JPS59116264A - 新規２−オキソアゼチジン誘導体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は優れた抗菌活性を有する新規２−オキソアセチ
ジン誘導体及びその薬理上許容し得る塩及びそれらの製
造法に関するものである。

近年２〜オキソアゼチジン誘導体として多数の化合物が
報告されている〔Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　３４．１７
ろ１（１９７８）、　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗ
ｓ７６、１１３（１９７６）。

ＡｎｉｌｍｌＣｒＯｂｌａｌ　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄＣ
ｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｈｙ　２Ｌ８５（１９８２几これ
らの中のあるものは抗菌作用を有し、β−ラクタマーゼ
に安定な新しい化学療法剤としての有用性が示唆され、
臨床評価に供されているものもある。しかしながら、こ
の分野の誘導体の探索においては、既存のセファロスホ
リン系β−ラクタム剤に比べて決定的な優位性のちるも
のはいまだ見出されておらず、優れた新規誘導体の探索
が活発に行なわれている現状にある。

本発明者等はセファロスポリン母核を有するβ−ラクタ
ムにおいて、７位側鎖の末端がＤ−アミノ酸である化合
物が殺菌力が優れ、ｉｎ　ｖｉｖｏにおいて顕著な感染
防御効果を有することを明らかにしてきた（％開昭５６
−１５６２８６号、同昭５６−４６８８５号、同昭５６
−４６８８４号及び同昭５６−１２８７８７号公報）。

本発明はこの知見に基づき、２−オキソアゼチジン母核
のβ−ラクタムにおいての同様の効果を期待して研究を
重ねたもので、２−オキソアセチジン誘導体の６位アミ
ン基に末端がアミノ酸である種々の置換基を導入し、最
終的に後記一般式（１）で表わされる新規化合物が優れ
た抗菌活性を有することを見出して完成されたものであ
る。

したがって本発明は、式： 〔式中、Ｘは酸素又は硫黄原子によって中断されていて
もよい低級アルキレン鎖を表わし；Ｙは酸素又は硫黄原
子を表わし；ｎは０又は１であり；Ｚは非置換又はヒド
ロキシ置換フェニル、アミンピリジル、チェニル、フリ
ル、アミノチアゾリル。

アミノチアジアゾリル又はアミノピリミジニル基を表わ
し；Ｒ１は水素原子又は−ＣＨ２Ｒ３基（ただしＲｌＶ
ｌ　水ｉ又１はハロケ′ン原子又はヒドロキシル基であ
る）を表わしそしてＲ２は一８Ｏ３Ｉ（基又は−Ｏ５Ｏ
３Ｈ基を表わす〕で表わされる２−オキソアセチジン誘
導体及びその薬理上許容し得る塩を提供するものである
。

式（Ｉ＋中の基Ｘは好ましくは炭素数１〜５個のアルキ
レン鎖又は酸素もしくは炭素原子によって中断された炭
素数１〜６個のアルキレン鎖である。

したがってアセチジン環の６位側鎖中のＨ２ ＨＯＯＣ−ＣＨＸ−（Ｙ）ｎ−Ｃｏ−基の具体例としは
、たとえば２−アミノ−２−カルボキシエチルチオアセ
チル。

６−アミノー６−カルポキシプロビルチオアセチル、２
−アミノー２−カルボキシエチルチオプロピオニル、２
−アミノ−２−カルボキシエトキシアセチル、６−アミ
ノ−６−カルボキシプロピオニル、４−アミノ−４−カ
ルボキシブチリル、２−アミノ−２−カルボキシエトキ
シカルボニル、３−アミノ−６−カルボキシプロピルオ
キシカルボニル、２−アミノ−２−カルボキシエチルチ
オカルボニル、３−アミノ−６−カルポキシプロビルチ
オカルポ゛ニル、２−アミノ−２−カルボキシエチルチ
オエトキシ力ルポニル、′５−アミノー６−カルポキシ
ゾロビルチオエトキシカルボニル基などが挙げられる。

上記側鎖中の不整炭素原子はり、Ｌ又はＤＬのいずれて
もよいが、抗菌活性の点から０体がもつとも好ましい。

また式（Ｉ）中の基Ｚの具体例としては、フェニル。

４−ヒドロキシフェニル、２−アミノピリジル。

２−及びろ−チェニル、２−及び６−フリル、２−アミ
ノチアゾリル、５−アミノ−１，２，４−チアジアゾリ
ル及び４−アミノピリミジニル基をあげることができる
。

式（Ｉ）の化合物中の不整炭素原子に関しては０体と５
体の存在が可能であるが、本発明はその両者及びＤＬ体
を包含する。一般に０体の方力；抗菌活性が強い。

式（Ｉ）で表わされる本発明の２−オキソアゼチジン誘
導体の具体例としては、以下の記載に限定するものでは
ないが、たとえば次式で示される化合物があげられる。

化合物形　　　　　　　　Ｑ　　　　　　　　　　ＲＩ
　　　　Ｒ２２ｔｔ　　　　　　　　−Ｇ（３−８０３
）Ｌ５　　　　　　　　ｔｔ　　　　　　　　ＣＨｓ　
−Ｏ８ＯＭＨ〒′ 化合物Ａ６ＱＲＩＲ２ 団す 夏 ＮＩ（２ ８１／　　　　　　　　　Ｈ−０８０３ＨＴＪ 化合物４　　　　　　　　　Ｑ　　　　　　　　　　　
Ｂ、　　　Ｂ２１４　　　　　　　　　　／／　　　　
　　　　　　Ｈ−０８０３ＨＮ迅 化合物扁　　　　　　　　Ｑ　　　　　　　　　　　Ｒ
Ｉ　　　Ｒ２間迅 ■ 本発明に従う一般式（Ｉ）で表わされる化合物の薬理学
的に許容される塩としてはナトリウム塩、カリウム塩の
ようなアルカリ金属塩、アンモニウム塩　Ｉ、　　ＩＪ
リジン塩ような塩基性アミノ酸塩が挙げられるが、特に
アルカリ金属塩及び塩基性アミノ酸塩が好ましい。

