CS792A3 - tRIFLUOROMETHYL-1-CARBA-(1-DETHIA)CEPHEM, PROCESS OF ITS PREPARATION AND APHARMACEUTICAL COMPRISING THEREOF - Google Patents

tRIFLUOROMETHYL-1-CARBA-(1-DETHIA)CEPHEM, PROCESS OF ITS PREPARATION AND APHARMACEUTICAL COMPRISING THEREOF Download PDF

Info

Publication number
CS792A3
CS792A3 CS927A CS792A CS792A3 CS 792 A3 CS792 A3 CS 792A3 CS 927 A CS927 A CS 927A CS 792 A CS792 A CS 792A CS 792 A3 CS792 A3 CS 792A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
alkyl
carbon atoms
formula
hydrogen
Prior art date
Application number
CS927A
Other languages
English (en)
Inventor
Gwendolyn Kay Cook
William Joseph Hornback
John Hampton Mcdonald Iii
John Edwin Munroe
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CS792A3 publication Critical patent/CS792A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D463/16—Nitrogen atoms
    • C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D463/16—Nitrogen atoms
    • C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
    • C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D463/16—Nitrogen atoms
    • C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
    • C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Trifluormethyl-1-krarba-/1-dethia/cefem a farmaceutický prostře-dek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká 1-Jcarba-/1-dethia/cafalosporinových anti-biotik, meziproduktů pro jejich přípravu, farmaceutickýchprostředků obsahujících toto antibiotikum a způsobu ošetřováníinfekčních onemocnění u lidí a zvířat·
Dosavadní stav techniky 1-Karba-/1-dethia/cefalosporinová antibiotika mají bicyk-lický kruhový systém následujícího strukturního vzorce s číslo-váním poloh, kterého se běžně používá v cefemovém nomenklatur-ním systémui
1-Karba-/1-dethia/cefalosporiny se zde pro jednoduchost o-značují jakožto 1-karbacefalosporiny nebo jako 1-karba-/1-de-thia/ . -3-cefem-4-karboxylové kyseliny nebo jako je jí' derivá-ty-
Způsob přípravy 1-karbacefalosporinů a jejich na atomuuhlíku 3 substituovaných mathylderivátů je široce popsána v a-merickém patentovém spise číslo 4 226866 /Ghristensen a kol./·V britské zveřejněné přihlášce vynálezu číslo 204Γ923 /Hirataa kol./ ae popisuje způsob přípravy 3-H a 3-halogen 1-karba-cefalosporinů, zatímco v publikaci Hatanaka a kol., Tetrahed-ron Letters, 24, číslo 44, str. 4837 až 4838 /1983/ se popisu-je způsob přípravy 3-hydroxy-/-/-1-karbacefalosporinů.
Jakkoliv jsou známa a klinicky používána četná, bezpečná a účinná antibiotika /5-laktamové třídy, pokračuje intenzivní výzkum hledání nových antibiotik se zlepšenou účinností zvláš- tě se zřetelem na mikroorganismy necitlivé nebo odolné četným známým antibiotikům·
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou antibiotika na bázi 7~-acylami-no-1 -karba/dethia/-3-cefem-4-karboxylové kyseliny, substituova-né v poloze 3 trifluormethylovou skupinou. Poloha 7 těchto an-tibiotik je substituována acylaminoskupinou, například D-aryl·glycylamidoskupinou nebo oxminoacetylaminoskupinou substituova-nou heterocykličkou skupinou. Vynález se také týká farmaceutic-kých prostředků obsahujících antibiotika, meziproduktů antibio-tik a způsobu jejich přípravy. Jakožto příklady takových anti-biotik se uvádějí 7-β- D-fenylglycylamido-1 -karba-/l -dethia/-3-trifluormethyl-4-cefem-4-karboxylové kyseliny, 7- β -D-p-hydroxyfenylglycylamiďo-1 -karba-/1 -deth.ia/-3-trifluormethyl-3-cef.em-4-karboxylová kyselina, 7-/3 -D-m-methylsulfonylaminofej-nylglycylamido-1 -karba/1 -dethia/-3-trifluormethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina a 7- fi -/”/2-aminothiazol-4-yl/-/Z/-methoxyiminoacetyl__7amino-1 -karba-/1 -dethia/-3-trifluorme4-hyl-3-cefem-4-karboxy lová kyselina.
Podstatou vynálezu jsou tedy sloučeniny obecného vzorce I kde znamená RCONHl·
/1/ R. atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomykylthioxkupinu s 1 až 4 atomy uhlíku neboskupinu vzorce -NHCHO, uhlíku, al-formamido- R2 atom vodíku nebo skupinu chránící karboxyskupinu, R^ atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku substituovanou atomem halogenu, atom halogenu, alkoxy- - 3 - skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 á 5atomy uhlíku, acylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,alkylthioskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo nitrilovouskupinu a R zbytek karboxylové kyseliny RCOOH, přičemž v případě, kdy znamená atom vodíku, farmaceutickyvhodné soli kyseliny.
Vyraz "zbytek karboxylové kyseliny" zahrnuje v poloze 7postranní řetězce, známé v chemii cefalosporinu a karbocefalo-sporinu a postranní řetězce v poloze 6 známé z chemie penici-linu. Zoravidla jsou postranními řetězci zbytky karboxylovýchkyselin s 1 až 2Q atomy uhlíkp^ uvádějí se příkladně pro případ,kdy R znamená atom vodíku: alkylová skupina s 1 až 6 atomy uh-líku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaná kyanoskupinou, karboxyskupina, atom halogenu, aminoskupina, alkoxy-skupina s 1 až 4 atomy uhlíku,, alkylthioskupina s 1 až 4 atomyuhlíku, trifluormethylová skupina nebo trifluormethylthioskupi-na; naftylová skupina, fenylová skupina nebo substituovaná feny-lová skupina obecného vzorce
kde znamená a a a* na sobě nezávisle atom vodíku, atom halo-genu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkoxyskupinus 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlí-ku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinus 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomyuhlíku, ksrboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, hydroxymethylo-vou skupinu, aminomethylovou skupinu, karboxymethylovou skupi-nu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo per-halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; skupinu obecné-ho vzorce - 4 - Λ- /z/m - =¾ kde a a a* mají shora uvedený význam a kde znamená Z atom kys-líku nebo atom síry a m 0 nebo 1; aryimethylovou skupinu obec-ného vzorce E3 - CIL,- kde znamená R^ skupinu naftylovou, thienylovou, furylovou, benzothienylovou, benzoaminothiazolylovou, benzofurylovou, pyridylo-vou, 4-pyridylthioskupinu, skupinu pyrimidylovou, pyridazinylo-vou, indolylovou, pyrazolylovou, imidazolylovou, triazolylovou,tetrazolylovou, oxazolylovou, thiazolylovou, oxadiazolylovou,thiadiazolylovců a podobné1' arylové skupiny substituované amino-skupinou, hydroxyskupinou, kyanoskpinou, nitroskupinou, atomemhalogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupi-nou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, substituovanou fenylovou skupinou nebo alky Isulfonyl&mjLno skupinou; substituovanoumethylovou skupinu obecného vzorce kďe znamená R^ cyklohex-1,4-dienylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu obecného vzorce
kde a a a* mají shora uvedený význam a kde R^ má shora uvedenývýznam pro R^ a Q znamená hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinus. 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, sulfoskupinu, aminosku-pinu, sulfoaminoskupinu nebo substituovanou aminoskupinu obec-ného vzorce -NE-G-N-G-Ry « j n ° RX 0 - 5 - kde znamená R atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku, R^ alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, furylovouskupinu, thienylovou skupinu, fenylovou skupinu, halogenfeny-lovou skupinu, nitrofenylovou skupinu, styrylovou skupinu, ha-logene tyrylovou skupinu, nitrostyrylovou skupinu nebo skupinuobecného vzorce
RZ kde znamená RX atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 ato-my uhlíku a RZ atom vodíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 3atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo al-kanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo Q znamená sub-stituovanou aminoskupinu obecného vzorce a.
NH - C
Q t»
- R kde RZ má shora uvedený význam a q znamená 3 nebo 2; nebo Q zna-mená substituovanou aminoskupinu obecného vzorce
-HNC/=O/- a n - /C^alW nebo Q znamená benzamidoskupinu obecného vzorce
Q kde znamená x 1 až 3; nebo Q. znamená pyridonovou skupinu nebo hydroxyskupinou substi tuovanou pyridonylkarbonylaminoskupinu obecného vzorce
X kde R. má shora uvedený význam; nebo Q znamená pyrxdylkarbonyl·aminoskupinu vzorce
přičemž je tato skupina popřípadě substituována alkylovou skupi-nou. a 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou nebo atomem halogenu; nebo Q znamená imidazolylovounebo pyrazolylovou skupinu vzorce
přičemž je taková imidazolylová nebo pyrazolylová skupina popří-padě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,karboxyskupinou, aminoskupinou nebo atomem halogenu; nebo Qznamená benzpyridazin-4-onovou skupinu nebo její tautomer o-becného vzorce
nebo
Η Ν kde R má shora uvedený význam a kde znamená ti až 3; nebo Qznamená benzpyranonovou skupinu vzorce *5. -c. o nebo R znamená
a c - tt ΝΓ j ÓR^ nebo ÍL· - C -
5 M R. 12
Rz kde R^ má stejný význam jako R^ nebo R^, jak shora uvedeno, R^znamená atom vodíku nebo atom halogenu a Rg atom vodíku, á.kylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku substituovanou atomem halogenu, karboxyskupinou substi-tuovanou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu vzorce b i - C - ΟΟΕγ b * kde b a b* na sobě nezávisle znamenají atom vodíku nebo alky-lovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, n 0, 1, 2 nebo 3 a b a bspolu dohromady s atomem uhlíku, na který jsou vázány, vytváře-jí 3 až 6-členný karbocyklický kruh a R? znamená hydroxyskupi-nu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, ne-bo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podí-lu, nebo Rg znamená alkyslovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku - 8 - substituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substi-tuovanou jedním nebo dvěma stejnými nebo odlišnými skupinami zesouboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,hydroxyskupinu, atom halogenu, karboxyskupinu nebo chráněnoukarboxyskupinu; nebo Rg znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 a-tomy uhlíku substituovanou aminoskupinou nebo chráněnou amino-skupinou; nebo Rg znamená alkenylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku; nebo Rg znamená cyklickou laktamovou skupinu obecné-ho vzorce
/ *8 kde znamená, v 2 až 4 a Εθ atom vodíku nebo alkylovou skupinua 1 až 3 atomy uhlíku nebo Rg znamená arylmethylovou skupinuobecného vzorce Sj - CH^ - kde Rj má shora uvedený význam. 1-^arba-/l-dethia/cefemy obecného vzorce L, kde znamenáR^ atom vodíku nebo jejich farmaceuticky vhodné soli inhibugírůst mikroorganismů patogenních pro lidi a zvířata a může sejich používat pro uoj proti nemocem. Sloučeniny podle vynále-zu obecného vzorce I se získají dále popsaným způsobem ve stej-né stereochemické formě jako semisyntetická cefalosporinová an-tibiotika. Výraz "skupina chránící karboxyskupinu" se zde vždy týkáesterových derivátů skupiny karboxylové kyseliny, běžně použí-vaných k blokování nebo ke chránění skupiny karboxylové kyseli-ny v průběhu reakcí,prováděných na jiných funkčních skupináchsloučeniny. Jakožto příklady takových skupin, chráních karboxy-lovou skupinu, se uvádějí skupina 4-nitrobenzylová, 4-methyl-benzylová, 3,4-dimethoxybenzylová, 2,4-dimethoxybenzylová, 2,4,d-trimethoxybenzylová, 2,4,6-trimethylbenzylová, penta-methylbenzylová, 3,4-methylendioxybenzylová, benzhydrylová, - 9 - 4,4 '-dimethoxybenzhydrylová, 2,2 ',4,4'-tetrame thoxybenzhydry-lová, terč.-butylová, terc.-amylová, tritylová, 4-methoxytri-tylová, 4,4'-dimethoxytritylová, 4,4',4"-trimethoxytritylová, 2- fenylprop-2-ylová, trimethylsilylová, terč.-butyldimethylsi-lylová, fenacylová, 2,2,2-trichlorethylová, β -/di/n-butyl/methylsilyl/ethylová, p-toluensulfonylethylová, 4-nitrobenzyl-sulfony1ethylová, allylová, cinnamylová, 1-/trimethylsilyl-methyl/prop-1-en-3-ylová a podobné skupiny. Druh používanéchránící skupiny nemá rozhodujícího významu pokud,je derivati-zovaná karboxylová kyselina stálá za podmínek následující reak-ce nebo následujících reakcí na jiných místech kruhového systé-mu a může se odstranit ve vhodné chvíli bez ’ narušení zbylé mo-lekuly. Výhodnou skupinou, chránící skupinu karboxylové kyse-liny, je allylová skupina. Může se také používat podobných sku-pin, chráních karboxylovou skupinu, kterých se používá v chemiicefalosporinu, penicilinu a peptidů ke chránění karboxyskupinyjakožto substituentu na azetidinonu. JDalší příklady takovýchchránících skupin jsou uvedeny v publikaci E. Halsam "Protecti-ve Groups in Organic ehemistry" /Chránící skupiny v organickéchemii/, J.G.W. McOmie, Ed., Plenům Press, New York, N.Y., 1973, kapitola 5 a T.W. Greene, "Protective Groups in OrganicSynthesis" John Wiley and Sons, /Chránící skupiny v organickésyntéze/, New York, N.Y., 1981, kapitola 5* Příbuzný výraz "chráněná karboxyskupina" znamená, že karboxyskupina je substituo-vána jednou ze shora uvedených chránících skupin. Váraz "skupina chránící aminoskupinu" se týká substituentůaminoskupiny, běžně používaných ke blokování nebo chránění ami-noskupiny při reakci jiných funkčních skupin sloučeniny. Jakož-to příklady takových skupin, chránících aminoskupinu, se uvádě-jí skupina formylová, tritylová, ftalimidoskupina, trichlor-acetylová skupina, chloracetylová skupina, bromacetylová skupi-na a jodacetylová skupina, blokující skupiny urethanového typu,jako je skupina benzyloxykarbonylová, 4-fenylbenzyloxykarbony-lová, 2-methylbenzyloxykarbonylová, 4-methoxybenzyloxykarbony-lová, 4-fluorbenzyloxykarbonylová, 4-chlorbenzyloxykarbonylová, 3- ehlorbenzyloxykarbonylová, 2-chlorbenzyloxykarbonylová, 2,4-dichlorbenzyloxykarbonylová, 4-brombenzyloxykarbonylová, 1 o 3-brombenzyloxykarbonylová, 4-nitrobenzyloxykarbonylová, 4-kyano- benzyloxykarbonylová, 2-/4-xenyl/isopropoxykarbonylová, 1,1-di- fenyleth-1-yloxykarbonylová, 1,1-difenylprop-1-yloxykarbonylová, 2-fenylprop-2-yloxykarbonylová, 2-/p-toluyl/prop-2-yloxykarbo-nylová, cyklopentanyloxykarbonylová, 1-methylcyklopentanyloxy-karbonylová, cyklohexanyloxykarbonylová, 1-methylcyklohexanyl-oxykarbonylová, 2-methylcyklohexanyloxykarbonylová, 2-/4-toluyl-sulfonyl/ethoxykarbonylová, 2-/methylsulfonyl/ethoxykarbonylová, 2-/trifenylfosfino/ethoxykarbonylová, 9-fluorenylmethoxykatbony-lová /"PMOC"/, 2-/trimethylsilyl/ethoxykarbonylová, allyloxy-karbonylová, 1-/trimethylsilylmethyl/prop-1-enyloxykarbonylová, 5-benzisoxalylmethoxykarbonylová, 4-acetoxybenzyloxykarbonylová,2,2,2-trichlorethoxykarbonylová, 2-ethynyl-2-propoxykarbonylová,cyklopropylmethoxykarbonylová, 4-/decyloxy/benzyloxykarbonylová,isobornyloxykarbonylová, 1-piperidyloxykarbonylová a podobnéskupiny; benzoylmethylsulfonylová skupina, 2-/nitro/fenylsul-fenylová skupina, difenylfosfinoxidová skupina a podobné skupi-ny chránící aminoskupinu» Jakožto výhodné skupiny, chránící ami-noskupinu, se uvádějí skupina allyloxykarbonylová, terc.-bu-toxykarbonylová a tritylová skupina. Uvedený výraz zahrnuje ta-ké podobné skupiny, jakých se používá k tomuto účelu v chemiicefalosporinu, penicilinů a peptidů. bgkožto další takové chrá-nící skupiny pro aminoskupinu se uvádějí skupiny uvedené v pub-likaci J.W. Bartoň "Protective Groups in Organic C^emistry"/Chránící skupiny v organické chemii/ J.G.7/. McCmie, 3d., Ple-nům press, New York, N.Y., 1973, kapitola 2 a T.W. Greene "Pro-tec ti ve Grouge in Crganic bynthesis" John V/iley and Sons, NewYork, N.Y., 1981, kapitola 7 / Chránící skupiny v organickésyntéze/. Podobně výraz "chráněná aminoskupina" znamená, že jde o. aminoskupinu, substituovanou shora uvedenou chránící skupinou.
Ve shora uvedené áefinici sloučenin obecného vzorce I sealkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku míní skupina alkylovás přímým nebo s rozvětveným řetězcem, jako je například skupinamethylová, ethylová, n-prcpylová, iso-propylová, n-butylová,terč.-butylová, n-pentylová, n-hexylová, 3-aethylpentylová apodobné alkylové skupiny; alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uh-líku substituovanou kyanoskupinou se míní příkladně skupina ky- anomethylová, kyanoethylová, 4-kyanobutylová; alkylovou skupinous 1 sž 6 atomy uhlíku, substituovanou karboxyskupinou, se mínípříkladně skupina karboxymethylová, 2-karboxyethylová, 2-karbo-xypropylová, 4-karboxybutylová, 5-karboxypentylová; elkylovouskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou atomem halogenu,se míní příkladně skupina chlormethylová, brommethylová, 2-chlor-ethylová, 1-brome, thylová, 4-chlorbutylová, 4-brompentylová, 6-chlorhexylová, 4-fluorbutylová, 3-fluorpropylová, fluormethylo-vá;. alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou a-minoskupinou, se míní příkladně skupina 2-aminoethylová,amino-methylová, 3-aminopropylová a 4-aminobutylová skupina; elkylo-vou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou alkoxyskupi-nou s 1 až 4 atomy uhlíku, se míní příkladně skupina methoxymethylová, 2-methoxyethylová, 2-ethoxyethylová, ethoxymethylová, 3-propoxypropylová, 3-ethoxybutylová, 4-terc,-butyloxybutylová,3-methoxypentylová, 6-methoxyhexylová skupina; alkylovou skupi-nou s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou alkylthioskupinou 3 1až 4 atomy uhlíku, se míní příkladně skupina methylthiomethylo-vá, 2-methylthioethylová, 2-ethylthiopropylová, 4-methylthiobu-tylová, 5-ethylthiohexylová, 3-terc.-butylthiopropylová skupina;alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou tri-fluormethylovuu skupinou se míní příkladně skupina 2,2,2-tri-fluorethylová, 3,3,3-trifluorpropylová a 4,4,4-trifluorbutylováskupina; alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, substituo-vanou trifluormethylovou skupinou, se míní příkladně skupinatrifluormethylthiomethylová, 2-trifluormethylthioethylová, 2-trifluormethylthiopropylová, 4-trifluormethylthiobutylová a5-trifluorme thylthiohexylová.
Jestliže ve sloučenině obecného vzorce I znamená R substi-tuovanou fenylovou skupinu, přičemž je substituent popřípadě sub-stituenty a a a/ , uvádějí se jakožto příklady takových skupinskupina halogenfenylová, například 4-chlorfenylová, 3-bromfeny-lová, 2-fluorfenylová, 2,4-dichlorfenylová a 3,5-dichlorfenylo-vá;. hydroxyfenylová, například 2-hydroxyfenylová, 3-hydroxyfe-nylová, 4-hydroxyfenylová, 2,4-dihydroxyfenylová a 3,4-dihydro-xyfenylová; alký^fenylová skupina například 2,6-dimethoxyfeny- 12 lová skupina, skupina 4-terc.-butoxyfenylová, 4-methoxy-3-athoxy fenylová a 4-n-propoxyfenylová skupina; skpina alkanoy1-oxyfenylová, například skupina 2-acetoxyfenylová, 4-propionoxy-fenylová, 4-formyloxyfenylová, 4-acetoxyfenylová, 3-butyryloxy-fenylová a 3 acetoxyfenylová skupina; skupina alkylfenylová na-příklad skupina 4-methylfenylová, 2-methylfenylová, 2,4-dimethylfenylová, 3-terc.-butylfenylová, 4-ethylfenylová, 4-ethyl-3-methylfenylová a 3,5-dimethylfenylová skupina; skupina alkylthiofenylová například skupina 4-methylthiofenylová, 3-n-butylthio-fenylová, 2-athylthiofenylová, 3,4-dimethylthiofenylová a 3-n-propylttíofenylová; skupina aminofenylová například skupina 2-a-minofenylová, 4-aminofenylová, 3,5-diaminofenylová a 3-aminofe-nylová skupina; alkanoylaminoskupina například 2-acetylamino-skupina, 4-acetylaminoskupina, 3-propinnylaminoskupina a 4-buty-rylaminoskupina; alkylsulfonylaminoskupina například 3-methyl—sulfonylaminoskupina, 4-methylsulfonylaminoskupina, 3,5-/di-methylsulfonylamino/fenylová skupina, 4-n-butylsulfonylaminofe-nylová skupina a 3-ethylsulfonylaminofenylová skupina;· skupinakarboxyfenylová například skupina 2-, 3-, nebo 4-karboxyfenylová 3.4- dikarboxyfenylová, 2,4-dikarboxyfenylová; skupina karbamoyl-fenylová například 2-karbamoylfenylová, 2,4-dikarbamoylfenylováa 4-karbamoylfenylová skupina; skupina hydcoxymethylfenylovánapříklad skupina 4-hydroxymethylfenylová a 2-hydroxymethylfe-nylová; skupina aminomethylfenylová například 2-aminomethylfe-nylová a 3-aminomethylfenylová; a skupina karboxyfenylová například skupina 2-karboxymethylfenylová, 3-karboxymethylfenylová a 3.4- dikarboxymethylfenylová skupina; a substituované fenylovéskupiny mající různé substituenty například skupina 4-chlor-3-methylfenylová, 4-fluor-3-hydroxyfenylová, 3,5-dichlor-4-hyd*-roxyfenylová, 4-hydroxy-3-chlorfenylová, 4-hydroxy-3-methylfeny-lová, 4-ethyl-3-hydroxyfenylová, 4-methoxy-3-hydroxyfenylová, 4-terc.-butoxy-2-hydroxyfenylová, 4-acetylamino-3-methoxyfenylová,3-amino-4-ethylfenylová, 2-aminomethyl-4-chlorfenylová, 2-hyd-roxymethyl-3-methoxyfenylová, 2-hydroxymethyl-4-fluorfenylová, 2-acetoxy-4-aminofenylová, 4-acetoxy-3-methoxyfenylová, 3-iso- propylthio-4-chlorfenylová, 2-methylthio-4-hydroxymethylfenylo- yá, 4-karboxy-3-hydroxyfenylová, 4-ethoxy-3-hydroxyfenylová, 4- methylsulfonylamino-2-karboxyfenylová, 4-amino-3-c hlorfenylová - 13 a 2-karboxymethyl-4-hydroxyfenylová skupina.
