１（ｍ，１
Ｈ）。
【０１００】実施例３２：［６Ｒ，７Ｓ］−７−β−
［Ｄ−α−（アミノ）−３，４−ジクロロフェニルアセ
チルアミノ］−３−トリフルオロメチル−１−カルバ−
１−デチア−３−セフェム−４−カルボン酸の合成 ｔ−ｂｏｃで保護した３，４−ジクロロフェニルグリシ
ンのラセミ体（０．５５０ｇ、０．００１７３ｍｏｌ）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２１ｍｌ）を窒
素雰囲気下で−４５℃に冷却し、これにまずイソブチル
クロロフォルメート（０．２２ｍｌ、０．００１７３ｍ
ｏｌ）を加え、次いでＮ−メチルモルフォリン（０．１
９ｍｌ、０．００１７３ｍｏｌ）を加えて、この溶液を
３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５
ｍｌ中に懸濁して撹拌した７−アミノ−３−トリフルオ
ロメチル−１−カルバ（１−デチア）−３−デフェム−
４−カルボン酸（０．６００ｇ、０．００１６５ｍｏ
ｌ）にモノシリルトリフルオロアセトアミド（１．５３
ｍｌ、０．００８２４ｍｏｌ）を加えて、得られた溶液
を３０分間４０℃に加熱した。このシリル化された核の
溶液を冷却し、これに反応液内温度が−４０℃を保つよ
うな速度で無水物混合物を加えた。２時間後この溶液を
ゆっくりと０℃に加温し、メタノール１．２ｍｌを加え
て氷浴を取り除いた。周囲温度に達した後、溶液を酢酸
エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、１Ｎ ＨＣ
ｌ、水、食塩水で４回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
して、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（酢酸／酢酸エチル／ヘキサン＝２／８０／１
８）にかけた。氷浴中でＴＦＡ（４．０ｍｌ）およびＥ
ｔ3ＳｉＨ（１．２ｍｌ）の撹拌溶液にこの粗製物を加
えた。３０分後この溶液を濃縮し、ジエチルエーテルで
粉砕し、濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄
した。この粗製ＴＦＡ塩を２５％ アセトニトリル／水
までの濃度勾配を用いるＣ１８カラムクロマトグラフィ
ーにかけ、凍結乾燥することによってジアルテレオマー
混合物（９０％ Ｄ−側鎖＋１０％ Ｌ−側鎖（ＨＰＬ
Ｃで測定））を０．０２１ｇ（３％）得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ９．１５（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），７．７−７．６（ｍ，２Ｈ），７．３８
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．３−５．２５（ｍ，１
Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），３．８−３．７（ｍ，１
Ｈ），２．２−２．１（ｍ，２Ｈ），１．４−１．２
（ｍ，２Ｈ）。
【０１０１】実施例３３：［６Ｒ，７Ｓ］−７β−［Ｄ
−α−（アミノ）−３−クロロ−４−ヒドロキシフェニ
ルアセチルアミノ］−３−トリフルオロメチル−１−カ
ルバ−１−デチア−３−セフェム−４−カルボン酸の合
成 標記の化合物を実施例３２と同じ反応条件で合成した。
ただしアセチル化には純粋なｔ−ｂｏｃ保護Ｄ−３−ク
ロロ−４−ヒドロキシフェニルグリシンを使用し、白色
固体を収率４１％で得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ７．４０（ｓ，１
Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５
（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝５，
１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），３．７−３．６（ｍ，
１Ｈ），２．２−１．９（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．
３（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．０（ｍ，１Ｈ）。
【０１０２】実施例３４：［７Ｓ，６Ｒ］−７−［［２
−（トリフェニルメチル）アミノ−４−チアゾリル］
（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）アセチル］
アミド−３−トリフルオロメチル−１−カルバ（１−デ
チア）−３−セフェム−４−カルボン酸アリルエステル
の合成 標記の化合物を実施例２０と同様の方法で合成し、白色
固体を収率４１％で得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．６８（ｄ，１Ｈ），
７．３４（ｓ，１６Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．
８０（ｓ，１Ｈ），６．０−５．９（ｍ，１Ｈ），５．
５７（ｄｄ，１Ｈ），５．４−５．２（ｍ，２Ｈ），
４．８−４．７（ｍ，４Ｈ），４．０−３．９（ｍ，１
Ｈ），２．５−２．４（ｍ，１Ｈ），２．４−２．３
（ｍ，１Ｈ），２．２−２．１（ｍ，１Ｈ），１．６５
−１．５（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０１０３】実施例３５：［７Ｓ，６Ｒ］−７−（［２
−アミノ−４−チアゾリル（カルボキシメトキシイミ
ノ）アセチル］−３−トリフルオロメチル−１−カルバ
（１−デチア）−３−セフェム−４−カルボン酸の合成 上記実施例３４の生成物２００ｍｇ（０．２４５ｍｍｏ
ｌ）を窒素雰囲気下、氷浴中で１時間、トリフルオロ酢
酸２．５ｍｌおよび冷トリエチルシレート０．８ｍｌで
処理した。氷浴を取り除いて溶液を室温まで加温し、終
夜撹拌した。この溶液をアセトニトリルで希釈し、真空
下３０℃で濃縮した後、さらに２回アセトニトリルで希
釈−濃縮して、乾固した。残渣をジエチルエーテルで粉
砕し、吸引濾過によってベージュ色の粗製固体７３ｍｇ
（５７％）を回収した。
【０１０４】上記の粗生成物６５ｍｇ（０．１２６ｍｍ
ｏｌ）を窒素雰囲気下で無水アセトニトリル３ｍｌに溶
解し、これにトリフェニルホスフィン３ｍｇ（０．０１
２６ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム１ｍｇ（０．００
２５２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に水素化トリブチ
ル錫０．０３６ｍｌ（０．１３２ｍｍｏｌ）を注射器で
加えながら氷浴中で冷却した。１時間後、この溶液を酢
酸０．０１４ｍｌ（０．２５２ｍｍｏｌ）で処理して３
０分間撹拌した。沈殿を回収してジエチルエーテルで洗
浄した後、メタノール／酢酸エチル／ジエチルエーテル
中で再結晶させて淡黄色固体２１ｍｇを得た（収率３５
％）。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．４５−９．
３（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），６．７６
（ｓ，１Ｈ），５．５−５．４（ｍ，１Ｈ），４．５６
（ｓ，２Ｈ），３．９−３．８（ｍ，１Ｈ），２．４−
２．２（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，１
