TW213912B - - Google Patents

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213912 五、發明説明（i) 本發明閗於1 一卡巳（1 一去噻）一頭芽胆Μ素抗生素 ，其中間體之製偉關於含有此抗生素的舀藥記方’也閗於 治療人反動物的感染病的方法： 1 一卡巴（1 一去噻）一頭芽胞菌素抗生素有Κ下式所 代表的雙系统，其中的標數糸统是西芬命名系等所公認的

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準局员工消费合作社印31 為方便起見，1 一卡巴（1 —去哮）一 3貝穿睹菌素此袁悬 指1一卡巴頭芽跑菌素，或1 一卡巴一（1 一去唼）一 3 一西芬一 4 一羧酸或其標加號碼的衍生物： C h r i s t e n s e η等曾在美國專利4 , 2 2 6 , 8 6 6 K上軚1 —卡 巴頭穿脂菌素及其C 一 3取代的甲基衍生物的製簏作過廣 泛的f i導·- H i「a t a等在英國專利申請2 0 4 1 S 2 3釔上教製備 3 — Η及3 —齒素1 一卡巴頭穿胞菌素的製膳方法’而 Hatanaka等在 Tetrahedron Letters . 24， Ν ο . 4 4 ’ 頁 4S37— 4S3S(19S3)也教 3 —羥基一（+ ) —I—卡巴頭 芽朐菌素的製備方法： 雖則已知有多種安全而有效的B —内SS K頷抗生S ’而 眩床上也在應罔，這一類的研究仍在逛缉•以期發琨更有 效的抗生素，特別是對抗對抗生索有敏感性或對已有抗生 素有抗藥性的微生物的抗生素； 裝· .可- 線. 本紙張尺度边用中國國家榣準（CNS)甲4規格(210x297公龙) 213912 A 6 B6 五、發明説明1 2) 本發明提供在3 —位以三氟甲基取代的7 — /3 — ϋ胺一 1—卡巴一（去噻）一 3 —西芬_4 —梭酸抗生素：此等 抗生素的7 —位以如D —芳基甘胺醯胺基或以雜環取代的 肟基乙醯胺基姐的醯胺基部分所取代=适提供含有此抗生 素，中間體的醫藥配方及其製備方法。這一類抗生素的例 ί 子有7 —召一D —苯甘胺醯胺基一1—卡巴一（1—去噻 )—3—三氟甲基一3 —西芬一4_羧酸，7 — /3 — D — Ρ —羥苯甘胺睡.胺基一 1—卡巴一（1—去噻）一3 —三 氟甲基一3 —西芬一4_羧酸一7 — /3 — D — m —甲磺睦 胺基一苯甘膜睡胺基一 1 —卡巴一（1 一去嘻）一3 —三 氟甲基一3 -西芬一4 —羧酸，及7 — y3 — C (2 —胺唼 唑一4 —基）一 （z)—甲肟乙醯〕胺基一1 一卡巴一ί 1—去噻）一3 —三氟甲基一3 —西芬一4 —羧骹： 本發明提供通式⑴之化合物

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線· 經濟部中央橾準局员工消货合作社印製 其中L是氫，Ca— “烷氧姐，Ci— C4烷硫姐•或甲蓝胺姐 -NHCHO ； R2是氫或一羧基保誰姐；R2是氬•羥基·（^一“垸基 ，為鹵累所取代的“一 Cs烷基，鹵索· C5烷氧S | “一Cs醢氧基· “一 cs醯基，C:— C.5烷硫基，或膜基；而 本紙張尺度逍用中®國家樣华(CHS)甲4規格(2丨0X297公釐) 4 213912 ^ 五、發明説明飞3 R是羧酸的殘基，RCOOH :且當R2是氫時，即代表此酸 的醫藥上可接受的駿。 、、羧酸的殘基〃一詞包括頭穿胞菌素及卡巴頭芽胞菌索 技藝中所知的7 —位上的側鐽，和靑黴素技运中，所知的6 位上的側鏈 般是，此等倒鏈是“一C2。羧酸的殘基 ，且當R是氫時為例證；Ca — Ce烷基，被氰基取代的C：l — Ce烷基•羧骹，鹵索，胺基，.(^一（：4•烷氧基，（:：一“烷硫 基 氟甲基*或三氟甲硫基；笨基或如下式的取代苯组 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 裝· 訂_ 線. 經濟部中央樣準局貝工消#合作社印製 其中a及a·各自是S，鹵索，羥基，氮基，硝基，Ca — C 4烷氧基，C ^ — C 4烷醯基，C α — C *烷基’ C i — C *烷硫基， 氨基，C:— “烷醯胺基· “一 C4垸磺醯胺基*羧基，胺基 甲醯基，羥甲基，胺甲基，羧甲基，Ci—C4鹵素烷基或 “一Cc過鹵素烷基；下式的姐

(Z)m-CH2- 其中a及a·之意義如上所界定· Z是0或S ·而m是0或 本紙張尺度边用中國S家標準(CNS)甲4規格(210X297公;¢) 5 21391*

66 AB 五、發明説明Τ 4 ) 1 ;下式的芳甲基姐 R 3 一 C Η 2 — 其中R3是奈基，噻嗯基，呋喃基，苄噻嗯基，苄胺噻唑基 ，苄呋喃基，吡啶基，4 一吡啶硫基·白啶基，噠嗪基， 吲哚基，吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑基.噁唑基，噻 唑基，噁二唑基，噻二唑基，及以、胺基，羥基，氮基，硝 基•鹵素，“一C4烷基，烷氧基，笨基，取代的笨 基，或Ci— 垸磺胺基.取代的芳基姐；一下式的取代的甲 基姐 R 4 — C Η — ' I , Q 其中是環己烷一 1 ，4 一二烯烴基，一苯基或下式的取 代苯基

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂' 線- 經濟部屮央樑準局员工消"合作社印91 其中a及a·如上所界定，或R4是上所界定的R3，而Q是羥 基，Ca— C4烷醯氧基，羧基，磺基，胺基.碩胺基，或下 式的取代胺基 0 R" 0II I II —NH — C — N 一 C 一 R y 本紙張尺度边用中國國家樣準(CHS)甲4規格(210x297公釐) 6

66 AB 五、發明説明（5 ) 其中RK是氫或C3烷基，[^是匕一“烷基，呋喃基，噻 嗯基，苯基，鹵素苯基，硝基苯基，苯乙烯基 烯基，硝基苯乙烯基或下式的组 Rx 卤素苯乙 —N — R z 其中Rx之定義如上述，而C3烷磺醯基 C3负基，或C4烷氧基或Q為下式.之取代胺组 N-Rz

(請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 其中 组 之定義如上述，而Q是2或3 ，或Q為下式之取代 0. 0

•HNC{=〇)一N N —(CtC^ alkyl) 或Q為下式之笨甲睦胺基 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製

-NH 〇 其中X迕1至3 ; 本紙張尺度边用中8 Η家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 213913 A 6 B6 五、發明説明飞6) 或Q是吡啶飼或下式之羥基取代的吡啶詷羰胺基 〇

Rx N Η

〇

-OH 其中Rx之定義如上述； 或Q是下式之吡啶羰胺基 〇 這種姐視情形可被Ci— c4烷基I胺基，羧基•羥基或卤素 所取代；或Q是下式的咪唑基或吡唑基 〇 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

V / NH

NH

N 經濟部屮央櫺準局员工消贽合作社印製 而此眯唑基或吡哇基視情形可為“一“烷基，羧基，胺荃 或卣素所取代；或Q是苄嗞唼一 4 一嗣姐或由下式代表的 其互要異構脰

本紙張尺度逍用中國Η家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 8 213912 66 ΛΒ 五、發明説明 或 R* (HO)

其中Rx之定義如上*而t是1至3 ; 或Q是下式之苯并吡喃_ 〇 0

Ν' Η 或者R是下式的姐

Rs -C- II 〇

r5 _c- II N ORc R5 "C- II 或 c / \Rl 2 Rs (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 線. 經濟部屮央橾準局员工消费合作社印製 其中R5是如上所界定的R；^R4，R12是氫或卤累，而（^是 Μ，C4烷基，被卤素取代的。一C4烷基，羧基取代的 烷荃或下式代表的環烷基组 b

(CH 本紙張尺度逍用中國®家標準（CNS)甲4規格（210x297公；¢) 9 A6 B6 213912 五、發明說切（γ) 其中b及b，各自是氫或Ci—Ca烷基，η是0，1 ，2，或 3 ; b和b·被碳聯到一起時即形成3 —至6 —個碳環型的 環，而R7是羥基，Cl— C4烷基，胺基，Cl—C4烷胺基，或 11 (Cl—'C4烷基）胺基；或卩6是被笨基取代的“一“烷棊 或被由— c4烷基，羥基，鹵素，羧基或保護的羧基選出 的相同或不相同的姐取代的苯基，或Re是被胺基或保諸的 胺^基取代的匕一U烷基；或ReSCi— c4烷撐基；或！^是如 下•式的環内醢胺姐 -(CH^r^V"

其中v是2 — 4，而Re是氫或“一C3烷基；或Re是如下式 的芳基甲基姐 ,-· R 3— C Η 2 — 其中R3之定義如前述。 ·" Μ通式⑴代表的1 一卡巴（1—去噻）西芬，其中[?2是 氫或其醫槩上可接受的鹽，抑制對人及動物有致病性微生 物的生長，也可用以控制傅染性疾病。本發明的化合物>乂 此處所提供的方法製得，其形式與半合成的頭苞穿菌素的 立體化學形式相同。 說明中所謂a羧基保護姐〃一詞，意指羧酸姐的酯衍生 物，在化合物的其他功能姐有反應進行時可阻斷或保護後 酸姐。這類保護羧酸组的例子其4 一硝基苄基，4 —甲节 -10-•f 4^210X 297^-,¾) 213912 Λ 6 Β 6 經濟部中央榀準局3工消费合作杜印製 五、發明説明τ 9) 基，3 ，4 —二甲氧苄基，2 ，4 ，6_三甲氧苄基，2 ，6 ，6 —三甲苄基，五甲苄基，3 4 —甲撐二氧苄基 ，二笨甲基.4 ，4'一二甲氧二笨甲基，2 ，3’，4 ， 4·—四甲氧二苯甲基，t — 丁基，t 一戊基，三苯甲基， 4 一甲氧三苯甲基，4 ，4’一二甲氧三笨甲基，4 ，V， 4” 一三甲氧三苯甲基，2 —笨丙一 2 —基，三甲矽烷基， t— 丁二甲矽烷基，苯醯基，2 ，2 ，2 —三氯乙基，B 一_ (二（η — 丁基）甲三甲矽烷）乙基，ρ —甲苯磺醢乙 基· 4 一硝基苄磺皤乙基，烯丙基，肉桂基，1 一 （三甲 矽烷甲）丙一 1 一烯一 3 —基，及類似部分。只要所衍化 的羧酸不受環系统其他位在之後的作用的影銮或是在合適 的點可Κ移除而不援亂分子的其他部分，所用的羧酸保護 姐也並不是重要的。較佳的羧酸保護姐是烯丙基。在頭芽 胞菌素，青搣素及肽技δ上所用的其他羧酸保護姐也可用 Κ保護雜氮環丁烷詷的取代基。此姐的其他例子見Ε. Haslam · 、、Protective Groups in Organic Chemistry ” ' J . G . W. H c 0 ra i e Ed. ，Plenum Press » New York • N . Y . ，1973，Chapter 5 ，及 T. W . Greene ·、、 Protective Groups in Organic Synthes is ’’ ' John Wiley and Sons · New York · N. Y. * 1981 · Chapter 5 。相S8名詞《保謅了的羧基"•意為羧基姐為上述羧基保 護姐所取代。 ''胺基保謂狙"一詞意為，在化合物其他功能组反應時 用胺基姐的取代基阻斷或保護胺基的功能，胺基保護姐的 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂' 本紙張尺度边用中® ®家搮华（CNS)甲4規格（210x297公龙） 11 213912 A 6 B 6 經濟部屮央橾準局貝工消费合作杜印製 五、發明説明飞10) 例子包括甲醢基姐，三笨甲基姐•酞醯亞胺基姐，三氯乙 醯基姐|氛乙醯姐，溴乙醯姐*碘乙醯姐，尿烷型阻斷组 如苄氧羰基· 4 一苯苄氧羰基，2 —甲苄氧羰基，4 一甲 氧苄氧羰基* 4 一氟苄氧羰基· 4 —氛苄氧羰基，3 —氯 苄氧羰基，2 —氯苄氧羰基，2 * 4 —二氯苄氧羰基· 4 i 一溴苄氧羰基· 3 —溴苄氧羰基，4 一確基苄氧羰基，4 一氰基苄氧羰基，2 — （4 一聯苯基）異丙氧羰基* 1 · 1 —二苯乙一 1 一基氧辕基，1 · 1 一二苯丙一 1 一基氧 羰基，2 —笨丙一 2 —基氧羰基，2 — （P —甲笨甲醢） 丙一 2 —基k羰基，環戊醯氧羰基· 1 一甲環戊醢氧羰基 ，環己醯氧羰基，1 一甲環己醢氧羰基，2 —甲環己醯氧 羰基，2 — (4 —甲笨甲醯磺醯）乙氧羰基，2 — （甲磺 醯）乙氧羰基，2 — （三苯膦）乙氧羰基，9 一芴甲氧羰 基（"FMOC" ) ，2 — （三甲矽烷）乙氧羰基，烯丙氧羰 基，1_ (三甲矽烷甲）丙一 1一亞基氧羰基，5 —苯并 異噁甲氧羰基，4 一乙醯氧苄氧羰基，2 ，2 ，2 —三氯 乙氧羰基，2 —乙炔基一2 —丙氧羰基，環丙甲氧羰基， 4 一 （癸氧）苄氧羰基，異莰氧羰基· 1 一哌啶氧羰基等 等；笨醯甲磺醚基姐| 2 — （硝基）苯硫亞基姐，氧化二 笨膦姐等胺基保護姐。較佳的胺基保護姐有烯丙氧羰基· t 一丁氧羰基·及三苯甲基姐。用於頭芽胞菌素·靑賊素 及肽技S上的類似的胺基保護姐也颶以上各姐。另外的以 上各姐的例子見 J. W. Barton， 、、Protective Groups in Organic Chemistry^ J. G. W. McOmie · Ed. * (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

.5T 本紙張尺度逍用中因國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 12 Λ 6 Β6 經濟部屮央標準局KX工消費合作社印製 五、發明説明Til) Plenum Press * New York* N. y. 1973， Chapter 2 » 及 T . W . Greene » Protective Groups in Organic Synthesis 〃 » John Wiley and Sons* Hew York* N.Y. 1981，Chapter· 7 。相闞詞、、保護了的胺基〃指胺基姐為Μ上胺基保護姐所取代。 / 在Μ上由通式⑴所代表的化合物的定義中· Ci—C^垸基 意指直鏈與支鏈的烷基姐|如甲基，乙基，η —丙基，異’ 丙基，η— 丁基，t 一丁基，η—戊基，η —己基，3 — 甲戊基，等烷基姐；為氰基所取代的匕一Ce烷基意指氰甲 基，氰乙基；4一氰丁基：等等；為羧基所取代的Ci — C3烷基意指羧甲基，2 —羧乙基* 2 —羧丙基* 4 一羧丁 基，5 —羧戊基，等等；為鹵素基所取代的Ca—Ce垸基意 指氯甲基，溴甲基，2_氯乙基，1—溴乙基，4 一氯丁 基，4 一溴戊基，6 —氯己基，4 一氣丁基，3 —氟丙基 ，氟甲基，等等；為胺基所取代的Cl— 0〇烷基意指2 —胺 乙基，胺甲基，3 —按丙基，及4 一胺丁基；為Ci 一 Ca烧 氧基所取代的Ci— Ca烷基意指甲氧甲基· 2 —甲氧乙基I 2 =乙氧乙基，乙氧甲基，3 —丙氧丙基，3 —乙氧丁基_ ，4 一 t 一丁氧丁基，3 —甲氡戊基· 6 —甲氧己基，等 等；為匕一C4烷硫基取代的%烷基意指如甲硫甲基· 2 —甲硫乙基，2 —乙硫丙基，4 一甲硫丁基，5 —乙硫 己基，3 — t 一丁硫丙基，等等；為三氟甲基所取代的 U烷基有如2 ，2 _ 2 —三氟乙基，3 ，3 ，3 —三 氣丙基· 4 · 4 ，4 一三氟丁基，等等；為三氟甲硫基取 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· ?! 線. 本紙張尺度边用中國因家«準（CNS)甲4規格（210X297公:¢) 13 213^12 Λ 6 Β 6 經濟部屮央梂準局貝工消t合作社印製 五、發明説明（12) 代的Ce烷基意指如三氟甲硫甲基，2 —三氟甲硫乙基 ，2 —三氟甲硫丙基，4 —三氟甲硫丁基，5 —三氟甲疏 己基，及類如匕一Ca烷基取代過的姐。 當通式⑴的R是一取代過的苯姐，其中取代基以a及 a’代表，這類姐的例子是鹵素苯基，如4 —氯苯基| 3 — 溴笨基，2 —氟苯基，2，4 —二氛苯基，3，5 —二氯 苯基；羥苯基如2 —羥苯基· 3 —羥笨基· 4 一羥笨基， 2，4 —二羥苯基，3，4 一二羥苯基；烷氧苯基如2， 6 —二甲氧苯基，4 一甲氧苯基，3 —乙氧苯基，3 ，4 —二甲氧苯基，4— t — 丁氧笨基，4 —甲氧一 3 —乙氧 笨基，及4 一 η —丙氧苯基；烷醢氧苯基如2 —乙醯氧苯 基，4 一丙醯氧笨基，4 一甲醯氧苯基，4 一乙醯氧苯基 ，3— 丁醯氧苯基，3 —乙醯氧苯基；烷苯基如4 一甲笨 基，2 —甲笨基，2 ，4 一二甲苯基，3 — t 一丁苯基· 4 一乙苯基，4 —乙基3 —甲苯基•及3 ，5 —二甲笨基 :烷硫苯基如4 —甲硫苯基，3 — η — 丁硫苯基，2 —乙 硫苯基，3，4 -二甲硫笨基，及3 — η-丙硫苯基；g 苯基如2 —胺苯基，4 —胺苯基，3，5 —二胺苯基，及 3—胺苯基；烷醯胺基如2 —乙醯胺基，4 —乙醯胺基· 3 —丙醯胺基，及4 — 丁醯胺基；烷磺醯胺基如3，5 — (二甲磺醯胺）苯基，4一 η — 丁磺醯胺笨基* 3 —乙磺 醯胺苯基；梭苯基如2-，3 —，或4 —羧笨基，3，4 -二浚苯基，及2 · 4 —二羧笨基；胺基甲醯笨基如2 — 胺基甲醢苯基· 2，4一二胺基甲醯苯基•及4 一胺基甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 線. 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CNS)甲4規格（210x297公；¢) 14 21391·^ Λ 6 Β 6 五、發明説明（13) 睦苯基；羥甲苯基如4 一羥甲苯基，及2—羥甲苯基；胺 甲苯基如2 —胺甲苯基，及3 —胺甲苯基；梭^基如2 — 羧甲笨基，4 一狻甲苯基及3 ，4 一二羧甲苯基；帶有不 同取代基的取代過的苯基如4 一氯一 3 —甲苯基.4 一氟 一 3 —經苯基，3 ，5—二氯一 4 一經苯基，4 一經一 3 —氯苯基，4 一羥一 3 —甲苯基，4 —乙一 3 —羥笨基， 4 一甲氧一3—控苯基，4 — t 一 丁氧一 2 — II笨基，4 —g臨胺一3 —甲氧笨.基，3 —胺一 4 一乙笨基，2—胺 甲一 4 —氯苯基，2 —羥甲一 3 —甲氧苯基，2 —羥甲一 4 —氣苯基，2 —乙臨氧一 4 —胺苯基，4 —乙藍氧一 3 一甲氧苯基，3 —異丙硫一 4 —氣苯基，2 —甲硫一 4 — 连甲苯基，4 一梭一3 一连笨基，4 一乙氧一 3—經苯基 .4 —甲磺醯胺一2—羧苯基，4 —胺基一3 —氯苯基， 及2 —羧甲一4 一羥笨基^ 當R是一取代過的笨基姐，而3’或3是一Ci — C.4鹵素垸 基或Ci— C4過鹵素烷基時，這類的取代基包括氯甲基，換 申基’二氣甲基，二氛乙基，2 —漠一 2 —甲丙基，氣丙 基，及氟甲基。 通式⑴中R是一下式 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- .可 線· 經濟部中央橾準沿员工消t合作社印31

