PT99969A - Processo para a preparacao de trifluorometil-1-carba- (1-destia) cefems - Google Patents

Processo para a preparacao de trifluorometil-1-carba- (1-destia) cefems Download PDF

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Gwendolyn Kay Cook
William Joseph Hornback
John Hampton Mcdonald Iii
John Edwin Munroe
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Lilly Co Eli
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Description

Este invento relaciona-se com antibióticos l-carba(l-destia)cefalosporina, com intermediários para a sua preparação, com formulações farmacêuticas compreendendo os antibióticos, e com um método para o tratamento de doenças infecciosas no ser humano e noutros animais.
Os antibióticos l-carba(l-destia)cefalosporina têm um sistema de anel bicíclico representado pela fórmula que se segue em que o sistema de numeração é o habitualmente utilizado no sistema de nomenclatura de cefems arbitrário.
As l-carba(l-destia)cefalosporinas são aqui referidas por razões de conveniência como 1-carbacefalosporinas ou como ácidos l-carba(l-destia)-3-cefem-4-carboxílicos ou seus derivados numerados. A preparação de 1-carbacefalosporinas e de seus derivados metílicos substituídos em C-3 é amplamente descrita por Christensen et al., em Patente dos E.U.A. No. 4 226 866. Hirata et al., no pedido de Patente do Reino Unido No. 2 041 923, indicam um método para a preparação de 3-H e 3-hal 1-carbacefalos-porinas, enquanto que HatanaJca et al., Tetrahedron Letters. 24. No. 44, pp. 4837-4838 (1983) indicam um método para a preparação de uma 3-hidroxi-(±)-1-carbacefalosporina.
Embora muitos antibióticos seguros e potentes da classe das β-lactamas sejam conhecidos e usados clínicamente, a pesquisa nesta classe continua a fazer esforços para encontrar antibióticos que melhorem a eficácia, particularmente contra microorganis-mos não sensíveis ou resistentes em relação a antibióticos conhecidos. O presente invento proporciona antibióticos de ácido 7B-acilamino-l-carba(destia) -3-cefem-4-carboxílico substituído na posição 3 com trifluorometilo. A posição 7 destes antibióticos é substituída .por uma porção acilamino tal como D-arilglicilamido ou por um grupo oximinoacetilamino substituído com heterocíclico. São também proporcionadas formulações farmacêuticas compreendendo os antibióticos, intermediários, e processos para a sua preparação. Exemplos desses antibióticos incluem ácido 7-B-D-fenilglicil-amido-l-carba(l-destia) -3-trif luor'ometil-3-cef em-4-carboxílico, ácido 7-β-D-p-hidroxifenilglicilamido-l-carba(1-destia)-3-trifluo-rometil-3-cefem-4-carboxílico, ácido 7-B-D-m-metilsulfonilamino-fenilglicilamido-1-carba(1-destia)-3-trifluorometil-3-cefem-4-car-boxílico, e ácido 7-B-[(2-aminotiazol-4-il)-(Z)-metoxi-iminoace-til]amino-l-carba(1-destia)-3-trifluorometil-3-cefem-4-carboxílico. 0 presente invento proporciona compostos da fórmula (1)
4 téJ·
em que R1 é hidrogénio, C1~C4 alcoxi, C1~C4 alquiltio, ou o grupo formamido -NHCHO; R2 é hidrogénio ou um grupo protector de carboxi; R2' é hidrogénio, hidroxi, c1“c5 alquilo, C2.-C5 substituído por halogénio, halogénio, C^-Cp. alcoxi, Ci-C5 aciloxi, C^-Cg acilo, C^-C alquiltio, ou nitrilo; e
R é o resíduo de um ácido carboxílico, RCOOH; e quando R2 é hidrogénio os sais farmeceuticamente aceitáveis dos ácidos assim representados. A expressão "resíduo de ácido carboxílico" inclui as cadeias laterais na posição 7 conhecidas nas técnicas da cefalos-porina e da carbocefalosporina, e as cadeias laterais na posição 6 conhecidas na técnica da penicilina. Normalmente, estas cadeias laterais são resíduos de ácidos carboxílicos, e são exemplificados quando R é hidrogénio; C^-Cg alquilo, C^-Cg alquilo substituído por ciano, carboxi, halogénio, amino, C^-C4 alcoxi, C1-C4 alquiltio, trifluorometilo, ou trifluorometiltio; naftilo, um grupo fenilo ou fenilo substituído da fórmula
em que a e a7 são independentemente hidrogénio, halogénio, hidroxi, ciano, nitro, C-C. alcoxi, C,-C. alcanoiloxi, C,-C. alquilo, c1“c4 alquiltio, amino, C1~C4 alcanoilamino, C1”C4 alquilsulfonilamino, carboxi, carbamoilo, hidroximetilo, aminometilo, carboximetilo, C^-C^ haloalquilo ou C^-C^ per-halo-alquilo; um grupo da fórmula
em que a e a' têm os mesmos significados que foram atrás definidos, ZéOouS, eméOoul;um grupo arilmetilo da fórmula
em que R^ ® naftilo, tienilo, furilo, benzotienilo, benzoaminotia- zolilo, benzofurilo, piridilo., 4-piridiltio, pirimidilo, piridazi-nilo, indolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, e os grupos arilo substituídos por amino, hidroxi, ciano, nitro, halogénio, CL-C. alquilo, C-C. alcoxi, fenilo, fenilo substituído, ou C..-C. 14 14 14 alquilsulfonilamino; um grupo metilo substituído da fórmula
Q em que R4 é ciclo-hex-1,4-dienilo, um fenilo ou fenilo substituído da fórmula 6 6 a'
a em que a e a' são tal como foram atrás definidos, ou R^ é R3 tal como foi atrás definido, e Q é hidroxi, ('i”C4 alcanoiloxi, carboxi, sulfo, amino, sulfoamino, ou um grupo amino substituído da fórmula o Rx o π | ii -NH-C-N—C-Ry em que RX é hidrogénio ou C^-C^ alquilo, Ry é C1~C4 alquilo, furilo, tienilo, fenilo, halofenilo, nitrofenilo, estirilo, haloestirilo, nitroestirilo ou um grupo da fórmula
-X em que R hidrogénio alcanoilo; tem o mesmo significado que foi atrás definido e R , C^“C3 alquilsulfonilo, c1~c3 alquilo, ou C ou Q é um grupo amino substituído da fórmula z é
1 7
2 em que R tem o mesmo significado que foi atrás definido, e q é 2 ou 3; ou Q é um grupo amino substituído da fórmula
-HNC(=0)—N N—(CrC4 alkyl) ou Q é um grupo benzamido da fórmula
em que X é 1 a 3; ou Q é um grupo piridona ou um grupo piridonilcarbonilamino substituído em hidroxi da fórmula
«Η» em que R é tal como foi atrás definido; ou Q é um grupo piridilcarbonilamino da fórmula °> sendo esse grupo substituído facultativamente por C-C. alquilo, X 4 amino, carboxi, hidroxi ou halogénio; ou Q é um grupo imidazolilo ou pirazolilo da fórmula
ou
e sendo esse grupo imidazolilo ou pirazolilo substituído facultativamente por C^-C^ alquilo, carboxi, amino, ou halogénio; ou Q é um grupo benzopiridazin-4-ona ou um seu tautómero representado pela fórmula
é um em que R é tal como foi atrás definido, e t é 1 a 3; ouQ grupo benzopiranona da fórmula
ou R é um grupo da fórmula
R 5
-C- II
R -C- 5 II
R 5
-O II 0 /
N ou
C \ / \ °R6 R12 R6 em que R,_ é R0 ou R. tal como foi atrás- definido. R« _ é hidrogénio ou halogénio, e Rg é hidrogénio, C^-C^ alquilo, Ci-C4 alquilo substituído por halogénio, um grupo alquilo ou cicloal-quilo substituído por carboxi representado pela fórmula b -ç-(CH2)n-coR7 b' em que b e b' são independentemente hidrogénio :ou alquilo, néO, 1, 2, ou 3; e be b' quando tomados em conjunto com o carbono ao qual estão ligados formam um anel. carbocíclico com 3 ou 6 membros, e R7 é hidroxi, amino, C^-C^. alquilamino, ou diíC^-C^ alquil) amino; ou Rg é C^-í^ alquilo substituído por fenilo ou fenilo substituído por um ou dois de grupos iguais ou diferentes seleccionados de entre C^-C^ alquilo', hidroxi, halogénio, carboxi ou carboxi protegido; ou Rg é C'1-C4 alquilo substituído por amino ou amino protegido; ou R^ é C^-C4 alquenilo; ou Rg é um grupo lactâmico cíclico da fórmula (CHÍT"\/
é um em que v é 2-4 e R_ é hidrogénio ou C-CL alquilo; ou R. o 13 6 grupo aril metilo da fórmula em que R3 tem os mesmos significados que foram aqui atrás definidos;
Os l-carba(l-destia)cefems representados pela fórmula (1) atrás referida, em que R2 é hidrogénio ou um seu sal farmeceuticamente aceitável, inibem o crescimento de microorganismos patogénicos em relação ao ser humano e animais e podem ser usados para controlar doenças infecciosas. Os compostos do invento são obtidos no processo aqui proporcionado sob a mesma forma estereoquímica que a dos antibióticos cefalosporina semi-sintéticos. A expressão "grupo protector de carboxi" tal como é usado na descrição detalhada refere-se a um dos derivados éster de um grupo ácido carboxílico habitualmente utilizado para bloquear ou proteger o grupo ácido carboxílico enquanto são realizadas reacções noutros grupos funcionais no composto. Exemplos desses grupos protectores de ácido carboxílico incluem 4-nitrobenzilo, 4-metilbenzilo, 3,4-dimetoxibenzilo, 2,4-dimetoxi-benzilo, 2,4,6-trimetoxibenzilo, 2,4,6-trimetilbenzilo, pentame-tilbenzilo, 3,4-metilenodioxibenzilo, benzidrilo, 4,4'-dimetoxi-benzidrilo, 2,2',4,4'-tetrametoxibenzidrilo, t-butilo, t-amilo, tritilo, 4-metoxitritilo, 4,4'-dimetoxitritilo, 4,4',4"-trimeto-xitritilo, 2-fenilprop-2-ilo, trimetilsililo, t-butildimetilsili-lo, fenacilo, 2,2,2-tricloroetilo, β-(di(n-butil)metilsilil)etilo, p-toluenossulfoniletilo, 4-nitrobenzilsulfoniletilo, alilo, cinamilo, l-(trimetilsililmetil)prop-l-en-3-ilo, e porções afins. A espécie de grupo protector de carboxi utilizada não é de importância crítica na medida em que o ácido carboxílico que foi sujeito derivação seja estável em relação às condições da(s) reacção(ões) subsequente(s) noutras posições do sistema do anel e possa ser removido no ponto apropriado sem ruptura da porção restante da molécula. Um grupo protector de ácido carboxílico preferido é o grupo alilo. Grupos protectores de carboxi semelhantes usados nas técnicas de cefalosporina, penicilina e peptídeos podem também ser utilizados para proteger substituintes do grupo carboxi da azetidinona. Outros exemplos destes grupos são encontrados em E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 5, e T.W, Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Jo-hn Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981, Chapter 5. A expressmo afim "carboxi protegido" indica que .um grupo carboxi ê substituído com um dos grupos protectores de carboxi atrás referidos. A expressão "grupo protector de amino" refere-se a substituintes do grupo amino habitualmente utilizados para bloquear ou proteger a funcionalidade amino fazendo-se entretanto reagir outros grupos funcionais no composto. Exemplos desses grupos protectores de amino incluem o grupo formilo, o grupo tritilo, o grupo ftalimido, o grupo tricloroacetilo, os grupos cloroacetilo, bromoacetilo e iodoacetilo, grupos bloqueadores do tipo uretano tais como benziloxicarbonilo, 4-fenilbenziloxicarbo-nilo, 2-metilbenziloxicarbonilo, 4-metoxibenziloxicarbonilo, 4-fluorobenziloxicarbonilo, 4-clorobenziloxicarbonilo, 3-cloroben-ziloxicarbonilo, 2-clorobenziloxicarbonilo, 2,4-diclorobenziloxi-carbonilo, 4-bromobenziloxicarbonilo, 3-bromobenziloxicarbonilo, 4-nitrobenziloxicarbonilo, 4-cianobenziloxicarbonilo, 2-(4-xenil)-isopropoxicarbonilo, 1,1-difenilet-l-iloxicarbonilo, 1,1-difenil-prop-l-iloxicarbonilo, 2-fenilprop-2-iloxicarbonilo, 2-(p-toluil)-prop-2-iloxicarbonilo, ciclopentaniloxicarbonilo, 1-metilciclopen-taniloxicarbonilo, ciclo-hexaniloxicarbonilo, 1-metilciclo-hexaniloxicarbonilo, 2-metilciclo-hexaniloxicarboni-lo, 2-(4-toluilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(metilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfino)etoxicarbonilo, 9-fluorofenilmeto-xicarbonilo ("FMOC"), 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, aliloxi- carbonilo, 1-(trimetilsililmetil)prop-l-eniloxicarbonilo, 5-ben-zisoxalilmetoxicarbonilo, 4-acetoxibenziloxicarbonilo, 2,2,2-tri-cloroetoxicarbonilo, 2-etinil-2-propoxicarbonilo, ciclopropilme-toxicarbonilo, 4-(deciloxi)benziloxicarbonilo, isoborniloxicarbo-nilo, 1-piperidiloxicarbonilo, etc.; o grupo benzoilmetilsulfoni-lo, o grupo 2-(nitro)fenilsulfenilo, o grupo óxido de difenilfos-fina e grupos protectores de amino afins. Grupos protectores de amino preferidos são os grupos t-butoxicarbonilo, e o tritilo. Grupos protectores de amino usados na técnica da cefalosporina, penicilina e peptídeo são também abrangidos pelas expressões atrás referidas. Outros exemplos de grupos referidos pelas expressões atrás referidas são descritos por J. W. Barton, •'Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 2, e T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Jo-im Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981, Chapter 7. A expressão afim "amino protegido" indica que um amino é substituído com um grupo protector de amino atrás discutido.
Na definição atrás referida dos compostos representados pela fórmula (1), alquilo refere-se aos grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 3-metilpenti-lo, e grupos alquilo afins; ci“cg alquilo substituído por ciano refere-se a cianometilo, cianoetilo, 4-cianobutilo, etc.; alquilo substituído por carboxi refere-se a grupos tais como carboximetilo, 2-carboxietilo, 2-carboxipropilo, 4-carboxibutilo, 5-carboxipentilo, etc.; alquilo substituído por halogénio refere-se a clorometilo, bromometilo, 2-cloroetilo, 1-bromoetilo, 14
4-clorobutilo, 4-bromopentilo, 6-cloro-hexilo, 4-fluorobutilo, 3-fluoropropilo, fluorometilo, etc.; C^-Cg alquilo substituído por amino refere-se a grupos tais como 2-aminoetilo, aminometilo, 3-aminopropilo e 4-aminobutilo; c1“c6 alquilo substituído por C^-CA alcoxi refere-se a metoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxieti-lo, etoximetilo, 3-propoxipropilo, 3-etoxibutilo, 4-t-butiloxibuti-lo, 3-metoxipentilo, 6-metoxi-hexilo, e grupos afins; C^-Cg alquilo substituído por C^-C^-alquiltio refere-se a grupos tais como por exemplo metiltiometilo, 2-metiltioetilo, 2-etiltiopropi-lo, 4-metiltiobutilo, 5-etiltio-hexilo, 3-t-butiltiopropilo, e grupos afins; c1“c6 alquilo substituído por trifluorometilo é exemplificado por 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo, etc.; e C^-Cg alquilo substituído por trifluorometiltio refere-se a, por exemplo, .trifluorometiltiometi-lo, 2-trifluorometiltioetilo, 2-trifluorometiltiopropilo, 4-tri-fluorometiltiobutilo, 5-trifluorometiltio-hexilo, e grupos substituídos com C^-Cg alquilo.