Ｈ），１．６−１．４５（ｍ，１Ｈ）。
【０１０５】実施例３６：［７Ｓ，６Ｒ］−７−［Ｄ，
Ｌ−α−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−チエ
ニルアセチルアミノ］−３−トリフルオロメチル−１−
カルバ（１−デチア）−３−セフェム−４−カルボン酸
アリルエステルの合成 標記の化合物を実施例２０と同様の方法で合成し、淡灰
色固体を収率９１％で得た。
【０１０６】実施例３７：［７Ｓ，６Ｒ］−７−［Ｄ，
Ｌ−α−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−チエ
ニルアセチルアミノ］−３−トリフルオロメチル−１−
カルバ（１−デチア）−３−セフェム−４−カルボン酸
の合成 実施例２１の方法に従って標記の化合物を実施例３６の
生成物から調製し、それ以上精製しなかった。
【０１０７】実施例３８：［６Ｒ，７Ｓ］−７−β−
［Ｄ−α−（アミノ）−３−チエニルアセチルアミノ］
−３−トリフルオロメチル−１−カルバ−１−デチア−
３−セフェム−４−カルボン酸の合成 標記の化合物を実施例３７の粗精製物から、実施例２２
に記述した方法で調製し、これをＣ１８カラムクロマト
グラフィー（メタノール／酢酸／水）にかけ、凍結乾燥
することによって１８％の生成物を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．３−９．２（ｍ，
１Ｈ），７．６−７．５（Ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，
１Ｈ），５．３−５．２（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｓ，
１Ｈ），３．８５−３．６（ｍ，１Ｈ），２．２−２．
０（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．２（ｍ，２Ｈ）。
【０１０８】実施例３９：［７Ｓ，６Ｒ］−７−β−
［Ｄ−α−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ベ
ンズチエニルアセチルアミノ］−３−トリフルオロメチ
ル−１−カルバ（１−デチア）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸アリルエステルの合成 標記の化合物を実施例２０と同様の方法で合成し、白色
泡状物（６０％）を得た。
【０１０９】実施例４０：［７Ｓ，６Ｒ］−７−β−
［Ｄ−α−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ベ
ンズチエニルアセチルアミノ］−３−トリフルオロメチ
ル−１−カルバ（１−デチア）３−セフェム−４−カル
ボン酸の合成 実施例２１の方法に従って標記の化合物を実施例３９の
生成物から調製し、これ以上精製しなかった。
【０１１０】実施例４１：［６Ｒ，７Ｓ］−７−β−
［Ｄ−α−（アミノ）−３−ベンズチエニルアセチルア
ミノ］−３−トリフルオロメチル−１−カルバ（１−デ
チア）−３−セフェム−４−カルボン酸の合成 実施例２２の方法に従って標記の化合物を実施例４０の
粗生成物から調製し、これをＣ１８カラムクロマトグラ
フィー（メタノール／酢酸／水）にかけ、凍結乾燥して
白色固体を収率３２％で得た。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：９．３５（ｄ，１
Ｈ），９．１−８．５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），８．１−
７．９（ｍ，２Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），７．５−
７．３（ｍ，２Ｈ），５．５−５．３（ｍ，２Ｈ），
３．９−３．７（ｍ，１Ｈ），２．２−２．１（ｍ，２
Ｈ），１．４−１．３（ｍ，１Ｈ），１．２−１．１
（ｍ，１Ｈ）。
【０１１１】実施例４２：７−［（Ｎ−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−Ｎ−フェノキシアセチル）アミノ−３−
ブロモ−１−カルバ（１−デチア）−２，３−セフェム
−４−カルボン酸アリルエステルの合成 合成３の３−ブロモ化合物の△２／△３（６０／４０）
混合物（１００ｍｇ、０．２２９７ｍｍｏｌ）をＤＭＡ
Ｐ（２９ｍｇ、０．２３４３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔ−
ブチルジカーボネート（０．２４１２ｍｇ、８５μｌ）
と混合した。この混合物を室温で１時間撹拌した。この
混合物を直接シリカゲルクロマトグラフィーにかけて２
０％ 酢酸エチル／塩化メチレンで溶出して、標記の化
合物１０４ｇを△２／△３異性体の６０／４０混合物と
して得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）（△２異性
体）：δ ７．３０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０
（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，２Ｈ），６．３０（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１
Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），
５．１０（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．７
５（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），２．２５
（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０１１２】実施例４３：７［（Ｎ−ｔ−ブチルオキシ
カルボニル−Ｎ−フェノキシアセチル）アミノ］−３−
ブロモ−１−カルバ（１−デチア）−２−セフェム−４
−カルボン酸アリルエステルの合成 合成３の３−ブロモ化合物の純粋な△２異性体（４．６
ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）をジ−ｔ−ブチルジカーボネ
ート（２．５４ｇ、１１．６２４１ｍｍｏｌ、２．６５
ｍｌ）と混合した後、これにＤＭＡＰ（１．３３ｇ、１
０．８８ｍｍｏｌ）を加えて撹拌した。この混合物を実
施例３４のように処理して標記の化合物５．３ｇ（収率
９３．６％）を得た。
【０１１３】実施例４４：［７Ｓ，６Ｒ］−７−ｔ−ブ
チルオキシカルボニルアミノ−３−ブロモ−１−カルバ
（１−デチア）−２−セフェム−４−カルボン酸アリル
エステルの合成 実施例４２の生成物（１０４ｍｇ、０．１９４７ｍｍｏ
ｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）およびＬｉＯＨ（０．１６５２
ｍｌ）と混合して４０分間撹拌した。この後さらにＬｉ
ＯＨ（０．０２９５ｍｌ）を加えて、この混合物を１時
間撹拌した。この混合物を酢酸エチル４０ｍｌ中に注い
で、水１０ｍｌ／飽和ＮａＨＣＯ3１０ｍｌの溶液と混
合した。有機層を分離してＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過
し、濃縮して粗生成物７９ｍｇ（収率＞１００％）を得
た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）（△２異性