一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物は以下の（ａ
）　、　（ｂ）のいずれの方法によっても製造できる。

（ａ）式（■）： （式中、Ｒｏ及びＲ２は前記の意義を有する）で表わさ
れる化合物又はその塩の６位のアミン基を式（Ｉ［）：
（ ％式％（） （式中、）（、Ｙ、ｎ及びＺは前記の意義を有し：Ｒ３
はアミノ基の保護基を表わし；そして也はカルボキシル
基の保護基を表わす；ただし基Ｚ中に存在する官能基は
場合により保護された形で存在する）で表わされるカル
ボン酸又はそのカルボキシル基における反応性誘導体に
よりアシル化した後、保護基を脱離するか；又は （ｂｌ　　式（■）： （式中、Ｚ、Ｒ，及びＲ２は前記の意義を有る；ただし
基２中に存在する官能基は場合によＱ保護された形で存
在する）で表わされる化合物又はその塩の６位側鎖中の
アミン基を式（■）： ＨＲｓ ＣＨＸ−（Ｙ３ｎ　−ＣＯＯＨ ０ＯＲ４ （式中Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ３及び鳥は前記の意義を有る）で
表わされるカルボン酸又はそのカルボキシル基における
反応性誘導体によｐアシル化した後、保護基を脱離する
： ことにより一般式（１）の化合物が得られる。

上記一般式におけるアミノ基及びカルボキシル基の保護
基としては、基Ｚ中に存在するものも含み、β−ラクタ
ム及びペプチド合成の分野で、この目的に用いられてい
るものが便宜に採用される。

アミン基の保護基としては、例えばフタロイル。

ホルミル、モノクロルアセチル、ジクロルアセチ＃、ト
’）クロルアセチル、メトキシカルボニル。

エトキシカルボニル、ｔ−メトキシカルボニル。

トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
ニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ジフェニ
ルメチルオキシカルボニル、メトキシメチルオキシカル
ボニル、トリチル等ヲあげることができ、一方力ルボキ
シル基の保護基としては、例えば第３級ブチル、第５級
アミル、にシリル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシ
（シリル。

ベンツヒドリル、フェニル、ｐ−ニトロフェニル。

メトキシメチル、エトキシメチル、ベンジルオキシメチ
ル、アセトキシメチル、メチルチオメチル。

）　ＩＪ　チル、β、β、β−１−ＩＪ　クロロエチル
、トリメチルシリル、ジメチルシリル、ジフェニルメト
キシベンゼンスルホニルメチル、ジメチルアミノエチル
などが例示される。

本アシル化反応は一般式（ｎ）及び（ＩＶ）の化合物（
種々の塩を含む）１モルに対し、それぞれ一般式＠［）
及び（Ｖ）の保護されていないカルボキシル基における
反応性誘導体１．１〜６モルを反応させることにより行
う。反応性誘導体としては、例えば酸無水物、活性アミ
ド、活性エステルがあげられる。酸無水物の例としては
、例えば塩酸、臭化水素酸等のノ・ロゲン化水素酸、酢
酸、ピパル酸。

イン吉草酸、トリクロル酢酸等との混合酸無水物、活性
アミドとしてはピラゾール、イミダゾール。

ジメチルピラゾール、ベンゾトリアゾール等があり、活
性エステルの具体例としてはｐ−ニトロフェニルエステ
ル、　　　２．４−ジニトロフェニルエステル、トリク
ロロフェニルエステルニ加工、１−ヒドロキシ−ＩＨ−
２−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒ
ドロキシフタルイミド等とのエステルがあげられる。

このようなカルボキシル基における反応性誘導体は使用
するカルボン酸誘導体（■）及び（ｖ）の種類によって
適宜選択される。またアシル化で遊離の酸を使用するに
あたっては、縮合剤の存在下で反応を行うのが好ましく
、縮合剤の例としては、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカル
ボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−反−モルホリノエチ
ルカルポジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−１−（４−ジ
エチ／ｌ／　７　ミノシクロヘキシル）カルボジイミド
等が知もれる。

式（ｍ）及び（Ｖ）のカルボキシル基の反応性誘導体の
中で酸無水物、特に酸ハライドによるアシル化反応は、
酸縮合剤の存在が必須で、酸縮合剤としては、例えばト
リメチルアミン、トリニーｆ　／Ｌ／アミン、エチルジ
イソプロピルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−
メチルモルホリン、ピリジン等の有機塩基、ナトリウム
、カリウム又はカルシウムの水酸化物、炭酸塩２重炭酸
塩等のプルカリ金属塩並びにエチレンオキシド、プロピ
レンオキシド等のオキシランがあげられる。

ｎが１である一般式（Ｖ）のカルボン酸の酸クロライド
は次式： （式中、ｘ、ｙ、　　Ｒ４及び几、は前記の意義を有る
）の化合物を不活性溶媒中、酸縮合剤の存在下でホスケ
゛ン、簡便にはクロルギ酸トリクロロメチルで処理する
ことにより容易に得られる。

本発明方法に従うアシル化反応は、通常溶媒中で行われ
、溶媒としては水、アセトン、アセトニトリル、ジオキ
サン、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエタン、
テトラヒドロフラン＋　　Ｎ　ＩＮ−ジメチルホルムア
ミドまたはこれらの混合溶剤が使用される。反応温度は
特に限定されないが、通常−２０〜４０℃で行われ、反
応時間は６０分〜４時間で反応の完了に至る。

かくして得られるアシル化生成物は通常保護基を有する
ので、保護基の除去が必要となる。該保護基を除去する
方法としては、その保護基の種類に応じて、酸による方
法、塩基による方法、還元による方法、ヒドラジンによ
る方法がとられ、これらはβ−ラクタム及びペプチド合
成の分野で用いられる常法を適宜選択して行うことがで
きる。

かく得られた一般式（Ｉ）の化合物は、反応混合物から
常法によシ単離される。例えば、アンバーライトＸＡＤ
−２０（ロームアンドハース社製）、ダイアイオンＨＰ
−２０（三菱化成製）等の吸着性レジ・ンに吸着させ、
含水有機溶媒で溶出して精製することができる。また必
要があれば更にセファデックスＬ）（−２０，Ｇ−１０
（ファルマシア社製）等によるクロマトグラフィーも有
効である。

本発明方法の原料として用いられる一般式（ＩＶ）の２
−オキソ−アゼチジン誘導体は一般式（■）の化合物を
式（Ｖｌｌ）　： Ｅｌ、、ＮＨ−ＣＨ−ＣＯＯＨ （式中、Ｚ及びＲ１１は前記の意義を有する）のβ−置
換グリシンのＮ−保護体でアシル化することにより容易
に得られる。このアシル化反応は前記条件に従って同様
に進行する。

本発明の基本的な原料物質である一般式（ｎ）の化合物
は次式（ＶＩ［Ｉ）　： （式中、Ｒ１は前記の意義を有し、馬は水素原子又はヒ
ドロキシル基を表わす）の化合物の６位アミノ基の保護
体をそれ自体既知の方法でスルホン化又は硫酸化するこ
とにより製造し得る。具体的にはＲ６が水素原子である
場合には　＞ＮＨへの、馬がヒドロキシル基の場合には
）　Ｎ−ＯＨへのスルホ基の導入である。本反応化剤と
しては無水硫酸の反応性誘導体が使用され、たとえば無
水硫酸−ピリジン、無水硫酸−ピコリン、無水硫酸−ル
チジン。

無水硫酸−Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド等の無水硫酸
−塩基コンプレックス及び無水硫酸−ジオキサ７等があ
けられる。

一般式（ｖｍ）の化合物はたとえば下記のごとき方法あ
るいはそれに準じた方法により製造される。

一般式（ＶＩＩＩ）のＲ，、ＦＬ、が共に水素である化
合物はＮ−保護Ｌ−セリンの環化反応（Ｊ、　Ｏｒｇ、
　Ｃｈｅｍ、　４５゜、４１０〜４１５　（１９８０）
及びＪ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、、　１０２゜７
０２６〜７ｏｓ２（１９８０））又はペニシリンの分解
反応（特開昭５６−１２５３６２号公報）により、Ｒ８
がメチル基、へが水素原子又はヒドロキシル基である化
合物はＮ−保＠Ｌ−スレオニノの環化反応（Ｊ、　Ｏｒ
ｇ、　Ｃｈｅｍ、、　４７．１７６〜１７８　（１９Ｂ
２）：同、す。

１７９〜１８０　（１９８２））により得られる。また
鳥が水素原子、山かメチル基又は置換メチル基である化
合物は次式αＸ）。

の化合物のＮ−アシル誘導体の４位のメトキシカルボニ
ル基の還元（（より４位を−ＣＨ２０Ｈ基に誘導し、つ
いでメシル化（又はトシル化）後、ＮａＩにより４−Ｃ
Ｈ２Ｉ体に導き、さらにこれを還元することにより４−
メチル体が得られる。ついでそれぞれに付き脱保護を実
施すると、合成の出発原料に供することができる（化合
物（ＪＸ）　：　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、
。

η、　２３５２　（１９７７）参照）。さらに一般式（
ＩＸ）の現が水素原子、Ｒ６がヒドロキシル基である化
合物は前記Ｎ−保護Ｌ−セリンの環化反応における合成
中間体より取得できる。

一般式（Ｉ）を有する本発明の新規２−オキソアゼチジ
ン誘導体及びその塩は広い範囲の病原菌に対して優れた
抗菌作用を示すが、その試験管内の抗菌力を種々の菌に
対する最小阻止濃度（ＭＩＣ）で示せば次表のとおりで
ある。

（単位ｍｅｇ／ｍｌ） 本発明の化合物は細菌性疾患を治療するための医薬とし
て有用であり、この目的のための投与形態としては、一
般に静脈内注射、筋肉内注射又は生薬等による非経口的
投与又は錠剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤等による
経口投与による適用が可能である。

本発明は、さらに下記の実施例で詳しく説明されるが、
これらの例は単なる実例であって本発明を限定するもの
ではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で捗々の変形
及び修正が可能であることは云うまでもない。

実施例１ チジンスルホン酸ナトリウム塩（化合物ＡＩの化合物の
Ｍａ塩） （１）ＤＬ・シスチン９．６ｇを水４００ｄＫ懸濁させ
、これに炭酸ナトリウム８．５ｇを加え溶解させる。

これに冷却下（５〜１０℃）ベンジルオキシカルボニル
クロライド２０ｇを含むテトラヒドロフラン溶液１５０
ｍＪを１時間にわたって滴加する。さらに反応液にテト
ラヒドロフラン１００ｍ１、炭酸ナトリウム４．２５　
ｇ及びベンジルオキシカルボニルクロライド６．６ｇを
含むテトラヒドロフラン溶液５０ｙを加える。

反応終了後、反応液のｐＨを５Ｎ塩酸で６．５に調整し
、減圧上濃縮してテトラヒドロフランを除去する。次い
で反応水溶液をジクロルメタンで洗浄後、５Ｎ塩酸でｐ
Ｉ（２に調整し、酢酸エチル（４００罰×５）で抽出す
るっ酢酸エチル層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮乾固してＮ−に−ジベンジルオキシカルボニ
ル−ＤＬ−シスチン２０ｇを得る。

シリカゲル薄層クロマトグラフィーにおけるＲ−ｆ値　
０．７８　（ｎ−ブタノール゛酢酸　水、酢酸ブチル２
：１　：１　：１　） ＋２）Ｎ、Ｎ’−ジベンジルオキシカルボニルＤ、Ｌ−
シスチン５ｇを無水Ｎ　、Ｎｕメチルホルムアミド６０
ｄに溶解し、これにトリエチルアミン５．６ｍｌ及びベ
ンジルブロマイド４．６４を加え、室温チー晩反応させ
る。

