JP2529544B2 - 抗生物質のための中間体の製造方法 - Google Patents
抗生物質のための中間体の製造方法Info
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- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
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- C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
- C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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Description
【０００１】本発明は、１−カルバ(１−デチア)−３−
セフェム−４−カルボン酸およびその誘導体に関するも
のである。具体的には本発明は、７−アシルアミノ−
(または７−アミノ)−３−トリフルオロメチルスルホニ
ルオキシ−１−カルバ(１−デチア)−３−セフェム−４
−カルボン酸およびそのエステル、およびこの３−トリ
フルオロメチルスルホニルオキシ誘導体を使用して３−
クロロおよび３−ブロモ−１−カルバ(１−デチア)−３
−セフェム−４−カルボン酸を製造する方法に関するも
のである。
セフェム−４−カルボン酸およびその誘導体に関するも
のである。具体的には本発明は、７−アシルアミノ−
(または７−アミノ)−３−トリフルオロメチルスルホニ
ルオキシ−１−カルバ(１−デチア)−３−セフェム−４
−カルボン酸およびそのエステル、およびこの３−トリ
フルオロメチルスルホニルオキシ誘導体を使用して３−
クロロおよび３−ブロモ−１−カルバ(１−デチア)−３
−セフェム−４−カルボン酸を製造する方法に関するも
のである。
【０００２】１−カルバ(１−デチア)−３−セフェム−
４−カルボン酸(以下、１−カルバセファロスポリンと
呼ぶ)は、以下の式:
４−カルボン酸(以下、１−カルバセファロスポリンと
呼ぶ)は、以下の式:
【化１８】 [式中、便宜上セファムの命名系の番号づけを使用する]
で示される４,６−２環式環系を有している。
で示される４,６−２環式環系を有している。
【０００３】１−カルバセファロスポリンおよびそのＣ
−３水素誘導体とＣ−３ハロゲン誘導体の製造は、ＥＰ
１４４７６に教示されている。これらの新規なβ−ラク
タム抗生物質は重要であるので、これらの製造のための
より良い方法、および感染性および耐性の微生物に対し
てより高い活性を有する１−カルバセファロスポリンが
求められている。
−３水素誘導体とＣ−３ハロゲン誘導体の製造は、ＥＰ
１４４７６に教示されている。これらの新規なβ−ラク
タム抗生物質は重要であるので、これらの製造のための
より良い方法、および感染性および耐性の微生物に対し
てより高い活性を有する１−カルバセファロスポリンが
求められている。
【０００４】本発明は、式(１):
【化１９】 [式中、Ａは水素、アミノ保護基または式:
【化２０】 で示されるアシル基であって、Ｒは水素;Ｃ1−Ｃ6アル
キル;シアノ、カルボキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ1−Ｃ
4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、トリフルオロメ
チルまたはトリフルオロメチルチオで置換されているＣ
1−Ｃ6アルキル;
キル;シアノ、カルボキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ1−Ｃ
4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、トリフルオロメ
チルまたはトリフルオロメチルチオで置換されているＣ
1−Ｃ6アルキル;
【０００５】式：
【化２１】 （式中、aおよびa'は個別に水素、ハロゲン、ヒドロキ
シ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルオキ
シ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、アミ
ノ、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルス
ルホニルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、ヒドロキ
シメチル、アミノメチルまたはカルボキシメチルであ
る)で示されるフェニルまたは置換フェニル基;式:
シ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルオキ
シ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、アミ
ノ、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルス
ルホニルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、ヒドロキ
シメチル、アミノメチルまたはカルボキシメチルであ
る)で示されるフェニルまたは置換フェニル基;式:
【０００６】
【化２２】 (式中、aおよびa'は上記定義と同意義を有し、ＺはＯま
たはＳであり、mは０または１である)で示される基;式:
たはＳであり、mは０または１である)で示される基;式:
【０００７】
【化２３】Ｒ1−ＣＨ2− (式中、Ｒ1はチエニル、フリル、ベンゾチエニル、ベン
ゾフリル、インドリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジ
アゾリル、またはアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1
−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシあるいは、Ｃ1−Ｃ
4アルキルスルホニルアミノで置換されている上記のヘ
テロアリール基である)で示されるヘテロアリールメチ
ル基;式：
ゾフリル、インドリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジ
アゾリル、またはアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1
−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシあるいは、Ｃ1−Ｃ
4アルキルスルホニルアミノで置換されている上記のヘ
テロアリール基である)で示されるヘテロアリールメチ
ル基;式：
【０００８】
【化２４】 (式中、Ｒ2'はシクロヘキサン−１,４−ジエニル、また
は式:
は式:
【化２５】 で示されるフェニル基あるいは置換フェニル基(aおよび
a'は上記定義の意義を有する)であるか、またはＲ2'は
上記定義のＲ1であり、Ｑはヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アル
カノイルオキシ、カルボキシ、スルホ、アミノまたは
式:
a'は上記定義の意義を有する)であるか、またはＲ2'は
上記定義のＲ1であり、Ｑはヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アル
カノイルオキシ、カルボキシ、スルホ、アミノまたは
式:
【０００９】
【化２６】 で示される置換アミノ基(Ｒ'は水素またはＣ1−Ｃ3アル
キルであり、Ｒ"はＣ1−Ｃ4アルキル、フリル、チエニ
ル、フェニル、ハロフェニル、ニトロフェニル、スチリ
ル、ハロスチリル、ニトロスチリルである)または式:
キルであり、Ｒ"はＣ1−Ｃ4アルキル、フリル、チエニ
ル、フェニル、ハロフェニル、ニトロフェニル、スチリ
ル、ハロスチリル、ニトロスチリルである)または式:
【００１０】
【化２７】 で示される基(Ｒ'は水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであ
り、Ｒ'''は水素、Ｃ1−Ｃ3アルキルスルホニル、Ｃ1−
Ｃ3アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルカノイルである）であ
るか；またはＱは式:
り、Ｒ'''は水素、Ｃ1−Ｃ3アルキルスルホニル、Ｃ1−
Ｃ3アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルカノイルである）であ
るか；またはＱは式:
【００１１】
【化２８】 で示される置換アミノ基(Ｒ'''は上記定義と同意義を有
し、qは２または３である)であるか;またはＱは式:
し、qは２または３である)であるか;またはＱは式:
【００１２】
【化２９】 で示される置換アミノ基であるか、または式:
【００１３】
【化３０】 で示されるベンズアミド基(tは１〜３である)である)で
示される基;またはＲは式：
示される基;またはＲは式：
【００１４】
【化３１】 (式中、Ｒ3は上記定義のＲ1あるいはＲ2であり、Ｒ4は
水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたは式:
水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたは式:
【００１５】
【化３２】 で示されるカルボキシ置換アルキルまたはシクロアルキ
ル基(bおよびb'は個別に水素またはＣ1−Ｃ3アルキルで
あるか、bおよびb'は、これらが結合している炭素と一緒
になって３−から６−員の炭素環を構成していてもよ
く、Ｒ5はヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、アミノ、
Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノまたはジ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)ア
ミノである)である)で示されるケト基またはオキシイミ
ノ置換基であり、Ｒ2は水素またはカルボキシ保護基で
ある)で示される１−カルバセファロスポリン化合物、
およびＲ2が水素である場合はその塩を提供するもので
ある。
ル基(bおよびb'は個別に水素またはＣ1−Ｃ3アルキルで
あるか、bおよびb'は、これらが結合している炭素と一緒
になって３−から６−員の炭素環を構成していてもよ
く、Ｒ5はヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、アミノ、
Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノまたはジ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)ア
ミノである)である)で示されるケト基またはオキシイミ
ノ置換基であり、Ｒ2は水素またはカルボキシ保護基で
ある)で示される１−カルバセファロスポリン化合物、
およびＲ2が水素である場合はその塩を提供するもので
ある。
【００１６】Ａがアシル基ＲＣＯでありＲ2が水素であ
る式(１)で示される化合物群およびその薬学的に許容し
得る非毒性の塩類は、ヒトおよび動物に対して病原とな
る微生物の増殖を阻害する。エステル化された形態(Ｒ2
＝カルボキシ保護基)の化合物群は、後記の３−クロロ
および３−ブロモ−１−カルバ−３−セフェムのエステ
ルおよび酸の製造工程に有用である。このような３−ハ
ロ−１−カルバ−３−セフェム−４−カルボン酸および
その塩は、ヒトおよび動物における感染性疾患の治療に
有用な抗生物質である。
る式(１)で示される化合物群およびその薬学的に許容し
得る非毒性の塩類は、ヒトおよび動物に対して病原とな
る微生物の増殖を阻害する。エステル化された形態(Ｒ2
＝カルボキシ保護基)の化合物群は、後記の３−クロロ
および３−ブロモ−１−カルバ−３−セフェムのエステ
ルおよび酸の製造工程に有用である。このような３−ハ
ロ−１−カルバ−３−セフェム−４−カルボン酸および
その塩は、ヒトおよび動物における感染性疾患の治療に
有用な抗生物質である。
【００１７】式(１)で示される化合物の前記定義におい
て、Ｃ1−Ｃ6アルキルとは、メチル、エチル、n−プロ
ピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、n−ペン
チル、n−ヘキシル、３−メチルペンチル等のアルキル
基の様な直鎖状および分枝鎖状アルキル基を意味し;シ
アノで置換されているＣ1−Ｃ6アルキルとは、シアノメ
チル、シアノエチル、４−シアノブチル等を意味し;カ
ルボキシで置換されているＣ1−Ｃ6アルキルとは、カル
ボキシメチル、２−カルボキシエチル、２−カルボキシ
プロピル、４−カルボキシブチル、５−カルボキシペン
チル等の様な基を意味し;ハロゲンで置換されているＣ1
−Ｃ6アルキルとは、クロロメチル、ブロモメチル、２
−クロロエチル、１−ブロモエチル、４−クロロブチ
ル、４−ブロモペンチル、６−クロロヘキシル、４−フ
ルオロブチル、３−フルオロプロピル、フルオロメチル
等を意味し;アミノで置換されているＣ1−Ｃ6アルキル
とは、２−アミノエチル、アミノエチル、３−アミノプ
ロピルおよび４−アミノブチルのような基を意味し;Ｃ1
−Ｃ4アルコキシで置換されているＣ1−Ｃ6アルキルと
は、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキ
シエチル、エトキシメチル、３−プロポキシプロピル、
３−エトキシブチル、４−t−ブチルオキシブチル、３
−メトキシペンチル、６−メトキシヘキシル等の基を意
味し;Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオで置換されているＣ1−Ｃ
6アルキルとは、例えばメチルチオメチル、２−メチル
チオエチル、２−エチルチオプロピル、４−メチルチオ
ブチル、５−エチルチオヘキシル、３−t−ブチルチオ
プロピル等の様な基を意味し;トリフルオロメチルで置
換されているＣ1−Ｃ6アルキルとは、２,２,２−トリフ
ルオロエチル、３,３,３−トリフルオロプロピル、４,
４,４−トリフルオロブチル等で例示され、トリフルオ
ロメチルチオで置換されているＣ1−Ｃ6アルキルとは、
例えばトリフルオロメチルチオメチル、２−トリフルオ
ロメチルチオエチル、２−トリフルオロメチルチオプロ
ピル、４−トリフルオロメチルチオブチル、５−トリフ
ルオロメチルチオヘキシル等の置換されているＣ1−Ｃ6
アルキル基を意味する。
て、Ｃ1−Ｃ6アルキルとは、メチル、エチル、n−プロ
ピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、n−ペン
チル、n−ヘキシル、３−メチルペンチル等のアルキル
基の様な直鎖状および分枝鎖状アルキル基を意味し;シ
アノで置換されているＣ1−Ｃ6アルキルとは、シアノメ
チル、シアノエチル、４−シアノブチル等を意味し;カ
ルボキシで置換されているＣ1−Ｃ6アルキルとは、カル
ボキシメチル、２−カルボキシエチル、２−カルボキシ
プロピル、４−カルボキシブチル、５−カルボキシペン
チル等の様な基を意味し;ハロゲンで置換されているＣ1
−Ｃ6アルキルとは、クロロメチル、ブロモメチル、２
−クロロエチル、１−ブロモエチル、４−クロロブチ
ル、４−ブロモペンチル、６−クロロヘキシル、４−フ
ルオロブチル、３−フルオロプロピル、フルオロメチル
等を意味し;アミノで置換されているＣ1−Ｃ6アルキル
とは、２−アミノエチル、アミノエチル、３−アミノプ
ロピルおよび４−アミノブチルのような基を意味し;Ｃ1
−Ｃ4アルコキシで置換されているＣ1−Ｃ6アルキルと
は、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキ
シエチル、エトキシメチル、３−プロポキシプロピル、
３−エトキシブチル、４−t−ブチルオキシブチル、３
−メトキシペンチル、６−メトキシヘキシル等の基を意
味し;Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオで置換されているＣ1−Ｃ
6アルキルとは、例えばメチルチオメチル、２−メチル
チオエチル、２−エチルチオプロピル、４−メチルチオ
ブチル、５−エチルチオヘキシル、３−t−ブチルチオ
プロピル等の様な基を意味し;トリフルオロメチルで置
換されているＣ1−Ｃ6アルキルとは、２,２,２−トリフ
ルオロエチル、３,３,３−トリフルオロプロピル、４,
４,４−トリフルオロブチル等で例示され、トリフルオ
ロメチルチオで置換されているＣ1−Ｃ6アルキルとは、
例えばトリフルオロメチルチオメチル、２−トリフルオ
ロメチルチオエチル、２−トリフルオロメチルチオプロ
ピル、４−トリフルオロメチルチオブチル、５−トリフ
ルオロメチルチオヘキシル等の置換されているＣ1−Ｃ6
アルキル基を意味する。
【００１８】式(１)において、Ｒが、置換分がaおよび
a'で表わされる置換フェニル基である場合、この様な基
の例は、４−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２
−フルオロフェニル、２,４−ジクロロフェニルおよび
３,５−ジクロロフェニルの様なハロフェニル;２−ヒド
ロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロ
キシフェニル、２,４−ジヒドロキシフェニルおよび３,
４−ジヒドロキシフェニルの様なヒドロキシフェニル;
２,６−ジメトキシフェニル、４−メトキシフェニル、
３−エトキシフェニル、３,４−ジメトキシフェニル、
４−t−ブチルオキシフェニル、４−メトキシ−３−エ
トキシフェニルおよび４−n−プロポキシフェニルの様
なアルコキシフェニル;２−アセトキシフェニル、４−
プロピオンオキシフェニル、４−ホルミルオキシフェニ
ル、４−アセトキシフェニル、３−ブチリルオキシフェ
ニルおよび３−アセトキシフェニルの様なアルカノイル
オキシフェニル;４−メチルフェニル、２−メチルフェ
ニル、２,４−ジメチルフェニル、３−t−ブチルフェニ
ル、４−エチルフェニル、４−エチル−３−メチルフェ
ニルおよび３,５−ジメチルフェニルの様なアルキルフ
ェニル;４−メチルチオフェニル、３−n−ブチルチオフ
ェニル、２−エチルチオフェニル、３,４−ジメチルチ
オフェニルおよび３−n−プロピルチオフェニルの様な
アルキルチオフェニル;２−アミノフェニル、４−アミ
ノフェニル、３,５−ジアミノフェニルおよび３−アミ
ノフェニルの様なアミノフェニル;２−アセチルアミノ
フェニル、４−アセチルアミノフェニル、３−プロピオ
ニルアミノフェニルおよび４−ブチリルアミノフェニル
の様なアルカノイルアミノフェニル;３−メチルスルホ
ニルアミノフェニル、４−メチルスルホニルアミノフェ
ニル、３,５−(ジメチルスルホニルアミノ)フェニル、
４−n−ブチルスルホニルアミノフェニルおよび３−エ
チルスルホニルアミノフェニルの様なアルキルスルホニ
ルアミノフェニル;２−、３−または４−カルボキシフ
ェニル、３,４−ジカルボキシフェニルおよび２,４−ジ
カルボキシフェニルの様なカルボキシフェニル;２−カ
ルバモイルフェニル、２,４−ジカルバモイルフェニル
および４−カルバモイルフェニルの様なカルバモイルフ
ェニル;４−ヒドロキシメチルフェニルおよび２−ヒド
ロキシメチルフェニルの様なヒドロキシメチルフェニ
ル;２−アミノメチルフェニルおよび３−アミノメチル
フェニルの様なアミノメチルフェニル;２−カルボキシ
メチルフェニル、４−カルボキシメチルフェニルおよび
３,４−ジカルボキシメチルフェニルの様なカルボキシ
メチルフェニル;および４−クロロ−３−メチルフェニ
ル、４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル、３,５−
ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−
３−クロロフェニル、４−ヒドロキシ−３−メチルフェ
ニル、４−エチル−３−ヒドロキシフェニル、４−メト
キシ−３−ヒドロキシフェニル、４−t−ブチルオキシ
−２−ヒドロキシフェニル、４−アセチルアミノ−３−
メトキシフェニル、３−アミノ−４−エチルフェニル、
２−アミノメチル−４−クロロフェニル、２−ヒドロキ
シメチル−３−メトキシフェニル、２−ヒドロキシメチ
ル−４−フルオロフェニル、２−アセトキシ−４−アミ
ノフェニル、４−アセトキシ−３−メトキシフェニル、
３−イソプロピルチオ−４−クロロフェニル、２−メチ
ルチオ−４−ヒドロキシメチルフェニル、４−カルボキ
シ−３−ヒドロキシフェニル、４−エトキシ−３−ヒド
ロキシフェニル、４−メチルスルホニルアミノ−２−カ
ルボキシフェニル、４−アミノ−３−クロロフェニルお
よび２−カルボキシメチル−４−ヒドロキシフェニルの
様な異なる置換分を有する置換フェニル基である。
a'で表わされる置換フェニル基である場合、この様な基
の例は、４−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、２
−フルオロフェニル、２,４−ジクロロフェニルおよび
３,５−ジクロロフェニルの様なハロフェニル;２−ヒド
ロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロ
キシフェニル、２,４−ジヒドロキシフェニルおよび３,
４−ジヒドロキシフェニルの様なヒドロキシフェニル;
２,６−ジメトキシフェニル、４−メトキシフェニル、
３−エトキシフェニル、３,４−ジメトキシフェニル、
４−t−ブチルオキシフェニル、４−メトキシ−３−エ
トキシフェニルおよび４−n−プロポキシフェニルの様
なアルコキシフェニル;２−アセトキシフェニル、４−
プロピオンオキシフェニル、４−ホルミルオキシフェニ
ル、４−アセトキシフェニル、３−ブチリルオキシフェ
ニルおよび３−アセトキシフェニルの様なアルカノイル
オキシフェニル;４−メチルフェニル、２−メチルフェ
ニル、２,４−ジメチルフェニル、３−t−ブチルフェニ
ル、４−エチルフェニル、４−エチル−３−メチルフェ
ニルおよび３,５−ジメチルフェニルの様なアルキルフ
ェニル;４−メチルチオフェニル、３−n−ブチルチオフ
ェニル、２−エチルチオフェニル、３,４−ジメチルチ
オフェニルおよび３−n−プロピルチオフェニルの様な
アルキルチオフェニル;２−アミノフェニル、４−アミ
ノフェニル、３,５−ジアミノフェニルおよび３−アミ
ノフェニルの様なアミノフェニル;２−アセチルアミノ
フェニル、４−アセチルアミノフェニル、３−プロピオ
ニルアミノフェニルおよび４−ブチリルアミノフェニル
の様なアルカノイルアミノフェニル;３−メチルスルホ
ニルアミノフェニル、４−メチルスルホニルアミノフェ
ニル、３,５−(ジメチルスルホニルアミノ)フェニル、
４−n−ブチルスルホニルアミノフェニルおよび３−エ
チルスルホニルアミノフェニルの様なアルキルスルホニ
ルアミノフェニル;２−、３−または４−カルボキシフ
ェニル、３,４−ジカルボキシフェニルおよび２,４−ジ
カルボキシフェニルの様なカルボキシフェニル;２−カ
ルバモイルフェニル、２,４−ジカルバモイルフェニル
および４−カルバモイルフェニルの様なカルバモイルフ
ェニル;４−ヒドロキシメチルフェニルおよび２−ヒド
ロキシメチルフェニルの様なヒドロキシメチルフェニ
ル;２−アミノメチルフェニルおよび３−アミノメチル
フェニルの様なアミノメチルフェニル;２−カルボキシ
メチルフェニル、４−カルボキシメチルフェニルおよび
３,４−ジカルボキシメチルフェニルの様なカルボキシ
メチルフェニル;および４−クロロ−３−メチルフェニ
ル、４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル、３,５−
ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−
３−クロロフェニル、４−ヒドロキシ−３−メチルフェ
ニル、４−エチル−３−ヒドロキシフェニル、４−メト
キシ−３−ヒドロキシフェニル、４−t−ブチルオキシ
−２−ヒドロキシフェニル、４−アセチルアミノ−３−
メトキシフェニル、３−アミノ−４−エチルフェニル、
２−アミノメチル−４−クロロフェニル、２−ヒドロキ
シメチル−３−メトキシフェニル、２−ヒドロキシメチ
ル−４−フルオロフェニル、２−アセトキシ−４−アミ
ノフェニル、４−アセトキシ−３−メトキシフェニル、
３−イソプロピルチオ−４−クロロフェニル、２−メチ
ルチオ−４−ヒドロキシメチルフェニル、４−カルボキ
シ−３−ヒドロキシフェニル、４−エトキシ−３−ヒド
