CN1063104A - 三氟甲基1-碳(1-去硫)头孢烯 - Google Patents

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Abstract

作为抗菌素提供了7β-酰氨基-1-碳(1-去硫) -3-三氟甲基-3-头孢烯-4-羧酸和衍生物。还提供 了包含所述抗菌素的药物组合物、它们的中间体以及 它们的制备方法。

Description

本发明涉及1-碳（1-去硫）头孢菌素抗菌素、制备该抗菌素的中间体、含有所述抗菌素的药物组合物以及治疗人和其它动物的感染疾病的方法。
1-碳（1-去硫）头孢菌素抗菌素具有下式所示的双环体系，其中的位次编排是在习用的头孢烯命名系统中所常用的。
Figure 921000391_IMG53
为了方便，在此将1-碳（1-去硫）头孢菌素类称为1-碳头孢菌素类或1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸或其已编号衍生物。
Christensen等人在美国专利4，226，866中概括地描述了1-碳头孢菌素和其C-3取代的甲基衍生物的制备方法。
Hirata等人在英国专利申请2041923中描述了一种制备3-H和3-卤代的1-碳头孢菌素的方法，同时，Hatanaka等人在Tetrahedron  Letters，24，No.44，pp4837-4838（1983）上描述了一种制备3-羟基-（±）-1-碳头孢菌素的方法。
虽然已知有许多安全和有效的β-内酰胺类抗菌素并在临床上使用，但是人们还在对该类抗菌素进行努力研究，以便找到具有改进效力，特别是用于对抗那些对已知抗菌素不敏感的或具有抗性的微生物的抗菌素。
本发明提供了在3位被三氟甲基取代的7β-酰氨基-1-碳（去硫）-3-头孢烯-4-羧酸抗菌素。这些抗菌素的7位被酰氨基部分如D-芳基甘氨酰氨基或杂环取代的肟基乙酰氨基取代。本发明还提供了包含所述抗菌素的药物组合物、制备所述抗菌素的中间体和所述抗菌素的制备方法。所述抗菌素的实例包括7β-D-苯基甘氨酰氨基-1-碳（1-去硫）-3-三氟甲基-3-头孢烯-4-羧酸、7β-D-对羟基苯基甘氨酰氨基-1-碳（1-去硫）-3-三氟甲基-3-头孢烯-4-羧酸、7β-D-间甲磺酰氨基苯基甘氨酰氨基-1-碳（1-去硫）-3-三氟甲基-3-头孢烯-4-羧酸和7β-〔（2-氨基噻唑-4-基）-（Z）-甲氧基亚氨基乙酰基〕氨基-1-碳（1-去硫）-3-三氟甲基-3-头孢烯-4-羧酸。
本发明提供了式（1）所示的化合物及其当R2为氢时所代表的酸的可药用的盐：
Figure 921000391_IMG54
式中R1为氢、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或甲酰氨基-NHCHO;
R2为氢或羧基保护基;R2′为氢、羟基、C1-C5烷基、被卤素取代的C1-C5烷基、卤素、C1-C5烷氧基、C1-C5酰氧基、C1-C5酰基、C1-C5烷硫基、或氰基;以及R为羧酸RCOOH的残基。
“羧酸的残基”一词包括在头孢菌素和碳头孢菌素领域中已知的那些7位侧链和在青霉素领域中已知的那些6位侧链。通常，这些侧链为C1-C20羧酸的残基，其实例有氢;C1-C6烷基，被氰基、羧基、卤素、氨基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、三氟甲基或三氟甲硫基取代的C1-C6烷基;萘基，苯基或下式所示的取代的苯基：
Figure 921000391_IMG55
式中a和a′独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4链烷酰氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、氨基、C1-C4链烷酰氨基、C1-C4烷磺酰氨基、羧基、氨甲酰基、羟甲基、氨甲基、羧甲基、C1-C4卤代烷基或C1-C4全卤代烷基;下式所示的基团：
Figure 921000391_IMG56
式中a和a′如上所定义，Z为O或S，m为0或1;下式所示的芳基甲基：
式中R3为萘基、噻吩基、呋喃基、苯并噻吩基、苯并氨基噻唑基、苯并呋喃基、吡啶基、4-吡啶硫基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基，以及被氨基、羟基、氰基、硝基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯基、取代的苯基或C1-C4烷磺酰氨基取代的这些芳基;下式所示的取代甲基：
Figure 921000391_IMG57
式中R4为环己-1，4-二烯基、苯基或下式的取代苯基：
Figure 921000391_IMG58
式中a和a′如上所定义，或者R4为如上定义的R3，而Q为羟基、C1-C4链烷酰氧基、羧基、磺基、氨基、磺氨基或下式的取代氨基：
Figure 921000391_IMG59
式中RX为氢或C1-C3烷基，Ry为C1-C4烷基、呋喃基、噻吩基、苯基、卤代苯基、硝基苯基、苯乙烯基、卤代苯乙烯基、硝基苯乙烯基或下式基团：
Figure 921000391_IMG60
式中RX如上所定义，RZ为氢、C1-C3烷磺酰基、C1-C3烷基或C1-C4链烷酰基;或Q为下式的取代氨基：
Figure 921000391_IMG61
式中RZ如上所定义，q为2或3;或Q为下式的取代氨基：
或者Q为下式的苯甲酰氨基：
Figure 921000391_IMG63
式中x为1-3;
或者Q为吡啶酮或下式的羟基取代的吡啶酮基羰基氨基：
Figure 921000391_IMG64
式中RX如上所定义;
或者Q为下式的吡啶羰基氨基：
Figure 921000391_IMG65
被C1-C4烷基、氨基、羧基、羟基或卤素任意取代的该基团;或者Q为下式的咪唑基或吡唑基：
Figure 921000391_IMG66
以及被C1-C4烷基、羧基、氨基或卤素任意取代的该咪唑基或吡唑基;或Q为下式所示的苯并哒嗪-4-酮基团或其互变异构体：
式中RX如上所定义，t为1-3;或者Q为下式的苯并吡喃酮基团：
Figure 921000391_IMG68
或者R为下式基团：
Figure 921000391_IMG69
式中R5为如上定义的R3或R4，R12为氢或卤素，而R6为氢、C1-C4烷基、被卤素取代的C1-C4烷基、下式所示的羧基取代的烷基或环烷基：
Figure 921000391_IMG70
式中b和b′独立地为氢或C1-C3烷基，n为0、1、2或3;当b和b′与它们所连的碳原子连在一起时，它们可以形成3-6元碳环，R7为羟基、氨基、C1-C4烷氨基或二（C1-C4烷基）氨基;或者R6为被苯基或带有1或2个取代基的苯基取代的C1-C4烷基，其中的苯基取代基可相同或不同，选自C1-C4烷基、羟基、卤素、羧基或保护的羧基;或者R6为被氨基或保护的氨基取代的C1-C4烷基;或者R6为C1-C4链烯基;或者R6为下式的环状内酰胺基团：
Figure 921000391_IMG71
式中V为2-4，R8为氢或C1-C3烷基;或R6为下式的芳基甲基：
式中R3如上所定义。
其中R2是氢的上述式（1）表示的1-碳（1-去硫）头孢烯或其可药用盐能抑制人和哺乳动物微生物病原体的生长，并且可用于控制感染性疾病。按照本发明所提供的方法，可以获得与半合成头孢菌素抗菌素相同立体化学形式的本发明化合物。
本说明书中所用的“羧基保护基”一词是指当在化合物的其它官能团上进行反应时通常用来保护羧基的一种羧酸基团的酯衍生物。这种羧酸保护基的实例包括4-硝基苄基、4-甲基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、2，4，6-三甲氧基苄基、2，4，6-三甲基苄基、五甲基苄基、3，4-亚甲二氧基苄基、二苯甲基、4，4′-二甲氧基二苯甲基、2，2′，4，4′-四甲氧基二苯甲基、叔丁基、叔戊基、三苯甲游基、4-甲氧基三苯甲游基、4，4′-二甲氧基三苯甲游基、4，4′，4″-三甲氧基三苯甲游基、2-苯基丙-2-基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、苯甲酰甲基、2，2，2-三氯乙基、β-（二（正丁基）甲基硅基）乙基、对甲苯磺酰基乙基、4-硝基苄基磺酰基乙基、烯丙基、肉桂基、1-（三甲基硅基甲基）丙-1-烯-3-基等。所用的羧基保护基的种类并不严格，只要衍生化的羧酸对随后的在环体系的其它位置进行反应时的反应条件是稳定的，并且在适当的时候在不影响分子的其余部分的条件下可被除去就行。优选的羧基保护基是烯丙基。在头孢菌素、青霉素和肽领域中所用的类似的羧基保护基也可用于保护氮杂环丁酮的羧基取代基。这些保护基的其它实例可在下述文献中找到：E.Haslam，“Protective  Croups  in  Organic  Chemistry”，J.G.W.Mcomie，Ed.，Plenum  Press，New  York，N，Y.1973，Chapter  5及T.W.Greene，“Protective  Groups  in  Organic  Synthesis”，John  Wiley  and  Sons，New  York，N.Y.，1981，Chapter5。有关的术语“保护的羧基”是指羧基被上述羧基保护基之一所取代。
“氨基保护基”一词是指当在化合物的其它官能团上进行反应时通常用来保护氨基官能团的氨基取代基。这样的氨基保护基的实例包括甲酰基、三苯甲游基、邻苯二甲酰亚氨基、三氯乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基和碘乙酰基、尿烷型保护基如苄氧羰基、4-苯基苄氧羰基、2-甲基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、4-氟苄氧羰基、4-氯苄氧羰基、3-氯苄氧羰基、2-氯苄氧羰基、2，4-二氯苄氧羰基、4-溴苄氧羰基、3-溴苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、4-氰基苄氧羰基、2-（4-联苯基）异丙氧羰基、1，1-二苯基乙-1-基氧羰基、1，1-二苯基丙-1-基氧羰基、2-苯基丙-2-基氧羰基、2-（对甲苯甲酰）丙-2-基氧羰基、环戊烷氧羰基、1-甲基环戊烷氧羰基、环己烷氧羰基、1-甲基环己烷氧羰基、2-甲基环己烷氧羰基、2-（4-甲苯甲酰磺酰基）乙氧羰基、2-（甲磺酰基）乙氧羰基、2-（三苯膦基）乙氧羰基、9-芴基甲氧羰基（“FMOC”）、2-（三甲基硅基）乙氧羰基、烯丙氧羰基、1-（三甲基硅基甲基）丙-1-烯基氧羰基、5-苯并异噁唑基甲氧羰基、4-乙酰氧基苄氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-乙炔基-2-丙氧羰基、环丙基甲氧羰基、4-（癸氧基）苄氧羰基、异冰片基氧羰基、1-哌啶基氧羰基等;苯甲酰基甲磺酰基、2-（硝基）苯基亚磺酰基、二苯基膦氧化物基团等氨基保护基。优选的氨基保护基是烯丙氧羰基、叔丁氧羰基和三苯甲游基。在头孢菌素、青霉素和肽领域中所用的类似的氨基保护基也包括在上述术语内。上述术语所指的基团的进一步实例在下述文献中有述：J.W.Barton，“Protective  Groups  In  Organic  Chemistry”，J.G.W.Mcomie，Ed.，Pleum  Press，New  York，N.Y.，1973，Chapter2和T.W.Greene，“Protective  Groups  in  Organic  Synthesis”，Tohn  Wiley  and  Sons，New  York，N.Y.，1981，Chapter7。有关术语“保护的氨基”是指氨基被上述的氨基保护基所取代。
在上述由式（1）表示的化合物的定义中，C1-C6烷基是指直链或支链烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基、3-甲基戊基等;由氰基取代的C1-C6烷基是指氰甲基、氰乙基、4-氰基丁基等;由羧基取代的C1-C6烷基是指羧甲基、2-羧基乙基、2-羧基丙基、4-羧基丁基、5-羧基戊基等这样一些基团;由卤素取代的C1-C6烷基是指氯甲基、溴甲基、2-氯乙基、1-溴乙基、4-氯丁基、4-溴戊基、6-氯己基、4-氟丁基、3-氟丙基、氟甲基等;由氨基取代的C1-C6烷基是指2-氨基乙基、氨基乙基、3-氨基丙基和4-氨基丁基这样一些基团;由C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基是指甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、乙氧基甲基、3-丙氧基丙基、3-乙氧基丁基、4-叔丁氧基丁基、3-甲氧基戊基、6-甲氧基己基等;由C1-C4烷硫基取代的C1-C6烷基是例如甲硫基甲基、2-甲硫基乙基、2-乙硫基丙基、4-甲硫基丁基、5-乙硫基己基、3-叔丁硫基丙基等这样一些基团;由三氟甲基取代的C1-C6烷基有例如2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基等;由三氟甲硫基取代的C1-C6烷基是指例如三氟甲硫基甲基、2-三氟甲硫基乙基、2-三氟甲硫基丙基、4-三氟甲硫基丁基、5-三氟甲硫基己基等基团。
当在式（1）中R为取代的苯基（其中的取代基用a和a′表示）时，则R的实例有卤代苯基例如4-氯苯基、3-溴苯基、2-氟苯基、2，4-二氯苯基及3，5-二氯苯基;羟基苯基例如2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2，4-二羟基苯基和3，4-二羟基苯基;烷氧基苯基例如2，6-二甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-叔丁氧基苯基、4-甲氧基-3-乙氧基苯基和4-正丙氧基苯基;链烷酰氧基苯基例如2-乙酰氧基苯基、4-丙酰氧基苯基、4-甲酰氧基苯基、4-乙酰氧基苯基、3-丁酰氧基苯基和3-乙酰氧基苯基;烷基苯基例如4-甲基苯基、2-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、3-叔丁基苯基、4-乙基苯基、4-乙基-3-甲基苯基和3，5-二甲基苯基;烷硫基苯基例如4-甲硫基苯基、3-正丁硫基苯基、2-乙硫基苯基、3，4-二甲硫基苯基和3-正丙硫基苯基;氨基苯基例如2-氨基苯基、4-氨基苯基、3，5-二氨基苯基和3-氨基苯基;链烷酰氨基苯基例如2-乙酰氨基苯基、4-乙酰氨基苯基、3-丙酰氨基苯基和4-丁酰氨基苯基;烷磺酰基氨基苯基例如3-甲磺酰基氨基苯基、4-甲磺酰基氨基苯基、3，5-二（甲磺酰基氨基）苯基、4-正丁基磺酰基氨基苯基和3-乙基磺酰基氨基苯基;羧基苯基例如2-、3-或4-羧基苯基、3，4-二羧基苯基和2，4-二羧基苯基;氨甲酰基苯基例如2-氨甲酰基苯基、2，4-二氨甲酰基苯基和4-氨甲酰基苯基;羟甲基苯基例如4-羟甲基苯基和2-羟甲基苯基;氨甲基苯基例如2-氨甲基苯基和3-氨甲基苯基;羧甲基苯基例如2-羧甲基苯基、4-羧甲基苯基和3，4-二羧甲基苯基;以及带有不同取代基的取代的苯基例如4-氯-3-甲基苯基、4-氟-3-羟基苯基、3，5-二氯-4-羟基苯基、4-羟基-3-氯苯基、4-羟基-3-甲基苯基、4-乙基-3-羟基苯基、4-甲氧基-3-羟基苯基、4-叔丁氧基-2-羟基苯基、4-乙酰氨基-3-甲氧基苯基、3-氨基-4-乙基苯基、2-氨甲基-4-氯苯基、2-羟甲基-3-甲氧基苯基、2-羟甲基-4-氟苯基、2-乙酰氧基-4-氨基苯基、4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基、3-异丙硫基-4-氯苯基、2-甲硫基-4-羟甲基苯基、4-羧基-3-羟基苯基、4-乙氧基-3-羟基苯基、4-甲磺酰氨基-2-羧基苯基、4-氨基-3-氯苯基和2-羧甲基-4-羟基苯基。
当R为取代的苯基、a′或a为C1-C4卤代烷基或C1-C4全卤代烷基时，这些取代基的实例包括氯甲基、碘甲基、三氟甲基、三氯乙基、2-溴-2-甲基丙基、氯丙基和氟甲基。