所代表的姐，而其中m = 0 ，例子有：笨乙醯基，4 一羥 本紙張尺度边用中國Η家標毕(CNS)甲4規格(210x297公龙) 15 經濟部屮央榣準局負工消t合作社印製 扒3⑽ 五、發明説明1丄4) 苯乙醯基.4 —氯笨乙醢基，3，4 一二氯笨乙醮基，4 —甲氧苯乙醸基，3 —乙氧苯乙醢基，2 —胺甲笨乙醯基 ，3 —羧笨乙醯基，4 —乙醯氧苯乙醯基，3 —胺笨乙醢 基，及4 一乙醢胺苯乙醢基；而當m= 1並Ζ = 0時，有 苯氧乙醯基，4 一氛苯氧乙醯基，4 一氟苯氧乙醯基，3 * 一胺苯氧乙醢基，3 —羥苯氧乙醢基，2 —甲氧笨氧乙醯 基，2 —甲硫苯氧乙醢基，4 —乙醢胺苯氧乙醢基.3 , 4 一二甲苯氧乙醢基•及3 —羥甲苯氣乙豳基；而當m = 1並Z=S時，有笨硫乙醢基，4 一氛苯硫乙醯基，3 , 4 一二氯笨舔乙醯基，2 —氟苯硫乙醯基，3 —羥苯碕乙 醯基，及4 一乙氧苯硫乙醯基。 通式⑴化合物中，當R是R 3 C Η 2 -而R 3是芳基姐的例子有 :萘，2 —噻嗯乙醯基，3 —噻嗯乙豳基，2 —呋喃乙醢 基，2 —苄噻晾乙醯基，2 —苄呋喃乙醯基，吲哚一 2 — 基乙醢基，1Η —四唑一1 —基乙醯基，噁咪一 2 —基乙醯 基•噁唑一4 一基乙醯基，噻唑一4-基乙醢基，2 —胺 噻唑一 4 一基乙醯基，1 ，3 ，4 —氧二氮茂一 2 —基乙 醯基，1 ，3 ，4 —喹二唑一2 —基乙醯基，5 —乙一 1 ，3，4 一噻二唑一2 —基乙醯基，及苄胺噻唑基.等視 情形被胺基取代的芳基姐，Ci—C*烷磺醢胺基•羥基，鹵 素，Ci—“芳基或Ci— C4芳氧基姐。 通式⑴化合物中，當R是以R4-CH(Q)-所代表的取代過 的甲基姐並Q是胺基*羧基，羥基，或磺基時，例子有2 一羧一2 —笨乙醯基，2 —羧一 2 — （4 一羥一笨）乙醯 Λ 6 Β6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· , 本紙張尺度边用中國困家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 16 Λ 6 Β 6 經濟部屮央橾準局βχ消t合作社印製 五、發明説明了 15) 基，2 —胺一2 —苯乙醯基，2 —胺一 2 — (4 —羥苯） 乙藤基，2 —胺一 2 — (3 —氛一 4 —經笨）乙醯基，2 一胺一2 —(環己一1 ，4 —二稀一 1 —基）乙隨基，2 一羥一 2 —苯乙醮基，2 —甲醯氧一 2 —苯乙醯基，2 — 磺一 2 —笨乙醯基，2 —磺一 2 — （4 —甲苯丨乙醯基， 及2 —乙醢氧一 2 — （3 —羥苯）乙醯基，2 —胺一2 — (2 —噻嗯）乙醸基，2 —胺一2 — （3 —卞噻嗯）乙醢 基，2 —胺一 2 — ( 1 Η —四啤一1 —基）乙睡基.2 —經 一 2 — (1 ，3，4 —噻二唑一2 —基）乙醯基，2 —胺 —2 — (2 —胺噻唑一4 一基）乙醯基，2 —羧一 2 — （ 2 —噻喟）乙醯基，2 —羧一 2 — （苄噻嗯一 2二基）乙 藤基，及2 —控一2 — （节卩夫喃一 2 —基）乙睦基；而當 Q是下式 R1* I —NH — C ( 0 ) — N — C ( 0 ) — R y 所代表的取代的胺基姐時，乙醯姐的例子有2 — （N —甲 基一N —苯醯基一笨基甲醯胺）一2 —苯乙醯基，2 —( N —甲基一N —苯基丙烯醯苯基甲醯胺）一 2 — (2 —呋 喃）乙醯基，2 — (N ，N —二甲苯基甲醯腺）一 2— ( 4 一氛本）乙藤基，2 — C N 一甲基一 N — （2 —鼠苯基 丙烯醯）笨基甲醯胺〕一2 — （2 —噻嗯）乙醢基，及2 —(N —乙基一 N —乙醯苯基甲醯胺）一2 — （4 —羥笨 )乙醚基；又當Q為下式所代表的取代 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線. 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格(210X297公龙) 17 213912 Λ 6 Β 6 五、發明説明Ο·6 )

-NH-C

過的胺基姐時，例子有2- 〔 （3 —甲眯唑烷一2 —詷一 1基）羰胺〕一 2 —苯乙睦基，2 — 〔 （3 —乙臨咪唑烷 一 "2 一嗣一1基）額胺〕一2 —苯乙臨基，2 — C ( 3 一 甲磺醯眯唑烷一 2—_一1基）一 2 — （2 —唼嗯）乙睦 基，及2 — 〔 （3 —乙醯己氫化嘧啶一 2 —嗣一 1—基） 猿胺 2 —苯乙睦基；又如Q是以下式為代表的羥基取 代過的苯甲ϋ胺基组 ΝΗ .(〇Η)χ (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 訂 線* / 〇 經濟部屮央櫺準局3工消费合作社印製 例子有2 — (2，4 —二羥苯甲醯胺基）一2 —苯乙磕基 • 2 - (4 —羥苯甲醯胺基）一2 — （4 —羥苯）乙_基 ，2 — （3 *4 —二羥笨甲醯胺基）一2 — (2 —胺噻唑 -4 一基）乙醯基，2 — (3 ，5 —二羥笨甲SS胺基）一 2 — （3-喏嗯）乙醯基，及2 - (2—羥苯甲5S胺基） -2 (2 —苯并呋喃）乙睦基 當Q是羥基取代過的吡啶羰胺基組時，例子包括2 —羥 啦陡一4 一嗣一6 —基按胺基及3 —控耻喷一4 一 SH — 6 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公*)

66 ΛΒ 五、發明説明飞L7) 一基羰胺基：當Q是吡啶羰胺基组時，例子有耻喧—3 一 基键胺基，4 —胺％症一3 —基续胺基，5 —氣耻陡一2 —基羰胺基，3 —羧吡啶一4 —基羰胺基’及4 —胺吡啶 飼一2 —基羰胺基。當Q是如上界定的眯唑或吡唑時’例 子有2 —胺蹄哩一4 —基毅胺基，5 —羧一2—,甲味哩一 4 —基羰胺基，5 —羧吡唑一3 —基羰胺基’ 3 —胺吡唑 —4 一基羰胺基，及4 —羥吡唑一5 —基羰胺基。當Q是 噠嗪一 4 —萌一3 —基羰胺基姐時，Q的例子以下式為代 表 -、Ν 〇 · ΝΗ -

ΝΗ 〇 1 Μ通式⑴代表的化合物，當R是蹈组或以下式為代表的 肟基取代组 經濟部屮央橾準局货工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

c - 及 〇 广C II N \ OR, 本紙張尺度逍用中B國家標毕(CNS)甲4規格(210x297公¢) 19 213912 Λ 6 Β 6 經濟部屮央捣準局Μ工消t合作社印製 五、發明説明丁18) 時*例子是酮姐2 —氧（代）一 2 —笨乙醯基，2 —氧（ 代）一2 — （2 —噻嗯）乙醯基，2 —氧（代）一 2 — （ 2 —胺噻唑一4-基）乙醯基；及β基取代姐2 —苯一 2 —甲氧亞胺乙醯基，2 — (2-噻晾）一2 —乙氧亞胺乙 醯基，2 — (2 —呋喃）一 2 —甲氧亞胺乙醯p，2 -( 2 —苯并噻喟）一2 —羧一甲氧亞胺乙醯基，2— (2 — 胺基一1 ，2，4 —噻二唑一4 —基）一2 —甲氧亞胺乙 醢基，2 — （2 —胺噻唑一4 —基）一2 —甲氧亞胺乙醯 基，2 — (2 -氛唾唑一4 —基）一2 -甲氧亞胺乙醯基 ，2 — (2 —胺嚷啤一4 —基）一 2 — (2 —梭丙一2 — 基）氧亞胺乙醯基，2 — （5 —胺一1 ，3，4-7噻二唑 —2—基）一 2 —甲氧亞胺乙醯基，2 — （2 —胺唾哩一 4 —基）一2 — (1 —甲〇tt略烧一2 一嗣一 3 —基）氧亞 胺乙醯基，2 — (2 —胺屋肟唑一4 一基）一2 —(乙吡 咯烷一2— _-3 —基）氧亞胺乙醸基· 2 — （2 —胺噻 唑一 4 —基）_2 — （1 一乙哌啶一 2 —嗣一 3 —基.）一 2 —氧亞胺乙醯基，及2 — （2-呋喃）一2 —(吡咯烷 —2—嗣一3 —基）氧亞胺乙醯基。 以通式⑴為代表的 化合物，當R是下式時， R 5 — C — 其例子可見於此處所一併附上之發給Hamashitna的美國專 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線· 本紙張尺度通用中a Η家標準（CNS)甲4規格(210x297公龙) 20 經濟部中央橾準局兵工消#合作社印製 9.13912_Be 五、發明説明_c19) 利4,634,617號。作為例證的取代基，取代Rl2的氢，取 代Rb的是苯基，呋嘛基，睡嗯基•嗯吨基，異嗯唾基，^ 情形保護遇的胺異噁唑基，噻唑基，視情形保護過旳胺嚷 唑基，噻二唑基，及胺唾唑基，取代Re的是Cl—C3烷撐基 及-CH2C〇2H 。 i 當通式⑴中的是以苯基取代的或苯基的取代基取代的 C4烷基時，這類姐的例證有苄基，4—羥苄基，4-氯苄基，3 —羧苄基，3_氛一 3 —苯丁基，及類似的苯 烷基姐。 當Re代表以胺基或保護的胺基取代的C2— “烷基時•例 子有2-胺乙基，3—胺丙基，4 一胺丁基，2—胺丙基 •及其中胺基姐被胺基保護姐保護的姐。 當1^是（：2— “烷烯基時，例子有烯丙基，丁烯一 2 , 丁 烯一3 · 丁烯一 1等姐。 R2•可Μ是頭芽胞菌素技藝中已知的2 —位上的側鍵， 包括氫· “一Ce烷基· Κ鹵素基取代的Ce烷基•鹵素 *羥基，“一Ce烷氧基· Ce醢氧基，“一Cs皤基， C5烷硫基，及騎基。此等及其他這類取代基見 Hi「ata等 4,b〇2,540 ， Hirata等 4,291,164 ， Hirata等 4, 734, 494 ，一併附上。 如上界定的1 一頭芽胞菌素的說明見下表1 ·其中各排 頂端諸詞•謫參考通式⑴。 本紙張尺A逍用中困國家櫺準(CNS)甲4規格(210x297公*) f請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝. 訂. 線. 21 213912 8Ζ 4 66 ΛΒ 五、發明説明l2Q) 經濟部屮央標準局兵工消费合作社印製 R 羌 1 R 1 R? 笨 基 Η Η 2 ，6 — 二 甲 氧 苯 基 Η Η 笨 甲基 Η i Η 2 —胺 甲 苯 甲 基 Η Η 苯 氧甲 基 Η Η 苯 硫甲 基 Η Η 4 一氣笨硫甲基 Η Η 2 —唾 m 甲 k OCH3 h 2 一 _ m 甲 基 Η Η 2 —呋 喃 甲 基 Η Η 4 -吡 硫 甲 基 Η Η α -胺 苄 基 Η Η α -羧 苄 基 Η Η α —羥 苄 基 Η Η 2 一胺噻唑 — 4 — 基 甲 基 Η Η ( 2 - 胺噻唑 — 4 — 基 )甲氧亞胺甲 基 Η Η ( 1H) 四 0$ 甲 — ( 2 — 胺噻唑一 u — 基） Η Η ( 2 - 羧 丙 — 2 — 基 ) (2 —梭丙一 2 — Η Η 基） 氧亞胺甲 基 a 一胺基 一 1 U — 環 二烯基一甲基 Η Η 4 —胺 吡 啶 — 3 — 基 甲 基 Η Η a 一磺胺苄基 Η Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· ,-31 本紙張尺度边用中S S家榣毕(CNS)甲4規格(210x297公龙) 22 213912 Λ 6 Β 6 五、發明説明（21) 弄 1 ( m )r___u_ιζ 經濟部屮央櫺準局β工消t合作社印製 α —碌胺唾嗯 — 2 — 基 甲 基 Η Η 4 —胺嘍嗪 — 3 — 基 甲 基 Η Η (2 -- 胺噻唑 — 4 — 基 ) ( 浚 甲氧亞胺） Η / Na* 甲基 — (2 - 胺噻唑 — 4 — 基 ) ( 2 一羧丙一 2 Η Η 一―基 ) 氧亞胺甲基 — Η Κ * 2 —噻 嗯 甲 基 — Η L i ^ 2 —胺噻唑 — 4 — 基 ( 順 — 甲 氧亞胺）甲 Η Η 基一 Η Η 苄基 CHa- Η 苄基 ncch2- Η 苄基 c 1 -ch2 - Η Ρ Μ Β CFaSCH 2 Η Η 2，6 — 二 甲 氧 苯 基 Η Na* 4 一甲 苯 基 Η ρΜΒ 4 -氛 苯 基 Η 苄基 3 - η 笨 基 Η 苄基 苯氧甲 基 Η 苄基 笨氣甲 基 Η ρΝΒ 4 一氯 苯 氧 甲 基 Η Η 4 一羥 苯 氧 甲 基 Η Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 線. 本紙張尺度边用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 23 213912 五、發明説明（2 2 ) Λ 6 B 6 經濟部屮央橾準局员工消t合作社印製 羌 1 (塘） R R 1 R2 苄 基 Η Η 苄 基 Η 苄基 4 一 氟 苯 硫 甲 基 Η i Η 4 — 氯 苄 基 Η Η 2 — 胺 甲 苄 基 Η Η 3 — 羧 甲 苄 基 Η Η 2 — 噻 嗯 甲 基 Η 苄基 2 — 噻 嗯 甲 基 Η ρΝΒ 2 一 苄 嘻 唿 甲 基 Η Η 2 — 苄 呋 喃 甲 基 Η Η 1 * 3 > 4 — 噻 二 啤 — 2 — 基 甲 基 Η Η 1 3 > 4 — 噁 二 哩 — 2 — 基 甲 基 Η Η α — 胺苄 基 Η ρΜΒ α — 胺苄 基 Η 2.2, 2-三 氛 乙基 a — 胺 基 — ( 4 — 羥 苄 基 ) Η Η a — 胺 基 — ( 3 — 甲 磺 醯 胺苄 基 ) Η Η a — 甲 醯 氧 苄 基 Η Η a — 羧 基 — ( 4 — 羥 苄 基 ) Η Η a — 磺 苄 基 Η Η a — ( N3 — 甲 基 — N3 — ( 2 — 氯 笨甲醯） Η Η 脲 基 ) 苄 基 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝. 訂' 線. 本紙張尺度逍用中國困家標準(CNS)甲4規格（210><297公龙) 213912 A 6 B 6 五、發明説明（23) 表 i(a) E__〇_ιζ α — C N3 — ( 甲 胺 羰 ) N3 一 甲 脲 ] 一 4 — Η Η 羥 苄基 α — (3 — 乙 醯 眯 唑 烧 — 2 — 嗣 — 1 — 基 H y Η — 羰胺 ) 苄 基 α — (3 — 甲 磺 醯 咪 哩 — 2 — m — 1 — Η Η —基 一羰 胺 ) 苄 基 a — (4 — 乙 哌 啶 嗪 一 2 — 二 酮 — 1 -^' 基 Η Η 羰 胺） 苄 基 a 一 (4 — 羥 苄 m 胺 基 ) 苄 基 Η Η a — (3 » 4 一 二 羥 苄 醯 胺 基 ) 苄 基 Η Η (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 線. 經濟部中央楳準局Μ工消费合作社印製 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格（210x297公放) 25 213912

66 AB 五、發明説明飞24) 通式⑴的3 —三氟甲基一卡巴西芬之製造如下列各方荼 所示。

I-BocNH 5)TFA (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 線. 經濟部屮央櫺準局貝工消费合作社印製 本紙張尺度边用中國國家標毕（CNS)甲4規格（210X297公¢) 26 213912 Λ 6 Β 6 五、發明説明了25) 經濟部屮央梂準局Μ工消费合作社印製 方案1之起始物質3 —三氟甲烷磺醯氧（簡稱" t r i f 1 a t e 〃或'' Tf 〃 ）卡巴西芬可按一併附上的美國專利 4,673,737號Evans等的方法製備。此3— t「if late起始 物質先與笨硫酚在爿2下並有胺的存在下作用（較佳是苐三 胺，如三乙基胺或二異丙乙基胺），產生二苯甲基7 一 B —笨氧乙胺一 1-卡巴（1-去噻）一3 —笨硫一3 — 西芬一4 一羧酸g旨。此3 —笨硫中間體然後又在}丨2下與氫 化三丁基錫在有如2，2’一偶氮（雙）異丁腺腈（AIBN) 之自由基引||物存在下作吊，並加熱（較佳是加到約120 t：)以產生所述的3 — （三一 η —丁基）錫烷中間體。 此錫中間體又與陽性鹵化劑，較佳是漠，结合產生‘二苯甲 基一 Ί β —苯氧乙胺一1 一卡巴（1 一去嘻）一 3 一漠 一 3 —西芬一 4 —羧酸詣。此3 —溴再加熱（較佳是到約 7 0 °C )並與鎘、氯化飼、二溴二氟甲垸及D Η F之涅合物结 合，產生二苯甲基一7Β —笨氧乙醯按一 1 —卡巴（· 1 —去 噻）一 3 —三氟甲基一3 —西芬一4 一羧酸酯：除了較佳 的D M F夕卜，也可用有下式的化合物，R\/N FT, R. 其中R’是氫或“一“烷基，R"及R'”名·自是Ci— (^垸基. 或共同，與氮形成飽和的環，如吡咯烷或哌啶。此中間SS 又以二一t 一丁二碳酸酯（（t—B) C) 2 0)臨化， 甲與鹼，如LiOH，作闬即產生7/9— （ t — 丁氧羰按蕋）