ロキシフェニル、４−メチルスルホニルアミノ−２−カ
ルボキシフェニル、４−アミノ−３−クロロフェニルお
よび２−カルボキシメチル−４−ヒドロキシフェニルの
様な異なる置換分を有する置換フェニル基である。
【００１９】Ｒが式:
【化３３】 で示される基である式(１)のＲＣＯ−基の例は、m＝０
の場合、フェニルアセチル、４−ヒドロキシフェニルア
セチル、４−クロロフェニルアセチル、３,４−ジクロ
ロフェニルアセチル、４−メトキシフェニルアセチル、
３−エトキシフェニルアセチル、２−アミノメチルフェ
ニルアセチル、３−カルボキシフェニルアセチル、４−
アセトキシフェニルアセチル、３−アミノフェニルアセ
チルおよび４−アセチルアミノフェニルアセチル; m＝
１かつＺ＝Ｏである場合、フェノキシアセチル、４−ク
ロロフェノキシアセチル、４−フルオロフェノキシアセ
チル、３−アミノフェノキシアセチル、３−ヒドロキシ
フェノキシアセチル、２−メトキシフェノキシアセチ
ル、２−メチルチオフェノキシアセチル、４−アセチル
アミノフェノキシアセチル、３,４−ジメチルフェノキ
シアセチルおよび３−ヒドロキシメチルフェノキシアセ
チル; m＝１かつＺ＝Ｓである場合、フェニルチオアセ
チル、４−クロロフェニルチオアセチル、３,４−ジク
ロロフェニルチオアセチル、２−フルオロフェニルチオ
アセチル、３−ヒドロキシフェニルチオアセチルおよび
４−エトキシフェニルチオアセチルである。
の場合、フェニルアセチル、４−ヒドロキシフェニルア
セチル、４−クロロフェニルアセチル、３,４−ジクロ
ロフェニルアセチル、４−メトキシフェニルアセチル、
３−エトキシフェニルアセチル、２−アミノメチルフェ
ニルアセチル、３−カルボキシフェニルアセチル、４−
アセトキシフェニルアセチル、３−アミノフェニルアセ
チルおよび４−アセチルアミノフェニルアセチル; m＝
１かつＺ＝Ｏである場合、フェノキシアセチル、４−ク
ロロフェノキシアセチル、４−フルオロフェノキシアセ
チル、３−アミノフェノキシアセチル、３−ヒドロキシ
フェノキシアセチル、２−メトキシフェノキシアセチ
ル、２−メチルチオフェノキシアセチル、４−アセチル
アミノフェノキシアセチル、３,４−ジメチルフェノキ
シアセチルおよび３−ヒドロキシメチルフェノキシアセ
チル; m＝１かつＺ＝Ｓである場合、フェニルチオアセ
チル、４−クロロフェニルチオアセチル、３,４−ジク
ロロフェニルチオアセチル、２−フルオロフェニルチオ
アセチル、３−ヒドロキシフェニルチオアセチルおよび
４−エトキシフェニルチオアセチルである。
【００２０】Ｒ1がヘテロアリール基である式(１)のＲ1
−ＣＨ2ＣＯ−基の例は、２−チエニルアセチル、３−
チエニルアセチル、２−フリルアセチル、２−ベンゾチ
エニルアセチル、２−ベンゾフリルアセチル、インドー
ル−２−イルアセチル、１Ｈ−テトラゾール−１−イル
アセチル、オキサゾール−２−イルアセチル、オキサゾ
ール−４−イルアセチル、チアゾール−４−イルアセチ
ル、２−アミノチアゾール−４−イルアセチル、１,３,
４−オキサジアゾール−２−イルアセチル、１,３,４−
チアジアゾール−２−イルアセチル、５−エチル−１,
３,４−チアジアゾール−２−イルアセチル、およびア
ミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキ
シ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルコ
キシ基で置換されていることもあるヘテロアリール基で
ある。
−ＣＨ2ＣＯ−基の例は、２−チエニルアセチル、３−
チエニルアセチル、２−フリルアセチル、２−ベンゾチ
エニルアセチル、２−ベンゾフリルアセチル、インドー
ル−２−イルアセチル、１Ｈ−テトラゾール−１−イル
アセチル、オキサゾール−２−イルアセチル、オキサゾ
ール−４−イルアセチル、チアゾール−４−イルアセチ
ル、２−アミノチアゾール−４−イルアセチル、１,３,
４−オキサジアゾール−２−イルアセチル、１,３,４−
チアジアゾール−２−イルアセチル、５−エチル−１,
３,４−チアジアゾール−２−イルアセチル、およびア
ミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニルアミノ、ヒドロキ
シ、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルコ
キシ基で置換されていることもあるヘテロアリール基で
ある。
【００２１】Ｒが式:Ｒ2−ＣＨ(Ｑ)−で示される置換メ
チル基であり、Ｑがアミノ、カルボキシ、ヒドロキシま
たはスルホである式(１)のＲＣＯ−基の例は、２−カル
ボキシ−２−フェニルアセチル、２−カルボキシ−２−
(４−ヒドロキシフェニル)アセチル、２−アミノ−２−
フェニルアセチル、２−アミノ−２−(４−ヒドロキシ
フェニル)アセチル、２−アミノ−２−(３−クロロ−４
−ヒドロキシフェニル)アセチル、２−アミノ−２−(シ
クロヘキサ−１,４−ジエン−１−イル)アセチル、２−
ヒドロキシ−２−フェニルアセチル、２−ホルミルオキ
シ−２−フェニルアセチル、２−スルホ−２−フェニル
アセチル、２−スルホ−２−(４−メチルフェニル)アセ
チル、２−アセトキシ−２−(３−ヒドロキシフェニル)
アセチル、２−アミノ−２−(２−チエニル)アセチル、
２−アミノ−２−(３−ベンゾチエニル)アセチル、２−
アミノ−２−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)アセチ
ル、２−ヒドロキシ−２−(１,３,４−チアジアゾール
−２−イル)アセチル、２−アミノ−２−(２−アミノチ
アゾール−４−イル)アセチル、２−カルボキシ−２−
(２−チエニル)アセチル、２−カルボキシ−２−(ベン
ゾチエン−２−イル)アセチルおよび２−ヒドロキシ−
２−(ベンゾフラン−２−イル)アセチルであり;
チル基であり、Ｑがアミノ、カルボキシ、ヒドロキシま
たはスルホである式(１)のＲＣＯ−基の例は、２−カル
ボキシ−２−フェニルアセチル、２−カルボキシ−２−
(４−ヒドロキシフェニル)アセチル、２−アミノ−２−
フェニルアセチル、２−アミノ−２−(４−ヒドロキシ
フェニル)アセチル、２−アミノ−２−(３−クロロ−４
−ヒドロキシフェニル)アセチル、２−アミノ−２−(シ
クロヘキサ−１,４−ジエン−１−イル)アセチル、２−
ヒドロキシ−２−フェニルアセチル、２−ホルミルオキ
シ−２−フェニルアセチル、２−スルホ−２−フェニル
アセチル、２−スルホ−２−(４−メチルフェニル)アセ
チル、２−アセトキシ−２−(３−ヒドロキシフェニル)
アセチル、２−アミノ−２−(２−チエニル)アセチル、
２−アミノ−２−(３−ベンゾチエニル)アセチル、２−
アミノ−２−(１Ｈ−テトラゾール−１−イル)アセチ
ル、２−ヒドロキシ−２−(１,３,４−チアジアゾール
−２−イル)アセチル、２−アミノ−２−(２−アミノチ
アゾール−４−イル)アセチル、２−カルボキシ−２−
(２−チエニル)アセチル、２−カルボキシ−２−(ベン
ゾチエン−２−イル)アセチルおよび２−ヒドロキシ−
２−(ベンゾフラン−２−イル)アセチルであり;
【００２２】Ｑが式:
【化３４】 で示される置換アミノ基である場合、この様なアシル基
の例は、２−(Ｎ−メチル−Ｎ−ベンゾイルカルバモイ
ルアミノ)−２−フェニルアセチル、２−(Ｎ−メチル−
Ｎ−シンナモイルカルバモイルアミノ)−２−(２−フリ
ル)アセチル、２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルウレ
イド)−２−(４−クロロフェニル)アセチル、２−[Ｎ−
メチル−Ｎ−(２−クロロシンナモイル)カルバモイルア
ミノ]−２−(２−チエニル)アセチルおよび２−(Ｎ−エ
チル−Ｎ−アセチルカルバモイルアミノ)−２−(４−ヒ
ドロキシフェニル)アセチルであり;Ｑが式：
の例は、２−(Ｎ−メチル−Ｎ−ベンゾイルカルバモイ
ルアミノ)−２−フェニルアセチル、２−(Ｎ−メチル−
Ｎ−シンナモイルカルバモイルアミノ)−２−(２−フリ
ル)アセチル、２−(Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルウレ
イド)−２−(４−クロロフェニル)アセチル、２−[Ｎ−
メチル−Ｎ−(２−クロロシンナモイル)カルバモイルア
ミノ]−２−(２−チエニル)アセチルおよび２−(Ｎ−エ
チル−Ｎ−アセチルカルバモイルアミノ)−２−(４−ヒ
ドロキシフェニル)アセチルであり;Ｑが式：
【００２３】
【化３５】 で示される置換アミノ基である場合、この様なアシル基
Ｒ（ＣＯ)−の例は、２−[(３−メチルイミダゾリジン
−２−オン−１−イル)カルボニルアミノ]−２−フェニ
ルアセチル、２−[(３−アセチルイミダゾリジン−２−
オン−１−イル)カルボニルアミノ]−２−フェニルアセ
チル、２−[(３−メチルスルホニルイミダゾリジン−２
−オン−１−イル)−２−(２−チエニル)アセチルおよ
び２−[(３−アセチルヘキサヒドロピリミジン−２−オ
ン−１−イル)カルボニルアミノ]−２−フェニルアセチ
ルであり;Ｑが式:
Ｒ（ＣＯ)−の例は、２−[(３−メチルイミダゾリジン
−２−オン−１−イル)カルボニルアミノ]−２−フェニ
ルアセチル、２−[(３−アセチルイミダゾリジン−２−
オン−１−イル)カルボニルアミノ]−２−フェニルアセ
チル、２−[(３−メチルスルホニルイミダゾリジン−２
−オン−１−イル)−２−(２−チエニル)アセチルおよ
び２−[(３−アセチルヘキサヒドロピリミジン−２−オ
ン−１−イル)カルボニルアミノ]−２−フェニルアセチ
ルであり;Ｑが式:
【００２４】
【化３６】 で示されるヒドロキシ置換ベンズアミド基である場合、
この様なアシル基の例は、２−(２,４−ジヒドロキシベ
ンズアミド)−２−フェニルアセチル、２−(４−ヒドロ
キシベンズアミド)−２−(４−ヒドロキシフェニル)ア
セチル、２−(３,４−ジヒドロキシベンズアミド)−２
−(２−アミノチアゾール−４−イル)アセチル、２−
(３,５−ジヒドロキシベンズアミド)−２−(３−チエニ
ル)アセチルおよび２−(２−ヒドロキシベンズアミド)
−２−(２−ベンゾフリル)アセチルである。
この様なアシル基の例は、２−(２,４−ジヒドロキシベ
ンズアミド)−２−フェニルアセチル、２−(４−ヒドロ
キシベンズアミド)−２−(４−ヒドロキシフェニル)ア
セチル、２−(３,４−ジヒドロキシベンズアミド)−２
−(２−アミノチアゾール−４−イル)アセチル、２−
(３,５−ジヒドロキシベンズアミド)−２−(３−チエニ
ル)アセチルおよび２−(２−ヒドロキシベンズアミド)
−２−(２−ベンゾフリル)アセチルである。
【００２５】Ｒが式:
【化３７】 で表わされるケト基またはオキシイミノ置換基である式
(１)で示される化合物のＲＣＯアシル基の例は、ケト基
である２−オキソ−２−フェニルアセチル、２−オキソ
−２−(２−チエニル)アセチル、２−オキソ−２−(２
−アミノチアゾール−４−イル)アセチル;およびオキシ
イミノ置換基である２−フェニル−２−メトキシイミノ
アセチル、２−(２−チエニル)−２−エトキシイミノア
セチル、２−(２−フリル)−２−メトキシイミノアセチ
ル、２−(２−ベンゾチエニル)−２−カルボキシメトキ
シイミノアセチル、２−(２−チエニル)−２−(２−カ
ルボキシエトキシ)イミノアセチル、２−(２−アミノ−
１,２,４−チアジアゾール−４−イル)−２−メトキシ
イミノアセチル、２−(２−アミノチアゾール−４−イ
ル)−２−メトキシイミノアセチル、２−(２−クロロチ
アゾール−４−イル)−２−メトキシイミノアセチル、
２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２−(２−カ
ルボキシプロパ−２−イル)オキシイミノアセチル、２
−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２−(２−カル
バモイルプロパ−２−イル)オキシイミノアセチルおよ
び２−(５−アミノ−１,３,４−チアジアゾール−２−
イル)−２−メトキシイミノアセチルである。カルボキ
シ保護基Ｒ2は、β−ラクタム抗生物質技術で使用され
る通常のカルボキシ保護基であり、分子の他の部位で反
応が行なわれる間、酸のカルボキシ基を保護する機能を
果たす。この様な基は、カルボキシ基の一時的な保護ま
たはブロックに使用される。この様な基の例は、t−ブ
チル、例えば２,２,２−トリクロロエチル、２−ヨード
エチルであるハロアルキル基、アリル、１,１−ジメチ
ルプロパ−２−イン−１−イル、ベンジル、例えば４−
ニトロベンジル、４−メトキシベンジルおよびジフェニ
ルメチルである置換ベンジル、例えばトリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリルである
トリアルキルシリルまたは混合アルキルアリールシリル
基、β−トリメチルシリルエチルおよびβ−メチルスル
ホニルエチルである。
(１)で示される化合物のＲＣＯアシル基の例は、ケト基
である２−オキソ−２−フェニルアセチル、２−オキソ
−２−(２−チエニル)アセチル、２−オキソ−２−(２
−アミノチアゾール−４−イル)アセチル;およびオキシ
イミノ置換基である２−フェニル−２−メトキシイミノ
アセチル、２−(２−チエニル)−２−エトキシイミノア
セチル、２−(２−フリル)−２−メトキシイミノアセチ
ル、２−(２−ベンゾチエニル)−２−カルボキシメトキ
シイミノアセチル、２−(２−チエニル)−２−(２−カ
ルボキシエトキシ)イミノアセチル、２−(２−アミノ−
１,２,４−チアジアゾール−４−イル)−２−メトキシ
イミノアセチル、２−(２−アミノチアゾール−４−イ
ル)−２−メトキシイミノアセチル、２−(２−クロロチ
アゾール−４−イル)−２−メトキシイミノアセチル、
２−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２−(２−カ
ルボキシプロパ−２−イル)オキシイミノアセチル、２
−(２−アミノチアゾール−４−イル)−２−(２−カル
バモイルプロパ−２−イル)オキシイミノアセチルおよ
び２−(５−アミノ−１,３,４−チアジアゾール−２−
イル)−２−メトキシイミノアセチルである。カルボキ
シ保護基Ｒ2は、β−ラクタム抗生物質技術で使用され
る通常のカルボキシ保護基であり、分子の他の部位で反
応が行なわれる間、酸のカルボキシ基を保護する機能を
果たす。この様な基は、カルボキシ基の一時的な保護ま
たはブロックに使用される。この様な基の例は、t−ブ
チル、例えば２,２,２−トリクロロエチル、２−ヨード
エチルであるハロアルキル基、アリル、１,１−ジメチ
ルプロパ−２−イン−１−イル、ベンジル、例えば４−
ニトロベンジル、４−メトキシベンジルおよびジフェニ
ルメチルである置換ベンジル、例えばトリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリルである
トリアルキルシリルまたは混合アルキルアリールシリル
基、β−トリメチルシリルエチルおよびβ−メチルスル
ホニルエチルである。
【００２６】ＡがＲＣＯまたはアミノ保護基である式
(１)で示される３−トリフルオロメチルスルホニルオキ
シ−１−カルバセファロスポリンは、以下に示す様に対
応する３−ヒドロキシ−１−カルバセファロスポリンエ
ステルをＯ−アシル化して製造することができる(式
中、Ｒ2はカルボキシ保護基である)。
(１)で示される３−トリフルオロメチルスルホニルオキ
シ−１−カルバセファロスポリンは、以下に示す様に対
応する３−ヒドロキシ−１−カルバセファロスポリンエ
ステルをＯ−アシル化して製造することができる(式
中、Ｒ2はカルボキシ保護基である)。
【化３８】 アシル化の間、アシル化され得る側鎖基Ｒにおける反応
性基を保護するのが望ましい。例えば、全てのアミノ基
置換分は所望のエステル生成と競合するアミドの生成を
防ぐために通常のアミノ保護基で保護される。不活性溶
媒中、好ましくは約０℃〜約３５℃の温度でアシル化を
行なう。３級アミンの様な塩基を使用して反応を行なう
ことができる。好適なアミン類には、トリエチルアミ
ン、トリ−n−ブチルアミン、ピリジン、ジエチル−t−
ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン
がある。ヒンダード(hinderd)である(即ち、非求核性で
あるが塩基性である)トリアルキルアミン類が好まし
い。アシル化試薬は、トリフルオロメタンスルホン酸無
水物(トリフリック(triflic)無水物)またはトリフルオ
ロメタンスルホニルクロリド(トリフリッククロリド)ま
たはトリフルオロメタンスルホン酸のその他の活性化誘
導体であってよい。本方法において有用な不活性溶媒
は、クロロホルム、塩化メチレン、トリクロロエタン等
の様なハロゲン化炭化水素;テトラヒドロフランの様な
エーテル溶媒、酢酸エチルの様なエステル;または例え
ばアセトニトリルの様なその他の不活性溶媒である。
性基を保護するのが望ましい。例えば、全てのアミノ基
置換分は所望のエステル生成と競合するアミドの生成を
防ぐために通常のアミノ保護基で保護される。不活性溶
媒中、好ましくは約０℃〜約３５℃の温度でアシル化を
行なう。３級アミンの様な塩基を使用して反応を行なう
ことができる。好適なアミン類には、トリエチルアミ
ン、トリ−n−ブチルアミン、ピリジン、ジエチル−t−
ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアミン
がある。ヒンダード(hinderd)である(即ち、非求核性で
あるが塩基性である)トリアルキルアミン類が好まし
い。アシル化試薬は、トリフルオロメタンスルホン酸無
水物(トリフリック(triflic)無水物)またはトリフルオ
ロメタンスルホニルクロリド(トリフリッククロリド)ま
たはトリフルオロメタンスルホン酸のその他の活性化誘
導体であってよい。本方法において有用な不活性溶媒
は、クロロホルム、塩化メチレン、トリクロロエタン等
の様なハロゲン化炭化水素;テトラヒドロフランの様な
エーテル溶媒、酢酸エチルの様なエステル;または例え
ばアセトニトリルの様なその他の不活性溶媒である。
【００２７】トリフリックエステルは、例えば抽出の様
な通常の単離方法によって反応混合物から回収される。
エステル化した後、Ｃ４カルボキシ保護基であるＲ2を
除去し、式(１)においてＲ2が水素である遊離酸の３−
トリフリックエステルを得ることができる。また、カル
ボキシ保護基をそのまま残し、このジエステルを対応す
る３−ハロ−１−カルバセファロスポリンの製造のため
に後記の工程で使用してもよい。
な通常の単離方法によって反応混合物から回収される。
エステル化した後、Ｃ４カルボキシ保護基であるＲ2を
除去し、式(１)においてＲ2が水素である遊離酸の３−
トリフリックエステルを得ることができる。また、カル
ボキシ保護基をそのまま残し、このジエステルを対応す
る３−ハロ−１−カルバセファロスポリンの製造のため
に後記の工程で使用してもよい。
【００２８】式(１)で示される３−トリフルオロメタン
スルホニルオキシ化合物は、７−アミノ−３−トリフル
オロメタンスルホニルオキシ−１−カルバ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸エステル(式(１)においてＡ＝水素)
を、Ｒが式(１)の定義と同意義を有するカルボン酸ＲＣ
ＯＯＨでＮ−アシル化して製造することもできる。酸の
カルボキシ基の活性な誘導体をアシル化に使用するのが
好ましい。例えば、酸ハライド、酸アジドおよび酸の活
性なエステルまたは酸無水物をアシル化に使用すること
ができる。また、例えばジシクロヘキシカルボジイミド
等のカルボジイミドの様な脱水剤の存在下で遊離酸をア
ミンとカップリングさせてもよい。
スルホニルオキシ化合物は、７−アミノ−３−トリフル
オロメタンスルホニルオキシ−１−カルバ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸エステル(式(１)においてＡ＝水素)
を、Ｒが式(１)の定義と同意義を有するカルボン酸ＲＣ
ＯＯＨでＮ−アシル化して製造することもできる。酸の
カルボキシ基の活性な誘導体をアシル化に使用するのが
好ましい。例えば、酸ハライド、酸アジドおよび酸の活
性なエステルまたは酸無水物をアシル化に使用すること
ができる。また、例えばジシクロヘキシカルボジイミド
等のカルボジイミドの様な脱水剤の存在下で遊離酸をア
ミンとカップリングさせてもよい。
【００２９】Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドおよびヒド
ロキシベンズトリアゾールを使用して製造した。または
例えばクロロギ酸エチルおよびクロロギ酸イソブチルの
様なハロギ酸エステルを使用して製造した様なカルボン
酸の活性エステルを使用してもよい。
ロキシベンズトリアゾールを使用して製造した。または
例えばクロロギ酸エチルおよびクロロギ酸イソブチルの
様なハロギ酸エステルを使用して製造した様なカルボン
酸の活性エステルを使用してもよい。
【００３０】７−アミノ−３−トリフルオロメチルスル
ホニルオキシ−３−セフェムエステルのＮ−アシル化を
以下に示す(式中、Ｒは式(１)の定義と同意義を有し、
Ｒ2はカルボキシ保護基であり、ＸはＯＨ(遊離酸)、Ｏ
ＣＯＲ(無水物)または例えばクロロである活性な誘導体
である)
ホニルオキシ−３−セフェムエステルのＮ−アシル化を
以下に示す(式中、Ｒは式(１)の定義と同意義を有し、
Ｒ2はカルボキシ保護基であり、ＸはＯＨ(遊離酸)、Ｏ
ＣＯＲ(無水物)または例えばクロロである活性な誘導体
である)
【化３９】
【００３１】Ｎ−アシル化は、７−ＡＣＡおよび７−Ａ
ＤＣＡの様なセファロスポリン核のアシル化に使用され
る方法で行なわれる。アシル化の例では、トリエチルア
ミンまたはピリジンの様な酸結合剤の存在下でアセトニ
トリル中の７−アミノ−３−トリフルオロメチルスルホ
ニルオキシ−１−カルバ−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンジルをフェノキシアセチルクロリドで処理し、７
−フェノキシアセチルアミノ−３−トリフルオロメチル
スルホニルオキシ−１−カルバ−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ベンジルを製造する。
ＤＣＡの様なセファロスポリン核のアシル化に使用され
る方法で行なわれる。アシル化の例では、トリエチルア
ミンまたはピリジンの様な酸結合剤の存在下でアセトニ
トリル中の７−アミノ−３−トリフルオロメチルスルホ
ニルオキシ−１−カルバ−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンジルをフェノキシアセチルクロリドで処理し、７
−フェノキシアセチルアミノ−３−トリフルオロメチル
スルホニルオキシ−１−カルバ−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ベンジルを製造する。
【００３２】Ｑが置換アミノ基である式(１)で示される
化合物は、Ｑがアミノである化合物のＮ−アシル化によ
って得られる。例えば、式:
化合物は、Ｑがアミノである化合物のＮ−アシル化によ
って得られる。例えば、式:
【化４０】 [式中、Ｒ2はカルボキシ保護基である]で示される化合
物を、酸スカンベンジャーの存在下、式:
物を、酸スカンベンジャーの存在下、式:
【００３３】
【化４１】 [式中、Ｒ'、Ｒ"、Ｒ'''、tおよびqは式(１)の定義と同
意義を有する］で示される化合物でアシル化する。
意義を有する］で示される化合物でアシル化する。
【００３４】式(１)で示される本発明の３−トリフルオ
ロメチルスルホニルオキシ−１−カルバ−３−セフェム
−４−カルボン酸およびそのエステル類の例を以下に示
す。
ロメチルスルホニルオキシ−１−カルバ−３−セフェム
−４−カルボン酸およびそのエステル類の例を以下に示
す。
