HUT60267A - Process for producing trifluoromethyl-1-carba(1-dethia)-cefem derivatives - Google Patents

Process for producing trifluoromethyl-1-carba(1-dethia)-cefem derivatives Download PDF

Info

Publication number
HUT60267A
HUT60267A HU9200011A HU9200011A HUT60267A HU T60267 A HUT60267 A HU T60267A HU 9200011 A HU9200011 A HU 9200011A HU 9200011 A HU9200011 A HU 9200011A HU T60267 A HUT60267 A HU T60267A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
group
hydrogen
amino
Prior art date
Application number
HU9200011A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9200011D0 (en
Inventor
Gwendolyn Kay Cook
William Joseph Hornback
John Hampton Mcdonald
John Edwin Monroe
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HU9200011D0 publication Critical patent/HU9200011D0/hu
Publication of HUT60267A publication Critical patent/HUT60267A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D463/16—Nitrogen atoms
    • C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D463/16—Nitrogen atoms
    • C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
    • C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D463/16—Nitrogen atoms
    • C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
    • C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány 1-karba/l-detia/cefalosporin antibiotikumokra, az előállításukhoz felhasználható köztitermékekre, az antibiotikumokat tartalmazó gyógyszerkészítményekre és fertőző betegségek emberben és állatban való kezelésére vonatkozik.
Az 1-karba/l-detia/cefalosporin antibiotikumok az /A/ képlet szerinti biciklusos gyűrűrendszert tartalmazzák, amelynek számozási rendszere megegyezik a cetem nómenklatúra rendszerben általánosan alkalmazottal.
Egyszerűség kedvéért az l-karba/l-detia/cefalosporinokra a következő leírásban mint l-karbacefalosporinokra, vagy 1-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsavakra vagy ezek számozott helyeket tartalmazó származékaira fogunk hivatkozni.
1-karbacefalosporinok és C-3-helyettesitett metil-származékaik előállítását széles körben ismerteti a 4,226,866 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás / Christensen et al. /. Hirata et al. / 2041923 sz. nagybritanniai szabadalmi bejelentés / eljárást ismertet 3-H- és 3-halo-l-karbacefalosporinok előállítására, mig Hatanaka et al. / Tetrahedron Letters, 24, No. 44, p. 4837-4838, 1983 / 3-hidroxi-/+/-l-karbacefalosporinok előállítási eljárását írja le.
Bár a beta-laktám osztályban számos biztonságosan alkalmazható és hatásos antibiotikum ismert és használt a klinikumban, ezen a területen is folytatódik a kutatás olyan antibiotikumok előállítására, amelyek fokozott hatékonysággal jellemezhetők, különösen az ismert antibiotikumokkal szemben nem érzékeny vagy rezisztens mikroorganizmusokkal szemben.
A találmány 7beta-acil-amino-l-karba/detia/-3-cefem-4-karbonsav antibiotikumokra vonatkozik, amelyek a 3. helyzetben trifluor-metil-helyettesitőt tartalmaznak. Ezeknek az antibiotikumoknak a 7. helyzetében acil-amino-csoport helyettesítő, pl. egy D-aril-glicil-amido- vagy egy heterociklusos csoporttal helyettesített oximino-acetil-amino-csoport van jelen. A találmány kiterjed az antibiotikumokat tartalmazó gyógyszerkészítményekre, az antibiotikumok köztitermékeire és az ezek előállítására irányú• ·
ló eljárásokra is. Az ilyen antibiotikumokra példák a következők:
7beta-D-fenil-glicil-amido-l-karba/l-detia/-3-trifluor-metil-
3-cefem-4-karbonsav,
7beta-D-p-hidroxi-fenil-glicil-amino-l-karba/l-detia/-3-trifluor-metil-3-cefem-4-karbonsav,
7beta-D-m-metil-szulfonil-amino~feníl-glicil-amido-l-karba/l-detia/-3-trifluor-metil-3-cefem-4-karbonsav és
7beta-/(2-amino-tiazol-4-il)-/Z/-metoxi-imino-acetil/-amino-l-karba/l-detia/-3-trifluor-metil-3-cefem-4-karbonsav.
A találmány /1/ általános képletű vegyületekre vonatkozik, amelyekben
R| jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos ialkil-tio- vagy -NHCHO / formamido-/ csoport,
Rn jelentése hidrogénatom vagy karboxi-védőcsoport,
R’2 jelentése hidrogénatom, hidroxil-, 1-5 szénatomos alkil-, halogénatommal helyettesített 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, 1-5 szénatomos acil-oxi-, 1-5 szénatomos acil-, 1-5 szénatomos alkil-tio- vagy ciano-csoport vagy halogénatom, és
R jelentése egy R-COOH általános képletű karbonsav maradéka.
Ha R2 jelentése hidrogénatom, az előbbiekben ismertetett savak gyógyászati szempontból elfogadható sói képezhetők és ezek is a találmány oltalmi körébe tartoznak.
A karbonsav-maradék kifejezés magában foglalja azokat a 7. helyzetű oldalláncokat, amelyek a cefalosporinok és a karbacefalosporinok területén ismeretesek, valamint azokat a 6. helyzetű oldalláncokat, amelyek a penicillinek területén ismertek. Az ilyen oldalláncok rendszerint 1-20 szénatomos karbonsavak maradó• · · • · · · · · · • · · · · • · ·· ♦ · ··· ·
- 4 kai, és ezekre a következő példákat hozhatjuk fel:
R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-csoport, ciano-, karboxi-csoporttal, halogénatommal, amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, trifluor-metil- vagy trifluor-metil-tio-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-csoport, naftil-, fenil-vagy egy /a/ általános képletű helyettesített fenil-csoport - e képletben a és a’ jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, ciano-, nitro-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-, karboxi-, karbamoil-, hidroxi-metil-, amino-metil-, karboxi-metil-, 1-4 szénatomos halogén-alkil- vagy 1-4 szénatomos perhalo-alkil-csoport-, egy /b/ általános képletű csoport, amelyben a és a’ jelentése az előbbiekben megadott,
Z jelentése 0 vagy S és m értéke 0 vagy 1, egy R^-Cl·^- általános képletű csoport, amelyben
Rj jelentése naftil-, tienil-, furil-, benzotienil-, benzo-amino-tiazolil-, benzofuril-, piridil-, 4-piridil-tio-, pirimidil-, piridazinil-, indolil-, pirazolil-, imidazolil-, triazolil-, tetrazolil-, oxazolil-, tiazolil-, oxadiazolil-, tiadiazolil-csoport, amelyek a következő csoportokkal lehetnek helyettesítve: amino-, hidroxil-, ciano-, nitro-csoport, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenil-, helyettesített fenil- vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil• · ·· • · a · · ···· ·a ··· ·
- 5 -amino-csoport, egy R4-C/Q//H/- általános képletű helyettesített metilcsoport, amelyben jelentése ciklohex-1,4-dienil-, fenil- vagy /a/ általános képletű helyettesített fenil-csoport, amelyben a és a’ jelentése az előbbiekben megadott, vagy jelentése azonos R^ előbbiekben megadott jelentésével és
Q jelentése hidroxil-, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-, karboxi-, szulfo-, amino-, szulfamino-csoport, vagy egy -N/H/-C/O/-N/RX/-C/O/-Ry általános képletű helyettesített amino-csoport,amelyben
R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkil-csoport,
Ry jelentése 1-4 szénatomos alkil-, furil-, tienil-, fenil-, halogén-fenil-, nitro-fenil-, sztiril-, halogén-sztiril-, nitro-sztiril-csoport,vagy egy
-N/Rx/-Rz általános képletű csoport,amelyben
R jelentése az előbbivel azonos és
Rz jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-3 szénatomos alkil-vagy 1-4 szénatomos alkanoil-csoport, vagy
Q jelentése /c/ általános képletű helyettesített amino-csoport, amelyben
Rz jelentése az előbbivel azonos és q értéke 2 vagy 3, vagy
Q jelentése /d/ általános képletű helyettesített amino-csoport, vagy /e/ általános képletű benzamido-csoport, amelyben x értéke 1-3, vagy
Q jelentése piridonil- vagy /f/ általános képletű,hidroxil• · · ·
- 6 -csoporttal helyettesített piridonil-karbonil-amino-csoport, amelyben Rx jelentése az előbbiekben megadott, vagy
Q jelentése /g/ általános képletű piridil-karbonil-amino-csoport, amely 1-4 szénatomos alkil-, amino-, karboxi-, hidroxil-csoporttal vagy halogénatommal lehet helyettesítve, vagy
Q jelentése imidazolil- vagy pirazolil-csoport - /h/ ill. /h’/ általános képlet -, amely csoportok adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, karboxi-, amino-csoporttal vagy halogénatommal lehetnek helyettesítve, vagy
Q jelentése egy /j/ általános képletű,benzpiridazin-4-onból leszármaztatható csoport vagy / j ’ / általános képletű tautot merje, amelyben
R jelentése az előbbiekben megadott és t értéke 1-3, vagy z
Q jelentése egy /k/ általános képletű, benzopiranonból leszármaztatható csoport, vagy
R jelentése az /1/ képlet-csoport egyik tagja, amelyben
R^ jelentése R^ vagy R^ előbbiekben megadott jelentésű csoportjaival azonos,
R|2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, és
Rg jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkil-, vagy egy -C/b//b’/-/CH„/ -COR-.
z n / általános képletű karboxi-helyettesitett alkil- vagy cikloalkil-csoport,amelyben b és b’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
1-3 szénatomos alkil-csoport, n értéke 0, 1, 2, vagy 3 és • · · ·
- 7 b és b’ a hordozó szénatommal együtt 3- vagy 6-tagú karbociklusos gyűrűt képezhet, és
R? jelentése hidroxil-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, vagy di-/l-4 szénatomos/-alkilamino-csoport, vagy
R^ jelentése fenil-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport, vagy egy vagy két, azonos vagy különböző helyettesitővel, mégpedig 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-csoporttal, halogénatommal, karboxi- vagy védett karboxi-csoporttal helyettesített fenil-csoport, vagy
R^ jelentése amino- vagy védett amino-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport, vagy
R6 jelentése 1-4 szénatomos alkenil-csoport, vagy egy /m/ általános képletű gyűrűs laktám-csoport, amelyben v értéke 2-4 és
Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkil-csoport, vagy R6 jelentése R^-Ch^- általános képletű aril-metil-csoport, amelyben R^ jelentése az előbbiekben megadott.
Az előbbi /1/ általános képletű 1-karba/l-detia/cefemek, ame lyekben R2 jelentése hidrogénatom, vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik gátolják emberre és állatra nézve patogén mikroorganizmusok növekedését és felhasználhatók fertőző betegségek kezelésére. A találmány szerinti eljárással a vegyületeket ugyanabban a sztereokémiái alakban állítjuk elő, amely a félszintetikus cefalosporin antibiotikumokra jellemző.
A leírásban használt értelemben a karboxi-védőcsoport kifejezés a karbonsav-csoport valamely észter-származékára vonatkozik, amelyet; általában alkalmaznak, hogy blokkolják vagy megvédjék a karbonsav-csoportot, miközben a vegyület más fűnk4» ·· <» ···· ·*···· · • · · · · • · · * · ···· ·· ··· ·
- 8 ciós csoportjai reakcióba lépnek.Az ilyen karbonsav-védő csoportokra példák a következők:
4-nitro-benzil-, 4-metil-benzil-, 3,4-dimetoxi-benzil-, 2,4-dimetoxi-benzil-, 2,4,6-trimetoxi-benzil-, 2,4,6-trimetil-benzil-, pentametil-benzil-, 3,4-metilén-dioxi-benzil-, benzhidril-, 4,4’-dimetoxi-benzhidril-, 2,2’,4,4’-tetrametoxi-benzhidril-, terc.butil-, terc.amil-, tritil-, 4-metoxi-tritil-, 4,4’-dimetoxi-tritil-, 4,4’,4”-trimetoxi-tritil-, 2-fenil-prop-2-il-, trimetil-szilil-, terc.butil-dimetil-szilil-, fenacil-, 2,2,2-triklór-etil-, beta-/di-(n-butil)-metil-szilil/-etil-, p-toluol-szulfonil-etil-, 4-nitro-benzil-szulfonil-etil-, allil-, cinnamil-, 1/trimetil-szilil-metil/-prop-l-en-3-il-, és hasonló csoportok.
Az alkalmazott karboxi-védőcsoport típus minősége nem kritikus mindaddig, amíg a karbonsav-származék stabilazoknak a további reakcióknak a körülményei között, amelyek a gyűrűrendszer más helyein végbemennek és a megfelelő időpontban eltávolithatók a molekula fennmaradó részének károsodása nélkül. Kitüntetett karbonsav-védőcsoport az allil-csoport. A cefalosporin, penicillin és peptid kémiában alkalmazott hasonló védőcsoportok ugyancsak alkalmazhatók az azetidinon karbonsav-helyettesitőinek védelmére. Az ilyen csoportokra további példák találhatók a következő irodalmi helyeken:
- E. Hasiam: Protective Groups in Organic Chemistry, J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, 5.Fejezet és
- T.W. Greene: protective Groups in organic Synthesis, 0. Wiley & Sons, New York, N.Y., 1981, 5. Fejezet.
A rokon védett karboxi kifejezés azt jelenti, hogy a karboxi-csoport az előbbi karboxi-védőcsoportok valamelyikével helyet tesített .
• · *·
- 9 Az amino-védőcsoport kifejezés az amino-csoport azon védőcsoportjaira utal, amelyeket általában alkalmaznak az amino-funkció megvédésére, mig a vegyület más funkciós csoportjai reakcióba lépnek. Példák az ilyen amino-védőcsoportokra a következők: formil-, tritil-, ftalimido-, triklór-acetil-, klór-acetil-, bróm-acetil-, jód-acetil-csoport; uretán-tipusú blokkoló csoportok, amilyen a benziloxi-karbonil-, 4-fenil-benziloxi-karbonil-,
2-metil-benziloxi-karbonil-, 4-metoxi-benziloxi-karbonil-, 4fluor-benziloxi-karbonil-, 4-klór-benziloxi-karbonil-, 3-klór-benziloxi-karbonil-, 2-klór-benziloxi-karbonil-, 2,4-diklór-benziloxi-karbonil-, 4-bróm-benziloxi-karbonil-, 3-bróm-benziloxi-karbonil-, 4-nitro-benziloxi-karbonil-, 4-ciano-benziloxi-karbonil-, 2-/4-xenil/-izopropoxi-karbonil-, 1,1-difenil-et-l-il-oxi-karbonil-, 1,1-difenil-prop-l-il-oxi-karbonil-, 2-fenil-prop-2-il-oxi-karbonil-, 2-/p-toluil/-prop-2-il-oxi-karbonil-, ciklopentanil-oxi-karbonil-, 1-metil-ciklopentanil-oxi-karbonil-, ciklohexanil-oxi-karbonil-, 1-metil-ciklohexanil-oxi-karbonil-,
2-metil-ciklohexanil-oxi-karbonil-, 2-/4-tolüil-szulfonil/-etoxi-karbonil-, 2-/metil-szulfonil/-etoxi-karbonil-, 2-/trifenil-foszfino/-etoxi-karbonil-, 9-fluorenil-metoxi-karbonil- /FMOC/,
2-/trimetil-szilil/-etoxi-karbonil-, allil-oxi-karbonil-, 1/trimetil-szilil-metil/-prop-l-enil-oxi-karbonil-, 5-benzizoxalil-metoxi-kar.bonil-, 4-acetoxi-benziloxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, 2-etinil-2-propoxi-karbonil-, ciklopropil-metoxi-karbonil-, 4-/decil-oxi/-benzil-oxi-karbonil-, izobornil-oxi-karbonil-, 1-piperidil-oxi-karbonil-csoport és hasonlók; benzoil-metil-szulfonil-, 2-nitro-fenil-szulfenil-, difenil-foszfin-oxid csoport és hasonló amino-védőcsoportok. Kitüntetett amino-védőcsoport az allil-oxi-karbonil-, terc.butoxi-karbonil- és tritil-csoport.Az előbbi kifejezés vonatkozik azokra a hasonló amino-védőcsoportokra is, amelyeket a cefalosporin, penicillin és pepiid kémiában alkalmaznak. Az előbbi kifejezés körébe tartozó csoportokra további példákat Írnak le a következő irodalmi helyeken:
- J.W. Barton: Protective groups in Organic Chemistry; J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, new York, N.Y., 1973, 2. Fejezet és
- T.W. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis; J. Wiley & Sons, New York, N.Y., 1981, 7. Fejezet.
A megfelelő védett amino kifejezés arra utal, hogy az amino-csoport az előbbiekben tárgyalt védőcsoportok közül valamelyikkel helyettesített.
Az /1/ általános képletü vegyületek előbbi meghatározásában az egyes helyettesitők jelentése a következő:
- az 1-6 szénatomos alkil-csoport egyenes és elágazó láncú alkil-csoportokra vonatkozik, amilyenek a következők: metil-, etil-, π-propil-, izopropii-, π-butil-, terc.butil-, η-pentil-, n-hexil-
3-metil-pentil- stb. csoport;
- a ciano-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-csoport jelentése ciano-metil-, ciano-etil-, 4-ciano-butil- stb. csoport;
- a karboxi-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-csoport jelentése pl. karboxi-metil-, 2-karboxi-etil-, 2-karboxi-. -propil-, 4-karboxi-butil-, 5-karboxi-pentil- stb. csoport;
- a halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-csoport jelentése· pl. klór-metil-, bróm-metil-, 2-klór-etil-, 1-bróm-
-etil-, 4-klór-butil-, 4-bróm-pentil-, 6-klór-hexil-, 4-fluor-butil-, 3-fluor-propil-, fluor-metil-csoport;
az amino-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-csoport pl. a következő csoportokat jelenti: 2-amino-etil-, amino-metil-,
3- amino-propil- és 4-amino-butil-csoport;
az 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesitett 1-6 szénatomos alkilcsoport pl. a következőket jelenti: metoxi-metil-, 2-metoxi-etil-, 2-etoxi-etil-, etoxi-metil-, 3-propoxi-propil-, 3-etoxi-butil-, 4-terc.butil-oxi-butil-, 3-metoxi-pentil-, 6-metoxi-hexil- stb. csoport;
az 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport jelentése pl. a következő: metil-tio-metil-,
2-metil-tio-etil-, 2-etil-tio-propil-, 4-metil-tio-butil-, 5-etil-tio-hexil-, 3-terc.butil-tio-propil- stb. csoport;
a trifluor-metil-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoportra példák a következők: 2,2,2-trifluor-etil-, 3,3,3-trifluor-propil-, 4,4,4-trifluor-butil-csoport stb.;
és a trifluor-metil-tio-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport pl. a következőket jelentheti: trifluor-metil-tio-metil-, 2-trifluor-metil-tio-etil-, 2-trifluor-metil-tio-propil-,
4- trifluor-metil-tio-butil-, 5-trifluor-metil-tio-hexil-, éa hasonló 1-6 szénatomos, helyettesített alkilcsoportok.
Ha az /1/ általános képletben R jelentése a-val és a’-vei helyettesített fenilcsoport, az ilyen csoportok pl. a következőket jelenthetik:
halogén-fenil-, pl. 4-klór-fenil-, 3-bróm-fenil-, 2-fluor-fenil-,
2,4-diklór-fenil- és 3,5-diklór-fenil-csoport, hidroxi-fenil-, pl. 2-hidroxi-fenil-, 3-hidroxi-fenil-, 4-hidroxi-fenil-, 2,4-dihidroxi-fenil- és 3,4-dihidroxi-fenil-csoport; alkoxi-fenil-, pl. 2,6-dimetoxi-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 3-etoxi-fenil-, 3,4-dimetoxi-fenil-, 4-terc.butil-oxi-fenil-, 4-metoxi-3-etoxi-fenil-, 3,4-dimetoxi-fenil-, 4-terc.butil-oxi-fenil-,
4-metoxi-3-etoxi-fenil- és 4-n-propoxi-fenil-csoport, alkanoil-oxi-fenil-, pl. 2-acetoxi-fenil-, 4-propionoxi-fenil-,
4-formiloxi-fenil-, 4-acetoxi-fenil-, 3-butiril-oxi-fenil- és 3-acetoxi-fenil-csoport, alkil-fenil-, így 4-metil-fenil-, 2-metil-fenil-, 2,4-dimetil-fenil-, 3-terc.butil-fenil-, 4-etil-fenil-, 4-etil-3-metil-fenilés 3,5-dimetil-fenil-csoport, alkil-tio-fenil-, így 4-metil-tio-fenil-, 3-n-butil-tio-fenil-,
2-etil-tio-fenil-, 3,4-dimetil-tio-fenil- és 3-n-propil-tio-fenil-csoport, amino-fenil-, így 2-amino-fenil-, 4-amino-fenil-, 3,4-diamino-fenil- és 3-amino-fenil-csoport, alkanoil-amino-, pl. 2-acetil-amino-, 4-acetil-amino-, 3-propionil-amino- és 4-butiril-amino-csoport, alkilszulfonil-amino-, pl. 3-metilszulfonil-amino-, 4-metilszulfonil-amino-, 3,5-/dimetilszulfonil-amino/-fenil-, 4-n-butilszulfonil-amino-fenil- és 3-etilszulfonil-amino-fenil-csoport; karboxi-fenil-, pl. 2-, 3- vagy 4-karboxi-fenil-, 3,4-dikarboxi-fenil- és 2,4-dikarboxi-fenil-csoport, karbamoil-fenil-, igy 2-karbamoil-fenil-, 2,4-dikarbamoil-fenilés 4-karbamoil-fenil-csoport, hidroxi-metil-fenil-, igy 4-hidroxi-metil-fenil- és 2-hidroxi-metil-fenil-csoport, amino-metil-fenil-, igy 2-amino-metil-fenil- és 3-amino-metil-csoport és karboxi-fenil-, mint 2-karboxi-metil-fenil-, 4-karboxi-metil-fenil- és 3,4-dikarboxi-metil-fenil-csGport.