本紙尺度逍用中Β 8家標準(CNS)甲4規格(2V0X297公址) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •^1 線- 27 213912 Λ 6 Β 6 五、發明説明（26) 中間體（現尚未知）(此t 一丁氧羰基保護组與笨氧乙 臨基互換的進一步詳情請見歐洲專利申請8S3996.5，公布 號0301877 ，判決摘錄X — 6913號）： 此t — 丁氧羰基（t— B0C )组與二苯甲基I旨然後用已 知的方法，如用三氟酷酸（TFA )在茴香謎的存在下去除 Λ 。所得7 —胺基一 3 —三氟§§酸甲基核中間體再以所需的 7 —乙醢组的活性形式作Ν —醯化。在方案⑴中，D —苯 甘胺醯姐又Μ 7 —胺基核中間體與t — boc保護過的D — 苯甘胺酸酐作用引進，此D —甘胺酸是用t — boc保護過 的苯甘胺酸與異丁基氯甲酸得來，Μ下式代表 〇 〇 〇

t-boc NH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· 訂- 線. 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製 再Μ三氟醋酸除去殘餘的t 一丁氧羰基保護姐：鲑然苯 氧乙·醯组與t — 丁氧羰组用作胺基保誰姐，二苯甲基组用 作羧保誰姐，但/9 一内醯胺化學的一般技術所用的其他梭 基及胺基保誰组也可用。 進行方泵⑴的過程時須在無水狀態下執行。因之，溶劑 在此過程進行前須先乾堞。合適的有.機溶劑包括二铤甲烷 • 仿•甲酵，甲.苯.及二一或三Μ乙烧，四Μ卩夬啼（ THF )，三甲丙烯尿索（D Μ P U )，己甲磷酸三SS胺（ Η Η Ρ Λ )，二甲乙醯胺四氫吡喃，二噁烷，乙蹈腊，乙趑， 本紙張尺度通用中®困家樣準（CNS)甲4規格（210x297公龙) 28 21391¾ Λ 6 Β 6 經濟部屮央梂準局员工消"合作社印製 五、發明説明（·27) 二甲乙醯胺，·二甲亞«，二甲氧乙烷，及其混合物。 Laird 及 Jorgensen 在題為、、Free Radical Chain Reaction〃 > J. Org. c h e m. > V o1 · 55，No. 1 ，p p . 9-27 (1990) —文中曾敘述過自由基引發物，一併附上供 參考。合適的自由基引發物包括ΑΙΒΝ·Βυ3 ，SnH · t CUCBr·過氧化苯醢及其他上開參考中頁19表VI所列者。 其他的引發物包括光解，X2其中X = C1· Br·及I ( Schlecker > henkel > Seebach · C h e m. Ber > 110 ， 2890(1977) · 〇. ( russell ，Kaup，J. A. C. S. ，91， 3851 (1967) ·金靨 SI (Toong ，Yates · J . C h e m. S o c . ，（:hem. Conmun. ，205(1978)，及硫羥肟酸酯.（ Barton，Crich ，Kretzachamn ，Tetra ，Let.，2 5， 1955(1984))。 陽性鹵化劑一詞界定為有親電性鹵素的化合物，換句話 說就是，提供帶正電的鹵素的化合物。這類化合物包括 SbF5，F2，IF5 * BrF3 - SF4 ，C12 · HOC 1 > (CH2C0)2NC1 ，N—氛丁二醢胺，Me3C0Cl ，N02C1 ， S02CU，Br2 ，1 ，3 —二溴海因，N ，N —二漠苯磺醯 胺，H0Br，N —溴丁二醯胺，C4H5〇2B「2 ，IC1 ，IBr , 12 1 N 一蛾丁二藤肢，及1 ，3 —二.峽一 5 ，5 —二甲海 因。 下述方案⑵說明用方案⑴之方法合成通式⑴化合物，並 用P —·硝基苄羧基保護姐而非用二苯甲基姐。 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 本紙張尺度边用中國囷家標準(CNS)甲4規格（2丨0X297公龙) 29 213912 A 6 B6 五、發明説明I28)

•OCHM-B〇CNH)C〇NHv ϊ F-0CH{NH?*)C〇NH

DZn. HC1 CF3 2)TFA

C0，CH，0NCU Η Η

ccv (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部屮央櫺準局貝工消费合作社印製 此三氟醋酸g旨鹽再與N —甲基嗎啉（NMM > 、 （t 一丁 氧羰胺）一3 —氮苯醋酸（NHT-Boc — FPAA)、及1-氯一3 ，5 —二甲三嗪（C D MT)所成之混合物作用即產生 t - B 〇 c保護過的中間腊。此中間體再Μ鋅和H C 1處理， 繼之三氟醋酸處理。 或者通式⑴3 —三笟甲基卡巴西芬Μ下述方栗（3>製備。 本紙張尺度逍用中國困家«準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 30 12 9 321 經濟部十央標準χ;β工消费合作社印製 五、發明説明¢9) 4 戶 今B2.I表 j :£.充 9, 66 ΛΒ

•Η,Μ， ο

DOCHCNHt-BociCO.H. 'CF3 CjNnCKOCH,)； /- CO,CH,CH-CH, -lf0iP)jPd ° ' - ' 3)TFA

OCH(NH,*)CONH

物-金的¾三〒 間下龄阻二成 I 中在括受及化 1 “存包的鋅鞞 | la鹼物佳與-胺 if胺ih較又用SS tr的溴。5S作乙 I 阻的 ί! 間下氧 3 受盩基中在苯 的在含烷汶存 | 中，。四 I F 厶 劑Br^i及 3DM7 溶Li間-此及苄 機是中物。飼基 有佳溴化啶化硝 水較 I 溴惕溴 I 無 ，3 銨底在 P 在鹽成基一物此 ,的化烷，合： 中物轉四 6 混體 (3)化應--之間 荼漠反物 2 烷中 方有代化足甲基 在含取设鹼铤甲 用行ffi胺二氟 本紙5fc尺度逍用中Η國家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙） 31 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂 Λ 6 13 6 213912 五、發明説明飞3(y) 巴（1 —去嗟）一 3 —三氟甲基一 3 —西芬一 4 一梭酸誌 中間物Μ Z n / H C 1處理去除p —硝基苄基詣组’然後再以 烯丙溴再詣化：用已知的方法，即P C 1 /吡啶/異丁 3#， 去除苯氧乙睦姐，產生烯丙7 — /3 基一1 一卡巴（1 一 去噻）一 3 —三氟甲基一 3 —西芬一 4 一羧眩詣的笸氯it * 物：此中間體以所需羧酸的活性形式處理即產生7 —乙睦 取代基•方法與方察⑴所述者相同。此烯丙羧基保護组再 罔已知去保護的方法，即肆三苯膦鈀1 ( 0 )繼之以三氟醋 酸去除t 一 b 〇 c保謀過的姐以產生通式⑴化合物：與方案 1相同，所闬氨基及羧基保護组部已明示，；S —内睦胺技 S中的其他保護组也可罔。 在方蓀1及方蓀3中，3 —溴中間體是暴茲於由下述化 合物所成的混合物中：鹵素（B「，C 1， I )化铜，二迄二 氣甲烷，鎘或鋅· D M F或下式的组 (請先閒讀背面之注意事項再塡寫本頁) 線·

經濟部屮央橾準X,JA工消费合作社印製 其中R ·，R ”及R ’ ”之定義如前：抵信，此琨合物可在原位 形成三氟甲基铜，此三氟甲基飼與3 —漠中間腊作民即產 生三氟甲基中間S3 :較佳是，至少有一莫耳當Μ·之三猥甲 基？晶或三苽甲基梓合飼，這樣在理論上至少可產生一與耳 當fi之三钣甲基飼： 3 — t r i f 1 a t e軔化成3 —溴中間婭之E換反應在方菜4 中有更詳细之說明： 本紙張尺度边用中國B家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙） 32 213912 Λ 6 13 6 五、發明説明（31) 方 案_4-

〇so，c孓

3r (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 在方察 胺S或 經濟部屮央榀準工消#合作社印製 其中， ，此.種 是底惕 是 65 t： ，加然 下 > 所 描S5可 一 7 — 〕士一 4中，R ^及R 2之定義如前，而A為下式之保‘護過的 匪胺基， 〇I! CNH- · 於對質子有惰性的溶劑 3 — t「i f a 1 t e與漠化理 物加熱至約6 Ο : - 7 0 t 夠的時間以產生3 —汶 更佳是4S小時以上：正 3異楛肊的混合物〃此 吖二環〔5 ，4 ，0〕 R — R之定義如前。反應 溶劑已於前列出：用 啶，混合=將此混合 ，並雄持此溫度一足 B寺間較佳是1 6小時及 得產物包括Δ 2 / Δ 與強的如1 ，8 —二 烯基（DBU )或1 ，5 —二吖二坨：4 · 3 5 —烯（D B N )接觸異椴成△ 3異構SS。如 中進行 •較佳 •較佳 化合物 常怙形 Δ 2異 十一烷 ，〇 L 所揭示 本紙張尺度边用中國困家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙） 33 213912 A 6 B6 五、發明説明Γ32) ，此3—溴化合物是有用的製造通式⑴代表的化合物的中 間體。但須了解的是•此3 —溴化合物本身就是有用的抗 生素。所以，3 —溴中間髁可像3 —三氟甲基一樣.轉化 成1 一卡巴（1—去哮）一 3 —漠一 4 一梭酸或其路藥上 可接受的發。例如，在方案3中，將3 —溴轉伽成3 —三 氟甲基的步睡可以省掉Κ形成（3 —溴）西芬。 受阻的胺鹼一詞包括芳香族及脂肪族的受阻的胺二者。 芳番族受阻的胺包括聯於鄰近氮的芳香碳的烷基取代基。 較佳的取代基.懕是較甲基為大的，如乙基|異丙基.t — 丁基，及芳基。更佳的芳香族胺懕是至少兩個鄰近氮的芳 香碳被Ci-Ce烷基及C4烷氧基所取代的受阻的胺。此 外，只要至少一個鄰近氮的碳有合適的取代基•即可甩二 環或多環胺。也可用脂肪族的受阻的胺，包括第三胺，如 二異丙乙胺，乙二苯胺，等等c -方面，本發明提供7/3 -胺基一1 一卡巴頭芽胞菌素 及其鹽和酯，可作為製造通式⑴所代表的抗生素的中間體 -。此等中間體K通式⑵代表· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準局员工消費合作社印製 O u

其中Ri，R2，及R2‘之定義同通式⑴，其酸加捶.當卩、2是 氫時.其鹼金鼷盥，始土金匾鹽及胺監。通式⑵之7 —胺 本紙張尺度逍用中國β家樣準(CNS)甲4規格(210x297公4) 34 213912 Λ 6 Β 6 經濟部屮央櫺準局员工消赀合作社印製 五、發明説明了3—3 ) 基化合物可與下述一般的酸形成盥I如，鹽酸，氫溴酸> 硫酸•及磷酸；也可與有機磺酸形成盩，如，甲磺酸，η 一 丁磺酸，苯磺酸，Ρ —甲苯碩酸，及萘磺酸。此等酸用 以分離及純化7 —胺基酸及其酯。通式⑵化合物也與可鹼 及鹼土金屬的羥化物，碳酸化合物與碳酸氫化合物形成鹽 =此種鹽的例子有納鹽，鉀監，鈣鹽•和鎂鹽。也可與各 種胺和二苄胺，環己胺，三乙胺，乙醇胺，二乙醇胺等形 成鹽。 此通式⑵之7 /3 —胺基一1 —卡巴一 3 —西芬化合物Μ 羧酸R C Ο Ο Η或其反應衍生物Ν —醯化產生通式⑴化合物。 此種Ν —醯化可以甩於頭穿胞菌素核如7 — A, C Α及，7 — A D C A之一般睦化方法睦化。例如，在有類如碳二睦亞胺如 二環己碳二醯亞胺之去水劑存在下，此核⑵可與骹R C Ο Ο Η 偶合。或者，竣酸可轉化成羧基的反應衍生物，而用此反 Ε衍生物行Ν —醯化：作此周途的羧姐反應衍生物有醯卤 酸墼氮•酸酐如與氯甲酸乙基酯與氯甲酸異丁基酯；苯胺 基甲酸酯；Ν —羥醢亞胺如Ν —羥丁二酸醯亞胺與Ν —羥 酞醯亞胺所成的；及與羥苯并三唑（Η Β Τ )所形成的；等 等活性羧基衍生物。在Ν — 化過程中，任何存於羧酸 R C Ο Ο Η中的游離胺基或羧基姐都需保雄： 在本發明的另一方面|也提供下式中間S3，

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 線. 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 35 213912 Λ 6 Β 6 五、發明説明（34) 其中Ri_ R2，及之定義如前述，（^是“一Ce烷基或芳 基，而w是胺基保護姐或衍生自羧姐的醯基姐。 此處之芳基一詞之定義為單環碳6化合物’此環上的一 個碳原子上去掉一個氫原子，如苯基，甲笨基’及二甲苯 基•也包括以Ci— Ca烷基取代的芳基。 此處、、衍生自羧酸之醢姐〃一詞包括卡巴頭芽包菌素及 頭穿包菌素技e上已知的7—位上的側鐽及青蔺素技sjl 已知的6 —位上的側鏈|可Μ下式代表 0 . || R - C - 其中R之定義如前。 在本發明的又一方面，提供如下式的較佳的具體.踅施例

R, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -可_ 線- 經濟部屮央榀準局Α工消费合作社印製

cf3 其中1及1?4之定菝如前述，及其路藥上可接受的監。更佳 的化合物是當F： 4是R 3時（R 2之定姦如前述）•包括，例如 ，噻嗯基，呋喃基，苄呋喃基.苄喏嗯基•苄胺噻唑+S， 本紙張尺度边用中國Η家標毕(CNS)甲4規格(210x297公址） 36 213912 Λ 6 Β 6 五、發明説明了35) 苯基，取代的苯基，及環己二烯基：特佳的化合物是當 R4是苯基，4 —羥苯基，或2 —胺噻唑基時的化合物： 本發明的又一方面是提供製備下式化合物之方法·

F

此法包括以下式化合物

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線- 的姐 R\ p

R R. 經濟部+央榣準局貝工消費合作社印製 其中R ’，R ”，及R ’ ”之定義如前述，所成之混合物作用； 或與三谅甲基飼在無水愔性有槠溶劑中作用.其中X是卤 · R 2 1 R 2 '.及Ri之定義如前述，而R〇R1〇 N —姐是保 誰過的胺基姐，或R e是氫而R ,。是衍生自羧酸的醯组。踅 行此方法的溫度範圃在約1 0 °到9 0 間.較佳是6 0 t：。 本紙張尺度通用中困Η家搮毕（CNS)甲4規格（210x297公釐) 37 ρΛ39^2 Λ 6 Β 6 本發明的又一方面是提供製備下式化合物之方法

Sn(R')- 此法包括K下式化合物

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 經濟部屮央楳準局貝工消费合作社印製 在惰性有機溶劑或無溶劑下與至少一當垦之有通式 HSn(『）之化合物在有自由基引發物存在下作用，其中 R 1 Rz R ' 2 ，R’〇 ’Rio ，及Rt之定義如前述，.而Ru 是Cl — Ci〇碳氫硫殘基或Cl — Ci。碳Μ晒殘基。此反應較 佳晕加熱到約1 2 0 1C 的溫度= 所IS、Ci — 經基硫|$殘基"與、、Ci 一 Ci〇煙基氣硒 殘基"分別是指R J S — R J S e —姐而言，其中R J是c i — C i。 院基；Cl — Cio饶基為控基，Cl 一 Cd烧氣筵，Cl — Cl烧硫 基•三铽甲S，梭基，胺基甲醯基，胺g，Ci— C4烷胺基 ，二一（c: — 烷基）胺基，鹵索 m基，苯基.或如前 所界定的取代R的苯基；C 2 — C α。烷烯基C 3 — C 7環烷基 :笨基或如前所界定的取代R的苯蕋；或由喏哎基，呋喃 線. 本紙張尺度边用中a S家標準(CNS)甲4規格（210x297公泄) 38 213912 Λ 6 Β 6 五、發明説明（37) 基，吡咯基，咪唑基，吡唑基·噁唑基，異噁唑基，噻二 唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，噔啶基，三tt秦基，或吡 嗪基所選出的有5 —或6 —個雜環的；苄雜環，苄噻嘹基 ，苄呋喃基，吲哚基，苄畔唑基，或苄三唑基，及所稱5 一或6—個雜環與被Ci—“烷基，卤素，羥基，U—“烷 i 氧基，胺基，羧基，氰基，或胺基甲醯基取代的所稱苄雜 環；及所稱雜環或苄雜環有基礎環氮的，及其U—C4烷基 第四鹽。 — ' . 本發明的又一方面是提供製備下式化合物之方法，

此法包括K下式化合物 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂_ 線- 經濟部屮央梂準局员工消费合作社印製

在馅性有機溶劑中與陽性鹵化劑|較佳逆約1 . 0到1 . 2當 £ ’作用’其中Ri1 Rs’ R2' * R 〇 ' Ri〇 ’及之定苑如 前述•而X是氟，m，漠或睽：作闬溫度範囫在約-7 δ t: 到室溫（2 1 t：)間1較佳是-7 8 ° 到·· 4 0 t： 間。 本紙張尺度逍用中國B家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 39 9. 1 Q 0 4 2 ΛΒ 五、發明説明飞38) 本發明也提供製備通式⑶化合物之方法

(3) 其中Ra，R2|及p.2’之定義如前述，而A是胺基，保護過 的胺基或如下式的姐， 0 '、- II ' R — C — N Η 2 — . 其中R之定義如前述，Μ下式化合物

(請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝. *^1_ 線· 經濟部屮央梂準局貝工消费.合作社印製 在有含有漠的監如鹼金屬溴化物|四烷銨溴化物|四烷辚 漠化物|較佳是L i B r存在下，在足夠的作用時間與溫度下 ，與受阻的胺鹼，如2 · 6 —虛惕啶，作用，製備通式⑶ 化合物較佳的溫度範圃是在約2 1 — 7 0°C之間·最佳是 6 5 f :此外，本發明所涵Μ的上述方法包括將Δ 2異構體 在崭茲於強鹼如D B U或D Β Η下鞞化成△ 3異楛脰的方法。 此外，本發明包括原樣之通式⑶化合物。應了解到，當 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 40 213912 Λ 6 Β 6 五、發明説明I. 39 經滴部屮央標準局员工消赀.合作牡印细 f A是NH2時，如已討論遇的通式⑵一樣，可形成翔，也可 同樣地醸化。 本發明也提供一治療人和其他動物的感染疾病的方法， 及適合賁行此治療方法的轚藥配方。此發明治療方法包括 给人或動物使用通式⑴化合物之抗生素性的有效的無毒劑 量及作同樣使用的通式⑶化合物•其中R2是氫或其》藥上 可接受的鹽。 本發明所提供的1一卡巴頭芽包菌素與合通的醮形成鹽 ，特別是醫藥上可接受的無毒性的锂。1 一卡巴頭芽包菌 素的羧姐可與殮金屬及鹼土金覼的氫氧化物，碳酸鹽或碳 酸氫鹽形成鹽。此類S藥上可接受的锂是钠鹽，辦鹽，鈣 鹽或鎂鹽。也可與胺類如二苄胺，二環己胺，三乙胺，乙 醇胺，二乙酵胺，等其他胺形成鹽。同樣地.當1—卡巴 頭穿包菌素有二禪或更多的羧基取代基時.可以傳铳的方 法製得二鹽或三鹽。 以本發明化合物在7位上的支鍵有腰基取代姐的1 一卡 巴頭芽包菌素可與合適的酸生成發藥上可接受的抗生素。 合適的酸有鹽酸·氫溴酸，硫酸，及《{酸。 本發明所提供的1 一卡巴頭穿包菌素，當7位上有一包 括游難胺基的取代基且Ra是氫時，可形成兩性離子（惰性 鹽）的形式。 抗生素性的有效量是界於約25奄克與約2克之間的惫。 此化合物•其鹽或酯，每天可使用單一劑g或多劑g。治 療可繼續一星期到10天或更長，視感染時間長短而定。特 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) >3.»