【表１】 Ｒ Ｒ2 Ｈ ベンジル ＣＨ3− 〃 ＮＣＣＨ2− 〃 Ｃl−ＣＨ2− pＭＢ ＣＦ3ＳＣＨ2− Ｈ ２,６−ジメトキシフェニル Ｈ ４−メチルフェニル Ｈ ４−クロロフェニル ベンジル ３−ヒドロキシフェニル 〃 フェノキシメチル 〃 〃 Ｈ 〃 pＮＢ ４−クロロフェノキシメチル Ｈ ４−ヒドロキシフェノキシメチル Ｈ フェニルチオメチル Ｈ ベンジル Ｈ 〃 ベンジル ４−クロロフェニルチオメチル Ｈ ４−フルオロフェニルチオメチル Ｈ ４−クロロベンジル Ｈ ２−アミノメチルベンジル Ｈ ３−カルボキシメチルベンジル Ｈ ２−チエニルメチル ベンジル 〃 Ｈ 〃 pＮＢ ２−ベンゾチエニルメチル Ｈ ２−ベンゾフリルメチル Ｈ １,３,４−チアジアゾール−２−イルメチル Ｈ １,３,４−オキサジアゾール−２−イルメチル Ｈ １Ｈ−テトラゾール １−イルメチル Ｈ α−アミノベンジル pＭＢ 〃 ２,２,２−トリクロロエチル 〃 Ｈ α−アミノ−(４−ヒドロキシベンジル) Ｈ α−アミノ−(３−メチルスルホニルアミノベンジル) Ｈ α−ヒドロキシベンジル Ｈ α−ホルミルオキシベンジル Ｈ α−カルボキシベンジル Ｈ α−カルボキシ−(４−ヒドロキシベンジル) Ｈ α−スルホベンジル Ｈ α−[Ｎ3−メチル−Ｎ3−(２−クロロベンゾイル)ウレイド]ベンジル Ｈ α−[Ｎ3−(メチルアミノカルボニル)Ｎ3−メチルウレイド] Ｈ ４−ヒドロキシベンジル α−(３−アセチルイミダゾリジン−２−オン−１−イルカルボニル Ｈ アミノ)ベンジル α−(３−メチルスルホニルイミダゾリジン−２−オン−１−イル Ｈ カルボニルアミノ)ベンジル α−(４−エチルピペリジン−２−ジオン−１−イルカルボニル Ｈ アミノ)ベンジル α−(４−ヒドロキシベンズアミド)ベンジル Ｈ α−(３,４−ジヒドロキシベンズアミド)ベンジル Ｈ
【００３５】本発明の化合物の好ましい群は、Ｒがベン
ジルまたはフェノキシメチルである場合の式(１)で表わ
される。更に好ましい群は、ＲがＲ2−ＣＨ(Ｑ)−、特
にＱがアミノまたは置換アミノである場合の式(１)で表
わされる。この様な化合物の例は、７β−(α−アミノ
フェニルアセチルアミノ)−３−トリフルオロメチルス
ルホニルオキシ−１−カルバ−３−セフェム−４−カル
ボン酸、７β−[α−アミノ−α−(４−ヒドロキシフェ
ニル)アセチルアミノ]−３−トリフルオロメチルスルホ
ニルオキシ−１−カルバ−３−セフェム−４−カルボン
酸、７β−[α−アミノ−α−(３−ヒドロキシ−４−ク
ロロフェニル)アセチルアミノ]−３−トリフルオロメチ
ルスルホニルオキシ−１−カルバ−３−セフェム−４−
カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩類である。
アミノ基が７位の側鎖に結合している不整炭素を有する
これらの化合物は、Ｄ−形であるのが好ましい。
ジルまたはフェノキシメチルである場合の式(１)で表わ
される。更に好ましい群は、ＲがＲ2−ＣＨ(Ｑ)−、特
にＱがアミノまたは置換アミノである場合の式(１)で表
わされる。この様な化合物の例は、７β−(α−アミノ
フェニルアセチルアミノ)−３−トリフルオロメチルス
ルホニルオキシ−１−カルバ−３−セフェム−４−カル
ボン酸、７β−[α−アミノ−α−(４−ヒドロキシフェ
ニル)アセチルアミノ]−３−トリフルオロメチルスルホ
ニルオキシ−１−カルバ−３−セフェム−４−カルボン
酸、７β−[α−アミノ−α−(３−ヒドロキシ−４−ク
ロロフェニル)アセチルアミノ]−３−トリフルオロメチ
ルスルホニルオキシ−１−カルバ−３−セフェム−４−
カルボン酸およびその薬学的に許容し得る塩類である。
アミノ基が７位の側鎖に結合している不整炭素を有する
これらの化合物は、Ｄ−形であるのが好ましい。
【００３６】Ｑがアミノである好ましい化合物は、β−
ラクタム抗生物質技術で使用される周知のアシル化法を
用いて製造される。例えば、フェニルグリシルクロリド
・塩酸塩を使用して、非水溶媒中、酸結合剤の存在下で
７−アミノ−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ
−１−カルバ−３−セフェム−４−カルボン酸のトリメ
チルシリルエステルをアシル化することができる。
ラクタム抗生物質技術で使用される周知のアシル化法を
用いて製造される。例えば、フェニルグリシルクロリド
・塩酸塩を使用して、非水溶媒中、酸結合剤の存在下で
７−アミノ−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ
−１−カルバ−３−セフェム−４−カルボン酸のトリメ
チルシリルエステルをアシル化することができる。
【００３７】また、t−ブチルオキシカルボニル保護フ
ェニルグリシンをクロロギ酸エチルの様なハロギ酸エス
テルを用いて活性誘導体に変換し、この誘導体を使用し
て、例えばベンジルエステルである７−アミノ−１−カ
ルバ核エステルをアシル化する。
ェニルグリシンをクロロギ酸エチルの様なハロギ酸エス
テルを用いて活性誘導体に変換し、この誘導体を使用し
て、例えばベンジルエステルである７−アミノ−１−カ
ルバ核エステルをアシル化する。
【００３８】好ましい化合物のその他の群は、Ｒが式:
【化４２】 で示されるオキシイミノ基である式(１)で表わされる。
特に、オキシイミノ基が同じ立体配置を有する化合物が
好ましく、とりわけ、Ｒ3が例えば２−アミノチアゾー
ル−４−イル、２−ハロチアゾール−４−イルおよび２
−メチルチアゾール−４−イルであるチアゾリルであ
り;Ｒ4がＣ1−Ｃ4−アルキル基またはカルボキシ置換Ｃ
1−Ｃ4−アルキル基である化合物が好ましい。
特に、オキシイミノ基が同じ立体配置を有する化合物が
好ましく、とりわけ、Ｒ3が例えば２−アミノチアゾー
ル−４−イル、２−ハロチアゾール−４−イルおよび２
−メチルチアゾール−４−イルであるチアゾリルであ
り;Ｒ4がＣ1−Ｃ4−アルキル基またはカルボキシ置換Ｃ
1−Ｃ4−アルキル基である化合物が好ましい。
【００３９】Ｒ2が水素である式(１)で表わされる化合
物は、無機および有機の塩基と塩を生成する。例えばナ
トリウム、カリウムおよびカルシウム塩であるアルカリ
およびアルカリ土類金属塩の様な塩類は、各々のアルカ
リまたはアルカリ土類金属の水酸化物、カルバミン酸塩
および二カルバミン酸塩で生成される。アミン塩は、ベ
ンジルアミン、ジベンジルアミン、エタノールアミン、
ジエタノールアミン、プロパノールアミン、プロカイン
およびジシクロヘキシルアミンの様な塩基性アミンで生
成される。１−カルバ−３−セフェム化合物のこれらの
塩は、抗生物質の薬学的に許容し得る製剤を製造するの
に有用である。
物は、無機および有機の塩基と塩を生成する。例えばナ
トリウム、カリウムおよびカルシウム塩であるアルカリ
およびアルカリ土類金属塩の様な塩類は、各々のアルカ
リまたはアルカリ土類金属の水酸化物、カルバミン酸塩
および二カルバミン酸塩で生成される。アミン塩は、ベ
ンジルアミン、ジベンジルアミン、エタノールアミン、
ジエタノールアミン、プロパノールアミン、プロカイン
およびジシクロヘキシルアミンの様な塩基性アミンで生
成される。１−カルバ−３−セフェム化合物のこれらの
塩は、抗生物質の薬学的に許容し得る製剤を製造するの
に有用である。
【００４０】これらのＮ−アシル化に使用される７−ア
ミノ−１−カルバセファロスポリン核化合物は、７−保
護アミノ核化合物を使用し、保護基を除去することによ
って得られる。本発明はまた、式(２):
ミノ−１−カルバセファロスポリン核化合物は、７−保
護アミノ核化合物を使用し、保護基を除去することによ
って得られる。本発明はまた、式(２):
【化４３】 [式中、Ｒ0は水素またはアミノ保護基であり、Ｒ2は水
素またはカルボキシ保護基である］で示される好ましい
７−アミノ−および７−（保護アミノ)−３−トリフル
オロメチルスルホニルオキシ−１−カルバ−３−セフェ
ム核化合物を提供する。Ｒ0で示されるアミノ保護基
は、通常の保護基、または分子の他の部位で反応が行な
われる間、アミノ基の官能基の一時的保護のためにβ−
ラクタム抗生物質技術で使用される保護基である。好適
な保護基の例は、ホルミル、トリクロロアセチル、トリ
ブロモアセチル、トリチル、エトキシカルボニル、t−
ブチルオキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニ
ル、シクロペンチルオキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニルおよ
びフェニルメトキシカルボニルの様なアルキル、シクロ
アルキルまたはアリールオキシカルボニル基;アリルオ
キシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニルまたは
ビシクロヘプチルオキシカルボニルの様なビシクロオキ
シカルボニル基;またはその他の通常のアミノ保護基で
ある。好ましいアミノ保護基であるＲ0は、式:
素またはカルボキシ保護基である］で示される好ましい
７−アミノ−および７−（保護アミノ)−３−トリフル
オロメチルスルホニルオキシ−１−カルバ−３−セフェ
ム核化合物を提供する。Ｒ0で示されるアミノ保護基
は、通常の保護基、または分子の他の部位で反応が行な
われる間、アミノ基の官能基の一時的保護のためにβ−
ラクタム抗生物質技術で使用される保護基である。好適
な保護基の例は、ホルミル、トリクロロアセチル、トリ
ブロモアセチル、トリチル、エトキシカルボニル、t−
ブチルオキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニ
ル、シクロペンチルオキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニルおよ
びフェニルメトキシカルボニルの様なアルキル、シクロ
アルキルまたはアリールオキシカルボニル基;アリルオ
キシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニルまたは
ビシクロヘプチルオキシカルボニルの様なビシクロオキ
シカルボニル基;またはその他の通常のアミノ保護基で
ある。好ましいアミノ保護基であるＲ0は、式:
【化４４】 [式中、Ｒ1.0はＣ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニ
ル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ベンジル、ニトロベンジ
ル、ハロベンジルまたはメトキシベンジルである]で表
わされる。
ル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ベンジル、ニトロベンジ
ル、ハロベンジルまたはメトキシベンジルである]で表
わされる。
【００４１】好ましいアミノ保護基は、ベンジルオキシ
カルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニルおよ
びt−ブチルオキシカルボニルである。
カルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニルおよ
びt−ブチルオキシカルボニルである。
【００４２】式(２)で示される７−アミノ(またはアミ
ノ保護)−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ核
化合物は、本発明者らの係属米国特許出願第７７５,９
８２号の記載に従って得られる。対応する３−ヒドロキ
シ−１−カルバセファロスポリンを使用して製造され
る。上記明細書では、３−ヒドロキシ−１−カルバセフ
ァロスポリンの不整合成の方法が提供されている。この
方法によれば、３β−[４(S)−アリールオキサゾリジン
−２−オン−３−イル]−アゼチジン−２−オンを製造
し、不斉中心を有するように７−アミノ保護または７−
アシルアミノ３−ヒドロキシ−１−カルバセファロスポ
リンに変換する。このアゼチジノン−２は、式:
ノ保護)−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ核
化合物は、本発明者らの係属米国特許出願第７７５,９
８２号の記載に従って得られる。対応する３−ヒドロキ
シ−１−カルバセファロスポリンを使用して製造され
る。上記明細書では、３−ヒドロキシ−１−カルバセフ
ァロスポリンの不整合成の方法が提供されている。この
方法によれば、３β−[４(S)−アリールオキサゾリジン
−２−オン−３−イル]−アゼチジン−２−オンを製造
し、不斉中心を有するように７−アミノ保護または７−
アシルアミノ３−ヒドロキシ−１−カルバセファロスポ
リンに変換する。このアゼチジノン−２は、式:
【化４５】 [式中、Ａrはフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル、ハ
ロフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシフェニル、ナフチル、
チエニル、フリル、ベンゾチエニルまたはベンゾフリル
であり;Ｇはフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル、Ｃ1
−Ｃ4アルコキシフェニルまたはハロフェニルであり;Ｙ
は−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ2−ＣＨ2−であり;Ｇ'は
フェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルコ
キシフェニル、ハロフェニル、フリルまたはナフチルで
ある]で表わされる。
ロフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシフェニル、ナフチル、
チエニル、フリル、ベンゾチエニルまたはベンゾフリル
であり;Ｇはフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル、Ｃ1
−Ｃ4アルコキシフェニルまたはハロフェニルであり;Ｙ
は−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ2−ＣＨ2−であり;Ｇ'は
フェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルコ
キシフェニル、ハロフェニル、フリルまたはナフチルで
ある]で表わされる。
【００４３】好ましいアゼチジノン類は、ＡrおよびＧ
がフェニルまたは置換フェニルであってＧ'がフェニル
または置換フェニルである上記式で表わされる。この様
な好ましい化合物の例は、１−ベンジル−３β−[４
(Ｓ)−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル]
−４β−スチリルアゼチジン−２−オンおよび１−ベン
ジル−３β−[４(Ｓ)−フェニルオキサゾリジン−２−
オン−３−イル]−４β−(３−メトキシスチリル)アゼ
チジン−２−オンである。
がフェニルまたは置換フェニルであってＧ'がフェニル
または置換フェニルである上記式で表わされる。この様
な好ましい化合物の例は、１−ベンジル−３β−[４
(Ｓ)−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル]
−４β−スチリルアゼチジン−２−オンおよび１−ベン
ジル−３β−[４(Ｓ)−フェニルオキサゾリジン−２−
オン−３−イル]−４β−(３−メトキシスチリル)アゼ
チジン−２−オンである。
【００４４】これらのアゼチジノン類は、４(Ｓ)−アリ
ールオキサゾリジン−２−オン−３−イルアセチルハラ
イドと、ベンジルアミンの環化付加によって得られる。
酸ハライドを系中でトリアルキルアミンと反応させて、
対応するホモキラルなケテンに変換する。このケテンと
イミンを環化付加させてアゼチジノンを製造する。ま
た、ケテンはオキサゾリジノン酢酸無水物およびトリフ
ルオロ酢酸無水物、または塩化ホスホリルあるいは臭化
ホスホリルを用いて製造してもよい。この環化付加反応
は、１−カルバ−(１−デチア)セファロスポリンの製造
のための不斉中心を作る方法における重要な段階であ
る。
ールオキサゾリジン−２−オン−３−イルアセチルハラ
イドと、ベンジルアミンの環化付加によって得られる。
酸ハライドを系中でトリアルキルアミンと反応させて、
対応するホモキラルなケテンに変換する。このケテンと
イミンを環化付加させてアゼチジノンを製造する。ま
た、ケテンはオキサゾリジノン酢酸無水物およびトリフ
ルオロ酢酸無水物、または塩化ホスホリルあるいは臭化
ホスホリルを用いて製造してもよい。この環化付加反応
は、１−カルバ−(１−デチア)セファロスポリンの製造
のための不斉中心を作る方法における重要な段階であ
る。
【００４５】環化に使用される４(Ｓ)−アリールオキサ
ゾリジン−２−オン−３−イルアセチルハライドは、式
(１a):
ゾリジン−２−オン−３−イルアセチルハライドは、式
(１a):
【化４６】 [式中、Ａrは前記の定義と同意義を有する]で示される
Ｌ−アリールグリシンを使用して得る。この製造を以下
の反応式に示す。
Ｌ−アリールグリシンを使用して得る。この製造を以下
の反応式に示す。
【００４６】
【化４７】
【００４７】上の反応式において、「アルキル」は、例え
ばメチル、エチル、n−プロピルおよびt−ブチルを意味
し; Ｘはハロゲン、好ましくはクロロまたはブロモを意
味し; Ｘ'はクロロ、ブロモ、トリフルオロアセトキ
シ、またはＸがハロゲンである−ＯＰ(＝Ｏ)Ｘ2であり;
Ａrは前記定義と同意義を有する。
ばメチル、エチル、n−プロピルおよびt−ブチルを意味
し; Ｘはハロゲン、好ましくはクロロまたはブロモを意
味し; Ｘ'はクロロ、ブロモ、トリフルオロアセトキ
シ、またはＸがハロゲンである−ＯＰ(＝Ｏ)Ｘ2であり;
Ａrは前記定義と同意義を有する。
【００４８】４−アリールオキサゾリジノン(４a)を製
造する場合、Ｌ−アリールグリシンをまずカルバメート
(２a)に変換する。アリールグリシンを、可溶性の塩を
形成するのに必要なだけの量より少し過剰量の塩基を使
用して、水性塩基に溶解する。この溶液を約０℃〜約１
０℃の温度に冷却し、理論量以上のハロホルメートを数
回に分けて撹拌下に加える。更に塩基を加えてアリール
グリシンを再溶解し、撹拌下に更にハロホルメートを滴
下する。理論量より過剰量のハロホルメートを加え、カ
ルバメートの生成が終了するまで、冷却下でこの工程を
繰り返す。反応はなるべく速く行なわれるのが好まし
い。例えば水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムであ
るアルカリ金属水酸化物のような塩基を使用するのが最
もよい。３Ｎ水酸化ナトリウムを使用するのが好まし
い。次いで酸性化し、沈澱したカルバメートを例えばジ
クロロメタンのようなハロゲン化炭化水素溶媒である水
非混和性溶媒で抽出して、反応混合物からＬ−カルバメ
ート誘導体(２a)を回収する。
造する場合、Ｌ−アリールグリシンをまずカルバメート
(２a)に変換する。アリールグリシンを、可溶性の塩を
形成するのに必要なだけの量より少し過剰量の塩基を使
用して、水性塩基に溶解する。この溶液を約０℃〜約１
０℃の温度に冷却し、理論量以上のハロホルメートを数
回に分けて撹拌下に加える。更に塩基を加えてアリール
グリシンを再溶解し、撹拌下に更にハロホルメートを滴
下する。理論量より過剰量のハロホルメートを加え、カ
ルバメートの生成が終了するまで、冷却下でこの工程を
繰り返す。反応はなるべく速く行なわれるのが好まし
い。例えば水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムであ
るアルカリ金属水酸化物のような塩基を使用するのが最
もよい。３Ｎ水酸化ナトリウムを使用するのが好まし
い。次いで酸性化し、沈澱したカルバメートを例えばジ
クロロメタンのようなハロゲン化炭化水素溶媒である水
非混和性溶媒で抽出して、反応混合物からＬ−カルバメ
ート誘導体(２a)を回収する。
【００４９】このＬ−カルバメート(２a)を約２０℃〜
約４０℃の温度、テトラヒドロフラン中、過剰量のボラ
ン−ジメチルスルフィドで還元し、Ｌ−アルコール(３
a)を製造するボラン−ジメチルスルフィド試薬を約０℃
に冷却したテトラヒドロフラン中のカルバメートの酸の
溶液に加え、この混合物を好ましくは室温の温度範囲で
約１０時間〜２０時間撹拌する。混合物を水で急冷して
過剰量のボランを分解し、蒸発によって混合物を濃縮
し、この濃縮物を必要なら更に水で希釈し、塩化メチレ
ンのような水非混和性溶媒で抽出して、Ｌ−アルコール
(３a)を回収する。実質上純粋な回収した(３a)を直接、
環化に使用して(４a)とするが、使用前に再結晶して更
に精製してもよい。
約４０℃の温度、テトラヒドロフラン中、過剰量のボラ
ン−ジメチルスルフィドで還元し、Ｌ−アルコール(３
a)を製造するボラン−ジメチルスルフィド試薬を約０℃
に冷却したテトラヒドロフラン中のカルバメートの酸の
溶液に加え、この混合物を好ましくは室温の温度範囲で
約１０時間〜２０時間撹拌する。混合物を水で急冷して
過剰量のボランを分解し、蒸発によって混合物を濃縮
し、この濃縮物を必要なら更に水で希釈し、塩化メチレ
ンのような水非混和性溶媒で抽出して、Ｌ−アルコール
(３a)を回収する。実質上純粋な回収した(３a)を直接、
環化に使用して(４a)とするが、使用前に再結晶して更
に精製してもよい。
【００５０】次いで、不活性溶媒中、n−ブチルリチウ
ム、またはリチウムエトキシドあるいはナトリウムエト
キシドのようなアルカリ金属アルコキシドでＬ−アルコ
ール(３a)を環化して、(Ｓ)−４−アリールオキサゾリ
ジン−２−オン(４a)とする。n−ブチルリチウムは好ま
しい塩基であり、通常、理論量以下で使用される。反応
は約２５℃〜約６５℃の温度、好ましくは約５５℃で２
〜８時間行なわれる。好ましい不活性溶媒は、テトラヒ
ドロフラン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類
である。環化が終了した後、使用した塩基の量に対応す
る量の酢酸で反応混合物を処理し、次いで、濃縮する。
この濃縮物から塩化メチレン、クロロホルムまたはトリ
クロロエタンのような適当な有機溶媒を抽出して、オキ
サゾリジン−２−オン(４a)を回収する。
ム、またはリチウムエトキシドあるいはナトリウムエト
キシドのようなアルカリ金属アルコキシドでＬ−アルコ
ール(３a)を環化して、(Ｓ)−４−アリールオキサゾリ
ジン−２−オン(４a)とする。n−ブチルリチウムは好ま
しい塩基であり、通常、理論量以下で使用される。反応
は約２５℃〜約６５℃の温度、好ましくは約５５℃で２
〜８時間行なわれる。好ましい不活性溶媒は、テトラヒ
ドロフラン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類
である。環化が終了した後、使用した塩基の量に対応す
る量の酢酸で反応混合物を処理し、次いで、濃縮する。
この濃縮物から塩化メチレン、クロロホルムまたはトリ
クロロエタンのような適当な有機溶媒を抽出して、オキ
サゾリジン−２−オン(４a)を回収する。
【００５１】この(Ｓ)−４−アリールオキサゾリジン−
２−オン(４a)をハロ酢酸エステルでＮ−アルキル化し
てエステルを脱エステル化し、生じた酸をアシルハライ
ド(５a)に変換する。
２−オン(４a)をハロ酢酸エステルでＮ−アルキル化し
てエステルを脱エステル化し、生じた酸をアシルハライ
ド(５a)に変換する。
【００５２】ハロ酢酸エステルを使用する(４a)のアル
キル化は、水酸化ナトリウムを加えたジメチルホルムア
ミドまたはテトラヒドロフラン中で行なわれ、(Ｓ)−４
−アリールオキサゾリジン−２−オン−３−イル酢酸エ
ステルが得られる。このハロ酢酸エステルは、前記反応
式中、ＸがクロロまたはブロモであってアルキルがＣ1
−Ｃ4アルキルである式: Ｘ−ＣＨ2ＣＯＯアルキルで表
わされる。アルキルはt−ブチルまたはエチルであるの
が好ましい。ハロ酢酸エステルの例は、ブロモ酢酸t−
ブチル、ブロモ酢酸エチル、クロロ酢酸メチル、クロロ
酢酸t−ブチル、ブロモ酢酸メチル、ブロモ酢酸イソプ
ロピル等のエステル類である。好ましいハロ酢酸エステ
ルは、ブロモ酢酸t−ブチルおよびブロモ酢酸エチルで
ある。
キル化は、水酸化ナトリウムを加えたジメチルホルムア
ミドまたはテトラヒドロフラン中で行なわれ、(Ｓ)−４
−アリールオキサゾリジン−２−オン−３−イル酢酸エ
ステルが得られる。このハロ酢酸エステルは、前記反応
式中、ＸがクロロまたはブロモであってアルキルがＣ1
−Ｃ4アルキルである式: Ｘ−ＣＨ2ＣＯＯアルキルで表
わされる。アルキルはt−ブチルまたはエチルであるの
が好ましい。ハロ酢酸エステルの例は、ブロモ酢酸t−
ブチル、ブロモ酢酸エチル、クロロ酢酸メチル、クロロ
酢酸t−ブチル、ブロモ酢酸メチル、ブロモ酢酸イソプ
ロピル等のエステル類である。好ましいハロ酢酸エステ
ルは、ブロモ酢酸t−ブチルおよびブロモ酢酸エチルで
ある。
【００５３】オキサゾリジノン酢酸エステルの脱エステ
ル化は、通常の脱エステル化法によって行なわれる。例
えばt−ブチルエステル基は、トリフルオロ酢酸でエス
テルを処理することで除去されるが、エチルエステルの
ようなその他の低級アルキルエステル類はケン化しても
よい。
ル化は、通常の脱エステル化法によって行なわれる。例
えばt−ブチルエステル基は、トリフルオロ酢酸でエス
テルを処理することで除去されるが、エチルエステルの
ようなその他の低級アルキルエステル類はケン化しても
よい。
【００５４】オキサゾリジノン酢酸を酸ハライド(式(５