体）：δ ６．３５（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１
Ｈ），５．３５（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｍ，２Ｈ），
４．８８（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｍ，２Ｈ），４．０
５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ），１．４２
（ｓ，９Ｈ）。
【０１１４】実施例４５：［７Ｓ，６Ｒ］−７−ブチル
オキシカルボニルアミノ−３−ブロモ−１−カルバ（１
−デチア）−２−セフェム−４−カルボン酸アリルエス
テルの合成 実施例４３の生成物（５．２５ｇ、９．８０７６ｍｍｏ
ｌ）をＴＨＦ（９５ｍｌ）およびＬｉＯＨ（８．７５ｍ
ｌ）と混合して約４０分間撹拌した。さらにＬｉＯＨ
（１．５５ｍｌ）を加えて、この混合物を１時間撹拌し
た。この混合物を実施例３６に従って処理して、標記の
化合物４．０２ｇ（収率＞１００％）を得た。
【０１１５】実施例４６：［７Ｓ，６Ｒ］−７−ブチル
オキシカルボニルアミノ−３−ブロモ−１−カルバ（１
−デチア）−３ーセフェム−４−カルボン酸アリルエス
テルの合成 （ａ）実施例４４の生成物（１６ｍｇ、０．０３９９ｍ
ｍｏｌ）を塩化メチレン０．３ｍｌおよびＤＢＵ（０．
００６４ｍｍｏｌ、１．０μｌ）と混合した。この混合
物を室温で６０分間撹拌した。この混合物をシリカ１ｇ
に通し、１０％酢酸エチル／塩化メチレンで溶出した。
【０１１６】標記の化合物は通過し、ＤＢＵはシリカ上
に残った。この混合物を泡状に濃縮して、△２／△３異
性体比が１５／８５の生成物１５．１ｍｇを得た。この
収量は理論的最大値１６ｍｇの９４．４％に相当する。
【０１１７】実施例４７：［７Ｓ，６Ｒ］−７−ブチル
オキシカルボニルアミノ−３−ブロモ−１−カルバ（１
−デチア）−３−セフェム−４−カルボン酸アリルエス
テルの合成 実施例４５の生成物（４．０ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）を
実施例４６の用に処理した。ただし１０％溶液のかわり
に６％ 酢酸エチル／塩化メチレンを用いて純粋な△３
異性体を得た。用いた反応条件を以下に示す。
【表５】 ＤＢＵ ：２．５ｍｍｏｌ（０．３７３ｍｌ） 塩化メチレン ：７０ｍｌ。
【０１１８】この粗混合物を８インチ長×４インチ直径
のシリカクロマトグラフィーカラムに直接かけて、目的
の△３異性体１．９８ｇおよび△２／△３混合物６１０
ｍｇを得た。この△２／△３混合物を再度上記のクロマ
トグラフィーにかけて、さらに純粋な△３異性体２５０
ｍｇおよび純粋な△２異性体３６０ｍｇを得た。これら
を合わせて計２．２３ｇの純粋な△３異性体を得た（収
率６６％）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ3）：δ ５．９
５（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｍ，３Ｈ），５．１５
（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，
１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），
１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３０１９，１７７５，１７１８，
１５０４，１３６９，１２０６，１０５５ｃｍ-1。 ＭＳ：ｍ／ｅ ４００（Ｍ+）。 元素分析：Ｃ16Ｈ21Ｎ2Ｏ5Ｂｒ； 計算値：Ｃ,４７．８９；Ｈ,５．２８；Ｎ,６．７８；
Ｂｒ,１９．９１ 実測値：Ｃ,４７．８５；Ｈ,５．０５；Ｎ,６．７７；
Ｂｒ,１９．７６。
【０１１９】実施例４８：［７Ｓ，６Ｒ］−７−（アミ
ノフェニルアセチル）アミノ−３−ブロモ−１−カルバ
（１−デチア）−３−セフェム−４−カルボン酸の合成 （Ａ）アリル［７Ｓ，６Ｒ］−７−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ−３−ブロモ−１−カルバ（１−デチア）−
３−セフェム−４−カルボン酸７８ｍｇ（０．１９４４
ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（４ｍｌ）およびｐ−トル
エンスルホン酸一水和物３７ｍｇ（０．１９４４ｍｍｏ
ｌ）を３０℃の２５ｍｌフラスコに入れて、この混合物
を濃縮乾固した。エタノール４ｍｌを加えてこの混合物
を再度濃縮乾固した。
【０１２０】別のフラスコ中で（２−プロペニルオキ
シ）カルボニルアミノ−Ｄ−フェニルグリシン４６ｍｇ
（０．１９４４ｍｍｏｌ）をクロロジメトキシトリアジ
ン３４ｍｇ（０．１９４４ｍｏｌ）の塩化メチレン溶液
（１．５ｍｌ）と混合し、これを０℃に冷却した。Ｎ−
メチルモルフォリン（ＮＭＭ）を加えてこの混合物を４
０分間撹拌した。さらに１等量のＮＭＭを加えた後、こ
れを最初のフラスコに混合した。この混合物を２〜５時
間室温に加温した。この混合物をほぼ乾固するまで濃縮
し、これに塩化メチレン１ｍｌおよびＥｔＯＡＣｌ／ヘ
キサン（５０／５０）１ｍｌを加えた。次いでこの混合
物をシリカ（１５ｇ）クロマトグラフィーカラムにか
け、１０％ メタノール／酢酸エチルで溶出して、７−
（フェニル（２−プロペニロキシ）カルボニルアミノ）
アセチルアミノ−３−ブロモ−１−カルバ−（１−デチ
ア）−３−セフェム−４−カルボン酸アリルエステル７
４ｍｇを得た。この化合物の各測定結果を以下に示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．３
０（ｓ，５Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），５．９５
（ｍ，３Ｈ），５．２５（ｍ，６Ｈ），４．７２（ｄ，
Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｍ，２Ｈ），３．８２
（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，
１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＣＨＣｌ3）：３０１９，１７７５，１７２７，
１６８９，１４９６，１２４１，１０５２ｃｍ-1。 ＭＳ：ｍ／ｅ ５１７。 元素分析：Ｃ23Ｈ24Ｎ3Ｏ6Ｂｒ 理論値：Ｃ，５３．２９；Ｈ，４．６７；Ｎ，８．１
１；Ｂｒ，１５．４ 実測値：Ｃ，５３．５１；Ｈ，４．４６；Ｎ，７．９
３；Ｂｒ，１５．４。
【０１２１】（Ｂ）アセトニトリル（２．０ｍｌ）およ
びジエチルエーテル（１．０ｍｌ）中に溶解した上記
（Ａ）の生成物７３ｍｇ（０．１４０８ｍｍｏｌ）、ト
リフェニルホスフィン７．４ｍｇ（０．０２８２ｍｍｏ
ｌ）および酢酸パラジウム１．４ｍｇ（０．００５６ｍ
ｍｏｌ）を２５ｍフラスコ中で混合した。５分後この混
合物を０℃に冷却し、これにＢｕ3ＳｎＨ ７６μｌを
マイクロシリンジで加えた。この混合物を室温に加温し
て４５分間撹拌した。この混合物にＢｕ3ＳｎＨ４μｌ
およびジエチルエーテル２ｍｌを加えて、さらに３０分
間撹拌した。濃塩酸（２３．５μｌ、１２Ｍ）をこの混
合物に加えてたところ沈殿が生じた。ジエチルエーテル
１０ｍｌを加えて、その混合物を４０ｍｌ遠心管に移し
た。その後、ジエチルエーテル２０ｍｌを加え、その混
合物を遠心分離した。上清をデカンテーションし、固体
を１０ｍｌ アセトニトリル／１０ｍｌ ジエチルエー
テルで２回洗浄し、次いでジエチルエーテル１５ｍｌで
２回洗浄した。この混合物を真空下で乾燥して褐色固体
５１．５ｍｇを得た。この褐色固体をアセトニトリル
１．２ｍｌおよび１Ｎ ＨＣｌ ０．１３ｍｌに溶解
し、これを遠心分離し、１５ｍｌ遠心管中にデカンテー
ションした。回転させながら１等量より僅かに多い１．
５Ｍ ＮＨ4ＯＨを加えることによってｐＨを約４．０
に調節したところ、白色固体が沈殿した。この白色固体
を遠心分離し、デカンテーションし、ジエチルエーテル
８ｍｌで１回洗浄し、次いでジエチルエーテル／ヘキサ
ン（１／１）８ｍｌで２回洗浄し、乾燥して、標記の化
合物４６．５ｍｇを得た。標記の化合物の各測定結果を
以下に示す。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ７．５５
（ｍ，５Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），
５．２０（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），２．５
０（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．２５
（ｍ，１Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３１５０，３０５０，１７７０，１７
５０，１６２５，１５５０，１４０５，１３２５ｃ
ｍ-1。 ＭＳ；ｍ／ｅ ３９４（Ｍ+＋１）。
【０１２２】実施例４９：７−（（（２−アミノ−４−
チアゾリル）メトキシイミノアセチル）アミノ）−３−
ブロモ−１−カルバ（１−デチア）−３−セフェム−４
−カルボン酸の合成 （Ａ）エタノール８ｍｌに溶解した７−ｔ−ブチロキシ
アミノ−３−ブロモ−１−カルバ（１−デチア）−３−
セフェム−４−カルボン酸アリルエステル２４０ｍｇ
（０．５９８１ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一
水和物１１４ｍｇ（０．５９８１ｍｍｏｌ）を５０ｍｌ
フラスコ中で混合し、固体が完全に溶解するまで超音波
にあてた。この混合物を濃縮乾固し、エタノール８ｍｌ
を加え、その混合物を再度濃縮乾固した。別のフラスコ
中で、［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−
チアゾリル］（メトキシイミノ）酢酸１８１ｍｇ（０．
５９８１ｍｍｏｌ）と、塩化メチレン４．５ｍｌに溶解
したクロロジメトキシトリアジン１０５ｍｇ（０．５９
８１ｍｍｏｌ）を混合し、０℃に冷却した。このフラス
コにＮ−メチルモルフォリン（ＮＭＭ）（６９μｌ、
０．６２８ｍｍｏｌ）を加え、その内容物を４５分間撹
拌した。撹拌後さらに等量のＮＭＭを加えた後、最初の
フラスコ中の塩化メチレン溶液をピペットで加えた。こ
のフラスコを室温まで加温して２．５時間撹拌した。こ
の混合物をほぼ乾固するまで濃縮し、塩化メチレン／酢
酸エチル２．５ｍｌを加えた。次いでこの混合物をシリ
カ（５０ｇ）のフラッシュクロマトグラフィーに充填
し、塩化メチレン／酢酸エチル（８０／２０）で溶出し
た。濃縮によって目的の化合物２７０ｍｇを得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ９．４
５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），
６．９８（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），５．６
８（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｍ，１Ｈ），５．３５
（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｍ，２Ｈ），４．０（ｍ，１
Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ)，
２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５
２（ｓ，９Ｈ)。 ＭＳ：ｍ／ｅ ５８３（Ｍ+＋１）。 元素分析：Ｃ22Ｈ25Ｎ5Ｏ7ＳＢｒ； 理論値：Ｃ，４５．２９；Ｈ，４．３２；Ｎ，１２．０
０ 実測値：Ｃ，４５．０９；Ｈ，４．５２；Ｎ，１１．７
６。
【０１２３】（Ｂ）塩化メチレン３ｍｌに溶解した上記
（Ａ）の生成物（２７０ｍｇ、０．４６２３ｍｍｏｌ）
を、５０ｍｌフラスコ中の酢酸エチル３ｍｌに溶解した
エチルヘキサノエート ナトリウム塩５４ｍｇ（０．５
０８５ｍｍｏｌ）に加えた。このフラスコにトリフェニ
ルホスフィン３．１ｍｇ（０．０１１６ｍｍｏｌ）およ
びパラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン
１３．４ｍｇ（０．０１１６ｍｍｏｌ）を加え、この混
合物を１．５時間撹拌した。ジエチルエーテル３０ｍｌ
を加えることによってて固体を沈殿させ、この混合物を
さらに２０分間撹拌し、これを塩化メチレン２００ｍｌ
および１Ｎ ＨＣｌ ７５ｍｌ中に注いだ。固体を分離
除去し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して２
５０ｍｇを得た。
【０１２４】（Ｃ）塩化メチレン３ｍｌに溶解した上記
（Ｂ）の生成物２５０ｍｇ（０．４５９１ｍｍｏｌ）を
５０ｍｌフラスコに入れて０℃に冷却した。Ｅｔ3Ｓｉ
Ｈ０．２２ｍｌ（１．３８ｍｍｏｌ）をこのフラスコに
加えた後、トリフルオロ酢酸０．２２ｍｌを加え、この
混合物を室温に加温して３５〜４０分間撹拌した。この
混合物をアセトニトリル２５ｍｌで希釈し、１ｍｌに濃
縮した。アセトニトリル１０ｍｌおよびトルエン１０ｍ
ｌを加え、その混合物を濃縮乾固する操作を３回繰り返
して、黄褐色の固体を得た。この固体をシリカ７５ｇの
クロマトグラフィーにかけ、０．５％ 酢酸／４．５％
イソプロパノール／２０％ アセトニトリル／７５％
酢酸エチルで目的の固体が溶出するまで溶出した。目
的の分画を０．５ｍｌに濃縮し、ジエチルエーテルで析
出させた。この混合物を遠心分離し、乾燥して標記の化
合物６０ｍｇを得た。この固体をＨＰ２０ＳＳ １０ｇ
のクロマトグラフィーにかけ、０．２５％ 酢酸、１０
％ アセトニトリル、８９．７５％ 水で溶出させ、そ
の１０ｍｌづつを集めた。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）：δ ７．０８
（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），
４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），２．７
８（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８０
（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｅ ４４４（Ｍ+＋１）。
【０１２５】式（１）の化合物がある種の病原微生物の
生育を阻害することは、寒天希釈法によって立証され
た。この寒天希釈法では、０．１Ｍ リン酸緩衝液（ｐ
Ｈ７．０）中に被験化合物を適当な濃度範囲で希釈し、
これをミュラーヒントン（Mueller-Hinton）寒天（ディ
フコ）に混合し、５０℃で１％ バクトサプルメントＣ
（Bacto-Supplement C）（ディフコ）を補足して、ペト
リ皿中で固化させた。被験細菌の新鮮な終夜培養を約１
ｘ１０ ４細胞／μｌに希釈し、これを上記の寒天プレー
トの表面に１μｌのせた。植菌したプレートを３５℃、
周囲雰囲気下で終夜インキュベートした。最小阻害濃度
（ＭＩＣ）終点を、プレート上で目視し得る生育を阻害
する最低抗生物質濃度（１ｍｌあたりのμｇ数）として
記録した。上に挙げた実施例の化合物で行ったこれらの
試験結果を以下に要約する。
【０１２６】以下の化合物番号は表６および表７中の化
合物番号に対応する。 １．７β−［Ｄ−α−（アミノ）フェニルアセチルアミ
ノ］−３−トリフルオロメチル−１−カルバ−（１−デ
チア）−３−セフェム−４−カルボン酸 ２．［６Ｒ，７Ｓ］−７β−［Ｄ−α−（アミノ）−４
−ヒドロキシフェニルアセチルアミノ］−３−トリフル
オロメチル−１−カルバ−１−デチア−３−セフェム−
４−カルボン酸 ３．［６Ｒ，７Ｓ］−７−β−［Ｄ−α−（アミノ）−
４−フルオロフェニルアセチルアミノ］−３−トリフル
オロメチル−１−カルバ−１−デチア−３−セフェム−
４−カルボン酸 ４．［７Ｓ，６Ｒ］−７−（［２−アミノ−４−チアゾ
リル（メトキシイミノ）アセチル］アミド）−３−トリ
フルオロメチル−１−カルバ（１−デチア）−３−セフ
ェム−４−カルボン酸 ５．［７Ｓ，６Ｒ］−７−（［２−アミノ−４−チアゾ
リル（オキシイミノ）アセチル］アミド）−３−トリフ
ルオロメチル−１−カルバ（１−デチア）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸 ６．［６Ｒ，７Ｓ］−７−β−［Ｄ−α−（アミノ）−
３−エチルスルホンアミドフェニルアセチルアミノ］−
３−トリフルオロメチル−１−カルバ−１−デチア−３
−セフェム−４−カルボン酸 ７．［６Ｒ，７Ｓ］−７−β−［Ｄ−α−（アミノ）−
３−ブロモフェニルアセチルアミノ］−３−トリフルオ
ロメチル−１−カルバ−１−デチア−３−セフェム−４
−カルボン酸 ８．［６Ｒ，７Ｓ］−７−β−［Ｄ−α−（アミノ）−
３−フルオロフェニルアセチルアミノ］−３−トリフル
オロメチル−１−カルバ−１−デチア−３−セフェム−
４−カルボン酸 ９．［６Ｒ，７Ｓ］−７−β−［Ｄ−α−（アミノ）−
３−トリフルオロメチルアセチルアミノ］−３−トリフ
ルオロメチル−１−カルバ−１−デチア−３−セフェム
−４−カルボン酸
【表６】
【表７】
【化８７】
【化８７】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウイリアム・ジヨゼフ・ホーンバツク アメリカ合衆国46256インデイアナ州イン デイアナポリス、パインスプリングス・イ ースト・ドライブ7649番 (72)発明者 ジヨン・ハンプトン・マクドナルド・ザ・ サード アメリカ合衆国46032インデイアナ州カー メル、ポーツマス・コート433番 (72)発明者 ジヨン・エドウイン・モンロー アメリカ合衆国46256インデイアナ州イン デイアナポリス、キヤツスル・コウブ・ロ ード8001番

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の式（１）の化合物： 【化１】 ［ただし式中、 Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ4アルキル
    チオ基、あるいはホルムアミド基（−ＮＨＣＨＯ）であ
    り；Ｒ2は水素、あるいはカルボキシ保護基であり；
    Ｒ2’は水素、水酸基、Ｃ1−Ｃ5アルキル基、ハロゲン
    で置換されたＣ1−Ｃ5アルキル基、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ5
    アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ5アシロキシ基、Ｃ1−Ｃ5アシル
    基、Ｃ1−Ｃ5アルキルチオ基、あるいはニトリル基であ
    り；Ｒはカルボン酸の残基である。］およびＲ2が水素
    である式（１）の酸の医薬的に許容し得る塩。
  2. 【請求項２】 請求項１の化合物であって、Ｒが、水
    素、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、あるいはカルボキシ基、ハロ
    ゲン、アミノ基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ4アル
    キルチオ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチ
    ルチオ基、あるいはシアノ基で置換されたＣ1−Ｃ6アル
    キル基、ナフチル基、次式のフェニル基あるいは置換フ
    ェニル基： 【化２】 ［ただし式中、 ａおよびａ’はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ
    基、ニトロ基、水酸基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、Ｃ1−
    Ｃ4アルカノイロキシ基、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−Ｃ
    4アルキルチオ基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルア
    ミノ基、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニルアミノ基、カルボ
    キシ基、カルバモイル基、ヒドロキシメチル基、アミノ
    メチル基、カルボキシメチル基、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル
    基、あるいはＣ1−Ｃ4ペルハロアルキル基である。］あ
    るいは次式の基： 【化３】 ［ただし式中、 ａおよびａ’は上と同義であり、 ＺはＯあるいはＳであり、 ｍは０または１である。］あるいは次式のアリールメチ
    ル基： 【化４】Ｒ3−ＣＨ2− ［ただし式中、 Ｒ3はナフチル基、チエニル基、フリル基、ベンゾチエ
    ニル基、ベンゾアミノチアゾリル基、ベンゾフリル基、
    ピリジル基、４−ピリジルチオ基、ピリミジル基、ピリ
    ダジニル基、インドリル基、ピラゾリル基、イミダゾリ
    ル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル
    基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリ
    ル基；あるいはアミノ基、シアノ基、ニトロ基、水酸
    基、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキ
    シ基、フェニル基、置換フェニル基、あるいはＣ1−Ｃ4
    アルキルスルホニルアミノ基で置換された上に列挙した
    アリール基である。]あるいは次式の置換メチル基： 【化５】 ［ただし式中、Ｒ4はシクロヘキサ−１，４−ジエニル
    基、フェニル基、あるいは次式の置換フェニル基： 【化６】 ［ただし式中、ａおよびａ’は上と同義である。］ある
    いはＲ4は上に定義したＲ3であり、 Ｑは水酸基、Ｃ1−Ｃ4アルカノイロキシ基、カルボキシ
    基、スルホ基、アミノ基、スルホアミノ基、あるいは次
    式の置換アミノ基: 【化７】 ［ただし式中、 Ｒxは水素あるいはＣ1−Ｃ3アルキル基、 ＲyはＣ1−Ｃ4アルキル基、フリル基、チエニル基、フ
    ェニル基、ハロフェニル基、ニトロフェニル基、スチリ
    ル基、ハロスチリル基、ニトロスチリル基、あるいは次
    式の基： 【化８】［ただし式中、 Ｒxは上と同義であり、 Ｒzは水素、Ｃ1−Ｃ3アルキルスルホニル基、Ｃ1−Ｃ3
    アルキル基、あるいはＣ1−Ｃ4アルカノイル基であ
    る。］あるいはＱは次式の置換アミノ基： 【化９】 ［ただし式中、 Ｒzは上と同義であり、 ｑは２または３である。］あるいはＱは次式の置換アミ
    ノ基： 【化１０】 あるいはＱは次式のベンズアミド基： 【化１１】 ［ただし式中、Ｘは１から３までを表す。］あるいはＱ
    はピリドン、あるいは次式のヒドロキシ置換ピリドニル
    カルボニルアミノ基： 【化１２】 ［ただし式中、Ｒxは上と同義である。］あるいはＱは
    次式のピリジルカルボニルアミノ基： 【化１３】 ［該原子団は場合によってＣ1−Ｃ4アルキル基、アミノ
    基、カルボキシ基、水酸基あるいはハロゲンによって置
    換されていてもよい。］あるいはＱは次式のイミダゾリ
    ルあるいはピラゾリル基： 【化１４】 ［該イミダゾリルあるいはピラゾリル基は場合によって
    Ｃ1−Ｃ4アルキル基、カルボキシ基、アミノ基、あるい
    はハロゲンで置換されていてもよい。］あるいはＱは次
    式で表されるベンズピリダジン−４−オン基あるいはそ
    の互変異性体： 【化１５】 ［ただし式中、 Ｒxは上と同義であり、 ｔは１から３までを表す。］あるいはＱは次式のベンズ
    ピラノン基： 【化１６】 である。］］あるいはＲが次式の原子団： 【化１７】 ［ただし式中、 Ｒ5は上に定義したＲ3あるいはＲ4であり、 Ｒ12は水素あるいはハロゲンであり、 Ｒ6は水素、Ｃ1−Ｃ ４アルキル基、ハロゲンで置換され
    たＣ1−Ｃ ４アルキル基、あるいは次式で表されるカル
    ボキシ置換アルキル基あるいはシクロアルキル基: 【化１８】 ［ただし式中、 ｂおよびｂ’はそれぞれ独立に水素あるいはＣ1−Ｃ3ア
    ルキル基であり、 ｎは０、１、２、あるいは３であり、 あるいはｂおよびｂ’はそれらが結合する炭素原子と共
    に３ないし６員炭素環を形成し、 Ｒ7は水酸基、Ｃ1−Ｃ4アミノ基、Ｃ1−Ｃ4アルキルア
    ミノ基、あるいはジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノ基であ
    る。］あるいはＲ6はフェニル基あるいは次の群：Ｃ1−
    Ｃ4アルキル基、水酸基、ハロゲン、カルボキシ基、あ
    るいは保護されたカルボキシ基から選択される１ないし
    ２の同一の原子団あるいは異なった原子団によって置換
    されたフェニル基で置換されたＣ1−Ｃ4であり、あるい
    はＲ6はアミノ基あるいは保護されたアミノ基で置換さ
    れたＣ1−Ｃ4アルキル基であり、あるいはＲ6はＣ1−Ｃ
    4アルケニル基であり、あるいはＲ6は次式の環状ラクタ
    ム基： 【化１９】 ［ただし式中、 ｖは２〜４であり、 Ｒ8は水素あるいはＣ1−Ｃ3アルキル基である。］であ
    り、あるいはＲ6は次式のアリールメチル基： 【化２０】Ｒ3−ＣＨ2− ［ただし式中、Ｒ3は上と同義である。］である。］で
    ある化合物。
  3. 【請求項３】 次式の化合物： 【化２１】 ［ただし式中、 Ｒ2は水素あるいはカルボキシ保護基であり、 Ｒ2’は水素、水酸基、ハロゲンで置換されたＣ1−Ｃ5
    アルキル基、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ基、Ｃ1−
    Ｃ5アシロキシ基、Ｃ1−Ｃ5アシル基、Ｃ1−Ｃ5アルキ
    ルチオ基、あるいはニトリル基であり、 Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ4アルキル
    チオ基、あるいはホルムアミド基（−ＮＨＣＨＯ）であ
    る。］およびその酸付加塩、およびＲ2が水素である上
    式の化合物のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩およ
    びアミン塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ1およびＲ2’が水素である請求項３の
    化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ2が水素である請求項４の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ2がカルボキシ保護基である請求項４
    の化合物。
  7. 【請求項７】 次式の化合物： 【化２２】 ［ただし式中、 Ｒ1は水素あるいはＣ1−Ｃ4アルコキシ基であり、 Ｒ2は水素あるいはカルボキシ保護基であり、 Ｒ2’は水素、水酸基、Ｃ1−Ｃ5アルキル基、ハロゲン
    で置換されたＣ1−Ｃ5アルキル基、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ5
    アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ5アシロキシ基、Ｃ1−Ｃ5アシル
    基、Ｃ1−Ｃ5アルキルチオ基、あるいはニトリル基であ
    り、ＲtはＣ1−Ｃ6アルキル基あるいはアリール基であ
    り、 Ｗはカルボン酸から導かれたアシル基あるいはアミノ保
    護基である。］およびＲ2が水素である上式の化合物の
    医薬的に許容し得る塩。
  8. 【請求項８】 次式の化合物： 【化２３】 ［ただし式中、 Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ4アルキル
    チオ基、あるいはホルムアミド基（−ＮＨＣＨＯ）であ
    り、 Ｒ4はシクロヘキサ−１，４−ジエニル基、次式のフェ
    ニル基あるいは置換フェニル基： 【化２４】 ［ただし式中、 ａおよびａ’はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ
    基、ニトロ基、水酸基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、Ｃ1−
    Ｃ4アルカノイロキシ基、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−Ｃ
    4アルキルチオ基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルア
    ミノ基、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニルアミノ基、カルボ
    キシ基、カルバモイル基、ヒドロキシメチル基、アミノ
    メチル基、カルボキシメチル基、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル
    基、あるいはＣ1−Ｃ4ペルハロアルキル基である。］あ
    るいはＲ4は、ナフチル基、チエニル基、フリル基、ベ
    ンゾチエニル基、ベンゾアミノチアゾリル基、ベンゾフ
    リル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、
    インドリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリア
    ゾリル基、テトラゾイル基、オキサゾリル基、チアゾリ
    ル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、並びに
    アミノ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ
    1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、あるいはＣ
    1−Ｃ4アルキルスルホニルアミノ基で置換された上記の
    原子団からなる群から選択されるアリール基である。］
  9. 【請求項９】 Ｒ4が次式： 【化２５】 の置換フェニル基である請求項８の化合物。
  10. 【請求項１０】 ａが水素、ａ’が水酸基である請求項
    ９の化合物。
  11. 【請求項１１】 ａ、ａ’およびＲ1が水素である請求
    項９の化合物。
  12. 【請求項１２】 ａがフッ素である請求項９の化合物。
  13. 【請求項１３】 次式の化合物： 【化２６】 の製造法であって、次式の化合物： 【化２７】 を、塩化銅（Ｉ）、カドミウム、あるいは亜鉛、並びに
    ジハロジフルオロメタン、およびＤＭＦあるいは次式の
    化合物： 【化２８】 ［ただし式中、 Ｒ’は水素あるいはＣ1−Ｃ4アルキル基であり、 Ｒ''あるいはＲ'''はそれぞれ独立にＣ1−Ｃ4アルキル
    基であるか、 あるいはＲ''およびＲ'''は窒素と共に飽和した５ある
    いは６員環を形成する。］と反応させるか、あるいは実
    質的に無水の不活性有機溶媒中でトリフルオロメチル銅
    と反応させることよりなる方法。［ただし上式中Ｘはハ
    ロゲン、 Ｒ2は水素あるいはカルボキシ保護基であり、 Ｒ2は水素あるいはカルボキシ保護基であり、 Ｒ2’は水素、水酸基、Ｃ1−Ｃ5アルキル基、ハロゲン
    で置換されたＣ1−Ｃ5アルキル基、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ5
    アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ5アシロキシ基、Ｃ1−Ｃ5アシル
    基、Ｃ1−Ｃ5アルキルチオ基、あるいはニトリル基であ
    り、 Ｒ1は水素あるいはＣ1−Ｃ4アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ4ア
    ルキルチオ基、あるいはホルムアミド基（−ＮＨＣＨ
    Ｏ）であり、 Ｒ9Ｒ10Ｎ−基は保護されたアミノ基、あるいはＲ9が水
    素、かつＲ10がカルボン酸から導かれたアシル基であ
    る。］
  14. 【請求項１４】 少なくとも１等量のトリフルオロメチ
    ル銅を使用する請求項１３の方法。
  15. 【請求項１５】 次式の化合物： 【化２９】 の製造法であって、次式の化合物： 【化３０】 を、不活性な有機溶媒中で、少なくとも１等量の式ＨＳ
    ｎ（Ｒt）3の化合物と、遊離基反応開始剤の存在下で反
    応させることからなる方法。［ただし上記式中、 ＲtはＣ1−Ｃ6アルキル基あるいはアリール基であり、 Ｒ2は水素あるいはカルボキシ保護基であり、 Ｒ2は水素あるいはカルボキシ保護基であり、 Ｒ2’は水素、水酸基、Ｃ1−Ｃ5アルキル基、ハロゲン
    で置換されたＣ1−Ｃ5アルキル基、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ5
    アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ5アシロキシ基、Ｃ1−Ｃ5アシル
    基、Ｃ1−Ｃ5アルキルチオ基、あるいはニトリル基であ
    り、Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ4アル
    キルチオ基、あるいはホルムアミド基（−ＮＨＣＨＯ）
    であり、Ｒ9Ｒ10Ｎ−基は保護されたアミノ基、あるい
    はＲ9が水素、かつＲ10がカルボン酸から導かれたアシ
    ル基であり、 Ｒ11はＣ1−Ｃ10ヒドロカルビルチオール基あるいはＣ1
    −Ｃ10ヒドロカルビルセレニル基である。］
  16. 【請求項１６】 遊離基反応開始剤がアゾ（ビス）イソ
    ブチロニトリルである請求項１５の方法。
  17. 【請求項１７】 次式の化合物： 【化３１】 の製造法であって、次式の化合物： 【化３２】 を、不活性な有機溶媒中で、あるいは溶媒なしで、陽性
    ハロゲン化試薬と反応させることよりなる方法。［ただ
    し上記式中、 ＲtはＣ1−Ｃ6アルキル基あるいはアリール基であり、 Ｘは臭素、ヨウ素、塩素、あるいはフッ素であり、 Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ4アルキル
    チオ基、あるいはホルミド基（−ＮＨＣＨＯ）であり、 Ｒ2は水素あるいはカルボキシ保護基であり、 Ｒ2’は水素、水酸基、Ｃ1−Ｃ5アルキル基、ハロゲン
    で置換されたＣ1−Ｃ5アルキル基、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ5
    アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ5アシロキシ基、Ｃ1−Ｃ5アシル
    基、Ｃ1−Ｃ5アルキルチオ基、あるいはニトリル基であ
    り、 Ｒ9Ｒ10Ｎ−基は保護されたアミノ基、あるいはＲ9が水
    素、かつＲ10がカルボン酸から導かれたアシル基であ
    る。］
  18. 【請求項１８】 該陽性ハロゲン化試薬を約１．０から
    約１．２モル等量の範囲の量で使用する請求項１７に記
    述した工程。
  19. 【請求項１９】 次式の化合物： 【化３３】 ［ただし式中、 Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ4アルキル
    チオ基、あるいはホルムアミド基（−ＮＨＣＨＯ）であ
    り、 Ｒ2は水素あるいはカルボキシ保護基であり、 Ｒ2’は水素、水酸基、Ｃ1−Ｃ5アルキル基、ハロゲン
    で置換されたＣ1−Ｃ5アルキル基、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ5
    アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ5アシロキシ基、Ｃ1−Ｃ5アシル
    基、Ｃ1−Ｃ5アルキルチオ基、あるいはニトリル基であ
    り、 Ａはアミノ基、保護されたアミノ基、あるいは次式の
    基： 【化３４】 ［ただし式中、 Ｒはカルボン酸の残基である。］である。］およびＲ2
    が水素である上記の酸の医薬的に許容し得る塩の製造法
    であって、次式の化合物： 【化３５】 を、立体障害を有するアミン塩基の存在下で、化合物
    （３）を製造するのに充分な時間および温度で、ブロミ
    ドを含有する塩と反応させることよりなる方法。
  20. 【請求項２０】 該操作を約２１℃ないし約７０℃の範
    囲で行う請求項１９に記載の工程。
  21. 【請求項２１】 温度が約６５℃である請求項２０に記
    載の工程。
  22. 【請求項２２】 次式の化合物： 【化３６】 ［ただし式中、 Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ4アルキル
    チオ基、あるいはホルムアミド基（−ＮＨＣＨＯ）であ
    り、 Ｒ2は水素あるいはカルボキシ保護基であり、 Ｒ2’は水素、水酸基、Ｃ1−Ｃ5アルキル基、ハロゲン
    で置換されたＣ1−Ｃ5アルキル基、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ5
    アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ5アシロキシ基、Ｃ1−Ｃ5アシル
    基、Ｃ1−Ｃ5アルキルチオ基、あるいはニトリル基であ
    り、 Ａはアミノ基、保護されたアミノ基、あるいは次式の原
    子団： 【化３７】 ［ただし式中、 Ｒはカルボン酸の残基である。］である。］およびＲ2
    が水素である上記の酸の医薬的に許容し得る塩。
  23. 【請求項２３】 請求項２２に記載の化合物であって、
    Ｒが、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、あるいはカルボキシ
    基、ハロゲン、アミノ基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、Ｃ1
    −Ｃ4アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、トリフ
    ルオロメチルチオ基、あるいはシアノ基で置換されたＣ
    1−Ｃ6アルキル基、ナフチル基、次式のフェニル基ある
    いは置換フェニル基： 【化３８】 ［ただし式中、 ａおよびａ’はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、シアノ
    基、ニトロ基、水酸基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、Ｃ1−
    Ｃ4アルカノイロキシ基、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−Ｃ
    4アルキルチオ基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルア
    ミノ基、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニルアミノ基、カルボ
    キシ基、カルバモイル基、ヒドロキシメチル基、アミノ
    メチル基、カルボキシメチル基、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル
    基、あるいはＣ1−Ｃ4ペルハロアルキル基である。］あ
    るいは次式の基： 【化３９】 ［ただし式中、 ａおよびａ’は上と同義であり、 ＺはＯあるいはＳであり、 ｍは０または１である。］あるいは次式のアリールメチ
    ル基： 【化４０】Ｒ3−ＣＨ2− ［ただし式中、 Ｒ3はナフチル基、チエニル基、フリル基、ベンゾチエ
    ニル基、ベンゾアミノチアゾリル基、ベンゾフリル基、
    ピリジル基、４−ピリジルチオ基、ピリミジル基、ピリ
    ダジニル基、インドリル基、ピラゾリル基、イミダゾリ
    ル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル
    基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリ
    ル基；あるいはアミノ基、シアノ基、ニトロ基、水酸
    基、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキ
    シ基、フェニル基、置換フェニル基、あるいはＣ1−Ｃ4
    アルキルスルホニルアミノ基で置換された上に列挙した
    アリール基である。］あるいは次式の置換メチル基： 【化４１】 ［ただし式中、 Ｒ4はシクロヘキサ−１，４−ジエニル基、次式のフェ
    ニル基あるいは置換フェニル基： 【化４２】 ［ただし式中、ａおよびａ’は上と同義である。］ある
    いはＲ4は上に定義したＲ3であり、 Ｑは水酸基、Ｃ1−Ｃ4アルカノイロキシ基、カルボキシ
    基、スルホ基、アミノ基、スルホアミノ基、あるいは次
    式の置換アミノ基: 【化４３】 ［ただし式中、 Ｒxは水素あるいはＣ1−Ｃ3アルキル基、 ＲyはＣ1−Ｃ4アルキル基、フリル基、チエニル基、フ
    ェニル基、ハロフェニル基、ニトロフェニル基、スチリ
    ル基、ハロスチリル基、ニトロスチリル基、あるいは次
    式の基： 【化４４】 ［ただし式中、 Ｒxは上と同義であり、 Ｒzは水素、Ｃ1−Ｃ3アルキルスルホニル基、Ｃ1−Ｃ3
    アルキル基、あるいはＣ1−Ｃ4アルカノイル基であ
    る。］あるいはＱは次式の置換アミノ基： 【化４５】 ［ただし式中、 Ｒzは上と同義であり、 ｑは２または３である。］あるいはＱは次式の置換アミ
    ノ基： 【化４６】 あるいはＱは次式のベンズアミド基： 【化４７】 ［ただし式中、Ｘは１から３までを表す。］あるいはＱ
    はピリドン、もしくは次式のヒドロキシ置換ピリドニル
    カルボニルアミノ基： 【化４８】 ［ただし式中、Ｒxは上と同義である。］あるいはＱは
    次式のピリジルカルボニルアミノ基： 【化４９】 ［該原子団は場合によってＣ1−Ｃ4アルキル基、アミノ
    基、カルボキシ基、水酸基あるいはハロゲンによって置
    換されていてもよい。］あるいはＱは次式のイミダゾリ
    ルあるいはピラゾリル基： 【化５０】 ［該イミダゾリルあるいはピラゾリル基は場合によって
    Ｃ1−Ｃ4アルキル基、カルボキシ基、アミノ基、あるい
    はハロゲンで置換されていてもよい。］あるいはＱは次
    式で表されるベンズピリダジン−４−オン基あるいはそ
    の互変異性体： 【化５１】 ［ただし式中、 Ｒxは上と同義であり、 ｔは１から３までを表す。］あるいはＱは次式のベンズ
    ピラノン基： 【化５２】 である。］］あるいはＲが次式の基： 【化５３】 ［ただし式中、 Ｒ5は上に定義したＲ3あるいはＲ4であり、 Ｒ12は水素あるいはハロゲンであり、 Ｒ6は水素、Ｃ1−Ｃ ４アルキル基、ハロゲンで置換され
    たＣ1−Ｃ ４アルキル基、あるいは次式で表されるカル
    ボキシ置換アルキル基あるいはシクロアルキル基: 【化５４】 ［ただし式中、 ｂおよびｂ’はそれぞれ独立に水素あるいはＣ1−Ｃ3ア
    ルキル基であり、ｎは０、１、２、あるいは３であり、 あるいはｂおよびｂ’はそれらが結合する炭素原子と共
    に３ないし６員炭素環を形成し、 Ｒ7は水酸基、Ｃ1−Ｃ4アミノ基、Ｃ1−Ｃ4アルキルア
    ミノ基、あるいはジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）アミノ基であ
    る。］あるいはＲ6はフェニル基あるいは次の群：Ｃ1−
    Ｃ4アルキル基、水酸基、ハロゲン、カルボキシ基、あ
    るいは保護されたカルボキシ基から選択される１ないし
    ２の同一の原子団あるいは異なった原子団によって置換
    されたフェニル基で置換されたＣ1−Ｃ4であり、あるい
    はＲ6はアミノ基あるいは保護されたアミノ基で置換さ
    れたＣ1−Ｃ4アルキル基であり、あるいはＲ6はＣ1−Ｃ
    4アルケニル基であり、あるいはＲ6は次式の環状ラクタ
    ム基： 【化５５】 ［ただし式中、 ｖは２〜４であり、 Ｒ8は水素あるいはＣ1−Ｃ3アルキル基である。］ある
    いはＲ6は次式のアリールメチル基： 【化５６】Ｒ3−ＣＨ2− ［ただし式中、Ｒ3は上と同義である。］である。］で
    ある化合物。
  24. 【請求項２４】 Ａがフェノキシアセチルアミノであ
    り、かつＲ2’が水素である請求項２３記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 １もしくは複数の医薬的に許容され得
    る適切な担体、添加剤、あるいは希釈剤と共に、請求項
    １、２、８、および２２のいずれかに記載の化合物を活
    性処方成分として含有する医薬製剤。
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