A helyettesített fenilcsc-portok különböző helyettesitőket hordozhatnak, igy pl. a következők lehetnek:
4-klór-3-metil-fenil-, 4-fluor-3-hidroxi-fenil-, 3,5-diklór-4- 13 -
-hidroxi-fenil-, 4-hidroxi-3-klór-fenil-, 4-hidroxi-3-metil-fenil-,
4-etil-3-hidroxi-fenil-, 4-metoxi-3-hidroxi-fenil-, 4-terc.butil-oxi-2-hidroxi-fenil-, 4-acetil-amino-3-metoxi-fenil-, 3-amiπο-4-etil-fenil-, 2-amino-metil-4-klór-fenil-, 2-hidroxi-metil-3-metoxi-fenil-, 2-hidroxi’-metil-4-fluor-feni1-, 2-acetoxi-4-amino-fenil-, 4-acetoxi-3-metoxi-fenil-, 3-izopropil-tio-4-klór-fenil-,
2- metil-tio-4-hidroxi-metil-fenil-, 4-karboxi-3-hidroxi-fenil-, 4-etoxi-3-hidroxi-fenil-, 4-metilszulfonil-amino-2-karboxi-feni1-, 4-amino-3-klór-fenil- és 2-karboxi-metil-4-hidroxi-fenil-csoport. Ha R jelentése helyettesített fenilcsoport és a vagy a’ jelentése 1-4 szénatomos haloalkil- vagy 1-4 szénatomos perhalo-alkil-csoport, a következő csoportokat tekinthetjük példáknak mint helyettesitőket:
klór-metil-, jód-metil-, triklór-metil-, triklór-etil-, 2-bróm-2-metil-propil-, klőr-propil- és fluor-metil-csoport.
Példák az olyan /1/ általános képletü vegyületekre, amelyekben R jelentése /b/ általános képletü csoport, ahol m = 0, a következők : fenil-acetil-, 4-hidroxi-fenil-acetil-, 4-klór-fenil-acetil-,
3,4-diklór-fenil-acetil-, 4-metoxi-fenil-acetil-, 3-etoxi-fenil-acetil-, 2-amino-metil-fenil-acetil-, 3-karboxi-fenil-acetil-, 4-acetoxi-fenil-acetil-, 3-amino-fenil-acetil- és 4-acetil-amino-fenil-acetil-csoport, m=l és Z=0 esetében pedig:
fenoxi-acetil-, 4-klór-fenoxi-acetil-, 4-fluor-fenoxi-acetil-,
3- amino-fenoxi-acetil-, 3-hicroxi-fenoxi-acetil-, 2-metoxi-fenoxi-acetil-, 2-metil-tio-fenoxi-acetil-, 4-acetil-amino-fenoxi-acetil-, 3,4-dimetil-fenoxi-acetil- és 3-hidroxi-metil-fenoxi-acetil-csoport, mig m=l és Z=S esetben fenil-tio-acetil-, 4-klór-fenil-tio-acetil-, 3,4-diklór-fenil-tio-acetil-, 2-fluor-fenil-tio-acetil-, 3-hidroxi-fenil-tio-acetil- és 4-etoxi-fenil-tio-acetil-csoport.
Példák az olyan /1/ általános képletű vegyületekre, amelyekben R jelentése R^-C^-csoport és ebben R^ jelentése arilcsoport:
naftil-, 2-tienil-acetil-, 3-tienil-acetil-, 2-furil-acet.il-,
2-benzotienil-acetil-, 2-benzofuril-acetil-, indol-2-il-aceti.l-, lH-tetrazol-l-il-acetil-, oxazol-2-il-acet.il-. oxazol-4-il-acetil·-, tiazol-4-il-acetil-, 2-amino-tiazol-4-il-acetil-, 1,3,4-oxadiazol-2-il-acetil-, l,3,4-tiadiazol-2-il-acetil-, 5-etil—1,3,4-tiadiazol-2-il-acetil- és beozamino-tiazolil- stb. arilcsoport, és ezek az arilcsoportok adott esetben amino-, 1-4 szénatomos alkilszulfonil-amino-, hidroxil-csoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal lehetnek helyettesítve.
Példák az olyan /1/ általános képletű vegyületekre, amelyekben R jelentése R^-CH/Q/- általános képletű csoport és Q jelentése amino-, karboxi-, hidroxil- vagy szulfocsoport, a következők:
2-karboxi-2-fenil-acetil-, 2-karboxi-2-/4-hidroxi-fenil/-acetil-,
2-amino-2-fenil-acetil-, 2-amino-2-/4-hidroxi-fenil/-acetil-,
2-amino-2-/3-klór-4-hidroxi-fenil/-acetil-, 2-amino-2-/ciklohex-1,4-dien-l-il/-acetil-, 2-hidroxi-2-fenil-acetil-, 2-formiloxi-2-fenil-acetil-, 2-szulfo-2-fenil-acetil-, 2-szulfo-2-/4-metil-fenil/-acetil- és 2-acetoxi-2-/3-hidroxi-fenil/-acetil-,
2-amino-2-/2-tienil/-acetil-, 2-amino-2-/3-benzotienil/-acetil~,
2-amino-2-/lH-tetrazol-l-il/-acetil~, 2-hidroxi-2-/l,3,4-tia diazol-2-il/-acetil-, 2-amino-2-/2-amino-tiazol-4-il/-acetil-,
2-karboxi-2-/2-tienil/-acetil-, 2-karboxi-2-/benzotien-2-il/-acetil- és 2-hidroxi-2-/benzofur-2-il/-acetil-csoport, és ha Q jelentése
-NH-C/O/-N/RX/-C/O/-Ry általános képletű helyettesített aminocsoport, akkor a megfelelő acilcsoportokra példák a következők:
2-/N-metil-N-benzoil-karbamoil-amino/-2-fenil-acetil-, 2-/N-metil-N-cinnamoil-karbamoil-amino/-2-fenil-acetil-, 2-/N-metil-N-cinnamoil-karbamoil-amino/-2-/2-furil/-acetil-, 2-/N,N-dimetil-karbamoil-ureido/-2-/4-klór-fenil/-acetil-, 2-/N-metil-N-(2-klór-cinnamoil)-karbamoil-amino/-2-/2-tienil/-acetil- és 2-/N-etil-N-acetil-karbamoil-amino/-2-/4-hidroxi-fenil/-acetil-csoport, mig ha Q jelentése /'c/ általános képletű helyettesített aminocsoport,a következő példákat vehetjük figyelembe:
2-/(3-metil-imidazolidin-2-on-l-il)-karbonil-amino/-2-fenil-acetil-, 2-/(3-acetil-imidazolidin-2-on-l-il)-karbonil-amino/-2-fenil-acetil-, 2-/(3-metilszulfonil-imidazolidin-2-on-l-il)-2-/2-tienil/-acetil-,· és 2-/(3-acetil-hexahidropirimidin-2-on-l-il)karbonil-amino/-2-fenil-acetil-csoport.
Ha Q jelentése /e/ általános képletű,hidroxil-csoporttal helyettesített benzamido-csoport, az ilyen acilcsoportokra a következő példákat említhetjük:
2-/2,4-dihidroxi-benzamido/-2-fenil-acetil-, 2-/4-hidroxi-benzamido/-2-/4-hidroxi-fenil/-acetil-, 2-/3,4-dihidroxi-benzamido/-2-/2-amino-tiazol-4-il/-acetil-, 2-/3,5-dihidroxi-benzamido/-2-/3-tienil/-acetil- és 2-/2-hidroxi-benzamido/-2-/2-benzofuril/-acetil-csoport.
Ha Q jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített piridin-karbonil-amino-csoport, a példák közé tartoznak pl. a következők:
2-hidroxi-piridin-4-on-6-il-karbonil-amino- és 3-hidroxi-piridin-4-on-6-il-karbonil-amino-csoport. Ha Q jelentése piridil-karbonil-amino-csoport, példaként a következőket hozhatjuk fel: piridin-3-il-karboníl-amino-, 4-amino-piridin-3-il-karbonil-amino-,
5-klór-piridin-2-il-karbonil-amino-, 3-karboxi-piridin-4-il-karbonil-amino- és 4-amino-piridino-2-il-karbonil-amino-csoport. Ha Q jelentése az előbbiekben meghatározott imidazol- vagy pirazol-csoport, a példák közé tartozik pl. a 2-amino-imidazol-4-il-karbonil-amino-, 5-karboxi-2-metil-imidazol-4-il-karbonil-amino-,
5-karboxi-pirazol-3-il-karbonil-amino-, 3-amino-pirazol-4-il-karbonil-amino- és 4-hidroxi-pirazol-5-il-karbonil-amino-csoport. Ha Q jelentése benzpiridazin-4-on-3-il-karbonil-amino-csoport, a megfelelő példák a / j ” / és a / j ” ’ / képlettel írhatók le.
Az /1/ általános képletű vegyületekben R jelenthet ketocsoportot vagy oximino-csoporttal helyettesített csoportot, amelyek az r5-c/o/- íii. r5-c=n-or6 általános képlettel írhatók le.
A ketocsoportokra példa a 2-oxo-2-fenacetil-, 2-oxo-2-/2-tienil/-acetil-, 2-oxo-2-/2-amino-tiazol-4-il/-acetil-csoport, míg az oximino-helyettesitett csoportokra példák a következők: 2-fenil-2-metoxi-imino-acetil-, 2-/2-tienil/-2-etoxi-imino-acetil-, 2/2-furíl/-2-metoxi-ímíno-acetil-, 2-/2-benzotienil/-2-karboxi-metoxi-imino-'acetil-, 2-/2-tienil/-2-/2-karboxi-etoxi/-imino-acetil-, 2-/2-amino-l,2,4-tiadiazol-4-il/-2-metoxi-imino-acetil-,
2-/2-amino-tiazol-4-il/-2-metoxi-imino-acetil-, 2-/2-klór-tiazol-4-il/-2-metoxi-imino-acetil-, 2-/2-amino-tiazol-4-il/-2-/2-karboxi-prop-2-íl/-oxímino-acetil-, 2-/2-amino-tiazol-4-il/-2-/2-karbamoil -prop-2-il/-oxi-imino-acetil-, 2-/5-amino-l,3,4-tia-
diazol-2-il/-2-metoxi-imino-acetil-, 2-/2-amino-tiazol-4-il/-3
2-/pirrolidin-2-on-il/-oxi-imino-acetil-, 2-/2-amino-tiazol-4il/-2-/l-metil-pirrolidin-2-on-3-il/-oxi-imino-acetil-, 2-fenil2-/pirrolidin-2-on-3-il/-oxi-iniíno-acetil-, 2-/2-amino-oxazol-4-il/-2-/l-etil-pirrolidin-2-on-3-il/-oxi- imino-acetil-, 2/2-amino-tiazol-4-il/-2-/l-etil-piperidin-2-on-3-il/-2-oxi-imino-acetil- és 2-/2-furil/-2-/pirrolidin-2-on-3-il/-oxi-imino
-acetil-csoport.
Az olyan /1/ általános képletű vegyületekre, amelyekben R je//R^/-általános képletű csoport, a 4,634,617 lentése R5-C=C-/R^2 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban / szaba dalmas: Hamashima / találhatunk példákat és ezt a leirást e hi vatkozás révén a jelen leírás részévé tesszük. Néhány példa a helyettesitőkre:
^12 jelenése hidrogénatom,
R^ jelentése fenil-, furil-, tienil-, oxazolil-, izoxazolil-, adott esetben védett amino-izoxazolil-, tiazolil-, adott esetben védett amino-tiazolil-, tiadiazolil- és amino-tiazolil-csoport és
Rg jelentése 1-3 szénatomos alkenil- és -Ch^CC^H csoport.
Ha az /1/ általános képletben R^ jelentése fenilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkil- vagy helyettesített fenilcsoport, az ilyen csoportokra példa a benzil-, 4-hidroxi-benzil-,
4-klór-benzil-, 3-karboxi-benzil-, 3-klór-4-hidroxi-benzil-, 2-fenil-etil-, 1-fenil-etil-, 3-fenil-propil-, 4-hidroxi-2-fenil-propil-, 3-fenil- butil- és hasonló fenil-alkil-csoportok.
Ha R^ jelentése amino- vagy védett amino-csoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, a megfelelő példák közé tartozik a 2-amino-etil-, 3-amino-propil-, 4-amino-butil-, 2-amino-propil-csoport és az olyan csoportok, amelyekben az ami- 18 no-csoport védőcsoportot hordoz.
Ha Rg jelentése 2-4 szénatomos alkenilcsoport, a megfelelő példák közé tartozik az allil-, buten-2-il-, buten-3-il-, buten-1-il- és a hasonló csoportok.
R^’ jelentése azonos lehet a karbacefalosporin területen ismert 2. helyzetű oldalláncokéval, amilyen pl. a hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, halogénatommal helyettesített 1-5 szénatomos alkil-csoport, halogénatom, hidroxi-, 1-5 szénatomos alkoxi-, 1-5 szénatomos aciloxi-, 1-5 szénatomos acil-, 1-5 szénatomos alkil-tio- és ciano-csoport. Ezek és más hasonló helyettesitők megtalálhatók a 4,302,540 / Hirata et al. /, 4,291,164 / Hirata et al. / és a 4,734,494 sz. / Hirata et al. / amerikai szabadalmi leírásban, amelyeket e hivatkozás révén a jelen leírás részévé teszünk.
Az előbbiekben meghatározott 1-karbacefalosporinokat az 1. Táblázatban foglaljuk össze; az oszlopok fejlécében szereplő jelölések az /1/ általános képletre vonatkoznak.
1. Táblázat
R Rj R2 fenil
2,6-dimetoxi-fenil fenil-metil
2-amino-metil-fenil-metil fenoxi-metil fenil-tio-metil
4-klór-fenil-tio-metil
2-tienil-metil
-OCH} • · · ·
- 19 - « · · · ·· • · · · • · · · • · · · ·· ···
2-tienil-metil H H
2-furil-metil H H
4-piridil-tio-metil H H
alfa-amino-benzil H H
alfa-karboxi-benzil H H
alfa-hidroxi-benzil H H
2-amino-tiazol-4-il-metil H H
/2-amino-tiazol-4-il/-metoxii- -imino-metil H H
/lH/-tetrazolil-metil H H
/2-amino-tiazol-4-il//2-karboxi-prop-2-il/-oxi-imino-metil H H
alfa-amino-1,4-ciklodienil-metil H H
4-amina-piridin-3-il-metil H H
alfa-szulfamino-benzil H H
alfa-szulfamino-tien-2-il-metil H H
4-amino-piridazin-3-il-metil H H
/2-amino-tiazol-4-il/-/karboxi- -metoxi-imino/-metil H Na+
/2-amino-tiazol-4-il/-/2-karboxi- -prop-2-il/-oxi-imino-metil H K+
2-tienil-metil H Li+
/2-amino-tiazol-4-il/-/szin-metoxi-imino/-metil H H
H H benzil
metil H II
nc-ch2- H H
ci-ch2- H pMB
f3c-s-ch2- H H
2,6-dimetoxi-fenil H Na+
4-metil-fenil H pMB
- 20 • « · ·
4-klór-fenil H benzil
3-hidroxi-fenil H It
fenoxi-metil H
H pNB
4-klór-fenoxi-metil H H
4-hidroxi-fenoxi-metil H H
benzil H H
11 H benzil
4-fluor-fenil-tio-metil H H
4-klőr-benzil H H
2-amino-metil-benzil H H
3-karboxi-metil-benzil H H
2-tienil-metil H benzil
_ II H pNB
2-benzotienil -metil H H
2-benzofuril-metil H H
l,3,4-tiadiazol-2-il-metil H H
1,3,4-oxadiazol-2-il-metil H H
alfa-amina-benzil H pMB
alfa-amino-benzil H 2,2,2-triklor-etil
alfa-amino-/4-hidroxi-benzil/ H H
alfa-amino-/3-metil-szulfonil-amino-benzil/ H H
alfa-formil-oxi-benzil H H
alfa-karboxi-/4-hidroxi-benzil/ H H
alfa-szulfobenzil H H
alfa-/N^-metil-N^-/2-klór-benzoil/-ureido/-benzil H H
alfa-/N^-/metil-amino-karbonil/-N^- -metil-ureido/-4-hidroxi-benzil H H
• · ♦ · · · · • · » · · 2j ···· ·« ··«· alfa-/3-acetil-imidazolidin-2-on-l-il-karbonil-amino/-benzil ΗH alfa/3-metilszulfonil-imidazolidin-2-on-l-il-karbonil-amino/-benzil ΗH alfa-/4-etil-piperazin-2-dion-l-il-karbonil-amino/-benzil ΗH alfa-/4-hidroxi-benzamido/-benzil ΗH alfa-/3,4-dihidroxi-benzamido/-benzil ΗH
Az /1/ általános képletű 3-trifluor-metil-karbacefemek az 1. reakcióvázlatban bemutatott úton állíthatók elő.
Az 1. reakcióvázlat szerinti 3-trifluor-metánszulfonil-oxi/triflát vagy!Tf /-karbacefem kiindulási anyagot a 4,673,737 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti módszerrel / Evans et al. / állíthatjuk elő, amely leírást e hivatkozás révén a jelen leírás részévé teszünk. Ezt a 3-triflát kiindulási anyagot először tiofneollal reagáltatjuk nitrogén alatt egy amin jelenlétében / ilyen előnyösen egy tercier amin, pl. trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin / 7beta-fenoxi-acetil-amino-l-karba/l-detia/-3-fenil-tio-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilészter előállítására.
A 3-fenil-tio-köztiterméket ezután nitrogén atmoszférában tributil-ón-hidriddel reagáltatjuk egy szabadgyökös reakció iniciátor / pl. 2,2’-azo-bisz/izobutiril-nitril/ = AIBN / jelenlétében és a reakcióelegyet előnyösen kb. 12Q°C-ra melegítjük fel, a
3-/tri-n-butil/-sztannát köztiterméknek a bemutatott módon való előállítására. Ezt az ón-köztiterméket egy pozitív halogénezőszerrel - előnyösen brómmal - reagáltatjuk 7beta-fenoxi-acetil-amino-l-karba/l-detia/-3-bróm-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilészter előállítására. A 3-bróm-köztiterméket ezután felmelegitjük / előnyösen kb. 70°C-ra / és kadmium, réz/I/klorid, dibróm • ·
- 22 - ......... ’
-difluor-metán és DMF keverékével reagáltatjuk 7beta-fenoxi-acetil-amino:-l-karba/l-detia/-3-trifluor-metil-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilészter előállítására. Előnyben részesítjük a OMF alkalmazását, de a megfelelő vegyületek közé tartoznak az /R”//R” 7N-C/O//R’/ általános képletű vegyületek, amelyekben
R’ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R?’ és R”’ jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy ezek a nitrogénatommal együtt telitett gyűrűt, pl. pirrolidint vagy piperidint képeznek.
Ezt a köztiterméket a továbbiakban di-terc.butil-dikarbonáttal -/terc.BOC/^O- acilezzük, majd egy bázissal, pl. LiOH-dal reagáltatjuk a 7beta-/terc.butil-oxi-karbonil-amino/-köztitermék előállítására / ez a reakcióvázlaton nem látható /. További, a tere.butoxi-karbonil-védőcsoport fenoxi-acetil-védőcsoportra való kicserélésével kapcsolatos részleteket ír le a 0301877 számon közzétett, 8836996.5 számon benyújtott európai szabadalmi bejelentés / Éli Lilly /.
A terc.butoxi-karbonil-/terc.BOC-/-csoport és a benzhidril-észtercsoport ezután ismert módszerekkel eltávolítható, pl. trifluor-ecetsavval / TFA / anizol jelenlétében. A kapott 7-amino-3-trifluor-metil-maggal rendelkező köztiterméket N-acilezzük egy olyan vegyülettel, amely a keresett 7-acil-csoportot aktivált alakban tartalmazza. Az 1. reakcióvázlat szerint a D-fenil-glicil-csoportot úgy visszük be, hogy a 7-amino-magot tartalmazó köztiterméket a D-fenil-glicin Trec.BOC-csoporttal védett anhidridjével reagáltatjuk. Az utóbbit - /n/ képlet - tere.BOC-csoporttal védett fenil-glicin és klórhangyasav-izobutilészter reakciójával állítjuk elő.
A fennmaradó tere.butoxikarbonil-védőcsoportok ezután trifluor- 23 ♦ · ·· · *·*··· · • · · · · • · · · · ···· ·* »»· ·
-ecetsavas kezeléssel távolithatók el. Bár amino-védőcsoportként fenoxi-acetil- és terc.butoxi-karbonil-/terc.BOC/-csoport és karboxi-védőcsoportként benzhidril-csoport alkalmazását mutattuk be, a beta-laktám kémiában járatos átlagos szakember számára magától értetődő, hogy funkcionális ekvivalensként más karboxi- és aminovédőcsoportok is alkalmazhatók.
Az 1. reakcióvázlat szerinti eljárást lényegében vizentes körülmények között hajtjuk végre: ez olyan reakciókörülményeket jelent, amelyek virtuálisan vízmentes közeget biztosítanak. Ennek megfelelően az eljárásban való felhasználás előtt az oldószereket szárítjuk. A megfelelő szerves oldószerek közé tartozik a metilén-klorid, kloroform, metanol, toluol, a di- vagy a triklór-etán, tetrahidrofurán /THF/, dimetil-propilén-karbamid /DMPU/, hexametil-foszforsav-triamid /HMPA/, dimetil-acetamid, tetrahidropirán, dioxán, acetonitril, dietil-éter, dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, dimetoxi-etán és ezek elegyei.
Szabadgyökös iniciátorokat ir le egy cikkéban Laird és üorgensen / Free Radical Chain Reaction; J.Org.Chem., vol. 55, no. 1, p. 9-27, 1990 /, amelyet e hivatkozás révén e leírás részévé teszünk. A megfelelő, szabadgyökös reakciókat iniciáló vegyületek közé tartozik az AIBN, Bu^SnH, Cl-jCBr, a benzoil-peroxid és más vegyületek, amelyeket a hivatkozott cikk a 19. oldalon, a VI.Táblázatban közöl. Más iniciálási lehetőség a fotolizis; más iniciátorok alkalmazása, amilyen / ahol X jelentése Cl, Br vagy I ; Schlecker et al., Chem.Ber. 110, p. 2880, 1977 /, / Russel, Kaup: JACS 91, p. 3851, 1967 /,fémsók / Toong, Yates: □ Chem.Soc., Chem.Commun., p. 205, 1978 / és tiohidroxámsav-észterek alkalmazása / Barton et al., Tetra.Let. 25, p. 1955, 1984 / stb.