Quando na fórmula (1) R é um grupo fenilo substituído em que o(s) substituinte(s) é (são) representado(s) por a e a', exemplos desses grupos são halofenilo tais como 4-clorofenilo, 3- bromofenilo, 2-fluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, e 3,5-dicloro-fenilo; hidroxifenilo tais como 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo,
4- hidroxifenilo, 2,4-di-hidroxifenilo, e 3,4-di-hidroxifenilo; alcoxifenilo, tal como 2,6-dimetoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-etoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-t-butiloxifenilo, 4-metoxi--3-etoxifenilo, e 4-n-propoxifenilo; alquiloxifenilo tal como 2- acetoxifenilo, 4-propionoxifenilo, 4-formiloxifenilo, 4-aceto-xifenilo, 3-butiriloxifenilo, e 3-acetoxifenilo; alquilfenilo tais como 4-metilfenilo, 2-metilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, e 3- t-butilfenilo, 4-etilfenilo, 4-etil-3-metilfenilo, e 3,5-dime-tilfenilo; alquiltiofenilo tais como 4-metiltiofenilo, 3-n-butil-tiofenilo, 2-etiltiofenilo, 3,4-dimetiltiofenilo, 15
Λ
3- n-propiltiofenilo; aminofenilo tais como 2-aminofenilo, 4-amino-fenilo, 3,5-diaminofenilo, e 3-aminofenilo; alcanoilamino tais como 2-acetilamino, 4-acetilamino, 3-propionilamino, e 4-butiril-amino; alquilsulfonilamino tais como 3-metilsulfonilamino, 4- metilsulfonilamino, 3,5-(dimetilsulfonilamino)fenilo, 4-n-butil-sulfonilaminofenilo, e 3-etilsulfonilaminofenilo; carboxifenilo tais como 2-, 3-, ou 4-, carboxifenilo, 3,4-dicarboxifenilo, e 2.4- dicarboxifenilo; carbamoilfenilo tais como 2-carbamoilfenilo, 2.4- dicarbamoilfenilo, e 4-carbamoilfenilo; hidroximetilfenilo tais como 4-hidroximetilfenilo e 2-hidroximetilfenilo; aminome-tilfenilo tais como 2-aminometilfenilo e 3-aminometilfenilo; e carboximetilfenilo tais como 2-carboximetilfenilo, 4-carboxime-tilfenilo, e 3,4-dicarboximetilfenilo; e os grupos fenilo substituídos tendo substituintes diferentes tais como 4-cloro-3-metil-fenilo, 4-fluoro-3-hidroxifenilo, 3,5-dicloro-4-hidroxifenilo, 4-hidroxi-3-clorofenilo, 4-hidroxi-3-metilfenilo, 4-etil-3-hidro-xifenilo, 4-metoxi-3-hidroxifenilo, 4-t-butiloxi-2-hidroxifenilo, 4-acetilamino-3-metoxifenilo, 3-amino-4-etilfenilo, 2-aminometil--4-clorofenilo, 2-hidroximetil-3-metoxifenilo, 2-hidroximetil-4--fluorofenilo, 2-acetoxi-4-aminofenilo, 4-acetoxi-3-metoxifenilo, 3- isopropiltio-4-clorofenilo, 2-metiltio-4-hidroximetilfenilo, 4- carboxi-3-hidroxifenilo, 4-etoxi-3-hidroxifenilo, 4-metilsulfo-nilamino-2-carboxifenilo, 4-amino-3-clorofenilo, e 2-carboxime-til-4-hidroxifenilo.
Quando R é um grupo fenilo substituído e a' ou a é um C^-C^ haloalquilo ou c1“c4 per-haloalquilo, exemplos desses substituintes incluem clorometilo, iodometilo, triclorometilo, tricloroetilo, 2-bromo-2-metilpropilo, cloropropilo, e fluorome-tilo.
Exemplos da fórmula (1) em que R é um grupo representado pela fórmula 16
(^)m‘CH2·
1
com m = 0 são: fenilacetilo, 4-hidroxifenilacetilo, 4-clorofenilacetilo, 3,4-diclorofenilacetilo, 4-metoxifenilacetilo, 3-etoxi-fenilacetilo, 2-aminometilfenilacetilo, 3-carboxifenilacetilo, 4-acetoxifernilacetilo, 3-aminofenilacetilo, e 4-acetilaminofenilacetilo; e com m = 1 e Z = 0, fenoxicatilo, 4-clorofenoxiacetilo, 4-fluorofenoxiacetilo, 3-aminofenoxiacetilo, 3-hidroxifenoxiace-tilo, 2-metoxifenoxiacetilo, 2-metiltiofenoxiacetilo, ' 4-acetil-aminofenoxiacetilo, 3,4-dimetilfenoxiacetilo, e 3-hidroximetil-fenoxiacetilo; e com m = 1 e Z = S, feniltioacetilo, 4-clorofe-nilacetilo, 3,4-diclorofeniltioacetilo, 2-fluorofeniltioacetilo, 3-hidroxifeniltioacetilo, e 4-etoxifeniltioacetilo.
Exemplos de compostos da fórmula (1) guando R é R3CH2-em que R^ é um grupo arilo são: naftilo, 2-tienilacetilo, 3-tie-nilacetilo, 2-furilacetilo, 2-benzotienilacetilo, 2-benzofuril-acetilo, indol-2-ilacetilo, ΙΗ-tetrazol-l-ilacetilo, oxazol-2--ilacetilo, oxazol-4-ilacetilo, tiazol-4-ilacetilo, 2-aminotia-zol-4-ilacetilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilacetilo, 1,3,4-tiadiazol--2-ilacetilo, 5-etil-l,3,4-tiadiazol-2-ilacetilo e benzoaminotia-zoilo, e grupos arilo afins substituídos facultativamente por grupos amino, C^-C^ alquilsulfonilamino, hidroxi, halo, cj.~C4 alquilo ou C^-C^-alcoxi.
Exemplos de compostos da fórmula (1) em que Ré um grupo metilo substituído representado pela fórmula R4-CH(Q)- e Q é amino, carboxi, hidroxi, ou sulfo, são 17
2-carboxi-2-fenilacetilo, 2-carboxi-2-(4-hidroxifenil) acetilo, 2-amino-2-fenilacetilo, 2-amino-2-(4-hidroxifenil) acetilo,
2-amino-2- (3-cloro-4-hidroxifenil) acetilo, 2-amino-2-(ciclo-hex-1,4-dien-l-il)acetilo, 2-hidroxi-2-fenilacetilo, 2-formiloxi-2--fenilacetilo, 2-sulfo-2-fenilacetilo, 2-sulfo-2-(4-metilfenil) -acetilo, e 2-acetoxi-2-(3-hidroxifenil) acetilo, 2-amino-2-(2-tienil) acetilo, 2-amino-2-(3-benzotienil) acetilo, 2-amino-2-(1H--tetrazol-l-il)acetilo, 2-hidroxi-2-(1,3,4-tiadiazol-2-il)acetilo, 2-amino-2- (2-aminotiazol-4-il) acetilo, 2-carboxi-2-(2-tienil) acetilo, 2-carboxi-2-(benzotien-2-il)acetilo, e 2-hidroxi-2-(benzofur--2-il)acetilo; e quando Q é um grupo amino substituído representado pela fórmula 0 RX 0 n | n
-NH-C-N—C-RY
exemplos desses grupos acilo são 2-(N-metil-N-benzoilcarbonil-amino)-2-fenilacetilo, 2-(N-metil-N-cinamoilcarbamoilamino) -2-- (2-furil) acetilo, 2- (N,N-âimetilcarbamoilureido) -2- (4-clorof e-nil) acetilo, 2-[N-metil-N-(2-clorocinamoil) carbamoilamino]-2--(2-tienil)acetilo, e 2-(N-etil-N-acetilcarbamoilamino)-2-(4-hi-droxifenil)acetilo; e guando Q é um grupo amino substituído representado pela fórmula 0 0
ÍW MCH2)a^ 18
exemplos são 2-[ (3-metilimidazolin-2-on-l-il) cárbonilamino]-2- -fenilacetilo, 2-[ (3-acetilimidazolidin-2-on-l-il) carbonilamino]--2-fenilacetilo, 2-[ (3-metilsulfonilimidazolidin-2-on-l-il)-2-(2--tienil) acetilo e 2-[ (3-acetil-hexahidropirimidin-2-on-l-il) carbo-nilamino]-2-fenilacetilo; e quando Q é um grupo benzamido substituído com hidroxi representado pela fórmula
—NH
(0H)X exemplos desses grupos acilo são 2-(2,4-di-hidroxibenzamido)-2-fenilacetilo, 2-(4-hidroxibenzamido) -2- (4-hidroxifenil) acetilo, 2- (3,4-di-hidroxibenzamido) -2-(2-aminotiazol-4-il) acetilo, 2-(3,5-di-hidroxibenzamido) -2-(3-tienil) acetilo, e 2-(2-hidroxi-benzamido)-2-(2-benzofuril)acetilo.
Quando Q é um grupo piridinocarbonilamino substituído com hidroxi, exemplos incluem, por exemplo, 2-hidroxipiridin-4-on--β-ilcarbonilamino e 3-hidroxipiridin-4-on-6-ilcarbonilamino. Quando Q é um grupo piridilcarbonilamino exemplos são, por exemplo, piridin-3-ilcarbonilamino, 4-aminopiridin-3-ilcarbonil-amino, 5-cloropiridin-2-ilcarbonilamino, 3-carboxipiridin-4-ilcar-bonilamino, e 4-aminopiridino-2-ilcarbonilamino. Quando Q é um grupo imidazole ou pirazole tal como foi atrás definido exemplos incluem, por exemplo, 2-aminoimidazol-4-ilcarbonilamino, 5-carbo-xi-2-metilimidazol-4-ilcarbonilamino, 5-carboxipirazol-3-ilcarbo-nilamino, 3-aminopirazol-4-ilcarbonilamino e 4-hidroxipirazol-5--ilcarbonilamino. Quando Q é um grupo benzpiridazin-4-on-3-ilcarbonilamino, exemplos de Q são representados pelas fórmulas 19
e
Exemplos dos compostos representados pela fórmula (1) em que R é um grupo ceto ou um grupo substituído com oximino representado pelas fórmulas
0 ou N \ 0E6 são os grupos ceto 2-oxo-2-fenilacetilo, 2-oxo-2-(2-tienil)aceti-lo, 2-OXO-2-(2-aminotiazol-4-il)acetilo; e grupos substituídos com oximino 2-fenil-2-metoxi-iminoacetilo, 2-(2-tienil)-2-etoxi--iminoacetilo, 2-(2-furil)-2-metoxi-iminoacetilo, 2-(2-benzotie-nil)-2-carboximetoxi-iminoacetilo, 2-(2-tienil)-2-(2-carboxieto-xi)iminoacetilo, 2-(2-amino-l,2,4-tiadiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetilo, 2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxi-iminoacetilo, 20
2- (2-clorotiazol-4~il) -2-metoxi-iminoacetilo, 2- (2-aminotiazol-4--il) -2-(2-carboxiprop-2-il) oxi-iminoacetilo, 2-(2-aminotiazol-4-il) -2- (2-carbamoilprop-2-il) oxi-iminoacetilo, 2-(5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-il) -2-il) oxi-iminoacetilo, 2- (5-amino-l, 3,4-tiadiazol--2-il) -2-metoxi-iminoacetilo, 2- (2-aminotiazol-4-il) -2- (pirrolidin--2-on-il) oxi-iminoacetilo, 2-(2-aminotiazol-4-il) -2-(1-metilpirro-lidin-2-on-3-il) oxi-iminoacetilo, 2-fenil-2- (pirrolidin-2-on-3-il) -oxi-iminoacetilo, 2- (2-amino-oxazol-4-il) -2- (l-etilpirrolidin-2-on--3-il) oxi-iminoacetilo, 2- (2-aminotiazol-4-il) -2-(1-etilpiperidin--2-on-3-il) -2-oxi-iminoacetilo, e 2- (2-furil) -2- (pirrolidin-2-on--3-il)oxi-iminoacetilo.
Exemplos dos compostos representados pela fórmula (1) quando R é um grupo da fórmula VC"
C / \ R12 R6 podem ser encontrados em Hamashima, na Patente dos E.U.A. No.
4 634 617, aqui incorporada como referência. Substituintes exemplificativos são para R^r hidrogénio, para R^, fenilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, aminoisoxazolilo protegido facultativamente, tiázolilo, aminotiazolilo protegido facultativamente, tiadiazolilo, e aminotiazolilo, e para R , C-C_ 6 13 alquenilo e -CH^CC^H.
Quando Rg da fórmula (1) é c1~c4 alquilo substituído por fenilo ou fenilo substituído, esses grupos são exemplificados por benzilo, 4-hidroxibenzilo, 4-clorobenzilo, 3-carboxibenzilo, 3-cloro-4-hidroxibenzilo, 2-feniletilo, 1-feniletilo, 21
3-fenilpropilo, 4-hidroxi-2-fenilpropilo, 3-fenilbutilo e grupos fenilalquilo afins.
Quando Rg representa c^-c alquilo substituído por amino ou amino protegido, exemplos incluem 2-aminoetilo, 3-amino-propilo, 4-aminobutilo, 2-aminopropilo e grupos tais em que o grupo amino é protegido por um grupo protector de amino.
Quando é um grupo C2_C4 alquenilo, exemplos incluem alilo, buteno-2, buteno-3, buteno-l, e grupos afins. R2' pode ser representado pelas cadeias laterais na posição 2 conhecidas na técnica da cefalosporina e incluem hidrogénio, c1-c5 alquilo, C^-Cg alquilo substituído com halo, halogénio, hidroxi, c1~c5 alcoxi, c1~c5 aciloxi, c1~cs acilo, C1~C5 alquiltio, e nitrilo. Estes e outros desses substituintes podem ser encontrados em Hirata et al. 4 3 02 54 0, Hirata et al. 4 291 164, Hirata et al. 4 734 494, todos aqui incorporados como referência.
Exemplos das 1-carabacefalosporinas atrás definidas são descritas mais abaixo no Quadro 1 em que as expressões nos cabeçalhos das colunas se referem à fõrmula (1).
Quadro 1
R
fenilo H 2,6-dimetoxifenilo H fenilmetilo H 2-aminometilfenil-metilo H fenoximetilo H feniltiometilo H 4-clorofeniltiometilo H 2-tienilmetilo OCH 2-tienilmetilo H 2-furilmetilo H 4-piridiltiometilo H α-aminobenz ilo H α-carboxibenz ilo H a-hidroxibenzilo H 2-aminotiazol-4-ilmetilo H (2-aminotiazol-4-il)- H metoxi-iminometilo (1H)tetrazolilmetilo H (2-aminotiazol-4-ilo) - H (2-carboxiprop-2-il) -oxi-iminometilo α-amino-l,4-ciclodienil- H metilo 4-aiainopiridin-3-ilmetilo H a-sulfoaminobenzilo H a-sulfoaminotien-2- -ilmetilo H 4-aminopiridazin-3- -ilmetilo H
Quadro 1 (continuação)
R R1 R2 (2-aminotiazol-4-il)-(carboximetoxi-imino)- metilo H Na+ (2-aminotiazol-4-il)-(2-carboxiprop-2-il) oxi-iminometilo H K+ 2-tienilmetilo H Li+ 2-aminotiazol-4-il- (sin-metoxi-imino) metilo H H H H benzilo CH3- H benzilo NCCH2- H benzilo C1-CH2- H pMB cf3sch2- H H 2,6-dimetoxifenilo H Na+ 4-metilfenilo H pMB 4-clorofenilo H benzilo 3-hidroxifenilo H benzilo fenoximetilo H benzilo fenoximetilç H pNB 4-clorofenoximetilo H H 4-hidroxifenoximetilo H H benzilo H H benzilo ' t» H benzilo 4-fluorofeniltiometilo H H 4-clorobenzilo H H 2-aminometilbenz ilo H H
Quadro 1 (continuação^
R E2 3-carboximetilbenz ilo H H 2-tienilmetilo H benzilo 2-tienilmetilo H pNB 2-benzotienilmetilo H H 2-benz ofuriImeti1o H H 1,3,4-tiadiazol-2-ilmetilo H H 1,3,4-oxadiazol-2-ilmetilo H H a-aminobenzilo H pMB a-aminobenzilo H 2,2,2-tricloroeti: α-amino-(4-hidroxibenzilo) H H α-amino-(3-metilsulfonil- aminobenzilo) H H a-formiloxibenzilo H H α-carboxi-(4-hidroxibenzilo) H H a-sulfobenzilo H H a-[N3-metil-N3- H H -(2-clorobenzoil)ureido]benz ilo 3 .3 a-[N -(metilaminocarbonil)N - H H -metilureido]-4-hidroxibenzilo a-(3-acetilimidazolin-2-one-l-il- H H carbonilamino)benzilo a-(3-metilsulfonilimidazolil-2- H H -on-l-ilcarbonilamino)benzilo a-(4-etilpiperazino-2-dion-l~il- H H carbonilamino)benzilo a-(4-hidroxibenzamido)benzilo H H a-(3,4-di-hidroxibenzamido)benzilo H H 25
Os 3-trifluorometil-carbacefems da fórmula (1) podem ser produzidos pelas vias indicadas nos Esquemas apresentados a seguir. ESQUEMA 1
t-BocNH 5) TFA 26
0 material de partida 3-trifluorometanossulfoniloxi ("triflato" ou "Tf")-carbacefem do Esquema 1 pode ser preparado pelo método de Evans et al., na Patente dos E.U.A. No. 4 673 737, aqui incorporada como referência. Este material de partida 3-triflato é feito reagir primeiro sob na presença de uma
amina, e de preferência uma amina terciária tal como trietilamina ou di-isopropiletilamina, para proporcionar 7-6-fenoxiacetilamino--l-carba(l-destia)-3-feniltio-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo. 0 intermediário 3-feniltio é então feito reagir sob N2 com hidreto de tributil-estanho na presença de um iniciador radical livre tal como 2,2'-azo(bis)isobuturilnitrilo (AIBN) e aquecido, de preferência até cerca de 120°C, para proporcionar o intermediário 3-(tri-n-butil)estanano tal como foi indicado. Este intermediário de estanho é combinado com um agente de halogenação positivo, e de preferência bromo, para proporcionar 7B-fenoxiace-tilamino-l-carba(l-destia)-3-bromo-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo. 0 intermediário 3-bromo é então aquecido (de preferência até cerca de 70°C) e é combinado com uma mistura de cádmio, cloreto cuproso, dibromodifluorometano e DMF para proporcionar 7B-fenoxiacetilamino-l-carba(l-destia)-3-trifluorometil-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo. Embora DMF seja preferida, outros compostos apropriados incluem os do grupo tendo a fórmula
em que R'é hidrogénio ou C1~C4 alquilo, R" e R'" são indepen-dentemente C^-C^ alquilo, ou em conjunto, com o azoto, formam um anel saturado, tal como pirrolidina ou piperidina. Este intermediário é então acilado com di-t-butildicarbonato ((t-B0C)20), seguindo-se tratamento com uma base tal como LiOH para proporcionar o interemdiário 7B-(t-butiloxicarbonilamino) (não indicado). (Mais pormenores sobre esta permuta do grupo protector fenoxiacetilo pelo grupo protector t-butoxicarbonilo podem ser encontrados no pedido de Patente Europeia No. 8 836 996.5, Publicação No. 0 301 877, Docket No. X-6913.) -O grupo t-butoxicarbonilo (t-BOC) e o éster benzidrilo podem então ser removidos usando metodologia conhecida, por exemplo com ácido trifluoroacético (TFA) na presença de anisole. 0 intermediário resultante de núcleo 7-amino-3-trifluorometilo é então acilado em N com uma forma activada do grupo 7-acilo desejado. No Esquema (1), o grupo D-fenilglicilo é introduzido por reacção do intermediário de núcleo 7-amino com o anidrido protegido com t-BOC de D-fenilglicina, formado com fenilglicina protegida com t-BOC e cloroformato de isobutilo, representados mais abaixo.