本紙張尺度边用中國困家標準（CNS)甲4規格（210x297公¢) 41 213912 經濟部屮央楳準X;貝工消费合作社印製 五、發明説明（^) 定的劑量與用法依諸種情形*如病人體重年舲*致病菌種 類，感染嚴重程度•病人的一般健康•個人對抗生素的耐 受性等而定。 1一卡巴頭芽包菌素可非經腸給予，经口給予*經皮下 給予或經直塍给予。與其他内醯胺抗生素一樣/本發明化 合物也可用於預防*如在手術前後使用以防感染。此抗生 素1一卡巴（1 一去噻）西芬可按傳统方法使用•如鏐嚢 •錠，栓劑，經注射或經點滴。 本發明之輅第配方包括抗生素性有效的無毒量的1一卡 巴（1 —去刼）3 —西芬，以通式⑴或通式⑶代表，其中 R2是氫或其輅藥上可接受的鹽•及S藥上的載劑ΐ 豁藥上可接受的鹽是製備抗生素配方的有用的形式。經 口給予的配方包括膠囊*錠•舌片•及液體懸浮劑。此抗 生素或其鹽或酯的乾粉形態可裝於膠囊内口服。此抗生素 在裝入膠囊前可與賦形劑•如穩定劑，混合。膠囊可含約 100毫克至約500奄克作單位劑最配製。 含有約100毫克至約500毫克此抗生素或其鹽或酯的錠-劑以傳铳方法配製，並可含有结合劑•分解劑，S定劑， 抗氧化劑等等。 此抗生素之液體製劑可為嬰兒台老年人而製。嬰兒用懋 浮液以此抗生素經口賦形劑如懸浮劑.加味劑，穩定劑等 配製。此抗生素的溶液可用穗定劑，加味劑，糖，水等配 製。 此抗生素的注射劑可用注射用水，林格氐液，生理食鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線· 本紙張尺度边用中a Η家楳毕(CNS)甲4規格(210><297公龙） 42 213912 Λ 6 Β 6 經濟部屮央橾準局员工消赀合作社印製 五、發明説明（41) 水•或葡萄糖溶液配製。此抗生素也可製成靜脈液以點滴 法使用。 注射用的此抗生素，或其衍生物，較佳是製成结晶粉狀 或凍晶粉裝入小瓶內。此種小瓶每瓶可含約100毫克至2 克。 i 以下之縮寫有其指定意義如下： t — b 〇 c = t —..丁 氧毅； HPLC=高效液體色分析法; T H F =四氫呋喃； J = ΜΗζ表示之NMR譜偶合常數； DMF = Ν ，Ν —二甲甲醢胺； DMPU =二甲丙烯尿素； BSD =雙（三甲基矽烷基）尿素； BSA =雙（三甲基矽烷基）乙醯胺； DMAP =二甲胺吡啶; D B U =1 »8 —二 β 氮二環〔5 ，4 ，0]—十一一 7 —烯； ΑΙΒΝ=偶氮（雙）異丁腺撐腈； DCC=二環己炭二醯亞胺； TFA =三氟醋酸； HMPA=己甲磷酸三醯胺; DMS(〕=二甲亞®。 窨酴部分 脚備1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 線< 本紙張尺度逍用中國B家標毕（CNS)肀4規格（210x297公址) 43 ο 五 發明説明飞42) Λ 6 Β 6 笨甲基〔7S，6R〕一 7 -苯氧乙备— 3 —苯硫一 1 —卡円（1 —去路）一 3 一西分—4__一後酸酷 醢差一3 — 以二笨甲基〔7S，6R〕一 7 —笨氧乙 三氟甲 磺醯氧 卡巴（1—去噻）一 3 —西芬一4 一碴酸酯 經濟部屮央樑準局3二消#合作社印製 (4〇.〇克，63.00奄莫耳）在180奄升無水丙^醑腈内之溶 液在Ns下與二異丙乙基胺U5.4奄升，88.0奄箅耳）及硫 酚（7.1毫升，69.0奄奠耳）作用。此作用在周邊溫度並 攪拌下進行一夜。在真空中去除溶劑，並以色分析法在二 氧~化矽膠上將殘渣純化（用35: 65醋酸乙酯/己烷洗提） ，得33.45 ίϊ (90%)淡黃色固體。 ^ HMR (CDC13 ) ： 67.2-7.6 (m * 19H ) > 7.08 ( t .J == 7 Hz - 1H) · 7.05 ( s - 1H) > 6 . 90 ( d - J = 8Hz ， 2H) ， 5.44 (m . 1H) · 4.54 ( s ， 2H) ， 3.81 ( dt > J = 5 > 12Hz > 1H) - 2.0-2.3 (m，2H) » 1.7-1.8 ( m ，1H) ·及 1.3-1 .5 (m ，1H) 〇 ·· ·m m p. 革 二笨甲基〔7S，6R〕一7 —笨氧乙醢基一3 —溴一 1 一卡R (1_去瞎）一两菘一4 —搿敌酿 胺， 以二笨甲基〔7S，6R〕一 7 —笨氧乙處％ _ 3 —三氟甲 磺醯氧一 1 一卡巴（1—去噻）一3 —西芬一 4 —羧酸酯 (150克，0.238其耳）溶於1 600無水DMF中•與2 , 6 —庙惕啶（63.8克，0.595萁耳）及溴化鋰（121.1克. 1.43莫耳）作用。將反應物在30分鐘以上加熱至65 °C ·並 維持此溫度64小時。再將反應物冷至周邊溫度，在減壓及 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)甲4規格（210x297公；!t) 44 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 五、發明説明飞43) Λ 6 Β 6 經濟部屮央橾準局貝工消#、合作社印製 50t：下除去75¾的溶劑。將此泥樣物Μ醋 ，再 KHaHC〇3 (3Χ) ，IN HC1 (3Χ) Mg,S〇4上乾燦，與10%酷酸乙酷/ CHzCi2 滤，並在減懕下蒸發至有固體沉澱。即可 (34.4克），將母液再進一步蒸發可再得 二批固體都是Δ3異構髁（榑題產物）， 餘液傾作汽提至乾煉，得δ4.7克Δ2 / △ 。此烯烴異構《再以下法均衡。將此混合 0.一11萁耳）溶於675毫升無水CH2CU中， 克，0.031箅耳）處理。在周*溫度下三 醋酸乙酯/ CHaCUM二氧化矽膠遇濾並蒸 量醋酸乙酯溶解，再以己烷稀釋，冷至〇 17.6克清潔Δ3異構傾及所餘39.4克（來 化矽膠上作色分析（以30 / 70醏酸乙酯/ 將溶於醋酸乙酯之Δ2 / Λ3產品混合物 釋，將產物沉狼，並冷至Ot。即得Δ3 △ 2 / Δ3混合物14. 2克。棵題產品共得 61% ° SLa_a_ 烯丙基〔7S_ 6R〕一7 —笨氧乙醯胺基一3 —溴一 1 一卡R (1-~去鐮）一·？一西菘一4· 一斑曲酤 ⑻ 將烯丙基〔7S，6R〕苯氣乙醯胺基—三 氟甲碌趣氧一1--^巴（1—去睡）一 3 —西芬一4 —·後 酸乙酯/醚稀釋 ，及鹽水洗，在 K二氧化矽膠過 收取乳白色固體 1 0 . 6克固賴。此 j 可混到一起。所 3異構《混合物 物（64.7克， 再 K DBU (4.7 小時後*與1 0 % 發。將殘渣以少 C。所得產物 自母液）在二氧 甲苯液洗提）。 3 1 . 5克以己烷稀 異構體18 . 2克及 80.8克，產出率 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· ••ST, 酸酯（1 . 0克 9826奄莫耳）及乾溴化鋰（0.689克 本紙張尺度通用中國Β家榣準(CNS) f 4規格(210x297公《：) 45 A 6 B 6 213912 五、發明説明飞44) 了.9302毫箅耳）與DMF (3.0毫升）混合。在所有固體都 溶解後，將混合物锾慢加熱至近67¾，並攪拌16小時。再 將混合物冷至室溫’與75奄升〖TOAc及50奄升1 : 1 Η：ζ0 /飽和NaHC〇3溶液混合。再將此有機物用50奄升IN HC1分 離，MNa2S〇4乾煉，過濾並漉縮至紅黄色油狀物。M7% i ETOAc /CH2CU作閃光色分析洗提•得此產物87奄克，產 出率10炻。 (b) 將上述⑶之3— t「丨flate (200毫克，0.3965其耳 )及乾溴化鋰（138奄克，1.586其耳）與DMFU (2奄升 )混合，再將此混合物加熱至65—67¾，加热六小時。再 將2，6—處惕啶（〇.4362莫耳）加人此混合物中，在 67t：下攪拌過夜（14小時）。再將此倒人50奄升ETOAc及 20奄升飽和》<311(：〇3溶液中。M25毫升IN HC1洗此有檄物. 並以Na2S〇4作分離•乾埭•過濾濃縮至成棕黃色油狀物。 M7%ET0Ac /CH2CU作閃光色分析洗提•得45奄克（ 26%)之60 / 40 Δ2/Δ3異構體混合物。 (〇 遵從上述<b>之方法，唯須在一開始即加入2 ，6 — 虛惕啶而非在加熱後。所用各物質之量為： 3 — triflate起始物質： 200毫克，0.3965奄舆耳 2，6—處惕啶： 0.793奄其耳.92微公升 漠化鋰： 138奄克，1.586奄其耳 DMP ： 2奄升 此製_得55奄克（31 . 2% )之60 / 40 △ 2 / △ 3比。 (d) 遵從上述⑵之方法，唯須以DMF代替DMPU。所用各 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. .^τ- 線. 經濟部屮央榀準局貝工消货合作社印製 本紙張尺度边用中® a家4*準（CNS)甲4規格（210x297公*) 46 213S12 Λ 6 Β 6 經濟部屮央櫺準局β工消t合作社印製 五、發明説明—(45) 物質之量為： 3 ~ tr if late起始物質： 1 4 5奄克，Ο . 2 8 7 5毫萁耳 2，6 —庙惕啶： 0.5479毫萁耳，67微公升 溴化鋰： 100奄克，1 . 15毫莫耳 DMF ： 1 . 5 奄升 t 此製備得61 . 2奄克（49% )之70 / 30 Δ2/Λ3比。 ^ 遵從上述（d)之方法•唯混合物之加熱時間長2.5倍 *或48小時。所用各物質之量為： 3 ~t「if late起始物霣： 11喔，21.808奄莫耳 • 2，6— ίΐ惕啶： 43.615毫莫耳，5.08微公升 漠化鋰： 7.6奄克，87.232毫萁耳 DMF ： 120 奄升 此製備得4.6克標題產物，或產出比48.5%之Δ2 / Δ3 比>95/ 5之混合物。Δ2異構體之數據位為： "H NHR ( 300 MHz - CDC13 ) δ 7.32 ( t ， J = Hz - 2H) *7.10(d · J=9H2 ，1H) >7.05(t · J=6Hz ，1H) · 6.92 ( d · J = 8Hz ，2H) * 6 . 5 0 ( m · 1H)， 5.95 ( m，1H) · 5.35 ( m，3H) ，4.90 ( s > 1H)， 4.68 ( m · 2H) ，4.55(s，2H) · 4.15 ( m · 1H)， 2.35 ( m > 1H) •及 2.15(m，lH)。 IR (CHCU ) 3019· 1 77 1- 1 7 47· 1691- 1517· 1 49 5-1236 ，及 1182cm-1 MS - m / e 434 ( M” - 436 ( M* + 2 ) 。丨丨17N2〇6Br所作分析 (請先閱讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 裝. 線. 本紙張尺度边用中®國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公;¢) 47 213912 Λ 6 Β 6 五、發明説明（46)

It 算 C t 52.43 ; Η 4 . 40 Ν ， 6 · 44 發 現 C 1 52 .23 Η » 4 . 36 1 Ν } 6 . 37 例 1 月 二 苯 甲 基 Γ 7S » 6R ： — 7 — 苯 氧 乙 Μ ^1/ 基 — 3 — 三 丁 甲 锡 烷 華 一 1 — 卡 (1 一 去 ) _ 3 _ 丙 4 _ 珐 以 二 甲 基 7S ，6R j 7 苯 氧 乙 y 3 硫 1 — 卡 巴 ( 1 — 去 噻） — 3 — 西 芬 — 4 — 羧 酸 II ( 37 .〇克 ) 1± 3 2 毫 升 無 水 二 甘§1 二 甲 醚 内 之 懸 浮 疲 在 氮 氣 中 與 氫 化 三 丁 錫 42 . 1 毫 升 I 157. 0 毫 莫 耳 ) 及. 偶 氮 ( 雙 ) 異 丁 m 撐 腈 ( A IBN ) ( 12 .4 毫升 1 75 .2 毫 莫 耳 ) 作 用 ° 將 作 用 物 加 熱 至 1 2 0 °C 45分 鐘 ，然 後 冷 卻 至 周 遇 溫 度 Ιί^7 .时 殘 渣 在 二 氧 化 矽 上 作 色 分 析 纯 化（ 以 40 ： 60 醋 酸 乙 BI / 己 烧 洗 提 ) /.B 1幵 產 物 37.1 克 > 澄清 油 吠 ( 77% ) C. 1 H NMR ( CDC_13 ) : δ 7 · 5 5 ( d , J = 7 Hz , 2 Η ) , 7 · 44 ( d, J = 7Hz, 2Η), 7.2-7.4 (m, 7Η), 7.0-7.1 (m, 2Η), 6.9 (m, 3Κ), 5.48 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.87 (m, IK), 2.6-2.7 (m, 1H), 2.3-2.45 (m, IK), 1.9-2.0 (m, 1H), 1.2-1.4 (m, 12H), & 0.8-0.85 (m, 15H); IR(CHCl3: 2958.2, 2923.7, 1766.2, 1689.9, 1523.0, 1496.2, 1374.4,及 1239.5 cm-1; MS (FAB) ：m/e (M+) 771 ； LTV (EtOH):\max 275 nm (ε 9960 ); 分析： C41H52N2〇sSn; C,H,N· (請先閱讀背面之注意事項再塡窝本頁) 裝. .5T- 線. 經濟部屮央榣準而貝工消费合作社印製

二苯甲基〔7S，6R〕一 7 -笨氣乙一 3 —没一 上一卡Β (〗-去竑）一^ —而菸一 4·--搀舴5S 本紙!fc尺度边用中SS家樣準(CNS)甲4規格(210X297公龙） 48 213912 Λ 6 Β6 經濟部屮央#準局β工消赀合作杜印製 五、發明説明（4 7) 將得自實例1之錫烷（8 . 5 8克| 1 1 . 1 3毫莫耳）溶於 400毫升無水THF中，在乾冰/丙嗣中冷浴，並在30分鍵 内一滴滴加入Βγ2 (1.78喱· 11.13毫莫耳）在100毫升 THF中所成之溶液。在減壓下除去溶劑•在二氧化矽上Κ 40: 60醋酸乙酯/己烷作色分析纯化，得5.02京（80%) 白色固體。 'H NMR (CDC13)：5 7.2-7.5 (m, 12H), 7.0-7.1 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.9 (d, J = 8Hz, 2H),. 5.40 (m, 1H) , 4.54 (s, 2H), 3.95 (m, 1H), 2.7-2.8 (m, 2H), 1.9-2.0 (m,1H〉， 1.5-1.7-(m, 1H),及 1.3-1.4 (ra, 1H); IR (CHC13: 3025.2, 1787.0, 1742.2, 1692.7, 1600.6/ 1518.9, 1496.0, 1302.3, 及 1242.7 cm-1; MS(FAB): m/e (M+ 561; UV (EtOH): Amax 275 nm (ε 4870)； 分析 C29H2SBrN2Os; C , Η, N · J 管例3 二苯甲基〔7S，6R〕一 7 —苯氧乙— 3 —三.氣甲基 —1—卡R (1 —去一 A —西菸一4 一捺S好喆 將鎘（20.0克，178毫莫耳）在100毫升DMF中之恝浮 液在N 2中在冰浴中冷卻•並一滴滴加入C F 2 B「2處理。為反 E進行順利，須按時不斷去除冰浴。C F 2 B「2加人完了後， 冰浴亦去除，將此反應物在周邊溫度下报拌1小時：將起 始之3 —溴中間骷（1 0 . 0克，1 7 . 8老莫耳）在另一焼瓯中 溶於1 δ奄升無水D Μ P U中，並加然至7 (TC。將此鎘溶液Μ CuCl (17.6克，178莫耳）處理，並在所得紅棕色溶液中 經套管加入3 —溴中間脰•費時1小時。待冷至周邊溫度 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線· 本紙5fc尺度逍用中國囤家樣毕(CHS)甲4規格（210X297公龙） 4 9 Λ 6 15 6 213912 五、抒明説明匕8 ) (-先閱-背而之汶-节項吓成：朽木11) 後，甩§1酸乙gl稀釋此混合物•再甩矽藻土過滤·再用水 和監水洗•在MgS〇4乾烽，再在真空中減少至棕色油狀c 在二氧化矽上K 4 0 : 6 Ο ϋ骹乙酯/己垸作色分折纯化，得 泡沫狀標題產物4. 7克（4996 )。 4 NMR (CDC13):0 7.3-7.4 (m. 12Η), 7.0-7.2 (m, 3Η〉， 6.9 (d, J = ΘΗζ, 2H), 5.49 (m, 1H), 4.58 (s^, 2H)', 3.96 (m, 1H), 2.3-2.5 (m, 2H), 2.0-2.1 (m, iH), .¾ I.4-1.5 (m, 1Ξ); IR (CHC13): 1787.0, 1742.2, 1692.7, 1600.6, 1518.9, 1496.0, 1302.3,及 1242.7 cm_1; MS (FAB):m/e fM+ + 1) 517； UV (EtOH):入max 264' nm (ε 8946); C30K25F3N2O5; C,H,N. ' 分析：- 啻例4 二苯甲基i7S，6R〕.一7 — t— 丁氧羧^基一3 —三氟 甲基一1 —卡Ρ· (1 —去晦）一3 —西芬一 4 —玲辟§π 以二笨甲基〔7 s，6 R〕一 7 胺基一3 —三氟甲基 一1 一卡巴（1 一去唼）一 3 —西芬一4 —羧酡諳（4.7 克，8 · 5毫莫耳）在N 2下溶於8 5毫升無水C H 2 C U中，在冰 浴中冷卻，.在以二一丁二羧酸酯（2.04克，9.35牽莫耳> 及二甲胺基吡啶（DMAP) (0.52克，4.3毫舆耳）處理。' 4 5分鐘後，反恧物溫至周逻溫度4小時。此溶液與2 0 : -:":部十央榀準从：0：工消价合作社印^ 8 0 gf肢乙酯：C H 2 C 1 η以二氣化矽過波：在貝空中除去溶配 後•將殘渣加入8 5奄升無水T H F中|並在冰浴中冷卻：再 一滴滴加入L i 0 Η ( 9 . 7 5；•升.1 Μ溶液），再將溶液加然至 周迟溫度。將反脰物以gg賅乙gg粹取，再將粹取物甩1 Ν H C 1，gg和〖丨a H C 0 ，監水洗，在M s S 0 4上乾燥，並在苡空 本紙法尺度边用中a困家iiiMCNS)TM規tM210x297公龙） 50 213912 Λ 6 Η 6 五、明説明Ci9 ) 中蒸發乾。得4.2克橘色泡沫狀粗產品。 1R NMR (CDC13)： δ 7.3-7.4 (m, 10H), 6.95 (s, 1H), 5.93 (br d, J = 11Hz, 1H), 5.22 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 2.3-2.5 (m, 2H), 2.0-2.1 (m, 1H),及 1·6-1.7，（m, 1H), 1.’ (s, 9H); IR (CHC13): 1785.3, 1740.0, 1718.5, 14b .3, 1301.7, -¾ 1243.3 cm-1; MS (FAB): m/e (M+ + 1) 517; UV (EtOH): Amax 264 nm (ε 8946)； 分析：-_C27H27F3N2Os; C,H,N. (-先閲-背而之汶-市項孙碼筠木頁) 經濟部屮央榀準^Α工消"合作社印51 g 例 FS C 7S 6R〕 -7 - -胺基- -3 - _ : 1氟甲基一： L - -卡巴. ( 1 __ 啐 ) —3 而菸 4 *--- 羧砝· =Μ 醋 酧 酯 輔 得 白 實 例 4 之 產物 ( 2 . 00克 3 . 87毫莫 耳） 在 0 V. h2 下 溶 於 冷 三 氟 醋 酸 (TFA )( 40 毫 升 )及三 乙矽 烧 ( 13 升 ) 中 C 此 反 應 物 在冰 浴 中维 持 在 0 °C 30分 鐘， 妖 後 去 除 冰 浴 t 將 混 合 物 报 拌20分 遠。 再 加 入 無水C Η 3CH 及 甲 苯 » 在 真 空 中 使 容 量 減 少C 重 複此 遇 程 » 將焼瓶 汽.提 至 乾 - 然 後 將 殘 渣 懸 浮 於 CH aCN 中 並過 m 0 以 CH3CN /乙 醚 洗 t 再 >λ 乙 醚 洗 二 次 » 即 得白 色 固腹 標 題 產 物925 毫克 ( 66% ) 0 "H HMR ( DMS0 -d e / TFA ) δ 8 · 0 - 8 · 2 ( b r S « - 1H ) » 4 . 92 ( d -j = 6 Hz * 1H) • 3.97 (m » 1H) r 2 . 0- 2 . 1 ( m » 2H ) » 及1 . 7- 1 . 8 (m * 2H ) 〇 W例R 〔7S.6R〕一 7 —〔D — a — ( t — 丁氣按胺基） —苯乙醯胺〕一3 —三氟甲基一 本紙张尺度逍用中a a家楳爭（CNS) 1Μ規格（210X297公龙) Λ 6 Β 6 213912 五、發明説明（50) 1 .；--^巴__(1.—夫雄）一·？ 一西芬一4·— _的 將得自實例5之三氣醋酸酯鹽（〇.90克，2.47奄其耳） 與25奄升醋酸乙酯在N中形成懸浮液，再以單矽烷三氟醋 酸醯胺（1.51奄升· 8.15奄萁耳）處理，再熱至35t：,直 至所有固體都溶解。在另一焼瓶中，將t-B0$苯甘胺酸 在Ha下溶解於25奄升中，冷卻至-45¾ ，依次以氣甲酸異 丁酯（0.32奄升，2.47¾莫耳）與N —甲嗎啉（0.326奄 升，2.96¾莫耳）處理。30分鐘後，將此胺溶液冷至0¾ ，&後用套管花5分鎗時間將此胺溶液加入上述混合物中 ，並攪拌30分鐘·混合物溫度由-45 升至-35 t，再攪 拌1.5小時•溫度升至Ot：。此時加入2.0奄升甲酵，除 去冰浴，將溶液攢拌10分鐘，溶液溫度升至周邊溫度。經 過濾，蒸發*及用3%醺酸的醵酸乙酯6勺溶液在二氧化矽 上做色分析，即得半纯的乳白色標題產物（〗.03克，87% )° 'H NMR ( CDC13 ) : δ 7.1-7.4 ( m，5H) · 6.1 ( b r s 1Η) 1 5.4 (br s * 1Η) > 3.8 (br m · 1H) ，2.2-2_4 ( br m - 2H )，及 1·2-1 . 5 (br m · 11H ) 〇 g例7 7B— 〔D-cc -(胺）笨乙醯胺]—3 —三»甲基 —1 —卡P3. ( 1 —去除）一—西益一4· 一斑称 將茛例6所得t — B0C保護過的酸在0 t下踅入熵瓶中 ，再以冷三氟醋酸（TFA ) (20奄升）與三乙矽烷（7奄 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 經濟部屮央標準局κι工消赀合作社印製 本紙張尺度逍用中a a家標毕(cns) Τ4規格(210x29?公») 52 Λ β 15 6 213912 五、説明（） 51 升）之混合物處理。在Of攪拌15分鐘後，除去冰浴.再 在周逢溫度下攪拌10分鐘，然後M CH3CN稀釋，在真空中 減少其容暈。再M C H 3 C N稀釋，繼之蒸發至乾，以E12 0將 殘渣製成愍浮液，過滤將所得固體Μ E 12 0重複洗並在真空 中乾烽•得粗製品〇· 74克·纯度約85%。屯C - 18上Μ 10%CH3CH/H2〇至30%CH3CH/H20的階差作反相色分析得 0.39克（50%)標題產物，白色固體。 XH NMR (Di〇):6 7.5-7.6 (m, 5H) , 5.44 (d, J = 7 Hz, 1H), 5.21 (s,. 1H), 3.95 (m, 1H), 2.25 (br m, 2H) , 1.7-1.8 ' (m, 1H), and 1.0-1.1 (m, 1H); IRJCHC13 ): 1776.7, 1740.0, 1693.7, 1561.6, 1300.2,及 1166'. 1 cm-1; MS (FAB) ： m/e (M+ + l) 384; UV (EtOH) : Amax 25 7-nm (e 9190 ). 赏例P, C 7S · 6R： 一 7 — ( 〔2 — (2 — 丁氧羰）胺基 -4 —嗒哇〕1'甲氧胺）乙，睦）醯胺一 3 —三氟甲基 —1 —~卡F1' ( 1 —关膝） 一3 —两芬一4-—持赌 將〔7S，6R〕一 7 -胺基一 3 —三氟甲基一1—卡巴（ 1 一去噻）一3 —西芬一4 —羧.敢，三氣喆酯鹽（ _ 經浒部t央榀準乃0工消"合作社印虹 0 . 1 0克，0 . 2 7 5茔莫耳）在Η 2下Μ ?£ (三甲矽烷）尿紫（ 0 . 2 δ 1克，1 . 3 S运契耳）與1 . 4茔升無水D M F處理：在泥 樣物热至4 5 t時固.脰Ε卩分解•將此溶液在此溫度下維持1 小時。'在另一馍瓶中，將〔2 — ( t — 丁氣羰）胺一 4 一 喏唑〕（甲氧亞胺）韶(0.083克，0.275老铤耳）溶 解於1.4牵升DMF中·冷卻至-5f ，再以氯化乙二醯（ 本紙尺度边用中a Η家樣毕（CNS)T<1規tM21〇x297公让） 53 213912 Λ 6 Β 6 經濟部屮央橾準局κχ工消#合作社印製 五、發明説明) 0.035克，0.275毫其耳）處理，熱至周邊溫度30分鐘Μ 上。將此核溶液冷至周邊溫度，Μ吡啶（0.06 7奄升， 0.825毫莫耳）處理•再Μ酸氯化物溶液處理。攪拌2小 時後*將此溶液以冰浴冷卻•並以2毫升水處理，再Μ醋 酸乙酯稀釋並分開。有櫬層MIN HC1洗兩次，ΜΗ2〇洗， Μ鹽水洗，在Mg S〇4上乾煉*過濾，蒸發至乾。此粗製固 體（0.101克）在二氧化矽上用4%H0Ac之酯酸乙酯混合 物作閃光色分析，得0.087克（59%)檷題產物。S 12 〔7S，6R〕一 7 一（〔2 —胺一4 —唾唾〕 (甲氧胺）乙豳〕豳胺）一 3 —三氣甲基一 1 一卡R (1—去瞎）一 3 —两菸一 4 —羧舫 將三氟醋酸（1.5毫升）與三乙矽烷（0.5毫升）之混 合物在下在冰/ ΕΤ0Η浴冷卻，並Μ二苯甲〔7S_ 6R〕一 7— { 〔2- (t — 丁氧羰）胺基一4 一噻唑〕一(甲氧 亞胺）乙醯}醯胺一3 —三氟甲基一1 一卡巴一（1 一去 噻）一 3 —西芬一 4 一羧酸酯處理。30分鐘以後，以 CH3CN g理此反應物並蒸發至乾。將此袓殘渣（0.055克 )Mp「ep HPLC 在反相柱上 WCH3CN : H20 : HOAc 之 15: 84: 1至20: 79: 1階差作色分析，得0.021克最終產物 〇 XH NHR ( DMS0-d〇 ) ： δ 9 . 25 ( d - J = 11Ηz · 1Η), 7.18 ( br s 2H) - 6.70 ( s · 1H) - 5.48 ( m · 1H)， 3.9 ( m · 1H) · 3.80 ( s · 3H) - 2.37 ( br m，2H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装. 訂_ 線 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x2町公度） 54 Λ 6 Β 6 213912 五、發明説明（53) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • 1.95 ( m 1 1Η)，及 1.6 (m，lH)。 窨例1 Ο 〔7S，6R〕一7 — 〔D— a — (t — 丁氧羰胺） -4 —羥苯乙醢胺〕一3 —三氟甲基一 1—卡R (1 —去瞎）一 3 —西菘一4 一搿酹

J 將〔7S，6R〕一7 —〔D— a — (t — 丁氧羰胺）一 4 —羥苯醋酸（0.214克，0.799奄箅耳）與2.4奄升無水 THF所成的溶液Ml —羥苄三唑（0.108克· 0.799 «莫 耳）及DCC (0.198克，0.959奄萁耳）在ΟΌ®理。5 分鐘後形成洗澱，再將懋浮液熱至周邊溫度並攒拌2小時 ，過漶此溶液，再冷卻至Ot：。將此卡巴西芬兩性離子懸 浮於2.4毫升無水THF·中，並Μ雙三甲矽烷乙醯胺（BSA )(0.8奄升）處理，得濃油樣溶液，再Μ0.8奄升THF 稀釋，冷卻至ot，以活性酯冷溶液處理。在oic維持 30分鐘後，去掉冷浴，將反應物攪拌遇夜。將溶劑蒸發， 所剌殘渣在醏酸乙酯與水性NaHC03間分開。有機部分再Μ 水性NaHC〇3粹取一次·而混合的水屬Κ醋酸乙酯分層，並 Μ 1 N H C 1將pH調整到2 . 5 。水性屬Μ醋酸乙酯洗，將混合 經濟部屮央櫺準而貝工消费合作社印製 之有機層乾燥（MgS〇4 )，過«濃縮即得0,271克（67% )標題產物，此產物尚未纯化。 g例1 1 〔7S，6R〕一7 —召一〔D — α —(胺基）一4 一 控本乙釀胺〕一3 —二截甲基一 1 一卡π — 1 —去晡一.9 —芮菘一4 —搿稱 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格（210x297公逢) 55 Λ (i Κ 6 213912 五、發明説明（Η) (-先閲-背而之注*卞項洱碣艿木") 將踅例10所得產物在〇 °C置入燒瓶中，以冷三氟酷酸（ TFA ) (2.2毫升）與三乙矽烷（〇·5毫升）所成之混合 物處理。將此馍瓶立刻置於迴轉蒸發器上’濃縮成油狀’ 再與乙链研磨即得固體’以過®法收集此固體’再以 EtzO洗·^在真空中乾燥3小時’得0.132巧粗產物。用階 差自 99/ 1 : :H；20 /HOAc至 5/94/ 1 : :CH3CN /

HzO /醋酸於Cl8作反相色分析，凍晶後得0·. 005克（ —25%)標題產物，白色固體。 .. lE NMR (D2〇)：5 7.35 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 5.40 (d, J = 7Ή.Ζ, 1H), 5.13 (s, 1H), 3.90 (m, 1H), 2.1-2.3 (brm, 2H), 1.73 (m, 1H), 及 1·10 (m, 1H); IR (KBr): 1768·0, 1638.9, 1613.6, 1519.1, 1300.2 cm"1; MS (FAB): m/e (M+ + 1) 400; UV ( ”3 )： Xmax 234, 257 nm (ε 12800, 9030 ); 分析： 言十算： C, 51.13; K, 4.04; Ν, 10.52; C, 51.25; Η, 4.21; Ν, 10.29. 發琨： 哲例12 經：才部屮央榀^工消价合作社印51 〔6R，7S〕一 7 — /?—〔D — α—(胺 S)

一 4 一氟苯乙胺〕—3 —三ίΰ甲基一 1 一卡ρ 一 1 一去踮一3 —而益一4 —琦时 將消旋性的保誰過t—BOC的4 —鉱苯甘胺酸（〇·216 克，0 . 8 0窀莫.耳）與8 . 0至升酷酸乙酯所成溶液冷卻至 -451：，以氯甲異丁酯（0.104窀升，0.80¾莧耳）及N 本紙張尺度边用中H a家详半（α)5)Ή規仿（210x29V公及) 56 Λ (i Π 6 213912 五、fT明説明) (-先閲-背而之注*节項再砑"木頁) —甲嗎啉（0.097毫升，0.88毫莫耳）處理·並搜拌30分 鐘。將7 -胺一3 —三氟甲一1—卡巴（1-去噻）一3 —西芬一4 —羧酸（0.200克，0.80毫其耳）溶於8.0毫 升§1酸乙酯中，加入單矽烷三氟乙醯胺（0.341'毫升， 1.84毫莫耳）將此溶液加入- 45t 混合酐中。30分鐘後， 將此溶液加溫至〇°C 1小時，然後以0.5 k升MeOH處理/ 再熱至周遴溫度，Μ矽藻土過濾，在3 0 t：下濃縮。比產物 用3 / 87 / 10: : HOAc /醋酸乙酯/己烷在二氧化矽膠上 作色分析。在H—NMR上可見到非鏡像立體異構物及少量 不纯物。將此粗產物（0.228克）以冷TFA (1.8毫升） 及Et3SiH (0.6毫升）處理，濃縮，再以Et20研磨•以過 滤法牧取，再以E t 2 0洗。此粗T F A鹽（0 · 2 0 9克）於C ^ B 柱用自 1 5 % C Η 3 C N / Η 2 0 至 2 0 % C Η 3 CN / Η 2 0 二階差作色 分析，凍晶後得來自L —胺基酸的產物0 . 0 3 0克（1 0 % ) 及來自D —胺基酸的產物0.046克（14%) 。HP LC持遙時 間：C τ s ，1 / 2 0 / 7 9: ： HO'Ac '/ CH3CN / Η 2 0 ，2 毫升 /分，L = 4 . 1 1分 D = 5 · 3 8分，L 一非鏡像立腊異構物 經濟部屮央榀準·工消奸合作社印^