当R为下式基团
Figure 921000391_IMG72
并且
当m为0时，式（1）中酰基的实例有苯乙酰基、4-羟基苯乙酰基、4-氯苯乙酰基、3，4-二氯苯乙酰基、4-甲氧基苯乙酰基、4-甲氧基苯乙酰基、3-乙氧基苯乙酰基、2-氨甲基苯乙酰基、3-羧基苯乙酰基、4-乙酰氧基苯乙酰基、3-氨基苯乙酰基和4-乙酰氨基苯乙酰基;当m为1、Z为0时，式（1）中酰基的实例有苯氧基乙酰基、4-氯苯氧基乙酰基、4-氟苯氧基乙酰基、3-氨基苯氧基乙酰基、3-羟基苯氧基乙酰基、2-甲氧基苯氧基乙酰基、2-甲硫基苯氧基乙酰基、4-乙酰氨基苯氧基乙酰基、3，4-二甲基苯氧基乙酰基和3-羟甲基苯氧基乙酰基;当m为1、Z为S时，式（1）中酰基的实例有苯硫基乙酰基、4-氯苯硫基乙酰基、3，4-二氯苯硫基乙酰基、2-氟苯硫基乙酰基、3-羟基苯硫基乙酰基和4-乙氧苯硫基乙酰基。
当R为R3CH2-而R3为芳基时，式（1）中酰基的实例有萘乙酰基、2-噻吩基乙酰基、3-噻吩基乙酰基、2-呋喃基乙酰基、2-苯并噻吩基乙酰基、2-苯并呋喃基乙酰基、吲哚-2-基乙酰基、1H-四唑-1-基乙酰基、噁唑-2-基乙酰基、噁唑-4-基乙酰基、噻唑-4-基乙酰基、2-氨基噻唑-4-基乙酰基、1，3，4-噁二唑-2-基乙酰基、1，3，4-噻二唑-2-基乙酰基、5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基乙酰基和苯并氨基噻唑基乙酰基以及其芳基任意地被氨基、C1-C4烷磺酰氨基、羟基、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的芳基乙酰基。
当R为式R4-CH（Q）-所示的取代甲基时，那么，当Q为氨基、羧基、羟基或磺基时，式（1）中酰基的实例有2-羧基-2-苯基乙酰基、2-羧基-2-（4-羟基苯基）乙酰基、2-氨基-2-苯基乙酰基、2-氨基-2-（4-羟基苯基）乙酰基、2-氨基-2-（3-氯-4-羟基苯基）乙酰基、2-氨基-2-（环己-1，4-二烯-1-基）乙酰基、2-羟基-2-苯基乙酰基、2-甲酰氨基-2-苯基乙酰基、2-磺基-2-苯基乙酰基、2-磺基-2-（4-甲基苯基）乙酰基、2-乙酰氧基-2-（3-羟基苯基）乙酰基、2-氨基-2-（2-噻吩基）乙酰基、2-氨基-2-（3-苯并噻吩基）乙酰基、2-氨基-2-（1H-四唑-1-基）乙酰基、2-羟基-2-（1，3，4-噻二唑-2-基）乙酰基、2-氨基-2-（2-氨基噻唑-4-基）乙酰基、2-羧基-2-（2-噻吩基）乙酰基、2-羧基-2-（苯并噻吩-2-基）乙酰基和2-羟基-2-（苯并呋喃-2-基）乙酰基;当Q为下式所示的取代氨基时，
Figure 921000391_IMG73
这样酰基的实例有2-（N-甲基-N-苯甲酰基氨甲酰基氨基）-2-苯基乙酰基、2-（N-甲基-N-肉桂酰基氨甲酰基氨基）-2-（2-呋喃基）乙酰基、2-（N，N-二甲基氨甲酰基脲基）-2-（4-氯苯基）乙酰基、2-〔N-甲基-N-（2-氯肉桂酰基）氨甲酰基氨基〕-2-（2-噻吩基）乙酰基和-2-（N-乙基-N-乙酰基氨甲酰基氨基）-2-（4-羟基苯基）乙酰基;当Q为下式所示的取代的氨基时，
所述酰基的实例有2-〔（3-甲基咪唑烷-2-酮-1-基）羰基氨基〕-2-苯基乙酰基、2-〔（3-乙酰基咪唑烷-2-酮-1-基）羰基氨基〕-2-苯基乙酰基、2-〔（3-甲基磺酰基咪唑烷-2-酮-1-基）-2-（2-噻吩基）乙酰基和2-〔（3-乙酰基六氢嘧啶-2-酮-1-基）羰基氨基〕-2-苯基乙酰基;当Q为下式所示的羟基取代的苯甲酰氨基时，
Figure 921000391_IMG75
所述酰基的实例有2-（2，4-二羟基苯甲酰氨基）-2-苯基乙酰基、2-（4-羟基苯甲酰氨基）-2-（4-羟基苯基）乙酰基、2-（3，4-二羟基苯甲酰氨基）-2-（2-氨基噻唑-4-基）乙酰基、2-（3，5-二羟基苯甲酰氨基）-2-（3-噻吩基）乙酰基和2-（2-羟基苯甲酰氨基）-2-（2-苯并呋喃基）乙酰基。
当Q为羟基取代的吡啶羰基氨基时，Q的实例包括，例如，2-羟基吡啶-4-酮-6-基羰基氨基和3-羟基吡啶-4-酮-6-基羰基氨基。当Q为吡啶基羰基氨基时，其实例有，例如，吡啶-3-基羰基氨基、4-氨基吡啶-3-基羰基氨基、5-氯吡啶-2-基羰基氨基、3-羧基吡啶-4-基羰基氨基和4-氨基吡啶-2-基羰基氨基。当Q为如上定义的咪唑或吡唑时，其实例有，例如，2-氨基咪唑-4-基羰基氨基、5-羧基-2-甲基咪唑-4-基羰基氨基、5-羧基吡唑-3-基羰基氨基、3-氨基吡唑-4-基羰基氨基和4-羟基吡唑-5-基羰基氨基。当Q为苯并哒嗪-4-酮-3-基羰基氨基时，其实例如下式所示：
当R为下式所示的酮基或肟基取代的基团时，
Figure 921000391_IMG77
所述酰基的实例有2-氧代-2-苯基乙酰基、2-氧代-2-（2-噻吩基）乙酰基和2-氧代-2-（2-氨基噻唑-4-基）乙酰基（酮基取代的基团）以及2-苯基-2-甲氧基亚氨基乙酰基、2-（2-噻吩基）-2-乙氧基亚氨基乙酰基、2-（2-呋喃基）-2-甲氧基亚氨基乙酰基、2-（2-苯并噻吩基）-2-羧基甲氧基亚氨基乙酰基、2-（2-噻吩基）-2-（2-羧基乙氧基）亚氨基乙酰基、2-（2-氨基-1，2，4-噻二唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰基、2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰基、2-（2-氯噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰基、2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-羧基丙-2-基）氧基亚氨基乙酰基、2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-氨基甲酰基丙-2-基）氧基亚氨基乙酰基、2-（5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰基、2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（吡咯烷-2-酮-基）氧基亚氨基乙酰基、2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基）氧基亚氨基乙酰基、2-苯基-2-（吡咯烷-2-酮-3-基）氧基亚氨基乙酰基、2-（2-氨基噁唑-4-基）-2-（1-乙基吡咯烷-2-酮-3-基）氧基亚氨基乙酰基、2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1-乙基哌啶-2-酮-3-基）-2-氧基亚氨基乙酰基和2-（2-呋喃基）-2-（吡咯烷-2-酮-3-基）氧基亚氨基乙酰基（肟基取代的基团）。
当R为下式基团时，
Figure 921000391_IMG78
式（1）所代表的化合物的实例可以在Hamashima的美国专利4，634，617中找到，该专利在此引作参考。取代基的实例，对于R12，有氢;对于R5，有苯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、任意保护的氨基异噁唑基、噻唑基、任意保护的氨基噻唑基、噻二唑基和氨基噻唑基;对于R6，有C1-C3链烯基和-CH2CO2H。
当式（1）中的R6为被苯基或取代的苯基取代的C1-C4烷基时，这样的基团的实例有苄基、4-羟基苄基、4-氯苄基、3-羧基苄基、3-氯-4-羟基苄基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、4-羟基-2-苯基丙基、3-苯基丁基等苯基烷基。
当R6代表被氨基或保护的氨基取代的C1-C4烷基时，其实例包括2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、2-氨基丙基以及其中的氨基被氨基保护基保护的这些基团。
当R6为C2-C4链烯基时，其实例有烯丙基、丁烯-2、丁烯-3、丁烯-1等。
R2′可以是那些在碳头孢菌素领域中已知的2-位侧链，包括氢、C1-C5烷基、被卤素取代的C1-C5烷基、卤素、羟基、C1-C5烷氧基、C1-C5酰氧基、C1-C5酰基、C1-C5烷硫基和腈。这些和其它这样的取代基可以在Hirata等人的4，302，540、Hirata等人的4，291，164和Hirata等人的4，734，494中找到，所有这些专利均在此引作参考。
上述定义的1-碳头孢菌素的实例描述在下表1中，其中各栏上的术语均对式（1）而言。
表1
R R1R2
苯基  H  H
2，6-二甲氧基苯基  H  H
苯基甲基  H  H
2-氨基甲基苯基甲基  H  H
苯氧甲基  H  H
苯硫甲基  H  H
4-氯苯硫甲基  H  H
2-噻吩甲基 OCH3H
2-噻吩甲基  H  H
2-呋喃甲基  H  H
4-吡啶硫基甲基  H  H
α-氨基苄基  H  H
α-羧基苄基  H  H
α-羟基苄基  H  H
2-氨基噻唑-4-基甲基  H  H
（2-氨基噻唑-4-基）  H  H
甲氧基亚氨基甲基
（1H）四唑基甲基-2-  H  H
氨基噻唑-4-基）  H  H
（2-羧基丙-2-基）氧
基亚氨基甲基
α-氨基-1，4-环二烯
基甲基  H  H
4-氨基吡啶-3-基甲基  H  H
α-磺基氨基苄基  H  H
α-磺基氨基噻吩-2-基
甲基  H  H
4-氨基哒嗪-3-基甲基  H  H
表1（续）
R R1R2
（2-氨基噻唑-4-基）
（羧基甲氧基亚氨基）甲基 H Na+
（2-氨基噻唑-4-基）
（2-羧基丙-2-基）氧
基亚氨基甲基  H  K+
2-噻吩甲基  H  Li+
2-氨基噻唑-4-基（顺
-甲氧基亚氨基）甲基  H  H
H  H  苄基
CH3- H 苄基
NCCH2- H 苄基
Cl-CH2- H pMB
CF3SCH2- H H
2，6-二甲氧基苯基  H  Na+
4-甲基苯基  H  pMB
4-氯苯基  H  苄基
3-羟基苯基  H  苄基
苯氧甲基  H  苄基
苯氧甲基  H  pNB
4-氯苯氧甲基  H  H
4-羟基苯氧甲基  H  H
苄基  H  H
苄基  H  苄基
4-氟苯硫基甲基  H  H
4-氯苄基  H  H
2-氨基甲基苄基  H  H
表1（续）
R R1R2
3-羧甲基苄基  H  H
2-噻吩甲基  H  苄基
2-噻吩甲基  H  pNB
2-苯并噻吩甲基  H  H
2-苯并呋喃甲基  H  H
1，3，4-噻二唑-2-基甲基  H  H
1，3，4-噁二唑-2-基甲基  H  H
α-氨基苄基  H  pMB
α-氨基苄基  H  2，2，2-三氯乙基
α-氨基-（4-羟基苄基）  H  H
α-氨基-（3-甲磺酰氨基苄基）  H  H
α-甲酰氧基苄基  H  H
α-羧基-（4-羟基苄基）  H  H
α-磺基苄基  H  H
α-〔N3-甲基-N3-（2-氯 H H
苯甲酰基）脲基〕苄基
α-〔N3-（甲基氨基羰基）N3- H H
甲基脲基〕-4-羟基苄基
α-（3-乙酰基咪唑烷-2-  H  H
酮-1-基羰基氨基）苄基
α-（3-甲磺酰基咪唑烷-2-  H  H
酮-1-基羰基氨基）苄基
α-（4-乙基哌嗪-2-二酮-  H  H
1-基羰基氨基）苄基
α-（4-羟基苯甲酰氨基）苄基  H  H
α-（3，4-二羟基苯甲酰氨基）  H  H
苄基
式（1）的3-三氟甲基-碳头孢烯类化合物可以通过下述反应式所示的合成路线来制备：
反应式1
Figure 921000391_IMG79
反应式（1）中的3-三氟甲磺酰氧基（“triflate”或“Tf”）碳头孢烯起始原料可以按照Evans等人的美国专利4，673，737中的方法来制备，该专利在此引用作为参考。首先，在氮气氛下在胺，并且最好是叔胺如三乙胺或二异丙基乙胺存在下使3-三氟甲磺酰氧基起始原料与苯硫酚反应，得到7β-苯氧乙酰氨基-1-碳（1-去硫）-3-苯硫基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯。然后，如所述的那样，在N2气氛下在自由基引发剂如2，2′-偶氮双异丁酰腈（AIBN）存在下加热使3-苯硫基中间体与氢化三丁基锡反应，并且最好是加热到大约120℃，得到3-（三正丁基）锡烷中间体。使该锡中间体与正卤化剂，并且最好是溴反应，得到7β-苯氧乙酰氨基-1-碳（1-去硫）-3-溴-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯。然后，将该3-溴中间体加热（最好加热至约70℃），并与镉、氯化亚铜、二溴二氟甲烷和DMF合并，得到了7β-苯氧乙酰氨基-1-碳（1-去硫）-3-三氟甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯。虽然优选DMF，但其它合适的化合物包括下式所示的那些化合物，
Figure 921000391_IMG80
式中R1为氢或C1-C4烷基;R″和R
Figure 921000391_IMG81
独立地为C1-C4烷基，或者与氮原子一起形成饱和环如吡咯烷或哌啶。然后，将该中间体用二碳酸二叔丁酯（（t-BOC）2O）酰化，接着用碱如LiOH处理，得到7β-（叔丁氧羰基氨基）中间体（未示出）。（关于将苯氧乙酰基保护基转变成叔丁氧羰基保护基的进一步详细描述可以在欧洲专利申请8836996.5（公开号0301877，档案号X-6913）中找到。
然后，可以通过已知方法，例如在苯甲醚存在下用三氟乙酸（TFA）除去叔丁氧羰基（t-BOC）基团和二苯甲基酯。然后用活化形式的所需7-酰基将得到的7-氨基-3-三氟甲基核中间体酰化。在反应式（1）中，通过7-氨基核中间体与t-BOC保护的D-苯基甘氨酸的酸酐反应，引入D-苯基甘氨酰基，所述的酸酐是由t-BOC保护的苯基甘氨酸与氯甲酸异丁酯反应形成的，表示如下：
Figure 921000391_IMG82
然后，用三氟乙酸处理可以除去任何遗留下的叔丁氧羰基保护基。虽然在此是用苯氧乙酰基和叔丁氧羰基（t-BOC）作为氨基保护基，而用二苯甲基作为羧基保护基，但是β-内酰胺化学领域的普通技术人员应该理解，可用其它羧基和氨基保护基作为官能等价物。
反应式（1）所示的方法在基本上无水的条件下进行，“基本上无水的条件”代表实际上不含水的反应条件。因此，各种溶剂在用于本方法之前应该干燥。合适的有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、甲醇、甲苯、二氯乙烷、三氯乙烷、四氢呋喃（THF）、二甲基丙烯脲（DMPU）、六甲基磷酸三酰胺（HMPA）、二甲基乙酰胺、四氢吡喃、二噁烷、乙腈、乙醚、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二甲氧基乙烷及其混合物。
自由基引发剂在Laird和Jorgensen的题为“自由基链反应”的文章中有述，该文章发表在J.Org.Chem.，第55卷，第1期，第9-27页（1990）上，该文献在此引作参考。合适的自由基引发剂包括AIBN、Bu3SnH、Cl3CBr、过氧苯甲酰及在上述文章的第19页上表Ⅵ下所列的其它自由基引发剂。其它引发剂包括光解质X2，其中X＝Cl、Br和I（Schlecker，Henkel，Seebach，Chem.Ber.110，2880（1977））;O2（Russell Kaup，J.A.C.S.，91，3851（1967））;金属盐（Toong Yates，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，205（1978））;以及硫代异羟肟酸的酯类（Barton，Crich，Kretzachman，Tetra.Let.，25，1955（1984）。