4« · ··«· «·*··· · 4 · · · · * * · · * ···· ·· ··· *
A pozitív halogénezőszer kifejezést úgy határozzuk meg, hogy ez egy elektrofil halogénatomot tartalmazó vegyület, vagy más szavakkal: ez a vegyület pozitív töltésű halogénatomot ad le. Néhány példa az ilyen vegyületekre:
SbF5, F2, IF5, BrF3, SF4, Cl2, HOC1, /CH2CO/2NC1, N-klór-szukcinamid, Me-jCOCl, NO2C1, SO2C12, Br2, 1,3-dibróm-hidantoin, N,N-dibróm-benzolszulfonamid, HOBr, N-bróm-szukcinamid, C^HgO^B^, IC1, IBr, I2, N-jód-szukcinamid és 1,3-dijód-5,5-dimetil-hidantoin.
A 2. reakcióvázlat az /1/ általános képletű vegyületek szintézisét mutatja be arra az esetre, ha az 1. reakcióvázlat szerinti eljárást alkalmazzuk és a benzhidril-védőcsoport helyett p-nitro' -benzil-csoportot mint karboxi-védőcsoportot alkalmazunk.
A trifluor-acetát köztiterméket N-metil-morfolin /NMM/, /terc.-butoxi-karbonil-amino/-3-fluor-fenil-ecetsav /NHt-Boc-FPAA/ és 1-klór-3,5-dimetoxi-triazin /CDMT/ keverékével reagáltatjuk a terc.Boc csoporttal védett köztitermék előállítására. Ezt a köztiterméket cink és HC1 keverékével, majd trifluor-ecetsavval kezeljük.
Egy további megoldás szerint az /1/ általános képletű trifluor-metil-karbacefemek a 3. reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő.
A 3. reakcióvázlat szerint a 3-triflát köztiterméket vízmentes szerves oldószerben a 3-bróm-köztitermékké alakítjuk át, helyettesítési reakcióval, egy bromid-iont tartalmazó só / előnyösen LiBr / alkalmazásával, egy szférikusán gátolt amin bázis jelenlétében. A bromid-iont tartalmazó sók közé tartoznak az alkálifém-bromidok, tetraalkil-ammónium-bromidok és tetraalkil-foszfónium-bromidok. A szférikusán gátolt amin bázisok közül kitüntetett a 2,6-lutidin alkalmazása.
A 3-bróm-köztiterméket közvetlenül a 3-trifluor-metil-köztiter- 25 mékké alakítjuk át cink és dibróm-difluor-metán keverékével végzett kezeléssel, réz/I/bromid és DMF jelenlétében. A 7beta-fenoxi-acetil-amino-l-karba/l-detia/-3-trifluor-metil-3-cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzil-észtér köztiterméket Ζπ/HCl-lel kezeljük a p-nitro-benzil észtercsoport eltávolítására, majd a savat allil-bromiddal újra-észterezzük. A fenoxi-acetil-csoportot ismert módon távolitjuk el, PCl^/piridin/izobutanol alkalmazásával. A kapott 7beta-amino-l-karba/l-detia/-3-trifluor-metil-3-cefem-4-karbonsav-allilészter-hidroklorid köztiterméket a választott karbonsav aktivált alakjának megfelelő vegyülettel kezelhetjük; a 7-acilhelyettesitőt igy csaknem azonos módon viszszük be, amint azt az 1. reakcióvázlatban bemutattuk. A 4-allil-védőcsoportot ezután a karboxi-csoport védőcsoportjának eltávolítására alkalmas valamelyik ismert módszerrel távolíthatjuk el, pl. tetrakisz-trifenil-foszfin-palládium/O/ alkalmazásával. Ezt követően trifluor-ecetsavval eltávolítjuk a terc.Boc védőcsoportot, a megfelelő /1/ általánosképletű vegyület keletkezése közben.
Akárcsak az 1. reakcióvázlatban, a 3. reakcióvázlatban bemutatott amino- és karboxi-védőcsoportok is csupán szemléltető jellegűek és a beta-laktám területen jártas átlagos szakember számára nyilvánvaló, hogy más védőcsoportok is alkalmazhatók.
Mind az 1., mind a 3. reakcióvázlat esetében a 3-bróm-köztiterméket egy olyan keverékkel reagáltatjuk, amely réz/I/-halogenidet / bromidot, kloridot vagy jodidot /, dihalo-difluor-metánt, kadmiumot vagy cinket és DMF-t vagy egy /R”//R”’/N-C/0//R’/ általános képletű vegyületet tartalmaz, amelyben R’, R’’ és R’” jelentése az előbbiekben megadott.
- 26 Feltételezzük, hogy ebből a keverékből in sitii trifluor-metil-réz keletkezik, amely a 3-trifluor-metil-köztitermék keletkezése közben reagál a 3-bróm-köztitermékkel. A rézzel együtt előnyösen legalább 1 mólegyenértéknyi trifluor-metil-kadmiumnak vagy trifluor-metil-cinknek kell jelen lennie, annak érdekében, hogy legalább elméletben legalább 1 mólegyenértéknyi trifluor-metil-réz képződjék.
A helyettesítési reakciót, amelynek során a 3-triflát a 3-bróm-köztitermékké alakul át, részletesebben a 4. reakcióvázlaton mutatjuk be.
A 4. reakcióvázlatban R-^ és R2 jelentése az előbbiekben megadott, míg A jelentése
R-C/O/-NHáltalános képletű védett amino- vagy acil-amino-csoport, ahol R jelentése az előbbiekben megadott. A reakció aprotikus oldószerekben megy végbe, amelyeket az előbbiekben ismertettünk.
A 3-triflátot litium-bromiddal és előnyösen 2,6-lutidinnel reagáltatok. A keveréket kb. 60-70°C közötti hőmérsékletre melegítjük fel / előnyösen kb. 65°C-ra / és ezen a hőmérsékleten tartjuk a 3-bróm-származék keletkezéséhez szükséges ideig. A melegítési idő előnyösen hosszabb, mint 16 óra, és előnyösebben kb. 48 órát tesz ki. A kapott termékek rendszerint a delta2/delta3 izomerek keverékei.
A delta2 izomer ezután a delta3 izomerré alakítható át oly módon, hogy azt egy erős bázissal, pl. l,8-diazabiciklo/5.4.0/undec-7-énnel /DBU/ vagy l,5-diazabiciklo/4.30/non-5-énnel /DBN/' reagáltatjuk. Mint erre korábban rámutattunk, a 3-bróm-vegyület hasznos köztitermék az /1/ általános képletű vegyületek előállításához. Másrészt azonban a 3-bróm-származékok önmagukban is
- 27 hasznos antibiotikumok. A 3-bróm-vegyületek a 3-trifluor-metil-származékokhoz hasonlóan alakíthatók át l-karba/l-detia/-3-cefem-3-bróm-4-karbonsavak vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik képződése közben. A 3. reakcióvázlatból pl. elhagyható ennek során az a lépés, ha /3-bróm/-cefemeket kívánunk előállítani, hogy a 3-bróm-származékot a 3-trifluor-metil-származékká alakítsuk át.
A szférikusán gátolt amin bázis kifejezés egyaránt jelent aromás és alifás szférikusán gátolt aminokat. A szférikusán gátolt aromás aminok közé tartoznak azok, amelyek a nitrogénatommal szomszédos aromás szénatomhoz kötve egy alkil-helyettesitőt tartalmaznak. Kitüntetettek a metilcsoportnál nagyobb csoportok, igy az etil-, izopropil-, terc.butil- és az arilcsoportok.
Szférikusán gátolt aminként méginkább kitüntetett aromás aminok azok, amelyekben legalább mindkét, a nitrogénatommal szomszédos aromás szénatom 1-6 szénatomos alkil- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxi-csoportokkal helyettesített. Használhatók továbbá biciklusos és policiklusos aminok is, amennyiben a nitrogénatommal szomszédos legalább egyik szénatom megfelelő helyettesitőt hordoz.
Használhatunk szférikusán gátolt alifás aminokat is, amilyenek pl. a tercier aminok, igy a diizopropil-etil-amin, etil-difenil-amin stb.
A találmány tárgya másrészt olyan 7beta-amino-l-karbacefalosporin-származékok, sóik és észtereik előállítása, amelyek köztitermékként használhatók az /1/ általános képletű antibiotikumok előállításához. Ezek a köztitermékek a /11/ általános képlettel irhatok le, ahol R, >
R2 és R^1 jelentése az /1/ általános képlettel kapcsolatban megadott. A találmány oltalmi körébe tartozik e vegyületek savaddiciós sóinak és ha R^ jelentése hidrogénatom, alkálifém-, alkáli földfém és amin-sóinak előállítása is.
- 28 A /11/ általános képletű 7-amino-vegyületek sót képeznek az ismert savakkal, amilyenek az ásványi savak / pl. a sósav, hidrogén-bromid, kénsav és foszforsav / és a szerves szulfonsavak, amilyen pl. a metánszulfonsav, π-bután-szulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluol-szulfonsav és a naftalinszulfonsav. Ezek a sók felhasználhatók a 7-amino-savak és észtereik elkülönítésére és tisztítására. A /11/ általános képletű vegyületek sókat képezhetnek alkálif ém-és alkáli földfém -hidroxidokkal,-karbonátokkal és hidrogénkarbonátokkal. Példák az ilyen sókra a nátrium-, kálium-, kalcium- és magnéziumsók. Sók képezhetők aminokkal, igy dibenzil-aminnal, ciklohexil-aminnal, trietil-aminnal, etanol-aminnal, dietanol-aminnal stb. is.
A /11/ általános képletű 7beta-amino-l-karba-3-cefem-származékokat egy RCOOH általános képletű karbonsavval vagy ennek egy reakcióképes származékával N-acilezzük az /1/ általános képletű vegyületek előállítására. Az N-acilezést azokkal az általános acilezési eljárásokkal végezhetjük, amelyeket a cefalosporin mag / pl. a =-ACA és a 7-ADCA / N-acilezésére általában alkalmaznak, így pl. a /11/ általános képletű maggal rendelkező vegyületet egy RCOOH általános képletű savval reagáltatjuk dehidratálószer, pl. egy karbodiimid, igy diciklohexil-karbodiimid jelenlétében.
Egy másik megoldás szerint a karbonsav átalakítható a karboxi-csoporton képezett reakcióképes származékává és ezt a reakcióképes származékot alkalmazzuk az N-acilezéshez. A karboxi-csoporton képezett reakcióképes származékként a következő vegyületek alkalmazhatók:
- savhalogenidek, savazidok,savanhidridek / pl. a klórhangyasav-etilészterrel és klórhangyasav-izobutilészterrel képezett aktív észterek /, • · ·
- fenil-karbamátok,
- N-hidroxi-imidek, pl. az N-hidroxi-szukcinimiddel és az N-hidroxi-ftálimiddel képezett származékok és a hidroxi-benztriazollal /HBT/ képezett imidek és a hasonló aktivált karboxi-származékok.
Az N-acilezés közben az RCOOH általánosképletű karbonsavban jelenlevő szabad amino- vagy karboxicsoportokat kívánt esetben védőcsoportokkal láthatjuk el.
A találmány egy további tárgya /111/ általános képletü köztitermékek előállítása, amelyekben
Rp R£ és R^’ jelentése az előbbiekben megadott,
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkil-vagy arilcsoport és
W jelentése amino-védőcsoport vagy egy karbonsavból leszármaztatható acilcsoport.
Az aril kifejezés monociklusos aromás vegyületre vonatkozik, amelyben egy gyűrű-szénatomról - a gyűrű természetéből eredően egy hidrogénatom hiányzik. Ilyen a fenil-, tolil- és dimetil-fenil-csoport és idetartoznak az 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített arilcsoportok is.
A karbonsavból leszármaztatható acilcsoport kifejezés a karbacefalosporinok és cefalosporinok területén ismert 7. helyzetű és a penicillin kémiában ismert 6. helyzetű oldalláncokat foglalja magában. Ezek az R-C/O/- általános képlettel írhatók le, amelyben R jelentése az előbbi.
A találmány, egy további vonatkozásban, egy /1’/ általános képletü kitüntetett kiviteli alakra - és ezek gyógyászati szempontból elfogadható sóira - vonatkozik; e képletben R^ és R^ jelentése az előbbiekben megadott. Méginkább kitüntetettek azok a vegyületek, amelyekben R^ jelentése az előbbiekben meghatáro♦ ·« *····· i • · · · ·
- 30 - ·“· * ·* :· : zott R^-mal azonos, amilyen pl. a tienil-, furil-, benzofuril-, benzotienil-, benzo-amino-tiazolil-, fenil-, helyettesített fenilés ciklohexadienil-csoport. Különösen kitüntetettek azok a vegyületek, amelyekben R^ jelentése fenil-, 4-hidroxi-fenil- vagy 2-amino-tiazolil-csoport.
A találmány tárgya egy további vonatkozásban eljárás /IV/ általános képletű vegyületek előállítására, amely abból áll, hogy /IV’/ általános képletű vegyületeket - e képletben
X jelentése halogénatom,
F?2, R2’ és jelentése az előbbiekben megadott és az R^R^qN- csoport egy védett aminocsoport vagy R^ jelentése hidrogénatom és R^q jelentése egy karbonsavból levezethető acilcsoport lényegében vízmentes közömbös szerves oldószerben reagáltatunk egy keverékkel, amely réz/I/halogenidet, kadmiumot vagy cinket, egy dihalo-difluor-metánt és vagy DMF-t, vagy egy /IV’’/ általános képletű vegyületet - ahol R’, R’ ’ és R”’ jelentése az előbbiekben megadott - tartalmaz, vagy trifluor-metil-rézzel.A reakciót a kb. 10°C - 90°C hőmérséklettartományban, előnyösen kb. 60°C-on végezhetjük.
A találmány további tárgya eljárás /V/ általános képletű vegyületek előállítására, amelyre az jellemző, hogy egy /V’/ általános képletű vegyületet közömbös szerves oldószerben vagy oldószer alkalmazása nélkül reagáltatunk legalább 1 egyenértéknyi HSn/R^/^ általános képletű vegyülettel, egy szabad gyökös iniciátor jelenlétében; e képletekben
Rp R2, R2’, R?, és R^ jelentése az előbbiekben megadott és/ ^11 szénatomos hidrokarbil-tiol vagy 1-10 szénatomos • 4 · 4 · ···* «····♦ ♦ • · · · · • 4 · · 4
- 31 hidrokarbil-szelenil csoport.
A reakcióelegyet előnyösei* kb. 120°C hőmérsékletre melegítjük fel.
Az 1-10 szénatomos hidrokarbil-tiol csoport és az 1-10 szénatomos hidrokarbil-szelenil csoport kifejezés per definitionem R^S- ill. R^Se- csoportot jelent; e képletekben R^ jelentése 1-10 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, trifluor-metil-, karboxi-, karbamoil-, amino-, 1-4 szénatomot alkil-amino-, di-/l-4 szénatomos/-alkil-amino-, ciano-, fenil- vagy az R esetére meghatározott helyettesített fenil-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített 1-10 szénatomos alkil-csoport,2-10 szénatomos alkenil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy az R esetében meghatározott módon helyettesített fenil-csoport, egy 5-vagy 6-tagú heterociklusos csoport, mint tienil-, furil-, pirrol.il-, imidazolil-, pirazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, benzamino-tiazolil-, izotiazolil-, oxadiazolil-, tiadiazolil-, triazolil-, tetrazolil-, piridil-, pirimidil-, triazinil- vagy pirazinil; egy benzo-heterociklusos csoport, mint benzotienil-, benzofuril-, indolil-, benzimidazolil- vagy benztriazolil-csoport, és az említett 5- vagy 6-tagú heterociklusos és az említett benzo-heterociklusos csoportok 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, amino-, karboxi-, ciano- vagy karbamoil-csoporttal vagy halogénatommal lehetnek helyettesítve.
Ha az említett heterociklusos vagy benzo-heterociklusos csoportok bázisos gyűrű-nitrogénatomot tartalmaznak, a találmány tárgyához tartozónak tekintjük az 1-4 szénatomos alkil-kvaterner sókat is.
A találmány további tárgya eljárás /V’/ általános képletű vegyületek előállítására, amely abból áll, hogy egy /V/ általános képletű vegyületet, amelyben
Rp ^2’ ^2?’ ^9’ ^10 é5 jelentése az előbbiekben megadott és
X jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, közömbös szerves oldószerben egy - előnyösen kb. 1,0-1,2 egyenértéknyi mennyiségben vett - pozitív halogénezőszerrel regaáltatunk. A reakció hőmérséklet-tartománya kb. -78°C és a szobahőmérséklet /21°C/ közötti és előnyösen kb. -78°C és -40°C közötti.
A találmány vonatkozik a /VI/ általános képletű vegyületek előállítására is: e képletben
Rp és R2’ jelentése az előbbiekben meghatározott és
A jelentése amino-, védett amino-csoport vagy egy R-C/0/-NHáltalános képletű csoport, amelyben R jelentése az előbbi.
Ennek során úgy járunk el, hogy egy /VI’/ általános képletű vegyületet egy bromid-iont tartalmazó só / igy egy alkálifém-bromid, tetraalkil-ammónium-bromid vagy tetraalkil-foszfónium-bromid, előnyösen LiBr / jelenlétében egy szférikusán gátolt amin, pl. 2,6-lutidin alkalmazása mellett megfelelő időn át és megfelelő hőmérsékleten reagáltatunk. A kitüntetett hőmérséklet-tartomány kb. 21°C - 70°C, és leginkább előnyös a kb. 65°C-on végzett reakció.
A találmány kiterjed az előbbi, egy izomerizációs lépést magában foglaló eljárásra is, amelynek során a delta2 izomert a delta3 izomerré alakítjuk át oly módon, hogy egy erős bázis, pl. DBU vagy DBN hatásának tesszük ki.
A találmány tárgyát képezik a /VI/ általános képletű vegyületek per se is. Magától értetődik, hogy ha A jelentése -Nl·^ csoport, a /VI/ általános képletű vegyületek sókat képeznek, amint ezt a /11/ általános képletű vegyületekkel kapcsolatban bemutattuk és hasonló módon acilezhetók.
Ugyancsak a találmány tárgyát képezi egy eljárás fertőző betegségek emberben és állatban való kezelésére, valamint a kezelési eljárásban való bevitelre alkalmas gyógyszerkészítmények. A találmány szerinti kezelési eljárás abból áll, hogy embernek vagy állatnak az /1/ általános képletű vegyületből antibiotikusan hatásos, nem toxikus dózist adunk be. Erre a célra alkalmazhatók a /VI/ általános képletű vegyületek is, amelyekben R^ jelentése hidrogénatom, vagy ezek gyógyászati szempontból elfogadható sói.
A találmány szerinti 1-karbacefalosporinok megfelelő bázisokkal sókat, különcsen gyógyászati szempontból elfogadható nem toxikus sókat képezhetnek. Az 1-karbacefalosporinok karboxicsoportja sókat képezhet az alkáli- és alkáli földfém hidroxidokkal, karbonátokkal és hidrogénkarbonátokkal. Példák az ilyen, gyógyászati szempontból elfogadható sókra a nátrium-, kálium-, kalciumés magnéziumsók. Sók képezhetők aminokkal, igy dibenzil-aminnal, diciklohexil-aminnal, trietil-aminnal, etanol-aminnal, di-etanol-aminnal és hasonló aminokkal is. Hasonlóképpen ha az 1-karbacefalosporin két vagy több karboxicsoporttal helyettesített, a szokásos sóképzési módszerekkel állíthatjuk elő a di- és tri-sókat.
A találmány szerinti 1-karbacefalosporin-származékok, amelyek a 7. helyzetű oldalláncban aminocsoport helyettesitőt tartalmaznak, megfelelő savakkal sókat képeznek; igy juthatunk az antibiotikumok gyógyászati szempontból elfogadható sóihoz. A megfelelő savakra példa a sósav, hidrogén-bromid, kénsav és a foszforsav.
A találmány szerinti 1-karbacefalosporinok, amelyekben R? jelentése hidrogénatom, belső sókat képezhetnek, ha a 7. helyzetű helyettesítő szabad aminocsoportot tartalmaz.
• · ««*··· « • * · · · • · · · ·
- 34 Az antibiotikusan hatékony mennyiség 25 mg és 2 gramm között helyezkedik el. A vegyületet - a sót vagy észtert - egyszeri dózisban vagy a nap folyamán több részletre osztott dózisban vihetjük be. A kezelést 7-10 napon át vagy hosszabb ideig is folytathatjuk a fertőzés súlyossága függvényében. A konkrét dózis és az adagolási mód olyan tényezők függvénye, mint a beteg tömege és kora, az adott fertőző organizmus minősége, a fertőzés súlyossága, a beteg általános egészségi állapota és az egyéni antibiotikum-érzékenység.
Az 1-karba/l-detia/cefemet parenterálisan, orálisan, szubkután vagy rektálisan vihetjük be. Mint más beta-laktám antibiotikumok esetében is, a találmány szerinti eljárást profilaktikusan alkalmazhatjuk a fertőzés megelőzésére a fertőzésnek való kitétel után vagy az esetleges kitétel előtt, pl. operációt megelőzően. Az 1-karba/l-detia/-cefem antibiotikum a szokásos módszerekkel adagolható be, pl. kapszula, tabletta, kúp alakban, vagy injekció ill. intravénás infúzió formájában.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények az /1/ vagy /VI/ általános képletü l-karba/l-detia/-3-cefem vegyület - amelyben R? jelentése hidrogénatom - vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját - antibiotikLsan hatásos, nem toxikus mennyiségben - és egy gyógyászati szempcntból elfogadható vivőanyagot tartalmaznak.
A gyógyászati szempcntból elfogadható sók az antibiotikum alkalmas alakját képviselik az antibiotikum-gyógyszerkészítmények előállítása szempontjából. Az orális bevitelre szolgáló készítmények közé tartoznak a kapszulák, tabletták, gyógycukorkák és folyékony szuszpenziók. Orális alkalmazásra az antibiotikumot, sóját vagy észterét , amely száraz por alakú, zselatin kapszulákba töltjük be. Az antibiotikum összekeverhető segédanyagokkal is, pl.