Quaisquer grupos protectores restantes t-butoxicarbonilo podem então ser removidos por tratamento com ácido trifluoro-acético. Embora os grupos fenoxiacetilo e t-butoxicarbonilo (t-Boc) tenham sido usados como grupos protectores de amino, e o grupo benzidrilo como um grupo protector de carboxi, qualquer especialista na química das β-lactamas apreciará que outros grupos protectores de carboxi e de amino servem como equivalentes funcionais. 28
O processo no Esquema 1 é realizado em condições substancialmente anidras que representam condições de reacção que se apresentam virtualmente isentas de água. Consequentemente, os solventes são secos antes da sua utilização no processo. Solventes orgânicos apropriados incluem cloreto de metileno, clorofórmio, álcool metílico, tolueno, e di- ou tricloroetano, tetra-hi-drofurano (THF), dimetilpropileno-ureia (DMPU), triamida hexame-tilfosfórica (HMPA), dimetilacetamida, tetra-hidropirano, dioxa-no, acetonitrilo, éter dietílico, dimetilacetamida, dimetilsulfó-xido, dimetoxietano, e suas misturas.
Os inibidores de radical livre são descritos num artigo por Laird and Jorgensen, intitulado "Free Radical Chain Reaction", J. Oro. Chem. . Vol. 55, No. 1, pp. 9-27 (1990) , aqui incorporada como referência. Iniciadores de radical livre apropriados incluem AIBN, Bu3SnH, Cl3CBr peróxido de benzoilo e outros indicados no artigo referenciado na página 19, no Quadro VI. Outros iniciadores incluem fotólise, X2 em que X = Cl, Br, e I (Schlecker, Henkel, Seebach, Chem. Ber. 110. 2880 (1977)), 02 (Russel, Kaup, J.A.C.S., 91. 3851 (1967)), sais metálicos (Toong, Yates, J.
Chem. Soc., Chem. Commun. . 205 (1978)), e ésteres de ácidos tio-hidroxâmicos (Barton, Crich, Kretzachman, Tetra. Let.. 25, 1955 (1984)). A expressão agente de halogenação positivo é definido como sendo um composto tendo um halogénio electrofílico, ou noutras palavras, o composto proporciona um halogénio tendo uma carga positiva. Seus exemplos incluem, por exemplo, SbF5, F2, IFj., BrF3, SF^, Cl2, HOc1/ (CI^CO^NCl, N-cloro-succinamida, Me3COCl, N02C1, S02C12, Br2, 1,3-dibromo-hidantoina, N,N-dibromo-benzenossulfonamida, HOBr, N-bromossuccinamida, C^Hg02Br2, ICl, IBR, I2, N-iodossuccinamida, e 1,3-di-iodo-5,5-dimetil-hidantoina. 29 0 Esquema (2) mais abaixo indica a síntese de compostos da Fórmula (1), usando o método do Esquema (1), ligado com a utilização de um grupo protector de carboxi p-nitrobenzilo em vez de benzidrilo. 29
30
ESQUEMA 2
F-QCHil-BocNHICCNH Η H Η H •0CH(NH3+)CONH * l)Zn. HCl
CF, 2)TFA CO,- CF, CO,CH,GNO, 31
0 intermediário sal trifluoro-acetatd é então tratado com uma mistura de N-metil-morfolino (NMM) , ácido (t-butoxicarbo-nilamino)-3-fluoròfenilacético (NHt-Boc-FPAA), e l-cloro-3,5-dime-toxitriazina (CDMT), para preparar o intermediário protegido com t-Boc. 0 intermediário é então tratado com zinco e HC1, seguindo--se tratamento com ácido trifluoroacético.
Alternativamente, os 3-trifluorometil-carbacefems da Formula (1) podem ser preparados tal como é indicado no Esquema (3) . ESQUEMA 3
32
No Esquema (3), o intermediário 3-triflato no solvente orgânico anidro é convertido no intermediário 3-bromo por uma reacção de deslocamento usando um sal contendo brometo, de preferência LiBr, na presença de uma base amina estereoquimi-camente impedida. Sais contendo brometo incluem brometo de metal alcalino, brometo de tetra-alquilamõnio, e brometo de tetra-al-quilfosfónio. Uma base amina estereoquimicamente impedida preferida é 2,6-lutidina. Este intermediário 3-bromo é então convertido directamente no intermediário 3-trifluorometilo por tratamento com uma mistura de zinco e dibromodifluorometano na presença de brometo cuproso e DMF. 0 intermediário 7ô-fenoxiacetil-amino-1--carba(l-destia)-3-trifluorometil-3-cefem-4-carboxilato de p-nitrobenzilo é tratado com Zn/HCl para remover o grupo éster de p-nitrobenzilo e é então re-esterifiçado com brometo de alilo. 0 grupo fenoxiacetilo é removido usando metodologia conhecida, isto é, PVL5/piridina/álcool isobutílico, para proporcionar hidroclore-to do 7B-amino-l-carba(1-destia)-3-trifluorometil-3-cefem-4-car-boxilato de alilo. Este intermediário pode ser tratado com uma forma activada do ácido carboxílico desejado proporcionando o substituinte 7-acilo muito do mesmo modo que é indicado no Esquema (1). 0 grupo protector de carboxi 4-alilo pode então ser removido usando metodologia de desprotecção conhecida, isto é, tetraquistrifenilfosfina-palãdio (0) seguindo-se remoção do grupo protegido com t-BOC com ácido trifluoroacético para proporcionar compostos da Fórmula (1). Tal como no Esquema l, os grupos protectores de amino e de carboxi usados são ilustrativos, sendo considerado por qualquer especialista nesta técnica que podem ser utilizados outros grupos protectores.
Em ambos os Esquemas 1 e 3, o intermediário 3-bromo, é exposto a uma mistura de um haleto cuproso (Br, Cl, I), di-halodi-fluorometano, ou cádmio ou zinco, e DMF ou um grupo da fórmula 33
R\ ρ/
onde R', R'', e R''' são tal como foram definidos previamente. Pensa-se que esta mistura resulta numa geração in situ de trifluo-rometil-cobre que reage com o intermediário 3-bromo a fim de formar o intermediário 3-trifluorometilo. De preferência, pelo menos um equivalente molar de trifluorometilo-cadmio ou trifluo-rometilo-zinco está presente com o cobre, de modo a pelo menos teoricamente proporcionar pelo menos um equivalente molar de trifluorometil-cobre. A reacção de deslocamento em que o 3-triflato é convertido no intermediário 3-bromo é mais completamente indicada no Esquema 4. t 34 Esquema 4
8r 35
No esquema 4, R1 e R2 são tal como foram definidos prêviamente, enquanto A 'um amino ou acilamino protegido da fórmula 0 it R-CNH-
em que R é tal como foi definido previamente. A reacção tem lugar em solventes apróticos tais como os previamente indicados. 0 3-triflato é combinado com brometo de lítio e de preferência 2,6-lutidina. A mistura é aquecida até entre cerca de 60-70°C, e de preferência até cerca de 65°C sendo mantida durante um período de tempo suficiente para proporcionar o composto 3-bromo. O tempo para aquecimento é de preferência superior a 16 horas e com maior preferência de cerca de 48 horas. Normalmente, os produtos resultantes incluem uma mistura dos isómeros f\2f!\. 0 isómero /\2 pode então ser isomerizado no isómero (\3 fazendo contactar o isómero /\2 com uma base forte tal como um 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-ene (DBU) ou l,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-ene (DBN). Tal como é apresentado, o composto 3-bromo é um intermediário útil para a produção de compostos representados pela fórmula (1). Deve ser tomado em consideração, contudo, que os próprios compostos 3-bromo são antibióticos úteis. Assim, o intermediário 3-bromo pode ser convertido como o 3-trifluorometilo para formar ácidos l-carba(l-destia)-3-cefem-3-bromo-4-carboxílico ou seus sais farmeceuticamente aceitáveis. Por exemplo, no Esquema 3, o passo de conversão do 3-bromo no 3-trifluorometilo pode ser omitido para formar (3-bromo)cefems. A expressão base amina estereoquimicamente impedida inclui as aminas estereoquimicamente impedidas tanto aromáticas como alifáticas. Aminas estereoquimicamente impedidas aromáticas podem incluir as que apresentam um substituinte alquilo ligado ao 36
carbono aromático adjacente ao azoto. Substitdifites preferidos seriam os âuperiores a metilo tais como etilo, isopropilo, t-butilo, e arilo. Aminas aromáticas mais preferidas seriam as aminas estereoguimicamente impedidas com pelo menos ambos os carbonos aromáticos adjacentes ao azoto substituído com esses substituintes tais como C^-Cg alguilos e C^-C4 alcoxis. Além disso, aminas bicíclicas e policíclicas podem ser usadas na medida em gue pelo menos um carbono adjacente ao azoto contenha um substituinte apropriado. Podem também ser usadas aminas estereoguimicamente impedisdas alifáticas gue incleum aminas terciárias tais como di-isopropiletilamina, etildifenilamina, etc.
Num dos seus aspectos, este invento proporciona compostos 7S-amino-l-carbacefalosporina e seus sais e ésteres úteis como intermediários na preparação dos antibióticos representados pela fórmula (1) . Estes intermediários são representados pela fórmula (2):
em gue R , R2, e R2' são tal como foram atrás definidos para a fórmula (1) , os seus sais de adição de ácido e, quando R2 é hidrogénio, os seus sais de metal alcalino, de metal alcalino--terroso e de amina. Os compostos 7-amino da fórmula (2) formam sais com ácidos comuns tais como os ácidos minerais, por exemplo, 37
clorídrico, bromídrico, sulfúrico, e fosfórico; e’ácidos organos-sulfónicos, por exemplo, metanossulfónico, n-butanossulfónico, benzenossulfónico, p-toluenossulfõnico e naftalenossulfõnico. Esses sais são usados para isolar e purificar os ácidos 7-amino e seus ésteres. O composto da fórmula (2) pode também formar sais com os hidróxidos, carbonatos e bicarbonatos de metal alcalino e de metal alcalino-terroso. Exemplos desses sais são sais de sódio, potássio, cálcio e magnésio. Os sais podem ser formados com aminas tais como dibenzilamina, ciclo-hexilamina, trietil-amina, etanolamina, dietanolamina, etc.
Os compostos 73-amino-l-earba-3-cefem da fórmula (2) são N-acilados com um ácido carboxílico RCOOH ou com um seu derivado reactivo para proporcionar um composto da Fórmula (1). A N-acilação pode ser realizada utilizando os métodos de acilação gerais usados para a N-acilação dos núcleos da cefalosporina por exemplo, 7-ACA e 7-ADCA. Por exemplo, o núcleo (2) é acoplado com o ácido RCOOH na presença de um agente de desidratação tal como carbodi-imida por exemplo, diciclo-hexilcarbodi-imida. Alternativamente o ácido carboxílico pode ser convertido num derivado reactivo do grupo carboxi sendo o derivado reactivo usado na N-acilação. Derivados reactivos do grupo carboxi que podem ser usados são os haletos de ácidos, azidas de ácidos, e anidridos de ácidos tais como ésteres activos formados com cloroformato de etilo e cloroformato de isobutilo; fenilcarbamatos; N-hidroxi-imidas tais como as formadas com N-hidroxissuccinimida e N-hidro-xiftalimida; e as formadas com hidroxibenztriazole (HBT); e derivados carboxi activos afins. Durante a N-acilação, quaisquer grupos amino ou carboxi livres presentes no ácido carboxílico RCOOH são desejávelmente protegidos.
Num outro aspecto deste invento, proporciona-se um intermediário da fórmula 38
em que R2, e R2' são tal como foram definidos previamente, R^
é um C,-C, alquilo ou arilo, e W ê um grupo protector de amino ou i o um grupo acilo derivado do ácido carboxílico. A expressão arilo é definida como sendo um areno monocíclico em que existe uma remoção conceptual de um átomo de hidrogénio a partir de um átomo de carbono do anel, tal como fenilo, tolilo, e dimetilfenilo, e inclui arilos substituídos com C^-Cg alquilos.
A expressão "grupo acilo derivado de um ácido carboxí-licoM inclui as cadeias laterais na posição 7 conhecidas nas técnicas da carbacefalosporina e da cefalosporina e as cadeias laterais na posição 6 conhecidas na técnica da penicilina, e podem ser representads por 0
II R-C- em que R é tal como foi atrás definido.
Num outro aspecto deste invento proporciona-se uma apresentação preferida do invento tendo a formula νη2
ο ο
COQH em que e R^ são tal como foram definidos previamente, e os seus sais farmeceuticamente aceitáveis. Compostos mais preferidos são representados quando R^ é R3 como foi definido préviamente e incluem, por exemplo, tienilo, furilo, benzofurilo, berizotienilo, benzoaminotiazolilo, fenilo, fenilo substituído facultativamente, e ciclo-hexadienilo. Compostos especialmente preferidos são aqueles em que R4 é fenilo, 4-hidroxifenilo, ou 2-aminotiazole.
Num outro aspecto deste invento, proporciona-se um processo para preparar um composto da fórmula
COOR, que inclui a reacção de um composto da fórmula 40
com uma mistura de um haleto cuproso, cádmio ou zinco, di-halodi-fluorometano, e ou DMF ou um grupo da fórmula
em que R', R'', e R'"são tal como foram previamente definidos; ou com trifluorometil-cobre, num solvente orgânico inerte substancialmente anidro, em que X é halogénio, R2, R2', e R± são tal como foram atrás definidos e o grupo RgR1QN- é um grupo amino protegido ou Rg é hidrogénio e R1Q é um grupo acilo derivado de ácido carboxílico. O processo pode ter lugar a uma temperatura variando entre cerca de 10° e 90°C, e de preferência cerca de 60°C.
Um outro aspecto deste invento proporciona um processo para a preparação de um composto da fórmula 41
Sn(R’) 3 que inclui a reacção de um composto da fórmula
num solvente orgânico inerte ou puro (ausência de um solvente) com pelo menos um equivalente de um composto tendo a fórmula HSní^) na presença de um radical livre iniciador onde R.., R t ± λ
Rof R. n, e R são tal como foram atrás indicados e R é o y J.U jlx resíduo de um C^-C hidrocarbiltiol ou ci”'cio hidrocarbilseleni-lo. A reacção de preferência é aquecida até uma temperatura de cerca de 12Ò°C.
As expressões "resíduo de um c1~c10 hidrocarbiltiol" e "resíduo de um C1~C10 hidrocarbilselenilo" são definidas como sendo grupos R^S- e R^Se- respectivamente, em que R-* é C^-C^ alquilo; C -C substituído por hidroxi, 0.^-C^ alcoxi, C1~C4 alquiltio, trifluorometilo, carboxi, carbamoilo, amino, C^-C^ alquilamino, di-(C^-C^ alquilo)amino, halogénio, ciano, fenilo, ou cicloalquilo substituído; fenilo ou fenilo substituído tal como foi atras definido para R; ou um heterociclo com 5 ou 6 membros seleccionado de entre tienilo, furilo, pirrolilo, imidazo-lilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzoamino-tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo9, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, ou pirazinilo; os benzo-heterociclos, benzotienilo, benzofurilo, indolilo, benzimi-dazolilo, ou benzotriazolilo, e os referidos heterociclos com 5 ou 6 membros e o referido benzo-heterociclo substituído por C^-C^ alquilo, halogénio, hidroxi, C1~C4 alcoxi, amino, carboxi, ciano, ou carbamoilo; e quando o referido heterociclo ou benzo-heterociclo contem um azoto básico no anel, o seu sal quaternário de C1~C4 alquilo.
Um outro aspecto deste invento proporciona um processo para a preparação de um composto da fórmula R,
coor2 que inclui a reacção de um composto da fórmula \ 01 43
num solvente orgânico inerte com iam agente de halogenação positivo, de preferência numa quantidade de cerca de 1,0 a 1,2 equivalentes, em que R.^, R2, R2', R^, R1Q, e são tal como foram atrás definidos, e X é fluoro, cloro, bromo ou iodo, A gama da temperaturas para a reacção varia entre cerca de -78°c e a temperatura ambiente (21°C), e de preferência varia entre cerca de -78°C e -40°C.
Este invento também proporciona um processo para a preparação de um composto da fórmula (3)
em que R1, R2, e R2'são tal como foram definidos previamente e A é uma amino, um amino protegido ou um grupo da fórmula 44 44
Ο
II r-c-nh2- em que R é tal como foi definido previamente, por reacção de um composto da fórmula
na presença de um sal contendo brometo tal como um brometo de metal alcalino, brometo de tetra-alquilamónio, e brometo de tetra-alquilfosfõnio, e de preferência LiBr, e uma base amina estereoquimicamente impedida, tal como 2,6-lutidina, durante um período de tempo e a uma temperatura suficientes para preparar composto (3). Além disso, a temperatura preferida varia entre cerca de 21°C-70°C, sendo cerca de 65°C a mais preferida. Também, o invento abrange o processo anterior incluindo um passo de isomerização em que o isómero /\ 2 é convertido no isómero /\3 por exposição do isómero / \ 2 a uma base forte tal como DBU ou DBN.
Além disso, o invento abrange compostos da fórmula (3) , ter se. Deve ser tomado em consideração que quando A é NH2, o composto da fórmula (3) irá formar sais tal como é discutido a respeito da fórmula (2), e podem de igual modo ser acilados.
Este invento também proporciona um método para tratar doenças infecciosas no ser humano e noutros animais e formulações 45
farmacêuticas apropriadas para administração no método de tratamento. 0 método terapêutico deste invento compreende a administração a um ser humano ou a um animal de uma dose não tóxica antibioticamente eficaz de um composto representado pela fórmula (1) e, para esse fim, fórmula (3), em que R2 é hidrogénio ou um seu sal farmeceuticamente aceitável.
As 1-carbacefalosporinas proporcionadas pelo invento formam sais do invento com bases apropriadas, em particular, os sais não tóxicos, farmeceuticamente aceitáveis. 0 grupo carboxi da 1-carbacefalosporina pode formar sais com os hidróxidos, carbonatos e bicarbonatos de metal alcalino ou alcalino-terroso. Exemplos desses sais farmeceuticamente aceitáveis são os sais de sódio, potássio, cálcio, e magnésio. Os sais também podem ser formados com aminas tais como dibenzilamina, diciclo-hexilamina, trietilamina, etanolamina, di-etanolamina, e aminas afins. De um modo semelhante, quando 1-carbacefalosporina é substituída por dois ou mais grupos carboxi, são obtidos di- ou tri-sais por métodos convencionais de formação de sais.
Compostos 1-carbacefalosporinas apresentados pelo invento com um substituinte do grupo amino na posição 7 da cadeia linear forma sais com ácidos apropriados para proporcionar os antibióticos sob a forma de sais farmeceuticamente aceitáveis. Exemplos de ácido apropriados são ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico e fosfórico. 1-Carbacefalosporinas apresentadas pelo invento quando R2 é hidrogénio podem formar a forma zwitteriónica (sal interno) do composto quando o substituinte na posição 7 inclui um amino livre. 46
Uma quantidade antibióticamente eficaz é uma quantidade variando entre cerca de 25 mg e cerca de 2 gramas. 0 composto, sal ou éster, podem ser adminitsrados numa dose simples ou em doses múltiplas ao longo do dia. O tratamento pode continuar durante de uma semana a dez dias ou mais dependendo da duração da infecção. A dose e regime particulares podem depender de factores tais como o peso e idade do doente, do organismo causal particular, da gravidade da infecção, do estado geral de saúde do paciente, e da tolerânica do indivíduo em relação ao antibiótico. 0 l-carba(l-destia)cefem pode ser administrado parente-ricamente, oralmente, subcutaneamente ou por via rectal. Tal como outros antibióticos β-lactâmicos o método deste invento pode ser usado profilacticamente para evitar infecções após exposição ou antes de possível exposição por exemplo, pré-operatoriamente. 0 antibiótico l-carba(l-destia)cefem pode ser administrado por métodos convencionais por exemplo, em cápsulas, comprimidos, supositórios, por seringa, ou por gota a gota intravenoso.
As formulações farmacêuticas do invento compreendem uma quantidade não tóxica antibioticamente eficaz de um 1-carba(1-des-tia)3-cefem representado pela fórmula (1) ou fórmula (3) em que R2 é hidrogénio ou um seu sal farmeceuticamente aceitável, e um veículo farmacêutico.
Os sais farmeceuticamente aceitáveis são formas úteis dos antibióticos para a preparação de formulações antibióticas. As formulações para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pastilhas, e suspensões liquidas. 0 antibiótico ou um seu sal ou éster sob a forma de um pó seco é encapsulado em cápsulas de gelatina para utilização oral. 0 antibiótico pode também ser misturado com um excipiente por exemplo, um estabilizador antes do enchimento. As cápsulas podem conter entre cerca de 100 mg e cerca de 500 mg para proporcionar formulações de unidade de dosagem.
Comprimidos contendo entre cerca de 100 mg e 500 mg do antibiótico ou de um seu sal ou éster são formlulados por meios convencionais e podem conter ainda um agente de ligação, agente de desintegração, agente de estabilização, antioxidante, etc.
As preparações liquidas do antibiótico podem ser preparadas para utilização infantil e geriártrica. Suspensões pediátricas são formuladas com os excipientes orais antibióticos tais como agentes de suspensão, agentes de aromatização, estabilizadores, etc. Soluções dos antibióticos podem de um modo semelhante ser formuladas com agentes de solubilização, agentes de aromatização, açúcar, água,· etc.
Formulações parentéricas dos antibióticos para injecção são formuladas com Água-para-Injecção, solução de Ringer, solução salina fisiológica, ou solução de glucose. O antibiótico também pode ser administrado num fluido intravenoso pelo método gota a gota.
Para utilização parentêrica o antibiótico, ou o seu derivado, é transformado de preferência em pó cristalino seco ou em pó liofilizado e introduzido dentro de frasquinhos. Esses frasquinhos contêm entre cerca de 100 mg e cerca de 2 gramas de antibiótico por frasquinho.
As abreviaturas que se seguem têm os significados indicados: t-BOC = t-butoxicarbonilo ou t-butiloxicarbonilo; HPLC = cromatografia líquida de alta resolução; THF = tetra-hidrofurano, J = constante de acoplamento para espectros RMN em Hz; DMF = Ν,Ν-Dimetilformamida; DMPU = Dimetilpropileno-ureia; BSU = 48 48
bis(trimetil silil)ureia; BSA = bis(trimetil sili)acetimida; DMAP = Dimetilaminopiridina; DBU = l,8-Diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno; AIBN = Azo(bis)isobutirilnitrilo; DCC = Diciclo-hexilcarbodi-imida; TFA = Ácido trifluoroacético; HMPA - triamida hexametilfosfõrica; DMSO = Dimetilsulfóxido.
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Secção Experimental Preparação 1 T7S , 6R1 -7-f enoxiacetamido-3-feniltio-l-carba fl-destia^ -3-cefem-4--carboxilato de difenilmetilo
Uma solução de (7S,6R]-7-fenoxiacetamido-3-trifluorome-tilsulfoniloxi-l-carba(l-destia) -3-cefem-4-carboxilato de difenil-metilo (40,0 g, 63,00 mmol) em 180 ml de acetonitrilo anidro foi tratada sob N2 com di-isopropiletilamina (15,4 ml, 88,0 mmol) e tiofenol (7,1 ml, 69,0 mmol). A reacção foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. 0 solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica (eluição com acetato de etilo/hexano 35:65) dando origem a 33,45 g (90%) de um solido amarelo claro. 1H RMN (CDC13): 7,2-7,6 (m, 19H) , 7,08 (t, J = 7Hz, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 6,90 (d, J = 8Hz, 2H), 5,44 (m, 1H) , 4,54 (s, 2H), 3,81 (dt, J « %, 12Hz, 1H) , 2,0-2,3 (m, 2H) , 1,7-1,8 (m, 1H) , e 1,3 - 1,5 (m, 1H) .
Preparação 2 Γ75,6R1 -7-fenoxiacetamido-3-bromo-l-carba (1-destia^ -3-cefem-4--carboxilato de difenilmetilo [7S, 6R]-7-fenoxiacetamido-3-trif luorometilsulfoniloxi--l-carba(l-destia)-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo (150 g, 0,23 8 moles) foi dissolvido em 1,600 ml de DMF anidra e tratado com 2,6-lutidina (63,8 g, 0,595 moles) e brometo de lítio (121,1 g, 1,43 moles). A reacção foi aquecida até 65°C durante 30 ' · i. minutos e mantida a esta temperatura durante 64 horas. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e 75% do solvente foi removido sob pressão reduzida a 50°c. A pasta foi diluída com acetato de etilo/éter, lavada com NaHCO^ (3X), HCm IN (3X), e solução salina, seca sobre MgS04, filtrada através de gel de sílica com 10% de acetato de etilo/CH^Cl^, e evaporada sob pressão reduzida até começar a separar-se por precipitação um sólido. Um sólido de cor bege (34,4 g) foi recolhido e após posterior evaporação dos líquidos mãe, foi possível recolher 10,6 gramas adicionais de sólido. Estes dois lotes de sólidos foram combinados visto serem ambos os isómeros /\3 desejados (o produto do titulo). 0 líquido restante foi eliminado até à secura dando origem a 64,7 gramas de uma mistura de isómeros /\2//\3. A mistura de isómeros de olefina foi equilibrada como se segue. A dissolução da mistura (64,7 g, 0,115 moles) em 675 ml de CH2C12 anidro foi seguida por tratamento com DBU (4,7 g, 0,031 moles). Após três horas à temperatura ambiente, a reacção foi filtrada através de gel de sílica com 10% de acetato de etilo/CHjC^ e evaporada. 0 resíduo foi dissolvido numa pequena quantidade de acetato de etilo, diluida com hexano e arrefecida até 0°C. Isto produziu 17,6 g de isómero /\3 puro e os restantes 39,4 g (a partir do líquido mãe) foram cromatografados sobre gel de sílica (eluindo-se com um gradiente de tolueno até 30/70 acetato de etilo em tolueno). Isto produziu 31,5 g de uma mistura / \ 2 / / \ 3 , que foram dissolvidos em acetato de etilo, diluídos com hexano, semeados com o produto e arrefecidos até 0°C. Isto deu origem a 18,2 g do isómero /\—3 deixando 14,2 g de mistura j\2//\3 . Um total de 80,8 g do produto do título foi isolado mm rendimento de 61%.
Preparação 3 F7S, 6R1 -7-fenoxiacetilamino-3-bromo-l-carbafl-destial -3-cefem-4--carboxilato de alilo (a) [7S,6R]-7-fenoxiacetilamino-3-trifluorometilsulfoni-loxi-l-carba(l-destia)-3-cefem-4-carboxilato de alilo (1,0 g, 1,9826 mmoles) e brometo de lltio seco (0,689 g, 7,9302 mmoles) foram combinados com DMF (3,0 ml). A mistura, depois de todos os sólidos serem dissolvidos, foi aquecida lentamente até aproximada-mente 67°C e agitada durante 16 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi combinada com 75 ml de EtOAc, 50 ml de solução de H20/NaHCC>3 saturado 1:1. Os materiais orgânicos foram separados e lavados com 50 ml de HC1 IN, secos com Na2S04, filtrados e concentrados até se obter um óleo castanho residual. A cromatografia "flash", eluindo com 7% de EtOAc/CH2Cl2, proporcionou 87 mg do produto ou aproximadamente um rendimento de 10%. (b) O 3-triflato de (a) atrás referido (200 mg, 0,3965 mmoles) foi combinado com brometo de lltio seco (138 mg, 1,586 mmoles) e DMPU (2 ml) e a mistura foi aquecida até 65-67°C durante seis horas. Ã mistura, foi adicionada 2,6-lutidina (9,4362 mmoles) e a mistura foi agitada a 67°C durante a noite (14 horas). A mistura foi vertida para 50 ml de EtOAc e 20 ml de solução NaHC03 saturado. Os elementos orgânicos foram lavados com 25 ml de HC1 IN, e separados, secos com Na2S04, filtrados e concentrados até se obter um óleo amarelo-acastanhado. A cromato-grafia "flash" eluindo com 7% de EtOAc/CH2Cl2 proporcionou 45 mg (26%) de uma mistura 60/40 de isómeros /\2 a /\3. (c) O processo foi seguido tal como é indicado em (b) exceptuando o facto da 2,6-lutidina ser colocada na mistura no 52
inicio do processo em vez de após ter começado o aquecimento. As quantidades usadas foram: 200 mg, 0,3965 mmoles 0,793 mmoles, 92 μΐ 138 mg, 1,586 mmol 2 ml material de partida 3-triflato: 2,6-lutidina:
Brometo de lítio: DMPU:
Esta preparação resultou em 55 mg (31,2%) de uma relação M2/M3 60/40. (d) 0 processo foi seguido tal como foi indicado em (c) exceptuando o facto de DMF substituir DMPU. As quantidades usadas foram: material de partida 3-triflato: 145 mg, 0,2875 mmoles 2,6-lutidina: 0,5749 mmoles, 67 μΐ
Brometo de lítio: 100 mg, 1,15 mmoles DMF: 1,5 ml
Esta preparação resultou . em 61,2 mg (49%) de uma mistura 70/30 de isómeros /\2//\3. (e) 0 processo foi seguido tal como foi indicado em (d), exceptuando o facto da mistura ser aquecida durante aproxi-madamente um período de tempo 2½ vezes mais longo, ou 48 horas. As quantidades usadas foram: 11 g, 21,808 mmoles 43,616 mmoles, 5,08 ml 7,6 g, 87,232 mmoles 120 ml material de partida 3-triflato: 2,6-lutidina Brometo de lítio: DMF: 53
Esta preparação resultou em 4,6 g do produto do título, ou 48,5% de rendimento de uma mistura de isómeros /\2//\3 numa relação >95/5, respectivamente. Dados para o isómero /\2: XH RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,32 (t, J = Hz, 2H), 7,10 (d, J = 9 HZ, 1H) , 7,05 (t, J = 6HZ, 1H), 6,92 (d, J = 8 HZ, 2H), 6,50 (m, 1H), 5,95 (m, 1H), 5,35 (m, 3H), 4,90 (s, 1H), 4,68 (m, 2H), 4,55 (S, 2H), 4,15 (m, 1H), 2,35 (m, 1H) , e 2,15 (m, 1H). IV (CHC13) 3019, 1771, 1747, 1691, 1517, 1495, 1236, e 1182 cm"1 EM, m/e 434 (M+), 436 (M+ + 2)
Análise para C.-Η. _N„0,.Br xy x / 40
Calculado: C, 52,43; H, 4,40; N, 6,44
Encontrado: . C, 52,23; H, 4,36; N, 6,37
Exemplo 1 Γ 7S,6R1-7-fenoxiacetamido-3-tributilestanil-l-carba fl-destia^-3--cefem-4-carboxilato de difenilmetilo
Uma suspensão de [7S,6R]-7-fenoxiacetamido-3-feniltio-l-carba(l-destia)-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo (37,0 g, 62,7 mmol) em 32 ml de diglima anidra foi tratada sob N3 com hidreto de tributil-estanho (42,1 ml, 157,0 mmol) e azo(bis)iso-butiril-nitrilo (AIBN) (12,4 ml, 75,2 mmol). A reacção foi aquecida até 120°C durante 45 minutos sendo então arrefecida até à temperatura ambiente. 0 resíduo foi purificado por cromatogra-fia sobre gel de sílica (eluição com acetato de etilo/hexano 40:60). Isto produziu 37,1 g de um óleo viscoso transparente (77%). ΧΗ RMN (CDC13); S 7,55 (d, J = 7 Hz, 2 H), 7,44 (d, J = 7Hz, 2H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,0-7,1 (m, 2H), 6,9 (m, 3H), 5,48 (m, 1H), 4,56 54
(S, 2H), 3,87 (m, 1H), 2,6-2,7 (m, 1H), 2,3-2,45 (m, 1H), 1,90-2,0 (m, 1H), 1,2-1,4 (m, 12H), e 0,8-0,85 (m, 15H); IV (CHC13: 2958,2, 2923,7, 1766,2, 1689,9, 1523,0, 1496,2, 1374,4, e 1239,5 cm 1; EM (BAR) : m/e (M+) 771; UV (EtOH) ; Íçmax 275 nm (e 9960) ; Análise: C^H^2N2C>5Sn;
Exemplo 2 T7S,6R1-7-fenoxiacetamido-3-bromo-l-carba(l-destia)-3-cefem-4-car boxilato de difenilmetilo
O estanano do Exemplo 1 (8,58 g, 11,13 mmoles) em 400 ml de THF anidro foi arrefecido num banho de neve carbónica/acetona e tratado gota a gota com uma solução de Br2 (1,78 g, 11,13 mmoles) em 100 ml de THF durante 30 minutos. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e cromatografado sobre sílica com acetato de etilo/hexano 40:60 produzindo 5,02 (80%) de um sólido branco. XH EM (CDC13): S 7,2-7,5 (m, 12H) , 7,0-7,1 (m, 2H) , 6,98 (s, 1H), 6,9 (d, J= 8HZ, 2H), 5,40 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,95 (m, 1H), 2,7-2,8 (m, 2H), 1,9-2,0 (m, 1H), 1,5-1,7 (m, 1H), e 1,3-1,4 (m, 1H); IV (CHC13: 3025,2, 1787,9, 1742,2, 1692,7, 1600,6, 1518,9, 1496,0, 1302,3, e 1242,7 cm-1; EM (BAR): m/e (M+ 561; UV (EtOH): ^max 275 nm (e 4870); Análise: C29H25BrN2°5' C,H,N.
Exemplo 3 F7S. 6R1-7-fenoxiacetamido-3-trifluorometil-l-carba fl-destia^ -3--cefem-4-carboxilato de difenilmetilo
Uma suspensão de cádmio (20,0 g, 178 mmoles) em 100 ml de DMF anidra foi arrefecida num banho de gelo sob N2 e tratada gota a gota com CF2Br2· Foi necessária remoção periódica do banho de gelo para manter uma evolução suave da reacção. Depois da adição ficar completa o banho foi removido e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Num balão separado o intermediário de partida 3-bromo (10,0 g, 17,8 mmoles) foi dissolvido em 18 ml de DMPU anidro e aquecido até 70°C. A solução do reagente cádmio foi tratada com CuCl (17,6 g, 178 mmoles) e a solução castanha-avermelhada resultante foi adicionada ao intermediário 3-bromo por meio de uma cânula durante 1 hora. Após arrefecimento até à temperatura ambiente a mistura foi diluída com acetato de etilo, filtrada através de celite, lavada com água e solução salina, seca sobre MgSO^ e reduzida até se obter um óleo castanho in vacuo. 0 óleo foi cromatografado sobre gel de sílica com acetato de etilo/hexano 40:60 dando origem a 4,7 g (49%) do produto do título sob a forma de uma espuma. ΧΗ RMN (CDCL3): S 7,3-7,4 (itl, 12H) , 7,0-7,2 (m, 3H) , 6,9 (d, J = 8Hz, 2H), 5,49 (m, 1H), 4,58 (s, 2H) , 3,96 (m, 1H), 2,3-2,5 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 1H), e 1,4-1,5 (m, 1H) ; IV (CHC13): 1787,0, 1742,2, 1692,7, 1600,6, 1518,9, 1496,0, 1302,3, e 1242,7 cm"1; EM (BAR): m/e (M+ + 1) 517; UV (EtOH): ^max 264 nm (e 8946);
Análise: C30H25F3N2°5' C,H,N. 56
Exemplo 4 Γ7S, 6R1 -7-t-butoxicarboxamido-3-trif luorometil-l-carba (l-destia) --3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo
[7S,6R]-7-fenoxiacetamido-3-trifluorometil-l-carba(l--destia)-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo (4,7 g, 8,5 mmoles) foi dissolvido em 85 ml de CH2C12 anidro sob N2, arrefecido num banho de gelo e tratado com di-t-butildicarbonato (2,04 g, 9,35 mmoles) e dimetilaminopiridina (DMAP) (0,52 g, 4,3 mmoles). Apôs 45 minutos, a reacção foi aquecida até à temperatura ambiente durante 4 horas. A solução foi filtrada através de sílica com acetato de etilo:CH2Cl2 20:80. Depois do solvente ser removido in vacuo, o resíduo foi misturado com 85 ml de THF anidro e arrefecido num banho de gelo. LiOH (9,7 ml de uma solução 1M) foi adicionado gota a gota e a solução foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. A reacção foi extraída com acetato de etilo e este extracto foi lavado com HC1 IN, NaHCC>3 saturado, solução salina, seco sobre MgS04 anidro e evaporado in vacuo até à secura. Isto deu origem a 4,2 g de espuma bruta cor de laranja.
XE RMN (CDC13): S 7,3-7,4 (m, 10H) , 6,95 (s, 1H) , 5,98 (1, d, J = 11Hz, 1H), 5,22 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 2,3-2,5 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 1H), e 1,6-1,7 (m, 1H), 1,23 (s, 9H); IV (CHC13): 1785,3; 1740,0, 1718,5, 1497,3, 1301,7, e 1243,3 cm_1; EM (BAR): m/e (M+ + 1) 517; UV (EtOH) : içmax 264 nm (e 8946);
Análise: C27H27F3N205; C,H,N.
V
Exemplo 5 Ácido T7S, 6R1 -7-amino-3-trifluorometil-l-carba (1-destia) -3-cefem--4-carboxílico, sal trifluoroacetato O produto do Exemplo 4 (2,00 g, 3,87 mmoles) foi dissolvido em ácido trifluoroacético frio (TFA) (40 ml) e trietil-silano (13 ml) sob N2 a 0°C. A reacção foi mantida a 0°C durante 3 0 minutos num banho de gelo e o banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada durante 20 minutos. CH3CN anidro e tolueno foram adicionados e o volume foi reduzido in vacuo. Este processo foi repetido e o balão foi evaporado até à secura. 0 resíduo foi então suspenso em CH3CN e filtrado. Os sólidos foram lavados com CH3CN/éter dietílico e em seguida duas vezes com éter dietílico produzindo 925 mg (66%) do produto do título sob a forma de um sólido branco. ljl K® (DMSO-dg/TFA) : í 8,0-5,2 (s 1, 1H) , 4,92 (d, J - 6HZ, 1H) , 3,97 (m, 1H), 2,0-2,1 (m, 2H), e 1,7-1,8 (m, 2H) .
Exemplo 6 Ácido r7S.6Rl-7-rD-alfa-(t-butoxicarbonilamino) -fenilacetilaminol--3-trif luorometil-l-carba (1-destia) -3-cefem-4-carboxílico 0 sal trif luoroacetato do Exemplo 5 (0,90 g, 2,47 mmoles) foi suspenso em 25 ml de acetato de etilo sob N_ e foi Cà tratado com monosililtrifluoroacetamida (1,51 ml, 8,15 mmoles) sendo então aquecido até 35°c até todos os sólidos ficarem em solução. Num balão separado t-BOC-fenilglicina foi dissolvida em 25 ml de acetato de etilo sob N2, arrefecida até -45 °C e tratada sequencialmente com cloroformato de isobutilo (0,32 ml, 2,47 58
mmoles) e N-metilmorfolino (0,326 ml, 2,96 mmoles). Após 30 minutos, a solução da amina foi arrefecida até 0°C. sendo então adicionada por meio de uma cânula durante 5 minutos e agitada durante 30 minutos enquanto a temperatura subia de -45°C para -35°C e durante 1,5 horas enquanto a temperatura subia até 0°C. Nesta altura foi adicionado 2,0 ml de metanol, o banho de gelo foi removido e a solução foi agitada durante 10 minutos enquanto era aquecida até à temperatura ambiente. Filtração, evaporação e cromatografia sobre sílica com ácido acético a 3% em acetato de etilo produziu o produto do título sob a forma de uma espuma de cor bege semi-pura. (1,03 g, 87%).
λΕ RMN (CDC1 ): δ 7,1-7,4 (m, 5H), 6,1 (s 1, 1H), 5,4 (s 1, 1H) , 3,8 (m 1, 1H), 2,2-2,4 (m 1, 2H), e 1,2-1,5 (m 1, 11H).
Exemplo 7 Ácido 78-ΓΡ-α-(amino^ fenilacetilaminol -3-trifluorometil-l-carba-(1-destia)-3-cefem-4-carboxílico 0 ácido protegido t-BOC do Exemplo 6 foi colocado num balão a 0°C e tratado com uma mistura de ácido trifluoroacético frio (TFA) (20 ml) e trietilsilano (7 ml). Após agitação durante 15 minutos a 0°C, o banho de gelo foi removido e a reacção foi agitada durante mais 10 minutos à temperatura ambiente, diluida com CH^CN e reduzida em volume. Posterior diluição com CH^CN foi seguida por evaporação até à secura, suspensão do resíduo em Et20 e filtração. O sólido resultante foi lavado repetidamente com Et^O e seco in vacuo até se obter 0,74 g do produto bruto com cerca de 85% de pureza. Cromatografia de fase reversa sobre C-18 com um gradiente com passos de 10% de CH3CN/H20 a 30% de CH3CN/H20 deu origem a 0,39 g (50%) do produto do título sob a forma de um sólido branco. 59
-Sí RMN (D10): δ 7,5-7,6 (m, 5H), 5,44 (d, J = 7 Hz, 1H) , 5,21 (S, 1H) , 3,95 (m, 1H), 2,25 (m 1, 2H) , 1,7-1,8 (m, 1H) , e 1,0-1,1 (m, 1H); IV (CHC13): 1776,7, 1740,0, 1693,7, 1561,6, 1300,2, e 1166,1 cm""1; EM (BAR): m/e (M+ + 1) 384; UV (EtOH) : ^max 257 nm (e 9190).
Exemplo 8
Ácido T7S . 6R] -7--f [2- ft-butoxicarboniU amino-4-tiazolin fmetoxi-imi-no)acetil>amido-3-trifluorometil-l-carba f1-destia^-3-cefem-4-carbo-xllico
.Ácido [7S,6R]-7-amino-3-trifluorometil-l-carba-(1-des-tia) -3-cefem-4-carboxílico, sal trifluoroacetato (0,10 g, 0,257 mmoles) foi tratado sob N2 com bis(trimetilsilil)ureia (0,281 g, 1,38 mmoles) e 1,4 ml de DMF anidra. Os sólidos dissolveram-se após a pasta ter sido aquecida até 45°C e a solução foi mantida a esta temperatura durante 1 hora. Num balão separado, ácido [2- (t-butoxicarbonil) amino-4-tiazolil] (metoxi-imino) acético (0,083 g, 0,275 mmoles) foi dissolvido em 1,4 ml de DMF, arrefecido até -5°C, tratado com cloreto de oxalilo (0,035 g, 0,275 mmoles), e aquecido até à temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução do núcleo foi arrefecida até à temperatura ambiente, tratada com piridina (0,067 ml, 0,825 mmoles) e em seguida com a solução de cloreto do ácido. Após agitação durante 2 horas, a solução foi arrefecida num banho de gelo e tratada com 2 ml de H^O, diluída com acetato de etilo e dividida. A camada orgânica foi lavada duas vezes com HC1 IN, com H20, e com solução salina, seca sobre MgS04, filtrada, e evaporada até à secura. 0 sólido bruto (0,101 g) foi submetido a cromatografia "flash" sobre sílica com 4% de HOAc em acetato de etilo dando origem a 0,087 g (59%) do produto do título.
Exemplo 9 Ácido T7S,6R1 -7-f r2-amino-4-tiazolil fmetoxi-imínol-acetillamido^--3-trifluorometil-l-carbafl-destia') -3-cef em-4-carboxllico
Uma mistura de ácido trifluoroacético (1,5 ml) e trietilsilano (0,5 ml) foi arrefecida num banho de gelo/EtOH sob N2 e tratada com o [7S,6R]-7-{[2-(t-butoxicarbonil)amino-4-tiazo-lil] - (metoxi-imino) acetil}amido-3-trifluorometil-l-carba(l-des-tia)-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo. Após 30 minutos a reacção foi tratada com CH^CN e evaporada até à secura. Este resíduo bruto (0,055 g) foi cromatografado por HPLC prep. numa coluna de fase reversa com um passo de gradiente de 15:84:1 a 20:79:1 de CH3CN:H20:H0Ac dando origem a 0,021 g do produto final. λΕ RMN (DMSO-dg): S 9,25 (d, J = 11Hz, 1H), 7,18 (s 1, 2H), 6,70 (s, 1H), 5,48 (m, 1H), 3,9 (m, 1H) , 3,80 (s, 3H), 2,37 (m 1, 2H), 1,95 (m, 1H) , e 1,6 (m, 1H) .
Exemplo 10 Ácido T7S , 6R1 -7-ΓΡ-α- (t-butoxicarbonilamino) -4-hidroxifenilacetil-aminol -3-trif luorometil-l-carba (1-destia^ -3-cef em-4-carboxílico
Uma solução de acido [D-α-(t-butoxicarbonilamino)-4-hi-droxifenil] acético (0,214 g, 0,799 mM) em 2,4 ml de THF anidra foi tratada com 1-hidroxibenzotriazole (0,108 g, 0,799 mM) e DCC (0,198 g, 0,959 mM) a 0°C. Formou-se um precipitado após 5 minutos e a suspensão foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas e nessa altura a solução foi filtrada e arrefecida até 0°C. O zwitterião carbacefem foi suspenso em 2,4 ml de THF anidro e tratado com bistrimetilsililacetimida (BSA) (0,8 ml) dando origem a uma solução que foi concentrada até se obter um óleo espesso, diluída com 0,8 ml de THF, arrefecida até 0°C e tratada com a solução fria de éster activo. Após 30 minutos a 0°C, o banho foi removido e a reacção foi agitada durante a noite. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e NaHCC>3 aquoso. O elemento orgânico foi extraído uma vez mais com NaHC03 aquoso e as camadas aquosas combinadas formaram camadas com acetato de etilo e o pH foi diminuído para 2,5 com HCl IN. A camada aquosa foi lavada com acetato de etilo e as camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO^ filtradas e concentradas para proporcionar 0,271 g (67%) do produto do título, que não foi purificado pósteriormente.
Exemolo 11
Acido Γ6R.7S1-7B-rD-a-famino) -4-hidroxifenilacetilamino~l-3-trifluo-rometil-l-carba-l-destia-3-cefem-4-carboxílico O produto do Exemplo 10 foi colocado num balão a 0°C e tratado com uma mistura de ácido trifluoroacético frio (TFA) e trietilsilano (0,5 ml). O balão foi colocado imediatamente num evaporador rotativo e concentrdo até um óleo que foi triturado com éter dietílico produzindo um sólido, que foi recolhido por filtração e lavado com Et20. Este sólido foi seco in vacuo durante 3 horas dando origem a 0,132 g de produto bruto. Cromato-grafia de fase reversa sobre C^g com um passo de gradiente de H20/H0Ac 99/1 a CH3CN/H20/ácido acético 5/94/1 deu origem após liofilização a 0,055 g (25%) do produto do título sob a forma de um sólido branco. 62
1Η ΚΜΝ (D20): δ 7,35 (m, 2Η), 6,97 (m, 2Η), 5,40 (d, J= 7Hz, 1Η), 5,13 (S, 1Η), 3,90 (m, 1H), 2,1-2,3 (m 1, 2H), 1,73 (ffi, 1H), e 1,10 (m, 1H); IV (KBr): 1768,0, 1688,9, 1613,6, 1519,1, e 1300,2 cm”1; EM (BAR): m/e (M+ + 1) 400; UV (etanol) : içmax 234, 257 nrn (S 12800, 9030);
Análise:
Cale.: C, 51,13; H, 4,04; N, 10,52;
Encontrado: C, 51,25; H, 4,21; N, 10,29.
Exemplo 12 Ácido Γ6R,7S1-7-β-ΓΡ-α-(amino)-4-fluorofenilacetilaminol-3-trifluo-rometil-l-carba-l-destia-3-cefem-4-carboxílico
Uma solução de 4-fluorofenilglicina protegida com t-BOC (0,216 g, 0,80 mM) em 8,0 ml de acetato de etilo foi arrefecida até -45°C, tratada com cloroformato de isobutilo (0,104 ml, 0,80 mM) e N-metilmorfolino (0,097 ml, 0,88 mM), e agitada durante 30 minutos. O ácido 7-amino-3-trifluorometil-l-carba(l-destia)-3-ce-fem-4-carboxílico (0,200 g, 0,80 mM) foi dissolvido em 8,0 ml de acetato de etilo após a adição de monosililtrifluoroacetamida (0,341 ml, 1,84 mM) e adicionado ao anidrido mixto a -45°C. Após 30 minutos, a solução foi aquecida até 0°C durante 1 hora sendo então tratada com 0,5 ml de MeOH, aquecida até à temperatura ambiente, filtrada através de celite, e concentrada a 30°C. O produto foi cromatografado sobre gel de sílica com HOAc/acetato de etilo/hexano 3/87/10. Ambos os diastereómeros foram analisados em 1H RMN observando-se impurezas em menores quantidades. O produto crú (0,228 g) foi tratado com TFA frio (1,8 ml) e Et^SiH (0,6 ml), concentrado, triturado com Et20, recolhido por filtração, e lavado com Et20. O sal TFA bruto (0,209 g) foi
cromatografado numa coluna com um gradiente em dois passos de 15% de CH3CN/H20 a 20% CH^CN/E^O dando após liofilização ambos os produtos puros 0,030 g (10%) de produto a partir de amino-ácido L e 0,046 g (14%) de produto resultante de amino-ácido D. Tempos de retenção HPLC: C18, H0Ac/CH3CN/H20 1/20/79, 2 ml/min, L=4,ll min D=5,38 min- Diastereómero L: 1H RMN (CDC13): δ 9,1 (m, 1H), 7,50 (m, 2H) , 7,22 (t, J= 10HZ, 2H), 5,17 (s 1, 1H), 4,89 (s 1, 1H), 3,76 (m, 1H), 2,17 (m, 2H), 1,73 (m, 1H), 1,60 (m, 1H); IV (CHC13): cm-1; EM (BAR): m/e (M+); UV (EtOH) : Jçmax 257 nm (e) .
Exemplo 13 Ácido_F7S . 6R1-7--1- Γ2- (trif enilmetil) amino-4-tiazolill (trifenil- metoxi-imino)acetil>amido-3-trifluorometil-l-carba(1-destia)--3-cefem-4-carboxílico l
Ácido 7-amino-3-trifluorometil-l-carba(l-destia)-3-ce-fem-4-carboxílico (0,300 g, 1,20 M) (o zwitterião carbacef) foi dissolvido em 6,0 ml de DMF seca com bistrimetilsilil ureia (BSU) (1,23 g, 6,0 mM) a 50°C durante 1 hora e em seguida â temperatura ambiente durante 30 minutos. Num balão separado, ácido [2-tritil-amino-4-tiazolil](tritiloxi-imino)acético (0,806 g, 1,20 mM) foi dissolvido em 6,0 ml de DMF seca e arrefecido até 0°C, tratado gota a gota com cloreto de oxalilo (0.105 ml, 1,20 mM), e aquecido até à temperatura ambiente. O núcleo foi então arrefecido até 0°C, tratado com piridina (0,194 ml, 2,4 mM) e o cloreto ácido, aquecido até â temperatura ambiente e agitado durante 2 horas. Após diluição com 2,0 ml de H20, a reacção foi tratada com HCl IN e extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com H20, HCl IN, Η2<3, solução salina, seca sobre 64
MgS04 e concentrada. O produto crú (1,12 g) foi cromatografado por filtração através de gel de sílica com 3% de HOAc/acetato de etilo dando origem a 0,95 g (88%) do produto do título sob a forma de um pó branco.
Exemplo 14 Ácido T7S,6R1-7-(r2-amino-4-tiazolil(oximino^-acetillamido)-3-tri-fluorometil-l-carba(1-destia)-3-cefem-4-carboxllico
Uma solução de carbacefem bis-tritilado do Exemplo 13 em 4,5 ml de THF foi tratada com 7,6 ml de ácido fórmico aquoso a 75% e lentamente aquecida até 40°C sob N2 durante 2 horas. Após arrefecimento, 20 ml de CH3CN foram adicionados seguindo-se concentração e este processo foi repetido dando origem a um resíduo castanho. Este sólido foi lavado com Et20/CH3CN 3/1 e o sólido foi isolado por centrifugação. Após lavagens adicionais com Et2<d, o sólido foi cromatografado em HP-20ss com 1% de H0Ac/H20 após carga com CH3CN. O sólido resultante foi cromatografado sobre C com HOAc/CH-CN/ELO dando origem a 0,027 g de
lo J Z sólido de cor creme. ΧΗ RMN (DMSO-dg): S 9,13 (d, J = 9Hz, 1H), 7,07 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,50 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,60 (m, 1H) ; IV (CHC13: cm"1; EM (BAR): m/e (M+) ; UV (EtOH) : içmax 257 nm.
Exemplo 15 T7S.6R1-7-fenoxiacetamido-3-trifluorometil-l-carba íl-destia^-3 -cefem-4-carboxilato de difenilmetilo
Uma suspensão de zinco lavado com ácido (58,2 g, 0,89 moles) em 1780 ml de DMF anidra sob N2 foi tratada gota a gota com 205,4 g (0,98 mmoles) de CF2Br2· O CF2Br2 foi adicionado de modo a manter uma temperatura de 45-50°C. Depois da adição ficar completa, a reacção foi agitada â temperatura ambiente durante 1,5 horas e durante esse período de tempo a mistura regressou à temperatura ambiente. A solução do reagente zinco foi arrefecida até -30°C e tratada com DMPU (100 ml) e CuCl (88,1 g, 0,89 mmoles). Após 15 minutos, a reacção aqueceu até 0°C durante 30 minutos. Num balão separado, o (6R,7S)-7-fenoxiacetamido-3-bromo--l-carba(1-destia)-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo (50,0 g, 0,089 moles) foi dissolvido em 100 ml de DMPU anidro e 100 ml de DMF sob N2 e aqucido até 65°C. A solução de cobre foi adicionada ao brometo por meio de uma cânula durante 1 hora mantendo a temperatura a 65°C. Após uma hora adicional, a reacção foi arrefecida até 50°C e agitada durante 16 horas. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com acetato de etilo, vertida para NaHCC>3 saturado, filtrada através de celite, lavada 2 X com NaHCC>3 (2X), água, HC1 IN (2X), água e solução salina, seca sobre MgSC>4 e reduzida até se obter um óleo castanho in vacuo. O óleo foi filtrado através de gel de sílica com acetato de etilo/hexano 60:40 e recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano dando origem a 28,4 g (58%) de um sólido esbranquiçado.
Exemplo 16 T7S, 6R1-7-Fenoxiacet:amido-3-trifluoromet:il-l-carbafl-destia) -3--cefem-4-carboxilato de alilo
Após dissolução do produto do Exemplo 15 (26,00 g, 0,050 moles) em 375 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e 750 ml de tetra-hidrofurano sob N2, foram adicionados 375 ml de HC1 IN seguindo-se poeira de zinco (19,61 g, 0,30 moles). A solução tornou-se quente e foi deixada a agitar durante 90 minutos e em seguida filtrada através de celite. 0 THF foi então evaporado. Diluição com acetato de etilo foi seguida por quatro lavagens com HCl IN, água, solução salina, seca sobre sulfato de sódio, e evaporada sob pressão reduzida até se obter um sólido bruto cor de laranja. 0 sólido foi dissolvido em acetato de etilo, adicionou-se uma solução aquosa a 50% de bicarbobato de sódio, e a solução em duas fases foi tratada com sulfato de hidrogénio e tetrabutilamónio (17,83 g, 0,052 moles). Após agitação durante 15 minutos, as camadas foram separadas, e a camada de acetato de etilo foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida até se obter um óleo viscoso. O óleo foi dissolvido em 110 ml de clorofórmio e tratado com brometo de alilo (7,26 g, 0,060 moles) dissolvido em 35 ml de clorofórmio por meio de funil de adição durante 30 minutos. A solução foi agitada â temperatura ambiente durante a noite, reduzida a um sólido, e cromatografada sobre gel de sílica com 70% de hexano/30% de acetato de etilo para se obter após evaporação sob pressão reduzida 14,53 g do produto do título (68%). 1H RMN (CDC13): S 7,45 (d, J = 8, 1H) , 7,30 (t, J = 7, 2H), 7,00 (t, J = 7, 1H), 6,87 (d, J = 10, 2H), 6,0-5,8 (m, J = 1H) , 5,45 (dd, J = ), 1H), 5,4-5,2 (m, 2H), 5,72 (t, J = 6, 2H), 5,43 (s,
2Η), 3,95-3,85 (m, . 1H), 2,55-2,4 (m, 1H), 2,4-2,25 (m, 1H), 2,1-1,95 (m, 1H), 1,6-1,4 (m, 1H).
Exemplo 17 Γ75,6R1-7-Fenoxiacetamido-3-trifluorometil-l-carba(l-destia)-3--cefem-4-carboxllato de dlfenilmetilo
Uma suspensão de poeira de zinco lavada com ácido recentemente (58,2 g, 0,89 moles) foi suspensa em 1.780 ml de DMF anidra num balão de três’ tubuladuras de três litros equipado com septo, termómetro, sob N2, funil de adição, e condensador com neve carbónica. Aproximadamente 20% do dibromodifluorometano arrefecido com gelo (205,4 g, 0,98 moles) foram adicionados gota a gota rapidamente por. meio de um funil de adição, e após 15 minutos a iniciação de uma reacção exotérmica levou a um aumento da temperatura até 50 °C. O resto do dibromodif luorometano foi adicionado a um ritmo tal que manteve a temperatura interna da reacção a 45°-50°C sendo então agitado durante 90 minutos depois da adição ficar completa. Após arrefecimento da solução até -30°C, foram adicionados 150 ml de DMPU seguindo-se CuCl (8,1 g, 0,89 moles), agitou-se durante 20 minutos, e em seguida o banho foi substituído com um banho de gelo e foi agitado durante 20 minutos. Num balão separado o brometo de vinilo de partida (50,0 g, 0,089 moles) foi dissolvido em 100 ml de DMPU anidro e 100 ml de DMF anidra e aquecido até 65°-70°C. O reagente de cobre frio foi adicionado ao brometo por meio de uma cânula durante aproximadamente uma hora, mantendo-se a temperatura a 65°-70°C durante a adição e agitando-se então durante uma hora a 70°C. Após arrefecimento até à temperatura ambiente a mistura foi diluida com acetato de etilo, vertida lentamente para solução aquosa de bicarbonato a 50%, separada, lavada mais duas vezes com 50% de 68
bicarbonato aquoso a 50%, água, duas vezes HCl IN, água, solução salina, seca sobre sulfato de magnésio, e reduzida até se obter um óleo castanho. O óleo foi cromatografado sobre gel de sílica usando-se hexano/acetato de etilo 60:40 e em seguida cristalizou a partir de acetato de etilo/hexano para dar origem a 28,4 g de sólido bege (58%).
Exemolo 18
T7S, 6R1 -7-Fenoxiacetamido-3-trifluorometil-l-carba(1-destia^-3--cefem-4-carboxilato de p-nitrobenzilo 0 composto do título foi produzido de um modo semelhante ao do Exemplo 17 (exceptuando o facto de se ter usado CuBr em vez de CuCl) , para dar origem a um rendimento de 64% de um sólido de cor bege.
H RMN (CDCl •3): δ 8,19 (d, J = 9, 2H), 7,63 (ã/ J = 9, 2H), 7,30 (tr, J = 6, 3H) , 7,03 (tr, J « 8, 1H), 6,86 (d, J - 9, 2H), 5,45 II h) -P 5, 1H) , 5,37 (quarteto, J =15, 2H) , 4, r 4 5 (s, 2H), 4,0-3,9 (m, 1H) , 2,6-2,35 (m, 1H) , 2,4-2,3 (m, 1H) , r 2 , ,1-2,0 (m, 1H), 2,6-2,4 (m, 1H).
Exemolo 19 T7S.6R1-7-Amino-3-trifluorometil-l-carba f1-destia)-3-cefem-4-car-boxilato de alilo, sal hidrocloreto O produto do Exemplo 16 (10,53 g, 0,024 moles) foi dissolvido em 83 ml de cloreto de metileno seco sob ^ e foi 69
arrefecido até 0°C. A solução foi tratada com piridina (2,41 g, 0,0305 moles) por meio de uma seringa e PC15 (5,84 g, 0,0280 moles) foi então adicionado fraccionadamente durante 20 minutos. 0 banho de gelo foi removido após 30 minutos e a solução foi agitada durante 1% horas e nessa altura a solução foi arrefecida de novo até à temperatura de um banho de gelo e tratada com álcool isobutílico (18,4 g, 0,248 moles) dissolvida em 20 ml de éter dietílico por meio de uma seringa durante cinco minutos. Após 3 0 minutos o banho de gelo foi removido e a reacção foi agitada durante uma hora. Formou-se um sólido felpudo, branco, espesso que foi arrefecido até 0°C, recolhido por filtração, lavado duas vezes com uma mistura 50/50 de cloreto de metile-no/éter dietílico e uma vez com éter dietílico. Este sólido foi seco in vacuo durante três horas dando origem a 6,49 g do produto do título sob a forma de um sólido branco floculento (77%). XH RMN (DMSO-d-) : S 9,20 (s, 3H) , 6,0-5,8 (m, 1H), 5,35 (d J =
D
Hz, 1H), 5,24 (d, J = HZ, 1H) , 4,90 (d, J = Hz, 1H), 4,75 (t, 2H) , 4,1-3,9 (m, 1H), 3,5-3,2 (m, 2H), 2,2-2,1 (m, 1H), e 1,9-1,7 (m, 1H).
Exemplo 20 l~7S , 6R1 -7-ΓΡ-α- (t-butoxicarbonilamino^ -3-f luorof enilacetilaminol - -3-trif luorometil-l-carba (1-destia^ -3-cefem-4-carboxilato_de alilo
Uma solução de ácido (t-butoxicarbonilamino)-3-fluoro-fenilacético (1,05 g, 0,00321 moles) em 21 ml de cloreto de metileno anidro foi tratada com N-metilmorfolino (0,35 g, 0,00343 moles) e l-cloro-3,5-dimetoxitriazina (0,58 g, 0,00321 moles) a 70
0°C sob N2 e agitada durante 45 minutos. O produto do Exemplo 16 (1,00 g, 0,00306 moles) foi suspenso em 8 ml de cloreto de metileno, tratado com N-metilmorfolino (0,35 g, 0,00343 moles), e a solução resultante foi adicionada gota a gota durante dez minutos à solução de éster activado atrás referido. Após 20 minutos a 0°C, o banho foi removido e a solução foi agitada durante 90 minutos. Depois do solvente ser evaporado in vacuo, o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, os produtos insolúveis foram removidos por filtração através de celite, e evaporados até se obter um óleo. 0 produto bruto foi cromatografado sobre gel de sílica com hexano/acetato de etilo 75:25, e em seguida com hexano/acetato de etilo 65:45 dando origem a 1,45 g (88%) do produto do título sob a forma de uma espuma de cor bege. XE RMN (CDC13): 6 7,4-7,3 (m, 2H) , 7,2-7,0 (m, 2H) , 6,75 (d, 1H) , 6,0-5,85 (m, 1H) , 5,7-5,5 (m, 1H) , 5,4-5,2 (m, 2H) , 5,2-5,1 (m, 1H), 4,8-4,7 (m, 1H) , 3,95-3,8 (m, 1H), 2,6-2,2 (m, 2H) , 2,0-1,7 (m, 1H), 1,40 (s, 9H) , e 1,3-1,1 (m, 1H).
Exemplo 21 Ácido_r7S, 6R1 -7-rD,L-a- ('t-Butoxicarbonilamino) -3-f luorofenil- —/φ acetilamino) -3-trif luorometil-l-carba (1-destia) -3-cef em-4-carboxílico O produto do Exemplo 20 (1,45 g, 0,00268 moles) foi dissolvido em 4,5 ml de acetato de etilo e 1 ml de cloreto de metileno sob N_ e desoxigenado fazendo borbulhar azoto no inte- a rior do balão durante cinco minutos. A solução foi arrefecida num banho de gelo e tratada com 0,070 g de tetrakistrifenilfosfina de paládio, 0,70 g de trifenilfosfina, e 6,4 ml (0,00322 moles) de uma solução 0,5 M de hexanoato de 2-etil sódio em acetato de 71
etilo. Após cinco minutos o banho de gelo foi removido e a solução foi agitada durante 30 minutos e nessa altura a solução foi vertida para 30 ml de uma mistura 50/50 de éter dietílico/-hexano. 0 precipitado resultante foi recolhido por filtração por sucção, dissolvido em acetato de etilo e uma pequena quantidade de cloreto de metileno, lavado com HC1 IN, seco sobre sulfato de magnésio, e evaporado para proporcionar 1,20 g (89%) do composto do titulo, que não foi purificado posteriormente.
Exemplo 22 Ácido Γ6R,7S1—7-β-ΓΡ-α-(amino)-3-fluorofenilacetilaminol-3-tri- fluorometil-l-carba-l-destia-3-cefem-4-carboxílico
0 produto do Exemplo 21 (1,15 g, 0,00229 moles) foi adicionado numa porção a uma solução arrefecida com gelo de TFA (11,5 ml) e anisole (0,75 ml, 0,00687 moles) sob N2 e agitado durante 30 minutos. A reacção foi diluída com acetonitrilo e reduzida no seu volume, e diluída de novo com acetonitrilo seguindo-se evaporação a 30°C até à secura. O resíduo foi triturado com éter dietílico e o sólido resultante foi recolhido por filtração e lavado repetidamente com éter dietílico. O sólido bruto foi seco in vacuo para dar origem a 0,89 g de uma mistura de diastereómeros. 0,20 g de produto foi cromatografado por cromatografia de fase reversa sobre c-18 em porções de 0,020 g com 10% de acetonitrilo/1% Ac0H/H20 para dar origem após liofili-zação a 0,032 g de produto. 72
Ν'
Exemplo 23 T7S,6R1-7-α-ft-butoxicarbonilamino)-3-etilsulfonamidofenilacetil-aminol-3-trifluorometil-l-carba(1-destia)-3-cefem-4-carboxilato de alilo
0 composto do título, preparado de um modo semelhante ao Exemplo 20, proporcionou uma espuma branca (88%). 1 RMN (CDClg)! & 7,50 (s, 1H), 7,35-7,1 (m, 6H), 6,0-7,5 (m, 2H), 5,4-5,1 (m, 4H), 5,8-5,7 (m, 2H) , 3,95-3,8 (m, 1H), 3,10 (q, J = 8, 2H), 2,6-2,0 (m, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,30 (m, 4H).
Exemplo 24 Ácido Í7S,6R1-7-ΓΡ,L-a-ft-Butoxicarbonilamino^-3-etilsulfonamido-fenilacetilamino]-3-trifluorometil-l-carba(1-destia^-3-cefem-4-carboxllico O produto do título bruto foi preparado a partir do produto do Exemplo 23 de acordo com o processo para o Exemplo 21 (96%) e não foi purificado pósteriormente. »
Exemplo 25 Ácido Γ6R,7S1-7-β-ΓΡ-α-(amino)-3-etilsulfonamidofenilacetilaminol--3-trifluorometil-l-carba-l-destia-3-cefem-4-carboxílico 0 produto do título foi preparado a partir do produto bruto do Exemplo 24 de acordo com o processo para o Exemplo 22 e 73
foi cromatografado numa coluna C18 usando 20% de acetonitrilo/1% acetato de amónio/H20 para dar origem a 14% de produto após liofilização, 1 EMN: (DMSO-dg) 5 9,85 (s 1, 1H), 9,3-9,1 (m, 1H), 7,3-7,0 (m, 4H), 5,3-5,2 (m, 1H), 4,72 (s, 1H), 3,7-3,6 (m, 1H) , 3,1-2,9 (m, 1H) , 2,2-1,9 (m, 2H) , 1,4-1,3 (m, 1H), 1,25-0,95 (m, 4H).
Exemplo 26 Í7S,6R1-7-Γ q-ft-Butoxicarbonilaminol-3-bromofenilacetilaminol-3--trifluorometil-l-carba-fl-destia)-3-cefem-4-carboxilato de alilo 0 composto do título foi preparado de acordo com o processo indicado para o Exemplo 20 e foi cromatografado sobre gel de sílica usando hexano/acetato de etilo 70/30 para proporcionar uma espuma esbranquiçada (91%). 1 RMN (CDC13): δ 7,5-7,2 (m, 5H), 6,0-5,7 (m, 2H), 5,5-5,2 (m, 3H), 5,0-4,7 (m, 1H), 3,95-3,8 (m, 1H), 2,6-2,2 (m, 2H) , 2,1-1,7 (m, 1H) , 1,4 (s, 9H) , 1,1-1,3 (m, 1H) .
Exemplo 27 Ácido T7S,6R1-7-ΓΡ,ί-α-(t-Butoxicarbonilamino)-3-bromofenilacetil-aminol-3-trifluorometil-l-carba(1-destia)-3-cefem-4-carboxílico
Um rendimento bruto de >100% do produto do título foi isolado a partir de uma reacção semelhante do Exemplo 21. Material de partida foi o produto a partir do Exemplo 26. 74
Exemplo 28 Ácido Γ6R, 751 -7—β- ΓΡ-α- (amino^ -3-bromofenilacetilamino1-3-trifluo-romet6il-l-carba-l-destia-3-cefem-4-carboxílico O composto do título foi preparado de acordo com o processo para o Exemplo 26 e foi cromatografado usando 15% de acetonitrilo/1% de Ac0H/H20 para dar origem a 10% do produto. 1 RMN (DMSO-d.) : δ 9,20 (s 1, 1H) , 7,65 (s, 1H), 7,50 (d, J = 5, Ό 1 Hz, 1H) , 7,40 (d, J = 5 Hz, 1H) , 7,30 (t, J = 5 Hz, 1H) , 5.3- 5,2 (m, 1H) , 4,75 (S, 1H) , 3,7-3,6 (itl, 1H) , 2,2-2,0 (m, 2H) , 1.4- 1,2 (m, 2H).
Exemplo 29 Í7S , 6R1 -7-Co:-t-butoxicarbonilaminol -3-trifluorometilfenilacetil-aminol-3-trifluorometil-l-carbafl-destia) -3-cefem-4-carboxilato de alilo O produto do título, preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 20 foi uma espuma branca (91%). 1 RMN (CDC13): δ 7,4-7,2 (m, 4H) , 6,9-6,8 (m, 1H) , 6,0-5,85 (m, 1H) , 5,7-5,55 (m, 1H) , 5,4-5,2 (m, 4H), 4,75 (tr, J= 3), 4,0-3,8 (m, 1H), 2,5-2,2 (m, 2H), 2,1-1,7 (m, 1H), 1,7-1,5 (m, 1H), 1,40 (S, 1H). 75
Exemplo 30 Ácido T7S, 6R1-7-rD,L-o:-ft-butoxicarbonilamino) -3-trif luorometil-fenilacetilamino 1 -3-trif luorometil-l-carba (1-destia^ -3-cefem-4-carboxílico 0 produto do título foi preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 21 proporcionando >100% de sólido amarelo claro crú. 0 material de partida foi o produto a partir do Exemplo 29.
Exemplo 31 Ácido Γ 6R, 7S1 -7-β-ΓΡ-0!- (amino) -3-trifluorometilfenilacetilaminol--3-trifluorometil-l-carba-l-destia-3-cefem-4-carboxílico O produto do título foi preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 22, usando o produto a partir do Exemplo 30 para material de partida, e foi cromatografado numa coluna C18 em porções de 0,020 g usando 15% de acetonitrilo/1% Ac0H/H20 para dar origem à 12% de rendimento do produto.
1 RMN (DMSO-dg):δ 9,5-9,3 m, 1H), 8,6 (s 1, 3H), 7,9-7,6 (m, 4H), 5,45-5,35 (m, 1H) , 5,16 (s, 1H) , 3,85-3,75 (m, 1H) , 2,3-2,1 (m, 2H), 1,35-1,25 (m, 1H) , 1,25-1,1 (m, 1H).
Exemplo 32 Ácido_Γ 6R, 7S1-7-Β-ΓΡ-0!- (amino1) -3.4-diclorof enilaceti lamino 1 -3- trif luorometil-l-carba-l-destia-3-cefem-4-carboxílico
Uma solução racémica de 3,4-diclorofenilglicina protegida com t-boc 0,550 g, 0,00173 moles) em 21 ml de N,N-dime-tilformamida foi arrefecida até -45°C sob N2, cloroformato de isobutilo (0,22 ml, 0,00173 moles) seguindo-se N-metilmorfolino (0,19 ml, 0,00173 moles) foram adicionados e a solução foi agitada durante 30 minutos. Monossililtrifluoroacetamida (1,53 ml, 0,00824 moles) foi adicionada a uma suspensão agitada de ácido 7-amino-3-trifluorometil-l-carba(l-destia)-3-cefem-4-carbo-xílico (0,600 g, 0,00165 moles) em 15 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e a solução foi aquecida até 40°C durante 30 minutos. A solução de núcleo sililado foi arrefecido e adicionado ao anidrido mixto a uma taxa tal que mantivesse a temperatura interna da reacção a -40°C. A solução foi aquecida lentamente até 0°C após duas horas, 1,2 ml de MeOH foram adicionados , e o banho de gelo foi removido. Depois de atingir a temperatura ambiente a solução foi diluída com acetato de etilo, filtrada através de celite, lavada quatro vezes com HCl IN, H20, solução salina, seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica com HOAc/acetato de etilo-/hexano 2/80/18. 0 produto bruto foi adicionado a uma solução agitada de TFA (4,0 ml) e Et3SiH (1,2 ml) num banho de gelo, e após 30 minutos a solução foi concentrada, triturada com éter dietílico, recolhida por filtração e lavada com éter dietílico. Cromatografia de sal TFA bruto (0,114 g) numa coluna C18 usando um gradiente até 25% de CH3CN/H20 deu origem após liofilização a 0,021 g (3%) de uma mistura de diastereómeros (90% de cadeia lateral D a 10% de cadeia lataral L por HPLC). 1 RMN (DMSO-dg): S 9,15 (s 1, 1H), 7,7-7,6 (m, 2H), 7,38 (d, J = 8 Hz, 1H) , 5,3-5,25 (m, 1H) , 4,75 (s, 1H), 3,8-3,7 (m, 1H) , 2,2-2,1 (m, 2H), 1,4-1,2 (m, 2H). 77 77
Exemplo 33 Ácido f 6R,7S1-7fí-rD-a-(amino^-3-cloro-4-hidroxi-fenilacetilami-nol-3-trifluorometil-l-carba-l-destia-3-cefem-4-carboxílico 0 produto do título foi preparado nas mesmas condições de reacção do Exemplo 32, exceptuando D-3-cloro-4-hidroxifenil-gli-cina protegida com t-boc ser usada para a acilação para dar origem a um rendimento de 41% sob a forma de um sólido branco. 1 KMN (DMSO-dg): S 7,40 (s, 1H), 7,15 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6,95 (d, J = 10, 1H) , 5,17 (d, J = 5, 1H) , 4,75 (s, 1H) , 3,7-3,6 (m, 1H), 2,2-1,9 (m, 2H), 1,45-1,3 (m, 1H), 1,15-1,0 (m, 1H) .
Exemplo 34 T7S,6R1-7—Γr2-(trifenilmetil^amino-4-tiazolin(t-butoxi-carbonil--metoxi-imino)acetil1amido-3-trifluorometil-l-carba(1-destia)-3--cefem-4-carboxilato de alilo 0 composto do título foi preparado de um modo semelhan· te ao do Exemplo 20 proporcionando 41% de um sólido branco. ΧΗ RMN (CDC13): 8,68 (d, 1H) , 7,34 (s, 16H) , 7,02 (S, 1H) , 6,80 (s, 1H), 6,0-5,9 (m, 1H), 5,57 (dd, 1H), 5,4-5,2 (m, 2H) , 4,8-4,7 (m, 4H) , 4,0-3,9 (m, 1H) , 2,5-2,4 (m, 1H) , 2,4-2,3 (m, 1H) , 2,2-2,1 (m, 1H), 1,65-1,5 (m, 1H), 1,44 (S, 9H).
Exemplo 35 Ãcido Γ75,6R1 -7- (r2-amino-4-tiazolil (carboximetoxi-imino^ acetill--3-trif luorometil-l-carba (1-destia^ -3-cefem-4-carboxílico 200 mg (0,245 mmoles) do produto atrás referido no Exemplo 34 foram tratados com 2,5 ml de ácido trifluoroacêtico e 0,8 ml de trietilsilato frio sob N2 num banho de gelo durante uma hora. O banho foi então removido e a solução foi deixada a aquecer ate à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A solução foi diluida com acetonitrilo e evaporada até um pequeno volume in vacuo a 30°C, sendo então diluida duas mais vezes com acetonitrilo e evaporada até à secura. 0 resíduo foi triturado com éter dietílico e 73 mg de um sólido bege bruto recolhido por filtração de sucção (57%). 65 mg (0,126 mmoles) do produto bruto atrás referido foram dissolvidos em 3 ml de acetonitrilo anidro sob N2 e 3 mg (0,0126 mmoles) de trifenilfosfina e 1 mg (0,00252 mmoles) de acetato de paládio foram adicionados. A solução foi arrefecida num banho de gelo enquanto 0,036 ml (0,132 mmoles) de hidreto de tributil-estanho foi adicionado por meio de uma seringa. Após uma hora, a solução foi tratada com 0,014 ml (0,252 mmoles) de ãcido acético e agitada durante 30 minutos. 0 precipitado foi recolhido e lavado com éter dietílico e em seguida recristalizado a partir de metanol/acetato de etilo/éter dietílico para dar origem a 21 mg de um sólido amarelo claro (35% de rendimento). XH RMN (DMSO-dg): 9,45-9,3 (m, 1H) , 7,14 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 5,5-5,4 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,9-3,8 (m, 1H; 2,4-2,2 (m, 2H), 1,95-1,85 (m, 1H) , 1,6-1,45 (m, 1H). 79
Exemplo 36 Γ75,6R1-7-rD,L-a-(t-butoxicarbonilamino^-3-tienilacetilaminol-3--trifluorometil-l-carba(1-destia^ -3-cefem-4-carboxilato de alilo O composto do título, preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 20, proporcionou um sólido esbranquiçado (91%) .
Exemplo 37
Ácido T7S , 6R1 -7- ΓΡ. L-a- (t-butoxicarbonilamino^ -3-tienilacetilami-nol-3-trifluorometil-l-carba(l-destia) -3-cefem-4-carboxílico 0 produto do título foi preparado a partir do produto do Exemplo 3 6 de acordo com o processo para o Exemplo 21 e não foi posteriormente purificado.
Exemplo 38 Ácido Γ 6R, 7S1-7-£-rD-a- faminoV-3 -tienilacetilamino 1 —3-trif luoro-metil-l-carba-1—destia-3-cefem-4-carboxílico
o produto do título foi preparado a partir do produto crú do Exemplo 37 por meio de um processo indicado para o Exemplo 22 e foi cromatografado numa coluna C18 usando metanol/ácido acético/H20 para dar origem a 18% de produto após liofilização. λΚ RMN (DMS0-dc) : 9,3-9,2 (m, 1H) , 7,6-7,5 (m, 2H9, 7,15 (d, 1H) , Ό 5,3-5,2 (m, 1H), 4,90 (s, 1H), 3,85-3,6 (m, 1H) , 2,2-2,0 (m, 2H), 1,45-1,2 (m, 2H). 80
Exemplo 39 F7S, 6R1 -7-β- ΓΡ-α- (t-butoxicarbonilamino^ -3-benztienilacetilami-nol-3-trifluorometil-l-carbafl-destia') -3-cefem-4-carboxilato de alilo 0 composto do título, preparado de um modo semelhante ao do Exemplo 20 proporcionou uma espuma branca (60%).
Exemplo 40 Ácido T7S . 6R1 —7—β- Γ—a- (t-butoxicarbonilamino^ -3-benztienilacetil-aminol -3-trif luorometil-l-carba (1-destia) -3-cefem-4-carboxílico O composto do título foi preparado a partir do produto do Exemplo 39 de acordo com o processo para o Exemplo 21 e não foi purificado.
Exemplo 41 Ácido Γ6R,7S1-7-B-rD-o:-(aminol -3-benztienilacetilaminiol-3-tri-f luorometil-l-carba (1-destia^ -3-cefem-4-carboxílico O composto do título foi preparado de acordo com o processo para o Exemplo 22 a partir do produto bruto do Exemplo 40 e foi cromatografado numa coluna C18 usando metanol/ácido acético/í^O e liofilizado para dar origem a um rendimento de 32% de um sólido branco. 81
ΧΗ RMN (DMSO-dg): 9,35 (d, 1H), 9,1-8,5 (s 1, 3H), 8,1-7,9 (m, 2H) , 7,9 (s, 1H), 7,5-7,3 (m, 2H), 5,5-5,3 (m, 2H) , 3,9-3,7 (m, 1H), 2,2-2,1 (m, 2H) , 1,4-1,3 (m, 1H) , 1,2-1,1 (m, 1H) .
Exemplo 42 7-Γ (N-t-Butiloxicarbonil-N-fenoxiacetil) amino-3-bromo-l-carba(1--destia)-2.3-cefem-4-carboxilato de alilo
Uma mistura de /\2/ /\3 60/40 do composto 3-bromo da Preparação 3 (100 mg, 0,2297 mmoles) foi combinada com DMAP (29 mg, 0,2343 mmoles) e di-t-butildicarbonato (0,2412 mmol, 85 μΐ). A mistura foi agitada durante cerca de 1 hora à temperatura ambiente. A mistura foi directamente cromatografada sobre gel de sílica eluindo com 20% de EtOAc/CH2Cl2 para proporcionar 104 mg (rendimento de 85%) do produto do título sob a forma de uma mistura de isômeros /\2//\3, respectivamente. Dados para isómero ÍA.2:
1H RMN (300 mHz, CDCl3): δ 7,30 (t, J = 8Hz, 2H) , 7,0 (t, J = 6 Hz, 1H), 6,90 (d, J= 8 HZ, 2H), 6,30 (m, 1H), 5,95 (m, 1H), 5,65 (m, 1H), 5,35 (m, 2H), 5,10 (m, 2H), 4,88 (s, 1H), 4,75 (m, 2H) , 4,10 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), e 1,50 (s, 9H).
Exemplo 43 7-Γ fN-t-Butiloxicarbonil)-N-fenoxiacetil) aminol -3-bromo-l-carba-fl-destia^-2-cefem-4-carboxilato de alilo 0 isómero J_\2 puro do composto 3-bromo da preparação 3 (4,6 gramas, 10,57 mmoles) foi combinado com 82
di-t-butildicarbonato (2,54 gramas, 11,6241 mmoles, 2,65 ml), em seguida com DMAP (1,33 gramas, 10,88 mmoles) e agitado. A mistura foi processada tal como no Exemplo 34 e foram obtidos 5,3 gramas (rendimento.de 93,6%) do produto do titulo.
Exemplo 44 Γ73.6R1-7-t-butiloxicarbonilamino-3-bromo-l-carba(1-destia^-2-ce· fem-4-carboxilato de alilo
0 produto do Exemplo 42 (104 mg, 0,1947 mmoles) foi combinado com THF (2 ml) e uma primeira porção de LiOH (0,1652 ml), e agitado durante 40 minutos. Em seguida, uma segunda porção de LiOH foi adicionada (0,0295 ml) e a mistura foi agitada durante uma hora. A mistura foi vertida em 40 ml de EtOAc sendo então misturada com 10 ml de H20/10 ml de solução saturada de NaHC03. Os elementos orgânicos foram separados, secos com Na2S04, filtrados e concentrados para dar origem a 79 mg (rendimento > 100%) do produto bruto. Dados para o isómero /\2:
1H PMN (300 MHz), CDC13) í 6,35 (m, 1H), 5,95 (m, 1H), 5,35 (m, 2H), 5,15 (m, 2H), 4,88 (s, 1H), 4,68 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), e 1,42 (s, 9H).
Exemplo 45 T7S.6R1-7-butiloxicarbonilamino-3-bromo-l-carba(l-destial-2-ce-fem-4-carboxilato de alilo
Produto do Exemplo 43 (5,25 gramas, 9,8076 mmoles) foi combinado com THF (95 ml) e uma primeira porção de LiOH (8,75 ml) 83
e agitado durante aproximadamente 40 minutos. A segunda porção de LiOH foi adicionada (1,55 ml) e a mistura foi agitada durante uma hora. A mistura foi processada de acordo com o Exemplo 36, e resultou em 4,02 gramas (rendimento > 100%) do produto do título.
Exemplo 46 T7S, 6R1 -7-butiloxicarbonilamino-3-bromo-l-carba (1-destia^ -3-ce-fem-4-carboxilato de alilo
(a) O produto do Exemplo 44 (16 mg, 0,0399 mmoles) foi combinado com 0,3 ml de CH2C12, e DBU (0,0064 mmoles, 1,0 μΐ). A mistura foi agitada durante 60 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi pipetada através de 1 grama de sílica, sendo então eluida com 10% de EtOAc/CH2cl2. 0 produto do título foi feito passar através e deixou DBU sobre sílica. A mistura foi concentrada até se obter uma espuma, e resultou em 15,1 mg de produto numa relação de 15/85 dos isómeros /\2//\3, o que representa uma recuperação de 94,4% com base num máximo teórico de 16 mg.
Exemplo 47 T7S, 6R1-7-Butiloxicarbonilamino-3-bromo-l-carba (1-destia) -3-ce-fem-4-carboxilato de alilo 0 produto do Exemplo 45 (4,0 gramas, 9,97 mmoles) foi processado de acordo com o Exemplo 46 exceptuando o facto de se usar 6% EtOAc/CH2Cl2 em vez de uma solução a 10%·para se obter o isõmero /\3 puro. Foram usadas as condições de reacção que se seguem: DBU: 2,5 mmol, 0,373 ml CH„C1 : 70 ml
Ct L· A mistura bruta foi carregada directamente numa coluna de cromatografia (sílica) com 8 polegadas de profundidade por 4 polegadas de diâmetro e eluida com 6% EtOAc/CH2Cl2, resultando em 1,98 gramas do isómero /\3 desejado e 610 mg de uma mistura /\2//\3 que foi cromatografada de novo como anteriormente para dar origem a 250 mg adicionais de Λ3 puro, e 360 mg de l\2 puro. /\3 puro foi adicionado para dar origem a um total de 2,23 g (rendimento de 66%) de isómero /\3 puro.· 1H RMN (300 MHz, CHC13) S 5,95 (m, 1H) , 5,35 (m, 3H), 5,15 (m, 1H), 4,75 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 1,70 (m, 1H) , e 1,42 (s, 9H) . IV (CHC13) 3019, 1775, 1718, 1504, 1369, 1206, e 1055 cm'1 MS, m/e 400 (M+)
Análise para: Calculado: mEncontrado: C16H21N2°5Br: C, 47,89; C, 47,85; H,H, 5,28; N, 5,05; N, 6,78; Br, 19,91 6,77; Br, 19,76
Exemplo 48
Acido F7S,6R1-7-faminofenilacetil) amino-3-bromo-l-carba(1-destia^--3-cefem-4-Carboxílico A) Num balão de 25 ml, 78 mg (0,1944 mmoles) de [7S,6R]-7-butiloxicarbonilamino-3-bromo-l-carba(1-destia)-3-c-efem-4-carboxilato de alilo em 4 ml de EtOH e 37 mg (0,1944 mmoles) de ácido p-toluenossulfónico mono-hidrato foram adicionados a 300C e a mistura foi concentrada até à secura. EtOH (4 ml) foi adicionado, e a mistura foi concentrada até à secura de novo.
Num balão separado 46 mg (0,1944 mmoles) de (2-prope-niloxi)carbonilamino-D-fenilglicina e 34 mg (0,1944 moles) de clorodimetoxitriazina em 1,5 ml de CH^Cl^ foram combinados e arrefecidos até 0°C. Adicionou-se N-metilmorfolina (NMM) e a mistura foi agitada durante 40 minutos. Nesta altura outro equivalente de NMM foi adicionado, seguindo-se a mistura no primeiro balão. Deixou-se a mistura a aquecer até à temperatura ambiente durante 2-5 horas. A mistura foi concentrada até próximo da secura, e foram adicionados l ml de CHC12 e 1 ml de EtOAc/he-xano 50/50. A mistura foi então carregada para uma coluna de cromatografia de 15 g (sílica) eluindo-se com 10% de MeOH/EtOAc, resultando em 74 mg de 7-(fenil(2-propeniloxi)carbonilamino)ace-tilamino-3-bromo-l-carba-(1-destia) -3-cefem-4-carboxilato de alilo, cujos dados físicos são indicados mais abaixo. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 6 7,30 (s, 5H) , 7,08 (m, 1H), 5,95 (m, 3H), 5,25 (m, 6H) , 4,72 (d, J=6Hz, 2H) , 4,52 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), e 1,25 (m, 1H). IV (CHC13) 3019, 1775, 1727, 1689, 1496, 1241, e 1052 cm-1 M/ m/e 517
Anal, calculada para C
Teórica: Encontrado C, 53,29; H, 4,67; N, 8,11; Br, 15,4 C, 53,51; H, 4,46; N, 7,93; Br, 15,4 B) Num balão de 25 ml, 73 mg (0,1408 mmoles) do produto da parte (A) em 2,0 ml de CH^CN e 1,0 ml de Et20, 7,4 mg (0,0282 mmoles) de trifenilfosfina, e 1,4 mg (0,0056 mmoles) de acetato de paládio foram combinados. A mistura foi arrefecida até 0°C após cinco minutos e 76 μΐ de Bu3SnH foram adicionados por meio de uma micro-seringa. Deixou-se a mistura aquecer atê à temperatura ambiente e agitou-se durante 45 minutos. Foram adicionados à mistura 4 μΐ de Bu3SnH e 2 ml de Et20 e deixou-se a agitar 30 minutos adicionais. HC1 concentrado (23,5 Gl, 12M) foi adicionado à mistura, e nessa altura ocorreu a precipitação. Dez ml de Et20 foram adicionados e a mistura foi transferida para um tubo de centrífugo de 40 ml. Em seguida, foram adicionados 20 ml de Et2o e a mistura foi centrifugada. 0 sólido foi decantado e lavado (2 x 10 ml CH3CN/10 ml de Et20) sendo em seguida lavado duas vezes com 15 ml de Et20. A mistura foi seca num vácuo para produzir 51,5 mg de sólido castanho. 0 sólido castanho foi dissolvido em 1,2 ml de CH3CN e 0,13 ml de HC1 IN, centrifugado, e decantado para um tubo centrífugo de 15 ml. Enquanto em redemoinho, ligeiramente mais de 1 equivalente de NH^OH 1,5 M foi adicionado para levar o pH para cerca de 4,0 e nessa altura precipitou um sólido branco. O sólido branco foi centrifugado e decantado, e lavado uma vez com 8 ml de Et20 e lavado duas vezes com 8 ml de Et20/hexano 1/1, e em seguida seco para dar origem a 46,5 mg do produto do título. Os dados físicos para o produto do título são indicados mais abaixo. 87
1H RMN (300 ΜΗζ, D20) δ 7,55 (m, 5Η) , 5,40 (d, J = 12Hz, 1Η), 5,20 (s, 1Η), 3,85 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), e 1,25 (m, 1H). IV (KBr) 3150, 3050, 1770, 1750, 1625, 1550, 1405, e 1325 cm”1. EM, m/e 349 (M+ +1)
Exemplo 49 Ácido 7-C((2-amino-4-tiazolil):metoxi-iminoacetillaminol-3-bromo--1-carba(1-destia^-3-cefem-4-carboxilato A) Num balão de 50 ml, 240 mg (0,5981 mmoles) de 7-t-butiloxiamino-3-bromo-l-carba(l-destia)-3-cefem-4-carboxilato de alilo em 8 ml de EtOH e 114 mg (0,5981 mmoles) de mono-hidrato do ácido p-toluenossulfónico foram combinados e sonicados até todos os sólidos se dissolverem. A mistura foi concentrada até à secura, e 8 ml de EtOH foram adicionados à mistura e a mistura foi de novo concentrada até à secura. Num segundo balão de 50 ml, 181 mg (0,5981 mmoles) de ácido [2-(t-butoxicarbonil)-amino--4-tiazolil]*(metoxi-imino)acético e 105 mg (0,5981 mmoles) de clorodimetoxitriazina em 4,5 ml de CH2C12 foram combinados e arrefecidos até 0°C. N-metilmorfolina (NMM) (69 μΐ, 0,628 mmole) foi adicionada ao segundo balão e o conteúdo foi agitado durante 45 minutos. Após agitação, um outro equivalente de NMM foi adicionado seguindo-se o conteúdo do primeiro balão em CH2Cl2 por meio de pipeta. O segundo balão foi deixado atingir a temperatura ambiente e foi agitado durante 2,5 horas. A mistura foi concentrada até próximo da secura e foram adicionados 2,5 ml de CH2Cl2/EtOAc. Em seguida, a mistura foi carregada para uma coluna de cromatografia em balão (silica, 50 g), e eluída com 88
CH2Cl2/EtOAc 80/20. o material desejado foi concentrado para dar origem a 270 mg do atrás referido. 1H KMN (300 MHz, CDCl3) δ 9,45 (S, 1H) , 8,25 (d, J = 8Hz, 1H) , 6,98 (s, 1H), 5,95 (m, 1H), 5,68 (m, 1H) , 5,35 (m, 2H), 4,75 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,80 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,90 (m, 1H) , e 1,52 (s, 9H) . 1, m/e 583 (m+ +1)
Anal, calculada para C22H25N5°7SBr
Teórica: c, 45,29; H, 4,32; N, 12,00 Encontrado: c, 45,09; H, 4,52; N, 11,76
B) O produto de A) (270 mg, 0,4623 mmoles) em 3 ml de CH2C12 foi colocado num balão de 50 ml com 54 mg (0,5085 mmoles) de etil-hexanoato de sódio em 3 ml de EtOAc. Foram colocados no balão 3,1 mg (0,0116 mmoles) de trifenilfosfina e 13,4 mg (0,0116) de tetraquistrifenilfosfina-paládio (0) , e a mistura foi agitada durante 1,5 horas. 3 0 ml de Et20 foram adicionados a fim de precipitar o sólido, e a mistura foi agitada durante mais 20 minutos, e nessa altura foi mergulhada em 200 ml de CH2C12 e 75 ml de HCl IN. O sólido foi separado, seco com Na2S0^, filtrado, e concentrado até â secura para dar origem a 250 mg. C) Num balão de 50 ml, 251 mg (0,4591 mmol) do produto de (B) e 3 ml de CH2C12 foram colocados e arrefecidos até 0°C. 0,22 ml (1,38 mmoles) de Et3SiH foi adicionado ao balão, seguindo-se 3 ml de ácido trifluoroacético e a mistura foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 35-40 minutos. A mistura foi diluída com 25 ml de CH3CN e concentrada até 1 ml. Três vezes, 10 ml de CH3CN e 10 ml de tolueno foram 4
adicionados e a mistura foi concentrada até â secura, para dar origem a um sólido escuro. 0 sólido foi cromatografado em 75 g (silica) e eluído com 0,5% ACOH/4,5% isopropanol/20% CH3CN/75% EtOAc, até se separar todo o sólido desejado. As fracções desejadas foram concentradas até % ml e precipitadas com Et20. A mistura foi centrifugada e seca para dar origem ao produto do título. 0 sólido foi recromatografado em 10 g de HP20SS, fazendo--se a eluição com 0,25% ACOH, 10% CH3CN, 89,75% H20, sendo recolhidas fracções de 10 ml.
1H RMN (300 MHz, D20) δ 7,08 (s, 1H) , 5,46 (d, J = 12Hz, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,05 (S, 3H), 2,78 (m, 2H) , 2,05 (m, 1H), e 1,80 (m, 1H) . EM. m/e 444 (m+ +1)
Os compostos da fórmula (1) inibem o crescimento de certos organismos patogénicos tal como é demonstrado pelo método da diluição de agar no qual compostos do teste foram diluídos até uma gama de concentrações apropridas em tampão fosfato 0,1M, pH 7,0, incorporados em agar Mueller-Hinton (Difco), suplementados com 1% Bacto-Supplement C (Dufco) a 50°C e deixados solidificar em placas de Petri. Culturas de um dia para o outro recentes das bactérias do teste foram diluídas até aproximadamente lx(10)4 células/microlitro e aplicadas em volumes de um microlitro às superfícies das placas de agar. As placas inoculadas foram incubadas durante a noite a 35°C em ar ambiente. Os termos da concentração inibidora mínima (mic) foram registados como sendo as concentrações antibióticas mais baixas em microgramas por mililitro que inibiram o desenvolvimento do crescimento visível sobre as placas. O que se segue resume os resultados desses testes com os compostos dos exemplos indicados anteriormente. 90
Os números dos compostos que se seguem são atribuídos aos compostos para referência no Quadro 2: 1. Ácido 73-[D-a-(amino)fenilacetilamino]-3-trifluorometil-l- carba-(1-destia)-3-cefem-4-carboxílico 2. Ácido [6R,7S]-7B-[D-a-(amino)-4-hidroxifenilacetilamino]-3-trifluorometil-l-carba-l-destia-3-cefem-4-carboxílico 3. Ácido [6R,7S]-7-3-[D-a-(amino)-4-fluorofenilacetilamino]-3-trifluorometil-l-carba-l-destia-3-cefem-4-carboxílico
4. Ácido [7S, 6R] -7- ([2-amino-4-tiazo3.il (metoxi-imino) acetil] amido) -3-trifluorometil-l-carba(1-destia)-3-cefem-4-carboxílico 5. Ácido [7S,6R]-7-([2-amino-4-tiazolil(oximino)acetil]-amido)--3-trifluorometil-l-carba(1-destia)-3-cefem-4-carboxílico 6. Ácido [6R,7S]-7-B-[D-a-(amino)-3-etilsulfonamidofenilace-tilamino]-3-trifluorometil-l-carba-l-destia-3-cefem-4-carboxílico 7. Ácido [6R,7S]-7-6-[D-a-(amino)-3-bromofenilacetilamino]-3--trifluorometil-l-carba-l-destia-3-cefem-4-carboxílico
8. Ácido [6R,7S]-7-B-[D-a-(amino)-3-fluorofenilacetilamino]--3-trifluorometil-l-carba-l-destia-3-cefem-4-carboxílico 9. Ácido [6R,7S]-7-6-[D-a-(amino)-3-trifluorometilacetilamino]--3-trifluorometil-l-carba-l-destia-3-cefem-4-carboxílico 91
Actividade In Vitro de
Klebsieila pneumoniae X26 0,25 0;3 ,5 -- q,015 KLeljsíella pneumoniae ΚΛΕ Π 2;3 8 32 0
Ktelisiella pneumoniae X68 0,5 0,6 1 0;015 0;06
Tabela 2 Continuação Actividade In Vitro. de composto da
RUA VICTOR CORDON. 10-A 3«

Claims (3)

  1. REIVINDICAÇÕES 1-. - Processo para a preparação de um composto da fórmula:
    coor2 caracterizado por compreender o passo de se fazer reagir um composto da fórmula:
    COORj com uma mistura de haleto cuproso, cádmio ou zinco, di-halodi-fluorometano, e Ν,Ν-dimetilformamida ou um grupo da fórmula:
    em que R' é hidrogénio ou Cx-C4 alquilo, R" e R'" são, indepen-dentemente, C^-C^ alquilo, ou R" e R' tomados em conjunto e com o azoto formam um anel saturado com 5 ou 6 membros; ou com trifluo-rometil-cobre, num solvente orgânico inerte substancialmente anidro, em que nsa fórmulas anteriores X é halogénio, R_ é hidrogénio ou um grupo protector de carboxi; e R ' é hidrogénio, a hidroxi, C1-C5 alquilo, C^-C^ alquilo substituído por halogénio, halogénio, C1~C5 alcoxi, C1~C5 aciloxi, Cl-C5 acilo, CrC5 alquiltio, ou nitrilo; eRi é hidrogénio ou CrC4 alcoxi, CrC4 alquiltio, ou o grupo formamido -NHCHO; e o grupò R9R10N- é um grupo amino protegido ou Rg é hidrogénio e R1Q é um grupo acilo derivado de um ácido carboxilico.
  2. 2§. - processo de acordo com a Reivindicação 1, carac-terizado por existir pelo menos um equivalente de trifluorometil--cobre presente. 3 -. - Processo para a preparação de um composto da fórmula:
    caracterizado por se fazer reagir um composto da fórmula:
    num solvente orgânico inerte com pelo menos um equivalente de um composto da fórmula HSn(RT')- na presença de um iniciador de t J radical livre em que o R atrás referido é C -Cg &1φαϋ° ou arilo; R2 é hidrogénio ou um grupo protector de carboxi; R2 é hidrogénio ou um grupo protector de carboxi; e R2' é hidrogénio, hidroxi, alquilo, C^-C^. alquilo substituído por halogénio, halogénio, c1_c5 alcoxi, C^Cg aciloxi, C^Cg acilo, C^Cg alquiltio, ou nitrilo; e R.^ é hidrogénio, ci“C4 alcoxi, C^-C^ alquiltio ou o grupo formamido -NHCHO; o grupo RnR-nN- é um grupo amino protegido, ou R é y íu y hidrogénio e R1Q é um grupo acilo derivado de um acido carboxí-lico; e R^1 é o resíduo de um c1-c10 hidrocarbiltiol ou um C1-C10 hidrocarbilselenilo. 4 ã. - Processo de acordo com a Reivindicação 3, caracterizado por o iniciador de radical livre ser azo(bis)isobuturil-nitrilo. 5a_ _ Processo para a preparação de um composto da fórmula:
    que compreende o passo de fazer reagir um composto da fórmula
    num solvente orgânico inerte ou na ausência de um solvente com um agente de halogenação positivo em que o atrás referido R^ é C^-Cg alquilo ou arilo; X é bromo, iodo, cloro ou fluoro; R^ é hidrogénio, C^-C^ alcoxi, C1”C4 alquiltio, ou o grupo formido -NHCHO; R2 é hidrogénio ou um grupo protector de carboxi; R2' é hidrogénio, hidroxi, C^-C^ alquilo, C^-C^ alquilo substituído por halogênio, halogénio, C^-Cg alcoxi, C^-Cg aciloxi, C—Cg acilo, 0.^-Cg alquiltio, ou nitrilo; e o grupo RgR1QN- é um .grupo amino protegido ou Rg é hidrogénio e R1Q é um grupo acilo derivado de um ácido carboxílico. 6a. - Processo de acordo com a Reivindicação 5, carac-terizadò por o agente de halogenação positivo estar presente numa quantidade variando entre cerca de 1,0 e cerca de 1,2 equivalentes molares. 5
    \ 7 ® · - Processo para a preparação de um composto da .formula: 5i
  3. (3)
    em que R é hidrogénio, C^-C^ alcoxi, C1~C4 alquiltio, ou o grupo formamido -NHCHO; R2 é hidrogénio ou um grupo protector de carboxi; R2' é hidrogénio, hidroxi, C^-Cg alquilo, C^-Cg alquilo substituído por halogénio, halogénio, 0.^-Cg alcoxi, C^-Cg acilo-xi, C1“C5 acilo, C1~C5 alquiltio, ou nitrilo; e A é um amino, um amino protegido ou tua grupo da fórmula -½ VI R-C-NH- em que R é o resíduo de um ácido carboxilico, e quando R2 é hidrogénio, e dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos ácidos assim representados; caracterizado por compreender a reacção de um composto da fórmula 6 R
    0S02CFg COOR2 com um sal contendo brometo na presença de uma base amina este-reoquimicamente impedida durante um período de tempo e a uma temperatura suficientes para produzir composto (3). 8â. - Processo de acordo com a Reivindicação 7, carac-terizado· por os passos terem lugar a uma temperatura variando -entre cerca de 21° e cerca de 70°C. 9a. - processo de acordo com a Reivindicação 8, carácter izado por a temperatura ser de cerca de 65°C. Lisboa, 2 de Janeiro de 1992 W
    J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDQN, 10-A 3.· 1200 USBOA
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