a)においてＸ'＝ハロゲン)、好ましくは酸クロリド、ト
リフルオロ酢酸で得られる無水物(Ｘ'＝ＯＣＯＣＦ3)ま
たはホスホリルハライドで得られる無水物(Ｘ'＝−Ｏ−
Ｐ(＝Ｏ)Ｘ2)に変換する。この酸ハライド、好ましくは
酸クロリドは、次の環化付加反応に使用されるケテンの
好ましい化合物である。この酸クロリドは、ベンゼン、
トルエンまたはキシレンのような不活性溶媒中、例えば
塩化オキサリルを使用して得られる。試薬として有用な
その他の通常の酸ハライドを使用してもよい。
a)においてＸ'＝ハロゲン)、好ましくは酸クロリド、ト
リフルオロ酢酸で得られる無水物(Ｘ'＝ＯＣＯＣＦ3)ま
たはホスホリルハライドで得られる無水物(Ｘ'＝−Ｏ−
Ｐ(＝Ｏ)Ｘ2)に変換する。この酸ハライド、好ましくは
酸クロリドは、次の環化付加反応に使用されるケテンの
好ましい化合物である。この酸クロリドは、ベンゼン、
トルエンまたはキシレンのような不活性溶媒中、例えば
塩化オキサリルを使用して得られる。試薬として有用な
その他の通常の酸ハライドを使用してもよい。
【００５５】(Ｓ)−４−アリールオキサゾリジン−２−
オン−３−イルアセチルハライドまたは無水物は、前記
の式で示されるアゼチジノン中間体のβ−ラクタム環を
構成させるために使用されるキラル補助部分の機能化さ
れた形態である。
オン−３−イルアセチルハライドまたは無水物は、前記
の式で示されるアゼチジノン中間体のβ−ラクタム環を
構成させるために使用されるキラル補助部分の機能化さ
れた形態である。
【００５６】このアセチルハライド(５a)をベンジルア
ミンと３−アリールアクロレインで製造したイミンと反
応させて、１−ベンジル−３β−[(Ｓ)−４−アリール
オキサゾリジン−２−オン−３−イル]−４β−(２−ア
リールビニル)アゼチジノンを生成させる。少量の異性
体環化付加生成物も得られる。この環化付加反応を以下
の反応式に示す:
ミンと３−アリールアクロレインで製造したイミンと反
応させて、１−ベンジル−３β−[(Ｓ)−４−アリール
オキサゾリジン−２−オン−３−イル]−４β−(２−ア
リールビニル)アゼチジノンを生成させる。少量の異性
体環化付加生成物も得られる。この環化付加反応を以下
の反応式に示す:
【化４８】 [式中、Ｇ、Ｇ'およびＡrは前記の定義と同意義を有す
る]。
る]。
【００５７】反応は、トリ−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミン
の存在下、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、ま
たはジ−あるいはトリクロロエタンのような不活性有機
溶媒中、約−７８℃〜約２５℃の温度で行なわれる。理
論量より過剰量のトリ−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミンを含
有している不活性溶媒に酸誘導体(５a)を入れた溶液
に、イミン(６a)の溶液を加える。トリ−(Ｃ1−Ｃ4アル
キル)アミンは、イミン(６a)の添加前に酸誘導体(５a)
の溶液に加えられる。酸誘導体(５a)およびアミンを約
−８０℃〜約−５０℃の温度で混合して、系中でケテン
を生成させる。次いでイミン(６a)を加えてアゼチジノ
ンを製造する。イミンのための溶媒は、この化合物を下
記のようにして製造するのに使用される溶媒であるのが
都合よい。ベンゼン、トルエンおよびキシレン類のよう
な溶媒が好ましい。イミンを加えた後に反応物を温め、
２〜４時間、約０℃に維持する。主要異性体と少量の方
の異性体の混合物を以下のようにして反応混合物から回
収する。反応混合物を塩化メチレンまたはクロロホルム
のような水非混和性の有機溶媒で希釈し、まず酒石酸ま
たはクエン酸のような弱酸で洗浄し、次いで、飽和アル
カリ金属重炭酸塩水溶液で洗浄する。乾燥後、この洗浄
した混合物を蒸発乾固する。通常、主要異性体を残留物
より酢酸エチル−ヘキサン(約３０容量％のヘキサン)か
ら結晶化する。また、段階溶離またはグラジエント溶離
を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、主
要異性体を少量の方の異性体から分離してもよい。約２
０％からの容量％の酢酸エチルを含んでいる酢酸エチル
−塩化メチレンを使用する段階溶離では、通常、アゼチ
ジノンが溶離されるが、高められた極性(約４０％〜５
０容量％の酢酸エチル)では、少量の方の成分が溶離さ
れる。クロマトグラフィー後、アゼチジノンを再結晶
し、その純度を高めてもよい。
の存在下、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、ま
たはジ−あるいはトリクロロエタンのような不活性有機
溶媒中、約−７８℃〜約２５℃の温度で行なわれる。理
論量より過剰量のトリ−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミンを含
有している不活性溶媒に酸誘導体(５a)を入れた溶液
に、イミン(６a)の溶液を加える。トリ−(Ｃ1−Ｃ4アル
キル)アミンは、イミン(６a)の添加前に酸誘導体(５a)
の溶液に加えられる。酸誘導体(５a)およびアミンを約
−８０℃〜約−５０℃の温度で混合して、系中でケテン
を生成させる。次いでイミン(６a)を加えてアゼチジノ
ンを製造する。イミンのための溶媒は、この化合物を下
記のようにして製造するのに使用される溶媒であるのが
都合よい。ベンゼン、トルエンおよびキシレン類のよう
な溶媒が好ましい。イミンを加えた後に反応物を温め、
２〜４時間、約０℃に維持する。主要異性体と少量の方
の異性体の混合物を以下のようにして反応混合物から回
収する。反応混合物を塩化メチレンまたはクロロホルム
のような水非混和性の有機溶媒で希釈し、まず酒石酸ま
たはクエン酸のような弱酸で洗浄し、次いで、飽和アル
カリ金属重炭酸塩水溶液で洗浄する。乾燥後、この洗浄
した混合物を蒸発乾固する。通常、主要異性体を残留物
より酢酸エチル−ヘキサン(約３０容量％のヘキサン)か
ら結晶化する。また、段階溶離またはグラジエント溶離
を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、主
要異性体を少量の方の異性体から分離してもよい。約２
０％からの容量％の酢酸エチルを含んでいる酢酸エチル
−塩化メチレンを使用する段階溶離では、通常、アゼチ
ジノンが溶離されるが、高められた極性(約４０％〜５
０容量％の酢酸エチル)では、少量の方の成分が溶離さ
れる。クロマトグラフィー後、アゼチジノンを再結晶
し、その純度を高めてもよい。
【００５８】環化付加に使用されるイミン(６a)は、３
−アリールアクロレインと、ベンジルアミンまたは置換
ベンジルアミンを適当な溶媒中で縮合させることによっ
て得られる。反応中に生成する水は、乾燥剤を使用する
か、共沸蒸留することによって除去する。理論量より少
し過剰量のアクロレインを使用するのが好ましい。硫酸
マグネシウムまたは分子ふるいのような乾燥剤が好適で
ある。ジエチルエーテル、またはベンゼンあるいはトル
エンのような芳香族炭化水素のような有機溶媒を使用す
ることができる。
−アリールアクロレインと、ベンジルアミンまたは置換
ベンジルアミンを適当な溶媒中で縮合させることによっ
て得られる。反応中に生成する水は、乾燥剤を使用する
か、共沸蒸留することによって除去する。理論量より少
し過剰量のアクロレインを使用するのが好ましい。硫酸
マグネシウムまたは分子ふるいのような乾燥剤が好適で
ある。ジエチルエーテル、またはベンゼンあるいはトル
エンのような芳香族炭化水素のような有機溶媒を使用す
ることができる。
【００５９】イミンを生成させるための縮合は、乾燥剤
の存在下または共沸蒸留によって水を除去しながら約２
５℃〜６５℃の温度で迅速に進行する。
の存在下または共沸蒸留によって水を除去しながら約２
５℃〜６５℃の温度で迅速に進行する。
【００６０】使用し得る３−アリールアクロレインの例
は、式:
は、式:
【化４９】 [式中、Ｇ'はフェニル、Ｃ1−Ｃ4アルキルフェニル、Ｃ
1−Ｃ4アルコキシフェニル、ハロフェニル、フリルまた
はナフチルである]で表わされる。このようなアルデヒ
ドの例は、シンナムアルデヒド、４−メチルシンナムア
ルデヒド、３−エチルシンナムアルデヒド、４−エトキ
シシンナムアルデヒド、３−メトキシシンナムアルデヒ
ド、３−t−ブチルオキシシンナムアルデヒド、３−エ
トキシシンナムアルデヒド、３−ブロモシンナムアルデ
ヒド、２−(２−フリル)アクロレイン、２−(２−ナフ
チル)アクロレイン等のアルデヒド類である。
1−Ｃ4アルコキシフェニル、ハロフェニル、フリルまた
はナフチルである]で表わされる。このようなアルデヒ
ドの例は、シンナムアルデヒド、４−メチルシンナムア
ルデヒド、３−エチルシンナムアルデヒド、４−エトキ
シシンナムアルデヒド、３−メトキシシンナムアルデヒ
ド、３−t−ブチルオキシシンナムアルデヒド、３−エ
トキシシンナムアルデヒド、３−ブロモシンナムアルデ
ヒド、２−(２−フリル)アクロレイン、２−(２−ナフ
チル)アクロレイン等のアルデヒド類である。
【００６１】イミンの製造に有用なベンジルアミンの例
は、ベンジルアミン、および４−メチルベンジルアミ
ン、３−クロロベンジルアミン、３,４−ジクロロベン
ジルアミン、４−メトキシベンジルアミン、２−ブロモ
ベンジルアミン、３−エチルベンジルアミン、３,４−
ジメチルベンジルアミン、２,４−ジメチルベンジルア
ミン、４−クロロ−３−メチルベンジルアミン、４−イ
ソプロピルベンジルアミン、４−t−ブチルベンジルア
ミン等のようなＣ1−Ｃ4アルキル置換、Ｃ1−Ｃ4アルコ
キシ置換およびハロ置換ベンジルアミン類である。
は、ベンジルアミン、および４−メチルベンジルアミ
ン、３−クロロベンジルアミン、３,４−ジクロロベン
ジルアミン、４−メトキシベンジルアミン、２−ブロモ
ベンジルアミン、３−エチルベンジルアミン、３,４−
ジメチルベンジルアミン、２,４−ジメチルベンジルア
ミン、４−クロロ−３−メチルベンジルアミン、４−イ
ソプロピルベンジルアミン、４−t−ブチルベンジルア
ミン等のようなＣ1−Ｃ4アルキル置換、Ｃ1−Ｃ4アルコ
キシ置換およびハロ置換ベンジルアミン類である。
【００６２】このイミン(６a)を、予め単離せずに環化
付加反応に使用してもよい。例えば、イミンが生成され
た反応混合物を、直接、環化付加に使用することができ
る。
付加反応に使用してもよい。例えば、イミンが生成され
た反応混合物を、直接、環化付加に使用することができ
る。
【００６３】上記環化付加反応では(Ｓ)−４−アリール
オキサゾリジン−２−オン−３−イルアセチルハライド
(５a)を、ベンジルアミンとm−アルコキシシンナムアル
デヒドで調製したイミン(６a)と反応させ、Ｙが−ＣＨ
＝ＣＨ−であってＧ'がm−Ｃ1−Ｃ4アルコキシフェニル
基である前記式で表わされるアゼチジノンを得ることが
できる。このアゼチジノンを接触水素添加して、対応す
る４β−[２−(m−アルコキシフェニル)エチル]アゼチ
ジノンにし、これをt−ブチルアルコールの存在下、リ
チウム−アンモニアで還元して、フェニル環の還元、キ
ラルな補助基および１−ベンジル基の除去を行い、３β
−アミノ−４β−[２−(５−アルコキシシクロヘキサン
−１,４−ジエニル)エチル]アゼチジノンを得る。アゼ
チジノンの３−アミノ基は通常のアミノ保護基で保護さ
れ、この３β−保護アミノアゼチジノンをオゾン分解し
て、β−ケトエステルであるＣ1−Ｃ4アルキル５−[３
β−(保護アミノ)アゼチジノン(２)−４β−イル]−３
−オキソペンタノエートを製造する。
オキサゾリジン−２−オン−３−イルアセチルハライド
(５a)を、ベンジルアミンとm−アルコキシシンナムアル
デヒドで調製したイミン(６a)と反応させ、Ｙが−ＣＨ
＝ＣＨ−であってＧ'がm−Ｃ1−Ｃ4アルコキシフェニル
基である前記式で表わされるアゼチジノンを得ることが
できる。このアゼチジノンを接触水素添加して、対応す
る４β−[２−(m−アルコキシフェニル)エチル]アゼチ
ジノンにし、これをt−ブチルアルコールの存在下、リ
チウム−アンモニアで還元して、フェニル環の還元、キ
ラルな補助基および１−ベンジル基の除去を行い、３β
−アミノ−４β−[２−(５−アルコキシシクロヘキサン
−１,４−ジエニル)エチル]アゼチジノンを得る。アゼ
チジノンの３−アミノ基は通常のアミノ保護基で保護さ
れ、この３β−保護アミノアゼチジノンをオゾン分解し
て、β−ケトエステルであるＣ1−Ｃ4アルキル５−[３
β−(保護アミノ)アゼチジノン(２)−４β−イル]−３
−オキソペンタノエートを製造する。
【００６４】このβ−ケトエステルオゾン分解生成物
を、α−ジアゾ誘導体に変換し、このジアゾ誘導体をロ
ジウム(ＩＩ)で環化して、３−ヒドロキシ−１−カルバ
セファロスポリンエステルを製造する。
を、α−ジアゾ誘導体に変換し、このジアゾ誘導体をロ
ジウム(ＩＩ)で環化して、３−ヒドロキシ−１−カルバ
セファロスポリンエステルを製造する。
【００６５】この工程を以下の反応式に示す。
【化５０】
【化５１】
【００６６】本方法においてイミン(６a)が構造選択的
であることは、前の反応式を参照すれば理解されるであ
ろう。イミンのm−アルコキシフェニル基は、Ｙ＝−Ｃ
Ｈ2−ＣＨ2−であるアゼチジノンをアンモニウム中リチ
ウム還元して得られる５−アルコキシシクロヘキサ−
１,４−ジエン(８a)のオゾン分解を経て、最終的にアル
キルβ−ケトエステル(９a)を提供する。
であることは、前の反応式を参照すれば理解されるであ
ろう。イミンのm−アルコキシフェニル基は、Ｙ＝−Ｃ
Ｈ2−ＣＨ2−であるアゼチジノンをアンモニウム中リチ
ウム還元して得られる５−アルコキシシクロヘキサ−
１,４−ジエン(８a)のオゾン分解を経て、最終的にアル
キルβ−ケトエステル(９a)を提供する。
【００６７】本方法によれば、アゼチジノン(Ｙ＝−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−)を例えば、炭素、炭酸バリウムまたはその
他の適当な担体上の５％〜１０％のパラジウムである。
担持されたパラジウム触媒のようなパラジウム触媒上で
接触水素添加する。還元は、不活性溶媒中、室温、周囲
圧または幾分高められた圧力下で行うことができる。塩
化メチレン、ジ−またはトリクロロエタン、テトラヒド
ロフラン、メチルアルコール、エチルアルコールまたは
酢酸エチルのような不活性溶媒を使用することができ
る。
Ｈ＝ＣＨ−)を例えば、炭素、炭酸バリウムまたはその
他の適当な担体上の５％〜１０％のパラジウムである。
担持されたパラジウム触媒のようなパラジウム触媒上で
接触水素添加する。還元は、不活性溶媒中、室温、周囲
圧または幾分高められた圧力下で行うことができる。塩
化メチレン、ジ−またはトリクロロエタン、テトラヒド
ロフラン、メチルアルコール、エチルアルコールまたは
酢酸エチルのような不活性溶媒を使用することができ
る。
【００６８】４β−[２−(m−アルコキシフェニル)エチ
ル]アゼチジノンを、t−ブチルアルコールを含有する液
体アンモニア中のリチウムで還元して、３β−アミノ−
４β−[２−(５−アルコキシシクロヘキサ−１,４−ジ
エニル)エチル]アゼチジン−２−オン(７a)とする。還
元は、約−３０℃〜約−９０℃の温度、好ましくは約−
７０℃〜約−８０℃で行なわれる。リチウムを液体アン
モニアに溶解し、この溶液を約−５０℃〜−９０℃に冷
却して還元を行う。過剰量のt−ブチルアルコールを加
えた後、アゼチジノンの不活性溶媒中溶液を加える。こ
のアゼチジノン溶液は、t−ブチルアルコールを共溶媒
として含んでいてもよい。アゼチジノンのための好適な
溶媒は、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶
媒である。
ル]アゼチジノンを、t−ブチルアルコールを含有する液
体アンモニア中のリチウムで還元して、３β−アミノ−
４β−[２−(５−アルコキシシクロヘキサ−１,４−ジ
エニル)エチル]アゼチジン−２−オン(７a)とする。還
元は、約−３０℃〜約−９０℃の温度、好ましくは約−
７０℃〜約−８０℃で行なわれる。リチウムを液体アン
モニアに溶解し、この溶液を約−５０℃〜−９０℃に冷
却して還元を行う。過剰量のt−ブチルアルコールを加
えた後、アゼチジノンの不活性溶媒中溶液を加える。こ
のアゼチジノン溶液は、t−ブチルアルコールを共溶媒
として含んでいてもよい。アゼチジノンのための好適な
溶媒は、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶
媒である。
【００６９】アゼチジノンの溶液を加えた後、この還元
混合物を約３０分間〜約２時間撹拌する。少量の実験室
規模の反応では、還元を冷却下約３０分間撹拌して行う
が、工場における大規模な還元では、ジエン(７a)への
還元を完了するのにこれより幾分長い還元時間を要す
る。
混合物を約３０分間〜約２時間撹拌する。少量の実験室
規模の反応では、還元を冷却下約３０分間撹拌して行う
が、工場における大規模な還元では、ジエン(７a)への
還元を完了するのにこれより幾分長い還元時間を要す
る。
【００７０】還元によって、イミン(６a)との環化付加
を経て合したキラルな補助基は除去され、３−アミノ基
が残る。この還元は、１−ベンジルまたは１−置換ベン
ジル基の除去の作用もする。
を経て合したキラルな補助基は除去され、３−アミノ基
が残る。この還元は、１−ベンジルまたは１−置換ベン
ジル基の除去の作用もする。
【００７１】３−アミノアゼチジノン(７a)を還元混合
物から単離し、反応式に示したようにアミノ基を保護し
た後に次工程に使用する。また、工程の都合上、３−ア
ミノアゼチジノン(７a)を同じ反応容器中でアシル化
し、アシル化されたアミノアゼチジノン(８a)を得るの
が好ましい。還元後、反応混合物を十分量のベンセンで
処理して混合物の青色を消失させる。混合物に酢酸アン
モニウムを加え、大部分のアンモニアを留去する。溶媒
および残留しているアンモニアを全て蒸発させる。残留
物(３−アミノアゼチジノン)(７a)をテトラヒドロフラ
ンのような水非混和性の有機溶媒で処理し、この混合物
すなわち、溶液をpＨ約７〜約９に酸性化する。次い
で、３−アミノアゼチジノン(７a)の溶液をアシル化試
薬で処理して、３β−アシルアミノ−４β−[２−(５−
アルコキシシクロヘキサン−１,４−ジエニル)エチル]
アゼチジノン(８a)を得る。この３β−アミノ基は、本
方法の次の工程であるオゾン分解の間、その統合性を保
護するためにアシル化される。
物から単離し、反応式に示したようにアミノ基を保護し
た後に次工程に使用する。また、工程の都合上、３−ア
ミノアゼチジノン(７a)を同じ反応容器中でアシル化
し、アシル化されたアミノアゼチジノン(８a)を得るの
が好ましい。還元後、反応混合物を十分量のベンセンで
処理して混合物の青色を消失させる。混合物に酢酸アン
モニウムを加え、大部分のアンモニアを留去する。溶媒
および残留しているアンモニアを全て蒸発させる。残留
物(３−アミノアゼチジノン)(７a)をテトラヒドロフラ
ンのような水非混和性の有機溶媒で処理し、この混合物
すなわち、溶液をpＨ約７〜約９に酸性化する。次い
で、３−アミノアゼチジノン(７a)の溶液をアシル化試
薬で処理して、３β−アシルアミノ−４β−[２−(５−
アルコキシシクロヘキサン−１,４−ジエニル)エチル]
アゼチジノン(８a)を得る。この３β−アミノ基は、本
方法の次の工程であるオゾン分解の間、その統合性を保
護するためにアシル化される。
【００７２】アシル化試薬は、そのアシル残基が本方法
の次のオゾン分解工程で安定であるカルボン酸のいずれ
を用いて製造してもよい。このようなカルボン酸は、例
えば酢酸、プロピオン酸、酪酸等のようなアルキルカル
ボン酸; 低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン
で置換されていることもある安息香酸、ナフトエ酸のよ
うなアリールカルボン酸; またはフェニル酢酸、フェノ
キシ酢酸フェニルチオ酢酸および置換されていることも
あるこれらの酸のようなアリール酢酸であってもよい。
アシル化に使用するのに好適なカルボン酸を、酸クロリ
ド、酸無水物、または例えばクロロギ酸エチルおよびク
ロロギ酸イソ−ブチルであるＣ1−Ｃ4アルキル クロロ
ホルメートのようなハロホルメートとで生成された活性
エステルのような活性な誘導体に変換する。
の次のオゾン分解工程で安定であるカルボン酸のいずれ
を用いて製造してもよい。このようなカルボン酸は、例
えば酢酸、プロピオン酸、酪酸等のようなアルキルカル
ボン酸; 低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン
で置換されていることもある安息香酸、ナフトエ酸のよ
うなアリールカルボン酸; またはフェニル酢酸、フェノ
キシ酢酸フェニルチオ酢酸および置換されていることも
あるこれらの酸のようなアリール酢酸であってもよい。
アシル化に使用するのに好適なカルボン酸を、酸クロリ
ド、酸無水物、または例えばクロロギ酸エチルおよびク
ロロギ酸イソ−ブチルであるＣ1−Ｃ4アルキル クロロ
ホルメートのようなハロホルメートとで生成された活性
エステルのような活性な誘導体に変換する。
【００７３】アシル化試薬は、ベンジルオキシカルボニ
ルクロリドまたはp−ニトロベンジルオキシカルボニル
クロリドのようなアリールオキシカルボニルハライドで
あってもよい。
ルクロリドまたはp−ニトロベンジルオキシカルボニル
クロリドのようなアリールオキシカルボニルハライドで
あってもよい。
【００７４】好ましいアシル化試薬は、式:
【化５２】 [式中、Ｒ1は前記と同意義であるが不安定な官能基は好
適に保護されているものであり、Ｗはクロロ、ブロモま
たは式:
適に保護されているものであり、Ｗはクロロ、ブロモま
たは式:
【化５３】 (式中、Ｒ1は前記定義と同意義を有する)で示される無
水物構成基である]で表わされる。
水物構成基である]で表わされる。
【００７５】上の式で表わされるアシルハライドの例
は、塩化アセチル、臭化アセチル、塩化ブチリル、塩化
プロピオニル、塩化ベンゾイル、塩化４−クロロベンゾ
イル、塩化４−メチルベンゾイル、塩化フェノキシアセ
チル、塩化４−クロロフェノキシアセチル、塩化フェニ
ルアセチル、臭化３−エチルフェニルアセチル、塩化フ
ェニルメルカプトアセチル、塩化４−クロロフェニルメ
ルカプトアセチル、塩化ベンジルオキシカルボニル、塩
化シクロヘキシオキシカルボニル、塩化シクロペンチル
オキシカルボニル、塩化エトキシカルボニル等である。
は、塩化アセチル、臭化アセチル、塩化ブチリル、塩化
プロピオニル、塩化ベンゾイル、塩化４−クロロベンゾ
イル、塩化４−メチルベンゾイル、塩化フェノキシアセ
チル、塩化４−クロロフェノキシアセチル、塩化フェニ
ルアセチル、臭化３−エチルフェニルアセチル、塩化フ
ェニルメルカプトアセチル、塩化４−クロロフェニルメ
ルカプトアセチル、塩化ベンジルオキシカルボニル、塩
化シクロヘキシオキシカルボニル、塩化シクロペンチル
オキシカルボニル、塩化エトキシカルボニル等である。
【００７６】上の式で表わされる無水物の例は、安息香
酸無水物、フェノキシ酢酸無水物、フェニル酢酸無水
物、p−クロロフェノキシ酢酸無水物、フェニルメルカ
プト酢酸無水物、ジ−t−ブチルジカーボネート、ジベ
ンジルジカーボネート、ジ−(p−ニトロベンジル)ジカ
ーボネート、ジ−エチルジカーボネート、ジ−シクロヘ
キシルジカーボネート等の無水物である。
酸無水物、フェノキシ酢酸無水物、フェニル酢酸無水
物、p−クロロフェノキシ酢酸無水物、フェニルメルカ
プト酢酸無水物、ジ−t−ブチルジカーボネート、ジベ
ンジルジカーボネート、ジ−(p−ニトロベンジル)ジカ
ーボネート、ジ−エチルジカーボネート、ジ−シクロヘ
キシルジカーボネート等の無水物である。
【００７７】Ｎ−アシル化還元生成物(８a)を抽出して
混合物から回収し、シリカゲルクロマトグラフィーによ
って精製する。
混合物から回収し、シリカゲルクロマトグラフィーによ
って精製する。
【００７８】次いで、この３−アシルアミノアゼチジノ
ン(８a)をオゾン分解してβ−ケトエステル(９a)に変換
する。オゾン分解は、ジクロロメタン中５０％メチルア
ルコールまたはその他の好適な溶媒混液中、約−５℃〜
約−８０℃の温度で行なわれるのが好ましい。反応が終
了するまでオゾンをジエン(８a)の溶液に通す。オゾン
は、空気流の中で通常のオゾン発生器から得るのが最も
好都合である。オゾン分解の終了は、ソルベント・レッ
ド(Ｓolvent red)(スダンＩＩＩ、アルドリッチ・ケミ
カル社製)のようなジエン指示薬を使用して調べること
ができる。反応の終了後、冷却下でジメチルスルフィ
ド、またはスルファイトあるいはホスファイトのような
その他の適当な還元剤でオゾニドおよび過剰量のオゾン
を全て分解し、生成物(９a)を混合物から回収する。例
えば、反応混合物を室温に温めて食塩水に入れ、目的の
生成物を塩化メチレンのような水非混和性の溶媒で抽出
する。シリカゲルクロマトグラフィーによってこのβ−
ケトエステル(９a)を更に精製してもよい。
ン(８a)をオゾン分解してβ−ケトエステル(９a)に変換
する。オゾン分解は、ジクロロメタン中５０％メチルア
ルコールまたはその他の好適な溶媒混液中、約−５℃〜
約−８０℃の温度で行なわれるのが好ましい。反応が終
了するまでオゾンをジエン(８a)の溶液に通す。オゾン
は、空気流の中で通常のオゾン発生器から得るのが最も
好都合である。オゾン分解の終了は、ソルベント・レッ
ド(Ｓolvent red)(スダンＩＩＩ、アルドリッチ・ケミ
カル社製)のようなジエン指示薬を使用して調べること
ができる。反応の終了後、冷却下でジメチルスルフィ
ド、またはスルファイトあるいはホスファイトのような
その他の適当な還元剤でオゾニドおよび過剰量のオゾン
を全て分解し、生成物(９a)を混合物から回収する。例
えば、反応混合物を室温に温めて食塩水に入れ、目的の
生成物を塩化メチレンのような水非混和性の溶媒で抽出
する。シリカゲルクロマトグラフィーによってこのβ−
ケトエステル(９a)を更に精製してもよい。
【００７９】次いで、β−ケトエステル(９a)を、ジア
ゾ化合物(１０a)、およびロジウム(ＩＩ)を使用するジ
アゾエステルの１−カルバセファロスポリンへの環化を
経て、７−アシルアミノ−１−カルバ(１−デチア)−３
−ヒドロキシ−３−セフェムエステル(１１a)に変換す
る。
ゾ化合物(１０a)、およびロジウム(ＩＩ)を使用するジ
アゾエステルの１−カルバセファロスポリンへの環化を
経て、７−アシルアミノ−１−カルバ(１−デチア)−３
−ヒドロキシ−３−セフェムエステル(１１a)に変換す
る。
【化５４】
【００８０】β−ケトエステル(９a)は、アセトニトリ
ル、ジクロロメタン、トリクロロエタン等のような不活
性溶媒中、例えばジイソプロピルエチルアミンのような
ヒンダードな３級アミンの存在下、p−トルエンスルホ
ニルアジド(トシルアジド)を使用してジアゾエステル
(１０a)に変換するのが最もよい。反応は、室温で行な
われるのが都合よい。通常、トシルアジドは理論量より
過剰に使用されるが、アミンは理論量の約１／４の量で
使用される。混合物を塩化メチレンのような水非混和性
溶媒と、幾分かの酒石酸またはクエン酸を含んでいる食
塩水に分配して、反応混合物からジアゾエステルを回収
する。抽出物をシリカゲルクロマトグラフィーおよび再
結晶にかけ、精製された形でジアゾエステルを得る。
ル、ジクロロメタン、トリクロロエタン等のような不活
性溶媒中、例えばジイソプロピルエチルアミンのような
ヒンダードな３級アミンの存在下、p−トルエンスルホ
ニルアジド(トシルアジド)を使用してジアゾエステル
(１０a)に変換するのが最もよい。反応は、室温で行な
われるのが都合よい。通常、トシルアジドは理論量より
過剰に使用されるが、アミンは理論量の約１／４の量で
使用される。混合物を塩化メチレンのような水非混和性
溶媒と、幾分かの酒石酸またはクエン酸を含んでいる食
塩水に分配して、反応混合物からジアゾエステルを回収
する。抽出物をシリカゲルクロマトグラフィーおよび再
結晶にかけ、精製された形でジアゾエステルを得る。
【００８１】ジアゾエステル(１０a)のエステル部分の
「アルキル」は、反応式に示されるように環化後１−カル
バセファロスポリン(１１a)のエステル基になる。例え
ば、メチルおよびエチルである低級n−アルキル基のよ
うなエステル基は、その他の基より容易に除去されない
形のカルボキシ官能基である。合成の観点から、エステ
ル基がメチルまたはエチルより容易に除去される通常の
カルボキシ保護基である１−カルバセファロスポリンを
生成させることが望ましい。更に、係属出願は、以下に
示すようなジアゾエステル(１０a)のエステル基(アルキ
ル)をジアゾエステル(１０b)にエステル交換するための
方法を提供している:
「アルキル」は、反応式に示されるように環化後１−カル
バセファロスポリン(１１a)のエステル基になる。例え
ば、メチルおよびエチルである低級n−アルキル基のよ
うなエステル基は、その他の基より容易に除去されない
形のカルボキシ官能基である。合成の観点から、エステ
ル基がメチルまたはエチルより容易に除去される通常の
カルボキシ保護基である１−カルバセファロスポリンを
生成させることが望ましい。更に、係属出願は、以下に
示すようなジアゾエステル(１０a)のエステル基(アルキ
ル)をジアゾエステル(１０b)にエステル交換するための
方法を提供している:
【化５５】 [式中、Ｒ1およびアルキルは前記定義の意義を有し、Ｒ
2はアリル、２,２,２−トリクロロエチル、２,２,２−
トリブロモエチル、β−トリ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)シリル
エチル、ベンジル、Ｃ1−Ｃ4アルキルベンジル、Ｃ1−
Ｃ4アルコキシベンジル、ニトロベンジルまたはクロロ
ベンジルのような通常のカルボキシ保護基である]。
2はアリル、２,２,２−トリクロロエチル、２,２,２−
トリブロモエチル、β−トリ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)シリル
エチル、ベンジル、Ｃ1−Ｃ4アルキルベンジル、Ｃ1−
Ｃ4アルコキシベンジル、ニトロベンジルまたはクロロ
ベンジルのような通常のカルボキシ保護基である]。
【００８２】この方法は、過剰量のアルコールＲ2ＯＨ
をチタニウムテトライソプロポキシドと混合し、イソプ
ロピルアルコールを蒸発させて除去することによって行
なわれる。ジアゾエステル(１０a)を、過剰量のアルコ
ールおよび必要なら不活性溶媒中のＴi(ＯＲ2)4の溶液
に加え、この溶液をエステル交換が終了するまで約２５
℃〜約４５℃の温度に維持する。
をチタニウムテトライソプロポキシドと混合し、イソプ
ロピルアルコールを蒸発させて除去することによって行
なわれる。ジアゾエステル(１０a)を、過剰量のアルコ
ールおよび必要なら不活性溶媒中のＴi(ＯＲ2)4の溶液
に加え、この溶液をエステル交換が終了するまで約２５
℃〜約４５℃の温度に維持する。
【００８３】上記の反応において、t−ブトキシカルボ
ニルのような古典的なアミノ保護基が７−アミノ基に存
在していてもよいことは言うまでもない。使用し得る不
活性溶媒は、例えば塩化メチレン、ジ−またはトリクロ
ロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒド
ロフラン、またはジオキサンである。Ｒ2エステル基を
生成させるためにこの工程にベンジルアルコールが使用
される場合、これは本方法のための溶媒としても役立
つ。
ニルのような古典的なアミノ保護基が７−アミノ基に存
在していてもよいことは言うまでもない。使用し得る不
活性溶媒は、例えば塩化メチレン、ジ−またはトリクロ
ロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒド
ロフラン、またはジオキサンである。Ｒ2エステル基を
生成させるためにこの工程にベンジルアルコールが使用
される場合、これは本方法のための溶媒としても役立
つ。
【００８４】次いで、ジアゾエステル(１０a)またはト
ランス交換工程を経て得たジアゾエステル(１０b)を、
クロロホルム中の酢酸ロジウム(ＩＩ)を使用して還流温
度で環化させ、１−カルバセファロスポリン(１１a)に
する。反応物を約１５分間〜約１時間加熱して７−アシ
ルアミノ−３−ヒドロキシ−１−カルバ(１−デチア)−
３−セフェムカルボン酸エステルを反応混合物から回収
するか、誘導体に変換した後に単離する。
ランス交換工程を経て得たジアゾエステル(１０b)を、
クロロホルム中の酢酸ロジウム(ＩＩ)を使用して還流温
度で環化させ、１−カルバセファロスポリン(１１a)に
する。反応物を約１５分間〜約１時間加熱して７−アシ
ルアミノ−３−ヒドロキシ−１−カルバ(１−デチア)−
３−セフェムカルボン酸エステルを反応混合物から回収
するか、誘導体に変換した後に単離する。
【００８５】最初に混合物を水または食塩水で希釈し、
混合物を酸性化し、次いで酢酸エチルまたは塩化メチレ
ンのような溶媒で混合物を抽出して、反応混合物から３
−ヒドロキシ １−カルバセファロスポリンエステルを
回収してもよい。次いで、抽出物を洗浄し、乾燥し、蒸
発させて、生成物を得る。この生成物をクロマトグラフ
ィーまたは再結晶によって更に精製してもよい。
混合物を酸性化し、次いで酢酸エチルまたは塩化メチレ
ンのような溶媒で混合物を抽出して、反応混合物から３
−ヒドロキシ １−カルバセファロスポリンエステルを
回収してもよい。次いで、抽出物を洗浄し、乾燥し、蒸
発させて、生成物を得る。この生成物をクロマトグラフ
ィーまたは再結晶によって更に精製してもよい。
【００８６】本発明の好ましい態様は、Ｌ−フェニルグ
リシンをクロロギ酸エチルでエチルカルバメートに変換
し、このカルバメート酸をボラン−ジメチルスルフィド
でＬ−１−エトキシカルボニルアミノ−１−フェニルエ
タノール(式(３a)において、アルキル＝エチル)に還元
し、このフェニルエタノールをn−ブチルリチウムで環
化させて、(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オ
ン(４a)にする。この化合物をブロモ酢酸エチルでアル
キル化し、ケン化し、次いで塩化オキサリルを用いて酸
の処理をして、酸誘導体(５a)に変換する。
リシンをクロロギ酸エチルでエチルカルバメートに変換
し、このカルバメート酸をボラン−ジメチルスルフィド
でＬ−１−エトキシカルボニルアミノ−１−フェニルエ
タノール(式(３a)において、アルキル＝エチル)に還元
し、このフェニルエタノールをn−ブチルリチウムで環
化させて、(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オ
ン(４a)にする。この化合物をブロモ酢酸エチルでアル
キル化し、ケン化し、次いで塩化オキサリルを用いて酸
の処理をして、酸誘導体(５a)に変換する。
【００８７】(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−
オン−３−イルアセチルクロリドを、ベンジルアミンと
m−メトキシシンナムアルデヒドで調製したイミン(式
(６a)において、アルキル＝メチル、Ｒ＝フェニル)と縮
合させて、アゼチジノン(Ａr＝フェニル、アルキル＝メ
チル)を製造する。５％Ｐd−Ｃ上の触媒還元によってア
ゼチジノン(Ｙ＝ＣＨ2−ＣＨ2−)を得、液体アンモニア
およびt−ブチルアルコール中のリチウムで還元して３
−アミノアゼチジノン(式(７a)において、アルキル＝メ
チル)を製造する。この３−アミノアゼチジノンを単離
しないで、ジ−(t−ブチル)ジカーボネートでアシル化
して、３−t−ブチルオキシカルボニルアミノアゼチジ
ノン(式(８a)、Ｒ1＝t−ブチルオキシ、アルキル＝メチ
ル)を製造する。ジクロロメタン中の５０％メチルアル
コールに入れた３−t−ＢＯＣアミノ保護ジエン生成物
をオゾン分解してβ−ケトメチルエステル(９a)を得
る。このβ−ケトメチルエステルをジイソプロピルエチ
ルアミンの存在下、アセトニトリル中でトシルアジドと
反応させ、ジアゾメチルエステル(式(１０a)、Ｒ1＝t−
ブチルオキシ、アルキル＝メチル)を得る。ジアゾメチ
ルエステルの、対応するベンジルエステルへのエステル
交換は、過剰量のベンジルアルコール中、チタニウムテ
トラ−イソプロポキシドを使用し、約３６℃で４２時間
加熱して行なわれる。得られたジアゾベンジルエステル
を還流クロロホルム中、酢酸ロジウム(ＩＩ)で処理し
て、７β−(t−ブチルオキシカルボニルアミノ)−３−
ヒドロキシ−１−カルバ(１−デチア)−３−セフェム−
４−カルボン酸ベンジルを得る。
オン−３−イルアセチルクロリドを、ベンジルアミンと
m−メトキシシンナムアルデヒドで調製したイミン(式
(６a)において、アルキル＝メチル、Ｒ＝フェニル)と縮
合させて、アゼチジノン(Ａr＝フェニル、アルキル＝メ
チル)を製造する。５％Ｐd−Ｃ上の触媒還元によってア
ゼチジノン(Ｙ＝ＣＨ2−ＣＨ2−)を得、液体アンモニア
およびt−ブチルアルコール中のリチウムで還元して３
−アミノアゼチジノン(式(７a)において、アルキル＝メ
チル)を製造する。この３−アミノアゼチジノンを単離
しないで、ジ−(t−ブチル)ジカーボネートでアシル化
して、３−t−ブチルオキシカルボニルアミノアゼチジ
ノン(式(８a)、Ｒ1＝t−ブチルオキシ、アルキル＝メチ
ル)を製造する。ジクロロメタン中の５０％メチルアル
コールに入れた３−t−ＢＯＣアミノ保護ジエン生成物
をオゾン分解してβ−ケトメチルエステル(９a)を得
る。このβ−ケトメチルエステルをジイソプロピルエチ
ルアミンの存在下、アセトニトリル中でトシルアジドと
反応させ、ジアゾメチルエステル(式(１０a)、Ｒ1＝t−
ブチルオキシ、アルキル＝メチル)を得る。ジアゾメチ
ルエステルの、対応するベンジルエステルへのエステル
交換は、過剰量のベンジルアルコール中、チタニウムテ
トラ−イソプロポキシドを使用し、約３６℃で４２時間
加熱して行なわれる。得られたジアゾベンジルエステル
を還流クロロホルム中、酢酸ロジウム(ＩＩ)で処理し
て、７β−(t−ブチルオキシカルボニルアミノ)−３−
ヒドロキシ−１−カルバ(１−デチア)−３−セフェム−
４−カルボン酸ベンジルを得る。
【００８８】ＡおよびＲ1が水素以外のものである式
(Ｉ)で示される３−トリフルオロメチルスルホニルオキ
シ−１−カルバ−３−セフェム化合物は、３−クロロま
たは３−ブロモ−１−カルバ−３−セフェム化合物を製
造するための工程に有用である。
(Ｉ)で示される３−トリフルオロメチルスルホニルオキ
シ−１−カルバ−３−セフェム化合物は、３−クロロま
たは３−ブロモ−１−カルバ−３−セフェム化合物を製
造するための工程に有用である。
【００８９】本発明は、式(３）：
【化５６】 で示される化合物における３−トリフレートエステル基
を塩素イオンまたは臭素イオンで置換して、式（４):
を塩素イオンまたは臭素イオンで置換して、式（４):
【化５７】 [式中、Ａはアミノ保護基またはアシル基ＲＣＯ(Ｒは式
(１)の定義と同意義を有する)であり、Ｒ2はカルボキシ
保護基であり、Ｘ"はクロロまたはブロモである]で示さ
れる３−ハロ−１−カルバ−３−セフェム化合物を製造
する方法を包含する。
(１)の定義と同意義を有する)であり、Ｒ2はカルボキシ
保護基であり、Ｘ"はクロロまたはブロモである]で示さ
れる３−ハロ−１−カルバ−３−セフェム化合物を製造
する方法を包含する。
【００９０】塩素イオンまたは臭素イオンは、好ましく
はアルカリ金属塩化物または臭化物のような可溶性の塩
化物塩または臭化物塩、最も好ましくは塩化リチウムま
たは臭化リチウムから誘導される。
はアルカリ金属塩化物または臭化物のような可溶性の塩
化物塩または臭化物塩、最も好ましくは塩化リチウムま
たは臭化リチウムから誘導される。
【００９１】使用し得る中性の極性溶媒には、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロ
リドン、アセトニトリル等の溶媒がある。ジメチルホル
ムアミドは好ましい溶媒である。
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロ
リドン、アセトニトリル等の溶媒がある。ジメチルホル
ムアミドは好ましい溶媒である。
【００９２】本方法は、好ましくは約６０℃〜９５℃、
最も好ましくは約７５℃〜約８５℃の温度で行なわれ
る。理論量より過剰量のハロゲン化物塩を使用するのが
好ましい。
最も好ましくは約７５℃〜約８５℃の温度で行なわれ
る。理論量より過剰量のハロゲン化物塩を使用するのが
好ましい。
【００９３】カルボキシ保護エステル基であるＲ2(式
(３))は、通常のカルボキシ保護エステル基であり、立
体障害のない基であるのが好ましい。このような基の例
は、ベンジル、および４−メトキシベンジル、４−ニト
ロベンジル、４−メチルベンジル、３,５−ジメチルベ
ンジルおよび４−クロロベンジルのような置換ベンジル
基; 例えばトリメチルシリルであるトリアルキルシリル
エステルのようなシリルエステル: ２,２,２−トリクロ
ロエチル、２,２,２−トリブロモエチルおよび２−ヨー
ドエチルのようなハロ置換アルキルエステルである。t
−ブチルエステル基のような障害のあるエステル基は、
そのかさ(体積)のためにハライドイオンによるＣＦ3Ｓ
Ｏ3基の置換を阻害して３−ハロ生成物の収量を低下さ
せることになるようである。好ましいエステルは、ベン
ジルまたは置換ベンジルエステル基である。
(３))は、通常のカルボキシ保護エステル基であり、立
体障害のない基であるのが好ましい。このような基の例
は、ベンジル、および４−メトキシベンジル、４−ニト
ロベンジル、４−メチルベンジル、３,５−ジメチルベ
ンジルおよび４−クロロベンジルのような置換ベンジル
基; 例えばトリメチルシリルであるトリアルキルシリル
エステルのようなシリルエステル: ２,２,２−トリクロ
ロエチル、２,２,２−トリブロモエチルおよび２−ヨー
ドエチルのようなハロ置換アルキルエステルである。t
−ブチルエステル基のような障害のあるエステル基は、
そのかさ(体積)のためにハライドイオンによるＣＦ3Ｓ
Ｏ3基の置換を阻害して３−ハロ生成物の収量を低下さ
せることになるようである。好ましいエステルは、ベン
ジルまたは置換ベンジルエステル基である。
【００９４】本方法の終了後、３−ハロ−１−カルバ−
３−セフェムエステルを通常の単離方法によって反応混
合物から回収し、クロマトグラフィーで精製する。
３−セフェムエステルを通常の単離方法によって反応混
合物から回収し、クロマトグラフィーで精製する。
【００９５】本方法の間、出発物質に存在するアミノ基
は全て保護されるのが好ましい。例えば、Ｑがアミノ基
である式(１)で示される化合物における場合、またはＲ
が置換ベンジルまたはフェニル基である時のフェニル環
に結合しているアミノまたはアミノ置換分がある場合、
本方法における出発物質にアミノ保護誘導体を使用する
のが望ましい。本方法の例では、７β−フェノキシアセ
チルアミノ−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ
−１−カルバ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンジル
をジメチルホルムアミドに溶解し、過剰量(３〜４モル
過剰量)の塩化リチウムを加える。この溶液を撹拌しな
がら約８０℃の温度で約５〜６時間加熱する。反応の進
行は、時々採取した少量の反応混合物の薄層クロマトグ
ラフィーによって追跡することができる。反応が終了し
た時点で、混合物を水非混和性の有機溶媒で希釈し、水
で洗浄して乾燥し、蒸発させる。得られた粗生成物であ
る７β−フェノキシアセチルアミノ−３−クロロ−１−
カルバ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンジルを、例
えばシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製す
る。Ａが式:ＲＣＯ(ＲはＲ2ＣＨＱであり、Ｑはアミノ
である)の基を表わす式(４)の化合物は、まずＡがこの
ような基ではない式(４)の化合物を製造し、例えば７−
アミノ核を生成するようにＰＣl5を用いるような従来の
方法で側鎖を切断し、好適に保護されているフェニルグ
リシル誘導体で再アシル化し、次いでアミノまたはカル
ボン酸保護基を除去して製造するのが好ましい。このよ
うな方法は当該技術分野で自体周知である: 例えば米国
特許明細書第３,９２５,３７２号参照。
は全て保護されるのが好ましい。例えば、Ｑがアミノ基
である式(１)で示される化合物における場合、またはＲ
が置換ベンジルまたはフェニル基である時のフェニル環
に結合しているアミノまたはアミノ置換分がある場合、
本方法における出発物質にアミノ保護誘導体を使用する
のが望ましい。本方法の例では、７β−フェノキシアセ
チルアミノ−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ
−１−カルバ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンジル
をジメチルホルムアミドに溶解し、過剰量(３〜４モル
過剰量)の塩化リチウムを加える。この溶液を撹拌しな
がら約８０℃の温度で約５〜６時間加熱する。反応の進
行は、時々採取した少量の反応混合物の薄層クロマトグ
ラフィーによって追跡することができる。反応が終了し
た時点で、混合物を水非混和性の有機溶媒で希釈し、水
で洗浄して乾燥し、蒸発させる。得られた粗生成物であ
る７β−フェノキシアセチルアミノ−３−クロロ−１−
カルバ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンジルを、例
えばシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製す
る。Ａが式:ＲＣＯ(ＲはＲ2ＣＨＱであり、Ｑはアミノ
である)の基を表わす式(４)の化合物は、まずＡがこの
ような基ではない式(４)の化合物を製造し、例えば７−
アミノ核を生成するようにＰＣl5を用いるような従来の
方法で側鎖を切断し、好適に保護されているフェニルグ
リシル誘導体で再アシル化し、次いでアミノまたはカル
ボン酸保護基を除去して製造するのが好ましい。このよ
うな方法は当該技術分野で自体周知である: 例えば米国
特許明細書第３,９２５,３７２号参照。
【００９６】以下に製造例および実施例を挙げて本発明
を更に詳しく説明するが、本発明の範囲を制限するため
のものではない。
を更に詳しく説明するが、本発明の範囲を制限するため
のものではない。
【００９７】７β−(t−ブチルオキシカルボニルアミ
ノ)−３−ヒドロキシ−１−カルバ−３−セフェム−４
−カルボン酸ベンジルの製造 (Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン ３ＮのＮaＯＨ水溶液６０mlにＬ−フェニルグリシン(２
５.３g、１６.７ミリモル)を入れて撹拌した０℃の溶液
に、クロロギ酸エチル(８ml)を数回に分けて加えた。更
に３ＮのＮaＯＨ水溶液(３５ml)を加え、沈澱したフェ
ニルグリシンを再溶解し、次いでクロロギ酸エチル(４m
l)を加えた。３ＮのＮaＯＨ水溶液(６５ml)とクロロギ
酸エチル(８ml、合計２０ml、２０９ミリモル)を使用し
てこの工程を約１０分間続けた。この溶液を０℃で１時
間撹拌した後、６ＭのＨ2ＳＯ4で酸性化し、沈澱したカ
ルバメートをジクロロメタン中８％イソプロパノール
(２×３００ml)に抽出した。合した有機層を乾燥(Ｎa2
ＳＯ4)して濃縮し、Ｎ−エトキシカルボニルＬ−フェニ
ルグリシン３７.３gを白色固形物として得た。このカル
バメートをＴＨＦ１７０mlに溶解して０℃に冷却し、ボ
ラン−ジメチルスルフィド(１０Ｍ溶液３３.５ml)で処
理して、室温で１７時間撹拌した。過剰量のボランを水
(１００ml)で注意深く急冷し、ＴＨＦの大部分を減圧下
に除去した。水(３５０ml)を加えて、得られた白色のス
ラリーを希釈し、次いで、ジクロロメタン(２×５００m
l)で抽出した。合した有機層を飽和ＮaＨＣＯ3水溶液１
００mlで洗浄して乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、濃縮して、(Ｓ)
−２−エトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエタノ
ール２７.４gを白色固形物として得た。この粗製アルコ
ールをＴＨＦ２００mlに溶解して０℃に冷却し、ヘキサ
ン中のn−ブチルリチウム(２Ｍ溶液６ml)で処理した。
５５℃で６時間加熱した後、溶液を酢酸(１ml)で処理し
て濃縮した。残留物をジクロロメタン(３００ml)に溶解
し、食塩水１００mlで洗浄して乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、濃
縮して、白色固形物を得た。トルエンから再結晶して、
(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン１７.１
４g(６３％)を得た：mp.１３２−１３３℃；[α]22 D＋
４９.５°(c＝２.１、ＣＨＣl3)；ＩＲ(ＣＨＣl3)３４
６０，３０２０，１７６０，１５００，１４８０，１４
６０，１４００，１２３０cm-1；1ＨＮＭＲ δ ７.４５
−７.３０(m,５,ＡrＨ)、６.４２(br s,１,ＮＨ)、４.
９６(br t,１,Ｊ＝７.８Ｈz, ＯＣＨ2ＣＨ)、４.７２
(t,１,Ｊ＝８.６Ｈz、ＯＣＨ 2ＣＨの一方)、４.１７(d
d,１,Ｊ＝６.７,８.７Ｈz；ＯＣＨ 2ＣＨの一方);
ノ)−３−ヒドロキシ−１−カルバ−３−セフェム−４
−カルボン酸ベンジルの製造 (Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン ３ＮのＮaＯＨ水溶液６０mlにＬ−フェニルグリシン(２
５.３g、１６.７ミリモル)を入れて撹拌した０℃の溶液
に、クロロギ酸エチル(８ml)を数回に分けて加えた。更
に３ＮのＮaＯＨ水溶液(３５ml)を加え、沈澱したフェ
ニルグリシンを再溶解し、次いでクロロギ酸エチル(４m
l)を加えた。３ＮのＮaＯＨ水溶液(６５ml)とクロロギ
酸エチル(８ml、合計２０ml、２０９ミリモル)を使用し
てこの工程を約１０分間続けた。この溶液を０℃で１時
間撹拌した後、６ＭのＨ2ＳＯ4で酸性化し、沈澱したカ
ルバメートをジクロロメタン中８％イソプロパノール
(２×３００ml)に抽出した。合した有機層を乾燥(Ｎa2
ＳＯ4)して濃縮し、Ｎ−エトキシカルボニルＬ−フェニ
ルグリシン３７.３gを白色固形物として得た。このカル
バメートをＴＨＦ１７０mlに溶解して０℃に冷却し、ボ
ラン−ジメチルスルフィド(１０Ｍ溶液３３.５ml)で処
理して、室温で１７時間撹拌した。過剰量のボランを水
(１００ml)で注意深く急冷し、ＴＨＦの大部分を減圧下
に除去した。水(３５０ml)を加えて、得られた白色のス
ラリーを希釈し、次いで、ジクロロメタン(２×５００m
l)で抽出した。合した有機層を飽和ＮaＨＣＯ3水溶液１
００mlで洗浄して乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、濃縮して、(Ｓ)
−２−エトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエタノ
ール２７.４gを白色固形物として得た。この粗製アルコ
ールをＴＨＦ２００mlに溶解して０℃に冷却し、ヘキサ
ン中のn−ブチルリチウム(２Ｍ溶液６ml)で処理した。
５５℃で６時間加熱した後、溶液を酢酸(１ml)で処理し
て濃縮した。残留物をジクロロメタン(３００ml)に溶解
し、食塩水１００mlで洗浄して乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、濃
縮して、白色固形物を得た。トルエンから再結晶して、
(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン１７.１
４g(６３％)を得た：mp.１３２−１３３℃；[α]22 D＋
４９.５°(c＝２.１、ＣＨＣl3)；ＩＲ(ＣＨＣl3)３４
６０，３０２０，１７６０，１５００，１４８０，１４
６０，１４００，１２３０cm-1；1ＨＮＭＲ δ ７.４５
−７.３０(m,５,ＡrＨ)、６.４２(br s,１,ＮＨ)、４.
９６(br t,１,Ｊ＝７.８Ｈz, ＯＣＨ2ＣＨ)、４.７２
(t,１,Ｊ＝８.６Ｈz、ＯＣＨ 2ＣＨの一方)、４.１７(d
d,１,Ｊ＝６.７,８.７Ｈz；ＯＣＨ 2ＣＨの一方);
【００９８】(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−
オン−３−イル酢酸 ＴＨＦ１５mlに(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２
−オン(１.０７g、６.５４ミリモル)を入れて撹拌した
０℃の溶液に、水素化ナトリウム(６０％油分散物０.３
２g、８.０ミリモル)を加えた。気体の発生が終了した
時点(約１０分間)でブロモ酢酸エチル(０.８７ml、７.
８ミリモル)を加えた。混合物を０℃で２時間放置した
後、２ＮのＮaＯＨ水溶液５０mlで処理し、室温で１時
間激しく撹拌し、次いで、ヘキサン(５０ml)と水(５０m
l)に分配した。水層を分離して６ＭのＨ2ＳＯ4水溶液で
酸性化し、ジクロロメタン(２×２００ml)で抽出した。
合した有機相を乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、濃縮して濃厚な油
状物を得、これを温トルエン４mlに溶解し、結晶核を加
えて一夜結晶化させた後に濾過して、(Ｓ)−４−フェニ
ルオキサゾリジン−２−オン−３−イル酢酸１.３３g
(９２％)を得た: mp.１０６−１０８℃、[α]22 D＋１７
３°(c＝２.０、ＣＨＣl3)；ＩＲ(ＣＨＣl3)３５００−
２５００(v.br)，１７６０(br)，１４８０，１４６０，
１４３０，１２３０cm-1；1ＨＮＭＲ δ １１.２(br s,
１,ＣＯＯＨ)，７.４７−７.２５(m,５,ＡrＨ)、５.０
５(t,１,Ｊ＝８.４Ｈz、ＯＣＨ2ＣＨ)、４.７２(t,１,
Ｊ＝８.８Ｈz、ＯＣＨ 2ＣＨの一方)、４.３２(d,１,Ｊ
＝１８.４Ｈz、ＮＣＨ 2の一方)、４.１７(t,１,Ｊ＝８.
４Ｈz、ＯＣＨ 2ＣＨの一方)、３.４１(d,１,Ｊ＝１８.
４Ｈz、ＮＣＨ 2の一方);
オン−３−イル酢酸 ＴＨＦ１５mlに(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２
−オン(１.０７g、６.５４ミリモル)を入れて撹拌した
０℃の溶液に、水素化ナトリウム(６０％油分散物０.３
２g、８.０ミリモル)を加えた。気体の発生が終了した
時点(約１０分間)でブロモ酢酸エチル(０.８７ml、７.
８ミリモル)を加えた。混合物を０℃で２時間放置した
後、２ＮのＮaＯＨ水溶液５０mlで処理し、室温で１時
間激しく撹拌し、次いで、ヘキサン(５０ml)と水(５０m
l)に分配した。水層を分離して６ＭのＨ2ＳＯ4水溶液で
酸性化し、ジクロロメタン(２×２００ml)で抽出した。
合した有機相を乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、濃縮して濃厚な油
状物を得、これを温トルエン４mlに溶解し、結晶核を加
えて一夜結晶化させた後に濾過して、(Ｓ)−４−フェニ
ルオキサゾリジン−２−オン−３−イル酢酸１.３３g
(９２％)を得た: mp.１０６−１０８℃、[α]22 D＋１７
３°(c＝２.０、ＣＨＣl3)；ＩＲ(ＣＨＣl3)３５００−
２５００(v.br)，１７６０(br)，１４８０，１４６０，
１４３０，１２３０cm-1；1ＨＮＭＲ δ １１.２(br s,
１,ＣＯＯＨ)，７.４７−７.２５(m,５,ＡrＨ)、５.０
５(t,１,Ｊ＝８.４Ｈz、ＯＣＨ2ＣＨ)、４.７２(t,１,
Ｊ＝８.８Ｈz、ＯＣＨ 2ＣＨの一方)、４.３２(d,１,Ｊ
＝１８.４Ｈz、ＮＣＨ 2の一方)、４.１７(t,１,Ｊ＝８.
４Ｈz、ＯＣＨ 2ＣＨの一方)、３.４１(d,１,Ｊ＝１８.
４Ｈz、ＮＣＨ 2の一方);
【００９９】(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−
オン−３−イルアセチルクロリド 還流冷却器およびＣaＳＯ4乾燥管を備えた２５０mlの丸
底フラスコに(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−
オン−３−イル酢酸(５.３g、２３.９６ミリモル)とト
ルエン６０mlを入れた。懸濁液を塩化オキサリル(３.２
ml、３６.７ミリモル)で処理し、６０℃で３時間撹拌し
た。この時点で気体の発生が終了し、反応物は均質であ
った。溶媒を減圧下で除去して、表題の酸クロリドを濃
厚な油状物として得た。
オン−３−イルアセチルクロリド 還流冷却器およびＣaＳＯ4乾燥管を備えた２５０mlの丸
底フラスコに(Ｓ)−４−フェニルオキサゾリジン−２−
オン−３−イル酢酸(５.３g、２３.９６ミリモル)とト
ルエン６０mlを入れた。懸濁液を塩化オキサリル(３.２
ml、３６.７ミリモル)で処理し、６０℃で３時間撹拌し
た。この時点で気体の発生が終了し、反応物は均質であ
った。溶媒を減圧下で除去して、表題の酸クロリドを濃
厚な油状物として得た。
【０１００】ベンジルアミンと３−メトキシシンナムア
ルデヒドから生成されるイミンの製造 ３−メトキシシンナムアルデヒド(４.２７g、２６.３３
ミリモル)のトルエン４０ml溶液にベンジルアミン(２.
７３ml、２５.０１ミリモル)を加えた。溶液を手早く約
４０℃に温め、次いで冷却すると、放出された水によっ
て濁った。アルゴンを流した４Ａ分子ふるい(１８g、新
たに活性化したもの)を加え、この混合物を室温で１６
時間放置した。このイミンの溶液を次の環化に直接使用
した。
ルデヒドから生成されるイミンの製造 ３−メトキシシンナムアルデヒド(４.２７g、２６.３３
ミリモル)のトルエン４０ml溶液にベンジルアミン(２.
７３ml、２５.０１ミリモル)を加えた。溶液を手早く約
４０℃に温め、次いで冷却すると、放出された水によっ
て濁った。アルゴンを流した４Ａ分子ふるい(１８g、新
たに活性化したもの)を加え、この混合物を室温で１６
時間放置した。このイミンの溶液を次の環化に直接使用
した。
【０１０１】１−ベンジル−３β−[(Ｓ)−４−フェニ
ルオキサゾリジン−２−オン−３−イル]−４β−(３−
メトキシスチリル)アゼチジン−２−オンの製造 オキサゾリジノン酸クロリドをジクロロメタン(７０ml)
に溶解して−７８℃に冷却し、トリエチルアミン(５.０
ml、３５.９ミリモル)で処理した。細かい重質の沈澱が
１５分間で生成した。この混合物に、カニューレを通し
て上のようにして製造したイミンのトルエン溶液を加え
た。イミン溶液からの分子ふるいをジクロロメタン(２
×１０ml)で洗浄し、各洗液を反応に加えた。冷浴をは
ずし、反応物を温めて、２時間、０℃に維持した。この
混合物をジクロロメタン２００ml中に注ぎ、０.５Ｍ酒
石酸および飽和ＮaＨＣＯ3水溶液(各５０ml)で洗浄し、
乾燥(Ｎa2ＳＯ4)して濃縮し、赤味を帯びた油状物を得
た。酢酸エチル中３０％ヘキサン約１５０mlから結晶化
して、表題の化合物６.８７gを白色針状結晶として得
た。ジクロロメタン中２０％の酢酸エチルを使用してシ
リカゲル１７０g上で母液のクロマトグラフィーを行っ
て、アゼチジノン更に１.９gを得た(合計８.７７g、８
０％)。ジクロロメタン中４０％酢酸エチルを使用して
更に溶離を行って少量の方の異性体を得、次いで、これ
を酢酸エチル中３０％ヘキサンを使用するシリカゲルク
ロマトグラフィーによって精製した。
ルオキサゾリジン−２−オン−３−イル]−４β−(３−
メトキシスチリル)アゼチジン−２−オンの製造 オキサゾリジノン酸クロリドをジクロロメタン(７０ml)
に溶解して−７８℃に冷却し、トリエチルアミン(５.０
ml、３５.９ミリモル)で処理した。細かい重質の沈澱が
１５分間で生成した。この混合物に、カニューレを通し
て上のようにして製造したイミンのトルエン溶液を加え
た。イミン溶液からの分子ふるいをジクロロメタン(２
×１０ml)で洗浄し、各洗液を反応に加えた。冷浴をは
ずし、反応物を温めて、２時間、０℃に維持した。この
混合物をジクロロメタン２００ml中に注ぎ、０.５Ｍ酒
石酸および飽和ＮaＨＣＯ3水溶液(各５０ml)で洗浄し、
乾燥(Ｎa2ＳＯ4)して濃縮し、赤味を帯びた油状物を得
た。酢酸エチル中３０％ヘキサン約１５０mlから結晶化
して、表題の化合物６.８７gを白色針状結晶として得
た。ジクロロメタン中２０％の酢酸エチルを使用してシ
リカゲル１７０g上で母液のクロマトグラフィーを行っ
て、アゼチジノン更に１.９gを得た(合計８.７７g、８
０％)。ジクロロメタン中４０％酢酸エチルを使用して
更に溶離を行って少量の方の異性体を得、次いで、これ
を酢酸エチル中３０％ヘキサンを使用するシリカゲルク
ロマトグラフィーによって精製した。
【０１０２】主要異性体である表題の化合物: mp.１４
２−１４３℃；[α]22 D＋４６.４°(c＝１.０、ＣＨＣl
3)；ＩＲ(ＣＨＣl3)３０２０，１７６０，１６００，１
４１０cm-1；1ＨＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.４５−６.７５
(m,１４、ＡrＨ)、６.４５(d,１,Ｊ＝１６Ｈz、ＡrＣＨ
＝ＣＨ)、５.８１(dd,１,Ｊ＝１６,８.９Ｈz、ＡrＣＨ
＝ＣＨ)、４.８８(dd,１,Ｊ＝８.９、７.４Ｈz、ＯＣＨ
2ＣＨ)、４.６１(t,１,Ｊ＝８.９Ｈz、ＯＣＨ 2ＣＨの一
方)、４.５５(d,１,Ｊ＝５Ｈz、Ｃ3Ｈ)、４.５３(d,１,
Ｊ＝１４.７Ｈz、ＡrＣＨ 2の一方)、４.２３−４.１２
(m,３、ＡrＣＨ 2の一方、ＯＣＨ 2ＣＨの一方、Ｃ4Ｈ)、
３.８２(s,３、ＯＣＨ3);
２−１４３℃；[α]22 D＋４６.４°(c＝１.０、ＣＨＣl
3)；ＩＲ(ＣＨＣl3)３０２０，１７６０，１６００，１
４１０cm-1；1ＨＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.４５−６.７５
(m,１４、ＡrＨ)、６.４５(d,１,Ｊ＝１６Ｈz、ＡrＣＨ
＝ＣＨ)、５.８１(dd,１,Ｊ＝１６,８.９Ｈz、ＡrＣＨ
＝ＣＨ)、４.８８(dd,１,Ｊ＝８.９、７.４Ｈz、ＯＣＨ
2ＣＨ)、４.６１(t,１,Ｊ＝８.９Ｈz、ＯＣＨ 2ＣＨの一
方)、４.５５(d,１,Ｊ＝５Ｈz、Ｃ3Ｈ)、４.５３(d,１,
Ｊ＝１４.７Ｈz、ＡrＣＨ 2の一方)、４.２３−４.１２
(m,３、ＡrＣＨ 2の一方、ＯＣＨ 2ＣＨの一方、Ｃ4Ｈ)、
３.８２(s,３、ＯＣＨ3);
【０１０３】上の製造例に記載の方法、ベンジルアミン
とシンナムアルデヒドから製造したイミン、および４
(Ｓ)−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イルア
セチルクロリドを使用して、１−ベンジル−３β−[４
(Ｓ)−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル]
−４β−スチリルアゼチジン−２−オンを製造した:mp.
１８６.５−１８７.５℃；[α]22 D＝＋５６.９°(c＝
１.７、ＣＨＣl3): ＩＲ(ＣＨＣl3)３０１０，１７６
０，１５００，１４６０，１４１０cm-1；1ＨＮＭＲ(Ｃ
ＤＣl3)δ７.４５−７.１０(m,１５、ＡrＨ)、６.４８
(d,１,Ｊ＝１６Ｈz、ＣＨ＝ＣＨ−Ａr)、５.８７(dd,
１,Ｊ＝９,１６Ｈz、ＣＨ＝ＣＨ−Ａr)、４.８８(dd,
１,Ｊ＝７.４,８.９Ｈz、ＯＣＨ2ＣＨ)、４.６１(t,１,
Ｊ＝８.９、ＯＣＨ 2ＣＨの一方)、４.５５(d,１,Ｊ＝１
６Ｈz、ＡrＣＨ 2の一方)、４.５４(d,１,Ｊ＝４.７Ｈ
z、Ｃ−３Ｈ、４.５５の２重線に重複)、４.２１(dd,
１,Ｊ＝４.７,９.０Ｈz、Ｃ−４Ｈ)、４.１７(dd,Ｊ＝
７.４,８.９Ｈz、ＯＣＨ 2ＣＨの一方)、４.１４(d,１,
Ｊ＝１６Ｈz、ＡrＣＨ 2の一方);
とシンナムアルデヒドから製造したイミン、および４
(Ｓ)−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イルア
セチルクロリドを使用して、１−ベンジル−３β−[４
(Ｓ)−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル]
−４β−スチリルアゼチジン−２−オンを製造した:mp.
１８６.５−１８７.５℃；[α]22 D＝＋５６.９°(c＝
１.７、ＣＨＣl3): ＩＲ(ＣＨＣl3)３０１０，１７６
０，１５００，１４６０，１４１０cm-1；1ＨＮＭＲ(Ｃ
ＤＣl3)δ７.４５−７.１０(m,１５、ＡrＨ)、６.４８
(d,１,Ｊ＝１６Ｈz、ＣＨ＝ＣＨ−Ａr)、５.８７(dd,
１,Ｊ＝９,１６Ｈz、ＣＨ＝ＣＨ−Ａr)、４.８８(dd,
１,Ｊ＝７.４,８.９Ｈz、ＯＣＨ2ＣＨ)、４.６１(t,１,
Ｊ＝８.９、ＯＣＨ 2ＣＨの一方)、４.５５(d,１,Ｊ＝１
６Ｈz、ＡrＣＨ 2の一方)、４.５４(d,１,Ｊ＝４.７Ｈ
z、Ｃ−３Ｈ、４.５５の２重線に重複)、４.２１(dd,
１,Ｊ＝４.７,９.０Ｈz、Ｃ−４Ｈ)、４.１７(dd,Ｊ＝
７.４,８.９Ｈz、ＯＣＨ 2ＣＨの一方)、４.１４(d,１,
Ｊ＝１６Ｈz、ＡrＣＨ 2の一方);
【０１０４】上の製造例に記載の方法に使用して、ベン
ジルアミンと３−(２−フリル)アクロレインから製造し
たイミンを４(Ｓ)−フェニルオキサゾリジン−２−オン
−３−イルアセチルクロリドと縮合させて、１−ベンジ
ル−３β−[４(Ｓ)−フェニルオキサゾリジン−２−オ
ン−３−イル]−４β−[２−(２−フリル)エテニル]ア
ゼチジン−２−オンを得た: mp.１８１−１８２℃、
[α]20 D＝＋１３.６°(c＝１.６、ＣＨＣl3)、ＩＲ(Ｃ
ＨＣl3)３０２０，１７６０，１６６０，１５００，１
４６０，１４１０cm-1；1ＨＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.４５
−７.０７(m,１１,ＡrＨ)、６.３９(dd,１,Ｊ＝１.８,
３.３Ｈz、ＯＣＨ＝ＣＨ)、６.２７(d,１,Ｊ＝１６Ｈ
z、Ｎ−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ)、６.２５(d,１,Ｊ＝３.３Ｈ
z、Ｏ−Ｃ＝ＣＨ)、５.７５(dd,１,Ｊ＝１６,８.９Ｈ
z、Ｎ−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ)、４.９１(dd,１,Ｊ＝８.８,
７.４Ｈz、ＯＣＨ2ＣＨ)、４.６５(t,１,Ｊ＝８.９Ｈ
z、一方のＯＣＨ 2ＣＨ)、４.６１(d,１,Ｊ＝１５Ｈz、
一方のＡrＣＨ 2)、４.５５(d,１,Ｊ＝４.８Ｈz、Ｃ−３
Ｈ)、４.２０(dd,１,Ｊ＝７.４,８.８Ｈz、一方のＯＣ
Ｈ 2ＣＨ)、４.１１(dd,１,Ｊ＝４.８,８.９Ｈz、Ｃ−４
Ｈ)、４.０２(d,１,Ｊ＝１５Ｈz、一方のＡrＣＨ 2);
ジルアミンと３−(２−フリル)アクロレインから製造し
たイミンを４(Ｓ)−フェニルオキサゾリジン−２−オン
−３−イルアセチルクロリドと縮合させて、１−ベンジ
ル−３β−[４(Ｓ)−フェニルオキサゾリジン−２−オ
ン−３−イル]−４β−[２−(２−フリル)エテニル]ア
ゼチジン−２−オンを得た: mp.１８１−１８２℃、
[α]20 D＝＋１３.６°(c＝１.６、ＣＨＣl3)、ＩＲ(Ｃ
ＨＣl3)３０２０，１７６０，１６６０，１５００，１
４６０，１４１０cm-1；1ＨＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ７.４５
−７.０７(m,１１,ＡrＨ)、６.３９(dd,１,Ｊ＝１.８,
３.３Ｈz、ＯＣＨ＝ＣＨ)、６.２７(d,１,Ｊ＝１６Ｈ
z、Ｎ−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ)、６.２５(d,１,Ｊ＝３.３Ｈ
z、Ｏ−Ｃ＝ＣＨ)、５.７５(dd,１,Ｊ＝１６,８.９Ｈ
z、Ｎ−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ)、４.９１(dd,１,Ｊ＝８.８,
７.４Ｈz、ＯＣＨ2ＣＨ)、４.６５(t,１,Ｊ＝８.９Ｈ
z、一方のＯＣＨ 2ＣＨ)、４.６１(d,１,Ｊ＝１５Ｈz、
一方のＡrＣＨ 2)、４.５５(d,１,Ｊ＝４.８Ｈz、Ｃ−３
Ｈ)、４.２０(dd,１,Ｊ＝７.４,８.８Ｈz、一方のＯＣ
Ｈ 2ＣＨ)、４.１１(dd,１,Ｊ＝４.８,８.９Ｈz、Ｃ−４
Ｈ)、４.０２(d,１,Ｊ＝１５Ｈz、一方のＡrＣＨ 2);
【０１０５】１−ベンジル−３β−[(Ｓ)−４−フェニ
ルオキサゾリジン−２−オン−３−イル]−４β−[２−
(３−メトキシフェニル)エチル]アゼチジン−２−オン 上の製造例の記載に従って製造した３−メトキシスチリ
ル置換アゼチジノン(０.５５２g、１.２２ミリモル)を
ジクロロメタン(２０ml)中、５％パラジウム炭素０.０
５２g上、室温で３時間接触水素添加(風船の圧力)し
た。セライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去し
て、対応する４β−[２−(３−メトキシフェニル)エチ
ル]アゼチジノン(化合物８)０.５５５g(１００％)を白
色固形物として得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶
して、長い針状結晶を得た: mp.１３４−１３５℃；
[α]23 D＋３８.６°(c＝２.２、ＣＨＣl3)；ＩＲ(ＣＨ
Ｃl3)３０１０，１７５５，１６０５，１５９０，１４
１０cm-1；1ＨＮＭＲ δ ７.４４−６.４２(m,１４,Ａr
Ｈ)、４.９７−４.８４(br t,１、ＯＣＨ2ＣＨ)、４.６
８(t,１,Ｊ＝９Ｈz、ＯＣＨ 2の一方)、４.６４−４.５
９(br d,１、Ｃ3Ｈ)、４.３２(s,２、ＡrＣＨ2)、４.２
７(dd,１,Ｊ＝６.４,９.０Ｈz、ＯＣＨ 2の一方)、３.７
７(s,３、ＯＣＨ3)、３.５７(dt,１,Ｊ＝６.６,４.９Ｈ
z、Ｃ4Ｈ)、２.３６(br t,１,Ｊ＝８Ｈz、ＡrＣＨ 2ＣＨ
2)、１.５６−１.４４(br q,１、ＡrＣＨ 2ＣＨ2);
ルオキサゾリジン−２−オン−３−イル]−４β−[２−
(３−メトキシフェニル)エチル]アゼチジン−２−オン 上の製造例の記載に従って製造した３−メトキシスチリ
ル置換アゼチジノン(０.５５２g、１.２２ミリモル)を
ジクロロメタン(２０ml)中、５％パラジウム炭素０.０
５２g上、室温で３時間接触水素添加(風船の圧力)し
た。セライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去し
て、対応する４β−[２−(３−メトキシフェニル)エチ
ル]アゼチジノン(化合物８)０.５５５g(１００％)を白
色固形物として得た。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶
して、長い針状結晶を得た: mp.１３４−１３５℃；
[α]23 D＋３８.６°(c＝２.２、ＣＨＣl3)；ＩＲ(ＣＨ
Ｃl3)３０１０，１７５５，１６０５，１５９０，１４
１０cm-1；1ＨＮＭＲ δ ７.４４−６.４２(m,１４,Ａr
Ｈ)、４.９７−４.８４(br t,１、ＯＣＨ2ＣＨ)、４.６
８(t,１,Ｊ＝９Ｈz、ＯＣＨ 2の一方)、４.６４−４.５
９(br d,１、Ｃ3Ｈ)、４.３２(s,２、ＡrＣＨ2)、４.２
７(dd,１,Ｊ＝６.４,９.０Ｈz、ＯＣＨ 2の一方)、３.７
７(s,３、ＯＣＨ3)、３.５７(dt,１,Ｊ＝６.６,４.９Ｈ
z、Ｃ4Ｈ)、２.３６(br t,１,Ｊ＝８Ｈz、ＡrＣＨ 2ＣＨ
2)、１.５６−１.４４(br q,１、ＡrＣＨ 2ＣＨ2);
【０１０６】５−[３β−(t−ブチルオキシカルボニル
アミノ)アゼチジン−２−オン−４β−イル]−３−オキ
ソペンタンメチルエステル リチウムのワイヤー(０.５４８g、７９ミリモル)を−７
８℃のアンモニア５５mlに加え、この混合物を手早く温
めて金属の溶液を調製し、次いで、正のアルゴン圧力下
で再び−７８℃に冷却した。得られた暗青色の溶液をま
ずt−ブタノール(１２ml)で処理した。次いで、ＴＨＦ:
t−ブタノール(３:１混合液２４ml)に１−ベンジル−３
β−(４−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イ
ル)−４β−[２−(３−メトキシフェニル)エチル]アゼ
チジン−２−オン(２.３６g、５.１７ミリモル)を入れ
た溶液を、カニューレを通して５分間で加えた。更にち
ょうど３０分間撹拌した後、乾燥ベンゼン(２ml)を加え
た。約１分後、青色が消失した。酢酸アンモニウム(６.
０８g、７９ミリモル)を加え、冷浴をはずし、アンモニ
アの大部分を水銀のバブラーを使って留去した。溶媒お
よび残留しているアンモニアの全てを減圧下、４０℃で
除去した。残留していた白色固形物をＴＨＦ:Ｈ2Ｏ(１:
１)５０mlに懸濁して３Ｎ ＨＣlでpＨ８まで酸性化
し、ジ−t−ブチルジカーボネート(１.８ml、７.８ミリ
モル)で処理した。この２相の混合物を１２時間激しく
撹拌し、次いで、ジクロロメタン(２００ml)とＨ2Ｏ(５
０ml)に分配した。水相をジクロロメタン(５０ml)で再
び抽出し、合した有機相を飽和ＮaＨＣＯ3水溶液５０ml
で洗浄して乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、次いで濃縮した。シリ
カゲル１１０g上で残留物のクロマトグラフィー(溶離
剤、酢酸エチル中４０％ヘキサン)を行って、十分では
ないが精製されたジヒドロアロマティック３β−t−ブ
チルオキシカルボニルアミノ−４β−[２−(５−メトキ
シシクロヘキサン−１,４−ジエン)エチル]アゼチジン
−２−オン１.２３gをロウ状固形物として得た。
アミノ)アゼチジン−２−オン−４β−イル]−３−オキ
ソペンタンメチルエステル リチウムのワイヤー(０.５４８g、７９ミリモル)を−７
８℃のアンモニア５５mlに加え、この混合物を手早く温
めて金属の溶液を調製し、次いで、正のアルゴン圧力下
で再び−７８℃に冷却した。得られた暗青色の溶液をま
ずt−ブタノール(１２ml)で処理した。次いで、ＴＨＦ:
t−ブタノール(３:１混合液２４ml)に１−ベンジル−３
β−(４−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イ
ル)−４β−[２−(３−メトキシフェニル)エチル]アゼ
チジン−２−オン(２.３６g、５.１７ミリモル)を入れ
た溶液を、カニューレを通して５分間で加えた。更にち
ょうど３０分間撹拌した後、乾燥ベンゼン(２ml)を加え
た。約１分後、青色が消失した。酢酸アンモニウム(６.
０８g、７９ミリモル)を加え、冷浴をはずし、アンモニ
アの大部分を水銀のバブラーを使って留去した。溶媒お
よび残留しているアンモニアの全てを減圧下、４０℃で
除去した。残留していた白色固形物をＴＨＦ:Ｈ2Ｏ(１:
１)５０mlに懸濁して３Ｎ ＨＣlでpＨ８まで酸性化
し、ジ−t−ブチルジカーボネート(１.８ml、７.８ミリ
モル)で処理した。この２相の混合物を１２時間激しく
撹拌し、次いで、ジクロロメタン(２００ml)とＨ2Ｏ(５
０ml)に分配した。水相をジクロロメタン(５０ml)で再
び抽出し、合した有機相を飽和ＮaＨＣＯ3水溶液５０ml
で洗浄して乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、次いで濃縮した。シリ
カゲル１１０g上で残留物のクロマトグラフィー(溶離
剤、酢酸エチル中４０％ヘキサン)を行って、十分では
ないが精製されたジヒドロアロマティック３β−t−ブ
チルオキシカルボニルアミノ−４β−[２−(５−メトキ
シシクロヘキサン−１,４−ジエン)エチル]アゼチジン
−２−オン１.２３gをロウ状固形物として得た。
【０１０７】このジエン生成物をジクロロメタン中５０
％メタノール２５mlに溶解し、ピリジン１滴とスダンＩ
ＩＩ染料(アルドリッチ・ケミカル社(Ａldrich Ｃhemi
calＣo.)製)で処理し、赤色が消失するまで−７８℃で
オゾン分解した。ジメチルスルフィド(３ml)を加え、冷
浴をはずし、反応混合物を室温で５時間撹拌した。得ら
れた淡オレンジ色の溶液を食塩水１００mlに入れ、ジク
ロロメタン(１×２００ml、１×５００ml)で抽出した。
合した有機層を乾燥(Ｎa2ＳＯ4)して濃縮した。シリカ
ゲル６５g上で残留物のクロマトグラフィー(溶離剤、ジ
クロロメタン中７％イソプロパノール)を行って、５−
[３β−(t−ブチルオキシカルボニルアミノアゼチジン
−２−オン−４β−イル]−３−オキソ−ペンタンメチ
ルエステル(０.９７g、化合物(８)からの収率６０％)を
灰白色の固形物として得た。トルエンから再結晶して無
色の針状結晶を得た: mp.１２２−１２３℃；[α]20 D＋
４８.６°(c＝１.４、ＣＨＣl3)；ＩＲ(ＣＨＣl3)３４
３０，３４２０，３３４０(br)，３０２０，２９９０，
１７７０，１７２０，１５１０，１３７０，１２５０，
１１６０cm-1；1ＨＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ６.５１(br s,
１、β−ラクタムのＮＨ)、５.５０(br d,１、ＢocＮ
Ｈ)、５.０５−４.９８(m,１、Ｃ−３Ｈ)、３.８３−
３.７１(m,１、Ｃ−４Ｈ)、３.７５(s,３、ＯＣＨ3)、
３.４８(s,２、ＣＯＣＨ2ＣＯ)、２.７４−２.５６(m,
２、ＣＨ2ＣＨ 2ＣＯ)、１.９３−１.７４(m,２、ＣＨ 2
ＣＨ2ＣＯ)、１.４５(s,９、t−ブチル);
％メタノール２５mlに溶解し、ピリジン１滴とスダンＩ
ＩＩ染料(アルドリッチ・ケミカル社(Ａldrich Ｃhemi
calＣo.)製)で処理し、赤色が消失するまで−７８℃で
オゾン分解した。ジメチルスルフィド(３ml)を加え、冷
浴をはずし、反応混合物を室温で５時間撹拌した。得ら
れた淡オレンジ色の溶液を食塩水１００mlに入れ、ジク
ロロメタン(１×２００ml、１×５００ml)で抽出した。
合した有機層を乾燥(Ｎa2ＳＯ4)して濃縮した。シリカ
ゲル６５g上で残留物のクロマトグラフィー(溶離剤、ジ
クロロメタン中７％イソプロパノール)を行って、５−
[３β−(t−ブチルオキシカルボニルアミノアゼチジン
−２−オン−４β−イル]−３−オキソ−ペンタンメチ
ルエステル(０.９７g、化合物(８)からの収率６０％)を
灰白色の固形物として得た。トルエンから再結晶して無
色の針状結晶を得た: mp.１２２−１２３℃；[α]20 D＋
４８.６°(c＝１.４、ＣＨＣl3)；ＩＲ(ＣＨＣl3)３４
３０，３４２０，３３４０(br)，３０２０，２９９０，
１７７０，１７２０，１５１０，１３７０，１２５０，
１１６０cm-1；1ＨＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ６.５１(br s,
１、β−ラクタムのＮＨ)、５.５０(br d,１、ＢocＮ
Ｈ)、５.０５−４.９８(m,１、Ｃ−３Ｈ)、３.８３−
３.７１(m,１、Ｃ−４Ｈ)、３.７５(s,３、ＯＣＨ3)、
３.４８(s,２、ＣＯＣＨ2ＣＯ)、２.７４−２.５６(m,
２、ＣＨ2ＣＨ 2ＣＯ)、１.９３−１.７４(m,２、ＣＨ 2
ＣＨ2ＣＯ)、１.４５(s,９、t−ブチル);
【０１０８】次いで、上記のようにして調製した３−t
−ＢＯＣ−アミノアゼチジニル・β−ケト・エステル
を、以下に挙げる実施例１の方法によって３−ヒドロキ
シ−１−カルバ(１−デチア)−３−セフェム・エステル
に変換した。
−ＢＯＣ−アミノアゼチジニル・β−ケト・エステル
を、以下に挙げる実施例１の方法によって３−ヒドロキ
シ−１−カルバ(１−デチア)−３−セフェム・エステル
に変換した。
【０１０９】実施例１ ７β−(t−ブチルオキシカルボ
ニルアミノ)−３−トリフルオロメチルスルホニルオキ
シ−１−カルバ(１−デチア)−３−セフェム−４−カル
ボン酸ベンジルエステル Ａ.ジアゾ転移 β−ケト・エステル(１.１３g、３.６ミリモル)のアセ
トニトリル１０ml溶液（０℃）にp−トルエンスルホニ
ルアジド(１.５Ｍの塩化メチレン溶液３.６ml)およびジ
イソプロピルエチルアミン(０.１３ml、０.７５ミリモ
ル)を加えた。この反応溶液をホイルで覆い、室温で２
時間撹拌し、次いで０.５Ｍ酒石酸１０mlを含有する食
塩水５０mlと塩化メチレン１００mlに分液した。この水
層を塩化メチレン５０mlで再抽出し、合した有機層を乾
燥し(Ｎa2ＳＯ4)、濃縮した。この残留物を５％イソプ
ロパノール(ジクロロメタン中)を用いて１００gのシリ
カクロマトグラフィーにかけ、ジアゾケトエステル１.
１５g(９４％)を白色固体として得た。酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶して小さい針状結晶を得た: mp.１３
６−１３７℃(分解)；[α]20 D＋６５.８°(c＝０.６，
ＣＨＣl3)；ＩＲ(ＣＨＣl3)３４４０，３４２０，３３
６０(br)，３０２０，２９９０，２１５０，１７７０，
１７２０，１６５０，１５１０，１４４０，１３７０，
１３２０，１１６０cm-1；1ＨＮＭＲ δ ６.４９(br s,
１，β−ラクタムのＮＨ)、５.４６(d,１,Ｊ＝８.６、
ＢocＮＨ)、５.０６(dd,１,Ｊ＝４.８Ｈz,８.１Ｈz Ｃ3
Ｈ)、３.８５(s,３、ＯＣＨ3)、３.８５−３.７８(m,
１、Ｃ4Ｈ)、３.０６−２.８２(m,２、ＣＨ2ＣＨ 2Ｃ
Ｏ)、２.０−１.７５(m,２、ＣＨ 2ＣＨ2ＣＯ)、１.４５
(s,９、t−ブチル)
ニルアミノ)−３−トリフルオロメチルスルホニルオキ
シ−１−カルバ(１−デチア)−３−セフェム−４−カル
ボン酸ベンジルエステル Ａ.ジアゾ転移 β−ケト・エステル(１.１３g、３.６ミリモル)のアセ
トニトリル１０ml溶液（０℃）にp−トルエンスルホニ
ルアジド(１.５Ｍの塩化メチレン溶液３.６ml)およびジ
イソプロピルエチルアミン(０.１３ml、０.７５ミリモ
ル)を加えた。この反応溶液をホイルで覆い、室温で２
時間撹拌し、次いで０.５Ｍ酒石酸１０mlを含有する食
塩水５０mlと塩化メチレン１００mlに分液した。この水
層を塩化メチレン５０mlで再抽出し、合した有機層を乾
燥し(Ｎa2ＳＯ4)、濃縮した。この残留物を５％イソプ
ロパノール(ジクロロメタン中)を用いて１００gのシリ
カクロマトグラフィーにかけ、ジアゾケトエステル１.
１５g(９４％)を白色固体として得た。酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶して小さい針状結晶を得た: mp.１３
６−１３７℃(分解)；[α]20 D＋６５.８°(c＝０.６，
ＣＨＣl3)；ＩＲ(ＣＨＣl3)３４４０，３４２０，３３
６０(br)，３０２０，２９９０，２１５０，１７７０，
１７２０，１６５０，１５１０，１４４０，１３７０，
１３２０，１１６０cm-1；1ＨＮＭＲ δ ６.４９(br s,
１，β−ラクタムのＮＨ)、５.４６(d,１,Ｊ＝８.６、
ＢocＮＨ)、５.０６(dd,１,Ｊ＝４.８Ｈz,８.１Ｈz Ｃ3
Ｈ)、３.８５(s,３、ＯＣＨ3)、３.８５−３.７８(m,
１、Ｃ4Ｈ)、３.０６−２.８２(m,２、ＣＨ2ＣＨ 2Ｃ
Ｏ)、２.０−１.７５(m,２、ＣＨ 2ＣＨ2ＣＯ)、１.４５
(s,９、t−ブチル)
【０１１０】Ｂ.エステル交換 ベンジルアルコール(２０ml、１９３ミリモル)とチタン
イソプロポキシド(０.７８ml、２.６２ミリモル)の溶液
を真空下(１mmＨg)で４５分間撹拌してイソプロパノー
ルを除去した。このフラスコをホイルで覆い、アルゴン
を通気し、ジアゾβ−ケトメチルエステル(０.９５３
g、２.８０ミリモル)を加えた。この溶液を３６℃で４
２時間加熱し、ジエチルエーテル６０mlで希釈し、飽和
Ｎa2ＳＯ4水溶液３mlで処理した。この混合物を一晩高
速撹拌し、次いで、セライトのパッドで濾過した。回転
式エバポレーターでエーテルを除去した後、クーゲルロ
アー(Ｋugelrohr)乾燥機を用いて(１５mtorr、５０℃)
ベンジルアルコールを留去した。残留物を１００gのシ
リカクロマトグラフィーにかけ、対応するジアゾβ−ケ
トベンジルエステル０.８３７g(７２％)を白色固体とし
て得た: mp.１５２−１５３(分解)；[α]20 D＋５５.６
°(c＝０.７、ＣＨＣl3)；ＩＲ(ＣＨＣl3)３４５０，３
４２０，３３５０(br)，３０２０，２９９０，２１５
０，１７７０，１７１５，１６５５，１５１０，１３７
０，１３０５，１１６５cm-1；1ＨＮＭＲδ ７.４５−
７.３(m,５、ＡrＨ)、６.４(br s,１、β−ラタクムの
ＮＨ)、５.４０(d,１,Ｊ＝８.６、ＢocＮＨ)、５.２６
(s,２、ＡrＣＨ2)、５.０６(br dd,１,Ｊ＝４.５Ｈz，
８.５Ｈz、Ｃ3Ｈ)、３.７９(dt,Ｊ＝４.５，８.５Ｈz、
Ｃ4Ｈ)、３.０５−２.８２(m,２、ＣＨ2ＣＨ 2ＣＯ)、
２.０−１.７３(m,２、ＣＨ 2ＣＨ2ＣＯ)、１.４５(s,
９、t−ブチル)。
イソプロポキシド(０.７８ml、２.６２ミリモル)の溶液
を真空下(１mmＨg)で４５分間撹拌してイソプロパノー
ルを除去した。このフラスコをホイルで覆い、アルゴン
を通気し、ジアゾβ−ケトメチルエステル(０.９５３
g、２.８０ミリモル)を加えた。この溶液を３６℃で４
２時間加熱し、ジエチルエーテル６０mlで希釈し、飽和
Ｎa2ＳＯ4水溶液３mlで処理した。この混合物を一晩高
速撹拌し、次いで、セライトのパッドで濾過した。回転
式エバポレーターでエーテルを除去した後、クーゲルロ
アー(Ｋugelrohr)乾燥機を用いて(１５mtorr、５０℃)
ベンジルアルコールを留去した。残留物を１００gのシ
リカクロマトグラフィーにかけ、対応するジアゾβ−ケ
トベンジルエステル０.８３７g(７２％)を白色固体とし
て得た: mp.１５２−１５３(分解)；[α]20 D＋５５.６
°(c＝０.７、ＣＨＣl3)；ＩＲ(ＣＨＣl3)３４５０，３
４２０，３３５０(br)，３０２０，２９９０，２１５
０，１７７０，１７１５，１６５５，１５１０，１３７
０，１３０５，１１６５cm-1；1ＨＮＭＲδ ７.４５−
７.３(m,５、ＡrＨ)、６.４(br s,１、β−ラタクムの
ＮＨ)、５.４０(d,１,Ｊ＝８.６、ＢocＮＨ)、５.２６
(s,２、ＡrＣＨ2)、５.０６(br dd,１,Ｊ＝４.５Ｈz，
８.５Ｈz、Ｃ3Ｈ)、３.７９(dt,Ｊ＝４.５，８.５Ｈz、
Ｃ4Ｈ)、３.０５−２.８２(m,２、ＣＨ2ＣＨ 2ＣＯ)、
２.０−１.７３(m,２、ＣＨ 2ＣＨ2ＣＯ)、１.４５(s,
９、t−ブチル)。
【０１１１】Ｃ.ロジウム(ＩＩ)による環化 アルミナ濾過したクロロホルム６ml中のジアゾβ−ケト
ベンジルエステル(０.１２g、０.２９ミリモル)溶液を
還流温度まで加熱し、酢酸ロジウム(ＩＩ)二量体(１.５
mg、０.００３４ミリモル)で処理した。２０分間加熱し
た後、この混合物を氷浴に入れ、ジイソプロピルエチル
アミン(０.１０ml、０.６ミリモル)、次いでトリフルオ
ロメタンスルホン酸無水物(０.０４９ml、０.２９ミリ
モル)で処理した。この反応液を１５分間０℃に保ち、
次いで塩化メチレン(７５ml)と０.５Ｍ酒石酸水溶液(２
５ml)に分液した。この有機層をＮa2ＳＯ4で乾燥し、濃
縮して明るい赤色の油状物質を得、この物質を６％酢酸
エチル(塩化メチレン中)を用いて２０gのシリカクロマ
トグラフィーにかけ、７β−(t−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ)−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ
−１−カルバ(１−デチア)−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ベンジルエステル０.１１８g(７８％)を固い無色の
泡状物質として得た:[α]20 D＋３１.５°(c＝０.５、Ｃ
ＨＣl3)、ＩＲ(ＣＨＣl3)３４２０，３０１０，２９９
０，１７９０，１７２５，１５０５，１４３５，１２５
０，１１６０，１１４０cm-1;1ＨＮＭＲ(ＣＤＣl3) δ
７.４６−７.３(m,５、ＡrＨ)、５.３９および５.２５
(２個のd(ＡＢ)、２,Ｊ＝１２.１Ｈz、ＡrＣＨ2)、５.
２２−５.１０(m,２、ＢocＮＨおよびＣ7Ｈ)、３.８６
(dt,１,Ｊ＝約４.２，１１.９Ｈz、Ｃ6Ｈ)、２.６３(d
d,２,Ｊ＝４.０，８.８Ｈz、Ｃ＝ＣＣＨ2)、２.２０−
２.０８および１.７８−１.６０(m,２、ＣＨ−ＣＨ 2)、
１.４４(s,９、t−ブチル)。
ベンジルエステル(０.１２g、０.２９ミリモル)溶液を
還流温度まで加熱し、酢酸ロジウム(ＩＩ)二量体(１.５
mg、０.００３４ミリモル)で処理した。２０分間加熱し
た後、この混合物を氷浴に入れ、ジイソプロピルエチル
アミン(０.１０ml、０.６ミリモル)、次いでトリフルオ
ロメタンスルホン酸無水物(０.０４９ml、０.２９ミリ
モル)で処理した。この反応液を１５分間０℃に保ち、
次いで塩化メチレン(７５ml)と０.５Ｍ酒石酸水溶液(２
５ml)に分液した。この有機層をＮa2ＳＯ4で乾燥し、濃
縮して明るい赤色の油状物質を得、この物質を６％酢酸
エチル(塩化メチレン中)を用いて２０gのシリカクロマ
トグラフィーにかけ、７β−(t−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ)−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ
−１−カルバ(１−デチア)−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ベンジルエステル０.１１８g(７８％)を固い無色の
泡状物質として得た:[α]20 D＋３１.５°(c＝０.５、Ｃ
ＨＣl3)、ＩＲ(ＣＨＣl3)３４２０，３０１０，２９９
０，１７９０，１７２５，１５０５，１４３５，１２５
０，１１６０，１１４０cm-1;1ＨＮＭＲ(ＣＤＣl3) δ
７.４６−７.３(m,５、ＡrＨ)、５.３９および５.２５
(２個のd(ＡＢ)、２,Ｊ＝１２.１Ｈz、ＡrＣＨ2)、５.
２２−５.１０(m,２、ＢocＮＨおよびＣ7Ｈ)、３.８６
(dt,１,Ｊ＝約４.２，１１.９Ｈz、Ｃ6Ｈ)、２.６３(d
d,２,Ｊ＝４.０，８.８Ｈz、Ｃ＝ＣＣＨ2)、２.２０−
２.０８および１.７８−１.６０(m,２、ＣＨ−ＣＨ 2)、
１.４４(s,９、t−ブチル)。
【０１１２】実施例２ ７β−フェノキシアセチルアミ
ノ−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−カ
ルバ(１−デチア)−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ジルエステル 実施例６に記載のようにして調製した７β−t−ブチル
オキシアミノカルバセファロスポリン(０.１２g、０.２
３ミリモル)のアニソール１ml溶液にトリフルオロ酢酸
２mlを加えた。３０分後にこの溶液を減圧下(１mmＨg)
で濃縮して灰色がかった白色固体を得た。フェノキシ酢
酸無水物(０.０９４g、０.３３ミリモル)および塩化メ
チレン(２.５ml)をこの固体に加え、混合物を０℃まで
冷却して、ジイソプロピルエチルアミン(０.１３ml、
０.７５ミリモル)で処理した。この溶液を３０分間撹拌
し、次いで０.５Ｎ酒石酸水溶液５０mlと塩化メチレン
７５mlで分液した。この有機相を飽和ＮaＨＣＯ3水溶液
で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して油状物質を得
た。６％酢酸エチル(塩化メチレン中)を用いて２０gの
シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、７β−フェノキ
シアセチルアミノ−３−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ−１−カルバ(１−デチア)−３−セフェム−４−
カルボン酸ベンジルエステル０.１１５g(９０％)を固い
泡状物質として得た:[α]23 D＋３５.８°(c＝０.６、Ｃ
ＨＣl3)、ＩＲ３４２０，３０４０，１７９０，１７４
０，１６９５，１６０５，１５２５，１５００，１４３
５，１２５０cm-1。1ＨＮＭＲ(ＣＤＣl3) δ ７.４５−
６.８８(m,１１，ＡrＨおよびＮＨ)、５.４５−５.２３
(m,３、ＡrＣＨ 2のＡＢおよびＣ−７Ｈ)、４.５４(s，
２、ＡrＯＣＨ 2)、３.９４(ddd,Ｊ＝３.５，５.１，１
１.７Ｈz、Ｃ−６Ｈ)、２.６５−２.５７(m,２、ＣＨＣ
Ｈ2ＣＨ 2)、２.１０−１.９８および１.７０−１.５４
(m,２、ＣＨＣＨ 2ＣＨ2)。
ノ−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−カ
ルバ(１−デチア)−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ジルエステル 実施例６に記載のようにして調製した７β−t−ブチル
オキシアミノカルバセファロスポリン(０.１２g、０.２
３ミリモル)のアニソール１ml溶液にトリフルオロ酢酸
２mlを加えた。３０分後にこの溶液を減圧下(１mmＨg)
で濃縮して灰色がかった白色固体を得た。フェノキシ酢
酸無水物(０.０９４g、０.３３ミリモル)および塩化メ
チレン(２.５ml)をこの固体に加え、混合物を０℃まで
冷却して、ジイソプロピルエチルアミン(０.１３ml、
０.７５ミリモル)で処理した。この溶液を３０分間撹拌
し、次いで０.５Ｎ酒石酸水溶液５０mlと塩化メチレン
７５mlで分液した。この有機相を飽和ＮaＨＣＯ3水溶液
で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して油状物質を得
た。６％酢酸エチル(塩化メチレン中)を用いて２０gの
シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、７β−フェノキ
シアセチルアミノ−３−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ−１−カルバ(１−デチア)−３−セフェム−４−
カルボン酸ベンジルエステル０.１１５g(９０％)を固い
泡状物質として得た:[α]23 D＋３５.８°(c＝０.６、Ｃ
ＨＣl3)、ＩＲ３４２０，３０４０，１７９０，１７４
０，１６９５，１６０５，１５２５，１５００，１４３
５，１２５０cm-1。1ＨＮＭＲ(ＣＤＣl3) δ ７.４５−
６.８８(m,１１，ＡrＨおよびＮＨ)、５.４５−５.２３
(m,３、ＡrＣＨ 2のＡＢおよびＣ−７Ｈ)、４.５４(s，
２、ＡrＯＣＨ 2)、３.９４(ddd,Ｊ＝３.５，５.１，１
１.７Ｈz、Ｃ−６Ｈ)、２.６５−２.５７(m,２、ＣＨＣ
Ｈ2ＣＨ 2)、２.１０−１.９８および１.７０−１.５４
(m,２、ＣＨＣＨ 2ＣＨ2)。
【０１１３】実施例３ ７β−２−チエニルアセチルア
ミノ)−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１
−カルバ−３−セフェム−４−カルボン酸 ７β−アミノ−３−トリフルオロメチルスルホニルオキ
シ−１−カルバ−３−セフェム−４−カルボン酸 p−ニ
トロベンジルを、塩化メチレン中、プロピレンオキシド
の存在下、２−チエニルアセチルクロリドでアシル化
し、次いで脱エステル化して表題化合物を得る。
ミノ)−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１
−カルバ−３−セフェム−４−カルボン酸 ７β−アミノ−３−トリフルオロメチルスルホニルオキ
シ−１−カルバ−３−セフェム−４−カルボン酸 p−ニ
トロベンジルを、塩化メチレン中、プロピレンオキシド
の存在下、２−チエニルアセチルクロリドでアシル化
し、次いで脱エステル化して表題化合物を得る。
【０１１４】実施例４ ７β−(Ｄ−フェニルグリシル
アミノ)−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−
１−カルバ−３−セフェム−４−カルボン酸 ７β−[Ｄ−２−(t−ブチルオキシカルボニルアミノ−
２−フェニル)アセトアミド]−３−ヒドロキシ−１−カ
ルバ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンジルエステル
を、トリエチルアミンの存在下トリフリック酸無水物と
反応させて、t−ＢＯＣ保護した３−トリフルオロメチ
ルスルホニルオキシエステルを得る。このt−ブチルオ
キシカルボニル保護基をp−トルエンスルホン酸で除去
し、ベンジルエステルを塩化アルミニウムおよびアニソ
ールで除去して表題化合物を得る。
アミノ)−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−
１−カルバ−３−セフェム−４−カルボン酸 ７β−[Ｄ−２−(t−ブチルオキシカルボニルアミノ−
２−フェニル)アセトアミド]−３−ヒドロキシ−１−カ
ルバ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンジルエステル
を、トリエチルアミンの存在下トリフリック酸無水物と
反応させて、t−ＢＯＣ保護した３−トリフルオロメチ
ルスルホニルオキシエステルを得る。このt−ブチルオ
キシカルボニル保護基をp−トルエンスルホン酸で除去
し、ベンジルエステルを塩化アルミニウムおよびアニソ
ールで除去して表題化合物を得る。
【０１１５】実施例５ ７β−フェノキシアセチルアミ
ノ−３−クロロ−１−カルバ(デチア)−３−セフェム−
４−カルボン酸 p−ニトロベンジルエステル ７β−フェノキシアセチルアミノ−３−トリフルオロメ
チルスルホニルオキシ−１−カルバ(デチア)−３−セフ
ェム−４−カルボン酸 p−ニトロベンジルエステル２４
０mgおよび塩化リチウム５００mgのＤＭＦ３ml溶液を８
０℃で５.５時間加熱した。次いで、この反応混合物を
冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発濃縮した。この濃
縮物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、生成物を
塩化メチレン−酢酸エチルで溶離した。溶出液を蒸発さ
せて表題化合物１１２mgを黄色の泡状物質として得た。
この生成物をもう一度シリカゲルクロマトグラフィーに
かけてさらに精製した。
ノ−３−クロロ−１−カルバ(デチア)−３−セフェム−
４−カルボン酸 p−ニトロベンジルエステル ７β−フェノキシアセチルアミノ−３−トリフルオロメ
チルスルホニルオキシ−１−カルバ(デチア)−３−セフ
ェム−４−カルボン酸 p−ニトロベンジルエステル２４
０mgおよび塩化リチウム５００mgのＤＭＦ３ml溶液を８
０℃で５.５時間加熱した。次いで、この反応混合物を
冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発濃縮した。この濃
縮物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、生成物を
塩化メチレン−酢酸エチルで溶離した。溶出液を蒸発さ
せて表題化合物１１２mgを黄色の泡状物質として得た。
この生成物をもう一度シリカゲルクロマトグラフィーに
かけてさらに精製した。
【０１１６】実施例６ ７β−フェノキシアセチルアミ
ノ−３−クロロ−１−カルバ(デチア)−３−セフェム−
４−カルボン酸 ７β−フェノキシアセチルアミノ−３−トリフルオロメ
チルスルホニルオキシ−１−カルバ(デチア)−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ベンジルエステルをＤＭＦ中、過
剰の塩化リチウムとともに８０℃で加熱して、対応する
３−クロロ−３−セフェムベンジルエステルを得た。こ
のベンジルエステル基を塩化アルミニウムおよびアニソ
ールで除去して表題化合物を得た。
ノ−３−クロロ−１−カルバ(デチア)−３−セフェム−
４−カルボン酸 ７β−フェノキシアセチルアミノ−３−トリフルオロメ
チルスルホニルオキシ−１−カルバ(デチア)−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ベンジルエステルをＤＭＦ中、過
剰の塩化リチウムとともに８０℃で加熱して、対応する
３−クロロ−３−セフェムベンジルエステルを得た。こ
のベンジルエステル基を塩化アルミニウムおよびアニソ
ールで除去して表題化合物を得た。
【０１１７】実施例７ ７β−[２−(２−アミノチアゾ
ール−４−イル)−２−メトキシイミノアセトアミド]−
３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−カルバ
−３−セフェム−４−カルボン酸 syn−２−(２−トリフェニルメチルチアゾール−４−イ
ル)−２−メトキシイミノアセチルクロライドを、アセ
トニトリル中、トリエチルアミンの存在下、７β−アミ
ノ−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−カ
ルバ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンジルエステル
と反応させる。このアシル化生成物、７β−[２−(２−
トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル)−２
−メトキシイミノアセチルアミノ]−３−トリフルオロ
メチルスルホニルオキシ−１−カルバ−３−セフェム−
４−カルボン酸ベンジルエステルをギ酸で処理してトリ
フェニルメチル基を除去し、アニソール中、塩化アルミ
ニウムで処理してベンジルエステル基を除去して表題化
合物を得る。
ール−４−イル)−２−メトキシイミノアセトアミド]−
３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−カルバ
−３−セフェム−４−カルボン酸 syn−２−(２−トリフェニルメチルチアゾール−４−イ
ル)−２−メトキシイミノアセチルクロライドを、アセ
トニトリル中、トリエチルアミンの存在下、７β−アミ
ノ−３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１−カ
ルバ−３−セフェム−４−カルボン酸ベンジルエステル
と反応させる。このアシル化生成物、７β−[２−(２−
トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル)−２
−メトキシイミノアセチルアミノ]−３−トリフルオロ
メチルスルホニルオキシ−１−カルバ−３−セフェム−
４−カルボン酸ベンジルエステルをギ酸で処理してトリ
フェニルメチル基を除去し、アニソール中、塩化アルミ
ニウムで処理してベンジルエステル基を除去して表題化
合物を得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エリック・ブライアン・スィオグレン アメリカ合衆国マサチューセッツ02174、 アーリントン、マサチューセッツ・アベ ニュー・ナンバー７、230番
Claims (3)
- 【請求項１】 式(４): 【化１】 [式中、Ｒ2は水素またはカルボキシ保護基であり、Ｘ"
はクロロまたはブロモであり、Ａは水素、アミノ保護基
または式: 【化２】 で示されるアシル基であって、Ｒは水素;Ｃ1−Ｃ6アル
キル;シアノ、カルボキシ、ハロゲン、アミノ、Ｃ1−Ｃ
4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、トリフルオロメ
チルまたはトリフルオロメチルチオで置換されているＣ
1−Ｃ6アルキル;式: 【化３】 (式中、aおよびa'は個別に水素、ハロゲン、ヒドロキ
シ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルオキ
シ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、アミ
ノ、Ｃ1−Ｃ4アルカノイルアミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルス
ルホニルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、ヒドロキ
シメチル、アミノメチルまたはカルボキシメチルであ
る)で示されるフェニルまたは置換フェニル基;式: 【化４】 (式中、aおよびa'は上記定義と同意義を有し、ＺはＯま
たはＳであり、mは０または１である)で示される基;式: 【化５】Ｒ1−ＣＨ2− (式中、Ｒ1はチエニル、フリル、ベンゾチエニル、ベン
ゾフリル、インドリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジ
アゾリル、またはアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1
−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシあるいはＣ1−Ｃ4
アルキルスルホニルアミノで置換されている上記のヘテ
ロアリール基である)で示されるヘテロアリールメチル
基;式: 【化６】 (式中、Ｒ2'はシクロヘキサ−１,４−ジエニル、または
式: 【化７】 で示されるフェニル基あるいは置換フェニル基(aまたは
a'は上記定義の意義を有する)であるか、またはＲ2'は
上記定義のＲ1であり、Ｑはヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アル
カノイルオキシ、カルボキシ、スルホ、アミノまたは
式: 【化８】 で示される基(Ｒ'は水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであ
り、Ｒ"はＣ1−Ｃ4アルキル、フリル、チエニル、フェ
ニル、ハロフェニル、ニトロフェニル、スチリル、ハロ
スチリル、ニトロスチリル、または式: 【化９】 で示される基(Ｒ'は水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであ
り、Ｒ'''は水素、Ｃ1−Ｃ3アルキルスルホニル、Ｃ1−
Ｃ3アルキルまたはＣ1−Ｃ4アルカノイルである))であ
るか;またはＱは式: 【化１０】 で示される基(Ｒ'''は上記定義と同意義を有し、qは２
または３である)であるか;またはＱは式： 【化１１】 で示される基であるか、または式： 【化１２】 で示されるベンズアミド基(tは１〜３である)である)で
示される基;またはＲは式: 【化１３】 (式中、Ｒ3は上記定義のＲ1あるいはＲ2であり、Ｒ4は
水素、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたは式: 【化１４】 で示されるカルボキシ置換アルキルまたはシクロアルキ
ル基（ｂおよびb'は個別に水素またはＣ1−Ｃ3アルキル
であるか、bおよびb'は、これらが結合している炭素と一
緒になって３−から６−員の炭素環を構成していてもよ
く、Ｒ5はヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、アミノ、
Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノまたはジ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)ア
ミノである)である)で示されるケト基またはオキシイミ
ノ置換基である］で示される３−ハロ−１−カルバ−３
−セフェム化合物の製造方法であって、式(１): 【化１５】 で示される化合物の３−トリフレートエステル基を、塩
素または臭素イオンで置換し、所望により、エステル
(Ｒ2)および／またはアミノ保護基(Ａ)を除去し、そし
て／またはＡが水素である７−アミノ基をアシル化して
ＡがＲＣＯである化合物を製造することを特徴とする方
法。 - 【請求項２】 塩素イオンまたは臭素イオンが、塩素リ
チウムまたは臭化リチウムから誘導される第１項に記載
の方法。 - 【請求項３】 式: 【化１６】 で示される化合物の、第１項または第２項に記載の製造
方法であって、式: 【化１７】 で示される化合物を、Ｄ−フェニルグリシンまたは活性
化あるいは保護されたその誘導体でアシル化し、次いで
存在するアミノまたはエステル保護基を除去することを
特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/761,647 US4673737A (en) | 1985-08-02 | 1985-08-02 | 7-acylamino-(or 7-amino)-3-trifluoromethylsulfonyloxy-1-carba(1-dethia)-3-cephem-4-carboxylic acids and esters thereof |
| US761647 | 1985-08-02 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61168983A Division JPH0762016B2 (ja) | 1985-08-02 | 1986-07-16 | 抗生物質のための中間体およびその製造方法 |
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|---|---|
| JPH07300475A JPH07300475A (ja) | 1995-11-14 |
| JP2529544B2 true JP2529544B2 (ja) | 1996-08-28 |
Family
ID=25062866
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61168983A Expired - Lifetime JPH0762016B2 (ja) | 1985-08-02 | 1986-07-16 | 抗生物質のための中間体およびその製造方法 |
| JP6318508A Expired - Lifetime JP2529544B2 (ja) | 1985-08-02 | 1994-12-21 | 抗生物質のための中間体の製造方法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61168983A Expired - Lifetime JPH0762016B2 (ja) | 1985-08-02 | 1986-07-16 | 抗生物質のための中間体およびその製造方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4673737A (ja) |
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| JP (2) | JPH0762016B2 (ja) |
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| CN (1) | CN1015103B (ja) |
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| AU (1) | AU586694B2 (ja) |
| CA (2) | CA1262356A (ja) |
| DE (1) | DE3671225D1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US4820816A (en) * | 1985-08-02 | 1989-04-11 | President And Fellows Of Harvard College | 3-trifuoromethylsulfonyloxy-substituted 1-carbacephalosporins as intermediates for antibiotics |
| NZ222015A (en) * | 1986-10-03 | 1989-10-27 | Lilly Co Eli | 7-(meta-substituted phenylglycine)-1-carba-1-dethiacephalsporins and pharmaceutical compositions |
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| US4782144A (en) * | 1987-09-14 | 1988-11-01 | Eli Lilly And Company | 1-carba(dethia)-3-hydroxy-3-cephem ester crystalline and crystalline solvate thereof |
| US4885291A (en) * | 1988-01-14 | 1989-12-05 | Eli Lilly And Company | 1-carba(dethia)-3-cephem derivatives |
| US5019571A (en) * | 1988-01-25 | 1991-05-28 | Eli Lilly And Company | 1-carbacephalosporin antibiotics |
| US4855418A (en) * | 1988-03-23 | 1989-08-08 | Eli Lilly And Company | Process for production of ceophalosporins |
| US4820832A (en) * | 1988-03-23 | 1989-04-11 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-unsubstituted cephalosporins and 1-carba(dethia)cephalosporins |
| US4992543A (en) * | 1988-10-19 | 1991-02-12 | Pfizer Inc. | Penem derivatives |
| US5191075A (en) * | 1988-10-19 | 1993-03-02 | Pfizer Inc | Process for the preparation of penems |
| US4895940A (en) * | 1988-10-19 | 1990-01-23 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of penems |
| US5225553A (en) * | 1990-09-13 | 1993-07-06 | Eli Lilly And Company | Intermediates to 1-carbacephalosporins and process for preparation thereof |
| US5159073A (en) * | 1990-09-13 | 1992-10-27 | Eli Lilly And Company | Intermediates to 1-carbacephalosporins and process for preparation thereof |
| US5106842A (en) * | 1990-10-22 | 1992-04-21 | Bristol-Myers Squibb Co. | Antibiotic c-3 cyclobutenedione substituted (1-carba)cephalosporin compounds, compositions, and methods of use thereof |
| US5206360A (en) * | 1990-10-22 | 1993-04-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Intermediates for cyclobutenedione substituted (1-carba)cephalosporin compounds |
| US5169843A (en) * | 1990-10-22 | 1992-12-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic C-3 cyclobutenedione substituted (1-carba) cephalosporin compounds, cmpositions, and methods of use thereof |
| US5099015A (en) * | 1991-01-10 | 1992-03-24 | Eli Lilly And Company | Trifluoromethyl 1-carba(1-dethia)cephems |
| US5084447A (en) * | 1991-04-25 | 1992-01-28 | Eli Lilly And Company | C-3 phosphine oxide substituted carbacephalosporins |
| DK0939632T3 (da) | 1996-02-23 | 2006-01-30 | Lilly Co Eli | Non-peptidyl vasopressin V1a antagonister |
| CN107556212B (zh) * | 2017-09-14 | 2020-03-24 | 台州昌霖化工科技有限公司 | 一种制备2-重氮乙酰乙酸对硝基苄酯的方法 |
| CN112500361B (zh) * | 2020-12-27 | 2023-05-12 | 甘肃瀚聚药业有限公司 | 一种(s)-4-苯基-2-恶唑烷酮的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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