• · stabilizálószerekkel, a kapszulába való töltés előtt. Egység-adagolási készítmények előállításához a kapszulák kb. 100 mg - kb. 500 mg anyagmennyiséget tartalmazhatnak.
A kb. 100 mg - 500 mg antibiotikumot, sóját vagy észterét tartalmazó table++ák szokásos módszerekkel készíthetők ki. A hatóanyagon. kívül ezek kötőanyagot, szétesést elősegítő szert, stabilizálószert, antioxidánst stb. tartalmazhatnék.
A gyermekgyógyászatban és idősek számára folyékony antibiotikum-készítmények állíthatók elő. Gyermekek számára az antibiotikum szuszpenziókat orálisan alkalma zható segédanyagokkal egészítjük ki, amilyenek a szuszpendálószerek, izanyagok, stabilizálószerek stb. Az antibiotikum-oldatokhoz ugyancsak adhatunk a kikészítés során oldhatóságot fokozó szereket, izanyagokat, cukrot, vizet stb.
Az antibiotikumot tartalmazó, injekció céljára szolgáló parenterális készítményeket injekciós vízzel, Ringer-oldattal, fiziológiás sóoldattal vagy glukóz-oldattal állítjuk elő. Az antibiotikum infúziós módszerrel intravénás folyadékban is beadagolható .
Parenterális alkalmazáshoz az antibiotikumot vagy származékát előnyösen száraz kristályos por vagy liofilizált por alakban készítjük elő és ampullákba töltjük. Ezek az ampullák kb. 100 mg - kb. 2 gramm antibiotikumot tartalmazhatnak.
Az egyes rövidítések magyarázata a következő:
terc.boc tere.bijtoxi-karbon.il vagy terc.butil-oxi-karbonil
HPLC nagyteljesítményű folyadeíkkromatográfia
THF tetrahidrofurán
J kapcsolási állandó az NMR spektrumokban, Hz-ben
DMF N,Ν-dimetil-formrmid • ·
DMPU dimetil-propilén-karbamid
BSU bisz/trimetil-szilil/karb&mid
BSA bisz/trimetil-szilil/-acetimid
DMAP dimetil-amino-piridin
DBU l,8-diazabiciklo/5.4.0/undec-7-én
AIBN azo/bisz-izobutiril-nitril/
DCC diciklohexil-karbodiimid
TFA trifluor-ecetsav
HM PA hexametil-foszforsav-triamid
DMSO dimetil-szulfoxid
Kísérleti Rész
1. Preparátum /7S,6R/-7-Fenoxi-acetamidci-3-fenil-tio-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter
40,0 g / 63,00 mmol / /7S,6R/-7-fenoxi-acetamido-3-trifluor-metil-szulfonil-oxi-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert 180 ml vízmentes acetonitrilben nitrogén atmoszférában 15,4 ml / 88,0 mmól / diizopropil-etil-aminnal és 7,1 ml / 69,0 mmol / tiofenollal reagáltatunk. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertet jlik. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot szilikagél-kromatográfiával tisztítjuk / az eluálást 35:65 etil-acetát/hexán eleggyel végezve /. 33,45 o / 90% / világossárga szilárd anyagot kapunk. ^-NMR / COC13, delta /: 7,2-7,6 / m, 19H /, 7,08 / t, 3=7Hz,
1H /, 7,05 / s, lh /, 6,90 / d, j=8Hz, 2H /, 5,44 / m, 1H /, 4,54 / s, 2H /, 3,81 / dt, J=5; 12Hz, 1H /, 2,0-
2,3 / m, 2H /, 1,7-1,8 / m, 1H /, 1,3-1,5 / m, 1H /
2. Preparátum /7S,6R/-7-fenoxi-acetamido-3-bróm-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter
150 g / 0,238 mól / /7S,6R/-7-fenoxi-acetamido-3-trifluor-metil-szulfonil-oxi-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert 1600 ml vízmentes DMF-ben oldunk és az oldathoz 63,8 g / 0,595 mól / 2,6-lutidint és 121,1 g / 1,43 mól / litium-bromidot adunk. A reakcióelegyet 30 perc alatt 65°C-ra melegítjük fel és ezen a hőmérsékleten tartjuk 64 órán át. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és az oldószer 75%-át 50°C-on csökkentett nyomáson eltávolítjuk.
A szuszpenziót etil-acetát/éter eleggyel hígítjuk, háromszor mossuk NaHCü-j oldattal, háromszor IN HCl-lel és sóoldattal, MgSO^ fölött szárítjuk, szilikagélen szűrjük át 10¾ etil-acetátot tartalmazó metilén-klorid alkalmazásával és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, amíg megindul egy szilárd anyag kiválása. A bézsszinű szilárd anyagot / 34,4 g / összegyűjtjük és az anyalúgok további bepárlása után még 10,6 g szilárd anyagot nyerhetünk ki. Ezt a két szilárd anyag frakciót egyesítjük, mivel mindkettő a keresett delta3 izomer / a cim szerinti termék /.
A visszamaradó folyadékot sztrippeléssel beszáritjuk; igy 64,7 g delía2/delta3 izomer-elegyet kapunk. Az olefin-izomerek keverékét a következőképpen egyensúlyozzuk ki. A keveréket / 64.7 g; 0,115 mól / 675 ml vízmentes meitilén-kloridban oldjuk, majd az oldatot 4,7 g / 0,o31 mól / DBU-val kezeljük. Szobahőmérsékleten 3 órán át való reagáltatás után a reakcióelegyet szilikagélen szűrjük, 10¾ etil-acetátot tartalmazó metilén-kloriddal mossuk és bepároljuk. A maradékot kismetnnyiségű etil-acetátban cldjuk, • ·
44444«·
4«·4 • · Λ 44
- 38 - ..........
az oldatot hexánnal hígítjuk és 0°C-ra hűtjük. így 17,6 g tiszta delta3 izomert kapunk, míg a fennmaradó 39,4 g-t / az anyalúgból / szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 30/70 toluol/etil-acetátot toluol grádienssel végezve /. így 31,5 g delta2/delta3 keveréket kapunk, amelyet etil-acetátban oldunk, majd az oldatot hexánnal hígítjuk, beoltjuk a termékkel és 0°C-ra hűtjük, így 18,2 g delta3 izomert kapunk és 14,2 g delta2/delta3 elegy marad vissza. Összesen 80,8 g cim szerinti terméket kapunk; kitermelés 61¾.
3. Preparátum /7S,6R/-7-fenoxi-acetil-amino-3-bróm-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav-allilészter a/ 1,0 g / 1,9826 mmól / /7S,6R/-7-fenoxi-acetil-amino-3-trifluor-metil-szulfonil-oxi-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav-allilésztert és 0,689 g / 7,9302 mmól / szárított litiunrj-bromidot 3,0 ml DMF-ben reagáltatunk. A keveréket, miután a szilárd anyag teljeser. feloldódott, lassan kb. 67°C-ra melegítjük és 16 órán át keivertetjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és hozzáadurk 75 ml EtOAc-t és 50 ml 1:1 víz/telített NaHCO^ oldat elegyet. A szerves anyagokat elkülönítjük és 50 ml IN sósavval mossuk, Na^SO^ fölött szárítjuk, szűrjük és vörösesbarna olajjá töményitjük be. Gyorskromatográfiával, az eluálást 7¾ EtOAc-t tartalmazó metilén-kloriddal végezve 87 mg terméket kapunk.: ez kb. 10%-os kitermelésnek felel meg.
b/ 200 mg / 0,3965 mmól /, az a/ pont szerint, előállított triflátot összekeverünk 138 mg / 1,586 mmól / szárított litium-bromiddal és 2 ml DMPU-val, majd a keveréket 6 órán át 65-67°Con tartjuk. A keverékhez 0,4362 mmól 2,6-lutidint adunk és az ···· • ·
elegyet 6 órán át 65-67°C-on tartjuk. A keverékhez 0,4362 mrrc'l
2,6-lutidint adunk és egy éjjelen / 16 órán / át 67°C-on kevertetjük. Az elegyet 50 ml EtOAc és 20 ml telített NaHCO^ elegyébe öntjük. A szerves anyagot 25 ml IN HCl-lel mossuk, elkülönítjük, Ν3£δθ4 fölött szárítjuk, szűrjük és betöményitjük. Barnássárga olajat kapunk. Gyorskromatográfiával, az eluálást 7¾ EtOAc-t tartalmazó nr.etilén-klori ddal végezve 45 mg / 26¾ / delta2/delta3 - 60/40 arányú - izomer-keveréket kapunk.
c/ A b/ pont szerinti eljárást kcvetjük, azzal az eltéréssel, hogy a 2,6-lutidint az eljárás kezdetén / és nem a melegítés megkezdése után / adjuk a keverékhez. A felhasznált mennyiségek:
3-triflát kiindulási anyag 200 mg 0,3965 mmól
2,6-lutidin 92/Ul 0,793 mmól
litium-bromid 138 mg 1,586 mmól
DMPU 2 ml
Ezzel az eljárással 55 mg / 31,2¾ / 60/40 delta2/delta3 izomer-keveréket kapunk .
d/ A c/ pont szerinti eljárást követjük azzal a különbséggel, hogy a DMF-t DMPO-val helyettesítjük'. A felhasznált mennyiségek a következők:
3-triflát kiindulási anyag
2,6-lutidin litium-bromid
DMF
Ezzel az eljárással 61,2 mg / ta3 izomer-ke:veréket kapunk.
e/ A d/ pont szerinti hogy a keveréket kb.
jük. A felhasznált mennyiségek:
145 mg 0,2875 mmól
67yul 0,5749 mmól
100 mg 1,15 mrrc'l
1,5 ml
49¾ / 70/30 arányú delta2/deleljárást követjük azzal a különbséggel,
2,5-szer akkora idcn / 48 órán / át melegít • ·
3-triflát kiindulási anyag
2,6-lutidin litium-bromid g 21,808 mmól 5,08 ml 43,616 mmól 7,6 g 87,232 mmól
DMF 120 ml
Ezzel az eljárással 4,6 g cim szerinti terméket kapunk; kitermelés 48,5% kb. 95/5 arányú delta2/delta3 izomer-elegy. A delta2 izomer adatai:
1H-NMR / 300 MHz, CDCl^, delta /: 7,32 / t, J= Hz, 2H /,
7,10 / d, J=9Hz, 1H /, 7,05 / t, J=6Hz, 1H /, 6,92 / d, 3=8Hz, 2H /, 6,50 / m, 1H /, 5,95 / m, 1H /,
5,35 / m, 3H /, 4,90 / s, lh /, 4,68 / m, 2H /, 4,55 / s, 2H /, 4,15 / m, 1H /, 2,35 / m, 1H /, 2,15 / m, 1H /
IR / CHC13 /: 3019, 1771, 1747, 1691, 1517, 1495, 1236, 1182 -1 cm
MS, m/e: 434 /M+/, 436 /M++2/
Elemzési eredmények a C19H17N2 O^Br képletre
számított : C 52,43 H 4,40 N 6,44
talált : C 52,23 H 4,36 N 6,37
1. példa
/7S,6R/-7-fenoxi-acetamido-3-tributil-sztannil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter
37,0 g /7S,6R/-7-fenoxi-acetamido-3-fneil-tio-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert 32 ml vízmentes diglimben szuszpendálunk és nitrogén atmoszférában 42,1 ml / 157,0 mmól / tributil-ón-hidriddel és 12,4 ml / 75,2 mmól / azo/bisz-izobutiril-nitrillel/ - AIBN - reagáltatjuk. A reakcióelegyet 45 percen át 120°C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük.
• ·
- 41 A maradékot szilikagél kromatográfiával tisztítjuk, az eluálást 40:60 etil-acetát:hexán eleggyel végezve.így 37,1 g / 77¾ / tiszta, viszkózus olajat kapunk.
1H-NMR / CDC13, delta /: 7,55 / d, J~7Hz, 2H /, 7,44 / d, 0= =7Hz, 2H /, 7,2-7,4 / m, 7H /, 7,0-7,1 / m, 2H /, 6,9 / m, 3H /, 5,48 / m, 1H /, 4,56 / s, 2H /, 3,87 / m, 1H /, 2,6-2,7 / m, 1H /, 2,3-2,45 / m, 1H /, 1,9-2,0 / m, 1H /, 1,2-1,4 / m, 12H /, 0,8-0,85 / m, 15H / IR / CHC13 /: 2958,2, 2923,7, 1766,2, 1689,9, 1523,0, 1496,2,
1374,4, 1239,5 cm’1
MS/FAB/: m/e /M+/ 771
UV / EtOH /, lambda 275 nm-en, epszilon = 9960
Elemzési eredmények / C,H,N /: C^H^F^O^Sn
2. példa /7S,6R/-7-fenoxi-acetamido-3-bróm-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter
8,58 g / 11,13 mmól / 1. példa szerinti sztannátot 400 ml vízmentes THF-ben szárazjég/aceton fürdőben lehűtünk és csepegtetve, 30 perc alatt hozzáadunk 100 ml THF-ben 1,78 g / 11,13 mmól/ Br^-t. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, 40:60 etil-acetát:hexán elegy alkalmazásával. 5,02 g / 80¾ / fehérszinű szilárd anyagot kapunk .
1H-NMR / CDC13, delta /: 7,2-7,5 / m, 12H /, 7,0-7,1 / m, 2H /,
6,98 / s, 1H /, 6,9 / d, J=8Hz, 2H /, 5,40 / m, 1H /, 4,54 / s, 2H /, 3,95 / m, 1H /, 2,7-2,8 / m, 2H /, 1,9-2,0 / m, 1H /, 1,5-1,7 / m, 1H /, 1,3-1,4 / m, 1H / • · · — ~ ·♦·· ·· ··· ·
IR / CHC13 /: 3025,2, 1787,0, 1742,2, 1692,7, 1600,6, 1518,9, 1496,0, 1302,3, 1242,7 cm-1
MS /FAB/: m/e /M+/ 561
UV / EtOH /, lambda 275 nm-en / epszilon = 4870 /
Elemzési eredmények/ C,H,N /: ^29H25BrN2D5
3. példa /7S,6R/-7-fenoxi-acetamido-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter
20,0 g / 178 mmól / kadmiumot 100 ml vízmentes DMF-ben szuszpendálunk, a szuszpenziót jégfürdőben, nitrogén atmoszférában lehűtjük és csepegtetve hozzáadunk CF2Br2-t. A reakció sima lefolyása érdekében a jégfürdőt időnként el kell távolítani. Az adagolás befejezése után a fürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük.
Egy másik lombikban 18 ml vízmentes DMPU-ban feloldunk 10,0 g / 17,8 mmól / kiindulási 3-bróm-köztiterméket és az oldatot 70°C-ra melegítjük fel. A kadmium-reagens oldatát 17,6 g / 178 mmól/ CuCl-lel kezeljük és a kapott vörösesbarna oldatot 1 óra alatt injekciós tűvel hozzáadjuk a 3-bróm-köztitermék oldatához. Szobahőmérsékletre való lehűtés után az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, Celite-n szűrjük át, vízzel és sóoldattal mossuk, MgSO^ fölött szárítjuk és vákuumban barna olajjá töményitjük be. Ezt az olajat szilikagélen kromatografáljuk 40:60 etil-acetát:hexán elegy alkalmazásával. Hab alakjában 4,7 g / 49¾ / cim szerinti terméket kapunk.
1H-NMR / CDClp delta /: 7,3-7,4 / m, 12H /, 7,0-7,2 / m, 3H /,
6,9 / d, 0=8Hz, 2H /, 5,49 / m, 1H /, 4,58 / s, 2H /, 3,96 / m, 1H /, 2,3-2,5 / m, 2H /, 2,0-2,1 / m, 1H /, « ·
1,4-1,5 / m, 1H /
IR / CHC13 /: 1787,0, 1742,2, 1692,7, 1600,6, 1518,9, 1496,0,
1302,3, 1242,7 cm-1
MS /FAB/: m/e /M++l/ 517
UV / EtOH /: lambda 264 nm / epszilon 8946 / max
Elemzési eredmények /0, Η, N /: ^g^gF^N^Og
4. példa /7S,6R/-7-terc.butoxi-karboxamido-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter
4,7 g / 8,5 mmól / /7S,6R/-7-fenoxi-acetamido-3-trifluor-me- ti1-1-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtért nitrogén atmoszférában 85 ml vízmentes metilén-kloridban oldunk, az oldatot jégfürdőben lehűtjük, és hozzáadunk 2,04 g / 9,35 mmól / di-terc.butil-dikarbonátot és 0,52 g / 4 3 mmól / dimetil-amino-piridint / DMAP /. 45 perc múlva a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 4 órán át. Az oldatot szilikagél oszlopon szűrjük át, az eluálást 20:80 etil-acetát:metilén-klorid eleggyel végezve. Miután az oldószert vákuumban eltávolitottuk, a maradékot 85 ml vízmentes THF-ben felvesszük és jégfürdőben lehűtjük. Csepegtetve az oldathoz adunk 9,7 ml 1M LiOH oldatot és a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni.A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk; a kivonatot IN HCl-lel, telített NaHCO^ oldattal, sóoldattal mossuk, vízmentes MgSO^ fölött szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. így 4,2 g narancsszínű habot kapunk.
1H-NMR / COC13, delta /: 7,3-7,4 / m, 10H /, 6,95 / s, 1H /,
5,98 / széles d, J=llHz, 1H /,5,22 / m, 1H /, 3,87 / m, 1H /, 2,3-2,5 / m, 2H /, 2,0-2,1 / m, 1H /, ·· 4«··«
V « V « ··4
9 9 99 • * · ·« _ 44 - ..........
1,6-1,7 / m, 1H /, 1,23 / s, 9H /
IR / CHC13 /: 1785,3, 1740,0, 1718,5, 1497,3, 1301,7, 1243,3 cm“
MS /FAB/: m/e /M++l/ 517
UV / EtOH /: lambda 264 nm / epszilon 8946 / max
Elemzési eredmények / C,H,N /: ^27^27^3^2^5
5. példa /7S,6R/-7-Amino-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav-trifluoracetát
2,00 g / 3,87 mmól /, a 4. példa szerint előállított terméket 40 ml hideg trifluor-ecetsav /TFA/ és 13 ml trietil-szilán elegyében oldunk, nitrogén atmoszférában, 0°C-on. A reakcióelegyet 30 percen át 0QC-on jégfürdőben tartjuk, majd a jégfürdőt eltávolítjuk és az elegyet 20 percen át kevertetjük. Vízmentes acetonitrilt és toluolt adunk hozzá és a térfogatot vákuumban csökkentjük. Ezt az eljárást megismételjük és a lombik tartalmát szárazra bepároljuk. A maradékot ezután acetonitrilben szuszpendáljuk és a szuszpenziót szűrjük. A szilárd anyagot acetonitril/dietil-éter eleggyel mossuk, majd kétszer dietiléterrel mossuk. Fehérszinű szilárd anyag alakjában 925 mg /66%/ cim szerinti terméket kapunk.
1H-NMR / DMSO-d^/TFA, delta /: 8,0-8,2 / széles s, 1H /, 4,92 / d, 3=6Hz, 1H /, 3,97 / m, 1H /, 2,0-2,1 / m, 2H /,
1,7-1,8 / m, 2H /
6. példa /7S,6R/-7-/D-alfa-(terc.Butoxi-karbonil-amino)-fenil-acetil-amino/-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav
0,90 g / 2,47 mmól /, az 5. példa szerint előállított trifluor♦ ··» ·«·««« e • · · * • ♦ » · *
- 45 - ···· ·· ··· ·
-acetátot nitrogén atmoszférában 25 ml etil-acetátban szuszpendálunk, hozzáadunk 1,51 ml / 8,15 mmol / monoszilil-trifluor-acetamidot, majd 35°C-on tartjuk, amig a szilárd anyag teljes mennyiségben oldatba megy. Egy másik lombikban tere.BOC-fenil-glicint 25 ml etil-acetátban oldunk, nitrogén atmoszférában, az oldatot -45°C-ra hűtjük és egymás után 0,32 ml / 2,47 mmól / klórhangyasav-izobutil-észtert és 0,326 ml / 2,96 mmól / N-metil-morfolint adagolunk. 30 perc múlva az amin-oldatot 0°C-ra hűtjük, majd 5 perc alatt injekciós tűvel beadagoljuk és az elegyet 30 percen át kevertetjük, amikor is a hőmérséklet -45°C-ról -35°C-ra emelkedik, majd 1,5 órán át folytatjuk a kevertetést, amelynek során a hőmérséklet eléri a O°C-t. Ekkor 2,0 ml metanolt adunk a reakcióelegyhez, a jégfürdőt eltávolítjuk és az oldatot 10 percen át kevertetjük, miközben az szobahőmérsékletre melegszik fel. Szűréssel, bepárlással és szilikagél-kromatográfiával / az eluálást 3¾ ecetsavat tartalmazó etil-acetáttal végezve / a cim szerinti terméket kapjuk félig tiszta bézsszinű hab alakjában. Kitermelés 1,03 g / 87¾ /.
^H-NMR / CDClp delta /: 7,1-7,4 / m, 5H /, 6,1 / széles s, 1H /, 5,4 / széles s, 1H /, 3,8 / széles m, 1H /, 2,2-2,4 / széles m, 2H /, 1,2-1,5 / széles m, 11H /
7. példa
7beta-/D-alfa-(amino)-fenil-acetil-amino/-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav
A 6. példa szerint előállított, terc.BOC-vel védett savat 0°C-on bemérjük egy lombikba és hozzáadjuk 20 ml hideg trifluor-ecetsav /TFA/ és 7 ml trietil-szilán keverékét. 15 percen át 0°C-on való kevertetés után a jégfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet további 10 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük, acetonitrillel hígítjuk és térfogatát csökkentjük. Ismét hígítjuk acetonitrillel, majd szárazra pároljuk, a maradékot Et£0-ben szuszpendáljuk és szűrjük. A kapott szilárd anyagot ismét mossuk Et^O-vel és vákuumban szárítjuk. 0,74 g, kb. 85¾ tisztaságú nyers terméket kapunk. C-18-οπ végzett fordított fázisú kromatográfiával, lépcsős grádienssel / 10¾ acetonitril/viz - 30¾ acetonitril/viz / 0,39 g / 50¾ / cim szerinti terméket kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában.