“正卤化剂”一词是指具有亲电性卤素的化合物，或换句话说，该化合物提供了带正电荷的卤素。该化合物的实例包括例如SbF5、F2、IF5、BrF3、SF4、Cl2、HOCl、（CH2CO）2NCl、N-氯代琥珀酰亚胺、Me3COCl、NO2Cl、SO2Cl2、Br2、1，3-二溴乙内酰脲、N，N-二溴苯磺酰胺、HOBr、N-溴代琥珀酰亚胺、C4H8O2Br2、ICl、LBR、I2、N-碘代琥珀酰亚胺和1，3-二碘-5，5-二甲基乙内酰脲。
下述反应式（2）说明，用对硝基苄基羧基保护基代替二苯甲基按照反应式（1）的方法合成式（1）化合物。
反应式2
Figure 921000391_IMG83
然后，用N-甲基吗啉（NMM）、（叔丁氧羰基氨基）-3-氟苯基乙酸（NHt-Boc-FPAA）和1-氯-3，5-二甲氧基三嗪（CDMT）的混合物处理三氟乙酸盐中间体，制备t-Boc保护的中间体。接着用锌和盐酸处理该中间体，然后再用三氟乙酸处理。
另外，可以用反应式（3）所示的方法制备式（1）的3-三氟甲基碳头孢烯。
反应式3
Figure 921000391_IMG84
在反应式（3）中，通过在受阻的胺碱存在下用含溴的盐，最好是LiBr，进行置换反应，将3-三氟甲磺酰氧基中间体在无水有机溶剂中转化成3-溴中间体。含溴的盐包括碱金属溴化物、溴化四烷基铵和溴化四烷基鏻。优选的受阻胺碱为2，6-二甲基吡啶。然后，在溴化亚铜和DMF存在下，用锌和二溴二氟甲烷的混合物处理将3-溴中间体直接转化成3-三氟甲基中间体。用Zn/HCl处理7β-苯氧乙酰氨基-1-碳（1-去硫）-3-三氟甲基-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄基酯中间体，除去对硝基苄基酯基团，然后用烯丙基溴重新酯化。用已知方法即PCl5/吡啶/异丁醇除去苯氧乙酰基，得到了7β-氨基-1-碳（1-去硫）-3-三氟甲基-3-头孢烯-4-羧酸烯丙酯盐酸盐。然后基本上按反应式（1）所述相同的方法用活化形式的所需羧酸处理该中间体，得到7-酰基取代基。4-烯丙基羧基保护基可以用已知的脱保护方法即四（三苯膦）钯（O）除去，然后用三氟乙酸除去t-Boc保护基，得到式（1）化合物。如反应式（1）中所述，所用的氨基和羧基保护基只是说明性的，β-内酰胺领域的普通技术人员应该理解，可以使用其它保护基。
在反应式（1）和（3）中，都是将3-溴中间体暴露于由卤化亚铜（Br、Cl、I）、二卤二氟甲烷、镉或锌、以及DMF或下式化合物组成的混合物中，
Figure 921000391_IMG85
式中R′、R″和R
Figure 921000391_IMG86
如上所定义。据信，该混合物可以就地生成三氟甲基铜，后者与3-溴中间体反应，形成3-三氟甲基中间体。最好，与铜一起使用至少1摩尔当量的三氟甲基镉或三氟甲基锌，从而至少在理论上得到至少1摩尔当量的三氟甲基铜。
下述反应式4是对将3-三氟甲磺酰氧基转化成3-溴中间体的置换反应的更充分的描述。
反应式4
Figure 921000391_IMG87
在反应式（4）中，R1和R2如上所定义，而A是下式的保护的氨基或酰氨基，
Figure 921000391_IMG88
式中R如上所定义。各反应在非质子性溶剂如上述所列的那些溶剂中进行。将3-三氟甲磺酰氧基中间体与溴化锂和最好是2，6-二甲基吡啶合并。将该混合物加热至大约60-70℃，并且最好是加热至大约65℃，并维持足够长的时间，得到3-溴化合物。加热时间优选为16小时以上，并且最好是大约48小时。通常，所得产物包括△2/△3异构体的混合物。然后，通过使△2异构体与强碱如1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳-7-烯（DBU）或1，5-二氮杂双环〔4.3.0〕壬-5-烯（DBN）接触，将△2异构体异构化成△3异构体。如所公开的，3-溴化合物是生产式（1）化合物的有用中间体。但是，应该理解，3-溴化合物本身是有用的抗菌素。因此，像3-三氟甲基中间体一样，3-溴中间体可以转化成1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-3-溴-4-羧酸或其可药用的盐。例如，在反应式（3）中，可以省略掉将3-溴转化成3-三氟甲基的步骤，而形成（3-溴）头孢烯。
“受阻的胺碱”一词包括芳族和脂族受阻胺。芳族受阻胺包括带有与和氮原子相邻的芳族碳相键连的烷基取代基的那些芳族胺。优选的取代基是比甲基大的那些取代基如乙基、异丙基、叔丁基和芳基。更优选的芳族胺是这样一些受阻胺，它们的至少两个与氮原子相邻的芳族碳被诸如C1-C6烷基和C1-C4烷氧基之类的取代基所取代。此外，也可以使用双环胺和多环胺，只要其与氮原子相邻的至少一个碳原子带有合适的取代基。也可以使用脂族受阻胺，它们包括叔胺和二异丙基乙胺、乙基二苯基胺等。
本发明的一个方面是提供了可用作制备式（1）所示抗菌素的中间体的7β-氨基-1-碳头孢菌素化合物及其盐和酯。这些中间体用式（2）表示：
Figure 921000391_IMG89
式中R1、R2和R2′如对式（1）所定义，包括式（2）化合物的酸加成盐和其当R2为氢时的碱金属盐、碱土金属盐和胺盐。式（2）的7-氨基化合物可以与普通酸形成盐，所述酸的例子有无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸;和有机磺酸如甲磺酸、正丁烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和萘磺酸。可以使用这些盐分离和纯化7-氨基酸及其酯。式（2）化合物也可以与碱金属和碱土金属的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐形成盐。这些盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。也可以用胺如二苄基胺、环己胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺等形成盐。
将式（2）的7β-氨基-1-碳-3-头孢烯化合物用羧酸RCOOH或其活性衍生物进行N-酰化，得到为式（1）化合物。该N-酰化反应可以使用用于头孢菌素核如7-ACA和7-ADCA的N-酰化反应的一般酰化方法来进行。例如，在脱水剂如碳化二亚胺如二环己基碳化二亚胺存在下使核（2）与酸RCOOH偶联。另外，也可以将羧酸转化成羧基的活性衍生物，而将该活性衍生物用于N-酰化反应。可以使用的羧基活性衍生物有酰卤、酰基叠氮、和酸酐，例如，与氯甲酸乙酯和氯甲酸异丁酯形成的活性酯;苯基氨甲酸酯;N-羟基酰亚胺如用N-羟基琥珀酰亚胺和N-羟基邻苯二甲酰亚胺形成的N-羟基酰亚胺;和用羟基苯并三唑（HBT）形成的那些活性衍生物;以及类似的活性羧基衍生物。在N-酰化反应期间，最好将羧酸RCOOH中存在的任何游离的氨基或羧基保护起来。
本发明的另一方面提供了下式所示的中间体：
式中R1、R2和R2′如上所定义，Rt为C1-C6烷基或芳基，W为氨基保护基或由羧酸衍生而来的酰基。
“芳基”一词是指从概念上讲从环碳上除去一个氢原子的芳烃，例如，苯基、甲苯基和二甲苯基，并且包括被C1-C6烷基取代的芳基。
“从羧酸衍生的酰基”一词包括在碳头孢菌素和头孢菌素领域已知的那些7-位侧链和在青霉素领域已知的那些6-位侧链，并且可用下式表示：
Figure 921000391_IMG91
式中R如上所定义。
本发明的另一方面提供了具有下式结构的本发明的优选实例及其可药用的盐：
Figure 921000391_IMG92
式中R1和R4如上所定义。更优选的化合物为这样一些化合物，其中R4为如上定义的R3，包括例如噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并氨基噻唑基、苯基、取代的苯基和环己二烯基。最优选的化合物为其中R4为苯基、4-羟基苯基或2-氨基噻唑基的那些化合物。
本发明的另一方面提供了制备下式化合物的方法，
Figure 921000391_IMG93
该方法包括在基本上无水的惰性有机溶剂中，使下式化合物
Figure 921000391_IMG94
式中X为卤素，R2、R2′和R1如上所定义，基团R9R10N-为保护的氨基或R9为氢而R10为由羧酸衍生而来的酰基，
与由卤化亚铜、镉或锌、二卤二氟甲烷、以及DMF或下式化合物组成的混合物或三氟甲基铜反应，
Figure 921000391_IMG95
式中R′、R″和R
Figure 921000391_IMG96
如上所定义。
该方法在10～90℃、最好是大约60℃下进行。
本发明的另一方面提供了制备下式化合物的方法，
该方法包括在自由基引发剂存在下使下式化合物在惰性有机溶剂中或在净态（无溶剂）条件下与至少1当量的式HSn（Rt）3化合物反应，
其中R1、R2、R2′、R9、R10和Rt如上所定义，R11为C1-C10烃基硫醇或C1-C10烃基硒氢的残基。该反应最好加热到大约120℃进行。
“C1-C10烃基硫醇的残基”和“C1-C10烃基硒氢的残基”分别指基团RjS-和RjSe-，其中Rj为C1-C10烷基;被下述基团取代的C1-C10烷基：羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、三氟甲基、羧基、氨甲酰基、氨基、C1-C4烷基氨基、二（C1-C4烷基）氨基、卤素、氰基、苯基、或如上对R定义的取代的苯基;C2-C10链烯基;C3-C7环烷基;苯基或如上对R所定义的取代的苯基;或者5或6元杂环，它们选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、苯并氨基噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基或吡嗪基;苯并杂环基如苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基或苯并三唑基;以及被C1-C4烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、氨基、羧基、氰基或氨甲酰基取代的所述5或6元杂环基和苯并杂环;以及当所述杂环或苯并杂环含有碱性环氮时，其C1-C4烷基取代的季铵盐。
本发明的另一方面提供了制备下式化合物的方法：
Figure 921000391_IMG99
该方法包括，使下式化合物在惰性有机溶剂中与正卤化剂（最好是大约1.0～1.2当量）反应，
Figure 921000391_IMG100
式中R1、R2、R2′、R9、R10和Rt如上定义，X为氟、氯、溴或碘。反应温度为大约-78℃至室温（21℃），优选为大约-78℃～-40℃。
本发明还提供了制备式（3）化合物的方法，
Figure 921000391_IMG101
式中R1、R2和R2′如上所定义，A为氨基、保护的氨基或下式基团
Figure 921000391_IMG102
式中R如上所定义，
该方法包括在含溴盐如碱金属溴化物、溴化四烷基铵和溴化四烷基鏻，并且最好是LiBr，和受阻胺碱如2，6-二甲基吡啶存在下使下式化合物反应，
Figure 921000391_IMG103
反应时间和温度应该能够足以制得化合物（3）。此外，优选的温度范围为大约21℃～70℃，最优选的是大约65℃。
本发明还包括其中包括通过将△2异构体暴露于强碱如DBU或DBN而将其转化成△3异构体的异构化步骤的上述方法。
此外，本发明包括式（3）化合物本身。应该理解，当A为NH2时，式（3）化合物可形成对式（2）所讨论的盐，并且也可以被酰化。
本发明还提供了一种治疗人和其它动物的感染性疾病的方法和适于在该治疗方法中给药的药物组合物。本发明的治疗方法包括使人或其它动物服用抗菌有效的但非毒性剂量的式（1）化合物和为此目的式（3）化合物或当R2为氢时其可药用的盐。
本发明提供的1-碳头孢菌素与合适的碱形成盐，具体地讲，形成可药用的无毒盐。1-碳头孢菌素的羧基可以与碱金属和碱土金属的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐形成盐。这些可药用盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。也可以用胺类如二苄胺、二环己胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺等形成盐。同样，当1-碳头孢菌素被2或3个羧基取代时，可以用常规的成盐方法得到二盐和三盐。
本发明的在7-位侧链中带有氨基取代基的1-碳头孢菌素化合物与合适的酸形成盐，提供了可药用盐形式的抗菌素。合适酸的实例有盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸。
本发明的其中R2为氢的1-碳头孢菌素当其7-位取代基含有游离氨基时可以形成两性离子（内盐）形式的化合物。
抗菌有效量为大约25mg至大约2g。可将化合物、盐或酯在一天内作为单个剂量或多个剂量服用。治疗可以持续一周到十天甚至更长，这取决于感染的持续时间。具体的剂量和治疗方案取决于下述这样一些因素如病人的体重和年龄、具体的致病菌、感染的严重程度、病人的一般健康状况以及个体对抗菌素的耐受性。
1-碳（1-去硫）头孢烯可通过非经胃肠途径、口服、皮下或直肠途径给药。正如其它β-内酰胺类抗菌素一样，本发明的方法可以在暴露之后或在可能的暴露之前如外科手术前用于预防感染。该抗菌素1-碳（1-去硫）头孢烯可通过常规方法如以胶囊、片剂、栓剂形式给药，或通过注射或静脉滴注方式给药。
本发明的药物组合物包含抗菌有效的但非毒性剂量的式（1）或（3）化合物或当R2为氢时其可药用的盐和可药用载体。
可药用的盐是制备抗菌素制剂时抗菌素的有用形式。口服制剂包括胶囊、片剂、长锭剂和液态悬浮液。干粉形式的抗菌素或其盐或酯被包在胶囊中供口服使用。也可将抗菌素与赋形剂如稳定剂混合后填充胶囊。胶囊可以含有大约100～500mg，从而提供单位剂量制剂。
含有大约100～500mg抗菌素或其盐或酯的片剂可通过常规方法配制，其中还可以含有粘结剂、分散剂、稳定剂、抗氧化剂等。
可将抗菌素的液体制剂制成供婴幼儿和老人用的形式。用抗菌素口服赋形剂如悬浮剂、调味剂、稳定剂等配制婴幼儿用悬浮液。同样，可以用增溶剂、调味剂、糖、水等配制抗菌素溶液。
供注射用的非经胃肠的抗菌素制剂用注射用水、林格注射液、生理盐水或葡萄糖溶液配制。抗菌素也可以静脉流体的形式通过滴注方式给药。
供非经胃肠使用时，最好将抗菌素或其衍生物做成干晶粉形式或作为冷冻干燥粉，填充到药瓶中。这种药瓶中每瓶含有大约100mg至大约2g的抗菌素。
下述缩写具有所指出的意义：t-boc＝叔丁氧羰基;HPLC＝高效液相色谱;THF＝四氢呋喃;J＝用Hz表示的NMR谱的偶合常数;DMF＝N，N-二甲基甲酰胺;DMPU＝二甲基丙烯脲;BSU＝二（三甲基硅基）脲;BSA＝二（三甲基硅基）乙酰胺;DMAP＝二甲氨基吡啶;DBU＝1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕-十一碳-7-烯;AIBN＝偶氮双异丁腈;DCC＝二环己基碳化二亚胺;TFA＝三氟乙酸;HMPA＝六甲基磷酸三酰胺;DMSO＝二甲亚砜。
制备1
〔7S，6R〕-7-苯氧基乙酰氨基-3-苯硫基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯
在氮气氛下，用二异丙基乙胺（15.4ml，88.0mmol）和苯硫酚（7.1ml，69.0mmol）处理〔7S，6R〕-7-苯氧乙酰氨基-3-三氟甲磺酰氧基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯（40.0g，63.00mmol）在180ml无水乙腈中的溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。减压下除去溶剂，残留物通过硅胶层析（用35∶65乙酸乙酯/己烷洗脱）纯化，得到33.45g（90%）的浅黄色固体。
1H NMR（CDCl3）：δ7.2-7.6（m，19H），7.08（t，J＝7Hz，1H），7.05（s，1H），6.90（d，J＝8Hz，2H），5.44（m，1H），4.54（s，2H），3.81（dt，J＝5，12Hz，1H），2.0-2.3（m，2H），1.7-1.8（m，1H），and1.3-1.5（m，1H）.