Jestliže R znamená substituovanou fenylovou skupinu a a ne-bo a* halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo per-halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, uvádějí se jakož-to příklady takových skupin skupina chlormethylová, jodmethylo-vá, trichlormethylová, trichlorethylová, 2-brom-2-methylpropylo-vá, cnlorpropylová a fluormethylová skupina.
Jakožto příklady, kdy R v obecném vzorci X znamená skupinuobecného vzorce a
kďe znamená m nulu, se uvádějí skupina fenylacetylová, 4-hydroxy-f. enylac e tylová, 4-chlorfenylacet.ylovár 3,4-dichlorfenylacetylo-vá, 4-methoxyfenylacetylová, 3-ethoxyfenylacetylová, 2-amino-mathylfeny láce tylová, 3-ethoxyfenylac «tylová, 3-karboxyfenylace-tylová, 4-acetoxyfenylácetylová, 3-aminof enylac etylová a 4-acetylaminofenylacetylová skupina; a kde znamená m 1 a Z atom Igslíku,ae uvádějí skupina fenoxyacetylová, 4-chlorfenoxyacetylová, 4-f luorf enoxyac etylová, 3-aminofenoxyacetylová, 3-hydroxyfenoxya-cetylová, 2-methoxyfenoxyacetylová, 2-methylthiofenoxyacetylová, 4-acetylaminofenoxyacetylová, 3,4-dimethylfenoxyacetylová a 3-hydroxymethylfenoxyacetylová; a kde znamená m 1 a Z atom síry,skupina fenylthioacetylová, 4-chlorfenylthioacstylová, 3,4-di-chlorfenylthioacetylová, 2-fluorfenylthioacetylová, 3-hydroxy-fenylthioacetylová a 4-ethoxyfenylthioacetylová skupina.
Jakožto příklady, kdy R v obecném vzorci I znamená skupinuobecného vzorce R3CH2 - kde R^ znamená arylovou skupinu, se uvádějí skupina naftylová,2-thienylacetylová, 3-thienylacetylová, 2-furylacetylová, 2-benzothienylacetylová, 2-benzofurylacetylová, indol-2-ylacety-lová, 1H-tetrazol-1-ylacetylová, oxazol-2-ylacetylová, oxazol-4-ylacetylová, thiazol-4-ylacetylová, 2-aminothiazol-4-ylacetylo-vá, 1,3,4-oxadiazol-2-ylacetylová, 1,3,4-thiadiazol-2-ylacety- 14 lová, 5-othyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylacetylová a benzoamico- thiazoylová skupina a podobné skupiny popřípadě substituované aminoskupinou, alkylsulfonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlí- ku, hydroxyskupinou, atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku.
Jakožto příklady, kdy R v obecném vzorci I znamená., sub-stituovanou methylovou skupinu obecného vzorce R4 - CH/Q/ - kde znamená Q aminoskupinu, karboxyskupinu, hydroxyskupinu neboaulfoskupinu, se uvádějí příkladně skupina 2-karboxy-2-fenylace-tylová, 2-karboxy-2-/4-hydr oxyf enyl/acetylová, 2-amino-2-fenyl-acetylová, 2-amino-2-/4-hydroxyfenyl/acetylová, 2-amino-2-/3-c hlor-4 -hydr o xyfenyl/ac e tyl o vá, 2 -amino -2 -/3 -chl oř -4 -hydr oxyf e-nyl/acetylová, 2-amino-2-/cyklohex-l,4-dien-1-yl/acetylová,2-hydroxy-2-fenylacetylová, 2-formyloxy-2-fenylacetylová, 2-sulfo-2-fenylácetylová, 2-sulfo-2-/4-methylfenyl/acetylová a2 -ac e toxy -2 -/ 3-hydroxyfeny1/ac e tylová, 2-amino-2-/2-thieny1/a—cetylová, 2-amino-2-/3-benzothienyl/acetylová, 2-amino-2-/1H-tetrazol-1 -yl/acetylová, 2-hydroxy-2-/l,3,4-thiadiazol-2-yl/acetylová,2-amino-2-/2-aminothiazol-4-yl/acetylová, 2-karboxy-2-/2-thienyl/acetylová, 2-karboxy-2-/benzothien-2-yl/acetylová a 2-hydroxy-2-/benzofur-2-yl/acetylová skupina; a jestliže Q zna-mená substituovanou aminoskupinu obecného vzorce
Rx ! v -NK-C/0/-N-C/0/ -Ry se jakožto příklady takových acylových skupin uvádějí skupina2-/N-methyl-N-benzoylkarbamoylamino/-2-fenylace tylová, 2-/N-methyl-N-benzoylkarbamoylamino/-2-fenylacetylová, 2-/R-methyl-N —c innamoylkarbamoylamino/-2-/2-furyl/acetylová, 2-/N,N-di-methylkarbamoylureido/-2-/4-chlorfenyl/acetylová, 2-/“N-methyl-N-/ 2 -chlore innamoyl/karbamoylamino__7-2-/2-thienyl/a-cetylová a 2-/N-ethyl-N-acetylkarbamoylamino/-2-/4-hydroxy-fenyl/acetylová skupina; a jestliže Q znamená substituovanouaminoskupinu obecného vzorce 15
C
se jakožto příklady takových skupin uvádějí skupina 2-/""/3-methylimidazolidin-2-on-1 -yl/karbonylamino_7-2-f enylacetylo- vá,2-/ /3-acetylimidazolidin-2-on-1-y1/karbonylamino_7-2-fe-nylacetyiová, 2-/ /3-methylsulfonylimidazolidin-2-on-1-yl/-2-/2-thienyl/acetylová, a 2-^/3-acetylhexahydropyrimidin-2-on-1-yl/karbonylamino_7-2-fenylacetylová skupina; a jestliže Qznamená hydroxyskupinou substituovanou benzamidoskupinu obec-ného vzorce;
0 uvádějí se jakožto příklady takových acylových skupin příkladněskupina 2-/2,4-dihydroxybenzamido/-2-fenylacetylová, 2-/4-hyd-roxybenzamido/-2-/4-hydroxyfenyl/acetylová, 2-/3,4-dihydroxy-benzamido/-2-/2-aminothiazol-4-yl/acetylová, 2-/3,5-dihydroxy-benzamido/-2-/3-thienyi/acetylová a 2-/2-hydroxybenzamido/-2-/2-benzofuryl/acetylová skupina.
Jetliže Q znamená hydroxyskupinou substituovanou pyridin-karbonylaminoskupinu, uvádějí se jakožto příklady takových sku-pin skupina 2-hydroxypyridin-4-on-6-ylkarbonylamino a 3-hydro-xypyridin-4-on-6-ylkarbonylaminoskupina. Jestliže Q znamenápyridylkarbonylaminoskupinu, uvádějí se jakožto příklady tako-vé skupiny pyridin-3-ylkarbonylaminoskupina, 4-eminopyridin-3-ylkarbonylaminoskupina, 5-chlorpyridin-2-y lkarbony laminoskupi-na, 3-karboxypyridin-4-ylkarbonylaminoskupina a 4-aminopyridi-n0-2-ylkarbonylaminoskupina. Jestliže Q znamená imidazolovounebo pyrazolovou skupinu, uvádějí se jakožto příklady takovýchskupin 2-aminoimidazol-4-ylkarbonylaminoskupina, 5-karboxy-2-methylimidazol-4-ylkarbonylaminoskupina, 5-karboxypyrazol-3- 16 - ylkarbonylaminoskupina, 3-aminop^razol-4-ýlkarbonylaminosku-pina a 4-hydroxypyrazol-5-ylkarbonylaminoskupina. Jestliže Qznamená benzpyridazin-4-on-3-ylkarbonylaminoskupinu, uvádí sejakožto příklady skupiny Q skupiny obecného vzorce.
NH -
NH -
Jakožto příklady kdy R ve sloučenině obecného vzorce Iznamená ketoskupinu nebo oximinosubstituovanou skupinu obec-ného vzorce RK - C - a Re - G - 5 h 5 μ
0 N 1 se uvádějí ketoskupiny 2-oxo-2-fenylacetylová skupina, skupina2-oxo-2-/2-thienyl/acetylová, 2-oxo-2-/2-aminothiazol-4-yl/-acetyková skupina a oximinoskupinou substituované skupiny, na-příklad skupina 2-fenyl-2-methoxyiminoacetylová, 2-/2-thienyl/2-ethoxyiminoacetylová, 2-/2-furyl/-2-methoxyiminoacetylová,2-/2-benzothienyl/-2-karboxymethoxyiminoacetylová, 2-/2-thieny1/-2-/2-karboxyethoxy/iminoacetylová, 2-/2-amino-1^2,4-thiadiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylová, 2-/2-aminothiazol-4_-yl/-2-methoxyiminoacetylová, 2-/2-chlorthiazol-4-yl/-2-methoxyiminoacetylová, 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/2-karboxy-prop-2-yl/oxyiminoacetylová, 2-/2-aminothiazol-4-yl/“2-/2-karbamoylprop—2—yl/oxyiminoacetylová, 2—/5“smino-1,3,4-thia— 17 - diazol-2-yl/-2-methoxyiminoacetylová, 2-/2-aminothiazol-4-yl/- 2- /pyrrolidin-2-on-yl/oxyiminoacetylová, 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/l -methylpyrrolidin-2-on-3-yl/oxyiminoacetylová, 2-fe-ny1-2-/pyrrolidin-2-on-3-yl/oxyiminoacetylová, 2-/2-aminooxy-zol-4-y1/-2-/1-ethylpyrrolidin-2-on-3-yl/oxyiminoacetylová, 2-/2-aminothiazol-4-yl/-2-/1-ethylpiperidin-2-on-3-yl/-2-oxyimi-noacetylová a 2-/2-furyl/-2-/pyrrolidin-2-on-3-yl/oxyiminoace-tylová skupina.
Jakožto příklady,kdy R ve sloučenině obecného vzorce 1znamená skupinu obecného vzorce
Rc - G - 5 «,
.G
R,2 'SS se připomínají skupiny, uvedené v americkém patentovém spisečíslo 4634617 /Hamashima/. Jakožto příklad substituentu R^se uvádí atom vodíku a jakožto příklady skupiny R^ skupinyfenylová, furylová, thienylová, oxazolylová, isoxazolylová,popřípadě chráněná skupina aminoisoxazolylová, thiazolylová,popřípadě chráněná skupina aminothiazolylová, thiadiazolylováskupina a aminothiazolylová skupina a jako příklady skupinyRg alkenylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku a skupina vzorce
Jestliže R>- v obecném vzorci 1 znamená alkylovou skupinuĎ s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou fenylovou skupinou nebosubstituovanou fenylovou skupinou, uvádějí se jakožto příkla-dy skupina benzylová, 4-hydroxybenzylová, 4-chloruenzylová, 3- karboxybenzylová, 3-chlor-4-hydroxybenzylová, 2-fenylethy-lová, 1-fenylethylová, 3-fenylpropylová, 4-hydroxy-2-fenyl-propylov.á, 3-fenylbutylová a podobné fenylalkylové skupiny.
Jestliže Rg znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uh-líku, substituovanou aminoskupinou nebo chráněnou aminoskupi-nou, uvádějí se jakožto příklady skupina 2-aminoethylová, 3-aminopropylová, 4-aminobutylová, 2-aminopropylová a podobnéskupiny, přičemž je aminoskupina chráněná skupinou chránícíaminoskupinu.
18
Jestliže Rg znamená alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uh-líku., uvádějí se jakožto příklady takových skupin skupinaallylová, buten-2, buten-3, buten-1 a podobné skupiny. R^ může být substituentem v poloze 2 postranního řetězceznámým z chemie karbacefalosporinů, jako například atom vodíku,alkylová skupina s 1 až 5 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1až 5 atomy uhlíku substituovaná atomem halogenu, atom halogenu,hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 5 atomy uhlíku,acyloxysku-pina s 1 až 5 atomy uhlíku, acylová skupina s 1 až 5 atomy uh-líku, alkylthioskupina s 1 až 5 atomy uhlíku a nitrilová skupi-na· Tyto substituenty jakož i^další, jsou uvedeny například v amerických patentových spisech číslo 4 302540 /Hirata a kol./, 4 291164-/Hiřata a kol./ a 4 734494 /Hirata a kol/. Příklady shora definovaných 1-karbacefalosporinů jsou uve-deny v následující tabulce I, přičemž se jednotlivé symbolytýkají sloučeniny obecného vzorce I. - 19 -
Tabulka I
R X.enyl 2,6-dimethoxy f .enylC.enylmethyl2-aminomethylfienyl- methyl fanoxymethyl f .enyl thiome thy 1 4-chlo ro ;f.eny 1thiome thy 1 2-thienylmethyl 2-thienylmethyl 2-furylmethyl 4-pyridylthiomethy1 Qř-aminobenzyl a-karboxybenzyl a-hydroxybenzyl 2-aminothiazol-4-ylmethyl (2-aminothiazol-4-yl) methoxyiminomethyl (lH)tetrazolylmethyl- (2-aminothiazol-4-yl) (2-karboxyprop-2-yl) oxyiminomethyl- a-amino-1,4-cyklodienyl-methyl 4-aminopyridin-3-ylme thy1 a-sulfoaminobenzyl a-sulfoaminothien-2- ylmethyl 4-aminopyridazin-3-ylmethy1
Ri R2
Η H
Η H
Η H
Η H
Η H
Η H
Η H
0CH3 H
Η H
Η H
Η H
Η H
Η H
Η H
Η H
Η H
Η H
Η H
H H
Η H
Η H
Η H
Η H - 20
Tabulka I /pokračování/
Ri r2 (2-aminothiazol-4-yl)
Cka rboxyme thoxyimino)- methyl- H Na+ (2-aminothiazol-4-yl) (2-,karboxyprop-2-yl) oxyiminomethyl- K+
2-thienylmethyl- ' H 2-aminothiazol-4-yl
(syn-methoxyimino)methyl- H
Li+
H
H ch3- ncch2- C1-CH2- cf3sch2- 2,6-dimethoxy. f.eny 14-methyl f.enyl4-chloro fienyl.-3 - hyd r oxy řieny 1f· enoxymethylfenoxymethyl4-chloro fenoxymethyl4-hydroxy flenoxymethylbenzylbenzyl 4-fluoropf enylthiomethyl4-chlorobenzyl2-aminomethylbenzyl
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H benzyl benzyl benzyl
pMB
H
Na+
pMB benzyl benzyl benzyl
pNB
H
H
H benzyl
H
H
H 21
Tabulka I /pokračování/
Ri r2
3-karboxymethylbenzyl H
2-thienylmethyl H
2-thienylmethyl H
2-benzothienylmethyl H
2-benzofurylmethyl H
t l,3,4-thiadiazol-2-ylmethyl H
1,3,4-oxadiazol-2-ylmethyl H
α-aminobenzyl H
tf-aminobenzyl H
a-amino-(4-hydroxybenzyl) H
~ a-amino-(3-methylsulfonylaminobenzyl) H
a-formyloxybenzyl H
a-karboxy-(4-hydroxybenzyl) H
α-sulfobenzyl H
a- [ří3 -methyl-Μ3- H (2-chlorobenzoy1)ureido]benzy1
Cř-[N3-(methylaminckarbonyl)N3- H methylureido]-4-hydroxybenzyl
a-(3-acetylimidazolidin-2-on< -1-yl- H karbonylamino)benzy1
a-(3-methylsulfonylimidazolidin-2- H on -1-ylkarbonylamino)benzyl
a-(4-ethylpiperizin-2-dion. -1-yl H karbonylamino)benzy1
a-(4-hydroxybenzamido)benzyl H
a-(3,4-dihydroxybenzamido)benzy1 H
H benzyl
pNB
H
H
H
H
pMB 2,2,2-trichloroethyl
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H 22 J-Trifluormethylkarbacefemy obecného vzorce I se podle vynálezu mohou připravovat způsoby podle následujícího schéma 1.
Schéma 1
t-BocNH
5)TFA 4) 23 - 3-Trifluormethansulfonyloxy /"triflate" nebo "Ti”’/ karba-cefemová výchozí látka podle schéma 1 se může připravit způso-bem, který popsal Evans a kol. v americkém patentovém spisečíslo 4 673737. Tento 3-triflatový výchozí materiál se nejdří-ve nechává reagovat s thiofenolem v prostředí dusíku v přítom-nosti aminu a s výhodou terciárního aminu, jako je například,triethylamin nebo diisopropylethylamin, čímž se získá benz-hydryl-7- β -fenoxyacetylamino-1-karba-/1-dethia/-3-fenylthio-3-cefem-4-karboxylát. 3-Fenylthiomeziprodukt se pak necháváreagovat v prostředí dusíku s tributylcínhydridem v přítomnos-ti volného radikálového iniciátoru, jako je například 2,2*-azo/bis/isobuty|rylnitril /AIBN/, za zahřívání, s výhodou přiteplotě 120 °CT, čímž se získá 3-/tri-n-butyl/stannanový mezi-produkt, jak naznačeno. Tento cínový meziprodukt se nechává re·agovat s positivním halogenačním činidlem a s výhodou s bromemčímž se získá benzhydryl-7 -fenoxyacetylamino-1-karba-/1-dethia/-3-brom-3-cefem-4-karboxylát. 3-Brommeziprodukt se pakzahřeje na teplotu 70 °C/ a pak se nechá reagovat se směsí kad-mia, chloridu měáného, dibromdifluormethanu a dimethylformami-du za vzniku benzhydryl-7 -fenoxyacetylamino-1-karba-/1-de-thia/-3-trifluormethyi-3-cefem-4-karboxylátu. Jakkoliv se dá-vá přednost dimethylformamidu, může se použít jiných vhodnýchsloučenin ze souboru obecného vzorce
kde znamená R* atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku, R" a R*M na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1až 4 atomy uhlíku, nebo dohromady s atomem dusíku, na kterýjsou vázány, vytvářejí nasycený kruh, například pyrrolidinovýnebo piperidinový. Tento meziprodukt se pak acyluje di-terc.-butyldikarbonátem £/t-BOC/20_ý’, načež se provede zpracování
butyloxykarbonylamino/meziprodukt /neznázorněný/. /Další změny t-butoxykarbonylové chránící skupiny pro fenoxyacetylovou chránící skupinu jsou popsány v evropské zveřejněné přihlášce - 24 - vynálezu číslo 8836996.5, publikace číslo G30 877, Cocket No.X-6913./ t-Butoxykarbonylová skupina /t-BOC/ a benzhydrylesterováskupina se mohou odstranit o sobě známým způsobem napříkladtrifluoroctovou kyselinou /TFA/ v přítomnosti snisolu. Získa-ný 7-emino-3-trifluormethylový nukleový meziprodukt se pak a-cyluje na dusíku aktivovanou formou žádané 7-acylové skupiny.Podle schéma 1 se D-fenylglycylová skupina zavádí reakcí 7-amino nukleového meziproduktu /7-amino nucleus intermediate/t-boc chráněným anhydridem D-fenylglycinu, vytvořeného s t-bocchráněným fenylglycinem a isobutylchromátem, jak dále uvedeno: 0
t-boc NE
Jakékoliv zbylé t-butoxykarbonylové chránící skupiny sepak odstraní zpracováním trifluoroctovou kyselinou^Takkoliv sefenoxyacetylových a t-butoxykarbonylových skupin /ť-Boc/pou-žívá jakožto skupin chránících aminoskupinu a benzhydrylovéskupiny jakožto skupiny chránící karboxyskupinu, je pracovní-kům v oboru ,0-laktamové chemie jasné, že se může používat ta-ké jiných skupin chránících aminoskupinu nebo karboxyskupinujakožto funkčních ekvivalentů.
Proces podle schéma 1 se provádí za v podstatě bezvodýchpodmínek, což znamená, že v podstatě není přítomna voda. Roz-pouštědla se proto před použitím při reakci vysoušejí. Jakož-to vhodná rozpouštědla se uvádějí methylenchlorid, chloro-form, methylalkohol, toluen a dichlorethan nebo trichlorethan,tetrahydrofuran /TEF/, dimethylpropylenmočovina /DMPU/, tri-amid hexamethylfosforečné kyseliny /ELiPA/, dimethylacetamid,tetrahydropyran, dioxan, acetonitriJL, diethylether, dimethyl-acetamid, dinethylsulfoxid, dimetho xy ethan a jejich směsi. iniciátory volných radikálů jsou popsány v publikaci - 25 -
Laird s Jcrgensen, “Eree Radical Chain Reaction“ /Volná radi-kálová řetězová reakce/, J. Crg. Chem., sv. 55, číslo 1, str. 9 až 27, 1990. Jakožto vhodné iniciátory volných radikálů seuvádějí AIBN, Bu^SnH, Cl^CBr, benzoylperoxid a další látky, u-vedené ve shora citovaném článku na str. 19 a v tabulce VI. Ji-né inicátory zahrnují fotolysu, 2^, kde X znamená atom chloru,bromu a jodu /Schlecker, henkel, Seebach, Chem. her. 110, str.2880, 1977/, O2 /Russell, Kaup, J.A.C.S. 91, str. 3851, 1967/,kovové soli /Toong, Yates, J. Chem. Soc., Chem. Commun., str.205, 1978/ a estery thiohydroxamové kyseliny /Bartoň, Crich,Kretzachman, Tetra. Let. 25, 1955, 1984/. Výrazem “positivní halogenační činidlo“ se míní sloučeni-na mající elektrofilní halogen nebo jinak řečeno sloučenina po-skytující halogen s positivním nábojem. Jakožto příklady se u-vádějí SbE5, F2, JE5, BrE^, SE4, Cl2, HOC1, /CH^CO/gNCl, N-ci^lorsukcinamid, Me^CQCl, NOgCl, SO2C12, Br2, 1,3-dibromhydan-toin, Ν,Ν-dibrombenzensulfonamid, HOBr, N-bromsukcinimid,C^EEgQgEfcg, JC1, JBR, J2, N-jodsukcinamid a 1,3-dijod-5,5-di-me thylhydant o in·
Schéma 2 objasňuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce X za použití způsobu podle schéma 1 spolu s použitím p-nit-robenzylové skupiny chránící karboxyskupinu místo benzhydrylu. - 26
Schéma-2
Trifluorecetátová sůl jakožto meziprodukt se pak zpra-covává směsí N-methylmorfolinu /NMM/, /terc.-butoxykerbonyl-emino/-3-fluorfenyloctové kyseliny /NHt-Boc-FPAA/ a 1-chlor-3,5-dimethoxytriezinu /CDMT/ pro přípravu t-Boc chráněnéhomeziproduktu. Meziprodukt se pak zpracovává zinkem a kyseli-nou chlorovodíkovou, načež se provede zpracování trifluoroc-tovou kyselinou.