XH-NMR / D-jO, delta /: 7,5-7,6 / m, 5H /, 5,44 / d, J=7Hz, 1H /, 5,21 / s, 1H /, 3,95 / m, 1H /, 2,25 / széles m, 2H /, 1,7-1,8 / m, 1H /, 1,0-1,1 / m, 1H /
IR / CHC13 /: 1776,7, 1740,0, 1693,7, 1561,6, 1300,2, 1166,1 cm-1
MS /FAB/: m/e /M++l/ 384
0V /EtOH/: lambda 257 nm / epszilon 9190 /
8. példa /7S,6R/-7-//2-(terc.Butoxi-karbonil)-amino-4-tiazolil/-(metoxi-imino)-acetil/-amido-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav
0,10 g / 0,275 mmól / /7S,6R/-7-amino-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav-trifluor-acetatot nitrogén atmoszférában 0,281 g / 1,38 mmól / bisz/trimetil-szilil/karbamiddal és 1,4 ml vízmentes DMF-fel reagáltatunk. A szuszpenzió 45°C-ra való felmelegítése után a szilárd anyagok feloldódnak és az oldatot 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Egy másik lombikban 0,083 g / 0,275 mmól / /2-(terc.butoxi-karbonil)-amino-4-tiazolil/-(metoxi-imino)-ecetsavat 1,4 ml DMF-ben feloldunk, az oldaI tót -5°C-ra hűtjük, hozzáadunk 0,035 g / 0,275 mmól / oxalil-kloridot és 30 perc alatt szobahőmérsékletre melegítjük fel.
A cefem-oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 0,067 ml / 0,825 mmól / piridint, majd a savklorid-oldatot. 2 órán át való kevertetés után az oldatot jégfürdőben lehűtjük és hozzáadunk 2 ml vizet, etil-acetáttal hígítjuk és megosztjuk. A szerves réteget kétszer mossuk IN HCl-lel, vízzel és sóoldattal.A nyers szilárd anyagot / 0,101 g / gyorskromatográfiának vetjük alá szilikagélen, az eluálást 4¾ ecetsavat tartalmazó etil-acetáttal végezve. 0,087 g / 59¾ / cim szerinti terméket kapunk.
9. példa /7S,6R/-7-/(2-Amino-4-tiazolil-/metoxi-imino/-acetil)-amido/-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav
1,5 ml trifluor-ecetsav és 0,5 ml trietil-szilán keverékét jeges etanolos fürdőben nitrogén atmoszférában lehűtjük és reagáltatjuk a /7R,65/-7-//2-(tere.butoxi-karbonil)-amino-4-tiazolil/-/metoxi-imino/-acetil/-amido-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észterrel. 30 perc múlva a reakcióelegyhez acetonitrilt adunk és szárazra pároljuk. Ezt a nyers maradékot / 0,o55 g / preparativ HPLC-vel kromatografáljuk, fordított fázisú oszlopon, lépcsős grádienssel / 15:84:1 - 20:79:1 acetonitril:víz:ecetsav /. 0,021 g végterméket kapunk.
1H-NMR / DMSO-dg, delta /: 9,25 / d, J=llHz, 1H /, 7,18 / széles s, 2H /, 6,70 / s, 1H /, 5,48 / m, 1H /, 3,9 / m, 1H /, 3,80 / s, 3H /, 2,37 / széles m, 2H /, 1,95 / m, 1H /, 1,6 / m, 1H /
10. példa /7S,6R/-7-/D-alfa-(terc.butoxi-karbonil-amino)-4-hidroxi-fenil-acetil-amino/-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav
0,214 g / 0,799mM / /D-alfa-(terc.butoxi-karbonil-amino)-4-hidroxi-fenil-ecetsavat 2,4 ml vízmentes IHF-ben oldunk és az oldathoz 0°C-on 0,108 g / 0,799mM / 1-hidroxi-benzotriazolt és 0,198 g / 0,959mM / OCC-t adunk. 5 perc múlva csapadék képződik. A szuszpenziót szobahőmérsékletre melegítjük és 2 órán át kever-1 tétjük. Ezután az oldatot szűrjük és 0°C-ra hűtjük. A karbacefem belső sót 2,4 ml vízmentes THF-ben szuszpendáljuk és 0,8 ml bisz/trimetil-szilil-acetimidet/ - BSA - adunk hozzá. így oldatot kapunk, amelyet sűrű olajjá töményitünk be. Ehhez 0,8 ml THF-et adunk, az elegyet 0°C-ra hűtjük és hozzáadjuk az aktív észter hideg oldatát. 30 perc után - 0°C-on - a fürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet egy gjjelen át kevertetjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot megosztjuk etil-acetát és vizes NaHCO^ oldat között. A szerves fázist még egyszer extraháljuk vizes NaHCOj oldattal és az egyesített vizes rétekre etil-acetátot rétegzünk és a pH-t IN HCl-lel 2,5-re állítjuk be. A vizes réteget etil-acetáttal mossuk, az egyesített szerves rétegeket szárítjuk /MgSO^/, szűrjük és betöményitjük. 0,271 g / 67¾ / cim szerinti terméket kapunk, amelyet nem tisztítunk tovább.
11. példa /6R,7S/-7beta-/D-alfa-(amino)-4-hidroxi-fenil-acetil-amino/-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav
A 10. példa termékét 0°C-on bemérjük egy lombikbaés 2,2 ml hideg
I trifluor-ecetsav /TFA/ és 0,5 ml trietil-szilán elegyével reagálta! juk. A lombikot az adagolás után azonnal egy forgó bepárlóra helyezzük és tartalmát olajjá töményitjük be, amelyet dietil-éterrel dörzsölünk el. Szilárd anyagot kapunk, amelyet szűréssel összegyűjtünk és dietil-éterrel mosunk. Ezt a szilárd anyagot vákuumban 3 órán át szárítjuk. 0,132 g nyers terméket kapunk. C-18-οπ végzett fordított fázisú kromatográfiával, lépcsős grádienssel / 99/1 viz/ecetsav - acetonitril/viz/ecetsav / liofilizálás után 0,055 g / 25¾ / cim szerinti terméket kapunk fehér színű szilárd anyag alakjában.
1H-NMR / D20, delta /: 7,35 / m, 2H /, 6,97 / m, 2H /, 5,40 / d, J=7Hz, 1H /, 5,13 / s, 1H /, 3,90 / m, 1H /, 2,1-2,3 / széles m, 2H /, 1,73 / m, 1H /, 1,10 / m, 1H /
IR / KBr /: 1768,0, 1688,9, 1613,6, 1519,1, 1300,2 cm-1
MS /FAB/: m/e /M++l/ 400
UV /etanol/: lambda max 234, 257 nm / epszilon 12800, 9030 /
Elemzési eredmények
számított: C 51,13 H 4,04 N 10,52
talált : C 51,25 H 4,21 N 10,29
12. példa /6R,7S/-7beta-/D-alfa-(amino)-4-fluor-fenil-acetil-amino/-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav
0,216 g / 0,80mM / racém terc.BOC-vel védett 4-fluor-fenil-glicint 8,0 ml etil-acetátban oldunk és az oldatot -45°C-ra hűtjük, majd hozzáadunk 0,104 ml / 0,B0mM / klórhangyasav-izobutil-észtert és 0,097 ml / 0,88mM / N-metil-morfolint, majd 30 percen át kevertetjük. A 7-amino-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsavat / 0,200 g, 0,80mM / 8,0 ml etil-acetátban oldjuk - amelyhez 0,341 ml / l,84mM / monoszilil-trifluor-acetamidot adtunk - és -45°C-on hozzáadjuk a vegyes anhidridhez. 30 perc múlva az oldatot 0°C-ra melegítjük fel, ezen a hőmérsékleten tartjuk 1 órán át, majd hozzáadunk 0,5 ml metanolt, szobahőmérsékletre melegítjük, Celite-n szűrjük át és 30°C-on betöményitjük. A terméket szilikagélen kromatografáljuk 3/87/10 ecetsav/etil-acetát/hexán eleggyel. Az ^H-NMR-ben mindkét diasztereomer látható, kisebb szennyezésekkel együtt.
A nyers terméket / 0,228 g / 1,8 ml hideg TFA-val és 0,6 ml Et^SiH-val reagáltatjuk, betöményitjük, dietil-éterrel eldörzsöljük, szűréssel összegyűjtjük és dietil-éterrel mossuk. A nyers TFA-sót / 0,209 g / C-18 oszlopon kromatografáljuk kétlépcsős grádienssel / 15¾ acetonitril/viz - 20¾ acetonitril/viz /. így liofilizálás után tisztán kapunk 0,030 g / 10¾ / az L-aminosavból származó terméket és 0,046 g / 14¾ / a D-aminosavból származó terméket.
HPLC retenciós idők / C-18, ecetsav/acetonitril/viz 1/20/79, ml/perc /:
L : 4,11 perc
D : 5,38 perc
Az L-diasztereomer ^H-NMR képe /CDCl^, delta /:
9,1 / m, 1H /, 7,50 / m, 2H /, 7,22 / t, J=10Hz, 2H /, 5,17 /széles s, 1H /, 4,89 / széles s, 1H /, 3,76 / m, 1H /, 2,17 / m, 2H /, 1,73 / m, 1H /, 1,60 / m, 1H /
MB /FAB/·. m/e /M+/
UV /EtOH/: lambdamax 257 nm / epszilon /
13. példa /7S,6R/-7-//2-(Trifenil-metil)-amino-4-tiazolil/-(trifenil-met oxi-imino)-acetil/-amido-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav
0,300 g / 1,20 mM / 7-amino-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsavat / a karbacef belső sót / 6,0 ml száraz DMF-ben oldunk 1,23 g / 6,0 mM / bisz/trimetil-szilil/-karbamid /BSU/ hozzáadása mellett és az oldatot 1 órán át 50°C-on, majd 30 percen át szobahőmérsékleten tartjuk. Egy másik lombikban 0,806 g / 1,20 mM / /2-tritil-amino-4-tiazolil/-(tritil-oxi-imino)-ecetsavat 6,0 ml száraz DMF-ben oldunk és az oldatot 0°C-ra hűtjük, csepegtetve hozzáadunk 0,105 ml / 1,20 mM / oxalil-kloridot és szobahőmérsékletre melegítjük fel. A cefem-oldatot ezután 0°C-ra hűtjük le, hozzáadunk 0,194 ml / 2,4 mM / piridint és a savkloridot, szobahőmérsékletre melegítjük fel és 2 órán át kevertetjük. 2,0 ml vízzel való hígítás után a reakcióelegyet IN HCl-lel kezeljük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget vízzel, IN HCl-lel, vízzel, sóoldattal mossuk, MgSO^ fölött szárítjuk és betöményitjük. A nyers terméket / 1,12 g / szilikagélen való szűréssel kromatografáljuk, az eluálást 3¾ ecetsavat tartalmazó etil-acetáttal végezve. Fehér por alakjában 0,95 g / 88¾ 6 cim szerinti terméket kapunk.
14. példa /7S,6R/-7-//2-amino-4-tiazolil-(oximino)-acetil/-amido/-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav
A 13. példa szerint előállított bisz-tritilezett karbacefemet
4,5 ml THF-ben oldjuk és az oldathoz 7,6 ml 75%-os vizes hangyasavat adunk, majd lassan 40°C-ra melegítjük, nitrogén atmoszférában, 2 órán át. Lehűtés után 20 ml acetonitrilt adagolunk, majd az olI datot betöményitjük. Ezt az eljárást megismételve barnaszinű maradékot kapunk. Ezt a szilárd anyagot 3/1 dietil-éter/acetonitril eleggyel mossuk és a szilárd terméket centrifugálással különítjük el. Dietil-éterrel való ismételt mosás után a szilárd anyagot HP-20ss-en kromatografáljuk, Acetonitrillel való terhelés után az eluálást 1¾ ecetsavat tartalmazó vízzel végezzük.A kapott szilárd anyagot C-18-οη kromatografáljuk 1/10/89 ecetsav/acetonitril/viz eleggyel való eluálás mellett. 0,027 g krémszínű szilárd anyagot kapunk.
1H-NMR / DMSO-d,, delta /: 9,13 / d, 0=9Hz, 1H /, 7,07 / s, 2H /, 6
6,64 / s, 1H /, 5,50 / m, 1H /, 3,89 / m, 1H /, 2,25 / m, 2H /, 1,95 / m, 1H /, 1,60 / m, 1H /
UV /EtOH/: lambda 257 nm max
15. példa /7S,6R/-7-fenoxi-acetamido-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter
58,2 g / 0,89 mól / savval mosott cinket 1780 ml vízmentes DMF-ben szuszpendálunk nitrogén atmoszférában és az oldathoz csepegtetve 205,4 g / 0,98 mmól / difluor-dibróm-metánt adunk. A difluor-dibróm-metán adagolást úgy végezzük, hogy a hőmérsékletet 45-50°C-on tartsuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át kevertetjük; ez idő alatt az elegy hőmérséklete visszatér a szobahőmérsékletnek megfelelőre. A cink-reagens oldatát -30°C-ra hűtjük és hozzáadunk 100 ml DMPU-t és 88,1 g / 0,89 mmól / CuCl-t. 15 perc múlva a reakcióelegyet 0°C-ra melegítjük fel és 30 percen át ezen a hőmérsékleten tartjuk.
Egy másik lombikban 50,o g / 0,089 mól / /6R,7S/-7-fenoxi- 53
-acetamido-3-bróm-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert 100 ml vízmentes DMPU és 100 ml DMF elegyében oldunk, nitrogén atmoszférában és az elegyet 65°C-ra melegítjük fel. A réz-oldatot 1 óra alatt fecskendő segítségével adjuk hozzá a brom idhoz és eközben a hőmérsékletet 65°C-on tartjuk. További 1 óra után a reakcióelegyet 50°C-ra hűtjük és 16 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, etil-acetáttal hígítjuk, telített NaHCO^ oldatba öntjük, Celite-n szűrjük át, kétszer mossuk NaHCO^-mal, vízzel és IN HCl-lel, majd egyszer vízzel és sóoldattal, MgSO^ fölött szárítjuk és vákuumban barna olajjá töményitjük be. Ezt az olajat szilikagélen szűrjük át 6o:40 etil-acetát:hexán elegy alkalmazásával és etil-acetát/hexán elegyből átkristályositjuk. 28,4 g / 58¾ / fehéres színű szilárd anyagot kapunk.
16. példa /7R,6S/-7-fenoxi-acetamido-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav-allil-észter
A 15. példa termékét / 26,00 g, 0,050 mól / 375 ml N,N-dimetil-formamid és 750 ml tetrahidrofurán elegyében oldjuk nitrogén atmoszférában. Az oldathoz adunk 375 ml IN HCl-t, majd 19,61 g / 0,30 mól / cinkport. Az oldat felmelegszik. Az oldatot 90 percen át kevertetjük, majd Celite-n szűrjük. A THF-et ledesztilláljuk. Etil-acetátot hígítás után az elegyet négyszer mossuk IN HCl-lel, majd vízzel és sóoldattal; nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így narancsszínű nyers szilárd anyagot kapunk. Ezt a terméket etil-acetátban oldjuk, hozzáadunk 50Vos vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatot és a kétfázisú elegyet 17,83 g / 0,052 mól / tetrabutil-ammónium-hidrogénszulfáttal kezeljük. 15 percen át való kevertetés után a rétegeket szétválasztjuk és az etil-acetátos réteget nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson viszkózus olajjá pároljuk be.
Az olajat 110 ml kloroformban oldjuk és 30 perc alatt, adagolótölcsér segítségével hozzáadunk 35 ml kloroformban oldva 7,26 g / 0, 060 mól / allil-bromidot. Az oldatot szobahőmérsékleten egy éjjelen át kevertetjük, szilárd anyaggá töményitjük be és szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 70¾ hexánt és 30¾ etil-acetátot tartalmazó elegy alkalmazásával.Csökkentett nyomáson való bepárlás után 14,35 g / 68¾ / cim szerinti terméket kapunk.
1H-NMR / COClp delta /: 7,45 / d, 0=8Hz, 1H /, 7,30 / t, J= =7Hz, 2H /, 7,00 / t, j=7Hz, 1H /, 6,87 / d, 0=loHz, 2H /, 6,0-5,8 / m, 1H /, 5,45 / dd, J=9Hz, 1H /, 5,4-5,2 / m, 2H /, 5,72 / t, J=6Hz, 2H /, 5,43 / s, 2H /, 3,95-3,85 / m, 1H /, 2,55-2,4 / m, 1H /, 2,4-2,25 / m, 1H /, 2,1-1,95 / m, 1H /, 1,6-1,4 / m, 1H /
17. példa /7S,6R/-7-fénoxi-acetamido-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtér
58,2 g / 0,89 mól 6 savval frissen mosott cinkport 1780 ml vízmentes DMF-ben szuszpendálunk egy 3 literes háromnyakú lombikban, amelyet válaszfallal, hőmérővel, nitrogén-bevezetővel, adagolótölcsérrel és szárazjég-kondenzátorral láttunk el. Adagolótölcsérből gyorsan, csepegtetve kb. 2o5,4 g / 0,98 mól / jéghideg dibróm-difluor-metánt / a teljes mennyiség kb. 20Va / adagolunk be. 15 perc múlva exoterm reakció indul meg, amely a hőmérséklet 50°C-ra való emelkedéséhez vezet. A dibróm-difluor-metán fennmaradó hányadát olyan ütemben adagoljuk, hogy a rei akcióelegy belső hőmérsékletét 45-50°C-on tartsuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 90 percen át kevertetjük. Az oldatot -30°C-ra hűtjük le, hozzáadunk 150 ml DMPU-t, majd 88,1 g /0,89 mól / CuCl-t; az elegyet 20 percen át kevertetjük és a fürdőt jégfürdővel váltjuk fel, majd 20 percen át folytatjuk a kevertetést.
Egy külön lombikban 100 ml vízmentes OMPU és 100 ml vízmentes DMF elegyében feloldjuk a kiindulási vinil-bromidot / 50,0 g, 0,089 mól / és az oldatot 65-70°C-ra melegítjük fel. A hideg réz-reagenst fecskendő segítségével kb. 1 óra alatt adjuk hozzá a bromid oldathoz, miközben a hőmérsékletet 65-70°C-cn tartjuk. A kevertetést az adagolás befejezése után 1 órán át 70°C-on folytatjuk. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a keveréket etil-acetáttal hígítjuk, lassan beleöntjük 50%-os vizes hidrogén-karbonát oldatba. A szerves fázist elkülönítjük, még kétszer mossuk 50%-os vizes hidrogén-karbonát oldattal, vízzel és kétszer - IN HCl-lel, majd vízzel, sóoldattal és magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd barna olaj kiválása mellett betöményitjük.
Az olajat szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 60:40 hexán:etil-acetát elegy alkalmazásával, majd etil-acetát.-hoxán elegyből kristályosítjuk. 28,4 g / 58¾ / bézsszinű szilárd anyagot képünk.
18. példa /7S,6R/-7-fenoxi-acetamido-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav-p-nitro-benzil-észter
A cim szerinti vegyületet a 17. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő / azzal a különbséggel, hogy CuCl helyett CuBr-t alkalmazunk /. Bézsszinű szilárd anyagot kapunk, 64Vos kitér56 meléssel.
1H-NMR / CCC13, delta /: 8,19 / d, 3=9Hz, 2H /, 7,63 / d, 3=9Hz, 2H /, 7,30 / 3=6Hz, 3H /, 7,03 / triplett, 3=8Hz, 1H /, 6,86 / d, J-9Hz, 2H /, 5,45 / triplett, 3=5Hz, 1H /, 5,37 / kvartett, 3= =15Hz, 2H /, 4,45 / s, 2H /, 4,0-3,9 / m, 1H /, 2,6-2,35 / m, 1H /,
2,4-2,3 / m, 1H /, 2,1-2,0 / m, 1H /, 2,6-2,4 / m, 1H /
19. példa /7S,6R/-7-Amino-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav-allil-észter-hidroklorid
A 16. példa termékét / 10,53 g, 0,o248 mól / 83 ml száraz metilén-kloridban oldjuk, nitrogén atmoszférában és az oldatot 0°C-ra hűtjük. Az oldathoz fecskendővel piridint / 2,41 g, 0,0305 mól / és PCl^-öt / 5,84 g, 0,o280 mól / adunk, részletekben, 20 perc alatt. A jégfürdőt 3o perc múlva eltávolítjuk és az oldatot
1,5 órán át kevertetjük. Ezután az oldatot ismét lehűtjük, a jégfürdő hőmérsékletére és fecskendővel 5 perc alatt hozzáadunk 18,4 g / 0,248 mól / izobutanolt, 20 ml dietil-éterben oldva. 30 perc múlva a jégfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 1 órán át kevertetjük. Sűrű, fehér, vattaszerű szilárd anyag képződik, és az oldatot 0°C-ra hűtjük, szűréssel összegyűjtjük, kétszer mossuk 50/50 metilén-klorid/dietil-éter eleggyel és egyszer dietil-éterrel. Ezt a szilárd terméket 3 órán át vákuumban szárítjuk. Pelyhes fehér szilárd anyag alakjában 6,49 g / 77% / cím szerinti terméket kapunk.
1H-NMR / DMSO-dg, delta /: 9,2o / s, 3H /, 6,0-5,8 / m, 1H /,
5,35 / d, 1H /, 5,24 / d, 1H /, 4,90 / d, 1H /, 4,75 / t, 2H /, 4,1-3,9 / m, 1H /, 3,5-3,2 / m, 2H /, 2,2-2,1 / m, 1H /, 1,9-
1,7 / m, 1H / ί * * * · .:.. ·..· .:. ι
20. példa /7S,6R/-7-/D-alfa-(terc.butoxi-karbonil-amino.)-3-fluor-fenil-acetil-amino/-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav-allil-észter
1,05 g / 0,00321 mól / /terc.butoxi-karbonil-amino/-3-fluor-fenil-ecetsavat 21 ml vízmentes metilén-kloridban oldunk és az oldathoz 0,35 g / 0,00343 mól / N-metil-morfolint és 0,58 g / 0,00321 mól / l-klór-3,5-dimetoxi-triazint adunk 0°C-on, nitrogén atmoszférában és 45 percen át kevertetjük. A 16. példa termékét / 1,00 g, 0,00306 mól / 8 ml metilén-kloridban szuszpendáljuk, hozzáadunk 0,35 g / 0,00343 mól / N-metil-morfolint és a kapott oldatot csepegtetve, 10 perc alatt hozzáadjuk az előbbi aktív észter oldathoz. 20 perces - 0°C-on végzett - reakció után a fürdőt eltávolítjuk és az oldatot 90 percen át kevertetjük. Miután az oldószert vákuumban desztilláljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldhatatlan anyagokat Celite-n végzett szűréssel eltávolítjuk és az oldatot bepároljuk; igy olajat kapunk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk 75:25, majd 65:45 hexán:-etil-acetát eleggyel. 1,45 g / 88¾ / cim szerinti terméket kapunk bézsszinű hab alakjában.