反応終了後、反応液に酢酸エチル７０Ｄｄを加え、これ
を水、２．５％炭酸ナトリウム水及び飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水後濃縮乾固し、淡
黄色の潤秋物５．８６　ｇを得る。

コｈｋ　−ｃ−チル５０　ｍｌに溶解させ、ヘキサンを
加え、不浴部をヘキサンで洗浄後ポンプで乾燥し、Ｎ　
、　Ｎ’−ジベンジルオキシカルボニルＤ　、　Ｌ−シ
スチンジベンジルエステル４．７６　ｇを油性物質とし
て得る。

、シリカゲル薄層クロマトグラフィーにおけるＲｆ値　
０．５　（トルエン−酢酸エチル５：１）（３）　　Ｎ
　、　Ｎ’　−ジベンジルオキシカルボニルＤ、Ｌ−シ
スチンジベンジルエステル４．７５　ｇをジオキサン１
２０ｍノに溶解し、これに水３Ｃ＋ｍＪ及びトリーロー
ブチルホスフィン３　ｍＡ’　ｆ加え、４０’Ｃで２０
分間反応させる。

反応終了後、減圧上濃縮してジオキサンを除き、酢酸エ
チルろ００ｄで抽出する。酢酸エチル層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾）朶し、濃縮する。

残査をヘキサン−エーテルの混液で洗浄し、乾燥してＮ
−＜シリルオキシカルボニルＤ、Ｌシスティンベンジル
エステル４．６ｇｋ得る。

シリカゲル薄層クロマトグラフィー（・でおけるＲ１ｆ
値　０．６４　（トルエン−酢糎エチル５：１）（４）
　Ｎ−−＜シリルオキシカルポ′ニルーＤ、Ｌシスティ
ンベンジルエステル４．６ｇをメタノール１６０ｍに溶
解し、これに水５５継を加えるーブロム酢酸２．８ｇを
加え、６０〜３５℃下、ＫＯＨのメタノールｉ＠　ｇＬ
を反応液のｐＨを８前後に近付しつつ６．５時間反応さ
ぜる。反応終了後、反応液のｐＨを２Ｎ塩酸で５．５〜
６．０に調督し、減圧上濃縮してメタノールを除去する
。これに酢酸エチル４００　ｒａｔ及び水１５０厩を加
え、ｐＨを２に調整し、抽出する、酢酸エチル層を水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧上濃縮する。

残査を石油エーテルで洗浄し、乾燥して（（２−４，８
）−２−にンごルオキシカルボニルアミノー２−ベンジ
ルオキシカルボニル）エチルチオ酢酸４．０２　ｇを得
る。

シリカゲル薄層クロマトグラフィーにおけるＲｆ値　０
．３６　（クロロホルム：メタノールＩ　Ｄ　：１）（
５）　　（（２Ｒ、Ｓ　）　−２−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−２−ベンジルオキシカルボニルエチルチ
オ）酢酸４００■を乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
５ＭＩＫ溶解し、これにＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール１４０ｍｇ及びＮ　、　Ｎ’−ジシクロへキシルカ
ルボジイミド２１０Ｉｎ９を加え、室温で１時間反応さ
せる。次いで水冷下、これに２Ｒ１゜Ｓ　−２−（２−
）　！Ｊ　クロロエトキシカルボニルアミノ−４−チア
ゾリル）グリシン３５０１ｎ９及びトリエチルアミン０
．１４ｍ１を加え、同温で６時間反応させる。反応終了
後、不溶部を戸去し、涙液にヘキサン−エーテル（２：
１）の混液を加え、生成する残査をエーテルで洗浄後、
ジクロルメタン５０ｍに溶解し、水及び希塩酸水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧上濃縮乾固し
て２　Ｒ、Ｓ　−２−（（（２Ｒ，、Ｓ　）　−２−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−２−ベンジルカルボニ
ルエチルチオアセトアミド）−２−（２−トリクロロエ
トキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）〕酢酸５５
０ｍ９を得る。

シリカゲル薄層クロマトグラフィーにおけるＲｆ値　０
．５５（クロロホルム・メタノ　ルー５：１）（６）　
　２　Ｒ、Ｓ　−２−（（（２Ｒ、Ｓ　）　−２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−２−ベンジルオキシカル
ボニルエチルチオアセトアミド−２−（２−）　ＩＪ　
クロロエトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）〕
酢酸７００■を乾燥Ｎ、Ｎジメチルホルムアミド７．５
Ｍに溶解し、これにＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
１６０〜及びＮ　、　Ｎ’ジシクロへキシルカルボジイ
ミド２００７ｎ９を加え、室温で１時間反応させる。次
いで、これに水冷下３Ｓ−３−アミノー２−オキソづ−
アゼチジンスルホン酸１５８■を加え５時間反応させる
。反応終了後、不溶部を戸去し、ろ液にヘキサン−エー
テルの混液を加えて生成する不溶部を一エーテルで洗浄
後、ジクロルメタン７０ｍ／に溶解し、水洗後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧上濃縮乾固して３ｓ−ｓ
−（（（２ａ、５）−２−（（（２几、５）−２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−２−ベンジルオキシカル
ボニル）エチルチオアセトアミド）−２−（２−トリク
ロロエトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）〕〕
アセトアミド〕−２−オキソー１アゼチジンスルホン酸
トリエチルアミン塩７２９■を得る。

シリカゲル薄層クロマトグラフィーにおけるＲｆ値　０
．４４　（クロロホルム−メタノール＝５：１）０．７
７（ｎ−ブタノール酢酸−水一酢酸ブチル−２：１　：
１　：１　）（７）　　６ｓ−ｇ−［：（（２Ｒ，５）
−２−（（（２Ｒ。