制备2
（7S，6R）-7-苯氧乙酰氨基-3-溴-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯
将〔7S，6R〕-7-苯氧乙酰氨基-3-三氟甲磺酰氧基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯（150g，0.238mol）溶解在1600ml无水DMF中，用2，6-二甲基吡啶（63.8g，0.595mol）和溴化锂（121.1g，1.43mol）处理。用30分钟将反应物加热至65℃并在此温度下保持64小时。将反应物冷却至环境温度，在50℃于减压下除去75%的溶剂。将该浆状物用乙酸乙酯/乙醚稀释，用NaHCO3（3×）、1N HCl（3×）和盐水洗涤，用MgSO4干燥，用10%乙酸乙酯/CH2Cl2通过硅胶过滤，然后减压蒸发至固体开始沉出。收集米色固体（34.4g），进一步蒸发母液，得到另外10.6g固体。因该两批固体物都为所需的△3异构体（标题产物），所以将其合并。将剩余的液体汽提至干，得到64.7g△2/△3异构体混合物。将该烯烃异构体混合物如下进行平衡：将混合物（64.7g，0.115mol）溶解在675ml无水CH2Cl2中，用DBU（4.7g，0.031mol）处理。在环境温度下3小时后，用10%乙酸乙酯/CH2Cl2通过硅胶过滤反应物，然后蒸发。将残留物溶于少量乙酸乙酯中，用己烷稀释后，冷却至0℃。得到了17.6g纯的△3异构体，将从母液中得到的剩余的39.4g混合物进行硅胶层析（用甲苯→30/70乙酸乙酯/甲苯梯度洗脱）。得到了31.5g△2/△3混合物。将该混合物溶于乙酸乙酯中，用己烷稀释，加产物晶种，冷却至0℃。得到18.2g△3异构体，留下14.2g△2/△3混合物。以61%的收率分离得到了总共80.8g标题产物。
制备3
〔7S，6R〕-7-苯氧乙酰氨基-3-溴-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸烯丙基酯
（a）将〔7S，6R〕-7-苯氧乙酰氨基-3-三氟甲磺酰氧基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸烯丙基酯（1.0g，1.9826mmol）和无水溴化锂（0.689g，7.9302mmol）与DMF（3.0ml）合并。待所有的固体溶解后，将该混合物缓慢加热至大约67℃并搅拌16小时。将该混合物冷却至室温，与70ml乙酸乙酯及50ml1∶1H2O/饱和NaHCO3溶液合并。分出有机液，用50ml1N HCl洗涤，用Na2SO4干燥，过滤后浓缩，得到红棕色油状物。用7%EtOAc/CH2Cl2洗脱进行闪式层析，得到87mg产物，收率为大约10%。
（b）将上述（a）的3-三氟甲磺酸酯（200mg，0.3965mmol）与无水溴化锂（138mg，1.586mmol）和DMPU（2ml）合并，并将混合物加热至65-67℃维持6小时。向混合物中加入2，6-二甲基吡啶（0.4362mmol），将混合物在67℃下搅拌过夜（14小时）。将混合物倒入50ml EtOAc和20ml饱和NaHCO3溶液中。将有机液用25ml 1N HCl洗涤后，分出，用Na2SO4干燥，过滤后浓缩，得到棕黄色油状物。用7%EtOAc/CH2Cl2洗脱进行闪式层析后，得到45mg（26%）的△2与△3异构体的60/40混合物。
（c）重复（b）中所述的步骤，不同之处在于，将2，6-二甲基吡啶于所述步骤的开始时而不是在开始加热后置于混合物中。各化合物用量如下：
3-三氟甲磺酸酯起始原料：200mg，0.3965mmol
2，6-二甲基吡啶：0.793mmol，92μl
溴化锂：138mg，1.586mmol
DMPU：2ml
该制备得到了55mg（31.2%）的△2/△3的60/40混合物。
（d）重复（c）中所述的步骤，不同之处是用DMF代替DMPU，各化合物用量如下：
3-三氟甲磺酸酯起始原料：145mg，0.2875mmol
2，6-二甲基吡啶：0.5749mmol，67μl
溴化锂：100mg，1.15mmol
DMF：1.5ml
该制备得到了61.2mg（49%）的△2/△3异构体的70/30混合物。
（e）重复（d）中所述步骤，不同之处是，将混合物加热大约2.5倍长的时间或48小时。各化合物用量如下：
3-三氟甲磺酸酯起始原料：11g，21.808mmol
2，6-二甲基吡啶：43.616mmol，5.08ml
溴化锂：7.6g，87.232mmol
DMF：120ml
该制备分别得到了4.6g标题产物，或收率为48.5%的比例大于95/5的△2/△3异构体混合物，△2异构体的数据如下：
1H NMR（300 MHz，CDCl3）δ7.32（t，J＝Hz，2H），7.10（d，J＝9Hz，1H），7.05（t，J＝6Hz，1H），6.92（d，J＝8Hz，2H），6.50（m，1H），5.95（m，1H），5.35（m，3H），4.90（s，1H），4.68（m，2H），4.55（S，2H），4.15（m，1H），2.35（m，1H），和2.15（m，1H）.
IR（CHCl3）3019，1771，1747，1691，1517，1495，1236，和1182cm-1
MS，m/e 434（M+），436（M++2）
分析结果C19H17N2O5Br
计算值：C，52.43;H，4.40;N，6.44
实验值：C，52.23;H，4.36;N，6.37
实施例1
〔7S，6R〕-7-苯氧乙酰氨基-3-三丁基硒基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯
在氮气气氛下，用氢化三丁基锡（42.1ml，157.0mmol）和偶氮双异丁腈（AIBN）（12.4ml，75.2mmol）处理〔7S，6R〕-7-苯氧乙酰氨基-3-苯硫基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯（37.0g，62.7mmol）在32ml无水二甘醇二甲醚中的悬浮液。将反应物加热至120℃维持45分钟，然后冷却至环境温度。残留物经硅胶柱层析（用40∶60乙酸乙酯/己烷洗脱）纯化，得到37.1g透明的粘稠油状物（77%）。
1H NMR（CDCl3）：δ7.55（d，J＝7Hz，2H），7.44（d，J＝7Hz，2H），7.2-7.4（m，7H），7.0-7.1（m，2H），6.9（m，3H），5.48（m，1H），4.56（s，2H），3.87（m，1H），2.6-2.7（m，1H），2.3-2.45（m，1H），1.9-2.0（m，1H），1.2-1.4（m，12H），和0.8-0.85（m，15H）;IR（CHCl3：2958.2，2923.7，1766.2，1689.9，1523.0，1496.2，1374.4，和1239.5cm-1;MS（FAB）：m/e（M+）771;UV（EtOH）：λmax 275nm（ε9960）;分析：C41H52N2O5Sn;C，H，N.
实施例2
〔7S，6R〕-7-苯氧乙酰氨基-3-溴-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯
将在400ml无水THF中的从实施例1中得到的硒烷（8.58g，11.13mmol）在干冰/丙酮浴中冷却，用30分钟时间滴加Br2（1.78g，11.13mmol）在100ml THF中的溶液进行处理。减压下除去溶剂，进行硅胶层析（用40∶60乙酸乙酯/己烷洗脱），得到5.02g（80%）白色固体。
1H NMR（CDCl3）：δ7.2-7.5（m，12H），7.0-7.1（m，2H），6.98（s，1H），6.9（d，J＝8Hz，2H），5.40（m，1H），4.54（s，2H），3.95（m，1H），2.7-2.8（m，2H），1.9-2.0（m，1H），1.5-1.7（m，1H），和1.3-1.4（m，1H）;IR（CHCl3：3025.2，1787.0，1742.2，1692.7，1600.6，1518.9，1496.0，1302.3，和1242.7cm-1;MS（FAB）：m/e（M+561;UV（EtOH）：λmax275nm（ε4870）;分析：C29H25BrN2O5;C，H，N.
实施例3
〔7S，6R〕-7-苯氧乙酰氨基-3-三氟甲基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯
在氮气气氛下，将镉（20.0g，178mmol）在100ml无水DMF中的悬浮液在冰浴中冷却，用CF2Br2滴加处理。必需间歇地撤去冰浴以使反应平衡地进行。加完后，撤去冰浴，并将反应物在环境温度下搅拌1小时。在另一烧瓶中将3-溴中间体原料（10.0g，17.8mmol）溶于18ml无水DMPU中并加热至70℃。用CuCl（17.6g，178mmol）处理镉试剂溶液，然后用1小时时间通过套管将所得红棕色溶液加到3-溴中间体中。冷却至环境温度后，将混合物用乙酸乙酯稀释后，通过硅藻土过滤，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压下浓缩后，得到棕色油状物。将该油状物进行硅胶层析（用40∶60乙酸乙酯/己烷洗脱），得到4.7g（49%）泡沫状标题产物。
1H NMR（CDCl3）：δ7.3-7.4（m，12H），7.0-7.2（m，3H），6.9（d，J＝8Hz，2H），5.49（m，1H），4.58（s，2H），3.96（m，1H），2.3-2.5（m，2H），2.0-2.1（m，1H），和1.4-1.5（m，1H）;IR（CHCl3）：1787.0，1742.2，1692.7，1600.6，1518.9，1496.0，1302.3，和1242.7cm-1;MS（FAB）：m/e（M++1）517;UV（EtOH）：λmax264nm（ε8946）;
分析：C30H25F3N2O5;C，H，N.
实施例4
〔7S，6R〕-7-叔丁氧羰基氨基-3-三氟甲基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯
在N2下，将〔7S，6R〕-7-苯氧乙酰氨基-3-三氟甲基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯（4.7g，8.5mmol）溶于85ml无水CH2Cl2中，在冰浴中冷却，用二碳酸二叔丁酯（2.04g，9.35mmol）和二甲氨基吡啶（DMAP）（0.52g，4.3mmol）处理。45分钟后，将反应物温热至环境温度维持4小时。用20∶80乙酸乙酯：CH2Cl2使溶液通过硅胶过滤。减压下除去溶剂后，残留物溶于85ml无水THF中，在冰浴中冷却。滴加LiOH（9.7ml 1M溶液），然后将溶液温热至环境温度。用乙酸乙酯提取反应物，将提取液用1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，减压蒸发至干。得到4.2g橙色泡沫体粗品。
1H NMR（CDCl3）：δ7.3-7.4（m，10H），6.95（s，1H），5.98（brd，J＝11Hz，1H），5.22（m，1H），3.87（m，1H），2.3-2.5（m，2H），2.0-2.1（m，1H），和1.6-1.7（m，1H），1.23（s，9H）;IR（CHCl3）：1785.3，1740.0，1718.5，1497.3，1301.7，和1243.3cm-1;MS（FAB）：m/e（M++1）
分析：C27H27F3N2O5;C，H，N.
实施例5
〔7S，6R〕-7-氨基-3-三氟甲基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸三氟乙酸盐
在N2下和0℃下，将实施例4的产物（2.00g，3.87mmol）溶于冷的三氟乙酸（TFA）（40ml）和三乙基硅烷（13ml）中。将反应在冰浴中于0℃下保持30分钟，撤去冰浴，将混合物搅拌20分钟。加入无水CH3CN和甲苯，减压下减小体积。重复该过程，然后将烧瓶汽提至干。再将残留物悬浮于CH3CN中，过滤。固体物用CH3CN/乙醚洗涤，然后用乙醚洗涤两次，得到925mg（66%）的白色固状的标题产物。
1H NMR（DMSO-d6/TFA）：δ8.0-8.2（br s，1H），4.92（d，J＝6Hz，1H），3.97（m，1H），2.0-2.1（m，2H），和1.7-1.8（m，2H）.