1H-NMR / COC13, delta /: 7,4-7,3 / m, 2H /, 7,2-7,0 / m, 2H /,
6,75 / d, 1H /, 6,0-5,85 / m, 1H /, 5,7-5,5 / m, 1H /, 5,4-5,2 / m, 2H /, 5,2-5,1 / m, 1H /, 4,8-4,7 / m, 1H /, 3,95-3,8 / m, 1H /, 2,6-2,2 / m, 2H /, 2,0-1,7 / m, 1H /, 1,40 / s, 9H /, 1,3-1,1 / m, 1H /
21. példa /7S,6R/-7-/D,L-alfa-(terc.butoxi-karbonil-amino)-3-fluor-fenil- 58 acetil-amino)-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav
A 20. példa termékét / 1,45 g, 0,00268 mól / 4,5 ml etil-acetát és 1 ml metilén-klorid elegyében oldjuk nitrogén atmoszférában és úgy mentesítjük az oxigéntől, hogy 5 percen át nitrogént buborékoltatunk a lombikba. Az oldatot jégfürdőben lehűtjük és hozzáadunk 0,070 g tetrakisz-trifenil-foszfin-palládiumot, 0,070 g trifenil-foszfint és 6,4 ml / 0,00322 mól / 0,5 M etil-acetátos 2-etil-hexánsav-nátriumsó oldatot. 5 perc múlva a jégfürdőt eltávolítjuk és az oldatot 30 percen át kevertetjük, majd az oldatot 30 ml 1:1 dietil-éter:hexán elegybe öntjük. A kapott csapadékot szivatásos szűréssel összegyűjtjük, etil-acetátban oldjuk kismennyiségű metilén-klorid hozzáadásával, IN HCl-lel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 1,20 g / 89% / cim szerinti vegyületet kapunk, amelyet nem tisztítunk tovább.
22. példa /6R,7S/-7beta-/D-alfa-(amino)-3-fluor-fenil-acetil-amino/-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav
A 21. példa termékét / 1,15 g, 0,00229 mól / egyszerre, nitrogén atmoszférában hozzáadjuk egy oldathoz, amely 11,5 ml TFA-t és 0,75 ml / 0,00687 mól / anizolt tartalmaz, jéggel való hűtés közben és az oldatot 30 percen át kevertetjük. A reakcióelegyet acetonitrillel hígítjuk és bepároljuk, majd ismét hígítjuk acetonitrillel és 30°C-on szárazra pároljuk be. A maradékot dietil-éterrel dörzsöljük el és a kapott szilárd anyagot szűréssel öszszegyűjtjük és többször mossuk dietil-éterrel. A nyers szilárd anyagot vákuumban szárítjuk; igy 0,89 g diasztereomer elegyet kapunk. 0,20 g terméket C-18 oszlopon fordított fázisú kromato
I
- 59 gráfiának vetünk alá, 0,020 g-os részletekben? eluálószerként 10¾ acetonitril/V ecetsav/viz elegyet alkalmazunk. Liofilizálás után 0,032 g terméket kapunk.
23. példa /7S,6R/-7alfa-/terc.butoxi-karbonil-amino/-3-/etilszulfonamido-
-fenil-acetil-amino/-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav-allil-észter
A cim szerinti vegyületet hasonló módon állítjuk elő, amint ezt a 20.példában leírtuk. Fehér hab, kitermelés 88¾. 1H-NMR / CDCl^,/delta /: 7,50 / s, 1H /, 7,35-7,1 / m, 6H /, 6,0-5,75 / m, 2H /, 5,4-5,1 / m, 4H /, 5,8-5,7 / m, 2H /, 3,95-3,8 / m, 1H /, 3,10 / q, 3=8Hz, 2H /, 2,6-2,0 / m, 3H /, 1,40 / s, 9H /, 1,30 / m, 4H /
24. példa /7S,6R/-7-/D,L-alfa-/terc.butoxi-karbonil-amino/-3^etilszulfonil-amido-fenil-acetil-amino/-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav
A cim szerinti nyers terméket a 23. példa termékéből állítjuk elő, a 21. példában leirt eljárás szerint. Kitermelés 96¾. A terméket nem vetjük alá további tisztításnak.
25. példa /6R,7S/-7beta-/D-alfa-(amino)-3-etilszulfonamido-fenil-acetil-amino/-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav
A cim szerinti terméket a 24. példa nyers termékéből állítjuk elő a 22. példában leirt eljárás szerint és C-18 oszlopon kromatografáljuk eluálószerként 20¾ acetonitril/1% ammónium-acetát/viz alkalmazva. Liofilizálás után 14Vos kitermeléssel kapjuk a terméket .
'’H-NMR / DMSO-d^, delta /: 9,85 / széles s, 1H /, 9,3-9,1 / m,
1H /, 7,3-7,0 / m, 4H /, 5,3-5,2 / m, 1H /, 4,72 / s, 1H /, 3,7-3,6 / m, 1H /, 3,1-2,9 / m, 1H /, 2,2-1,9 / m, 2H /, 1,4-1,3 / m, 1H /, 1,25-0,95 / m, 4H /
26. példa /7S,6R/-7-/alfa-(tere.butoxi-karbonil-amino)-3-bróm-fenil-acetil-amino/-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav-allil-észter
A cim szerinti vegyületet a 20 példában közöltek szerint állítjuk elő és szilikagélen betöményitjük, 70:30 hexán:etil-acetát elegy alkalmazásával. Fehéres színű habot kapunk, kitermelés 91¾.
TH-NMR / CDClp delta /: 7,5-7,2 / m, 5H /, 6,0-5,7 / m, 2H /,
5,5-5,2 / m, 3H /, 5,0-4,7 / m, 1H /, 3,95-3,8 / m, 1H /, 2,6-2,2 / m, 2H /, 2,1-1,7 / m, 1H /, 1,4 / s, 9H /, 1,1-1,3 / m, 1H /
27. példa /7S,6R/-7-/D,L-alfa-/terc.butoxi-karbonil-amino/-3-bróm-fenil-acetil-amino/-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav
A cim szerinti terméket lOOVnál magasabb / nyers/ kitermeléssel különítjük el, a 21. példában leírthoz hasonló reakció eredményeként. A kiindulási anyagot a 26. példa szerint állítjuk elő.
28. példa • · ·· · ···· ·«···« · • · ♦ · · • · 4 ♦ · • ♦·· ♦· ♦ · « *
- 61 /6R,7S/-7beta-/0-alfa-(amino)-3-bróm-fenil-acetil-amino/-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav
A cim szerinti terméket a 26. példában leirt eljárás szerint állítjuk elő és 15%acetonitril/l% ecetsav/viz mint eluálószer alkalmazásával kromatogrfaáljuk. 10%-os kitermeléssel kapjuk a terméket.
1H-NMR / DMSO-dg, delta /: 9,20 / széles s, 1H /, 7,65 / s, 1H /,
7,50 / d, J=5Hz, 1Hz, 1H /, 7,40 / d, J=5Hz, 1H /, 7,30 / t, J= ' = 5Hz, 1H /, 5,3-5,2 / m, 1H /, 4,75 / s, 1H /, 3,7-3,6 / m, 1H /,
2,2-2,0 / m, 2H /, 1,4-1,2 / m, 2H /
29. példa /7S,6R/-7alfa-/terc.butoxi-karbonil-amino/-3-Arifluor-metil-fεπί 1-acetil-amino/-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav-allil-észter
A cim szerinti terméket a 20. példában leírthoz hasonlóan állítjuk elő. Fehér habot kapunk, kitermelés 91¾.
^-NMR / CDC13, delta /: 7,4-7,2 / m, 4H /, 6,9-6,8 / m, 1H /, 6,0-5,85 / m, 1H /, 5,7-5,55 / m, 1H /, 5,4-5,2 / m, 4H /, 4,75 / triplett, J=3Hz /, 4,0-3,8 / m, 1H /, 2,5-2,2 / m, 2H /, 2,1-1,7 / m, 1H /, 1,7-1,5 / m, 1H /, 1,40 / s, 1H /
30. példa /7S,6R/-7-/D,L-alfa-(terc.butoxi-karbonil-amino)-3^trifluor-metil-fenil-acetil-amino/-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav
A cim szerinti terméket a 21. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő. lOOVnál magasabb kitermeléssel nyers, világossár- 62
ga színű szilárd anyagot kapunk. A kiindulási anyagot a 29. példa szerint állítjuk elő.
31. példa /6R,7S/7beta-/D-alfa-(amino)-3-trifluor-metil-fenil-acetil-amino/-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav
A cim szerinti terméket a 22. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő, kiindulási anyagként a 30. példa termékét használnálva fel. A terméket C-18 oszlopon kromatografáljuk, 0,020 g-os részletekben, 15¾ acetonitril/E ecetsav/viz összetételű eluálószert alkalmazva. 12Vos kitermeléssel kapjuk a terméket. '’H-NMR / DMSO-d^, delta /: 9,5-9,3 / m, 1H /, 8,6 / széles s, 3H /, 7,9-7,6 / m, 4H /, 5,45-5,35 / m, 1H /, 5,16 / s, 1H /,
3,85 -3,75 / m, 1H /, 2,3-2,1 / m, 2H /, 1,35-1,25 / m, 1H /, 1,25-1,1 / m, 1H /
32. példa /6R,7S/-7beta-/D-alfa-(amino)-3,4-diklór-fenil-acetil-amino/-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav
0,550 g / 0,00173 mól / terc.Boc-vel védett racém 3,4-diklór-fenil-glicint 21 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk, az oldatot nitrogén atmoszférában -45°C-ra hűtjük le, hozzáadunk 0,22 ml / 0,00173 mól / klórhangyasav-izobutil-észtert, majd 0,19 ml / 0,00173 mól / N-metil-morfolint és az oldatot 30 percen át kevertetjük. 0,600 g / 0,00165 mól / 7-amino-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsavat 15 ml N,N-dimetil-formamidban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz kevertetés közben hozzáadunk 1,53 ml / 0,00824 mól / monoszilil-trifluor-acetamidot és az oldatot 30 percen át 40°C-on tartjuk. A szililezett cefem- 63 -vegyület oldatát lehűtjük és olyan sebességgel adjuk a vegyes anhidrid oldatához, hogy a reakcióelegy belső hőmérsékletét -40°C-on tartjuk. 2 óra múlva az oldatot lassan 0°C-ra melegítjük fel, hozzáadunk 1,2 ml metanolt és a jégfürdőt eltávolítjuk. A szobahőmérséklet elérése után az oldatot etil-acetáttal hígítjuk, Celite-π szűrjük át, négyszer mossuk IN HCl-lel, majd vizzel és sóoldattal, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményitjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 2/80/18 ecetsav/etil-acetát/hexán elegyet alkalmazva. A nyers terméket hozzáadjuk 4,0 ml TFA és 1,2 ml Et-^SiH kevertetett oldatához, jégfürdőben, majd 30 perc múlva az oldatot betöményitjük, a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, szűréssel összegyűjtjük és dietil-éterrel mossuk. A nyers TFA-só / 0,114 g / kromatografálásával - C-18 oszlopon, 25¾ acetonitrilt tartalmazó vizzel végzett gradiens elúcióval - és liofilizálás után 0,021 g /3%/ diasztereomer keveréket kapunk / 90¾ D-oldallánc és 10¾ L-oldallánc, HPLC-vel /.
'’H-NMR / CDClp delta /: 9,15 / széles s, 1H /, 7,7-7,6 / m, 2H /, 7,38 / d, 3=8Hz, 1H /, 5,3-5,25 / m, 1H /, 4,75 / s, 1H /,
3,8-3,7 / m, 1H /, 2,2-2,1 / m, 2H /, 1,4-1,2 / m, 2H /
33. példa /6R,7S/-7beta-/D-alfa-(amino)-3-klór-4-hidroxi-fenil-acetil-amino/-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav
A cim szerinti terméket a 32. példában leirt reakciókörülmények alkalmazásával állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy az acilezéshez tiszta,tere.Boc-vel védett D-3-klór-4-hidroxi-fenil-glicint használunk. 41Vos kitermeléssel fehér színű szilárd anyagot kapunk.
w · · ·
- 64 - ·”· ·· ’*· · 1H-NMR / OMSO-dg, delta /: 7,40 / s, 1H /, 7,15 / d, J=9Hz, 1H /, 6,95 / d, J=10Hz, 1H /, 5,17 / d, J=5Hz, 1H /, 4,75 / s, 1H /, 3,7-3,6 / m, 1H /, 2,2-1,9 / m, 2H /, 1,45-1,3 / m, 1H /, 1,15-1,0 / m, 1H /
34. példa /7S,6R/-7-//2-(trifenil-metil)-amino-4-tiazolil/-(terc.butoxi-karbonil-metoxi-imino)-acetil/-amido-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav-allil-észter
A cím szerinti vegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint a 20. példa szerinti terméket. 41%-os kitermeléssel fehér színű szilárd anyagot kapunk.
1H-NMR / CDC13, delta /: 8,68 / d, 1H /, 7,34 / s, 16H /, 7,02 / s, 1H /, 6,80 / s, 1H /, 6,05 / m, 1H /, 5,57 / dd, 1H /, 5,4-5,2 / m, 2H /, 4,8-4,7 / m, 4H /, 4,0-3,9 / m, 1H /, 2,5-2,4 / m, 1H /, 2,4-2,3 / m, 1H /, 2,2-2,1 / m, 1H /, 1,65-1,5 / m, 1H /, 1,44 / s, 9H /
35. példa /7S,6R/-7-(/2-amino-4-tiazolil-(karboxi-metoxi-imino)-acetil/-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav
200 mg / 0,245 mmól /, a 34. példa szerint előállított terméket 2,5 ml hideg trifluor-ecetsavval és 0,8 ml hideg trietil-sziláttal kezelünk, nitrogén atmoszférában, jégfürdőben, 1 órán át. A fürdőt ekkor eltávolítjuk és az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd egy éjjelen át kevertetjük. Az oldatot acetonitrillel hígítjuk és vákuumban 30°C-on kis térfogatra pároljuk be. Ezt követően még kétszer hígítjuk acetonitrillel és szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterrel dörzsöljük el és
- 65 szívatással szűrjük. 73 mg / 57% / nyers, bézsszinű szilárd anyagot különítünk el.
Ebből a nyers termékből 65 mg-ot / 0,126 mmól / 3 ml vízmentes acetonitrilben oldunk nitrogén atmoszférában és hozzáadunk 3 mg / 0,126 mmól / trifenil-foszfint és 1 mg / 0,00252 mmól / palládium-acetátot. Az oldatot jégfürdőben lehűtjük és közben fecskendővel hozzáadunk 0,036 ml / 0,132 mmól / tributil-ón-hidridet. 1 óra múlva az oldatot 0,014 ml / 0,252 mmól / ecetsavval reagáltatjuk és a reakcióelegyet 30 percen át kevertetjük. A csapadékot összegyűjtjük, dietil-éterrel mossuk és metanol/etil-acetát/dietil-éter elegyből átkristályositjuk. 21 mg világossárga szilárd anyagot kapunk, kitermelés 35%.
1H-NMR / DMS0-d6, delta /: 9,45-9,3 / m, 1H /, 7,14 / s, 2H /,
6,76 / s, 1H /, 5,5-5,4 / m, 1H /, 4,56 / s, 2H /, 3,9-3,8 / m, 1H /, 2,4-2,2 / m, 2H /, 1,95-1,85 / m, 1H /, 1,6-1,45 / m, 1H /
36. példa /7S,6R/-7-/D,L-alfa-(terc.butoxi-karbonil-amino)-3-tienil-acetil-amino/-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav-allil-észter
A cim szerinti vegyületet a 20. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő. Fehéres színű anyagot kapunk, kitermelés 91%.
37. példa /7S,6R/-7-/D,L-alfa-(terc.butoxi-karbonil-amino)-3-tienil-acetil-amíno/-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav
A cim szerinti terméket a 36. példa termékéből állítjuk elő, a
21. példában leirt eljárás szerint. Az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel.
* · · · ♦ 4 · · · ·»»» · · · · · *
38. példa /6R,7S/-7beta-/0-alfa-(amino)-3-tienil-acetil-amino/-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav
A cim szerinti terméket a 37. példa nyers termékéből állítjuk elő a 22. példában leirt eljárással és C-18 oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként metanol/ecetsav/viz alkalmazásával. Liofilizálás után 18%-os kitermeléssel kapjuk a terméket. 1H-NMR / DMS0-dé, delta /: 9,3-9,2 / m, 1H /, 7,6-7,5 / m, 2H /,
7,15 / d, 1H /, 5,3-5,2 / m, 1H /, 4,90 / s, 1H /, 3,85-3,6 / m, 1H /, 2,2-2,0 / m, 2H /, 1,45-1,2 / m, 2H /
39. példa /7S,6R/-7beta-/D-alfa-(terc.butoxi-karbonil-aminc)-3-benztienil-acetil-amino/-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav-allil-észter
A cim szerinti vegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint a
20. példa termékét. 60%-os kitermeléssel fehér habot kapunk.
40. példa /7S,6R/-7beta-/D-alfa-(terc.butoxi-karbonil-amino)-3-benztienil-acetil-amino/-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbon- sav
A cim szerinti vegyületet a 39. példa termékéből állítjuk elő a 21. példában leirt eljárással és tisztítás nélkül használjuk fel.
41. példa /6R,7S/-7beta-/D-alfa-(amino)-3-benztienil-acetil-amino/-3-tri·♦ ♦ • « β ·· « 6 · » « • · · · · ···* ·« ··· *
- 67 fluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav
A cim szerinti vegyületet a 22. példa szerinti eljárással állítjuk elő a 40. példa nyers termékéből. C-18 oszlopon kromatografáljuk metanol/ecetsav/viz alkalmazásával és liofilizáljuk. 32%-os kitermeléssel fehér színű szilárd anyagot kapunk. 1H-NMR / DMSO-dg, delta /: 9,35 / d, 1H /, 9,1-8,5 / széles s, 3H /, 8,1-7,9 / m, 2H /, 7,9 / s, 1H /, 7,5-7,3 / m, 2H /, 5,5-
5,3 / m, 2H /, 3,9-3,7 / m, 1H /, 2,2-2,1 / m, 2H /, 1,4-1,3 / ni, 1H /, 1,2-1,1 / m, 1H /
42. példa
7-/N-terc.butoxi-karbonil-N-fenoxi-acetil/-amino-3-bróm-l-karba//l-detia/-2,3-cefem-4-karbonsav-allil-észter
A 3. preparátumként ismertetett 3-bróm-vegyületből / 60/40 delta2/delta3 keverék / 100 mg-ot / 0,2297 mmól / összekeverünk 29 mg / 0,2343 mmól / DMAP-vel és 0,2412 mmól / 85/ul / di-terc.butil-dikarbonáttal. Az elegyet szobahőmérsékleten kb. 1 órán át kevertetjük, majd szilikagélen kromatografáljuk. Az eluáláshoz 20¾ etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használunk fel. 104 mg / 85%-os kitermelés / cim szerinti terméket kapunk a delta2/delta3 izomer 60/40 arányú keveréke alakjában.
A delta2 izomer adatai:
^-NMR / 300 MHz, CDC13, delta /: 7,30 / t, 3=8Hz, 2H /, 7,0/ t,
J=6Hz, 1H /, 6,90 / d, J=8Hz, 2H /, 6,30 / m, 1H /, 5,95 / m,1H /,
5,65 / m, 1H /, 5,35 / m, 2H /, 5,10 / m, 2H /, 4,88 / s, 1H/,
4,75 / m, 2H /, 4,10 / m, 1H /, 2,25 / m, 2H /, 1,50 / s, 9H/
43. példa »♦ * ···· • ·· ·
7-/(N-butoxi-karbonil-N-fenoxi-acetil)-amino/-3-bróm-l-karba/l-detia/-2-cefem-4-karbonsav-allil-észter
A 3. preparátumból / a 3-bróm-vegyület tiszta delta2 izomerje / összekeverünk 2,54 g / 11,6241 mmól / di-terc.butil-dikarbonáttal / 2,65 ml /, majd 1,33 g, 10,88 mmól / DMAP-vel és az elegyet kevertetjük. A keveréket a 34. példa szerint dolgozzuk fel.
5,3 g / 93,6%-os kitermelés / cim szerinti terméket kapunk.
44. példa /7S,6R/-7-terc.butoxi-karbonil-amino-3-bróm-l-karba/l-detia/-2-cefem-4-karbonsav-allil-észter
104 mg / 0,1947 mmól /, a 42. példa szerint előállított terméket összekeverünk 2 ml THF-fel és egy első adag LiOH-val / 0,1652 ml /, majd 40 percen át kevertetjük. Ezután egy második adag LiOH-t adunk az elegyhez/ 0,0295 ml / és 1 órán át kevertetjük. A keveréket 40 ml etil-acetátba öntjük, majd 10 ml viz és 10 ml telitett NaHCO^ oldatot adagolunk. A szerves fázist elkülönítjük, Ν8250^ fölött szárítjuk, szűrjük és betöményitjük. 79 mg nyers terméket kapunk / a kitermelés 100% fölötti /. A delta2 izomer adatai: 1H-NMR / 300 MHz, CDCl-j, delta /: 6,35 / m, 1H /, 5,95 / m, 1H /,
5,35 / m, 2H /, 5,15 / m, 2H /, 4,88 / s, 1H /, 4,68 / m, 2H /, 4,05 / m, 1H /, 2,35 / m, 2H /, 1,42 / s, 9H /
45. példa /7S,6R/-7-butoxi-karbonil-amino-3-bróm-l-karba/l-detia/-2-cefem-4-karbonsav-allil-észter
5,25 g / 9,8076 mmól /, a 43. példa szerint előállított terméket 95 ml THF-fel és egy első részlet / 8,75 ml / LiOH-vel ke-
verünk össze és az elegyet kb. 40 percen át reagáltatjuk. Hozzáadjuk a LiOH második részletét / 1,55 ml / és a kevertetést 1 órán át folytatjuk. A keveréket a 36. példa szerint dolgozzuk fel. 4,02g / kitermelés: 100%-nál nagyobb / cim szerinti terméket kapunk.