８）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ベン
ジルオキシカルボニル）エチルチオアセトアミド）−２
−（２−トリクロロエトキシカルボニルアミノ−４−チ
アゾリル）〕〕アセトアミド〕−２−オキンー１アゼチ
ジンスルホン酸トリエチルアミン塩３ｏｏｍｇをアセト
ニトリル５　ｍｌに溶解し水冷下酢酸１１及び亜鉛末１
５０雫を加え、同温で２時間反応させる。反応終了後、
実施例１の（５）と同様に処理して目的物、３８−３−
（（（２ａ、５）−２−（（（２ＦＬ、５）−２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−２−ベンジルオキシカル
ボニル）エチルチオアセトアミド）−２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）〕〕アセトアミド〕２−オキンー１
−アゼチジンスルボン酸１９５を得る。

シリカゲル薄層クロマトグラフィーにおけるＲｆ値　０
．５５　（ｎ−ブタノール−酢酸−水一酢酸ブチル２：
１：１：１） ＋８）　　６Ｓ　−３−ＣＣ（２Ｒ、Ｓ　）　−２−（
（（２Ｒ。

５）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−イン
ジルオキシカルボニル）エチルチオアセトアミド）−２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）〕〕アセトアミド〕
２−オキソー１−７ゼチジン１９０ｍ９ヲメタノール１
ｏＲ１び水３　ｍｌに溶解し、これＫＯ，２５７ｄ酢酸
及びパラジウム−黒１５０７９を加え接触還元に付す。

反応終了後、触媒を戸去し、５０チメタノール水で洗浄
後、涙液を減圧下少量に濃縮し、希炭酸水素ナトリウム
でｐＨ６，５に調整し、ＨＰ　−２’Ｏ力′ラムクロマ
トグラフイーにて精製し、目的物を含有するフラクショ
ンを少量に濃縮して、凍結乾燥し、目的物３８−３−（
（（２几、５）−２−（（（２Ｒ，５−２−アミノ−２
−カルボキシ）エチルチオアセトアミド）−２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）〕〕アセトアミド〕−２−オ
キソー１アゼチジンＮａ塩の粉末９５ｍ９を得る。

シリカゲル薄層クロマトグラフィにおけるＲｆ値　０．
１８（ｎ−ブタノール−酢酸−水＝２：１：１）実施例
２ ラム塩） （１）Ｄ−セリフ５ｇを水１００１に懸濁し、炭酸ナト
リウム１０ｇを加えて溶解する。これにジオキサン１４
０ｍ１を加え、次いでジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート
２５ｇを含むジオキサン溶液６０祷を６Ｄ分間で滴加す
る。室温で２時間反応後、減圧下ジオキサンを除去し、
酢酸エチル２５０献を加え、水冷下２Ｎ塩酸でｐ１１２
に調整する。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下濃縮乾固してＮ−ｔ−ブトキシカ
ルボニ／ｌ／　−１）−七リン８ｇを得る。これをジク
ロルメタン７０ｍ１に溶解しジフェニルジアゾメタン９
ｇを含むジクロルメタン溶液５０ｍ１を１時間にわたっ
て滴加する。反応終了後、反応液を少量（４０ゴ）に濃
縮し、これにヘキサン４０ｍ１を加え、生じる結晶を沖
取し、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−セリン　ジフ
ェニルメチルエステル１２．７ｇを得る。

シリカゲル薄層クロマトグラフィーにおけるＲｆ値　０
５５７（ベンゼン・酢酸エチル−２＝１） ［２１Ｎ−１−ブトキシカルボニル−Ｄ−セリンジフェ
ニルメチルエステル１．７ｇ、無水ヒリシン０．２５７
ｄをジクロルメタン７ゴに溶解し、これを。

水冷下、クロルギ酸トリクロルメチル０．１９ｍ１を含
むジクロルメタン溶液１０ｍに１５分間滴滴加る。さら
に６０分間反応させたのち、少量の活性炭を加え、反応
液をジクロルメタン４０ｍ１で希釈し、冷水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮する。残渣
を石油エーテル２０Ｍに溶解し、不溶部を除去し、濃縮
乾固して２Ｒ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２
〜ジフエニルメトキシカルボニルエトキシカルボニルク
ロライド１．２ｇを得る。

（３１２Ｒ，Ｓ　−２−（２−）リクロロエトキシ力ル
ポニルアミノ−４−チアゾリル）−グリシン８４０〜を
アセトニトリル−水の１：１の混液２０ｍ１に懸濁し、
氷冷下ＩＮ　ＮａＯＨを…９．５にして溶解する。

これに（２）で得られた２　Ｒ−２−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−２−ジフェニルメトキシカルボニルエト
キシ力ルポニルクロライ゛ド１．１５ｇを含有するアセ
トニトリル溶液１０ｍ１を滴加する。水冷下１時間反応
させた後、酢酸エチル６０ｍ１′を加え、２Ｎ塩酸でｐ
Ｈ２，５にして抽出する。酢酸エチル層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾
固して２Ｒ，Ｓ−２−（（（２Ｒ）−２−ブトキシカル
ボニルアミノ−２−ジフェニルメトキシカルボニル−エ
トキシカルボニアミノ）−２−（２−）リクロロエトキ
シカルボニルアミノ−４−チアゾリル）〕酢酸１．７５
ｇを淡黄色の粉末として得る。

シリカゲル薄層クロマドグシフイーにおけるＲｆ値０．
４５（クロロホルム：メタノール−５＝１）（４）（３
）で得られた（　２　Ｒ，Ｓ　）　−２−（（（２Ｒ）
−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ジフェニル
メトキシカルボニルエトキシカルボニルアミ／）−２−
（２−）リクロロエトキシ力ルポニルアミノ−４−チア
ゾリル）〕酢酸５６０■を乾ｉＮ　、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド４ｄに溶解し、こｉＫＮ、Ｎ’−ジシクロへキ
シルカルボジイミド１６０■及びＮ−ヒドロキシ−ベン
ゾトリアゾール１０５〜を加え、室温で１時間反応させ
る。これに水冷下、トリエチルアミン１０５μｇ及び６
Ｓ−３−アミノ−２−オキソ−１−アゼチジ／スル。

ホン酸１２５〜を加え、２．５時間反応させる。反応終
了後、不溶部を戸先し、炉液にヘキサン−エーテルの混
液を加えて生成する油状物質をエーテルで洗浄後、ジク
ロルメタン６０祷に溶解し、水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固して３　Ｓ　−３−Ｃ（
（２ｎ、ｓ　）　−２−（（２１’（）−２−１−ブト
キシカルボニルアミノ−２−ジフェニルメトキシカルボ
ニルエトキシカルボニルアミノ）−２−（２−）ジクロ
ルエトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）〕〕ア
セトアミド〕−２−オキンー１アゼチジンスルホン酸ト
リエチルアミン塩６１０ｍｇを得る。

シリカゲル薄層クロマトグラフィーにおけるＲｆ値０．
４３　（クロロホルム：メタノール−５，１）０．７９
（ｎ−ブタノール−酢酸−水一酢酸ブチル＝２：１：１
：１） （５）　　　　ろ　　ｓ　　　−３（Ｃ（２ａ、ｓ　　
　）　　　−２−（（２Ｒ）　　　−２−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−２−ジフェニルメトキシカルボニル
エトキシカルボニルアミノ）−２−（２−トリクロロエ
トキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）〕〕アセト
アミド〕−２−オキシー１アゼチジンスルホン酸トリエ
チルアミン塩５００　ｍ９をアセトニトリル５シに溶解
し、水冷下酢酸１．５　ｍ及び亜鉛末２５Ｄｍｙを加え
、１．５時間反応させる。反応終了後、不溶部を戸去し
、少量のアセトニトリルで洗浄後、炉液にエーテルを加
え、不溶部をよくエーテルで洗浄したのち、ジクロルメ
タン６０ｒＩＬｌに溶解し、冷水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固して３Ｓ−３（（
（２Ｒ，５）−２−（（２Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−２−ジフェニルメトキシカルボニルエト
キシカルボニルアミノ）−２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）〕〕アセトアミド〕−２−オキソー１アセチジ
ンスルホン酸２２３Ｆｎ９を得る。

シリカゲル薄層クロマトグラフィーにおけるＲｆ値０．
１５　（クロロホルム−メタノール−５＝１）０．５７
　（ｎ−ブタノール−酢酸−水一酢酸ブチル＝２：１：
１：１） （６）　　３８−３Ｃ［：（２Ｒ，５）−２−（（２Ｒ
）−２−１−ブトキシカルボニルアミノ−２−ジフェニ
ルメトキシカルボニルエトキシカルボニルアミノ）−２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）〕〕アセトアミド〕
−２−オキソー１アゼチジンスルホン酸２００雫をアニ
ソール６ａに懸濁し、−２０℃でトリフロロ酢酸１．５
−を加える。−５℃で２時間反応させたのち、反応液に
、−５θ℃下、石油エーテル’＞０ｖａｌを加える。生
成する沈殿を枦取し、エーテルで洗浄後、減圧上乾燥し
て粗３Ｓ−ｓ−（（（２ａ、５）−２−（（２ｉｔ）−
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−カルボキシエ
トキシカルボニルアミノ）−２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）〕〕アセトアミドー２−オキソー１−アゼチ
ジンスルホン酸１６０ｍを得る。これをギ酸０．６ｍｉ
に溶解し、室温で２，５時間反応させる。

反応終了後、水冷下、エーテル１５厩を加え、生成する
沈殿を水６Ｍに溶解し、ｐＨを６４５に調整してＨＰ−
２０カラムクロマトグラフイーにて精製し、目的物６ｓ
−６−（（（２ａ、５）−２−（（２ｉａ）−２−アミ
ノ−２−カルボキシエトキシカルボニルアミノ）−２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）〕〕アセトアミド９−
２−オキソー１アゼチジンスルホン酸ナトリウム塩６５
■を得る。

シリカゲル薄層クロマトグラフィーにおけるＲｆ値０．
２０（ｎ−ブタノール−酢酸−水＝２：１：１）実施例
６ ルホン酸ナトリウム塩（化合物Ａ１８の化合物のナトリ
ウム塩） （１）Ｎ−ベンジルオキシカルボニルＤ、Ｌ−システィ
ンベンジルエステル１．０３　ｇ及び乾燥ピリジン０．
２５ゴを乾燥ジクロルメタン１０ｙｄに溶解する。アル
ゴン雰囲気下、−５℃に冷却し、これにクロルギ酸トリ
クロロメチル０．２ｍｆｆ１を含有するジクロルメタン
溶液５ｍを滴加し、同温で１時間反応さ？た後、少量の
活性炭を加え、１５分後乾燥エーテル４Ｑｍを加え、不
溶部を戸去し、減圧、下濃縮乾固して、（２Ｒ，Ｓ　）
　−２−ペンジルオキシカルボニルアミノ−２−ベンジ
ルオキシカルボニルエチルチオカルボニルクロライド１
．１５ｇを得る。

１２＋　　（２Ｒ，５）−２−（２−トリクロロエトキ
シカルボニルアミノ−４−チアゾリル）グリシン８９０
η及ヒ（２Ｒ，ｓ　）　−２−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−２−ベンジルオキシカルボニルエチルチオカ
ルボニルクロライド１．１２ｇを用い、実施例２の（３
）と同様に処理して目的物（２Ｒ，５）−２−（（（２
Ｉ’（，５）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
２−ベンジルオキシカルボニルエチルチオカルボニルア
ミノ））−２−（２−トリクロロエトキシカルボニルア
ミノ−４−チアゾリル）〕酢酸１．５７ｇを得る。

シリカゲル薄層クロマトグラフィーにおけるＲｆ値　０
．４０（クロロホルム−メタノール−５＝１）（３１（
２Ｒ，Ｓ）−２−Ｃ（（２Ｒ，Ｓ）　−２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−２−ベンジルオキシカルボニル
エチルチオカルボニルアミノ）−２−（２−１リクロロ
エトキシカルボニルアミノー４−チアゾリル）〕酢酸７
００　Ｈｐ及び６Ｓ−６−アミノ−２−オキソ−１−ア
ゼチジンスルホン酸１６５ｍｇを用い、実施例２の（４
）と同様の方法でカップリングし、３　Ｓ　−３−（（
（２ＦＬ、ｓ）　−２−（（２Ｒ，５）−２−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−２−ベンジルオキシカルボニ
ルエチルチオカルボニルアミノ）−２−（２−トリクロ
ロエトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）〕〕ア
セトアミド〕−２−オキソー１アセチジンスルホン酸ト
リエチルアミン塩７９０ｍ９を得る。

シリカゲル薄層クロマトグラフィーにおけるＲｆ値　０
．７１（クロロホルム−メタノール−３４１）（４，１
３８−３−（（（２／Ｒ，５）−２−（（２Ｒ，Ｓ）　
　−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ベンジ
ルオキシカルボニルエチルチオカルボニルアミノ）−２
−（２−）リクロロエトキシカルボニルアミノ−４−チ
アゾリル）〕〕アセトアミド〕−２オキソー１−アゼチ
ジンスルホン酸トリエチルアミン塩４２５ｍを用い、実
施例１の（６）及び（力と同。

様の方法により保護基をはずし、目的物、３８−３−　
［：　〔（２Ｒ，Ｓ）　−２−（（２ａ、ｓ）　−２−
アミノ−２−ンタルボキシエチルチオカルボニルアミノ
）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）＼〕アセトア
ミド〕−２−オキソー１−アゼチジンスルホン酸ナトリ
ウム塩１２３ｍ９を得る。

シリカゲル薄層クロマトグラフィーにおけるＲｆ値　０
．１９　（ｎ−ブタノール−酢酸−水＝２：１：１）実
施例４ トリウム塩） 実施例２のＤ−セリンの代シにり、Ｌ−ホモセリンを用
いる他は、同様に処理することによシ標記化合物を得る
。

シリカゲル薄層クロマトグラフィーにおけるＲｆ値　０
．２０（ｎ−ブタノール−酢酸−水二２：１　：１　）
実施例５ ５Ｓ−トランス−３−［：　（（２ｕ、ｓ）−２−（（
−１−１−アゼチジニルサルフェートナトリウム塩（化
合物／Ｉ６乙の化合物のナトリウム塩）実施例１の（６
）において６８−６−アミノ−２オキソ−１−アゼチジ
ンスルホン酸の代シに３８−トランス−６−アミノ−４
−メチル−２−オキソ−１−アゼチジニルサルフェート
を用い、以下同様に処理することによシ標記化合物を得
る。

シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおけるＲｆ値　
０．１７（ｎ−ブタノール−酢酸−水＝２：１：１）実
施例６ 物のＮａ塩） 実施例２の（４）において、６Ｓ−６−アミノ−２−オ
キソ−１−アゼチジンに代えて、３Ｓ−１−アミノ−２
オキンー１−アゼチジニルサルフェートを用い、以下同
様の方法によシ処理することにより標記目的化合物を得
る。

シリカゲル薄層クロマトグラフィーにおけるＲｆ値　０
．１５（ｎ−ブタノール−酢酸−水＝２：１：１）実施
例７ Ｎａ塩） （１，１（２Ｒ，Ｓ）　−２−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）酢酸４１
０■をジメチルホルムアミド７ｍｌに溶解し、これにＮ
−ヒドロキシベンゾトリアゾール２１０■及びＮ　、　
Ｎ’ジシクロへキシルカルボジイミド３２０　ｍ９を加
え、室温で１時間反応させる。次いで、３−８−５−ア
ミノ−２−オキソ−１−アゼチジン２５　［１ｍ９及び
トリエチルアミン０．２１　ｍｌを水冷下に加え、同温
でろ、５時間反応させる。

反応終了後、不溶部を戸去し、エーテル−ヘキサンの混
液を加えて生成する残液をよくエーテルで洗浄し、乾燥
して粗３　Ｓ　−３−〔［：　（２Ｒ，８）　−２−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）〕〕アセトアミド〕−２−オキソー１アゼ
チジンスルホン酸トリエチルアミン塩５８．６ｍ９を得
る。

これを次いでギ酸２．５７ｒＬｌに溶解し、２０℃で４
時間反応させる。反応終了後、生成する結晶ｔ［’取し
、エーテル及び酢酸エチルエタノールの混液でよく洗浄
し、乾燥し、３　Ｓ　−３−［：　（（２Ｒ，８）−２
−アミノ−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）〕〕ア
セトアミド〕−２オキソー１−アゼチジンスルホン酸６
１５■ヲ得ル シリカゲル薄層クロマトグラフィーにおけるＲｆ値　０
．２２（ｎ−ブタノール−酢酸−水＝２＋１：１）１２
＋３８−６−ＣＣ（２Ｒ，Ｓ）　−２−アミノ−２−（
２−アミノ−４−チアゾリル〕〕アセトアミド〕−２−
オキソ−１−アゼチジンスルホン酸６０５〜をジオキサ
ン−水１：１の混液１５ゴに溶解し、水冷下１Ｎ水酸化
ナトリウムで反応液の田を８に維持しつつ、ブロムアセ
チルクロライド２００■を含有するテトラヒドロ７シン
溶液１ゴをゆつくシ滴下する。１時間後、反応液の−を
６．５にして、減圧下濃縮して、ジオキサン及びテトラ
ヒドロ７ランを除去し、残渣を水冷下２Ｎ塩酸でｐＨ３
として、酢酸エチル−エーテル１：１の混液で洗浄する
。水溶液のｐＨを水冷下飽和炭酸水素す）　ＩＪウム溶
液で乙５〜８．０に保ちながらこれに、同温で、Ｄ−シ
スティン・１水塩１４０１ｎ９を少量ずつ加える。反応
終了拶、反応液のｐＨを６．５に調整し、減圧上少量に
濃縮し、残渣をＨＰ−２０カラムクロマトグラフイーに
よシ精製し、目的物を含有する分画を集め、減圧上少量
に濃縮し、凍結乾燥して、標記目的化合物２９４ｍ９を
得る。本化合物のシリカゲル薄層クロマトグラフィーに
おけるＲｆ値及びＩＨＮＭＲデータは実施例１で得られ
た化合物と一致する。

実施例８ ンスルホン酸ナトリウム塩（化合物慮７の化合物のナト
リウム塩） 実施例７の（２）において、Ｄ−システィンに代えてり
、Ｌ−ホモシスティンを用い、同様にして処理すること
により標記化合物を得る。

シリカゲル薄層クロマトグラフィーにおけるＲｆ値　０
．１９（ｎ−ブタノール−酢酸−水＝＝２：１：１）実
施例９ 酸ナトリウム塩（化合物況４の化合物のす）　ＩＪウム
塩） 実施例１の（５）において、２Ｒ，５−２−（２−）リ
クロロエトキシカルボニルアミノ−４−チアゾリル）グ
リシンに代えて２Ｒ，Ｓ　−２−（２−）リクロロエト
キシカルボニルアミノ−２−ピリミジニル）グリシンを
用い、以下同様の方法で反応せしめることによシ標記化
合物を得る。

シリカゲル薄層クロマトグラフィーにおけるＲｆ値　０
．１６（ローブタノール−酢酸−水：２：１：１）手続
補正書（自発） 昭和５８年１（月２１日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和５７　　年特許願第２２３９０８号２、発明の名称 新規２−オキソアゼチジン誘導体 及びその製造法 ３、補正をする者 事件との関係　　　　　特誇出願人 住　所　　東京都中央区京橋２丁目４番１６号（６０９
）名称　明治製菓株式会社 ４、代理人 〒１０５　　住所　東京都港区西新橋］丁目］番１５−
写一物産ビル別館　電話（５９１）　０２６１−（６６
４，５）　　氏名　　八木ＩＨ茂（でｉ・、、“１ゼ）
５、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ６、補正の内容 ｉｌ＋　　明細書第１８頁１８行の「２０Ｊを削除して
「２」を挿入する。

（２）同第２０頁２行の「又は硫酸化」を削除する。

（３）　　同第２２頁５行の「ｍｅｙ　Ｊ　’＜　「ｍ
ｃｙ　Ｊと補正する。

（４）同第２３頁１８行のｒＭａＪをｒＮａＪと補正す
る。

（５）同第２５頁７行の「潤」を削除して「油」を挿入
する。

（６）同第２８頁１行の「ベンジル」の次に「オキシ」
を挿入する。

（７）同第３０頁１〜２行の「実施例−ｍ−処理して」
を削除して［不溶部をｆ去し、ｆ液にエーテル−ヘキサ
ンの混液を加え、生成する不溶部をエーテルでよく洗浄
し、減圧下乾燥して、」を挿入する。

（８）　　同第３１頁１行の「ナトリウム」の次に「永
」を挿入する。

（９）　　同第３１頁１６行の「カルボキシ」の次に「
エトキシ」を挿入する。

１１０１　　同第６３頁１行の「分間」の次に「で」を
挿入する。

（１１）　　同第４０頁１９行の「（６）及び（７）」
を削除して「（力及び（８）」を挿入する。

α２　同第４６頁下から４行の「２−アミノ」を「４−
アミノ」と補正する。

（」３）　　同第４７頁１行の「２−トリ」を「４−ト
リ」と補正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式。 〔式中、Ｘは酸素又は硫黄原子によって中断されていて
   もよい低級アルキレン鎖を表わし；Ｙは酸素又は硫黄原
   子を表わし：ｎは０又は１であり；Ｚは非置換又はヒド
   ロキシ置換フェニル、アミノピリジル、チェニル、フリ
   ル、アミノチアゾリルアミノチアシアグリル又はアミノ
   ピリミジニル基を表わし；Ｒ１は水素原子又は−ＣＨ２
   Ｒ３基（ただしＲ３は水素又はハロゲン原子又はヒドロ
   キシル基である）を表わしそしてＲ２は一８ＯｓＨ基又
   は−〇−８０３）Ｉ基を表わす〕で表わされる２−オキ
   ソアゼチジン誘ツ 導体及びその薬理上許容し得る塩。 ２、　（ａｌ　　式： （式中、Ｒ１及び′ｆＬ２は後記の意義を有する）で表
   わされる化合物又はその塩を式： ％式％ （式中、Ｘ、Ｙ、ｎ及びＺは後記の意義を有し；馬はア
   ミノ基の保護基を表わし；そして亀はカルボキシル基の
   保護基を表わす）で表わされるカルボン酸又はそのカル
   ボキシル基における反応性誘、　　導体によりアシル化
   した後、保護基を脱離するか：又は （ｂ）　式： （式中、Ｚ、Ｒ，及び馬は後記の意義を有する）で表わ
   される化合物又はその塩を式゛ ＨＲ４ ＣＨ−Ｘ−（Ｙ）ｎ−ＣＯＯＨ ０ＯＲ５ （式中、Ｘ、Ｙ及びｎは後記の意義を有し、也及びＲ３
   は前記の意義を有する）で表わされるカルボン酸又はそ
   のカルボキシル基における反応性誘導体によりアシル化
   した後、保護基を脱離する：ことを特徴とする式； 〔式中、Ｘは酸素又は硫黄原子によって中断されていて
   もよい低級アルキレン鎖を表わし；Ｙは酸素又は硫黄原
   子を表わし；ｎはＯ又は１であり；Ｚは非置換又はヒド
   ロキシ置換フェニル、アミノピリジル、チェニル、フリ
   ル、アミノチアゾリル、アミノチアジアゾリル又はアミ
   ノピリミジニル基を表わし；Ｒ１は水素原子又は−ＣＨ
   Ｊｔ３基（ただしＲ３は水素又は〕・ロゲン原子又はヒ
   ドロキシル基である）を表わしそしてＲ２は一８Ｏ３Ｈ
   基又は−〇−８０．Ｈ基を表わす〕で表わされる２−オ
   キソアゼチジン誘導体及びその薬理上許容し得る塩の製
   造法。