ΧΗ NMR (CDC13)：6 9.1 (m, 1Η) , 7.50 (m, 2H),' 7.22 {t, J =10Hz, 2H), 5.17 (br s, 1H), 4.89 (br s, 1H), 3.76 (m, 1H), 2.17 (m, 2H), 1.73 (m, 1H) , 1.60 (m, 1H); IR (CHC13)： cm-1； MS (FAB)： m/e (M+)； UV (EtOH)： Xmax 25 7 run ( ε ). s例13 本紙5IL尺度边用中a Η家你iMCNS)TM規格（210x29/公没) 57 213912 Λ 6 Β 6 經濟部屮央標準而员工消#合作社印製 五、發明説明飞56) 〔7S，6R〕一7 — f 〔2—(三苯甲）胺基一 4 —噻唑〕（三苯甲氧胺）乙醢}醸胺一3 —三氟甲基 —1--^P. (1—去睐）一3 —西棼一4 一羧砝 將7 —胺基一3 —三氟甲基一1—卡巴（1 一去喹）-3 —西芬一4 一羧酸（0.300克，1.20奄莫耳）溶解於 i 6.0毫升乾DMF與雙三甲矽烷尿素（BSU ) (1.23克， 6.0毫其耳）所成之溶液中，在50它下歷1小時，然後在 周邊溫度下歴30分鐘。在另一燒瓶中，將〔2 —三苯甲 —4—噻唑〕（三笨氧胺）醋酸（0.806克· 1.20奄莫耳 )溶於6.0 _升乾DMF中，並冷至0¾，再以氛化乙二賭 (0.105毫升，1.20毫莫耳）一滴滴處理，並熱至周邊溫 度。再將核冷至〇°C，以吡啶（0.194毫升，2.4毫莫耳 )及此酸氮化物處理，熱至周邊溫度•播拌2小時。K2 毫升H20稀釋後，此反應物以IN HC1處理·再以醋酸乙酯 粹取。用水，IN HC1，Η2〇 ，鹽水洗，在MsS04上乾燥濃 縮。此粗產物用3%H0Ac /醋酸乙酯以二氧化矽穋過漶並 作色分析，得0.95克（88%)粉狀標題產物。 茛例14 C 7S > 6R] — 7 — (,〔2 —胺一4 —喹唑（肟） —乙醯〕醯胺）一3 —三氟甲基一 1—卡R (1 —尖嗥）一2 —西菸一4 一搿賂 Μ實例13所得雙三甲苯化的卡巴西芬與4.5奄升THF所 成溶液Μ 7.6奄升75%甲酸水溶液處理，並在卩2中圾慢加 溫至4012小時。冷卻後，加人20奄升CH3CN ，濃縮，並 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 訂' 線< 本紙5fc尺度通用中a困家標準（CNS)甲4規格(2丨0X297公龙) 58 五、發刑説明7 ) 重複此步騄，得棕色殘渣。將此固體以3 / 1 ： : E12 0 / C Η 3 C Η洗，再K離心法分離出固體：以E t 2 0再洗一次，以 此固體甩1 %HOAc / H20在較入CH3CN後在HP-20ss上作 色分析。所得固體再在C18上用1 / 10 / 89: HOAc/ CH3CN / H2〇作色分析，即得0.027克乳白色固體。 * y ^ NMR (DMSO-d6):5 9.13 (d, J = 9Hz, IE), 7.07 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.50 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.60 (m, 1H); IR (CHCl3: cm-1; MS (FAB): m/e (M+)； UV (EtOH): \max 257 nm/ - 當例1 5 二苯甲〔7S, 6R〕一 7 —苯氧乙醯胺一3 —三氟甲基一 1 —卡F. ( 1 —去晾）一·？ 一两芬一4 一羧酹酯 ,¾ 濟i!r屮央l,A^^u 工消作八：作·-,£印^ (-先閲-背而之注*节項朴项"木玎) 將酸洗的鋅（58.2克，0.89莫耳）在^12中與1780毫升無 水D M F製成懸浮液，Μ 2 0 5 . 4克（0 . 9 8毫莫耳）C F 2 B r 2 — 滴滴處理。加入C F 2 Β「2再使溫度维持4 5 — 5 0 t。加完後， 將反應物在周S溫度搜拌1 . 5 '小時·在此期間琨合物溫度 會回到室溫。將鋅劑溶肢冷卻至-3 0 °C ，再M D M F U ( 1 0 0 牵升）及CuCl (88.1克，0.89¾莫耳）痣理。15分笾後， 將反E物熱至0 °C 3 0分鐘。在另一 m瓯中，將二苯甲〔-7 S · 6 R ] — 7 —苯氧乙臨胺一3 —换一'1 一卡巴（1 —去 喏）一3 —西芬一 4 —羧眩（50.0克，0·ϋδ9與耳）在 Ν 2中溶於1 0 0奄升D Μ P U及1 0 0 €•升DM F中，並加热至6 5 r ，將銅溶液通過套菅加人溴化物中，質時1小時，維持溫 度在6 5 。在過1小時後，將反皓物冷至5 0 r ，並搜拌 本紙尺度边用中國Η家榀iMCNS) Ή規格（210x297公及） 59 經濟部屮央櫺準局员工消赀合作社印製 2139^2 五、發明説明飞58) 16小時。然後將反懕物冷至周邊溫度，用醋酸乙酯稀釋， 倒入飽和NaHC〇3中，Μ矽藻土遘滤，以HaHC〇3(2X),水， 1H HC1(2X)，水，鹽水洗2次，在MgS〇A上乾烽，在真空 中使容量減少成棕色油吠。再用60: 40醋酸乙酯/己烷以 二氧化矽過漶’再用醋酸乙酯/己烷结晶出來，得28.4克 * (5 % )乳白色固髓。 g Μ 1 fi 嫌丙〔7S* 6尺〕一7 —苯氧乙睡联一3 —三氣甲基一 1—卡巴（1—去噻）一3 —西棼一 4·—羧酴酯 將實例15所得產物（26.00克，0.050莫耳）在H2下溶 於37 5毫升N，N —二甲甲醯胺及75 0奄升四氲呋喃後· 再加入375毫升IN HC1，繼之加入鋅粉（19.61克， 0.30箅耳）。溶液會變热•播拌90分鐘，然後Μ矽蕪土通 «。蒸發掉ΤΗΡ 。再以醋酸乙酯稀釋，然後用IN HC1，水 ，鹽水洗4次，在硫酸納上乾煉，在減颳狀態下蒸發粗橘 色固體。再將此固體溶於醋酸乙酯中•然後加入5 0%碳酸 氫钠水溶液*再以硫酸四丁銨氫酯（17.83克· 0.052其 耳）處理此兩相液。攪拌15分鐘後，此兩画即分開 > 將醋 酸乙醋在硫酸納上乾《，遇滤並在減壓下蒸發後•即得粘 稠油狀物。將此油狀物溶於100奄升氛仿中並以溴化丙烯 (7.26克，0.060萁耳）處理•再通過加液漏斗Μ 30分籀 時間溶於35奄升氛仿中。將此溶液在周邊溫度下攪拌過夜 ，減少成固艄，用70%己烷/ 30%酗酸乙酯在二氣化矽上 作色分析·再經減懕蒸發後即得14.35克標題產物（68% Λ 6 Β 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格(210X297公龙) 60 213912 A fi !5 6 五、·Μ説明) 1NMR (CDC13):0 7.45 (d, J = 8, 1Ξ), 7.30 (t, J = 7, 2H), 7.00 (t, J = 7, 1H), 6.87 (d, J = 10, 2H), 6.0-5.8 (m, J = 1H), 5.45 (dd, J = 9, 1H), 5.4-5.2 (m, 2H), 5.72 (t, J = 6, 2H), 5.43 (s, 2H) , 3.95-3.85 (m, 1H), 2.55-2.4 (m'.lH), 2.4-2.25 (m, 1H), 2.1-1.95 (m, 1H), 1.6-1.4 (m, 1H). J ’ 啻例1 7 二苯甲〔7S，6R〕一 7 —苯氧乙醯胺一3 —三氟甲基一 1 —卡ff ( 1 —去m) 一 3 —西芬一 4 —羧敌酯 經濟部屮央從準劝πχ;/ί"合作社印5i 將新酸洗的鋅粉（5 8 . 2克，Ο . 8 9其耳）懸浮於装於三公 升大有三頸的馍瓶内的1780毫升無水DMF中，此燒瓶装有 隔，溫度計，N 2線，加液漏斗及乾冰澹縮器：將近2 0 %冰 *冷的二溴二氟甲烷（205.4克，0.9S萁耳）通過加液漏斗 —滴滴快速加入，1 5分鐘後，放熱反懕會使溫度升5 5 (TC =其餘的二漠二氟甲烷跟著加入，加人速度以维持馍眩内 反應溫度在4 5 = — 5 0 °C，加完.·後搜拌9 0分筵。冷S1此溶疲 至-3 0 °C 後，在加入1 5 0毫升D Μ P U，繼之加人C u C 1 ( 8 8 · 1克，0 . 8 9莫耳），报拌2 0分筵，然後將浴換成冰浴· 再报拌20分鐘。在另一m瓶中，將起始漠化乙烯（50.0克 ，0 · 0 8 9莫耳）溶於1 0 0至·升無水D Μ P U及1 0 0至升無水 DMF中，並加熱至65° — 70t：。將冷飼試劑通過套管加入 溴化物中，加入時間近1 <[、時.在加入過程中維持溫度在 6 5 ° — 7 5 °C並在7 0 t：下搅拌1小時》冷至周遲溫度後.用 醋酸乙酯稀釋此混合物，然後媛悒倒人50%碳舷Μ訥水溶 本紙張尺度边用中as家榣毕（CNS)T Ί規tM210x297公放) 6 1 11 線. 213912 Λ (i 15 6 五、0月説明) 寂中，分離’ Μ50%碳酸6納•水’洗兩次以上•在甩 1N H C 1，水，盩水洗兩次，在硫酸鎂上乾堞’並減至棕色 沽狀：然後甩60: 40己烷/醋酸乙§旨在二氧化矽膠上作色 分析，得28.4克轧色固體（58%)。 鸾例1 8 Ρ —硝基苄〔7S，6R〕一 7 —苯氧乙醯k— 3 —三氟 审某一1 一卡R ( 1 —去瞎）一3 —两h — 4- 一势務酷 標題化合物之製法與S例1 7相似（只以c u B r代替C u C 1 ) ，得產出率64%之乳白色固體心 lE NMR (CDC13)：6 8.19 (d, J = 9, 2H), 7.63 (d, J = 9, 2H), 7.30 (tr, J = 6, 3H), 7.03 (tr, J = 8,- 1H), 6.86 (d, J= 9, 2H), 5.45 (tr, J= 5, 1H), 5.37 (’四重線，J = 15,. 2H), 4.45 (s, 2H) , 4.0-3.9 (m, 1H) , 2.6-2.35 (m, 1H), 2.4-2.3 (m, 1H), 2.1-2.0 (m, 1H), 2.6-2.4 (m, 1H). 燒丙〔7S，6R〕一 7 —胺一3 —三氟甲基一1 — 卡F1, ( 1 —去隊）一 3 一而益一4-—街辟’敌醉魏 經濟部十央棕準而U工消作合作社印.¾ 將哲例16所得產物（10.5 3克· 0.0248莫耳）在N2下溶 入s 3牵升乾二氯甲烷中，並冷至〇r。以注射简加入吡啶 (.2 . 4 1克，0 . 0 3 0 5契耳）處理，再分次K 2 0分錠時間加入 Ρ C 1 5 ( 5 . 8 4克，Ο . Ο 2 δ Ο运耳）：3 Ο分锭以後除去冰浴，柷 伴1 / 5小時，再將溶液冷至冰浴溫度，然後用注射苘以5 分筵時間加人溶於2 0范·升乙铤之異丁醇（1 S · 4克，0 . 2 4 8 莫耳）處理。3 0分淀後除去冰浴，將反懕物授拌1小時。 本紙5fc尺度边用中Η Η家標毕（CNS) 規烙（210X297公及) 〇 62 Λ (i Π 6 213912 五、發_明説明Ui) 在〇=c下经過茈，以50 / 50二氯甲烷/乙挺洗兩次|再以 乙链洗一次’得濃稠白色娀毛樣固體。此固體在真空中乾 燎3小時，即得δ · 4 9克標題產物’圼白色娀毛樣’ （7 7 % )° 【H NMR (DMSO-ds ) :ό 9.20 (s, 3Η) , 6.0-5.8 ^(-m, 1H) , 5.35 (d J = Hz, 1H), 5.24 (d, J = Hz, 1H), 4.90 (d, J = Hz, 1H), 4.75 (t, 2H), 4.1-3.9 (m, 1H) , 3.5-3.2 (m, 2H), 2.2-2.1 (m, 1H), g. 1.9-1.7 (m, 1H). 宽 fftf ? 0 烯丙—〔7S，6R〕一 7 — 〔D— a — (t — 丁 氧羰胺）” —3—氟笨乙醯胺〕—3 —三氟甲基一1一 卡pa, (·) 一去眩）一p,—西芬一 4 一梭妨S旨 將（t — 丁氧续胺）一 3 —氣笨黯IS (1.05克’ (-先閱-背而之注-卞項外碼寫木頁) 7 .-°- 0.00321 箕耳） N2下以N —甲嗎 經 濟 部 屮 央 準 1\ 工 消fc /、 W 作 社 印 5i 3,5 — 搜拌45分 耳）懸浮 0.00343 滴加人上 浴•將此 渣溶於醋 油狀。此 作色分析 二甲氧 鐘。將 於8毫 莫耳） 述活化 溶液报 酸乙酯 粗產物 ，然後 與2 1毫升無水二 啉（0 . 3 5 克· 0 . 二 _ ( 〇 · 5S 克.， 得·自實例1 6的產 升二氯甲烷中， 處理•再將此所 的酯溶液中。在 拌90分瘂。在兵 中1 K矽涵土過 用7 5 : 2 5己烷/ 再用65 : 45己院 氯甲烷所成之溶液在〇 00343箕耳）及1 一氯一 0 . 0 0 3 2 1莫'耳）處理，並 物（1.00克，0.00306 箅 以N —甲嗎啉（〇 . 3 5克， 得溶液以1 0分筵時間一滴 〇°C下過2 0分錠 空中將溶劑蒸發 茈除去不溶物笛 g3酸乙酯在二氣化δί1眨上 /酩酸乙§1再作 後，除去 後，將殘 次，得 本汍汰尺度边用中a Η家標iMCHS) Ή«1(Λ(210χ29ν公没） 63 A β Π 6 213912 五、明説明6 2 ) (-先間-背而之注*节項再碣"木π) 標題產物1.45克（88%) ’呈乳白泡沫樣。 ^ NMR (CDC13)：S 7.4-7.3 (m, 2H), 7.2-7.0 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.0-5.85 (m, 1H), 5.7-5.5 (m, 1H), 5.4-5.2 (m, 2H), 5.2-5.1 (m, 1H), 4.8-4.7 (m, 1H) , 3.95-3.8 (m, 1H), 2.6-2.2 (m, 2H), 2.0-1.7 (m, 1H), 1.40 (s, 9H),泛 1.3 — 1.1 (in, 1H). 鸾例：n [7S > 6R ] — 7 —〔D，L.— a — (t — 丁氧羰胺） —3 —氟苯乙醯胺〕一3 —三氟甲基一1 一卡巴 (1 —去趑）—·？一西菘—4· 一羧醚 將莨例20所得產物（1.45克，0.002 6 8莫耳）在^12下溶 於4 . 5毫升醋酸乙ΐ旨及1毫升二氯甲烷中’並通氮氣入脰 中5分鐘去氧。將此溶液以冰浴冷卻，以〇.070克 tetrakis三苯膦鈀，0.070克三苯膦，及6.4毫升（ 0.00322莫耳）之0.5莫耳芩一乙己酸納酯之醋酸乙酯溶 液處理。5分鐘後除去冰浴，將溶液攪拌30分鐘’然後將 溶液倒，人30毫升之50 / 50乙醚/己烷混合液中。再作吸出 過液取得沉殺，溶於酷酸乙酯及少虽二氯甲烷中’以監酸 洗，在硫SS鎂上乾炼，蒸發’即得1 . 2 〇克（8 9 % )標恝產 物，未作進一步纯化： g?例” '〔6R.7S] — 7 — β — [ D — a —(胺基）一 3 —氟笨乙蹈胺〕一3 —三铽甲基一1-卡巴 (1 —央防）—3 —两*— 4- ~~ 玲妨 本紙张尺度边用中a Η家楳iMCNS) TM規岱（210x297公设） 64 213912 Λ 6 Β6 經濟部屮央櫺準局KX工消赀合作社印製 五、發明説明％3) 將賁例21所得產物（1.15克，0.00229莫耳）在Ν2下一 次加入冰冷的TFA (11.5毫升）與甲氧苯（〇.75毫升， 0.00687莫耳）所成之溶液中，扭拌30分鐘。用乙瞋將反 懕物稀釋，並使容S減少，再用乙臃稀釋·繼之在3 0 t蒸 發至乾。Μ乙醚研磨此殘渣，再以遇濾收取所得物，並重 複用乙醚洗。在真空中將粗固體乾埭，得0.89克非鏑像立 體異構物混合物。用0.20克產物在C-18上M0.020克由 10%乙腈/ 1%Ac0H/H20作反相色分析•凍晶後得 〇 . 032克產物。 g例23 稀丙〔7S，6R〕一 7 — α — (t — 丁 氧辕胺），一 3 —乙磺酿胺苯乙醯胺〕一 3 —三氟甲基一 1 一卡巴 (1—去瞎）一3 —西棼一 4·—撖務酯 標題化合物之製備如實例20*所得為白色泡沫（88%) Ο ^HR ( CDC 13 ) : 5 7.50 ( s，1H) ，7.35-7.1 ( m， 6H) ， 6.0-5.75 ( m ， 2H) ， 5.4-5.1 ( m ， 4H) > 5.8-5.7 ( m > 2 H) ，3.95-3.8 (m，1H) · 3.10 ( q · J = 8，2H) ，2.6-2.0 (m，3H) ，1 . 40 ( s，9H)， 1 . 3 0 ( m，4 H )。 g例24 〔7S，6R〕一 7 — (D.L-α - (t — 丁氧羰胺） —3 —乙磺睡胺苯乙醯胺〕一3-三氟甲基一1-卡巴 （1—去睐、一2 —西棼一4 —铕鯓 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中a國家標準（CNS)甲4規格（210x297公;!ί) 65 3912 Λ 6 Β 6 五 發明説明飞μ)

此粗檷題產物係由實例23所得產物用實例21方法製備， 産出率96%，未作進一步纯化。 奮例25 [6R · 7S) — 7 — B-〔D— α —(胺基）一3 — 乙確藤联苯乙睡胺〕一3 —三集甲基一1 —卡巴 (1—去瞎）一3 —西鞟一 4·—狰務 此棵S產物係由實例2 4所得粗產物用實例22方法製備· 在C18柱上用20%乙腈/ 1%醋酸銨/ Hz〇作色分析，凍 g後得14%產物。 Ή MR ·· ( DMS〇-de ) δ 9 . 85 (brs，1Η) ，9.3-9.1 ( m ，1H) -7.3-7.0 (m>4H) -5.3-5.2 (m>l.H) · 4.72 (s ’ 1H) ， 3.7-3.6 ( m - 1H) · 3.1-2.9 ( m -1H) · 2.2-1.9 (m*2H) -1.4-1.3 (m ， 1H) · 1.25-0.95 (m · 4H) o S例2R 烯丙〔7 S · 6 R〕一 7 3 —溴苯乙醢胺〕 〔α —（ t — 丁氧羰胺） 3~三氟甲基一 1—卡巴 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂' 線- 經濟部屮央捣準局员工消费合作社印製 .(1_ —去噻）一3 -两这一 a —搿醚酿 此檷題產物係由實例20方法製海，在二氧化矽膠上用 70 / 30己烷/醋酸乙酯作色分析，圼乳白色泡床樣（91% "H NHR ( CDCU ) ：5 7.5-7.2 ( m , 5 Η ) . 6 . 0 - 5 . 7 m - 2 Η) · 5.5-5.2 ( m · 3 Η) . 5.0-4.7 ( m > 1Η) 3.95-3.8 ( m · 1Η) > 2.6-2.2 (τη · 2H) * 2.1-1.7 本紙張尺度通用中國Η家標準(CHS)甲4規格(210x297公;¢) 66 213912 Λ 6 Β 6 經濟部屮央櫺準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（65) m > 1Η) * 1.4 ( s · 9 Η) * 1.1-1.3 ( m · 1Η) 0 啻俐？7 [7S · 6R] — 7 -〔D，L — α— (t — 丁 氧羰胺）一 3 —溴苯乙醯胺〕一3 —三氟甲基一1—卡巴' (1 ~~去路） ~~ 3 一而4? — 4-—掛路 大於100%標S產物的粗產品係用類似實例21的反應分 離取得。起始物質得自實例26產物。 管例？8 〔6R，7S〕一7 — B —〔D-α -(胺基）一 3 —漠_笨乙醯胺〕一3 —三氟甲基一1—卡巴 (1 —去咳）一3 —西益一4-—緣敌 此標題產物係由實例26方法製備，用15%乙睛/ 1% AcOH / Hz0作色分析，得10%產物。 ^MR ( DHS〇-de ) ： 59.20 ( br s，1H) ，7.65 (s， 1H) > 7. 50 ( d * J = 5 - 1Hz ，1H) > 7.40 ( d · J = 5Hz · 1H) - 7.30 ( t · J = 5Hz · 1H) ， 5.3-5.2 ( m • 1H) · 4.75 ( s - 1H) - 3.7-3.6 ( m ， 1H) ·2.2-2.0 ( m，2H) ，1.4-1 · 2 ( m，2H)。 當例？9 烯丙〔7S，6R；1 — 7 —〔a — t — 丁氧羰胺）一 3 — 三羝甲笨乙醯胺〕一 3 —三氟甲基一1—卡巴 (1 —去略）一 3 —西芬一4 —掛辟西S 此標題產物係類似實例20之方法製備|圼白色泡沫狀（ 91% )。 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度通用中S B家樣準(CNS)甲4規格(210><297公龙) 67 213912 Λ 6 Β 6 經濟部中央搮準局β工消费合作社印製 五、發明説明Ί^6) ^MR (CDCU ) ·· 5 7.4-7.2 ( m - 4H) -6.9-6.8 (M ，1H) ， 6.0-5.85 ( m ， 1H) ， 5.7-5.55 ( m ， 1H)， 5.4-5.2 (m 4H) · 4.75 (tr1 J = 3) > 4.0-3.8 ( m · 1H) ， 2.5-2.2 (m，2H) · 2.1-1.7 (m，lH), 1.7-1.5 ( m ， 1H) ， 1.40 ( s · 1H)。 t 奮锎30 〔7S，6R〕一7 -〔D，L — a — (t - 丁氧羰胺） —3 —三氟甲苯乙醯胺〕一3 —三氟甲基一1-卡巴 (1—去箱Μ —·？一西棼一 4·—羧曲 此標題產杨係用類似實例21之方法製備，得>100%粗 淡黃色固體。起始物質為實例29所得產物。 啻例：η 〔6R，7S〕一 7 — /3 - 〔D-a -(胺基）一3 — 三氟甲苯乙醢胺〕一3—三氣甲基一1—卡巴 (1 一去噻）一 ·？一西棼一 4· 一搿敌 此標題產物係用類似實例22之方法製備* Μ得自S例 30產物作起始物質，在C18柱上Μ 0.020克部分用15%乙 腈/ 1 %AcOH / Η2〇作色分析，得12%產物。 1HMR ( DMS0-de ) ： δ 9.5-9.3 ( m，1 Η) ，8.6 (brs ，3Η) ，7.9-7.6 ( m，4H) ，5.45-5.35 ( m，1H)， 5.16 (s，lH) ， 3.85-3.75 (m-ΙΗ) - 2.3-2.1 (m ，2 H) · 1 . 3 5 - 1.2 5 ( m，1H) · 1.25-1.1 ( m，1H) ° 苜例32 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装- 訂 線. 本紙張尺度逍用中H困家標毕（CNS)甲4規格(210x297公址) 68 213912 Λ 6 Β 6 經濟部屮央楳準而员工消费合作社印製 五、發明説明fe7 ) 〔6R , 7S〕一 7 —召一〔D— α —(胺基）—3，4 — 二氯甲苯乙醢胺〕一3 —三第甲基一 1—卡巴. (1 —去瞎> —2 —西菸一4 —羧酸 在溶於21奄升N，N—二甲甲醯胺之t-boc保護遇的 3，4—二氯笨甘胺酸（0.550克，0.00173事耳）消旋 溶液内，在N2下冷卻至- 45t：加入氯甲酸異丁酷（〇.22毫 升，0.00173莫耳）·繼之再加入N —甲嗎啉（0.19奄升 • 0.00173莫耳），攪拌30分嬗。將單矽烷三氟乙酿胺（ 1.53毫升，0.00824荑耳）加入於攒拌過的7 —氨基—3 一三氟甲基一1--^巴（1 一去_) — 3 —西芬一 4 一梭 酸（0.600克，0.00165莫耳）在15奄升N ，Ν-τ二甲甲 醯胺的溶液中•並將此溶液加熱至401C30分鐘。將矽烷化 的核溶液冷卻，加入於混合酐中，加入速度要维持溶液内 溫度在-40 X：。兩小時後•將溶液鍰慢加热至Ot：，加入 1 . 2毫升MeO Η除去冰浴。達周邊溫度後· Μ醋酸乙酯稀釋 此溶液，Μ矽藻土過濾，以IN HC1，Η2〇 ，鹽水，洗四次 •在硫酸鎂上乾煉*減壓下瀰縮。將殘渣在二氧化矽上用 2 / 80 / 18: HOAc /醋酸乙酯/己烷作色分析。將所得粗 產物加入攒拌過的在冰浴中的由TF A (4.0奄升）及 ET3SiH (1.2奄升）所成的溶液中· 30分垴後將溶液湄縮 ，以乙醚研磨，遇《收取*再Μ乙醚洗。將所得粗TFA鹽 (0.114克）在C18柱上用階差至2590CH3CK / Η2〇作色 分析，凍晶後得0.021克（3%)雙異構體混合物（90% D —支鏈，10%L_支鍵，MHPLC测得）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度边用中B國家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙) 69 經濟部屮央櫺準局貝工消费合作社印製 213912 Λ 6 _Β6_ 五、發明説明78 ) XNMR ( DMSO-de ) ： 59.15 (brs · 1H) ， 7.7-7.6 (m • 2H) - 7.38 ( d · J = 8 Hz · 1H) - 5.3-5.25 (m ， 1H) ， 4.75 ( s * 1H) ， 3.8-3.7 (m ， 1H) ， 2.2-2.1 (m ， 2H) ， 1.4-1·2 ( m ， 2H)。

g锎H » 〔6R，7S〕一7 — ;3 -〔D-α -(胺基）一3 — 氯一4 —理笨乙醣胺j — 3 —三氧甲基一1--^巴 (1 一去an —3 —西棼一4·—撖酴 檷題產物之製備反應條件如實例32，只代Μ純t—bo C 保護遇的D — 3 —氯一4 —理苯甘胺酸作酿化作.用，得 41%白色固體。 ^MR ( DMS〇-de ) ： δ 7.40 ( s - 1H) ，7.15 ( d，J = 9Hz ，1H) · 6.95 ( d - J = 10 - 1H) · 5. 17 ( d - J = 5 ， 1H) ， 4.75 ( s ， 1H) ， 3.7-3.6 ( m · 1H) · 2.2-1.9 (m * 2H) · 1.45-1.3 (m > 1H) · 1.15-1.0 ( m，1 H )。 g俐34 烯丙〔7S，6R〕一 7 —〔 〔 2 —(三苯甲）胺一4 — 唾唑〕（t — 丁氣羰甲氧胺）乙醢〕醯胺一3 -三氣 甲基一1—卡巴（丨一去略）一3 —两菘一4·—络曲酤 標題產物之製備如實例20·得41%白色固艏。 lH NMR ( CDC 13 ) ： 8.68 ( d - 1H) ，7.34 ( s . 16H ) ，7.02 ( s · 1H) ， 6.80 ( s · 1H) ， 6.05-5.9 ( m · 1H) ， 5.57 (dd， 1H) - 5.4-5.2 ( m * 2H) · 4.8-4.7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 線. 本紙5fc尺度逍用中國國家楳毕(CNS)甲4規格(210x297公址) 70 213912 Λ 6 Β 6 經濟部中央楳準Λβ工消赀合作社印製 五、發明説明（69) (m ， 4H) ， 4.0-3.9 ( m ， 1H) ， 2.5-2.4 ( m · 1H) -2.4-2.3 ( m · 1H) · 2.2-2.1 ( m > 1H)， 1.65-1.5 ( m * 1H) - 1.44 ( s > 1H) ° g m ^ S 〔7S，6R〕一7 - (〔2 -胺一4-•噻唑（笔甲氧亞胺 )乙醢〕一3 —三氟甲基一1—卡巴（1—去噻） —3 —而4? — 4 ~~掛勘 例34所得產物200奄克（ 0.245奄莫耳）在N2下於 冰浴中Μ 2.5奄升冷三氟_酸及0.8毫升冷三乙矽烷鹽作 用1小時。然後除去冰浴，讓溶液溫度升至室溫*攪拌過 夜。將溶液Μ乙臃稀釋並在真空中30C下蒸發至少量•然 後再以乙腈稀釋兩次 > 並蒸發至乾。用乙醚研磨所得殘渣 ，Κ吸出過濾得73克粗乳白色固8857%)。 將所得粗產物65毫克（0.126奄其耳）在Ν2下溶於3毫 升無水乙腩中，再加入3奄克（0.0 126奄萁耳）三苯膦及 1毫克（0.00252奄莫耳）醋酸鈀。將此溶液在冰浴上冷 卻，同時用注射苘加入0.036毫升（0.132奄萁耳）氫化 三丁錫。一小時後，此溶液Μ0.014奄升（0.252其耳） 醋酸處理·並攪拌30分鐘。收取沉狠物，以乙醚洗，然後 從甲酵/醋酸乙酯/乙醚中结晶•得21奄克淡黃色固牌（ 產出率35% )。 1H HHR ( DMS〇-de ) ： 9.45-9.3 ( m 1H) 7.14 ( s ， 2H) ， 6.76 ( s ， 1H) · 5.5-5.4 ( m 1H) ， 4.56 ( s ，2H) ， 3.9-3.8 ( m ， 1H) ， 2.4-2.2 ( m ， 2H) · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 線· 本紙5t尺度通用中Β Η家標毕(CHS)甲4規格(210x297公龙) 71 213912 Λ 6 Β 6 經濟部屮央標準局貝工消t合作社印製 五、發明説明（70) 1.95- 1.85 ( m，1Η) ，1 .65- 1 . 45 (m，1H)。 窖例 烯丙〔7S，6R〕一7 -〔D · L — cr - (丁缓羰胺） —3 —噻嗯乙醯胺〕一3 —三氟甲基一1——^巴 (1 一去噏）一3 —莳菸一4·—羧路酯 i 標題物之製法似實例20，得乳白色固體，產出率91%。 奮例37 C 7S · 6R] - 7—〔D，L-CC - (丁氧羰胺） —3 — _嗯乙思[胺〕一 3 —三氧甲基一1 一卡巴 (1 一去路）一·？一西棼一4 一羧敌 此標題產物Μ實例36所得產物用實例21的方法製得，未 進一步純化。 g ffll .?8 〔6R，7S〕一 7-/S - 〔D-α —(胺基） —3 —噻嗯乙醢胺J — 3 —三氟甲基一1—卡巴 (1 一去路）一.3 —西h — 4 —掛的 此標題產物以實例37所得粗產物用實例22的方法•並在 C18柱上用甲醇/醋酸/ H2〇作色分析•凍晶後製得18% 〇 lH NMR ( DMS〇-de ) ： 9. 3-9.2 ( m · 1 Η ) ，7 . 6 - 7 · 5 ( m · 2Η) · 7.15 ( d · 1Η) · 5.3-5.2 ( m · 1H) · 4.90 ( s · 1H) - 3.85-3.6 (m · 1H) · 2.2-2.0 ( m · 2H) - 1.45-1.2 ( m · 2H) 〇 . 官例.Ί 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙尺度边用中國B家標準(CNS)甲4規格(210x297公tf) 72 Λ 6 Β 6 五、發明説明飞71) 稀丙〔7S’6R〕一 7 — β — 〔D — α 一 （t — 丁氧羰胺）一 3 —苄噻嗯乙醢胺〕一3 —三氣甲基一 1 —.._卡-巴-(1 一去噻）一·？一西芬一4·—羧秸喆 標題產物之製備如實例20*所得為白色泡沫（60%)。 窨例40 C 7 S * 6 R ] — 7 — β — C Ρ — α — (t — 丁氧羰胺）一 3—苄噻嗯乙醢胺〕一 3—三氟甲基一 1 一卡B (1—去2 —西笤一 4· 一猙醏 •標題產物Μ實例39所得產物用實例21的方法製得.未進 一步純化。- 奮例41 C 7 S · 6 R ] — 7 — /3 — 〔D — α —(胺基）一3 — 苄唾嗯乙醯胺〕一3 —三氟甲基一 1 —卡巴 （1 一去瞎）一3 —两贫一4 一斑除 此標題產物以實例40所得粗產物用實例22的方法.並在 C18柱上用甲醇/醋酸/Η20作色分析，凍晶後製得32% 白色固體。 XH HMR (DMSO-de ) ·· 5 9.35 (d - 1H) - 9.1-8.5 ( brs ， 3H) · 8,1-7.9 ( m . 2H) >7.9 (m ， 1H). 7.5-7.3 ( m，2H) ，5 , 5 - 5 . 3 (m · 2H) > 3.9-3.7 ( m > 1H) - 2.1-2.1 ( m · 2H) · 1.4-1.3 ( m · 1H)， 1.2-1.1 (m ， 1H)。 g例4? 烯丙7 — 〔 （N— t — 丁氧羰一 N —笨氧乙醯）胺一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 線* 本紙張尺度逍用中國困家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙) 73 213912 Λ 6 一____Β 6___ 五、發明說明*[72) 3__— —卡·ρ. (1—去噏、_；?_ 而棼一^·—撖齙盤. 由製備3所得之60 / 40 Δ2 / Δ3三溴化合物之混合物 (100 奄克，0.2297¾ 莫耳）與 DHAF (29 奄克.0.2343 奄 萁耳）及二一t 一丁碳酸氫酯（0.2412¾其耳/85微升） 混合。此混合物直接在二氣化矽上作色分析，用20% ETOAc /CH2CU洗離，得104奄克（產出率85%)標題產 物· Δ2/Δ3異構體60 / 40混合物。Δ2異構體之數據 為： 1H NMR ( 300 mHz ，CDC13 ) ： 37.30 ( t ， J = 8Hz - 2H), 7 . 0 ( t ，J = 6Hz t 1H) * 6.90 ( d t J = 8Hz 1 2H) 1 6 . 30 ( m - 1H) > 5 _ 95 ( m * 1 H ) t 5 . 65 ( m » 1H)- 5， 35 ( m • 2H) · 5 . 10 (m ，2H) · 4 . 88 (s ， 1H). 4. 75 ( m • 2H)， 4. 10 (m • 1H)， 2 . 25 (m * 2H), 及 1 . 50 ( s ，9H) 0 實 例 4.^ 稀丙7 - 〔 （N-t - 丁氧羰一N —苯氧乙醯）胺〕一 3 —溴—1--(1—去瞌〗 一 3 —西菘一4· —羧器龅 經濟部屮央櫺準局貝工消贽合作社印製 W製備3之3 —溴化合物之Δ2異構艄（4.6克. 10.57奄莫耳）與二—t — 丁碳酸氮酯（2.54克， 11.6241奄舆耳，2.65奄升）混合，再與DMAP (1.33克， 10.88毫萁耳）混合，报拌。之後此混合物之處理如實例 34·得標題產物5.3克（產出率93.6%)。 7 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度边用中B Η家楳準(CNS)T4規格(210父297公龙） Λ 6 Β 6 經濟部中央櫺準局β工消赀合作社印製 五、發明説明（73) 奮例4/i 烯丙〔7S，6R〕一 7 — t — 丁氧羰胺-3 -溴― 1_卡円 （1—去噻）—两芬一2—羧敌酯 將實例42所得產物（104奄克> 0.1947奄奠耳）與THF (2奄升）及第一部分LiOH (0.1652奄升）混合，攪拌 40分鐘。然後加入第二部分LiOH (0.0295奄升）·攪拌1 小時。再將此混合物倒入40奄升ETOAc ，然後與10奄升 H2〇 / 10奄升胞和KaHC03溶液混合。將此有拥分開•以 Na2S04^«|l •過《並濃縮，得79奄克（產出率>100 %) 粗產物。Δ^2異構體數據如下： "Η NHR ( 300 MHz ) ，CDCLa : 5 6.35 ( m，1H).， 5.95 ( m，1Η) ，5.35 ( m，2 Η) ，5.15 ( m，2 Η)， 4.88 ( s ， 1H) · 4.68 ( m - 2H) ， 4.05 ( m · 1H) · 2.35 ( m - 2H)，及（s ， 9H)。 窖例M 、 , 烯丙一〔7S，6R〕一7 — 丁氧羰胺-3 —溴-1 — 卡P, (1—去噻）一2 —西苔一 4·—挣餘酷 將實例43所得產物（5.25毫克> 9.8076奄箅耳）與THF (95奄升）及第一部分LiOH (8.75毫升）混合，攪拌近 4 0分鐘。然後加入第二部分LiOH (1.55奄升），报拌1小 時。此混合物之處理如》例36，得標題化合物4.02克（產 出率 > 100 . % )。 g M 4R 烯丙一〔7S，6R〕一 7 — 丁氧羰胺-3-溴-1 — (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 裝· 訂_ 線· 本紙張尺度逍用中a Β家標準（CNS)甲4規格(210x297公¢) 75 Μ 2139^2 五、發明説明飞74) -fe· R ( 1 —去瞎）一3 —西4? — 4·—掛秘猫 * 將a例44所得產物（16奄克· 0.0399毫莫耳）與0.3 奄升CH2CU及DBU (0.0064毫莫耳，1.0微公升）混合， 將此混合物在室溫攒拌60分鐘。再將此混合物通過ί克二 氧化矽吸出，然後Ml〇5ETOAc/CH2CU洗離。 * 檷題產物通遇二氣化矽，留DBU於二氧化矽上。將此混 合物瀟縮成泡沫狀，得15.1奄克產物，Δ2/Δ3異構體 之比為15/85，Μ理論最大值作基礎計算*收取比為 94.4%。 g俐Α7 烯丙一〔7S.6R〕一7 - 丁 氧羰胺-3-溴- .1 — 卡R ( 1 —去睐）一3 —两尨一 4 —掛雔酯 將實例45所得產物（4.0克，9.97奄其耳）按«例牦方 法處理•只以6%ET0Ac / CH2C12代替10%溶液，得纯△ 3異構體。用如下的反應條件： DBU ： 2 . 5奄莫耳，〇 . 373毫升 ^ CHaC U ： . 70奄升 此粗混合物直接載於深8时直徑4时的（二氧化矽）色 分析柱，並W6%ET0Ac / CH2C12洗離，得1 : 98克所箱 A3異構趙及610奄克Δ2/Δ3混合物，此Δ2/Δ3混 合物再Μ上法作色分析，埋可得250奄克纯Δ3及360奄 克纯Δ2。共得纯Λ3異構物2.23克（產出率66%) HHR (300 mHz · CHCU ) ： 55.95 (m · 1H)， 5.35 ( m * 3 H) ( 5.15 ( m · 1H) > 4.75 ( m · 2 H) ’ (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 装· 經濟部屮央標準局β工消#合作社印製 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CNS)甲4規格（210x297公货) 76 Λ 6 B 6 經濟部屮央標準局A工消#合作社印製 五、發明説明（75) 3.85 ( m ， 1H) ， 2.75 ( m · 2H) · 2.0 ( m - 1H)， 1.70 ( m · 1H)，及 1.42 ( s ， 9H)。 IR ( CHC 13 ) 3019 · 1775 · 1718 » 1 504，1369 * 1 206 -及 1055cm-1 MS * m / e 400 ( M + ) i 分析：CieHaiNzOsBr : 計算：C ， 47.89 i H * 5.28; N · 6.78； Br - 19.91 發現：C ， 47.85 ; H ， 5.05; N * 6.77; Br· 19.76 窨例48 C 7S » 6R) 一 7 —(胺苯乙醯）胺基一3 -溴一 1 —卡P1*‘ — ( 1 —去應) 一 —而益~~ 4 —播酸 Α) 在一 25奄升焼瓶中，將78奄克（0.194 4奄其耳）之 烯丙〔7S，6R〕一 7 - 丁氧羰胺基一3 —溴一1—卡巴一 (1—去噻）一3 —西芬一4—羧酸溶於4奄升ΕΤ0Η之溶 液與37毫克（ 0.1944¾其耳）p —甲笨磺酸單水合物在 30 t下相加，並將此混合物濃縮至乾。再加入ΕΤ0Η ( 4毫 升），再將此混合物濃縮至乾。 在另一堍瓶中，將46毫克（0.1944奄箅耳）（2 —丙稀 氧〉羰胺一D—苯甘胺酸及溶於1.5奄升CH2CU之34毫克 (0.19 44奄其耳）氛二甲氧三唏混合·並冷至〇它°再加 入N —甲嗎啉（NMM)，攪拌40分鐘。此時在加入同员之 NMM ,雄之再加人第一饿瓶中之混合物。將所成混合物熱 至室溫2 — 5小時。再將混合物濃縮至近乾，加入升 CHC丨及1奄升50 / 50 / ETOAc 1 /己烷。然後將此混合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· 線· 本紙張尺度边用中國困家標準(CNS) f 4規格(210x297公釐) 77 213912 Λ 6 Β6 經濟部中央櫺準局貝工消費合作社印製 五、發明説明^76) 載入一 15克（二氧化矽）色分析柱，並以10% MEOH/ ETO Ac洗雄，得74¾克烯丙一7 -(苯（2 —丙烯氧）羰 氛）一乙鑒胺一3—溴一1 一卡巴（1-去唼）一3 —西 芬一 4 一羧酸•其物理數據如下： TH NHR ( 300 MHz ，CDCU ) δ 7.30 ( s ，5Η) · 7.08 ( t m · 1H) · 5.95 ( m · 3H) · 5.25 ( m · 6H) · 4.72 ( d • J = 6Hz ， 2H) 4.52 ( m ， 2H) ， 3.82 ( m ， 1H)， 2.62 ( m ， 2H) · 1.58 ( m ， 1H)，及 1.25 (m ， 1H)。 IR (CHCU Γ 3019，1775，1727，1689· 1496，1241，及 1052 cm-1 MS' m/ e517 分析 * 計算 C23H24H3〇eBr 理論：C，53.29 ； H · 4.67 ； N · 8. 11 ； Br * 15.4； 發現：C ， 53.52 ； H ， 4.46； N ， 7.93； Br - 15.4° B) 在一 25奄升熵瓶中*將溶於2.0奄升CH3CN之73奄 克（ 0.1408«舆耳）得自部之產物與1.0奄升ΕΤ2〇· 7.4奄克（0.0282奄其耳）三苯膦及1.4奄克（ 0.0056奄 其耳）酗酸鈀混合。5分鍛後冷至〇它·烴微注射苘加入 76微公升BU3SnH。將混合物溫度升至室溫，攪拌45分鐮。 再將4微公升Bu SnH及2奄升Et3〇加入此混合物中•遒績 播拌30分鐘。混合物中加人潘HC1 (23.5微公升，12其耳 (請先閱讀背面之注意事項#填寫本頁) 本紙張尺度边用中國國家《準(CNS)甲4規格(210X297公*) 78 213912 Λ 6 Β 6____ 五、發明説明（77) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) )，此時出現沉澱。再加入10«升Et2〇，將混合物移入 40奄升鐮心苷。之後，加入20«升Et2〇將此混合物癉心° 將固體物倒出後，W2X10毫升CH3CN /10奄升Et2〇洗’ 再Μ 15奄升Et2〇洗兩次。在輿空中將混合物乾嫌，得 51.5¾克棕色固«。再將此棕色固黼溶於1.2毫升CHaCM 及0. 13奄升IN HC1中，難心•再倒入15奄升離心管中。正 當旋轉中時，加入一當量稍多之1.5莫耳NFU0H *調轚# 至·^ 4，此時有白色画«沉》。再膊白色固*雛心，锔出 •再Μ 8奄升Et2〇洗一次* W 8毫升1 / 1 Et2〇 /己烷洗 兩次·再乾燥，得46.5¾克檷醞產物。檷想產物之物理数 據如下： ^HHR ( 300 MHz · DaO ) δ 7.55 (m，5Η) ，5.40 ( d ，J=12Hz，lH) - 5.20 ( s · 1H) · 3.85 ( m · 1H)， 2.50 ( m ， 2H) ， 1.55 ( m · 1H) · 1.25 ( m · 1H)。 IR ( KBr ) 3150 ， 3050 · 1770 · 1750 ， 1625 ， 1550 ， 1405 ·及 1325 cn-1 〇 MS · m / e 384 ( M*+ 1 ) 竇俐49 經濟部中央櫺準局貝工消費合作社印製 7- ( ( (2-胺一4—_唑）甲氧亞胺乙醢）胺）一 3 —洩一 1—卡R f1—去噏）一·？ 一西芬一4 一撖》 A) 在一 50奄升焼瓶中，將溶於8奄升ΕΤ0Η之240奄克 ( 0.5981奄莫耳）烯丙一7-t- 丁氧胺一3—溴一1 一 卡巴（1—去噻）一3~西芬一 4 —羧酸酯與114奄克（ 0.5981奄莫耳）p —甲苯磺酸混合，並以音波振動•直至 本紙張尺度逍用中家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 213912 Λ 6 Β 6 五、發明説明（7 8 ) 經濟部屮央櫺準局3工消费合作社印製 所 有固 體 都 溶解 〇 將混合 物 濃 縮 至 乾. 再 加 入 8 «升 ΕΤ0Η 至 混 合 物中 » 再濃縮 至 乾 Ο 在 第二 支 50 奄 升燒瓶 中 * 將 181 奄 克 (0 . 598 1毫萁 耳 ) C 2 -( t 一 丁 氧羰） 氨 — 4 -噻 唑 3 (甲 氧 亞胺） 醱 酸 及 溶 於4 . 5 奄 升 CH2CU 中 之 105 Μ 克 ( 0.5981 奄莫耳 ) 氛 二 甲 氧三 m 混 合 並冷至 i 0 V 〇 再將 N — 甲嗎 啉 (HMM ) ( 69微 公升 $ 0 . 628奄莫 耳 ) 加 入第 二 燒 瓶中 » 將内含 物 攪 拌 45分鐘 ο 攪 拌 完了後 ， 再 加 入等 黴 之 ΝΗΗ • 遢之將 第 一 堍 瓶 溶於 CH 2C 1 2 之内容 物 纆 滴 苷加 入 0 使第 二 堍瓶溫 度 升 至 室 溫， m 拌 2. 5小時 0 將 混 合物 m 縮 室近 乾 *再加 入 2 . 5 奄 升CH 2C 1 2 / EH0AC 〇 之 後 ，將 混 合 物載 於 堍瓶色 分 析 柱 ( 50克 » 二 氧 化矽） t Μ 80 /20 / CH 2 C 1 2 / ET0AC 洗 離 〇 m 縮後 得 上 述 所需物 質 270奄 克 0 "HNMR ( 300MHz 9 CDC 1 a ) δ 9 . 45 (S » 1H) •8.25 ( d • J = 8H Z ，1Η) ，6.98 ( S » 1H)， 5 . 95 ( m · 1 Η ) I 5 . 68 ( m ， 1Η) i 5.35( m t 2H) ，4. 75 ( m ，2Η) • 4 . 0 ( m 1 1Η) 1 3.95( S f 3H) • 2. 80 ( m • 2Η) I 2 . 10 ( m • 1Η) 1 1.90( m t 1H) -及 1 . 52 ( s · 9H) 0 MS » m / e 583 ( B* + 1 ) 分 析， 計 算 C2 2H 2 β N B 0 7 SB Γ 理 論 ：G t 45.29 ； Η * 4 . 3 2 ； N » 12 .00 ； 發 現 ：C • 45.09 • Η » 4 . 52 ； N > 11 .76 〇 B) 將 溶 於3 奄 升 CH2C U之 得 白 <A)之 產 物 ( 27 0奄 克 0 . 4623¾ Μ 耳） 置 於内含 溶 於 3 奄 升 ET0AC 之 54奄克 ( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線_ 本紙張尺度边用中a Β家楳準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 80

Sl39i2 Λ 6 B 6 經濟部屮央橾準局貝工消#合作社印製 五、發明説明I79) 0.50 85«莫耳）乙己酸納之5 0奄升之堍瓶中。再將3.1毫 克（0.0116奄萁耳）三苯»{及13.4奄克（0.0116毫莫耳） tetrakistriphenylphosphine (0)加人此燒瓶中•並將 混合物攪拌1.5小時。加入30奄升Et2〇M澱出固體’將此 混合物再攪拌20分鎗，然後倒人200奄升CH2Cj2及75奄升 IN HC1中。分離出固體，MNa2S〇4乾煉，遇濾，濃縮至乾 ，得250奄克。 C) 在50奄升堍瓶中加入251 «充（0.4591毫莫耳）得 自©之產物及3奄升CH2CU，並冷至。瓶中再加入 0.22奄升（1.38奄萁耳）ET3SiH，遒之再加入3奄升三氟 醋酸，讓混合物溫度升至室S *播拌35— 40分鐘<?將混合 物以25毫升CH3CN稀釋，再濃縮至1奄升。加入1〇奄升 CH3CN及10奄升甲苯，加三次，然後將混合物濃埔至乾， 得裼色固體。用此固《Μ75克（二氧化矽）作色分析，並 以 0.5% AC0H/4.5% 異丙醇 /20%CH3CK /75%ET0AC 洗離，直至得到所有所需固鸦。將所需部分濃鋪至1/2奄 升，用Et2〇沉澱。此混合物離心乾嫌後得60奄克標题產物 。此固體再以10克HP20SS作色分析，以各1〇奄升0.25% AC0H · 10%CH3CN ，89.75 %H2〇 洗離收取。 ^NMR ( 300 MHz ，D20 ) 7.06 ( s · 1H) , 5.46 ( d , J =12Hz' 1H) > 4.10 ( m · 1H) > 4.05 ( s .3H) > 2.78 ( m · 2H) · 2.Ό5 ( m - 1H) •及 1.80 (m ， 1H) 〇 MS » m / e 444 ( m * + 1 ) 通式⑴化合物抑制某些病原性微生物的生長，此可由_ {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 本紙張尺度逍用中a國家楳毕(CNS)甲4規格(210X297公*) 經濟部中央櫺準局3工消费合作社印製 213913 Λ 6 ___Β_6____ 五、發明説明Τ*8 〇 ) 脂稀釋法證明。法是：將受試化合物稀釋到0.1萁耳《酸 鹽圾衝劑範園· cH7.0 ，置於Mueller-Hinton壤脂（ D i f c 〇 )，於 5 0 t：補充以 1 % B a c t 〇 - S u p p 1 e a e n t C ( Difco )並任其在培餐皿中固態化。將新遇夜培氧之受試 细菌稀釋至近1 X⑽钿菌/微公升，於培養皿表面加一微 公升。將接種的皿在351C下在周邊空氣中培養遇夜。以每 毫升中能抑制皿中可見的细菌生長的最低抗生素滴度的撖 克數，作為最小的抑制濃度Uic )终貼，並計錄之。以 下是躭上述實例化合物所作的試驗的结綸。 以下化合系之编號使用於表2參考化合物。 1· 7B—〔D— α —(胺）苯乙88胺J — 3—三氣甲基一 1_卡巴一（1—去噻）一3 —西芬一 4 —梭酸 2. C 6R · 7S] — 7/8 -〔D-ct (胺）一4 -羥氧苯乙 醢胺〕一3-三氟甲基一1-卡巴一(1-去噻）一 3 —西芬一4 —羧酸 a C 6R - 7S3 — 7-/3 — 〔D — α (胺）一4 -氟苯乙 醯胺〕一3 -三氟甲基一 1-卡巴一(1—去噻）一 3 —西芬一 4 —羧酸 4. 〔7S，6R〕一7 — (〔2 -胺一4 —噻唑（甲氧亞胺 )乙ffi]醯胺）一3 —三氟甲基一 1 一卡巴（1_去 唾）一3 —西芬一4 一羧酸 & 〔 7S，6R] — 7 — ( 〔 2 -胺一4 —噻唑（肟基）乙 豳〕醯胺）一3 —三氟甲基一1—卡巴（1 一去噻） —3 —西芬一4 —後酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 線- 本紙張尺度逍用中β B家樣準(CNS)甲4規格(210x297公货) 82 213912 Λ 6 Β 6 五、發明説明TQ1) 81 〔6R，7S〕一 7 — y3 — 〔D— α (胺）一3—·乙通 S8 胺苯乙釀胺〕一3 —三氟甲基一1—卡巴一 （1 一去 噻）_3 —西芬一4 —羧酸 7. 〔6R，7S〕一 7 — β — 〔D — a (胺）一3 —漠苯乙 藤胺〕一3 —二氟甲基一1 —卡巴一（1 —去噻）一 3 —西芬一 4 一搂酸 a 〔6R.7S〕一7 — /3‘ 〔D— α (臉）一3 —氟苯乙 醢胺〕一3 —三氟甲基一1—卡巴一(1—去噻）一 3 —西芬一4 —羧酸 9- C 6 R > 7 S ] — 7 — β — [ D 一 α (胺）一3 —三氣甲 乙醯胺〕一3 —三氣甲基一1—卡巴一（1—去噻） 一 3 —西芬一 4 一梭酸 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 裝· 訂 線. 經濟部屮央#準局貝工消#合作社印製 本紙張尺度逍用中國鼷家樣毕(CNS)甲4規格(210x297公釐） 83

66 ΛΒ 五、發明説明飞83

91 Sr 一 V 91 91 V - 一 - 8 ω ν ν τ τzc ~9 9〇 ·0 - s - τ ® 91 τ - - 91 ςζ·ο *； 8 i * ς_0 00 91ςζι.ο ς-·0

.s sς-.ο ^00. 0zc s » V S3.0

(-酹 / .?·ί 捏)3 III i —3p3~?33Jr JJ s 2 » τ 00 91 Mzl s 00 -0 s s SI SI sl -slo· -ο，-zc SI · Co, °0·-οι «-< ZL· ZC ζζ· 90· >7 *7 s V9 91 8 ς· ο τ ο ο ο ο ο ^*0 γττζε ζ_0 ςζο·ο ττ -^ *;σί ζοι τ· l ςΜ·0 9 C ε 3 ς® 6 ς. 0. 0-ς.ο 91 zcςπ.ο 090.0 *7 S 9" τ ςζ ς·ο °3 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝. 經濟部屮央櫺準局貝工消费合作社印製 —si I s 9δ®Ε^ΦΒ Η31 -Ύ Μ33 SK-¥ ΟΙΗ Κιέ-Β^ 9 卜 ·Τ3 se岧 -- 99X siigBSJi le」-®-坻叙埕 2-swi©泯贺褴 0-1-0¾饵涯赵硝 3HS Η^ί游涯切舷相 00S 0贽©涯迎眩邻 l-swi腚聒釦觀领 rix--IlsJiHS^82^ 本紙張尺度逍用中國家橾準(CNS) T4規格(210x297公釐) 84 五、發明説明$3 ) -s: nrir'-irsr^r^Jrr^d

絜-58-^-—i 岍 / Si 程-31 H 6

L ε A 6 B 6 ZC «ζι< SI V9 2C SI V «zl - 91 91 ZCτ s s Vτ s 91 0° 91 91 s 8- • 91SI sl< s 91 *7 -;9 s s 91 V9 s -ZC - 91 V ®ZI s ® l ZC ZC 91 91 -ςζ· s·τ 9〇 _ °5 ς· 90--0· 91 ςζι, 90· ςζ· - * ι ς3" 90,τ ς· 00* ςιο· S ςΜ ς-· V9 κ 8 κ 91τ ZC -τς*κ00 c. U "ς Γ9 二 r S s.o 91 L- 8ς_0 -.0 cz c·' £- s*z

- • « - 3L 0- ZC K 1 s· - 0 V (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝. 經濟部中央橾準局貝工消&合作社印製 "「3 0SSilb s£$y?--i? -3ίΉ2 SS1GJJs-E^^wsl:# --siB-M-ia GI1SE5H-长 sss£3! G6X ΞΕ- SSI Ei-ll·、-' HSX sy.1-念 vs2siB¥ai^sas-^iB^ -83 s-¥s賅档 -3涠-¥劫蝾裆 規 4· 甲 \J/ Is l(CN 準 |找 s a I中 用 逍 度I狀 ¥II 2 x

Claims (1)

1. 〇] «尊利申請，few修正本(巧年/2月） % 六、申請專利範® 通式（1 )之化合物

   coor2 (1) 其中是氫或h “烷氧基； R2是氫或一狻基棟護基； R 2 ’是氮；而 R是氫，Ci - Ce烷基，被羧基，鹵素，胺基，Ci 一（：4烷 氧基，三氣甲基，或三氟甲硫基取代的Ci-Ce烷基；蔡 基，苯基或如下式的取代苯基 a'-

   其中a及a’各自是氫，鹵素，羥基，4烷氧基， (^-“1基*胺基，“―C4烷磺豳胺基，羧基’羥甲基 ，胺甲基，羧甲基或Ci-U鹵素烷基；下式的基 (Z)m-CHr (請先聞請背面之注意事項再填寫本頁) •線 經濟部中央標準局印製 及 a 中 其 5rv

   S 或ο 是 Z 定 界 所 上 如 義 意 之 ο 是 m 而 甲4(210X2972^) 2 六、申請專利範園 A? B7 C7 D7 或1;或下式的芳甲基 R 3 — C Η 2 — 其中！13是噻嗯基，苄噻嗯基，苄胺噻唑基，4 一噻唑基 ，噻二唑基，及該其基Μ胺基，羥基，氰基，硝基，鹵 素，“―“烷基，C 4烷氧基或苯基取代基；或下式 經取代的甲基 R4 - CH -I ΓQ 其中R4是環己烷一1 ，4 一二烯烴基*笨基或下式纆取， 代的笨基

   其中a及a·如上所界定，或R4如上所界定的R3*而Q是 羥基，羧基，硪基，胺基，礒胺基， 或Q為下式之笨甲醣胺基

   (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. .打· •線. 經濟部中央搮準局印製 .·基 3 的 至式 1 下 是是 X R 中者 其或 甲 4(210X297公廣） 六、申請專利範圊 Rs-C-II 〇 Rs-C-II N 〇R6 或 A7 B7 C7 D7 R5 —C-IIc / \Ri 2 Re 2 其中！?5是如上所界定的1?3或尺4，R12是氫或鹵素，而 Re是氫，“一C 4烷基或被鹵素取代的“―“烷基；且當 R2是氫時，即代表此酸的》藥上可接受的鹽。 一種下式之化合物 R, Η

   (請先閲讀背面之注意事項再瑱诨本頁) .裝· 3. R2是氫或羧基保護基； R 2 ’是氫；而 Ri是氫或h — C4烷氧基； 及其酸加鹽，又，當R2是氫時，其餘金屬鹽，鹼土金靥 鹽，和其胺鹽。 根據申請專利範園第2項之化合物，其中匕及！?，是氣 .打. •綠· 經濟部中央搮準局印裝 4. 根據申請専利範画第3項之化合物，其中是氫。 & 根據申請專利範圃第3項之化合物，其中R2是羧基保護 基。丨 a —種下式之化合物 f 4(210X297 公沒） 213912 AT B7 C7 D7 六、申請專利範a

   7. 其中h是氫或h - C4烷氧基； R2是氫或羧基保護基； R 2 ’是氮；及 R t是C α _ C β烷基；及 W是胺基保護姐或衍生自羧酸之醣基 此等酸所成的翳藥上可接受的邇。 一種下式之化合物， ΝΗ,R. 而當是氫時 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   CF, 其中Rx是氬或Ci - “烷氧基； 1U是環己—1 ，4一二烯基，笨基，或下式經取代的苯 基

   經濟部中央標準局印製 其中a及a’各自是氫，鹵素，羥基* Ca-C*烷氧基 f 4(210X297 公廣) 213912 A7 BT C7 D7 六、申請專利範B Ci—C4烷基，Ct—Ca烷磺胺基，羧基，羥甲基，胺甲基 ，羧甲基或（：1一（：4鹵素烷基，或是由Μ下諸組中選出 的芳基：噻嗯基，苄噻嗯基，节胺噻唑基，唾唑基，噻 二唑基，及該基可以胺基，羥基，鹵素，h-C*烷基或 “ 一 C4烷氧基所取代。 a.根據申讅專利範圍第7項之化合物，其中是下式經取 代苯基

   9. 根據申謫專利範園第8項之化合物，其中a是氫而a’是 羥基。 10. 根據申請專利範園第8項之化合物，其中a · a’，及 R 1是氮。 1L 根據申請專利範圃第8項之化合物，其中a是氟基。 12 一種製備下式化合物之方法

   (請先閱讀背面之注意事項再瑱宵本頁) 經濟部中央搮準局印製 包括以下式化合物 甲 4 (210X297 公廣） A T213912 Βτ 匕< D7 六、申請專利範面

   與鹵素化飼，鎘或鋅，二鹵素二氟甲烷•及DMF或下式 的姐作用，

   其中R ’是氫或Ci - (：Λ烷基，R”及R ’ "各自是Ci — C4烷基 ，或R"與R''’Μ氮相聯形成飽和的5或6個的環；或在 簧質上無水的惰性有機溶劑中與三氟甲基飼作用，其中 上式之X是鹵素| R2是氫或羧基保護姐；R2是氫或羧基 保護基；而1?2' 5氫；而IU是氫或Ci-h烷氧基；而 ReR1〇 N-基是經一保護之胺基或“是氫而R1〇是衍生自 羧酸的醢基。 13. 根據申請專利範函第12項之方法，其中有至少一當最之 三氟甲基網存在。 14. —種製備下式化合物之方法 {請先閑讀背面之注意事項再填穹本頁) 經濟邡中央揉準局印災 f 4(210X 297lu Μ)

   213912 Βτ C7 D7 六'申請專利範a 包括在惰性有機溶劑中以下式化合物

   在有自由基引發物存在下與至少等量之通式HSn(Rt)化 合物作用，其中上述Ce烷基或芳基；R2是氫或 羧基保護基；R2是氫或羧基保護姐；而R2'是氫；而民工 是氫或Ci — C4烷氧基； ReRlc>N-姐是保護過的胺基，或Re是氫而R1〇是衍生自 羧酸的醢基；而 Ru是Ci-Cio烯烴硫的殘基或（^一（：10烯烴氫矽基。 15. 根據申請專利範圍第14項之方法，其中自由基引發物是 偶氮（雙）異丁購。 1& —種製備下式化合物的方法

   (請先閲讀背面之注意事項再填宵本頁) .裝· •打· -竦. 經濟部中央樣準局印裝 甲4(210X297 公廣) 213912 A7 BT C7 D7 六'申請專利範® fV R,

   Sn(FVh 17. 18. 在情性有機溶劑中或無溶劑的情形下與陽性鹵化劑作用 ，其中上述Rt是Ci—Ce烷基或芳基；X是澳，碘，氯或 氟；是氫或“―C*烷氧基；r2是氫或羧基保護基； R2’是氫；而基是保護遇的胺基姐或1?0是氫而 h。是衍生\自羧酸的醯基。 根據申請専利範園第16項之方法，如隈性鹵化_之用量 界於約1 . 0及約1 . 2莫耳當逢。 —種製備下式化合物之方法 □

   —C4烷硫基，或甲醢胺 (3) (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 中 央 搮 準 印 基-HHCHO ; R2是氲或羧基保鑊基·， R 2 ’是氫；而 A是胺基，保護過的胺基或下式的姐 0II R - C - NH 一 甲 4 (210X297 公廣) 213912 AT B7 C7 D7 六、申請專利範園 其中R是羧酸的殘基， 及當卩2是氫時此等酸的醫藥上可接受的鹽； 此法包括Μ下式化合物

   在有受阻的肢《存在下，在足夠的溫度下，與含有溴的 鹽作用足夠時間Μ產生化合物（3)。 19. 根據申請專利範園第18項的方法，其中步驟進行的溫度 界於約21°至約70¾間。 2α 根據申請專利範園第19項的方法，其中溫度是約65C ° 2L 一種下式之化合物 □

   (3) (請先聞讀背面之注意事項再瑱窩本頁) 經濟部中央標準局印装 (：4烷氧基，Ci 一 C4烷硫基 基-HHCH0 ; R2是氫或羧基保護基；R2’是Μ ;而 Α是胺基，保護遇的胺基或下式的基圈 或甲醚胺 甲4(210X297 公廣) 21391-2 六、申請專利苑® 〇 II R - C - NH - 其中R是羧酸的殘基，及當R2是篦時此等酸的翳藥上可 接受的鹽。 22 根據申請專利範画第21項之化合物，其中R是氫，（^一 Ce烷基，被羧基，鹵素•胺基* Ci 一 C 4烷氧基，三氟甲 基或三氟甲硫基故代的匕-％烷基；萘基，笨基或下式 的取代笨基

   其中a及a’各自是氫，鹵素，羥基，Ci 一“烷氧基， (^一“烷基，胺基，Ci— C4烷磺醢胺基，羧基，羥甲基 ，胺甲基，羧甲基或Ci-“鹵素烷基“過鹵素烷基；一 下式的基 iZ)m-CH2·

   (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· •線· 經濟部中央標準局印¾ 其中a及a’之意義如上所界定，Z是0或S，而m是0 或1 ;或下式的芳甲基 Ra - CH2 - -10 - f 4(210X 297 公廣) 213912 A? B7 C7 D7 六、申請專利範® 其中1?3是_嗯基，苄噻嗯基，苄胺噻唑基，噻唑基，噻 二唑基，及該芳基可Μ胺基，羥基，鹵素，Ci-C*烷基 或。-％烷氧基或苯基取代；或下式經取代的甲基 R λ — C Η —I = Q 其中R4是環己烷一 1 ，4 一二烯烴基，一苯基或下式的 取代苯基 其中a及a'如上所界定，或是上所界定的 羥基，羧基，磺基，胺基，磺胺基’ 或Q為下式之苯甲醣胺基

   其中X是1至3 ; 或者R是下式的基 (請先閑讀背面之注意事項再淇穹本页) .裝. •打. 經濟部中央標準局印¾ r5 _c_II 〇 Rs-C-II N 〇R6 或 R5-C-IIc/ \ Rl 2 R6 甲4(210X297 公沒） 六、申請專利範® 23. 24. AT B7 C7 D7 其中1?5是如上所界定的R3或R4* R12是氪或鹵素，而 Re是氫，Ca - C4烷基或被鹵素取代的C ：ι — C4烷基。 根據申請專利範圃第22項之化合物，其中A是苯氧乙醯 胺基，氫。 -種用素之合物，其@含如申請專利範圍 第1，1項之化合物作為有效成份，並伴 有一種efc醫蕖_屬關f接受的載劑，賦形劑，或稀釋劑 (請先聞讀背面之注意事項再填窵本頁) .装....... 打 J 經濟部中央標準局印M 甲 4(210X297 公尨)