46. példa /7S,6R/-7-butoxi-karbonil-amino-3-bróm-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav-allil-észter a/ 16 mg / 0,0399 mmól /, a 44. példa szerint előállított ter méket összekeverünk 0,3 ml metilén-kloriddal és 0,0064 mmól / l,0zul /
DBU-val. Az elegyet 60 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük. Pipettával 1 gramm szilikegélre visszük fel, majd 10¾ etil-acetátot tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk.
A cim szerinti terméket átvezetjük a szilikagélen; ennek során
DBU marad vissza az oszlopon. A keveréket habbá töményitjük be. így
15,1 mg terméket kapunk, amely a delta2/delta3 izomert 15/85 arányban tartalmazza. Ez 94,4%-os kitermelést jelent az elméleti maximumhoz / 16 mg / képest.
47. példa /7S,6R/-7-butoxi-karbonil-amino-3-bróm-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav-allil-észter
4,0 g / 9,97 mmól /, a 45. példa szerint előállított terméket a 38. példa szerint dolgozunk fel, azzal a különbséggel, hogy lOVos oldat helyett 6¾ etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használunk a tiszta delta3 izomer kinyerésére. A következő reakciókörülményeket alkalmazzuk:
DBU: 2,5 mmól, 0,373 ml metilén-klorid: 70 ml
- 70 A nyers keveréket közvetlenül egy 8x4 inch / 20x10 cm / méretű / magasságxátmérő / szilikagél kromatográfiás oszlopra visszük fel és 6% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk.
1,98 g keresett delta3 izomert és 610 mg delta2/delta3 izomer-ke veréket kapunk, amelyet az előbbiek szerint újra kromatografá lunk. így további 250 mg tiszta delta3 izomert és 360 mg tiszta delta2 izomert kapunk. A tiszta delta3 izomer frakciókat egyesítjük; igy összesen 2,23 g tiszta delta3 izomert kapunk, kitermelés 66%./ 1H-NMR / 300 MHz, CDClp delta /: 5,95 / m, 1H /, 5,35 / m, 3H /,
5,15 / m, 1H /, 4,75 / m, 2H /, 3,85 / m, 1H /, 2,75 / m, 2H /,
2,0 / m, 1H /, 1,70 / m, 1H /, 1,42 / s, 9H /
IR / CHC13 /: 3019, 1775, 1718, 1504, 1369, 1206, 1055 cm MS: m/e 400 /M+/
Elemzési eredmények a CpHyi^O^Br képletre:
számított: C 47,89 H 5,28 N 6,78 Br 19,91 talált : C 47,85 H 5,05 N 6,77 Br 19,76
48. példa /7S,6R/-7-(amino-fenil-acetil)-amino-3-bróm-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav ml-es lombikba bemérünk 78 mg / 0,1944 mmól / /7S,6R/-7-butoxi-karbonil-amino-3-bróm-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav-allil-észtert, 4 ml etanolt és 37 mg / 0,1944 mmól / p-toluol-szulfonsav-monohidrátot, 30°C-on és a keveréket szárazra bepároljuk. 4 ml etanolt adunk a maradékhoz és a keveréket újra szárazra pároljuk.
Egy másik lombikba bemérünk 46 mg / 0,1944 mmól / /2-propenil-oxi/-karbonil-amino-D-fenil-glicint és 34 mg / 0,1944 mmól /
- 71 • « · · · • * · * · ···< ·* ··· · klór-dimetoxi-triazint 1,5 ml metilén-kloridban és a keveréket 0°C-ra hűtjük. N-metil-morfolint /NMM/ adagolunk és az elegyet 40 percen át kevertetjük. Ezután további 1 egyenértéknyi mennyiségű NMM-t adagolunk, majd hozzáadjuk az első lombikban levő keveréket. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 2-5 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A keveréket csaknem szárazra pároljuk be és hozzáadunk 1 ml metilén-kloridot és 1 ml 1:1 etil-acetát/hexán elegyet.
A keveréket felvisszük egy 15 g szilíkagélt tartalmazó kromatográfiás oszlopra és ezt 10¾ metanolt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk. 74 mg 7-/fenil-(2-propenil-oxi)-karbonil-amino/-acetil-amino-3-bróm-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav-allil-észtert kapunk, amelynek fizikai adatait a következőkben mutatjuk be. 1H-NMR / 300 MHz, CDCl^, delta /: 7,30 / s, 5H /, 7,08 / m, 1H /, 5,95 / m, 3H /, 5,25 / m, 6H /, 4,72 / d, g=6Hz, 2H /, 4,52 / m, 2H /, 3,82 / m, 1H /, 2,62 / m, 2H /, 1,58 / m, 1H /, 1,25 / m, 1H /.
IR / CHC1} /: 3019, 1775, 1727, 1689, 1496, 1241, 1052 cm-1 MS: m/e 517
Elemzési eredmények a C^-jH^^N^O^Br képletre:
számított: C 53,29 H 4,67 N 8,11 Br 15,4 talált : C 53,51 H 4,46 N 7,93 Br 15,4
B/ 25 ml-es lombikba bemérünk 73 mg / 0,1408 mmól /, az A/rész szerint előállított terméket, 2,0 ml acetonitril és 1,0 ml dietil-éter elegyében oldva, valamint 7,4 mg / o,0282 mmól / trifenil-foszfint és 1,4 mg / 0,0056 mmól / palládium-acetátot. 5 perc múlva a keveréket 0°C-ra hűtjük le és mikrofecskendővel 76yul Bu^SnH-t adagolunk. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni
- 72 ·« ·· « *·»· ····· * • · · · · • < · · · ···· «· ··· · és 45 percen át kevertetjük. 4/ul Bu^SnH-t és 2 ml etanolt adunk az elegyhez és további 30 percen át kevertetjük. Cc HCl-t adagolunk / 23,5/Ul /; ekkor csapadék képződik. 10 ml etanolt adagolunk, és a keveréket átvisszük egy 40 ml-es centrifugacsőbe. 20 ml dietil-éter hozzáadása után a keveréket centrifugáljuk. A felülúszót dekantáljuk és a szilárd anyagot mossuk: kétszer - 10 ml acetonitril és 10 ml dietil-éter elegyével, majd kétszer - 15 ml dietil-éterrel. A keveréket vákuumban szárítjuk. 51,5 mg barna szilárd anyagot kapunk. Ezt 1,2 ml acetonitrilben oldjuk / amelyhez 0,13 ml IN HCl-t adtunk /, centrifugáljuk és a felülúszót dekantálás után áttoltjük egy 15 ml-es centrifugacsőbe. Ehhez enyhe forgatás közben valamivel több, mint 1 egyenértéknyi 1,5 M ammónium-hidroxidot adunk, a pH kb. 4,0-re való beállítására. Ekkor fehér színű szilárd anyag csapódik ki. Ezt centrifugáljuk, dekantáljuk és egyszer mossuk 8 ml dietil-éterrel, majd kétszer - 8 ml 1:1 dietil-éter:hexán eleggyel. Szárítás után 46,5 mg cim szerinti terméket kapunk. Ennek fizikai jellemzői a következők:
^H-NMR / 300 MHz, D20, delta /·. 7,55 / m, 5H /, 5,40 / d, 0=12Hz,
1H /, 5,20 / s, 1H /, 3,85 / m, 1H /, 2,50 / m, 2H /, 1,55 / m, 1H /, 1,25 / m, 1H /
IR / KBr /: 3150, 3050, 1770, 1750, 1625, 1550, 1405, 1325 cm-1 MS: m/e 394 /M++l/
49. példa
7-//(2-amino-4-tiazolil)-metoxi-imino-acetil/-amino/-3-bróm-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav
A/ 50 ml-es lombikba bemérünk 240 mg / 0,5981 mmól / 7-terc. butoxi-amino-3-bróm-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav-allil-észtert, 8 ml etanolt és 114 mg / 0,5981 mmól / p-toluol-szul·· ·· * · · · · • · · · · · · · fonsav-monohidrátot és ultrahanggal kezeljük a keveréket, amíg a szilárd anyag teljesen oldatba megy. A keveréket szárazra bepároljuk, a maradékhoz 8 ml etanolt adunk és a keveréket ismét szárazra pároljuk be. Egy másik 50 ml-es lombikba bemérünk 181 mg / 0,5981 mmól / /2-(terc.butoxi-karbonil)-amino-4-tiazolil/(metoxi-imino)-ecetsavat és 105 mg / 0,5981 mmól / klór-dimetoxi-triazint 4,5 ml metilén-kloridba és az oldatot 0°C-ra hűtjük. A második lombikhoz 69/ul / 0,628 mmól / N-metil-morfolint adunk és a lombik tartalmát 45 percen át kevertetjük. A kevertetés után egy egyenértéknyi NMM-et adagolunk, majd pipettával hozzáadjuk az első lombik tartalmát, amelyet metilén-kloridban vettünk fel. Hagyjuk, hogy a második lombik hőmérséklete elérje a szobahőmérsékletet és ezután 2,5 órán át kevertetjük. Az elegyet közel szárazra töményítjük be és hozzáadunk 2,5 ml metilén-klorid/etil-acetát elegyet. A keveréket 50 g szilikagélt tartalmazó gyorskromatográfiás oszlopra visszük fel, amelyet 8o/20 metilén-klorid/etil-acetát eleggyel eluálunk. A megfelelő frakciót betöményitve 270 mg cim szerinti terméket kapunk.
1H-NMR / 300 MHz, CDCl^, delta /: 9,45 / s, 1H /, 8,25 / d, J= =8Hz, 1H /, 6,98 / s, 1H /, 5,95 / m, 1H /, 5,68 / m, 1H /, 5,35 / m, 2H /, 4,75 / m, 2H /, 4,0 / m, 1H /, 3,95 / s, 3H /, 2,80 / m, 2H /, 2,10 / m, 1H /, 1,90 / m, 1H /, 1,52 / s, 9H / MS: m/e 583 /m++l/ Elemzési eredmények: a 622025050^661- képletre
számított: C 45,29 H 4,32 N 12,00
talált : C 45,09 H 4,52 N 11,76
B/ 270 mg / 0,4623 1 mmól /, az A/ pont szerint előállított
terméket 3 ml metilén-kloridban oldunk és beadagoljuk egy lombikba, amely 54 mg / 0,5085 mmól / etil-hexánsav-nátriumsót tártál74 máz 3 ml etil-acetátban. A lombikba bemérünk 3,1 mg / 0,0116 mmól/ trifenil-foszfint és 13,4 mg / 0,0116 mmól / tetrakisz-trifenil-foszfin-palládium/0/-t, majd az elegyet 1,5 órán át kevertetjük. 30 ml dietil-éter hozzáadására csapadék válik ki. Az elegyet további 20 percen át kevertetjük, majd 200 ml metilén-klorid és 75 ml IN HC1 elegyébe öntjük. A szilárd anyagot elkülönítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra bepároljuk.
250 mg terméket kapunk.
C/ 50 ml-es lombikba bemérünk 251 mg / 0,4591 mmól /, a B/ pont szerint előállított terméket és 3 ml metilén-kloridot, majd az oldatot 0°C-ra hűtjük. 0,22 ml / 1,38 mmól / Et^SiH-t adunk a lombik tartalmához, majd 3 ml trifluor-ecetsavat és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 35-40 percen át kevertetjük. Az elegyet 25 ml acetonitrillel hígítjuk és 1 ml-re töményitjük be. Háromszor megismételjük azt a műveletet, amelynek során 10 ml acetonitrilt és 10 ml toluolt adunk a lombik tartalmához és a keveréket szárazra töményitjük be. Barnássárga színű szilárd anyagot kapunk. A terméket 75 g szilikagélen kromatografáljuk és az oszlopot 0,5¾ ecetsav/4^ iz□pΓopanol/20¾ 8061:001^11/75¾ etil-acetát elegyével eluáljuk, amíg a keresett szilárd anyag eluálódik az oszlopról. A keresett terméket tartalmazó frakciókat 0,5 ml-re töményitjük be és dietil-éterrel csapjuk ki az anyagot. A keveréket centrifugáljuk és szárítjuk. 60 mg cim szerinti terméket kapunk. Ezt a szilárd anyagot 10 g HP20SS-en újra kromatografáljuk, az eluálást 0,25¾ ecetsavat, 10¾ acetonitrilt és 89,5¾ vizet tartalmazó eleggyel végezve. 10 ml-es frakciókat szedünk. 1H-NMR / 300 MHz, D20, delta /: 7,08 / s, 1H /, 5,46 / d, J=12Hz, 1H /, 4,10 / m, 1H /, 4,05 / s, 3H /, 2,78 / m, 2H /, 2,05 / m, 1H /, 1,80 / m, 1H /
MS: m/e 444 /m++l/
Az /1/ általános képletű vegyületek gátolják egyes patogén mikroorganizmusok növekedését, mint ez az agar-higitásos módszerrel kimutatható. Ennek során a vizsgálandó vegyületeket 0,1 M pH 7,0 foszfát-pufferrel megfelelő koncentráció-tartomány eléréséig hígítjuk, hozzáadjuk Müller-Hinton / Difco / agárhoz - amelyet 1% Bacto-Supplement C-vel / Difco / egészítettünk ki -, 50°C-on és Petri-csészékben hagyjuk megszilárdulni a keveréket. A vizsgálathoz használt baktériumokból egy éjjelen át való tenyésztéssel friss kultúrákat állítunk elő, ezeket kb. lxloV/ul sejt töménységre hígítjuk és 1 ^ul-t felviszünk az agarlemezek felületére. Az inokulált lemezeket egy éjjelen át 35°C-on levegőn inkubáljuk. Meghatározzuk a minimális gátló koncentrációt /MIC/, amelyet úgy definiálunk, mint a legalacsonyabb, mikrogramm/ml-ben kifejezett antibiotikum végkoncentrációt, amely gátolja látható növekedés kialakulását a lemezeken. Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményeit a következőkben összegezzük, a példák szerint előállított és a következőkben felsorolt vegyületek esetében.
A 2.Táblázatban az egyes hivatkozási számok a következő vegyületekre utalnak:
7beta-/D-alfa-(amino)-fenil-acetil-amino/-3-trifluor-metil-1-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav /6R,7S/-7beta-/D-alfa-(amino)-4-hidroxi-fenil-acetil-amino/-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav /6R,7S/-7beta-/D-alfa-(amino)-4-fluor-fenil-acetil-amino/-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav /7S,6R/-7-(/2-amino-4-tiazolil-(metoxi-imino)-acetil/-amido)-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav /7S,6R/-7-(/2-amino-4-tiazolil-(oximino)-acetil/-amido)-3-
- 76 -trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav /6R,7S/-7beta-/D-alfa-(amino)-3-etilszulfonamido-fenil-acetil-amino/-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav /6R,7S/-7beta-/D-alfa-(amino)-3-bróm-fenil-acetil-amino/-3-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav /6R,7S/-7beta-/D-alfa-(amino)-3-fluor-fenil-acetil-amino/-3-trifluor-nietíl-l-karba/l-detía/-3-cefem-4-karbonsav /6R,7S/-7beta-/D-alfa-(amino)-3-trifluor-metil-acetil-amino/-3-
-trifluor-metil-l-karba/l-detia/-3-cefem-4-karbonsav
A mikroorganizmusok jelölése a következő: a Staphylococcus aureus NRRL XI.1 b Staphylococcus aureus V41 c Staphylococcus aureus X400 d Staphylococcus aureus S13E e Staphylococcus epidermidis EP1270 f Staphylococcus epidermidis 222 g Streptococcus pyogenes C203 h Streptococcus pneumoniae Park 1 i Enterococcus faecieum X66 k Enterococcus faecalis 2041
Haemophilus m Haemophilus n Escherichia o Escherichia p Escherichia q Klebsiella r Klebsiella s Klebsiella influenzáé C.L influenzáé 76 coli N10 coli EC14 coli TEM pneumoniae X26 pneumoniae KAE pneumoniae X68 t Enterobacter aerogenes C32 u Enterobacter aerogenes EB17 v Enterobacter cloacae EB5 w Enterobacter cloacae 265A x Salmonella X514
Y Salmonella 1335 a’ Serratia X99 b’ Serratia SE3 c’Shig. sonnei N9 d’ Morg. morg. PR15 e’ Proteus incon. PR33 f’ Proteus rettg. C24 g’ Citro CF17 h’ Acin AC12
04 KO
r-H
04 KO
r~H KO
CD 04
ΓΑ r—4 04 CD
KO <t r—4 r-4 KO
A □0
A a
i—I 04 KO
A r—4 o
KO A <t O 04 KŰ
Ο θ'
A r—4 r—I 04
A <r
KO
CD co <±
A
KO04
O r—4<J· ~ -k£)
CDCD
A
r-4 oo r~*4
A A A
OJ 04 04 A
rH r~4 r—1 O
r» e> «-Χ
o cd CD o
/1/ általános képletű vegyületek in vitro aktivitása
CD
CO r—4
<±
-H
:o A
r—1 r—4 r—4 KO A
:o CD 1 cd o
9-4 r\ rs
o o cd
CO
< KO
A
KO LA
o 04 LA
r' 04 04
cd cd A A cd
A
CO 04 o r- 04 o
KO <t r—I KO
04 LA
·> o 04
cd 04 CD Ol 04
r- rs A
o o
o LA
kű 04
04 o r-4 Ol
A ·> A
CD CD
LA 00
σ\ CD
04 ·-> o r»
04 CD CD CD o
cü -Ο o
TD
Φ 9-4
CD XZ
0,75 1 0,125 0,03
A O CD A A
*» ·> •V
CD r-4 04 CD CD
r—I e o ex
r—4 KO KO r-4 CO CN i—1 CO CN r—1 CD CN r—4 CN FA
CN KO CN KO CO KO CN CN
f-1 r—1 r—4 FA
-H :□ r—4
CO :o
KO CN M-i CN CN CN
r—1 CD CD FA FA KO co FA
CN CN CN
r—1 r—1 i—1
CN
ΓΑ <fr CN CN KO KO KO CN
KO FA i—1 f—1 r—1 FA
Ή
LA -H
CN :o
·> r—4
O KO KO CN kű <fr :o
r—4 »—1 FA KO KO i—1 KO Ψ4 KO CD
i—1
00 co 00 CN KO
CN CN CN FA í—1
r—1 r—1 r-4
LA
CN
O CN l“1 KO KO CN CN
FA r—l r—1 FA FA r—1 00 CO
KO CN KO KO CN CN
r—1 r—1 r-4 FA FA KO
2.Táblázat / folyt.