Nebe se 3-trifluormethylkarbacefemy obecného vzorce I mohou připravovat, jak je uvedeno ve schéma 3. - 27
Schéms 3
3)TFA COj- COjCh^CH-CHz
2S
Podle schéma 3 se 3-triflatový meziprodukt v bezvodém or-ganickém rozpouštědle převádí na 3-bromový meziprodukt vytěs- v novací reakcí za použití soli obsahující bromid, s výhodoubromid lithný, v přítomnosti bráněné aminové zásady. Soli, ob-sahující bromid, zahrnují bromid alkalického kovu, tetraalkyl-amoniumbromid a tetraalkylfosfoniumbromid. Výhodnou bráněnouaminovou zásadou je 2,6-lutidin. Tento 3-bromový meziproduktse pak převádí přímo na 3-trifluormethylový meziprodukt zpracováním směsí zinku a dibromdiíiuormethanu v přítomnosti bromiduměžného a dimethylformamidu. p-Nitrobenzyl-7 f? -fenoxyacetyl-amino-1 -karba/1 -dethia/-3-trifluormethyl-3-cefem-4-karboxyláto·vý meziprodukt se pak zpracovává systémem zinek/kyselina chlo-rovodíková k odstranění p-nitrobenzylesterové skupiny a pak sereesterifikuje allylbromidem. Fenoxyacetylová skupina se od-straní o sobě známým způsobem například použitím systémuchiorid fosforečný/pyridin/isobutylalkohol, čímž se získá 7 3amino-1 -karba-/1 -dethia/-3-trifluormethyl-3^cefem-4- karboxy-láthydrochlorid. Tento meziprodukt se pak zpracovává aktivova*-nou formou žádané karboxylové kyseliny k vytvořeni 7-acylovéhosubstituentu jako je uvedeno ve schéma 1 . 4-Allyl skupina,chránící karboxyskupinu.se pak může odstranit o sobě známýmzpůsobem pro odstraňování chránící skupiny, například za pou-žití tetrakiatrifenylfosfinpalladia /0/, následovaným odstrane·ním t-boc chránící skupiny trifluoroctovou kyselinou za získá-ní sloučeniny obecného vzorce I. Jak je uvedeno podle schéma1, skupiny chránící aminoskupinu a karboxyskupinu se používa-jí příkladně, přičemž pracovníci v oboru -laktamové chemievědí, kterých jiných chránících skupin se může použít.
Podle obou schéma 1 a 3 se 3-bromový meziprodukt vysta-vuje působení směsi halogenidu měňného /bromidu, chloridu nebojodidu/, dihalogendifluormethanu, bud kamia nebo zinku a di-methylformamidu nebo sloučenině obecného vzorce
- 29 kde R , R" a R*" mají shora uvedený význam. Je zřejmé, žev případě této směsi in šitu se vytvářející trifluormethyl-měá. reaguje s 3-bromovým meziproduktem za vzniku 3-trifluor-methylového meziproduktu* S výhodou se používá alespoň jedno-ho molárního ekvivalentu trifluormethylkadmia nebo trifluor-methylzinku s mědí, aby tak vzniklo alespoň teoreticky ales-poň jedno ekvimolární množství trifluormethylmědi.
Reakce, při které se 3-triflat převádí na 3-bromový me-ziprodukt, je objasněna na schéma 4:
Schéma 4
Ve. schéma 4 mají R^ a R^ shora uvedený význam, přičemžA znamená skupinu chránící aminoskupinu nebo acylaminosku-pinu obecného vzorce 0 ft R — CNH - kde R mé shora uvedený význam. Reakce se provádí v aprotickýchrozpouštědlech, shora definovaných. 3-Triflat se kombinujea lithiumbromidem a s výhodou s 2,6-lutidinem. Směs se udržu-je na teplotě přibližně 60 až 70 °C a s výhodou na teplotěpřibližně 65 °C po dostatečně dlouhou dobu k yytvoření 3-bro-mové sloučeniny. Tato doba zahřívání je s výhodou delší než16 hodin a s výhodou je přibližně 48 hodin. Zpravidla vzniklé
- 3C produkty zahrnují směs ^»2/ Δ3 isomerů. Pak se může iso-mer isomerovat na A 3 isomer uváděním do styku A 2 isomeru sesilnou zásadou, jako je například 1,8-diazabicyklo/~5·4.0__7-undec-7-en /DBU/ nebo 1,5-diazabicyklo/~4.3.0_7non-5-en /DBN/.Jak shora uvedeno, je 3-bromová sloučenina užitečným mezipro-duktem pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Připomíná sevšak, že již 3-brom sloučenina jako taková je užitečným anti-biotikem. Proto se může 3-bromový meziprodukt převádět podob-ně jako 3-trifluormethylový na 1 -karba-/l -dethia/-3-cefem-3-brom-4-karboxylové kyseliny nebo jejich farmaceutické vhodnésoli. Například podle schéma 3 se stupeň převádění 3-bromovésloučeniny na 3-trifluormethylovou může vypustit pro přípravu/3-brom/cefemů.
Vyraz "bráněná aminové zásada* zahrnuje jak aromatidké takalifatické bráněné aminy. Aromatické bráněné aminy ;zahrnují aminy s alkylovými substituenty, vázanými na aromatic-ký atom uhlíku přiléhající k atomu dusíku. Výhodné substituentymají být větší než methyl, jako například ethyl, isopropyl,terc.-butyl a aryl.Výhodnějšími aromatickými aminy jsou bráněnéaminy s alespoň oběma aromatickými uhlíky, přiléhajícími k dusíku, substituovanými substituenty jako jsou alkylové skupiny s 1až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku. Dálese může používat bicyklických a polycyklických aminů, pokud a-lespoň jeden atom dusíku má vhodný substituent. Také se můžepoužívat alifatických bráněných aminů včetně terciárních aminů,jako je příkladně diisopropylethylamin, ethyldifenylamin.
Vynález se také týká 7 fo -amino-1-karbacefalosporinovýchsloučenin a jejich solí a esterů, použitelných jakožto mezi-produktů při přípravě antibiotik obecného vzorce X. Tyto me-ziprodukty mají obecný vzorec II R< &amp;
coor2 '2 - 31 kde S|, R2 a R^ mají shora uvedený význam u obecného vzorce I*Vynález se také týká adičních solí s kyselinou sloučenin obec-ného vzorce II a pokud R2znamená atom vodíku také jejich solís alkalickými kovy^ s kovy alkalických zemin a s aminy. 7-Ami—nosloučeniny obecného vzorce II vytvářejí soli s běžnými kyse-linami, jako jsou minerální kyseliny, například kyselina chlo-rovodíková t bromovodíková, sírová a fosforečná, a jako jsou or-ganosulfonové kyseliny, například kyselina methansulfonová, n-butansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, a naftalen-sulfonová kyselina. Takových solí se používá pro účely izolace ačištění 7-aminokyselin a jejich solí. Sloučeniny obecného vzor-ce II mohou také vytvářet soli s alkalickými kovy a s kovy alka-lických zemin ve formě hydroxidů, uhličitanů a hydrogenuhličita-nů. Jakožto příklady takových solí se uvádějí soli sodné, dra-selné, vápenaté a hořečnaté. Soli se mohou vytvářet také 3 aminy,jako je například dibenzylamin, cyklohexylamin, triethylamin,ethanolamin a diethanolamin. 7 ($-Amino-1- karba-3-cefemové sloučeniny obecného vzorce IIse, acylují na atomu dusíku karboxylovou kyselinou obecného vzorce
RCOOH kde R má shora uvedený význam, nebo jejím reaktivním derivátem zavzniku sloučeniny obecného vzorce I. N-acylace se může provádětobecně známými acylačními způsoby za použití pro N-acylaci cefa-losporinového jádra například 7-ACA a 7-ADCA. Například se jádro/2/ kopuluje s kyselinou obecného vzorce RCOOH v přítomnosti de-hydratačního činidla, jako je například dicyklohexylkarbodiimid,uváděný jakožto příklad karbodiimidů. Nebo se karboxylová kyseli-na může převádět na reaktivní derivát karboxyskupiny a při N-acy-laci se používá pak tohoto reaktivního derivátu. Reaktivními de-riváty karboxyskupiny, kterých se může používat^, jsou halogeni-dy kyseliny, azidy kyseliny, anhydridy kyseliny, jakož také ak-tivní estery, vytvořené s ethylcfclorformátem a isobutylchlorfor-mátem; fenylkarbamáty; N-hydroxyimidy, jako například vytvořenés N-hydroxysukcinimidem a s N-hydroxyftalimidem; dále s hydroxy- - 32 - benzotriazolem /HBT/ a další podobné aktivní deriváty karboxyskupiny, V průběhu N-acylace je žádoucí chránit veškeré volné ami-noskupiny nebo karboxyskupiny v karboxylové kyselině obecnéhovzorce RCOOH.
Vynález se dále týká meziproduktu obecného vzorce III
kde R.j , Eg θ R* mají shora uvedený význam, R ^znamená alkylovouskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu a W skupinuchránící aminoskupinu nebo acylovou skupinu odvozenou od karbo-xylové kyseliny. Výrazem arylová skupina se míní monocyklická arénová skupi-na, ve které je možné odstranění atomu vodíku z atomu uhlíku jádra, jako je fenyl, tolyl a dimethylfenyl a zahrnuje také arylysubstituované alkylovými skupinami s 1 až 6 aomy uhlíku. Výraz "anylová skupina odvozená od karboxylové kyseliny" zahrnuje skupiny v poloze 7 postranního řetězce, známé uj cefalo-sporinové a v karbacefalosporinové chemii a skupiny v poloze 6postranního řetězce, známé z chemie penicilinů, a mohou mít o-becný vzorec
O
N R - C - kde R má shora uvedený význam.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce IV, kterépředstavují výhodné provedení 33 - /IV/
kde R^ R^mají shora uvedený význam, a jejich farmaceuticky vhod-ných solí. Především jsou výhodnými sloučeniny, kde R^má významshora uvedený pro Rj a znamená skupinu thienylovou, furylovou,benzofurylovou, benzothienylovou, benzoaminothiazolylovou, feny-lovou, substituovanou fenylovou a cyklohexadienylovou skupinu.Obzvláště výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce IV, kde zna-mená R^ skupina fenylovou, 4-hydroxyfenylovou nebo 2-aminothia-zolové sloučeniny.
Vynález se také týká způsobu přípravy sloučeniny obecnéhovzorce V
se směsí halogenidu mě&amp;ného, kadmia nebo zinku, dihalogendifluormethanu a bu3 s dimethylformamidem nebo se sloučeninou obecné-ho vzorce
- 34 - kde R*, R" a R*H má shora ujedený význam, nebo s trifluormethyl-mědí v organickém rozpouštědle v podstatě bezvodém, přičemž Xznamená atom halogenu, R2, R* a R1 má shora uvedený význam a skupinou R^R^qN- je chráněná aminoskupina nebo R^ znamená atom vo-díku a R^q acylovou skupinu, odvozenou od kyseliny karboxylové.Způsob se může provádět při teplotě přibližně 10 až přibližná 90°C a s výhodou při teplotě přibližně 60 °C.
Vynález se také týká způsobu přípravy sloučeniny obecného
/VII/
při kterém se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce VIII
/VIII/ v inrtním organickém rozpouštědle nebo v nepřítomnosti rozpouš-tědla s alespoň jedním ekvivalentem sloučeniny obecného vrorce HSn/R1^ v přítomnosti iniciátoru volných radikálů, přičemž R1 , R2, R^,Rg, R.|q a R^ má shora uvedený význam a R^ znamená zbytek hydro-karbylthiolu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo hydrokarbylselenylus 1 až 10 atomy uhlíku. Reakční směs se s výhodou vyhřívá na tep·lotu přibližně 120 °C. Výrazy "zbytek hydrokarbylthiolu" a "zbytek hydrokarbylse-lehylu" vždy s 1 až Ί0 atomy uhlíku, jsou vyjádřeny symboly - 35 - R^S- a R^Se-, přičemž Rp znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 a-tomy uhlíku; alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituo-vanou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, al-kyl thioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou sku-pinou, kar boxy skupinou, karhamoylovou skupinou, aminoskupinou,alkylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinous 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, atomem halogenu, kya-noskupinou, fenylovou skupinou nebo substituovanou fenylovouskupinou, jak shora uvedeno pro případ symbolu E; alkenylovouskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku; cykloalkylovou skupinu se 3 až7 atomy uhlíku; pětičlenný nebo šestičlenný heterocykl ze sou-boru zahrnujícího skupinu thienylovou, furylovou, pyrrolylovou,imidazolylovou, pyrazolylovou,oxazolylovou, isoxazolylovou, thiazolylovou, benzoaminothiazolylovou, isothiazolylovou, oxadiazo-lylovou, thiadiazolylovou, triazolylovou, tetrazolylovou, pyri-dylovou, pyrimidylovou, triazinylovou a pyrazinylovou; benzhete-rocykly, skupinu benzothienylovou, benzofurylovou, indolylovou, benzimidazolylovou nebo benztriazolylovou; přičemž jsou uvedenéz pštičlenné nebo šestičlenné heterocyklické skupiny a benhetero-cyklické skupiny popřípadě substituovány skupinami ze souboruzahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halo-genu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, karboxyskupinu, kyaňoskupinu nebo karbamoylovou skupinua pokud heterocyglická skupina hebo benzheterocyklická skupinaobsahuje v kruhu zásaditý atom dusíku, také její alkylkvarternísůl s 1 až 4 atomy uhlíku»
Vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin obecnéhovzorce VI
při kterém se nechává reagovat sloučenina obecného vnorce m - 36 - /VII/
v inertním organickém rozpouštědle s positivním halogenačnímčinidlem, s výhodou v množství přibližně 1,0 až 1,2 ekvivalenty,přičemž R2, a R1 mají shora uvedený význam a X znamená atom fluoru:, chloru, bromu nebo jodu. Teplota reakčnísměsi je přibližně -78^0 až teplota místnosti /21 °C/ a s výho-dou je -78 až -40 °C.
Vynález se také týká způsobu přípravy sloučeniny obecnéhovzorce IX
kde má, R1 , R^ a R^ shora uvedený význam a kde znamená A amino-skupinu, schráněnou aminoskupinu nebo skupinu obecného vzorce 0 I» R - C - NE2 -
kde má tt. shora uvedený význam, tak že se nechává reagovat slou-čenina obecného vzorce X
v přítomnosti soli obsahující bromid, jako například bromidualkalického kovui^ tetraalkylbromidu a tetraalkylfosfoniumbromidu - 37 - a s výhodou bromidu lithného a bráněné aminové zásady, jako jenapříklad 2,6’-lutidin po dobu a za teploty potřebné pro přípra-vu sloučeniny obecného vzorce 1X1 Výhodnou teplotou pro přípra-vu je 21 až -70 °CT, přičemž nejvýhodnější je teplota 65 °C.
Vynález se týká také shora uvedeného způsobu včetně isome-račního s^ně, přičemž se /\ 2 isomer převádí na 3 isomertak, že se ha 2 isomer- působí silnou zásadou, jako je na-příklad DBU nebo DBN.
Kromě toho se vynález týká sloučenin obecného vzorce IXjako takových. Pokud ve sloučenině obecného vzorce IX znamenáA1 skupinu NH^, vytváří sloučenina obecného vzorce IX soli, jakuvedeno v případě sloučeniny obecného vzorce II a sloučenina semůže podobně acylovat.
Vynález se také týká způsobu ošetřování infekčních nemocílidí a jiných živočichů a farmaceutických prostředků pro tako-vé účely. Terapeutický způsob podle vynálezu je založen na podá-vání lidem a živočichům antibioticky výhodného a účinného množ-ství sloučeniny obecného vzorce I v netoxické dávce nebo slou-čeniny obecného vzorce IX, přičemž znamená atom vodíku nebojejí farmaceuticky vhodné soli. 1-Karbacefalosporiny, připravené způsobem podle vynálezu,vytvářejí soli se vhodnými zásadami, zvláště farmaceuticky vhodnénetoxické soli. Karboxyskupina v 1-karbacefalosporinu může vy-tvářet soli s hydroxidy, s uhličitany nebo s hydrogenuhličitanýalkalických kovů nebo kovů alkalických zemin. Jakožto příkladytakových vhodných solí se uvádějí farmaceuticky vhodé soli sod-né, draselné, vápenaté a hořečnaté. Soli se také mohou vytvářets aminy, jako jsou například dibenzylamin, dicyklohexylamin,triethylamin, ethanolamin, di-ethanolamin. Podobně v případě,kdy je 1-karbacefalosporin substituován dvěma nebo několika kar-boxyskupinami, získají se podvojné soli nebo potrojné soli běž-nými způsoby pro přípravu solí. 1-Karbacefalosporinové sloučeniny podle vynálezu, mající a-minoskupinu jakožto substituent v poloze 7 postranního řetězce,vytvářejí soli se vhodnými kyselinami., čímž se získají antibio-tika ve formě farmaceuticky vhodných solí. Jakožto příklady vhod-»- - 38 - ných kyselin se uvádějí kyselina chlorovodíková, bromovodíková,sírová a fosforečná. 1 -Karbeeefalosporiny podle vynálezu obecného vzorce, kde zna-mená atom vodíku, mohou vytvářet vnitřní sůl, pokud substituentv poloze 7 zahrnuje volnou aminoskupinu.
Antibioticky účinným je množství přibližná 25 mg až přibližně 2 g. Sloučenina, její sůl nebo ester se mohou podávat ve for-mě jedné dávky nebo několika dávek v průběhu dne. Oěetřování jemožné po dobu týdne až 10-dnů. nebo déle v závislosti na trváníinfekce. Příslušnou dávku a režim stanoví lékař v závislosti natakových faktorech, jako je hmotnost a věk ošetřovaného, stav o-šetřovaného, závažnost onemocnění a individuální snášenlivostantibiotik. 1-Karba/1-dethia/cefem se může podávat orálně, parenterálněsubkutaně nebo rektálně. Jako v případě jiných β -laktamových antibiotik je možné podávat za účelem léčení nebó prevence, tedypro potírání infekce nebo pro předcházení infekci, napříkladpřed operací. Antibiotikum 1-karba-/1-dethia/cefem se může po-dávat o sobě známými způsoby, například ve formě kapslí, tablet,čípků, stříkačkou nebo intravenozně.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují antibio- ř ticky účinné množství netoxické' 1-karba-/dethia/cefemu obecnéhovzorce I nebo IX, když znamená atom vodíku, nebo jejich far-maceuticky vhodných solí a farmaceuticky vhodný nosič.
Farmaceuticky vhodné soli se účelně formulují na antibio-txcké prostředky. Prostředky pro orální podávání zahrnují kaps-le, tablety, kosočtverečky a kapalné suspenze. Antibiotika nebojejich estery nebo soli ve formě suchého prášku se zapouzdřujído želatinových kapslí pro orální podávání. Antibiotikum se můžemísit s excipientem, například se stabilizátorem, před plněním.Kapsle obsahují přibližně 100 mg až přibližně 500 mg za vytvo-ření jednotkové dávkovači formy.
Tablety, obsahující přibližně 100 až přibližně 500 mg an-tibiotika nabo jeho soli nebo esteru, 3e formulují o sohě zná-mým způsobem a mohou obsahovat ještě pojidlo, desintegračnípřísadu-, stabilizátor, antioxidant a podobné přísady. - 39 -
Kapalné antibiotické prostředky se mohou připravovat pro děti apro geriatrické účely. Pediatrické suspenze se formulují s an-tibiotickými orálními excipienty, jako jsou suspenzační prostřed-ky, ochucovací přísady, stabilizátory a podobné látky. Podobněse mohou formulovat roztoky antibiotik se solubilizačními, ochu-covacími a podobnými přísadami, cukrem, vodou a podobně.
Parenterální prostředky antibiotik pro vstřikování se for-mulují jako vodné prostředky, Bingerovy roztoky, fysiologickéroztoky nebo glukosové roztoky. Antibiotika se také mohou podá-vat jakožto intravenozní kapalina kapacím způsobem.
Pro parenterální podání antibiotika jeho soli nebo derivá-tů se účinná látka s výhodou vyrábí ve formě suchého krystalic-kého prášku, nebo ve formě lyofilizovaného prášku a plní se dofiol. Takové fioly obsahují přibližně 100 mg až 2 g antibiotikana fiolu. V následujících příkladech se používá těchto zkratek: t-boc =t-butoxykarbonyl nebo t-butyloxykarbonyl: HPLC= vysoce účinnákapalinová chromatografie; THF = tetrahydrofuran,'.J''='ikapurační kon-stanta pro N5SR spektra v Hz; DMF = Ν,Ν-dimethylformamid; DMAP =dimethylpropylenmočovina; BSU - bis-/trimethylsilyl/močovina; BSA « bis-/trimetylsilyl/acetimid^ DMAP s dimethylaminopyridinjDBU = 1,8-diazabicyklo/75»4.0_7undec-7-en; AIBK = azo/bis/-iso-butyry lni trii; DCC = dicyklohexylkarbodiimid; TFA = trifluoroc-tová kyselina;. HMPA = triaóidhéxamethylfosforečné kyseliny; DMSO = dimethylsulfoxid. Následující příklady praktického provedení vynález blížeobjasňují, nijak jej však neomezují. Procenta a díly jsou míně-ny hmotnostně, pokud není jinak uvedeno. Příklady provedení vynálezu Příprava 1
Difenylmethyl/”7S,6R_7-7-fenoxyacetamido-3-fenylthio-1-karba-/1 -dethia/-3-cefem-4-karboxylát - 40 -
Roztok difenylmethyl/“7S, 6R_7-7-fenoxyacetamido-3-tri-fluormethylsulfonyloxy-l-karba/l-dethia/-3-cefem-4-karboxy lé-tu /40,0 g, 63,00 mmol/ ve 180 ml bezvodého acetonitrilu sezpracovává v prostředí dusíku diisopropylethylaminem /15,4 ml,88,0 mmol/ a thiofenolem /7,1 ml, 69,0 mmol/. Reakční směs semíchá přes noc při teplotě okolí. Rozpouštědlo, se odstraní vevakuu a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu /eluová-ní systémem 35:65 etylácetát/hexan/ za získáni 33,45 g /90 %teorie/ světle žluté pevné látky. ’ή NMR /CDC13/: 5 7,2-7,6 /m, 19H/, 7,08 /t, J * 7Hz, 1H/, 7,05 /s, 1H/, 6,90 /d, J = 8Hz, 2H/, 5,44 /m, 1H/, 4,54 /s, 2H/,3,81 /dt, J = 5, 12Hz, 1H/, 2,0-2,3 /m, 2H/, 1,7-1,8 /m, 1H/,a 1,3 - 1,5 /m, 1H/. Příprava 2
Difenylmethy6R_i7-7-fenoxyacetamido-3-brom-l-karba/l-de thia/-3-eefem-4-karboxylát
Difenylmethyl/“7S, 6R<-7-7-fenoxyacetamido-3“trifluormethyl-sulf ony loxy-l-karba/l-de thia/- 3-cefem-4-karboxy lát /150 g, 0,238 mol/ se rozpustí ve 1600 ml bezvodého tetrahydrofuranua zpracuje se 2,6-lutidinem /63,8 g, 0,595 mol/ a lithiumbro-midea /121,1 g, 1,43 mol/. Reakční směs se zahřeje v průběhu30 minut na teplotu 65 °£ a udržuje se na této teplotě po dobu64 hodin. Reakční směs se pak ochladí na teplotu okolí a 75 %rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a při teplotě 50 °C.Suspenze se zředí systémem ethylacetát/ether, promyje se hydro-genuhličitanem sodným /třikrát/, 1N kyselinou chlorovodíkovou/třikrát/ a solankou a vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrujese přes silikegel, promyje se 10% systémem ethylacetát/dichlor-methan a odpařuje se za sníženého tlaku až do ztuhnutí a vysrážení pevné látky. Oddělí se béžová pevná látka /34,4 g/ a matečnélouhy se dále odpaří, čímž se může získat dalších 10,6 g pevnélátky. Obě dávky pevné látky se spojí, jelikož obě představujížádané -Δ 3 isomery /žádaný produkt/· Zbylá kapalina se odpařík suchu, čímž se získá 64,7 g směsi Λ2/Δ3 isomerů. Směs olefi- - 41 - nových isomerů se zpracuje tímto způsobem: Směs /64,7 g, 0,115mol/ se rozpustí v 675 ml bezvoděho dichlormethanu, načež sezpracuje DBU /4,7 g, 0,031 mol/. Tři hodiny se ponechá při teplotě místnosti a pak se reakční směs zfiltruje přes silikagel,promyje se 10% systémem ethylacetát/dichlormethan a odpaří se.Zbytek se rozpustí v malém množství ethylacetátu, zředí se he-xanem a ochladí se na 0 °C. Tak se získá 17,6 g čistého «Δ 3isomeru a zbylých 39,4 g /z matečného louhu/ se chromatografu-je na silikagelu /eluováno gradientem toluenu k 30/70 ethylace-tátu v toluenu/· Tak se získá 31,5 g směsi Δ2/Δ3, které serozpustí v ethylacetátu, zředí se hexanemi, naočkuje se produk-tem a rychle se ochladí na teplotu 0 °C. Tak se získá 18,2 gA 3 isomeru vedle 14*2 g A 2/ A 3 směsi. Celkem se izoluje80,8 g žádaného produktu ve výtěžku 61 % teorie. Příprava 3
Allyl/~7S, 6R_7“7-fenoxyacetylamino-J-brom-1-karba/l-dethia/- 3-cefem-4-karboxylát /a/ Allyl/"7S, 6R_7-7-fenoxyace tylamino-3-trifluorme thyl-sulf onyloxy-l-karba/l-dethia/-3-cefem-4-karboxylát /1,0 g, 1,9826 mmol/ vysušeného lithiembromidu /0,689 g, 7,9302 mmol/se smísí s dimethylf o rmamidem. /3,0 ml/. Po rozpuštění všechpevných podílů se směs pomalu zahřívá na teplotu přibližně67 °C a míchá se po dobu 16 hodin. Směs se pak ochladí na tep-lotu místnosti a smísí se se 75 ml EtOAe, 50 ml vody a nasyce-ného roztoku hydrogenuhličitanu sodného v poměru 1:1. Organic-ké podíly se oddělí, promyjí se 50 ml 1N kyseliny chlorovodí-kové, vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a odpaří se dovzniku červenohnědého oleje. Chromatografií za eluování systé-mem 7 % EtOAc/CH2Cl2 se získá 87 mg produktu ve výtěžku přibliž-ně 10 % teorie. /b/ 3-Triflát sloučeniny podle odstavce /a/ /200 mg, 0,3965 mjaol/se smíchá s vysušeným lithiumbromidem /138 mg, 1,586 mmol/ a DMPU /2 ml/ a směs se udržuje na teplotě 65 až 67 °C po dobu 6 hodin. Do směsi se přidá 2,6-lutidin /0,4362 - 42 - mmol/ a směs se míchá při teplotě 67 °C přes noc /14 hodin/.Směs se vlije do 50 ml ethylacetátu a 20 ml nasyceného roztokahydrogenuhličitanu sodného. Organický podíl se promyje 25 ml1N kyseliny chlorovodíkové, oddělí se a vysuší se síranem sod-ným, zfiltruje se a zkoncentruje se za vzniku hnědožlutého ole-je. Chromatografií za eluování systémem 7 % ethylacetát/dichlormethan se získá 45 mg /26 % teorie/ 60/40 směsi 42 k Δ3 i so-litérů. /c/ Postupuje se jako podle odstavce /b/, 2,6-lutidin sevšak přidává do směsi hned na začátku procesu místo po začátkuzahříváni. Používá se následujících množství: 3-triflátová výchozí látka: 200 mg, 0,3965 mmol 2,6-lutidin: 0,793 mmol, 92/Ul lithiumbromid: 138 mg, 1,586 mmol DUPU: 2 ml Získá se 55 mg /31»2 % teorie/ produktu v poměru 60/40 Δ2/Δ3 /d/ Postupuje se jako podle odstavce /c/ avšak přidává seDME místo DMPU. Používá se následujících množství: 3-triflátová výchozí látka: 145 mg, 0,2875 mmol 2,6-lutidin: 0,5749 mmol, 67/Ul lithiumbromid: 100 mg, 1,15 mmol DMF: 1,5 ml Získá se 61,2 mg /49 % t&amp;QTie/ 70/30 směsi Á 2/Δ 3 isomerů. /e/ Postupuje se jako podle odstavce /d/, směs se však za-hřívá 2,5krát déle, neboli 48 hodin. Používá se následujícíchmnožství: 3-triflátová výchozí látka: 11 g: ·, 21,808 mmol 2,6-lutidin: 43,616 mmol, 5,08 ml lithiumbromid: 7,6 g, 87,232 mmol DME: i 120 ml e hc . , Získá se 4,6 g žádaný produkty nebo 48,5 % teorie směsi Δ2/Λ3isomerů v poměru >95/5 · Hodnoty pro Δ 2 isomer: NMR /300 MHz, CDCl-j/ 5 7,32 /t, J = Hz, 2H/, 7,10 /d, J = - 43 - = 9Hz, 1H/, 7,05 /t, J = 6Hz, 1H/, 6,92 /d, J = 8 Hz, 2H/, 6,50/a, 1H/, 5,95 /m, 1H/, 5,35 /m, 3H/, 4,90 /s, 1H/, 4,68 /m, 2H/,4,55 /S, 2H/, 4,15 /m, 1H/, 2,35 /m, 1H/, a 2,15 /m, 1H/. IR /CHC13/ 3019, 1771, 1747, 1691, 1517, 1495, 1236, a 1182 cm"1MS, m/e 434 /M+/, 436 /M++2/
Analýza pro ci9Hi7N2°5Br vypočteno: C 52,43} H 4,40} N 6,44 nalezeno: C 52,23} H 4,36} N 6,37 Příklad 1
Dif enylmethyl/"7S, 6R_7-7-fenoxyacetamido-3-tributylstannyl-1-karba/l-dethia/-3-cefem-4-karboxylát
Suspenze difenylmethyl/"7S, 6R_7-7-fenoxyacetamido-3-fenyl-thio-l-karba/l-dethia/-3-cefem-4-karboxylátu /37,0 g, 62,7 mmol/v 32 ml bezvodého diglymu se zpracovává v prostředí dusíku tri·»butylcínhydridem /42,1 ml, 157,0 mmol/ a azo/bis/isobuturyl-nitrilem /AIBH/ /12,4 ml, 75,2 mmol/. Reakční směs se udržujena teplotě 120 °C po dobu 45 minut a pak se ochladí na teplotuokolí· Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu /eluovánísystémem <0:60 ethylacetát/hexan/. Tak se připraví 37,1 g čiré-ho viskozního oleje /77 % teorie/. NMR /CDC13/: 5 7,55 /d, J = 7 Hz, 2 H/, 7,44 /d, J = 7Hz, 2H/, 7,2 - 7,4 /m, 7H/, 7,0 - 7,1 /m, 2H/, 6,9 /m, 3H/, 5,48/m, 1H/, 4,56 /s, 2H/, 3,87 /m, 1H/, 2,6 - 2,7 /m, 1H/, 2,3 - 2,45 /m, 1H/, 1,9 - 2,0 /m, 1H/, 1,2 - 1,4 /m, 12H/, a 0,8 -0,85 /m, 15H/} IR /CHOiy: 2958,2, 2923,7, 1766,2, 1689,9,1523,0, 1496,2, 1374,4, a 1239,5 cm“1; MS/PAB/: m/e /M+/ 771} UV /EtOH/: Λ max 275 nm / E 9960/; analýza: C^H^gN^O^Sn; C, Η, N. - 44 - Příklad 2
Difenylme thyl/~7S, 6R_7-7-fenoxyacetamido-3“brom-l-karba/l-dethia/-3-cefem-4-karboxylát
Ciničitan. podle příkladu 1 /8,58 gt 11>13 mmol/ ve 400 mlbezvodého tetrahydrofuranu se ochladí v lázni suchého ledu aacetonu a zpracuje se po kapkách roztokem bromu /1,78 g, 11,13mmol/ ve 100 ml tetrahydrofuranu v průběhu 30 minut. Bozpouá-tědlo se pak odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromáto-grafuje na oxidu křemičitém za použití systému 40:60 ethylace-tát/hexan za získání 5>02 g /80 % teorie/ bílé pevné látky. •’έ'NME /CDCl^/: δ 7,2 - 7,5 /m, 12H/, 7,0 - 7,1 /m, 2H/, 6,98/s, 1H/, 6,9 /d, J = 8Hz, 2H/, 5,40 /m, 1H/, 4,54 /s, 2H/, 3,95 /m, 1H/, 2,7 - 2,8 /a, 2H/> 1,9 - 2,0 /ta, 1H/, 1,5 - 1,7/m, 1H/, a 1,3 - 1,4 /m, 1H/; IR /CHCLj/: 3025,2, 1787,0,1742,2, 1692,7, 1600,6, 1518,9, 1496,0, 1302,3 a 1242,7 cm*1;MS/FAB/: m/e /M+ 561; UV /EtOH/: λ max 275 nm / £ 4870/;analýza: Cg^HgjjBrNgO^; C, Η, N. Příklad 3
Difenylmethyl/*7S, 63.J-7-fenoxyace tamido-3-trifluormethyl-1-karba/l-de thia/-3-eefem-4-karboxylát
Suspenze kadmia /20,0 g, 178 mmol/ ve 100 ml, bezvodéhotetrahydrofuranu se ochladí v ledové lázni v prostředí dusíkua zpracuje se po kapkách difluordibrommethanem. Periodickéodstraňování ledové lázně je nutné k udržení hladkého průběhureakce. Když já přidávání ukončeno, lázeň se odstraní a reakčnísměs se míchá při teplotě okolí po dobu jedné hodiny. V odděle-né bance se rozpustí 3-bromový meziprodukt /10,0 g, 17,8 mmol/v 18 ml bezvodého IJMFU a zahřeje se na 70 °C. Roztok kadmiové-ho činidla se zpracuje chloridem měáným /17,6 g, 178 mmol/ azískaný červenohnědý roztok se přidá do 3-bromového meziproduk-tu kanylou v průběhu jedné hodiny. Po ochlazení na teplotumístnosti se směs zředí ethylácetótem, zfiltruje se přes celit?promyje se vodou a solankou, vysuáí se síranem hořečnatým a od- - 45 - paří se ve vakuu, za získání hnědého oleje· Tento olej se chroma-tografuje na silikagelu za použití systému 40:60 ethylácetát/he-xan, čímž se získá 4,7 g /49 % teorie/ žádaného produktu ve for-mě pěny. ’-Η NMS /CDC13/: S 7,3 - 7,4 /m, 12H/, 7,0 - 7,2 /m, 3H/, 6,9/d, J = 8Hz, 2H/, 5,49 /m, 1H/, 4,58 /s, 2H/, 3,96 /m, 1H/, 2,3 - 2,5 /m, 2H/, 2,0 - 2,1 /m, 1H/, a 1,4 - 1,5 A, 1H/; IB /CHC13/: 1787,0, 1742,2, 1692,7, 1600,6, 1518,9, 1496,0,1302,3, a 1242,7 cm“1; MS /PAB/: m/e /M+ + 1/ 517; UV /StOH/: λ max 264 nm / £ 8946/; analýza: C30H25F3N2°5ř C» H’ N* Příklad 4
Difenylme thyl/~7S, 6R_7-7-t-butoxykarboxamido-3-trifluormethyl-l-karba/l-dethia/-3-eefem-4-karboxylát
Dife nylme thy 1 , 6R_7-7-fenoxyace tamido-3-trifluor- methyl-l-karba/l-dethia/-3-cefem-4-karboxylát /4,7 g, 8,5 mmol/se rozpustí v 85®1 bezvodého dichlormethanu v prostřed! dusí-ku, ochladí se v ledové lázni a zpracuje se di-t-butyldikarbo-nátem /2,04 g, 9,35 mmol/ a dime thylaminopyridinem /DMAP/ /0)52 g, 4,3 mmol/· Po 45 minutách se reakční směs zahřeje nateplotu místnosti a udržuje se po dobu 4 hodin na této teplo-tě· Roztok se zfiltruje přes oxid křemičitý se systémem. 20:80e thy láce tát/dichlormethan. Rozpouštědlo se pak odstraní ve va-kuu a zbytek se vyjme do 85 ml bezvodého tetrahydrofuranu arychle se ochladí v ledové lízni· Po kapkách se přidá hydroxidlithný /9,7 ml 1M roztoku/ a roztok se pak nechá ohřát na teplo-tu místnosti. Reakční směs se extrahujje e thy láce tá tem a extraktse promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokemhydrogenuhličitanm sodného a solankou, vysuší se síranem hořeč-natým a odpaří se ve vakuu k suchu· Tak se získá 4,2 g surovéoranžové pěny· NMR /CDC13/: $7,3 - 7,4 /m, 10H/, 6,95 /s, 1H/, 5,98 /ši-roké d, J = 11Hz, 1H/, 5,22 /m, 1H/, 3,87 /m, 1H/, 2,3 - 2,5/m, 2H/, 2,0 - 2,1 /m, 1H/, a 1,6 - 1,7 /m, 1H/, 1,21 /s, 9H/; - 46 - IR /GHC13/í 1785,3, 1740,0, 1718,5, 1497,3, 1301,7 a 1243,3 cm"1;MS/FAB/: m/e /M+ + 1/ 517; UV /EtOH/: λ max 264 nm / £ 8946/;analýza: C27H27P3N2°5* C, Η, N. Příklad 5
Trifluoracetátová sůl 6H_7-7-amino-3-trifluormethyl-l- karba/l-dethia/-3-cefem-4-karboxylové kyseliny
Produkt podle příkladu 4 /2,00 g, 3,87 mmol/ se rozpustíve studené Xyseline trifluoroctové /TFA/ /40 ml/ a v triethyl-silanu /13 ml/ v prostředí dusíku při teplotě 0 °C. Reakčnísměs se udržuje na teplotě 0 °C po dobu 30 minut v ledové láz-ni, načež se ledová lázeň odstraní a směs se míchá po dobu 20minut. Přidá se bezvodý CH^CN a toluen a odpařuje se ve vakuu.Tento proces se opakuje a stripuje se k suchu. Zbytek: se suspen-duje v GH^CN a zfiltruje se. Pevné podíly se promyjí systémem.CH^CN/diethylether a pak dvakrát diethyletherem, čímž se získá925 mg /66 % teorie/ žádaného produktu ve formě bílé pevné lát-ky. HMR /DMSO-dg/TEA/: δ 8,0 - 8,2 /široké s, 1H/, 4,92 /d, J = 6 Hz, 1H/, 3,97 /m, 1H/, 2,0 - 2,1 /m, 2H/, a 1,7 - 1,8 /m, 2H/. Příklad 6 7S, 6R_7-7-2SD-alfa- /t-butoxykarbonylamino/fenylacetylamino-/- 3-trifluormethyl-l-karba/l-dethia/-3-cefem-4-karboxylová kyse-lina
Trifluorcetátové sůl podle příkladu 5 /0,90 g, 2,47 mmol/se suspenduje se 25 ml ethylacetétu v prostředí dusíku a necháse reagovat s monosilyltrifluoracetamidem /1,51 ml, 8,15 mmol/a pak se udržuje na teplotě 35 °G až do rozpuštění pevných po-dílů. V oddělené baňce se rozpustí t-BOC fenylglycin. ve 25 mlethylacetétu v prostředí dusíku, ochladí se na teplotu -45 °Ca zpracuje se postupně isobutylchlorformátem /0,32 ml, 2,47mmol/ a N-methylmorfolinem /0,326 ml, 2,96 mmol/. Po 30 minu- - 47 - f v průběhu 5 minut tách se roztok aminu ochladí na teplotu 0 a^pak se přidá^kanylou a míchá se po dobu 30 minut, přičemž se teplota zvýšíz -45 °C na -35 °C a pak jeden a půl hodiny, přičemž teplotavzroste na 0 °C. V této chvíli se přidá 2,0 ml methanolu, le-dová lázeň se odstraní a roztok se míchá po dobu 10 minut, při-čemž se ohřeje na teplotu místnosti. Filtrací, odpařením a chromatografií na oxidu křemičitém za použití 3 % kyseliny octovév ethylácetátu se získá žádaný produkt ve formě béžové pěny/1,03 g, 87 % teorie/. NMR /CDd3/: δ 7,1 - 7,4 /m, 5H/, 6,1 /široké s, 1H/, 5,4/široké s, 1H/, 3,8 /široké m, 1H/, 2,2 - 2,4 /široké m, 2H/,a 1,2 - 1,5 /široké m, 11H/. Příklad 7 7 (3 D- -/amino/fe nylace tylamino_7-3-1rif luorme thyl-l-karba- /l-dethia/-3-cefem-4-karboxylová kyselina t-BOC chráněná kyselina podle přikladu 6 se vnese do baň-ky při 0 °C a zpracuje se směsí kyseliny trifluoroctové /TFA//20 ml/ a triethylsilanu /7 ml/· Míchá se po dobu 15 minut přiteplotě 0 °CL, ledové lázeň se pak odstraní a reakční směs sepak míchá po dobu dalších 10 minut při teplotě okolí, zředí seCH^CN. a odpaří se. Po dalším zředění CH^CN se směs odpaří k su-chu, zbytek se suspendujje v ethyl etheru a zfiltruje se·. Získa-ná pevná látka se opakovaně promyjje ethyletherem a vysuší se vevakuu, čímž se získá 0,74 g surového produktu; o čistotě přibližně 85 %. Beversní fázovou chromatografii na C-18 s gradientemod 10 % CH3CN/H2O do 30 % CH-jCN/HgO se získá 0,39 g /50 % teo-rie/ žádaného produktu ve formě bílé pevné látky. 1H NMR /D10/: δ 7,5 - 7,6 /m, 5H/, 5,44 /d, J = 7 Hz, 1H/, 5,21 /s, 1H/, 3,95 A, 1H/, 2,25 /široké m, 2H/, 1,7 - 1,8/m, 1H/, a 1,0 - 1,1 /m, ΙΗ/j.IR /CHCiy: 1776,7, 1740,0,1693,7, 1561,6, 1300,21a 1166,1 cm“1; MS /FAB/: m/e /M+ + 1/384; UV /EtOH/: λ max 257 nm / 8 9190/. - 48 - Příklad 8 2TÝS, 6R_7-7- í C2-/t-Butoxykarbonyl/amino-4-thiazolyl_7-/me thoxyimino/ace tylj- amido-3-trifluormethyl-l-karba/l-de thia/- 3-cefem-4-karboxylová kyselina
Trifluoracetátová sůl /~7S, 6R_7-7-amino-3-trifluormethyl-l-karba/l-dethia/-3-cefem-4-karboxylové kyseliny /0,10 g, 0,275 mmol/ se zpracovává v prostředí dusíku bis/trimethyl-silyl/močovinou /0,281 g, 1,38 mmol/ a 1,4 ml bezvodého di-methylformamidu. Pevné podíly, rozpuštěné po suspendování, seohřeji na teplotu 45 °C a roztok se udržuje na této teplotě podobu jedné hodiny. V oddělené baňce se rozpustí kyselina /""2-/t-butoxykarbonyl/amino-4-thiazolyl_7/me thoxyimino/oc to vá/0,083 g, 0,275 mmol/ v 1,4 ml BMP, ochlazeného na -5 °C,zpracuje se oxalylchloridem /0,035- g, 0,275 mmol/ a ohřeje sena teplotu místnosti v průběhu 30 minut. Roztok nuklea se ochladí na teplotu okolí, zpracuje se pyridinem /0,067 ml, 0,825mmol/ a potom roztokem chloridu kyseliny. Míchá se po dobudvou hodin, roztok se pak ochladí v ledové lázni a zpracuje se2 ml vody, zředí se ethylacetátem a rozdělí se. Organická vrst-va se promyje dvakrát 1N kyšelinou chlorovodíkovou, vodou asolankou, vysuší se síranem hoře čna tým, zfiltruje se a odpaříse k suchu. Surová pevná látka /0,101 g/ se chromatografuje naoxidu křemičitém se 4 % HOAc v ethy láce tátu, čímž se získá0,087 g /59 % teorie/ žádaného produktu. Příklad 9 /~7S, 6R__7“7-/ /~2-Amino-4-thiazolyl/methoxyimino/acetyl-7-amido/-3-trifluormethyl-l-karba/l-de thia/-3-cefem-4-kyrboxylo-vá kyselina
Směs kyseliny trifluoroctové /1,5 ml/ a triethylsilanu/0,5 ml/ se ochladí v lázni ledu a ethanolu v prostředí dusíkua zpracuje se difenylmethyl/"7S,6Rj7'-7- / </“2-/t-butoxykarbonyl/amino-4-thiazolyl_7/methoxyimino/ acetylJ amido-3-trifluor-me thy 1-1-karba/l-dethia/-3-cefem-4-karboxylátem. Po 30 minu- - 49 - táchjreakční směsysej zpracuje CH^CN a odpaří se k suchu· Surovýprodukt /0,055 g/ se chromatografuje preparativní HPLC na rever sním fázovém sloupci s 15:84:1 až 20:79:1 stupňovém gradientuCH-jCIhHgO^OAc, čímž se získá 0,021 g konečného produktu. ’ή; NME /DMSO-dg/: 5 9,25 /d, J = 11Hz, 1H/, 7,18 /široké s, 2H/, 6,70 /s, 1H/, 5,48 /m, 1H/, 3,9 /a, 1H/, 3,80 /s, 3H/, 2,37 /široké m, 2H/, 1,95 /a, 1H/, a 1,6 /m, 1H/. Příklad 10 277S ,6E__7-7-zTD- oď -/t-Butoxykarbonylamino/-4-hydroxyfenyl-ace tylamino_7~3-trif luorme thyl-l-karba/l-de thia/-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Roztok kyseliny /"D-oC -/t-butoxykarbonylamino/-4-hydro-xyfenyloctové /0,214 g, 0,799 aíí/ v 2,4 al bezvodého tetrahydrofuranu se zpracovává 1-hydroxybenzotriazolem /0,108 g, 0,799 mM/ a DCC /0,19® g, 0,959 mM/ při teplotě 0 °C. Sraže-nina vytvořená po pěti minutách, a suspenze se ohřejí na tep-lotu místnosti a míchá se po dobu dvou hodiflc, načež se roztok:zfiltruje a ochladí se na teplotu 0 °C. Karbacefemový obojet-ný iont se suspendujje ve 2,4 al bezvodého tetrahydrofuranu azpracuje se bistrimethylsilylacetimidem /BSA/ /0,8 ml/, čímžse získá roztok, který se zkoncentruje na hustý olej, zředíse 0,8 ml tetrahydrofuranu, ochladí se na 0 °C a zpracuje sestudeným roztokem aktivního esteru. Po 30 minutách; při teplotě0 °C: se lázeň odstraní a reakční směs se míchá přes noc· Roz-pouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylácetát a vod-ný roztok hydrogenuhličitanu sodného· Organická vrstva se ex-trahuje jednou vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného aspojené vodné vrstvy se zpracují ethylacetátem a hodnota pHL selNikyselinou chlorovodíkovou sníží na 2,5· Vodné vrstva se pro-myje ethylacetátem a spojené organické vrstvy se vysuší /síra-nem hořeČnatým/, zfiltrují se a zkoncentrují se, čímž se získá0,271 g /67 %/ žádaného produktu, který se dále nečistí. 5Q - Příklad 11 /”6R, 7S-7-7 -/amlno/-4-hydroxyfenylacetylaniino_7~3- trifluormethyl-l-karba-l-dethia-3-cefem-4-karboxylovái kyselina
Produkt podle příkladu 10 se vnese do baňky při teplotěO °C a zpracuje se směsí studené kyseliny trifluoroctové /TFA//2.,2 ml/ a triethylsilanu /0,5 ml/. Baňka se umístí bezpro-středně na rotační; odparku a obsah se zkoncentruje na olej, kte-rý se trituruje s diethyletherem, čímž se získá pevná látka,která se oddělí filtrací a promyje se diethyletherem. Pevná lát-ka se vysuší ve vakuu v průběhu tří hodin, čímž se získá0,132 g surového produktu. Reversní fázovou, chromátografií rta *stupňovým gradientem 99/1 HgO/HOAc až 5/94/1 CH^CN/^O/kyseli-na octová se po lyofilizaci r- získá 0,05? g /25 % teorie/ žá-daného produktu ve formě bílé pevné látky. 4 NMR /D2O/:5 7,35 /m, 2H/, 6,97 /m, 2H/, 5,40 /d, J = 7Hz, 1H/, 5,13 /s, lfl/, 3,90 /m, 1H/, 2,1 - 2,3 /široké m, 2H/, 1,73/m, lfl/, a 1,1 /m, 1H/; IR /KBr/: 1768,0, 1688,9, 1613,6, 1519,1 a 1300,21 cm“1; MS /FAB/: m/e /M+ + 1/ 400; UV /ethanol/: λ max 234, 257 nm /€12800, 9030/.
Analýza: vypočteno: G 51,13; H 4,04; N 10,52; nalezeno: C 51,25; H 4,21; N 10,29· Příklad 12 /”6R,7S_7-7-/3-/^d" -/amino/-4-fluorfenylacetylamino_7-3“trifluormethyl-l-karba-l-dethia-3”Cefea-4-karboxylová kyselina
Roztok racemického t-BOC chráněného 4-fluorfenylglycinu/0,216 g, 0,80 mM/ v 8,0 ml ethylacetátu se ochladí na teplotu-45 °C, zpracuje se isobutylchlorformátem /0,104 ml, 0,80 mM/a N-methylmorfolinem /0,097 ml, 0,88 mM/, míchá se 30 minut.Kyselina 7-amino-3-trifluorme thyl-l-karba/l-dethia/-3-cefem- 4-karboxylová /0,200 g, 0,80 mM/ se rozpustí v 8,0 ml ethyl-acetátu po přidání monosilyltrifluoracetamidu /0,341 ml, 1,84 mM/ a přidá se do míchaného anhydridu při -45 °G. Po 30 - 51 - minutách se roztok ohřeje na teplotu 0 °C po 1 hodinu a pak sezpracovává 0,5 ml methanolu, ohřeje se na teplotu okolí, zfil-trujje se celitem a zkoncentruje se při teplotě 30 °C. Produktse chromatografuje na silikagelu s 3/87/10 HOAc/ethylacetát/hexan. Oba diestereomery jsou patrny na ^H-NMR spolu s menším,množstvím nečistot. Surový produkt /0,228 g/ se zpracuje stude-
I noutTPA /1,8 ml/a Et^SiHL/0,6 ml/, zkoncentruje se, triturujese ^ethyletherem, oddělí se filtrací a promyje se diethylethe-rem. Surová IPA sůl /0,209 g/ se chromatografuje na °18 sloup-ci se dvěma stupňovými gradienty od 15 % CH^CN/HgO do 20 %CH^CN/HgO, čímž se po lyofilizaci získá 0,030 g /10 %/ produk-tu z L-aminokyseliny a 0,046 g /14 %/ produktu rezultujíčíhoz Draminokyseliny. HPLC retenční doba: C^g, 1/20/79 HOAc/CH^CN/H^O, 2 ml/ain. L = 4,11 min D » 5,38 min. L-diastereoaer: NMR /CDC13/: δ 9,1 /m, 1H/, 7,50 /ia, 2H/, 7,22 /t, J = 10Hz, 2H/, 5,17 /široké s, 1H/* 4,89 /široké s, 1H/, 3,76 /m,1H/, 2,17 /m, 2fí/, 1,73 /m, 1H/, 1,60:/m, 1H/; IR /CHCl-j/:cm“í; MS /PAB/: m/e /M+/j UT /EtOH/:Λ max 257 nm / €/. Přiklad 13 /"7S, 6RJ7-7- ’[/“2-/Trifenylmethyl/amino-4-thiazolyl-7/tri-fenylme thoxyimino/ace tyl J- amido-3- trifluorome thyl-l-karba-/l-dethia/-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Kyselina 7-amino-3-trifluoromethyl-l-karba/l-dethia/-3-cefem-4-karboxylová /0,300 g, 1,20 mM/ /karbacefový obojetnýiont/ se rozpustí v 6,0 ml suchého dimethylformamidu s bis-trimenthylsilyl^močovinou /BSU/ /1,23 g, 6,0 mM/ při 50 Cv průběhu jedné hodiny a pak při teplotě místnosti v průbě-hu 30 minut. V oddělené bance se rozpustí kyselina /“2-tri-tylamino-4-thiazolyl_7/trityloxyimino/octová /0,806 g„ 1,20mM/ v 6,0 ml suchého BMP a ochladí se na 0 °C, zpracuje sepo kapkách; oxalylchloridem /0,105 ml, 1,20 mM/ a ohřeje sena teplotu okolí· Nukleus se pak ochladí na teplotu 0 °C,zpracuje se pyridinem /0,194 ml, 2,4 mM/ a chloridem kyseli-ny, ohřeje se na teplotu místnosti a míchá se po dobu dvou ho- - 52 - din. Zředí se 2,0 ml vody a pak se reakční směs zpracuje 1H ky-selinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Ethylace-tátová vrstva se promyje vodou, 1N kyselinou chlorovodíkovou.,vodou a solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentrujese. Surový produkt /1,12 g/ se chromatografuje filtrací, přes si-likagel s 3 % HOAc/ethylácetát, čímž se získá 0,95 &amp; /88 % teo-rie/ žádaného produktu ve formě bílého prášku. Příklad 14 Z"7S,6fi_7-7-/ Z”2-Amino-4-thiazolyl/oximino/acetyILj7amido/-3-·trifluoromethyl-l-karba/l-dethia/-3-cefem-4-karboxylová kyselina
Roztok: bis-tritykarbacefemu podle příkladu 13 v 4» 5ml tetrahydrofuranu se zpracovává 7,6 ml 75% vodné kyseliny mra-venčí a pomalu se ohřívá na teplotu 40 °0 v prostředí dusíkupo dobu dvou hodin. Po ochlazení se přidá 20 ml CHOCNI a pak sesměs zkoncentruje a tento proces se opakujme,, čímž se získá hně-dý zbytek. Pevná látka se promyje 3/1 ethylether/C^CH a pevnáhmota se izoluje odstředěním. Po dalším promytí ethyletheremse pevná látka chromatografuje na HP-20ss s 1 % HOAc/voda povnesení CHíjCN. Získaná pevná látka se chromatografuje na C18s 1/10/89 HOAc/CH^CN/HgO, čímž se získá 0,027 g krémově zabar-vené pevné látky. 4 NMR. /DMSO-dg/: 5 9,13 /&amp;, J = 9Hz, 1H/, 7,07 /s, 2H/, 6,64/s, 1H/, 5,50 /m, 1H/, 3,89 A, 1H/, 2,25 /a, 2H/, 1,95 /m, 1H/,1,60 /m, ΙΗ/j IR /CHC13/: cm“1} MS /ΡΔΒ/: m/e /lí+/j UT /EtOH/:λ max 257 um. Příklad 15
Difenylme thylZ~7S, 6Sj7-7-fenoxyacetamido-3-trifluormethyl-l-karba/l-dethia/-3-cefem-4-karboxylát
Suspenze kyselinou promytého zinku /58,2 g, 0,89 mol/ ve1780 ml bezvodého tetrahydrofuranu v prostředí dusíku se zpraco-vává po kapkách 205,4 g /0,98 mmol/ difluordibrommethanu. Di-fluordibrommethan se přidává tak, aby se udržela teplota reakční - 53 - směsi 45 až 50 °C. Když je přidávání ukončeno, míchá se reak-ční směs při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodin., přičemž seteplota směsi vrátí na teplotu místnosti· Roztok zinečnatéhočinidla se pak ochladí na -30 °C a zpracuje se BMPU /100 ml/ achloridem měňným /88,1 g, 0,89 mmol/. Po 15 minutách se reak-ční směs ohřeje na 0 °C v průběhu 30 minut. V oddělené baňcese rozpustí difenylmethyl/6R, 7S/-7-fenoxyacetamido-3-brom-l-karba/l-dethia/-3-cefem-4-karboxylát /50,0 g, 0,089 mol/ v bezvodých 100 ml DMPTT a 100 ml dimethylformamidu. v prostředí! du-síku a směs se zahřeje na teplotu 65 °C. Měňný roztok: se přidádo bromidu kanylo^u v průběhu jedné hodiny ža udržování! teplo-ty 65 °C. Po další hodině se reakční směs ochladí na teplotu50 °G a míchá se po dobu 16 hodin· Reakční směs se ochladí na.teplotu místnosti, zředí se ethylacetátem, vlije se do nasyce-ného roztoku hydrogenuhličitanu sodnéhccr zfiltruje se celitem,promyje se dvakrát roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou,dvakrát 1N. kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solankou, vysu-ší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu, čímž se získáhnědý olej· Tento olej se filtruje přes silikagel. se systémem60:40 ethylacetát/hexan a překrystalujě se ze systémuethylácetát/hexan, číipž se získá 28,4 g /58 % teorie/ bílé pevné látky Příklad 16
Allyl/“7R, 6S_7-7-fenoxyace tamíd-3-trifluormethyl-l-karba/l-de thia/-3-cef em-4-karboxylát
Po rozpuštění produktu podle příkladu 15 /26,00 g, 0,050mol/ ve 375 ml Ν,Ν-dimethylformidu a 750 ml tetrahydrofuranuv prostředí dusíku se přidá 375 ml 1H kyseliny chlorovodíkovéa pak zinkový prášek /19,61 g, 0,30 mol/. Roztok se stane tep-lým a míchá se po dobu 90 minut a pak se zfiltruje přes celit.Pak se odpaří tetrahydrofuran. Směs se zředí ethylacetátem ačtyřikrát se promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a so-lankou, vysuší se síranem sodným a odpaří se za sníženého? tla-ku, čímž se získá surová oranžová pevná látka. Pevná látka serozpustí v ethylacetátu, přidá se 50% vodný roztok, hydrogen- - 54 - uhličitanu sodného a dvoufázový roztok se zpracuje tetrabutyl-amoniumhydrogensulfátem /17,83 g, 0,052 mol/. Míchá se 15 minut, vrstvy se oddělí a ethylacetátová vrstva se vysuší síranem sod-ným, zfiltruje se a odpaří se za sníženého tlaku za získání vis-kozního oleje. Olej se rozpustí ve 110 ml chloroformu a zpracu-je se allylbromidem /7,26 g, 0,060 mol/ rozpuštěným ve 35 mlchloroformu za použití nálevky v průběhu 30 minut. Boztok se pakmíchá při teplotě místnosti přes noc, odpaří se za získání pevnélátky a chromátografuje se na silikagelu se systémem 70 % hexa-nu/30 % ethylacetátu, čímž se získá po odpaření za sníženéhotlaku 14,35: g žádaného produktu /68 % teorie/. híMR /CDCl^/: $ 7,45 /d, J = 8, 1H/, 7,30 /t, J = 7, 2H/, 7,00/t, a = 7, 1H/, 6,87 /d, J = 10, 2H/, 6,0 - 5,8 /m, J = 1H/, 5,45 /dd, 9, 1H/, 5,4 - 5,2 /m, 2H/,, 5,72 /t, *£ = 6, 2H/, 5,43 /s, 2H/, 3,95 - 3,85 /m, 1H/, 2,55 - 2,4 /m, 1H/, 2,4 -2,25 /m, 1H/, 2,1 - 1,95 /m, 1H/, 1,6 - 1,4 /m, 1H/. Příklad 17
Difenylme thyl/”7S, 6R_7-7-fenoj^aee tamido-3-trif luorme thyl*l-karba/l-de thia/-3-cefem-4-karboxylát
Suspenze čerstvě kyselinou promytého zinkového prachu/58,2 g, 0,89 mol/ se suspenduje ve 1780 ml bezvodého tetra-hydrofuranu ve tříhrdlé bance o obsahu tři litry, vybavené šep-tem, teploměrem, přívodem dusíku, nálevkou a chladičem se su-chým ledem. Přibližně 20 % ledově chladného dibromdifluormeths-nu /205,4 g, 0,98 mol/ se přidá po kapkách, prostřednictvím ná»levky a po 15 minutách iniciace exotermní reakce způsobí vzrůstteploty na 50 °C. Zbytek dibromdif luorme thanu se přidá ve chví-li, kdy se udržuje vnitřní teplota reakční směsi. 45 až 50 °Ca pak se reakční směs míchá po dobu 90 minut po ukončeném při-dávání. Po ochlazení roztoku na teplotu -30 °C se přidá 150 mlDlflPU a pak chlorid mědný /88,1 g, 0,89 mol/, míchá se po dobu20 minut a pak se lázeň, nahradí ledovou lázní a míchá se podobu 20 minut. V oddělené baňce se rozpustí výchozí vinylbro- - 55 - mid /50,0 g, 0,089 Ml/ ve 100 ml bezvodého DMPU a 100 ml bez-vodého dimethylformamidu a směs se zahřívá na teplotu 65 až70 °C. Do bromidu se přidá studená mědné reakční činidlo fr«ny-lou v průběhu přibližně jedné hodiny za udržování teploty 65až 70 °C v průběhu přidávání a pak se směs míchá po dobui jednéhodiny při teplotě 70 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti sesměs zředí ethylacetátem, vlijje se pomalu do 50% vodného rozto-ku hydrogenuhličitanu, rozdělí se, promyje se dvakrát 50% vod-ným roztokem hydrogenuhličitanu, vodou, dvakrát 1N kyselinouchlorovodíkovou, vodou, solankou, vysuší se síranem hořečnatýma odpaří se za získání hnědého oleje· Tento olej se chromátografujp na silikagelu za použití systému 60:40 hexan/ethylácetát apak se překrystalujje ze systému ethylacetát/hexan, čímž se zís-ká 28,4 g béžové pevné látky /58 % teorie/. Příklad 18 p-Nitrobenzyl/"7S,6R_7-7-fenoxyacetamido-3-trifluormethyl-l-karba/l-de thia/-3-cefem-4-karboxylát Žádaná sloučenina se připravuje podobně jako podle příkla-du 177/použije se však bromidu měr ného místo chloridu mědného/čímž se získá béžová pevná látka vě výtěžku 64 % teorie. 1H NMB /CDd3/: 5 8,19 /d, J = 9, 2H/, 7,63 /d, J = 9, 2H/,7,30 /tr, J = 6, 3H/, 7,03 /tr, J = 8, 1H/, 6,86 /d, J = 9, 2H/, 5,45 /tr, J = 5, 1H/, 5,37 /kvartet, J = 15, 2H/, 4,457/s, 2H/, 4,0 - 3,9 A, 1H/, 2,6 - 2,35 A, 1H/, 2,4 - 2,3 A,1H/, 2,1 - 2,0 A, 1H/, 2,6 - 2,4 A, 1H/. Přiklad 19
Allyl-/”7S, 6fi_7“7-amino-3-trifluormethyl-l-karba/l-dethia/-3-cefem-4-karboxylát, hydrochloridová sůl
Produkt podle příkladu 16 /10,53 g, 0,0248 mol/ se rozpus-tí v 83 ml suchého methylenchloridu v prostředí dusíku a ochla-dí se na teplotu 0 °C. Roztok se zpracuje pyridinem /2,41 g,0,0305 mol/ za použití stříkačky a chlorid pětimocné platiny - 56 - /5,84 g, 0,0280 mol/ se pak přidá po částech v průběhu 20 minut.Ledová lázeň se odstraní po 30 minutách a roztok se míchá po do-bu 1,5 hodin, přičemž se roztok znovu ochladí na teplotu ledovélázně a zpracuje se isobutylalkoholem /18,4 g, 0,248 mol/, roz-puštěným ve 20 ml diethyletheru za použití injekční stříkačkyv průběhu pěti minut. Po 30 minutách se ledové lázeň odstraní areakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Hustá, bílá, načechra-ná pevná látka se odfiltruje při teplotě 0 °G, promyje se dva-krát směsí 50:50 methylenchloridu a diethyletheru a jednou di-ethyletherem. Pevná látka se pak vysuší ve vakuu v průběhu tříhodin, čímž se získá 6,49 g žádané sloučeniny ve formě vločko-vité bílé pevné látky /77 % teorie/. ^Η. NMR /DMSO-d6/: S 9,20 /s, 3H/, 6,0 - 5,8 /m, 1H/, 5,35 /dar = Hz, 1H/, 5,24 /d, J = Hz, 1H/, 4,90 /d, J = Hz, 1H/, 4,75/t, 2H/, 4,1 - 3,9 /m, 1H/, 3,5 - 3,2 /a, 2H/, 2,2 - 2,1 /m, 1H/a 1,9 - 1,7 /m, 1H/. Příklad 20
Allyl-/~7S, D” -/t-butoxykarbonylamino/-3-fluorofenyl- ace tylamino_/ř-3-trif luorome thyl-l-karba/l-de thia/-3-cefem-4-karboxylái.
Roztok kyseliny /t-butoxykarbonylamino/-3-fluorfenyloctové/1,05 g, 0,00321 mol/ ve 21 ml bezvodého methylenchloridu -Sfi.zpracová/A N-methylmorfolinem /0,35 g, 0,00343 mol/ a 1-chlor-3,5-dimethoxytriazinem /0,58 g, 0,00321 mol/ při teplotě O °Cv prostředí dusíku a míchá se po dobu 45 minut. Produkt podlepříkladu 16 Λ,ΟΟ g, 0,00306 mol/ se suspenduje v 8 ml methy-lenchloridu, zpracuje se N-methylmorfolinem /0,35 g, 0,00343mol/ a vzniklý roztok se přidá po kapkách v průběhu 10 minutdo shora uvedeného roztoku aktivovaného esteru. Ponechá se 20minut při teplotě 0 °C, lázeň se pak odstraní a roztok se míchápo dobu 90 minut. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek serozpustí v ethylacetátu, nerozpustný podíl se odfiltruje přescelit a odpaří se za získání oleje. Surový produkt se chromato-grafuje na silikagelu za použití systému 75:25 hexan/ethylace-tát, pak 65:45 hexan/ethylácetát, čímž se získá 1,45 g /88 % 57 - teorie/ žádaného produktu ve formě béžové pěny. NMR /CDC13/: ξ 7,4 - 7,3 /a, 2H/, 7,2 - 7,0 /m, 2H/, 6,75/d, 1H/, 6,0 - 5,85 /m, 1H/, 5,7 - 5,5 /m, 1H/, 5,4 - 5,2 /m,2H/, 5,2 - 5,1 /m, 1H/, 4,8 - 4,7 /m, 1H/, 3,95 - 3,8 /a, 1H/,2,6 - 2,2 /m, 2H/, 2,0 - 1,7 /m, 1H/, 1,40 /s, 9H/, a 1,3 - 1,1/m, 1H/. Příklad 21 Z"7S, 6rJ7-7-/“D, L- oč -/t-Butoxykarbonylamino/-3-fluo rofe ny 1-ace tylamino/-3-trif luorome thyl-l-karba/l-de thia/-3-cef em-4-karboxylovó kyselina
Produkt podle příkladu 20 /1,45 g, 0,00268 mol/ se rozpus-tí v 4,5 ml ethy láce tátu a 1 ml methylenchloridu v prostředídusíku a deoxygenuje se za probublování dusíkem v baňce po do-bu pěti minut· Roztok se ochladí v ledové lázni a zpracuje se0,070 g tetrakistrifenylfosfinpalladia, 0,070 g trifenylfosfi-nu a 6,4 ml /0,00322 mol/ 0,5 M roztoku natrium-2-ethylhexa-noátu v ethylacetátu. Po 5 minutách se ledová lázeň odstranía roztok se míchá po dobu 30 minut, načež se roztok vlije do30 ml směsi 50/50 diethyletheru a hexanu. Vzniklá sraženina seodfiltruje za odsávání, rozpustí se v ethylacetátu a v malémmnožství methylenchloridu, promyje se 1N kyselinou chlorovodí-kovou a vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se zís-ká 1,20 g /89 % teorie/ žádané sloučeniny, která se déle nečis-tí. Příklad 22 /”6R,7S-J7-7- -/amino43-fiurofenylaeetylamino_7-3-tri- fluorme thyl-l-karba-l-de thia-3-cefem-4-karboxylová kyšelina
Produkt podle příkladu 21 /1,15 g, 0,00229 mol/ se přidá najednou do ledově chladného roztoku TTX/11,5 ml/ a anisol·-*- /0,75 ml, 0,00687 mol/ v prostředí dusíku a míchá se po dobu 30 minut. Reakční směs se zředí acetonitrilem a odpaří se, opět - 58 - se zředí acetonitrilem a odpaří se, při teplotě 30 °C k suchu.Zbytek se trituruje s diethyletherem a získaná pevné látka seoddělí filtrací a promyje se opakovaně diethyletherem. Surovápevná látka se rozpustí ve vakuu, čímž se získá 0,89 g směsidiastereomerů. 0,20 g produktu se chromatografuje reversní fá-zovou chromatografií na C-18 v 0,020 g podílech s 10 % aceto-nitrilu/1 % AcOH/HgO, čímž se získá po lyofilizaci 0,032 g pro-duktu. Příklad 23
Allyl/""7S, 6R_/-7- -/t-butoxykarbonylamino/-3-ethylsulfonamido- fenylácetylamino_7-3-tirfluoromethyl-l-karba/l-dethia/-3-eefem- 4-karboxylát Žádaná sloučenina se připravuje podobně jako podle přikla-du 20, přičemž se získá bílá pěna /88 % teorie/· 1ΝΜΕ /CDC13/: S 7,50 /s, 1H/, 7,35 - 7,1 A, 6H/, 6,0 - 5,75A, 2H/, 5,4 - 5,1 A, 4H/, 5,8 - 5,7 A, 2H/„ 3,95- 3,8 A, 1H/, 3,10 /q, J = 8, 2H/, 2,6 - 2,0 A, 3H/, 1,40 /s, 9H/, 1,30A, 4H/. Příklad 24 ^7S, 6R_7“7-/"D,L-oC -/t-Butoxykarbonylamino/-3-et&amp;ylsulfonamido fe nylace tylamino/- 3-trifluorome thy1-1-karba/1-de thia/-3-ce fem- 4-karboxylová kyselina
Surový žádaný produkt se připravuje z produktu podle pří-kladu 23 způsobem podle příkladu 21 /96 % teorie/ a dále se ne-čistí. Příklad 25 /7"6β, 73^/-7--/amino/-3-ethylsulfonamidofenylacetyl- aroi nn_J7-?-trlf luorome thy 1-1-karba-l-de thia-3-cefem-4-karboxylo- vá kyselina - 59 - Žádaný produkt se připravuje ze surového produktu podlepříkladu 24 způsobem podle příkladu 22 a chromatografuje se naG18 sloupci za použití systému 20 % acetonitrilu/1 % amonium-acetátu/voda, čímž se po lyofilizaci získá produkt ve 14% vý-těžku. bíMH: /DMSO-dg/ £ 9,85 /široké s, 1H/, 9,3 - 9,1 /m, 1H/, 7,3 - 7,0 /m, 4H/, 5,3 - 5,2 /m, 1H/, 4,72 /s, 1H/, 3,7 - 3,6/m, 1H/, 3,1 - 2,9 /a, 1H/, 2,2 - 1,9 /a, 2H/, 1,4 - 1,3 /a,1H/, 1,25 - 0,95 /a, 4H/. Příklad 26
Allyl-/"*7S, 6BJ7-7-/"-/t-butoxykarbonylamino/-3-bromofenyl-acetylamino_7-3-trifluoromethyl-l-karba-/l-dethia/-3-cefem-4-karboxylát Žádaná sloučenina se připravujme způsobem podle příkladu2Q· a chromatografuje se na silikagelu za použití systému 70/30hexan/ethylácetát, čímž se získá bílá pěna /91 % teorie/. NMK; /CDC!3/: &amp; 7,5 - 7,2 /a, 5H/, 6,0 - 5,7 /a, 2H/, 5,5 - 5,2 /m, 3H/, 5,0-4,7 /a, 1H/, 3,95 - 3,8 /m, 1H/, 2,6 - 2,2/a, 2H/, 2,1 - 1,7 /a, 1H/, 1,4 /s, 9H/, 1,1 - 1,3 /a, 1H/. Příklad 27 -/t-Butoxykarbonylamino/-3-bromofenyl-acetylamino__7- 3- trif luorme thy l-l-karba/l-dethÍa/-3-eefem-4-karboxylová kyselina
Surový výtěžek > 100 % žádaného produktu se isolujepodle podobné reakce jako podle příkladu 21. Výchozí! látkou jeprodukt podle příkladu 26. Příklad 28 /“*6R, 7SJ7-7- p D- «C -/amino/-3-bromfenylacetylamino7-3-tri- fluormethyl-l-karba-l-dethia-3-cefem-4-karboxylová kyselina - 60 -
Produkt se připravuje způsobem podle příkladu 26 a chromatografuje se za použití systému 15% acetonitrilu/1 % AcOH/HgO, Čímž se získá 10% produkt. ^iME. /DMSO-dg/: í 9,20 /široké s, 1H/, 7,65 /s, 1H/, 7,50 /d, J = 5, 1Hz, 1H/, 7,40/d, J = 5Hz, 1H/, 7,30 /t, J = 5 Hz, 1H/, 5,3 - 5,2 /m, lH/> 4,75 /s, 1H/, 3,7 - 3,6 /m, 1H/, 2,2 - 2,0/m, 2H/, 1,4-1,2 /m, 2H/. Příklad 29
Allyl-/7S, 68-7-7-/-^ -t-butoxykarbonylamino/-3-trifluormethyl-fenylace ty I6mino__7“3“trifluorme thyl-l-karba/l-de thia/-3-cefem- 4-karboxylát Žádaným produktem, připravovaný/podobne jako podle příkla-du 20? je bílá pěna /91 % teorie/. 1NMS /CDC13/: S 7,4 - 7,2 /m, 4H/, 6,9 - 6,8 /m, 1H/, 6,0 - 5,85/m, 1H/, 5,7 - 5,55 /m, 1H/, 5,4 - 5,2 /m, 4H/, 4,75 /tr, J = 3/4,0 - 3,8 /m, 1H/, 2,5 - 2,2 /m, 2H/, 2,1 - 1,7 /m, 1H/, 1,7 - 1,5 /m, 1H/, 1,40 /s, 1H/. Příklad 30 -/t-Butoxykarbonylamino/-3-trifluormethyl-fenylace ty lamino__7“3- trifluorme thyl-l-karba/l-de thia/-3-cefem- 4-karboxylová kyselina Žádaný produkt se připravuje podobně jako podle příkladu 21, přičemž se získá více než 100 % surové, světle žluté pevnélátky. Výchozí látkou je produkt podle příkladu 29. Příklad 31 /"6R, 7S_7“7- fl -/7”°“ ^-/amino/-3-trifluorme thylfenylacetylamino__7 3-trifluorme thyl-l-karba-l-dethia-3-cefem-4-karboxylová kyselina Žádaný produkt se připravuje podobně jako podle příkladu 22, zá použití produktu podle příkladu 30 jakožto výchozí lát-ky a chromatografuje se na C18 sloupci v 0,020 g podílech za - 61 - použití systému 15 % acetonitril/1 % AcOH/HgO, čímž se získáprodukt ve 12¾ výtěžku. ΣΝΜΕ /DMSO-dg/: 6 9,5 - 9,3 /m, 1H/, 8,6 /široké s, 3H/, 7,9 -7,6 /m, 4H/, 5,45 - 5,35 /m, 1H/, 5,16 /s, 1H/, 3,85 - 3,7? /m, 1H/, 2,3 - 2,1 /m, 2H/, 1,35 - 1,25 /m, 1H/, 1,25 - 1,1/m, 1H/. Příklad 32 7S__7”7“p -£> íX -/Amino/-3,4~dichlorfenylacetylamino__/-3-trifluormethyl-l-karba-l-dethia-3-eefem-4-karboxylová kyse-lina
Eacemický roatole t-boc chráněného 3,4-dichlorfenylglyci-nu /0,550 g, 0,00173 mol/ ve 21 ml Ν,ΐζ-dimethylformamidu seochladí na -45 C v prostředí dusíku,y isobutylchlorformját /0,22 ml,0,00173 mol/ a pak N-methylmorfolin /0,15 ml, 0,00173 mol/ aroztok se míchá po dobu 30 minut. Monosilyltrifluoracetamid/1,53 ml, 0,00824 mol/ se přidá do míchané suspenze 7-amino-3-trifluormethyl-l-karba/l-dethia/-3-defem-4-karboxylové kyse-liny /0,600 g, 0,00165 mol/ v 15 ml Ν,Ν-dimethylformamidu aroztok se udržuje na teplotě 40 °C po dobu 30 minut. Roztok:silylováného nuklea se ochladl a přidá se do směsného anhydri-du takovou xychlostí, aby se udržela vnitřní teplota reakčnísměsi na -40 °C. Roztok se pomalu ohřívá na teplotu 0 °C podvou hodinách, přidá se 1,2 ml methanolu a ledová lázeň se od-straní. Po dosažení teploty okolí se roztok zředí ethylacetá-tem, zfiltruje se celitem, promyje se čtyřikrát. 1N kyselinouchlorovodíkovou, vodou, solankou, vysuší se síranem hořečnatýma zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se chromátografujena silikagelu za použití systému 2/80/18: HOAc/ethylacetál^·hexan. Surový produkt se vnese do míchaného roztoku TFA /4,0ml/ a Et^Siít /1,2 ml/ v ledové lázni a po 30 minutách se roz-tok: zkoncentruje, trituruje se s diethyletherem, produkt se od-filtruje a promyje se diethyletherem. Chromatografií surovéTFA soli /0,114 g/ na C18 sloupci za použití gradientu do 25 %CH^CN/HgO se po lyofilizaci získá 0,021 g /3 % teorie/ směsi - 62 - diastereomerů /90 % D-po stranního řetězce a 10 % L-p o stranníhořetězce podle HPLC/. 1NMR /DMSO-dg/: S 9,15 /široké s, 1H/, 7,7 - 7,6 /m, 22/, 7,38/d, J = 8Hz, 1H/, 5,3 - 5,25 /a, 1H/, 4,75 /s, 1H/, 3,8 - 3,7/a, 1H/, 2,2 - 2,1 /a, 2H/, 1,4 - 1,2 /a, 2H/. Příklad 33 /“6R, 7S_7-T fi -£"V- QC -/amino/-3-chlor-4-hydroxyfenylacetyl.-aminoJ7-3-trifluormethyl-l-karba-l-dethia-3-cefem-4-karboxylo-vá kyselina žádaný produkt se připravuje jako podle příkladu 32, použije se však čistého t-boc chráněného D-3-chlor-4-hydroxyfenyl-glycinu pro acylaci, čímž se získá bílá pevná látka ve výtěžku41 %. 1NMR /DMSO-dg/: Ó 7,40 /jz, 1H/, 7,15/d, J = 9 Hz, 1H/, 6,95/d, J = 10, 12/, 5,17 /d, J = 5, W, 4,75 /s, 12/, 3,7 - 3,6/a, 1H/, 2,2 - 1,9 /a, 2H/, 1,45 - 1,3 /a, 1H/, 1,15 - 1,0/a, 1H/. Příklad 34
Allyl-/~7S, 6R_7-7-/“/“2-/trifenylme thyl/amino-4-thiazolyl-7-/t-bu toxykarbonylme thoxyiaino/ace tyl__7saido-3- trifluorme thyl- l-karba/l-dethÍa/-3-cefem-4-karboxylát Žádaný produkt se připravuje podobně jako podle přiHááu20, přičeaž se získá ve formě bílé pevné látky ve výtěžku 41 % teorie·
- 63 - Příklad 35 L 7S,6R_7-7-/ /~2-amino-4-thiazolyl/karboxymethoxyimino/acetyl_7-3-trifluorme thyl-l-karba/l-de thia/-3-cefem-4-karboxylová kyšeli-na 200 mg /0,245 mmol/ produktu podle příkladu 34 se zpraco-vává 2,5 ml studené trifluoroctové kyseliny a 0,8 ml studenéhotriethylsilátu v prostředí dusíku v ledové lázni po dobu jednéhodiny. Lázeň se pak odstraní a roztok se nechá ohřát na teplo-tu místnosti a míchá se přes noc. Roztok se zředí: acetonitrilema odpaří se na malý objem ve vakuu při teplotě 30 °C, pak sezředí dvojnásobně acetonitrilem a odpaří se k suchu. Zbytek setrituruje s diethyletherem a 73 mg surového béžového pevnéhoproduktu se získá filtrací /57 % teorie/.
Rozpustí se 65 mg /0,126 mmol/ shora uvedeného surovéhoproduktu ve 3 ml bezvodého acetonitrila v prostředí dusíku apřidá se 3 mg /0,126 mmol/ trifenylfosfinu a 1 mg /0,00252 mmol/palladiumacetátu. Roztok: se ochladí v ledové lázni za přidává-ní 0,036 ml /0,132 mmol/ tributylcínhydridu injekční stříkačkou.Po jedné hodině se roztok zpracuje 0,014 mlt/0,252 mmol/ kyse-liny octové a míchá se po dobu 30 minut. Sraženina se oddělía promyje se diethyle therem a pak se překrystaluje ze systémumethanol/ethylacetát/diethylether, čímž se získá 21 mg světležluté pevné látky /výtěžek je 35 % teorie/. NMR /DMSO-d6/: 9,45 - 9,3 /m, 1H/, 7,14 /s, 2H/, 6,76 /a,1H/, 5,5 - 5,4 - Zm, 1H/, 4,56 /s, 2H/, 3,9 - 3,8 /m, 1H/, 2,4 - 2,2 /m, 2H/, 1,95 - 1,85 /a, 1B/, 1,6 - 1,45 /m, 1H/. Příklad 36
Allyl-/"7S, 6R_7-7-O, -/t-butoxykarbonylamino/-3-thienyl- ace tylaminoZ-l-trifluorme thyl-l-karba/l-de thia/-3-cefem-4-karbo-xylát Připravuje se podobně jako podle příkladu 20, přičemž sezíská ve formě bílé lehké pevné látky ve výtěžku 91 %· - 64 - Příklad 37 /”7S, 6R—7-7-/~D,1j- cC -/t-butoxykarbonylamino/-3-thienylácetyl-em i no_7""3- trií luorme thyl-l-karba/l-de thia/-3-cef em- 4-karboxyl ovákyselina Připravuje se z produktu podle příkladu 36 způsobem podlepříkladu 21 a déle se nečisti. Příklad 38 /“6R,7S_7“7- P -/"D- 0^-/amino/-3-thienylacetylamino_7-3-tri-fluormethyl-l-karba-l-dethia-3-cefem-4-karboxylová kyselina Připravuje se ze surového produktu podle příkladu 37 způ-sobenu podle příkladu 22 a chromátografuje se na sloupci C18 zapoužití systému methanol/kyselina octové/voda, čímž se získápo lyofilizaci produkt v 18% výtěžku. HMR /DMSO-dg/:S 9,3 - 9,2 /m, 1H/, 7,6 - 7,5 /m, 2H/, 7,15/d, 1H/, 5,3 - 5,2 /m, 1H/, 4,90/s, 1H/, 3,85 - 3,6 /m, 1H/, 2,2 - 2,0 /m, 2H/, 1,45 - 1,2 /m, 2H/. Příklad 39
Allyl/“7S,6R_7-7- P -/7°- -/t-butoxykarbonylamino/-3-benz-thienyláce tylamino_7-3-trif luorme thyl-l-karba/l-de thia/-3-cefem·4-karboxylát Připravuje se podobně jako podle příkladu 20, výtěžkemje bílá pěna /60 % teorie/. Příklad 40 ^”7S,6R_7“7- β -/""D-oC -/t-Butoxykarbonylamino/-3-benzthienyl-ace ty lamino^-3-trif luorme thyl-l-karba/l-de thia/-3-cefem-4-karboxylová kyselina Připravuje se z produktu podle příkladu 39 způsobem podle - 65 - příkladu 21 a nečistí se
trifluormethyl-l-karba/l-dethia/-3-eefem-4-karboxylová kyselina Připravuje se způsobem podle příkladu 22 ze surového pro-duktu podle příkladu 40 a chromatografuje se na sloupci C18 zapoužití systému methanol/kyselina octová/voda a lyofylizací sezíská bílá pevná látka ve výtěžku 32 % teorie.
1H/, 1,2 - 1,1 /m, 1H/. Příklad 42
Allyl 7-/"/N-t-butyloxykarbonyl-N-fenoxyacetyl/amino-3-brom-1-karba/l-de thia/-2,3-cefem-4-karboxylát
Směs 60/40 -Δ2/Δ3 3-bromsloučeniny podle přípravy 3/100 mg, 0,2297 mmol/ se smísí s DlíAP /29 mg, 0,2343 mmol/ adi-t-butyldikarbonátem /0,2412 mmol, 85/^1/. Směs se míchápo dobu přibližně jedné hodiny při teplotě místnosti. Směs sepak přímo chromatografuje na silikagelu za eluování systémem20 % ethylacetát/methylenchlorid, čímž se získá 104 mg /85 %teorie/ žádaného produktu ve formě směsi 60/40 Δ2/Δ3 iso-merů. Hodnoty pro Δ2 isomer jsou následující. ’ήζΝΜΒ /300 mHz, CDGl^/: δ 7,30 /t, J = 8Hz, 2H/, 7,0 /t, J * 6 Hz, 1H/, 6,90 /d, ď = 8 Hz, 2H/, 6,30 /m, 1H/, 5,95/m, 1H/, 5,65 /m, 1H/, 5,35 /*, 2H/, 5,10 /m, 2H/, 4,88 /s,1H/, 4,75 /m, 2H/, 4,10 /m, 1H/, 2,25 /m, 2H/ a 1,50 /s, 9H/. Příklad 43
Allyl-7/“/N-t-butyloxykarbonyl-N-fenoxyacetyl/amino-7-3- - 6&amp; - brom-l-karba/l-dethia/-2-cefem-4-karboxylát Čistý Δ2 isomer 3-bromslouČeniny podle přípravy 3 /4,6 g,10,57 mmol/ se smísí s di-t-butyldikarbonátem /2,54 g, 11,6241mmol, 2,65 ml/, pak s DiíáP /1,33 g, 10,88 mmol/ a míchá se.
Směs se zpracuje jako podle příkladu 34 a získá se 5,3 g/93,6 % teorie/ žádaného produktu· Příklad 44
Allyl27"7S,6R_7-7-t-butyloxykarbonylamino-3-brom-l-karba/l- dethia/-2-cefem-4-karboxylát.
Produkt podle příkladu 42 /104 mg, 0,1947 mmol/ se smí-sí s THF /2 ml/ a s prvním dílem hydroxidu lithného /0,1652ml/ a míchá se po dobu 40 minut· Potom se přidá druhý podílhydroxidu lithného /0,0295 ml/ a směs se míchá po dobu jednéhodiny. Směs se vlije do 40 ml ethylacetátu a pak se smísí sesměsí 10 ml vody a 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličítá-nu sodného. Organické podíly se oddělí, vysuší se síranemsodným, zfiltrují se a zkoncentrují se, čímž se získá 79 mg/více než 100 % teorie/ surového produktu. Hodnoty pro Δ2isomer jsou následující: hlNMR /300 MHz/, CDCiy $ 6,35 /m, 1H/, 5,95 /m, 1H/, 5,35/m, 2H/, 5,15 /m, 2H/, 4,83 /s, 1H/, 4,68 /m, 2H/, 4,05 /m, 1H/, 2,35 /m, 2H/ a 1,42 /s, 9H/ Přiklad 45
Allyl-/“7S, 6Hi_7-7-butyloxykarbonylamino-3-brom-l-karba/l-dethia/ 2-ce fem-4-karboxylát
Produkt podle příkladu 43 /5,25 g, 9,8076 mmol/ se smísís THF /95 ml/ a s prvním podílem hydroxidu lithného /8,75 ml/a směs se míchá přibližně 40 minut. Přidá se druhý podíl hydro-xidu lithného /1,55 ml/ a směs se míchá po dobu jedné hodiny.Směs se zpracuje způsobem podle příkladu 36, čímž se získá4,02 g /více než +100 % teorie/ žádaného produktu. - 67 - Příklad 46
Allyl-/”7S,6B_7-7-butyloxykarbonylamino-3-brom-l-karba/l-dethia/ 3-cefem-4-karboxylát /a/ Produkt podle příkladu 44 /16 mg* 0,0399 mmol/ se smí-sí s 0,3 ml CHgClg a DBU /0,0064 mmol., 1,0/Ul/. Směs se míchápo dobu 60 minut při teplotě místnosti· Směs se pipetuje přes1 g oxidu křemičitého a pak se eluuje systémem 10 % ethylace-tót/methylenchlorid. Žádaný produkt prochází a zanechává DBU ca oxidu křemiči-tém. Směs se zkoncentruj^e za vzniku pěny a tak se získá 15,1 mgproduktu v poměru 15/85 isomerů -Α2/Δ3, což znamená 94,4%výtěžek se zřetelem na teoretické maximum 16 mg· Příklad 47
Allyl-/"7S, 6E_7-7-butyloxykarbonylamino-3-brom-l-karba/l-de th ia/-3-ce fem-4-karboxy lá t
Produkt podle příkladu 45 /4,0 g, 9,97 mmol/ se zpracujezpůsobem podle příkladu 38 s tou výjimkou, že se použije systé-mu 6 % ethylacetát/methylenchlorid místo 10% roztoku, čímž sezíská čistý Λ 3 isomer. Beakční podmínky jsou následující: DBU: 2,5 mmol, 0,373 ml CH^C12: 70 ml
Surová směs se vnese přímo na chromátografický sloupeco hloubce 203,2 mm a průměru 101,6 mm /oxid křemičitý/ a eluujese systémem 6 % ethylacetát/methylechlorid, čímž se získá1,98 g žádaného isomeru Δ3 a 610 mg směsi Δ2/Δ3, která seznovu chromatografuje, jak shora uvedeno, čímž se získá dal-ších 230 mg čistého Δ 3 isomeru a 360 mg čistého Δ 2. isomeru.Čistý Δ 3 isomer se spojí, číqtž se získá celkem 2,23 g/66 %teorie/ čistého Δ 3 isomeru. ’ή NMB /300 mHz, CHGl^/ S 5,95 /m, 1H/, 5,35 /m, 3H/, 5,15/m, 1H/, 4,75 /m, 2H/, 3,85 /m, 1H/, 2,75 /m, 2H/, 2,0 /m, 1H/, - 68 - 1,70 /m, 1H/ a 1,42 /s,9H/. IR /CHC13/ 3019, 1775, 1718, 1504, 1369, 1206 a 105? cm“1MS, m/e 400 /M+/
Analýza pro: C16H21N2°5Br: vypočteno: C 47,89; H 5,28; N 6,78; Br 19,91 nalezeno: C 47,85; H 5,05; N 6,77; Br 19,76 Příklad 48 /”"7S, 6R__7-7-/Aminofenylacetyl/amino-3-broa-l-karba/l-dethia/-3-cefem-4-karboxylová kyselina A/ Do baňky o obsahu 25 ml se vnese 78 mg /0,1944 mmol/allyl/”7S,6R_7-7-butyloxykarbonylamino-3-brom-l-karba/l-dethia/-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve 4 ml EtOIL a přidá se 37 mg/0,1944 mmol/monohydráti p-toluensulfonové kyseliny při teplo-tě 30 °C a směs se odpaří k suchu. Přidá se ethanol /4 ml/ asměs se opět odpaří k suchu. V oddělené bance se smíchá 46 mg /0,1944 mmol//2-propenyloxy/karbonylamino-D-fénylglycinu a 34 mg /0,1944 mol/ chlordimetho-xytriazinu v 1,5 ml methylenchloridu a ochladí se na teplotu0 °C. N-methylmorfolin /NMM/ se přidá a směs se míchá po dobu40 minut. Nyní se přidá další ekvivalent N-methylmorfolinu.
Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti v průběhu 2 až 5 hodin.Směs se odpaří téměř k sujchu a přidá se 1 ml methylenchloridua 1 ml systému 50/50 EtOACl/hexan. Směs se pak vnese na chroma-tografický sloupec 15 g oxidu křemičitého a eluuje se systémem10 % methanol/ethylacetát, čímž se získá 74 mg allyl-7-/fenyl-/>-propenyloxy/karbonylamino/acetylamino-3-brom-l-karba-/l-dethia/-3-cefem-4-karboxylát« s následujícími fyzikálními cha-rakteristikami : 1HNMR /300 MHz, CDCl-j/ &amp; 7,30 /s, 5U/f 7,08 /m, 1H/, 5,95 /m,3H/, 5,25 /m, 6H/, 4,72 /d, J = 6 Hz, 2H/, 4,52 /m, 2H/, 3,82/m, 1H/, 2,62 /m, 2H/, 1,58 /m, 1H/ a 1,25 /m, 1H/. IR /CHCiy 3019, 1775, 1727, 1689, 1496, 1241, a 1052 cm"1MS, m/e 517 - 69 -
Analýza pro C^H^N^Q^Br vypočteno: C 53,29; H 4,67; N 8,11; Br 15,4 nalezeno: C 53,51; H 4,46; N 7,93; Br 15,4 B/ Do baňky o obsahu 25 ml se vnese 73 mg /0,1408 mmol/produktu podle odstavce /A/ v 2,0 ml GH^CN a 1,0 ml EtgO a smí-sí se se 7,4 mg /0,0282 mmol/ trifenylfosfinu a 1,4 mg /0,0056mmol/ palladiumacetátu. Směs se ochladl na teplotu 0 °C, popěti minutách a přidá se 76^ul Bu^SnH injekční mikrostříkačkou.Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 45minut. Do směsi se přidá 4/Ul Bu^Snff a 2 ml ethyletheru a mícháse po dobu dalších 30 minut. Do směsi se přidá koncentrovanákyselina chlorovodíková /23,5/Ul, 1221/, přičemž zároveň docházík vysrážení. Pak se přidá 10 ml ethyletheru a směs se převede do40 ml odstředivkové zkumavky. Pak se do směsi přidá 20 ml di-ethyletheru a směs se odstředí. Pevná látka se dekantuje a proay-je se /2 x 10 ml CH^CS/IO ml diethylether/ a pak se promyje dva-krát 15 ml diethyletheru. Směs se vysuší ve vakuu, čímž se získá 51,5 mg hnědé pevné látky. Hnědá pevná látka se rozpustí v 1,2 mlCHOCNI a 0,13 ml 1N kyseliny chlorovodíkové, odstředí se a de-kantuje se do 15 ml odstředivkové zkumavky. Za míchání se přidámírně více qsl 1 ekvivalent 1,5 M hydroxidu amonného k nastaveníhodnoty pHL na přibližně 4,Q, přičemž se vysráží bílá pevnálátka. Bílá pevná látka se odstředíú a dekantuje a pro my je sejednou 8 ml ethyletheru a dvakrát 8 ml systému 1/1 ethyl-ether/hexan a pak se vysuší, čímž se získá 46,5 mg žádaného pro-duktu. 1HN2ÍS /300 2JHz, DgO/ δ 7,55 /m, 5H/, 5,40 /d, J = 12Hz, 1H/, 5,20 /s, 1H/, 3,85 /m, 1H/, 2,50 /m, 2H/, 1,55 /m, 1H a 1,25/m, 1H/. IB /KBr/ 3150, 3050, 1770, 1750, 1625, 155O„ 1405 a 1325 cm“1. MS, m/e 394 /M+ +1/ - 70 - Příklad 49 7-///2- Amino-4-thiazolyl/me thoxyiminoace tyl/amino/-3“brom-l-karba/l-dethia/-3-cefem-4-karboxylát kyselina A/ Do banky o obsahu 50 ml se vnese 240 mg /0,5981 mmol/allyl-7-t-butýloxyamino-3-brom-l-karba/l-dethia/-3-cefem-4-kar-boxylátu v 8 ml EtOH. a smísí se se 114 mg /0,5981 mmol/ mono-hydrátu p-toluensulfonové kyseliny a zpracuje se zvukem. až dorozpuštění pevných podílů. Směs se odpaří k suchu a přidá se8 ml ethanolu, načež se směs opět odpaří k suchu. Ve druhé baň-ce o obsahu 50 ml se smísí 181 mg /0,5981 mmol/ /"2-/t-butoxy-karbonyl/amino-4-thiazolyl_7/methoxyimino/octové kyseliny a105 mg /0,5981 mmol/ chlordimethoxytriazinu v 4,5 ml CH2C12a ochladí se na 0 °C. N-methylmorfolin /NMM/ /69 yttl, 0,628mmol/ se vnese do druhé baňky a obsahy se míchají po dobu 49minut. Po míchání se přidá další ekvivalent N-methylmorfolinua pak obsah první baňky do methylenchloridu za použití pipety.Obsah druhé baňky se nechá ohřát na teplotu místnosti a mícháse po dobu 2,5 hodin. Směs se zkoncentruje téměř k suchu apřidá se 2,5 ml systému methylenchlorid/ethy láce tát. Pak se směsvnese na chromatografický sloupec /50 g, oxid křemičitý/ aeluuje se systémem 80/20 methylenchlorid/ethylácetát. Žádanálátka se zkoncentruje, a tak se získá 270 mg žádaného) produk-tu. -hflIMB /300 MHz, CDC13/ 5 9,45 /3, 1H/, 8,25 /d, J = 8Hz, 1H/,6,98 /s, 1H/, 5,95 /m, 1H/, 5,68 /m, 1H/, 5,35 /m, 2H/, 4,75/m, 2H/, 4,0 /m, 1H/, 3,95 /s, 3H/, 2,80 /m, 2H/, 2,10 /m, 1H/, 1,90 /m, 1H/ a 1,52 /s, 9H/. MS, m/e 583 /m++l/
Analýza pro C22H25N5°7SBr vypočteno: C 45,29; H 4,32; N 12,00; nalezeno: C 45,09; H 4,52; N 11,76. B/ Produkt podle odstavce A/ /270 mg, 0,4623 mmol/ v 3 mlCHgClg se vnese do baňky o obsahu 50 ml s 54 mg /0,5085 mmol/natriumethylhexanoátu se 3 ml EtOAC. Do baňky se vnese 3,1 mg - 71 - /0,0116 mmol/ trifenylfosfinu a 13,4 mg /0,011$ tetrakistri-fe nylfosfinpalladia /0/ a směs se míchá po dobu 1,5 hodin. Přidá se 30 ml ethyletheru do vysrážení pevné látky a směs semíchá po dobu 1,5 hodin. Přidá se 30 ml ethyletheru do vysrá-žení pevné látky a směs se míchá po dobu dalších 20 minut apak se vlije do 200 ml methylenchloridu a 75 ml 1N kyselinychlorovodíkové. Pevná látka se oddělí, vysuší se síranem sod-ným, zfiltruje se a zkoncentruje se k suchu, čímž se250 mg produktu. 0/ Do banky o obsahu 50 ml se vnese 251 mg /0,4591 mmol/produktu podlé odstavce /B/ a 3 ml methylenchloridu a vše seochladí na teplotu 0 °C. Do baňky se vnese 0,22 ml /1,38 mmol/Et^SiH a pak 3 ml kyseliny trifluoroctové a směs se nechá ohřátna teplotu místnosti a míchá se po dobu 35 až 40 minut* Směsse zředí 25 ml acetonitrilu a přidá se 10 ml toluenu a směsse odpaří k suchu, čímž se získá tříslově zabarvená pevná lát-ka. Pevná látka se chromatografuje na 75 g /oxidu křemičitého/a eluuje se systémem 0,5 % kyselina octová/4,5 % isopropanol/ 20 % acetonitril/75 % ethylacetát až do získání veškeré žáda-né pevné látky. Žádané frakce se zkoncentrují na 1/2 ml a vy-sráží se ethyletherem. Směs se odstředí, produkt se vysuší, čímžse získá 60 mg žádaného produktu. Pevný produkt se znova chro-matografuje na 10 g HP20SS za eluování systémem 0,25 % kyselinyoctové, 10 % acetonitrilu, 89,75 % vody; shromáždí se frakce10 ml. /300 MHz, D20/ 5 7,08 /s, 1H/, 5,46 /d, J - 12Hz, 1H/,4,10 /m, 1H/, 4,05 /s, 3H/, 2,78 /m, 2H/, 2,05 /m, 1H/ a 1,80/m, 1H/. MS, m/e 444 /m+ +1/
Sloučeniny obecného vzorce I inhibují růst určitých pato-genních organismů, jak lze doložit agarovou zřeňovacL zkouškou,podle které se zkoušené sloučeniny zředí na vhodnou řadu kon-centrací v 0,1 M fosfátovém pufru, hodnota pH. je 7,Q. vnesouse do MuellerHintonova agaru /Difco/, doplněného 1 % přísady - 72 -
Bacto-Supplement C /Difco/ při teplotě 50 °C a vše se necháztuhnout na petri miskách. Čerstvé kultury přes noc zkoušenébakterie se zředí přibližně lx/10/4 buněk/mikrolitr a vnesouse v jednom mikrolitróvéa množství na povrch agarové desky.Naočkované desky se inkubují přes noc při 35 °C v ovzduší pro-středí. Odečítá se minimální inhibiční koncentrace /mic/ ja-kožto nejnižší koncentrace antibiotika v mg na ml, která inhi-buje vývoj viditelného růstu na deskách. Dále se uvádí pře-hled výsledků zkoušek sloučenin podle shora uvedených příkladů. V následující tabulce II mají sloučeniny přidělena uvede-ná čísla: 1. 7 β -/"~D-£<-/amino/fenylacetylamino_7-3-trifluormethyl-l- karba-/l-dethia/-3-cefem-4-karboxylová kyselina 2 · /""6R, 7S_7-7 β -/""D-'a2 -/amino/-4-hydroxyfenylacetylamino_7- 3-trif luorme thyl-karba-l-de thia-3-cefem-4-karboxylová ky-selina 3 · 6R, 7S__7-7- P D-cC -/amino/-4-fluorfenylacetylamino__>7- 3- trifluorme thyl-l-karba-l-de thia-3-cefem-4-karboxylovákyselina 4. /~7S,6R_7-7-/ /~2-amino-4-thiazolyl/methoxyimino/acetyl__7-amido/-3-trif luorme thyl-l-karba/l-de thia/-3-cef em-4-kar-boxylová kyselina 5. Z”7S, 6R_7~7“//~2-amino-4-thiazolyl/oximino/acetyl__7amido/- 3-trifluormethyl-l-karba-/l-dethia/-3-cefem-4-karboxylovákyselina 6. /“6R,7S_7-7“ 6-/“D-Oí’-/amino/-3-ethylsulfonamidofenyl-ace ty lamino_7-3-trif luorme thyl-l-karba-l-de thia-3-cefem- 4- karboxylová kyselina 7. 6R, 7S_7-7- D- -/amino/-3-bromfenylace tylamino_7-3- tri f luorme thy 1- 1-kar ba-l-de thia- 3-ce f em- 4-karb oxyl ovákyselina 8. /”6R, 7S_7~7- /3-^“D-e<-/amino/-3-fluorfenylacetylamino_7-3-trif luorme thyl-l-karba-l-de thia-3-cefem-4-karboxylovákyselina - 73 - 9· /7"6E,7S__7“7*·β -£~D~gC-/amino/-3-trifluormethylacetylami r\n7- 3-trifluormethyl-l-karba-l-dethia-3-cefem-4-karboxylovákyselina
Průmyslová využitelnost 7- /S -Acylamino-1 -karba-/l -dethia/-3-trifluormethyl-3-cefem4-karboxylovó kyselina a její deriváty mají antibakteriálníúčinnost proti gram-positivním a gram-negativním bakteriím amůže se jich proto ve formě farmaceutických prostředků pou-žívat k předcházení a k léčení infekčních onemocnění.
Tabulka II in vitro aktivita sloučenin 'obecného vzorce
E o υ
E
CO 3
E .12 c 10 σ s_
O σ> oo r-
(O - 74 -
Lf)
Z Z 04 Z cm © <· Z cm -»y i·* i“* *3· i-μ sO -> m ** fO 00 X* — sO Z CM —' <r CM CO -3· <· Z 0 K. O un CM «0 *í Z CM cn CM 04 <T <· 04 04 \0 X·» 04 in m 04 CM m X«X U") 04 © «» Z > Z < 00 0 0 O 00 O ~ 00 < <* 0 xte 04 04 © 0 LO eM 04 un 04 •s 04 < 00 n cn 00 -3 O 0 z ri w < 00 O fO « o
r—I n Ή >o co c
•H c 0)
XJ 3
O r-4
CO
CO
CM un un un un un x·* 04 04 04 0Ί cn xx Z Z 1 0 tex O 0 0 O 0 1-1 04 oo <τ *α· 1 '< 00 *» A. K -x. u •Ck O Ό <a <5 <0 •0
00 un m un 00 04 z Cn 04 χχ 04 Z 1 1 ** 0 1 0 O 1—* 1 04 O <· 00 ** —* 00 < 1 1 Λ —> 1 • • 1 On K ©> O z O
SO <r\O
CM CO -3·
CM CM- CO
O
CM
CO ΙΛ O" < un ΙΛ un <· 04 00 04 04 O <r 04 O 04 ·> «> O O te O O*. O* < 04 0 0 <· un 00 un ♦> 0* o> 00 <· 0* on m © 04 ·* ·*» ·* « ·-> te 04 O 0 0 0 0 0 04 o 0 © 0 un 04 un 0 O un un m 04 ΙΠ \o <r 04 04 Z «· te «*« te ·» SO on < <r 0 0 on O CM 0 O O 00 0 © Γ»
CM
1—1 CM
XX CL 04 X Ctí 04 L on C9 « Z 0 Ctí co CO 0 Oé x-3 Q&amp; 11 0 on •te •w 04 <r • \O \O Cd co OC < xx *3 TJ U OJ © 0 OJ 0* 04 < z Z > X co •te 3 © 04 X m X E ε CO Ή X OJ OJ co co co co Li Li 0) 3 CO 3 (9 < OJ OJ OJ s 3 3 3 OJ o; e 0 ε Ή N N 0 ·— s 3 <0 3 υ OJ 0) OJ •Ό •Ό 0) ε 3 3 3 *te υ bd •xd •x4 •XX Li Li Li Li •w •«4 00 3 Í9 OJ OJ 2 w e- 3 3 te 3 3 3 3 CL &amp; 0 OJ u U 3 3 0 O s <9 3 <9 (9 0) 04 >» c OJ OJ χ·4 »•4 •X* •xH •X* ε ε ε CL CL <9 C9 <XM LU X *x xU 3 3 2 CO CO CO CO CO CO Lm ixri 3 3 0 0 0 OJ OJ 0: 3 3 3 3 3 3 CO CO •wH •w υ u u 3 3 3 O L> U υ U U 3 3 CO CO 3- CL CL u U U u u υ U (J 3 3 CO co 3 C9 3 0 O O 0 0 o u υ u u 3 3 •xM •x4 ♦xd 3 3 3 u u J υ u u 0 0 u u JZ Z Z X* X» 0 0 O 0 0 0 u c 0 ··» ••H u u u xU teR X— xM xX xX te «"* 0 0 (J u •XX •x4 OJ OJ OJ > 4J «j 0 0 3. CL Li L u •XX •te •te — Z CL M· u L O O OJ OJ OJ co co CO Xte M 3. O. a. &amp; Oj OJ OJ OJ ε ε X· z z z <9 3 3 ¢9 <9 ¢9 L L «J xJ OJ OJ *u u u OJ OJ OJ xJ 4J XJ tel tel xJ 2 «9 ť9 co co co <— xte W CO CO CO CO CO cn w Ctí Ctí Z z Ctí Ctí Ctí X X X
Ta bulka II /pokračování/
Acin AC12

Claims (22)

  1. PATENTOV É N
    1. Trifluormethyl-karba-/l-dethia/cefem obecného vzorce I RCONH^Š O
    /1/ kde znamená R^ atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl-thioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo fórmamidoskupinuvzorce -NHCHO, Rg atom vodíku nebo skupinu chránící karboxyskupinu, R^ atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 5atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíkusubstituovanou atomem halogenu, atom halogenu, alkoxy-skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, acyloxyskupinu a 1 až 5atomy uhlíku, acylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,alkylthioskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo nitrilovou.skupinu a R zbytek karboxylové kyseliny RGOOH, přičemž v případě, kdy Rg znamená atom vodíku, farmaceutickyvhodné soli kyseliny.
  2. 2. Trifluormethyl-karba-/l-dethia/cefem obecného vzorce Ipodle nároku 1, kde znamená R atom vodíku, alkylovou skupinus 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíkusubstituovanou kyanoskupinou, karboxyskupinou, atomem, halogenu,aminoskupinou, alkoxyakupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthio-skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou^ ne-bo trifluormethylthioskupinou, dále naftylovou skupinu, fenylo-vou skupinu nebo substituovanou fenylovou. skupinu obecného) vzorce // kde znamená a a a* na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkoxyskupinus 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku* alkylthioskupinus 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkanoylaminoskupinus 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4atomy uhlíku,, karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, hydroxy—methylovou skupinu, aminomethylovou skupinu, karboxymethylo-vou skupinu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,nebo perhalogenalkylovou skupinu s 1 až 4 aromy nhíl ϊν» } sku-pinu obecného vzorce
    kde a a a* mají shora uvedený význam a kde znamená Z atomkyslíku nebo atom síry a m 0 nebo 1; nebo arylmethylovou sku-pinu obecného vzorce K- CH kde znamená skupinu naftylovou, thiepylovou, furylovou,benzothienylovou, benzoaminothiazolylovou, benzofurylovou,pyridylovou, 4-pyridylthioskupinu, skupinu pyrimidylovou,pyridazinylovou, indolylovou, pyrazolylovou,, imidazolylovou,triazolylovou, tetrazolylovou, oxazolylovou, thiazolylovou,oxadiazolylovou, thiadiazolylovou a podobné arylové skupinysubstituované aminoskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupi.-nou, nitroskupinou, atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,, fe-nylovou skupinou, substituovanou fenylovou skupinou neboalkylsulfonylaminoskupinou; substituovanou methylovou skupi-nu obecného vzorce - 78 - B - CH -' I Q kde znamená R^ cyklohex-l,4-dienylovou skupinu, feny lov ou sku-pinu nebo substituovanou fenylovou skupinu obecného vzorce
    kde a a a* mají shora uvedený význam a kde R^ má shora uvedenývýznam- pro Rj a Q znamená hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinus 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, sulfoskupinu, amino-skupinu, sulfoaminoskupinu nebo substituovanou aminoskupinuobecného vzorce -NH-C-N-C-R7II I II 0 R* 0 kde znamená Bx atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3atomy uhlíku, R7 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fury-lovou skupinu, thienylovou skupinu, fenylovou skupinu, halogen-fenylovou skupinu, nitrofenylovou skupino, styrylovou skupinu,halogenstyrylovou skupinu, nitrostyrylovou skupinu.nebo skupi-nu obecného vzorce kde znamená R atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3atomy uhlíku a Rz atom vodíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1až 3 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku ne-bo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo Q znamenásubstituovanou aminoskupinu obecného vzorce 0
    2 kde R má shora uvedený význam a q znamená 3 nebo 2; nebo Q zna- - 79 - menó substituovanou aminoskupinu obecného vzorce0 -HNC/=0/-
    N - /CrC4alkyl/ nebo Q znamená benzamidoskupinu obecného vzorce
    kde znamená x 1 až 3; nebo Q znamená pyridonovou skupinu nebo hydroxyskupinou< sub-stituovanou pyridonylkarbonylaminoskupinu obecného vzorce
    kde má shora uvedený význam; nebo Q znamená pyridylkarbo-
    přiSemž je tato skupina popřípadě substituována alkylovou. sku-pinotu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, karboxyskupinou,hydroxyskupinu nebo atomem halogenu; nebo) Q znamená imidázoly-lovou nebo pyrazolylovou skupinu vzorce - 80 -
    přičemž je taková imidazolylová nebo pyrazolylová skupinapopřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomyuhlíku, karboxyskupinou, aminoskupinou nebo atomem haloge-nu; nebo Q znamená benzpyridazin-4-onovou skupinu nebo jejítáíomer obecného vzorce nebo
    l
    kde Rx má shora uvedený význam a kde znamená t 1 nebo 3;nebo Q znamená benzpyranonovou skupinu vzorce nebo R
    Rc - G - H N I OR , nebo Re - G - 5 i| 12 Rz Re — C 5 Ho kde R^ má stejný význam jako R^ nebo R^, jak shora uvedeno,R^2 znamená atom vodíku nebo atom halogenu a Rg atom vodí-ku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou sku-pinu s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou atomem halogenu.,, 81 - karboxyskupinou substituovanou alkylovou skupinu nebo cyklo-alkylovou skupinu vzorce b I - c. - /cn2-7^—cob? b' kde b a b*na sobě nezávisle znamenají atom vodíku nebo alky-lovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, n 0, 1, 2 nebo 3 a b a b*spolu dohromady s atomem uhlíku, na který jsou vázány, vytvá-řejí 3 až 6-členný karboeyklický kruh a B? znamená hydroxysku-pinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém.podílu,, nebo Bg znamená alkylovou skupinou s 1 až 4 atomyuhlíku substituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupi-nu substituovanou jedním nebo dvěma stejnými nebo odlišnýmiskupinami ze souboru, zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, karboxyskupinu nebochráněnou karboxyskupinu; nebo Rg znamená, alkylovou skupinus 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou aminoskupinou nebo chrá-něnou aminoskupinou; nebo Rg znamená, alkenylovou skupinu s 1až 4 atomy uhlíku; nebo Bg znamená cyklickou laktamovou. sku-pinu obecného vzorce
    kde znamená v 2 až 4 a Βθ atom vodíku nebo alkylovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku nebo Bg znamená arylmethylovou skupinu,obecného vzorce Rj - CH^- kde R^ má shora uvedený význam· 3. Sloučenina obecného vzorce II NH 82 Η 24
    /11/
    kde známe né R2 atom vodíku nebo skupinu chránící karboxyskupinu, R* atom vodíku,; hydroxyskupinu, alkylovou, skupinu s 1 až 5 ato-my uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku substituo-vanou atomem halogenu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 5atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, acylovou:skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 5atomy uhlíku nebo nitrilovou skupinu a Rj. atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthio-skupinu* s 1 až 4 atomy uhlíku nebo formamidoskupinui vzorca-NHCHQ a jeho adiční soli s kyselinou a pokud R2 znamená atom vodíkuf &amp;· soli s alkalickým kovem, s kovem alkalické zeminy nebos aminem.
  3. 4. Sloučenina podle nároku 3 obecného vzorce II, kde R^ a R* znamenají atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 3 uve-dený význam.
  4. 5. Sloučenina podle nároku 4 obecného vzorce II, kda zna-mená atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 4 uvedený vý-znam.
  5. 6. Sloučenina podle nároku 4 obecného vzorce II, kde zna-mená skupinu chránící karboxyskupinu a ostatní symboly mají vý-znam uvedený v nároku 4·
  6. 7. Sloučenina obecného vzorce III - 83 -
    kde znamená R^ atom vodíku nebo alkoxyskupinu. s 1 až 4 atomy uhlíku, Rg atom vodíku nebo skupinu chránící karboxyskupinu, R^ atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 5atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku sub-stituovanou atomem halogenu, atom halogenu, alkoxyskupinus 1 až 5 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,acylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkylthioskupinus 1 až 5 atomy uhlíku nebo nitrilovou skupinu a R^ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou sku-pinu a W. skupinu chránící aminoskupinu nebo acylovou skupinu odvoze-nou. od karboxylové kyseliny a pokud R^ znamená atom vodíku farmaceuticky vhodnou sůl· tátakyseliny.
  7. 8. Sloučenina vzorce IV
    kde znamená R^ atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyl-thioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo formamidoskupinu. - 84 - vzorce -NHCHO, skupinu cyklohex-1,4-dienylovou, fenylovou nebo substituovanou fenylovou skupinu obecného vzorce
    kde znamená a a a* na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, kyano-skupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinus 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoy^xyjZsícupinu s 1 až 4atomy uhlíku, alkylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku,alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthio-skupinit s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylamino-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu skupi-nu karbamoylovou, hydroxymethylovou,. aminomethylovou^karboxymethylovou„ halogenalkylovou s 1 až 4 atomyuhlíku, perhalogenalkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo znamená arylovou skupinu ze souboru zahrnujícího skupinu naftylovou, thienylovou, furylovou,. benzo-thienylovou, benzoaminothiazolylovou, benzofurylo-vou, pyridylovou, pyrimidylovou, pyridazinylovovu,,indolylovou, pyrazolylovou, imidazolylovou, triazo-lylovou, tetrazoylovou, oxazolylovou, thiazolylovou,oxadiazolylovou thiadiazolylovou a tyto skupinysubstituované aminoskupinou, hydroxyskupinou^ nitro-skupinou, kyanoskupinou, atomem halogenu, alkylovouskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1až 4 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylaminoskupinou;s 1 až 4 atomy uhlíku.
  8. 9. Sloučenina podle nároku 8 obecného vzorce IV, kdeznamená R^ substituovanou fenylovou skupinu obecného vzorce
    - 85 - kde a a a* mají v nároku 8 uvedený význam a R^ má v náro-ku 8 uvedený význam.
  9. 10. Sloučenina obecného vzorce IV podle nároku 9, kde aznamená atom vodíku a a* hydroxyskupinu a E| má v nároku 8uvedený význam.
  10. 11. Sloučenina podle nároku 9 obecného vzorce IV, kde a,a*a R^ znamenají atom vodíku·
  11. 12. Sloučenina podle nároku 9 obecného vzorce IV» kde aznamená atom fluoru a ostatní symboly mají v nároku 9 uvedenývýznam. 13· Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce V
    sloučenina obecného vzorce VT /V/ , že se nechává reagovat
    /VI/ se směsí halogenida měčíného,, kadmia nebo zinku, dihalogen-difluormethanu a bučí s dimethylformamidem nebo se sloučeni-nou obecného vzorce
    kde znamená R* atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku, R" a R*" na sobě nezávisle alkylovou skupina - 86 s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R” a R*" dohromady s atomem dusíku,na který jsou vázány nasycenou pětičlennou nebo šestilennou he-terocyklickou skupinu nebo s trifluormethylmědí v organickémrozpouštědle v podstatě bezvodém·, přičemž Σ znamená atom haloge-nu, R2 atom vodíku nebo skupinu chránící karboxyskupinu a R^ atomvodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku substituovanou atomemhalogenu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,acyloxy skup inu s 1 až 5 atomy uhlíku, acylovou skupinu s 1 až 5atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo nitri-lovou skupinu a R-^ atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomyuhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo formamidctsku-pinu. vzorce -NHCHO a skupinou, R^R-^qN- je chráněná aminoskupinanebo R$ znamená atom vodíku a acylovou skupinu odvozenouod karboxylové skupiny.
  12. 14. Způsob podle nároku 12, vyznačující setímže se nechává reagovat alespoň, jeden ekvivalent trifluormethyl-mědi.
  13. 15. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce
    /VII/ vyznačující sečenina obecného vzorce VIII tím, že se nechává reagovat slou-
    /VIII/ v inertním organickém rozpouštědle s alespoň jedním ekvivalentemsloučeniny obecného vzorce - 87 - HSn/Rt/3 v přítomnosti iniciátoru volných radikálů, přičemž R* znamenáalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu, R^ atom vodíku nebo skupinu chránící karboxyskupinu a R^ atom.vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlí-ku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku substituovanouatomem halogenu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomyuhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, aqylovou skupinus 1 až 5 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 5 atomy uhlíkunebo nitrilovou skupinu a R^ atom vodíku nebo alkoxyskupinus 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíkunebo formamidoskupinu vzorce -KHCHO a skupinou Η^Η^θΝ- je chrá-něná aminoskupina nebo znamená atom vodíku a acylovouskupinu odvozenou od karboxylové .kyseliny a R^ zbytek hydroxy-karbylthiolu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo hydrokarbylselenylovouskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku.
  14. 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující set í m , že iniciátorem volných radikálů je azo/bis/isobutyryl.-nitril.
  15. 17. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce TI
    R, GOORg /VI/ vyznačující se tím, že se nechává reagovatsloučenina obecného vzorce VII
    /VII/ v inertním organickém rozpouštědle nebo v nepřítomnosti rozpouš- 88 - tědla s pozitivním halogenačním činidlem, přičemž R^ znamenáalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu, X atom bromu, jodu, chloru nebo fluoru, R^ atom vodíku, alkoxy-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomyuhlíku nebo formamidoskupinu vzorce -NHCHO, R2 atom vodíku,nebo skupinu chránící karboxylovou skupinu, R*g atom. vodíku,hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až J atomy uhlíku,, alky-lovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku substituovanou, atomem halo-genu, atom halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, acyl-oxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, acylovou skupinu s 1 až 5atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo nitri-lovou skupinu a R-^ atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 ato-my uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo formamidoskupinu vzorce -NHCHO a skupinou R^R^qN- je chráněná aminoskupi-na nebo Rg znamená atom vodíku, a R-^θ acylovou skupinu, odvoze-nou od karboxylové kyseliny.
  16. 18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se t í m , že positivního halogenačního činidla se používá v množ-ství přibližně 1,0 až 1,2 molárních ekvivalentů.
  17. 19. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IX
    kde znamená R^ -atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo formamidoskupinu vzorce-NHCHO, R^ atom vodíku nebo skupinu chránící karboxyskupinu a R* atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 5atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku sub-stituovanou atomem halogenu, atom halogenu, alkoxyskupinu - 89 - s 1 až 5 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 5 ^tomy uhlí-ku, acylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkylthioskupi-nu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo nitrilovou «kupím», A aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu nebo skupinu obec-ného vzorce 0 II R - C - NH - kde znamená R zbytek karboxylové kyseliny a v případě, kdy R^ znamená atom vodíku její farmaceuticky vhodné soli s kyselinou,vyznačující xSe tím, že nechává reagovat slouče· nina obecného vzorce X s e
    Rj /X/ OSO2CF3 s bromid obsahující solí v přítomnosti chráněné aminové zásadyza dostatečné teploty a po dostatečnou dobu ke vzniku sloučeni-ny obecného vzorce IX·
  18. 20. Způsob podle nároku 19, vyznačující setím, že se reakce provádí při teplotě přibližně 21 až přibliž-ně 70 °C.
  19. 21. Způsob podle nároku 19, vyznačující setím, že se reakce provádí, při teplotě přibližně 65 °C.
  20. 22. Sloučenina obecného vzorce IX .
    kde znamená - 90 - atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo formamidoskupinuvzorce -NHCHO, í Λ Rg atom vodíku nebo skupníi chránící karboxyskupinu a R* atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, sub-stituovanou atomem halogenu, atom halogenu, alkoxyskupinus 1 až 5 atomy uhlíku, acyloxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlí-ku, acylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkylthioskupi-nu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo nitrilovou skupinu, A aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu nebo skupinu obec-ného vzorce θ N R - C - NH - kde znamená R zbytek karboxylové kyseliny a v případě,, kdy R^ znamená atom vodíku její faramaceutickyvhodné soli s kyselinou.
  21. 23. Sloučenina podle nároku 22 obecného vzorce IX» kde zna-mená R atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 a tony uhlíku,alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou, kyano-skupinou, karboxyskupinou, atomem halogenu, aminoskupinou,alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioďkupinou s 1 až4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou nebo trifluormethylthioskupinou, dále znamená naftylovou skupinu, fenylovou skupi-nu nebo substituovanou fenylovou skupinu obecného vzorce
    kde znamená a a s * na sobě nezávisle atom vodíku, atom haloge-nu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkoxyskupinu.s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlí-ku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinus 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkanoylaminoskupinu s 1až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomyuhlíku, karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, hydroxymethylo- 91 - vou skupinu, aminomethylovou skupinu, karboxymethylovou skupi-nu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo per-halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; skupinu obec-ného vzorce
    kde a a a* mají shora uvedený význam a kde znamená Z atom kys-líku nebo atom síry a m 0 nebo L; nebo arylmethylovou* skupinu,obecného vzorce R3 - 0¾ - kde znamená R^ skupinu naftylovou, thienylovou, furylovou,benzothienylovou, benzoaminothiazolylovou, benzofurylovou, py-ridylovou, 4-pyridylthioskupinu, skupinu pyrimidylovou, pyrl-dazinylovou, idolylovou, pyrazoly lovou,, imidazolylovoir, triazo-lylovou, tetrazolylovou, oxazolylovou, thiazolylovou, oxadiazo-lylovou, thiadiazolylovou a podobné arylové skupiny substituo-vané aminoskupinou, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, nitroskupi-nou., atomem halogenu, alky lovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, sub-stituovanou fenylovou skupinou nebo alkylsulfonylaminoskupinou;substituovanou methylovou skupinu obecného vzorce
    Q kde znamená R^ cyklohex-1,4-dienylovou skupinu, fenylovou, sku-pinu nebo substituovanou fenylovou skupinu obecného- vzorce
    kde a a a* mají shora uvedený význam a kde R^ má shora uvedenývýznam pro R^ a Q znamená hydroxyskupinu, alkanoyloxyskupinus 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, sulfoskupinu, amino- 92 - skupinu, sulfoaminoskupinu nebo substituovanou aminoskupinu obec-ného vzorce -NH - C - N - C - R7 lf I II 0 RX 0 kde znamená Rx atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku, ď alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, furylovouskupinu, thienylovou skupinu, fenylovou skupinu, halogenfenylo-vou skupinu, nitrofenylovou skupinu, styrylovou skupinu, halogenstyrylovou skupinu, nitrostyrylovou skupinu nebo skupinu obecné-ho vzorce
    kde znamená Rx atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 -atomyuhlíku a Rz atom vodíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 3atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo alka—noylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; mého Q znamená, substituo—vénou aminoskupinu obecného vzorce NH - C - N
    kde Rz má shora uvedený význam a q znamená 3 nebo 2; nebo Q zna-mená substituovanou aminoskupinu obecného vzorce -HN.C/=O/ - N K - /C^ - C4 alkyl/ nebo Q. znamená benzamidoskupinu obecného vzorce.
    /OHZX 0 kde znamená x 1 až 3» Hebo Q znamená pyridonovou skupinu nebo hydroxyskupinoui substi- - 93 - tuovanou pyridonylkarbonylaminoskupinu obecného vzorce
    kde RX má shora uvedený význam; nebo Q znamená pyridylkarbonyl-akiinoskupinu vzorce
    přičemž je tato skupina popřípadě substituována alkylovovu sku-pinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, karboxyskupinou,hydroxyskupinou nebo atomem halogenu; nebo Q znamená, imidazoly- ’ lovou nebo pyrazolylovou skupinu vzorce
    přičemž je taková imidazolylová nebo pyrazolylová skupina popří-padě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;,,karboxyskupinou, aminoskupinou nebo atomem halogenu; nebo Qznamená benzpyridazin-4-onovou skupinu nebo její tautomer obec-ného vzorce
    nebo - 94 -
    kde Ř* má shora uvedený význam a kde znamená t 1 až 3» nebo Qznamená benzpyrazonovou skupinu vzorce
    nebo R znamená skupinu obecného vzorce Re C li o li ř nebo Rc - C - 5 i) c R12 R6 kde R^ má stejný význaim jako R^ nebo Rj, jak shora uvedeno?, Rj.2 znamená atom vodíku nebo atom halogenu a Rg atom vodíku,alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíkuΛ alkylovou skupinu s 1až 4 atomy uhlíku substituovanou atomem halogenu, karboxyskupinousubstituovanou alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu,vzorce b C - /ch2^-b' •COR? kde b a b* na sobě nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylo-vou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, n 0, 1, 2 nebo 3 a b a b*spolu dohromady s atomem uhlíku, na který jsou vázány, vytvá-řejí 3 až β-Slenný karbocyklický kruh. a R^. znamená hydroxysku-pinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, v alkylovém po-dílu, nebo Rg znamená alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíkusubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substi- - 95 - tuovanou jedním nebo dvěma stejnými nebo odlišnými skupinamize souboru zahrnujícího alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,hydroxyskupinu, atom halogenu, karboxyskupinu nebo chráněnoukarboxyskupinu; nebo Rg znamená alkylovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku substituovanou aminoskupinou nebo chráněnou amino-skupinou; nebo Rg znamená alkenylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku; nebo Rg znamená cyklickou laktamovou skupinu obecného;vzorce
    «8 kde znamená v 2 až 4. a R&amp; atom. vodíku nebo alkylovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku nebo Rg znamená; arylmethylovou skupi-nu obecného vzorce R^ - CH^ - kde R^ má shora uvedený význam· 24« Sloučenina podle nároku 23 obecného vzorce IX, kde zname-ná A fenoxyacetylaminoskupinu, R^ atom vodíku a ostatní symbo-ly mají v nároku 23 uvedený význam.
  22. 25. Farmaceutický prostředek pro potírání gram-positivních agram-negativních bakterií, vyznačující se tím,že obsahuje jako účinnou látku sloučeninu podle nároku 1, 2, 8a 22 a alespoň jeden farmaceuticky vhodný nosič„ excipient ne-bo ředidlo.
CS927A 1991-01-10 1992-01-02 tRIFLUOROMETHYL-1-CARBA-(1-DETHIA)CEPHEM, PROCESS OF ITS PREPARATION AND APHARMACEUTICAL COMPRISING THEREOF CS792A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/639,475 US5099015A (en) 1991-01-10 1991-01-10 Trifluoromethyl 1-carba(1-dethia)cephems

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS792A3 true CS792A3 (en) 1992-07-15

Family

ID=24564249

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS927A CS792A3 (en) 1991-01-10 1992-01-02 tRIFLUOROMETHYL-1-CARBA-(1-DETHIA)CEPHEM, PROCESS OF ITS PREPARATION AND APHARMACEUTICAL COMPRISING THEREOF

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5099015A (cs)
EP (1) EP0494733A1 (cs)
JP (1) JPH05140160A (cs)
KR (1) KR920014809A (cs)
CN (1) CN1063104A (cs)
AU (1) AU640072B2 (cs)
BR (1) BR9200004A (cs)
CA (1) CA2058699A1 (cs)
CS (1) CS792A3 (cs)
FI (1) FI920019A (cs)
HU (1) HUT60267A (cs)
IE (1) IE920021A1 (cs)
IL (1) IL100573A (cs)
MX (1) MX9200017A (cs)
NO (1) NO920050L (cs)
NZ (1) NZ241160A (cs)
PT (1) PT99969A (cs)
RU (1) RU2089551C1 (cs)
TW (1) TW213912B (cs)
YU (1) YU200791A (cs)
ZA (1) ZA9222B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9305837D0 (en) * 1993-03-20 1993-05-05 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5525599A (en) * 1993-07-21 1996-06-11 Eli Lilly And Company 7-substituted-amino-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acids
WO2004037163A2 (en) * 2002-05-14 2004-05-06 Northwestern University STERICALLY-AWKWARD β-LACTAMASE INHIBITORS
US20050245498A1 (en) * 2002-05-14 2005-11-03 Shoichet Brian K Sterically-awkward beta-lactamase inhibitors
CN101267815B (zh) * 2005-09-22 2013-11-06 明治制果药业株式会社 金属-β-内酰胺酶抑制剂

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4347367A (en) * 1977-10-19 1982-08-31 Merck & Co., Inc. 3-Substituted-6-(1'-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid
NO155547C (no) * 1979-02-10 1987-04-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk Optisk aktive cefalosporin-analoge og salter derav samt fremgangsmaate for deres fremstilling.
DK389080A (da) * 1979-09-13 1981-03-14 Kyowa Hakko Kogyo Kk Fremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive cephalosporin-analoge carbacephemforbindelser eller farmaceutisk accepable salte deraf
JPS5842860B2 (ja) * 1979-10-12 1983-09-22 三菱瓦斯化学株式会社 ２−ペンテン酸エステルの製造方法
EP0027882B1 (en) * 1979-10-25 1985-01-02 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Optically active cephalosporin analogs, process for their preparation and their use
JPS5849382A (ja) * 1981-09-18 1983-03-23 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd β−ラクタム化合物
JPS60174787A (ja) * 1984-02-21 1985-09-09 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ３位置換カルバセフエム化合物
US4673737A (en) * 1985-08-02 1987-06-16 Harvard University 7-acylamino-(or 7-amino)-3-trifluoromethylsulfonyloxy-1-carba(1-dethia)-3-cephem-4-carboxylic acids and esters thereof
US4708956A (en) * 1985-12-12 1987-11-24 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 3-position halogenated cephalosporin analogs and pharmaceutical compositions
DE3880229T2 (de) * 1987-07-31 1993-08-12 Lilly Co Eli Verfahren zum entschuetzen von 3-aminoazetidinonen.
DE3803169A1 (de) * 1988-02-03 1989-08-17 Bayer Ag Ss-lactam-antibiotika, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als und in arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
EP0494733A1 (en) 1992-07-15
TW213912B (cs) 1993-10-01
HU9200011D0 (en) 1992-03-30
HUT60267A (en) 1992-08-28
RU2089551C1 (ru) 1997-09-10
NZ241160A (en) 1994-04-27
US5099015A (en) 1992-03-24
KR920014809A (ko) 1992-08-25
IL100573A0 (en) 1992-09-06
ZA9222B (en) 1993-07-02
FI920019A (fi) 1992-07-11
BR9200004A (pt) 1992-09-08
NO920050L (no) 1992-07-13
FI920019A0 (fi) 1992-01-02
IE920021A1 (en) 1992-07-15
YU200791A (sh) 1994-01-20
CA2058699A1 (en) 1992-07-11
NO920050D0 (no) 1992-01-03
JPH05140160A (ja) 1993-06-08
PT99969A (pt) 1993-02-26
AU1001192A (en) 1992-07-16
AU640072B2 (en) 1993-08-12
CN1063104A (zh) 1992-07-29
IL100573A (en) 1997-01-10
MX9200017A (es) 1992-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2107067C1 (ru) Производные 1-карба-(1-детиа)-цефема
US4748172A (en) 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins
CS792A3 (en) tRIFLUOROMETHYL-1-CARBA-(1-DETHIA)CEPHEM, PROCESS OF ITS PREPARATION AND APHARMACEUTICAL COMPRISING THEREOF
US5362722A (en) Cephalosporin antibacterial agents
US5637693A (en) Antibacterial agents
EP0327239B1 (en) 1-carbacephalosporin antibiotics
EP0584797A2 (en) Novel cephalosporin compounds and processes for the preparation thereof
EP0643061A1 (en) Novel cephalosporin antibiotics and processes for preparation thereof
US4885291A (en) 1-carba(dethia)-3-cephem derivatives
EP0232623B1 (en) 1-carbacephalosporin antibiotics
US5605895A (en) Cephalosporin antibiotics and processes for preparation thereof
US5084447A (en) C-3 phosphine oxide substituted carbacephalosporins
US5019571A (en) 1-carbacephalosporin antibiotics
US5179088A (en) 1-carba(dethia)cephalosporin antibiotics
KR0154901B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제(v)
EP0168222A2 (en) 3-(Alkynylalkyloxy) Cephalosporins
EP0430556A2 (en) (1-Akylsubstituted) and 1,1-dialkylsubstituted) carbacephalosporins
EP0484030A2 (en) Antibiotic C-3 cyclobutenedione substituted (1-carba)cephalosporin compounds, compositions, and methods of use thereof
CA2036190A1 (en) 1-carba (dethia) cephalosporin antibiotics