实施例6
〔7S，6R〕-7-〔D-α-（叔丁氧羰基氨基）苯基乙酰基氨基〕-3-三氟甲基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸
在N2下将实施例5的三氟乙酸盐（0.90g，2.47mmol）悬浮在25ml乙酸乙酯中，用单甲硅烷基三氟乙酰胺（1.51ml，8.15mmol）处理，然后在35℃加热，使所有固体溶解。在另一烧瓶中，在N2下将t-BOC苯基甘氨酸溶于25ml乙酸乙酯中，冷却至-45℃，依次用氯甲酸异丁酯（0.32ml，2.47mmol）和N-甲基吗啉（0.326ml，2.96mmol）处理。30分钟后，将胺溶液冷却至0℃，然后用5分钟时间通过套管加入，然后当温度从-45℃升至-35℃时，将混合物搅拌30分钟，当温度升至0℃时，再搅拌1.5小时。此时，加入2.0ml甲醇，撤去冰浴，当温热至环境温度时，将混合物搅拌10分钟。过滤蒸发，在硅胶上用3%乙酸/乙酸乙酯洗脱层析，得到半纯的米色泡沫状的标题产物（1.03g，87%）。
1H NMR（CDCl3）：δ7.1-7.4（m，5H），6.1（br s，1H），5.4（br s，1H），3.8（br m，1H），2.2-2.4（br m，2H），和1.2-1.5（br m，11H）.
实施例7
7β-〔D-α-（氨基）苯基乙酰基氨基〕-3-三氟甲基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸
在0℃下，将实施例6的t-BOC保护的酸置于烧瓶中，用冷的三氟乙酸（TFA）（20ml）和三乙基硅烷（7ml）的混合物处理。在0℃下搅拌15分钟后，撤去冰浴，在环境温度下将反应物再搅拌10分钟，用CH3CN稀释，减小体积。用CH3CN再稀释，然后蒸发至干。将残留物悬浮于Et2O中，过滤。所得固体反复用Et2O洗涤，减压下干燥，得到0.74g粗产物，纯度大约为85%。在C18柱上反相层析，用10%CH3CN/H2O→30%CH3CN/H2O递度洗脱，得到0.39g（50%）的白色固状的标题产物。
1H NMR（D1O）：δ7.5-7.6（m，5H），5.44（d，J＝7Hz，1H），5.21（s，1H），3.95（m，1H），2.25（br m，2H），1.7-1.8（m，1H），和1.0-1.1（m，1H）;IR（CHCl3）：1776.7，1740.0，1693.7，1561.6，1300.2，和1166.1cm-1;MS（FAB）：m/e（M++1）384;UV（EtOH）：λmax257nm（e 9190）.
实施例8
〔7S，6R〕-7-｛〔2-（叔丁氧羰基）氨基-4-噻唑基〕（甲氧基亚氨基）乙酰基｝酰氨基-3-三氟甲基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸
在N2下，用二（三甲基硅基）脲（0.281g，1.38mmol）和1.4ml无水DMF处理〔7S，6R〕-7-氨基-3-三氟甲基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸三氟乙酸盐（0.10g，0.275mmol）。将浆状物加热至45℃，使固体溶解，并将溶液在此温度下保持1小时。在另一烧瓶中，将〔2-（叔丁氧羰基）氨基-4-噻唑基〕（甲氧基亚氨基）乙酸（0.083g，0.275mmol）溶于1.4ml DMF中，冷却至-5℃，用草酰氯（0.035g，0.275mmol）处理，然后用30分钟时间温热至环境温度。将母核的溶液冷却至环境温度，用吡啶（0.067ml，0.825mmol）处理，然后用酰氯的溶液处理。搅拌2小时后，将溶液在冰浴中冷却，用2ml H2O处理，用乙酸乙酯稀释，进行分配。有机层用1N HCl洗涤两次，再用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。固体粗品（0.101g）在硅胶上进行闪式层析，用4%HOAc/乙酸乙酯洗脱，得到0.087g（59%）标题产物。
实施例9
〔7S，6R〕-7-（〔2-氨基-4-噻唑基（甲氧基亚氨基）乙酰基〕酰氨基）-3-三氟甲基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸
在N2下，将三氟乙酸（1.5ml）和三乙基硅烷（0.5ml）的混合物在冰/EtOH浴中冷却，并用〔7S，6R〕-7-｛〔2-（叔丁氧羰基）氨基-4-噻唑基〕（甲氧基亚氨基）乙酰基｝酰氨基-3-三氟甲基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯处理。30分钟后，将反应物用CH3CN处理后，蒸发至干。将残留物粗品（0.055g）在反相柱上用15∶84∶1→20∶79∶1的CH3CN∶H2O∶HOAc梯度洗脱进行制备型HPLC层析，得到0.021g终产物。
1H NMR（DMSO-d6）：δ9.25（d，J＝11Hz，1H），7.18（br s，2H），6.70（s，1H），5.48（m，1H），3.9（m，1H），3.80（s，3H），2.37（br m，2H），1.95（m，1H），和1.6（m，1H）.
实施例10
〔7S，6R〕-7-〔D-α-（叔丁氧羰基氨基）-4-羟基苯基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸
在0℃下，用1-羟基苯并三唑（0.108g，0.799mM）和DCC（0.198g，0.959mM）处理〔D-α-（叔丁氧羰基氨基）-4-羟基苯基乙酸（0.214g，0.799mM）在2.4ml无水THF中的溶液。5分钟后形成沉淀，将悬浮液温热至环境温度，搅拌2小时。此时，将溶液过滤，冷却至0℃。将该碳头孢烯两性离子悬浮在2.4ml 无水THF中，用二（三甲基硅基）乙酰胺（BSA）（0.8ml）处理，得到溶液，浓缩后，得到稠厚的油状物，用0.8ml THF稀释，冷却至0℃，用活性酯的冷溶液处理。在0℃30分钟后，撤去冷却浴，将反应物搅拌过夜。蒸发溶剂，将残留物在乙酸乙酯和NaHCO3水溶液之间分配。有机液用NaHCO3水溶液再提取一次，合并水层，与乙酸乙酯分层，用1N HCl将pH值降至2.5。用乙酸乙酯洗涤水层，合并有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩后，得到0.271g（67%）标题产物，该产物不需进一步纯化。
实施例11
〔6R，7S〕-7β-〔D-α-（氨基）-4-羟基苯基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳-1-去硫-3-头孢烯-4-羧酸
在0℃下将实施例10的产物置于烧瓶中，用冷的三氟乙酸（TFA）（2.2ml）和三乙基硅烷（0.5ml）的混合物处理。将烧瓶直接置于旋转蒸发器上，浓缩后，得到油状物。用乙醚研制后，得到固体物，过滤收集，用乙醚洗涤。将该固体物于减压下干燥3小时，得到0.132g粗产物。在C18柱上用99/1H2O/HOAc→5/94/1的CH3CN/H2O/乙酸梯度洗脱进行反相层析，冷冻干燥后，得到0.055g（25%）白色固状的标题产物。
1H NMR（D2O）：δ7.35（m，2H），6.97（m，2H），5.40（d，J＝7Hz，1H），5.13（s，1H），3.90（m，1H），2.1-2.3（br m，2H），1.73（m，1H），和1.10（m，1H）;IR（KBr）：1768.0，1688.9，1613.6，1519.1，and 1300.2cm-1;MS（FAB）：m/e（M++1）400;UV（乙醇）：λmax234，257nm（ε12800，9030）;
分析：
计算值：C，51.13;H，4.04;N，10.52;
实验值：C，51.25;H，4.21;N，10.29.
实施例12
〔6R，7S〕-7-β-〔D-u-（氨基）-4-氟苯基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳-1-去硫-3-头孢烯-4-羧酸
将外消旋的t-BOC保护的4-氟苯基甘氨酸（0.216g，0.80mM）在8.0ml乙酸乙酯中的溶液冷却至-45℃，用氯甲酸异丁酯（0.104ml，0.80mM）和N-甲基吗啉（0.097ml，0.88mM）处理，然后搅拌30分钟。加入单甲硅烷基三氟乙酰胺（0.341ml，1.84mM）后，将7-氨基-3-三氟甲基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸（0.200g，0.80mM）溶于8.0ml乙酸乙酯中，然后在-45℃下加到混合酸酐中。30分钟后，将该溶液温热至0℃保持1小时，然后用0.5ml MeOH处理，温热至环境温度，通过硅藻土过滤，并在30℃下浓缩。产物在硅胶上用3/87/10的HOAc/乙酸乙酯/己烷洗脱进行层析。在1H-NMR谱上可见两个非对映异构体以及少量杂质。粗产物（0.228g）用冷的TFA（1.8ml）和Et3SiH（0.6ml）处理，浓缩，用Et2O研制，过滤收集，用Et2O洗涤。将TFA盐粗品（0.209g）在C18柱上用15%CH3CN/H2O→20%CH3CN/H2O进行两步梯度洗脱层析，冷冻干燥后，以纯态得到了0.030g（10%）来自L-氨基酸的产物和0.046g（14%）来自D-氨基酸的产物。HPLC保留时间：C18，1/20/79的HOAc/CH3CN/H2O，2ml/分钟，L-4.11分钟D＝5.38分钟。
L-非对映异构体：
1H NMR（CDCl3）：δ 9.1（m，1H），7.50（m，2H），7.22（t，J＝10Hz，2H），5.17（br s，1H），4.89（br s，1H），3.76（m，1H），2.17（m，2H），1.73（m，1H），1.60（m，1H）;IR（CHCl3）：cm-1;MS（FAB）：m/e（M+）;UV（EtOH）：λmax257nm（ε）.
实施例13
〔7S，6R〕-7-｛〔2-（三苯甲基）氨基-4-噻唑基〕（三苯基甲氧基亚氨基）乙酰基〕酰氨基-3-三氟甲基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸
在50℃下将7-氨基-3-三氟甲基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸（0.300g，1.20mM）（碳头孢烯两性离子）与二（三甲基硅基脲）（BSU）（1.23g，6.0mM）一起溶于6.0ml无水DMF中，保持1小时，然后在环境温度下保持30分钟。在另一烧瓶中，将〔2-三苯甲游基氨基-4-噻唑基〕（三苯甲游基氨基亚氨基）乙酸（0.806g，1.20mM）溶于6.0ml无水DMF中，冷却至0℃，用草酰氯（0.105ml，1.20mM）滴加处理，然后温热至环境温度。将该母核冷却至0℃，用吡啶（0.194ml，2.4mM）和酰氯处理，温热至环境温度，搅拌2小时。用2.0ml水稀释后，将反应物用1N HCl处理，用乙酸乙酯提取。将乙酸乙酯层用H2O、1N HCl、H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩。将粗产物（1.12g）通过硅胶用3%HOAc/乙酸乙酯洗脱层析，得到0.95g（88%）白色粉状的标题产物。
实施例14
〔7S，6R〕-7-（〔2-氨基-4-噻唑基（肟基）乙酰基〕酰氨基）-3-三氟甲基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸
用7.6ml 75%甲酸水溶液处理实施例13的二（三苯甲游基）化的碳头孢烯在4.5ml THF中的溶液，并在N2下缓慢将其温热至40℃保持2小时。冷却后，加入20ml CH3CN，然后浓缩，重复该过程，留下棕色残留物。用3/1 Et2O/CH3CN洗涤该固体物，然后离心分离。用Et2O再次洗涤后，将该固体物用CH3CN装在HP-20 SS柱上用1%HOAc/H2O洗脱层析。将所得固体在C18柱上用1/10/89HOAc/CH3CN/H2O洗脱层析，得到0.027g乳色固体。
1H NMR（DMSO-d6）：δ9.13（d，J＝9Hz，1H），7.07（s，2H），6.64（s，1H），5.50（m，1H），3.89（m，1H），2.25（m，2H），1.95（m，1H），1.60（m，1H）;IR（CHCl3：cm-1;MS（FAB）：m/e（M+）;UV（EtOH）：λmax257nm.
实施例15
〔7S，6R〕-7-苯氧基乙酰氨基-3-三氟甲基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯
在氮气下，用205.4g（0.98mmol）的CF2Br2滴加处理酸洗过的锌（58.2g，0.89mol）在1780ml无水DMF中的悬浮液。加入CF2Br2使温度保持在45-50℃。加完后，将反应物在环境温度下搅拌1.5小时，在此期间，混合物温度返回到室温。将锌试剂的溶液冷却至-30℃，用DMPU（100ml）和CuCl（88.1g，0.89mmol）处理。15分钟后，将反应物温热至0℃保持30分钟。在另一烧瓶中，在N2下将〔6R，7S〕-7-苯氧乙酰氨基-3-溴-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯（50.0g，0.089mol）溶于无水的100ml DMPU和100ml DMF中，加热到65℃。用1小时时间通过套管将铜溶液加到溴化物中，同时将温度保持在65℃。另一小时后，将反应物冷却至50℃，搅拌16小时。将反应物冷却至环境温度，用乙酸乙酯稀释，倒入饱和NaHCO3中，通过硅藻土过滤，用NaHCO3（2×）、水、1N HCl（2×）、水和盐水洗涤两次，用MgSO4干燥，减压浓缩后，得到棕色油状物。将该油状物通过硅胶用60∶40乙酸乙酯/己烷过滤，用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到28.4g（58%）灰白色固体。
实施例16
〔7R，6S〕-7-苯氧基乙酰氨基-3-三氟甲基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸烯丙基酯
将实施例15的产物（26.00g，0.050mol）溶于375ml N，N-二甲基甲酰胺，在N2下加入750ml THF、375ml 1N HCl，然后加入锌粉（19.61g，0.30mol）。溶液变得温热，将其搅拌90分钟，然后通过硅藻土过滤。然后蒸掉THF。用乙酸乙酯稀释后，用1N HCl、水和盐水洗涤四次，用硫酸钠干燥，减压蒸发，得到橙色固体粗品。将该固体物溶于乙酸乙酯中，加入50%碳酸氢钠水溶液，用四丁基硫酸氢铵（17.83g，0.052mol）处理该两相溶液。搅拌15分钟后，分层，乙酸乙酯层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发，得到粘稠油状物。将该油状物溶于110ml氯仿中，用30分钟时间通过加液漏斗加入溶在35ml氯仿中的烯丙基溴（7.26g，0.060mol）进行处理。将该溶液在环境温度下搅拌过夜，减压浓缩后，得到固体物，在硅胶上用70%己烷/30%乙酸乙酯洗脱层析，减压蒸发后，得到14.35g标题产物（68%）。
1NMR（CDCl3）：δ7.45（d，J＝8，1H），7.30（t，J＝7.2H），7.00（t，J＝7，1H），6.87（d，J＝10，2H），6.0-5.8（m，J＝1H），5.45（dd，J＝9，1H），5.4-5.2（m，2H），5.72（t，J＝6，2H），5.43（s，2H），3.95-3.85（m，1H），2.55-2.4（m，1H），2.4-2.25（m，1H），2.1-1.95（m，1H），1.6-1.4（m，1H）.
实施例17
〔7S，6R〕-7-苯氧乙酰氨基-3-三氟甲基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯
在装配有隔膜、温度计、N2管线、加料漏斗和干冰冷凝器的31三颈烧瓶中，将用酸洗过的新鲜的锌粉（58.2g，0.89mol）悬浮于1780ml无水DMF中。通过加料漏斗快速滴加大约20%的冰冷的二溴二氟甲烷（205.4g，0.98mol），15分钟后，引发的放热反应使温度升至50℃。以将反应物内温维持在45-50℃的速度加入其余的二溴二氟甲烷，加完后搅拌90分钟。将该溶液冷却至-30℃，先加入150ml DMPU，然后加入CuCl（88.1g，0.89mol），搅拌20分钟，然后换成冰浴，搅拌20分钟。在另一烧瓶中，将乙烯基溴起始物（50.0g，0.089mol）溶于100ml无水DMPU和100ml无水DMF中，加热至65-70℃。用大约1小时时间通过套管将冷的铜试剂加到溴化物中，加入期间将温度保持在65-70℃之间，然后在70℃搅拌1小时。冷却至环境温度后，将混合物用乙酸乙酯稀释，缓慢倒入50%碳酸氢盐水溶液中，分离，用50%碳酸氢盐、水、1N HCl（2×）、水、盐水洗涤多次，用MgSO4干燥，浓缩后得到棕色油状物。将该油状物在硅胶上用60∶40己烷/乙酸乙酯洗脱进行层析，然后用乙酸乙酯/己烷结晶，得到28.4g米色固体（58%）。
实施例18
〔7S，6R〕-7-苯氧乙酰氨基-3-三氟甲基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄酯
用CuBr代替CuCl，按与实施例17相似的方法，制备本标题化合物，以64%的收率得到米色固体。
1H NMR（CDCl3）：δ8.19（d，J＝9，2H），7.03（d，J＝9，2H），7.30（tr，J＝6，3H），7.03（tr，J＝8，1H），6.86（d，J＝9，2H），5.45（tr，J＝5，1H），5.37（四重峰，J＝15，2H），4.45（s，2H），4.0-3.9（m，1H），2.6-2.35（m，1H），2.4-2.3（m，1H），2.1-2.0（m，1H），2.6-2.4（m，1H）.
实施例19
〔7S，6R〕-7-氨基-3-三氟甲基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸烯丙酯盐酸盐
在N2下将实施例16的产物（10.53g，0.0248mol）溶解在83ml无水二氯甲烷中，冷却至0℃。通过注射器用吡啶（2.41g，0.0305mol）处理所述溶液，然后用20分钟时间分批加入PCl5（5.84g，0.0280mol）。30分钟后，撤去冰浴，将溶液搅拌1.5小时。然后将溶液再冷却至冰浴温度，用5分钟时间通过注射器用溶解在20ml乙醚中的异丁醇（18.4g，0.248mol）处理。30分钟后，撤去冰浴，将反应物搅拌1小时。形成了稠厚的、膨松的白色固体，将其冷却至0℃，过滤收集，用50/50二氯甲烷/乙醚的混合物洗涤两次，用乙醚洗涤一次。将该固体于减压下干燥3小时，得到了6.49g（77%）的标题产物，为絮状白色固体。
1H NMR（DMSO-d6）：δ9.20（s，3H），6.0-5.8（m，1H），5.35（d J＝Hz，1H），5.24（d，J＝Hz，1H），4.90（d，J＝Hz，1H），4.75（t，2H），4.1-3.9（m，1H），3.5-3.2（m，2H），2.2-2.1（m，1H），和1.9-1.7（m，1H）.
实施例20
〔7S，6R〕-7-〔D-α-（叔丁氧羰基氨基）-3-氟苯基乙酰基氨基〕-3-三氟甲基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸烯丙酯
在N2下和0℃下，用N-甲基吗啉（0.35g，0.00343mol）和1-氯-3，5-二甲氧基三嗪（0.58g，0.00321mol）处理（叔丁氧羰基氨基）-3-氟苯乙酸（1.05g，0.00321mol）在21ml无水二氯甲烷中的溶液，搅拌45分钟。将实施例16的产物（1.00g，0.00306mol）悬浮于8ml二氯甲烷中，用N-甲基吗啉（0.35g，0.00343mol）处理，用10分钟时间将所得溶液滴加到上述活化酯溶液中。在0℃20分钟后，撤去冷却浴，将溶液搅拌90分钟。减压蒸发溶剂后，残留物溶于乙酸乙酯中，通过硅藻土过滤除去不溶物，蒸发后得到油状物。粗产物在硅胶上用75∶25己烷/乙酸乙酯，然后65∶45己烷/乙酸乙酯洗脱进行层析，得到1.45g（88%）米色泡沫状标题产物。
1H NMR（CDCl3）：δ7.4-7.3（m，2H），7.2-7.0（m，2H），6.75（d，1H），6.0-5.85（m，1H），5.7-5.5（m，1H），5.4-5.2（m，2H），5.2-5.1（m，1H），4.8-4.7（m，1H），3.95-3.8（m，1H），2.6-2.2（m，2H），2.0-1.7（m，1H），1.40（s，9H），和1.3-1.1（m，1H）.
实施例21
〔7S，6R〕-7-〔D，L-α-（叔丁氧羰基氨基）-3-氟苯基乙酰氨基）-3-三氟甲基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸
在N2下将实施例20的产物（1.45g，0.00268mol）溶于4.5ml 乙酸乙酯和1ml二氯甲烷中，向烧瓶中鼓入N25分钟进行脱氧。将溶液在冰浴中冷却，用0.070g四（三苯膦）钯、0.070g三苯膦和6.4ml（0.00322mol）的0.5M2-乙基己酸钠在乙酸乙酯中的溶液处理。5分钟后，撤去冰浴，将溶液搅拌30分钟，然后，将溶液倒入30ml50/50乙醚/己烷混合物中。抽滤收集产生的沉淀，溶于乙酸乙酯和少量二氯甲烷中，用1NHCl洗涤，用MgSO4干燥，蒸发后，得到1.20g（89%）标题化合物，该产物不需进一步纯化。
实施例22
〔6R，7S〕-7-β-〔D-α-（氨基）-3-氟苯基乙酰基氨基〕-3-三氟甲基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸
在N2下，将实施例21的产物（1.15g，0.00229mol）一次性地加到冰冷的TFA（11.5ml）和苯甲醚（0.75ml，0.00687mol）的溶液中，搅拌30分钟。用乙腈稀释反应物，然后减小体积。再用乙腈稀释，然后在30℃蒸发至干。将残留物用乙醚研制，过滤收集所得固体，用乙醚反复洗涤。粗固体物减压干燥后，得到0.89g非对映体混合物。将0.20g产物分成0.020g各份，在C-18柱上用10%乙腈/1%AcOH/H2O洗脱进行反相层析，冷冻干燥后，得到0.032g产物。
实施例23
〔7S，6R〕-7-α-（叔丁氧羰基氨基）-3-乙基磺酰氨基苯基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸烯丙酯
按照与实施例20相似的方法，制备标题化合物，得到白色泡沫体（88%）。
1NMR（CDCl3）：δ7.50（s，1H），7.35-7.1（m，6H），6.0-5.75（m，2H），5.4-5.1（m，4H），5.8-5.7（m，2H），3.95-3.8（m，1H），3.10（q，J＝8，2H），2.6-2.0（m，3H），1.40（s，9H），1.30（m，4H）.
实施例24
〔7S，6R〕-7-〔D，L-α-（叔丁氧羰基氨基）-3-乙基磺酰氨基苯基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸
按照实施例21的方法步骤从实施例23的产物制备本标题产物粗品（96%），该粗品不需进一步纯化。
实施例25
〔6R，7S〕-7-β-〔D-α-（氨基）-3-乙基磺酰氨基苯基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸
按照实施例22的方法步骤从实施例24的粗产物制备本标题产物，在C-18柱上用20%乙腈/1%乙酸铵/H2O洗脱层析，冷冻干燥后，得到14%产物。
1NMR：（DMSO-d6）：δ9.85（br s，1H），9.3-9.1（m，1H），7.3-7.0（m，4H），5.3-5.2（m，1H），4.72（s，1H），3.7-3.6（m，1H），3.1-2.9（m，1H），2.2-1.9（m，2H），1.4-1.3（m，1H），1.25-0.95（m，4H）.
实施例26
〔7S，6R〕-7-〔α-（叔丁氧羰基氨基）-3-溴苯基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸烯丙酯
按照实施例20的方法步骤制备本标题化合物，在硅胶上用70/30己烷/乙酸乙酯层析后，得到灰白色泡沫体（91%）。
1H NMR（CDCl3）：δ7.5-7.2（m，5H），6.0-5.7（m，2H），5.5-5.2（m，3H），5.0-4.7（m，1H），3.95-3.8（m，1H），2.6-2.2（m，2H），2.1-1.7（m，1H），1.4（s，9H），1.1-1.3（m，1H）.
实施例27
〔7S，6R〕-7-〔D，L-α-（叔丁氧羰基氨基）-3-溴苯基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸
从与实施例21的相似反应中分离本标题产物粗品，收率＞100%。起始原料为实施例26的产物。
实施例28
〔6R，7S〕-7-β-〔D-α-（氨基）-3-溴苯基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸
按照实施例26的方法步骤制备本标题化合物，用15%乙腈/1%AcOH/H2O层析，得到10%产物。
1NMR（DMSO-d6）：δ9.20（br s，1H），7.65（s，1H），7.50（d，J＝5，1Hz，1H），7.40（d，J＝5Hz，1H），7.30（t，J＝5Hz，1H），5.3-5.2（m，1H），4.75（s，1H），3.7-3.6（m，1H），2.2-2.0（m，2H），1.4-1.2（m，2H）.
实施例29
〔7S，6R〕-7-〔α-叔丁氧羰基氨基）-3-三氟甲基苯基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸烯丙酯
按照与实施例20相似的方法，制备本标题产物，得到白色泡沫体（91%）。
1NMR（CDCl3）：δ7.4-7.2（m，4H），6.9-6.8（m，1H），6.0-5.85（m，1H），5.7-5.55（m，1H），5.4-5.2（m，4H），4.75（tr，J＝3），4.0-3.8（m，1H），2.5-2.2（m，2H），2.1-1.7（m，1H），1.7-1.5（m，1H），1.40（s，1H）.
实施例30
〔7S，6R〕-7-〔D，L-α-（叔丁氧羰基氨基）-3-三氟甲基苯基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸
按照与实施例21相似的方法，用实施例29的产物制备本标题产物，得到浅黄色固体粗品，收率大于100%。
实施例31
〔6R，7S〕-7-β-〔D-α-（氨基）-3-三氟甲基苯基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸
按照与实施例22相似的方法，用实施例30的产物作为起始原料，制备本标题产物，将产物分成0.020g各份，在C18柱上用15%乙腈/1%AcOH/H2O洗脱层析，得到产物（12%收率）。
1NMR（DMSO-d6）：δ9.5-9.3（m，1H），8.6（br s，3H），7.9-7.6（m，4H），5.45-5.35（m，1H），5.16（s，1H），3.85-3.75（m，1H），2.3-2.1（m，2H），1.35-1.25（m，1H），1.25-1.1（m，1H）.
实施例32
〔6R，7S〕-7-β-〔D-α-（氨基）-3，4-二氯苯基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸
在N2下，将t-BOC保护的3，4-二氯苯基甘氨酸（0.550g，0.00173mol）在21ml N，N-二甲基甲酰胺中的外消旋溶液冷却至-45℃，加入氯甲酸异丁酯（0.22ml，0.00173mol），然后加入N-甲基吗啉（0.19ml，0.00173mol），将溶液搅拌30分钟。在搅拌下向7-氨基-3-三氟甲基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸（0.600g，0.00165mol）在15ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中加入单甲硅烷基三氟乙酰胺（1.53ml，0.00824mol），将溶液加热至40℃保持30分钟。将甲硅烷化母核的溶液冷却，以保持反应物的内温在-40℃的速度加到混合酸酐中。2小时后，将溶液缓慢温热至0℃，加入1.2ml MeOH，撤去冰浴。达到环境温度后，用乙酸乙酯稀释溶液，通过硅藻土过滤，用1N HCl、H2O和盐水洗涤四次，用MgSO4干燥，减压浓缩。残留物在硅胶上用2/80/18HOAc/乙酸乙酯/己烷洗脱进行层析。在搅拌下，将粗产物加到在冰浴中的TFA（4.0ml）和Et3SiH（1.2ml）的溶液中，30分钟后，浓缩溶液，用乙醚研制，过滤收集，用乙醚洗涤。在C18柱上用0-25%CH3CN/H2O进行梯度洗脱对TFA盐粗品（0.114g）进行层析，冻干后，得到0.021g（3%）非对映体的混合物（90%D-侧链和10%L-侧链，HPLC测定）。
1NMR（DMSO-d6）：δ9.15（br s，1H），7.7-7.6（m，2H），7.38（d，J＝8Hz，1H），5.3-5.25（m，1H），4.75（s，1H），3.8-3.7（m，1H），2.2-2.1（m，2H），1.4-1.2（m，2H）.
实施例33
〔6R，7S〕-7β-〔D-α-（氨基）-3-氯-4-羟基苯基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸
除了将纯的t-BOC保护的D-3-氯-4-羟基苯基甘氨酸用于酰化反应外，按照与实施例32相同的反应条件，制备本标题产物，得到了白色固体（41%收率），
1NMR（DMSO-d6）：δ7.40（s，1H），7.15（d，J＝9Hz，1H），6.95（d，J＝10，1H），5.17（d，J＝5，1H），4.75（s，1H），3.7-3.6（m，1H），2.2-1.9（m，2H），1.45-1.3（m，1H），1.15-1.0（m，1H）.
实施例34
〔7S，6R〕-7-〔〔2-（三苯基甲基）氨基-4-噻唑基〕（叔丁氧羰基甲氧基亚氨基）乙酰基〕酰氨基-3-三氟甲基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸烯丙基酯
按照与实施例20相似的方法，制备本标题化合物，得到了41%的白色固体。
1H NMR（CDCl3）：8.68（d，1H），7.34（s，16H），7.02（s，1H），6.80（s，1H），6.05.9（m，1H），5.57（dd，1H），5.4-5.2（m，2H），4.8-4.7（m，4H），4.0-3.9（m，1H），2.5-3.4（m，1H），2.4-2.3（m，1H），2.2-2.1（m，1H），1.65-1.5（m，1H），1.44（s，9H）.
实施例35
〔7S，6R〕-7-〔2-氨基-4-噻唑基（羧基甲氧基亚氨基）乙酰基〕-3-三氟甲基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸
在N2下，在冰浴中将200mg（0.245mmol）上述实施例34的产物用2.5ml冷的三氟乙酸和0.8ml冷的三乙基硅烷处理1小时。然后撤去冰浴，将溶液温热至室温，搅拌过夜。将溶液用乙腈稀释后，于30℃下减压蒸发至小体积，然后用乙腈再稀释两次，最后蒸发至干。残留物用乙醚研制，抽滤收集得到73mg米色固体粗品（57%）。
在N2下，将65mg（0.126mmol）上述粗产物溶于3ml无水乙腈中，加入3mg（0.0126mmol）三苯膦和1mg（0.00252mmol）乙酸钯。将该溶液在冰浴中冷却，同时用注射器加入0.036ml（0.132mmol）氢化三丁基锡。1小时后，将该溶液用0.014ml（0.252mmol）乙酸处理，并搅拌30分钟。收集沉淀物。用乙醚洗涤，然后用甲醇/乙酸乙酯/乙醚重结晶，得到21mg浅黄色固体（收率35%）。
1H NMR（DMSO-d6）：9.45-9.3（m，1H），7.14（s，2H），6.76（s，1H），5.5-5.4（m，1H），4.56（s，2H），3.9-3.8（m，1H），2.4-2.2（m，2H），1.95-1.85（m，1H），1.6-1.45（m，1H）.
实施例36
〔7S，6R〕-7-〔D，L-α-（叔丁氧羰基氨基）-3-噻吩基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸烯丙基酯
按照与实施例20相似的方法，制备本标题化合物，得到了灰白色固体（91%）。
实施例37
〔7S，6R〕-7-〔D，L-α-（叔丁氧羰基氨基）-3-噻吩基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸
按照实施例21的方法步骤，从实施例36的产物制备本标题产物，该产物不需进一步纯化。
实施例38
〔6R，7S〕-7β-〔D-α-（氨基）-3-噻吩基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳-1-去硫-3-头孢烯-4-羧酸
经实施例22的方法步骤从实施例37的粗产物制备本标题产物，在C18柱上用甲醇/乙酸/H2O洗脱进行层析后，冷冻干燥，得到18%产物。
1H NMR（DMSO-d6）：9.3-9.2（m，1H），7.6-7.5（m，2H），7.15（d，1H），5.3-5.2（m，1H），4.90（s，1H），3.85-3.6（m，1H），2.2-2.0（m，2H），1.45-1.2（m，2H）.
实施例39
〔7S，6R〕-7β-〔D-α-（叔丁氧羰基氨基）-3-苯并噻吩基乙酰基氨基〕-3-三氟甲基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸烯丙基酯
按照与实施例20相似的方法，制备本标题化合物，得到白色泡沫体（60%）。
实施例40
〔7S，6R〕-7β-〔D-α-（叔丁氧羰基氨基）-3-苯并噻吩基乙酰基氨基〕-3-三氟甲基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸
按照实施例21的方法步骤，从实施例39的产物制备本标题化合物，该产物不需纯化。
实施例41
〔6R，7S〕-7-β-〔D-α-（氨基）-3-苯并噻吩基乙酰基氨基〕-3-三氟甲基-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸
按照实施例22的方法步骤，从实施例40的粗产物制备本标题化合物，在C18柱上用甲醇/乙酸/H2O进行层析和冷冻干燥后，得到白色固体，收率32%。
1H NMR（DMSO-d6）：9.35（d，1H），9.1-8.5（br s，3H），8.1-7.9（m，2H），7.9（s，1H），7.5-7.3（m，2H），5.5-5.3（m，2H），3.9-3.7（m，1H），2.2-2.1（m，2H），1.4-1.3（m，1H），1.2-1.1（m，1H）.
实施例42
7-〔（N-叔丁氧羰基-N-苯氧乙酰基）氨基-3-溴-1-碳（1-去硫）-2，3-头孢烯-4-羧酸烯丙基酯
将60/40的从制备3得到的3-溴化合物的△2/△3混合物（100mg，0.2297mmol）与DMAP（29mg，0.2343mmol）和二碳酸二叔丁基酯（0.2412mmol，85μl）合并。将该混合物在室温下搅拌大约1小时。将该混合物直接在硅胶上用20%EtOAc/CH2Cl2洗脱进行层析，分别得到了104mg（85%收率）△2/△3异构体的60/40混合物形式的本标题产物。△2异构体的数据如下：
1H NMR（300 mHz，CDCl3）：δ7.30（t，J＝8Hz，2H），7.0（t，J＝6 Hz，1H），6.90（d，J＝8Hz，2H），6.30（m，1H），5.95（m，1H），5.65（m，1H），5.35（m，2H），5.10（m，2H），4.88（s，1H），4.75（m，2H），4.10（m，1H），2.25（m，2H），和1.50（s，9H）.
实施例43
7-〔（N-叔丁氧羰基-N-苯氧乙酰基）氨基-3-溴-1-碳（1-去硫）-2-头孢烯-4-羧酸烯丙基酯
将从制备3得到的3-溴化合物的纯的△2异构体（4.6g，10.57mmol）先与二碳酸二叔丁基酯（2.54g，11.6241mmol，2.65ml）、再与DMAP（1.33g，10.88mmol）合并，并搅拌。如实施例34那样处理混合物，得到了5.3g（93.6%收率）标题产物。
实施例44
〔7S，6R〕-7-叔丁氧羰基氨基-3-溴-1-碳（1-去硫）-2-头孢烯-4-羧酸烯丙基酯
将实施例42的产物（104mg，0.1947mmol）与THF（2ml）和第一部分LiOH（0.1652ml）合并，并搅拌40分钟。然后加入第二部分LiOH（0.0295ml）并将混合物搅拌1小时。将混合物倒入40ml EtOAc中，然后与10ml水/10ml饱和NaHCO3溶液混合。分出有机液，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到79mg（＞100%收率）的粗产物。
△2异构体的数据：
1H NMR（300MHz），CDCl3）δ6.35（m，1H），5.95（m，1H），5.35（m，2H），5.15（m，2H），4.88（s，1H），4.68（m，2H），4.05（m，1H），2.35（m，2H），and1.42（s，9H）
实施例45
〔7S，6R〕-7-叔丁氧羰基氨基-3-溴-1-碳（1-去硫）-2-头孢烯-4-羧酸烯丙基酯
将实施例43的产物（5.25g，9.8076mmol）与THF（95ml）和第一部分LiOH（8.75ml）合并并搅拌大约40分钟。加入第二部分LiOH（1.55ml），并将混合物搅拌1小时。按照实施例36那样处理混合物，得到4.02g（＞100%收率）的标题产物。
实施例46
〔7S，6R〕-7-叔丁氧羰基氨基-3-溴-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸烯丙基酯
（a）将实施例44的产物（16mg，0.0399mmol）与0.3ml CH2Cl2和DBU（0.0064mmol，1.0μl）合并。将该混合物在室温下搅拌60分钟。将混合物吸到1g硅胶上，然后用10%EtOAc/CH2Cl2洗脱。
标题产物从硅胶上通过后把DBU留在了硅胶上。将混合物浓缩成泡沫体，得到了15.1mg产物，△2/△3异构体的比率为15/85，基于最大理论量16mg计算，回收率为94.4%。
实施例47
〔7S，6R〕-7-丁氧羰基氨基-3-溴-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸烯丙基酯
按照实施例38那样，处理实施例45的产物（4.0g，9.97mmol），只是用6%EtOAc/CH2Cl2代替10%溶液，得到了纯的△3异构体。使用了下述反应条件：
DBU：2.5mmol，0.373ml
CH2Cl2：70ml
将混合物粗品直接加到8英寸长、4英寸（直径）粗的硅胶层析柱上，用6%EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到1.98g所需的△3异构体和610mg△2/△3混合物，如上对△2/△3混合物再次层析后，得到另外250mg△3纯品和360mg△2纯品。△3异构体纯品总计为2.23g（收率66%）。
1H NMR（300 mHz，CHCl3）δ5.95（m，1H），5.35（m，3H），5.15（m，1H），4.75（m，2H），3.85（m，1H），2.75（m，2H），2.0（m，1H），1.70（m，1H），和1.42（s，9H）.
IR（CHCl3）3019，1775，1718，1504，1369，1206和1055cm-1
MS，m/e400（M+）
分析结果：C16H21N2O5Br：
计算值：C，47.89;H，5.28;N，6.78;Br，19.91
实验值：C，47.85;H，5.05;N，6.77;Br，19.76
实施例48
〔7S，6R〕-7-（氨基苯基乙酰基）氨基-3-溴-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸
A）在30℃下，在25ml烧瓶中加入在4ml  EtOH中的78mg（0.1944mmol）的〔7S，6R〕-7-丁氧羰基氨基-3-溴-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸烯丙酯及37mg（0.1944mmol）对甲苯磺酸单水合物，并将混合物浓缩至干。加入EtOH（4ml），再次将混合物浓缩至干。
在另一烧瓶中，将46mg（0.1944mmol）的2-丙烯氧基）羰基氨基-D-苯基甘氨酸和34mg（0.1944mmol）的氯二甲氧基三嗪合并在1.5ml CH2Cl2中，并冷却至0℃。加入N-甲基吗啉（NMM），将混合物搅拌40分钟。此时加入另外一当量NMM，然后加入第一个烧瓶中的混合物。将混合物温热至室温保持2-5小时。将混合物浓缩至近干，加入1ml CH2Cl2和1ml 50/50EtOAc/己烷。然后将混合物装到15g硅胶的层析柱上，用10%MeOH/EtOAc洗脱，得到74mg7-（苯基（2-丙烯氧基）羰基氨基）乙酰氨基-3-溴-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸烯丙基酯，其物理数据如下：
1HNMR（300 MHz，CDCl3）δ7.30（s，5H），7.08（m，1H），5.95（m，3H），5.25（m，6H），4.72（d，J＝6Hz，2H），4.52（m，2H），3.82（m，1H），2.62（m，2H），1.58（m，1H），和1.25（m，1H）.
IR（CHCl3）3019，1775，1727，1689，1496，1241，和1052cm-1
MS，m/e517
分析计算 C23H24N3O6Br
理论值：C，53.29;H，4.67;N，8.11;Br，15.4;
实验值：C，53.51;H，4.46;N，7.93;Br，15.4.
B）在25ml烧瓶中，将73mg（0.1408mmol）在2.0ml CH3CN中的部分A）产物、1.0ml Et2O、7.4mg（0.0282mmol）三苯膦和1.4mg（0.0056mmol）乙酸钯合并在一起。5分钟后，将混合物冷却至0℃，通过微量注射器加入76μl Bu3SnH。将混合物温热至室温，搅拌45分钟。向该混合物中加入4μl Bu3SnH和2ml Et2O，再搅拌30分钟。向混合物中加入浓盐酸（23.5μl，12M），此时出现了沉淀。加入10ml Et2O，将混合物转移到40ml离心管中。然后，加入20ml Et2O，离心混合物。倾出固体物，洗涤（2×10ml CH3CN/10ml Et2O），然后用15ml Et2O洗涤两次。将混合物减压干燥，得到51.5mg棕色固体。将该棕色固体溶解在1.2ml CH CN和0.13ml 1N HCl中，离心，倾倒到15ml离心管中。涡动的同时，加入稍多于1当量的1.5M NH4OH，将混合物装到15g硅胶的层析柱上，用10%MeOH/EtOAc洗脱，得到74mg7-（苯基（2-丙烯氧基）羰基氨基）乙酰氨基-3-溴-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸烯丙基酯，其物理数据如下：
1HNMR（300MHz，D2O）δ7.55（m，5H），5.40（d，J＝12Hz，1H），5.20（s，1H），3.85（m，1H），2.50（m，2H），1.55（m，1H），和1.25（m，1H）.
IR（KBr）3150，3050，1770，1750，1625，1550，1405，和1325cm-1.
MS，m/e394（M++1）
实施例49
7-（（（2-氨基-4-噻唑基）甲氧基亚氨基乙酰基）氨基）-3-溴-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸
A）在50ml烧瓶中，将240mg（0.5981mmol）在8ml  EtOH中的7-叔丁氧羰基氨基-3-溴-1-碳（1-去硫）-3-头孢烯-4-羧酸烯丙酯与114mg（0.5981mmol）对甲苯磺酸单水合物合并并超声，使所有固体溶解。将混合物浓缩至干，向混合物中加入8ml EtOH，再次将混合物浓缩至干。在另一50ml烧瓶中，将181mg（0.5981mmol）〔2-（叔丁氧羰基）氨基-4-噻唑基〕（甲氧基亚氨基）乙酸和105mg（0.5981mmol）氯二甲氧基三嗪合并在4.5ml CH2Cl2中，冷却至0℃。向第二个烧瓶中加入N-甲基吗啉（NMM）（69μl，0.628mmol），并将内容物搅拌45分钟。搅拌后，加入另一当量的NMM，然后通过套管加入在CH2Cl2中的第一烧瓶中的内容物。使第二烧瓶中的温度升至室温，搅拌2.5小时。将混合物浓缩至近于，加入2.5ml CH2Cl2/EtOAc。然后，将混合物装到闪式层析柱（50g硅胶）上，用80/20CH2Cl2/EtOAc洗脱。浓缩所需物质，得到270mg上述产物。
1HNMR（300MHz，CDCl3）δ9.45（s，1H），8.25（d，J＝8Hz，1H），6.98（s，1H），5.95（m，1H），5.68（m，1H），5.35（m，2H），4.75（m，2H），4.0（m，1H），3.95（s，3H），2.80（m，2H），2.10（m，1H），1.90（m，1H），和1.52（s，9H）.
MS，m/e583（m++1）
分析计算 C22H25N5O7SBr
理论值：C，45.29;H，4.32;N，12.00;
实验值：C，45.09;H，4.52;N，11.76.
B）将在3ml CH2Cl2中的部分A）产物（270mg，0.4623mmol）与在3ml EtOAc中的54mg（0.5085mmol）的乙基己酸钠一起置于50ml烧瓶中。向该烧瓶中加入3.1mg（0.0116mmol）三苯膦和13.4mg（0.0116mmol）四（三苯膦）钯（O），将混合物搅拌1.5小时。加入30ml Et2O，使固体沉出，再将混合物搅拌20分钟，然后倒入200ml CH2Cl2和75ml 1N HCl中。分出固体，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，得到250mg。
C）在50ml烧瓶中，加入251mg（0.4591mmol）部分B）产物和3ml CH2Cl2，冷却至0℃。向烧瓶中加入0.22ml（1.38mmol）Et3SnH，然后加入3ml三氟乙酸，将混合物温热至室温，并搅拌35-40分钟。用25ml CH3CN稀释混合物，浓缩至1ml。重复三次后，加入10ml CH3CN和10ml甲苯，然后将混合物浓缩至干，得到褐色固体。将固体物在75g（硅胶）上用0.5%ACOH/4.5%异丙醇/20%CH3CN/75%EtOAc洗脱进行层析，洗脱出所有的所需固体物。将所需洗脱部分浓缩到1/2ml，用Et2O进行沉淀。将混合物离心并干燥，得到60mg标题产物。将固体物在10g HP20SS上用0.25%ACOH/10%CH3CN/89.75%H2O洗脱进行再层析，收集洗脱液，每份10ml。
1HNMR（300 MHz，D2O）δ7.08（s，1H），5.46（d，J＝12Hz，1H），4.10（m，1H），4.05（s，3H），2.78（m，2H），2.05（m，1H），and1.80（m，1H）.
MS，m/e444（m++1）
如琼脂稀释法所表明的那样，式（1）化合物抑制某些病原生物的生长。琼脂稀释法是将试验化合物用pH7.0的0.1M磷酸盐缓冲液稀释至适当的浓度范围，掺入Mueller-Hinton琼脂（Difco）在50℃补加1%Bacto-Supplement C（Difco），然后在陪替低培养皿中固化。将试验菌的新鲜过夜培养物稀释至大约1×104个细胞/微升，以1微升的体积接种到琼脂平皿的表面。将接种后的平皿在环境空气中于35℃下培养过夜。将最小抑制浓度（mic）终点记录为最低抗菌浓度（μg/μl），该浓度在平皿上抑制可见生长的出现。下面是对用上面所列实施例化合物进行的这样的试验结果的总结。
下述化合物编号是指表2中的参考化合物：
1.7β-〔D-α-（氨基）苯基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳-1-去硫-3-头孢烯-4-羧酸
2.〔6R，7S〕-7β-〔D-α-（氨基）-4-羟基苯基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳-1-去硫-3-头孢烯-4-羧酸
3.〔6R，7S〕-7-β-〔D-α-（氨基）-4-氟苯基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳-1-去硫-3-头孢烯-4-羧酸
4.〔7S，6R〕-7-（〔2-氨基-4-噻唑基（甲氧基亚氨基）乙酰基〕酰氨基）-3-三氟甲基-1-碳-1-去硫-3-头孢烯-4-羧酸
5.〔7S，6R〕-7-〔（2-氨基-4-噻唑基（肟基）乙酰基〕酰氨基）-3-三氟甲基-1-碳-1-去硫-3-头孢烯-4-羧酸
6.〔6R，7S〕-7-β-〔D-α-（氨基）-3-乙基磺酰氨基苯基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳-1-去硫-3-头孢烯-4-羧酸
7.〔6R，7S〕-7-β-〔D-α-（氨基）-3-溴苯基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳-1-去硫-3-头孢烯-4-羧酸
8.〔6R，7S〕-7-β-〔D-α-（氨基）-3-氟苯基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳-1-去硫-3-头孢烯-4-羧酸
9.〔6R，7S〕-7-β-〔D-α-（氨基）-3-三氟甲基乙酰氨基〕-3-三氟甲基-1-碳-1-去硫-3-头孢烯-4-羧酸
Figure 921000391_IMG104
Figure 921000391_IMG105
Figure 921000391_IMG106

Claims (19)

1、制备药物组合物的方法，该方法包括将式(1)化合物和当R2为氢时式(1)表示的酸的可药用盐与一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂混合，
Figure 921000391_IMG1
式中R1为氢、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或甲酰氨基-NHCHO；R2为氢或羧基保护基；R2′为氢、羟基、C1-C5烷基、被卤素取代的C1-C5烷基、卤素、C1-C5烷氧基、C1-C5酰氧基、C1-C5酰基、C1-C5烷硫基或氰基；以及R为羧酸的残基。
2、权利要求1的方法，其中，R为氢、C1-C6烷基，被氰基、羧基、卤素、氨基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、三氟甲基或三氟甲硫基取代的C1-C6烷基;萘基，苯基或下式所示的取代的苯基：
式中a和a′独立地为氢、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4链烷酰氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、氨基、C1-C4链烷酰氨基、C1-C4烷磺酰氨基、羧基、氨甲酰基、羟甲基、氨甲基、羧甲基、C1-C4卤代烷基或C1-C4全卤代烷基;下式所示的基团：
Figure 921000391_IMG3
式中a和a′如上所定义，Z为O或S，m为0或1;或下式所示的芳基甲基：
式中R3为萘基、噻吩基、呋喃基、苯并噻吩基、苯并氨基噻唑基、苯并呋喃基、吡啶基、4-吡啶硫基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基，以及被氨基、氰基、硝基、羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯基、取代的苯基或C1-C4烷磺酰氨基取代的这些芳基;或下式所示的取代甲基：
Figure 921000391_IMG4
式中R4为环己-1，4-二烯基、苯基或下式的取代苯基：
Figure 921000391_IMG5
式中a和a′如上所定义，或者R4为如上定义的R3，而Q为羟基、C1-C4链烷酰氧基、羧基、磺基、氨基、磺氨基或下式的取代氨基：
Figure 921000391_IMG6
式中RX为氢或C1-C3烷基，Ry为C1-C4烷基、呋喃基、噻吩基、苯基、卤代苯基、硝基苯基、苯乙烯基、卤代苯乙烯基、硝基苯乙烯基或下式基团：
Figure 921000391_IMG7
式中RX如上所定义，RZ为氢、C1-C3烷磺酰基、C1-C3烷基或C1-C4链烷酰基;或Q为下式的取代氨基：
Figure 921000391_IMG8
式中RZ如上所定义，q为2或3;或Q为下式的取代氨基：
Figure 921000391_IMG9
或者Q为下式的苯甲酰氨基：
Figure 921000391_IMG10
式中X为1-3;
或者Q为吡啶酮或下式的羟基取代的吡啶酮基羰基氨基：
Figure 921000391_IMG11
式中RX如上所定义;
或者Q为下式的吡啶羰基氨基：
Figure 921000391_IMG12
被C1-C4烷基、氨基、羧基、羟基或卤素任意取代的该基团;或者Q为下式的咪唑基或吡唑基：
Figure 921000391_IMG13
以及被C1-C4烷基、羧基、氨基或卤素任意取代的该咪唑基或吡唑基;或Q为下式所示的苯并哒嗪-4-酮基团或其互变异构体：
Figure 921000391_IMG14
式中RX如上所定义，t为1-3;或者Q为下式的苯并吡喃酮基团：
Figure 921000391_IMG15
或者R为下式基团：
Figure 921000391_IMG16
式中R5为如上定义的R3或R4，R12为氢或卤素，而R6为氢、C1-C4烷基、被卤素取代的C1-C4烷基、下式所示的羧基取代的烷基或环烷基：
Figure 921000391_IMG17
式中b和b′独立地为氢或C1-C3烷基，n为0、1、2或3;当b和b′与它们所连的碳原子连在一起时，它们可以形成3-6元碳环，R7为羟基、氨基、C1-C4烷氨基或二（C1-C4烷基）氨基;或者R6为被苯基或带有1或2个取代基的苯基取代的C1-C4烷基，其中的苯基取代基可相同或不同，选自C1-C4烷基、羟基、卤素、羧基或保护的羧基;或者R6为被氨基或保护的氨基取代的C1-C4烷基;或者R6为C1-C4链烯基;或者R6为下式的环状内酰胺基团：
Figure 921000391_IMG18
式中V为2-4，R8为氢或C1-C3烷基;或R6为下式的芳基甲基：
式中R3如上所定义。
3、制备药物组合物的方法，其中包括将下式化合物与一种或多种可药用的载体、稀释剂或赋形剂混合，
Figure 921000391_IMG19
式中R1为氢、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或甲酰氨基-NHCHO;
R4为环己-1，4-二烯基、苯基或下式的取代苯基，
Figure 921000391_IMG20
式中a和a′独立地为氢、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4链烷酰氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、氨基、C1-C4链烷酰氨基、C1-C4烷磺酰氨基、羧基、氨甲酰基、羟甲基、氨甲基、羧甲基、C1-C4卤代烷基或C1-C4全卤代烷基，或者R4为选自下述基团的芳基：萘基、噻吩基、呋喃基、苯并噻吩基、苯并氨基噻唑基、苯并呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基以及被氨基、羟基、氰基、硝基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷磺酰氨基取代的这些芳基。
4、权利要求3的方法，其中R4为下式所示的取代苯基：
5、权利要求4的方法，其中a为氢，a′为羟基。
6、权利要求4的方法，其中a、a′和R1为氢。
7、权利要求4的方法，其中a为氟。
8、制备下式化合物的方法，
该方法包括，在基本无水的惰性有机溶剂中，使下式化合物
Figure 921000391_IMG23
与由卤化亚铜、镉或锌、二卤二氟甲烷、和DMF或下式化合物反应，
Figure 921000391_IMG24
式中，R′为氢或C1-C4烷基，R″和R 独立地为C1-C4烷基，或者R″和R
Figure 921000391_IMG26
与氮原子一起形成饱和的5或6元环;
或与三氟甲基铜反应，
其中上述通式中，X为卤素，R2为氢或羧基保护基，R2′为氢、羟基、C1-C5烷基、被卤素取代的C1-C5烷基、卤素、C1-C5烷氧基、C1-C5酰氧基、C1-C5酰基、C1-C5烷硫基或氰基，R1为氢、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或甲酰氨基-NHCHO;基团R9R10N-为保护的氨基，或R9为氢，R10为由羧酸衍生来的酰基。
9、权利要求8的方法，其中存在至少1当量的三氟甲基铜。
10、制备下式化合物的方法，
Figure 921000391_IMG27
该方法包括，在自由基引发剂存在下使下式化合物在惰性有机溶剂中与至少1当量的式HSn（Rt）3化合物反应，
在上述各式中，Rt为C1-C6烷基或芳基;R2为氢或羧基保护基;R2′为氢、羟基、C1-C5烷基、被卤素取代的C1-C5烷基、卤素、C1-C5烷氧基、C1-C5酰氧基、C1-C5酰基、C1-C5烷硫基或氰基;R1为氢、C1-C5烷氧基、C1-C4烷硫基或甲酰氨基-NHCHO;基团R9R10N-为保护的氨基，或R9为氢，R10为由羧酸衍生来的酰基;R11为C1-C10烃基硫醇或C1-C10烃基硒氢的残基。
11、权利要求10的方法，其中自由基引发剂为偶氮双异丁腈。
12、制备下式化合物的方法，
Figure 921000391_IMG29
该方法包括使下式化合物在惰性有机溶剂中或在无溶剂条件下与正卤化剂反应，
Figure 921000391_IMG30
在上述各式中Rt为C1-C6烷基或芳基;X为溴、碘、氯或氟;R1为氢、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或甲酰氨基-NHCHO;R2为氢或羧基保护基;R2′为氢、羟基、C1-C5烷基、被卤素取代的C1-C5烷基、卤素、C1-C5烷氧基、C1-C5酰氧基、C1-C5酰基、C1-C5烷硫基或氰基;基团R9R10N-为保护的氨基，或R9为氢，R10为由羧酸衍生来的酰基。
13、权利要求12的方法，其中正卤化剂的量为大约1.0～1.2摩尔当量。
14、制备下式化合物和当R2为氢时下式所代表的酸的可药用盐的方法，
式中R1为氢、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或甲酰氨基-NHCHO;
R2为氢或羧基保护基;
R2′为氢、羟基、C1-C5烷基、被卤素取代的C1-C5烷基、卤素、C1-C5酰氧基、C1-C5酰基、C1-C5烷硫基或氰基;以及
A为氨基、保护的氨基或下式基团：
Figure 921000391_IMG32
式中R为羧酸的残基;
所述方法包括，在受阻胺碱存在下使下式化合物与含溴盐反应，反应时间和温度应足以形成化合物（3），
Figure 921000391_IMG33
15、权利要求14的方法，其中所述步骤在大约21～70℃下进行。
16、权利要求15的方法，其中温度为大约65℃。
17、制备药物组合物的方法，该方法包括将式（3）化合物和当R2为氢时式（3）所示的酸的可药用盐与一种或多种供之使用的可药用的载体、稀释剂或赋形剂混合，
Figure 921000391_IMG34
式中R1为氢、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或甲酰氨基-NHCHO;
R2为氢或羧基保护基;
R2′为氢、羟基、C1-C5烷基、被卤素取代的C1-C5烷基、卤素、C1-C5烷氧基、C1-C5酰氧基、C1-C5酰基、C1-C5烷硫基或氰基;以及
A为氨基、保护的氨基或下式基团：
Figure 921000391_IMG35
式中R为羧酸的残基。
18、权利要求17的方法，其中，R为氢;C1-C6烷基，被氰基、羧基、卤素、氨基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、三氟甲基或三氟甲硫基取代的C1-C6烷基;萘基，苯基或下式所示的取代的苯基：
Figure 921000391_IMG36
式中a和a′独立地为氢、卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4链烷酰氧基、C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、氨基、C1-C4链烷酰氨基、C1-C4烷磺酰氨基、羧基、氨甲酰基、羟甲基、氨甲基、羧甲基、C1-C4卤代烷基或C1-C4全卤代烷基;或下式所示的基团：
Figure 921000391_IMG37
式中a和a′如上所定义，Z为O或S，m为0或1;或下式所示的芳基甲基：
式中R3为萘基、噻吩基、呋喃基、苯并噻吩基、苯并氨基噻唑基、苯并呋喃基、吡啶基、4-吡啶硫基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基，以及被氨基、羟基、氰基、硝基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、苯基、取代的苯基或C1-C4烷磺酰氨基取代的这些芳基;或下式所示的取代甲基：
Figure 921000391_IMG38
式中R4为环己-1，4-二烯基、苯基或下式的取代苯基：
Figure 921000391_IMG39
式中a和a′如上所定义，或者R4为如上定义的R3，而Q为羟基、C1-C4链烷酰氧基、羧基、磺基、氨基、磺氨基或下式的取代氨基：
Figure 921000391_IMG40
式中RX为氢或C1-C3烷基，Ry为C1-C4烷基、呋喃基、噻吩基、苯基、卤代苯基、硝基苯基、苯乙烯基、卤代苯乙烯基、硝基苯乙烯基或下式基团：
Figure 921000391_IMG41
式中RX如上所定义，RZ为氢、C1-C3烷磺酰基、C1-C3烷基或C1-C4链烷酰基;或Q为下式的取代氨基：
式中RZ如上所定义，q为2或3;或Q为下式的取代氨基：
Figure 921000391_IMG43
或者Q为下式的苯甲酰氨基：
Figure 921000391_IMG44
式中X为1-3;
或者Q为吡啶酮或下式的羟基取代的吡啶酮基羰基氨基：
Figure 921000391_IMG45
式中RX如上所定义，
或者Q为下式的吡啶羰基氨基：
Figure 921000391_IMG46
被C1-C4烷基、氨基、羧基、羟基或卤素任意取代的该基团;或者Q为下式的咪唑基或吡唑基：
Figure 921000391_IMG47
以及被C1-C4烷基、羧基、氨基或卤素任意取代的该咪唑基或吡唑基;或Q为下式所示的苯并哒嗪-4-酮基团或其互变异构体：
Figure 921000391_IMG48
式中RX如上所定义，t为1-3;或者Q为下式的苯并吡喃酮基团：
Figure 921000391_IMG49
或者R为下式基团：
Figure 921000391_IMG50
式中R5为如上定义的R3或R4，R12为氢或卤素，而R6为氢、C1-C4烷基、被卤素取代的C1-C4烷基、下式所示的羧基取代的烷基或环烷基：
Figure 921000391_IMG51
式中b和b′独立地为氢或C1-C3烷基，n为0、1、2或3;当b和b′与它们所连的碳原子连在一起时，它们可以形成3-6元碳环，R7为羟基、氨基、C1-C4烷氨基或二（C1-C4烷基）氨基;或者R6为被苯基或带有1或2个取代基的苯基取代的C1-C4烷基，其中的苯基取代基可相同或不同，选自C1-C4烷基、羟基、卤素、羧基或保护的羧基;或者R6为被氨基或保护的氨基取代的C1-C4烷基;或者R6为C1-C4链烯基;或者R6为下式的环状内酰胺基团：
Figure 921000391_IMG52
式中V为2-4，R8为氢或C1-C3烷基;或R6为下式的芳基甲基：
式中R3如上所定义。
19、权利要求18的方法，其中A为苯氧乙酰氨基，R2′为氢。
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