I I I I I I I I I I I I I I I I I
I I I I I I I
LA LA
1—1 KO K0 LA KO CN LA
o O o CN O i—4 r—1 K0 LA
•X •χ •X rx <* rx o o LA ^o LA CN
O o o o o o K0 rx •X ** O CN i—4
r—4 o o o rx rx
ao o CN O o K0 CN
i—1
LA LA LA LA
r—1 LA CN LA r—4 KO K0 CN
o CN 1—1 CN cd o LA CD r—1
1 CN cd CD o O o cd O CN CD CD r-4 00 K0
FA K0 i—4
LA
LA
CO I—I CD CD CO
CO O CN
CN CN FA
KO 00 CO CD i—I KO
co ΓΑ OK co CO
FA FA K0 cd 00 FA FA r-4 LA A- LA r- FA r~ FA FA
rx •X rx rx rx •X rx rx •X rx «X rx rx rx rx rx
O CN cd CN r—1 <fr CN o o KO o KO CN KO LA r—4
r—I CN CN
LA
CN LA
O CO O
LA
CN
CO KO O r—1 CO CN r-4 FA
CD r—1 CN KO CD CO KO
FA r—I r—(

Claims (19)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy /1/ általános képletű vegyületet vagy ha ebben F?2 jelentése hidrogénatom, gyógyászati szempontból elfogadható sóját - e képletben jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, vagy -NHCGO formamido-csoport,
    Rz jelentése hidrogénatom vagy karboxi-védőcsoport,
    Rz’ jelentése hidrogénatom, hidroxi-, 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos, halogénatommal helyettesített alkil-csoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxi-, 1-5 szénatomos acil-oxi-, 1-5 szénatomos acil-, 1-5 szénatomos alkil-tio- vagy ciano-csoport és
    R jelentése karbonsav-csoport egy vagy több, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal, hígítóval vagy segédanyaggal keverünk össze.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan /1/ általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,ciano-, karboxi-
    -csoporttal, halogénatommal, amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, trifluor-metil- vagy trifluor-metil-tio-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-csoport, naftil-, fenil- vagy /a/ általános képletű helyettesített fenil-csoport, ahol a és a’ jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, ciano-, nitro-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, amino-, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-, karboxi-, karbamoil-, hidroxi-metil-, amino-metil-, karboxi-metil-, 1-4 szénatomos haloalkil- vagy 1-4 szénatomos perhaloalkil-csoport, vagy
    R jelentése egy /b/ általános képletű csoport, amelyben a és a’ jelentése az előbbiekben megadott,
    Z jelentése 0 vagy S és m értéke 0 vagy 1, vagy
    R jelentése R^-Ch^- általános képletű aril-metil-csoport, ahol
    R3 jelentése naftil-, tienil-, furil-, benzotienil-, benzamiηο-tiazolil-, benzofuril-, piridil-, 4-piridil-tio-, pirimidil-, piridazinil-, indolil-, pirazolil-, imidazolil-, triazolil-, tetrazolil-, oxazolil-, tiazolil-, oxadiazolil-, tiadiazolil-csoport és ezek az árucsoportok amino-, ciano-, nitro-, hidroxi-csoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenil-, helyettesített fenil- vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-csoporttal lehetnek helyettesítve, vagy
    R jelentése R^-CH/Q/- általános képletű csoport, ahol jelentése ciklohex-l,4-dienil-, fenil- vagy egy /a/ általános képletű helyettesített fenil-csoport, ahol, a és a’ jelentése az előbbiekben megadott, vagy
    R^ jelentése azonos R^ előbbiekben megadott jelentésével, és
    Q jelentése hidroxi-, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-, karboxi-, szulfo-, amino-, szulfamino- vagy egy
    -NH-C/O/-N/Rx/-C/O/-Ry általános képletű csoport, amelyben
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkil-csoport és Ry jelentése 1-4 szénatomos alkil-, furil-, tienil-, fenil-, halogén-fenil-, nitro-fenil-, sztiril-, halogén-sztiril-, nitro-sztiril-csoport vagy egy -N/Rx/-Rz általános kép- 82 letű helyettesített aminocsoport, ahol
    R jelentése az előbbiekben megadott és
    Rz jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-3 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkanoil-csoport, vagy
    Q jelentése /c/ általános képletű helyettesített amino-csoport, ahol Rz jelentése az előbbiekben megadott és q értéke 2 vagy 3, vagy
    Q jelentése /d/ általános képletű helyettesített amino-csoport, vagy
    Q jelentése /e/ általános képletű benzamido-csoport, ahol x értéke 1-3, vagy
    Q jelentése /f/ általános képletű piridonil- vagy hidroxicsoporttal helyettesített piridonil-karbonil-amino-csoport, ahol Rx jelentése az előbbiekben megadott, vagy
    Q jelentése /g/ képletű piridil-karbonil-amino-csoport és ez a csoport adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, amino-, karboxi-, hidroxi-csoporttal vagy halogénatommal lehet helyettesítve, vagy
    Q jelentése /h/ képletű imidazolil- vagy /h’/ képletű pirazolil-csoport ése csoportok adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, karboxi-, amino-csoporttal vagy halogénatommal lehetnek helyettesítve, vagy
    Q jelentése/j/ általános képletű benzpiridazin-4-onil-csoport vagy ennek /j’/ általános képletű tautomerje, ahol
    Y
    R jelentése az előbbiekben megadott és t értéke 1-3, vagy
    Q jelentése /k/ képletű benpiranonil-csoport, vagy
    R jelentése az /1/ képletcsoport egyik tagja, ahol • ·
    - 83 R^ jelentése az előbbiekben meghatározott R^ vagy R^ csoport,
    R^2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom és
    Rg jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkil-, egy -C/b//b’/-/CH2/n-C0R7 általános képletü, karboxicsoporttal helyettesített alkilvagy cikloalkilcsoport, amelyben b és b’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
    1-3 szénatomos alkil-csoport, n értéke 0, 1, 2 vagy 3 és b és b’ a kapcsolódó szénatommal együtt 3-6-tagű karbociklusos gyűrűt képezhet és
    Ry jelentése hidroxi-, 1-4 szénatomos amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy di-/l-4 szénatomos/-alkil-amino-csoport, vagy
    R^ jelentése fenilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy egy vagy több azonos vagy különböző helyettesitővel, igy 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-, karboxi- vagy védett karboxi-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenil-csoport, vagy
    Rg jelentése amino- vagy védett amino-csoporttal helyettesített
    1-4 szénatomos alkil-csoport, vagy
    Rg jelentése 1-4 szénatomos alkenil-csoport, vagy
    R, jelentése /m/ általános képletü gyűrűs laktám-csoport, ahol o v értéke 2-4 és
    Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkil-csoport, vagy
    R^ jelentése általános képletü aril-metil-csoport, amelyben
    R} jelentése az előbbiekben megadott.
    • ·
  3. 3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy /1’/ általános képletű vegyületet - e képletben R^ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénato- mos alkil-tio-, vagy -NHCHO képletű formamido-csoport,
    R^ jelentése ciklohex-1,4-dienil-, fenil- vagy /a/ általános képletű helyettesített fenil-csoport, ahol a és a’ jelentése egymástól függetlenül hidrogén- halogénatom, ciano-, nitro-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, amino-, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-, karboxi-, karbamoil-, hidroxi-metil-, amino-metil-, karboxi-metil-, 1-4 szénatomos haloalkil- vagy 1-4 szénatomos perhaloalkil-csoport, vagy R^ jelentése arilcsoport, közelebbről naftil-, tienil-, furil-, benzotienil-, benzamino-tiazolil-, benzofuril-, piridil-, pirimidil-, piridazinil-, indolil-, pirazolil-, imidazolil-, triazolil-, tetrazolil-, oxazolil-, tiazolil-, oxadiazolil-, tiadiazolil-csoport és ezek a csoportok amino-, hidroxi-, ciano-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-csoporttal vagy halogénatommal lehetnek helyettesítve egy vagy több, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal, higitóanyaggal vagy segédanyaggal keverünk össze.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan /1’/ általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben
    R^ jelentése /a/ általános képletű helyettesített fenil-csoport, amelyben a és a’ jelentése a 3. igénypontban megadott.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan /1’/ általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben
    - 85 mint /a/ általános képletű helyettesített fenil-csoportban a jelentése hidrogénatom és a’ jelentése hidroxicsoport.
  6. 6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan /1’/ általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R^-ben mint /a/ általános képletű csoportban a és a’ jelentése hidrogénatom és jelentése hidrogénatom.
  7. 7. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan /1’/ általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben R^-ben mint /a/ általános képlatű csoportban a jelentése fluoratom.
  8. 8. Eljárás /IV/ általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy /IV’/ általános képletű vegyületet i/ egy réz/I/halogenid, kadmium vagy cink, egy dihalo-difluor-metán vegyület és DMF keverékével, vagy ii/ egy /IV’’/ általános képletű vegyülettel- e képletben
    R’ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport,
    R” és R’” jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy
    R” és R”’ a hordozó nitrogénatommal együtt telített 5- vagy
    6-tagú telitett gyűrűt alkot -, vagy iii/ lényegében vízmentes közömbös szerves oldószerben trifluor-metil-rézzel reagáltatunk; az előbbi képletekben
    X jelentése halogénatom,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy karboxi-védőcsoport,
    R ’ jelentése hidrogénatom, hidroxi-, 1-5 szénatomos alkil-, halogénatommal helyettesített 1-5 szénatomos alkil-csoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxi-, 1-5 szénatomos acil-oxi-, 1-5 szénatomos acil-, 1-5 szénatomos alkil-tio- vagy ciano• · t 9
  9. 9 · ·♦
    -csoport és
    R-^ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio- vagy -NHCHO formamido-csoport és az R^R-^gN- csoport védett aminocsoport vagy
    R^ jelentése hidrogénatom és
    R10 jelentése egy karbonsavból leszármaztatható acilcsoport.
    9. A 8. igénypont szerinti iii/ eljárás, azzal jellemezve, hogy legalább 1 egyenértéknyi trifluor-metil-rezet alkalmazunk.
  10. 10. Eljárás /V/ általános képletű vegyületekelőállitására, azzal jellemezve, hogy /V’/ általános képletű vegyületeket kö zömbös szerves oldószerben legalább 1 egyenértéknyi HSn/R általános képletű vegyülettel reagáltatunk egy szabadgyökös iniciátor jelenlétében; az előbbi képletekben
    R^ jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy arilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy karboxi-védőcsoport és
    R2’ jelentése hidrogénatom, hidroxi-, 1-5 szénatomos alkil-, 1-
    5 szénatomos, halogénatommal helyettesített alkil-csoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxi-, 1-5 szénatomos acil-oxi-,
    1-5 szénatomos acil-, 1-5 szénatomos alkil-tio- vagy ciano-csoport és
    R^ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio- vagy -NHCHO képletű formamido-csoport, az R9R1qN- csoport védett aminocsoport vagy
    R^ jelentése hidrogénatom és
    R10 Óelentése eoy karbonsavból levezethető acilcsoport, míg
    Rn jelentése 1-10 szénatomos szénhidrogén-tiol- vagy szénhidrogén-szelenil-csoport.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szabadgyökös iniciátorként azo/bisz/izobutiril-nitrilt alkalma zunk .
    ♦ · · · • · · • · · · « • · · · ·
    - 87 - ..........
  12. 12. Eljárás /IV’/ általános képletü vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy /V/ általános képletü vegyületet közömbös szerves oldószerben vagy oldószer nélkül egy pozitív halogénezőszerrel reagáltatunk; az előbbi képletekben
    R1 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy aril-csoport, X jelentése bróm-, jód-, klór- vagy fluoratom, R^ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio- vagy -NHCHO képletü formamido-csoport, ^2 jelentése hidrogénatom vagy karboxi-védőcsoport, R2’ jelentése hidrogénatom, hidroxi-, 1-5 szénatomos alkil-, halogénatommal helyettesített 1-5 szénatomos alkil-csoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxi-, 1-5 szénatomos acil-oxi-, 1-5 szénatomos acil-, 1-5 szénatomos alkil-tio- vagy ciano-csoport és az R9R1QN- csoport jelentése védett aminocsoport vagy
    Ry jelentése hidrogénatom és ^10 jelent®se egy karbonsavból levezethető acilcsoport.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a pozitív halogénezőszert kb. 1,0 - kb. 1,2 mólegyenértéknyi mennyiségben alkalmazzuk.
  14. 14. Eljárás /V1/ általános képletü vegyületek előállitásárae képletben
    R| jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio- vagy -NHCHO képletü formamido-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy karboxi-védőcsoport,
    R2 ’ jelentése hidrogénatom, hidroxi-, 1-5 szénatomos alkil-, halogénatommal helyettesített 1-5 szénatomos alkil-csoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxi-, 1-5 szénatomos acil-oxi-, 1-5 szénatomos acil-, 1-5 szénatomos alkil-tio- vagy
    - 88 ciano-csoport és
    A jelentése amino-, védett amino-csoport vagy egy R-C/O/-NHáltalános képletű csoport, amelyben
    R egy karbonsav-maradék, és ha R2 jelentése hidrogénatom, e körbe tartoznak az /1/ általános képleté savak gyógyászati szempontból elfogadható sói is -, azzal jellemezve, hogy egy /VI’/ általános képletű vegyületet egy bromidiont tartalmazó sóval reagáltatjuk egy blokkolt amino-csoportot tartalmazó bázis jelenlétében.
  15. 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót kb. 21°C és kb. 70°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
  16. 16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy azt kb. 65°C-on hajtjuk végre.
  17. 17. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy /VI/ általános képletű vegyületet - e képletben R^ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio- vagy -NHCHO képleté formamido-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy karboxi-védőcsoport,
    R2’ jelentése hidrogénatom, hidroxi-, 1-5 szénatomos alkil-, halogénatommal helyettesített 1-5 szénatomos alkil-csoport, halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxi-, 1-5 szénatomos acil-oxi-, 1-5 szénatomos acil-, 1-5 szénatomos alkil-tio- vagy ciano-csoport és
    A jelentése amino-, védett amino-csoport vagy egy R-C/0/-NHáltalános képletű csoport, amelyben
    R jelentése karbonsav-maradék és ha R2 jelentése hidrogénatom, e körbe tartoznak az /1/ általános képletű savak gyógyászati szempontból elfogadható sói is :*··« • · ·· • ♦ · « · • · · · « • · · ♦ ·
    - 89 - ..........
    egy vagy több, gyógyászati szempontból elfogadható vivóanyaggal, hígítóval vagy segédanyaggal keverünk össze.
  18. 18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan /VI/ általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, ciano-, karboxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, trifluor-metil- vagy trifluor-metil-tio-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkil-csoport, vagy naftil-, fenil- vagy /a/ általános képletű helyettesített fenil-csoport, ahol a és a’ jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, ciano-, nitro-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, maino-, 1-4 szénatomos alkanoil-amino-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-, karboxi-, karbamoil-, hidroxi-metil-, amino-metil-, karboxi-metil-, 1-4 szénatomos haloalkil- vagy 1-4 szénatomos perhaloalkil-csoport, vagy
    R jelentése /b/ általános képletű csoport, ahol a és a’ jelentése az előbbiekben megadott,
    Z jelentése 0 vagy S és m értéke 0 vagy 1, vagy egy R^-CH^- általános képletű aril-metil-csoport, ahol
    Rj jelentése naftil-, tienil-, furil-, benzotienil-, benzamino-tiazolil-, benzofuril-, piridil-, 4-piridil-tio-, pirimidil-, piridazinil-, indolil-, pirazolil-, imidazolil-, triazolil-, tetrazolil-, oxazolil-, tiazolil-, oxadiazolil-, tiadiazolil-csoport és ezek az árucsoportok amino-, hidroxi-, ciano-, nitro-csoporttal, halogén- 90 « · · · a · · « 4 ··*«·» · • 1 * » ' 4 • · · · · «·»« ·· *·· · atommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenil-, helyettesített fenil- vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-csoport, vagy
    R jelentése egy R^-CH/Q/- általános képletű csoport,amelyben
    R^ jelentése ciklohex-l,4-dienil-, fenil- vagy /a/ általános képletű helyettesített fenil-csoport, amelyben a és a’ jelentése az előbbiekben megadott, vagy R^ jelentése megegyezik R^ előbbi meghatározásával, és
    Q jelentése hidroxi-, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-, karboxi-, szulfo-, amino-, szulfamino-csoport vagy egy -NH-C/O/-N/Rx/-C/O/-Ry általános képletű csoport,amelyben
    R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkil-csoport,
    Ry jelentése 1-4 szénatomos alkil-, furil-, tienil-, fenil-, halofenil-, nitro-fenil-, sztiril-, halogén-sztiril-, nitro-sztiril-, vagy egy -N/Rx//Rz/ általános képletű csoport, ahol
    Rx jelentése az előbbiekben megadott és
    Rz jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-szulfonil-,
    1-3 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkanoil-csoport, vagy
    Q jelentése /c/ általános képletű helyettesített aminocsoport, amelyben
    Rz jelentése az előbbiekben megadott és q értéke 2 vagy 3, vagy
    Q jelentése /d/ általános képletű helyettesített aminocsoport, vagy
    Q jelentése /e/ általános képletű benzamidocsoport,amelyben x értéke 1-3, « · « ·ι • · ·» vagy
    Q jelentése /f/ általános képletű piridonil- vagy hidroxicsoporttal helyettesített piridonil-karbonil-amino-csoport, ahol Rx jelentése az előbbiekben megadott, vagy
    Q jelentése /g/ képletű piridil-karbonil-amino-csoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, amino-, karboxi-, hidroxi-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített, vagy
    Q jelentése /h/ képletű imidazolil- vagy /h’/ képletű pirazolil-csoport és ezek a csoportok adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, karboxi-, amino-csoporttal vagy halogénatommal lehetnek helyettesítve, vagy
    Q jelentése /j/ általános képletű benzpiridazin-4-onil-csoport vagy ennek /j’/ általános képletű tautomerje, ahol
    R jelentése az előbbiekben megadott és t értéke 1-3, vagy
    Q jelentése /k’/ képletű benzpiranonil-csoport, vagy
    R jelentése az /1/ képletcsoport egyik tagja, ahol
    R^ jelentése az előbbiekben meghatározott R^ vagy R^, ^12 jelentése hidrogén- vagy halogénatom és
    Rz jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, halogénatommal 6 helyettesített 1-4 szénatomos alkil-, egy
    -C/b//b7-/CH2/n-C0R? általános képletű, karboxicsoporttal helyettesített alkil- vagy cikloalkil-csoport, amelyben b és b’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport, n értéke 0, 1, 2 vagy 3 és b és b’ a hordozó szénatommal együtt 3-6-tagú karbociklusos gyűrűt képezhet, és • »··
    - 92 R.? jelentése hidroxi-, 1-4 szénatomos amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy di-/l-4 szénatomos/-alkil-amino-csoport, vagy
    R^ jelentése fenilcsoporttal helyettesitett 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy egy vagy több, azonos vagy különböző helyettesitővel, igy 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-csoporttal, halogénatommal, karboxi- vagy védett karboxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy
    Rg jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport, amely amino- vagy védett aminocsoporttal helyettesített, vagy
    Rg jelentése /m/ általános képletű gyűrűs laktám, amelyben v értéke 2-4 és
    Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkil-csoport, vagy
    Rz jelentése R,-CH„- általános képletű aril-metil-csoport, ahol
    R^ jelentése az előbbiekben megadott.
  19. 19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan /VI/ általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben A jelentése fenoxi-acetil-amino-csoport és R^’ jelentése hidrogénatom.
HU9200011A 1991-01-10 1992-01-02 Process for producing trifluoromethyl-1-carba(1-dethia)-cefem derivatives HUT60267A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/639,475 US5099015A (en) 1991-01-10 1991-01-10 Trifluoromethyl 1-carba(1-dethia)cephems

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9200011D0 HU9200011D0 (en) 1992-03-30
HUT60267A true HUT60267A (en) 1992-08-28

Family

ID=24564249

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9200011A HUT60267A (en) 1991-01-10 1992-01-02 Process for producing trifluoromethyl-1-carba(1-dethia)-cefem derivatives

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5099015A (hu)
EP (1) EP0494733A1 (hu)
JP (1) JPH05140160A (hu)
KR (1) KR920014809A (hu)
CN (1) CN1063104A (hu)
AU (1) AU640072B2 (hu)
BR (1) BR9200004A (hu)
CA (1) CA2058699A1 (hu)
CS (1) CS792A3 (hu)
FI (1) FI920019A (hu)
HU (1) HUT60267A (hu)
IE (1) IE920021A1 (hu)
IL (1) IL100573A (hu)
MX (1) MX9200017A (hu)
NO (1) NO920050L (hu)
NZ (1) NZ241160A (hu)
PT (1) PT99969A (hu)
RU (1) RU2089551C1 (hu)
TW (1) TW213912B (hu)
YU (1) YU200791A (hu)
ZA (1) ZA9222B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9305837D0 (en) * 1993-03-20 1993-05-05 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5525599A (en) * 1993-07-21 1996-06-11 Eli Lilly And Company 7-substituted-amino-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acids
US20050245498A1 (en) * 2002-05-14 2005-11-03 Shoichet Brian K Sterically-awkward beta-lactamase inhibitors
US20030236243A1 (en) * 2002-05-14 2003-12-25 Shoichet Brian K. Sterically-awkward beta-lactamase inhibitors
WO2007034924A1 (ja) * 2005-09-22 2007-03-29 Meiji Seika Kaisha, Ltd. メタロ－β－ラクタマーゼ阻害剤

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4347367A (en) * 1977-10-19 1982-08-31 Merck & Co., Inc. 3-Substituted-6-(1'-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-ene-2-carboxylic acid
NO155547C (no) * 1979-02-10 1987-04-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk Optisk aktive cefalosporin-analoge og salter derav samt fremgangsmaate for deres fremstilling.
NO802713L (no) * 1979-09-13 1981-03-16 Kyowa Hakko Kogyo Kk Fremgangsmaate til fremstilling av racemiske eller optisk aktive cefalosporin-analoge karbacefemforbindelser eller farmaseutisk akseptable salter derav
JPS5842860B2 (ja) * 1979-10-12 1983-09-22 三菱瓦斯化学株式会社 ２−ペンテン酸エステルの製造方法
DK389180A (da) * 1979-10-25 1981-04-26 Kyowa Hakko Kogyo Kk Optisk aktive cephalosporin-analoge carbacephemforbindelser og salte deraf samt fremgangsmaade til fremstilling deraf
JPS5849382A (ja) * 1981-09-18 1983-03-23 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd β−ラクタム化合物
JPS60174787A (ja) * 1984-02-21 1985-09-09 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ３位置換カルバセフエム化合物
US4673737A (en) * 1985-08-02 1987-06-16 Harvard University 7-acylamino-(or 7-amino)-3-trifluoromethylsulfonyloxy-1-carba(1-dethia)-3-cephem-4-carboxylic acids and esters thereof
US4708956A (en) * 1985-12-12 1987-11-24 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 3-position halogenated cephalosporin analogs and pharmaceutical compositions
DE3880229T2 (de) * 1987-07-31 1993-08-12 Lilly Co Eli Verfahren zum entschuetzen von 3-aminoazetidinonen.
DE3803169A1 (de) * 1988-02-03 1989-08-17 Bayer Ag Ss-lactam-antibiotika, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als und in arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
US5099015A (en) 1992-03-24
AU640072B2 (en) 1993-08-12
FI920019A0 (fi) 1992-01-02
ZA9222B (en) 1993-07-02
CA2058699A1 (en) 1992-07-11
BR9200004A (pt) 1992-09-08
IL100573A (en) 1997-01-10
NZ241160A (en) 1994-04-27
NO920050D0 (no) 1992-01-03
JPH05140160A (ja) 1993-06-08
TW213912B (hu) 1993-10-01
MX9200017A (es) 1992-07-01
IE920021A1 (en) 1992-07-15
PT99969A (pt) 1993-02-26
HU9200011D0 (en) 1992-03-30
KR920014809A (ko) 1992-08-25
NO920050L (no) 1992-07-13
IL100573A0 (en) 1992-09-06
CN1063104A (zh) 1992-07-29
FI920019A (fi) 1992-07-11
EP0494733A1 (en) 1992-07-15
YU200791A (sh) 1994-01-20
AU1001192A (en) 1992-07-16
CS792A3 (en) 1992-07-15
RU2089551C1 (ru) 1997-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2058592C (en) Antibacterial agents
FI80043C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade 3-aminometylcefalossporiner och nya mellanprodukter.
HUT60267A (en) Process for producing trifluoromethyl-1-carba(1-dethia)-cefem derivatives
JP3164390B2 (ja) 抗菌剤
US5247073A (en) 7-(Amino or protected amino)-3-thioheterobicyclic cephalosporins
AU607487B2 (en) 7-substituted-2,3-(dihydro)bicyclic pyrazolidinones
US4885291A (en) 1-carba(dethia)-3-cephem derivatives
EP0327239B1 (en) 1-carbacephalosporin antibiotics
US4791106A (en) 1-Carbacephalosporin antibiotics
US5179088A (en) 1-carba(dethia)cephalosporin antibiotics
US5084447A (en) C-3 phosphine oxide substituted carbacephalosporins
US5019571A (en) 1-carbacephalosporin antibiotics
US5272265A (en) 3-(substituted or unsubstituted) thiazolo-1-carba (1-dethia)cephems
EP0430556A2 (en) (1-Akylsubstituted) and 1,1-dialkylsubstituted) carbacephalosporins

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal